美国

证券交易委员会

华盛顿特区20549

表格10-K

（标记一）

截至2025年12月31日止财政年度

或

委员会文件编号 001-40560

ProKidney公司。

（注册人的确切名称在其章程中指明）

登记电话，包括区号：（336）999-7019

根据该法第12（b）节登记的证券：

根据该法第12（g）节注册的证券：无

如果注册人是《证券法》第405条所定义的知名且经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☐否

如果根据该法案第13或15（d）节，注册人没有被要求提交报告，请用复选标记表示。是☐没有

用复选标记表明注册人是否：（1）在过去12个月内（或要求注册人提交此类报告的较短期限内）提交了1934年《证券交易法》第13或15（d）条要求提交的所有报告，以及（2）在过去90天内是否遵守此类提交要求。是否☐

用复选标记表明注册人在过去12个月内（或在要求注册人提交此类文件的较短期限内）是否以电子方式提交了根据S-T规则第405条（本章第232.405条）要求提交的每个交互式数据文件。是否☐

通过复选标记指明注册人是大型加速申报人、加速申报人、非加速申报人、较小的报告公司还是新兴成长型公司。参见《交易法》第12b-2条中“大型加速申报人”、“加速申报人”、“小型申报公司”、“新兴成长型公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，请用复选标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13（a）节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表明注册人是否已就编制或发布其审计报告的注册会计师事务所根据《萨班斯-奥克斯利法案》（15 U.S.C.7262（b））第404（b）节对其财务报告内部控制有效性的评估提交报告和证明。☐

如果证券是根据该法第12（b）节登记的，请用复选标记表明备案中包括的登记人的财务报表是否反映了对先前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表明这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行官根据§ 240.10D-1（b）在相关恢复期间收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表明注册人是否为空壳公司（定义见《交易法》第12b-2条）。是☐没有

根据2025年6月30日纳斯达克股票市场普通股的收盘价，注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权的普通股股权的总市值为58,869，984美元。

截至2026年3月17日，A类普通股有141,942，905股，每股面值0.0001美元，B类普通股有159,973，180股，每股面值0.0001美元，已发行。

目 录

自2025年7月1日（“归化日期”）起，公司完成了归化程序，通过该程序，公司将其注册管辖权从开曼群岛变更为特拉华州（“归化”）。ProKidney Corp.，开曼群岛豁免公司（“ProKidney Cayman”）根据开曼群岛《公司法》（经修订）（“公司法”）第206和207节撤销在开曼群岛的豁免公司注册，并根据特拉华州《一般公司法》（“DGCL”）第388条将其作为在特拉华州注册成立的公司（“ProKidney Delaware”）归化并继续存在，自归化日期起生效。在这份表格10-K的年度报告中，术语“我们”、“我们”、“我们的”、“公司”和“ProKidney”（i）对于归化日期之前的期间，指的是ProKidney Cayman及其合并子公司；（ii）对于归化日期或之后的期间，指的是ProKidney Delaware及其合并子公司。同样，在整个年度报告中，除非另有说明，对普通股的提及是指国产化前的“普通股”和国产化后的“普通股”。有关在国产化后我们的股本证券的描述，请参阅作为本协议的附件 4.1提交的“注册人股本的描述”。

关于前瞻性陈述的警示性说明

以下对我们的财务状况和经营业绩的讨论和分析应与本报告其他地方出现的我们的财务报表和相关说明一起阅读。除历史财务信息外，以下讨论还包含反映我们的计划、估计、假设和信念的前瞻性陈述。我们的实际结果可能与前瞻性陈述中讨论的结果存在重大差异。可能导致或促成这些差异的因素包括下文和本报告“第I部分——第1A项，风险因素”下其他部分讨论的因素。前瞻性陈述包括有关我们可能或假定的未来运营结果、业务战略和运营、融资计划、潜在增长机会、潜在市场机会、我们的药物开发努力或试验的潜在结果以及竞争影响的信息。前瞻性陈述包括所有非历史事实的陈述，可以通过“预期”、“相信”、“可能”、“寻求”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“应该”、“将”、“将”或类似表述以及这些术语的否定来识别。鉴于这些不确定性，您不应过分依赖这些前瞻性陈述。此外，前瞻性陈述仅代表我们管理层截至本报告发布之日的计划、估计、假设和信念。除法律要求外，我们不承担公开更新这些前瞻性陈述或更新实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果存在重大差异的原因的义务，即使未来有新信息可用。

 

主要风险因素汇总

我们的业务受到多项风险的影响，包括可能阻碍我们实现业务目标或可能对我们的业务、财务状况、经营业绩、现金流和前景产生不利影响的风险。这些风险在下文“第I部分–第1A项，风险因素”中有更全面的讨论，包括但不限于与以下相关的风险：

我们的财务状况和对额外资本的需求

肾脏自体细胞疗法或rilparencel的开发和我们未来的候选产品

rilparencel的制造和我们未来的候选产品

rilparencel的商业化和我们未来的候选产品

我们对第三方的依赖

法律和监管合规事项

我们的知识产权

管理我们的业务和运营

我们的组织Structure

第一部分

项目1。生意。

概述

我们是一家临床后期阶段的生物技术公司，率先开发出一流的自体细胞疗法，旨在为患有晚期慢性肾脏病（“CKD”）和糖尿病的患者保留肾功能。我们的方法寻求重新定义CKD的治疗，将重点从肾衰竭的管理转移到肾功能的保存上。我们的主要候选产品rilparencel是唯一处于3期临床研究的细胞疗法，用于治疗晚期CKD和2型糖尿病。Rilparencel是一种产品，其中包含由患者自身（自体）肾细胞制备的自体选定肾细胞（“SRC”）。该SRC的配方为rilparencel，用于使用微创门诊程序重新注射到患者的肾脏中。由于rilparencel是由患者自身肾脏制备的细胞组成的个性化产品，因此当患者接受另一（同种异体）供体的肾脏移植时，无需使用患者一生中所需的免疫抑制疗法进行治疗。

我们的技术通过扩展和选择患者的肾细胞来保护因慢性疾病而正在丧失的肾功能而起作用。我们的流程从患者患病肾脏的一小块（活检）被送到我们的制造工厂开始。我们处理从活检中取出的组织，并分离出配制成个性化产品的SRC，以重新注射到受损的肾脏（s）中。迄今为止，临床研究表明，rilparencel能够通过稳定估计的肾小球滤过率（“eGFR”）或减弱CKD和糖尿病患者的eGFR下降速度，对肾功能产生积极影响。

慢性肾脏病分为五个阶段，从轻型（CKD 1期）到重型（CKD 5期或肾衰竭），据估计，美国目前有超过3700万人患有CKD。我们正在美国初步寻求开发rilparencel，用于中度至重度CKD和2型糖尿病患者，这一人群包括超过一百万人。

我们目前正在进行3期临床研究，最近完成了rilparencel在晚期CKD和2型糖尿病受试者中的2期临床研究。Rilparencel已获得美国食品和药物管理局（“FDA”）的再生医学先进疗法（“RMAT”）指定，该地位被授予以加速有前景的再生医学疗法的开发和审查。迄今为止，Rilparencel在1期和2期临床测试中对中度至重度CKD受试者普遍具有良好的耐受性。

REGEN-006/PROACT 1试验：

REGEN-006（PROACT 1）是一项正在进行的3期、随机、盲法、双侧肾给药、假对照臂、rilparencel在晚期CKD和2型糖尿病受试者中的疗效和安全性研究。相关研究方案已修订，重点关注4期CKD（eGFR介于20-30mL/min/1.73m2之间）和晚期3b期CKD（eGFR介于30-35mL/min/1.73m2之间并伴有白蛋白尿UACR介于300-5000mg/g之间）的患者子集。这项研究正在美国、墨西哥和台湾的临床中心进行。

本研究的主要目的是评估最多两次间隔三个月并使用微创经皮方法输送到双肾的rilparencel注射液的疗效，目标入组约470名患者。受试者将被随机（1：1）到治疗组和假对照组之前的肾脏活检。治疗组受试者将接受两次3x106cells/g-KWest的rilparencel注射。

支持rilparencel潜在加速批准的替代终点是年化eGFR斜率。该疗效分析集预计将包含大约360名患者，并将包括首次注射后至少有6个月随访的所有患者。

我们预计2027年第二季度替代终点（eGFR斜率）的顶线数据读出，并预计2029年下半年确认终点（复合事件发生时间）的顶线数据读出。

REGEN-007：

2025年5月，我们完成了REGEN-007试验，rilparencel在糖尿病、CKD、eGFR为20-50mL/min/1.73m ²患者中的多中心2期开放标签1：1随机双臂试验。完整的结果作为一项最新的临床试验在美国肾脏病学会肾脏周2025上发表，一套更完整的结果于2026年初发表在《美国肾脏病学会临床杂志》上。

在随机分配时，患者被分配到使用不同给药方案的两个治疗组中的一个。第1组复制了我们正在进行的3期PROACT 1研究的给药方案，在该研究中，患者接受两次预定的rilparencel注射（一次在

每个肾），相隔约三个月。第2组测试了一种探索性给药方案，以研究疾病进展触发因素，而不是基于时间的触发因素，是否可以优化rilparencel的多次给药。在第2组中，只有当eGFR较基线持续下降≥ 20%，和/或尿白蛋白与肌酐比（“UACR”）较基线增加> 30%和> 30mg/g时，患者才在一个肾脏接受单次rilparencel注射，在对侧肾脏接受第二次注射。

REGEN-007预先指定的主要终点是注射前期间与最后一次rilparencel注射后期间的年eGFR斜率差异（使用线性混合效应模型计算）。注射前期间包括筛查访问前24个月收集的所有历史eGFR值以及首次rilparencel注射前的在研中心实验室eGFR结果。上次注射后的时间段包括从上次rilparencel注射到研究结束（“EOS”）访问期间的eGFR值。第1组和第2组最后一次注射后的中位随访时间均约为18个月。

研究随机分配53名患者，其中49名患者（mITT人群）至少接受了一次rilparencel注射。4名患者未接受任何rilparencel注射。患者以男性为主（69%），平均年龄60岁。基线时，49例患者中有38例（78%）患有2型糖尿病，11例（22%）患有1型糖尿病。39名（80%）患者正在接受ACEi或ARB,18名（37%）患者正在接受SGLT2抑制剂。基线时，平均（SD）eGFR为33 ± 10mL/min/1.73m ²。值得注意的是，第1组的中位UACR（792mg/g）高于第2组（229mg/g）。

第1组（n = 24），接受rilparencel后肾功能稳定。eGFR斜率的年度下降幅度从注射前的-5.8 mL/min/1.73m ²改善到上次rilparencel注射后的-1.3 mL/min/1.73m ²，改善了78%。这一每年4.6mL/min/1.73m ²的差异具有统计学意义（p < 0.001），具有临床意义。在第1组患者中，24名患者中有15名（63%）符合关键的3期PROACT 1纳入标准。在这个亚组中，用rilparencel治疗导致eGFR斜率的年度下降有5.5mL/min/1.73m ²的改善。这85%的改善具有统计学意义和临床意义。

在第2组（n = 25）中，通过eGFR斜率测量的肾功能年变化在注射前为-3.4 mL/min/1.73m ²，而在最后一次rilparacel注射后的时期为-1.7 mL/min/1.73m ²，导致改善50%，即每年1.7 mL/min/1.73m ²。这种差异没有统计学意义（p = 0.085），但表明存在剂量反应的证据。在第2组的25名患者中，15名（60%）符合重新给药触发条件并接受了第二次rilparencel注射。这15名患者第一针和第二针之间的中位时间约为11个月。

在研究中接受至少一次rilparencel注射的所有患者中均未观察到rilparencel相关的严重不良事件（n = 49）。总体研究安全性概况与先前报道的研究结果一致，可与肾脏活检相媲美。

我们目前运营着一家制造工厂，其设计符合FDA和欧洲药品管理局（“EMA”）的质量标准，并使用活检材料生产rilparencel治疗。如果rilparencel获得监管部门的批准，我们位于美国北卡罗来纳州温斯顿-塞勒姆的生产基地拥有足够的潜在产能，足以供应我们的第3阶段研究以及潜在的商业发布。

我们的临床试验计划

我们正在利用我们的细胞治疗技术来开发旨在阻止或延缓CKD肾衰竭的候选产品。下表总结了我们目前的临床研究方案：

临床研究表明，rilparencel可以对肾功能产生积极影响，表现为其在CKD和糖尿病患者中稳定eGFR，或减弱eGFR下降的速率。我们开发了rilparencel的冷冻保存版本，允许产品长期保存，正在我们的rilparencel 3期试验（称为PROACT 1或REGEN-006）中使用，并在我们的rilparencel 2期试验（称为REGEN-007）中使用。除了rilparencel的冷冻保存制剂，我们在其他2期试验（称为RMCL-002和REGEN-003）和CAKUT的1期试验（称为REGEN-004）中使用了基于明胶的水凝胶制剂。

我们的团队和企业历史

我们拥有一支经验丰富的内部研发团队，专注于利用我们对肾脏疾病通路的深刻理解，发现和开发具有针对各种通路的多模式机制的新型细胞疗法。自我们成立以来，我们根据需要扩大了我们的团队，以纳入更多的专业知识，以追求我们成为一家完全整合的生物制药公司的目标。我们集结了在肾病、细胞治疗、开发、法规事务、运营、质量和制造方面具有专长的关键管理团队成员。

自2025年7月1日（“归化日期”）起，公司完成了归化程序，通过该程序，公司将其注册管辖权从开曼群岛变更为特拉华州（“归化”）。ProKidney Corp.，开曼群岛豁免公司（“ProKidney Cayman”）根据开曼群岛《公司法》（经修订）（“公司法”）第206和207节撤销在开曼群岛的豁免公司注册，并根据特拉华州《一般公司法》（“DGCL”）第388条将其作为在特拉华州注册成立的公司归化并继续存在，自归化日期起生效。就归化而言，公司亦于归化日期完成若干其他重组交易（该等交易连同归化，「重组」）。重组前，ProKidney Cayman.通过ProKidney LP（“PKLP”）间接开展业务，ProKidney LP是爱尔兰及其子公司法律法规下的有限合伙企业。作为重组的一部分，（i）PKLP将其几乎所有资产贡献给新成立的子公司ProKidney Holdings，LLC，一家特拉华州有限责任公司（“PK Holdings”）（其在PK Holdings的有限责任公司权益除外），（ii）PKLP开始清盘并将其在PK Holdings的有限责任公司权益进行清算分配给其合伙人，包括ProKidney Cayman，以赎回他们在PKLP的权益，以及（iii）PKLP的普通合伙人ProKidney Corp. GP Limited将其在此类清算分配中获得的PK Holdings的名义经济权益出售给ProKidney Cayman。（统称“换人”）。紧随归化之后，ProKidney（“ProKidney-KY”），当时是PK Holdings的全资子公司和开曼群岛豁免公司，重新注册为开曼群岛有限责任公司，然后在开曼群岛注销为有限责任公司，并为开曼群岛《有限责任公司法》（经修订）的目的通过延续方式注册，并为特拉华州《有限责任公司法》的目的归化并继续作为一家名为ProKidney IPCo，LLC（“ProKidney IPCo”）的特拉华州有限责任公司。因完成归化及重组涉及的其他交易，公司与其他原有限合伙人于

PKLP现在是PK Holdings的成员，PK Holdings拥有开展公司业务的所有子公司，包括ProKidney IPCo。

关于归化和其他重组交易，公司修订并重述了其某些重要协议，每项协议最初的日期为2022年7月11日，条款基本相似，以反映重组导致的公司公司结构更新。这些经修订和重述的协议包括：（i）经修订和重述的应收税款协议，（ii）经修订和重述的锁定协议，以及（iii）经修订和重述的交换协议。此外，于归化日期，公司与PKLP的其他前有限合伙人订立PK Holdings的第二份经修订及重述的有限责任公司协议，以就PK Holdings的管治作出规定，并反映重组导致其资本结构的变化。

在完成国产化等重组交易后，公司还进行了一系列从税务角度精简运营子公司的交易（“国产化后重组”）。归化后重组最终确定，自2025年9月1日起生效。

本文提及的PK控股指的是归化前的PKLP和归化后的PK控股。本文对ProKidney IPCo.的引用是指在驯化之前的ProKidney-KY和在驯化之后的ProKidney IPCo.。

我们的策略

我们的目标是成为一家全面整合的生物制药公司，开创CKD治疗的先河。我们业务战略的关键组成部分包括以下内容：

肾脏疾病综述

CKD在美国和欧盟高度流行。基于2018年National Health和营养检查调查的美国现有数据，我们预计美国和欧盟的CKD总人口将从2020年的约7000万人增长到2030年的约8000万人和2040年的约9300万人。成人CKD最常见的病因是糖尿病、高血压、肾小球疾病。在美国，据信每年约有320万患者患有3b或4期CKD，其中超100万患者可能有资格接受rilparencel治疗。

我们的方法：致力于通过自体细胞疗法保存肾脏功能

自体细胞疗法是指通过施用一个人自身的细胞，这些细胞经过体外扩增、选择和配制，随后注入细胞来源的患者体内，从而预防或治疗人类疾病。我们相信，我们的技术有潜力通过使用患者自己的SRC来保存肾脏功能。

Rilparencel是一种自体细胞疗法。它包括一种同源细胞混合物，即从每个个体受试者自己的肾脏活检组织制备的SRC。

rilparencel的制备从病变肾脏的活检被送到我们的实验室时开始，在那里肾细胞被扩增并选择了SRC。将SRC配制成浓度约为100x106个细胞/mL的冷冻保存产品，然后冷冻运至临床部位，在那里可以注射到患者受损肾脏的皮质中。由于在早期的rilparencel注射过程中发生了一次严重的出血，我们改用rilparencel手术使用非切割针头设计。在非临床研究中，发现注入患病肾脏皮质的SRCs从注射部位分布到整个肾脏，定位于管周、近管状和管内区域。迄今为止，临床研究表明，在CKD和糖尿病患者中使用rilparencel治疗可能会对肾功能产生积极影响，表现为eGFR的稳定或eGFR下降速度的减弱。用非临床和临床SRC治疗观察到的其他改善包括代谢，以及过滤益处。

Rilparencel组织获取到注射过程概述

Rilparencel的作用机制

注入肾皮质的SRC被认为可以为激活在慢性疾病肾脏中仍然活跃的内源性肾脏修复机制提供分子基础。在CKD的多个动物模型中进行的非临床研究表明，直接注射到肾脏皮质中的SRC可分别通过涉及直接细胞-细胞接触和分泌因子的推定并列和旁分泌机制在肾单位的多个位置影响修复性反应。在CKD动物模型中，使用SRC治疗可以保留肾功能、减少蛋白尿并提供显着的生存获益。此外，来自非临床模型的证据表明，注射的SRC可能会增强与骨骼和矿物质代谢以及造血相关的其他重要肾脏功能。在CKD动物模型中，SRC已被证明可以最大限度地减少破骨细胞骨吸收的发展，这是CKD继发性甲状旁腺功能亢进的特征，并改善与红细胞生成相关的骨髓中的细胞结构。

我们的候选产品

Rilparencel目前处于3期开发阶段，用于治疗晚期CKD和2型糖尿病。我们的3期研究，即PROACT 1，正在美国、墨西哥和台湾的大约80个临床地点进行。迄今为止，对CKD和糖尿病参与者的临床研究表明，使用rilparencel治疗可能会通过稳定eGFR来延缓或预防肾衰竭。

正在进行的临床开发计划利用图像引导的经皮肾注射，在门诊当日程序中使用自觉镇静进行。该手术似乎普遍对最常见的手术相关事件具有良好的耐受性，包括恶心、呕吐、发烧和肾脏活检的血尿。严重的不良事件，包括注射相关疼痛、肾脏相关事件如血肿、肾血管事件、eGFR下降和急性肾损伤，也有报道。其他严重不良事件，包括急性心肌梗死、急性呼吸衰竭、终末期肾病、冠状动脉疾病都有报道，一般与2型糖尿病患者的合并症相关。

背景和未满足的需求

慢性肾脏病

CKD的特点是进行性疾病，如果没有治疗干预，可能会恶化，直到患者达到终末期肾病（“ESKD”）或死亡。CKD患者出现进行性损害和肾功能丧失，其表现为eGFR降低和/或尿白蛋白排泄增加，并通过实验室检测观察到。全球成人CKD流行率估计为10%，在不同人群中的范围为8-16 %。CKD通常与相当大的合并症相关，例如糖尿病，并且由于潜在的疾病状态和/或心血管疾病的风险因素，例如高血压和糖尿病，通常伴随着不良后果，导致死亡风险增加。97%的中度至重度CKD患者有无症状疾病，这一阶段的CKD与心血管疾病风险增加两到四倍相关，同时全因死亡率显着增加。只有一小部分CKD患者进展为ESKD（即5期疾病），但人类预期寿命的延长导致患有慢性疾病和终末期器官衰竭的患者人数不断增加。即使进行了昂贵的治疗，ESKD患者也会经历大量的发病率和死亡率。为了生存，ESKD患者需要通过腹膜透析、血液透析或肾移植的肾脏替代疗法（“RRT”）。预防或延缓CKD的进展、延缓医疗并发症的发生和治疗合并症是CKD管理的关键策略。批准的CKD患者疗法已被证明可以延缓一些患者的CKD进展。然而，许多患者继续失去肾功能，并进展为ESKD。

成人CKD的主要病因是糖尿病和高血压。所有CKD病例中，近一半来自糖尿病，伴有或不伴有高血压。CKD的发病率持续增加，主要是由于全球范围内2型糖尿病和代谢综合征的发病率增加。肾功能的分期和分级依赖于白蛋白排泄（“白蛋白尿”）的eGFR和尿液测量。KDIGO 2012慢性肾脏病评估和管理临床实践指南提供了旨在帮助全科医生和肾病学家评估、分类和管理成人和儿童CKD的指南。如下所述，图1根据两个eGFR测量结果对ESKD风险进行了从“低”到“非常高”的分类，范围从> 90mL/min/1.73m2到< 30mL/min/1.73m2，以及< 30mg/g到> 300mg/g的白蛋白尿分类。当eGFR < 15mL/min/1.73m2持续3个月或更长时间时，就会出现慢性肾衰竭，通常通过透析或肾移植来治疗。

CKD分类估算汇总

CKD患者的治疗侧重于治疗合并症（如糖尿病和高血压）和医疗并发症，降低心血管风险，减缓肾功能衰退并为肾功能衰竭或肾

替代疗法。对许多患者来说，CKD是包括心血管疾病和2型糖尿病在内的复杂合并症集群的一部分。

药理治疗可包括给予以下任何或全部药物：血管紧张素转换酶（“ACE”）抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂（“ARB”）、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（“SGLT-2”）抑制剂、非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（“NSMRAs”）、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（“GLP-1 RA”）、胰岛素和/或其他抗糖尿病药物，用于血糖控制和降脂治疗。

当患者达到ESKD时，一般需要以肾透析或移植的形式进行RRT，以延长生命。美国和某些其他发达国家的绝大多数透析患者主要以中心血液透析、腹膜透析或家庭血液透析的形式接受透析。透析可以清除在肾脏没有正常运作的情况下积累的毒素；当肾脏衰竭时，透析也有助于恢复液体和电解质平衡。血液透析与多种严重并发症以及对生活质量的干扰有关。尽管肾移植目前仍是ESKD最有效的RRT形式，但器官长期短缺。如果患者能够获得肾脏进行移植，则需要长期的免疫抑制疗法来防止排斥反应。使用免疫抑制剂会导致更高的感染率，从长期来看，会导致某些类型的癌症。而虽然异种移植可能是未来弥合人体器官、组织、细胞供需缺口的一种有前途的替代方式，但免疫屏障是目前临床异种移植的限制因素。

临床开发

我们已完成的rilparencel临床试验和目前正在进行的临床试验总结如下；在试验中测试的候选产品的名称在部分试验完成后从Neo-Kidney Augment（“NKA”）更改为REACT或rilparencel。

CKD和糖尿病或CAKUT

1期临床开发（TNG-CL010、TNG-CL011、REGEN-004和REGEN-015）

TNG-CL010是一项在瑞典对CKD受试者进行的rilparencel（原名NKA）的开放标签安全性和递送优化研究。TNG-CL010于2013年4月开工，2014年12月建成。TNG-CL011也是在美国进行的一项rilparencel在CKD和2型糖尿病及CKD受试者中的开放标签安全性和递送优化研究。TNG-CL011于2014年2月开始首例受试者入组，于2014年12月完成。

这些试验的主要目的是评估rilparencel在注入一个肾脏时的安全性和递送。6名来自瑞典（TNG-CL010）的受试者和1名来自美国的CKD和2型糖尿病受试者，年龄范围为53-70岁，eGFR水平介于19-34之间（平均25 +/-2，胱抑素C），碘海醇清除率为15-39（平均26 +/-3），入组。1名CKD和2型糖尿病受试者入组TNG-CL011。

1期试验的结果表明，rilparencel在给药肾脏时具有良好的耐受性，没有来自rilparencel的不良事件。当比较注射前和注射后肾功能的下降时，在该1期试验中接受rilparencel的受试者，基于eGFR从注射前基线下降的速度降低，估计透析延迟超过护理标准约1.5年。注射肾脏的皮质厚度从注射时的平均14毫米增加到一年后的约16毫米。通过碘海醇清除和基于受试者ACR的rilparencel注射后，肾功能得以保留。基线贫血（n = 3 of 7）的受试者在rilparencel注射后显示血红蛋白水平有所改善，其余受试者在研究期间保持正常水平。在注射rilparencel后的前六个月内，六名受试者中有三名减少了降压药物。

TNG-CL011的数据被FDA接受，作为向2期进展提交的临床数据包的一部分。

2期临床开发

RMCL-001：

RMCL-001是rilparencel在CKD和2型糖尿病受试者中的2期、开放标签安全性和有效性研究。该研究于2016年5月开始，于2017年5月结束。

本研究的主要目的是评估第二次rilparencel注射使用微创经皮手术的安全性和有效性，该手术是在有意识的镇静下进行的，作为当日门诊手术。从上述1期研究（TNG-CL011）中入组了单个EGFR为14ml/min/1.73m2的受试者。第二剂rilparencel是由1期肾活检获得的冷冻保存的肾细胞制造的。受试者被给予3x106细胞/g-KWest的剂量。受试者的eGFR在八个月的时间内增加到大约20 ml/min/1.73m2，之后受试者经历了肾功能的急剧下降并开始血液透析。该研究在该受试者进入透析和资源被转移到研究RMCL-002后被临床试验发起者终止。

RMCL-002：

RMCL-002是rilparencel在2型糖尿病和CKD受试者中的2期、前瞻性、随机、双臂、延期治疗、开放标签、重复剂量、安全性和有效性研究。首例受试者于2017年2月入组本研究，所有受试者均已完成随访。2期临床试验合计入组受试者83例。在退出和/或更换两名受试者后，截至2020年12月，81名受试者入组，其中41名受试者入组积极治疗组，42名受试者入组延期治疗组。

本研究的主要目的是评估CKD和2型糖尿病EGFR介于20至50 ml/min/1.73m2之间的患者间隔六个月（+ 4周）给予最多两次rilparencel注射液的安全性和有效性，这两种剂量在不到90分钟内通过门诊、微创、经皮途径在自觉镇静下输送到活检肾脏中完成。患者接受两剂rilparencel各3x106细胞/g-KWest。

患者在肾脏活检后被随机（1：1）分配到主动治疗组和延期治疗组（即对照组）。主动治疗组受试者在rilparencel产品生产完成并运至临床现场后，第一时间接受了他们的首次rilparencel注射液。六个月后（至目标日期后四周），酌情进行第二次注射。相比之下，延期治疗组的受试者在肾脏活检后接受了12个月的观察期。延期治疗组允许评估非暴露组与主动治疗组相比的肾功能变化率和合并症。在此期间，他们接受了CKD的同期、标准护理治疗，同时每三个月进行一次随访评估，类似于主动治疗组的受试者。12个月后，延期治疗组的受试者酌情接受最多两次间隔六个月（目标日期的+/-四周）的rilparencel注射。因此，研究设计包括在前12个月接受标准护理治疗的随机对照组和在同一时间段内接受最多两次rilparencel注射和随访评估的随机、积极治疗组。

安全性和有效性的最终结果在2024年5月的第61届ERA大会上公布。将主动治疗组在最后一次rilparencel注射后24个月内通过eGFR的随机前序列测量评估的肾功能进展率与延期治疗组进行比较。此外，根据历史和临床数据得出的每个受试者的基线eGFR下降速度，与个体受试者在最终rilparencel注射后24个月的eGFR下降速度进行了比较。在试验第1部分中，患者在最后一次注射rilparencel后随访24个月。该研究的开放标签扩展部分（第2部分）于2021年2月增加，以跟踪所有受试者额外3年。每隔3个月进行一次探视，以提供最后一次rilparencel注射后总共5年（第1部分+第2部分）的随访。

总体而言，试验数据最终结果证明了rilparencel在晚期CKD和2型糖尿病患者中保持肾功能的潜力，在肾衰竭风险最高（CKD 4期伴中重度白蛋白尿）的患者中显示出最显着的潜在益处。结果还表明安全性符合先前报告的早期1期和2期试验数据，耐受性类似于常规肾活检。

REGEN-003：

REGEN-003是rilparencel在CKD和2型糖尿病受试者，特别是高危晚期4期CKD受试者中完成的2期、前瞻性、开放标签、单臂、安全性和耐受性研究。这项研究于2018年3月招募了第一位患者。早期结果于2023年1月在线发表在《血液净化杂志》题为《肾自体细胞疗法（REACT）治疗2型糖尿病伴晚期4期糖尿病相关慢性肾病：试验设计与早期分析》（DOI：doi.org/10.1159/000527582）的稿件中。临床研究结果已于2023年9月8日提交给FDA。

本研究的主要目的是评估CKD和2型糖尿病患者以及EGFR介于14-20ml/min/1.73m2之间的患者间隔六个月（目标日期后最多四周）给予最多两次rilparencel注射液的安全性和有效性。受试者接受最多两个剂量的rilparencel 3x106细胞/g-KWest，每个细胞使用微创经皮方法递送到活检肾脏中。

这项研究共招募了十名成年人（五名男性和五名女性）。在经皮肾活检和形成rilparencel的SRC的离体扩增后，用CT图像引导将rilparencel产品注射到活检肾的皮质中。9名参与者每隔六个月接受两剂rilparencel产品；一名参与者仅接受一次注射。需要进行为期六个月的观察期预审，以确定患者“自己”的基线和CKD进展率。无细胞产品相关严重不良事件报告。3名参与者报告了与rilparencel手术相关的严重肾相关不良事件，包括急性肾损伤、CKD进展、肾动静脉瘘和血肿，每一个都需要观察，无需输血或血管造影干预。归根结底，中位透析时间为19.4个月（四分位区间13.3-27.9）。两名患者（20%）在没有推进RRT的情况下完成了研究（第二次注射后24个月）。一名患者死于与新冠病毒相关的并发症，另有一名

受试者在入组约18个月后因心肌梗塞死亡。这项研究的结果表明，rilparencel在高危的4期和5期CKD患者中具有延迟透析的潜力。

REGEN-007：

2025年5月，我们完成了REGEN-007试验，rilparencel在糖尿病、CKD、eGFR为20-50mL/min/1.73m ²患者中的多中心2期开放标签1：1随机双臂试验。完整的结果作为一项最新的临床试验在美国肾脏病学会肾脏周2025上发表，一套更完整的结果于2026年初发表在《美国肾脏病学会临床杂志》上。

在随机分配时，患者被分配到使用不同给药方案的两个治疗组中的一个。第1组复制了我们正在进行的3期PROACT 1研究的给药方案，在该研究中，患者接受两次预定的rilparencel注射（每个肾脏一次），间隔大约三个月。第2组测试了一种探索性给药方案，以研究疾病进展触发因素，而不是基于时间的触发因素，是否可以优化rilparencel的多次给药。在第2组中，只有当eGFR较基线持续下降≥ 20%，和/或尿白蛋白与肌酐比（“UACR”）较基线增加> 30%和> 30mg/g时，患者才会在一个肾脏中接受单次rilparencel注射，在对侧肾脏中接受第二次注射。

REGEN-007预先指定的主要终点是注射前期间与最后一次rilparencel注射后期间的年eGFR斜率差异（使用线性混合效应模型计算）。注射前期间包括筛查访问前24个月收集的所有历史eGFR值以及首次rilparencel注射前的在研中心实验室eGFR结果。上次注射后的时间段包括从上次rilparencel注射到研究结束（“EOS”）访问期间的eGFR值。第1组和第2组最后一次注射后的中位随访时间均约为18个月。

研究随机分配53名患者，其中49名患者（mITT人群）至少接受了一次rilparencel注射。4名患者未接受任何rilparencel注射。患者以男性为主（69%），平均年龄60岁。基线时，49例患者中有38例（78%）患有2型糖尿病，11例（22%）患有1型糖尿病。39名（80%）患者正在接受ACEi或ARB,18名（37%）患者正在接受SGLT2抑制剂。基线时，平均（SD）eGFR为33 ± 10mL/min/1.73m ²。值得注意的是，第1组的中位UACR（792mg/g）高于第2组（229mg/g）。

第1组（n = 24），接受rilparencel后肾功能稳定。eGFR斜率的年度下降幅度从注射前的-5.8 mL/min/1.73m ²改善到上次rilparencel注射后的-1.3 mL/min/1.73m ²，改善了78%。这一每年4.6mL/min/1.73m ²的差异具有统计学意义（p < 0.001），具有临床意义。在第1组患者中，24名患者中有15名（63%）符合关键的3期PROACT 1纳入标准。在这个亚组中，用rilparencel治疗导致eGFR斜率的年度下降有5.5mL/min/1.73m ²的改善。这85%的改善具有统计学意义和临床意义。

在第2组（n = 25）中，通过eGFR斜率测量的肾功能年变化在注射前为-3.4 mL/min/1.73m ²，而在最后一次rilparacel注射后的时期为-1.7 mL/min/1.73m ²，导致改善50%，即每年1.7 mL/min/1.73m ²。这种差异没有统计学意义（p = 0.085），但表明存在剂量反应的证据。在第2组的25名患者中，15名（60%）符合重新给药触发条件并接受了第二次rilparencel注射。这15名患者第一针和第二针之间的中位时间约为11个月。

在研究中接受至少一次rilparencel注射的所有患者中均未观察到rilparencel相关的严重不良事件（n = 49）。总体研究安全性概况与先前报道的研究结果一致，可与肾脏活检相媲美。

REGEN-015

多剂量研究REGEN-015是一项计划中的rilparencel在CKD和1型或2型糖尿病受试者中的1期开放标签研究。本研究的预期目的是评估在既往接受过rilparencel治疗的参与者中补充rilparencel注射液的安全性。没有患者接受rilparencel，该研究于2024年结束。

REGEN-004

REGEN-004是rilparencel在CAKUT的CKD受试者中完成的1期、前瞻性、开放标签、单臂、安全性、耐受性、早期疗效研究。

本研究的主要目的是评估间隔六个月（目标日期后最多四周）给予最多两次rilparencel注射液并使用微创经皮方法输送到活检肾脏的安全性和有效性，该方法可在CKD患者因CAKUT导致的eGFRs在14至50 ml/min/1.73m2之间的CKD患者中在意识镇静下不到90分钟内输送。五名受试者参加了这项试验。受试者接受了两剂rilparencel的3x106细胞/g-KWest。

所有5名受试者都接受了第一次注射，4名受试者接受了两次注射。该试验于2023年1月结束，最后一名患者，最后一次就诊。研究期间几乎所有时间点都注意到eGFR较基线的小幅平均下降。

结果表明，EGFR下降的估计速率（标准误差）在注射前期间为-0.4（2.28）mL/min/1.73 m2/年，在第二次注射后期间为-2.1（1.35）mL/min/1.73 m2/年，在注射后期间为-1.4（0.93）mL/min/1.73 m2/年。

这项研究的最终结果已于2023年12月向FDA报告。我们目前没有进一步追求这一迹象。

3期临床开发

rilparencel的再生医学高级疗法（“RMAT”）指定于2021年10月28日获得FDA授予。按照RMAT指定的设想和FDA的指示，我们要求与FDA举行一次全面的、多学科的B类会议，以审查rilparencel的临床前数据、临床开发活动和制造状况，并讨论旨在支持产品候选者批准的计划临床计划。FDA对会议请求中包含的我们的问题提供了详细的书面回复，B类会议于2022年3月举行，为我们最初的3期试验设计和终点提供了信息。自与FDA的这次原始会议以来，我们举行了额外的B类会议，这些会议进一步指导了rilparencel的注册试验策略。2024年，我们完成了一项全面的内部和外部审查，以确定将rilparencel带给美国晚期CKD和2型糖尿病患者的最佳路径——这是一个存在高度未满足的临床和经济需求的市场。这项审查的一个重要结论，后来被FDA在B类会议上确认，是正在进行的3期PROACT 1研究患者的eGFR斜率可以作为Rilparencel在加速批准途径下提交BLA的替代终点和主要依据。因此，专注于美国以外地区招生的REGEN-016（PROACT 2）被终止。

在2025年7月举行的B类会议上，FDA确认，正在进行的3期PROACT 1研究的患者中eGFR的斜率可以作为rilparencel在加速批准途径下提交BLA的替代终点和主要依据。FDA还确认，PROACT 1可能作为验证性研究，支持基于方案中规定的主要事件发生时间复合终点全面批准rilparencel。我们将继续根据rilparencel的RMAT指定与FDA保持我们正在进行的对话。

REGEN-006/PROACT 1试验：

REGEN-006（PROACT 1）是一项正在进行的3期、随机、盲法、双侧肾给药、假对照臂、rilparencel在晚期CKD和2型糖尿病受试者中的疗效和安全性研究。相关研究方案已修订，重点关注4期CKD（eGFR介于20-30mL/min/1.73m2之间）和晚期3b期CKD（eGFR介于30-35mL/min/1.73m2之间并伴有白蛋白尿UACR介于300-5000mg/g之间）的患者子集。这项研究正在美国、墨西哥和台湾的临床中心进行。

本研究的主要目的是评估最多两次间隔三个月并使用微创经皮方法输送到双肾的rilparencel注射液的疗效。定向入组约470名患者。受试者将在肾活检前随机（1：1）分配到治疗组和假对照组。治疗组受试者将接受两次3x106细胞/g-KWest的rilparencel注射。

治疗组的每个受试者将在肾活检后约14周内接受第一次rilparencel注射。三个月后拟第二次给药入对侧肾。相比之下，对照组的受试者将接受两次假注射，第一次将在假活检后14周给药，第二次将在第一次假注射后三个月给药。所有受试者将继续研究，直到宣布试验结束日期并完成研究访问结束。

支持rilparencel潜在加速批准的替代终点是年化eGFR斜率。该疗效分析集预计将包含大约360名患者，并将包括首次注射后至少有6个月随访的所有患者。

支持潜在确认性批准的主要复合终点是从首次注射到最早的时间：

我们预计2027年第二季度替代终点（eGFR斜率）的顶线数据读出，并预计2029年下半年确认终点（复合事件发生时间）的顶线数据读出。

REGEN-016/PROACT 2停产：

REGEN-016（PROACT 2）是一项计划3期、随机、盲法、假对照组、双侧肾给药、rilparencel在3b和4期CKD和2型糖尿病受试者中的疗效研究（特别是eGFR在20ml至44mL/min/1.73m2伴中重度白蛋白尿（UACR在300-5000mg/g之间））。2024年，我们完成了一项全面的内部和外部审查，以确定将rilparencel带给美国晚期CKD和2型糖尿病患者的最佳路径——这是一个临床和经济需求未得到满足的市场。这项审查的一个重要结论，后来被FDA在B类会议上确认，是正在进行的3期PROACT 1研究患者的eGFR斜率可以作为Rilparencel在加速批准途径下提交BLA的替代终点和主要依据。因此，专注于美国以外地区招生的REGEN-016（PROACT 2）被终止。

REGEN-008

REGEN-008是一项正在进行的、前瞻性、开放标签、观察性、长期随访的rilparencel主方案研究，用于先前接受过rilparencel入组和治疗的糖尿病和CKD受试者。REGEN-008主协议下有两个子研究：

REGEN-008子研究1是一项多中心、前瞻性、非干预性、长期观察性扩展研究，研究对象是在先前的干预性临床研究中入组并使用先前的、新鲜的、rilparencel制剂给药的参与者。参与者将受到长达五年的监测。

REGEN-008子研究2旨在跟踪先前使用rilparencel冷冻保存制剂治疗的研究参与者。从完成先前的协议结束研究访问开始，参与者将被跟踪长达五年的这项研究。

竞争

生物技术和制药行业的特点是技术进步快、竞争显著、重视知识产权。我们面临来自许多不同来源的潜在竞争，包括主要和专业的制药和生物技术公司，包括管状和肾小球细胞药物调节剂的开发商，例如SGLT2抑制剂，抗纤维化药物，例如MRA，葡萄糖依赖性胰岛素释放刺激剂，例如GLP-1 RAs，诱导多能细胞，其他自体间充质干细胞和机械肾脏辅助设备，例如植入式和可穿戴肾透析机，以及腹膜透析和家庭透析方面的进展。其他公司基于细胞的临床试验正在全球范围内进行，用于治疗CKD的脐带、脂肪和骨髓间充质干细胞。日本正在进行针对肾脏疾病的早期人类诱导多能干细胞疗法。

我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与当前的疗法和未来可能出现的新疗法竞争。我们认为，影响我们任何候选产品成功的关键竞争因素将包括功效、安全性、剂量、成本、促销支持的有效性和知识产权保护。具体到rilparencel，我们预计影响其成功的关键竞争因素，如果获得批准，将包括预期患者群体、给药和给药的相对便利性以及疗效。

许多其他致力于控制CKD的药物的公司，无论是单独还是与合作伙伴，在研发、临床前测试、临床试验、制造和营销方面的财务资源和专业知识都比我们多得多。我们认为，我们的主要竞争对手包括SGLT2抑制剂的开发人员，包括canagliflozin（以Invokana的名义销售®Janssen Pharmaceuticals，Inc.等公司）、达格列净（以Farxiga品牌销售®和Forxiga®包括阿斯利康 PLC和百时美施贵宝公司在内的公司），以及恩格列净（Jardiance®包括勃林格殷格翰和礼来公司在内的公司），以及最近被批准用于降低CKD进展风险的小分子疗法MRAs，特别是finerenone（市场名称为Kerendia®包括拜耳公司在内的公司）。最近，最初被批准用于2型糖尿病和肥胖症的GLP-1 RAs与降低2型糖尿病、晚期CKD和ESKD患者的全因死亡率有关，包括semaglutide（以Ozempic品牌销售®，雷贝尔苏斯®和Wegovy®由诺和诺德）和tirzepatide（以Mounjaro品牌销售®由礼来公司出品）。2025年1月，FDA批准Ozempic®降低成人2型糖尿病和CKD肾病恶化、肾衰竭、心血管疾病死亡的风险。未来的合作、并购或将导致资源进一步集中于数量较少的竞争对手。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的产品更安全、更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜的产品，我们的商业潜力可能会降低或消除

发展。我们的竞争对手也可能比我们可能更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位，或使我们的开发更加复杂。这些竞争者还可能争夺类似的合格科学和管理人才库、用于临床试验的场所和患者群体，以及与我们的项目互补或必要的技术。

供应和制造

我们相信，在过去的20年里，我们已经发展了用于化学、制造和控制（“CMC”）的制造技术。通过这样做，我们建立了相当大的知识产权资产，结合广泛的制造知识，使我们能够以始终如一的质量制造rilparencel。

在高水平制造和监管专业知识的支持下，我们的内部制造能力使我们能够通过我们的临床试验迅速取得进展。我们相信，我们目前的制造能力使我们能够提供足够数量的临床试验材料来供应我们的临床试验。位于北卡罗来纳州温斯顿-塞勒姆的制造设施和质量体系旨在符合全球质量标准。通常需要大约12周的时间来生产临床rilparencel产品。

公司的签约合格人员（“QP”）于2023年进行了一次审计，以评估我们在欧盟发布和分发rilparencel的准备情况，确定了在为欧盟临床站点发布和分发产品之前需要解决的质量管理体系文件中的某些缺陷。制造随后暂停，同时我们优化了我们的能力，以满足我们第3阶段计划的欧盟和全球标准。值得注意的是，没有安全事件需要暂停。在经历了2024年上半年的彻底补救过程后，我们于2024年6月恢复了美国和非欧洲临床研究场所的生产，并于2024年7月收到了符合欧盟良好生产规范（“GMP”）标准的QP声明。我们相信，在补救期间所做的工作使公司处于有利地位，可以继续按照我们第三阶段计划的全球标准进行制造，我们为向商业制造的过渡做好了充分的准备。

我们的生物工艺已通过FDA和EMA的审查，验证活动正在进行中，预计将为潜在的rilparencel上市做好商业准备。我们计划继续扩大我们的制造能力，为rilparencel的潜在商业化做好准备。

假设获得必要的监管批准，我们打算改进生物工艺开发，以进一步降低商业rilparencel产品的制造成本。此外，与我们的3期研究类似，我们最终的商业化rilparencel产品计划是一种冷冻保存制剂，与我们之前的新鲜rilparencel制剂相比，我们预计这将降低制造成本。我们预计将借力批量采购，积极协商材料定价，进一步带动成本下降。然而，当我们以商业规模制造rilparencel时，无法保证我们3期试验的制造成本实际上会更低。许多因素可能导致无法实现这些成本削减，包括成本超支或供应链效率低下，以及未能以导致成本降低的方式改进rilparencel的配方或生物加工。

知识产权

我们的成功部分取决于我们是否有能力获得并维持对我们的候选产品、技术和专有技术的专有保护，在不侵犯他人专有权利的情况下运营，并防止他人侵犯我们的专有权利。我们的政策是寻求通过（其中包括）在美国和美国以外的司法管辖区寻求和获得与我们的专有技术、发明、改进和产品候选者相关的专利保护来保护我们的专有地位，这些对我们业务的发展和实施具有重要意义。例如，我们已经或正在寻求涵盖我们每个候选产品的物质组成的专利，我们通常会寻求涵盖每个临床试验的使用方法的专利保护。我们还可能依靠商业秘密、专有技术、持续的技术创新和潜在的许可内机会来发展和保持我们的专有地位。此外，我们预计将酌情受益于美国、欧洲和其他国家的法定框架，这些框架提供了一段时间的临床数据独占性，以补偿监管机构批准我们产品所需的时间。

随着我们开发新技术和候选产品，我们不断评估和完善我们的知识产权战略。我们计划在适当情况下根据我们的知识产权战略提交额外的专利申请，包括我们寻求适应竞争或改善商业机会的地方。此外，我们计划在我们认为合适的情况下提交专利申请，以保护我们开发的新技术。

为涵盖我们的专有技术、专有的基于细胞的rilparencel产品和相关方法，例如使用方法，我们已提交了代表21个专利族的专利申请。截至2025年12月31日，我们独占的专利财产包括454项已授权专利或待批专利申请，其中14项已授权美国专利，14项待批美国专利。

非临时性专利申请、四项未决专利合作条约（“PCT”）申请、272项已颁发的外国专利和150项在不同外国司法管辖区的未决外国专利申请。

具体地说，我们的专利家族的权利要求指向rilparencel中配制的细胞、可植入构建体，以及使用相同的方法来例如治疗肾脏疾病，其中包括37项已发布的专利和6项正在申请的专利。这一家族的专利已在十个法域颁发，包括美国（三项颁发专利）、欧洲（两项颁发专利，分别在七个国家单独生效）、中国（两项颁发专利）、日本（三项颁发专利）、韩国（四项颁发专利）。在没有任何专利期限调整或延期的情况下，已发布的专利以及该家族的六项未决申请可能发布的任何进一步专利预计将于2029年到期。

我们还拥有两个专利家族，这些专利涉及我们的rilparencel配方和制备配方的方法。在这些家族中，我们在11个司法管辖区拥有28项已授权专利，包括美国、欧洲（在11个国家有效）、中国、日本、韩国和加拿大。我们还有四项专利申请在司法管辖区待决，包括欧洲、加拿大和澳大利亚。这两个专利家族的专利，包括可能从未决申请中颁发的任何专利，预计将在2031年至2038年之间到期，这取决于它们各自的申请日期，并且没有任何专利期限调整或延期。

此外，我们拥有两个专利家族，其权利要求涉及质量控制方法，以确保通过我们的专有方法制备的用于rilparencel制剂的肾细胞具有指示治疗活性的表型和功能特征。在第一专利家族中，我们在各个司法管辖区拥有82项已授权专利，包括美国（三项已授权专利）、欧洲（三项已授权专利，其中第一项已在21个国家生效，第二项已在20个国家生效，其中三分之一已在13个国家生效）、中国（两项已授权专利）、日本（两项已授权专利）、韩国（四项已授权专利）、香港（四项已授权专利）、澳大利亚（三项已授权专利）、新西兰（两项已授权专利）。我们在这个家族中还有九项专利申请正在多个司法管辖区待决，包括美国、欧洲、澳大利亚、中国和韩国。已发布的专利，以及可能从这个家族的九个待决申请中发布的任何进一步专利，预计将在没有任何专利期限调整或延期的情况下于2033年到期。我们的第二个专利家族包括一个PCT和一个台湾专利申请。由于提交了这些申请而发布的任何专利预计将在2045年到期，而无需进行任何专利期限调整或延期。

我们还拥有三个专利家族，这些专利家族涉及改善肾脏功能和/或治疗肾脏疾病的方法，例如，慢性肾脏疾病伴有糖尿病或由先天性异常引起的慢性肾脏疾病。在这些家族中，我们拥有九项已发布的专利，包括三项美国专利和38项在16个司法管辖区提交的未决专利申请，包括美国、欧洲、中国香港、韩国、日本、澳大利亚、巴西、墨西哥、以色列、加拿大和墨西哥。在没有任何专利期限调整或延期的情况下，我们已发布的美国专利预计将于2037年到期。所有三个专利家族的专利，如果发布，预计将在2036年至2042年之间到期，具体取决于各自的申请日期，并且没有任何专利期限调整或延期。

此外，我们计划就我们的创新可能具有超出这些日期的专利条款的方面提交更多申请。

个人专利的期限取决于获得专利的国家的法律。在我们目前申请的国家，专利期限为非临时性专利申请最早提交之日起20年，作为优先权申请。然而，美国专利的期限可能会延长，以补偿获得监管机构批准销售药物所需的时间（专利期限延长）或因美国专利商标局（“美国专利商标局”）在专利诉讼期间遇到的延误（简称专利期限调整）。例如，《Hatch-Waxman法案》允许FDA批准的药品在专利到期后最多延长五年的专利期限。专利期限延长的时间长短与药品在审评过程中接受监管审查和尽职调查的时间长短有关。专利期限延长不能使专利的剩余期限自产品获批之日起累计超过14年，且只能延长一项涵盖获批药品或其使用方法的专利。欧洲也有类似的专利延期，称为补充保护证书。某些其他法域也有法律框架可用于延长专利期限。我们目前打算在我们拥有合格专利且可获得延期的任何司法管辖区寻求我们的任何已发布专利的专利期限延期；但是，无法保证适用的监管机构，包括美国的FDA，将同意我们对是否应授予此类延期的评估，即使授予了此类延期的长度。此外，即使我们的专利被延长，该专利，包括专利的延长部分，可能会被美国或外国的最终管辖法院裁定为无效或无法执行。

与其他生物技术和制药公司一样，我们获得并保持对我们的候选产品和技术的专有地位的能力将取决于我们能否成功获得对这些未决专利的有效专利权利要求，并在获得批准后执行这些权利要求。然而，我们的未决专利申请，以及我们未来可能从第三方提交或许可的任何专利申请，可能不会导致专利的颁发。我们也无法预测索赔的广度可能是

在我们的专利中允许或强制执行。此外，我们的竞争对手可能能够独立开发和商业化具有类似作用机制的产品，并在不侵犯我们专利的情况下复制我们的治疗方法或策略。由于我们可能开发的治疗产品的临床开发和监管审查需要大量时间，有可能在我们的任何产品可以商业化之前，任何相关专利可能会在商业化后的很短时间内到期或保持有效，从而降低任何此类专利的任何优势。此外，即使我们已发布的专利也不能保证我们有权就我们的临床候选药物的商业化实践我们的技术。药品中的专利和其他知识产权领域是一个不断发展的领域，具有许多风险和不确定性，第三方可能拥有可用于阻止我们将临床候选药物商业化的屏蔽专利。

生物技术和制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的诉讼广泛。我们获得和维持我们的产品候选者和技术的专有地位的能力将取决于我们是否成功地执行已授予或可能授予的索赔。然而，我们的任何专利，包括我们可能依赖的专利来保护我们批准的治疗药物的市场，可能会被具有最终管辖权的法院认定为无效或无法执行。或者，我们可能会决定，以影响我们专利期限或可执行性的方式解决诉讼符合我们的利益。美国和其他国家的专利法或专利法解释的变化可能会削弱我们保护我们的发明和强制执行我们的知识产权的能力。因此，我们无法预测在我们的专利或第三方专利中已经或可能被授予的权利要求的广度或可执行性。

商业秘密

除专利外，我们可能依赖非专利商业秘密和专有技术以及持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。我们寻求保护我们的专有信息，部分是使用与我们的商业伙伴、合作者、员工和顾问的保密协议，以及与我们的员工的发明转让协议。这些协议旨在保护我们的专有信息，并在发明转让协议的情况下，授予我们通过与第三方的关系开发的技术的所有权。这些协议可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违反。此外，否则我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。如果我们的商业伙伴、合作者、雇员和顾问在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，可能会产生有关相关或由此产生的专有技术和发明的权利的争议。

政府监管

在美国，生物制品，包括基于细胞的再生疗法产品，受联邦食品、药品和化妆品法案（“FD & C法案”）、公共卫生服务法案（“PHS法案”）和其他联邦、州、地方和外国法规和法规的监管。FD & C法案和PHS法案及其相应法规均对（其中包括）涉及生物制品的研究、开发、临床试验、测试、制造、安全、功效、标签、包装、储存、记录保存、分销、报告、广告和其他促销行为进行管理。基于细胞的治疗产品的每个临床试验方案都必须经过FDA的审查。任何生物制品在美国上市前都必须获得FDA的批准。获得监管批准的过程以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和法规需要花费大量时间和财力资源，我们可能无法获得所需的监管批准。

关于基因或基于细胞的疗法、基因检测和基因研究的伦理、社会和法律问题可能会导致额外的法律法规限制或禁止我们可能使用的过程。联邦和州立法机构、机构、国会委员会和外国政府已表示有兴趣进一步监管生物技术。更具限制性的法律法规或对现有法律法规的解释，或声称我们的候选产品不安全或构成危险，可能会阻止我们将任何产品商业化。可能会建立新的政府要求，这可能会延迟或阻止监管机构对我们正在开发的候选产品的批准。无法预测立法变化是否会被颁布，法规、政策或指导方针是否会被改变，或者机构或法院的解释是否会被改变，或者这种改变可能会产生什么影响，如果有的话。

美国生物制品研发进程

FDA要求的生物制品在美国上市前的流程一般涉及以下几个方面：

临床前检测

在人体测试任何候选生物制品，包括基于细胞的再生疗法产品之前，候选产品进入临床前测试阶段。临床前试验，也称为非临床研究，包括对候选产品的生物学特性、化学、毒性、稳定性和配方的实验室评估，以及评估候选产品的潜在安全性和活性的动物研究。申办者必须将临床前研究的结果，连同制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟议的临床方案，作为IND的一部分提交给FDA。IND是向FDA请求授权将研究产品用于人类，并且必须在人体临床试验开始之前变得有效。2022年12月，国会修订了《联邦食品、药品和化妆品法案》（“FDCA”）和《公共卫生服务法》，明确规定药物和生物制剂的非临床测试可以包括但不是必须包括体内动物测试。根据修订后的语言，申办者可以通过完成各种体外检测（例如基于细胞的检测、器官芯片或微生理系统）、计算机研究（即计算机建模）、其他基于人类或非人类生物学的测试（例如生物打印）或体内动物测试来满足非临床测试要求。

临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括GLP。一些长期的临床前试验，例如生殖性不良事件和致癌性的动物试验，可能会在研究候选药物的IND提交给FDA并启动人体临床试验后继续进行。

支持BLA的人体临床试验

临床试验涉及在合格研究人员的监督下向人类受试者施用候选产品，并根据详细说明研究目标的GCP要求和方案、用于监测安全性和有效性的参数标准进行评估。每个方案都必须作为IND的一部分提交给FDA。研究对象在参加临床试验前必须签署知情同意书。对正在进行的临床试验和临床试验结果向公共登记处报告也有规范要求。

IND提供了FD & C法案的豁免，该法案允许未经批准的候选产品在州际商业中运输，用于研究性临床试验，同时也是请求FDA授权将此类研究性产品用于人类。此类授权必须在跨州运输和管理任何非批准的BLA主题的生物产品候选者之前获得。为了支持IND请求，申请人必须提交每个临床试验的方案，并且任何后续的方案修订必须作为IND的一部分提交给FDA。此外，临床前测试的结果，连同制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床试验计划等，必须作为IND的一部分提交给FDA。FDA要求每个IND提交后有30天的等待期，才可能开始临床试验。这个等待期旨在让FDA审查IND，以确定人类研究对象是否会面临不合理的健康风险。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA发布通知明确授权拟议试验继续进行或提出与一项或多项拟议临床试验相关的担忧或问题并将临床试验置于临床暂停状态。如果FDA提出担忧或将试验置于临床暂停状态，IND申办者和该机构必须在提议的试验开始之前解决任何悬而未决的担忧。

因此，提交IND可能不会导致FDA允许开始临床试验。

在临床试验开始后，FDA也可能对该试验进行临床暂停或部分临床暂停。临床暂停是FDA向申办者发出的命令，以延迟拟议的临床调查或暂停正在进行的

调查。部分临床暂停是指仅延迟或暂停根据IND要求的部分临床工作。在实施临床暂停或部分临床暂停后不超过30天，FDA将向申办者提供暂停依据的书面解释。在发布临床暂停或部分临床暂停后，只有在FDA通知申办者调查可能会继续进行后，才能恢复调查。

申办者可以选择（但不是被要求）根据IND进行国外临床试验。当一项外国临床试验在IND下进行时，必须满足FDA的所有IND要求，除非被豁免。当国外的临床试验不是根据IND进行时，申办者必须确保该研究符合FDA的某些监管要求，以便将该研究用作IND或上市批准或许可申请的支持。特别是，此类研究必须按照GCP进行，包括IRB或独立伦理委员会（“IEC”）的审查和批准以及受试者的知情同意，并且必须满足其他临床试验要求，例如足够的患者群体规模和统计能力。如果FDA认为有必要，FDA必须能够通过现场检查来验证数据。

代表参与临床试验的每个机构的IRB或IEC必须在该机构开始之前对任何临床试验的计划进行审查和批准，IRB或IEC必须至少每年进行持续审查和重新批准研究。IRB或IEC必须审查和批准（其中包括）向研究对象提供的研究协议和知情同意信息。IRB或IEC的运作必须符合FDA的规定。IRB或IEC可以暂停或终止对其机构或其所代表的机构的临床试验的批准，如果临床试验未按照IRB的要求进行，或者产品候选者已与对患者的意外严重伤害相关。

一些试验由试验主办者组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会（“DSMB”）。该小组根据只有该小组对研究可用数据保持的访问权限，就是否可以在指定检查点推进试验提供授权。

有关某些临床试验的信息，包括方案细节和最终研究结果，也必须在特定时间范围内提交给美国国立卫生研究院，以便在ClinicalTrials.gov数据登记处公开传播。与临床试验的产品、患者人群、阶段调查、研究地点和研究者等方面相关的信息作为临床试验注册的一部分予以公开。申办者也有义务在完成后披露其临床试验的结果。在某些情况下，这些审判结果的披露可能会在审判结束之日后最多延迟两年。未按法律规定及时注册涵盖的临床研究或提交研究结果可能会导致民事罚款，也会阻止不合规方获得联邦政府未来的赠款资金。美国国立卫生研究院和FDA都对不合规的临床试验申办者提起了执法行动。

临床试验通常分三个可能重叠或合并的连续阶段进行：

批准后临床试验，有时也称为4期临床试验，可能会在初步上市批准后进行。这些临床试验用于从预期治疗适应症的患者治疗中获得额外经验，特别是用于长期安全性随访。在某些情况下，FDA可能会强制要求开展4期临床试验，以此作为批准BLA的条件。

2023年的《综合拨款法案》修订了FDCA，要求3期临床试验的赞助者，或支持上市许可的新药或生物制剂的其他“关键研究”，提交此类临床试验的多样性行动计划。行动计划必须包括赞助商的招生多样性目标，以及目标的基本原理和赞助商将如何实现这些目标的描述。申办者必须在申办者将试验方案提交给该机构审查时向FDA提交多样性行动计划。FDA可能会对多样性行动计划的部分或全部要求给予豁免。如果FDA反对赞助商的多元化行动计划，并要求赞助商修改计划或采取其他行动，可能会延迟试验启动。

在临床开发的所有阶段，监管机构要求对所有临床活动、临床数据和临床试验研究者进行广泛的监测和审计。必须向FDA提交详细说明临床试验结果的年度进展报告。书面IND安全报告必须及时提交FDA、责任IRB和

严重和意外不良事件的调查人员、其他研究的任何结果、在实验动物中进行的试验或体外试验表明对人类受试者具有重大风险，或严重疑似不良反应率比方案或调查人员手册中所列的任何临床上重要的增加。保荐机构必须在保荐机构确定信息符合申报条件后15个日历日内提交IND安全报告。申办者还必须在申办者首次收到此类信息后的七个日历日内，将任何意外的致命或危及生命的疑似不良反应通知FDA。1期、2期和3期临床试验可能无法在任何规定期限内成功完成，如果有的话。

直接给药于肾脏组织的人体细胞基产品是一种新的治疗类别。由于这是一个相对较新且不断扩大的新型治疗干预领域，因此无法保证研究期的长度，FDA将要求在研究中登记的患者数量，以确定基于人体细胞的治疗产品的安全性、纯度和效力，或者这些研究中产生的数据将被FDA接受以支持上市批准。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发有关生物产品物理特性的额外信息，并最终确定按照cGMP要求以商业数量制造产品的工艺。为帮助降低使用生物制品引入不定剂的风险，小灵通法案强调了对属性无法精确定义的产品进行制造控制的重要性。制造过程必须能够始终如一地生产候选产品的高质量批次，除其他外，申办者必须开发测试最终生物产品的特性、强度、质量、效力和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，必须进行稳定性研究，以证明候选生物制品在其保质期内没有发生不可接受的变质。

美国审查和批准程序

在生物产品候选者完成临床试验后，必须先获得FDA对BLA的批准，然后才能对该生物产品进行商业营销。BLA必须包括产品开发结果、实验室和动物研究、人体研究、有关产品制造和成分的信息、提议的标签和其他相关信息。为支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定研究产品对其拟议适应症或适应症的安全性、纯度、效力和功效，以使FDA满意。测试和批准过程需要大量的时间和精力，因此无法保证FDA将接受BLA的备案，并且即使提交了备案，也不能保证任何批准都将及时获得，如果有的话。

根据经修订的《处方药用户费用法案》（“PDUFA”），每个BLA都必须附带一笔可观的用户费用。FDA每年调整PDUFA用户费用。PDUFA还对注册的生物制品生产企业征收年度程序费。费用减免或减免在某些情况下可用，包括对小企业首次提交的申请费用的减免。

在提交申请后的60天内，FDA进行初步审查，以确定BLA是否基本完整，然后FDA才接受其备案。FDA可能会拒绝提交其认为在提交时不完整或无法适当审查的任何BLA，并可能要求提供更多信息。在这种情况下，BLA必须与附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受其备案之前也需要接受审查。一旦提交被接受备案，FDA就开始对BLA进行深入的实质性审查。FDA审查BLA以确定（其中包括）拟议产品是否安全、纯净、有效和对其拟议适应症或适应症有效，以及该产品是否正在按照cGMP生产，以确保此类产品的持续安全性、纯度和效力。

根据FDA在PDUFA下实施的绩效目标和政策，对于原始BLA，FDA的目标是自提交之日起10个月内完成其对标准申请的初步审查并对申请人作出答复，而对于具有优先审查的申请，目标是自提交之日起6个月内。FDA并不总是满足其PDUFA目标日期，由于FDA要求提供更多信息或澄清，审查过程通常会被大幅延长。FDA可能会将审查过程和PDUFA目标日期再延长三个月，以考虑新的信息，或者在申请人提供澄清以解决FDA在最初提交后发现的突出缺陷的情况下。

在批准BLA之前，FDA通常会检查生产该产品的设施。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并且足以确保在要求的规格范围内始终如一地生产该产品。对于基于细胞的治疗产品，如果制造商不遵守cGTP，FDA也不会批准该产品。这些是FDA的法规，管理用于制造人体细胞、组织以及基于细胞和组织的产品（“HCT/PS”）的方法以及用于制造的设施和控制，这些产品是用于植入、移植、输液或转移到人类受体的人体细胞或组织。cGTP要求的主要意图是确保HCT/PS的制造方式旨在防止传染病的传入、传播和传播。FDA法规还要求

组织机构向FDA注册和列出其HCT/PS，并在适用时通过适当的筛查和测试评估捐赠者。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保临床试验的进行符合IND研究要求和GCP要求。为确保cGMP、cGTP和GCP合规，申请人必须在培训、记录保存、生产和质量控制等领域花费大量时间、金钱和精力。

此外，FDA可能会将任何BLA，包括提出安全性或有效性难题的新型生物候选药物申请，提交给咨询委员会。通常，咨询委员会是一个由独立专家组成的小组，包括临床医生和其他科学专家，负责审查、评估申请是否应该获得批准以及在什么条件下提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但在做出批准的最终决定时会考虑这些建议。FDA可能会重新分析临床试验数据，这可能会导致FDA和申请人在审查过程中进行广泛讨论。如果FDA确定REMS对于确保药物的益处大于其风险并确保药物或生物制品的安全使用是必要的，它也可能要求提交风险评估和缓解策略（“REMS”）。REMS可能包括用药指南、医生沟通计划、评估计划和/或确保安全使用的要素，例如限制性分配方法、患者登记或其他风险最小化工具。FDA将根据具体情况确定REMS的要求，以及具体的REMS规定。如果FDA断定需要REMS，BLA的发起人必须提交提议的REMS。如果需要，FDA将不会批准没有REMS的BLA。

根据《儿科研究公平法》（“PREA”），新产品（例如，新的活性成分、新的适应症等）的BLA或BLA补充剂必须包含数据，以评估候选生物制品在所有相关儿科亚群中针对声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可能会批准推迟提交数据或全部或部分豁免。PREA要求计划提交包含新活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药途径的产品的上市申请的申办者，在第2期会议结束后的60天内提交初始儿科研究计划（“PSP”），如果没有此类会议，则在实际可行的情况下在3期或2/3期临床试验启动前尽早提交。初始PSP必须包括申办者计划进行的一项或多项儿科研究的概要，包括试验目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由，以及任何关于推迟儿科评估或完全或部分放弃提供儿科研究数据以及支持信息的要求的请求。FDA和申办者必须就PSP达成一致意见。如果需要根据从临床前研究、早期临床试验或其他临床开发计划收集的数据考虑对儿科计划的更改，申办者可以随时提交对商定的初始PSP的修订。

FDA对BLA进行审查，以确定该产品是否安全、纯净和有效，以及其制造、加工、包装或保存的设施是否符合旨在确保产品持续安全、纯度和效力的标准。批准过程漫长且通常很困难，如果不满足适用的监管标准或可能需要额外的临床或其他数据和信息，FDA可能会拒绝批准BLA。根据FDA对BLA的评估和随附的信息，包括对制造设施的检查结果，FDA可能会发出批准函或完整的回复函（“CRL”）。批准书授权该产品商业上市，并附特定适应症的特定处方信息。CRL表示该申请的审查周期已完成，以目前形式提出的申请将不会被批准。CRL通常会概述提交中的缺陷，并且可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。CRL可能需要额外的临床或其他数据、额外的关键3期临床试验和/或与临床试验、非临床研究或制造相关的其他重大且耗时的要求。如果签发了CRL，申请人可以选择重新提交解决信函中确定的所有缺陷的BLA，或者撤回申请。2025年9月，FDA开始发布CRL，商业秘密和机密商业信息被编辑，在向各自的赞助商发布后不久，就打破了长期以来的代理传统，即在产品获得批准后发布带有批准文件的CRL。如果并且当CRL中描述的缺陷已在重新提交的BLA中得到FDA满意的解决，FDA将出具批准函。FDA已承诺在两个月或六个月内根据所包含信息的类型，对此类重新提交进行审查，以响应已发布的CRL。然而，即使提交了这些额外信息，FDA最终可能会决定该申请不满足批准的监管标准。

如果产品获得FDA的监管批准，则批准仅限于申请中描述的使用条件（例如患者群体、适应症）。此外，根据要解决的具体风险，FDA可能会要求在产品标签中包含禁忌症、警告或注意事项，要求进行批准后试验，包括4期临床试验，以在批准后进一步评估产品的安全性，要求在商业化后进行测试和监测计划以监测产品，或施加其他条件，包括分销和使用限制或REMS下的其他风险管理机制，这可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。FDA可能会根据上市后试验或监测的结果阻止或限制产品的进一步营销

程序。批准后，对批准产品的某些类型的变更，例如增加新的适应症、制造变更和额外的标签声明，需要进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

快速通道、RMAT、优先审查指定和专员的国家优先凭证

FDA有各种计划，包括快速通道指定、RMAT指定、优先审查和专员的国家优先凭证计划，旨在加快或简化旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物和生物制剂的开发或FDA审查过程。这些方案不会改变审批标准，但可能有助于加快开发或审批过程。

要获得快速通道指定的资格，FDA必须根据赞助商的请求确定一种新药或生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病，并通过提供一种不存在的疗法或基于疗效或安全性因素可能优于现有疗法的疗法，证明有可能解决未满足的医疗需求。快速通道指定为与FDA审查团队进行更频繁的互动提供了机会，以加快产品的开发和审查。FDA还可以在提交完整申请之前滚动审查快速通道产品的NDA或BLA部分，前提是申办者和FDA就提交申请部分的时间表达成一致，并且申办者在提交NDA或BLA第一部分时支付任何所需的用户费用。此外，如果临床试验过程中出现的数据不再支持快速通道指定，快速通道指定可能会被申办者撤回或被FDA撤销。

作为2016年12月颁布的《21世纪治愈法案》（“治愈法案”）的一部分，国会修订了《FD & C法案》，以促进再生医学先进疗法（RMAT）的高效开发计划，并加快审查这些疗法，其中包括细胞和基因疗法、治疗性组织工程产品、人类细胞和组织产品，以及使用任何此类疗法或产品的组合产品。Rilparencel已获得FDA的RMAT指定。RMAT指定不包括仅根据《小灵通法案》第361条和《联邦法规第21编》第1271部分监管的HCT/PS。该计划旨在促进旨在治疗、改变、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况的再生医学疗法的有效开发和加速审查。申办者可以要求FDA在提交IND的同时或之后的任何时间将药物指定为RMAT。FDA有60个日历日来确定药物是否符合标准，包括是否有初步临床证据表明该药物有可能解决严重或危及生命的疾病或状况未满足的医疗需求。获得RMAT指定的再生医学疗法的BLA可能有资格通过使用合理可能预测长期临床获益的替代或中间终点，或依赖从大量站点获得的数据，获得优先审查或加速批准。RMAT指定的好处还包括与FDA进行早期互动，讨论用于支持加速批准的任何潜在替代或中间终点。获得加速批准并受制于批准后要求的具有RMAT指定的再生医学疗法，可以通过提交来自临床试验、患者登记或其他真实世界证据来源，如电子健康记录的临床证据；收集更大的验证性数据集；或在其批准之前对所有接受此类疗法治疗的患者进行批准后监测来满足此类要求。

如果一种产品是治疗严重疾病的药物或生物制剂，并且如果获得批准，将在安全性或有效性方面提供显着改善，FDA可能会指定该产品进行优先审查。FDA在提交上市申请时，根据个案确定与其他可用疗法相比，提议的药物是否代表治疗、预防或诊断疾病的显着改善。显着改善可以通过以下证据来说明：在治疗某种疾病方面的有效性增加、治疗限制性反应的消除或显着减少、记录在案的患者依从性增强可能导致严重结果的改善，或在新的亚群中的安全性和有效性的证据。优先审评指定旨在将整体注意力和资源引导至此类申请的评估，并将FDA对原始BLA或新分子实体NDA的上市申请采取行动的目标从提交之日起从10个月缩短至6个月。

2025年，FDA创建了一个新的试点项目，称为专员国家优先凭证（“CNPV”），目标是从根本上加快药品和生物制品审评和批准程序。该机构可能会将CNPV授予一家公司或特定候选产品，这些产品证明符合某些国家卫生优先事项。FDA的目标是在申请日期后的一到两个月内对使用CNPV的营销申请采取行动。

即使某一产品符合这些项目中的一个或多个项目的资格，FDA也可能在随后决定该产品不再符合资格条件或决定FDA审查或批准的时间周期不会缩短。此外，这些方案都不会改变审批标准，最终可能不会加快开发或审批进程。

加速审批路径

此外，因其在治疗严重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性以及提供比现有治疗方法有意义的治疗益处而进行研究的产品可能会获得FDA的加速批准，并可能在

充分且控制良好的临床试验的基础，确定该产品对合理可能预测临床获益的替代终点具有影响。当产品对中间临床终点的影响可以早于对不可逆发病率或死亡率（“IMM”）的影响进行测量，并且合理地有可能预测对IMM或其他临床获益的影响时，FDA也可以加速批准此类药物或生物制剂，同时考虑到病情的严重性、罕见性或普遍性以及替代疗法的可用性或缺乏。作为批准的条件，FDA可能会要求获得加速批准的药物的赞助商进行上市后临床试验，以验证和描述对IMM或其他临床终点的预测效果，并且该产品可能会受到加速退出程序的约束。获得加速批准的药物和生物制剂必须满足与获得传统批准的药物和生物制剂相同的安全性和有效性法定标准。

就加速批准而言，替代终点是一种标志物，例如实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床获益但本身不是临床获益的衡量标准。替代终点通常可以比临床终点更容易或更快速地测量。中间临床终点是对被认为有合理可能预测药物临床益处的治疗效果的测量，例如对IMM的影响。FDA在基于中间临床终点的加速批准方面经验有限，但已表示，当由终点测量的治疗效果本身不是传统批准的临床益处和基础时，如果有依据可以得出结论，即治疗效果有合理可能预测药物的最终长期临床益处，则此类终点通常可能支持加速批准。

加速批准途径最常用于病程较长且需要较长时间来衡量药物预期临床获益的环境中，即使对代孕或中间临床终点的影响迅速发生。例如，加速批准已被广泛用于治疗多种癌症的药物的开发和批准，其中治疗的目标通常是提高生存率或降低发病率，典型病程的持续时间需要漫长的、有时是大型的临床试验来证明临床或生存获益。

加速批准途径通常取决于申办者是否同意以勤奋的方式进行额外的批准后验证性研究，以验证和描述药物的临床益处。因此，在此基础上批准的候选产品须遵守严格的上市后合规要求，包括完成4期或批准后临床试验以确认对临床终点的影响。未能进行必要的批准后研究，或在上市后研究期间确认产品的预测临床益处，将允许FDA撤回对该药物的批准。作为2023年《综合拨款法案》的一部分，国会为FDA提供了额外的法定权力，以减轻此前获得加速批准的无效药物继续营销对患者的潜在风险。根据该法案对FDCA的修订，FDA可能会要求获得加速批准的产品的赞助商在获得批准之前进行验证性试验。申办者还必须每六个月提交一次验证性试验的进展报告，直到试验完成，并且此类报告将在FDA的网站上发布。修正案还让FDA可以选择在申办者的验证性试验未能验证产品声称的临床益处时，使用加急程序撤回产品批准。

根据加速批准计划正在考虑和批准的产品候选者的所有宣传材料均需接受FDA的事先审查。

批准后要求

要保持对适用的联邦、州和地方法规和法规的实质性遵守，就需要花费大量的时间和财力资源。在新产品获得批准后，制造商和批准的产品将受到FDA的普遍和持续监管，其中包括（其中包括）监测和记录保存活动、报告产品的不良经历、产品抽样和分销限制、遵守促销和广告要求。

FDA法规要求产品必须在特定的批准设施中生产并符合cGMP。cGMP条例包括有关人员、建筑物和设施、设备的组织、组件和产品容器和封口的控制、生产和过程控制、包装和标签控制、保存和分配、实验室控制、记录和报告以及退回或打捞的产品的要求。我们必须遵守cGMP和cGTP法规中的适用要求，包括质量控制和质量保证以及记录和文件的维护。参与批准的生物制剂和HCT/PS的制造和分销的实体必须在FDA和某些国家机构以及适用的外国对应机构注册其机构，并接受这类政府当局的定期突击检查，以确保其遵守cGMP、cGTP和其他法律法规。据此，我们必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规。政府当局未来的检查可能会发现我们设施的合规问题，这些问题可能会扰乱生产或分销，或需要大量资源来纠正。此外，发现违反这些规则的条件，包括不符合cGMP或cGTP，可能会导致执法行动，以及发现问题与

批准后的产品可能会导致对已批准的BLA的产品、制造商或持有者的限制，包括如下所述的自愿召回和监管制裁。

适用于生物制品的其他批准后要求，包括报告可能影响分销产品的身份、效力、纯度和整体安全性的cGMP偏差、记录保存要求、报告不良影响、报告更新的安全性和有效性信息，以及遵守电子记录和签名要求。在BLA获得批准后，该产品也可能会受到官方批签发的限制。作为制造过程的一部分，制造商被要求对产品的每一批进行一定的测试，然后才发放给分销。如果产品受到FDA的正式发布，制造商将向FDA提交每批产品的样品以及一份发布协议，其中显示了该批次的制造历史摘要以及制造商对该批次进行的所有测试的结果。FDA还可能对一些产品的批次进行某些确认性测试，例如病毒疫苗，然后再将这些批次释放给制造商进行分销。此外，FDA对生物制品的安全性、纯度、效价、有效性等监管标准进行相关实验室研究。

我们还必须遵守FDA的广告和促销要求，例如与直接面向消费者的广告、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的促销活动有关的要求，以及禁止为产品批准标签中未描述的用途或患者人群推广产品（称为“标签外使用”）。尽管医生可能会为标签外用途开出合法可用的产品，但制造商可能不会营销或推广此类用途。FDA等机构积极执行禁止推广标签外使用的法律法规，被发现不当推广标签外使用的企业可能会承担重大责任。

如果产品有任何修改，包括适应症、标签或制造工艺或设施的变化，申请人可能被要求提交并获得FDA对新的BLA或BLA补充的批准，这可能要求申请人开发额外的数据或进行额外的非临床研究或临床试验。FDA还可能对批准设置其他条件，包括要求REMS以确保产品的安全使用。REMS可能包括用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，例如限制性分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。对批准或营销的任何这些限制都可能限制产品的商业推广、分销、处方或分配。产品批准可能会因不符合监管标准或在首次上市后出现问题而被撤回。

一旦药品获得批准或许可，如果不遵守监管要求和标准，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。以后发现产品以前未知的问题，包括未预料到的严重程度或频率的不良事件，或制造过程，或未能遵守监管要求，可能会导致对批准的标签进行强制性修订以增加新的安全信息，实施上市后或临床试验以评估新的安全风险，或根据REMS计划施加分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

此外，处方药产品的分销受《处方药营销法》的约束，该法为各州对药品分销商的注册和监管规定了最低标准。此外，还颁布了《药品供应链安全法案》（“DSCSA”），旨在建立一个电子系统，以识别和追踪在美国分销的某些处方药，包括大多数生物制品。DSCSA要求药品制造商、批发分销商和配药商承担资源密集型义务。DSCSA还用更全面的法定方案取代了PDMA中有关处方药批发分销的某些规定，要求批发分销采用统一的国家标准，并首次要求第三方物流供应商采用。可能会不时实施新的立法和法规，这可能会显着改变有关FDA监管产品的批准、制造和营销的法定条款。无法预测是否会颁布进一步的立法或监管变化，或者FDA的法规、指南或解释发生变化，或者这些变化的影响（如果有的话）可能是什么。

美国专利期限恢复和营销排他性

根据FDA批准使用我们的候选产品的时间、持续时间和具体情况，我们的一些美国专利可能有资格根据Hatch-Waxman修正案获得有限的专利期限延长。Hatch-Waxman修正案允许最长五年的专利恢复期限，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。然而，专利期限恢复不能将专利的剩余期限延长超过自产品批准之日起总计14年。专利期限恢复期一般为IND生效日期与BLA提交日期之间的时间的二分之一加上BLA提交日期与该申请获得批准之间的时间。只有一项适用于获批生物制品的专利符合延期条件，延期申请必须在专利到期前提交。此外，一项专利只能延期一次，而且只能针对单一产品。美国专利商标局与FDA协商，审查并批准任何专利期限延长或恢复的申请。未来，我们可能打算申请恢复我们的一项专利的专利期限，在适用的情况下，根据临床试验的预期时间长度和相关BLA备案所涉及的其他因素，在其当前到期日期之后增加专利寿命。

一种生物制品也可能在美国获得儿科市场独占权。儿科独占权是一种在美国可用的非专利营销独占权，如果获得批准，它规定在任何现有监管独占权或上市专利的期限内附加额外六个月的营销保护。如果NDA赞助商提交的儿科数据公平响应FDA对此类数据的书面请求，则可能会授予这六个月的独占权。数据不需要表明产品在所研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验被认为公平地回应了FDA的要求，则给予额外的保护。如果所要求的儿科研究报告在法定时限内提交给FDA并被FDA接受，则无论该产品涵盖的任何法定或监管的排他性或专利保护期限均被延长六个月。这不是专利期限延长，但实际上延长了FDA不能批准另一项申请的监管期。发出书面请求并不要求发起人进行所描述的研究。

生物制品的参考产品独占性

2010年3月，美国颁布了《患者保护和平价医疗法案》（“ACA”），其中包括《生物制品价格竞争和创新法案》（“BPCIA”）。BPCIA修订了《公共卫生服务法》（“PHSA”），为与FDA许可的参考生物制品具有生物仿制药或可互换的生物制品创建了一个简化的批准途径。迄今为止，FDA已经批准了多个生物仿制药，欧洲也批准了多个生物仿制药。FDA还发布了几份指导文件，概述了其审查和批准生物仿制药和可互换生物仿制药的方法。

生物类似药产品被定义为与参考产品高度相似的产品，尽管在临床上无活性成分存在微小差异，并且就产品的安全性、纯度和效力而言，生物制品与参考产品之间没有具有临床意义的差异。可互换产品是指可以预期在任何特定患者中产生与参考产品相同的临床结果的生物仿制药产品，对于对个人多次给药的产品，产品和参考产品可能在先前给药后交替或转换，而不会增加安全风险或相对于在没有这种交替或转换的情况下独家使用参考生物产品而降低功效的风险。在获得FDA许可后，可以用可互换的生物类似物替代参考产品，而无需开出参考产品处方的医疗保健提供者的干预。FDA于2021年批准了首个可互换的生物类似药，包括一种可互换的单克隆抗体生物类似药。

生物类似药申请人必须根据（1）分析研究表明生物类似药产品与参考产品高度相似；（2）动物研究（包括毒性）；和（3）一项或多项临床研究证明该产品在参考产品被批准的一个或多个适当使用条件下的安全性、纯度和效力的数据证明该产品是生物类似药。此外，申请人必须证明生物类似药和参比产品在标签、给药途径、剂量和强度上的使用条件具有相同的作用机理，生产设施必须符合旨在确保产品安全性、纯度和效力的标准。

参比生物制品自产品首次获得许可之时起授予12年的数据独占权，首个获批的可互换生物制品在首次商业上市后将被授予长达一年的独占期。作为2023年《综合拨款法案》的一部分，国会修改了PHSA，以便允许在同一天批准的多个可互换产品获得并受益于这一为期一年的独占期。如果进行儿科研究并被FDA接受为响应书面请求，12年的独占期将再延长六个月。此外，FDA将不会接受基于参考生物制品的生物仿制药或可互换产品的申请，直到参考产品的首次许可日期后的四年。“首次许可”通常是指相关特定产品在美国获得许可的初始日期。首次许可日期不包括参考产品的同一赞助商或制造商（或许可人、利益前身或其他相关

实体）用于导致新的适应症、给药途径、给药方案、剂型、递送系统、递送装置或强度的变化（不包括生物制品结构的改变）或用于不导致安全性、纯度或效力变化的生物制品结构的改变。因此，必须确定新产品是否包括对先前许可产品结构的修改，从而导致安全性、纯度或效力的变化，以评估新产品的许可是否是触发其自身独占期的首次许可。后续申请如果获得批准，是否保证作为生物制品“首次许可”的排他性，将根据保荐机构提交的数据逐案确定。

BPCIA很复杂，目前仍在FDA的解读和实施中。此外，多项政府提案寻求降低12年的参考产品独占期。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA排他性条款，也一直是诉讼的主题。因此，BPCIA的最终影响、实施和意义存在重大不确定性。

附加规定

除上述情况外，有关环境保护和有害物质的州和联邦法律，包括《职业安全和健康法》、《资源保护和恢复法》和《有毒物质控制法》，都对我们的业务产生影响。这些法律和其他法律管辖我们使用、处理和处置在我们的运营中使用的各种生物、化学和放射性物质以及由此产生的废物。如果我们的运营导致环境污染或个人接触有害物质，我们可能会承担损害赔偿和政府罚款的责任。我们认为，我们在实质上遵守了适用的环境法律，继续遵守这些法律不会对我们的业务产生重大不利影响。然而，我们无法预测这些法律的变化将如何影响我们未来的运营。

此外，一些国家已经或正在考虑对人类遗传材料、细胞或组织的进出口实施法律限制。例如，在中国，科技部（“MOST”）和原卫生部于1998年6月共同制定了《中国人类遗传资源管理暂行办法》。2015年7月，MOST发布了《人类遗传资源采样、采集、交易、出口审批服务指南》，其中规定，在临床试验中采集和使用患者人类遗传资源的境外主体，需通过其在线系统向人类遗传资源管理局（“HGRAO”）提前报批。

2017年10月，MOST发布《关于优化人类遗传资源行政审批的通告》，简化了以在中国境内寻求药品上市许可为目的收集、使用人类遗传资源的审批流程。

2019年5月，中国国务院发布《人类遗传资源管理条例》（“HGR条例”），规定了中国与外资实体之间研究合作的相关审批要求。根据这项新规，在临床研究场所使用中国患者的生物标本进行国际临床试验时，将实行新的备案制度（与原先实行的提前审批办法相反），而不涉及此类生物标本在中国境外的出口。在进行此类临床试验之前，需要向HGRAO提交一份通知文件，其中规定了生物样本的类型、数量和用途等。涉及出口的基础科学研究国际协作中中国患者生物标本的采集、使用、出境转运等，仍需经HGRAO事先批准。

2020年10月，全国人大常委会公布《中国生物安全法》，自2021年4月15日起施行。中国生物安全法重申了HGR条例规定的监管要求，同时可能大幅提高对外国实体被指控收集、保存或出口中国人类遗传资源案件的行政罚款。

美国《反海外腐败法》

我们遵守的美国《反海外腐败法》（“《反海外腐败法》”）禁止公司和个人从事某些活动以获得或保留业务或影响以官方身份工作的人。根据《反海外腐败法》，向任何外国政府官员、政府工作人员、政党或政治候选人支付、提议支付或授权支付任何有价值的东西，以试图获得或保留业务或以其他方式影响以官方身份工作的人，都是非法的。2025年2月，美国总统特朗普发布行政命令，指示美国司法部在180天的审查期内暂停发起新的《反海外腐败法》调查和执法（可延期），并在《反海外腐败法》仍然有效且外国反腐败法律继续适用的情况下发布更新的指导方针。然而，目前尚不清楚这一总统指令可能对整个生物制药行业或特别是我们的业务产生何种影响。

美国以外的政府监管

除美国的法规外，我们还受制于其他司法管辖区的各种法规，其中包括研发、临床试验、测试、制造、安全性、功效、标签、包装、储存、记录保存、分销、报告、广告和其他涉及生物制品的促销做法以及我们产品的授权和批准。由于生物来源的原材料面临独特的污染风险，在一些国家可能会限制其使用。

管理临床试验的进行、产品许可、定价和报销的要求和流程因国家而异。在所有情况下，临床试验必须按照GCP以及适用的监管要求和起源于赫尔辛基宣言的伦理原则进行。如果我们未能遵守适用的外国监管规定，我们可能会受到（其中包括）罚款、暂停临床试验、暂停或撤回监管批准、产品召回、扣押产品、经营限制和刑事起诉。

批准后控制

批准后，上市许可持有人须遵守适用于该医药产品的制造、营销、推广和销售的一系列要求。其中包括：

其他医疗保健法律和合规要求

如果我们的候选产品在美国获得批准，我们将必须遵守与医疗保健欺诈和滥用有关的各种美国联邦和州法律、规则和条例，包括反回扣法律和虚假索赔法律、规则和条例。违反欺诈和滥用法律的行为将受到刑事和民事制裁，在某些情况下，包括被排除在参与联邦和州医疗保健计划之外，包括医疗保险和医疗补助计划。这些法律包括：

此外，除其他外，我们还受制于上述每一项医疗保健法律和法规的州和外国同等法律法规，其中一些法律法规的范围可能更广，无论付款人如何，都可能适用。美国许多州已通过类似于AKS和FCA的法律，并可能适用于我们的业务实践，包括但不限于研究、分销、销售或营销安排以及涉及由包括私人保险公司在内的非政府付款人报销的医疗保健项目或服务的索赔。此外，一些州还通过了法律，要求制药公司遵守2003年4月《药品制造商监察长办公室合规计划指南》和/或《美国药物研究和制造商与医疗保健专业人员互动守则》。几个州还实施了其他营销限制措施，或要求制药公司向该州进行营销或价格披露。关于遵守这些州要求需要什么存在模糊之处，如果我们未能遵守适用的州法律要求，我们可能会受到处罚。

由于这些法律的广泛性和可用的法定例外和安全港的狭窄性，我们的一些业务活动可能会受到一项或多项此类法律的质疑。

违反欺诈和滥用法律可能会受到刑事和/或民事制裁，包括处罚、罚款、监禁和/或排除或暂停联邦和州医疗保健计划，如医疗保险和医疗补助，以及禁止与美国政府签订合同。此外，根据FCA以及几个州的虚假索赔法，私人有能力代表美国政府提起诉讼。

执法当局越来越注重执行医疗保健欺诈和滥用法律，有可能我们的一些做法可能会受到这些法律的质疑。努力确保我们当前和未来与第三方的业务安排，以及我们的业务总体而言，将遵守适用的医疗保健法律法规将涉及大量成本。如果我们的运营，包括我们与医生和其他医疗保健提供者的安排被发现违反任何此类法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到处罚，包括但不限于行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、非法所得、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益、我们的运营被削减或重组、被排除在参与联邦和州医疗保健计划（如医疗保险和医疗补助）之外以及监禁，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和财务业绩产生不利影响。我们的任何候选产品在美国境外的批准和商业化也将使我们遵守上述医疗保健法的外国同等法律，以及其他外国法律。

如果我们希望与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政处分，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外，这也可能对我们的业务产生不利影响。

我们被发现违反这些法律的风险因许多这些法律没有得到监管部门或法院的充分解释而增加，其条款可以接受多种解释。任何针对我们违反这些法律的行动，即使我们成功抗辩，也可能导致我们产生大量法律费用，并转移管理层对我们业务运营的注意力。不断变化的合规环境以及建立和维护一个健全的系统以遵守具有不同合规和报告要求的多个司法管辖区的需要，增加了医疗保健公司可能违反一项或多项要求的可能性。努力确保我们与第三方的业务安排将遵守适用的医疗保健法律法规将涉及大量成本。

数据隐私和安全

有联邦、州和外国法律管理健康信息和个人信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同并同时适用，从而使合规工作复杂化。

经经济和临床健康健康信息技术（“HITECH”）修订的HIPAA及其实施条例，加强和扩大了与个人可识别健康信息的隐私、安全和传输有关的要求；并要求向受影响的个人和监管机构通报个人可识别健康信息的某些安全漏洞。

HITECH加强和扩大HIPAA，加大违规处罚力度。根据HITECH，受监管实体受联邦政府和州检察长的强制执行，后者被授权在HITECH下执行HIPAA。许多州法律还规定了比HIPAA和适用于医疗保健信息以外信息的数据安全要求更严格的隐私保护（例如，2018年《加州消费者隐私法》（“CCPA”））。这些州法律创造了额外的执法水平，如果发生违规行为，可能需要额外的报告。与我们合作开发和测试我们产品的美国大多数医疗保健提供者必须遵守HIPAA和适用的州法律。我们可能不会直接受制于这些法律，但是，我们必须按照这些法律安排我们的活动，以确保我们能够获得和使用健康信息来支持我们的研究、开发和其他活动。我们未能遵守这些隐私和安全法或违反健康信息或个人数据可能会促使对我们的医疗保健提供者合作伙伴实施执法，给我们公司造成第三方责任和/或对我们公司造成重大财务或声誉损害。

许多其他国家也制定了或正在制定有关收集、使用和传输个人数据的法律。例如，欧洲议会和欧盟理事会通过了一项名为《通用数据保护条例》（“GDPR”）的综合通用数据隐私框架，该框架于2018年生效，实施了一个广泛的数据保护框架，扩大了欧盟数据保护法的范围，适用于位于欧盟内外的实体，这些实体处理或控制处理与位于欧盟的个人相关的个人数据，包括临床试验数据。同样在中国，2021年11月1日生效的《个人信息保护法》对处理个人信息引入了严格的保护要求，这在很多方面类似于GDPR的要求。我们还继续看到其他司法管辖区提出和颁布数据本地化法律。不断演变的法律、合同和其他隐私和数据保护义务，可能会施加重大限制，要求改变我们的业务，或限制我们收集、使用、存储或处理个人数据，这可能会增加我们的合规开支，并使我们的业务开展成本更高或效率更低。此外，任何此类变化都可能影响我们制定适当营销战略和有效追求增长战略的能力，甚至阻止我们在我们获得营销授权的司法管辖区提供我们的产品，或可能导致我们为努力遵守而承担责任，进而可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响。遵守这些数量众多、复杂且往往不断变化的要求既昂贵又困难，而且无论是我们、我们的服务提供商、CRO、业务合作伙伴或其他第三方，或任何无意或未经授权的访问、使用或披露我们作为经营业务的一部分而存储或处理的数据，都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响。

人工智能

人工智能（AI）是一种新兴且快速发展的技术。我们目前正在评估和监测人工智能的潜在用途，这些用途可能会带来支持我们的业务运营和整体业务战略的商业机会。与此同时，人工智能的使用、开发和部署受制于我们运营所在司法管辖区不断演变的法律、法规和监管指导。

在美国，联邦和州当局已经通过并继续考虑管理人工智能的法律法规，包括在我们运营所在的司法管辖区。这些要求旨在解决与人工智能相关的风险，包括潜在的偏见、歧视、隐私、透明度和问责制问题，并可能规定合规义务，增加我们的成本，并影响我们的业务运营和战略。

此外，于2024年8月1日生效并正在分阶段实施的欧盟《人工智能法案》（“AI法案”）建立了管理人工智能系统的监管框架，包括对某些高风险

特定应用程序的用途和限制。人工智能法案可能适用于在欧盟开发、部署或使用人工智能系统的实体，并规定对不遵守规定的重大处罚，包括最高3500万欧元的罚款或最高达上一财政年度全球年度总营业额的7%，以较高者为准。

随着监管框架、行业标准和人工智能技术的不断发展，我们将继续监测人工智能的发展，以评估潜在的商业机会以及相关风险。

医疗改革

在美国和一些外国司法管辖区，已经发生并将继续发生有关医疗保健系统的若干立法和监管变化以及拟议的变化，这些变化可能会阻止或延迟产品和治疗候选者的上市批准，限制或规范批准后活动，并影响以盈利方式销售获得上市批准的产品和治疗候选者的能力。FDA和其他监管机构的政策可能会发生变化，可能会颁布额外的政府法规，以防止、限制或延迟对我们的产品和治疗候选药物的监管批准。此外，未来的立法和监管提案可能会对FDA和其他监管机构的运营能力产生重大影响，因为它们在历史上一直在运作。我们无法确定是否会颁布额外的立法变化，或者是否会改变FDA的任何法规、指导或解释，或者这些变化可能对该机构及其科学审查人员产生什么影响，如果有的话。例如，关于下一个FDA用户费用重新授权包的谈判于2025年年中开始，由此产生的协议预计将在2027年初提交给国会，以便启动立法程序。处方药用户收费计划的重新授权必须在2027年9月底之前由国会最终确定，以避免FDA对BLA和其他由用户收费对照行业评估支持的活动的审查目标受到干扰。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或如果我们无法保持监管合规，我们可能会失去我们可能已经获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利能力，这将对我们的业务、前景、财务状况和经营业绩产生不利影响。

控制医疗保健成本已成为联邦和州政府的优先事项，治疗药物的价格一直是这一努力的重点。美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划以限制政府支付的医疗保健成本增长表现出极大兴趣，这些计划包括价格控制、报销限制以及分别要求仿制药和生物仿制药产品替代品牌处方药。近年来，美国国会曾考虑降低由医生管理的药品和生物制剂的医疗保险报销水平。CMS是管理医疗保险和医疗补助计划的机构，它也有权修改报销率，并对大多数药物和生物制剂实施覆盖限制。通过立法或法规实施的降低成本举措和覆盖范围的变化可能会降低我们未来可能营销的任何批准产品的利用率和报销。虽然医疗保险法规仅适用于医疗保险受益人的药品福利，但私人支付者在设定自己的报销率时通常遵循医疗保险覆盖政策和支付限制。因此，联邦立法或法规导致的任何报销减少都可能导致私人付款人支付的类似减少。

经《医疗保健和教育负担能力和解法案》修订的《ACA》于2010年颁布，该法案实质上改变了美国政府和私人保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对制药行业产生了重大影响。该ACA旨在扩大医疗保险的获得机会，减少或限制医疗保健支出的增长，加强针对医疗保健欺诈和滥用的补救措施，增加对医疗保健和健康保险行业的新的透明度要求，对制药商征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革。关于生物制药产品，除其他外，ACA探讨了一种新方法，根据该方法，制造商根据Medicaid药物回扣计划所欠的回扣是为吸入、输入、滴注、植入或注射的疗法计算的，提高了制造商根据Medicaid药物回扣计划所欠的最低Medicaid回扣，并将回扣计划扩展到加入Medicaid管理式医疗组织的个人，为某些品牌处方药的制造商建立了年费，创建了新的Medicare Part D覆盖缺口折扣计划，并扩大了340B药物折扣计划。又如，2020年12月27日签署成为法律的2021年《综合拨款法案》纳入了广泛的医疗保健条款和对现行法律的修订，包括要求所有医疗保险B部分覆盖的药品和生物制品制造商从2022年1月1日开始向DHHS报告产品的平均销售价格，但须通过民事罚款予以执行。

根据ACA进行的立法和监管变更仍然可能发生，但尚不清楚任何此类变更或任何法律将采取何种形式，以及它如何或是否可能在未来影响整个生物制药行业或我们的业务。我们预计，对ACA、医疗保险和医疗补助计划的更改或增加，以及其他医疗改革措施引起的更改，尤其是个别州有关医疗保健准入、融资或其他立法的更改，可能会对美国的医疗保健行业产生重大不利影响。

此外，政府对生物制药制造商为其已上市产品定价的方式进行了更严格的审查。这种审查导致美国国会最近进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，除其他外，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低医疗保险下的药品成本，以及改革政府对医药产品的计划报销方法。值得注意的是，2019年12月20日，2020年的《进一步合并拨款法案》成为法律（P.L.116-94），其中包括一项名为《2019年创建和恢复平等获得同等样本法案》（“CREATES法案”）的两党立法。CREATES法案的颁布是为了解决FDA和业内其他人士所表达的担忧，即一些品牌制造商不正当地限制其产品的分销，包括通过援引某些产品的REMS的存在，拒绝仿制药和生物仿制药产品开发商获得品牌产品的样品。由于仿制药和生物仿制药产品开发商需要参考产品的样品来进行FDA要求的某些比较测试，一些人将无法及时获得样品归因于仿制药和生物仿制药产品进入延迟的原因。为了解决这种担忧，《CREATES法》确立了一项私人诉讼因由，允许仿制药或生物仿制药产品开发商起诉品牌制造商，迫使其以“商业上合理的、基于市场的条款”提供必要的样品。尽管自《CREATES法》颁布以来，已根据《CREATES法》提起诉讼，但这些诉讼已私下解决；因此，迄今为止，没有任何联邦法院对法定语言进行审查或发表意见，法律的范围和适用仍然存在不确定性。

2022年8月，《2022年降低通胀法》（“IRA”）成为法律。除其他外，爱尔兰共和军有多项条款可能会影响既销售到医疗保险计划中的药品价格，也可能影响整个美国。例如，联邦医疗保险B或D部分涵盖的药品或生物制品的制造商必须向联邦政府支付回扣，如果该药品的价格上涨速度快于通货膨胀率。这种计算是在逐个产品的基础上进行的，欠联邦政府的回扣金额直接取决于由Medicare B部分或D部分支付的药物产品的数量。此外，CMS将每年就选定数量的单一来源D部分药物进行药品价格谈判，包括已上市13年的生物制剂，没有仿制药或生物仿制药竞争。康哲药业还将为部分B部分药物谈判药品价格，包括已上市13年的生物制剂，从支付年份2028年开始。若某药品被CMS选中进行谈判，预计该药品产生的收入将减少。康哲药业已开始执行这些新的授权，宣布2024年8月首批10种药品的首轮谈判“最高公平价格”，该价格将适用于支付年份2026。2025年11月15个药品品种的第二轮谈判价格公布，康哲药业于2026年1月公布了下一组入选谈判的药品品种。然而，爱尔兰共和军对美国制药行业的影响仍不确定，部分原因是多家大型制药公司和其他利益相关者（例如美国商会）已对CMS发起联邦诉讼，称该计划因各种原因违宪，以及其他投诉。这些诉讼目前正在进行中。

另外，特朗普政府宣布创建一个名为TrumpRX的政府网站，该网站将允许消费者按照药品制造商和政府之间的谈判，以降价购买某些药品。截至2025年12月，特朗普政府与五大制药商达成协议，以最惠国价格提供某些药品

联邦贸易委员会也在2022年年中对PBM行业的做法展开了全面调查，并在2024年年中和2025年1月发布了包含调查结果的中期报告，这些报告似乎也促成了更多的联邦和州立法和监管提案，以及针对PBM运营、药房网络和财务安排的执法行动和私人诉讼。2026年2月，作为联邦预算方案的一部分，特朗普总统签署了多项PBM监管改革，使其成为法律，包括但不限于要求PBM将100%的回扣和费用转回商业健康计划发起人；提供与患者的保险范围和福利相关的广泛信息披露；以及在根据Medicare Part D提供服务时仅接受制药公司的善意服务费。劳工部（DOL）还在2026年1月发布了一项拟议规则，该规则将根据《就业退休收入保障法》（ERISA）强制要求向自保计划受托人披露特定的PBM费用。如果按提议最终确定，DOL规则还将允许计划受托人对这些PBM披露进行审计，以确认准确性。针对PBM及其商业实践的其他提案和立法变更可能会继续在国会和执行机构中提出和审议。改变美国目前存在的PBM行业的重大努力可能会影响整个医药供应链和其他利益相关者的业务，包括像我们这样的生物制药开发商。此外，地区医疗保健当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些医药产品以及哪些供应商将被纳入其处方药和其他医疗保健计划。这些措施一旦获得批准，可能会减少对我们产品的最终需求，或对我们的产品定价造成压力。

在美国州一级，立法机构也越来越多地通过立法和实施旨在控制医药产品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。例如，近年来，几个州成立了处方药负担能力委员会（“PDAB”）。与爱尔兰共和军的药品价格谈判计划非常相似，这些PDAB试图在公共和商业健康计划中对各自州销售的药品实施支付上限（“UPLs”）。2023年8月，

科罗拉多州的PDAB公布了一份将接受可负担性审查的五种处方药清单。在几起挑战州政府监管处方药支付限额的联邦诉讼结果出来之前，这些努力的效果仍不确定。此外，2020年12月，美国最高法院一致裁定，联邦法律不会优先考虑各州监管药品福利管理机构以及医疗保健和药品供应链其他成员的能力，这一重要决定可能会导致各州在这一领域做出进一步和更积极的努力。

我们无法预测美国或国外未来立法或行政或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。我们预计，未来将采取更多的联邦、州和外国医疗改革措施，其中任何一项措施都可能限制联邦和州政府为医疗保健产品和服务支付的金额，这可能导致覆盖范围和报销受到限制，一旦获得批准，对我们产品的需求减少，或者额外的定价压力。

覆盖范围和报销

对于我们可能获得监管批准的任何基于细胞的再生疗法的覆盖范围和报销状况，存在重大的不确定性。在美国和其他国家的市场，我们获得商业销售监管批准的任何基于细胞的疗法的销售将部分取决于覆盖范围的可用性和付款人的报销。付款人包括政府当局、管理式医疗服务提供者、私人健康保险公司和其他组织。根据自身情况开具治疗处方的患者和开具此类治疗处方的提供者通常依赖这些第三方支付方报销全部或部分治疗费用以及其他相关的医疗保健费用。确定付款人是否将为药品、器械或生物制品提供保险的过程可能与确定付款人将为该产品支付的报销率的过程分开。付款人可能会将覆盖范围限制在批准清单或处方集上的特定产品，其中可能不包括FDA批准的针对特定适应症的所有产品。付款人决定不承保我们的细胞疗法，如果这些产品获得批准，可能会降低医生对我们产品的使用率，并对我们的销售、运营结果和财务状况产生重大不利影响。此外，付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准适当的报销率。可能无法获得足够的第三方补偿，以使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在产品开发和制造成本方面的投资的适当回报。

此外，产品的覆盖范围和报销可能因付款人而异。一个付款人决定承保某一特定医疗产品或服务并不能确保其他付款人也将为该医疗产品或服务提供承保，或将以适当的报销率提供承保。在美国，新药报销的主要决定通常由CMS做出。CMS决定一种新药是否以及在多大程度上将在Medicare下得到覆盖和报销，私人支付者倾向于在很大程度上遵循CMS。此外，美国联邦最近采取的行动包括对某些处方药纳入“最惠国”（国际参考定价）概念的举措，以及机构测试新的支付模式，这些模式可能会将医疗保险报销或制造商回扣与特定参考国家的价格挂钩。

此外，覆盖范围确定过程将要求我们分别向每个付款人提供使用我们产品的科学和临床支持，这将是一个耗时的过程。

付款人越来越多地挑战价格，并检查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。为了获得并维持任何产品的覆盖范围和报销，我们可能需要进行昂贵的证据生成研究，以证明此类产品的医疗必要性和成本效益，此外还需要获得监管批准所需的成本。如果付款人不认为某项产品与当前的护理标准相比具有成本效益，他们可能不会将该产品作为其计划下的福利进行支付，或者，如果他们这样做，则支付水平可能不足以让一家公司支付其成本或盈利。

在美国以外，医药产品的定价在许多国家受到政府管制。例如，在欧盟，各国的定价和报销方案差异很大。一些国家规定，只有在与政府当局商定了补偿价格后，产品才能上市。此外，一些国家可能要求完成额外的研究，将特定疗法的有效性和/或成本效益与当前的护理标准进行比较，作为所谓的卫生技术评估的一部分，以便获得报销或定价批准。此外，可能需要开展活动，以确保根据诊断相关分组系统在医院环境中管理的产品相关程序的报销，据此，可能不存在计费代码，或者目前可能不足以支付该程序的费用。在其他情况下，各国可能会监测和控制产品数量，并向医生发布指导，以治疗政策的形式限制处方。随着各国试图管理医疗保健支出，控制医药产品和医疗器械价格和使用的努力可能会继续下去。

人力资本资源

截至2025年12月31日，ProKidney拥有231名全职员工。其中研发类71个，制造、运营、质量控制和质量保证类120个，一般和行政职能类40个。我们和员工没有集体谈判协议，也没有遇到过停工的情况。我们认为我们与员工的关系很好。

关于我们的执行官和董事的信息

可在互联网上查阅的资料

我们的互联网地址是https://www.prokidney.com。我们利用我们的网站作为常规渠道，分发可能对投资者具有重要意义的信息，包括新闻稿、财务信息、演示文稿和公司治理信息。这份关于10-K表格的年度报告和我们关于10-Q表格的季度报告、关于8-K表格的当前报告，以及对这些报告的所有修订，在这些材料以电子方式向SEC提交或提供给SEC后，您可以在合理可行的情况下尽快通过我们网站的投资者部分免费获得。SEC维护一个互联网站点（http://www.sec.gov），其中包含报告、代理和信息声明，以及有关以电子方式向SEC提交的发行人的其他信息。我们在本年度报告中仅将我们的网站地址作为非活动文本参考。我们网站中包含或连接的信息不构成本报告或我们向SEC提交的其他文件的一部分，也不以引用方式并入。

项目1a。风险因素。

在评估我们的公司和我们的业务时，您应该仔细考虑以下每个风险因素以及本年度报告10-K表格中列出的所有其他信息，包括标题为“管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析”以及我们的合并财务报表和相关说明的部分，以及我们向SEC提交的其他文件。投资我们的证券涉及高度风险。如果以下任何风险和不确定性发展为实际事件，这些事件可能会对我们的业务产生重大不利影响，财务状况或经营业绩和未来增长前景可能会受到重大不利影响，我们的A类普通股的交易价格可能会下降。由于下文和本年度报告10-K表格其他部分描述的因素，我们的实际结果可能与前瞻性陈述中的预期存在重大差异。

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

自成立以来，我们已蒙受重大净亏损，我们预计在可预见的未来将继续蒙受重大净亏损。

自成立以来，我们蒙受了重大的净亏损。我们继续产生与我们持续运营相关的重大研发和其他费用。截至2025年12月31日、2024年和2023年12月31日止年度，我们报告的非控制性权益前净亏损分别为1.516亿美元、1.633亿美元和1.354亿美元。截至2025年12月31日和2024年12月31日，我们的累计赤字分别为12.698亿美元和12.008亿美元。我们已将几乎所有的资源和努力投入到研发中，我们预计，如果有的话，我们将需要几年时间才能从产品销售中获得收入。即使我们获得了我们的主要候选产品rilparencel的营销批准，并将其商业化，我们预计我们将继续产生大量的研发和其他费用，以开发和营销更多的潜在候选产品。

我们的候选产品rilparencel仍在临床测试中。我们预计在可预见的未来将继续产生重大亏损，我们预计，如果我们：

要成为并保持盈利，我们必须开发并最终将具有重大市场潜力的产品商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成非临床研究和临床试验、获得rilparencel和任何未来候选产品的上市批准、制造、营销和销售我们可能获得上市批准的产品以及满足任何上市后要求。由于与生物制药产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或何时，或是否，我们将能够实现盈利。我们可能永远不会在任何或所有这些活动中取得成功，即使我们取得了成功，我们也可能永远不会产生足以实现盈利的可观收入。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高每季度或每年的盈利能力。我们未能成为并保持盈利将降低我们公司的价值，并可能损害我们筹集资本、维持我们的研发努力、扩大我们的业务或继续我们的运营的能力。

我们将继续需要大量额外资本来为我们的运营提供资金。如果我们无法在需要时或以可接受的条件筹集此类资金，我们可能会被迫推迟、减少和/或取消我们的一项或多项研究和产品开发计划、未来的商业化努力或其他运营。

开发生物制药产品，包括进行临床试验，是一个非常耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年才能完成。自成立以来，我们的业务已消耗大量现金。我们预计我们的费用将随着我们正在进行的活动而增加，特别是在我们进行正在进行和计划中的rilparencel临床试验以及我们可能开发的任何未来候选产品、寻求rilparencel和我们未来候选产品的监管批准以及制造、推出和商业化我们获得监管批准的任何产品时。因此，我们将需要获得大量额外资金，以维持我们的持续运营。如果我们无法在需要时或以可接受的条件筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的一项或多项研究和产品开发计划或未来的商业化努力。

截至2025年12月31日，我们拥有约2.70亿美元的现金、现金等价物和短期投资。根据我们目前的运营计划，我们认为我们的现金、现金等价物和短期投资将足以满足我们到2027年中期的运营费用和资本支出需求。然而，这并不能反映出由于市场状况，我们可能无法获得一部分现有现金、现金等价物和投资的可能性。如果银行或其他金融机构因应影响银行系统和金融市场的金融状况而在未来进入接管或资不抵债，我们获取现有现金、现金等价物和投资的能力可能会受到威胁，并可能对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。此外，我们未来的资本需求以及我们现有资源将支持我们运营的时期可能与我们的预期有很大差异，无论如何我们将需要额外的资本来完成我们当前任何项目的临床开发。

我们的每月支出水平将根据新的和正在进行的发展和公司活动而有所不同。由于与rilparencel和任何未来候选产品的开发相关的时间长度和活动高度不确定，我们无法估计我们将为开发、营销和商业化活动所需的实际资金。我们未来的资金需求，包括近期和长期，将取决于许多因素，包括但不限于：

我们目前没有任何承诺的外部资金来源或其他支持我们的发展努力，我们无法确定是否会以可接受的条件获得额外资金，或者根本无法获得。在我们能够产生足够的收入来满足我们的现金需求（我们可能永远不会这样做）之前，我们希望通过公共或私募股权发行、债务融资、合作、战略联盟、许可安排和其他营销或分销安排的组合来满足我们未来的现金需求。如果我们通过公开或私募股权发行筹集额外资金，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们股东的权利产生不利影响的优先权。此外，如果我们通过出售普通股或可转换或可交换为普通股的证券筹集额外资金，您的所有权权益将被稀释。此外，任何债务融资都可能使我们承担固定付款义务和契约，限制或限制我们采取特定行动的能力，例如产生额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过营销和分销安排或与第三方的其他合作、战略联盟或许可安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃rilparencel和任何未来候选产品、技术、未来收入流或研究计划的某些宝贵知识产权或其他权利，或以可能对我们不利的条款授予许可。我们还可能被要求在更早的阶段为rilparencel或我们未来的任何候选产品寻找合作者，否则将是可取的，或者放弃我们对rilparencel和任何未来的候选产品或技术的权利，否则我们将寻求自己开发或商业化。市场波动也可能对我们在需要时获取资本的能力产生不利影响。如果我们无法以足够的数量或以我们可以接受的条件筹集额外资金，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止rilparencel或我们任何未来候选产品或我们的一项或多项其他研发计划的开发或商业化。上述任何事件都可能严重损害我们的业务、前景、财务状况和经营业绩，并导致我们普通股的价格下跌。

Rilparencel研发及我们未来候选产品相关风险

我们的经营历史有限，迄今为止没有产生任何收入，可能永远不会盈利。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，经营历史有限。我们没有批准商业销售的产品，也没有产生任何收入。迄今为止，我们的业务仅限于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、开展非临床研究、开展临床试验、发展关键意见领袖网络以及进行rilparencel的研发。我们发现和开发候选产品的方法未经证实，我们不知道我们是否能够开发任何具有商业价值的产品。Rilparencel和我们开发的任何其他候选产品将需要大量额外的开发和临床研究时间和资源，然后我们才能申请或获得监管批准并开始从产品销售中产生收入。我们尚未证明有能力通过后期临床试验推进任何候选产品，从而获得成功的上市许可。我们可能无法获得监管批准、制造商业规模产品，或安排第三方代表我们这样做，实现市场准入，并获得保险公司和医疗保健提供者的认可，或进行成功的产品商业化所必需的销售和营销活动。

对生物制药产品开发的投资具有高度投机性，因为这需要大量的前期资本支出，以及任何潜在的候选产品将无法证明足够的功效或可接受的安全性、获得监管批准并在商业上可行的重大风险。如果我们的候选产品之一获得监管批准，我们将需要从一家专注于研发的公司过渡到一家能够支持商业活动的公司。我们可能无法在这样的过渡中取得成功。此外，作为一项经营历史有限的业务，我们可能会遇到早期生物制药公司在快速发展和复杂领域中经常遇到的不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他已知和未知的因素和风险。因此，我们没有可用于评估我们业务的有意义的运营历史，如果我们有更长的运营历史或成功开发和商业化医疗产品的历史，那么对我们未来成功或生存能力的预测可能不会那么准确。

由于与这些活动相关的不确定性和风险，我们无法准确和准确地预测收入的时间和金额、任何进一步损失的程度或我们是否或何时可能实现盈利。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功地将我们的一个或多个候选产品商业化，我们也可能永远不会产生足以实现盈利的可观收入。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高每季度或每年的盈利能力，我们将继续承担大量的研发和其他支出，以开发和营销更多的候选产品。我们未能成为并保持盈利可能会降低我们的股票价值，并削弱我们筹集资本、维持我们的研发努力、扩大我们的业务或继续我们的运营的能力。

生物制剂和肾病治疗市场竞争激烈。如果我们不能有效竞争，我们的业务、财务状况和经营业绩都会受到影响。

我们在生物制剂市场和肾病治疗领域面临重大竞争。我们面临来自开发和制造细胞疗法的公司的竞争，包括主要和专业的制药和生物技术公司、管状和肾小球细胞药物调节剂、抗纤维化药物、诱导多能细胞、其他自体间充质干细胞和机械肾脏辅助设备（如植入式和可穿戴肾透析机）的开发商，以及腹膜透析和家庭透析方面的进展。其他公司的基于细胞的临床试验正在全球范围内进行，用于治疗CKD的脐带、脂肪和骨髓间充质干细胞。日本正在进行针对肾脏疾病的早期人类诱导多能干细胞疗法。我们认为，我们的主要竞争对手包括SGLT2抑制剂和MRAs的开发商，这是最近被批准用于降低CKD进展风险的小分子疗法。

我们目前的许多竞争对手可能比我们拥有竞争优势，包括在研发、临床前测试、临床试验、制造和营销方面的财务资源和专业知识比我们拥有的要多得多。

我们认为，我们目标市场的主要竞争因素包括：

即使获得批准，面对现有竞争对手或新公司进入我们目标市场推出的新产品和技术的日益激烈的竞争，我们的产品可能无法在竞争中占据优势，或者可能无法取得成功。值得注意的是，我们可能会面临来自被批准用于2型糖尿病、肥胖症以及最近的肾病的GLP-1 RAs的额外竞争（ozempic®于2025年1月被批准用于肾病），已证明可降低晚期CKD和ESKD患者的死亡率，减缓CKD的进展，并可能导致长期体重减轻。GLP-1 RAs或其他新技术或创新技术、药物或其他治疗的持续和越来越多的采用有可能影响我们预期患者群体的增长率或减少我们可寻址市场的规模。我们的预期患者群体增长率或对我们产品的需求的任何持续或显着下降，无论是由于与新技术或创新技术、药物、治疗或其他相关的发展，都可能对我们的业务产生不利影响。此外，我们的竞争对手可能拥有或开发的产品或技术，目前或未来将使他们能够以比我们更大的能力或更低的成本生产有竞争力的产品。任何未能有效竞争都可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

我们的业务高度依赖于我们的主要候选产品rilparencel的成功，以及我们可能推进临床开发的任何其他未来候选产品。Rilparencel和我们未来的候选产品将需要大量额外的临床开发和资金，然后我们才能寻求监管批准并在商业上推出产品。

我们目前没有批准商业销售的产品，可能永远无法开发出适销对路的产品。我们的主要候选产品Rilparencel处于3期临床开发阶段。我们无法就此类3期临床开发将成功完成、将从此类3期临床开发工作中获得积极的临床数据或监管机构将在任何此类情况下按预期时间线授予rilparencel上市批准提供任何保证或确定性预测。此外，即使获得了rilparencel的监管批准，也可能会限制rilparencel可能用于CKD或以其他方式要求特定警告或标签语言的患者类型，每一种都可能降低rilparencel的商业潜力。即使获得批准，我们也可能无法成功地将rilparencel商业化。如果我们未能获得rilparencel的监管批准或未能在此类监管批准后成功将rilparencel商业化，我们的业务和财务状况可能会受到重大损害，我们可能会更加严重地依赖我们其他治疗项目的成功。

作为一个组织，我们之前没有进行过任何后期或关键的临床试验，在准备、提交和寻求监管备案方面经验有限，并且之前没有为任何候选产品提交过BLA。在我们能够通过销售我们的主要候选产品rilparencel或我们未来的任何候选产品产生任何收入之前，我们必须在一个或多个司法管辖区完成临床开发、监管审查和批准。我们还需要获得大量额外资金，以支持我们的持续运营和追求我们的增长战略。此外，如果rilparencel或我们未来的任何候选产品获得批准，我们必须确保获得足够的商业制造能力，并在任何商业发布方面进行重大的营销努力。这些努力将需要大量投资，我们可能没有财力继续开发rilparencel或我们未来的任何候选产品。

我们可能会遇到挫折，这些挫折可能会延迟或阻止监管机构对rilparencel和我们未来任何候选产品的批准，或者我们商业化的能力，包括：

我们无法完全控制其中许多因素，包括临床开发和监管提交过程的某些方面，对我们的知识产权以及我们的制造、营销、分销和销售工作或任何未来合作者的工作的潜在威胁。

Rilparencel基于一种新技术，这使得很难预测产品开发以及随后获得监管批准的时间和成本。

FDA和其他司法管辖区监管机构的临床试验要求，以及这些监管机构用来确定候选产品的安全性和有效性的标准，根据潜在产品的类型、复杂性、新颖性以及预期用途和市场而有很大差异。像我们这样的产品候选者的监管批准过程可能比其他、更知名或更广泛研究的药物或其他产品候选者更昂贵、需要更长的时间。

美国和其他国家管理细胞治疗产品的监管要求正在演变，FDA或其他监管机构可能会改变要求，或确定不同的监管途径，以批准rilparencel或我们未来的任何候选产品。例如，FDA在生物制剂评估和研究中心（“CBER”）内成立了组织和先进疗法办公室，以巩固对细胞疗法和相关产品的审查，并成立了细胞、组织和基因疗法咨询委员会，在被要求时为CBER的审查提供建议。随着时间的推移，可能会建立新的或不同的部门，或被授予调节细胞治疗产品的责任，包括基于再生细胞的产品，例如我们的产品。此外，包括心肾咨询委员会在内的FDA咨询机构的额外监管参与可能会延迟审查或提出需要进一步调查的额外建议。因此，我们可能被要求改变我们的监管策略或修改我们的监管批准申请，这可能会延迟和损害我们完成rilparencel或任何未来候选产品的非临床和临床开发和制造以及获得监管批准的能力。监管机构和咨询小组的变化，或它们颁布的任何新要求或指南，可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外的研究，增加我们的开发和制造成本，导致监管路径、立场和解释发生变化，延迟或阻止rilparencel或任何未来候选产品的批准和商业化，或导致重大的批准后限制或限制。

我们将研发精力集中在利用再生肾细胞为基础的疗法上。迄今为止，FDA批准商业化的细胞疗法数量相对较少，没有任何监管机构批准再生肾细胞疗法用于商业用途。FDA或其他适用监管机构规定的流程和要求可能会导致在获得rilparencel或任何未来候选产品的上市许可批准方面出现延误和额外成本。由于我们的平台新颖，基于细胞的疗法相对较新，监管机构可能缺乏评估像rilparencel这样的候选产品的经验。这种新颖性可能会延长监管审查过程，包括FDA审查我们的IND申请所需的时间，如果提交的话，会增加我们的开发成本，并推迟或阻止rilparencel的商业化。此外，推进新型CKD疗法给我们带来了重大挑战，包括：

我们必须能够克服这些挑战，以便我们开发、商业化和制造rilparencel。

随着我们推进rilparencel，我们将被要求与FDA和其他监管机构协商，rilparencel很可能将接受FDA咨询委员会的审查。我们还必须遵守适用的要求，如果我们不这样做，我们可能会被要求推迟或停止rilparencel的开发。在获得或未能获得将潜在产品推向市场所需的监管批准方面的延迟或意外成本可能会损害我们产生足够的产品收入以维持我们的业务的能力。

此外，其他人在细胞治疗产品领域进行的临床前研究或临床试验的不利发展可能会导致FDA和其他监管机构修改我们可能开发的任何候选产品的批准要求，否则可能会对我们开发和商业化rilparencel或未来候选产品的能力产生负面影响。

上述监管审查委员会和咨询小组及其颁布的新指南可能会延长监管审查流程，要求我们进行额外的研究或临床试验，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释发生变化，延迟或阻止这些候选治疗药物的批准和商业化，或导致重大的批准后限制或限制。随着我们推进我们的研究计划和开发未来的候选产品，我们将被要求与这些监管和咨询小组协商，并遵守适用的指导方针。如果我们未能做到这一点，我们可能会被要求推迟或停止开发我们确定和开发的任何候选产品。

临床开发涉及一个漫长、复杂和昂贵的过程，结果不确定，并且rilparencel和我们任何未来候选产品的非临床研究、先前的临床试验或正在进行的临床试验的中期结果的结果可能无法预测未来的结果。此外，我们在完成rilparencel和我们任何未来候选产品的开发方面可能会遇到严重的延迟。

我们的候选产品rilparencel正在临床开发中，其失败的风险很高。rilparencel或我们未来的任何候选产品的临床试验、制造和营销，如果获得批准，现在并将继续受到美国和我们打算测试和销售rilparencel和我们未来的任何候选产品的其他国家的众多政府当局的广泛和严格的审查和监管。在获得rilparencel或我们任何未来候选产品商业销售的监管批准之前，我们必须通过冗长、复杂和昂贵的测试和临床试验证明，我们的候选产品在每个目标适应症中使用都是安全和有效的。特别是，由于rilparencel作为一种生物制品受到监管，我们将需要证明它是安全、纯净和有效的，可用于其目标适应症，并且缺乏潜在的不良细胞效应。Rilparencel和我们可能开发的任何其他候选产品必须在其预期患者群体和其预期用途中证明足够的风险与收益特征。rilparencel的给药过程涉及从肾脏进行组织的小型活检。与活检相关的风险包括出血、疼痛、血肿或瘀伤、疤痕和梗塞，或血液供应丧失导致功能丧失。

临床测试费用昂贵，可能需要很多年才能完成，其结果本质上是不确定的。特别是，FDA批准一种新治疗方式的一般做法包括相关产品在相关患者群体中进行的充分且控制良好的临床试验的决定性数据，但在某些情况下，该机构可能会确定需要确认性的上市后证据来确定有效性并支持目标适应症的批准。我们的第3阶段开发计划可能会有大量成本，并且需要数年才能完成。候选产品可能会在测试的任何阶段失败，即使在早期的非临床研究或临床试验中观察到有希望的活性信号之后也是如此。rilparencel和我们未来候选产品的非临床研究和早期临床试验的结果可能无法预测3期注册开发计划的成功，临床试验的中期结果也不一定能预测最终结果。此外，临床试验的初步成功可能并不代表此类试验完成时获得的结果。通常，通过临床试验的候选产品失败会导致极高的流失率。尽管通过非临床研究和初步临床试验取得了进展，但处于临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示所需的安全性和有效性概况。由于缺乏有效性或不可接受的安全性问题，生物制药行业的一些公司在先进的临床试验中遭受了重大挫折，尽管在早期的试验中取得了可喜的结果。大多数开始临床试验的候选产品从未被批准为治疗产品，并且无法保证我们未来的任何临床试验最终将获得成功或支持rilparencel或我们未来的任何候选产品的进一步临床开发。细胞疗法和组织工程产品的候选产品和递送方法，在开发的早期阶段似乎很有希望，可能由于以下几个原因而无法进入市场，其中包括：

此外，早期临床试验和后期临床试验在试验设计上的差异，使得早期临床试验的结果很难外推到后期临床试验。此外，临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多曾认为其候选产品在临床试验中表现令人满意的公司仍然未能获得其产品的上市批准。此外，我们的早期阶段试验是开放标签研究，受试者和研究者都知道受试者是否正在接受rilparencel或标准护理治疗。最典型的是，开放标签临床试验只测试研究候选产品，有时会在不同的剂量水平上进行。开放标签临床试验受到各种限制和偏见的影响，这些限制和偏见可能会夸大作为受试者的任何治疗效果

开放标签临床试验在接受治疗时是知情的。此外，开放标签临床试验可能会受到“研究者偏见”的影响，即那些评估和审查临床试验生理结果的人知道哪些受试者接受过治疗，并且鉴于这些知识，可能会更有利地解释治疗组的信息。鉴于我们的早期阶段试验包括开放标签给药设计，虽然我们认为我们的试验使用客观评估措施来衡量我们的终点，因此不太可能以任何方式受到受试者或研究者偏见的影响，但未知的是，当在受控环境中进行研究或仅使用客观终点时，开放标签设计是否可能无法预测我们进行开放标签临床试验的该或其他候选产品的未来临床试验结果。

此外，FDA和类似的外国监管机构在监管像rilparencel这样的产品时使用的标准需要判断，并且可能会随着时间而改变，这使得很难确定地预测它们将如何应用。我们对非临床和临床活动数据进行的任何分析都将受到监管机构的验证和解释，这可能会延迟、限制或阻止监管批准。我们还可能遇到意外的延误或由于新的政府法规而增加的成本。这类法规的例子包括未来的立法或行政行动，或在产品开发和FDA监管审查期间FDA政策的变化。具体地说，一些国家已经或正在考虑对人类遗传物质、细胞和组织的进出口实施限制。此类法律法规可能会损害我们进出口人体细胞和基于细胞的疗法的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。我们无法预测是否会颁布立法变化，是否会改变FDA或外国法规、指导或解释，或者这些变化可能会产生什么影响，如果有的话。FDA还可能要求一个专家小组，称为咨询委员会，来审议支持批准的安全性和有效性数据的充分性。咨询委员会的意见虽然不具约束力，但可能会对我们获得我们开发的任何候选产品的批准的能力产生重大影响。

迄今为止，我们尚未完成批准rilparencel所需的任何关键试验。由于临床试验的重新设计，和/或我们按时或完全招募和招募受试者的能力，我们可能会在进行任何临床试验方面遇到延误。临床试验可能会因多种原因而延迟暂停或终止，包括与以下相关的原因：

我们可能会在临床试验期间或由于临床试验而经历许多不可预见的事件，这些事件可能会延迟或阻止我们获得营销批准或将rilparencel或我们未来的任何候选产品商业化的能力，或显着增加此类试验的成本，包括：

如果我们被要求对rilparencel或我们未来的任何候选产品进行超出我们目前考虑范围的额外临床试验或其他测试，如果我们无法成功完成rilparencel或我们未来的候选产品的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不是阳性或仅是轻微阳性或存在安全问题，我们可能：

如果一项临床试验被我们、正在进行此类试验的机构的IRB、DSMB进行此类试验或FDA或其他监管机构暂停或终止，我们可能会遇到延误。此类当局可能会由于多种因素而实施此类暂停或终止，包括未能按照监管要求或我们的临床方案进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验场所的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用rilparencel或我们未来的候选产品之一的益处、政府法规或行政行为的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。

Rilparencel，我们的主要候选产品，在我们准备提交BLA以获得监管批准之前，将需要广泛的临床测试。我们无法确切预测我们是否或何时可能完成rilparencel的临床开发并提交BLA以获得rilparencel的监管批准，或者是否会批准任何此类BLA。我们还可能就我们的临床开发计划寻求FDA或其他监管机构的反馈，而FDA或此类其他监管机构可能不会及时提供此类反馈，或者此类反馈可能不利，这可能会进一步延迟我们的开发计划。

如果我们寻求在外国进行临床试验或在外国司法管辖区寻求上市批准，我们必须遵守众多外国监管要求，其中包括有关临床试验的进行、制造和上市许可、定价和第三方报销。外国监管审批流程因国家而异，可能包括与上述FDA批准相关的所有风险以及可归因于满足外国司法管辖区当地法规的风险。此外，获得外国监管机构批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同。FDA的批准并不能确保美国以外的监管机构的批准，反之亦然。成功完成临床试验是向FDA提交上市申请和向可比的外国监管机构提交类似上市申请的先决条件，对于每个候选产品，以及因此，任何候选产品的最终批准和商业营销。我们可能会遇到负面或不确定的结果，这可能导致我们决定，或我们被监管机构要求，进行额外的临床研究或试验，或放弃我们的部分或全部产品开发计划，这可能对我们的业务产生重大不利影响。

我们的非临床研究和临床试验可能不时公布或公布的任何顶线数据或中期分析可能会随着更多数据的可用而发生变化，并将继续受到可能导致最终数据发生重大变化的审计和验证程序的约束。

我们已经披露了某些正在进行的临床试验的中期分析，并可能在未来继续公开披露其非临床研究和临床试验的中期或一线数据。这些临时更新将基于对当时可用数据的初步分析，在对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查后，结果和相关调查结果和结论可能会发生变化。我们将被要求做出假设、估计、计算和结论，作为我们对数据分析的一部分，我们可能没有收到或有机会充分和仔细地评估所有数据。因此，我们可能报告的中期或顶线结果可能与相同研究或试验的未来结果不同，或者不同的结论或考虑因素可能会限定这些结果，一旦收到额外数据并进行了充分评估。中期和顶线数据仍将受到审计和验证程序的约束，这可能导致最终数据与我们之前发布的数据存在重大差异。因此，在获得最终数据之前，应谨慎看待任何中期或顶线数据。我们可能完成的临床试验的中期数据将受到以下风险的影响：随着患者入组的继续和更多患者数据的可用，一项或多项临床结果可能会发生重大变化。

此外，其他人，包括监管机构，可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品的可批准性或商业化以及我们的总体情况。此外，我们选择就特定研究或临床试验公开披露的信息是基于典型的广泛信息，投资者或其他人可能不同意我们确定的重要或其他适当信息以包含在我们的披露中，并且我们确定不披露的任何信息最终可能被视为对特定候选产品或我们的业务的未来决策、结论、观点、活动或其他方面具有重要意义。如果我们报告的中期或顶线数据与实际结果不同，或者如果其他人，包括监管机构，不同意所达成的结论，我们获得批准和商业化的能力，我们的候选产品可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、经营业绩、前景或财务状况。

FDA和类似的外国当局的监管审批过程是漫长的、耗时的，而且本质上是不可预测的。如果我们无法为我们的主要候选产品rilparencel或我们未来的任何候选产品获得所需的监管批准，我们的业务可能会受到重大不利影响。

获得FDA和类似外国当局的批准或其他上市许可所需的时间是不可预测的，通常在临床试验开始后需要多年时间，并取决于许多因素，包括监管机构的重大酌处权。此外，在产品候选者的临床开发过程中，批准政策、法规以及获得批准所需的临床数据类型和数量可能会发生变化，并且可能因司法管辖区而异。我们没有获得任何候选产品的监管批准，我们可能永远不会获得我们未来可能寻求开发的任何候选产品的监管批准。在我们收到FDA对BLA的监管批准之前，我们或任何当前或未来的合作者均不得在美国销售任何生物候选产品，并且在我们获得其他此类司法管辖区所需的适用监管授权之前，我们不能在美国以外的司法管辖区销售该产品。迄今为止，我们仅与国内外监管机构就此类管辖范围内的任何候选产品的临床开发计划或监管批准进行了有限的讨论。

在获得批准在美国或国外商业化任何生物产品候选者之前，我们必须用来自良好控制的临床试验的大量证据证明，并让FDA或其他外国监管机构满意，这些候选产品对其预期用途是安全和有效的。来自非临床或临床前研究和临床试验的结果可能会被不同的监管机构做出不同的解释。即使我们认为rilparencel的非临床或临床数据很有希望，但这些数据可能不足以支持FDA和其他监管机构的批准。FDA还可能要求我们在批准之前或之后对rilparencel进行额外的非临床研究或临床试验，或者它可能会反对我们的临床开发计划的要素。

Rilparencel可能由于多种原因未能获得监管部门的批准，其中包括：

在生物制剂制造商开发的大量候选产品中，只有一小部分成功完成FDA或外国监管批准程序并实现商业化。漫长的批准和上市许可过程以及未来临床试验结果的不可预测性可能导致我们无法获得监管批准和上市许可来销售rilparencel或我们未来的任何候选产品，这将严重损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。

我们在rilparencel的开发上投入了很大一部分时间和财力。我们的业务取决于我们是否有能力及时成功完成rilparencel和任何未来候选产品的非临床和临床开发、获得监管批准，以及如果获得批准，是否成功商业化。

即使我们最终完成临床测试并获得Rilparencel或任何未来候选产品的BLA或外国上市申请的批准，FDA或适用的外国监管机构可能会根据昂贵的额外临床试验（包括上市后临床试验）的表现授予批准或其他上市许可。FDA或适用的外国监管机构也可能批准或授权针对比我们最初要求的更有限的适应症或患者群体营销候选产品，并且可能不会批准或授权我们认为对候选产品成功商业化是必要或可取的标签。任何延迟获得或无法获得适用的监管批准或其他营销授权将延迟或阻止该候选产品的商业化，并将对我们的业务和前景产生重大不利影响。

此外，FDA和其他监管机构可能会改变其政策，发布额外法规或修改现有法规，或采取其他行动，这可能会阻止或延迟我们未来产品候选者的及时批准。此类政策或监管变化可能会对我们提出额外要求，这可能会延迟我们获得批准的能力、增加合规成本或限制我们维持我们可能已获得的任何营销授权的能力。

我们的非临床研究和临床试验可能无法证明rilparencel或我们未来候选产品的安全性和有效性，或在rilparencel或我们未来任何候选产品的开发过程中可能发现严重的不良或不可接受的副作用，这可能会阻止、延迟或限制rilparencel或我们未来任何候选产品的监管批准范围，限制其商业化，增加我们的成本或需要放弃或限制rilparencel或我们未来候选产品的开发。

为了获得商业销售rilparencel和我们未来任何候选产品的必要监管批准，我们必须通过冗长、复杂和昂贵的非临床测试和临床试验证明，我们的候选产品是安全、纯净、有效和有效的，可用于每个目标适应症。非临床测试和临床试验既昂贵又耗时，其结果本质上是不确定的。开发过程中的任何时候都可能发生故障。非临床研究和早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的结果，临床试验的中期结果也不一定能预测最终结果。此外，非临床和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响。许多认为其候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意的公司仍未能获得其候选产品的上市批准。

我们可能无法通过充分和良好对照试验的大量证据证明，并且令FDA或类似的外国监管机构满意的是，rilparencel对于其预期用途是安全和有效的。

使用自体细胞治疗产品治疗可能出现的不良副作用包括血小板减少、寒战、贫血、发热性中性粒细胞减少、腹泻、中性粒细胞减少、呕吐、低血压、呼吸困难、细胞因子释放综合征和神经毒性。由于不熟悉基于rilparencel细胞的治疗，医务人员可能无法识别和错误管理副作用，并被认为是无关的。Rilparencel治疗需要进行肾活检以获得组织以制造生物活性成分，随后进行注射以将Rilparencel产品沉积到肾脏中。每一种干预措施都会带来众所周知的不良事件风险，例如肾出血、皮质瘢痕、肾功能下降或其他可能需要住院、输血或血管造影干预的不良事件。

在RMCL-002试验中，使用了与我们目前在3期试验中使用的不同的rilparencel产品配方和程序，一名参与者经历了严重的不良事件，包括瘢痕形成或纤维化以及肾功能下降。第二名参与者经历了计算机断层扫描（“CT”）成像观察到的肾脏血流量减少和肾功能下降。如果发生其他不良事件，或其他意外的严重不良事件，我们的临床试验可能会被暂停或终止。如果我们无法证明参加我们当前和计划中的临床试验的受试者所经历的不良事件不是由rilparencel产品候选者或程序引起的，FDA或其他外国监管机构可以命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的产品候选者用于任何或所有目标适应症。即使我们能够证明参加我们当前和计划中的临床试验的受试者经历的严重不良事件与产品无关，此类事件可能会影响患者招募或入组受试者完成试验的能力。此外，如果我们选择或被要求延迟、暂停或终止任何未来的临床试验

我们的候选产品，这些候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从任何这些候选产品中产生产品收入的能力可能会被推迟或取消。任何这些情况都可能损害我们开发其他候选产品的能力，并可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

此外，如果rilparencel或我们未来的任何候选产品与非临床研究或临床试验中的不良效果相关或具有意想不到的特征，我们可能会决定或被要求进行额外的非临床研究，或停止或推迟我们的候选产品的进一步临床开发，或将其开发限制在更狭窄的用途或亚群中，其中不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重，或从风险收益的角度来看更容易被接受，如果获得批准，这可能会限制对候选产品的商业预期。FDA和其他卫生当局、IRB或IEC也可能要求我们根据安全信息暂停、停止或限制我们的临床试验，或者我们就我们没有计划或预期的候选产品的安全性和有效性进行额外的动物或人体研究。此类调查结果可能进一步导致监管机构未能为我们的候选产品提供上市许可或限制批准的适应症的范围（如果获得批准）。许多最初在早期测试中显示出前景的候选产品后来被发现会引起副作用，从而阻止候选产品的进一步开发。

此外，如果rilparencel或我们未来的任何候选产品获得上市批准，并且我们或其他人发现此类产品引起的不可接受的副作用，则可能会导致一些潜在的重大负面后果，包括：

无法保证我们将及时或完全以FDA或外国监管机构满意的方式解决与任何产品相关的不良事件相关的任何问题。此外，任何这些事件都可能阻止我们实现或保持市场对特定候选产品的认可（如果获得批准），并可能严重损害我们的业务、运营结果和前景。

负面舆论和对使用rilparencel的自体细胞疗法加强监管审查可能会对我们当前和未来候选产品的开发或商业成功产生不利影响。

rilparencel的临床和商业成功将部分取决于公众对使用自体细胞疗法治疗肾脏疾病的接受程度。公众对使用rilparencel的任何负面态度都可能对我们注册临床试验的能力产生不利影响。此外，我们的成功将取决于医生开具的处方，以及他们的患者愿意接受的治疗，这些治疗涉及使用我们可能开发的产品候选者，以代替或补充他们已经熟悉的现有治疗，并且可能有更多的临床数据。

更具限制性的政府法规或负面舆论将对我们的业务或财务状况产生负面影响，并可能延迟或损害rilparencel或我们任何未来候选产品的开发和商业化，或一旦获得批准对任何产品的需求。在我们或其他人的临床试验中发生的不良事件，即使不是最终归因于我们的产品候选者，以及由此产生的宣传可能会导致政府监管增加、公众的不利看法、对rilparencel或我们未来产品候选者的测试或批准的潜在监管延迟、对那些获得批准的产品候选者的更严格的标签要求以及对任何此类产品候选者的需求减少，所有这些都会对我们的业务和运营产生负面影响。

我们正在进行我们的第一个3期临床试验，可能无法成功完成它或任何未来的临床试验。

3期临床试验的进行是一个复杂的过程。尽管我们管理团队的成员过去在受雇于其他公司时进行了3期临床试验，但作为一家公司，我们目前正在进行我们的第一个3期开发计划，因此可能需要比我们预期更多的时间并产生更大的成本。未能包括正确的治疗方案、完成或延迟，我们的3期临床试验可能会阻止或延迟我们开始未来的rilparencel临床试验、获得rilparencel的监管批准和商业化，这将对我们的

财务表现。此外，我们的一些竞争对手目前正在为治疗与rilparencel相同适应症的候选产品进行临床试验，而在其他方面符合我们临床试验资格的患者可能会转而参加我们竞争对手的候选产品的临床试验。

我们已经并可能继续遇到在我们的临床试验中招募患者的困难，我们的临床开发活动已经并可能继续受到延迟或其他不利影响。

成功和及时完成临床试验将需要我们招募足够数量的患者。患者入组是临床试验时间安排的一个重要因素，受到许多因素的影响，包括患者群体的规模和性质，以及与竞争对手对符合我们临床试验资格的患者的竞争，这些竞争对手可能正在对正在开发的候选产品进行临床试验，以治疗与我们的一个或多个候选产品相同的适应症，或者可能已经批准了我们正在开发候选产品的条件的产品。

临床试验可能会因患者入组时间比预期更长或比预期更多的受试者退出而受到延误。如果我们无法按照FDA或外国监管机构的要求找到并招募足够数量的合格患者参与这些试验，我们可能无法启动或继续进行rilparencel或我们未来产品候选者的临床试验。我们无法预测在未来的临床试验中，我们在招募受试者方面会取得多大的成功。患者的入组取决于许多因素，包括：

例如，我们正在初步开发用于治疗晚期CKD和2型糖尿病患者的rilparencel。我们已经并可能继续遇到在我们的rilparencel临床试验中招募受试者的困难，部分原因是受试者的严格纳入标准、治疗方式的新颖性以及它涉及物理侵入性程序的事实。此外，我们的临床试验与其他临床试验竞争与rilparencel处于相同治疗领域的候选产品，这种竞争已经并可能继续减少我们可用的患者数量和类型，因为一些可能选择参加我们的试验的患者可能会转而选择参加由我们的竞争对手之一进行的试验。由于合格的临床研究人员数量有限，我们预计将在我们的一些竞争对手使用的相同临床试验地点进行我们的一些临床试验，这可能会减少在此类临床试验地点可用于我们的临床试验的患者数量。

我们无法为临床试验招募足够数量的患者将导致重大延误，并可能要求我们完全放弃一项或多项临床试验。患者入组的延迟已经并可能继续导致成本增加，并且已经并可能继续影响我们未来临床试验的时间或结果，这可能会阻止这些试验的完成，并对我们推进rilparencel或我们未来任何候选产品的开发的能力产生不利影响。此外，我们预计将依赖CRO和临床试验场所来确保我们的临床试验的适当和及时进行，我们将对他们的表现产生有限的影响。

此外，由于随访期、漫长的研究持续时间和现场访问的要求，受试者可能会以比我们预期更高的比率退出我们的临床试验，或者可能会选择参加由我们的竞争对手赞助的替代临床试验，其产品候选者治疗与rilparencel和任何未来的产品候选者相同的适应症。即使我们能够为我们的临床试验招募足够数量的受试者，我们也可能难以在我们的临床试验中维持此类受试者的招募。

我们正在进行和未来的临床试验的设计或执行可能不支持上市批准。

临床试验的设计或执行可以确定其结果是否会支持上市批准，临床试验的设计或执行中的缺陷可能要等到临床试验进展顺利后才会变得明显。此外，在某些情况下，由于多种因素，包括试验方案、患者群体的规模和类型的差异、研究人员的可变依从性和受方案要求的限制以及临床试验受试者之间的退学率，使用同一候选产品的不同试验之间的安全性或有效性结果可能存在显着差异。我们不知道是否

我们进行的任何临床试验将证明一致或充分的有效性和安全性，以获得商业化rilparencel或我们未来任何候选产品所需的营销批准。

此外，FDA和类似的外国监管机构在批准过程中以及在确定何时或是否将获得rilparencel或我们未来任何候选产品的上市批准方面拥有很大的自由裁量权。Rilparencel可能不会被批准，即使它在我们正在进行的3期临床试验或其他未来注册试验中达到其主要终点。FDA或类似的外国监管机构可能不同意我们的试验设计以及我们对非临床研究或临床试验数据的解释。此外，这些监管机构中的任何一个，即使在审查并就关键的3期或注册性临床试验的方案提供评论或建议之后，也可能会改变对产品候选者的批准要求。此外，这些监管机构中的任何一个也可能批准一个产品候选者的适应症比我们要求的更少或更多，或者可能根据昂贵的上市后临床试验的表现授予批准，这可能无法提供足够的确认性证据来支持持续的上市批准。如果获得批准，FDA或类似的外国监管机构可能不会批准我们认为对rilparencel或我们的任何未来候选产品成功商业化是必要或可取的标签声明。

我们已经从FDA获得了rilparencel的RMAT指定，但这可能不会导致更快的开发或监管审查过程，并且这种指定不会增加我们的任何候选产品在美国获得上市批准以及FDA可能撤回此类指定的可能性。

当“初步临床证据表明产品候选者可能在一个或多个具有临床意义的终点表现出比现有疗法的显着改善，例如在临床开发早期观察到的显着治疗效果”时，RMAT指定旨在加快旨在治疗严重或危及生命的疾病和未满足需求的候选产品的开发和审查。以加急指定的方式指定rilparencel提供了潜在的好处，包括：更频繁地与FDA举行会议，讨论产品候选者的开发计划，并确保收集支持批准所需的适当数据；更频繁地与FDA就拟议临床试验的设计和生物标志物的使用等事项进行书面通信；对高效的细胞治疗计划进行密集指导，最早从第1阶段开始；涉及高级管理人员的组织承诺；如果在提交BLA时有临床数据支持，则有资格进行滚动审查和优先审查。

细胞和基因疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品，以及使用任何此类疗法或产品的组合产品，其目的是治疗、改变、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或病症，有资格被FDA指定为RMAT。RMAT指定旨在通过提供优先审查或加速批准的资格，以及与FDA的早期互动，讨论用于支持加速批准的任何潜在替代或中间终点，促进再生医学疗法的有效开发和加速审查。

我们为rilparencel申请了RMAT认定，于2021年10月28日获得FDA的批准。按照RMAT指定的设想和FDA的指示，我们要求与FDA举行一次全面的、多学科的B型会议，以审查rilparencel的临床前和临床开发和制造状态，并讨论旨在支持产品候选者批准的计划临床计划。FDA对会议请求中包含的我们的问题提供了详细的书面回复，B类会议于2022年3月举行。作为那次会议的结果，我们将继续推进rilparencel在美国的临床开发计划，受益于FDA对注册计划的期望和要求的更高清晰度，包括批准所需的试验设计、制造分析和可比性研究。2025年，我们与FDA举行了B类会议，FDA在会上确认，正在进行的3期PROACT 1研究的患者中eGFR的斜率可以作为Rilparencel在加速批准途径下提交BLA的替代终点和主要依据。FDA的意见在标题为“Part I — Item 1，Business”的部分的标题“3期临床开发：REGEN-006（ProACT 1）”下得到了更全面的阐述。

即使我们在2021年10月获得了RMAT指定，这样的指定并不会改变产品批准的标准，并且无法保证这一指定将导致加速审查或批准，或者批准的适应症不会比RMAT指定涵盖的适应症更窄。因此，即使rilparencel获得了RMAT指定，与传统的FDA程序相比，我们可能不会经历更快的开发过程、审查或上市批准。如果FDA认为该产品不再符合合格标准，可能会撤销RMAT指定。FDA也有可能为我们的试验设计提供进一步的投入，在这种情况下，我们完成rilparencel临床开发的时间表可能会被推迟。如果我们无法利用这些或任何其他加速发展和监管途径，我们的业务可能会受到损害。

我们可能会花费我们有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而未能利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

因为我们的财务和管理资源有限，我们必须专注于我们为特定适应症确定的开发计划和产品候选者。因此，我们只专注于开发用于治疗CKD的rilparencel。因此，我们可能会放弃或推迟与其他候选产品或其他

这些候选产品的适应症，后来证明具有更大的商业潜力。我们的资源分配决策可能导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的开发计划和特定适应症的候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他特许权使用费安排放弃对该候选产品的宝贵权利，在这种情况下，如果我们保留对该候选产品的唯一开发和商业化权利对我们来说更有利。

我们已经并可能在未来继续在美国境外开展rilparencel的额外临床试验，FDA和类似的外国监管机构可能不会接受在其管辖范围以外的地点进行的此类试验的数据。

我们已经在亚太地区、欧盟和拉丁美洲进行了额外的rilparencel临床试验，未来可能会继续在美国或其他外国司法管辖区之外进行临床试验。接受FDA在美国境外进行的临床试验数据可能会受到某些条件的限制，也可能会被拒绝。在美国境外进行的临床试验数据旨在作为在美国获得上市批准的唯一依据的情况下，FDA一般不会仅根据国外数据批准申请，除非：（i）该数据适用于美国人口和美国医疗实践；（ii）试验是由具有公认能力的临床研究人员按照符合GCP的规定进行的；以及（iii）该数据可能被认为是有效的，而无需FDA的现场检查，或者，如果FDA认为有必要进行此类检查，FDA可以通过现场检查或其他适当方式验证数据。此外，必须满足FDA的临床试验要求，包括足够的患者群体规模和统计能力。许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外，这类外国临床试验将受制于进行试验的外国司法管辖区的适用当地法律。无法保证FDA或任何类似的外国监管机构将接受在美国或适用司法管辖区以外进行的临床试验的数据。如果FDA或任何类似的外国监管机构不接受此类数据，将导致需要额外的临床试验，这将是昂贵和耗时的，并会延迟我们业务计划的某些方面，并可能导致rilparencel在适用的司法管辖区没有获得商业化的批准或许可。

我们可能不会成功我们的努力，以确定或发现更多的产品候选者在未来。

我们的研究项目可能在识别潜在候选产品方面最初显示出前景，但由于多种原因未能产生用于临床开发的候选产品，包括：

确定新候选产品的研究计划需要大量的技术、财政和人力资源。如果我们无法确定用于临床开发的合适化合物，我们将无法在未来期间获得产品收入，这可能会对我们的财务状况造成重大损害。

由于我们的资源和获得资本的渠道有限，我们必须就资源分配给某些项目和产品候选者做出决定；这些决定可能被证明是错误的，并可能对我们的业务产生不利影响。

我们的财力和人力资源有限，并打算初步专注于针对有限的一组适应症的研究项目和产品候选者。因此，我们可能会放弃或推迟寻求与其他候选产品或其他后来证明具有更大商业潜力或更大成功可能性的适应症的机会。此外，我们可能会寻求加快我们的开发时间，包括在早期研究完成之前启动rilparencel的某些临床试验或我们未来的候选产品。这种做法可能导致我们投入大量资源，为随后未能通过早期临床测试的一个或多个候选产品准备和进行后期试验。因此，我们的资源分配决策可能导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会，或将资源花费在不可行的候选产品上。

无法保证我们将永远能够为rilparencel或我们未来的候选产品确定额外的治疗机会，或通过内部研究计划开发合适的潜在候选产品，这可能会对我们未来的增长和前景产生重大不利影响。我们可能会将我们的努力和资源集中在潜在的候选产品或其他最终被证明不成功的潜在项目上。

如果我们没有在我们宣布和预期的时间范围内实现我们预计的发展目标，我们产品的商业化可能会被推迟或永远无法实现。

我们可能会不时地估计各种科学、临床、监管、制造和其他产品开发目标的完成时间，我们有时将其称为里程碑。这些里程碑可能包括开始或完成临床试验以及提交监管文件，包括IND提交。我们可能会不时地公开宣布其中一些里程碑的预期时间。所有这些里程碑都是，而且将是，基于各种假设。与我们的估计相比，这些里程碑的实际时间可能会有很大差异，在某些情况下出于我们无法控制的原因。我们可能会在我们进行的任何未来临床试验期间或由于这些试验而经历许多不可预见的事件，这些事件可能会延迟或阻止我们获得营销批准或将rilparencel或我们的任何未来候选产品商业化的能力。

与Rilparencel制造和我们未来候选产品相关的风险

细胞疗法复杂且难以制造，我们已经经历并可能继续经历制造问题，导致我们的主要候选产品rilparencel的开发或商业化延迟，或以其他方式损害我们的业务。

细胞治疗产品的制造技术复杂，需要大量的专业知识和资本投资。意外事件导致的生产困难可能会延迟我们临床试验的材料供应。此外，我们不知道有任何其他细胞疗法已经为rilparencel的预期规模市场制造。如果rilparencel被批准用于商业销售，至于无法给出保证，我们可能无法及时满足市场对该产品的需求，因为其制造过程涉及复杂的工艺。

此外，所有参与为临床试验或商业销售准备治疗药物的实体都受到广泛的cGMP、州和联邦法规以及适用时的外国要求的约束。公司的签约合格人员（QP）在2023年进行了一次审计，以评估我们在欧盟发布和分发rilparencel的准备情况，发现在为欧盟临床站点发布和分发产品之前要解决的质量管理体系文件中存在某些缺陷。制造随后暂停，同时我们优化了我们的能力，以满足我们第3阶段计划的欧盟和全球标准。值得注意的是，没有安全事件需要暂停。在经历了2024年上半年的彻底补救过程后，我们于2024年6月恢复了美国和非欧洲临床研究场所的生产，并于2024年7月收到了符合欧盟良好生产规范（GMP）标准的合格人员（QP）声明。

批准商业销售或用于后期临床试验的治疗成品的成分必须按照cGMP规定生产。本条例管辖制造过程和程序（包括记录保存）以及质量体系的实施和操作，以控制和保证调查产品和批准销售的产品的质量。对生产过程控制不当会导致引入不定剂或其他污染物，或导致在最终产品测试中可能无法检测到的rilparencel的特性或稳定性发生不经意的变化。我们必须及时提供支持BLA的所有必要文件。我们的设施和质量体系，包括与我们签约生产最终产品任何关键组件的任何第三方的设施和质量体系，必须通过符合适用法规的批准前检查，作为rilparencel或我们任何其他潜在产品的监管批准的条件。此外，FDA和其他监管机构可随时对涉及制备rilparencel或我们的其他潜在产品或相关质量体系的制造设施进行审计或检查，以确保其符合适用于在此类设施进行的活动的法规，如果我们的设施或我们的签约第三方的设施未通过此类审计或检查，他们可以暂停我们的一项或多项临床试验。如果这类设施没有通过批准前的工厂检查，将不会批准FDA对产品的批准。任何未能遵守或记录遵守此类监管要求的情况都可能导致延迟或中断rilparencel用于临床试验或FDA或外国监管机构的执法行动。如果我们或我们的供应商未能遵守FDA或其他监管机构的要求，可能会导致对我们实施监管行动或制裁，包括发布FDA 483表格的检查观察通知、警告信或无标题的信、临床搁置、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、许可证撤销、产品候选者或产品的扣押或召回、经营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对rilparencel的供应产生重大不利影响。我们未来在制造rilparencel方面可能依赖他人，这也可能对我们未来的利润率以及我们将rilparencel或任何未来产品候选者商业化的能力产生不利影响，这些候选者将及时获得监管批准并具有竞争力。

生物制品本来就很难制造。Rilparencel使用技术复杂的工艺制造，需要专门的设备和设施、高度特异性的原材料、从患者那里收集的自体细胞和试剂，该工艺涉及各种生产限制。即使我们的目标是尽可能拥有原材料和试剂的备用供应，但如果我们的主要来源无法获得，我们无法确定它们是否足够。关键原材料或试剂的短缺，或制造过程中的技术问题可能导致临床开发或商业化的延迟

计划。我们使用的原材料的组件制造过程中的任何变化都可能对我们的制造过程产生意想不到的或不利的影响，从而导致延迟。

细胞疗法制造的延迟或失败可能导致患者无法接受其细胞治疗或要求重新制造，这本身就会导致其他患者的制造延迟。任何延迟、失败或无法及时制造都可能对患者的结果产生不利影响，并延迟我们临床试验的时间表。此类延误或失败或无法制造可由以下原因造成：

这些因素可能会导致rilparencel的临床试验、监管提交、所需的批准或商业化的延迟，导致我们产生更高的成本，并阻止我们成功地将rilparencel商业化（如果获得批准）。

假设获得必要的监管批准，我们打算改进生物工艺开发，以降低商业rilparencel产品的制造成本。文化介质代表了rilparencel处理中的最高成本，我们正在探索通过生物工艺和自动化改进来减少文化介质的使用。此外，我们最终的商业化rilparencel产品计划是一种冷冻保存的配方，与我们新鲜的rilparencel配方相比，预计这将降低制造成本。我们预计将借力批量采购，积极协商材料定价，进一步带动成本下降。然而，无法保证当我们以商业规模生产rilparencel时，我们将能够降低其制造成本。许多因素可能导致无法实现这些成本降低，包括未能实现我们预期的自动化效率、成本超支或供应链效率低下，以及未能以导致成本降低的方式改进rilparencel的配方或生物加工。

我们有自己的制造能力，这可能导致我们承担的成本增加。

我们的rilparencel制造工厂位于北卡罗来纳州温斯顿-塞勒姆的工厂内，该工厂目前生产用于我们临床试验的SRC。监管机构，特别是FDA，可能不会继续批准我们在Winston-Salem工厂生产SRC或其他细胞疗法的能力。

我们能否在合理的时间内并在目前预计的成本范围内在温斯顿-塞勒姆工厂成功制造我们自己的细胞疗法取决于许多因素，包括：

我们工厂生产的任何进一步延迟或失败都可能导致我们临床试验的细胞疗法供应延迟。如果我们无法生产用于我们临床试验的细胞疗法，或者无法生产达到所需水平的细胞疗法，那么在确保替代制造能力之前，我们将无法支持此类临床试验。

合同开发和制造组织的电池制造能力有限，这可能会抑制我们业务的长期增长前景。

我们目前在北卡罗来纳州温斯顿-塞勒姆的工厂生产用于临床试验的材料。对我们产品的需求有可能超过现有的制造能力。我们预计，随着我们自己的细胞治疗开发计划的进展和行业对细胞治疗服务的需求扩大，我们可能有必要或可取地在未来扩大我们的细胞治疗服务和产品的制造供应商，这可能需要我们投入大量资金并获得监管批准。如果制造商无法及时满足我们对产品和服务不断增长的需求或无法维持cGMP/cGTP合规标准，那么我们自己的项目的进展很可能会受到损害，这可能会对我们开发项目的整体成功产生重大不利影响。

获准商业销售或用于后期临床试验的治疗产品的成分必须按照cGMP生产，基于细胞的候选产品制造商必须遵守cGTP。此外，治疗产品的制造商可能会被要求根据监管要求不时修改其制造工艺。基于活细胞的产品的制造是复杂的，并施加了重大的监管负担，这些负担可能会随着时间而改变。由于我们有限的制造经验，我们在生产候选产品时可能会遇到困难。

我们的自体细胞治疗产品是针对特定患者的，我们需要确保将正确的产品给药给正确的患者。

自体细胞疗法的给药是针对患者的个性化用药。该过程要求仔细处理患者特定产品和故障安全跟踪，以确保跟踪过程没有错误，并且从患者收集、通过制造和重新给药同一患者来跟踪患者样本。虽然有这样的机制，如果跟踪过程失败，无论是在我们自己的设施、第三方设施还是在制造过程和供应链的任何一点，一个患者都可能接受另一个患者的SRC，从而导致显着的毒性和潜在的患者死亡。我们将需要对增强系统进行投资，例如条形码和身份电子链和监管链系统，以进一步确保故障安全跟踪。任何这样的系统总是有失败的风险。无法开发或采用可接受的故障安全跟踪方法和处理制度可能会延迟或阻止我们获得监管部门的批准和/或在患者接受另一名患者的SRC时导致显着毒性和潜在的患者死亡。如果在我们不控制或赞助的临床试验中使用自体细胞疗法，这种风险可能会增加，如果在此类临床试验中我们的自体细胞疗法给药出现错误，这可能会影响我们自己的临床试验和制造过程中所需的步骤，这些步骤需要增加进一步的跟踪机制，以确保故障安全跟踪。进一步确保患者安全管理所需的跟踪系统也可能需要加强程序和管理，以满足其他监管要求，例如欧洲的数据保护要求。需要确保跟踪系统足够并遵守这些额外的监管要求，这可能会导致延迟开始临床试验或需要在开始此类试验之前获得额外的监管许可或同意。

延迟获得生产rilparencel的制造工艺和设施的监管批准或制造工艺的中断可能会延迟或扰乱我们的商业化努力。美国很少有cGMP细胞治疗制造设施获得FDA批准生产批准的细胞治疗产品。

在我们开始商业化生产rilparencel或我们未来的任何候选产品之前，我们必须获得FDA对我们的制造工艺和进行制造的设施的监管批准。美国很少有cGMP细胞治疗制造设施获得FDA批准生产经批准的细胞治疗产品，因此，我们为产品候选者获得监管批准所需的时间框架是不确定的。此外，在rilparencel或我们未来的任何细胞治疗候选产品获得上市批准之前，我们必须通过FDA和其他相关监管机构对制造设施的批准前检查，包括生产rilparencel任何成分的任何设施。如果政府长期关闭，或者如果全球健康问题继续阻止FDA或其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们的监管提交的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。此外，未来的政府关闭可能会影响我们进入公共市场和获得必要资本的能力，以便适当地资本化并继续我们的运营。

为了获得批准，我们将需要确保我们所有的工艺、质量体系、方法、设备、政策和程序都符合cGMP和其他适用法规，并对供应商、合同实验室和供应商进行广泛的审计。如果我们的任何供应商、合同实验室或供应商被发现不符合cGMP或与rilparencel相关的其他适用法规，我们可能会在与此类第三方合作纠正违规行为或在我们努力寻找合适的替代供应商时遇到制造延迟或中断。除其他外，cGMP要求适用于制造过程的质量控制以及文件政策和程序。在遵守cGMP规定方面，我们将有义务在生产、记录保存和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以确保产品符合适用的规格和其他要求。如果我们未能遵守这些要求，我们可能会受到监管执法行动或其他法律制裁，并且可能不会被允许销售我们可能开发的任何产品。

我们制造工艺或设施中的任何问题都可能使我们成为对潜在合作伙伴不那么有吸引力的合作者，包括更大的制药公司和学术研究机构，这可能会限制我们获得更多有吸引力的开发项目。

作为一家管理复杂供应链或满足制造业相关监管要求的公司，我们没有经验。

FDA和其他外国监管机构可能会要求我们在任何时候提交任何批准产品的任何批次的样品以及显示适用批次释放测试结果的协议。在某些情况下，FDA或其他外国监管机构可能会要求我们在相关机构授权发布之前不分发产品批次。制造过程中的轻微偏差，包括影响质量属性和稳定性的偏差，可能会导致细胞治疗产品出现不可接受的变化，从而可能导致批次故障或产品召回。批次故障或产品召回可能导致我们推迟产品发布或临床试验，这可能会给我们带来代价，并以其他方式损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。我们制造过程中的问题可能会限制我们满足市场对我们产品需求的能力。

管理自体离体细胞治疗供应链非常复杂。我们必须在必须收集、制备和运输患者的细胞源材料到制造设施以及必须将冷冻保存的治疗产品返回治疗中心以使用气相液氮运输容器给患者给药的治疗中心进行识别、参与和协调。此外，我们依赖高度专业化的供应商为我们的制造过程提供原材料和组件。

一旦从患者身上采集到，细胞源材料必须按照规定的程序进行制备和储存。虽然我们打算将治疗中心的流程标准化，但如果流程出现偏差，来自患者的细胞源材料可能会受到不利影响，并可能导致制造失败。患者的细胞材料必须使用将材料保持在足够冷的温度的运输容器运输到制造设施，并且通常必须在收集后的四天内交付和处理。虽然我们打算使用信誉良好的快递员和代理商来运输这类材料，但如果运输集装箱被打开或损坏，以致无法保持适当的储存/运输温度，细胞源材料可能会受到不利影响，为患者制造细胞治疗产品可能是不可行的。同样，如果一批货物因恶劣天气、错误路线、在海关点被阻止或其他事件而延误，则可能无法在允许将其用于成功制造细胞治疗产品的时间窗口内交付细胞源材料。

同样，患者的自体细胞治疗产品必须返回临床现场，使用专门的运输容器将材料保持在非常低的温度下给药给患者。虽然我们打算使用信誉良好的

运输我们产品的快递员和代理商，如果运输集装箱被打开或损坏，以致没有保持非常低的温度，细胞治疗产品可能会受到不利影响，可能无法给患者使用，或者，如果给药，可能会对患者造成伤害。同样，如果一批货物因恶劣天气、错误路线、在海关关点受阻或其他事件而延误，并且没有在保持极低温度的时间段内交付给临床现场，细胞治疗产品可能会受到不利影响而无法给药，或者如果给药，可能会对患者造成伤害。

作为我们商业启动战略的一部分，我们可能会延迟或无法在我们所针对的地区确定、参与、成功协调或获得资格的治疗中心，如果获得批准，这可能会延迟或阻止患者接受细胞疗法治疗。如果我们的治疗中心表现不能令人满意，我们可能会在声誉、运营、业务上受到损害。

上述任何事件，一旦发生，都可能对我们的发展时间表以及我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响。

我们依赖第三方供应商提供进行我们的主要候选产品rilparencel临床试验所需的材料，而这些第三方供应商的损失或他们无法向我们提供足够数量的足够材料，或无法及时以可接受的质量水平这样做，可能会损害我们的业务。

制造我们的主要候选产品rilparencel需要许多试剂，这些试剂是我们制造过程中用于产生化学或生物反应的物质，以及其他特殊材料和设备，其中一些是由资源和经验有限的小公司制造或供应的，以支持商业化生物制剂生产。我们目前依赖于数量有限的供应商提供用于制造rilparencel的某些材料和设备。其中一些供应商可能没有能力支持生物制药公司根据cGMP生产的临床试验和商业产品，或者可能没有能力支持我们的需求。我们也没有与其中许多供应商签订供应合同，可能无法以可接受的条款或根本无法与他们获得供应合同。因此，我们在接收支持临床或商业制造的关键材料和设备方面可能会遇到延迟或中断。组件或子组件供应的任何重大延迟或中断，或我们无法及时以可接受的价格从替代来源获得替代组件、子组件或材料，都可能损害我们满足客户需求的能力并损害我们的业务。

对于其中的一些试剂、设备、材料，我们依赖并可能在未来依赖唯一来源的供应商或数量有限的供应商。生产rilparencel所需的试剂和其他特种材料和设备的供应随时可能减少或中断。在这种情况下，确定和聘用替代供应商可能会导致延迟，我们可能无法以可接受的条件找到其他可接受的供应商，或者根本无法找到。更换供应商可能涉及大量成本，并可能导致我们期望的临床和商业时间表延迟。如果我们更换供应商进行商业化生产，适用的监管机构可能会要求我们进行额外的研究或试验。如果失去关键供应商，或者材料供应减少或停产，我们可能无法及时和有竞争力地开发、制造和销售rilparencel，或者根本无法。无法继续从这些供应商中的任何一家采购产品，这可能是由于一些问题，包括影响供应商的监管行动或要求、供应商经历的不利财务或其他战略发展、劳资纠纷或短缺、意外需求或质量问题，可能会对我们满足对rilparencel需求的能力产生不利影响，这可能会对我们的产品销售和经营业绩或我们进行临床试验的能力产生不利和重大影响，其中任何一个都可能严重损害我们的业务。

随着我们继续开发和扩展我们的制造工艺，我们预计我们将需要获得某些材料和设备的权利和供应，以用作该工艺的一部分。我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得对此类材料或设备的权利，如果我们无法以商业上可行的方式改变我们的工艺以避免使用此类材料或设备或找到合适的替代品，将对我们的业务产生重大不利影响。即使我们能够改变我们的工艺以使用其他材料或设备，这样的改变可能会导致我们的临床开发和/或商业化计划的延迟。如果已经在临床开发中的候选产品发生这样的变化，这种变化可能要求我们同时进行离体可比性研究，并在进行更高级的临床试验之前从受试者那里收集额外的数据。这些因素可能导致延迟非临床研究或临床试验、监管提交、所需的批准或商业化rilparencel或我们开发的未来候选产品，导致我们产生更高的成本并阻止我们成功地将我们的候选产品商业化。

我们的细胞产品制造过程中的任何微生物污染、原材料短缺或我们的任何关键供应商未能交付必要的组件都可能导致我们的临床开发或营销计划的延迟。

鉴于细胞产品制造的性质，存在微生物污染的风险。任何微生物污染都可能对我们按期生产、释放或管理细胞疗法的能力产生不利影响，因此可能损害我们的运营结果并造成声誉损害。

我们制造过程中所需的一些原材料来自生物来源。这类原材料难以采购，可能会受到污染或召回。材料短缺、污染、召回或限制在rilparencel制造中使用生物衍生物质可能会对商业制造或临床材料生产产生不利影响或中断，这可能会对我们的开发时间表以及我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

Rilparencel需要在临床部位进行特定储存、处理和给药的冷冻保存。

Rilparencel需要低温保存，必须在非常低的温度下储存在专门的液氮罐或专门的运输容器中，直到使用前。对于给药，冷冻保存的产品必须小心地从储存中取出，在受控温度条件下在靠近患者床边的区域迅速解冻，并立即给药给患者。冷冻保存的细胞治疗产品的处理、解冻和给药必须根据特定的指示进行，通常使用特定的一次性用品，并且某些步骤必须在特定的时间段内完成。未能正确处理产品、遵循解冻和给药说明以及或未在规定的解冻后期限内给药可能会对产品的功效和/或安全性产生负面影响。

候选产品制造或配方方法的变化可能会导致额外的成本或延迟。

随着产品候选者从临床试验进展到上市批准和商业化，开发计划的各个方面，例如制造方法和产品的配方，可能会在此过程中发生变化，以努力优化产量、制造批次大小、最大限度地降低成本并实现一致的质量和结果。这些变化带来的风险是，它们将无法实现预期目标。任何这些变化都可能导致rilparencel或我们未来的任何候选产品表现不同，并影响计划中的临床试验或使用更改材料进行的其他未来临床试验的结果。这可能会延迟我们正在进行或计划进行的临床试验的完成，要求我们进行过渡性临床试验或重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，延迟rilparencel或我们任何未来候选产品的任何潜在批准，并危及我们将rilparencel或我们任何未来候选产品商业化并产生收入的能力。

此外，存在与用于临床试验或商业分销的工艺开发和大规模制造相关的风险，其中包括成本超支、工艺放大的潜在问题、工艺可重复性、稳定性问题、符合cGMP、批次一致性和原材料的及时可用性。即使我们的任何候选产品获得上市批准，我们也无法保证我们将能够按照FDA或其他类似的外国监管机构可接受的规格生产批准的产品，以足够的数量生产以满足产品潜在商业上市的要求或满足潜在的未来需求。此外，与小分子产品相比，生物产品的制造过程更加复杂和昂贵，可能需要更多的制造供应商来为这些开发项目制造临床试验用品。如果我们无法为临床试验或商业化生产足够的数量，我们的开发和商业化努力将受到损害，这将对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生不利影响。

我们目前的业务集中在多个地点，包括北卡罗来纳州的一个制造工厂。我们或我们所依赖的第三方可能受到地震、野火或其他自然灾害以及流行病、流行病和其他事件的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

任何计划外的事件，例如洪水、火灾、爆炸、地震、极端天气条件、医疗流行病或流行病、电力短缺、电信故障或其他导致我们无法充分利用我们的设施的自然或人为事故或事件，都可能对我们经营业务的能力产生重大不利影响，尤其是对日常业务产生不利影响，并对我们的财务和经营状况产生重大负面影响。无法使用这些设施可能会导致成本增加、rilparencel或我们未来任何候选产品的开发延迟或我们的业务运营中断。地震、野火或其他自然灾害可能进一步扰乱我们的运营，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。如果自然灾害、停电或其他事件使我们无法使用全部或很大一部分制造设施，或以其他方式中断运营，我们可能很难或在某些情况下不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。我们制定的灾难恢复和业务连续性计划，包括使用合同制造商以及与技术转让和质量问题相关的固有风险，在发生严重灾难或类似事件时可能证明是不充分的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划性质有限，我们可能会产生大量费用，这可能对我们的业务产生重大不利影响。作为我们风险管理政策的一部分，我们将保险范围维持在我们认为适合我们业务的水平。但是，如果在这些设施发生事故或事故，我们无法向您保证保险金额将足以满足任何损害和损失。如果我们的设施因为事故或事故或任何其他原因而无法运行，即使是很短的时间，我们的任何或所有研究和

发展计划可能会受到损害。任何业务中断都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

与Rilparencel商业化相关的风险以及我们未来的候选产品

即使rilparencel或我们开发的未来候选产品获得上市批准，它也可能无法达到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人获得商业成功所必需的市场接受程度。

即使rilparencel或我们开发的任何其他候选产品获得营销批准，它仍可能无法获得医生、患者、第三方付款人（例如医疗保险和医疗补助计划和管理式医疗组织）以及医学界其他人的充分市场认可。此外，第三方支付者的覆盖范围可能会受到旨在降低医疗保健成本的现有和未来医疗改革措施的影响。如果我们开发的候选产品没有达到足够的接受水平，我们可能不会产生显着的产品收入，我们可能无法盈利。

任何候选产品的市场接受程度，如果被批准用于商业销售，将取决于多个因素，包括：