美国
证券交易委员会
华盛顿特区20549
表格10-K
（标记一）
根据1934年证券交易法第13或15（d）条提交的年度报告
截至2025年12月31日止财政年度
或
根据1934年证券交易法第13或15（d）条提交的☐过渡报告
对于从到的过渡期
委托档案号001-38899
（在其章程中指明的注册人的确切名称）
|
||
（公司所在州或其他司法管辖区或组织的其他司法管辖区） |
（I.R.S.雇主识别号） |
|
1111 Dr. Frederik-Phillips Boulevard，Suite 420 蒙特利尔，魁北克加利福尼亚州 |
|
|
（主要行政办公室地址） |
（邮编） |
注册人的电话号码，包括区号（514）-336-0444
根据该法第12（b）节登记的证券：
各类名称 |
交易代码（s） |
注册的各交易所名称 |
||
|
|
|
如果注册人是《证券法》第405条所定义的知名且经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☐没有
如果根据该法第13条或第15（d）条，注册人没有被要求提交报告，请用复选标记表示。是☐没有
用复选标记表明注册人（1）在过去12个月内（或要求注册人提交此类报告的较短期限内）是否已提交1934年证券交易法第13或15（d）条要求提交的所有报告，以及（2）在过去90天内是否已遵守此类提交要求。是否☐
用复选标记表明注册人是否在过去12个月内（或在要求注册人提交和张贴此类文件的较短期限内）以电子方式（如果有的话）提交了根据S-T规则第405条要求提交的每个交互式数据文件。是否☐
通过复选标记指明注册人是大型加速申报人、加速申报人、非加速申报人、较小的报告公司还是新兴成长型公司。参见《交易法》第12b-2条中“大型加速申报人”、“加速申报人”、“小型申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。
大型加速申报器☐ |
加速申报器☐ |
非加速文件管理器 |
较小的报告公司 |
新兴成长型公司☐ |
如果是新兴成长型公司，请用复选标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13（a）节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐
用复选标记表明注册人是否已就编制或发布其审计报告的注册公共会计师事务所根据《萨班斯-奥克斯利法案》（15 U.S.C 7262（b））第404（b）节对其财务报告内部控制有效性的评估提交报告和证明。是☐没有
如果证券是根据该法第12（b）节登记的，请用复选标记表明备案中包括的登记人的财务报表是否反映了对先前发布的财务报表的错误更正。☐
用复选标记表明这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行官根据§ 240.10d-1（b）在相关恢复期间收到的基于激励的薪酬进行恢复分析。☐
用复选标记表明注册人是否为空壳公司（定义见《交易法》第12b-2条）。是☐没有
非关联公司持有的注册人普通股的总市值（近似值）基于2025年6月30日（注册人最近完成的第二财季的最后一个工作日）在纳斯达克股票市场的注册人普通股股票的收盘价为9890万美元。
截至2026年3月20日，登记人普通股的已发行股份总数为117,667，277股，扣除库存股。
以引用方式纳入的文件：
将在注册人的财政年度结束后120天内提交的注册人2025年年度股东大会的最终代理声明的部分内容通过引用并入本年度报告的第三部分。
“Milestone制药”和本年度报告中出现在表格10-K上的Milestone徽标为Milestone Pharmaceuticals Inc.的未注册商标。本年度报告中出现在表格10-K上的所有其他商标、商品名称和服务标记均为其各自所有者的财产。仅为方便起见，本10-K表格年度报告中的商标和商号可在没有®和™符号，但此类引用不应被解释为表明其各自所有者不会主张其权利的任何指标。
这份关于10-K表格的年度报告中提到了美元和加元。所有引用的美元金额，除非另有说明，均以美元表示。“$”是指美元，“C $”是指加元。
关于前瞻性陈述的特别说明
这份关于10-K表格的年度报告包含有关我们和我们行业的前瞻性陈述，其中涉及重大风险和不确定性。除本年度报告中关于10-K表格的历史事实陈述之外的所有陈述，包括关于我们的战略、未来财务状况、未来运营、预计成本、前景、计划、管理目标和预期市场增长的陈述，均为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过诸如“目标”、“预期”、“假设”、“相信”、“考虑”、“继续”、“可能”、“设计”、“到期”、“估计”、“预期”、“目标”、“打算”、“可能”、“目标”、“计划”、“预测”、“定位”、“潜力”、“寻求”、“应该”、“目标”、“将”、“将”等术语来识别前瞻性陈述，以及预测或指示未来事件和未来趋势的其他类似表述，或这些术语或其他类似术语的否定。
我们的这些前瞻性陈述主要基于我们目前对未来事件和财务趋势的预期和预测，我们认为这些预期和预测可能会影响我们的财务状况、经营业绩、业务战略和财务需求。这些前瞻性陈述受制于许多已知和未知的风险、不确定性和假设，包括本年度报告10-K表格中标题为“风险因素”一节和其他部分中描述的风险，其中包括：
| • | 我们对CARDAMYST商业化的预期™（etripamil）鼻喷雾剂，用于将成人阵发性室上性心动过速（PSVT）的急性症状发作转化为窦性心律，以及我们开发和商业化候选产品的计划； |
| • | 我们目前和未来的曲立帕米临床试验的启动、时机、进展、结果，包括我们的曲立帕米治疗心房颤动和快速心室率的3期临床试验，以及我们的研发项目； |
| • | 我们有能力通过我们与中国大陆、香港、澳门和台湾的许可协议在中国大陆、香港、澳门和台湾开发并在获得监管机构批准的情况下将etripamil商业化Corxel Pharmaceuticals，或“Corxel”，前身为JIXing Pharmaceuticals Limited，JIXING; |
| • | 我们对费用、未来收入、资本要求和额外融资需求的估计； |
| • | 我们建立合作或获得额外资金的能力； |
| • | 我们获得监管机构批准我们当前产品用于新适应症和/或我们未来产品候选者的能力； |
| • | 我们对伊曲帕米和任何未来候选产品的潜在市场规模、市场接受率和程度的预期； |
| • | 我们为营运资金需求提供资金的能力以及对我们资本资源是否充足的期望； |
3
| • | 实施我们的业务模式和战略计划，我们的业务，etripamil，以及任何未来的候选产品； |
| • | 我们的知识产权地位和我们的专利权期限； |
| • | 与我们的知识产权或其他专有权利有关的发展或争议； |
| • | 我们对政府和第三方付款人的覆盖范围和报销的期望； |
| • | 我们在我们所服务的市场中竞争的能力； |
| • | 政府法律法规的影响； |
| • | 与我们的竞争对手和我们的行业有关的发展； |
| • | 国际贸易政策的影响，包括关税、制裁和贸易壁垒；以及 |
| • | 其他可能影响我们财务业绩的因素。 |
上述风险清单并非详尽无遗。本年度报告关于10-K表格的其他部分可能包括可能损害我们的业务和财务业绩的其他因素。此外，我们在竞争非常激烈且瞬息万变的环境中运营。新的风险因素不时出现，我们的管理层无法预测所有风险因素，我们也无法评估所有因素对我们业务的影响，或任何因素或因素组合可能在多大程度上导致实际结果与任何前瞻性陈述中包含或暗示的结果存在重大差异。
鉴于这些前瞻性陈述存在重大不确定性，您不应依赖前瞻性陈述作为对未来事件的预测。尽管我们认为我们对本年度报告中关于表格10-K的每项前瞻性陈述都有合理的依据，但我们不能保证前瞻性陈述中反映的未来结果、活动水平、业绩或事件和情况将会实现或发生。您应该参考标题为“风险因素”的部分，讨论可能导致我们的实际结果与我们的前瞻性陈述中明示或暗示的结果存在重大差异的重要因素。此外，如果我们的前瞻性陈述被证明是不准确的，那么不准确可能是重大的。除法律要求外，我们不承担公开更新任何前瞻性陈述的义务，无论是由于新信息、未来事件或其他原因。经修订的1995年《私人证券诉讼改革法案》和1933年《证券法》第27A条或《证券法》不保护我们就本年度报告的10-K表格所作的任何前瞻性陈述。
4
风险因素汇总
我们的业务受到众多风险和不确定性的影响，包括第1A项“风险因素”中所述的风险和不确定性。这些风险包括但不限于以下方面：
| • | 自成立以来，我们已蒙受重大运营亏损，并预计在可预见的未来，我们将继续蒙受重大运营亏损，直到来自CARDAMYST的收入足以为我们的运营提供资金（如果有的话），并且可能永远不会实现或保持盈利。 |
| • | 我们将需要大量额外资金来为我们的运营提供资金。如果我们无法在需要时筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或终止我们开发的伊立帕米或其他业务，包括CARDAMYST的继续商业化。 |
| • | CARDAMYST高于预期的回报可能会超过我们的回报准备金，这将对我们的收入和经营业绩产生不利影响。 |
| • | 筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对候选产品的权利。 |
| • | 我们目前有一个获批的产品，CARDAMYST™（tripamil）鼻喷雾剂，一种用于转换PSVT急性症状发作的处方药。我们目前正在进行后续曲立帕米适应症的临床开发。如果我们无法为后续的曲立帕米适应症或任何未来的候选产品获得所需的监管批准，我们产生收入的能力将受到不利影响。 |
| • | 我们可能无法成功地将我们的候选产品管道扩展到etripamil之外。 |
| • | 开发额外的候选产品具有风险和不确定性。 |
| • | 临床前研究或早期临床试验的成功可能并不代表未来临床试验的结果，我们无法向您保证，任何正在进行的、计划中的或未来的临床试验将导致足以获得必要监管批准的结果。 |
| • | 我们的临床试验可能会遇到严重的延误或困难。 |
| • | 在临床试验中招募和保留患者是一个昂贵且耗时的过程，可能会因我们无法控制的多种因素而被推迟、变得更加困难或变得不可能。 |
| • | 如果我们无法成功实施和维持CARDAMYST用于治疗PSVT或任何可能获得监管批准的候选产品的销售、营销和分销能力，我们可能无法在CARDAMYST用于治疗PSVT或我们的候选产品获得批准时成功商业化。 |
| • | CARDAMYST，连同任何后续的伊立帕米适应症或任何其他候选产品，如果获得批准，可能无法获得医生、患者、第三方付款人或医学界其他商业成功所必需的市场认可。 |
| • | 特立帕米的成功将取决于其按照贴有标签的使用说明使用。 |
| • | 如果CARDAMYST的市场机会、伊曲帕米的任何后续适应症以及任何未来的候选产品比我们估计的要小，我们的业务可能会受到影响。 |
| • | 伊立帕米或任何未来的候选产品可能无法获得覆盖范围和足够的报销，这可能使我们难以获得市场认可。 |
| • | 即使我们维持对etripamil或美国食品药品监督管理局（FDA）任何未来候选产品的监管批准，我们也可能永远不会在美国以外获得etripamil或任何未来候选产品的批准，这将限制我们的市场机会并可能损害我们的业务。 |
| • | 即使我们维持对CARDAMYST的批准，或者我们获得后续etripamil适应症或任何未来候选产品的监管批准，它们以及用于治疗PSVT的etripamil仍将受到持续的监管监督。 |
| • | 我们将依赖第三方生产伊立帕米的临床和商业供应以及任何未来的候选产品，如果这些第三方的表现不能令人满意，可能会损害我们的业务。 |
| • | 我们依赖第三方来进行、监督和监测我们的临床前研究和临床试验，如果这些第三方的表现不能令人满意，可能会损害我们的业务。 |
| • | Etripamil打算与鼻喷设备一起使用，这可能会导致额外的监管和供应风险。 |
5
| • | 如果我们无法获得和维持对伊立帕米或任何未来候选产品的专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的药物，我们成功将候选产品商业化的能力可能会受到损害。 |
| • | 我们未来的成功取决于我们留住关键高管的能力，以及吸引、留住和激励合格人员的能力。 |
| • | 我们普通股的市场价格一直并可能继续大幅波动和波动，您可能会损失全部或部分投资。 |
| • | 我们的普通股交易清淡，我们的股东可能无法迅速或以市场价格出售他们的股票。 |
| • | 我们普通股的所有权集中在我们现有的执行官、董事和主要股东之间，这可能会阻止新的投资者影响重大的公司决策。 |
6
第一部分
项目1。商业
公司概况
我们是一家生物制药公司，专注于心血管创新药物的开发和商业化。我们的获批产品CARDAMYSTTM（tripamil）鼻喷剂在美国上市，是FDA批准的第一个也是唯一一个可供患者在任何地方、任何时候发生PSVT发作时使用的自我给药治疗。我们继续直接或通过与合作伙伴的合作，寻求负责美国以外地区的监管机构的营销批准。我们还在开发特立帕米，用于治疗伴有快速心室率的心房颤动，即“AFIB-RVR”。
我们目前正将我们的努力和财政资源集中于（i）CARDAMYST的商业化TM（etripamil）治疗PSVT的鼻喷剂，（ii）开发治疗AFIB-RVR的etripamil和（iii）有潜力通过战略合作增加公司价值的企业发展活动。
红玉TM（etripamil）鼻喷剂治疗PSVT
2025年12月12日，我们宣布FDA批准了我们的第一个商业化产品CARDAMYST（TIREPAMIL）鼻喷雾剂，这是一种用于将PSVT急性症状发作转化为成人窦性心律的处方药。我们专注于CARDAMYST的商业化，它于2026年第一季度在零售药店上市。我们通过生产活性药物成分etripamil的全球供应链制造CARDAMYST，然后将其配制并组装到递送装置中，即鼻喷雾剂中，然后完成可销售产品的包装，然后在收到处方后通过第三方物流供应商分发给批发商，交付给零售药店。为了创造需求，我们由大约60名代表组成的销售团队预计将聘请医疗保健提供者，我们认为他们将在2026年治疗大约50万名诊断为PSVT的患者。
我们设计了曲立帕米的分子，我们正在商业化并进一步开发这种药物，一种新型、强效、快速起效的钙通道阻滞剂，作为一种鼻喷雾，由患者给予，以在发生时终止短暂性心血管疾病的发作。快速的药理作用对于解决室上性心动过速（或“SVT”）的发作既适当又充分。”我们还在开发etripamil，为有症状的心房颤动发作并伴有快速心室率的患者提供急性心室率控制，并正在探索其他治疗应用，其中患者给药的、快速起效的、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂可以为患者带来益处。
在我们开发潜在疗法的工作中，我们寻求创建新的化学实体，作为具有临床验证的作用机制的已知分子类别的类似物。我们的目标是保留现有分子的有益药理学，同时通过专注的药物化学改变其药代动力学特征，以生产出快速起效的药物。因此，我们创造了一系列新型非二氢吡啶、L型钙通道阻滞剂，其中含有化学酯部分，可以在心脏上保留所需的药理学，但可以通过血清酯酶在血液中快速代谢。相对于口服钙通道阻滞剂，依曲帕米作为一种在人体中具有快速药效作用的新化学实体产生于这项努力。
我们认为，与目前的护理标准相比，依曲帕米的以下属性使其成为某些发作性心血管疾病的更好的治疗候选者：
• |
作用：依曲帕米被设计为通过血源性酯酶快速代谢，目标是减少急性治疗可能发生的副作用持续时间或慢性药物治疗可能发生的长期副作用。 |
7
| • | 吸收：依曲帕米被设计为通过鼻内壁在不到10分钟的时间内被吸收到血液中，产生与肠外给药药物一致的快速起效药理模式。 |
| • | 给药：依替帕米是为了让患者能够在医疗环境之外并根据患者的症状提示进行自我管理治疗而设计的，并且已经进行了调查。 |
PSVT
PSVT是一种严重的、明显有症状的、反复出现的心律失常，在大多数情况下是由涉及房室或“AV”结节的心脏内的电传导改变以及异常电路引起的。常见的PSVT形式，即AV结折返性心动过速，即“AVNRT”，在作为心动过速基质的AV结内有一条异常的电路肢，构成折返性心律失常的基础，导致心房和心室都过快跳动。
在下一个最常见的PSVT形式，房室往复式心动过速，或“AVRT”中，有一个异常的电组织，或旁路，直接连接心房和心室。在AVRT中，旁路允许信号作为“短路”在心房和心室之间传播。AVRT还涉及AV结点，此外还有旁路。因此，对于AVNRT和AVRT –两种需要将AV结点作为其异常电路的一部分的PSVT类型（即AV-nodal依赖性PSVT）–靶向AV结点的药物可以代表一种潜在的治疗方法。非二氢吡啶类钙通道阻滞剂是一类靶向AV结点的药物，这反映了为什么曲立帕米一直是AVNRT和AVRT中断和终止的优秀候选治疗药物。
PSVT目前的治疗方案
PSVT的治疗取决于发作的频率、持续时间和严重程度，以及患者对药物或侵入性治疗的偏好。目前PSVT患者急性终止心律失常发作的选择包括静脉注射或“静脉注射”药物（例如，静脉注射腺苷、静脉注射钙通道阻滞剂），在急诊科给药，它会短暂改变AV结上的电传导，导致AV依赖性心律失常的终止和窦性心律的恢复；或在急诊科递送的外部休克。值得注意的是，静脉注射腺苷会暂时导致完全的心脏传导阻滞，患者报告说会出现胸闷、潮红和即将到来的厄运感。另外两种方式，尽管有效性较低，是迷走神经动作或在发作开始时服用的口服药物（例如，钙通道阻滞剂、β阻滞剂）。长期的预防性策略包括减少发作频率的慢性药物治疗，尽管患者表现出突破性的PSVT发作和急诊就诊，尽管慢性药物和心脏消融可能治愈这种疾病。患者也可以选择不治疗他们的PSVT，而在发生时只是忍受SVT发作。
8
值得注意的是，长期服药可能导致副作用，例如在使用β受体阻滞剂的情况下出现性功能障碍或疲劳，在使用维拉帕米的情况下出现便秘。一些患者由于无法忍受的副作用而停止长期口服药物。根据我们的市场研究，我们估计大约三分之二的PSVT患者已经开具了诸如β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂等慢性药物，以防止SVT的发作或治疗其他伴随的疾病，如高血压。
消融症是一种潜在的PSVT治疗方法，是一种侵入性手术，其工作原理是直接烧灼或冷冻作为异常节律基底的短路。这是在电生理实验室中通过导管实现的，这些导管通过血管进入患者的心脏，并传递燃烧或冷冻以消融异常的电组织。据报道，PSVT的消融单次手术成功率为91%至96%。然而，我们估计每年只有不到10%符合条件的PSVT患者选择这一方案，我们认为这主要是由于与手术相关的焦虑。尽管消融通常被治疗界认为是安全的，但与任何侵入性手术一样，也存在潜在的并发症，包括出血、血栓、心包压塞以及短暂或永久性心脏阻滞，后者需要植入永久性起搏器。
PSVT市场综述
PSVT是一种导致患者心脏突然开始比正常情况下更快跳动的情况。它可能会改变生活，因为PSVT是高度有症状的，其特点是心跳加速的不可预测的发作，通常每分钟超过150次。PSVT的症状突然出现，可能包括心悸、出汗、胸压或疼痛、呼吸急促、疲劳突然发作、头晕或头晕、昏厥、焦虑，导致许多患者在症状出现时中断日常活动。PSVT发作的影响和发病率对于患有潜在心血管或医疗状况的患者尤其有害，例如心力衰竭、阻塞性冠脉疾病或脱水。PSVT这种攻击何时来袭、持续多久的不确定性，往往令人焦虑，降低了患者的生活质量，阻碍了许多想要的活动的参与。批准用于治疗PSVT发作的药物包括腺苷、维拉帕米和地尔硫卓，均在医疗监督下静脉给药，通常在急诊。其他口服药物有时被用于治疗一种被称为“口袋里的药丸”的概念中的发作。然而，这些药物从未被证明有效或安全，也未被批准用于这一用途。医生们常常对有限的有效治疗选择感到沮丧，唯一被批准的选择包括长时间、不愉快和昂贵的急诊旅行，或者对一些患者来说，是侵入性消融手术。PSVT可能对患者造成创伤，对医疗保健提供者来说令人沮丧，对付款人来说代价高昂。随着30多年来PSVT治疗领域没有药物创新，以及医疗保健系统中实现以患者为中心的护理的运动，我们相信有机会帮助PSVT患者更好地控制他们的PSVT。
我们认为，PSVT是一个巨大且未被充分认识的市场，我们估计它影响了超过200万美国人。从这些确诊人群中，我们将CARDAMYST的直接目标可寻址市场定义为大约50%的PSVT患者，他们有足够的疾病负担，他们被迫为自己的病情寻求护理，主要由主要由临床心脏病专家、介入心脏病专家和电生理学家组成的大约40,000名医疗保健提供者管理。随着时间的推移，剩余的PSVT患者可以成为可寻址的对象，因为他们的管理不一致（循环进出医疗保健系统）。此外，随着可穿戴心电图或“心电图”技术（例如智能手机、手表）在诊断PSVT方面变得更加熟练，并被患者和临床医生更广泛地使用，PSVT的诊断流行率预计将在未来几年增加，进而缩短诊断时间。
在RAPID临床研究数据公布后，在市场调查中，心脏病专家报告称，他们护理的约50%的PSVT患者愿意开CARDAMYST，这表明约有50万至80万名患者可能在高峰年份接受CARDAMYST治疗。此外，我们认为，根据患者经历的自我报告的更长和更剧烈的发作的预计数量，以及我们3期临床试验中的患者使用经验，这组经心脏病学鉴定的患者可能会使用CARDAMYST治疗每年中位数三到五次发作。这意味着美国对CARDAMYST的需求峰值潜力为每年250万至400万集治疗。
9
目前PSVT的治疗也消耗了大量的医疗资源。2020年发表在《美国心脏病学杂志》上的研究表明，在确诊PSVT后的一年中，每位患者的医疗保健总支出在20,000美元到30,000美元之间，这明显高于观察到的没有PSVT的患者的支出。这些显着增长包括增加急诊就诊和住院费用。值得注意的是，诊断后的导管消融仅占增加支出的23%，这意味着大多数费用与消融无关。医疗保健成本和利用项目（HCUP）数据库的最新数据显示，2019年，当PSVT被编码（用于计费）在主要诊断位置时，约有140,000次急诊或“ED”就诊，当PSVT被编码在任何诊断位置时，总计约有525,000次ED就诊。其中，约25%的ED入院治疗PSVT导致入院治疗。HCUP估计，2019年PSVT的住院患者总数约为40,000至约120,000人（如果在初级v.任何诊断位置发现了PSVT计费代码，则再次基于此）。尽管导管消融有效，但索赔数据表明，只有大约15%的PSVT患者在三年期间消融，导致每年总计约100,000例导管消融。美国每年在PSVT的管理上总共花费高达150亿美元。
PSVT持续发展亮点
2025年11月，我们向欧洲药品管理局（European Medicines Agency）（或“EMA”）提交了上市许可申请，或“MAA”，以进行审查，以批准上市伊曲帕米鼻喷雾剂，商品名为TACHYMISTTM，在欧盟。The MAA使用了在NDA中提交并导致美国FDA批准的大部分临床、制造和质量数据包。
2025年1月，我们的许可合作伙伴Corxel（前身为JIXING Pharmaceuticals Limited，简称JIXING）宣布，中华人民共和国国家药品监督管理局药品审评中心（简称“NMPA”）已受理etripamil鼻喷雾剂治疗PSVT的新药申请或“NDA”。对NMPA的NDA除了Milestone提交给FDA的NDA中包含的数据外，还包括在中国成功的3期JX02002临床试验中的etripamil鼻喷雾剂在PSVT患者中的数据。
500名患者的3期试验（JX02002）达到了主要终点，Kaplan Meier分析显示，与安慰剂相比，在30分钟内从PSVT转换为窦性心律的自我给药曲立帕米的患者比例在统计学上显着增加（分别为40.5%对15.9%；风险比[ HR ] = 3.00；95% CI 1.58-5.71；p < 0.001）。研究药物自我给药后10、15、45和60分钟患者PSVT转换为窦性心律百分比的次要疗效终点也显示出统计学意义（p < 0.05）结果。
Corxel进一步报告称，总体而言，治疗紧急不良事件在各治疗组之间具有可比性，没有报告与替立帕米相关的严重不良事件。JX02002试验的安全性和耐受性数据与之前的临床研究一致。这项重要的研究进一步将etripamil全球开发计划扩展到2000多名使用etripamil治疗的独特患者。
依曲帕米鼻腔喷雾剂治疗AFIB-RVR
与我们的PSVT方法类似，我们认为etripamil有潜力帮助经历AFIB-RVR症状发作的人进行自我治疗，并方便、可靠、快速地降低他们升高的心率，目标是减少急诊使用的需要。我们完成了一项成功的2期研究，名为“ReVERA”或“ReVERA研究”，研究对象是紧急向急诊部门提出AFIB-RVR发作的患者。我们已经发表了ReVERA研究和结果，证明与安慰剂相比，接受伊曲帕米鼻喷雾剂的患者经历了快速和统计学上优越的心室率降低和改善的症状缓解，安全性和耐受性结果与我们在PSVT计划中观察到的结果大体一致。我们相信这些数据支持在医学上无监测的环境中自我给药的伊立帕米的持续发展，用于治疗AFIB-RVR。
结合FDA的指导，我们开发了一个3期注册程序，以评估自我给药的曲立帕米作为AFIB-RVR患者的潜在治疗方法。我们打算寻求一项补充新药申请，即“sNDA”，
10
依曲帕米在AFIB-RVR中潜在的第二个适应症的监管批准途径。因此，我们将利用PSVT适应症和PSVT计划数据，以及在AFIB-RVR患者中进行的单一关键3期研究。
心房颤动
AFIB是一种常见的心律失常，心率不规则且往往过快，可增加中风、栓塞、心力衰竭和其他心脏病的风险。AFIb通常是高度有症状的，特别是在发作有快速心率的情况下。症状包括心悸、气短、乏力、虚弱，潜在的心脏疾病可加重。心房颤动的发作可以来来去去，或者患者可能有AFIb不解决。虽然AFIB中的心律失常本身通常不会危及生命，但它是一种严重的医疗状况，有时需要紧急治疗。由于AFIB与栓塞和中风的风险升高有关，通常会开抗凝血药物，也称为血液稀释剂，来控制这种风险。症状时间和发作时间的不确定性可能会影响患者的生活质量。在AFIB期间，心脏的两个上腔，即心房，跳动混乱且不规则——与心脏的两个下腔，即心室不协调，如下图所示。
AFIb的分类习惯上定义为：阵发性，涉及在症状出现七天内自发消退的AFIb发作；持续性，涉及在症状出现七天内未能终止的发作，需要治疗以转换回窦性心律；长期持续性，涉及尽管持续尝试恢复窦性心律，但持续时间超过一年的心房颤动发作；永久性，涉及治疗提供者和患者共同决定不再追求心脏复律并将患者留在AFIb，重点是速率控制和症状管理。流行类别包括大约40%的患者AFIb为阵发期，30%为持续和长期持续期，30%为永久。伴随的结构性心脏不规则包括瓣膜功能障碍和存在活跃症状也可能有助于确定患者的特征并影响治疗决定。
心室速率较快的房颤目前的治疗方案
AFIb常见的并发症是RVR，可以定义为心率≥ 110次/分钟。由RVR引起的不规则和低效的心脏泵血功能是血流动力学不稳定和许多心律失常症状的原因。
目前管理AFIb有两大途径：通过速率控制来降低RVR或速率向上偏移，以及通过节律控制来恢复和维持正常的窦性心律并防止AFIb复发。这两种治疗方法中的任何一种，通常通过药理学手段进行，可能是长期或急性给予，这取决于患者的偏好以及发作频率和严重程度，尽管每种方法都有局限性。是否决定对AFIb发作进行速率或节律控制取决于包括发作严重程度、发作频率、患者偏好以及治疗的安全性和耐受性等因素。存在几种节律控制策略，包括电复律、基于导管的心脏消融和抗心律失常药物治疗。对于速率控制，AFIB的快速心率可以通过长期给药的AV结作用药物（例如钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂、地高辛）来治疗，以控制RVR和来自RVR的症状，并改善心脏功能/血流动力学稳定性。急性使用的口服控速药物由于起效延迟30至120分钟，不能立即提供心室控速。突破
11
有症状的房颤发作，往往需要紧急就医，在急诊的医疗监督下使用静脉钙通道阻滞剂和静脉β受体阻滞剂，以快速降低心率，然后再将患者转回口服治疗。
值得注意的是，AHA和ACC指南并未明确承认按需（PRN）方法来急性施用口服率控制剂，然而，我们进行的市场研究表明，很大一部分患者是通过这种方式管理的。这份从2018年开始的市场研究估计，大约40%的患者使用急性给药的速率控制药物来管理心房颤动的症状。此外，从2021年开始，我们的医生市场研究表明，临床/介入心脏病专家和电生理学家都应为他们的一些AFIb患者开具PRN率控制处方。
心室速率较快的房颤临床开发方案
2023年11月，我们在美国心脏协会科学会议（宾夕法尼亚州费城）上作为特色科学报告展示了来自ReVeRA研究的积极2期数据，并同时发表在《循环：心律失常和电生理学》上。2期，双盲，安慰剂对照，研究，降低心房颤动患者的心室率，或“ReVERA”，是在紧急就诊（例如到急诊）的患者中进行的AFIB-RVR。ReVeRA的目标包括评估曲立帕米NS在降低AFIb患者的RVR和改善症状方面的潜在有效性以及评估该药物的安全性。该试验招募了87名患者，在接受研究药物之前给药了56名患者盲法研究药物（后者的心室率≥ 110次/分钟，或“bpm”）。
数据显示，依曲帕米鼻喷雾剂的给药显著且迅速地降低了心室率，时间过程与药物的药理学特征一致。
依曲帕米达到了具有高统计学意义的主要终点，与安慰剂相比，依曲帕米组的心室率降低了29.91 bpm（95%置信区间：-40.31，-19.52；p < 0.0001）。伊曲帕米组最大绝对降速为34.97bpm。服用伊曲帕米的患者，心室率或“VR”最大降低的中位时间为13分钟，而效果持续时间（VR降低从
12
基线和安慰剂）至少150分钟。在伊曲帕米组用药后的前60分钟内，维持VR < 100bpm的中位持续时间为45.5分钟。
ReVeRA主要终点–从基线最大程度降低心室速率
主要终点：从基线最大程度减少VR |
安慰剂NS， |
依曲帕米NS，70毫克， |
均值（95% CI），bpm |
-5.06 (-7.44, -2.67) |
-34.97 (-45.13, -24.87) |
均值差异（95% CI），bpm |
─ |
-29.91 (-40.31, -19.52) |
p值2 |
─ |
<0.0001 |
1疗效人群（所有接受研究药物的随机患者在心房颤动中保留足够诊断的心电图记录至少在药物后60分钟）
2来自ANCOVA；计算调整了基线的方差
Bpm =每分钟跳动，ECG =心电图，CI =置信区间，NS =鼻喷，VR =心室率
--------------------------------
依曲帕米治疗与通过TSQM-9患者报告的结果或“PRO”仪器测量的症状缓解和治疗满意度的显着改善相关。与接受安慰剂治疗的患者相比，接受伊曲帕米治疗的患者在TSQM-9效能域（p < 0.0001）和从效能域缓解症状问题（p = 0.0002，治疗效果为1.55个单位）的满意度评级方面表现出显着改善。此外，安慰剂组的患者在研究药物后的60分钟至24小时窗口期间接受了额外的AFIB-RVR治疗，其程度大约是etripamil组患者的两倍。
13
在ReVERA中，安全性和耐受性数据与我们的PSVT程序中观察到的数据大体一致。治疗中出现的严重不良事件，即“TESAEs”，很少见，两起发生在特立帕米组的一名患者身上（3.7%），四起发生在安慰剂组的两名患者身上（6.9%）。特立帕米臂TESAE（短暂性重度心动过缓和晕厥，评估为超迷走神经强直所致）发生于有迷走神经事件史的患者，通过患者仰卧放置完全解决，无后遗症。常见AEs大多局限于给药场所，严重不良事件发生率较低。最常见（≥ 5%）的不良事件强度为轻度或中度，包括鼻部不适、鼻漏、泪液增多、咽喉刺激和头晕。
这些积极的2期数据支持了与FDA的互动（如“AFIB-RVR临床开发亮点”中总结的那样），后者为潜在批准用于AFIB-RVR患者的伊曲帕米适应症开辟了一条道路。该3期研究预计将使用可选的重复剂量、自主给药的伊曲帕米鼻喷雾剂方法，在医学监督环境之外，这与PSVT开发计划中使用的方法相似。
AFIB-RVR临床开发亮点
在2024年期间，我们与FDA就ReVeRA研究进行了会面，在此期间，FDA确认了我们的Pre-IND会议（2023年）的指导意见，该指导意见涉及可获得etripamil用于AFIB-RVR适应症的上市批准的sNDA途径。如果伊立帕米已经被批准用于PSVT，sNDA途径可能允许一项单一的关键疗效研究足以申请上市批准。FDA进一步同意关键的拟议研究要素，包括动力、纳入标准、患者群体和统计分析，并就指导3期研究设计的终点提供了澄清。在我们2023年中期的Pre-IND会议上，FDA提供了指导，即我们的主要终点可以是心室率的降低，主要分析将对意向治疗或“ITT”人群进行。此外，该研究还必须在作为患者获益的症状缓解的关键次要终点上显示出统计学意义（p < 0.05），在ITT人群中也是如此。次要终点可以使用PRO措施，并与FDA讨论了各种PRO。我们在FDA审查后完成了3期研究方案，并获得了FDA的同意继续进行。
第3阶段研究将在医学上不受监测的环境中（例如在家中）进行，其方式与我们针对PSVT的第3阶段开发计划的进行方式非常相似。3期AFIB-RVR研究将招募有症状AFIB发作史的患者，并将使用每剂70毫克的自我给药、重复给药方案（在PSVT患者的RAPID试验中研究的剂量和给药方法）。该3期研究的目标人群将是具有经验证的AFIB-RVR病史的患者，而ITT人群将是所有针对感知AFIB-RVR自行施用研究药物的患者。正如在AFIB-RVR中的ReVeRA试验中所研究的那样，主要终点是使用etripamil与安慰剂治疗的患者从基线心室率到最低心室率的平均变化。关键的次要终点将基于症状改善的PRO，与FDA讨论，这与我们的PSVT和AFIB-RVR计划中使用的PRO问题相似。这项研究基于来自150名有AFIB-RVR症状发作史的独特患者的大约150个事件，提供了动力和规模。
AFIB-RVR市场综述
心房颤动，即“AFIb”，是一种常见的心律失常，心率不规则且往往过快，通常具有明显的症状，如果没有适当的治疗，会增加中风、心力衰竭和其他心血管并发症的风险。AFIb常见的并发症是心率过快，也称为AFIB-RVR，通常定义为心率≥ 110次/分。心房颤动患者出现快速心室率或“RVR”会增加出现明显症状的可能性，包括心悸、气短和虚弱。有两种常用的药理学方法来长期管理AFIb，节律控制和速率控制。无论采用哪种慢性方法，心率过快的突破性发作经常发生；而当面临AFIB-RVR的突然发作时，需要对急性速率进行控制，大多数治疗是AV结靶向药物，如β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂。这些治疗可以通过静脉注射进行；然而，这需要一次繁重的急诊旅行，这可能会导致入院。急性治疗可以通过口服速率控制药物来尝试；然而，由于30到90分钟的延迟起效，这类药物并不能充分提供即时或可靠的足够的心室率控制，因此，许多患者需要更快
14
以及更确定的降速和症状解决从而寻求急症医疗护理通过利用静脉速率控制和/或心房颤动的电复律到急诊进行治疗。此外，长期口服控速药物并不能广泛预防AFIB-RVR的发作。与PSVT类似，患者可能会因为克服他们的AFIB-RVR发作和这些发作的不可预见性而需要去急诊就诊而感到失控，这些发作可以随时随地发生。医生们对患者缺乏自我管理这些急性率攻击的选择表示失望；付费组织更愿意以更具成本效益和时间效率的方式治疗AFIB-RVR攻击。
估计有1000万美国人患有AFIB。预计到2030年，AFIb的流行率将增长到1200万以上。一部分AFIB患者会经历异常高心率的发作，最常伴有心悸、气短、头晕和虚弱。虽然这些被称为AFIB-RVR的发作可能通过口服钙通道阻滞剂和/或β受体阻滞剂进行治疗，但患者经常在急诊室寻求急性护理以解决症状。2019年，近110万患者因AFIb症状入院治疗。初步数据表明，大约60%的AFIb ED就诊归因于AFIB-RVR，因为驱使患者寻求护理的症状通常在心率较高时变得更加明显。此类症状的治疗通常包括在医学监督下静脉给药钙通道阻滞剂或β受体阻滞剂，或电复律。由于AFIB-RVR的可用数据很少，我们认为，根据我们最初的市场研究，30%到40%的AFIB患者每年会经历一次或多次需要治疗的有症状的RVR发作，这表明目前AFIB-RVR患者中etripamil的目标可寻址市场约为三四百万患者。
我们认为，etripamil具有开发潜力，可以让患者使用它来快速降低他们的心率，从而为他们的医生将使用的急性口服率或节律控制策略提供补充选择。在2021年的一项市场研究中，心脏病专家和电生理学家在收到反映这一潜在用例的目标产品简介时，感知到了产品简介的实用性，并表示他们将为大约三分之二经历过AFIB-RVR发作的患者开具处方。他们进一步表示，一种速效的鼻内钙通道阻滞剂可以作为通往急性口服药物更长起效时间的“桥梁”。根据医生的说法，使用急性口腔率或节律控制，患者可能需要数小时才能感觉到症状的缓解。这段时间，患者可能会出现令人担忧的症状，往往促使他们寻求紧急护理。我们认为，伊曲帕米的便捷递送、效力、起效迅速和作用持续时间短的结合，有可能将目前针对一些急性AFIb发作的治疗设置移出繁重且成本高昂的急诊。
目前的AFIB管理在美国消耗了大量的医疗资源。美国心脏协会在2016年发表了一份报告，总结了美国心血管疾病目前和预计的费用负担。这份报告表明，心房颤动在2016年导致了250亿美元的直接医疗费用（约占所有心血管疾病的7%）和另外70亿美元的间接费用（即总费用高达320亿美元）。此外，预计到2030年，房颤患病率的增长将导致美国医疗保健支出的直接成本为460亿美元，间接成本为100亿美元。
我们的策略
我们的目标是确定、开发和商业化创新的心血管药物，包括用于治疗PSVT、AFIB-RVR和其他心血管适应症的曲立帕米，并可能包括用于其他心血管疾病的额外临床阶段化合物。我们实现这一目标的业务战略的关键要素包括：
| • | 最大化我们在美国推出的CARDAMYST的价值。 我们推出了CARDAMYST，建立了由大约60名销售代表组成的销售团队，他们将瞄准心脏病学和高价值初级保健医疗保健提供者，我们认为他们将在2026年期间治疗估计多达500,000名诊断为PSVT的患者。我们已经实施了零售分销，并将我们推出年度营销组合的大部分时间目标放在提高医疗保健专业知识或“HCP”、意识和CARDAMYST试验的数量上。 |
15
| • | 将曲立帕米心血管适应症范围扩大至PSVT以外。我们正在通过一项已完成的2期研究和即将进行的3期研究，研究使用曲立帕米治疗AFIB-RVR患者。我们认为，基于获批的静脉钙通道阻滞剂在该适应症中的使用，曲立帕米可使AFIB-RVR患者受益。我们还打算探索使用曲立帕米的更多心血管方面的机会。 |
| • | 成功完成开发并在其他主要市场获得依立帕米的监管批准。我们目前正在通过我们的合作伙伴Corxel寻求中国监管机构的批准。我们打算通过额外的战略合作伙伴关系，寻求其他主要市场的监管批准。 |
| • | 利用我们的专业知识和经验来扩展我们的候选产品管道。我们寻求最大限度地利用我们的商业机会，为具有重大未满足需求的适应症获得或许可产品候选者，重点是心血管或其他疾病的新疗法。我们的领导团队在开发和商业化成功药物方面拥有丰富的经验，并对PSVT和心房颤动市场有了深刻的理解。我们打算利用我们组织和网络内的集体人才来指导我们的发展计划和管道扩张。 |
依曲帕米在其他治疗应用中的应用
我们围绕etripamil扩大管道的目标是将我们对室上性心动过速（如PSVT和AFIB-RVR）的相同范式改变愿望应用于其他心脏和潜在的非心脏疾病，我们认为快速起效的二氢吡啶L型钙通道阻滞剂可能为患者带来显着的临床和生活质量益处。我们认为，导致开发替立帕米治疗PSVT的见解与具有血管拓宽活性的AV结阻滞剂已证明临床效用的其他适应症相关。钙通道阻滞剂和β受体阻滞剂都常用于管理室上性心动过速，如PSVT或AFIB-RVR，以及其他情况。
销售与市场营销
我们正在美国将CARDAMYST商业化，其目标是大批量的医疗保健提供者，主要是心脏病专家，拥有一支由数字/全渠道投资以及强大的报销和患者支持支持支持的专注的专业销售队伍。具体而言，CARDAMYST的推出由一支专注的国家领域力量牵头，该力量召集了大约8,000名临床/介入心脏病专家、1,500名电生理学家和500名初级保健医生，他们治疗大量PSVT患者，并得到医疗事务战略投资、数字/有针对性的非个人推广以及强大的报销和患者支持计划的支持。尽管我们最初将专注于从大型药房福利管理公司（“PBM”）获得广泛的商业保险覆盖范围，并以国家和地区的商业支付方为目标，但随着我们将CARDAMYST的报销范围扩大到包括政府支付方和有针对性的综合交付网络，我们预计这种对全渠道推广的投资将会增长，既针对处方者，也针对患者。随着我们的扩张，我们相信我们的现场力量可能会增长，以召唤多达25,000名临床心脏病专家、介入心脏病专家、电生理学家，以及有心血管疗法处方历史的大量初级保健医生/高级实践提供者。我们相信，如此规模的组织可能会让我们接触到共同照顾美国大多数PSVT确诊患者的处方者。鉴于提高对PSVT患者的认识和教育的重要性，随着我们建立有利的广泛付款人报销，我们还预计将为CARDAMYST部署有重点的直接面向患者的营销活动。
我们预计，我们的销售队伍还可以通过合作伙伴关系和/或共同推广交易支持治疗心血管疾病的其他候选产品的商业化。此外，我们可能会追求并相信，我们可以通过为包括欧盟在内的美国以外的某些地区签订合作协议，同时保留在美国的商业化权利，从而最大限度地提高etripamil的价值。
16
商业供应的制造
我们没有任何制造设施。我们依赖并预计将继续依赖第三方合同制造组织或“CMO”，为我们的商业产品、临床试验和临床前研究提供我们所需的所有原材料、鼻喷装置、活性药物成分或“API”和成品。我们要求我们所有的CMO按照当前的良好生产规范或“cGMP”要求开展生产活动。我们组建了一支由经验丰富的员工和顾问组成的团队，对我们的CMO提供必要的技术、质量和监管监督，并实施了对我们的CMO进行审计的全面计划。目前，我们与我们的CMO就生产伊曲帕米原料药和药物产品签订了合同和质量协议。我们相信我们目前有足够的特立帕米制造供应来支持我们的商业发布。我们还可能选择寻求更多的CMO，用于未来监管起始材料的制造供应以及用于鼻喷装置的填充、标签、包装、储存以及研究和商业药物产品的分销。我们计划继续依赖第三方制造商进行伊立帕米的任何未来试验和商业化。我们预计，这些CMO将具备支持商业化规模生产的能力。
竞争
药物开发具有高度竞争性，并受制于快速和重大的技术进步。我们的竞争能力将在很大程度上取决于我们完成必要的临床试验、监管批准程序以及有效营销我们可能成功开发的任何药物的能力。我们目前和未来潜在的竞争对手包括制药和生物技术公司、学术机构和政府机构。影响伊立帕米或我们可能获得上市批准的任何其他候选产品的商业成功的主要竞争因素包括任何竞争对手的产品在功效、安全性、耐受性、给药便利性、价格、覆盖范围和报销方面的差异化。我们的一些潜在竞争对手拥有比我们大得多的财政、技术和人力资源，在发现和开发候选产品以及在美国和外国获得监管批准和将这些候选产品商业化方面的经验也大得多。竞争对手也有可能针对我们所针对的疾病开发治愈或更有效的治疗方法，这可能会使我们当前或未来的候选产品失去竞争力或过时，或在我们收回开发和商业化费用之前减少对候选产品的需求。
我们不知道有任何批准的药物或临床开发中的任何候选药物用于PSVT患者自我管理治疗以终止PSVT发作。在急性情况下，常规给予腺苷、维拉帕米、地尔硫卓等仿制药的静脉治疗。此外，一些医生开出口服药物，如钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂和抗心律失常药物，在发作开始时服用。然而，这些干预措施并不是急性有效的，也没有被FDA或其他监管机构批准用于这一用途。
对于AFIb，有许多已上市的抗心律失常仿制药用于慢性和/或急性率控制，如美托洛尔、普萘洛尔、艾司洛尔、吲哚洛尔、阿替洛尔、那多洛尔、维拉帕米、地尔硫卓。对于急性率控制，这些药物的静脉注射形式是最常用的。我们知道有几种药物或现有药物的新配方正在开发中或最近正在开发中用于心房颤动，包括InRhythm（flecainide），InCarda Therapeutics，Inc.的一种处于3期的钠通道阻滞剂，以及Acesion Pharma正在开发的一种IV和潜在的口服小分子SK通道抑制剂，分别用于AFIb患者的急性转换和慢性维持窦性心律。Acesion的主导资产AAP30663是IV配方的医院用短效AFIb转换疗法，已成功完成2期试验。Rapiblyk（兰地洛尔）是一种静脉β受体阻滞剂，被批准用于短期降低室率伴室上性心动过速包括心房颤动和心房扑动。
知识产权
我们已经提交了许多与伊曲帕米和未来可能的候选产品、含有伊曲帕米的制剂、制造此类制剂的方法以及临床使用有关的专利申请。我们努力保护和增强
17
通过寻求、维护和捍卫我们的知识产权，对我们的业务发展具有商业重要性的专有技术、发明和改进。我们还依靠专有技术、持续的技术创新和潜在的许可机会来发展、加强和保持我们在心律失常领域的地位，例如PSVT、心房颤动的即时速率控制，以及影响心血管系统的其他医疗条件。此外，我们打算依赖通过数据独占性和市场独占性提供的监管保护，以及在可能的情况下延长专利期限。
截至2025年12月31日，我们与伊立帕米相关的专利组合包括：
| • | 一项包含六项美国专利的专利家族，预计将于2028年到期，一项未决的美国专利申请，如果获得批准，预计将于2028年到期，以及在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、中国香港、印度、日本、墨西哥、新西兰和韩国的相应专利，针对曲立帕米、包括曲立帕米在内的药物组合物，以及曲立帕米用于治疗心律失常，包括PSVT和房颤；和 |
| • | 包含一项美国专利的专利家族，预计将于2036年到期，一项待决的美国专利申请，如果获得批准，预计将于2036年到期，以及在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、中国香港、以色列、日本、澳门、墨西哥、俄罗斯、南非、韩国和乌克兰的相应专利以及在中国、欧洲、香港和新西兰的相应专利申请，针对的是包括曲立帕米在内的制剂，制造此类制剂的方法，以及此类制剂用于治疗心律失常，如PSVT和心房颤动。 |
| • | 一项专利家族包含一项美国专利，预计将于2042年到期，一项未决的美国申请，如果获得批准，预计将于2042年到期，另一项在加拿大和欧洲的未决申请，如果获得批准，预计将于2041年在加拿大和2042年在欧洲到期，针对的是使用包括曲立帕米在内的制剂来治疗心律失常，如PSVT和心房颤动，或偏头痛。 |
个别专利的条款可能因获得专利的国家而异。一般来说，为在美国提交的申请而颁发的专利，在没有例如缩短专利期限的终局免责声明或增加专利期限的专利期限调整的情况下，自最早有效的非临时申请日起20年内有效。此外，在某些情况下，专利期限可以延长，以重新获得由于FDA监管审查期而有效丢失的部分期限。恢复期不能超过五年，包括恢复期在内的总期限在FDA批准后不得超过14年。美国境外的专利期限根据适用的当地法律的规定而有所不同，但通常也是从最早的非临时申请日算起20年。
除了我们拥有的专利和专利申请，我们依靠专有技术来发展和保持我们的竞争地位。我们寻求保护我们的专有技术和工艺，并部分通过与我们的员工、顾问、科学顾问、承包商和商业合作伙伴的保密协议和发明转让协议获得并保持对某些技术的所有权。
我们未来的商业成功部分取决于我们是否有能力获得并维持与我们业务相关的商业重要技术、发明和专有技术的专利和其他专有保护；捍卫和执行我们的专利；以及在不侵犯有效的可执行专利和第三方专有权利的情况下运营。我们阻止第三方制造、使用、销售、提议销售或进口我们产品的能力可能取决于我们在涵盖这些活动的有效和可执行专利下拥有权利的程度。关于我们拥有的知识产权，我们无法确定专利将从我们拥有的任何未决专利申请或我们未来可能提交的任何专利申请中发出，我们也无法确定未来可能向我们发出的任何专利将在商业上对保护伊立帕米或任何未来使用或制造相同产品的候选产品和方法有用。此外，我们可能无法获得关于伊立帕米的某些方面或未来产品候选者的专利保护，以及关于某些适应症的专利保护。有关与我们的知识产权相关的风险的更全面描述，请参见标题为“风险因素——与我们的知识产权相关的风险”的部分。
18
政府监管和产品审批
美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局，除其他外，广泛监管医药产品的研究、开发、测试、制造、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、分销、营销、进口和出口，例如我们正在开发的那些。在美国和外国获得监管批准的过程，以及随后遵守适用的法规和条例，需要花费大量的时间和财力资源。
美国政府条例
在美国，FDA根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（简称“FDCA”）及其实施条例对药品进行监管。获得监管批准的过程以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例需要花费大量时间和财力资源。在药物开发过程、批准过程中或批准后的任何时候未能遵守适用的美国要求，可能会使申请人受到各种行政或司法制裁，例如FDA拒绝批准NDA、撤回批准、实施临床暂停、发出警告或无标题信函、产品召回、产品扣押、全部或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、非法所得或民事或刑事处罚。
FDA要求的药物在美国上市前的流程一般涉及：
• |
完成符合FDA良好实验室实践或“GLP”规定的临床前实验室测试、动物研究和制剂研究； |
• |
向FDA提交IND，必须在人体临床试验开始前生效； |
• |
在每项试验可能启动之前，在每个临床地点获得独立机构审评委员会或“IRB”的批准； |
• |
履行充分且控制良好的临床试验，按照良好临床实践或“GCP”要求，确定每个适应症的拟议药物的安全性和有效性； |
• |
向FDA提交NDA； |
• |
圆满完成FDA咨询委员会审查（如适用）； |
• |
圆满完成FDA对生产该产品的制造设施或设施的检查，以评估是否符合cGMP要求，并确保设施、方法和控制措施足以保持药物的特性、强度、质量和纯度； |
• |
圆满完成FDA对选定临床地点的检查，以确保符合GCP和临床数据的完整性； |
• |
支付用户费用；和 |
• |
FDA审查和批准NDA。 |
临床前研究
临床前研究包括产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及评估潜在安全性和有效性的动物研究。IND申办者必须提交非临床试验结果，连同
19
制造信息、分析数据以及任何可用的临床数据或文献，除其他外，作为IND的一部分提交给FDA。有些非临床测试甚至可能在提交了IND后继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA提出与一项或多项拟议临床试验相关的担忧或问题并将临床试验置于临床暂停状态。
在这种情况下，IND申办者和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能不会导致FDA允许开始临床试验。
临床试验
临床试验是指在符合条件的研究者的监督下，按照GCP要求向人类受试者施用该在研新药，其中包括要求所有研究受试者均以书面形式提供其参与任何临床试验的知情同意书。临床试验是根据方案进行的，其中详细说明了试验的目标、用于监测安全性的参数以及待评估的有效性标准。每个临床试验的方案和任何后续的方案修正必须作为IND的一部分提交给FDA。此外，参与临床试验的每个机构的IRB必须在该机构开始之前对任何临床试验的计划进行审查和批准，并且IRB必须在进行临床试验的同时继续监督该临床试验。有关某些临床试验的信息必须在特定的时间范围内提交给美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，简称“美国国立卫生研究院”），以便在其ClinicalTrials.gov网站上公开传播。
人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并。在第1阶段，该药物被初步引入具有目标疾病或状况的健康人类受试者或患者，并对其安全性、剂量耐受性、吸收、代谢、分布、排泄进行测试，并在可能的情况下获得其有效性的初步指示。在第2阶段，该药物通常用于有限的患者群体，以识别可能的不良影响和安全风险，初步评估产品对特定目标疾病的功效，并确定剂量耐受性和最佳剂量。在第3阶段，药物被给予扩大的患者群体，一般在地理上分散的临床试验地点，在良好控制的临床试验中产生足够的数据，以统计评估产品的安全性和有效性以供批准，建立产品的整体风险效益概况，并为产品的标签提供充分的信息。
必须至少每年向FDA提交详细说明临床试验结果的进度报告，如果发生严重的不良事件，则更频繁地提交。1期、2期、3期临床试验可能无法在任何规定期限内成功完成，或根本无法完成。此外，FDA或申办者可能随时以各种理由暂停或终止一项临床试验，包括发现研究对象正面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验没有按照IRB的要求进行，或者药物对患者造成了意想不到的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。
上市许可
假设成功完成所需的临床测试，临床前和临床研究的结果，连同与产品的化学、制造、控制和拟议标签等有关的详细信息，将作为NDA的一部分提交给FDA，请求批准该产品用于一个或多个适应症的上市。在大多数情况下，提交NDA需要支付大量的应用程序用户费用。根据目前有效的PDUFA指南，FDA的目标是自标准NDA“备案”之日起十个月内，让新分子实体对提交进行审查并采取行动。这项审查通常需要从向FDA提交NDA之日起十二个月，因为FDA有大约两个月的时间来做出“备案”决定。
此外，根据《儿科研究公平法》，某些NDA或NDA的补充必须包含足够的数据，以评估药物在所有相关儿科亚群中针对声称的适应症的安全性和有效性，并支持针对产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可以主动或应申请人的请求，批准推迟提交一些
20
或所有儿科数据，直至批准产品用于成人后，或完全或部分放弃儿科数据要求。除法规另有规定外，儿科数据要求不适用于具有孤儿认定的产品。
FDA还可能要求提交风险评估和缓解策略，即“REMS”计划，以确保药物的益处大于风险。REMS计划可能包括用药指南、医生沟通计划、评估计划和/或确保安全使用的要素，例如限制性分配方法、患者登记或其他风险最小化工具。
FDA在提交后的前60天内对所有NDA进行初步审查，然后再接受它们进行备案，以确定它们是否足够完整，以允许进行实质性审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受NDA进行备案。在这种情况下，申请必须与附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受其备案之前也需要接受审查。一旦提交被接受备案，FDA将开始深入的实质性审查。FDA审查NDA以确定，除其他事项外，该药物是否安全有效，以及生产、加工、包装或持有该药物的设施是否符合旨在确保产品持续安全、质量和纯度的标准。
FDA可能会将一种新药的申请提交给一个咨询委员会。咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估并就申请是否应获得批准以及在什么条件下提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但在做出决定时会仔细考虑这些建议。
在批准NDA之前，FDA通常会检查生产该产品的一个或多个设施。FDA不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并且足以确保产品在要求的规格范围内的一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床试验地点，以确保符合GCP要求。
在评估NDA和所有相关信息，包括咨询委员会的建议（如果有的话）以及有关制造设施和临床试验场所的检查报告后，FDA可能会发布批准函，或者在某些情况下，发布完整的回复函。完整的回复信通常包含为确保NDA的最终批准而必须满足的特定条件的声明，并且可能需要额外的临床或临床前测试，以便FDA重新考虑申请。即使提交了这些额外信息，FDA最终也可能决定该申请不满足批准的监管标准。如果这些条件已经达到FDA满意的程度，FDA通常会发出批准函。批准书授权特定适应症特定处方信息的药品商业化上市。
即使FDA批准了产品，也可能会限制产品的批准使用适应症，要求在产品标签中包含禁忌症、警告或注意事项，要求进行批准后研究，包括4期临床试验，以在批准后进一步评估药物的安全性，要求在商业化后进行测试和监测计划以监测产品，或施加其他条件，包括分销和使用限制或REMS下的其他风险管理机制，这可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。FDA可能会根据上市后研究或监测计划的结果阻止或限制产品的进一步营销。批准后，对批准产品的某些类型的变更，如增加新的适应症、制造变更、额外的标签声明等，需接受进一步的检测要求和FDA的审查批准。
批后要求
根据FDA批准生产或分销的药物受到FDA的普遍和持续监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告以及推广和报告产品不良经历有关的要求。获批后，多数对获批产品的变更，如增加新适应症、制造变更或其他标签声明，是
21
取决于进一步的测试要求和FDA的事先审查和批准。对任何已上市产品和制造此类产品的场所也有持续的用户年费要求，以及对带有临床数据的补充申请的申请费。FDA可能会根据上市后研究或监测计划的结果阻止或限制产品的进一步营销。
此外，药品生产企业和其他参与批准药品制造和分销的实体被要求在FDA和国家机构注册其机构，并接受FDA和这些国家机构的定期飞行检查，以确保符合cGMP要求。制造工艺的变更受到严格监管，通常需要FDA事先批准才能实施。FDA法规还要求对任何偏离cGMP的情况进行调查和更正，并对申办者和申办者可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。相应地，生产企业必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规。
一旦获得批准，如果不遵守监管要求和标准，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。
以后发现产品以前未知的问题，包括未预料到的严重程度或频率的不良事件，或制造过程，或未能遵守监管要求，可能会导致对批准的标签进行强制性修订以增加新的安全信息；强制实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险，或根据REMS计划施加分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：
• |
限制该产品的营销或制造、彻底退出市场或产品召回； |
• |
批准后临床试验的罚款、警示函或搁置； |
• |
FDA拒绝批准未决的NDA或对已批准的NDA的补充，或暂停或撤销产品批准； |
• |
产品扣押、扣押，或者拒不允许进出口产品；或者 |
• |
禁令或施加民事或刑事处罚。 |
FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。药品可仅针对已获批准的适应症并按照已获批准的标签的规定进行推广，尽管医生可根据其独立的医学判断，针对未获批准（或“标签外”）的适应症开出已获批准的药品。FDA等机构积极执行禁止其推广标签外使用的法律法规，被发现不当推广标签外使用的公司可能会承担重大民事、刑事和行政责任。
此外，处方药产品的分销受《药品供应安全链法》的约束，该法对联邦一级的药品和药品样本的分销进行了规范，并为各州对药品分销商的注册和监管设定了最低标准。
联邦和州欺诈和滥用、数据隐私和安全以及透明度法律法规
除了FDA对医药产品营销的限制外，联邦和州的医疗保健法律法规也限制了生物制药行业的商业行为。除其他外，这些法律规范了我们当前和未来的业务运营，包括我们的临床研究活动、销售、营销和教育计划。这些法律还可能限制与医疗保健提供者和我们营销、销售和分销我们获得营销批准的产品的其他方的业务或财务安排和关系。这些法律包括
22
反回扣和虚假索赔法律法规、数据隐私和安全法律法规、透明度法律法规，包括但不限于下述法律。
联邦反回扣法规禁止任何个人或实体，除其他外，故意和故意提供、支付、索取或接受报酬，以诱导或作为回报，购买、租赁、订购，或安排或建议购买、租赁或订购根据医疗保险、医疗补助或其他联邦医疗保健计划可报销的任何物品或服务。“薪酬”一词被广泛解读为包括任何有价值的东西。联邦反回扣法规被解释为一方面适用于药品制造商之间的安排，另一方面适用于处方者、购买者和处方集管理人员之间的安排。有一些法定例外和监管安全港保护一些常见活动不受起诉。涉及可能被指称旨在诱导处方、购买或推荐的报酬的做法，如果不符合例外或安全港的条件，可能会受到审查。多家法院将该法规的意图要求解释为，如果涉及薪酬的安排的任何一个目的是诱导联邦医疗覆盖业务的转介，则该法规已被违反。
个人或实体无需实际了解本法规或违反本法规的具体意图即可实施违反。此外，政府可以断言，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务在内的索赔构成联邦民事虚假索赔法或民事罚款法目的的虚假或欺诈性索赔。
联邦民事和刑事虚假索赔法，包括联邦民事虚假索赔法，可由个人通过民事举报人和qui tam行动以及民事罚款法强制执行，除其他外，禁止任何个人或实体故意提出或导致提出向联邦政府付款的虚假索赔，或故意作出、使用或导致作出或使用虚假记录或陈述材料向联邦政府提出虚假或欺诈性索赔。索赔包括向美国政府提交的金钱或财产的“任何请求或要求”。几家制药公司和其他医疗保健公司因涉嫌向客户提供免费产品而受到这些法律的起诉，他们期望客户会为该产品向联邦项目收费。另有一些公司因公司营销产品用于未经批准、因而无法报销的用途，导致虚假索赔被起诉。
1996年《联邦健康保险流通和责任法案》（简称“HIPAA”）制定了额外的联邦刑事法规，除其他外，禁止故意和故意执行欺诈任何医疗福利计划的计划，包括私人第三方付款人，以及故意和故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或在医疗福利、物品或服务的交付或支付方面作出任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述。此外，许多州都有类似的欺诈和滥用法规或规定，适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者，在几个州，无论付款人如何，都适用。
此外，我们还受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全监管。经《健康信息技术促进经济和临床健康法》（简称“HITECH”）修订的HIPAA及其各自的实施条例，对某些类型的个人和实体提出了与个人可识别健康信息的隐私、安全和传输相关的特定要求。除其他外，HITECH使HIPAA的安全标准直接适用于“商业伙伴”，定义为独立承包商或受覆盖实体的代理人，这些实体包括某些医疗保健提供者、医疗保健信息交换所和健康计划，它们创建、接收、维护或传输与为受覆盖实体或代表受覆盖实体提供服务有关的个人可识别健康信息，及其受覆盖的分包商。HITECH还增加了可能对涵盖实体、商业伙伴以及可能的其他人施加的民事和刑事处罚，并赋予州检察长新的权力，可以在联邦法院就损害赔偿或禁令提起民事诉讼，以执行HIPAA，并寻求与开展联邦民事诉讼相关的律师费和成本。此外，州法律在某些情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多并非HIPAA所抢先，彼此之间存在显着差异，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。
联邦医师支付阳光法案要求某些药品、设备、生物制剂和医疗用品制造商根据医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划提供支付，其中
23
特定的例外情况，每年向医疗保险和医疗补助服务中心（简称“CMS”）报告与向医生（定义为包括医生、牙医、验光师、足病医生和脊医）、其他医疗保健专业人员（如医师助理和执业护士）和教学医院以及适用的制造商和适用的团购组织有关的付款或其他价值转移的信息，每年向CMS所有权和医生及其直系亲属持有的投资权益报告。
我们还可能受到要求制药公司遵守制药行业自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南的州法律、要求药品制造商向医生和其他医疗保健提供者报告与付款和其他价值转移或营销支出相关的信息的州法律、要求药品制造商报告有关某些药品定价信息的州法律以及要求某些监管许可以商业方式生产或分销我们的产品和/或注册药品销售代表的州和地方法律的约束。
由于这些法律的广泛性，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项此类法律的质疑。有一些法定例外和监管安全港保护一些常见活动不受起诉。如果我们的运营被发现违反了上述任何联邦和州法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到重大的刑事、民事和行政处罚，包括损害赔偿、罚款、监禁、额外的报告要求和监督，如果我们成为企业诚信协议或类似协议的约束对象，以解决有关不遵守这些法律、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少、非法所得、被排除在参与政府医疗保健计划之外以及我们的业务缩减或重组的指控，其中任何一项都可能对我们经营业务的能力和经营业绩产生不利影响。如果我们的任何产品在外国销售，我们可能会受到类似的外国法律法规的约束，其中可能包括，例如，适用的上市后要求，包括安全监督、反欺诈和滥用法律、实施公司合规计划、向医疗保健专业人员报告付款或价值转移，以及额外的数据隐私和安全要求。
覆盖范围和报销
如果获得批准，我们或我们任何合作者的候选产品未来的商业成功将部分取决于第三方付款人，例如联邦和州一级的政府付款人计划，包括医疗保险和医疗补助、私人健康保险公司和其他第三方付款人，在多大程度上为我们的候选产品提供覆盖范围并确定足够的报销水平。第三方付款人通常会决定他们将为哪些产品付款，并为这些产品建立报销水平。特别是，在美国，没有统一的保险范围和报销政策。私人健康保险公司和其他第三方付款人通常根据政府通过医疗保险计划为这类产品提供保险和报销的水平为产品提供保险和报销，但除了医疗保险决定之外，也有自己的方法和批准程序。因此，承保范围和报销可能因付款人而有很大差异。
在美国、欧盟或“欧盟”以及我们的候选产品的其他潜在重要市场，政府当局和第三方付款人越来越多地试图限制或监管产品的价格，尤其是对新的和创新的产品，这往往导致平均售价低于原本的水平。此外，美国更加重视管理式医疗，欧盟更加重视国家和地区的定价和报销控制，这将给产品定价、报销和使用带来额外压力。这些压力可能来自管理式医疗团体的规则和做法、与医疗保险、医疗补助和医疗改革相关的司法裁决和法律法规、药品覆盖范围和报销政策以及一般定价。此外，美国卫生与公众服务部（US Department of Health and Human Services，简称“HHS”）对许多医疗保险B部分和医疗保险D部分产品征收回扣，以惩罚每年价格上涨超过通胀的情况。作为医疗保险药品价格谈判计划的一部分，HHS还被授权就医疗保险下已上市至少七（7）年的某些单一来源药物进行价格谈判。每年最多有二十（20）个产品将被HHS选入Medicare药品价格谈判计划。受联邦医疗保险药品价格谈判计划约束的产品预计将经历联邦医疗保险计划按单位计算的报销大幅减少。
24
第三方支付方越来越多地对覆盖范围施加额外要求和限制，并限制产品的报销水平。例如，联邦和州政府以通常低于平均批发价格的不同比率对产品进行补偿。这些限制和限制影响着产品的购买。第三方付款人可能会将覆盖范围限制在批准清单或处方集上的特定产品，其中可能不包括FDA批准的针对特定适应症的所有产品。第三方支付方越来越多地挑战价格，并检查产品的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。除了获得FDA批准所需的成本外，我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们的候选产品的医疗必要性和成本效益。我们的候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准适当的报销率。可能无法获得足够的第三方付款人补偿，以使我们能够实现产品开发投资的适当回报。根据政府保险计划改革医疗保健或降低成本的立法提案，如果获得批准，可能会导致我们的候选产品的报销降低，或者将我们的候选产品排除在保险范围和报销之外。第三方付款人和提供者正在实施的成本控制措施以及任何医疗改革都可能显着减少我们销售任何已获批准的候选产品的收入。即使我们获得监管批准的一个或多个产品获得了有利的覆盖范围和报销状态，未来可能会实施不太有利的覆盖政策和报销率。
医疗改革
美国和一些外国司法管辖区正在考虑颁布或已经颁布一些额外的立法和监管提案，以改变医疗保健系统，如果获得批准，可能会影响我们以盈利方式销售候选产品的能力。在美国和其他地方的政策制定者和支付者中，人们对推动医疗保健系统的变革有着极大的兴趣，其既定目标是控制医疗保健成本、提高质量和扩大准入。在美国，制药行业一直是这些努力的一个特别重点，其中包括通过改变医疗体系来降低护理成本的重大立法举措，包括限制药品和生物制药产品的定价、覆盖范围和报销，特别是在政府资助的医疗保健计划下，以及加强政府对药品定价的控制。
过去几年，美国政府采取了几项举措，以资助和激励某些比较有效性研究，包括根据2010年《患者保护和负担得起的医疗法案》创建以患者为中心的结果研究所，该法案经2010年《医疗保健和教育和解法案》修订，或统称为“PPACA”。也有可能，在竞争对手的产品中证明益处的比较有效性研究可能会对我们的候选产品的销售产生不利影响。
对《患者保护和平价医疗法案》或“PPACA”的某些方面进行了修订，并对行政、司法和国会提出了挑战。例如，2025年7月4日，One Big Beautiful Bill Act或“OBBBA”签署成为法律，该法案缩小了PPACA市场交易所注册的准入范围，并拒绝延长2025年底到期的PPACA增强型高级保费税收抵免，除法律中的其他条款外，预计这将减少拥有医疗保险的美国人的数量。预计OBBBA还将通过对一些受益人实施工作要求、对州指导的付款设置上限、减少联邦资金以及限制用于资助该项目的提供商税来减少医疗补助支出和注册人数。国会正在考虑拟议的立法，旨在通过替代方案来取代过期的PPACA补贴，从而进一步降低医疗保健成本。
此外，自PPACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括将每个财政年度向医疗服务提供者的医疗保险支付总额削减2%，这一削减始于2013年，并将一直有效到2032年，除非国会采取额外行动。
本届政府正在推行政策，以减少跨政府机构的法规和支出，包括在HHS、FDA、CMS和相关机构。这些行动目前由管理和预算办公室的行政命令或备忘录指导，可能会提出政策变化，给我们的业务带来额外的不确定性。例如，现任政府已宣布与几家制药公司达成协议，要求制药商通过直接面向消费者的平台或“TrumpRX”向美国患者提供
25
和医疗补助计划处方药最受青睐的国家定价等于或低于其他发达国家支付的价格，并额外授权直接面向患者的折扣和汇回外国收入。例如，最近的其他行动包括（1）指示各机构减少机构劳动力并削减项目；（2）指示HHS和其他机构通过各种举措降低处方药成本；（3）对进口医药产品征收关税；（4）作为让美国再次变得健康（Make America Healthy Again）或“MAHA”的一部分，委员会于2025年9月发布的战略报告，致力于跨政府机构加强对直接面向消费者的药品广告的执法。此外，本届政府最近呼吁国会颁布“伟大的医疗保健计划”，编纂和扩大最优惠的国家定价，降低政府对私营保险公司的补贴，提高医疗保健价格透明度，扩大可供非处方购买的药品，并对药房福利管理器或“PBM”支付方法等实施限制。这些行动和政策可能会大幅降低美国药品价格，潜在地影响制造商的全球定价策略和盈利能力，同时增加其运营成本和合规风险。2024年6月，美国最高法院的Loper Bright裁决大大降低了对监管机构的司法尊重，这可能会增加对影响我们运营的联邦法规的成功法律挑战。国会可能会提出并最终通过与医疗保健相关的立法，这些立法可能会影响药品审批程序，并对医疗保险药品价格谈判计划做出改变。
美国个别州也越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。第三方付款人对付款金额的法定价格控制或其他限制可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。此外，地区医疗保健当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些医药产品以及哪些供应商将被纳入其处方药和其他医疗保健计划。这可能会减少对我们候选产品的最终需求，或对我们的产品定价造成压力。
外国监管
为了在美国境外销售任何产品，我们需要遵守其他国家关于安全性和有效性的众多和不同的监管要求，以及除其他外，关于临床试验、上市许可、商业销售和分销我们的候选产品的监管要求。例如，在欧盟，我们必须在我们打算进行临床试验的每个成员国获得临床试验申请或“CTA”的授权。无论我们是否获得FDA对一种药物的批准，我们都需要获得外国可比监管机构的必要批准，然后才能在这些国家开始该药物的临床试验或上市。批准程序因国家而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期。在其他国家获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，也可能更长。一国的监管批准并不能确保另一国的监管批准，但一国未能或延迟获得监管批准可能会对其他国家的监管过程产生负面影响。
员工与人力资本
患者激励着我们所做的一切。我们的员工热衷于为患有PSVT和其他相关疾病的患者创造解决方案，因为我们共同致力于开发创新心血管药物的使命。我们基于我们的核心价值观，建立了高绩效文化：
| • | 患者优先：我们所做的每一件事都要牢记患者。我们倾听患者的声音并与他们合作，并将他们的福祉置于我们所有举措的核心。 |
我们的病人激励着我们。
| • | 团队合作：我们的员工相互支持、挑战、关爱。 |
员工通过他们的团队相互互动，也通过我们每周的聚会、郊游和友好的比赛和挑战。
26
协作是关键。
| • | 创业心态：我们高度重视毅力、勇气和决心。我们的组织能量有创业的感觉。 |
鼓励员工像业主一样思考。
| • | 每个想法都很重要：有时，最好的想法会从人们最不期待的地方演变而来。 |
欢迎所有想法。
| • | 谦逊、同理心和正直：我们每个人都在行动，作为一个团队，我们所做的一切都牢记这三个属性。 |
我们关心做正确的事。
我们的人力资本目标包括（如适用）识别、招聘、保留、激励和整合我们现有的和额外的员工。我们股权激励计划的主要目的是通过授予基于股票的薪酬奖励来吸引、留住和激励选定的员工、顾问和董事。
截至2025年12月31日，我们有38名全职员工，其中13人主要从事研发活动。这些员工中有4人拥有医学博士或博士学位。我们的员工都没有工会代表，我们认为我们的员工关系非常好。
设施
我们的总部目前位于加拿大蒙特利尔（魁北克），根据2027年11月到期的租约，由7,700平方英尺的租赁办公空间组成。我们还有一家位于北卡罗来纳州夏洛特的美国子公司，根据2027年9月到期的租约，该子公司占据了13,050平方英尺的租赁办公空间。
法律程序
我们可能会不时卷入在我们的日常业务过程中产生的法律诉讼。我们目前不是任何重大法律诉讼的当事方，我们也不知道有任何我们认为可能对我们的业务、经营业绩或财务状况产生不利影响的针对我们的未决或威胁法律诉讼。
企业信息
Milestone制药公司于2003年7月根据魁北克省法律成立。我们的主要行政办公室位于1111 Dr. Frederik-Philips Blvd.，Suite 420，Montr é al，Qu é bec，Canada H4M 2X6，我们的电话号码是（514）336-0444。我们的美国办事处位于6210 Ardrey Kell Rd，Suite 650，Charlotte，NC 28277，我们的电话号码是（704）848-5316。
可用信息
我们在www.milestonepharma.com维护一个互联网网站，并通过我们的网站免费提供我们的10-K表格年度报告、10-Q表格季度报告、8-K表格当前报告以及根据1934年《交易法》或“交易法”第13（a）和15（d）条提交或提供的报告的修订。在我们以电子方式向美国证券交易委员会或“SEC”提交此类报告或向其提供此类报告后，我们将在合理可行的情况下尽快通过我们的网站提供这些报告。您可以在SEC网站http://www.sec.gov上查看我们以电子方式提交的报告以及我们向SEC提交的其他信息。我们还在我们的网站上免费提供我们的执行官、董事和10%股东根据《交易法》第16条向SEC提交的报告，在这些人向我们提供这些文件的副本后，在合理可行的范围内尽快提供。此外，我们经常使用我们的网站发布有关我们的业务、产品开发计划和治理的信息，我们鼓励投资者使用我们的网站，特别是标题为“投资者”部分的信息，作为有关我们的信息来源。
27
我们网站上的信息并未以引用方式并入本10-K表格年度报告，因此不应被视为本10-K表格年度报告的一部分。我们的网站地址包含在本10-K表格年度报告中仅作为非活动技术参考。
投资者和其他人应注意，我们使用以下一种或多种方式向我们的投资者公布重要信息：SEC文件、新闻稿和我们的公司网站，包括但不限于我们网站的“投资者”和“活动和演示”部分。我们使用这些渠道，以及LinkedIn等社交媒体渠道，以实现向公众广泛、非排他性地分发信息，并遵守我们在FD条例下的披露义务。我们在公司网站或其他社交媒体上发布的信息有可能被视为重要信息。因此，我们鼓励投资者、媒体和其他对我们公司感兴趣的人查看我们在公司网站的“投资者”和“活动和演示”部分以及我们的社交媒体渠道上发布的信息。然而，我们的公司网站和社交媒体渠道的内容不属于本年度报告的一部分。
28
项目1a。风险因素
投资我们的普通股涉及高度风险。在决定投资我们的普通股之前，您应该仔细考虑有关这些风险的以下信息，以及本年度报告其他地方出现的10-K表格、合并财务报表及其相关附注和“管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析”中的其他信息。以下任何风险的发生都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和未来增长前景产生重大不利影响，或导致我们的实际结果与我们在本报告中做出的前瞻性陈述以及我们可能不时做出的前瞻性陈述中包含的结果存在重大差异。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下降，您可能会损失全部或部分投资。我们无法向您保证，以下讨论的任何事件都不会发生。
与我们的财务状况和资金需求相关的风险
自成立以来，我们已蒙受重大运营亏损，并预计在可预见的未来，我们将继续蒙受重大运营亏损，直到来自CARDAMYST的收入足以为我们的运营提供资金（如果有的话），并且可能永远不会实现或保持盈利。
自2003年成立以来，我们产生了重大的经营亏损。截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度，我们的净亏损分别为6310万美元和4150万美元。截至2025年12月31日，我们累计赤字4.306亿美元。我们预计在可预见的未来将继续产生重大费用并增加经营亏损。自成立以来，我们基本上将所有的努力都投入到了伊立帕米的研究和临床前和临床开发中，以及扩大我们的管理团队和基础设施。我们预计，我们现有的现金和现金等价物以及短期投资将足以为我们截至2025年12月31日止年度的本10-K发行之日起至少未来12个月的运营提供资金，并且没有任何事件或条件可能对我们自本备案之日起至少未来12个月持续经营的能力产生重大怀疑。
我们产生的净亏损可能会因季度和年度而大幅波动。我们预计，我们的开支将会增加，如果，并且随着，我们：
• |
继续我们正在进行和计划中的替立帕米开发，包括未来治疗AFIB-RVR的3期临床试验和治疗PSVT的潜在4期临床试验； |
• |
直接或通过与我们的合作伙伴合作，寻求负责美国以外地区的监管机构对用于治疗PSVT的伊立帕米鼻喷雾剂的营销批准； |
• |
寻求etripamil上市批准，用于治疗AFIB-RVR等心血管适应症； |
• |
增加我们的销售、营销、制造和分销能力，直接或间接与第三方合作； |
• |
通过开发、或药物、候选产品或技术的获取或许可建立候选产品组合； |
• |
针对我们可能追求的任何其他适应症，包括治疗心房颤动和快速心室率以及其他未满足医疗需求领域的临床试验，以及我们未来可能追求的任何其他候选产品，启动伊曲帕米的临床前研究和临床试验； |
• |
维护、保护和扩大我们的知识产权组合； |
• |
增聘临床、监管和科研人员； |
29
• |
增加运营、财务和管理信息系统和人员，包括支持我们的产品开发和未来商业化努力的潜在扩展的人员；和 |
• |
与作为上市公司运营相关的额外法律、保险相关、会计和其他费用。 |
要成为并保持盈利，我们必须成功地将CARDAMYST用于治疗PSVT，并开发并最终将产生可观收入的候选产品商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括将CARDAMYST用于治疗PSVT的商业化，完成伊立帕米的任何进一步临床试验和任何未来可能采用的候选产品，获得监管批准，制造、营销和销售伊立帕米以及我们可能获得监管批准的任何未来产品，以及发现或获得并随后开发更多的候选产品。我们仅处于其中一些活动的初步阶段。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们取得了成功，也可能永远不会产生足以实现盈利的可观收入。-规模制造、营销和销售伊立帕米以及我们可能获得监管批准的任何未来产品，以及发现或收购然后开发更多的候选产品。我们仅处于其中一些活动的初步阶段。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们取得了成功，也可能永远不会产生足以实现盈利的可观收入。
我们的收入将部分取决于我们已经获得或可能获得监管批准的地区的市场规模、产品的可接受价格、获得覆盖范围和报销的能力，以及我们是否拥有该地区的商业权利。如果我们的可寻址患者数量没有我们估计的那么重要，监管机构批准的适应症比我们预期的要窄，或者治疗人群因竞争、医生选择或治疗指南而变窄，我们可能不会从此类产品的销售中产生可观的收入。
由于与药物开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测费用的时间或金额，或何时，或是否，我们将能够实现盈利。
如果FDA、欧洲药品管理局或其他监管机构要求我们在我们目前预期的研究之外开展研究，或者在启动和完成我们的临床试验或开发etripamil或任何未来候选产品方面有任何延迟，我们的费用可能会超出我们的预期。
即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高每季度或每年的盈利能力。我们未能成为并保持盈利将降低我们公司的价值，并可能损害我们筹集资本、维持我们的研发努力、扩大我们的业务或继续我们的运营的能力。我们普通股的价值下降也可能导致您损失全部或部分投资。
我们有限的运营历史和有限的产品商业化历史可能使您难以评估我们迄今为止业务的成功并评估我们未来的生存能力。
我们是一家成立于2003年的商业制药公司，到目前为止，我们的业务主要集中在筹集资金、组织、配备我们的公司以及开展临床前研究和进行伊立帕米的临床试验。作为一个组织，我们还没有展示出进行成功商业化所必需的销售和营销活动的能力。因此，如果我们有更长的运营历史或扩展产品或安排第三方代表我们这样做的历史，或进行成功商业化所必需的销售和营销活动，那么对我们未来成功或生存能力的任何预测可能都不会那么准确。因此，如果我们有更长的运营历史或成功的临床开发和产品商业化的历史，那么对我们未来成功或生存能力的任何预测可能都不会那么准确。
我们在实现业务目标时可能会遇到不可预见的费用、困难、复杂情况、延误和其他已知或未知因素。我们目前正在从一家专注于研发的公司过渡到一家主要专注于商业活动的公司。我们可能无法在这样的过渡中取得成功。
30
此外，我们预计，由于多种因素，我们的财务状况和经营业绩将继续在季度间和年度间波动，其中许多因素超出了我们的控制范围。因此，你们不应依赖任何季度或年度期间的业绩作为未来经营业绩的指标。
我们将需要大量额外资金来为我们的运营提供资金。如果我们无法在需要时筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或终止我们开发的伊立帕米或其他业务，包括CARDAMYST的继续商业化。
根据我们的商业化和研发计划，我们预计我们现有的现金和现金等价物以及短期投资将足以为我们截至2025年12月31日止年度的本10-K发行之日起至少未来12个月的运营提供资金，并且我们所知道的没有任何事件或情况对我们自本备案之日起至少未来12个月持续经营的能力产生重大怀疑。然而，我们将需要获得与我们的持续运营和计划活动相关的大量额外资金，包括CARDAMYST的持续商业化。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：
• |
我们正在进行和计划进行的伊曲帕米在AFIB-RVR和其他适应症的临床试验的时间、进展和结果； |
• |
我们商业化努力的成功； |
• |
特立帕米用于额外适应症或我们可能追求的任何未来候选产品的临床前开发、实验室测试和临床试验的范围、进展、结果和成本； |
• |
我们以有利条件建立合作的能力，如果有的话； |
• |
我们所依赖的供应商准确预测费用和交付预期的能力； |
• |
依曲帕米在后续适应症和任何未来候选产品的监管审查的成本、时间和结果； |
• |
伊立帕米和我们获得营销批准的任何未来候选产品的商业化活动的成本和时间安排，包括产品制造、营销、销售和分销； |
• |
准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为任何与知识产权相关的索赔进行辩护的成本和时间； |
• |
我们获得或许可其他候选产品和技术的程度；以及许可其他候选产品和技术；和 |
• |
作为一家上市公司运营的成本。 |
31
识别潜在的候选产品并进行临床前测试和临床试验是一个耗时、昂贵且需要数年才能完成的不确定过程，我们可能永远不会生成获得额外候选产品的监管批准并实现与之相关的产品销售所需的必要数据或结果。例如，我们的伊立帕米用于PSVT的NODE-301试验未达到其主要终点。此外，CARDAMYST、特立帕米的额外适应症以及任何未来的候选产品都可能不会取得商业成功。在短期内，我们的商业收入将来自CARDAMYST的销售，这可能不足以为我们的运营提供资金。因此，我们将需要继续依赖额外融资来实现我们的业务目标。我们可能无法以可接受的条件获得足够的额外融资，或者根本无法获得。即使我们认为我们有足够的资金用于我们当前或未来的运营计划，但出于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本。如果银行和金融机构在未来因影响银行系统和金融市场的金融状况而进入接管或资不抵债，我们获取现有现金、现金等价物和投资的能力可能会受到威胁，并可能对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。资本市场和经济的疲软和波动，一般或由于银行倒闭或通货膨胀上升等宏观经济状况，可能会限制我们进入资本市场并增加我们的借贷成本。如果我们无法在需要时或以有吸引力的条件筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或完全终止我们的研发计划或未来的商业化努力。
CARDAMYST高于预期的回报可能会超过我们的回报准备金，这将对我们的收入和经营业绩产生不利影响。
允许我们向其销售CARDAMYST的药品批发商和分销商在特定情况下退回所购买的产品。我们根据我们对行业同类产品的审查来估计预期回报，并在分销商持有的产品、预测销售和产品到期后保证储备的情况下记录离散储备。任何超过我们储备的显着回报增长都可能对我们的收入和经营业绩产生不利影响。
不利的全球经济状况可能会对我们的业务、财务状况或经营业绩产生不利影响。
我们的经营业绩可能会受到全球经济总体状况的不利影响。美国和国外经济的不利条件，包括美国或国外国内生产总值增长变化、金融和信贷市场波动、通货膨胀、利率波动、国际关税政策、贸易战和其他有关国际贸易关系的担忧、政治动荡、自然灾害、传染病爆发、地缘政治紧张局势、战争和恐怖袭击，可能导致商业投资减少，扰乱关键行业事件的时间和节奏，并对我们的业务增长和我们的经营业绩产生负面影响。例如，新冠疫情对全球劳动力、经济和金融市场造成不利影响，导致合作伙伴、供应商、供应商或其他方履行合同义务的能力下降或无法履行，并在一段时间内减少客户在技术方面的支出，这种情况可能在未来再次发生。包括战争在内的地缘政治冲突以及与之相关的政治和经济反应，如制裁，也可能加剧这些问题。严重或长期的经济衰退可能会给我们的业务带来各种风险，包括对CARDAMYST的需求减弱、我们的候选产品以及我们在需要时以可接受的条件筹集额外资金的能力（如果有的话）。经济疲软或下滑也可能使我们的供应商感到紧张，可能导致供应中断，或导致第三方付款人或我们的合作者延迟支付我们的服务。上述任何情况都可能损害我们的业务，我们无法预测当前经济环境和金融市场状况可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响的所有方式。
筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营或要求我们放弃对候选产品的权利。
在此之前，如果有的话，由于我们可以产生可观的产品收入，我们希望通过公共或私募股权或债务融资、第三方融资、营销和分销安排，以及其他合作、战略联盟和许可安排，或这些方法的任何组合来满足我们的现金需求。我们没有任何承诺的外部资金来源。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资金，例如2029年可转换票据（如本文所定义），您的所有权权益可能会被稀释，
32
这些证券的条款可能包括清算或其他对您作为股东的权利产生不利影响的优先权。债务和股权融资（如果有的话）可能涉及包括限制或限制我们采取特定行动能力的契约的协议，例如赎回我们的股票、进行投资、产生额外债务、进行资本支出、宣布股息或限制我们获得、出售或许可知识产权的能力。
如果我们通过未来的合作、战略联盟或第三方许可安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的知识产权、未来收入流、研究计划或产品候选者的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时筹集额外资金，我们可能会被要求延迟、限制、减少或终止我们的药物开发或未来的商业化努力，或授予开发和营销产品候选者的权利，否则我们将自己开发和营销。
我们使用我们的非资本损失结转来抵消未来应税收入的能力可能受到某些限制。
一般来说，如果公司的控制权已由一个人或一群人获得，《所得税法》（加拿大）第111（5）款或“加拿大税法”以及同等的省级所得税立法限制了公司结转前一个纳税年度的非资本损失的能力。我们没有进行详细分析，以确定在我们之前的每一次普通股或优先股发行之后，是否发生了根据《加拿大税法》第111（5）小节的目的获得控制权的情况。此外，如果我们进行控制权收购，我们利用非资本损失的能力可能会受到《加拿大税法》第111（5）款的限制。截至2025年12月31日，我们的加拿大联邦和省级非资本损失结转分别为2.307亿美元和2.266亿美元，将于2026年至2045年到期。此外，我们还有科学研究和试验发展支出，分别为3270万美元和3880万美元，用于加拿大联邦和省所得税用途，尚未扣除。这些支出可用于减少未来应纳税所得额，并有无限制的结转期。研发税收抵免和支出须经税务机关核实，因此，这些金额可能会有所不同。我们股份所有权的未来变化，其中一些不在我们的控制范围内，可能会导致根据《加拿大税法》第111（5）小节的目的获得控制权。此外，我们利用未来可能收购的公司的非资本损失（或美国等价物）的能力可能会受到限制。因此，即使我们实现了盈利，我们也可能无法使用我们非资本损失和其他税收属性的重要部分，这可能会对我们未来的现金流产生负面影响。
我们的子公司将其美国净经营亏损结转和某些其他税收属性用于美国所得税目的的能力可能受到限制。
截至2025年12月31日，由于我们的全资子公司Milestone制药 USA，Inc.发生的费用，我们的美国联邦净营业亏损结转（NOL）为1.032亿美元。根据现行美国联邦税法，在2017年12月31日之后开始的纳税年度发生的NOL可能会无限期结转。不过，这类NOL的可抵扣额度限定为应纳税所得额的80%。目前尚不确定各州是否以及在多大程度上将遵守联邦法律。此外，根据经修订的1986年《国内税收法》第382和383条以及州法律的相应规定，如果一家公司发生“所有权变更”，通常定义为其股权所有权在三年期间发生超过50%的变化（按价值计算），该公司使用其变更前NOL结转和其他变更前税收属性（如研究税收抵免）来抵消其变更后收入的能力可能会受到限制。有可能我们过去经历过一次或多次所有权变更。此外，我们还可能在未来经历所有权变更，因为我们的股份所有权随后发生转移，其中一些可能超出我们的控制范围。因此，如果我们获得净应税收入，我们使用所有权变更前NOL结转来抵消美国联邦应税收入的能力可能会受到限制，这可能会导致我们未来的纳税义务增加。此外，在州一级，可能会有暂停或以其他方式限制NOL使用的时期，这可能会加速或永久增加所欠州税。
33
与我们的候选产品开发相关的风险
我们目前有一个获批的产品，CARDAMYST™（tripamil）鼻喷雾剂，一种用于转换PSVT急性症状发作的处方药。我们目前正在进行后续曲立帕米适应症的临床开发。如果我们无法为后续的曲立帕米适应症或任何未来的候选产品获得所需的监管批准，我们产生收入的能力将受到不利影响。
依曲帕米是我们目前唯一的产品。我们没有获得关于特立帕米或任何其他候选产品的额外适应症的监管批准，并且有可能特立帕米的新适应症或我们未来可能寻求开发的任何候选产品都不会获得监管批准。在我们获得FDA或适用的外国监管机构的监管批准之前，我们和任何未来的合作者都不得在美国或其他国家销售任何候选药物。获得FDA和类似的外国监管机构的批准或其他上市许可所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后的多年时间，并且取决于许多因素，包括监管机构的重大酌处权。此外，在产品候选者的临床开发过程中，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据类型和数量可能会发生变化，并且可能因司法管辖区而异。
在获得批准在美国或其他地方将etripamil用于额外适应症和任何其他候选药物商业化之前，我们必须以来自良好控制的临床试验的大量证据证明，并让FDA或类似的外国监管机构满意，此类候选产品对其预期用途是安全和有效的。非临床研究和临床试验的结果可以用不同的方式解释。即使我们认为我们的候选产品的非临床或临床数据是有希望的，这些数据可能不足以支持FDA和其他监管机构的批准。FDA还可能要求我们在批准之前或之后对我们的候选产品进行额外的非临床研究，包括人体因素研究，或临床试验，或者它可能会反对我们的临床开发计划的要素。例如，CARDAMYST的批准须遵守上市后要求，才能在PSVT儿科患者中进行安全性、药代动力学和药效学试验。
在大量在研产品中，仅有一小部分成功完成FDA或类似国外监管机构的审批流程并实现商业化。漫长的批准或上市许可过程以及未来临床试验结果的不可预测性可能导致我们无法获得监管批准或上市许可来销售伊立帕米或任何未来的候选产品，这将严重损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。
我们已将相当大一部分时间和财力投入到特立帕米的开发中。如果我们能够成功开发伊立帕米并获得后续适应症和其他潜在候选产品的监管批准，我们的业务将得到增强。
即使我们最终完成了临床测试并获得了NDA的批准，或关于伊立帕米和任何未来候选产品的额外适应症的外国上市申请，FDA或类似的外国监管机构可能会根据昂贵的额外临床试验（包括上市后临床试验）的表现授予批准或其他上市许可。FDA或类似的外国监管机构也可能批准或授权针对我们最初要求的更有限的适应症或患者群体营销候选产品，FDA或类似的外国监管机构可能不会批准或授权我们认为对候选产品成功商业化是必要或可取的标签。任何延迟获得或无法获得适用的监管批准或其他营销授权将延迟或阻止该候选产品的商业化，并将对我们的业务和前景产生重大不利影响。
虽然我们已经在美国获得了CARDAMYST的批准，但FDA可能会改变他们的政策，采用额外的法规或修改现有法规或采取其他行动，这可能会阻止或延迟我们未来在研产品的及时批准。此类政策或监管变化可能会对我们提出额外要求，这可能会延迟我们获得批准的能力，增加合规成本，或限制我们维持我们可能获得的任何营销授权的能力。
34
我们可能无法成功地将我们的候选产品管道扩展到用于PSVT的伊立帕米之外。
我们打算在伊立帕米之外建立一个用于PSVT的候选产品管道，并通过临床开发推进这些候选产品。例如，2023年11月11日，我们公布了关于伊立帕米治疗AFIB-RVR的积极的2期临床试验数据，我们打算进行3期开发。我们可能无法成功地将etripamil的心血管适应症范围扩大到PSVT之外，或者将我们在PSVT中的etripamil的专业知识和经验用于其他候选产品。我们可能无法获得许可、获得或开发安全有效的未来候选产品。即使我们成功地继续将etripamil扩展到其他适应症并进一步建设我们的管道，我们确定的潜在候选产品可能不适合临床开发，包括由于安全性、耐受性、有效性或其他特征表明它们不太可能是将获得上市批准、获得市场认可或从第三方付款人获得报销的药物。如果我们不能成功地执行我们扩大产品管道的战略，这可能会严重损害我们的财务状况，并对我们普通股的交易价格产生不利影响。
开发额外的候选产品具有风险和不确定性。
识别、获取或获得许可，然后开发候选产品的努力需要大量的技术、财务和人力资源，无论最终是否确定了任何候选产品。我们的努力可能在识别潜在候选产品方面最初显示出前景，但由于多种原因未能产生用于临床开发的候选产品、批准的产品或商业收入，其中包括：
• |
所使用的方法可能无法成功识别潜在的候选产品； |
• |
竞争对手可能会开发出使我们开发的任何候选产品过时的替代品； |
• |
尽管如此，我们开发的任何候选产品仍可能被第三方的专利或其他排他性权利所覆盖； |
• |
候选产品可能被证明具有有害的副作用或其他表明其不太可能有效或不符合适用监管标准的特征； |
• |
候选产品可能无法以可接受的成本以商业数量生产，或者根本无法生产；和 |
• |
候选产品可能不会被医生、患者、医学界或第三方付款人接受为安全有效。 |
我们的财务和管理资源有限，因此，我们可能会放弃或推迟寻求与其他候选产品或其他后来证明具有更大市场潜力的适应症的机会。我们的资源分配决策可能导致我们无法利用可行的商业药物或有利可图的市场机会。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他特许权使用费安排放弃对该候选产品的宝贵权利，在这种情况下，我们保留对该候选产品的唯一开发和商业化权利对我们来说更有利。如果我们未能成功识别和开发更多的候选产品或无法这样做，我们的业务可能会受到损害。
临床前研究或早期临床试验的成功可能并不代表未来临床试验的结果，我们无法向您保证，任何正在进行的、计划中的或未来的临床试验将导致足以获得必要监管批准的结果。
临床前测试和早期临床试验的成功并不能确保后期临床试验将产生相同的结果或以其他方式提供足够的数据来证明候选产品的有效性和安全性。临床前试验和1期和2期临床试验主要是为了测试安全性，研究药代动力学和药效学
35
并了解不同剂量和时间表的候选产品的副作用。临床前研究和早期临床试验的成功并不能保证后期疗效试验的成功，也不能预测最终结果。例如，我们的替立帕米用于PSVT的2期临床试验是在电生理学实验室中进行的，这是一种受控环境，其中诱导SVT发作，并由医疗保健提供者给予替立帕米。我们的3期临床试验是在家庭环境中进行的，患者自行服用曲立帕米，并在发生SVT发作时监测他们的心脏活动。此外，在我们的2期临床试验中，使用四个单独的FDA批准的单一喷雾器向患者分配了四种研究药物喷雾剂。在我们的3期临床试验中，患者从FDA批准的设备中自行给药两到四次研究药物喷雾，该设备能够提供两次单独的喷雾。虽然我们的RAPID 3期试验确实达到了其主要终点，但我们的NODE-301临床试验没有达到其主要终点。尽管临床前研究取得了积极结果或已通过早期临床试验成功推进，但伊曲帕米的其他适应症和任何未来候选产品可能无法在临床开发中显示所需的安全性和有效性。
此外，临床试验的设计可以确定其结果是否会支持产品的批准，临床试验设计中的缺陷可能要等到临床试验进展顺利后才会变得明显。临床试验设计缺陷更可能出现在治疗领域，例如PSVT，在这些领域，可以从中学习和模拟临床试验的先前试验有限。作为一家组织，我们在为伊曲帕米或其他候选产品的未来适应症设计临床试验方面经验有限，可能无法设计和执行临床试验来支持监管批准。许多制药和生物技术行业的公司，即使在临床前测试和早期临床试验中取得了可喜的结果，在后期临床试验中也遭受了重大挫折。从临床前和临床活动中获得的数据会受到不同的解释，这可能会延迟、限制或阻止监管机构的批准。此外，由于许多因素，包括在我们的候选产品开发期间监管政策的变化，我们可能会遇到监管延迟或拒绝。任何此类延误都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生负面影响。
我们的临床试验可能会遇到严重的延误或困难。
我们不得在未获得FDA或类似外国监管机构的上市批准的情况下商业化、营销、推广或销售任何候选产品，并且我们可能永远不会在后续的伊立帕米适应症或任何其他潜在的未获批准的候选产品中获得此类批准。无法预测我们未来的任何候选产品何时或是否将证明对人体有效或安全，并将获得监管批准。在获得监管部门批准销售我们的候选产品之前，我们必须完成临床前开发，然后进行广泛的临床试验，以证明我们的候选产品在人体中的安全性和有效性。临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要很多年才能完成，并且不确定结果。一项或多项临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多曾认为其候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意的公司仍然未能获得其产品的上市批准。
我们可能会在临床试验之前、期间或由于临床试验的结果而经历许多不可预见的事件，这些事件可能会延迟或阻止我们获得上市批准或将伊曲帕米和任何未来候选产品商业化的能力，包括：
• |
延迟与监管机构就我们的临床试验的设计或实施达成共识； |
• |
监管机构或机构审查委员会或“IRB”不得授权我们或我们的研究人员在预期试验地点开始临床试验或进行临床试验； |
• |
与未来临床研究组织或“CRO”和临床试验地点就可接受条款达成协议的延迟； |
• |
我们的候选产品的临床试验所需的患者人数可能比我们预期的要多，这些临床试验的注册可能比我们预期的要慢，患者可能会退出这些临床 |
36
试验速度高于我们的预期或未能返回治疗后随访或我们可能未能招募到合适的患者参加试验；
• |
我们的候选产品的临床试验可能会产生阴性或不确定的结果； |
• |
由于严重的不良事件、对一类候选产品的担忧或在对我们的临床试验操作、试验场所或制造设施进行检查后被监管机构实施临床暂停； |
• |
与候选产品相关的被视为超过其潜在益处的严重不良事件的发生； |
• |
要求修订或提交新临床方案的监管要求和指南的变化； |
• |
突发公共卫生事件造成的中断，或其他地缘政治紧张局势； |
| • | 中断政府机构，如FDA，包括由于政府资助水平，填补关键领导角色的能力；或 |
• |
我们可能会决定，或者监管机构可能会要求我们进行额外的临床试验或放弃产品开发计划。 |
任何无法成功完成临床前和临床开发的情况都可能给我们带来额外成本，或削弱我们从未来药物销售或其他来源产生收入的能力。此外，如果我们对我们的候选产品进行制造或配方更改，我们可能需要进行额外的测试，以将我们修改后的候选产品与早期版本联系起来。临床试验延迟也可能缩短我们可能拥有独家商业化我们的候选产品权利的任何时期（如果获得批准），或者允许我们的竞争对手在我们之前将竞争药物推向市场，这可能会损害我们成功商业化我们的候选产品的能力，并可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
此外，如果我们的临床试验结果没有定论，或者存在与我们的候选产品相关的安全问题或严重不良事件，我们可能会：
• |
被推迟获得上市批准，如果有的话； |
• |
获得未达到预期或期望的广泛适应症或患者群体的批准； |
• |
获得带有包括重大使用或分配限制或安全警告的标签的批准； |
• |
须接受额外的上市后测试要求； |
• |
被要求进行额外的临床试验以支持批准或受到额外的上市后测试要求； |
• |
是否有监管机构撤回或暂停批准该药物或以修改后的风险评估和缓解策略或“REMS”的形式对其分销施加限制； |
• |
须加贴标签声明，如警告或禁忌语； |
• |
被起诉；或 |
• |
经历对我们声誉的损害。 |
37
如果我们在测试或获得营销批准方面遇到延误，我们的产品开发成本也会增加。我们不知道我们的任何临床前研究或临床试验是否会按计划开始，是否需要重组或如期完成，如果有的话。
此外，如果我们或我们的合作者似乎未能按照监管要求（包括FDA当前的GCP法规）进行试验，表明我们使参与者面临不可接受的健康风险，或者如果FDA发现我们的研究性新药申请或“IND”存在缺陷，或进行这些试验，我们、FDA或IRB可能会随时暂停我们的临床试验。因此，我们无法确切预测未来临床试验开始和完成的时间表。如果我们在临床试验的开始或完成方面遇到延迟，或者如果我们在临床试验完成之前终止，我们的候选产品的商业前景可能会受到负面影响，我们从候选产品中获得收入的能力可能会延迟。
临床试验非常昂贵、耗时，设计和实施难度大。
在我们准备向外国监管机构提交NDA或类似申请以获得监管批准之前，我们的候选产品将需要进行临床测试。我们无法确定地预测我们是否或何时可能会为我们的任何候选产品提交监管批准申请，或者任何此类申请是否会获得FDA或外国监管机构的批准。人体临床试验非常昂贵且难以设计和实施，部分原因是它们受到严格的监管要求。例如，FDA或外国监管机构可能不同意我们为我们的候选产品的任何未来临床试验提出的终点，这可能会延迟我们临床试验的开始。此外，我们可能无法基于对我们正在研究的疾病的生物学路径的见解，成功开发和验证疾病相关临床终点。临床试验过程也很耗时。我们估计，成功完成伊立帕米和任何未来候选产品的临床试验将需要几年时间才能完成。此外，失败可能发生在任何阶段，我们可能会遇到导致我们放弃或重复临床试验的问题。
在临床试验中招募和保留患者是一个昂贵且耗时的过程，并且可能会因我们无法控制的多种因素而被推迟、变得更加困难或变得不可能。
确定和合格的患者参加我们的临床试验对我们的成功至关重要。如果PSVT、AFIB-RVR或我们可能为伊曲帕米或未来候选产品寻求的任何其他适应症的实际患者人数比我们预期的要少，我们可能会在招募患者参加我们的临床试验方面遇到困难，从而延迟或阻止伊曲帕米和任何未来候选产品的开发和批准。即使一旦入组，我们也可能无法保留足够数量的患者来完成我们的任何试验。临床试验中的患者入组和保留取决于许多因素，包括患者群体的规模、试验方案的性质、现有的安全性和有效性数据主体、针对同一适应症的竞争疗法和正在进行的竞争疗法临床试验的数量和性质、患者与临床部位的接近程度、临床部位招募正确患者的经验和能力，以及试验的资格标准。患者入组也可能受到公共卫生危机的影响，例如患者在进入临床试验场所和遵守临床试验协议方面遇到困难。
此外，我们与患者社区建立关系的努力可能不会成功，这可能会导致我们的临床试验的患者登记延迟。此外，我们可能在伊曲帕米的临床试验中报告的任何阴性结果，以及任何未来的候选产品可能会导致难以或不可能在同一候选产品的其他临床试验中招募和保留患者。例如，我们在2020年3月报告了NODE-301试验的主要终点失败。计划中的患者入组或保留的延迟或失败可能会导致成本增加、项目延迟，或两者兼而有之，这可能会对我们开发伊立帕米或任何未来候选产品的能力产生有害影响，或可能导致无法进一步开发。此外，我们预计将依赖CRO和临床试验场所来确保我们未来临床试验的适当和及时进行，虽然我们打算签订管理其服务的协议，但我们在强制其实际表现方面的能力将受到限制。同样，我们的替立帕米配方被设计为可以作为鼻喷雾自我给药。虽然我们希望入组患者遵守协议，但我们确保患者遵守的能力是有限的。
38
我们的候选产品可能会导致不良副作用或具有其他特性，这些特性可能会延迟或阻止其监管批准，限制商业潜力，或在任何潜在的营销批准后导致重大负面后果。
在进行临床试验期间，患者向医生报告他们的健康变化，包括疾病、受伤和不适。通常，无法确定被研究的候选产品是否导致了这些情况。监管机构可能会得出不同的结论，或者要求进行额外的测试来确认这些确定，如果它们发生的话。例如，在我们的PSVT 2期临床试验中，三个严重的不良事件，即“SAE”，被认为可能与曲立帕米有关，包括随后自发解决的二度AV阻滞发作。钙通道阻滞剂有已知的副作用，如减慢AV传导、使心率低于正常水平和低血压，或低血压。虽然我们设计的伊曲帕米具有较短的药效学效应以降低这些风险，但如果伊曲帕米没有按设计快速代谢，这些已知的副作用可能会在使用伊曲帕米的患者中变得更加明显。
此外，有可能随着我们在更大、更长时间和更广泛的临床试验中测试etripamil或任何未来的候选产品，或者随着etripamil或任何未来候选产品的使用变得更加普遍，如果它们获得监管批准，在早期试验中观察到的疾病、伤害、不适和其他不良事件，以及在先前试验中没有发生或未被发现的情况，将由受试者或患者报告。很多时候，只有在研究药物在大规模关键试验中进行测试之后，或者在某些情况下，在批准后以商业规模向患者提供这些药物之后，才能检测到副作用。如果额外的临床经验表明伊立帕米或任何未来的候选产品具有副作用或导致严重或危及生命的副作用，候选产品的开发可能会失败或延迟，或者，如果候选产品已获得监管批准，则可能会撤销此类批准，这将损害我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。
我们不时宣布或发布的临床试验的中期、“顶线”和初步数据可能会随着更多患者数据的可用而发生变化，并受到可能导致最终数据发生重大变化的审计和验证程序的约束。
我们可能会不时发布我们临床试验的中期、“顶线”或初步数据。我们可能完成的临床试验的中期数据受到以下风险的影响：随着患者入组的继续和更多患者数据的可用，一项或多项临床结果可能会发生重大变化。初步或“顶线”数据也仍需接受审计和核查程序，这可能导致最终数据与我们之前发布的初步数据存在重大差异。因此，在获得最终数据之前，应谨慎看待中期和初步数据。初步或中期数据与最终数据之间的差异可能会严重损害我们的业务前景，并可能导致我们普通股的交易价格大幅波动。
我们可能会探索可能永远不会实现的额外战略合作，或者我们可能会被要求将我们的候选产品开发的重要权利和控制权让给任何未来的合作者。
我们打算继续定期探索各种可能的战略合作，以争取获得更多的候选产品或资源。在寻求合适的战略合作者方面，我们很可能面临重大竞争，而战略合作可能是复杂且耗时的谈判和文件。我们可能无法以可接受的条件谈判战略合作，或者根本无法。由于与建立战略合作相关的众多风险和不确定性，我们无法预测何时（如果有的话）我们将进行任何战略合作。
未来的合作可能会使我们面临许多风险，包括：
• |
我们可能需要承担大量运营、财务和管理资源的支出； |
• |
我们可能被要求发行股本证券，这将稀释我们的股东对我们公司的百分比所有权； |
39
• |
我们可能被要求承担大量实际或或有负债； |
• |
我们可能无法控制我们的战略合作者为我们的候选产品的开发或商业化投入资源的数量和时间； |
• |
战略合作者可能会以一种可能不如我们这样做时成功的方式选择适应症或设计临床试验； |
• |
战略合作者可能会延迟临床试验、提供资金不足、终止临床试验或放弃候选产品、重复或进行新的临床试验或要求新版本的候选产品进行临床试验； |
• |
战略合作者不得对战略合作安排产生的产品进行进一步开发或可能选择终止研发计划； |
• |
战略合作者可能没有为我们的候选产品的营销和分销投入足够的资源，从而限制了我们从这些产品中获得的潜在收入； |
• |
我们与我们的战略合作者之间可能会出现纠纷，导致我们的候选产品的研究或开发延迟或终止，或导致代价高昂的诉讼或仲裁，从而转移管理层的注意力并消耗资源； |
• |
战略合作者可能会遇到财务困难； |
• |
战略合作者可能无法适当维护或捍卫我们的知识产权，或者可能以可能危及或使我们的专有信息无效或使我们面临潜在诉讼的方式使用我们的专有信息； |
• |
业务合并或战略合作者的业务战略发生重大变化，可能会对战略合作者完成其在任何安排下的义务的意愿或能力产生不利影响； |
• |
战略合作者可以决定推进独立开发或与包括我们的竞争对手在内的其他人合作开发的竞争候选产品；和 |
• |
战略合作者可能会终止该安排或允许其到期，这将延迟开发并可能增加开发我们的候选产品的成本。 |
与我们的产品和候选产品商业化相关的风险
如果我们无法成功实施和维持CARDAMYST用于治疗PSVT或任何可能获得监管批准的候选产品的销售、营销和分销能力，我们可能无法在CARDAMYST用于治疗PSVT或我们的候选产品获得批准时成功商业化。
我们正处于将CARDAMYST用于治疗PSVT的商业化的早期阶段。为使CARDAMYST用于治疗PSVT、特立帕米的任何额外适应症以及我们可能获得上市批准的任何其他候选产品获得商业成功，我们将需要继续实施并维持有效的销售和营销组织。我们建立了一个专注的销售和营销组织，在美国推出用于治疗PSVT的CARDAMYST。然而，我们可能会选择在未来扩大我们的销售队伍，用于PSVT、额外的伊曲帕米适应症，或其他候选产品。实施和维持独立的商业组织存在固有风险，这也是耗时的，需要大量的财政资源。
产生风险并可能阻碍我们自行将产品商业化的努力的因素包括：
40
| • | 我们无法招聘、培训和留住足够数量的有效销售和营销人员； |
| • | 销售人员无法获得医生服务或对足够数量的医生进行关于开任何未来产品的好处的教育； |
| • | 无法获得任何获批产品的有利保险范围； |
| • | 缺乏可供销售人员提供的补充产品，这可能会使我们相对于拥有更广泛产品线的公司处于竞争劣势；以及 |
| • | 与创建独立的销售和营销组织相关的不可预见的成本和费用。 |
如果我们无法成功实施和维持我们自己的销售、营销和分销能力，并被迫与第三方达成安排并依赖第三方提供这些服务，我们的收入和盈利能力（如果有的话）很可能低于我们自己开发这些能力的情况。此外，我们可能无法成功地与第三方达成销售、营销和分销我们的候选产品的安排，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。我们很可能对这些第三方几乎没有控制权，他们中的任何一个都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。如果我们不能成功地维持销售、营销和分销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都无法成功地将我们的候选产品商业化
CARDAMYST，连同任何后续的伊立帕米适应症或任何其他候选产品，如果获得批准，可能无法获得医生、患者、第三方付款人或医学界其他商业成功所必需的人的市场认可
CARDAMYST、任何后续的伊曲帕米适应症和任何其他获得上市批准的候选产品可能无法获得医生、患者、第三方支付方和医学界其他方面的市场认可。如果此类心肌梗死、任何后续的曲立帕米适应症或任何未来的候选产品没有达到足够的接受水平，我们可能不会产生可观的药物收入，也可能无法实现盈利。CARDAMYST的市场接受程度、任何后续的伊曲帕米适应症或任何未来的候选产品，如果被批准用于商业销售，将取决于多个因素，包括但不限于第三方付款人和医学界的其他人。如果此类心肌梗死、任何后续的曲立帕米适应症或任何未来的候选产品没有达到足够的接受水平，我们可能不会产生可观的药物收入，也可能无法实现盈利。CARDAMYST的市场接受程度、任何后续的伊曲帕米适应症或任何未来的候选产品，如果获准商业销售，将取决于多个因素，包括但不限于：
• |
与替代疗法和疗法相比，给药的便利性和便利性； |
• |
目标患者群体尝试新疗法和医生开出这些疗法的意愿； |
• |
与替代疗法和疗法相比的疗效和潜在优势； |
• |
销售和营销工作的有效性； |
• |
任何副作用的流行率和严重程度； |
• |
我们与患者社区关系的强度； |
• |
与替代疗法和疗法相关的治疗费用，包括任何类似的仿制药治疗； |
• |
我们以有竞争力的价格提供这类药物销售的能力； |
41
• |
营销和分销支持的力度；以及 |
• |
第三方覆盖的可用性和充分的报销；对药物与其他药物一起使用的任何限制；以及心脏病学关键意见领袖的认识和支持。 |
我们努力教育医生、患者、第三方付款人和医学界其他人了解CARDAMYST的益处、任何后续的伊立帕米适应症或任何未来的候选产品可能需要大量资源，并且可能永远不会成功。因为我们预计CARDAMYST、任何后续的伊立帕米适应症或任何未来候选产品的销售，如果获得批准，将在可预见的未来产生我们几乎所有的收入，这些候选产品未能获得市场认可将损害我们的业务。
伊立帕米治疗PSVT的成功将取决于其是否正确使用。
虽然我们设计了可以自我给药的伊立帕米，但我们无法控制产品的成功使用。虽然我们已经进行，并打算在未来进行，人为因素研究，以确定如何优化使用说明，但我们在临床试验中的结果可能不会在未来被用户复制。如果我们不能成功地促进曲立帕米的正确使用，我们可能无法获得市场认可或有效地将药物商业化。此外，即使在适当使用伊立帕米的情况下，个别装置也可能出现故障。
如果CARDAMYST的市场机会、伊曲帕米的任何后续适应症和任何未来候选产品比我们估计的要小，我们的业务可能会受到影响。
我们的合格患者群体可能与我们的产品和候选产品可寻址的实际市场存在显着差异。我们对患有这些疾病的人数以及有可能从我们的候选产品治疗中受益的患有这些疾病的人群的预测都是基于我们的信念和估计。这些估计来自多种来源，包括科学文献、保险理赔数据库或市场调查，可能被证明是不正确的。此外，新的研究可能会改变这些疾病的估计发病率或流行率。患者人数可能会低于预期。同样，我们每个候选产品的潜在可寻址患者群体可能有限，或者可能不适合使用我们的候选产品进行治疗，新患者可能变得越来越难以识别或获得。如果我们的候选产品的市场机会比我们估计的要小，我们的业务和经营业绩可能会受到不利影响。
我们可能会面临实质性竞争，这可能会导致其他人在我们之前开发或商业化药物，或者比我们更成功。
新药研发和商业化竞争激烈。我们可能会面临来自全球各大制药公司、专业制药公司、生物技术公司的竞争。潜在竞争者还包括学术机构、政府机构以及其他开展研究、寻求专利保护、建立研究、开发、制造和商业化合作安排的公共和私人研究组织。
更成熟的公司，由于其更大的规模、资源和机构经验，可能比我们更有竞争优势。特别是，这些公司在确保报销、谈判政府合同、与关键意见领袖建立关系、开展测试和临床试验、获得和维持监管批准以及分销关系方面拥有更丰富的经验和专业知识。这些公司的研究和营销能力也比我们强得多。如果我们不能有效地与现有和潜在的竞争对手竞争，我们的业务和财务状况可能会受到损害。
由于这些因素，我们的竞争对手可能会在我们之前获得其药物的监管批准，这可能会限制我们开发或商业化未来候选产品的能力。我们的竞争对手也可能开发出比我们更安全、更有效、更被广泛接受或更便宜的疗法，也可能比我们更成功
42
制造和销售他们的药物。这些优势可能会使我们的候选产品过时或失去竞争力，然后我们才能收回此类候选产品的开发和商业化成本。
制药和生物技术行业的并购可能会导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手之间。较小和处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些第三方在招募和留住合格的科学、管理和商业人员、建立临床试验场所、临床试验的受试者注册以及获得与我们的项目互补或必要的技术方面与我们竞争。
如果我们在美国以外地区将伊立帕米或任何未来的候选产品商业化，与国际业务相关的各种风险可能会损害我们的业务。
我们打算寻求批准在美国以外地区销售伊立帕米，并可能为未来的候选产品这样做。如果我们在美国以外地区销售已获批准的产品，我们预计我们将在商业化方面面临额外风险，包括：
• |
国外对疗法审批的不同监管要求； |
• |
减少对知识产权的保护； |
• |
关税、贸易壁垒和监管要求的意外变化； |
• |
经济疲软，包括通货膨胀，或特定外国经济体和市场的政治不稳定； |
• |
在国外居住或旅行的员工遵守税收、就业、移民和劳动法； |
• |
外汇波动，这可能导致运营费用增加和收入减少，以及在另一个国家开展业务所发生的其他义务； |
• |
外国报销、定价和保险制度； |
• |
劳动力动荡比美国更普遍的国家的劳动力不确定性； |
• |
任何影响国外原材料供应或制造能力的事件导致的生产短缺；和 |
• |
大流行病和公共卫生危机（如新冠疫情）、包括战争在内的地缘政治行动以及包括地震、台风、洪水和火灾在内的恐怖主义或自然灾害导致的业务中断。 |
我们之前在这些领域没有经验。此外，欧洲内外的许多个别国家提出了复杂的监管、税收、劳工和其他法律要求，我们将需要遵守这些要求。许多生物制药公司发现自己的产品在国外营销的过程非常具有挑战性。
中国的制药行业受到高度监管，此类监管可能会发生变化，这可能会对公司的药品和候选药物在该国的商业化产生负面影响。
于2021年5月15日，公司与Corxel订立许可及合作协议，或许可协议，Corxel是公司现有股东RTW Investments，LP或“RTW”的附属实体。根据许可协议，公司授予Corxel独家开发和商业化权利，任何医药产品使用一种装置通过鼻喷雾递送etripamil，用于所有预防和治疗用途
43
以下领土的人类：中华人民共和国，包括中国大陆、香港、澳门、台湾。中国医药行业受到全面的政府监管，包括新药的审批、注册、生产、包装、许可、上市等环节。近年来，中国对制药公司的监管框架发生了重大变化，公司预计在可预见的未来，这种变化将持续下去。任何此类变更都可能导致延迟或阻止伊立帕米在大中华地区的成功研究、开发、制造或商业化，并可能降低公司认为目前可从许可此类产品在大中华地区开发、制造和销售中获得的利益。此外，公司或其合作伙伴未能保持遵守适用的法律法规或未能获得并维持所需的许可和许可，可能会导致其在中国的业务活动暂停或终止或产生其他法律风险，而持续遵守此类不断变化的法规可能需要公司承担大量的法律和监管费用。
CARDAMSYT或任何未来的候选产品可能无法获得覆盖范围和足够的报销，这可能使我们难以获得市场认可。
我们商业化的任何候选产品的市场接受度和销售情况，将部分取决于第三方支付方（包括政府卫生行政部门、管理式医疗组织和其他私营健康保险公司）对这些药物和相关治疗的报销程度。第三方付款人决定报销哪些疗法，并建立报销水平。虽然美国没有统一的保险范围和报销政策，但第三方支付者在制定自己的保险范围和报销政策时往往依赖于医疗保险覆盖政策和支付限制。然而，关于为我们开发的任何候选产品提供的覆盖范围和报销金额的决定将在逐个付款人的基础上做出。因此，一个付款人决定为一种药物提供保险并不能保证其他付款人也会为该药物提供保险，并提供足够的报销。此外，第三方付款人决定为一种疗法提供保险并不意味着将批准适当的报销率。每个付款人决定是否为一种疗法提供保险，它将为该疗法向制造商支付多少金额，以及它将被放置在其处方集的哪一层。付款人的承保药物清单或处方集上的位置通常决定了患者获得治疗所需的共付额，并且可以强烈影响患者和医生采用此类治疗。根据自身情况开具治疗处方的患者和开具此类服务处方的提供者通常依赖第三方支付方来报销全部或部分相关的医疗保健费用。患者不太可能使用我们的产品，除非提供保险并且报销足以支付我们产品的很大一部分成本。此外，美国和国外对成本控制的日益重视将给产品定价、报销和使用带来额外压力。例如，HHS对许多医疗保险B部分和医疗保险D部分产品征收回扣，以惩罚每年价格上涨超过通货膨胀的情况。作为医疗保险药品价格谈判计划的一部分，HHS还被授权就医疗保险下已上市至少七（7）年的某些单一来源药物进行价格谈判。每年最多有二十（20）个产品将被HHS选入Medicare药品价格谈判计划。受联邦医疗保险药品价格谈判计划约束的产品预计将经历联邦医疗保险计划按单位计算的报销大幅减少。
第三方支付方试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。我们不能确定我们商业化的任何药物都可以获得覆盖和报销，如果可以报销，报销水平将是多少。覆盖范围和报销不足可能会影响我们获得上市批准的任何药物的需求或价格。如果无法获得覆盖范围和足够的报销，或者只能在有限的水平上获得，我们可能无法成功地将伊立帕米或我们开发的任何未来候选产品商业化。
此外，我们预计，第三方支付方和政府当局在美国对管理式医疗和成本控制措施的日益重视将持续下去，并将对药品定价和覆盖范围造成压力。承保政策和第三方报销率可能随时发生变化。因此，即使我们获得监管批准的一种或多种药物产品获得了有利的覆盖范围和报销地位，未来也可能会实施不太有利的覆盖政策和报销率。如果我们无法为我们的药品获得并维持足够的第三方覆盖和足够的报销，商业上的成功
44
我们的药品产品可能会受到很大的阻碍，我们的财务状况和经营业绩可能会受到重大不利影响。
针对我们的产品责任诉讼可能导致我们承担重大责任，并可能限制我们可能开发的任何候选产品的商业化。
我们面临与将伊曲帕米商业化或在临床试验中测试和商业化任何未来候选产品相关的产品责任风险的固有风险。如果我们不能成功地为任何此类候选产品造成伤害的索赔进行辩护，我们可能会承担重大责任。无论案情或最终结果如何，赔偿责任索赔都可能导致：
• |
对我们可能开发的任何候选产品的需求减少； |
• |
收入损失； |
• |
向试验参与者或患者提供大量金钱奖励； |
• |
为相关诉讼进行辩护的大量时间和费用； |
• |
临床试验参与者的退出； |
• |
保险费用增加； |
• |
无法将我们可能开发的任何候选产品商业化；和 |
• |
损害我们的声誉和重大的负面媒体关注。 |
尽管我们维持临床试验责任保险，每次事故的最高保额为1000万美元，总损失限额为1000万美元，但这种保险可能不足以涵盖我们在临床试验期间可能因医疗产品而产生的所有责任。我们预计，如果我们成功地将任何候选产品商业化，我们将需要在每次开始临床试验时增加我们的保险范围，并维持产品责任保险。保险范围越来越昂贵。我们可能无法以合理的成本或足以满足可能产生的任何责任的金额维持保险范围。
与监管合规相关的风险
即使我们维持对CARDAMYST的批准，或者我们获得并维持对后续etripamil适应症或FDA任何未来候选产品的批准，我们可能永远不会在美国以外获得etripamil或任何未来候选产品的批准，这将限制我们的市场机会并可能损害我们的业务。
FDA在美国批准候选产品并不能确保该候选产品获得其他国家或司法管辖区监管机构的批准，一个外国监管机构的批准也不能确保获得其他外国监管机构或FDA的批准。伊立帕米或任何未来候选产品在美国境外的销售将受到有关临床试验和上市批准的外国监管要求的约束。即使FDA批准了候选产品的上市许可，类似的外国监管机构也必须批准该候选产品在这些国家的制造和营销。各司法管辖区的批准程序各不相同，可能涉及不同于美国的要求和行政审查期，并且比美国的要求和审查期更繁重，包括额外的临床前研究或临床试验。在美国以外的许多国家，候选产品必须先获得报销批准，才能获准在该国销售。在某些情况下，我们打算对任何候选产品收取的价格，如果获得批准，也需要获得批准。根据欧洲药品管理局的意见从欧盟委员会获得关于伊立帕米或任何未来产品候选者在欧盟的批准，如果我们选择提交上市许可
45
在那里申请，将是一个漫长而昂贵的过程。即使某一候选产品获得批准，FDA或欧盟委员会（视情况而定）也可能会限制该药物可能上市的适应症，要求在药物标签上进行广泛的警告，或者要求将昂贵且耗时的额外临床试验或报告作为批准的条件。获得外国监管批准和遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止在某些国家推出伊立帕米或任何未来的候选产品。
此外，在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受。此外，我们的候选产品的监管批准可能会被撤回。如果我们未能遵守监管要求，我们的目标市场将被削减，我们实现伊立帕米或任何未来候选产品的全部市场潜力的能力将受到损害，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能受到损害。
CARDAMYST，以及任何后续的伊立帕米适应症或任何未来的候选产品，如果获得批准，将继续受到持续的监管监督。
CARDAMYST，以及任何后续的伊立帕米适应症或任何未来的候选产品，如果获得批准，将受到制造、标签、包装、储存、广告、促销、采样、记录保存以及提交安全性和其他上市后信息的持续监管要求的约束。我们收到的关于替立帕米或任何未来候选产品的任何监管批准也可能受到REMS、对药物可能上市的已获批准的指示用途或批准条件的限制，或包含对潜在昂贵的上市后测试（包括4期试验）的要求，以及监测药物质量、安全性和有效性的监督。这类监管要求可能因国家而异，具体取决于我们在哪里获得了监管批准。
此外，药品生产商及其设施须支付使用费，并接受FDA和其他监管机构的持续审查和定期检查，以确保符合cGMP要求并遵守在NDA或国外上市申请中作出的承诺。如果我们或监管机构发现一种药物以前未知的问题，例如严重程度或频率出乎意料的不良事件，或该药物生产设施的问题，或者如果监管机构不同意该药物的推广、营销或标签，监管机构可能会对该药物、生产设施或我们施加相关限制，包括要求召回或要求该药物退出市场或暂停生产。
如果我们未能遵守有关CARDAMYST或任何后续etripamil适应症的适用监管要求，监管机构可能会：
• |
出具无标题信、警示函，宣称我们违法； |
• |
寻求强制令或处以行政、民事或刑事处罚或罚款； |
• |
暂停或撤销监管审批； |
• |
暂停任何正在进行的临床试验； |
• |
拒绝批准我们或我们的合作伙伴提交的未决NDA或类似的国外营销申请或对其的任何补充； |
• |
限制该药品的营销或生产； |
• |
扣押、扣押药品或者以其他方式要求药品退出市场； |
• |
拒绝允许进口或出口候选产品；或 |
• |
拒绝允许我们签订供应合同，包括政府合同。 |
46
此外，FDA对可能出现的关于药品的促销声明进行了严格监管。特别是，一种产品可能不会被推广用于未获得FDA批准的用途，如该产品的批准标签所反映的那样。另一方面，医生可能会为标签外用途开出产品。尽管FDA和其他监管机构不对医生在医生的独立医学判断中做出的药物治疗选择进行监管，但它们确实对公司或其销售人员就未签发营销许可的产品的标签外用途进行的促销沟通进行监管。然而，生物制药公司可能会分享与标签相符的真实而非误导性信息。FDA等机构积极执行禁止推广标签外使用的法律法规，被发现不当推广标签外使用的企业可能会受到重大民事、刑事、行政处罚。
政府对涉嫌违法的任何调查都可能需要我们花费大量时间和资源来应对，并可能产生负面宣传。上述任何事件或处罚的发生可能会抑制我们将伊立帕米或任何未来候选产品商业化的能力，并损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。
FDA和其他监管机构的政策可能会发生变化，可能会颁布额外的政府法规，以防止、限制或延迟监管机构对我们的候选产品的批准。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或如果我们无法保持监管合规，我们可能会失去我们可能已获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利能力，这将对我们的业务、前景、财务状况和经营业绩产生不利影响。
此外，我们无法预测美国或国外未来立法或行政或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。
我们与客户、医生和第三方付款人的关系直接或间接地受到联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律、虚假索赔法、健康信息隐私和安全法以及其他医疗保健法律法规的约束。如果我们不能遵守，或者没有完全遵守这些法律，我们可能会面临重大处罚。
医疗保健提供者，包括美国和其他地方的医生和第三方付款人，将在我们获得营销批准的任何候选产品的推荐和处方中发挥主要作用。我们目前和未来与医疗保健专业人员、首席调查员、顾问、客户和第三方付款人的安排使我们受到各种联邦和州欺诈和滥用法律、数据隐私和安全法、透明度法律以及其他医疗保健法的约束，如果我们获得营销批准，这些法律可能会限制我们研究、销售、营销和分销我们的产品所通过的业务或财务安排和关系。
联邦反回扣法规禁止提供、接受或支付报酬，以换取或诱导转诊患者或使用医疗保险、医疗补助或其他联邦医疗保健计划将全部或部分支付的产品或服务。薪酬被广泛定义为包括任何有价值的东西，包括现金、不适当的折扣以及免费或降价的项目和服务。此外，PPACA对《联邦反回扣法规》下的意图标准进行了修订，达到了更严格的标准，这样一个人或实体不需要对法规有实际的了解或违反法规的具体意图，就可以实施违规行为。此外，PPACA编纂了判例法，即包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务在内的索赔构成《虚假索赔法》所指的虚假或欺诈性索赔。
联邦虚假索赔，包括《虚假索赔法》和民事罚款法，其中禁止个人或实体，除其他外，故意提出或导致提出虚假或欺诈性的联邦资金支付索赔，并故意对虚假或欺诈性索赔作出或导致作出虚假记录或陈述材料，以避免、减少或隐瞒向联邦政府支付款项的义务。
1996年《联邦健康信息保险流通和责任法案》（简称“HIPAA”）禁止，除其他外，明知故犯地执行或试图执行欺诈任何医疗福利计划的计划，或明知故犯地伪造、隐瞒或掩盖重要事实或作出任何重大虚假陈述，
47
与医疗福利、物品或服务的交付或支付有关。与美国联邦反回扣法规类似，个人或实体不需要对法规有实际的了解或违反法规的具体意图，就可以实施违规行为。
经《健康信息技术促进经济和临床健康法》或“HITECH”修订的HIPAA，除其他外，还对包括某些医疗保健提供者、健康计划和医疗保健信息交换所在内的涵盖实体及其各自为或代表涵盖实体创建、接收、维护或传输个人可识别健康信息的商业伙伴以及其涵盖的与个人可识别健康信息的隐私、安全、传输和违规报告相关的分包商施加了某些标准和义务。
联邦医师付款阳光法案及其实施条例要求根据医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划可报销的药品、设备、生物制剂和医疗用品的某些制造商每年向医疗保险和医疗补助服务中心报告与某些付款和其他向医生（定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊医）、其他医疗保健专业人员（如医师助理和执业护士）和教学医院的价值转移相关的信息，以及上述医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。
我们还将受到美国联邦政府以及我们开展业务的各州和任何其他国家的医疗保健监管和执法，包括我们的研究，以及我们的候选产品和产品一旦获得营销授权后的销售、营销和分销。
此外，一些州和地方法律要求获得某些监管许可，才能以商业方式生产或分销我们的产品和/或在辖区内注册药品销售代表。此外，一些州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求制造商报告与支付给医生和其他医疗保健提供者或营销支出相关的信息。在某些情况下，州和外国法律还对健康信息的隐私和安全进行管理，其中许多法律在很大程度上彼此不同，并且通常不会被HIPAA抢先，从而使合规工作复杂化。
确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗保健法律和法规可能会付出高昂的代价。政府当局可能会得出结论，我们的商业行为可能不符合当前或未来的法规、法规或涉及适用的欺诈和滥用的判例法或其他医疗保健法律法规。如果我们的运营被发现违反任何这些法律或可能适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、非法所得、监禁、被排除参与政府资助的医疗保健计划，例如医疗保险和医疗补助计划、额外的报告要求和监督，如果我们成为受制于企业诚信协议或类似协议，以解决有关不遵守这些法律、合同损害、声誉损害以及我们业务的缩减或重组的指控。
如果我们希望与之开展业务的医生或其他提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。即使以有利于我们的方式解决，与医疗保健法律法规有关的诉讼或其他法律程序可能会导致我们产生大量费用，并可能分散我们的技术和管理人员对其正常责任的注意力。此外，可以公开宣布听讯、动议或其他临时程序或发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能会大幅增加我们的经营亏损，并减少可用于开发、制造、销售、营销或分销活动的资源。与适用的医疗保健法律法规相关的诉讼或其他程序的启动和继续产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。
48
医疗保健立法改革措施可能会对我们的业务和经营业绩产生负面影响。
在美国和一些外国司法管辖区，已经发生并将继续发生有关医疗保健系统的几项立法和监管变化以及拟议的变化，这些变化可能会阻止或延迟产品候选者的营销批准，限制或规范批准后活动，并影响我们以盈利方式销售我们获得营销批准的任何产品候选者的能力。特别是，美国联邦和州两级已经并将继续采取多项举措，寻求降低医疗保健成本并提高医疗保健质量。例如，2010年3月通过了PPACA，这极大地改变了美国政府和私人支付方为医疗保健提供资金的方式。对PPACA的某些方面进行了修正，以及行政、司法和国会方面的挑战。例如，2025年7月4日，One Big Beautiful Bill Act或OBBBA签署成为法律，该法案缩小了PPACA市场交易所注册的准入范围，并拒绝延长2025年底到期的PPACA增强型高级保费税收抵免，除法律中的其他条款外，预计这将减少拥有医疗保险的美国人的数量。预计OBBBA还将通过对一些受益人实施工作要求、对州指导的付款设置上限、减少联邦资金以及限制用于资助该项目的提供商税来减少医疗补助支出和注册人数。国会正在考虑拟议的立法，旨在通过替代方案来取代过期的PPACA补贴，从而进一步降低医疗保健成本。
此外，自PPACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括将每个财政年度向医疗服务提供者的医疗保险支付总额削减2%，这一削减始于2013年，并将一直有效到2032年，除非国会采取额外行动。
本届政府正在推行政策，以减少跨政府机构的法规和支出，包括在HHS、FDA、医疗保险和医疗补助服务中心（简称“CMS”）以及相关机构。这些行动目前由管理和预算办公室的行政命令或备忘录指导，可能会提出政策变化，给我们的业务带来额外的不确定性。例如，本届政府已宣布与几家制药公司达成协议，要求制药商通过直接面向消费者的平台或“TrumpRX”美国患者和医疗补助计划提供的处方药最优惠国家定价等于或低于其他发达国家支付的价格，并额外授权直接面向患者的折扣和汇回外国收入。例如，最近的其他行动包括（1）指示各机构减少机构劳动力并削减项目；（2）指示HHS和其他机构通过各种举措降低处方药成本；（3）对进口医药产品征收关税；以及（4）作为让美国再次变得健康（Make America Healthy Again）或“MAHA”的一部分，该委员会于2025年9月发布的战略报告致力于跨政府机构加强对直接面向消费者的药品广告的执法。此外，本届政府最近呼吁国会颁布“伟大的医疗保健计划”，编纂和扩大最优惠的国家定价，降低政府对私营保险公司的补贴，提高医疗保健价格透明度，扩大可供非处方购买的药品，并对药房福利管理器或“PBM”支付方法实施限制等。这些行动和政策可能会大幅降低美国药品价格，潜在地影响制造商的全球定价策略和盈利能力，同时增加其运营成本和合规风险。2024年6月，美国最高法院的Loper Bright裁决大大降低了对监管机构的司法尊重，这可能会增加对影响我们运营的联邦法规的成功法律挑战。国会可能会提出并最终通过与医疗保健相关的立法，这些立法可能会影响药品审批程序，并对医疗保险药品价格谈判计划做出改变。
我们的业务涉及使用危险材料，我们和我们的第三方制造商和供应商必须遵守环境法律法规，这可能是昂贵的，并限制了我们开展业务的方式。
我们的研发活动以及我们的第三方制造商和供应商的活动涉及我们拥有的危险材料的受控储存、使用和处置，包括伊立帕米的成分以及任何未来的候选产品和其他危险化合物。我们和我们的制造商和供应商受有关这些危险材料的使用、制造、储存、处理和处置的法律法规的约束。在某些情况下，这些危险材料和因其使用而产生的各种废物被储存在我们和我们的制造商的设施中，等待它们的使用和处置。我们无法消除污染风险，这可能会导致我们的商业化努力、研发努力和业务运营中断，环境破坏导致代价高昂的清理以及根据有关这些材料和特定废物产品的使用、储存、处理和处置的适用法律法规承担的责任。虽然我们认为我们的第三方使用的安全程序
49
处理和处置这些材料的厂家一般都符合这些法律法规规定的标准，我们不能保证确实如此或消除这些材料意外污染或伤害的风险。在这种情况下，我们可能会对由此造成的任何损害承担责任，这种责任可能超出我们的资源，州或联邦或其他适用当局可能会限制我们对某些材料的使用和/或中断我们的业务运营。此外，环境法律法规复杂、变化频繁且趋于更加严格。我们无法预测这种变化的影响，也无法确定我们未来的遵守情况。我们目前没有携带危险废物保险。
与我们对第三方的依赖相关的风险
我们将依赖第三方生产伊立帕米和任何未来候选产品的临床和商业供应。
我们不拥有或经营药物制造、储存和分销或检测的设施。我们依赖第三方来生产伊立帕米的临床用品和任何未来的候选产品。我们的合同制造商用于生产伊立帕米和任何未来候选产品的设施必须根据检查获得FDA的批准。我们不控制我们的合同制造合作伙伴的制造过程，并且完全依赖于我们的合同制造合作伙伴遵守监管要求，包括当前的良好生产规范或“cGMP”，用于制造活性药物物质、鼻喷装置和候选成品。如果我们的合同制造商不能成功制造符合我们的规格和FDA或其他机构的严格监管要求的材料，我们将无法确保和/或维持对我们的候选产品的监管批准。此外，我们无法控制我们的合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。我们打算使用多个合同制造商为我们的药物产品和药物物质的临床和商业供应。因此，我们将需要向FDA证明这些合同制造商的药物产品和药物物质具有可比性，这可能包括进行额外的等效性研究。如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产我们的候选产品，或者如果它在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代制造设施，这将严重影响我们开发、获得监管批准或销售我们批准的产品和候选产品的能力，如果并且当获得批准时。由于需要更换第三方制造商，为正在进行的临床试验提供产品候选者或其原材料成分的任何重大延迟都可能大大延迟我们的临床试验、产品测试以及我们的产品候选者的潜在监管批准的完成
此外，我们还将依赖第三方制造商向我们提供足够数量的伊立帕米和任何未来的候选产品，如果获得批准，用于商业化。我们还没有鼻喷雾器的商业供应协议。如果我们无法满足任何获批产品的市场需求，将对我们产生收入的能力产生负面影响，损害我们的声誉，并可能对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。增加生产规模本身就增加了制造错误的风险，我们可能无法充分检查生产的每一台设备，有可能个别设备无法按设计执行。制造错误可能会对我们获得批准的任何候选产品的市场接受度产生负面影响，导致负面新闻报道，或增加我们的责任。
此外，我们对第三方制造商的依赖带来了风险，如果我们自己制造候选产品，我们可能不会受到这些风险的影响，包括：
• |
无法始终如一地满足我们的产品规格和质量要求； |
• |
延迟或无法采购或扩大足够的制造能力； |
• |
制造业规模化相关问题； |
• |
扩大规模所需的新设备和设施的成本和验证； |
50
• |
我们的第三方制造商可能无法适当执行我们的制造程序和其他后勤支持要求； |
• |
我们的第三方制造商可能未能遵守FDA或其他类似监管机构的CMPP合规性和其他检查； |
• |
我们无法根据商业上合理的条款与第三方谈判制造协议，如果有的话； |
• |
以代价高昂或对我们造成损害的方式或时间违反、终止或不续签与第三方的制造协议； |
• |
鼻喷器依赖单一来源； |
• |
我们的第三方制造商可能没有为我们的候选产品投入足够的资源； |
• |
我们可能不拥有或可能不得不分享我们的第三方制造商在制造过程中为我们的候选产品所做的任何改进的知识产权； |
• |
我们的第三方制造商或供应商的运营可能会因与我们的业务或运营无关的情况而中断，包括突发公共卫生事件、自然灾害，例如地震、火灾或洪水、制造商或供应商的破产、承运人中断或我们无法控制的成本增加，以及与地缘政治冲突相关的全球宏观不确定性；和 |
• |
如果我们需要完成向后备CMO或替代CMO的技术转让，我们可能会受到与技术转让相关的额外费用的影响，或者取决于我们当前CMO的合作。 |
任何这些事件都可能导致临床试验延迟、无法获得监管批准，或影响我们一旦获得批准就成功商业化伊立帕米或任何未来候选产品的能力。其中一些事件可能是FDA采取行动的基础，包括禁令、召回请求、扣押或全部或部分暂停生产。
我们依赖第三方进行、监督和监测我们的临床前研究和临床试验，如果这些第三方的表现不能令人满意，可能会损害我们的业务。
我们已聘请CRO进行我们的伊曲帕米治疗AFIB-RVR的2期临床试验，我们预计将聘请CRO进行伊曲帕米的未来临床试验和任何未来的候选产品。我们目前没有能力独立进行任何临床试验。我们依赖CRO和临床试验场所来确保我们的临床前研究和临床试验的适当和及时进行，我们预计对其实际表现的影响有限。我们依靠CRO来监测和管理我们临床项目的数据，以及未来非临床研究的执行。我们希望只控制我们CRO活动的某些方面。尽管如此，我们将负责确保我们的每一项临床前研究和临床试验都按照适用的协议、法律、监管和科学标准进行，我们对CRO的依赖并不免除我们的监管责任。
我们和我们的CRO必须遵守良好的实验室规范或“GLP”和GCP，这是FDA和类似的外国监管机构以国际协调会议指南的形式对我们处于临床前和临床开发阶段的任何候选产品实施的法规和指南。监管部门通过对试验申办者、主要研究者和临床试验场所的定期检查来强制执行GCP。尽管我们依赖CRO进行符合GCP标准的临床试验，但我们仍然有责任确保我们的每一项GLP临床前研究和临床试验都按照其研究计划、方案和适用的法律法规进行。我们对CRO的依赖并不能解除我们的监管责任。如果我们或我们的CRO未能遵守GCP，我们在临床试验中产生的临床数据可能会被视为不可靠，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的临床试验之前进行额外的临床试验
51
营销应用。因此，如果我们的CRO未能遵守这些规定或未能招募足够数量的受试者，我们可能会被要求重复临床试验，这将延迟监管批准程序。
我们依赖第三方进行临床试验将导致对通过临床试验开发的数据的管理的直接控制不如完全依赖我们自己的员工的情况。任何第三方未能阻止未经授权访问、使用或披露数据，包括有关我们患者或员工的个人数据，都可能损害我们的声誉，导致我们不遵守联邦和/或州违规通知法和外国法律同等法律，并以其他方式根据保护个人数据隐私和安全的法律法规使我们承担责任。
与CRO和其他第三方沟通可能具有挑战性，可能会导致错误以及协调活动方面的困难。此类当事人可：
• |
有人员配置困难； |
• |
未遵守合同义务； |
• |
经历监管合规问题； |
• |
经历突发公共卫生事件造成的业务中断；或者 |
• |
经历优先事项的变化或陷入财务困境。 |
这些因素可能会对第三方开展我们的临床试验的意愿或能力产生重大不利影响，并可能使我们面临超出我们控制范围的意外成本增加。如果我们的CRO未能成功履行其合同义务或义务，未能满足预期的最后期限，未能遵守监管要求，或者由于未能遵守我们的临床方案或监管要求或出于任何其他原因，他们获得的临床数据的质量或准确性受到损害，我们的临床试验可能会被延长、延迟或终止，并且我们可能无法获得我们开发的任何候选产品的监管批准或成功商业化。因此，我们的财务业绩和我们开发的任何候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们产生收入的能力可能会被推迟。虽然我们将有协议来管理他们的活动，但我们的CRO将不是我们的员工，我们不会控制他们是否为我们未来的临床和非临床项目投入足够的时间和资源。这些CRO还可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们也可能为其进行临床试验，或其他可能损害我们业务的药物开发活动。我们面临潜在的未经授权披露或CRO盗用我们的知识产权的风险，这可能会降低我们的商业秘密保护，并允许我们的潜在竞争对手访问和利用我们的专有技术。
如果我们与任何这些CRO的关系终止，我们可能无法与替代CRO达成安排或以商业上合理的条款这样做。转换或增加额外的CRO涉及大量成本，需要管理时间和重点。此外，当新的CRO开始工作时，会有一个自然的过渡期。因此，会出现延迟，这可能会对我们满足所需临床开发时间表的能力产生负面影响。尽管我们打算谨慎管理我们与CRO的关系，但无法保证我们未来不会遇到挑战或延误，或者这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生负面影响。
此外，我们临床试验的主要研究人员可能不时担任我们的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的补偿。在某些情况下，我们可能会被要求向FDA报告其中的一些关系。FDA可能会得出结论，我们与首席调查员之间的财务关系造成了利益冲突或以其他方式影响了对试验的解释。因此，FDA可能会质疑在适用的临床试验地点产生的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到损害。这可能会导致FDA延迟批准或拒绝我们的营销申请，并可能最终导致拒绝对伊立帕米和任何未来候选产品的营销批准。
52
Etripamil打算与鼻用喷雾器一起使用，这可能会导致额外的监管和供应风险。
Etripamil是通过我们从单一来源供应商获得的鼻喷装置给药的，该供应商依赖于多个组件供应商，其中一些是单一来源供应商。满足我们特定设计要求的设备供应商数量有限。此外，增加生产规模固有地造成制造错误的风险增加，我们可能无法充分检查所生产的每一台设备，有可能个别设备无法按设计执行。虽然我们打算探索由其他供应商生产的用于交付伊曲帕米的替代鼻喷设备，以便为未来的商业需求提供备用来源，但我们可能无法确定符合我们要求的其他鼻喷设备供应商，并且此类替代设备在交付伊曲帕米方面可能不如我们当前供应商的设备有效。我们目前与我们目前唯一的鼻喷设备供应商没有正式的供应协议，我们正在根据需要获得此类设备。即使我们达成商业供应协议，如果我们没有额外的鼻喷设备供应商，我们的唯一供应商可能无法满足我们的需求。供应的不可预测性可能对我们的伊立帕米商业化计划产生重大不利影响，并可能对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。
我们进行的研究的延迟或失败，或我们公司、我们的合作者（如果有的话）或第三方供应商或供应商未能获得或维持监管批准，可能会导致开发成本增加、延迟或未能获得监管批准，以及相关的etripamil上市延迟。此外，未能成功开发或供应该装置，或未能获得或维持其批准，可能会对伊立帕米的销售产生不利影响。
与我们的知识产权相关的风险
如果我们无法获得和维持对伊立帕米或任何未来候选产品的专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的药物，我们成功商业化我们的候选产品的能力可能会受到损害。
我们的成功在很大程度上取决于我们是否有能力在美国和其他国家获得并维持关于伊立帕米和任何未来候选产品的专利保护。我们寻求通过在美国和国外提交与我们的候选产品相关的专利申请来保护我们的专有地位。专利申请和起诉过程成本高、耗时长。我们可能无法以合理的成本或及时的方式提交和起诉所有必要或可取的专利申请。在来不及获得专利保护之前，我们也可能无法确定我们研发的可专利方面。因此，这些以及我们的任何专利和申请可能不会以符合我们业务最佳利益的方式被起诉和执行。可能在我们的专利或专利申请的准备或提交过程中存在形式缺陷，或可能在未来出现，例如关于适当的优先权权利要求、发明权、权利要求范围或专利期限调整。如果任何未来的许可人或被许可人在任何专利权的起诉、维护或执行方面不完全合作或不同意我们的意见，这些专利权可能会受到损害，我们可能无法阻止第三方制造、使用和销售竞争产品。如果我们的专利或专利申请的形式或准备存在重大缺陷，则此类专利或申请可能无效且无法执行。而且，我们的竞争对手可能会独立开发出同等的知识、方法和诀窍。这些结果中的任何一个都可能削弱我们阻止来自第三方的竞争的能力。
生物技术和制药公司的专利地位一般具有高度不确定性。美国和其他国家的专利法或专利法解释的变化可能会降低我们的专利价值或缩小我们的专利保护范围。此外，外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的权利。迄今为止，在美国或许多外国司法管辖区，尚未出现关于生物技术和制药专利所允许的权利要求的广度的一致政策。此外，医药化合物和技术方面的专利权认定，通常涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是众多诉讼的主题。因此，我国专利权的签发、范围、有效性、可执行性、商业价值等具有很大的不确定性。此外，最近美国专利法的变化，包括2011年《美国发明法》，可能会影响我们专利权的范围、力度和可执行性，或我们可能就我们的专利权提起的诉讼的性质。
53
我们可能不知道可能与伊立帕米或任何未来候选产品有关的所有第三方知识产权。在科学文献中发表发现往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常要在提交申请后18个月才会公布，或者在某些情况下根本不会公布。例如，在2000年11月28日之前提交的美国申请，以及在该日期之后提交的某些不会在美国境外提交的美国申请，在专利发布之前一直是保密的。因此，我们不能确定我们是第一个做出我们的专利或未决专利申请中声称的发明的，或者我们是第一个申请这类发明的专利保护的。同样，如果我们未来拥有任何专利或专利申请，我们可能无法确定我们是第一个为这类专利或专利申请中主张的发明申请专利保护的。因此，我们的专利权的发放、范围、有效性、商业价值都无法确定地预测。此外，我们可能会受到现有技术向美国专利商标局（U.S. Patent and Trademark Office）或“USPTO”的第三方发行前提交，或在美国或其他地方参与异议、派生、复审、当事人间审查、授权后审查或干扰程序，对我们的专利权或他人的专利权提出质疑。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁定可能会缩小我们的专利权范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或产品候选者商业化并与我们直接竞争，而无需向我们付款，或导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。
我们的未决和未来专利申请可能不会导致专利被发布，以保护我们的技术或产品候选者，全部或部分，或有效地阻止他人将竞争性技术和产品商业化。即使我们的专利申请是作为专利发布的，它们发布的形式可能不会为我们提供任何有意义的保护，以对抗足以实现我们的业务目标的竞争产品或工艺，防止竞争对手与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势。我们的竞争对手可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们拥有或许可的专利。我们的竞争对手可能会通过向FDA提交他们声称我们拥有或许可的专利无效、不可执行和/或未侵权的简短新药申请来寻求销售任何已批准产品的仿制药版本。或者，我们的竞争对手可能会寻求批准，以销售与我们的产品相似或在其他方面与我们的产品具有竞争力的他们自己的产品。在这些情况下，我们可能需要为我们的专利进行辩护和/或维护，包括提起指控专利侵权的诉讼。在任何这类诉讼中，有管辖权的法院或其他机构可能会认定我们的专利无效和/或无法执行。
专利的颁发对于其发明人、范围、有效性或可执行性没有定论，我们拥有和许可的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到质疑。此类挑战可能导致丧失排他性或经营自由，或专利权利要求被全部或部分缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同技术和产品的能力，或限制我们的技术和产品的专利保护期限。此外，考虑到新候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护此类候选产品的专利可能会在此类候选产品商业化之前或之后不久到期。
获得和维持我们的专利保护取决于遵守政府专利机构规定的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不遵守这些要求，我们的专利保护可能会减少或消除。
美国专利商标局和各外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守多项程序性、跟单、费用支付等类似规定。此外，在我们拥有的专利和/或申请以及我们未来可能拥有或许可的任何专利权的整个生命周期内，必须向美国专利商标局和美国以外的各种政府专利机构支付定期维持费、续期费、年金费以及政府对专利和/或申请的各种其他费用。我们依赖我们的外部法律顾问来支付非美国专利机构应支付的这些费用。美国专利商标局和各种非美国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守若干程序、文件、费用支付和其他类似规定。我们聘请了信誉良好的律师事务所和其他专业人士来帮助我们遵守。
可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不合规事件包括但不限于未在规定时限内对官方行为作出回应、未支付费用、未适当合法化并提交正式文件等。如果我们未能维护涵盖我们产品的专利和专利申请或
54
技术，我们可能无法阻止竞争对手营销与伊立帕米相同或相似的产品或任何未来的候选产品，这将对我们的业务产生重大不利影响。在很多情况下，不经意的失误可以通过缴纳滞纳金或按照适用规则采取其他方式来治愈。但是，也存在不遵守可导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区专利权部分或全部丧失的情况。在这种情况下，潜在的竞争对手可能会进入市场，这种情况可能会损害我们的业务。
专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。
鉴于开发、测试和监管审查新候选产品（如伊立帕米）所需的时间，保护此类候选产品的专利可能会在此类候选产品商业化之前或之后不久到期。我们预计将在美国寻求专利条款的延长，如果可以的话，将在我们正在起诉专利的其他国家寻求专利条款的延长。在美国，1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》允许在专利正常到期后最多延长五年的专利期限，这仅限于批准的适应症（或在延长期间批准的任何额外适应症）。然而，适用当局，包括美国的FDA和USPTO，以及其他国家的任何同等监管机构，可能不同意我们对是否有此类延期的评估，并可能拒绝授予我们的专利延期，或者可能授予比我们要求的更有限的延期。如果发生这种情况，我们的竞争对手可能能够通过参考我们的临床和临床前数据，利用我们在开发和临床试验方面的投资，并比其他情况下更早地推出他们的药物。
知识产权并不一定能解决我们业务面临的所有潜在威胁。
我们的知识产权提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权有局限性，可能无法充分保护我们的业务。以下例子是说明性的：
• |
其他人可能能够制造类似于曲立帕米的化合物或制剂或曲立帕米的制剂或我们未来的候选产品，但如果它们发布，则不在我们拥有或控制的任何专利权利要求范围内； |
• |
我们或任何战略合作伙伴可能不是第一个做出我们拥有或控制的已发布专利或未决专利申请所涵盖的发明的人； |
• |
我们可能不是第一个提交涵盖我们某些发明的专利申请的人； |
• |
他人可自主开发同类或替代技术或复制我们的任何技术，不侵犯我们的知识产权； |
• |
有可能我们的未决专利申请不会导致已发布的专利； |
• |
我们拥有或控制的已发布专利可能不会为我们提供任何竞争优势，或可能因法律质疑而被认定为无效或无法执行； |
• |
我们的竞争对手可能会在美国和其他国家开展研发活动，为某些研发活动提供免受专利侵权索赔的安全港，以及在我们没有专利权的国家开展研发活动，然后利用从这些活动中获得的信息开发有竞争力的药物，在我们的主要商业市场上销售； |
• |
我们可能不会开发额外的可申请专利的专有技术；和 |
• |
他人的专利可能会对我们的业务产生不利影响。 |
55
如果发生任何这些事件，它们可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。
我们可能会卷入诉讼，以保护或执行我们的专利或其他知识产权，这可能是昂贵、耗时和不成功的。
竞争对手可能侵犯我们已颁发的专利、未来的商标、版权或其他知识产权。为了打击侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的，并会转移我们管理和科研人员的时间和注意力。我们针对感知到的侵权者提出的任何索赔都可能引发这些当事人对我们提出反诉，声称我们侵犯了他们的专利、商标、版权或其他知识产权。此外，在专利侵权诉讼中，存在被法院裁定我国某项专利全部或部分无效或不可执行，且我国无权阻止对方使用争议发明的风险。还有一种风险是，即使这类专利的有效性得到维护，法院也会狭义地解释专利的权利要求，或者以我们的专利不涵盖该发明为由，判定我们无权阻止对方使用争议发明。涉及我们专利的诉讼或程序中的不利结果可能会限制我们针对这些当事人或其他竞争对手主张我们专利的能力，并可能限制或排除我们排除第三方制造和销售类似或竞争性产品的能力。同样，如果我们主张商标侵权索赔，法院可能会判定我们主张的商标无效或不可执行，或者我们主张商标侵权的当事人对所涉商标享有优先权利。在这种情况下，我们最终可能会被迫停止使用这类商标。
在任何侵权诉讼中，我们收到的任何金钱损失裁决可能没有商业价值。此外，由于知识产权诉讼所需的大量发现，存在我们的一些机密信息可能因诉讼期间披露而受到损害的风险。此外，可能会公布聆讯、动议或其他临时程序或发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此外，无法保证我们将有足够的财政或其他资源来提出和追究此类侵权索赔，这些索赔通常会持续数年才能得出结论。我们的一些竞争对手可能能够比我们更有效地承受这类诉讼或诉讼的成本，因为他们拥有更多的财务资源和更成熟和发达的知识产权组合。即使我们最终在此类索赔中胜诉，此类诉讼的金钱成本以及我们的管理和科研人员注意力的转移可能会超过我们因诉讼而获得的任何好处。因此，尽管我们作出了努力，但我们可能无法阻止第三方侵犯、盗用或成功挑战我们的知识产权。专利诉讼或其他程序的发起和继续产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生负面影响。
第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们业务的成功产生负面影响。
我们的商业成功部分取决于我们的能力和未来合作者的能力，如果有的话，开发、制造、营销和销售伊立帕米和任何未来的候选产品，并在不侵犯第三方的专有权利和知识产权的情况下使用我们的专有技术。生物技术和制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的诉讼广泛而复杂。我们未来可能会成为关于伊立帕米和任何未来候选产品和技术的知识产权的对抗性诉讼或诉讼的一方，或受到威胁，包括干扰程序、授权后审查以及在美国专利商标局之前的当事人间审查。第三方可以基于现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔，无论其价值如何。存在第三方选择与我们进行诉讼以强制执行或以其他方式对我们主张专利权的风险。即使我们认为这类索赔毫无根据，有管辖权的法院也可以认定这些第三方专利是有效的、可执行的和侵权的，这可能会对我们将当前和任何未来候选产品商业化的能力产生负面影响。为了在联邦法院成功挑战任何此类美国专利的有效性，我们需要克服有效性推定。由于这一负担很重，要求我们就任何此类美国专利权利要求的无效性提出明确和令人信服的证据，因此无法保证有管辖权的法院将使任何此类美国专利的权利要求无效。如果我们被认定侵犯了第三方的有效可执行的智
56
产权，我们可能需要获得此类第三方的许可，以继续开发、制造和营销我们的候选产品和技术。然而，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够获得许可给我们的相同技术，这可能要求我们支付大量的许可和特许权使用费。我们可能会被迫，包括通过法院命令，停止开发、制造和商业化侵权技术或候选产品。此外，如果我们被发现故意侵犯专利或其他知识产权，我们可能会被判承担金钱损失，包括三倍的损害赔偿和律师费。侵权的裁定可能会阻止我们制造和商业化伊立帕米或任何未来的候选产品，或迫使我们停止部分或全部业务运营，这可能会对我们的业务造成重大损害。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生类似的负面影响。有关更多信息，请参阅此处标题为“法律程序”的部分。
我们可能需要从第三方获得知识产权许可，而此类许可可能无法获得，或者可能无法以商业上合理的条款获得。
第三方可能持有对开发伊立帕米或任何未来候选产品重要或必要的知识产权，包括专利权。我们可能需要使用第三方的专利或专有技术来将我们的候选产品商业化，在这种情况下，我们将被要求从这些第三方获得许可。这样的许可可能无法以商业上合理的条款获得，或者根本无法获得，我们可能会被迫接受不利的合同条款。如果我们无法以商业上合理的条款获得此类许可，我们的业务可能会受到损害。
我们可能会受到声称我们的雇员、顾问或顾问错误地使用或披露其现任或前任雇主的所谓商业秘密的索赔，或声称对我们视为我们自己的知识产权拥有所有权的索赔。
我们的许多员工、顾问和顾问目前或以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的雇员、顾问和顾问不会在他们的工作中为我们使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到声称这些个人或我们使用或披露了任何此类个人现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息的索赔。为了抗辩这些索赔，可能需要进行诉讼。如果我们未能为任何此类索赔进行辩护，除了支付金钱损失外，我们可能会失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地为此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致大量成本，并分散管理层的注意力。
此外，我们可能在未来受到我们的前雇员或顾问的索赔，他们在我们的专利或专利申请中主张所有权，因为他们代表我们所做的工作。虽然我们的政策是要求我们的雇员和可能参与知识产权开发的承包商执行将此类知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法成功地与实际上构想或开发我们认为属于我们自己的知识产权的每一方执行此类协议，并且我们无法确定我们与这些方的协议将在面临潜在挑战时得到维护或它们不会被违反，对此我们可能没有适当的补救措施。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或者为他们可能向我们提出的索赔进行辩护，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。
美国专利法或其他国家或司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护伊立帕米和任何未来候选产品的能力。
美国最近颁布并实施了范围广泛的专利改革立法。美国最高法院近年来对几起专利案件作出了裁决，要么缩小了在某些情况下可获得的专利保护范围，要么削弱了专利所有者在某些情况下的权利。除了我们在未来获得专利的能力方面增加了不确定性之外，这种事件的组合造成了不确定性
57
专利的价值，一旦获得。取决于美国国会、联邦法院和美国专利商标局的行动，有关专利的法律法规可能会以不可预测的方式发生变化，这可能会削弱我们获得新专利或执行我们已获得许可或未来可能获得的专利的能力。同样，其他国家或司法管辖区的专利法律和法规的变化、执行这些法律和法规的政府机构的变化或相关政府当局执行专利法律或法规的方式的变化可能会削弱我们获得新专利或执行我们已获得许可或我们未来可能获得的专利的能力。例如，近年来欧洲专利法的复杂性和不确定性也有所增加。在欧洲，一元专利制度于2023年6月1日推出。在统一专利制度下，欧洲的申请在获得专利后，拥有成为受统一专利法院管辖的统一专利的选择权，或“UPC”。”由于UPC是一个较新的法院制度，法院鲜有先例，增加了任何诉讼的不确定性。在《UPC》实施之前授予的专利，可以选择退出UPC的管辖范围，并在UPC国家继续保持为国家专利。仍在UPC管辖范围内的专利可能容易受到单一基于UPC的撤销挑战的攻击，如果成功，可能会使该专利在所有签署《UPC》的国家无效。我们无法确切预测任何潜在变化的长期影响。
我们可能无法在全球范围内保护我们的知识产权，这可能会对我们的业务产生负面影响。
在全世界所有国家就产品候选者申请、起诉和捍卫专利的成本将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。在某些情况下，我们可能无法在美国境外获得某些技术的专利保护。此外，国外一些国家的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律，即使在我们确实追求专利保护的司法管辖区也是如此。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实践我们的发明，即使在我们确实寻求专利保护的司法管辖区，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。
许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权时遇到了重大问题。某些国家，特别是某些发展中国家的法律制度不赞成强制执行专利和其他知识产权保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利，如果追求和获得，或普遍违反我们的专有权营销竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的程序可能会导致大量成本，并转移我们对业务其他方面的努力和注意力，可能使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中胜诉，并且所判的损害赔偿或其他补救措施，如果有的话，可能没有商业意义。因此，我们在世界各地强制执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显着的商业优势。
乌克兰持续的冲突和相关制裁可能会使我们的俄罗斯和乌克兰专利大幅贬值。俄罗斯最近颁布的法令可能会大大限制我们执行俄罗斯专利的能力。我们无法预测这种情况何时或如何改变。
对第三方的依赖要求我们共享我们的专有信息，这增加了此类信息被盗用或披露的可能性。
因为我们依赖第三方来开发和制造伊曲帕米和任何未来的候选产品，或者如果我们与其他第三方合作开发或商业化伊曲帕米或任何未来的候选产品，我们有时必须与他们共享专有信息。我们寻求通过在开始研究或披露专有信息之前与我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问签订保密协议以及（如适用）材料转让协议、咨询协议或其他类似协议来部分保护我们的专有技术。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息的权利。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享机密信息的需要增加了此类信息被我们的竞争对手知晓的风险，这是无意中
58
并入他人的技术，或被披露或违反这些协议使用。鉴于我们的专有地位部分基于我们的专有技术，竞争对手发现我们的专有技术或其他未经授权的使用或披露可能会对我们的业务和经营业绩产生不利影响。
此外，这些协议通常会限制我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问发布可能与我们的专有技术相关的数据的能力。尽管我们努力保护我们的技术诀窍，但我们可能无法防止这些协议的各方未经授权披露或使用我们的技术诀窍。此外，我们不能保证我们已与可能拥有或已经获得我们的机密信息或专有技术和流程的每一方签订了此类协议。监测未经授权的使用和披露是困难的，我们不知道我们为保护我们的专有技术而采取的措施是否有效。如果作为这些协议当事方的任何合作者、科学顾问、雇员、承包商和顾问违反或违反任何这些协议的条款，我们可能没有针对任何此类违反或违反的充分补救措施。此外，如果我们的合作伙伴、合作者或其他人向我们许可或披露的机密信息无意中被披露或受到违反或违反，我们可能会对该机密信息的所有者承担责任。强制执行第三方非法获取并正在使用我们专有信息的主张，像专利诉讼一样，既昂贵又费时，结果难以预料。此外，美国以外的法院有时也不太愿意保护专有信息。
我们可能获得的任何商标都可能被侵权或被成功挑战，从而对我们的业务造成损害。
我们希望依靠商标作为一种手段来区分我们的任何被批准上市的候选产品与竞争对手的产品。如果我们的商标被成功挑战，我们可能会被迫重新命名我们的产品，这可能会导致品牌认知度的丧失，并可能要求我们投入资源来宣传和营销新品牌。我们的竞争对手可能侵犯我们的商标，我们可能没有足够的资源来执行我们的商标。
此外，我们提议在美国与任何未来候选产品一起使用的任何专有名称必须获得FDA的批准，无论我们是否已将其注册，或申请将其注册为商标。FDA通常会对提议的产品名称进行审查，包括评估与其他产品名称混淆的可能性。如果FDA反对我们提议的任何专有产品名称，我们可能会被要求花费大量额外资源，以努力确定一个合适的专有产品名称，该名称符合适用的商标法，不侵犯第三方的现有权利，并为FDA所接受。
如果我们无法保护我们专有信息的机密性，我们的业务和竞争地位将受到损害。
除了寻求和/或维持对伊立帕米和任何未来候选产品的专利和商标保护外，我们还依赖未获得专利的专有技术、技术和其他专有信息，以保持我们的竞争地位。我们寻求保护我们的专有信息，部分是通过与有权访问这些信息的各方（例如我们的员工、企业合作者、外部科学合作者、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方）签订保密和保密协议。我们亦与雇员及顾问订立保密及发明或专利转让协议。尽管做出了这些努力，但这些各方中的任何一方都可能违反协议并披露我们的专有信息。监测未经授权使用和披露我们的知识产权是困难的，我们不知道我们为保护我们的知识产权而采取的措施是否有效。此外，我们可能无法为任何此类违规行为获得足够的补救措施。强制执行当事人非法披露或盗用专有信息的索赔，难度大、费用高、耗时长，结局难料。此外，美国境内外的一些法院也不太愿意或不愿意保护商业秘密。
此外，我们的竞争对手可能会独立开发与我们的专有信息相当的知识、方法和专有技术。竞争对手可以购买我们的产品，并复制我们在我们没有专利保护的技术的开发努力中获得的部分或全部竞争优势。如果我们的任何专有信息被竞争对手合法获取或自主开发，我们将无权阻止
59
他们，或与之交流的人，从使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何专有信息被披露给竞争对手或由竞争对手独立开发，我们的竞争地位将受到损害。
我们还寻求通过维护我们场所的物理安全以及我们信息技术系统的物理和电子安全来维护我们的数据和其他机密信息的完整性和机密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，并检测到泄露或盗用机密信息并强制执行一方非法披露或盗用机密信息的索赔是困难、昂贵和耗时的，其结果是不可预测的。此外，我们可能无法为任何违约行为获得足够的补救。此外，否则我们的机密信息可能会被竞争对手知晓或独立发现，在这种情况下，我们将无权阻止他们或他们与之通信的人使用该技术或信息与我们竞争。
与我们的业务运营、员工事务和管理增长相关的风险
我们未来的成功取决于我们留住关键高管以及吸引、留住和激励合格人员的能力。
我们高度依赖于我们的总裁兼首席执行官Joseph Oliveto、首席医疗官David Bharucha、首席商务官首席财务官以及Amit Hasija。这些官员中的每一位目前都可能随时终止与我们的雇佣关系。失去任何这些人的服务可能会阻碍我们的研究、开发和商业化目标的实现。我们目前没有为我们的高管或除总裁兼首席执行官Joseph Oliveto之外的任何员工的生命投保“关键人物”人寿保险。
招聘和留住合格的科学和临床人员，如果我们推进任何候选产品的开发，商业化、制造以及销售和营销人员将是我们成功的关键。失去我们的执行官或其他关键员工的服务可能会阻碍我们的研究、开发和商业化目标的实现，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换执行官和关键员工可能很困难，可能需要较长时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得监管批准和商业化我们的候选产品所需的广泛技能和经验的个人数量有限。从这个有限的人才库招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件招聘、培训、留住或激励这些关键人员。我们还经历了来自大学和研究机构的科学和临床人员的聘用竞争。此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，协助我们制定研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能会根据与其他实体的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制我们获得这些承诺。如果我们无法继续吸引和留住高质量的人员，我们追求增长战略的能力将受到限制。
我们可能会在未来扩大我们的组织，我们可能会在管理这种增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。
随着我们继续努力将CARDAMYST用于治疗PSVT的商业化，追求后续etripamil适应症的开发，以及我们寻求扩大我们的管道，我们可能会在未来经历我们的员工人数和我们的经营范围的显着增长，特别是在研究、药物开发、监管事务、销售、营销和分销领域。为管理任何未来增长，我们将被要求继续实施和改善我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格人员。由于我们有限的财政资源和我们的管理团队在管理一家有增长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的任何扩张或招聘和培训更多的合格人员。我们业务的任何扩张都可能导致重大
60
成本，并可能分流我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能会延迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。
我们的内部计算机系统，或我们的合作者、承包商、顾问或与我们合作的其他第三方的计算机系统，可能会出现故障或遭受安全漏洞，这可能导致我们的产品开发计划受到重大干扰，并可能导致不良后果，包括但不限于监管调查或行动；诉讼；罚款和处罚；声誉损害；收入或利润损失；客户或销售损失；我们的业务运营中断。
在我们的日常业务过程中，我们和与我们合作的第三方处理专有、机密和敏感数据，包括个人数据（例如与健康相关的数据）、知识产权和商业秘密，或统称为“敏感信息”。我们的内部计算机系统以及我们当前和任何未来的合作者、承包商、顾问或与我们合作的其他第三方的系统，都容易受到各种不断演变的威胁的影响，包括但不限于恶意代码（如计算机病毒和蠕虫）、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争、社会工程攻击（包括通过深度伪造，可能越来越难以识别为伪造，以及网络钓鱼攻击）、恶意软件（包括由于高级持续威胁入侵）、拒绝服务攻击、凭证填充攻击、凭证收集、人员不当行为或错误、勒索软件攻击、供应链攻击、软件错误，服务器故障、软件或硬件故障、数据或其他信息技术资产丢失、广告软件、由人工智能增强或促成的攻击、电信和电气故障以及其他类似威胁。特别是，严重的勒索软件攻击正变得日益普遍，并可能导致我们的运营、提供我们产品或服务的能力、敏感数据和收入的损失、声誉损害以及资金被挪用的重大中断。勒索付款可能会缓解勒索软件攻击的负面影响，但我们可能不愿意或无法进行此类付款，原因是，例如，适用的法律或法规禁止此类付款。网络攻击的频率、复杂程度和强度都在增加，并且变得越来越难以被发现。网络攻击、基于互联网的恶意活动、线上和线下欺诈以及其他类似活动可能会影响服务可靠性，并威胁我们的敏感信息和信息技术系统以及与我们合作的第三方系统的机密性、完整性和可用性。网络攻击还可能包括钓鱼企图或电子邮件欺诈，以导致付款或信息被传输给非预期的收件人。
一些行为体现在参与并预计将继续参与网络攻击，包括但不限于出于地缘政治原因以及与军事冲突和防御活动相配合的民族国家行为体。在战争和其他重大冲突时期，我们这些与我们合作的第三方可能容易受到这些攻击的更高风险，包括报复性网络攻击，这可能会严重扰乱我们的系统和运营、供应链以及生产、销售和分销我们的商品和服务的能力。重大的系统故障、事故或安全可能会导致我们的运营中断，并可能导致我们的开发计划和业务运营中断，无论是由于我们的商业秘密或其他专有信息的丢失或其他类似中断。例如，我们或我们的CRO从已完成或未来的临床试验中丢失临床试验数据可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显着增加我们恢复或复制数据的成本。此外，任何导致未经授权访问、使用或披露个人数据（包括有关我们患者或员工的个人数据）的此类事件都可能损害我们的声誉，导致我们不遵守联邦和/或州的违规通知法以及与外国法律同等的法律，并以其他方式使我们根据保护个人数据隐私和安全的法律法规承担责任。安全漏洞和其他不适当的访问可能很难被发现，识别它们的任何延迟都可能导致上述类型的伤害增加。适用的数据隐私和安全义务可能要求我们，或者我们可能自愿选择，将安全事件通知相关利益相关者，包括受影响的个人、客户、监管机构和投资者，或采取其他行动，例如提供信用监控和身份盗窃保护服务。此类披露和相关行动可能代价高昂，披露或不遵守此类要求可能导致不利后果。
虽然我们实施了旨在防范安全事件的安全措施，但不能保证这些措施将是有效的。我们采取措施检测、缓解和修复我们信息系统中的漏洞（例如我们的硬件和/或软件，包括与我们合作的第三方的漏洞），但我们可能无法在未来检测和修复所有此类漏洞，包括及时。此外，我们在制定和部署旨在解决已确定的漏洞的补救措施和补丁程序方面经历过并可能在未来经历过延误。漏洞可能会被利用，并导致安全事件。只要任何
61
中断或安全漏洞将导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露敏感信息，我们可能会承担责任，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。我们可能会花费大量资源或修改我们的业务活动（包括我们的临床试验活动），以试图防范安全事件。某些数据隐私和安全义务要求我们实施和维护特定的安全措施或行业标准或合理的安全措施，以保护我们的信息技术系统和敏感信息。检测、调查、缓解、遏制和补救安全事件可能很困难和/或代价高昂。我们这样做的努力可能不会成功。我们或与我们合作的第三方为检测、调查、缓解、遏制和补救安全事件而采取的行动可能会导致中断、数据丢失以及我们的业务中断。在我们的网络和系统遭到妥协后，威胁行为者也可能获得对其他网络和系统的访问权限。例如，威胁行为者可能会利用我们环境的一个部分的初步妥协来获得对我们环境其他部分的访问权限，或者利用我们的网络或系统的妥协来获得对与我们合作的第三方的网络或系统的访问权限，例如通过网络钓鱼或供应链攻击。
未来或过去的商业交易（例如收购或整合）可能会使我们面临额外的网络安全风险和漏洞，因为我们的系统可能会受到被收购或整合实体的系统和技术中存在的漏洞的负面影响。此外，我们可能会发现在对这些被收购或整合的实体进行尽职调查时没有发现的安全问题，并且可能难以将公司整合到我们的信息技术环境和安全计划中。
我们依赖第三方运营关键业务系统，以在各种情况下处理敏感信息，包括但不限于基于云的基础设施、数据中心设施、加密和认证技术、员工电子邮件、向客户交付内容以及其他功能。我们监测这些第三方信息安全做法的能力有限，这些第三方可能没有适当的信息安全措施。如果与我们合作的第三方遇到安全事故或其他中断，我们可能会遇到不利后果。虽然如果与我们合作的第三方未能履行其对我们的隐私或安全相关义务，我们可能有权获得损害赔偿，但任何裁决可能不足以涵盖我们的损害赔偿，或者我们可能无法追回此类裁决。此外，供应链攻击的频率和严重性都有所增加，我们无法保证我们供应链中第三方的基础设施或与我们合作的第三方的基础设施没有受到损害。
任何先前确定的或类似的威胁在过去和将来可能造成安全事件或其他中断，这些事件在过去和将来可能导致未经授权、非法或意外获得、修改、破坏、丢失、更改、加密、披露或访问我们的敏感信息或我们的信息技术系统，或与我们合作的第三方的信息技术系统。安全事件或其他中断可能会破坏我们（以及与我们合作的第三方）提供服务的能力。
如果我们（或与我们合作的第三方）经历了安全事件或被认为经历了安全事件，我们可能会遇到不利后果，例如政府执法行动（例如，调查、罚款、处罚、审计和检查）；额外的报告要求和/或监督；对处理敏感信息（包括个人数据）的限制；诉讼（包括集体诉讼索赔）；赔偿义务；负面宣传；声誉损害；货币资金挪用；转移管理层注意力；我们的运营中断（包括数据的可用性）；财务损失；以及其他类似的损害。安全事件和随之而来的后果可能会阻止或导致客户停止使用我们的服务，阻止新客户使用我们的服务，并对我们的业务增长和运营能力产生负面影响。我们的合同可能不包含责任限制，即使有，也无法保证我们合同中的责任限制足以保护我们免受与我们的数据隐私和安全义务相关的责任、损害或索赔。
除了经历安全事件外，第三方可能从公共来源、数据经纪人或其他手段收集、收集或推断关于我们的敏感信息，这些手段揭示了关于我们组织的竞争敏感细节，并可能被用来破坏我们的竞争优势或市场地位。此外，公司的敏感信息可能因我们的员工、人员或供应商使用生成人工智能或“AI”技术而被泄露、披露或泄露，或与之相关。我们输入第三方生成AI或平台的任何敏感信息（包括机密、竞争性、专有或个人数据）都可能被泄露或泄露给他人，包括如果敏感信息被用于训练第三方的AI技术。
62
此外，当一项人工智能技术摄取个人数据并使用此类数据建立联系时，这些技术可能会泄露该模型产生的其他个人或敏感信息。此外，人工智能技术可能会产生有缺陷、不完整或不准确的输出，其中一些可能看起来是正确的。如果模型所依赖的输入不准确、不完整或有缺陷（包括如果一个不良行为者用不良输入或逻辑“毒害”了AI技术），或者如果AI技术的逻辑有缺陷（所谓的“幻觉”），就可能发生这种情况。我们可能会使用AI技术输出来做出某些决定。由于这些潜在的不准确或缺陷，该模型可能存在偏见，并可能导致我们做出可能对某些个人（或个人类别）产生偏见的决策，并对他们的权利、就业以及获得某些定价、产品、服务或福利的能力产生不利影响。
我们（以及与我们合作的第三方）受制于严格且不断发展的美国和外国法律、法规和规则、合同义务、行业标准、政策以及与数据隐私和安全相关的其他义务。我们（或与我们合作的第三方）实际或被认为未能遵守此类义务可能导致监管调查或行动；诉讼（包括集体诉讼索赔）和集体仲裁要求；罚款和处罚；我们的业务运营中断；声誉损害；收入或利润损失；以及其他不利的商业后果。
在日常业务过程中，我们收集、接收、存储、处理、生成、使用、转移、披露、使其可访问、保护、安全、处置、传输和共享（统称“处理”）个人数据和其他敏感信息，包括专有和机密的商业数据、商业秘密、知识产权、我们收集的与临床试验有关的试验参与者的数据和敏感的第三方数据。我们的数据处理活动使我们承担众多数据隐私和安全义务，例如各种法律、法规、指南、行业标准、外部和内部隐私和安全政策、合同要求，以及与数据隐私和安全相关的其他义务。在美国，联邦、州和地方政府颁布了许多数据隐私和安全法，包括数据泄露通知法、个人数据隐私法、消费者保护法（例如《联邦贸易委员会法》第5节）以及其他类似法律（例如窃听法）。美国多个州颁布了全面的隐私法，对涵盖的企业规定了某些义务，包括在隐私通知中提供具体披露，并向居民提供有关其个人数据的某些权利。行使这些权利可能会影响我们的业务和提供产品和服务的能力。某些州还对处理包括敏感信息在内的某些个人数据提出了更严格的要求，例如进行数据隐私影响评估。这些州法律允许对不遵守规定的行为处以法定罚款。例如，2018年《加州消费者隐私法》适用于身为加州居民的消费者、企业代表和雇员的个人数据，要求企业在隐私通知中提供具体披露，并尊重这些个人行使某些隐私权的请求。CCPA规定并允许受某些数据泄露影响的私人诉讼当事人追偿重大法定损害赔偿。其他几个州，以及联邦和地方两级都在考虑类似的法律，我们预计未来会有更多的州通过类似的法律。虽然这些州与CCPA一样，也豁免了一些在临床试验背景下处理的数据，但这些发展使合规工作进一步复杂化，并增加了我们——我们所依赖的第三方——的法律风险和合规成本。我们还受制于有关消费者健康数据隐私的新法律。例如，华盛顿的《我的健康我的数据法案》（My Health My Data Act），即“MHMD”，广泛定义了消费者健康数据，对处理消费者健康数据设置了限制（包括对同意提出严格要求），为消费者提供了与其健康数据相关的某些权利，并建立了私人诉讼权，允许个人就违法行为提起诉讼。其他州已经通过、正在考虑并可能通过类似法律。
在美国以外，越来越多的法律、法规和行业标准规范数据隐私和安全。例如，欧盟的《通用数据保护条例》或“欧盟GDPR”，英国的《GDPR》或“英国GDPR”，以及中国的《个人信息保护法》或“PIPL”，都对处理个人数据提出了严格的要求。此外，在加拿大，《个人信息保护和电子文件法案》（简称“PIPEDA”）和各种相关的省级法律，以及加拿大的反垃圾邮件立法（简称“CASL”）可能适用于我们的业务。
我们预计将在欧洲寻求用于治疗PSVT的替立帕米的监管批准并将其商业化。我们也可能会为未来的候选产品选择这样做。我们正在欧洲开展临床试验活动，这些活动使我们受到欧洲数据保护法的约束，包括欧盟GDPR和英国GDPR。GDPR规定了适用于处理个人数据（即识别个人或个人从中获得的数据）的要求
63
可识别）。GDPR给公司带来了重大而复杂的合规负担，例如：将允许的个人数据处理仅限于特定、明确和合法目的所必需的处理；要求建立处理个人数据的法律基础；明确确认‘假名’或关键编码数据构成GDPR适用的个人数据；为控制者和处理者规定了在某些情况下任命数据保护官员的义务；增加控制者对数据主体的透明度义务（包括简明扼要地提供某些信息，关于如何使用其个人数据以及他们相对于该数据及其使用的权利的可理解且易于获取的表格）；引入在某些情况下开展所谓数据保护影响评估的义务；通过‘数据最小化’和‘存储限制’原则确立对收集和保留个人数据的限制；确立实施‘设计隐私’的义务；引入履行数据主体增加的权利的义务（例如个人被‘遗忘’的权利，在某些情况下的数据可移植性、异议权等权利）；正式制定数据主体同意的强化和编纂标准；确立实施某些技术和组织保障措施以保护个人数据安全和机密性的义务；引入同意某些特定合同条款的义务，并在聘请第三方处理者和共同控制人时采取某些措施；引入向相关监管机构和受影响个人提供某些重大个人数据泄露通知的义务；并授权在英国或“英国”任命代表，和/或欧盟在某些情况下。健康信息等“特殊类别个人数据”的处理，也可能在GDPR下带来更高的合规负担。GDPR有强有力的监管执法和对违规行为的处罚，包括根据欧盟GDPR处以高达2000万欧元的罚款，根据英国GDPR处以1750万英镑的罚款，或在每种情况下，任何不合规公司上一财政年度全球年收入的4%，以较高者为准，或与处理个人数据相关的私人诉讼，这些个人数据由类别的数据主体或经法律授权代表其利益的消费者保护组织提起。除了行政罚款外，主管监管机构还可以就潜在和涉嫌违反GDPR的行为获得各种各样的其他潜在执法权力，包括广泛的审计和检查权，以及下令暂时或永久禁止不合规的行为者对个人数据进行的全部或部分处理的权力。GDPR还授予数据主体和消费者协会向监管机构提出投诉、寻求司法补救以及因违反GDPR而导致的损害获得赔偿的私人诉讼权利。在某些情况下，如果不遵守GDPR，或根据GDPR行使个人权利，可能会限制我们利用在某些受试者上收集的临床试验数据的能力。GDPR可能会在我们处理个人数据方面施加额外的责任和义务。这可能是繁重的，并对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。
在日常业务过程中，我们将个人数据从欧洲和其他司法管辖区转移到美国或其他国家。欧洲和其他司法管辖区已颁布法律，要求数据本地化或限制向其他国家转移个人数据。特别是，欧洲经济区（简称“EEA”）和英国已大幅限制向美国和其他其普遍认为隐私法不足的国家转移个人数据。允许美国公司从欧洲输入个人数据的主要保障措施之一是欧盟委员会的标准合同条款，我们依靠标准合同条款来遵守GDPR关于将个人数据转移出欧洲的限制。然而，2020年7月，欧盟法院（简称“CJEU”）在一个通俗地称为“Schrems II”的案件中提出了一个问题，即标准合同条款是否可以合法地用于从欧洲向美国或其他非欧盟委员会适当性决定主题的第三国的个人数据传输。目前，包括英国国际数据转让协议/增编、欧盟-美国数据隐私框架和英国对其的扩展（允许向自我认证合规并参与该框架的相关美国组织进行转让）在内的标准合同条款几乎没有可行的替代方案。然而，这些机制受到法律挑战，无法保证我们能够满足或依靠这些措施合法地将个人数据转移到美国。因此，如果我们无法实施有效的解决方案，将个人数据从欧洲经济区、英国或其他司法管辖区转移到美国，或者对合法合规转移的要求过于繁重，我们可能会面临重大的不利后果，包括我们的运营中断或降级、监管行动风险增加、巨额罚款和处罚、禁止我们处理或转移经营业务所需的个人数据的禁令，需要将我们的部分或全部业务或数据处理活动以重大费用转移到其他司法管辖区（例如欧洲），并限制我们与合作伙伴以及其他服务提供商、承包商和其他受欧洲数据保护法约束的公司合作的能力。因此，对我们从欧洲输入个人数据的能力的限制可能会影响我们在欧洲的临床试验活动，并限制我们
64
与CRO和其他受欧洲数据保护法约束的第三方协作的能力。此外，欧洲以外的其他国家已经颁布或正在考虑颁布类似严格的数据本地化和跨境数据传输限制和法律，这可能会增加提供我们的服务和运营我们业务的成本和复杂性。我们在欧洲面临的这类挑战很可能也会出现在其他司法管辖区，这些司法管辖区在构建方面采用了与GDPR类似的法律或具有同等复杂性的监管框架。
此外，美国司法部发布了一项规则，题为《防止有关国家或涵盖人员访问美国敏感个人数据和政府相关数据》，该规则对涉及有关国家（例如中国、俄罗斯、伊朗）和涵盖个人（即位于这些司法管辖区的个人或实体中或由其控制的个人和实体）的某些数据交易施加了额外限制，这些交易可能会影响某些商业活动，例如供应商约定、某些个人的雇用和投资者协议。违反该规则可能会导致重大的民事和刑事罚款和处罚。无论数据是匿名化、键码化、假名化、去识别化还是加密，该规则都适用。
除了数据隐私和安全法，我们在合同上受行业集团采用的行业标准的约束，我们现在和将来可能成为，受此类义务的约束。我们还受到与数据隐私和安全相关的合同义务的约束，我们遵守这些义务的努力可能不会成功。
我们发布隐私政策、营销材料、白皮书和其他声明，例如与遵守某些认证或自律原则相关的声明，涉及数据隐私、安全和人工智能。美国监管机构越来越多地审查这些声明，如果发现这些政策、材料或声明有缺陷、缺乏透明度、欺骗性、不公平、误导或歪曲我们的做法，我们可能会受到调查、监管机构的执法行动或其他不良后果。
与数据隐私和安全（以及消费者的数据隐私期望）相关的义务正在迅速发生变化，变得日益严格，并产生了不确定性。此外，这些义务可能会受到不同的适用和解释的影响，这些适用和解释可能不一致或在各法域之间发生冲突。准备和遵守这些义务需要我们投入大量资源，这可能需要对我们的服务、信息技术、系统和做法以及代表我们处理个人数据的任何第三方的服务、信息技术、系统和做法进行更改。此外，这些义务可能要求我们改变我们的商业模式。我们有时可能未能（或被视为未能）努力遵守我们的数据隐私和安全义务。此外，尽管我们做出了努力，但我们的人员或与我们合作的第三方可能无法遵守这些义务，这可能会对我们的业务运营产生负面影响。如果我们或与我们合作的第三方未能或被认为未能履行或遵守适用的数据隐私和安全义务，我们可能会面临重大后果，包括但不限于：政府执法行动（例如，调查、罚款、处罚、审计、检查等）；诉讼（包括集体诉讼索赔）和大规模仲裁要求；额外的报告要求和/或监督；禁止或限制处理个人数据；命令销毁或不使用个人数据；以及监禁公司官员。尤其是，原告越来越积极地向公司提出与隐私相关的索赔，包括集体索赔和大规模仲裁要求。其中一些索赔允许根据每次违规情况追回法定损害赔偿，如果可行，则可能带来巨大的法定损害赔偿，具体取决于数据量和违规次数。任何这些事件都可能对我们的声誉、业务或财务状况产生重大不利影响，包括但不限于：客户流失；我们的业务运营中断或停止，包括相关的临床试验；无法处理个人数据或在某些司法管辖区开展业务；开发或商业化我们的产品的能力有限；花费时间和资源为任何索赔或调查进行辩护；负面宣传；或我们的业务模式或运营发生重大变化。我们使用生成AI来协助我们做出某些决定，这些决定受到某些隐私法的监管。由于人工智能技术的输入、输出或逻辑不准确或存在缺陷，该模型可能会产生偏差，并可能导致我们做出可能对某些个人（或个人类别）产生偏见的决策，并对他们的权利、就业以及获得某些定价、产品、服务或利益的能力产生不利影响。人工智能技术的开发和使用带来了各种隐私和安全风险，可能会影响我们的业务。人工智能技术需要遵守隐私和数据安全法，以及越来越多的监管和审查。
我们的员工和人员可能会使用AI技术来执行他们的工作，在生成AI技术中披露和使用个人数据受到各种隐私法和其他隐私义务的约束。各国政府已通过
65
并且很可能会通过额外的法律法规，对生成人工智能进行监管。我们使用这项技术可能会导致额外的合规成本、监管调查和行动以及诉讼。如果我们无法使用生成式人工智能，这可能会降低我们的业务效率，并导致竞争劣势。
我们的员工、主要调查人员、顾问和商业伙伴可能会从事不当行为或其他不正当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。
我们面临员工、主要调查人员、顾问和商业合作伙伴欺诈或其他不当行为的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意不遵守FDA法规或其他司法管辖区适用的法规，向FDA和其他监管机构提供准确信息，遵守美国和国外的医疗保健欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和业务安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规限制或禁止范围广泛的定价、打折、营销推广、销售佣金、客户激励计划等业务安排。此类不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息或与FDA或其他监管机构的互动，这可能会导致监管制裁并对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止这种活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而导致的政府调查或其他行动或诉讼的影响。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功捍卫自己或维护我们的权利，这些诉讼可能会导致重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、非法所得、监禁、被排除参与政府资助的医疗保健计划，例如医疗保险和医疗补助，如果我们成为受制于企业诚信协议或类似协议的约束，以解决有关不遵守这些法律、合同损害、声誉损害以及我们业务的缩减或重组的指控，则额外的报告要求和监督，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况产生负面影响，运营结果和前景。
FDA、SEC和其他政府机构和监管机构因资金短缺或全球健康问题造成的中断可能会阻碍他们雇用和留住关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务及时开发或商业化，或以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。
FDA和可比的外国监管机构审查和批准新产品的能力可能受到多种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受支付用户费用的能力，以及法定、监管和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来有所波动。此外，美国证交会的政府资助，以及我们运营可能依赖的其他政府机构，包括那些资助研发活动的机构，都受制于政治进程，而政治进程本质上是不稳定和不可预测的。
FDA的中断可能会减缓新产品被审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去几年中，包括最近的2025年10月，美国政府多次关闭，某些监管机构，如FDA和SEC，不得不让关键的FDA、SEC和其他政府雇员休假，并停止关键活动。如果政府长期关闭，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们的监管提交的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。
FDA和其他政府机构正确履行职能的能力在很大程度上取决于政府资助水平和填补关键领导任命的能力，以及各种因素。FDA人员配置的变化可能会导致FDA的响应能力或其审查提交或申请、发布法规或指导、及时或根本无法实施或执行监管要求的能力出现延迟。如果任何立法、行政命令或机构资金方面的失误对FDA参与监督和
66
在正常过程中实施活动，我们的业务可能会受到负面影响。此外，资助研发活动的其他政府机构的政府资助受制于政治进程，这一进程本质上具有流动性和不可预测性。
我们当前或未来的收购或战略合作可能会增加我们的资本要求，稀释我们的股东，导致我们产生债务，或承担或有负债并使我们面临其他风险。
我们积极寻找并持续评估各种收购和战略合作机会，包括许可或收购补充药物、知识产权、技术或业务，视情况而定，以开展我们的业务计划。我们的合作，包括未来的任何收购或战略伙伴关系，可能会带来许多风险，包括：
• |
运营费用和现金需求增加； |
• |
承担额外债务或或有负债； |
• |
同化被收购公司的运营、知识产权、药品，包括与整合新人员相关的困难； |
• |
我们管理层的注意力从我们现有的药物计划和倡议中转移，以寻求这样的战略伙伴关系、合并或收购； |
• |
保留关键员工、关键人员流失，以及我们维持关键业务关系的能力存在不确定性； |
• |
与此类交易的另一方相关的风险和不确定性，包括该方及其现有药物或候选产品的前景以及监管批准；和 |
• |
我们无法从获得的技术和/或药物中产生足以满足我们进行收购的目标甚至抵消相关的收购和维护成本的收入。 |
此外，就我们当前或未来的收购或战略合作伙伴关系而言，我们可能会发行稀释性证券，承担或产生债务义务，产生大量一次性费用，以及收购可能导致未来重大摊销费用的无形资产。此外，我们可能无法找到合适的未来收购机会，这种无力可能会损害我们增长或获得对我们业务发展可能重要的技术或药物的能力。
与我们普通股所有权相关的风险
我们普通股的市场价格一直并可能继续大幅波动和波动，您可能会损失全部或部分投资。
我们普通股的市场价格一直并可能继续高度波动，并可能因应各种因素而受到价格的广泛波动，其中许多因素是我们无法控制的。从2025年1月1日到2026年3月20日，我们普通股的价格从每股0.65美元到每股2.95美元不等。
股票市场总体上，特别是生物制药和制药公司的市场，经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种波动，您可能无法以或高于为股票支付的价格出售您的普通股。除了本“风险因素”部分和本年度报告10-K表格其他部分讨论的因素外，我们普通股的市场价格可能受到以下因素的影响：
67
• |
我们满足CARDAMYST外部收入和盈利预期的能力TM用于治疗PSVT； |
• |
我们计划或未来的伊立帕米临床试验的开始、注册或结果以及任何未来的候选产品或我们的竞争对手的候选产品； |
• |
竞争性药物或疗法的成功； |
• |
美国和其他国家的监管或法律发展； |
• |
竞争性产品或技术的成功； |
• |
专利申请、已授权专利或其他专有权的发展或争议； |
• |
关键人员的招聘或离职； |
• |
与伊曲帕米和任何未来候选产品或临床开发计划相关的费用水平； |
• |
我们努力发现、开发、获取或许可其他候选产品的结果； |
• |
证券分析师对财务业绩、发展时间表或建议的估计的实际或预期变化； |
• |
我们无法获得或延迟获得任何已批准药物的足够药物供应或无法以可接受的价格这样做； |
• |
与专有权利有关的争议或其他发展，包括专利、诉讼事项，以及我们为我们的技术获得专利保护的能力； |
• |
重大诉讼，包括专利或股东诉讼； |
• |
我们的财务业绩或被认为与我们相似的公司的财务业绩存在差异； |
• |
医疗保健支付系统结构的变化，包括任何获批药品的覆盖范围和充分报销； |
• |
制药和生物技术领域的市场状况； |
• |
总体经济、政治和市场状况，包括由于投资者对通货膨胀和全球地缘政治冲突的担忧、贸易和关税政策的变化以及美国和国外金融市场的整体波动而导致的市场状况恶化；和 |
• |
投资者对我们和我们业务的普遍看法。 |
这些及其他市场和行业因素可能会导致我们普通股的市场价格和需求大幅波动，无论我们的实际经营业绩如何，这可能会限制或阻止投资者以或高于为股份支付的价格出售其股份，并可能对我们普通股的流动性产生负面影响。此外，整个股票市场，特别是生物制药公司，经历了价格和数量的极端波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。
部分股票交易价格出现波动的公司成为证券集体诉讼标的。任何我们作为当事人的诉讼，无论有无根据，都可能导致不利的判决。我们也可能决定以不利的条款解决诉讼。任何此类负面结果都可能导致支付
68
重大损害赔偿或罚款、损害我们的声誉或对我们的商业行为的不利变化。为诉讼辩护是昂贵和耗时的，并且可能会转移我们管理层的注意力和我们的资源。此外，在诉讼过程中，可能会出现听证会、动议或其他临时程序或发展结果的负面公告，这可能会对我们普通股的市场价格产生负面影响。
我们有大量未偿还的认股权证。行使我们未行使的认股权证将稀释现有股东，并可能对我们普通股的交易价格产生不利影响。
虽然我们未偿还的预融资认股权证和认股权证的持有人受到实益所有权限制，但截至2025年12月31日，我们有（i）未偿还的预融资认股权证，可在不考虑任何实益所有权限制的情况下，以每股0.00 1美元的行权价购买最多16,412，925股我们的普通股，以及（ii）未偿还的认股权证，可在不考虑任何实益所有权限制的情况下，以每股1.73美元的加权平均行权价购买最多55,707，997股普通股。行使我们未行使的认股权证可能会导致现有股东的显着稀释，导致我们普通股的交易价格下降，并削弱我们通过出售额外股本证券筹集资金的能力。此外，对此类行使的预期可能会鼓励卖空我们的普通股，这可能会对我们普通股的交易价格造成进一步的下行压力。
不稳定的市场和经济状况，包括由于最近的银行倒闭、公共卫生危机或地缘政治紧张局势，可能会对我们的业务、财务状况和股价产生严重的不利影响。
全球经济，包括信贷和金融市场，经历了极端波动和混乱，包括流动性和信贷供应严重减少、消费者信心下降、经济增长下降、失业率上升、通货膨胀率上升以及经济稳定性的不确定性。例如，宏观经济的不确定性和多变的商业环境导致持续的通货膨胀、资本市场的波动、流动性和信贷供应显着减少、利率上升、消费者需求和信心下降、经济增长下降、失业率上升以及经济稳定的不确定性。基于美国和我们开展业务的国家之间的复杂关系，存在固有风险，即政治、外交和国家安全因素可能导致全球贸易限制以及贸易政策和法规的变化，从而可能对我们的业务和运营产生不利影响。如果这些不可预测和不稳定的市场状况持续下去，我们的一般业务战略可能会受到重大或不利的影响。如果这些不可预测和不稳定的市场状况持续下去，我们的一般业务战略可能会受到重大或不利的影响。此外，全球地缘政治冲突造成了全球资本市场的极端波动，预计将产生进一步的全球经济后果，包括全球供应链、制造业和能源市场的潜在中断。此外，关税或贸易壁垒的引入或变化，例如对进口到美国的商品征收关税，也可能增加我们的开支。例如，2026年2月，美国最高法院（SCOTUS）宣布美国政府在2025年根据紧急法定授权征收的某些关税无效。此后不久，特朗普总统签署了一项行政命令，根据一项替代法定授权实施新的10%全球关税，最高可提高15%。目前尚不清楚是否以及在多大程度上将退还先前根据无效关税征收的关税，退款是否将受到行政或司法程序的约束，或者是否可能会施加抵消或替代措施。这种不断演变的法律和政策格局导致了贸易环境的持续波动。任何此类波动和中断都可能对我们或我们所依赖的第三方产生不利影响。如果股票和信贷市场恶化，包括由于通胀预期、最近的银行倒闭、不断变化的利率环境、政治动荡或战争，可能会使任何必要的债务或股权融资更难以及时或以优惠条件获得，成本更高或更具稀释性。通货膨胀率上升会增加我们的成本，包括劳动力和员工福利成本，从而对我们产生不利影响。任何通胀的显著上升和相关的利率上升都可能对我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。
69
我们的普通股交易清淡，我们的股东可能无法迅速或以市场价格出售他们的股票。
尽管我们的普通股每天都有大量交易，但通常我们的股票交易清淡。由于缺乏流动性，我们的股东交易相对少量的股票可能会在任一方向不成比例地影响这些股票的价格。例如，如果我们的大量普通股在市场上出售而没有相应的需求，我们的股票价格可能会大幅下降，而经验丰富的发行人可以更好地吸收这些销售而不会对其股价产生不利影响。
我们普通股的所有权集中在我们现有的执行官、董事和主要股东之间，这可能会阻止新的投资者影响重大的公司决策。
根据截至2025年12月31日我们已发行的普通股，我们的执行官、董事和拥有我们已发行普通股5%以上的股东合计实益拥有的股份占我们已发行普通股的12.6%。如果我们的执行官、董事和拥有我们5%以上已发行普通股的股东一起行动，他们可能能够对所有需要股东批准的事项产生重大影响，包括选举和罢免董事以及批准任何合并、合并或出售我们全部或几乎全部资产。投票权集中和转让限制可能会延迟或阻止以其他股东可能希望的条款收购我们公司，或以其他股东不同意的方式导致我们公司的管理。
如果研究分析师不发表关于我们、我们的业务或我们的市场的研究或报告，或发表不利的研究或报告，我们的股价和交易量可能会下降。
我们普通股的交易市场将受到行业或金融分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告的影响。股票研究分析师可能会停止对我们普通股的研究覆盖，而这种缺乏研究覆盖可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。我们对分析师或他们报告中包含的内容和观点没有任何控制权。如果一名或多名股票研究分析师下调我们的股票评级或发表其他对我们不利的评论或研究，我们的股票价格可能会下跌。如果一名或多名股票研究分析师停止对我们的报道或未能定期发布关于我们的报告，对我们股票的需求可能会减少，进而可能导致我们普通股的交易价格或交易量下降。
因为我们预计在可预见的未来不会对我们的股本支付任何现金股息，资本增值，如果有的话，将是你们唯一的收益来源。
你不应该依赖对我们普通股的投资来提供股息收入。我们从未就股本宣派或派发现金红利。我们目前打算保留我们未来的所有收益，如果有的话，为我们业务的增长和发展提供资金。此外，任何未来债务协议或优先股的条款可能会阻止我们支付股息。因此，在可预见的未来，我们普通股的资本增值（如果有的话）将是你们唯一的收益来源。寻求现金分红的投资者不应购买我们的普通股。
我们在使用我们的现金和现金等价物方面拥有广泛的酌处权，可能会以您不同意的方式或不会增加您的投资价值的方式使用它们。
我们的管理层在应用我们的现金和现金等价物方面拥有广泛的自由裁量权，并且可以以不会改善我们的经营业绩或提高我们普通股价值的方式使用这些资金。我们的管理层未能有效运用这些资金可能会导致财务损失，这可能会对我们的业务产生负面影响，导致我们普通股的价格下降并推迟我们的候选产品的开发。在它们使用之前，我们可能会以不产生收入或失去价值的方式投资我们的现金和现金等价物。
70
如果我们是一家被动的外国投资公司，可能会对美国持有者（定义如下）产生不利的美国联邦所得税后果。
对于截至2025年12月31日的纳税年度，我们尚未确定我们作为被动外国投资公司或“PFIC”的地位。如果我们是当前纳税年度或任何后续纳税年度的PFIC，我们打算应要求每年向美国持有者提供一份“PFIC年度信息声明”，其中包含允许美国持有者为美国联邦所得税目的进行“合格选举基金”选举或“QE选举”所需的信息。不能为任何过去、当前或未来的纳税年度提供关于我们的PFIC地位的保证。我们是否是PFIC的确定是按年度进行的事实密集型确定，适用法律受到不同的解释。特别是，将我们的资产定性为主动或被动可能部分取决于我们当前和预期的未来业务计划，这些计划可能会发生变化。此外，我们用于PFIC测试目的的资产总价值可能会部分参考我们不时的普通股市场价格来确定，该价格可能会有相当大的波动。因此，我们的PFIC状况可能每年都会发生变化。此外，我们作为PFIC的地位取决于我们的收入构成，这将取决于我们未来达成的交易和我们的公司结构。我们的收入和资产构成还受到我们如何以及以多快的速度在任何发行中使用我们筹集的现金的影响。
如果我们是PFIC，美国持有者（定义见下文）可能会受到不利的美国联邦所得税后果的影响，例如对个人的资本收益或实际或视为股息的优惠税率没有资格，某些被视为递延的税款的利息费用，以及美国联邦所得税法律法规规定的额外报告要求。
“美国持有人”是我们普通股的持有人，就美国联邦所得税而言，他是：（i）是美国公民或居民的个人；（ii）在美国法律中或根据美国法律创建或组织的公司，或作为公司应课税的其他实体，其中的任何州或哥伦比亚特区；（iii）无论其来源如何，其收入均需缴纳美国联邦所得税的遗产；或（iv）信托，如果（1）美国法院能够对信托的管理行使主要监督，并且一名或多名美国人有权控制信托的所有重大决定，或（2）该信托有根据适用的美国财政部条例被视为美国人的有效选择。
71
未来对税法的修改可能会对我们公司产生重大不利影响，并降低我们股东的净回报。
我们的税务处理取决于税法、法规和条约的颁布或变化，或其解释、正在考虑的税收政策举措和改革以及我们经营所在司法管辖区的税务当局的做法，包括与经济合作与发展组织或“经合组织”、税基侵蚀和利润转移或“BEPS”项目、欧盟委员会的国家援助调查和其他举措有关的做法。此类变更可能包括（但不限于）对营业收入、投资收益、收到的股息或（在特定的预扣税背景下）支付的股息征税。我们无法预测未来可能会提出或颁布哪些税收改革或这些变化将对我们的业务产生什么影响，但这些变化，只要它们被纳入税收立法、法规、政策或实践，可能会影响我们在我们有业务的国家的财务状况和未来的整体或有效税率，减少对我们股东的税后回报，并增加税收合规的复杂性、负担和成本。
例如，2025年颁布的通常被称为OBBBA的立法，2022年颁布的《降低通胀法》，2020年颁布的《冠状病毒援助、救济和经济安全法》，以及2017年颁布的《减税和就业法》，对经修订的1986年美国国内税收法典或“法典”进行了许多重大修改。《减税和就业法案》要求纳税人分别在五年和十五年内将美国和非美国的研究和实验或“R & E”支出资本化和摊销。OBBBA恢复了2024年12月31日之后开始的纳税年度发生的年度国内R & E支出的可抵扣，但保留了国外R & E支出的资本化和摊销要求。美国国税局和其他税务当局未来对任何立法的指导可能会影响我们，这类立法的某些方面可能会在未来立法中被废除或修改，或在未来几年日落。OBBBA、《减税和就业法案》或其他税收立法的变化或解释，或新税收立法的颁布，可能会增加我们未来的纳税义务，进而可能对我们的业务和未来盈利能力产生不利影响。
我们将继续评估这些和其他税收改革可能对我们的业务产生的影响。这些和其他税收改革的影响是不确定的，其中一项或多项或类似措施可能会严重损害我们的业务。我们敦促您就这些税务改革以及投资或持有我们普通股的潜在税务后果咨询您的法律和税务顾问。
税务机关可能会不同意我们关于某些税务立场的立场和结论，从而导致意外的成本、税收或无法实现预期收益。
税务机关可能会不同意我们采取的税务立场，这可能会导致纳税义务增加。例如，加拿大税务局、美国国税局或其他税务机关可能会质疑我们按税收管辖区分配的收入以及我们的关联公司之间根据我们的公司间安排和转让定价政策支付的金额，包括就我们的知识产权开发支付的金额。同样，税务机关可以断言，我们在一个我们认为没有建立应税联系的司法管辖区纳税，根据国际税务条约通常被称为“常设机构”，而这样的断言如果成功，可能会增加我们在一个或多个司法管辖区的预期纳税义务。税务机关可能采取的立场是，重大所得税负债、利息和罚款由我们支付，在这种情况下，我们预计我们可能会对这种评估提出异议。对这样的评估提出质疑可能是漫长和昂贵的，如果我们对评估提出异议不成功，结果可能会增加我们预期的有效税率。
我们是一家“规模较小的报告公司”，由于我们选择使用我们可用的减少的报告要求，某些投资者可能会发现投资于我们的证券的吸引力降低。
根据SEC的披露规则，我们是一家“规模较小的报告公司”，这意味着我们要么：（i）公众持股量低于2.5亿美元；要么（ii）最近完成的财政年度的年收入低于1亿美元；并且没有公众持股量；要么公众持股量低于7亿美元。
作为一家规模较小的报告公司，与其他发行人相比，我们被允许在SEC文件中遵守缩减披露义务，包括在我们的定期报告和代理声明中有关高管薪酬的披露义务。我们已选择采用适用于较小规模报告的便利条件
72
公司。在我们不再是一家规模较小的报告公司之前，我们向美国证券交易委员会提交的文件中缩减的披露将导致我们公司可获得的信息少于其他上市公司。如果由于我们选择使用较小的报告公司允许的缩减披露，投资者认为我们的普通股吸引力降低，我们的普通股可能会有一个不太活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。
我们也是《交易法》规定的非加速申报人，我们不需要遵守2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第404（b）节的审计师证明要求。因此，我们对财务报告的内部控制将不会收到受审计师证明要求约束的发行人年度报告中包含的审计师证明。此外，我们无法预测投资者是否会发现我们的普通股吸引力降低，因为我们没有被要求遵守审计师证明要求。我们无法预测投资者是否会发现我们的证券不那么有吸引力，因为我们依赖这些可用的豁免。如果一些投资者因此发现我们的证券吸引力降低，我们的证券可能会出现一个不太活跃的交易市场，我们证券的市场价格可能会更加波动。
由于作为一家上市公司运营，我们正在产生并预计将继续产生额外成本，我们的管理层将被要求投入大量时间来实施新的合规举措。
作为一家上市公司，我们正在产生并预计将继续产生重大的法律、会计和其他费用。此外，2002年的《萨班斯-奥克斯利法案》（Sarbanes-Oxley Act），或称《萨班斯-奥克斯利法案》（Sarbanes-Oxley Act），以及随后由SEC和纳斯达克 Stock Market LLC实施的规则，对上市公司提出了各种要求，包括建立和维护有效的披露和财务控制以及公司治理实践。我们的管理层和其他人员需要为这些合规举措投入大量时间。而且，这些规章制度增加了，并将继续增加，我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。
作为一家非加速申报者和规模较小的报告公司，我们不受《萨班斯-奥克斯利法案》第404（b）条的约束，该条款要求审计师证明财务报告内部控制的有效性。然而，我们受《萨班斯-奥克斯利法案》第404（a）条的约束。
此外，根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404条，我们可能需要在未来提供由我们的独立注册公共会计师事务所出具的关于财务报告内部控制的证明。为遵守第404（b）节，我们将参与额外的内部流程，以记录和评估我们对财务报告的内部控制，这将既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续投入内部资源，潜在地聘请外部顾问，并通过详细的工作计划，评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续采取步骤酌情改进控制流程，通过测试验证控制是否按文件规定运作，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进流程。尽管我们做出了努力，但我们的独立注册会计师事务所可能会确定我们对财务报告的内部控制存在重大缺陷或重大缺陷，一旦该公司在未来开始其第404（b）节审计，我们和我们的独立注册会计师事务所都有可能无法在规定的时间范围内得出结论，即我们对财务报告的内部控制按照第404（b）节的要求是有效的。由于对我们合并财务报表的可靠性失去信心，这可能会导致金融市场的不利反应。
因为我们是一家加拿大公司，可能很难为法律程序服务或执行对我们不利的判决。
我们是美国国内的申报人；然而，我们是注册成立的，公司总部设在加拿大。此外，虽然我们的许多董事和管理人员居住在美国，但其中有几位居住在美国境外。因此，在美国境内可能难以获得向我们提供的过程服务。此外，由于我们几乎所有的资产都位于美国境外，因此在美国获得的针对我们的任何判决，包括基于美国联邦证券法民事责任条款的判决，可能无法在美国境内收回。因此，可能无法对我们强制执行这些行动。
此外，在加拿大提起的原始诉讼中，可能难以主张美国证券法索赔。加拿大法院可能会拒绝审理基于对我们或这些人涉嫌违反美国证券法的索赔，理由是
73
加拿大不是提出这种主张的最合适的论坛。即使加拿大法院同意审理一项索赔，它也可以确定加拿大法律而不是美国法律适用于该索赔。如果发现美国法律适用，则必须将适用的美国法律的内容证明为事实，这可能是一个耗时且代价高昂的过程。某些程序事项也将受加拿大法律管辖。此外，可能无法将外国个人或实体置于加拿大法院的管辖之下。同样，如果我们的资产位于加拿大，投资者可能难以从我们这里收集在美国法院获得的、基于美国证券条款的民事责任条款的任何判决。
我们受加拿大魁北克省公司法管辖，在某些情况下，该法对股东的影响不同于特拉华州的公司法。
我们受《商业公司法》（Qu é bec）或“QBCA”和其他相关法律管辖，这些法律可能对股东权利的影响不同于受美国司法管辖区法律管辖的公司的权利，并且可能与我们的章程文件一起具有延迟、推迟或阻止另一方通过要约收购、代理权竞争或其他方式获得我们控制权的效果，或者可能影响在这种情况下收购方愿意提供的价格。QBCA与特拉华州一般公司法或“DGCL”之间可能产生最大此类影响的重大差异包括但不限于以下方面：（i）对于重大公司交易（例如合并和合并、其他非常公司交易或对我们的条款的修订），QBCA通常需要股东三分之二多数票，而DGCL通常只需要多数票；（ii）根据QBCA，我们普通股10%或以上的持有人可以要求召开特别股东大会，而DGCL不存在这种权利。
我们的章程和某些加拿大立法包含的条款可能具有延迟或阻止控制权交易或股东提议的某些变化的效果。
我们的章程和某些加拿大立法的某些条款，无论是一起还是单独，都可能阻止或延迟控制权交易或股东提议的某些变化。
我们的章程载有规定，规定在股东大会上提名董事候选人的某些事先通知程序。BCA要求，任何包括提名选举董事的股东提案，必须由一名或多名股份持有人签署，这些股东合计代表有权在拟提交提案的会议上投票的公司某一类别或系列股份的不少于5%的股份或5%的股份。
《加拿大投资法》（加拿大）要求，在超过规定的财务门槛的情况下，非加拿大人必须在获得该法规含义内的“加拿大企业”控制权之前向负责该法规的部长提出审查申请，并获得部长的批准。此外，《竞争法》（加拿大）可能会对收购和持有我们普通股的能力施加限制。这项立法允许竞争事务专员（Commissioner of Competition，或Commissioner）审查任何直接或间接的收购或建立，包括通过收购股份，控制我们公司或在我们公司中拥有重大权益。否则，根据加拿大或魁北克的法律，或我们关于非加拿大人持有或投票我们普通股的权利的条款，都没有任何限制。
这些条款中的任何一条都可能阻止潜在收购方提出或完成一项交易，否则该交易可能会给我们的股东带来溢价。
项目1b。未解决的工作人员评论。
没有。
74
项目1c。网络安全。
我们实施和维护了各种信息安全流程，旨在识别、评估和管理网络安全威胁对我们的关键计算机网络、通信系统、硬件和软件以及我们的关键数据造成的重大风险，包括专有、战略性或竞争性的知识产权和机密信息，或“信息系统和数据”。
我们的信息技术副总裁，或“IT副总裁”，在我们的第三方托管服务团队、法律、质量、财务和人力资源的协助下，识别、评估和管理公司的网络安全威胁和风险。该公司通过使用各种方法监测和评估我们的威胁环境来识别和评估来自网络安全威胁的风险，这些方法包括，例如使用手动和自动化工具、分析威胁行为者的报告、对威胁环境进行扫描、评估向我们报告的威胁以及就威胁与执法部门进行协调。
根据环境的不同，我们实施和维护各种技术、物理和组织措施、流程、标准和政策，旨在管理和减轻网络安全威胁对我们的信息系统和数据造成的重大风险，包括，例如：事件响应计划；事件检测和响应；灾难恢复和业务连续性计划；实施安全标准；网络安全控制；访问控制；系统监控；以及员工培训。
我们对来自网络安全威胁的重大风险的评估和管理已纳入公司的整体风险管理流程。网络安全风险作为公司企业风险管理计划的一个组成部分进行处理，并由公司高级管理团队进行识别。此外，IT顾问与管理层合作，遵循美国国家标准与技术研究院的网络安全框架，以减轻更有可能对我们的业务造成实质性影响的网络安全威胁。
我们不时使用第三方服务提供商协助我们识别、评估和管理来自网络安全威胁的重大风险，例如，包括外部法律顾问、网络安全顾问、威胁情报服务提供商、托管网络安全服务提供商和法医调查员在内的专业服务公司。
我们在整个业务中使用第三方服务提供商来执行各种功能，例如应用程序提供商和托管公司。我们有一个供应商管理计划，旨在管理与我们使用这些供应商相关的网络安全风险。该计划包括安全调查问卷、审查供应商的书面安全计划以及审计。根据所提供服务的性质、所涉信息系统和数据的敏感性以及提供者的身份，我们的供应商管理流程可能涉及不同级别的评估，旨在帮助识别与提供者相关的网络安全风险，并对提供者施加与网络安全相关的合同义务。
有关可能对公司产生重大影响的网络安全威胁的风险以及它们可能如何这样做的描述，请参阅我们在第一部分第1A项下的风险因素。这份10-K表格年度报告中的风险因素，包括“我们的内部计算机系统，或我们的合作者、承包商、顾问或与我们合作的其他第三方的系统，可能会出现故障或遭受安全漏洞，这可能导致我们的产品开发计划受到重大干扰，并可能导致不利后果，包括但不限于监管调查或行动；诉讼；罚款和处罚；声誉损害；收入或利润损失；客户或销售损失；我们的业务运营中断。”
治理
我们的董事会和审计委员会将公司的网络安全风险管理作为其一般监督职能的一部分。董事会审计委员会负责监督公司的网络安全风险管理流程，包括监督缓解网络安全威胁带来的风险。
75
我们的网络安全风险评估和管理流程由某些公司管理层实施和维护，其中包括我们的首席财务官和我们的IT副总裁，他在信息技术和网络安全方面拥有超过40年的经验，并管理公司的信息技术基础设施。
IT副总裁负责聘用合适的人员，帮助将网络安全风险考虑纳入公司的整体风险管理战略，并向相关人员传达关键优先事项。IT副总裁还负责批准预算、帮助准备网络安全事件、批准网络安全流程、审查安全评估和其他与安全相关的报告。
我们的网络安全事件响应计划旨在视情况将某些网络安全事件升级到管理层成员。IT副总裁与公司的事件响应团队合作，帮助公司缓解和补救他们收到通知的网络安全事件。此外，公司的事件应对计划包括就某些网络安全事件向董事会审计委员会报告。
审计委员会收到有关公司重大网络安全威胁和风险以及公司为应对这些威胁和风险而实施的流程的定期报告。审计委员会还收到与网络安全威胁、风险和缓解相关的各种报告、摘要或演示文稿。
76
项目2。属性。
我们的总部目前位于加拿大蒙特利尔（魁北克），根据2027年11月到期的租约，由7,700平方英尺的租赁办公空间组成。我们还有一家位于北卡罗来纳州夏洛特的美国子公司。我们相信，我们的设施足以满足我们目前的需求，并且可以根据需要以商业上合理的条款获得额外的空间。
项目3。法律程序。
我们可能会不时卷入在我们的日常业务过程中产生的法律诉讼。我们目前不是任何重大法律诉讼的当事方，我们也不知道有任何我们认为可能对我们的业务、经营业绩或财务状况产生不利影响的针对我们的未决或威胁法律诉讼。
项目4。矿山安全披露。
不适用。
77
第二部分
项目5。市场为注册人的普通股、相关股东事项和发行人购买股票证券。
市场信息
我们的普通股于2019年5月9日在纳斯达克全球精选市场开始交易。我们的普通股交易代码为“MIST”。在2019年5月9日在纳斯达克全球精选市场开始交易之前，我们的普通股没有公开市场。
记录持有人
截至2025年12月31日，共有21名普通股的在册持有人，其中包括Cede & Co.，一家存托信托公司的代名人，或“DTC”，后者代表数量不定的实益拥有人持有我们的普通股。由券商、银行及其他金融机构作为实益拥有人提名人持有的所有普通股存放于DTC的参与者账户，并被视为由Cede & Co.作为一名股东持有记录。由于我们的许多股份由经纪人和其他机构代表股东持有，我们无法估计这些记录持有人所代表的股东总数。
股息政策
我们从未就我们的股本宣布或支付任何现金股息，并且预计在可预见的未来也不会支付任何现金股息。未来支付现金股息（如果有的话）将由我们的董事会酌情决定，并将取决于当时存在的条件，包括我们的财务状况、经营业绩、合同限制、资本要求、业务前景以及我们的董事会可能认为相关的其他因素。
近期出售未登记证券
没有。
发行人及关联购买人购买股本证券
没有。
股权补偿计划下获授权发行的证券
有关根据我们的股权补偿计划授权发行的证券的信息通过引用本年度报告第III部分表格10-K中的第12项并入本文。
项目6。选定的财务数据。
不适用。
78
项目7。管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析。
您应该阅读以下关于我们的财务状况和经营业绩的讨论和分析，以及我们的合并财务报表和本年度报告其他地方关于表格10-K的相关说明。此讨论包含基于当前预期的前瞻性陈述，其中涉及风险和不确定性。由于各种因素，包括“风险因素”和本年度报告10-K表格其他部分中讨论的因素，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中的预期存在重大差异。
公司概况
我们是一家生物制药公司，专注于心血管创新药物的开发和商业化。我们的获批产品CARDAMYSTTM（tripamil）鼻喷剂在美国上市，是第一个也是唯一一个美国食品和药物管理局（FDA）批准的自我给药治疗，可供患者在任何地方使用，只要发生阵发性室上性心动过速或“PSVT”发作。我们继续直接或通过与合作伙伴的合作，寻求负责美国以外地区的监管机构的营销批准。我们还在开发特立帕米，用于治疗心房颤动伴快速心室率的适应症，即“AFIB-RVR”。
我们目前正将我们的努力和财政资源集中于（i）CARDAMYST的商业化TM（etripamil）治疗PSVT的鼻喷剂，（ii）开发治疗AFIB-RVR的etripamil和（iii）有潜力通过战略合作增加公司价值的企业发展活动。
PSVT市场综述
2025年12月12日，我们宣布FDA批准了我们的首个商业化产品CARDAMYST™（etripamil）鼻喷雾剂，一种成人PSVT急性症状发作转化为窦性心律的处方药。我们目前已开始专注于CARDAMYST的商业化，该产品于2026年第一季度在零售药店上市。PSVT是一种导致患者心脏突然开始比正常情况下更快跳动的情况。它可能会改变生活，因为PSVT是高度有症状的，其特点是心跳加速的不可预测的发作，通常每分钟超过150次。PSVT的症状突然出现，可能包括心悸、出汗、胸压或疼痛、呼吸急促、疲劳突然发作、头晕或头晕、昏厥、焦虑，导致许多患者在症状出现时中断日常活动。PSVT发作的影响和发病率对于患有潜在心血管或医疗状况的患者尤其有害，例如心力衰竭、阻塞性冠脉疾病或脱水。PSVT这种攻击何时来袭、持续多久的不确定性，往往令人焦虑，降低了患者的生活质量，阻碍了许多想要的活动的参与。批准用于治疗PSVT发作的药物包括腺苷、维拉帕米和地尔硫卓，均在医疗监督下静脉给药，通常在急诊。其他口服药物有时被用于治疗一种被称为“口袋里的药丸”的概念中的发作。然而，这些药物从未被证明有效或安全，也未被批准用于这一用途。医生们常常对有限的有效治疗选择感到沮丧，唯一被批准的选择包括长时间、不愉快和昂贵的急诊旅行，或者对一些患者来说，是侵入性消融手术。PSVT可能对患者造成创伤，对医疗保健提供者来说令人沮丧，对付款人来说代价高昂。随着30多年来PSVT治疗领域没有药物创新，以及医疗保健系统中实现以患者为中心的护理的运动，我们相信有机会帮助PSVT患者更好地控制他们的PSVT。
我们认为，PSVT是一个巨大且未被充分认识的市场，我们估计它影响了超过200万美国人。从这些确诊人群中，我们将CARDAMYST的直接目标可寻址市场定义为大约50%的PSVT患者，他们有足够的疾病负担，他们被迫为自己的病情寻求护理，主要由主要由临床心脏病专家、介入心脏病专家和电生理学家组成的大约40,000名医疗保健提供者管理。随着时间的推移，剩余的PSVT患者可能会成为可寻址的对象，因为他们的管理不一致（循环进出医疗保健系统）。此外，PSVT预计将
79
随着可穿戴心电图或“心电图”技术（例如智能手机、手表）在诊断PSVT方面变得更加熟练，并被患者和临床医生更广泛地使用，未来几年诊断患病率将增加，进而缩短诊断时间。
在RAPID临床研究数据公布后，在市场调查中，心脏病专家报告称，他们护理的约50%的PSVT患者愿意开CARDAMYST，这表明约有50万至80万名患者可能在高峰年份接受CARDAMYST治疗。此外，我们认为，根据患者经历的自我报告的更长和更剧烈的发作的预计数量，以及我们3期临床试验中的患者使用经验，这组经心脏病学鉴定的患者可能会使用CARDAMYST治疗每年中位数三到五次发作。这意味着美国对CARDAMYST的需求峰值潜力为每年250万至400万集治疗。
目前PSVT的治疗也消耗了大量的医疗资源。2020年发表在《美国心脏病学杂志》上的研究表明，在确诊PSVT后的一年中，每位患者的医疗保健总支出在20,000美元到30,000美元之间，这明显高于观察到的没有PSVT的患者的支出。这些显着增长包括增加急诊就诊和住院费用。值得注意的是，诊断后的导管消融仅占增加支出的23%，这意味着大多数费用与消融无关。医疗保健成本和利用项目（HCUP）数据库的最新数据显示，2019年，当PSVT被编码（用于计费）在主要诊断位置时，约有140,000次急诊或“ED”就诊，当PSVT被编码在任何诊断位置时，总计约有525,000次ED就诊。其中，约25%的ED入院治疗PSVT导致入院治疗。HCUP估计，2019年PSVT的住院患者总数约为40,000至约120,000人（再次基于是否在主要诊断位置发现了PSVT计费代码而不是任何诊断位置）。尽管导管消融有效，但索赔数据表明，只有大约15%的PSVT患者在三年期间消融，导致每年总计约100,000例导管消融。美国每年在PSVT的管理上总共花费高达150亿美元。
PSVT持续发展亮点
2025年11月，我们向欧洲药品管理局（European Medicines Agency）（或“EMA”）提交了上市许可申请，或“MAA”，以进行审查，以批准上市伊曲帕米鼻喷雾剂，商品名为TACHYMISTTM，在欧盟。The MAA使用了在NDA中提交并导致美国FDA批准的大部分临床、制造和质量数据包。
2025年1月，我们的许可合作伙伴Corxel Pharmaceuticals或“Corxel”（前身为JIXING Pharmaceuticals Limited）宣布，中华人民共和国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，简称“NMPA”）的药品审评中心（drug evaluation center）或“CDE”（“NMPA”）已受理替立帕米鼻喷雾剂治疗PSVT的新药申请或“NDA”。对NMPA的NDA除了Milestone提交给FDA的NDA中包含的数据外，还包括在中国成功的3期JX02002临床试验中的TIrepamil鼻喷雾剂在PSVT患者中的数据。
500名患者的3期试验（JX02002）达到了主要终点，Kaplan Meier分析显示，与安慰剂相比，在30分钟内从PSVT转换为窦性心律的自我给药曲立帕米的患者比例在统计学上显着增加（分别为40.5%对15.9%；风险比[ HR ] = 3.00；95% CI 1.58-5.71；p < 0.001）。研究药物自我给药后10、15、45和60分钟患者PSVT转换为窦性心律百分比的次要疗效终点也显示出统计学意义（p < 0.05）结果。
Corxel进一步报告称，总体而言，治疗紧急不良事件在各治疗组之间具有可比性，没有报告与替立帕米相关的严重不良事件。JX02002试验的安全性和耐受性数据与之前的临床研究一致。这项重要的研究进一步将etripamil全球开发计划扩展到2000多名使用etripamil治疗的独特患者。
80
依曲帕米鼻腔喷雾剂治疗AFIB-RVR
与我们的PSVT方法类似，我们认为etripamil有潜力帮助经历AFIB-RVR症状发作的人进行自我治疗，并方便、可靠、快速地降低他们升高的心率，目标是减少急诊使用的需要。我们完成了一项成功的2期研究，名为“ReVERA”或“ReVERA研究”，研究对象是紧急向急诊部门提出AFIB-RVR发作的患者。我们已经发表了ReVERA研究和结果，证明与安慰剂相比，接受伊曲帕米鼻喷雾剂的患者经历了快速和统计学上优越的心室率降低和改善的症状缓解，安全性和耐受性结果与我们在PSVT计划中观察到的结果大体一致。我们相信这些数据支持在医学上无监测的环境中自我给药的伊立帕米的持续发展，用于治疗AFIB-RVR。
结合FDA的指导，我们开发了一个3期注册程序，以评估自我给药的曲立帕米作为AFIB-RVR患者的潜在治疗方法。我们打算寻求补充新药申请，或“sNDA”，这是针对依曲帕米在AFIB-RVR中的潜在第二个适应症的监管批准途径。因此，我们将利用PSVT适应症和PSVT计划数据，以及在AFIB-RVR患者中进行的单一关键3期研究。
AFIB-RVR市场综述
心房颤动，即“AFIb”，是一种常见的心律失常，心率不规则且往往过快，通常具有明显的症状，如果没有适当的治疗，会增加中风、心力衰竭和其他心血管并发症的风险。AFIb常见的并发症是心率过快，也称为AFIB-RVR，通常定义为心率≥ 110次/分。心房颤动患者出现快速心室率或“RVR”会增加出现明显症状的可能性，包括心悸、气短和虚弱。有两种常用的药理学方法来长期管理AFIb，节律控制和速率控制。无论采用哪种慢性方法，心率过快的突破性发作经常发生；而当面临AFIB-RVR的突然发作时，需要对急性速率进行控制，大多数治疗是AV结靶向药物，如β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂。这些治疗可以通过静脉注射进行；然而，这需要一次繁重的急诊旅行，这可能会导致入院。急性治疗可以尝试使用口服控速药物；然而，这类药物通常无法提供即时或可靠的心室率控制，因为它们有30至90分钟的延迟起效。因此，许多患者需要更快、更可靠的速率降低和症状解决，导致他们在急诊寻求急性医疗护理，以进行静脉速率控制和/或心房颤动的电复律。此外，长期口服控速药物并不能广泛预防AFIB-RVR的发作。与PSVT类似，患者可能会因为克服他们的AFIB-RVR发作和这些发作的不可预见性而需要去急诊就诊而感到失控，这些发作可以随时随地发生。医生们对患者缺乏自我管理这些急性率攻击的选择表示失望；付费组织更愿意以更具成本效益和时间效率的方式治疗AFIB-RVR攻击。
估计有1000万美国人患有AFIB。预计到2030年，AFIB的流行率将增长到1200万以上。一部分AFIB患者会经历异常高心率的发作，最常伴有心悸、气短、头晕和虚弱。虽然这些被称为AFIB-RVR的发作可能通过口服钙通道阻滞剂和/或β受体阻滞剂进行治疗，但患者经常在急诊室寻求急性护理以解决症状。2019年，近110万患者因AFIb症状被急诊收治。初步数据表明，在所有AFIB急诊就诊中，大约60%归因于AFIB-RVR，因为驱使患者寻求护理的症状通常在心率较高时变得更加明显。此类症状的治疗通常包括在医学监督下静脉给药钙通道阻滞剂或β受体阻滞剂，或电复律。由于AFIB-RVR的可用数据很少，我们认为，根据我们最初的市场研究，30%到40%的AFIB患者每年会经历一次或多次需要治疗的有症状的RVR发作，这表明目前AFIB-RVR患者中etripamil的目标可寻址市场约为三四百万患者。
81
我们认为，etripamil具有开发潜力，可以让患者使用它来快速降低他们的心率，从而为他们的医生将使用的急性口服率或节律控制策略提供补充选择。在2021年的一项市场研究中，心脏病专家和电生理学家在收到反映这一潜在用例的目标产品简介时，感知到了产品简介的实用性，并表示他们将为大约三分之二经历过AFIB-RVR发作的患者开具处方。他们进一步表示，一种速效的鼻内钙通道阻滞剂可以作为通往急性口服药物更长起效时间的“桥梁”。根据医生的说法，使用急性口腔率或节律控制，患者可能需要数小时才能感觉到症状的缓解。这段时间，患者可能会出现令人担忧的症状，往往促使他们寻求紧急护理。我们认为，伊曲帕米的便捷递送、效力、起效迅速和作用持续时间短的结合，有可能将目前针对一些急性AFIb发作的治疗设置移出繁重且成本高昂的急诊。
目前的AFIB管理在美国消耗了大量的医疗资源。美国心脏协会在2016年发表了一份报告，总结了美国心血管疾病目前和预计的费用负担。这份报告表明，心房颤动在2016年导致了250亿美元的直接医疗费用（约占所有心血管疾病的7%）和另外70亿美元的间接费用（即总费用高达320亿美元）。此外，预计到2030年，房颤患病率的增长将导致美国医疗保健支出的直接成本为460亿美元，间接成本为100亿美元。
AFIB-RVR临床开发亮点
2023年11月，我们在美国心脏协会科学会议（宾夕法尼亚州费城）上作为特色科学报告展示了来自ReVeRA研究的积极的2期数据，并同时发表在《循环：心律失常和电生理学》上。伊曲帕米鼻喷剂的随机、双盲、安慰剂对照ReVERA试验共招募87名患者，给药56名年龄在18岁及以上的AFIB患者，这些患者紧急出现AFIB和每分钟110次或更多次的心室率，即“BPM”。该试验旨在使用既定的患者报告结果或“PRO”工具评估减少的幅度、速度和持续时间，以及患者对治疗的满意度。数据显示，依曲帕米鼻喷雾剂（70mg）的递送显着且迅速地降低了心室率，其模式与该药物的药理学特征一致。依曲帕米达到了主要终点，具有高度的统计学意义；相对于安慰剂，患者在依曲帕米组经历了29.91 bpm的心室率降低（95%置信区间：-40.31，-19.52；p < 0.0001）。在伊曲帕米组中绝对最大速率降低为34.97bpm。使用治疗满意度调查表9，或“TSQM-9”PRO，与安慰剂相比，接受伊曲帕米治疗的患者在两个满意度评级方面表现出显着改善：有效性（p < 0.0001）和症状缓解（p = 0.0002），改善程度与通常描述为具有临床意义的程度一致。治疗中出现的严重不良事件或“TESAEs”很少见，最常见（≥ 5%）的不良事件强度为轻度或中度，包括鼻部不适、鼻漏、泪液增多、咽喉刺激和头晕。进一步的试用详情见本文件下文。
在2024年期间，我们与FDA就ReVeRA研究进行了会面，在此期间，FDA确认了我们的Pre-IND会议（2023年）的指导意见，该指导意见涉及可获得etripamil用于AFIB-RVR适应症的上市批准的sNDA途径。如果伊立帕米已经被批准用于PSVT，sNDA途径可能允许一项单一的关键疗效研究足以申请上市批准。FDA进一步同意关键的拟议研究要素，包括动力、纳入标准、患者群体和统计分析，并就指导3期研究设计的终点提供了澄清。在我们2023年中期的Pre-IND会议上，FDA提供了指导，即我们的主要终点可以是心室率的降低，主要分析将对意向治疗或“ITT”人群进行。此外，该研究还必须在作为患者获益的症状缓解的关键次要终点上显示出统计学意义（p < 0.05），在ITT人群中也是如此。次要终点可以使用PRO措施，并与FDA讨论了各种PRO。我们在FDA审查后完成了3期研究方案，并获得了FDA的同意继续进行。
82
第3阶段研究将在医学上不受监测的环境中（例如在家中）进行，其方式与我们针对PSVT的第3阶段开发计划的进行方式非常相似。3期AFIB-RVR研究将招募有症状AFIB发作史的患者，并将使用每剂70毫克的自我给药、重复给药方案（在PSVT患者的RAPID试验中研究的剂量和给药方法）。该3期研究的目标人群将是具有经验证的AFIB-RVR病史的患者，而ITT人群将是所有针对感知AFIB-RVR自行施用研究药物的患者。正如在AFIB-RVR中的ReVeRA试验中所研究的那样，主要终点是使用etripamil与安慰剂治疗的患者从基线心室率到最低心室率的平均变化。关键的次要终点将基于症状改善的PRO，与FDA讨论，这与我们的PSVT和AFIB-RVR计划中使用的PRO问题相似。这项研究基于来自150名有AFIB-RVR症状发作史的独特患者的大约150个事件，提供了动力和规模。
运营概况
自2003年开始运营以来，我们已将几乎所有资源用于开展研发活动，以支持我们的产品开发工作、雇用人员、筹集资金以支持和扩大此类活动、为这些业务提供一般和行政支持，以及最近为商业化做准备。我们历来使用重要的外包模式经营我们的业务。因此，我们的团队目前由相对较小的核心员工组成，他们指导数量明显更多的团队成员，这些成员以供应商和顾问的形式外包，以便能够执行我们的运营计划。2025年12月12日，我们宣布FDA批准了我们的第一个商业化产品CARDAMYST™（tripamil）鼻喷剂，一种处方药，用于将成人阵发性室上性心动过速或“PSVT”的急性症状发作转化为窦性心律。因此，我们预计未来的商业费用将会增加，因为我们将投资于在美国商业化CARDAMYST所需的基础设施、人员和运营费用。我们还预计，随着我们将与在美国进行商业销售的CARDAMYST生产相关的成本资本化，库存余额将会增加。此外，我们预计将继续产生与我们的运营相关的大量研发和一般管理费用，因为我们推进了用于治疗AFIB-RVR的伊立帕米鼻喷雾剂，并继续投资于支持一家发展中的商业化上市公司所需的资源。
自成立以来，我们已经蒙受了重大的经营亏损。截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度，我们分别录得净亏损6310万美元和4150万美元。截至2025年12月31日，我们累计赤字4.306亿美元。我们预计在可预见的未来将继续产生重大亏损。我们预计，在可预见的未来，我们的大部分资本资源和努力将集中于CARDAMYST的商业化和开发额外的伊立帕米适应症。截至2025年12月31日，我们拥有7300万美元的现金和现金等价物，以及3290万美元的短期投资。
我们预计在可预见的未来将继续产生重大费用和不断增加的经营亏损。我们的净亏损可能会在不同时期大幅波动，具体取决于我们计划的临床试验的时间安排和其他研发活动的支出。我们预计，随着时间的推移，我们的费用将会增加，因为我们：
| • | 继续我们正在进行和计划开发的曲立帕米，包括治疗AFIB-RVR的未来3期临床试验和治疗PSVT的潜在4期临床试验； |
| • | 直接或通过与我们的合作伙伴合作，寻求营销批准伊曲帕米鼻腔喷雾剂治疗PSVT来自负责美国以外地区的监管机构； |
| • | 寻求etripamil上市批准，用于治疗AFIB-RVR等心血管适应症； |
| • | 提高我们的销售、营销、制造、分销能力，直接或间接通过第三方； |
83
| • | 通过开发建立候选产品组合，或获得药物、候选产品或技术的许可内； |
| • | 针对我们可能追求的任何其他适应症，包括治疗心房颤动和快速心室率以及其他未满足医疗需求领域的临床试验，以及我们未来可能追求的任何其他候选产品，启动伊曲帕米的临床前研究和临床试验； |
| • | 维护、保护和扩大我们的知识产权组合； |
| • | 增聘临床、监管、科研人员； |
| • | 增加运营、财务和管理信息系统和人员，或其他一般和行政人员，包括支持我们的产品开发和未来商业化努力的潜在扩展的人员；和 |
| • | 与作为上市公司运营相关的额外法律、会计、保险和其他费用。 |
近期动态
如先前所披露，2023年3月27日，我们与RTW Investments，LP或“RTW”的关联公司RTW Royalty I DAC签订了一份购买和销售协议或“特许权使用费购买协议”，据此，在美国食品和药物管理局批准用于治疗PSVT的etripamil（在某些条件下）后，RTW同意以7500万美元的购买价格购买CARDAMYST（etripamil）在美国的净产品销售额获得分层季度特许权使用费付款的权利，或“特许权使用费利息”。
2026年1月12日，我们完成了根据特许权使用费购买协议出售特许权使用费权益的交易，并从RTW获得了7500万美元的现金。
宏观经济气候
通货膨胀率可能会对我们的业务以及相应的财务状况和现金流产生重大不利影响。通货膨胀因素、利率变化和间接费用可能会对我们的经营业绩产生不利影响。利率和通胀率也是最近影响美国经济的一项挑战，可能会使我们在未来更难以可接受的条件获得传统融资，如果有的话。此外，地缘政治事件，包括战争和恐怖主义、银行业不稳定、美国和国际关税的持续变化以及其他贸易限制和贸易壁垒、国际贸易协定的重新谈判，或贸易紧张局势的进一步升级，以及影响其他领土和员工可用性和工资增长的其他美国地缘政治问题，以及经济市场，所有这些都可能导致我们的营运资金资源面临额外压力。美国与其他司法管辖区之间持续的贸易紧张局势导致多轮关税和预期关税影响药品和药品成分，包括成品药、制造设备和相关用品。无论如何，动态和不可预测的关税和贸易格局可能会给我们的运营带来巨大的不确定性和规划挑战。
84
运营结果的组成部分
许可证收入
截至2025年12月31日止年度，我们产生了150万美元的许可收入，而截至2024年12月31日止年度没有产生收入。本年度许可收入是根据我们于2021年5月15日与Corxel Pharmaceuticals或“Corxel”（前身为Ji Xing Pharmaceuticals Limited）达成的许可和合作协议达到里程碑的结果，该方被称为“Ji Xing”，该协议称为“Ji Xing许可协议”，应在美国FDA成功批准用于治疗PSVT的etripamil的NDA批准后到期。有关我们收入的更多信息，请参见我们合并财务报表附注中的附注2“重要会计政策摘要”和附注3“收入”。
研发费用
研发费用主要包括支付给外部服务提供商的工资和费用，以及包括股份补偿费用在内的人员成本，以及其他相关补偿费用。我们在研发成本发生期间将其费用化。某些开发活动的成本是根据使用我们的供应商、合作者和第三方服务提供商提供给我们的信息和数据对完成特定任务的进度进行的评估确认的。
迄今为止，我们的大部分研发费用都与伊立帕米的临床前和临床开发相关，包括FDA批准前的制造成本。随着我们推进etripamil或其他候选产品用于其他适应症，我们预计将在每个适应症或候选产品中分配我们的直接外部研发成本。此外，我们预计我们的研发成本将增加用于开发AFIB-RVR中的曲立帕米，我们预计我们与开发用于PSVT的曲立帕米相关的研发费用占我们总研发费用的百分比将下降。
开展必要的临床研究以获得监管批准的过程成本高、耗时长，并受到不确定性和延迟的影响。由于上述不确定性，我们无法确定我们的研发项目的持续时间和完成成本，也无法确定我们将在何时以及在何种程度上从我们的候选产品的商业化和销售中产生收入，如果有的话。
我们认识到加拿大研发税收抵免的好处是降低了完全可退还的投资税收抵免的研发成本。
一般和行政费用
一般及行政开支包括人事及相关补偿成本、外部专业服务开支、租赁开支、保险开支及其他一般行政开支。人事成本包括工资、奖金、福利、相关的工资税和股份薪酬。外部专业服务包括法律、会计、审计服务及其他咨询费用。
作为一家上市公司，我们预计将继续产生费用，包括与遵守美国证券交易委员会（SEC）的规则和规定以及我们的证券交易所在的任何国家证券交易所的规则和规定相关的费用、额外的保险费用、投资者关系活动以及其他行政和专业服务。
商业开支
商业费用主要包括人员和相关补偿成本、市场和健康经济研究，以及PSVT和（在较小程度上）AFIB-RVR的市场开发活动。这些费用的重点有三个：第一，我们想借力严格的一级和二级研究，从患者、医疗保健提供者和支付者的角度全面了解我们的目标疾病状态；第二，我们想了解和记录负担
85
从流行病学、医疗资源使用和成本角度来看，PSVT和AFIB-RVR带来的疾病；第三，我们希望让我们的目标患者、医生和付款人利益相关者参与循证和合规的教育材料，这些材料有助于提高对PSVT和AFIB-RVR对患者和整个医疗保健系统影响的认识和理解。
我们预计，随着我们投资于在美国将CARDAMYST商业化所需的基础设施、人员和运营费用，我们的商业费用将会增加。
利息收入
利息收入主要包括我们的现金等价物和短期投资的利息收入。
利息费用
利息支出主要由合同债务利息支出和债务成本摊销构成。
经营成果
截至2025年12月31日止年度与2024年的比较
截至12月31日止年度， |
|||||||||||
（单位：千） |
|
2025 |
|
2024 |
$变化 |
|
%变化 |
||||
收入 |
$ |
1,546 |
$ |
— |
$ |
1,546 |
|
100.0% |
|||
营业费用 |
|||||||||||
研发，扣除税收抵免 |
$ |
18,108 |
$ |
14,357 |
$ |
3,751 |
|
26.1% |
|||
一般和行政 |
|
17,274 |
|
16,742 |
|
532 |
|
3.2% |
|||
商业 |
|
28,304 |
|
11,003 |
17,301 |
|
157.2% |
||||
总营业费用 |
|
63,686 |
|
42,102 |
|
21,584 |
|
51.3% |
|||
经营亏损 |
|
(62,140) |
|
(42,102) |
|
(20,038) |
|
47.6% |
|||
利息收入 |
|
2,920 |
|
4,164 |
|
(1,244) |
|
(29.9)% |
|||
利息支出 |
(3,838) |
(3,581) |
(257) |
7.2% |
|||||||
净亏损 |
$ |
(63,058) |
$ |
(41,519) |
$ |
(21,539) |
|
51.9% |
|||
许可证收入
截至2025年12月31日止年度，我们录得150万美元的许可收入，而截至2024年12月31日止年度则未录得收入。截至2025年12月31日止年度的许可收入是根据我们于2021年5月15日与Corxel Pharmaceuticals或“Corxel”（前身为Ji Xing Pharmaceuticals Limited）达成的许可和合作协议达到里程碑的结果，该方被称为“Ji Xing”，该协议被称为“Ji Xing License Agreement”，应在FDA成功批准CARDAMYST用于治疗美国PSVT的NDA批准后到期。
86
研发费用
下表显示了我们在所示期间按活动类型划分的研发费用。
截至12月31日止年度， |
|||||||||||
（单位：千） |
|
2025 |
|
2024 |
$变化 |
|
%变化 |
||||
临床 |
$ |
7,356 |
$ |
6,596 |
$ |
760 |
|
11.5% |
|||
药物制造和制剂 |
|
5,772 |
|
4,145 |
|
1,627 |
|
39.3% |
|||
监管和其他成本 |
|
5,325 |
|
3,875 |
|
1,450 |
|
37.4% |
|||
减：研发税收抵免 |
|
(345) |
|
(259) |
|
(86) |
|
33.2% |
|||
研发费用合计 |
$ |
18,108 |
$ |
14,357 |
$ |
3,751 |
|
26.1% |
|||
与截至2024年12月31日止年度相比，截至2025年12月31日止年度的研发费用增加了380万美元，增幅为26.1%。增加的主要原因是咨询和外部服务费用增加。这些较高的成本被较低的人事相关成本部分抵消。
一般和行政
与截至2024年12月31日止年度相比，截至2025年12月31日止年度的一般和行政费用增加了0.5百万美元，即3.2%。这一增长主要是由于外部服务成本增加和人员成本增加。
商业
与截至2024年12月31日止年度相比，截至2025年12月31日止年度的商业费用增加了1730万美元，增幅为157.2%。这一增长主要是由于额外的人员成本、专业成本以及与准备推出CARDAMYST相关的其他运营费用。
利息收入
截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度的利息收入分别为290万美元和420万美元。与2024年相比，2025年利息收入的减少是由利率下降和2025年平均投资余额减少推动的。
利息费用
与截至2024年12月31日止年度相比，截至2025年12月31日止年度的利息支出基本保持一致。
流动性和资本资源
流动性来源
自成立以来，我们已经发生了经营亏损并经历了负的经营现金流，我们预计在可预见的未来将继续发生亏损。截至2025年12月31日，我们的现金、现金等价物和短期投资为1.060亿美元，累计赤字为4.306亿美元。
于2025年7月11日，我们订立包销协议或“包销协议”，内容涉及（i）31,500，000股我们的普通股、随附的A系列普通认股权证或“A系列普通认股权证”，以购买合共31,500，000股普通股及随附的B系列普通认股权证，或“B系列普通认股权证”，以每股1.50美元的合并公开发行价格购买总计31,500，000股普通股以及随附的A系列普通认股权证和B系列普通认股权证，以及（ii）向某些如此选择的投资者购买预融资认股权证或“2025
87
预融资认股权证”，连同A系列普通认股权证和B系列普通认股权证“认股权证”购买3,502，335股普通股，随附A系列普通认股权证购买总计3,502，335股普通股，随附B系列普通认股权证购买总计3,502，335股普通股，合并公开发行价格为每份预融资认股权证1.499美元，随附A系列普通认股权证和B系列普通认股权证，即普通股和随附普通认股权证的合并公开发行价格减去每份此类预融资认股权证的每股0.00 1美元行权价。
扣除承销佣金和我们应付的其他发行费用后，公司从2025年发行中获得的净收益为4860万美元，金额为390万美元。
2024年2月28日，我们订立了与承销公开发售有关的承销协议，即“2024年2月发售”，我们的16,666，667股普通股，无面值，公开发售价格为每股1.50美元，并代替向某些投资者提供的普通股，预融资认股权证购买3,333，333股普通股，或“2024年预融资认股权证”，公开发售价格为每份2024年预融资认股权证1.499美元。每份2024年预融资认股权证的行使价为每股0.00 1美元。2024年预融资认股权证可在发行后立即行使，但须遵守某些实益所有权限制。根据协议条款，我们授予其承销商一方以与本次发行中出售的其他普通股相同的每股价格购买最多3,000，000股额外普通股的选择权，该选择权由该等承销商于2024年2月29日全额行使。
2024年2月发行给我们的净收益，包括承销商行使全额购买额外3,000，000股普通股的选择权的收益，在扣除承销佣金和我们应付的发行费用后为3190万美元。
于2020年7月29日，我们订立公开市场销售协议SM，或“原始销售协议”，关于市场发售计划，或“ATM计划”，根据该计划，我们可以通过Jefferies LLC或“Jefferies”作为销售代理或委托人发行和出售总发行价高达5000万美元的普通股。于2025年3月18日，我们订立经修订及重列的公开市场销售协议SM，或与杰富瑞的“修订协议”。经修订的协议对原始销售协议进行了整体修订和重述。根据经修订的协议，我们可以发行和出售其普通股，每股无面值，总发行价最高为7780万美元（其中包括之前根据原始销售协议在经修订的协议签订之日进行的280万美元的销售），或“ATM股份”。ATM股票将根据我们在表格S-3上的货架登记声明（档案编号333-283162）出售。我们之前根据原始销售协议发行了361,236股普通股，所得款项净额约为260万美元（扣除发行费用约为10万美元）。在截至2025年12月31日的年度内，我们根据修订协议发行了5,690，920股股票，在扣除应付的销售代理佣金40万美元后，净收益为1,450万美元。
我们预计，我们的运营计划、现有现金和现金等价物以及短期投资将足以为我们截至2025年12月31日止年度的10-K表格年度报告发布之日起至少未来12个月的运营提供资金，并且没有任何已知事件或情况可能对我们自本文件提交之日起至少未来12个月持续经营的能力产生重大怀疑。
版税购买协议
根据特许权使用费购买协议，RTW同意在FDA批准etripamil后（在某些条件下）购买，以换取7500万美元的购买价格，就etripamil在美国的年度产品净销售额收取分层季度特许权使用费或“特许权使用费利息”的权利。
2026年1月12日，我们完成了特许权使用费购买协议项下特许权使用费权益的出售，并从RTW管理的某些基金收到了7500万美元的购买价格，以换取未来的特许权使用费权益。
88
资金需求
我们预计，我们将主要使用我们的现金和现金等价物为商业化和研发支出提供资金。我们预计，随着我们继续开发etripamil并投资于在美国商业化CARDAMYST所需的基础设施、人员和运营费用，我们的费用将会增加。我们预计，随着我们继续开展后续伊曲帕米适应症或任何未来候选产品的临床开发，在可预见的未来将产生越来越大的经营亏损。此时，由于临床开发具有内在的不可预测性，我们无法合理估计我们将产生的成本以及完成开发、获得上市批准以及商业化后续曲立帕米适应症或任何未来候选产品所需的时间线，如果有的话。出于同样的原因，我们也无法预测何时（如果有的话）我们可能会实现产品销售产生的盈利能力。临床和临床前开发时间表、成功概率以及开发成本可能与预期存在重大差异。
此外，对于我们可能追求的所有适应症，我们拥有etripamil的独家开发和商业化权利，因此，我们有可能将etripamil的开发和/或商业化权利许可给大中华区以外地区的潜在合作伙伴。我们利用直销力量建立了商业化和营销能力，在美国将CARDAMYST商业化。在美国以外，我们正在考虑商业化战略，其中可能包括与其他公司的合作。
对于其他新的候选产品，我们的努力集中在潜在合作伙伴的许可开发和/或商业化权利上。在内发或外发许可的情况下，我们无法预测何时会确保此类安排，如果有的话，以及此类安排将在多大程度上影响我们的开发和商业化计划以及资本要求。
我们运营支出的时间和金额将在很大程度上取决于：
| • | 我们正在进行和计划进行的伊曲帕米在AFIB-RVR和其他心血管适应症方面的临床试验和其他开发活动的时间、进展和结果； |
| • | 特立帕米用于额外适应症或我们可能追求的任何未来候选产品的临床前开发、实验室检测、临床试验的范围、进展、结果和成本； |
| • | 我们以优惠条件建立额外合作的能力，如果有的话； |
| • | 供应商和第三方服务商准确预测费用和交付预期的能力； |
| • | 后续替立帕米适应症和任何未来候选产品的监管审查的成本、时间和结果； |
| • | CARDAMYST商业化活动的成本和时间安排，包括CARDAMYST的产品制造、营销、销售和分销以及我们获得营销批准的任何未来候选产品； |
| • | 准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为任何与知识产权相关的索赔进行辩护的成本和时间；和 |
| • | 我们获得或许可其他候选产品和技术的程度。 |
在此之前，如果有的话，由于我们可以从产品销售中获得可观的收入，我们希望通过股权和/或债务融资为我们的运营和资本资金需求提供资金。我们也可能考虑达成合作安排或有选择地合作进行临床开发和商业化。出售额外股权将导致对我们股东的额外稀释。发生债务融资将导致偿债义务和
89
管理此类债务的工具可能会规定限制我们的运营或我们产生额外债务或支付股息的能力的运营和融资契约，以及其他项目。如果我们无法获得足够的额外资金，我们可能会被迫削减支出，延长与供应商的付款条件，在可能的情况下清算资产，和/或暂停或缩减计划中的项目。任何这些行动都可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。
现金流
下表汇总了我们在所示期间的现金流量：
截至12月31日止年度， |
|||||||||||
（单位：千） |
2025 |
|
2024 |
$变化 |
%变化 |
||||||
（用于）提供的现金净额： |
|||||||||||
经营活动 |
$ |
(49,041) |
$ |
(28,848) |
$ |
(20,193) |
|
70.0% |
|||
投资活动 |
11,246 |
8,283 |
2,963 |
|
35.8% |
||||||
融资活动 |
85,527 |
32,119 |
53,408 |
|
166.3% |
||||||
期内现金及现金等价物净增加额 |
$ |
47,732 |
|
$ |
11,554 |
$ |
36,178 |
|
|||
经营活动
截至2025年12月31日止年度，用于经营活动的现金净额为4900万美元，其中主要包括净亏损6310万美元。净亏损被与资产和负债变化相关的270万美元现金净增加、与股份薪酬相关的750万美元非现金费用以及与2029年可转换票据相关的380万美元非现金利息和债务费用部分抵消。
截至2024年12月31日止年度，用于经营活动的现金净额为2880万美元，其中主要包括净亏损4150万美元。净亏损被与资产和负债变化相关的370万美元现金净增加、与股份薪酬相关的580万美元非现金费用以及与2029年可转换票据相关的320万美元非现金利息费用部分抵消。
投资活动
在截至2025年12月31日的一年中，我们赎回了9450万美元的短期投资，我们获得了8290万美元的短期投资。此外，我们还获得了30万美元的财产和设备。
在截至2024年12月31日的一年中，我们赎回了1.219亿美元的短期投资，我们获得了1.136亿美元的短期投资。此外，我们还获得了10万美元的财产和设备。
融资活动
截至2025年12月31日止年度，我们的融资活动提供了8550万美元的现金收益。这些收益主要来自根据2025年发售发行普通股、预融资认股权证和普通认股权证收到的4860万美元（扣除发行费用）、行使普通认股权证的收益2170万美元（扣除发行费用）以及根据ATM计划出售的股票的收益1450万美元（扣除发行费用）。我们还分别有40万美元和30万美元的收益用于行使员工期权和作为员工股票购买计划的一部分发行的股票。
在截至2024年12月31日的一年中，我们的融资活动提供了3210万美元的现金收益。这些收益主要来自发行普通股和预融资认股权证收到的3190万美元，扣除根据2024年2月发行支付的260万美元发行费用。
合同义务
我们在正常业务过程中与临床研究组织或“CRO”订立合同
90
生产组织，或“CMO”，以及临床试验、临床前研究、测试和制造服务的其他第三方。这些合同通常可以根据我们的选择取消，并符合合同中定义的各种通知要求。取消时到期的付款包括所提供的服务的付款或所产生的费用，包括我们的服务提供商的不可取消的义务，直至取消之日。这些付款不包括在内，因为不知道这些付款的金额和时间。
关键会计估计
我们的管理层对我们的财务状况和经营业绩的讨论和分析是基于我们截至2025年12月31日的合并财务报表，这些报表是根据美国公认会计原则或“美国公认会计原则”编制的，并基于与我们所遵循的会计原则一致的基础上。编制这些综合财务报表要求我们的管理层作出判断和估计，这些判断和估计会影响资产和负债的呈报金额以及在财务报表日期披露或有资产和负债，以及呈报的报告期内产生的收入和发生的费用。我们的估计是基于我们的历史经验和我们认为在当时情况下合理的各种其他因素，其结果构成对从其他来源不易看出的资产和负债的账面价值作出判断的基础。重大估计和判断包括但不限于：
| • | 根据与CRO、CMO和临床试验场所建立的协议，估计在单个试验生命周期内完成的工作占总工作的百分比，这反过来会影响研发费用。 |
| • | 使用Black Scholes期权定价模型估计授予雇员、顾问和董事的公允价值购股权，以及由此产生的股份补偿费用。 |
因此，在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些判断和估计不同，任何此类差异都可能是重大的。我们认为，下文讨论的会计政策对于理解我们的历史和未来业绩至关重要，因为这些政策涉及涉及管理层判断和估计的更重要领域。
a）研发费用—应计费用
研发费用在支出期间从收入中列支。我们的研发成本主要包括在FDA批准之前支付给CRO和CMO的临床试验费用和制造成本的工资和费用。
临床试验费用包括与CRO相关的直接成本、临床试验材料的配方和包装的直接CMO成本，以及我们正在进行试验的地点的研究者和患者相关成本。与我们的CRO和CMO相关的直接成本通常按时间和材料支付，或者在实现里程碑时支付。临床试验场所的发票可能会滞后几个月。我们根据与CRO和临床试验场所订立的协议，根据对单个试验生命周期内完成的总工作百分比的估计，记录由第三方进行的临床试验活动的费用。我们通过与内部临床人员、CRO和CMO讨论试验或服务完成的进度或阶段以及根据我们在每个合并资产负债表日已知的事实和情况为此类服务支付的商定费用来确定估计。临床试验的实际成本和时间具有高度不确定性，会受到风险的影响，并可能取决于许多因素，包括我们的临床开发计划而发生变化。如果服务绩效和努力程度的实际时间与估计不同，我们将相应调整应计项目。对前期估计数的调整并不重大。我们确认加拿大研发税收抵免的好处是，可全额退还的投资税收抵免减少了研发成本，并减少了投资税收抵免的所得税，只有在有合理保证索赔将被收回时，才能对应付所得税提出索赔。
91
b）以股份为基础的薪酬
我们根据授出日期的奖励的估计公允价值确认与授予雇员、顾问和董事的购股权相关的补偿成本。我们采用Black Scholes期权定价模型估算授予日公允价值，以及由此产生的股权激励费用。这个Black Scholes期权定价模型使用各种输入来计量公允价值，包括我们的基础普通股在授予日的估计公允价值、预期期限、估计的波动性、无风险利率以及我们普通股的预期股息收益率。估计的波动性创造了一个关键的估计，因为我们还没有成为一家上市公司足够长的时间来证明我们自己的历史波动性。以股份为基础的奖励的授予日公允价值按直线法在必要的服务期内确认，这些服务期通常是相应奖励的归属期。没收按发生时入账。
下表按授出日期汇总了截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度授出的购股权的基础普通股数量和相关的每股行使价，即我们的董事会在适用的授出日期确定的每股公允价值：
估计数 |
|||||||||||
数量 |
公允价值 |
估计数 |
|||||||||
普通股 |
运动 |
每共同 |
每股 |
||||||||
受制于 |
价格每 |
分享于 |
公允价值 |
||||||||
|
授予的期权 |
|
普通股 |
|
授予日期 |
|
期权 |
||||
2024年3月19日 |
45,000 |
$ |
1.45 |
$ |
1.45 |
$ |
1.12 |
||||
2024年5月6日 |
924,000 |
$ |
1.74 |
$ |
1.74 |
$ |
1.38 |
||||
2024年7月1日 |
8,000 |
$ |
1.34 |
$ |
1.34 |
$ |
1.03 |
||||
2024年7月15日 |
160,000 |
$ |
1.59 |
$ |
1.59 |
$ |
1.18 |
||||
2024年7月17日 |
22,000 |
$ |
1.55 |
$ |
1.55 |
$ |
1.19 |
||||
2024年8月28日 |
320,000 |
$ |
1.45 |
$ |
1.45 |
$ |
1.07 |
||||
2024年9月3日 |
80,000 |
$ |
1.39 |
$ |
1.39 |
$ |
1.02 |
||||
2024年10月1日 |
8,000 |
$ |
1.50 |
$ |
1.50 |
$ |
1.19 |
||||
2024年10月4日 |
10,000 |
$ |
1.50 |
$ |
1.50 |
$ |
1.14 |
||||
2024年11月1日 |
75,000 |
$ |
1.44 |
$ |
1.44 |
$ |
1.15 |
||||
2025年1月2日 |
113,000 |
$ |
2.17 |
$ |
2.17 |
$ |
1.76 |
||||
2025年1月26日 |
1,151,400 |
$ |
2.02 |
$ |
2.02 |
$ |
1.64 |
||||
2025年1月31日 |
40,000 |
$ |
1.97 |
$ |
1.97 |
$ |
1.65 |
||||
2025年3月3日 |
94,000 |
$ |
1.65 |
$ |
1.65 |
$ |
1.33 |
||||
2025年3月17日 |
37,000 |
$ |
2.41 |
$ |
2.41 |
$ |
1.95 |
||||
2025年6月10日 |
320,000 |
$ |
1.75 |
$ |
1.75 |
$ |
1.54 |
||||
2025年8月29日 |
3,000 |
$ |
1.84 |
$ |
1.84 |
$ |
1.64 |
||||
2025年10月1日 |
65,000 |
$ |
2.05 |
$ |
2.05 |
$ |
1.83 |
||||
2025年10月20日 |
4,000 |
$ |
1.99 |
$ |
1.99 |
$ |
1.78 |
||||
2025年11月24日 |
15,000 |
$ |
2.37 |
$ |
2.37 |
$ |
2.11 |
||||
2025年12月1日 |
15,000 |
$ |
2.69 |
$ |
2.69 |
$ |
2.40 |
||||
2025年12月15日 |
8,500 |
$ |
2.35 |
$ |
2.35 |
$ |
2.10 |
||||
最近的会计公告
有关近期会计公告的讨论，请参阅我们合并财务报表附注中的附注2“重要会计政策摘要”。
92
项目7a。关于市场风险的定量和定性披露。
关于市场风险的定量和定性披露
我们在日常经营过程中面临市场风险。这些风险主要与利率风险有关。截至2025年12月31日止年度，我们的现金和现金等价物为7300万美元，短期投资为3290万美元。截至2024年12月31日止年度，我们的现金和现金等价物为2530万美元，短期投资为4440万美元。这些现金及现金等价物和短期投资主要包括银行存款、担保投资凭证和美国国库券。我们投资活动的首要目标是保住本金和流动性，同时在不显著增加风险的情况下实现收益最大化。我们不会出于交易或投机目的进行投资。由于我们投资组合的短期性质，我们认为利率立即上升或下降10%不会对我们投资组合的公平市场价值产生重大影响，因此我们预计我们的经营业绩或现金流不会受到市场利率突然变化的重大影响。
我们以加元进行某些交易，因此会因汇率波动而面临风险。以加元计价的应付款项按到期时的换算汇率支付。由于以外币计价的交易量较低，我们不使用衍生工具来对冲外汇汇率风险敞口。在2025年12月31日和2024年12月31日，我们以加元计价的净货币敞口分别为280万美元和170万美元。
我们的经营业绩和财务状况在我们的财务报表中以美元报告。因此，加元相对于美元的波动可能会对我们的损失产生影响，也可能影响我们的资产价值和股东权益金额。
93
独立注册会计师事务所的报告
向Milestone Pharmaceuticals Inc.的董事会和股东
对财务报表的意见
我们审计了随附的Milestone制药及其子公司（本公司）截至2025年12月31日和2024年12月31日的合并资产负债表，以及该日终了年度的相关合并亏损、股东权益和现金流量表，包括相关附注（统称合并财务报表）。我们认为，综合财务报表按照美国普遍接受的会计原则，在所有重大方面公允地反映了公司截至2025年12月31日和2024年12月31日的财务状况，以及截至该日止年度的经营业绩和现金流量。
意见依据
这些合并财务报表由公司管理层负责。我们的责任是在我们审计的基础上对公司的合并财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会（PCAOB）注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及证券交易委员会和PCAOB的适用规则和条例，我们被要求对公司具有独立性。
我们按照PCAOB的标准对这些合并财务报表进行了审计。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得关于合并财务报表是否不存在重大错报的合理保证，无论是由于错误还是欺诈。公司没有被要求，我们也没有受聘执行对其财务报告内部控制的审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告内部控制，但不是为了对公司财务报告内部控制的有效性发表意见。因此，我们不表示这种意见。
我们的审计包括执行程序以评估合并财务报表的重大错报风险，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查有关合并财务报表中的数额和披露的证据。我们的审计还包括评估管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评估合并财务报表的总体列报方式。我们认为，我们的审计为我们的意见提供了合理的基础。
关键审计事项
关键审计事项是指合并财务报表本期审计中产生的、已传达或要求传达给审计委员会的事项，并且（i）涉及对合并财务报表具有重要意义的账目或披露，以及（ii）涉及我们特别具有挑战性、主观或复杂的判断。我们确定不存在关键审计事项。
/s/普华永道会计师事务所
2026年3月20日
我们自2016年起担任公司核数师
95
Milestone Pharmaceuticals Inc.
合并资产负债表
（单位：千美元，股票数据除外）
|
2025年12月31日 |
|
2024年12月31日 |
|||
物业、厂房及设备 |
|
|
|
|||
流动资产 |
|
|
||||
现金及现金等价物 |
$ |
73,046 |
|
$ |
25,314 |
|
短期投资 |
32,914 |
44,381 |
||||
应收许可证 |
1,546 |
— |
||||
应收研发税收抵免 |
316 |
|
901 |
|||
预付费用 |
1,805 |
|
1,840 |
|||
库存，净额 |
648 |
— |
||||
其他应收款 |
1,646 |
|
1,490 |
|||
流动资产总额 |
111,921 |
|
73,926 |
|||
经营租赁使用权资产 |
1,129 |
1,376 |
||||
物业及设备净额 |
511 |
|
197 |
|||
总资产 |
$ |
113,561 |
|
$ |
75,499 |
|
负债、股东权益 |
|
|
|
|||
流动负债 |
|
|
|
|||
应付账款和应计负债 |
$ |
13,289 |
|
$ |
7,555 |
|
经营租赁负债 |
647 |
|
571 |
|||
其他流动负债 |
43 |
— |
||||
流动负债合计 |
13,979 |
|
8,126 |
|||
经营租赁负债，扣除流动部分 |
539 |
|
874 |
|||
优先有担保可转换票据 |
57,191 |
53,352 |
||||
其他长期负债 |
83 |
— |
||||
负债总额 |
71,792 |
|
62,352 |
|||
股东权益 |
|
|
||||
普通股，无面值，授权无限股，截至2025年12月31日已发行和流通的股份106,236，34 4股，截至2024年12月31日已发行和流通的股份53,353，984股 |
352,619 |
|
288,048 |
|||
预融资认股权证-截至2025年12月31日已发行和未偿还16,412，925份，截至2024年12月31日为12,910，590份 |
55,649 |
53,076 |
||||
额外实收资本 |
64,104 |
|
39,568 |
|||
累计赤字 |
(430,603) |
|
(367,545) |
|||
股东权益合计 |
41,769 |
|
13,147 |
|||
负债和股东权益合计 |
$ |
113,561 |
|
$ |
75,499 |
|
随附的附注是这些综合财务报表的组成部分。
96
Milestone Pharmaceuticals Inc.
合并损失表
（单位：千美元，除股票和每股数据）
已结束的年份 |
|||||||
12月31日， |
|||||||
|
2025 |
|
2024 |
||||
收入 |
$ |
1,546 |
$ |
— |
|||
营业费用 |
|
||||||
研发，扣除税收抵免 |
$ |
18,108 |
|
$ |
14,357 |
||
一般和行政 |
17,274 |
|
16,742 |
||||
商业 |
28,304 |
|
11,003 |
||||
经营亏损 |
(62,140) |
|
(42,102) |
||||
利息收入 |
2,920 |
|
4,164 |
||||
利息支出 |
(3,838) |
(3,581) |
|||||
净亏损及综合亏损 |
$ |
(63,058) |
|
$ |
(41,519) |
||
加权平均股数及预筹认股权证在外流通、基本及摊薄 |
83,882,800 |
62,210,702 |
|||||
每股净亏损，基本及摊薄 |
$ |
(0.75) |
|
$ |
(0.67) |
||
随附的附注是这些综合财务报表的组成部分。
97
Milestone Pharmaceuticals Inc.
合并股东权益报表
（单位：千美元，股票数据除外）
普通股 |
预筹认股权证 |
||||||||||||||||||
|
数 |
|
金额 |
|
数 |
|
金额 |
|
额外 |
|
累计 |
|
合计 |
||||||
截至2023年12月31日的余额 |
33,483,111 |
$ |
260,504 |
9,577,257 |
$ |
48,459 |
$ |
33,834 |
$ |
(326,026) |
$ |
16,771 |
|||||||
2024年期间的交易 |
|||||||||||||||||||
净亏损 |
— |
— |
— |
— |
— |
(41,519) |
(41,519) |
||||||||||||
股票期权的行使 |
50,476 |
95 |
— |
— |
(42) |
— |
53 |
||||||||||||
预筹认股权证，扣除发行费用 |
— |
— |
3,333,333 |
4,617 |
— |
— |
4,617 |
||||||||||||
股份补偿 |
— |
— |
— |
— |
5,776 |
— |
5,776 |
||||||||||||
发行普通股，扣除发行费用 |
19,666,667 |
27,258 |
— |
— |
— |
— |
27,258 |
||||||||||||
员工股票购买计划购买 |
153,730 |
191 |
— |
— |
— |
— |
191 |
||||||||||||
截至2024年12月31日的余额 |
53,353,984 |
$ |
288,048 |
12,910,590 |
$ |
53,076 |
$ |
39,568 |
$ |
(367,545) |
$ |
13,147 |
|||||||
截至2024年12月31日的余额 |
53,353,984 |
$ |
288,048 |
12,910,590 |
$ |
53,076 |
$ |
39,568 |
$ |
(367,545) |
$ |
13,147 |
|||||||
2025年期间的交易 |
|||||||||||||||||||
净亏损 |
— |
— |
— |
— |
— |
(63,058) |
(63,058) |
||||||||||||
股票期权的行使 |
293,497 |
776 |
— |
— |
(332) |
— |
444 |
||||||||||||
预筹认股权证，扣除发行费用 |
— |
— |
3,502,335 |
2,573 |
— |
— |
2,573 |
||||||||||||
股份补偿 |
— |
— |
— |
— |
7,461 |
— |
7,461 |
||||||||||||
发行普通股、业绩股单位归属 |
895,500 |
1,558 |
— |
— |
(1,558) |
— |
— |
||||||||||||
发行普通股，扣除发行费用 |
37,190,920 |
37,587 |
— |
— |
— |
— |
37,587 |
||||||||||||
发行A系列普通股认股权证，扣除发行费用 |
— |
— |
— |
— |
9,504 |
— |
9,504 |
||||||||||||
发行B系列普通股认股权证，扣除发行费用 |
— |
— |
— |
— |
13,416 |
— |
13,416 |
||||||||||||
行使A系列普通股认股权证，扣除发行成本 |
13,630,007 |
22,919 |
— |
— |
(3,700) |
— |
19,219 |
||||||||||||
行使B系列普通股认股权证，扣除发行成本 |
666,666 |
1,431 |
— |
— |
(255) |
— |
1,176 |
||||||||||||
员工股票购买计划购买 |
205,770 |
300 |
— |
— |
— |
— |
300 |
||||||||||||
截至2025年12月31日余额 |
106,236,344 |
$ |
352,619 |
16,412,925 |
$ |
55,649 |
$ |
64,104 |
$ |
(430,603) |
$ |
41,769 |
|||||||
随附的附注是这些综合财务报表的组成部分。
98
Milestone Pharmaceuticals Inc.
合并现金流量表
（单位：千美元）
截至12月31日止年度， |
||||||
2025 |
|
2024 |
||||
经营活动使用的现金流量 |
||||||
净亏损 |
$ |
(63,058) |
$ |
(41,519) |
||
调整净亏损与经营活动使用的现金净额： |
||||||
财产和设备折旧 |
114 |
105 |
||||
债务成本摊销 |
432 |
370 |
||||
投资折价的增加 |
(81) |
(454) |
||||
与优先有担保可转换票据相关的非现金利息支出 |
3,407 |
3,210 |
||||
股份补偿费用 |
7,461 |
5,776 |
||||
财产和设备处置损失 |
— |
8 |
||||
经营性资产负债变动情况： |
||||||
应收许可证 |
(1,546) |
— |
||||
其他应收款 |
(156) |
1,718 |
||||
应收研发税收抵免 |
585 |
(258) |
||||
预付费用 |
29 |
1,338 |
||||
存货 |
(648) |
— |
||||
经营租赁资产和负债 |
(12) |
(17) |
||||
应付账款和应计负债 |
4,432 |
875 |
||||
经营活动使用的现金净额 |
(49,041) |
(28,848) |
||||
投资活动提供的现金 |
||||||
购置财产和设备 |
(302) |
(33) |
||||
收购短期投资 |
(82,918) |
(113,554) |
||||
赎回短期投资 |
94,466 |
121,870 |
||||
投资活动提供的现金净额 |
11,246 |
8,283 |
||||
筹资活动提供的现金 |
||||||
行使期权所得款项 |
444 |
53 |
||||
发行普通股所得款项，扣除发行费用 |
37,593 |
27,258 |
||||
发行预筹认股权证所得款项，扣除发行费用 |
2,573 |
4,617 |
||||
A系列普通股认股权证发行收益，扣除发行费用 |
9,504 |
— |
||||
发行B系列普通股认股权证所得款项，扣除发行费用 |
13,416 |
— |
||||
A系列认股权证行权所得款项，扣除发行费用 |
20,446 |
— |
||||
B系列认股权证行权所得款项，扣除发行费用 |
1,251 |
— |
||||
员工股票购买计划收益 |
300 |
191 |
||||
筹资活动提供的现金 |
85,527 |
32,119 |
||||
现金及现金等价物净增加额 |
47,732 |
11,554 |
||||
现金及现金等价物–期初 |
25,314 |
13,760 |
||||
现金及现金等价物–期末 |
$ |
73,046 |
$ |
25,314 |
||
随附的附注是这些综合财务报表的组成部分。
99
1.业务的组织和性质
Milestone Pharmaceuticals Inc.或“Milestone”或“公司”是一家根据《商业公司法》（魁北克）注册成立的生物制药公司。Milestone的总部目前位于加拿大蒙特利尔（魁北克）。该公司的普通股于2019年5月9日开始在纳斯达克全球精选市场交易，交易代码为“MIST”。Milestone专注于心血管药物的开发和商业化。Milestone的主要候选产品etripamil是一种新型、强效的快速起效钙通道阻滞剂，该公司设计并正在开发作为一种快速起效的鼻腔喷雾剂，供患者使用。2025年12月12日，CARDAMYST™（TIREPAMIL）获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗阵发性室上性心动过速（PSVT）。该公司还在开发用于治疗心房颤动或“AFIb”和其他心血管适应症的曲立帕米。
2.重要会计政策摘要
a）合并基础
合并财务报表包含公司与Milestone制药 USA，Inc.的账户。所有公司间交易和余额均已消除。
b）会计估计的列报和使用依据
公司的这些合并财务报表以美元（USD）呈列，并根据美利坚合众国普遍接受的会计原则或“美国公认会计原则”编制，包括美国证券交易委员会（SEC）有关财务报告的适用规则和条例。
按照美国公认会计原则编制合并财务报表，要求公司作出估计和判断，这些估计和判断会影响某些报告的资产和负债金额，并在合并财务报表日期披露或有资产和负债以及在该年度报告的收入和支出金额。公司根据当前事实、历史经验和其认为在当时情况下合理的各种其他因素进行估计和假设，以确定从其他来源不易看出的资产和负债的账面价值。重大估计和判断包括但不限于，
| • | 根据与临床研究组织（或“CRO”、合同制造组织（或“CMO”）和临床试验地点签订的协议，在单个试验的整个生命周期内完成的工作占总工作的百分比的估计，这反过来会影响研发费用。 |
| • | 使用Black Scholes期权定价模型估计授予雇员、顾问和董事的购股权的授予日公允价值，以及由此产生的股份补偿费用。 |
关于未来事件及其影响的估计和假设无法确定，因此需要进行判断。截至该等综合财务报表刊发之日，公司并不知悉任何需要公司更新其估计、假设及判断的特定事件或情况。这些估计可能会随着新事件的发生和获得更多信息而发生变化，并在得知这些信息后立即在综合财务报表中予以确认。实际结果可能与这些估计不同，任何此类差异可能对公司的合并财务报表具有重大意义。
c）分部资料
为评估业绩和作出经营决策，公司将其经营作为一个单一的经营分部进行管理。见附注20，“分部报告”。
100
d）收入确认
合作安排
公司考虑安排的性质和合同条款，并评估一项安排是否涉及一项共同经营活动，据此，公司是积极的参与者，并面临取决于该活动的商业成功的重大风险和回报。如果公司是积极的参与者，并且面临依赖于活动的商业成功的重大风险和回报，公司将此类安排作为会计准则编纂下的合作安排或“ASC”808、合作安排或“ASC 808”进行会计处理，这要求公司与合作者之间的某些交易根据合作关系的特点以总额或净额的基础在其综合损失表中记录，并要求加强对合作关系的披露。该公司根据基础活动的性质评估其合作协议，以便在其综合损失报表中进行适当分类。如果往来合作伙伴的付款不在其他权威会计文献的范围内，则付款的合并损失分类报表是基于以一致方式应用的权威会计文献的合理、理性类比。如果公司得出结论认为与其合作者之一存在客户关系，公司将遵循ASC主题606、与客户签订合同的收入或“ASC 606”中的指导。
与客户订立合约的收入
按照ASC 606，当客户获得对承诺商品或服务的控制权时确认收入。确认的收入金额反映了公司预期有权获得的代价，以换取这些商品和服务。为实现这一核心原则，公司应用以下五个步骤：1）识别客户合同；2）识别合同的履约义务；3）确定交易价格；4）将交易价格分配给履约义务；5）在履约义务得到履行时或作为履约义务予以确认收入。公司评估客户合同中所有承诺的商品和服务，并确定这些商品和服务中的哪一项是单独的履约义务。该评估包括评估该商品或服务是否能够区分，以及该商品或服务是否可与合同中的其他承诺分离。
在评估许可安排中承诺的商品或服务是否不同时，公司会考虑基础知识产权的发展阶段和客户自行开发知识产权的能力或所需专业知识是否随时可用等因素。对许可安排进行分析，以确定承诺的商品或服务（通常包括许可、研发服务和治理委员会服务）是否是可区分的，或者是否必须将其作为合并履约义务的一部分入账。如果该许可被认为不是可区分的，则该许可将与其他承诺的商品或服务合并为一项合并履约义务。如果公司参与了治理委员会，则评估其参与是否构成单独的履约义务。当治理委员会服务被确定为单独的履约义务时，公司确定将分配给这一承诺服务的公允价值。某些合同包含可选项目和附加项目，这些项目被视为营销要约，如果客户选择了这种选择，则作为与客户的单独合同入账，除非该选择提供了一项不订立合同就不会提供的重大权利。被视为重大权利的选择权作为单独的履约义务进行会计处理。交易价格根据公司向客户转让商品和服务将有权获得的对价确定。合同可能包含可变对价，包括里程碑和研发服务的潜在付款。对于某些潜在的里程碑付款，公司采用最有可能的金额法估计可变对价的金额。在进行这一评估时，公司评估了实现里程碑所必须克服的临床、监管、商业和其他风险等因素。每个报告期，公司都会重新评估实现此类可变对价和任何相关限制的可能性。里程碑将在交易价格中包括可变对价，但不受约束，前提是当与可变对价相关的不确定性随后得到解决时，确认的累计收入金额很可能不会发生重大逆转。
101
合同含有单项履约义务的，将全部交易价款分摊至单项履约义务。包含多个履约义务的合同要求在履约义务之间按相对独立的售价基础分配交易价格，除非交易价格的一部分是可变的，并且符合完全分配给履约义务或构成单一履约义务一部分的可明确区分的货物或服务的标准。
公司根据标的履约义务的预计独立售价或在存在一定可变对价的情况下将交易价格分配给一项或多项履约义务。公司必须制定需要判断的假设，以确定合同中确定的每项履约义务的单独售价。公司利用关键假设确定单独售价，其中可能包括其他可比交易、谈判交易时考虑的定价以及完成相应履约义务的估计成本。当可变对价的条款涉及履约义务的履行，并且分配给每项履约义务的结果金额与公司预期每项履约义务收到的金额一致时，某些可变对价被专门分配给合同中的一项或多项履约义务。
当履约义务得到履行时，就按相对独立售价基础分配给该履约义务的交易价格金额（不包括受约束的可变对价估计）确认收入。在确定一项安排下所需的努力程度以及公司预期在一项安排下完成其履约义务的期间时，需要有重大的管理层判断。
对于由许可和其他承诺组成的履约义务，公司利用判断来评估合并履约义务的性质，以确定合并履约义务是否随着时间的推移或在某个时间点得到履行，如果随着时间的推移，则确定为确认不可退还的预付费用收入而衡量进展的适当方法。公司评估每个报告期的进度计量，并在必要时调整业绩计量和相关收入确认。如果确定公司知识产权的许可与安排中确定的其他履约义务不同，公司将在许可转让给客户且客户能够使用许可并从中受益的时间点确认分配给许可的不可退还的预付费用的收入。
e）现金及现金等价物
现金和现金等价物包括现金和高流动性投资，这些投资在收购日可以很容易地转换为原始到期日为90天或更短的现金。
f）短期投资
短期投资分类为持有至到期，初始按公允价值确认，后续按摊余成本入账。它们由期限大于90天但小于一年的担保投资凭证组成，因此被归类为流动资产。
g）集中风险
信用风险集中
可能使公司面临集中信用风险的金融工具主要包括现金和现金等价物以及分类为持有至到期的投资证券。该公司在主要金融机构维持存款，这些金额可能超过联邦存款保险公司或“联邦存款保险公司”承保的金额。公司自成立以来存款未发生任何损失，公司认为
102
就这些金融机构而言，存在最小的信用风险。此外，该公司还采取了一项投资政策，其中包括与信贷质量、期限多样化和流动性相关的指导方针。
供应商风险集中
该公司依赖单一来源制造商的起始材料和活性药物成分，或“原料药”，包装组件，以及包装医药产品准备商业销售。
h）货币风险
公司因以外币计价的金融工具而面临货币风险。公司面临加元货币风险，并未订立对冲其货币风险敞口的安排。
i）库存
存货按成本或可变现净值孰低者列示，成本按先进先出或“先进先出”确定。存货成本包括原材料、在制品、制成品、适用的制造费用。原料包括用于制造原料药的起始原料。在制品包括原料药、中间体复合步骤、原料药产品。成品包括包装组件和准备进行商业销售的包装医药产品。
在FDA于2025年12月12日批准CARDAMYST之前，根据我们的会计政策和SAB主题5A，与制造预批准商业批次和临床材料相关的成本作为研发费用支出，因为该产品尚未获得监管批准，因此不符合资本化标准。在FDA批准之后，我们开始将批准日期之后生产的与CARDAMYST相关的库存资本化。在批准之前生产的、以前作为研发费用入账的存货仍按零成本入账，不计入存货余额。
由于我们的存货可能到期，公司在每个报告期评估其账面价值，并记录任何估计的超额、过时、短期或其他无法销售的存货的备抵。根据监管要求和现行的良好生产规范，即“cGMP”，我们的库存在整个制造过程中也受到严格的质量控制和监控。如果某些批次或单位不符合质量规格，我们会将相关存货减记至其预计可变现净值，并将该费用作为生产成本记入合并损失表。库存估值调整需要对各种因素进行判断和考虑，包括预测需求、剩余保质期、质量评估等。
j）财产和设备
物业及设备按历史成本减累计折旧列账。维护和维修支出在发生时记入费用。每当有事件或情况变化表明某些资产的账面价值可能无法收回时，公司都会审查其财产和设备，并在资产的变现价值很可能低于账面价值时确认减值损失。迄今为止，没有此类减值损失
103
已被记录。折旧按直线法在下列资产的预计使用寿命内计算：
计算机硬件和软件 |
|
|
办公设备 |
|
|
家具和固定装置 |
|
|
租赁权改善 |
|
租期内 |
k）租赁
在安排开始时，公司根据安排中存在的独特事实和情况确定该安排是否为或包含租赁。期限超过一年的租赁在资产负债表上确认为使用权资产以及短期和长期租赁负债（如适用）。公司不存在融资租赁。
经营租赁负债及其相应的使用权资产按预计剩余租赁期内的租赁付款现值进行初始入账。权益性使用资产后续作为长期资产进行会计处理，包括评估减值指标。对于收到的奖励等项目，可能需要对使用权资产进行一定的调整。租赁合同中隐含的利率通常不容易确定。因此，公司利用其增量借款利率对租赁付款进行贴现，这反映了在类似的经济环境下，公司可以在抵押基础上以相同货币、类似期限借入租赁付款金额的固定利率。前瞻性地，公司将调整使用权资产的直线租金费用，或收到的任何奖励，并使用在租赁开始或过渡日有效的相同增量借款利率，以净现值重新计量租赁负债。
公司已选择不在资产负债表上确认原始期限为一年或一年以下的租赁。公司在评估租赁安排时通常只包括初始租赁期限。除非合理确定公司将续签租约，否则续签租约的选择权不包括在公司的评估中。
l）预筹认股权证
预融资认股权证允许持有人在行使认股权证时支付很少或不支付对价以接收股份。预融资认股权证不符合ASC 815下衍生工具的定义，衍生工具和套期保值，因为它们在发行时的公允价值等于认股权证基础股份的公允价值。因此，它们具有预付远期出售股权的特征。因此，预先出资的认股权证作为权益工具入账。
m）股票和债务发行费用
股票发行费用包括律师费、会计费、销售代理佣金、经纪及承销费，以及与发行权益工具相关的其他直接费用。股份发行费用作为融资股权收益的减少入账。
发债成本包括法律费用、会计费用以及与执行我们的债务融资相关的其他直接成本。债务折扣代表支付给贷方的成本。发债成本和债务贴现从债务负债的账面金额中扣除，采用实际利率法在相关债务期限内摊销为利息费用。
104
n）研发和投资税收抵免
研究和开发成本作为执行研究和开发活动所产生的成本记入费用。该公司的研发成本主要包括支付给合同研究组织或“CRO”的工资和费用，以及支付给合同制造组织或“CMO”的不可资本化成本。
临床试验费用包括与CRO相关的直接成本、临床试验材料的配方和包装的直接CMO成本，以及公司正在进行试验的地点的研究者和患者相关成本。与公司CRO和CMO相关的直接成本通常按时间和材料支付，或在实现里程碑时支付。临床试验场所的发票可能会滞后几个月。公司根据与CRO和临床试验场所订立的协议，根据对单个研究生命周期内完成的总工作百分比的估计，记录由第三方进行的临床试验活动的费用。公司通过与内部临床人员、CRO和CMO讨论试验或服务完成的进度或阶段以及根据公司在每个合并资产负债表日已知的事实和情况就此类服务支付的商定费用来确定估计。临床试验的实际成本和时间具有高度不确定性，受风险影响，并可能取决于包括公司临床开发计划在内的多项因素而发生变化。如果努力水平的服务的实际绩效时间与估计不同，公司将相应调整应计。
公司将加拿大研发税收抵免的好处确认为可全额退还投资税收抵免的研发成本减少，以及投资税收抵免的所得税减少，只有在有合理保证索赔将被收回时，才能对应付所得税提出索赔。
o）所得税
所得税拨备采用负债法计算。在这种方法下，递延所得税资产和负债是根据资产和负债的财务报告和计税基础之间的差异确定的。递延税项资产和负债使用已颁布的税率和预期差异逆转时将生效的法律计量。计入估值备抵，以减少递延所得税资产的账面值，直至这些资产更有可能变现。不允许在合并财务报表中确认与未被视为达到“更有可能”门槛的税务职位相关的税收优惠。
p）外币换算与交易
本公司的记账本位币为美元。据此，以功能货币以外的货币计值的交易按交易发生之日的有效汇率以功能货币计量和记录。在每个合并资产负债表日，以记账本位币以外货币计值的货币性资产和负债采用该日的有效汇率重新计量。以外币计价的非货币性资产和负债以及收入和费用项目，采用各自交易发生日的通行汇率折算为记账本位币。因重新计量而产生的任何收益或损失均计入综合损失表。
q）股份补偿
公司有一项以股份为基础的薪酬计划，该计划在附注9“股东权益”中有详细描述，并记录所有以股份为基础的支付，包括根据截至授予日的奖励公允价值授予员工购股权、绩效股票期权或“PSO”、限制性股票单位或“RSU”以及绩效股票单位或“PSU。授予雇员和非雇员的购股权的公允价值在授予日使用Black-Scholes期权定价模型进行估计。具有基于业绩归属条件的RSU和PSU的公允价值采用授予日公司普通股的收盘价计算。
105
公司在奖励的必要服务期内确认以股份为基础的补偿费用，即等于归属期，采用直线法，与具有基于业绩归属条件的PSU和PSO的费用一起，根据未来实现业绩指标的可能性进行调整。
没收，如果有的话，将在发生时记录在案。雇员就行使购股权而支付的任何代价，以及先前记入已缴盈余的相应部分，均记入股本。开发了公司用于计算期权价值的Black-Scholes期权定价模型，对公允价值进行了估值。
公司于2019年4月批准员工股份购买计划，该计划于2019年5月8日生效，详见附注10“以股份为基础的薪酬”。该计划提供了一种手段，公司符合条件的员工可以有机会购买普通股。该计划允许公司根据员工股票购买计划向符合条件的员工授予一系列购买权利。
r）最近的会计公告
新会计公告-发布及采纳
2023年12月，FASB发布了ASU 2023-09，所得税（主题740）：所得税披露的改进，或“ASU 2023-09”。本次更新中的修订要求公共企业实体每年（1）在费率调节中披露特定类别，（2）为满足数量门槛的调节项目提供额外信息（如果这些调节项目的影响等于或大于税前收入（或损失）乘以适用的法定所得税税率计算的金额的5%）。修正案还要求各实体每年披露已缴纳所得税的分类金额。ASU2023-09在2024年12月15日之后开始的年度期间生效。公司于截至2025年12月31日止年度采用ASU2023-09，详见附注13“所得税”。
新会计公告-已发出但尚未采纳
2024年11月，FASB发布了ASU 2024-03“损益表：报告综合收益——费用分类披露”，要求提供更详细的信息，说明在损益表正面呈现的某些费用标题中包含的特定类别的费用（购买库存、员工薪酬、折旧、摊销和损耗），以及有关销售费用的披露。本ASU对2026年12月15日之后开始的财政年度以及2027年12月15日之后开始的财政年度内的过渡期有效。允许提前收养。这些修订可以（1）前瞻性地适用于本ASU生效日期之后的报告期间发布的财务报表，或（2）追溯适用于财务报表中列报的所有以前期间。该公司目前正在评估这一指导，以确定它可能对其财务报表披露产生的影响。
s）重大风险和不确定性
公司面临特定于其业务及其战略执行能力的挑战和风险，以及制药行业公司常见的风险和不确定性，包括但不限于与以下相关的风险和不确定性：将CARDAMYST商业化；由于我们依赖集中的供应商基础，采购库存，其研究药物的供应出现延迟或问题，或未能遵守生产法规；识别，获取或许可候选产品；医药产品开发和临床成功的内在不确定性；以及保护和增强其知识产权的挑战；以及遵守适用的监管要求。
此外，该公司可能会受到总体经济、政治和市场状况的影响，包括由于投资者对通货膨胀、武装冲突以及美国和国外金融市场整体波动的担忧而导致的市场状况恶化。
106
t）流动性来源和资金需求
该公司自成立以来一直出现经营亏损，经营现金流为负，预计2026年将产生与商业化相关的额外成本。该公司打算通过现有现金、CARDAMYST商业化的潜在收益、特许权使用费收入、行使未行使的普通股期权和购买普通股的认股权证以及现有和未来的许可和商业合作协议为其商业化和营运资金需求提供资金。截至2025年12月31日，公司拥有现金及现金等价物和短期投资1.060亿美元，累计赤字4.306亿美元。公司相信，截至2025年12月31日的现金、现金等价物和短期投资，将足以让公司为自本年度报告表格10-K日期起至少未来12个月的计划运营提供资金。
该公司历来主要通过出售股本证券、可转换票据、短期投资以及根据许可协议收到的现金为其运营提供资金。迄今为止，该公司尚未从产品销售中产生任何收入。管理层预计，在可预见的未来，经营亏损和经营活动产生的负现金流将持续下去。无法保证，如果公司需要额外融资，该等融资将以公司可接受的条款提供（如果有的话）。如果无法获得额外资本，无法从运营中产生足够的现金流、筹集额外资本并减少可自由支配的支出，可能会对公司实现其业务目标的能力产生重大不利影响。
3.收入
该公司截至2025年12月31日止年度录得许可收入150万美元，截至2024年12月31日止年度无收入。截至2025年12月31日止年度的许可收入是根据我们于2021年5月15日与Corxel Pharmaceuticals或“Corxel”（前身为Ji Xing Pharmaceuticals Limited）（该方“Ji Xing”，该协议，“Ji Xing License Agreement”）在美国FDA批准CARDAMYST的NDA后到期达到里程碑的结果。
战略伙伴关系
科信制药
2021年5月15日，公司与Corxel订立许可协议，后者是RTW Investments，LP或“RTW”的附属实体，后者是截至2025年12月31日持有公司约2.9%普通股的实益拥有人。根据许可协议，公司授予Corxel在中华人民共和国或“领土”（包括中国大陆、香港特别行政区、澳门特别行政区和台湾）使用通过鼻喷雾递送etripamil的装置用于人类所有预防和治疗用途的任何医药产品的独家开发和商业化权利。Corxel将负责该领土的开发和监管活动，公司将继续负责该领土的某些制造活动，但须遵守公司与Corxel随后根据许可协议（供应协议）所设想的供应协议。该公司收到了1500万美元的不可退还的前期现金付款，以及未来获得高达1.075亿美元的开发和销售里程碑付款总额的权利。此外，公司有权获得在该地区销售的所有产品的净销售额（定义见许可协议）的低两位数百分比至高两位数的分级特许权使用费。
管理层评估了合同内所有承诺的货物或服务，并确定这些货物和服务是单独的履约义务。该公司确定，所授予的许可是一项单独的履约义务，因为Corxel可在许可转让后自行受益于所授予的许可，因为它不需要Milestone的任何重大开发、监管或商业化活动。Corxel负责该领土的所有开发、监管和商业化活动，包括执行监管批准所需的临床试验，并负责所有此类相关费用。该产品的供应可以由另一实体提供，因为公司目前使用CMO生产伊曲帕米没有后续显
107
由公司修改或定制，因此公司确定提供产品的义务是一项单独和明确的义务。该公司的结论是，参与各个治理委员会的义务是不同的，因为服务可以由外部方提供，但与整个许可协议相比，在估算了独立成本后，确定该义务并不重要。因此，该公司得出结论，在许可协议开始时，根据ASC 606需要承担两项重大且不同的履约义务。
4.短期投资
截至2025年12月31日，3290万美元的短期投资包括以美元发行的定期存款，利息在2.75%至4.48%之间，于2026年3月10日至2026年4月21日期间到期。这些短期投资在ASC 320，投资-债务证券的范围内。短期投资期限大于90天但小于一年，分类为持有到期，记为流动资产，按摊余成本入账。短期投资赚取的利息收入在利息收入中列报。截至2024年12月31日，该公司的短期投资为4440万美元。
截至2025年12月31日，已有90万美元的短期投资作为信用证的抵押品。
5.存货
在2025年12月获得FDA批准后，该公司开始将批准日期后生产的与CARDAMYST相关的库存成本资本化。存货构成部分如下：
|
2025年12月31日 |
|
2024年12月31日 |
|||
原材料 |
|
$ |
— |
$ |
— |
|
在制品 |
|
|
521 |
|
— |
|
成品 |
127 |
— |
||||
总库存 |
648 |
— |
||||
在FDA批准之前制造的库存通过研发成本计入费用，因此，这一库存具有零成本基础，不计入库存余额。
6.租约
2022年5月20日，公司就位于北卡罗来纳州夏洛特的新办公空间订立为期62个月的租赁安排。公司于2022年8月1日租赁开始日确认经营租赁使用权资产和经营租赁负债。租赁合同隐含的利率不易确定，公司没有公开信用评级，没有负债。因此，在确定用于确定租赁付款现值的公司增量借款利率时考虑了几个因素。该公司审查了类似公司的信用评级，假设加拿大和美国市场的抵押债务相当，并使用了接近62个月期间的利率。这导致增量借款利率为7.55%。租赁费用在租赁期内按直线法确认，这是通过随着租赁负债的利息支出在租赁期内下降而增加使用权资产的摊销来实现的。
于2025年8月12日，公司就其位于魁北克省Ville Saint-Laurent的总部订立续租安排。租期2年，自2025年12月1日起，至2027年11月30日届满。公司于2025年8月12日的有效租赁安排日记录了经营租赁使用权资产和经营租赁负债。该公司审查了类似公司的信用评级，假设加拿大和美国市场的抵押债务相当，并使用了剩余28个月租期的利率。这导致
108
在5.2%的增量借款利率中。租赁费用在租赁期内按直线法确认，这是通过随着租赁负债的利息支出在租赁期内下降而增加使用权资产的摊销来实现的。公司无法合理确定按照当前的续租选择权续租，并确认使用权资产和经营租赁负债至2027年11月30日。
公司截至12月31日经营性办公租赁使用权资产情况如下：
2025 |
|
2024 |
||||
期初余额 |
|
$ |
1,376 |
$ |
1,917 |
|
使用权调整，续期2025年8月 |
334 |
— |
||||
使用权资产摊销 |
(581) |
(541) |
||||
期末余额 |
$ |
1,129 |
$ |
1,376 |
||
668美元和697美元的经营租赁费用分别包括在综合损失表的一般和行政经营费用中，以及截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度的现金流量表的经营活动中，由两项经营租赁使用权资产和一项不到12个月的经营租赁组成。
下表汇总了截至2025年12月31日使用权资产经营租赁的未来最低租赁付款额：
2026年1月1日至2026年12月31日 |
$ |
709 |
|
2027年1月1日至2027年11月30日 |
555 |
||
合计 |
1,264 |
||
利息较少 |
(78) |
||
利息净额合计 |
$ |
1,186 |
7.财产和设备
截至12月31日，财产和设备包括以下各项：
|
2025 |
|
2024 |
|||
计算机硬件和软件 |
$ |
660 |
$ |
238 |
||
办公设备 |
|
165 |
|
165 |
||
租赁权改善 |
|
92 |
|
85 |
||
合计 |
$ |
917 |
$ |
488 |
||
减去累计折旧 |
|
(406) |
|
(291) |
||
物业及设备净额 |
$ |
511 |
$ |
197 |
||
截至2025年12月31日止年度并无录得任何出售事项，而截至2024年12月31日止年度则录得非实质金额的出售事项及出售事项亏损。截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度，折旧费用分别为114美元和105美元。
109
8.应付账款和应计负债
截至12月31日，应付账款和应计负债构成如下：
|
2025 |
2024 |
||||
|
|
|
|
|||
贸易应付账款 |
|
$ |
5,645 |
$ |
1,932 |
|
应计薪酬和应付福利 |
|
2,458 |
2,501 |
|||
应计研发负债 |
|
384 |
631 |
|||
应计商业负债 |
2,709 |
1,935 |
||||
应计承销费 |
1,302 |
— |
||||
应计法律责任 |
296 |
76 |
||||
其他应计负债 |
|
495 |
480 |
|||
合计 |
|
$ |
13,289 |
$ |
7,555 |
|
9.股东权益
法定股本
公司已授权及发行普通股，有投票权及参与，无面值，其中无限股份获授权，截至2025年12月31日已发行及流通的股份为106,236，34 4股。
截至2025年12月31日，根据员工股票购买计划或“ESPP”，共有2,286，603股普通股可供发行，其中1,785，097股可供未来购买。
于2025年7月11日，公司订立包销协议或“包销协议”，内容涉及（i）31,500，000股公司普通股（无面值）、随附的A系列普通认股权证或“A系列普通认股权证”，以购买合共31,500，000股普通股及随附的B系列普通认股权证，或“B系列普通认股权证”，以每股1.50美元的合并公开发行价格购买总计31,500，000股普通股，并附带A系列普通认股权证和B系列普通认股权证，以及（ii）向某些选择购买的投资者购买3,502，335股普通股的预融资认股权证，以代替普通股，或“2025年预融资认股权证”，以及与A系列普通认股权证和B系列普通认股权证一起购买的“认股权证”，随附的A系列普通认股权证购买总计3,502，335股普通股和随附的B系列普通认股权证购买总计3,502，335股普通股，合并公开发行价格为每份预融资认股权证1.499美元，随附的A系列普通认股权证和B系列普通认股权证，即股票和随附普通认股权证的合并公开发行价格减去每份此类预融资认股权证的每股行使价0.00 1美元。在2025年发售中出售的所有证券均由公司出售。
扣除承销佣金和公司应付的其他发行费用后，公司从2025年发行中获得的净收益为4860万美元，金额为390万美元。
2024年2月28日，公司订立包销协议或“包销协议”，内容涉及包销公开发售或“2024年2月发售”16,666，667股我们的普通股，无面值，公开发售价格为每股1.50美元，并代替向某些投资者发行的普通股，以每股预融资认股权证1.499美元的公开发售价格购买3,333，333股。每份预融资认股权证的行使价为每股0.00 1美元。预先出资的认股权证可在发行后立即行使，但须遵守某些实益所有权限制。根据包销协议的条款，公司授予其包销商一方或“包销商”以与2024年2月发售中出售的其他普通股相同的每股价格购买最多3,000，000股额外普通股的选择权，包销商已于2024年2月29日全额行使该选择权。
110
于2020年7月29日，公司订立公开市场销售协议SM，或“原始销售协议”，关于市场发售计划，或“ATM计划”，根据该计划，公司可以发行和出售其普通股，总发行价最高可达5000万美元。于2025年3月18日，公司订立经修订及重列的公开市场销售协议SM，或“经修订的协议”。根据经修订协议，公司可发行及出售其普通股，每股无面值，总发售价最高为7,780万美元（其中包括先前根据原始销售协议直至经修订协议订立之日进行的约280万美元的销售），或“ATM股份”。公司根据经修订协议发行5,690，920股股份，所得款项净额为1,450万美元，扣除公司于截至2025年12月31日止年度应付的销售代理佣金40万美元。
公司通过首先按照ASC 480-10评估权证是否符合负债分类，对某些兼具负债和权益特征的金融工具进行会计处理，然后按照ASC 815-40对指数化并可能结算为公司自身股票的衍生金融工具进行会计处理，确定所发行的权证的会计分类，为负债或权益类。根据ASC 480，如果认股权证是可强制赎回的，发行人有义务通过支付现金或其他资产来结算认股权证或标的股份，或者必须或可能要求通过发行可变数量的股份进行结算，则认股权证被视为责任分类。
如果权证不符合ASC 480-10下的负债分类，该公司根据ASC 815-40下的要求进行评估，其中规定，要求或可能要求发行人以现金结算合同的合同是以公允价值记录的负债，无论交易发生的可能性是否会触发净现金结算特征。如果认股权证不需要根据ASC 815-40进行负债分类，为了完成权益分类，公司会评估认股权证是否与其普通股挂钩，以及认股权证是否根据ASC 815-40或其他适用的美国公认会计原则归类为权益。在所有相关评估完成后，公司得出认股权证是否分类为负债或权益。该公司的已发行普通股认股权证被归类为权益，并根据2025年发行收益的分配记录在额外实收资本或“APIC”中，这是基于A和B系列普通认股权证在发行日的相对公允价值，在发行日之后不会发生变化。A系列认股权证采用Black-Scholes模型，B系列认股权证采用Monte-Carlo模拟法计算出相对公允价值分配所使用的公允价值。
截至2025年12月31日止年度，行使13,630，007份A轮及666,666份B轮认股权证，所得款项净额分别为1,920万元及120万元，扣除公司应付的承销佣金分别为120万元及0.01亿元。截至2025年12月31日，仍有21,372，328份A系列普通认股权证和34,335，669份B系列普通认股权证未到期。
10.股份补偿
股票期权
根据公司2019年股权激励计划或“2019年计划”和公司股票期权计划或“2011年计划”，除非董事会另有决定，期权归属和可行权情况如下：25%归属和可行权日期为授予日一周年和第三十六（1/36第）的余下期权归属，并可于其后每月行使，以使期权于授出日期的四年周年全数归属。
2025年1月1日，根据2019年计划预留发行的公司普通股数量自动增加2,134，159股。此外，在2025年6月10日的公司2025年年度股东大会上，公司股东批准了对2019年计划的修订，以（i）取消常青条款，该条款此前触发了期权池每年自动增加相当于年底已发行普通股的4%，以及（ii）将授权发行的普通股数量增加4,000，000股。此外，自2019年计划通过以来，已有183,349份期权在2011年计划下被没收或到期，并可根据2019年计划发行。此外，自该计划通过以来，先前发行的期权中有561000
111
被取消，可用于未来的赠款。截至2025年12月31日，根据2019年计划，共有15,714，455股普通股可供发行，其中5,205，860股普通股可供未来授予。
2021年11月10日，公司设立2021年诱导计划，即“诱导计划”。诱导计划旨在帮助公司为某些个人进入公司就业提供一种诱导，激励这些人为公司的成功做出最大努力，并为员工可能从普通股价值增加中受益提供一种手段。截至2025年12月31日，2021年诱导计划可供发行的股份数量为1,000，000股，其中可供未来授予的股份数量为290,000股。
112
截至12月31日，2011年度计划、2019年度计划、诱导计划的未行使和可行权期权合计如下：
2025 |
||||||||||||||
加权 |
||||||||||||||
数 |
平均 |
|||||||||||||
股份 |
运动 |
|||||||||||||
|
2019年计划 |
诱导计划 |
2011年计划 |
|
合计 |
|
价格 |
|||||||
年初未完成-2011年计划 |
|
— |
— |
|
1,632,485 |
|
1,632,485 |
|
$ |
2.11 |
||||
年初未完成-2019年计划 |
7,604,606 |
— |
— |
7,604,606 |
4.97 |
|||||||||
年初表现突出-诱导计划 |
— |
496,000 |
— |
496,000 |
5.99 |
|||||||||
授予-2019年计划 |
1,526,900 |
— |
— |
1,526,900 |
1.96 |
|||||||||
授出-诱导计划 |
— |
339,000 |
— |
339,000 |
2.06 |
|||||||||
已行使-2011年计划 |
— |
— |
(293,497) |
(293,497) |
1.50 |
|||||||||
没收-诱导计划 |
— |
(125,000) |
— |
(125,000) |
2.34 |
|||||||||
没收-2019年计划 |
(101,516) |
— |
— |
(101,516) |
2.19 |
|||||||||
到期-2019年计划 |
(438,684) |
— |
— |
(438,684) |
10.07 |
|||||||||
到期-2011年计划 |
— |
— |
(44,297) |
(44,297) |
2.59 |
|||||||||
年底未结清 |
|
8,591,306 |
710,000 |
1,294,691 |
10,595,997 |
$ |
4.00 |
|||||||
年末未偿还-加权平均行权价 |
$ |
4.21 |
$ |
4.76 |
$ |
2.23 |
||||||||
年底可行使 |
5,759,369 |
408,083 |
1,294,691 |
7,462,143 |
$ |
4.73 |
||||||||
年末可行权-加权平均行权价 |
|
$ |
5.17 |
$ |
6.45 |
$ |
2.23 |
|||||||
2024 |
||||||||||||||
加权 |
||||||||||||||
数 |
平均 |
|||||||||||||
股份 |
运动 |
|||||||||||||
2019年计划 |
诱导计划 |
2011年计划 |
|
合计 |
|
价格 |
||||||||
年初未完成-2011年计划 |
|
— |
— |
1,694,233 |
1,694,233 |
$ |
2.09 |
|||||||
年初未完成-2019年计划 |
|
6,406,897 |
— |
— |
6,406,897 |
5.82 |
||||||||
年初表现突出-诱导计划 |
— |
625,000 |
— |
625,000 |
5.74 |
|||||||||
授予-2019年计划 |
1,652,000 |
— |
— |
1,652,000 |
1.62 |
|||||||||
已行使-2011年计划 |
— |
— |
(50,476) |
(50,476) |
1.04 |
|||||||||
没收-诱导计划 |
— |
(98,250) |
— |
(98,250) |
4.33 |
|||||||||
没收-2019年计划 |
(386,053) |
— |
— |
(386,053) |
4.42 |
|||||||||
到期-2019年计划 |
(68,238) |
— |
— |
(68,238) |
7.42 |
|||||||||
到期-2011年计划 |
— |
— |
(11,272) |
(11,272) |
4.01 |
|||||||||
过期-诱导计划 |
— |
(30,750) |
— |
(30,750) |
6.22 |
|||||||||
期末未结清 |
7,604,606 |
496,000 |
1,632,485 |
9,733,091 |
$ |
4.54 |
||||||||
年末未偿还-加权平均行权价 |
$ |
4.97 |
$ |
5.99 |
$ |
2.11 |
||||||||
年底可行使 |
4,850,552 |
319,291 |
1,632,485 |
6,802,328 |
$ |
5.14 |
||||||||
年末可行权-加权平均行权价 |
$ |
6.09 |
$ |
6.24 |
$ |
2.11 |
||||||||
截至2025年12月31日和2024年12月31日，未行使期权的加权平均剩余合同期限分别为6.43年和6.71年。截至2025年12月31日和2024年12月31日，既得期权的加权平均剩余合同期限分别为5.54年和5.92年。
截至2025年12月31日和2024年12月31日，与非既得购股权相关的未确认补偿成本总额分别为380万美元和510万美元。购股权预计将于截至2025年12月31日和2024年12月31日的剩余加权平均归属期分别为1.88年和1.48年内确认。
授予的期权采用Black-Scholes期权定价模型进行估值。该模型还需要假设，包括预期期权寿命、波动率、无风险利率和股息率，这些都对计算值有很大影响。
113
期权公允价值在归属年度的摊销已计入费用，并记入股东权益中的额外实收资本。截至12月31日的非既得期权情况如下：
2025 |
||||||||||||||
数 |
加权 |
|||||||||||||
选项 |
平均 |
|||||||||||||
2019年计划 |
|
诱导计划 |
|
2011年计划 |
|
合计 |
|
公允价值 |
||||||
年初非归属购股权-2019年计划 |
2,754,054 |
— |
— |
2,754,054 |
|
$ |
2.33 |
|||||||
年初非既得购股权-诱导计划 |
— |
176,709 |
— |
176,709 |
4.19 |
|||||||||
授予-2019年计划 |
|
1,526,900 |
— |
— |
1,526,900 |
1.62 |
||||||||
授出-诱导计划 |
— |
339,000 |
— |
339,000 |
1.72 |
|||||||||
既得、未完成-2019年计划 |
(1,347,501) |
— |
— |
(1,347,501) |
2.69 |
|||||||||
既得、卓越-诱导计划 |
— |
(115,875) |
— |
(115,875) |
4.68 |
|||||||||
没收-诱导计划 |
— |
(97,917) |
— |
(97,917) |
1.71 |
|||||||||
没收-2019年计划 |
(101,516) |
— |
— |
(101,516) |
1.76 |
|||||||||
年末非归属购股权 |
|
2,831,937 |
301,917 |
— |
3,133,854 |
|
$ |
1.82 |
||||||
期末非归属购股权-加权平均公允价值 |
$ |
1.80 |
$ |
2.03 |
$ |
— |
||||||||
2024 |
||||||||||||||
数 |
加权 |
|||||||||||||
选项 |
平均 |
|||||||||||||
|
2019年计划 |
|
诱导计划 |
|
2011年计划 |
|
合计 |
|
公允价值 |
|||||
年初非归属购股权-2019年计划 |
3,178,475 |
— |
— |
3,178,475 |
|
$ |
3.64 |
|||||||
年初非既得购股权-诱导计划 |
— |
403,167 |
— |
403,167 |
4.07 |
|||||||||
授予-2019年计划 |
|
1,652,000 |
— |
— |
1,652,000 |
1.26 |
||||||||
既得、未完成-2019年计划 |
(1,690,368) |
— |
— |
(1,690,368) |
3.48 |
|||||||||
既得、卓越-诱导计划 |
— |
(128,208) |
— |
(128,208) |
4.48 |
|||||||||
没收-诱导计划 |
— |
(98,250) |
— |
(98,250) |
3.31 |
|||||||||
没收-2019年计划 |
(386,053) |
— |
— |
(386,053) |
3.47 |
|||||||||
年末非归属购股权 |
|
2,754,054 |
176,709 |
— |
2,930,763 |
|
$ |
2.45 |
||||||
年末非归属购股权-加权平均公允价值 |
$ |
2.33 |
$ |
4.19 |
$ |
— |
||||||||
下表汇总了截至2025年12月31日尚未行使的购股权的相关信息：
未完成的期权 |
可行使的期权 |
|||||||||||||
|
|
加权 |
|
|
|
加权 |
|
|||||||
平均 |
加权 |
平均 |
加权 |
|||||||||||
剩余 |
平均 |
剩余 |
平均 |
|||||||||||
数 |
契约型 |
运动 |
数 |
契约型 |
运动 |
|||||||||
行权价格 |
选项 |
寿命（年） |
价格 |
选项 |
寿命（年） |
价格 |
||||||||
$1.12-$1.98 |
|
2,677,321 |
|
1.61 |
1,417,226 |
|
1.51 |
|||||||
$1.99-$2.53 |
|
1,341,100 |
|
2.05 |
- |
- |
- |
|||||||
$2.54-$3.61 |
|
1,853,234 |
|
3.27 |
1,471,420 |
|
3.20 |
|||||||
$3.62-$5.47 |
|
2,050,846 |
|
4.79 |
1,938,335 |
|
4.78 |
|||||||
$5.48-$8.92 |
|
2,463,060 |
|
6.31 |
2,424,726 |
|
6.30 |
|||||||
$8.93-$15.42 |
33,086 |
|
9.42 |
33,086 |
|
9.42 |
||||||||
$15.43-$17.01 |
14,100 |
|
15.87 |
14,100 |
|
15.87 |
||||||||
$17.02-$21.48 |
163,250 |
|
20.62 |
163,250 |
|
20.62 |
||||||||
合计 |
|
10,595,997 |
|
|
$ |
4.00 |
|
7,462,143 |
|
|
$ |
4.73 |
||
114
2011年计划、2019年计划、诱导计划授予的期权公允价值采用Black-Scholes期权定价模型估算，由此得出授予期权的加权平均假设如下：
截至12月31日止年度， |
|||||||
2025 |
|
2024 |
|
||||
行权价格 |
$ |
1.98 |
|
$ |
1.62 |
||
股价 |
$ |
1.98 |
|
$ |
1.62 |
||
波动性 |
|
107 |
% |
96 |
% |
||
无风险利率 |
|
4.30 |
% |
4.17 |
% |
||
预期寿命 |
|
5.94年 |
|
5.66年 |
|||
股息 |
|
0 |
% |
0 |
% |
||
预期波动率是使用公司的历史波动率确定的。在建立足够的历史波动性之前，公司使用了信息公开的可比公司。无风险利率根据授予时有效的剩余期限等于期权预期期限的美国主权利率基准确定。由于公司没有足够的历史行权数据来提供估计预期期限的合理依据，因此根据简化方法确定预期期权期限。简化的方法是期权的合同期限及其普通归属期的平均值。股息收益率基于购股权的行使价和授出时的预期年度股息率。截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度授予期权的总授予日公允价值分别为310万美元和210万美元。
业绩股票期权
2024年5月6日，公司根据2019年计划向员工授予92.4万份业绩股票期权。业绩股票期权“平价”授予，期限10年。
每份期权的原始授予日公允价值是在授予日使用与上述期权相同的期权估值模型估计的。原授予日公允价值130万美元是使用98.5%的预期波动率、5.82年的期限、1.74美元的行使价和4.43%的无风险利率确定的。基于业绩的股票期权的补偿费用仅在管理层确定奖励很可能归属时才予以确认。
基于绩效的股票期权的归属取决于FDA批准伊立帕米用于治疗PSVT。惟期权持有人于每个该等日期持续服务，50%的期权股份将于批准日期的六个月周年归属，而余下50%的期权股份将于该批准日期的一年周年归属。该公司在截至2025年12月31日的年度内记录了与基于业绩的股票期权相关的80万美元费用，因为业绩条件在2025年12月12日获得FDA批准用于治疗PSVT的etripamil得到满足。截至2025年12月31日止年度授予的绩效股票期权的加权平均授予日公允价值为每份期权1.38美元。
员工股票购买计划
2022年7月15日，公司提供了一项员工股票购买计划，即“ESPP”，我们在美国和加拿大满足某些服务资格要求的员工可以参与该计划。符合条件的员工可授权金额不超过其工资的15%，以每六个月购买间隔的开始价格的15%折扣或结束价格的15%折扣中的较低者购买普通股。ESPP还规定了一项自动重置功能，以便在购买日期的普通股市场价值低于12个月发售期第一天的普通股价值的情况下，在新的12个月参与期上启动参与者。
2025年1月1日，ESPP下预留发行的普通股数量自动增加533,539股。截至2025年12月31日，公司根据ESPP可供发行的普通股为2,332，305股，其中已发行普通股501,506股。购买权利的补偿费用
115
采用Black-Scholes期权定价模型确定购买折扣和“回头看”期权相关的ESPP。
业绩份额单位
2024年5月6日，公司根据2019年计划，向员工授予92.4万个绩效股票单位，即“PSU”。PSU的归属取决于公司薪酬委员会确定的某些业绩条件是否满足。FDA对etripamil的批准代表了这些PSU归属的业绩条件。
授予的PSU数量代表可能获得的普通股总数。然而，实际赚取的股份数目将以满足业绩标准为基础。在满足业绩标准后，将100%的所得股份归属。与这些PSU相关的基于股票的补偿成本在每个报告期根据估计的业绩实现情况重新评估。由于FDA于2025年12月12日批准，100%的未偿PSU以每股1.74美元的授予日公允价值归属。截至2025年12月31日止年度，公司录得与PSU相关的费用160万美元。
限制性股票单位
根据2019年计划，公司向员工发行限制性股票单位，即“RSU”，这些单位基于服务标准归属。当归属时，受限制股份单位代表有权获得与授予的受限制股份单位数量相等的公司普通股股份。RSU的授予日公允价值基于授予日公司普通股的市场价格。公允价值随后在必要的服务期或归属期内摊销为补偿费用。截至2025年12月31日止年度，公司发行988,850份受限制股份单位。截至2025年12月31日止年度发行的RSU的加权平均授予日公允价值为每股2.02美元。截至2024年12月31日止年度未发行RSU。
截至2025年12月31日，与非既得RSU相关的未确认补偿成本总额为150万美元，将在约3.07年的加权平均期间内确认。
股份补偿费用
截至12月31日止年度，公司确认所有计划的股份补偿费用如下：
|
2025 |
|
2024 |
|||
行政管理 |
$ |
3,833 |
|
$ |
3,171 |
|
研究与开发 |
2,364 |
|
1,874 |
|||
商业活动 |
1,264 |
|
731 |
|||
合计 |
$ |
7,461 |
|
$ |
5,776 |
|
11.债务
2023年3月27日，公司与RTW Investments LP及其某些关联公司或合称“RTW”订立票据购买协议或“票据购买协议”。
2023年3月29日，公司完成了票据购买协议所设想的交易，并向持有人发行和出售本金额为5000万美元、2029年到期的6.0%可转换优先票据，即“2029年可转换票据”。
2029年可换股票据为优先有担保债务，由公司全资附属公司Milestone制药 USA，Inc按优先有担保基准提供担保。年利率为6.0%的利息按季于
116
现金，或由我们选择，在前三年以实物支付。2029年可换股票据的到期日为2029年3月31日，即“到期日”。2029年可换股票据项下的债务由公司及公司附属担保人的几乎所有资产作担保。
2029年可转换票据的每1,000美元本金（包括作为实物支付而增加的任何利息）可转换为191.05 48股普通股，相当于每股约5.23美元的初始转换价格，但须按惯例进行反稀释和其他调整。此外，在出现赎回通知或在到期日之前发生的某些公司事件后，公司将在某些情况下提高与此类赎回通知或公司事件有关的选择转换其2029年可转换票据的持有人的兑换率。
在2027年3月27日或之后，2029年可换股票据可由公司赎回，但须符合若干条件，如普通股的收市销售价格超过当时有效的转换价格的150%（不论是否连续），在截至（包括）公司提供赎回通知日期的前一个交易日的任何连续30个交易日期间内，包括公司提供赎回通知日期的前一个交易日，按赎回价格相等于将予赎回的2029年可换股票据本金额的100%，加上截至（但不包括）赎回日期的应计及未付利息。
在对2029年可转换票据的发行进行会计处理时，公司确定不存在嵌入式特征，这需要在债务和股权部分之间进行分叉。因此，2029年可转换票据作为负债入账。截至2025年12月31日，根据第2级投入，包括波动性和信用利差，2029年可转换票据的估计公允价值约为6230万美元。
2029年可换股票据的账面净值如下：
|
2025年12月31日 |
2024年12月31日 |
||||
原校长 |
|
$ |
50,000 |
$ |
50,000 |
|
以实物支付（PIK）利息 |
8,927 |
5,520 |
||||
未摊销债务贴现 |
(374) |
(468) |
||||
未摊还债务发行成本 |
|
(1,362) |
(1,700) |
|||
合计 |
|
$ |
57,191 |
$ |
53,352 |
|
下表列出与2029年可转换票据有关的已确认利息成本总额：
截至12月31日止年度， |
||||||||
2025 |
|
2024 |
||||||
合同利息支出 |
$ |
3,407 |
|
$ |
3,210 |
|||
债务贴现摊销 |
93 |
80 |
||||||
发债费用摊销 |
338 |
|
291 |
|||||
总利息支出 |
$ |
3,838 |
|
$ |
3,581 |
|||
117
12.每股净亏损
每股普通股基本和摊薄净亏损是通过将适用于普通股股东的净亏损除以该期间已发行普通股和预融资认股权证的加权平均数确定的。除了上述2029年可转换票据的转换特征，公司审查并得出结论，如果转换将由于该特征的事实而具有反稀释性，以下具有潜在稀释性的证券也被排除在截至12月31日的稀释加权平均流通股的计算之外，因为它们将具有反稀释性：
|
2025 |
|
2024 |
|
股票期权和RSU |
|
11,546,697 |
|
10,657,091 |
上表中的金额反映了上述工具的普通股等价物。
13.所得税
在采用ASU第2023-09号时，截至2025年12月31日止年度，所得税准备金与适用加拿大联邦法定所得税税率将获得的费用不同，原因如下：
2025 |
||||||
金额 |
百分比 |
|||||
所得税前亏损 |
$ |
(63,058) |
||||
加拿大联邦法定税率(1) |
|
(9,459) |
|
15.0 |
% |
|
省、地税(2) |
|
(2,344) |
|
3.7 |
% |
|
外国税收影响 |
||||||
美国 |
||||||
法定税率差额 |
(2,560) |
4.1 |
% |
|||
非应税项目：以股份为基础的补偿 |
260 |
(0.4) |
% |
|||
其他 |
20 |
(0.0) |
% |
|||
估值津贴变动 |
25 |
(0.0) |
% |
|||
未确认税收优惠的变化 |
12,093 |
(19.2) |
% |
|||
非应税或不可抵扣项目 |
||||||
股份补偿 |
1,977 |
(3.1) |
% |
|||
其他 |
(12) |
0.0 |
% |
|||
实际税率 |
$ |
— |
- |
% |
||
(1)我们适用15%的联邦税率，这是加拿大联邦法定税率38%，扣除一般税率降低10%和减税13%。
(2)我们对归属于加拿大实体的所得税前净亏损适用魁北克省11.5%的税率。我们的省税只有魁北克省。
截至2025年12月31日止年度，加拿大和美国实体的所得税前亏损分别为2040万美元和4270万美元。截至2024年12月31日止年度，加拿大和美国实体的所得税前亏损分别为2080万美元和2070万美元。
118
在采用ASU第2023-09号之前，截至2024年12月31日止年度，所得税拨备与适用加拿大法定所得税税率将获得的费用不同，原因如下：
|
2024 |
|||||
金额 |
百分比 |
|||||
所得税前亏损 |
$ |
(41,519) |
||||
加拿大法定税率(1) |
|
26.50 |
% |
|||
计算所得税回收 |
|
(11,003) |
|
|
||
对所得税率的影响由 |
|
|
|
|||
不可抵扣的股份补偿 |
1,637 |
(3.9) |
% |
|||
其他永久性差异 |
21 |
(0.1) |
% |
|||
本期亏损及其他税务资产的税务优惠，须按全额估值备抵 |
8,074 |
(19.4) |
% |
|||
上年度调整的估值备抵 |
136 |
(0.3) |
% |
|||
外国所得税税率差异 |
1,114 |
(2.7) |
% |
|||
其他 |
21 |
(0.1) |
% |
|||
合并亏损报表中列报的所得税费用（追讨） |
$ |
— |
- |
% |
||
(1)我们的加拿大公司税率由38%的基本第一部分联邦税率、联邦减税和一般减税后的净15%，加上11.5%的额外省税组成。
该公司从一开始就遭受了加拿大联邦和省级的净运营亏损，即“NOL”。截至2025年12月31日，公司用于加拿大联邦和魁北克目的的NOL结转分别约为2.307亿美元和2.266亿美元，可用于减少未来的应税收入，这些收入将于2026年至2045年到期。该公司还有科学研究和试验发展支出，分别约为3270万美元和3880万美元，用于加拿大联邦和魁北克所得税目的，尚未扣除。这些支出可用于减少未来应纳税所得额，并有无限制的结转期。研发税收抵免和支出须经税务机关核实，因此，这些金额可能会有所不同。
该公司为美国税收目的产生了NOL。截至2025年12月31日，公司有约1.032亿美元的与美国NOL相关的结转可能无限期结转，可用于减少未来的应税收入。
递延所得税反映用于财务报告目的的资产和负债的账面值与用于所得税目的的金额之间的暂时性差异的净税务影响。递延所得税资产净额未在这些财务报表中确认，因为这些资产的确认标准未得到满足。
119
截至12月31日止年度，公司的递延所得税资产净额包括以下各项：
|
2025 |
2024 |
||
净经营亏损结转 |
$ |
83,305 |
$ |
72,775 |
超过账面价值的财产和设备的计税基础 |
|
13 |
78 |
|
使用权资产的计税依据 |
(255) |
(298) |
||
租赁负债的计税基础 |
267 |
311 |
||
准备金的计税基础 |
10 |
5 |
||
联邦SR & ED投资税收抵免 |
|
4,663 |
4,170 |
|
对联邦SR & ED投资税收抵免征税 |
|
(1,236) |
(1,105) |
|
研发支出 |
|
10,292 |
8,472 |
|
融资成本 |
|
1,034 |
447 |
|
基于股票的补偿 |
4,600 |
3,752 |
||
其他 |
|
114 |
745 |
|
递延所得税资产净额合计 |
|
102,807 |
89,353 |
|
减估值备抵 |
(102,807) |
(89,353) |
||
递延所得税资产净额 |
$ |
— |
$ |
— |
该公司在加拿大和美国提交所得税申报表。由于时效期限未到期，该公司在2020至2025财年接受加拿大税务局和Revenu Qu é bec审查，并在2022至2025财年接受美国联邦和州所得税审查。
2025年7月4日，美国总统签署“一大美丽法案法案”H.R. 1成为法律。该立法包括对联邦税法的几处修改，这些修改通常允许从2025年开始对某些业务费用进行更有利的扣除，包括恢复国内研发支出的即时费用化，恢复100%奖金折旧，以及确定业务利息费用限制的更有利规则。这些变化反映在截至2025年12月31日止期间的所得税拨备中，因为颁布发生在资产负债表日之后。公司选择继续将国内研发支出资本化，并将继续摊销资本化的上年研发支出。
14.政府援助
公司产生可获得投资税收抵免的研发支出。记录的投资税收抵免是基于管理层对预期收回金额的估计，并接受税务当局的审计。这些金额已记录为截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度的研发支出减少额，金额分别为316美元和259美元。
15.承诺
在正常经营过程中，公司与临床研究组织、药品生产企业及其他供应商就临床前和临床研究研究、研发用品及其他服务和产品订立合同，以供经营之用。这些合同一般规定在有合理通知的情况下或在某些情况下终止，因此属于可撤销合同。因此，截至2025年12月31日，除办公室租赁（见附注6，“租赁”）外，没有任何合同承诺。
16.货币风险
公司面临与外汇汇率波动及该等汇率波动程度相关的财务风险。外汇风险限于公司业务往来中以
120
美元以外的货币。下表显示了该公司对加元的敞口，截至12月31日以美元表示：
|
2025 |
|
2024 |
|||
现金及现金等价物 |
$ |
2,041 |
$ |
1,222 |
||
短期投资 |
914 |
487 |
||||
其他应收款 |
168 |
210 |
||||
经营租赁资产 |
320 |
153 |
||||
应付账款和应计负债 |
(314) |
(280) |
||||
经营租赁负债 |
(312) |
(138) |
||||
净财务状况敞口 |
$ |
2,817 |
$ |
1,654 |
||
本公司并无订立对冲其货币风险敞口的安排。
17.金融工具的公允价值
根据公允价值计量的会计准则及其后续更新，公允价值被定义为在计量日市场参与者之间的有序交易中出售资产所收到的价格或转移负债所支付的价格（即退出价格）。会计指南为用于计量公允价值的输入值建立了一个层次结构，通过要求在可获得时使用可观察的市场数据，最大限度地减少不可观察输入值的使用。可观察输入值是市场参与者根据活跃的市场数据为资产或负债定价时使用的输入值。不可观察输入值是反映市场参与者根据当时情况下可获得的最佳信息对资产或负债定价时所使用的假设的输入值。
公允价值层次结构细分为以下三个输入层次：
1级 |
— |
估值基于相同资产或负债在活跃市场中的报价，且公司在报告日可随时获取。 |
2级 |
— |
基于在活跃市场中可直接或间接观察到的活跃市场中报价以外的输入的估值。 |
3级 |
— |
基于很少或没有市场数据的不可观察输入的估值，这要求公司制定自己的假设。 |
截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度，没有按经常性或非经常性基础以公允价值计量的金融工具。某些金融工具的账面值，包括现金及现金等价物、短期投资、应收账款、应付账款和应计费用，由于这些工具的短期性质，与其公允价值相近。有关可转换票据公允价值披露的详细信息，请参阅附注11“债务”。
18.版税购买协议
于2023年3月27日，公司与RTW及其若干联属公司订立买卖协议，或“特许权使用费购买协议”。
根据特许权使用费购买协议，RTW同意在美国食品和药物管理局批准tripamil后（在某些条件下）以7500万美元的购买价格购买tripamil在美国的产品净销售额获得分层季度特许权使用费付款的权利，或“特许权使用费利息”，金额等于：（i）7%，或“初始层特许权使用费”，年净销售额不超过5亿美元，（ii）年净销售额大于5亿美元且小于或等于8亿美元的4%，以及（iii）年净销售额大于8亿美元的1%。如果未达到合计年度净销售额的某些收入门槛，则初始层版税将从下一个日历年的1月1日开始增加至9.5%，直至达到随后的销售门槛，届时初始层版税将恢复至7%。参见附注21，“后续事件”。
121
19.其他应收款
截至12月31日，其他应收款构成如下：
|
2025年12月31日 |
|
2024年12月31日 |
|||
应收利息 |
|
$ |
196 |
$ |
604 |
|
应收销售税 |
|
|
168 |
|
210 |
|
临床应收款 |
— |
674 |
||||
应收职工预扣税款 |
1,115 |
— |
||||
其他流动应收款 |
167 |
2 |
||||
合计 |
|
$ |
1,646 |
$ |
1,490 |
|
20.分部报告
公司作为单一经营分部管理其经营，目的是评估业绩和作出经营决策，同时专注于创新心血管药物的开发和商业化。这些业务集中在单一产品上，这些产品在综合基础上报告。单一经营分部的会计政策与重要会计政策摘要所述相同。首席经营决策者或“CODM”根据综合净亏损评估公司单一经营分部的业绩。净亏损被主要经营决策者用来评估预算到实际分析，这些分析被用来监测单个分部的支出，并确认公司正在实现既定的预算目标。主要经营决策者为主要人员集团，包括公司首席执行官及首席财务官。
下表列出向公司主要经营决策者提供的有关公司重大开支的资料，并包括与综合净亏损的对账：
截至12月31日止年度， |
||||||||
（单位：千） |
|
2025 |
|
2024 |
||||
收入 |
$ |
1,546 |
$ |
— |
||||
减： |
||||||||
研发，扣除税收抵免，不包括股权报酬 |
15,744 |
12,483 |
||||||
一般和行政，不包括以股份为基础的薪酬 |
|
13,441 |
|
13,571 |
||||
商业，不包括以股份为基础的薪酬 |
|
27,040 |
|
10,272 |
||||
股份补偿费用 |
7,461 |
5,776 |
||||||
利息收入 |
|
(2,920) |
(4,164) |
|||||
利息支出 |
3,838 |
3,581 |
||||||
净亏损 |
$ |
(63,058) |
$ |
(41,519) |
||||
分部资产的计量在资产负债表中作为合并资产总额列报。
122
21.后续事件
出售特许权使用费权益的结束
如先前所披露，于2023年3月27日，公司与RTW订立特许权使用费购买协议，据此，RTW同意在FDA批准用于治疗PSVT的etripamil（在某些条件下）后，以7500万美元的购买价格购买就etripamil在美国的净产品销售收取分层季度特许权使用费的权利。
2026年1月12日，公司根据特许权使用费购买协议完成了特许权使用费权益的出售，并从RTW获得了7500万美元的现金。
根据2025年发售及公开市场销售协议出售普通股SM
截至2025年12月31日止年度，截至财务报表发布之日，公司通过Milestone的公开市场销售协议出售普通股筹集的总收益总额为1970万美元SM及行使就2025年发售而发行的认股权证。
具体而言，通过公开市场销售协议出售5,526，590股SM收益净额1090万美元，扣除公司应付的销售代理佣金30万美元。此外，在扣除公司应付的承销佣金50万美元后，行使了5,666，666份A系列认股权证，净收益为8.0百万美元。
123
项目9。会计和财务披露方面的变化和与会计师的分歧。
没有。
项目9a。控制和程序。
评估披露控制和程序
根据1934年《证券交易法》（《交易法》），我们维持规则13a-15（e）和15d-15（e）中定义的披露控制和程序，旨在确保我们向SEC提交的定期报告和当前报告中要求披露的信息在SEC规则和表格规定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告，并确保这些信息被积累并传达给我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官，以允许及时决定所要求的披露。在设计和评估披露控制和程序时，管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作得多么好，都只能为实现预期的控制目标提供合理而非绝对的保证。在达到合理的保证水平时，必然要求管理层在评估可能的控制和程序的成本效益关系时应用其判断。此外，任何控制系统的设计也部分基于对未来事件可能性的某些假设，不能保证任何设计将在所有潜在的未来条件下成功实现其既定目标；随着时间的推移，控制可能会因为条件的变化而变得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。由于具有成本效益的控制系统固有的局限性，可能会发生由于错误或欺诈造成的错报而无法被发现。
根据《交易法》第13a-15（e）条和第15d-15（e）条的规定，我们在包括我们的首席执行官和首席财务官在内的管理层的监督和参与下，对我们的披露控制和程序的设计和运作的有效性进行了评估。基于这一评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至2025年12月31日，我们的披露控制和程序在合理保证水平上是有效的。
管理层关于财务报告内部控制的报告
我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制，因为该术语在《交易法》规则13a-15（f）和15-d-15（f）中定义。财务报告内部控制是在我们的管理层（包括我们的首席执行官和首席财务官）的监督和参与下设计的一个过程，目的是根据美利坚合众国普遍接受的会计原则，就财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。
截至2025年12月31日，管理层使用Treadway委员会内部控制发起组织委员会规定的标准评估并得出财务报告内部控制有效性的结论—— 2013年综合框架（2013年框架）。基于这一评估，管理层得出结论，截至2025年12月31日，我们对财务报告的内部控制是有效的。
由于我们的非加速申报人身份，本10-K表格年度报告不包括我们的独立注册公共会计师事务所的鉴证报告。
内部控制的固有限制
我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官，并不期望我们的披露控制和程序或我们的内部控制将防止所有错误和所有欺诈。一个控制系统，无论设计和操作得多么好，都只能提供合理的，而不是绝对的，保证控制系统的目标得到满足。由于所有控制系统的固有限制，任何对控制的评估都不能绝对保证公司内部的所有控制问题和欺诈事件（如果有的话）都已被发现。这些固有的
124
限制包括以下现实：决策中的判断可能是错误的，并且可能因为一个简单的错误或错误而发生故障。此外，控制可以通过某些人的个人行为、两个或更多人的勾结或管理层对控制的超越来规避。任何控制系统的设计也部分基于对未来事件可能性的某些假设，不能保证任何设计将在所有潜在的未来条件下成功实现其既定目标。随着时间的推移，控制可能会因为条件的变化而变得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。由于具有成本效益的控制系统固有的局限性，可能会发生由于错误或欺诈造成的错报而无法被发现。
财务报告内部控制的变化
在截至2025年12月31日的季度内，我们对财务报告的内部控制没有发生任何变化，因为该术语在根据《交易法》颁布的规则13a-15（f）和15d-15（f）中定义，对我们对财务报告的内部控制产生了重大影响，或者合理地可能产生重大影响。
项目9b。其他信息。
规则10b5-1交易安排
在截至2025年12月31日的财政季度，我们的董事或执行官均未采用、修改或终止“规则10b5-1交易安排”或“非规则-10b5-1交易安排”，每个术语均在S-K条例第408（a）项中定义。
项目9c。关于阻止检查的外国司法管辖区的披露。
不适用。
125
第三部分
本报告省略了第III部分要求的某些信息，因为我们将不迟于我们财政年度结束后的120天内根据第14A条向SEC提交最终代理声明，或“2026年代理声明”，其中包含的某些信息通过引用并入本文。
项目10。董事、执行官和公司治理
本项目所要求的信息通过引用我们2026年代理声明中标题为“第1号提案：选举董事”、“第1号提案：选举董事─有关董事会和公司治理的信息”、“执行官”和“未履行的第16（a）节报告”（如适用）的章节中所述的信息并入。将包含在我们的2026年代理声明中的此类信息通过引用并入本文。
S-K条例第408（b）项要求的信息将在我们的2026年代理声明中标题为“内幕交易安排和政策”的部分中列出，并以引用方式并入本文。
本项目要求的有关我们的商业行为和道德准则或行为准则的信息将包含在我们的2026年代理声明中，标题为“第1号提案：选举董事─有关董事会和公司治理的信息─商业行为和道德准则”，并在此以引用方式并入。我们打算在未来（i）及时在我们的网站或表格8-K的当前报告中披露适用于我们的首席执行官、首席财务官、首席会计官或控制人或履行类似职能的人员的行为准则的任何修订（技术性、行政或其他非实质性修订除外）的日期和性质，并涉及S-K条例第406（b）项列举的道德准则定义的任何要素，以及（ii）任何放弃的性质，包括默示放弃，从授予这些特定个人之一的《行为守则》条款中涉及S-K条例第406（b）项所列举的道德守则定义的一个或多个要素的条款中，获得豁免的人的姓名和豁免日期。我们的行为准则全文可在我们网站www.milestonepharma.com的投资者部分查阅。对我们网站地址的引用并不构成通过引用将我们网站上包含或可通过我们网站获得的信息并入，您不应将其视为本年度报告的一部分。
项目11。行政赔偿。
本项目所要求的信息以引用方式并入我们的2026年代理声明中标题为“高管薪酬”的部分中所述的信息，并以引用方式并入本文，前提是S-K条例第402（x）项所要求的信息应在我们的2026年代理声明中标题为“与授予某些股权奖励相关的政策和做法在重要非公开信息发布之前及时”的部分中列出，并以引用方式并入本文。
项目12。某些受益所有人和管理层的安全所有权及相关股东事项。
本项目所要求的信息通过引用纳入我们2026年代理声明中标题为“某些受益所有人和管理层的证券所有权”部分中列出的信息。
项目13。某些关系和相关交易，以及董事独立性。
本项目所要求的信息通过引用我们2026年代理声明中标题为“某些关系和关联交易”和“第1号提案：选举董事─有关董事会和公司治理的信息─董事独立性”的章节中所述的信息并入。
126
第四部分
项目15。展览，财务报表时间表。
（a）（1）财务报表
见本年度报告第103页关于表格10-K的综合财务报表索引，该表格通过引用并入本项目。
（a）（2）财务报表附表
所有财务报表附表均被省略，因为它们不适用或所需信息已在财务报表或其附注中显示。
（b）展品
以下展品清单包括与本年度报告一起提交的、提交给SEC的10-K表格的展品以及通过引用其他文件并入的其他展品。
128
129
* |
根据S-K条例第601（b）（10）项，该展品的某些部分已被省略。注册人在此承诺应要求向SEC提供任何此类文书的副本。 |
♦ |
根据条例S-K第601（b）（10）（四）项，某些资料（以“[***]”）已被排除在本次展览之外。 |
+ |
表示管理合同或补偿计划 |
130
这些证明仅根据18 U.S.C.第1350条随本年度报告一起提供，并非为经修订的1934年《证券交易法》第18条的目的而提交，也不应通过引用并入注册人的任何文件中，无论是在本文件日期之前或之后提交的，无论此种文件中的任何通用公司语言如何。
项目16。表格10-K摘要
不适用
131
签名
根据1934年《证券交易法》第13或15（d）节的要求，公司已正式安排由以下签署人代表其签署本报告，并因此获得正式授权。
Milestone Pharmaceuticals Inc. |
|
日期：2026年3月20日 |
/s/Joseph Oliveto |
Joseph Oliveto |
|
首席执行官 |
|
律师权
熟悉这些礼物，凡其签名出现在下文的每一个人，即构成并委任Joseph Oliveto和Amit Hasija，以及他们每一个人，作为其真实合法的代理人和代理人，各自拥有完全替代的权力，以他或她的名义、地点或代替，以任何和所有身份，与证券交易委员会签署对本报告的任何和所有修订、连同其证物和与此有关的其他文件，授予上述代理人和代理人，他们每一个人，全权及授权作出及执行在处所内及附近必须及必须作出的每一项作为及事情，并尽其本人可能或可能作出的所有意图及目的，兹批准及确认所有上述事实上的律师及代理人，或其本人、其替代人或替代人，可凭藉本协议合法作出或促使作出的一切。
根据《1934年证券交易法》的要求，本报告已由以下人员代表公司并以20日所示的身份签署如下第2026年3月。
/s/Joseph Oliveto |
|
首席执行官兼董事 |
|
Joseph Oliveto |
（首席执行官） |
||
/s/Amit Hasija |
首席财务官 |
||
Amit Hasija |
（首席财务官和首席会计官） |
||
/s/Robert J. Wills |
董事会主席 |
||
罗伯特·威尔斯 |
|||
/s/塞思·菲舍尔 |
董事 |
||
塞思·菲舍尔 |
|||
/s/丽莎·贾尔斯 |
董事 |
||
Lisa M. Giles |
|||
/s/Michael Tomsicek |
董事 |
||
Michael Tomsicek |
|||
/s/Andrew Saik |
董事 |
||
Andrew Saik |
|||
/s/Stuart Duty |
董事 |
||
斯图尔特职责 |
|||
/s/Joseph Papa |
董事 |
||
Joseph Papa |
|||
132