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0001789972 CGEM：MayThirtyOneTwoThousandThirtyThreemember CGEM：AtTheMarketEquityOfferingProgrammember 2024-01-01 2024-12-31 0001789972 US-GAAP：OperatingSegmentsmember CGEM：Early Stage ProgramsMember 2024-01-01 2024-12-31 0001789972 US-GAAP：NoncontrollingInterestmember 2023-12-31 0001789972 CGEM：ClinicalAndRegulatoryEventsFirstIndicationmember cgem：AmberMassachusettsInstituteOfTechnologymember srt：Maximummember 2024-01-01 2024-12-31 0001789972 2023-01-01 2023-12-31 0001789972 CGEM：CullinanAmberCorpmember SRT：Subsidiariesmember 2023-12-31 0001789972 美国通用会计准则：累计其他综合收入会员 2022-12-31 0001789972 STPR：MA 2022-08-01 2022-08-31 0001789972 CGEM：CullinanFlorentineCorpmember SRT：Subsidiariesmember 2024-12-31 xbrli：纯 iso4217：美元 xbrli：股 utr：sqft xbrli：股 iso4217：美元

 

 

美国

证券交易委员会

华盛顿特区20549

表格10-K

（标记一）

☒

根据1934年证券交易法第13或15（d）条提交的年度报告

截至2024年12月31日止财政年度

或

☐

根据1934年《证券交易法》第13或15（d）条提交的过渡报告

委员会文件编号：001-39856

CULLINAN THERAPEUTICS，INC。

（在其章程中指明的注册人的确切名称）

特拉华州

81-3879991

（国家或其他司法

公司或组织）

（I.R.S.雇主

识别号）

一条主街

1350套房

马萨诸塞州剑桥

02142

（主要行政办公室地址）

（邮编）

(617) 410-4650

（注册人的电话号码，包括区号）

根据该法第12（b）节登记的证券：

 

各类名称

 

交易

符号（s）

 

注册的各交易所名称

普通股，每股面值0.0001美元

 

CGEM

 

纳斯达克全球精选市场

 

根据该法第12（g）节注册的证券：无

如果注册人是《证券法》第405条所定义的知名且经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☐没有

如果根据该法案第13或15（d）节，注册人没有被要求提交报告，请用复选标记表示。是☐没有

用复选标记表明注册人是否：（1）在过去12个月内（或要求注册人提交此类报告的较短期限内）提交了1934年《证券交易法》第13或15（d）条要求提交的所有报告，以及（2）在过去90天内是否遵守此类提交要求。是否☐

用复选标记表明注册人在过去12个月内（或在要求注册人提交此类文件的较短期限内）是否以电子方式提交了根据S-T规则第405条（本章第232.405条）要求提交的每个交互式数据文件。是否☐

通过复选标记指明注册人是大型加速申报人、加速申报人、非加速申报人、较小的报告公司还是新兴成长型公司。参见《交易法》第12b-2条中“大型加速申报人”、“加速申报人”、“小型申报公司”、“新兴成长型公司”的定义。

 

大型加速披露公司

☒

 

加速披露公司

 

☐

 

 

 

 

 

非加速披露公司

☐

较小的报告公司

☒

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

新兴成长型公司

 

☐

 

如果是新兴成长型公司，请用复选标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13（a）节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表明注册人是否已就编制或出具审计报告的注册会计师事务所根据《萨班斯-奥克斯利法案》（15 U.S.C. 7262（b））第404（b）节对其财务报告内部控制有效性的评估提交报告和证明。☒

如果证券是根据该法第12（b）节进行登记的，请用复选标记表明备案中包含的登记人财务报表是否反映了对先前发布的财务报表的错误更正。☒

用复选标记表明这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行官根据§ 240.10D-1（b）在相关恢复期间收到的基于激励的薪酬进行恢复分析。☐

用复选标记表明注册人是否为空壳公司（定义见《交易法》第12b-2条）。是☐否

根据注册人在该日期在纳斯达克全球精选市场的普通股股票的收盘价计算，截至2024年6月30日，注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权的普通股的总市值为10亿美元。

截至2025年2月21日，注册人已发行普通股的股份数量为58,512，826股。

 

 

 

以引用方式纳入的文件

注册人打算在截至2024年12月31日的注册人财政年度结束后的120天内，根据条例14A提交与其2025年年度股东大会有关的最终代理声明。此类代理声明的部分内容通过引用并入本年度报告第10-K表格的第II部分、第5项和第III部分。

 

 

 

 

目 录

 

 

 

 

页

第一部分

项目1。

商业

1

项目1a。

风险因素

33

项目1b。

未解决员工意见

85

项目1c。

网络安全

85

项目2。

物业

86

项目3。

法律程序

86

项目4。

矿山安全披露

86

 

第二部分

 

项目5。

市场为注册人的普通股权益、相关股东事项及发行人购买股本证券

87

项目6。

保留

87

项目7。

管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析

88

项目7a。

关于市场风险的定量和定性披露

96

项目8。

财务报表和补充数据

96

项目9。

会计和财务披露方面的变化和与会计师的分歧

96

项目9a。

控制和程序

96

项目9b。

其他信息

97

项目9c。

关于阻止检查的外国司法管辖区的披露

97

 

第三部分

 

项目10。

董事、执行官和公司治理

98

项目11。

高管薪酬

98

项目12。

若干受益所有人的证券所有权和管理层及相关股东事项

98

项目13。

若干关系及关联交易、董事独立性

98

项目14。

首席会计师费用和服务

98

 

第四部分

 

项目15。

展品和财务报表附表

99

项目16。

表格10-K摘要

99

 

 

 

 

 

关于前瞻性陈述的特别说明

这份10-K表格年度报告包含前瞻性陈述，这些陈述是根据经修订的1933年证券法第27A条和经修订的1934年证券交易法第21E条的安全港条款作出的，其中涉及风险、不确定性和其他因素，可能导致实际结果、活动水平、业绩或成就与这些前瞻性陈述明示或暗示的信息存在重大差异。除历史事实陈述外，本10-K表格年度报告中包含的所有陈述，包括关于我们的战略、未来运营、未来财务状况、未来收入、预计成本、前景、管理层的计划和目标以及预期市场增长的陈述，均为前瞻性陈述。“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜力”、“预测”、“项目”、“应该”、“目标”、“将”等词语，类似表述旨在识别前瞻性陈述，尽管并非所有前瞻性陈述都包含这些识别词语。

本年度报告中关于10-K表格的任何前瞻性陈述反映了我们目前对未来事件或我们未来财务业绩的看法，并涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，这些因素可能导致我们的实际结果、业绩或成就与这些前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就存在重大差异。可能导致实际结果与当前预期存在重大差异的因素包括（其中包括）本年度报告中关于10-K表格和向美国证券交易委员会（“SEC”）提交的其他文件中列出的因素，其中包括：

•
我们的临床阶段候选产品的商业成功、开发成本和批准时间；
•
我们的研发项目的启动、时间、进度、结果和成本，以及我们当前和未来的临床前研究和临床试验，包括关于研究或临床试验的启动和完成时间以及相关准备工作的声明，以及试验结果可获得的期间；
•
我们有能力在我们预期的时间线上提交任何全球监管文件，包括研究性新药申请，或根本没有提交并获得批准；
•
我们以我们预测的速度发起、招募、招募患者并进行我们的临床试验的能力；
•
如果获得批准，我们获得并维持对我们的产品候选者的监管批准的能力，以及我们任何产品候选者标签中的任何相关限制、限制或警告；
•
我们与目前营销疗法或开发具有与我们的候选产品的靶点或适应症相似的靶点或适应症的候选产品的公司竞争的能力；
•
我们依赖第三方进行我们的临床试验以及制造用于我们的临床试验的药物物质和药物产品；
•
我们当前和未来任何候选产品的市场规模和增长潜力，以及我们为这些市场服务的能力；
•
我们通过临床开发识别和推进任何其他候选产品的能力；
•
如果获得批准，我们当前和未来候选产品的商业化，包括我们成功建立专业销售队伍和商业基础设施以营销我们当前和未来候选产品的能力；
•
我们识别研究优先事项和应用风险缓解策略以有效发现和开发当前和未来候选产品的能力；
•
我们留住和招聘关键人员的能力；
•
我们获得和维护足够知识产权的能力；
•
我们对政府和第三方付款人的覆盖范围、定价和报销的期望；
•
我们对我们的费用、持续亏损、资本需求、我们当前资源的充足性以及我们获得额外融资的需求或能力的估计；
•
我们可能从泰和医药有限公司收到的里程碑付款；
•
对我们管道的潜在投资以及此类候选产品的潜力；
•
战略合作协议的潜在好处，我们进行更多战略合作或安排的能力，以及我们吸引具有开发、监管和商业化专业知识的合作者的能力；和
•
与我们的竞争对手或我们的行业有关的发展和预测。

 

 

我们可能无法真正实现我们在前瞻性陈述中披露的计划、意图或预期，投资者不应过分依赖我们的前瞻性陈述。实际结果或事件可能与我们做出的前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期存在重大差异。我们的前瞻性陈述不反映我们可能进行的任何未来收购、合并、处置、合资或投资或我们可能达成的合作或战略合作伙伴关系的潜在影响。

您应该完整地阅读这份关于表格10-K的年度报告以及我们在此引用并已提交或通过引用并入作为证据的文件，并理解我们未来的实际结果可能与我们的预期存在重大差异。我们不承担任何义务更新任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件或其他原因，除非法律要求。

这份关于10-K表格的年度报告还包含有关我们的行业、我们的业务和候选产品市场的估计、预测和其他信息。基于估计、预测、预测、市场研究或类似方法的信息本质上受到不确定性的影响，实际事件或情况可能与本信息中假设的事件和情况存在重大差异。除非另有明确说明，我们从我们自己的内部估计和研究以及从市场研究公司和其他第三方准备的报告、研究调查、研究和类似数据、工业、医疗和一般出版物、政府数据和类似来源中获得本行业、业务、市场和其他数据。虽然我们不知道关于本年度报告中关于表格10-K的任何第三方信息的任何错误陈述，但他们的估计，特别是因为它们与预测有关，涉及许多假设，受到风险和不确定性的影响，并且可能会根据各种因素发生变化，包括在标题为“风险因素”的部分和本年度报告中关于表格10-K的其他部分中讨论的因素。

这份关于10-K表格的年度报告中对Cullinan的引用

除非另有说明或上下文另有说明，本文中所有提及的“Cullinan”、“Cullinan Therapeutics，Inc.”、“我们”、“我们”、“我们的”、“我们的公司”、“本公司”以及类似的提及均指Cullinan Therapeutics，Inc.及其合并子公司，“我们的董事会”和“董事会”指Cullinan Therapeutics，Inc.的董事会。

 

 

 

与我们业务相关的重大及其他风险摘要

以下是使我们的普通股投资具有投机性或风险性的主要因素的摘要。这份总结并未涉及我们面临的所有风险。对本风险因素摘要中总结的风险的额外讨论，以及我们面临的其他风险，在“风险因素”中进行了总结，在就我们的普通股做出投资决定之前，应与本年度报告中的10-K表格和我们向美国证券交易委员会提交的其他文件中的其他信息一起仔细考虑。

•
我们处于开发努力的早期阶段，基本上依赖于我们的主要候选产品。如果我们无法通过临床开发推进这些或我们目前和未来的任何其他产品候选者，或无法获得监管批准并最终将任何此类产品候选者商业化，无论是我们自己还是与第三方或第三方合作，或者如果我们在这样做时遇到重大延误，我们的业务可能会受到重大损害。
•
难以招募患者可能会延迟或阻止我们的候选产品的临床试验，并最终延迟或阻止监管批准。
•
我们宣布或发布的中期、“顶线”以及来自我们临床试验的初步数据可能会随着更多患者数据的可用而发生变化，并受到可能导致最终数据发生重大变化的确认、审计和验证程序的约束。
•
我们的候选产品可能会导致不良副作用或具有其他特性，从而延迟或阻止其监管批准，限制其商业潜力，或在任何潜在的营销批准后导致重大负面后果。
•
我们有限的经营历史可能使您难以评估我们业务迄今为止的成功并评估我们未来的生存能力。
•
我们自成立以来已蒙受重大损失，我们预计未来几年将蒙受损失，未来可能无法实现或维持收入或盈利能力。
•
我们将需要大量额外资金来开发和商业化我们当前和未来的候选产品。如果我们无法在需要时筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的产品开发计划或其他业务。
•
我们在努力建立具有商业价值的候选产品管道方面可能不会成功。
•
某些协议为我们的许可人、合作者或我们开发子公司的其他股东提供了可能延迟或影响我们开发子公司的潜在出售或可能影响我们出售资产的能力，或与其他第三方达成战略联盟、合作或许可安排的权利。
•
我们对数量有限的员工的依赖带来了运营挑战，可能会对我们的业务产生不利影响。
•
我们面临巨大的竞争，这可能导致其他人在我们之前发现、开发或商业化产品，或者比我们更成功。
•
如果我们无法为我们当前和未来的候选产品和技术获得和维持专利和其他知识产权保护，或者如果获得的知识产权保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发与我们相似或相同的产品和技术并将其商业化，我们将我们当前或未来的任何候选产品或技术商业化的能力可能会受到不利影响。
•
我们目前依赖并预计将继续依赖将我们的大部分开发职能外包给第三方，以进行我们的临床前研究和临床试验。如果这些第三方没有适当和成功地履行其合同义务或达到预期的最后期限，我们可能无法获得监管机构对我们的候选产品的批准或商业化。
•
我们高度依赖我们的关键人员。如果我们未能成功留住高素质的人员，我们可能无法成功实施我们的业务战略。

 

 

第一部分

项目1。生意。

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，致力于为患者创造新的护理标准。我们的策略是确定高影响靶点，我们将其定义为那些抑制疾病关键驱动因素或利用免疫系统消除自身免疫性疾病和癌症中的病变细胞的靶点，然后选择我们认为对这些靶点的最佳治疗方式。我们内外采源创新，专注于具有新颖技术或差异化机制的候选产品。在我们将候选产品推进临床开发之前，我们评估其作为单一药物的活性潜力以及其产生免疫反应或抑制疾病过程的能力。利用这一战略，我们建立了广泛而深入的靶向免疫学和肿瘤学项目管道，其中包括多个不同的临床阶段候选产品。我们目前的管道总结在下面的图表和项目符号中：

img68697568_0.jpg

免疫学

•
CLN-978是我们正在开发的针对自身免疫性疾病的CD19xCD3 T细胞接合剂（“TCE”）。CLN-978正在一项针对中度至重度系统性红斑狼疮（“SLE”）患者的全球1期临床试验中进行研究。我们计划在2025年第四季度分享CLN-978在SLE中的初步临床数据。2025年第二季度，我们计划启动一项公司赞助的1期临床试验，评估CLN-978在类风湿性关节炎（“RA”）患者中的疗效，该试验由埃尔兰根-纽伦堡弗里德里希-亚历山大大学和罗马Cattolica del Sacro Cuore大学合作设计和执行。

肿瘤学

•
CLN-619，我们的主要非合作肿瘤学项目，是一种单克隆抗体，可稳定MICA/B在肿瘤细胞表面的表达，以促进细胞毒性先天和适应性免疫细胞介导的肿瘤细胞裂解。CLN-619作为单一疗法以及与检查点抑制剂（“CPI”）疗法或化疗的联合使用正在进行中的晚期实体瘤患者的1期临床试验中进行研究。子宫内膜癌和宫颈癌的疾病特异性扩展队列的初步数据预计将于2025年第二季度发布。CLN-619也在复发/难治性多发性骨髓瘤患者的1期临床试验中进行评估。

1

 

•
Zipalertinib（CLN-081/TAS6417），我们正在与Taiho Pharmaceutical Co.，Ltd（“Taiho”）的关联公司共同开发，是一种可口服的小分子、不可逆的表皮生长因子受体（“EGFR”）抑制剂，旨在选择性靶向表达EGFR外显子20（“EGFREX20”）插入突变的细胞，相对保留表达野生型EGFR的细胞。我们正在REZILIENT1临床试验的关键2b期部分中评估zipalertinib，该试验用于在既往全身治疗后进展的EGFREX20非小细胞肺癌（“NSCLC”）患者。2025年1月，我们宣布REZILIENT1试验的2b期部分在接受过既往治疗的EGFREX20 NSCLC患者中达到了总体应答率（“ORR”）的主要终点，我们计划在2025年年中分享全部结果。在与美国食品和药物管理局（“FDA”）进行讨论之前，我们计划在2025年下半年提交美国监管部门的批准。Taiho正在一项全球3期临床试验（“REZILIENT3”）中评估zipalertinib联合化疗作为EGFREX20 NSCLC成人患者的潜在一线治疗。
•
CLN-049是一种FLT3xCD3 T细胞接合双特异性抗体。CLN-049正在一项针对复发/难治性急性髓细胞白血病（“AML”）或骨髓增生异常综合征（“MDS”）患者的正在进行的1期临床试验中进行研究。CLN-049也在可测量残留疾病阳性AML的1期临床试验中进行评估。
•
CLN-617是一种融合蛋白，结合了两种有效的抗肿瘤细胞因子，白介素-2（“IL-2”）和白介素-12（“IL-12”）与肿瘤保留结构域，用于治疗实体瘤。CLN-617正在晚期实体瘤患者的1期临床试验中进行研究。

我们的策略

我们的策略是确定高影响免疫学和肿瘤学靶点，我们将其定义为那些作为疾病驱动因素或免疫系统激活剂发挥关键作用的靶点，然后为这些靶点选择我们认为的最佳治疗方式。我们的战略旨在实现的关键目标如下：

•
探索CLN-978在自身免疫性疾病中的广阔潜力。学术研究人员和行业赞助商公布了数据，证明了CD19xCD3 TCE在包括SLE和RA在内的多种自身免疫性疾病适应症中实现疾病表现持续改善的潜力，包括在某些情况下症状的持久缓解。我们认为，相对于目前正在开发的其他CD19导向疗法，CLN-978具有几个潜在优势，包括嵌合抗原受体T细胞（“CAR T”）疗法以及其他TCE，例如现成的皮下给药和重定向T细胞以裂解表达非常低水平CD19的B细胞的能力。因此，我们正在探索CLN-978在自身免疫性疾病中的广阔发展。
•
继续追求我们领先的非合作肿瘤项目CLN-619的稳健临床开发。鉴于MICA/B在广泛的实体瘤和血液系统恶性肿瘤中表达，我们认为CLN-619具有广泛的治疗潜力。我们已经启动了多个疾病特异性扩展队列，并打算根据我们正在进行的1期临床试验的临床和生物标志物数据，评估扩展到其他适应症的机会。我们还在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中启动了1期临床试验。
•
将我们与Taiho的关联公司共同开发的zipalertinib推向潜在的监管批准。与我们在Taiho的合作伙伴合作，我们正在寻求一个广泛的、平行的开发计划，旨在开发zipalertinib在多个患者群体中的潜力。我们正在进行的注册导向研究包括在REZILIENT1临床试验的关键2b期部分中接受化疗治疗后有进展的患者，有或没有外显子20插入靶向治疗，以及在REZILIENT3 3期临床试验中先前未接受治疗的晚期疾病患者。与我们在Taiho的合作伙伴一起，我们还有一项单独的正在进行的2期临床试验REZILIENT2，在几个平行队列中评估zipalertinib作为单一疗法，包括（1）既往未接受过晚期疾病治疗的EGFREX20 NSCLC患者，（2）既往接受过标准全身治疗的EGFREX20或其他不常见EGFR突变的NSCLC患者，以及（3）具有EGFREX20或其他不常见EGFR突变的NSCLC患者，他们有活跃的脑转移（包括未接受过治疗和接受过治疗）。
•
通过我们严格和差异化的药物开发方法，继续推进我们的管道。除了CLN-978、CLN-619和zipalertinib，我们还有两个候选产品正在进行1期临床试验，CLN-049和CLN-617。我们不断评估我们的每一个项目，并使用严格的去/不去决策标准来证明正在进行的投资是合理的。当某些项目不符合我们的去风险晋级标准时，我们会终止这些项目，并保留我们的资本和资源，以投资于具有更大潜力的项目。因此，我们的管道将继续发展。

2

 

•
评估内部和外部机会，以扩大我们的管道。我们的管理团队由药物发现、临床开发和商业运营方面的领导者组成。他们在生命科学行业的可靠记录和长期合作关系为我们提供了访问来自世界各地的项目的途径，包括外部来源的项目，如CLN-619和zipalertinib。此外，他们对免疫学、分子肿瘤学和癌症免疫疗法的经验和深刻理解，也使我们能够将新颖的概念转化为内部设计的候选产品，例如CLN-978，或那些同时包含内部和外部来源创新的产品，例如CLN-617。我们在管道扩张与在关键项目里程碑之后保持充裕现金跑道的愿望之间取得平衡。

我们的Structure

我们持有CLN-978的全球知识产权，我们持有我们早期项目的全球知识产权或全球知识产权的独家选择权。我们拥有CLN-619、CLN-049、CLN-617的全球知识产权的控股权。我们正在与Taiho的关联公司共同开发zipalertinib，Taiho持有该药物的知识产权。下表显示了截至2024年12月31日我们在全球知识产权中拥有控股权的候选产品中的所有权权益：

产品候选者

 

截至2024年12月31日的所有权权益

 

CLN-619

 

 

99

%

CLN-049

 

 

98

%

CLN-617

 

 

96

%

我们的产品候选者

CLN-978

概述

CLN-978是一种半衰期延长、人源化、单链双特异性抗体，旨在同时接合B细胞上的CD19和T细胞上的CD3，触发重定向T细胞裂解B细胞。CLN-978包含两个用于CD19和CD3的串联排列的单链可变片段（“SCFvs”）和一个单域抗体（VHH）形式的第三个结构域，用于与人血清白蛋白（“HSA”）结合以延长其血清半衰期。CLN-978在体外重定向T细胞裂解低CD19表达细胞方面表现出效力，在B细胞淋巴瘤模型的小鼠体内表现出活性。在非人类灵长类动物的临床前体内研究中，低剂量CLN-978治疗导致即使在单剂量后外周血中的深度B细胞耗竭，多剂量治疗观察到淋巴组织中的深度B细胞耗竭。CLN-978在SLE或RA患者的外周血单个核细胞中显示出与健康志愿者相似的靶点B细胞杀伤、T细胞活化和细胞因子产生的诱导。我们相信，这些临床前结果共同支持CLN-978用于治疗B细胞介导的自身免疫性疾病的评估。

自身免疫性疾病靶向CD19的背景

非恶性B细胞表达CD19靶点，在众多自身免疫性疾病中发挥作用，可影响多器官系统。这些疾病的病理生理学的共同点是异常产生针对自身抗原的抗体，这些抗体被称为自身抗体。学术研究人员和行业赞助商公布了数据，证明了CD19xCD3 TCE在包括SLE和RA在内的多种耐药性自身免疫性疾病适应症中实现疾病表现持续改善的潜力，包括在某些情况下症状的持久缓解。这些临床数据表明，CD19导向疗法对B细胞的深度消耗，随后重新出现一个幼稚的B细胞库，影响了B细胞区室的“复位”和自身反应性抗体的持久消除。

我们认为，CLN-978相对于目前正在开发的其他CD19导向疗法，包括CAR T疗法以及其他TCE，具有几个潜在的优势。具体而言，我们认为CLN-978展示了：

•
由于其与CD19的非常高的亲和力结合，有可能导致更深的B细胞耗竭；
•
由于相对于细胞因子诱导，B细胞耗竭的效力大约高出10倍，因此具有更广泛的治疗指数的潜力；
•
由于CLN-978分子相对较小的尺寸，有可能实现更有效的深层组织穿透；
•
比主要通过抗体依赖性细胞毒性（“ADCC”）发挥作用的单克隆抗体所能达到的更深的组织水平B细胞耗竭的潜力；
•
与当前大多数自体CAR T疗法不同，无需淋巴消耗化疗，这与显着毒性和公认的继发恶性肿瘤风险相关；和

3

 

•
现成的便利，无需延长生产准备时间或仅限于经过认证的治疗中心。

 

我们还认为，CD19是相对于其他B细胞谱系抗原的优越靶点，因为它在B细胞谱系中有更广泛的表达，包括在产生自身反应性抗体的浆母细胞上。

基于支持其他CD19导向疗法在多种自身免疫性疾病中的疗效的新兴临床数据，以及我们认为CLN-978与其他CD19导向疗法相比在开发中具有几个潜在优势，我们正在探索CLN-978在多种自身免疫性疾病中的开发，并致力于评估其广泛的潜力。

临床开发

自身免疫性疾病的临床开发

2024年9月，我们在澳大利亚获得了人类研究伦理委员会的批准，启动了一项全球1期临床试验，以评估CLN-978在中度至重度SLE患者中的作用。2024年10月，我们获得了FDA关于在中度至重度SLE患者的1期临床试验中评估CLN-978的研究性新药（“IND”）申请的批准。2024年12月，我们在中度至重度SLE患者中启动了正在进行的1期临床试验。我们计划在2025年第四季度分享CLN-978在SLE中的初步临床数据。

在2025年第二季度，我们计划启动一项公司赞助的1期临床试验，以评估CLN-978在RA患者中的疗效，该试验是与埃尔兰根-纽伦堡弗里德里希-亚历山大大学和罗马Cattolica del Sacro Cuore大学合作设计和执行的。

B细胞非霍奇金淋巴瘤（“B-NHL”）的中止临床开发

3名患者在复发/难治性B-NHL患者的1期剂量递增试验中接受治疗。在每周一次皮下给药30微克的初始起始剂量下，三名患者中有两名经历了客观的临床获益，包括一名经历了完全缓解的患者。1级细胞因子释放综合征（发热）仅发生于2例CLN-978首次给药后患者，无患者出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征。其他不良事件大多是低级别和/或机械性的（例如，仅在第一次给药后出现短暂的淋巴细胞减少）。在基线时可检测到B细胞的两名患者中，均在施用CLN-978后出现快速和深度B细胞耗竭。这些数据支持CLN-978不仅可以消耗外周血B细胞，还可以在具有良好安全性的剂量下证明在组织驻留疾病中的临床活性。基于这些广泛适用的CD19定向治疗自身免疫性疾病的初步临床观察和新兴数据，CLN-978在复发/难治性B-NHL中的开发已于2024年初停止，CLN-978的开发仅在自身免疫性疾病中向前推进。

CLN-619

概述

CLN-619是一种MICA/B靶向、人源化免疫球蛋白G1（“IGG1”）单克隆抗体，具有有效的片段可结晶区（“FC”）gamma1结构域，能够通过与先天免疫细胞上的FC gamma受体结合来介导效应细胞功能。我们正在研究CLN-619用于实体瘤和多发性骨髓瘤的治疗。CLN-619旨在通过多管齐下的作用机制促进抗肿瘤反应：

•
抑制MICA/B脱落导致肿瘤细胞表面表达增加；
•
NK细胞，以及表达NKG2D的其他细胞类型如T细胞的某些亚群，通过其NKG2D受体与MICA/B结合来增强和重振对癌细胞的杀伤；
•
通过FC介导的结合与NK细胞的FC γ受体IIIa结合，导致靶向肿瘤细胞的ADCC；以及
•
通过FC介导的结合与巨噬细胞结合，以促进靶肿瘤细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用。

4

 

我们认为，所有这些机制可能都在以协调的方式作用，以参与NK细胞和其他免疫细胞，这可能导致CLN-619临床前研究中观察到的癌细胞裂解。在临床前研究中，CLN-619治疗导致MICA/B的细胞表面表达增加、MICA/B的血清水平降低和肿瘤细胞裂解。临床前数据还表明，CLN-619可能具有增强MICA/B与NK细胞或其他免疫细胞上的NKG2D受体结合的潜力，以提供改进的癌细胞裂解，CLN-619在体外被证明可诱导ADCC和抗体依赖性细胞吞噬作用（“ADCP”）。CLN-619的体内治疗导致单药抗肿瘤活性和降低血清MICA/B水平，很少有临床项目研究基于抗体的项目参与MICA/B，这意味着CLN-619具有first-in-class潜力。鉴于MICA/B跨肿瘤类型的广泛表达以及CLN-619与其他药物结合的生物学原理，我们认为CLN-619有潜力成为免疫肿瘤治疗的新型骨干药物。

临床开发

CLN-619作为单一疗法以及与CPI疗法或化疗联合使用正在进行中的晚期实体瘤患者的1期临床试验中进行研究。

2024年6月，我们在美国临床肿瘤学会年会上首次展示了该临床试验的CPI疗法联合剂量递增模块的临床数据，以及单药疗法剂量递增模块的更新数据。CLN-619联合CPI pembrolizumab的初步临床数据证明了跨多个肿瘤类型的客观肿瘤反应。观察到3种部分缓解，其中2种发生在具有致癌突变的NSCLC患者中，这是典型的对CPI治疗无反应的肿瘤类型。CLN-619作为单一疗法的扩展初步临床观察结果证明了跨多个肿瘤类型的客观肿瘤反应和扩展的稳定疾病。我们观察到1个完全应答、2个部分应答和9个疾病稳定至少18周，导致临床受益率为41.4%。总的来说，这一初步临床数据表明CLN-619在作为单一疗法和与帕博利珠单抗联合使用的所有评估剂量中具有可接受的安全性。未观察到剂量限制性毒性。与其他单克隆抗体一样，输液相关反应仅限于第一剂，在接受强制预用药的患者中均为1级或2级。

1期临床试验继续在宫颈癌（单药治疗）、子宫内膜癌（单药治疗和联合治疗）、NSCLC（单药治疗和联合治疗）、卵巢癌（化疗联合治疗）中招募扩展队列。可能会根据当前临床试验中观察到的临床活动启动额外的扩展队列。子宫内膜癌和宫颈癌的疾病特异性扩展队列的初步数据预计将于2025年第二季度发布。

2024年9月，我们在正在进行的1期临床试验中为首例患者给药，以评估CLN-619在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中的作用。

齐帕替尼

概述

Zipalertinib是一种口服生物可利用的小分子，被设计为具有新型吡咯嘧啶支架的下一代不可逆EGFR抑制剂，该支架正在与Taiho的附属公司合作开发，用于治疗NSCLC患者的基因定义亚群。在针对EGFREX20插入（“EGFREX20ins”）突变的正在开发的疗法中，zipalertinib是独一无二的，它被设计为适合EGFR的三磷酸腺苷结合位点，在那里它共价修饰C797，从而形成一个持久的药物-蛋白质连锁，不可逆地抑制突变受体。我们与Taiho的关联公司签订了zipalertinib的共同开发和共同商业化协议，根据该协议，我们正在合作开发zipalertinib，并有权选择在美国共同商业化zipalertinib。zipalertinib的开发成本由我们和Taiho平摊，每一方将从zipalertinib的潜在美国销售中获得任何未来税前利润的50%。我们还有资格从Taiho获得与EGFREX20 NSCLC美国监管里程碑相关的高达1.30亿美元的资金。FDA于2022年授予zipalertinib突破性疗法认定，用于治疗先前接受过铂类全身化疗的携带EGFREX20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。

NSCLC和EGFREX20ins突变背景

在美国，大约16%的NSCLC病例携带EGFR突变，其中20外显子处的插入占这些突变的12%。EGFREX20ins突变的患者比那些更常见的EGFR突变，如外显子19缺失的患者的结果更差。针对NSCLC中更安全、更有效的EGFREX20ins突变的疗法仍有大量未满足的需求。

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临床开发

REZILIENT1：Phase 1/2a模块结果

REZILIENT1临床试验的1/2a期部分共招募了73名患者，涵盖30、45、65、100和150毫克（“mg”）每日两次剂量水平。患者群体接受了大量的预处理，中位数为两种既往系统疗法，66%的患者在进入临床试验时接受了两种或更多的既往疗法（即三线疗法或更多）。截至2022年5月9日的数据截止，在每日两次以100mg的推荐2期剂量治疗的39名患者中，16名患者实现了确认的部分缓解，表明确诊ORR为41%。在100mg每日两次的剂量下，中位无进展生存期（“PFS”）为12个月。

REZILIENT1：Pivotal 2b期临床试验

2022年11月，我们与Taiho的合作伙伴合作，在先前全身治疗后进展的EGFREX20ins突变成人NSCLC患者中启动了Zipalertinib 100mg每日两次的REZILIENT1临床试验中正在进行的关键2b期部分。该临床试验正在评估zipalertinib 100mg每日两次用于EGFREX20ins突变的成年NSCLC患者，这些患者之前接受过化疗，有或没有外显子20插入靶向治疗。

2024年9月，在欧洲医学肿瘤学会大会上，我们公布了zipalertinib在先前使用amivantamab治疗后接受zipalertinib治疗的携带EGFREX20ins突变的NSCLC患者亚群中的REZILIENT1临床试验的关键2b期部分的更新临床数据。截至2024年3月29日数据截止，已有45名患者入组。患者之前接受过包括amivantamab在内的三种全身疗法的中位数。在数据截止时，30名患者的反应可评估，并显示40%的ORR，这与先前报道的临床试验的1/2a期部分中先前化疗后接受zipalertinib的患者的ORR相似。Zipalertinib展示了一种可管理的安全性特征，与之前报道的相似。无4级或5级治疗相关不良事件。

2025年1月，我们宣布REZILIENT1试验的2b期部分在接受过既往治疗的EGFREX20 NSCLC患者中达到了ORR的主要终点，我们计划在2025年年中分享全部结果。在与FDA讨论之前，我们计划在2025年下半年提交美国监管部门的批准。

REZILIENT3：Pivotal 3期临床试验

2023年8月，我们在Taiho的合作伙伴启动了正在进行的全球3期临床试验，在具有EGFREX20ins突变（REZILENT3）的一线成人NSCLC患者中测试zipalertinib加标准护理化疗与单独标准护理化疗。该临床试验随机分配估计272名患者接受两种治疗的联合治疗或单独接受标准护理化疗。主要终点是PFS。

CLN-049

概述

CLN-049是一种人源化双特异性抗体，我们正在开发用于治疗AML和MDS。CLN-049由两个FLT3结合域、一个FC沉默的人源化IgG1主链和融合到抗体重链C端的CD3结合SCFV组成。CLN-049被设计为同时结合靶向白血病细胞胞外域上的FLT3和T细胞上的CD3，触发T细胞杀死靶向癌细胞。在多项临床前研究中，CLN-049已证明能够在体外重定向T细胞裂解表达FLT3的AML细胞，并在体内具有有效的抗肿瘤活性。FLT3是一种受体酪氨酸激酶，是原癌基因。使用流式细胞仪的研究表明，FLT3在大约80%的AML患者的AML原始细胞上表达。CLN-049可以绑定FLT3，无论FLT3突变状态如何。FLT3在AML中是一个经过充分验证的靶点。几种靶向突变FLT3的激酶抑制剂被批准用于治疗复发或难治性（“r/r”）AML，但鉴于突变FLT3的表达有限，它们的使用仅限于AML人群的大约25%。通过靶向FLT3的细胞外结构域，CLN-049有可能解决高达约80%的AML患者。美国癌症协会估计，2025年美国新增AML确诊患者约22010人，AML死亡病例约11090人。

6

 

临床开发

2021年12月，我们启动了正在进行的在r/r AML患者中评估CLN-049的1期临床试验，随后修正了符合条件的患者群体，将难治性MDS患者包括在内。该临床试验旨在主要评估CLN-049给药的药代动力学和安全性。我们完成了CLN-049的1期临床试验试验IV给药的单次递增剂量部分，并于2022年12月利用皮下给药启动了临床试验的多次递增剂量部分。1期临床试验单次递增剂量部分的安全性数据在6月的2023年欧洲血液学协会年会上公布。在对CLN-049 1期临床试验的多次递增剂量部分的数据进行审查后，我们报告了在皮下给药的剂量递增过程中观察到剂量限制性注射部位反应。基于这些发现，我们停止了皮下给药。然而，根据对初步临床活动的观察，剂量递增继续与静脉给药。

2023年12月，我们启动了正在进行的1期临床试验，旨在评估CLN-049在可测量的残留疾病阳性AML中的安全性和初步疗效。

CLN-617

概述

CLN-617是一种融合蛋白，在单一药物中独特地结合了两种有效的抗肿瘤细胞因子IL-2和IL-12，具有胶原结合域，用于治疗实体瘤。IL-2和IL-12的组合先前已被证明可在体外协同增强T和NK细胞功能，并在临床前肿瘤模型中介导显着的治疗活性，即使在具有原发性和/或转移性肿瘤的成熟小鼠模型中也是如此。CLN-617通过瘤内注射给药，我们认为具有增强疗效和降低毒性的潜力。瘤内注射后的肿瘤滞留是由胶原结合域LAIR2，由于所有实体瘤中都存在胶原蛋白，以及通过增加分子量以进一步降低扩散出肿瘤组织的速率的HSA来实现的。保留可能有助于最大限度地减少IL-2和IL-12的全身暴露和相关毒性，并延长它们在肿瘤中的免疫刺激抗肿瘤活性。与其他基于肿瘤内细胞因子的疗法不同，CLN-617不依赖病毒感染或核酸转染进行原位表达。

临床开发

2023年12月，我们在进行中的CLN-617用于晚期实体瘤患者的1期临床试验中为首例患者给药。第1部分剂量递增将测试CLN-617的最多六个剂量水平，CLN-617在第一个剂量周期作为单一疗法给药，CLN-617在随后的每个周期与检查点抑制剂疗法联合给药。根据第1部分的数据，第2部分的剂量优化将使用等于或接近最大耐受剂量或最大生物有效剂量的两种不同剂量水平进行。一旦确定了推荐的2期剂量，第3部分剂量扩展将评估两个肿瘤特异性扩展队列中各多达15名患者：一名在晚期或转移性黑色素瘤中，一名在晚期或转移性头颈部鳞状细胞癌中。

最近终止的程序

此前，我们在1期临床试验中评估CLN-418，一种靶向B7H4和4-1BB的全人源双特异性免疫激活剂，我们从Harbour BioMed US Inc（“Harbour”）获得许可。2024年8月，在对1期临床试验数据进行审查后，我们通知Harbour我们决定终止CLN-418的许可和合作协议（“Harbour许可协议”），自2024年11月起生效。关于终止海港许可协议，我们停止了CLN-418的开发，并将CLN-418的开发和商业权利交还给Harbour，以将我们的资源集中在我们的其他候选产品上。

临床前方案

除了上述候选产品外，我们正在通过利用我们自己的内部专业知识并通过与外部合作者的合作伙伴关系积极开发几个临床前项目。

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竞争

生物技术和制药行业的特点是技术快速进化和对疾病病因的理解，竞争激烈，对知识产权的高度重视。我们相信，我们差异化的商业模式、方法、科学能力、专有技术和经验为我们提供了竞争优势。然而，我们面临并将继续面临来自专注于更传统治疗模式的公司的竞争，例如小分子抑制剂。我们预计来自多个来源的实质性竞争，包括主要制药、专业制药、现有或新兴的生物技术公司、学术研究机构、政府机构以及全球范围内的公共和私人研究机构。我们的许多竞争对手，无论是单独还是通过合作，在研发、制造、临床前测试、开展临床试验、获得监管批准以及营销批准的产品方面拥有比我们大得多的财政资源和专业知识。较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些公司还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场所、招募临床试验患者，以及获得与我们的项目互补或必要的技术方面与我们展开竞争。因此，我们的竞争对手可能比我们更早或更成功地发现、开发、许可或商业化产品。

我们的候选产品，如果获得批准，可能会与现有药物和其他疗法竞争，只要它们最终与其他疗法联合使用或作为其他疗法的辅助使用，我们的候选产品可能不会与其他现有疗法竞争。现有的一些药物有品牌并受到专利保护，另一些则以仿制药的形式提供。保险公司和其他第三方付款人也可能鼓励使用通用产品或特定品牌产品。因此，我们可能会在获得市场认可以及为我们成功推向市场的任何候选产品获得市场份额方面面临挑战。此外，许多公司正在开发新的免疫学和肿瘤疗法，我们无法预测随着我们的候选产品通过临床开发取得进展，护理标准将是什么。

关于我们的CLN-978计划，我们知道有多家公司正在开发使用免疫细胞或其他细胞毒性模式靶向CD19或与SLE和RA相关的其他B细胞抗原的候选产品。这些主要包括免疫细胞重定向疗法（例如TCE）、过继性细胞疗法（例如CAR T）和单克隆抗体。开发靶向CD19的细胞疗法或抗体的公司包括但不限于：Allogene疗法公司、安进公司、阿斯利康 PLC、Autolus Therapeutics PLC、百时美施贵宝公司（“百时美施贵宝”）、Cabaletta Bio, Inc.、TERM6、Caribou Biosciences, Inc.、Century Therapeutics, Inc.、Climb Bio，Inc.、Fate Therapeutics, Inc.、GSK plc、Kyverna Therapeutics，Inc.、Nkarta Inc.、诺华

关于CLN-619，我们知悉有几家公司正在开发针对MICA/B作为单一疗法和/或与其他药物联合使用的基于抗体的疗法，包括但不限于：Aakha Biologics，Inc.、Biosion USA，Inc.、百时美施贵宝、D2M Biotherapeutics，Inc.（“D2M Biotherapeutics”）、Genentech Inc.、Innate Pharma S.A.、Xencor。据我们所知，只有D2M BioTherapeutics，Inc.已进入临床开发。

关于zipalertinib，我们正在与Taiho的附属公司共同开发，我们知道其他EGFR抑制剂已被批准或正在临床开发中，用于治疗携带EGFREX20ins突变的NSCLC患者。2024年3月，由强生研发、现已上市的EGFR/cMET双特异性抗体Rybrevant（amivantamab）获得FDA的完全批准，用于：

•
卡铂联合培美曲塞一线治疗EGFREX20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者；及
•
单药治疗在铂类化疗期间或之后出现疾病进展的EGFREX20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。

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我们认为，针对EGFREX20ins患者的最先进的临床阶段方案是Arrivent BioPharma，Inc.和Allist Pharmaceuticals，Inc.的furmonertinib，Dizal Pharmaceutical Co. Ltd.（“Dizal”）的sunvozertinib，以及中国大陆、香港、澳门和台湾地区的ORIC Pharmaceuticals, Inc.（Voronoi，Inc.）的ORIC-114。2024年11月，Dizal提交了一份NDA，寻求批准sunvozertinib用于治疗在铂类化疗期间或之后疾病进展的EGFREX20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。FDA于2025年1月接受了Dizal NDA的审评并给予优先审评。此外，2021年9月，由武田制药株式会社（“武田”）研发并上市的EXKIVITY（莫伯替尼）获得FDA加速批准，用于在铂类化疗期间或之后疾病进展的EGFREX20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。2023年7月，武田报告称，EXKIVITY未达到其PFS主要终点，随后宣布计划不迟于2024年3月自愿将EXKIVITY撤出市场。2024年3月，武田向FDA提交了一封信，要求撤回对EXKVITY NDA的批准，FDA于2024年7月批准了撤回。

关于CLN-049，我们不知道其他FLT3xCD3 TCE正在临床开发中。不过，我们了解到，有几家公司正在开发用于治疗AML的T细胞或免疫细胞接合双特异性药物，其中包括正在开发的靶向CD123的公司，这些公司包括由Affimed、安进公司、吉利德科学公司、TERM2、Lava Therapeutics、Macrogenics和赛诺菲 S.A.（“赛诺菲”）。此外，Molecular Partners AG正在开发一种靶向CD33、CD123和CD70的DARPin TCE，Hemogenyx Pharmaceuticals PLC正在开发一种FLT3 CAR T，Senti Biosciences，Inc.正在开发一种CD33xFLT3嵌合抗原受体自然杀伤（“CAR NK”）细胞疗法。还有几种靶向小分子疗法被批准用于治疗r/r或一线AML，包括用于具有FLT3突变的AML，如Astellas Pharma Inc.的XOSPATA（吉列替尼）、Daiichi Sanko Co. Ltd.的VANFLYTA（quizartinib）、诺华的RYDAPT（midostaurin）。对于处于临床开发阶段的FLT3靶向小分子和单抗疗法，有几家公司，分别包括Aptose生物科技和Veraxa Biotech GmbH。

关于CLN-617，我们不知道目前正在开发的任何其他候选药物将IL-2和IL-12整合到单一的多功能蛋白构建体中，并以肿瘤特异性方式刺激免疫系统。Krystal Biotech公司正在开发一种通过瘤内注射递送的IL-2和IL-12共递送基因疗法。我们知道有几家公司正在积极开发作为单独IL-2或IL-12疗法的临床阶段项目，包括但不限于：Ankyra Therapeutics，Inc.、Ascendis Pharma A/S、Asher Biotherapeutics，Inc.、Aulos Bioscience Inc.、Dragonfly Therapeutics Inc.、Imunon，Inc.、默沙东、Mural Oncology plc、Philogen S.P.A.、罗氏、赛诺菲、Strand Therapeutics Inc.、Werewolf Therapeutics, Inc.和Xilio Therapeutics, Inc.

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们的候选产品更安全、更有效、副作用更少或更轻、给药更方便、更便宜或标签更有利的药物，我们可能会看到我们的商业机会减少或被淘汰。我们的竞争对手也可能比我们获得批准我们的药物更快地获得FDA或其他监管机构的批准，这可能导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。影响我们所有候选产品成功的关键竞争因素，如果获得批准，很可能是它们的功效、安全性、便利性、价格、仿制药竞争水平，以及政府和其他第三方付款人的报销情况。

许可和合作协议

阿迪单抗

我们与Adimab，LLC（“Adimab”）签订了合作协议（“Adimab Collaboration Agreement”）。根据Adimab合作协议，我们选择了个位数的生物靶点，Adimab使用其专有平台技术根据双方商定的研究计划发现和/或优化抗体。根据Adimab合作协议，我们有能力选择特定的中个位数的额外生物靶点，Adimab将针对这些靶点提供额外的抗体发现和优化服务。

在与Adimab的特定研究项目的研究期限和评估期限内，我们拥有Adimab技术下的非独家全球许可，以执行某些研究活动并评估项目抗体，以确定我们是否要行使我们的选择权，以获得Adimab背景专利权下的免版税、全额付费、非独家许可，以利用可通过多层再许可的此类抗体（“Adimab选项”）。如果我们行使Adimab期权，我们将为每个目标支付期权费用，但须进行一定的调整。

根据Adimab合作协议，我们支付了一次性、不可贷记、不可退还的技术接入费用。我们还被要求就Adimab的全职员工履行Adimab合作协议项下义务的补偿支付年度准入费和研究经费费用。我们也有义务向Adimab支付某些研究交付、临床和销售里程碑付款，每个产品的总金额最高可达1580万美元，在逐个产品的基础上，但有一定的减免和折扣。截至2024年12月31日，我们已根据Adimab合作协议承担并支付了累计50万美元的里程碑义务。

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此外，我们有义务在逐个产品的基础上以年度全球总净销售额的低个位数百分比支付某些特许权使用费。此类特许权使用费义务将在（a）此类产品在该国家首次商业销售后的某个低两位数年数和（b）上一次发布且未在协议中定义的涵盖此类产品的程序专利内到期且未过期、永久撤销或无效的权利要求中的较晚者，在逐个国家和逐个产品的基础上到期。

我们可以随时以任何理由，在指定的提前书面通知期限内终止Adimab合作协议。Adimab合作协议的期限在没有行使Adimab选择权的情况下于最后一个研究项目的评估期限届满，或者在行使Adimab选择权的情况下，在相关产品的特定期限或无效专利覆盖范围中较晚的一个期限到期后，Adimab合作协议的期限届满。有关Adimab合作协议的更多详细信息，请参阅我们在本年度报告10-K表格中包含的合并财务报表附注的附注6。

太和

我们与Taiho的关联公司签订了共同开发协议，根据该协议，我们正在合作开发zipalertinib，并保留了在美国共同商业化zipalertinib的选择权。所产生的zipalertinib开发成本由Taiho和我们平摊，每一方将从潜在的Zipalertinib美国销售中获得任何未来税前利润的50%。

我们还有资格从Taiho获得与EGFREX20 NSCLC美国监管里程碑相关的高达1.30亿美元的额外资金。迄今为止，这些里程碑都没有实现。有关与Taiho的共同开发协议的更多详细信息，请参阅我们在本年度报告中的10-K表格中包含的合并财务报表附注的附注6。

DKFZ/T ü bingen

我们的开发子公司Cullinan Florentine Corp.（“Cullinan Florentine”）与Deutsches Krebsforschungszentrum（“DKFZ”）、Eberhard Karls University of T ü bingen、医学院（“T ü bingen大学”）和Universit ä tsmedizin Gesellschaft f ü r Forschung und Entwicklung mbH，T ü bingen（“UFE”）签订了CLN-049的独家许可协议（“DKFZ/T ü bingen许可协议”）。根据DKFZ/T ü bingen许可协议，DKFZ和统称为许可方的T ü bingen大学授予Cullinan Florentine在全球范围内（甚至就许可方、UFE及其关联公司而言）具有里程碑意义和版税意义的许可，在某些许可专利权、应用程序、技术信息和专有技术下的许可，并有权通过多个层面授予分许可，以研究、开发、商业化或以其他方式利用许可产品，自己并通过其关联公司和第三方，在该领域内。Cullinan Florentine拥有在全球范围内起诉和维护所有许可专利权的唯一权利，但没有义务，前提是如果Cullinan Florentine选择停止起诉或维护许可专利权，许可方可以接管或继续此类起诉和维护。

根据DKFZ/T ü bingen许可协议，Cullinan Florentine有义务在某些特定日期（统称为“性能日期”）之前达到某些监管和研发性能基准（统称为“性能基准”）。如果在适用的履约日期之前无法实现履约基准，Cullinan Florentine可以通过向许可方提供书面通知并为每次此类延期支付不可退还、不可贷记的延期费，将任何单一履约基准的履约日期延长中个位数的月份。Cullinan Florentine可将任何单一性能基准的执行日期延长至低个位数的次数，前提是Cullinan Florentine只能请求延长中个位数的次数。如果Cullinan Florentine无法按照前一句话寻求进一步延期，那么Cullinan Florentine可以通过向许可方提供书面通知的方式寻求进一步延期，任何此类延期应以许可方事先书面批准为准，不得无理拒绝或延迟此类批准。截至2024年12月31日，Cullinan Florentine符合DKFZ/T ü bingen许可协议的性能基准要求。

此外，Cullinan Florentine应在许可产品发生某些临床和监管事件时向许可方支付某些不可退还、不可贷记的里程碑付款，无论是否由Cullinan Florentine、其关联公司或分许可人触发。每笔里程碑付款只支付一次，总额不超过2800万美元。根据DKFZ/T ü bingen许可协议，迄今为止没有发生任何里程碑义务。

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此外，Cullinan Florentine被要求在特许权使用期内按国别和逐个产品的基础对每个许可产品的净销售额支付极低至中个位数的特许权使用费百分比，但须进行某些抵消或削减。任何许可产品在一个日历年度的净销售额应由许可方支付的全球特许权使用费总额不得降低至低于低至中个位数百分比的金额。此类特许权使用费义务将在（a）涵盖该国家产品的专利的最后一项有效权利要求到期和（b）该产品在该国家首次商业销售后的低两位数周年日（以较晚者为准）逐个国家和逐个产品的基础上到期。在控制权首次发生变更的特定条件下，Cullinan Florentine应支付不可退还的、不可贷记的销售收益中个位数百分比，但前提是在Cullinan Florentine完成首次公开发行后不需要支付此类款项。

任何一方均可在另一方发生重大违约或另一方无力偿债时终止协议。Cullinan Florentine可在首次提交IND或临床试验协议后，通过提供事先书面通知，以任何理由或无理由终止DKFZ/T ü bingen许可协议。如果我们或我们的任何关联公司对某些专利权的有效性提出质疑，许可方可以通过提供事先书面通知的方式终止协议。除非提前终止，否则DKFZ/T ü bingen许可协议将永久持续。有关DKFZ/T ü bingen许可协议的更多详细信息，请参阅本年度报告中包含的合并财务报表附注10-K表格的附注6。

麻省理工学院

我们的开发子公司Cullinan Amber Corp.（“Cullinan Amber”）与麻省理工学院签订了CLN-617技术基础的独家专利许可协议（“麻省理工学院许可协议”）。根据麻省理工学院许可协议，麻省理工学院根据某些许可专利权和申请向Cullinan Amber授予独家、全球性、里程碑式、股权和特许权使用费许可，并有权通过三层（只要Cullinan Amber仍然是该领域专利权的全球独家被许可人）授予分许可，以开发、制造、制造、已经制造、使用、销售、已经销售、提议销售、租赁和进口在人类或其他动物的癌症诊断、预后、预防或治疗领域中含有特定融合蛋白的许可产品。麻省理工学院应准备、立案、起诉、维护所有专利权，Cullinan Amber应配合起诉，对专利起诉文件提供意见，并支付与此类起诉和维护有关的所有费用和成本。

Cullinan Amber应补偿麻省理工学院在专利权的准备、备案、起诉、维护和辩护方面发生的某些书面的、自付费用。麻省理工学院许可协议还规定了反稀释调整，要求Cullinan Amber向麻省理工学院增发股票，以确保向麻省理工学院发行的股票不低于中单位数百分比金额，直到达到代表Cullinan Amber总投资的融资门槛。麻省理工学院还被授予参与Cullinan Amber任何拟议融资的权利，最高可达所发行证券的低两位数百分比。Cullinan Amber还负责支付不可退还的、可信用的年度许可证维护费，费用在许可证的一定年限内递增，并在这段时间后固定金额。此外，麻省理工学院授予Cullinan Amber一项独家选择权，以修改字段的定义以包括扩展字段，每一项此类修改都将触发向麻省理工学院支付修改费，并导致对Cullinan Amber与许可产品有关的财务义务的修改（将在行使选择权时进行谈判），以反映所增加的额外权利和价值。

此外，Cullinan Amber应在其自身或其分许可人实现某些临床和监管里程碑时向MIT支付某些不可退还、不可贷记的里程碑付款，每个不同许可产品的总金额不超过700万美元。每笔里程碑付款只支付一次，最多只支付一定的付款金额，但对许可产品的第二个和第三个指示有单独的里程碑付款，每个产品的总金额不超过550万美元。Cullinan Amber还应根据所有适应症的所有许可产品的净销售额计算，向麻省理工学院支付某些实现某些商业里程碑的一次性里程碑付款，总额不超过1250万美元。截至2024年12月31日，Cullinan Amber已根据麻省理工学院许可协议承担并支付了70万美元的里程碑义务。

在控制权发生变更的特定条件下，Cullinan Amber需支付特定的控制权变更费用，Cullinan Amber的临床和监管里程碑付款应按一定的低三位数百分比金额增加。

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此外，Cullinan Amber需要为每个报告期的所有许可产品的净销售额支付持续的中个位数的特许权使用费百分比，但须进行一定的抵消或削减。所有许可产品的净销售额应支付给麻省理工学院的特许权使用费不得减少超过50%。Cullinan Amber还被要求分享从许可产品分许可获得的任何收入，百分比由许可产品的临床阶段决定，不超过低到中两位数的百分比。此类特许权使用费义务将在专利权范围内的所有已发布专利和提交的专利申请到期或放弃时，按国别和逐个产品的基础上到期。

根据麻省理工学院许可协议，麻省理工学院必须将在一定时期内构思并简化为实践的某些可专利发明（“改进”）通知Cullinan Amber，并且Cullinan Amber有权在麻省理工学院批准业务和发展计划后获得这些改进的权利，不得被无理扣留，并收取特定费用。除了这项规定的费用外，Cullinan Amber与改进相关的财务义务可能会被修改，以反映所增加的价值，例如增加一笔前期费用、维护费和里程碑付款。

Cullinan Amber可在提前指定期限内提供书面通知后，以任何理由自愿终止MIT许可协议，前提是应付MIT的所有款项均已支付。如果Cullinan Amber停止开展与MIT许可协议相关的业务，MIT有权在向Cullinan Amber发出书面通知后终止MIT许可协议。任何一方均可在另一方发生重大违约时终止麻省理工学院许可协议。除非提前终止，否则MIT许可协议将一直有效，直至专利权范围内所有已发布的专利和已提交的专利申请到期或被放弃。有关MIT许可协议的更多详细信息，请参阅我们在本年度报告中的10-K表格中包含的合并财务报表附注的附注6。

港湾

2023年2月，我们与Harbour订立《海港许可协议》，据此，Harbour根据《海港许可协议》的条款授予我们在美国开发、制造和商业化HBM7008（CLN-418）的独家许可，我们在签署时向Harbour支付了2500万美元的前期许可费。2024年8月，在对CLN-418的1期临床试验数据进行审查后，公司通知Harbour其决定终止Harbour许可协议，自2024年11月起生效。就终止海港许可协议而言，公司终止CLN-418的开发，并将CLN-418的开发和商业权利交还给Harbour。

知识产权

我们的知识产权对我们的业务至关重要，我们努力保护它，包括在美国和国际上为我们的专有治疗分子、技术、改进、平台、候选产品及其成分、新的生物学发现、新的治疗方法和潜在适应症以及对我们的业务很重要的其他发明获得、维护、捍卫和执行专利和其他知识产权。对于我们的候选产品，通常我们最初追求的专利保护涵盖物质的组合物、使用方法和生产方法。在我们候选产品的整个开发过程中，我们将寻求确定获得专利保护的其他手段，这些手段可能会提高商业成功，包括改进药物配方、使用方法和生产。

截至2025年2月14日，我们的专利组合包括30个专利族，既包括我们拥有的专利申请，也包括各自领域内外部技术鼻祖独家授权的专利申请。具体来说，我们在全球范围内独家授权了至少70项已授权专利和待批专利申请。可能从我们的未决专利申请中发出的专利，预计将在2034至2045年之间到期，不包括任何可能可用的专利期限调整或延期（如适用）。至于专利期限延长恢复专利授权后有效丧失的专利期限但在FDA监管审查过程中，恢复期不能超过五年，包括恢复期在内的总专利期限不得超过FDA批准后的14年。

我们与CLN-978候选产品相关的产品组合包括五个专利族，针对组合物，以及在治疗上使用此类组合物的方法。前两个专利申请家族包含针对CLN-978组合物的权利要求，如果发布，预计将在2040年到期，不包括任何专利期限调整或延期（如适用）。双方家族的专利申请已在澳大利亚、加拿大、中国大陆、欧洲专利局（简称“EPO”）、中国香港、以色列、日本和美国提交。第三系列专利申请包含与CLN-978相关的替代组合物格式的权利要求，如果发布，预计将于2039年到期。这一家族已在澳大利亚、加拿大、中国大陆、欧洲专利局、中国香港、以色列、日本、南非、美国提交专利申请。还有另外两个专利家族声称使用方法。其中两个家族，如果发行，预计将于2044年到期，第二个预计将于2045年到期，不包括任何专利期限调整或延期（如适用）。每个专利家族目前都由一项专利合作条约（“PCT”）申请组成。

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我们拥有与CLN-619候选产品相关的四个专利族，包括针对组合物的专利族，以及在治疗上使用此类组合物的方法。第一个专利申请家族的权利要求针对CLN-619组合物，如果发布，预计将于2039年在非美国司法管辖区到期，不包括任何专利期限调整或延期（如果适用）。这一专利家族包括一项已发布的美国专利，该专利获得了专利期限调整，预计将于2041年到期。预计将于2039年到期的另一个专利家族，不包括任何专利期限调整或延期（如果适用），包含针对额外抗体组合物的权利要求。对于这些专利家族，迄今已在澳大利亚、巴西、加拿大、中国大陆、欧洲专利局、中国香港、印度、印度尼西亚、以色列、日本、韩国、马来西亚、墨西哥、新西兰、菲律宾、俄罗斯、新加坡、南非、泰国、美国和越南提交了专利申请。第三个专利家族的权利要求涉及额外的抗MICA抗体组合物和使用方法，如果发布，预计将于2043年到期，不包括任何专利期限调整或延期（如适用）。第四个系列由针对使用方法的PCT应用程序组成。任何从申请中发出的专利主张对本PCT申请的优先权将于2044年到期，不包括任何专利期限调整或延期（如适用）。

Zipalertinib包含由七个专利家族组成的产品组合，这些专利家族获得了我们合作伙伴Taiho Pharmaceutical Co.的许可。该产品组合包括第一个声称特定EGFR抑制物质组合物的家族，该组合物将于2034年到期，不包括任何专利期限调整或延期。这一家族包括澳大利亚、巴西、加拿大、中国大陆、欧洲专利局、印度、印度尼西亚、日本、韩国、马来西亚、墨西哥、菲律宾、俄罗斯联邦、新加坡、台湾、泰国、美国和越南。还有五个额外的家族针对在包括外显子-20插入突变、外显子18突变和/或外显子21突变的条件下的使用方法，以及预计将在2037年至2044年之间到期的治疗方案，不包括任何专利期限调整或延长。

我们与CLN-049候选产品相关的产品组合包括一个专利家族，获得图宾根大学的许可，针对组合物。这一系列专利申请包含针对CLN-049组合物的权利要求，如果发布，预计将于2039年到期，如适用，不包括任何专利期限调整或延期。这一专利家族包括一项已发布的美国专利，该专利获得了专利期限调整，预计将于2041年到期。迄今为止，该家族已在澳大利亚、巴西、加拿大、中国大陆、欧洲专利局、中国香港、印度、印度尼西亚、以色列、日本、韩国、马来西亚、墨西哥、新西兰、菲律宾、新加坡、南非、泰国、美国和越南提交了专利申请。

我们与CLN-617候选产品和相关临床前计划相关的产品组合包括三个专利家族。第一个家庭获得了麻省理工学院的许可，针对组合物，以及在治疗上使用这种组合物的方法。这一系列专利申请包含涵盖CLN-617相关组合物的权利要求，如果发布，预计将于2039年到期，如适用，不包括任何专利期限调整或延期。这一家族迄今已在澳大利亚、巴西、加拿大、中国大陆、欧洲专利局、以色列、日本、韩国、新加坡、美国等地提交专利申请。我们拥有的第二个家庭是针对某些组合物，以及在治疗上使用这种组合物的方法。该系列包含涉及CLN-617组合物的权利要求，如果发布，预计将在2041年到期，不包括任何专利期限调整或延期（如适用）。该家族已在澳大利亚、巴西、加拿大、中国大陆、欧洲专利局、中国香港、印度、印度尼西亚、以色列、日本、韩国、马来西亚、墨西哥、新西兰、菲律宾、俄罗斯、新加坡、南非、泰国、美国、越南提交专利申请。第三个专利家族的权利要求指向使用方法，该家族中主张PCT申请优先权的申请，如果发布，预计将于2044年到期，不包括任何专利期限调整或延期（如适用）。

我们的临床前产品组合涉及由可降解HPK1的化合物组成的组合物以及以治疗方式使用此类化合物的方法，其中包括两个专利家族，一个获得西奈山伊坎医学院的许可，另一个与西奈山伊坎医学院共同拥有。这两个专利家族都包含针对包含HPK1降解剂的组合物以及使用此类化合物的方法的权利要求。对于已获得许可的家族，这些申请如果获得批准，预计将在2040年到期，不包括任何专利期限调整或延期。截至目前，该家族已在澳大利亚、加拿大、中国大陆、欧洲专利局、日本和美国为共同拥有的家族提交了专利申请，申请如获签发，预计将于2042年到期，不包括任何专利期限调整或延期。截至目前，这一家族已在澳大利亚、加拿大、中国大陆、欧洲专利局、日本、美国提交专利申请。

个别专利根据专利申请的提交日期或专利颁发日期以及获得专利的国家的专利法定期限而延长不同的期限。通常，为在美国定期提交的申请而颁发的专利被授予自最早有效的非临时申请日起20年的期限。此外，在某些情况下，专利期限可以延长，以重新获得美国专利商标局（“USPTO”）在发布专利时的部分审查期以及由于FDA监管审查期而有效丧失的部分期限。

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制造业

我们不拥有或经营，目前也没有计划建立，任何良好生产规范（“GMP”），生产设施。我们依赖并预计将继续依赖第三方制造我们的候选产品用于临床前和临床测试，以及如果我们的任何候选产品获得营销批准则用于商业制造。我们还依赖并预计将继续依赖第三方来包装、贴标签、储存和分销我们的研究产品候选者，如果获得营销批准，还将分销我们的商业产品。我们相信，这一战略使我们能够通过消除对我们自己的制造设施、设备和人员进行投资的需要来保持更高效的基础设施，同时也使我们能够将我们的专业知识和资源集中在开发新的候选产品上。

我们与合同制造组织（“CMO”）签订合同，接收为临床前测试制造的材料，以及按照当前GMP要求制造的临床供应材料（“cGMP”）。因为我们依赖CMO，所以我们雇佣了具有广泛技术、制造、分析和质量经验的人员。我们的人员对支持我们的临床开发计划所需的管理药品供应的制造、文件、质量保证和质量控制的全球法规有很强的知识和理解，我们与我们的CMO合作，在临床试验之前和期间进行适当的质量保证监督，以确保遵守共同商定的工艺说明和cGMP法规。

我们利用全球制造商网络来开发我们正在开发的程序，供应商分布在北美、欧洲和亚洲。原料药和药品供应链中的某些节点可能依赖于单一来源、第三方CMO，这是现阶段发展的典型。在我们找到合格的替代合同制造商之前，这些合同制造商的药物物质或药物产品供应的任何减少或停止都可能限制我们开发候选产品的能力。然而，与我们的CMO一起，我们监控和管理我们的供应链网络，以发现可能影响我们的全球或监管制造供应战略的潜在变化。我们已经采购或计划采购足够的药物物质，为我们的项目提供计划的初步临床研究。在开发的适当时候，我们打算订立协议，根据这些协议，我们的第三方合同制造商将根据我们预计的开发和商业供应需求，在逐个项目的基础上一般向我们提供必要数量的药物物质和药物产品。

Zipalertinib，我们正在与Taiho的附属公司共同开发，是一种小分子，由可用的起始材料在合成工艺中制造。该化学物质看起来适合放大，目前在制造过程中不需要非典型设备。我们通常期望依赖第三方制造伴随诊断，即确定zipalertinib适当患者群体的化验或测试。根据我们选择的技术解决方案，我们可能依赖多个第三方来制造和销售单一测试。

CLN-978、CLN-619、CLN-049和CLN-617是由来自各自生产线的主细胞库（“MCB”）的小瓶制造而成。我们根据cGMP和适用法规制作和测试的每个程序都有一个MCB。我们要么已经到位，要么打算在稍后的产品开发中为每个候选产品生产可工作的细胞库。有可能我们会失去来自多个地点的多个细胞库，并且由于需要更换细胞库，我们的制造业受到严重影响。然而，我们相信，如果任何特定的电池组在灾难性事件中丢失，我们有足够的备份。

政府监管

药品和生物制品的研究、开发、测试、制造、质量控制、包装、标签、储存、记录保存、分销、进口、出口、促销、广告、营销、销售、定价和报销受到美国和其他国家政府当局的广泛监管。在美国和外国和司法管辖区获得监管批准的过程，以及遵守适用的法规和法规以及其他监管要求，无论是事前批准还是事后批准，都需要花费大量的时间和财力资源。适用于药物和生物制品开发、批准和上市的监管要求可能会发生变化，法规和行政指导经常由各机构以可能对我们的业务产生重大影响的方式进行修订或重新解释。

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美国食品药品监督管理条例

FDA和美国联邦、州和地方各级以及外国的其他监管机构，除其他外，广泛监管我们正在开发的药物和生物制剂的研究、开发、测试、制造、质量控制、安全性、功效、进口、出口、标签、包装、储存、分销、记录保存、批准、广告、促销、营销、批准后监测和批准后报告等。我们将与我们的供应商、合作伙伴、临床研究组织（“CRO”）、临床试验研究人员和CMO一起，被要求通过我们希望进行研究或寻求批准我们的产品候选者的国家的管理监管机构的各种临床前、临床、制造和商业批准要求。获得药品监管批准并确保随后遵守适当的美国联邦、州、地方和外国法规和法规的过程需要花费大量的时间和财力资源。在产品开发过程中或批准后的任何时候不遵守适用的监管要求，可能会使申请人在开发或批准方面受到延误，并受到行政和司法制裁。

在美国，FDA根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（经修订，“FDCA”）监管药品，根据《FDCA》和《公共卫生服务法》（经修订，“PHSA”）监管生物制剂及其实施条例。药物和生物制剂也受其他联邦、州和地方法规的约束。我们的候选产品处于早期阶段，尚未获得FDA批准在美国上市。

我们的候选产品必须获得FDA的治疗适应症批准，然后才能在美国上市。对于我们受FDCA和PHSA监管的候选生物产品，例如CLN-978、CLN-619、CLN-049和CLN-617，FDA必须批准生物制剂许可申请（“BLA”）。对于我们受FDCA监管的候选药物，例如zipalertinib，FDA必须批准新药申请（“NDA”）。NDA和BLA审批流程类似，一般涉及以下方面：

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根据适用法规完成广泛的临床前研究，包括按照良好实验室规范（“GLP”）要求进行的研究；
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向FDA提交IND，该IND必须在临床试验可能开始之前生效，并且必须每年更新并在做出某些更改时更新；
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在每项临床试验可能启动前，由每个临床试验地点的机构审查委员会（“IRB”）或独立伦理委员会（“EC”）批准；
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按照良好临床实践（“GCP”）要求和其他临床试验相关规定进行充分且对照良好的临床试验，以确定在研产品对每个拟议适应症的安全性和有效性；
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准备并向FDA提交NDA或BLA；
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支付FDA审查NDA或BLA的用户费用，除非豁免；
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FDA在收到NDA或BLA后60天内确定提交审查申请；
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圆满完成对将生产产品的制造设施或设施的一次或多次FDA批准前检查，以评估符合cGMP的情况，以确保设施、方法和控制措施足以确保和保持药物或生物制品的特性、强度、质量和纯度；
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圆满完成FDA对产生支持NDA或BLA数据的临床试验场所的任何审计；和
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FDA审查和批准NDA或BLA，包括在适用的情况下，在药物或生物制剂在美国进行任何商业营销或销售之前考虑任何FDA咨询委员会的意见。

在人体测试任何药物或生物制剂之前，候选产品必须经过严格的临床前测试。临床前研究包括体外和动物研究，以评估初步安全性，在某些情况下，确定治疗用途的基本原理。临床前研究的开展受联邦和州法规和要求的约束，包括安全性和毒理学研究的GLP要求。在美国，临床前研究的结果，连同制造信息和分析数据，必须作为IND的一部分提交给FDA。

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IND是向FDA请求授权将研究产品用于人体，并且必须在临床试验开始之前生效。IND提交的中心重点是一般研究计划和临床研究方案。IND还包括动物和体外研究的结果，评估产品的毒理学、药代动力学、药理学和药效学特征；化学、制造和控制信息；以及任何可用的人类数据或文献，以支持研究产品的使用。IND将在FDA收到后30天生效，除非FDA对支持性数据或研究设计提出担忧或问题，特别是关于按照协议中描述的方式进行临床试验的潜在安全性问题。在这种情况下，试验被置于临床暂停状态，IND申办者必须解决FDA的任何未决问题，然后才能进行临床试验。

临床试验是指在合格的研究者（一般不是受雇于试验申办者或受其控制的医生）的监督下，按照GCP要求，其中包括所有研究受试者在参与任何临床试验时提供其知情同意书的要求，将产品候选者给予健康志愿者或患者参与者。临床试验是根据协议进行的，其中详细说明了临床试验的目标、给药程序、受试者选择和排除标准，以及用于监测安全性和评估有效性的参数和标准，包括确保在发生某些不良事件时将停止临床研究的停止规则。每个协议，以及协议的任何后续修订，都必须作为IND的一部分提交给FDA。此外，每项临床试验都必须由IRB或EC进行审查和批准，无论是集中进行还是在将进行临床试验的每个机构进行，以确保将参与临床试验的个人面临的风险降至最低，并与预期收益合理相关。IRB还批准必须提供给每个临床试验受试者或其法定代表人的知情同意书，并且必须监督临床试验直至完成。

FDA可以在最初的30天IND审查期内的任何时间或在IND下正在进行临床试验期间，基于对患者安全的担忧和/或不遵守监管要求的情况，实施部分或完全的临床暂停。FDA发布的这一命令将推迟拟议的临床研究或导致正在进行的研究暂停，直到所有悬而未决的问题得到充分解决，并且FDA已通知我们，调查可能会继续进行。实施临床暂停可能会导致在及时完成计划的临床研究方面出现重大延误或困难。此外，IRB或申办者可随时以各种理由暂停或中止一项临床试验，包括发现受试者正面临不可接受的健康风险。一些研究还包括由临床研究赞助者组织的独立合格专家小组进行监督，该小组被称为数据安全监测委员会，该委员会根据从研究中获得的某些数据，授权研究是否可以在指定的检查点向前推进，如果确定受试者存在不可接受的安全风险或其他理由，例如没有证明疗效，则可能停止临床试验。对向公共登记处报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验也有规定。在美国，有关适用的临床试验的信息，包括临床试验结果，必须在特定的时间范围内提交，以便在www.clinicaltrials.gov网站上公布。

希望在美国境外开展临床试验的申办者可以（但不必）获得FDA授权，根据IND开展临床试验。当一项外国临床研究不是在IND下进行时，申办者必须确保该研究符合FDA的某些监管要求，包括GCP要求，以便将该研究用作IND或上市批准申请的支持。GCP要求包括临床研究的伦理和数据完整性标准。FDA的规定旨在帮助确保对参加非IND外国临床研究的人类受试者的保护，以及结果数据的质量和完整性。它们进一步帮助确保非IND外国研究以与IND研究要求相当的方式进行。

评估治疗适应症以支持NDA和BLA上市批准的临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并。

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1期— 1期临床试验涉及在有限的健康人类志愿者人群中初步引入研究产品或在某些产品用于严重或危及生命的疾病的情况下具有目标疾病或条件的患者。这些研究通常旨在测试研究产品在人体中的安全性、剂量耐受性、吸收、代谢和分布，评估与增加剂量相关的副作用，并在可能的情况下获得有效性的早期证据。
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2期— 2期临床试验通常涉及向具有特定疾病或条件的有限患者群体施用研究产品，以评估初步疗效、最佳剂量和给药方案，并确定可能的不良副作用和安全风险。在开始更大规模和更昂贵的3期临床试验之前，可能会进行多个2期临床试验以获得信息。

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3期— 3期临床试验通常涉及向扩大的患者群体施用研究产品，以进一步评估剂量、提供临床疗效的实质性证据并进一步测试安全性，通常是在多个地理分散的临床试验地点。这些临床试验旨在确定研究产品的总体风险/收益比，并为产品批准提供充分的基础。通常，FDA需要两个充分且控制良好的3期临床试验来批准NDA或BLA。

批准后临床试验，有时也称为4期临床试验，可能会在初步上市批准后进行。这些临床试验用于在预期的治疗适应症中从患者的治疗中获得额外的经验，并且通常旨在生成有关在临床环境中使用该产品的额外安全性数据。在某些情况下，FDA可能会强制要求开展4期临床试验，以此作为批准NDA或BLA的条件。强制性研究用于确认根据加速批准条例批准的药物的临床获益情况或为“全面”批准提供额外的临床安全性或有效性数据。未能就开展所需的4期临床试验进行尽职调查可能会导致撤回对根据加速批准规定批准的产品的批准。

必须至少每年向FDA提交详细说明临床试验结果的进度报告，如果发生严重的不良事件，则更频繁地提交。此外，对于以下任何一种情况，必须向FDA提交IND安全报告：严重和意外的疑似不良反应；其他研究或动物或体外测试的结果表明暴露于该产品的人类存在重大风险；以及在严重疑似不良反应的情况下，任何临床上重要的增加超过方案或研究者手册中所列的情况。1期、2期、3期临床试验可能无法在任何规定期限内成功完成，或根本无法完成。FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP和提交的临床数据的完整性。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发有关候选产品的药物或生物学特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定以商业数量制造该药物产品的过程。制造过程必须能够始终如一地生产候选产品的质量批次，制造商必须开发（其中包括）测试最终药物产品的身份、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，必须进行稳定性研究，以证明候选产品在其保质期内没有发生不可接受的变质，并为候选产品确定适当的储存条件。

扩大访问

扩大准入，也称为同情使用，是指在没有可比或令人满意的替代治疗方案时，在临床试验之外使用研究产品来治疗患有严重或立即危及生命的疾病或状况的患者。FDA法规允许以下群体在逐个案例的基础上获得研究产品：个体患者（用于在紧急情况和非紧急情况下治疗的单一患者IND）；中等规模的患者群体；以及根据治疗方案或治疗IND使用研究产品的较大人群。

根据FDCA，一个或多个用于治疗严重疾病或病症的研究产品的发起人必须公开其评估和响应个别患者扩大准入请求的政策。申办者必须在启动2期或3期临床试验的较早者，或在研究药物或生物制剂获得突破性疗法、快速通道产品或再生医学先进疗法的指定后15天，公开此类政策。

在美国，《尝试权利法》除其他外，为那些已经用尽批准的治疗方法且无法参加临床试验的危及生命的患者提供了一个额外的机制，以获得某些已完成1期临床试验、属于有效IND的对象并正在接受FDA批准的调查的研究产品。与上述扩大的准入框架不同，《尝试权利法》不要求FDA审查或批准使用研究产品的请求。赞助商没有义务根据《尝试权利法》向符合条件的患者提供其研究产品，但赞助商必须制定内部政策并根据该政策回应患者的请求。

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FDA上市申请审查和批准流程

在美国寻求新药或生物制品上市批准的公司必须提交临床前研究和临床试验的结果，以及与产品的化学、制造、控制和拟议标签相关的详细信息，其中包括支付审查申请的用户费用，作为NDA或BLA的一部分提交给FDA，请求批准该产品用于一个或多个适应症的上市。NDA是请求批准上市一种新药用于一种或多种特定适应症，BLA是请求批准上市一种新的生物制剂用于一种或多种特定适应症。NDA或BLA必须包括从相关临床前研究和临床研究中获得的所有相关数据，包括阴性或模棱两可的结果以及阳性结果，以及与产品的化学、制造、控制和提议的标签等有关的详细信息。数据可能来自公司赞助的旨在测试产品使用的安全性和有效性的临床试验，也可能来自多种替代来源，包括研究人员发起的研究。为支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定研究药物的安全性和有效性，或研究生物制剂的安全性、纯度和效力，以使FDA满意。药物或生物制剂在美国上市前必须获得FDA对NDA或BLA的批准。

此外，根据《儿科研究公平法》（“PREA”），某些NDA和BLA以及对NDA或BLA的某些补充必须包含数据，以评估候选药物或生物制品在所有相关儿科亚群中针对声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。《食品和药物管理局安全和创新法案》要求，正计划提交上市申请或对包含新活性成分或临床活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药途径的药物或生物制品申请的补充的申办者，应在第2阶段会议结束后的60天内或申办者与FDA可能商定的60天内提交初步儿科研究计划。除非法规另有要求，PREA不适用于已被授予孤儿指定的适应症的药物或生物制品。

在美国，FDA审查所有提交的NDA和BLA，以确保它们足够完整，允许在接受它们提交之前进行实质性审查，并可能要求提供额外信息，而不是接受提交申请。FDA可能会拒绝提交其认为在提交时不完整或无法适当审查的任何NDA或BLA，并可能要求提供更多信息。在这种情况下，NDA或BLA必须重新提交附加信息。一旦提交申请被接受备案，FDA就开始对上市申请进行深入审查。申请接受标准或优先审查。根据《处方药用户费用法案》（“PDUFA”）规定的当前目标，FDA有十个月的时间完成对标准营销申请的初步审查并对申请人作出回应，以及六个月的优先营销申请。FDA并不总是满足其标准或优先营销申请的PDUFA目标日期。如果FDA要求或上市申请发起人在PDUFA目标日期之前的最后三个月内就提交中已经提供的信息提供额外的实质性信息或澄清，则审查过程和PDUFA目标日期可能会延长三个月。FDA可能会进一步将申请提交给咨询委员会进行审查、评估，并就该申请是否应被批准提出建议。尽管FDA不受此类建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。如果FDA对上市申请以及临床和制造程序和设施的评估是有利的，FDA可能会发出批准函。如果FDA在上市申请中发现缺陷，它可能会发布一封完整的回复信，其中定义了为确保上市申请获得最终批准而必须满足的条件。如果这些条件已经满足到FDA满意的程度，FDA将发布批准函，授权该药物的商业营销。收到完整回复函的赞助商可以向FDA提交代表对FDA确定的问题的完整回复的信息。营销申请发起人根据完整的回复信重新提交，会根据重新提交的内容触发不同长度（通常为两到六个月）的新审查期。在批准NDA或BLA之前，FDA通常会检查生产该产品的一个或多个设施。FDA不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并且足以确保产品在要求的规格范围内的一致生产。此外，在批准NDA或BLA之前，FDA可能会检查一个或多个临床试验场所，以确保符合GCP等要求以及提交给FDA的临床数据的完整性。为确保GMP和GCP合规，申请人必须在培训、记录保存、生产和质量控制等领域花费大量时间、金钱和精力。如果FDA对上市申请和商业制造程序和设施的评估不有利，FDA可能不会批准上市申请。

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即使FDA批准了产品，根据要解决的特定风险，FDA可能会限制产品的批准使用适应症，要求在产品标签中包含禁忌、警告或注意事项，要求进行批准后研究，包括4期临床试验，以在批准后进一步评估产品的安全性或有效性，要求在商业化后监测产品的测试和监督计划，或施加其他条件，包括分销和使用限制或风险评估和缓解策略（“REMS”）下的其他风险管理机制，这会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。REMS可以包括用药指南、医疗保健专业人员的沟通计划，以及确保安全使用的要素（“ETASU”）。ETASU可以包括但不限于处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下的配药、特殊监控以及专利登记的使用。FDA可能会根据上市后研究或监测计划的结果阻止或限制产品的进一步营销。批准后，对获批产品的某些类型的变更，如增加新的适应症、制造变更、额外的标签声明等，需接受进一步的检测要求和FDA的审查批准。

孤儿药指定和排他性

根据《孤儿药法案》，FDA可以授予旨在治疗罕见疾病或病症的药物或生物制品孤儿药资格（“ODD”），定义为在美国患者群体少于20万人的疾病或病症，或在美国患者群体超过20万人的情况下，当没有合理预期在美国开发和提供该药物或生物制品的成本将从该药物或生物制品在美国的销售中收回时。必须在提交NDA或BLA之前请求ODD。在FDA授予ODDD后，该治疗剂的通用身份及其潜在的孤儿用途由FDA公开披露。ODD的授予并不会在监管审查和批准过程中传递任何优势或缩短持续时间。

如果一种产品获得了ODDD，并且随后获得了该药物针对其具有此种指定的疾病的FDA首次批准，则该产品有权获得孤儿产品独占权，这意味着FDA不得批准任何其他申请，包括完整的NDA或BLA，自NDA或BLA获得批准起七年内针对相同适应症的相同药物或生物制剂上市，除非在有限的情况下，例如显示对具有孤儿药独占权的产品具有临床优越性或如果FDA发现孤儿药独占权的持有者没有显示其能够确保获得足够数量的孤儿药，以满足患有该药物被指定用于的疾病或病症的患者的需求。孤儿药独占性并不妨碍FDA批准针对同一疾病或病症的不同药物或生物制剂，或针对不同疾病或病症的相同药物或生物制剂。ODD的其他好处包括某些研究的税收抵免以及免除NDA或BLA应用程序用户费用。

指定孤儿药被批准用于范围超过其接受ODD的适应症的，不得获得孤儿药独占权。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者制造商无法保证产品的足够数量以满足患有罕见疾病或病症的患者的需求，则可能会失去孤儿药在美国的独家营销权。FDA历来采取的立场是，孤儿独占的范围与产品的批准适应症或用途一致，而不是该产品获得孤儿指定的疾病或病症。然而，2021年9月30日，美国第十一巡回上诉法院在Catalyst Pharms.，Inc.诉Becerra一案中发布了一项裁决，认为孤儿药独占权的范围必须与产品获得孤儿指定的疾病或病症保持一致，即使该产品的批准是针对更窄的用途或适应症。FDA于2023年1月24日宣布，尽管有Catalyst的决定，但仍将继续适用其长期法规，这些法规将孤儿药独占权的范围与药物被批准的用途或适应症联系起来，而不是与指定联系起来。FDA在催化剂后应用其孤儿药法规可能会成为未来立法的主题，或在法庭上面临进一步的挑战。

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儿科研究

根据PREA，某些NDA和BLA以及NDA或BLA的某些补充剂必须包含数据，以评估该药物或生物制品候选者在所有相关儿科亚群中针对声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。《美国食品药品监督管理局安全与创新法案》要求，正计划提交上市申请或对包含新活性成分或临床活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药途径的药物或生物制品申请的补充的申办者，应在第2阶段会议结束后60天内或申办者与FDA可能商定的60天内提交初始儿科研究计划（“PSP”）。最初的PSP必须包括赞助商计划进行的一项或多项儿科研究的概要，包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由，以及任何关于推迟儿科评估或完全或部分放弃提供儿科研究数据以及支持性信息的要求的请求。FDA和申办者在提交上市申请之前必须就PSP达成一致。如果需要根据从非临床研究、早期临床试验和/或其他临床开发计划收集的数据考虑对儿科计划的更改，申办者可以随时提交对商定的初始PSP的修订。FDA可以主动或应申请人的请求，批准推迟提交数据或完全或部分放弃儿科研究。除非法规另有要求，PREA不适用于已被授予孤儿指定的适应症的药物或生物制品。

加快发展和审查方案

FDA维持了几个计划，旨在促进和加快新药和生物制剂的开发和审查，以解决严重或危及生命的疾病或病症治疗中未满足的医疗需求。这些项目包括快速通道指定、突破性疗法指定、优先审评和加速批准。快速通道指定、突破性疗法指定、优先审评和加速审批不改变审批标准，但可能加快开发或审批进程。

如果一种新药或生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病或病症，并证明有可能解决此类疾病或病症未满足的医疗需求，则该新药或生物制品有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。快速通道指定为临床前和临床开发期间赞助商与FDA的互动提供了更多机会，此外还有可能在提交上市申请后进行滚动审查，这意味着FDA可以在满足某些条件后在申请完成之前启动对快速通道产品申请部分的审查。

此外，如果一种新药或生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，且初步临床证据表明该药物或生物制品，单独或与或更多其他药物或生物制品联合使用，可能在一个或多个具有临床意义的终点显示出比现有疗法有显着改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则该新药或生物制品可能有资格获得突破性疗法指定。突破性疗法指定提供了快速通道指定的所有特征，此外还提供了早在第1阶段开始的高效开发计划的密集指导，以及FDA对加速开发的组织承诺，包括在适当情况下让高级管理人员和经验丰富的审查人员参与跨学科审查。

任何提交FDA批准的产品，包括具有快速通道或突破性疗法指定的产品，也可能有资格获得优先审评。如果一种产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且如果获得批准，将在安全性或有效性方面提供显着改善，则该产品有资格获得优先审评。对于原始NDA和BLA，优先审评指定意味着FDA的目标是在60天申报日期后的六个月内对上市申请采取行动（相比之下，标准审评为十个月）。

FDA可能会加速批准旨在治疗严重或危及生命的疾病或病症的产品，这种疾病或病症通常比现有治疗方法为患者提供有意义的治疗优势，并证明对合理可能预测临床获益的替代终点的影响，或对可在合理可能预测对IMM或其他临床获益的影响的不可逆发病率或死亡率（“IMM”）之前测量的临床终点的影响，同时考虑到病情的严重性、罕见性或流行率以及替代疗法的可用性或缺乏。

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对于获得加速批准的药物，FDA一般要求申办者以勤奋的方式进行充分且控制良好的批准后验证性研究，以验证和描述产品的临床益处。未能尽职开展所需的批准后研究、未能在批准后研究期间确认临床获益，或传播虚假或误导性宣传材料，将允许FDA加速撤回产品批准。2022年12月29日颁布的《2022年食品和药品综合改革法案》（“FDORA”）是2023年《综合拨款法案》的一部分，其中包括对药物和生物制剂的加速审批程序进行的多项改革，并使FDA能够酌情要求在授予加速批准之前进行批准后研究。FDORA还扩大了FDA可用的加速退出程序，允许该机构在赞助商未能尽职调查产品的任何必要的批准后研究时使用加速程序。FDORA还补充说，在加速批准下获得批准的产品的发起人未能尽职地进行与此类产品有关的任何必要的批准后研究，或未能及时将有关此类产品的报告提交到FDCA的禁止行为清单中。除非FDA另行通知申请人，否则根据加速批准批准的产品候选者的所有宣传材料均需接受FDA的事先审查。

FDA批准或批准伴随诊断

2014年8月，FDA发布了最终指南，明确了将适用于拟与体外伴随诊断一起使用的治疗产品的开发和批准的要求。根据指导意见，对于新药和生物制剂，一种伴随诊断装置及其相应的治疗药物应同时获得FDA批准或批准，用于治疗产品标签中指示的用途。伴随诊断设备的批准或批准将确保该设备经过充分评估，并在预期人群中具有足够的性能特征。2016年7月，FDA发布了一份指导草案，旨在协助治疗产品和体外伴随诊断设备的赞助商解决与共同开发产品相关的问题。2020年4月，FDA发布了关于肿瘤治疗产品体外伴随诊断设备开发和标签的最终指南。

根据FDCA，包括伴随诊断在内的体外诊断作为医疗设备受到监管。在美国，FDCA及其实施条例以及其他联邦和州法规和条例，除其他外，对医疗器械的设计和开发、临床前和临床测试、上市前许可或批准、注册和上市、制造、标签、储存、广告和促销、销售和分销、出口和进口以及上市后监督进行管理。除非适用豁免，否则诊断测试在商业分销之前需要获得FDA的营销许可或批准。

FDA此前要求体外伴随诊断旨在选择对候选产品有反应的患者获得上市前批准（“PMA”），同时批准治疗候选产品。PMA流程，包括收集临床和临床前数据以及向FDA提交和审查，可能需要几年或更长时间。它涉及严格的上市前审查，在此期间，申请人必须准备并向FDA提供有关设备的安全性和有效性的合理保证，以及有关设备及其组件的信息，其中包括设备设计、制造和标签。PMA申请需缴纳申请费。

PMA申请通常需要进行临床试验，在少数情况下，FDA可能要求进行临床研究，以支持FDCA第510（k）节规定的上市前通知。希望进行涉及该设备的临床研究的制造商须遵守FDA的研究设备豁免（“IDE”）规定。IDE法规区分了重大和非重大风险装置研究，获得批准开始研究的程序也相应不同。此外，一些类型的研究不受IDE法规的约束。重大风险装置对受试者的健康、安全或福利构成严重风险的潜在可能性。重大风险设备是指在诊断、治愈、减轻或治疗疾病或防止损害人类健康方面具有实质性重要意义的设备。对具有重大风险的设备进行研究，在启动临床研究之前需要FDA和IRB的批准。由于其在诊断疾病或状况方面的作用，许多伴随诊断被认为是重要的风险设备。非重大风险装置是指对人类受试者不构成重大风险的装置。一项非重大风险装置研究仅需在启动临床研究之前获得IRB批准。

设备投放市场后，仍需遵守重要的监管要求。医疗器械可能仅针对其获得许可或批准的用途和适应症上市销售。设备制造商还必须在FDA建立注册和设备清单。

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在美国，设备制造商还受FDA的医疗设备报告规定的约束，该规定要求制造商向FDA报告，如果其销售的设备可能已经导致或促成了死亡或严重伤害，或者出现了故障，并且其销售的设备或类似设备可能会导致或促成死亡或严重伤害，如果故障再次发生，以及FDA的更正和移除报告规定，这要求制造商向FDA报告更正或移除，如果这样做是为了减少设备对健康构成的风险或补救可能对健康构成风险的违反FDCA的行为。医疗器械制造商及其供应商的制造过程必须遵守FDA质量体系法规的适用部分，该法规涵盖医疗器械的设计、测试、生产、工艺、控制、质量保证、标签、包装和运输的方法和文件。国内设施记录和制造过程受到FDA的定期不定期检查。FDA还可能检查向美国出口产品的外国设施。

美国对药品和生物制剂的批准后要求

在美国，根据FDA批准生产或分销的药物和生物制剂受到FDA的普遍和持续监管，除其他外，包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、报告产品的不良体验、遵守促销和广告要求有关的要求，其中包括限制为未经批准的用途或患者群体推广产品（称为“标签外使用”）以及限制行业赞助的科学和教育活动。尽管医生可能会将批准的产品用于标签外用途，但制造商可能不会营销或推广此类用途。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，其中不仅包括公司员工，还包括公司的代理人或代表公司发言的人，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。不遵守这些要求可能导致，除其他外，负面宣传、警告信、纠正性广告以及潜在的民事和刑事处罚，包括《虚假索赔法》规定的责任，其中产品带有联邦医疗保健计划下的报销。获批药物和生物制剂的推广材料必须在首次使用或首次发表时提交给FDA。此外，如果对产品有任何修改，包括对适应症、标签或制造工艺或设施的拟议更改，申请人可能需要提交并获得FDA对新的或补充NDA或BLA的批准，这可能需要开发额外的数据或临床前研究和临床试验。

FDA可能会强制实施一些批准后的要求，作为批准NDA或BLA的条件。例如，FDA可能要求上市后的测试，包括4期临床试验，以及监测，以进一步评估和监测商业化后产品的安全性和有效性。

FDA定期检查申办者与安全报告和/或制造相关的记录；后者包括通过定期飞行检查评估符合cGMP的情况。因此，参与制造和分销获批产品的制造商及其分包商必须在FDA注册其机构，并保持符合现行监管要求，包括cGMP，这需要在生产和质量控制领域持续花费时间、金钱和精力来保持合规。不遵守法定和监管要求可能会使制造商受到可能的法律或监管行动，例如警告信、暂停生产、产品扣押、禁令、民事处罚或刑事起诉。对于任何已上市的产品，还有一项持续的年度计划费用。

如果不遵守监管要求和标准，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。以后发现产品以前未知的问题，包括意外严重程度或频率的不良事件，或制造过程，或未能遵守监管要求，可能会导致对批准的标签进行修订，以增加新的安全信息、上市后研究或临床试验的要求，以评估新的安全风险，或根据REMS施加分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

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限制该产品的营销或制造、彻底退出市场或产品召回；
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安全警报、尊敬的医疗保健提供者信函、新闻稿或其他包含有关该产品的警告或其他安全信息的通信；
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强制修改宣传材料并贴标签发放更正信息；
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罚款、警示函、无标题函；
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暂停临床试验；
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FDA拒绝批准申请或对已批准申请的补充，或暂停或撤销产品批准；

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产品召回、扣押、扣押、拒不允许进出口产品；
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强制令或施加民事或刑事处罚；及
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同意法令、企业诚信协议、禁止或排除在联邦医疗保健计划之外。

美国专利期限恢复和营销排他性

根据FDA批准我们当前和未来产品候选者的时间、持续时间和具体情况，我们的一些美国专利可能有资格根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》（通常称为Hatch-Waxman修正案）获得有限的专利期限延长。Hatch-Waxman修正案允许恢复最长五年的专利期限，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。然而，专利期限恢复不能将专利的剩余期限从产品批准之日起延长超过总共14年，并且只可以延长那些涵盖此类已批准的药物产品、使用它的方法或制造它的方法的权利要求。专利期限恢复期一般为IND生效日期与上市申请提交日期之间的时间加上提交日期与该申请获得批准之间的时间的二分之一，但审查期缩短为申请人未能尽职调查的任何时间。只有一项适用于获批药品的专利符合延期条件，延期申请必须在专利到期前提交。美国专利商标局与FDA协商，审查并批准任何专利期限延长或恢复的申请。未来，我们可能会申请恢复我们目前拥有或许可的专利的专利期限，以增加超过其当前到期日期的专利寿命，这取决于临床试验的预期时间长度以及相关上市申请提交所涉及的其他因素。

FDCA下的监管排他性条款也可能会延迟某些申请的提交或批准。FDCA向第一个获得新化学实体NDA批准的申请人提供了5年的美国境内非专利营销独占期。如果FDA之前没有批准任何其他含有相同活性部分的新药，药物就是一种新的化学实体，该活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在独占期内，FDA不得接受由另一家公司就此类药物的另一版本提交的简略新药申请（“ANDA”）或505（b）（2）NDA进行审查，如果申请人不拥有或不拥有批准所需的所有数据的合法参考权。但是，如果申请包含专利无效或不侵权的证明，则可以在四年后提交。

FDA还为NDA、505（b）（2）NDA或现有NDA的补充提供了三年的独占权，前提是由申请人进行或赞助的除生物利用度研究之外的新临床研究被FDA认为对批准申请至关重要，例如，现有药物的新适应症、剂量或强度。这项为期三年的独占权仅涵盖与新的临床研究相关的使用条件，并不禁止FDA批准含有原始活性剂的药物用于其他使用条件的ANDA。五年和三年的排他性不会延迟提交或批准完整的NDA。然而，提交完整NDA的申请人将被要求进行或获得对所有临床前研究以及证明安全性和有效性所必需的充分和良好控制的临床试验的参考权。

此外，药物和生物制剂也可以在美国获得儿科独占权。儿科独占权如果获得批准，将在现有独占期和专利条款基础上增加六个月。这六个月的独占权，附在其他独占权保护或专利期限结束时，可根据FDA发布的此类研究“书面请求”，在自愿完成儿科研究的基础上授予。

美国生物仿制药和排他性

经2010年《医疗保健和教育和解法案》（统称为“ACA”）修订的《患者保护和平价医疗法案》包括一个名为《生物制品价格竞争和创新法案》（“BPCIA”）的副标题，该法案为与FDA许可的参考生物制品具有生物仿制药或可互换的生物制品创建了一个简短的批准途径。FDA已经发布了几份指导文件，概述了美国生物类似物审查和批准的方法，其中要求生物制品与参考产品在安全性、纯度和效力方面没有临床意义的差异，可以通过分析研究、动物研究以及一项或多项临床研究来证明。可互换性要求产品与参比产品具有生物仿制药性质，并且产品必须证明可以预期它在任何特定患者中产生与参比产品相同的临床结果，并且对于对个人多次给药的产品，生物制剂和参比生物制剂可以在先前给药一种后交替或转换，而不会增加相对于独家使用参比生物制剂的安全风险或功效降低的风险。

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根据BPCIA，从产品首次获得许可之时起，参考生物制品被授予12年的数据独占权，并且在参考产品首次获得FDA许可之日起的四年后，才能向FDA提交生物仿制药产品的申请。此外，FDA可能要等到参比产品首次获得许可之日起12年后才能批准生物仿制药产品生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA包含该申请人自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和效力，则另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。BPCIA还为被批准为可互换产品的生物仿制药创造了某些独占期。目前，尚不清楚被FDA视为“可互换”的产品是否会在事实上被受国家药剂法管辖的药店轻易取代。

BPCIA是复杂的，继续由FDA解释和实施。此外，政府提案寻求减少12年的参考产品独占期。ACA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA排他性条款，也是最近诉讼的主题。因此，BPCIA的最终影响、实施和监管解释仍存在重大不确定性。

其他美国监管事项

候选产品在产品获得批准（如适用）或商业化后的制造、销售、推广和其他活动也受美国除FDA之外的众多监管机构的监管，这些机构可能包括医疗保险和医疗补助服务中心（“CMS”）、卫生与公众服务部（“HHS”）的其他部门、司法部（“DOJ”）、药物管制局、消费品安全委员会、联邦贸易委员会、职业安全与健康局、环境保护署、州和地方政府及政府机构。

美国其他医疗保健法

在美国，制药商及其产品受到广泛监管，包括旨在防止医疗保健行业欺诈和滥用的法律。这些法律要求药品制造商及其产品接受国家、州和地方机构的监管，这些机构包括但不限于美国司法部、美国卫生与公众服务部监察长办公室和其他监管机构。这些法律，其中一些仅在制造商将产品上市后才适用于药品制造商，包括：

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联邦虚假索赔、虚假陈述和民事罚款法律，除其他外，禁止任何人故意提出或导致提出为支付政府资金而提出的虚假索赔或故意作出或导致作出虚假陈述以获得虚假索赔付款；
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联邦反回扣法，除其他外，禁止个人提供、索取、接受或提供报酬，直接或间接诱导个人转介，或购买和订购可根据联邦医疗保健计划（如医疗保险和医疗补助）支付的商品或服务；
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1996年《联邦健康保险流通和责任法案》（“HIPAA”），该法案除了适用于医疗保健提供者和其他实体的隐私保护外，还禁止执行欺诈任何医疗福利计划的计划或做出与医疗保健事项相关的虚假陈述；
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FDCA，其中包括严格规范药品营销，禁止生产企业在批准前营销产品或用于标签外使用，并规范样品的分配；
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联邦法律，要求制药商向政府计算、报告和认证某些复杂的产品价格和其他数据，或向政府当局或私营实体提供某些折扣或回扣，通常作为政府医疗保健计划下的报销条件，这些数据可用于计算已批准产品的报销和/或折扣；
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联邦Open Payments（或称联邦“阳光”法），要求制药和医疗设备公司监测与某些医疗保健提供者的某些财务互动，并将其报告给美国卫生与公众服务部内的医疗保险和医疗补助服务中心，以重新向公众披露，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益；
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联邦消费者保护和不公平竞争法，广泛监管市场活动和可能损害消费者的活动；

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类似的国家和外国法律法规，例如国家反回扣和虚假索赔法、消费者保护法和不正当竞争法，以及在某些情况下管辖隐私、安全和违反健康信息的法律，其中许多法律彼此之间存在显着差异，通常不会被HIPAA抢先，从而使合规工作复杂化；和
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州法律要求制药公司遵守特定的合规标准、限制制药公司与医疗保健提供者之间的财务互动、报告药品定价信息、与医疗保健提供者的财务互动或营销支出和/或要求注册药品销售代表。

此外，制药商还可能受到美国联邦和州消费者保护和不公平竞争法律法规的约束，这些法律法规广泛监管市场活动和可能损害消费者的活动。

医药产品的分销受到额外的要求和监管，包括广泛的记录保存、许可、储存和安全要求，旨在防止未经授权销售医药产品。

联邦和州执法机构继续加强对医疗保健公司与医疗保健提供者之间互动的审查，这导致了医疗保健行业的一系列调查、起诉、定罪和和解。确保遵守医疗保健法既费时又费钱。鉴于法律法规的广度、对某些法律法规的指导有限以及政府对法律法规不断演变的解释，政府当局可能会得出结论，认为我们的商业行为不合规。任何因违反这些法律而对我们采取的行动，即使我们成功地进行了抗辩，也可能导致我们产生大量的法律费用，并转移我们管理层对我们业务运营的注意力。如果我们的运营被发现违反上述任何法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到处罚，包括民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、被排除参与政府医疗保健计划，例如医疗保险和医疗补助计划、监禁，以及我们的业务被削减或重组，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

美国保险范围和报销

制药商成功将产品商业化并获得市场认可的能力在很大程度上取决于第三方支付方的充分覆盖和报销，包括政府医疗保健计划，如医疗保险和医疗补助计划，以及私人实体，如管理式医疗组织和私人健康保险公司。在美国，第三方付款人之间没有统一的药品承保范围和报销政策，药品的承保范围和报销可能因付款人而有很大差异。确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程可能与确定一旦保险范围获得批准后付款人将为产品支付的价格或报销率的过程分开。

第三方支付方越来越多地挑战所收取的价格，检查医疗必要性，审查医疗产品和服务的成本效益并实施控制以管理成本。为了获得或维持任何批准的药品产品的覆盖范围和报销，药品制造商可能需要进行昂贵的药物经济学研究或以其他方式提供证据来证明我们产品的医疗必要性和成本效益。这些研究将是获得或维持监管批准所需的研究的补充。如果第三方付款人不认为某一产品与其他可用疗法相比具有成本效益，付款人可能不会承保该产品，或者，如果他们这样做，则付款水平可能不足以允许以利润销售产品。

即使第三方支付方提供了一些覆盖范围，第三方支付方也可能会对覆盖范围施加限制或控制，以管理产品的使用情况。第三方付款人可能会将覆盖范围限制在批准清单或处方集上的特定产品，这些产品可能不包括针对特定适应症的所有批准产品，并且可以将药物排除在其处方集之外，转而支持竞争对手的药物或替代疗法。付款人还可能实施阶梯式调整，要求患者在授权为我们的产品付款之前尝试替代治疗，包括仿制药，限制将提供承保范围的诊断类型，要求对每个患者的处方承保范围进行预先批准（称为“事先授权”）（以允许付款人评估医疗必要性）或在付款人做出承保决定时暂停产品承保。

此外，第三方付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准适当的报销率。我们可能被要求向某些购买者提供强制性折扣或回扣，以获得联邦医疗保健计划的覆盖范围或向政府购买者销售产品。制药商可能不得不向私人第三方付款人提供折扣或回扣，以获得有利的覆盖范围。可能无法获得足够的第三方补偿，以使我们能够维持足以实现产品开发投资适当回报的净价水平。

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控制医疗保健成本已成为联邦和州政府的优先事项，产品价格一直是这一努力的重点。各国政府对实施成本控制计划表现出极大兴趣，包括价格控制、报销限制和仿制药替代要求。采用或加强价格控制和成本控制措施可能会进一步限制公司从销售任何已获批准的产品中产生的收入。承保政策和第三方付款人报销率可能随时发生变化。即使公司或其合作者获得监管批准的一个或多个产品获得了有利的覆盖范围和报销状态，未来也可能会实施不太有利的覆盖政策和报销率。

医疗改革

在美国和一些外国司法管辖区，已经并且很可能将继续进行有关医疗保健系统的一些立法和监管变化以及拟议的变化，这些变化旨在扩大医疗保健的可获得性、提高医疗保健质量以及控制或降低医疗保健成本。例如，2010年，美国颁布了《ACA》，除其他外，该法案使生物制品面临成本较低的生物仿制药的潜在竞争；涉及一种新的方法，根据该方法，制造商根据医疗补助药物回扣计划所欠的回扣被计算为吸入、输入、滴注的药物，植入或注射；提高大多数制造商在医疗补助药品回扣计划下所欠的最低医疗补助回扣；将医疗补助药品回扣计划扩大到使用参加医疗补助管理式医疗组织的个人的处方；对制造商对某些品牌处方药征收新的年费和税款；并建立医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划。更普遍的说法是，ACA通过扩大医疗补助计划和实施健康保险覆盖范围的“个人授权”，扩大了医疗保健覆盖范围。

除了ACA，还有正在进行的医疗改革努力。药品定价和支付改革是历届美国总统政府的一个重点，也很可能是本届政府的一个重点。例如，联邦立法取消了医疗补助药品回扣计划回扣的法定上限，目前设定为药品“平均制造商价格”的100%，自2024年1月1日起生效。再如，2022年《通胀削减法案》（“IRA”）包括多项旨在解决医疗保险B部分和D部分处方药价格上涨问题的变更，这些变更的实施日期各不相同，包括医疗保险D部分自付费用上限、医疗保险B部分和D部分药品价格通胀回扣、新的医疗保险D部分制造商折扣药品计划、取代ACA医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划，以及针对某些高支出医疗保险B部分和D部分药物的药品价格谈判计划。在爱尔兰共和军之后，包括药品定价和支付改革在内的医疗改革重点仍在继续。例如，2022年，在爱尔兰共和军颁布后，拜登政府宣布承诺扩大某些爱尔兰共和军改革。药品定价和支付改革是上届特朗普政府的一个重点，在新一届特朗普政府领导下，这一重点很可能会继续。特朗普政府领导下的其他潜在医疗改革努力可能会影响获得医疗保险或医疗保健福利的资金。特朗普政府通过行政行动或国会实施的任何此类改革的性质或影响存在重大不确定性。

医疗改革努力一直并可能继续受到审查和法律挑战。例如，关于ACA，颁布了税收改革立法，取消了从2019年开始对没有保持法定医疗保险范围的个人确立的税收处罚。2021年，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法质疑，但没有具体裁定《ACA》的合宪性。作为另一个例子，根据联邦反回扣法规对法规的修订将取消对药品制造商向药房福利管理人员和健康计划提供的传统医疗保险D部分折扣的保护。根据法院命令，搬迁被推迟，随后的立法规定暂停实施该规则，直到2032年1月。又如，IRA药品价格谈判方案在各制药商和行业团体提起的诉讼中遭到质疑。

联邦和州政府官员或立法者也努力实施措施，以规范医药产品的价格或支付，包括关于药品进口的立法。最近，公众和政府对药品定价进行了相当多的审查，并提出了解决人们认为的药品高成本问题的建议。最近还有州立法努力解决药品成本问题，这些努力通常侧重于提高药品成本的透明度或限制药品价格。

一般立法成本控制措施也可能影响我们候选产品的报销。经修订的《预算控制法案》导致在2013年对医疗保险，但不是医疗补助，支付给提供者的款项进行了削减，并且将一直有效到2032年，除非国会采取额外行动。影响可能实施的医疗保险、医疗补助或其他公共资助或补贴的健康计划的任何重大支出削减和/或可能对我们征收的任何重大税收或费用都可能对我们的经营业绩产生不利影响。

如果获准销售，在联邦或州一级通过新立法可能会影响对任何未来产品的需求或定价。然而，我们无法预测任何联邦和州改革努力的最终内容、时机或效果。无法保证联邦或州医疗改革不会对我们未来的业务和财务业绩产生不利影响。

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在美国以外，确保产品的覆盖范围和足够的支付也涉及挑战。处方药定价在许多国家受到政府管制。与政府当局的定价谈判可能远远超出产品获得监管批准的范围，并且可能需要进行临床试验，将产品的成本效益与其他可用疗法进行比较。进行这样的临床试验可能代价高昂，并导致商业化的延迟。

在欧盟（“欧盟”），各国的定价和报销方案差异很大。一些国家规定，只有在商定了报销价格后，产品才能上市销售。一些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选产品的成本效益与当前可用的疗法或所谓的健康技术评估进行比较，以获得报销或定价批准。例如，欧盟为其成员国提供了限制其国家医疗保险系统提供报销的产品范围和控制人类使用的医药产品价格的选项。欧盟成员国可以批准产品的特定价格，也可以采取直接或间接控制公司将产品投放市场的盈利能力的制度。其他成员国允许公司自行确定产品价格，但监测和控制处方量，并向医生发布处方标准指南，对限制处方或使用产生影响。最近，欧盟许多国家提高了药品折扣要求的金额，随着各国试图管理医疗保健支出，尤其是考虑到欧盟许多国家经历了严重的财政和债务危机，这些努力可能会继续下去。总体上，医疗保健成本，特别是处方产品的下行压力变得剧烈。因此，对新产品的进入竖起了越来越高的壁垒。政治、经济和监管方面的发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国采用的参考定价，以及平行贸易，即低价和高价成员国之间的套利，可以进一步降低价格。无法保证任何对医药产品有价格控制或报销限制的国家，如果在这些国家获得批准，将允许对任何产品作出有利的报销和定价安排。

欧洲药物开发

除了美国的法规外，我们的业务还受制于管理我们产品的临床试验、营销和分销的各种外国法规。无论是否涉及FDA批准的或在研的药物，药物产品在国外开展临床试验及后续上市，均需获得这些国家相应监管部门的初步批准。例如，在欧盟开展临床试验受第536/2014号临床试验条例（EU）以及有关GCP的原则和指南的约束。

与美国类似，欧盟的临床前和临床研究的各个阶段都受到重大的监管控制。目前适用的法规（EU）No 536/2014（“CTR”）要求临床试验申办者必须获得将进行临床试验的每个欧盟成员国的国家主管当局（“NCA”）的批准。此外，申办者只有在当地研究伦理委员会（“REC”）发表赞成意见后，才能在特定的临床试验地点开始临床试验。

根据CTR，申办者可以通过称为临床试验信息系统（“CTIS”）的欧盟集中临床试验门户网站提交一份临床试验授权（“CTA”）申请。一个NCA（申办者选定的报告欧盟成员国）牵头验证和评估申请，并与将要进行临床试验的其他相关成员国进行协商和协调。申请被驳回的，可以通过CTIS进行修改和重新提交。相关成员国可以在有限的情况下宣布“选择退出”批准，并阻止临床试验在该成员国进行。

CTR预计有三年过渡期：从2023年1月31日起，通过CTIS提交CTR下新临床试验的初始CTA申请成为强制性要求，到2025年1月31日，所有在旧制度下批准的正在进行的临床试验必须遵守CTR，与此类临床试验相关的信息必须过渡到CTIS。所有在临床试验期间发生的疑似被调查药物意外严重不良反应，必须向发生地欧盟成员国的NCA和EC报告。

在英国，人用医药产品的临床试验主要受《2004年人用药品（临床试验）条例》（经修订）管辖。与欧盟类似，在英国启动临床试验之前，必须获得药品和保健品监管机构（“MHRA”）的CTA，以及REC的积极意见。一项修订《2004年人用药品（临床试验）条例》的法定文书于2024年12月12日提交议会，在经过12个月的执行期后将于2026年初生效，以解决研究部门对临床试验更有效、更精简和适应性更强的监管框架的需求。

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欧洲药品营销

与美国的反回扣雕像禁令非常相似，向医生提供利益或好处以诱导或鼓励处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用医药产品在欧盟也是被禁止的。提供利益或好处以诱导或奖励不当表现一般受欧盟成员国国家反贿赂法管辖，英国2010年《反贿赂法》违反这些法律可能会导致巨额罚款和监禁。欧盟2001/83/EC指令管辖供人使用的医药产品，该指令进一步规定，在向有资格开处方或供应医药产品的人推销医药产品的情况下，不得向这些人提供、提供或承诺实物赠与、金钱优惠或福利，除非它们价格低廉且与医药或药房实践相关。这一规定反映在《2012年英国人用药品条例》中。

在欧盟和英国，适用于医药产品广告的法定制度由相关国家行业业务守则中规定的自律制度补充；这些业务守则由国内贸易组织制定，仅对属于相关贸易组织成员的公司具有约束力。然而，由于它们代表了最佳实践，许多非成员也选择遵守这些实践守则。这些执业守则要求向医生支付的款项必须公开披露。此外，作为法律问题，支付给某些欧盟成员国，例如法国的医生的款项必须公开披露。此外，与医生的协议通常必须是医生的雇主、其主管专业组织和/或单个欧盟成员国的监管机构事先通知和批准的主题。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。

欧洲药物审查和批准

在与挪威、冰岛和列支敦士登一起由欧盟成员国组成的欧洲经济区（“EEA”），医药产品只有在获得上市许可（“MA”）后才能商业化。

为了获得药品在欧盟的上市许可，申请人必须向（a）国家主管当局（尽管是通过分散、相互承认或国家程序）或（b）EMA（通过集中授权程序）提交上市许可申请（“MAA”）。要求申请人在申请上市许可时证明药品的质量、安全性和有效性。为了支持效益/风险评估，要求申请人进行人体临床试验，以产生必要的临床数据。欧洲议会和理事会第726/2004号条例（EC）规定了适用于医药产品授权集中程序的规则。第726/2004号条例（EC）第3条规定了在哪些情况下必须（强制性范围）或可以（可选范围）遵循集中申请程序。对源自生物技术等高技术工艺的医药产品、孤儿药产品、先进疗法医药产品和适应症用于治疗HIV/AIDS、癌症、糖尿病、自身免疫及其他免疫功能障碍、病毒性疾病、神经退行性疾病的产品，强制实施集中程序。对于不属于上述任何类别的医药产品，可以通过集中程序提交，前提是涉及（i）一种新的活性物质或（ii）可以证明具有重大治疗、科学或技术创新且其批准将有利于公众健康的产品。鉴于上述情况，我们的神经退行性疾病创新孤儿产品组合受强制集中程序的约束。

该集中程序允许制药公司向EMA提交单一申请，随后进行单一评估，从而获得单一批准将该药品在整个欧洲经济区上市。通过集中程序批准是一个由人用医药产品委员会（“CHMP”）首先评估MAA并就该医药产品是否可以获得授权发表意见（步骤1）的两步过程。CHMP意见随后被发送给EC，后者采取具有法律约束力的决定授予上市许可（步骤2）。上市许可在整个欧盟范围内有效，并在欧洲经济区各州自动获得承认。这使得上市许可持有人可以将药品推向市场，并在整个欧洲经济区提供。第一步集中程序（CHMP评估）意见的时限为自收到有效申请之日起210天。然而，完成这第一步所需的实际时间通常比210天更长，因为申请人需要程序时钟停止，以便对CHMP的额外信息请求作出回应。在CHMP提出积极意见后，欧盟委员会通常会在67天内发布实施决定，授予上市许可。国家MA，由EEA成员国的NCAs发布，仅覆盖各自领土，适用于不属于集中程序强制范围的产品。如果产品已经在欧洲经济区某一成员国获得上市许可，这一国家MA可以通过互认程序在其他欧洲经济区成员国获得承认。如果产品在申请时未在任何EEA成员国获得国家MA，则可以通过分散程序在各个EEA成员国同步批准。

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根据上述程序，在授予MA之前，EEA成员国的EMA或NCA根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准评估产品的风险收益平衡。现在英国（包括大不列颠及北爱尔兰）已经离开欧盟，英国将不再被中央集权的MA覆盖。根据《北爱尔兰议定书》，集中式MA在北爱尔兰得到承认，直到被下文详述的《温莎框架》所取代。

当一种药品具有重大公共卫生利益，特别是从治疗创新的角度来看时，在特殊情况下，根据申请人的正当请求，可以根据集中程序对MAA进行加速评估。CHMP逐案确定什么构成重大公共利益。理由必须包括预期的主要益处，并提出支持该药品引入新的治疗方法或改进现有方法的说法的论据，从而在很大程度上解决维持和改善公众健康方面更大的未满足需求。如果申请人为加速评估提供了充分的理由，CHMP可以将MAA的审查时间范围缩短至150天。欧盟委员会发布决定的时间框架保持不变。

与美国类似，医药产品的上市许可持有者和制造商受到EMA和/或欧盟成员国国家主管当局的全面监管监督。这一疏忽适用于生产和销售授权授予前后。它包括与医药产品的分销、进出口等活动相关的遵守欧盟GMP和GDP规则、药物警戒行为规则，包括良好药物警戒规范（“GVP”），以及医药产品广告、促销和销售的要求。

欧盟正在对其一般医药立法进行修订，以巩固各种法律文书并引入重大变革，以实现关键政策目标，例如改善患者获得药品的机会、加强供应链安全、促进创新、确保环境可持续性以及解决抗菌素耐药性问题。欧洲议会于2024年4月审议了该立法提案，以通过一项立场。立法程序将需要相当长的时间才能完成，因为该提案将需要欧洲议会和欧洲理事会的同意。不太可能在2026年之前通过一项协议。

美国和欧盟以外的监管审批程序因国家而异，时间可能比上述批准的时间期限更长或更短。此外，各国对开展临床试验、产品许可、定价和市场准入报销的要求差异很大。在所有情况下，临床试验均应按照GCP、适用的监管要求以及起源于赫尔辛基宣言的伦理原则进行。

就英国而言，直到2024年底，根据《关于大不列颠及北爱尔兰联合王国退出欧盟和欧洲原子能共同体的协定》所载的《北爱尔兰议定书》，集中式MA继续为北爱尔兰的医药产品商业化提供有效基础。然而，集中式MA不再为英国的医药产品商业化提供有效基础。根据《温莎框架》，自2025年1月1日起，面向英国市场的所有新医药产品将获得MHRA的授权。在这方面，MHRA将为所有打算在英国销售的医药产品授予单一的英国范围的MA，使医药产品能够在英国全境以单一包装和单一授权销售。

自离开欧盟以来，MHRA对国家许可程序进行了修改，包括优先获得将使患者受益的新药的程序、加速评估程序以及新产品和生物技术产品的新评估路线。尽管各司法管辖区之间没有批发承认欧盟药品立法，而且欧盟MA不会自动为英国的医药产品商业化提供有效依据。从2024年1月1日起，赞助商将能够要求MHRA根据新的国际承认程序承认外国司法管辖区（包括欧盟）可接受的参考监管机构授予的MA。

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欧洲数据和营销独家

在欧洲经济区，基于由质量、临床前检测结果和临床试验数据组成的完整独立数据包批准的创新医药产品（包括小分子和生物医药产品）受益于授予MA后的八年数据独占权和额外的两年市场独占权。数据独占性可防止仿制药或生物仿制药申请人在申请仿制药或生物仿制药MA时交叉引用参考医药产品档案中包含的创新者的临床前和临床试验数据，直至数据独占期届满。在额外的两年市场独占期内，可提交仿制药或生物类似药MA，并可对创新者的临床前和临床数据进行交叉引用，但在市场独占期届满前不得上市任何仿制药或生物类似药产品。如果在这十年的前八年中，MA持有者获得一项或多项新的治疗适应症的授权，而在其授权之前的科学评估期间，与目前批准的疗法相比，这些新的治疗适应症被确定为带来显着的临床益处，则整个十年期限将被延长至最多11年。英国国内法遵循相同的监管数据和市场独占性公式。根据上述欧盟立法提案，这段时间的数据和营销排他性可能会减少。

欧洲孤儿认定和排他性

第141/2000号条例（EC）规定，经EMA孤儿药品委员会（“COMP”）令人满意的科学评估，一种产品可以被欧盟委员会指定为孤儿药品，前提是申办者可以确定：该产品旨在诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病，该疾病在欧盟影响的人数不超过每10,000人中的五人，或者该药物的开发不太可能产生足够的回报，以证明对其开发进行必要的投资是合理的。在每一种情况下，都必须没有获得授权的令人满意的诊断、预防或治疗方法（或者，如果存在这样的方法，所涉产品将对受病情影响的人有重大益处）。在英国，MHRA根据为英国人口量身定制的标准进行同等评估。

在欧洲经济区，提交MA申请之前必须申请孤儿药指定。COMP被要求在MA授予时重新评估已授予的孤儿指定，以确保其继续符合维持该指定的标准。否则，可以撤销孤儿认定。就英国而言，MHRA在该药品的开发过程中不授予孤儿称号。相反，MHRA将在授予MA时决定是否满足这些标准。

在欧洲经济区和英国，孤儿药指定/地位（如适用）使一方有权获得财政奖励，例如减免费用或费用减免，以及在孤儿产品获得MA授权后的十年市场独占权。如果在第五年年底确定不再符合孤儿药指定标准，包括证明产品有足够的利润而不能证明有理由维持市场独占性的情况下，这一期限可能会缩短为六年。在市场独占期内，只有在以下情况下，MA才能被授予针对同一治疗适应症的“类似药品”：（i）第二申请人可以证明其产品尽管与授权产品相似，但更安全、更有效或在其他方面具有临床优势；（ii）授权产品的MA持有人同意第二个孤儿药品申请；或（iii）授权产品的MA持有人无法提供足够的孤儿药品。“同类药品”定义为含有经授权的孤儿药产品中所含的一种或多种类似活性物质，且拟用于相同治疗适应症的医药产品。孤儿药认定不会在监管审评审批过程中传递任何优势，也不会缩短持续时间。根据上述欧盟立法提案，孤儿市场独占期可能会减少。

欧洲儿科调查计划

在欧洲经济区，开发一种新药物产品的公司必须与EMA的儿科委员会（“PDCO”）就儿科调查计划（“PIP”）达成一致，并且必须根据该PIP进行儿科临床试验，除非适用豁免。PIP列出了为生成数据以支持MA正在寻求的药物的儿科适应症而提议的时间和措施。在有足够的数据证明该产品在成人中的功效和安全性之前，PDCO可以授予推迟实施该PIP的部分或全部措施的义务。此外，当这些数据由于产品很可能对儿童无效或不安全、产品所针对的疾病或病症仅发生在成人人群中、或者当该产品相对于现有的儿科患者治疗方法没有显着的治疗益处时，当这些数据不需要或不适当时，或者当该产品不代表显着的治疗益处时，PDCO可以免除提供儿科临床试验数据的义务。根据PIP进行的儿科临床试验结果被授予MA的产品（即使此类结果为阴性）有资格获得六个月的补充保护证书延期（如果有任何在批准时有效）。在孤儿药产品的情况下，可获得延长两年的孤儿市场独占权。这一儿科奖励受特定条件限制，在开发和提交符合PIP的数据时不会自动获得。

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英国国内法在激励儿科人群医药产品开发方面遵循同样的公式，由MHRA监督。

英国脱欧与监管框架

2016年6月，英国选民投票赞成退出欧盟，即通常所说的“脱欧”。此后，该国于2017年3月根据《里斯本条约》第50条正式通知欧盟退出意向，英国于2020年1月31日正式脱离欧盟。过渡期始于2020年2月1日，在此期间，欧盟医药立法仍适用于英国。当过渡期于2020年12月31日到期时，英国成为欧盟法律目的的“第三国”。由于英国已经通过经修订的《2012年人类药品条例》将欧盟药品立法纳入其国内立法，因此立即对这一立法进行了修改，以反映英国的新地位。《关于大不列颠及北爱尔兰联合王国退出欧盟和欧洲原子能共同体的协定》所载《北爱尔兰议定书》附件2第5（4）条要求在英国退出欧盟后，在北爱尔兰适用欧盟制药法的某些方面。如上所述，从2025年1月1日起，《温莎议定书》将在北爱尔兰取消欧盟制药法。

2021年5月1日，欧盟与英国贸易与合作协定（“TCA”）进入申请阶段。TCA包括有关药品的具体规定，其中包括GMP检查结果的相互承认。申请人和MA持有者可以提交MHRA为位于欧盟/欧洲经济区以外的场地颁发的GMP证书，作为欧盟监管提交的支持信息。然而，TCA并未预见英国和欧盟药品法规的批发互认。英国的监管制度目前大致与欧盟法规保持一致。然而，这些制度有可能在未来出现分歧，特别是考虑到欧盟委员会提出的对药品监管制度进行全面改革的建议。

欧洲数据收集

欧洲经济区个人健康数据的收集和使用受《通用数据保护条例》（“GDPR”）管辖，该条例于2018年5月25日生效。GDPR适用于在欧洲经济区成立的任何公司，也适用于在欧洲经济区以外成立的公司，这些公司处理与向欧盟境内的数据主体提供商品或服务或监测欧盟境内数据主体行为有关的个人数据。GDPR增强了对个人数据数据控制者的数据保护义务，包括与数据主体同意相关的严格要求、扩大对个人数据如何使用的披露、对“高风险”处理进行隐私影响评估的要求、对保留个人数据的限制、对包括数据主体健康和遗传信息在内的“敏感信息”的特殊规定、强制性数据泄露通知和“设计隐私”要求，以及对作为数据处理者的服务提供商的直接义务。GDPR还对将个人数据从欧洲经济区以外转移到没有确保足够保护水平的国家实施了严格的规定，比如美国不遵守GDPR和欧洲经济区成员国相关国家数据保护法的要求，可能会被处以最高2000万欧元的罚款或公司上一财政年度全球年收入的4%，以较高者为准。此外，GDPR授予数据主体在某些情况下要求删除个人信息以及要求因违反GDPR而造成的物质和非物质损害的权利。鉴于数据保护义务变化的广度和深度，维持遵守GDPR将需要大量时间、资源和费用，我们可能需要建立额外的机制，以确保遵守新的数据保护规则。这可能是繁重的，并对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响。

全球药物开发条例

对于美国和欧盟以外的其他国家，例如亚洲、澳大利亚和东欧国家，对临床试验的进行、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。

如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能会受到（其中包括）罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、扣押产品、经营限制和刑事起诉。

人力资本资源

截至2024年12月31日，我们有111名全职员工。我们有37名员工拥有医学博士或博士学位。在我们的员工队伍中，78名员工从事研发工作，33名员工从事业务发展、财务、法律以及一般管理和行政工作。我们管理层执行团队的九名成员中有五名是女性。在我们更广泛的人群中，大约67%的全职员工是女性。我们的员工都没有工会代表，也没有集体谈判协议覆盖。我们认为我们与员工的关系很好。

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我们的办事处位于马萨诸塞州剑桥市。我们相信，我们在大波士顿地区的位置提供了一个充满活力的生物技术和制药人才库。我们制定了吸引和留住人才的计划，包括基于股票的薪酬和现金绩效奖励，我们相信我们的员工薪酬既有竞争力又公平。我们还致力于时刻保障员工的健康、安全和福祉，遵循联邦、州和地方的规则和指导方针，确保员工的安全，并提供资源协助员工管理他们的整体身心健康。此外，我们有一个绩效管理和人才发展流程，在该流程中，管理者定期提供反馈和辅导，以发展员工。我们相信，团队成员、管理者、领导层之间开诚布公的沟通，培育出人人都能参与、发展、茁壮成长的工作环境。我们重视所有员工的职业发展，我们为员工提供报销和时间，以参加涵盖技术培训、基于能力的研讨会和领导力发展计划的专业发展课程。

作为一家以使命为驱动的组织，我们相信员工的敬业度和奉献精神是我们成功的核心，我们努力聘用拥有技能和专业知识的人才来帮助我们实现目标。我们的执行管理团队对有关我们的人力资本资产的事项，包括我们员工队伍的能力发展给予了极大的关注和关注。我们致力于创造和维护一个员工得到公平、有尊严、体面、尊重并符合所有适用法律的工作环境。此外，我们重视多样性，因为我们相信，我们的业务受益于多元化劳动力带来的不同视角，多元化的劳动力对我们的成功很重要。

所有员工都必须遵守行为准则，其中规定了适当行为的标准，以及禁止非法骚扰、歧视和报复的政策。我们在招聘、聘用、发展、培训、补偿和晋升方面的流程基于资格、表现、技能和经验，不考虑性别、种族、民族、性取向、宗教、年龄、残疾或任何其他受法律保护的特征。

企业信息

我们于2016年9月根据特拉华州法律注册成立。我们的主要行政办公室位于One Main Street，Suite 1350，Cambridge，MA 02142，我们的电话号码是（617）410-4650。2024年4月，我们将名称从Cullinan Oncology公司更名为Cullinan Therapeutics，Inc.。

我们在业务中使用各种商标和商号，包括但不限于我们的公司名称和徽标。本年度报告在表格10-K中提及的所有其他商标或商品名称均为其各自所有者的财产。仅为方便起见，本10-K表格年度报告中的商标和商号可能会在没有®和™符号，但此类引用不应被解释为其各自所有者不会根据适用法律在最大程度上主张其权利的任何指标。我们不打算使用或展示其他公司的商标和商号来暗示与任何其他公司的关系，或由任何其他公司为我们背书或赞助。

可用信息

我们的公司网站地址是https://www.cullinantx.com。本网站所载或可透过本网站查阅的资料并非本10-K表格年度报告的一部分，而本10-K表格年度报告所载的本网站地址仅作为非活动的文字参考。

我们的10-K表格年度报告、10-Q表格季度报告、8-K表格当前报告，包括根据1934年《证券交易法》（经修订的《交易法》）第13（a）、14和15（d）条提交或提供的证物、代理和信息声明以及对这些报告的修订，在我们以电子方式向或提供此类材料后，可在合理可行的范围内尽快通过我们网站的“投资者”部分免费获取，美国证券交易委员会。我们网站上的信息不属于本年度报告的10-K表格或我们的任何其他证券文件的一部分，除非特别以引用方式并入本文。此外，我们向SEC提交的文件可能会通过SEC的电子数据收集、分析和检索系统访问，网址为https://www.sec.gov。在我们的任何证券文件中所作的所有陈述，包括所有前瞻性陈述或信息，都是在包含该陈述的文件之日作出的，我们不承担或承担更新任何这些陈述或文件的任何义务，除非法律要求我们这样做。

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项目1a。风险因素。

以下信息应与本年度报告中关于表格10-K的其他信息一起阅读，包括我们的合并财务报表和本年度报告中关于表格10-K的其他地方出现的相关说明。以下所述任何事件或发展的发生可能会损害我们的业务、财务状况或未来业绩，此类风险因素可能不是我们面临的唯一风险。我们目前不知道或我们目前认为不重要的其他风险和不确定性也可能对我们的业务、财务状况或未来业绩产生不利影响。请参阅这份10-K表格年度报告中的“关于前瞻性陈述的特别说明”。

与我们的候选产品开发相关的风险

我们的临床前研究和临床试验可能无法充分证明我们的任何候选产品的安全性和有效性，这将阻止或延迟开发、监管批准和商业化。

在获得我们当前和未来候选产品商业销售的监管批准之前，我们必须通过冗长、复杂和昂贵的临床前研究和临床试验，证明我们的研究候选产品用于每个目标适应症的安全性和有效性。如果我们正在进行或未来的临床前研究和临床试验的结果对我们的候选产品的安全性和有效性没有定论，如果我们没有达到具有统计和临床意义的临床终点，或者如果我们的候选产品存在相关的安全问题，我们可能会被阻止或延迟获得此类候选产品的上市批准。在某些情况下，由于多种因素，包括方案中规定的临床试验程序的变化和遵守情况、患者群体规模和类型的差异，以及临床试验参与者的退学率，不同临床前研究和同一候选产品的临床试验之间的安全性或有效性结果可能存在显着差异。

此外，对于我们的候选产品正在开发的某些适应症，包括自身免疫性疾病，我们和第三方的临床前和临床数据可能有限，一般而言了解更有限，我们无法预测候选产品的安全性和有效性在不同适应症之间可能存在差异的程度。我们可能会遇到重大挑战，为评估我们的候选产品的安全性和有效性创建适当的模型和分析，并且可能无法提供足够的数据或其他证据，令监管机构满意的是，在我们的候选产品的临床前和临床测试中观察到的某些意外结果并不表明此类候选产品的潜在安全问题。我们可能会根据我们在不同适应症的此类候选产品方面的经验，或根据我们对此类候选产品的表现和行为类似的预期，与包含或使用相同技术开发的其他候选产品一起，为某些候选产品制定计划计划和时间表。然而，我们的候选产品在不同适应症开发时或与此类其他候选产品相比，可能会揭示出意想不到的重要差异，包括安全性或有效性方面的差异，包括可能需要对制造过程或临床开发计划进行更改的差异，这些更改需要超出我们最初预期的额外时间和资源。任何此类情况都可能要求我们调整或改变我们的开发计划，这可能会延迟、损害或阻止我们开发和商业化或获得此类候选产品的监管批准的能力。

除了我们正在进行的zipalertinib临床试验外，患者已经并且很可能继续在扩大准入或“同情使用”计划下接受zipalertinib治疗。如果在该计划中接受治疗的患者的经历与我们正在进行或计划中的公司赞助的zipalertinib临床试验的结果不一致或不如有利，则可能会对zipalertinib、我们的其他候选产品或我们的业务的看法产生负面影响。此外，由于这些不一致或不利的结果，美国（“美国”）食品和药物管理局（“FDA”）或外国监管机构可能会要求我们获得并提交额外的临床数据，这可能会延迟zipalertinib或潜在的我们的其他候选产品的临床开发或上市批准。

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临床前和临床开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，早期研究和试验的结果可能无法预测未来的临床前研究或临床试验结果。如果我们的临床前研究和临床试验不足以支持对我们的任何候选产品的监管批准，我们可能会在完成或最终无法完成此类候选产品的开发方面产生额外成本或经历延迟。

我们的临床前研究和未来的临床试验可能不会成功。无法预测我们的任何候选产品何时或是否将在人体中证明有效和安全，或将获得监管批准。在获得监管部门对销售任何候选产品的上市批准之前，我们必须完成临床前研究，然后进行广泛的临床试验，以证明我们的候选产品在人体中的安全性和有效性。一项或多项临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。临床前开发测试和早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的成功，临床试验的中期结果也不一定能预测最终结果。一批制药和生物技术行业的公司，即使在早期临床试验中取得了可喜的结果，也在后期临床试验中遭遇了重大挫折。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多认为其候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意的公司仍然未能获得其候选产品的上市批准。

此外，我们进行的一些临床试验现在和将来可能在试验设计中是开放标签的，可能在有限数量的临床地点对有限数量的患者进行。“开放标签”临床试验是指患者和研究者都知道患者是否正在接受研究候选产品或现有批准的药物或安慰剂。最典型的是，开放标签临床试验只测试研究候选产品，有时可能会在不同的剂量水平上进行。开放标签临床试验受到各种限制，这些限制可能会夸大任何治疗效果，因为开放标签临床试验的患者在接受治疗时就会意识到这一点。开放标签临床试验可能会受到“患者偏见”的影响，即患者认为他们的症状仅仅是由于他们对接受实验性治疗的意识而有所改善。此外，被选中进行早期临床研究的患者通常包括最严重的患者，尽管采用了新的治疗方法，但他们的症状可能一定会有所改善。此外，开放标签临床试验可能会受到“研究者偏见”的影响，即那些评估和审查临床试验生理结果的人知道哪些患者接受过治疗，并且鉴于这些知识，可能会更有利地解释治疗组的信息。由于我们的一些临床试验在临床试验设计中是开放标签的，当在有安慰剂或主动对照的受控环境中进行研究时，这些临床试验的结果可能无法预测与我们进行开放标签临床试验的这个或其他产品候选者的未来临床试验结果。

此外，我们当前和未来临床试验的主要研究人员可能不时担任我们的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的补偿。在某些情况下，我们可能会被要求向FDA或类似的外国监管机构报告其中的一些关系。FDA或类似的外国监管机构可能会得出结论，认为我们与主要研究者之间的财务关系造成了利益冲突或以其他方式影响了对研究的解释。因此，FDA或类似的外国监管机构可能会质疑在适用的临床试验场所产生的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到损害。这可能会导致FDA或类似的外国监管机构（视情况而定）延迟批准或拒绝我们的营销申请，并可能最终导致我们的一个或多个候选产品的营销批准被拒绝。

如果我们的足够数量的候选产品通常被证明是无效的、不安全的或在商业上不可行的，我们的整个管道可能几乎没有价值，如果有的话，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大的不利影响。

我们可能会在临床前和临床试验中遇到重大延误，或者可能无法在预期的时间线上进行或完成临床前或临床试验，如果有的话。

我们在启动或完成临床前研究或临床试验方面可能会遇到延迟，包括由于延迟获得或未能获得FDA根据未来研究性新药申请（“IND”）启动临床试验的许可。此外，我们无法确定我们的候选产品的临床前研究或临床试验不需要重新设计、按时招募足够数量的受试者或如期完成（如果有的话）。我们可能会在临床前研究和临床试验期间或由于其结果而经历许多不良或不可预见的事件，这些事件可能会延迟或终止我们的临床试验，或延迟或阻止我们获得营销批准或将我们的候选产品商业化的能力，包括：

•
我们可能会收到监管机构的反馈，要求我们修改临床前研究或临床试验的设计或实施，包括我们开始临床试验的能力；

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•
我们可能无法或延迟与预期的合同研究组织（“CRO”）和临床试验场所就可接受的条款达成协议，其条款可能需要进行广泛的谈判，并且在不同的CRO和临床试验场所之间可能存在显着差异；
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我们可能无法在每个临床试验地点增加或延迟增加足够数量的临床试验地点并获得机构审查委员会（“IRB”），或研究伦理委员会（“REC”）批准；
•
我们的候选产品的临床前研究或临床试验可能无法显示安全性或有效性或以其他方式产生负面或不确定的结果，我们可能会决定，或监管机构可能会要求我们进行额外的临床前研究或临床试验，或放弃我们对其他候选产品的研究努力；
•
我们的候选产品的临床前研究或临床试验可能不会产生跨适应症或肿瘤类型的差异化或具有临床意义的结果；
•
我们的候选产品的临床试验所需的患者人数可能比我们预期的要多，这些临床试验的注册可能比我们预期的要慢，或者参与者可能会退出我们的临床试验或未能以比我们预期的更高的速度返回治疗后随访；
•
我们的第三方承包商可能未能遵守监管要求，未能保持足够的质量控制或无法向我们提供足够的产品供应，以及时进行和完成我们的产品候选者的临床前研究或临床试验，或根本没有；
•
我们或我们的研究人员可能不得不出于各种原因暂停或终止我们的候选产品的临床试验，包括不遵守监管要求、发现我们的候选产品具有不良副作用或其他意外特征或发现参与者正面临不可接受的健康风险；
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我们的候选产品的临床试验成本可能比我们预期的要高，例如，如果我们在识别具有我们临床试验所需的突变的患者方面遇到延迟或挑战，我们可能不得不报销基因测序成本的站点，以鼓励对更多的患者进行测序；
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临床试验场所可能偏离临床试验方案或退出临床试验；
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我们可能无法从第三方供应商获得或延迟获得用于临床前研究或临床试验的候选产品的足够产品供应；
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我们的候选产品或对我们的候选产品进行临床前研究或临床试验所需的其他材料的质量可能不足或不足，任何制造活动的转移可能需要意外的制造或配方变更；
•
其他疗法的临床测试报告可能会引发对我们候选产品的安全性或有效性担忧；
•
监管机构可能会修改我们的候选产品的开发、批准和营销要求，或者此类要求可能与我们预期的不同；和
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合作者可能会以他们认为对自己有利但对我们来说并不理想的方式进行临床试验。

如果我们被要求对我们的候选产品进行超出我们目前预期的额外临床前研究或临床试验或其他测试，如果我们无法成功完成我们的候选产品的临床试验或其他测试，如果这些研究、试验或测试的结果不是阳性或仅是中度阳性或存在安全问题，我们的业务和运营结果可能会受到不利影响，我们可能会产生大量额外成本。

如果一项临床试验被我们、正在进行此类临床试验的机构的IRB或REC、数据安全监测委员会（如果有的话）或FDA或其他类似监管机构暂停或终止，我们也可能会遇到延误。此类当局可能会因若干因素而暂停、暂停临床试验或终止临床试验，包括未能按照监管要求或我们的临床试验方案进行临床试验、FDA或其他类似监管机构对临床试验操作或试验场所的检查、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明产品候选者的益处、政府法规或行政行为的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。

35

 

我们处于开发努力的早期阶段，基本上依赖于我们的主要候选产品。如果我们无法通过临床开发推进这些或我们目前和未来的任何其他产品候选者，或无法获得监管批准并最终将任何此类产品候选者商业化，无论是我们自己还是与第三方或第三方合作，或者如果我们在这样做时遇到重大延误，我们的业务可能会受到重大损害。

我们的发展努力还处于早期阶段。我们正在通过美国、欧洲和澳大利亚正在进行的SLE 1期临床试验开发CLN-978，这是我们的主要候选产品，用于自身免疫性疾病，并计划在欧洲启动公司赞助的RA 1期临床试验。我们的主要非合作肿瘤候选产品CLN-619正处于1期临床试验中。我们与TaiHo Pharmaceutical Co.，Ltd（“TaiHo”）的合作伙伴合作，正在评估zipalertinib在先前全身治疗后进展的EGFREX20非小细胞肺癌（“NSCLC”）患者中的关键2b期临床试验，以及联合化疗作为EGFREX20 NSCLC成人患者潜在一线治疗的全球3期临床试验。此外，我们的其他候选产品CLN-049和CLN-617均处于1期临床试验阶段。我们产生产品收入的能力——我们预计这种情况将在数年内（如果有的话）不会发生——将在很大程度上取决于我们当前和未来候选产品的成功临床开发和最终商业化（如果获得批准）。我们当前和未来候选产品的成功将取决于几个因素，包括以下因素：

•
我们有足够的财力和其他资源来完成必要的临床前研究和临床试验；
•
成功完成临床前研究；
•
监管机构接受和维持允许开始和继续我们计划的临床试验或未来临床试验的IND、临床试验授权（“CTAs”）或类似的外国申请；
•
成功启动临床试验；
•
患者成功入组并完成临床试验；
•
我们的临床前数据和临床试验的积极结果支持证明我们的候选产品的安全性和有效性以及可接受的风险收益情况，这些结果令FDA或任何外国监管机构满意，以便在预期人群中获得上市批准；
•
收到适用监管机构关于我们的产品候选者和任何伴随诊断的上市批准；
•
向适用的监管机构作出任何所需的上市后批准承诺的范围；
•
为我们的候选产品获得并维护专利和商业秘密保护以及监管排他性；
•
就我们的候选产品的临床和商业供应与第三方制造商作出安排，或建立制造能力，如果有任何候选产品获得批准；
•
建立销售、营销和分销能力并启动我们产品的商业销售，如果获得批准，无论是单独或与他人合作；
•
患者、医学界和第三方付款人接受我们的产品，如果并且在获得批准时；
•
与其他自身免疫和癌症疗法有效竞争；
•
获得并维持第三方覆盖范围以及适当的定价和报销决定；和
•
在获得批准后，我们的产品保持持续可接受的安全性、耐受性和功效特征。

如果我们不能及时或完全在这些因素中的一个或多个方面取得成功，我们可能会在成功地将我们当前和未来的候选产品商业化的能力方面遇到重大延迟，或者根本无法将候选产品商业化。如果我们无法将我们的临床前阶段候选产品推进临床开发，成功完成我们当前和未来候选产品的临床试验，获得监管批准，并最终将我们当前和未来的候选产品商业化，我们的业务可能会受到重大损害。

36

 

无法保证在临床前研究或我们当前和未来候选产品的临床试验中获得的结果将足以获得此类候选产品的监管批准或上市许可。此外，即使监管机构同意IND或其他适用监管文件中规定的临床试验的设计和实施，这些监管机构也可能在未来改变其要求或建议。FDA、欧洲药品管理局（“EMA”）或类似的外国监管机构可能会要求对单独或与其他疗法联合评估产品候选者不同剂量的临床试验的数据进行分析，以证明在启动特定适应症的更大规模临床试验之前选择的剂量是合理的。任何延迟或未能获得监管批准或许可以启动我们的临床试验可能会阻止我们及时完成我们的临床试验或将我们当前和未来的候选产品商业化（如果有的话）。

尽管我们认为我们的候选产品和项目是不相关的，但一个候选产品的开发过程中的负面结果可能会影响其他候选产品或项目。在自身免疫性疾病中，我们的候选产品可能会在我们计划在临床试验中评估的每一种不同疾病中证明不同的安全性和/或有效性。对于我们的每一种肿瘤候选产品，在我们计划在我们的临床试验中评估的每一种不同的肿瘤类型中，抗肿瘤活性可能是不同的。即使我们与我们的候选产品建立临床经验，我们可能需要进一步讨论或与FDA和其他类似的外国监管机构会面，以就每个临床试验的最佳患者群体、临床试验设计和规模达成一致，以获得监管批准，其中任何一项都可能需要大量额外资源，并延迟我们的临床试验的时间安排，并最终推迟我们的任何候选产品的批准（如果有的话）。

我们的一些候选产品的成功开发和监管营销授权取决于我们识别具有某些基因突变的患者的能力，即使监管机构为我们的任何候选产品授予营销授权，此类授权可能会授予更有限的患者群体。

支持根据我们迄今为止的发现开发候选产品的可行性的科学证据既是初步的，也是有限的。我们某些候选产品的患者群体仅限于具有特定靶点突变的患者，我们将需要筛选和识别这些具有靶点突变的患者。成功识别患者取决于几个因素，包括确定特定的基因改变和更大类别的突变，例如表皮生长因子受体外显子20插入突变，如何响应我们的候选产品，以及开发伴随诊断来识别这种基因改变。此外，即使我们成功地识别了患者，我们也无法确定每个突变或一类突变所产生的患者群体将足够大，以使我们能够成功地获得每个突变类型的适应症，并将我们的候选产品商业化并实现盈利。FDA和其他类似的监管机构可能不同意我们为相关突变群体而不是单个突变寻求标记的方法，并且可能要求我们进行额外的临床试验并为每个单个突变获得单独的批准，如果获得批准，这可能会进一步影响我们成功商业化我们的候选产品的能力。此外，在自身免疫性疾病中，我们可能无法识别临床特征或预测反应的生物标志物，这对我们的候选产品在一个或多个潜在适应症的广泛开发提出了潜在挑战。同样，即使我们的方法成功地显示出对含有某些靶向突变的肿瘤的临床益处，我们也可能永远不会成功地识别出额外的致癌突变。因此，我们不知道我们的方法是否会成功，如果我们的方法不成功，我们的业务将受到影响。

难以招募患者可能会延迟或阻止我们的候选产品的临床试验，并最终延迟或阻止监管批准。

确定和合格的患者参加我们的候选产品的临床试验对我们的成功至关重要。我们完成临床试验的时间部分取决于我们招募患者参与测试我们的候选产品的速度，如果我们在注册中遇到困难，我们可能会在临床试验中遇到延迟。如果我们无法按照FDA或美国以外类似监管机构的要求，或根据需要为特定临床试验提供适当的统计权力，找到并招募足够的合格患者参加这些临床试验，我们可能无法启动或继续对我们的产品候选者进行临床试验。例如，在早期自身免疫性疾病发展中，确定具有适当疾病严重程度和/或愿意接受与治疗其疾病的新方法相关的潜在风险的患者可能会损害入组。同样，由于我们专注于具有特定基因突变的患者以开发zipalertinib，我们招募符合条件的患者的能力可能受到限制，或者由于符合条件的患者群体较少，入组可能比我们预期的要慢。

37

 

除了潜在的小人群之外，我们计划对我们的一些候选产品进行的临床试验的资格标准将进一步限制可用的临床试验参与者的集合，因为我们要求患者具有特定的特征，例如疾病进展的某个严重程度或阶段，以将他们纳入临床试验。此外，寻找符合条件的患者的过程可能证明代价高昂。我们也可能无法识别、招募和招募足够数量的患者来完成我们的临床研究，原因是临床试验中的候选产品的感知风险和益处、竞争疗法和临床试验的可用性和有效性、潜在患者临床试验地点的临近和可用性、自身免疫性疾病适应症中具有适当疾病严重程度和先前治疗程度的患者的可用性、患者肿瘤基因测序信息的可用性，以便我们能够为我们的肿瘤学研究识别具有靶向基因突变的患者，以及医生的患者转诊实践。如果患者出于任何原因不愿意参加我们的研究，招募患者、开展研究以及获得潜在产品的监管批准的时间表可能会延迟。

患者入组进一步取决于多个因素，包括：

•
患者与临床试验地点的接近程度；
•
临床试验的设计；
•
我们招聘具有适当能力和经验的临床试验研究人员的能力；
•
我们获得和维持患者同意的能力；
•
我们有能力在我们的临床试验中招募多样化的患者群，以满足FDA推荐的指导；
•
报告我们任何临床试验的初步结果；
•
临床试验入组患者在临床试验完成前退出临床试验的风险；以及
•
我们可能无法控制的因素，例如未来的大流行可能会限制患者、主要研究人员或工作人员或临床站点的可用性。

此外，我们的临床试验将与其他临床试验竞争与我们的产品候选者处于相同治疗领域的产品候选者，而这种竞争将减少我们可用的患者数量和类型，因为一些可能选择参加我们的临床试验的患者可能会转而选择参加由我们的竞争对手之一进行的临床试验。由于合格的临床研究人员数量有限，我们预计将在我们的一些竞争对手使用的相同临床试验地点进行我们的一些临床试验，这将减少在这些临床试验地点可用于我们的临床试验的患者数量。此外，由于我们的某些候选产品代表了与更常用的自身免疫性疾病或癌症治疗方法的背离，并且由于我们的某些候选产品之前没有在人体中进行过测试，潜在患者及其医生可能倾向于使用常规疗法，例如在自身免疫性疾病中的常规免疫抑制药物或在肿瘤学中的化疗，而不是在我们的候选产品的任何未来临床试验中招募患者。

如果我们在完成或终止我们的候选产品的任何临床试验方面遇到延迟，我们的候选产品的商业前景将受到损害，我们从任何这些候选产品中产生产品收入的能力可能会被延迟或阻止。

38

 

我们宣布或发布的中期、“顶线”以及来自我们临床试验的初步数据可能会随着更多患者数据的可用而发生变化，并受到可能导致最终数据发生重大变化的确认、审计和验证程序的约束。

我们可能会不时公开披露我们的临床前研究和临床试验的初步或一线数据，这些数据是基于对当时可用数据的初步分析，结果和相关发现和结论可能会在对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查后发生变化。我们还做假设、估计、计算和结论，作为我们分析数据的一部分，我们可能没有收到或有机会充分和仔细地评估所有数据。因此，我们报告的顶线或初步结果可能与相同研究的未来结果不同，或者不同的结论或考虑因素可能符合此类结果，一旦收到额外数据并进行了充分评估。例如，在2024年4月，我们宣布扩大CLN-978在自身免疫性疾病中的开发，该开发基于CLN-978在复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（“B-NHL”）患者中的1期剂量递增试验中治疗三名患者。我们CLN-978在系统性红斑狼疮中的1b期试验或其他未来试验的结果可能与我们之前在CLN-978在复发/难治性B-NHL中的1期试验的结果不同。顶线数据也仍受审计和核查程序的约束，这可能导致最终数据与我们之前发布的初步数据存在重大差异。我们可能还会不时披露我们临床试验的中期数据。来自临床试验的中期数据受到以下风险的影响：随着患者入组和治疗的继续以及更多患者数据的可用或随着我们临床试验的患者继续对其疾病进行其他治疗，一项或多项临床结果可能会发生重大变化。初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景以及我们获得批准和商业化的能力，我们的候选产品可能会受到损害。此外，我们或我们的竞争对手披露中期数据可能会导致我们普通股价格的波动。

我们可能无法在美国境外提交IND、IND修正案或其他类似的监管提交，以按我们预期的时间表开始额外的临床试验，即使我们能够这样做，FDA或外国监管机构也可能不允许我们继续进行。

我们的每个候选产品都有目前有效的IND。然而，我们可能无法按照我们预期的时间表为我们的其他候选产品提交未来的IND。此外，我们可能会遇到制造延迟或其他IND授权研究的延迟，或者FDA或其他类似的监管机构可能需要额外的临床前研究，这是我们没有预料到的。此外，我们无法确定提交IND或类似监管提交将导致FDA或其他类似监管机构允许开始临床试验，或者一旦开始，不会出现导致我们、IRB或独立伦理委员会或FDA或其他类似监管机构决定暂停或终止临床试验的问题，包括临床暂停的结果。此外，即使FDA或其他类似的监管机构同意IND或其他类似监管文件中规定的临床试验的设计和实施，我们也不能保证他们在未来不会改变他们的要求或期望。这些考虑因素也适用于我们可能提交的新的临床试验，作为对现有IND或新的IND的修订。任何未能按我们预期的时间表提交IND或类似的监管提交或未能获得我们临床试验的监管批准可能会阻止我们及时完成我们的临床试验或将我们的产品商业化（如果有的话）。

我们的候选产品可能会导致不良副作用或具有其他特性，从而延迟或阻止其监管批准，限制其商业潜力，或在任何潜在的营销批准后导致重大负面后果。

我们的候选产品可能会引起不良副作用。此外，给药过程或相关程序也可能导致不良副作用。在我们的临床试验中发生的不良事件可能会导致我们，或导致FDA或其他类似监管机构，或IRB、REC或同等组织命令我们停止、延迟或修改我们的候选产品的临床前开发或临床开发，并可能导致更严格的标签或拒绝对我们的候选产品的任何或所有目标适应症的监管批准。即使严重的不良事件与研究治疗无关，此类事件也可能影响患者入组或入组患者完成临床试验的能力。此外，如果我们的任何候选产品被测试或与其他药物联合使用，例如我们计划潜在地使用CLN-619与其他药物联合使用，这些组合可能会产生额外的副作用，这可能比单独使用任一疗法引起的副作用更严重。

此外，临床试验就其性质而言，利用了潜在患者群体的样本。由于患者数量有限且暴露持续时间有限，我们的候选产品或我们的竞争对手的产品的罕见和严重副作用可能只有在显着更多的患者暴露于候选产品时才会被发现。例如，虽然我们认为CLN-978、zipalertinib和CLN-619到目前为止已经证明了可管理的耐受性特征，但无法保证它们或我们的任何其他候选产品不会在更大比例的患者中引起更严重的副作用。

39

 

此外，如果我们选择或被要求推迟、暂停或终止我们的任何候选产品的任何临床试验，这些候选产品或我们的其他候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从任何这些候选产品产生产品收入的能力可能会被推迟或消除。任何这些情况都可能损害我们开发其他候选产品的能力，并可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

如果我们的候选产品获得上市批准，而我们或其他人在此类批准后发现此类候选产品（或任何其他类似药物或生物制剂）引起的不良副作用，则可能会导致一些潜在的重大负面后果，包括：

•
监管部门可撤回或限制对这类候选产品的审批；
•
监管部门可要求增加“盒装”警告或禁忌语等标注说明；
•
我们可能会被要求改变此类候选产品的分发或给药方式，进行额外的临床试验或改变候选产品的标签，从而可能限制其临床使用；
•
监管机构可能会要求制定风险评估和缓解战略（“REMS”）计划来降低风险，其中可能包括用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，例如限制分发方法、患者登记和其他风险最小化工具；
•
我们可能会受到监管调查和政府执法行动；
•
我们可能会决定将这类候选产品从市场上移除；
•
因接触或服用我们的候选产品而可能引起的人身伤害索赔、诉讼、诉讼和诉讼；和
•
我们的声誉可能会受到影响。

我们认为，任何这些事件都可能阻止我们实现或保持市场对受影响的候选产品的认可，如果获得批准，可能会大幅增加将我们的候选产品商业化的成本，并显着影响我们成功将我们的候选产品商业化并产生收入的能力。

由于在我们正在进行的临床试验中已经和将要给药的患者数量很少，此类临床试验的结果一旦完成，可能会比在更大的临床试验中取得的结果更不可靠，这可能会阻碍我们为产品候选者获得监管批准的努力。

样本量较小的临床试验的初步结果可能会受到与进行小型临床试验相关的各种偏见的不成比例的影响，例如较小的样本量可能无法准确描述更广泛的患者群体的特征，这限制了在更广泛的社区中推广结果的能力，从而使临床试验结果不如患者人数较多的临床试验可靠。因此，这类候选产品将在未来的任何临床试验中取得具有统计学意义的效果的确定性可能会降低。此外，FDA或其他类似监管机构可能会要求我们进行比我们计划支持上市许可申请更多和更大规模的临床试验。如果我们对我们当前和未来的候选产品进行任何未来的临床试验，我们可能无法实现我们可能根据先前结果所预期的积极或具有统计学意义的结果或相同水平的统计意义（如果有的话）。

我们目前正在进行并可能在未来对美国以外的候选产品进行临床试验，FDA和类似的外国监管机构可能不会接受此类试验的数据。

我们正在为我们的候选产品在美国以外的地区进行临床试验，包括在欧洲和澳大利亚。FDA或类似的外国监管机构对在美国或其他司法管辖区以外进行的临床试验的研究数据的接受可能会受到某些条件的限制，或者可能根本不被接受。如果外国临床试验的数据旨在作为在美国获得上市批准的基础，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非（i）该数据适用于美国人口和美国医疗实践，以及（ii）临床试验是由具有公认能力并根据良好临床实践（“GCP”）规定的临床研究人员进行的。此外，必须满足FDA的临床试验要求，包括足够的患者群体规模和统计能力。许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外，外国临床试验须遵守进行临床试验的外国司法管辖区适用的当地法律。如果FDA或任何类似的外国监管机构不接受在美国或适用的外国司法管辖区以外进行的临床试验的数据，我们将需要进行额外的试验，这可能是昂贵和耗时的，并且可能导致我们可能开发的产品候选者没有在美国或任何此类外国司法管辖区获得商业化批准。

40

 

我们打算与其他疗法联合开发CLN-619和潜在的其他候选产品，这使我们面临额外的风险。

我们打算与一种或多种已获批准或未获批准的疗法联合开发CLN-619和潜在的其他候选产品，以治疗癌症或其他疾病。即使我们开发的任何候选产品获得了与其他批准的疗法联合使用的上市批准，FDA、EMA或美国以外的类似外国监管机构仍然可以撤销与我们的产品联合使用的疗法的批准。如果与我们的候选产品联合使用的疗法被替换为我们为任何候选产品选择的适应症的护理标准，FDA、EMA或类似的外国监管机构可能会要求我们进行额外的临床试验。任何这些风险的发生都可能导致我们自己的产品，如果获得批准，将被从市场上移除或在商业上不那么成功。

此外，如果未获批准的疗法最终没有单独或与我们的产品联合获得上市批准，我们将无法营销和销售我们与未经批准的疗法联合开发的用于联合适应症的任何候选产品。此外，未经批准的疗法面临与我们目前正在开发和临床试验的产品候选者所描述的相同风险，包括潜在的严重不良影响、临床试验延迟和缺乏FDA批准。

如果FDA、EMA或类似的外国监管机构不批准这些其他产品或撤销其批准，或者如果我们选择结合我们的候选产品进行评估的产品出现安全性、有效性、质量、制造或供应问题，我们可能无法获得此类联合疗法的批准或营销。

如果我们无法成功验证、开发并获得监管机构对我们的产品候选者所需的任何伴随诊断测试的批准或在这样做时遇到重大延迟，我们可能无法获得批准或可能无法实现这些产品候选者的全部商业潜力。

结合我们针对某些适应症的候选产品的临床开发，我们需要开发或获得体外伴随诊断测试，以识别疾病类别中可能受益于我们的候选产品的患者亚群，因为我们的治疗目标是某些基因定义的人群。此类伴随诊断可能会在我们的临床试验期间使用，并且可能在FDA批准我们的候选产品时被要求。要取得成功，我们或我们的合作者将需要应对一系列科学、技术、监管和后勤方面的挑战。伴随诊断作为医疗设备受到FDA、EMA和其他类似监管机构的监管，在商业化之前需要单独的监管批准。

鉴于我们在开发和商业化诊断方面的经验有限，我们可能会依赖第三方为我们的候选产品设计、开发和制造可能需要此类测试的伴随诊断测试。如果我们达成这样的合作协议，我们将依赖于我们未来的合作者在开发和获得这些伴随诊断的批准方面的持续合作和努力。我们和我们未来的合作者在开发和获得伴随诊断的批准方面可能会遇到困难，包括与选择性/特异性、分析验证、可重复性或伴随诊断的临床验证有关的问题。我们和我们未来的合作者也可能在开发、获得监管批准、制造和商业化伴随诊断方面遇到困难，类似于我们在产品候选者本身方面面临的困难，包括实现监管许可或批准、以商业规模和适当质量标准生产足够数量以及获得市场认可的问题。如果我们无法为这些候选产品成功开发伴随诊断，或在这样做时遇到延迟，这些候选产品的开发可能会受到不利影响或这些候选产品可能无法获得上市批准或此类批准可能会延迟，并且我们可能无法实现任何获得上市批准的这些候选产品的全部商业潜力。因此，我们的业务、经营业绩和财务状况可能会受到重大损害。此外，与我们签约的诊断公司可能会决定停止开发、销售或制造我们预计将在我们的候选产品的开发和商业化方面使用的伴随诊断测试，或者我们与该诊断公司的关系可能会以其他方式终止。我们可能无法与另一家诊断公司达成安排，以获得与我们的候选产品的开发和商业化相关的替代诊断测试的供应或以商业上合理的条款这样做，这可能会对我们的候选产品的开发或商业化产生不利影响和/或延迟。

41

 

与我们的财务状况和资本要求相关的风险

我们有限的经营历史可能使您难以评估我们业务迄今为止的成功并评估我们未来的生存能力。

我们从2017年开始实质性操作。迄今为止，我们的业务涉及组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、识别、收购和投资潜在的候选产品、开展临床试验、建立我们的知识产权组合，以及与第三方就识别、发现和研究活动、临床前研究、临床试验以及制造我们的候选产品和组件材料的初始数量建立安排和合作。我们尚未证明我们有能力成功进行后期临床试验、获得上市批准、制造商业规模产品或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所必需的销售、营销和分销活动。

因此，如果我们有更长的运营历史，你对我们未来的成功或生存能力所做的任何预测可能都不会那么准确。

我们自成立以来已蒙受重大损失，我们预计未来几年将蒙受损失，未来可能无法实现或维持收入或盈利能力。

对生物制药产品开发的投资是一项高度投机性的事业，需要大量的前期资本支出，以及任何潜在的候选产品将无法证明足够的功效或可接受的安全性、获得监管批准以及在商业上可行的重大风险。我们仍处于候选产品开发的早期阶段。我们没有任何产品被批准用于商业销售，并且迄今为止没有从产品销售中产生任何收入，我们继续产生与我们正在进行的运营相关的重大研发和其他费用。我们主要通过出售股本证券为我们的运营提供资金。

自从我们开始实质性运营以来，我们一直有重大净亏损的历史。对于2024年和2023年，我们分别报告了1.676亿美元和1.551亿美元的净亏损。截至2024年12月31日，我们累计赤字3.682亿美元。我们预计在可预见的未来将继续产生重大损失，我们预计这些损失将大幅增加，如果并且随着我们：

•
继续我们的研发努力，并为我们当前和未来的候选产品提交IND；
•
为我们当前和未来的候选产品进行临床前研究和临床试验；
•
经历任何延误或遇到上述任何问题，包括但不限于失败的研究、复杂的结果、安全问题或其他监管挑战；
•
开发必要的工艺、控制和制造能力，以获得我们候选产品的营销批准，并支持商业规模的制造；
•
为成功完成临床试验的任何产品候选者（如有）寻求监管批准；
•
聘用和保留额外人员，如非临床、临床、药物警戒、质量保证、法规事务、制造、分销、法律、合规、医疗事务、财务、一般和行政、商业、科学人员；
•
建立销售、营销和分销基础设施并扩大制造能力，无论是单独还是与第三方，以将我们可能获得监管批准的任何当前和未来的候选产品商业化；和
•
开发、维护、扩展和保护我们的知识产权组合。

由于与开发候选医药产品相关的众多风险和不确定性，我们无法预测任何未来损失的程度或我们何时能够盈利，如果有的话。即使我们成功地将我们的一个或多个候选产品商业化，我们仍将继续承担大量研发和其他支出，以开发和寻求监管机构对更多候选产品或额外适应症的批准。我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他可能对我们的业务产生不利影响的未知因素。我们未来净亏损的规模将部分取决于我们未来开支的增长率和我们产生收入的能力。我们之前的亏损和预期的未来亏损已经并将继续对我们的股东权益和营运资金产生不利影响。

42

 

我们没有从我们的候选产品的销售中获得任何收入，并且可能永远不会盈利。

我们实现盈利的能力取决于我们创造收入的能力。除先前的许可协议外，我们没有从我们的任何候选产品中产生任何其他许可或合作收入或任何销售收入。我们预计不会从我们的一个或多个临床前项目或产品候选者的销售或许可中产生重大的销售收入或商业收入，除非或直到我们成功完成临床开发并获得至少一个我们的产品候选者的监管批准，然后成功商业化，或者与第三方就我们的一个产品候选者的购买、合作或许可达成协议。我们目前正在推进临床开发中的CLN-978、CLN-619、zipalertinib（根据与Taiho关联公司的共同开发协议）、CLN-049和CLN-617，此外，我们的其他项目正处于开发的临床前阶段，将需要额外的临床前研究。我们所有的候选产品将需要额外的临床开发、监管审查和批准、大量投资、获得足够的商业制造能力以及重大的营销努力，然后我们才能从产品销售中产生任何收入。

我们创造收入的能力取决于若干因素，包括但不限于：

•
及时完成我们的临床前研究和临床试验，这可能比我们目前预期的要慢得多或成本更高，并将在很大程度上取决于第三方承包商的表现；
•
我们完成IND授权研究并为我们的候选产品成功提交IND或类似申请的能力；
•
FDA或类似的外国监管机构是否要求我们在计划之外进行额外的临床试验或其他研究，以支持我们当前和未来候选产品的批准和商业化；
•
我们及时为我们当前和未来的任何候选产品寻求并获得监管和营销批准的能力；
•
接受我们当前和未来候选产品的患者所经历的潜在副作用或其他安全问题的流行率、持续时间和严重程度；
•
医生、诊所经营者和患者使用或采用我们当前和未来的任何候选产品的意愿，而不是替代或更常规的疗法，例如化疗；
•
如果获得批准，相对于现有和未来的替代疗法和竞争性候选产品和技术，我们当前和未来的候选产品的实际和感知可用性、成本、风险状况和功效；
•
zipalertinib在美国的临床开发和商业化成本的平等成本分摊结构和zipalertinib未来在美国的潜在销售的平等利润分摊结构，每一项均根据与Taiho关联公司的共同开发协议；
•
我们的能力以及与我们签约的第三方为我们当前和未来的候选产品制造足够的临床和商业供应的能力，在监管机构中保持良好信誉，并开发、验证和维护符合当前良好生产规范（“cGMP”）的商业上可行的制造工艺；
•
我们成功制定商业战略并随后在美国和国际上将我们当前和未来的候选产品商业化的能力，如果获准在这些国家和地区进行营销、报销、销售和分销，无论是单独还是与他人合作；
•
患者对我们当前和未来候选产品的需求，如果获得批准；和
•
我们在当前和未来的候选产品中建立和执行知识产权的能力。

上述许多因素超出了我们的控制范围，可能导致我们经历重大延误或阻止我们获得监管批准或将我们当前和未来的候选产品商业化。即使我们能够将我们当前和未来的候选产品商业化，我们可能不会在产生产品销售后很快实现盈利，如果有的话。如果我们无法通过我们当前和未来候选产品的商业销售，或通过与第三方就我们的一个或多个候选产品的购买、合作或许可达成的协议产生足够的收入，我们可能无法在没有持续资金的情况下继续运营。

43

 

我们将需要大量额外资金来开发和商业化我们当前和未来的候选产品。如果我们无法在需要时筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的产品开发计划或其他业务。

医药产品的开发是资本密集的。我们目前正在推进CLN-978、CLN-619、zipalertinib（根据与Taiho关联公司的共同开发协议）、CLN-049和CLN-617的临床开发，并对我们的临床前项目进行进一步投资。我们预计我们的费用将与我们正在进行的活动同步增加，如上文在题为“我们自成立以来已蒙受重大损失，我们预计未来几年将蒙受损失，未来可能无法实现或维持收入或盈利能力”的风险因素下所述。我们根据可能被证明是错误的假设估计了我们目前的额外资金需求。不断变化的环境可能导致我们消耗资本的速度明显快于我们目前的预期，并且由于我们无法控制的情况，我们可能需要花费比目前预期更多的钱。我们不能确定是否会以可接受的条件获得额外资金，或者根本无法确定。在此之前，如果有的话，由于我们可以产生可观的产品收入，我们希望通过公共或私募股权发行、债务融资、政府资助、合作、战略合作伙伴关系和联盟，或营销、分销或与第三方的许可安排相结合的方式为我们的运营提供资金。如果我们无法在需要时或以有吸引力的条件筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的识别、发现、临床前或临床开发计划，或任何未来的商业化努力。

截至2024年12月31日，我们的现金、现金等价物和短期投资为3.99亿美元，长期投资和应收利息为2.079亿美元。我们相信，根据我们目前的运营计划，我们现有的资本资源将足以为我们到2028年的预期运营提供资金。

我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

•
我们当前和未来候选产品的药物发现、实验室测试、制造以及临床前和临床开发的范围、进展、结果和成本；
•
我们就产品发现或获取或许可产品或技术达成额外合作安排的程度；
•
zipalertinib在美国的临床开发和商业化成本的平等成本分摊结构和zipalertinib未来在美国的潜在销售的平等利润分摊结构，每一项均根据与Taiho关联公司的共同开发协议；
•
我们以有利条件建立更多发现合作的能力，如果有的话；
•
对我们的候选产品进行监管审查的成本、时间和结果；
•
我们获得营销批准的任何候选产品的未来商业化活动的成本，包括产品销售、营销、制造和分销；
•
如果我们的任何候选产品获得营销批准，或者我们可能从开发或商业化我们的候选产品的第三方获得里程碑、特许权使用费或其他收入的许可或合作协议，则从我们的候选产品的商业销售中获得的收入（如果有的话）；和
•
准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为知识产权相关索赔进行辩护的费用。

如果我们进行收购或战略合作，这可能会增加我们的资本要求，稀释我们的股东，导致我们产生债务或承担或有负债，并使我们面临其他风险。

我们与Taiho的关联公司签订了共同开发协议，以共同开发并根据我们的选择在美国共同商业化zipalertinib。根据与Taiho的关联公司的共同开发协议的条款，zipalertinib的开发成本由我们和Taiho平摊，每一方将从zipalertinib在美国的潜在销售中获得任何未来税前利润的50%。

我们打算在未来从事各种收购和战略合作伙伴关系，包括许可或收购产品、知识产权、技术或业务。任何收购或战略合作伙伴关系，包括与太和关联公司的共同开发协议，都可能给我们带来众多风险，包括：

•
运营费用和现金需求增加；
•
承担债务或或有负债；
•
将导致稀释的股本证券的发行；

44

 

•
同化被收购公司的运营、知识产权、产品、产品候选者，包括与整合新人员相关的困难；
•
在寻求此类收购或战略合作伙伴关系时，从我们现有的产品计划和举措中转移财务和管理资源；
•
保留关键员工、关键人员流失，以及我们维持关键业务关系的能力存在不确定性；
•
与此类交易的另一方相关的风险和不确定性，包括该方及其现有产品或候选产品的前景以及监管批准；
•
我们无法从获得的知识产权、技术和/或产品中产生足以满足我们目标甚至抵消相关交易和维护成本的收入；
•
在我们几乎没有经验的新治疗领域或治疗模式中开展研发活动的风险；
•
以对我们有利的价格或条款及时成功地就拟议收购、许可或投资进行谈判；
•
成功地将一项潜在收购合并并整合到我们的现有业务中，以充分实现该收购的收益；
•
监管审查对拟议收购、许可或投资的影响；和
•
可能就拟议收购、许可或投资提起的任何法律诉讼的结果。

如果我们未能正确评估与创建新的研发计划或维护现有计划相关的潜在收购、许可内、投资或其他交易，我们可能无法实现任何此类交易的预期收益，我们可能会产生超出我们预期的成本，管理资源和注意力可能会从其他必要或有价值的活动中转移。

筹集额外资本可能会对我们现有的股东造成稀释，限制我们的运营或要求我们以对我们不利的条件放弃对我们的技术或产品候选者的权利。

如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资金，现有的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对我们股东权利产生不利影响的优先权。债务融资（如果有）可能涉及包括限制或限制我们采取某些行动的能力的契约的协议，例如产生额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方的战略合作关系筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的技术或产品候选者、未来收入流、研究计划或产品候选者的宝贵权利，或以对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时筹集额外资金，我们将被要求推迟、限制、减少或终止我们目前和未来候选产品的产品开发或商业化努力。

如果普通股行使未行使的股票期权，我们的股东将经历大量额外稀释。

截至2025年2月19日，我们已发行普通股的股份数量不包括约1370万股可在行使股票期权时发行的普通股，加权平均行使价为每股15.31美元。行使已发行的普通股股票期权将大大稀释现有股东。截至2025年2月19日，我们已发行普通股的股份数量还不包括约30万股可在行使预融资认股权证时发行的普通股，行使价为每股0.00 1美元，约230万股可在限制性股票单位归属时发行的普通股（假设公司在目标实现水平上实现其公司股票价格指标），根据我们的2021年股票期权和激励计划为未来发行预留的约180万股普通股和根据经修订的2021年员工股票购买计划为未来发行预留的220万股普通股。任何稀释或潜在稀释都可能导致我们的股东出售他们的股票，这可能会导致我们普通股的股价向下移动。

45

 

我们的运营和财务状况一直并可能继续受到全球和区域经济状况的不利影响，其方式我们可能无法预测或控制。

如果未来市场下滑，我们的运营和财务状况已经并可能继续受到全球或区域经济状况的不利影响，无论是与类似于新冠肺炎大流行的公共卫生危机、俄罗斯入侵乌克兰、以色列-哈马斯战争、美中关系、美伊关系、更高的通货膨胀或利率、经济衰退、自然灾害、气候变化的影响和与之相关的问题、业务中断、我们为运营配备足够人员的能力或其他方面有关。此外，利率上升，加上银行业倒闭，可能导致金融机构在资金部署和收紧贷款方面更加谨慎，尤其是在建筑和房地产开发方面。

业务中断可能会严重损害我们未来的收入和财务状况，并增加我们的成本和开支。

我们的业务，以及我们的CRO、合同制造组织（“CMO”）和其他承包商和顾问的业务，可能会受到地震、电力短缺、电信故障、水资源短缺、洪水、飓风、台风、火灾、极端天气条件、医疗流行病和其他自然或人为灾害或业务中断的影响。任何这些业务中断的发生都可能严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和开支。我们依赖第三方制造商来生产我们的候选产品。如果这些供应商的运营受到人为或自然灾害或其他业务中断的影响，我们获得候选产品临床供应的能力可能会受到干扰。

与我公司Structure相关的风险

我们在努力建立具有商业价值的候选产品管道方面可能不会成功。

我们可能无法通过收购、许可或通过内部开发建立用于治疗各种自身免疫性疾病和癌症的候选产品管道，或通过临床开发推进这些候选产品。虽然我们分析我们是否可以复制在我们收购或投资候选产品之前观察到的科学结果，但我们可能无法在投资之后成功做到这一点。例如，CLN-978等B细胞消耗剂的药效学活性并不总是与足够的抗病活性相关联，以支持在具有足够商业机会的适应症方面的广泛发展。同样，我们可能无法成功识别额外的致癌基因突变，这些基因突变可以被“装入”一个足够大的群体，以提供足够的商业机会，或者可以用一种化学化合物进行药物治疗。

我们战略的一个要素是，就我们认为新颖、采用差异化行动机制、开发比竞争对手更先进或具有这些属性的项目、产品候选者、技术或知识产权，组建或寻求战略联盟、建立合资企业或合作，或与第三方达成许可安排。我们在寻求合适的战略合作伙伴以及许可和收购机会方面面临重大竞争，谈判过程耗时且复杂。识别、选择和获取有前景的候选产品需要大量的技术、财务和人力资源专业知识。这样做的努力可能不会导致实际获得或许可成功的候选产品，这可能会导致我们管理层的时间和资源支出被转移，而不会产生任何好处。例如，如果我们无法确定最终导致产品获得批准的程序，我们可能会花费大量的资本和其他资源来评估、获取和开发最终无法为我们的投资提供回报的产品。我们已经终止了项目，如果项目不符合我们的晋级标准，我们预计未来将终止这些项目。例如，在审查了我们在CLN-418的1期临床试验的数据后，我们决定停止CLN-418的开发，并终止了与Harbour BioMed US Inc.的许可协议。

我们可能会花费我们有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而未能利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们专注于我们为特定适应症确定的研究计划和产品候选者。因此，我们可能会放弃或推迟寻求与其他候选产品或其他后来证明具有更大商业潜力的适应症的机会。如果我们这样做，我们可能永远无法实现这些决定的预期好处，因此，我们可能被要求放弃或推迟其他机会。此外，我们的资源分配决策可能导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来针对特定适应症的研发计划上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他特许权使用费安排放弃对该候选产品的宝贵权利，在这种情况下，如果我们保留对该候选产品的唯一开发和商业化权利会更有利。

46

 

某些协议为我们的许可人、合作者或我们开发子公司的其他股东提供了可能延迟或影响我们开发子公司的潜在出售或可能影响我们出售资产的能力，或与其他第三方达成战略联盟、合作或许可安排的权利。

我们为几个候选产品从第三方获得知识产权许可，并为CLN-619、CLN-049和CLN-617从第三方投资者那里筹集了资金。这些第三方拥有某些权利，可能会延迟与另一第三方的合作、许可或其他安排，这些权利的存在可能会对吸引收购方或合作伙伴的能力产生不利影响。这些权利包括许可协议中包含的在出售资产或子公司控制权变更时应支付的谈判权和费用，以及与子公司股东的协议中的拖延权等权利。

此外，如果出售或以其他方式处置持有这些候选产品的开发子公司的大部分资产，我们还将欠CLN-049和CLN-617的许可人一笔成功费用。这些费用将减少我们从任何此类出售或处置资产中获得的净收益。

我们还与第三方投资者订立了投资者权利和投票协议，这可能会延迟或影响我们出售我们在开发子公司的股权或资产的能力。例如，我们需要遵守某些通知和其他规定，例如在出售子公司时的拖累条款，这可能会延迟或阻止特定交易，或降低与我们的子公司和我们的交易对第三方的吸引力。

我们可能会与未来的合作伙伴或投资者订立类似的协议，在每种情况下可能包含类似的条款或其他对我们不利的条款。

我们对数量有限的员工的依赖带来了运营挑战，可能会对我们的业务产生不利影响。

截至2024年12月31日，我们有111名全职员工，我们依赖这些员工提供各种研发、行政和其他支持服务。我们团队的规模较小，可能会限制我们为研发活动以及财务、会计和报告事项的管理投入足够的人员、时间和资源的能力。如果我们的团队未能提供足够的研发、行政或其他服务，我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到损害。

2024年12月31日之后，我们将不再符合“新兴成长型公司”或“小型报告公司”的资格，因此，我们将不得不遵守更多的披露和合规要求。

在2024年12月31日之前，我们是《JumpStart Our Business Startups Act》中定义的“新兴成长型公司”（“EGC”），也是美国证券交易委员会（“SEC”）规则下的“小型报告公司”（“SRC”）。然而，由于（i）截至2024年6月30日，非关联公司持有的我们普通股的市值超过7亿美元，（ii）我们已成为一家上市公司超过一年，以及（iii）我们已提交了至少一份年度报告，因此截至2024年12月31日，我们不再具备EGC或SRC的资格，并自2025年1月1日起成为大型加速申报人。

作为大型加速申报人，我们须遵守某些适用于其他公众公司但由于我们的EGC和SRC身份而以前不适用于我们的披露和合规要求。这些要求包括但不限于：

•
要求我们的独立注册公共会计师事务所根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第404（b）节证明我们对财务报告的内部控制的有效性；
•
遵守上市公司会计监督委员会可能采用的关于强制审计事务所轮换或补充提供有关审计和财务报表的额外信息的审计报告的任何要求；
•
要求我们提供有关高管薪酬的更详细披露；和
•
要求我们就高管薪酬举行不具约束力的咨询投票，并获得股东对任何先前未获批准的金降落伞付款的批准。

我们预计，失去EGC和SRC身份以及符合作为大型加速申报人的额外要求将增加我们的法律、会计和财务合规成本，并导致管理层和其他人员将注意力从运营和其他业务事项转移到将大量时间用于上市公司报告要求上。此外，如果我们不能及时遵守不断变化的要求，我们股票的市场价格可能会下降，我们可能会受到我们普通股上市的证券交易所、SEC或其他监管机构的制裁或调查，这将需要额外的财务和管理资源。

47

 

与潜在商业化相关的风险

即使我们的候选产品获得了监管机构的批准，产品也可能无法在医生、患者、医院、治疗中心和医学界的其他人中获得市场认可。

T细胞参与者在免疫学和肿瘤学中的使用是最近的发展，可能不会被医生、患者、医院、治疗中心和医学界的其他人广泛接受。各种因素将影响我们的候选产品是否被市场接受，包括：

•
我司候选产品获许可的临床适应症；
•
医生、医院、治疗中心和患者将我们的候选产品视为一种安全有效的治疗方法；
•
我们的候选产品相对于替代疗法的潜在优势和感知优势；
•
由我们的候选产品引起的任何副作用的流行率和严重程度；
•
其他精准药物的任何副作用的流行率和严重程度以及公众对其他精准药物的看法；
•
FDA或其他类似监管机构的产品标签或产品说明书要求；
•
FDA批准的标签中包含的限制或警告；
•
我们的候选产品以及有竞争力的产品的市场引入时机；
•
与替代疗法相关的治疗费用；
•
第三方付款人和政府当局提供足够的覆盖范围、报销和定价；
•
第三方支付方和政府主管部门未覆盖的情况下，患者自付费用的意愿；
•
相对便利和易于给药，包括与替代疗法和竞争性疗法相比；和
•
我们的销售和营销工作的有效性。

如果我们的候选产品获得许可，但未能在医生、患者、医院、治疗中心或医学界其他人中获得市场认可，我们将无法产生可观的收入。

即使我们的候选产品获得市场认可，如果推出比我们的产品更受欢迎、更具成本效益或使我们的产品过时的新产品或技术，我们可能无法随着时间的推移保持市场认可。

我们面临巨大的竞争，这可能导致其他人在我们之前发现、开发或商业化产品，或者比我们更成功。

生物技术和制药行业的特点是技术快速进化和对疾病病因的理解，竞争激烈，对知识产权的重视程度很高。我们面临并将继续面临来自专注于更传统治疗模式的公司的竞争，例如小分子抑制剂。我们相信，我们差异化的商业模式、方法、科学能力、专有技术和经验为我们提供了竞争优势。然而，我们预计来自多个来源的实质性竞争，包括主要制药、专业制药、现有或新兴的生物技术公司、学术研究机构、政府机构以及全球范围内的公共和私营研究机构。我们的许多竞争对手，无论是单独还是通过合作，在研发、制造、临床前测试、开展临床试验、获得监管批准以及营销批准的产品方面拥有比我们大得多的财政资源和专业知识。较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些公司还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场所和招募临床试验患者，以及获得与我们的项目互补或必要的技术方面与我们展开竞争。因此，我们的竞争对手可能比我们更早或更成功地发现、开发、许可或商业化产品。

48

 

我们成功开发和商业化的候选产品将与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。影响我们所有候选产品成功的关键竞争因素，如果获得批准，很可能是它们的功效、安全性、便利性、价格、仿制药竞争水平，以及政府和其他第三方支付方的报销情况。我们的竞争对手可能会获得专利保护或其他知识产权，从而限制我们开发或商业化我们的候选产品的能力。来自政府和其他第三方支付方的可获偿性也将显著影响我们产品的定价和竞争力。我们的竞争对手也可能比我们可能更快地为我们的产品获得FDA或其他类似的监管批准，这可能导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们的候选产品更安全、更有效、副作用更少或更轻、给药更方便、更便宜或标签更优惠的药物，我们可能会看到我们的商业机会减少或被淘汰。有关我们竞争的更多信息，请参阅这份年度报告的10-K表格中标题为“业务——竞争”的部分。

新获批产品的承保范围和报销情况存在不确定性。我们的候选产品可能会受到不利的定价法规、第三方覆盖和报销做法或医疗改革举措的影响，这将损害我们的业务。未能为新产品或现有产品获得或保持足够的覆盖范围和报销可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们产生收入的能力。

各国对新药上市审批、定价、覆盖范围、报销的管理规定差异很大。一些国家要求批准一种药物的销售价格，然后该产品才能上市。在许多国家，定价审查期是在获得上市或产品许可批准后开始的。在一些国外市场，即使在获得初步批准后，处方药定价仍受到政府的持续控制。因此，我们可能会在特定国家获得候选产品的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，从而推迟我们对该产品的商业发布，可能会持续很长时间，并对我们在该国销售该产品所能产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回对一个或多个候选产品的投资的能力，即使我们可能开发的任何候选产品获得营销批准。

在美国和其他国家的市场上，患者通常依赖第三方支付方来报销与其治疗相关的全部或部分费用。政府当局或医疗保健计划，如医疗保险和医疗补助计划，以及私人付款人，如健康计划的充分覆盖和报销，对于新产品的接受至关重要。我们成功将候选产品商业化的能力将部分取决于政府当局和项目以及私营健康保险公司和其他组织对这些产品和相关治疗的充分覆盖和报销的程度。政府当局和其他第三方付款人决定哪些产品将被覆盖，并确定产品（或使用产品提供的服务）的报销水平。如果无法获得覆盖范围和足够的报销，或者可以获得但有限，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。在这种情况下，我们可能无法建立或维持足够的定价，以实现我们投资的充分回报。

在美国国内，第三方付款人之间没有统一的药品承保范围和报销政策。新药产品的覆盖范围和报销是不确定的，如果适用，可能会因付款人而有很大差异。新产品面临特殊的覆盖范围和报销挑战。为了获得或维持任何批准的药品产品的覆盖范围和报销，我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究或以其他方式提供证据来证明我们产品的医疗必要性和成本效益。这些研究将是获得或维持监管批准所需的研究的补充。如果第三方付款人不认为某一产品与其他可用疗法相比具有成本效益，他们可能不会覆盖该产品，或者，如果他们这样做，则支付水平可能不足以允许以利润销售某一产品。

即使第三方支付方提供了一些覆盖范围，第三方支付方也可能会对覆盖范围施加限制或控制，以管理产品的使用情况。第三方付款人可能会将覆盖范围限制在批准清单或处方集上的特定产品，这些产品可能不包括针对特定适应症的所有批准产品，并且可以将药物排除在其处方集之外，转而支持竞争对手的药物或替代疗法。付款人还可能实施阶梯式调整，要求患者在授权为我们的产品付款之前尝试替代治疗，包括仿制药，限制将提供承保范围的诊断类型，要求对每个患者的处方承保范围进行预先批准（称为“事先授权”）（以允许付款人评估医疗必要性）或在付款人做出承保决定时暂停产品承保。

49

 

此外，第三方付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准适当的报销率。我们可能被要求向某些购买者提供强制性折扣或回扣，以获得联邦医疗保健计划的覆盖范围，或向政府购买者销售产品。我们还可能不得不向私人第三方付款人提供折扣或回扣，以获得有利的覆盖范围。健康保险行业出现了重大整合，增加了大型保险公司和药房福利管理公司在定价和其他谈判中的杠杆作用，并可能影响潜在的药品销售、业务和运营结果。

报销率可能会根据药物的使用和使用药物的临床环境而有所不同；它们可能基于已经为低成本药物设定的报销水平，并可能并入其他服务的现有付款中。可能无法获得足够的第三方补偿，以使我们能够维持足以实现我们对产品开发投资的适当回报的净价水平。

控制医疗保健成本已成为联邦和州政府的优先事项，产品价格一直是这一努力的重点。各国政府对实施成本控制计划表现出极大兴趣，包括价格控制、报销限制和仿制药替代要求。采用或加强价格控制和成本控制措施可能会进一步限制公司从销售任何已获批准的产品中产生的收入。承保政策和第三方付款人报销率可能随时发生变化。即使公司或其合作者获得监管批准的一个或多个产品获得了有利的覆盖范围和报销状态，未来也可能会实施不太有利的覆盖政策和报销率。

我们无法就我们可能开发的任何获批产品及时从政府资助和私人付款人获得覆盖范围和有利可图的支付率，这可能会对我们的经营业绩、我们筹集商业化候选产品所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生重大不利影响。

在美国以外，政府当局和其他第三方支付方也试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。总的来说，这种制度下的药品价格比美国要低得多。其他国家允许企业自行定价药品，但对企业利润进行监控。额外的外国价格管制或定价监管的其他变化可能会限制我们能够对候选产品收取的金额。因此，在美国以外的市场，与美国相比，产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

此外，我们可能会开发用于我们的候选产品的伴随诊断测试。一旦获得批准，我们或我们的合作者可能需要获得与我们为候选产品寻求的覆盖范围和报销分开的这些测试的覆盖范围和报销。即使我们获得了此类伴随诊断的监管批准或许可，由于适用于我们的候选产品的相同原因，我们获得覆盖范围和充分报销的能力也存在重大不确定性。对于我们开发并获得监管批准的伴随诊断测试，我们无法及时从第三方支付方获得覆盖范围和充分的补偿，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们预计，政府和私人付款人正在采取举措，以控制医疗保健的使用和成本，特别是药品，这些举措可能会减少对我们获得营销批准的任何候选产品的需求，或限制我们可能对这类产品收取的价格。

旨在降低医疗保健成本的医疗保健立法措施可能会对我们的业务和经营业绩产生重大不利影响。

美国和许多外国司法管辖区已颁布或提议影响医疗保健系统的立法和监管变更，这些变更可能会阻止或延迟我们的产品候选者或任何未来的产品候选者的营销批准，限制或规范批准后活动，并影响我们以盈利方式销售我们获得营销批准的产品的能力。法规、法规或对现有法规的解释的变化可能会影响我们未来的业务，例如要求：（i）改变我们的制造安排；（ii）增加或修改产品标签；（iii）召回或停产我们的产品；或（iv）额外的记录保存要求。如果实施任何此类变更，可能会对我们业务的运营产生不利影响。

在美国和一些外国司法管辖区，已经并且我们预计将继续存在影响医疗保健服务的交付和支付的多项立法和监管改革，包括可能限制新批准药物的覆盖范围和报销的成本控制措施，并影响我们以盈利方式销售我们获得营销批准的任何候选产品的能力。特别是，美国联邦和州两级已经并将继续采取多项举措，以寻求降低医疗保健成本和提高医疗保健质量。有关医疗改革的更多信息，请参阅这份10-K表格年度报告中标题为“商业——政府监管——医疗改革”的部分。

50

 

例如，在美国国内，2010年颁布的《ACA》从本质上改变了医疗保健由政府和私人保险公司提供资金的方式，并对制药行业产生了重大影响。自颁布以来，一直存在着对ACA的司法、国会和行政部门的质疑。例如，颁布了税改立法，取消了ACA从2019年开始对没有维持强制性医疗保险覆盖范围的个人确立的税收处罚；2021年，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法质疑，但没有具体裁定ACA的合宪性。

除了ACA，还有正在进行的医疗改革努力。值得注意的是，2022年的《通胀削减法案》（简称“IRA”）包含了多项医疗改革条款。实施日期各不相同的爱尔兰共和军延长了对个人在ACA市场购买健康保险的增强补贴；通过降低受益人的最高自付费用和建立新的制造商折扣计划，消除了医疗保险D部分计划下的“甜甜圈洞”；实施新的医疗保险B部分和D部分药品价格通胀回扣，并对某些高支出的医疗保险B部分和D部分药品实施药品价格谈判方案。预计爱尔兰共和军将对制药行业产生重大影响。这种医疗改革努力一直而且很可能将继续受到法律挑战。

此外，鉴于处方药成本上涨，美国政府对药品定价做法的审查有所加强。这种审查导致了几次国会调查，并提出并颁布了联邦和州立法，除其他外，旨在提高产品定价的透明度；审查定价与制造商患者计划之间的关系；评估药房福利管理人员在处方药定价中的作用；以及改革产品的政府计划报销方法。例如，除了IRA药品定价改革外，联邦立法取消了Medicaid药品回扣计划回扣的法定上限（目前设定为药品“平均制造商价格”的100%），自2024年1月1日起生效。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，还鼓励从其他国家进口和批量采购。第三方付款人对付款金额的法定价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。此外，医院和卫生系统越来越多地使用招标程序来确定哪些医药产品以及哪些供应商将被纳入其处方药和其他医疗保健服务。如果获得批准，这可能会减少对我们候选产品的最终需求，或对我们的产品定价造成压力，这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生负面影响。

药品定价和支付改革是上届特朗普政府的一个重点，在新一届特朗普政府领导下，这一重点很可能会继续。特朗普政府领导下的其他潜在医疗改革努力可能会影响获得医疗保险或医疗保健福利的资金。特朗普政府通过行政行动或国会实施的任何此类改革的性质或影响存在重大不确定性。

政府以及第三方付款人继续努力限制获得医疗保健、缩小医疗保健覆盖范围、控制或降低医疗保健成本和/或实施价格控制可能会对以下方面产生不利影响：

•
对我们候选产品的需求，如果我们获得监管批准；
•
我们制定一个我们认为对我们的产品公平的价格的能力；
•
我们获得产品覆盖范围和报销批准的能力；
•
我们产生收入和实现或保持盈利的能力；
•
我们需要缴纳的税款水平；以及
•
资本的可得性。

一般立法成本控制措施也可能影响我们候选产品的报销。经修订的《预算控制法案》导致在2013年削减对提供者的医疗保险（但不是医疗补助）付款，并将一直有效到2032年，除非国会采取额外行动。任何影响医疗保险、医疗补助或其他可能实施的公共资助或补贴的健康计划的重大支出削减和/或可能对我们征收的任何重大税收或费用都可能对我们的经营业绩产生不利影响。

我们预计，美国或国外当前和未来的任何医疗改革或预算措施可能会导致更严格的覆盖标准、新的支付方法以及我们收到的付款或我们可能对任何批准的产品收取的价格的额外下行压力。如果获得批准，实施此类改革可能会阻止我们产生收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化。

51

 

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担重大责任，并可能被要求限制我们的候选产品的商业化。

由于我们的候选产品的临床测试，我们面临产品责任诉讼的固有风险，如果我们将任何产品商业化，将面临更大的风险。例如，如果我们的产品候选者在临床测试、制造、营销或销售过程中导致或被认为造成伤害或被发现不合适，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能警告产品固有的危险、疏忽、严格责任或违反保证的指控。也可以根据州消费者保护法提出索赔。如果我们不能成功地针对产品责任索赔进行抗辩，我们可能会承担重大责任或被要求限制我们的候选产品的商业化。即使是成功的防御，也需要大量的财政和管理资源。无论案情或最终结果如何，产品责任索赔都可能导致：

•
对我们的候选产品或我们可能开发的产品的需求减少；
•
损害我们的声誉；
•
临床试验参与者的退出；
•
监管机构启动调查；
•
为相关诉讼辩护的费用；
•
分流了管理层的时间和我们的资源；
•
向临床试验参与者或患者提供大量金钱奖励；
•
产品召回、撤回或贴标签、营销或促销限制；
•
收入损失；
•
用尽任何可用的保险和我们的资本资源；
•
无法将任何候选产品商业化；和
•
我们的股价下跌。

未能以可接受的成本获得或保留足够的产品责任保险，以防止潜在的产品责任索赔，可能会阻止或抑制我们单独或与企业合作者一起开发的候选产品的商业化。虽然我们有临床试验保险，但我们的保单也有各种除外责任，我们可能会受到我们没有承保范围的产品责任索赔。我们可能需要支付超出我们承保范围限制或不在我们保险范围内的任何由法院裁决或在和解中协商的金额，并且我们可能没有或无法获得足够的资本来支付这些金额。即使我们与任何未来公司合作者的协议使我们有权获得损失赔偿，但如果出现任何索赔，这种赔偿可能无法获得或不充分。

如果我们未能遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或产生可能对我们的业务成功产生重大不利影响的成本。

我们受众多环境、健康和安全法律法规的约束，包括有关实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律法规。我们的业务涉及使用危险和易燃材料，包括化学品以及生物和放射性材料。我们的业务也产生危险废物产品。我们一般与第三方签约处理、使用、储存、处理和处置这些物资和废物。我们无法消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能会对由此造成的任何损害承担责任，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的重大成本。

虽然我们维持工人赔偿保险，以支付我们的成本和费用，但我们可能会因使用危险材料而导致员工受伤，此保险可能无法提供足够的潜在责任保障。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔投保。

52

 

我们的候选产品的市场机会和对市场增长的预测可能并不准确，我们产品的实际市场可能比我们估计的要小，即使我们竞争的市场实现了预测的增长，我们的业务也可能不会以类似的速度增长，或者根本没有增长。

我们旨在通过候选产品解决的所有疾病的确切发生率和流行率尚不清楚。我们对患有这些疾病的人数以及有可能从我们的候选产品治疗中受益的患有这些疾病的人的子集的估计是基于我们的信念和估计。这些估计来自多种来源，包括我们的竞争对手的销售、科学文献、对诊所的调查、患者基础或市场研究，并且可能在总体上被证明是不正确的，或者就其对我们公司的适用性而言。此外，新的试验可能会改变这些疾病的估计发病率或流行率。即使我们竞争的市场达到我们的规模估计和增长预测，我们的业务可能不会以类似的速度增长，或者根本不会。我们所有候选产品的总可寻址市场最终将取决于（其中包括）我们每一个获准销售用于这些适应症的候选产品的最终标签中包含的诊断标准、我们的候选产品在开发中提高竞争疗法或疗法的安全性、便利性、成本和有效性的能力、医学界和患者的接受度、药物定价和报销。美国、其他主要市场和其他地区的患者人数可能会低于预期，患者可能无法以其他方式接受我们的候选产品治疗或新患者可能越来越难以识别或获得，所有这些都会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。此外，即使我们的候选产品获得了可观的市场份额，由于我们的一些潜在目标人群非常少，尽管我们获得了如此可观的市场份额，但我们可能永远无法实现盈利。

我们目前没有营销和销售组织，没有营销产品的经验。如果我们无法建立营销和销售能力或与第三方达成协议以营销和销售我们的候选产品，如果获得批准，我们可能无法产生产品收入。

我们目前没有销售、营销或分销能力，也没有营销产品的经验。如果我们将自己的任何可能获得批准的候选产品商业化，我们将需要发展内部营销组织和销售队伍，这将需要大量的资本支出、管理资源和时间。我们将不得不与其他制药和生物技术公司竞争，以招聘、雇用、培训和留住营销和销售人员。

如果我们无法或决定不建立内部销售、营销和分销能力，如果获得批准，我们将寻求与第三方销售、营销和分销合作者就我们产品的销售和营销作出安排。然而，我们无法保证我们将能够以优惠条款建立或维持此类安排，或者如果我们能够这样做，这些第三方安排将提供有效的销售力量或营销和分销能力。我们获得的任何收入将取决于这些第三方的努力，这可能不会成功。我们可能很少或根本无法控制此类第三方的营销和销售努力，我们从产品销售中获得的收入可能低于我们自己将候选产品商业化的情况。我们在寻找第三方协助我们进行候选产品的销售和营销工作方面也面临竞争。

无法保证我们将能够发展内部销售和分销能力，或与第三方合作者建立或维持关系，以在美国或海外将任何产品商业化。

与政府监管相关的风险

如果我们无法为我们的产品候选者获得或延迟获得所需的监管批准，我们将无法将我们的产品候选者商业化，或将被延迟商业化，我们产生收入的能力将受到重大损害。

我们的候选产品以及与其开发和商业化相关的活动，包括其设计、测试、制造、安全性、功效、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售、分销、进口和出口，均受美国FDA和其他类似监管机构以及其他国家类似机构的全面监管。在我们能够将我们的任何候选产品商业化之前，我们必须获得营销批准。我们目前正在进行的临床试验和其他试验的结果是否足以获得批准将是一个审查问题，FDA可能不会批准，并可能要求我们进行一项或多项对照临床试验以获得批准。此外，即使FDA批准我们的一个或多个候选产品，也可能是针对比我们寻求的更窄的适应症。包括FDA在内的监管机构也可能以狭窄适应症、警告或REMS的形式施加重大限制。这些监管机构可能会要求在标签上包含与使用条件相关的预防措施或禁抗适应症，或者他们可能会在进行成本高昂的上市后临床试验的情况下授予批准。此外，监管部门可能不会批准我们可能开发的任何候选产品成功商业化所必需或可取的标签声明。迄今为止，我们与全球各监管机构进行了互动。

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获得监管批准还需要向相关监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由相关监管机构对制造设施进行检查。此外，我们的候选产品可能没有效果，可能只是中等效果，或者可能证明具有不良或非预期的副作用、毒性或其他特征，这些特征可能妨碍我们获得上市批准或阻止或限制商业使用。

无论是在美国还是在国外，获得监管批准的过程都是昂贵的，如果需要额外的临床试验，如果完全获得批准，可能需要很多年，并且可能会因多种因素而有很大差异，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。开发期间上市批准政策的变化、附加法规或条例的变化或颁布，或对每个提交的IND、CTA、生物制品许可申请（“BLA”）、新药申请（“NDA”）、上市许可申请或同等申请类型的监管审查的变化，可能会导致申请的批准或拒绝的延迟。FDA和其他主管部门在批准过程中拥有相当大的自由裁量权，可能拒绝接受任何申请，或者可能决定我们的数据不足以获得批准，并需要额外的临床前、临床或其他研究。

我们的候选产品可能由于多种原因而延迟收到或未能收到监管批准，其中包括：

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FDA或类似的外国监管机构可能不同意我们的临床试验的设计或实施；
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FDA或类似的外国监管机构可能不同意我们的发展战略；
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我们可能无法令FDA或类似的外国监管机构满意地证明候选产品对其提议的适应症是安全有效的，或相关的伴随诊断适合识别适当的患者群体；
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临床试验结果可能达不到FDA或国外可比监管机构要求批准的统计显著性水平；
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我们可能无法证明候选产品的临床和其他益处超过其安全风险；
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FDA或类似的外国监管机构可能不同意我们对临床前研究或临床试验数据的解释；
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从我们的产品候选者的临床试验中收集的数据可能不足以支持提交BLA、NDA或其他提交或在美国或其他地方获得监管批准；
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FDA或类似的外国监管机构可能会认定我们与之签订临床和商业供应合同的第三方制造商的制造工艺或控制或设施不充分；和
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FDA或类似的外国监管机构有关生物制品的开发、批准和营销的政策或法规可能会发生重大变化，包括但不限于2024年美国总统大选的结果，我们的临床数据可能会导致无法获得批准，或者我们可能无法以我们预期的方式营销我们的候选产品。

在大量正在开发的候选产品中，只有一小部分成功地完成了FDA或外国监管机构的批准程序并被商业化。漫长的审批过程以及未来临床试验结果的不可预测性可能会导致我们无法获得监管机构的批准来销售我们的候选产品，这将严重损害我们的业务、运营结果和前景。

美国最高法院2024年6月在Loper Bright Enterprises诉Raimondo一案中的判决推翻了由来已久的雪佛龙原则，根据该原则，法院被要求尊重监管机构对模棱两可的联邦法规的合理解释。Loper的决定可能会导致对我们所依赖的联邦机构（包括FDA）发布的法规和指导提出额外的法律挑战。任何此类法律挑战，如果成功，都可能对我们的业务产生重大影响。此外，Loper的决定可能会导致监管不确定性增加、司法解释不一致以及对机构规则制定过程的其他影响，其中任何一项都可能对我们的业务和运营产生不利影响。我们无法预测未来立法或行政行动或法律挑战可能产生的政府监管的可能性、性质或程度，无论是在美国还是在国外。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规，我们的业务可能会受到重大损害。

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我们可能会在未来为我们当前和未来的一些候选产品寻求孤儿药地位，但我们可能无法获得此类指定或维持与孤儿药地位相关的利益，包括市场独占性，这可能会导致我们的收入（如果有的话）减少。

根据《孤儿药法案》，当没有合理预期在美国开发和提供该药物或生物制剂的成本将从该药物或生物制剂在美国的销售中收回时，FDA可以授予旨在治疗罕见疾病或病症的药物或生物制剂的孤儿资格，该疾病或生物制剂定义为美国患者群体少于20万的疾病或病症，或美国患者群体超过20万。在提交BLA或NDA之前，必须申请孤儿药指定。在美国，孤儿药指定使一方有权获得财政奖励，例如有机会为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金。在FDA授予孤儿药认定后，该药物或生物制剂的仿制药身份及其潜在的孤儿用途由FDA公开披露。孤儿药认定不会在监管审评审批过程中传递任何优势，也不会缩短持续时间。

如果具有孤儿药指定的产品随后获得FDA对其具有此类指定的疾病的特定药物的首次批准，则该产品有权获得孤儿药产品独占权，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，包括BLA或NDA，在七年内针对相同的适应症上市相同的药物，除非在有限的情况下，例如表现出对具有孤儿药独占性的产品的临床优越性，或者如果FDA发现孤儿药独占性的持有者没有表现出能够保证获得足够数量的孤儿药以满足具有该药物被指定用于的疾病或病症的患者的需求。因此，即使我们的候选产品之一获得孤儿独占权，该独占权可能无法有效保护候选产品免受竞争，因为不同的候选产品可以在相同条件下获得批准。此外，即使在一种孤儿药获得批准后，如果FDA得出结论认为，与具有孤儿独占性的产品相比，后一种候选产品被证明更安全、更有效或对患者护理有重大贡献，则该产品在临床上具有优越性，因此FDA可以随后批准与具有孤儿独占性的药物相同的后一种产品候选者。如果FDA确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证产品的足够数量以满足患有罕见疾病或病症的患者的需求，那么孤儿药独占性也可能会丧失。FDA历来采取的立场是，孤儿独占的范围与产品的批准适应症或用途一致，而不是该产品获得孤儿指定的疾病或病症。然而，2021年9月30日，美国第十一巡回上诉法院在Catalyst Pharms.，Inc. v. Becerra一案中发布了一项裁决，认为孤儿药独占权的范围必须与产品获得孤儿认定的疾病或病症保持一致，即使该产品的批准是针对更窄的用途或适应症。

我们可能会在其他孤儿适应症中寻求我们当前和未来的一些候选产品的孤儿药指定，在这些适应症中，使用这些产品有医学上合理的基础。即使我们获得了孤儿药指定，如果我们寻求批准比孤儿指定适应症更广泛的适应症，在美国的独家营销权可能会受到限制，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证产品的足够数量以满足患有罕见疾病或病症的患者的需求，则可能会失去独家营销权。此外，虽然我们打算为其他候选产品寻求孤儿药指定，但我们可能永远不会收到此类指定。例如，FDA对孤儿药指定适用于与肿瘤无关的疗法的监管考虑表示了担忧，FDA可能会对经修订的联邦食品、药品和化妆品法案（“FDCA”）以及根据该法案颁布的法规进行解释，如果我们的候选产品获得批准，则限制或阻止我们为我们的目标适应症获得孤儿药指定或孤儿药独占权的能力。

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2017年8月18日，《2017年FDA再授权法案》（“FDARA”）颁布。除其他外，FDARA编纂了FDA预先存在的监管解释，要求药物申办者证明一种孤儿药的临床优越性，该药物在其他方面与先前批准的针对同一罕见疾病的药物相同，以便获得孤儿药独占权。该立法是为了回应一项法院裁决，即《孤儿药法案》明确要求FDA承认一家公司的孤儿药独占期获得指定为孤儿药的药物的批准，无论是否显示出临床优势。此外，在2021年《综合拨款法案》中，国会在澄清FDARA中编纂的解释将适用于FDA在FDARA颁布之前发布孤儿认定但在FDARA颁布之后产品批准的情况时，并未进一步改变这一解释。此外，关于解释《孤儿药法案》的排他性条款适用于批准用于孤儿适应症的药物和生物制剂的Catalyst决定比产品的孤儿指定范围更窄，有可能显着扩大这类产品的孤儿排他性范围。FDA于2023年1月24日宣布，尽管做出了Catalyst的决定，但仍将继续适用其长期法规，该法规将孤儿药独占性的范围与药物被批准的用途或适应症联系起来，而不是与指定联系起来。FDA在Catalyst后应用其孤儿药法规可能会成为未来立法或法庭进一步质疑的对象，这可能会影响我们获得或寻求围绕孤儿独占权开展工作的能力，并可能影响我们保留FDA此前为我们的候选产品所认可的孤儿独占权的能力。FDA和立法者可能会进一步重新评估《孤儿药法案》及其法规和政策。我们不知道FDA未来是否、何时或如何改变孤儿药法规和政策，也不确定任何改变会对我们的业务产生何种影响。取决于FDA可能对其孤儿药法规和政策做出哪些改变，我们的业务可能会受到不利影响。

FDA的快速通道指定，即使授予我们当前或未来的任何候选产品，可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

如果一种药物或生物制剂打算用于治疗严重或危及生命的疾病，并且该产品证明了解决这种疾病未满足的医疗需求的潜力，产品申办者可以申请FDA特定适应症的快速通道指定。我们可能会为某些当前或未来的候选产品寻求快速通道指定，但无法保证FDA将授予我们提议的任何候选产品这一地位。根据FDA提供的政策和程序，快速通道开发中产品的赞助商提交的上市申请可能有资格获得优先审查，但快速通道指定并不能保证FDA的任何此类资格或最终上市批准。FDA拥有是否授予快速通道指定的广泛自由裁量权，因此即使我们认为特定的候选产品有资格获得这一指定，也无法保证FDA会决定授予它。即使我们确实获得了快速通道指定，与传统的FDA程序相比，我们可能不会经历更快的开发过程、审查或批准，并且获得快速通道指定并不能保证最终获得FDA批准。此外，如果FDA认为该指定不再得到我们临床开发计划数据的支持，它可能会撤回快速通道指定。此外，FDA可能随时撤销任何快速通道指定。

FDA的突破性疗法指定，即使授予我们当前或未来的任何候选产品，可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的任何候选产品获得上市批准的可能性。

2022年1月，FDA授予zipalertinib突破性疗法认定，用于治疗既往接受过铂类全身化疗的携带表皮生长因子20外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。我们还可能为某些当前或未来的候选产品寻求突破性疗法指定。突破性疗法被定义为一种药物或生物制剂，其目的是单独或与一种或多种其他药物或生物制剂联合使用，以治疗严重或危及生命的疾病或状况，初步临床证据表明该药物或生物制剂可能在一个或多个具有临床意义的终点上证明比现有疗法有显着改善。已被指定为突破性疗法的候选产品的赞助商有资格获得FDA关于制定高效药物开发计划的更密集指导、涉及高级管理人员的组织承诺以及滚动审查和优先审查的资格。被FDA指定为突破性疗法的药物和生物制剂也可能有资格获得其他加速批准计划，包括加速批准。

指定为突破性疗法由FDA酌情决定。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。无论如何，与未获得突破性疗法认定且不能保证最终获得FDA批准的已开发和考虑批准的候选产品相比，获得zipalertinib或任何其他候选产品的突破性疗法认定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准。即使我们可能会为我们当前或未来用于治疗各种自身免疫性疾病或癌症的部分或全部候选产品寻求突破性疗法指定，但无法保证我们将获得此类候选产品的突破性疗法指定。

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FDA加速批准，即使批准zipalertinib或任何其他当前或未来的候选产品，可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

我们可能会寻求批准zipalertinib，以及使用FDA加速批准途径的我们当前和未来的某些其他候选产品。如果一种产品治疗严重或危及生命的疾病，通常比现有疗法提供有意义的优势，并证明对合理可能预测临床获益的替代终点的影响，则该产品可能有资格获得加速批准。作为批准的条件，FDA要求获得加速批准的产品的赞助商进行一项或多项上市后验证性临床试验。这些验证性试验必须在尽职尽责的情况下完成。此外，FDA目前要求作为加速批准的条件，对宣传材料进行预先批准，这可能会对产品的商业推出时间产生不利影响。2022年12月29日颁布的《2022年食品和药品综合改革法案》（“FDORA”）是2023年《综合拨款法案》的一部分，其中包括对药物和生物制剂的加速审批程序进行的多项改革，并使FDA能够酌情要求在授予加速审批之前进行批准后研究。FDORA还扩大了FDA已经可以使用的加速退出程序，允许该机构在赞助商未能尽职调查产品的任何必要的批准后研究时使用加速程序。FDORA还补充说，根据加速批准获得批准的产品的发起人未能尽职地进行与该产品有关的任何必要的批准后研究，或未能及时将与该产品有关的报告提交到FDCA的禁止行为清单中。即使我们确实获得了加速批准，我们也可能不会经历更快的开发或监管审查或批准过程，并且获得加速批准并不能保证最终获得FDA的全面批准。与收到加速批准有关，我们可能被要求完成额外的验证性临床试验。进行此类额外的验证性临床试验可能会延迟或阻止我们获得产品完全批准的能力。如果（其中包括）为验证产品的预测临床获益而要求的验证性试验未能验证此类获益，或者如果此类试验未进行尽职调查，则加速批准也可能被撤回。

如果获得批准，我们作为生物制剂监管的研究产品可能会面临来自通过简化监管途径批准的生物仿制药的竞争。

我们目前的大多数候选产品，除了zipalertinib，都将作为生物制剂受到FDA的监管，在根据BLA进行营销之前，必须先获得FDA的许可。该ACA包括一个名为2009年《生物制品价格竞争和创新法案》（“BPCIA”）的副标题，该法案为与FDA许可的参考生物产品具有生物仿制药或可互换的生物产品创建了一个简短的批准途径。根据BPCIA，参考生物制品被授予自产品首次获得许可之时起12年的数据独占权，FDA将在参考产品首次获得许可之日后四年内不接受基于该参考生物制品的生物类似药或可互换产品的申请。此外，FDA可能要等到参比产品首次获得许可之日起12年后才能批准生物仿制药产品生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的BLA包含申办者自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据，以证明另一家公司产品的安全性、纯度和效力，则另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。该法律很复杂，目前仍在由FDA进行解释和实施。因此，其最终影响、实施、意义均存在不确定性。

2022年12月，国会通过FDORA澄清，FDA可以批准多个首次可互换生物仿制药产品，只要这些产品都在此类产品被批准为可与参考产品互换的同一天获得批准，并且排他期可以在多个首次可互换产品之间共享。最近，在2023年10月，FDA发布了其在BPCIA下的首个可互换排他性确定。

我们认为，我们根据BLA被批准为生物产品的任何候选产品都应该符合12年的独占期。然而，这种排他性可能会因国会行动或其他原因而缩短，或者FDA不会将我们的研究药物视为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更快地创造仿制药竞争的机会。此外，一旦获得许可，生物类似药将在多大程度上以类似于传统仿制药替代非生物产品的方式替代我们的任何一种参考产品，目前尚不清楚，这将取决于仍在发展的一些市场和监管因素。

如果竞争对手能够参照我们的产品获得生物仿制药的上市批准，我们的产品可能会受到此类生物仿制药的竞争，并伴随着竞争压力和后果。

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即使一种产品被认为是有资格获得排他性的参考产品，如果FDA批准该产品的完整BLA，其中包含申办者自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据，以证明该产品的安全性、纯度和效力，那么另一家公司也可以销售该产品的竞争版本。BPCIA还为被批准为可互换产品的生物仿制药设置了某些独占期。最近有政府提议减少12年的参考产品独占期，但迄今为止没有一项法案获得通过。自BPCIA通过以来，许多州通过了法律或法律修正案，涉及涉及生物仿制药产品的药房做法。

2020年12月27日颁布的《综合拨款法案》要求在FDA的许可生物制品数据库（“紫皮书”）中公开“专利舞蹈”名单。特别是，在与生物仿制药申请人交换专利清单（有有效期的专利）后的30天内，参考产品BLA持有者必须向FDA提交该专利清单以及任何补充清单。这些信息以前在BLA持有人和生物仿制药申请人之间保持保密。BLA持有人仍可能针对未来的申报人主张其他专利，公布这些清单并不排除对新授予专利的执法。此外，根据2021年《综合拨款法案》，FDA现在必须每30天更新一次紫皮书，并在紫皮书中公布有关专利生物制品的以下信息：

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生物制剂许可证生效的每一种生物制品的清单，按非专有名称；
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持牌日期及申请编号；
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许可状态以及（如有）营销状态；和
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排他期。

如果FDA或类似的外国监管机构批准我们任何获得上市批准的小分子研究产品的仿制药版本，或者这些机构在批准这些产品的仿制药版本之前没有授予我们的产品适当的独占期，我们产品的销售如果获得批准，可能会受到不利影响。

一旦NDA获得批准，由此涵盖的产品将成为FDA出版物“具有治疗等效性评估的批准药物产品”中的“参考上市药物”，俗称橙皮书。制造商可通过提交简略新药申请（“ANDAs”）寻求批准参考上市药物的仿制药版本，在美国。为了支持ANDA，仿制药制造商无需进行临床试验来评估安全性和有效性。相反，申请人一般必须证明其产品具有与参考上市药物相同的活性成分、剂型、强度、给药途径和使用条件或标签，并且仿制药版本与参考上市药物具有生物等效性，这意味着它在体内以相同的速率和相同的程度被吸收。仿制药产品推向市场的成本可能明显低于参考上市药物，生产仿制药的公司通常能够以更低的价格提供它们。因此，在引入仿制药后，任何品牌产品或参考上市药物的销售额的很大一部分通常会输给仿制药。

FDA可能不会批准仿制药的ANDA，直到参考上市药物的任何适用的非专利独占期到期。FDCA为含有新化学实体的新药提供五年的非专利独占期。具体而言，在已授予此类排他性的情况下，ANDA可能要到五年期满才能提交给FDA，除非提交时附有涵盖参考上市药物的专利无效或不会被仿制药侵犯的第IV款证明，在这种情况下，申请人可以在参考上市药物获得批准四年后提交其申请。

如果我们的产品获得批准，仿制药制造商可能会在我们获得的任何适用的独占期到期后寻求推出仿制药产品，即使我们仍然拥有此类产品的专利保护。我们的产品可能面临的来自我们产品的仿制药版本的竞争可能会对我们未来的收入、盈利能力和现金流产生重大不利影响，并大大限制我们从对这些候选产品的投资中获得回报的能力。

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在一个司法管辖区获得并保持对我们的产品候选者的监管批准并不意味着我们将在其他司法管辖区成功获得对我们的产品候选者的监管批准。

在一个司法管辖区获得并保持对我们的产品候选者的监管批准并不能保证我们将能够在任何其他司法管辖区获得或保持监管批准，而在一个司法管辖区未能或延迟获得监管批准可能会对其他司法管辖区的监管批准过程产生负面影响。例如，即使FDA批准了候选产品的上市许可，外国司法管辖区的类似监管机构也必须批准该候选产品在这些国家的制造、营销和推广。各司法管辖区的批准程序各不相同，可能涉及不同于美国的要求和行政审查期，甚至更长，包括额外的临床前研究或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的临床试验可能不会被其他司法管辖区的监管机构接受。在美国以外的许多司法管辖区，候选产品必须获得报销批准，才能获准在该司法管辖区销售。在某些情况下，我们打算对我们的产品收取的价格也需要批准。

我们也可能在其他国家提交营销申请。美国以外地区的监管机构对产品候选者的批准有要求，我们在这些地区进行营销之前必须遵守这些要求。获得外国监管批准和遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能延迟或阻止我们的产品在某些国家推出。如果我们未能遵守国际市场的监管要求和/或获得适用的营销批准，我们的目标市场将会减少，我们实现候选产品的全部市场潜力的能力将受到损害。

即使我们的产品候选者获得监管批准，我们也将受到持续的监管义务和持续的监管审查，这可能会导致大量额外费用，如果我们未能遵守监管要求或在我们的产品候选者方面遇到意外问题，我们可能会受到处罚。

我们获得营销批准的任何候选产品将受到广泛和持续的监管要求的约束，其中包括我们产品的研究、开发、测试、制造、标签、包装、分销、储存、广告、促销、进口、出口、记录保存、监测和报告。这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告、设施注册和药物上市要求，以及对我们在批准后进行的任何临床试验持续遵守cGMP、良好实验室规范、法规和GCP。即使批准了产品候选者的上市许可，该批准也可能受到对该产品可能上市的指定用途的限制或受批准条件的限制，或包含对昂贵的上市后测试和监督的要求，以监测产品的安全性或功效。

FDA可能需要REMS来批准我们的候选产品，这可能需要对用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的附加要素的要求，例如限制分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。以后发现我们的候选产品存在以前未知的问题，包括意外严重程度或频率的不良事件，或与我们的第三方制造商或制造工艺相关的不良事件，或未能遵守监管要求，除其他外，可能会导致：

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限制我们的候选产品的营销或制造、产品退出市场或自愿或强制性产品召回；
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制造延误和供应中断，其中监管检查确定观察到需要补救的不合规情况；
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对标签的修订，包括对批准用途的限制或增加额外的警告、禁忌或其他安全信息，包括黑框警告；
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强制实施REMS，其中可能包括分发或使用限制；
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要求进行额外的上市后临床试验以评估产品的安全性；
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罚款、警告函或临床试验搁置；
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FDA拒绝批准未决申请或对美国提交的已批准申请的补充或暂停或撤销批准；
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产品被扣押或扣押，或拒绝允许进口或出口我们的候选产品；和
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禁令或施加民事或刑事处罚。

59

 

FDA和其他类似监管机构的政策可能会发生变化，可能会颁布额外的政府法规，这些法规可能会阻止、限制或延迟对我们的候选产品的监管批准。我们无法预测美国或国外未来立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规，我们可能会失去我们可能已经获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利能力。

FDA和其他类似监管机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规。

FDA等监管机构对产品的批准后营销推广进行严格规范，确保仅针对批准的适应症，按照批准的标签规定上市。FDA和其他类似的监管机构对制造商关于标签外使用的沟通施加了严格的限制。如果我们的任何候选产品获得批准，并且我们被发现推广了此类标签外用途，我们可能会承担重大责任。联邦政府已对涉嫌不当推广标签外使用的公司征收巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外推广。违反FDCA以及其他法规，包括《虚假索赔法》（“FCA”）以及其他国家有关处方产品的促销和广告宣传的同等立法，也可能导致对违反联邦、州和其他国家的医疗保健欺诈和滥用法律以及州消费者保护法的调查或指控。即使后来确定我们没有违反这些法律，我们也可能面临负面宣传，为我们的行为辩护而产生大量费用，并不得不从其他事项上转移大量管理资源。

FDA、SEC和其他政府机构的资金不足，包括来自政府关闭或这些机构运营的其他中断，可能会阻碍它们雇用和留住关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务及时开发或商业化，或以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到多种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受支付用户费用的能力，以及法定、法规和政策的变化。FDA和其他机构的中断也可能会减缓新产品候选者获得必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去几年中，美国政府多次关闭，某些监管机构，如FDA，不得不让关键员工休假并停止关键活动。如果发生政府长期关闭或其他中断，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们的监管提交的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。此外，未来政府关闭或其他中断可能会影响我们进入公共市场和获得必要资本的能力，以便适当资本化并继续我们的运营。

我们的雇员、独立承包商、顾问、商业伙伴和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能对我们的业务产生重大不利影响。

我们面临员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商的员工欺诈或其他非法活动的风险。这些方面的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽行为，这些行为未能：遵守FDA和其他类似外国监管机构的规定，向FDA和其他类似外国监管机构提供真实、完整和准确的信息，遵守我们制定的制造标准，遵守美国的医疗保健欺诈和滥用法律以及类似的外国欺诈性不当行为法律，或准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。如果我们获得FDA对我们的任何候选产品的批准并开始在美国将这些产品商业化，我们在此类法律法规下的潜在风险敞口将显着增加，我们与遵守此类法律法规相关的成本也可能增加。除其他外，这些法律可能会影响我们目前涉及主要研究人员和研究患者的活动，以及提议的和未来的销售、营销和教育计划。我们采用了适用于我们所有员工的行为准则，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止这种活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功捍卫自己或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括处以巨额罚款或其他制裁。

60

 

我们正在或可能会受到不同政府实体的额外医疗保健监管和执法，我们未能严格遵守这些监管制度可能会对我们的业务产生重大不利影响。

药品制造商及其产品受到广泛的联邦和州监管，包括旨在防止医疗保健行业欺诈和滥用的法律。这些法律可能会限制我们开展业务的业务或财务安排和关系，包括我们如何就我们的产品进行研究、营销、销售和分销。在美国，这些法律包括但不限于以下内容，其中一些可能仅在我们获得候选产品的营销批准时或在我们获得营销批准时才适用：

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联邦虚假索赔、虚假陈述和民事罚款法律，除其他外，禁止任何人故意提出或导致提出为支付政府资金而提出的虚假索赔或故意作出或导致作出虚假陈述以获得虚假索赔付款；
•
联邦反回扣法，除其他外，禁止个人直接或间接提供、索取、接受或提供报酬，以诱使个人转介或购买或订购根据联邦医疗保险和医疗补助等联邦医疗保健计划可能支付的商品或服务；
•
1996年《联邦健康保险流通和责任法案》（“HIPAA”），该法案除了适用于医疗保健提供者和其他实体的隐私保护外，还禁止执行欺诈任何医疗福利计划的计划或就医疗保健事项作出虚假陈述；
•
FDCA，其中包括严格规范药品营销，禁止生产企业在批准前营销产品或用于标签外使用，并规范样品的分配；
•
联邦法律，要求制药商向政府计算、报告和认证某些复杂的产品价格和其他数据，或向政府当局或私营实体提供某些折扣或回扣，通常作为政府医疗保健计划下的报销条件，这些数据可用于计算已批准产品的报销和/或折扣；
•
联邦Open Payments（或称联邦“阳光”法），要求制药和医疗设备公司监测与某些医疗保健提供者的某些财务互动，并将其报告给美国卫生与公众服务部内的医疗保险和医疗补助服务中心，以重新向公众披露，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益；
•
联邦消费者保护和不公平竞争法，广泛监管市场活动和可能损害消费者的活动；
•
类似的州法律法规，包括州反回扣和虚假索赔法、消费者保护和不正当竞争法以及在某些情况下管辖隐私、安全和违反健康信息的法律，其中许多法律彼此存在显着差异，通常不会被HIPAA抢先，从而使合规工作复杂化；和
•
州法律要求制药公司遵守特定的合规标准、限制制药公司与医疗保健提供者之间的财务互动、报告药品定价信息、与医疗保健提供者的财务互动或营销支出和/或要求注册药品销售代表。

医药产品的分销须遵守额外的要求和规定，包括广泛的记录保存、许可、储存和安全要求，旨在防止未经授权销售医药产品。

确保合规既费时又费钱。鉴于法律法规的广度、对某些法律法规的指导有限以及政府对法律法规不断演变的解释，政府当局可能会得出结论，认为我们的商业行为不合规。任何因违反这些法律而对我们采取的行动，即使我们成功地进行了抗辩，也可能导致我们产生大量法律费用，并转移管理层对我们业务运营的注意力。如果我们的运营被发现违反上述任何法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到处罚，包括民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、被排除参与政府医疗保健计划，例如医疗保险和医疗补助计划、监禁，以及我们的业务被削减或重组，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

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在美国以外，我们的活动也可能受到广泛的监管，包括反回扣和虚假索赔法。向医生提供利益或优势，以诱导或鼓励医药产品的处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用，在欧盟也是被禁止的。提供利益或好处以诱导或奖励不当表现通常受欧盟成员国的国家反贿赂法，以及英国的《2010年反贿赂法》管辖。违反这些法律可能会导致巨额罚款和监禁。欧盟指令2001/83/EC是关于人用医药产品的欧盟指令，进一步规定，在向有资格开处方或供应医药产品的人推销医药产品的情况下，不得向这些人提供、提供或承诺实物赠与、金钱优惠或福利，除非这些赠与、优惠或福利价格低廉且与医药或药房实践相关。这一规定已被转用于《2012年人类药品条例》，因此尽管脱离了欧盟，但在英国仍然适用。支付给某些欧盟成员国医生的款项必须公开披露。

此外，与医生的协议通常必须是医生的雇主、其主管专业组织和/或单个欧盟成员国的监管机构事先通知和批准的主题。这些要求在适用于欧盟成员国的国家法律、行业准则或专业行为准则中规定。

不遵守这些要求可能会导致行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、非法所得、被排除在参与联邦和州医疗保健计划之外、个人监禁、名誉损害以及我们业务的缩减或重组，如果我们成为解决不遵守这些法律的指控的公司诚信协议或其他协议的约束对象，还会导致额外的报告义务和监督。

数据收集受有关个人信息使用、处理和跨境转移的限制性法规的约束。

由于我们继续在我们正在进行或未来的临床试验中招募受试者，我们可能会受到额外的数据隐私限制。在欧洲经济区收集、使用、存储、披露、转移或以其他方式处理有关个人的个人数据，包括个人健康数据，受2018年5月25日生效的《欧盟通用数据保护条例》（“GDPR”）的约束。GDPR的范围很广，对在EEA成立或未在EEA成立但收集和使用与（i）向位于EEA的个人提供商品或服务或（ii）监测其行为有关的个人数据的公司提出了许多要求。GDPR对个人数据的控制者和处理者提出了严格的操作要求，例如，包括与处理健康和其他敏感数据有关的要求、获得与个人数据相关的个人的同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施和维护处理数据主体权利的流程、实施保护个人数据安全和机密性的保障措施、向数据主体和政府当局提供数据泄露的通知，以及在聘请第三方处理者时采取某些措施。GDPR还对向包括美国在内的大多数欧洲经济区以外国家转移个人数据实施了严格的规定，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为实施巨额处罚，包括可能被处以高达2000万欧元或全球年收入4%的罚款，以较高者为准。GDPR还授予数据主体和消费者协会向监管机构提出投诉、寻求司法补救以及因违反GDPR而导致的损害获得赔偿的私人诉讼权利。GDPR增加了我们在处理受GDPR约束的情况下处理的个人数据方面的责任和潜在责任，我们可能需要建立额外的机制来确保遵守GDPR，包括由欧洲经济区内的个别国家实施的机制。遵守GDPR将继续是一个严格和耗时的过程，这可能会增加我们开展业务的成本或要求我们改变我们的业务做法。尽管做出了这些努力，但我们仍有可能因我们的欧洲数据处理活动而受到罚款和处罚、诉讼以及声誉损害。继英国退出欧盟后，我们对位于英国的人员的个人数据的处理使我们遵守《2018年英国数据保护法》和《2018年数据保护法》定义的“英国GDPR”，并经《2019年数据保护、隐私和电子通信（修正案等）（欧盟退出）条例》（SI 2019/419）（“英国GDPR”）修订。英国GDPR对数据控制者和处理者规定了与GDPR中发现的类似的义务，并附带类似于GDPR的罚款。英国数据保护当局——信息专员办公室曾表示，将继续根据欧盟GDPR的执行情况执行英国GDPR，目前英国GDPR和欧盟GDPR大体一致。然而，英国政府于2024年10月23日提出了一项数据（使用和访问）法案草案，该法案目前正在上议院通过，并对英国的数据保护制度提出了某些修正案，一旦获得通过，将在欧盟和英国的数据保护制度之间造成轻微分歧。

62

 

欧盟和英国最近的法律发展也造成了从欧洲经济区和英国向美国和其他国家转移个人数据的复杂性和不确定性。2023年7月10日，欧盟委员会在新的跨大西洋数据流动框架——欧盟-美国数据隐私框架（简称“DPF”）的基础上，发布了一项欧盟-美国数据充分性决定。公司必须向美国商务部自我证明，他们遵守DPF的原则，才能受益于从欧盟（以及英国和瑞士根据各自对DPF的扩展）转移个人数据的新机制，而未向DPF证明的美国公司将继续受GDPR和英国GDPR下关于国际转移的现行规则的约束，包括，例如，确保欧盟委员会于2021年发布的标准合同条款在需要时到位。DPF已经受到法律挑战，未来很可能还会受到进一步挑战。这些发展对将个人信息从欧洲经济区和英国合法转移到美国和其他国家的能力的影响，导致对从欧洲经济区和英国转移数据的审查增加，并可能增加我们遵守数据隐私立法的成本。

此外，美国多个州最近颁布或正在考虑颁布全面的隐私立法。最值得注意的是，加州最近颁布了《加州消费者隐私法案》（“CCPA”），该法案为加州消费者（如法律所定义）创造了新的类似GDP的个人隐私权，并对处理加州消费者或家庭个人数据的涵盖企业规定了更多的隐私和安全义务。CCPA要求涵盖的企业向消费者提供有关此类企业数据收集、使用和共享做法的新披露，为此类消费者提供选择退出某些销售或共享个人信息的新方式，并在发生数据安全漏洞时为消费者提供额外的诉讼理由。CCPA于2020年1月1日生效，加州总检察长于2020年7月1日开始对违规行为采取执法行动。此外，《加州隐私权法案》（简称“CPRA”）于2020年11月3日由加州选民通过。修订CCPA的CPRA在处理和存储个人信息方面设定了额外义务，该义务于2023年1月1日生效（某些条款的追溯效力可追溯至2022年1月1日）。虽然目前CCPA中有受HIPAA约束的受保护健康信息以及根据某些规定进行的研究研究（包括临床试验）中收集的信息的例外情况，但我们将继续监测CCPA可能对我们的业务活动产生的影响。美国超过一半的州和美国国会提出了新的数据隐私法，反映出美国隐私立法趋于更加严格的趋势，在现任美国总统执政下，这一趋势可能会加速。这项立法的影响可能是深远的，可能要求我们修改我们的数据处理做法和政策，并为努力遵守而产生大量成本和费用。

遵守美国和国际数据保护法律法规可能要求我们在合同中承担更繁重的义务，限制我们收集、使用和披露数据的能力，或者在某些情况下影响我们在某些司法管辖区的运营能力。不遵守美国和国际数据保护法律法规可能会导致政府执法行动（可能包括民事或刑事处罚）、集体诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。此外，我们或我们的潜在合作者获得信息的临床试验对象，以及与我们分享这些信息的提供者，可能会通过合同限制我们使用和披露信息的能力。声称我们侵犯了个人的隐私权、未能遵守数据保护法或违反了我们的合同义务，即使我们没有被认定承担责任，也可能是昂贵和耗时的辩护，并可能导致可能损害我们业务的负面宣传。

与我们的知识产权相关的风险

如果我们无法为我们当前和未来的候选产品和技术获得和维持专利和其他知识产权保护，或者如果获得的知识产权保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发与我们相似或相同的产品和技术并将其商业化，我们将我们当前或未来的任何候选产品或技术商业化的能力可能会受到不利影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家就我们的候选产品、它们各自的成分、配方、联合疗法、用于制造它们的方法以及对我们的业务很重要的治疗和开发方法获得和维持专利和其他知识产权保护的能力，以及成功捍卫这些专利免受第三方挑战的能力。如果我们不充分保护我们的知识产权，竞争对手可能会侵蚀或否定我们可能拥有的任何竞争优势，这可能会损害我们的业务和实现盈利的能力。

63

 

我们打算依靠专利申请、保密协议、商业秘密保护和许可协议的组合来保护与我们的候选产品和技术相关的知识产权。向第三方披露或盗用我们的机密专有信息可能会使竞争对手迅速复制或超越我们的技术成果，从而侵蚀我们在市场上的竞争地位。我们，或任何未来的合作伙伴、合作者或被许可人，可能无法识别在开发和商业化活动过程中做出的发明的可专利方面，否则就无法获得对它们的专利保护。因此，我们可能会错过确立我们专利地位的潜在机会。

为保护我们的专有地位，我们已提交或获得许可，并计划在美国和国外提交或获得许可，与我们的产品候选者相关的专利和专利申请，这些对我们的业务很重要。我们阻止未经授权的第三方制造、使用、销售、提议销售或进口我们的候选产品的能力取决于我们在涵盖这些活动的有效和可执行专利或商业秘密下拥有权利的程度。如果我们无法就我们当前或未来的任何候选产品，或我们开发的任何其他专有产品和技术获得或维持专利保护，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景将受到重大损害。

我们在市场上成功竞争所需的专利保护程度在某些情况下可能无法获得或受到严重限制，可能无法充分保护我们的权利或允许我们获得或保持任何竞争优势。我们无法提供任何保证，即我们可能拥有、已获得许可或未来在许可中的任何专利将拥有，或者我们的任何成熟为已发布专利的专利申请将包括范围足以保护我们当前和未来的候选产品或以其他方式提供任何竞争优势的权利要求。此外，就我们目前或未来的许可知识产权而言，我们无法向您保证这些许可将继续有效。此外，外国法律可能无法像美国法律那样保护我们的权利。此外，专利的寿命有限，我们可能拥有或许可的任何专利的期限可能不足以在足够的时间内保护我们的候选产品或技术的竞争地位。在美国，专利的自然到期时间一般为申请后20年。可能会有各种扩展；然而，专利的寿命以及它提供的保护是有限的。鉴于新候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护此类候选产品的专利可能会在此类候选产品商业化之前或之后不久到期。

即使它们没有受到质疑，我们的专利申请（如果已发布）以及我们可能拥有或正在许可的任何专利可能不会为我们提供任何有意义的保护或阻止竞争对手围绕我们的专利主张设计，以通过以非侵权方式开发类似或替代技术或疗法来规避我们可能拥有或正在许可的任何专利。例如，第三方可能会开发一种竞争性疗法，提供类似于我们的一个或多个候选产品的益处，但使用的配方和/或设备超出了我们未来可能拥有的任何专利保护的范围。如果我们的专利申请或任何专利所提供的专利保护，我们可能会就我们的产品候选者所追求的范围不够广泛以阻碍此类竞争，我们成功地将我们的产品候选者商业化的能力可能会受到负面影响，这将损害我们的业务。

生命科学公司的专利地位可能不确定，并涉及复杂的事实和法律问题。我们寻求专利保护的任何司法管辖区的专利法或其解释的变化可能会削弱我们保护我们的发明、维护和执行我们的知识产权的能力；更广泛地说，可能会影响我们的知识产权的价值，包括缩小我们的专利申请范围或我们可能拥有或许可的任何专利。

专利起诉过程复杂、昂贵、耗时且跨辖区不一致。专利许可谈判也可能是复杂和旷日持久的，结果不确定。我们可能无法以商业上合理的成本或及时的方式提出、起诉、维持、执行或许可所有必要或可取的专利权。此外，我们可能不会在所有相关市场追求或获得专利保护。我们有可能无法及时识别我们研发工作的重要可专利方面，以获得适当或任何专利保护。虽然我们与能够接触到我们研发工作的机密或可专利方面的各方，包括例如我们的员工、企业合作者、外部学术科学合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方，签订了保密和保密协议，但这些各方中的任何一方都可能在专利申请提交之前违反协议并披露结果，从而危及我们寻求专利保护的能力。此外，科学和学术文献中发现的出版物往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交申请后18个月才公布，或者在某些情况下根本不公布。因此，我们无法确定我们是第一个就我们的专利申请中主张的发明申请专利保护的人。

64

 

我们的专利申请的准备或提交，或我们可能拥有或许可的任何专利，可能存在或可能在未来出现形式缺陷，例如在适当的优先权权利要求、发明权、权利要求范围或专利期限调整请求方面。如果我们或我们的合作伙伴、合作者、被许可人或许可人未能建立、维护或保护此类专利和其他知识产权，此类权利可能会减少或消除。如果我们的合作伙伴、合作者、被许可人或许可人在任何专利权的起诉、维护或执行方面与我们不完全合作或不同意，这些专利权可能会受到损害。如果我们的专利申请或我们可能拥有或许可的专利在形式、准备、起诉或执行方面存在重大缺陷，则此类专利可能无效和/或不可执行，并且此类申请可能永远不会导致有效、可执行的专利。任何这些结果都可能损害我们防止来自第三方的竞争的能力，这可能对我们的业务产生不利影响。

此外，我们无法确定我们的专利申请中涵盖我们的产品候选者或技术的物质组成的权利要求将被美国专利商标局（“USPTO”）或外国专利局视为可申请专利，或者我们可能拥有或许可的任何已发布专利中的权利要求将被美国或外国法院视为可申请专利。

使用方法专利保护产品对指定方法的使用。这些类型的专利并不妨碍竞争对手为专利方法范围之外的适应症制造和销售与我们的产品相同的产品。此外，即使竞争对手没有针对我们的靶向适应症积极推广他们的产品，医生也可能会对这些产品开出“标签外”的处方。尽管标签外处方可能会诱发或助长使用方法专利的侵权行为，但这种做法很普遍，这种侵权行为很难预防或起诉。

制药和生物技术公司的专利地位一般具有高度不确定性，涉及复杂的法律和事实问题，许多法律原则仍未解决。近年来，专利权一直是重大诉讼标的。因此，我们从专利申请中可能拥有的任何权利的发布、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度不确定性。我们的专利申请可能不会导致专利在美国或其他司法管辖区发布，以保护我们的技术或产品，或有效阻止他人将竞争性技术和产品商业化。此外，我们获得和维持有效和可执行专利的能力取决于我们的发明与现有技术之间的差异，包括我们自己先前提交的专利申请和科学出版物，是否允许我们的发明比现有技术具有专利权。即使我们的专利申请作为专利发布，第三方可能会根据此类科学出版物质疑此类专利的有效性，我们可能会失去宝贵的专利权。此外，专利申请中主张的发明范围可以在专利签发前大幅度缩小，签发后可以重新解释这一范围。即使我们的专利申请，无论是自有的还是在许可的，作为专利发布，它们发布的形式可能不会为我们提供任何有意义的保护，阻止竞争对手或其他第三方与我们竞争，或以其他方式为我们提供竞争优势。任何最终发布的专利都可能被第三方质疑、缩小范围或作废。因此，我们不知道我们的任何候选产品是否将受到有效和可执行的专利权的保护或继续受到保护。我们的竞争对手或其他第三方可能能够通过以非侵权方式开发新化合物或替代技术或产品来逃避我们可能拥有的任何权利。

专利的颁发或授予对于其发明人、范围、有效性或可执行性并不是无可辩驳的，我们当前或未来的任何专利，无论是拥有的还是获得许可的，都可能在美国和国外的法院或专利局受到质疑。此类挑战可能导致任何此类专利的专利权利要求被缩小、作废或无法执行，这可能会限制我们阻止或阻止我们阻止他人使用或商业化类似或相同的技术和产品的能力，或限制我们的技术和产品的专利保护期限。可能有我们不知道的现有技术可能会影响专利权利要求的有效性或可执行性。也可能存在我们知道的现有技术，但我们认为这些技术不会影响索赔的有效性或可执行性，尽管如此，最终可能会发现这会影响索赔的有效性或可执行性。我们可能在未来，成为受制于第三方发行前提交的现有技术或异议、派生、撤销、重新审查、授权后和多方审查，或干扰程序和其他类似程序，对我们在美国专利商标局或其他外国专利局的专利申请或他人的专利权可能拥有的任何权利提出质疑，或在宣告性判决诉讼或反诉中提出质疑。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁定可能会缩小我们从我们的专利或专利申请中可能拥有的任何权利的范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或产品商业化并与我们直接竞争，而无需向我们付款，或消除我们在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品的能力。

65

 

此外，我们的一些知识产权可能与第三方共同拥有。如果我们无法获得对任何此类第三方共同所有人在此类知识产权中的权益（包括专利或专利申请）的独家许可，则此类共同所有人可能能够将其权利许可给其他第三方，包括我们的竞争对手，而我们的竞争对手可以销售竞争产品和技术。此外，我们或我们的许可人可能需要我们拥有和许可的知识产权（包括专利和专利申请）的任何此类共同所有人的合作，以便对第三方强制执行此类知识产权，并且此类合作可能不会提供给我们或我们的许可人。上述任何情况都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

如果我们未能遵守我们在任何协议中的义务，根据这些协议，我们可能会从第三方获得知识产权许可，或者我们与许可人的业务关系受到其他方面的干扰，我们可能会失去对我们的业务很重要的许可权。

我们目前是，未来可能是，与第三方的许可或合作协议的一方，以推进我们的研究或允许我们的候选产品商业化。我们目前的协议规定，我们预计未来的协议可能会对我们施加许多义务，例如开发、尽职调查、付款、商业化、资金、里程碑、特许权使用费、再许可、保险、专利起诉、强制执行和其他义务，并可能要求我们满足开发时间表，或行使商业上合理的努力来开发和商业化许可产品，以维持许可。如果我们的许可人断定我们严重违反了我们的许可协议，他们可能会寻求终止许可协议，从而取消或限制我们开发和商业化这些许可协议涵盖的产品和技术的能力。

这些许可的任何终止，或者如果基础专利未能提供预期的排他性，可能会导致重大权利的丧失，并可能损害我们将候选产品商业化的能力，竞争对手或其他第三方将有权寻求监管部门批准和营销与我们相同的产品，我们可能会被要求停止我们某些候选产品的开发和商业化。上述任何情况都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

我们与我们的许可人之间也可能出现关于受许可协议约束的知识产权的争议，包括：

•
许可协议项下授予的权利范围及其他解释相关问题；
•
我们的技术和工艺是否以及在多大程度上侵犯、盗用或以其他方式侵犯不受许可协议约束的许可人的知识产权；
•
我们在合作开发关系下将专利和其他权利再许可给第三方的权利；
•
我们在与我们的候选产品的开发和商业化相关的许可技术的使用方面的勤勉义务，以及哪些活动满足了这些勤勉义务；
•
任何专利技术的发明优先权；和
•
由我们的许可人、我们和我们的合作伙伴共同创造或使用知识产权而产生的发明和专有技术的所有权。

此外，许可协议很复杂，这类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。解决可能出现的任何合同解释分歧可能会缩小我们认为我们对相关知识产权或技术的权利范围，或增加我们认为我们在相关协议下的财务或其他义务，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。例如，如果出售或以其他方式处置持有这些候选产品的开发子公司的大部分资产，我们将欠CLN-049和CLN-617的许可人一笔成功费用。这些费用将减少我们从任何此类出售或处置资产中获得的净收益。

此外，如果有关知识产权的纠纷阻止或损害我们以可接受的条款维持许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

66

 

如果我们无法保护我们的商业秘密的机密性，我们的业务和竞争地位将受到损害。

除了我们拥有的和获得许可的专利提供的保护外，我们寻求依靠商业秘密保护、保密协议和许可协议来保护不可申请专利的专有技术、难以强制执行专利的工艺以及我们产品识别、发现和开发过程的任何其他要素，包括我们涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的差异化轴辐式商业模式。尽管我们要求我们的所有员工、顾问、顾问和任何有权获得我们专有知识、信息或技术的第三方签订保密协议，但商业秘密可能难以保护，我们对合作者和供应商使用的商业秘密保护的控制有限。我们无法确定我们已经或将在所有情况下获得这些协议，我们也无法保证我们已经与可能拥有或已经获得我们的商业秘密或专有信息的每一方签订了此类协议。与我们执行此类协议的任何一方都可能违反该协议并披露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，我们可能无法就此类违约行为获得适当的补救措施。强制执行当事人非法披露、盗用商业秘密的索赔，难度大、费用高、耗时长，结局难料。此外，如果为维护我们的商业秘密而采取的步骤被认为是不充分的，我们可能会因盗用商业秘密而对第三方的追索权不足。此外，如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获得或独立开发的，我们将无权阻止该第三方，或与其交流此类技术或信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被披露给竞争对手或由竞争对手自主开发，我们的业务和竞争地位可能会受到损害。

知识产权侵权、盗用或其他侵权行为的第三方索赔可能代价高昂且耗时，并可能阻止或延迟我们的产品识别、发现和开发工作。

围绕精准医疗的知识产权领域人头攒动，第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯、盗用或以其他方式侵犯其知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们业务的成功产生重大不利影响。我们的商业成功取决于我们的能力，或我们的第三方的能力，以开发、制造、营销和销售我们当前和未来的候选产品，并在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方知识产权的情况下使用我们的专有技术。生物技术和制药行业存在大量涉及专利和其他知识产权的诉讼，以及对专利提出质疑的行政诉讼，包括衍生、干涉、复审、当事人间审查以及在美国专利商标局或异议之前的授予后审查程序以及外国司法管辖区的其他类似程序。我们或我们的任何许可方或战略合作伙伴可能是拥有专利或其他知识产权的第三方指控我们当前或未来的产品候选者和/或专有技术侵犯、挪用或以其他方式侵犯其知识产权的未来对抗性诉讼或诉讼的一方、面临或受到威胁。我们无法向您保证，我们已开发、正在开发或未来可能开发的候选产品和其他技术不会或不会侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方拥有的现有或未来专利或其他知识产权。在我们开发候选产品的领域中，存在着许多由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和正在申请的专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和更多专利的发布，我们的候选产品可能引发侵犯他人专利权的索赔的风险增加。此外，包括我们在内的行业参与者并不总是清楚，哪些专利涵盖了各种类型的药物、产品或其使用或制造方法。因此，由于在我们的领域发布了大量的专利和提交的专利申请，可能存在第三方可能声称他们拥有包括我们的产品候选者、技术或方法的专利权的风险。

如果第三方声称我们侵犯、盗用或以其他方式侵犯其知识产权，我们可能会面临多个问题，包括但不限于：

•
侵权、盗用和其他知识产权索赔，无论其优点如何，可能会导致诉讼费用昂贵和耗时，并可能转移我们管理层对我们核心业务的注意力，并可能影响我们的声誉；
•
侵权、盗用或其他侵权行为的实质性损害赔偿，如果法院判定所涉候选产品或技术侵犯、盗用或侵犯了第三方的权利，我们可能需要支付，如果法院认定侵权行为是故意的，我们可能会被判支付三倍的损害赔偿和专利所有人的律师费；
•
一家法院禁止我们开发、制造、营销或销售我们当前和未来的候选产品，或使用我们的专有技术，除非第三方以商业上合理的条款或根本没有要求向我们许可其产品权利；

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•
如果从第三方获得许可，我们可能需要支付大量的特许权使用费、前期费用和其他金额，和/或为我们的产品授予知识产权交叉许可，或者给予我们的许可可能是非排他性的，这将允许第三方使用相同的知识产权与我们竞争；
•
重新设计我们的候选产品或工艺，使其不会侵犯、挪用或侵犯第三方知识产权，这可能是不可能的，或者可能需要大量的金钱支出和时间；和
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可能会公布听证会、动议或其他临时程序或发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。

我们的一些竞争对手可能能够比我们更有效地承受复杂专利诉讼的成本，因为他们拥有大得多的资源。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集继续经营所需资金的能力产生重大不利影响，或者可能对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景产生重大不利影响。上述任何情况的发生都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩或前景产生重大不利影响。

我们可以选择通过要求美国专利商标局在单方面重新审查、多方审查或授权后审查程序中对专利权利要求的可专利性提出质疑。这些诉讼费用昂贵，可能会消耗我们的时间或其他资源。我们可能会选择在欧洲专利局（“EPO”）或其他外国专利局的专利异议程序中对第三方的专利提出质疑。这些反对程序的成本可能是巨大的，可能会消耗我们的时间或其他资源。如果我们未能在USPTO、EPO或其他专利局获得有利结果，那么我们可能会面临第三方诉讼，声称该专利可能受到我们的候选产品或专有技术的侵犯。

第三方可能会声称我们在未经授权的情况下使用了他们的专有技术。美国依法颁发的专利享有有效性推定，只有通过“明确且令人信服”的证据才能反驳，这是一种更高的证明标准。可能有已颁发的第三方专利，而我们目前不知道其对与使用或制造我们的候选产品相关的组合物、配方、制造方法或治疗方法的权利要求。专利申请可能需要很多年才能颁发。此外，由于美国的一些专利申请可能在专利发布之前一直保密，美国和许多外国司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才公布，而科学文献中的出版物往往落后于实际发现，我们无法确定其他人是否没有提交涵盖我们的产品候选者或技术的专利申请。如果任何此类专利申请作为专利发布，并且如果此类专利优先于我们的专利申请或我们可能拥有或许可的专利，我们可能会被要求获得第三方拥有的此类专利的权利，这些专利可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得，或者可能只能在非排他性的基础上获得。目前可能有未决的专利申请，这可能会导致可能在针对我们当前和未来产品候选者的侵权索赔中主张的已发布专利。也有可能我们知道的第三方拥有的专利，但我们认为与我们当前和未来的候选产品或其他技术无关，可能会被有管辖权的法院认定我们的候选产品或其他技术侵犯。此外，第三方可能会在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。此外，我们可能未能识别相关专利或错误地得出专利无效、不可执行、用尽或未被我们的活动侵犯的结论。如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，以涵盖我们的产品候选者的制造过程、制造过程中使用或形成的分子，或任何最终产品本身，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们将产品候选者商业化的能力，除非我们根据适用专利获得许可，或者直到此类专利到期或最终确定它们被认定为无效或不可执行。同样，如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，以涵盖我们的配方、制造工艺或使用方法的各个方面，包括联合疗法或患者选择方法，则任何此类专利的持有人可能会阻止我们开发和商业化候选产品的能力，除非我们获得许可，或者直到此类专利到期或最终被确定为无效或不可执行。在任何一种情况下，都可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得此类许可。如果我们无法以商业上合理的条款获得第三方专利的必要许可，或者根本无法获得许可，我们将候选产品商业化的能力可能会受到损害或延迟，这反过来可能会严重损害我们的业务。

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对我们提出索赔的各方可能会寻求并获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻止我们进一步开发和商业化我们的候选产品的能力。为这些索赔辩护，无论其优点如何，都可能涉及大量诉讼费用，并将大量转移我们业务的员工资源。如果针对我们的侵权、盗用或其他侵权索赔成功，我们可能需要支付大量损害赔偿，包括三倍损害赔偿和故意侵权的律师费，从第三方获得一个或多个许可，支付版税或重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。我们无法预测是否会有任何此类许可，或者是否会以商业上合理的条款提供。此外，即使在没有诉讼的情况下，我们可能需要或可能选择从第三方获得许可，以推进我们的研究或允许我们的候选产品商业化。我们可能无法以合理的成本或以合理的条款获得任何这些许可证，如果有的话。在这种情况下，我们将无法进一步开发和商业化我们的候选产品，这可能会严重损害我们的业务。

我们可能无法通过收购和在许可中成功获得或维持对我们开发管道的产品组件和工艺的必要权利。

我们拥有与CLN-978相关的五个专利家族。我们拥有与CLN-619相关的四个专利家族。作为我们与Taiho关联公司的共同开发协议的一部分，我们已获得与zipalertinib相关的七个专利家族的许可。我们已经授权了一个与CLN-049相关的专利家族。我们已授权一个专利族，并拥有两个与CLN-617相关的专利族。

由于其他候选产品可能需要使用第三方持有的专有权利，我们业务的增长可能部分取决于我们获得、许可或使用这些专有权利的能力。

我们的候选产品也可能需要特定的配方才能有效和高效地发挥作用，这些权利可能由其他人持有。同样，高效生产或交付我们的候选产品也可能需要特定的成分或方法，这些权利可能由第三方拥有。我们可能无法从第三方获得或许可我们认为对我们的业务运营必要或重要的任何成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权。我们可能无法以合理的成本或合理的条款（如果有的话）获得任何这些许可，这将损害我们的业务。我们可能需要停止使用此类第三方知识产权所涵盖的成分或方法，并且可能需要寻求开发不侵犯此类知识产权的替代方法，这可能会带来额外的成本和开发延迟，即使我们能够开发此类替代方法，这可能是不可行的。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得许可给我们的相同技术。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来开发或许可替代技术。此外，将与我们的候选产品一起使用的分子可能会被他人的知识产权所覆盖。

此外，我们有时会与学术机构合作，根据与这些机构的书面协议加速我们的临床前研究或开发。在某些情况下，这些机构为我们提供了一个选项，可以就该机构因合作而产生的技术权利的任何许可进行谈判。无论有哪种选择，我们都可能无法在规定的时间范围内或根据我们可以接受的条款就许可进行谈判。如果我们无法做到这一点，该机构可能会将知识产权提供给其他人，这可能会阻止我们追求我们项目的能力，并允许第三方与我们竞争。如果我们无法成功获得所需的第三方知识产权的权利或维持我们拥有的现有知识产权，我们可能不得不放弃开发此类程序，我们的业务和财务状况可能会受到影响。

第三方知识产权的许可和获取是一个竞争性领域，可能比我们更成熟或拥有更多资源的公司也可能正在寻求战略，以许可或获取我们认为必要或有吸引力的第三方知识产权，以便将我们的候选产品商业化。更成熟的公司由于其规模、现金资源以及更大的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。此外，认为我们是竞争对手的公司可能不愿意将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以允许我们从投资中获得适当回报或根本无法获得许可或获得第三方知识产权的条款。无法保证我们将能够成功完成此类谈判并最终获得围绕我们可能寻求获得的其他候选产品的知识产权的权利。如果我们无法成功获得所需的第三方知识产权的权利或维持我们拥有的现有知识产权，我们可能不得不放弃开发此类计划，我们的业务、运营结果、财务状况和前景可能会受到影响。

69

 

我们可能会卷入诉讼，以保护或执行我们拥有或许可的知识产权，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能侵犯我们可能拥有或正在许可的任何专利。此外，我们可能拥有的任何专利，或在许可中可能会涉及发明人、优先权、有效性或不可执行性纠纷。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。在我们发起的任何诉讼中，我们可能不会胜诉，并且所判的损害赔偿或其他补救措施，如果有的话，可能没有商业意义。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们可能拥有或许可的任何专利中的一项或多项无效或不可执行，或者另一方使用我们可能获得专利的技术属于35 U.S.C. § 271（e）（1）规定的专利侵权的安全港。还有一种风险是，即使这些专利的有效性得到维护，法院可能会以我们拥有或获得许可的任何专利不涵盖相关技术或此类第三方的活动不侵犯我们的专利为由拒绝阻止对方使用相关技术。任何诉讼或抗辩程序中的不利结果可能会使我们拥有或已获许可的一项或多项专利面临被作废、无法执行或狭义解释的风险，或可能使我们的专利申请面临无法发布的风险。为这些索赔辩护，无论其价值如何，都将涉及大量诉讼费用，并将大量转移我们业务的员工资源。如果对我们的侵权索赔成功，我们可能需要支付大量的损害赔偿，包括三倍的损害赔偿和故意侵权的律师费，从第三方获得一个或多个许可，支付版税或重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。这类诉讼或诉讼可能会大幅增加我们的经营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来充分进行这类诉讼或诉讼。我们的一些竞争对手可能能够比我们更有效地承受这类诉讼或诉讼的成本，因为他们拥有更多的财务资源和更成熟和发达的知识产权组合。专利诉讼或其他程序的发起和继续产生的不确定性可能对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。

由第三方挑起或由美国专利商标局提起的授权后程序可能需要确定与我们拥有或获得许可的专利或专利申请有关的发明的有效性或优先权。这些诉讼费用高昂，不利的结果可能会导致我们目前的专利权丧失，并可能要求我们停止使用相关技术或试图从胜诉方许可对其的权利。如果反对我们的一方不以商业上合理的条款向我们提供许可，我们的业务可能会受到损害。除了潜在的USPTO审查程序外，我们可能会成为EPO中的专利异议程序或其他外国专利局的类似程序的一方，在这些程序中，我们的外国专利受到质疑。这些反对或类似程序的费用可能是巨大的，并可能导致某些索赔范围的损失或整个专利的损失。USPTO、EPO或其他专利局的不利结果可能导致我们丧失排除他人在相关国家或司法管辖区实践我们的一项或多项发明的权利，这可能对我们的业务产生重大不利影响。

诉讼或授予后程序可能会导致对我们利益不利的决定，即使我们成功了，也可能会导致大量成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。我们可能无法防止、盗用我们的商业秘密或机密信息，尤其是在法律可能无法像美国那样充分保护这些权利的国家。

此外，由于知识产权诉讼所需的大量发现，存在我们的一些机密信息可能因在这类诉讼期间的披露而受到损害的风险。此外，可以公开宣布听讯、动议或其他临时程序或发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。

我们可能无法检测到针对我们拥有或已获得许可的任何专利的侵权行为。即使我们检测到第三方的侵权行为，也可能选择不对第三方进行诉讼或和解。如果我们后来以专利侵权为由起诉这类第三方，第三方可能会有一定的法律抗辩可供其使用，否则除了第一次发现侵权和提起诉讼之间的延迟之外，这些法律抗辩是不可用的。此类法律抗辩可能使我们无法针对此类第三方执行我们可能拥有或许可的任何专利。

70

 

获得和维持专利保护取决于遵守政府专利机构规定的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不遵守这些要求，专利保护可能会减少或消除。

任何已发布专利的定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用将在专利的整个生命周期内分几个阶段向美国专利商标局和外国专利机构支付。美国专利商标局和各外国政府专利机构要求在专利申请过程中和专利颁发后遵守多项程序性、跟单、费用支付等类似规定。虽然在某些情况下可以通过支付滞纳金或根据适用规则通过其他方式来纠正疏忽失误，但也存在不遵守可导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区专利权部分或全部丧失的情况。可能导致专利被放弃或失效的不合规事件包括但不限于未在规定时限内对官方行为作出回应、未支付费用以及未适当合法化和提交正式文件。在这种情况下，我们的竞争对手可能会以相似或相同的产品或平台进入市场，这可能会对我们的业务前景和财务状况产生重大不利影响。

美国和外国司法管辖区对专利法的修改可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

正如其他生物制药公司的情况一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，尤其是专利。在生物制药行业获得和执行专利涉及技术和法律复杂性，因此成本高、耗时长且具有内在的不确定性。最近美国最高法院的裁决缩小了在某些情况下可获得的专利保护范围，并削弱了专利所有者在某些情况下的权利。除了我们在未来获得专利的能力方面增加了不确定性之外，这种事件的结合在专利的价值方面造成了不确定性，一旦获得。取决于美国国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，有关专利的法律法规可能会以不可预测的方式发生变化，这将削弱我们获得新专利或强制执行未来可能获得的专利的能力。例如，在Assoc. for Molecular Pathology诉Myriad Genetics, Inc.一案中，美国最高法院裁定，DNA分子的某些权利要求不具有专利权。其他司法管辖区专利法的任何不利变化都可能对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。其他司法管辖区管辖专利的法律法规的变化可能同样对我们获得和有效执行我们在专利申请或我们可能拥有或许可的任何专利中可能拥有的任何权利的能力产生不利影响。

最近或未来的专利改革立法也可能增加围绕我们的专利申请的起诉以及我们可能拥有或许可的任何专利的执行或辩护的不确定性和成本。美国颁布并实施了范围广泛的专利改革立法。2011年9月16日，《莱希-史密斯美国发明法》签署成为法律，其中包括对美国专利法的多项重大修改。其中包括影响专利申请被起诉方式的条款、重新定义现有技术、可能影响专利诉讼、建立新的授权后审查制度以及将美国专利制度从“先发明”制度转变为“先申请”制度。在“先申请”制度下，假设满足可专利性的其他要求，提交专利申请的第一发明人一般将有权获得关于该发明的专利，而不管是否有另一发明人在更早的时候发明了该发明。

我们的外国知识产权有限，可能无法在全世界保护我们的知识产权。

我们可能无法在美国以外寻求我们的候选产品的通用覆盖。在世界各国就候选产品提交申请、起诉和捍卫专利将是昂贵得令人望而却步的，而且美国以外的一些国家的知识产权可能不如美国的知识产权广泛。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实践我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可能会在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品，并且进一步，可能会将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护但执法力度不如美国的地区。这些产品可能与我们的产品候选者竞争，并且在我们没有任何已发布的专利或专利申请或其他知识产权的司法管辖区，我们可能没有有效或充分的保护来阻止他们竞争。我们的专利组合正处于起诉的非常早期阶段。我们将需要在适用的截止日期之前决定是否以及在哪些司法管辖区为我们投资组合中的各种发明寻求保护。

71

 

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权时遇到了重大问题。某些国家，特别是某些发展中国家的法律制度不赞成强制执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是那些与生物制药产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们可能拥有的任何专利或在一般情况下侵犯我们的专有权利的竞争产品的许可或营销。强制执行我们在外国司法管辖区的专利和专利申请中可能拥有的任何权利的程序可能会导致大量成本，并转移我们对业务其他方面的努力和注意力，可能使我们拥有或获得许可的任何专利面临被无效或狭义解释的风险，我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中胜诉，并且所判的损害赔偿或其他补救措施（如果有的话）可能没有商业意义。因此，我们在世界各地强制执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显着的商业优势。

许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利所有者可能会被迫向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利所有者可能拥有有限的补救措施，这可能会实质性地降低此类专利的价值。如果我们被迫就我们拥有或已获许可的与我们业务相关的任何专利向第三方授予许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能会受到不利影响。

我们可能会受到质疑任何知识产权的发明人或所有权的索赔，包括我们可能拥有或许可的任何专利。

我们可能会受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人对我们拥有或许可的专利、商业秘密或其他知识产权拥有权益的索赔。例如，我们可能有发明权纠纷产生于员工、顾问或其他参与开发我们的候选产品或其他技术的人的义务冲突。我们一般与员工、顾问和承包商订立保密和知识产权转让协议。这些协议一般规定，当事人在向我们提供服务过程中构思的发明将是我们的专有财产。然而，这些协议可能无法兑现，并可能无法有效地将知识产权转让给我们。而且，可能会有一些情况，我们无法就这样的所有权权利进行谈判。关于知识产权所有权或发明权的争议也可能出现在其他情况下，例如合作和赞助研究。如果我们遇到对我们在专利或其他知识产权方面的权利提出质疑的纠纷，这样的纠纷可能既昂贵又耗时。可能需要进行诉讼，以抗辩这些和其他质疑我们拥有或许可的任何专利、商业秘密或其他知识产权的发明权的索赔。如果我们不成功，除了支付金钱损失外，我们可能会失去我们认为属于自己的知识产权的宝贵权利，例如对我们的产品候选者和其他技术很重要的知识产权的独家所有权或使用权。即使我们成功地为此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致大量成本，并分散管理层和其他员工的注意力。上述任何情况都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

72

 

我们可能会受到以下索赔：我们的雇员、顾问或独立承包商错误地使用或披露了第三方或竞争对手的机密信息或所谓的商业秘密，或者违反了与竞争对手的竞业禁止或不招揽协议。

我们收到了来自第三方的机密和专有信息。此外，正如在生物技术和制药行业中常见的那样，我们雇用以前在大学或其他生物技术或制药公司工作的个人，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手，在某些情况下直到最近。我们可能会被指我们或我们的雇员、顾问或独立承建商无意或以其他方式使用或披露这些第三方或我们雇员的前雇主或我们的顾问或承包商的现任或前任客户或客户的机密信息或商业秘密。此外，我们可能会成为索赔的对象，即我们导致一名员工违反了他或她的竞业禁止或不招揽协议的条款。为了抗辩这些索赔，可能需要诉讼或仲裁。如果我们未能为任何此类索赔进行辩护，除了支付金钱损失外，我们可能会失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地为此类索赔进行了辩护，与知识产权索赔和可能的后果有关的诉讼或其他法律程序也可能导致大量成本，并分散我们的管理层和员工的注意力。任何诉讼或其威胁都可能对我们雇用员工的能力产生不利影响。关键人员或其工作产品的损失可能会阻碍或阻止我们将候选产品商业化的能力，这可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。此外，可能会公开宣布听证会、动议或其他临时程序或发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。这类诉讼或程序可能会大幅增加我们的经营损失，并减少我们可用于开发活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行这类诉讼或诉讼。我们的一些竞争对手可能能够比我们更有效地承受这类诉讼或诉讼的成本，因为他们的财务资源要大得多。专利诉讼或其他知识产权相关诉讼的发起和继续产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生不利影响。

如果我们没有为我们目前或未来可能开发的任何候选产品获得专利期限延长和数据独占权，我们的业务可能会受到重大损害。

根据我们目前或未来可能开发的任何候选产品获得FDA上市批准的时间、持续时间和具体情况，我们可能拥有或获得许可的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法案》（“Hatch-Waxman修正案”）获得有限的专利期限延长。Hatch-Waxman修正案允许将专利期限延长至多五年，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。专利期限延长不能将专利的剩余期限延长至自产品批准之日起累计超过14年，只能延长一项专利，只能延长涵盖已批准药物、使用方法或制造方法的权利要求。然而，我们可能不会因为例如在测试阶段或监管审查过程中未能行使尽职调查、未能在适用的截止日期内申请、未能在相关专利到期前申请或未能满足适用要求等原因而获得延期。此外，提供的适用时间期限或专利保护范围可能比我们要求的要少。如果我们无法获得专利期限延长或任何此类延长的期限短于我们的要求，我们的竞争对手可能会在我们的专利申请中发布的任何专利到期后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能会受到重大损害。

如果我们的商标和商品名称没有得到充分保护，那么我们可能无法在我们的利益标记中建立名称识别，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的商标或商品名称可能会被质疑、侵权、稀释、规避或被宣布为通用或被确定为侵犯其他商标。我们打算依靠注册和普通法保护我们的商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，或者可能被迫停止使用这些名称，我们需要这些名称来获得潜在合作伙伴或客户在我们感兴趣的市场上的名称识别。在商标注册过程中，我们可能会收到美国专利商标局提出的反对我们商标注册的Office Actions。尽管我们将有机会对这些反对作出回应，但我们可能无法克服这些拒绝。此外，在美国专利商标局和许多外国司法管辖区的可比机构中，第三方有机会反对未决的商标申请和/或寻求撤销注册商标。可能会对我们的商标提起异议或撤销程序，我们的商标可能无法在此类程序中存续。如果我们无法获得注册商标或基于我们的商标和商号建立名称识别，我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。

73

 

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们目前依赖并预计将继续依赖将我们的大部分开发职能外包给第三方，以进行我们的临床前研究和临床试验。如果这些第三方没有适当和成功地履行其合同义务或达到预期的最后期限，我们可能无法获得监管机构对我们的候选产品的批准或商业化。

我们利用并依赖独立的研究人员和合作者，例如医疗机构、CRO、CMO和战略合作伙伴，根据与我们的协议开展和支持我们的临床前研究和临床试验，并期望在未来依赖这些各方。

我们与CRO、临床试验场所和CMO谈判预算和合同，我们可能无法以优惠条件这样做，这可能会导致我们的开发时间表延迟并增加成本。在我们的临床前研究和临床试验过程中，我们严重依赖这些第三方，我们只控制他们活动的某些方面。因此，与完全依赖我们自己的员工相比，我们对临床前研究和临床试验的进行、时间安排和完成以及对通过临床前研究和临床试验开发的数据的管理没有那么直接的控制。尽管如此，我们有责任确保我们的每一项研究和试验都按照适用的协议、法律和监管要求以及科学标准进行，我们对第三方的依赖并不免除我们的监管责任。我们和这些第三方必须遵守良好的制造、临床、实验室规范（“GXP”），这是FDA和类似的外国监管机构针对临床开发中的候选产品执行的法规和指南。监管部门通过对临床试验申办者、主要研究者和临床试验场所的定期检查来强制执行这些GXP。如果我们或这些第三方中的任何一方未能遵守适用的GXP法规，我们在临床试验中产生的临床数据可能会被视为不可靠，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们无法向您保证，经检查，此类监管机构将确定我们的任何临床试验符合GXP法规。此外，我们的临床试验必须以GXP规定生产的医药产品进行，将需要大量的试验患者。我们未能或这些第三方未能遵守这些规定或招募足够数量的患者可能会延迟正在进行或计划中的临床试验或要求我们重复临床试验，这将延迟监管批准程序。我们或我们聘请的第三方未能遵守监管要求也可能导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。此外，如果这些第三方中的任何一个违反联邦或州欺诈和滥用或虚假索赔法律法规或医疗保健隐私和安全法，我们的业务可能会受到牵连。

进行我们临床试验的任何第三方都不是也不会是我们的雇员，除了我们根据与此类第三方的协议可获得的补救措施外，我们无法控制他们是否为我们当前和未来的临床前研究和临床试验投入足够的时间和资源。这些第三方也可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们也可能为其进行临床试验或其他产品开发活动，这可能会影响他们代表我们的表现。如果这些第三方未能成功履行其合同义务或义务或在预期期限内完成，如果他们需要更换，或者如果由于未能遵守我们的临床方案或监管要求或其他原因，他们获得的临床数据的质量或准确性受到损害，我们的临床试验可能会被延长、延迟或终止，我们可能无法完成我们的候选产品的开发、获得监管批准或成功商业化。因此，我们的财务业绩和候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们产生收入的能力可能会被推迟。

转换或增加第三方来进行我们的临床前研究和临床试验涉及大量成本，并且需要我们管理的大量时间和重点。此外，当新的第三方开始工作时，会有一个自然的过渡期。因此，出现了延误，这可能会对我们满足所需临床开发时间表的能力产生重大影响。

74

 

此外，我们不直接控制制造候选产品的制造设施，我们必须依靠CMO根据质量和可靠性标准制造我们的候选产品。我们不拥有任何制造设施或设备。我们无法保证我们将能够以合理的条款获得合格的合同制造服务。如果与我们签约的任何CMO未能履行其义务或在采购原材料方面遇到挑战，我们可能会被迫与另一家CMO达成协议，而我们可能无法以合理的条款做到这一点，如果有的话。在这种情况下，随着我们建立替代供应来源，我们的临床试验供应可能会显着延迟。在某些情况下，制造我们的产品或候选产品所需的技术技能可能是原始CMO独有的或专有的，我们可能有困难，或者可能有合同限制禁止我们将此类技能转让给备用或替代供应商，或者我们可能根本无法转让此类技能。此外，如果我们因任何原因被要求更换CMO，我们将被要求核实新的CMO维护的设施和程序是否符合质量标准和所有适用法规。我们可能需要验证，例如通过制造可比性或桥接研究，任何新的制造工艺将根据先前提交给FDA或其他类似监管机构的规格生产我们的候选产品。与新CMO验证相关的延迟可能会对我们推进临床试验或以其他方式开发候选产品或及时或在预算范围内将我们的产品商业化的能力产生负面影响。此外，CMO可能拥有该CMO独立拥有的与制造我们的候选产品相关的技术，这可能会增加我们对该CMO的依赖或要求我们获得该CMO的许可，以便让另一个CMO制造我们的候选产品。此外，制造商的变化通常涉及制造程序和工艺的变化，这可能要求我们在临床试验中使用的先前临床供应与任何新制造商的供应之间进行桥接研究。我们可能无法证明临床用品的可比性，这可能需要我们进行进一步的额外临床试验。

除了我们现有的合作外，我们可能会在未来形成或寻求额外的合作或战略联盟或达成额外的许可安排，我们可能无法实现此类合作、联盟或许可安排的好处。

如上所述，在实现与zipalertinib相关的某些美国监管里程碑后，我们可能会从Taiho获得高达1.30亿美元的资金。无法保证这些里程碑将会实现，也无法保证我们将获得1.30亿美元中的任何一笔。我们与Taiho的关联公司签订了一项共同开发协议，以共同开发并根据我们的选择在美国共同商业化zipalertinib。根据共同开发协议的条款，我们各自平等地为zipalertinib在美国的临床开发成本做出贡献，并将各自从zipalertinib在美国的潜在销售中获得任何未来税前利润的50%。不能保证共同开发和共同商业化会成功，或者我们将获得任何净利润，我们可能会亏损。

我们可能会组建或寻求更多的战略联盟，建立合资企业或合作，或与第三方达成额外的许可安排，我们认为这些安排将补充或加强我们在候选产品和我们可能开发的任何未来候选产品方面的开发和商业化努力。任何这些关系都可能要求我们产生非经常性费用和其他费用，增加我们的近期和长期支出，发行稀释我们现有股东的证券或扰乱我们的管理和业务。

此外，涉及我们的产品候选者的合作面临许多风险，其中可能包括以下风险：

•
合作者在确定他们将应用于合作的努力和资源方面拥有很大的自由裁量权；
•
合作者可能不会追求我们的候选产品的开发和商业化，或者可能会根据临床试验结果、由于获得有竞争力的产品而导致的战略重点变化、资金的可用性或其他外部因素（例如转移资源或创造相互竞争的优先事项的业务合并）选择不继续或更新我们的候选产品的开发或商业化；
•
合作者可能会延迟临床试验、为临床试验提供不足的资金、停止临床试验、放弃候选产品、重复或进行新的临床试验或要求候选产品的新配方进行临床试验；
•
合作者可以独立开发或与第三方开发与我们的候选产品直接或间接竞争的产品；
•
拥有一种或多种产品的营销和分销权利的合作者可能不会为其营销和分销投入足够的资源；
•
合作者可能无法适当维护或捍卫我们的知识产权，或可能以引起实际或威胁诉讼的方式使用我们的知识产权或专有信息，这些诉讼可能危及或使我们的知识产权或专有信息无效，或使我们承担潜在责任；

75

 

•
我们与合作者之间可能会出现纠纷，导致我们的候选产品的研究、开发或商业化的延迟或终止，或导致代价高昂的诉讼或仲裁，从而转移管理层的注意力和资源；
•
合作可能会被终止，如果被终止，可能会导致需要额外资金来寻求适用的候选产品的进一步开发或商业化；和
•
合作者可能拥有或共同拥有涵盖我们与他们合作产生的候选产品的知识产权，在这种情况下，我们将没有将此类知识产权商业化的独家权利。

因此，如果我们签订额外的合作协议和战略合作伙伴关系或许可我们的候选产品，如果我们无法将这些交易与我们现有的运营和公司文化成功整合，我们可能无法实现这些交易的好处，这可能会延迟我们的时间表或以其他方式对我们的业务产生不利影响。我们也无法确定，在战略交易或许可之后，我们将实现证明此类交易合理的收入或特定净收入。与我们的候选产品相关的新合作或战略合作伙伴协议的任何延迟都可能延迟我们的候选产品在某些地区针对某些适应症的开发和商业化，这将损害我们的业务前景、财务状况和经营业绩。

我们目前依赖并预计未来将依赖在第三方设施或第三方使用制造套件来制造我们的候选产品。如果我们无法使用第三方制造套件，或者第三方制造商未能向我们提供足够数量的候选产品，或者未能以可接受的质量水平或价格这样做，我们的业务可能会受到损害。

我们目前没有拥有任何可能用作我们临床规模制造和加工设施的设施，目前必须依赖外部供应商来制造我们的候选产品。我们将需要与这些外部供应商就我们的候选产品的供应进行谈判并维持合同安排，我们可能无法以优惠条件这样做。我们尚未使我们的候选产品以商业规模生产，并且可能无法为我们的任何候选产品这样做。

我们预计对数量有限的第三方制造商的依赖使我们面临许多风险，包括以下风险：

•
我们可能无法以可接受的条款或根本无法确定制造商，因为潜在制造商的数量有限，FDA必须检查任何制造商的cGMP合规性，作为我们营销申请的一部分；
•
一家新的制造商必须接受教育，或为生产我们当前和未来的候选产品开发基本相当的工艺；
•
我们的第三方制造商可能无法及时生产我们当前和未来的候选产品或生产满足我们临床和商业需求所需的数量和质量（如果有）；
•
合同制造商可能无法适当执行我们的制造程序和其他后勤支持要求；
•
我们未来的合同制造商可能不会按约定履行义务，可能不会为我们当前和未来的候选产品投入足够的资源，或者可能不会在供应我们的临床试验或成功生产、储存和分销我们的产品（如果有）所需的时间内继续从事合同制造业务；
•
制造商受到FDA和相应国家机构以及外国监管机构的持续定期飞行检查，以确保严格遵守cGMP和其他政府法规以及相应的外国标准，我们无法控制第三方制造商遵守这些法规和标准的情况；
•
我们可能不拥有或可能不得不分享我们的第三方制造商在制造过程中为我们当前和未来的候选产品所做的任何改进的知识产权；
•
我们的第三方制造商可能违反或终止与我们的协议；
•
制造过程中使用的原材料和组件，特别是我们没有其他来源或供应商的原材料和组件，可能由于材料或组件缺陷而无法获得或可能不适合或不能接受使用；和

76

 

•
我们的合同制造商和关键试剂供应商可能会受到恶劣天气以及自然或人为灾害的影响。

这些风险中的每一个都可能延迟或阻止我们完成临床试验或FDA批准我们当前和未来的任何候选产品，导致更高的成本或对我们当前和未来候选产品的商业化产生不利影响。此外，我们将依赖第三方在交付给患者之前对我们的候选产品进行某些规格测试。如果没有适当地进行这些测试并且测试数据不可靠，患者可能会面临严重伤害的风险，FDA可能会对我们公司施加重大限制，直到缺陷得到补救。

重大不合规行为还可能导致施加制裁，包括警告或无标题的信函、罚款、禁令、民事处罚、监管机构未能为我们的候选产品授予营销批准、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回产品、经营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能损害我们的声誉和我们的业务。

此外，对于我们的一些候选产品，我们依赖位于中国的第三方来制造和供应某些原材料、药物物质和/或药物产品，我们预计将继续根据需要使用此类第三方制造商。在中国或邻近地缘政治地区发生的自然灾害、流行病或大流行性疾病爆发、贸易战、政治动荡或其他事件可能会扰乱我们现在或未来与之开展业务的CMO的业务或运营。中国或邻近地缘政治地区的任何干扰，如对此类第三方造成重大影响，包括其根据我们的合同以足够数量生产和交付材料以满足我们的需求的能力，都可能阻碍、延迟、限制或阻止我们当前和未来候选产品的研发。此外，对于在中国进行的任何活动，如果美国或中国政府的政策发生变化、中国出现政治动荡或经济状况不稳定，我们将面临产品供应中断和成本增加的可能性。例如，美国某些立法者最近提出的立法（《生物安全法》）呼吁对某些被点名的中国CMO实施可能的限制，例如药明康德和药明生物。政府对国际贸易的任何不利政策，例如出口管制、资本管制或关税、新的立法或法规、重新谈判现有贸易协定，或由于最近的贸易紧张局势而采取的任何报复性贸易行动，可能会阻碍、延迟、限制或增加制造我们的候选产品的成本，包括根据我们与药明康德或药明生物的任何制造服务安排。这类事件可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响。

药物产品，特别是生物制剂的制造是复杂的，我们的第三方制造商可能会在生产中遇到困难。如果我们的任何第三方制造商遇到此类困难，我们为当前和未来候选产品提供供应的能力，如果获得批准，可能会被推迟或阻止。

制造药物，特别是生物制剂，特别是大量生产，通常很复杂，可能需要使用创新技术来处理活细胞。每一批获批的生物制剂必须经过彻底的身份、强度、质量、纯度和效力测试。制造生物制剂需要专门为此目的设计和验证的设施，复杂的质量保证和质量控制程序是必要的。制造过程中任何地方的轻微偏差，包括灌装、标签、包装、储存和运输以及质量控制测试，都可能导致批次故障、产品召回或变质。当制造工艺发生变化时，我们可能会被要求提供临床前和临床数据，显示这些变化前后产品的可比特性、强度、质量、纯度或效力。如果在我们制造商的设施中发现微生物、病毒或其他污染，这些设施可能需要长时间关闭以调查和补救污染，这可能会延迟临床试验并对我们的业务造成不利损害。

此外，与临床试验或商业规模的大规模制造相关的风险包括（其中包括）成本超支、工艺放大的潜在问题、工艺可重复性、稳定性问题、遵守良好生产规范、批次一致性和原材料的及时可用性。即使我们获得了我们当前和未来任何候选产品的上市批准，我们也无法保证我们的制造商将能够按照FDA或其他类似的外国监管机构可接受的规格生产批准的产品，以足够的数量生产以满足产品潜在商业上市的要求或满足潜在的未来需求。如果我们的制造商无法生产足够数量用于临床试验或商业化，我们的开发和商业化努力将受到损害，这将对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生不利影响。

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如果我们的第三方制造商以造成伤害或违反适用法律的方式使用危险和生物材料，我们可能会承担损害赔偿责任。

我们的研发活动涉及我们的第三方制造商对包括化学和生物材料在内的潜在危险物质的受控使用。我们的制造商受美国联邦、州和地方法律法规的约束，这些法律法规管理医疗和危险材料的使用、制造、储存、处理和处置。尽管我们认为我们的制造商使用、处理、储存和处置这些材料的程序符合法律规定的标准，但我们无法完全消除医疗或危险材料造成的污染或伤害风险。由于任何此类污染或伤害，我们可能会承担责任，或者地方、城市、州或联邦当局可能会限制使用这些材料并中断我们的业务运营。如果发生事故，我们可能会被追究损害赔偿责任或被处以罚款，而且责任可能超出我们的资源。医疗或危险材料产生的责任，我们没有任何保险。遵守适用的环境法律和法规的成本很高，当前或未来的环境法规可能会损害我们的研究、开发和生产努力，这可能会损害我们的业务、前景、财务状况或经营业绩。

与管理增长和员工事项相关的风险

我们高度依赖我们的关键人员。如果我们未能成功留住高素质的人员，我们可能无法成功实施我们的业务战略。

我们在竞争激烈的生物技术和制药行业的竞争能力取决于我们留住高素质管理、科学和医疗人员的能力。我们高度依赖我们的高级管理层，包括科学和医疗人员，以及其他关键员工。虽然我们期望在整合新任命的管理人员和管理人员时参与有序的过渡过程，但我们面临与管理层过渡相关的各种风险和不确定性，包括将管理层的注意力从业务问题上转移、未能留住其他关键人员或失去机构知识。此外，失去我们的任何执行官、其他关键员工以及其他科学和医学顾问的服务，以及无法找到合适的替代者，可能会导致产品开发的延迟，并损害我们的业务。特别是，由于我们的员工人数较少，与在我们的同行中的一名员工的损失相比，一名员工的损失可能对我们的业务产生更大的影响。

我们在马萨诸塞州剑桥市的工厂开展业务。马萨诸塞州地区是许多其他生物制药公司和许多学术和研究机构的总部。我们市场上对技术人员的竞争非常激烈，可能会限制我们以可接受的条件聘用和留住高素质人员的能力，或者根本没有。美国移民和工作许可法律法规的变化，包括那些限制科学和专业人才流动的法律法规，可能会受到政治力量和经济活动水平的显着影响。如果移民或签证法律法规的立法或行政变更损害我们涉及非美国公民的人员的招聘流程和目标或项目，我们的业务可能会受到重大不利影响。

为了鼓励有价值的员工留在我们公司，除了工资和现金激励外，我们还提供了随着时间推移而归属的股权。随着时间的推移归属的股票期权对员工的价值可能会受到我们无法控制的股价变动的重大影响，并且可能在任何时候都不足以抵消其他公司更有利可图的报价。尽管我们努力留住有价值的员工，但我们的管理、科学和开发团队的成员可能会在短时间内终止与我们的雇佣关系。尽管我们与关键员工签订了雇佣协议，但这些雇佣协议规定了随意雇佣，这意味着我们的任何员工都可以随时离开我们的工作岗位，无论是否通知。我们的成功还取决于我们持续吸引、留住和激励高技能的初级、中级和高级管理人员以及初级、中级和高级科学和医疗人员的能力。

我们将需要扩大我们组织的规模，我们在管理这种增长方面可能会遇到困难。

截至2024年12月31日，我们有111名全职员工。随着我们的开发和商业化计划和战略的发展，我们预计需要更多的管理、运营、销售、营销、财务和其他人员。未来的增长将给管理层成员带来显着的额外责任，包括：

•
识别、招聘、整合、维持和激励更多员工；
•
有效管理我们的内部开发工作，包括我们的产品候选者的临床和FDA审查过程，同时遵守我们对承包商和其他第三方的合同义务；和
•
改善我们的运营、财务和管理控制、报告系统和程序。

78

 

我们未来的财务业绩以及我们将当前和未来获批上市的候选产品商业化的能力将部分取决于我们有效管理任何未来增长的能力，我们的管理层也可能不得不将不成比例的注意力从日常活动上转移开，以便投入大量时间来管理这些增长活动。

如果我们不能通过雇用新员工和扩大我们的顾问和承包商团队来有效地扩大我们的组织，我们可能无法成功实施必要的任务，以进一步开发和潜在地商业化我们当前和未来的候选产品，因此可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。

我们的内部计算机系统，或我们的第三方CRO或其他承包商或顾问使用的系统，可能会出现故障或遭受安全漏洞，这可能会对我们当前和未来候选产品的开发计划造成重大破坏。

尽管实施了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们当前和未来的CRO和其他承包商和顾问的系统很容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害以及电信和电力故障的破坏。虽然我们迄今为止没有经历过任何此类重大系统故障或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营中断，则可能会导致我们的开发计划和业务运营的重大中断。例如，已完成或未来的临床前研究和临床试验的数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显着增加我们恢复或复制数据的成本。同样，我们依赖第三方制造我们的候选产品并进行临床试验，与其计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生重大不利影响。如果任何中断或安全漏洞将导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会承担责任，我们的候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。

我们可能无法充分保护我们的信息系统免受网络攻击，这可能导致泄露机密或专有信息，包括个人数据，损害我们的声誉，并使我们面临重大的财务和法律风险。

我们在日常运营中依赖我们或我们的第三方供应商运营的信息技术系统来处理、传输和存储电子信息。与我们的产品发现工作相关，我们可能会收集和使用各种个人数据，例如姓名、邮寄地址、电子邮件地址、电话号码和临床试验信息。成功的网络攻击可能导致知识产权、数据或其他挪用资产的盗窃或破坏，或以其他方式危及我们的机密或专有信息并扰乱我们的运营。网络攻击的频率、复杂程度和强度都在增加，并且变得越来越难以察觉。我们还继续为我们的员工提供远程工作，这可能会增加我们面对网络和其他信息技术风险的脆弱性。网络攻击可能包括敌对外国政府的不法行为、工业间谍活动、电汇欺诈和其他形式的网络欺诈、部署有害恶意软件、拒绝服务、勒索软件、商业电子邮件泄露、网络钓鱼攻击、社会工程欺诈或其他威胁数据安全、机密性、完整性和可用性的手段。一次成功的网络攻击可能会给我们造成严重的负面后果，包括但不限于运营中断、盗用机密商业信息，包括财务信息、商业秘密、财务损失和披露公司战略计划。尽管我们投入资源保护我们的信息系统，但我们意识到网络攻击是一种威胁，无法保证我们的努力将防止信息安全漏洞，这些漏洞将对我们造成商业、法律、财务或声誉损害，或将对我们的经营业绩和财务状况产生重大不利影响。任何未能防止或减轻安全漏洞或不当访问、使用或披露我们的临床数据或患者个人数据的行为都可能导致根据州（例如州违规通知法）、联邦（例如HITECH修订的HIPAA）和国际法（例如GDPR）承担重大责任，并可能对我们的声誉造成重大不利影响，影响我们开展新研究的能力，并可能扰乱我们的业务。例如，已完成或正在进行或计划进行的临床试验丢失临床试验数据可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显着增加我们恢复或复制数据的成本。在某些情况下，数据无法复制。如果任何中断或安全漏洞将导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致重大法律索赔和责任，损害我们的声誉，我们的设备和药物或任何未来候选产品的进一步开发可能会被推迟。如果安全漏洞导致个人信息暴露或未经授权泄露，我们可能会产生与数据泄露通知和补救费用、调查费用、监管处罚和罚款以及法律诉讼相关的额外费用。我们的保险范围可能不足以涵盖与此类违约或攻击相关的所有费用。此外，我们无法确定保险是否会继续以商业上合理的条款提供给我们（如果有的话），或者任何保险公司不会拒绝承保未来的任何索赔。

 

79

 

此外，我们所依赖的各种第三方的计算机系统，包括我们的CRO和其他承包商、顾问以及法律和会计公司，可能会受到计算机病毒、未经授权的访问、数据泄露、网络钓鱼攻击、网络犯罪分子、自然灾害（包括飓风和地震）、恐怖主义、战争和电信以及电力故障的损害。我们依赖我们的第三方供应商实施有效的安全措施，并识别和纠正任何此类故障、缺陷或违规行为。如果我们或我们的第三方供应商未能有效维护或保护我们的信息技术系统和数据完整性，或未能预测、计划或管理我们的信息技术系统的重大中断，我们或我们的第三方供应商可能难以预防、检测和控制此类网络攻击，任何此类攻击都可能导致上述损失以及与医生、患者和我们的合作伙伴的纠纷、监管制裁或处罚、运营费用、费用增加或收入损失或其他不利后果，其中任何一项都可能对我们的业务产生重大不利影响，经营业绩、财务状况、前景和现金流。此类第三方未能防止或减轻安全漏洞或不当访问或披露此类信息可能会对我们产生类似的不利后果。如果我们无法防止或减轻此类安全或数据隐私泄露的影响，我们可能会面临诉讼和政府调查，这可能会导致我们的业务受到潜在干扰。

随着网络安全威胁不断演变，我们可能需要花费大量额外资源，以继续修改或加强我们的保护措施，或调查和修复任何信息安全漏洞。无法实施、维护和升级适当的保障措施可能会对我们的业务产生重大不利影响。

与我们普通股所有权相关的风险

我们股票的价格可能会波动，你可能会损失全部或部分投资。

我们普通股的交易价格很可能高度波动，可能会因应各种因素而出现宽幅波动，其中一些因素超出了我们的控制范围，包括交易量有限。除了本“风险因素”部分和本年度报告10-K表格其他部分讨论的因素外，这些因素还包括：

•
我们正在进行的、计划中的或任何未来的临床前研究、临床试验或临床开发计划的结果；
•
我司当前和未来候选产品的开始、入组或临床试验结果，或我司候选产品开发状态的变化；
•
临床前研究和临床试验的不良结果或延误，包括临床搁置的结果；
•
我们关于启动临床试验、不启动临床试验或终止现有临床试验的决定；
•
我们的监管申报的任何延迟或任何不利的监管决定，包括未能获得对我们当前和未来候选产品的监管批准；
•
适用于我们产品的法律或法规的变化，包括但不限于批准的临床试验要求；
•
与我们的制造商或我们的制造计划有关的不利发展；
•
我们无法为任何许可产品获得足够的产品供应或无法以可接受的价格这样做；
•
如果需要，我们无法建立合作；
•
我们未能将我们当前和未来的候选产品商业化；
•
关键科研或管理人员的增补或离任；
•
与使用我们当前和未来的候选产品相关的意外严重安全问题；
•
介绍我们或竞争对手提供的新产品或服务；
•
关于我们或我们的竞争对手的重大收购、战略合作伙伴关系、合资企业或资本承诺的公告；
•
我们有效管理增长的能力；
•
我们最初目标市场的规模和增长；
•
我们成功治疗其他类型的自身免疫性疾病或癌症或处于不同阶段的能力；
•
季度经营业绩的实际或预期变化；

80

 

•
我们的现金状况；
•
我们未能达到投资界的估计和预测，或我们可能以其他方式向公众提供的估计和预测；
•
发表关于我们或我们所处行业的研究报告，或特别是免疫疗法，或正面或负面推荐或证券分析师撤回研究覆盖；
•
同类公司市场估值变化；
•
权益市场整体表现；
•
我们或我们的股东在未来出售我们的普通股；
•
我们普通股的交易量；
•
会计惯例的变化；
•
我们的内部控制无效；
•
与知识产权或专有权利有关的争议或其他发展，包括专利、诉讼事项以及我们为我们的技术获得专利保护的能力；
•
重大诉讼，包括知识产权或股东诉讼；
•
一般政治和经济状况；和
•
其他事件或因素，其中许多是我们无法控制的。

此外，股票市场总体上，特别是纳斯达克全球精选市场，尤其是生物制药公司的市场，经历了极端的价格和数量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，广阔的市场和行业因素都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。过去，证券集体诉讼往往是在公司证券的市场价格波动时期之后对公司提起的。这种类型的诉讼，如果提起，可能会导致大量成本，并转移管理层的注意力和资源，这将损害我们的业务、财务状况、经营结果和未来前景。

我们预计，由于多种因素，我们的财务状况和经营业绩将继续在季度间和年度间大幅波动，其中许多因素超出了我们的控制范围。因此，你们不应依赖任何季度或年度期间的业绩作为未来经营业绩的指标。

我们不打算为我们的普通股支付股息，因此任何回报都将限于我们股票的价值。

我们目前预计，我们将保留未来收益，用于业务的发展、运营和扩张，并且预计在可预见的未来不会宣布或支付任何现金股息。此外，我们可能会订立协议，禁止我们在未经我们的订约方事先书面同意的情况下支付现金股息，或禁止或限制可能就我们的普通股宣布或支付的股息金额的其他条款。因此，对股东的任何回报将仅限于其股票的增值，这可能永远不会发生。

我们的主要股东和管理层拥有我们股票的很大比例，可以对须经股东批准的事项施加重大影响。

根据截至2024年12月31日被视为已发行的58,618，729股普通股，我们的执行官、董事和5%的股东实益拥有我们约41.8%的有表决权股票，其中假设将108,119股已发行的可转换优先股转换为普通股。这些股东可能有能力通过他们的所有权地位影响我们，并显着影响所有需要股东批准的事项的结果。例如，这些股东可能会对选举董事、修改我们的组织文件或批准任何合并、出售资产或其他重大公司交易的结果产生重大影响。这可能会阻止或阻止对我们普通股的主动收购提议或要约，而您可能认为这些提议或要约符合您作为我们股东之一的最佳利益。

81

 

我们利用净经营亏损结转和某些其他税收属性的能力可能受到限制。

根据经修订的1986年《国内税收法》第382和383条，如果一家公司发生“所有权变更”（一般定义为5%的股东在三年期间对其股权所有权的变动（按价值计算）超过50%），该公司使用其变更前净营业亏损（“NOL”）结转和其他变更前税收属性来抵消其变更后应税收入的能力可能受到限制。由于我们最近的私募发行和过去三年发生的其他交易，我们可能已经经历并且可能经历“所有权变更”。我们还可能在未来经历所有权变更，因为我们的股票所有权随后发生了转移。截至2024年12月31日，我们的美国联邦和州NOL结转金额分别为1.253亿美元和1.282亿美元，如果我们经历“所有权变更”，这可能会受到限制。截至2024年12月31日，我们的联邦NOL有1.239亿美元可以无限期结转，2018年之前产生的140万美元将于2037年到期。截至2024年12月31日，州NOL结转开始于2031年到期。截至2024年12月31日，我们的联邦和州研发税收抵免结转分别为540万美元和200万美元，如果我们经历“所有权变更”，这可能会受到限制。截至2024年12月31日，我们的联邦研发税收抵免结转将于2036年开始到期，30万美元的州研发税收抵免结转可无限期结转，剩余的170万美元的州研发税收抵免结转将于2036年开始到期。根据2017年《减税和就业法案》（“TCJA”）降低公司税率，可能会导致我们可获得的NOL结转和其他递延税项资产的经济利益减少。根据TCJA，2017年12月31日之后产生的联邦NOL将不会到期，但不会被允许结转。此外，根据TCJA，我们被允许在任何纳税年度扣除的2017年后NOL的金额被限制为我们在该年度应纳税所得额的80%，其中应纳税所得额的确定不考虑NOL扣除本身。

我们的章程文件和特拉华州法律中的反收购条款可能会延迟或阻止控制权的变更，这可能会限制我们普通股的市场价格，并可能阻止或挫败我们的股东更换或罢免我们现有管理层的企图。

我们第二次修订和重述的公司注册证书和第三次修订和重述的章程包含可能延迟或阻止我们公司控制权变更或我们的股东可能认为有利的董事会变动的条款。其中一些规定包括：

•
分为三个职类的董事会，交错任期三年，这样董事会成员不会一次全部当选；
•
禁止通过书面同意采取股东行动，这要求所有股东行动必须在我们的股东大会上采取；
•
要求股东特别会议只能由根据经当时在任董事过半数赞成票通过的决议行事的董事会召集；
•
关于股东提案和我们董事会选举提名的提前通知要求；
•
要求任何董事会成员不得被我们的股东免职，除非有因由，并且除法律规定的任何其他投票外，在获得不少于当时有权在董事选举中投票的我们有表决权股票的所有已发行股份的三分之二的批准后；
•
要求通过股东行动修订任何章程或修订我们的公司注册证书的具体规定，获得不少于我们有表决权股票所有已发行股份的三分之二的批准；和
•
董事会在未经股东批准的情况下按董事会确定的条款发行优先股的权力，以及哪种优先股可能包括优先于普通股持有人权利的权利。

此外，由于我们在特拉华州注册成立，我们受《特拉华州一般公司法》第203条规定的管辖，这可能会禁止与拥有我们15%或更多已发行有表决权股票的股东的某些业务合并。我们第二次修订和重述的公司注册证书和第三次修订和重述的章程中的这些反收购条款和其他条款可能会使股东或潜在收购人更难获得我们董事会的控制权或发起遭到当时的董事会反对的行动，也可能会延迟或阻碍涉及我们公司的合并、要约收购或代理竞争。这些规定还可能阻止代理竞争，并使您和其他股东更难选举您选择的董事，或导致我们采取您希望的其他公司行动。任何延迟或阻止控制权变更交易或我们董事会的变动都可能导致我们普通股的市场价格下跌。

82

 

我们的第三个经修订和重申的章程指定特定法院作为我们的股东可能发起的某些诉讼的专属法院，这可能会限制我们的股东为与我们的纠纷获得有利的司法法院的能力。

根据我们第三次修订和重述的章程，除非我们书面同意选择替代法院，否则特拉华州衡平法院将是（1）代表我们提起的任何派生诉讼或程序的州法律索赔的唯一和排他性法院；（2）任何声称违反我们的任何董事、高级职员所欠的信托义务的索赔的诉讼，或我们或我们的股东的其他雇员；（3）根据特拉华州一般公司法的任何规定或我们的公司注册证书或章程提出索赔的任何诉讼；（4）解释、应用、执行或确定我们的公司注册证书或章程的有效性的任何诉讼；或（5）根据内政原则或特拉华州论坛规定提出索赔的任何诉讼。特拉华州论坛条款将不适用于根据《证券法》或《交易法》产生的任何诉讼因由。我们第三次修订和重述的章程将进一步规定，除非我们书面同意选择替代法院，否则美国特拉华州地区法院将是解决任何声称根据《证券法》或《联邦法院条款》产生的诉讼因由的投诉的唯一和排他性法院，因为该公司是在特拉华州注册成立的。此外，我们第三次修订和重述的章程将规定，任何购买或以其他方式获得我们股本股份的任何权益的个人或实体将被视为已通知并同意特拉华州论坛条款和联邦论坛条款；但前提是，股东不能也不会被视为已放弃遵守美国联邦证券法及其下的规则和条例。

我们第三次修订和重述的章程中的特拉华州论坛条款和联邦论坛条款可能会在追究任何此类索赔时给股东带来额外的诉讼费用。此外，这些法院选择条款可能会限制我们的股东在他们认为有利于与我们或我们的董事、高级职员或雇员发生纠纷的司法法院提起索赔的能力，这可能会阻碍对我们和我们的董事、高级职员和雇员提起诉讼，即使诉讼如果成功，可能会使我们的股东受益。此外，虽然特拉华州最高法院于2020年3月裁定，根据特拉华州法律，声称要求根据《证券法》向联邦法院提出索赔的联邦法院选择条款“在表面上有效”，但其他法院是否会执行我们的联邦法院条款存在不确定性。如果联邦论坛条款被发现无法执行，我们可能会产生与解决此类问题相关的额外费用。联邦论坛条款还可能对声称该条款不可执行或无效的股东征收额外的诉讼费用。特拉华州衡平法院和美国特拉华州地区法院也可能达成与其他法院不同的判决或结果，包括考虑诉讼的股东可能位于或将以其他方式选择提起诉讼的法院，并且此类判决可能比我们的股东或多或少对我们有利。

如果我们未能建立和保持对财务报告的适当和有效的内部控制，我们的经营业绩和我们经营业务的能力可能会受到损害。

确保我们有足够的内部财务和会计控制和程序，以便我们能够及时编制准确的财务报表，这是一项代价高昂且耗时的工作，需要经常重新评估。我们对财务报告的内部控制是一个旨在为财务报告的可靠性和根据公认会计原则编制财务报表提供合理保证的过程。

如果我们未能为我们的会计和财务职能配备充足的人员，以解决适用于我们作为上市公司的额外要求，包括2002年《萨班斯-奥克斯利法案》的要求，或未能保持对财务报告的充分内部控制，这可能会阻止我们的管理层得出结论，我们对财务报告的内部控制是有效的，并削弱我们防止财务报表出现重大错报的能力，从而可能导致我们的业务受到影响。作为一家大型加速申报者，我们受到2002年《萨班斯-奥克斯利法案》的额外内部控制要求的约束。

对我们的内部控制实施任何适当的更改可能会分散我们的管理人员和员工的注意力，需要大量成本来修改我们现有的流程，并且需要大量时间来完成。然而，这些变化可能无法有效保持我们内部控制的充分性，任何未能保持这种充分性，或因此无法及时编制准确的财务报表，都可能增加我们的运营成本并损害我们的业务。此外，投资者认为我们的内部控制不足或我们无法及时编制准确的财务报表可能会损害我们的股价。

83

 

如果证券或行业分析师没有发表研究报告或发表关于我们业务的不准确或不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场部分取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果覆盖我们的一位或多位分析师下调我们的股票评级或发布关于我们业务的不准确或不利的研究，我们的股价可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位停止对我们公司的报道或未能定期发布关于我们的报告，对我们股票的需求可能会减少，这可能会导致我们的股价和交易量下降。

 

84

 

项目1b。未解决的员工评论。

没有。

项目1c。网络安全。

我们的董事会认识到维护供应商、合作伙伴和员工的信任和信心至关重要。董事会积极参与监督公司的风险管理计划，网络安全是公司整体方法的重要组成部分。公司的网络安全标准、流程和实践基于国家标准技术研究院、国际标准化组织和其他适用行业标准建立的公认框架。总体而言，公司寻求通过一种全面、跨职能的方法来应对网络安全风险，该方法的重点是通过识别、预防和减轻网络安全威胁并在网络安全事件发生时有效应对，从而保护公司收集和存储的信息的机密性、安全性和可用性。

风险管理和战略

作为公司整体风险管理方法的关键要素之一，公司的网络安全计划专注于以下关键领域：

•
治理：正如在下文标题为“治理”的标题下更详细讨论的那样， 董事会对网络安全风险管理的监督得到审计委员会与公司信息技术主管、管理层其他成员或其小组委员会定期互动的支持 .
•
协作方法：公司开发了一种全面、跨职能的方法来识别、预防和缓解网络安全威胁和事件，同时还开发了工具和流程，为某些网络安全事件的迅速升级提供了条件，以便管理层能够及时做出有关公开披露和报告此类事件的决策。
•
技术保障措施：公司部署旨在保护公司信息系统免受网络安全威胁的技术保障措施，包括防火墙、入侵预防和检测系统、反恶意软件功能和访问控制，这些措施通过漏洞评估和网络安全管理的检测和响应进行评估和改进。
•
事件响应和恢复规划：公司制定了综合的事件响应和恢复计划，针对公司对网络安全事件的响应。
•
第三方风险管理：公司对来自第三方的网络安全威胁有各种控制，包括供应商、服务提供商和公司系统的其他外部用户，以及 在发生影响这些第三方系统的网络安全事件时可能对我们的业务产生不利影响的第三方。
•
教育与意识：公司为人员提供有关网络安全威胁的定期强制性培训，为公司人员配备应对网络安全威胁的工具，并传达公司的信息技术政策、标准、流程和实践。

公司从事定期评估和测试公司旨在应对网络安全威胁和事件的政策、标准、流程和做法。这些努力包括广泛的活动、评估、漏洞测试以及其他侧重于评估我们的网络安全措施和规划的有效性的演习。公司定期聘请第三方对我们的网络安全措施进行评估。此类评估的结果将向审计委员会报告，公司将根据这些评估提供的信息酌情调整其网络安全政策、标准、流程和做法。

治理

董事会的审计委员会监督公司的风险管理计划，包括网络安全威胁产生的风险管理。审计委员会定期收到有关网络安全风险的陈述和报告，其中涉及广泛的主题，包括最近的发展、不断演变的标准、威胁环境、技术趋势以及与公司同行和第三方有关的信息安全考虑。必要时，委员会会收到有关任何重大网络安全事件的及时信息，以及有关任何此类事件的持续更新，直到该事件得到处理。董事会审计委员会定期与公司信息技术主管讨论公司的网络安全风险管理方法。

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公司信息技术主管与董事会和审计委员会协调，在全公司范围内合作实施和执行一项计划，旨在保护公司的信息系统免受网络安全威胁，并根据公司的事件响应和恢复方法迅速应对任何网络安全事件。为促进公司网络安全风险管理计划的成功，公司信息技术主管及其团队实时监控网络安全威胁和事件的预防、检测、缓解和补救，并在必要时向董事会报告此类威胁和事件。信息技术负责人曾在信息技术和信息安全领域担任多个职务超过20年，包括担任另一家临床阶段生物制药公司的信息技术负责人。信息技术主管分别拥有数学和计算机信息系统的本科和研究生学位。

网络安全威胁，包括由于之前的任何网络安全事件，并未对公司产生重大影响，包括其业务战略、运营结果或财务状况。

项目2。属性。

我们的公司总部位于马萨诸塞州剑桥市，我们在那里租赁并占用了一座多租户建筑中约14,000平方英尺的办公空间。我们剑桥租赁的当前期限将于2026年7月到期。我们相信，我们现有的设施足以满足我们在可预见的未来的需求。

有时，我们可能会卷入诉讼或其他法律程序。我们的管理层认为，我们目前不是任何可能对我们的业务产生重大不利影响的诉讼或法律程序的当事方。无论结果如何，诉讼都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响，因为辩护和和解费用、管理资源的转移和其他因素。

项目4。矿山安全披露。

不适用。

 

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第二部分

项目5。市场为注册人的普通股权益、相关股东事项和发行人购买股本证券。

我们的普通股在纳斯达克全球精选市场公开交易，代码为“CGEM”。

股东

截至2024年12月31日，我国普通股共有14名在册股东。我们普通股的实际持有人数量大于记录持有人的数量，其中包括实益拥有人的股东，但其股票由经纪人以街道名义持有或由其他被提名人持有。这一数量的记录持有人也不包括其股份可能由其他实体以信托方式持有的股东。

股息政策

我们从未就我们的普通股支付或宣布任何现金股息，我们预计在可预见的未来也不会就我们的普通股支付任何现金股息。我们打算保留所有可用资金和任何未来收益，以资助我们业务的发展和扩张。任何未来支付股息的决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于许多因素，包括我们的经营业绩、财务状况、未来前景、合同限制、适用法律施加的限制以及我们的董事会认为相关的其他因素。

股权补偿计划

10-K表格第5项要求的有关股权补偿计划的信息将包含在我们将提交给美国证券交易委员会（“SEC”）的关于我们2025年年度股东大会的最终代理声明中，并以引用方式并入本文。

发行人购买股本证券

在本年度报告所涵盖的10-K表格期间，我们没有购买任何我们的注册股本证券。

项目6。保留

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项目7。管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析。

您应该阅读以下关于我们的财务状况和经营业绩的讨论和分析，以及我们的合并财务报表和本年度报告中其他地方出现在表格10-K上的相关说明。本年度报告中关于表格10-K的讨论和其他部分包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述，例如关于我们的计划、目标、期望、意图和预测的陈述。我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中讨论的结果存在重大差异。可能导致或促成此类差异的因素包括但不限于本年度报告10-K表格“风险因素”部分中讨论的因素。

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，致力于为患者创造新的护理标准。我们的策略是确定高影响靶点，我们将其定义为那些抑制疾病关键驱动因素或利用免疫系统消除自身免疫性疾病和癌症中的病变细胞的靶点，然后选择我们认为对这些靶点的最佳治疗方式。我们对内对外都有创新来源，专注于具有新颖技术或差异化机制的候选产品。在我们将候选产品推进临床开发之前，我们评估其作为单一药物的活性潜力以及其产生免疫反应或抑制疾病过程的能力。利用这一战略，我们建立了广泛而深入的靶向免疫学和肿瘤学项目管道，其中包括多个不同的临床阶段候选产品。

免疫学

•
CLN-978是我们正在开发的针对自身免疫性疾病的CD19xCD3 T细胞接合剂（“TCE”）。CLN-978正在一项针对中度至重度系统性红斑狼疮（“SLE”）患者的全球1期临床试验中进行研究。我们计划在2025年第四季度分享CLN-978在SLE中的初步临床数据。2025年第二季度，我们计划启动一项公司赞助的1期临床试验，评估CLN-978在类风湿性关节炎（“RA”）患者中的疗效，该试验由埃尔兰根-纽伦堡弗里德里希-亚历山大大学和罗马Cattolica del Sacro Cuore大学合作设计和执行。

肿瘤学

•
CLN-619，我们的主要非合作肿瘤学项目，是一种单克隆抗体，可稳定MICA/B在肿瘤细胞表面的表达，以促进细胞毒性先天和适应性免疫细胞介导的肿瘤细胞裂解。CLN-619作为单一疗法以及与检查点抑制剂（“CPI”）疗法或化疗的联合使用正在进行中的晚期实体瘤患者的1期临床试验中进行研究。子宫内膜癌和宫颈癌的疾病特异性扩展队列的初步数据预计将于2025年第二季度发布。CLN-619也在复发/难治性多发性骨髓瘤患者的1期临床试验中进行评估。
•
Zipalertinib（CLN-081/TAS6417），我们正在与Taiho Pharmaceutical Co.，Ltd（“Taiho”）的关联公司共同开发，是一种可口服的小分子、不可逆的表皮生长因子受体（“EGFR”）抑制剂，旨在选择性靶向表达EGFR外显子20（“EGFREX20”）插入突变的细胞，相对保留表达野生型EGFR的细胞。我们正在REZILIENT1临床试验的关键2b期部分中评估zipalertinib，该试验用于在既往全身治疗后进展的EGFREX20非小细胞肺癌（“NSCLC”）患者。2025年1月，我们宣布REZILIENT1试验的2b期部分在接受过既往治疗的EGFREX20 NSCLC患者中达到了总体应答率（“ORR”）的主要终点，我们计划在2025年年中分享全部结果。在与美国食品和药物管理局（“FDA”）进行讨论之前，我们计划在2025年下半年提交美国监管部门的批准。Taiho正在一项全球3期临床试验（“REZILIENT3”）中评估zipalertinib联合化疗作为EGFREX20 NSCLC成人患者的潜在一线治疗。
•
CLN-049是一种FLT3xCD3 T细胞接合双特异性抗体。CLN-049正在一项针对复发/难治性急性髓细胞白血病（“AML”）或骨髓增生异常综合征（“MDS”）患者的正在进行的1期临床试验中进行研究。CLN-049也在可测量残留疾病阳性AML的1期临床试验中进行评估。
•
CLN-617是一种融合蛋白，结合了两种有效的抗肿瘤细胞因子，白介素-2（“IL-2”）和白介素-12（“IL-12”）与肿瘤保留结构域，用于治疗实体瘤。CLN-617正在晚期实体瘤患者的1期临床试验中进行研究。

 

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临床前方案

除了上述候选产品外，我们正在通过利用我们自己的内部专业知识并通过与外部合作者的合作伙伴关系积极开发几个临床前项目。

最近终止的程序

此前，我们正在评估CLN-418，这是一种靶向B7H4和4-1BB的全人类双特异性免疫激活剂，我们在1期临床试验中从Harbour BioMed US Inc（“Harbour”）获得许可。2024年8月，在对1期临床试验数据进行审查后，我们通知Harbour我们决定终止CLN-418的许可和合作协议（“Harbour许可协议”），自2024年11月起生效。关于终止海港许可协议，我们停止了CLN-418的开发，并将CLN-418的开发和商业权利交还给Harbour，以将我们的资源集中在我们的其他候选产品上。

知识产权

我们持有CLN-978的全球知识产权，我们持有我们早期项目的全球知识产权或全球知识产权的独家选择权。我们拥有CLN-619、CLN-049、CLN-617的全球知识产权的控股权。我们正在与Taiho的关联公司共同开发zipalertinib，Taiho持有该药物的知识产权。下表显示了截至2024年12月31日我们在全球知识产权中拥有控股权的候选产品中的所有权权益：

产品候选者

 

截至2024年12月31日的所有权权益

 

CLN-619

 

 

99

%

CLN-049

 

 

98

%

CLN-617

 

 

96

%

融资和业务运营

自2016年成立以来，我们将所有努力和财务资源集中在筹集资金、组织和配备我们的公司、确定、获得或在许可和开发产品和技术权利、建立和保护我们的知识产权组合以及开发和推进我们的项目上。我们没有任何产品获准销售，也没有从产品销售中产生任何收入。

我们主要通过出售股本证券和许可或向我们的产品候选者出售权利为我们的运营提供资金。截至2024年12月31日，我们从股权融资中获得了8.422亿美元的净收益。我们从之前的许可协议中获得了1890万美元的收入，并从向Taiho出售我们在zipalertinib开发子公司的股权中获得了2.75亿美元的现金收益。2024年4月，在扣除发行费用1730万美元后，我们在一次私募（“2024年私募”）中出售了我们的普通股股票和我们普通股股票的预融资认股权证，净收益为2.627亿美元。有关2024年私募配售的更多详细信息，请参阅本年度报告10-K表格中合并财务报表附注的附注7。

截至2024年12月31日，我们的现金、现金等价物和短期投资为3.99亿美元，长期投资和应收利息为2.079亿美元。应收利息计入综合资产负债表的预付费用和其他流动资产，代表我们有价证券的应计和未付利息。我们有重大经营亏损的历史，自成立以来，经营活动产生的现金流一直为负数。截至2024年12月31日，我们的累计赤字为3.682亿美元。我们预计在可预见的未来将继续产生经营亏损。我们未来的生存能力取决于我们研发的成功以及我们获得额外资本为我们的运营提供资金的能力。无法保证我们目前的运营计划将会实现，或将以我们可以接受的条款获得额外资金，或者根本无法保证。

我们受到生物技术行业早期公司常见的风险和不确定性的影响，包括但不限于新技术创新、专有技术保护、对关键人员的依赖、遵守政府法规以及获得额外资本为运营提供资金的能力。我们当前和未来的候选产品将需要大量额外的研发努力，包括临床前和临床测试以及商业化前的监管批准。这些努力需要额外的资本、充足的人员和广泛的合规报告能力。我们无法保证我们的研究和开发将顺利完成，我们的知识产权将获得充分保护，开发的任何产品将获得必要的政府监管批准，或任何批准的产品将具有商业可行性。

89

 

我们运营结果的组成部分

收入

自我们成立以来，我们没有从销售产品中产生任何收入，并且预计在不久的将来不会从销售产品中产生任何收入，如果有的话。

研发费用

研发费用主要包括与我们的候选产品和项目的研发相关的成本。这些费用包括：

•
从事研发职能的员工补偿费用；
•
根据与支持我们的药物发现和开发活动的组织的协议产生的费用；
•
与我们的候选产品和项目的临床前和临床开发相关的费用，包括根据与合同研究组织（“CRO”）的协议产生的费用；
•
与主要从事为我们的临床试验、研究和开发项目提供药物物质、原材料和药物产品的合同制造组织以及进行我们的临床试验、非临床研究和其他科学发展服务的调查场所和顾问相关的成本；
•
获取和制造非临床和临床试验材料的成本，包括制造注册和验证批次；
•
与遵守质量和监管要求相关的成本；
•
根据第三方许可协议支付的款项；和
•
与设施、信息技术、人员和其他间接费用有关的直接和分摊成本。

Zipalertinib在美国销售的开发成本和任何未来潜在的税前利润由我们和Taiho平分。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括行政管理、财务、法律、公司和业务发展以及其他行政职能人员的补偿费用。一般和行政费用还包括与专利和公司事务有关的法律费用；会计、审计、税务和行政咨询服务的专业费用；保险费用；行政差旅费；营销费用；以及其他运营成本。

长期资产减值

长期资产减值指账面价值超过资产公允价值的减值支出。有关减值的更多详细信息，请参阅本年度报告中合并财务报表附注10-K表格的附注12。

其他收益

其他收入主要包括我们的现金、现金等价物和投资赚取的利息收入。

所得税

所得税主要由联邦和州所得税组成。

90

 

经营成果

2024年和2023年的比较

下表列出了我们2024年和2023年的运营结果（单位：千）：

 

 

2024

 

 

2023

 

营业费用：

 

 

 

 

 

 

研究与开发

 

$

142,903

 

 

$

148,156

 

一般和行政

 

 

54,016

 

 

 

42,493

 

总营业费用

 

 

196,919

 

 

 

190,649

 

长期资产减值

 

 

—

 

 

 

(440

)

经营亏损

 

 

(196,919

)

 

 

(191,089

)

其他收入（费用）：

 

 

 

 

 

 

利息收入

 

 

29,660

 

 

 

21,627

 

其他收入（费用），净额

 

 

(199

)

 

 

239

 

所得税前净亏损

 

 

(167,458

)

 

 

(169,223

)

所得税费用（收益）

 

 

117

 

 

 

(14,122

)

净亏损

 

 

(167,575

)

 

 

(155,101

)

归属于非控股权益的净亏损

 

 

(192

)

 

 

(1,939

)

归属于库里南的净亏损

 

$

(167,383

)

 

$

(153,162

)

研发费用

对于2024年全年，我们开始披露研发人员成本，而不影响公司间分配给我们的开发子公司持有的候选产品，并且还开始披露与相关候选产品分开的许可协议义务。我们重新调整前期财务信息以符合新的列报方式。下表汇总了我们2024年和2023年的研发费用（单位：千）：

 

 

2024

 

 

2023

 

CLN-978

 

$

14,833

 

 

$

4,989

 

CLN-619

 

 

25,096

 

 

 

18,667

 

齐帕替尼

 

 

31,875

 

 

 

31,230

 

CLN-049

 

 

7,508

 

 

 

6,170

 

CLN-617

 

 

4,403

 

 

 

5,016

 

CLN-418

 

 

6,471

 

 

 

13,539

 

临床阶段候选产品

 

 

90,186

 

 

 

79,611

 

早期研究

 

 

5,938

 

 

 

5,172

 

研发人员与运营

 

 

31,532

 

 

 

24,930

 

许可协议义务

 

 

100

 

 

 

26,275

 

基于股权的薪酬

 

 

15,147

 

 

 

12,168

 

研发费用总额

 

$

142,903

 

 

$

148,156

 

与2023年相比，2024年研发费用减少530万美元，主要是由于2023年CLN-418的一次性前期许可费（2500万美元），以及其他许可费用（120万美元）和化学、制造和控制（“CMC”）费用（540万美元）的减少，部分被增加的临床费用（980万美元）、为支持我们的研发活动而增加的员工人数和扩大业务导致的人员成本（660万美元）、临床前成本（530万美元）、基于股权的补偿成本（300万美元）和其他研发成本（170万美元）所抵消。

一般和行政费用

与2023年相比，2024年一般和行政费用增加了1150万美元，这主要是由于专业费用增加（470万美元）、基于股权的补偿费用增加（440万美元）、人员费用增加（170万美元）以及占用、保险和其他费用增加（90万美元）。

长期资产减值

长期资产减值指账面价值超过资产公允价值的减值支出。有关减值的更多详细信息，请参阅本年度报告中合并财务报表附注10-K表格的附注12。

91

 

其他收益

与2023年相比，2024年其他收入增加了760万美元，这主要与所赚取的利息收入增加有关。

所得税费用（收益）

2024年确认的所得税费用是由于在提交2023年纳税申报表时完成了对2023年期间产生的联邦研发抵免额的使用的估计，这些抵免额被结转到2022纳税年度。2023年确认的所得税优惠是由于我们在提交2022年纳税申报表时完成了对2022年利用情况的估计，以及对出售我们在Cullinan Pearl Corp.（“Cullinan Pearl”）股权的收益的历史税收属性，以及对2023年产生的税收属性的预期利用，这些税收属性可以结转到2022纳税年度，并用于对出售Cullinan Pearl的收益。

归属于非控制性权益的净亏损

归属于非控制性权益的净亏损经考虑我们的开发子公司与第三方之间的任何资本交易后，确定为合并资产负债表中的非控制性权益在每个报告期的开始和结束之间的差异。有关我们的开发子公司与第三方之间的资本交易的更多详细信息，请参阅我们在本年度报告中的10-K表格中包含的合并财务报表附注的附注7。

流动性和资本资源

概述

我们有重大经营亏损的历史，自成立以来经营活动产生的现金流一直为负，并预计在可预见的未来将继续产生经营亏损。我们尚未将任何产品商业化，我们预计几年内都不会从销售产品中产生收入，如果有的话。迄今为止，我们的运营资金主要来自出售股本证券以及向我们的候选产品授权或出售权利的收益。截至2024年12月31日，我们的现金、现金等价物和短期投资为3.99亿美元，长期投资和应收利息为2.079亿美元。

根据我们目前的运营计划和假设，我们预计我们目前的现金、现金等价物、投资和应收利息将足以为2028年的运营提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设进行了这些估计，我们可以比我们预期的更快地利用我们可用的资本资源。我们不能保证我们将能够以合理的条件筹集额外的资本或根本没有。

2023年5月，我们与高宏集团 and Company，LLC（“高宏集团”）签订了一项协议，以建立一个市场股票发行计划（“ATM”），根据该计划，我们可以通过高宏集团（作为我们的销售代理）不时发售和出售最多1.25亿美元的普通股。2024年我们在ATM机下没有销售。截至2024年12月31日，我们已在ATM下出售了约330万股股票，扣除佣金后获得的净收益为3840万美元。截至2024年12月31日，我们在ATM机下仍有8560万美元的普通股。

2024年4月，我们完成了2024年的私募配售，其中我们发行了约1440万股普通股和预融资认股权证，以购买约30万股额外普通股。我们从2024年的私募中获得了2.627亿美元的净收益，扣除了1730万美元的发行成本。有关2024年私募配售的更多详细信息，请参阅本年度报告中合并财务报表附注10-K表的附注7。

现金流

2024年和2023年的比较

下表汇总了我们2024年和2023年的现金来源和用途（单位：千）：

 

 

2024

 

 

2023

 

经营活动使用的现金净额

 

$

(145,303

)

 

$

(134,275

)

投资活动提供（使用）的现金净额

 

 

(136,314

)

 

 

35,806

 

筹资活动提供的现金净额

 

 

266,188

 

 

 

40,751

 

现金及现金等价物净减少额

 

$

(15,429

)

 

$

(57,718

)

 

92

 

经营活动现金流

在2024年期间，我们的经营活动使用了1.453亿美元的现金，这主要包括我们的经营费用（不包括非现金项目）1.588亿美元和非税经营资产和负债的净变化280万美元，部分被利息收入（不包括有价证券增值）1420万美元和所得税退税230万美元所抵消。非现金运营费用主要包括股权补偿费用。

2023年期间，我们的经营活动使用了1.343亿美元现金，其中主要包括不包括非现金项目的1.599亿美元的经营费用，部分被不包括有价证券增值的1150万美元的利息收入、来自我们的非税经营资产和负债净变化的930万美元收益、440万美元的所得税退税和50万美元的转租收入所抵消。非现金运营费用主要包括股权补偿费用。

投资活动产生的现金流

2024年期间，我们的投资活动使用了1.363亿美元，其中包括7.211亿美元的有价证券购买，部分被有价证券到期收益5.848亿美元所抵消。

在2023年期间，我们的投资活动提供了3580万美元的现金，主要包括有价证券到期收益4.094亿美元，部分被购买的3.734亿美元有价证券所抵消。

筹资活动现金流

2024年期间，融资活动提供的净现金为2.662亿美元，其中包括根据我们的2024年私募配售发行普通股的净收益2.627亿美元和根据我们的股权补偿计划发行普通股的净收益800万美元，部分被为收购非控股权益持有的CLN-619开发子公司的股份和购买股份的期权而支付的440万美元所抵消。

2023年期间，我们的融资活动提供了4080万美元现金，主要包括在ATM下发行普通股的净收益3840万美元、我们的CLN-619开发子公司向非控股权益发行可转换票据的收益180万美元，以及根据我们基于股权的薪酬计划发行普通股的净收益50万美元。

未来资金需求

我们预计，与我们正在进行的活动相关的费用将继续增加，特别是因为我们：

•
继续研发我们当前和未来的候选产品和方案；
•
为我们当前和未来的候选产品进行临床前研究和临床试验；
•
经历任何延误或遇到任何上述问题，包括但不限于失败的研究或试验、复杂的结果、安全问题或其他监管挑战；
•
开发必要的工艺、控制和制造能力，以获得我们当前和未来候选产品的营销批准，并支持商业规模的制造；
•
如果认为适当，制定和实施建立和运营内部制造业务和设施的计划；
•
为我们当前和未来成功完成临床试验的候选产品寻求监管批准；
•
聘用和保留额外人员，如非临床、临床、药物警戒、质量保证、法规事务、制造、分销、法律、合规、医疗事务、财务、一般和行政、商业和科学人员；和
•
开发、维护、扩展和保护我们的知识产权组合。

根据我们目前的运营计划和假设，我们预计我们目前的现金、现金等价物、投资和应收利息将足以为2028年的运营提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设进行了这些估计，我们可以比我们预期的更快地利用我们可用的资本资源。随着我们开发计划和监管审查程序的进展，我们预计将产生与产品制造、商业前活动和商业化相关的大量费用。我们还可能需要额外的资金来寻求其他项目的许可或收购，以进一步扩大我们的管道。

93

 

由于与我们的候选产品和项目的研究、开发和商业化相关的众多风险和不确定性，我们无法估计我们的营运资金需求的确切金额。我们未来的资金需求将取决于并可能因许多因素而显着增加，其中包括：

•
我们当前和未来候选产品的药物发现、实验室测试以及临床前和临床开发的范围、进展、结果和成本；
•
及时完成我们的临床前研究和临床试验，这可能比我们目前预期的要慢得多或成本更高，并将在很大程度上取决于第三方承包商的表现；
•
接受我们当前和未来候选产品的患者所经历的潜在副作用或其他安全问题的流行率、持续时间和严重程度；
•
我们以优惠条件建立和维持合作和许可协议的能力（如果有的话），以及我们获得或许可技术或项目的程度（如果有的话）；
•
我们及时注册临床试验并迅速解决可能对我们的开发项目施加的任何延误或临床搁置的能力；
•
扩大我们的设施以适应我们预期的人员增长的成本；
•
我们的能力以及与我们签约的第三方为我们当前和未来的候选产品制造足够的临床和商业供应的能力，在监管机构中保持良好信誉，并开发、验证和维护符合当前良好制造规范的商业上可行的制造工艺；
•
准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我国知识产权以及为知识产权相关索赔进行辩护的费用；
•
我们获取或许可技术或程序的程度；
•
如果获得批准，我们的候选产品的销售价格和足够的第三方覆盖和报销的可用性；和
•
作为一家上市公司运营的持续成本。

在我们能够产生足以实现盈利的产品收入之前（如果有的话），我们预计将通过股票发行、债务融资、政府或其他第三方资金、营销和分销安排以及其他合作、战略联盟和许可安排来满足我们的现金需求。如果我们通过出售股权筹集额外资本，目前的所有权权益将被稀释。如果我们通过政府或第三方资助、合作协议、战略联盟、许可安排或营销和分销安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流、研究计划或产品候选者的宝贵权利，或以可能对我们不利的条款授予许可。债务融资（如果有）可能涉及包括限制或限制我们采取特定行动能力的契约的协议，例如产生额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们无法在需要时筹集额外资金，我们可能会被要求延迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或授予开发和营销我们原本希望自己开发和营销的产品或产品候选者的权利。

合同义务和其他承诺

根据各种许可和合作协议，我们有一定的付款义务。根据这些协议，我们必须在成功完成并实现某些知识产权、临床、监管和销售里程碑时支付里程碑付款。许可和合作协议下的付款义务取决于未来事件，例如我们实现了特定的开发、临床、监管和商业里程碑，我们将被要求就根据这些协议开发的产品的销售支付里程碑和特许权使用费。由于这些未来里程碑付款的实现和时间不太可能或无法估计，因此截至2024年12月31日和2023年12月31日，我们的合并资产负债表中并未包括这些金额。

截至2024年12月31日，未来最低租赁付款总额为230万美元，其中150万美元将在12个月内支付。有关我们的租赁义务和预期未来付款时间的更多详细信息，请参阅本年度报告中关于10-K表格的合并财务报表附注12。

此外，我们在正常业务过程中与CRO就临床试验以及与其他供应商就临床前研究、制造服务以及其他服务和产品为经营目的订立协议，这些协议一般可在书面通知后取消。

94

 

关键会计政策和估计

我们的合并财务报表是根据美国公认会计原则（“GAAP”）编制的。编制我们的合并财务报表和相关披露要求我们作出估计和判断，这些估计和判断会影响资产、负债、成本和费用的报告金额，以及在我们的合并财务报表中披露或有资产和负债。我们的估计基于历史经验、已知趋势和事件以及我们认为在当时情况下合理的各种其他因素，其结果构成对从其他来源不易看出的资产和负债的账面价值作出判断的基础。我们持续评估我们的估计和假设。在不同的假设或条件下，我们的实际结果可能与这些估计不同。

虽然我们的重要会计政策在本年度报告的10-K表格中包含的合并财务报表附注2中有更详细的描述，但我们认为，以下会计政策对于编制我们的合并财务报表时使用的判断和估计最为关键。

研发合同成本和应计费用

研发费用在发生时计入费用。我们记录第三方服务提供商进行的研究和开发活动的估计成本的应计负债，其中包括进行临床前研究、临床试验和合同制造活动。我们根据已提供但尚未开具发票的服务的估计金额记录研发活动的估计成本，并将这些成本包括在我们合并资产负债表的应计研发负债中以及我们合并运营和综合收益（亏损）报表的研发费用中。这些成本是我们研发费用的重要组成部分。

我们根据诸如通过与内部人员和外部服务提供商讨论完成服务的进度或阶段所完成的工作量的估计以及根据与我们的第三方服务提供商就此类服务建立的协议等因素计提这些成本。我们在确定各报告期的应计研发负债余额时作出重大判断和估计。随着实际成本的了解，我们调整我们的应计估计。尽管我们预计我们的估计与实际发生的金额不会有重大差异，但所提供服务的状态和时间、临床试验登记的患者人数和患者入组率可能与我们的估计不同，并可能导致我们在任何特定时期报告的金额过高或过低。我们的应计费用部分取决于收到临床研究组织和其他第三方服务提供商及时准确的报告。我们将支付给服务提供商的预付款记录为预付资产，这些资产在执行签约服务时计入费用。

基于股权的薪酬费用

我们采用Black-Scholes期权定价模型估算股票期权的公允价值，该模型需要输入客观假设和主观假设。使用的某些假设，包括我们预期的股价波动，代表管理层的估计，涉及固有的不确定性和管理层判断的应用。因此，如果因素发生变化，管理层使用不同的假设，基于股权的薪酬费用可能会对未来的奖励产生重大差异。

我们没有足够的普通股历史或隐含波动率数据来估计与我们股票期权奖励的预期期限相称的一段时间内的预期波动率。我们使用一个混合率来计算预期波动率，它将我们的历史波动率与我们行业内类似实体的股票价格在与预期期限假设相称的一段时间内的历史波动率相结合。

所得税

所得税按资产负债法核算。递延税项资产和负债确认为现有资产和负债的财务报表账面值与其各自计税基础之间的差异以及经营亏损和税收抵免结转导致的未来税务后果。递延所得税资产无法变现的可能性不大时，需要减少递延所得税资产的账面价值。需要判断某些所得税头寸是否更有可能持续下去，并且在判断发生变化时可能会在不同时期发生变化。

最近发布和通过的会计公告

最近发布的可能影响我们的财务状况和经营业绩的会计公告的描述在本年度报告的10-K表格中包含的合并财务报表附注2中披露。

95

 

项目7a。关于市场风险的定量和定性披露。

根据《交易法》第12b-2条的定义，在2024年12月31日之前，我们是一家规模较小的报告公司。截至2024年12月31日，我们不再是一家规模较小的报告公司，但根据SEC的过渡规则，我们无需提供本项目下其他要求的信息。

项目8。财务报表和补充数据。

根据第8项要求提交的财务报表附在本年度报告的10-K表格中。这些财务报表的索引可在本年度报告的10-K表格的第15项，附件和财务报表附表中找到。

项目9。与会计师在会计和财务披露方面的变化和分歧。

在本项目下要求报告的财务披露的会计原则或惯例的任何事项上，没有更换会计师，也没有与会计师发生任何分歧。

项目9a。控制和程序。

评估披露控制和程序

根据在监督下并在我们管理层参与下进行的评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，根据1934年《证券交易法》（经修订，“交易法”），我们在规则13a-15（e）和15d-15（e）中定义的披露控制和程序自2024年12月31日起生效，以提供合理保证，我们根据《交易法》提交或提交的报告中要求我们披露的信息（i）被记录、处理、汇总，并在SEC规则和表格规定的时间段内报告，以及（ii）积累并传达给我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官，以允许及时做出有关所需披露的决定。

内部控制的固有限制

我们对财务报告的内部控制旨在为财务报告的可靠性以及根据公认会计原则为外部目的编制财务报表提供合理保证。公司对财务报告的内部控制包括以下政策和程序：

•
有关保持记录，以合理详细的方式，准确、公允地反映资产的交易和处置情况；
•
提供合理保证，交易记录是必要的，以允许按照公认会计原则编制财务报表，收支仅根据管理层和董事的授权进行；和
•
就防止或及时发现可能对我们的财务报表产生重大影响的资产的未经授权的获取、使用或处置提供合理保证。

我们的管理层，包括首席执行官和首席财务官，并不期望我们的内部控制能够防止或发现所有错误和欺诈行为。一个控制系统，无论设计和操作得多么好，只能提供合理的，而不是绝对的，保证控制系统的目标得到满足。此外，控制系统的设计反映了资源限制，控制的收益必须相对于其成本来考虑。由于所有控制系统都存在固有的局限性，任何对控制的评估都不能绝对保证公司内部的所有控制问题和欺诈事件（如果有的话）都已被发现。此外，对未来期间控制有效性的任何评估都面临着这样的风险，即这些内部控制可能会因为业务条件的变化而变得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。

管理层关于财务报告内部控制的年度报告

根据《交易法》第13a-15（f）条和第15d-15（f）条的规定，我们的管理层负责对我们的财务报告建立和维持充分的内部控制。我们的管理层根据Treadway委员会发起组织委员会发布的《内部控制-综合框架（2013）》中提供的框架，对我们对财务报告的内部控制的有效性进行了评估。根据其评估结果，管理层得出结论，截至2024年12月31日，我们对财务报告的内部控制是有效的，以便为财务报告的可靠性和根据公认会计原则编制财务报表提供合理保证。截至2024年12月31日，我们对财务报告的内部控制的有效性已由独立注册会计师事务所毕马威会计师事务所审计，如他们的报告所述，该报告载于本年度报告第IV部分第15项的10-K表格。

96

 

财务报告内部控制的变化

在截至2024年12月31日的财政季度期间，我们对财务报告的内部控制（定义见《交易法》规则13a-15（f）或15（d）-15（f））没有发生对我们的财务报告内部控制产生重大影响或合理可能产生重大影响的变化。

项目9b。其他信息。

规则10b5-1交易计划

在截至2024年12月31日的财政季度，我们的董事和高级管理人员（定义见《交易法》第16a-1（f）条）均未采用、修改或终止“第10b5-1条交易安排”或“非第10b5-1条交易安排”，这些术语在S-K条例第408（a）项中定义。

项目9c。关于阻止检查的外国司法管辖区的披露。

不适用。

97

 

第三部分

项目10。董事、执行官和公司治理。

内幕交易政策和程序

我们有一项内幕交易政策，该政策规范公司董事、高级职员、雇员、顾问和其他受覆盖人士购买、出售和/或以其他方式处置公司证券，旨在促进遵守适用于公司的内幕交易法律、规则和条例以及上市标准。公司的内幕交易政策作为展品列入本年度报告的10-K表格。

第10项要求的其他信息将包含在我们将提交给美国证券交易委员会（“SEC”）的关于我们2025年年度股东大会的最终代理声明中，并以引用方式并入本文。

项目11。高管薪酬。

第11项要求的信息将包含在我们将向SEC提交的关于我们2025年年度股东大会的最终代理声明中，并以引用方式并入本文。

项目12。某些受益所有人的安全所有权和管理层及相关股东事项。

第12项要求的信息将包含在我们将向SEC提交的关于我们2025年年度股东大会的最终代理声明中，并以引用方式并入本文。

第13项要求的信息将包含在我们将向SEC提交的关于我们2025年年度股东大会的最终代理声明中，并以引用方式并入本文。

项目14。首席会计师费用和服务。

第14项要求的信息将包含在我们将向SEC提交的关于我们2025年年度股东大会的最终代理声明中，并以引用方式并入本文。

 

98

 

第四部分

项目15。展品和财务报表附表。

(1)
有关此处包含的财务报表的列表，请参阅本年度报告第10-K表第F-1页的合并财务报表索引，通过引用并入本项目。
(2)
财务报表附表已被省略，因为它们要么不是必需的，要么不适用，或者这些信息包含在合并财务报表或本年度报告中的10-K表格附注中。
(3)
作为本年度报告的一部分以10-K表格提交的展品在紧随我们的合并财务报表的附件索引中列出。附件索引通过引用并入本文。

项目16。表格10-K摘要。

没有。

99

CULLINAN THERAPEUTICS，INC。

财务报表索引

 

页

 

 

独立注册会计师事务所报告（KPMG LLP，Boston，MA，Auditor Firm ID：185）

F-2

合并资产负债表

F-4

综合经营报表及综合收益（亏损）

F-5

合并股东权益报表

F-6

合并现金流量表

F-7

合并财务报表附注

F-8

 

F-1

独立注册会计师事务所的报告

致股东及董事会

Cullinan Therapeutics，Inc.：

关于合并财务报表的意见

我们审计了随附的Cullinan Therapeutics，Inc.及其子公司（本公司）截至2024年12月31日和2023年12月31日的合并资产负债表、相关的合并经营报表和综合收益（亏损）、股东权益、现金流量表，以及相关附注（统称为合并财务报表）。我们认为，合并财务报表按照美国公认会计原则，在所有重大方面公允反映了公司截至2024年12月31日和2023年12月31日的财务状况，以及该日终了年度的经营业绩和现金流量。

我们还根据美国上市公司会计监督委员会（PCAOB）的标准，根据Treadway委员会发起组织委员会发布的《内部控制–综合框架（2013）》中确立的标准，对公司截至2024年12月31日的财务报告内部控制进行了审计，我们日期为2025年2月27日的报告对公司财务报告内部控制的有效性发表了无保留意见。

意见依据

这些合并财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对这些合并财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和条例，我们被要求对公司具有独立性。

我们按照PCAOB的标准进行了审计。这些准则要求我们计划和执行审计以就合并财务报表是否不存在重大错报获取合理保证，无论是由于错误还是欺诈。我们的审计包括执行程序以评估合并财务报表的重大错报风险，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查有关合并财务报表中的数额和披露的证据。我们的审计还包括评估管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评估合并财务报表的总体列报方式。我们认为，我们的审计为我们的意见提供了合理的基础。

关键审计事项

关键审计事项是指合并财务报表当期审计中产生的、已传达或要求传达给审计委员会的事项，并且：（1）涉及对合并财务报表具有重要意义的账目或披露，以及（2）涉及我们特别具有挑战性、主观性或复杂的判断。我们确定不存在关键审计事项。

/s/毕马威会计师事务所

我们自2018年起担任公司核数师。

马萨诸塞州波士顿

2025年2月27日

 

F-2

独立注册会计师事务所的报告

致股东及董事会

Cullinan Therapeutics，Inc.：

关于财务报告内部控制的意见

我们根据Treadway委员会发起组织委员会发布的《内部控制–综合框架（2013）》中确立的标准，对Cullinan Therapeutics，Inc.及其子公司（本公司）截至2024年12月31日的财务报告内部控制进行了审计。我们认为，根据Treadway委员会发起组织委员会发布的《内部控制–综合框架（2013）》中确立的标准，截至2024年12月31日，公司在所有重大方面保持了有效的财务报告内部控制。

我们还根据美国公众公司会计监督委员会（PCAOB）的标准，审计了公司截至2024年12月31日和2023年12月31日的合并资产负债表、相关的合并经营报表和综合收益（亏损）、股东权益、现金流量表，以及相关的附注（统称为合并财务报表），我们日期为2025年2月27日的报告对这些合并财务报表发表了无保留意见。

意见依据

公司管理层负责维持有效的财务报告内部控制，并负责评估财务报告内部控制的有效性，包括在随附的管理层财务报告内部控制年度报告中。我们的责任是在我们审计的基础上，对公司财务报告内部控制发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和条例，我们被要求对公司具有独立性。

我们按照PCAOB的标准进行了审计。这些准则要求我们计划和执行审计，以就是否在所有重大方面保持了有效的财务报告内部控制获得合理保证。我们对财务报告内部控制的审计包括了解财务报告内部控制，评估存在重大缺陷的风险，并根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和运行有效性。我们的审计还包括执行我们认为在当时情况下必要的其他程序。我们认为，我们的审计为我们的意见提供了合理的依据。

财务报告内部控制的定义和局限性

公司对财务报告的内部控制是旨在根据公认会计原则为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证的过程。公司对财务报告的内部控制包括：（1）与维护记录有关的政策和程序，这些记录以合理的细节准确和公平地反映了公司资产的交易和处置；（2）提供合理保证，交易记录是必要的，以允许按照公认会计原则编制财务报表，并且公司的收支只是根据公司管理层和董事的授权进行的；以及（3）就防止或及时发现未经授权的获取、使用、或处置可能对财务报表产生重大影响的公司资产。

财务报告内部控制由于其固有的局限性，可能无法防止或发现错报。此外，对未来期间的任何有效性评估的预测都受到以下风险的影响：由于条件的变化，控制可能变得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能恶化。

/s/毕马威会计师事务所

马萨诸塞州波士顿

2025年2月27日

 

F-3

CULLINAN THERAPEUTICS，INC。

合并资产负债表

（单位：千，股份金额除外）

 

 

 

12月31日，

 

 

 

2024

 

 

2023

 

物业、厂房及设备

 

 

 

 

 

 

当前资产：

 

 

 

 

 

 

现金及现金等价物

 

$

83,005

 

 

$

98,434

 

短期投资

 

 

315,972

 

 

 

368,633

 

预付费用及其他流动资产

 

 

15,691

 

 

 

13,124

 

流动资产总额

 

 

414,668

 

 

 

480,191

 

物业及设备净额

 

 

683

 

 

 

989

 

经营租赁使用权资产

 

 

1,667

 

 

 

2,543

 

其他资产

 

 

366

 

 

 

459

 

长期投资

 

 

204,440

 

 

 

—

 

总资产

 

$

621,824

 

 

$

484,182

 

负债与股东权益

 

 

 

 

 

 

流动负债：

 

 

 

 

 

 

应付账款

 

$

1,682

 

 

$

2,493

 

应计费用和其他流动负债

 

 

27,663

 

 

 

24,204

 

营业租赁负债，流动

 

 

1,302

 

 

 

1,440

 

流动负债合计

 

 

30,647

 

 

 

28,137

 

长期负债：

 

 

 

 

 

 

经营租赁负债，扣除流动部分

 

 

849

 

 

 

2,150

 

负债总额

 

 

31,496

 

 

 

30,287

 

承付款项和或有事项（附注12）

 

 

 

 

 

 

股东权益：

 

 

 

 

 

 

优先股，面值0.0001美元，截至2024年12月31日和2023年12月31日授权10,000，000股；截至2024年12月31日和2023年12月31日已发行和流通股分别为647,500股。

 

 

—

 

 

 

—

 

普通股，面值0.0001美元，截至2024年12月31日和2023年12月31日授权的150,000，000股；截至2024年12月31日和2023年12月31日已发行和流通股分别为58,510，610股和42,900，083股。

 

 

6

 

 

 

4

 

额外实收资本

 

 

958,695

 

 

 

654,685

 

累计其他综合损失

 

 

(133

)

 

 

(129

)

累计赤字

 

 

(368,240

)

 

 

(200,857

)

Cullinan股东权益合计

 

 

590,328

 

 

 

453,703

 

非控制性权益

 

 

—

 

 

 

192

 

股东权益总额

 

 

590,328

 

 

 

453,895

 

负债总额和股东权益

 

$

621,824

 

 

$

484,182

 

见合并财务报表附注。

F-4

CULLINAN THERAPEUTICS，INC。

综合经营报表及综合收益（亏损）

（单位：千，每股金额除外）

 

 

 

2024

 

 

2023

 

营业费用：

 

 

 

 

 

 

研究与开发

 

$

142,903

 

 

$

148,156

 

一般和行政

 

 

54,016

 

 

 

42,493

 

总营业费用

 

 

196,919

 

 

 

190,649

 

长期资产减值

 

 

—

 

 

 

(440

)

经营亏损

 

 

(196,919

)

 

 

(191,089

)

其他收入（费用）：

 

 

 

 

 

 

利息收入

 

 

29,660

 

 

 

21,627

 

其他收入（费用），净额

 

 

(199

)

 

 

239

 

所得税前净亏损

 

 

(167,458

)

 

 

(169,223

)

所得税费用（收益）

 

 

117

 

 

 

(14,122

)

净亏损

 

 

(167,575

)

 

 

(155,101

)

归属于非控股权益的净亏损

 

 

(192

)

 

 

(1,939

)

归属于库里南的净亏损

 

$

(167,383

)

 

$

(153,162

)

 

 

 

 

 

 

 

综合收益（亏损）：

 

 

 

 

 

 

净亏损

 

$

(167,575

)

 

$

(155,101

)

投资未实现收益（亏损）

 

 

(4

)

 

 

2,472

 

综合损失

 

$

(167,579

)

 

$

(152,629

)

归属于非控制性权益的综合亏损

 

 

(192

)

 

 

(1,939

)

归属于Cullinan的综合亏损

 

$

(167,387

)

 

$

(150,690

)

 

 

 

 

 

 

 

归属于天玺的每股基本及摊薄净亏损：

 

 

 

 

 

 

普通股

 

$

(2.78

)

 

$

(3.21

)

优先股

 

$

(27.78

)

 

$

(32.12

)

用于计算归属于天玺的每股基本和摊薄净亏损的加权平均股份：

 

 

 

 

 

 

普通股

 

 

53,771

 

 

 

41,550

 

优先股

 

 

648

 

 

 

614

 

见合并财务报表附注。

 

F-5

CULLINAN THERAPEUTICS，INC。

股东权益合并报表

（单位：千，股份金额除外）

 

 

优先股

 

 

普通股

 

 

额外
实缴

 

 

累计
其他
综合

 

 

累计

 

 

非控制性
兴趣

 

 

合计
股东'

 

 

 

股份

 

 

金额

 

 

股份

 

 

金额

 

 

资本

 

 

亏损

 

 

赤字

 

 

子公司

 

 

股权

 

2022年12月31日余额

 

 

—

 

 

$

—

 

 

 

45,796,449

 

 

$

5

 

 

$

585,320

 

 

$

(2,601

)

 

$

(47,695

)

 

$

—

 

 

$

535,029

 

来自非控制性权益的贡献

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

2,131

 

 

 

2,131

 

发行普通股

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

3,310,000

 

 

 

—

 

 

 

38,388

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

38,388

 

发行优先股换取普通股

 

 

647,500

 

 

 

—

 

 

 

(6,475,000

)

 

 

(1

)

 

 

1

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

基于股权的薪酬计划下的普通股净发行

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

268,634

 

 

 

—

 

 

 

538

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

538

 

基于股权的薪酬

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

30,438

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

30,438

 

未实现投资收益

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

2,472

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

2,472

 

净亏损

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

(153,162

)

 

 

(1,939

)

 

 

(155,101

)

2023年12月31日余额

 

 

647,500

 

 

 

—

 

 

 

42,900,083

 

 

 

4

 

 

 

654,685

 

 

 

(129

)

 

 

(200,857

)

 

 

192

 

 

 

453,895

 

发行普通股和预融资认股权证，扣除发行费用

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

14,421,070

 

 

 

1

 

 

 

262,651

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

262,652

 

基于股权的薪酬计划下的普通股净发行

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

1,189,457

 

 

 

1

 

 

 

7,983

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

7,984

 

基于股权的薪酬

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

37,824

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

37,824

 

收购非控股权益

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

(4,448

)

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

(4,448

)

投资未实现亏损

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

(4

)

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

(4

)

净亏损

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

(167,383

)

 

 

(192

)

 

 

(167,575

)

2024年12月31日余额

 

 

647,500

 

 

$

—

 

 

 

58,510,610

 

 

$

6

 

 

$

958,695

 

 

$

(133

)

 

$

(368,240

)

 

$

—

 

 

$

590,328

 

见合并财务报表附注。

F-6

CULLINAN THERAPEUTICS，INC。

合并现金流量表

（单位：千）

 

 

2024

 

 

2023

 

经营活动：

 

 

 

 

 

 

净亏损

 

$

(167,575

)

 

$

(155,101

)

调整净亏损与经营活动使用的现金净额：

 

 

 

 

 

 

基于股权的补偿费用

 

 

37,824

 

 

 

30,438

 

有价证券的增值

 

 

(15,469

)

 

 

(10,154

)

折旧及摊销

 

 

306

 

 

 

310

 

长期资产减值

 

 

—

 

 

 

440

 

来自非控股权益的非现金出资

 

 

—

 

 

 

131

 

经营性资产负债变动情况：

 

 

 

 

 

 

预付费用及其他流动资产

 

 

(2,472

)

 

 

(5,944

)

应付账款

 

 

(812

)

 

 

(167

)

应计费用和其他负债

 

 

2,895

 

 

 

10,054

 

应交所得税

 

 

—

 

 

 

(4,282

)

经营活动使用的现金净额

 

 

(145,303

)

 

 

(134,275

)

投资活动：

 

 

 

 

 

 

购买有价证券

 

 

(721,131

)

 

 

(373,383

)

有价证券的到期日

 

 

584,817

 

 

 

409,397

 

购置财产和设备

 

 

—

 

 

 

(208

)

投资活动提供（使用）的现金净额

 

 

(136,314

)

 

 

35,806

 

融资活动：

 

 

 

 

 

 

发行普通股和预融资认股权证，扣除发行费用

 

 

262,652

 

 

 

38,388

 

基于股权的薪酬计划下的普通股净发行

 

 

7,984

 

 

 

538

 

收购非控股权益

 

 

(4,448

)

 

 

—

 

可转换票据净发行

 

 

—

 

 

 

1,825

 

筹资活动提供的现金净额

 

 

266,188

 

 

 

40,751

 

现金及现金等价物净减少额

 

 

(15,429

)

 

 

(57,718

)

期初现金及现金等价物

 

 

98,434

 

 

 

156,152

 

期末现金及现金等价物

 

$

83,005

 

 

$

98,434

 

 

 

 

 

 

 

 

补充非现金披露

 

 

 

 

 

 

非现金投融资活动及补充现金流信息

 

 

 

 

 

 

将可换股票据转换为非控制性权益

 

$

—

 

 

$

2,000

 

退还所得税的现金

 

$

(2,274

)

 

$

(4,433

)

见合并财务报表附注。

F-7

CULLINAN THERAPEUTICS，INC。

合并财务报表附注

(1)
业务性质和列报依据

组织机构

Cullinan Therapeutics，Inc.连同其合并子公司（“Cullinan”或“本公司”）是一家临床阶段的生物制药公司，致力于为患者创造新的护理标准，该公司于2016年9月成立，主要营业地点在马萨诸塞州剑桥市。2024年4月，公司由Cullinan Oncology更名为Cullinan Therapeutics，Inc.。

流动性

该公司有重大经营亏损的历史，自成立以来经营活动产生的现金流量为负，预计在可预见的未来将继续产生经营亏损。Cullinan的最终成功取决于其研发活动的结果以及将公司候选产品商业化的能力。Cullinan面临多项风险，包括但不限于需要为其产品候选者正在进行和计划中的临床开发获得足够的额外资金。由于与医药产品和开发相关的众多风险和不确定性，公司无法准确预测完成其候选产品开发所需的时间或资金量，成本可能会超出Cullinan的预期，原因有很多，包括公司无法控制的原因。

自成立以来，Cullinan主要通过出售股本证券以及通过许可或出售其产品候选者的权利为其运营提供资金。该公司预计，截至2024年12月31日，其现金、现金等价物和短期投资为3.99亿美元，长期投资和应收利息为2.079亿美元，将足以在这些综合财务报表发布之日起的未来十二个月内为其运营费用和资本支出需求提供资金。

(2)
重要会计政策摘要

列报依据

随附的公司合并财务报表是根据美国公认会计原则（“美国公认会计原则”）和美国证券交易委员会（“SEC”）财务报告适用规则和条例编制的。

合并原则

随附的合并财务报表包括库里南和合并子公司的账目。公司在评估是否合并一个实体进行财务报告时，会考虑其投票权、有效的经济控制或对一个实体的其他控制。

估计数的使用

按照美国公认会计原则编制库里南的合并财务报表和附注，要求公司管理层做出影响财务报表中报告的金额的估计和判断。Cullinan的管理层会持续评估其估计，其中包括但不限于与预付和应计研发费用、基于股权的薪酬、所得税以及特许权使用费转让协议的公允价值相关的估计。管理层的估计可能会根据事实和情况的变化而一期一期地改变。公司管理层的估计基于历史经验和其他被认为合理的相关假设。实际结果可能与这些估计存在重大差异。

风险集中

截至2024年12月31日，库里南不存在显著集中的信用风险。截至2024年12月31日，现金和现金等价物主要存放在美国的三家金融机构。银行存款可能会超过联邦保险限额。到目前为止，公司在这些账户上没有发生任何损失。根据我们的投资政策，公司按投资类型、信用评级、期限、行业类别和发行人限制投资于此类证券的金额。我们投资政策的目标是（i）本金的安全和保全以及风险的分散，以及（ii）投资的流动性足以满足现金流要求。

F-8

Cullinan受到某些风险和不确定性的影响，并认为以下任何领域的变化都可能对未来的财务状况或经营业绩产生重大不利影响：对我们当前和未来的候选产品进行和完成临床前和临床试验的能力；获得未来融资的能力；建立成功的候选产品管道的能力，包括其资源的高效支出；监管机构对当前和未来候选产品的批准和市场接受以及补偿；保护Cullinan的知识产权，包括基于知识产权、专利、产品、监管或其他因素；公司所依赖的第三方临床研究组织和制造商的表现；以及Cullinan吸引和留住支持其增长所必需的员工的能力。

该公司依赖并预计将继续依赖少数第三方制造商为其项目中的研发活动提供药物产品和药物物质。这些项目可能会受到供应严重中断的不利影响。

现金及现金等价物

公司将购买时原始期限为三个月或更短的所有高流动性投资视为现金等价物。截至2024年12月31日和2023年12月31日，现金等价物由政府支持的货币市场基金组成。

投资

库里南一般持有有价证券投资。在合并资产负债表中，未被归类为现金等价物且期限在十二个月以下的投资被归类为短期投资。公司有意向和能力持有投资期限超过十二个月的投资，在合并资产负债表中分类为长期投资。

有价证券的摊余成本根据溢价摊销和到期折价增值进行调整。这种摊销和增值计入利息收入。股息也计入利息收入。应收利息计入综合资产负债表的预付费用和其他流动资产，代表库里南有价证券的应计和未付利息。公司定期审查其有价证券的减值情况，并在市场价值下跌被视为非暂时性时将这些投资调整为其公允价值。在有价证券上判断为非暂时性的公允价值下降（如有）计入其他收入（费用）净额。

金融工具公允价值

Cullinan有若干按公允价值入账的金融资产和负债，按照公允价值计量会计准则的规定，这些资产和负债在公允价值等级中被分类为第1级、第2级或第3级。公允价值层次结构的三个层次描述如下：

第1级——公司有能力进入的相同资产或负债在活跃市场中的未经调整的报价；

第2级——类似资产和负债在活跃市场中的报价或利率、收益率曲线和外币即期汇率等其他市场可观察输入值；以及

第3级——需要对公允价值计量具有重要意义且不可观察的输入值的定价或估值。

第一层级与第二层级之间不存在以公允价值计量的金融资产或负债的转移，2024年或2023年期间不存在第三层级投资。

Cullinan以公允价值入账的金融资产包括投资。公司投资的公允价值主要使用市场报价或从独立定价来源获得的价格确定。

截至2024年12月31日和2023年12月31日，由于这些工具的短期性质，现金及现金等价物、预付费用和其他流动资产、应付账款、应计费用和其他流动负债的公允价值接近其账面价值。

物业及设备净额

物业及设备按成本减累计折旧列账。折旧费用在每项资产的预计使用寿命内采用直线法确认如下：

资产类别

 

预计使用寿命

办公家具和设备

 

5年

租赁权改善

 

资产使用寿命或租赁期限中较短者

 

F-9

没有改善或延长资产寿命的维护和维修在发生时计入费用。在资产处置或报废时，成本和累计折旧及摊销将从综合资产负债表中移除，由此产生的任何收益或损失将反映在综合经营报表和综合收益（亏损）中。

租约

Cullinan在开始时确定一项安排是否为租约。如果合同转让了在一段时间内控制一项已识别资产的使用以换取对价的权利，则该合同属于或包含一项租赁。公司将租赁开始日的租赁分类为经营租赁或融资租赁，并将初始租赁期限超过12个月的所有租赁在合并资产负债表中记录使用权资产（“ROU”）和租赁负债。初始期限为12个月或以下的租赁不记入资产负债表，付款在租赁期内按直线法确认为费用。

Cullinan签订的合同既包含租赁部分，也包含非租赁部分。非租赁部分可能包括维护、公用事业和其他运营成本。公司将其租赁安排中固定成本的租赁部分和非租赁部分合并为一个单一的租赁部分。可变成本，如水电费或维护费，不包括在ROU资产和租赁负债的计量中，而是在确定应支付可变对价金额的事件发生时计入费用。

经营租赁资产和负债在租赁开始日根据租赁期内租赁付款额的现值采用租赁内含折现率确认。如果贴现率不容易确定，Cullinan会根据租赁开始日的可用信息对其增量借款利率进行估计。经营租赁资产进一步调整预付或应计租赁付款。经营租赁付款在租赁期内采用直线法作为经营费用计入费用。公司的租赁条款可能包括在合理确定Cullinan将行使该选择权时延长或终止租赁的选择权。

长期资产减值

每当有事件或情况变化表明资产的账面值可能无法收回时，就对长期资产进行减值审查。将持有和使用的资产的可收回性是通过将资产的账面值与预期产生的未来未折现净现金流量进行比较来衡量的。减值费用按资产账面值超过资产公允价值的金额确认。拟处置资产按账面值或公允价值减去出售成本后的较低者列报。

非控制性权益

非控制性权益代表公司附属公司的第三方权益。Cullinan采用假设的账面价值清算（“HLBV”）法确定公司子公司在每个资产负债表日的净资产中非控制性权益的金额。在HLBV法下，在合并资产负债表中报告为非控制性权益的金额代表根据子公司的清算规定，假设子公司的净资产按照根据美国公认会计原则确定的记录金额清算并分配给子公司所有者，假设第三方在每个资产负债表日将收到的金额。归属于综合经营报表及综合收益（亏损）的非控制性权益的净亏损（亏损）经考虑附属公司与第三方之间的任何资本交易后，确定为每个报告期开始和结束之间的综合资产负债表中的非控制性权益的差异。

收入确认

收入在客户取得对承诺的商品或服务的控制权时确认。确认的收入金额反映了Cullinan预期有权获得的对价，以换取这些商品和服务。为实现这一核心原则，公司应用以下五个步骤：1）识别客户合同；2）识别合同的履约义务；3）确定交易价格；4）将交易价格分配给履约义务；5）在履约义务得到履行时或作为履约义务予以确认收入。

对许可安排进行分析，以确定承诺的商品或服务（可能包括许可和研发材料及服务）是否是可区分的，或者是否必须将其作为合并履约义务的一部分入账。

交易价格根据库里南将有权获得的对价确定。交易价格可能包括固定金额、可变金额，或两者兼而有之。公司在每个报告期重新评估实现此类可变对价的可能性以及任何相关约束。Cullinan在很可能不会发生累计收入确认金额的重大转回的情况下，在交易价格中包含可变对价。

歼10

公司根据标的履约义务的预计单独售价分配交易价格。Cullinan必须制定需要判断的假设，以确定合同中确定的每项履约义务的独立售价。公司利用关键假设确定独立售价，其中可能包括其他可比交易、谈判交易时考虑的定价以及完成相应履约义务的估计成本。Cullinan还利用判断来评估可变对价是否受到限制，或者是否可以专门分配给安排中的一项或多项履约义务。

当履约义务得到履行时，按相对独立售价基础就分配给该履约义务的交易价格金额确认收入，其中不包括受限制的可变对价估计。在确定一项安排下所需的努力程度以及公司预期在一项安排下完成其履约义务的期间时，需要有重大的管理层判断。

对于由许可和其他承诺组成的履约义务，Cullinan利用判断来评估合并履约义务是否随着时间的推移或在某个时间点得到履行以及分配给履约义务的交易价格部分的确认模式。

研发费用

研发费用在发生时计入费用。研发费用主要包括为产品候选开发、临床和临床前开发以及相关供应和制造成本提供服务而与第三方发生的员工薪酬成本和金额，以及监管合规成本。未来将收到的用于研发活动的货物或服务的预付款记为预付费用。预付款项在收到相关货物或提供服务时计入费用。在每个报告期结束时，公司对正在进行的研发活动进行彻底审查，以确定收到的货物或提供的服务，以便对产生的相关成本进行估计。该公司将支付给其供应商的款项与其对所产生成本的估计进行比较，以确定由此产生的预付或应计头寸。在确定任何报告期末的预付和应计余额时作出重大判断和估计。随着获得更多信息，此类估计可能会发生变化，实际结果可能与公司的估计不同。

为获得许可而发生的费用，在被许可的技术没有可供选择的未来用途的情况下，确认为研发费用。

专利费用

由于收回支出的不确定性，与提交和起诉专利申请有关的所有专利相关费用在发生时计入费用。产生的金额在综合经营报表及综合收益（亏损）中分类为一般及行政开支。

基于股权的薪酬

以股权为基础的薪酬在所有以股权为基础的奖励的授予日使用奖励的公允价值计量，并在必要的服务期（通常为归属期）内确认为费用。没收在发生时即被确认。Cullinan在其综合经营报表和综合收益（损失）中对基于股权的薪酬进行分类的方式与奖励接受者的工资成本分类或奖励接受者的服务付款分类的方式相同。

基于服务的限制性股票单位（“RSU”）的公允价值为公司普通股在授予日的收盘市价。基于市场的RSU的公允价值在授予日使用蒙特卡洛模拟模型计量。Cullinan使用Black-Scholes期权定价模型估算了股票期权的公允价值。蒙特卡罗模拟模型和布莱克-斯科尔斯期权定价模型都需要客观和主观假设的输入。所使用的某些假设，包括公司预期的股价波动，涉及固有的不确定性和管理层判断的应用。因此，如果因素发生变化，管理层使用不同的假设，基于股权的薪酬费用可能会对未来的奖励产生重大差异。

所得税

只有当这些职位更有可能持续存在时，Cullinan才会认识到所得税职位的影响。确认的所得税头寸以结算时实现的可能性大于百分之五十的最大利益金额计量。计量的变化反映在判断发生变化的时期。

F-11

归属于天玺的每股净亏损

Cullinan使用多类普通股所需的两类方法计算归属于Cullinan的每股净亏损。公司已确定优先股对公司普通股没有优先权，因此，在计算归属于库里南的每股净亏损时，被视为第二类普通股。归属于库里南的基本每股净亏损的计算方法是，将分配给每个股份类别的归属于库里南的净亏损除以该股份类别期间的加权平均已发行股份数。归属于Cullinan的稀释每股净亏损的确定方法是，将分配给每个股份类别的归属于Cullinan的净亏损除以该股份类别期间的加权平均已发行股份数量，并根据使用库存股法进行股权奖励和使用if-转换法进行优先股确定的普通股等价物股份的稀释影响进行调整。

最近采用的会计公告

2023年11月，财务会计准则委员会（“FASB”）发布了会计准则更新，主要通过加强对重大分部费用的披露来改进可报告分部披露要求。本次更新的主要条款要求公司在年度和中期基础上披露定期向主要经营决策者（“CODM”）提供的重大分部费用、分部损益以及其他分部项目。这一更新还要求公司披露主要经营决策者的头衔和立场，并解释主要经营决策者如何在评估分部业绩和决定如何分配资源时使用报告的分部衡量标准。更新还要求拥有单一可报告分部的公司提供所有要求的分部报告披露。这一新标准将在2023年12月15日之后开始的财政年度以及2024年12月15日之后开始的财政年度内的中期期间生效。Cullinan于2024年1月1日在2024年年度报告和2025年开始的中期期间采用了这一标准。

最近发布的会计公告

2023年12月，FASB发布了一项会计准则更新，通过改进主要与税率调节和所得税已付信息相关的所得税披露来提高所得税信息的透明度。此次更新中的主要规定将要求公司每年披露费率调节中的特定类别，并为满足数量阈值的调节项目提供额外信息。这一更新还将要求公司每年披露已缴纳的所得税金额、所得税费用（或福利）前的持续经营收入（或亏损）以及持续经营的所得税费用（或福利），并在联邦、州和外国司法管辖区之间分类。这一新标准将从2024年12月15日之后开始的财政年度开始生效。库里南于2025年1月1日采用了这一标准。

2024年11月，FASB发布了一项会计准则，以改进有关通常列报的费用标题中包含的费用类型的披露，包括对每个损益表费用标题中包含的员工薪酬、折旧和摊销的金额进行分类。本准则适用于2026年12月15日之后开始的财政年度，以及2027年12月15日之后开始的财政年度内的过渡期。Cullinan正在评估采用这一ASU对其合并财务报表和披露的影响。
(3)
金融工具

投资

Cullinan于2024年12月31日按证券类型确认其投资如下（单位：千）：

 

 

摊销
成本

 

 

毛额
未实现
收益

 

 

毛额
未实现
损失

 

 

估计数
公允价值

 

短期投资

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

公司说明

 

$

211,584

 

 

$

343

 

 

$

(6

)

 

$

211,921

 

美国政府说明

 

 

78,874

 

 

 

81

 

 

 

—

 

 

 

78,955

 

资产支持证券

 

 

25,084

 

 

 

12

 

 

 

—

 

 

 

25,096

 

短期投资总额

 

 

315,542

 

 

 

436

 

 

 

(6

)

 

 

315,972

 

长期投资

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

美国政府说明

 

 

118,423

 

 

 

88

 

 

 

(188

)

 

 

118,323

 

公司说明

 

 

77,196

 

 

 

9

 

 

 

(472

)

 

 

76,733

 

资产支持证券

 

 

9,384

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

9,384

 

长期投资总额

 

 

205,003

 

 

 

97

 

 

 

(660

)

 

 

204,440

 

投资总额

 

$

520,545

 

 

$

533

 

 

$

(666

)

 

$

520,412

 

 

F-12

Cullinan于2023年12月31日按证券类型确认其投资如下（单位：千）：

 

 

摊销
成本

 

 

毛额
未实现
收益

 

 

毛额
未实现
损失

 

 

估计数
公允价值

 

短期投资

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

美国政府说明

 

$

208,289

 

 

$

221

 

 

$

(16

)

 

$

208,494

 

公司说明

 

 

99,359

 

 

 

27

 

 

 

(275

)

 

 

99,111

 

资产支持证券

 

 

61,114

 

 

 

3

 

 

 

(89

)

 

 

61,028

 

短期投资总额

 

 

368,762

 

 

 

251

 

 

 

(380

)

 

 

368,633

 

投资总额

 

$

368,762

 

 

$

251

 

 

$

(380

)

 

$

368,633

 

金融工具公允价值

下表列出截至2024年12月31日按经常性公允价值计量的库里南金融资产的公允价值（单位：千）：

 

 

1级

 

 

2级

 

 

3级

 

 

合计

 

短期投资

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

公司说明

 

$

—

 

 

$

211,921

 

 

$

—

 

 

$

211,921

 

美国政府说明

 

 

—

 

 

 

78,955

 

 

 

—

 

 

 

78,955

 

资产支持证券

 

 

—

 

 

 

25,096

 

 

 

—

 

 

 

25,096

 

短期投资总额

 

 

—

 

 

 

315,972

 

 

 

—

 

 

 

315,972

 

长期投资

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

美国政府说明

 

$

—

 

 

$

118,323

 

 

$

—

 

 

$

118,323

 

公司说明

 

 

—

 

 

 

76,733

 

 

 

—

 

 

 

76,733

 

资产支持证券

 

 

—

 

 

 

9,384

 

 

 

—

 

 

 

9,384

 

长期投资总额

 

 

—

 

 

 

204,440

 

 

 

—

 

 

 

204,440

 

投资总额

 

$

—

 

 

$

520,412

 

 

$

—

 

 

$

520,412

 

下表列出截至2023年12月31日按经常性公允价值计量的天玺金融资产的公允价值（单位：千）：

 

 

1级

 

 

2级

 

 

3级

 

 

合计

 

短期投资

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

美国政府说明

 

$

—

 

 

$

208,494

 

 

$

—

 

 

$

208,494

 

公司说明

 

 

—

 

 

 

99,111

 

 

 

—

 

 

 

99,111

 

资产支持证券

 

 

—

 

 

 

61,028

 

 

 

—

 

 

 

61,028

 

短期投资总额

 

 

—

 

 

 

368,633

 

 

 

—

 

 

 

368,633

 

投资总额

 

$

—

 

 

$

368,633

 

 

$

—

 

 

$

368,633

 

 

(4)
物业及设备净额

截至2024年12月31日和2023年12月31日，财产和设备净额包括以下各项（单位：千）：

 

 

12月31日，

 

 

 

2024

 

 

2023

 

办公家具和设备

 

$

765

 

 

$

765

 

租赁权改善

 

 

576

 

 

 

576

 

财产和设备总额，毛额

 

 

1,341

 

 

 

1,341

 

减：累计折旧

 

 

(658

)

 

 

(352

)

财产和设备共计，净额

 

$

683

 

 

$

989

 

2024年和2023年的折旧费用分别为30万美元。

F-13

(5)
应计费用和其他流动负债

截至2024年12月31日和2023年12月31日，应计费用和其他流动负债包括以下各项（单位：千）：

 

 

12月31日，

 

 

 

2024

 

 

2023

 

订约研发费用

 

$

10,297

 

 

$

8,434

 

职工薪酬

 

 

9,935

 

 

 

6,987

 

由于合作协议下的太和，净

 

 

5,994

 

 

 

7,869

 

其他流动负债

 

 

1,437

 

 

 

914

 

 

 

$

27,663

 

 

$

24,204

 

 

(6)
许可和合作协议

海港许可协议

2023年2月，公司与Harbour BioMed US Inc.（“Harbour”）订立许可及合作协议（“Harbour许可协议”），据此，Harbour向Cullinan授予HBM7008（CLN-418）在美国的开发、制造和商业化的独家许可。

根据海港许可协议的条款，Cullinan在签署时向Harbour支付了2500万美元的前期许可费。此外，根据海港许可协议，Harbour授予Cullinan若干知识产权，以使公司能够履行其义务并行使其在海港许可协议下的权利。Cullinan评估了Harbour许可协议，并确定HBM7008（CLN-418）在美国的开发、制造和商业化的独家许可代表进行中研发的资产收购。该公司还确定，该资产在收购时没有可供选择的未来用途，因此，25.0百万美元的前期许可费记录在2023年的研发费用中。

2024年8月，在对CLN-418的1期临床试验数据进行审查后，公司通知Harbour其决定终止Harbour许可协议，自2024年11月起生效。就终止海港许可协议而言，公司终止CLN-418的开发，并将CLN-418的开发和商业权利交还给Harbour。

与Taiho的共同开发协议

Cullinan与Taiho Pharmaceutical Co.，Ltd（“Taiho”）的关联公司签订了一项共同开发协议，根据该协议，公司正在合作开发zipalertinib，并有权在美国共同商业化zipalertinib。zipalertinib的开发成本由Taiho和公司平均分摊，每一方将从zipalertinib的潜在美国销售中获得任何未来税前利润的50%。

公司得出结论，与Taiho的共同开发协议是一项合作安排，因为Cullinan是zipalertinib开发的积极参与者。在共同开发协议执行后就zipalertinib开发活动向Taiho支付或收到的款项记入研发费用以及一般和行政费用。对于2024年和2023年，公司分别录得2490万美元和2530万美元，这与其在Taiho产生的研发成本中所占份额有关。该公司在2024年录得210万美元，与其在太和产生的一般和行政成本中所占份额有关。Cullinan在2024年和2023年分别发生了由Taiho偿还的950万美元和690万美元的费用，这些费用被记录为研发费用的减少。截至2024年12月31日和2023年12月31日，应付给Taiho的净额分别为600万美元和790万美元，记入应计费用和其他流动负债。

Cullinan还有资格从Taiho获得高达1.30亿美元的与表皮生长因子受体外显子20非小细胞肺癌美国监管里程碑相关的资金。

DKFZ/T ü bingen许可协议

根据与Deutsches Krebsforschungszentrum（“DKFZ”）、Eberhard Karls University of T ü bingen、医学院和Universit ä tsmedizin Gesellschaft f ü r Forschung und Entwicklung mbH，T ü bingen的独家许可协议（“DKFZ/T ü bingen许可协议”），公司拥有CLN-049的全球独家权利，这是其靶向FLT3和CD3的双特异性抗体。根据DKFZ/T ü bingen许可协议，DKFZ和统称为许可方的T ü bingen大学根据某些许可专利权、申请、技术信息和专有技术向Cullinan授予了全球独家、具有里程碑意义和版税的许可，并有权通过多层授予分许可，以在该领域内研究、开发、商业化或以其他方式开发许可产品。

F-14

当与许可产品相关的某些临床和监管事件发生时，公司应向许可人支付某些不可退还的、不可贷记的里程碑付款。每笔里程碑付款只支付一次，最多只支付一定的付款金额。

此外，Cullinan被要求在特许权使用期内按国别和逐个产品的基础上，就每种许可产品的净销售额支付低至中个位数的特许权使用费百分比，但须进行某些抵消或削减。任何许可产品在一个日历年度的净销售额应支付给许可方的全球特许权使用费总额不得降低至低于低至中个位数百分比的金额。此类特许权使用费义务将在（a）涵盖该国家产品的专利的最后有效权利要求到期和（b）该产品在该国家首次商业销售后的低两位数周年日（以较晚者为准）逐个国家和逐个产品的基础上到期。在公司CLN-049开发子公司控制权首次发生变更的特定条件下，Cullinan应支付不可退还的、不可贷记的销售收益的中个位数百分比，但前提是在公司CLN-049开发子公司完成首次公开发行后无需支付此类款项。

任何一方可在另一方发生重大违约或另一方无力偿债时终止协议。在首次提交研究性新药申请或临床试验协议后，Cullinan可通过提供事先书面通知，以任何理由或无理由终止DKFZ/T ü bingen许可协议。如果公司或其任何关联公司对某些专利权的有效性提出质疑，许可方可以通过提供事先书面通知的方式终止协议。除非提前终止，否则DKFZ/T ü bingen许可协议将永久持续。截至2024年12月31日，根据DKFZ/T ü bingen许可协议，没有发生里程碑义务。

施泰因协议

该公司拥有CLN-619的全球独家权利，CLN-619是其MICA/B靶向人源化IGG1单克隆抗体，并与Alexander Steinle博士签订了一项协议（“Steinle协议”），后者为Cullinan提供了发现、设计和开发单克隆抗体的服务，这些抗体可防止MICA从癌细胞表面的蛋白水解切割，并增强表达NKG2D受体的免疫细胞（“MICA抗体”）对这些癌细胞的杀伤。

根据本协议，在发生与MICA抗体相关的某些临床和监管事件时，公司应向Steinle博士支付某些不可退还、不可贷记的里程碑付款。每笔里程碑付款只支付一次，最多只支付一定的付款金额。Cullinan还被要求在特许权使用期内按国别和逐个产品向Steinle博士支付每种MICA抗体净销售额的低个位数特许权使用费百分比，但须进行某些抵消或削减。Cullinan在2024年和2023年期间没有根据Steinle协议承担任何里程碑义务。

麻省理工学院

根据与麻省理工学院（“麻省理工学院”）签订的在全球开发癌症免疫疗法产品的许可协议（“麻省理工学院许可协议”），公司拥有CLN-617的全球独家权利，CLN-617是其融合蛋白，将两种有效的抗肿瘤细胞因子IL-2和IL-12与肿瘤保留结构域结合，用于治疗实体瘤。Cullinan还负责支付不可退还的、可信用的年度许可证维护费，在一定年限内递增，并在这段时间后固定金额。此外，麻省理工学院授予该公司一项独家选择权，以修改最初确定的领域，包括扩展领域，而这种修改将触发向麻省理工学院支付修改费。

此外，Cullinan有义务在其自身或其分被许可人实现某些临床和监管里程碑时向MIT支付某些不可退还、不可贷记的里程碑付款，每个不同的许可产品的总金额不超过700万美元。每笔里程碑付款只支付一次，最多只能支付一定的付款金额，但对许可产品的第二个和第三个指示有单独的里程碑付款，每个产品的总金额不超过550万美元。Cullinan还应根据所有适应症的所有许可产品的净销售额计算，向MIT支付某些实现某些商业里程碑的一次性里程碑付款，总额不超过1250万美元。截至2024年12月31日，该公司已根据麻省理工学院许可协议承担并支付了累计70万美元的里程碑义务。

在公司CLN-617开发子公司控制权发生变更的特定条件下，Cullinan需支付特定的控制权变更费用，其CLN-617临床和监管里程碑付款应增加100%。

F-15

此外，公司需要为每个报告期的所有许可产品的净销售额支付低个位数的特许权使用费百分比，但须进行一定的抵消或削减。许可产品净销售额应付给麻省理工学院的特许权使用费不得减少超过中双位数百分比。Cullinan还被要求分享从许可产品的再许可中获得的任何收入，百分比将由许可产品的临床阶段决定，不超过低到中两位数的百分比。此类专利使用费义务将在专利权范围内的所有已发布专利和提交的专利申请到期或放弃时按国别和逐个产品的基础上到期。

在2024年期间，Cullinan没有根据麻省理工学院许可协议承担任何里程碑义务。2023年期间，Cullinan在研发费用中记录了70万美元，用于根据麻省理工学院许可协议承担的里程碑义务。

阿迪单抗

Cullinan与Adimab，LLC（“Adimab”）签订了合作协议（“Adimab合作协议”）。根据Adimab合作协议，公司选择了个位数的生物靶点，Adimab使用其专有平台技术根据双方商定的研究计划发现和/或优化抗体。根据Adimab合作协议，Cullinan有能力选择特定的中个位数的额外生物靶点，Adimab将针对这些靶点提供额外的抗体发现和优化服务。

在与Adimab的特定研究项目的研究期限和评估期内，公司拥有Adimab技术下的非独家全球许可，以执行某些研究活动并评估项目抗体，以确定Cullinan是否希望行使其选择权，以获得免版税、全额付费、非独家许可，以利用此类抗体并通过多层再许可（“Adimab选项”）。

根据Adimab合作协议，Cullinan支付了一次性、不可贷记、不可退还的技术访问费。Cullinan还需就Adimab的全职员工履行Adimab合作协议义务的补偿支付年度准入费和研究经费。Cullinan还有义务在逐个产品的基础上向Adimab支付某些研究交付、临床和销售里程碑付款，每种产品的总金额最高可达1580万美元，但须有一定的减免和折扣。截至2024年12月31日，Cullinan已根据Adimab合作协议承担并支付了累计50万美元的里程碑义务。

Cullinan有义务以每年全球总净销售额的低个位数百分比逐个产品支付某些特许权使用费。此类特许权使用费义务将在（a）此类产品在该国首次商业销售后的某个低两位数年数和（b）涵盖此类产品的程序专利中最后一次发布且未过期、永久撤销或无效的权利要求到期时，在逐个国家和逐个产品的基础上到期，以较晚者为准。

Cullinan可随时以任何理由在特定时期提前书面通知后终止Adimab合作协议。Adimab合作协议的期限在没有行使Adimab选择权或Adimab选择权被行使的情况下，在相关产品的特定期限或无效专利覆盖范围中较晚的特许权使用费期限届满后，于最后一个研究项目的评估期限届满。

在2024年期间，Cullinan没有根据Adimab合作协议承担任何里程碑义务。2023年期间，Cullinan在研发费用中记录了50万美元，用于根据Adimab合作协议承担的里程碑义务。
(7)
股东权益

普通股

每一股普通股赋予持有人一票表决权，并在公司董事会宣布时获得股息。截至2024年12月31日，尚未宣布任何股息。

2024年私募

2024年4月，Cullinan完成了2024年的私募配售，其中Cullinan发行了约1440万股普通股和预融资认股权证，以购买约30万股额外普通股。Cullinan从2024年的私募中获得了2.627亿美元的净收益，扣除了1730万美元的发行成本。有关预筹认股权证的进一步详情，请参阅下文“认股权证”标题下的讨论。

F-16

场内股票发行计划

2023年5月，Cullinan与高宏集团 and Company，LLC（“高宏集团”）签订协议，建立市场上股票发行计划（“ATM”），根据该计划，公司可以通过高宏集团（作为其销售代理）不时发售和出售高达1.25亿美元的普通股。该公司在2024年没有在ATM下进行销售。截至2024年12月31日，该公司已在ATM下出售了约330万股股票，扣除佣金后获得的净收益为3840万美元。截至2024年12月31日，Cullinan在ATM机下仍有8560万美元的普通股。

优先股

2023年1月，公司与Biotechnology Value Fund，L.P.、Biotechnology Value Fund II，L.P.、Biotechnology Value Trading Fund OS LP和MSI BVF SPV，LLC（“股东”）签订了交换协议，据此，股东将650万股Cullinan普通股交换为60万股新指定的可转换优先股，这是一种“无牙”优先股，每股面值0.0001美元。

每一股优先股可随时根据持有人的选择转换为十股普通股，但须遵守某些限制，包括持有人将被禁止将优先股转换为普通股，如果由于此类转换，持有人连同其关联公司将实益拥有的普通股股份数量超过当时已发行和已发行普通股总数的9.99%，紧随此类优先股的转换。允许优先股持有人在60天通知后将该百分比提高至不超过19.99%的金额。

优先股的股份一般不会有投票权，除非法律规定，以及修订优先股条款需要获得已发行优先股大多数持有人的同意。在公司清算、解散或清盘的情况下，优先股持有人将参与对普通股持有人的任何收益分配的同等权益。优先股持有人有权在普通股宣布和支付股息时、以及在宣布和支付股息时获得按转换后计算的等值股息。否则，优先股的股份无权获得股息。

优先股的排名（i）高于Cullinan以后创建的任何类别或系列股本，按其条款排名低于优先股；（ii）与普通股的平价以及按其与优先股的平价条款具体排名创建的公司任何类别或系列股本；（iii）低于Cullinan创建的任何类别或系列股本，按其条款优先于任何优先股，在每种情况下，就公司清算、解散或清盘时的资产分配而言，无论是自愿还是非自愿。

公司确定优先股应归类为永久股权。

附属公司的非控制性权益

公司的某些临床阶段候选产品是通过公司拥有控股权益的开发子公司持有的。这些开发子公司已向公司和第三方发行普通股和优先股。附属普通股和优先股的持有人一般有权获得每股一票表决权。子公司普通股持有人有权在子公司董事会宣布时以及在任一情况下的分配中获得股息，只有在向各自子公司的优先股股份持有人支付所需的所有优先金额后。下表分别列示了截至2024年12月31日和2023年12月31日公司在公司拥有控股权的候选产品中的所有权权益：

 

产品候选者

 

2024年12月31日

 

 

2023年12月31日

 

CLN-619

 

 

99

%

 

 

95

%

CLN-049

 

 

98

%

 

 

96

%

CLN-617

 

 

96

%

 

 

94

%

在2024年期间，Cullinan支付了440万美元，以购买其CLN-619开发子公司的股份和期权，这些股份由非控股权益持有。

认股权证

截至2024年12月31日，公司拥有与未行使的预融资认股权证相关的潜在可发行普通股股份，以每股0.00 1美元的行权价购买30万股公司普通股。预融资认股权证可由持有人随时选择行使，但有一定限制。行权价格和股份数量可能会因某些股息支付以及普通股股份的重新分类、交换、合并或替代而进行调整。预筹认股权证若届时未获行使，将于2054年4月到期。

F-17

Cullinan确定，预先融资的认股权证应该是股票分类的。该公司还确定，预融资认股权证应包括在计算归属于库里南普通股股东的基本每股净亏损所使用的加权平均股份中。
(8)
基于股权的薪酬

公司在2024年和2023年的合并经营和综合收益（亏损）报表中将基于股权的薪酬记录在以下费用类别中（单位：千）：

 

 

2024

 

 

2023

 

一般和行政

 

$

22,677

 

 

$

18,270

 

研究与开发

 

 

15,147

 

 

 

12,168

 

股权报酬总额

 

$

37,824

 

 

$

30,438

 

2021年股票期权与激励计划

Cullinan通过2021年股票期权和激励计划（“2021年股票计划”）以股票期权和RSU的形式向其员工和非员工董事授予股权奖励。Cullinan还以股票期权的形式在2021年股票计划之外授予股权奖励，作为个人进入公司工作的激励材料。截至2024年12月31日，根据2021年股票计划未来授予的剩余股份约为200万股。

2021年股票计划规定，根据2021年股票计划预留和可供发行的股票数量将在每年1月1日自动增加Cullinan普通股在紧接前一个12月31日已发行股票数量的5%或Cullinan董事会或薪酬委员会确定的较少股份数量。2025年1月1日，2021年股票计划可供发行的股份总数在此项规定下增加约290万股。

授予的期权期限为十年，发行的行权价等于授予日Cullinan普通股的收盘价。对于具有基于服务的归属条件的股权奖励，Cullinan在归属期内确认补偿费用，归属期一般为四年。对于具有市场化归属条件的股权奖励，公司在规定的服务期内确认补偿费用。当基于市场的奖励归属时，授予的股票数量（如果有的话）将取决于在奖励的业绩期间内实现公司股票价格指标的程度。

确定期权的公允价值

期权的公允价值采用Black-Scholes期权定价模型估算，该模型考虑了行权价格、授予日标的普通股价值、预期期限、预期波动率、无风险利率和股息收益率等输入值。2024和2023年期间每次授予期权的公允价值采用以下讨论的方法和假设确定：

•
期权的预期期限采用“简化”方法确定，如SEC员工会计公告（SAB）第107号规定，由于Cullinan缺乏足够的历史数据，预期寿命等于期权归属期限和原始合同期限的算术平均值。
•
无风险利率基于剩余期限等于授予日假设的预期期限的美国国债可获得的隐含收益率。
•
新期权的Black-Scholes期权定价模型中使用的预期波动率是基于一个混合率，该混合率将公司的历史波动率与库里南行业内类似实体的股票价格在与预期期限假设相称的一段时间内的历史波动率相结合。
•
预计年度股息收益率是基于公司预期在可预见的未来不支付普通股股息。

2024年和2023年，所授予期权的加权平均授予日公允价值分别为每股12.28美元和7.70美元。授予日公允价值是在授予时使用Black-Scholes期权定价模型在2024年和2023年使用以下加权平均假设估计的：

 

 

2024

 

 

2023

 

无风险利率

 

 

4.2

%

 

 

4.0

%

预期期限（年）

 

 

6.0

 

 

 

6.0

 

预期波动

 

 

70.3

%

 

 

78.7

%

预期股息率

 

 

0.0

%

 

 

0.0

%

 

F-18

股票期权

下表汇总了2024年股票期权活动（以千为单位的期权和总内在价值）：

 

 

期权数量

 

 

加权-平均行使价

 

 

加权-平均剩余合同期限（年）

 

 

聚合内在价值

 

截至2023年12月31日

 

 

10,539

 

 

$

15.46

 

 

 

 

 

 

 

已获批

 

 

2,996

 

 

$

18.66

 

 

 

 

 

 

已锻炼

 

 

(935

)

 

$

8.18

 

 

 

 

 

 

没收

 

 

(967

)

 

$

23.15

 

 

 

 

 

 

截至2024年12月31日

 

 

11,633

 

 

$

16.35

 

 

 

7.53

 

 

$

11,987

 

截至2024年12月31日可行使

 

 

6,693

 

 

$

16.10

 

 

 

6.88

 

 

$

10,368

 

截至2024年12月31日，有5140万美元的未确认补偿费用预计将在2.4年的剩余加权平均期间内确认。

期权的总内在价值计算为在计量日行权价格低于公司普通股公允价值的期权的行权价格与库里南普通股公允价值之间的差额。2024年和2023年行使的期权的总内在价值分别为1040万美元和30万美元。

RSU

下表汇总了2024年期间与RSU相关的活动（单位：千股）：

 

 

股份数量

 

 

加权-平均授予日公允价值

 

截至2023年12月31日未归还

 

 

804

 

 

$

11.98

 

已获批

 

 

836

 

 

$

17.54

 

既得

 

 

(219

)

 

$

12.29

 

没收

 

 

(124

)

 

$

14.84

 

截至2024年12月31日未归属（1）

 

 

1,297

 

 

$

15.24

 

 

(1)
发行在外的数量代表基于服务和基于市场的RSU归属后可发行的股票数量，假设公司在目标实现水平上实现其公司股票价格指标。

截至2024年12月31日，预计将在2.4年剩余加权平均期间内确认的与RSU相关的未确认补偿成本为1430万美元。2024年和2023年归属的RSU的公允价值总额分别为290万美元和170万美元。

2021年员工股票购买计划

2021年员工股票购买计划（“ESPP”）授权向参与的合格员工发行普通股，并规定每年有两个六个月的发售期。截至2024年12月31日，根据ESPP未来购买的剩余股份约为160万股。

ESPP规定，根据ESPP预留和可供发行的股份数量将在每年1月1日自动增加公司普通股的80万股、前12月31日Cullinan普通股已发行股份数量的1%或公司薪酬委员会确定的较低股份数量中的较低者。2025年1月1日，ESPP下可供发行的股份总数在此项规定下增加约60万股。

在2024年和2023年，Cullinan分别根据ESPP发行了不到10万股普通股。

F-19

(9)
版税转让协议

该公司的CLN-619、CLN-049和CLN-617开发子公司分别与两个慈善基金会签订了特许权使用费转让协议。根据这些特许权使用费转让协议，慈善基金会集体有权获得适用子公司开发的任何产品的所有全球净销售额的低个位数特许权使用费百分比，但须遵守专利到期后的限制和控制权变更后开发的知识产权。Cullinan认为这些特许权使用费转让协议是独立的金融工具，应以公允价值入账。该公司的结论是，这些工具在协议开始时没有任何价值。

截至2024年12月31日，Cullinan没有从其产品中获得任何适用的净销售额，因此，没有根据这些协议支付或产生任何特许权使用费。鉴于基础技术的早期性质以及与实现批准和商业化相关的固有技术、监管和竞争风险，公司认为截至2024年12月31日和2023年12月31日的特许权使用费转让协议没有任何价值。
(10)
所得税

2024年第四季度，Cullinan录得10万美元的当期所得税费用。2024年记录的所得税费用是由2023年期间产生的联邦研发抵免额的使用返回拨备调整推动的，这些抵免额被结转到2022纳税年度。2023年期间，公司录得1410万美元的当期所得税优惠。2023年录得的所得税优惠是由于对2022年利用的拨备调整以及对库里南珍珠销售收益的历史税收属性以及对2023年产生的联邦研发信贷的预期利用的推动，这些信贷可结转至2022纳税年度并用于抵销库里南珍珠销售收益。该公司的所得税前净亏损仅包括2024年和2023年的国内收入和亏损。截至2024年12月31日，Cullinan在其合并资产负债表的预付费用和其他流动资产中记录了300万美元，用于公司从2023年联邦研发贷项结转至2022纳税年度的暂定退款。

公司2024年和2023年法定所得税率与实际所得税率的对账情况如下：

 

 

2024

 

 

2023

 

联邦法定利率

 

 

21.00

%

 

 

21.00

%

州税，扣除联邦福利

 

 

2.55

%

 

 

6.70

%

研发学分

 

 

2.20

%

 

 

6.28

%

税法变更

 

 

2.20

%

 

 

0.94

%

基于股权的薪酬

 

 

(2.05

)%

 

 

(1.49

)%

其他，净额

 

 

(0.06

)%

 

 

(0.67

)%

估价津贴

 

 

(25.91

)%

 

 

(24.41

)%

实际税率

 

 

(0.07

)%

 

 

8.35

%

截至2024年12月31日和2023年12月31日，与以下相关的递延所得税资产余额净额（单位：千）：

 

 

12月31日，

 

 

 

2024

 

 

2023

 

递延税项资产：

 

 

 

 

 

 

资本化研发

 

$

65,606

 

 

$

41,901

 

净经营亏损

 

 

32,148

 

 

 

14,443

 

基于股权的薪酬

 

 

21,035

 

 

 

16,960

 

研发学分

 

 

6,970

 

 

 

3,155

 

应计费用

 

 

2,699

 

 

 

1,836

 

库里南珍珠出售收益基差

 

 

1,700

 

 

 

1,700

 

许可证

 

 

694

 

 

 

7,189

 

租赁负债

 

 

590

 

 

 

985

 

资本化的组织和开办费用

 

 

101

 

 

 

116

 

递延所得税资产总额

 

 

131,543

 

 

 

88,285

 

估价津贴

 

 

(130,939

)

 

 

(87,371

)

递延所得税资产净额

 

 

604

 

 

 

914

 

递延税项负债

 

 

 

 

 

 

ROU资产

 

 

457

 

 

 

697

 

折旧及摊销

 

 

147

 

 

 

217

 

递延所得税资产净额

 

$

—

 

 

$

—

 

 

歼20

公司的净经营亏损（“NOL”）和税收抵免结转将受到美国国税局（“IRS”）和州税务机关的审查和可能的调整。根据经修订的1986年《国内税收法》第382和383条以及类似的州规定，如果重要股东的所有权权益在三年期间发生某些累积变化超过50%，NOL和税收抵免结转可能会受到年度限制。该规则的运作方式一般集中于被规则视为直接或间接拥有一家公司5%或以上股票的股东之间的所有权变更，以及该公司新发行股票引起的任何所有权变更。

截至2024年12月31日和2023年12月31日，公司有联邦NOL结转，分别为1.253亿美元和5430万美元，可用于抵消未来的所得税负债。截至2024年12月31日，Cullinan联邦NOL结转的1.239亿美元可无限期结转，剩余的140万美元将于2037年到期。截至2024年12月31日和2023年12月31日，公司的国家NOL结转分别为1.282亿美元和5680万美元，可能可用于抵消未来的所得税负债。截至2024年12月31日，库里南的州NOL结转开始于2031年到期。

截至2024年12月31日和2023年12月31日，该公司的联邦研发税收抵免结转分别为540万美元和160万美元。截至2024年12月31日，库里南的联邦研发税收抵免结转将于2036年开始到期。截至2024年12月31日和2023年12月31日，公司分别有200万美元的州研发税收抵免结转。截至2024年12月31日，Cullinan州研发税收抵免结转的30万美元可无限期结转，剩余的170万美元将于2036年开始到期。

库里南评估了影响其实现递延所得税资产能力的正面和负面证据，这些资产主要包括资本化的研发成本、基于股权的薪酬的暂时性差异以及NOL结转。公司考虑了其累计净亏损的历史、预计的未来应纳税所得额以及审慎可行的税务筹划策略，得出结论认为，天玺很有可能无法实现其递延所得税资产的收益。因此，截至2024年12月31日，公司对其剩余的递延税项净资产保持全额估值备抵。

Cullinan的估值备抵在2024年和2023年期间有所增加，主要是由于资本化的研发成本和NOL的产生如下（单位：千）：

 

 

2024

 

 

2023

 

年初估值备抵

 

$

87,371

 

 

$

46,766

 

计入所得税拨备的增加额

 

 

43,568

 

 

 

41,307

 

计入权益的增加（减少）额

 

 

—

 

 

 

(702

)

年末估值备抵

 

$

130,939

 

 

$

87,371

 

公司税务负债的计算涉及处理联邦税收和Cullinan经营或开展业务所在州适用复杂的税务法律法规的不确定性。

当基于技术优点的审查（包括任何相关上诉或诉讼程序的解决）很可能维持该职位时，公司确认来自不确定的税务状况的税务利益。Cullinan将不确定的税务状况记录为负债，并在其判断因评估以前无法获得的新信息而发生变化时调整这些负债。由于其中一些不确定性的复杂性，最终解决方案可能导致支付与公司目前对未确认的税收优惠负债的估计存在重大差异。这些差异将反映为新信息可用期间所得税费用的增加或减少。截至2024年12月31日和2023年12月31日，Cullinan没有在其合并财务报表中记录任何不确定的税务状况的负债。

公司在随附的综合经营报表和综合收益（亏损）中确认与所得税费用项目未确认的税收优惠相关的利息和罚款。截至2024年12月31日和2023年12月31日，合并资产负债表中不包括应计利息或罚款。

Cullinan根据其经营所在司法管辖区的税法规定提交纳税申报表。在正常业务过程中，公司受到美国联邦和州司法机构的审查。目前没有待处理的税务审查。Cullinan的联邦和州所得税申报表一般要接受2016及以后纳税年度的税务审查。在公司具有税收属性结转的范围内，该属性产生的纳税年度仍可能在IRS和州税务机关审查后按未来期间使用的范围进行调整。

F-21

(11)
承诺与或有事项

公司在正常业务过程中与合同研究组织、合同制造组织及其他第三方就临床前研究研究、临床试验及测试和制造服务订立合同。这些协议一般包括取消条款。

赔偿协议

在正常经营过程中，Cullinan可就某些事项向供应商、出租人、商业伙伴和其他方提供不同范围和条款的赔偿，包括但不限于因违反此类协议或第三方提出的知识产权侵权索赔而产生的损失。此外，公司已与董事会成员和执行人员订立赔偿协议，除其他事项外，将要求Cullinan就其作为董事或高级人员的身份或服务可能产生的某些责任对其进行赔偿。在某些情况下，根据这些赔偿协议，公司可能被要求支付的未来付款的最大潜在金额是无限的。迄今为止，Cullinan尚未因此类赔偿而产生任何材料费用。公司并不知悉任何可能对其财务状况、经营业绩或现金流量产生重大影响的赔偿安排，且截至2024年12月31日和2023年12月31日，公司并未在其合并财务报表中计提任何与此类义务相关的负债。

法律程序

Cullinan目前没有参与或知道任何重大法律诉讼。在每个报告日，公司根据涉及或有事项会计处理的权威指南的规定，评估潜在损失金额或潜在损失范围是否很可能和合理估计。Cullinan费用作为与此类法律诉讼相关的费用发生。
(12)
租约

Cullinan在马萨诸塞州剑桥市的一座多租户建筑中拥有约14,000平方英尺办公空间的经营租赁，该租赁于2022年8月开始，一直持续到2026年7月。Cullinan还在马萨诸塞州剑桥市的一座多租户建筑中拥有约8,000平方英尺办公空间的经营租赁，该租赁于2018年2月开始，并于2024年6月到期（“套房520租赁”）。租赁费用包括2024年和2023年分别为120万美元和170万美元的经营租赁费用。

下表汇总了2024年和2023年的补充现金流信息（单位：千）：

 

 

2024

 

 

2023

 

为计入租赁负债计量的金额支付的现金：

 

 

 

 

 

 

经营租赁产生的经营现金流

 

$

1,738

 

 

$

1,881

 

下表汇总了截至2024年12月31日Cullinan未来的最低租赁付款（单位：千）：

 

 

2024年12月31日

 

2025

 

$

1,461

 

2026

 

 

872

 

未来最低租赁付款总额

 

 

2,333

 

减：推算利息

 

 

(182

)

按现值计算的租赁负债总额

 

$

2,151

 

下表汇总了截至2024年12月31日和2023年12月31日的加权平均租赁期限和折现率：

 

 

2024

 

 

2023

 

加权-平均剩余租期（年）

 

 

1.6

 

 

 

2.4

 

加权平均贴现率

 

 

11.0

%

 

 

10.9

%

由于Cullinan的经营租赁没有提供隐含费率，公司在确定租赁付款现值时使用了基于现有信息的增量借款利率。Cullinan的增量借款利率基于租赁期限、经济环境，并反映了公司在有担保的基础上借款必须支付的利率。

F-22

转租协议

Cullinan有一份转租协议，该协议于2022年9月开始，计划持续到2024年5月，用于公司根据Suite520租赁租赁的办公空间。2023年9月，Cullinan及其转租人解除了公司根据Suite520租赁租赁的办公空间的转租协议，Cullinan确定Suite520租赁的剩余使用权资产及相关的租赁物改良（“Suite520资产组”）无法收回。在确定剩余的Suite520资产组无法收回后，公司在其2023年综合经营报表和其他综合收益（亏损）的经营收入中记录了超过Suite520资产组公允价值的账面价值的长期资产减值0.4百万美元。
(13)
归属于天玺的每股净亏损

2024年期间，管理层发现了与计算和列报前期归属于Cullinan的每股净亏损有关的非实质性错误。公司此前错误地得出结论，认为优先股相对于公司普通股具有优先权，因此根据两类法，在计算归属于库里南的基本和稀释每股净亏损时被排除在外。库里南2023年归属于普通股股东的每股净亏损此前为3.69美元，更正后为3.21美元。2023年度归属于库里南优先股股东的每股净亏损此前未列报，更正后为32.12美元。所有相关金额均已更新，以在整个综合财务报表及其附注中反映由于这一非实质性错误导致的变化的影响。

该公司使用多类普通股所需的两类方法计算其普通股和优先股的归属于库里南的每股净亏损。二分类法是一种收益（亏损）分配方法，根据该方法计算每一类普通股的每股收益（亏损）。

下表列出2024年和2023年归属于天玺的基本和稀释每股净亏损的计算（单位：千，每股数据除外）：

 

 

2024

 

 

2023

 

 

 

普通股

 

 

优先股

 

 

普通股

 

 

优先股

 

分子：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

归属于天玺的净亏损-基本及摊薄

 

$

(149,393

)

 

$

(17,990

)

 

$

(133,448

)

 

$

(19,714

)

分母：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

加权平均流通股-基本和稀释

 

 

53,771

 

 

 

648

 

 

 

41,550

 

 

 

614

 

归属于库里南的每股净亏损：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

基本和稀释

 

$

(2.78

)

 

$

(27.78

)

 

$

(3.21

)

 

$

(32.12

)

Cullinan对股权奖励采用库存股法，对优先股采用if转换法，以确定每期发行在外的稀释性股份数量。下表列出了在计算2024年和2023年归属于库里南普通股股东的稀释后每股净亏损时被排除在外的潜在普通股，因为它们的影响本来是反稀释的（单位：千）：

 

 

2024

 

 

2023

 

股票期权

 

 

8,989

 

 

 

9,418

 

优先股

 

 

6,475

 

 

 

6,138

 

限制性股票奖励和RSU

 

 

292

 

 

 

147

 

ESPP

 

 

6

 

 

 

9

 

合计

 

 

15,762

 

 

 

15,712

 

季度财务信息（未经审计）

与计算和列报每股亏损有关的非实质性错误也影响了先前报告的季度财务信息。如前所述，截至2024年3月31日止三个月，归属于库里南普通股股东的每股净亏损为0.86美元，更正后为0.75美元。如前所述，截至2024年6月30日的三个月和六个月，归属于库里南普通股股东的每股净亏损分别为0.75美元和1.61美元，更正后分别为0.68美元和1.43美元。如前所述，截至2024年9月30日的三个月和九个月，归属于库里南普通股股东的每股净亏损分别为0.69美元和2.30美元，更正后分别为0.63美元和2.04美元。归属于库里南优先股股东的每股净亏损此前未列报。更正后的截至2024年3月31日止三个月、截至2024年6月30日止三个月和六个月以及截至2024年9月30日止三个月和九个月的未经审计中期财务信息载于下表（单位：千，每股数据除外）。

F-23

 

 

截至2024年3月31日止三个月

 

 

 

普通股

 

 

优先股

 

分子：

 

 

 

 

 

 

归属于天玺的净亏损-基本及摊薄

 

$

(32,287

)

 

$

(4,861

)

分母：

 

 

 

 

 

 

加权平均流通股-基本和稀释

 

 

43,011

 

 

 

648

 

归属于库里南的每股净亏损：

 

 

 

 

 

 

基本和稀释

 

$

(0.75

)

 

$

(7.51

)

 

 

 

截至2024年6月30日止三个月

 

 

截至2024年6月30日止六个月

 

 

 

普通股

 

 

优先股

 

 

普通股

 

 

优先股

 

分子：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

归属于天玺的净亏损-基本及摊薄

 

$

(37,605

)

 

$

(4,423

)

 

$

(69,940

)

 

$

(9,236

)

分母：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

加权平均流通股-基本和稀释

 

 

55,052

 

 

 

648

 

 

 

49,031

 

 

 

648

 

归属于库里南的每股净亏损：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

基本和稀释

 

$

(0.68

)

 

$

(6.83

)

 

$

(1.43

)

 

$

(14.26

)

 

 

 

截至2024年9月30日止三个月

 

 

截至2024年9月30日止九个月

 

 

 

普通股

 

 

优先股

 

 

普通股

 

 

优先股

 

分子：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

归属于天玺的净亏损-基本及摊薄

 

$

(36,508

)

 

$

(4,052

)

 

$

(106,513

)

 

$

(13,223

)

分母：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

加权平均流通股-基本和稀释

 

 

58,337

 

 

 

648

 

 

 

52,157

 

 

 

648

 

归属于库里南的每股净亏损：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

基本和稀释

 

$

(0.63

)

 

$

(6.26

)

 

$

(2.04

)

 

$

(20.42

)

 

(14)
分部报告

公司经营管理业务为一个报告和一个经营分部，这是开发免疫学和肿瘤疗法的业务。Cullinan已确定其首席执行官为首席运营官。Cullinan的主要经营决策者按汇总基准审查财务信息，并使用综合经营报表和综合收益（亏损）中列报的归属于Cullinan的净亏损，以分配资源和评估财务业绩。

F-24

2024和2023年公司可报告分部的财务信息如下（单位：千）：

 

 

2024

 

 

2023

 

研发（“R & D”）计划：

 

 

 

 

 

 

CLN-978

 

$

14,833

 

 

$

4,989

 

CLN-619

 

 

25,096

 

 

 

18,667

 

齐帕替尼

 

 

31,875

 

 

 

31,230

 

CLN-049

 

 

7,508

 

 

 

6,170

 

CLN-617

 

 

4,403

 

 

 

5,016

 

CLN-418

 

 

6,471

 

 

 

13,539

 

早期节目

 

 

5,938

 

 

 

5,172

 

研发项目费用总额

 

 

96,124

 

 

 

84,783

 

基于股权的薪酬

 

 

37,824

 

 

 

30,438

 

研发人员与运营

 

 

31,532

 

 

 

24,930

 

G & A人员

 

 

14,578

 

 

 

12,835

 

许可协议义务

 

 

100

 

 

 

26,275

 

其他分部费用（1）

 

 

16,761

 

 

 

11,828

 

经营亏损

 

 

(196,919

)

 

 

(191,089

)

其他收入（费用）：

 

 

 

 

 

 

利息收入

 

 

29,660

 

 

 

21,627

 

其他收入（费用），净额

 

 

(199

)

 

 

239

 

所得税前净亏损

 

 

(167,458

)

 

 

(169,223

)

所得税费用（收益）

 

 

117

 

 

 

(14,122

)

净亏损

 

 

(167,575

)

 

 

(155,101

)

归属于非控股权益的净亏损

 

 

(192

)

 

 

(1,939

)

归属于库里南的净亏损

 

$

(167,383

)

 

$

(153,162

)
(1)
其他分部费用 2024年和2023年 包括与专利和公司事务有关的法律费用；会计、审计、税务、行政咨询服务的专业费用；保险费用；营销费用；长期资产减值；折旧；以及其他运营成本。

截至2024年12月31日和2023年12月31日，该公司的所有长期资产均位于美国。2024年没有长期资产支出。用于增加长期资产的支出包括2023年购买的财产和设备。

F-25

 

展览指数

 

附件

数

说明

3.1

 

经修订证书修订的注册人第二次经修订和重述的公司注册证书，自2024年4月15日起生效（通过参考注册人于2024年5月15日向SEC提交的10-Q表格季度报告的附件 3.1并入）。

 

 

 

3.2

 

第三次修订和重述的注册人章程，自2024年4月15日起生效（通过引用注册人于2024年4月16日向SEC提交的8-K表格当前报告的附件 3.2并入）。

 

 

 

3.3

 

A系列可转换优先股的优先、权利和限制指定证书（通过引用注册人于2023年1月19日向SEC提交的表格8-K的当前报告的附件 3.1并入）。

 

 

 

4.1

 

样本普通股证书（通过引用S-3表格上的注册人注册声明（文件编号333-279452）中的附件 4.1并入）于2024年5月16日向SEC提交。

 

 

 

4.2

 

注册人及其若干股东于2021年1月7日签订的注册权协议（通过参考注册人于2021年3月30日向SEC提交的截至2020年12月31日止年度的10-K表格年度报告的附件 4.2并入）。

 

 

 

4.3

 

证券说明（通过参考注册人于2021年3月30日向SEC提交的截至2020年12月31日止年度的10-K表格年度报告的附件 4.3并入）。

 

 

 

4.4

 

注册人及其购买方于2024年4月15日签署的注册权协议表格（通过引用注册人于2024年4月16日向SEC提交的表格8-K的当前报告的附件 10.2并入）。

 

 

 

4.5

 

预融资认股权证的形式（通过参考注册人于2024年4月16日向SEC提交的关于表格8-K的当前报告的附件 10.3并入）。

 

 

 

4.6

 

由注册人及其购买方于2024年4月15日签署的股票购买协议表格（通过参考注册人于2024年4月16日向SEC提交的表格8-K的当前报告的附件 10.1并入）。

 

 

 

10.1#

 

2021年股票期权和激励计划及其项下奖励协议的形式（通过引用于2021年1月4日向SEC提交的表格S-1（文件编号：333-251512）上的注册人注册声明的附件 10.1并入）。

 

 

 

10.2#

 

2021年员工股票购买计划（通过参考2021年1月4日向SEC提交的表格S-1（文件编号：333-251512）上的注册人注册声明的附件 10.2并入）。

 

 

 

10.3#

 

高级管理人员现金奖励奖金计划（通过引用于2020年12月18日向SEC提交的表格S-1（文件编号：333-251512）上的注册人注册声明的附件 10.3并入）。

 

 

 

10.4#

 

形式的赔偿协议，在注册人及其每位董事之间（通过引用于2020年12月18日向SEC提交的表格S-1（文件编号：333-251512）上的注册人注册声明的附件 10.4并入）。

 

 

 

10.5#

 

形式的赔偿协议，在注册人及其每位执行官之间（通过引用于2020年12月18日向SEC提交的表格S-1（文件编号：333-251512）上的注册人注册声明的附件 10.5并入）。

 

 

 

F-26

10.6†

 

麻省理工学院与Cullinan Amber Corp.于2020年4月3日签署并于2019年12月12日修订的独占专利许可协议（通过引用于2020年12月18日向SEC提交的S-1表格（文件编号：333-251512）上的注册人注册声明的附件 10.6并入）。

 

 

 

10.7†

 

Adimab，LLC与注册人于2018年11月28日签署的合作协议（通过引用于2020年12月18日向SEC提交的S-1表格（文件编号：333-251512）上的注册人注册声明中的附件 10.7并入）。

 

 

 

10.8*†

 

Adimab，LLC与注册人于2024年4月30日签署的合作协议修正案一。

 

 

 

10.9*†

 

Adimab，LLC与注册人于2024年7月11日签署的合作协议修正案二。

 

 

 

10.10†

 

股份购买协议，日期为2022年5月11日，由注册人Taiho Pharmaceutical Co. Ltd.和Cullinan Pearl Corp.签署（通过引用注册人于2022年8月10日向SEC提交的10-Q表格季度报告的附件 10.1并入）。

 

 

 

10.11†

 

注册人与Taiho Oncology，Inc.于2022年6月21日签署的共同开发协议（通过引用2022年8月10日注册人向SEC提交的10-Q表格季度报告的附件 10.2并入）。

 

 

 

10.12†

 

Deutches Krebsforschungszentrum、Eberhard Karls University of Tuebingen、医学院、UniversitatSmedizin Gesellschaft Fur Forschung und Entwicklung mbH、Tubingen和Cullinan Florentine Corp.（通过引用于2020年12月18日向SEC提交的表格S-1（文件编号：333-251512）上的注册人注册声明的附件 10.9并入）于2020年8月31日的独家许可协议。

 

 

 

10.13#

 

高管雇佣协议表格（通过引用于2020年12月18日向SEC提交的表格S-1（文件编号：333-251512）上的注册人注册声明的附件 10.13并入）。

 

 

 

10.14

 

投票协议表格（通过引用于2020年12月18日向SEC提交的表格S-1（文件编号：333-251512）上的注册人注册声明的附件 10.18并入）。

 

 

 

10.15

 

投资者权利协议表格（通过引用于2020年12月18日向SEC提交的表格S-1（文件编号：333-251512）上的注册人注册声明的附件 10.19并入）。

 

 

 

10.16

 

表格服务协议（通过引用于2020年12月18日向SEC提交的表格S-1（文件编号：333-251512）上的注册人注册声明的附件 10.20并入）。

 

 

 

10.17

 

版税转让协议表格（通过引用于2020年12月18日向SEC提交的表格S-1（文件编号：333-251512）上的注册人注册声明的附件 10.21并入）。

 

 

 

10.18

 

缴款协议表格（通过引用于2021年1月4日向SEC提交的S-1表格（文件编号：333-251512）上的注册人注册声明的附件 10.22并入）。

 

 

 

10.19#

 

非雇员董事薪酬政策（通过参考注册人于2023年8月10日向SEC提交的10-Q表格季度报告的附件 10.2并入）

 

 

 

10.20#

 

注册人与Jeffrey Jones之间的雇佣协议，自2022年2月28日起生效（通过引用注册人于2022年3月3日向SEC提交的表格8-K的当前报告的附件 10.1并入）。

 

 

 

10.21#

 

注册人与Nadim Ahmed于2022年6月9日签订的绩效股票单位奖励协议（通过引用注册人于2022年8月10日向SEC提交的10-Q表格当前报告的附件 10.3并入）。

F-27

 

 

 

10.22

 

机构转让人的股票购买和转让协议表格（通过参考2023年3月9日向SEC提交的10-K表格的注册人年度报告中的附件 10.24并入）。

 

 

 

10.23

 

个人转让人的股票购买和转让协议表格（通过参考2023年3月9日向SEC提交的10-K表格的注册人年度报告的附件 10.25并入）。

 

 

 

10.24†

 

麻省理工学院与Cullinan Amber Corp.于2022年12月20日对独家专利许可协议进行的第二次修订（通过引用注册人于2023年3月9日向SEC提交的10-K表格年度报告的附件 10.26并入）。

 

 

 

10.25

 

由注册人MPM Oncology Charitable Foundation，Inc.和UBS Optimus Foundation于2022年6月6日对版税转让协议进行的第1号修订（参照注册人于2023年3月9日向SEC提交的10-K表格年度报告的附件 10.27并入）。

 

 

 

10.26

 

注册人与其中指定的股东签署的日期为2023年1月17日的交换协议（通过引用注册人于2023年1月19日向SEC提交的8-K表格当前报告的附件 10.1并入）。

 

 

 

10.27

 

注册人与Harbour BioMed US Inc.签署的日期为2023年2月13日的许可和合作协议（通过引用注册人于2023年5月11日向SEC提交的表格10-Q的季度报告的附件 10.2并入）。

 

 

 

10.28

 

截至2023年5月11日注册人与高宏集团 and Company，LLC签订的销售协议（通过引用2023年5月11日向SEC提交的S-3表格上的注册人注册声明的附件 1.2并入）。

 

 

 

10.29#

 

注册人与Nadim Ahmed签订的雇佣协议，自2021年10月18日起生效（通过引用注册人于2021年10月18日向SEC提交的表格8-K的当前报告的附件 10.1并入）。

 

 

 

10.30#

 

注册人与Nadim Ahmed（通过引用注册人于2023年11月8日向SEC提交的表格10-Q的季度报告的附件 10.1纳入）对雇佣协议的第1号修订。

 

 

 

10.31

 

限制性股票奖励协议的表格（通过参考注册人于2024年3月14日向SEC提交的10-K表格年度报告的附件 10.32并入）。

 

 

 

10.32#

 

注册人与Jeffrey Trigilio签订的离职和过渡协议，自2024年3月28日起生效（通过引用注册人于2024年5月15日向SEC提交的10-Q表格季度报告的附件 10.1并入）。

 

 

 

10.33#

 

注册人与Mary Kay Fenton签订的雇佣协议，自2024年4月29日起生效（通过引用注册人于2024年4月29日向SEC提交的表格8-K的当前报告的附件 10.1并入）。

 

 

 

10.34*†

 

麻省理工学院与Cullinan Amber Corp.于2023年12月20日签署的独家专利许可协议第三修正案。

 

 

 

19.1*

 

内幕交易政策。

 

 

 

21.1*

 

注册人的附属公司名单。

 

 

 

23.1*

 

KPMG LLP，注册人的独立注册会计师事务所的同意。

 

 

 

F-28

31.1*

根据根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302条通过的1934年《证券交易法》第13a-14（a）条和第15d-14（a）条对首席执行干事进行认证。

 

 

 

31.2*

根据根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302条通过的1934年《证券交易法》第13a-14（a）条和第15d-14（a）条对首席财务干事进行认证。

 

 

 

32.1**

根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过的18 U.S.C.第1350条对首席执行干事和首席财务干事进行认证。

 

 

 

97.1

 

奖励补偿的补偿政策（通过引用于2024年3月14日向SEC提交的10-K表格注册人年度报告的97.1中的附件并入）。

 

 

 

101.INS

 

内联XBRL实例文档（实例文档不会出现在交互式数据文件中，因为它的XBRL标记嵌入到内联XBRL文档中）

 

 

 

101.SCH

 

内嵌XBRL分类法扩展架构文档，内嵌linkbase文档

 

 

 

104

 

封面页交互式数据文件（格式为内联XBRL，包含在附件 101中）

 

 

*

随函提交。

**

特此提供。

#

表示管理合同或补偿性计划、合同或安排。

†

该展品的部分（用星号表示）已被省略，因为注册人已确定它们不重要，如果公开披露，可能会对注册人造成竞争性损害。

 

F-29

签名

根据1934年《证券交易法》第13或15（d）节的要求，注册人已正式安排由以下签署人代表其签署本报告，并因此获得正式授权。

Cullinan Therapeutics，Inc。

日期：2025年2月27日

签名：

/s/Nadim Ahmed

姓名：Nadim Ahmed

职称：总裁兼首席执行官

律师权

其个人签名出现在下方的每一个人，特此授权并任命Nadim Ahmed和Mary Kay Fenton，以及他们每个人，以全权替代和重新替代以及在没有对方的情况下完全行事的权力，作为他或她的真实和合法的事实上的代理人和代理人，以他或她的名义、地点和代替并以每个人的名义和代表每个人、个别地和以下文所述的每一种身份执行，并以表格10-K提交对本年度报告的任何和所有修改，并将其连同所有证物一起提交，以及与此有关的其他文件，与证券交易委员会，授予上述事实上的律师和代理人，以及他们每个人，充分的权力和授权去做和执行每一个行为和事情，批准和确认所有上述事实上的律师和代理人或他们中的任何人或他们或他的替代者或替代者可能凭借其合法地做或促使做的一切。

根据经修订的1934年《证券交易法》的要求，本报告已由以下人员以所示身份和日期代表注册人签署如下。

姓名

标题

日期

 

 

 

 

 

/s/Nadim Ahmed

总裁、首席执行官兼董事

2025年2月27日

Nadim Ahmed

（首席执行官）

 

 

 

 

 

/s/Mary Kay Fenton

首席财务官

2025年2月27日

Mary Kay Fenton

（首席财务会计干事）

 

 

 

 

 

/s/安妮-玛丽·马丁

2025年2月27日

安妮-玛丽·马丁

董事

 

 

 

 

 

/s/David Meek

 

 

 

2025年2月27日

David Meek

 

董事

 

 

 

 

 

 

 

/s/Anthony Rosenberg

2025年2月27日

Anthony Rosenberg

董事

/s/David P. Ryan，医学博士

 

 

2025年2月27日

David P. Ryan，医学博士。

 

董事

 

 

 

 

 

 

 

/s/Mary Thistle

 

 

 

2025年2月27日

Mary Thistle

 

董事

 

 

 

 

 

 

 

/s/Stephen Webster

2025年2月27日

Stephen Webster

董事

 

 

歼30