美国

证券交易委员会

华盛顿特区20549

表格10-K

（标记一）

截至2025年12月31日止财政年度

对于从到的过渡期

委托档案号001-37627

Wave Life Sciences Ltd.

（在其章程中指明的注册人的确切名称）

注册人的电话号码，包括区号：+ 6562363388

根据该法第12（b）节登记的证券：

根据该法第12（g）条注册的证券：无

如果注册人是《证券法》第405条所定义的知名且经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是否☐

如果根据该法案第13或15（d）节，注册人没有被要求提交报告，请用复选标记表示。是☐没有

用复选标记表明注册人是否：（1）在过去12个月内（或要求注册人提交此类报告的较短期限内）提交了1934年《证券交易法》第13或15（d）条要求提交的所有报告，以及（2）在过去90天内一直遵守此类提交要求。是否☐

用复选标记表明注册人在过去12个月内（或要求注册人提交此类文件的较短期限内）是否以电子方式提交了根据S-T规则第405条（本章第232.405条）要求提交的每个交互式数据文件。是否☐

通过复选标记指明注册人是大型加速申报人、加速申报人、非加速申报人、较小的报告公司还是新兴成长型公司。参见《交易法》第12b-2条中的“‘大型加速申报人’”、“加速申报人”、“小型报告公司”、“新兴成长型公司”等定义。

如果是新兴成长型公司，请用复选标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13（a）节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表明注册人是否已就编制或发布其审计报告的注册会计师事务所根据《萨班斯-奥克斯利法案》（15 U.S.C.7262（b））第404（b）节对其财务报告内部控制有效性的评估提交报告和证明。☒

如果证券是根据该法第12（b）节登记的，请用复选标记表明备案中包括的登记人的财务报表是否反映了对先前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表明这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行官根据§ 240.10D-1（b）在相关恢复期间收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表明注册人是否为空壳公司（定义见《交易法》第12b-2条）。是☐没有

参照截至注册人最近完成的第二财政季度（2025年6月30日）最后一个营业日的普通股最后出售价格计算的注册人有表决权的普通股和注册人的非关联公司持有的无表决权的普通股（不承认其股份未包括在此类计算中的任何人为关联公司）的总市值为851,013，538美元。

截至2026年2月19日，注册人的已发行普通股数量为188,254，954股。

以引用方式纳入的文件

Wave Life Sciences Ltd.

表格10-K的年度报告

目 录

关于前瞻性陈述的特别说明

本10-K表格年度报告包含经修订的1933年《证券法》第27A条（“证券法”）和经修订的1934年《证券交易法》第21E条（“交易法”）含义内的前瞻性陈述，这些陈述与未来事件或我们未来的运营或财务业绩有关。任何前瞻性陈述都涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，这些因素可能导致我们的实际结果、活动水平、业绩或成就与此类前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、活动水平、业绩或成就存在重大差异。在某些情况下，前瞻性陈述由“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“未来”、“目标”、“打算”、“可能”、“可能”、“正在进行”、“目标”、“计划”、“潜力”、“预测”、“项目”、“寻求”、“应该”、“战略”、“目标”、“将”和“将”等词语或这些术语的否定词来识别，或旨在识别关于未来的陈述的其他类似术语，尽管并非所有前瞻性陈述都包含这些识别词。除历史事实陈述外，前瞻性陈述包括以下方面的陈述：除其他外，我们为未来运营提供资金的能力；我们的财务状况、收入、成本、开支、现金用途和资本需求；我们对额外融资的需求或我们现有现金资源将足以满足我们运营需求的时期；我们的研发活动、临床前研究和临床试验的成功、进展、数量、范围、成本、持续时间、时间或结果，包括启动或完成任何临床前研究和临床试验的结果或提交结果的时间，审查或批准任何监管备案；获得和维持对我们的任何候选产品的监管批准的时间以及我们的能力；可能从我们的任何候选产品中获得的潜在利益；我们的战略、前景、计划、目标、期望、预测或目标；我们与第三方合作的成功；我们的合作伙伴可能向我们支付的任何款项；我们识别和开发新候选产品的能力；我们的知识产权地位；我们的商业化，营销和制造能力和战略；我们发展销售和营销能力的能力；我们对未来费用和额外融资需求的估计；我们识别、招聘和留住关键人员的能力；我们的财务业绩；与行业竞争对手相关的发展和预测；我们的流动性和营运资金需求；新会计准则的预期影响；以及我们对任何本地和全球健康流行病对我们业务的影响的预期，包括我们的研发活动、临床前研究和临床试验、药品供应和劳动力。

尽管我们认为，我们对本报告中包含的每一项前瞻性陈述都有合理的依据，但我们提醒您，这些陈述是基于我们对未来的估计或预测，这些估计或预测受到已知和未知风险和不确定性以及可能导致我们的实际结果、活动水平、业绩或任何前瞻性陈述明示或暗示的成就不同的其他重要因素的影响。这些风险、不确定性和其他因素包括（其中包括）我们的关键会计政策；我们的临床前研究产生足以支持提交全球临床试验申请的数据的能力及其时间安排；我们继续建设和维护实现目标所需的公司基础设施和人员的能力；我们项目的临床结果和时间安排，这可能不支持我们的候选产品的进一步开发；监管机构的行动，这可能会影响启动，临床试验的时间安排和进展；我们在管理当前和未来临床试验和监管过程方面的有效性；我们的平台在确定可行候选药物方面的成功；核酸疗法作为一类药物的持续开发和接受；我们在临床试验中证明我们的立体纯正候选药物的治疗益处的能力，包括我们跨多种治疗模式开发候选药物的能力；我们获得，维护和保护知识产权；我们有能力针对侵权者强制执行我们的专利，并保护我们的专利组合免受来自第三方的挑战；我们有能力为我们的运营提供资金并根据需要筹集额外资金；来自开发类似用途疗法的其他人的竞争；以及由于任何本地和全球卫生流行病、地缘政治冲突、全球经济不确定性、关税和经济政策变化的影响、通货膨胀的波动、利率的波动或市场中断对我们的业务造成的或与之相关的任何影响，以及本年度报告10-K表格“风险因素”部分以及我们向美国证券交易委员会（“SEC”）提交的其他文件中的其他风险和不确定性。

本报告所载的每一项前瞻性陈述都是基于我们目前所了解的事实和因素以及我们对未来的预期的组合，对此我们无法确定。

由于这些因素，我们无法向您保证，这份关于10-K表格的年度报告中的前瞻性陈述将被证明是准确的。此外，如果我们的前瞻性陈述被证明是不准确的，那么不准确可能是重大的。鉴于这些前瞻性陈述中的重大不确定性，这些陈述不应被视为我们或任何其他人关于我们将在任何特定时间范围内实现我们的目标和计划的陈述或保证，或根本不应被视为。我们提醒您不要过分依赖任何前瞻性陈述。

此外，本报告中的任何前瞻性陈述仅代表我们截至本报告发布之日的观点，不应被视为代表我们截至任何后续日期的观点。我们预计，随后的事件和发展可能会导致我们的观点发生变化。尽管我们可能会选择在未来某个时候公开更新这些前瞻性陈述，但我们不承担公开更新任何前瞻性陈述的义务，无论是由于新信息、未来事件或其他原因，除非适用法律要求。我们的前瞻性陈述没有反映我们可能进行的任何未来收购、合并、处置、合资或投资的潜在影响。

本年度报告10-K表格中使用的，除非另有说明或上下文另有说明，凡提及“Wave”、“公司”、“我们”、“我们的”、“我们”或类似术语，均指Wave Life Sciences有限公司和我们的全资子公司。

本10-K表格年度报告中出现的Wave Life Sciences和Wave Life Sciences Pte. Ltd.名称、Wave Life Sciences标记、PRISM以及Wave Life Sciences Ltd.的其他注册和待批商标、商号和服务标记均为Wave Life Sciences Ltd.的财产。TERM4本10-K表格年度报告还包含属于Wave Life Sciences Ltd.和其他公司的附加商号、商标和服务标记。我们无意暗示我们使用或展示其他方的商标、商号或服务标记，且此类使用或展示不应被解释为暗示与这些其他方的关系，或由这些其他方对我们的认可或赞助。仅为方便起见，本10-K表格年度报告中的商标及商号名称在没有®和™符号，但此类引用不应被解释为其各自所有者不会根据适用法律在最大程度上主张其权利的任何指标。

风险因素汇总

我们在10-K表格上提供本年度报告中所载风险因素的以下摘要，以提高我们风险因素披露的可读性和可访问性。我们鼓励您仔细查看本年度报告中包含的完整的10-K表格风险因素，以获取有关使我们的证券投资具有投机性或风险性的重要因素的更多信息。这些风险和不确定性包括但不限于以下方面：

第一部分

项目1。商业

概述

我们是一家临床阶段的生物技术公司，专注于释放核糖核酸（“RNA”）药物（也称为寡核苷酸），或靶向RNA的药物，以改变人类健康的广泛潜力。我们的RNA药物平台，PRISM®，结合多种模式、化学创新和对人类遗传学的深刻见解，提供治疗罕见和常见疾病的科学突破。我们的RNA靶向模式工具包，包括RNAi（SpiNA）和RNA编辑（AIMers），为我们提供了无与伦比的能力，用于设计和可持续地交付能够以最佳方式解决疾病生物学问题的候选药物。我们的管道专注于我们的肥胖症（WVE-007）、α-1抗胰蛋白酶缺乏症（“AATD”）（WVE-006）和PNPLA3 I148M肝病（WVE-008）项目，还包括杜氏肌营养不良症（“DMD”）和亨廷顿病（“HD”）的临床项目，以及利用我们多功能RNA药物平台的几个临床前项目。

我们成立的基础是认识到存在一个重要的、尚未开发的机会，可以利用化学创新来调整寡核苷酸的药理特性。我们有十多年的经验，挑战与寡核苷酸设计相关的惯例，并开创新的化学修饰，以优化我们分子的药理特性。我们在临床试验中看到，这些化学修饰增强了我们分子的效力、分布和作用的持久性。我们新颖的化学成分还使我们能够避免使用复杂的递送载体，例如脂质纳米颗粒和病毒，而是使用临床证明的偶联物（例如，N-乙酰半乳糖胺或（“GalNAC”））或自由摄取递送到多种细胞和组织类型。我们拥有强大而广泛的知识产权，包括我们新颖的化学修饰。

我们一流的化学能力也解锁了生物学的新领域，例如利用作用于RNA（“ADAR”）酶的腺苷脱氨酶进行信使RNA（“mRNA”）校正和上调，选择性地沉默突变等位基因，等等。通过开辟生物学的新领域，我们还开辟了减缓、阻止或逆转疾病的新机会，并扩大了通过我们的平台提供的可能性。

我们的多模式平台的灵感是基于这样一种认识，即解决人类疾病所需的生物机制（即酶）已经存在于我们的细胞中，并且可以通过正确的工具用于治疗目的。我们相信，我们已经构建了业界最通用的RNA靶向模式工具包，具有修复、恢复或减少蛋白质的多种手段，并基于特定疾病靶点的独特生物学设计最佳适合的解决方案。我们正在积极推进跨模式的项目，包括RNA干扰（“RNAi”）（沉默）、RNA编辑，其中使用新的A-to-I RNA编辑寡核苷酸（“AIMers”）、反义沉默和剪接。我们还推出了新颖的双功能模式，旨在使多个目标静默或使一个目标静默，同时编辑或上调另一个独特的目标。

我们有意专注于使用寡核苷酸而不是基因治疗和DNA编辑等其他核酸模式靶向转录组。这一重点使我们能够：

我们目前正在优先考虑使用GalNAC递送治疗肝脏和代谢疾病的先导项目，每一种项目都有可能将强大的人类基因洞察力转化为潜在的转化RNA药物：

我们的临床阶段产品组合还包括WVE-N531，一种用于DMD的外显子53剪接寡核苷酸，以及WVE-003，一种等位基因选择性寡核苷酸，旨在降低突变亨廷顿蛋白（“mHTT”）蛋白并保存健康的野生型亨廷顿蛋白（“wTHTT”）蛋白。我们还在推进几个新兴的siRNA和RNA编辑程序，这些程序同时针对肝脏和肝外组织。

我们目前的节目

关于我们的主要治疗方案的更多详细信息如下。

肥胖

背景和市场机会

肥胖正日益被认为是一种日益严重的全球流行病。在美国，估计有42%的成年人口生活在肥胖症中，在美国和欧洲估计有1.75亿人，全球有超过10亿人，生活在肥胖症中。肥胖的成年人患许多严重健康状况的风险更高，包括心脏病、2型糖尿病和某些形式的癌症；据估计，肥胖每年给美国医疗保健系统造成近1730亿美元的损失。

目前的治疗方法

美国和欧盟（“EU”）批准用于治疗肥胖症的GLP-1受体激动剂（“GLP-1s”）有两种：Saxenda（利拉鲁肽，诺和诺德）和Wegovy（索马鲁肽，诺和诺德）。Tirzepatide（礼来）于2023年11月获得美国食品药品监督管理局（“FDA”）的Zepbound和欧洲药品管理局（“EMA”）的Mounjaro批准，是一款GLP-1/GIP受体激动剂。FDA批准的其他肥胖疗法包括Xenical（H2-Pharma，1999年在美国获批）、Qsymia（Vivus，2012年在美国获批）、Contrave（Currax Pharmaceuticals，2014年在美国获批）。

尽管GLP-1会导致体重减轻，但肥胖仍然存在大量未满足的需求，因为GLP-1会以牺牲肌肉质量为代价导致体重减轻。例如，在semaglutide的3期研究中，34%的总体重减轻来自瘦体重的减少（King 2021），而在tirzepatide的3期研究中，治疗导致大约34%的脂肪量减少和大约11%的瘦体重减少（Jastreboff 2022）。GLP-1还被证明会抑制一般的奖励制度，并与不良的耐受性特征、频繁（每周）给药以及高达68%的停药率相关。

我们的肥胖计划

WVE-007是一种GalNAC-siRNA，利用Wave的专有设计（“SpiNA”）。WVE-007旨在通过刺激脂肪分解（脂肪分解）来沉默INHBE mRNA以诱导脂肪流失，同时保留肌肉质量以促进和保持健康的代谢特征。杂合子INHBE功能丧失（“LOF”）人类携带者表现出健康的代谢特征，包括腰臀比降低，罹患2型糖尿病或冠状动脉疾病的几率降低，INHBE降低50%或更多有望促进健康的代谢特征。

在临床前饮食诱导肥胖（“DIO”）小鼠模型中，我们的INHBE GalNAC-siRNA的单剂量已显示出高度有效和持久的INHBE沉默（以及> 70%的激活素E减少），支持每年一次或两次的人体皮下给药。体重减轻是由内脏脂肪减少驱动的，小鼠体内保留了肌肉质量，这与人类INHBE LOF携带者的特征一致。在DIO小鼠研究中，我们的INHBE GalNAC-siRNA单剂量导致的减肥效果类似于每日皮下注射索马鲁肽28天。我们还观察到高脂饮食引起的内脏脂肪量扩张减少。与磷酸盐缓冲盐水（“PBS”）治疗相比，这种内脏脂肪量的减少与高脂饮食诱导的脂肪细胞增大的显着收缩有关。总的来说，这些结果支持以这种作用机制促进健康的脂肪组织，同时保留了肌肉质量。

Stats：（左、中、右）线性混合效应ANOVA与边际治疗效果与每个时间点（左）或每个组织（中、右）的PBS的事后比较*p < 0.05

在一项DIO小鼠的头对头研究中，在停止索马鲁肽治疗之前使用我们的INHBE GalNAC-siRNA治疗减少了预期的反弹体重增加。当作为semaglutide的附加物给药时，我们的INHBE GalNAC-siRNA的单剂量使单独使用semaglutide观察到的体重减轻加倍，并且这种效果在整个临床前研究期间都持续存在。

左图：小鼠10 nmol/kg相当于人体GLP-1s的治疗剂量。Stats：线性混合效应ANOVA与索马鲁肽vs索马鲁肽+ INHBE GalNAC-siRNA各时点边际治疗效果的事后比较*p < 0.05；Right stats：线性混合效应ANOVA与每次治疗第28天与第56天边际效应的事后比较*p < 0.05

在临床前研究中，我们还观察到，与PBS对照相比，单剂量的INHBE GalNAC-siRNA可显着降低巨噬细胞对内脏脂肪的浸润。INHBE GalNAC-siRNA还显着降低了促炎的M1巨噬细胞（CD11c阳性），同时维持内脏脂肪中的抗炎M2巨噬细胞水平，这表明总体上摆脱了促炎状态。此外，来自皮下脂肪组织的RNA测序数据表明，INHBE GalNAC-siRNA导致上调促进胰岛素敏感性、脂肪酸利用和白脂肪米色的基因，同时下调脂肪炎症和纤维化通路。来自内脏脂肪组织的RNA测序数据表明，我们的INHBE GalNAC-siRNA增加了葡萄糖和脂肪酸的利用，并减少了脂肪组织中的炎症和纤维化。

光亮™是我们首次在肥胖患者中进行WVE-007的人体临床试验。INLIGHT的1期单次递增剂量（“SAD”）部分包括其他健康的超重或肥胖成年人，以评估安全性、耐受性、药代动力学（“PK”）、激活素E、体重、生物标志物和通过DEXA测量的身体成分。INLIGHT的SAD部分的关键纳入标准包括血红蛋白A1c（“HBA1c”）低于5.9，BMI在28-35 kg/m2之间。INLIGHT的SAD部分不包含任何饮食或运动修改。

2025年12月，我们公布了正在进行的INLIGHT的1期、SAD部分的积极中期数据，包括对32名个体进行的单次皮下240mg剂量队列的三个月随访，其大致平均基线BMI为32kg/m2，该人群的内脏和皮下脂肪少于典型的肥胖研究。主要亮点包括：

WVE-007在所有剂量水平（75毫克、240毫克、400毫克和600毫克）上总体安全且耐受性良好。没有停药，也没有出现严重或严重的治疗紧急不良事件（“TEAEs”）。所有TEAEs均为轻度或中度，所有与治疗相关的不良事件均为轻度。实验室测量没有临床意义的变化，包括血脂谱和肝功能测试。

INLIGHT临床试验目前正在进行，240毫克（n = 32）、400毫克（n = 32）和600毫克（n = 32）队列完全给药。在一项研究性新药（“IND”）申请获得批准后，INLIGHT正在包括美国在内的多个试验地点进行。在2026年第一季度，我们预计将提供来自队列2（240mg）的六个月随访数据和来自队列3（400mg）的三个月随访数据。正在计划于2026年上半年在患有较高BMI和合并症的个体中启动正在进行的INLIGHT临床试验的2a期多剂量（“MAD”）部分。我们还预计在2026年启动新的临床试验，评估WVE-007作为一种促胰岛素加成和后促胰岛素维持剂。

Alpha-1抗胰蛋白酶缺乏症（“AATD”）

背景和市场机会

我们正在利用我们的RNA编辑平台能力来开发AATD的first-in-class治疗方法。AATD是一种罕见的遗传性疾病，通常由SERPINA1基因的G到A点突变引起；这种突变等位基因被称为Z等位基因。这种突变会导致Z-AAT蛋白在肝细胞中错误折叠和聚集，并导致肺部缺乏功能性Alpha-1抗胰蛋白酶（“AAT”）。患有AATD的人通常表现出进行性肺损伤、肝损伤或两者兼而有之，导致频繁住院，并可能导致晚期肺病和/或肝病。每周静脉增强治疗是患有肺部病理的患者AATD的唯一治疗选择；目前没有批准的疗法来解决肝脏病理。在美国和欧洲，大约有20万人是Z等位基因纯合子，这是最常见的重症形式。

目前的治疗方法

美国目前批准了五种治疗方法，用于治疗因先天性缺乏α 1-蛋白酶抑制剂（“Alpha1-PI”）而患有肺气肿的成年人的慢性增强和维持疗法。根据FDA的每一项标签，在Alpha1-PI缺乏症中，使用任何Alpha1-PI的增强疗法对肺部恶化和肺气肿进展的影响尚未在随机对照临床试验中得到证明。增强疗法在欧盟也获得批准，但报销和可及性因国家而异。AATD患者还可以使用其他肺部疾病的疗法进行治疗，包括支气管扩张剂打开气道和皮质类固醇，以减少AATD患者肺部常见的慢性炎症。

目前没有获得批准的疗法可以防止错误折叠的AAT蛋白在肝脏中的积累。治疗方法可以帮助处理肠道出血、腹部积液、营养问题以及肝脏瘢痕形成的其他并发症，但最终许多患者将进展到需要肝移植。

我们的AATD计划

我们的AATD程序使用我们的新型GalNAC偶联AIMers（RNA编辑寡核苷酸）和内源性ADAR酶来校正突变SERPINA1 mRNA中的单个碱基。通过纠正导致大多数AATD病例的单个RNA碱基突变与圆周率*ZZ基因型（在美国和欧洲约为20万），RNA编辑可能为增加野生型AAT蛋白的循环水平和减少肝脏中的突变蛋白聚集提供理想的方法，从而同时解决该疾病的肺和肝脏表现。WVE-006不需要脂质纳米颗粒（“LNP”）递送，这可能与全身和肝脏毒性有关，并且没有与DNA碱基编辑相关的不可逆、附带旁观者编辑和indels的风险。

WVE-006是AATD中的first-in-class，是目前临床开发中使用寡核苷酸利用内源性酶进行RNA编辑的最先进的程序。临床前数据显示，在已建立的AATD小鼠模型（NSG-PiZ）中，使用WVE-006治疗可导致血清AAT蛋白水平高达30 μ m（增加7倍）。WVE-006还导致血清中野生型M-AAT蛋白恢复约50%，中性粒细胞弹性蛋白酶抑制活性增加3倍，表明恢复的M-AAT蛋白具有功能。基于全转录组分析，我们的AATD靶向器在体外和体内对SERPINA1 RNA具有高度特异性。

我们研究WVE-006作为AATD治疗的RestorAATion临床项目由两部分组成：RestorAATion-1，一项健康志愿者研究，和RestorAATion-2，一项1b/2a期开放标签研究，旨在评估WVE-006在AATD患者中的安全性、耐受性、药效学和药代动力学。该试验包括单次递增剂量和多次递增剂量部分。

2025年9月，我们公布了正在进行的RestorAATion-2研究的200mg单剂量和多剂量（n = 8），以及400mg单剂量（n = 8）队列的阳性数据。主要亮点包括：

采用高选择性、高灵敏度的LC-MS/MS法（LLOQ：0.096 μ M（M）、0.02 9μ M（Z））测定血清中循环M-AAT、Z-AAT、总（M + Z）AAT蛋白，并报告为平均参与者SAD和MAD最大值

中：从200mg MAD队列；右：从200mg SAD队列

RestorAATion-2临床试验已通过600mg队列全部入组，给药正在进行中。我们预计将在2026年第一季度提供400毫克多剂量队列的数据。我们还预计将在2026年提供600毫克队列的单剂量和多剂量数据。2026年2月，我们宣布正在加速WVE-006的监管参与，我们预计将在2026年年中收到关于潜在加速批准途径的监管反馈。

PNPLA3 I148M肝病

背景和市场机会

PNPLA3 I148M是肝病的遗传驱动因素，包括代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（“MAFLD”）、代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（“MASH”）和酒精性脂肪性肝炎（“ASH”）。在美国和欧洲，估计有900万个患有肝病的纯合子PNPLA3 I148M个体。与杂合子携带者相比，纯合子携带者的肝脏相关死亡风险高出近五倍。此外，带有MASH的纯合子PNPLA3 I148M携带者可能会经历更严重的疾病，更快地进展为晚期纤维化和终末期肝病。

PNPLA3蛋白通过平衡甘油三酯储存和分泌，支持脂质重塑、脂质动员和视黄醇代谢，在肝脏脂质代谢中发挥关键作用。PNPLA3 I148M变异体导致功能获得，并通过加重脂肪变性、炎症、纤维化和球囊增生而导致肝病。旨在沉默PNPLA3的治疗方法可能会解决肝脏脂肪积累的问题，但它们在恢复视黄醇代谢方面的益处有限；纤维化、球囊增生和炎症预计将持续存在。相比之下，在纯合子PNPLA3 I148M携带者中恢复而不是沉默PNPLA3功能的RNA编辑方法应该通过恢复脂质代谢和逆转脂肪变性、纤维化、球囊增生和炎症来解决肝脏疾病。

目前的治疗方法

目前，没有专门针对PNPLA3 I148M驱动的肝病的根本原因的治疗方案。目前有两种疗法被批准用于MASH ——来自新泰医药（美国和欧盟）的Rezdiffra（瑞美替龙）和来自诺和诺德（美国）的Wegovy（索马鲁肽）——但都没有直接针对PNPLA3 I148M驱动的病理。

我们的PNPLA3 I148M肝病计划

为了有效解决PNPLA3 I148M肝病的表现，我们使用了我们新颖的RNA编辑方法，并将先进的WVE-008（一种GalNAC偶联的AIMer）作为我们的临床候选药物。在临床前研究中，我们证明了我们的PNPLA3 GalNAC-AIMer可恢复功能性PNPLA3蛋白并减少脂质积累。We expect to file a clinical trial application for WVE-008 in 2026. We expect to file a clinical trial application for WVE-008 in 2026。

杜氏肌营养不良症（“DMD”）

背景和市场机会

DMD是一种罕见的、由X染色体上的抗肌萎缩蛋白基因突变引起的遗传性进行性神经肌肉疾病，影响全球大约每5,000名新生男孩中就有一名（每年约20,000例新病例）。抗肌萎缩蛋白是一种称为抗肌萎缩蛋白相关蛋白复合体的蛋白质复合体的一部分，该复合体充当锚，通过肌肉细胞膜将每个肌肉细胞的结构框架与细胞外的蛋白质和其他分子的晶格连接起来。抗肌萎缩蛋白相关蛋白复合体保护肌肉在收缩和放松时不受伤害。DMD患者通常在生命的早期就会出现肌肉无力，并在十几岁的早期就会坐轮椅。随着疾病的进展，DMD患者通常会出现呼吸道、骨科和心脏并发症。心肌病和呼吸困难通常从20岁开始，很少有DMD患者活到30岁以上。

目前的治疗方法

虽然有已获批准的治疗DMD的疗法，但没有治愈方法，并且继续存在重大未满足的医疗需求。在大多数国家，皮质类固醇是标准的药物疗法，它可以减缓肌肉无力的进展，并将丧失行走能力的时间推迟两到三年。已获批准的DMD类固醇包括Emflaza（deflazacort）和Santhera Pharmaceuticals的Agamree（vamorolone），一种替代类固醇。

美国已批准四种外显子跳跃疗法，均在加速批准途径下。其中包括NS Pharma用于外显子53跳跃的Viltepso（viltolarsen）和Sarepta医疗的三款产品：用于外显子51跳跃的Exondys 51（eteplirsen）；用于外显子53跳跃的Vyondys 53（golodirsen）；以及用于外显子45跳跃的Amondys 45（casimersen）。所有这些产品都需要每周静脉输液，迄今为止，这些产品都没有在验证性试验中显示出临床益处。

Sarepta医疗的Elevidys是一种微肌营养不良蛋白基因疗法，在美国上市，并选择前欧盟市场，适用于年龄至少为四岁且DMD基因已确认突变的非卧床DMD患者。2024年，FDA批准了Italfarmaco/ITF Therapeutics的组蛋白去乙酰化酶抑制剂Duvyzat（givinostat）。

我们的DMD计划

在DMD方面，我们正在推进WVE-N531，它旨在跳过抗肌萎缩蛋白基因中的外显子53 ——一种治疗方法，可以解决大约8-10 %的DMD病例。WVE-N531旨在使细胞剪接机器在前mRNA处理过程中跳过外显子53，从而恢复抗肌萎缩蛋白mRNA阅读框并能够产生截短但具有功能性的抗肌萎缩蛋白。外显子跳跃从内源性抗肌萎缩蛋白基因（不是从外来载体表达的微型或微型抗肌萎缩蛋白）中产生抗肌萎缩蛋白，在天然基因调控元件的控制下，导致对其表达的生理控制。WVE-N531是我们首个纳入PN主干（“PN”）化学成分的剪接候选药物，将在临床上进行评估。2024年第三季度，FDA授予WVE-N531罕见儿科疾病指定和孤儿药指定。

FORWARD-53，WVE-N531的1b/2a期概念验证、开放标签试验包括“A部分”，其中3名男孩每两周接受3剂WVE-N531，剂量为10mg/kg，“B部分”，其中11名男孩最初每两周接受10mg/kg，持续48周。在“Part B”中，收集了8名男孩在24周和48周后的活检数据，以及对所有参与者的安全性和功能结果评估。该研究的主要结果包括：

FORWARD-53的所有参与者都选择进入临床试验的扩展部分，该试验目前正在进行，男孩每月接受WVE-N531剂量。为了增强月度数据，并确保在潜在发射时的月度养生法，我们

将FORWARD-53扩大到包括每月给药方案的其他男孩。我们计划在2026年提交新药申请，支持WVE-N531按月给药的加速审批。

亨廷顿氏病（“HD”）

背景和市场机会

HD是一种罕见的遗传性神经退行性疾病，会导致早期死亡，目前尚无治愈方法。在HD患者中，大脑中的神经元会逐渐丧失，导致认知、精神和运动障碍。HD是由Huntingtin（“HTT”）基因中的一个突变（一个扩增的胞苷-腺嘌呤-鸟嘌呤（“CAG”）三联体重复序列）引起的，该突变导致mHTT蛋白的产生并降低表达的wTHTT蛋白的数量。HD患者仍会表达一些wTHTT蛋白，这种蛋白对神经元功能很重要，在成人大脑中可能具有神经保护作用，特别是对HD具有保护作用。研究表明，mHTT蛋白的获得和wTHTT蛋白的同时丢失可能驱动HD的病理生理学的多方面机制。因此，旨在降低MHTT但也抑制WTHTT的HD治疗方法可能会产生有害的长期后果。我们认为，一种等位基因选择性疗法，一种可以减少mHTT的产生，同时保留wTHTT的疗法，可能是理想的。

HD的症状通常出现在30到50岁之间，并在接下来的10到20年内恶化。许多人将HD的症状描述为与同时患有肌萎缩侧索硬化症、帕金森病和阿尔茨海默病相似。患者经历运动功能减少和心理障碍。症状出现后的预期寿命约为20年。在最有症状的阶段，通常持续10年以上，受影响的人变得完全依赖他人来管理日常生活的所有活动；他们失去了做出决定、养活自己和行走的能力，并且经常需要过早地安置在长期护理机构中。据估计，在美国和欧洲，跨越所有疾病阶段的HD患者超过20万人；~16万人是有症状前的，~6.5万人是有症状的。我们的等位基因选择性方法可能使我们能够同时解决有症状和有症状前的人群。

大脑深部区域称为纹状体的中刺神经元，包括尾状核和壳核，在HD中对死亡特别敏感。通过磁共振成像（“MRI”）测量的尾状体体积是一种成像生物标志物，在疾病的早期阶段始终显示萎缩，它是作为疾病进展里程碑的生物标志物之一（Tabrizi等，2022 Lancet Neurol）。我们对来自TRACK-HD和PREDICT-HD的纵向自然史数据的评估表明，尾状肌萎缩率的绝对降低1%与HD个体至少7.5年的致残延迟相关。

目前的治疗方法

目前还没有获得批准的可以逆转或减缓HD进展的治疗方法。目前的药理疗法只针对HD症状。抗精神病药用于控制抑郁、易怒和舞蹈症（不自主运动）。Xenazine（tetrabenazine）、Austedo（deutetrabenazine），以及截至2023年8月，Ingrezza（valbenazine）是美国唯一被批准用于治疗与HD相关的舞蹈症的疗法。在欧盟，Xenazine、Haldol（氟哌啶醇）、Tiapridal（tiapride）被批准用于治疗与HD相关的舞蹈症。

我们的高清节目

WVE-003是我们的立体纯等位基因选择性寡核苷酸，它结合了我们专有的PN化学成分，旨在选择性地靶向RS362273，这是一种单核苷酸多态性（“SNP”）的变体，“mHTT SNP3”，与HTT基因内的致病mHTT mRNA转录本（Iwamoto et al.，MTNA）相关。通过SNP3靶向mRNA，我们可以降低来自突变等位基因的转录本的表达，同时让健康的转录本相对完整，从而保留对神经元功能很重要的野生型（健康）亨廷顿蛋白（“WTHTT”）蛋白。根据已发表的文献（Carroll et al.，Molecular Therapy，2011），大约40%的HD人群携带SNP3，高达80%的HD可能会在未来与其他以SNP为目标的候选者一起解决。

SELECT-HD是一项全球性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的1b/2a期临床试验，旨在评估WVE-003在确诊为HD且处于疾病早期且携带SNP3并伴有其CAG扩增的人群中的安全性和耐受性。其他目标包括评估PK和探索性PD和临床终点。

2024年6月，我们公布了SELECT-HD研究的积极临床数据。该试验多剂量部分的结果评估了每八周给药三剂30mg WVE-003，结果显示，目标参与明确转化为临床，脑脊液（“CSF”）mHTT具有统计学意义、有效、持久和等位基因选择性减少，平均可达46%，同时保留了wTHTT蛋白。多剂量队列还揭示了mHTT减少与尾状萎缩减缓之间具有统计学意义的相关性，表明等位基因选择性mHTT减少的潜在益处。通过MRI测量的尾状萎缩是HD疾病进展的一种特征明确的测量方法。在多剂量组中，WVE-003一般

安全且耐受性良好，有轻中度不良事件（“AEs”），无SAE。2024年11月，在一名患者完成最后一次安全访问五个月后，一份SAE报告称，我们评估为与WVE-003无关。

随着我们积极的临床结果，我们开始与FDA接触。2024年11月，我们收到了FDA的支持性初步反馈，他们认识到HD的严重性，并接受并与我们就加速批准的潜在途径进行接触。FDA对我们评估包括尾状萎缩在内的生物标志物的计划持开放态度，将其作为评估HD进展的终点，并有可能预测临床结果。同样在2024年11月，FDA授予WVE-003孤儿药资格。

我们已经为WVE-003的潜在注册2/3期研究准备了一份IND申请，并计划与潜在的战略合作伙伴一起提交。

探索管道

我们正在跨多个疾病领域推进新的目标，以扩大我们的全资项目管道。我们引人注目的临床前数据表明，我们的寡核苷酸可以分布到不同的组织和细胞，而无需复杂的递送载体，使我们能够应对各种各样的疾病。在RNA编辑中，我们已经在临床上证明，我们可以通过纠正致病突变来解决单基因疾病，这可以通过恢复健康蛋白质功能来治疗AATD来证明。除了修正之外，我们还有临床前数据证明我们有能力提高mRNA转录物的稳定性以上调蛋白质水平。在RNAi中，我们分享了临床前数据，这些数据表明，我们的SpiNA设计通过进一步改善Ago2载量和药代动力学，实现了RNAi介导的沉默，与行业基准相比，提高了效力和持久性。通过我们的SpiNA设计，我们的临床前数据表明，我们可以使包括脂肪、骨骼肌、心脏、CNS和肾脏在内的肝外组织中的目标沉默。我们正在利用人类遗传学和人工智能的组合进行靶点发现和寡核苷酸设计，我们已经启动了许多由人类遗传学证据支持的临床前RNA编辑和RNAi项目，这些项目利用了容易获得的生物标志物，提供了在人类中进行概念验证的有效途径，并代表了有意义的商业机会。

我们应用了来自我们整个平台和化学优化的学习，以研究将RNAi和RNA编辑或双重RNAi沉默结合到单个寡核苷酸构建体中的新的双功能模式。这些结构旨在使多个目标静默或使一个目标静默，同时编辑或上调另一个不同的目标。我们使用设计用于编辑UGP2和沉默TTR的GalNAC偶联寡核苷酸，展示了单个双功能寡核苷酸在小鼠体内参与沉默和编辑的能力。在另一项临床前研究中，我们还证明了我们能够在原代人肝细胞中使用单一构建体上调低密度脂蛋白受体并使PCSK9沉默。

通过与GSK的合作，我们正积极致力于作为GSK合作项目的多个目标验证项目，我们的所有成本和费用均由GSK预付。GSK选择了四个项目，跨越多种模式以及肝脏和肝外组织，在实现目标验证后向开发候选者推进，这导致在合作下向我们支付了额外费用。

我们的策略

我们正在建立一家领先的RNA药物公司，利用我们的PRISM平台将强大的人类基因洞察力转化为潜在的转化疗法。我们的治疗管道专注于我们的临床阶段肥胖项目（WVE-007）和我们的RNA编辑（AIMer）产品组合（用于AATD的WVE-006和用于PNPLA3 I148M肝病的WVE-008），所有这些都利用了GalNAC递送。除了推动临床和临床前项目，我们还在不断投资PRISM，以充分释放我们独特且不断扩展的平台能力的潜力。

我们战略的关键组成部分如下：

PRISM：我们的专有发现和药物开发平台

我们的PRISM平台展示了一流化学与人类遗传学的强大融合。该平台建立在认识到存在一个重要机会，可以通过利用这些分子的三个关键特征来调整寡核苷酸的药理特性：碱基修饰和序列、化学和立体化学。我们控制立体化学的独特能力为优化药理学特征以及开发和制造立体纯寡核苷酸提供了必要的解决方案。立体纯寡核苷酸是由原子在每个连接处以三维方向精确且有目的地排列的分子组成。我们的立体纯寡核苷酸不同于目前市场上或其他公司正在开发的手性主键修饰或“基于混合物”的寡核苷酸，我们认为这些寡核苷酸没有针对稳定性、催化活性、功效或毒性进行优化。我们认为，PRISM有潜力为治疗性寡核苷酸的分子表征树立新的行业标准。我们设计立体纯寡核苷酸的合理过程使我们能够有选择地优化针对特定治疗方式的化学修饰，以产生同类最佳的寡核苷酸。

PRISM的优点

我们认为PRISM是寡核苷酸发展的重大进步。我们方法的优点包括：

我们的专有化学

骨干立体化学

在我们的基础Nature Biotechnology论文（Iwamoto N，et al. Nature Biotechnol。2017；35（9）：845-851），我们描述了我们的研究，使用我们的专有化学设计和合成基于mipomersen的立体纯寡核苷酸和寡核苷酸混合物。mipomersen是一种含有20个核苷酸和19个PS修饰的寡核苷酸，是通过传统的寡核苷酸化学合成的；因此，它是超过500,000种不同立体异构体的混合物（219 = 524,288）。我们合理地设计和合成了mipomersen的单个立体异构体，每个立体异构体都具有特定位置和不同的立体化学，并进行了将这些定义的立体异构体与mipomersen立体异构体进行比较的研究。这些和其他临床前研究表明，立体化学影响药理学，通过控制立体化学，我们可以调整药理学的多个方面，包括稳定性、催化活性和功效。

我们随后发表了多篇额外的手稿，这些手稿提供了强有力的证据，证明可以开发立体纯寡核苷酸，使其具有优于立体随机寡核苷酸的药理学。

PN骨干化学修改

我们对主干化学和立体化学对寡核苷酸药理学影响的初步研究集中在广泛使用的磷酸二酯（“PO”）和硫代磷酸盐（“PS”）主干上。2020年，我们将PN化学引入了我们的主链修饰剧目；这种主链修饰用含氮部分取代了磷酸二酯键中的非桥接氧原子。

我们已经将这些PN修饰——特别是磷酸基胍——融入到寡核苷酸化合物中。同PS修饰一样，PN修饰是手性的，我们有能力控制PN主链立体化学。与PS修饰不同，PN修饰是中性的，这意味着寡核苷酸的负电荷随着向主链添加的每一个PN修饰而降低。在临床前实验中，我们已经证明，在立体纯寡核苷酸中明智地使用PN主链化学修饰通常会增加我们的RNA编辑、siRNA、剪接和反义模式的效力、组织暴露和效果的持久性。

我们还研究了PN化学对细胞摄取和使用gymnotic或free摄取条件的贩运的影响。在下面标记的图表中，数据展示了含有PN化学成分的AIMers的细胞吸收改善，以浅蓝色显示，而没有PN化学成分的AIMers以深蓝色显示。在右侧，在标记为2的图表中，数据展示了AIMer从细胞内部内体释放的比例。与缺乏PN化学物质的AIMers相比，添加PN化学物质推动细胞摄取增加超过2倍，内体释放增加超过4倍。

下面，我们还展示了PN化学对细胞驻留的好处，含有PN的分子在细胞内持续存在的百分比更高，对核摄取有5倍的好处，最终，有证据表明，这种修饰导致在无细胞裂解物系统中的靶标接合显着提高了30倍。

RNA编辑– AIMer设计

利用PRISM，我们生成了立体纯靶向仪，针对化学和立体化学进行了优化，可在细胞模型中使用内源性ADAR酶促进RNA编辑。我们已经证明，添加PN化学物质可大幅提高效价和编辑效率。我们发表在Nature Biotechnology（Monian P，et。Al.，2022；doi.org/10.1038/s41587-022-01225-1）是第一份报告仅使用单链、GalNAC偶联寡核苷酸在NHP中成功进行RNA碱基编辑的科学出版物。在这篇手稿中，我们用我们的AIMers在体外展示了跨多种细胞系的高效RNA编辑，包括非人类灵长类动物（“NHP”）和人类原代肝细胞。我们观察到通过GalNAC介导的摄取，使用三种化学上不同的立体纯靶向物（ACTB 1、ACTB 2、ACTB 3）进行有效的、剂量依赖性的RNA编辑。

接下来，我们在NHPs中对这些相同的GalNAC偶联ACTB编辑靶向器进行了体内评估。为了这项研究，我们每天皮下给药一次NHPs，持续五天。我们在最后一次给药后两天和45天的基线时采集了肝脏活检样本，以评估编辑。与0%编辑的基线相比，我们在最后一次剂量后两天检测到高达50%的编辑。这些编辑结果是持久的：我们在最后一剂后45天继续看到显着的编辑。PK数据证实，当时仍可在肝脏中检测到大量AIME。为了评估整个转录组的脱靶编辑，使用了一种突变调用软件来调用编辑站点。从这个分析中，我们观察到了整个转录组的名义脱靶编辑。发生潜在脱靶编辑的站点主要映射到转录组的非编码区，在分析中要么读数覆盖率低，要么发生在低于10%的低百分比，表明这些是相对罕见的事件。

基础修改

2023年，我们将碱基修饰（例如，N-3-尿苷、N3U）引入到我们的化学修饰宝库中，使我们能够根据生物模式调整寡核苷酸的活性。例如，我们已经证明，在转录本编辑位点对面的RNA编辑寡核苷酸的“孤儿位置”引入N3U，可以在临床前研究中增强跨多个序列的RNA编辑。

在我们的2024年核酸研究论文（Lu et al.，2024 Nuc Acid Res；doi.org/10.1093/nar/gkae681 N）中，我们描述了具有碱基修饰和序列、糖和主干修饰的新AIMer设计（AIMER-D）的开发，这些设计比我们以前的设计（AIMER-S）提高了RNA编辑效率。结合主干AIMER-D模式和2 '糖修饰的AIMers支持跨多个序列的增强编辑效率。通过在孤儿位置加入N3U代替胞苷（C），实现了进一步的效率增益。分子建模表明，N3U可能通过稳定AIMER-ADAR相互作用并潜在地降低将目标碱基翻转到活性位点所需的能量来增强ADAR催化活性。支持这一假设的是，与跨多个序列和多个最近邻序列组合的含有C的靶标相比，含有N3U的靶标始终增强了RNA编辑。这些对AIMers的修饰改善了体外和体内的RNA编辑。

我们不断探索来自我们广泛保留的新修饰和修饰的新组合如何重新定义寡核苷酸疗法的可能性

RNAi-SpiNA设计

我们已经将我们的立体纯正PS和PN修饰应用于使用双链siRNA的siRNA模式。2023年4月，我们宣布在《核酸研究》杂志上发表我们的新型siRNA格式的临床前数据。临床前数据显示，在给予单次皮下GalNAC-siRNA剂量后，Argonaute2（“AGO2”）的载量达到了前所未有的水平，导致小鼠体内的效力和耐久性比对标siRNA形式有所改善。

我们继续通过我们的SpiNA设计改进我们的GalNAC-siRNA，通过进一步增加Ago2负载，能够改善RNA介导的沉默，与我们早期的siRNA设计（NAR）和行业基准（Ref，NAR：Liu et al.，2023 Nucleic Acids Research doi：10.1093/nar/gkad268）相比，导致效力和耐久性得到改善。如下图所示，我们已经看到在使用我们的GalNAC偶联siRNA的小鼠中，在单剂量2 mg/kg后，TTR mRNA沉默有所改善。

所有siRNA与具有最先进siRNA化学的文献参考构建体具有相同的序列和2 '-修饰

与参考和我们之前发表的siRNA构建体相比，SpiNA设计还显着提高了沉默的效力和持续时间，我们在小鼠中观察到了高达95%的TTR mRNA敲低，在单次给药后至少长达8周，如下图左图所示。我们已经证明，SpiNA的效力和活性持续时间的变化是由Ago2负载和PK的增加驱动的，与参考化合物相比，SpiNA推动了Ago2高达十倍的改善，如右图所示。

左图：C57BL/6小鼠单次皮下剂量0.5mg/kg；中图：C57BL/6小鼠单次皮下剂量2mg/kg；右图：C57BL/6小鼠单次皮下剂量0.5mg/kg

我们的合作

我们的业务战略是开发和商业化广泛的RNA药物管道。作为这一战略的一部分，我们已经签订并可能签订新的伙伴关系和合作协议，以此作为推进我们自己的治疗项目并最大限度地发挥其对患者的潜力的一种手段，投资于第三方技术以进一步加强PRISM，并利用外部合作伙伴关系将PRISM的影响范围扩展到我们的平台展示出竞争优势的治疗领域。

GSK

于2022年12月13日，Wave Life Sciences USA，Inc.（“Wave USA”）及Wave Life Sciences UK Limited（“Wave UK”），我们的两家直接全资附属公司，与GSK订立合作及许可协议（“GSK合作协议”），该协议于2023年1月27日生效。根据GSK合作协议，我们和GSK已同意在寡核苷酸疗法的研究、开发和商业化方面进行合作。此次发现合作的最初研究期限为四年，将我们的专有发现和药物开发平台PRISMTM与GSK的新颖基因洞察力及其全球开发和商业能力相结合。此外，GSK合作协议最初包含GSK对WVE-006的全球独家许可，WVE-006是我们针对α-1抗胰蛋白酶缺乏症的一流A-to-I（G）RNA编辑候选药物，并且在2026年2月，我们宣布从GSK手中重新获得WVE-006的全部权利。

根据GSK合作协议的条款，我们收到了1.7亿美元的预付款，其中包括1.20亿美元的现金付款和5000万美元的股权投资。此外，假设GSK的八个合作项目实现了启动、开发、启动和商业化里程碑，我们将有资格获得高达28亿美元的现金里程碑付款，这将在以下段落中进行描述。

目前的合作包括（1）一项发现合作，这使我们能够利用GSK新的基因见解所告知的目标推进多达三个项目；（2）一项发现合作，使GSK能够利用PRISM和我们的寡核苷酸专业知识和发现能力推进多达八个项目。此次合作将使我们能够继续建立基于转化寡核苷酸的疗法管道，并解锁疾病生物学的新领域。

GSK合作协议包括将研究期限延长至多三年的选项，这将增加双方可用的项目数量。我们将领导GSK的所有临床前研究和我们的合作项目，直至IND授权研究。我们将领导我们合作项目的IND授权研究、临床开发和商业化。GSK合作项目将转移给GSK进行IND授权研究、临床开发和商业化。假设GSK在合作下推进八个项目，实现启动、开发、发布和商业里程碑，我们将有资格获得高达12亿美元的启动、开发和发布里程碑，以及高达16亿美元的商业化里程碑，以及按净销售额百分比向低至十几岁的分级版税。假设我们通过实现预先确定的里程碑来推进我们的合作计划，GSK将有资格从我们那里获得特许权使用费和商业里程碑。

根据GSK合作协议，每一方向另一方授予双方各自合作计划产生的合作产品的某些许可以及特定的知识产权许可，以使另一方能够履行其在GSK合作协议下的义务和行使其权利，包括授予许可，使每一方能够根据GSK合作协议的条款进行研究、开发和商业化活动。对于合作中的目标，各方对彼此的排他性义务在逐个目标的基础上受到限制。

GSK合作协议，除非提前终止，将持续到以下日期：（i）就验证目标而言，此类验证目标未被推进合作计划的日期；或（ii）就合作目标而言，针对适用的合作目标的所有合作产品的特许权使用费期限已到期。GSK合作协议包含惯常的终止条款，包括某些为方便、违约和其他目的的终止权，包括基于目标/计划或GSK合作协议的全部内容。

关于上述5000万美元的股权投资，在我们签订GSK合作协议的同时，我们与GSK的关联公司Glaxo Group Limited（“GGL”）签订了股份购买协议，据此，我们同意以每股4.68美元的购买价格向GGL出售10,683，761股我们的普通股，总购买价格约为5000万美元（“GSK股权投资”）。GSK股权投资于2023年1月26日结束。GGL在GSK股权投资中购买的股份带有一定的登记权，这是此类交易的惯例。

阿修罗根

2019年11月，我们与分子诊断公司Asuragen（于2021年4月被Bio-Techne Corporation收购）就我们针对HD的研究性等位基因选择性治疗方案的伴随诊断的开发和潜在商业化订立协议。此次合作利用Asuragen市场领先的重复序列诊断专业知识，提供可扩展的SNP相位，以支持全球层面的开发计划和未来商业化。Asuragen利用了其AmplideX®PCR技术开发伴随诊断测试，旨在确定大小和

阶段HTT CAG与我们的高清节目WVE-003所针对的SNP重复。这些测试旨在帮助临床医生通过识别与CAG扩增等位基因相位的SNP来选择HD患者。

制造业

为提供药物物质的内部cGMP制造能力并提高我们的药物产品供应链的控制和可见性，我们于2016年9月就位于马萨诸塞州列克星敦的约90,000平方英尺的多用途设施签订了租约，并启动了制造空间和相关能力的建设。通过我们的内部制造，我们有能力支持多个发现、临床前和早期临床阶段项目，并拥有已建立的专业知识，可以跨多种模式高效地进行寡核苷酸的制造运行。除了制造空间，列克星敦工厂还包括额外的实验室和办公空间。该设施补充了我们现有的马萨诸塞州剑桥市实验室和办公空间总部，增强了我们为当前和未来的开发活动获得药物物质的能力，并可能提供商业规模的制造能力。2017年7月，我们占用了列克星敦工厂，并于2017年第四季度开始制造生产。

我们相信，利用我们的内部制造能力以及CMO的专业知识有助于我们的增长，并增强我们为当前和未来的研究、临床和早期商业开发活动获得药物物质的能力。我们相信，增加我们内部的cGMP制造能力，连同我们在外部建立的供应能力，将足以满足我们预期的未来几年的制造需求。我们监测制造药物物质和药物产品的产能的可用性，并相信我们与合同制造商的供应协议以及新供应协议的准备时间将使我们能够在需要时获得额外的产能。我们相信，我们的候选产品可以大规模生产，并具有生产和采购效率，这将导致具有商业竞争力的成本。

知识产权

我们相信，在我们的立体纯寡核苷酸的开发和商业化方面，我们拥有强大的知识产权地位。我们的知识产权组合包括旨在保护具有特定立体化学模式（例如，影响或赋予生物活性）的立体纯寡核苷酸组合物的文件，以及旨在保护具有特定立体化学模式的寡核苷酸的立体纯组合物的文件。我们的产品组合还包括专利方法和试剂的备案，以及能够生产这种立体纯寡核苷酸组合物的各种化学方法。此外，我们的产品组合还包括旨在保护使用立体纯寡核苷酸组合物方法的备案和旨在保护特定立体纯寡核苷酸产品的备案，例如具有特定序列、核苷和/或主干修饰模式、主干连接模式和/或主干手性中心模式的备案。

我们拥有或拥有全球专利申请的权利，这些专利申请保护我们用于制作立体纯寡核苷酸组合物的专有技术，还保护组合物本身，以及使用它们的方法，包括用于治疗疾病。我们的产品组合包括多项已发布的专利，包括在美国、欧洲和日本等主要市场司法管辖区的专利。我们在全球多个司法管辖区也有申请待处理，包括这些主要市场司法管辖区。

合成方法论

我们的专利组合包括保护合成方法学和/或用于生成立体纯寡核苷酸组合物的试剂的多个家族。

某些这类家庭的20年有效期从2029年到至少2045年不等。其中一些家族已在多个司法管辖区发布专利，包括在美国、欧洲和/或日本等主要市场司法管辖区，在包括这些主要市场司法管辖区在内的多个司法管辖区有未决申请，或处于国际舞台。

我们还与东京大学共同拥有针对某些合成寡核苷酸的方法和/或试剂的申请；它们的20年到期日期在2031年。

立体纯寡核苷酸组合物

我们的某些专利申请保护立体纯组分，特别是治疗相关的寡核苷酸。一些这样的文件针对的组合物，其寡核苷酸的特征是特定的化学修饰模式（包括碱基、糖和/或核苷酸间连接的修饰）和/或核苷酸间连接立体化学。某些专利申请描述了设计用于治疗特定疾病的特定组合物。我们的几项针对立体纯正组合物的专利申请已在多个司法管辖区进入国家阶段起诉，有些已在一个或多个司法管辖区发布；其他则处于国际阶段。某些申请提供20年的保护期限，从2033年到至少2045年不等。

我们还与Shin Nippon Biomedical Laboratories，Ltd.共同拥有多个专利家族，其中一些专利包括一项或多项已发布的专利，包括在主要市场司法管辖区；这些申请的20年期限延长至2033-2035年。

未来备案

我们保持着一个深思熟虑和雄心勃勃的计划，以开发和保护额外的知识产权，包括新的合成方法和试剂。我们还打算在我们最终确定线索和收集相关数据时，准备并提交专门用于保护单个候选产品及其用途的专利申请，预计其中将包括确认我们的候选产品的新颖和/或有益属性的比较数据。

新加坡知识产权法

新加坡《1994年专利法》（“新加坡专利法”）第34条规定，居住在新加坡的人在向新加坡境外的发明提交专利申请之前，必须获得新加坡专利注册处处长（“注册处处长”）的书面授权，除非已满足以下所有条件：（a）该人在向新加坡境外提交专利申请至少两个月前已向新加坡专利注册处提交同一发明的专利申请，且（b）新加坡专利注册处处长未，就本专利申请而言，根据《新加坡专利法》第33条发出指示，禁止或限制公布专利申请或其通讯中所载的信息给任何人士或描述的人士，或如注册官已发出任何该等指示，则所有该等指示均已被撤销。违反第34条是一种刑事犯罪，可处以不超过5000新元的罚款，或不超过两年的监禁，或两者并罚。有一些情况是，我们在新加坡境外进行了备案，可能有一些情况是，我们在未来被要求进行此类备案，而无需先获得书记官长的书面授权。我们已将此类申请通知书记官长，此后我们已采取措施解决第34条向前推进的要求。到目前为止，书记官长提出了一些被考虑的罪行的复合，每个被考虑的案件支付50至150新元的款项。根据新加坡法律，书记官长有酌处权提出此类罪行的复合，以支付最高2,500新元的款项，或在受到上述其他处罚的情况下起诉该罪行。根据注册官最近决定中的请求，我们已向新加坡知识产权局（“IPOS”）提交了多个专利家族的大约140项专利申请，其中大部分与先前报告的申请有关。根据IPOS目前对第34条的解释，IPOS可能会认为提交部分或全部这些申请违反了第34条的要求，我们正在等待IPOS对这些申请的决定。我们无法向您保证，注册官将提议复合任何违反第34条的行为，或者任何复合提议的金额将与之前的复合提议相似。

竞争

生物技术和医药市场的特点是技术快速进步、竞争激烈以及对专有产品的高度重视。虽然我们相信我们在寡核苷酸、科学知识和知识产权方面的专业知识为我们提供了竞争优势，但我们面临来自许多不同来源的潜在竞争，包括主要制药、专业制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私营研究机构。我们不仅要与其他专注于寡核苷酸的公司竞争，而且我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。

我们的许多竞争对手可能比我们在研发、制造、临床前测试、开展临床试验、获得监管批准和销售批准产品方面拥有明显更多的财务资源和专业知识。这些竞争对手还在招募和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场所和临床试验的患者登记，以及获得与我们的项目互补或必要的技术方面与我们展开竞争。制药、生物技术和诊断行业的并购可能会导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手之间。较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

肥胖

美国批准用于治疗肥胖症的GLP-1受体激动剂有两种：Saxenda（利拉鲁肽，诺和诺德）和Wegovy/Wegovy丸（semaglutide，诺和诺德）。Zepbound（tirzepatide，礼来），于2023年11月获得FDA批准，是一款GLP-1/GIP受体激动剂。除这些获批疗法外，还有其他在研口服GLP-1受体激动剂、其他GLP-1受体激动剂组合（如GLP-1/GIP/胰高血糖素受体激动剂、GLP-1/胰高血糖素受体激动剂、GLP-1/胰淀素受体激动剂、GLP-1/GLP-2受体激动剂等），以及处于临床开发不同阶段的其他机制（如胰淀素）。FDA批准的其他肥胖疗法包括Xenical（H2-Pharma）、Qsymia（Vivus）和Contrave（Currax Pharmaceuticals）。

Arrowhead、Rona Therapeutics、Vial、BaseCure Therapeutics、SanegeneBio和恒瑞有针对INHBE的siRNA项目处于1期或1/2期开发阶段，Alnylam和Innovent等有临床前INHBE项目。iBio有针对Activin E的临床前抗体项目。此外，其他多家公司正在寻求与GLP-1受体激动剂互补的肥胖治疗方法，旨在减少脂肪质量，同时保持或增加瘦体重。

Alpha-1抗胰蛋白酶缺乏症（“AATD”）

美国批准用于AATD的治疗药物有五种：Prolastin（Grifols）、Prolastin-C（Grifols）、Aralast NP（Takeda）、Zemaira（CSL Behring）、Glassia（Takeda）。这五种药物均含有血浆来源的人α 1-蛋白酶抑制剂，适用于因α 1-蛋白酶抑制剂（Alpha1-PI）先天性缺乏而患有肺气肿的成人的慢性增强和维持治疗。每一项的处方信息都指出，在Alpha1-PI缺乏症中，使用任何α 1-蛋白酶抑制剂的增强疗法对肺部恶化和肺气肿进展的影响尚未在随机对照临床试验中得到证明。

据我们所知，目前除了WVE-006之外，没有针对AATD的RNA编辑程序处于临床开发阶段，但Korro Bio和AIRNA都有处于临床前开发阶段的程序。Beam Therapeutics有一项1/2期研究，YolTech Therapeutics有一项由研究者发起的1期试验，该试验正在进行中，采用DNA碱基编辑方法。三家公司正在开发主要编辑方法，其中包括正在启动1/2期研究的Tessera Therapeutics，以及在临床前开发中有项目的CRISPR Therapeutics和Prime Medicine。还有多家公司的AATD肺病临床开发中有在研药物：Krystal Biotech（1期）、Mereo BioPharma（2期完成）、赛诺菲（2期）等。箭头制药与武田有一款在研药处于AATD肝病3期临床开发中。

杜氏肌营养不良症（“DMD”）

美国有两种外显子跳过治疗药物被批准用于治疗符合外显子53跳过的DMD基因确诊突变患者的DMD：Sarepta医疗的Vyondys 53（golodirsen）于2019年获得批准，NS Pharma的Viltepso（viltolarsen）于2020年获得批准。这两种疗法都获得了基于抗肌萎缩蛋白生产的加速批准，根据美国的加速批准规定，FDA要求Sarepta和NS Pharma各自进行一项临床试验，以验证和描述其药物的临床益处。如果试验未能验证临床获益，FDA可能会启动程序撤回对相应药物的批准。迄今为止，尚未确定Vyondys 53或Viltepso的临床益处。

Sarepta医疗的Elevidys是一种微肌营养不良蛋白基因疗法，在美国和一些前欧盟市场有售。它目前在美国的适应症是针对年龄至少四岁的DMD非卧床患者，这些患者在DMD基因中有确认的突变。这包括有适合外显子53跳过的DMD突变的患者。

其他可用于DMD的疗法包括2023年在美国和欧盟获得批准的替代甾体药物催化剂制药的Agamree（vamorolone）、PTC Therapeutics的Emflaza（steroid，现为仿制药）以及Italfarmaco/ITF Therapeutics的组蛋白去乙酰化酶抑制剂Duvyzat（givinostat），该抑制剂于2024年在美国获得批准。

其他几家公司在临床开发中有更广泛地针对DMD的研究药物，包括容易发生外显子53跳过的患者。其中包括Capricor Therapeutics（FDA预注册）、Dystrogen Therapeutics（Phase 1）、Edgewise Therapeutics（Phase 2）、Regenxbio（Phase 3）、Satellos Bioscience（Phase 1）、Solid Biosciences（Phase 3）等。根据现有信息，我们认为没有其他公司在临床开发中有专门针对外显子53跳过的研究项目。几家公司也有正在进行的DMD临床前项目，这些项目可能直接或间接针对容易发生外显子53跳过的患者。这些公司包括达因治疗、Precision生物科学、福泰制药等。

亨廷顿病（“HD”）

目前还没有获得批准的可用于减缓HD进展的治疗方法。Austedo（Teva）、tetrabenazine（仿制药），以及2023年的Ingrezza（神经分泌生物科学）已被批准用于治疗与HD相关的舞蹈症。

我们认为，根据公开信息，Alnylam（1期）、Annexon生物科学（2期完成）、伊奥尼斯制药和罗氏（1期等位基因选择性和2期泛沉默）、Prilenia Therapeutics（3期）、PTC Therapeutics/Novartis（2期）、罗氏（1/2期）、Skyhawk Therapeutics（2/3期）、uniQure（1/2期）、Vico Therapeutics（1/2期）等均有旨在减缓HD进展的在研药物临床开发。据我们所知，我们拥有最先进的针对等位基因选择性MHTT降低的临床阶段方案。

有几家公司的HD发现或临床前项目正在进行中，包括Atalanta Therapeutics、Ophidion、Sangamo Therapeutics和武田、Sarepta医疗、Voyager Therapeutics和诺华等。

治疗与HD相关症状的分子也在研发中。例如，SOM Biotech已经完成了HD舞蹈症研究药物的2期研究。

政府监管

FDA对药品的批准程序

在美国，医药产品受到FDA的广泛监管。联邦食品、药品和化妆品法案（“FDCA”）以及其他联邦和州法规和条例，除其他外，对医药产品的研究、开发、测试、制造、储存、记录保存、批准、标签、推广和营销、分销、批准后监测和报告、抽样以及进出口等进行管理。不遵守适用的FDA或其他要求可能会使制药公司受到各种行政或司法制裁，例如FDA拒绝批准未决申请、临床暂停、警告信、召回或扣押药品产品、部分或全部暂停生产、药品产品退出市场、禁令、罚款、民事处罚或刑事起诉。

任何新药，如新的分子或化学实体，或先前批准的产品的新剂型、新用途或新给药途径，都需要获得FDA批准才能在美国上市。FDA要求的新药产品在美国上市前的流程一般涉及：

制造开发、临床前和临床测试以及监管审查过程需要大量的时间、精力和财政资源。制造开发包括产品化学、配方的实验室评估、制造和控制程序的开发、稳定性的评估，以及确保产品质量持续的程序的建立。

非临床试验可能包括体外和体内（动物模型）研究，以评估候选产品的毒性和其他安全性特征，以及药物药理学和PD的重要方面。2022年12月29日签署成为法律的2023年《综合拨款法》（P.L.117-328）修订了FDCA和《公共卫生服务法》，明确规定药物和生物制剂的非临床测试可能包括但不是必须包括体内动物测试。根据修订后的语言，申办者可以通过完成各种体外检测（例如基于细胞的检测、器官芯片或微生理系统）、计算机研究（即计算机建模）、其他基于人类或非人类生物学的测试（例如生物打印）或体内动物测试来满足非临床测试要求。

非临床试验的结果，连同制造信息、分析数据和拟议的临床试验方案等信息，作为IND的一部分提交给FDA。一些长期的非临床测试，以进一步建立候选产品的安全性概况，以及制造工艺开发和药物质量评估，在提交IND后继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天的时间段内提出与拟议临床试验相关的担忧或问题并将IND置于临床暂停状态。在这种情况下，IND申办者必须解决所有悬而未决的问题，临床试验才能开始。因此，我们提交的IND可能不会导致FDA授权开始临床试验。在产品开发期间进行的每一项连续临床试验，或者在试验设计方面发生变化的情况下，也必须向现有的IND单独提交。即使IND生效并且试验在没有FDA最初反对的情况下进行，如果FDA有顾虑，比如如果出现不可接受的安全风险，可能会在以后停止试验。

此外，每个提议进行临床试验的地点的IRB必须在该地点开始试验之前审查和批准任何临床试验的计划和受试者的知情同意信息，并且它必须每年对研究进行持续审查，直到试验完成。FDA或申办者可能会随时以各种理由暂停一项临床试验，包括发现受试者或患者正面临不可接受的健康风险，或者该试验未按照临床计划或未按照GCP进行。同样，如果临床试验没有按照IRB的要求进行，或者药物对患者造成了意想不到的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。

临床试验涉及根据GCP以及其他规定，包括（其中包括）所有研究对象就其参与任何临床试验提供书面知情同意书的要求，在合格研究人员的监督下向人类受试者施用候选产品。某些FDA监管产品的临床试验发起者通常必须注册并向美国国立卫生研究院（“NIH”）维护的公共登记处披露某些临床试验信息。特别是与产品、患者人群、阶段调查、研究地点位置等临床试验相关的信息，作为临床试验注册的一部分予以公开。竞争对手可以利用这些公开的信息来获得有关开发计划进展的知识。尽管申办者也有义务在完成后披露其临床试验的结果，但在某些情况下，这种披露可能会在试验完成之日后最多延迟两年。未及时注册涵盖的临床研究或未按法律规定提交研究结果可能会导致民事罚款，也会阻止不合规方获得联邦政府未来的赠款资金。美国国立卫生研究院关于ClinicalTrials.gov注册和报告要求的最终规则于2017年生效，政府已对不合规的临床试验申办者提起执法行动。

人体临床试验通常在以下顺序阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

必须至少每年向FDA提交详细说明从临床试验中收集的进展和安全性数据的进度报告。如果发生某些SAE，则更频繁地提交安全报告。1期、2期和3期临床试验可能无法在任何规定期限内成功完成，或根本无法完成。FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP以及作为NDA审查一部分提交的临床数据的完整性。

在2023年的《综合拨款法案》中，国会修改了FDCA，要求一项3期临床试验的赞助者，或支持上市许可的新药的其他“关键研究”，提交此类临床试验的多样性行动计划。行动计划必须包括赞助商的招生多样性目标，以及目标的基本原理和赞助商将如何实现这些目标的描述。申办者必须在申办者将试验方案提交给该机构审查时向FDA提交多样性行动计划。FDA可能会对多样性行动计划的部分或全部要求给予豁免。如果FDA反对赞助商的多元化行动计划，并要求赞助商修改计划或采取其他行动，可能会延迟试验启动。

假设成功完成所需的临床测试，临床前研究和临床试验的结果，连同与产品的药理学、化学、制造和控制以及提议的标签相关的信息，将作为NDA的一部分提交给FDA，请求批准该产品用于一个或多个适应症的上市。数据可能来自公司赞助的旨在测试产品使用的安全性和有效性的临床试验，也可能来自多种替代来源，包括研究人员发起的研究。为支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定研究产品的安全性和有效性，使FDA满意。根据联邦法律，提交带有临床数据的NDA的费用是可观的（例如，在2026财年，这项申请费用超过460万美元），批准的NDA的发起人也需要缴纳年度计划费用，目前每个计划超过44万美元。这些费用通常每年调整一次，但在某些情况下可能会有豁免和豁免，包括具有孤儿指定的产品的NDA费用。

FDA在收到NDA后有60天的时间，根据该机构的门槛认定，即该申请足够完整，可以进行实质性审查，从而确定该申请是否会被接受备案。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受NDA进行审查。任何重新提交的申请，在被拒绝提交诉讼之后，也需要经过60天的审查，然后FDA才会接受其提交。

根据《处方药用户费用法案》（“PDUFA”），对于原始NDA，FDA从申请日起有十个月时间完成对标准申请的初步审查并对申请人作出答复，对于具有优先审查的申请，从申请日起有六个月时间。对于所有新的分子实体（“NME”）NDA，十个月和六个月的时间段从提交日期开始；对于所有其他原始申请，十个月和六个月的时间段从提交日期开始。尽管有这些审查目标，FDA对NDA的审查超出目标日期的情况并不少见。

一旦提交被接受备案，FDA就开始深入审查。如上所述，FDA已同意在NDA的审查过程中指定绩效目标。大多数这类申请是指自被接受备案之日起十个月内（即自提交之日起12个月内）进行审查，大多数“优先审查”产品的申请是指自申请被接受备案之日起六个月内（即自提交之日起八个月内）进行审查。FDA可能会将审查过程再延长三个月，以考虑新信息，或者在申请人提供澄清以解决FDA在最初提交后发现的突出缺陷的情况下。

在批准NDA之前，FDA可能会检查生产该产品的一个或多个设施。FDA不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP。FDA还可能检查一个或多个进行关键试验的临床地点以及对试验进行监督的合同研究组织设施，以确保符合GCP和研究数据的完整性。

此外，FDA可能会将任何NDA，包括提出安全性或有效性难题的新型候选药物申请，提交给咨询委员会。通常，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估并就申请是否应获得批准以及在什么条件下提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但在做出批准的最终决定时会考虑这些建议。FDA可能会重新分析临床试验数据，这可能会导致FDA和申请人在NDA审查过程中进行广泛讨论。如果FDA确定REMS对于确保药物的益处大于其风险并确保药物或生物制品的安全使用是必要的，它也可能要求提交风险评估和缓解策略（“REMS”）。REMS可能包括用药指南、医生沟通计划、评估计划和/或确保安全使用的要素，例如限制性分配方法、患者登记或其他风险最小化工具。此外，REMS必须包括评估战略的时间表，通常是在战略批准后的18个月、三年和七年。FDA根据具体情况确定REMS的要求，以及具体的REMS规定。如果FDA认定需要REMS，NDA的发起人必须提交提议的REMS。如果需要，FDA将不会批准没有REMS的NDA。

在确定REMS是否必要时，FDA可能会考虑可能使用该药物的人群规模、要治疗的疾病或状况的严重性、药物的预期获益、治疗的持续时间、已知或潜在不良事件的严重性以及该药物是否为NME。如果FDA确定REMS是必要的，药物赞助商必须在批准时同意REMS计划，或者在以后的重要新风险信息曝光时同意。如果FDA根据新的安全信息确定REMS对于确保药物的益处大于风险是必要的，FDA可能会对已上市的药物施加REMS要求。

根据经修订的《儿科研究公平法》（“PREA”），NDA或NDA的补充必须包含足够的数据，以评估候选产品在所有相关儿科人群中针对声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品安全有效的每个儿科人群的给药和给药。FDA可能会批准推迟提交儿科数据或全部或部分豁免。PREA要求计划提交包含新活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药途径的产品的上市申请的申办者，必须在第2阶段会议结束后的60天内提交初始儿科研究计划（“PSP”），如果没有此类会议，则在实际可行的情况下尽早在3期或2/3期临床试验开始前提交。初始PSP必须包括申办者计划进行的一项或多项儿科研究的概要，包括试验目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由，以及任何关于推迟儿科评估或完全或部分放弃提供儿科研究数据以及支持性信息的要求的请求。FDA和申办者必须就PSP达成一致意见。如果需要根据从临床前研究、早期临床试验或其他临床开发计划收集的数据考虑对儿科计划的更改，申办者可以随时提交对商定的初始PSP的修订。

FDA审查NDA以确定，除其他事项外，产品是否对其预期用途安全有效，以及其制造是否符合cGMP，以确保和保留产品的身份、强度、质量和纯度。审批过程漫长且通常很困难，如果不满足适用的监管标准或可能需要额外的临床或其他数据和信息，FDA可能会拒绝批准NDA。根据FDA对NDA的评估和随附的信息，包括对制造设施的检查结果，可能会发布批准信或完整的

回复函（“CRL”）。批准书授权该产品商业上市，并附特定适应症的特定处方信息。CRL表示申请的审查周期已完成，并且该申请的现有形式将不会被批准。CRL概述了提交中的缺陷，并且可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑该申请。CRL可能需要额外的临床或其他数据、额外的关键3期临床试验和/或与临床试验、非临床研究或制造相关的其他重大且耗时的要求。2025年9月，FDA在向各自的赞助商发放CRL后不久就开始发布CRL，打破了长期以来在产品获得批准后发布带有批准文件的CRL的代理传统。尽管CRL是公开的，但FDA在发布之前会对商业机密和机密商业信息进行编辑。如果签发了CRL，申请人可以选择重新提交NDA以解决信函中确定的所有缺陷，或者撤回申请。FDA已承诺在两个月或六个月内根据所包含信息的类型，对此类重新提交进行审查，以响应已发布的CRL。即使提交了这些额外信息，FDA最终也可能决定该申请不满足批准的监管标准。如果缺陷已得到FDA满意的解决，FDA通常会发出批准函。

如果未满足持续的监管要求，或者在产品上市后发现安全问题，FDA可能会撤回产品批准。此外，FDA可能会要求批准后的测试，包括4期研究，以及监督计划，以监测已商业化的已批准产品的效果，FDA有权根据这些上市后计划的结果阻止或限制产品的进一步营销。产品可能仅针对已批准的适应症并根据已批准标签的规定上市，即使FDA批准了产品，FDA也可能会限制已批准的产品使用适应症或施加其他条件，包括标签或分销限制或其他风险管理机制，例如黑框警告，这突出了在REMS计划下应减轻的严重安全问题。此外，如果产品有任何修改，包括适应症、标签或制造工艺或设施的变化，通常要求公司提交并获得FDA对补充NDA的批准，这可能要求公司开发额外的数据或进行额外的非临床研究和临床试验。

快速通道、突破性疗法和优先审评指定

如果某些产品旨在解决严重或危及生命的疾病或病症治疗中未满足的医疗需求，FDA有权指定这些产品进行加速开发或审查。这些项目包括快速通道指定、突破性疗法指定和优先审评指定。

要获得快速通道指定的资格，FDA必须根据赞助商的请求确定产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并通过在不存在的情况下提供一种疗法或基于疗效或安全因素可能优于现有疗法的疗法来证明解决未满足的医疗需求的潜力。快速通道指定为与FDA审查团队进行更频繁的互动提供了机会，以加快产品的开发和审查。FDA还可以在提交完整申请之前滚动审查快速通道产品的NDA部分，前提是申办者和FDA就提交申请部分的时间表达成一致，并且申办者在提交NDA第一部分时支付任何所需的用户费用。此外，如果临床试验过程中出现的数据不再支持快速通道指定，快速通道指定可能会被申办者撤回或被FDA撤销。

此外，2012年，国会根据IND赞助商的请求，为被FDA指定为“突破性疗法”的候选产品制定了一项监管计划。突破性疗法被定义为一种药物或生物制剂，旨在单独或与一种或多种其他药物或生物制剂联合使用，以治疗严重或危及生命的疾病或状况，初步临床证据表明该药物或生物制剂可能在一个或多个具有临床意义的终点表现出比现有疗法的显着改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。被指定为突破性疗法的药物或生物制剂也有资格获得各自上市申请的加速批准。FDA必须针对突破性疗法采取某些行动，例如与产品赞助商及时举行会议并向其提供建议，这些会议旨在加快突破性疗法批准申请的开发和审查。

如果一种产品是治疗严重疾病的药物或生物制剂，并且如果获得批准，将比现有疗法在安全性或有效性方面有显着改善，FDA可能会指定该产品进行优先审查。FDA在提交上市申请时，根据个案确定与其他可用疗法相比，提议的药物是否代表着治疗、预防或诊断疾病的显着改善。显着改善可以通过以下证据来说明：在治疗某种疾病方面的有效性增加、限制治疗的药物反应的消除或显着减少、记录在案的患者依从性增强可能导致严重结果的改善，或在新的亚群中的安全性和有效性的证据。优先审评指定旨在将整体注意力和资源引导至此类申请的评估，并将FDA对NME NDA采取行动的目标从提交之日起的十个月缩短至六个月。

2025年，FDA创建了一个新的试点凭证计划，称为专员国家优先凭证（“CNPV”），目标是从根本上加快药品和生物制品审评和批准程序。该机构可能会将CNPV授予一家公司或特定的候选产品，这些产品证明符合某些国家卫生优先事项。FDA的目标是在申请日期后的一到两个月内对使用CNPV的营销申请采取行动。即使一种产品符合一个或

更多此类方案，FDA可能会在之后决定产品不再符合资格条件或决定FDA审查或批准的时间周期不会缩短。此外，这些方案都不会改变审批标准，最终可能不会加快开发或审批进程。

加速审批路径

此外，因其在治疗严重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性以及与现有治疗方法相比提供有意义的治疗益处而进行研究的产品可能会获得FDA的加速批准，并且可能会在充分且控制良好的临床试验的基础上获得批准，这些试验确定该药物产品对合理可能预测临床益处的替代终点具有影响。考虑到病情的严重性、罕见性或普遍性以及替代疗法的可得性或缺乏，当产品对可在不可逆发病率或死亡率（“IMM”）影响之前测量的中间临床终点产生影响，并且有合理可能预测对IMM或其他临床获益的影响时，FDA也可以批准此类药物或生物制剂的加速批准。作为批准的条件，FDA将要求获得加速批准的药物的赞助商进行上市后临床试验，以验证和描述对IMM或其他临床终点的预测效果，并且该产品可能会受到加速退出程序。获得加速批准的药物和生物制剂必须满足与获得传统批准的药物和生物制剂相同的安全性和有效性法定标准。

就加速批准而言，替代终点是一种标志物，例如实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床获益的测量，但其本身并不是临床获益的测量。替代终点通常可以比临床终点更容易或更快速地测量。中间临床终点是对被认为有合理可能预测药物临床获益的治疗效果的测量，例如对IMM的影响。基于中间临床终点的加速批准数量有限。FDA在基于中间临床终点的加速批准方面经验有限，但已表示，当由终点衡量的治疗效果本身不是传统批准的临床益处和基础时，如果有依据可以得出结论，即治疗效果有合理可能预测药物的最终长期临床益处，则此类终点通常可能支持加速批准。

加速批准途径最常用于病程较长且需要较长时间来衡量药物预期临床获益的环境中，即使对代孕或中间临床终点的影响迅速发生。例如，加速批准已被广泛用于治疗多种癌症的药物的开发和批准，其中治疗的目标通常是提高生存率或降低发病率，典型病程的持续时间需要漫长的、有时是大型的临床试验来证明临床或生存获益。

加速批准途径取决于申办者是否同意以勤勉的方式开展额外的批准后验证性研究（ies），以验证和描述药物的临床益处。因此，在此基础上批准的药物需要遵守严格的上市后合规要求，包括完成临床试验以确定对临床终点的效果。未能进行和完成所需的验证性研究（ies）以确认产品的预测临床益处将允许FDA撤回对该药物的批准。作为2023年《综合拨款法案》的一部分，国会向FDA提供了额外的法定权力，以减轻此前获得加速批准的无效药物继续营销对患者的潜在风险。根据该法案对FDCA的修订，FDA可能会要求产品的赞助商正在进行验证性试验，以此作为加速批准NDA的条件。申办者还必须每六个月提交一次验证性试验的进度报告，直到试验完成，并且此类报告将在FDA的网站上发布。修正案还让FDA可以选择在申办者的验证性试验未能验证产品声称的临床益处的情况下，使用加急程序撤回产品批准。

根据加速批准计划正在考虑和批准的产品候选者的所有宣传材料均需接受FDA的事先审查。

批后要求

一旦NDA获得批准，产品将受到FDA的持续监管，其中包括与安全监测和不良事件报告、定期报告、持续的cGMP合规和质量监督、遵守上市后承诺、记录保存、广告和促销以及报告制造和标签变更（如适用）有关的要求。

此外，药品生产企业和其他参与批准药品制造和分销的实体（包括第三方生产企业）需在FDA和部分国家机关注册机构，并接受FDA和部分国家机关定期公布或突击检查，以评估符合cGMP的情况。制造工艺的变更受到严格监管，通常需要事先获得FDA批准才能实施。FDA的规定还要求对任何偏离cGMP的情况进行调查和更正，有时还需要通知。这些法规对赞助商和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出了报告和文件要求。相应地，生产企业必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规。

一旦获得批准，如果不遵守监管要求和标准，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。发现产品以前未知的问题，包括未列出的严重程度或频率的不良事件，或制造过程，或未能遵守监管要求，例如不遵守cGMP或未能更正先前确定的检查结果，可能会导致对批准的标签进行强制性修订，以增加新的安全信息；实施上市后或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划施加分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。虽然医生一般可能会开出一种药物用于标签外用途，但生产企业可能只会按照批准的产品标签来推广该药物。FDA和其他机构积极执行禁止宣传标签外用途的法律法规，被发现宣传有关产品的虚假和误导性信息的公司可能会在联邦和州一级承担重大责任。

此外，处方药产品的分销受《处方药营销法案》（简称“PDMA”）的约束，该法案在联邦一级规范药品和药品样本的分销，并为各州对药品分销商的注册和监管设定了最低标准。PDMA和州法律都限制了处方药产品样本的分发，并提出了确保分发问责制的要求。此外，还颁布了《药品供应链安全法案》（“DSCSA”），旨在建立一个电子系统，以识别和追踪在美国分销的某些处方药。DSCSA要求药品制造商、批发分销商和配药商承担资源密集型义务。可能会不时实施新的立法和法规，这可能会显着改变有关FDA监管产品的批准、制造和营销的法定条款。无法预测是否会颁布进一步的立法或监管变化，或者FDA的法规、指南或解释发生变化，或者这些变化可能会产生什么影响（如果有的话）。

孤儿药指定

根据《孤儿药法案》，FDA可授予旨在治疗罕见疾病或病症的药物孤儿药资格，定义为在美国影响少于20万人或超过20万人且没有合理预期从美国的产品销售中收回产品开发成本的药物。在提交NDA之前，必须申请孤儿药指定。在FDA授予孤儿药认定后，该药的身份及其潜在的孤儿用途将由FDA公开披露；贴文还将表明一种药物是否不再被指定为孤儿药。多个候选产品可能获得同一适应症的孤儿药认定。孤儿药认定不会在监管审评审批过程中传递任何优势或缩短持续时间。

根据PREA，获得孤儿药认定的产品的儿科调查不需要提交儿科评估。然而，根据2017年FDA重新授权法案（“FDASIA”），PREA的范围被扩大到要求对旨在治疗成人癌症的产品进行儿科研究，这些产品针对的是一个分子靶点，并且被确定与儿科癌症的生长或进展具有实质性相关性。此外，FDA在2018年最终确定了指导意见，表示预计不会向用于常见疾病儿科亚群的产品授予任何额外的孤儿药指定。尽管如此，当FDA预防、诊断或治疗（i）包括罕见儿科亚群的罕见疾病，（ii）构成有效孤儿亚群的儿科亚群，或（iii）实际上是儿科人群中与成年人群不同的疾病的罕见疾病时，FDA仍打算授予在其他方面符合所有其他指定标准的药物或生物制剂的孤儿药指定。

如果孤儿药指定产品随后因其设计的疾病获得FDA批准，则该产品将有权获得七年的产品独占权，这意味着FDA不得批准任何其他针对相同适应症的相同药物上市申请，除非在非常有限的情况下（例如通过更大的有效性、更高的安全性或为患者护理提供重大贡献的方式或在药物供应问题的情况下）显示出对具有孤儿独占权的产品的临床优越性），为期七年。孤儿药独占性不会阻止针对同一罕见疾病或病症的不同药物或生物制剂的批准，也不会阻止针对不同病症的相同药物或生物制剂的批准。如果竞争对手获得FDA定义的同一药物的批准，或者如果我们的候选产品被确定为与针对相同适应症或疾病的竞争对手的产品相同的药物，该竞争对手的排他性可能会在七年内阻止我们的候选产品在指定的孤儿适应症中的批准，除非我们的产品被证明在临床上优于竞争对手的药物。

具有孤儿药认定的产品，如果被批准用于比其获得孤儿认定的适应症范围更广的用途，则不得获得孤儿独占权。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证产品的足够数量以满足患有罕见疾病或病症的患者的需求，则可能会失去孤儿药在美国的独家营销权。

最近的法庭案件对FDA确定孤儿药独占权范围的方法提出了质疑；然而，此时该机构继续适用其对管理条例的长期解释，并表示不打算改变任何孤儿药实施条例。

欧盟孤儿药指定

在欧盟，欧盟委员会（“欧盟委员会”）的孤儿药指定为公司开发和销售符合以下要求的疗法提供了监管和财务激励：（1）该产品旨在用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病；（2）（a）此类疾病在提出申请时在欧盟影响的人数不超过10,000人中的5人，或（b）该产品在没有孤儿身份带来的益处的情况下，不会在欧盟产生足够的回报来证明投资是合理的；（3）在欧盟授权销售的此类病症不存在令人满意的诊断、预防或治疗方法，或者如果存在此类方法，该产品将对受该病症影响的人产生重大益处，如条例（EC）847/2000中所定义。要被考虑在欧盟指定孤儿药，公司必须提供数据，证明在治疗该疾病时使用研究疗法的合理性，并确定该药物有可能提供相关优势或对现有疗法的患者护理做出重大贡献。

被欧盟委员会指定为孤儿药的药品可获得的激励措施包括产品批准后在欧盟的十年市场独占权、有条件上市许可的资格、在产品开发阶段以减免费用获得欧洲药品管理局的协议援助以及直接获得欧盟的集中上市许可。如果在第五年年底不再满足孤儿药指定标准，包括证明产品有足够的利润而不能证明有理由维持市场独占性的情况下，独占期可能会减至六年。此外，经原孤儿药产品上市许可持有人同意或者原孤儿药产品生产企业不能供应足量产品的，可以对十年期间内具有相同孤儿药适应症的同类药品授予上市许可。具有相同孤儿适应症的同类药品，被认为比原孤儿药产品更安全、更有效或者在临床上具有其他优越性的，也可以给予上市许可。提交上市许可申请前必须申请孤儿药定点。孤儿药指定本身并不会在监管审查和授权过程中传递任何优势，也不会缩短持续时间。

儿科独占性和儿科使用

《儿童最佳药品法案》（“BPCA”）为NDA持有者提供了六个月的非专利营销独占期，如果满足某些条件，该独占期将附加于FDA列出的任何其他药物独占权——专利或非专利。儿科独占的条件包括FDA确定与儿科人群使用新药有关的信息可能会在该人群中产生健康益处；FDA对儿科研究的书面请求；申请人同意进行所要求的研究，按照书面请求完成研究，以及FDA在法定时间范围内接受所要求的研究报告。数据不需要表明产品在所研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验被认为公平地回应了FDA的要求，则给予额外的保护。如果所要求的儿科研究报告在法定时限内提交给FDA并被FDA接受，则无论该产品涵盖的任何法定或监管的排他性或专利保护期限均延长六个月。这不是专利期限延长，但有效延长了FDA不能批准同一药物产品针对相同适应症的另一项申请的监管期。发出书面请求并不要求申办者进行所描述的研究。BPCA下的申请被视为优先申请。

The Hatch-Waxman Act and Marketing Exclusivity

1984年，随着FDCA的Hatch-Waxman修正案获得通过，国会授权FDA批准与FDA先前根据法规的NDA条款批准的药物相同的仿制药，并且还颁布了FDCA的第505（b）（2）条。要获得仿制药批准，申请人必须提交简略新药申请（“ANDA”）以

机构。为支持此类申请，仿制药制造商可能依赖对先前根据NDA批准的药物产品（称为参考上市药物（“RLD”））进行的临床前和临床测试。具体地说，为了使ANDA获得批准，FDA必须发现仿制药版本在活性成分、给药途径、剂型和药物强度方面与RLD相同。同时，FDA还必须确定该仿制药与创新药物具有“生物等效性”。

相比之下，第505（b）（2）节使申请人能够部分依赖FDA对现有产品的安全性和有效性数据的先前调查结果，或已发表的文献，以支持其申请。第505（b）（2）节NDA可能为FDA批准先前批准的产品的新的或改进的配方或新用途提供替代路径；例如，申请人可能正在寻求批准，以将先前批准的药物用于新的适应症或需要新的临床数据来证明安全性或有效性的新患者群体。第505（b）（2）节允许提交NDA，如果批准所需的至少部分信息来自不是由申请人进行或为申请人进行的研究，并且申请人没有获得参考权。第505（b）（2）条的申请人可以消除进行某些非临床或临床研究的需要，前提是它可以证明依赖为先前批准的产品进行的研究在科学上是适当的。与生物等效版本创新药物的开发商使用的ANDA途径不同，该途径不允许申请人提交除生物利用度或生物等效性数据之外的新临床数据，505（b）（2）监管途径并不排除后续申请人需要进行额外临床试验或非临床研究的可能性；例如，他们可能正在寻求批准将先前批准的药物用于新的适应症或需要新的临床数据来证明安全性或有效性的新患者群体。然后，FDA可以批准新产品用于RLD已获批准的全部或部分标签适应症，或适用于第505（b）（2）节申请人寻求的任何新适应症。

一旦一种新的化学实体（“NCE”）获得NDA批准，该药物是一种在任何其他NDA中均未获得FDA批准的不含活性部分的药物，该药物将获得五年的营销独占权。在独占期内，如果申请人不拥有或不拥有批准所需的所有数据的合法参考权，FDA不能接受另一家公司就此类药物的另一版本提交的任何ANDA或505（b）（2）NDA进行审查。但是，如果在NCE专利上提交的第IV款认证表明RLD的所列专利无效或不会受到后续产品的侵犯，并且如果申请是基于新的适应症或新的配方提交的，则在批准后的任何时间，可以在NCE独占权到期前一年提交后续产品申请。

Hatch-Waxman法案还规定了NDA、505（b）（2）NDA或对现有NDA的补充的三年数据独占权，如果FDA认为由申请人进行或赞助的生物利用度研究以外的新临床调查对批准申请至关重要，例如，现有药物的新适应症、剂量或强度。这项为期三年的独占权仅涵盖与新的临床研究相关的使用条件，并不禁止FDA批准含有原始活性剂的药物的后续申请。如果橙皮书中没有列出的专利，则可能没有第IV款认证，因此，在独占期届满之前不得提交ANDA或505（b）（2）NDA。五年和三年的排他性也不会延迟根据FDCA第505（b）（1）条提交的传统NDA的提交或批准。然而，提交传统NDA的申请人将被要求进行或获得所有临床前研究以及证明安全性和有效性所必需的充分和良好控制的临床试验的参照权。

专利期限恢复

根据FDA批准使用我们的治疗候选药物的时间、持续时间和具体情况，我们的一些美国专利可能有资格根据《Hatch-Waxman法案》获得有限的专利期限延长。Hatch-Waxman法案允许最长五年的专利恢复期限，作为对产品开发和FDA监管审查过程中丢失的任何专利期限的补偿。然而，专利期限恢复不能将专利的剩余期限延长超过自产品批准之日起总计14年。专利期限恢复期一般为IND生效日期与NDA提交日期之间的时间的二分之一，加上NDA提交日期与该申请获得批准之间的时间。只有一项适用于获批药品的专利符合延期条件，延期申请必须在专利期满前提出。美国专利商标局（“USPTO”）与FDA协商，审查并批准任何专利期限延长或恢复的申请。未来，我们打算为我们目前拥有或许可的一些专利申请专利期限的恢复，以增加超过其当前到期日期的专利寿命，这取决于临床试验的预期长度和提交相关NDA所涉及的其他因素。

生物标志物的体外诊断测试

对于我们的一些候选产品，我们计划与合作者合作开发或获得体外伴随诊断测试，以确定这些靶向治疗的合适患者。如果赞助商或FDA认为诊断测试对于安全有效地使用相应的治疗产品至关重要，赞助商通常会与合作者合作开发适用于此类用途的体外诊断产品（“IVD”）。IVD作为医疗器械受到FDA的监管，自2014年以来，该机构发布了旨在帮助公司开发体外伴随诊断的最终和指导文件草案

开发治疗产品的设备和公司，这些产品依赖于使用特定的体外伴随诊断来安全有效地使用该治疗产品。

包括IVD在内的三类医疗器械营销途径是根据FDCA第510（k）条批准上市前通知（“510（k）”）、批准上市前批准申请（“PMA”）或授权De Novo分类请求（“De Novo”）。如果一家公司被要求进行临床试验以支持IVD的安全性和有效性，并且IVD被视为一种重大风险设备，申办者将必须向FDA提交研究设备豁免申请（“IDE”），该申请在格式和功能上与IND相似。如果诊断试验和治疗药物一起研究以支持其各自的批准，任何涉及两种候选产品的临床试验必须同时满足IDE和IND要求。

FDA预计，治疗申办者将在其治疗产品开发计划中解决对IVD伴随诊断设备的需求，并且在大多数情况下，治疗产品及其相应的IVD伴随诊断设备将同时开发。如果伴随诊断测试将被用于做出关键的治疗决定，例如患者选择、治疗分配或治疗组，则很可能被视为需要进行临床试验的重大风险设备。批准后，IVD伴随诊断装置与治疗产品的使用，将在诊断装置和相应治疗产品的标签使用说明中作出规定。此外，通过PMA流程获得批准的诊断测试，或通过510（k）流程获得批准或通过De Novo流程分类并投放市场的诊断测试，将受到适用于已批准药物的许多相同监管要求的约束。

然而，当药物或治疗性生物制剂旨在治疗不存在令人满意的替代治疗的严重或危及生命的情况，并且FDA确定使用带有未批准或未批准的体外伴随诊断设备的产品所带来的好处如此明显，以至于超过了缺乏已批准或已批准的体外伴随诊断设备所带来的风险时，FDA可能会决定，在没有批准或已批准的体外伴随诊断设备的情况下批准此类治疗性产品是适当的。FDA鼓励考虑开发需要伴随诊断的治疗产品的赞助商要求与相关设备和治疗产品审查部门举行会议，以确保产品开发计划将产生足够的数据，以确定治疗产品和伴随诊断的安全性和有效性。由于FDA关于伴随诊断的政策仅在指南中提出，这一政策可能会发生变化，不具有法律约束力。

欧洲联盟对药品产品的监管

除了美国的法规外，如果获得批准，我们正在并将直接或通过我们的分销合作伙伴遵守其他司法管辖区的各种法规，其中包括临床试验、个人数据隐私以及我们产品的商业销售和分销。

无论我们是否获得FDA对产品的批准，我们都必须在该产品在这些国家开始临床试验或上市之前获得非美国国家监管机构的必要批准。美国以外的某些国家有一个流程，要求提交临床试验申请，很像人体临床试验开始前的IND。例如，在欧洲，临床试验申请（“CTA”）必须提交给主管国家卫生当局和公司计划开展临床试验的每个国家的独立伦理委员会。一旦CTA按照一个国家的要求获得批准，临床试验可能会在该国进行。根据2014年4月通过并取代《临床试验指令》的《欧盟临床试验条例》，自2022年1月31日起，通过临床试验信息系统（“CTIS”）对整个欧盟的临床试验实施了统一的评估和监督流程。CTIS将包含在欧盟进行的临床试验的集中欧盟门户和数据库，并将允许集中审查过程。从2023年2月1日开始，这一统一的提交流程成为新的CTA提交的强制性要求。截至2025年1月31日，所有临床试验，包括在该日期之前启动的临床试验，均受《临床试验条例》的规定约束。在新的集中程序下，如果牵头CTA审查的欧盟成员国批准或拒绝申请，该决定将适用于所有相关成员国。

管理临床试验进行、产品许可、定价和报销的要求和流程因国家而异，尽管欧盟成员国已经存在某种程度的法律协调，这是由于欧盟基础立法的国家实施所致。在所有情况下，临床试验均按照GCP和其他适用的监管要求进行。

申办者要获得欧盟新药或医药产品的上市许可，必须获得上市许可申请（“MAA”）的批准。医药产品在欧盟获得批准的方式取决于医药产品的性质。

集中程序导致欧盟委员会授予的单一营销授权在整个欧盟以及冰岛、列支敦士登和挪威都有效。集中程序对以下人类药物是强制性的：（i）源自生物技术过程，如基因工程，（ii）含有一种新的活性物质，指示用于治疗某些疾病，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神经退行性疾病、自身免疫和其他免疫功能障碍和病毒性疾病，（iii）被官方指定为“孤儿药”（用于罕见人类疾病的药物）和（iv）是先进疗法药物，如基因疗法、体细胞疗法或组织工程药物。不属于上述类别的人用药品，在（a）人用药品含有

先前未在欧洲共同体获得授权的新活性物质；或（b）申请人表明该医药产品构成了一项重大的治疗、科学或技术创新，或在集中程序中授予授权符合欧洲共同体一级患者的利益。

根据欧盟的集中程序，EMA对上市许可申请进行评估的最长时限为210天（不包括时钟停止，此时申请人将针对CHMP提出的问题提供额外的书面或口头信息），此后将采用欧盟委员会的实际上市许可。在特殊情况下，CHMP可能会批准加速评估，即从治疗创新的角度来看，一种医药产品预计将具有重大的公共卫生利益，由三个累积标准定义：需要治疗的疾病的严重性；缺乏适当的替代治疗方法，以及预期具有特别高的治疗益处。在这种情况下，EMA确保对CHMP意见的评估在150天内完成（不包括时钟停止）以及随后发布的意见。

欧盟几个国家还有另外两种可能的授权医药产品的途径，可用于不强制采用集中程序的研究性医药产品：分散程序和互认程序（“MRP”）。使用分散程序，申请人可以对尚未在任何欧盟国家获得授权且不属于集中程序强制范围的医药产品在一个以上欧盟国家申请同时授权。

批准人用药物的MRP是促进欧盟范围内个人国家上市许可的替代方法。基本上，MRP可适用于所有非强制性集中程序的人用药物。MRP适用于大多数常规医药产品，并基于一个或多个成员国承认已经存在的国家上市许可的原则。在MRP中，一种药物的上市许可已经存在于欧盟的一个或多个成员国，随后通过参考初始上市许可在其他欧盟成员国提出上市许可申请。首次授予上市许可的成员国随后将作为参考成员国。随后申请上市许可的成员国作为相关成员国行事。参考成员国完成产品评估后，将向所有成员国发送报告副本，连同经批准的产品特性摘要、标签和包装传单。相关成员国随后有90天的时间来认可参考成员国的决定以及产品特性、标签和包装传单的摘要。应在确认协议后30天内授予个别成员国内的国家上市许可。

如果任何成员国以潜在的对公众健康的严重风险为由拒绝承认参考成员国的上市许可，该问题将被提交给一个协调小组。成员国应在60天的时间范围内，在协调小组内尽一切努力达成共识。如果失败，该程序将提交给EMA科学委员会进行仲裁。然后将这个EMA委员会的意见转发给委员会，以启动决策过程。与集中程序一样，这一过程需要酌情咨询欧盟委员会各总司和人类药用产品或兽药产品常设委员会。

2023年4月，欧盟委员会发布了一项提案，修订和替换现有的一般药品立法。截至2025年12月，欧盟三个机构、欧盟委员会、欧洲议会和欧盟理事会正在就新指令和条例的最终内容进行谈判。一旦谈判完成，欧洲议会和欧盟理事会将就是否批准该指令和条例进行投票。如果按照目前的提议获得通过和实施，这些修订将显着改变欧盟药物开发和批准的几个方面。

欧盟对IVD产品的监管

2022年5月，《体外诊断设备条例》（“IVDR”）（EU）2017/746生效，取代了之前的IVD指令（EU-Directive 98/79/EC）。IVDR于2017年5月发布，并给予五年过渡期，直至2022年5月26日全面实施。与IVD指令（EU-Directive 98/79/EC）不同，IVDR在每个成员国都具有约束力的法律效力。IVDR的主要目标是在欧盟范围内使诊断程序标准化，提高诊断分析的可靠性并提高患者的安全性。除其他外，IVDR引入了新的基于风险的IVD分类系统和IVD符合性评估要求。根据IVDR和随后的修订，已根据IVD指令获得公告机构认证的IVD可在市场上保留至2027年12月31日，根据IVD的分类，在没有公告机构参与的情况下获得认证的IVD可在市场上保留最多两年（至2029年12月31日）。留在市场上的这类设备的制造商必须遵守IVDR中的特定要求，但最终，与所有新的IVD一样，这类产品将不得不接受IVDR的合格评定程序。在

此外，最高风险等级的体外诊断必须由指定的参考实验室进行检测。IVDR对上市后监督和提交上市后业绩跟踪报告提出了额外要求。

欧盟委员会已指定十多个通知机构根据IVDR进行符合性评估。MedTech Europe已在几个领域发布了与IVDR相关的指南，例如临床益处、技术文件、最新技术、配件和EUDAMED。

最近，在2025年12月6日，欧盟委员会发布了一项修订IVDR的提案，其目标是简化适用规则，减轻制造商的行政负担，增强认证程序的可预测性和成本效益，同时保持对欧盟患者和消费者的高水平公共健康保护。不过，目前还不知道这类对IVDR的修订是否会颁布，甚至生效，是否会对在欧盟分销IVD的制造商产生重大影响。

英国医药产品监管

自2021年1月1日起，欧盟法律不再直接适用于英国。英国通过了现有的欧盟药品法规，作为独立的英国立法，并进行了一些修订，以反映与上市许可和其他监管条款有关的程序和其他要求。

麦迪逊医药和保健产品监管局（MHRA）负责监管英国（大不列颠及北爱尔兰）的医药产品。在组成英国的地区上市的每种药物都必须获得MHRA授权。2021年1月1日，所有现有的欧盟营销授权均转换为英国营销授权，但须遵守制造商选择退出的规定。从那时起，英国为监管提交和医药产品上市许可引入了单独的、具体的流程。

温莎框架由英国和欧盟委员会谈判达成，自2025年1月1日起生效。该框架要求改变此前根据《北爱尔兰议定书》生效的监管体系，包括英国对药品的监管。具体而言，MHRA将负责批准所有拟在英国（包括北爱尔兰）上市的药品，而EMA将不再参与批准拟在北爱尔兰销售的药品。

预计建立单独的英国授权系统，尽管在英国有过渡性承认程序，将导致额外的监管成本。

世界其他地区政府监管

各国对开展临床试验、产品许可、定价和报销的要求各不相同。在所有情况下，临床试验必须按照GCP和其他适用的监管要求进行。

如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能会受到（其中包括）罚款、暂停临床试验、暂停或撤回监管批准、产品召回、扣押产品、经营限制和刑事起诉。

其他医疗保健法

虽然我们目前没有任何产品上市，但如果我们的候选产品在美国获得批准，我们将必须遵守与医疗保健欺诈和滥用有关的各种美国联邦和州法律、规则和条例，包括反回扣法律和医生自我推荐法律、规则和条例。违反欺诈和滥用法律的行为将受到刑事和民事制裁，在某些情况下，包括被排除在参与联邦和州医疗保健计划之外，包括医疗保险和医疗补助。这些法律包括以下内容：

一些州法律要求制药或医疗器械公司遵守相关行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者付款或营销支出相关的信息。

在某些情况下，州和外国法律也对健康信息的隐私和安全进行管理，其中许多法律在很大程度上彼此不同，并且通常不会被HIPAA抢先，从而使合规工作复杂化。我们还受制于或可能在未来成为受制于美国联邦和州以及外国法律法规，这些法律法规对我们如何收集、使用、披露、存储和处理个人信息规定了义务。我们实际或感知的未能遵守此类义务可能会导致责任或声誉损害，并可能损害我们的业务。

药品承保、定价、报销

FDA和其他政府部门批准的产品的覆盖范围和报销情况存在重大不确定性。我们的产品的销售，何时以及是否获准在美国上市，将部分取决于我们的产品将在多大程度上受到第三方付款人的覆盖，例如联邦、州和外国政府的医疗保健计划、商业保险和管理的医疗保健组织。确定付款人是否将为产品提供保险的过程可能与确定一旦保险范围获得批准后付款人将为产品支付的价格或报销率的过程分开。第三方付款人可能会将覆盖范围限制在批准清单或处方集上的特定产品，其中可能不包括针对特定适应症的所有批准产品。此外，这些第三方支付方正在越来越多地减少对医疗产品、药品和服务的报销。此外，美国政府、州立法机构和外国政府继续实施成本控制计划，包括价格控制、对覆盖范围和报销的限制以及对仿制药替代产品的要求。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制我们的净收入和业绩。对我们的候选产品进行有限的第三方报销或第三方付款人决定不涵盖我们的候选产品，一旦获得批准，可能会减少医生对我们产品的使用，并对我们的销售、运营结果和财务状况产生重大不利影响。

在欧洲和美国以外的其他国家，各国的定价和报销方案差异很大。一些国家规定，药品只有在商定了报销价格后才能上市销售。一些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。在一些国家，来自低价市场的跨境进口产品施加竞争压力，可能会降低一国内部的定价。任何对药品有价格管制或报销限制的国家，不得允许有利的报销和定价安排。

医疗改革

在美国和一些外国司法管辖区，已经发生并将继续发生有关医疗保健系统的几项立法和监管变化以及拟议的变化，这些变化可能会阻止或延迟产品和治疗候选者的上市批准，限制或规范批准后活动，并影响以盈利方式销售获得上市批准的产品和治疗候选者的能力。FDA和其他监管机构的政策可能会发生变化，可能会颁布额外的政府法规，以防止、限制或延迟对我们的产品和治疗候选药物的监管批准。此外，未来的立法和监管提案可能会对FDA和其他监管机构的运营能力产生重大影响，因为它们在历史上一直在运作。我们无法确定是否会颁布额外的立法变化，或者是否会改变FDA的任何法规、指导或解释，或者这些变化可能对该机构及其科学审查人员产生什么影响，如果有的话。例如，关于下一个FDA用户费用重新授权包的谈判于2025年年中开始，由此产生的协议预计将在2027年初提交给国会，以便启动立法程序。处方药使用者收费计划的重新授权必须在2027年9月底之前由国会最终确定，以避免在

FDA对NDA和其他由用户收费支持的活动的审查目标对照行业评估。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或如果我们无法保持监管合规，我们可能会失去我们可能已经获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利能力，这将对我们的业务、前景、财务状况和经营业绩产生不利影响。此外，在美国和其他地方的政策制定者和支付者中，对以控制医疗保健成本、提高质量和/或扩大可及性的既定目标推动医疗保健系统的变革有着极大的兴趣。

例如，经《医疗保健和教育和解法案》（统称“ACA”）修订的《患者保护和平价医疗法案》（The Patient Protection and Affordable Care Act）于2010年3月颁布，对美国的医疗保健行业产生了重大影响。ACA扩大了对未投保人群的覆盖范围，同时控制了总体医疗保健费用。关于生物制药产品，除其他外，ACA讨论了一种新方法，据此，制造商根据Medicaid药物回扣计划所欠的回扣是为吸入、输注、滴注、植入或注射的药物计算的，提高了此类制造商根据回扣计划所欠的最低Medicaid回扣，并将该计划扩展到加入Medicaid管理式医疗组织的个人；对某些品牌处方药的制造商建立了年费；并创建了新的Medicare Part D覆盖缺口折扣计划。我们预计，未来对ACA、医疗保险和医疗补助计划的变更或增加，以及源自其他医疗改革措施的变更，尤其是个别州的医疗保健准入、融资或其他立法，可能会对美国的医疗保健行业产生重大不利影响。

此外，2019年12月20日，《2020年进一步综合拨款法案》签署成为法律（P.L.116-94），其中包括一项名为《2019年创建和恢复平等获得同等样本法案》（“CREATES法案”）的两党立法。CREATES法案的颁布是为了解决FDA和业内其他人士所表达的担忧，即一些品牌制造商不正当地限制其产品的分销，包括通过援引某些产品的REMS的存在，拒绝仿制药开发商获得品牌产品的样品。由于仿制药开发商需要RLD的样品来进行FDA要求的某些比较测试，一些人将无法及时获得样品归咎于仿制药产品进入延迟的原因。为了解决这种担忧，《CREATES法》确立了一项私人诉讼因由，允许仿制药开发商起诉品牌制造商，迫使其以“商业上合理的、基于市场的条款”提供必要的样品。尽管自《CREATES法》颁布以来，已根据《CREATES法》提起诉讼，但这些诉讼已私下解决；因此，迄今为止，没有任何联邦法院对法定语言进行审查或发表意见，法律的范围和适用仍然存在不确定性。

药品要根据Medicaid或Medicare Part B计划获得联邦报销或直接销售给美国政府机构，制造商必须向有资格参与340B药品定价计划的实体提供折扣。制造商可能对给定产品向340B涵盖实体收取的最高金额是制造商平均价格或AMP，减去制造商就该产品的每单位向Medicaid支付的回扣金额。截至2010年，ACA扩大了有资格获得折扣340B定价的主体类型，尽管在目前的法律状态下，除儿童医院外，这些新获得资格的主体将没有资格获得孤儿药折扣340B定价。此外，由于340B药品定价是根据AMP和Medicaid回扣数据确定的，上述对Medicaid回扣公式和AMP定义的修订可能会导致所需的340B折扣增加。

此外，政府对制造商为其已上市产品定价的方式进行了更严格的审查，这导致了几次国会调查，并提出并颁布了联邦和州立法，除其他外，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品产品的计划报销方法。例如，2020年12月27日签署成为法律的2021年《综合拨款法案》纳入了广泛的医疗保健条款和对现有法律的修订，包括要求所有医疗保险B部分涵盖的药品制造商从2022年1月1日开始向CMS报告产品的平均销售价格，但须通过民事罚款予以执行。美国卫生与公众服务部（“DHHS”）还就旨在降低药品价格和降低非-

药物的口袋成本，并已在其现有权限下实施其他。

2022年8月，拜登总统将《2022年通胀削减法案》（简称“IRA”）签署为法律。爱尔兰共和军有多项条款，可能会影响既进入医疗保险计划又在美国全境销售的药品价格。例如，医疗保险B或D部分涵盖的药品或生物制品的制造商必须向联邦政府支付回扣，如果该药品的价格上涨速度快于通货膨胀率。这一计算是在逐个产品的基础上进行的，欠联邦政府的回扣金额直接取决于由Medicare B部分或D部分支付的药物产品的数量。此外，CMS将每年就选定数量的单一来源D部分药物进行药品价格谈判，而无需进行仿制药或生物仿制药竞争。康哲药业还将从支付年份2028年开始，为选定数量的B部分药物谈判药品价格。若某药品被CMS选中进行谈判，预计该药品产生的收入将减少。康哲药业已开始执行这些新权限，宣布2024年8月首批10个药品产品的首轮谈判价格，该价格将适用于支付年份2026。2025年11月15个药品产品第二轮谈判价格公布。然而，爱尔兰共和军对美国制药行业的影响仍不确定，部分原因是多家大型制药公司和其他利益相关者（例如美国商会）已对CMS发起联邦诉讼，称该计划因各种原因违宪，以及其他投诉。这些诉讼目前正在进行中。

2025年5月12日，特朗普政府发布行政命令，实施最惠国（MFN）药品定价政策，将美国药品价格与其他国家药品支付价格挂钩。特朗普政府继续对药品制造商施加压力，要求其实施最惠国待遇定价，包括暗示，如果这些制造商不达成实施最惠国待遇定价的协议，政府可能会对药品征收大量关税。

美国个别州也越来越多地通过立法和实施旨在控制医药产品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。例如，近年来，几个州成立了处方药负担能力委员会（“PDAB”）。与爱尔兰共和军的药品价格谈判计划非常相似，这些PDAB试图在公共和商业健康计划中对各自州销售的药物实施支付上限（“UPLs”）。2023年8月，科罗拉多州的PDAB公布了一份将接受可负担性审查的五种处方药清单。在几起挑战州政府监管处方药支付限额的联邦诉讼结果出来之前，这些努力的效果仍不确定。2020年12月，美国最高法院一致裁定，联邦法律不会优先考虑各州监管药品福利管理机构（“PBMs”）以及医疗保健和药品供应链其他成员的能力，这一重要决定可能会导致各州在这一领域做出进一步和更积极的努力。美国联邦贸易委员会（“FTC”）也在2022年年中对PBM行业的做法展开了全面调查，这些做法可能导致针对此类实体的运营、药房网络或财务安排提出更多的联邦和州立法或监管提案。改变美国目前存在的PBM行业的重大努力可能会影响整个医药供应链和其他利益相关者的业务，包括像我们这样的医药产品开发商。

我们无法预测美国或国外未来立法或行政或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。我们预计，未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项措施都可能限制联邦和州政府为医疗保健产品和服务支付的金额，包括我们获得营销批准的任何未来药品。

制造要求

我们和我们的第三方制造商必须遵守适用的cGMP要求。cGMP要求包括与（其中包括）人员组织、建筑物和设施、设备、组件和药品容器和封控、生产和过程控制、包装和标签控制、保存和分发、实验室控制、记录和报告以及退回或打捞的产品有关的要求。我们产品的制造设施必须根据批准前检查达到FDA满意的cGMP要求，我们才能使用它们来制造商业产品。我们和我们的第三方制造商还受到FDA和其他当局对设施的定期宣布或因故不宣布的检查，包括在测试和制造我们的商业产品时使用的程序和操作（如果有的话），以评估我们对适用法规的遵守情况。未遵守法定和监管要求将使制造商受到可能的法律或监管行动，其中包括（其中包括）警告或其他强制执行函、自愿纠正行动、扣押产品、禁令、对制造业务施加重大限制或暂停制造业务的同意法令、上缴利润以及其他民事和刑事处罚。

其他监管要求

我们还受制于与我们的研究相关的实验室实践、动物的实验使用以及危险或潜在危险物质的使用和处置方面的各种法律法规。在上述每一个领域，FDA都拥有广泛的监管和执法权力，其中包括征收罚款和民事处罚、暂停或延迟发放批准、扣押或召回产品以及撤回批准的能力，其中任何一项或多项都可能对我们经营业务和产生收入的能力产生不利影响。遵守适用的环境法律法规的成本很高，当前或未来的环境法规可能会损害我们的研究、开发和生产努力，这可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况产生负面影响。

人力资本

截至2025年12月31日，我们雇佣了317名员工，均为全职员工。我们的管理层和员工中有相当一部分曾在制药、生物技术或医疗产品公司工作过。我们的员工都没有工会代表，也没有集体谈判协议覆盖。管理层认为与我们员工的关系很好。我们吸引、吸引和调整我们的人才的方法是由我们的价值观声明驱动的；通过创新、包容和灵感产生影响。这些价值观是我们作为一个组织的核心，也是什么驱使我们重新想象科学、医学和人类健康的可能性。

我们的劳动力战略：对于完成我们的使命至关重要的是，我们有能力建立并保留一支技能非凡、高度创新的团队，该团队与我们所服务的社区共享有目的的联系，并且每个成员都在其中发挥独特而重要的作用。我们理解，要做到这一点，我们必须保持顶尖人才的首选雇主，并不断寻找新颖的方式来保持一

强调尊重、包容、协作和持续发展的文化。我们定期开展调查，以此作为获得员工洞察力的一种手段，我们利用这些数据为与我们的战略和文化相一致的员工敬业度举措提供信息。此外，我们还投资于定期的领导力和管理发展规划，旨在加强辅导和沟通能力，进而提高每位经理在组织各个级别建立、参与和发展高绩效团队的能力。为了支持我们在竞争激烈的招聘环境中招聘顶尖人才的能力，我们提供了差异化的总奖励方案，其中包括基本工资、与公司和个人成就一致的现金奖金、引人注目的福利以及所有员工的股权薪酬。我们相信，为员工提供对Wave的所有权权益，可以加强对我们长期成功和价值创造的共同承诺。我们之前获得了《波士顿商业杂志》的认可，并获得了2024年“最佳工作场所”之一的殊荣，这突显出我们的员工对我们集体专注、韧性的认可，以及对我们使命的承诺，即释放RNA药物改变人类健康的广泛潜力。这一承诺是全公司范围的，我们的董事会将继续积极参与监督人力资本战略，为与继任计划、薪酬和员工队伍持续发展相关的关键决策提供投入。

环境健康和安全：遵守环境、健康和安全（“EH & S”）法律法规构成了我们现有的EH & S政策和计划的基础，其中包括适用于我们所有员工、承包商和访客的职业健康和安全措施。这些计划详细介绍了我们为预防工伤并保护员工和我们周围社区的健康和安全而采取的主动、基于风险的方法。此外，我们聘请独立第三方对我们遵守EH & S法律法规的情况进行评估和审计。我们培育一种文化，努力将安全融入我们运营的各个方面，其中包括为我们的员工和患者实施设计保障措施。我们的EH & S管理系统聘请组织的所有级别来监测和跟踪我们的计划的有效性，确保EH & S合规，对事件做出响应并管理纠正行动，以加强保障措施。我们的培训计划为我们的员工提供与其风险暴露程度相称的培训，旨在确保员工拥有可用于降低风险的知识和设备。员工还被要求报告任何事件，无论多么小，并被鼓励向管理层或我们EH & S团队的成员表达任何健康或安全问题。

倡导和社区参与：我们的社区参与活动的重点是寻求更好地了解受罕见和流行疾病影响的人们的生活经历，并确定支持这些社区的机会。我们相信，倾听、学习并与受到我们旨在解决的疾病影响的个人（包括家庭和照顾者）建立伙伴关系，将我们与我们的使命更深入地联系起来，并增强我们发现和开发有意义的疗法的能力。通过与患者社区和倡导组织的合作，包括参加以社区为重点的会议和活动，我们的目标是将社区的声音和观点纳入我们工作的每个方面。来自社区的洞察力为我们的临床试验的设计和执行提供了信息，塑造了我们的企业文化，并推动了旨在对人们的生活产生积极影响的活动和举措。员工志愿服务是我们社区参与计划的另一个重要组成部分。通过参加范围广泛的志愿者活动，我们的员工捐赠时间和资源，以支持我们社区内外的个人和家庭。

作为一家专注于持续改进的创新组织，我们将继续发展和加强与人才相关的战略，同时进一步投资于我们的员工、文化、社区伙伴关系和外联，以及其他措施，以吸引我们的人才并使其与我们的目标保持一致。

企业信息

我们于2012年7月23日根据新加坡法律以Wave Life Sciences Pte. Ltd.（注册号：201218209G）的名义注册成立。2015年11月16日，我们完成了首次公开发行。为筹备首次公开发行股票，2015年11月5日，Wave Life Sciences私人有限公司由一家私人有限公司转变为一家名为Wave Life Sciences Ltd.（“Wave”）的公众有限公司。Wave拥有四家全资子公司：Wave Life Sciences USA，Inc.（“Wave USA”），一家特拉华州公司（原Ontorii，Inc.）；Wave Life Sciences Japan，Inc.（“Wave Japan”），一家根据日本法律组建的公司（原Chiralgen.，Ltd.）；Wave Life Sciences Ireland Limited（“Wave Ireland”），一家根据爱尔兰法律组建的公司；Wave Life Sciences UK Limited（“Wave UK”），一家根据英国法律组建的公司。

我们的注册办事处位于7 Straits View # 12-00，Marina One East Tower，Singapore 018936，我们在该地址的电话号码是+ 6562363388。Wave USA的主要办事处位于733 Concord Avenue，Cambridge，MA 02138，我们在该地址的电话号码是+ 1-617-949-2900。Wave Japan的注册办事处是鹿儿岛pref鹿儿岛市宫之浦町2438号。891-1394，日本。Wave Ireland的注册办事处是One Spencer Dock，North Wall Quay，Dublin 1，D01 X9R7，Ireland。Wave UK的注册办事处是1 Chamberlain Square CS，Birmingham B3 3AX，United Kingdom。

可在互联网上查阅的资料

我们的互联网网址是http://www.wavelifesciences.com。我们网站上包含的或可通过我们网站访问的信息不属于本年度报告的10-K表格或我们向美国证券交易委员会提交的其他文件的一部分，也不是通过引用纳入其中。我们在本年度报告的10-K表格中包含了我们的网站地址，仅作为无效的文本引用。我们通过我们的网站免费提供我们的10-K表格年度报告、10-Q表格季度报告、8-K表格当前报告以及根据《交易法》第13（a）和15（d）条提交或提供的报告的修订。在我们以电子方式向SEC提交或向SEC提供此类报告后，我们会在合理可行的范围内尽快通过我们网站的“投资者– SEC备案”部分提供这些报告。我们还会在我们的网站上免费提供我们的执行官向SEC提交的报告，在向SEC提交这些文件的副本后，在合理可行的范围内尽快根据《交易法》第16条规定的董事和10%股东。您可以在SEC网站http://www.sec.gov上查看我们以电子方式提交的报告和我们向SEC提交的其他信息。

此外，我们经常使用我们的网站发布有关我们的业务和治理的信息，我们鼓励投资者使用我们的网站，特别是标题为“投资者”部分的信息，作为有关我们的信息来源。

项目1a。风险因素

风险因素

除了本年度报告中包含的10-K表格的其他信息外，您还应仔细考虑以下风险因素，包括本报告中标题为“管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析”的部分以及我们的财务报表和相关说明。如果发生以下风险因素中描述的任何事件以及本年度报告10-K表格其他地方描述的风险，我们的业务、经营业绩和财务状况可能会受到严重损害，我们普通股的交易价格可能会下降。这份关于10-K表格的年度报告还包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于下文和本年度报告10-K表格其他部分描述的因素，我们的实际结果可能与前瞻性陈述中的预期存在重大差异。

与我们的财务业绩和资本要求相关的风险

我们是一家临床阶段的生物技术公司，有亏损的历史，我们预计在可预见的未来将继续发生亏损，我们可能永远不会实现或保持盈利。

我们是一家临床阶段的生物技术公司，自2012年成立以来，已经发生了重大的经营亏损。截至2025年12月31日、2024年和2023年12月31日的财政年度，我们的净亏损分别为2.044亿美元、9700万美元和5750万美元。截至2025年12月31日和2024年12月31日，我们的累计赤字分别为13.262亿美元和11.219亿美元。到目前为止，我们还没有产生任何产品收入。我们几乎所有的亏损都是由于与我们的研发计划相关的费用以及与我们的运营相关的一般和行政成本产生的。

我们是一家临床阶段的生物技术公司，专注于释放核糖核酸（“RNA”）药物（也称为寡核苷酸），或靶向RNA的药物，以改变人类健康的广泛潜力。我们的RNA药物平台，PRISM®，结合多种模式、化学创新和对人类遗传学的深刻见解，提供治疗罕见和常见疾病的科学突破。我们的RNA靶向模式工具包，包括RNA沉默（SpiNA）和RNA编辑（AIMers），为我们提供了无与伦比的能力，用于设计和可持续地交付能够以最佳方式解决疾病生物学问题的候选药物。我们的管道专注于我们的肥胖、α-1抗胰蛋白酶缺乏症（“AATD”）和PNPLA3 I148M肝病项目，还包括杜氏肌营养不良症（“DMD”）和亨廷顿氏病（“HD”）的临床项目，以及利用我们多功能RNA药物平台的几个临床前项目。我们在可预见的未来没有产生，也不预期会产生任何产品收入，并且由于研发、制造、临床前研究和临床试验的成本以及产品候选者的监管审查过程，我们预计在可预见的未来将继续产生重大经营亏损。未来损失金额不确定。为实现盈利，我们必须成功开发候选产品，获得监管机构批准将候选产品推向市场和商业化，以商业上合理的条款制造任何批准的候选产品，为任何批准的产品建立销售和营销组织或合适的第三方替代品，并筹集足够的资金为我们的业务活动提供资金。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们取得了成功，也可能永远不会产生足够可观或足够大的收入来实现盈利。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高每季度或每年的盈利能力。我们未能成为并保持盈利将降低我们公司的价值，并可能损害我们筹集资本、维持我们的研发努力、扩大我们的业务或继续我们的运营的能力。我们公司的价值下降也可能导致我们的股东损失全部或部分投资。

我们将需要大量额外资金，这些资金可能无法以可接受的条件获得，或者根本无法获得。

我们已使用大量资金来开发我们的项目和PRISM（我们的专有发现和药物开发平台），并将需要大量资金来进行进一步的研究和开发，包括我们的产品候选者的临床前研究和临床试验，为我们的产品候选者寻求监管批准，以及制造和销售任何获准商业销售的产品。我们相信，我们现有的现金和现金等价物将足以为我们至少未来12个月的运营提供资金。

我们未来的资本需求以及我们预计现有资源支持我们运营的时期可能与我们的预期有很大差异。我们预计在可预见的未来不会从产品销售或特许权使用费中实现任何可观的收入，如果有的话。我们的收入来源将仍然极其有限，除非并且直到我们的候选产品完成临床开发并被批准商业化并成功上市。由于我们无法确定与我们的候选产品的成功开发和商业化相关的时间长度或活动，我们无法估计开发和商业化它们所需的实际资金。

我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括但不限于以下因素：

迄今为止，我们主要通过出售证券和与第三方的合作为我们的运营提供资金。截至2025年12月31日，我们从这些交易中获得了总计约20.767亿美元的净收益，其中包括我们普通股公开发行和其他注册发行的14.505亿美元净收益、我们合作的5.369亿美元，不包括任何潜在的未来里程碑和特许权使用费付款，以及我们的债务和股本证券私募的8930万美元净收益。

2024年11月12日，我们以S-3ASR表格向SEC提交了一份自动货架登记声明，为此我们不时以我们可能确定的价格和条款登记出售我们的普通股、债务证券、认股权证、权利和/或单位的任何组合的不确定数量，我们将其称为“2024年WKSI货架”。我们的2024年WKSI货架包括一份招股说明书，其中涵盖总额高达2.50亿美元的普通股，我们可以根据日期为2019年5月10日的公开市场销售协议（经截至2020年3月2日的第1号修订、截至2022年3月3日的第2号修订和截至2024年11月12日的第3号修订（统称“销售协议”）作为我们的销售代理，通过Jefferies LLC（“Jefferies”）不时发行和出售这些普通股，用于我们的“市场上”股权计划。

我们筹集额外资金的能力将取决于金融、经济和其他因素，其中许多因素是我们无法控制的。我们可能会寻求进入资本和信贷市场，以获得营运资金、资本支出和其他业务举措。资本和信贷市场经历了极端波动和混乱，这可能导致借款人和投资者的不确定性和流动性问题。如果出现不利的市场条件或其他因素，我们可能无法以可接受的条款或根本无法获得额外资金。例如，全球经济一直在经历利率和通货膨胀的波动，这可能会对我们的业务和我们筹集额外资金的能力产生负面影响。如果我们通过发行股权或可转换债务证券筹集额外资金，我们的股东将遭受稀释，任何融资的条款可能会对我们股东的权利产生不利影响。此外，作为向我们提供额外资金的条件，未来的投资者可能会要求并可能被授予优于现有股东的权利。债务融资（如果有）可能涉及限制我们未来开展业务活动的灵活性的限制性契约，并且，在发生破产的情况下，债务持有人将在股本证券持有人收到任何公司资产分配之前得到偿还。

如果我们无法及时或以可接受的条件获得资金，我们可能不得不推迟、限制或终止我们的研发计划和临床前研究或临床试验，限制战略机会或进行裁员或其他公司重组活动。我们还可能被要求通过与合作者或其他人的安排寻求资金，这些安排可能要求我们放弃对我们的一些候选产品或技术的权利，否则我们将自行追求这些权利。

我们的业务可能会受到宏观经济状况的影响，包括对金融服务业的担忧、通货膨胀、利率波动和波动的市场状况，以及我们无法控制的其他不确定性。

涉及流动性受限、违约、不履约或其他不利发展的实际事件，影响金融机构、交易对手方或金融服务行业或金融服务行业一般的其他公司，或对任何这类事件或其他类似风险的担忧或谣言，在过去和将来都可能导致全市场的流动性问题。我们有效经营业务的能力可能会受到全球经济和金融服务业普遍情况的不利影响。各种宏观经济因素可能对我们的业务产生不利影响，包括对银行业的担忧、通胀上升、利率以及经济状况和不确定性的整体变化。严重或长期的经济下滑可能导致各种风险，包括我们及时或在

可接受的条款。经济疲软或下滑也可能影响我们经营业务所依赖的第三方。对银行倒闭和救助的担忧及其对整个银行业以及对生物技术行业及其参与者的潜在更广泛影响和潜在的系统性风险可能会对我们获得资本以及我们的业务和运营产生更广泛的不利影响。尽管我们在我们认为必要或适当的情况下评估我们的银行关系，但我们获得足以为我们当前和预计的未来业务运营提供资金或资本化的资金来源的机会可能会因影响我们、与我们直接有安排的金融机构或整个金融服务业或经济的因素而受到严重损害。

我们的管理层对出售我们的证券所得收益的使用以及我们与第三方的合作拥有广泛的酌处权，所得收益可能无法有效使用。

我们的管理层对我们从进行证券销售和我们与第三方的合作中获得的收益的用途拥有广泛的酌处权，并且可以将收益用于此类交易时所设想的目的以外的目的。也有可能，我们从证券销售和合作中获得或可能获得的收益将以不会为我们带来有利或任何回报的方式进行投资。

我们作为一家临床阶段生物技术公司的经营历史可能会使股东难以评估我们迄今为止业务的成功并评估我们未来的生存能力。

我们是一家临床阶段的生物技术公司，专注于释放RNA药物改变人类健康的广阔潜力。我们的管道专注于我们的肥胖、AATD和PNPLA3 I148M肝病项目，还包括DMD和HD的临床项目，以及利用我们多功能RNA药物平台的几个临床前项目。我们尚未证明我们有能力成功完成关键的临床试验、获得营销批准，或进行成功的产品商业化所必需的销售和营销活动。我们以商业规模制造我们的产品或安排第三方代表我们这样做的经验有限。通常，一种疗法从被发现到可用于治疗患者，需要很多年才能开发和商业化。此外，药物开发是一项资本密集型和高度投机性的事业，涉及相当程度的风险。您应该根据生物技术公司在临床开发的早期阶段经常遇到的成本、不确定性、延迟和困难来考虑我们的前景，比如我们。如果我们有更长的经营历史或成功开发和商业化医药产品的历史，那么对我们未来成功或生存能力的任何预测可能都不会那么准确。

与我们的候选产品的发现、制造、开发和商业化相关的风险

我们发现和开发RNA药物所采取的方法是新颖的，可能永远不会带来适销对路的产品。

我们集中了我们的努力和研发活动在RNA药物（也称为寡核苷酸）和增强PRISM，我们的专有发现和药物开发平台。PRISM使我们能够针对跨多种治疗方式的具有立体纯寡核苷酸的基因定义疾病。我们未来的成功取决于我们的RNA药物的成功开发和PRISM的有效性。构成我们努力发现和开发新候选产品的基础的科学发现，包括我们关于寡核苷酸立体化学和药理学之间关系的发现，都是相对较新的。我们的PRISM平台结合了多种模式、化学创新和对人类遗传学的深刻见解，以提供治疗罕见和流行疾病的科学突破。支持根据我们的发现开发药物的可行性的科学证据是有限的，因为我们尚未完成寡核苷酸疗法的成功临床开发。

由于我们正在开发寡核苷酸，这被认为是一类相对较新的药物，因此我们的临床试验结果不足以获得监管批准的风险增加。

FDA和可比的前美国监管机构在RNA药物（也称为寡核苷酸）方面的经验相对有限，这可能会增加我们候选产品的监管审查过程的复杂性、不确定性和长度。FDA已批准约20种寡核苷酸用于商业用途。FDA发布了关于寡核苷酸产品开发和测试的多份指导文件，以及与此类产品的监管提交相关的指导意见，包括2021年12月发布的两份指导文件草案，涉及针对严重衰弱或危及生命的遗传疾病的个体化反义寡核苷酸药物的IND提交，一份以临床为重点，另一份以化学制造和控制为重点，2024年6月发布了关于寡核苷酸疗法开发的临床药理学考虑的最终指导意见，并于2024年11月发布了关于寡核苷酸产品非临床安全性评估的指导意见草案。尽管FDA发布的指导文件不具有法律效力，因此对行业没有约束力，但我们可能会决定修改我们正在进行或计划进行的非临床研究或临床试验的设计，或设计新的产品候选者的非临床研究或临床试验，以与最近发布的指导中提出的该机构当前的想法保持一致。普遍缺乏寡核苷酸特有的广泛经验可能会阻碍或减缓FDA或其他外国同系物对我们可能提交的任何监管文件的审查。此外，FDA或其他外国同系物可能会通过定义我们可能没有预料到的要求来回应这些提交。满足这些要求可能会导致我们的发展出现重大延误

候选产品。此外，由于我们可能寻求批准的某些疾病可能会有批准的治疗方法，为了获得监管批准，我们可能需要通过临床试验证明，我们开发的用于治疗这些疾病的候选产品（如果有的话）不仅安全有效，而且比现有产品更安全或更有效。此外，近年来，在新药审批程序方面，FDA面临的公众和政治压力越来越大。由于上述因素，我们可能永远不会获得监管机构批准将任何候选产品推向市场和商业化。

即使我们获得了监管机构的批准，批准也可能是针对没有我们预期或希望的那么广泛的疾病适应症或患者群体，或者可能需要包括重大使用或分配限制或安全警告的标签。我们可能被要求进行额外或未被预期的临床试验以获得监管批准，或受到额外的上市后研究或其他要求以维持此类批准。因此，我们可能永远无法成功开发出适销对路的产品，我们可能无法盈利，我们普通股的价值可能会下降。

我们的临床前研究和临床试验可能不会成功。如果我们无法将我们的候选产品商业化或在这样做时遇到重大延误，我们的业务可能会受到重大损害。

我们拥有强大且多样化的一级或一流RNA药物管道。我们的管道专注于我们的肥胖、AATD和PNPLA3 I148M肝病项目，还包括DMD和HD的临床项目，以及利用我们多功能RNA药物平台的几个临床前项目。

然而，我们目前没有产品上市。我们已将很大一部分努力和财政资源投入到我们的寡核苷酸的鉴定和临床前和临床开发、我们的RNA药物平台、PRISM的开发，包括我们的RNA靶向模式工具包，以及我们的新型化学修饰，以及我们制造能力的持续增长。我们产生产品收入的能力——我们预计多年内都不会出现这种情况——将在很大程度上取决于我们的候选产品的成功开发、监管批准以及最终商业化。我们的成功将取决于几个因素，其中包括：

如果我们不能及时或完全实现这些因素中的一个或多个，我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们的候选产品商业化，这将对我们的业务造成重大损害。

由于各种与工艺相关的因素可能会对我们的业务计划产生负面影响，我们可能无法成功进行临床试验。

在与我们的业务计划一致的时间范围内成功启动和完成我们的任何临床试验取决于各种因素，这些因素包括但不限于我们以下方面的能力：

如果我们不能成功地管理临床试验过程，我们的商业计划可能会被推迟或使我们无法在我们计划或要求的时间范围内执行，或者根本无法执行。

如果我们不能成功地为我们的研发和临床前活动制造我们的候选产品，或制造足够数量的候选产品以满足我们的临床要求和时间表，我们的业务可能会受到重大损害。

为了开发我们的候选产品、申请监管批准并将我们的候选产品商业化，我们将需要开发、承包或以其他方式安排必要的制造能力。2016年9月，我们在马萨诸塞州列克星敦签订了约90,000平方英尺的多用途设施的租约，以提供内部cGMP制造能力并提高我们的原料药供应链的控制和可见度，我们于2018年初开始在该设施中进行cGMP制造。该设施补充了我们现有的马萨诸塞州剑桥实验室和办公空间总部，增强了我们为当前和未来的开发活动获得药物物质的能力，并可能提供商业规模的制造能力。然而，尽管我们已经建立并继续增强我们的内部cGMP制造能力，但我们在商业规模上制造药物物质的经验有限，我们将在内部开发这种专业知识产生大量成本。

除了我们内部制造的寡核苷酸外，我们可能会利用CMO来制造我们的临床前研究和临床试验所需的寡核苷酸。供应寡核苷酸的厂家数量有限。药品制造存在固有风险，可能会影响我们的能力或我们的CMO满足我们的交付时间要求或提供足够数量的材料以满足我们预计时间线上的临床试验需求的能力。这些风险包括制造过程中的潜在合成和纯化失败和/或污染，以及我们的设施或CMO的设施以及遵守适用制造要求和质量标准的能力的其他问题，这可能导致产品无法使用，并导致我们的制造时间表延迟，最终推迟我们的临床试验，并导致我们的额外费用。为了制造我们的寡核苷酸，我们依赖第三方提供所需的原材料。我们很可能需要为这些原材料找到替代供应商，而这些替代供应商是有限的，可能无法随时获得，或者我们可能无法以合理的条款和及时的方式与他们达成协议。例如，我们从中国和美国以外的其他国家采购用于制造我们产品的某些材料，供应链中断可能会影响我们的业务。此外，我们的商品开发成本处于早期阶段。制造和加工我们的候选产品的实际成本可能高于我们的预期，并可能对我们的候选产品的商业可行性产生重大不利影响。

制造寡核苷酸的过程很复杂，我们可能会在生产中遇到困难，特别是在工艺开发或扩大我们的制造能力方面。

寡核苷酸的制造过程复杂，监管严格，存在多重风险。与制造我们的候选产品相关的复杂过程使我们面临各种制造挑战和风险，其中可能包括延迟制造我们的候选产品的充足供应，限制我们提高制造能力的能力，以及可能干扰临床前研究和临床试验的产品失败和产品质量差异的可能性，以及额外的成本。我们也可能在开发的各个阶段，甚至商业化之后，出于各种原因，比如优化成本，实现规模化，减少加工时间，提高制造成功率，或者其他原因，对我们的制造工艺进行改变。此类变化带来了无法实现预期目标的风险，任何这些变化都可能导致我们的候选产品表现不同，并影响当前或未来临床试验的结果，或

产品的性能，一旦商业化。在某些情况下，制造过程的变化可能要求我们进行离体可比性研究，和/或进行动物研究，并在进行更先进的临床试验之前从患者那里收集额外的数据。例如，我们在临床开发过程中的流程变化可能要求我们向FDA和类似的监管机构提供充分的证据，证明早期临床试验或试验早期部分使用的产品与后期临床试验或试验后期部分使用的产品的可比性。我们还可能在商业化之前或之后对我们的制造工艺进行进一步的更改，这些更改可能要求我们展示所得产品与通过早期制造工艺生产并在临床研究中提供的产品的可比性。我们可能被要求在获得使用此类修改工艺生产的候选产品的上市批准之前，从任何修改工艺中收集额外的临床前和/或临床数据。如果临床前和/或临床数据最终无法与早期试验中看到的数据进行比较，我们可能需要对我们的流程进行进一步的更改和/或进行额外的临床测试，其中任何一项都可能显着延迟相关候选产品的临床开发或商业化。

我们是一家临床阶段的生物技术公司，专注于释放RNA药物（也称为寡核苷酸）改变人类健康的广阔潜力。尽管我们继续建立在制造寡核苷酸方面的经验，但作为一家制造商业供应候选产品的公司，我们的经验有限。我们可能永远不会成功地制造出足够数量或足够质量的用于商业用途的候选产品。我们的制造能力可能会受到成本超支、意外延误、设备故障、劳动力短缺、操作员失误、自然灾害、缺乏合格人员、物流和运输困难、产量或产品稳定性问题、污染或其他质量控制问题、电力故障以及许多其他因素的影响，这些因素可能会阻止我们实现制造战略的预期收益并对我们的业务产生重大不利影响。

此外，在我们扩大生产规模的内部努力期间，以及与我们当前或任何未来的CMO的遵守cGMP要求和其他质量问题可能会出现。如果在我们的候选产品供应中或在我们的制造设施或CMO的设施中发现污染物，这类制造设施可能需要长时间关闭，以调查和补救污染。我们无法向您保证，未来不会发生与我们的候选产品制造有关的任何稳定性故障或其他问题。此外，由于资源限制或劳资纠纷或不稳定的政治环境，我们和我们的CMO可能会遇到制造困难。如果我们或我们的CMO遇到任何这些困难，我们在临床试验中向患者提供我们的产品候选者的能力，或者一旦获得批准就为患者的治疗提供产品的能力将受到损害。

我们可能会花费我们有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而未能利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

由于我们的财政资源有限，我们打算专注于为我们认为最有可能成功的特定适应症开发产品候选者，无论是在监管批准方面还是在商业化方面。因此，我们可能会放弃或推迟寻求与其他候选产品或其他可能被证明具有更大商业潜力的适应症的机会。我们的资源分配决策可能导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划和特定适应症的候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他特许权使用费安排放弃对该候选产品的宝贵权利，在这种情况下，如果我们保留对该候选产品的唯一开发和商业化权利会更有利。

我们开发的任何候选产品都可能在临床前或临床开发中失败，或者被推迟到无法成为商业可行性的地步。

在获得我们的任何候选产品的商业分销的监管批准之前，我们必须自费进行广泛的临床前研究和临床试验，以证明我们的候选产品在人体中的安全性和有效性。临床前和临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要多年才能完成，结果不确定，药物在临床前和临床开发中的历史失败率很高。例如，我们依赖非人类灵长类动物的可用性来进行某些临床前研究。在过去几年中，可用于药物开发的非人类灵长类动物在全球范围内出现短缺，这种情况已发展成为一个尖锐的全球供应链问题。由于这些非人类灵长类动物在世界范围内的有限供应、国内监管限制和贸易关系等因素，其供应一直受到限制。如果我们无法及时或根本无法获得这些非人类灵长类动物的充足供应，我们的时间表以及我们完成临床前测试和提交IND/CTA或同等外国申请的能力可能会受到不利影响。

我们、FDA或类似的外国监管机构或IRB，或类似的外国审查委员会或伦理委员会，可能会出于各种原因随时暂停产品候选者的临床试验，包括如果我们或他们认为参与此类试验的健康志愿者受试者或患者正面临不可接受的健康风险。除其他原因外，候选产品在健康志愿者受试者或临床试验中的患者中出现不可接受的副作用或其他更严重的不良事件可能

导致FDA或类似的外国监管机构暂停或终止试验，并拒绝批准特定候选产品的任何或所有使用适应症。

临床试验还需要IRB或伦理委员会的审查、监督和批准，后者审查将在其机构进行的调查的临床方案和知情同意书，以保护人类受试者的权利和福利。无法获得或延迟获得IRB批准可能会阻止或延迟在特定地点启动和完成临床试验。此外，未能按照整个研究过程中的要求向IRB和相关监管机构提供信息，例如紧急安全报告和年度更新，可能会导致暂停批准试验。我们的候选产品可能会在临床试验期间遇到问题，导致我们或监管机构延迟、暂停或终止这些试验，或者延迟或混淆对这些试验数据的分析。如果我们遇到任何此类问题，我们可能没有财力继续开发受影响的候选产品或我们的任何其他候选产品。我们也可能会失去或无法达成受影响候选产品和我们正在开发的其他候选产品的合作安排。我们的一个或多个候选产品的开发可能会在测试的任何阶段失败。我们可能会在临床前研究和临床试验期间或其结果中经历许多不可预见的事件，这些事件可能会延迟或阻止监管批准或我们将候选产品商业化的能力，包括：

如果我们不能成功进行临床开发，我们将无法营销和销售源自我们的候选产品的产品并产生产品收入。即使我们确实成功地完成了临床试验，这些结果也不一定能预测在我们向FDA或外国监管机构提交监管批准申请之前可能需要的额外试验的结果。如果我们的任何候选产品的开发失败或被推迟到这样的候选产品不再具有商业可行性的地步，我们的业务可能会受到重大损害。

临床前研究和早期临床试验的结果可能无法预测后续临床试验的结果。

候选产品的临床前研究或早期临床试验的结果可能无法预测该候选产品或任何其他候选产品在后续受试者或后续临床试验中将获得的结果。临床试验的设计可以确定其结果是否会支持产品候选者的批准，并且在临床试验进展顺利之前，临床试验设计中的缺陷可能不会变得明显。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响。看似在临床前研究中表现令人满意的候选产品可能仍然无法达到后期开发阶段或获得监管部门的上市批准。例如，我们针对WVE-004治疗C9orf72相关的肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆（“C9-ALS/FTD”）的临床前研究产生了积极的结果。然而，在2023年5月，WVE-004用于C9-ALS/FTD患者的1b/2a期研究的顶线结果显示临床获益没有趋势，并且poly（GP）的降低与功能结果的变化不相关，并导致我们停止WVE-004计划。通过临床试验进行的药物失败率很高。制药和生物技术行业的一些公司即使在早期的研究中取得了可喜的结果，在临床开发方面也遭受了重大挫折，我们临床开发中的任何此类挫折都可能对我们的业务和经营业绩产生负面影响。

如果我们在临床试验的患者入组方面遇到延迟或困难，我们可能会延迟或阻止我们收到必要的监管批准。

新候选产品的临床试验需要招募足够数量的患者，包括患有该候选产品拟治疗的疾病且符合其他资格标准的患者。患者入组率受多种因素影响，包括当地或全球健康问题、患者群体规模、患者的年龄和状况、疾病的阶段和严重程度、方案的性质和要求、患者与临床地点的接近程度、相关疾病有效治疗的可得性以及临床试验的资格标准。患者入组的延迟或困难或难以留住试验参与者，包括由于现有或其他研究性治疗的可用性，可能导致成本增加、开发时间延长或临床试验终止。

此外，我们的成功可能部分取决于我们识别符合我们临床试验资格的患者的能力，或者有可能受益于我们可能开发的任何药物，这将要求这些潜在患者接受筛查分析，我们也将其称为伴随诊断测试，以确定是否存在特定的基因序列。例如，在HD方面，我们正在进行WVE-003的临床试验，它针对与HTT基因突变等位基因相关的一个SNP。约40%的HD患者群体携带这种SNP。我们开发了一种新的筛查检测方法，旨在识别患者是否具有我们的候选产品所针对的特定SNP，我们已与第三方合作在未来的试验中进行测试。如果我们，或我们参与协助我们的任何第三方无法成功识别出具有我们所针对的适当SNP的患者，我们所针对的SNP患者百分比低于预期，或者我们在测试方面遇到延迟，我们可能无法实现我们开发的任何候选产品的全部商业潜力。

国会还修改了FDCA，要求一项3期临床试验的赞助者，或支持上市许可的新药的其他“关键研究”，为此类临床试验设计并提交多样性行动计划。行动计划必须描述招生的适当多样性目标，以及目标的基本原理和赞助商将如何实现这些目标的描述。尽管我们的候选产品都没有达到临床开发的第3阶段，但我们必须在向该机构提交第3阶段试验或关键研究、方案以供审查时向FDA提交多样性行动计划，除非我们能够获得对多样性行动计划的部分或全部要求的豁免。如果FDA反对我们为我们的产品候选者提出的任何未来3期试验的多样性行动计划，则此类试验的启动可能会被推迟，并且我们可能会在尝试满足任何已批准的多样性行动计划的要求时遇到招募多样化患者群体的困难。

如果我们无法为我们的候选产品成功开发或获得伴随诊断测试的监管批准，或在这样做时遇到重大延误，我们的临床试验可能会被推迟，我们的业务可能会受到重大损害。

我们的一些候选产品的开发计划考虑开发伴随诊断测试，这是用于确定适当患者群体的化验或测试。我们的某些候选产品的成功将取决于几个因素，包括将用于为我们的候选产品筛选和识别合适患者的伴随诊断测试的成功开发和获得监管批准的能力。我们的目标是针对医疗需求未得到高度满足的基因定义疾病，开发并实现疾病修饰药物的商业化，成为一家完全一体化的RNA药物公司。我们的几个候选产品的目标患者群体相对较少，如果没有高性能、适合用途、可访问、相对便宜和易于使用的伴随诊断测试，将很难成功识别我们的候选产品正在为其设计的合适患者。

伴随诊断测试作为医疗设备，通常是体外设备，受到FDA和美国以外类似监管机构的监管，在商业化之前需要单独的监管授权。我们不是一家医疗器械公司，我们开发医疗器械的经验有限。有关伴随诊断测试的FDA批准程序的更详细描述包含在“商业–政府监管–生物标志物的体外诊断测试”下。鉴于我们在开发和商业化伴随诊断测试方面的经验有限，我们可能会寻求与第三方合作，以协助我们设计、制造、监管授权和商业化我们的一些候选产品的伴随诊断测试。2019年11月，我们与Asuragen达成合作，为我们的HD等位基因选择性候选产品开发和商业化伴随诊断。我们、Asuragen和其他潜在合作者在开发和获得伴随诊断测试的批准方面可能会遇到困难，包括与灵敏度/特异性、分析验证、可重复性或临床验证有关的问题。我们或我们的合作者在开发或获得相关伴随诊断测试的监管授权方面的任何延迟或失败都可能延迟或阻止我们的候选产品的批准。如果我们、Asuragen或我们参与协助我们的任何其他第三方无法成功开发、验证和商业化我们的候选药物的伴随诊断测试，或在这样做时遇到延迟，我们的临床试验和我们的业务可能会受到重大损害。

我们可能无法在美国或外国司法管辖区获得监管批准，因此无法将我们的候选产品商业化，我们的创收能力将受到重大损害。

我们的候选产品须遵守与（其中包括）研究、测试、开发、制造、质量、安全、功效、批准、记录保存、报告、标签、储存、包装、广告和促销、药品定价、营销和分销有关的广泛政府法规。严格的临床前研究和临床试验，以及广泛的监管审批程序，需要在美国和许多外国司法管辖区顺利完成，新药才能上市。满足这些和其他监管要求是昂贵、耗时、不确定的，并受到不断变化的监管环境和意外延迟的影响。我们可能开发的候选产品可能都不会获得我们或我们的合作者开始销售它们所需的监管批准。

获得FDA和其他批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后的多年时间，这取决于候选产品的类型、复杂性和新颖性。FDA及其外国同行在监管像我们这样的公司时使用的标准并不总是可以预测或统一应用，并且可以改变。我们对来自化学、制造和控制、临床前和临床活动的数据进行的任何分析都将受到监管机构的确认和解释，这可能会延迟、限制或阻止监管批准。我们还可能会遇到由于新的政府法规导致的意外延迟或成本增加，例如来自未来的立法或行政行动，或者来自产品开发、临床试验和FDA监管审查期间FDA政策的变化。无法预测是否会颁布立法变化，或者FDA或外国法规、指导或解释是否会发生变化，或者这些变化可能会产生什么影响，如果有的话。

在获得所需批准方面的任何延迟或失败都可能对我们从我们正在寻求批准的特定候选产品中产生收入的能力产生不利影响。此外，任何监管机构批准上市产品可能会受到我们可能营销该产品的批准用途或标签或其他限制的限制。此外，FDA有权要求风险评估和缓解策略（“REMS”），作为批准的条件，这可能会对批准的药物的分发或安全使用施加进一步的要求或限制，例如将处方权限制在某些经过专门培训的医生或医疗中心，将治疗限制在适应症声明特别定义或符合某些安全使用标准的患者，并要求接受治疗的患者注册登记，以及其他要求。这些限制和限制可能会限制该产品的市场规模，并影响第三方支付方的报销。

我们还受到许多外国监管要求的约束，其中包括临床试验的进行、生产和上市许可、定价和付款。外国监管审批流程因国家而异，可能包括上述与FDA批准相关的所有风险，以及可归因于满足外国司法管辖区当地法规的风险。FDA的批准并不能确保获得美国以外类似监管机构的批准，反之亦然。

如果我们的任何候选产品在美国被授予孤儿药资格，则无法保证我们将保持这些候选产品的孤儿地位或获得任何具有孤儿药资格的候选产品的批准。

在获得FDA的NDA或生物制品许可申请批准的情况下，获得孤儿药指定的产品在美国具有七年的孤儿药营销独占权，这意味着FDA通常不会批准包含相同活性成分的相同孤儿适应症的其他候选产品的申请。

我们无法保证维持或获得我们当前或未来产品候选者的孤儿指定，如果我们获得孤儿指定的产品候选者失去其作为孤儿药物的地位或在美国向其提供的孤儿营销独占权，我们的业务和经营业绩可能会受到重大不利影响。虽然我们的任何产品的孤儿地位，如果被授予或维持，将在指定的时间段内提供美国市场独占权

以上，我们不能仅根据孤儿药地位排除其他公司在适用于我们产品的独占期之后生产和/或销售使用相同活性成分用于相同适应症的产品。此外，孤儿独占性不会阻止针对同一罕见疾病或病症的不同药物或生物制剂的批准，也不会阻止针对不同病症的相同药物或生物制剂的批准。即使我们率先获得孤儿产品候选者的批准并在美国被授予独占权，在某些情况下，后一个竞争对手的产品可能会在营销独占期内被批准用于相同的适应症，例如如果后一个产品被证明在临床上优于我们的产品，或者如果我们无法提供足够数量的孤儿药。

即使我们获得了监管批准，我们已上市的药物也将受到持续的监管监督。如果我们或我们的合作者或承包商未能遵守持续的美国和外国要求，我们的批准如果获得，可能会受到限制或撤回，我们可能会受到其他处罚，我们的业务将受到严重损害。

在我们可能开发的任何药物获得任何初始监管批准之后，我们还将受到持续的监管监督，包括审查我们的药物产品商业化后报告的不良药物经验和安全性数据。这将包括任何上市后研究或监测的结果，以监测作为批准条件或我们同意的药品产品的安全性和有效性。我们收到的关于我们的产品候选者的任何监管批准也可能受到产品可能上市的批准用途的限制。其他持续的监管要求包括（其中包括）提交安全性和其他上市后信息和报告、注册和上市，以及继续维持我们的上市申请、遵守cGMP要求和质量监督、遵守上市后承诺，以及我们在批准后进行的任何临床试验遵守GCP。不遵守这些要求可能会导致警告或无标题的信件、刑事或民事处罚、召回或产品撤回。此外，我们正在进行临床试验，我们打算寻求批准在美国以外的司法管辖区销售我们的候选产品，因此将受制于并必须遵守这些司法管辖区的监管要求。

FDA拥有重要的上市后权限，例如，包括根据新的安全信息要求更改标签以及出于各种原因要求上市后研究或临床试验的权限。FDA也有权在批准后要求REMS计划，这可能会对批准的药物的分销或使用施加进一步的要求或限制。

我们、我们的CMO以及我们用来制造候选产品的制造设施也将受到持续的产品质量评估、符合cGMP以及FDA和潜在的其他监管机构的定期检查。我们或我们的CMO可能无法遵守适用的cGMP法规或美国以外的类似监管要求。我们或我们的CMO未能遵守适用法规可能会导致监管行动，例如向我们发出FDA表格483的观察通知、警告信或对我们施加的制裁，包括临床暂停、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、许可证撤销、扣押或召回候选产品或药物、拒绝允许进口或出口我们的产品、经营限制、同意令和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的产品供应产生重大不利影响。我们未来可能没有能力或能力在更广泛的商业规模上制造材料。我们和我们的CMO目前生产的临床试验材料供应有限。对CMO的依赖带来了风险，如果我们自己制造所有材料，我们就不会面临这些风险，包括依赖CMO来实现监管合规。我们的产品推广和广告也将受到监管要求和持续的监管审查。

即使我们获得监管机构批准上市我们的候选产品，市场可能不会在我们的候选产品被商业引入时接受它们，这将阻止我们实现盈利。

我们的候选产品基于新发现、技术和治疗方法。药品市场的关键参与者，例如医生、第三方付款人和消费者，不得采用基于寡核苷酸所采用技术的旨在改善治疗结果的产品。因此，我们可能更难说服医学界和第三方支付方接受和使用我们的产品，或者提供有利的报销。

我们认为将对我们的候选产品的市场接受度产生重大影响的其他因素包括：

此外，我们对潜在市场规模的估计可能与我们目前在开始商业化时的预期存在重大差异，这可能导致我们的业务计划发生重大变化，并可能严重损害我们的经营业绩和财务状况。

医药行业竞争激烈。如果我们无法与现有药物、新的治疗方法和新技术进行有效竞争，我们可能无法成功地将我们开发的任何药物商业化。

医药行业竞争激烈，瞬息万变。许多大型制药和生物技术公司、学术机构、政府机构和其他公共和私营研究组织都在寻求针对我们正在针对或期望针对的相同疾病开发新药。我们的许多竞争对手都有：

我们将面临来自已经被医学界批准和接受的药物的激烈竞争，用于治疗我们可能开发药物的条件。我们还预计将面临进入市场的新药的竞争。我们认为，目前有相当多的药物正在开发中，并可能在未来商业化，用于治疗我们当前或未来的候选产品正在或可能被设计用于治疗的疾病。这些药物可能比我们开发的任何产品更有效、更安全、更便宜，或者更有效地上市和销售。

我们的竞争对手可能会基于许多不同因素开发或商业化产品，这些产品相对于我们能够开发和商业化的任何产品具有显着优势，包括：

因此，我们的竞争对手可能比我们更成功地将其产品商业化，这可能会对我们的竞争地位和业务产生不利影响。有竞争力的产品可能会使我们开发的任何产品过时或失去竞争力，然后我们才能收回开发和商业化我们的候选产品的费用。这些竞争对手也可能招聘我们的员工，这可能会对我们的专业知识水平和我们执行业务计划的能力产生负面影响。

如果我们或我们的合作者、制造商、服务提供商或其他第三方未能遵守适用的医疗保健法律法规，我们或他们可能会受到执法行动的影响，这可能会影响我们开发、营销和销售我们产品的能力，并可能损害我们的声誉。

我们目前或将来可能受到联邦、州、地方和类似的外国医疗保健法律和法规的约束，这些法律和法规涉及欺诈和虐待以及患者的权利等领域。这些法律可能会限制我们开展业务的业务或财务安排和关系，包括我们如何研究、营销、销售和分销我们获得营销批准的产品。这些法律法规包括：

如果我们的运营被发现违反任何此类要求，我们可能会受到处罚，包括民事或刑事处罚、刑事起诉、金钱损失、削减或重组我们的运营、失去获得FDA批准的资格、被排除在参与联邦医疗保健计划（包括医疗保险和医疗补助）之外、与DHHS监察长办公室签订企业诚信协议、非法所得、个人监禁、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少，其中任何一项都可能对我们的财务业绩产生不利影响，并对我们经营业务的能力产生不利影响。我们打算在我们的候选产品商业化之前制定和实施一项全面的企业合规计划。尽管有效的合规计划可以降低因违反这些法律而被调查和起诉的风险，但这些风险无法完全消除。因涉嫌或涉嫌违规而对我们采取的任何行动都可能导致我们产生大量法律费用，可能转移管理层对我们业务运营的注意力，并可能损害我们的声誉，即使我们的辩护是成功的。此外，实现并持续遵守适用的法律和法规对我们来说可能在金钱、时间和资源方面代价高昂。

此外，如果FDA或类似的外国监管机构批准我们的任何候选药物，产品的制造工艺、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销和记录保存等活动将受到广泛和持续的监管要求的约束。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册，以及持续遵守cGMP。FDA或类似的外国监管机构也可能对昂贵的上市后非临床研究或临床试验（通常称为“4期试验”）和上市后监测提出要求，以监测产品的安全性或有效性。如果我们或监管机构发现产品存在以前未知的问题，例如严重程度或频率出乎意料的不良事件，

制造或加工产品的设施存在生产问题，例如产品污染或严重不符合适用的cGMP要求，监管机构可能会对该产品、制造设施或我们施加限制。如果我们或我们的合作者或第三方服务提供商，包括我们的CMO，未能完全遵守适用法规，那么我们可能会被要求发起召回或撤回我们的产品。

如果我们的一种产品出现以前未知的问题，如果获得批准，包括意外严重程度或频率的不良事件，或与我们的第三方制造商或制造工艺一起被发现，或者如果我们或我们的合作者、制造商或服务提供商未能遵守适用的联邦、州或外国法律或法规，我们可能会受到执法行动的影响，这可能会影响我们成功开发、营销和销售我们的产品的能力，并可能损害我们的声誉并导致市场对我们产品的接受度降低。这些执法行动除其他外包括：

此外，联邦、州或外国的法律或法规可能会发生变化，虽然我们、我们的合作者、制造商和/或服务提供商目前可能是合规的，但这可能会由于解释、现行行业标准或其他原因的变化而发生变化。

我们开发的任何药物都可能受到不利的定价法规、第三方报销做法或医疗改革举措的影响，从而损害我们的业务。

由于我们的候选产品代表了治疗基于遗传的疾病的新方法，我们无法确定我们的候选产品的覆盖范围和报销是否可用，或准确估计来自我们的候选产品的潜在收入，或确保我们可能开发的任何产品的覆盖范围和报销是否可用。各国对新药上市审批、定价和报销的管理规定差异很大。一些国家要求批准一种药物的销售价格，然后才能上市。在许多国家，定价审查期是在获得上市或产品许可批准后开始的。在一些国外市场，即使在获得初步批准后，处方药定价仍受到政府的持续控制。随着我们的几个项目进入后期开发阶段，我们正在监测这些法规；然而，我们的许多项目目前处于早期开发阶段，我们将无法在几年内评估价格法规的影响。因此，我们可能会在特定国家获得产品的监管批准，但随后会受到价格法规的约束，这可能会延迟我们对该产品的商业发布，并对我们由于参考定价或其他降低药品价格的措施而可能在该国和其他国家销售该产品所产生的任何潜在收入产生负面影响。

我们成功将任何产品商业化的能力也将部分取决于政府卫生行政当局、私营健康保险公司和其他组织对这些产品和相关治疗的覆盖范围和充分报销/支付的程度。即使我们成功地将一种或多种产品推向市场，这些产品可能不会被认为是医学上必要的和/或具有成本效益的，并且任何产品的报销金额可能不足以使我们能够在竞争基础上销售我们的产品。目前，我们无法确定他们的成本效益或我们的候选产品可能的报销水平或方法。越来越多的第三方支付方，如政府和私人保险计划，要求制药公司从标价中向他们提供预定的折扣，并寻求降低

为医药产品收取的价格或支付的金额。如果我们能够对我们开发的任何产品收取的价格，或为此类产品提供的付款，鉴于我们的开发和其他成本不足，我们的投资回报可能会受到不利影响。

我们目前预计，我们开发的任何药物都可能需要在门诊医生的监督下给药。根据目前适用的美国法律，在以下情况下，某些通常不会自行给药的药物（例如大多数可注射药物）可能有资格获得Medicare B部分计划的承保范围：

新批准的药物在获得覆盖方面可能存在重大延迟，覆盖范围可能比FDA或类似的外国监管机构批准该药物的适应症更有限。为治疗其病情而开药的患者及其处方医师，一般依赖第三方支付方支付与其处方药相关的全部或部分费用。患者不太可能使用我们的产品，除非提供覆盖范围并且付款足以支付我们产品的全部或很大一部分成本。因此，覆盖率和充足的支付对于新产品的接受度至关重要。覆盖范围的决定可能取决于临床和经济标准，当更成熟或成本更低的治疗替代品已经可用或随后可用时，这些标准不利于新药产品。此外，获得承保资格并不意味着我们的任何药品，如果获得批准，将在所有情况下或以涵盖我们成本的费率支付，包括研究、开发、制造、销售和分销。新药的临时付款（如适用）也可能不足以支付我们的费用，也可能不会成为永久性的。报销可能基于已报销的低成本药物允许的付款，可能被纳入其他服务的现有付款中，并且可能反映预算限制或医疗保险数据的不完善。药品净价格可能会因政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣以及未来放宽目前限制从可能以低于美国的价格销售的国家进口药品的法律而降低。第三方支付者在设定自己的报销率时往往依赖于医疗保险覆盖政策和支付限制。然而，美国第三方支付方对药品的覆盖范围和报销并不存在统一的政策要求。因此，药品的承保范围和报销可能因付款人而有很大差异。因此，覆盖范围确定过程通常是一个耗时且成本高昂的过程，这将要求我们分别向每个付款人提供使用我们产品的科学和临床支持，而不能保证覆盖范围和充分的报销将始终如一地应用或在一审中获得。对于我们开发并获得监管批准的新药，我们无法及时从政府资助和私人支付方获得覆盖范围和适当的报销率，这可能会对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生不利影响。

此外，美国联邦和州两级以及外国司法管辖区已经有并可能继续有立法和监管提案，旨在扩大医疗服务范围，控制或降低医疗保健成本。政府、保险公司、管理式医疗机构和其他第三方支付方持续努力遏制或降低医疗保健成本，可能会对我们为产品定价的能力产生不利影响，从而使我们能够实现或维持盈利能力。此外，政府可能对我们获得营销批准的任何产品实施价格控制，这可能会对我们未来的盈利能力产生不利影响。

2022年《通胀削减法案》（“IRA”）于2022年8月签署成为法律（见上文“政府监管——医疗改革”）。预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项措施都可能限制联邦和州政府为医疗保健产品和服务支付的金额，这可能导致对某些生物制药产品的需求减少或额外的定价压力。

在国外一些国家，特别是欧盟成员国，处方药的定价受到政府管制。在这些国家，在收到候选药物的上市批准后，与政府当局的定价谈判可能是一个漫长而昂贵的过程。此外，政府和其他利益相关者可能会对价格和报销水平施加相当大的压力，包括作为成本控制措施的一部分。政治、经济和监管方面的发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国采用的参考定价和平行分配，或低价和高价成员国之间的套利，可以进一步降低价格。在一些国家，我们可能需要进行额外的临床试验，将我们的候选药物的成本效益与其他可用疗法进行比较，以获得报销或定价批准。第三方付款人或当局公布折扣可能会导致出版所在国和其他国家内的价格或报销水平进一步承压。如果我们的产品在特定国家无法获得报销或范围或金额受到限制，或者如果定价定在不令人满意的水平，我们可能无法成功商业化并实现或维持销售我们在该国获准上市的任何候选药物的盈利能力，我们的业务可能会受到不利影响。

影响医疗保健行业的法律法规的变化可能会对我们的业务产生不利影响。

我们业务的各个方面，包括研发、制造、营销、定价、销售、诉讼、知识产权，都受到广泛的立法和监管。适用的美国联邦和州法律和机构法规以及外国法律法规的变化可能会对我们的业务产生重大负面影响。在美国和其他一些司法管辖区，有一些立法和监管变化以及有关医疗保健系统的拟议变化，这些变化可能会阻止或延迟我们的产品候选者或我们任何潜在的未来产品候选者的营销批准，限制或规范批准后活动，或影响我们以盈利方式销售我们获得营销批准的任何产品候选者的能力。美国国会加强对FDA审批程序的审查，可能会大幅延迟或阻止上市批准，并使我们面临更严格的产品标签和上市后测试等要求。国会还必须每五年重新授权FDA的用户收费计划，并且经常对这些计划进行修改，此外还有可能在FDA和行业利益相关者之间进行谈判的政策或程序修改，作为这一定期重新授权过程的一部分。国会最近在2022年9月重新授权了用户收费计划，没有任何实质性政策变化。下一个FDA用户费用重新授权包于2025年年中进入利益相关者谈判阶段，由此产生的协议预计将于2027年初提交国会，以启动立法程序。处方药用户收费计划的重新授权必须在2027年9月底之前由国会最终确定，以避免FDA对NDA和其他由用户收费按行业评估支持的活动的审查目标受到干扰。

在美国和其他地方的政策制定者和支付者中，人们对推动医疗保健系统的变革有着极大的兴趣，其既定目标是控制医疗保健成本、提高质量和/或扩大准入。在美国，制药行业一直是这些努力的一个重点，并受到重大立法举措的重大影响。例如，2010年3月，国会通过了ACA，其中包括提高大多数制造商在医疗补助药物回扣计划下所欠的最低医疗补助回扣；引入了一种新方法，根据该方法，制造商在医疗补助药物回扣计划下所欠的回扣用于计算吸入、输入、灌输的药物，植入或注射；将Medicaid药品回扣计划扩大到使用参加Medicaid管理式医疗计划的个人的处方；对某些Medicare D部分受益人强制规定折扣，作为制造商在Medicare D部分下门诊药品承保的条件；并在CMS建立了一个Medicare创新中心，以测试创新的支付和服务提供模式，以降低Medicare和Medicaid支出。

除了上述总结的IRA药品价格谈判条款外，2022年10月发布的第14087号行政命令还要求CMS创新中心准备并向白宫提交一份报告，说明潜在的支付和交付模式，以补充IRA、降低药品成本并促进获得创新药物。2023年2月，CMS发布了其报告，其中描述了三种潜在模型，这些模型侧重于可负担性、可及性和实施的可行性，供CMS创新中心进一步测试。CMS创新中心仍在测试大多数提议的模型。

我们预计，未来对ACA、医疗保险和医疗补助计划的更改或增加，以及其他医疗改革措施产生的更改，特别是有关个别州的医疗保健准入、融资或其他立法，可能会对美国的医疗保健行业产生重大不利影响。

此外，考虑到处方药和生物制剂成本的上涨，美国政府对药品定价做法的审查有所加强。此类审查导致最近几次国会调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在除其他外，提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并改革政府对产品的计划报销方法。例如，CMS颁布了一项法规，允许Medicare Advantage计划从2020年1月1日开始对B部分药物使用跨步疗法。此外，2021年《综合拨款法案》纳入了广泛的医疗保健条款和对现有法律的修订，包括要求所有医疗保险B部分涵盖的药品制造商从2022年1月1日开始向CMS报告产品的平均销售价格，但须通过民事罚款强制执行。

在州一级，立法机构越来越多地通过旨在控制药品定价的立法和实施条例，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。在几起挑战州政府监管处方药支付限额的联邦诉讼结果出来之前，这些努力的效果仍不确定。2020年12月，美国最高法院一致认为，联邦法律不会优先考虑各州监管PBM以及医疗保健和药品供应链其他成员的能力，这一重要决定可能会导致各州在这一领域做出进一步和更积极的努力。2022年年中，联邦贸易委员会还对PBM行业的做法展开了全面调查，这可能会导致针对这类实体的运营、药房网络或财务安排的更多联邦和州立法或监管提案。此外，在过去几年中，几个州成立了处方药负担能力委员会（“PDAB”），有权对各自管辖范围内销售的药品实施支付上限（“UPLs”）。然而，有几起未决的联邦诉讼对各州实施UPLs的权力提出了质疑。

我们无法预测美国或国外未来立法或行政或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。我们预计，额外的州和联邦医疗改革措施将

未来通过，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗保健产品和服务支付的金额。

与我们在美国以外的业务相关的风险以及美国和外国政府在国际贸易方面的发展可能会对我们的业务产生不利影响。

我们在美国境外有业务和开展业务，我们计划继续扩大这些业务。因此，我们面临与在外国经营有关的风险，包括不熟悉的外国法律或监管要求或这些法律或要求的意外变化；我们在国外的经营活动所受的其他法律和监管要求，例如《反海外腐败法》和《英国反贿赂法》；特定国家或地区的政治或经济状况变化，包括俄罗斯入侵乌克兰、中东冲突，以及可能引发更广泛的欧洲或全球冲突；外币兑美元汇率波动；通货膨胀和利率波动；我们以有效方式部署海外资金的能力；关税、贸易保护措施、进出口许可要求、贸易禁运和制裁（包括由美国财政部外国资产控制办公室管理的制裁），以及其他贸易壁垒；大流行病或传染病爆发导致的全球不稳定，吸引和留住合格人员的困难；以及开展业务的文化差异。例如，鉴于过去几年与国际贸易相关的发展，关税的意外变化可能会对我们销售的商品成本和/或我们的候选产品的国外销售产生不利影响。影响我们在美国境外开展业务的能力的变化，或适用于我们在美国以外国家业务的监管制度的变化（例如关于批准我们的候选产品），可能会对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。

我们或我们所依赖的第三方可能受到自然灾害和/或当地和全球卫生流行病的不利影响，我们的业务、财务状况和经营业绩可能受到不利影响。

自然灾害或当地和全球卫生流行病可能严重扰乱我们的运营，并对我们的业务运营产生重大不利影响。如果发生自然灾害、健康流行病或我们无法控制的其他事件，使我们无法使用我们的全部或大部分办公室、制造和/或实验室空间，破坏关键基础设施，例如我们的第三方合同制造商的制造设施，或以其他方式扰乱运营，我们可能难以在相当长的一段时间内继续我们的业务。作为一家临床阶段公司，目前正在开展多个项目和多个临床试验，任何自然灾害和/或当地或全球健康问题都可能影响我们临床前研究和临床试验的执行，并可能对我们的业务运营产生重大不利影响。

虽然我们已经调整了我们的流程，以减轻自然灾害和/或健康流行病可能对我们的业务产生的潜在影响，但对我们的业务、我们的临床试验、医疗保健系统或全球经济的任何潜在延误或长期影响可能具有高度不确定性，我们制定的灾难恢复和业务连续性计划可能证明是不够的。例如，我们在业务的许多方面都依赖第三方，包括用于制造我们的候选产品的原材料以及进行我们的临床试验和临床前研究。虽然我们建立了库存以帮助我们度过不确定的运营环境，但我们的供应商现在或未来可能会因自然灾害和/或健康流行病而受到干扰，这可能会影响我们采购对我们的研发活动至关重要的物品的能力，并可能导致我们的成本增加、通货膨胀以及我们的业务受到重大干扰。除其他外，这些影响可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

我们的业务存在产品责任索赔的实质性风险。如果我们无法获得或维持足够的保险，针对我们的产品责任索赔可能会对我们的业务产生不利影响。

我们的业务使我们面临人类治疗产品的开发、测试、制造和营销所固有的重大潜在产品责任风险。产品责任索赔可能会延迟或阻止我们的临床开发计划的完成。此外，如果我们的任何合作伙伴面临产品责任索赔，我们的计划也可能受到影响，我们的业务可能会受到损害。如果我们成功营销产品，此类声明可能会导致FDA对我们的产品、我们的制造工艺和设施或我们的营销计划的安全性和有效性进行调查，并可能召回我们的产品或采取更严重的执法行动，限制它们可能用于的批准适应症，或暂停或撤回批准。无论案情或最终结果如何，责任索赔还可能导致对我们产品的需求减少、损害我们的声誉、相关诉讼的辩护费用、管理层的时间和我们的资源被转移、对试验参与者或患者的大量金钱赔偿以及我们的股价下跌。我们获得的任何保险都可能无法为潜在的责任提供足够的保障。此外，临床试验和产品责任保险正变得越来越昂贵。因此，我们可能无法以合理的成本获得或维持足够的保险，以保护我们免受可能对我们的业务产生不利影响的产品责任索赔造成的损失。

如果我们不遵守有关保护环境以及健康和人类安全的法律，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的研究、开发和制造过程涉及危险材料的使用。我们在我们的设施中维护我们的研究、开发和制造活动所需的各种易燃和有毒化学品的数量。我们受联邦、州和地方有关这些危险材料的使用、制造、储存、处理和处置的法律法规的约束。我们的储存、处理和处置这些材料的程序会根据我们的设施所在司法管辖区的相关准则和法律定期进行审查。尽管我们认为，我们处理和处置这些材料的安全程序足以减轻这些材料意外污染或伤害的风险，但这种风险无法完全消除。如果发生事故，我们可能会对由此造成的损害承担责任，这可能是巨大的。我们还受众多环境、健康和工作场所安全法律法规的约束，包括有关实验室程序、接触血液传播病原体和处理生物危险材料的法律法规。尽管我们维持工人赔偿保险，以支付我们因使用这些材料而导致员工受伤而可能产生的成本和费用，但该保险可能无法提供足够的潜在责任保障。我们不为可能因我们储存或处置生物或危险材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔投保。影响我们运营的其他联邦、州和地方法律法规可能会在未来适用。如果我们违反这些法律或法规中的任何一项，我们可能会因遵守这些法律或法规而产生大量成本，以及巨额罚款或处罚。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们可能依赖与第三方的合作，以开发和商业化我们的某些候选产品。

我们可能依赖第三方合作者来开发和商业化我们的某些候选产品。我们未来的潜在合作者包括大中型制药公司、区域和国家制药公司以及生物技术公司。例如，2023年1月，我们开始与GSK合作，研究、开发和商业化寡核苷酸疗法。协作是复杂和耗时的谈判和文件。我们可能无法及时、以可接受的条件或根本无法就合作进行谈判。根据现有的许可或合作协议，我们也可能受到限制，无法与其他潜在的合作者就某些条款达成协议。如果我们无法就候选产品进行合作，我们可能不得不限制此类候选产品的开发，减少或延迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，延迟其潜在商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或增加我们的支出并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出，为我们自己的开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，我们可能无法以可接受的条件或根本无法获得这些资本。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发我们的候选产品或将其推向市场并产生产品收入。

根据我们进行的合作类型，我们可能对我们的合作者用于我们的候选产品的开发或商业化的资源数量和时间的控制有限。我们从这些安排中获得收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力和努力。

涉及我们的候选产品的合作可能会对我们构成以下风险：

协作协议可能无法以最有效的方式或根本无法导致候选产品的开发或商业化。此外，如果我们现在或未来的合作者参与业务合并，对我们产品开发或商业化计划的持续追求和重视可能会被推迟、减少或终止。

如果我们无法维持现有的合作或与能够为我们的候选产品的开发和商业化提供销售、营销和分销能力以及资金的合作伙伴进行新的合作，我们可能无法以最佳方式执行我们的业务战略。

我们目前没有任何销售和营销或分销能力。根据我们达成的合作，我们可能期望我们的合作者在开发、监管事务、营销、销售和分销等领域提供帮助。我们未来的收入可能在很大程度上取决于这些第三方努力的成功。

由于各种因素，我们的合作可能不会成功，包括我们在人体中成功证明机制的能力、我们证明特定候选产品的安全性和有效性的能力、我们制造或让第三方制造我们的候选产品的能力、我们的知识产权实力和/或对我们知识产权的潜在挑战或限制的担忧。就我们已经达成或达成新的合作而言，如果例如产品候选者的开发或批准被推迟、对我们的知识产权的有效性或范围提出挑战或批准的药物的销售额低于我们或我们的合作伙伴的预期，我们可能无法维持这些合作。

对于我们可能开发的某些候选产品，我们可能会形成合作，为药物开发和商业化的全部或部分成本提供资金，例如我们与GSK的合作。然而，我们可能无法为某些其他项目进行额外的合作，我们获得的任何合作协议的条款可能对我们不利。如果我们未能成功地就我们的一个或多个候选产品达成未来合作安排，我们可能没有足够的资金在内部开发该或任何其他候选产品，或将任何候选产品推向市场。如果我们没有足够的资金来开发我们的候选产品并将其推向市场，我们将无法从这些候选产品中获得销售收入，这将对我们的业务造成重大损害。

我们依赖并期望继续依赖第三方来进行我们的化合物制剂、研究、临床前研究和临床试验的某些方面，而这些第三方可能表现不令人满意，包括未能在截止日期前完成此类制剂、研究或测试。

我们不会独立进行我们的药物发现活动、化合物制剂研究、临床前研究或候选产品的临床试验的所有方面。我们目前依赖并预计将继续依赖第三方来进行我们的研发、临床前和临床研究的某些方面。这些第三方中的任何一方可随时终止与我们的业务往来。如果我们需要达成替代安排，这将推迟我们的产品开发活动。我们对这些第三方的研发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会解除我们的责任。例如，对于我们自行开发和商业化的候选产品，我们将继续负责确保我们支持我们的IND/CTA的每一项临床前研究都是按照GLP要求进行的，同样，我们的临床试验也是按照每项试验的GCP要求、研究计划和方案进行的。如果这些第三方未能成功履行其合同职责、满足预期期限或按照监管要求或我们规定的研究计划和方案进行我们的研究，我们将无法完成或可能会延迟完成必要的临床前研究，以使我们或我们的战略联盟合作伙伴能够为IND/CTA提交选择可行的候选产品，并且将无法或可能会延迟我们成功开发和商业化此类候选产品的努力。

我们依赖第三方来设计、进行、监督和监测我们的临床前研究和临床试验，如果这些第三方的表现不能令人满意，可能会损害我们的业务。

我们依靠第三方临床研究人员、CRO、临床数据管理组织和顾问来设计、开展、监督和监测我们的候选产品的临床前研究和临床试验。由于我们依赖第三方，没有能力独立进行临床前研究或临床试验，我们对临床前研究和临床试验的时间、质量和其他方面的控制比我们自己进行时要少，包括我们无法控制是否有足够的资源应用于我们的项目。如果我们的任何CRO被收购或合并，这些担忧很可能是

由于潜在的整合、精简、人员配置和后勤变化，情况恶化，我们的临床前研究或临床试验可能会受到进一步影响。这些调查人员、CRO和顾问不是我们的员工，我们对他们为我们的项目投入的时间和资源的控制有限。这些第三方可能与其他实体有合同关系，其中一些可能是我们的竞争对手，这可能会从我们的计划中抽取时间和资源。此外，这些第三方在进行我们的临床前研究或临床试验时可能不够勤勉、谨慎或及时，导致临床前研究或临床试验被推迟或不成功。

如果我们不能以商业上合理的条款与可接受的第三方签订合同，或者根本不能签订合同，或者如果这些第三方不履行其合同义务，不满足开展临床前研究或临床试验的法律和监管要求，或者不满足预期的最后期限，我们的临床前和临床开发计划可能会被推迟，并受到其他方面的不利影响。在所有情况下，我们有责任确保我们的每一项临床前研究和临床试验都按照研究或试验的一般研究计划和方案进行。FDA等卫生健康主管部门要求临床试验必须按照GCP进行，包括开展、记录和报告临床试验结果，以确保数据和报告的结果可信、准确，并保护临床试验参与者的权利、完整性和保密性。如果我们或我们的CRO未能遵守这些要求，我们的临床试验中产生的数据可能会被视为不可靠或无法解释，FDA和其他卫生当局可能会要求我们进行额外的临床试验。我们对我们无法控制的第三方的依赖，并不能解除我们的这些责任和要求。任何此类事件都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响。

我们依赖第三方供应和制造我们的候选产品，用于我们的研究、临床前和临床活动，并且可能对我们的候选产品的商业供应也这样做。

虽然我们已经建立了自己的内部制造能力，但我们尚未以商业规模制造我们的候选产品，并且可能无法为我们的任何候选产品这样做。此外，我们目前在为我们的研究、临床前和临床活动提供和制造材料方面依赖第三方，并且在可预见的未来可能会继续这样做。我们可能会为我们的药品产品的商业供应做同样的事情。我们使用第三方在制造过程中执行额外的步骤，例如小瓶的灌装、精加工和标签以及我们的候选产品的存储，我们预计在可预见的未来会这样做。无法保证我们的研究、临床前和临床开发候选药物和其他材料的供应不会受到限制、中断或限制，或质量令人满意或继续以可接受的价格提供。替换我们可能参与的任何第三方可能需要大量的努力和专业知识，因为合格的替换可能数量有限。此外，制造过程中使用的原材料、试剂和组件，特别是我们没有其他来源或供应商的原材料、试剂和组件，可能无法获得，可能由于材料或组件缺陷而不适合或不能接受使用，或者可能会给我们的候选产品的供应带来可变性。此外，随着开发寡核苷酸的公司增加，对制造我们的寡核苷酸所必需的原材料供应的竞争可能会增加，这可能会严重影响我们候选产品的制造。

我们可能无法以可接受的条件或根本无法确定制造商，因为潜在制造商的数量有限，他们必须是FDA可以接受的或得到外国监管机构的批准。包括我们在内的供应商和制造商必须满足适用的制造要求，包括遵守cGMP法规，并接受监管部门要求的严格设施和工艺验证测试，以符合监管标准。如果我们的任何供应商或制造商未能遵守此类要求或未能履行其在质量、时间或其他方面对我们的义务，其中一些可能超出他们或我们的控制，或者如果我们的组件或其他材料供应因其他原因受到限制或中断，我们可能会被迫自己增加材料的制造，而我们目前的能力和资源有限，或与其他第三方达成协议，而我们可能无法以合理的条款这样做，如果有的话。我们的候选产品的开发或制造的任何中断，例如设备或材料的订单延迟、设备故障、质量控制和质量保证问题、监管延迟以及此类延迟对供应链和产品可用性的预期时间表可能产生的负面影响、生产产量问题、合格人员短缺、设施或业务停产或自然灾害导致的设施故障或损坏，都可能导致发货取消、制造过程中的产品损失或可用的候选产品或材料短缺。在某些情况下，制造我们的候选产品所需的技术技能或技术可能是原始制造商独有的或专有的，我们可能有困难，或者可能有合同限制禁止我们将此类技能或技术转让给另一第三方，并且可能不存在可行的替代方案。这些因素将增加我们对此类制造商的依赖，或要求我们从此类制造商获得许可，以便让另一第三方制造我们的候选产品。如果我们因任何原因被要求更换制造商，我们将被要求核实新制造商维护的设施和程序是否符合质量标准和所有适用的法规和准则。与新制造商的验证相关的延迟可能会对我们及时或在预算范围内开发候选产品的能力产生负面影响。

如果我们收到任何候选产品的监管批准，我们可能会依赖第三方制造商。在我们与第三方已有或未来订立制造安排的范围内，我们将依赖这些第三方按照合同和监管要求及时履行其义务，包括与质量控制和保证相关的义务。在遵守FDA和其他类似外国监管机构的生产规定方面，我们和

我们的第三方制造商必须在设计和开发、测试、生产、记录保存和质量控制领域花费大量时间、金钱和精力，以确保产品符合适用的规格和其他监管要求。虽然我们与第三方制造商的协议要求他们根据某些cGMP要求履行，例如与质量控制、质量保证和合格人员有关的要求，但我们无法以其他方式控制我们的第三方制造商执行和维持这些标准的行为。如果我们的任何第三方制造商无法成功制造符合我们的规格和FDA或其他类似外国当局的监管要求的材料，我们将无法获得候选药物的监管批准，除非并且直到我们聘请了能够遵守此类要求的替代供应商，而我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法做到这一点。此外，我们和负责制造我们产品的商业用品的第三方制造商，如果我们保留监管批准（如果有的话），在我们开始制造和销售任何此类产品之前，须经监管机构的检查和批准，此后须不时接受持续的检查。我们的第三方制造商可能无法遵守适用的cGMP法规或美国以外的类似法规要求。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用法规可能会导致监管行动，例如向我们发出FDA表格483的观察通知、警告信或制裁，包括临床暂停、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或药物、经营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们产品的供应产生重大不利影响。如果获得批准，我们或我们的任何供应商的任何此类失败将严重影响我们开发、获得监管批准或营销我们的候选药物的能力。

我们还可能被要求签订包含排他性条款和/或重大终止处罚的长期制造协议，这可能在我们的任何候选产品商业化之前或之后对我们的业务产生重大不利影响。如果我们无法获得或维持候选产品的第三方制造，或以商业上合理的条款这样做，我们可能无法成功开发和商业化我们的候选产品。我们或我们的第三方供应商之一未能执行我们的制造要求，可能会以多种方式对我们的业务产生不利影响，包括：

如果我们的任何候选产品被批准用于营销和商业化，而我们无法自行开发销售、营销和分销能力，或与第三方达成协议以可接受的条款履行这些职能，我们将无法成功地将任何此类未来产品商业化。

我们目前没有销售、营销或分销能力。如果我们的任何候选产品获得批准，我们将需要发展内部销售、营销和分销能力，以将这类产品商业化，这将是昂贵和耗时的，或者依赖或与第三方进行额外的合作来提供这些服务。如果我们决定直接营销我们的产品，我们将需要投入大量的财务和管理资源，以发展一支具有技术专长和支持分销、管理和合规能力的营销和销售队伍。如果我们依赖具有此类能力的第三方来营销我们的产品或决定与合作者共同推广产品，我们将需要与第三方建立并维持营销和分销安排，并且无法保证我们将能够以可接受的条款或根本无法达成此类安排。在订立第三方营销或分销安排时，我们可能获得的任何收入将取决于第三方的努力，并且无法保证此类第三方将建立足够的销售和分销能力或成功地获得任何批准产品的市场认可。如果我们不能成功地将未来批准的任何产品商业化，无论是我们自己还是通过第三方，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景都会受到不利影响。

与管理我们的运营相关的风险

如果我们无法吸引和留住合格的关键管理层和科学家、工作人员、顾问和顾问，我们实施业务计划的能力可能会受到不利影响。

我们高度依赖我们的高级管理层以及我们的科学、临床和医疗人员和顾问。失去我们的高级管理层或其他关键员工的任何成员的服务可能会延迟我们的研发计划，并对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成重大损害。此外，我们预计，我们将继续

随着我们推进我们的项目和扩大业务，有更多的需要来招聘和雇用合格的人员。未能成功招聘和留住人员可能会影响我们预期的发展计划和时间表。由于我们的产品候选者、平台和技术的高度技术性和新颖性以及监管审批过程的专业性，我们依赖于我们的技术人员的持续服务。更换这类人员可能很困难，并且可能需要较长时间，因为我们行业中拥有成功执行我们的业务战略所需的广泛技能和经验的个人数量有限，我们无法向您保证，我们将能够以可接受的条件（如果有的话）为任何此类职位物色或雇用合格的人员。与我们竞争合格人员的许多生物技术和制药公司比我们拥有更大的财务和其他资源、不同的风险状况和更长的行业历史。因为我们的管理团队和关键员工没有义务为我们提供持续服务，他们可以随时终止与我们的雇佣关系而不会受到处罚。我们没有为我们的任何管理团队成员或关键员工维护关键人物人寿保险保单。我们未来的成功将在很大程度上取决于我们能否持续吸引和留住高素质的科学、技术和管理人员，以及在临床前和临床测试、制造、政府监管和商业化方面具有专长的人员。为了做到这一点，我们可能需要向我们的员工或顾问支付比我们目前预期更高的补偿或费用，而这种更高的补偿支付可能会对我们的经营业绩产生负面影响。我们面临来自其他公司、大学、公共和私营研究机构、政府实体和其他组织的人员竞争加剧。如果我们无法吸引和留住合格的人员，我们可能能够发现和开发我们的产品候选者并实施我们的商业计划的速度和成功率将受到限制。

随着我们继续我们的临床前研究和临床试验并推进进一步的临床开发，我们可能会在管理我们的增长和扩大我们的业务方面遇到困难。

尽管我们已经组建了一支有开发药物经验并获得监管部门批准上市的员工团队，但作为一家公司，我们在药物开发方面的经验有限。我们是一家临床阶段的生物技术公司，专注于释放RNA药物改变人类健康的广阔潜力。我们的管道专注于我们的肥胖、AATD和PNPLA3 I148M肝病项目，还包括DMD和HD的临床项目，以及利用我们多功能RNA药物平台的几个临床前项目。随着我们通过临床前研究和临床试验推进候选产品，我们将需要扩大我们的开发、监管和制造能力，或者与其他组织签约，为我们提供这些能力。此外，我们必须管理我们与合作者或合作伙伴、供应商和其他组织的关系，包括我们与GSK的合作。我们管理运营和未来增长的能力将要求我们继续改善我们的运营、财务和管理控制、报告系统和程序。我们可能无法高效或及时地对我们的管理信息和控制系统进行改进，并可能发现现有系统和控制的缺陷。此外，我们未来的增长可能需要大量的资本支出，并可能从其他项目中转移财务资源，例如开发我们的候选产品。如果我们无法有效管理我们未来的增长，我们的费用可能会增加，我们产生收入的能力可能会降低。

我们的员工、顾问和合作者可能会从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。

我们面临员工、顾问和合作者欺诈和其他不当行为的风险。此类不当行为可能包括故意不遵守FDA和其他外国机构法规、向FDA提供准确信息、遵守FDA或我们要求的制造标准、遵守联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律法规、准确报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和业务安排受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止范围广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他业务安排。此类不当行为还可能涉及不当使用临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们声誉的严重损害。并非总是能够识别和阻止此类不当行为，我们为发现和防止此活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律或法规而导致的政府调查或其他行动或诉讼的影响。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功捍卫自己或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括处以巨额罚款或其他制裁。

安全漏洞、网络安全威胁、滥用人工智能工具、数据丢失和其他中断可能会危及与我们业务相关的敏感信息，阻止我们访问关键信息或使我们承担责任，这可能会对我们的业务和声誉产生不利影响。

在我们的日常业务过程中，我们、我们的CRO和其他第三方，包括我们所依赖的托管服务提供商（“MSPs”）收集和存储敏感数据，包括受法律保护的患者健康信息、有关我们员工的个人身份信息、知识产权、供应商信息和专有业务信息。我们与我们的MSP一起，利用基于云的和现场系统管理和维护我们的应用程序和数据。这些应用程序和数据

包含各种各样的关键业务信息，包括研发信息和业务和财务信息。

我们或我们的CRO和其他第三方合作伙伴对这些关键信息的安全处理、存储、维护和传输，对我们的运营和业务战略至关重要。我们还在我们的设施中建立了系统，以减轻我们的通信系统受到的干扰，包括防止我们的电力系统遭受损失。尽管我们的做法是积极主动的，并采取措施保护敏感信息不受未经授权的访问或披露，但我们的信息技术和基础设施，或我们的CRO或其他第三方合作伙伴的信息技术和基础设施，可能容易受到黑客攻击、病毒、漏洞、由于员工失误、渎职或其他干扰而造成的中断、隐私和安全规定的不遵守，或自然灾害、恐怖主义、战争和电信以及电力故障造成的损害。我们将继续监测、调查和应对潜在事件的出现。此外，网络攻击、基于互联网的恶意活动和欺诈行为盛行并持续增加频率。任何此类事件，包括网络攻击，都可能危及我们的网络、我们的CRO或其他第三方的网络，存储在那里的信息可能会被未经授权的各方访问、公开披露、丢失或被盗。此外，任何此类事件都可能使我们承担责任，对我们的业务运营产生负面影响，或导致信息被盗、数据腐败、运营中断、我们的声誉受损或财务损失。

作为我们稳健的数据保护实践的一部分，我们定期对我们的关键信息系统和数据进行业务连续性和灾难恢复测试。我们制定了旨在检测和应对此类安全事件以及违反隐私和安全授权的措施。任何此类访问、披露或其他信息丢失都可能导致法律索赔或诉讼、保护个人信息隐私的法律（包括但不限于GDPR、HIPAA和HITECH）规定的责任、政府执法行动和监管处罚。未经授权的访问、丢失或传播也可能对我们的业务产生不利影响，损害我们的声誉，并扰乱我们的运营，包括我们开展研发活动、处理和准备公司财务信息以及管理我们业务的各种一般和行政方面的能力。例如，已完成或正在进行或计划进行的临床试验造成的知识产权或临床试验数据丢失，除了隐私问题外，还可能导致我们的监管审批工作延迟，并显着增加我们恢复或复制数据的成本。此外，尽管我们采取措施帮助确保及早发现，但无法保证我们或我们的CRO和其他第三方合作伙伴会迅速发现任何此类中断或安全漏洞，如果有的话。如果任何中断或安全漏洞将导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露个人、机密或专有信息，我们可能会承担责任，我们的候选产品的进一步开发可能会被推迟。

人工智能（“AI”）正越来越多地被用于许多不同的行业。虽然我们制定了管理人工智能使用的政策，以鼓励我们的员工、承包商和其他第三方适当使用人工智能，但任何不遵守我们可能制定的此类政策都可能违反保密义务或适用的法律法规，危害我们的知识产权，或导致滥用个人身份信息或向我们的系统注入恶意软件，其中任何一项都可能对我们的业务产生重大不利影响。

许多联邦、州和国际法律涉及隐私、数据保护以及个人身份信息和其他用户数据的收集、存储、共享、使用、披露和保护，包括在开发和部署人工智能技术的背景下。在美国，许多州已经实施了涉及隐私的州法律，或准备颁布数据保护立法。此外，多个州已颁布隐私法，专门监管不受HIPAA约束的消费者健康数据。

随着美国各州和联邦隐私法拼凑的范围扩大，数据隐私和网络安全违规行为的执法力度增加，成本也随之增加（例如，联邦贸易委员会在2025年加大了对网络安全和数据隐私的执法力度，以及相关罚款）。

在美国以外，个人身份信息和其他用户数据越来越多地受到世界各地众多司法管辖区的立法和法规的约束，其目的是保护在管辖管辖区内或从管辖管辖区收集、处理和传输的信息的隐私。国外的数据保护、隐私、信息安全、用户保护等法律法规往往比美国的限制性更强。例如，欧洲立法机构通过的《通用数据保护条例》（“GDPR”）适用于任何收集或处理与在欧盟提供商品或服务或监测欧盟居民行为有关的欧盟居民个人数据的公司，无论其位于何处。GDPR增强了个人数据的处理者和控制者的数据保护义务，例如，包括扩大有关如何使用个人信息的披露、信息保留的限制、数据最小化义务、记录保存要求、强制性数据泄露通知要求以及服务提供商的相关义务。GDPR还严格监管个人数据的跨境转移，包括数据转移影响评估的要求。不遵守GDPR可能导致最高2000万欧元的罚款或全球年收入的4%，以较高者为准。此外，脱欧后的英国也采用了自己版本的GDPR。

虽然我们已采取措施遵守所有适用的隐私法律法规，包括GDPR，采取的措施包括但不限于加强我们的安全程序、更新我们的网站、修订我们的临床试验知情同意书、采用个人数据跨境转移的标准合同条款、增加我们的网络保险、制定人工智能使用的政策以及与相关CRO和第三方合作伙伴签订数据处理协议，但我们不能

完全向您保证，我们保持合规的努力将完全成功。GDPR以及与加强个人数据保护相关的法律或法规的其他变化可能会增加我们的合规成本，并导致更大的法律风险。

外币汇率可能会对我们的业绩产生不利影响。

由于我们在美国境外的业务，我们面临与外币汇率变动相关的市场风险。从历史上看，我们没有对冲我们的外汇敞口。货币相对价值的变化经常发生，在某些情况下，可能会对我们的业务、我们的财务状况、我们的经营业绩或我们的现金流产生重大不利影响。

截至2025年12月31日、2024年和2023年12月31日止年度，外币汇率变动对我们的历史财务状况、我们的业务、我们的财务状况、我们的经营业绩或我们的现金流量没有重大影响。假设外币汇率变动10%不会对我们的历史财务状况或经营业绩产生实质性影响。然而，不能保证外币汇率的变化不会在未来对我们产生重大不利影响。

美国税务立法和未来对适用的美国或外国税务法律法规的变更可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

我们须在美国和外国司法管辖区缴纳所得税和其他税。与税收或贸易有关的法律和政策的变化，包括提高税率或修改、技术性更正或澄清税法，例如《2025年一大美丽法案》（“OBBBA”），其中包含几项税收立法，其中一些是永久性的，其中一些是逆转的，这是最初于2017年颁布的某些重大美国税法变化（根据非正式标题为《减税和就业法案》的立法）。例如，OBBBA恢复了在2024年12月31日之后开始的纳税年度发生的某些研究和实验研究费用的即时支出，如果发生在美国，尽管在15年内摊销非美国研究和实验费用的要求保持不变。未来的任何变化都可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响。这份表格10-K的年度报告没有讨论任何此类税收立法或税法和立法的变化，或它可能对我们或我们证券的购买者产生影响的方式。我们敦促我们的投资者就此类立法以及投资于我们证券的潜在税务后果咨询其法律和税务顾问。

在我们开展业务或我们的管理层所在的每个司法管辖区，我们也受到不同的税务法规的约束。我们预计，在我们开展业务的司法管辖区，或我们的管理层所在的司法管辖区，以及监管监督和监督的范围和程度，总体上将继续增加。一般来说，未来适用的美国或外国税收法律法规的变化，或其解释和应用可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响。

FDA、SEC和其他政府机构的资金不足，或作为更广泛的联邦政府关闭的一部分，这些机构的工作放缓或停工，可能会阻碍它们雇用和留住关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务及时开发或商业化，或以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到多种因素的影响，包括政府预算和资金水平，雇用和保留关键人员以及接受支付用户费用的能力，以及法定、监管和政策的变化。因此，该机构的平均审查时间近年来有所波动。此外，美国证券交易委员会和我们的业务可能依赖的其他政府机构的政府资助，包括那些资助研发活动的机构，都受制于政治进程，而政治进程本质上是不稳定和不可预测的。

未来的立法和监管提案可能会影响监管机构按历史运作方式运作的能力。我们无法确定是否会颁布额外的立法变更或行政命令，或者是否会改变任何此类机构的任何法规、指导或解释，或者这种改变可能会产生什么影响（如果有的话）。

此外，FDA和其他机构的中断也可能延长新药获得必要的政府机构审查和/或批准的必要时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，国会中的政治争端可能导致美国政府关门，在这种情况下，某些监管机构，如FDA和SEC，将不得不让员工休假，并在此期间停止关键活动。此外，政府关闭或放缓可能会增加一个机构完成审查或做出最终批准或其他行政决定所需的时间。如果发生政府长期关闭或放缓，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们的监管提交的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。此外，未来的政府关闭可能会影响我们进入公开市场和获得必要资本的能力，以便适当地资本化并继续我们的运营。

与我们的知识产权相关的风险

如果我们无法获得并强制执行我们的技术或候选产品的市场独占性，我们的候选产品的开发和商业化可能会受到不利影响。

在我们的行业中，创新产品的大部分商业价值通常是在其具有市场独占权的时期内实现的。市场独占权包括专利和其他知识产权保护，以及监管独占权。在美国和其他一些国家，当市场独占权到期，一个产品的仿制药版本被批准并上市时，该产品的销售额通常会出现非常大幅度和迅速的下降。因此，我们的成功部分取决于我们为我们的候选产品和平台技术获得和维护专利和其他形式的知识产权的能力，包括商标、商业秘密和他人知识产权的许可，用于制造我们的候选产品的方法、患者分层方法和使用我们的候选产品治疗患者的方法，以及我们保护我们的商业秘密的能力，以防止第三方侵犯我们的专有权利并在不侵犯他人专有权利的情况下运营。某些涉及药物开发的研发活动在美国和其他司法管辖区免于专利侵权，例如在美国，根据35 U.S.C. § 271（e）（1）（“安全港”）的规定。然而，在美国和某些其他司法管辖区，当保荐人在美国提交上市批准申请（例如NDA）时，安全港豁免终止。因此，随着我们的产品接近商业化，第三方可能指控专利侵权的风险可能会增加。我们可能无法及时或根本无法就我们的产品候选者或我们的平台的某些方面申请专利或获得专利保护。我们现有的已发布和授予的专利以及我们获得的任何未来专利可能不够广泛，无法阻止其他人使用我们的技术或开发竞争产品和技术。我们无法保证我们的任何未决专利申请将导致已发布或已授予的专利，我们已发布或已授予的任何专利不会在以后被认定为无效或不可执行，或者任何已发布或已授予的专利将包括足够广泛的权利要求，以涵盖我们的产品候选者、我们的平台技术或与之相关的任何方法，或为我们的竞争对手提供有意义的保护。此外，生物技术和制药公司的专利地位可能具有高度不确定性，并涉及复杂的法律和事实问题。只有在我们当前和未来的专有技术和产品候选者被有效和可执行的专利覆盖或作为商业秘密有效维护的情况下，我们才能保护我们的专有权利免受第三方未经授权的使用。如果第三方披露或盗用我们的所有权，可能会对我们在市场上的地位产生重大不利影响。

在一些国家，与生物制药的可专利性、其制造和使用方法相关的法律问题是复杂和不确定的。在一些国家，申请人无法保护治疗人类的方法或医疗过程。知识产权保护在世界各地各不相同，并且会随着时间的推移而发生变化。某些司法管辖区颁布了各种规则和法律，禁止颁发专利，其中包括医生可能对人类或任何其他动物实施的治疗疾病或病症的任何方法。此外，许多国家已颁布法律和监管制度，不允许对已知化合物的使用方法进行专利保护。特别是考虑到我们的一些候选产品可能代表先前描述的寡核苷酸的立体纯版，可能很难或不可能在相关司法管辖区为它们获得专利保护。因此，在一些国家和司法管辖区，可能根本无法为我们的一些候选产品申请专利。在一些国家和法域，可能只获得成分权利要求，并且只有当这些成分是或包含新的和/或新颖的化合物时才能获得。此外，与组合物权利要求（即涵盖候选产品）一起发布的专利不能总是被强制执行，以保护使用这些组合物治疗或诊断疾病或医疗状况的方法。在这些国家或司法管辖区，执行专利以保护我们的候选产品或其用途可能是困难的或不可能的。在这种情况下缺乏专利保护可能会对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

此外，鉴于新产品候选者的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选者、其制造或使用的专利可能会在这些候选者获得监管批准并商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能无法为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。我们希望在我们正在起诉专利的那些国家获得监管批准后，寻求延长专利条款。这包括在美国根据1984年的药品价格竞争和专利期限恢复法，该法案允许在专利到期后延长最多五年的专利期限。然而，适用当局，包括美国的FDA，以及其他国家的任何同等监管当局，可能不同意我们对是否有此类延期的评估，并可能拒绝授予我们的专利延期，或者可能授予比我们要求的更有限的延期。如果发生这种情况，我们的竞争对手可能会通过参考我们的临床和临床前数据来利用我们在开发和临床试验方面的投资，并比原本可能的更早推出他们的产品。

美国专利商标局和各外国政府专利机构要求在专利起诉过程中遵守多项程序性、跟单、费用支付等规定。存在不遵守可导致专利或专利申请被放弃或失效，或丧失执行专利权利要求的权利，从而导致相关司法管辖区专利权部分或全部丧失的情形。在这种情况下，竞争对手或许能够比原本更早地进入市场。美国专利商标局和外国专利局在授予专利时采用的标准并不统一，各国之间可能有很大差异，而且并不总是可以预测地应用，需要在每一项专利中具有特定国家的专利专业知识

寻求专利保护的司法管辖区。例如，关于可申请专利的标的或生物技术和制药专利允许的权利要求范围，全球范围内没有统一的政策。因此，我们不知道未来对我们的专有产品和技术的保护程度。虽然我们将努力尝试酌情以专利等知识产权保护我们的候选产品和平台技术，但提交和起诉专利申请的过程，以及获得、维护和捍卫专利是耗时、昂贵、不确定的，有时甚至是不可预测的。

此外，包括美国专利商标局在内的世界各地专利局的专利法和规则的周期性变化可能会对我们保护我们的技术和强制执行我们的知识产权的能力产生重大影响。例如，2011年颁布的《美国发明法》涉及专利立法的重大变化。此外，美国最高法院近年来对几起专利案件作出了裁决，其中一些案件要么缩小了在某些情况下可获得的专利保护范围，要么削弱了专利所有者在某些情况下的权利。美国最高法院2013年在Association for Molecular Pathology v. 万基遗传，Inc.一案中作出的裁决，排除了对一种核酸的索赔要求，该核酸具有规定的核苷酸序列，该序列与自然界中发现的序列相同且未经修饰。我们目前没有意识到这一决定对我们的专利或专利申请的直接影响，因为我们正在开发含有我们认为在自然界中没有发现的修饰的寡核苷酸。然而，我们无法保证本决定或后续裁决的解释不会对我们的专利或专利申请产生不利影响。除了我们在未来获得专利的能力方面增加了不确定性之外，这种事件的结合在专利的价值方面造成了不确定性，一旦获得。取决于美国国会、联邦法院和美国专利商标局以及世界各地类似机构的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，这将削弱我们获得新专利或执行我们现有专利和我们未来可能获得的专利的能力。例如，2012年，欧洲国家和欧洲议会就一揽子立法达成一致，将在欧盟创建一个单一的专利保护制度；这一制度的某些方面从2023年开始对至少一些欧洲国家实施。拟议中的单一制专利保护制度对欧洲专利的影响目前尚不清楚。

专利一经授予，可在允许或授予后的特定时期内继续接受反对、干涉、重新审查、授予后审查、当事人间审查、在法院或在专利局或类似程序之前作废或派生诉讼，在此期间第三方可对此种首次授予提出异议。在这类可能会持续很长一段时间的诉讼过程中，专利所有人可能会被迫限制被攻击的允许或授予的权利要求的范围，或者可能会完全失去允许或授予的权利要求。此外，无法保证：

我们从第三方所有者或被许可人那里许可专利权。如果此类所有者或被许可人没有适当或成功地获得、维护或执行此类许可所依据的专利，或者如果他们保留或许可给他人任何竞争性权利，我们的竞争地位和业务前景可能会受到不利影响。

我们从第三方许可专利权，我们可能会不时使用这些专利权来保护我们的技术和程序的某些方面。我们可能会在未来许可更多的第三方知识产权。就我们在平台和程序中使用并最终依赖许可内技术的程度而言，我们的成功将部分取决于我们的许可机构获得、维护和执行对这些许可内技术的专利保护的能力。我们的许可人可能无法成功起诉该专利

授权给我们的应用程序。即使专利发布或被授予，我们的许可人可能无法维护这些专利，可能决定不对侵犯这些专利的其他公司提起诉讼，或者可能不像我们那样积极地提起诉讼。此外，我们可能不会获得排他性权利，这将允许第三方开发竞争产品。如果没有对我们许可的知识产权的保护或独占权利，其他公司可能会提供基本相同的产品进行销售，这可能会对我们的竞争业务地位产生不利影响并损害我们的业务前景。此外，我们可能会根据我们的第三方许可将我们的权利再许可给当前或未来的合作者或任何未来的战略合作伙伴。这些分许可权利的任何减值都可能导致我们可能签订的任何未来合作协议下的收入减少，或导致我们当前或未来的一个或多个合作者或任何未来战略合作伙伴终止协议。

其他公司或组织可能会质疑我们或我们的许可人的专利权，或可能会主张阻止我们开发和商业化我们的产品的专利权。

核酸疗法是一个相对较新的科学领域，其商业开发已导致许多不同的专利和来自寻求在该领域获得专利保护的组织和个人的专利申请。我们已经获得了该领域的专利授权和授权。我们拥有或许可的在美国和全球主要市场的已发布专利和未决专利申请主张与寡核苷酸和/或我们的平台的发现、开发、制造和/或商业化有关的某些方法、组合物和过程。

随着寡核苷酸领域的成熟，世界各地的国家专利局正在处理专利申请。哪些专利将被发布，如果发布，何时发布，向谁发布，以及以什么权利要求发布，都是不确定的。各专利局涉及寡核苷酸领域专利权的诉讼，很可能会出现法院的重大诉讼和其他诉讼程序，如干扰、复审和异议程序等。在许多情况下，我们或我们的对手都存在上诉或反对的可能性，在某些司法管辖区就这些专利作出最终的、不可上诉的裁决可能需要数年时间。这些程序和其他程序的时间和结果是不确定的，可能会对我们的业务产生不利影响，特别是如果我们未能成功捍卫我们未决和已发布的专利权利要求的可专利性和范围，或者如果第三方成功获得涵盖我们的任何候选产品或我们的平台的权利要求。此外，第三方可能会试图使我们的知识产权无效。即使我们的权利没有受到直接挑战、无效或规避，争端也可能导致我们的知识产权受到削弱。我们针对第三方挑战、无效、规避或削弱我们的知识产权的任何企图进行的辩护对我们来说可能代价高昂，可能需要我们管理层投入大量时间和注意力，并可能对我们的业务和我们在寡核苷酸领域成功竞争的能力产生不利影响。

我们可能无法在全世界保护我们的知识产权。

在美国和全球范围内获得涵盖我们技术的有效且可执行的已发布或已授予专利可能会花费极高的成本。在我们未获得专利保护的司法管辖区，竞争对手可能会使用我们的技术开发他们自己的产品，并进一步，可能会将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但与美国相比，在这些地区执行专利更加困难。竞争对手的产品可能会在我们没有发布或授予专利的司法管辖区与我们未来的产品竞争，或者我们发布或授予的专利权利要求或其他知识产权不足以阻止竞争对手在这些司法管辖区的活动。某些国家，特别是某些发展中国家的法律制度使得专利难以强制执行，这些国家可能不承认其他类型的知识产权保护，特别是与生物制药有关的知识产权保护。这可能会使我们难以防止侵犯我们的专利或在某些司法管辖区普遍侵犯我们的专有权而营销竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的程序可能会导致大量成本，并转移我们对业务其他方面的努力和注意力。

我们一般先在美国专利商标局提出临时专利申请（优先申请）。专利合作条约（“PCT”）申请通常在优先权提交后的12个月内提交。区域和/或国家专利申请可以在美国境外进行，可以基于PCT申请，也可以作为直接申请，在某些情况下要求优先于先前的美国或PCT申请。我们的一些案件已在多个司法管辖区提起诉讼，包括主要市场司法管辖区。我们在美国也普遍通过PCT备案进入国家阶段。到目前为止，我们尚未在所有可能获得此类保护的国家和地区司法管辖区申请专利保护。此外，我们可能会决定在授予前放弃国家和地区的专利申请。最后，每一项国家或地区专利的授予程序都是一项独立程序，可能导致某些法域的申请可能被相关登记当局拒绝，而被其他法域的专利授予的情况。也相当普遍的情况是，根据国家的不同，同一产品或技术可能被授予不同的专利保护范围。

一些司法管辖区的法律对知识产权的保护程度不如美国的法律，许多公司在此类司法管辖区保护和捍卫此类权利时遇到了重大困难。如果我们或我们的许可人在保护对我们在这些司法管辖区的业务具有重要意义的知识产权时遇到困难，或因其他原因无法有效保护这些知识产权，这些权利的价值可能会被削弱，我们可能会在这些司法管辖区面临来自其他人的额外竞争。许多国家都有强制许可法律，根据该法律，专利所有者可能会被迫向第三方授予许可，从而允许竞争对手制造和销售他们自己版本的我们的产品，从而减少我们的销售。在

此外，许多国家不允许执行专利，或限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利所有者可能拥有有限的补救措施，这可能会实质性地降低此类专利的价值。如果我们或我们的任何许可人、合作者或现在或未来的合作伙伴被迫就与我们业务相关的任何专利向第三方授予许可，我们在相关司法管辖区的竞争地位可能会受到损害，我们的业务和经营业绩可能会受到不利影响。

某些国家对可专利性的要求可能有所不同。例如，与其他司法管辖区相比，一些司法管辖区可能对可专利性有更高的要求，并可能具体要求对声称的药物的医疗用途进行详细描述。在一些司法管辖区，与美国不同的是，一种药物的监管批准与其专利地位之间没有联系。此外，仿制药或生物类似药制造商或其他竞争对手可能会质疑我们或我们的许可人或合作者的专利的范围、有效性或可执行性，要求我们或我们的许可人或合作者参与复杂、冗长和昂贵的诉讼或其他程序。仿制药或生物类似药制造商可能会开发、寻求批准，并推出我们产品的仿制药版本。因此，我们和我们的许可方和合作者在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们拥有或许可的知识产权中获得显着的商业优势。

我们或我们的许可人、合作者或任何未来的战略合作伙伴可能会受到第三方索赔或诉讼，指控侵犯专利或其他专有权利或寻求使专利或其他专有权利无效，我们可能需要诉诸诉讼来保护或执行我们的专利或其他专有权利，所有这些都可能是昂贵和耗时的，或者延迟或阻止我们的候选产品的开发和商业化，或者使我们的专利和其他专有权利面临风险。

我们或我们的许可人、合作者或任何未来的战略合作伙伴可能会因侵犯或盗用专利或其他专有权利而受到第三方索赔。根据我们的许可或合作协议，我们通常有义务就我们侵犯知识产权引起的损害对我们的许可人或合作者进行赔偿并使其免受损害。如果我们或我们的许可方、合作者或任何未来的战略合作伙伴被发现侵犯了第三方专利或其他知识产权，如果我们被发现故意侵权，我们可能会被要求支付损害赔偿，可能包括三倍的损害赔偿。此外，我们或我们的许可人、合作者或任何未来的战略合作伙伴可能会选择寻求或被要求寻求第三方的许可，如果有的话，可能无法以可接受的条款获得许可。即使可以以可接受的条款获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这可能使我们的竞争对手能够获得许可给我们的相同技术或知识产权。如果我们未能获得所需的许可，我们或我们的合作者，或任何未来的合作者，可能无法根据我们的技术有效地推销候选产品，这可能会限制我们产生收入或实现盈利的能力，并可能阻止我们产生足以维持我们运营的收入。此外，我们可能会发现有必要进行索赔或提起诉讼，以保护或执行我们的专利或其他知识产权。我们在捍卫或发起与专利或其他所有权有关的任何诉讼或其他程序方面的成本，即使以有利于我们的方式解决，也可能是巨大的，诉讼将转移我们管理层的注意力。我们的一些竞争对手可能能够比我们更有效地承受复杂专利诉讼的成本，因为他们拥有大得多的资源。专利诉讼或其他程序的启动和继续产生的不确定性可能会延迟我们的研发工作并限制我们继续运营的能力。

如果我们对第三方提起法律诉讼以强制执行涵盖我们的产品或技术的专利，被告可以反诉我们的专利无效或不可执行。在美国的专利诉讼中，指控无效或不可执行的被告反诉司空见惯。有效性质疑的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，例如，缺乏新颖性、缺乏书面披露、明显或不可启用。不可执行性断言的理由可能是指控与专利起诉有关的某人在起诉期间隐瞒了美国专利商标局的相关信息，或做出了误导性陈述。专利诉讼期间的无效和不可执行的法律指控之后的结果是不可预测的。关于有效性问题，比如我们不能确定不存在无效的现有技术，对此我们和专利审查员在起诉时是不知情的。如果被告在无效或不可执行的法律主张上胜诉，我们将至少失去对我们的一个或多个产品或我们平台技术的某些方面的专利保护的部分，甚至可能是全部。这样失去专利保护可能会对我们的业务产生负面影响。如果竞争对手围绕我们受保护的技术进行设计而不合法侵犯我们的专利或其他知识产权，专利和其他知识产权也不会保护我们的技术。

第三方的知识产权可能会对我们将候选产品商业化的能力产生不利影响，我们可能会被要求提起诉讼或从第三方获得许可，以便开发或营销我们的候选产品。这类诉讼或许可可能代价高昂，或者无法以商业上合理的条款获得。

由于寡核苷酸知识产权格局仍在演变，我们的候选产品尚未达到商业化，因此很难最终评估我们的运营自由。有众多公司正在申请专利，并发布了针对寡核苷酸某些方面的专利。我们知道寡核苷酸疗法领域的第三方竞争对手，其专利申请和/或已发布的专利可能包括针对与我们的某些项目相关的靶点和/或产品的权利要求。可能在我们将产品商业化时，这些第三方专利组合可能包括已发布的专利权利要求，涵盖我们的产品或其生产或使用的关键特征。如果向第三方或其他第三方知识产权颁发的专利涵盖或可能被指控涵盖我们的产品，我们的竞争地位可能会受到影响

或其要素，或与我们的发展计划相关的制造或使用方法。在这种情况下，我们可能无法开发或商业化候选产品，除非我们成功地进行诉讼以使有关的第三方知识产权无效或无效，或与知识产权权利人订立许可协议（如果可以以商业上合理的条款获得）。

也有可能我们未能识别出相关的第三方专利或申请。例如，在2000年11月29日之前提交的美国申请，以及在该日期之后提交的某些不会在美国境外提交的美国申请，在专利发布之前一直处于保密状态。美国和其他地方的专利申请在主张优先权的最早提交日期后约18个月公布，这种最早提交日期通常被称为优先权日期。因此，涵盖我们的产品或平台技术的专利申请本可以在我们不知情的情况下由他人提交。此外，已公布的未决专利申请，在受到某些限制的情况下，可以在以后以可能涵盖我们的平台技术、我们的产品或我们产品的使用的方式进行修改。第三方知识产权权利人也可以主动向我方提出侵权索赔。我们无法保证我们将能够成功解决或以其他方式解决此类侵权索赔。如果我们无法以我们可接受的条款成功解决未来的索赔，我们可能会被要求参与或继续进行代价高昂、不可预测和耗时的诉讼，并可能被阻止或经历营销我们产品的重大延迟。如果我们在任何此类纠纷中失败，除了被迫支付损害赔偿外，我们可能会被暂时或永久禁止将我们的任何被认为侵权的候选产品商业化。如果可能的话，我们也可能被迫重新设计候选产品，这样我们就不再侵犯第三方知识产权了。任何这些事件，即使我们最终获胜，都可能要求我们转移大量的财务和管理资源，否则我们将能够将这些资源用于我们的业务。

如果我们未能遵守我们在任何许可、合作或其他协议下的义务，我们可能会被要求支付损害赔偿，并可能失去开发和保护我们的候选产品所必需的知识产权，或者我们可能会失去授予分许可的某些权利。

有许多已发布的专利和/或未决的专利申请声称我们可能希望或需要应用于我们的候选产品的寡核苷酸组合物、化学和/或修饰的方面。还有许多已发布的专利和/或正在申请的专利申请声称可能与我们希望开发的寡核苷酸相关的靶向基因或部分基因。我们知道寡核苷酸疗法领域的第三方竞争对手，其专利申请和/或已发布的专利可能包括针对与我们的某些开发计划相关的靶点和/或产品候选者的权利要求。这些第三方专利组合可能包括已发布的专利权利要求，涵盖我们的产品候选者或其生产或使用的关键特征。因此，有可能一个或多个组织将持有我们需要或希望获得许可的专利权。如果这些组织拒绝以合理的条款授予我们此类专利权的许可，或者根本不授予我们，我们可能无法营销产品或进行这些专利所涵盖的研发或其他活动。

我们的技术许可和我们签订的任何未来许可可能会对我们施加各种开发、商业化、资金、里程碑、特许权使用费、尽职调查、再许可、保险、专利起诉和执法以及/或其他义务。如果我们违反这些强加的义务中的任何一项，或以未经授权的方式使用许可给我们的知识产权，我们可能会被要求支付损害赔偿，许可人可能有权终止许可，这可能导致我们无法开发、制造和销售许可技术所涵盖的产品，或使竞争对手能够获得许可技术。此外，我们的许可人可能拥有或控制未向我们许可的知识产权，因此，我们可能会受到索赔，无论其优点如何，我们正在侵犯或以其他方式侵犯许可人的权利。此外，虽然我们目前无法确定我们将被要求为未来产品的销售支付的特许权使用费义务的金额，如果有的话，金额可能很大。我们未来特许权使用费义务的金额将取决于我们在成功开发和商业化的产品中使用的技术和知识产权（如果有的话）。因此，即使我们成功地开发和商业化产品，我们也可能无法实现或保持盈利。

如果我们无法保护我们的商业秘密的机密性，我们的业务和竞争地位将受到损害。

除了为我们的候选产品的某些方面寻求专利保护外，我们还认为商业秘密，包括机密和非专利的专有技术、改进和技术创新对维持我们的竞争地位很重要。我们保护商业秘密以及保密和非专利的专有技术、改进和技术创新，部分是通过与有权获得此类知识的各方（例如我们的员工、企业合作者、外部科学合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方）签订保密和保密协议。我们还与我们的员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议，规定他们有义务保持机密性并将他们的发明转让给我们。尽管做出了这些努力，但这些各方中的任何一方都可能违反协议并披露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，我们可能无法就此类违约行为获得足够的补救措施。对当事人非法披露或盗用商业秘密的主张强制执行，难度大、费用高、耗时长，结局难料。此外，美国的一些法院和某些外国司法管辖区也不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获得或自主开发的，我们将无权阻止他们利用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被披露给竞争对手或由竞争对手自主开发，我们的竞争地位将受到损害。

我们可能会被指称我们或我们的雇员或顾问错误地使用或披露了我们的雇员或顾问的前雇主或其客户的所谓商业秘密。这些索赔的辩护成本可能很高，如果我们没有成功，我们可能会被要求支付金钱损失，并可能失去宝贵的知识产权或人员。

我们的许多员工以前曾受雇于大学或生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管目前没有针对我们的索赔悬而未决，但我们可能会受到这些员工或我们无意或以其他方式使用或披露其前雇主的商业秘密或其他专有信息的索赔。为了抗辩这些索赔，可能需要进行诉讼。如果我们未能为此类索赔进行辩护，除了支付金钱损失外，我们可能会失去宝贵的知识产权或人员。关键研究人员或其工作产品的流失可能会妨碍我们将候选产品商业化的能力，或阻止我们将候选产品商业化，这可能会严重损害我们的业务。即使我们成功地为这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致大量成本，并分散管理层的注意力。

如果我们的商标和商品名称没有得到充分保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场中建立名称识别，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的商标或商号可能被侵权、质疑、无效、规避、削弱或宣布为通用或被确定为侵犯其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，或者可能被迫停止使用这些名称，我们需要这些名称来获得潜在合作伙伴或客户在我们感兴趣的市场上的名称识别。如果我们无法根据我们的商标和商号建立名称识别，我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。

与我们成为新加坡公司相关的风险

我们是一家新加坡注册公司，可能难以根据美国联邦证券法对我们、我们的董事或我们在新加坡的高级职员执行美国法院的民事责任判决。

我们是根据新加坡共和国法律注册成立的，我们的某些董事是美国以外的居民。此外，我们合并的资产中有很大一部分位于美国境外。虽然我们是在美国境外注册成立的，但我们已同意通过我们为此目的指定的代理人在美国接受流程服务。尽管如此，由于我们拥有的大部分合并资产位于美国境外，因此在美国获得的针对我们的任何判决可能无法在美国境内执行。

美国和新加坡之间没有条约规定对民事和商事事项的判决进行对等承认和执行，因此，美国任何联邦或州法院根据民事责任作出的支付款项的最终判决，无论是否完全基于联邦证券法，都不会在新加坡自动执行。美国法院基于美国联邦证券法民事责任条款的判决在新加坡是否被承认或可执行存在不确定性。此外，我们股票的记账权益持有人将被要求是我们股东名册中反映的登记股东，以便有资格在美国提起股东诉讼，如果胜诉，可以在新加坡法院对我们、我们的董事或我们的执行官执行外国判决。成为注册持有人的行政程序可能会导致延误，损害任何法律程序或强制执行行动。因此，投资者可能难以对我们、我们的董事或我们在新加坡的高级管理人员执行在美国获得的基于美国联邦证券法民事责任条款的判决。

我们在新加坡注册成立，我们的股东可能比作为在美国注册成立的公司的股东更难以保护他们的利益。

我们的公司事务受我们的章程和管理在新加坡注册成立的公司的法律管辖。根据新加坡法律，我们的股东的权利和我们的董事会（“董事会”）成员的责任不同于适用于在美国注册成立的公司的权利和责任。新加坡公司的主要股东不对少数股东承担受托责任，例如，与在特拉华州注册成立的公司的控股股东相比。与作为在美国注册成立的公司的股东相比，我们的公众股东可能更难在我们的管理层、董事会成员或我们的主要股东采取的行动中保护他们的利益。

此外，根据新加坡法律，只有在我们的股东名册中登记为股东的人才被承认为我们公司的股东。只有注册股东才具有对我们提起股东诉讼或以其他方式寻求强制执行其作为股东的权利的合法地位。未在我们的股东名册中具体登记为股东的我们股票的投资者（例如，此类股东通过存托信托公司间接持有股票）必须在我们的股东名册中登记为股东，以便对我们、我们的董事或我们的执行官提起或执行任何与股东权利有关的法律诉讼或索赔。我们股份的记账权益持有人可以通过将其在我们股份的记账权益交换为凭证式股份并在我们

股东名册。这种程序可能导致行政延误，这可能会损害任何法律程序或强制执行行动。

我们受制于新加坡的法律，这些法律在某些实质性方面与美国的法律不同。

作为一家根据新加坡共和国法律注册成立的公司，我们必须遵守新加坡的法律，其中某些法律能够在域外适用，以及我们的宪法。特别是，我们被要求遵守新加坡《2001年证券和期货法》（“SFA”）的某些条款，该条款禁止某些形式的市场行为并要求进行某些信息披露，并就任何违反此类条款的行为对公司、董事和高级管理人员施加刑事和民事处罚。我们须遵守《新加坡收购及合并守则》（“新加坡收购守则”），其中规定（其中包括）在有效控制权发生变更时提出全面要约的某些情况，并进一步规定自愿和强制性全面要约的方式和价格。

我们还受《新加坡专利法》第34条的约束，该条规定，居住在新加坡的人在向新加坡境外的发明提交专利申请之前，必须获得新加坡专利注册处处长（“注册处处长”）的书面授权，除非已满足某些条件。违反第34条是一种刑事犯罪，可处以不超过5000新元的罚款，或不超过两年的监禁，或两者并罚。有一些情况是，我们在新加坡境外进行了备案，可能有一些情况是，我们在未来被要求进行此类备案，而无需先获得书记官长的书面授权。我们已将此类申请通知书记官长，此后我们已采取措施解决第34条向前推进的要求。到目前为止，书记官长提出了一些被考虑的罪行的复合，每个被考虑的案件支付50至150新元的款项。根据新加坡法律，书记官长有酌处权提出此类罪行的复合，以支付最高2,500新元的款项，或在受到上述其他处罚的情况下起诉该罪行。根据注册官最近的决定中的请求，我们已向新加坡知识产权局（“IPOS”）提交了多个专利家族的大约140项专利申请，其中大部分与先前报告的申请有关。根据IPOS目前对第34条的解释，IPOS可能会认为提交部分或全部这些申请违反了第34条的要求，我们正在等待IPOS对这些申请的决定。我们无法向您保证，注册官将提议复合任何违反第34条的行为，或者任何复合提议的金额将与之前的复合提议相似。

新加坡和美国的法律在某些重大方面存在差异。我们的股东的权利以及我们的董事和高级职员根据新加坡法律（包括根据新加坡1967年《公司法》（“新加坡公司法”）承担的义务在重大方面与适用于在特拉华州注册成立的公司的权利和义务不同，与适用于在特拉华州注册成立的公司相比，我们的股东在保护我们的管理层、董事会成员或我们的关联股东采取的行动方面的利益方面可能会遇到更多的困难和更不明确的问题。

新加坡法律的适用，特别是《新加坡公司法》，在某些情况下，可能会对我们和我们的股东、董事和高级管理人员施加比在其他情况下适用于在特拉华州注册成立的公司更多的限制。例如，《新加坡公司法》要求董事以合理程度的勤勉行事，在某些情况下，对特定的违反特定法定要求或禁令的行为规定刑事责任。此外，根据《新加坡公司法》的规定，持有在股东大会上具有投票权的已缴足股份总数10%或以上的股东可要求我们的董事召开临时股东大会。如我司董事未在收到后21天内遵守该请求，原请求股东，或其持有原请求股东所代表的50%以上表决权的任何一方，可着手召开该会议，我司将对该等请求股东产生的合理费用承担赔偿责任。新加坡公司法还要求我们从我们应付给这些不遵守规定的董事的费用或其他薪酬中扣除这些相应的金额。

我们受制于新加坡收购守则，该守则要求获得我们30%或更多有投票权股份的人对我们所有有投票权股份进行收购要约。这可能会产生阻止、延迟或阻止合并或收购的效果，并限制我们普通股的市场价格。

我们须遵守新加坡收购守则。新加坡收购守则包含的条款可能会延迟、阻止或阻止我们公司未来的收购或控制权变更，并限制我们普通股的市场价格，只要我们仍然是一家拥有超过50名股东且净有形资产为500万新元（新加坡元）或更多的上市公司。例如，根据《新加坡收购守则》，任何人不论是否通过一段时间内的一系列交易，自行或与其一致行动人一起收购我们有表决权股份的30%或更多，或者如果该人自行或与其一致行动人一起持有我们有表决权股份的30%至50%（包括在内）之间，并且如果该人（或与其一致行动人）在任何六个月期间获得代表我们有表决权股份1%以上的额外有表决权股份，除新加坡证券业委员会同意外，必须根据新加坡收购守则延长对我们剩余有表决权股份的收购要约。因此，任何寻求收购我们公司重大股权的投资者可能会被阻止这样做，如果因此，该投资者将被要求对我们所有有投票权的股份进行收购要约。

这些相同的规定可能会阻止潜在投资者收购股份或对我们公司进行重大投资，并可能严重阻碍我们的股东从有效控制权变更中受益的能力，因此可能会对我们普通股的市场价格以及从潜在控制权变更中实现任何利益的能力产生不利影响。

于2025年5月5日，证券业理事会（“SIC”）刊发谘询文件，就新加坡收购守则的建议修订征求反馈意见（谘询活动，“谘询”）。磋商已于2025年6月5日结束。截至本年度报告表格10-K日期，上实发展并无刊发谘询结论，亦无提供任何有关何时可取得谘询结论的指示。因此，请注意，在本年度报告的10-K表格日期之后，新加坡收购守则的规定可能会有进一步的修订。投资者和/或股东应咨询其自己的法律顾问，并就其在新加坡收购守则下的权利获得具体的法律意见。

在一段有限的时间内，我们的董事一般有权根据条款和条件以及我们的董事会全权酌情决定的目的配发和发行新的普通股。

根据新加坡法律，我们只能在股东大会上事先获得股东批准的情况下配发和发行新股。在我们最近的年度股东大会上，我们的股东向我们的董事提供了一项一般授权，可根据新加坡公司法和我们的章程的规定，配发和发行任何数量的新普通股和/或提出或授予可能或将要求配发和发行普通股的要约、协议、期权或其他文书（包括根据我们不时生效的基于股权的激励计划和协议授予奖励或期权）（统称“文书”）；除非我们在股东大会上撤销或更改，该授权将继续有效，直至（i）我们的下一次年度股东大会结束，或（ii）法律要求我们召开下一次年度股东大会的期限届满，以较早者为准。在符合《新加坡公司法》和我国宪法的一般要求的情况下，我国股东授予我国董事配发和发行普通股和/或订立或授予票据的一般权力，可由我国董事根据其单独酌情权认为合适的条款和条件、为其目的和考虑行使，并享有其认为适当施加并在我国宪法中规定的权利或限制。任何新普通股的额外发行和/或我们的董事授予的任何工具可能会稀释我们的股东在我们普通股中的权益和/或对我们普通股的市场价格产生不利影响。

我们可能是或成为一家被动的外国投资公司，这可能会对美国持有者造成不利的美国联邦所得税后果。

管理被动外国投资公司（“PFICs”）的规则可能会对美国联邦所得税产生不利影响。确定一个纳税年度的PFIC状态的测试取决于某些类别资产的相对价值和某些种类收入的相对金额。我们是否是PFIC的确定必须在每个纳税年度结束后每年进行，这取决于特定的事实和情况（例如我们的资产的估值，包括商誉和其他无形资产），也可能受到PFIC规则的适用的影响，这些规则受到不同的解释。我们资产的公允市场价值预计将部分与（a）我们普通股的市场价格和（b）我们的收入和资产的构成有关，这将受到我们如何以及以多快的速度使用在任何融资交易中筹集的任何现金的影响。此外，就未来几年而言，我们赚取特定类型收入的能力是不确定的，我们目前将其视为PFIC规则的非被动收入。根据我们的毛收入、我们的资产的平均价值，包括商誉和我们活跃业务的性质，我们预计在截至2025年12月31日的纳税年度内，我们不会被视为美国联邦所得税目的的PFIC。由于我们在确定PFIC地位方面的资产价值将部分取决于我们普通股的市场价格，该价格可能会大幅波动，因此无法保证我们在截至2026年12月31日的当前纳税年度或未来任何纳税年度都不会被视为PFIC。

如果我们是PFIC，美国持有人（定义见下文）将受到不利的美国联邦所得税后果的影响，例如没有资格获得资本收益或实际或视为股息的任何优惠税率，某些被视为递延的税款的利息费用，以及美国联邦所得税法律法规规定的额外报告要求。在某些情况下，美国持有人可以通过提交将PFIC视为合格选择基金（“QE”）的选择来减轻PFIC规则的不利税务后果，或者，如果PFIC的股票就PFIC规则而言是“可上市股票”，则可以通过对PFIC的股票进行按市值计价的选择来减轻PFIC规则的不利税务后果。如果美国持有人就其普通股进行按市值计价的选择，则美国持有人必须每年在其美国联邦应税收入中包括反映其普通股价值任何年终增长的金额。就本讨论而言，“美国持有人”是用于美国联邦所得税目的的普通股的受益所有人：（i）是美国公民或居民的个人；（ii）在美国法律中或根据美国法律创建或组织的公司（或作为美国联邦所得税目的的公司应纳税的其他实体），美国的任何州或哥伦比亚特区；（iii）其收入不论来源如何均需缴纳美国联邦所得税的遗产；或（iv）信托（a）如果美国境内的法院可以对其行政管理行使主要监督，且一名或多名美国人有权控制该信托的所有实质性决定，或（b）1996年8月20日存在并根据适用的财政部条例有效选出的继续被视为国内信托。

投资者应就PFIC规则适用于普通股的所有方面咨询自己的税务顾问。

新加坡税收可能与其他司法管辖区的税法有所不同。

潜在投资者应就购买、拥有和处置我们股票的整体税务后果咨询其税务顾问。新加坡税法可能与包括美国在内的其他司法管辖区的税法有所不同。

我们可能会受到意想不到的税务责任的影响。

我们是根据新加坡法律注册成立的。根据新加坡税法，自2024年1月1日起，除某些例外情况外，没有足够经济实质且属于相关实体集团的实体出售或处置位于新加坡境外且从新加坡境外在新加坡收到的任何动产或不动产的收益，将被视为应课税收入。由于我们的活动和运营，我们还需要在某些司法管辖区缴纳收入、预扣税或其他税款，任何此类司法管辖区的税务机关也有可能声称，我们要缴纳的税款比我们目前预期的要多。

任何此类新加坡和非新加坡税务责任都可能对我们的经营业绩产生重大不利影响。

税务机关可能会质疑我们子公司之间的收入分配和扣除，这可能会增加我们的整体纳税义务。

我们在新加坡组建，目前在美国、日本、英国、爱尔兰设有子公司。随着我们业务的增长，我们通过我们在各个司法管辖区的子公司开展并预计将继续开展更多的业务。如果两个或两个以上的关联公司位于不同的司法管辖区，每个国家的税法或法规一般会要求这些关联公司之间的交易必须按照与非关联公司之间公平交易的条款一致的条款进行，并且通常必须保持适当的文件以支持转让价格。我们维持我们的转让定价政策符合适用的转让定价法律，但我们的转让定价程序对适用的税务机关没有约束力。

如果税务机关成功挑战我们的转让定价，我们的整体纳税义务可能会增加，这可能会对我们的财务状况、经营业绩和现金流产生不利影响。此外，我们经营所在司法管辖区的税法有不同的解释。税务当局可能会挑战我们的税务立场，如果成功，这些挑战可能会增加我们的整体纳税义务。此外，我们经营所在司法管辖区的税法可能会发生变化。我们无法预测此类潜在变化的时间或内容，此类变化可能会增加我们的整体纳税义务，这可能会对我们的财务状况、经营业绩和现金流产生不利影响。

我们的财务业绩反映了英国境内某些税收抵免和某些税收制度运作的影响。英国研发税收抵免制度最近的变化将减少我们可以申请的税收抵免金额，并施加新的限制，这可能会影响我们的财务状况、经营业绩和现金流。

作为一家开展广泛研发活动的公司，我们历来受益于英国的研发税收抵免制度。对于2024年4月1日之前开始的会计期间，我们在英国的子公司符合中小企业（“中小企业”）研发税收抵免制度，这使我们能够放弃我们英国子公司因符合条件的研发活动而产生的贸易亏损，以获得一般高达此类支出18.6%的应缴税收抵免。由非关联第三方提供的工作人员发生的支出有资格获得一般高达12.1%的应缴税款抵免。我们的应缴税款抵免额历来上限为我们的“即付即所得”（或PAYE）和英国国家保险税收负债的三倍。

自2024年4月1日或之后开始的会计期间生效，英国《2024年财政法案》将之前的中小企业制度和大公司研发信贷制度（称为“RDEC”制度）合并为一个统一的研发税收信贷制度。在这种合并的研发信贷制度下，所有公司（无论规模大小）都可以申请相当于符合条件的研发支出20%的税收抵免，税后净收益最高可达16.2%。

除了改变信贷利率，英国立法收紧了对符合条件的研发支出的规定，这可能会进一步限制我们可以申请的信贷额度。自2024年4月1日或之后开始的会计期间，研发信用债权对与境外分包研发工作和外部提供的研发人员相关的费用实行新的限制。要获得税收抵免的资格，任何分包的研发活动一般都必须在英国进行。英国境外的研发活动或工人在很大程度上被排除在可信赖的支出之外，除非它们属于例外情况。这些新规定意味着，我们在海外产生的某些研发成本可能不再有资格获得英国未来的税收抵免。

与我们的普通股相关的风险

我们普通股的公开市场可能没有足够的流动性让我们的股东迅速或以市场价格出售他们的普通股，或者根本没有。

我们的普通股目前在纳斯达克全球市场上市交易。无法保证我们股票的交易市场将会或保持活跃。我们的股东可能无法迅速或以市场价格出售他们的普通股，或者根本无法出售。我们的执行官、我们的董事及其各自的关联公司，以及我们的其他重要股东实益拥有我们已发行普通股的很大一部分，因此，我们普通股的流动性受到限制。由于我们普通股的流动性有限，相对较小的订单可能对我们股票的交易价格产生不成比例的影响。此外，我们普通股的有限流动性也可能削弱我们通过发行普通股筹集资金的能力，并可能削弱我们通过使用我们的普通股作为对价建立战略合作伙伴关系或收购公司或产品的能力。

我们普通股的市场价格很可能高度波动，我们的股东可能会损失部分或全部投资。

我们普通股的市场价格很可能继续高度波动，包括应对我们无法控制的因素。股票市场一般都会经历极端的价量波动。特别是，制药和生物技术公司的证券市场价格波动极大，经历的波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。这些广泛的和特定行业的市场波动可能导致我们普通股价格的极端波动，无论我们的经营业绩如何，并可能导致我们的股东损失他们对我们的部分或全部投资。

我们在某些融资中发行了预先融资的认股权证，这可能会对我们的股东造成额外的稀释。

在我们从2022年6月开始的几次融资中，我们发行和出售了普通股，在某些情况下，我们以每股0.0001美元的行权价购买普通股，以代替额外的普通股，预融资认股权证（“预融资认股权证”）。预融资认股权证包含一项所谓的“拦截器”条款，该条款规定，只有在收到股东批准或此类行使不会导致持有人（连同其关联公司）实益拥有的普通股总数或总证券的合并投票权超过（取决于适用的预融资认股权证的条款）的情况下，以及在某些情况下由持有人选择的情况下，在行使生效后立即发行在外的普通股或总证券数量的分别为4.99%、9.99%或19.99%时，才可行使。在预融资认股权证被行使的范围内，将发行额外的普通股，而这种发行将稀释现有股东，并增加有资格在公开市场上进行转售的股份数量。

我们的主要股东和管理层拥有相当大比例的普通股，将能够对须经股东批准的事项施加重大控制。

根据截至2025年12月31日我们公开获得的信息，我们的执行官、我们的董事及其各自的关联公司以及我们的其他重要股东实益拥有我们已发行普通股的很大一部分。因此，这些股东如果共同行动，将继续对需要股东批准的公司行动的结果具有重大影响力，包括选举董事、任何合并、合并或出售我们的全部或几乎全部资产以及任何其他重大公司交易。这些股东的利益可能与我们其他股东的利益不一样，甚至可能发生冲突。例如，这些股东可能会延迟或阻止我们公司控制权的变更，即使这样的控制权变更将有利于我们的其他股东，这可能会剥夺股东作为出售我们公司或我们资产的一部分而获得其普通股溢价的机会，并可能影响我们普通股的现行市场价格。由于投资者认为可能存在或产生利益冲突，股份所有权的重大集中可能会对我们普通股的交易价格产生不利影响。

由于作为一家上市公司运营，我们产生了大量成本，我们的管理层需要投入大量时间来实施合规举措。

作为一家上市公司，我们产生了大量的法律、会计和其他费用。我们遵守《交易法》、2002年《萨班斯-奥克斯利法案》（“萨班斯-奥克斯利法案”）、《多德-弗兰克华尔街改革和保护法案》的报告和其他要求，以及随后被SEC和纳斯达克股票市场采用的规则。这些规则和规定要求，除其他外，我们就我们的业务和财务状况提交年度、季度和当前报告，并建立和保持有效的披露和财务控制以及公司治理实践。我们预计，遵守这些规则和规定将继续导致大量的法律和财务合规成本，并将使一些活动更加耗时和昂贵。我们的管理层和其他人员为这些合规要求投入了大量时间。

如果我们未能保持适当和有效的内部控制，我们编制准确和及时的财务报表的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的经营业绩、我们经营业务的能力以及投资者对我们的看法。

我们被要求遵守《萨班斯-奥克斯利法案》第404条。《萨班斯-奥克斯利法案》第404条要求上市公司对财务报告保持有效的内部控制。特别是，我们必须对我们的财务报告内部控制进行系统和过程评估和测试，让管理层报告我们的财务报告内部控制的有效性。确保我们有足够的内部财务和会计控制和程序，以便我们能够及时编制准确的财务报表，这是一项代价高昂且耗时的工作，需要经常进行评估。如果我们未能保持内部控制的有效性或未能及时遵守《萨班斯-奥克斯利法案》的要求，或者如果我们发现我们对财务报告的内部控制存在被视为重大缺陷的缺陷，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。我们可能会失去投资者对我们财务报告的准确性和完整性的信心，这可能会对我们普通股的价格产生不利影响，我们可能会受到纳斯达克、SEC或其他监管机构的制裁或调查，这将需要额外的财务和管理资源。此外，如果由于与实践相关的歧义，我们遵守新的或变更的法律、法规和标准的努力与监管或理事机构预期的活动不同，监管机构可能会对我们提起法律诉讼，我们的业务可能会受到损害。

我们成功实施业务计划和遵守《萨班斯-奥克斯利法案》第404节的能力要求我们能够编制及时准确的财务报表。我们预计，我们将需要继续改善现有的，并实施新的运营和财务系统、程序和控制，以有效地管理我们的业务。实施新的或增强的系统、程序或控制的任何延迟或过渡中断都可能导致我们的运营受到影响，我们可能无法得出我们对财务报告的内部控制是有效的结论，也无法按照《萨班斯-奥克斯利法案》第404条的要求从我们的独立注册公共会计师事务所获得关于内部控制的无保留报告。这反过来可能对我们普通股的交易价格产生不利影响，并可能对我们进入资本市场的能力产生不利影响。

尽管我们确定我们对融资报告的内部控制在2025年12月31日是有效的，但我们可能会在未来发现内部控制缺陷，这些缺陷可能会上升到重大弱点的水平或发现财务报告中的其他错误。在我们评估这些实质性弱点的过程中，我们可能会确定需要改进的领域，并可能被要求设计额外的强化流程和控制措施，以解决通过此次审查确定的问题。无法保证此类补救努力将取得成功，无法保证我们对财务报告的内部控制将因这些努力而有效，也无法保证未来发现的任何此类缺陷可能不是需要在未来期间报告的重大弱点。此外，我们无法向您保证，我们的独立注册公共会计师事务所将能够证明此类内部控制是有效的。

我们在编制合并财务报表时所作的估计和判断，或我们所依赖的假设，可能被证明是不准确的。

我们的合并财务报表是根据美国普遍接受的会计原则（“美国公认会计原则”）编制的。编制这些合并财务报表要求我们作出估计和判断，这些估计和判断会影响我们的资产、负债、收入和支出的报告金额、我们应计费用的金额以及或有资产和负债的相关披露。我们的估计基于历史经验和我们认为在当时情况下合理的各种其他假设。然而，我们无法保证，我们的估计或其背后的假设不会随着时间而改变或以其他方式证明是不准确的。例如，我们的估计与我们的临床试验或临床前开发的预期时间表和里程碑相关，可能被证明是不准确的。如果是这种情况，我们可能会被要求重述我们的合并财务报表，这反过来可能会使我们面临证券集体诉讼。针对与重述我们的合并财务报表或其他方面有关的此类潜在诉讼进行抗辩将是昂贵的，并且需要我们管理层的大量关注和资源。此外，我们为任何此类诉讼的最终解决而承担义务的保险可能是不充分的。由于这些因素，任何此类潜在诉讼都可能对我们的财务业绩产生重大不利影响，损害我们的业务，并导致我们的股价下跌。

我们预计在可预见的未来不会就我们的普通股支付任何现金股息。

我们从未就我们的普通股宣布或支付现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益（如果有的话），为我们业务的增长和发展提供资金，我们预计在可预见的未来不会就我们的普通股支付任何现金股息。此外，任何未来债务协议的条款都可能使我们无法支付股息。因此，在可预见的未来，我们普通股的资本增值（如果有的话）将是我们股东的唯一收益来源。

由于股票波动，我们可能会因集体诉讼而产生大量成本。

我们的股价波动可能有多种原因，包括有关我们的开发工作进展或我们的合作者和/或竞争对手的开发工作的公告、我们的关键人员的增加或离职、我们的季度经营业绩的变化以及制药和生物技术公司的市场估值变化。经历价格和交易大幅波动的股票持有人，偶尔会提起证券集体诉讼

针对发行该股票的公司。如果我们的任何股东对我们提起这种类型的诉讼，即使诉讼没有依据，我们也可能会产生大量的诉讼辩护费用。该诉讼还可能转移我们管理层的时间和注意力，这可能会损害我们的业务。

出售额外的普通股可能会导致我们普通股的价格下降。

我们或其他人在公开市场上出售大量我们的普通股，或可供出售此类股份，包括在行使未行使的期权或预融资认股权证时发行普通股或归属未行使的限制性股份单位，或认为可能发生此类出售，可能会对我们普通股的价格产生不利影响。我们的某些股东已要求我们，或有权要求我们，根据我们与这些股东之间的协议，根据《证券法》登记出售其股份。例如，在2019年8月，我们在表格S-3上提交了一份登记声明，该声明于2019年8月14日宣布生效，以登记我们的某些执行官、董事及其关联公司不时进行的最多约710万股普通股的转售。

如果证券或行业分析师没有发表研究报告或发表关于我们业务的不准确或不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场可能部分取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果覆盖我们公司的证券或行业分析师太少，我们普通股的交易价格很可能会受到负面影响。如果覆盖我们的一位或多位分析师下调我们的普通股评级或发布关于我们业务的不准确或不利的研究，我们的股价很可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位停止对我们公司的报道或未能定期发布关于我们的报告，对我们普通股的需求可能会减少，这可能会导致我们的股价和交易量下降。

项目1b。未解决员工意见

没有。

项目2。物业

我们在马萨诸塞州剑桥市维持我们的美国公司办公室和研发设施，在那里我们租赁了约44,000平方英尺的办公室和实验室空间。

我们在马萨诸塞州列克星敦租赁了大约90,000平方英尺的办公和实验室空间，用于我们的研究、开发和cGMP制造。

我们在日本也占据了实验室和办公空间。我们相信我们现有的设施足以满足我们目前的需要。

项目3。法律程序

我们目前不是任何重大法律诉讼的当事方。

项目4。矿山安全披露

不适用。

第二部分

项目5。市场为注册人的普通股权益、相关股东事项及发行人购买股本证券

市场资讯

我们的普通股在纳斯达克全球市场交易，代码为“WVE”。

股东

截至2026年2月19日，我们有188,254，954股已发行普通股和大约7名普通股在册股东。

股票表现图表

以下股票表现图表比较了我们在2020年12月31日至2025年12月31日期间的总股票回报率与（i）纳斯达克综合指数和（ii）纳斯达克生物技术指数的总回报率。下面的数字假设以2020年12月31日的收盘价7.870美元投资于我们的普通股100.00美元，并于2020年12月31日投资于纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数，并将股息（如果有的话）再投资于普通股。下面股票表现图表中显示的股票回报率并不一定代表未来的表现，我们不对未来的股票回报率做出或认可任何预测。

该业绩图表不是“征集材料”，不被视为已向SEC提交，也不会通过引用并入我们根据《证券法》或《交易法》提交的任何文件中，无论是在本文件日期之前还是之后提交的，无论任何此类文件中的任何通用公司语言如何。

股息

我们从未就我们的普通股宣派或派发现金股息。我们目前打算保留我们所有的未来收益（如果有的话），为我们业务的增长和发展提供资金，我们预计在可预见的未来不会就我们的普通股支付任何现金股息。此外，任何未来债务协议的条款都可能使我们无法支付股息。

未登记销售证券

不适用。

发行人购买股本证券

没有。

项目6。[保留]

项目7。

管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析

以下关于我们的财务状况和经营业绩的讨论和分析应与我们的财务报表和本年度报告其他地方出现在表格10-K中的相关说明一起阅读。本讨论和分析中包含的或本年度报告其他地方关于表格10-K的信息，包括与我们的业务计划和战略有关的信息，包括涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于许多因素，包括本年度报告10-K表格“风险因素”部分中列出的那些因素，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中描述或暗示的结果存在重大差异。

概述

我们是一家临床阶段的生物技术公司，专注于释放核糖核酸（“RNA”）药物（也称为寡核苷酸），或靶向RNA的药物，以改变人类健康的广泛潜力。我们的RNA药物平台，PRISM®，结合多种模式、化学创新和对人类遗传学的深刻见解，提供治疗罕见和常见疾病的科学突破。我们的RNA靶向模式工具包，包括RNAi（SpiNA）和RNA编辑（AIMers），为我们提供了无与伦比的能力，用于设计和可持续地交付能够以最佳方式解决疾病生物学问题的候选药物。我们的管道专注于我们的肥胖症（WVE-007）、α-1抗胰蛋白酶缺乏症（“AATD”）（WVE-006）和PNPLA3 I148M肝病（WVE-008）项目，还包括杜氏肌营养不良症（“DMD”）和亨廷顿病（“HD”）的临床项目，以及利用我们多功能RNA药物平台的几个临床前项目。

我们成立的基础是认识到存在一个重要的、尚未开发的机会，可以利用化学创新来调整寡核苷酸的药理特性。我们有十多年的经验，挑战与寡核苷酸设计相关的惯例，并开创新的化学修饰，以优化我们分子的药理特性。我们在临床试验中看到，这些化学修饰增强了我们分子的效力、分布和作用的持久性。我们新颖的化学成分还使我们能够避免使用复杂的递送载体，例如脂质纳米颗粒和病毒，而是使用临床证明的偶联物（例如，N-乙酰半乳糖胺或（“GalNAC”））或自由摄取递送到多种细胞和组织类型。我们拥有强大而广泛的知识产权，包括我们新颖的化学修饰。

我们一流的化学能力也解锁了生物学的新领域，例如利用作用于RNA（“ADAR”）酶的腺苷脱氨酶进行信使RNA（“mRNA”）校正和上调，选择性地沉默突变等位基因，等等。通过开辟生物学的新领域，我们还开辟了减缓、阻止或逆转疾病的新机会，并扩大了通过我们的平台提供的可能性。

我们的多模式平台的灵感是基于这样一种认识，即解决人类疾病所需的生物机制（即酶）已经存在于我们的细胞中，并且可以通过正确的工具用于治疗目的。我们相信，我们已经构建了业界最通用的RNA靶向模式工具包，具有修复、恢复或减少蛋白质的多种手段，并基于特定疾病靶点的独特生物学设计最佳适合的解决方案。我们正在积极推进跨模式的项目，包括RNA干扰（“RNAi”）（沉默）、RNA编辑，其中使用新的A-to-I RNA编辑寡核苷酸（“AIMers”）、反义沉默和剪接。我们还推出了新颖的双功能模式，旨在使多个目标静默或使一个目标静默，同时编辑或上调另一个独特的目标。

我们有意专注于使用寡核苷酸而不是基因治疗和DNA编辑等其他核酸模式靶向转录组。这一重点使我们能够：

我们目前正在优先考虑使用GalNAC递送治疗肝脏和代谢疾病的先导项目，每一种项目都有可能将强大的人类基因洞察力转化为潜在的转化RNA药物：

我们的临床阶段产品组合还包括WVE-N531，一种用于DMD的外显子53剪接寡核苷酸，以及WVE-003，一种等位基因选择性寡核苷酸，旨在降低突变亨廷顿蛋白（“mHTT”）蛋白并保存健康的野生型亨廷顿蛋白（“wTHTT”）蛋白。我们还在推进几个新兴的siRNA和RNA编辑程序，这些程序同时针对肝脏和肝外组织。

财务运营概览

我们从未盈利，自成立以来，我们已经发生了重大的经营亏损。2025年我们的净亏损为2.044亿美元，2024年为9700万美元，2023年为5750万美元。截至2025年12月31日和2024年12月31日，我们的累计赤字分别为13.262亿美元和11.219亿美元。我们预计在可预见的未来将产生重大费用和经营亏损。

收入

我们根据于2023年1月生效的GSK协作协议和于2018年4月生效并于2024年第四季度到期的武田协作协议确认协作收入（两者均在本年度报告其他地方的10-K表格中出现的合并财务报表附注中的附注5中定义）。我们自成立以来没有产生任何产品收入，并且预计在可预见的未来不会从销售产品中产生任何收入。

营业费用

我们自成立以来的运营费用主要包括研发费用以及一般和管理费用。

研发费用

研发费用主要包括我们的研究活动所产生的成本，包括我们的RNA药物平台的开发、我们的发现努力以及我们的候选产品的开发，其中包括：

我们将研发费用确认为已发生。我们根据使用供应商提供给我们的信息对完成特定任务的进度进行的评估确认外部开发成本。这些活动的付款基于个别协议的条款，这可能与发生的成本模式不同，并在我们的财务报表中反映为预付或应计费用。

我们的主要研发重点一直是开发我们的RNA药物平台PRISM。我们正在使用PRISM，它结合了多种模式、化学创新和对人类遗传学的深刻见解，以提供治疗罕见和常见疾病的科学突破，并推进我们的RNA药物管道。

我们的研发费用主要包括与我们的CRO、CMO、顾问、其他外部供应商相关的费用以及为开展我们的临床试验而支付给全球监管机构的费用，此外还包括与薪酬相关的费用、内部制造费用、设施相关费用和其他一般运营费用。这些费用与研发工作以及我们的临床前研究和临床试验有关。我们在逐个项目的基础上跟踪某些外部费用。然而，我们不会将补偿相关费用、内部制造费用、设备维修和维护费用、设施相关费用或其他运营费用分配给特定项目。这些费用不是在逐个项目的基础上分配的，与与我们的发现和开发项目相关的其他外部费用以及平台开发和潜在药物发现候选者的识别一起，包含在“其他研发费用（1），包括PNPLA3、额外临床前项目、PRISM”类别中。

处于临床开发后期的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是由于后期临床试验的规模和持续时间增加。我们预计在可预见的未来将继续产生重大的研发费用，因为我们将继续管理我们现有的临床试验，启动某些候选产品的额外临床试验，追求某些候选产品的后期临床开发阶段，保持我们的制造能力，并继续在多个治疗领域发现和开发更多的候选产品。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括与薪酬相关的费用，包括我们的行政、财务、公司、法律和行政职能人员的工资、奖金、股份薪酬和其他相关福利成本，以及董事会的薪酬相关费用。一般和行政费用还包括律师费；与成为上市公司相关的费用；会计、审计、税务和咨询服务的专业费用；保险费用；差旅费；其他运营成本；以及与设施相关的费用。

其他收入，净额

其他收入净额主要包括现金和现金等价物的利息收入以及来自税务机关的可退还税收抵免。当有合理保证我们将遵守可退还税收抵免的要求并且将收到可退还的税收抵免时，我们确认可退还的税收抵免。

所得税

我们是一家新加坡跨国公司，须在美国和其他多个司法管辖区征税。

截至2025年12月31日和2024年12月31日，由于未来应税收入的不确定性，我们在所有司法管辖区针对我们的净经营亏损结转以及联邦和州税收抵免记录了全额估值备抵。

经营成果

在本节中，我们将讨论截至2025年12月31日止年度与截至2024年12月31日止年度相比的经营业绩，以及截至2024年12月31日止年度与截至2023年12月31日止年度相比的经营业绩。

截至2025年12月31日止年度与截至2024年12月31日止年度的比较

下表总结了我们2025年和2024年的运营结果：

收入

截至2025年12月31日止年度的收入为4270万美元，是根据GSK合作协议赚取的。截至2024年12月31日止年度的收入为1.083亿美元，根据GSK合作协议（3700万美元）和武田合作协议（7130万美元）获得。

收入同比减少6560万美元是由于2024年根据武田合作协议确认的收入，部分被根据GSK合作协议确认的收入增加所抵消。武田协作收入同比减少主要是由于合作协议于2024年10月终止，导致确认与研发服务相关的剩余递延收入，以及与高清节目相关的许可。

研发费用

下表汇总了我们截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度的研发费用：

截至2025年12月31日止年度的研发费用为1.828亿美元，而截至2024年12月31日止年度的研发费用为1.597亿美元。增加2310万美元的原因如下：

一般和行政费用

截至2025年12月31日止年度的一般和行政费用为7530万美元，而截至2024年12月31日止年度的一般和行政费用为5900万美元。1630万美元的增长主要是由于薪酬相关费用和管理费用的增加。

其他收入，净额

截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度的其他收入净额分别为11.0百万美元和13.4百万美元。其他收入净额减少240万美元，主要是由于截至2025年12月31日止年度的估计可退还税收抵免减少。

所得税优惠

截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度，我们没有录得所得税优惠或拨备。

截至2024年12月31日止年度与截至2023年12月31日止年度的比较

下表总结了我们2024年和2023年的运营结果：

收入

截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度的收入分别为1.083亿美元和1.133亿美元，根据GSK合作协议和武田合作协议赚取。

收入同比减少500万美元是由于根据GSK合作协议确认的收入，部分被根据武田合作协议确认的收入增加所抵消。截至2024年12月31日止年度确认的1.083亿美元收入包括根据GSK合作协议确认的3700万美元收入和根据武田合作协议确认的7130万美元收入。截至2023年12月31日止年度确认的1.133亿美元收入包括根据GSK合作协议确认的6630万美元收入和根据武田合作协议确认的4700万美元收入。武田协作收入同比增长主要是由于合作于2024年10月终止，导致确认与研发服务相关的剩余递延收入，以及与高清节目相关的许可。这被主要与AATD计划相关的GSK收入同比下降所抵消。

研发费用

下表汇总了我们截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度的研发费用：

截至2024年12月31日止年度的研发费用为1.597亿美元，而截至2023年12月31日止年度的研发费用为1.30亿美元。增加2970万美元的原因如下：

一般和行政费用

截至2024年12月31日止年度的一般和行政费用为5900万美元，而截至2023年12月31日止年度的一般和行政费用为5130万美元。增加770万美元的主要原因是与赔偿有关的费用和行政费用增加。

其他收入，净额

截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度的其他收入净额分别为1340万美元和980万美元。其他收入净额增加360万美元，主要是由于估计可退还税收抵免增加以及截至2024年12月31日止年度的利息收入增加。

所得税优惠

在截至2024年12月31日和2023年12月31日的年度内，我们分别没有录得所得税优惠或拨备，以及0.7百万美元的所得税优惠。截至2023年12月31日止年度的所得税优惠是由于与研发支出资本化相关的美国税收指导有关的估计发生变化。

流动性和资本资源

自我们成立以来，我们没有产生任何产品收入，并产生了经常性净经营亏损。迄今为止，我们主要通过公开和其他注册发行我们的普通股和其他证券、与第三方的合作以及私募发行债务和股本证券为我们的运营提供资金。截至2025年12月31日，我们从这些交易中获得了总计约20.767亿美元的净收益，其中包括我们的普通股和其他证券的公开和其他注册发行的净收益14.505亿美元、我们的合作产生的5.369亿美元以及我们的债务和股本证券的私募发行的净收益8930万美元。

于2025年12月11日，我们完成了一项承销公开发售（“2025年12月发售”），其中我们发行和出售了18,552，632股我们的普通股，其中包括根据承销商充分行使购买额外股份的选择权而发行和出售的2,763，157股普通股，以及购买最多2,631，578股我们的普通股的预融资认股权证（“2025年预融资认股权证”）。在扣除承销折扣和佣金以及其他发行费用，包括行使承销商全额购买额外股份的选择权的总收益之前，2025年12月发行给我们的总收益约为4.025亿美元。

截至2025年12月31日，我们的现金和现金等价物为6.021亿美元，限制性现金为380万美元，累计赤字为13.262亿美元。

我们预计，我们现有的现金和现金等价物将足以为我们自这些财务报表发布之日起至少未来十二个月的运营提供资金。我们将这一预期建立在可能被证明是不正确的假设之上，我们可能会比我们目前的预期更快地使用我们可用的资本资源。此外，如果出于市场条件或战略考虑，筹集资金的条件有利，我们可能会选择在我们需要之前筹集额外资金，即使我们预计我们有足够的资金用于我们当前或未来的运营计划。

截至2025年12月31日，我们的经营租赁承诺总额为1950万美元，其中960万美元与2026年的付款有关，约990万美元与2026年以后的付款有关。

2024年11月12日，我们以S-3ASR表格向SEC提交了一份货架登记声明，为此我们不时以我们可能确定的价格和条款登记出售我们的普通股、债务证券、认股权证、权利和/或单位的任何组合的不确定数量，我们将其称为“2024年WKSI货架”。我们的2024年WKSI货架包括一份招股说明书，涵盖总额高达2.50亿美元的普通股，我们可以根据日期为2019年5月10日的公开市场销售协议，通过作为我们的销售代理的Jefferies LLC（“Jefferies”）不时发行和出售这些股票，该协议经日期为2020年3月2日的第1号修正案、日期为2022年3月3日的第2号修正案和日期为11月的第3号修正案修订

2024年12月12日，（统称“销售协议”），为我们的“在市场上”股权计划。截至2025年12月31日的十二个月，我们通过“在市场上”的股权计划获得了9460万美元的销售净收益。

我们可能无法以可接受的条件获得足够的额外融资，或者根本无法获得。我们无法在需要时筹集资金将对我们的财务状况和我们执行业务战略的能力产生负面影响。我们将需要产生可观的收入来实现盈利，我们可能永远不会这样做。

现金流

下表汇总了我们列报的每个期间的现金来源和使用情况：

经营活动

2025年期间，经营活动使用了1.875亿美元现金，主要是由于我们的净亏损2.044亿美元以及经营资产和负债的变化1690万美元，部分被3380万美元的非现金费用所抵消。2025年与股权补偿费用相关的非现金费用为2500万美元，使用权资产摊销为540万美元，折旧费用为340万美元。运营资产和负债的最大变化是递延收入减少1980万美元，主要是由于根据GSK合作协议确认的收入。

2024年期间，经营活动使用了1.51亿美元现金，主要是由于我们的净亏损9700万美元，部分被2180万美元的非现金费用和7580万美元的经营资产和负债变化所抵消。2024年的非现金费用涉及1310万美元的股份补偿费用、480万美元的使用权资产摊销以及390万美元的折旧费用。经营资产和负债的最大变化是递延收入减少9360万美元，这主要是由我们的武田合作协议推动的，这部分被经营资产和负债的第二大变化——应收账款减少1970万美元——主要是由于与GSK合作协议相关的应收账款的回收所抵消。

2023年期间，经营活动使用了1940万美元现金，主要是由于我们的净亏损5750万美元，部分被1900万美元的非现金费用以及1910万美元的经营资产和负债变化所抵消。2023年的非现金费用涉及980万美元的股份补偿费用、420万美元的使用权资产摊销以及500万美元的折旧费用。运营资产和负债的最大变化是递延收入增加了5430万美元，这主要是由于我们的GSK合作协议于2023年1月生效，这部分被运营资产和负债的第二大变化所抵消，即主要与GSK合作协议下的里程碑达成有关的应收账款增加了2110万美元。

投资活动

2025年期间，投资活动使用了70万美元现金，主要包括购买财产和设备。

2024年期间，投资活动使用了90万美元现金，主要包括购买财产和设备。

2023年期间，投资活动使用了110万美元现金，主要包括购买财产和设备。

融资活动

2025年期间，融资活动提供的净现金为4.882亿美元，主要是由于2025年12月发行普通股和2025年预融资认股权证的净收益为3.778亿美元，根据我们的“在市场上”股权计划出售的净收益为9460万美元，以及行使股票期权的收益为1490万美元。

2024年期间，融资活动提供的现金净额为2.539亿美元，主要是由于2024年9月承销的公开发行普通股和2024年预融资认股权证（定义见下文）（“2024年9月发行”）的净收益为2.158亿美元；以及2024年1月行使承销商期权的净收益为1400万美元

根据2023年12月发售额外购买3,000，000股。此外，根据我们的“市场上”股权计划，我们从销售中获得了2040万美元的净收益。

2023年期间，融资活动提供的现金净额为1.325亿美元，主要是由于2023年12月发行的净收益9360万美元，其中包括出售普通股，以及GSK股权投资的净收益3460万美元。此外，我们的“在市场上”股权计划还有310万美元的净收益。

资金需求

我们预计将继续产生与我们正在进行的研发活动和我们的内部cGMP制造活动相关的大量费用。此外，我们预计，如果且随着我们：

我们可能会遇到上述任何一项的延误或遇到问题，包括但不限于失败的研究、复杂的结果、安全问题或其他监管挑战。

由于与候选药物开发相关的众多风险和不确定性，并且由于我们可能在多大程度上与第三方合作开发候选产品是未知的，我们无法估计与完成我们治疗项目的研发相关的未来资本支出和运营费用的金额。我们未来对治疗项目的资本要求将取决于许多因素，包括：

识别潜在的候选产品并进行临床前测试和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年才能完成，我们可能永远不会产生获得上市批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品，如果获得批准，可能不会取得商业成功。我们的产品收入，如果有的话，将来自销售我们预计多年内不会商业化的产品，如果有的话。因此，我们将需要获得大量额外资金来实现我们的业务目标。

当我们需要时，我们可能无法以可接受的条件获得足够的额外资金，或者根本无法获得。我们目前没有任何承诺的外部资金来源，除了我们与他们合作下GSK未来可能支付的款项。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资金，我们现有股东的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对我们股东权利产生不利影响的优先权。额外的债务融资和优先股融资（如果有）可能涉及包括限制或限制我们采取特定行动能力的契约的协议，例如产生额外债务、进行资本支出或宣布股息，并可能要求发行认股权证，这可能会稀释我们股东的所有权权益。

如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或许可安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流、研究计划或产品候选者的宝贵权利，或以可能不利于我们的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集额外资金，我们可能会被要求延迟、限制、减少或终止我们的产品开发计划或任何未来的商业化努力，或授予开发和营销我们原本更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

最近发布和采用的会计公告

有关最近发布和采用的会计公告以及对我们合并财务报表的预期影响的详细信息，请参阅本年度报告10-K表其他地方出现的合并财务报表附注中的附注2“重要会计政策”。

关键会计政策和重大判断和估计

我们的合并财务报表是根据美国公认会计原则编制的。编制我们的财务报表和相关披露要求我们做出影响资产、负债、收入、成本和费用的报告金额以及相关披露的估计和假设。我们认为，我们的收入确认政策，特别是（a）评估履约义务的数量；（b）确定交易价格；（c）将交易价格分配给合同中的履约义务；（d）确定履约义务的履行模式，包括完成履约义务的估计，以及我们在分析与CRO和CMO的合同以估计合同费用时使用的假设和估计，涉及更大程度的判断，因此我们认为它们是我们的关键会计政策。我们持续评估我们的估计和假设。在不同的假设和条件下，我们的实际结果可能与这些估计不同。

收入确认

公司根据会计准则编纂（“ASC”）主题606、客户合同收入（“ASC 606”）确认收入。本准则适用于与客户的所有合同，但租赁、保险、金融工具等属于其他准则范围的合同除外。根据ASC 606，一个实体在其客户获得对所承诺的商品或服务的控制权时确认收入，该金额反映了该实体预期为换取这些商品或服务而收到的对价。为确定一个实体确定属于ASC 606范围内的安排的收入确认，该实体进行以下五步分析：（i）识别与客户的合同；（ii）识别合同中的履约义务；（iii）确定交易价格；（iv）将交易价格分配给合同中的履约义务；（v）在该实体履行履约义务时（或作为）确认收入。公司仅在实体很可能收取其有权获得的对价以换取其向客户转让的商品或服务时，才将五步分析应用于合同。在合同开始时，一旦确定合同属于ASC 606的范围内，公司即对每一份合同内承诺的商品或服务进行评估，确定属于履约义务的，并对每一项承诺的商品或服务是否具有区分度进行评估。然后，公司将在履约义务得到履行时（或作为）分配给相应履约义务的交易价格金额确认为收入。

公司已就研究、开发和商业服务签订了合作协议，根据这些协议，公司将其产品候选者的某些权利许可给第三方。这些安排的条款通常包括向公司支付以下一项或多项：不可退还的前期许可费用；预付或偿还某些成本；客户期权行使费；开发、监管和商业里程碑付款；以及许可产品净销售额的特许权使用费。任何可变对价均受到限制，因此，与此对价相关的累计收入在被视为不存在重大转回风险之前不予以确认。

在确定公司履行其在合作伙伴也是其客户的每项协议下的义务时确认的适当收入金额时，公司执行以下步骤：（i）识别合同中承诺的商品或服务；（ii）确定承诺的商品或服务是否为履约义务，包括它们在合同范围内是否可区分；（iii）交易价格的计量，包括对可变对价的约束；（iv）将交易价格分配给履约义务；（v）当（或作为）公司满足每项履约义务时确认收入。作为这些安排的会计核算的一部分，公司必须使用重大判断来确定：（a）根据上文第（ii）步确定的履约义务数量；（b）根据上文第（iii）步确定的交易价格；以及（c）履约义务的履行时间，作为上述第（v）步进展的衡量标准。公司使用重大判断来确定是否应将里程碑或其他可变对价（特许权使用费除外）包括在交易价格中，如下文进一步描述。交易价格分配给公司期望提供的可选商品和服务。公司使用估计来确定履约义务的履行时间。

在确认为收入之前收到的金额记录为递延收入。预期在资产负债表日后12个月内确认为收入的金额在随附的综合资产负债表中分类为递延收入的当期部分。预计在资产负债表日后12个月内无法确认为收入的金额被归类为递延收入，扣除当期部分。

知识产权许可：在评估一项承诺或履约义务是否有别于其他承诺时，公司会考虑客户的研究、开发、制造和商业化能力以及相关专业知识在一般市场的可用性等因素。此外，公司考虑客户是否可以在未收到剩余承诺的情况下从其预期目的的承诺中受益，承诺的价值是否取决于未被满足的承诺，是否有其他供应商可以提供剩余承诺，以及是否可以与剩余承诺分开识别。对于与其他承诺合并的许可，公司利用判断来评估合并履约义务的性质，以确定合并履约义务是否随着时间的推移或在某个时间点得到履行，如果随着时间的推移，则确定为确认收入而计量进度的适当方法。公司评估每个报告期的进度计量，并在必要时调整业绩计量和相关收入确认。

研发服务：如果一项安排被确定包含对公司提供研发服务的承诺或义务，公司必须确定这些服务是否有别于该安排中的其他承诺。在评估服务是否有别于其他承诺时，公司会考虑客户执行这些相同服务的能力。此外，公司考虑客户是否可以在未收到剩余承诺的情况下从其预期目的的承诺中受益，承诺的价值是否取决于未满足的承诺，是否有其他供应商可以提供剩余承诺，以及是否可以与剩余承诺分开识别。对于与其他承诺相结合的研发服务，公司利用判断来评估合并履约义务的性质，以确定合并履约义务是否随着时间的推移或在某个时间点得到履行，如果随着时间的推移，则确定为确认收入而计量进度的适当方法。公司评估每个报告期的进度计量，并在必要时调整业绩计量和相关收入确认。

客户期权：如果一项安排被确定包含允许客户获得额外货物或服务的客户期权，则客户期权所依据的货物和服务在安排开始时不被视为履约义务，因为它们取决于期权的行使。公司评估客户对物权的选择，即免费或折价获得额外商品或服务的选择权。如果客户期权被确定为代表一项重大权利，则该重大权利在安排开始时被确认为一项单独的履约义务。公司以单独售价为基础，将交易价格分配给物权。分配给任何重大权利的金额在行使选择权和履行履约义务之前不确认为收入。

里程碑付款：在包含里程碑付款的每项安排开始时，公司评估为实现里程碑而提供的累计收入是否可能发生重大逆转，并使用最可能的金额法估计将包含在交易价格中的金额。如果很可能不会发生累计收益的重大转回，则相关的里程碑价值包含在交易价格中。不在公司或被许可人控制范围内的里程碑付款，例如监管批准，在收到这些批准之前被认为不可能实现。对于其他里程碑，公司评估的因素，如科学、临床、监管、商业和其他风险，必须克服，以实现这一评估的特定里程碑。在确定是否很可能不会发生累计收入的重大转回时，涉及相当大的判断。在随后的每个报告期结束时，公司重新评估受约束的所有里程碑的实现概率，并在必要时调整其对整体交易价格的估计。任何此类调整均按累计追赶基础记录，这将影响调整期间的收入和收益。

特许权使用费：对于包含基于销售的特许权使用费的安排，包括基于销售水平的里程碑付款，并且许可被视为与特许权使用费相关的主要项目，公司在（i）相关的较晚时确认收入

出售发生，或（ii）当部分或全部特许权使用费已分配给的履约义务已得到履行（或部分得到履行）时。迄今为止，公司尚未确认任何许可安排产生的任何特许权使用费收入。

合同成本：本公司将与客户取得合同的增量成本在预期收回成本的情况下确认为一项资产。作为一种实际的权宜之计，如果本应确认的资产摊销期为一年或一年以下，公司在发生时将获得合同的增量成本确认为费用。迄今为止，公司没有因获得与客户的合同而产生任何增量成本。

有关协作收入会计核算的更多讨论，请参阅我们的合并财务报表附注5。

预付和应计研发费用

在我们编制合并财务报表时，我们需要估计我们的预付和应计费用。对于与我们的CRO和CMO的某些合同，如果账单条款与截至期末CRO或CMO完成工作的模式不一致，我们需要进行分析，以估计每个合同的期间和迄今为止的费用。

受此分析约束的合同一般涉及以下服务：研发服务、制造服务、毒理学研究和临床试验服务。一旦我们完成了我们的分析，我们将记录每个合同的期间估计费用，并且根据与每个合同相关的开票活动，我们要么有预付款，要么截至期末应计。我们的估计基于与内部研究经理的沟通、我们对CRO和CMO正在进行和过去工作的了解，以及CRO和CMO的沟通和报告（如适用）。

项目7a。关于市场风险的定量和定性披露

市场风险是指由于金融市场价格和利率的不利变化而可能影响我们的财务状况的损失风险。我们的市场风险敞口主要是利率和外汇汇率波动的结果，在较小程度上是通货膨胀和资本市场风险的结果。

利率风险

我们在日常经营过程中面临利率风险。我们的现金和现金等价物包括在支票账户和货币市场账户中持有的资金。

外汇风险

由于我们在美国境外的业务，我们面临与外币汇率变动相关的市场风险。从历史上看，我们没有对冲我们的外汇敞口。货币相对价值的变化经常发生，在某些情况下，可能对我们的业务、我们的财务状况、我们的经营业绩或我们的现金流量产生重大不利影响。截至2025年12月31日、2024年和2023年12月31日止年度，外币汇率变动对我们的历史财务状况、我们的业务、我们的财务状况、我们的经营业绩或我们的现金流量没有重大影响。

通胀风险

我们不认为通货膨胀对我们过去两年的业务、财务状况、经营业绩或现金流产生了实质性影响。如果全球通胀趋势持续，我们预计临床试验、劳动力和其他运营成本将明显增加。

资本市场风险

我们目前没有产品收入，依赖于通过其他来源筹集的资金。一个可能的资金来源是通过进一步的股票发行。我们以这种方式筹集资金的能力取决于影响我们股价的资本市场力量，包括全球经济不确定性对资本市场的影响。

项目8。财务报表和补充数据

第8项要求的信息包含在本年度报告的10-K表格末尾，从第F-1页开始。

项目9。会计和财务披露方面的变化和与会计师的分歧

不适用。

项目9a。控制和程序

评估披露控制和程序

我们的管理层在首席执行官和首席财务官的参与下，评估了截至2025年12月31日我们的披露控制和程序的有效性。《交易法》规则13a-15（e）和15d-15（e）中定义的“披露控制和程序”一词是指公司的控制和其他程序，旨在确保公司在其根据《交易法》提交或提交的报告中要求披露的信息在SEC规则和表格规定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告。披露控制和程序包括但不限于旨在确保公司在其根据《交易法》提交或提交的报告中要求披露的信息被积累并酌情传达给其管理层，包括其主要执行人员和主要财务官员的控制和程序，以便及时就所要求的披露作出决定。管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作得多么好，都只能为实现其目标提供合理保证，管理层在评估可能的控制和程序的成本效益关系时必然会运用其判断。根据对截至2025年12月31日我们的披露控制和程序的评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至该日期，我们的披露控制和程序在合理保证水平上是有效的。

财务报告内部控制的变化

在截至2025年12月31日的财政季度期间发生的与《交易法》第13a-15（d）条和第15d-15（d）条要求的此类内部控制评估相关的我们对财务报告的内部控制没有发生任何变化，这些变化已对我们的财务报告内部控制产生重大影响，或合理地可能产生重大影响。

管理层关于财务报告内部控制的年度报告

我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制。经修订的1934年《证券交易法》第13a-15（f）条和第15d-15（f）条对财务报告的内部控制作出了定义，作为由公司主要行政人员和主要财务官员设计或在其监督下并由公司董事会、管理层和其他人员实施的程序，以根据公认会计原则就财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证，并包括以下政策和程序：

财务报告内部控制由于其固有的局限性，可能无法防止或发现错报。对未来期间的任何有效性评估的预测都面临着控制可能因条件变化而变得不充分的风险，或者政策或程序的遵守程度可能恶化的风险。

我们的管理层评估了截至2025年12月31日我们对财务报告的内部控制的有效性。在进行这一评估时，管理层使用了Treadway委员会发起组织委员会（“COSO”）在内部控制-综合框架（2013年）中规定的标准。

根据我们的评估，管理层认为，截至2025年12月31日，基于这些标准，我们对财务报告的内部控制是有效的。

如其报告所述，截至2025年12月31日，我们对财务报告的内部控制的有效性已由独立注册会计师事务所毕马威会计师事务所审计。

项目9b。其他信息

规则10b5-1交易计划

在截至2025年12月31日的三个月内，我们的某些高级职员（定义见《交易法》第16a-1（f）条）和董事就购买或出售我们的证券订立了合同、指示或书面计划（每份均为“第10b5-1条交易计划”，统称为“第10b5-1条交易计划”），这些合同、指示或书面计划旨在满足《交易法》第10b5-1（c）条规定的条件，以根据重大非公开信息对证券交易的责任进行肯定性抗辩。我们在下面描述这些规则10b5-1交易计划的重要条款。

项目9c。关于阻止检查的外国司法管辖区的披露

不适用。

第三部分

项目10。董事、执行官和公司治理

本项目所要求的信息将包含在我们将根据附表14A向SEC提交的与我们的2026年年度股东大会相关的最终代理声明中（“代理声明”），前提是该代理声明不迟于我们截至2025年12月31日的财政年度结束后120天提交，并在标题为“管理和公司治理”以及“商业行为和道德准则”的部分中，并以引用方式并入本文。如果未在该120天期限内提交代理声明，则本项目要求的信息将包含在向SEC提交的10-K表格年度报告的修订中（“10-K/a表格”）。

项目11。高管薪酬

本项目所要求的信息通过引用我们的代理声明中标题为“执行官和董事薪酬”、“薪酬讨论和分析”、“管理层和公司治理——薪酬委员会的联锁和内部人参与”以及“薪酬委员会报告”部分中所述的信息并入。我们的代理声明中题为“薪酬与绩效”的部分未通过引用并入本文。如果在截至2025年12月31日的财政年度结束后的120天内未提交代理声明，则此项目所需信息将包含在表格10-K/A中。

项目12。若干受益所有人的证券所有权和管理层及相关股东事项

本项目所要求的信息通过引用纳入我们的代理声明中标题为“某些受益所有人和管理层的证券所有权”和“股权补偿计划信息”的章节中列出的信息。如果在截至2025年12月31日的财政年度结束后的120天内未提交代理声明，则此项目所要求的信息将包含在表格10-K/A中。

项目13。若干关系及关联交易、董事独立性

本项目所要求的信息通过引用纳入我们的代理声明中标题为“某些关系和关联人交易”和“管理层和公司治理–董事独立性”的章节中所述的信息。如果在截至2025年12月31日的财政年度结束后的120天内未提交代理声明，则此项目所要求的信息将包含在10-K/A表格中。

项目14。首席会计师费用和服务

本项目所要求的有关首席会计师费用和服务的信息通过参考我们的代理声明中标题为“首席会计师费用和服务”和“关于审计委员会预先批准独立公共会计师事务所的审计和允许的非审计服务的政策”的章节中规定的信息并入。如果在截至2025年12月31日的财政年度结束后的120天内未提交代理声明，则此项目所要求的信息将包含在表格10-K/A中。

我们的独立注册会计师事务所是KPMG LLP，Boston，MA，Auditor Firm ID：185。

第四部分

项目15。展品和财务报表附表

1.财务报表

见本年度报告第[ 108 ]页关于表格10-K的综合财务报表索引。

2.财务报表附表

所有附表均被省略，因为它们不适用，或所需信息在财务报表或其附注中显示。

3.展品

以下是作为这份年度报告的一部分以表格10-K提交的展品清单。