美国

证券交易委员会

华盛顿特区20549

 

表格20-F

 

根据1934年《证券交易法》第12（b）或（g）条提交的☐注册声明

 

或者

 

根据1934年《证券交易法》第13或15（d）条提交的年度报告

 

截至2022年12月31日的财政年度

 

或者

 

根据1934年《证券交易法》第13或15（d）条提交的☐过渡报告

 

或者

 

☐根据1934年《证券交易法》第13或15（d）条提交的公司报告

 

要求本壳公司报告的事件发生日期______________________

 

从_________到__________的过渡时期

 

委员会档案编号001-36203

 

Can-fite Biopharma Ltd.

（注册人的确切名称在其章程中指明）

 

Can-Fite BioPharma有限公司，一家以色列有限公司

（将登记员姓名翻译成英文）

 

以色列

（公司或组织的管辖权）

 

Bareket街10号，
Kiryat Matalon，
邮政信箱7537，
佩塔-提克瓦
4951778，以色列

（主要执行办公室地址）

 

Motti Farbstein
首席运营和财务官
电话：+ 972（3）924-1114
传真：+ 972（3）924-9378
motti @ canfite.co.il

 

Bareket街10号，
Kiryat Matalon，
邮政信箱7537，
佩塔-提克瓦
4951778，以色列

（公司联系人的姓名、电话、电子邮件和/或传真号码和地址）

 

根据该法第12（b）节登记或将要登记的证券：

 

各类名称		交易代号）		注册的每个交易所的名称
美国存托股票，每股代表300股普通股，无面值*		CANF		纽约证券交易所美国

 

根据该法第12（g）节登记或将要登记的证券：
无

 

根据该法第15（d）节有报告义务的证券：

无

 

*

不用于交易的普通股，但仅限于与美国存托股份登记有关的普通股。

 

 

请注明截至年度报告所涉期间结束时（2022年12月31日）发行人各类资本或普通股的已发行股份数量：已发行普通股815,746，293股。

 

如果注册人是《证券法》第405条所界定的知名、经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☐否

 

如果本报告是年度报告或过渡报告，请勾选注册人是否不需要根据1934年《证券交易法》第13或15（d）节提交报告。是☐否

 

用复选标记表明登记人（1）在过去12个月内（或在要求登记人提交此类报告的较短时间内）是否提交了1934年《证券交易法》第13或15（d）条要求提交的所有报告，以及（2）在过去90天内是否遵守了此类提交要求。是☐

 

用复选标记表明登记人在过去12个月内（或在要求登记人提交此类文件的较短时间内）是否以电子方式提交了根据条例S-T规则第405条（本章第232.405条）要求提交的每一份交互式数据文件。是☐

 

通过复选标记指明注册人是大型加速申报人、加速申报人、非加速申报人还是新兴成长型公司。参见《交易法》第12b-2条中“大型加速申报人”、“加速申报人”和“新兴成长型公司”的定义。

 

大型加速披露公司	☐	加速披露公司	☐	非加速披露公司	☒
				新兴成长型公司	☐

 

如果一家新兴成长型公司按照美国公认会计原则编制财务报表，请勾选注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13（a）节规定的任何新的或经修订的财务会计准则† ☐

 

TERM0“新的或修订的财务会计准则”是指财务会计准则委员会在2012年4月5日之后发布的对其会计准则编纂的任何更新。

 

用复选标记表明注册人是否已就编制或发布其审计报告的注册会计师事务所根据《萨班斯-奥克斯利法》（15 U.S.C. 7262（b））第404（b）节对其财务报告内部控制有效性的评估向其管理层提交了报告和证明。☐

 

如果证券是根据该法第12（b）节登记的，请用复选标记表明登记人的财务报表是否反映了对先前发布的财务报表的错误更正。☐

 

用复选标记表明这些错误更正是否属于需要对登记人的任何执行干事根据§ 240.10D-1（b）在相关追回期间收到的基于奖励的报酬进行追回分析的重述。☐

 

请用复选标记表明登记人在编制本备案文件所列财务报表时采用了哪种会计基础：

 

美国公认会计原则☒	国际财务报告准则	其他☐
	国际会计准则理事会颁布的☐

 

如果在回答上一个问题时已勾选“其他”，请用复选标记表示登记人选择遵循的财务报表项目。项目17 ☐项目18 ☐

 

如果这是一份年度报告，请用复选标记表明注册人是否为空壳公司（如《交易法》第12b-2条所界定）。是☐否

 

 

 

目 录

 

第一部分		1
项目1。	董事、高级管理人员和顾问的身份。	1
项目2。	提供统计数字及预期时间表	1
项目3。	关键信息	1
项目4。	关于公司的资料	44
项目4A。	未解决的工作人员意见	95
项目5。	业务和财务审查及展望	95
项目6。	董事、高级管理人员和雇员	109
项目7。	主要股东及关联交易	130
项目8。	财务信息	131
项目9。	要约和上市	131
项目10。	附加信息	132
项目11。	关于市场风险的定量和定性披露	149
项目12。	股本证券以外的证券的说明	150
第二部分		152
项目13。	违约、股息拖欠和拖欠	152
项目14。	证券持有人权利的重大修改和收益的使用	152
项目15。	控制和程序	152
项目16。	[保留]	153
项目16A。	审计委员会财务专家	153
项目16B。	Code of Ethics	153
项目16C。	首席会计师费用及服务	153
项目16D。	审计委员会上市准则的豁免	154
项目16E。	发行人及关联购买人购买股本证券	154
项目16F。	注册人核证会计师的变更	154
项目16G。	公司治理	154
项目16H。	地雷安全披露	154
项目16I。	关于防止检查的外国管辖权的披露	154
第三部分		155
项目17。	财务报表	155
项目18。	财务报表	155
项目19。	附件	155

 

 

简介

 

Can-Fite是一家临床阶段的生物制药公司，开发口服生物可利用的小分子治疗产品，用于治疗癌症、肝脏和炎症性疾病以及勃起功能障碍。我们还在开发用于治疗癌症、炎症、自身免疫和代谢性疾病的大麻成分的特定配方。我们的平台技术利用Gi蛋白相关的A3腺苷受体，或A3AR，作为一个治疗目标。A3AR在炎性细胞和癌细胞等病理体细胞中表达较高，在正常细胞中表达较低，表明该受体可能是药物干预的特定靶点。我们的候选药物管道是合成的，高度特异性激动剂和变构调节剂靶向A3AR。

 

自2005年10月以来，我们的普通股一直在特拉维夫证券交易所交易，代码为“CFBI”。2012年10月2日，我们的美国存托凭证开始在美国进行场外交易，交易代码为“CANFY”。2013年11月19日，我们的美国存托凭证开始在纽约证券交易所交易，交易代码为“CANF”。

 

除非另有说明，所有提及的“公司”、“我们”、“我们的”和“Can-Fite”均指Can-Fite BioPharma Ltd.及其合并子公司。“普通股”、“美国存托凭证”、“认股权证”和“股本”分别指Can-Fite的普通股、美国存托凭证、认股权证和股本。

 

“美元”、“美元”、“USD”和“美元”指的是美利坚合众国的货币，而“NIS”指的是新以色列谢克尔。“普通股”指的是我们的普通股，没有面值。我们根据美国公认会计原则或美国公认会计原则报告财务信息。

 

除非另有说明，本20-F表格年度报告中列报的截至2022年12月31日止年度的新谢克尔金额的美元换算汇率为3.5 19新谢克尔兑换1.00美元，为以色列银行于2022年12月30日报告的汇率，本20-F表格年度报告中列报的截至2021年12月31日止年度的新谢克尔金额的美元换算汇率为3.11新谢克尔兑换1.00美元，为以色列银行于2021年12月31日报告的汇率，截至2020年12月31日止年度的20-F表年度报告中所列新谢克尔金额的美元换算采用3.215新谢克尔兑换1.00美元的汇率，这是以色列银行在2020年12月31日报告的汇率。

 

2023年1月9日，我们将ADS与普通股的比率从一（1）ADS代表三十（30）股普通股，改为一（1）ADS代表三百（300）股普通股的新比率。对于美国存托凭证持有者而言，这一比例变化与美国存托凭证反向拆分比例为1比10的做法具有相同的效果。本年报表格20-F所载的所有美国存托凭证及相关期权和认股权证的资料，均已作出追溯调整，以反映美国存托凭证数量的减少和美国存托凭证价格的上涨。除非另有说明，在本20-F表格年报中，部分美国存托凭证已四舍五入至最接近的整数。

 

 

 

前瞻性陈述

 

这份20-F表格年度报告包含前瞻性陈述，涉及我们对产品开发工作、业务、财务状况、运营结果、战略或前景等方面的期望、信念或意图。此外，我们或我们的代表不时作出或可能作出口头或书面的前瞻性陈述。前瞻性陈述可以通过使用诸如“相信”、“预期”、“打算”、“计划”、“可能”、“应该”或“预期”等前瞻性词语或其否定词或这些词语的其他变体或其他类似词语来识别，也可以通过这些陈述与历史或当前事件并不完全相关这一事实来识别。这些前瞻性陈述可能包括但不限于我们向美国证券交易委员会或美国证交会提交的各种文件、由我们的一名授权执行官发布的新闻稿或经其批准的口头声明。前瞻性陈述涉及截至作出之日的预期或预期事件、活动、趋势或结果。由于前瞻性陈述涉及尚未发生的事项，这些陈述固有地受到风险和不确定性的影响，这些风险和不确定性可能导致我们的实际结果与前瞻性陈述所表达或暗示的任何未来结果存在重大差异。许多因素可能导致我们的实际活动或结果与前瞻性陈述中预期的活动和结果存在重大差异，包括但不限于以下概述的因素。

 

这份20-F表格年度报告确定了一些重要因素，这些因素可能导致我们的实际结果与前瞻性陈述中指出的结果存在重大差异，尤其是在“风险因素”标题下列出的那些因素。本20-F表格年度报告中包含的风险因素并不一定是所有可能导致实际结果与我们的任何前瞻性陈述中表达的结果存在重大差异的重要因素。鉴于这些不确定性，提醒读者不要过分依赖这些前瞻性陈述。可能导致我们的实际结果与此类前瞻性陈述中明示或暗示的结果存在重大差异的因素包括但不限于：

 

●

我们的亏损历史和需要额外资本来为我们的运营提供资金，以及我们无法以可接受的条件获得额外资本，或根本无法获得额外资本；

 

●

现金流动的不确定性和无法满足营运资金需求；

 

●

我们的临床前研究、临床试验和其他候选产品开发工作的启动、时机、进展和结果；

 

●

我们将候选产品推进临床试验或成功完成临床前研究或临床试验的能力；

 

●

我们收到我们的产品候选者的监管批准，以及其他监管备案和批准的时间；

 

●

我们的候选产品的临床开发、商业化和市场认可；

 

●

我们建立和维持战略伙伴关系和其他公司合作的能力；

 

●

实施我们的商业模式和战略计划，我们的业务和产品候选者；

 

●

我们能够为涵盖我们的产品候选者的知识产权建立和维护的保护范围，以及我们在不侵犯他人知识产权的情况下经营我们的业务的能力；

 

●

有竞争力的公司、技术和我们的行业；

 

●

与不利的经济和市场条件有关的风险以及与金融机构有关的不利发展和相关的流动性风险；

 

●

不满足纽交所美国公司持续上市要求的相关风险；以及

 

●

关于以色列政治和安全局势对我们业务的影响的声明。

 

所有可归属于我们或代表我们行事的人的前瞻性陈述仅在本20-F表格年度报告发布之日发表，并由本20-F表格年度报告中包含的警示性陈述明确限定其全部内容。我们不承担更新或修改前瞻性陈述以反映在发布之日之后发生的事件或情况或反映意外事件的发生的义务。在评估前瞻性陈述时，你应该考虑这些风险和不确定性。

 

 

解释性说明

 

本年报表格20-F所使用的市场数据及某些行业数据及预测，均来自我们认为可靠的资料来源，包括市场研究数据库、公开资料、政府机构的报告及行业刊物及调查。我们依赖第三方来源的某些数据，包括内部调查、行业预测和市场研究，我们相信，基于我们管理层对行业的了解，这些数据是可靠的。预测极有可能是不准确的，尤其是在很长一段时间内。此外，我们不一定知道在编制我们所引用的第三方预测时使用了哪些关于总体经济增长的假设。关于我们的市场地位的声明是基于目前可获得的最新数据。虽然我们并不知悉有关本年报表格20-F所载行业数据的任何错误陈述，但我们的估计涉及风险及不确定因素，并可能因各种因素而有所变动，包括本年报表格20-F在“风险因素”标题下所讨论的因素。

 

 

第一部分

 

项目1。董事、高级管理人员和顾问的身份。

 

不适用。

 

项目2。提供统计数据和预期时间表。

 

不适用。

 

项目3。关键信息。

 

A. [保留]

 

资本化和负债。

 

不适用。

 

C.提供和使用收益的理由。

 

不适用。

 

D.风险因素

 

在决定投资于我们的普通股和美国存托股票之前，除了本年度报告表格20-F中其他部分列出的其他信息，包括我们的合并财务报表和从F-1页开始的相关附注之外，你应该仔细考虑我们在下面描述的风险。这些重大风险可能会对我们的经营业绩产生不利影响，可能导致我们的普通股和美国存托凭证的交易价格下跌，您可能会损失全部或部分投资。

 

风险因素摘要

 

使我们的普通股投资具有风险的主要因素和不确定因素包括：

 

与我们的财务状况和资本要求有关的风险

 

●

自成立以来，我们一直遭受经营亏损，并预计在可预见的未来，我们将继续遭受重大经营亏损。

 

●

我们未来将需要筹集额外资金以满足我们的业务需求，而这种筹资可能成本高昂或难以获得，并将稀释当前股东的所有权权益。

 

与我们的业务和监管事项有关的风险

 

●

我们尚未将任何产品或技术商业化，我们可能永远不会盈利。

 

●

我们的候选产品处于临床和临床前开发的不同阶段，可能永远不会商业化。

 

●

早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的结果。

 

 

●

我们可能无法开发出能够以及时和具有成本效益的方式取得商业成功的候选产品，或者永远无法这样做。

 

●

我们目前的产品线基于我们的平台技术，利用Gi蛋白相关的A3AR作为有效的治疗靶点，目前包括三个分子，Piclidenoson、Namodenoson和CF602候选产品，其中Piclidenoson是最先进的。如果不能开发出这些分子，将会对我们产生重大的不利影响。

 

●

临床试验非常昂贵、耗时和难以设计和实施，因此，我们可能在未来的试验中遭受延误或暂停，这将对我们的创收能力产生重大不利影响。

 

●

我们的候选产品的制造是一个化学合成过程，如果我们的材料供应商在制造我们的产品时遇到问题，我们的业务可能会受到影响。

 

●

我们目前没有销售、营销或分销能力或经验，我们现在无法有效地销售、营销或分销我们的候选产品，我们预计将来也无法做到这一点。如果不能与有能力履行这些职能的第三方订立协议，将对我们的业务和业务结果产生重大不利影响。

 

●

我们依赖于我们管理层的主要成员和主要顾问，并将需要增加和保留更多的主要专家。如果不能保留我们的管理和咨询团队，不能增加更多的领先专家，可能会对我们的业务、经营业绩或财务状况产生重大的不利影响。

 

●

我们的产品候选者将继续受制于持续的监管要求，即使他们获得了营销批准，如果我们不遵守这些要求，我们可能会失去这些批准，任何批准的商业产品的销售可能会被暂停。

 

●

我们可能无法成功地发展和扩大我们的业务。如果不能有效地管理我们的增长，将对我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大的不利影响。

 

●

我们的大麻素倡议是不确定的，可能不会产生商业结果，并面临重大的监管风险。

 

 

●

我们或我们所依赖的第三方可能受到自然灾害和/或健康流行病的不利影响，我们的业务连续性和灾后恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾害的影响。

 

与我们的知识产权有关的风险

 

●

我们从美国国家卫生研究院（National Institute of Health，简称NIH）获得许可的专利到期，以及我们凭借该许可所拥有的物质成分排他性的丧失，可能会削弱我们的专利地位。

 

●

我们从莱顿大学获得知识产权许可，该公司保护针对A3AR的某些小分子，以推进我们的平台技术，如果与莱顿大学发生纠纷，或者如果我们未能遵守许可的财务和其他条款，我们可能会失去获得此许可的权利。

 

●

未能获得或维持专利、许可协议，包括我们目前的许可协议，以及其他知识产权，可能会影响我们有效竞争的能力。

 

 

●

国际专利保护尤其不确定，如果我们在外国参与反对程序，我们可能不得不花费大量资金和管理资源。

 

●

我们可能无法保护第三方的知识产权，我们从这些第三方获得某些知识产权的许可，或者我们与这些第三方建立了其他战略关系。

 

●

根据适用的美国和以色列法律，我们可能无法执行不参与竞争的契约，因此，可能无法阻止我们的竞争对手从我们一些前雇员的专业知识中受益。此外，雇员可能有权要求赔偿他们的发明，无论他们与我们有什么协议，这反过来可能影响我们未来的盈利能力。

 

●

我们可能会受到对我们的专利和其他知识产权的发明人提出质疑的索赔。

 

与本行业有关的风险

 

●

我们预计，由于医疗改革，医疗行业将面临更多的报销限制，这可能会对我们产品的第三方覆盖范围以及医疗服务提供者将在多大程度上或在何种情况下开药或管理我们的产品产生不利影响。

 

●

我们的雇员、主要调查员、顾问、商业伙伴或供应商可能从事不当行为或其他不正当活动，包括不遵守监管标准。

 

与我们在以色列的业务有关的风险

 

●

我们在以色列开展行动，因此，我们的成果可能受到以色列及其区域政治、经济和军事不稳定的不利影响。

 

●

由于我们的费用中有一部分是以美元以外的货币支付的，我们的经营业绩可能会受到货币波动和通货膨胀的影响。

 

与我们的普通股和美国存托股有关的风险

 

●

我们的业务、经营业绩和增长率可能受到当前或未来不利的经济和市场状况以及金融机构的不利发展和相关流动性风险的不利影响。

 

●

我们的业务可能受到主动提出的收购建议、股东行动主义或与选举董事或其他事项有关的代理竞争的负面影响。

 

●

发行额外股本证券可能会对我们的美国存托凭证或普通股的市场价格产生不利影响。

 

●

我们的普通股和美国存托凭证的市场价格会波动，这可能导致我们的投资者蒙受巨大损失。

 

●

我们可能无法满足纽约证券交易所美国继续上市的要求。如果我们不能满足这些要求，纽约证券交易所美国分公司可能会将我们的证券摘牌。

 

●

作为一家外国私人发行商，我们被允许遵循某些母国公司治理惯例，而不是适用于SEC和NYSE American的要求，这可能导致投资者受到的保护少于适用于国内发行商的规则所给予的保护。

 

 

与我们的财务状况和资本要求有关的风险

 

自成立以来，我们一直遭受经营亏损，并预计在可预见的未来，我们将继续遭受重大经营亏损。

 

我们是一家临床阶段的生物制药公司，开发口服生物可利用的小分子治疗产品，用于治疗癌症、肝脏和炎症性疾病以及勃起功能障碍。自1994年成立以来，我们一直专注于研发活动，以开发我们的候选产品CF101，也称为Piclidenoson，CF102，也称为Namodenoson和CF602。我们主要通过出售股本证券（包括在TASE和纽约证交所美国分公司的私募和公开发行）和根据外包许可协议收到的付款为我们的运营提供资金，自1994年成立以来，我们每年都出现亏损。我们历来遭受大量净亏损，其中2022年净亏损约为1010万美元，2021年净亏损约为1260万美元，2020年净亏损约为1440万美元。截至2022年12月31日，我们的累计赤字约为1.508亿美元。我们不知道我们是否或何时能够盈利。到目前为止，我们尚未将任何产品商业化，也没有从产品销售中获得任何收入，因此，我们没有一个收入来源来支持我们的成本结构。我们的损失主要来自开发和发现活动的费用。我们预计在可预见的将来将继续蒙受损失，这些损失可能会增加，因为我们：

 

●

为我们现有的和新的候选产品启动和管理临床前开发和临床试验；

 

●

为我们的产品候选者寻求监管批准；

 

●

实施内部系统和基础设施；

 

●

寻求许可开发更多的技术；

 

●

聘用管理人员和其他人员；以及

 

●

走向商业化。

 

如果我们的候选产品在临床试验中失败或没有获得监管许可或批准，或者如果我们的候选产品没有获得市场认可，我们可能永远不会盈利。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高每季度或每年的盈利能力。我们无法实现并保持盈利能力将对我们的业务、财务状况、经营业绩和现金流产生负面影响。此外，我们的前景必须考虑到一家处于早期阶段的公司所遇到的风险和不确定性，以及在高度监管和竞争的市场，如生物制药市场，我们的产品的监管批准和市场接受度是不确定的。不能保证我们的努力最终会成功或产生收入或利润。

 

我们未来将需要筹集额外资金以满足我们的业务需求，而这种筹资可能成本高昂或难以获得，并将稀释当前股东的所有权权益。

 

截至2022年12月31日，我们的现金和现金等价物为300万美元，短期存款为500万美元。2023年1月，我们通过注册直接发行和同时进行的私募发行筹集了约750万美元的总收益（扣除发行费用后约为670万美元）。我们相信，我们现有的财政资源将足以应付我们自本年报20-F表格发表之日起十二个月的需求。我们已投入并相信，在可预见的将来，我们将继续投入大量资源，开发我们的产品候选者。这些支出将包括与研究和开发、制造、进行临床前实验和临床试验、获得监管批准以及将任何批准销售的产品商业化有关的费用。由于我们计划和预期的临床试验的结果是高度不确定的，我们无法合理地估计成功完成我们的候选产品的开发和商业化所需的实际数量。此外，还可能产生其他意外费用。由于这些因素和我们目前不知道的其他因素，我们将需要更多的资金，通过公共或私人股本或债务融资或其他来源，如战略伙伴关系、联盟和许可证安排。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金用于我们目前或未来的运营计划。

 

 

我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括我们的临床试验的进展和结果，发现和临床前开发的持续时间和成本，以及我们的候选产品的实验室测试和临床试验，我们的候选产品的监管审查的时间和结果，我们追求的其他候选产品的数量和开发要求，以及活动的成本，如产品营销、销售和分销。由于与我们的候选产品的开发和商业化相关的众多风险和不确定性，我们无法估计与我们预期的临床试验相关的增加的资本支出和运营支出的金额。

 

我们未来的资本需求取决于许多因素，包括：

 

●

开发我们的候选产品所需的研发投资水平；

 

●

我们的候选产品，包括Piclidenoson、Namodenoson和CF602，未能获得监管批准或取得商业成功；

 

●

我们的早期产品候选者的临床前研究和临床试验的结果，以及在得到临床前结果支持的情况下启动临床试验的任何决定；

 

●

对进入临床试验阶段的候选产品进行监管审查的成本、时间和结果；

 

●

我们与任何候选产品合作或再授权的能力；

 

●

准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们已发布的专利以及为与知识产权相关的权利主张辩护的费用；

 

●

如果我们的任何候选产品被批准销售，商业化活动的成本，包括营销、销售和分销成本；

 

●

制造我们的候选产品和我们成功商业化的任何产品的成本；

 

●

如果有的话，我们未来产品的销售时间、收货和金额或特许权使用费；

 

●

吸引和留住技术人才所需的费用；

 

●

与我们的产品有关的任何产品责任或其他诉讼；

 

●

我们收购或投资于企业、产品或技术及其他战略关系的程度；

 

●

为意外的营运资金需求提供资金和应对竞争压力的费用；以及

 

●

维持最低股东权益要求，并遵守《纽约证券交易所美国公司指南》规定的其他继续上市标准

 

在我们需要的时候，可能无法获得额外的资金，条件是我们可以接受的，或者根本无法获得。一般的市场条件可能使我们很难从资本市场寻求融资，而俄罗斯入侵乌克兰可能影响未来融资的可得性或成本。如果我们无法及时获得足够的资金，我们可能会被要求延迟、限制、减少或终止针对我们的一个或多个候选产品的临床前研究、临床试验或其他研发活动，或者延迟、限制、减少或终止我们建立销售和营销能力或其他可能对我们的候选产品商业化是必要的活动。

 

 

我们在寻求未来资本融资时可能会产生大量成本，包括投资银行费用、法律费用、会计费用、证券法规遵从费、印刷和分销费用以及其他成本。我们可能还需要确认与我们发行的某些证券有关的非现金费用，例如可转换票据和认股权证，这可能会对我们的财务状况产生不利影响。

 

筹集额外资本可能会稀释我们现有的股东，限制我们的运营，或要求我们放弃对我们的技术或产品候选者的权利。

 

我们可能会通过私募和公开股票发行、债务融资、战略伙伴关系和联盟以及许可证安排的组合来寻求额外的资本。如果我们通过出售股票或可转换债务证券筹集额外资金，现有股东的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对股东权利产生不利影响的优先权。债务融资（如果有）可能涉及协议，其中包括限制或限制我们采取某些行动的能力的契约，例如产生债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方的战略伙伴关系、联盟和许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术或产品候选者的宝贵权利，或以对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能会被要求延迟、限制、减少或终止我们的产品开发或商业化努力，或授予开发和营销我们本来希望自己开发和营销的候选产品的权利。

 

与我们的业务和监管事项有关的风险

 

我们尚未将任何产品或技术商业化，我们可能永远不会盈利。

 

我们尚未将任何产品或技术商业化，而且我们可能永远无法做到这一点。我们不知道何时或是否将完成我们的任何产品开发工作，获得任何纳入我们技术的候选产品的监管批准，或成功地将任何批准的产品商业化。即使我们成功地开发了获准上市的产品，我们也不会成功，除非这些产品以优惠的报销率获得适当适应症的市场认可。这些产品的市场接受程度将取决于若干因素，包括：

 

●

各国监管机构批准的时间，以及我们寻求的用途；

 

●

竞争环境；

 

●

在医学界建立和证明我们产品的安全性和临床疗效及其相对于现有治疗产品的潜在优势；

 

●

我们与具有强大营销和销售能力的制药和生物技术公司签订分销和其他战略协议的能力；

 

●

分销、销售及市场推广工作的充分性及成功程度；及

 

●

政府和第三方支付方，如保险公司、健康维护组织和其他计划管理者的定价和报销政策。

 

医生、患者、三十方付款人或整个医学界可能不愿意接受、利用或推荐，而在第三方付款人的情况下，则不愿意接受我们的任何产品或采用我们技术的产品。因此，我们无法预测未来亏损的程度或实现盈利所需的时间，如果有的话。即使我们成功地开发了一种或多种结合了我们技术的产品，我们也可能无法盈利。

 

 

我们的候选产品处于临床和临床前开发的不同阶段，可能永远不会商业化。

 

我们的候选产品处于临床开发的不同阶段，可能永远不会商业化。任何未来的临床前测试或未来临床试验的进展和结果都是不确定的，我们的候选产品未能获得监管批准将对我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大不利影响，以至于我们无法将任何产品商业化。我们的候选产品都没有获得商业销售的监管批准。此外，我们还面临开发治疗产品所固有的失败风险。我们的候选产品预计在未来几年内不会在市场上出售，如果有的话。

  

为了获得FDA的批准或外国监管机构的批准，以营销候选产品或分销我们的产品，我们必须证明彻底的临床前测试和彻底的人体临床试验表明候选产品对其预期用途是安全和有效的（例如，以特定方式治疗特定病症，但受禁忌症和其他限制）。如果FDA或外国监管机构确定我们的临床前测试和临床试验数据不足以支持批准，FDA或外国监管机构可能会要求对我们的候选产品进行额外的临床前测试或临床试验。即使我们遵守了FDA的所有要求，FDA也可能最终拒绝我们的一项或多项新药申请，或批准一项在商业上不可行的狭隘用途。我们可能无法及时获得我们的候选药物的监管批准，如果有的话。如果不能及时或根本不能获得FDA对我们的任何候选药物的批准，将会减少可销售产品的数量，从而减少相应的产品收入，从而严重损害我们的业务。

 

早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的结果。

 

候选产品的临床前研究和早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的结果。而且，中期结果，如果有的话，在临床试验期间并不一定能预测最终结果。处于临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示所需的安全性和有效性结果，尽管已经通过临床前研究和初步临床试验取得了进展。例如，我们以前的子公司OphthaliX Inc公布了Piclidenoson治疗干眼症的III期研究的顶线结果，其中Piclidenoson没有达到角膜染色完全清除的主要疗效终点，也没有达到次要疗效终点。OphthaliX公布了Piclidenoson治疗青光眼的II期临床试验的顶线结果，其中Piclidenoson治疗组和安慰剂组在降低眼压或眼压的主要终点没有发现统计学上的显着差异。此外，在类风湿性关节炎的两项IIb期研究中，Piclidenoson与甲氨蝶呤（一种通常用于治疗类风湿性关节炎患者的非专利药）联合使用，未能达到其主要终点，在独立数据监测委员会或IDMC在预先计划的中期分析中建议不要继续进行这项研究后，我们结束了我们的第三期ACROBAT研究。Piclidenoson治疗银屑病的II/III期研究没有达到其主要终点，尽管来自对II/III期研究的进一步分析的积极数据表明，Piclidenoson是一种潜在的中重度银屑病患者的全身疗法。此外，一项针对Child-Pugh B患者的晚期HCC的II期研究没有达到其主要终点，尽管它在最大的研究亚群中显示出总生存期的优越性。

 

尽管在早期的研究中取得了可喜的结果，但制药行业的许多公司在先进的临床试验中由于不良的安全性特征或缺乏疗效而遭受了重大挫折。我们的临床试验的任何延迟、终止或暂停都将延迟向FDA、EMA或其他外国监管机构提交必要的文件，并最终延迟我们将候选产品商业化和产生产品收入的能力。如果临床试验不支持我们的产品声明，这些候选产品的开发工作可能会被严重推迟或放弃，这将严重损害我们产生产品收入的能力，并将对我们的经营业绩产生重大不利影响。

 

与已完成的临床试验相比，计划的临床试验中的任何变化都会加剧这种候选药物的开发风险。随着候选产品的开发从临床前到早期临床试验到后期临床试验，再到批准和商业化，通常情况下，开发方案的各个方面，如生产和给药方法，都会在此过程中改变，以努力优化工艺和结果。虽然这些类型的改变是常见的，目的是优化用于后期临床试验、批准和商业化的产品候选者，但这种改变确实存在无法实现这些预期目标的风险。

 

 

我们计划中的临床试验或未来临床试验的变化可能导致我们的候选产品表现不同，包括引起毒性，这可能会延迟我们的临床试验的完成，延迟我们的候选产品的批准，如果有的话，和/或危及我们开始产品销售和产生收入的能力。

 

我们可能无法开发出能够以及时和具有成本效益的方式取得商业成功的候选产品，或者永远无法这样做。

 

即使监管机构批准了我们的候选产品，它们也可能不会在商业上取得成功。我们的候选产品可能不会在商业上取得成功，因为政府机构和其他第三方付款人可能不会覆盖该产品，或者覆盖范围可能过于有限而无法在商业上取得成功；医生和其他人可能不会使用或推荐我们的产品，即使在获得监管批准之后也是如此。一项产品批准，假定一个问题，可能会限制该产品可能被分销的用途，从而对该产品的商业可行性产生不利影响。第三方可能开发优越的产品或拥有专有权利，使我们无法推销我们的产品。我们还预计，至少我们的一些候选产品将是昂贵的，如果批准。患者对我们获得监管批准或许可的任何候选产品的接受和需求将在很大程度上取决于许多因素，包括但不限于政府机构和其他第三方付款人的费用报销程度、定价、我们的营销和分销工作的有效性、替代产品的安全性和有效性，以及与我们的产品相关的副作用的普遍性和严重性。如果医生、政府机构和其他第三方付款人不接受我们的产品，我们将无法产生可观的收入。此外，美国的政府监管机构和立法机构正在考虑许多提案，如果我们的产品最终获准销售，这些提案可能会限制我们向客户收取产品费用的价格。目前，我们无法预测这些潜在的立法变化会如何影响我们的业务。

  

我们目前的产品线基于我们的平台技术，利用Gi蛋白相关的A3AR作为有效的治疗靶点，目前包括三个分子，Piclidenoson、Namodenoson和CF602候选产品，其中Piclidenoson是最先进的。如果不能开发出这些分子，将会对我们产生重大的不利影响。

 

我们目前的产品线是基于一种平台技术，我们在A3AR上使用高度选择性的配体，即与特定的细胞表面受体结合的小信号触发分子，例如A3AR，包括Piclidenoson、Namodenoson和CF602。A3AR是在细胞表面发现的一种结构，记录和传递来自小分子或配体的信息，如Piclidenoson、Namodenoson和CF602到细胞的其余部分。Piclidenoson是我们最先进的候选药物。因此，我们目前仅依赖三种分子来获得潜在的商业成功，任何与这类分子有关的安全或功效问题都将对我们的业务产生重大影响。如果不能全部或部分开发我们的候选药物，将会对我们产生重大的不利影响。

 

临床试验非常昂贵、耗时和难以设计和实施，因此，我们可能在未来的试验中遭受延误或暂停，这将对我们的创收能力产生重大不利影响。

 

人体临床试验非常昂贵，而且很难设计和实施，部分原因是它们要遵守严格的监管要求。FDA等监管机构可能会阻止或禁止进行临床试验。此外，临床试验过程非常耗时，试验的任何阶段都可能发生失败，我们可能会遇到导致我们放弃或重复临床试验的问题。临床试验的开始和完成可能由于以下几个因素而推迟，包括：

 

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意外的安全问题；

 

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FDA不接受IND；

 

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确定剂量问题；

 

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在临床试验中缺乏有效性或有效性；

 

 

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不能生产足够数量的候选药物；

 

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配方的改变或制造的改变；

 

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第三方供应商未能执行该药物物质的最后生产步骤；

 

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患者招募和入组速度低于预期；

 

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无法在临床试验中留住病人；

 

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缺乏进行试验的健康志愿者和患者；

 

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在治疗期间或治疗后不能充分监测病人；

 

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未与合同研究组织或临床试验场所达成协议；

 

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机构审查委员会或IRB未能批准我们的临床试验方案，或IRB、DSMB或FDA暂停或终止我们的临床试验；

 

●

机构审查委员会未能批准我们的临床试验方案；

 

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临床研究人员和机构审查委员会不能或不愿意遵循我们的临床试验方案；

 

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临床研究人员或场所未持有必要的许可证或许可，或未遵守良好的临床实践或GCP或其他监管要求；

 

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FDA对临床研究者的禁止或监管机构的其他类似的暂停或排除；以及

 

●

缺乏足够的资金来资助临床试验。

  

我们经历了进行临床试验所涉及的风险，包括但不限于增加费用和延迟以及未能达到试验终点。例如，OphthaliX公布了Piclidenoson治疗干眼症的III期研究的顶线结果，其中Piclidenoson没有达到角膜染色完全清除的主要疗效终点，也没有达到次要疗效终点，OphthaliX公布了Piclidenoson治疗青光眼的II期临床试验的顶线结果，其中Piclidenoson治疗组和安慰剂组在降低眼压的主要终点没有发现统计学上的显着差异。此外，在类风湿性关节炎的两个IIb期研究中，使用Piclidenoson联合MTX未能达到其主要终点，我们结束了我们的第三期ACROBAT研究，因为IDMC在预先计划的中期分析中建议不要继续这项研究。Piclidenoson治疗银屑病的II/III期研究没有达到其主要终点，尽管来自对II/III期研究的进一步分析的积极数据表明，Piclidenoson是一种潜在的中重度银屑病患者的全身疗法。此外，Namodenoson治疗晚期HCC的II期研究没有达到其主要终点，尽管它在最大的研究亚群中显示出总生存期的优越性。

 

此外，我们或监管当局可随时暂停我们的临床试验，如果我们似乎使参与者面临不可接受的健康风险，或如果监管当局发现我们的监管呈件或这些试验的进行存在缺陷。临床试验的任何暂停都将延迟可能的监管批准，如果有的话，增加成本，并对我们开发产品和创造收入的能力产生不利影响。

 

 

我们寻求在Piclidenoson和任何其他候选产品的开发和商业化方面与第三方合作者合作，我们可能无法成功地建立和维持合作关系，这可能严重限制我们成功开发和商业化我们的候选产品的能力，如果有的话。

 

我们的业务战略部分依赖于与制药公司的合作，以补充我们的内部发展努力。当我们为Piclidenoson、Namodenoson和任何其他候选产品寻找合作伙伴时，我们将与许多其他公司竞争，我们可能无法成功地与这些公司竞争。如果我们无法就Piclidenoson、Namodenoson和任何其他候选产品达成合作安排，我们可能需要承担和资助进一步的开发、临床试验、制造和商业化活动，费用和风险完全由我们自己承担。如果我们不能资助和/或成功地执行这些昂贵的活动，或者我们由于资金的可获得性而推迟这些活动，我们的业务可能会受到重大的不利影响，潜在的未来产品发布可能会被严重推迟，不那么成功，或者我们可能会被迫停止这些候选产品的临床开发。建立和维持协作关系的过程是困难和耗时的，并涉及重大的不确定性，包括：

 

●

由于业务战略的改变，或合并、收购、出售或缩小规模，合作伙伴可能会将其优先事项和资源从我们的候选产品上移开；

 

●

合作伙伴可能会因为不满意的临床结果、生产问题、业务战略变化、控制权变更或其他原因寻求重新谈判或终止与我们的关系；

 

●

合作伙伴可停止在治疗领域的开发，这些领域是我们战略合作的主题

 

●

合作伙伴不得为我们的候选产品投入足够的资本或资源；

 

●

合作伙伴可以改变候选药物的成功标准，从而推迟或停止该候选药物的开发；

 

●

合作伙伴严重拖延启动某些发展活动，也会拖延支付与这些活动有关的里程碑，从而影响我们为自己的活动提供资金的能力；

 

●

合作伙伴可以开发与我们的候选药物直接或间接竞争的产品；

 

●

承担商业化义务的合作伙伴不得为产品的营销、分销或销售投入足够的财力或人力资源；

 

●

负责制造的合作伙伴可能会遇到监管、资源或质量问题，无法满足需求要求；

 

●

合伙人可以行使终止战略联盟的合同权利；

 

●

我们与合作伙伴之间可能因候选药物的研究、开发或商业化而发生纠纷，导致里程碑延迟、特许权使用费支付或联盟终止，并可能导致代价高昂的诉讼或仲裁，这可能会转移管理层的注意力和资源；以及

 

●

合作伙伴使用我们的产品或技术的方式可能会招致第三方的诉讼。

  

我们未来与之达成协议的任何合作伙伴可能会将他们的优先事项和资源从我们的候选产品转移出去，或寻求重新谈判或终止他们与我们的关系。如果任何合作者未能及时履行其职责，或根本未能履行其职责，我们与该合作有关的研究、临床开发、制造或商业化努力可能会被推迟或终止，或者我们可能需要承担费用或活动的责任，否则这些费用或活动将由我们的合作者负责。如果我们不能以可接受的条件建立和维持合作关系，或不能成功地过渡已终止的合作协议，我们可能不得不推迟或停止进一步开发我们的一个或多个候选产品，自费进行开发和商业化活动，或寻找其他资金来源。

 

 

如果我们获得或许可更多的技术或产品候选者，我们可能会产生一些成本，可能会有整合困难，并可能会遇到其他可能损害我们的业务和经营业绩的风险。

 

我们可能会收购和许可更多的候选产品和技术。我们从其他公司获得许可或收购的任何候选产品或技术都可能需要在商业销售之前进行额外的开发工作，包括广泛的临床前或临床测试，或两者兼而有之，并获得FDA和适用的外国监管机构的批准（如果有的话）。所有候选产品都容易出现医药产品研究所开发中固有的失败风险，包括候选产品或基于许可技术开发的产品可能不会被证明足够安全和有效，无法获得监管机构的批准。此外，我们无法向您保证，我们基于获得或许可的技术开发的任何候选产品，如果获得监管批准，将以经济的方式制造或生产，成功商业化或在市场上被广泛接受。此外，整合任何新获得的候选产品可能既昂贵又费时。如果我们不能有效地管理我们业务战略的这些方面，我们的业务可能不会成功。

 

我们的候选产品的制造是一个化学合成过程，如果我们的材料供应商在制造我们的产品时遇到问题，我们的业务可能会受到影响。

 

FDA和外国监管机构要求制造商注册生产设施。FDA和外国监管机构也会检查这些设施，以确认是否符合FDA或外国监管机构制定的要求。除临床前和临床研究外，我们不打算从事我们产品的制造，但我们或我们的材料供应商可能面临制造或质量控制问题，导致产品生产和运输延迟，或者我们或供应商可能无法保持符合FDA或外国监管机构的要求，以继续生产我们的药物物质。药品制造商必须接受FDA、美国缉毒署和相应的外国监管机构的定期突击检查，以确保严格遵守要求和其他政府法规及相应的外国标准。任何未能遵守DEA要求或FDA或外国监管要求的行为都可能对我们的临床研究活动和我们开发候选产品的能力产生不利影响，并延迟可能的监管批准。

 

我们目前没有销售、营销或分销能力或经验，我们现在无法有效地销售、营销或分销我们的候选产品，我们预计将来也无法做到这一点。如果不能与有能力履行这些职能的第三方订立协议，将对我们的业务和业务结果产生重大不利影响。

 

我们目前没有，也不期望开发，销售，营销和分销能力。如果我们无法与第三方达成协议来执行这些功能，我们将无法成功地推销我们的任何平台或产品候选者。为了成功地推销我们的任何平台或产品候选者，我们必须与第三方作出安排来提供这些服务。

 

由于我们不打算发展一支具有技术专长和配套分销能力的营销和销售队伍，我们将无法直接推销我们的任何候选产品。为了通过第三方推广我们的任何潜在产品，我们必须为这些功能找到可接受的第三方，并以可接受的条款与他们达成协议，而我们可能无法这样做。我们能够达成的任何第三方安排都可能导致收入低于我们通过直接营销和销售我们的潜在产品所能实现的收入。此外，在我们依赖第三方进行营销和分销的情况下，我们获得的任何收入都将取决于这些第三方的努力，以及我们与这些第三方达成的协议的条款，这在目前大多数情况下是无法预测的。因此，我们可能无法在美国或海外营销和销售我们的产品，这将对我们产生重大不利影响。

 

 

在某种程度上，我们将依赖第三方来执行我们的制造和供应战略。这些第三方在任何方面的失败都可能对我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。

 

如果我们目前和未来的制造和供应战略不成功，那么我们可能无法及时进行和完成任何未来的临床前或临床试验，或将我们的候选产品商业化（如果有的话）。完成任何潜在的未来临床前或临床试验和商业化我们的产品候选者将需要进入或发展设施，以制造足够的供应我们的产品候选者。我们没有资源、设施或经验来自行制造用于商业目的的候选产品，我们也不打算在可预见的将来开发或获得用于制造用于商业目的的候选产品的设施。我们可能会依赖合同制造商生产足够数量的候选产品，这是我们未来进行任何临床前或临床测试所必需的。这类合同制造商可能是唯一的生产来源，他们在制造、配制、分析、填充和完成我们的候选产品类型方面的经验可能有限。

  

我们还打算依靠第三方提供制造我们的活性药物成分或原料药所需的必要材料。这些必要材料的供应可能有限。我们可能无法签订协议，向我们保证将来可以从任何供应商获得这种组件。我们的潜在供应商可能无法向我们提供成功进行临床前和临床试验或将我们的候选产品商业化所需的组件。特别是，新冠疫情在全球的持续蔓延可能导致我们的供应商无法及时或根本无法交付零部件或原材料。如果我们不能获得可接受的必要材料供应来生产我们的产品候选者，我们将无法完成临床前和临床试验，延迟可能的监管批准，并对我们开发产品的能力产生不利影响，如果获得批准，我们将无法营销或商业化我们的产品候选者。

 

我们依赖于我们管理层的主要成员和主要顾问，并将需要增加和保留更多的主要专家。如果不能保留我们的管理和咨询团队，不能增加更多的领先专家，可能会对我们的业务、经营业绩或财务状况产生重大的不利影响。

 

我们高度依赖我们的执行官员和其他关键的管理和技术人员。我们未能留住我们的首席执行官Pnina Fishman博士，他开发了我们目前使用的许多技术，或任何其他关键的管理和技术人员，可能会对我们未来的业务产生重大的不利影响。我们的成功还取决于我们是否有能力吸引、留住和激励训练有素的技术人员和管理人员，如果获得批准，继续开发和商业化我们目前和未来的产品候选者。

 

我们的成功还取决于我们是否有能力吸引、留住和激励发展、维持和扩大我们的活动所需的人员。我们不能保证能够保留现有的人员，或吸引更多合格的雇员或顾问。关键人员的流失或未来无法雇用和留住更多合格人员可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

 

我们面临着巨大的竞争和持续的技术变革，竞争对手的发展可能会使我们的产品或技术过时或失去竞争力。如果我们不能成功地与新产品或现有产品竞争，我们的营销和销售将受到影响，我们可能永远无法盈利。

 

我们将与完全整合的制药和生物技术公司以及与大型制药公司、学术机构、政府机构和其他公共和私营研究组织合作的小型公司竞争。此外，这些竞争者中有许多单独或与其合作伙伴一起开展的研究和开发项目规模比我们大，拥有比我们大得多的财政资源，并在以下方面拥有更丰富的经验：

 

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开发药物；

 

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进行临床前试验和人体临床试验；

 

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获得FDA批准，处理药品的各种监管事项和其他监管批准；

 

 

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配制和制造药物；和

 

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推出、营销和销售药物。

 

如果我们的竞争对手比我们更快地开发和商业化产品，或者开发和商业化优于我们的产品候选者的产品，我们的商业机会将会减少或消失。我们的任何候选产品获得市场认可的程度将取决于竞争因素，其中许多因素是我们无法控制的。生物技术和生物制药行业的竞争十分激烈，技术发展的快速步伐也加剧了这种竞争。我们的竞争对手包括大型综合制药公司、目前开展药物和靶标发现工作的生物技术公司、大学以及公共和私营研究机构。几乎所有这些实体都拥有比我们大得多的研发能力和财政、科学、制造、营销和销售资源。这些组织还与我们竞争：

 

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吸引各方进行收购、合资或其他合作；

 

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许可与我们正在开发的技术具有竞争力的专有技术；

 

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吸引资金；和

 

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吸引和聘用科学人才和其他合格人才。

  

我们的竞争对手可能比我们更早地开发和商业化产品，并比我们更快地获得FDA或外国监管机构的监管批准。我们的竞争对手也可能开发出优于我们正在开发的产品或技术，并使我们的候选产品或技术过时或失去竞争力。如果我们不能成功地与新产品或现有产品竞争，我们的营销和销售将受到影响，我们可能永远无法盈利。

 

我们的竞争对手目前包括拥有已上市产品和/或先进研发管道的公司。银屑病治疗领域的主要竞争对手包括安进、强生、辉瑞、诺华、艾伯维、礼来、百时美施贵宝、UCB等。HCC领域的竞争对手包括拜耳、伊克力西斯、默沙东、罗氏、卫材、阿斯利康、百济神州、诺华和百时美施贵宝等公司。NASH领域的竞争对手包括Gilead、Genfit、Galmed、Intercept、Madrigal、Akero、89Bio、Viking和Terns等公司。勃起功能障碍领域的竞争对手包括辉瑞、礼来、拜耳和Petros Pharmaceuticals。见"项目4。关于公司的信息—— B.业务概况——竞争。”

 

此外，有几家公司报告说，已经启动了与A3AR相关的研究项目。这些公司包括CV Therapeutics Inc.（已被吉利德收购）、King Pharmaceuticals R & D Inv.（已被辉瑞收购）、Hoechst Marion Roussel Inc.（已被安万特收购）、Novo Nordisk A/S和Inotek Pharmaceuticals。然而，据我们所知，目前市场上没有批准的药物与我们的A3AR激动剂类似，我们也不知道A3AR产品管线中有任何变构调节剂在化学特征和作用机制方面与我们的变构调节剂类似。

 

如果我们的候选产品对患者造成伤害，我们可能会因产品责任索赔而蒙受损失。

 

我们的任何候选产品都可能导致不良事件。尽管在完成我们的II期类风湿性关节炎和银屑病试验后，对包括1600多名服用Piclidenoson的人的临床试验进行了安全性分析，结果表明，Piclidenoson在剂量高达4.0mg的情况下通常具有良好的耐受性，每天服用两次，持续时间长达12-48周，但在8项已完成并经过全面分析的炎症性疾病试验中，不良事件的发生率（低于或等于5%）。这些不良事件包括恶心、腹泻、腹痛、呕吐、便秘、常见的细菌和病毒综合征（如扁桃体炎、中耳炎、呼吸道和泌尿道感染）、腹痛、呕吐、肌痛、关节痛、头晕、头痛和瘙痒。我们观察到严重不良事件的发生率甚至更低（小于或等于2%），尽管只有一种类型的事件在超过一名接受Piclidenoson治疗的受试者中报告，这是在两名受试者中报告的慢性阻塞性肺病恶化。尽管如此，在这些研究中，安慰剂组的总体不良事件发生率高于Piclidenoson组。此外，在正常志愿者中，Piclidenoson的剂量比治疗试验中使用的剂量高3-4倍，但不是治疗剂量，这与心电图QT间隔的延长有关。在最近的试验中，在48周的治疗中没有发现新的安全问题，也没有出现新的或意外的安全问题。

 

 

还有一种风险是，某些不良事件可能不会在临床试验中被观察到，但仍可能在未来发生。如果发生任何这些不良事件，它们可能会使我们的候选产品对某些患者无效或有害，我们的销售将受到影响，对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

 

此外，由我们的候选产品引起的潜在不良事件可能导致产品责任诉讼。如果针对我们的产品责任诉讼成功，我们可能会承担重大责任，并可能被要求限制我们的候选产品的营销和商业化。我们的业务使我们面临潜在的产品责任风险，这是测试、制造、营销和销售医药产品所固有的风险。我们可能无法避免产品责任索赔。制药和生物技术行业的产品责任保险一般都很昂贵，如果有的话。如果在任何时候，我们不能以合理的条款获得足够的保险，或以其他方式防止潜在的产品责任索赔，我们可能无法临床测试、营销或商业化我们的候选产品。对我们提出的超出保险范围的产品责任索赔如果成功，可能会导致我们承担重大责任，因此，我们的业务、流动性和经营业绩将受到重大不利影响。

 

我们的产品候选者将继续受制于持续的监管要求，即使他们获得了营销批准，如果我们不遵守这些要求，我们可能会失去这些批准，任何批准的商业产品的销售可能会被暂停。

 

即使我们获得监管机构批准销售某一特定候选产品，该产品仍将遵守广泛的监管要求，包括有关制造、标签、包装、不良事件报告、储存、广告、促销、分销和记录保存的要求。即使获得了产品的监管批准，该批准也可能受到对产品上市用途或批准条件的限制，或者可能包含对昂贵的上市后测试和监督的要求，以监测产品的安全性或有效性，这可能会减少收入或增加开支，对我们或我们的合作伙伴产生负面影响，并导致批准的候选产品在商业上不可行。此外，随着药物在获批后临床经验的扩大，通常是因为与临床试验期间相比，药物在获批后被更多和更多样化的患者群体使用，在获批后可能会观察到在获批前临床试验或其他研究中没有看到或预期到的副作用和其他问题。在批准和销售候选产品后观察到的任何不利影响都可能导致对任何已批准产品的使用或退出市场的限制。缺乏长期安全数据也可能限制我们产品的批准用途，如果有的话。如果我们未能遵守FDA和其他适用的美国和外国监管机构的监管要求，或者发现任何已获批准的商业产品、制造商或制造工艺存在以前未知的问题，我们可能会受到行政或司法制裁或其他挫折，包括：

 

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对产品、制造商或制造过程的限制；

  

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警告函或其他强制执行函；

 

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民事或刑事处罚、罚款和禁令；

 

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产品扣押或扣押；

 

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进出口禁令或限制；

 

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自愿或强制性产品召回和有关的宣传要求；

 

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暂停或撤销监管批准；

 

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全部或部分停产；以及

 

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拒绝批准新产品的上市审批申请或批准申请的补充申请。

 

  

如果我们或我们的合作者行动缓慢或无法适应现有监管要求的变化或采用新的监管要求或政策，我们的候选产品的营销批准可能会丢失或不再可能实现，从而导致里程碑、产品销售或特许权使用费的收入减少，这将对我们的经营业绩产生重大不利影响。

 

我们处理危险材料，必须遵守环境、健康和安全方面的法律和法规，这些法律和法规的成本可能很高，并且限制了我们开展业务的方式。

 

我们的活动以及我们的第三方制造商代表我们的活动涉及危险材料的受控储存、使用和处置，包括腐蚀性、易爆和易燃化学品及其他危险化合物。我们和我们的制造商受美国联邦、州和地方以及以色列和其他外国法律和法规的约束，这些法律和法规管理这些危险材料的使用、制造、储存、处理和处置。虽然我们相信我们处理和处置这些材料的安全程序符合这些法律法规所规定的标准，但我们无法消除这些材料意外污染或伤害的风险。此外，如果我们发展制造能力，我们可能会为遵守环境法规而产生大量成本，并可能因在我们的制造过程中使用危险材料而受到意外污染或伤害的风险。

 

一旦发生事故，政府当局可能会减少我们对这些材料的使用，并中断我们的业务活动。此外，我们可能对由此造成的任何民事损害承担责任，这些损害可能超出我们的财力，并可能严重损害我们的业务。尽管我们的以色列保险计划涵盖某些不可预见的突发污染，但我们没有为上述任何类型的风险单独投保。此外，虽然我们的生命科学政策的一般责任部分涵盖某些不可预见的、突发的环境问题，但美国和加拿大的污染被排除在政策之外。如果发生环境排放或污染或事故，我们可能对由此造成的任何损害承担责任，任何责任都可能超出我们的资源。此外，我们可能须承担法律责任，并可能被要求遵守新的或现行的环境法例，规管环境中的药物或其他医疗产品。

 

环境、社会和公司治理（ESG）问题，包括与气候变化和可持续性有关的问题，可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响，并损害我们的声誉。

 

某些投资者、客户、消费者、雇员和其他利益相关者越来越关注ESG问题。此外，与上市公司的ESG实践相关的公众利益和立法压力持续增长。如果我们的ESG实践未能满足监管要求或投资者、客户、消费者、员工或其他股东在环境管理、对当地社区的支持、董事会和员工多样性、人力资本管理、员工健康和安全实践、产品质量、供应链管理、公司治理和透明度等领域对负责任企业公民的不断变化的期望和标准，我们的声誉、品牌和员工保留可能会受到负面影响，我们的客户和供应商可能不愿继续与我们开展业务。

 

客户、消费者、投资者和其他股东越来越关注环境问题，包括气候变化、能源和水的使用、塑料废物和其他可持续问题。对气候变化的关注可能导致新的或增加的法律和监管要求，以减少或减轻对环境的影响。客户和消费者偏好的变化或监管要求的提高可能会导致对塑料和包装材料的要求或要求增加，包括一次性和不可回收的塑料产品和包装、我们产品的其他成分及其对可持续性的环境影响，或增加客户和消费者对我们某些产品中所含物质的影响的担忧或看法（无论准确或不准确）。遵守这些要求或要求可能会导致我们产生额外的制造、运营或产品开发成本。

 

 

如果我们不适应或不遵守新的法规，包括美国证券交易委员会公布的拟议规则，这些规则要求公司在定期报告中大幅增加与气候相关的信息披露，这可能要求我们承担大量额外成本，以遵守并增加管理层和董事会的监督义务，或者未能满足投资者、行业或利益相关者对ESG问题不断变化的期望和担忧，投资者可能会重新考虑他们对我们公司的资本投资，我们可能会受到处罚，如果我们的产品获得商业化批准，客户和消费者可能会选择停止购买我们的产品，这可能对我们的声誉、业务或财务状况产生重大不利影响。

 

如果发生计算机系统故障或安全漏洞，我们的业务和运营可能会受到重大不利影响。

 

尽管实施了安全措施，但我们的内部计算机系统、我们的合同研究组织或CRO以及我们所依赖的其他第三方的计算机系统仍容易受到计算机病毒、未经授权的访问、网络攻击、自然灾害、火灾、恐怖主义、战争以及电信和电力故障的损害。如果发生这样的事件并中断我们的业务，可能会对我们的药物开发项目造成实质性的破坏。例如，正在进行或计划进行的临床试验丢失临床试验数据可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏、商业秘密丢失或不适当地披露机密或专有信息，包括受保护的健康信息或雇员或前雇员的个人数据、访问我们的临床数据或制造过程中断，我们可能会承担责任，我们的候选药物的进一步开发可能会被推迟。我们也可能容易受到黑客或其他不法行为的网络攻击。这种对我们网络安全的破坏可能危及我们的机密信息和/或我们的财务信息，并对我们的业务产生不利影响或导致法律诉讼。此外，这些网络安全漏洞可能对我们的声誉造成损害，这可能导致市场价值下降，并侵蚀公众信任。

  

我们可能无法成功地发展和扩大我们的业务。如果不能有效地管理我们的增长，将对我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大的不利影响。

 

我们可能无法成功地发展壮大。成功执行我们的业务计划将需要管理增长，包括潜在的快速和大幅增长，这将导致管理人员的责任水平增加，并对我们的人力和资本资源造成压力。为了有效地管理增长，我们将需要继续实施和改进我们的运营和财务系统及控制措施，以扩大、培训和管理我们的员工基础。我们有效管理业务和增长的能力要求我们继续支出资金，以加强我们的业务、财务和管理控制、报告制度和程序，并吸引和留住足够数量的人才。如果我们不能有效或及时地扩大和实施对我们的控制系统的改进，或者如果我们遇到现有系统和控制的缺陷，那么我们将不能提供使我们的技术成功商业化所需的产品。不能吸引和留住足够数量的人才将使我们的人力资源进一步紧张，并可能阻碍我们的增长或导致无效的增长。此外，现有或将要实施的管理、制度和控制可能不足以实现这种增长，为雇用人员和改进这种制度和控制而采取的步骤可能也不够。如果我们不能有效地管理我们的增长，将对我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大的不利影响。

 

如果我们不能获得足够的保险，我们的财务状况可能会受到不利的影响，如果没有保险或保险不足的损失或损坏。如果我们难以获得充分的董事和高级职员责任保险，我们有效征聘和留住合格高级职员和董事的能力也会受到不利影响。

 

我们可能无法以我们负担得起的条款获得保险单，以充分保障我们的业务和财产不受第三方损坏、损失或索赔的影响。如果我们的业务或财产受到第三方的任何损害、损失或索赔，而这些损害、损失或索赔没有得到保险的覆盖或充分覆盖，我们的财务状况可能会受到重大不利影响。

 

 

作为一家上市公司，我们可能无法维持足够的保险，以支付针对我们的高级职员和董事的赔偿责任。我们的董事和高级职员责任保险的保险费用增加了，我们可能需要承担进一步大幅增加的费用，以维持相同或类似的保险范围，或者被迫接受未来减少的保险范围。如果我们不能充分确保我们的高级职员和董事，我们可能无法留住或聘用合格的高级职员和董事来管理我们。

 

我们的大麻素倡议是不确定的，可能不会产生商业结果，并面临重大的监管风险。

 

我们正在开发大麻成分配方，用于治疗A3AR过度表达的疾病。虽然我们相信我们在这个领域有大量的商业机会，但我们不能保证我们的活动会成功，也不能保证任何研发和产品测试工作都会产生可商业销售的产品，也不能保证市场会接受或积极响应我们的产品。此外，我们目前和可能参与的与大麻有关的活动可能使我们面临法律和声誉风险。这些风险包括：

 

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根据美国联邦法律，医用大麻仍然是非法的，因此，严格执行关于医用大麻的联邦法律可能会导致我们无法销售任何产品；

 

●

FDA尚未批准用于治疗任何疾病或病症的上市申请；

 

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与大麻有关的法律、法规和准则的变化可能会给我们带来大量额外的合规成本，或限制我们在某些司法管辖区开展业务的能力；

 

●

某些银行将不接受涉及大麻的企业的存款或向其提供其他银行服务，美国联邦洗钱法将从事涉及某种形式非法活动收益的金融交易定为联邦犯罪；以及

 

●

与我们有业务往来的第三方可能认为，由于我们与大麻有关的商业活动，他们面临声誉风险，并可能最终选择不与我们做生意。

 

遵守与大麻素有关的法律和法规是不断变化的、复杂的和昂贵的，可能会转移管理层对我们业务其他方面的注意力和资源。如果不遵守这些法律法规，可能会导致监管行动，对我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。DEA、FDA或国家机构可能会寻求民事处罚，拒绝更新必要的注册，或启动撤销这些注册的程序。在某些情况下，侵权行为可能导致刑事诉讼。

  

我们或我们所依赖的第三方可能受到自然灾害和/或健康流行病的不利影响，我们的业务连续性和灾后恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾害的影响。

 

自然灾害可能严重扰乱我们的业务，并对我们的业务、业务结果、财务状况和前景产生重大不利影响。如果发生自然灾害、停电、卫生流行病或其他事件，使我们无法使用我们的全部或大部分办公室、制造和/或实验室空间，损坏关键基础设施，例如我们的第三方合同制造商的制造设施、CRO、临床站点、第三方正在进行的活动和时间表，或以其他方式扰乱运营，我们可能很难或在某些情况下不可能在相当长的一段时间内继续我们的计划和业务。

 

2019年底，中国武汉报告了一种新的新冠病毒，也被称为冠状病毒，并开始传播到世界各地。这类流行病可能会对我们的业务以及我们与之合作的第三方的业务产生不利影响，因为它们可能会造成中断，例如旅行禁令、隔离以及进入试验场地和供应链的中断，这可能会导致我们的研发项目和临床试验出现实质性延误和并发症。如果将来爆发新冠疫情，可能会在这些和其他影响我们业务的领域造成一段时间的业务中断，包括与招募受试者参加我们的临床试验的研究人员建立合同关系，这些机构为我们寻求招募的受试者提供持续的护理，以及他们支持行业资助的研究作为照顾受试者的手段的能力，向这些地点提供研究材料，以及受试者的招募和他们遵守研究要求。

 

 

在发生严重灾害或类似事件时，我们现有的灾后恢复和业务连续性计划可能证明是不够的。由于我们的灾后恢复和业务连续性计划性质有限，我们可能会产生大量费用，这可能对我们的业务产生重大不利影响。

 

与我们的知识产权有关的风险

 

我们从美国国家卫生研究院（National Institute of Health，简称NIH）获得许可的专利到期，以及我们凭借该许可所拥有的物质成分排他性的丧失，可能会削弱我们的专利地位。

 

由于我们从NIH获得许可的一项针对Piclidenoson和Namodenoson提供物质组合保护的专利于2015年6月到期，我们不再享有与Piclidenoson和Namodenoson相关的物质组合专利专有权。然而，由于Piclidenoson和Namodenoson在获得NDA批准后可能各自是一个新的化学实体，即NCE，如果我们是第一个获得NDA批准的申请人，我们可能有权在美国就这类NCE享有五年的数据独占权。在欧洲和其他外国法域，可以获得类似的数据和不同期限的市场排他性规定。我们还拥有Piclidenoson和Namodenoson的药品使用授权专利以及Piclidenoson制造工艺专利的权利，这些专利在我们的活动领域提供专利独占权，直至2020年代中期至后期。虽然我们相信我们可以通过这种使用专利组合和这种独占期来保护我们的独占权，但缺乏物质组成专利保护可能会削弱我们为我们的Piclidenoson或Namodenoson的预期用途保持专有权的能力。此外，我们不能确定我们将是第一个获得FDA批准的Piclidenoson或Namodenoson任何适应症的申请人，我们也不能确定我们将有权获得NCE排他性。此外，我们已停止起诉一系列由我们和NIH共同拥有的、涉及使用A3AR激动剂治疗葡萄膜炎的未决专利申请。减少我们的专有头寸可能对我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。

  

我们从莱顿大学获得知识产权许可，该公司保护针对A3AR的某些小分子，以推进我们的平台技术，如果与莱顿大学发生纠纷，或者如果我们未能遵守许可的财务和其他条款，我们可能会失去获得此许可的权利。

 

根据许可协议，我们从莱顿大学获得了知识产权许可。许可协议对我们规定了一定的付款、报告、保密和其他义务。如果我们违反了任何义务而未能补救，莱顿大学将有权终止许可协议。此外，莱顿大学有权在我们破产、无力偿债或破产时终止许可协议。如果就我们与莱顿大学的安排产生任何争议，该争议可能会扰乱我们的运营，如果以对我们不利的方式解决，可能会对我们产生重大的不利影响。

 

 

未能获得或维持专利、许可协议，包括我们目前的许可协议，以及其他知识产权，可能会影响我们有效竞争的能力。

 

为了有效竞争，我们需要在我们自己的技术、知识产权、许可协议、产品候选者和业务方面发展和保持一种专有地位。与生物技术和生物制药领域索赔的有效性和范围有关的法律标准仍在不断发展。因此，我们对核心技术和可能使用这些技术生产的任何产品的所有权的未来保护程度也是不确定的。我们在专利和其他所有权方面面临的风险和不确定性包括：

 

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虽然我们的某些专利或我们已获授权的专利已获授权，但我们已提交的待决专利申请可能不会导致已授权的专利，或可能需要比我们预期更长的时间才能导致已授权的专利；

 

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第三方可在美国启动当事人间复审或知识产权程序；

 

●

在美国，我们可能会受到干涉程序的影响；

 

●

第三方可在外国提起反对程序；

 

●

发布的任何专利可能无法提供有意义的保护；

 

●

我们可能无法开发可申请专利的其他专有技术；

 

●

其他公司可能会质疑授权给我们或发给我们的专利；

 

●

其他公司可能独立开发类似或替代技术，或复制我们的技术；

 

●

其他公司可能会围绕我们已获得许可或开发的专利进行设计；以及

 

●

专利的执行是复杂、不确定和昂贵的。

 

如果美国专利商标局、美国专利商标局或外国专利局对我们的产品和方法的专利权不够广泛，或者根本没有颁发专利权，我们可能没有足够的保护来防范拥有类似产品和技术的竞争对手。此外，如果美国专利商标局或外国专利局向我们或我们的许可人颁发专利，其他人可能会质疑专利或围绕专利的设计，或者专利局或法院可能会宣布专利无效。因此，我们拥有的任何专利或从第三方获得的许可可能无法提供任何针对我们竞争对手的保护。

 

我们不能确定是否会因任何待决的申请而发出专利，我们也不能确定我们发出的任何专利是否会为我们提供充分的保护，使我们免受竞争产品的影响。例如，已发布的专利，包括我们许可的专利，可能被规避或质疑，被宣布无效或不可执行，或范围缩小。此外，由于在科学或专利文献中发表发现往往落后于实际发现，我们不能确定我们是第一个作出我们的发明或提交涉及这些发明的专利申请的人。

 

还有可能的是，其他人可能会获得已颁发的专利，从而阻止我们将我们的产品商业化，或要求我们获得许可证，要求我们支付大量费用或专利使用费，以便我们能够开展业务。至于我们已取得许可的那些专利，我们的权利取决于根据适用的许可协议维持我们对许可人的义务，我们可能无法这样做。

 

除了专利和专利申请，我们还依赖商业秘密和专有技术来保护我们的专有技术。我们要求我们的雇员、顾问、顾问和合作者签订保密协议，禁止向任何其他方面透露机密信息。我们要求我们的员工和顾问向我们披露他们的想法、发展、发现和发明。然而，这些协议可能不会在任何未经授权的使用或披露的情况下为我们的商业秘密、专有技术或其他专有信息提供充分的保护。

 

  

为了保护我们的知识产权，可能需要进行昂贵的诉讼，我们可能会受到指控侵犯他人知识产权的索赔。

 

由于与他人的专利和其他知识产权有关的诉讼或其他程序，我们可能会面临巨大的费用和责任。如果另一方也提交了专利申请或获得了与我们在未决申请中主张的发明或技术有关的专利，我们可能被要求参与美国专利商标局宣布的确定发明优先权的干涉程序，这可能会给我们带来很大的不确定性和成本，即使最终结果对我们有利。我们或我们的许可人也可能被要求参与涉及另一实体已发布的专利和待决申请的干预程序。干预程序的不利结果可能要求我们停止使用该技术，或从现有第三方获得许可。

 

对我们来说，任何专利诉讼或其他与我们自己的或许可的专利或专利申请有关的程序的费用，即使以有利于我们的方式解决，也可能是巨大的。我们执行专利保护的能力可能会受到我们的财政资源的限制，并且可能会受到长时间的拖延。如果我们不能有效地执行我们的所有权，或者如果我们被发现侵犯他人的权利，我们可能违反我们的许可协议。

 

第三方可能声称我们正在使用他们的专利所要求的发明，并可能诉诸法院阻止我们从事我们的正常运营和活动，例如研究、开发和销售任何未来的产品。这类诉讼费用高昂，而且会耗费时间和其他资源。法院可能会裁定我们侵犯了第三方的专利，并会命令我们停止专利所声称的活动，重新设计我们的产品或工艺以避免侵权或获得许可（这些许可可能无法以商业上合理的条款获得）。此外，还有一种风险是，法院会命令我们向对方支付损害赔偿金，因为对方侵犯了他们的专利，可能还有他们的法律费用。

 

此外，也不能保证任何现有的专利所有人会向我们提供许可，以便我们能够继续从事专利所要求的活动，或者如果向我们提供这种许可，我们能够以商业上可接受的条件获得这种许可。此外，第三方今后可能就我们的产品候选者、技术或其他事项对我们提出其他知识产权侵权索赔。

 

我们依赖的保密协议可能被违反，可能难以执行，这可能导致第三方利用我们的知识产权与我们竞争。

 

尽管我们认为我们采取了合理的措施来保护我们的知识产权，包括使用与不向第三方披露机密信息有关的协议，以及声称要求在我们雇用我们的雇员和顾问时向我们披露和转让对他们的想法、发展、发现和发明的权利的协议，但这些协议可能难以执行，而且费用高昂。虽然我们寻求从我们的承包商、顾问、顾问和研究合作者那里获得这些类型的协议，但只要雇员和顾问利用或独立开发与我们的任何项目有关的知识产权，就可能出现与我们的产品有关的知识产权方面的争议。如果发生纠纷，法院可以裁定该权利属于第三方。此外，执行我们的权利可能代价高昂且不可预测。我们还依赖于商业秘密和专有技术，我们寻求通过与我们的雇员、承包商、顾问、顾问或其他人签订的保密协议来部分保护这些技术。尽管我们采取了保护措施，但我们仍然面临以下风险：

 

●

这些协议可能被违反；

 

●

这些协议可能无法为适用的违约类型提供充分的补救；

 

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否则，我们的商业秘密或专有技术将被公之于众；或

 

●

我们的竞争对手将独立开发类似的技术或专有信息。

 

  

国际专利保护尤其不确定，如果我们在外国参与反对程序，我们可能不得不花费大量资金和管理资源。

 

美国以外的专利法与美国不同。此外，一些外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的知识产权，如果有的话。未能在任何外国获得充分的知识产权保护，可能会对我们的业务、经营业绩和未来前景产生重大不利影响。此外，我们可能会参与异议程序，以确定我们的外国专利或竞争对手的外国专利的有效性，这可能会导致巨额成本，并转移管理层的资源和注意力。

  

虽然我们已申请、打算申请或已获发专利的大多数司法管辖区都有与美国类似的专利保护法，但其中一些却没有。例如，我们期望将来在巴西和印度做生意。然而，巴西药品监管机构ENVISA有权根据其认为的公共利益取消专利，而印度专利法不允许为药品的新用途提供专利保护（我们目前的许多专利申请都是这种性质的）。此外，由于专利保护法的不确定性，我们没有在许多有重要市场的国家提交申请，包括印度尼西亚、巴基斯坦、俄罗斯、非洲国家和台湾。

 

我们可能无法保护第三方的知识产权，我们从这些第三方获得某些知识产权的许可，或者我们与这些第三方建立了其他战略关系。

 

我们的某些知识产权目前已获得莱顿大学的许可，今后，我们希望继续获得莱顿大学和/或其他大学和/或战略合作伙伴的知识产权许可。此类第三方可能决定不保护我们向其许可的知识产权，而我们可能无法自行保护此类知识产权，或者我们可能不得不进行代价高昂的诉讼来保护此类第三方的知识产权。不能保证我们将能够获得此类第三方知识产权的许可，或有权通过类似的战略关系使用这些知识产权。我们使用从第三方获得许可或以其他方式从与我们建立战略关系的第三方获得的此类知识产权的权利方面的任何损失或使用限制，都可能对我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。

 

根据适用的美国和以色列法律，我们可能无法执行不参与竞争的契约，因此，可能无法阻止我们的竞争对手从我们一些前雇员的专业知识中受益。此外，雇员可能有权要求赔偿他们的发明，无论他们与我们有什么协议，这反过来可能影响我们未来的盈利能力。

 

我们一般与雇员和某些主要顾问订立保密和不竞争协议，或我们的雇用和咨询协议载有保密和不竞争条款。这些协议在现有和有效的范围内，禁止我们的雇员和某些关键顾问，如果他们不再为我们工作，在有限的时间内与我们直接竞争或为我们的竞争对手或客户工作，并对我们的技术和商业秘密保密，只要它们不进入公共领域。我们可能无法根据雇员所在司法管辖区的法律执行这些协议，我们可能难以限制我们的竞争对手从我们的前雇员或顾问在为我们工作期间发展起来的专业知识中获益。例如，以色列法院要求寻求强制执行前雇员的竞业禁止承诺的雇主证明，前雇员的竞争活动将损害雇主的有限数量的实质性利益中的一项，这些利益已得到法院的承认，例如公司机密商业信息的保密或对其知识产权的保护。如果我们不能证明这些利益将受到损害，我们可能无法阻止我们的竞争对手从我们的前雇员或顾问的专业知识中受益，我们保持竞争力的能力可能会受到削弱。

 

此外，《以色列专利法》（5727-1967）第8章或《专利法》涉及雇员在服务期间和受雇期间所作的发明，无论该发明是否具有专利权，或服务性发明。《专利法》第134条规定，如果没有协议明确确定雇员是否有权就服务发明获得赔偿，以及这种赔偿的范围和条件，这种确定将由赔偿和奖励委员会作出，该委员会是以色列专利局的一个法定委员会。虽然我们的雇员已同意将发明权利转让给我们，但我们可能会面临要求为被转让的发明支付报酬的索赔。由于此类索赔，我们可能被要求向我们的现任和/或前任雇员支付额外的薪酬或特许权使用费，或被迫就此类索赔提起诉讼，这可能对我们的业务产生负面影响。

 

 

知识产权并不一定能解决对我们竞争优势的所有潜在威胁。

 

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权是有局限性的，可能不能充分保护我们的业务，或使我们能够保持我们的竞争优势。以下例子是说明性的：

 

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其他人可能能够制造与我们的候选产品相同或相似但不在我们拥有或独家许可的专利权利要求范围内的化合物；

 

●

我们或我们的许可人或任何未来的战略合作伙伴可能不是第一个做出我们拥有或独家授权的已发布专利或待决专利申请所涵盖的发明的人；

 

●

我们或我们的许可人或任何未来的战略合作伙伴可能不是第一个提交涉及我们某些发明的专利申请的人；

  

●

其他方可在不侵犯我国知识产权的情况下独立开发类似或替代技术或复制我国的任何技术；

 

●

我们的待决专利申请有可能不会导致发出专利；

 

●

由于竞争对手的法律挑战，我们拥有或独家授权的已发布专利可能不会为我们提供任何竞争优势，或可能被视为无效或无法执行；

 

●

我们的竞争对手可能在我们没有专利权的国家进行研究和开发活动，然后利用从这些活动中获得的信息开发有竞争力的产品，在我们的主要商业市场销售；以及

 

●

我们可能不会开发其他可申请专利的专有技术。

 

我们可能会受到对我们的专利和其他知识产权的发明人提出质疑的索赔。

 

我们可能会受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人对我们的专利或其他知识产权感兴趣的索赔。例如，我们可能会有发明人纠纷产生于顾问或其他参与开发我们的候选产品的人的义务冲突。诉讼可能是必要的，以抗辩这些和其他质疑发明权的索赔。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损失外，我们可能会失去宝贵的知识产权，例如宝贵的知识产权的专有所有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生重大的不利影响。即使我们成功地抗辩了这类索赔，诉讼也可能导致巨大的成本，并分散管理层和其他雇员的注意力。

 

与本行业有关的风险

 

我们受制于政府条例，我们可能在美国和外国管辖区的监管当局获得所需的监管批准方面遇到延误，我们打算在这些地方推销我们提议的产品候选者，对此我们无法保证。

 

我们业务的各个方面都受外国、联邦、州或地方法律和规章制度的约束，其中任何一项都可能不时发生变化。在获得美国食品药品监督管理局或FDA的新药申请批准之前，我们不得在美国作为处方药产品销售我们的候选产品，或在任何外国，直到我们从这些国家获得必要的批准。任何监管发展所产生的成本都可能是耗时和昂贵的，并可能转移管理资源和注意力，从而可能对我们的业务运作和财务业绩产生不利影响。

 

 

监管审批的延迟、监管审批的限制和监管审批的撤销可能对我们产生重大不利影响。在美国，FDA通常要求每种药物完成临床试验，以确定其安全性和有效性，并在批准NDA之前进行广泛的药物开发，以确保其质量。如果我们在测试或获得批准或批准进行临床试验方面遇到重大延误，我们的产品开发成本或我们授权候选产品的能力将会增加。如果FDA批准一种产品进入市场，这种批准将仅限于那些通过临床试验证明该产品安全有效的疾病状态、条件和人群。我们未来获得的任何产品批准也可能包括对我们产品的使用或营销的重大限制。如果获得产品批准，可因未能遵守监管要求或在产品商业引入后发生不良事件而撤销。如果不遵守适用的FDA或其他适用的监管要求，可能会导致刑事诉讼、民事处罚、召回或扣押产品、全部或部分暂停生产或强制令，以及对我们的产品候选者或我们采取其他监管行动。如果某一产品的批准被撤销，或者某一产品被扣押或召回，我们将无法销售或许可该产品，我们的收入将受到影响。此外，在美国以外，我们是否有能力销售我们的任何潜在产品，取决于是否获得适当监管机构的市场申请授权，这些外国监管审批程序包括与上述FDA审批程序相关的所有风险。

 

我们的成功取决于我们是否收到上述监管批准，而此类监管批准的发放是不确定的，并受到若干风险的影响，包括以下风险：

 

●

这些主管部门可能不同意我们的临床试验或我们合作者的任何临床试验的数量、设计、规模、实施或实施；

 

●

这些主管部门可能不同意我们对临床前研究或临床试验数据的解释，也不同意使用作为我们当前或未来候选产品前体的研究结果；

 

●

毒理学研究结果可能不支持为我们的候选产品提交研究性新药申请、IND或NDA；

 

●

FDA或类似的外国监管机构或机构审查委员会或IRB可能不同意我们的临床试验的设计或实施；

 

●

我们可能无法提供可接受的证据，证明我们的候选产品的安全性和有效性；

 

●

我们的临床试验结果可能不令人满意，或者可能达不到FDA、欧洲药品管理局或EMA或其他监管机构要求我们为我们的任何候选产品获得上市批准的统计或临床意义水平；

 

●

我们的候选产品在特定临床试验中的剂量可能不在最佳水平；

 

●

在我们的临床试验中，患者可能会因为可能与我们的候选产品有关或可能与我们无关的原因而遭受不良影响；

 

●

从临床试验中收集的数据可能不足以支持提交NDA，或以其他方式提交以在美国或其他地方获得监管批准；

 

●

FDA可能要求制定一项风险评估和缓解战略，或REMS，作为批准的条件；

 

●

FDA或类似的外国监管机构可能无法批准我们与之签订临床和商业供应合同的第三方制造商的制造工艺或设施；以及

 

 

●

FDA或类似的外国监管机构的批准政策或法规可能会发生重大变化，从而使我们的临床数据不足以批准我们的候选产品。

 

获得监管批准的过程成本高昂，如果获得批准，往往需要多年时间，而且可能因所涉产品候选者的类型、复杂性和新颖性、寻求监管批准的司法管辖区以及监管当局的重大酌处权等因素而有很大差异。开发期间监管审批政策的变化、附加法规或条例的变化或颁布，或对提交的产品申请的监管审查的变化，都可能导致申请的批准或拒绝的延迟。在一个司法管辖区获得监管批准并不一定意味着一个候选产品将在我们可能寻求批准的所有司法管辖区获得监管批准，但未能在一个司法管辖区获得批准可能会对我们在另一个司法管辖区寻求批准的能力产生负面影响。

 

临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要很多年才能完成，结果也不确定。

 

我们的商业模式完全依赖于我们的候选产品的成功开发、监管批准和商业化，这可能永远不会发生。我们的候选产品处于开发的早期阶段，截至20-F表格年度报告发布之日。我们可能无法成功地获得FDA或类似的外国监管机构的批准，以开始或继续对我们的任何候选产品进行临床试验。此外，我们不能保证我们将获得批准开始人体临床试验，或我们的临床试验将会成功，或我们将继续临床开发，以支持FDA或类似的外国监管机构对任何适应症的批准。我们注意到，大多数候选产品从未达到临床开发阶段，甚至那些已经开始临床开发的产品也只有很小的机会成功完成临床开发并获得监管批准。在临床前和临床试验的早期阶段取得成功并不能确保以后的临床试验取得成功，临床试验的中期结果也不一定能预测最终结果。我们的一项或多项临床试验的失败可能发生在试验的任何阶段。在临床试验过程中或由于临床试验过程，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会延迟或阻止我们获得监管批准或将我们的候选产品商业化的能力。因此，我们的业务目前完全依赖于我们的候选产品的成功开发、监管批准和商业化，这可能永远不会发生。

 

以往临床试验的结果可能无法预测未来的结果，我们在某一产品候选者的试验中取得的进展可能无法表明在其他产品候选者的试验中取得的进展，而且我们的试验可能不是为了支持监管批准而设计的。

 

我们目前没有批准销售的产品，我们不能保证我们将永远有可销售的产品。临床失败可发生在临床发展的任何阶段。临床试验可能会产生负面或不确定的结果，我们或我们目前和未来的任何合作者可能会决定，或监管机构可能会要求我们进行额外的临床或非临床试验。我们将被要求通过严格控制的临床试验证明我们的产品候选者在不同人群中使用是安全和有效的，然后我们才能获得其商业销售的监管批准。早期临床试验的成功并不意味着未来的临床试验将会成功，因为后期临床试验的候选产品可能无法证明足够的安全性和有效性，令FDA和其他监管当局满意，尽管已经通过了初步临床试验。在早期临床试验中显示出有希望的结果的候选产品仍可能在随后的临床试验中遭受重大挫折。同样，非临床试验和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的成功，临床试验的中期结果也不一定能预测最终结果。一个候选产品的试验进展并不表明我们将在该候选产品的额外试验或其他候选产品的试验中取得类似的进展。制药行业的许多公司，包括那些拥有比我们更多资源和经验的公司，在先进的临床试验中遭受了重大挫折，即使在早期的临床试验中获得了有希望的结果。

 

 

临床试验的设计可以决定其结果是否支持产品的批准。我们可能无法设计和/或执行一项临床试验来支持监管批准。在临床试验进展顺利或完成之前，临床试验设计中的缺陷可能不会变得明显。此外，我们或我们的研究者可能很难控制受试者是否符合临床试验方案的重要方面。

 

在某些情况下，由于多种因素，包括试验方案的变化、患者群体的规模和类型的差异、对给药方案和其他试验方案的遵守情况、在整个开发过程中对制剂的修改以及临床试验参与者的退出率，同一候选产品的不同试验之间的安全性和/或有效性结果可能存在显著差异。虽然到目前为止，我们在临床试验中没有发生任何严重的不良反应事件，这些事件被认为与我们的口服产品候选者有关，但我们可能需要改变未来的试验设计，以应对在未来临床开发中发生的不良反应事件。我们不知道我们或我们的任何合作者可能进行的任何2期、3期或其他临床试验是否将证明一致或足够的有效性和安全性，以获得监管机构批准销售我们的候选产品。

 

即使我们的任何候选产品获得了监管机构的批准，我们也可能无法成功地将产品商业化，我们从其销售中获得的收入（如果有的话）可能是有限的。

 

如果获准上市，我们的候选产品的商业成功将取决于每个产品是否被医学界接受，包括医生、患者和医疗保健支付方。我们的任何候选产品的市场接受程度将取决于若干因素，包括：

 

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证明临床安全性和有效性；

 

●

相对方便、剂量负担和易于给药；

 

●

任何不良影响的普遍程度和严重程度；

 

●

医生开出我们的候选产品的意愿，以及目标患者群体尝试新疗法的意愿；

 

●

与竞争产品相比，我们的候选产品的功效；

 

●

推出任何未来可能成为目标适应症的新产品，我们的产品候选者可能被批准；

 

●

新的程序或疗法，可以减少任何适应症的发生率，我们的产品候选者可能显示的效用；

 

●

定价和成本效益；

 

●

在适用的治疗指南中列入或不列入我们的产品候选者；

 

●

我们自己或任何未来合作者的销售和营销策略的有效性；

 

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管理当局核准的标签中所载的限制或警告；

 

●

我们有能力从政府医疗保健计划（包括联邦医疗保险和联邦医疗补助）、私人医疗保险公司和其他第三方支付方获得并维持足够的第三方保险或报销，或从监管治疗定价和使用的政府机构获得必要的定价批准；和

 

●

在没有第三方保险或报销或政府定价批准的情况下，患者自掏腰包的意愿。

 

 

如果我们的任何候选产品获得批准，但没有获得医生、医疗保健支付者和患者的充分接受，我们可能无法产生足够的收入，我们可能无法实现或维持盈利能力。我们向医学界和第三方支付者宣传我们的候选产品的益处的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。

 

此外，即使我们获得了监管机构的批准，任何批准的时间或范围可能会禁止或降低我们成功地将我们的候选产品商业化的能力。例如，如果审批过程耗时过长，我们可能会错失市场机遇，让其他公司有能力开发竞争产品或建立市场主导地位。我们最终获得的任何监管批准可能是有限的，或受制于限制或批准后的承诺，使我们的产品候选者不具有商业可行性。例如，监管机构可能批准我们的任何候选产品的适应症少于或多于我们的要求，可能不批准我们打算对任何候选产品收取的价格，可能批准取决于昂贵的上市后临床试验的表现，或者可能批准我们的任何候选产品的标签不包括该适应症成功商业化所必需或可取的标签声明。此外，FDA或类似的外国监管机构可能会对批准设置条件，或要求风险管理计划或REMS，以确保药物的安全使用。此外，如果产品不符合监管标准，或在产品首次销售后出现问题，产品批准可能会被撤销。上述任何一种情况都可能严重损害我们的候选产品的商业成功。

 

即使我们获得任何候选产品的营销批准，我们也将受到持续的义务和持续的监管审查，这可能会导致大量额外费用。此外，我们的候选产品可能会受到标签和其他限制并退出市场，如果我们未能遵守监管要求，或者我们的候选产品遇到意外问题，我们可能会受到处罚。

 

即使我们的任何候选产品获得了针对某一适应症的监管批准，FDA或外国同类产品仍可能对其指定用途或营销或批准条件施加重大限制，或对潜在昂贵和耗时的批准后研究（包括4期临床试验）和上市后监督施加持续要求，以监测安全性和有效性。我们的产品候选者还将遵守有关制造、标签、包装、储存、分销、安全监督、广告、促销、记录保存和不良事件报告及其他上市后信息的现行监管规定。这些要求包括在FDA注册，以及继续遵守现行的良好临床规范条例，或cGCPs，对于我们在批准后进行的任何临床试验。此外，药品制造商及其设施须接受FDA和其他管理当局的持续审查和定期检查，以确保其遵守现行的良好生产规范或cGMP、与质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护有关的要求。

 

FDA有权要求REMS作为NDA的一部分或在批准之后，这可能会对批准药物的分销或使用施加进一步的要求或限制，例如限制某些经过专门培训的医生或医疗中心的处方，限制符合某些安全使用标准的患者的治疗，或要求患者进行测试、监测和/或注册登记。

 

关于与我们的候选产品相关的销售和营销活动，广告和宣传材料必须遵守FDA的规定，此外还必须遵守美国其他适用的联邦、州和地方法律，以及其他国家的类似法律要求。在美国，向医生分发产品样品必须符合美国处方药销售法的要求。申请持有者必须获得FDA对产品和制造变更的批准，这取决于变更的性质。我们还可能通过我们的客户和合作伙伴直接或间接地受到各种欺诈和滥用法律的影响，包括但不限于美国反回扣法规、美国虚假索赔法和类似的州法律，这些法律会影响我们提议的销售、营销和科学/教育资助计划等。如果我们参加美国医疗补助药品回扣计划、美国退伍军人事务部的联邦供应计划或其他政府药品计划，我们将受到有关报告和付款义务的复杂法律法规的约束。所有这些活动还可能受到美国联邦和州消费者保护和不公平竞争法的约束。其他国家的许多这些领域也有类似的要求。

 

 

此外，如果我们的任何候选产品被批准用于特定的适应症，我们的产品标签、广告和促销将受到监管要求和持续的监管审查。FDA严格管理可能对处方产品作出的宣传声明。特别是，一种产品可能不会被推广用于未经FDA批准的用途，正如该产品的批准标签所反映的那样。如果我们的候选产品获得市场批准，医生仍然可以合法地以与批准的标签不一致的方式向他们的病人开出我们的产品。如果我们被发现推广这些标签外的用途，我们可能会承担重大责任和政府罚款。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会受到重大制裁。联邦政府已对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司进行标签外促销。FDA还要求公司签订永久禁令的同意令，根据这些禁令，特定的促销行为将被改变或限制。

 

如果我们或监管机构发现候选产品存在以前未知的问题，例如严重程度或频率出乎意料的不良事件、产品生产设施的问题，或者我们或我们的制造商未能遵守适用的监管要求，我们可能会受到以下行政或司法制裁：

 

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限制产品的销售或制造，产品退出市场，或自愿或强制性的产品召回；

 

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发出警告信或无标题信件；

 

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临床搁置；

 

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强制令或施加民事或刑事处罚或罚款；

 

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暂停或撤回监管批准；

 

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暂停任何正在进行的临床试验；

 

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拒绝批准我们提交的未决申请或对已批准申请的补充，或暂停或撤销产品许可批准；

 

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暂停或实施对业务的限制，包括昂贵的新制造要求；或

 

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产品扣押、扣押或拒绝允许进口或出口产品。

 

上述任何事件或处罚的发生可能会阻碍我们将候选产品商业化并产生收入的能力。不利的监管行动，无论是批准前或批准后，也可能导致产品责任索赔和增加我们的产品责任敞口。

 

我们也无法预测美国或国外未来立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度，遵守此类监管可能代价高昂，并消耗大量财政和管理资源。如果我们或任何未来的营销合作伙伴或合同制造商行动迟缓或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或无法保持监管合规，可能会延迟或阻止我们产品的推广、营销或销售，这将对我们的业务和经营业绩产生不利影响。

 

在一个司法管辖区取得并维持对我们的产品候选者的监管批准，并不意味着我们将成功地在其他司法管辖区取得对我们的产品候选者的监管批准。

 

在一个司法管辖区取得并维持对我们的产品候选者的监管批准并不保证我们能够在任何其他司法管辖区取得或维持监管批准，但在一个司法管辖区未能或延迟取得监管批准可能会对其他司法管辖区的监管批准程序产生负面影响。例如，即使FDA批准某一候选产品的营销，外国管辖区的类似管理当局也必须批准该候选产品在这些国家的制造、营销和推广。各司法管辖区的批准程序各不相同，可能涉及不同于美国的要求和行政审查期，包括额外的临床前研究或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的临床研究可能不被其他司法管辖区的管理当局接受。在美国以外的许多法域，候选产品必须先获得偿还批准，然后才能获准在该法域销售。在某些情况下，我们打算对我们的产品收取的价格也需要得到批准。

 

 

获得外国监管机构的批准和遵守外国监管要求可能会给我们带来重大的延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的候选产品在某些国家的推出。如果我们未能遵守国际市场的监管规定和/或未能获得适用的营销批准，我们的目标市场将会减少，我们充分发挥候选产品的市场潜力的能力将会受到损害。

 

即使我们可以申请孤儿药指定的产品候选人，我们可能无法获得孤儿药销售专营权。

 

我们认为，在某些情况下，我们的干粉药品可能符合FDA的孤儿药资格。不能保证FDA将来会批准我们的任何候选产品的孤儿药指定申请，这将使我们没有资格获得孤儿药指定的额外排他性和其他好处。

 

根据《孤儿药物法》，FDA可授予旨在治疗罕见病或病症的药物孤儿药资格，这种疾病或病症通常是一种在美国影响不到20万人的疾病或病症，而且没有合理的预期可以从该产品的销售中收回在美国开发和提供治疗这类疾病或病症的药物的费用。在提交保密协议之前，必须申请指定孤儿药。在FDA授予孤儿药资格后，治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途由FDA公开披露。孤儿产品认定不会在监管审查和批准过程中带来任何好处，也不会缩短其持续时间。除了可能的排他性期限外，孤儿认定还使一家公司有资格在四年内每年获得至多50万美元的赠款资金，用于支付临床试验费用、临床研究费用税收抵免以及可能免除FDA申请使用费。

 

如果具有孤儿药资格的产品随后因其具有孤儿药资格的疾病或病症而获得FDA的首次批准，则该产品有权获得孤儿药专营权，这意味着，除非在有限的情况下，FDA不得在七年内批准针对同一适应症的任何其他药品上市申请，例如（i）该药品的孤儿药资格被撤销；（ii）其上市许可被撤销；（iii）孤儿药独占权持有人同意批准另一申请人的产品；（iv）孤儿药独占权持有人无法保证获得足够数量的药品；或（v）竞争对手的产品显示出相对于具有孤儿药独占权的产品的临床优越性。如果被指定为孤儿产品的药物因其适应症范围大于指定范围而获得上市批准，则该药物可能无权获得孤儿药专营权。我们不能保证，如果我们选择寻求此类申请，我们的任何候选产品在我们认为它们可能符合资格的适应症中都将获得孤儿药资格。

 

当前和未来的立法可能会增加我们获得产品候选者的营销批准和商业化的难度和成本，并影响我们可能获得的价格。

 

在美国和一些外国司法管辖区，对医疗体系进行了一些立法和监管改革和拟议的改革，这些改革可能会阻止或延迟我们的候选产品的营销批准，限制或监管批准后的活动，并影响我们以盈利方式销售我们的候选产品的能力。已提出立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制医药产品的销售和促销活动。我们不知道是否会颁布更多的立法变化，或FDA的条例、指导或解释是否会改变，或这些变化对我们的产品候选者的营销批准可能有什么影响（如果有的话）。此外，美国国会加强对FDA审批程序的审查，可能会严重延迟或阻止上市审批，并使我们面临更严格的产品标签和上市后测试等要求。

 

  

在美国，联邦医疗保险现代化法案改变了联邦医疗保险覆盖和支付医药产品的方式。这项立法扩大了老年人购买药品的联邦医疗保险的覆盖范围，并采用了一种基于药品平均销售价格的新的报销方法。此外，该立法授权联邦医疗保险D部分处方药计划使用处方集，在这些处方集可以限制任何治疗类别将涵盖的药物数量。由于这项立法和联邦对药品的覆盖范围的扩大，我们预计将会有更多的压力来控制和降低成本。这些降低成本的举措和这项立法的其他规定可能会减少我们收到的产品候选者的覆盖面和价格，并可能严重损害我们的业务。虽然MMA仅适用于Medicare受益人的药品福利，但私人付款人在制定自己的报销率时往往遵循Medicare覆盖政策和付款限制，MMA导致的任何报销减少都可能导致私人付款人的付款减少。

 

经2010年《医疗保健和教育负担能力和解法案》或《ACA》修订的《患者保护和负担得起的医疗法案》是一部全面的法律，旨在扩大获得医疗保险的机会，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，对医疗保健和医疗保险行业增加新的透明度要求，对医疗行业征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革。ACA为报告目的修订了“制造商平均价格”的定义，这可能会增加联邦医疗补助给各州的药品回扣金额。此外，该法还对制造或进口品牌处方药产品的公司征收高额年费。

 

此外，自《ACA》颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年，美国国会颁布了2011年的《预算控制法案》，其中包括旨在减少联邦赤字的条款。根据《预算控制法》，从2013年开始，联邦医疗保险对医疗服务提供者的支付将减少2%，由于随后对该法规进行了立法修订，在没有国会采取进一步行动的情况下，该法案将一直有效到2027年。然而，根据《CARES法》和随后的立法，由于新冠疫情大流行，这些削减从2020年5月1日至2022年3月31日暂停。2013年1月，《2012年美国纳税人救济法》签署成为法律，除其他外，该法减少了向几家医疗服务提供者支付的医疗保险费用，并将政府追回向医疗服务提供者多付款项的时效期限从三年延长至五年。这些新法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，如果获得批准，这可能会对我们药品的客户产生重大不利影响，并相应地对我们的财务运营产生不利影响。如果政府支出进一步减少，预期的预算短缺也可能影响相关机构，如FDA，继续在现有水平上运作的能力，这可能影响相关机构及时审查和批准研发、制造和营销活动的能力，这可能会延迟我们开发、营销和销售我们可能开发的任何候选产品的能力。此外，任何影响联邦医疗保险、联邦医疗补助或其他可能实施的公共资助或补贴健康计划的重大支出削减，或作为任何更广泛的赤字削减努力的一部分或取代《预算控制法案》的立法的一部分可能对我们征收的任何重大税费，都可能对我们的预期产品收入产生不利影响。

 

司法和国会对《ACA》的某些方面提出了挑战，我们预计这种挑战将继续下去。2017年，美国国会颁布了《减税和就业法案》，即《2017年税法》，取消了ACA对某些未能在一年的全部或部分时间保持合格健康保险的个人实行的基于税收的分担责任支付，这通常被称为“个人授权”。2018年1月22日，特朗普总统签署了一项关于2018财年拨款的持续决议，推迟了ACA规定的某些费用的实施，包括对某些高成本雇主赞助的保险计划征收所谓的“凯迪拉克”税，以及根据市场份额对某些医疗保险提供商征收的年费。2018年《两党预算法案》（BBA）修订了《ACA》，自2019年1月1日起生效，以弥合大多数联邦医疗保险药品计划的覆盖缺口。2018年7月，联邦医疗保险和医疗补助服务中心（简称CMS）发布了一项最终规则，允许根据联邦地区法院诉讼的结果，根据ACA风险调整计划，向某些符合ACA资格的健康计划和健康保险发行人进一步收款和付款，涉及CMS用来确定这种风险调整的方法。有关ACA的诉讼和立法可能会继续下去，结果难以预测和不确定。

 

 

此外，最近政府加强了对制造商为其商业产品定价的方式的审查。美国国会最近进行了几次调查，提出并颁布了联邦和州立法，目的包括提高药品定价的透明度，审查药品定价与制造商患者项目之间的关系，降低联邦医疗保险下的药品成本，以及改革政府药品项目的报销方法。2020年9月24日，FDA发布了一项最终规则，为各州制定和提交从加拿大进口药品的计划提供了指导。此外，2020年11月20日，美国卫生与公众服务部（简称HHS）敲定了一项规定，取消了药品制造商直接或通过药房福利管理公司直接或通过药品计划赞助商根据D部分降价的安全港保护，除非降价是法律要求的。该规定还为销售点的降价创造了一个新的安全港，也为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个安全港。2022年8月16日，拜登总统签署了《2022年降低通胀法》，其中包括降低联邦医疗保险患者处方药费用的多项条款，包括联邦医疗保险覆盖的药品的价格谈判要求、当药品价格上涨快于通胀时的回扣要求，以及联邦医疗保险D部分参保者的自付费用上限。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或病人报销限制、折扣、对某些产品的准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，还旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。

 

2020年11月20日，HHS监察长办公室完成了对联邦反回扣法规的进一步修改。根据最终规则，HHS监察长办公室根据《反回扣法规》为临床医生、医疗服务提供者和其他人之间的某些协调护理和基于价值的安排增加了安全港保护，但根据D部分取消了药品制造商直接或通过药房福利经理向计划赞助者降价的安全港保护，除非法律要求降价。该规定还为销售点的降价创造了一个新的安全港，也为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个安全港。本条规则（有例外）于2021年1月19日生效。我们将继续评估这些规则对我们业务的影响（如果有的话）。CMS发布了一项最终规则，于2019年7月9日生效，该规则要求直接面向消费者的处方药和生物制品广告（可通过或通过联邦医疗保险或联邦医疗补助获得付款）在广告中包含该药物或生物制品的批发采购成本或标价，如果该价格等于或高于每月供应或通常疗程的35美元。违反这些规定的处方药和生物制品将列入公开名单。任何被采纳的健康改革措施可能会减少对我们的产品的最终需求，如果批准，或对我们的产品定价施加压力。美国各州也越来越积极地通过立法和实施条例，以控制医药产品研究所的定价，包括价格或病人报销的限制、折扣、对某些产品的准入和营销成本披露的限制和透明度措施，在某些情况下，还鼓励从其他国家进口和批量采购。此外，地区医疗机构和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将被纳入其处方药和其他医疗项目。我们预计，未来还将采取更多的州和联邦医疗改革措施。

 

在欧盟，医疗服务的提供，包括医疗服务的建立和运营，以及药品的定价和报销，几乎完全是国家法律和政策的问题，而不是欧盟的法律和政策。在这方面，各国政府和保健服务提供者在提供保健以及产品定价和报销方面有不同的优先事项和方法。然而，总的来说，大多数欧盟成员国的医疗预算限制导致相关医疗服务提供者对药品的定价和报销受到限制。再加上欧盟和国家对那些希望开发和销售产品的人不断增加的监管负担，这可能会阻止或延迟我们的产品候选者的营销批准，限制或监管批准后的活动，并影响我们将我们获得营销批准的任何产品商业化的能力。在美国和欧盟，都提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制医药产品的销售和促销活动。我们不知道是否会有更多的立法改变，或条例、指引或解释是否会改变，或这些改变对我们的产品候选者的销售批准（如果有的话）会有什么影响。

 

 

任何终止、暂停或延迟开始或完成对我们的任何候选产品的任何适应症的必要研究，都可能导致我们的成本增加，延迟或限制我们的创收能力，并对我们的商业前景产生不利影响。

 

临床研究的开始和完成可能因若干原因而延迟，包括与以下方面有关的延迟：

 

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FDA或类似的外国监管机构未能批准进行该临床研究并将其搁置；

 

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临床试验的受试者未能按我们预期的速度注册或继续注册我们的试验；

 

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由于违反cGMP要求或其他适用要求，或由于生产过程中产品候选者的交叉污染，被FDA或其他政府或监管当局命令暂时或永久关闭的生产我们的任何产品候选者的设施；

 

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任何可能需要或需要的对我们的制造过程的改变；

 

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受试者为我们正在开发候选产品的适应症选择替代疗法，或参与竞争性临床研究；

 

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有严重或意外药物相关不良反应的受试者；

 

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引起安全和/或功效关切的类似技术和产品的临床试验报告；

 

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第三方临床研究人员失去进行我们的临床试验所需的许可证或许可，不按我们的预期时间表进行我们的临床试验或采用符合临床试验方案、cGMP要求的方法，或其他第三方不及时或准确地进行数据收集和分析；

 

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FDA、类似的外国监管机构或IRB对临床研究场所的检查发现了违反监管规定的行为，这些行为要求我们采取纠正措施，导致一个或多个场所暂停或终止，或对整个研究实施临床暂停，或禁止我们使用部分或全部数据来支持我们的营销申请；

 

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第三方承包商因违反监管规定而被FDA或其他政府或监管机构禁止或暂停或以其他方式处罚，在这种情况下，我们可能需要寻找替代承包商，并且我们可能无法使用这些承包商提供的部分或任何数据来支持我们的营销申请；

 

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一个或多个IRB拒绝批准、暂停或终止某一研究地点的研究，阻止招募更多的受试者，或撤回其对试验的批准，与预期的合同研究组织或CRO和临床试验地点就可接受的条款达成协议，其条款可以进行广泛的谈判，并且在不同的CRO和试验地点之间可能有很大的差异；

 

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临床地点偏离试验规程或退出试验；

 

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增加新的临床试验地点；

 

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CRO因任何理由不能进行任何临床试验；及

 

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政府或监管机构的拖延或要求暂停或终止试验的“临床暂停”。

 

 

如果我们在测试或批准方面出现延误，或者如果我们需要进行比计划更多或更大的临床研究，我们的任何候选产品的产品开发成本都会增加。此外，监管要求和政策可能会发生变化，我们可能需要修改研究规程以反映这些变化。修订可能要求我们将研究方案重新提交给FDA、类似的外国监管机构和IRB进行重新审查，这可能会影响该研究的成本、时间或成功完成。如果我们在完成过程中遇到延迟，或者如果我们、FDA或其他监管机构、IRB或其他审查实体，或我们的任何临床研究站点暂停或终止我们对任何候选产品的任何临床研究，其商业前景可能会受到严重损害，我们产生产品收入的能力将被延迟。在完成临床试验方面的任何延误都将增加我们的成本，减慢我们的开发和批准过程，并危及我们开始产品销售和产生收入的能力。任何这些事件都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。此外，导致或导致终止或暂停临床研究或延迟开始或完成临床研究的许多因素，也可能最终导致我们的产品候选者被拒绝获得监管批准。此外，如果一项或多项临床研究被推迟，我们的竞争对手可能会在我们之前将竞争产品推向市场，我们的任何受影响的候选产品的商业可行性可能会大大降低。

 

如果我们或我们的任何独立承包商、顾问、合作者、制造商或服务提供商未能遵守医疗保健和数据隐私法律法规，我们或他们可能会受到执法行动的影响，这可能会导致处罚，影响我们开发、营销和销售我们的候选产品的能力，并可能损害我们的声誉。

 

我们现在或将来可能会受到联邦、州和外国医疗保健和数据隐私法律法规的约束，这些法律和法规涉及欺诈和滥用患者权利等问题。这些法律和条例包括：

 

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除其他事项外，联邦反回扣法规禁止明知而故意地直接或间接地以现金或实物形式索取、提供、接受或支付任何报酬，以诱使或奖励购买、订购或安排或建议购买或订购根据联邦医疗保险和联邦医疗补助等联邦医疗保健计划可以全部或部分支付的任何物品或服务。可在个人或实体不实际了解《联邦反回扣法规》或不具有违反该法规的具体意图的情况下确定责任。这一法规被解释为广泛适用于药品制造商与处方者、患者、购买者和处方药管理人员之间的安排。此外，《ACA》修订了《社会保障法》，规定美国政府可以根据《联邦民事虚假索赔法》或《FCA》的规定，声称包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务在内的索赔构成虚假或欺诈性索赔。对违反《反回扣法规》的定罪要求被强制排除在联邦医疗保健项目之外。虽然有一些法定豁免和监管安全港保护某些共同活动不受起诉，但豁免和安全港的范围很窄，如果这些活动不符合豁免或安全港的条件，可能会受到审查或处罚；

 

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除其他外，FCA禁止故意提出或促使提出虚假或欺诈性的政府资金付款要求，或故意提出、使用或促使提出或使用虚假记录或声明材料来进行此种虚假或欺诈性要求，或故意隐瞒或故意和不正当地避免、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务。该法规还允许作为“告密者”的个人代表联邦政府提起诉讼，指控其违反《FCA》，并分享任何货币追回。《FCA》禁止任何人在知情的情况下提出、合谋提出、作出虚假陈述，以便提出或促使提出向联邦计划（包括联邦医疗保险和联邦医疗补助）支付的物品或服务索赔，包括虚假或欺诈的药品，对未按要求提供的物品或服务的索赔，或对医疗上不必要的物品或服务的索赔。该法律还禁止任何人在知情的情况下少付联邦计划所应承担的义务。越来越多的美国联邦机构要求采取非货币性的补救措施，如FCA和解协议中的公司诚信协议。美国司法部在2016年宣布，打算效仿《耶茨备忘录》，采取更加激进的方式，除公司外，还将个人列为FCA的被告。2021年10月28日，拜登政府宣布将延续“耶茨”备忘录中提出的政策。FCA的赔偿责任在医疗行业具有潜在的重大意义，因为该法规规定，每项虚假索赔或声明的三倍赔偿和强制性罚款为5500美元至11000美元（每项虚假索赔或声明为12537美元至25076美元），对于在2022年5月9日之后发生在2015年11月2日之后的违规行为的罚款。政府执法机构和私人告密者对制药公司进行了调查，或根据《FCA》对各种被指控的促销和营销活动承担责任，例如向客户提供免费产品，并期望客户为该产品向联邦项目收费；向医生提供咨询费和其他福利，以诱使他们开出产品；为“标签外”用途进行促销；向医疗补助回扣计划提交夸大的最佳价格信息；

 

 

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联邦《虚假陈述法规》禁止在提供或支付医疗福利、物品或服务时，明知而故意伪造、隐瞒或掩盖重要事实，或作出任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述或陈述，或明知而作出或使用任何虚假文字或文件，以包含任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述或录入；

 

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联邦《民事罚款法》授权对从事以下活动的实体，例如医药制造商，施加重大的民事罚款，其中包括（1）明知出示或导致出示，（2）安排或与被排除在联邦医疗保健计划之外的个人或实体签订合同，以提供可由联邦医疗保健计划报销的项目或服务；（3）违反联邦反回扣法规；（4）故意向联邦医疗保险或联邦医疗补助的受益人或接受者提供或转移报酬，以影响受益人或接受者对特定提供者或从业者的选择，或为订购或接收任何物品或服务的供应商；或（5）没有报告和退回已知的多付款项；

 

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1996年《联邦医疗保险流通和责任法案》规定，如果明知并故意执行或企图执行欺诈任何医疗福利计划的计划，或明知并故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或在提供或支付医疗福利、物品或服务方面作出任何重大虚假陈述，则应承担刑事和民事责任；类似于《联邦反回扣法规》，一个人或实体不需要实际了解该法规或违反该法规的具体意图，就可以实施违规行为；

 

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HIPAA，经《健康信息技术促进经济和临床健康法》修订，对某些类型的人和实体提出了有关个人可识别健康信息的隐私、安全和传输的要求，并要求将个人可识别健康信息的某些安全漏洞通知受影响的个人和管理当局；

 

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联邦《医生支付阳光法案》要求某些药品、设备、生物制剂和医疗用品制造商每年向联邦医疗保险和医疗补助服务中心报告有关向医生、其他医疗保健提供者和教学医院支付和其他价值转移的信息，以及医生和其他医疗保健提供者及其直系亲属持有的所有权和投资权益，这些信息每年以可搜索的形式公布；

 

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与上述每一项联邦法律类似的州法律，例如反回扣和虚假索赔法，其范围可能更广，也适用于商业保险公司和其他非联邦付款人；

 

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强制性企业监管合规计划的要求，以及与患者数据隐私和安全相关的法律。其他州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南；要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和其他价值转移或营销支出相关的信息；州和外国法律在某些情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多信息彼此之间存在重大差异，而且往往不会被HIPAA抢先，从而使合规工作复杂化；以及

 

 

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在欧洲联盟，《一般数据保护条例》或GDPR条例EU 2016/679于2016年5月通过，并于2018年5月25日开始适用。GDPR还旨在统一欧盟各成员国的数据保护要求，为收集、处理或使用在欧盟生成的个人数据的实体制定新的和扩大的业务要求，包括披露个人信息使用方式的同意要求、信息保留要求以及数据泄露时的通知要求。

 

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自2020年1月1日起生效的2018年《加州消费者隐私法》赋予加州居民更多的权利，让他们可以访问和要求删除个人信息，选择不分享某些个人信息，并获得有关其个人信息如何被使用的详细信息。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对数据泄露行为的私人诉讼权，预计这将增加数据泄露诉讼。

 

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此外，如果不遵守1981年《以色列隐私保护法》及其条例以及以色列隐私保护局的准则，可能会使我们面临行政罚款、民事索赔（包括集体诉讼），在某些情况下还可能面临刑事责任。目前尚待通过的立法可能导致改变目前的执法措施和制裁。

 

如果我们的业务被发现违反任何此类医疗法律和法规，我们可能会受到处罚，包括行政、民事和刑事处罚、金钱损失、非法所得、监禁、缩减或重组我们的业务、失去获得FDA或外国监管机构批准的资格，或被排除在参与政府合同、医疗报销或其他政府项目（包括联邦医疗保险和联邦医疗补助）之外，其中任何一项都可能对我们的财务业绩产生不利影响。任何因涉嫌或涉嫌违规而对我们采取的行动都可能导致我们产生巨额法律费用，并可能转移管理层对我们业务运营的注意力，即使我们的辩护是成功的。此外，在金钱、时间和资源方面，实现和持续遵守适用的法律和条例对我们来说可能代价高昂。

 

我们的雇员、主要调查员、顾问、商业伙伴或供应商可能从事不当行为或其他不正当活动，包括不遵守监管标准。

 

我们还面临雇员、独立承包商、主要调查员、顾问、商业伙伴或供应商从事欺诈或其他不当行为的风险。雇员、独立承包商、主要调查人员、顾问、商业伙伴和供应商的不当行为可能包括故意不遵守欧盟法规、不向EMA或欧盟成员国当局提供准确信息或不遵守我们已经或将要制定的制造或质量标准。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到广泛的法律和条例的制约，这些法律和条例旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为，如医生推销产品。我们经营所在的欧盟成员国有不同的法规规定，规范制药公司与医疗专业人员的合作。除这些法定条文外，商业协会所发出的行为守则或其他非法定标准，可能适用于我们的活动。法定条款和非法定法规或标准都限制向保健专业人员提供的付款或其他福利，如果不遵守规定，可能会导致严厉的制裁，如禁令、行政罚款、刑事罚款甚至监禁。欧盟人用医药产品的广告由欧洲指令2001/83/EC第八章规定。这些规定已落实到欧盟成员国的法律中。除其他外，这些法律限制或禁止各种定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户奖励计划和其他商业安排。不当行为还可能涉及不当使用在临床研究过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们声誉的严重和不可弥补的损害。

 

 

这也可适用于数据隐私。在欧盟，欧盟指令95/46/EEC于2018年5月25日被GDPR取代。作为一项欧盟法规，GDPR不一定要纳入成员国的国家法律，但自2018年5月25日起直接适用于所有成员国。它适用于在欧洲经济区（EEA）设立机构的公司，以及向设在欧洲经济区的个人提供或提供货物或服务或监测设在欧洲经济区的个人的不在欧洲经济区的某些其他公司。GDPR对个人数据控制者实施了更严格的操作要求，例如，扩大了关于如何使用个人信息的披露，限制了信息的保留，提高了有关健康数据和假名（即键码）数据的要求，提高了网络安全要求，强制数据泄露通知要求，以及提高了控制者的标准，以证明他们已经为某些数据处理活动获得了有效的法律依据。GDPR规定，欧盟成员国可继续就基因、生物特征或健康数据的处理制定自己的进一步法律和法规，这可能导致成员国之间继续存在或出现新的差异，限制我们使用和共享个人数据的能力，或可能导致我们的成本增加，并损害我们的业务和财务状况。在将个人数据从欧洲联盟转移到美国方面，我们还受到不断演变的严格规则的制约。进一步修订关于隐私和电子通信的指令（指令2002/58/EC）或电子隐私指令，可能会影响我们的营销传播。

 

我们实际或被指控未能遵守本条例，或未能保护个人资料，可能会导致执法行动和对我们的重大处罚，这可能会导致负面宣传，增加我们的运营成本，使我们面临索赔或其他补救措施，并对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。并非总是能够查明和阻止雇员或其他方面的不当行为。我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法保护我们免受因未能遵守适用的法律或法规而导致的法律或监管行动的影响。我们的雇员、主要调查人员、顾问、商业伙伴或供应商的不当行为可能会导致重大的经济处罚、刑事制裁、民法索赔和/或负面的媒体报道，从而对我们的业务产生重大的不利影响，包括处以巨额罚款或其他制裁，以及我们的声誉。特别是，如果不遵守欧盟法律，包括不遵守GDPR、电子隐私指令和其他有关个人数据安全的法律，可能会被处以高达20,000，000欧元的罚款，或上一财政年度全球年度总营业额的4%（如果更高），以及其他行政处罚，包括刑事责任，这可能是繁重的，并对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响。不遵守GDPR和相关法律也可能增加私人诉讼的风险，包括GDPR提供的一种新的集体诉讼形式。

 

与我们在以色列的业务有关的风险

 

我们在以色列开展行动，因此，我们的成果可能受到以色列及其区域政治、经济和军事不稳定的不利影响。

 

我们的总部、我们的所有业务以及我们的一些供应商和第三方承包商都位于以色列中部，我们的主要雇员、管理人员和大多数董事都是以色列居民。因此，政治和经济不稳定、战争或恐怖主义行为或自然灾害、流行病的出现或其他广泛的卫生紧急情况（或对这种紧急情况的可能性的担忧，包括例如新冠疫情的爆发）可能直接影响我们的业务。自1948年以色列国建立以来，以色列与其阿拉伯邻国之间发生了若干武装冲突。涉及以色列的任何敌对行动或以色列境内或以色列与其贸易伙伴之间的贸易中断或缩减都可能对我们的业务和业务结果产生不利影响，并可能使我们更难筹集资金。2008年冬、2012年冬和2014年夏，以色列与在加沙地带活动的民兵组织和政党哈马斯发生武装冲突；2006年夏，以色列与黎巴嫩伊斯兰什叶派民兵组织和政党真主党发生武装冲突。以色列在与土耳其、伊朗和某些阿拉伯邻国的关系方面面临政治紧张。此外，最近的冲突涉及对以色列各地的平民目标发动导弹袭击，对以色列的商业条件产生了不利影响。中东和北非各国最近发生的政治起义和社会动荡正在影响这些国家的政治稳定。这种不稳定可能导致以色列与这些国家之间存在的政治关系恶化，并使人们对该区域的安全和武装冲突的可能性感到关切。该区域的任何武装冲突、恐怖活动或政治不稳定都可能对商业条件产生不利影响，并可能损害我们的行动成果。例如，该区域敌对行动的任何重大升级都可能导致我们的部分雇员和服务提供者被征召长期执行军事任务。与我们有业务往来的各方有时在动乱或紧张局势加剧期间拒绝前往以色列，迫使我们在必要时作出其他安排。此外，以色列的政治和安全局势可能导致与我们签订了涉及在以色列履行义务的协议的各方声称，它们没有义务根据这些协议中的不可抗力条款履行它们在这些协议下的承诺。以色列政治和安全局势今后的任何恶化都将对我们的业务产生负面影响。

 

 

我们的商业保险不包括与中东安全局势有关的事件可能造成的损失。虽然以色列政府目前承保由恐怖袭击或战争行为造成的直接损失的恢复价值，但我们不能向你保证，政府的这一承保范围将会保持下去。我们遭受的任何损失或损害都可能对我们的业务产生重大不利影响。该区域的任何武装冲突或政治不稳定都可能对商业条件产生负面影响，并可能损害我们的行动成果。

 

此外，在过去，以色列国和以色列公司受到经济抵制。一些国家仍然限制与以色列国和以色列公司的业务往来。这些限制性的法律和政策可能会对我们的经营业绩、财务状况或业务扩展产生不利影响。

 

以色列最近的大选分别于2019年4月9日、2019年9月17日、2020年3月2日、2021年3月23日和2022年11月1日举行。此外，拟议中的司法改革在以色列各地引发了广泛抗议。围绕未来选举和以色列司法改革结果的不确定性可能继续存在，以色列的政治局势可能进一步恶化。以色列实际的或认为的政治不稳定或政治环境的任何不利变化，可能个别地或总体上对以色列经济产生不利影响，进而对我们的业务、财务状况、业务结果和增长前景产生不利影响。

 

我们的行动可能因以色列公民服兵役的义务而中断。

 

许多以色列公民，包括我们的首席业务和财务官Motti Farbstein，有义务履行一个月的年度军事预备役义务，有时甚至更长，直到他们年满40岁（或以上，从事某些职业的预备役人员），如果发生军事冲突，可能被征召参加现役。为应对恐怖主义活动的增加，曾有过大量征召预备役军人的时期。将来有可能会有军事预备役征召。我们的业务可能会被这种呼叫中断，其中可能包括Motti Farbstein的呼叫。此类中断可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

 

由于我们的费用中有一部分是以美元以外的货币支付的，我们的经营业绩可能会受到货币波动和通货膨胀的影响。

 

公司的记账本位币和列报本位币是美元。到目前为止，我们还没有进行过套期保值交易。尽管以色列的通货膨胀率在2020年、2021年或2022年迄今没有对我们的财务状况产生重大不利影响，但我们可能在未来决定进行货币对冲交易，以减少上述货币相对于美元的汇率波动带来的财务风险。然而，这些措施可能无法充分保护我们免受重大不利影响。

 

在以色列或美国，可能很难执行美国对我们以及本年度报告表格20-F中提到的我们的管理人员和董事的判决，或向我们的管理人员和董事提供程序。

 

我们是在以色列注册的。本年度报告表格20-F所列的所有行政人员和董事均居住在美国境外，我们的所有资产以及行政人员和董事的大部分资产均位于美国境外。因此，针对我们或我们在美国的大多数执行官和所有董事的判决，包括基于美国联邦证券法律的民事责任条款的判决，可能无法在美国收集，也可能不会由以色列法院执行。你也可能难以在美国向这些人送达诉讼程序，或在以色列提起的原始诉讼中主张美国证券法的主张。

 

 

你作为股东的权利和责任将受以色列法律管辖，这在某些方面可能与美国公司股东的权利和责任不同。

 

我们是根据以色列法律成立的。我们股东的权利和责任受我们经修订和重述的公司章程和以色列法律的约束。这些权利和责任在某些方面不同于典型的美国公司股东的权利和责任。特别是，以色列公司的股东有义务对公司和其他股东采取善意的行动，不滥用其在公司的权力，其中包括在股东大会上就诸如修改公司章程、增加公司法定股本、并购和需要股东批准的利益相关方交易等事项进行投票。此外，明知自己有权决定股东投票的结果，或有权任命或阻止公司董事或执行人员的任命的股东，对公司负有公平责任。只有有限的判例法可以帮助我们理解这些规范股东行为的条款的含义。这些条款可能被解释为对我们的股东施加额外的义务和责任，而这些义务和责任通常不是强加给美国公司的股东。

 

以色列法律的规定可能会延迟、阻止或以其他方式阻碍与本公司的合并或收购，这可能会阻止控制权的变更，即使此类交易的条款对我们和我们的股东有利。

 

以色列公司法规范合并，要求对超过规定门槛的股份进行要约收购，要求对涉及董事、高级管理人员或重要股东的交易给予特别批准，并规范可能与这类交易有关的其他事项。例如，合并不得完成，除非自每一合并公司向以色列公司注册处提交合并建议之日起至少50天，自两个合并公司的股东批准合并之日起至少30天。此外，目标公司每一类证券的多数必须批准合并。此外，只有在收购方收到至少95%的已发行股本的情况下，才能完成全面要约收购；但根据经修订的《5759-1999年公司法》修正案或自2011年5月15日起生效的《以色列公司法》，在该要约收购中没有个人利益的受要约人中的大多数应已批准要约收购；但如果拒绝要约收购的总票数少于我们已发行和流通股本的2%，在要约收购中没有个人利益的多数被要约人的同意，不需要完成要约收购，股东，包括那些表示接受要约的股东，可以在要约收购完成后六个月内的任何时间，请求法院更改收购对价（除非收购方在要约中规定接受要约的股东不得寻求评估权，且收购方或公司在要约回复日期之前公布了与要约有关的所有必要信息）。

  

此外，以色列的税务考虑可能使潜在的交易对我们或我们的股东没有吸引力，因为我们的股东的居住国没有与以色列签订税务条约，免除这些股东的以色列税款。例如，以色列税法对免税股票交易所的认可程度与美国税法不同。关于合并，以色列税法允许在某些情况下推迟纳税，但推迟纳税取决于许多条件的满足，包括在某些情况下要求从交易之日起两年的持有期，在此期间参与公司股票的销售和处置受到限制。此外，就某些股份互换交易而言，递延税款在时间上是有限制的，当这种时间到期时，即使没有实际处置股份，也应缴纳税款。

 

这些和其他类似的规定可能会延迟、阻止或阻碍对我们的收购或我们与另一家公司的合并，即使这种收购或合并对我们或我们的股东有利。见“发售证券的说明——公司章程”。

 

  

通货膨胀可能对我们的业务和业务结果产生不利影响。

 

尽管近年来美国和全球市场的通货膨胀率相对较低，但在2021年和2022年期间，美国经济和全球市场的通货膨胀水平出现了实质性的上升。新冠疫情的影响、俄罗斯-乌克兰冲突等地缘政治事态发展以及全球供应链中断，继续增加了近期和长期经济活动前景的不确定性，包括通胀是否会持续、持续多长时间以及以何种速度持续。通货膨胀的增加增加了我们的商品、劳动力、材料和服务的成本以及发展和经营我们的业务所需的其他成本，如果不能以合理的条件获得这些成本，可能会对我们的财务状况产生不利影响。此外，通货膨胀的增加，加上围绕新冠疫情的不确定性、地缘政治发展和全球供应链中断，已经造成并可能在未来造成全球经济的不确定性和利率环境的不确定性，这可能使我们更难获得额外融资、成本更高或更具稀释性。未能充分应对这些风险可能会对我们的财务状况、经营业绩或现金流产生重大不利影响。

 

与我们的普通股和美国存托股有关的风险

 

我们的业务、经营业绩和增长率可能受到当前或未来不利的经济和市场状况以及金融机构的不利发展和相关流动性风险的不利影响。

 

我们的业务取决于全球经济的健康状况。如果全球经济的状况仍然不确定或继续不稳定，或如果情况恶化，包括由于军事冲突的影响，例如俄罗斯和乌克兰之间的战争、恐怖主义或其他地缘政治事件，我们的业务、经营业绩和财务状况可能受到重大不利影响。

 

此外，通货膨胀的增加增加了我们的商品、劳动力、材料和服务的成本，以及发展和经营我们的业务所需的其他成本，如果不能以合理的条件获得这些成本，可能会对我们的财务状况产生不利影响。此外，通货膨胀的增加，加上围绕新冠疫情的不确定性、地缘政治发展和全球供应链中断，已经造成并可能在未来造成全球经济的不确定性和利率环境的不确定性，这可能使我们更难获得额外融资、成本更高或更具稀释性。未能充分应对这些风险可能会对我们的财务状况、经营业绩或现金流产生重大不利影响。

 

最近，SVB和Signature Bank的倒闭，以及它们被FDIC接管，造成了银行特有和更广泛的金融机构流动性风险和担忧。尽管美国财政部、美联储和联邦存款保险公司联合发布声明称，在系统性风险例外情况下，SVB和Signature Bank的储户将可以使用他们的资金，即使是那些超出FDIC标准保险限额的资金，但特定金融机构或更广泛的金融服务行业未来的不利发展可能会导致整个市场的流动性短缺，削弱公司获得短期营运资金需求的能力，并造成更多的市场和经济不确定性。不能保证未来的信贷和金融市场不稳定以及对经济状况的信心恶化不会发生。我们的一般业务战略可能会受到任何此类经济衰退、流动性短缺、动荡的商业环境或持续的不可预测和不稳定的市场状况的不利影响。如果目前的股票和信贷市场恶化，或金融机构经历不利的发展，可能会造成短期流动性风险，并使任何必要的债务或股票融资更加困难、成本更高、财务和经营契约方面更加繁重和更具稀释性。如果不能及时以优惠条件获得任何必要的融资，将对我们的增长战略、财务业绩和股价产生重大不利影响，并可能要求我们改变我们的经营计划。此外，我们的一个或多个服务供应商、金融机构、制造商、供应商和其他合作伙伴可能受到上述风险的不利影响，这可能直接影响我们按计划和预算实现经营目标的能力。

 

 

我们不能保证在2023年或以后的任何一年里，我们不会成为一家被动的外国投资公司，或PFIC，用于美国联邦所得税的目的。如果我们是PFIC，可能会对持有我们的普通股、美国存托凭证、认股权证或预融资认股权证的美国纳税人产生负面的税收影响。

 

在任何应纳税年度，如果（i）至少75%的总收入是“被动收入”，或者（ii）平均至少50%的资产价值产生被动收入，或者为产生被动收入而持有，我们将被视为美国联邦所得税的PFIC。为此目的的被动收入除其他外一般包括某些股息、利息、特许权使用费、租金以及商品和证券交易以及产生被动收入的财产出售或交换的收益。被动收入还包括因基金的临时投资而产生的金额，包括在公开发行中筹集的资金。在确定一家非美国公司是否为私人股本投资公司时，应考虑到该公司直接或间接拥有的每家公司的收入和资产中至少25%的权益（按价值计算）所占的比例。

 

根据我们对收入、资产和运营的分析，我们认为我们不是2022年的PFIC。由于PFIC的决定是高度实事求是的，因此不能保证我们在2023年或任何其他纳税年度都不会成为PFIC。如果在美国股东拥有我们的普通股、美国存托凭证、认股权证或预融资认股权证的任何纳税年度，出于美国联邦所得税的目的，我们被定性为PFIC，那么向该美国股东的“超额分配”，以及出售或以其他方式处置我们的普通股、美国存托凭证、认股权证或预融资认股权证所实现的任何收益（如适用），将受到特殊规则的约束。根据这些规则：（i）超额分配或收益将在美国股东持有普通股（或美国存托凭证、认股权证或预融资认股权证）期间按比例分配，（视属何情况而定）；（ii）分配给当前应课税年度的款额，以及在我们作为外国投资投资委员会的第一个应课税年度的第一天之前的任何期间，将作为普通收入课税；及（iii）分配给其他各应课税年度的款额，将按该年度适用类别的纳税人的最高有效税率课税，并就该等其他应课税年度的应课税所得，就当作递延利益征收利息。如果美国股东选择将我们视为“合格的选举基金”或“量化宽松基金”，或进行“按市值计价”的选举，PFIC地位的某些不利后果可以减轻。对于我们的认股权证，不能进行量化宽松基金的选择，对于我们的认股权证和预融资认股权证，也不能进行按市值计价的选择。此外，如果美国国税局，或IRS，确定我们是PFIC的一年，我们已经确定我们不是PFIC，可能太晚，美国股东作出及时的QEF或按市值计算的选举。在我们成为PFIC期间持有我们的普通股、美国存托凭证、认股权证或预融资认股权证的美国股东将受上述规则的约束，即使我们在随后几年不再是PFIC，但美国股东的例外情况是，他们及时做出了QEF或按市值计价的选择（在可获得的范围内）。美国股东可以填写IRS表格8621的相关部分，并按照该表格的说明提交该表格，从而进行QEF的选择。根据要求，我们打算每年向美国股东提供所需的信息，以便填写IRS表格8621（该表格要求美国股东每年向IRS提交），并在我们或我们控制的任何子公司成为PFIC的任何年份做出并维持一个有效的QEF选择。

  

我们的章程文件和以色列法律的规定可能会阻止、延迟、阻止或以其他方式阻碍与我们公司的合并或收购，这可能会阻止控制权的变更，即使此类交易的条款对我们和我们的股东有利。

 

公司章程中的规定可能会阻止、延迟、阻止或以其他方式阻碍股东可能认为有利的合并、收购或我们控制权的其他变更，包括他们可能会从其美国存托凭证中获得溢价的交易。2020年2月20日，我们修订了公司章程，设立了交错董事会，将董事会分为三组，每组董事任期三年。一个交错的董事会的存在会使股东更难更换或罢免我们董事会的现任成员。因此，这些规定也可能限制投资者将来可能愿意为我们的美国存托凭证支付的价格，从而压低我们的美国存托凭证的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们的管理团队成员，这些规定可能会使股东更难更换我们的董事会成员，从而挫败或阻止我们的股东更换或罢免我们现有管理层的任何企图。

 

此外，以色列公司法对合并进行监管，要求对超过规定门槛的股份进行要约收购，要求对涉及董事、高级职员或重要股东的交易进行特别批准，并规定可能与这类交易有关的其他事项。例如，合并不得完成，除非自每一合并公司向以色列公司注册处提交合并建议之日起至少50天，自两个合并公司的股东批准合并之日起至少30天。此外，目标公司每一类证券的多数必须批准合并。此外，只有收购方收到至少95%的已发行股本，才能完成全面要约收购；条件是，根据经修订的《5759-1999年公司法》修正案，或自2011年5月15日起生效的《以色列公司法》，在该要约收购中没有个人利益的受要约人，多数应已批准要约收购；但如果拒绝要约收购的总票数少于我们已发行和流通股本的2%，完成要约收购不需要获得与该要约没有个人利益关系的多数受要约人的同意，股东，包括表示接受要约的股东，可以在要约收购完成后六个月内的任何时间，向法院申请变更收购对价（除非收购人在要约收购中规定接受要约的股东不得寻求评估权）。

 

 

此外，以色列的税务考虑可能使潜在的交易对我们或我们的股东不具吸引力，因为我们的股东的居住国与以色列没有税务条约，免除这些股东的以色列税款。例如，以色列税法对免税股票交易所的认可程度与美国税法不同。关于合并，以色列税法允许在某些情况下延期纳税，但延期取决于许多条件的满足，包括从交易之日起两年的持有期，在此期间参与公司的股份销售和处置受到限制。此外，就某些股份互换交易而言，递延税款在时间上是有限制的，当这种时间到期时，即使没有实际处置股份，也应缴纳税款。

 

我们的业务可能受到主动提出的收购建议、股东行动主义或与选举董事或其他事项有关的代理竞争的负面影响。

 

我们的业务可能会因主动收购提议、股东维权或代理竞争而受到负面影响。2019年期间，一名维权股东寻求对我们的董事会进行改革，其中包括其他事项，这最终导致我们与该股东达成和解协议，为此产生了大量成本，并耗费了管理层和董事会的大量时间和精力。未来的代理权竞争、主动收购提议或其他与选举董事或其他事项有关的股东行动很可能需要我们支付大量的法律费用和代理请求费用，并需要管理层和董事会投入大量时间和精力。潜在的代理权竞争、主动收购提议或其他股东行动可能会干扰我们执行战略计划的能力，导致我们未来方向的不确定性，导致潜在商业机会的丧失，或使吸引和留住合格人员变得更加困难，其中任何一项都可能对我们的业务和经营业绩产生重大不利影响。

 

发行额外股本证券可能会对我们的美国存托凭证或普通股的市场价格产生不利影响。

 

我们目前被授权发行5,000，000,000股普通股，没有面值。截至20-F表格的年度报告日期，我们有1,224，837,393股已发行和流通在外的普通股，我们没有流通在外的优先股。截至本年度报告日期，我们还有购买1,222，016,340股普通股的认股权证和购买26,987，000股已发行普通股的期权，其中购买13,852，625股普通股的期权目前已全部归属或在未来60天内归属。

 

如果发行美国存托凭证或普通股，或行使期权和认股权证，我们的美国存托凭证和普通股的持有者将受到稀释。此外，如果将来发行股本证券或可转换为或可交换为美国存托凭证或普通股的证券，我们的美国存托凭证或普通股的持有者可能会受到稀释。我们还不时考虑可能涉及发行更多美国存托凭证或普通股的各种战略选择，包括但不限于收购和业务合并，但目前没有任何确定的计划进行任何这些交易。

  

我们没有为我们的普通股支付股息的计划，如果不出售我们的美国存托凭证或普通股，你可能无法获得资金。

 

我们没有就我们的普通股宣派或支付任何现金股息，我们也不预期在可预见的将来就我们的普通股支付任何现金股息。我们目前打算保留任何额外的未来收益，为我们的运营和增长以及未来的股票回购提供资金，因此，我们目前没有为我们的普通股支付现金股息的计划。任何未来支付普通股现金股息的决定将由董事会酌情决定，并将取决于我们的收益、财务状况、经营业绩、资本要求、任何合同限制以及董事会认为相关的其他因素。因此，你可能不得不出售我们的部分或全部美国存托凭证或普通股，以便从你的投资中获得现金。当您出售我们的ADS或普通股时，您可能不会从您的投资中获得收益，并且可能会损失您的全部投资金额。

 

 

我们的普通股和美国存托凭证的市场价格会波动，这可能导致我们的投资者蒙受巨大损失。

 

我们在TASE的普通股和在NYSE American的美国存托凭证的市场价格总体上是波动的，我们的股价变动可能与我们的经营业绩无关。我们的普通股和美国存托股的市场价格现在和将来都会受到多种因素的影响，包括：

 

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关于我们或其他公司的技术创新或新产品的公告；

 

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我们关于重大战略合作关系、外包许可、内部许可、合资、收购或资本承诺的公告；

 

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许可证、研究合同或其他合作协议到期或终止；

 

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公众对我们、我们的持牌人或其他人开发的药物的安全性的关注；

 

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一般市场条件；

 

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生物技术公司股票市场价格的波动性；

 

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研发项目的成功；

 

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在临床和临床前研究中取得成功；

 

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关键人员离职；

 

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关于知识产权或监管批准的发展；

 

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我们和竞争对手的经营业绩存在差异；

 

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如果我们的普通股或美国存托凭证被分析师覆盖，盈利预测或证券分析师建议的变化；

 

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政府规章或专利决定的变更；

 

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由我们的持牌人作出的发展；及

 

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一般市场状况和其他因素，包括与我们的经营业绩无关的因素，例如自然灾害和政治和经济不稳定，包括战争、恐怖主义、政治动荡、某些选举和投票的结果、流行病的出现，或其他广泛的卫生紧急情况（或对这种紧急情况的可能性的担忧，例如，新冠疫情的爆发）、抵制、采用或扩大政府贸易限制，以及其他商业限制。

 

这些因素和任何相应的价格波动可能会对我们的普通股和美国存托凭证的市场价格产生重大不利影响，并导致我们的投资者遭受重大损失。

 

 

此外，生物技术和制药公司证券的市场价格历来波动很大。由于与任何一家公司的经营业绩无关的原因，这些证券的市场不时经历重大的价格和数量波动。另见风险因素——与普通股和美国存托凭证所有权相关的风险“我们的业务、经营业绩和增长率可能受到当前或未来不利的经济和市场状况以及金融机构的不利发展和相关流动性风险的不利影响。”过去，在市场波动时期之后，股东经常提起证券集体诉讼，我们在过去的一次诉讼中被点名要求承认为集体诉讼，我们最终胜诉。如果我们卷入证券诉讼，这可能会产生巨大的成本，并转移管理层对我们业务的资源和注意力，即使我们成功了。

 

未来出售我们的普通股或美国存托凭证可能会降低我们的普通股和美国存托凭证的市场价格。

  

在TASE或NYSE American（如适用）大量出售我们的普通股或美国存托凭证，可能会导致我们的普通股或美国存托凭证的市场价格下跌。

 

我们或我们的证券持有人出售大量我们的普通股或美国存托凭证，或认为这些出售可能在未来发生，可能导致我们的普通股或美国存托凭证的市场价格下降。发行任何额外的普通股或美国存托股，或任何可行使或可转换为普通股或美国存托股的证券，可能对我们的普通股或美国存托股的市价（如适用）产生不利影响，并对我们的股东产生稀释效应。

 

我们可能无法满足纽约证券交易所美国继续上市的要求。如果我们不能满足这些要求，纽约证券交易所美国分公司可能会将我们的证券摘牌。

 

我们的美国存托凭证在纽约证券交易所上市，股票代码为“CANF”。要继续在纽约证交所美国上市，我们必须满足多项条件，包括保持股价和股东权益高于特定门槛。如果我们从纽约证券交易所美国分公司退市，我们的证券交易可以在场外交易市场进行，如果可以，也可以通过另一个市场进行。如果这种退市，我们的股东可能会发现，处置我们的证券或获得关于我们的证券价值的准确报价的难度大大增加，我们通过出售我们的证券来筹集未来资本的能力可能会受到严重限制。此外，如果我们的证券从纽约证券交易所美国退市，根据美国联邦证券法，我们的美国存托凭证可能被视为“仙股”。额外的监管规定适用于经纪自营商买卖可能导致我们证券失去有效交易市场的细价股。此外，如果我们的美国存托凭证从纽约证券交易所退市，我们将不再受到以色列证券法某些条款的豁免，因此将有更高的披露要求。

 

ADS持有者不是股东，也不享有股东权利。

 

作为保管人，纽约梅隆银行提供我们的美国存托凭证。每份ADS代表我们的两股普通股。美国存托凭证持有者将不被视为股东，也不享有股东的权利。保存人将是我们的ADS基础股票的持有者。美国存托凭证持有者将拥有美国存托凭证持有者的权利。我们、存托人、美国存托凭证持有人和美国存托凭证受益所有人之间的存款协议规定了美国存托凭证持有人的权利以及存托人的权利和义务。纽约的法律管辖存款协议和我们的ADS。我们的股东有股东权利。以色列法律和我们经修订和重述的公司章程规定了股东权利。美国存托凭证持有者与我们的股东没有相同的投票权。股东有权收到我们的股东大会通知，并有权出席我们的股东大会并在会上投票。在股东大会上，每一位出席并有权投票的股东（亲自或委托代理人、律师或代表）都有一票表决权。这受任何股份可能附带的任何其他权利或限制的约束。美国存托凭证持有人可指示存托人如何对其美国存托凭证所代表的已存入股份的数量进行投票。否则，除非你撤股，否则你将无法行使投票权。然而，你可能没有足够的提前了解会议，以撤回股份。保管人将通知股东大会的ADS持有人，如果我们要求，保管人将安排将我们的投票材料交给他们。这些材料将描述将要表决的事项，并解释ADS持有人如何指示保存人如何投票。为了使指示有效，这些指示必须在保存人规定的日期前送达保存人。根据以色列法律和经修订和重述的《公司章程》或类似文件的规定，保存人将根据ADS持有人的指示，尽可能尝试投票表决或让其代理人投票表决股票或其他已存入证券。保存人将只按指示投票或试图投票。我们不能向你保证你会及时收到投票材料，以确保你能指示保存人投票表决你的股份。此外，保存人及其代理人不对未执行表决指示或执行表决指示的事项负责。这意味着你可能无法行使你的投票权，如果你的股票没有按要求投票，你可能什么也做不了。

 

 

美国存托凭证持有者不享有与我们的股东相同的获得股息或其他分配的权利。根据股份所附带的任何特别权利或限制，董事可决定就股份支付股息，并确定股息的金额、支付时间和支付方式（尽管我们从未就我们的普通股宣布或支付任何现金股息，而且我们预计在可预见的将来也不会支付任何现金股息）。就我们的普通股向我们的股东支付的股息和其他分配一般将直接支付给他们。任何与存放在美国存托凭证中的普通股有关的股息或分配将支付给存托机构，存托机构已同意向美国存托凭证持有人支付其或托管人从股票或其他存托证券上获得的现金股息或其他分配，扣除其费用和开支。美国存托凭证持有者将按其美国存托凭证所代表的普通股数量获得这些分配。此外，在某些情况下，保存人可能不会向美国存托凭证持有人支付我们分配的股息或分配金额。

 

我们的普通股和美国存托凭证在不同的市场上交易，这可能导致价格变化。

 

我们的普通股自2005年10月起在TASE交易，我们的ADS自2013年11月起在纽约证券交易所美国上市。在这些市场上的交易将以不同的货币进行（美元在纽约证券交易所美国证券交易所和NIS在TASE），以及在不同的时间（由于不同的时区、不同的交易日以及美国和以色列不同的公共假日）。我们的证券在这两个市场的交易价格可能因这些因素和其他因素而不同。我们在其中一个市场的证券价格下跌，可能会导致我们在另一个市场的证券交易价格下跌。

  

由于我们的美国存托凭证在纽约证券交易所挂牌交易，我们的成本大幅增加，我们的管理层需要投入大量时间来实施新的合规举措，以及遵守美国和以色列现行的报告要求。

 

作为美国的一家上市公司，我们产生了额外的重大会计、法律和其他费用，而这些费用是我们在成为美国的一家报告公司之前没有发生的。由于我们的美国存托凭证在纽约证券交易所美国上市，我们还产生了与美国证券交易委员会和《纽约证券交易所美国公司指南》的公司治理要求相关的费用，以及第404节和2002年《萨班斯-奥克斯利法》或《萨班斯-奥克斯利法》的其他条款的要求。这些规则和规定增加了我们的法律和财务合规成本，引入了投资者关系、证券交易所上市费用和股东报告等新成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。由于我们不再是2012年《创业启动法案》中定义的“新兴成长型公司”，也不再能够利用适用于“新兴成长型公司”的上市公司以及在2020年1月1日之前适用于我们的各种报告要求的某些豁免，我们可能会在未来产生额外的合规成本。这些流程和系统的实施和测试可能需要我们聘请外部顾问，并产生其他重大费用。未来影响美国和以色列上市公司的法律法规的任何变化，包括《萨班斯-奥克斯利法》第404节和其他条款、美国证交会和纽约证券交易所美国公司指南通过的规则和条例，以及适用于我们的以色列报告要求，只要它们适用于我们，都可能导致我们在应对这些变化时增加成本。这些法律、规则和条例可能使我们更难或更昂贵地获得某些类型的保险，包括董事和高级职员责任保险，我们可能被迫接受减少的保单限额和保险范围，或为获得相同或类似的保险而承担更高的费用。这些要求的影响也可能使我们更难吸引和留住合格的人员担任我们的董事会、董事会委员会或执行干事。

 

作为一家外国私人发行商，我们被允许遵循某些母国公司治理惯例，而不是适用于SEC和NYSE American的要求，这可能导致投资者受到的保护少于适用于国内发行商的规则所给予的保护。

 

作为一家外国私人发行商，我们将被允许遵循某些母国的公司治理实践，而不是《纽约证券交易所美国公司指南》对国内发行商的要求。例如，在审计委员会和董事会其他委员会的组成和职能以及某些一般公司治理事项方面，我们可能会遵循以色列的本国惯例。此外，在某些情况下，我们将遵循本国法律，而不是《纽约证券交易所美国公司指南》，后者要求我们就某些稀释性事件获得股东批准，例如将导致公司控制权变更的发行，公开发行以外的某些交易，涉及发行公司20%或以上的股权，以及对另一家公司的股票或资产的某些收购。我们遵守《纽约证券交易所美国公司指南》的董事独立性要求，包括董事会多数成员必须独立的要求。遵循我们的母国治理实践，而不是适用于在纽约证交所上市的美国公司的要求，美国公司提供的保护可能少于适用于国内发行人的《纽约证交所美国公司指南》给予投资者的保护。

 

 

此外，作为一家外国私人发行商，我们不受《1934年美国证券交易法》（经修订）或《交易法》（与代理声明的提供和内容有关的规则和条例的约束，我们的高级职员、董事和主要股东不受《交易法》第16条所载的报告和短期利润回收条款的约束。此外，根据《交易法》，我们不需要像根据《交易法》注册证券的国内公司那样频繁或迅速地向SEC提交年度、季度和当前报告和财务报表。

 

由于我们通过提交20-F表格成为《交易法》下的报告公司，我们可能难以吸引主要经纪公司的研究分析师的注意。

 

由于我们不是通过在美国进行承销的首次公开发行而成为一家报告公司，我们可能难以吸引主要经纪公司的证券分析师的注意，以便他们提供对我们公司的报道。如果我们的股票未能在市场上获得研究报道或支持，将对我们为我们的美国存托凭证开发一个流动性市场的能力产生不利影响。

 

如果我们不能满足《萨班斯-奥克斯利法案》第404条的要求，因为这些要求适用于在美国交易所上市的外国私人发行者，或者我们对财务报告的内部控制不有效，我们的财务报表的可靠性可能会受到质疑，我们的股价和ADS价格可能会受到影响。

 

我们必须遵守《萨班斯-奥克斯利法》的要求。《萨班斯-奥克斯利法案》第404条要求受美国证券法报告要求约束的公司对其及其子公司的财务报告内部控制进行全面评估。为了遵守这一法规，我们必须记录和测试我们的内部控制程序和我们的管理，并发布一份关于我们对财务报告的内部控制的报告。此外，只要我们不成为加速或大型加速申报人，我们就不受《萨班斯-奥克斯利法》第404（b）节的审计师证明要求的限制。根据这项豁免，在我们不再是非加速申报人之前，我们的审计师将无需证明和报告管理层对我们财务报告内部控制的评估。我们将需要为遵守第404节做好准备，加强、评估和测试我们的内部控制制度，为我们的报告提供基础。然而，不断加强我们的内部控制和遵守第404节的过程是复杂和耗时的。此外，随着我们的业务在国内和国际上继续增长，我们的内部控制将变得更加复杂，将需要更多的资源和注意力，以确保我们的内部控制在总体上保持有效。在测试过程中，我们的管理层可能会发现重大缺陷或重大缺陷，而这些缺陷可能无法及时得到补救，以满足《萨班斯-奥克斯利法》规定的最后期限。如果我们的管理层不能积极评估我们对财务报告的内部控制的有效性，或者我们的独立注册会计师事务所发现我们的内部控制存在重大缺陷，投资者对我们的财务业绩的信心可能会减弱，我们的证券的市场价格可能会受到影响。

  

项目4。关于公司的资料

 

A.公司的历史和发展

 

我们的法定名称是Can-Fite BioPharma Ltd.，我们的商业名称是“Can-Fite”。我们是一家根据以色列国法律组建的股份有限公司。我们的主要行政办公室位于10 Bareket Street，Kiryat Matalon，Petah-Tikva 4951778 Israel。我们的电话号码是+ 972（3）924-1114。

 

 

我们于1994年9月11日由首席执行官兼董事Pnina Fishman博士和董事会主席Ilan Cohn博士创立，公司名称为Can-Fite Technologies Ltd。2001年1月7日，我们更名为Can-Fite BioPharma Ltd。2005年10月，我们完成了在以色列的首次公开发行，我们的普通股在TASE交易，股票代码为“CFBI”。2012年10月2日，我们的美国存托凭证开始在美国场外交易，交易代码为“CANFY”，2013年11月19日，我们的美国存托凭证开始在纽约证券交易所交易，交易代码为“CANF”。

 

2011年11月，通过一系列交易，我们将眼科领域的业务剥离给了现在的子公司OphthaliX，这是一家特拉华州公司，也是内华达州公司Denali Concrete Management，Inc.的股东，该公司的普通股在美国的场外交易市场交易，股票代码为“OPLI”。在分拆交易中，我们向以色列有限公司Eye-Fite有限公司授予了在眼科领域使用我们的Piclidenoson候选药物的独家许可，或许可协议，并将我们在Eye-Fite的已发行和流通普通股转让给OphthaliX，以换取OphthaliX 86.7%的权益。就分拆交易而言，OphthaliX完成了一系列私募融资交易。在分拆交易和私募融资交易之后，我们持有OphthaliX约82%的权益。2016年7月，OphthaliX发布了Piclidenoson治疗青光眼的II期临床试验的顶线结果。在该试验中，Piclidenoson治疗组和安慰剂组在降低眼压的主要终点上没有发现统计学上的显著差异。眼压高是青光眼的一个特点。Piclidenoson被发现具有良好的安全性，并且通常具有良好的耐受性。基于这些总体结果，OphthaliX在青光眼方面没有立即取得进展，并停止了积极的业务运营。随后，在2017年5月21日，OphthaliX与OphthaliX、Bufiduck Ltd或Merger Sub和Wize Pharma Ltd.（一家曾在TASE上市的以色列公司）的全资以色列私人子公司签订了一份合并协议和计划，或合并协议，规定合并子公司与Wize Israel合并，Wize Israel成为OphthaliX和合并后存续公司的全资子公司，或合并。2017年11月16日，合并完成。由于合并，我们对OphthaliX的所有权在合并后立即变成了大约8%的普通股流通股。此外，就在合并之前，OphthaliX以“原样”的方式向我们出售了Eye-Fite的所有普通股，以换取不可撤销的注销和免除OphthaliX和Eye-Fite欠我们的所有债务，包括OphthaliX和Eye-Fite欠我们的大约500万美元的延期付款。作为收购Eye-Fite的一部分，我们还根据之前与NIH签订的许可协议承担了某些累积的里程碑付款，金额为17.5万美元。此外，我们授予OphthaliX的某些许可协议和相关服务协议也已终止。

 

截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日，我们的资本支出分别为9000美元、11000美元和26000美元。我国目前的资本支出完全是在以色列境内进行的，主要包括购置计算机和相关通信设备。这种资本支出由内部供资。

 

我们使用我们的网站（http://www.canfite.com）作为发布公司信息的渠道。我们在网站上发布的信息可能被视为重要信息。因此，除了关注我们的新闻稿、SEC文件、公开电话会议和网络广播之外，投资者还应关注该网站。然而，我们网站的内容并不是本年报表格20-F的一部分。

 

B.业务概览

 

我们是一家临床阶段的生物制药公司，开发口服生物可利用的小分子治疗产品，用于治疗癌症、肝脏和炎症性疾病以及勃起功能障碍。我们还在开发用于治疗癌症、炎症、自身免疫和代谢性疾病的大麻成分的特定配方。我们的平台技术利用Gi蛋白相关的A3腺苷受体，或A3AR，作为一个治疗目标。A3AR在炎性细胞和癌细胞等病理性体细胞中高表达，在正常细胞中低表达，表明该受体可能是药物干预的特定靶点。我们的候选药物管道是合成的，高度特异性激动剂和变构调节剂靶向A3AR。

 

 

我们的产品线是基于Pnina Fishman博士的研究，他调查了一项临床观察，即肿瘤转移可以在大多数身体组织中发现，但很少在肌肉组织中发现，肌肉组织约占人体体重的60%。菲什曼博士的研究表明，横纹肌组织对肿瘤转移具有抵抗力的一个原因是，肌肉细胞释放出小分子，这些小分子与A3AR有很高的选择性结合。作为研究的一部分，菲什曼博士还发现，A3ARs在肿瘤和炎症细胞中有显著表达，而正常细胞中这种受体的表达很低或没有。A3AR激动剂和变构调节剂，目前我们的候选药物管道，以高选择性和亲和力结合A3AR，并在与受体结合后启动下游信号转导通路，导致肿瘤和炎症细胞的凋亡或程序性细胞死亡，并抑制炎症细胞因子。细胞因子是由与免疫系统细胞相互作用的细胞产生的蛋白质，目的是调节人体对疾病和感染的反应。身体过度生产或不适当地生产某些细胞因子可导致疾病。

 

我们的候选产品CF101、CF102和CF602正在开发中，用于治疗癌症、肝脏和炎症性疾病以及勃起功能障碍。CF101，又称Piclidenoson，正处于临床开发的早期阶段，用于治疗自身免疫炎性疾病，包括银屑病。在2021年，我们决定停止开发用于治疗新冠疫情的Piclidenoson，以专注于其他适应症。CF102，也称为Namodenoson，正在开发用于治疗肝癌，并在美国和欧洲被指定为治疗肝癌的孤儿药。Namodenoson被FDA授予快速通道指定，作为一种二线治疗，用于改善先前接受过Nexavar（索拉非尼）治疗的晚期HCC患者的生存率。Namodenoson也正在被开发用于治疗NASH，目前还没有FDA批准的治疗方法。CF602是我们治疗勃起功能障碍的第二代变构候选药物，在临床前研究中已显示出治疗勃起功能障碍的功效，我们正在研究针对A3AR治疗勃起功能障碍的其他化合物。临床前研究表明，我们的候选药物有潜力治疗更多的炎症性疾病，如克罗恩病、肿瘤疾病、病毒性疾病，如JC病毒和肥胖症。

 

我们相信我们的候选药物管道代表着一个重要的市场机会。例如，根据iHealthcareAnalyst的数据，到2025年，银屑病药物市场的价值预计将达到113亿美元。根据DelveInsight的数据，到2027年，G8国家（美国、德国、法国、意大利、西班牙、英国、日本和中国）的肝癌药物市场预计将达到38亿美元。

 

我们已经从莱顿大学获得了A3AR的变构调制器CF602的授权。此外，我们已就我们目前正在进行的适应症，向下列候选产品发放了许可证：

 

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Piclidenoson用于治疗（i）银屑病给Cipher Pharmaceuticals，或Cipher，代表加拿大；（ii）银屑病给Gebro Holding，或Gebro，代表西班牙、瑞士和奥地利；（iii）银屑病给CMS Medical，或CMS，代表中国（包括香港、澳门和台湾）；（iv）银屑病给Kyongbo Pharm Co. Ltd.，或Kyongbo Pharm，代表韩国；（v）银屑病给Ewopharma AG，或Ewopharma，代表中东欧；（vi）包括狗和猫在内的伴侣动物的骨关节炎给Vetbiolix。

 

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Namodenoson用于治疗（i）肝癌和NASH给Chong Kun Dang Pharmaceuticals（韩国），（ii）晚期肝癌和NAFLD/NASH给CMS（中国（包括香港、澳门和台湾），以及（iii）HCC和NASH给Ewopharma（中东欧和瑞士）。

 

目前，（i）我们正在为我们即将进行的第三阶段关键试验准备一份FDA方案的注册计划，最近我们向EMA提交了一份注册计划，并成功完成了Piclidenoson治疗银屑病的第三阶段试验，（ii）我们正在进行一项Namodenoson治疗晚期肝癌的关键第三阶段试验，该试验已开放注册，（iii）我们正在进行一项Namodenoson治疗NASH的IIb期研究，（iv）我们正在研究其他化合物，靶向A3腺苷受体，用于治疗勃起功能障碍，以及（v）我们正在进行临床前研究，使用大麻组分制剂治疗A3AR过度表达的疾病。自成立以来，我们在研发方面蒙受了重大损失。

 

 

此外，我们相信Piclidenoson的特点，如我们迄今为止的临床研究所显示的，包括其良好的安全性、临床活性、通过口服给药的简单和较少的频率以及低的生产成本，使其能够很好地对抗银屑病市场的竞争。在银屑病市场上，如果有可用的治疗方法，通常包括注射药物，其中许多可能是剧毒、昂贵和不总是有效的。

 

与Piclidenoson一样，Namodenoson具有良好的安全性、口服给药和低成本，我们认为这可能使其在肝癌市场处于有利地位，在该市场，尚未有任何药物被FDA批准用于晚期肝癌患者，定义为Child Pugh B7。此外，临床前研究显示，Namodenoson的新作用机制包括解除三个关键信号通路的调控，这些通路介导NAFLD/NASH的病因和病理，并负责肝脏的抗炎和抗纤维化作用。最近，临床前数据支持Namodenoson作为抗肥胖药物的潜在用途。

 

然而，市场上的其他药物、正在开发的新药物（包括与我们的候选药物相比处于更先进的开发阶段的药物）以及原本打算用于其他目的但被发现对我们的目标目的有效的其他药物，都可能比我们目前正在研发的药物具有竞争力。事实上，这些药物中有一些在各自的市场上得到了患者和医生的公认和接受，具有口服生物可获得性，能够有效地生产和销售，而且相对安全。我们的任何候选产品都没有被批准销售或营销，并且迄今为止，我们的任何候选产品都没有商业销售。

 

我们的战略

 

我们的战略是建立一个完全整合的生物技术公司，发现、许可和开发一个创新和有效的配体小分子药物组合，这些配体结合特定的治疗目标，用于治疗癌症、肝脏和炎症性疾病以及勃起功能障碍。我们继续开发和测试我们现有的管道，同时测试我们现有药物的其他适应症，并不时检查其他小分子的潜力，这些小分子可能符合我们利用小分子靶向A3AR的平台技术。我们一般侧重于具有全球市场潜力的药物，我们寻求建立全球伙伴关系，以有效地协助我们开发我们的产品组合和推销我们的产品。我们的方法使我们能够：

 

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继续推进我们的临床和临床前管道；

 

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测试我们的产品是否符合我们分子的作用机制的其他适应症；

 

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识别其他小分子药物或配体；

 

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专注于我们最接近实现其潜力的候选产品；以及

 

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避免依赖少量的小分子和适应症。

 

使用这种方法，我们已经成功地将我们的产品候选者的一些适应症推进到临床开发的不同阶段。我们当前战略的具体内容包括：

 

成功开发我们现有的小分子口服生物可利用药物组合，用于治疗各种疾病。我们打算继续开发我们现有的小分子口服生物可利用药物组合，既用于现有的目标疾病，也用于其他潜在的适应症。我们的药物开发将继续专注于癌症、肝脏和炎症性疾病以及勃起功能障碍。我们打算最突出的重点是推进我们处于最先进阶段的产品候选者，即针对Piclidenoson的银屑病，以及针对Namodenoson的HCC和NASH。

 

利用我们的专业知识和我们的平台技术来评估在许可方面的机会。我们不断寻找有吸引力的候选产品和创新技术，以获得许可或收购。我们打算把重点放在与我们的A3AR专业知识有协同作用的候选产品上。我们相信，通过有选择地收购与我们业务互补的业务中的技术，我们将能够提高我们的竞争力并加强我们的市场地位。我们打算利用我们在A3AR方面的专业知识和我们的药理学专业知识来验证新类别的小分子口服生物可利用药物。然后，我们将设法扩大我们的候选产品组合，尝试将这些不同的候选产品纳入许可，并为各种适应症开发它们。

 

 

主要开发针对主要全球市场的产品。我们现有的候选产品几乎都是针对具有主要全球市场的疾病。我们的目的是利用我们的平台技术，继续开发针对影响重要人群的疾病的产品。我们相信，这些安排将使我们能够分担高昂的开发成本，将失败的风险降至最低，并享受合作伙伴的营销能力，同时也使我们能够为更多的人提供服务。我们进一步相信，这一战略将提高我们的候选产品的临床开发和潜在商业化的可能性。

 

通过许可安排将我们的候选产品商业化。我们与远东、加拿大和欧洲的领先制药公司达成了几项外包许可协议。我们打算通过与第三方的许可安排，继续将我们的候选产品商业化，这些第三方可能执行以下任何或所有任务：完成开发、获得监管批准、制造、营销和销售。我们不打算发展我们自己的制造设施或销售队伍。在适当情况下，我们可以与第三方就任何候选产品达成共同开发和类似安排，或自行将候选产品商业化。我们相信，这些安排将使我们能够分担高昂的开发成本，将失败的风险降到最低，并享受合作伙伴的营销能力。我们进一步相信，这一战略将提高我们的候选产品的临床开发和潜在商业化的可能性。

 

我们的产品管道

 

下表列出了我们目前的候选产品管道，包括每个候选产品的目标指示和状态。

 

 

(1)

我们正在为我们即将进行的第三阶段关键试验准备FDA方案的注册计划。最近，我们向EMA提交了注册计划，并成功完成了Piclidenoson治疗银屑病的第三阶段试验。

 

(2)

我们正在进行一项Namodenoson治疗晚期肝癌的关键III期试验，该试验正在开放注册。

 

(3)

我们正在进行Namodenoson治疗NASH的IIb期研究。

 

(4)

我们正在研究针对A3AR的其他化合物，用于治疗勃起功能障碍。

 

(5)

我们正在开发大麻成分配方，用于治疗A3AR过度表达的疾病。

 

 

Piclidenoson（CF101）

 

Piclidenoson，我们的主要治疗候选产品，正在开发用于治疗自身免疫炎性疾病。Piclidenoson是一种高选择性、口服生物可利用的小分子合成药物，靶向A3AR。根据我们迄今为止的临床研究，我们认为Piclidenoson具有良好的安全性和显著的抗炎作用，因为它能够通过调节关键蛋白，如NF-& kcy；B和PKB/AKT，抑制炎性细胞因子，如TNF-α、IL-6和IL-1、趋化因子和MMPs的产生。总的来说，这些上游事件会导致炎症细胞的凋亡。见下图1。Piclidenoson的抗炎作用是通过在炎症细胞中高度表达的A3AR介导的。

 

 

图1：Piclidenoson抗炎作用机制

 

银屑病是一种影响皮肤的自身免疫性遗传性疾病。在银屑病中，免疫细胞从真皮移动到表皮，在那里它们刺激角质形成细胞或皮肤细胞增殖。DNA作为一种炎症刺激来刺激产生细胞因子的受体，如IL-1、IL-6和TNF-α，以及抗菌肽。这些细胞因子和抗菌肽发出更多炎症细胞到达并产生进一步炎症的信号。换句话说，当免疫系统反应过度，将皮肤细胞误认为病原体，并发出错误信号，加速皮肤细胞的生长周期时，就会发生银屑病。正常情况下，皮肤细胞逐渐生长，大约每四周脱落一次。新的皮肤细胞在脱落时会生长以取代皮肤的外层。但在银屑病中，新的皮肤细胞会在几天而不是几周内迅速移动到皮肤表面。它们堆积起来，形成厚厚的斑块，称为斑块。

 

银屑病有五种类型：斑块型、肠道型、反型、脓疱型和红皮型。最常见的形式，斑块状银屑病，通常被认为是红色和白色的鳞片状斑块，出现在表皮的顶部第一层，或皮肤。在斑块状银屑病中，皮肤在这些部位迅速积聚，这使它具有银白色的外观。斑块经常出现在背部下部、肘部和膝盖的皮肤上，但可以影响任何部位，包括头皮、手掌、脚底和生殖器。这些牌匾大小不等。与湿疹相反，银屑病更可能出现在关节的外侧。不过，有些患者没有皮肤病症状。

 

 

银屑病是一种慢性复发性疾病，从轻微局部斑块到全身覆盖，其严重程度各不相同。指甲和脚趾甲经常受到影响，被称为银屑病指甲营养不良，可以看作是一种孤立的症状。银屑病也会导致关节发炎，这就是所谓的银屑病关节炎。

 

Piclidenoson的临床前研究

 

以下信息是基于对Piclidenoson进行的各种研究，包括临床前研究。所有这些研究都是由Can-Fite和/或由Can-Fite的合作伙伴或附属机构进行的。

 

临床前研究是在动物身上进行的一组实验，目的是证明某种药物不会引起毒性。根据动物研究和安全数据，人们可以联系FDA并请求允许在人类中进行I期研究。

 

在对雄性和雌性小鼠（28天、90天和6个月）、狗（仅单次给药）和猴子（28天、90天和9个月）进行28天、90天、6个月和9个月良好实验室做法重复剂量毒性研究后，对Piclidenoson的毒性进行了评估。即使在这些研究中，Piclidenoson的剂量增加到比人类临床研究中使用的剂量高出许多倍，但没有发现任何毒副作用。

 

在有意识的仪器猴和麻醉犬中评估对心血管参数的影响。这些研究表明没有显著的心血管风险。

 

在体外（即实验室）和体内（即动物）小鼠微核分析的细菌和哺乳动物突变试验中进行了遗传毒性研究。这些研究都是阴性的，表明对细胞遗传物质没有有害作用。

 

我们在老鼠和兔子身上完成的生殖毒理学研究没有发现对男性或女性生育能力有负面影响的证据。在小鼠畸胎学研究或生理发育异常研究中，在剂量大于10毫克/千克时观察到颅面和骨骼异常；然而，在3毫克/千克时未观察到此类影响，这表明该药物在此浓度范围内是安全的。在给药剂量（大于13毫克/千克）的家兔中未观察到致畸性或胎儿的任何发育异常，这些剂量会在这类家兔中引起严重的母体毒性。

 

对P450酶或参与药物代谢的酶的研究表明，Piclidenoson没有引起P450酶抑制，或增加药物活性，或诱导，或降低药物活性。使用放射性标记（C）进行的研究¹⁴）大鼠体内的Piclidenoson显示，药物的排泄基本上没有变化。这些研究还表明，这种药物广泛分布于所有身体部位，除了中枢神经系统。

 

在对皮肤细胞的临床前研究中，模拟人类的银屑病，Piclidenoson破坏了病理性皮肤细胞。我们观察到，在人HaCaT细胞的细胞培养中，与Piclidenoson一起培养，细胞凋亡被诱导与已知介导凋亡反应的半胱天冬酶蛋白的增加。

 

Piclidenoson的临床研究

 

以下信息是基于对Piclidenoson进行的各种研究，包括对自身免疫炎症和眼科疾病患者的临床研究。所有这些研究都是由Can-Fite和/或由Can-Fite的合作伙伴或附属机构进行的。

 

Piclidenoson的I期临床研究

 

Piclidenoson已在正常志愿者试验中进行了全面研究，以评估安全性、药代动力学代谢和食物相互作用。在40名健康志愿者中进行的两项I期研究（单剂量和重复剂量）表明，Piclidenoson被迅速吸收（在一至两小时内达到最大浓度），半衰期为八至九小时。在剂量高于单剂量10.0毫克和每日两次剂量5.0毫克时，观察到一些轻微的不良事件（主要是心率加快）。这种心率的增加并不伴随着QT间隔的任何变化。该药物表现出线性动力学，即剂量产生的浓度与剂量成正比，药物的消除速度与浓度成正比，并且受试者之间的变异性较低，这意味着相同剂量的药物不会在不同个体的药理反应中产生很大差异。一项快速进食的I期研究（有食物和没有食物）证明，食物会导致Piclidenoson吸收减弱；因此，在我们的试验中，Piclidenoson被用于空腹患者。另一项关于4.0毫克（C）的吸收、代谢、排泄和质量平衡的I期研究¹⁴）在六名健康男性受试者中进行了Piclidenoson，并证明Piclidenoson在该组中通常具有良好的耐受性。

 

 

根据I期临床研究的结果，初始II期临床试验的上限为每天两次4.0毫克，即BID。

 

此外，为了准备Piclidenoson的III期研究，在注册上市批准之前确定人体的心脏安全性，我们进行了一项心脏动力学试验，这是一项安慰剂对照的交叉研究，使用精确的方法来确定Piclidenoson对健康志愿者心电图的影响。该试验的主要目的是评估Piclidenoson是否导致心脏复极延迟，表现为心电图QT间期的延长。药物引起的心脏复极延迟产生了一个电生理环境，可导致室性心律失常的发展。在这项研究中，Piclidenoson剂量比我们注册指导的临床试验中预期使用的最高剂量高出3倍。试验结果表明，我们预测的最高Piclidenoson剂量没有临床显著的不良心电图效应。

 

Piclidenoson的II期、II/III期和III期临床研究

 

Piclidenoson已完成11项II期研究、1项II/III期研究和3项III期研究，涉及银屑病、类风湿性关节炎、青光眼和干眼症等不同临床适应症，涉及约1700名患者。这些研究表明，Piclidenoson在高达4.0毫克BID的剂量下具有良好的安全性，最长可达48周。在这些研究中，我们没有观察到Piclidenoson与不良事件之间的剂量-反应关系。此外，我们在生命体征、心电图、血液化学或血液学方面没有观察到任何临床上显著的变化。此外，在已完成或正在进行的第三阶段类风湿性关节炎和银屑病试验中，没有观察到新出现的安全信号。

 

2022年6月，我们公布了Piclidenoson治疗中度至重度银屑病的III期COMFORT研究的正面顶线结果，其中Piclidenoson达到了主要终点。此前，Piclidenoson作为一种独立疗法在DES的II期临床研究中达到了主要终点；然而，Piclidenoson治疗DES的III期研究未能达到主要终点。在类风湿性关节炎的IIa期临床研究中，我们观察到了使用Piclidenoson作为独立药物的积极数据。在这项研究中，我们还观察到治疗前的A3AR表达与患者对Piclidenoson的反应之间存在显著的直接相关性。然而，我们在这项研究中没有完全达到主要终点，因为我们没有观察到Piclidenoson和安慰剂（在本研究中，Piclidenoson为0.1毫克）之间的反应有显著差异。此外，在类风湿性关节炎的两个IIb期研究利用Piclidenoson联合MTX，也未能达到主要终点。基于这些数据，我们认为类风湿性关节炎IIb期研究的失败可能是由于MTX治疗患者的A3AR表达低。2013年12月，在A3AR表达水平超过一定阈值的患者中，Piclidenoson的IIb期作为独立治疗达到了类风湿性关节炎的主要终点。Piclidenoson已在II期试验中进行测试，以确定剂量和活性（首先是口服胶囊，然后是1.0、2.0和4.0毫克Piclidenoson BID配方的片剂）在银屑病（中度至重度斑块状银屑病）、类风湿关节炎和DES（中度至重度）中的作用。Piclidenoson治疗银屑病的II/III期研究没有达到其主要终点，尽管来自对II/III期研究的进一步分析的积极数据表明Piclidenoson是一种潜在的中重度银屑病患者的全身疗法。此外，Piclidenoson治疗青光眼的II期研究显示，在降低眼压的主要终点方面，Piclidenoson治疗组和安慰剂组之间没有统计学上的显著差异。

 

银屑病：使用Piclidenoson治疗银屑病的基本原理源于我们的临床前药理学研究，表明Piclidenoson通过抑制炎性细胞因子，包括在银屑病发病机制中起主要作用的TNF-α，作为抗炎剂。此外，A3AR在银屑病患者的组织和PBMC中过度表达。

 

 

我们在10个欧洲和以色列医疗中心完成了一项探索性II期试验，涉及76名患者。这项研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的研究，包括四组分别为1.0、2.0和4.0毫克的Piclidenoson和安慰剂，为期12周。研究的目标是口服Piclidenoson每日剂量对中度至重度斑块型银屑病患者的疗效和安全性，疗效终点是银屑病区域敏感性指数得分（PASI得分）和医生全球评估得分（PGA得分）的改善。我们得出结论，Piclidenoson达到了这些疗效终点，在改善这些患者的疾病表现方面具有良好的耐受性和有效性。接受2.0mg Piclidenoson BID的患者组在12周的研究过程中显示出PGA和PASI评分的逐渐改善。对第12周PASI评分相对于基线的平均变化进行的分析显示，2.0mg Piclidenoson BID治疗组和安慰剂组之间存在统计学上的显著差异（p < 0.001与基线相比，p = 0.031与安慰剂相比）。PGA评分分析显示，接受2.0mg Piclidenoson BID治疗的患者中，23.5%的患者得分为0或1，而安慰剂组为0%（p < 0.05）。该研究还证明了PASI和PGA患者的线性改善。见图2。研究期间未发现与药物有关的严重不良事件。

 

 

图2：PGA和PASI对银屑病的疗效分析

 

以下是一名上背部和下背部斑块型银屑病患者的代表性照片，该患者接受了2.0mg Piclidenoson BID治疗，包括基线和第12周。

 

 

 

使用2.0mg CF101治疗的患者的基线与第12周的比较

 

2015年2月，我们完成了一项II/III期随机、双盲、安慰剂对照、剂量发现研究，研究了每日口服Piclidenoson在中度至重度斑块状银屑病患者中的疗效和安全性。该临床试验在美国、欧洲和以色列的17个临床中心招募了326名患者，其中103名患者被纳入第一个研究队列并接受了6个月的治疗，223名患者被纳入第二个研究队列并接受了8个月的治疗。第一个研究队列由三组患者组成，分别接受1.0毫克Piclidenoson、2.0毫克Piclidenoson和安慰剂。12周后，所有接受安慰剂的患者均改用1.0mg或2.0mg Piclidenoson。基于对在试验中完成24周治疗的前103名患者的积极的安全性和有效性中期分析，我们决定继续进行第二阶段研究的患者入组，并修改研究方案，将Piclidenoson 2.0 mg BID和安慰剂给药延长32周。在各种标准银屑病评估参数中，包括PASI75和PGA评分，观察到Piclidenoson 2.0 mg BID剂量相对于安慰剂的积极临床效果，在24周的治疗期内反应稳定累积。

 

2015年3月，我们宣布该研究未达到其主要终点，即治疗12周后PASI75评分相对于安慰剂有统计学意义的改善。对整个研究期间的进一步分析显示，在使用Piclidenoson治疗32周时，33%的患者达到PASI 75，而PASI评分的平均改善百分比为57%（p < 0.001）。在第16至32周，这是一个具有统计学意义的累积和线性改善。最重要的是，在研究的第32周，20%的研究患者达到了PASI 90，这一结果表明，皮肤损伤的清除率达到了90%。PASI90是衡量银屑病治疗反应的最严格和最难达到的临床终点之一。此外，PASI90子集分析进一步表明，与之前接受过全身药物治疗的患者相比，之前未接受过全身银屑病治疗的患者的Piclidenoson反应率更高且显著（p = 0.026），为27%。我们认为，这提供了一个机会，Piclidenoson可以被开发为一种一线全身疗法，用于中度-重度银屑病患者和由于安全问题而不想接受目前全身药物治疗的患者。

 

 

 

图3：Piclidenoson对32周治疗期间PASI评分的线性影响

 

2022年6月，我们公布了Piclidenoson治疗中度至重度银屑病的III期COMFORT研究的正面顶线结果，其中Piclidenoson达到了主要终点。该试验是一项III期随机、双盲、安慰剂和主动对照研究，目的是研究每日口服Piclidenoson（CF101）在中度至重度斑块状银屑病患者中的疗效和安全性。本研究的主要目的是评估口服Piclidenoson 2毫克或3毫克每日两次（BID）在中度至重度斑块状银屑病患者中的疗效，与安慰剂相比，这取决于在第16周达到PASI评分反应≥ 75%（PASI 75）的受试者比例（优越性）；并评估口服Piclidenoson在该患者群体中的安全性。本研究的次要目标是评估口服Piclidenoson 2 mg或3 mg BID与安慰剂的疗效，这取决于在第16周达到PASI 50、医师总体评估（PGA）评分为0或1、银屑病残疾指数（PDI）改善的受试者比例（优越性）；评估口服Piclidenoson 2 mg或3 mg BID与Otezla（apremilast）的疗效，这取决于达到PASI 75、PGA评分为0或1、PASI 50的受试者比例，以及在第16周和第32周改善PDI（非劣效性）；并评估Piclidenoson在延长至48周治疗期间的疗效和安全性数据。

 

研究数据显示，患者每日两次口服Piclidenoson 2毫克或3毫克，具有临床等效的疗效反应。在第16周，接受Piclidenoson 3mg治疗的患者与安慰剂相比表现出统计学上的显著改善，通过PASI 75反应（代表银屑病严重程度降低75%）来衡量：Piclidenoson 3mg：9.7%与安慰剂：2.6%（P < 0.04）。在第32周，Piclidenoson与活性对照药物Otezla比较的次要终点参数显示，PASI75（分别为17%对26.2%）和PASI50（分别为34.1%对49.5%）较低，但Piclidenoson在银屑病残疾指数（PDI）中优于Otezla（分别为20.5%对10.3%，P < 0.05）。在研究期间，患者对Piclidenoson的反应呈线性增加，在第48周，90%的患者达到PASI50,10%的患者达到PASI90,60%的患者PDI改善。Piclidenoson的安全性优于安慰剂治疗的患者，与Otezla相比，显示出更好的安全性。

 

对研究数据的进一步分析表明，Piclidenoson的耐受性显著优于Otezla，因为Piclidenoson的GI相关不良事件为1%，Otezla为6%，Piclidenoson为0.7%，Otezla为9.9%，安慰剂为3.3%。Otezla与Piclidenoson的停药率明显更高。在达到PASI 75应答的次要终点（第32周，在整个患者群体中，Piclidenoson低于Otezla；然而，在对基线时PASI > 25（更严重的银屑病）的患者进行的亚组分析中，Piclidenoson与Otezla的应答相当。

 

 

COMFORT是EMA药物批准所需的两项关键研究中的第一项。2023年1月，我们向EMA提交了Piclidenoson治疗中度至重度银屑病的市场注册计划，预计随后将向FDA提交申请。EMA和FDA的注册计划包括COMFORT研究的最终疗效和安全性结果，以及我们计划中的III期关键试验的方案，以及来自监管机构的注册建议请求。目前的化学、制造和控制（CMC）、非临床数据和人体药代动力学数据也包括在内。

 

类风湿性关节炎：我们之前在74名类风湿性关节炎患者中进行了一项IIa期盲剂量研究，随机接受Piclidenoson单药治疗，剂量为0.1mg、1.0mg和4.0mg三种剂量之一。主要疗效终点是第12周的ACR20反应，这是美国风湿病学会确定的反映炎症参数改善20%的标准。研究数据显示，在1.0毫克组中，最大反应率为55.6%的ACR20,33.3%的ACR50改善了50%，11.5%的ACR70改善了70%。Piclidenoson给药BID 12周可改善类风湿性关节炎的体征和症状，且耐受性良好。

 

随后，用Piclidenoson联合MTX进行了两项IIb期研究。研究方案为多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组和剂量测定，以确定活动性类风湿性关节炎患者每日口服Piclidenoson和每周MTX的安全性和有效性。两项研究的目标都是改善ACR20、ACR50、ACR70和DAS28或28关节的疾病活动评分、EULAR或欧洲抗风湿病联盟的反应标准，以及积极的安全性。试验的主要终点均为ACR20。第一个IIb期试验表明，联合治疗具有极好的安全性，但Piclidenoson和MTX治疗的类风湿性关节炎组和单纯MTX治疗的组（安慰剂组）之间没有观察到显著的ACR20反应。但联合治疗组的ACR50、ACR70和EULAR良好值均高于MTX安慰剂组。该研究还表明，1.0毫克的Piclidenoson剂量是最有利的剂量，即与MTX安慰剂组相比，该剂量产生的ACR50和EULAR良好值最高。本研究中最常报告的不良事件包括恶心、头晕、头痛以及常见的细菌和病毒感染和感染。在我们的临床谘询委员会于二零零七年十月作出决定后，又启动了一项IIb期研究。这项研究是在欧洲和以色列的医疗中心进行的，包括230名接受药物口服BID（0.1和1.0毫克Piclidenoson片剂加MTX与安慰剂，单独使用MTX）治疗12周的患者。2009年4月30日，我们公布了IIb期研究的初步结果，这些结果后来被确认为最终结果，也表明该研究的目标没有实现。本研究中最常报告的不良事件包括恶心、肌痛和头晕。两项IIb期研究未能达到ACR20的主要终点。对三项类风湿关节炎临床研究的交叉研究分析显示，在第一个IIa期研究中，Piclidenoson作为一种独立药物给药，在Piclidenoson治疗之前，A3AR在患者的PBMC中过度表达，而A3AR在IIb期患者群体中没有过度表达。我们认为，基于上述数据，A3AR在基线时的过度表达与患者对Piclidenoson的反应之间可能存在直接且具有统计学意义的相关性，因此Piclidenoson应作为一种单独的药物给药，而不是与MTX联合使用。此外，治疗前的A3AR表达水平与患者对药物的反应之间的相关性表明，A3AR可能是一种预测性生物标志物，需要在Piclidenoson治疗前进行分析。

 

基于两项IIb期研究的结果，我们进行了一项额外的IIb期临床研究，Piclidenoson作为一种独立的单一疗法，而不是与MTX联合使用。该试验是一项为期12周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究，涉及79名患者，目的是确定Piclidenoson在活动性类风湿性关节炎和PBMC中A3AR基线表达水平升高的患者中每日口服的安全性和有效性。入组的患者有较高的基线A3AR生物标志物表达（以高于预定年龄匹配标准的1.5倍确定）。这一选择标准是根据之前IIa期和IIb期类风湿性关节炎研究的结果做出的，这些研究显示A3AR在基线时的表达与患者对药物的反应呈正相关，这可能使A3AR表达成为一种预测性生物标志物。本研究的主要目的是确定口服Piclidenoson作为一种独立的治疗方法每日给药12周对活动性类风湿性关节炎患者的疗效，与安慰剂治疗相比，患者的PBMC中A3AR的基线表达水平升高，并评估在试验情况下每日口服Piclidenoson的安全性。2013年12月，我们公布了Piclidenoson达到所有主要疗效终点的研究结果，表明在减轻类风湿性关节炎症状和体征方面，Piclidenoson优于安慰剂。Piclidenoson的ACR20应答率为49%，而安慰剂为25%（p = 0.035），Piclidenoson的ACR50应答率为19%，而安慰剂为9%，Piclidenoson的ACR70应答率为11%，而安慰剂为3%。与我们在先前报道的Piclidenoson银屑病试验中的观察结果相似，类风湿性关节炎患者的反应是随着时间的推移而累积的，这表明Piclidenoson具有一致的抗炎作用。此外，在使用Piclidenoson治疗的类风湿关节炎患者中，有一半显示出具有临床意义的改善。Piclidenoson的耐受性非常好，没有显示出免疫抑制的证据，并且在研究期间没有出现严重的治疗出现的不良事件。对16名既往未接受过全身治疗的患者进行的亚组分析显示，反应显著增加，ACR20为75%，ACR50为50%，ACR70为50%。见图7。我们认为这可能与以下事实有关：在这个患者群体中有一个完整的受体表达，因为他们之前没有接受过任何全身性药物治疗。

 

 

2017年底，我们启动了Piclidenoson的关键ACRobat III期试验，以评估Piclidenoson作为MTX的一线治疗和替代。该试验是一项随机、双盲、主动和安慰剂对照的平行组研究，在欧洲、以色列和加拿大的大约500名患者中进行。与MTX相比，Piclidenoson治疗12周后，ACRobat的主要终点是较低的疾病活动。Piclidenoson，1.0毫克和2.0毫克，即安慰剂，每天给药两次，MTX或安慰剂每周给药一次。次要终点包括第24周的疾病活动缓解、ACR20/50/70应答率、欧洲抗风湿病联盟的良好和中等应答率以及相对于基线的疾病活动和ACR应答率的变化。研究总持续时间为24周，以便提供更多关于长期疗效和安全性的数据。2020年10月，一个进行中期分析的独立数据监测委员会建议不继续进行这项研究。随后，我们对中期结果进行了详细分析，结果表明，尽管Piclidenoson的疗效显著优于安慰剂，但该研究没有达到主要终点，即与比较剂甲氨蝶呤相比，非劣效性。因此，我们决定停止开发治疗类风湿性关节炎的Piclidenoson，以专注于其他适应症。

 

Piclidenoson的其他发展

 

外用Piclidenoson

 

2022年4月，我们宣布我们正在开发一种局部银屑病治疗与Piclidenoson。在临床前模型中，咪喹莫特引起的皮肤银屑病，每天用局部皮克利地松治疗可显着抑制这种疾病，PASI是根据对红斑、厚度、脱屑和皮肤损伤评分的观察计算得出的。

 

骨关节炎

 

根据关节炎基金会，骨关节炎，或OA，是最常见的关节炎疾病。目前，缺乏治疗OA患者的有效药物。Piclidenoson在实验动物模型中对OA的治疗具有显著的抗炎作用。我们尚未提交这一适应症的IND申请，因为Piclidenoson治疗OA目前尚未在美国进行临床试验，近期也没有这样做的计划。

 

2019年11月，我们宣布美国专利商标局向我们颁发了Piclidenoson的专利# 10,265，337，标题为“A3腺苷受体激动剂在骨关节炎治疗中的应用”，用于治疗哺乳动物的骨关节炎。我们正在评估与动物保健国际医药市场公司的潜在合作伙伴关系，这些公司可能会为伴侣动物市场授权和开发Piclidenoson，这是一个规模庞大且快速增长的全球市场。

 

2021年6月，我们与总部位于法国的兽医生物技术公司Vetbiolix签署了一项开发和商业化协议，以开发Piclidenoson，用于治疗包括狗和猫在内的伴侣动物的骨关节炎。2022年期间，Vetbiolix完成了在狗身上的剂量范围药代动力学（PK）研究，并确定了一项计划中的欧洲多中心临床研究的最佳疗效和安全剂量。Piclidenoson耐受性良好，PK数据与剂量成正比。还进行了临床前研究，显示Piclidenoson具有非常有利的安全性。基于这些数据，Vetbiolix为患有骨关节炎的狗设计了一项欧洲多中心临床研究方案，该方案已获得伦理委员会的批准。

 

 

Namodenoson（CF102）

 

Namodenoson是我们的第二个候选药物，目前正在开发用于治疗HCC、丙型肝炎病毒或HCV，或NAFLD，即NASH的前体。Namodenoson也是一个小的，口服生物可利用的分子，和A3AR激动剂，具有高亲和力和选择性的A3AR。与邻近正常肝组织的表达相比，A3AR在HCC患者的肿瘤组织中表达过多，并且在患者的PBMC中也有过多表达。A3AR在患者肿瘤细胞和PBMC中的过度表达归因于某些A3AR转录因子的高表达。Namodenoson与A3AR的结合导致某些A3AR转录因子的下调，或细胞成分的数量减少，例如细胞表面的受体数量。我们的研究表明，这种下调导致HCC细胞凋亡。在我们的临床前和临床研究中，Namodenoson证明了抗癌、抗病毒和肝脏保护作用。因此，我们认为Namodenoson可用于治疗多种肿瘤和肝脏相关疾病和病毒。

 

2012年2月，FDA授予Namodenoson治疗肝癌的活性部分，即药物中负责药物物质的生理或药理作用的部分，孤儿药地位。随后，2015年10月，EMA授予Namodenoson治疗肝癌的孤儿药资格。

 

孤儿药认定是药品审批和销售的特殊认定。这一特殊称号授予那些为独特人群以及不可治愈和相对罕见的疾病开发特定药物的公司。FDA孤儿药认定计划为药物和生物制剂提供孤儿地位，这些药物和生物制剂的目的是安全有效地治疗、诊断或预防罕见疾病或病症，这些疾病或病症在美国和欧盟影响不到20万人，每1万人中不超过5人。孤儿药认定使公司能够实现由于药物研发的经济性而可能无法实现的医学突破，因为这种地位减轻了审批的一些监管负担，包括对疗效、安全性和稳定性的统计要求，以努力保持发展势头。孤儿药的指定还导致额外的销售专营权，并可能导致某些财政奖励。

 

2015年9月，FDA授予Namodenoson作为二线治疗药物的快速通道资格，以提高之前接受过Nexavar（索拉非尼）治疗的晚期HCC患者的生存率。Fast Track旨在更早地为患者提供满足未满足需求的重要新药，预计将加快Namodenoson的开发。获得快速通道认定的药物受益于与FDA更频繁的会面和沟通，以审查药物的开发计划，以支持批准。它还使我们能够在数据可得时滚动提交NDA的部分内容，以供审查。

 

以色列卫生部此前已批准Namodenoson用于肝癌。

 

以下是对Namodenoson已经经历或正在经历或正在准备进行临床试验的疾病的一般描述。

 

HCC：HCC是一种肿瘤疾病，其特征是在肝脏表面或内部生长的恶性肿瘤。这种类型的肿瘤对化疗和其他抗癌药物是难治的。和其他癌症一样，当细胞机制发生突变，导致细胞以更高的速度复制和/或导致细胞避免凋亡时，就会发生肝癌。乙型肝炎和/或丙型肝炎的慢性感染可以通过反复导致人体自身的免疫系统攻击肝细胞来帮助肝癌的发展，其中一些肝细胞是被病毒感染的。虽然这种持续的损伤周期接着修复可能导致修复过程中的错误，进而导致致癌，但这一假设目前更适用于HCV。慢性HCV通过肝硬化引起HCC。然而，在慢性乙型肝炎中，病毒融入受感染的细胞可直接诱导非肝硬化的肝脏发展为肝癌。或者，反复食用大量乙醇也会产生类似的效果。

 

丙型肝炎：HCV是一种主要影响肝脏的传染病，由丙型肝炎病毒引起。感染通常是无症状的，但慢性感染可导致肝脏瘢痕形成，最终导致肝硬化和慢性肝病，肝硬化通常在多年后才显现。这种病毒也增加了肝癌的发展机会。在某些情况下，肝硬化患者会出现肝功能衰竭、肝癌或危及生命的食管和胃静脉曲张，或扩张的粘膜下静脉，这可能会危及生命。HCV主要通过血液接触传播，通常与静脉注射药物、消毒不良的医疗设备、输血和勃起性交有关。

 

 

NAFLD/NASH：NASH，也叫“脂肪肝”，是指脂肪在肝脏内堆积，引起炎症的情况。在出现炎症之前，这种疾病被简单地称为NAFLD，这是美国最常见的肝病形式。巨球状脂肪在肝脏内的积累会引起氧化应激，从而降低肝脏的效率，并可能导致肝脏酶，如丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶的增加。肝脏效率的丧失和氧化应激导致炎症、肝细胞膨胀和NASH的发展。长期炎症会导致肝硬化（瘢痕组织）、肝衰竭或肝癌。目前没有批准用于治疗NASH的药物。

 

Namodenoson临床前研究

 

在临床前的药理学研究中，Namodenoson通过诱导肿瘤细胞凋亡来抑制HCC的生长。此外，与领先的病毒学实验室合作，我们观察到Namodenoson通过下调病毒蛋白抑制HCV的病毒复制。这两项发现为进一步探索这种治疗肝癌的药物的开发提供了基础。

 

我们进行了几项临床前研究，证明了强大的抗炎、抗纤维化和抗脂肪损害作用，支持Namodenoson用于NAFLD/NASH适应症的开发。此外，结果表明Namodenoson具有很好的耐受性。

 

在临床前研究中，我们评估了Namodenoson的毒性、稳定性、代谢和其他安全参数，其剂量远高于我们目前在Namodenoson临床试验中给予人类的剂量。

 

在临床前研究中，Namodenoson揭示了其作为抗NAFLD/NASH药物的能力，数据显示如下：

 

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在STAM模型中，Namodenoson显著降低了非酒精性脂肪肝（NAFLd）活性评分NAS，显示出抗炎和抗脂肪损害的效果。

 

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在四氯化碳（ccl4）模型中，Namodenoson将丙氨酸氨基转移酶（ALT）逆转至正常值，并显著改善肝脏炎症和纤维化，以及脂联素和瘦素水平。

 

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Namodenoson作用机制导致ccl4模型小鼠和LX2 HScs肝提取物中Wnt/β-catenin通路的失调，表现为磷酸肌醇3-激酶（PI3K）、NF-κ B的表达降低。

 

Namodenoson的临床研究

 

下文讨论的信息基于Can-Fite与Namodenoson进行的各种研究，包括对肿瘤和肝脏相关疾病和病毒患者的临床研究。

 

I期临床研究

 

Namodenoson完成了一项I期双盲、随机、安慰剂对照、递增单剂量试验，以评估健康志愿者口服Namodenoson的安全性、耐受性和药代动力学。这项研究是在美国以开放的IND方式进行的。Namodenoson被发现是安全和耐受性良好的，半衰期为12小时。见图8。

 

 

 

 

图8：口服Namodenoson的半衰期-I期临床研究

 

I/II期和II期临床研究

 

肝癌

 

Namodenoson在以色列完成了两项I/II期研究，一项针对HCC患者，另一项针对HCV患者。HCC I/II期研究是一项开放标签、剂量递增的研究，评估口服Namodenoson在晚期HCC患者中的安全性、耐受性、药动学和药效学。该研究的主要目的是确定晚期肝癌患者口服Namodenoson的安全性和耐受性、剂量限制性毒性、最大耐受剂量和推荐的II期剂量，并评估Namodenoson在这些患者中的重复剂量药代动力学行为。次要目标是记录Namodenoson在HCC患者中观察到的任何治疗效果，并评估作为生物标志物的PBMC和A3AR在基线表达之间的关系，以及Namodenoson在HCC患者中的作用。该研究包括18名患者，其中9人也是HCV携带者。Namodenoson的初始剂量为1.0毫克BID，计划在随后的队列中增加剂量至5.0和25.0毫克BID。这项I/II期研究实现了其目标，显示了Namodenoson的良好安全性，或与安慰剂在观察到的和患者指示的副作用方面没有实质性差异，以及线性药代动力学药物特征，在任何剂量水平上都没有剂量限制性毒性。本研究中患者的中位总生存时间为7.8个月，这是令人鼓舞的数据，因为（i）该研究中67%的患者群体之前在Onyx Pharmaceuticals和拜耳生产的Nexavar上取得了进展，而Namodenoson是这些患者的二线疗法，以及（ii）28%的患者群体是Child-Pugh B类患者（在Child Pugh慢性肝病评分系统上被归类为肝功能明显受损的患者），其总生存时间通常为3.5-5.5个月。因此，我们也可以考虑将Namodenoson作为一种药物来开发，用于该患者亚群的Child-Pugh B类患者。Namodenoson对至少在六个月内接受治疗的12名患者的常规肝功能测量没有不良影响。这些发现与我们的临床前Namodenoson数据一致，后者证明了在肝脏炎症的实验模型中对正常肝脏组织的保护作用。因此，Namodenoson可能是一种更安全的替代肝硬化和/或肝功能不全的患者。该研究还表明，A3AR在基线时的表达与患者对Namodenoson的反应之间存在直接关系，表明A3AR是一种预测性生物标志物。我们还观察到九名HCV携带者中有七名的病毒载量下降。最常见的不良反应包括食欲不振、腹水、恶心、腹泻、便秘和疼痛。然而，许多这类事件预计将发生在晚期肝癌患者群体中。最常报告的药物相关不良事件包括腹泻、疲劳、食欲不振、疼痛和虚弱。

 

 

我们的第二个I/II期研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增的研究，评估了32名慢性HCV基因型1的受试者口服Namodenoson的安全性、耐受性、生物活性和药代动力学。符合条件的受试者按3：1的比例（每组8名受试者）接受QD或BID治疗（1.0、5.0和25.0毫克Namodenoson），持续15天，口服Namodenoson或安慰剂。剂量增加发生在四个连续队列中。该研究的主要目的是确定口服Namodenoson在慢性HCV基因型1患者中的安全性和耐受性，评估Namodenoson治疗15天期间对HCV负荷的影响，并评估Namodenoson在该试验条件下的重复剂量药代动力学行为。该试验的第二个目的是对基线PBMC中的A3AR与Namodenoson对该研究患者的临床影响之间的关系进行探索性评估。在并行的HCC研究中观察到接受Namodenoson治疗的HCV患者的HCV负荷下降，以及Namodenoson的良好安全性，我们获得了以色列机构审查委员会的批准，将HCV患者的I/II期治疗期延长至四个月，剂量为1.0毫克，而不是安慰剂。这项I/II期HCV研究的结果显示了良好的安全性和线性药动学药物特征，然而，没有观察到病毒载量的显著下降。尽管如此，我们在平行的HCC研究中确实观察到，在9名HCC和HCV患者中，有7名患者的病毒载量下降，而且这7名患者接受的Namodenoson剂量高于仅对基因型为1型的慢性HCV患者的剂量，而不是HCC，这可能解释了结果的差异。最常见的不良反应包括食欲不振、腹水、恶心、腹泻、便秘和疼痛。然而，许多这类事件预计将发生在晚期HCV患者群体中。最常报告的药物相关不良事件包括腹泻、疲劳、食欲不振、疼痛和虚弱。

 

2019年，我们完成了一项针对肝癌患者的II期研究。2013年1月，作为这项研究的准备工作的一部分，我们宣布，我们认为即将进行的研究的最佳药物剂量是Namodenoson 25.0毫克。在之前的I/II期研究中，这一剂量被发现是测试的三种剂量（1.0毫克、5.0毫克和25.0毫克）中最有效的剂量。我们提交了一项专利申请，保护这种最佳剂量的Namodenoson治疗肝癌。一份概述I/II期研究结果的出版物发表在领先的肿瘤学科学期刊《肿瘤学家》上。我们还强调，一名患者已经接受Namodenoson治疗超过五年。

 

II期研究是在美国、欧洲和以色列进行的一项随机、双盲、安慰剂对照试验，目的是评估Namodenoson作为一种二线治疗晚期肝癌的疗效和安全性。根据肝硬化的严重程度，肝硬化患者的晚期HCC分为三个亚类，首先是Child Pugh A或CPA，主要用Nexavar治疗，然后发展为Child Pugh B或CPB，以及Child Pugh C或CPC，目前市场上还没有证明其疗效的药物。在本研究中，我们仅对CPB期肝癌患者进行了研究，并将CBP期患者进一步分为三个严重程度增加的类别，即CPB7、CPB8和CPB9。这些患者已经失败了一线Nexavar，并接受Namodenoson（25mg）或安慰剂作为二线治疗，每天两次，使用2：1随机分组。该研究的主要终点是中位总生存期。次要终点包括无进展生存期、部分缓解和疾病控制率。2014年3月，该研究方案在以色列拉宾医疗中心获得了IRB的批准。2014年12月，我们在该研究的以色列站点为第一位患者给药。2017年第三季度，我们宣布完成了所有78名患者的入组和随机化，并于2019年3月公布了顶线结果。

 

虽然该研究没有达到全人群总生存期的主要终点（n = 78），但在CPB7的最大研究亚群（n = 56）和全人群的次级终点（包括CT或MRI测量的客观反应）中发现了总生存期的优越性。研究结果如下：（i）对于整个人群（n = 78），Namodenoson的中位总生存期为4.1个月，而安慰剂为4.3个月（HR：0.82）；（ii）对CPB7患者（n = 56）的预先计划的亚群分析显示，Namodenoson治疗组（n = 34）的中位总生存期为6.8个月，而安慰剂（n = 22）为4.3个月[ HR：0.77（95% CI 0.49-1.40）]；同样，对于这一亚组患者，Namodenoson治疗组的无进展生存期为3.5个月，而安慰剂组为1.9个月（HR：0.87）；（iv）CPB7治疗组的1年生存期为44%，而服用安慰剂的患者为18%（p = 0.028）；（v）CT或MRI测量的整个患者群体的客观反应表明，Namodenoson治疗组的9%达到部分反应，而安慰剂组为0%，（vi）与之前完成的临床试验的安全性结果一致，Namodenoson总体耐受性良好，没有接受治疗的患者因毒性而被撤回治疗，也没有与治疗相关的死亡案例，（vii）在治疗四个月后，Namodenoson组的疾病控制率为18.0%，而安慰剂组为7.1%（p = 0.013），（viii）接受Namodenoson治疗的患者中有32.0%完成了至少12个月的治疗，而接受安慰剂治疗的患者中有14.3%（p = 0.058），（vii）截至2019年3月27日，Namodenoson组的两名患者在治疗30个月后仍在继续；这些患者将继续接受Namodenoson治疗，（ix）所有9名CBP9肝硬化患者（试验允许的最严重级别）被随机分配到Namodenoson治疗组（OS = 3.5个月），这一事实扭曲了整个人口的结果。使用各种人口统计学和基线疾病特征，如性别、性能状态和肝癌疾病状态的亚组分析表明，Namodenoson相对于安慰剂的总体生存优势在绝大多数亚组中持续存在。

 

 

一篇题为《Namodenoson in Advanced Hepatocellular Carcinoma and Child-Pugh B Cirrhosis：Randomized Placebo-Control Clinical Trial》的论文发表在了同行评审期刊Cancers上，与II期HCC试验有关。

 

2021年2月，我们宣布两名患者在开放标签延长近四年后继续接受我们的HCC II期研究的Namodenoson治疗。其他发现显示腹水消失，肝功能正常，生活质量良好。在一位病人稳定的疾病已记录与消失的腹膜癌。Namodenoson继续表现出良好的安全性，耐受性良好，没有报告严重不良事件。此外，在2021年12月，我们报道了在开放标签扩展下接受治疗的最后一名患者经历了完全的反应，并且治疗正在进行中，该计划于2022年8月在罗马尼亚建立。在Namodenoson的治疗下，我们报告患者存活了六年，在这段时间里，治疗的临床益处包括腹水消失，肝功能正常，以及腹膜癌病的消失，从而完全清除所有的癌变。

 

2019年10月，我们与FDA就Namodenoson治疗HCC的II期研究举行了II期会议。会议的目的是与FDA一起审查II期研究数据，并向监管机构提交我们提议的III期研究设计。FDA同意我们提议的关键III期试验设计，以支持NDA的提交和批准。随后在2020年6月，我们结束了与EMA科学咨询工作组的会议，讨论我们计划的第三阶段研究。根据FDA和EMA的意见，我们计划开展Namodenoson的III期、随机、双盲、安慰剂对照试验，该试验将在全球多个中心招募约450名HCC和CPB7肝硬化患者。患者将被随机分配到口服治疗，Namodenoson 25毫克或匹配的安慰剂给予每日两次。该试验的主要疗效终点是总生存期（OS），这是基于在II期HCC和CPB7肝硬化患者中观察到的良好OS反应。将评估其他肿瘤学试验的疗效结果，如肿瘤影像学反应率和中位无进展生存期，以及标准安全参数。该研究旨在支持在美国提交的NDA申请，以及在欧洲提交的营销授权申请，即MAA。第三阶段的研究目前已开始招生。

 

2019年11月，我们在以色列启动了一项同情使用Namodenoson治疗肝癌的计划，这是最常见的肝癌形式。我们的同情使用计划已经注册并继续治疗病人。该项目由Salomon Stemmer博士负责实施，该项目使未参加我们临床研究的肝癌患者能够接受Namodenoson治疗，Salomon Stemmer博士是该公司先前II期肝癌研究的首席研究员，也是以色列拉宾医学中心肿瘤研究所的教授。2022年8月，Namodenoson被批准在罗马尼亚用于同情。

 

NAFLD/NASH

 

我们进行了一项II期双盲、安慰剂对照、剂量发现的疗效和安全性研究，在以色列的三个临床中心招募了60名NAFLD患者，包括耶路撒冷的哈大沙医疗中心、Petach Tikva的拉宾医疗中心和拿撒勒的圣家医院；Rifaat Safadi教授担任首席研究员。有活动性炎症证据的患者每天两次接受12.5毫克（n = 21）或25毫克（n = 19）口服Namodenoson与安慰剂（n = 20）的治疗。患者接受了12周的治疗，随访至第16周。该研究的终点包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）的血液水平、肝脏脂肪百分比、肝脏硬度、血清脂联素、瘦素和患者体重减轻。2020年4月，我们公布了顶线数据，2020年6月，我们公布了最终数据分析。总体而言，数据表明，25毫克剂量的Namodenoson在所有疗效测量中产生了具有统计学意义的结果，同时具有很强的安全性和良好的耐受性。

 

 

发现具有治疗意义的积极数据和趋势如下：

 

抗炎作用：Namodenoson显著降低了两种肝脏酶，AST和ALT，这两种酶在受损的肝脏中升高，并增加了抗炎细胞因子脂联素，已知它也是一种抗纤维化因子。血清脂联素水平在25mg剂量组增加了220ng/mL，在12.5mg剂量组增加了539ng/mL（p = 0.03）。脂联素是一种具有强大抗炎和抗纤维化作用的细胞因子，在NAFLD/NASH试验中被用作生物标志物。此外，与安慰剂相比，观察到剂量反应降低，表明肝脏炎症减轻：（i）在随访时达到ALT正常化的患者中，25mg剂量为36.8%，而安慰剂为10%（p = 0.038）。在12.5毫克的剂量中，有23.8%在随访时被记录下来，（ii）ALT相对于基线（CFB）的变化和相对于基线（PCFB）的百分比变化-在25毫克的组中，CFB比安慰剂（分别为1.7 U/L，3.0%）减少了15.4 U/L（p = 0.066），PCFB减少了22%（p = 0.079）；在12.5毫克的组中，CFB减少了10.4 U/L，PCFB减少了8.2%；（iii）AST CFB和PCFB-在25毫克的组中，CFB比安慰剂减少了8.1 U/L（p = 0.03），PCFB减少了17.9%（p = 0.05）（分别增加了0.3 U/L，减少了1.3%）。在12.5毫克组中，CFB减少了7.4 U/L，PCFB减少了8.1%。

 

肝脏脂肪变性的减少：在Namodenoson 25mg治疗组中，脂肪变性评分高的患者比例从37.5%下降到13.3%，而在安慰剂治疗组中，脂肪变性评分高的患者比例从37.5%下降到35.3%，p = 0.08。通过FibroScan的控制性衰减参数（CAP）测量来评估脂肪变性，FibroScan是肝脏脂肪变性的非侵入性标志物。

 

NASH-所有病例均已解决：25%随机纳入Namodenoson 25 mg给药组的患者在基线时有NASH，而安慰剂组则为零，后者包括在基线时无NASH的NAFLD患者。在治疗12周后，所有NASH病例在接受25毫克Namodenoson治疗的患者中都得到了解决，而在占该人群5%的安慰剂组中出现的新的NASH，p < 0.009。通过FibroScan-AST（FAST）评分（NASH的非侵入性标志物）评估NASH，这是一种严重的NAFLD（相当于NAS ≥ 4，F ≥ 2的活检结果），通过FibroScan弹性成像、CAP和血清AST测量。

 

体重下降：25毫克和12.5毫克Namodenoson组的体重呈线性下降。

 

A3腺苷受体（A3AR）：A3AR生物标志物稳定，表明该受体在慢性治疗后的存在，反映了靶点的有效性。

 

安全性：Namodenoson继续是安全的，耐受性非常好，没有药物出现严重不良反应，也没有肝毒性。

 

我们目前正在进行Namodenoson治疗NASH的IIb期研究，并于2022年1月宣布了首例患者入组。IIb期试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，研究对象是经活检证实的NASH。该试验的主要疗效目标是评估Namodenoson与安慰剂在140名NASH受试者中的疗效，这是由组织学终点确定的。符合条件的受试者按2：1的比例随机分配给每12小时口服25毫克纳莫迪森或36周匹配安慰剂的受试者。该方案是与纽约西奈山伊坎医学院肝病科主任斯科特·弗里德曼博士和Pinnacle临床研究医学主任斯蒂芬·A·哈里森博士共同制定的，他们都参与了Namodenoson在NAFLD/NASH的II期研究的设计。

 

 

Namodenoson的其他发展

 

抗肥胖

 

2019年1月，我们公布了新的临床前发现，证明Namodenoson抑制脂肪细胞（脂质产生细胞）的脂质生成和脂肪积累。更具体地说，Namodenoson显示出利用3T3-L1脂肪细胞的脂质生成和脂肪积累显着减少，这些脂肪细胞作为脂质生成细胞发挥作用，也负责脂肪储存。Namodenoson还显示抑制脂肪细胞的增殖，进一步阻碍脂肪生成细胞的扩张。这些发现，加上Namodenoson的安全性，支持其作为抗肥胖药物的潜在用途。Namodenoson用作抗肥胖药物的专利申请已经提交。2020年1月，我们公布了由Rifaat Safadi博士的实验室在哈大沙医学中心生成的进一步临床前数据，这些数据表明Namodenoson在实验模型中诱导体重减轻并使血糖水平正常化。

 

JC病毒

 

2011年4月，我们宣布，在实验室研究中，Namodenoson抑制了JC病毒的繁殖，JC病毒是一种多瘤病毒，在世界上大约70%至90%的人口中处于休眠状态。然而，在接受包括单克隆抗体疗法，如抗TNFs或抗CD20在内的生物药物治疗的患者中，可能会发生JC病毒复制，导致进行性多灶性白质脑病或PML的发展，其特征是大脑白质的进行性损害或炎症，并最终导致死亡。Namodenoson抑制JC病毒培养的能力，如实验室研究所示，可能表明它可以作为与生物药物的联合疗法用于治疗PML。由于Namodenoson已处于其他适应症的不同临床开发阶段，其对这一新应用的疗效可能会在临床试验中得到检验。

 

胰腺癌

 

2023年1月，我们宣布在临床前研究中，Namodenoson作为一种独立的治疗方法显著抑制胰腺癌的生长。Namodenoson与用于胰腺癌的主要化疗药物吉西他滨联合使用，显示出显著的相加效应。这些临床前研究是在晚期胰腺癌患者细胞上进行的。Namodenoson在胰腺癌中的分子作用机制涉及调节NF-κ B/I κ B/STAT3介导的通路。

 

CF602

 

变构调节剂CF602是我们在其管道中的第三个候选药物。CF602是一种口服生物可利用的小分子，可增强天然配体腺苷对其A3AR的亲和力。这种分子的优势在于它能够靶向腺苷水平升高的特定区域。正常的身体细胞和组织不能接受变构调节剂。这种方法补充了Can-Fite的基础平台技术，利用Gi偶联蛋白A3AR作为炎症性疾病的有效靶点。CF602在我们进行的体外和体内研究中证明了抗炎活性的概念证明。

 

在使用CF602以外的候选产品进行的临床研究中，患有勃起功能障碍的患者报告说，他们在使用此类药物治疗后恢复了正常功能。我们相信，这些发现与我们的平台技术相关，这是A3AR的目标。腺苷和一氧化氮一样，是一种强效且寿命短的血管松弛剂，通过细胞内信号传导（特别是通过cAMP）促进平滑肌松弛。其他人最近进行的研究表明，腺苷的功能是放松海绵体，从而促进阴茎勃起。

 

CF602在糖尿病大鼠的实验动物模型中进行了测试，这种大鼠与糖尿病患者相似，患有勃起功能障碍。通过监测作为勃起功能生理指标的海绵体内压或ICP与平均动脉压或MAP之间的比率来评估勃起功能障碍。CF602治疗组的ICP/MAP比安慰剂组提高了118%。这一数据与西地那非（伟哥）早期在临床前研究中获得的数据相似。此外，CF602治疗以剂量依赖性方式逆转平滑肌和内皮损伤，导致勃起功能障碍的改善。

 

 

CF602的进一步研究表明，与安慰剂相比，CF602可恢复糖尿病大鼠阴茎受损的血管内皮生长因子系统，从而诱导一氧化氮增加，从而显著改善阴茎勃起。这种作用机制与西地那非相似，CF602显示的勃起效果优于西地那非在动物研究中显示的效果。影响勃起功能的最重要因素之一是一氧化氮，它是由内皮细胞释放的，内皮细胞排列在海绵体上，控制平滑肌松弛和血管流入。众所周知，一氧化氮的释放在糖尿病中是减少的。

 

此外，单剂量CF602治疗后，CF602在糖尿病大鼠模型中诱导了剂量依赖性线性效应。给药一小时后，测量勃起功能。在接受500 µ/kg剂量治疗的大鼠中，勃起功能障碍的完全恢复具有统计学意义。

 

2021年3月，我们公布了CF602在糖尿病实验模型中治疗勃起功能障碍的临床前研究的新数据。本研究评估了局部应用CF602在糖尿病Sprague-Dawley（SD）大鼠接受安慰剂；100nM CF602；500nM CF602的4组研究中的疗效。幼稚大鼠是比较阴性的对照。通过追踪海绵状神经刺激下的ICP来评估ED。当在双向方差分析和Bonferroni多重比较的事后分析中测量时，与载体治疗的对照组相比，在500nM剂量的CF602治疗导致勃起功能障碍有统计学上的显著改善（p < 0.001）。这种改善甚至比记录在案的幼稚动物组更好。疗效呈剂量依赖性。

 

根据美国糖尿病协会的数据，美国约有3000万儿童和成人患有糖尿病。据估计，35-75 %的糖尿病男性患有勃起功能障碍。

 

2017年1月，美国专利商标局授予我们一项专利，涵盖A3AR配体，用于治疗勃起功能障碍。该专利涉及用不同的A3AR配体治疗勃起功能障碍的方法，包括我们的勃起功能障碍候选药物CF602。有了这项新的更广泛的专利保护，我们做出了一项战略决定，对我们拥有的其他化合物进行调查，以获得该适应症中最有效和最安全的特征，我们正在寻求合作开发CF602。

 

以大麻素为基础的药品

 

2019年9月，我们与医用大麻公司Univo签订了一项合作协议，以确定和共同开发用于治疗A3AR过度表达疾病的大麻成分的特定配方。根据我们最近的科学发现，我们已经申请了使用大麻素药物治疗癌症、自身免疫、炎症和代谢性疾病的专利。我们最近的临床前研究表明，由Univo提供的大麻衍生的富集CBD组分可抑制人类脂肪细胞（前脂肪细胞）60%的扩张，这一结果表明这种药物具有潜在的抗肥胖作用。尽管已有文献证明大麻衍生化合物具有抗肥胖作用，但我们提供的新数据证明了在低纳摩尔浓度下的抗肥胖作用。低的CBD浓度已知是安全的，并且在人类中被广泛接受。此前，我们公布的临床前研究结果显示，在针对肝癌的临床前研究中，CBD具有强大的抗肿瘤作用。对人类肝癌细胞进行了研究，并利用了纳米和皮摩尔浓度的富集于CBD的大麻素部分。Hep-3b的显著抑制，肝癌细胞的增殖被注意到并通过A3腺苷受体介导。截至2020年12月31日，我们与Univo的合作协议到期。

 

2020年7月，我们完成了基于生物细胞的体外检测的开发，该检测能够识别与A3AR结合并激活的具有临床活性的大麻衍生化合物，从而能够开发使用特定大麻衍生化合物治疗多种疾病的药物。

 

2020年12月，我们获得以色列卫生部医用大麻股的批准，可开展临床前研究，研究纳摩尔浓度的大麻素部分对癌症、炎症和脂肪细胞（脂肪细胞）增殖和功能的影响。这一监管批准使我们能够通过评估纳摩尔浓度的大麻组分与A3AR结合的效果来推进我们的大麻素项目。

 

2021年2月，我们宣布完成了一系列临床前研究，证明大麻衍生化合物与A3AR结合，介导治疗效果。富含CBD的T3/C15大麻组分抑制LX-2肝星状细胞的增殖，LX-2是介导纤维化发展的肝细胞类型。这种抑制反应被A3AR拮抗剂中和，证明抗纤维化效应是通过A3AR介导的。

 

 

2021年4月，我们宣布完成了一组临床前研究，证明富含CBD的T3/C15大麻部分通过抑制Wnt和NF-kappa B相关调控通路，通过A3AR抑制肝HEP-3b肝癌细胞的生长。已知Wnt信号通路在控制肝癌细胞生长方面非常活跃。A3AR拮抗剂MRS1523逆转了这种效应，证明抑制效应是通过我们的靶点A3AR介导的。

 

商业生物标志物测试

 

2015年3月，我们完成了A3AR商业预测生物标志物血液检测试剂盒的开发。生物标志物测试可用于任何分子生物学实验室，在那里，来自潜在患者的少量血液样本将被测试，在短短几个小时内，结果表明患者是否会受益于我们的药物治疗，这些药物目前正处于治疗类风湿性关节炎、银屑病和肝癌的临床试验中。

 

美国专利商标局此前向我们颁发了一项专利，用于利用A3AR作为生物标志物来预测患者对我们的药物Piclidenoson在自身免疫性炎症适应症中的反应。

 

许可协议

 

以下是我们与莱顿大学签订的许可协议的概要说明。我们之前授予NIH的许可于2015年6月到期，部分专利到期。下文提供的描述并不完整，其全部内容受完整协议的限制，该完整协议作为附件附在本年报表格20-F中

 

莱顿大学协议

 

2009年11月2日，我们与莱顿大学签订了许可协议，即莱顿大学协议。莱顿大学隶属于美国国立卫生研究院，并与美国国立卫生研究院共同拥有根据莱顿大学协议获得许可的专利。《莱顿大学协定》授予使用包括CF602在内的若干化合物的专利的独家许可，这些化合物包含某些变构化合物药物，并在中国和某些欧洲国家（奥地利、比利时、丹麦、法国、德国、意大利、西班牙、瑞典、瑞士、荷兰和英国）使用、销售、生产和分销源自这些专利的产品。在某些条件下，我们可以转授权莱顿大学协议。然而，美国政府拥有一项不可撤销的、免版税的实缴权利，可以根据美国政府签署的任何现有或未来的条约或协议，代表自己或任何外国政府或国际组织在全美范围内行使专利权，美国政府可能会在必要时要求我们为满足健康或安全需要而授予分许可。

 

根据《莱顿大学协议》，我们承诺支付以下款项：（i）一次性特许权佣金25,000欧元；（ii）每年10,000欧元的特许权使用费，直至临床试验开始；（iii）我们收到的《莱顿大学协议》中定义的销售净值的2%至3%；（iv）根据《莱顿大学协议》专利标的产品的临床阶段的某些进展里程碑，最高850,000欧元的特许权使用费；以及（v）如果我们对协议进行再许可，我们将按照莱顿大学协议中定义的净销售价值的2-3 %，以及授予分许可所收到的某些对价的10%，向莱顿大学提供特许权使用费。如果我们将涉及莱顿大学协议的业务转让给受让人，我们必须向莱顿大学支付转让协议所收到对价的10%的特许权使用费。然而，合并、合并或所有权的任何其他变化将不被视为协议的转让。此外，我们已同意承担与根据莱顿大学协议获授权的专利及专利申请的检控有关的所有费用。截至2022年12月31日，我们已就莱顿大学协议向莱顿大学支付了约155,000欧元的特许权使用费。

 

 

除非根据莱顿大学协议的条款提前终止，否则莱顿大学协议在领土上每个国家的最后一项专利到期时失效。最后一批此类专利将于2027年到期。双方当事人的终止权包括但不限于：（一）如果违约方在书面通知指明违约并请求补救90天内没有补救，则非违约方有权终止合同；（二）如果我们破产、指定接管人接管我们的资产或启动清盘，莱顿大学有权终止合同。此外，莱顿大学可在与NIH协商后确定为缓解健康和安全需求以及某些其他类似情况而有必要终止协议时终止协议。

 

外发许可证和分销协议

 

以下是Piclidenoson和Namodenoson针对我们目前正在调查的适应症的某些外包许可和分销协议的简要说明。

 

Cipher制药协议

 

2015年3月20日，我们与Cipher签订了分销和供应协议，授予Cipher在加拿大独家分销Piclidenoson治疗银屑病和类风湿性关节炎的权利。2020年，我们结束了针对类风湿性关节炎的Piclidenoson的开发。

 

根据分销和供应协议，我们有权在协议执行时获得165万加元，并在收到加拿大卫生部治疗产品管理局对Piclidenoson的监管批准后获得里程碑付款，以及首次交付商业启动数量如下：（i）在第一个批准的银屑病或类风湿性关节炎适应症上获得100万加元，在第二个批准的银屑病或类风湿性关节炎适应症上获得100万加元。此外，在获得监管机构批准后，我们将有权获得Piclidenoson在加拿大净销售额的16.5%的特许权使用费和Piclidenoson制造成本的补偿。对于Cipher在加拿大分销的任何授权的Piclidenoson仿制药，我们也有权获得专利使用费。到目前为止，我们已经从Cipher收到了总计130万美元的预付款。

 

我们负责向Cipher提供用于分销的成品，并进行产品开发活动，而Cipher负责在加拿大分销、营销和获得适用的监管批准。分销和供应协议的初始期限为十五年，可自动延长五年，并可在某些有限的情况下终止，包括某些违反协议的行为和在合同期内未能实现某些最低销售数量。

 

向加拿大卫生部提交监管文件的时间表将取决于剩余临床试验项目的完成情况。

 

CKD协议

 

2016年10月25日，在收到监管批准后，我们与CKD签订了独家经销协议，以获得在韩国销售治疗肝癌的Namodenoson的独家权利。2019年2月25日，《分销协议》进行了修订，扩大了在韩国销售Namodenoson治疗NASH的独家权利。分销协议进一步规定，我们将向CKD交付成品，并授予CKD优先购买权，以分销Namodenoson用于我们开发Namodenoson的其他适应症。

 

分销协议规定就肝癌适应症支付最多3000000美元的预付款和里程碑付款，就NASH适应症支付最多6000000美元。此外，我们有权获得制造成本中较高者的转让价格，加上Namodenoson在韩国商业推出后净销售额的10%或23%。到目前为止，我们已经从CKD收到了总计2,000，000美元的预付款，其中1,500，000美元用于扩大CKD与我们之间的现有协议，包括在韩国销售Namodenoson治疗NASH的权利，另外50万美元用于支付2017年第三季度收到的里程碑付款，当时CKD收到了MFDS对在韩国获得孤儿药资格的初步审查的积极结果。

 

 

分销协议的初始期限为自用于治疗肝癌或NASH的Namodenoson的首次商业销售起10年，并可续期3年，除非任何一方在当前期限之前至少6个月发出终止通知。如果我们未能成功完成Namodenoson正在进行的II期临床试验，CKD可提前30天书面通知终止分销协议；如果CKD未能达到某些商业化里程碑或在合同期内未能完成某些最低销售数量，我们可提前30天书面通知终止分销协议。此外，任何一方均可在发生未解决的重大违约或无力偿债的情况下终止分销协议。

 

Gebro协定

 

2018年1月8日，我们与Gebro签订了分销和供应协议，授予Gebro在西班牙、瑞士、列支敦士登和奥地利独家分销Piclidenoson治疗银屑病和类风湿性关节炎的权利。2020年，我们结束了针对类风湿性关节炎的Piclidenoson的开发。

 

根据分销和供应协议，我们有权在协议执行时获得1,500，000欧元，并在实现某些临床、上市和销售里程碑时获得里程碑付款，具体如下：（i）在ACRobat治疗类风湿性关节炎的III期临床试验启动时获得300,000欧元，在治疗银屑病的COMFORT III期临床试验启动时获得300,000欧元，（ii）在首次交付用于治疗类风湿性关节炎或银屑病的Piclidenson商业上市数量后获得750,000至1,600，000欧元，以及（iii）在达到某些净销售额后获得300,000至4,025，000欧元。此外，在监管机构批准后，我们将有权获得Piclidenoson在这些地区的净销售额的两位数百分比的特许权使用费，以及Piclidenoson的制造费用。迄今为止，我们已从Gebro收到了总计2,100，000欧元的预付款和里程碑付款。

 

我们最初负责向Gebro提供用于分销的成品，并获得EMA和Swissmedic的营销批准，而Gebro负责在这些地区进行分销、营销和获得定价和报销批准。分销和供应协议的初始期限为十五年，可自动延长五年，并可在某些有限的情况下终止，包括某些违反协议的行为和在合同期内未能实现某些最低销售数量。

 

CMS医疗协议

 

2018年8月6日，我们与CMS签订了许可、合作和分销协议，以获得在中国（包括香港、澳门和台湾）开发、制造和商业化治疗类风湿性关节炎和银屑病的Piclidenoson和治疗HCC和NAFLD/NASH的Namodenoson的独家权利。

 

根据许可、合作和分销协议，我们有权在协议执行时获得2,000，000美元，在达到某些监管里程碑时获得最高14,000，000美元的里程碑付款，在达到某些销售里程碑时获得最高58,500，000美元的付款，（一）Piclidenoson在美国获得类风湿性关节炎销售许可后50万美元；（二）Piclidenoson在欧洲联盟获得类风湿性关节炎销售许可后50万美元；（三）Piclidenoson在美国获得银屑病销售许可后50万美元；（四）Piclidenoson在欧洲联盟获得银屑病销售许可后50万美元；（五）Namodenoson在美国获得销售许可后50万美元对于HCC；（vi）Namodenoson在欧洲联盟获得HCC的销售许可后500000美元；（vii）Namodenoson在美国获得NAFLD/NASH的销售许可后500000美元；（viii）Namodenoson在欧洲联盟获得NAFLD/NASH的销售许可后500000美元；（ix）获得允许该产品进口到中国并在中国销售的进口药品许可证后2500000美元，或IDL和授予Piclidenoson在中国用于类风湿性关节炎的营销授权；（x）在签发IDL和授予Piclidenoson在中国用于银屑病的营销授权时支付2,500，000美元；（xi）在签发IDL和授予Namodenoson在中国用于HCC的营销授权时支付2,500，000美元；（xii）在签发IDL和授予Namodenoson在中国用于NAFLD/NASH的营销授权时支付2,500，000美元；以及（xiii）在达到某些净销售额时支付1,000，000美元至多30,000，000美元。此外，在监管机构批准后，我们将有权就Piclidenoson和Namodenoson在许可地区的净销售额获得两位数百分比的特许权使用费。到目前为止，我们已经从CMS收到了总计2,000，000美元的预付款和里程碑付款。

 

 

根据协议，CMS将负责Piclidenoson和Namodenoson的开发，以在中国获得监管批准，并将进一步负责在中国获得并维持上述适应症的监管批准。根据康哲药业的选择，我们可以向康哲药业供应成品。

 

除非提前终止，否则许可、合作和分销协议应继续有效，并可在某些有限的情况下终止，包括某些违反协议的行为和未能在合同期内实现某些最低销售数量。协议期限届满后，所授予的许可将成为非排他性、全额支付、免版税和不可撤销的。

 

Kyongbo Pharm协议

 

2019年8月，我们与Kyongbo Pharm签订了许可证和分销协议。根据协议条款，Kyongbo Pharm为换取在韩国销售治疗银屑病的Piclidenoson的独家分销权，向我们支付了总计75万美元的预付款，并在达到某些里程碑后额外支付高达325万美元。我们还将有权获得向Kyongbo Pharm交付成品的转让价格。到目前为止，我们已经从Kyongbo Pharm收到了总计75万美元的预付款和里程碑付款。

 

Ewopharma协定

 

2021年3月，我们与总部位于瑞士的Ewopharma签署了一项独家经销协议，其中包括治疗银屑病的Piclidenoson和治疗肝病的Namodenoson，即最常见的肝癌形式HCC和NASH。根据分销协议的条款，Ewopharma我们收到了225万美元的预付款，并有权在实现监管和销售里程碑后获得至多4045万美元的额外付款，外加17.5%的净销售额特许权使用费。作为交换，Ewopharma将拥有在中东欧（CEE）国家销售和销售Piclidenoson以及在CEE国家和瑞士销售Namodenoson的独家权利。Ewopharma有权将分销协议扩展到我们可能为其候选药物确定的新适应症。我们还将有权获得向Ewopharma交付成品的转让价格。到目前为止，我们已经从Ewopharma收到了225万美元的预付款、里程碑和特许权使用费。

 

Vetbiolix协议

 

2021年6月，我们与总部位于法国的兽医生物技术公司Vetbiolix签署了一项开发和商业化协议，以开发Piclidenoson，用于治疗包括狗和猫在内的伴侣动物的骨关节炎。Vetbiolix将拥有Piclidenoson在兽用骨关节炎市场两年的独家权利，在此期间，Vetbiolix将进行概念验证研究并支付所有相关费用。如果这些研究得出了积极的数据，并且Vetbiolix行使了从Can-Fite获得许可的选择权，那么Vetbiolix将有义务向我们支付25万欧元的预付款和里程碑付款，此外还需支付经监管部门批准用于兽医用途的销售特许权使用费。

 

按活动类别和地理市场分列的总收入

 

从历史上看，我们根据我们关于Piclidenoson和Namodenoson的外包许可协议收到的付款产生了收入。见"项目4。关于公司的信息—— B.业务概况——外包许可和分销协议。”

 

截至2022年12月31日止年度，我们录得以下收入：（i）根据与Gebro的分销协议，确认2018年1月收到的部分预付款所致收入0.15万美元；（ii）根据与CKD的分销协议，确认2016年12月和2019年4月根据与CKD的分销协议收到的部分预付款所致收入0.20万美元；（iii）根据与Cipher的分销协议，确认0.09万美元；以及（iv）根据与Ewopharma的分销协议，确认0.37万美元。

 

 

截至2021年12月31日止年度，我们录得以下收入：（i）根据与Gebro的分销协议，确认2018年1月收到的预付款的一部分，为19万美元；（ii）根据与CKD的分销协议，确认2016年12月和2019年4月根据与CKD的分销协议收到的预付款的一部分，为20万美元；（iii）根据与Cipher的分销协议，确认11万美元；（iv）根据与Ewopharma的分销协议，确认35万美元。

 

截至2020年12月31日止年度，我们录得以下收入：（一）确认2018年1月根据与Gebro的分销协议收到的部分预付款后产生的收入为26万美元；（二）确认2016年12月和2019年4月根据与CKD的分销协议收到的部分预付款后产生的收入为35万美元；（三）确认与Cipher的分销协议产生的部分预付款后产生的收入为15万美元。

 

根据我们在临床试验中取得的进展，我们期望通过我们目前和未来可能的Piclidenoson和Namodenoson的外包许可安排产生未来的收入。

 

季节性

 

我们的业务和运营一般不受季节性波动或因素的影响。

 

原材料和供应商

 

我们认为，我们生产Piclidenoson、Namodenoson和CF602所需的原材料可从众多供应商处广泛获得，通常被认为是通用工业化学品供应。我们不依赖于单一或唯一的供应商目前生产任何治疗小分子在我们的管道。

 

制造业

 

我们目前正在通过一家领先的CRO生产我们的API。我们药品的相关供应商符合当前的良好生产规范（cGMP）和当前的良好实验室规范（cGLP），并允许我们为当前的临床试验生产药品。我们预计，我们将继续依赖第三方生产我们的药物产品，用于临床试验和商业化。

 

我们不能保证，如果我们的候选药物获得批准，能够以足够的商业数量生产，符合监管规定，并以可接受的成本生产。我们和我们的合同制造商在生产任何医药产品或医疗设备方面都受到并将受到广泛的政府监管。我们和我们的合同制造商必须确保所有的工艺、方法和设备符合FDA和其他监管当局规定的药品cGMP，并对供应商、合同实验室和供应商进行广泛审计。

 

合同研究组织

 

我们将某些临床前和临床开发活动外包给CRO，CRO在临床前研究中根据cGMP和cGLP工作。我们相信我们的临床CRO符合国际人用药品注册技术要求协调会议的指导方针，该会议试图协调FDA和EMA的法规和指导方针。我们制定并实施药物开发计划，并在开发的临床前和临床阶段，根据正在开发的候选药物的具体要求管理CRO。

 

 

市场营销与销售

 

我们目前没有任何营销或销售能力。我们打算向较大的制药公司发放许可证，或与这些公司建立战略联盟，这些公司有能力通过其完善的营销能力和分销网络来营销和/或销售我们的产品。我们打算将我们的部分或全部全球专利权授权给不止一方，以实现我们开发的任何产品的最全面的开发、营销和分销。

 

知识产权

 

我们的成功在一定程度上取决于我们是否有能力为我们的产品候选者、技术和诀窍获得和保持专利保护，在不侵犯他人专利权利的情况下开展业务，并防止他人侵犯我们的专利权利。我们的政策是寻求保护我们的专利地位，包括提交与我们的专利技术、发明和改进有关的美国和外国专利申请，我们认为这些发明和改进对我们的业务发展很重要。我们还依靠商业秘密、技术诀窍和持续的技术创新来发展和维持我们的专利地位。

 

专利

 

截至2023年3月30日，我们拥有或独家授权（来自莱顿大学）18个专利家族，这些家族在世界各地的不同国家总共包含约209项已发布的专利和待批专利申请，涉及我们的两个临床候选药物Piclidenoson和Namodenoson，以及我们的临床前候选药物CF602。与我们的候选药物相关的专利可能会提供与物质组成、配方和适用化合物的给药方法相关的排他性，从而提供未来的竞争优势，并可能大幅提高其价值。我们领先的候选药物的专利地位如下所述。此外，我们还提交了一项专利申请，该申请目前正在世界各国申请中，涉及使用大麻素治疗与A表达升高相关的疾病。₃腺苷受体。

 

关于我们的产品候选者，我们目前拥有专利和/或在世界各地的几个国家正在申请下列专利家族的专利：

 

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用于治疗病毒性疾病的A3AR配体-一系列专利，涉及使用与A3AR结合的物质治疗病毒性疾病，如艾滋病和肝炎，并抑制病毒复制。这类专利在美国、欧洲（由欧洲专利局批准，并在法国、德国、意大利、瑞士和英国获得批准）、澳大利亚、中国、以色列、日本、新加坡、加拿大和香港获得批准。这些专利的申请日期为2002年1月1日，优先权日期为2001年1月16日，并于2022年1月到期，但2023年到期的美国专利除外。

 

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A3AR配体治疗RA-一项专利，涉及使用A3AR激动剂治疗炎症性关节炎，特别是类风湿性关节炎。该专利在美国获得授权，将于2023年到期。

 

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A3AR作为一种预测和后续生物标志物-一系列专利和专利申请，涉及一种通过确定A3AR在白细胞中的表达水平作为炎症的生物标志物来识别炎症、确定其严重程度以及确定和监测抗炎治疗效果的方法。这些专利已在美国、欧洲（由欧洲专利局授权，并在法国、德国、意大利、西班牙、瑞士和英国得到批准）、澳大利亚、以色列、日本、中国、墨西哥和加拿大获得批准。这些专利将于2025年到期。有一项专利申请在巴西待审，但被驳回，可在2025年9月之前对该驳回提出上诉。每一项专利和专利申请的提交日期为2005年11月30日，优先权日期为2004年12月2日。

 

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预防银屑病的特定剂量----涉及使用特定剂量水平的Piclidenoson（每日总剂量为4.0毫克）治疗银屑病的一系列专利和专利申请。这一专利已在以色列、日本、美国、韩国和欧洲获得授权（由欧洲专利局批准，并在奥地利、比利时、丹麦、法国、德国、意大利、荷兰、西班牙、瑞典、瑞士和联合王国获得批准）。该专利将于2030年到期，美国将于2031年到期。印度有一项专利申请正在审理中，申请日期为2010年9月6日，优先权日期为2009年9月6日。

 

 

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Piclidenoson合成方法----与生产Piclidenoson的方法有关的一系列专利。这类专利在美国、印度、中国、日本、以色列和欧洲获得授权（由欧洲专利局批准，并在奥地利、比利时、丹麦、芬兰、法国、德国、希腊、匈牙利、爱尔兰、意大利、卢森堡、摩纳哥、荷兰、挪威、波兰、葡萄牙、西班牙、瑞典、瑞士、土耳其和联合王国获得批准）。这些专利在美国将于2028年和2031年到期。每项专利的申请日期为2008年3月13日，优先权日期为2007年3月14日。

 

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骨关节炎（OA）适应症-一系列专利和专利申请，涉及使用A3AR激动剂治疗OA。这类专利在欧洲（由欧洲专利局授予，并在奥地利、比利时、丹麦、法国、德国、意大利、西班牙、瑞典、瑞士、荷兰和英国获得批准）、美国、澳大利亚、加拿大、韩国、中国、以色列、日本和墨西哥获得批准。这些专利将于2026年到期。巴西正在申请一项专利。这些专利和专利申请的提交日期为2006年11月29日，优先权日期为2005年11月30日。

 

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肝脏保护-一系列专利，涉及使用A3AR激动剂来增加肝细胞分裂，目的是在受伤或手术后诱导肝脏再生。此类专利在中国、以色列、日本、美国和欧洲获得授权（由欧洲专利局批准，并在奥地利、比利时、丹麦、法国、德国、意大利、荷兰、波兰、西班牙、瑞典、瑞士、英国和土耳其获得批准）。这一系列中的每一项专利的申请日期为2008年10月22日，优先权日期为2007年10月15日。

 

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勃起功能障碍----与治疗勃起功能障碍有关的一系列专利和专利申请。这一系列包括在美国、澳大利亚、中国、香港、加拿大、韩国、以色列、墨西哥和日本获得授权的专利，以及在巴西和欧洲的专利申请。专利和专利申请的提交日期为2013年8月8日，优先日期为2012年8月8日和2012年11月12日。

 

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CAR T诱导细胞因子释放综合征-一系列专利申请，涉及使用A3AR配体来管理细胞因子释放综合征。这一家族包括在以色列和美国的专利申请，EP和香港要求从这一以色列申请中获得优先权。美国、EP和香港专利申请的提交日期为2018年9月16日，以色列专利申请的提交日期为2017年9月17日。

 

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NAFLD/NASH-一系列专利和专利申请，涉及使用A3AR配体治疗异位脂肪积累。这一系列包括美国、以色列、欧洲的授权专利（由欧洲专利局批准，并在奥地利、比利时、保加利亚、克罗地亚、捷克、丹麦、爱沙尼亚、法国、德国、希腊、匈牙利、爱尔兰、意大利、拉脱维亚、立陶宛、卢森堡、荷兰、北马其顿、挪威、波兰、葡萄牙、罗马尼亚、塞尔维亚、斯洛伐克、斯洛文尼亚、西班牙、瑞典、瑞士、英国和土耳其获得批准）、韩国、香港、中国、日本和墨西哥，以及在巴西和加拿大的专利申请。这些专利申请的提交日期为2016年11月22日。

 

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肥胖-一系列专利申请，涉及使用A3AR配体降低脂肪细胞水平，特别是用于治疗肥胖。这一系列包括澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、以色列、日本、墨西哥、韩国、美国和香港的专利申请。这些专利申请的提交日期为2020年1月6日。

 

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大麻素----与使用大麻素治疗A3AR表达升高的病症和疾病有关的一系列专利申请。这一家族包括在以色列和澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧亚大陆、欧洲、印度、日本、墨西哥、韩国、新加坡、南非、泰国和美国的一项专利申请，声称对这项以色列申请享有优先权。这些专利申请的提交日期为2021年1月14日，而以色列专利申请的提交日期为2020年1月16日。

 

 

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PD-1/PD-L1-以色列专利申请，涉及将PD-1/PD-L1轴抑制剂与A3AR联合使用。这项以色列专利申请的提交日期为2020年1月29日。

 

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晚期癌症的治疗-一系列专利申请，利用A3AR配体，特别是Namodenoson，治疗晚期实体癌，包括晚期肝癌。这一系列专利包括美国、澳大利亚、巴西、加拿大、土耳其、日本、韩国和墨西哥的专利申请。美国的申请于2022年12月28日提交，要求获得2021年12月29日提交的临时申请的优先权。

 

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关节炎症的治疗__一项以色列专利申请，利用A3AR配体局部治疗关节关节炎。该专利申请于2023年1月9日提交。

 

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银屑病的治疗__一项以色列专利申请，利用A3AR配体治疗银屑病。该专利申请于2022年6月29日提交。

 

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胰腺癌的治疗__一项以色列专利申请，利用A3AR配体治疗胰腺癌，包括晚期形式。该专利申请于2023年1月23日提交。

 

我们目前持有荷兰莱顿大学的一系列专利和专利申请的独家许可，这些专利和专利申请涉及A3AR的变构调节剂，其中包括变构调节剂CF602。这一独家许可涉及在美国、中国、日本、韩国、印度和欧洲（在奥地利、比利时、丹麦、法国、德国、意大利、荷兰、西班牙、瑞典、瑞士和联合王国有效）授予的专利。这些已获授权的专利将于2028年到期。

 

我们相信，我们拥有和许可的专利为我们的技术提供了广泛和全面的覆盖，我们打算在必要时积极执行我们的知识产权，以维护这些权利并从我们的投资中获益。然而，由于Can-Fite与NIH之间的NIH许可协议于2015年6月因专利到期而终止，我们不再拥有NIH许可的与Piclidenoson和Namodenoson相关的一系列物质组成专利的权利。然而，由于Piclidenoson或Namodenoson在NDA获得批准后可能是一个NCE，如果我们是第一个获得NDA批准的申请人，我们可能有权在美国就这类NCE享有五年的数据独占权。在欧洲和其他外国法域，可以获得类似的数据和不同期限的市场排他性规定。然而，我们不能确定我们将是第一个获得FDA批准的Piclidenoson或Namodenoson的任何适应症的申请人，我们也不能确定我们将有权获得NCE的排他性。此外，我们已停止起诉一系列由Can-Fite和NIH共同拥有的、涉及使用A3AR激动剂治疗葡萄膜炎的专利申请。减少我们的专有头寸可能对我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。

 

像我们这样的公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律和事实问题。我们能否维持和巩固我们的技术专利地位，将取决于我们能否成功地获得有效的权利要求，并在获得批准后执行这些权利要求。我们不知道我们的任何专利申请或我们许可的那些专利申请是否会导致任何专利的发布。我们已发布的专利和未来可能发布的专利，或授权给我们的专利，可能会受到质疑、缩小范围、规避或被发现无效或无法执行，这可能会限制我们阻止竞争对手营销相关产品的能力，或限制我们可能为我们的产品提供的专利保护的期限。我们和我们的许可人都不能确定我们是第一个发明我们拥有或许可的专利或专利申请中所声称的发明的人。此外，我们的竞争对手可能独立开发类似的技术或复制我们开发的任何技术，根据任何已发布的专利授予的权利可能不会为我们提供任何有意义的竞争优势，以对抗这些竞争对手。此外，由于潜在产品的开发、测试和监管审查需要大量时间，在我们的任何产品商业化之前，任何相关专利可能会在商业化后的短时间内失效或继续有效，从而减少该专利的任何优势。

 

 

商业秘密

 

在某些情况下，我们可能依赖商业秘密来保护我们的技术。然而，商业秘密可能很难保护。我们寻求保护我们的专有技术和工艺，部分是通过与我们的雇员、顾问、科学顾问和承包商签订的保密协议和发明转让协议。我们还力求维护我们的数据和商业秘密的完整性和保密性，方法是维护我们房地的实体安全以及我们信息技术系统的实体和电子安全。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但这种协定或安全措施可能遭到破坏，我们可能没有对任何破坏行为的适当补救办法。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手或其他人知道或独立发现。

 

科学咨询委员会

 

我们寻求科学顾问委员会就科学和医学事务提供一般的意见。我们呼吁根据需要召开科学咨询委员会会议。下表列出了与我们的科学咨询委员会成员有关的某些信息。

 

姓名		职位/机构隶属关系
Nabil Hanna博士。		曾任Biogen-Idec首席科学官

 

临床顾问委员会

 

我们的临床顾问委员会由六名成员组成，其中包括一名肿瘤科医生、皮肤科医生和三名肝病科医生，他们在就临床药物开发与我们协商方面发挥着积极作用。我们呼吁根据需要召开临床咨询委员会会议。下表列出有关我们的临床谘询委员会成员的某些资料。

 

姓名		职位/机构隶属关系
Kim Papp博士		加拿大安大略省Probity Medical Research Inc.主管
Salomon Stemmer博士		特拉维夫Petah Tikva和Sackler医学院拉宾医疗中心-贝林森医院Davidoff癌症中心
斯科特·弗里德曼博士		纽约西奈山伊坎医学院治疗发现院长兼肝病科科长
Arun Sanyal博士		弗吉尼亚联邦大学医学院医学、生理学和分子病理学教授
Rifaat Safadi博士		哈大沙医疗中心医学部胃肠病学和肝病肝科主任，以色列哈大沙大学内科、肠道、肝病和代谢综合征教授
Stephen Harrison博士		Harrison博士目前是牛津大学拉德克利夫医学系的肝病学客座教授。

 

竞争

 

制药业的特点是技术发展迅速，竞争激烈，研发过程风险高，成本高，时间长。充分保护知识产权、成功的产品开发、充足的资金和留住有技能、有经验和专业的人员，是制药业成功的许多关键因素。

 

我们的技术平台是基于以下发现：A3AR在病理细胞中高度表达，如各种肿瘤细胞类型和炎症细胞。我们认为，用合成和高度选择性的A3AR激动剂，如Piclidenoson和Namodenoson，以及变构调节剂，如CF602，来靶向A3AR，可以诱导抗癌和抗炎作用。目前，我们的候选药物Piclidenoson、Namodenoson和CF602正在开发中，用于治疗自身免疫性炎症适应症、肿瘤学和肝脏疾病以及勃起功能障碍，包括但不限于银屑病、HCC和NASH。临床前研究还表明，我们的候选药物有潜力治疗其他炎症性疾病，如勃起功能障碍、克罗恩病、肿瘤疾病和病毒性疾病，如JC病毒，以及肥胖症。

 

 

然而，尽管存在竞争，我们相信我们的候选药物相对于目前市场上和正在开发中治疗这些适应症的某些药物具有独特的特点和优势。我们相信，在治疗自身免疫炎症、肿瘤和肝脏疾病方面，我们的候选药物管道已显示出治疗成功的潜力。我们认为，用合成和高度选择性的A3AR激动剂，如Piclidenoson和Namodenoson，以及变构调节剂，如CF602，来靶向A3AR，可以诱导抗癌和抗炎作用。

 

我们相信，Piclidenoson的特点，如我们迄今为止的临床研究所显示的，包括其良好的安全性、临床活性、简单和较少的口服给药以及低生产成本，使其能够很好地对抗包括银屑病市场在内的自体免疫炎症市场的竞争。在银屑病市场，如果有治疗方法，通常包括注射药物，其中许多可能是剧毒、昂贵和并不总是有效的。例如，虽然TNF抑制剂疗法改变了许多患者的治疗方法，但相当大比例的患者（40%至60%）对DMARD或生物疗法均无反应（Simsek，2010）。

 

在不同实验动物模型中进行的临床前药理学研究表明，Piclidenoson作为一种DMARD，再加上其良好的安全性，使其在银屑病市场上具有竞争力。我们最近的研究结果表明，Piclidenoson可能提供更好的疗效和耐受性，使患者在药物上停留更长时间，并可能导致反应率的改善。与Piclidenoson一样，Namodenoson具有良好的安全性、口服给药和低生产成本，我们认为这使其在HCC市场处于有利地位，在HCC市场，只有少数药物获得FDA批准。

 

此外，我们的人类临床数据表明，A3AR可能是一种生物标志物，因为治疗前A3AR的高表达已经预示了患者对我们的药物治疗的良好反应。事实上，作为我们研究的结果，我们已经开发了一种简单的血液检测方法来检测A3AR的表达，作为一种预测性的生物标志物。我们拥有与这种检测相关的知识产权专利，目前正在分析我们的第三期银屑病试验中的A3AR表达水平。

 

另一方面，市场上的其他药物、正在开发的新药（包括与我们的药物管线相比处于更高级开发阶段的药物）以及原本打算用于其他目的但被发现对我们的目标目的有效的其他药物，都可能比我们管线中目前的候选药物更具竞争力。事实上，这些药物中有一些在各自的市场上得到了患者和医生的公认和接受，具有口服生物可获得性，能够有效地生产和销售，而且相对安全。此外，其他各种规模的公司也从事与我们类似的活动。如果不是全部的话，我们的大多数竞争对手都拥有更大的财力和其他资源。竞争对手包括拥有已上市产品和/或先进研发管道的公司。银屑病治疗领域的主要竞争对手包括安进、强生、辉瑞、诺华、艾伯维、礼来、百时美施贵宝、UCB等。HCC领域的竞争对手包括拜耳、伊克力西斯、默沙东、罗氏、卫材、阿斯利康、百济神州、诺华和百时美施贵宝等公司。NASH领域的竞争对手包括Gilead、Genfit、Galmed、Intercept、Madrigal、Akero、89Bio、Viking和Terns等公司。勃起功能障碍领域的竞争对手包括辉瑞、礼来、拜耳和Petros Pharmaceuticals。

 

此外，有几家公司报告说，已经开始了与A3AR相关的研究项目。这些公司包括CV Therapeutics Inc.（已被吉利德收购）、King Pharmaceuticals R & D Inv.（已被辉瑞收购）、Hoechst Marion Roussel Inc.、Novo Nordisk A/S和Inotek Pharmaceuticals。然而，据我们所知，目前市场上没有批准的药物与我们的A3AR激动剂类似，我们也不知道A3AR产品管线中有任何变构调节剂与我们的变构调节剂在化学特征和作用机制方面类似。

 

 

Piclidenoson治疗银屑病

 

根据国家银屑病基金会的数据，银屑病是一种影响2%至3%的普通人群的皮肤病。这种疾病表现为皮肤上的鳞片斑块，严重时会对患者的身体和情绪健康产生重大影响。外用制剂通常用于轻度疾病，光疗用于中度疾病，全身制剂用于严重疾病。对于中度至重度病例，通过静脉注射或静脉注射给药的全身性生物药物占据了市场主导地位。据美国国家银屑病基金会称，生物制剂的常见副作用包括呼吸道感染、流感样症状和注射部位反应，而罕见的副作用包括严重的神经系统疾病，如多发性硬化症、癫痫发作、眼睛神经炎症、血液疾病和某些类型的癌症。我们认为，对于那些对现有疗法没有反应或这些疗法不适合的患者，仍然非常需要新型的口服和安全药物。

 

银屑病治疗市场由主要通过静脉注射给药并具有潜在副作用的生物药物主导。2015年1月，FDA批准了诺华的Cosentyx（secukinumab）。2016年3月，FDA批准了礼来的Taltz（ixekizumab）。2019年4月，FDA批准了艾伯维的Skyrizi（risankizumab）。口服磷酸二酯酶4小分子抑制剂Otezla（安进）获得了可观的市场份额，部分原因在于其口服剂量的便利性和与生物药物相当的疗效。近日，一种名为SOTYKTU（Bristol）的新型口服TYK2抑制剂于2022年9月获得美国FDA批准。据Evaluate估计，到2026年，银屑病药物市场预计将增长到320亿美元。

 

目前治疗银屑病的常用药物包括局部和全身药物、类固醇、免疫抑制药物，如诺华公司的环孢素A、MTX和生物药物。安进和辉瑞的Enbrel（依那西普）、Centocor的Remicade（英夫利昔单抗）、艾伯维的Humira（阿达木单抗）、Janssen的Stelara（ustekinumab）、安进的Otezla（阿普利马特）、诺华的Cosentyx（secukinumab）和礼来的Taltz（ixekizumab）等生物药物都有明显的副作用，价格昂贵，患者往往没有反应。例如，其中一些药物已收到FDA的“黑盒”警告，提示儿童和青少年患癌症的风险增加，以及感染军团菌和李斯特菌的风险增加。

 

Namodenoson治疗肝癌

 

据美国癌症协会称，肝癌是美国第五大最常见的癌症死亡形式，是成人最常见的肝癌形式，也是全世界癌症相关死亡的第三大最常见原因，特别是在亚洲。根据美国癌症协会的数据，全世界每年有超过80万人被诊断患有肝癌，每年有超过70万人死于肝癌。尽管在肝癌市场有几个新的批准，包括免疫治疗药物，这仍然是一个重要的未满足的医疗需求，五年存活率仍然低于20%。根据iHealthcareAnalyst的数据，到2029年，肝癌药物市场预计将达到63亿美元。

 

有几种治疗肝癌的疗法正在临床开发中。有些在研药物作为单一药物，有些与Nexavar或批准的检查点抑制剂pembrolizumab、atezolizumab和/或nivolumab联合使用。此外，有些是一线治疗，有些则是二线治疗。此外，许多现有的方法被用于治疗不可切除的肝癌，包括酒精注射、射频消融、化学栓塞、冷冻消融和放射治疗。

 

Namodenoson治疗NASH

 

在美国，NAFLD和NASH的发病率随着肥胖和糖尿病发病率的上升而上升。事实上，NASH现在是美国肝脏移植的第三大原因。据估计，17-33 %的美国人患有脂肪肝，其中大约三分之一的人患上了NASH。据信，美国成人中有2-5 %的人患有NASH。尽管Gilead、Genfit、Madrigal、Conatus、Galmed、Intercept、Akero、89Bio、Viking和Terns等公司推出了几个有趣的临床阶段候选药物，但目前还没有FDA批准的NASH治疗方案。

 

 

2019年2月，Intercept Pharmaceuticals宣布其OCA药物的3期结果，该药物用于治疗NASH引起的肝纤维化，Intercept报告称，它向FDA提交了一份NDA，寻求加速批准OCA用于NASH，并向EMA提交了一份MAA。2020年6月，FDA发布了关于OCA治疗NASH的NDA的完整回复信，即CRL。最近，Intercept报告称，它正在与FDA讨论重新提交其NDA的可能性。如果获得批准，OCA将成为首个获得批准的NASH药物。2022年12月，Madrigal Pharmaceuticals报告了其口服甲状腺激素受体-β激动剂resmetirom的3期MAESTRO-NASH项目的积极结果。Madrigal计划在2023年寻求美国FDA批准瑞美替龙用于治疗NASH。据Vantage Market Research估计，到2028年，NASH的潜在药品市场规模将达到219亿美元。

 

CF602治疗勃起功能障碍

 

根据1994年麻萨诸塞州男性老龄化研究，年龄在40岁至70岁之间的受访者中有52%报告有某种程度的勃起功能障碍。

 

治疗勃起功能障碍最受欢迎的一类药物是5型磷酸二酯酶抑制剂，即PDE5抑制剂。这些药物阻断环磷酸鸟苷，或GMP，特异性PDE5在供应阴茎海绵体的血管内衬的平滑肌细胞中对环GMP的降解作用。勃起是由阴茎动脉和海绵体平滑肌松弛引起的流入阴茎的血流量增加引起的。这种反应是由神经末梢和内皮细胞释放一氧化氮介导的，这刺激了平滑肌细胞中环GMP的合成。PDE5的抑制通过增加海绵体和肺动脉的环GMP浓度来增强勃起功能。

 

不幸的是，PDE5抑制剂的全身性副作用包括坐姿血压下降。这导致已经在服用硝酸盐或甲型受体阻滞剂等抗高血压药物的患者出现警告、预防措施和使用禁忌症。发表在《美国医学杂志》（Selvin E.，et al.，2007）上的一项研究发现，有心脏病、高血压和糖尿病病史的人阳痿的概率更高。发表在同一期刊上的另一项研究（Shah NP.，et al，2015）指出，血管勃起功能障碍是心血管风险增加的有力标志。我们认为，针对禁忌性使用市场领先产品万艾可和希爱力的勃起功能障碍患者存在重大的市场机会。

 

Market Research Future估计，到2030年，勃起功能障碍治疗市场的价值将达到约61亿美元。

 

保险

 

我们为我们在以色列Petah-Tikva的办公室和实验室保有保险。我们的保险计划涵盖大约85万美元的设备和租赁改进，以防范损失风险。此外，我们还保有以下保险：雇主责任保险，保险金额约为570万美元；第三方责任保险金额约为87万美元；火灾保险金额约为43万美元；自然灾害保险金额约为130万美元；实验室冰箱电子设备和机械保险的所有风险保险金额约为0.02亿美元；董事和高级职员责任保险金额为每次索赔500万美元，保险金额总计500万美元。

 

我们还为临床试验中使用的Piclidenoson和Namodenoson药物提供全球产品和临床试验责任保险，保险金额约为500万美元。我们还为每个特定的临床试验采购额外的保险，该保险覆盖一定数量的试验参与者，并根据特定的临床试验而有所不同。其中某些政策是以《赫尔辛基宣言》为基础的，该宣言是世界医学协会为医学界制定的一套关于人体实验的道德原则，以及以色列卫生部的某些议定书。

 

当我们为我们的临床研究运送物质时，我们采购货物海运保险。这种保险是根据适用货物的特殊要求定制的，例如温度和/或气候敏感性。如果需要，我们将确保这些物质在中央仓库和临床现场的储存范围内。

 

我们相信，我们的保险单对我们这类企业来说是足够的和惯常的。但是，由于我们的业务性质，我们不能向您保证，我们将能够在商业上合理的基础上维持保险，或者根本不能保证任何未来的索赔将不会超出我们的保险范围。

 

 

环境事项

 

我们遵守各种环境、健康和安全法律法规，包括有关空气排放、水和废水排放、噪音排放、危险、放射性和生物材料及废物的使用、管理和处置以及污染场地清理的法律法规。我们相信，我们的业务、运营和设施在所有重要方面都符合适用的环境、健康和安全法律法规。我们在以色列的实验室人员不断与以色列环境保护部联系，以核实有关指示和条例的遵守情况。此外，我们所有的实验室人员在受雇前和受雇于我们期间，都参加有关正确处理化学品，包括危险物质的指导。此外，与我们使用的任何化学物质有关的所有信息都按照适用的环境法规的要求作为材料安全数据表进行归档和存储。根据我们目前掌握的信息，我们预计环境成本和突发事件不会对我们产生重大不利影响。然而，我们的测试设施的运作会在这些领域带来风险。如果要求这些设施遵守新的或更严格的环境或健康和安全法律、条例或要求，今后可能需要大量支出。见"项目4。公司信息— B.业务概况—政府监管和资金—以色列环境部—毒素许可证。”

 

政府监管和资金

 

我们在一个高度受控的监管环境中运作。严格的规章规定了有关药品测试的分析、毒理学和临床标准和规程的要求。条例还涵盖研究、开发、制造和报告程序，包括批准前和批准后的程序。在许多市场，特别是在欧洲，营销和定价战略受制于国家立法或行政惯例，其中包括不仅要证明新产品的质量、安全和功效，而且要证明其与其他治疗方案有关的成本效益。不遵守规定可能导致严厉的制裁，包括产品召回、撤销批准、扣押产品和刑事起诉。

 

在获得商业销售候选产品的监管批准之前，我们必须通过临床前研究和临床试验证明我们的候选产品是安全和有效的。从历史上看，临床前研究和早期临床试验的结果往往不能准确预测后期临床试验的结果。此外，一些医药产品在临床试验中显示出有希望的结果，但随后未能确立足够的安全性和有效性结果，以获得必要的监管批准。我们已经并将继续为临床前研究和临床试验承担大量费用并投入大量时间。许多因素可能推迟临床试验的开始和完成速度，包括无法按预期速度招募患者、治疗后无法充分跟踪患者、未能制造足够数量的用于临床试验的材料、出现不可预见的安全问题以及政府和监管方面的延误。如果候选产品未能在临床试验中证明其安全性和有效性，此失败可能会延迟其他候选产品的开发，并妨碍我们进行相关临床前研究和临床试验的能力。此外，由于这些失败，我们也可能无法获得额外的资金。

 

所有主要市场的政府当局都要求一种新的医药产品研究所在上市前必须获得批准或豁免批准，并制定了高标准的技术评估，这可能导致昂贵和漫长的批准过程。获得批准的时间因国家而异，有些产品从未获得批准。如果获得批准，进行临床试验、寻求批准以及随后遵守适用的法规和条例的漫长过程非常昂贵，需要花费大量资源。这些监管要求会影响我们的业务，并因国家而异，因此获得一个国家的适用监管批准并不意味着获得另一个国家的批准。审批程序涉及高成本和人力密集，通常需要多年，需要高技能和专业资源。

 

下文概述了美国、欧洲联盟和以色列的监管程序。

 

 

美国

 

在美国，经修订的《公共卫生服务法》和《联邦食品、药品和化妆品法》（FDCA）及其颁布的法规，以及其他联邦和州的法规和法规，对我们产品的安全和有效性标准以及在生产、测试、制造、标签、储存、记录保存、批准、广告和推广我们的产品时使用的原材料和组件进行了逐个产品的管理。

 

在产品开发过程中，包括临床前试验、临床试验、批准过程或批准后过程中，任何时候不遵守适用的要求，都可能使申请人在进行临床试验、监管审查和批准以及/或行政或司法制裁方面受到延误。这些制裁可能包括但不限于FDA拒绝允许申请人进行临床测试、拒绝批准待批申请、暂停或撤销许可证、撤回批准、警告信、负面宣传、客户通知、产品召回、产品扣押、拒绝给予出口或进口批准、完全或部分暂停生产或分销、同意令、禁令、罚款、以及由FDA或美国司法部或其他政府实体提起的民事或刑事调查和处罚。

 

新药在美国上市前通常需要采取的步骤通常包括：

 

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完成按照FDA现行《良好实验室规范》规定进行的临床前实验室试验和动物研究；

 

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向FDA提交IND，该IND必须在临床试验开始之前生效，并且必须每年更新或在做出重大改变时更新；

 

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在试验开始前，由独立的机构审查委员会或伦理委员会在每个治疗地点批准；

 

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进行充分和良好控制的人体临床试验，以确定拟议候选药物的安全性、纯度和效力，以达到其预期目的；

 

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提交支持安全性和有效性的数据，以及关于临床开发中产品的制造和成分的详细信息和建议的标签；

 

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在完成所有关键临床试验后，准备并向FDA提交新药申请或NDA；

 

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满意地完成FDA咨询委员会的审查（如适用）；

 

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满意地完成对生产拟议产品的生产设施或设施的FDA批准前检查，以评估符合cGMP标准的情况，并确保设施、方法和控制措施足以保持药物产品的持续安全性、纯度和效力，并确保选定的临床调查地点评估符合良好临床实践或GCP的情况；

 

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满意地完成FDA对非临床和临床试验场所的任何审计，以确保符合GCP要求，并确保临床数据的完整性，以支持NDA；

 

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支付使用费并确保FDA批准拟议使用适应症的NDA；

 

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FDA审查并批准NDA，以允许针对特定适应症的产品在美国进行商业营销。以及

 

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遵守任何批准后的要求，包括风险评估和缓解策略，或REMS，以及FDA要求的任何批准后研究。

 

 

临床前试验包括对候选产品、其化学成分、配方和稳定性的体外和体内评估，以及评估潜在安全性和有效性的动物研究。某些临床前试验必须按照良好的实验室惯例或GLP规定进行。在某些情况下，违反这些条例可能导致研究无效，需要重复这些研究。在实验室分析和临床前测试之后，赞助商向FDA提交IND申请，其中包括临床前测试的结果、制造信息和分析数据。IND是一种请求FDA授权将一种研究性新药或生物制品用于人体试验的请求。IND在FDA收到30天后生效，除非FDA通知申办者临床试验处于暂停状态。FDA还可以在临床试验期间的任何时候强制实施临床暂停。在临床暂停被解除之前，申办者不得进行临床暂停试验。

 

临床试验涉及根据CGP要求，在合格的主要研究者的监督下，将候选研究产品给予健康志愿者或将要治疗的疾病患者。临床研究是根据方案进行的，除其他事项外，详细说明了研究的目标、哪些类型的患者可以进入研究、测试和程序的时间表、药物、剂量和研究时间，以及用于监测安全性的参数和要评估的疗效标准。作为IND流程的一部分，必须向FDA提交每项临床研究的方案和任何后续方案修正。

 

希望在美国境外进行临床试验的赞助者可以（但不需要）获得FDA授权，根据IND进行临床试验。如果美国以外的临床试验不是根据IND进行的，只要临床试验的进行符合GCP的精神并符合被称为《赫尔辛基宣言》的国际临床研究伦理行为准则和/或进行临床试验的一个或多个国家的法律法规，申办者可以向FDA提交临床试验数据以支持NDA，以对临床试验参与者提供更大的保护为准。

 

一个IRB，无论是集中的还是单独的，也必须审查在每个机构的每一个临床试验将进行的临床试验。IRB将考虑临床试验设计、患者知情同意、伦理因素、人类受试者的安全、机构可能承担的责任，以及在适当情况下保护人类受试者的隐私等问题。IRB的运作必须符合FDA的规定。FDA、IRB、临床试验主办者或主要研究者可以出于各种原因随时暂停或中止临床试验，包括发现临床试验没有按照FDA的要求进行，或受试者或患者面临不可接受的健康风险。临床试验还必须满足广泛的GCP规则和知情同意的要求。此外，一些临床研究由临床研究赞助者组织的一个由合格专家组成的独立小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。该小组建议，是否可以根据从研究中获得的某些数据，在指定的检查点进行审判。临床研究赞助者也可以根据不断变化的商业目标和/或竞争环境暂停或终止临床试验。

 

通常，临床试验分三个连续阶段进行，这些阶段受众多法律和监管要求的约束，包括良好临床实践要求或GCP，其中包括充分的监测、报告、记录保存和知情同意。在第一阶段，通常在健康的人类志愿者中进行小型临床试验，以确定候选产品的安全性和适当的剂量范围。在第二阶段，临床试验一般在有目标疾病或病症的患者中进行，以确定可能的不良影响和安全风险，评估候选产品对特定目标适应症的疗效，并确定剂量耐受性和最佳剂量。在开始规模更大、成本更高的III期临床试验之前，申办者可能会进行多个II期临床试验以获取信息。在第三阶段，临床试验在具有目标疾病或病症的患者的扩大群体中进行，以证明候选产品的剂量范围可能有效，并具有可接受的安全性。III期试验旨在为安全性和有效性的统计有效证据提供足够的数据，以支持批准，如果获得批准，则为产品标签提供依据。批准后研究，有时被称为第四阶段试验，可在产品初步批准后自愿或作为批准的条件进行，以获得有关药物在目标疾病或病症患者中的风险和益处的更多信息。我们进行这一临床测试所需的时间和费用可能各不相同，而且相当可观。我们不能确定我们是否会在任何特定的时间内成功地完成我们的产品候选者的第一阶段、第二阶段或第三阶段测试，如果有的话。此外，FDA、负责批准和监督某一特定地点的临床试验的机构审查委员会、使用该地点的数据安全监测委员会，或者我们可以基于各种理由随时暂停临床试验，包括发现受试者或患者面临不可接受的健康风险。

 

 

如果这些临床试验（I期、II期和III期）的临床数据被认为支持候选产品的预期用途的安全性和有效性，那么我们可能会继续寻求向FDA提交NDA，寻求批准一种新药用于一个或多个指定的预期用途。我们尚未完成任何候选产品的临床试验，因此，我们无法确定临床数据是否支持和证明提交NDA是合理的。然而，如果我们能够确定临床数据支持并证明提交NDA是合理的，我们打算提交这种适当的文件。

 

NDA的目的是向FDA提供足够的信息，以便评估它是否应该批准该候选产品在美国用于特定的预期用途。根据《处方药用户费用法案》，提交NDA需要支付大量用户费用，FDA每年对这些费用进行调整，除非获得豁免。此外，对于指定为孤儿药的产品，不对NDA征收使用费，除非该产品作为非孤儿药适应症使用。

 

NDA通常包括（其中包括）描述化学、制造和控制、非临床药理学和毒理学、人体药代动力学和生物利用度、微生物学、临床试验结果和拟议标签的部分，其中包括候选产品的预期用途。FDA审查根据NDA提交的信息，以确定一种产品是否对其预期用途安全有效，以及其生产是否符合cGMP要求，以确保和保持产品的特性、强度、质量和纯度。在接受NDA申请之前，FDA在提交后60天内对NDA进行初步审查，以确定它是否足够完整，可以进行实质性审查。一般来说，根据PDUFA指南，FDA的目标是从接受标准NDA之日起十个月内，一个新的分子实体对提交的材料进行审查并采取行动。FDA并不总是满足其PDUFA标准和优先申请的目标日期。由于FDA要求提供更多信息或澄清，审查过程往往会大大延长。如果FDA提出要求，或者申请人在PDUFA目标日期之前的最后三个月内就提交文件中已经提供的信息提供额外信息或澄清，则审查过程和PDUFA目标日期可以延长三个月。

 

FDA可以将新药的申请提交给一个咨询委员会。咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请是否应得到批准以及在何种条件下提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但在做出决定时会仔细考虑这些建议。在批准NDA之前，FDA将检查生产该产品的一个或多个设施。FDA不会批准申请，除非它确定生产工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在要求的规格范围内的一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA可能会检查一个或多个临床试验场所，以确保符合GCP要求。

 

在FDA批准适当的销售申请之前，制造商不能采取任何行动在美国销售任何新药或生物产品。FDA在审批过程中拥有很大的自由裁量权，可能不同意制造商对提交数据的解释。要求提供补充资料或澄清已经提供的资料，可能会大大延长这一进程。作为审查的一部分，FDA可以将申请提交给适当的咨询委员会。咨询委员会是一个由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请是否应得到批准以及在何种条件下提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束；不过，它在做决定时会考虑咨询委员会的建议，通常是由临床医生组成的小组。作为审批流程的一部分，FDA将确定制造商的设施和生产流程是否符合cGMP要求，是否足以确保产品在要求的规格范围内持续生产。在批准NDA之前，FDA还可以检查一个或多个临床试验场所，以确保符合GCP要求。

 

在完成对NDA的评估后，FDA将发布一份批准信或一份完整的回复信，或CRL。批准书授权将该药物用于特定适应症的商业化。CRL通知制造商，申请的审查周期已经完成，并且该申请尚未准备好以目前的形式获得批准。CRL通常识别NDA中的特定缺陷，这些缺陷可能需要额外的临床数据或与临床试验或生产相关的其他重要要求。如果FDA发布了CRL，制造商必须重新提交NDA并解决所有缺陷，或者撤回NDA。即使提交了所有要求的数据和信息，FDA最终也可能不会批准NDA。

 

 

满足这些和其他监管要求通常需要几年时间，实际所需时间可能因产品的类型、复杂性和新颖性而有很大差异。政府监管可能会在相当长的一段时间内推迟或阻止潜在产品的销售，并对我们的活动施加昂贵的程序。我们不能确定FDA或其他监管机构是否会及时批准我们的任何产品，如果有的话。临床前或早期临床试验的成功并不能保证后期临床试验的成功。即使某一产品获得监管批准，批准也可能主要限于特定的适应症或用途，这些限制可能会对该产品的商业可行性产生不利影响。延迟获得或未能获得监管批准将对我们的业务产生重大不利影响。

 

如果FDA批准了一种新产品，它可能会限制该产品的批准适应症。此外，FDA可能会要求进行进一步的临床试验（即IV期试验），并要求提供更多关于安全性和有效性的数据。FDA还可能对批准施加其他条件，包括要求制定风险评估和缓解策略，或REMS，以确保药物的安全使用。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划、限制性分配方法和患者登记等内容。对批准或营销的任何这些限制都可能限制我们成功地将产品商业化的能力。

 

我们还必须获得单独的批准，才能将批准的产品用于治疗最初批准的适应症以外的适应症。此外，临床试验期间报告的副作用或不良事件可能会延迟、阻碍或阻止市场批准。同样，在获得上市许可后报告的不良事件可能会导致产品的使用受到额外限制，并可能导致产品退出市场。任何不良事件，无论是在市场批准之前或之后，都可能导致产品责任索赔我们。

 

作为FDA批准先前批准的产品的新适应症或新配方的替代途径，一家公司可以提交第505（b）（2）节NDA，而不是“单独”或“完整”的NDA。FDCA第505（b）（2）条是作为1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》的一部分颁布的，也称为《Hatch-Waxman修正案》。第505（b）（2）条允许提交NDA，如果批准所需的信息中至少有一部分来自不是由申请人进行或为申请人进行的研究，而且申请人尚未获得推荐权。一些可能被允许遵循505（b）（2）批准途径的产品的例子是具有新剂型、强度、给药途径、制剂或适应症的药物。Hatch-Waxman修正案允许申请人依赖某些已发表的非临床或临床研究，这些研究针对已获批准的产品进行，或FDA对此类研究的事先审查得出的结论。FDA可能会要求公司进行额外的研究或测量，以支持批准产品的任何变化。然后，FDA可以批准该新产品用于所有或部分已批准该参考产品的标记适应症，以及NDA支持的任何新适应症。虽然允许提及非临床和临床数据并非由申请人产生或申请人没有参考权，但与新产品的制造和质量有关的所有开发、过程、稳定性、资格和验证数据必须包括在根据第505（b）（2）节提交的保密协议中。

 

如果第505（b）（2）条申请人依赖于FDA对已获批准产品进行的研究得出的结论，申请人必须就FDA橙皮书出版物中所列获批准产品的任何专利向FDA证明。具体而言，申请人必须证明：（i）所要求的专利信息尚未提交；（ii）所列专利已过期；（iii）所列专利尚未过期，但将在特定日期过期，并在专利过期后寻求批准；或（iv）所列专利无效或不会被新产品侵犯。第505（b）（2）条的申请也将不会获得批准，直到任何非专利的排他性，例如获得批准的新化学实体的排他性，在橙皮书中列出的作为参考产品的任何非专利排他性已经过期。因此，第505（b）（2）条的申请人可能会在其产品的开发上投入大量时间和费用，但在其产品商业化之前会受到重大延误和专利诉讼。

 

除了监管和审计人体临床试验之外，FDA还在批准产品上市之前，监管和检查用于制造和测试这类产品的设备、设施、实验室和工艺。如果在获得FDA批准后，我们对制造设备、地点或工艺进行了重大改变，则可能需要额外的监管审查和批准。我们还必须遵守FDA通过其设施检查计划执行的cGMP法规和产品特定法规。FDA还会定期进行定期访问，在初步批准后重新检查我们的设备、设施、实验室和流程。如果由于这些检查，FDA确定我们的设备、设施、实验室或工艺不符合适用的FDA法规和产品批准条件，FDA可能会寻求对我们的民事、刑事或行政处罚和/或补救措施，包括暂停我们的生产业务。

 

 

我们目前没有收到FDA或其他外国监管机构批准我们的产品上市。

 

如果某些产品旨在解决严重或危及生命的疾病或状况的治疗中未得到满足的医疗需求，或在紧急情况下，FDA有权指定这些产品进行快速审查。这些项目包括快速通道指定、突破性治疗指定和优先审评指定。

 

具体地说，如果一种产品是用于治疗严重或危及生命的疾病或病症的，无论是单独使用还是与一种或多种其他产品结合使用，并且该产品证明有可能解决此类疾病或病症未得到满足的医疗需求，FDA可以指定该产品进行快速审查。对于快速通道产品，赞助商可能会与FDA进行更多的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对快速通道产品申请部分的审查。如果FDA在对赞助商提交的临床数据进行初步评估后确定快速通道产品可能有效，则可以进行这种滚动审查。赞助商还必须提供提交剩余信息的时间表，并且FDA必须批准，赞助商必须支付适用的用户费用。然而，FDA审查快速通道申请的时间周期目标是在申请的最后一部分提交之后才开始的。此外，如果FDA认为临床试验过程中出现的数据不再支持快速通道指定，FDA可能会撤销快速通道指定。

 

2012年，美国国会颁布了《食品和药品管理局安全与创新法案》。这项法律建立了一个新的监管机制，允许对被指定为“突破性疗法”的产品进行快速审查。如果一种产品旨在单独或与一种或多种其他产品联合治疗严重或危及生命的疾病或病症，并且初步临床证据表明该产品可能在一个或多个临床上具有重要意义的终点（例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果）上显示出比现有疗法有显著改善，则该产品可被指定为突破性疗法。FDA可能会在突破性疗法方面采取某些行动，包括在整个开发过程中与赞助者举行会议；就开发和批准向产品赞助者提供及时的建议；让更高级的工作人员参与审评过程；为审评团队指派一名跨学科项目负责人；以及采取其他步骤以有效的方式设计临床试验。

 

如果某一产品是治疗严重疾病的产品，并且如果获得批准，将显著提高安全性或有效性，FDA也可以指定该产品进行优先审查。FDA根据具体情况确定，与其他现有疗法相比，拟议的产品是否有显著的改进。显着改善可以通过以下证据得到说明：在治疗疾病方面的有效性提高、限制治疗的产品反应的消除或大幅减少、记录在案的患者依从性的增强可能导致严重后果的改善，以及在新的亚群中的安全性和有效性的证据。优先认定的目的是将整体注意力和资源用于评估此类申请，并将FDA对营销申请采取行动的目标从10个月缩短至6个月。

 

美国卫生和公共服务部部长还可以授权未经批准的药品和生物制剂在美国政府指定的实际或潜在紧急情况下上市。在紧急情况被指定后，FDA可以根据FDCA制定的标准为特定产品的使用颁发紧急使用授权，即EUA。EUA是针对特定产品的，受特定条件和限制的约束。一旦基于EUA的紧急情况结束，EUA就会终止。

 

一旦某一产品的营销或现有产品的新适应症获得监管批准，申办者将被要求遵守批准后的监管要求，包括FDA可能作为批准条件施加的任何批准后要求。赞助商将被要求向FDA报告某些不良反应和生产问题，提供最新的安全性和有效性信息，并遵守有关广告和促销标签要求的要求。制造商及其某些分包商必须在FDA和某些国家机构登记其机构，并接受FDA和某些国家机构的定期突击检查，以确保其遵守现行监管要求，包括cGMP规定，这些规定对药品制造商提出了某些程序和文件要求。因此，发起人及其第三方制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持符合cGMP法规和其他监管要求。

 

 

一种产品也可能受到正式批号的限制，这意味着制造商必须对每批产品进行某些测试，然后才能分发。如果产品需要正式发布，制造商必须向FDA提交每个批次的样品，以及一份发布协议，其中显示了该批次生产历史的摘要，以及制造商对该批次进行的所有测试的结果。此外，FDA还可以对一些产品的批次进行某些确认性测试，然后再将这些批次发放给分销机构。最后，FDA将进行与药品的安全性、纯度、效力和有效性相关的实验室研究。

 

在获得批准后，如果不遵守监管要求和标准，或者在产品进入市场后出现问题，FDA可以撤回批准。以后发现产品存在以前未知的问题，包括严重程度或频率出乎意料的不良事件，或制造过程，或未能遵守监管要求，可能会导致对批准的标签进行修订，以增加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验，以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

 

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限制产品的销售或制造，完全退出市场或产品召回；

 

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批准后临床试验的罚款、警告函或搁置；

 

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FDA拒绝批准未决的NDA或对已批准的NDA的补充，或暂停或撤销产品许可批准；

 

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产品扣押或扣押，或拒绝准许进口或出口产品；或

 

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强制令或施加民事或刑事惩罚。

 

FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。药品和生物制剂只能针对批准的适应症并按照批准的标签的规定进行推广。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。

 

孤儿药指定

 

根据《孤儿药物法》，FDA可以授予一种旨在治疗罕见疾病或病症的药物特殊地位或孤儿资格，这种疾病或病症被定义为在美国影响不到20万人的疾病或病症，或者没有合理的预期，该产品的销售将抵消在美国开发和提供该药物的成本。在提交NDA之前，必须提交指定孤儿药的申请。在获得孤儿认定后，FDA将公开披露候选治疗药物的身份及其潜在的孤儿用途。指定孤儿并不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。FDA将一种药物指定为特定预期用途的孤儿药这一事实并不意味着该药物已被批准上市。只有在NDA获得FDA批准后，营销才是合适的。

 

 

如果被指定为孤儿的候选药物随后因其被指定为孤儿的疾病或病症而获得FDA的首次批准，该药物有权享有七年的市场独占期，但有某些例外情况（例如，后续产品的临床优越性）除外。这意味着，FDA可能不会批准另一种药物申请，授权另一制造商在七年内销售相同适应症的相同药物。这并不妨碍竞争对手获得对不同适应症具有孤儿独占权的同一产品或对该孤儿产品具有独占权的同一适应症的不同产品的批准。药品的孤儿认定还为赞助者提供了某些财政激励措施，包括税收抵免、免除PDUFA费用和获得孤儿产品的某些赠款资金。

 

2012年2月，FDA授予Namodenoson治疗肝癌的活性部分，即药物中负责药物物质的生理或药理作用的部分，孤儿药地位。随后，2015年10月，EMA授予Namodenoson治疗肝癌的孤儿药资格。

 

其他美国医疗法律和合规要求

 

对于在美国销售的产品，我们还将受到联邦政府和我们开展业务的州的额外医疗监管和执行。适用的联邦和州医疗保健法律和条例包括以下内容：

 

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联邦反回扣法管辖联邦医疗保健项目（如联邦医疗保险、联邦医疗补助），规定索取、提供、接受或支付任何报酬，以换取或诱导转介业务，包括购买或开出特定药物，都是非法的。许多州都有类似的法律，并不局限于联邦医疗项目。一个人或实体不需要实际了解联邦反回扣法规或违反该法规的具体意图就可以实施违规行为；此外，违反联邦反回扣法规产生的物品或服务可能构成《虚假申报法》所指的虚假或欺诈性索赔；

 

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通常被称为《斯塔克法》的《病人转诊伦理法》及其相应条例禁止医生将根据联邦医疗保险或联邦医疗补助计划报销的指定医疗服务（包括门诊药品）的病人转诊给与医生或其直系亲属有财务关系或拥有所有权权益的实体，但有狭义的监管例外，并禁止这些实体向联邦医疗保险或联邦医疗补助提交报销，以支付向转诊受益人提供的物品或服务；

 

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联邦和各州的虚假索赔法律禁止任何人在知情和自愿的情况下提出或促使其向第三方付款人（包括联邦医疗保险和联邦医疗补助）提出报销索赔，包括虚假或欺诈性的药品或服务销售索赔，对未按索赔要求提供的物品或服务的索赔，或对医疗上不必要的物品或服务的索赔。如果政府或举报人指控我们违反了这些法律，可能会对我们造成重大不利影响，包括我们的股价。即使是不成功的挑战，也可能引起负面宣传，并且作出回应的成本高昂，这可能对我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大不利影响；

 

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1996年《健康保险可携带性和责任法案》规定了实施欺诈任何医疗福利计划的刑事和民事责任，并规定了保护个人可识别健康信息的隐私、安全和传输的义务，包括强制性合同条款。该法规还禁止在提供或支付医疗福利、物品或服务方面故意和故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实或作出任何重大虚假陈述；

 

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联邦虚假陈述法规禁止在提供或支付医疗福利、物品或服务方面故意和故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实或作出任何重大虚假陈述；

 

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根据《ACA》制定的《医生付款阳光法案》及其实施条例，其中要求在联邦医疗保险、联邦医疗补助或儿童健康保险计划下可获得付款的药品、设备、生物制剂和医疗用品的特定制造商每年向联邦医疗保险和联邦医疗补助服务中心报告与向医生付款或其他“价值转移”有关的信息，但有特定的例外情况。所有这些报告的资料都是公开提供的；以及

 

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类似的州法律和法规，例如州反回扣和虚假索赔法，可能适用于销售或营销安排以及涉及由包括私人保险公司在内的非政府第三方支付者报销的医疗项目或服务的索赔，一些州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南。

 

 

由于这些法律的广度和现有的法定例外和安全港的狭窄，我们未来的一些业务活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。为确保我们与第三方的业务安排符合适用的法律和法规而作出的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，认为我们的商业行为可能不符合现行或未来涉及适用的欺诈和滥用的法规、条例或案例法或其他医疗保健法律和条例。根据这些法律认定的责任可能会对我们产生重大的不利财务影响，并可能导致支付巨额罚款，并可能被排除在联邦医疗保健计划之外。我们将就这些法律和其他法律可能适用于我们的业务以及我们的销售、营销和其他活动征询法律顾问的意见，并将真诚地努力遵守这些法律。然而，鉴于它们的影响范围很广，而且执法当局日益重视，我们不能向你保证，我们的某些活动不会受到质疑或被视为违反了其中一些法律。

 

偿还

 

我们的候选产品在美国的销售情况可能在一定程度上取决于候选产品的成本在多大程度上可以由第三方付款人支付，例如政府健康计划、商业保险和管理下的医疗保健组织。这些第三方付款人正日益挑战医疗产品和服务的价格。此外，控制医疗保健费用已成为联邦和州政府的一个优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。美国政府、各州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出极大的兴趣，这些计划包括价格控制、对报销的限制和对非专利产品替代的要求。采取价格管制和成本控制措施，以及在现有管制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制我们的净收入和业绩。如果这些第三方付款人不认为我们的候选产品与其他现有疗法相比具有成本效益，他们可能不会在批准后将我们的候选产品作为其计划的一项福利予以覆盖，或者，如果他们这样做，支付水平可能不足以让我们在盈利的基础上销售我们的候选产品。

 

为了确保任何可能被批准销售的产品的覆盖范围和报销，我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明该产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA、EMA或其他类似监管批准所需的费用。我们的产品候选者可能不被认为是医学上的必要或成本效益。支付方决定为药品提供保险，并不意味着将批准适当的报销标准。第三方补偿可能不足以使我们维持足够高的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。

 

各国的定价和偿还办法千差万别。一些国家规定，只有在商定了偿还价格后，才能销售药物产品。一些国家可能要求完成更多的研究，将某一特定候选产品的成本效益与现有疗法进行比较。进行这种研究的费用可能很高，并导致我们商业化努力的延误。欧盟为其成员国提供了限制其国家医疗保险系统提供补偿的药品范围和控制人类使用的医药产品价格的选择。欧盟成员国可以批准某一药品的具体价格，也可以采取一种直接或间接控制将该药品投放市场的公司的盈利能力的制度。其他成员国允许企业自行确定药品价格，但监督和控制企业利润。总体而言，医疗保健费用，特别是处方药的下行压力已变得非常大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口产品产生竞争压力，可能降低一国内部的定价。不能保证任何对药品实行价格管制或报销限制的国家将允许对我们的任何产品作出有利的报销和定价安排。

 

 

如果政府和第三方支付方未能提供足够的覆盖范围和补偿，我们获得商业销售监管批准的任何产品的适销性都可能受到影响。此外，美国对管理式医疗的重视程度有所提高，我们预计将继续加大对药品定价的压力。覆盖政策、第三方偿还率和药品定价规定随时可能发生变化。即使我们获得监管机构批准的一个或多个产品获得了有利的覆盖面和偿还地位，未来也可能实施不那么有利的覆盖面政策和偿还率。

 

医疗改革

 

在美国，已经并将继续采取一些重要的立法举措来控制医疗费用。美国于2010年3月颁布了《ACA》，其中包含一些条款，这些条款可能会降低药品的盈利能力，例如，对受联邦医疗补助药品回扣计划约束的药品增加回扣，将联邦医疗补助回扣扩大到联邦医疗补助管理式医疗计划，对某些联邦医疗保险D部分受益人进行强制性折扣，以及根据制药公司对联邦医疗保健计划的销售份额收取年费。

 

此外，自《ACA》颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括，自2013年4月1日起，每个财政年度将向医疗保险提供者支付的医疗保险总额削减2%。由于随后对该法规进行了立法修订，除非国会采取进一步行动，否则这些削减将持续到2027年；然而，根据《CARES法》和随后的立法，由于新冠疫情，这些削减从2020年5月1日至2022年3月31日暂停。2013年1月，《2012年美国纳税人救济法》签署成为法律，除其他外，该法案减少了向几家医疗服务提供者支付的医疗保险费用，并将政府收回向医疗服务提供者多支付的费用的时效期限从三年延长至五年。这些新法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，如果获得批准，这可能会对我们药品的客户产生重大不利影响，并相应地对我们的财务运营产生不利影响。

 

此外，最近政府加强了对制造商为其商业产品定价的方式的审查。美国国会最近进行了几次调查，提出并颁布了联邦和州立法，目的包括提高药品定价的透明度，审查药品定价与制造商患者项目之间的关系，降低联邦医疗保险下的药品成本，以及改革政府药品项目的报销方法。FDA于2020年9月24日发布了最终规则，于2020年11月30日生效，为各州制定和提交从加拿大进口药品的计划提供了指导。此外，2020年11月20日，美国卫生与公众服务部（简称HHS）敲定了一项规定，取消了药品制造商直接或通过药房福利管理公司直接或通过药品计划赞助商根据D部分降价的安全港保护，除非降价是法律要求的。该规定还为销售点的降价创造了一个新的安全港，也为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个安全港。2022年8月16日，拜登总统签署了《2022年降低通胀法》，其中包括降低联邦医疗保险患者处方药费用的多项条款，包括联邦医疗保险覆盖的药品的价格谈判要求、当药品价格上涨快于通胀时的回扣要求，以及联邦医疗保险D部分参保者的自付费用上限。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或病人报销限制、折扣、对某些产品的准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，还旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。

 

虽然其中一些措施和其他拟议措施可能需要通过额外立法获得授权才能生效，但国会已表示将继续寻求新的立法措施来控制药物费用。

 

CMS发布了一项最终规则，于2019年7月9日生效，该规则要求直接面向消费者的处方药和生物制品广告（可通过或通过联邦医疗保险或联邦医疗补助获得付款）在广告中包含该药物或生物制品的批发采购成本或标价，前提是该药物或生物制品的每月供应或通常疗程的价格等于或高于35美元。违反这些规定的处方药和生物制品将列入公开名单。

 

 

任何被采纳的健康改革措施可能会减少对我们的产品的最终需求，如果批准，或对我们的产品定价施加压力。美国的各个州也越来越积极地通过立法和实施旨在控制医药产品研究所定价的条例，包括价格或病人报销限制、折扣、限制某些产品的准入和营销成本披露和透明度措施，在某些情况下还鼓励从其他国家进口和批量采购。此外，地区医疗机构和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将被纳入其处方药和其他医疗项目。我们预计，未来还将采取更多的州和联邦医疗改革措施。

 

我们预计，未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，以及外国政府的法律改革，其中任何一项都可能限制政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能导致对我们的候选产品的需求减少或额外的定价压力。

 

欧洲联盟

 

为了在美国境外销售任何产品，公司还必须遵守其他国家和司法管辖区关于质量、安全和功效的众多和不同的监管要求，这些要求除其他事项外，还涉及药物产品的临床试验、上市许可、商业销售和分销。无论产品是否获得FDA批准，该公司都需要获得类似的非美国监管机构的必要批准，才能在这些国家或司法管辖区开始该产品的临床试验或营销。批准程序最终会因国家和法域的不同而不同，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期。在其他国家和法域获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，也可能更长。一个国家或法域的监管批准并不能确保另一个国家或法域的监管批准，但一个国家或法域未能或延迟获得监管批准可能会对其他国家或法域的监管程序产生负面影响。

 

欧洲联盟的规章和销售许可

 

欧洲药品管理局（European Medicines Agency，简称EMA）是欧洲联盟（简称EU）的科学机构，负责协调药品和生物制剂等新的和批准的医药产品的评估和监测工作。它负责对欧盟销售许可申请进行科学评估，并制定技术指导和向赞助者提供科学建议。

 

欧洲联盟的医药产品审批程序遵循与美国基本相同的路线，同样，通常包括令人满意地完成以下每一项工作：

 

●

临床前实验室试验、动物研究和配方研究均按照适用的欧盟良好实验室规范进行；

 

●

向相关国家当局提交临床试验申请，或CTA，在开始人体临床试验之前必须获得批准；

 

●

进行充分且控制良好的临床试验，以确定该产品在每个拟议适应症中的安全性和有效性；

 

●

向有关主管部门提交一份上市许可申请，即MAA，其中包括支持安全性和有效性的数据，以及关于产品在临床开发中的制造和成分的详细信息，以及拟议的标签；

 

 

●

满意地完成相关国家主管部门对生产产品的生产设施的检查，包括第三方的检查，以评估严格执行的现行cGMP的遵守情况；

 

●

对产生支持MAA的数据的非临床和临床试验地点的潜在审计；以及

 

●

在产品的任何商业营销、销售或运输之前，由MAA的有关主管部门进行审查和批准。

 

临床前研究

 

临床前试验包括对产品化学、配方和稳定性的实验室评价，以及在动物研究中评价毒性的研究，以评估产品的潜在安全性和功效。临床前试验的进行和用于试验的化合物的配方必须符合欧盟和/或成员国的相关规定和要求。临床前试验的结果，连同相关的制造信息和分析数据，作为CTA的一部分提交。

 

临床试验批准

 

在欧洲联盟进行临床试验的要求，包括良好临床做法或GCP，在《临床试验指令》2001/20/EC和《GCP指令》2005/28/EC中得到执行。根据经修订的第2001/20/EC号指令和第2005/28/EC号指令，已通过成员国的国家立法，在欧洲联盟实施了批准临床试验的制度。根据这一制度，如果临床试验要在多个成员国进行，则必须获得计划进行研究的欧盟成员国的主管国家当局的批准，或者在多个成员国进行。为此目的，提交了一份CTA，其中必须有一份医药产品调查卷宗或IMPD，以及指令2001/20/EC和指令2005/28/EC以及其他适用的指导文件所规定的进一步佐证资料。此外，只有在主管伦理委员会对该国的临床试验申请发表赞成意见后，才能开始临床试验。

 

欧盟的临床试验目前受监管条例（EU）536/2014，或CTR。与前一项法律，即指令2001/20/EC或CTD不同，CTR作为一项欧盟指令不直接适用于各成员国，它具有即刻效力，不必转换为国家法律。尽管各国移植CTD的法律差异很大，但CTR的目标是显著地进一步统一欧盟临床试验的法律。在大幅延迟之后，CTR现已于2022年1月31日开始适用。CTR通过临床试验信息系统进一步协调了整个欧盟临床试验的评估和监督过程，该系统包括一个欧盟临床试验的中央门户和数据库。实施该条例的确切时间取决于通过独立审计确认CTIS的全部功能。CTR将在欧盟委员会发布确认通知六个月后开始适用。CTR除其他外规定：

 

●

在整个欧盟开展临床试验的一致规则；

 

●

公开关于在欧盟进行的每项临床试验的授权、实施和结果的信息；

 

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在多个成员国进行的临床试验的统一电子提交和评估程序；

 

●

改进成员国之间和成员国内部的协作、信息共享和决策；

 

●

提高临床试验信息的透明度；以及

 

●

提高欧盟临床试验所有参与者的安全标准。

 

 

在欧盟成员国进行临床试验（I-III期）的授权需要通过欧盟门户网站提交CTA。申请将由本应进行审判的成员国的主管当局进行审查。申请和批准程序由成员国在CTR规定的合作制度下进行。成员国国内法的特殊性在一定程度上仍然适用。一般而言，CTA应包括研究方案、非临床研究结果以及制造信息和分析结果等文件。此外，提案国必须建议相关成员国之一作为报告成员国。CTR旨在加快临床试验申请的验证和审查，因此规定了严格的截止日期。

 

营销授权

 

在欧洲联盟成员国销售产品的授权根据以下四个程序之一进行：集中授权程序、相互承认程序、分散授权程序或国家程序。

 

集中授权程序

 

这种集中程序使申请人能够根据一份申请获得在所有欧盟成员国都有效的销售许可。某些医药产品，包括通过生物技术工艺开发的产品，必须经过销售许可的集中授权程序，如果欧盟委员会批准，该程序在欧盟所有28个成员国自动有效。EMA和欧盟委员会根据第726/2004号条例（EC）管理这一集中授权程序。

 

根据第726/2004号条例（欧共体），除其他外，这一程序是强制性的：

 

●

通过以下生物技术工艺之一开发的医药产品：

 

●

重组DNA技术；

 

●

编码生物活性蛋白质的基因在原核生物和真核生物（包括转化的哺乳动物细胞）中的受控表达；以及

 

●

杂交瘤和单克隆抗体方法；

 

●

（EC）第1394/2007号条例第2条所界定的先进治疗药物产品；

 

●

含有一种新的活性物质的人用医药产品，在本条例生效之日，该物质在欧洲联盟未获批准，其治疗适应症为治疗下列任何一种疾病：

 

●

后天免疫缺陷综合征；

 

●

癌症；

 

●

神经退行性疾病；

 

●

糖尿病；

 

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自身免疫性疾病和其他免疫功能障碍；

 

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病毒性疾病；和

 

●

根据第141/2000号条例（EC）被指定为孤儿药品的医药产品。

 

 

如果其他医药产品含有一种新的活性物质，或者如果申请人表明有关医药产品构成一项重大的治疗、科学或技术创新，或者批准符合欧洲联盟患者的利益，则集中批准程序是可选的。

 

行政程序

 

根据集中授权程序，EMA的人用医药产品委员会是代表EMA就人用医药产品的安全性、有效性和质量提出意见的科学委员会。CHMP由每个成员国的国家医药产品主管部门提名的专家组成，专家被任命为协调评估的报告员，委员会的另一名成员可能协助他担任联合报告员。经核准后，报告员（一位或多位）继续监测产品的整个生命周期。CHMP有210天的时间就是否应授予上市许可通过一项意见。如果请求提供更多信息，该过程通常需要更长的时间，从而触发程序时间线中的时钟停止。这一过程十分复杂，需要与成员国监管当局和一些专家进行广泛磋商。当就从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度来看具有重大利益的药物提出上市许可申请时，申请人可根据第14（9）条条例（EC）第726/2004号，请求加速评估程序。如果委员会接受这一请求，210天的时限将减为150天，但如果委员会认为不再适合进行加速评估，则有可能恢复到集中程序的标准时限。一旦程序完成，就会产生一份欧洲公共评估报告，即EPAR。如果意见是否定的，则提供资料说明得出这一结论的理由。在通过CHMP的意见后，欧盟委员会必须在与欧盟成员国协商后通过关于MAA的决定。

 

有条件批准

 

在特定情况下，欧盟立法（关于人用医药产品有条件上市许可的第14（7）条（第726/2004号条例（EC）和第507/2006号条例（EC））允许申请人在获得全面上市许可申请所需的全面临床数据之前获得有条件上市许可。如果（1）候选产品的风险收益平衡为正，（2）申请人很可能能够提供所需的全面临床试验数据，（3）该产品满足未满足的医疗需求，以及（4）有关医药产品在市场上的即时供应对公众健康的益处超过仍然需要额外数据这一事实所固有的风险，则可对候选产品（包括被指定为孤儿药品的药品）给予这种有条件的批准。有条件的上市许可可包含上市许可持有人应履行的具体义务，包括完成正在进行的或新的研究以及收集药物警戒数据方面的义务。有条件的销售许可有效期为一年，如果风险效益平衡仍为正值，并在评估是否需要附加或修改条件和/或具体义务后，可每年续期。上述集中程序的时限也适用于CHMP对有条件销售许可申请的审查。

 

特殊情况下的市场推广授权

 

根据第726/2004号条例（EC）第14条第（8）款，申请人能够证明无法提供综合数据（符合经修订的第2001/83/EC号指令附件一规定的要求）的产品（由于立法中预见的具体原因）在特殊情况下可能有资格获得销售许可。每年对这类授权进行审查，以重新评估风险收益平衡。在特殊情况下履行作为销售许可一部分规定的任何具体程序/义务的目的是提供关于安全和有效使用产品的信息，通常不会导致完成完整的档案/批准。

 

 

欧盟成员国当局授予的市场授权

 

一般而言，如果不遵循集中程序，则有第2001/83/EC号指令规定的三种替代程序：

 

●

分权程序允许申请人向多个欧盟成员国提交相同的申请，并根据欧盟成员国对参考成员国评估的认可情况同时获得国家批准；

 

●

国家程序仅适用于拟在单一欧盟成员国获得授权的产品；以及

 

●

当至少一个欧盟成员国已获得销售许可时，可以使用类似于分散程序的互认程序。

 

只有在欧洲联盟设立的申请人才能获得销售许可。

 

儿科研究

 

在获得欧洲联盟的销售许可之前，申请人必须证明符合EMA批准的儿科调查计划中的所有措施，该计划涵盖儿科人口的所有亚群，除非EMA已批准针对特定产品的豁免、类别豁免或推迟实施PIP中包含的一项或多项措施。所有销售许可程序的相应要求载于第1901/2006号条例（EC），即所谓的《儿科条例》。当一家公司想要为已经获得授权的药物添加新的适应症、药物形式或给药途径时，此要求也适用。EMA的儿科委员会，或PDCO，可以批准推迟某些药物的开发，允许一家公司推迟在儿童中开发这种药物，直到有足够的信息证明其在成人中的有效性和安全性。PDCO还可在不需要或不适合开发儿童用药时，例如只对老年人口有影响的疾病，给予豁免。

 

在提交营销授权申请或修改现有营销授权之前，EMA确定公司实际上遵守了每个相关PIP中列出的商定研究和措施。

 

授权及续期期限

 

上市许可的有效期原则上为五年，根据授权成员国主管当局对风险收益平衡的重新评估，上市许可可在五年后续期。为此，上市许可持有人必须向EMA或主管当局提供关于质量、安全和功效的文件的综合版本，包括自上市许可被授予以来引入的所有变化，至少在上市许可失效前六个月。一旦延长，销售许可的有效期不限，除非欧洲联盟委员会或主管当局根据与药物警戒有关的正当理由决定再延长一次五年。任何未在授权后三年内将药物实际投放于欧盟市场（在采取集中程序的情况下）或授权成员国市场的授权不再有效（所谓的日落条款）。

 

孤儿药的指定和排他性

 

根据第141/2000号条例（EC）和第847/2000号条例（EC），欧洲联盟委员会可将此种孤儿药品指定给赞助者能够证明其目的是用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱病症的产品，这种病症在欧洲联盟的影响不超过每10000人中有五人，或危及生命，在欧洲联盟造成严重的衰弱或严重的长期状况，而且在这方面，如果没有激励措施，在欧洲联盟销售这种药物不太可能产生足够的回报，以证明必要的投资是合理的。此外，申办者必须确定，欧洲联盟没有批准其他令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法，或者，如果存在这种方法，拟议的孤儿药将对患者有重大益处。

 

 

孤儿药认定不是上市许可。它提供了许多好处，包括费用减免、监管援助、申请欧盟集中营销授权的可能性，以及在获得营销授权后十年的市场独占权。在此市场独占期内，EMA、欧盟委员会和欧盟成员国都不能接受“类似药品”的申请或授予上市许可。“类似药品”的定义是指含有与经批准的孤儿药品中所含的类似的活性物质，且用于相同治疗适应症的药品。经批准的治疗适应症的市场独占期可减至六年，条件是在第五年结束时，确定不再符合孤儿认定标准，包括证明该产品具有足够的盈利能力而不能证明有理由维持市场独占性的情况。此外，在有限的情况下，可在市场独占期届满之前批准一种竞争性的类似药品，包括如果上市许可持有人不能提供足够数量的产品，或如果竞争产品被证明比已经批准的孤儿药更安全、更有效或在其他方面优于其他药物。此外，如果证明不再符合孤儿认定标准，一种产品可能会在我们获得销售许可之前失去孤儿认定以及相关的好处。

 

如果被指定为孤儿药的医药产品的MAA包括按照商定的PIP进行的所有研究的结果，并且相应的声明随后包含在授予的上市许可中，则十年的市场独占期将延长至十二年。

 

监管数据保护

 

欧盟立法还规定了监管数据和市场独占权制度。根据经修订的第726/2004号条例（EC）第14（11）条和经修订的第2001/83/EC号指令第10（1）条，在获得销售许可后，根据完整的独立数据包批准的新化学实体将享有八年的数据独占权和另外两年的市场独占权。数据独占性阻止了欧盟监管机构引用创新者的数据来评估通用（简称）应用程序。在额外的两年市场独占期内，可以提交仿制药上市许可，并可以参考创新者的数据，但在市场独占期到期之前，任何仿制药产品都不能上市。如果在这十年的前八年中，上市许可持有人或MAH获得一项或多项新的治疗适应症的许可，则整个十年期限将延长至最多11年。在获得许可之前的科学评估中，这些适应症被认为与现有疗法相比具有显著的临床益处。即使一种化合物被认为是一种新的化学实体，并且创新者能够获得数据独占期，但如果另一家公司获得基于MAA的上市许可，并拥有完整的独立数据包，包括药学试验、临床前试验和临床试验，那么该公司也可以销售该药物的另一种版本。但是，被指定为孤儿药品的产品在获得销售许可后，享有十年的孤儿药品市场独占权----另见孤儿药品指定和独占权。根据欧盟上市许可程序的时间和期限，根据第469/2009号条例（EC），产品可能有资格获得最多五年的补充保护证书。此类SPC扩展了药物基本专利项下的权利（见下文子专利期限延长）。

 

取得上市许可后的监管规定

 

如果我们在欧洲联盟获得医药产品的授权，我们将被要求遵守适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的一系列要求：

 

药物警戒和其他要求

 

例如，我们将必须遵守欧盟严格的药物警戒或安全报告规则，根据这些规则，授权后的研究和额外的监测义务可能会被强加。例如，其他要求涉及按照良好生产规范标准生产产品和原料药。欧盟监管机构可能会进行检查，以核实我们是否遵守了适用的要求，我们将不得不继续花费时间、金钱和精力来保持合规。不遵守欧盟关于安全监测或药物警戒的要求，以及与为儿科人群开发产品有关的要求，也可能在欧盟造成重大的经济处罚。同样，不遵守欧盟有关保护个人数据的要求也可能导致重大处罚和制裁。如果我们不遵守当地适用的要求，个别欧盟成员国也可能实施各种制裁和处罚。

 

 

制造业

 

授权药品的生产必须严格遵守EMA的《药品生产质量管理规范》（简称cGMP）要求以及欧盟其他监管机构的类似要求，这些监管机构要求药品生产、加工和包装过程中使用的方法、设施和控制措施，以确保药品的安全性和特性。EMA通过对设施进行强制性登记和对这些设施进行检查来执行其当前的cGMP要求。EMA可能在这些检查中发挥协调作用，而执行这些检查的责任在于制造商所负责任的成员国主管当局。不遵守这些要求可能会中断供应，造成延误、意外费用和收入损失，并可能使申请人受到潜在的法律或管制行动，包括但不限于警告信、暂停生产、扣押产品、强制令行动或可能的民事和刑事处罚。

 

营销和推广

 

欧洲联盟根据第2001/83/EC号指令，对经批准的药品的营销和推广，包括由行业赞助的继续医学教育和针对开药方和/或一般公众的广告进行严格管理。适用条例的目的是确保销售许可持有人提供的有关其产品的信息真实、均衡，并准确反映经EMA或授权成员国主管当局授权的安全和功效声明。不遵守这些要求可能导致负面宣传、警告信、纠正广告以及可能的民事和刑事处罚。

 

专利期限延长

 

为了补偿专利权人在获得专利产品的销售许可方面的延误，可以授予补充证书或上海石化，将该特定产品的独占期最多延长五年。SPC的申请必须向每个欧盟成员国的相关专利局提出，并且授予的证书仅在授予成员国有效。专利所有人必须在欧盟首次授予营销授权后六个月内（假定有关专利没有过期、失效或被撤销）或在授予专利后六个月内（如果营销授权是先授予的）提出申请。在SPC的语境中，“产品”一词是指医药产品的活性成分或活性成分的组合，“专利”一词是指保护此类产品或其新制造工艺或申请的专利。上海石化的期限计算为专利申请日与首次上市许可日期之间的差额减去五年，最长期限为五年。

 

如果专利权人执行了商定的儿科调查计划，授权产品信息包括研究结果信息，并且该产品在欧盟所有成员国获得授权，则可获得上海石化六个月的儿科延期。

 

英国

 

英国（U.K.）退出欧盟已于2021年1月1日生效，欧盟现有27个成员国。自2021年1月1日起，英国成为欧盟的“第三国”（受欧盟-英国贸易协定条款的约束），欧盟法律不再直接适用于英国。然而，英国保留了欧盟的监管制度，并对其进行了某些修改，将其作为独立的英国立法。因此，英国的监管制度目前类似于欧盟的法规，但英国可能会采用可能与欧盟有关药品及其研发和商业化的立法制度不同的变更后的法规。在从2021年1月1日开始的两年期间，英国通过了过渡性规定，这些规定除其他外适用于向英国进口药品，并依赖于某些EMA销售许可申请程序。

 

 

以色列

 

以色列环境部----毒素许可证

 

根据以色列1993年《危险物质法》，环境部可为使用有毒物质颁发许可证。由于我们在实验室的运作过程中使用有毒材料，我们被要求申请使用这些材料的许可证。我们目前的毒素许可证将一直有效到2026年3月9日。

 

其他许可证和批准

 

我们从Petah-Tikva市获得了一个药物开发研究实验室的营业执照，该实验室位于我们在以色列Petah Tikva的办事处。为了获得这个许可证，我们还得到了Petah-Tikva城镇消防协会的批准。营业执照有效期至2025年12月31日，正在办理换证手续。我们还拥有放射性材料或含有放射性材料的产品许可证，有效期至2023年7月25日。

 

以色列临床测试

 

为了在以色列进行人体临床试验，必须首先获得预定进行临床研究的机构的伦理委员会和总经理的特别授权，这是根据不时修订的《以色列公共卫生条例（人体临床试验）》和其他适用立法实施的《人体临床试验指南》的要求。这些条例还要求以色列卫生部的授权，除非在某些情况下，在基因试验、特别生育试验和类似试验的情况下，监督机构伦理委员会的额外授权。除其他事项外，机构伦理委员会必须评估该项目可能产生的预期效益，以确定该项目是否证明对人类受试者造成的风险和不便是合理的，并且委员会必须确保对参与者的权利和安全以及在临床测试过程中收集的信息的准确性有充分的保护。由于我们打算在以色列对我们的某些候选产品进行部分临床研究，我们将需要获得我们打算进行临床试验的每个机构的伦理委员会和总经理的授权，在大多数情况下，还需要获得以色列卫生部的授权。

 

以色列卫生部

 

以色列卫生部负责监管医疗检测，它采用的协议通常与FDA和EMA的协议相对应，这使得在以色列进行的研究能够相对简单地满足FDA和欧洲药品管理局的要求，从而使在以色列进行临床试验的医疗技术能够快速进入美国和欧盟的商业市场。以色列医学界的许多成员在他们所选择的专业领域赢得了国际声望，他们经常在世界各地的主要医疗中心合作、授课和讲课。以色列还与美国和欧洲联盟签订了自由贸易协定。

 

其他国家

 

除了美国、欧盟和以色列的法规外，我们还受制于其他国家有关药物临床试验和商业销售及分销的各种其他法规。无论我们的产品是否获得FDA的批准，此类产品的批准必须得到美国以外国家的类似监管机构的批准，然后我们才能在这些国家开始临床试验或销售该产品。各国的批准程序各不相同，时间可能比FDA批准所需的时间长或短。管理临床试验和产品许可的要求因国家而异。

 

 

在我们的产品在其他国家商业化之前，我们和我们的合作者为获得其他国家政府机构的监管批准而必须满足的要求可能是严格的、昂贵的和不确定的。在加拿大和澳大利亚，监管要求和批准程序在原则上与美国类似。例如，在加拿大，医药产品研究所候选产品受《食品和药品法》及其颁布的规则和条例的管制，这些规则和条例由加拿大卫生部执行。在加拿大开始临床试验之前，申请人必须完成临床前研究并向加拿大卫生部提交临床试验申请。在提交临床试验申请后，申请人必须获得不同的批准授权才能进行1期临床试验，这可能会导致2期和3期临床试验。要在加拿大获得新药商业化的监管批准，必须向加拿大卫生部提交新药申请或NDS。如果NDS证明该产品是根据监管机构的规则、法规和指南开发的，并证明其安全性和有效性良好，并获得了有利的风险/效益分析，加拿大卫生部将发布合规通知，允许申请人销售该产品。产品的设施、程序、操作和/或测试须接受加拿大卫生部和卫生产品和食品处检查局的定期检查。此外，加拿大卫生部进行批准前和批准后审查和工厂检查，以确定系统是否符合加拿大的良好生产规范、药品经营许可要求以及《食品和药品条例》的其他规定。

 

外国政府也有严格的批准后要求，包括与制造、标签、报告、记录保存和销售有关的要求。如果不能在很大程度上遵守这些持续的要求，可能会导致政府对产品、我们的公司和/或我们的代表采取行动。

 

有关事项

 

政府机构不时起草、提出和通过立法，这些立法可能会大大改变关于由FDA、EMA、以色列卫生部和我们所受的其他适用监管机构监管的产品的批准、制造和销售的法律规定。此外，国家机构经常修订或重新解释条例和指南，其方式可能会对我们的业务和我们的产品候选者产生重大影响。无法预测这些立法变化是否会颁布，FDA、EMA或以色列卫生部的条例、指导或解释是否会改变，或者这些变化可能会产生什么影响。我们可能需要调整我们的业务和产品候选者和产品，以适应未来发生的变化。

 

组织Structure

 

我们的公司结构包括Can-Fite和我们在法国注册的全资子公司Can-Fite Biopharma Europe。

 

D.财产、厂房和设备

 

我们的总部设在以色列的Petah-Tikva。我们根据与以色列有限公司Eshkolit Nihul Nadlan LTD签订的租赁协议，在一个设施中租赁一层楼。根据与出租人的口头协议，双方当事人可随时终止租赁，而无需事先通知。Petah-Tikva总部由大约300平方米的空间组成。租金约为每月20447新谢克尔，即5810美元（根据以色列银行2022年12月31日报告的汇率计算）。如果我们的租约被终止，我们预计租赁另一个合适的设施不会有很大困难。目前的设施包括我们的行政、临床和研究业务。研究实验室约有150平方米，包括一个组织培养实验室和一个分子生物学实验室。截至2022年12月31日，我们没有支付任何租赁款项的义务。

 

项目4A。未解决的工作人员意见

 

不适用。

 

项目5。业务和财务审查及展望

 

本节中的信息应与我们的合并财务报表和从F-1页开始的相关说明以及本年度报告表格20-F中其他部分的相关信息一起阅读。我们的财务报表是按照美国公认会计原则编制的。我们的会计账簿和记录以美元保存，我们的功能货币是美元。由于四舍五入，本文所列的某些数额可能不相加。

 

 

概述

 

我们是一家临床阶段的生物制药公司，开发口服生物可利用的小分子治疗产品，用于治疗癌症、肝脏和炎症性疾病以及勃起功能障碍。我们还在开发用于治疗癌症、炎症、自身免疫和代谢性疾病的大麻成分的特定配方。我们的平台技术利用Gi蛋白相关的A3腺苷受体，或A3AR，作为一个治疗目标。A3AR在炎性细胞和癌细胞等病理性体细胞中高表达，在正常细胞中低表达，表明该受体可能是药物干预的特定靶点。我们的候选药物管道是合成的，高度特异性激动剂和变构调节剂靶向A3AR。

 

我们的产品线是基于Pnina Fishman博士的研究，他调查了一项临床观察，即肿瘤转移可以在大多数身体组织中发现，但很少在肌肉组织中发现，肌肉组织约占人体体重的60%。菲什曼博士的研究表明，横纹肌组织对肿瘤转移具有抵抗力的一个原因是，肌肉细胞释放出小分子，这些小分子与A3AR有很高的选择性结合。作为研究的一部分，菲什曼博士还发现，A3ARs在肿瘤和炎症细胞中有显著表达，而正常细胞中这种受体的表达很低或没有。A3AR激动剂和变构调节剂，目前我们的候选药物管道，以高选择性和亲和力结合A3AR，并在与受体结合后启动下游信号转导通路，导致肿瘤和炎症细胞的凋亡或程序性细胞死亡，并抑制炎症细胞因子。细胞因子是由与免疫系统细胞相互作用的细胞产生的蛋白质，目的是调节人体对疾病和感染的反应。身体过度生产或不适当地生产某些细胞因子可导致疾病。

 

我们的候选产品CF101、CF102和CF602正在开发中，用于治疗癌症、肝脏和炎症性疾病以及勃起功能障碍。CF101，又称Piclidenoson，正处于临床开发的早期阶段，用于治疗自身免疫炎性疾病，包括银屑病。在2021年，我们决定停止开发用于治疗新冠疫情的Piclidenoson，以专注于其他适应症。CF102，也称为Namodenoson，正在开发用于治疗肝癌，并在美国和欧洲被指定为治疗肝癌的孤儿药。Namodenoson被FDA授予快速通道指定，作为一种二线治疗，用于改善先前接受过Nexavar（索拉非尼）治疗的晚期HCC患者的生存率。Namodenoson也正在被开发用于治疗NASH，目前还没有FDA批准的治疗方法。CF602是我们治疗勃起功能障碍的第二代变构候选药物，在临床前研究中已显示出治疗勃起功能障碍的功效，我们正在研究针对A3AR治疗勃起功能障碍的其他化合物。临床前研究表明，我们的候选药物有潜力治疗更多的炎症性疾病，如克罗恩病、肿瘤疾病、病毒性疾病，如JC病毒和肥胖症。

 

我们相信我们的候选药物管道代表着一个重要的市场机会。例如，根据iHealthcareAnalyst的数据，到2025年，银屑病药物市场的价值预计将达到113亿美元。根据DelveInsight的数据，到2027年，G8国家（美国、德国、法国、意大利、西班牙、英国、日本和中国）的肝癌药物市场预计将达到38亿美元。

 

我们已经从莱顿大学获得了A3AR的变构调制器CF602的授权。此外，我们已就我们目前正在进行的适应症，向下列候选产品发放了许可证：

 

●

Piclidenoson用于治疗（i）银屑病给Cipher Pharmaceuticals，或Cipher，代表加拿大；（ii）银屑病给Gebro Holding，或Gebro，代表西班牙、瑞士和奥地利；（iii）银屑病给CMS Medical，或CMS，代表中国（包括香港、澳门和台湾）；（iv）银屑病给Kyongbo Pharm Co. Ltd.，或Kyongbo Pharm，代表韩国；（v）银屑病给Ewopharma AG，或Ewopharma，代表中东欧；（vi）包括狗和猫在内的伴侣动物的骨关节炎给Vetbiolix。

 

●

Namodenoson用于治疗（i）肝癌和NASH给Chong Kun Dang Pharmaceuticals（韩国），（ii）晚期肝癌和NAFLD/NASH给CMS（中国（包括香港、澳门和台湾），以及（iii）HCC和NASH给Ewopharma（中东欧和瑞士）。

  

 

目前，（i）我们正在为我们即将进行的第三阶段关键试验准备FDA方案的注册计划，此前我们最近向EMA提交了申请，并成功完成了Piclidenoson治疗银屑病的第三阶段试验，（ii）我们正在进行Namodenoson治疗晚期肝癌的关键第三阶段试验，该试验已开放注册，（iii）我们正在进行Namodenoson治疗NASH的IIb期研究，（iv）我们正在研究针对A3腺苷受体治疗勃起功能障碍的其他化合物，（v）我们正进行临床前研究，研究大麻成分的配方，以治疗A3AR过度表达的疾病。

 

自成立以来，我们在研发方面蒙受了重大损失。截至2022年12月31日，我们的累计赤字约为1.508亿美元。尽管我们已经确认了与Cipher、CKD、Gebro和Ewopharma现有的外包许可协议相关的收入，以及我们与KD、CMS、Kyongbo和Seikagaku Corporation或SKK的历史性外包许可协议，但我们预计与我们的候选药物管道相关的研发活动将产生亏损。这种研究和发展活动的预算是随着时间的推移而扩大的，如果我们要取得成功，将需要更多的资源。因此，我们预计将产生运营亏损，在未来几年可能会出现巨大亏损，我们将需要获得更多资金来进一步开发或研发项目。

 

我们主要通过出售股本证券（包括私募和公开发行）和根据我们与KD、Cipher、CKD Gebro、CMS和Kyongbo的现有外包许可协议以及我们与SKK的历史性外包许可协议收到的付款来为我们的运营提供资金。我们预计在未来几年将继续通过我们现有的现金资源、我们预期从我们的持牌人收到的未来可能的里程碑付款、我们的投资所赚取的利息（如果有的话）以及通过公开或私人股本发行或债务融资筹集的额外资金来为我们的运营提供资金。截至2022年12月31日，我们拥有约300万美元的现金和现金等价物，以及500万美元的短期存款。这一数额的很大一部分被指定用于支付与目前参加公司正在进行的试验的患者的持续治疗有关的费用。2023年1月，我们通过注册直接发行和同时进行的私募筹集了约750万美元的总收益（扣除发行费用后约为670万美元）。

 

收入

 

迄今为止，我们的收入主要来自我们与Cipher、CKD、Gebro、Kyongbo和Ewophrma现有的外包许可协议，以及我们与Kwang Dong和SKK历史性的外包许可协议下的付款。

 

根据Kwang Dong许可证协议，我们有权获得最高150万美元的预付款和里程碑付款。根据Kwang Dong许可协议，我们收到了30万美元的预付款和04.8万美元的付款，作为2009年Kwang Dong购买我们普通股的对价，并在2010年收到了20万美元的里程碑付款。根据光东许可协议的条款，除上述付款外，我们有权根据原材料销售获得某些额外付款，但须遵守相关协议的条款和条件。到目前为止，我们已经从Kwang Dong收到了总额为50万美元的预付款。见"项目4。关于公司的信息—— B.业务概览——外包许可和分销协议”。

 

根据与Cipher的分销和供应协议，我们在协议执行时收到了165万加元，并有权在收到加拿大卫生部对Piclidenoson的监管批准和首次交付商业启动数量后获得里程碑付款，具体如下：（i）第一个批准的银屑病或类风湿性关节炎适应症为100万加元，第二个批准的银屑病或类风湿性关节炎适应症为100万加元。此外，在获得监管机构批准后，我们将有权获得Piclidenoson在加拿大净销售额的16.5%的特许权使用费和Piclidenoson制造成本的补偿。对于Cipher在加拿大分销的任何授权的Piclidenoson仿制药，我们也有权获得专利使用费。到目前为止，我们已经从Cipher收到了总计130万美元（165万加元）的预付款。见"项目4。公司信息—— B.业务概览——外包许可和分销协议”。

 

 

与CKD的分销协议规定，就肝癌适应症支付的预付款和里程碑付款最高可达3000000美元，就NASH适应症支付的预付款和里程碑付款最高可达6000000美元。此外，我们有权获得（a）制造成本加上Namodenoson在韩国商业推出后净销售额的10%或（b）23%中较高者的转让价格。到目前为止，我们已从CKD收到总计2,000，000美元，其中包括1,500，000美元的预付款，用于扩大CKD与我们现有的协议，包括在韩国分销Namodenoson治疗NASH的权利，以及另外500,000美元，用于支付2017年第三季度收到的里程碑付款，当时CKD收到了MFDS在韩国获得孤儿药资格的初步审查的积极结果。见"项目4。公司信息—— B.业务概览——外包许可和分销协议”。

 

2018年1月，我们与Gebro签订了分销和供应协议。与Gebro的分销和供应协议规定，我们有权在执行协议时获得1,500，000欧元，并在实现某些临床、上市和销售里程碑时获得里程碑付款，具体如下：（i）在ACRobat治疗类风湿性关节炎的III期临床试验启动时获得300,000欧元，在治疗银屑病的COMFORT III期临床试验启动时获得300,000欧元，（ii）在首次交付用于治疗类风湿性关节炎或银屑病的Piclidenson商业上市数量后获得750,000至1,600，000欧元，（iii）在达到一定的净销售额后，在300,000欧元至4,025，000欧元之间。此外，在获得监管机构批准后，我们将有权获得Piclidenoson在该地区净销售额的两位数百分比的特许权使用费，以及Piclidenoson的制造费用。迄今为止，我们已从Gebro收到了总计2,100，000欧元的预付款和里程碑付款。见"项目4。公司信息—— B.业务概览——外包许可和分销协议”。

  

2018年8月，我们与CMS签订了许可证、合作和分销协议。根据许可、合作和分销协议，我们有权在协议执行时获得2,000，000美元，在达到某些监管里程碑时获得最高14,000，000美元的里程碑付款，在达到某些销售里程碑时获得最高58,500，000美元的付款。此外，在监管机构批准后，我们将有权就Piclidenoson和Namodenoson在许可地区的净销售额获得两位数百分比的特许权使用费。到目前为止，我们已经从CMS收到了总计2,000，000美元的预付款和里程碑付款。见"项目4。公司信息—— B.业务概览——外包许可和分销协议”。

 

2019年7月，我们与Kyongbo Pharm签订了许可证和分销协议。根据协议条款，Kyongbo Pharm为换取在韩国销售治疗银屑病的Piclidenoson的独家分销权，向我们支付了总计75万美元的预付款，并在达到某些里程碑后额外支付高达325万美元。我们还将有权获得向Kyongbo Pharm交付成品的转让价格。迄今为止，我们已经从Kyongbo Pharm收到了总计75万美元的预付款和里程碑付款。

 

2021年3月，我们与总部位于瑞士的Ewopharma签署了一项独家经销协议，其中包括治疗银屑病的Piclidenoson和治疗肝病的Namodenoson，即最常见的肝癌形式HCC和NASH。根据分销协议的条款，Ewopharma我们收到了225万美元的预付款，并有权在实现监管和销售里程碑后获得至多4045万美元的额外付款，外加17.5%的净销售额特许权使用费。我们还将有权获得向Ewopharma交付成品的转让价格。到目前为止，我们已经从Ewopharma收到了总额为2,250，000美元的预付款、里程碑和特许权使用费。

 

根据终止的SKK许可协议，我们从SKK获得了总计约850万美元的资金。见"项目4。关于公司的信息— B.业务—外包许可和分销协议"。

 

我们从SKK和KD收到的某些款项在日本和韩国分别需要缴纳10%和5%的预扣税，我们将来可能收到的某些款项，如果有的话，在韩国也可能需要缴纳同样的预扣税。根据我们的外包协议，是否收到任何里程碑付款取决于许多因素，其中一些因素是我们无法控制的。我们不能向你保证我们将来会收到任何这些付款。我们预计，如果有的话，我们今后几年的收入将主要来自根据我们目前的外包许可协议和我们的公共筹资活动支付的款项，以及我们今后可能就我们的候选药物开展的其他合作。

 

 

研究与开发

 

我们的研发费用主要包括工资和相关人员费用、支付给外部服务提供商的费用、根据我们的许可协议支付的预付款和里程碑付款、与专利相关的法律费用、临床前研究和临床试验的费用、药物和实验室用品以及设施和设备的费用。我们将所有研发费用计入运营费用。随着我们继续开发我们的产品，我们预计我们的研发费用在不久的将来仍将是我们的主要费用。研究和开发支出的增加或减少是由于我们进行的临床前和临床研究的数量和/或持续时间。

 

下表列出了我们目前的主要研究和开发项目：

 

项目		现状		预期或近期 任期里程碑
Piclidenoson		制定EMA和FDA的注册计划，包括关键的III期研究方案和提交已经完成的临床前研究		在美国和欧洲提交III期关键试验
Namodenoson		肝癌III期		正在招生
		NASH的IIb期研究		正在招生

 

我们在“直接成本”的基础上记录每个开发项目的某些成本，因为它们被记录到产生这些成本的项目中。这些费用包括但不限于CRO费用、用于临床前和临床研究的药物生产以及其他临床前和临床费用。然而，某些其他费用，包括但不限于薪金支出（包括研究和开发人员的薪金）、设施、折旧、股份补偿和其他间接费用，是按“间接费用”记录的，即它们由我们所有的项目分摊，而不记入发生这些费用的项目。由于我们的项目经理一般参与处于不同发展阶段的若干项目，而有关的薪金开支对适用项目的总成本并不重要，因此我们不会将直接薪金分配给项目。此外，与我们支持研发过程有关的间接劳动力成本，如生产、控制、临床前分析、实验室测试和最初的药物样品生产，以及租金和其他管理间接费用，由许多不同的项目分担，管理层从未认为在任何具体项目的决策过程中具有重要意义。因此，这些费用没有专门分配给个别项目。

 

以下是截至2020年12月31日、2021年和2022年12月31日止年度按个别情况分配给我们主要项目的直接费用毛额以及按总额分配给我们不太重要项目的直接费用毛额的汇总；以及自项目开始以来的总额：

 

		（以千美元计的USD）												总费用
		截至12月31日，												自项目
		2020				2021				2022				盗梦空间
Piclidenoson			6,046				4,041				2,790				46,587
Namodenoson			1,261				3,991				3,383				19,410
CF602			-				31				6				1,740
其他项目			2,199				-				-				4,129
直接项目费用毛额共计(1)			9,506				8,063				6,179				71,866

 

(1)

不包括间接项目费用和间接费用，如工资和相关费用（包括基于股票的补偿）、设施、折旧和知识产权减值，这些都包括在我们财务报表的研发费用总额中。

 

 

从成立到2022年12月31日，我们的研发费用约为1.402亿美元。我们预计，未来我们的研发费用的很大一部分将用于支持我们目前和未来的临床前和临床开发项目。由于临床前和临床开发过程具有固有的不可预测性，并且鉴于我们的临床前产品开发项目处于早期阶段，我们无法确切地估计我们在为潜在的商业化继续开发我们的管道中的产品候选者将产生的成本。临床开发时间表、成功概率和开发成本可能与预期存在重大差异。我们希望继续在临床前研究中测试我们的候选产品的毒理学、安全性和有效性，并为每个候选产品进行额外的临床试验。如果我们不能在后期临床试验开始前就任何候选产品订立外发许可证安排，我们可自行为候选产品的试验提供资金。

 

虽然我们目前专注于推进我们的每个产品开发项目，但我们未来的研发费用将取决于每个候选产品的临床成功，以及对每个候选产品商业潜力的持续评估。此外，我们不能确切预测哪些产品的候选者可能会受制于未来的发牌安排，何时会落实这些发牌安排（如果有的话），以及这些安排会在多大程度上影响我们的发展计划和资本需求。

 

当我们从临床试验中获得结果时，我们可能会选择中止或推迟某些候选产品或项目的临床试验，以便将我们的资源集中在更有前途的候选产品或项目上。我们或我们的被许可方完成临床试验可能需要几年或更长时间，但时间长度通常根据候选产品的类型、复杂性、新颖性和预期用途而有所不同。

 

由于临床开发过程中出现的差异，临床试验的费用在项目的整个生命周期内可能会有很大差异，其中包括：

 

●

纳入临床试验的地点数目；

 

●

登记合适病人所需的时间长度；

 

●

参加临床试验的患者人数；

 

●

患者随访时间；

 

●

候选产品的开发阶段；以及

 

●

候选产品的功效和安全性。

 

随着我们继续推进临床试验和临床前产品开发，并在一定程度上许可新的候选产品，我们预计未来我们的研发费用将从目前的水平增加。为我们的产品候选者完成临床试验和寻求监管批准的漫长过程需要花费大量的资源。在完成临床试验或获得监管批准方面的任何失败或延迟，都可能导致产品收入的产生延迟，并导致我们的研发费用增加，进而对我们的运营产生重大不利影响。由于上述因素，我们无法确切估计何时会确认来自我们项目的任何净现金流入。

 

一般和行政费用

 

一般和行政费用主要包括执行和业务职能的雇员的报酬，包括会计、财务、法律、业务发展、投资者关系、信息技术和人力资源。其他重大的一般和行政费用包括设施费用、外部会计和法律服务的专业费用、旅费、保险费和折旧。

  

 

财务费用和收入

 

财务费用和收入包括我们的现金和现金等价物所赚取的利息；银行费用和其他交易费用；新谢克尔和其他货币（我们的部分资产和负债以美元（我们的功能货币）计价）波动所产生的费用或收入。

 

关键会计政策和估计

 

我们的会计政策及其对我们的财务状况和经营业绩的影响，在本年度报告表格20-F的其他部分所包含的经审计的合并财务报表中有更全面的描述。按照财务会计准则委员会（FASB）发布的美国公认会计原则编制财务报表，要求管理层做出估计和假设，在某些情况下，这些估计和假设会影响资产和负债的报告金额、收入和支出，以及或有资产和负债的披露。这些估计是根据我们的最佳判断，在考虑了过去和当前的事件以及经济状况后作出的。虽然管理层认为，所评价的因素为制定和适用健全的会计政策提供了有意义的基础，但管理层不能保证估计数始终与实际结果一致。此外，我们在编制这类估计数时所依赖的某些信息包括内部生成的财务和业务信息、外部市场信息、可获得的信息以及必要时与第三方专家协商获得的信息。实际结果可能与这些估计数不同，并可能对我们报告的结果产生重大不利影响。

 

我们认为，下文讨论的会计政策对我们的财务业绩以及对我们过去和未来业绩的理解至关重要，因为这些政策涉及涉及管理层估计和假设的更重要领域。我们认为，在以下情况下，会计估计至关重要：（1）它要求我们作出假设，因为当时没有信息，或者它包括在我们作出估计时高度不确定的事项；（2）估计的变化可能对我们的财务状况或经营业绩产生重大影响。

 

功能货币和列报货币

 

我们的功能和表示货币是美元，因为USD是我们经营的经济环境的主要货币。

 

合并原则

 

我们的财务报表反映了我们基于法律控制或有效控制而控制的公司的合并财务报表。我们将我们控制的公司的经营业绩完全合并到我们的财务报表中。当我们有权直接或间接地管理一个实体的财务和经营政策时，就存在法律控制。在评估我们是否拥有法律控制权时，会考虑在资产负债表日可行使的潜在投票权的影响。此外，我们在有效控制的基础上巩固，即使我们没有投票控制。

 

收入确认

 

我们从外包许可和分销协议中获得收入。见"项目4。关于公司的信息— B.业务—外包许可和分销协议"。这些收入包括前期许可费、里程碑付款和潜在的特许权使用费。

 

我们根据ASC 606的“客户合同收入”确认收入，据此评估每一项要求的交付品，以根据交付品对客户是否具有“独立价值”来确定其是否符合单独核算单位的条件。安排的对价是固定的或可确定的，然后根据每个可交付的相对售价分配到每个单独的会计单位，该售价基于估计售价。

 

 

我们的合同一般包括三项合同义务：（一）通过监管批准提供研究和开发服务；（二）提供独家许可，以便在有产品后分销；（三）参加联合指导委员会。

 

我们的合同还包括开发里程碑付款和未来基于销售的特许权使用费。开发里程碑付款只有在与这些里程碑相关的不确定性随后得到解决时，确认的累计收入数额很可能不会发生重大逆转时才予以确认。因此，基于销售的特许权使用费只有在随后的销售发生时才予以确认。我们的产品尚未获得所需的监管批准，我们尚未确认任何基于销售的特许权使用费。

 

随着我们履行履约义务，与客户签订的供应和分销协议的收入将随着时间的推移而确认。我们通常接受客户的长期预付款。这些预付款的合同负债随着时间的推移被确认为收入。我们的结论是，上述协议包含一项单一的履约义务。

 

里程碑付款收入：

 

与里程碑相关的或有付款将在里程碑结清后确认，与特许权使用费相关的或有付款将在相关销售发生期间确认。

 

特许权使用费收入：

 

特许权使用费收入将按照相关协议的条款在产生时予以确认。

 

股份补偿

 

我们根据ASC 718的“补偿-股票补偿”（“ASC 718”）对基于股票的薪酬安排进行核算，该标准要求公司使用期权定价模型估计基于股票的支付奖励在授予日的公允价值。最终预期归属的部分赔偿金的价值在公司综合全面损失报表中确认为必要服务期内的一项费用。我们在每项裁决的必要服务期内，根据归属加速法确认其裁决价值的补偿费用，扣除估计没收。ASC 718要求在授予时估计没收情况，如果实际没收情况与估计数不同，必要时在以后各期进行修订。

 

我们选择了二项期权定价模型作为确定股票奖励的估计公允价值的最合适的方法。使用期权定价模型确定期权授予日的公允价值受到有关一些复杂和主观变量的估计和假设的影响。这些变量包括股票价格在期权预期期限内的预期波动、股票期权的行使和没收率、无风险利率、预期股息和我们在TASE的普通股价格。由于我们的普通股是在TASE公开交易的，我们不需要估计普通股的公允价值。相反，我们使用的是我们普通股在授予日的实际收盘价，如TASE报告的那样，尽管未来可能使用我们的美国存托凭证在授予日的收盘价，如纽约证券交易所美国分公司报告的那样。

 

如果二项式期权定价模型中使用的任何假设发生重大变化，则与先前授予的奖励相比，未来奖励的股份补偿可能存在重大差异。

 

至于其他服务提供者，交易成本按作为权益工具对价而收到的货物或服务的公允价值计量。如作为权益工具对价而收到的货物或服务的公允价值无法计量，则参照所授予权益工具的公允价值计量。

 

 

以权益结算的交易的成本在应提供服务的期间内，连同相应的权益增加额在综合损失表中确认，直至有关雇员或其他服务提供者完全有权获得授标之日为止。

 

如果我们修改了授予权益工具的条件，则在修改之日，任何增加股份支付安排的公允价值总额或对雇员或其他服务提供者有利的修改都会被确认为一笔额外费用。

 

最近发布的会计公告

 

2020年8月，FASB发布了会计准则更新第2020-06号，债务——带有转换和其他选择权的债务（子主题470-20）和衍生品和套期保值——实体自有权益合同（子主题815-40）：可转换工具和实体自有权益合同的会计处理（ASU2020-06），简化了某些具有负债和权益特征的金融工具的会计处理，包括可转换工具和实体自有权益合同。这一指导意见还取消了用库存股法来计算可转换工具的稀释每股收益，并要求使用如果转换的方法。该公司采用了该标准，自2022年1月1日起生效。采用新标准并未对财务报表产生重大影响。

 

2021年5月，FASB发布了ASU第2021-04号《发行人对独立股权分类书面认购期权的某些修改或交换的会计处理》。由于以前在会计准则编纂中缺乏与独立股权分类书面认购期权（如认股权证）的修改或交换有关的具体指导，会计准则编纂单位对各种修改情形的会计核算作了具体规定，以解决这一问题。ASU在2021年12月15日之后开始的中期和年度期间生效，允许在发行后的任何期间提前采用，适用于包括中期在内的财政年度开始时的情况。公司自2022年1月1日起采用这一标准。采用这一标准并没有对公司的合并财务报表产生重大影响。

 

近期产品

 

2020年1月9日，我们与若干认可投资者（即2015年9月、2015年10月、2018年3月、2019年1月和2019年4月发行的认股权证或公开认股权证的持有人）订立认股权证行使协议或行使协议，以购买以美国存托股份为代表的我们的普通股，根据该协议，持有人同意以现金行使其公开认股权证，以购买总计22,278，540股普通股，由我们发行的74,262股美国存托股份代表，行使价格从每股美国存托股份129.0美元至787.50美元不等，以每ADS 32.50美元的减低行使价计算，总收益约为240万美元。交易于2020年1月13日结束。根据行权协议，我们还向持有人发行了新的未登记认股权证，以购买最多22,278，540股普通股，代表74,262股美国存托凭证，即私募认股权证。私募认股权证可立即行使，自发行之日起五年半到期，行使价为每股美国存托凭证34.50美元，但可按其中规定进行调整。如果在认股权证发行六个月后没有登记认股权证所依据的美国存托凭证的有效登记声明，则私募认股权证可在无现金基础上行使。

 

2020年2月12日，我们向某些机构投资者出售了总计（i）182,500个单位，每个单位由一个ADS组成，以及以每单位15.0美元的价格购买一份ADS的认股权证，以及（ii）150,833个预融资单位，每个预融资单位由一份预融资认股权证组成，以每单位14.90美元的价格购买一份ADS或预融资认股权证，以及一份认股权证，在公开发行中，总收益约为500万美元。预先供资单位所载的每份预先供资认股权证可立即以每股0.00 1美元的行权价行使一份美国存托凭证，并在全额行使前仍可行使。这些单位和预先供资单位所含的认股权证可立即以每ADS 15.0美元的价格行使，但在某些情况下可作调整，有效期自签发之日起五年。我们总共支付了31.5万美元的配售代理费用和开支，并发行了配售代理认股权证，以购买2.5万股美国存托凭证，但认股权证的期限为五年，行使价为18.75美元。

 

 

在2020年3月、4月和5月，我们共发行了51,250，020股普通股，以170,833股美国存托股作为行使认股权证的交换。我们收到的总对价约为2562000美元。

 

2020年6月12日，我们以每股美国存托凭证20.50美元的注册直接发行方式，向若干机构和合格投资者出售了总计117073200股普通股，代表390244股美国存托凭证，总收益约为800万美元。此外，我们向投资者发行未登记认股权证，以私人配售方式购买最多达195,122份美国存托股。认股权证可立即行使，自发行之日起四年半到期，行使价为每美国存托凭证25.0美元，但可按其中规定进行调整。如果没有登记认股权证所依据的美国存托凭证的有效登记声明，认股权证可在无现金基础上行使。我们总共支付了60万美元的配售代理费用和开支，并发行了未注册的配售代理认股权证，以与认股权证相同的条款购买最多29,268股美国存托凭证。

 

2020年7月8日，我们以每股美国存托凭证20.0美元的直接注册发行方式，向几家机构和合格投资者出售了总计51,165，000股普通股，其中包括170,550股美国存托凭证，总收益约为340万美元。此外，我们向投资者发行未登记认股权证，以私募方式购买最多85,275份美国存托凭证。认股权证可立即行使，自发行之日起四年半到期，行使价为每股美国存托凭证25.0美元，但可按其中规定进行调整。如果没有登记认股权证所依据的美国存托凭证的有效登记声明，认股权证可在无现金基础上行使。我们总共支付了255825美元的配售代理费用和开支，并发行了未注册的配售代理认股权证，以与认股权证相同的条款购买最多12791股美国存托凭证。

 

在2021年2月和3月，我们发行了50,926，830股普通股，代表169,756股美国存托凭证，以换取认股权证的行使。我们收到的总对价约为2744000美元。

 

2021年8月16日，我们向一家机构投资者出售了总计（i）57,000，000股普通股，代表19,000股美国存托凭证，每股美国存托凭证20.0美元；以及（ii）93,000，000股普通股，代表310,000股美国存托凭证，可在行使预融资认股权证或预融资认股权证时，以每股预融资认股权证19.99美元的注册直接发行价格发行。预融资认股权证已于2021年全部行使。此外，我们向投资者发行未登记认股权证，以私募方式购买150,000，000股普通股，代表500,000股美国存托股。认股权证可立即行使，自登记认股权证行使时可发行的普通股的首次转售登记声明生效之日起三年后失效。我们支付了总计70万美元的配售代理费用和开支，并发行了配售代理认股权证，金额相当于在此次发行中出售的美国存托股份总数的7.0%（或购买总计35,000股美国存托股份的认股权证），初始行使价相当于每股美国存托股份20.0美元，条款与投资者认股权证基本相同，但配售代理认股权证于（i）登记在行使认股权证时可发行的普通股（或美国存托凭证）的首次转售登记声明生效日期的第三年周年日及（ii）2026年8月11日（以较早者为准）届满。

 

2021年12月20日，我们与2021年8月发行的认股权证的机构投资者或持有人签订了认股权证行使协议或行使协议，以购买以美国存托股份为代表的普通股，根据该协议，持有人同意以现金行使其认股权证，以购买总计150,000，000股普通股，代表500,000股美国存托股份，行使价格为每股美国存托股份20.0美元，总收益为1,000万美元。交易于2021年12月23日结束。根据行使协议，我们还向持有人发行了新的未登记认股权证，以购买最多180,000，000股普通股，代表600,000股美国存托凭证，即私募认股权证。私募认股权证可立即行使，在登记认股权证行使时可发行的美国存托凭证的首次转售登记声明生效五年后到期，行使价为每股美国存托凭证5.5美元（由于2023年1月的发行，每股美国存托凭证的价格从20.0美元下调），但可按其中规定进行调整。我们总共支付了875,000美元的配售代理费用和开支，并发行了未注册的配售代理认股权证，以与认股权证相同的条款购买35,000股美国存托凭证。

 

 

2023年1月11日，我们向一名机构投资者出售了（i）90,000，000股普通股，代表300,000股美国存托凭证，购买价格为每股美国存托凭证5.50美元，以及（ii）预融资认股权证，以注册直接发行的方式购买最多210,000，000股普通股，代表700,000股美国存托凭证，发行价格为每股预融资认股权证5.499美元。预先供资的认股权证已全部行使。在同时进行的私募中，我们还发行了预融资认股权证，以购买总计10909.11万股普通股，代表363637股美国存托股份，购买价格与注册直接发行相同。我们还发行了未注册的A系列认股权证，以每股0.02美元的行权价购买总计409,091，100股普通股，其中包括1,363，637股美国存托凭证，以及B系列认股权证，以每股0.018美元的行权价购买总计409,091，100股普通股，其中包括1,363，637股美国存托凭证。此外，我们共支付了67.5万美元的配售代理费和开支，并发行了28636500股普通股，其中包括94455股可在行使配售代理权证时发行的美国存托凭证，行使价格为每股0.02美元。发行于2023年1月13日结束。

  

A.业务结果

 

截至2022年12月31日止年度与截至2021年12月31日止年度比较

 

收入

 

截至2022年12月31日止年度的收入为81万美元，与截至2021年12月31日止年度的85万美元相比，减少了0.04亿美元，即5.1%。收入减少的主要原因是，确认了2021年签订的Ewopharma分销协议项下收到的预付款的较高部分，这是由于确认了Gebro、Chong Kun Dung Pharmaceuticals和Cipher Pharmaceuticals根据分销协议收到的预付款的较低部分而抵消的。

 

研究和开发费用

 

截至2022年12月31日止年度的研发费用为776万美元，与截至2021年12月31日止年度的985万美元相比，减少了209万美元，降幅为21.2%。截至2022年12月31日止年度的研发费用主要包括与完成治疗银屑病的Piclidenoson III期研究和正在进行的Namodenoson两项研究、治疗晚期肝癌的III期研究和NASH的IIb期研究相关的费用。减少的主要原因是Piclidenoson治疗银屑病的III期研究于2022年结束。我们预计研发费用将在2023年及以后增加。

  

一般和行政费用

 

截至2022年12月31日止年度的一般和行政费用为314万美元，与截至2021年12月31日止年度的384万美元相比，减少了70万美元，即18%。减少的主要原因是专业服务以及公共和投资者关系费用减少。我们预计，到2023年，一般费用和行政费用将保持不变。

 

财务收入（支出），净额

 

截至2022年12月31日止年度的财务收入（费用）净额总计（0.07）百万美元，而截至2021年12月31日止年度的财务费用净额为0.23美元。财务费用净额的减少主要是由于我们的短期投资重估增加。

 

截至2021年12月31日止年度与截至2020年12月31日止年度比较

 

收入

 

截至2021年12月31日止年度的收入为85万美元，与截至2020年12月31日止年度的76万美元相比，增加了0.09万美元，增幅为12%。收入增加的主要原因是，确认了2021年签订的Ewopharma分销协议项下收到的预付款的一部分，由于确认了根据分销协议从Gebro、Chong Kun Dung Pharmaceuticals和Cipher Pharmaceuticals收到的预付款的较低部分而抵消了这一部分。

 

 

研究和开发费用

 

截至2021年12月31日止年度的研发费用为985万美元，与截至2020年12月31日止年度的1195万美元相比，减少了210万美元，即17%。截至2021年底止年度的研发费用主要包括与Piclidenoson的两项研究、一项治疗银屑病的III期研究、一项新冠疫情的II期研究和Namodenoson治疗肝癌和NASH的II期研究相关的费用。减少的主要原因是2020年发生的与Univo研究项目有关的费用，该项目于当年年底完成，Piclidenoson治疗类风湿性关节炎的第三阶段研究在2020年进行，但被临床前项目和两项正在进行的Piclidenoson研究部分抵消。我们预计研发费用将在2022年及以后增加。

 

一般和行政费用

 

截至2021年12月31日止年度，一般及行政费用为384万美元，与截至2020年12月31日止年度的295万美元相比，增加了89万美元，增幅为30%。增加的主要原因是，由于向雇员发放奖金、公共关系费用和保险费用增加，薪金和有关福利增加。我们预计，到2022年，一般费用和行政费用将保持不变。

 

财务收入（支出），净额

 

截至2021年12月31日止年度的财务收入净额总计为0.23亿美元，而截至2020年12月31日止年度的财务费用净额为0.3百万美元。财务费用净额的减少主要是由于我们的短期投资重估增加。

 

流动性和资本资源

 

自成立以来，我们主要通过公开（在以色列和美国）和非公开发行我们的股本证券和根据我们的战略许可安排收到的付款来为我们的业务提供资金。截至2022年12月31日，我们有大约300万美元的现金和现金等价物，以及500万美元的短期存款。我们已将大部分可用现金资金投资于现有现金账户和短期存款。2023年1月，我们通过注册直接发行和同时进行的私募筹集了约750万美元的总收益（扣除发行费用后约为670万美元）。

 

如果我们有收入的话，我们也许可以用美国预扣的税款抵减以色列的公司所得税，但我们不能保证我们能够实现这些抵减。此外，我们认为我们可能有权从美国政府获得这种预扣税款的退款，但我们不能保证我们将有权获得这样的退款。有关与我们的许可协议相关的收入和费用的信息，请参阅“项目4。关于公司的信息—— B.业务概况——外包许可和分销协议”，“项目4。关于公司的信息—— B.业务概况——许可协议”和“项目5。经营和财务回顾与展望——收入。”

 

截至2022年12月31日止年度，用于经营活动的现金净额为1080万美元，而截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度，用于经营活动的现金净额分别为985万美元和1200万美元。与2021年相比，2022年用于经营活动的现金净额增加了95万美元，主要原因是净亏损减少了240万美元，但被递延收入的220万美元变动、其他应付账款的70万美元变动以及预付费用和其他流动资产的40万美元变动所抵消。与2020年相比，2021年用于经营活动的现金净额减少215万美元，主要原因是净亏损减少180万美元、贸易应付款变动195万美元、递延收入变动170万美元和其他应付款变动80万美元，这些都被预付费用和其他流动资产减少410万美元所抵消。

 

截至2022年12月31日止年度，投资活动提供的现金净额为950万美元，而截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度，投资活动使用的现金净额分别为1450万美元和0.03亿美元。截至2022年12月31日止年度投资活动产生的现金净额主要来自提取短期存款，而截至2021年12月31日止年度投资活动使用的现金净额主要来自短期存款投资。

 

 

截至2022年12月31日止年度没有筹资活动提供的现金净额，而截至2021年12月31日止年度为2040万美元，截至2020年12月31日止年度筹资活动提供的现金净额为1770万美元。与2021年相比，2022年筹资活动提供的现金净额减少的原因是，扣除2022年的发行费用后，股票和认股权证的发行减少。

 

开发药物、进行临床试验和产品商业化是昂贵的，我们将需要筹集大量额外资金来实现我们的战略目标。虽然我们相信，截至本年报20-F表格发表之日，我们的现有财政资源将足以支付我们的预期现金需求，至少在未来十二个月结束时，我们将需要大量额外资金来为我们的业务提供资金。可能根本无法以可接受的条件获得额外的资金。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

 

●

开发我们的候选产品所需的研发投资水平；

 

●

我们的候选产品，包括Piclidenoson、Namodenoson和CF602，未能获得监管批准或取得商业成功；

 

●

我们的早期产品候选者的临床前研究和临床试验的结果，以及在得到临床前结果支持的情况下启动临床试验的任何决定；

 

●

对进入临床试验阶段的候选产品进行监管审查的成本、时间和结果；

 

●

准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们已发布的专利以及为与知识产权相关的权利主张辩护的费用；

 

●

如果我们的任何候选产品被批准销售，商业化活动的成本，包括营销、销售和分销成本；

 

●

制造我们的候选产品和我们成功商业化的任何产品的成本；

 

●

如果有的话，我们未来产品的销售时间、收货和金额或特许权使用费；

 

●

吸引和留住技术人才所需的费用；

 

●

与我们的产品有关的任何产品责任或其他诉讼；

 

●

我们收购或投资于企业、产品或技术及其他战略关系的程度；

 

●

为意外的营运资金需求提供资金和应对竞争压力的成本；

 

●

维持《纽约证券交易所美国公司指南》规定的最低股东权益要求；以及

 

●

新冠疫情爆发和俄罗斯入侵乌克兰的影响，这可能会加剧上述因素的严重性。

 

在我们能够产生可观的持续收入之前，我们希望通过根据我们的许可协议收到的付款、债务或股权融资，或通过授权其他候选产品来满足我们未来的现金需求。我们不能确定是否会以可接受的条件，或根本不能提供额外的资金。如果没有资金，我们可能会被要求推迟、缩小或取消我们的一个或多个研究或开发项目或我们的商业化努力。

 

 

下表汇总了截至2022年12月31日我们以美元计的重大合同义务：

 

		合计				小于 1年				1-3年				3-5年				超过 5年
合同义务			567,709				567,709				-				-				-
莱顿大学里程碑(1)			31,995				10,665				21,330				-				-
汽车租赁义务			71,547				53,716				17,831				-				-
合计			671,251				632,090				39,161				-				-

 

(1)	上述义务不包括在启动第一阶段研究时可能支付的50,000欧元、在启动第二阶段研究时支付的100,000欧元、在启动第三阶段研究时支付的200,000欧元或在任何监管当局批准上市后支付的500,000欧元的里程碑付款。

 

除上述情况外，截至2022年12月31日，我们没有任何资本支出的重大承诺，包括任何预期的厂房和设备的重大收购或在其他公司的权益。

 

C.研究与开发，专利和许可证，等等。

 

有关我们的研究和发展政策的信息，以及关于过去三个财政年度每年用于公司赞助的研究和发展活动的金额的说明，请参阅"项目5。经营和财务回顾与展望——经营成果。”

 

D.趋势信息

 

我们是一家处于发展阶段的公司，我们不可能准确地预测我们的研究、开发或商业化努力的结果。因此，我们不可能准确地预测任何已知的趋势、不确定性、要求、承诺或事件，这些趋势、不确定性、要求、承诺或事件有可能对我们的净销售额或收入、持续经营收入、盈利能力、流动性或资本资源产生重大影响，或导致所报告的财务信息不一定能反映未来的经营业绩或财务状况。然而，在可能的情况下，某些趋势、不确定性、需求、承诺和事件都在这篇“运营和财务回顾与展望”中。

 

E.关键会计估计

 

我们按照美国公认会计原则编制财务报表。在此过程中，我们必须作出影响我们所报告的资产、负债和开支数额的估计和假设，以及有关的或有资产和负债的披露。在某些情况下，我们可以合理地使用不同的会计政策和估计。会计估计数的变动很有可能在不同时期发生。因此，实际结果可能与我们的估计数大不相同。如果这些估计数与实际结果之间存在重大差异，我们的财务状况或业务结果将受到影响。重大估计数包括但不限于与递延收入、收入确认、基于股票的补偿和有价证券的公允价值有关的估计数。有关进一步的重要会计政策，请参阅本年度报告经审计的合并财务报表附注2。我们认为，其中所载的会计政策对于充分了解和评价我们的财务状况和经营业绩至关重要。

  

 

项目6。董事、高级管理人员和雇员

 

A.董事和高级管理人员。

 

下表列出了我们的董事和高级管理层：

 

成员		年龄		职务
Ilan Cohn，博士。		67		董事会主席
Pnina Fishman，博士。		74		首席执行官、董事
Motti Farbstein		59		首席运营和财务官
Sari Fishman，博士。		51		业务发展副总裁
Guy Regev（1）（2）（3）（4）（5）		53		董事
Abraham Sartani，医学博士（4）		76		董事
Yoseph Bornstein（1）（2）		65		董事
Yaacov Goldman（1）（2）（3）（4）（5）		67		董事

  

(1)	赔偿委员会成员
(2)	审计委员会成员
(3)	以色列法律规定的外部主任
(4)	以色列法律规定的独立董事
(5)	纽约证券交易所美国规则下的独立董事

 

Ilan Cohn博士，Ilan Cohn博士，自2020年12月起担任专利律师和专利律师事务所Cohn，de Vries，Stadler & Co.的创始合伙人。在此之前，科恩博士是Reinhold Cohn and Partners的高级合伙人，他从1986年开始担任律师。科恩博士与人共同创立了Can-Fite，担任其首席执行官至2004年9月，自1994年起担任我们的董事会成员，自2013年5月30日起担任Can-Fite董事会主席。科恩博士自2011年11月21日起一直担任OphthaliX的董事，直到控制权转移。科恩博士是一位在生物制药领域拥有多年经验的专利律师。他曾担任多家生命科学公司的董事会成员，包括美国上市公司Discovery Laboratories Inc.（前身为安桑制药）。科恩博士过去还参与过风险投资基金的管理，这些基金专注于生命科学行业的投资。科恩曾担任美国-以色列科学技术委员会生物技术委员会联合主席多年。科恩博士目前还是ICRC Management Ltd、RedDress Medical Ltd.和Feelter Sales Tools Ltd.的董事会成员。科恩博士拥有耶路撒冷希伯来大学生物学博士学位。

 

Pnina Fishman，博士，Pnina Fishman，博士共同创立了Can-Fite，并担任我们的首席执行官，自2005年9月起担任我们的董事会成员。菲什曼博士是Can-Fite的科学创始人，曾任生命科学教授，并领导以色列拉宾医学中心费尔森斯坦医学研究所的临床和肿瘤免疫学实验室。菲什曼博士撰写或合著了150多篇出版物，并在许多重要的科学会议上介绍了她的研究结果。她过去的管理经验包括担任Mor Research Application的首席执行官七年，Mor Research Application是以色列最大的医疗服务提供商Clalit Health Services的技术转让部门。Mor Research Application也是以色列的第一个临床研究组织。菲什曼博士目前还担任F.D Consulting Ltd.、Eye-Fite Ltd.和Ultratrend的董事会成员。Fishman博士拥有以色列Ramat Gan的Bar Ilan大学免疫学博士学位。

 

 

Motti Farbstein。Motti Farbstein自2003年以来一直在Can-Fite工作。Farbstein先生从2003年8月至2005年5月担任我们的首席运营官，从那时起他担任首席运营官和财务官。Farbstein先生还自2011年7月起担任Eye-Fite有限公司董事。法布斯坦过去的管理经验包括担任Mor Research Application副总裁七年，该公司负责管理Clalit Health Services旗下所有医院和研究中心的知识产权商业化，Clalit Health Services是以色列最大的医疗服务提供商，也是以色列首家临床CRO。Farbstein先生在临床试验的数据管理方面也有丰富的经验。

 

Sari Fishman博士Sari Fishman博士于2004年至2014年担任我们的临床事务总监，2014年至2017年担任业务发展总监，自2017年起担任业务发展副总裁。菲什曼博士在以色列Ramat-Gan的Bar-Ilan大学获得博士学位。Sari Fishman博士是我们的首席执行官Pnina Fishman的女儿。

 

Abraham Sartani，医学博士Abraham Sartani自2001年以来一直担任我们的董事会成员。Sartani博士在制药行业拥有30多年的经验，目前担任制药和医疗设备公司的顾问。Sartani博士是一些科学和管理学会的成员，在泌尿科、疼痛治疗和高血压领域有许多出版物和专利的作者或合著者。Sartani博士曾在Akkadeas Pharma Srl（前Arkadia Pharma）董事会任职，是联合创始人之一。从1985年到2008年，Sartani博士是欧洲专业制药公司Recordati的研发和许可副总裁兼B & D集团协调员。在加入Recordati之前，从1980年到1985年，Sartani博士受雇于Farmitalia-Carlo Erba，担任多项职务，包括欧洲医务主任。目前，萨塔尼博士是BLV制药集团有限公司的董事会成员，该集团是一家私有的意大利食品补充剂公司。

 

Guy Regev。Guy Regev在会计、财务管理和控制以及商业企业的一般管理方面拥有超过十四年的经验。他自2011年7月起担任我们的董事会成员，自2014年2月起担任我们的审计委员会和薪酬委员会成员。雷格夫先生自2011年11月以来一直担任OphthaliX的董事。Regev先生目前是Gaon Holdings Ltd的首席执行官，这是一家在TASE上市的以色列上市控股公司，专注于三个业务领域：清洁技术/水、金融服务、零售/贸易。Regev先生目前还是Middle East Tube Company Ltd的首席执行官，该公司是一家在TASE上市的以色列上市公司，专注于钢管制造和镀锌服务。Regev先生是Shaked Global Group Ltd的首席执行官，该公司是一家私人持股的股权投资公司，为与环境相关的公司和技术提供增值资本。在2001年至2008年加入Shaked之前，雷格夫曾担任以色列最大的基础设施公司HCH的商业业务副总裁。他的职责包括负责六氯环己烷内部各业务部门的合并和财务回收。在此之前，Regev先生在集团内担任过多个职务，包括担任首席财务官，后来担任HCH的环境服务子公司Blue-Green Ltd.的首席执行官。1999年至2001年，雷格夫先生在以色列德勤会计师事务所担任经理。Regev先生拥有法学学士学位（以色列），是一名有执照的律师，自1999年以来一直是一名有执照的注册会计师。Regev先生还是The Green Way Ltd、Shtang Construction and Engineering Ltd、R.I.B.E. Consulting & Investment Ltd.、Middle East Tube Company Ltd、Middle East Tube-Industries 2001 Ltd、Middle East Tubes-Galvanizing（1994）Ltd、I-Solar Greentech Ltd、Plassim Infrastructure Ltd、Plassim Advanced Solutions in Sanitation Ltd、Hakohav Valves Industries Metal（1987）Ltd、Metzerplas Agriculture Cooperative Ltd、B. Gaon Retail & Trading Ltd、Gaon Agro-Rimon Management Services Ltd、B. Gaon Business（2004）Ltd、Gaon Antan Investments Ltd、Or Asaf Investment

 

Yoseph Borenstein。在过去的35年里，Yoseph Bornstein在以色列生物医学产业中扮演了重要角色。Bornstein先生是Microbot Medical的联合创始人，自Microbot Israel于2010年11月成立以来一直担任董事会成员。他也是Microbot Medical的薪酬委员会成员和审计委员会成员。博恩斯坦于2000年10月创立了生命科学控股集团Shizim Ltd.，此后一直担任该公司总裁。Bornstein先生是GCP临床研究有限公司的主席，该公司自2002年1月起在以色列提供临床研究服务和教育项目。自2000年6月起，他担任生物制药公司Biotis有限公司的董事长。此外，自2012年4月起，他还担任医疗设备行业供应商Dolphin Medical Ltd的董事长。Bornstein先生是XACT Robotics的联合创始人和董事，该公司开发了一种用于微创介入手术中的机器人指针的新平台技术，并且是ShizimXL & ShizimVS，Innovation Centers的创始人。1992年10月，Bornstein先生创立了Pharmateam有限公司，这是一家以色列公司，专门代表国际制药公司，于2000年出售。伯恩斯坦也是其他一些私有生命科学公司的创始人。Bornstein先生于2002年9月至2005年2月担任美国-以色列科学技术委员会生物技术委员会主席，并于2002年9月至2005年2月担任美国-以色列科学技术委员会顾问。他也是ILSI-Israel Life Science Industry Organization（被并入Israel Advanced Technology Industries）和ITTN-Israel Tech Transfer Organization的创始人。Bornstein先生担任百时美施贵宝（以色列）总经理，直至1992年。Bornstein先生拥有耶路撒冷希伯来大学的农业理学学士学位。

 

 

Yaacov Goldman。Yaacov Goldman自2017年8月起担任外部董事。高盛先生通过他的全资公司Maanit-Goldman Management & Investments（2002）Ltd.为战略金融领域的公司提供咨询服务。高盛先生还担任Avgol Industries 1953 Ltd.、Mivne Real Estate（K.D）Ltd.、Prashkovsky Investments and Construction Ltd.、Wearable Devices Ltd.和Fattal Propoerties（Europe）的董事，直至2022年5月。高盛先生于2004年10月至2008年9月担任以色列注册会计师协会同行评议协会的专业秘书。从1981年开始，高盛先生在Kesselman & Kesselman（普华永道的以色列成员公司）工作了19年，从1991年到2000年，他先后担任该公司的合伙人和高级合伙人。2000年9月至2001年11月，高盛先生担任Argoquest Holdings，LLC董事总经理。高盛先生拥有特拉维夫大学经济学和会计学学士学位，是一名注册会计师（以色列）。

  

B.补偿。

 

董事和高级管理人员的报酬

 

下表列出了我们作为一个整体向所有公职人员支付的所有报酬的总和

 

《公司法》所定义的“职务负责人”一词包括总经理、业务主管、副总经理、副总经理、履行或承担上述任何职务职责的任何其他人，而不考虑其职称，以及董事、直接从属于总经理或首席执行官的经理。截至2022年12月31日，除了董事会的七名成员（包括公司首席执行官）外，公司认为包括首席财务官和业务发展副总裁在内的另外两名个人为公职人员。

 

		工资，费用， 佣金， 奖金和 备选方案 （千USD）
所有公职人员作为一个群体，由9人组成			1,760	*

 

*

这一数额包括为提供养恤金、遣散费、退休金或类似福利或开支而预留或累积的大约10万美元，但不包括商务旅行、专业和商业协会会费和向公职人员偿还的费用，以及我们行业内的公司通常偿还或支付的其他福利。

 

下表列出了截至2022年12月31日我们财务报表中反映的五名薪酬最高的公职人员的薪酬信息。

 

		薪金				奖金				价值 选项 批出（4）				其他（5）				合计
姓名和职位		（以千美元计的USD）
Pnina Fishman 首席执行官			445	(1)			182				84				17				728
Motti Farbstein 首席财务官			298	(2)			99				57				17				471
Sari Fishman 业务发展副总裁			231	(2)			75				45				19				370
Yaacov Goldman 外部主任			41	(3)			-				5				-				46
Guy Regev 外部主任			41	(3)			-				5				-				46

 

(1)

金额为咨询费。

 

 

(2)

薪金包括薪金总额加上我们代该人支付的社会福利。在适用的范围内，这些福利可能包括支付、缴款和/或分配储蓄基金（例如，管理人员的人寿保险）、教育基金（在希伯来语中称为“keren hishtalmut”）、养老金、遣散费、风险保险（例如，人寿或工作残疾保险）、支付社会保障金和税收总额付款、假期、医疗保险和福利、疗养或娱乐津贴以及与我们的政策一致的其他福利和额外津贴。

 

(3)

数额为联委会服务费。

 

(4)

期权的价值是我们在截至2022年12月31日的财务报表中记录的授予该人的所有期权的费用。我们的财务报表附注10讨论了计算这些数额时使用的假设和关键变量。

 

(5)

金额表示公司汽车的使用成本。

  

除我们的首席执行官和Avraham Sartani外，每位董事有权获得53155新谢克尔或15105美元的年费（基于以色列银行2022年12月31日报告的汇率），以及参加董事会和董事会各委员会会议的3552新谢克尔或1009美元（基于以色列银行2022年12月31日报告的汇率）。年费不得超过《公司条例》（对在以色列境外股票市场上市交易的上市公司的减免）第5760-2000号《公司条例》（关于外部董事薪酬和费用的规则）中规定的专家型外部董事的年费，第5760-2000号《公司条例》对此进行了调整。参加在没有实际召开会议的情况下通过的决议（即一致通过的书面决议）和通过电话会议参与的报酬将按以下方式减少：（1）将在没有实际召开会议的情况下通过的决议，参与报酬将减少50%；（2）通过电话会议参与的报酬将减少40%。参与报酬和年费包括董事因参加在我们办公室举行的会议或因书面同意或电话会议解决的决议而产生的所有费用。Avraham Sartani有权收取每次会议1000美元的费用。此外，我们的董事（除我们的首席执行官和外部董事外）有权获得与其参加不在我们的办公室和在其各自居住区之外举行的会议有关的费用的补偿。

 

就业和咨询协议

 

我们与我们的董事、高级管理层和主要服务提供商签订了雇佣或咨询协议。所有这些协议都载有关于不竞争、信息保密以及专有信息和发明转让的习惯规定。然而，根据适用法律，不竞争条款的可执行性可能受到限制。

 

以下是我们加入的某些协定的简要说明。下文提供的描述并不完整，其全部内容受完整协议的限制，这些协议作为附件附在本年度报告的表格20-F中。

 

 

与FD Consulting的服务管理协议：2002年6月27日，我们与FD Consulting签订了服务管理协议，FD Consulting是一家由Pnina Fishman部分拥有的公司，根据该协议，Fishman博士开始担任我们的首席科学官，后来成为我们的首席执行官，并且是我们的董事会成员，并通过该协议继续留任。FD Consulting目前的月费总额为124,614新谢克尔或35,412美元（基于以色列银行2022年12月31日公布的汇率），与以色列CPI挂钩并相应波动。菲什曼博士通过F.D.咨询公司，也有权报销合理的自付费用和使用公司汽车和移动电话的费用。

 

F.D. Consulting的服务管理协议的期限是无限期的，除非我们提前因故终止或任何一方无故终止，但须提前三个月通知。

 

菲什曼博士亦有权不时获得可转换为普通股的期权。截至本年度报告之日，Fishman博士尚未行使的购买普通股期权共计8,600，000股，其中（i）200000股购买普通股的期权，行使价为每股普通股3.573新谢克尔或每股普通股1.01美元（基于以色列银行于2022年12月31日报告的汇率），截至本年度报告之日已全部归属，（二）400000份购买400000股普通股的期权，其行使价格为每股普通股2.34 4新谢克尔或每股普通股0.66美元（基于以色列银行2022年12月31日报告的汇率），自2019年1月7日起三年内按季度归属，并于2029年1月7日到期；（三）2500000份购买2500000股普通股的期权，其行使价格为每股普通股0.25新谢克尔或每股普通股0.07美元（基于以色列银行2022年12月31日报告的汇率），自2020年5月27日起，在四年内按季度归属，并于2030年5月27日到期，（四）购买2,500，000股普通股的2,500，000股期权的行使价格为每股普通股0.25新谢克尔或每股普通股0.07美元（基于以色列银行2022年12月31日报告的汇率），自2021年4月13日起，在四年内按季度归属，并于4月13日到期，2031和（v）购买3000000股普通股的3000000股期权的行使价格为每股普通股0.25新谢克尔或每股普通股0.07美元（基于以色列银行2022年12月31日报告的汇率），自2022年9月5日起，在四年内按季度归属，至2032年9月4日到期。

 

与Motti Farbstein签订的雇佣和不竞争协议：2003年9月1日，我们与Motti Farbstein签订了雇佣和不竞争协议，根据该协议，Farbstein先生于2003年9月1日开始担任我们的临床运营和行政事务总监，目前担任我们的首席运营和财务官。法布斯坦目前的月薪总额为59,800新谢克尔或19,228美元（基于以色列银行2021年12月31日公布的汇率）。法布斯坦先生有权从经理的保险单中获得相当于其月薪总额的13-1/3%、残疾保险月薪总额的2-1/2%和学习基金月薪总额的7-1/2%的拨款。上述款项由我方支付。他每月工资总额的5%被扣作经理的保险单，2-1/2%被扣作学习基金。Farbstein先生也有权报销合理的自付费用，包括旅费，以及使用公司的汽车和移动电话。

 

法布斯坦的雇佣和不竞争协议的期限是无限期的，除非在死亡、残疾或退休年龄或任何一方无正当理由提前终止，但须提前60天通知。

 

法布斯坦先生也有权不时获得可转换为我们普通股的期权。截至本年度报告之日，Farbstein先生尚未行使的购买4974000股普通股的期权，其中（i）100,000股可转换为4,000股普通股，行使价格为每份期权8.15新谢克尔或每份期权2.31美元（基于以色列银行2022年12月31日报告的汇率），已全部归属，并于2023年3月20日到期，（三）10000份购买10000股普通股的期权，行使价格为每份期权8.1205新谢克尔或每份期权2.31美元（基于以色列银行2022年12月31日报告的汇率），自2015年3月19日起四年内按季度归属，并于2025年3月18日到期；（四）60000份购买60000股普通股的期权，行使价格为每份期权4.317新谢克尔或每份期权1.22美元（基于以色列银行2022年12月31日报告的汇率），在自2016年2月18日起至2026年2月18日止的四年内按季度归属，（v）以每份期权2.513新谢克尔或每份期权0.71美元的行使价格购买25万股普通股的250,000份期权（基于以色列银行2022年12月31日报告的汇率），在自2017年12月28日起至2027年12月28日止的四年内按季度归属，（六）150,000份购买150,000股普通股的期权，行使价格为每份期权2.34 4新谢克尔或每份期权0.66美元（基于以色列银行2022年12月31日报告的汇率），自2019年1月7日起四年内按季度归属，并于2029年1月7日到期；（七）1,000，000份购买1,000，000股普通股的期权，行使价格为每份期权0.25新谢克尔或每份期权0.07美元（基于以色列银行2022年12月31日报告的汇率），在自2020年5月27日起至2030年5月27日止的四年内按季度归属，（八）以每份期权0.25新谢克尔或每份期权0.07美元的行使价格购买1500000股普通股的1500000份期权（基于以色列银行2022年12月31日报告的汇率），在自2021年4月13日起至4月14日止的四年内按季度归属，（x）2000000份购买2000000股普通股的期权，行使价格为每份期权0.25新谢克尔或每份期权0.07美元（基于以色列银行2022年12月31日报告的汇率），自2022年7月7日起四年内按季度归属，至2032年7月6日到期。

 

 

与BioStrategics的咨询协议：2005年9月27日，我们通过BioStrategics的总裁Michael Silverman与该公司签订了一项咨询协议，根据该协议，Silverman博士开始担任我们的医疗主任。西尔弗曼博士在临床开发方面拥有丰富的经验，他是通过参与大型制药公司和小型生物制药公司的临床开发而获得的。他曾在Sterling Winthrop研究所和随后在Sandoz研究所以各种身份参与国际临床研究、面向市场的战略规划以及管理研究和开发组合的挑战。

 

BioStrategics目前的收费为每小时400美元，每日最高收费为2600美元。此外，BioStrategics有权获得预先核定的合理费用的补偿。咨询协议的期限目前是逐年的，除非任何一方提前30天书面通知提前终止，或者任何一方在有理由的情况下立即终止。

 

与Accellient Partners的主服务协议：2010年5月10日，我们与Accellient Partners签订了主服务协议，该公司由William Kerns拥有，他目前担任我们的药物开发副总裁。Kerns博士在SmithKline Beecham和Eisai Pharmaceuticals拥有超过20年的药物研发经验。作为一名高级管理人员，他参与了100多项I期研究和13项NDA和/或上市许可申请的药物开发。克恩斯博士曾担任FDA生物标志物委员会主席，他是临床前开发和监管策略方面的专家。

 

根据协议，咨询服务由Accellient Partners的员工根据不时执行的单个工单提供。每个单独的工单都确定了要提供的工作范围，并规定了要向Accellient Partners支付的费用。

 

自2012年5月10日起，主服务协议的期限按月计算，除非我们提前30天书面通知终止，如果Accellient Partners违约且未能补救，则由我们随时终止，如果我们违约且未能补救，则由Accellient Partners提前30天书面通知终止。

 

Cohn，De Vries，Stadler & Co.：Cohn，De Vriew，Stadler & Co.，Ilan Cohn博士是其合伙人，在日常业务中为我们提供知识产权服务。此前，科恩博士是Reinhold Cohn and Partners的合伙人，该公司在日常业务中为我们提供知识产权服务。

 

C.董事会惯例

 

一般

 

根据以色列《公司法》，我们的业务由我们的董事会管理。我们的董事会可行使一切权力，并可采取一切未特别授予我们的股东的行动。我们的执行官员负责我们的日常管理，并有我们的董事会确定的个人责任。执行主任由董事会委任，并由董事会酌情决定任职，但须遵守我们与执行主任订立的任何适用的雇佣协议。见"项目6。董事、高级管理人员和雇员—— B.薪酬——雇佣和咨询协议。”

 

 

选举董事及任期

 

本公司经修订及重订的章程订明，董事会成员最多为13人。董事会目前由六名成员组成。

 

2020年2月，我们的股东特别大会通过了对经修订和重述的《公司章程》的修正案，根据该修正案，董事会（不包括任何外部董事）应由三个类别的董事组成，这些董事在实际可行的情况下人数几乎相等，并根据以色列公司法和经修订和重述的《公司章程》按固定任期任命，如下：（i）首批第一类董事的任期在2020年举行的第一届股东周年大会上届满，当他们的继任者当选合格时，（ii）首批第二类董事的任期在上文第（i）款所述的股东周年大会之后的第一届股东周年大会上届满，当他们的继任者当选合格时，（iii）首批第三类董事的任期将于上文第（ii）条所指的股东周年大会后的第一次股东周年大会上届满，并于他们的继任人当选并符合资格时届满。

 

董事（外部董事除外）只能在年度股东大会上选举产生。在每一次股东周年大会上，从2021年举行的股东周年大会开始，每一位被选为接替在该股东周年大会上任期已满的类别董事的继任者，都应被选为继任者，任期至他或她当选的下一次股东周年大会的第三次年度股东大会为止，直至他或她各自的继任者当选并符合资格为止。尽管有任何相反的规定，每名董事须任职至其继任人当选并符合资格为止，或至该董事职位空缺的较早时间为止。

  

如构成董事会的董事人数（不包括外部董事）以后发生变动，则当时任职的董事应改任其他职类和/或任何新设立的董事职位或减少的董事职位应由董事会在各职类之间分配，以使所有职类的人数在切实可行的范围内尽可能接近相等，但构成董事会的董事人数的减少不得缩短任何现任董事的任期。

 

如此选出的董事不得在任期届满前被股东或股东大会解职。董事任期届满不领取任何福利。

 

这三类董事分别是第一类董事、Class II Directors和第三类董事。Abraham Sartani担任我们的一级董事，直至2023年年会结束；Ilan Cohn担任我们的二级董事，直至2024年年会结束；Pnina Fishman博士和Guy Regev先生担任我们的三级董事，直至2025年年会结束。

 

如上文所述，任何有关董事选举的修订、更换或中止本公司经修订及重订的章程，均须取得出席本公司股东大会的本人或代理人所代表的65%的投票权的多数，并就该等投票权进行表决，但不考虑出席并参加表决的投票权的弃权情况，前提是该等多数票占本公司当时已发行及流通股本的20%以上。

 

在公众公司担任董事的被提名人，如未在当选前向公司提交声明，指明他或她具备担任董事、独立董事或外部董事（如有需要）的必要资格（如适用），并有能力投入适当时间履行其职责，则不得当选。

 

 

任何董事如不再符合担任董事、外部董事或独立董事的法定规定（如适用），必须立即就此通知公司，而他或她的董事任期将于提交该通知后届满。

 

2013年5月30日，Ilan Cohn被任命为董事会主席。2017年8月1日，在我们的股东年度大会上，Yaacov Goldman被选为我们的外部董事之一，任期三年，截至2020年7月31日。2020年8月12日，在我们的年度股东大会上，Yaacov Goldman被选为额外的三年任期，截至2023年7月24日。2017年12月27日，在我们的股东特别会议上，Israel Shamay被选为我们的外部董事之一，任期三年，截至2020年12月26日。2020年12月9日，在我们的年度股东大会上，Israel Shamay当选连任三年，任期至2023年12月30日止。2021年6月11日，Israel Shamay逝世。2021年8月5日，在我们的股东特别会议上，Yoseph Bornstein被选为我们的外部董事之一，任期三年，截至2024年7月29日。

 

除Sari Fishman是Pnina Fishman的女儿外，我们的董事或高级管理人员与其他董事或高级管理人员没有任何亲属关系。我们的任何董事都没有服务合同，规定在他或她与我们的董事职务终止时的福利，但支付截至终止之日和直至终止之日的应付、应计和未支付的工资除外。见"项目6。董事、高级管理人员和雇员—— B.薪酬——雇佣和咨询协议。”

 

董事会主席。根据以色列公司法，未经股东批准，一个人不能同时担任公司董事会主席和首席执行官。此外，直接或间接从属于某公司行政总裁的人，不得担任该公司的董事局主席，而董事局主席除担任该公司的董事局主席外，不得以其他任何身分在该公司或该公司的附属公司任职。

 

以色列《公司法》规定，在某些情况下，以色列公司可以免除公职人员违反其对公司的注意义务的责任，如果其公司章程中载有允许这种免除责任的适当规定。我们经修订及重订的公司章程，容许我们维持董事及高级人员的责任保险，并就代表我们采取的行动向董事及高级人员作出赔偿，但须受特定的限制。我们有一份董事和高级职员保险单，根据以色列《公司法》的规定，该保险单涵盖董事和高级职员的责任。

 

以色列《公司法》将“职务持有人”定义为：董事、总经理、首席业务经理、副总经理、副总经理、副总经理、执行副总裁、副总裁、直接从属于总经理、董事的任何其他经理人，或承担上述任何职务职责的任何其他人，而不考虑此人的头衔。

 

外部董事和独立董事

 

根据《以色列公司法》，其股票在以色列境内或境外公开交易的公司的董事会必须包括至少两名有资格担任外部董事的成员。

 

外部董事必须以出席股东大会并参加表决的股份的多数票选出，但以下任一条件：

 

●

在该次会议上投票的过半数股份，应至少包括在该次会议上投票的非控股股东和在选举外部董事（非与控股股东有关系的个人利益除外）中没有个人利益的股东所持股份的过半数，但不包括弃权票，即投票赞成选举外部董事；任何有个人利益的人将比照遵守第276条的规定；或

 

 

●

对外部董事的选举投反对票的非控股、无利益关系的股东（如前文要点所述）持有的股份总数不超过公司总投票权的2%。

 

“控股股东”一词是指有能力指导公司活动的股东，而不是因为他是一名公职人员。如果股东持有公司50%或以上的“控制手段”，则假定该股东拥有公司的“控制权”，从而成为公司的控股股东。“控制手段”的定义是：（1）在一家公司或另一家公司的相应机构的股东大会上有投票权；或（2）有权任命该公司的董事或总经理。为批准关联交易，该术语还包括任何持有公司25%或以上表决权的股东，如果公司没有拥有超过50%表决权的股东。为了确定上述持股比例，在提交公司批准的交易中拥有个人利益的两名或两名以上股东被视为共同持有人。

 

如（i）该人是公司控股股东的亲属，或（ii）在该人获委任之日或在过去两年内，该人、该人的亲属、合伙人、雇主或该人控制下的任何实体，或该人直接或间接从属于（a）该公司、（b）该控股股东或其亲属，则该人不得担任该公司的外部董事，在该人被任命时或（c）在该任命时或在前两年期间由该公司或其控股股东控制的任何实体。如一间公司并无一名控股股东或一组股东，而该等股东有权在股东大会上投至少25%的票，则该人或该人的亲属、合伙人、雇主或该人控制下的任何实体，在该人获委任为外部董事的日期前两年或该两年内，与本公司董事局主席、行政总裁有任何联系，则该人不得担任外部董事，持有公司已发行及未发行股份至少5%或有权在股东大会上投票的表决权的主要股东，或公司的财务总监。

 

附属关系一词包括：

 

●

雇佣关系；

 

●

即使不是经常维持的业务或专业关系（不包括无关紧要的关系）；

 

●

控制；和

 

●

担任公职人员，但不包括在私人公司首次向公众发售股份前担任该公司董事的情况，如该董事是获委任为该私人公司的董事，以便在公开发售后担任外部董事。

 

亲属一词的定义是：配偶、兄弟姐妹、父母、祖父母或后代；配偶的兄弟姐妹、父母或后代；以及上述每个人的配偶。

 

此外，如果该人的专业活动与其作为董事的职责产生或可能产生利益冲突，或以其他方式干扰其担任外部董事的能力，或者该人是以色列证券管理局或ISA或TASE的雇员，则该人不得担任外部董事。此外，如果一个人因担任董事而直接或间接从公司获得报酬，则他或她不得继续担任外部董事。这一禁令不适用于根据《以色列公司法》颁布的条例支付或给予的赔偿，也不适用于根据赔偿和/或开脱合同或承诺和保险范围支付的数额。如果在任命外部董事时，与公司无关的所有现任董事会成员均为同一性别，则该外部董事必须为其他性别。此外，一家公司的董事不得当选为另一家公司的外部董事，如果当时另一家公司的一名董事担任第一家公司的外部董事。

 

 

在外部董事在董事会的服务终止后，公司、其控股股东或其控股股东控制下的任何实体不得向该前外部董事及其配偶和子女提供直接或间接利益。这包括受聘担任该公司或由其控股股东控制的公司的执行官员或董事，或受雇于任何该等公司或向其提供服务，以供考虑，直接或间接包括通过由前外部董事控制的公司，为期两年（就前外部董事的亲属而言，为期一年）。

 

以色列《公司法》规定，外部董事必须符合某些专业资格或具有财务和会计专门知识，至少一名外部董事必须具有财务和会计专门知识。然而，如果我们的其他董事中至少有一位（i）符合经修订的1934年《证券交易法》的独立性要求，（ii）符合纽约证券交易所美国审计委员会成员资格规则的标准，以及（iii）具有《以色列公司法》和适用法规所界定的财务和会计专业知识，那么只要我们的两位外部董事都具备其他必要的专业资格，那么他们都不需要具备财务和会计专业知识。我们的董事会必须确定一名董事是否具备财务和会计方面的专门知识，方法是审查该董事是否由于其教育、经验和资历，在业务会计问题和财务报表方面非常熟练和知识渊博，只要该董事能够参与有关在我们的财务报表中列报财务信息的讨论等。条例将具备所需专业资格的董事界定为符合下列条件之一的董事：（i）该董事拥有经济学、工商管理、会计、法律或公共行政方面的学术学位；（ii）该董事拥有任何其他领域的学术学位，或已在我们的初级商业领域或与外部董事职位有关的领域完成另一种形式的高等教育；或（iii）该董事拥有至少五年在以下任一领域任职的经验，或至少五年以上担任以下两种或两种以上职务的累积经验：（a）在业务范围广泛的公司担任高级业务管理职位；（b）在我们的主要业务领域担任高级职位；或（c）在公共行政方面担任高级职位。Yaacov Goldman是我们的外部董事之一，符合以色列《公司法》规定的资格要求，拥有《以色列公司法》规定的财务和会计专门知识，而Guy Regev是独立董事，也符合《以色列公司法》规定的资格要求，拥有《以色列公司法》规定的财务和会计专门知识。

  

《以色列公司法》将独立董事定义为符合以下规定并根据《以色列公司法》第56部分第1章被任命为独立董事的董事：（1）该董事符合《以色列公司法》第240（b）-（f）条规定的担任外部董事的资格，且审计委员会已批准该资格符合规定；（2）该董事连续九年以上未担任公司董事（为此目的，不包括此种服务中少于两年的间歇期）。

 

如果外部董事职位空缺，而当时董事会中的外部董事不足两名，则根据以色列公司法，董事会必须尽快召开股东大会，任命一名替代的外部董事。

 

被授权行使董事会权力的每个董事会委员会必须包括至少一名外部董事，但审计委员会和薪酬委员会必须包括当时在董事会任职的所有外部董事。根据以色列《公司法》，公司的外部董事不得直接或间接获得其作为外部董事所提供服务的任何报酬，但根据以色列《公司法》颁布的适用条例获得的报酬和费用偿还除外。外部董事的薪酬是在其任命之前确定的，除某些例外情况外，在其任期内不得改变。

 

根据《以色列公司法》的规定，Yoseph Borenstein和Yaacov Goldman担任我们董事会的外部董事。他们都是我们审计委员会和薪酬委员会的成员。我们的董事会已经确定，Yaacov Goldman拥有会计和财务方面的专业知识，我们的两名外部董事都拥有必要的专业资格。除了我们的外部董事，Guy Regev和Abraham Sartani也是我们董事会的独立董事。Guy Regev也是我们审计委员会和薪酬委员会的成员。

 

 

审计委员会

 

以色列《公司法》要求上市公司任命一个审计委员会。审计委员会的职责包括查明我们业务管理中的违规行为，并根据法律要求批准关联方交易。审计委员会必须至少由三名董事组成，其中包括所有外部董事和大多数独立董事。董事会主席、受雇于公司或以其他方式为公司提供服务的任何董事、控股股东或控股股东的任何亲属不得担任审计委员会的成员。审计委员会不得批准与控股股东或公职人员之间的行动或交易，除非在批准时有两名外部董事担任审计委员会成员，而且至少有一名外部董事出席了批准的会议。

 

我们的审计委员会目前由三名独立非执行董事组成。审计委员会主席是Yaacov Goldman，他是审计委员会的财务专家，成员是Yoseph Borenstein和Guy Regev。我们的审计委员会每年至少召开四次会议，监督我们的内部控制、会计政策和财务报告是否充分。它定期审查我们正在进行的风险自我评估过程的结果，以及我们在提交中期和年度报告以供全体董事会批准之前的结果。审计委员会监督内部审计员的活动，确定其年度任务和目标，并审查其报告。审计委员会审查外聘审计员的客观性和独立性，并审议其工作范围和费用。

 

我们的审计委员会在涉及我们的会计、审计、财务报告、内部控制和法律合规职能的事项上协助我们的董事会履行其法律和信托义务，方法是预先批准我们的独立会计师提供的服务，并审查他们关于我们的会计做法和财务报告内部控制制度的报告。我们的审计委员会还监督独立会计师的审计工作，并采取其认为必要的行动，使自己确信会计师独立于管理层。

  

根据以色列《公司法》，我们的审计委员会负责：（i）确定我们公司的业务管理做法是否存在缺陷，包括与我们的内部审计师或独立审计师协商，并向董事会提出建议，以改进这些做法并修正这些缺陷；（ii）确定某些关联方交易（包括与一名公职人员有个人利益关系的交易）是否应被视为重大交易或特殊交易，及批准该等交易（该等交易可按我们的审计委员会每年所订的某些标准批准）（见“-根据以色列公司法批准关联方交易”）；（iii）就与控股股东的关联方交易（如该等非特别交易）订立须遵守的程序，其中可包括在适用情况下，在审计委员会、个人或由审计委员会选定的其他委员会或机构的监督下，就该等交易订立竞争性程序，根据审计委员会确定的标准；（iv）确定批准与控股股东的某些关联方交易的程序，审计委员会已确定这些交易不属于特殊交易，审计委员会也确定这些交易不属于可忽略不计的交易；（v）批准内部审计师的工作计划，在向董事会提交该工作计划之前对其进行审查并提出修订建议；（vi）审查我们的内部控制和内部审计师的业绩，包括内部审计师是否有足够的资源和工具来履行其职责，（vii）审查核数师的工作范围及薪酬，并就此向董事会或股东提交建议（视乎其中哪一方正考虑委任核数师而定）；及（viii）订立程序，处理雇员对我们的业务管理及向该等雇员提供的保障所提出的投诉。

 

我们为审计委员会制定了一份书面章程，规定了其职责，如美国证交会的规定所述。此外，我们的审计委员会还制定了程序，用于接收、保留和处理我们可能收到的有关会计、内部会计控制或审计事项的投诉，以及我们的员工对可疑会计或审计事项的关注。此外，美国证交会的规定要求上市公司的审计委员会至少由三名成员组成，所有成员都必须是独立的，因为这个词是由美国证交会颁布的规则和条例定义的。我们遵守了美国证交会规定的独立性要求。

 

 

任何没有资格担任审计委员会成员的人也不得参加审计委员会的会议和投票，除非审计委员会主席确定，为了提出某一事项，必须有该人出席；但条件是，非控股股东或此类股东的亲属的公司雇员可出席会议，但不得参加实际投票，同样，非控股股东或此类股东的亲属的公司法律顾问和秘书可出席会议，并在审计委员会要求的情况下进行实际投票。

 

除上述要求外，所有这些委员会的成员都必须符合下列要求：

 

●

所有成员均为公司董事会成员。

 

●

委员会至少有一名成员应具备财务和会计专业知识，委员会其他成员必须具备阅读和理解财务报表的能力。

 

我们公司通过我们的审计委员会，完全符合上述要求。

 

财务报表审查委员会

 

根据以色列《公司法》，上市公司的董事会必须任命一个财务报表审查委员会，该委员会由具有会计和财务专长或阅读和理解财务报表能力的成员组成。根据我们董事会的一项决议，根据以色列公司法颁布的相关条例，审计委员会被指定为财务报表审查委员会的职责和义务。为了核准我们的财务报表，审计委员会不时在整个董事会关于核准财务报表的预定会议之前举行单独的会议。财务报表审查委员会的职能是讨论下列问题并向其董事会提出建议（包括对发现的任何不足之处提出报告）：（一）与编制财务报表有关的估计和评估；（二）与财务报表有关的内部控制；（三）在财务报表中披露的完整性和适当性；（四）所采用的会计政策和对公司重大事项采取的会计处理；（五）价值评估，包括评价所依据的假设和评估以及财务报表中的佐证数据。我们的独立审计员和内部审计员被邀请参加审计委员会的所有会议，当审计委员会作为财务报表审查委员会行事时。

  

赔偿委员会

 

以色列公司法第20号修正案于2012年11月12日公布，并于2012年12月12日生效，即第20号修正案。一般而言，第20号修正案要求上市公司指定一个薪酬委员会，并对其高级职员采取一项薪酬政策，即《薪酬政策》。此外，第20号修正案涉及上市公司与其高级管理人员（特别是一名董事、一名非董事高级管理人员、一名首席执行官、一名控股股东及其受雇于公司的亲属）接触所需的公司批准程序。

 

薪酬委员会应由董事会提名，并由其成员组成。薪酬委员会必须至少由三名成员组成。所有外部董事都必须在薪酬委员会任职，并占其成员的多数。薪酬委员会的其余成员必须是有资格担任审计委员会成员的董事（包括他们是独立的），他们的薪酬应与支付给公司外部董事的薪酬相同。

 

与适用于审计委员会的规则类似，薪酬委员会不得包括Shlomo Kramer或公司聘用的任何董事、控股股东或控股股东控制的任何实体、为公司提供服务的任何董事、向控股股东或控股股东定期控制的任何实体提供服务的董事，或主要收入依赖于控股股东的任何董事，不得包括控股股东或其任何亲属。不被允许担任薪酬委员会成员的个人，除提出特定问题外，不得参加委员会的会议；但非控股股东或亲属的雇员可参与委员会的讨论，但不得参与任何投票；如委员会提出要求，我们的法律顾问和公司秘书可参与委员会的讨论和投票。

 

 

薪酬委员会的职责包括：（一）向董事会建议公职人员的薪酬政策，并每三年向董事会建议一次延长已获批准超过三年的薪酬政策；（二）不时向董事建议薪酬政策的任何更新，并审查其执行情况；（三）决定是否批准需要薪酬委员会批准的公职人员的任期和聘用条款；（四）在某些情况下决定，是否豁免批准行政总裁的任期，不受股东批准的限制。

 

补偿政策要求获得“特别多数”股东大会的批准，这要求在提议的决议中不是控股股东或“利害关系方”的公司多数股东，或在该会议上对提议的决议投反对票的公司投票权低于2%的股东。然而，在特殊情况下，如果薪酬委员会和其后的董事会在再次审查薪酬政策后，基于确凿的理由，决定该薪酬政策符合公司的最佳利益，董事会可以在没有股东批准的情况下批准该薪酬政策。补偿政策须每三年提交公司股东批准一次。

 

根据以色列《公司法》，我们的赔偿政策通常必须作为公司批准雇用或聘用公职人员的财务条件的基础，包括豁免、保险、赔偿或任何与雇用或聘用有关的金钱付款或付款义务。薪酬政策必须与某些因素相关，包括公司目标的推进、公司的业务计划和长期战略，以及为公职人员制定适当的激励措施。它还必须考虑公司的风险管理、规模和业务性质等因素。赔偿政策还必须进一步考虑下列额外因素：

 

●

有关官员的知识、技能、专长和成就；

 

●

职务负责人的作用和责任以及与其事先签订的报酬协议；

 

●

提供的条件与公司其他雇员，包括通过人力公司雇用的雇员的平均薪酬之间的关系；

 

●

薪资差异对公司工作关系的影响；

 

●

由董事会酌情决定减少可变薪酬的可能性；

 

●

对非现金可变股权报酬的行使价值设定限制的可能性；以及

 

●

关于离职补偿金、公职人员的服务期、服务期内的补偿条款、公司在该服务期内的表现、该人对公司实现目标和利润最大化的贡献，以及该人离开公司的情况。

 

 

补偿政策还必须包括以下原则：

 

●

可变薪酬与长期绩效和可衡量标准之间的联系；

 

●

可变补偿与固定补偿的关系，以及可变补偿的价值上限；

 

●

如果后来证明作为补偿依据的数据不准确并要求在公司财务报表中重新列报，则要求公职人员偿还支付给他或她的补偿的条件；

 

●

可变的、以股权为基础的薪酬的最短持有或归属期；以及

 

●

遣散费的最高限额。

 

薪酬政策于2017年1月19日由股东大会在薪酬委员会的讨论和建议以及董事会的批准后批准。2021年6月7日，股东大会对《薪酬政策》进行了修订。此外，为了批准公职人员的任期和/或雇用，还需要得到薪酬委员会的批准。

 

Yaacov Goldman是我们薪酬委员会的主席。Guy Regev和Yoseph Bornstein是我们薪酬委员会的其他成员。

 

根据自2016年2月17日起生效的《以色列公司法》第27号修正案，以色列上市公司的审计委员会可以代替赔偿委员会履行《以色列公司法》中规定的赔偿委员会的职责，该审计委员会的设立和运作也符合《以色列公司法》中关于赔偿委员会组成的规定。

  

根据以色列公司法批准关联方交易

 

公职人员的受托责任

 

以色列《公司法》对公司的所有负责人规定了注意义务和忠诚义务。公职人员的注意义务是根据《以色列侵权行为条例（新版本）5728-1968》规定的与过失侵权有关的注意义务。这一注意义务要求一名公职人员以其在相同情况下担任同一职位的合理公职人员所能胜任的熟练程度行事。注意义务包括根据具体情况使用合理手段取得：

 

●

关于某一行动的可取性的资料，该行动是为他或她的批准而提出的，或因他或她的职位而作出的；及

 

●

与这些行动有关的所有其他重要信息。

 

忠诚义务要求公职人员为公司的利益真诚行事，并包括以下义务：

 

●

不作任何涉及他或她在公司的职责的履行与他或她的其他职责或个人事务之间的利益冲突的行为；

 

●

不从事任何与公司业务相竞争的活动；

 

●

不得利用公司的任何商业机会为自己或他人谋取个人利益；及

 

●

向公司披露任何与我们的事务有关的信息或文件，该官员因其作为官员的职位而收到。

 

 

我们可以批准违反公职人员忠诚义务的行为，条件是该公职人员的行为是善意的，该行为或其批准不损害公司，并且该公职人员披露他或她的个人利益，如下所述。

 

披露公职人员的个人利益以及批准行为和交易

 

补偿政策要求获得“特别多数”股东大会的批准，这要求在提议的决议中不是控股股东或“利害关系方”的公司多数股东，或在该会议上对提议的决议投反对票的公司投票权低于2%的股东。然而，在特殊情况下，如果薪酬委员会和其后的董事会在再次审查薪酬政策后，基于确凿的理由，决定该薪酬政策符合公司的最佳利益，董事会可以在没有股东批准的情况下批准该薪酬政策。补偿政策须每三年提交公司股东批准一次。

 

根据以色列《公司法》，个人利益一词的定义是，包括个人在某项诉讼或公司业务中的个人利益，包括该人亲属的个人利益或该人是利害关系方的任何公司的利益，但不包括仅因持有公司股份这一事实而产生的个人利益。此外，个人利益还包括公职人员为其持有投票代理人的人的个人利益，或公职人员为其持有代理人的股东代表其投票的利益，即使该股东本身在批准该事项方面没有个人利益。但是，如果某项个人利益完全来自其亲属在一项不被视为特别交易的交易中的个人利益，则该官员没有义务披露该利益。

 

根据以色列《公司法》，需要批准的特殊交易被定义为以下任何一种：

 

●

非在正常经营过程中进行的交易；

 

●

不按市场条件进行的交易；或

 

●

可能对我们的盈利能力、资产或负债产生重大影响的交易。

 

根据以色列《公司法》，一旦一名公职人员遵守了上述披露要求，公司可批准该公司与该公职人员或与该公职人员有个人利益关系的第三方之间的交易，或批准该公职人员的行动，否则将被视为违反忠诚义务。但是，公司不得批准对我们的利益不利的交易或行动，或者不是由公司负责人真诚地履行的。

 

根据以色列《公司法》，除非公司章程另有规定，与公职人员进行的交易、与公职人员有个人利益的第三方进行的交易，以及公职人员采取的否则会被视为违反忠诚义务的行动，都需要得到董事会的批准。本公司经修订及重订的章程并无另有规定。如果所考虑的交易或行动是（i）非常交易，（ii）职位持有人的行动，否则将被视为违反忠诚义务，并可能对公司的盈利能力、资产或负债产生重大影响，（iii）对非董事职位持有人作出赔偿或保险的承诺，或（iv）就非董事职位持有人的补偿条款被视为承诺的事项，包括对该职位持有人作出赔偿或保险的承诺，然后，在董事会批准之前，需要得到审计委员会的批准。有关董事的补偿、赔偿或保险的安排，须按此顺序获得审计委员会、董事会和股东的批准。

 

在董事会或审计委员会会议上审议的事项中有个人利害关系的董事一般不得出席会议或就该事项投票，除非过半数董事或审计委员会成员与该事项有个人利害关系，或审计委员会或审计委员会主席（视情况而定）决定他或她应出席并提出须经批准的交易。如果大多数董事对该事项有个人利益，该事项也需要得到公司股东的批准。

 

 

披露控股股东的个人利益及批准交易

 

根据《以色列公司法》，适用于公职人员的披露要求也适用于上市公司的控股股东。控股股东的定义见“——审计委员会”。与控股股东或控股股东拥有个人利益的特殊交易，包括控股股东拥有个人利益的私募，以及由控股股东或其亲属、或该控股股东控制的公司直接或间接提供服务的交易，以及涉及控股股东或控股股东亲属（无论是公职人员还是雇员）聘用条款的交易，均需经审计委员会批准，在股东大会上参与并投票表决该事项的公司股东所投票的董事会和多数股份。此外，此类股东批准必须满足以下要求之一：

 

●

在该交易中没有个人利益且在会议上投票的股东所持股份中，至少有过半数必须投票赞成批准该交易，但弃权除外；或

 

●

在该交易中没有个人利益且投票反对该交易的股东所投票的股份占公司投票权的比例不超过2%。

 

如果与控股股东进行的任何此类交易的期限超过三年，则必须每三年批准一次，除非审计委员会根据相关情况确定该交易的期限是合理的。

 

股东的责任

 

根据以色列《公司法》，股东有义务不滥用其在公司的权力，并在行使其权利和履行其对公司和其他股东的义务时以诚信和可接受的方式行事，其中包括在股东大会上就下列事项进行表决：

 

●

对公司章程的修正；

 

●

增加我们的法定股本；

 

●

合并；和

 

●

需要股东批准的关联交易和公职人员行为的批准。

 

股东还有不歧视其他股东的一般义务。

 

在违反合同时通常可获得的补救办法也适用于违反上述义务的情况，如果其他股东受到歧视，受害股东可获得额外的补救办法。

 

此外，任何控股股东、任何知道其投票可以决定股东投票结果的股东，以及任何根据公司章程有权任命或阻止任命职位负责人的股东，或任何对公司有其他权力的股东，都有义务对公司采取公平的行动。以色列《公司法》没有说明这一义务的实质内容，只是指出，如果违反公平行事的义务，考虑到股东在公司中的地位，通常可在违约时获得的补救办法也将适用。

 

 

董事及高级人员的免责、保险及赔偿

 

根据以色列《公司法》，公司不得免除公职人员违反忠诚义务的责任。以色列公司可事先免除公职人员因违反注意义务而对我们造成的损害的全部或部分责任，但前提是公司章程中载有授权免除责任的条款。我们经修订及重订的公司章程包括这样一条条文。我们不能预先免除董事因禁止向股东派发股息或股息而产生的责任。

 

根据《以色列公司法》和《以色列证券法》，公司可以对公职人员承担的或因其作为公职人员的行为而引起的下列责任和费用进行赔偿，或预先承诺对公职人员进行赔偿，但公司章程必须包括授权这种赔偿的条款：

 

●

他或她根据一项判决，包括法院批准的和解或仲裁员裁决，为有利于另一人而承担或强加给另一人的财务责任。但是，如果事先就赔偿责任向公职人员作出了保证，则此种保证必须限于董事会认为在作出保证时根据我们的活动可以预见的事件，以及数额或根据董事会在当时情况下确定为合理的标准，并且此种保证应详细说明上述预见事件和数额或标准；

 

●

有权进行此种调查或程序的当局对其进行的调查或程序，使该职务的负责人因此种调查或程序而招致合理的诉讼费用，包括律师费，但条件是：（一）没有因此种调查或程序而对该职务的负责人提出起诉；（二）没有因此种调查或程序而对他或她施加经济责任以代替刑事程序，或者，如果施加了此种经济责任，它是针对不需要证明犯罪意图或作为金钱制裁的罪行实施的；

 

●

在我们、代表我们或第三方对他或她提起的诉讼中，或在与该职务被宣告无罪的刑事诉讼有关的诉讼中，或因不需要证明犯罪意图的犯罪而被定罪的结果中，由该职务人员承担或由法院征收的合理诉讼费用，包括律师费；以及

 

●

根据《以色列证券法》的某些规定，公职人员因对该公职人员提起的行政诉讼而发生的费用，包括合理的诉讼费用和法律费用，或必须向受害方支付的某些赔偿。

 

根据《以色列公司法》，公司可为一名公职人员投保，使其免于因其作为公职人员所实施的行为而承担的下列责任，但须符合公司章程的规定：

 

●

违反了对我们的忠诚义务，条件是该公职人员的行为是真诚的，并且有合理的理由相信该行为不会损害我们；

 

●

违反对我们或第三方的注意义务；及

 

●

以第三人为受益人对公职人员施加的财务责任。

 

在符合《以色列公司法》和《以色列证券法》的规定的情况下，我们还可以订立一项合同，为一名公职人员根据《以色列证券法》的某些规定，因对该公职人员提起的行政诉讼或必须向受害方支付的款项而产生的费用，包括合理的诉讼费用和法律费用，向该公职人员投保。

 

 

然而，根据《以色列公司法》，公司不得就下列任何一项对公职人员进行赔偿、开脱罪责或为其投保：

 

●

违反受托责任，但如公职人员出于善意行事，且有合理依据相信该行为不会损害我们，则为违反对我们的忠诚义务提供赔偿和保险除外；

 

●

故意或不计后果地违反注意义务的行为，但不包括因公职人员的过失行为而引起的违反义务的行为；

 

●

意图获取非法个人利益的作为或不作为；或

 

●

对公职人员征收的罚款、罚款、罚款或没收。

 

根据以色列《公司法》，公职人员的开脱、赔偿和保险需要得到薪酬委员会、董事会的批准，在某些情况下还需要得到股东的批准。我们经修订和重申的公司章程允许我们在以色列公司法允许的最大限度内为我们的公职人员开脱罪责、赔偿和保险。

 

核准向我们的人员提供补偿

 

以色列《公司法》规定，高管薪酬必须在获得薪酬委员会批准后，由公司董事会批准。

 

如上所述，我们的薪酬委员会由三名独立董事组成：Yoseph Borenstein、Yaacov Goldman和Guy Regev。薪酬委员会的职责是制定我们有关高管薪酬的整体政策，并决定董事、高级职员和首席执行官的具体薪酬、福利和雇佣条款。

 

薪酬委员会政策的目标是，这些个人应获得与其业绩、责任水平和经验相适应的补偿。薪酬方案还应使我们能够吸引和留住必要水平的高管，同时激励他们在符合股东最佳利益的情况下实现最高水平的公司业绩。为了确定适合每位执行主任的薪酬要素和水平，薪酬委员会审查有关高管薪酬的调查，获得外部专业意见，并考虑个人业绩。

  

内部审计员

 

根据以色列《公司法》，董事会必须任命一名由审计委员会提名的内部审计员。内部审计师的职责是，除其他事项外，检查我们的行为是否符合法律和有序的业务程序。根据《以色列公司法》，内部审计员不得：

 

●

持有本公司5%以上普通股的人（或其亲属）；

 

●

有权委任公司董事或总经理的人（或其亲属）；

 

●

公司的行政人员或董事（或其亲属）；或

 

●

我们独立会计师事务所的成员，或代表他或她的任何人。

 

我们遵守以色列《公司法》关于内部审计员的规定。我们的内部审计师会检查我们的各项活动是否符合法律和有序的业务程序。我们目前的内部审计师是Brightman Almagor Zohar & Co.（德勤全球网络中的一家公司）。

 

 

D.雇员。

 

截至2022年12月31日，我们有8名员工，其中3人受雇于管理和行政部门，4人受雇于研发部门，1人受雇于业务发展部门。所有这些雇员都在以色列。

 

虽然我们的任何雇员都不是任何集体谈判协议的当事方，但以色列劳工总联合会（Histadrut）和经济组织协调局（包括工业协会）之间的集体谈判协议的某些条款根据以色列劳工部的命令适用于我们的雇员。这些规定主要涉及工作日的长度、专业工人的最低日工资、所有雇员的养恤基金福利、工伤事故保险、解雇雇员的程序、确定遣散费和其他雇用条件。我们一般为雇员提供超出规定最低限度的福利和工作条件。我们从未经历过任何与就业有关的停工，我们相信我们与员工的关系是良好的。

 

E.股份所有权。

 

下表列出了截至2023年3月30日我们的高级管理层和董事会成员个人和作为一个整体对我们已发行普通股的实益所有权的信息。普通股的实益所有权基于截至2023年3月30日已发行的1,224，837,393股普通股，并根据美国证交会的规则确定，通常包括个人行使单独或共享投票权或投资权的任何普通股。就下表而言，我们认为受目前可行使或可在2023年3月30日起60天内行使的期权或认股权证约束的股份为已发行股份，并由持有期权或认股权证的人实益拥有，以计算该人的所有权百分比，但我们不将其视为已发行股份，以计算任何其他人的所有权百分比。

 

受益所有人名称		数目 普通股*				百分比 的 类别* *
高级管理人员和董事
Ilan Cohn，博士。			594,067	(1)			**
Pnina Fishman，博士。			4,363,433	(2)			**
Motti Farbstein			2,346,133	(3)			**
Sari Fishman，博士。			2,181,250	(4)			**
Guy Regev			494,740	(5)			**
Abraham Sartani，医学博士			460,500	(6)			**
Yaacov Goldman			460,500	(7)			**
约瑟夫·博伦斯坦			262,500	(8)			**
高级管理人员和主任作为一个群体（8人）			11,163,123				1.0

 

*

本表脚注中所列新谢克尔数额的美元折算采用以色列银行2022年12月31日报告的汇率。

 

**

表示少于1%

 

(1)

指（i）133,567股普通股；（ii）48,000份购买48,000股普通股的期权，行使价格为每份期权2.9 26新谢克尔或每份期权0.83美元，于2027年11月8日到期；（iii）412,500份购买412,500股普通股的期权，行使价格为每份期权0.25新谢克尔或每份期权0.07美元，于2030年6月14日到期。不包括购买187500股普通股的187500股期权，这些期权在2023年3月30日起的60天内归属。

 

(2)

指（i）263,433股普通股；（ii）200,000份购买200,000股普通股的期权，行使价格为每份期权3.573新谢克尔或每份期权1.01美元，将于2025年10月22日到期；（iii）400,000份购买400,000股普通股的期权，行使价格为每份期权2.34 4新谢克尔或每份期权0.66美元，将于2029年1月7日到期；（iv）1,875，000份购买1,875，000股普通股的期权，行使价格为每份期权0.25新谢克尔或每份期权0.07美元，将于5月27日到期，2030年；（v）1,250，000份购买1,250，000股普通股的期权，行使价格为每份期权0.25新谢克尔或每份期权0.07美元，于2031年4月13日到期；（vi）375,000份购买375,000股普通股的期权，行使价格为每份期权0.25新谢克尔或每份期权0.07美元，于2032年9月5日到期。不包括自2023年3月30日起60多天内可购买4500000股普通股的4500000股期权。

 

 

(3)

指（一）1133股普通股，（二）10000份购买10000股普通股的期权，行使价格为每份期权8.1205新谢克尔或每份期权2.30美元，于2025年3月18日到期，（三）60000份购买60000股普通股的期权，行使价格为每份期权4.317新谢克尔或每份期权1.22美元，于2026年2月18日到期，（四）250000份购买250000股普通股的期权，行使价格为每份期权2.513新谢克尔或每份期权0.71美元，于2027年12月28日到期，（v）150,000份购买150,000股普通股的期权，行使价格为每份期权2.34 4新谢克尔或每份期权0.66美元，将于2029年1月7日到期；（vi）750,000份购买750,000股普通股的期权，行使价格为每份期权0.25新谢克尔或每份期权0.07美元，将于2030年5月27日到期；（vii）750,000份购买750,000股普通股的期权，行使价格为每份期权0.25新谢克尔或每份期权0.07美元，将于4月13日到期，2031年；（八）375000份购买375000股普通股的期权，行使价格为每份期权0.25新谢克尔或每份期权0.07美元，于2032年7月16日到期。不包括购买自2023年3月30日起超过60天的2625000股普通股的2625000股期权。

 

(4)

指（i）以每份期权8.1205新谢克尔或每份期权2.49美元的行使价格购买10000股普通股的10000份期权，于2025年3月18日到期；（ii）以每份期权4.317新谢克尔或每份期权1.22美元的行使价格购买40000股普通股的40000份期权，于2026年2月18日到期；（iii）以每份期权3.662新谢克尔或每份期权1.04美元的行使价格购买80000股普通股的80000份期权，于2027年3月30日到期，（四）150,000份购买150,000股普通股的期权，行使价格为每份期权2.5 13新谢克尔或每份期权0.71美元，于2027年12月30日到期；（五）120,000份购买120,000股普通股的期权，行使价格为每份期权2.34 4新谢克尔或每份期权0.66美元，于2029年1月7日到期；（六）750,000份购买750,000股普通股的期权，行使价格为每份期权0.25新谢克尔或每份期权0.07美元，于5月27日到期，2030年和（vii）以每份期权0.25新谢克尔或每份期权0.07美元的行权价购买750,000股普通股的750,000份期权将于2031年4月13日到期；（viii）以每份期权0.25新谢克尔或每份期权0.07美元的行权价购买281,250股普通股的281,250份期权将于2032年7月16日到期。不包括购买2218750股普通股的2218750股期权，这些期权在2023年3月30日起的60天内归属。

 

(5)

指（i）24,240股普通股；（ii）10,000股购买10,000股普通股的期权，行使价格为每份期权15.0新谢克尔或每份期权4.26美元，将于2023年5月2日到期；（iii）48,000股购买48,000股普通股的期权，行使价格为每份期权2.9 26新谢克尔或每份期权0.83美元，将于2027年12月28日到期；（iv）412,500股购买412,500股普通股的期权，行使价格为每份期权0.25新谢克尔或每份期权0.07美元，将于2030年6月14日到期。不包括购买187500股普通股的187500股期权，这些期权在2023年3月30日起的60天内归属。

 

(6)

指（i）48000份购买48000股普通股的期权，行使价格为每份期权2.9 26新谢克尔或每份期权0.83美元，于2027年11月8日到期；（ii）412500份期权可行使为412500股普通股，行使价格为每份期权0.25新谢克尔或每份期权0.07美元，于2030年6月14日到期。不包括购买187500股普通股的187500股期权，这些期权在2023年3月30日起的60多天内归属。

 

(7)

指（i）48000份购买48000股普通股的期权，行使价格为每份期权2.9 26新谢克尔或每份期权0.83美元，于2027年11月8日到期；（ii）412500份购买412500股普通股的期权，行使价格为每份期权0.25新谢克尔或每份期权0.07美元，于2030年6月14日到期。不包括购买187500股普通股的187500股期权，这些期权在2023年3月30日起的60天内归属。

 

(8)

系按每份期权0.25新谢克尔或每份期权0.07美元的行使价格购买262500股普通股的262500份期权，于2031年6月22日到期。不包括购买337500股普通股的337500股期权，这些期权在2023年3月30日起的60天内归属。

 

 

纽约梅隆银行或BNY是我们ADR计划的记录持有人，根据该计划，每份ADS代表300股普通股。截至2023年3月26日，BNY持有836,144，820股普通股，约占当日已发行普通股的68%。其中某些普通股由经纪人或其他代名人持有。

 

因此，在美国的记录持有人或登记持有人的人数并不代表受益持有人的人数或受益持有人的居住地。

 

股票期权计划

 

我们为我们和我们子公司的雇员、董事和顾问维持以下购股权计划。除下文讨论外，见本年度报告表格20-F其他部分所载合并财务报表附注10。

 

我们的董事会负责管理我们的股票期权计划，并有权指定根据我们的计划授予的期权的所有条款，包括承授人、行使价格、授予日期、归属时间表和到期日期，这些日期可能不超过授予日期之后的十年。除非董事会另有决定，否则不得以低于授出当日普通股公平市价的行使价批出期权。

 

截至2022年12月31日，根据2003年和2013年的股票期权计划，购买总计27002200股普通股的期权尚未行使。

 

2003年股票期权计划

 

根据2003年计划，我们在2003年至2013年期间以每股普通股0.25新谢克尔至31.175新谢克尔之间的行使价格授予了期权，没有面值。根据2003年计划，没有可供批准的购买普通股的选择权。截至2022年12月31日，有25,200份购买25,200股普通股的期权尚未发行。根据1961年《所得税条例》或《税务条例》第102（b）（2）条规定的资本收益途径，给予以色列雇员的选择权符合该条例第102条。这些选择是不可转让的。

 

期权期限为自授予日起十年。这些期权是无偿授予的。期权的授予期限为四年或两年。截至2023年3月30日，购买10000股普通股的250000个期权已全部归属。

 

2013年股票期权计划

 

根据2013年计划，我们以每股普通股0.25新谢克尔至12新谢克尔的行权价格授予期权，没有面值。截至2022年12月31日，根据2013年计划，最多可授予8023000股普通股的期权。截至2022年12月31日，有26,977，000份购买26,977，000股普通股的期权尚未发行。根据《税务条例》第102（b）（2）条规定的资本收益途径，给予以色列雇员的选择符合《税务条例》。这些选择是不可转让的。

 

期权期限为自授予日起十年。这些期权是无偿授予的。期权的授予期限为四年。截至2023年3月30日，购买12655125股普通股的期权已全部归属。

 

F.披露注册人为追回错误赔偿而采取的行动。

 

没有。

 

 

项目7。主要股东及关联交易

 

答：主要股东。

 

但“项目6”中规定的除外。董事、高级管理人员和员工—— E.持股情况，据我们所知，截至2023年3月30日，没有任何其他实益拥有公司已发行普通股5.0%或以上的人。我们的股东都没有与其他股东不同的投票权。除本文所描述的情况外，据我们所知，我们并不直接或间接地由另一家公司、任何外国政府或任何自然人或法人单独或共同拥有或控制，我们也不知道有任何安排可能在随后的某个日期导致我们公司控制权的变更。

 

据我们所知，自2020年1月1日以来，除上表、我们向SEC提交的其他文件和本20-F表格年度报告中披露的情况外，任何主要股东的持股比例没有发生重大变化。

 

关联交易。

 

以下是我们或我们的子公司参与的自2022年1月1日起生效的与关联方的交易的描述。下文提供的说明是这类协定条款的摘要，并不意味着是完整的，其全部内容受完整协定的限制。

 

我们相信，我们与关联方的所有交易都是以对我们有利的条件执行的，不亚于我们从非关联第三方获得的条件。以色列法律要求我们确保我们与我们的高级职员、董事和主要股东及其附属公司之间的所有未来交易都得到我们董事会的多数成员的批准，包括我们董事会中大多数独立和无私的成员，并且这些交易的条款对我们的优惠程度不低于我们可以从非附属第三方获得的条款。

 

就业和咨询协议

 

我们与高级管理层的每一位成员都有或曾经有过雇佣、咨询或相关协议。见"项目6。董事、高级管理人员和员工——薪酬”。

 

我们聘请Zivit Harpaz担任监管和临床运营总监。2022、2021和2020财年，哈帕斯女士的薪金、奖金和福利总额分别约为278,000美元、262,000美元和229,000美元。在2022、2021和2020财政年度，我们分别向Harpaz女士授予了购买1,250，000股、1,000，000股和750,000股普通股的期权。哈帕斯女士是Pnina Fishman的女儿。

 

选项

 

我们已将购买普通股的期权授予某些高级管理层和董事。见"项目6。B. ——补偿”和“项目6”。董事、高级管理人员和员工——持股”。我们在“项目6”下描述我们的期权计划。董事、高级管理人员和员工——持股”。

 

赔偿协议

 

我们经修订和重申的公司章程允许我们在以色列公司法允许的最大限度内为我们的董事和官员开脱罪责、赔偿和保险。我们已为每位高级职员和董事购买了董事和高级职员保险，并与所有现任高级职员和董事签订了赔偿协议。

 

专家和律师的利益。

 

不适用。

 

  

项目8。财务信息

 

A.合并财务报表和其他财务资料

 

见"项目18。“财务报表”，作为表格20-F的年度报告的一部分提交的所有财务报表的清单。

 

法律事项

 

我们不参与任何可能对我们的财务状况或盈利能力产生或已经产生重大影响的法律或仲裁程序。

 

股息政策

 

我们从未向股东宣派或派发现金股息。目前我们不打算派发现金股息。我们打算将任何收益再投资于发展和扩大我们的业务。任何有关我们股息政策的未来决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于许多因素，包括未来收益、我们的财务状况、经营业绩、合同限制、资本要求、业务前景、适用的以色列公司法和我们的董事会可能认为相关的其他因素。

 

B.重大变化

 

有关自2022年12月31日以来发生的重大事件的讨论，请参阅本年度报告中合并财务报表的“附注16：——后续事件”，从第F-1页开始。

 

项目9。要约和上市

 

A.要约和上市详情

 

普通股

 

自2005年10月以来，我们的普通股一直在TASE交易，股票代码为“CFBI”。

 

美国存托股

 

2012年10月2日，我们的美国存托凭证开始在美国场外交易，交易代码为“CANFY”，2013年11月19日，我们的美国存托凭证开始在纽约证券交易所交易，交易代码为“CANF”。一份ADS代表三百（300）股普通股。见"项目12。股票以外的证券的描述—— D.美国存托股票”，用于描述我们的美国存托凭证所附带的权利。见"项目12。股票以外证券的描述—— D.美国存托股票”，用于描述我们的美国存托凭证所附带的权利。

 

分配计划。

 

不适用。

 

C.市场。

 

见上文“—要约和上市详情”。

 

D.出售股东。

 

不适用。

 

E.稀释。

 

不适用。

 

 

F.问题的费用。

 

不适用。

 

项目10。附加信息

 

A.股本。

 

不适用。

 

B.组织章程大纲和章程细则。

 

我们在以色列公司注册处的号码是512022153。我们的宗旨载于本公司章程第3条，并包括每项合法宗旨。

 

2023年2月22日，我们的股东批准取消普通股的面值，使我们的法定股本等于1,250，000,000新谢克尔，分为5,000，000,000股没有面值的普通股。我们已缴足股款的普通股是以注册形式发行的，并可根据我们经修订及重订的公司章程自由转让，除非有关转让受到适用法律或股票交易所规则的限制或禁止。非以色列居民对我国普通股的所有权或投票权不受我国经修订和重述的《公司章程》或以色列国法律的任何限制，但与以色列处于或曾经处于战争状态的某些国家的国民的所有权除外。

 

根据以色列公司法及经修订及重订的公司章程，董事会可行使一切权力及采取一切法律或经修订及重订的公司章程并无规定由股东行使或采取的行动，包括为公司目的借款的权力。

 

我们经修订及重订的公司章程，使我们能够增加或减少我们的股本。任何此类变更均受《以色列公司法》规定的约束，并且必须由我们的股东在股东大会或特别会议上通过对资本变更进行表决而正式通过的决议予以批准。此外，具有减少资本效果的交易，例如在没有足够留存收益和利润的情况下宣布和支付股息，以及以低于其面值的价格发行股票，需要我们的董事会通过决议和法院批准。

 

股息

 

我们可宣布按普通股股东各自持股比例向他们派发股息。根据以色列《公司法》，红利分配由董事会决定，不需要公司股东批准，除非公司章程另有规定。本公司经修订及重订的章程并不要求股东批准股息分配，并规定股息分配可由董事会决定。

 

根据以色列公司法，我们只能根据我们当时最后一次审查或审计的财务报告，根据以色列公司法的定义，从我们过去两年累积的利润中分配股息，或者我们可以在法院批准的情况下分配股息。在每一种情况下，我们只有在没有合理担心支付股息会妨碍我们履行到期的现有和可预见的义务的情况下才被允许支付股息。

 

选举董事

 

本公司经修订及重订的章程订明，董事会成员最多为13人。董事会目前由六名成员组成。

 

  

2020年2月，我们的股东特别大会通过了对经修订和重述的《公司章程》的修正案，根据该修正案，董事会（不包括任何外部董事）应由三个类别的董事组成，这些董事在实际可行的情况下人数几乎相等，并根据以色列公司法和经修订和重述的《公司章程》按固定任期任命，（i）首批第一类董事的任期将于2020年举行的第一届股东周年大会上届满，当他们的继任者当选并符合资格时届满，（ii）首批第二类董事的任期将于上文第（i）款所述的股东周年大会之后的第一届股东周年大会上届满，当他们的继任者当选并符合资格时届满，（iii）首批第三类董事的任期将于上文第（ii）条所指的股东周年大会后的第一次股东周年大会上届满，并于他们的继任人当选并符合资格时届满。

 

董事（外部董事除外）只能在股东周年大会上选举产生。在每一次股东周年大会上，从2020年举行的股东周年大会开始，每一位被选为接替在该股东周年大会上任期届满的某一类别董事的继任者，都应被选为继任者，任期至下一次他或她当选的第三次股东周年大会为止，直至他或她各自的继任者当选并符合资格为止。尽管有任何相反的规定，每名董事须任职至其继任人当选并符合资格为止，或至该董事职位空缺的较早时间为止。

 

如构成董事会的董事人数（不包括外部董事）以后发生变动，则当时任职的董事应改任其他职类和/或任何新设立的董事职位或减少的董事职位应由董事会在各职类之间分配，以使所有职类的人数在切实可行的范围内尽可能接近相等，但构成董事会的董事人数的减少不得缩短任何现任董事的任期。

 

如此选出的董事不得在任期届满前被股东或股东大会解职。董事任期届满不领取任何福利。

 

这三类董事分别是第一类董事、Class II Directors和第三类董事。Abraham Sartani担任我们的第一类董事，直至2023年年会结束；Ilan Cohn担任我们的第二类董事，直至2024年年会结束；Pnina Fishman博士和Guy Regev先生担任我们的第三类董事，直至2025年年会结束。

 

如上文所述，任何有关董事选举的修订、更换或中止本公司经修订及重订的章程，均须取得出席本公司股东大会的本人或代理人所代表的65%的投票权的多数，并就该等投票权进行表决，但不考虑出席并参加表决的投票权的弃权情况，前提是该等多数票占本公司当时已发行及流通股本的20%以上。

 

在公众公司担任董事的被提名人，如未在当选前向公司提交声明，指明他或她具备担任董事、独立董事或外部董事（如有需要）的必要资格（如适用），并有能力投入适当时间履行其职责，则不得当选。

 

任何董事如不再符合担任董事、外部董事或独立董事的法定规定（如适用），必须立即就此通知公司，而他或她的董事任期将于提交该通知后届满。

 

见"项目6。董事、高级管理人员和雇员—— C.董事会惯例——外部董事。”

 

 

股东大会

 

根据以色列公司法，我们必须在每个历年举行一次年度股东大会，但不得迟于上一次年度股东大会日期后15个月。除年度股东大会以外的所有会议均称为特别会议。我们的董事会可在其认为适当的时候，在其决定的时间和地点，在以色列境内或境外召开特别会议。此外，《以色列公司法》及经修订及重订的《公司章程》规定，我们的董事会须在（i）任何两名董事或四分之一董事或（ii）一名或多于一名合计持有（1）5%已发行股份及1%已发行股份或（2）5%已发行股份的股东的书面要求下，召开一次特别会议。

 

在符合《以色列公司法》的规定和根据《公司法》颁布的条例的情况下，有权参加大会并在大会上投票的股东是在董事会决定的日期登记的股东，该日期可能在会议日期前四天至四十天之间。此外，《以色列公司法》和经修订和重述的《公司章程》规定，有关以下事项的决议必须在我们的股东大会上通过：

 

●

修订经修订及重订的公司章程；

 

●

核数师的委任或终止；

 

●

董事的任命和外部董事的任免；

 

●

根据《以色列公司法》批准需要大会批准的行为和交易；

 

●

董事薪酬、补偿及首席执行官的变更；

 

●

增加或减少我们的法定股本；

 

●

合并；和

 

●

如果我们的董事会不能行使其权力，而行使其任何权力是我们的适当管理所必需的，则由大会行使我们的董事会的权力。

 

以色列《公司法》规定，任何年度股东大会或特别股东大会的通知应至少在会议召开前21天发出，如果会议议程包括任命或罢免董事、批准与公职人员或有关或相关方的交易或批准合并，则必须至少在会议召开前35天发出通知。

 

以色列《公司法》不允许上市公司的股东通过书面同意批准公司事项。因此，经修订及重订的公司章程不容许股东以书面同意方式批准公司事宜。

 

根据我们经修订和重订的公司章程，我们的普通股股东对所有提交股东大会表决的事项，每持有一股普通股有一票表决权。

 

法定人数

 

我们的股东大会所需的法定人数包括至少两名亲自出席、以代理人或书面投票方式出席的股东，他们持有或代表至少25%的未行使表决权。

 

因未达到法定人数而休会的会议，须在下一星期的同一天，在同一时间和地点休会，或在会议传票或通知中指明的较后日期休会。在续会上，任何数目的股东亲自出席或委托代表出席，即构成法定人数。

 

决议

 

本公司经修订及重订的章程订明，除非适用法律另有规定，股东的所有决议均须以简单多数票通过。

 

 

以色列法律规定，上市公司的股东可通过书面投票方式在会议和类别会议上投票，股东在投票中表明其对与下列事项有关的决议的投票方式：

 

●

董事的委任或罢免；

 

●

批准与公职人员或利益相关方或相关方进行的交易；

 

●

对合并或任何其他事项的批准，而公司章程中有条文规定，股东大会的决定也可以书面投票方式通过；

 

●

授权董事局主席或其亲属担任我们的行政总裁或以该等权力行事；或授权我们的行政总裁或其亲属担任董事局主席或以该等权力行事；及

 

●

以色列司法部长可能规定的其他事项。

 

允许以书面投票方式进行表决的规定不适用于控股股东的表决权足以决定投票的情况。本公司经修订及重订的章程订明，董事会可阻止以书面投票方式进行表决，此决定须在召开股东大会的通知中载明。

 

以色列《公司法》规定，股东在行使其权利和履行其对公司及其其他股东的义务时，必须以诚信和习惯的方式行事，并避免滥用其权力。这是在股东大会上就变更公司章程、增加注册资本、合并及批准关联交易等事项进行表决时所必需的。股东还有一般义务不剥夺任何其他股东作为股东的权利。此外，任何控股股东，任何知道其投票可以决定股东投票结果的股东，以及任何根据该公司的组织章程可以任命或阻止任命某一职位负责人的股东，都必须对公司采取公平的行动。以色列《公司法》没有说明这一义务的实质内容，只是说，在违反合同时通常可获得的补救办法也适用于违反公平行事义务的情况，而且据我们所知，没有直接涉及这一问题的具有约束力的判例法。

 

根据以色列《公司法》，除非公司章程另有规定，股东大会上的一项决议须经出席会议的表决权的简单多数、亲自、以代理人或书面投票方式核准，并对该决议进行表决。有关公司自愿清盘的决议，须获得在会议上代表的75%投票权的持有人的亲自、委托或书面投票的批准，并就该决议进行表决。

 

在我们清盘时，在清偿对债权人的债务后，我们的资产将按普通股股东的持股比例分配给他们。这一权利以及获得股息的权利，可能会因向未来可能获得授权的具有优先权利的一类股份的持有人授予优先股息或分配权而受到影响。

 

查阅公司纪录

 

根据以色列《公司法》，公司的所有股东一般都有权查阅我们的大会记录、股东登记册和主要股东登记册、公司章程、财务报表以及法律要求它向以色列公司注册处和以色列证券管理局公开提交的任何文件。我们的任何股东都可以要求查阅我们所拥有的任何文件，这些文件与根据以色列公司法需要股东批准的与关联方、利害关系方或办公室负责人的任何行动或交易有关。如果我们认定审查文件的请求不是出于善意，文件包含商业机密或专利，或者文件的披露可能会损害我们的利益，我们可能会拒绝该请求。

 

 

以色列法律规定的购置

 

全面投标报价

 

根据以色列公司法，希望收购以色列上市公司股份并因此持有目标公司已发行和流通股本90%以上的人，必须向我们的所有股东发出收购要约，以购买该公司所有已发行和流通的股份。希望收购以色列上市公司股份的人，如果因此将持有某一类股份已发行和未发行股本的90%以上，则必须向持有同一类股份的所有股东发出要约，以购买同一类股份的所有已发行和未发行股份。如果不接受要约的股东持有的股份少于公司或适用类别的已发行和流通股本的5%，则收购方提出购买的全部股份将依法转让给收购方（但在该要约中没有个人利益的多数被要约人应已批准该要约，但拒绝要约的总票数少于公司已发行和流通股本总和的2%的，完成要约收购不需要获得在此类要约中没有个人利益的多数受要约人的批准）。然而，其股份如此转让的股东，可在接受全面要约之日起六个月内向法院提出请求，以确定要约的价格是否低于公允价值，以及是否应按法院确定的公允价值支付，但收购人在要约中规定接受要约的股东不得寻求评估权的除外。如果不接受要约的股东持有公司或适用类别的已发行和流通股本的5%或以上，则收购人不得从接受要约的股东手中收购将使其持有的公司股份增至我们已发行和流通股本的90%以上或适用类别的股份。

 

特别投标报价

 

以色列《公司法》规定，除非以色列《公司法》中的一项豁免得到满足，否则收购以色列上市公司的股份必须以特别投标要约的方式进行，如果收购的结果是买方将成为该公司25%或更多表决权的持有者。如果已经有另一个持有公司至少25%投票权的人，则本规则不适用。同样，以色列《公司法》规定，除非符合以色列《公司法》中的一项豁免，否则如果收购人由于收购而成为公司45%或以上表决权的持有者，则必须通过要约收购的方式收购上市公司的股份，如果公司没有其他股东持有公司45%或以上的表决权。

 

特别要约收购必须扩大到公司的所有股东，但要约人不需要购买代表我们已发行股份所附投票权的5%以上的股份，无论股东提出多少股份。只有在以下情况下，才能完成特别要约：（i）要约人将获得至少5%的已发行股份的投票权，以及（ii）要约中提出的股份数量超过其持有人反对要约的股份数量。

 

接受特别要约的，购买人或者其控制或者与购买人共同控制的个人或者实体或者该控制人或者该控制人或者实体自发出要约之日起一年内，不得对购买目标公司的股票进行后续的要约收购，也不得与目标公司合并，但购买人或者该个人或者实体在首次特别要约收购中承诺进行要约收购或者合并的除外。

 

合并

 

以色列《公司法》允许合并交易，但须经每一方的董事会批准；除非以色列《公司法》规定的某些要求得到满足，否则每一方的多数股份应在至少提前35天通知召开的股东大会上就拟议的合并进行投票。

 

 

就股东投票而言，除非法院另有规定，否则如果在股东大会上由合并另一方以外的其他方所持有的多数股份，或任何持有25%或以上已发行股份或有权任命另一方25%或以上董事的人投票反对合并，则合并将不会被视为获得批准。如果没有上述规定的每一类别的单独批准或排除某些股东的投票，该交易本应获得批准，如果法院认为合并是公平合理的，并考虑到合并各方的价值和向股东提供的对价，则法院仍可应持有公司至少25%表决权的股东的请求批准合并。

  

根据拟议合并的任何一方的债权人的请求，如果法院断定存在合理的担忧，即由于合并，存续公司将无法履行合并任何一方的义务，则法院可以推迟或阻止合并，并可以进一步发出指示，以确保债权人的权利。

 

此外，合并不得完成，除非自每一方向以色列公司注册处提交批准合并的建议书之日起至少已过50天，且自每一方股东批准合并之日起已过30天。

 

反收购措施

 

以色列《公司法》允许我们创建和发行与我们的普通股不同的权利的股票，包括提供某些优先权利、分配或其他事项的股票和具有优先购买权的股票。截至本年报表格20-F日期，除普通股外，我们并无任何授权或已发行的股份。将来，如果我们创造和发行一类普通股以外的股票，这类股票可能会延迟或阻止收购，或以其他方式阻止我们的股东实现相对于其普通股市场价值的潜在溢价，这取决于这些股票可能附带的具体权利。新类别股份的授权将须修订经修订及重订的公司章程，并须在股东大会上获得过半数股份持有人的批准。此外，TASE的规则和条例还限制了新类别股票的条款，并禁止任何此类新类别股票拥有投票权。在这种会议上投票的股东将受到上述《以色列公司法》规定的限制。

 

借款权

 

根据以色列公司法及经修订及重订的公司章程，我们的董事会可行使一切权力及采取一切法律或经修订及重订的公司章程并无规定须由我们的股东或其他法人团体行使或采取的行动，包括为公司目的借款的权力。

 

资本变动

 

我们经修订及重订的公司章程，使我们能够增加或减少我们的股本。任何此类变更均须遵守《以色列公司法》的规定，并且必须由我们的股东在股东大会上通过对资本变更进行表决而正式通过的决议予以批准。此外，具有减少资本效果的交易，例如在没有足够留存收益或利润的情况下宣布和支付股息，以及在某些情况下以低于其面值的价格发行股票，都需要得到我们的董事会和以色列法院的批准。

 

C.材料合同。

 

以下是我们作为缔约方的某些实质性协议的简要说明。下文提供的说明并不完整，其全部内容受完整协议的限制，这些协议可作为附件附在本年度报告的表格20-F中。

 

 

许可证协议

 

见"项目4。公司信息—— B.业务概览——外包许可和分销协议”。

 

就业和咨询协议

 

见"项目6。董事、高级管理人员和雇员—— B.薪酬——雇佣和咨询协议”。

 

D.外汇管制

 

以色列政府没有任何法律、法令或条例限制或影响我们的资本进出口或向我们的证券的非居民持有者支付股息、利息或其他付款，包括我们和我们的全资子公司可使用的现金和现金等价物，除非在“项目10”下或另有规定。附加信息—— E.税收。”

 

E.税收

 

以下描述并不是要全面分析与我们的普通股、美国存托股、认股权证或预融资认股权证的收购、所有权和处置有关的所有税务后果。您应该咨询您自己的税务顾问，了解您的特殊情况的税务后果，以及任何州、地方、外国或其他税收管辖区的法律可能产生的任何税务后果。

 

以色列的某些税务考虑

 

以下是适用于我们的以色列重要税法的摘要。本节还讨论了以色列对我国普通股的所有权和处分所产生的重大税务后果。本摘要没有讨论以色列税法中可能与某一特定投资者的个人投资情况有关的所有方面，也没有讨论根据以色列法律受到特殊待遇的某些类型的投资者有关的所有方面。这类投资者的例子包括以色列居民或受本讨论未涉及的特别税收制度约束的证券交易员。由于本次讨论的某些部分是基于尚未进行司法或行政解释的新税收立法，我们不能向你保证，适当的税务当局或法院将接受本次讨论中表达的观点。讨论并未涵盖所有可能的税收后果。

 

我们促请你就购买、拥有和处置我们的ADS所产生的以色列和其他税务后果，特别是任何非以色列、国家或地方税收的影响，咨询你自己的税务顾问。

 

以色列一般公司税Structure

 

以色列公司一般需要缴纳公司税，近年来这一税率有所下降，从2014年和2015年的26.5%降至2016年的25%，从2017年的24%降至2018年、2019年、2020年、2021年和2022年的23%。然而，从核准企业、特权企业或优先企业获得收入的公司（如下文所讨论的）应缴纳的实际公司税率可能要低得多。以色列公司产生的资本收益一般按公司税率征税。

 

2006年，在根据第132号修正案引入《以色列税务法》第85A条之后，转让定价条例开始生效。转让定价规则要求，相关方之间的跨境交易（如《以色列税务条例》第85A节所界定）应执行基于转让定价研究的公平交易原则，并据此报告和征税。

 

  

1959年《鼓励资本投资法》：

 

1959年《鼓励资本投资法》（《投资法》）为符合某些要求和标准的以色列公司提供了税收优惠。近年来，《投资法》经过了一定的修改和改革。

 

以色列议会对《投资法》进行了改革，自2011年1月起生效（2013年8月修订）。根据这项改革，对有资格获得“优先企业”地位的公司的优先收入征收统一税率。为了获得优先企业资格，公司必须满足最低要求，以证明它对国家经济增长做出了贡献，并且是国内生产总值的一个竞争因素。

 

给予优先企业的福利包括降低税率。作为5777-2016年《经济效率法》（实现2017-2018预算年度预算目标的立法修正案）的一部分，除A区以外的所有领域的税率为16%（从2017年起为7.5%）。

 

以色列所得税当局的预裁定

 

就分拆事项而言，我们接获以色列所得税当局的预裁决定，确认：（i）根据1961年《所得税条例》（新版本）第104a条或该条例的规定，向Eye-Fite批出牌照无须缴税；（ii）根据该条例第103c（7）（b）条，OphthaliX被视为接收公司；（iii）根据该条例第103t条的规定，向OphthaliX出售Eye-Fite股份作为OphthaliX股份的代价，不会产生缴税责任，或改变结构；及（iv）改变结构的日期已确定。根据税务预裁定，结构变更的日期也应是有关分拆的股份交换日期和通知税务评估员的日期。我们及Eye-Fite向税务师及税务师的合并及分拆部呈交本条例所规定的表格及根据本条例订立的规例所规定的表格。税务预先裁定进一步规定，根据本条例第104a条的条文，向Eye-Fite批出牌照作为向我们发行Eye-Fite股份的代价，不会产生税务责任。

 

根据预先裁定，我们在OphthaliX因架构变更而发行的普通股中，自变更之日起至少两年内（即2011年11月21日）不得出售超过10%的股份，OphthaliX自结构变更之日起至少两年内不得出售其因结构变更而收到的Eye-Fite普通股股份的10%以上，而Eye-Fite必须自结构变更之日起至少两年内保留从我们收到的与结构变更有关的资产。

 

因结构变更而转让给OphthaliX的Eye-Fite股份将以代管方式持有。出售这些股份将被视为一家以色列公司的出售，并将被相应地征税。受托人将从源头扣缴税款。

 

因结构变更而转让给我们的OphthaliX股份将以托管方式持有。出售这些股份将被视为一家以色列公司的出售，并将被相应地征税。受托人将从源头扣缴税款。

 

Eye-Fite向OphthaliX分配的任何红利将在以色列按照《以色列税务条例》第125b（5）段征税。

 

财务报表附注中也载有对预裁条款的说明。

 

研究和发展的税收优惠和补助金

 

根据《以色列税务条例》第20A条，在某些条件下，研究和开发支出，包括资本支出，在发生这些支出的年份进行税收减免。这些费用必须与工业、农业、运输或能源领域的科学研究和发展项目有关，并且必须由以色列政府有关部门的首席科学家办公室或OCS批准，由研究领域决定。此外，研究和开发必须是为了公司的推广，并由或代表公司进行，以寻求这种税收减免。这种可扣除费用的数额减去通过政府赠款为科学研究和发展项目供资而收到的任何资金的总和。根据本研究及发展扣除规则，如该等扣除是与投资于根据《税务条例》一般折旧规则可予折旧的资产的开支有关，则该等扣除是不容许的。未经核准的支出可在三年内等额扣除。

 

 

我们每年评估上述税收减免对研发支出的适用性，并根据我们的评估决定是否向OCS申请批准税收减免。不能保证任何减税申请都会被接受。

  

股东的税务

 

适用于非以色列居民股东的资本利得税。非以色列居民的股东一般对出售、交换或处置我们的普通股所获得的任何收益免征以色列资本利得税，条件是这些股东在我们在TASE首次公开发行之前没有获得他们的股份，而且这些收益不是来自这些股东在以色列的常设机构或商业活动。但是，如果非以色列公司是由以色列管理和控制的，则它们无权享受上述豁免（因此它们被视为以色列居民）。

 

此外，根据1995年《美国-以色列所得税条约》或《美国-以色列税收条约》，作为资本资产持有我们普通股的美国居民（就《美国-以色列税收条约》而言）的股东出售、交换或处置我们的普通股，不征收以色列资本利得税，除非（i）该股东在出售前12个月期间的任何部分直接或间接持有占我们有表决权资本10%或以上的股份，交换或处置或（ii）此类出售产生的资本收益可归属于位于以色列的股东的“常设机构”。在任何一种情况下，股份的出售、交换或处置都将按适用的税率缴纳以色列税款；但是，根据《美以税收条约》，美国居民将被允许申请就出售、交换或处置所缴纳的税款抵免额，但须遵守适用于外国税收抵免的美国法律的限制。美以税收条约不涉及美国的州税或地方税。

 

股东可被要求证明其资本利得免税，以避免在出售时从源头扣缴。

 

非以色列股东收到股息时的税收。非以色列居民在收到我们的普通股股息时，一般须按25%的税率缴纳以色列所得税，这一税率将从源头扣除，除非以色列与股东居住国之间的税收协定规定了不同的税率。对于在收到股息时或在该日期前12个月的任何日期为“主要股东”的人，适用的税率为30%。“大股东”通常是指单独或与其亲属或与其长期合作的其他人一起，直接或间接持有公司任何“控制手段”至少10%的人。“控制手段”通常包括投票权、收取利润、提名董事或高级管理人员、在清算时收取资产或命令持有上述任何权利的人采取行动的权利，所有这些都与此种权利的来源无关。

 

根据《美国-以色列税务条约》，支付给作为美国居民的普通股股东的股息（就《美国-以色列税务条约》而言）在以色列的最高预扣税率为25%。但是，一般来说，如果美国公司在分配股息的整个纳税年度以及上一个纳税年度持有我们未偿付的有表决权资本的10%或以上，并且不超过我们在该上一个纳税年度的总收入（如果有的话）的25%由利息或股息（不包括因从事银行、保险或融资业务而产生的利息或从附属公司收到的利息）组成，则所支付的股息的最高预扣税率应为12.5%，在收到此类股息或利息时，我们拥有其有表决权股份的50%或更多的已发行股份）。请注意，如果股息来自根据以色列《鼓励资本投资法》（1959年）对核准企业适用的减税税率的收入，则不适用12.5%的股息税（在这种情况下，适用15%的税率）。

 

以色列的非居民如果收到被扣缴税款的红利，一般免于就此种收入在以色列提交纳税申报表的义务，条件是此种收入不是来自纳税人在以色列经营的业务，而且纳税人在以色列没有其他应纳税收入来源。

 

 

以色列股东收到股息时的税项

 

以色列居民在收到我们普通股的红利时，一般须按25%的税率缴纳以色列所得税，从源头上扣缴所得税。对于在收到股息时或在该日期前12个月内的任何日期为“主要股东”的人，适用的税率为30%。

 

高收入附加税

 

《以色列税务法》第121B条对年收入（所有来源）超过698,280 ILS（2023年）的个人征收3%的附加税。

 

美国联邦所得税的后果

 

以下是一些重大的美国联邦所得税后果的概述，这些后果与持有普通股、美国存托凭证、认股权证和预融资认股权证作为资本资产（通常是为投资而持有的财产）的美国持有者（定义见下文）购买、拥有和处置我们的普通股、美国存托凭证、认股权证和预融资认股权证有关。本摘要以经修订的1986年《国内税收法》或该法、根据该法颁布的美国财政部条例或《财政部条例》及其行政和司法解释以及《美国-以色列所得税条约》为基础，所有这些都在本协议生效之日生效，所有这些都可能发生变化，可能具有追溯效力，或有不同的解释。没有要求IRS就下文所述的任何美国联邦所得税后果作出裁决，也不能保证IRS或法院不会采取相反的立场。本摘要并未涉及根据特定美国持有人的具体情况或根据美国联邦所得税法受到特殊待遇的美国持有人可能涉及的所有税务考虑，包括但不限于：（1）银行、保险公司、受监管的投资公司或其他金融机构或“金融服务实体”；（2）证券或外币的经纪人或交易商；（3）购买我们的普通股、美国存托凭证、认股权证的人，或与雇佣或其他服务有关的预融资认股权证；（4）须缴纳美国替代最低税率的美国持有人；（5）持有我们的普通股、美国存托凭证、认股权证或预融资认股权证作为对冲或作为对冲、跨式交易的一部分的美国持有人，（6）退休计划或免税实体；（7）房地产投资信托；（8）移居美国的美国持有人或美国的前长期居民；或（9）拥有美元以外功能货币的美国持有人。本讨论不涉及在任何时候直接或建设性地拥有代表我们投票权或价值10%或更多的普通股或美国存托凭证（包括将认股权证、预融资认股权证或其他购买我们普通股或美国存托凭证的选择权的美国持有人视为拥有此类普通股或美国存托凭证）的美国联邦所得税处理。此外，本摘要不涉及任何美国州、地方或非美国税收考虑，或任何美国联邦遗产、赠与或替代最低税收考虑，或除美国联邦所得税影响之外的任何美国联邦税收影响。此外，这一讨论假定美国持有者在行使认股权证或预先出资认股权证时将无权获得零碎股份。

 

在本摘要中，“美国持有人”一词是指我们的普通股、美国存托凭证、认股权证或预融资认股权证的实益拥有人，即，就美国联邦所得税而言，（i）美国的个人公民或居民，（ii）在美国、美国任何州或哥伦比亚特区的法律或根据美国联邦所得税的法律设立或组建的公司或其他实体，（iii）不论其来源如何，其收入均须缴纳美国联邦所得税的遗产，或（iv）美国境内的法院能够对其行政管理进行主要监督，且一名或多名美国人有权控制其所有重大决定的信托，或根据适用的财政部条例进行有效选举而被视为“美国人”的信托。

 

如果一个在美国联邦所得税方面被视为合伙企业的实体或安排持有我们的普通股、美国存托凭证、认股权证或预融资认股权证，那么该合伙企业以及被视为合伙人的每个人或实体的税务处理通常将取决于该合伙企业和该合伙人的地位和活动。就美国联邦所得税而言，被视为合伙企业的持有人，应就其及其合伙人购买、持有和处置其普通股、美国存托凭证、认股权证或预融资认股权证时所适用的美国联邦所得税考虑，咨询其自己的税务顾问。

 

 

本摘要无意、也不应被视为法律或税务建议。潜在投资者应注意，除下文讨论的有限范围外，本摘要不涉及对非美国持有者投资者的税务后果。潜在投资者应咨询他们自己的税务顾问，了解在购买、拥有和处置他们的普通股、美国存托凭证、认股权证或预融资认股权证方面适用于他们的特定税务考虑，包括美国联邦、州和地方税法以及非美国税法的适用性。

 

美国持有者的税务

 

下面“——分配”和“——普通股、美国存托凭证、认股权证和预融资认股权证的出售、交换或其他处置”下的讨论假定，出于美国联邦所得税的目的，我们不会被视为一家被动外国投资公司或PFIC。根据我们对收入、资产和运营的分析，我们认为我们不是2022年的PFIC。由于PFIC的决定是高度实事求是的，因此不能保证我们不会在2023年或任何其他纳税年度成为PFIC。有关如果我们被视为PFIC将适用的规则的讨论，请参见“——被动外国投资公司”下的讨论。

  

预先出资认股权证的税务特征。虽然根据税法对预先出资认股权证的适当定性尚无定论，但就美国联邦所得税而言，这些预先出资认股权证很可能会被视为我们的一类普通股。然而，IRS可能会将预先出资的认股权证视为购买我们的美国存托凭证的认股权证。如果出于美国联邦所得税的目的，预融资认股权证不被视为我们的一类普通股，而是被视为购买我们的美国存托凭证的认股权证，那么美国联邦所得税对预融资认股权证的处理方式通常应与下文所述的对认股权证的处理方式相同，并且根据行使预融资认股权证而获得的美国存托凭证的持有期将不包括预融资认股权证的持有期。美国持有者应该咨询他们自己的税务顾问关于美国联邦所得税的后果，投资于我们的预融资认股权证。

 

采购价格的分配和单位的特性。就美国联邦所得税而言，每个单位和预融资单位应被视为一个投资单位，由一个ADS（或预融资认股权证，视情况而定）和一个购买一个ADS的认股权证组成。出于美国联邦所得税的目的，每个美国持有者必须在该ADS（或适用的预融资认股权证）和认股权证之间，根据每个单位在发行时的相对公平市场价值，分配该单位或预融资单位的购买价格。分配给每份美国存托凭证、预融资认股权证和认股权证的购买价格通常将作为美国持有人在此类证券中的税基（视情况而定）。每一美国持有者应就某一单位或预先供资单位的购买价格的分配问题咨询其自己的税务顾问。

 

分配。我们目前没有支付股息的计划。在我们支付任何股息的范围内，美国持有者将被要求在总收入中包括对普通股或美国存托凭证的任何分配的金额，包括以色列预扣的任何税款，只要这些分配是从我们为美国联邦所得税目的而确定的当期和/或累计收益和利润中支付的。任何超过我们的收益和利润的分配都将被用于抵消和减少美国持有者对其普通股或美国存托凭证的税基，如果税基超过该税基，将被视为出售或交换这些普通股或美国存托凭证的收益。如果我们要支付股息，我们希望以普通股的新谢克尔和以美国存托凭证的美元支付股息。以新谢克尔支付的股息，包括以色列预扣的任何税额，将作为美元计入美国持有者的收入，该金额参照收到股息之日的有效汇率计算，无论支付是否实际上已兑换成美元。如果股息在收到之日转换为美元，美国持有者一般不会确认外币收益或损失。但是，如果美国持有者在晚些时候将NIS兑换成美元，美国持有者在计算其收入时必须包括因汇率波动而产生的任何收益或损失。收益或损失将等于（一）收到红利时收入中所含金额的美元价值与（二）新谢克尔兑换成美元时收到的金额之间的差额。这种收益或损失一般是普通收入或损失，也是美国外国税收抵免的来源。如果我们以新谢克尔或任何其他非美元货币支付股息，美国股东应咨询他们自己的税务顾问，了解对他们的税务后果。

 

 

根据某些重要的条件和限制，包括《美国-以色列税收条约》的潜在限制，以色列为我们的分配支付或预扣的任何税款，如果不退还给美国持有者，可以从投资者的美国联邦所得税负债中扣除，或者从投资者的应税收入中扣除。抵免或扣除外国税款的选择是逐年进行的，适用于美国持有者当年缴纳或从美国持有者那里扣缴的所有外国税款。为普通股支付的股息一般将构成来自美国境外的收入，并被归类为“被动类别收入”，或者在某些美国持有者的情况下，被归类为“一般类别收入”，用于美国的外国税收抵免目的。

 

由于管理外国税收抵免的规则很复杂，美国持有者应该咨询他们自己的税务顾问，了解在他们的特定情况下是否可以获得外国税收抵免。

 

普通股和美国存托凭证支付的股息将不能享受美国公司股东从美国公司获得的股息通常允许的“收到的股息”扣除。

  

美国个人持有人从“合格的外国公司”获得的某些被视为股息的分配，通常符合20%的税率，只要满足特定的持有期和其他要求。非美国公司（不包括在支付股息的纳税年度或上一个纳税年度被视为PFIC的公司）一般将被视为合格的外国公司（i），如果该公司有资格享受与美国签订的全面税收协定的好处，而美国财政部长认为该协定对本条款的目的是令人满意的，并且包括信息交流计划，或（ii）就其就可在美国已建立的证券市场上随时买卖的股票（或该股票的美国存托凭证）支付的股息而言。在我们并非私人股本投资公司的应课税年度，而在上一个应课税年度我们并非私人股本投资公司的应课税年度，我们所支付的股息预期可适用20%的税率，但我们在这方面不能提供任何保证。然而，我们在一个应课税年度支付的股息，如我们是私人股本投资公司，或在上一个应课税年度是私人股本投资公司，则须按正常普通入息税率缴税。由于PFIC的决定是高度实事求是的，因此不能保证我们在2023年或任何其他纳税年度都不会成为PFIC。额外的3.8%的“净投资所得税”（如下所述）可能适用于某些美国持有者获得的股息，这些持有者达到了某些修正后的调整后总收入门槛。

 

认股权证和预先供资认股权证的调整。认股权证和预融资认股权证的条款规定了对可行使认股权证的普通股数量或在某些情况下对认股权证的行使价格的调整。具有防止稀释效果的调整一般不征税。然而，美国认股权证或预融资认股权证的持有者将被视为从我们那里获得了建设性的分配，例如，如果调整增加了认股权证持有者对我们的资产或收益和利润的比例权益（例如，通过降低认股权证或预融资认股权证的行使价格），这是由于向我们的普通股或美国存托凭证的持有者分配了现金，而这些现金对美国普通股或美国存托凭证的持有者应纳税，如上文“——分配”中所述。这种建设性的分配将按该节所述的方式缴税，就像认股权证或预融资认股权证的美国持有者从我们收到的现金分配相当于这种增加的利息的公平市场价值一样。我们敦促认股权证和预先出资认股权证的美国持有者就这些问题咨询他们自己的税务顾问。

 

普通股、美国存托凭证、认股权证和预融资认股权证的出售、交换或其他处置。根据下文“——被动外国投资公司”下的讨论，美国持有人一般会在出售、交换或其他应税处置我们的普通股、美国存托凭证、认股权证或预融资认股权证时确认资本收益或损失，金额等于出售、交换或其他处置实现的金额与美国持有人在此类证券中调整后的税基之间的差额。如果美国持有者持有我们证券的时间超过一年，这种资本收益或损失将是长期资本收益或损失。长期资本利得的优惠税率（目前最高税率为20%）将适用于美国个人持有者。资本损失的可扣除性受到限制。收益或损失一般是美国境内的收入或损失，用于美国的外国税收抵免，但《美国-以色列税收条约》中的某些例外情况除外。额外的3.8%的“净投资所得税”（如下所述）可能适用于某些美国持有者在出售、交换或其他应税处置我们的证券时确认的收益，这些持有者达到了某些修改后的调整后总收入门槛。

 

美国股东在处置其普通股、美国存托凭证、认股权证或预融资认股权证时，应咨询自己的税务顾问，了解接受美元以外货币的美国联邦所得税后果。

 

 

认股权证和预先出资认股权证的行使或失效。根据下文“被动外国投资公司”下的讨论，美国持有者一般不会在行使认股权证或预融资认股权证时确认收益或损失。根据行使认股权证或预融资认股权证以现金形式获得的美国存托凭证，其税基通常等于美国持有人在认股权证或预融资认股权证中的税基，再加上为行使认股权证或预融资认股权证而支付的金额。根据行使认股权证而获得的美国存托凭证的持有期一般从行使认股权证之日的次日开始。根据上文关于预融资认股权证税务特征的讨论，预融资认股权证的持有期应转入根据行使预融资认股权证而获得的美国存托凭证。如果认股权证或预融资认股权证被允许在未行使的情况下失效，美国持有者通常会在认股权证中确认与该持有者的税基相等的资本损失。

 

无现金行使认股权证的税务后果尚不清楚，可能与上述后果不同。无现金操作可能是一种应税事件。美国持有者应就无现金行使认股权证的美国联邦所得税后果，包括行使认股权证是否属于应税事件，以及他们在收到的美国存托凭证中的持有期和税基，咨询他们自己的税务顾问。

 

被动外国投资公司

 

一般而言，在任何纳税年度，在美国境外成立的公司，如果（i）至少75%的总收入是“被动收入”，或者（ii）平均至少50%的资产（按价值计算）产生被动收入，或者为产生被动收入而持有，就美国联邦所得税而言，该公司将被视为PFIC。为此目的的被动收入除其他外一般包括某些股息、利息、特许权使用费、租金以及商品和证券交易以及产生被动收入的财产出售或交换的收益。被动收入还包括因基金的临时投资而产生的金额，包括在公开发行中筹集的资金。产生或为产生被动收入而持有的资产可能包括现金，即使是作为营运资金持有或在公开发行中筹集的现金，以及可能产生被动收入的有价证券和其他资产。在确定一家非美国公司是否为私人股本投资公司时，应考虑到该公司直接或间接拥有的每家公司的收入和资产中至少25%的权益（按价值计算）所占的比例。

 

根据上述测试，我们是否是PFIC将每年根据我们的收入构成以及我们资产的构成和估值来确定，所有这些都可能发生变化。

 

根据我们对收入、资产和运营的分析，我们认为我们不是2022年的PFIC。由于PFIC的决定是高度实事求是的，因此不能保证我们在2023年或任何其他纳税年度都不会成为PFIC。

 

默认PFIC规则。如果我们是任何纳税年度的PFIC，美国持有人没有及时进行QEF选举或按市值计价的选举，在本披露中被称为“非选举美国持有人”，将受特别规则的约束：（i）任何“超额分配”（通常是指非选举美国持有人在一个纳税年度收到的普通股或美国存托凭证（或认股权证，在适用的范围内）的任何分配，超过非选举美国持有人在前三个纳税年度收到的平均年度分配的125%，或（如果更短的话）非选举美国持有人持有普通股或美国存托凭证的期间），以及（ii）出售或以其他方式处置普通股、美国存托凭证、认股权证或预融资认股权证所实现的任何收益。根据这些规则：

 

●

超额分配或收益将在非选举美国股东的持有期内按比例分配给此类普通股、美国存托凭证、认股权证或预融资认股权证；

 

●

分配给当前应纳税年度以及在我们成为PFIC之前的任何一年的金额将作为普通收入征税；和

 

●

分配给其他各课税年度的款额，须按该年度适用类别的纳税人所适用的最高税率课税，并须就该等其他课税年度所应占的所得税项，就当作递延利益而征收利息。

 

 

如果一名个人非选举美国持有人在持有我们的普通股、美国存托凭证、认股权证或预融资认股权证时死亡，该非选举美国持有人的继任者将没有资格获得此类普通股、美国存托凭证、认股权证或预融资认股权证的更高税基。非美国选民应就“净投资所得税”（如下所述）适用于他们的具体情况咨询他们的税务顾问。

 

如果我们的普通股或美国存托凭证（或认股权证，在适用的范围内）的分配不构成对非选举美国持有者的超额分配，该非选举美国持有者通常需要将此类分配的金额包括在毛收入中，作为股息，以我们当前和/或累计收益和利润（根据美国联邦所得税的目的确定）的范围内，但不分配给超额分配。这种分配的税收后果在上文“——美国持有者的税收——分配”中讨论。我们鼓励每个美国持有者就美国联邦所得税对我们的普通股或美国存托凭证（或认股权证，在适用范围内）的任何分配的适当处理，咨询其自己的税务顾问。

 

如果我们在非选举美国持有人的持有期内的任何课税年度被视为私人股本投资公司，我们将继续在以后所有年度被视为私人股本投资公司，在此期间，非选举美国持有人被视为直接或间接的非选举美国持有人，即使我们在这些年度不是私人股本投资公司。鼓励美国持有者就可能适用于此种情况的任何现有选举，包括《守则》第1298（b）（1）条的“视同出售”选举（将根据上述不利的税收规则征税），咨询其税务顾问。

 

我们可以投资于外国公司的股权，这些公司是私人股本投资公司，或者可能拥有私人股本投资公司的子公司。如果我们被归类为PFIC，根据归属规则，美国持有人在这些PFIC中的间接所有权权益将受PFIC规则的约束，因此处置PFIC的股份或我们收到PFIC的分配通常将被视为视为对这些股份的视为处置或美国持有人被视为收到此类分配，但须根据PFIC规则纳税。不能保证美国持有者能够就我们所投资的私人融资基础设施进行量化宽松基金或按市值计价的选举。我们鼓励每个美国持有者就我们投资于一家PFIC公司的税务后果咨询自己的税务顾问。

 

QEF选举。如果美国持有人选择量化宽松基金，我们的普通股、美国存托凭证和预融资认股权证的持有者可以减轻PFIC地位的某些不利后果。美国持有人不得就我们的认股权证作出量化宽松选择。对于我们而言，及时进行QEF选举的美国持有人（在本披露中称为“选举美国持有人”），必须为美国联邦所得税的目的报告他在我们的纳税年度中按比例分配的普通收益和净资本收益（如果有的话），该纳税年度结束于或在选举美国持有人的纳税年度内。PFIC的“净资本收益”是PFIC的净长期资本收益超过其净短期资本损失的部分（如果有的话）。收入中包含的金额一般将被视为普通收入，以该选择美国持有人在PFIC普通收益中的可分配份额为限，并被视为长期资本收益，以该选择美国持有人在PFIC净资本收益中的可分配份额为限。一般情况下，这类美国选举持有人将被要求根据PFIC纳税年度相对于PFIC功能货币的平均汇率，将这些收入转换成美元。这类收入一般将被视为来自美国境外的收入，用于美国的外国税收抵免目的。根据量化基金规则，这类美国选民以前列入收入的数额在分配给这类美国选民时一般不需要缴税。我们的普通股、美国存托凭证或预融资认股权证中的美国选举持有人的税基通常会增加量化宽松规则中包含的任何金额，并减少分配时不包括在收入中的任何金额。

 

在我们作为PFIC的每一个纳税年度，美国选举人将就这些金额缴纳美国联邦所得税，无论这些金额是否实际分配给美国选举人。然而，在某些限制下，美国选举人可以选择推迟支付这些金额的当前美国联邦所得税，但须支付利息费用。如果美国选举人是个人，任何此类利益都将被视为不可扣除的“个人利益”。

 

PFIC的任何净经营亏损或净资本亏损将不会转移给美国选举公司，也不会抵消美国选举公司在以后年度确认的PFIC的任何普通收益或净资本收益。

 

 

只要在我们的普通股、美国存托凭证或预融资认股权证的整个持有期内，选举美国持有人对我们的QEF选择是有效的，该美国持有人在出售、交换或以其他方式处置此类股份、美国存托凭证或预融资认股权证时确认的任何收益或损失通常将是长期资本收益或损失，如果该美国持有人在此类出售、交换或其他处置时已持有此类股份、美国存托凭证或预融资认股权证超过一年。长期资本利得的优惠税率（目前最高税率为20%）将适用于美国个人持有者。资本损失的可扣除性受到限制。

 

一般来说，美国持有人必须在提交其第一年的所得税申报表的截止日期或之前进行量化宽松基金的选择，而量化宽松基金的选择将适用于第一年。美国持有人填写IRS表格8621的有关部分，并按照表格的指示提交表格8621，以进行量化宽松基金的选择。根据要求，我们打算每年向美国持有者提供所需的信息，以便填写IRS表格8621（该表格要求美国持有者每年向IRS提交），并在我们或我们控制的任何子公司成为PFIC的任何一年中进行有效的QEF选择。然而，我们不能保证我们将及时了解我们作为外国投资委员会的地位，也不能保证我们提供的信息将足以让美国持有者进行量化宽松基金的选举。量化宽松基金的选择并不适用于我们并非私人股本投资公司的任何课税年度，但对我们成为私人股本投资公司的任何其后的课税年度仍然有效。

 

美国持有人不得就我们的认股权证作出量化宽松选择。因此，如果美国持有人出售或以其他方式处置此类认股权证（行使认股权证时除外），一般确认的任何收益将受到特殊税收和利息收费规则的约束，如上文所述，如果我们在美国持有人持有认股权证期间的任何时间是PFIC，则该收益将被视为超额分配。如果行使该等认股权证的美国持有人就新取得的美国存托凭证作出量化宽松基金选择（或先前已就我们的美国存托凭证作出量化宽松基金选择），量化宽松基金选择将适用于新取得的美国存托凭证，但根据量化宽松基金选择所产生的当期收入进行调整后，在行使认股权证之前的一段时期内产生的不利税务后果将继续适用于新取得的美国存托凭证，除非美国持有人进行“清洗选举”，导致此类美国存托凭证被视为以公允市场价值出售。清洗选举确认的收益将受制于将收益视为超额分配的特殊税收和利息收费规则，如上所述。

 

每个美国持有者都应该咨询他们自己的税务顾问关于是否可取，税务后果，以及对我们进行量化宽松选举的程序。

 

按市值计价的选举。或者，如果我们的普通股或美国存托凭证被视为“可上市股票”，美国持有者将被允许对我们的普通股或美国存托凭证进行“按市值计价”的选择，前提是美国持有者按照相关指示和相关的财务条例填写并提交IRS表格8621。对于我们的认股权证和预融资认股权证，将不提供“按市值计价”的选择。如果作出这一选择，美国持有者一般会在每个纳税年度将我们的普通股或美国存托凭证在纳税年度结束时的公允市场价值超过该持有者在这些股票或美国存托凭证上的调整税基的部分（如果有的话）列为普通收入。美国持有者还可就美国持有者在我们的普通股或美国存托凭证中调整后的税基超过其在应纳税年度结束时的公允市场价值的部分（如果有的话）承担普通损失，但仅限于先前因按市值计算的选举而计入收入的净额。美国股东在我们的普通股或美国存托凭证中的税基将被调整，以反映任何此类收入或亏损金额。出售、交换或以其他方式处置我们的普通股或美国存托凭证所实现的收益将被视为普通收入，而出售、交换或以其他方式处置我们的普通股或美国存托凭证所实现的任何损失将被视为普通损失，只要该损失不超过美国持有者先前计入收入的按市值计价的净收益，超过该数额的任何损失将被视为资本损失。被视为普通收入的金额将不能享受适用于合格股息收入或长期资本收益的优惠税率。

 

一般来说，如果股票在适用的《财政部条例》所指的“合格交易所”“定期交易”，就会被视为可上市股票。一类股票在任何日历年期间定期在交易所交易，在每个日历年季度至少有15天进行这类股票的交易，数量不是极小的。要成为可上市股票，我们的普通股和美国存托凭证必须定期在符合条件的交易所（i）在美国证券交易委员会或根据《交易法》建立的全国市场系统注册，或（ii）在美国境外受到适当监管并符合某些交易、上市、财务披露和其他要求的交易所进行交易。只要我们的普通股仍在TASE上市并定期交易，它们就应构成“可上市股票”。我们的美国存托凭证将在OTC和/或NYSE American上市。虽然我们相信，我们的普通股和美国存托股，只要是在TASE、OTC和/或NYSE American（如适用的话）上市，并且是定期交易的，就PFIC规则而言，可能被视为可上市股票，但IRS没有提供符合上述要求的交易所名单，因此，我们无法保证我们的普通股和/或美国存托股将（或将继续）被视为（或将继续）为PFIC规则的可上市股票。

 

 

在我们并非私人股本投资公司的任何课税年度，按市值计算的选择不适用于我们的普通股或美国股东持有的美国存托股份，但在我们成为私人股本投资公司的任何其后的课税年度，按市值计算的选择仍然有效。这种选举将不适用于我们拥有的任何PFIC子公司。我们鼓励每个美国股东就我们的普通股和美国存托凭证按市值计价的选择的可用性和税收后果咨询自己的税务顾问。

 

此外，美国股东应咨询其税务顾问，了解因持有PFIC普通股而可能产生的IRS信息报告和申报义务，包括IRS表格8621、被动型外国投资公司或合格选择基金的股东的信息申报表。

 

美国与PFIC、QEF选举和按市值计价的选举有关的联邦所得税规则非常复杂。我们敦促美国股东就我们的普通股、美国存托凭证、认股权证或预融资认股权证的购买、所有权和处置，就这些股票、美国存托凭证、认股权证或预融资认股权证的任何选择，以及IRS关于我们的普通股、美国存托凭证、认股权证或预融资认股权证的购买、所有权和处置的信息报告义务，咨询他们自己的税务顾问。

 

普通股、美国存托凭证、认股权证或预融资认股权证的非美国持有者的税务后果

 

除以下规定外，非美国持有人的个人、公司、遗产或信托，即以下所称的非美国持有人，一般不会因支付我们的普通股、美国存托股、认股权证或预融资认股权证的股息和处置收益而缴纳美国联邦所得税或预扣税。

 

非美国持有者可能需要为我们的普通股或美国存托凭证（或认股权证，在适用的情况下）支付的股息或处置我们的普通股、美国存托凭证、认股权证或预融资认股权证的收益缴纳美国联邦所得税，如果：（1）此类项目与非美国持有者在美国的交易或业务的行为有效相关，并且，如果适用的所得税条约要求归属于美国的常设机构或固定营业地点；或（2）在处置我们的普通股、美国存托凭证、认股权证或预融资认股权证的情况下，该个人非美国持有人在处置的纳税年度在美国停留183天或更长时间，并且满足其他特定条件。

 

一般来说，如果非美国持有者通过付款代理人或外国经纪商在美国境外的办事处支付我们的普通股或美国存托凭证（或认股权证，在适用的范围内）的股息，将不受备用预扣税的限制。但是，如果付款是在美国或由美国相关人员支付，非美国持有者可能会被扣缴备用款项，除非非美国持有者提供适用的IRS表格W-8（或基本类似的表格）证明其外国身份，或以其他方式确立豁免。

 

支付给非美国持有者的任何备用预扣款项将被允许作为该持有者的美国联邦所得税负债的抵免额，并可使该持有者有权获得退款，但必须及时向IRS提供所需信息。

 

某些报告要求

 

某些美国持有者可能需要提交IRS表格926，美国将财产转让给外国公司的申报表，以及IRS表格5471，美国人对某些外国公司的信息申报表，向我们报告现金或其他财产的转移，以及与美国持有者和我们有关的信息。对不遵守规定的美国持有人可处以重罚。另见上文关于8621表格的讨论，被动型外国投资公司或合格选择基金的股东的信息回报。

 

 

此外，某些美国持有者必须在IRS表格8938上报告有关其对某些“特定外国金融资产”的投资的信息，如果所有这些资产的总价值在纳税年度的最后一天超过50,000美元（在某些情况下，门槛更高），这些资产将包括对我们证券的投资。这一报告要求适用于个人和某些美国实体。

 

未报告所需信息的美国持有者可能会受到重大处罚。美国持有者应咨询他们的税务顾问，了解这些报告要求对他们投资于我们的证券可能产生的影响。

 

备用预扣税款和信息报告要求

 

一般来说，信息报告要求将适用于在美国境内支付的普通股或美国存托凭证（或认股权证，在适用范围内）或处置我们的证券的收益的分配（以及在某些情况下，在美国境外支付的处置我们的证券的收益），而不是某些豁免接受者，如公司。此外，如果美国持有者未能（i）提供正确的纳税人识别号码，（ii）报告要求在其美国联邦所得税申报表上显示的利息和股息，或（iii）以规定的方式作出其他适当证明，备用预扣税（目前为24%）可能适用于这些数额。被要求确定其豁免地位的美国持有者通常必须在IRS表格W-9上提供这种证明。

 

备用预扣税不是额外的税。作为备用预扣款从一笔付款中预扣的金额可以从美国持有者的美国联邦所得税负债中扣除，该美国持有者可以通过向IRS提出适当的退款申请并及时提供任何必要的信息来获得任何预扣的超额金额的退款。

 

净投资收入税

 

某些美国人，包括个人、遗产和信托，通常需要额外缴纳3.8%的联邦医疗保险税。对个人而言，联邦医疗保险附加税适用于（一）“净投资收入”或（二）“修正调整后总收入”超过20万美元的部分（如果已婚并共同申报，则为25万美元；如果已婚并单独申报，则为12.5万美元）中的较小者。“净投资收入”通常等于纳税人的总投资收入减去可分配给此类收入的扣除额。投资收益一般包括利息、股息、年金、特许权使用费、租金和资本利得等被动收益。我们促请美国证券持有人咨询他们自己的税务顾问，了解他们对我们证券的所有权和处置所产生的额外联邦医疗保险税的影响。

 

美国股东应就购买、持有和处置我们的普通股、美国存托凭证、认股权证或预融资认股权证的税务后果咨询他们自己的税务顾问。

 

F.股息和支付代理。

 

不适用。

 

G.专家发言。

 

不适用。

 

 

H.展示文件。

 

我们遵守《交易法》的信息报告要求，该要求适用于外国私人发行者，并将根据这些要求向SEC提交报告。SEC维护一个互联网网站，其中包含以电子方式向SEC提交的有关发行者的报告和其他信息。您可以阅读和复制这份年度报告，包括相关的展品和时间表，以及我们向SEC提交的任何文件，网址为http://www.sec.gov。

 

作为一家外国私人发行商，我们不受《交易法》中有关提供和内容代理声明的规则的约束，我们的高级职员、董事和主要股东不受《交易法》第16条中的报告和短期利润回收条款的约束。此外，根据《交易法》，我们不需要像根据《交易法》注册证券的美国公司那样频繁或迅速地向证券交易委员会提交年度、季度和当前报告和财务报表。然而，我们会在每个财政年度结束后的四个月内，或在SEC要求的适用时间内，向SEC提交一份20-F表格的年度报告，其中包含由独立注册会计师事务所审计的财务报表，并在每个财政年度的前三个季度结束后的60天内，或在SEC要求的适用时间内，以6-K表格向SEC提交未经审计的季度财务信息。

 

此外，由于我们的普通股是在TASE交易的，我们已按照《以色列证券法》第六章的要求，向TASE和ISA提交了希伯来语的定期和即时报告，并向其提供了信息。我们向国际海底管理局提交的文件的副本可通过国际海底管理局的MAGNA分销网站（www.magna.isa.gov.il）和TASE网站（www.maya.tase.co.il）以电子方式检索。

 

我们有一个公司网站：www.canfite.com。本网站所载或可透过本网站查阅的资料，并不构成本年报表格20-F的一部分。本年报表格20-F所载的网址，只是作为暂时的参考。

  

一、附属信息。

 

不适用。

 

给证券持有人的年度报告。

 

不适用。

 

项目11。关于市场风险的定量和定性披露

 

市场风险是指与金融工具的市场价格（包括利率和外汇汇率）变动有关的损失风险，这些变动可能对我们的综合财务状况、经营业绩或现金流量产生不利影响。

 

利率风险

 

我们预期不会进行任何重大的长期借款。目前，我们的投资主要是现金和现金等价物。我们可以投资于三年内到期的投资级有价证券，包括商业票据、货币市场基金和政府/非政府债务证券。我们投资活动的主要目标是在不显著增加风险和损失的情况下，在保持本金的同时，使我们从投资中获得的收益最大化。由于利率波动，我们的投资面临市场风险，这可能会影响我们的利息收入和我们投资的公平市场价值（如果有的话）。我们通过对我们的投资进行持续评估来管理这种风险。由于我们的投资期限较短（如果有的话），其账面价值一直接近其公允价值。如果我们决定投资于现金和现金等价物以外的投资，我们的政策是将这些投资持有至到期，以限制我们面对利率波动的风险。

 

 

外汇风险

 

我们的外汇敞口会产生与美元汇率变动相关的市场风险，美元是我们的功能货币和报告货币，主要是对新谢克尔和欧元。虽然美元是我们的功能货币，但我们的部分开支是以新谢克尔和欧元计价的，目前我们所有的收入都是以美元计价的。我们的美元和欧元费用主要包括支付给分包商和顾问的临床前研究、临床试验和其他研发活动的费用，我们的NIS费用主要包括与工资有关的费用。我们预计，我们开支的相当大一部分将继续以新谢克尔以外的货币计价。如果美元兑新谢克尔或欧元汇率大幅波动，可能会对我们的经营业绩产生负面影响。到目前为止，汇率的波动并未对我们在本报告所述期间的业务结果或财务状况产生重大影响。

 

到目前为止，我们还没有进行对冲交易。未来，我们可能会进行货币对冲交易，以降低主要经营货币汇率波动带来的财务风险。然而，这些措施可能无法充分保护我们免受这种波动的实质性不利影响。

  

项目12。股本证券以外的证券的说明

 

A.债务证券。

 

不适用。

 

B.担保和权利。

 

不适用。

 

C.其他证券。

 

不适用。

  

D.美国存托股份

 

纽约梅隆银行作为存托人，将登记和交付美国存托股票。每份ADS代表三百（300）股普通股（或收取三百（300）股普通股的权利），存放在作为保管人保管人的Hapoalim银行特拉维夫主要办事处。每份ADS还将代表保存人可能持有的任何其他证券、现金或其他财产。存托机构的企业信托办公室将负责管理美国存托凭证，地址为101 Barclay Street，New York，10286。纽约梅隆银行的主要执行办公室位于纽约华尔街一号，纽约10286号。

 

我们的美国存托凭证的存托协议形式和代表美国存托凭证的美国存托凭证形式已通过引用方式纳入本年度报告的20-F表格。

 

 

费用和开支

 

存入或取出股票或ADS的人必须支付：		为：
每100个ADS（或100个ADS的一部分）5.00美元（或更少）		●	发行美国存托凭证，包括因分配股份或权利或其他财产而发行的美国存托凭证
		●	为提款而取消ADS，包括在存款协议终止的情况下
每份ADS 0.05美元（或更少）		●	向ADS持有者的任何现金分配
费用相当于如果向你分配的证券是股票，而这些股票是为发行美国存托凭证而存入的，则应支付的费用		●	向存管证券持有人分配的证券由存管人向美国存托凭证持有人分配
每个日历年每份ADS 0.05美元（或更少）		●	存管服务
登记费或转让费		●	当你方存入或取出股份时，将股份在我们的股份登记册上转移或登记至或转自存托人或其代理人的名下
保存人的费用		●	电缆、电传和传真传输（在《存款协议》中有明确规定的情况下）
		●	外币兑换美元
保存人或保管人必须为任何ADS或基于ADS的股票支付的税款和其他政府费用，例如股票转让税、印花税或预扣税		●	必要时
保存人或其代理人为存放证券提供服务而招致的任何费用		●	必要时

 

存管人直接向为退出目的而存入股票或交出美国存托凭证的投资者或向代理他们的中间人收取其交付和交出美国存托凭证的费用。保存人收取向投资者进行分配的费用，方法是从分配的数额中扣除这些费用，或通过出售可分配财产的一部分来支付这些费用。保存人可通过从现金分配中扣除、直接向投资者收费或向代表他们的参与者的记账系统账户收费的方式收取保存人服务的年费。保存人一般可拒绝提供吸引费用的服务，直至其对这些服务的费用付清为止。

 

保存人可不时向我们付款，以偿还费用和/或与我们分享从ADS持有人收取的费用，或免除所提供服务的费用和开支，一般与建立和维持ADS计划所产生的成本和开支有关。在履行《存款协议》规定的职责时，保存人可以使用作为保存人附属机构的经纪人、交易商或其他服务提供者，这些人可以赚取或分享费用或佣金。

 

 

第二部分

 

项目13。违约、股息拖欠和拖欠

 

不适用。

 

项目14。证券持有人权利的重大修改和收益的使用

 

不适用。

 

项目15。控制和程序

 

披露控制和程序

 

我们的管理层，包括我们的首席执行官或首席执行官，以及我们的首席财务官或CFO，负责建立和维护我们的披露控制和程序（在《交易法》第13a-15（e）条的含义内）。这些控制和程序旨在确保我们根据《交易法》提交或提交的报告中要求披露的信息在SEC规则和表格规定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告，并确保这些信息得到积累并传达给我们的管理层，包括我们的首席执行官和CFO，以便及时就要求披露做出决定。截至2022年12月31日，我们在首席执行官和CFO的监督下评估了这些披露控制和程序。基于这一评估，我们的管理层，包括我们的首席执行官和CFO，得出结论认为，截至2022年12月31日，我们的披露控制和程序是有效的。

 

管理层关于财务报告内部控制的年度报告

 

根据经修订的1934年《交易法》第13a-15（f）条和第15d-15（f）条的规定，我们的管理层，包括我们的首席执行官和CFO，负责对我们的财务报告建立和维持充分的内部控制。我们对财务报告的内部控制是一个旨在为财务报告的可靠性和按照公认会计原则为外部目的编制财务报表提供合理保证的过程。财务报告的内部控制包括以下政策和程序：

 

●

有关保持记录，以合理的细节准确和公平地反映我们的交易和资产处置；

 

●

提供合理的保证，确保交易记录是必要的，以便我们能够按照公认会计原则编制财务报表；

 

●

提供合理保证，确保收支只按照管理层及董事会（视情况而定）的授权进行；及

 

●

就防止或及时发现可能对我们的财务报表产生重大影响的资产的未经授权的获取、使用或处置提供合理保证。

 

由于其固有的局限性，对财务报告的内部控制可能无法防止或发现错报。此外，对今后各期的任何成效评估的预测都可能受到以下风险的影响：由于条件的变化，控制可能变得不充分，或政策或程序的遵守程度可能恶化。

 

在包括首席执行官和CFO在内的管理层的监督和参与下，我们根据Treadway委员会发起组织委员会（COSO）（2013年）制定的内部控制综合框架评估了截至2022年12月31日财务报告内部控制的有效性。

 

根据我们的评估和这一框架，我们的管理层得出结论，我们对财务报告的内部控制自2022年12月31日起生效。

  

 

注册会计师事务所的鉴证报告

 

不适用。

 

财务报告内部控制的变化

 

除上述情况外，在截至2022年12月31日的年度内，我们对财务报告的内部控制没有发生任何对我们的财务报告内部控制产生重大影响或有可能产生重大影响的变化。

 

项目16。[保留]

 

项目16A。审计委员会财务专家

 

我们的董事会已经确定，Guy Regev和Yaacov Goldman是审计委员会的财务专家，根据适用的证券交易委员会的规定。雷格夫和高盛有资格担任“独立董事”，这是纽约证券交易所美国规则中的定义。

 

项目16B。Code of Ethics

 

我们已采纳一套道德守则，称为商业行为守则，适用于我们的董事、高级职员和所有其他雇员。我们的道德守则可在我们的网站www.canfite.com上公开查阅。如果我们对道德守则作出任何修订，或对适用于我们的首席执行官、首席财务官、首席会计官或控制人或履行类似职能的人的道德守则条款作出任何豁免，包括任何默示豁免，我们将在我们的网站上披露此类修订或豁免的性质。

 

项目16C。首席会计师费用及服务

 

下表列出了我们的独立注册会计师事务所在所示各年收取的费用。

 

		年终 12月31日，
		2022				2021
提供的服务		（以千美元计的USD）
审计（1）			143				135
审计相关服务（2）			-				21
税			-				10
所有其他费用			-				-
合计			143				166

 

(1)

审计费包括通常与法定和监管备案或聘用有关的服务，包括一般只有独立会计师才能合理提供的服务。

 

(2)

与审计有关的服务包括与审计或财务报表审查工作合理相关的服务，但不包括在上文“审计费用”项下，主要包括同意登记报表备案。

 

 

审计委员会预先核准政策和程序

 

我们的审计委员会在监督我们的会计、审计和报告实践的质量和完整性方面的具体职责包括批准外部审计师提供的审计和非审计服务。审计委员会事先核准在下一年度期间向我们提供的特定服务或服务类别，并为这种审计和非审计服务提出具体预算。额外的非审计服务可由审计委员会预先核准。

 

项目16D。审计委员会上市准则的豁免

 

不适用。

 

项目16E。发行人及关联购买人购买股本证券

 

不适用。

 

项目16F。注册人核证会计师的变更

 

不适用。

 

项目16G。公司治理

 

我们是一家外国私人发行商，其普通股在纽约证券交易所美国上市。因此，我们必须遵守美国联邦证券法律，包括《萨班斯-奥克斯利法案》，以及纽约证券交易所的美国规则，包括纽约证券交易所的美国公司治理要求。纽约证券交易所美国分公司的规则规定，外国私人发行人可遵循本国的惯例，以代替某些定性上市要求，但有某些例外情况，除非此类豁免违反美国联邦证券法，只要外国发行人披露其未遵循此类上市要求，并在提交给美国证交会的报告中描述其遵循的母国惯例。以下是我们的公司治理实践与适用于美国国内上市公司的纽约证券交易所美国公司的公司治理要求的重要区别的简要概述：

 

●

纽约证交所美国分公司的规则建议，发行人的股东大会法定人数要求至少为发行人普通股已发行股份的三分之一。对于我们的股东大会和休会的股东大会的法定人数要求，我们选择遵循本国的做法。根据以色列《公司法》和以色列惯例，经修订和重述的《公司章程》规定，股东大会的法定人数要求是至少有两名股东出席，这些股东至少占发行人普通股已发行股份的25%，在延期会议的情况下，至少有两名股东亲自出席。

 

●

我们选择遵循我们本国的惯例，以代替纽约证券交易所美国规则中有关证券发行前股东批准的规定：（一）当股票期权或购买计划将被确立或实质性修改，或其他股权补偿安排被作出或实质性修改时，根据这些规定，高级职员、董事、雇员或顾问可以购买股票，以及（二）与公开发行以外的交易有关，涉及公司发行或可能发行相当于发行前已发行普通股的20%或以上或20%表决权的普通股（或其等值），或以低于股票账面价值或市场价值中较高者的价格发行。在与我们的附属公司，即我们的控股股东和我们的董事和高级管理人员的交易方面，我们遵循以色列公司法的规定，包括私募交易。

 

项目16H。地雷安全披露

 

不适用。

 

项目16I。关于防止检查的外国管辖权的披露

 

不适用。

 

 

第三部分

 

项目17。财务报表

 

我们已对项目18作出答复，而不是对本项目作出答复。

 

项目18。财务报表

 

请参阅第F-1页开始的财务报表。

 

项目19。展品

 

展品索引

 

附件编号		说明
1.1		经修订及重订的康菲特生物制药有限公司章程细则*
2.1		根据第12（2）条登记的证券的说明）
2.2		2013年9月11日Can-Fite BioPharma Ltd.、纽约梅隆银行和美国存托股份的所有人和持有人之间修订和重述的存款协议的形式（3）
4.1		2003年6月10日与Motti Farbstein签订的《就业和不竞争协定》（4）
4.2		2005年9月27日与BioStrategics Consulting，Ltd.签订的咨询协议（4）
4.3		2002年6月27日与FD Consulting International and Marketing Ltd.签订的服务管理协议（4）
4.4		2010年5月10日与Accellient Partners签订的主服务协议（4）
4.5		2009年11月2日莱顿大学与Can-Fite BioPharma有限公司签署的许可协议（5）
4.6		光东制药有限公司与Can-Fite BioPharma有限公司签订的许可协议，日期为2008年12月14日（4）
4.7		Can-Fite BioPharma有限公司2003年以色列股票期权计划（4）
4.8		Can-Fite BioPharma Ltd. 2013年以色列股票期权计划（5）
4.9		Can-Fite BioPharma Ltd.补偿政策（24）
4.10		截至2015年3月20日Can-Fite BioPharma Ltd.与Cipher Pharmaceuticals Inc.之间的分销和供应协议（5）†
4.11		Can-Fite BioPharma Ltd.于2015年9月21日发出的配售代理认股权证表格（6）
4.12		Can-Fite BioPharma Ltd.于2015年10月15日发出的配售代理认股权证表格（6）
4.13		Can-Fite BioPharma Ltd.与Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp.于2016年10月25日签署的分销协议（7）†
4.14		Can-Fite BioPharma Ltd.与其中所列投资者于2017年1月18日签署的证券购买协议表格（8）
4.15		Can-Fite BioPharma Ltd.于2018年3月13日发出的配售代理认股权证表格（10）
4.16		Can-Fite BioPharma Ltd.于2019年1月23日发出的配售代理认股权证表格（11）
4.17		Can-Fite BioPharma Ltd.于2019年4月4日发出的配售代理认股权证表格（12）
4.18		Can-Fite BioPharma Ltd.与其中所列投资者截至2019年5月20日的证券购买协议表格（13）

 

 

4.19		Can-Fite BioPharma Ltd.于2019年5月22日发出的认股权证表格（13）
4.20		Can-Fite BioPharma Ltd.于2019年5月22日发出的配售代理认股权证表格（14）
4.21		Can-Fite BioPharma有限公司与Capital Point有限公司截至2019年10月7日的协议（15）†
4.22		Can-Fite BioPharma Ltd.与其中所列投资者截至2020年1月9日的认股权证行使协议格式（16）
4.23		Can-Fite BioPharma Ltd.于2020年1月13日发出的认股权证表格（16）
4.24		Can-Fite BioPharma Ltd.与其中所列投资者于2020年2月10日订立的证券购买协议表格（17）
4.25		Can-Fite BioPharma Ltd.于2020年2月12日发出的认股权证表格（17）
4.26		Can-Fite BioPharma Ltd.于2020年2月12日发行的预先出资认股权证表格（17）
4.27		Can-Fite BioPharma Ltd.于2020年2月12日发出的配售代理认股权证表格（17）
4.28		Can-Fite BioPharma Ltd.于2020年6月12日发出的认股权证表格（18）
4.29		Can-Fite BioPharma Ltd.于2020年7月8日发出的认股权证表格（19）
4.30		Can-Fite BioPharma Ltd.于2020年6月12日发出的配售代理认股权证表格（18）
4.31		Can-Fite BioPharma Ltd.于2020年7月8日发出的配售代理认股权证表格（19）
4.32		截至2020年6月10日Can-Fite BioPharma有限公司与买方签署的证券购买协议格式（18）
4.33		Can-Fite BioPharma Ltd.与买方于2020年7月5日签署的证券购买协议表格（19）
4.34		Can-Fite BioPharma Ltd.于2020年6月12日发出的认股权证表格（18）
4.35		Can-Fite BioPharma Ltd.于2020年7月8日发出的认股权证表格（19）
4.36		Can-Fite BioPharma Ltd.于2020年6月12日发出的配售代理认股权证表格（18）
4.37		Can-Fite BioPharma Ltd.于2020年7月8日发出的配售代理认股权证表格（19）
4.38		Can-Fite BioPharma Ltd.与其中所列投资者于2021年8月11日签署的证券购买协议表格（20）
4.39		Can-Fite BioPharma Ltd.于2021年8月16日发行的预融资认股权证表格（20）
4.40		Can-Fite BioPharma Ltd.于2021年8月16日发出的认股权证表格（20）
4.41		Can-Fite BioPharma Ltd.于2021年8月16日发出的配售代理认股权证表格（20）
4.42		Can-Fite BioPharma Ltd.于2021年12月23日发出的认股权证行使协议表格（21）
4.43		Can-Fite BioPharma Ltd.于2021年12月23日发行的私募认股权证表格（21）
4.44		Can-Fite BioPharma Ltd.与其中所列投资者于2023年1月11日签署的注册直接发售证券购买协议表格（23）
4.45		Can-Fite BioPharma Ltd.与其中所列投资者于2023年1月11日签署的PIPE证券购买协议表格（23）

 

 

4.46		Can-Fite BioPharma Ltd.于2023年1月13日发行的注册直接预资权证表格（23）
4.47		Can-Fite BioPharma Ltd.于2023年1月13日发行的A轮及B轮认股权证表格（23）
4.48		Can-Fite BioPharma Ltd.于2023年1月13日发行的私募预资权证表格（23）
4.49		Can-Fite BioPharma Ltd.与其中所列投资者于2023年1月11日签署的注册权协议表格（23）
8.1		康菲特生物制药有限公司子公司名单（22）
12.1		首席执行干事根据2002年《萨班斯-奥克斯利法》第302条进行的认证*
12.2		首席财务官根据2002年《萨班斯-奥克斯利法》第302条提出的证明*
13.1		根据2002年《萨班斯-奥克斯利法》第906条通过的《美国法典》第18章第1350条由首席执行干事核证*
13.2		首席财务官根据2002年《萨班斯-奥克斯利法》第906条通过的《美国法典》第18章第1350条提出的证明*
15.1		独立注册会计师事务所的同意书*
101.INS		内联XBRL实例文档
101.SCH		内联XBRL分类法扩展模式文档。
101.CAL		内联XBRL分类法扩展计算linkbase文档。
101.DEF		内联XBRL分类法扩展定义linkbase文档。
101.LAB		内联XBRL分类法扩展标签Linkbase文档。
101.PRE		内联XBRL分类法扩展演示linkbase文档。
104		封面页交互式数据文件（格式为Inline XBRL，包含在附件 101中）。

 

*

特此提交。

 

†

这件展品中所载的某些机密资料被省略，方法是删去部分案文，代之以[. ]。根据1934年《证券交易法》第24b-2条和《证券法》第406条规定的保密处理请求，这一证物已单独提交给委员会，没有经过删节。

 

(1)	本文参考2020年2月13日提交给美国证券交易委员会的当前6-K表格报告。
(2)	本文参考2020年3月27日提交给美国证券交易委员会的20-F表格年度报告。
(3)	参考2013年11月15日提交给SEC的8-A表格注册声明，并入本文。
(4)	参考2013年9月10日提交给SEC的20-F表格注册声明草案的第1号修正案，并入本文。
(5)	通过参考2015年3月27日提交给SEC的20-F表格年度报告并入本文。
(6)	本文引用2016年1月19日提交给SEC的F-3表格注册声明。
(7)	参考2017年3月30日提交给美国证交会的20-F表格年度报告，并入本文。
(8)	通过引用于2017年1月20日提交给SEC的有关表格6-K的当前报告并入本文。
(9)	通过参考2017年5月30日提交给SEC的F-1表格注册声明，并入本文。
(10)	参考2018年8月8日提交给SEC的F-1表格注册声明，并入本文。
(11)	参考2019年2月15日提交给SEC的F-1表格注册声明，并入本文。
(12)	参考2019年5月3日提交给SEC的F-1表格注册声明，并入本文。
(13)	通过参考2019年5月22日提交给美国证券交易委员会的关于表格6-K的当前报告，在此纳入。
(14)	参考2019年5月28日提交给SEC的F-1表格注册声明，并入本文。
(15)	参考2019年10月18日提交给SEC的F-1表格注册声明，并入本文。
(16)	本文参考2020年1月10日提交给美国证券交易委员会的当前6-K表格报告。
(17)	本文参考2020年2月12日提交给美国证券交易委员会的当前6-K表格报告。
(18)	本文参考2020年6月12日提交给美国证券交易委员会的当前6-K表格报告。
(19)	本文参考2020年7月8日提交给美国证券交易委员会的当前6-K表格报告。
(20)	通过参考2021年8月16日提交给美国证券交易委员会的表格6-K的当前报告并入本文。
(21)	通过参考2021年12月23日提交给美国证券交易委员会的表格6-K的当前报告并入本文。
(22)	本文引用2022年3月24日提交给SEC的20-F表格年度报告。
(23)	本文引用2023年1月13日提交给美国证券交易委员会的表格6-K的当前报告。
(24)	本文引用2023年1月13日提交给美国证券交易委员会的表格6-K的当前报告。

 

 

签名

 

注册人谨此证明其符合表格20-F的所有提交要求，并已妥为安排及授权以下签署人代其签署本年报。

 

	Can-fite Biopharma Ltd.
日期：2023年3月30日	签名：	Pnina Fishman，博士。
		Pnina Fishman，博士。
		首席执行官

 

 

Can-fite Biopharma Ltd.及其附属机构

 

合并财务报表

 

截至2022年12月31日

 

指数

 

		页
独立注册会计师事务所报告（PCAOB ID： 1281 )		F-2-F-3
合并资产负债表		F-4-F-5
综合损失表		F-6
合并股东权益变动表		F-7-F-8
合并现金流量表		F-9
合并财务报表附注		F-10-F-33

 

- - - - - - - - - - -

 

 

Kost Forer Gabbay & Kasierer 梅纳赫姆贝京路144号A栋 特拉维夫6492102，以色列

电话：+ 972-3-6232525 传真：+ 972-3-5622555 ey.com

 

独立注册会计师事务所报告

 

致股东和董事会

Can-fite Biopharma Ltd.

 

关于财务报表的意见

 

我们审计了随附的Can-Fite Biopharma Ltd.及其子公司（“本公司”）截至2022年12月31日和2021年12月31日的合并资产负债表、截至2022年12月31日止三年期间每年的相关综合亏损、股东权益变动和现金流量表以及相关附注（统称“合并财务报表”）。我们认为，合并财务报表按照美国公认会计原则，在所有重大方面公允反映了公司截至2022年12月31日和2021年12月31日的财务状况，以及截至2022年12月31日止三年期间每年的经营业绩和现金流量。

 

意见基础

 

这些财务报表是公司管理层的责任。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会（PCAOB）注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和条例，我们必须对公司保持独立。

 

我们按照PCAOB的标准进行了审计。这些准则要求我们计划和进行审计，以便对财务报表是否不存在由于错误或欺诈造成的重大错报有合理的把握。本公司没有被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为审计的一部分，我们需要了解财务报告的内部控制，但目的不是对公司财务报告内部控制的有效性发表意见。因此，我们不表示这种意见。

 

我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于财务报表中的数额和披露的证据。我们的审计还包括评价管理层采用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的总体列报方式。我们认为，我们的审计为我们的意见提供了合理的基础。

 

 

关键审计事项

 

下文通报的关键审计事项是本期对财务报表的审计所产生的、已通报或要求通报审计委员会的事项：（1）涉及对财务报表具有重要意义的账目或披露事项；（2）涉及我们特别具有挑战性、主观或复杂的判断。关键审计事项的通报不会以任何方式改变我们对合并财务报表整体的意见，我们也不会通过下文通报关键审计事项，就关键审计事项或与之相关的账目或披露单独提出意见。

 

		流动性和资本资源
事项说明		如合并财务报表附注1所述，公司自成立以来一直经营亏损，经营活动产生的现金流量为负。该公司的运营取决于其筹集额外资金的能力。这种依赖将持续下去，直到公司能够通过从其候选产品中获得收入来完全为其运营提供资金。管理层的结论是，根据其目前的预测和计划，公司将能够满足自这些财务报表发布之日起一年以上的流动资金需求。
		我们认为，对流动性和公司持续经营能力的评估是一个关键的审计事项，因为管理层需要作出主观判断，才能得出结论，公司将拥有足够的流动性，在发布合并财务报表之日后至少维持一年。这进而导致审计师对支持流动性结论的审计证据的评价具有高度的主观性和判断力。
我们在审计中是如何处理这个问题的		处理这一问题涉及执行程序，并根据我们对合并财务报表的总体意见评价审计证据。我们评估管理层作出的重大判断的审计程序包括：测试预测研发成本的合理性，将前期预测与实际结果进行比较，评估预测临床试验费用及其支付与历史金额和管理层基本假设相比的波动，评估预测一般和行政费用及其他净收入的支付金额和时间的合理性，以及考虑影响管理层预测的正面和负面证据。此外，我们还评估了公司在合并财务报表附注1中披露的流动性和资本资源是否充足。

 

/s/KOST FORER GABBAY & KASIERER

安永环球会员

 

我们至少从2001年开始担任公司的审计师，但我们无法确定具体年份。

 

以色列特拉维夫

2023年3月30日

 

 

Can-fite Biopharma Ltd.及其附属机构

 

合并资产负债表

（单位：千美元，份额和每股数据除外）

 

				12月31日，
		注		2022				2021
物业、厂房及设备
当前资产：
现金及现金等价物				$	2,978			$	4,390
短期存款					5,001				14,512
预付费用和其他流动资产		3			1,170				929
短期投资		4			8				237
合计流动资产					9,157				20,068
非流动资产：
经营租赁使用权资产		11			84				138
固定资产、工厂及设备，净值		5			42				47
合计非流动资产					126				185
合计物业、厂房及设备				$	9,283			$	20,253

 

所附附注是合并财务报表的组成部分。

 

 

Can-fite Biopharma Ltd.及其附属机构

 

合并资产负债表

（单位：千美元，份额和每股数据除外）

 

				12月31日，
		注		2022				2021
LIABILITIES AND SHAREHOLDERS’EQUITY
流动负债：
贸易应付款项				$	896			$	954
经营租赁负债的本期到期情况		12			48				53
递延收入		8			783				818
其他应付款		6			775				905
合计流动负债					2,502				2,730
非流动负债：
长期经营租赁负债		12			14				71
递延收入		8			2,295				3,070
合计非流动负债					2,309				3,141
或有负债和承诺		9
股东权益：		10
普通股无面值-授权： 5,000,000,000 2022年12月31日和2021年12月31日的股票；已发行和流通在外的股票： 815,746,293 截至2022年12月31日和2021年12月31日的股份					-				-
额外实收资本					154,192				153,929
累计其他综合收益					1,127				1,127
累计赤字					( 150,847	)			( 140,674	)
合计股东权益					4,472				14,382
合计负债和股东权益				$	9,283			$	20,253

 

所附附注是合并财务报表的组成部分。

 

 

Can-fite Biopharma Ltd.及其附属机构

 

综合损失综合报表

（单位：千美元，份额和每股数据除外）

 

				截至12月31日，
		注		2022				2021				2020
收入		8		$	810			$	853			$	763
研究和开发费用					( 7,763	)			( 9,850	)			( 11,951	)
一般和行政费用					( 3,143	)			( 3,845	)			( 2,951	)
经营亏损					( 10,096	)			( 12,842	)			( 14,139	)
财务收入总额（支出），净额		13			( 77	)			227				( 304	)
所得税前亏损					( 10,173	)			( 12,615	)			( 14,443	)
所得税		14			-				-				-
净损失				$	( 10,173	)		$	( 12,615	)		$	( 14,443	)
视为股息					-				( 2,590	)			( 715	)
综合损失共计				$	( 10,173	)		$	( 15,205	)		$	( 15,158	)
每股基本和摊薄净亏损				$	( 0.01	)		$	( 0.03	)		$	( 0.04	)
用于计算基本和稀释每股净亏损的加权平均数					815,746,293				553,079,638				358,411,297

 

 

所附附注是合并财务报表的组成部分。

 

 

Can-fite Biopharma Ltd.及其附属机构

 

股东权益变动综合报表

（单位：千美元，份额和每股数据除外）

 

		普通股								附加 实收				累计其他 全面的				累计				股东总数"
		编号				金额				资本				收入				赤字				股权
截至2020年1月1日的余额			120,652,683			$	-			$	111,626			$	1,127			$	( 110,311	)		$	2,442
与认股权证行使有关的视为股息			-				-				715				-				( 715	)			-
发行股本和认股权证，扣除发行费用$ 3,703			341,766,780				-				17,683				-				-				17,683
发行股本			1,350,000				-				75				-				-				75
股份支付			-				-				317				-				-				317
净损失			-				-				-				-				( 14,443	)			( 14,443	)
截至2020年12月31日的余额			463,769,463			$	-			$	130,416			$	1,127			$	( 125,469	)		$	6,074
因行使认股权证而发行的股本，扣除发行费用$ 980 （附注10b（9）、10b（11）和10b（12））			293,926,830								11,767				-				-				11,767
发行股本和认股权证，扣除发行费用$ 1,307 （附注10b（11））			57,000,000								8,690				-								8,690
发行股本以换取服务（附注10b（10））			1,050,000				-				68				-				-				68
与认股权证行使有关的股息（附注10b（12））			-				-				2,590				-				( 2,590	)			-
净损失			-				-				-				-				( 12,615	)			( 12,615	)
股份支付			-				-				398				-				-				398
截至2021年12月31日的余额			815,746,293				-				153,929				1,127				( 140,674	)			14,382

 

所附附注是合并财务报表的组成部分。

 

 

Can-fite Biopharma Ltd.及其附属机构

 

股东权益变动综合报表

（单位：千美元，份额和每股数据除外）

 

		普通股								附加 实收				累计其他 全面的				累计				股东总数"
		编号				金额				资本				收入				赤字				股权
截至2022年1月1日的余额			815,746,293				-				153,929				1,127				( 140,674	)			14,382
股份支付			-				-				263				-				-				263
净损失			-				-				-				-				( 10,173	)			( 10,173	)
截至2022年12月31日的余额			815,746,293				-				154,192			$	1,127			$	( 150,847	)		$	4,472

 

所附附注是合并财务报表的组成部分。

 

 

Can-fite Biopharma Ltd.及其附属机构

 

合并现金流量表

（单位：千美元，份额和每股数据除外）

 

		截至12月31日，
		2022				2021				2020
经营活动产生的现金流量：
净损失		$	( 10,173	)		$	( 12,615	)		$	( 14,443	)
将净亏损与业务活动所用现金净额进行核对所需的调整：
不动产、厂场和设备折旧			14				14				12
经营租赁使用权资产账面价值减少			54				55				9
股份支付			263				466				355
短期投资公允价值变动			229				( 162	)			( 11	)
财务费用（收入），净额			113				( 46	)			23
预付费用和其他流动资产的变动			( 241	)			128				4,275
经营租赁负债减少			( 62	)			( 63	)			( 8	)
应付贸易账款增加（减少）额			( 58	)			393				( 1,595	)
递延收入增加（减少）额			( 810	)			1,398				( 401	)
其他应付款增加（减少）额			( 130	)			574				( 279	)
经营活动所用现金净额		$	( 10,801	)		$	( 9,858	)		$	( 12,063	)
投资活动产生的现金流量：
购置不动产、厂场和设备			( 9	)			( 11	)			( 26	)
提取（投资）短期存款净额			9,511				( 14,500	)			-
投资活动所用现金净额			9,502				( 14,511	)			( 26	)
筹资活动产生的现金流量：
发行股本和认股权证，扣除发行费用			-				20,457				17,683
筹资活动提供的现金净额			-				20,457				17,683
现金及现金等价物余额汇兑差额			( 113	)			34				( 23	)
现金及现金等价物增加（减少）额			( 1,412	)			( 3,878	)			5,571
年初现金及现金等价物			4,390				8,268				2,697
年末现金及现金等价物			2,978				4,390				8,268
非现金活动：
取得使用权资产产生的租赁负债		$	-			$	120			$	29
视为股息		$	-			$	2,590			$	715
补充披露现金流量信息：
年内支付的利息现金			-				18				23

 

所附附注是合并财务报表的组成部分。

 

 

Can-fite Biopharma Ltd.及其附属机构

 

合并财务报表附注

（单位：千美元，份额和每股数据除外）

 

注1：-总则

 

a.

公司描述：

 

Can-Fite Biopharma有限公司（“公司”）于1994年9月作为一家以色列私营公司成立并开始运营。Can-Fite是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发口服生物可利用的小分子治疗产品，用于治疗银屑病、肝癌、NASH和勃起功能障碍。其平台技术利用Gi蛋白相关的A3AR作为治疗靶点。A3AR在炎症和癌细胞等病理体细胞中高度表达，在正常细胞中表达较低，表明该受体可能是药物干预的特定靶点。该公司的候选药物是合成的、高度特异性的激动剂和A3AR的变构调节剂。

 

公司的普通股自2005年10月起在特拉维夫证券交易所公开交易，股票代码为“CFBI”，公司的美国存托股票（ADS）于2012年10月开始在美国场外市场公开交易，自2013年11月起，公司的美国存托股票在纽约证券交易所美国上市，股票代码为“CANF”。每股美国存托凭证代表本公司300股普通股。

  

b.

在2022年12月31日终了的年度内，公司发生净亏损$ 10,173 经营活动产生的负现金流量为$ 10,801 .

 

此外，该公司打算通过筹集资金和寻求与该行业的跨国公司合作，继续为其经营活动提供资金。不能保证公司能够成功地获得其长期研究和开发活动所需的充足资金。如果公司没有足够的流动性资源，公司可能无法继续开发其所有产品，或可能被要求实施成本削减措施，并可能被要求推迟部分开发计划。

 

在资产负债表日之后的2023年1月期间，公司为发行普通股、预融资认股权证和可转换为普通股的认股权证筹集了扣除直接发行费用后的6808美元。另见附注15。

 

公司管理层和董事会认为，公司目前的财政资源将足以在合并财务报表提交之日以后至少十二个月内继续开发公司的产品。

 

 

Can-fite Biopharma Ltd.及其附属机构

 

合并财务报表附注

（单位：千美元，份额和每股数据除外）

 

附注2：-重要会计政策

 

合并财务报表是按照美国普遍接受的会计原则（“美国公认会计原则”）编制的。

 

a.

估计数的使用：

 

按照美国公认会计原则编制合并财务报表需要管理层作出估计、判断和假设。公司管理层认为，所使用的估计、判断和假设是合理的，其依据是作出这些估计、判断和假设时可获得的信息。这些估计、判断和假设可能影响财务报表日期资产和负债的报告数额、或有资产和负债的披露以及报告期间收入和支出的报告数额。实际结果可能与这些估计数不同。

 

b.

合并原则：

 

合并财务报表包括本公司及其附属公司的账目。公司间账户和交易已被取消。

 

c.

分段信息

 

经营部门被确定为企业的组成部分，可供主要经营决策者在作出关于资源分配和业绩评估的决定时评价有关的独立财务信息。公司和公司的主要经营决策者在一个经营部门内看待公司的经营和管理公司的业务，即研究和开发公司的候选药物。

 

c.

功能货币、报告货币和外币：

 

1.

功能货币和报告货币：

 

本公司的功能货币为美元。因此，根据会计准则编纂（ASC）第830号《外币事项》，以美元以外货币记账的货币账户重新计量为美元。重新计量的货币资产负债表项目的所有交易损益酌情作为财务收入或支出反映在综合全面损失报表中。

 

2.

外币交易、资产和负债：

 

以美元计价的交易和结余按原始金额列报。根据ASC第830号“外币事项”，以美元以外的货币计值的货币账户重新计量为美元。因重新计量货币资产负债表项目而产生的所有交易损益均酌情作为财务收入或支出反映在综合全面损失表中。

 

d.

现金及现金等价物：

 

现金等价物是指短期的、高流动性的投资，在购置之日可以随时转换为三个月或更短期限的现金，即现金等价物。

 

 

Can-fite Biopharma Ltd.及其附属机构

 

合并财务报表附注

（单位：千美元，份额和每股数据除外）

 

注2：-重要会计政策（续）

 

e.

短期银行存款：

 

短期银行存款是指期限在三个月以上、一年以下的存款。截至2022年12月31日及2021年12月31日，本公司的银行存款主要以美元计值，按加权平均利率5.79%及0.53%计息。短期银行存款按成本列报，包括应计利息。

 

f.

预付费用和其他流动资产：

 

预付费用主要由预付给供应商的款项、活性药物成分和临床试验药物胶囊组成，这些药物在指定用于临床试验时计入费用，不再有其他未来用途。

 

g.

经营租赁：

 

根据ASU第2016-02号，“租赁（主题842）”，本公司确定一项安排是否为租赁，并在开始时根据以下条件对该租赁进行分类：（1）合同是否涉及使用一项可明确识别的资产；（2）本公司是否有权在整个期间内从该资产的使用中获得几乎所有的经济利益；以及（3）本公司是否有权指导该资产的使用。公司选择不承认十二个月或以下期限的租赁负债和使用权（ROU）资产。公司还选择了不将租赁和非租赁部分分开作为其租赁的实际权宜之计。使用权资产是指在租赁期内使用标的资产的权利，租赁负债是指支付租赁产生的最低租赁付款额的义务。

 

使用权资产最初按数额计量，数额是指租赁付款额相对于租赁的折现现值加上所发生的任何初始直接费用。租赁负债在租赁开始日根据租赁期内最低租赁付款额的折现现值进行初始计量。经营租赁中的隐含利率一般无法确定，因此，公司在确定租赁付款的现值时使用了基于启动日可获得的信息的增量借款率（“IBR”）。据估计，该公司的IBR大致相当于在租赁资产所在的经济环境下，以类似条件和付款进行抵押借款的利率。某些租约包括延长或终止租约的选择权。在合理地确定公司将行使该选择权时，在确定使用权资产和租赁负债时考虑延长租赁的选择权。除非合理地确定公司将不会行使终止选择权，否则将考虑终止选择权。

 

 

Can-fite Biopharma Ltd.及其附属机构

 

合并财务报表附注

（单位：千美元，份额和每股数据除外）

 

注2：-重要会计政策（续）

 

h.

不动产、厂场和设备：

 

财产和设备按扣除累计折旧后的成本列报。折旧按下列年率在资产的估计使用寿命内采用直线法计算：

 

		%			主要是 %
实验室设备		10			10
电脑、办公家具和设备		6 - 33			33

 

i.

长期资产减值：

 

财产和设备将根据ASC 360“财产、厂房和设备”进行减值审查，只要有事件或情况变化表明资产的账面价值可能无法收回。将持有和使用的资产的可收回性是通过将资产的账面金额与该资产预期产生的未来未折现现金流量进行比较来衡量的。如果这些资产被视为减值，则应确认的减值按资产账面值超过资产公允价值的金额计量。截至2022年12月31日和2021年12月31日，尚未发现任何减值指标。

 

j.

收入确认：

 

本公司根据ASC主题606，客户合同收入（简称ASC 606）确认收入，并通过以下步骤确定收入确认：

 

1.

与客户订立的一项或多项合同的识别；

 

2.

确定合同中的履约义务；

 

3.

交易价格的确定；

 

4.

将交易价格分配给合同中的履约义务；以及

 

5.

在履约义务得到履行时或履行时确认收入。

 

该公司从供应和分销协议中获得收入。这些协议下的对价包括预付费用、里程碑付款和潜在的特许权使用费。

 

与客户签订的供应和分销协议产生的收入在货物或服务的控制权转移给客户时确认。交易价格是根据合同条款预期收到的对价金额，不包括代表第三方收取的金额（如税款）。

 

 

Can-fite Biopharma Ltd.及其附属机构

 

合并财务报表附注

（单位：千美元，份额和每股数据除外）

 

注2：-重要会计政策（续）

 

与客户签订的供应和分销协议产生的收入随着公司履行履约义务而逐步确认。公司通常接受客户的长期预付款。这些预付款的合同负债随着时间的推移被确认为收入。

 

该公司的合同一般包括三项合同义务：（一）通过监管机构的批准提供研发服务；（二）提供独家许可，以便在有产品后分销；（三）参加联合指导委员会。

 

公司的结论是，上述合同包含一项随时间推移而履行的单一履约义务。因此，这些合同的收入根据研究和开发服务的期限入账。

 

该公司的合同还包括开发里程碑付款和未来基于销售的特许权使用费。开发里程碑付款只有在与这些里程碑相关的不确定性随后得到解决时，确认的累计收入数额很可能不会发生重大逆转时才予以确认。因此，基于销售的特许权使用费只有在随后的销售发生时才予以确认。截至2022年12月31日，公司尚未收到产品所需的监管批准，也尚未确认任何基于销售的特许权使用费。

 

公司与客户签订的合同中的预付款条款不包括重要的融资部分，因为这些付款的主要目的不是从客户那里获得融资。

 

收入确认-合同余额

 

由于预付款而产生的合同负债包括从客户收到的尚未确认收入的金额。截至2022年12月31日和2021年12月31日，合同负债分别为3078美元和3888美元，在递延收入项下列示。在截至2022年12月31日的年度内，公司确认了810美元的收入，这些收入已包括在截至2021年12月31日的合同负债中。

 

预期在下一个12个月期间确认的递延收入记为当期递延收入，其余部分记为非当期递延收入。

 

主要客户数据占总收入的百分比：

 

		截至12月31日，
		2022				2021				2020
Cipher Pharmaceuticals（加拿大）			11	%			12	%			20	%
Chong Kun Dang Pharmaceuticals Corp.（韩国）			25	%			24	%			45	%
Gebro Holding GmbH（奥地利）			18	%			23	%			35	%
Ewopharma AG（瑞士）			46	%			41	%			-
合计			100	%			100	%			100	%

 

 

Can-fite Biopharma Ltd.及其附属机构

 

合并财务报表附注

（单位：千美元，份额和每股数据除外）

 

注2：-重要会计政策（续）

 

k.

研究和发展支出：

 

研究和开发费用在发生时计入费用。研发费用包括工资和人事费用、咨询费用、外部合同研发费用、原材料、药品制造费用，以及分配的间接费用，包括折旧和摊销、租金和水电费。研究和开发一般在发生时计入费用。

 

l.

公允价值计量：

 

本公司适用ASC 820，“公允价值计量和披露”（“ASC 820”）。根据这一标准，公允价值被定义为在计量日市场参与者之间的有序交易中出售资产所收到的价格或转移负债所支付的价格（即“退出价格”）。

 

在确定公允价值时，本公司采用各种估值方法。ASC 820建立了用于衡量公允价值的输入的层次结构，通过要求在可用时使用最可观察的输入，最大限度地利用可观察输入，并最大限度地减少不可观察输入的使用。可观察的投入是指市场参与者在根据从独立于本公司的来源获得的市场数据为资产或负债定价时使用的投入。不可观察的投入是指反映公司对市场参与者在根据当时情况下可获得的最佳信息为资产或负债定价时所使用的假设的投入。层次结构根据输入分为三个层次，如下所示：

 

第1级----根据公司有能力获得的相同资产在活跃市场的报价进行估值。估值调整和大宗折扣不适用于一级工具。由于估值所依据的是在活跃市场中随时和定期可得的报价，因此对这些产品的估值不需要作出很大程度的判断。

 

第2级----在不活跃的市场或所有重要投入都可直接或间接观察到的市场上，根据一个或多个报价进行估值。

 

第3级----基于不可观察且对总体公允价值计量具有重要意义的投入的估值。

 

现金及现金等价物、其他应收账款和预付费用、贸易应付款、其他应付账款和应计费用的账面价值与其公允价值相近，因为这些工具的期限较短。本公司投资于公允价值等级中属于第1级的有价证券。

 

m.

信贷风险集中：

  

可能使本公司面临信用风险的金融工具主要包括现金和现金等价物以及短期存款。对于现金和现金等价物，如果金融机构违约，公司将面临信用风险，因为所附合并资产负债表上记录的金额超过了联邦保险限额。本公司将其现金和现金等价物及短期存款存放于信用评级较高的金融机构，此类账户未发生任何损失。

 

 

Can-fite Biopharma Ltd.及其附属机构

 

合并财务报表附注

（单位：千美元，份额和每股数据除外）

 

注2：-重要会计政策（续）

 

n.

法律和其他意外情况

 

本公司根据ASC 450，或有事项（“ASC 450”）对其或有负债进行会计处理。当一项负债很可能已经发生，而且损失的数额可以合理估计时，就记录备抵。关于法律事项，公司审查每一事项的状况，并评估其潜在的财务风险。如果任何索赔或法律程序可能造成的损失被认为是可能的，而且数额可以合理估计，则本公司对估计损失计提赔偿责任。截至2022年12月31日和2021年12月31日，本公司不是任何可能对本公司的业务、财务状况、经营业绩或现金流量产生重大不利影响的诉讼的当事方。与意外损失有关的法律费用在发生时计入费用。

 

o.

遣散费:

 

公司对遣散费的赔偿责任是根据1963年《以色列遣散费补偿法》（“第14条”）第14条规定的，根据该条，公司的所有雇员都被列入第14条，并且只有权以雇员的名义在保险公司按其月薪的8.33%每月存款。根据以色列就业法，根据第14条支付的款项使公司免于支付与这些雇员有关的任何未来遣散费。该基金在雇主-雇员关系终止时提供给雇员，无论终止原因为何。第14款下的遣散费负债和存款未反映在合并资产负债表中，因为遣散费风险已不可撤销地转移到遣散费基金。

 

截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日止年度的遣散费支出分别为51美元、53美元和46美元。

 

p.

股份支付交易:

 

公司根据ASC 718，“补偿-股票补偿”（“ASC 718”）对基于股票的薪酬进行核算，该标准要求公司使用期权定价模型估计基于股票的支付奖励在授予日的公允价值。根据加速法，在公司的综合全面损失报表中，最终预期归属的那部分赔偿金的价值在必要的服务期间内确认为费用。

 

公司根据归属归属办法，在每一项裁决的必要服务期内确认其裁决的价值的赔偿费用，扣除估计没收。ASC 718要求在授予时估计没收情况，如果实际没收情况与估计数不同，必要时在以后各期进行修订。

 

本公司采用二项式期权定价模型估计授予的股票期权的公允价值。期权定价模型需要若干假设，其中最重要的是预期股价、波动率、提前行权因子和预期期权期限。预期波动率是根据公司的历史波动率计算的，早期行权因子是根据美国市场的统计研究计算的。无风险利率是以同等期限的以色列政府债券的收益率为基础的。公司历来不派发股息，也没有可预见的派息计划。

 

 

Can-fite Biopharma Ltd.及其附属机构

 

合并财务报表附注

（单位：千美元，份额和每股数据除外）

 

注2：-重要会计政策（续）

 

q.

收入税：

 

本公司按照ASC第740号《所得税》（“ASC 740”）核算所得税，其中规定采用负债法，即根据财务报告与资产和负债的计税基础之间的差异确定递延所得税资产和负债账户余额，并使用预期差异转回时生效的已颁布税率和法律计量。

 

如有必要，本公司提供估值备抵，以将递延所得税资产减至其估计可变现价值。截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司提供了全额估值备抵。

 

ASC 740包含确认和计量不确定税务状况负债的两步方法。第一步是评估在纳税申报表中已采取或预期将采取的税务立场，方法是确定现有证据的权重是否表明，在对技术价值的评估中，税务立场更有可能在审计，包括任何相关上诉或诉讼程序的解决中得以维持。第二步是将税收优惠衡量为在最终结算时实现的可能性超过50%的最大金额。截至2022年12月31日和2021年12月31日，没有记录未确认税收优惠的负债。

 

r.

普通股和认股权证的分类和计量：

 

公司根据对认股权证具体条款的评估和适用的权威指导，将认股权证作为权益分类或责任分类工具进行核算。评估将考虑认股权证是否是独立的金融工具，是否符合ASC 480下的负债定义，是否与公司自己的股票挂钩，以及认股权证是否符合ASC 815-40下的股权分类。这项评估是在发出认股权证之时以及在认股权证尚未执行期间自其后每个报告期结束之日起进行的。

 

符合所有股权分类标准的认股权证必须作为额外实收资本的一部分入账。不符合所有权益分类标准的认股权证，必须按发行日的初始公允价值记为负债，并在其后的每个资产负债表日重新计量为通过收益计算的公允价值。

 

s.

每股基本和摊薄净亏损:

 

每股基本和摊薄净亏损是根据每年已发行普通股的加权平均数计算的。稀释后的每股净亏损是根据每年发行在外的普通股的加权平均数，加上根据ASC 260“每股收益”的稀释潜力计算的。

 

截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日止年度的所有未行使购股权和认股权证已被排除在稀释后每股净亏损的计算之外，因为所有这些证券在所有期间都具有反稀释性。

 

 

Can-fite Biopharma Ltd.及其附属机构

 

合并财务报表附注

（单位：千美元，份额和每股数据除外）

 

注2：-重要会计政策（续）

 

在计算所列期间归属于普通股股东的稀释后每股净亏损时排除的普通股潜在股份如下：

 

		截至12月31日，
		2022				2021				2020
选项			27,002,200				18,422,700				11,923,400
认股权证			375,197,640				377,947,640				228,192,286
合计			402,199,840				396,370,340				240,115,686

 

t.

最近通过和最近发布的会计公告

 

2021年5月，FASB发布了ASU第2021-04号《发行人对独立股权分类书面认购期权的某些修改或交换的会计处理》。由于以前在会计准则编纂中缺乏与独立股权分类书面认购期权（如认股权证）的修改或交换有关的具体指导，会计准则编纂单位对各种修改情形的会计核算作了具体规定，以解决这一问题。ASU在2021年12月15日之后开始的中期和年度期间生效，允许在发行后的任何期间提前采用，适用于包括中期在内的财政年度开始时的情况。公司自2022年1月1日起采用这一标准。采用这一标准并没有对公司的合并财务报表产生重大影响。

 

2020年8月，FASB发布了会计准则更新第2020-06号，债务——带有转换和其他选择权的债务（子主题470-20）和衍生品和套期保值——实体自有权益合同（子主题815-40）：可转换工具和实体自有权益合同的会计处理（ASU2020-06），简化了某些具有负债和权益特征的金融工具的会计处理，包括可转换工具和实体自有权益合同。这一指导意见还取消了用库存股法来计算可转换工具的稀释每股收益，并要求使用如果转换的方法。该公司采用了该标准，自2022年1月1日起生效。采用新标准并未对财务报表产生重大影响。

 

附注3：-预付费用和其他流动资产

 

		12月31日，
		2022				2021
政府当局		$	47			$	48
预付费用及其他		$	1,123			$	881
		$	1,170			$	929

 

 

Can-fite Biopharma Ltd.及其附属机构

 

合并财务报表附注

（单位：千美元，份额和每股数据除外）

 

注4：-短期投资

 

截至2022年12月31日和2021年12月31日，本公司分别持有在纳斯达克资本市场上市的莫森基础设施集团公司的5,947股股份，截至上述日期，这些股份分别占Mawson Infrastructure Group Inc.已发行股份的不到5%。有价证券投资按公允价值计量，相关损益，包括未实现损益，计入财务收入（费用）净额。2022年发生的财务费用见附注12。

 

注5：-物业、厂房及设备，净额

 

按主要分类分列的资产构成如下：

 

		12月31日，
		2022				2021
费用：
实验室设备		$	62			$	62
电脑、办公家具和设备			215				206
租赁改进			13				13
			290				281
累计折旧：
实验室设备			42				35
电脑、办公家具和设备			196				190
租赁改进			10				9
			248				234
物业及设备净额		$	42			$	47

 

截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日止年度的折旧费用分别为14美元、14美元和12美元。

 

 

附注6：-其他应付账款

 

		12月31日，
		2022				2021
雇员和应计工资		$	492			$	603
应计费用			283				302
		$	775			$	905

 

 

Can-fite Biopharma Ltd.及其附属机构

 

合并财务报表附注

（单位：千美元，份额和每股数据除外）

 

注7：-公允价值计量

 

根据ASC第820号《公允价值计量与披露》，本公司以公允价值计量其短期投资。短期投资被归入第1级，因为估值投入是基于相同资产在活跃市场中的报价进行的估值。

 

截至下列日期，本公司以经常性公允价值计量的金融资产和负债包括下列类型的工具：

 

		2022年12月31日
		公允价值计量
说明			公允价值				1级				2级				3级
短期投资		$	8			$	8			$	-			$	-

 

		2021年12月31日
		公允价值计量
说明			公允价值				1级				2级				3级
短期投资		$	237			$	237			$	-			$	-

 

附注8：-收入

 

西弗制药

 

2015年3月，公司与Cipher Pharmaceuticals（“Cipher”）签署了分销协议。作为分销协议的一部分，Cipher将在获得监管批准后，在加拿大市场分销Can-Fite的主要候选药物Piclidenoson，用于治疗银屑病和类风湿性关节炎。

 

根据协议条款，Cipher于2015年3月向公司预付了1,292美元（1,650千加元）。此外，该协议还规定，在实现某些里程碑后，公司将收到最多2000,000加元的额外付款，外加Piclidenoson在加拿大净销售额的16.5%的特许权使用费。

 

根据该协议，公司将负责进行产品开发活动，包括管理获得监管批准所需的临床研究，并在进行此类活动时采取商业上合理的努力。此外，公司同意与Cipher成立一个联合指导委员会，负责监督临床研究的进展。

 

截至2022年12月31日，公司估计此类服务将在2027年3月31日之前完成，因此此类预付款的收入将在此期间确认。

 

 

Can-fite Biopharma Ltd.及其附属机构

 

合并财务报表附注

（单位：千美元，份额和每股数据除外）

 

注8：-收入（续）

 

崇坤党药业股份有限公司。

 

2016年10月，公司与创坤当医药公司（简称“创坤当”）签订经销协议。作为分销协议的一部分，CKD在获得监管批准后，将拥有在韩国市场分销治疗肝癌的Namodenoson的独家权利。2019年2月25日，修订了与CKD的分销协议，扩大了Namodenoson在韩国的独家销售权，用于治疗除肝癌外的NASH。

 

根据分销协议，公司有权获得与肝癌适应症相关的最多3000美元的预付款和里程碑付款，以及与NASH适应症相关的额外6000美元预付款和里程碑付款。此外，公司还将有权获得在商业推出后向CKD交付成品的转让价格，成本加10%或Namodenoson在韩国商业推出后净销售额的23%。

 

根据该协议，公司将负责进行产品开发活动，包括管理获得监管批准所需的临床研究，并在进行此类活动时采取商业上合理的努力。

 

截至2022年12月31日，公司收到了1500美元的预付款和500美元的已实现里程碑付款。

 

截至2022年12月31日，公司估计此类服务将在2025年12月31日之前完成，因此此类预付款的收入将在此期间确认。

 

Gebro Holding GmBH

 

2018年1月8日，公司与Gebro Holding GmBH（“Gebro”）签订分销和供应协议，授予Gebro在西班牙、瑞士、列支敦士登和奥地利独家分销Piclidenoson的权利，用于治疗银屑病和类风湿性关节炎。

 

根据分销和供应协议，公司有权在协议执行后获得1,500，000欧元。此外，公司还有权在实现某些临床、上市和销售里程碑时获得里程碑付款，具体如下：（一）在ACRobat治疗类风湿性关节炎的III期临床试验开始时获得300,000欧元，在COMFORT治疗银屑病的III期临床试验开始时获得300,000欧元，（二）在首次交付用于治疗类风湿性关节炎或银屑病的Piclidenson商业上市数量后获得750,000欧元至1,600，000欧元，（iii）在达到一定的净销售额后，在300,000欧元至4,025，000欧元之间。此外，在获得监管机构批准后，公司将有权获得Piclidenoson在该地区净销售额的未来特许权使用费以及Piclidenoson的制造费用。

 

截至2022年12月31日，公司收到了1,500千欧元（约1,850美元）的预付款和600千欧元（约720美元）的已实现里程碑。

 

截至2022年12月31日，公司估计此类服务将在2027年3月31日之前完成，因此此类预付款的收入将在此期间确认。

 

 

Can-fite Biopharma Ltd.及其附属机构

 

合并财务报表附注

（单位：千美元，份额和每股数据除外）

 

注8：-收入（续）

 

康哲医药创业投资有限公司

 

2018年8月6日，公司与CMS Medical Venture Investment Limited（“CMS Medical”）就用于治疗类风湿性关节炎、银屑病的Piclidenoson和用于治疗晚期肝癌和NAFLD/NASH的Namodenoson在中国（包括香港、澳门和台湾）的商业化签订了许可、合作和分销协议。

 

根据许可、合作和分销协议，公司有权在协议执行后获得2000美元的预付款。此外，公司还有权在达到某些监管里程碑时获得最高达14000美元的里程碑付款，在达到某些销售里程碑时获得最高达58500美元的里程碑付款。此外，在监管机构批准后，公司将有权获得未来两位数的特许权使用费，包括在该地区的净销售额和支付Piclidenoson和Namodenoson的制造费用。

 

截至2022年12月31日，公司收到了一笔2000美元的预付款，这笔款项以前已在收入中确认。

 

京博制药有限公司。

 

2019年7月31日，公司与Kyongbo Pharm Co.，Ltd.（“Kyongbo Pharm”）签署分销协议，在收到监管批准后在韩国分销用于治疗银屑病的Piclidenoson。

 

根据分销协议的条款，Kyongbo Pharm作为在韩国销售治疗银屑病的Piclidenoson的独家分销权的交换条件，需要支付总计750美元，以获取信息和临床研究数据。此外，公司还将有权在实现某些里程碑时获得最多3250美元的额外付款。该公司还将有权获得在商业发射时向Kyongbo Pharm交付成品的转让价格。

 

2019年，公司收到一笔750美元的预付款，这笔款项在公司提供信息和临床研究数据时确认为收入。

 

Ewopharma

 

2021年3月16日，公司与总部位于瑞士的Ewopharma就治疗银屑病的Piclidenoson和治疗肝病的Namodenoson，即最常见的肝癌和非酒精性脂肪性肝炎（NASH），签订了独家经销协议。根据分销协议的条款，Ewopharma向Can-Fite支付了2250美元的不可退还的预付款，并有权在实现监管和销售里程碑以及净销售额17.5%的特许权使用费后，获得至多40450美元的额外付款。作为交换，Ewopharma将拥有在中东欧（CEE）国家销售和销售Piclidenoson以及在CEE国家和瑞士销售Namodenoson的独家权利。Ewopharma有权将分销协议扩展到Can-Fite可能为其候选药物确定的新适应症。

 

截至2022年12月31日，公司收到2250美元的预付款。

 

截至2022年12月31日，公司估计此类服务将在2027年3月31日之前完成，因此此类预付款的收入将在此期间确认。

 

 

Can-fite Biopharma Ltd.及其附属机构

 

合并财务报表附注

（单位：千美元，份额和每股数据除外）

 

注8：-收入（续）

 

Vetbiolix

 

2021年6月28日，公司宣布与法国兽医生物技术公司Vetbiolix签署了一项开发和商业化协议，以开发Piclidenoson用于治疗包括狗和猫在内的伴侣动物的骨关节炎。根据协议，公司将授予Vetbiolix一项独家选择权，自签署之日起两年内购买其Piclidenoson在兽用骨关节炎市场的许可证，在此期间，Vetbiolix将进行概念验证研究并支付所有相关费用。如果研究得出了积极的数据，并且Vetbiolix行使了从Can-Fite获得许可的选择权，那么Vetbiolix将有义务向Can-Fite支付250欧元的不可退还的预付款，额外的里程碑付款相当于从分许可人收到的每笔预付款的30%，以及在监管机构批准用于兽医用途后净销售额的15%-40 %的特许权使用费。

 

截至2022年12月31日，公司未收到与该协议相关的付款。

 

附注9：-或有负债和承诺

 

a.

支付特许权使用费的负债：

 

根据公司于2009年11月2日与荷兰莱顿大学签订的专利许可协议，该大学隶属于美国国立卫生研究院（NIH），公司被授予在某些地区使用包括CF602在内的几种化合物的专利的独家许可。

 

本公司承诺支付下列特许权使用费：

 

1)

一次性特许权佣金 25 千；

 

2)

年度特许权使用费 10 千，直到临床试验开始；

 

3)

2 %- 3 公司收到的净销售额（定义见协议）的百分比；

 

4)

特许权使用费总额最高可达欧元 850 根据协议规定的专利所涉产品的许可阶段的某些进展里程碑计算，千欧元如下：（一）启动I期研究时50,000欧元；（二）启动II期研究时100,000欧元；（三）启动III期研究时200,000欧元；（四）任何监管机构批准上市后500,000欧元。

 

5)

如果协议被转授给另一家公司，公司将向莱顿大学提供使用费，费率为 10 %.合并、合并或所有权的任何其他变更将不被视为本段所讨论的协议的转让。

 

截至2022年12月31日，莱顿大学没有应计项目。

 

 

Can-fite Biopharma Ltd.及其附属机构

 

合并财务报表附注

（单位：千美元，份额和每股数据除外）

 

注10：-股东权益

  

a.

在资产负债表日之后的2023年2月22日，公司股东大会批准将公司普通股的面值从NIS 0.25 每股不变面值。财务报表及其相关附注中的所有票面价值数据均已对列报的所有期间进行了追溯调整，以反映这一变化。

 

所有普通股在所有意图和目的上都享有平等的权利，每一普通股都赋予其持有者：

 

1.

有权被邀请和参加公司的所有股东大会，包括年度股东大会和定期股东大会，以及在公司的所有投票和股东大会中拥有的每一普通股一票的权利。

 

2.

在宣布时有权获得股息，在分配时有权获得红股。

 

3.

清算时参与公司资产分配的权利。

 

b.

发行股份及认股权证及股本变动：

 

1.

2020年1月9日，公司与若干认股权证（“公开认股权证”）持有人签订认股权证行使协议（“行使协议”），以购买以美国存托凭证为代表的公司普通股，根据这些协议，持有人以现金行使其公开认股权证，以每股0.43美元至2.625美元的行权价格，购买总计22,278，540股普通股，公司发行的普通股的行权价格为每股0.43美元至2.625美元，行权价格为每股0.10美元，公司的总收益约为2,400美元，在扣除配售代理费和估计发行费用之前。   根据行使协议，本公司向认股权证持有人发行新的未登记认股权证，以购买最多22,278，540股普通股，行使价为每股0.11美元（“私募认股权证”）。发行中的配售代理还收到了可行使至多1,559，498股普通股的补偿认股权证。私募认股权证可立即行使，自发行之日起五年半到期，行权价为每股普通股0.11美元，可按其中规定进行调整。如果在认股权证发行六个月后没有登记认股权证所依据的美国存托凭证的有效登记声明，则私募认股权证可在无现金基础上行使。   根据行使协议的条款，认股权证持有人同意以较低的行使价格行使认股权证，从而为这些认股权证持有人创造利益。因此，公司记录了715美元的视同股息。

 

 

Can-fite Biopharma Ltd.及其附属机构

 

合并财务报表附注

（单位：千美元，份额和每股数据除外）

 

注10：-股东权益（续）

  

2.

2020年2月12日，公司完成了与某些机构投资者的公开发行，据此，公司发行并出售了（i）54,750，000个单位，每个单位由一股普通股组成，以及一份购买一股普通股的认股权证，价格为每单位0.05美元；以及（ii）45,250，020个预筹单位，每个预筹单位由一份购买一股普通股的预筹认股权证和一份认股权证组成，价格为每单位0.05美元。   在扣除配售代理费和公司应付的估计发售费用之前，发售的总收益约为5000美元。   此次发行中的配售代理还收到了可行使至多7,500，000股普通股的补偿认股权证，行使价为每股普通股0.06 25美元，将于2025年2月10日到期。

 

3.

2020年3月9日，由于投资者行使2020年2月发行的认股权证，公司共发行了 20,250,000 普通股，价格为$ 0.05 每股普通股收益毛额为$ 1,012 .

 

4.

2020年4月28日，公司股东特别会议批准将公司法定股本增至 1,000,000,000 每股无面值普通股，于2021年6月7日，公司股东特别会议批准将公司法定股本增至 5,000,000,000 每股无面值的普通股。

 

5.

2020年4月和5月，由于投资者行使2020年2月的认股权证，公司共发行了 31,000,020 普通股，价格为$ 0.05 每股普通股收益毛额为$ 1,550 .

 

6.

2020年6月12日，公司完成了与某些机构和合格投资者的注册直接发行，据此，公司以每股普通股0.07美元的购买价格出售了117073200股普通股，在扣除配售代理费和公司应付的估计发行费用之前，总收益约为8000美元。   此外，在同时进行的私募中，投资者收到了未登记的认股权证，可购买总计58,536，600股普通股。认股权证可立即行使，并将在发行后四年半到期，行使价格为每股普通股0.08美元，但须按其中规定进行调整。如果没有登记认股权证所依据的美国存托凭证的有效登记声明，认股权证可在无现金基础上行使。   发行中的配售代理还收到了与发行中的投资者基本相同的补偿认股权证，金额相当于发行中出售的普通股总数的7.5%（或购买总计8780490股普通股的认股权证），行使价为每股普通股0.08美元，期限自发行之日起四年半。

 

 

Can-fite Biopharma Ltd.及其附属机构

 

合并财务报表附注

（单位：千美元，份额和每股数据除外）

 

注10：-股东权益（续）

 

7.

2020年7月8日，公司完成了与某些机构和合格投资者的注册直接发行，据此，公司以每股普通股0.06美元的购买价格出售了总计51,165，000股普通股，在扣除配售代理费和公司应付的估计发行费用之前，总收益约为3,400美元。   此外，在同时进行的一次私募中，投资者收到了未登记的认股权证，可购买总计25,582，500股普通股。认股权证可立即行使，并将在发行后四年半到期，行使价格为每股普通股0.08美元，但须按其中规定进行调整。如果没有登记认股权证所依据的美国存托凭证的有效登记声明，认股权证可在无现金基础上行使。   发行中的配售代理还收到了与发行中的投资者基本相同的补偿认股权证，金额相当于发行中出售的美国存托凭证总数的7.5%（或购买总计3,837，390股普通股的认股权证），行使价为每股普通股0.08美元，期限届满。

 

8.

2020年12月，公司发布 1,350,000 将其普通股转让给一名顾问，以换取他的服务。

  

9.

2021年2月和3月，公司发布 50,926,830 行使认股权证所换取的普通股。公司收到的总对价为$ 2,744 .

 

10.

2021年3月，公司发布 1,050,000 将其普通股转让给某些顾问，以换取他们的服务，其公允价值为$ 68 .

 

 

Can-fite Biopharma Ltd.及其附属机构

 

合并财务报表附注

（单位：千美元，份额和每股数据除外）

 

注10：-股东权益（续）

  

	11.	2021年8月16日，公司完成了与一家机构投资者的注册直接发行，据此，公司出售了（i）57,000，000股普通股和（ii）一份预融资认股权证，以每股普通股0.07美元的发行价和每股预融资认股权证0.06美元的价格购买93,000，000股普通股，总收益约为10,000美元（不考虑同时在私募中发行的认股权证的任何未来行使的任何收益），未扣除配售代理费和公司应付的其他估计发行费用。   公司还在同时进行的私募中向投资者出售了未登记的认股权证，以购买总计150,000，000股普通股。认股权证的行使价格为每股普通股0.07美元，可在发行时随时行使，并将在登记认股权证行使时可发行的美国存托凭证的初始转售登记声明生效后三年到期。   在截至2021年12月31日的年度内，公司共收到9,997美元，并在行使预融资认股权证后发行了57,000，000股普通股和93,000，000股普通股（发行费用为1,307美元）。   公司还支付了总计700美元的配售代理费用和开支，并发行了10,500，000份配售代理认股权证，初始行使价相当于每股普通股0.07美元，条款与投资者认股权证基本相同，但配售代理认股权证在（i）登记在认股权证行使时可发行的普通股（或美国存托凭证）的首次转售登记声明生效之日的第三年周年和（ii）2026年8月11日（以较早者为准）到期。
	12.	于2021年12月20日，公司与一名持有若干现有认股权证的机构投资者订立认股权证行使协议（“行使协议”），以在2021年8月完成的注册直接发行中购买公司的普通股。根据行使协议，持有人同意以现金行使其认股权证，以购买总计150,000，000股普通股，行使价为每股普通股0.07美元，在扣除配售代理费和发行费用（共计98万美元）之前，公司的总收益为10,000美元。   根据行权协议，本公司还同意向持有人发行新的未登记认股权证，以购买最多180,000，000股普通股（“私募认股权证”）。私募认股权证将可立即行使，在登记认股权证行使时可发行的美国存托凭证的首次转售登记声明生效后五年到期，行使价格为每股普通股0.07美元。该公司还支付了875美元的配售代理费，并发行了未注册的配售代理权证，按照与认股权证相同的条款购买了10,500，000股普通股。   根据行使协议的条款，持有人同意行使认股权证，同时获得120%的认股权证覆盖率，从而为该认股权证持有人创造了利益。因此，公司记录了2590美元的视同股息。

 

 

Can-fite Biopharma Ltd.及其附属机构

 

合并财务报表附注

（单位：千美元，份额和每股数据除外）

 

注10：-股东权益（续）

 

c.

购买普通股的认股权证：

 

下表汇总了截至2022年12月31日购买公司普通股的未行使认股权证的信息：

 

发行日期		数目 优秀 认股权证				锻炼 每 授权令 ($)
2018年3月			333,334			$	1.0
2019年1月			223,810			$	0.65
2019年4月			492,308			$	0.43
2019年5月			47,250,000			$	0.13
2020年1月			23,838,038			$	0.12
2020年2月			11,250,000			$	0.05
2020年6月			61,390,260			$	0.08
2020年7月			29,419,890			$	0.08
2021年8月			10,500,000			$	0.07
2021年12月			190,500,000			$	0.07
			375,197,640

 

截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司所有未行使的认股权证均被归类为权益工具。

 

附注11：-股份支付交易

 

a.

股票期权计划：

 

2013年11月28日，董事会批准通过2013年股票期权计划（“2013年计划”）。根据2013年计划，公司可向其高级职员、董事、雇员和顾问授予公司股票期权。授予的每份股票期权应按照董事会在适用的期权协议中规定的时间和条款和条件行使，但不得授予超过10年的期权。

 

根据公司2013年计划，2022年7月，公司董事会批准将预留发行的普通股数量增加至35,000，000股。截至2022年12月31日，根据2013年计划，未来可供授予的股票数量为8,023，000股。

 

 

Can-fite Biopharma Ltd.及其附属机构

 

合并财务报表附注

（单位：千美元，份额和每股数据除外）

 

注11：-股份支付交易（续）

 

b.

财务报表中确认的费用：

 

		截至12月31日，
		2022				2021				2020
研究和开发费用		$	137			$	200			$	159
一般和行政费用			126				266				158
			263				466				317

 

c.

本公司授予的股份支付交易：

 

本公司所授股票期权的公允价值是采用二项式期权定价模型，采用以下幅度假设估算得出的：

 

说明		2022				2021				2020
无风险利率			1.41 %- 3.08 %				1.22 - 1.28 %				0.93 - 2.40 %
预期波动			83.98 %- 84.26 %				82.40 - 82.43 %				65.63 - 78.77 %
股息收益率			0				0				0
合同寿命			10				10				9.83 - 10
早期运动倍数（次优因素）			2.5 - 3				3				2.5 - 3
行使价（NIS）			0.25				0.25 - 0.253				0.25 - 2.344

 

年内变动：

 

下表列出截至2022年12月31日止年度员工、董事和顾问的股票期权数量、加权平均行使价格和期权计划修改情况及相关信息：

 

		数目 备选方案				加权 平均 锻炼 价格				加权 平均 剩余 契约性 术语（以年为单位）				聚合 内在 价值
截至20221年12月31日			18,422,700				0.18				8.45				-
赠款			8,750,000				0.07
没收/过期			( 170,500	)			0.54				-
截至2022年12月31日			27,002,200				0.13				7.14				-
2022年12月31日			27,002,200				0.13				7.14				-
2022年12月31日可行使			11,071,575				0.21				7.18				-

 

 

Can-fite Biopharma Ltd.及其附属机构

 

合并财务报表附注

（单位：千美元，份额和每股数据除外）

 

注11：-股份支付交易（续）

 

d.

截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日尚未行使期权的股票的加权平均剩余合同期限为 6.96 年， 8.45 年和 6.98 年，分别。

 

e.

2022年加权平均赠款日期公允价值为$ 0.02 2021年为$ 0.18 截至2022年12月31日尚未确认的其余赔偿费用为$ 230 加权平均周期为 2.73 年来确认这些费用。

 

注12-租赁：

 

本公司有经营中使用的机动车辆的租赁合同。汽车租赁的租期为3年。

 

以下是本公司所有经营租赁的加权平均剩余租赁条款和折现率摘要：

  

		12月31日， 2022				12月31日， 2021
加权平均剩余租期（年）			1.42				2.42
加权平均贴现率			13	%			13	%

 

截至2022年12月31日和2021年12月31日止年度与租赁有关的租赁费用和补充现金流量信息构成如下：

 

		年终 12月31日， 2022				年终 12月31日， 2021
租赁费用的组成部分：
经营租赁费用		$	54			$	55

 

		年终 12月31日， 2022				年终 12月31日， 2021
补充现金流量信息
为计入租赁负债计量的金额支付的现金		$	54			$	55
与获得使用权资产所产生的租赁负债有关的补充非现金资料		$	-			$	120

 

截至2022年12月31日的租赁负债到期情况如下：

 

2023			$	54
2024			$	18
业务租赁付款共计			$	72
减：估算利息			$	( 10	)
租赁负债现值			$	62

 

 

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合并财务报表附注

（单位：千美元，份额和每股数据除外）

 

附注13：-财务收入（支出），净额

 

		截至12月31日，
		2022				2021				2020
财务费用：
银行佣金		$	( 16	)		$	( 18	)		$	( 23	)
汇率波动净损失			( 54	)			-				-
短期投资重估的其他损失			( 229	)			-				-
其他财务费用			-				( 4	)			( 363	)
			( 299	)			( 22	)			( 386	)
财务收入：
银行存款利息收入			222				24				44
汇率波动			-				63				27
短期投资重新计量的其他收益			-				162				11
			222				249				82
财务收入（支出）共计，净额		$	( 77	)		$	227			$	( 304	)

 

附注14：-所得税

 

a.

公司税率：

 

以色列税收：

 

2022、2021和2020年，以色列的公司税率为23%。

 

1959年《鼓励资本投资法》：

 

1959年《鼓励资本投资法》（《投资法》）为符合某些要求和标准的以色列公司提供了税收优惠。近年来，《投资法》经过了一定的修改和改革。

 

以色列议会对《投资法》进行了改革，自2011年1月起生效（2013年8月修订）。根据这项改革，对有资格获得“优先企业”地位的公司的优先收入征收统一税率。为了获得优先企业资格，公司必须满足最低要求，以证明它对国家经济增长做出了贡献，并且是国内生产总值的一个竞争因素。

 

给予优先企业的福利包括降低税率。作为5777-2016年《经济效率法》（实现2017-2018预算年度预算目标的立法修正案）的一部分，除A区以外的所有领域的税率为16%（从2017年起为7.5%）。

 

 

Can-fite Biopharma Ltd.及其附属机构

 

合并财务报表附注

（单位：千美元，份额和每股数据除外）

 

附注14：-所得税（续）

 

b.

最终税务评估：

 

公司收到了截至2017年的最终税务评估。

 

c.

用于税务目的的业务结转亏损净额和其他暂时性差异：

 

截至2022年12月31日，公司的结转亏损约为157,106美元。

 

d.

递延所得税：

 

递延所得税反映了用于财务报告目的的资产和负债的账面金额与用于所得税目的的金额之间的暂时性差异所产生的净税收影响。

 

本公司递延所得税资产和负债的重要组成部分如下：

 

		12月31日，
		2022				2021
递延所得税资产：
业务亏损结转净额		$	25,137			$	26,348
主要与研究和开发有关的暂时性差异			1,376				2,285
估值备抵前的递延税项资产			26,513				28,633
估价津贴			( 26,513	)			( 28,633	)
递延所得税资产净额		$	-			$	-

 

e.

理论税费与实际税费的调节：

 

公司法定税率与实际税率之间的主要调节项目是确认与累计净经营亏损有关的递延税款的估值备抵，因为这些递延税款和公司的优惠企业税率的实现存在不确定性。

 

附注15：-与关联方的交易

 

公司董事会主席是代表公司处理知识产权和商业事务的专利公司（“服务提供商”）的高级合伙人。服务提供商按小时向公司收取其提供的服务的费用。2022年、2021年和2020年，这些费用的总额分别约为218美元、241美元和252美元，在公司综合亏损报表的研发费用项下入账。

 

 

Can-fite Biopharma Ltd.及其附属机构

 

合并财务报表附注

（单位：千美元，份额和每股数据除外）

 

附注16：-后续事件

 

1.

2023年1月11日，公司订立证券购买协议（“RD购买协议”），根据该协议，公司同意在注册直接发行（“注册直接发行”）中出售和发行合计 90,000,000 普通股，购买价格为$ 0.018 每股股份（“RD股份”）及预先融资认股权证，以购买最多 210,000,000 的普通股，购买价格为$ 0.018 每股股份，并以不重要的行使价（“预先注资认股权证”），以及未登记的A系列认股权证，购买不超过 300,000,000 普通股，行使价格为$ 0.02 每股（“A系列认股权证”），以及未登记的B系列认股权证，可购买至 300,000,000 普通股，行使价为$ 0.018 每股（“B系列认股权证”）。

 

此外，公司订立了一份证券购买协议（《PIPE购买协议》，连同RD购买协议，《购买协议》），据此，公司同意在同时进行的私募中出售和发行（《PIPE发行，连同注册直接发售，即“发售”）未注册预融资认股权证，以每股0.018美元的购买价和额外的非实质性行使价购买最多109,091，100股公司普通股；未注册A系列认股权证，以每股0.02美元的行权价购买最多109,091，100股公司普通股；未注册B系列认股权证，以每股0.018美元的行权价购买最多109,091，100股公司普通股。

 

此外，公司还发行了一份配售代理认股权证（“配售代理认股权证”），其条款与A系列认股权证基本相同，以每股0.02 2美元的行权价购买最多28,636，500股公司普通股。此外，公司共支付了67.5万美元的安置代理费。

 

公司从上述股票、预融资认股权证和A、B系列认股权证的发行中获得了扣除直接发行费用后的总对价6808美元。

 

2.

公司亦已同意修订若干认股权证，以购买最多可达 180,000,000 2021年12月向本次发行和私募投资者发行的普通股，其行使价格从$ 0.067 每股至$ 0.018 每股。

 

3.

在2023年1月至3月期间，某些投资者行使了预融资认股权证，并购买了 319,091,100 公司的普通股，行权价不重要。

 

 

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