美国

证券交易委员会

华盛顿特区20549

 

表格20-F

 

（标记一）

 

☐	根据《1934年证券交易法》第12（b）或12（g）条作出的登记声明

 

或

 

☒	根据1934年证券交易法第13或15（d）条提交的年度报告

 

截至2024年12月31日止财政年度

 

或

 

☐	根据1934年《证券交易法》第13或15（d）条提交的过渡报告

 

或

 

☐	根据1934年《证券交易法》第13或15（d）条提交的贝壳公司报告

 

要求本壳公司报告的事件发生日期_________

 

为从_________到__________的过渡期

 

委托档案号：001-41115

 

Genenta Science S.P.A。

（在其章程中指明的注册人的确切名称）

 

不适用

（注册人姓名翻译成英文）

 

意大利

（成立法团或组织的管辖权）

 

via Olgettina No. 58

20132意大利米兰

（主要行政办公室地址）

 

via Olgettina No. 58

20132意大利米兰

ATTN：Pierluigi Paracchi

电话：+ 39-02-2643-4681

邮箱：pierluigi.paracchi@genenta.com

（公司联系人姓名、电话、电子邮件和/或传真号码及地址）

 

根据该法第12（b）条注册或将注册的证券：

 

各类名称		交易代码（s）		注册的各交易所名称
美国存托股 （每份美国存托股代表一股普通股）		GNTA		纳斯达克股票市场有限责任公司 （纳斯达克资本市场）
普通股 ，无面值*				纳斯达克股票市场有限责任公司 （纳斯达克资本市场）

 

*	不用于交易，但仅限于在纳斯达克资本市场上市的美国存托股票。

 

根据该法第12（g）节注册或将注册的证券：

 

无

（班级名称）

 

根据该法第15（d）节有报告义务的证券：

 

无

（班级名称）

 

注明截至年度报告所涵盖期间结束时发行人的每一类资本或普通股的流通股数量。

 

截至2024年12月31日，注册人拥有18,289，866股已发行普通股。

 

如果注册人是《证券法》第405条所定义的知名且经验丰富的发行人，请用复选标记表示。☐是否

 

如果此报告是年度报告或过渡报告，请用复选标记表明注册人是否不需要根据1934年《证券交易法》第13或15（d）节提交报告。☐是否

 

注意——勾选上述方框不会免除根据1934年《证券交易法》第13或15（d）条要求提交报告的任何注册人根据这些条款承担的义务。

 

用复选标记表明注册人是否：（1）在过去12个月内（或在要求注册人提交此类报告的较短期限内）提交了1934年《证券交易法》第13或15（d）条要求提交的所有报告，以及（2）在过去90天内一直遵守此类提交要求。是☐否

 

用复选标记表明注册人在过去12个月（或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内）是否以电子文件方式提交了根据S-T条例第405条（本章第232.405条）要求提交的每一份互动数据文件。

是☐否

 

通过复选标记指明注册人是大型加速申报人、加速申报人、非加速申报人还是新兴成长型公司。见《交易法》第12b-2条中“大型加速申报人”、“加速申报人”、“新兴成长型公司”的定义。（勾选一项）：

 

大型加速申报器☐

加速申报器☐

非加速披露公司 ☒

新兴成长型公司 ☒

 

如果一家新兴成长型公司按照美国公认会计原则编制财务报表，请用复选标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13（a）节规定的任何新的或修订的财务会计准则↓。☐

 

†	“新的或修订的财务会计准则”是指财务会计准则委员会在2012年4月5日之后发布的对其会计准则编纂的任何更新。

 

用复选标记表明注册人是否已就编制或发布其审计报告的注册会计师事务所根据《萨班斯-奥克斯利法案》（15 U.S.C.7262（b））第404（b）节对其财务报告内部控制有效性的评估提交报告和证明。☐

 

如果证券是根据该法第12（b）节登记的，请用复选标记表明备案中包括的登记人的财务报表是否反映了对先前发布的财务报表的错误更正。☐

 

用复选标记表明这些错误更正中是否有任何重述，需要对注册人的任何执行官根据§ 240.10D-1（b）在相关恢复期间收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

 

用复选标记表明注册人编制本备案中包含的财务报表所使用的会计基础：

 

美国公认会计原则 ☒

国际会计准则理事会颁布的国际财务报告准则☐

其他☐

 

如果针对上一个问题已勾选“其他”，请用复选标记表明注册人选择遵循的财务报表项目。☐第17项☐第18项

 

如果这是一份年度报告，请用复选标记表明注册人是否为空壳公司（定义见《交易法》第12b-2条）。☐是否

 

（仅适用于过去五年内涉及破产程序的发行人）

 

用复选标记表明在根据法院确认的计划分配证券之后，注册人是否已提交1934年《证券交易法》第12、13或15（d）条要求提交的所有文件和报告。☐是TERM0☐否

 

 

 

目 录

 

		页
	第一部分
项目1。	董事、高级管理人员和顾问的身份	3
项目2。	报价统计及预期时间表	3
项目3。	关键信息	3
a.	[保留]	3
b.	资本化和负债	3
c.	要约的原因及所得款项用途	3
d.	风险因素	3
项目4。	关于公司的信息	63
a.	公司历史与发展	63
b.	业务概况	63
c.	组织Structure	109
d.	物业、厂房及设备	109
第4a项。	未解决员工意见	109
项目5。	经营和财务审查与前景	109
a.	经营业绩	109
b.	流动性和资本资源	120
c.	研究与开发	123
d.	趋势信息	123
e.	关键会计估计	124
项目6。	董事、高级管理人员和员工	124
a.	董事和高级管理人员	124
b.	Compensation	127
c.	董事会惯例	128
d.	员工	131
e.	股份所有权	131
f.	披露注册人为追回错误判给的赔偿而采取的行动	131
项目7。	大股东与关联交易	131
a.	主要股东	131
b.	关联交易	133
c.	专家和法律顾问的利益	136
项目8。	财务信息	136
a.	合并报表和其他财务信息	136
b.	重大变化	136
项目9。	要约及上市	137
a.	要约及上市详情	137
b.	分配计划	137
c.	市场	137
d.	出售股东	137
e.	稀释	137
f.	发行费用	137

 

 

项目10。	附加信息	137
a.	股本	137
b.	组织章程大纲及章程细则	137
c.	材料合同	138
d.	外汇管制	138
e.	税收	138
f.	股息和支付代理	144
g.	专家声明	144
h.	展示文件	144
i.	子公司信息	144
j.	向证券持有人提交的年度报告	144
项目11。	关于市场风险的定量和定性披露	145
项目12。	权益类证券以外的证券的说明	145
a.	债务证券	145
b.	认股权证及权利	145
c.	其他证券	145
d.	美国存托股票	145
	第二部分
项目13。	违约、拖欠股息和拖欠	146
项目14。	证券持有人权利的重大变更及收益的使用	146
项目15。	控制和程序	146
项目16	[保留]	148
项目16 °	—审计委员会财务专家	148
项目16b	— Code of Ethics	148
项目16c	—首席会计师费用和服务	148
项目16d	—豁免审核委员会上市准则	149
项目16e	—发行人及关联购买人购买权益性证券情况	150
项目16F	—注册人的核证会计师变更	150
项目16g	—公司治理	150
项目16h	—矿山安全公开	150
项目16i	—关于阻止检查的外国司法管辖区的披露	150
项目16J	—内幕交易政策	150
项目16K	—网络安全	150
	第三部分
项目17	合并财务报表	151
项目18。	合并财务报表	151
项目19	附件	152
签名		153

 

 

某些信息

 

如本年报表格20-F（本“年报”）所用，除非另有说明或文意另有所指，凡提述

 

●

“我们”、“Genenta”、“我们”、“我们的”、“本公司”或“我的公司”是指Genenta Science S.P.A.，包括其子公司；

 

●

“普通股”是指我们的普通股，没有面值；

 

●

“ADS”或“美国存托股”是指我们的美国存托股，每份代表一股普通股；

 

●

“纳斯达克”之于纳斯达克资本市场；

 

●

“意大利”之于意大利共和国，“欧盟”之于欧盟，“美国”之于美利坚合众国；

 

●

“$”、“USD”、“USD”、“USD $”或“USD $”是指美国的法定货币；而

 

●

“欧元”、“欧元”或“欧元”是指欧盟的法定货币。

 

仅为方便读者阅读，这份年度报告包含某些美元金额按特定汇率转换成欧元的内容。除本年度报告另有说明外，所有外币交易均通过嵌入我们会计系统的特定应用程序换算成欧元，该应用程序由英国伦敦金融城的汇丰银行（香港上海汇丰银行）提供的官方汇率提供支持。具体而言，我们截至2024年12月31日的财务报表产生的合并资产负债表余额按截至2024年12月31日的即期汇率换算，即每0.9 603欧元换算为1.00美元，而合并经营报表和综合亏损余额则按报告期内非欧元货币交易的加权平均汇率换算……不表示本年度报告中提及的此类美元金额可能已经或可能按照此类汇率或任何其他汇率转换为欧元。任何表格中所列金额的总额和总和之间的任何差异都是由于四舍五入造成的。

 

本年度报告其他部分所载截至2024、2023和2022财年的经审计综合财务报表及其附注是根据美国公认会计原则（“美国公认会计原则”）编制的。我们的财政半年度年终是6月30日^第我们的财政年度结束日期是12月31日^St.

 

 

前瞻性陈述

 

这份年度报告包含许多“前瞻性”陈述，并使用了诸如“预期”、“相信”、“可能”、“估计”、“预期”、“未来”、“打算”、“可能”、“应该”、“计划”、“可能”、“潜在”、“预测”、“项目”、“应该”、“将”、“将”等前瞻性术语或其他类似陈述的否定。您不应过分依赖任何前瞻性陈述，因为其固有的风险和不确定性，包括一般和具体的。尽管我们认为前瞻性陈述所依据的假设是合理的，并且在我们截至本年度报告日期对我们的业务和运营的了解范围内，但任何或所有这些假设都可能被证明是不准确的。因此，基于这些假设的前瞻性陈述也可能是不正确的。本年度报告中的前瞻性陈述包括但不限于与以下相关的陈述：

 

●

我们的目标和战略；

 

●

我们未来的业务发展、经营成果及财务状况；

 

●

我们保护知识产权的能力；

 

●

预计收入、利润、收益和其他预计财务信息；

 

●

我们与客户和供应商保持牢固关系的能力；

 

●

我们计划的收益用途；和

 

●

有关我们行业的政府政策。

 

本年度报告中包含的前瞻性陈述受有关我们的业务和商业环境的已知和未知风险、不确定性和假设的影响。这些声明反映了我们目前对未来事件的看法，并不是对未来业绩的保证。由于风险因素，我们运营的实际结果可能与前瞻性陈述中包含的信息存在重大差异，其中一些风险因素在“风险因素”、“运营和财务审查与前景”、“关于我们公司的信息”以及本年度报告其他部分的标题下进行了描述。

 

这些风险和不确定性并非详尽无遗。本年度报告的其他部分包括可能对我们的业务和财务业绩产生不利影响的其他因素。本年度报告中包含的前瞻性陈述仅在本年度报告发布之日发表，或者，如果从第三方研究或报告中获得，则为相应研究或报告发布之日，并且在整体上受到本年度报告中的警示性陈述的明确限定。由于我们在一个新兴和不断变化的环境中运营，新的风险因素和不确定性不时出现，您不应依赖前瞻性陈述作为对未来事件的预测。除美国、欧盟和意大利的证券法另有要求外，我们不承担更新或修改任何前瞻性陈述以反映本年度报告日期之后的事件或情况或反映意外事件发生的义务。

 

 

第一部分

 

项目1。董事、高级管理层和顾问的身份

 

A.董事和高级管理人员

 

不需要。

 

B.顾问

 

不需要。

 

C.审计员

 

不需要。

 

项目2。提供统计数据和预期时间表

 

A.报价统计

 

不适用。

 

B.方法和期望

 

不适用。

 

项目3。关键信息

 

A. [保留]

 

B.资本化和负债

 

不需要。

 

C.要约的理由及所得款项用途

 

不需要。

 

D.风险因素

 

在投资我们的普通股之前，您应该仔细考虑本报告中的所有信息，包括下文描述的各种不断变化的监管、竞争、经济、政治和社会风险和条件。这些风险的一个或多个组合可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大影响。在任何这种情况下，我们的ADS或普通股的市场价格可能会下降，您可能会损失全部或部分投资。

 

风险因素汇总

 

与我们业务有关的风险包括以下事项引起的问题和相关的不利发展：

 

●

我们的经营历史有限，自成立以来已蒙受重大亏损。我们从未产生收入，将需要大量额外资金，这些资金可能无法以可接受的条件获得或根本无法获得。结果，你可能会损失全部投资。

 

●

我们基于慢病毒的基因治疗候选产品基于一项处于初步评估阶段的新技术，这使得很难预测产品候选开发的时间和成本，或获得所需监管批准的可能性。我们对基于我们的新技术的知识产权的权利完全来自我们与圣拉斐尔医院（“OSR”）的许可协议，任何未能遵守此类许可协议条款的行为都可能对我们的知识产权地位以及我们寻求批准此类候选产品并最终将其商业化的能力产生重大不利影响。

 

●

即使我们的候选产品确实获得了监管机构的批准，它们也可能面临来自规模明显更大的肿瘤竞争对手的商业化问题、不利的定价规定或缺乏医生、医院、患者和保险公司的接受。我们的候选产品和给药过程也可能导致不良副作用或具有其他特性，可能会延迟或阻止其监管批准，限制其商业潜力，或在任何潜在的营销批准后导致重大负面后果。

 

 

●

我们目前的员工非常少，几乎完全依赖于第三方的努力，而我们对这些第三方的控制有限，在某些情况下，我们的材料依赖于唯一的供应商。我们的合同研究组织（“CRO”）可能未能遵守我们的研究必须遵守的标准，我们的候选产品可能不会因此获得批准。同样，我们的合同制造组织（“CMO”）可能不会生产临床前和临床测试所需的材料，无论是由于他们对其他客户的承诺还是其他原因。这些第三方未能达到我们的期望将对我们的产品开发工作产生重大不利影响。

 

●

如果我们要通过分别向美国食品药品监督管理局（“FDA”）和欧洲药品管理局（“EMA”）提交新的生物许可申请（“BLA”）和上市许可申请（“MAA”）来寻求并获得监管上市申请，我们的Temferon临床试验必须是成功的。即使先前的试验获得成功，高级临床试验通常也不会成功，即使我们能够进行高级临床试验并且这些试验获得成功，我们可能无法获得Temferon的必要监管批准，或者即使我们获得了必要的监管批准，我们也可能无法成功地将我们的产品商业化。

 

●

我们的首席执行官、董事和拥有我们5%以上已发行普通股的股东目前拥有我们约39%的普通股，因此将能够对提交给我们的股东批准的事项施加重大控制。

 

●

作为一家上市公司，我们将需要遵守大量额外的美国和意大利政府法规以及纳斯达克规则，这将是昂贵的，并且需要管理层给予重大关注。

 

●

作为一家根据意大利法律组建的公司，其股份由ADS代表，公司投资者的权利在几个重大方面与美国国内公司普通股股东的权利不同，可能无法为投资者提供同样的保护。

 

与我们的财务状况和资本要求相关的风险

 

未来我们将需要额外的资本。通过发行证券筹集额外资本可能会对现有股东造成稀释。可能无法以可接受的条件获得融资，或者根本无法获得融资。未能在需要时获得这些必要的资金可能会迫使我们推迟、限制或终止我们的候选产品开发工作或其他运营。

 

截至2024年12月31日，我们的现金和现金等价物以及有价证券约为1270万欧元。如果我们继续以我们的历史使用率使用现金，我们将需要大量额外融资，我们可能会通过私募和公开股票发行、债务融资和合作、许可内安排、合资企业、战略联盟或伙伴关系的组合来寻求。例如，2023年5月12日，我们向美国证券交易委员会（“SEC”）提交了一份货架登记声明，SEC于2023年5月24日宣布该声明生效，允许我们在一次或多次发行中不时出售额外的普通股、以ADS为代表的普通股或可为普通股或ADS行使的权利，其数量、价格和条款由我们在发行时确定，总销售收益不超过1亿美元。截至2024年12月31日，这份登记声明下仍有约9970万美元的证券可用。此外，我们与Virtu Americas LLC和Rodman & Renshaw LLC（“销售代理”）签订了经修订的ATM销售协议（“销售协议”），根据该协议，我们可以但没有义务通过销售代理不时提供和销售总发行价高达29,696，999美元的ADS，但须遵守销售协议和SEC规则和条例中所述的条款和条件（我们的“ATM发行”）。截至2024年12月31日，这一ATM产品下仍有约2970万美元的可用容量。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资金，您的所有权权益将被稀释，任何此类发行的条款可能包括清算或其他可能对当时现有股东权利产生不利影响的优先权。如果有债务融资，将导致固定付款义务增加，我们可能需要同意某些限制性契约，例如限制我们承担额外债务的能力，限制我们获取、出售或许可知识产权的能力，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他经营限制。如果我们通过合作、许可安排、合资企业、战略联盟或与第三方的伙伴关系筹集额外资金，我们可能会被要求放弃对我们的某些技术或产品候选者的权利，或以其他方式同意对我们不利的条款。即使我们认为我们有足够的资金用于我们当前或未来的运营计划，如果市场条件有利，或者如果我们有特定的战略考虑，我们可能会寻求额外的资金。

 

我们未来的资金需求将取决于许多因素，包括但不限于：

 

●

我们的候选产品（包括Temferon）的药物发现、实验室测试、临床前和非临床开发和临床试验的范围、进展、结果和成本；

 

●

对我们的候选产品进行监管审查的成本、时间和结果；

 

 

●

我们获得营销批准的任何候选产品的未来活动成本，包括产品销售、营销、制造和分销；

 

●

准备、提交和起诉专利和商标申请、维护和执行我们的知识产权以及为我们的知识产权相关索赔进行辩护的费用；

 

●

与我们的产品有关的任何产品责任或其他诉讼；

 

●

吸引和留住技术人才所需的费用；和

 

●

与成为一家上市公司相关的成本。

 

任何额外的筹资努力都可能使我们的管理层从他们的日常活动中分心，这可能会对我们开发和商业化候选产品的能力产生不利影响。此外，我们无法保证未来的融资将以足够的数量或以我们可以接受的条款提供，如果有的话。此外，任何融资的条款可能会对我们的证券持有人的持股或权利产生不利影响，并且我们发行额外的证券，无论是股权还是债务，或此类发行的可能性，可能会导致我们证券的市场价格下跌。

 

如果我们无法及时获得资金，我们可能会被要求大幅削减、推迟或停止我们的一项或多项研究或开发计划或任何候选产品的开发或商业化（如果有的话），或者无法按要求扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商业机会，这可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大影响。

 

临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，时间线不确定，结果也不确定，早期试验的结果可能无法预测未来的试验结果。如果我们的候选产品的临床研究被延长或延迟，我们可能无法获得所需的监管批准，因此无法及时或根本无法将我们的候选产品商业化。

 

我们开展大规模或关键临床研究的历史有限，也没有将医药产品商业化的历史，这可能使我们难以评估未来生存能力的前景。迄今为止，我们的业务仅限于为我们的公司提供资金和人员配置，开发我们的技术，以及开发用于多形性胶质母细胞瘤的Temferon。我们尚未证明有能力成功完成大规模或关键的临床研究、获得上市批准、制造商业规模产品或进行成功的产品商业化所必需的销售和营销活动。因此，如果我们有成功开发和商业化医药产品的历史，那么对我们未来成功或生存能力的预测可能不会那么准确。

 

如果我们的产品候选者的临床研究被延长、延迟或停止，我们可能无法获得监管批准并及时将我们的产品候选者商业化，这将要求我们产生额外成本并延迟或限制我们收到任何产品收入。在高度动态的免疫肿瘤学领域出现了重大发展，例如更早获得候选产品或更早批准与我们的候选产品相同适应症的药物，这可能会导致我们调整或改变我们的临床项目。在目前阶段，我们无法向您保证泰菲龙作为单一疗法的安全性或耐受性，或其在人体中证明疗效的能力。计划中的临床研究的开始可能会因以下几个因素而被大幅推迟或阻止，其中包括：

 

	●	与意大利药品管理局（Agenzia italiana del farmaco，或“AIFA”）、FDA、EMA或其他监管机构就我们临床研究的范围或设计进行讨论；
	●	开展我们的临床研究的合适场所数量有限，且存在竞争，其中许多可能已经在从事其他临床研究项目，包括一些可能与我们的产品候选者有相同适应症的项目；
	●	批准与我们的候选产品相同适应症的药物；
	●	任何延迟或未能获得监管批准或同意在计划入组的任何国家开始临床研究；
	●	无法获得临床研究所需的足够资金；

 

 

	●	对新的或正在进行的临床研究的临床搁置或其他监管异议；
	●	为我们的临床研究提供足够的候选产品供应的测试、验证、制造和交付方面的延迟或失败；
	●	延迟或未能与预期地点或CRO就可接受的临床研究协议条款达成一致，其条款可进行广泛谈判，不同地点或CRO之间可能存在显着差异；和
	●	延迟或未能获得机构审查委员会（“IRB”）或伦理委员会批准在预期地点开展临床研究。

 

我们的临床研究的完成在未来可能会因以下几个因素而被大幅推迟或阻止，这些因素包括：

 

	●	患者招募和入组速度低于预期，原因包括但不限于其他药物可用于治疗潜在患者、患者不愿意参加低剂量组的剂量范围研究以及临床研究地点缺乏招募；
	●	与增加新的临床研究地点有关的延误；
	●	患者未完成临床研究或返回治疗后随访；
	●	我们的合作者未能为我们提供进行组合研究所需的产品；
	●	安全问题，包括患者经历的严重或意外的药物相关不良反应，包括可能的死亡；
	●	AIFA、FDA、EMA或其他监管机构要求我们暂停或终止一项临床研究，或要求我们在允许我们继续进行临床研究之前提交额外数据或施加其他要求；
	●	临床研究期间缺乏疗效；
	●	试验设计或进行中的错误；
	●	一个或多个临床研究地点终止我们的临床研究；
	●	患者或临床研究人员不能或不愿意遵守我们的临床研究方案，包括临床研究人员在没有我们通知的情况下未能遵守我们的临床研究方案；
	●	无法在我们和/或我们的CRO治疗期间或之后对患者进行充分监测；和
	●	由于测试结果不确定或阴性或无法预见的并发症，需要重复或终止临床研究。

 

监管要求和指导也可能发生变化，我们可能需要大幅修订临床研究方案或提交新的临床研究方案，以向适当的监管机构反映这些变化。此外，竞争环境的变化已经发生，并可能继续发生。修订可能要求我们与CRO重新谈判条款或将临床研究方案重新提交给IRB或伦理委员会重新审查，这可能会影响临床研究的成本、时间安排或成功完成。

 

我们的临床研究可能随时被AIFA、FDA、EMA、其他监管机构、监管相关临床研究的IRB或伦理委员会、我们的任何临床研究地点或我们暂停或终止，原因包括：

 

	●	未按照监管要求或我们的临床方案进行临床研究；
	●	安全问题或任何认定临床研究存在不可接受的健康风险；
	●	由于不可预见的成本或其他商业决策，缺乏足够的资金来继续进行临床研究；
	●	在违反或根据与负责我们任何候选产品临床开发的当前或未来合作者的任何协议条款或出于任何其他原因时；和
	●	可获得针对相应疾病或病症的新的有效治疗，这将被监管机构视为标准护理。

 

 

如果我们在临床研究或上市批准方面遇到延误，或者如果我们被要求对我们的候选产品进行额外的临床研究或其他测试，我们的研究、开发和临床成本将会增加。我们可能需要获得额外的资金来进行和完成此类临床研究。我们无法向您保证，我们的临床研究将按计划开始或如期完成，如果有的话，或者我们将不需要在试验开始后重组我们的试验。重大的临床研究延迟也可能缩短我们可能拥有将我们的候选产品商业化的独家权利或允许我们的竞争对手在我们这样做之前将产品推向市场的任何时期，这可能会损害我们的业务和运营结果。我们的产品候选者在完成临床研究方面的任何失败或重大延迟将对我们获得监管批准的能力产生不利影响，我们的商业前景和产生产品收入的能力将受到削弱。

 

我们是一家临床阶段的生物制药公司，经营历史有限，这可能使您难以评估我们迄今为止业务的成功并评估我们未来的生存能力。

 

我们是一家新兴的生物科技公司，经营历史有限。对生物制药产品开发的投资具有高度投机性，因为这需要大量的前期资本支出，以及任何潜在的候选产品将无法证明足够的效果或可接受的安全性、获得监管批准并在商业上变得可行的重大风险。我们所有的候选产品都在早期开发中，没有一个被批准用于商业销售。我们没有证明有能力成功完成后期临床试验、获得监管批准、以商业规模生产我们的候选产品或安排第三方代表我们这样做、进行成功商业化所必需的销售和营销活动，或在销售国家获得报销。我们在实现我们的业务目标方面可能会遇到不可预见的费用、困难、复杂情况和延迟。我们作为一家运营公司的短暂历史使得对我们未来成功或生存能力的任何评估都受到重大不确定性的影响。如果我们不能成功地应对这些风险，或者无法在某个时候从一家以研发为重点的公司过渡到一家能够支持商业活动的公司，那么我们的业务将受到实质性损害。

 

自成立以来，我们每年都出现重大亏损。我们预计未来几年将继续出现亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

 

我们没有批准商业销售的产品，没有从我们的候选产品的商业销售中产生任何收入，并且自我们成立以来每年都出现亏损。截至2024年、2023年和2022年12月31日止年度，我们的亏损分别约为890万欧元、1160万欧元和850万欧元。截至2024年12月31日，我们的累计赤字约为5600万欧元。我们几乎所有的经营亏损都是由于与我们的研发活动相关的成本，包括我们的基因治疗候选产品（即我们的主要候选产品Temferon）的临床前和非临床开发，以及与我们的运营相关的一般和行政成本。

 

我们预计，在我们有任何产品被批准用于商业销售之前，将需要几年时间，如果有的话。迄今为止，我们的运营资金主要来自于2025年3月的强制性可转换债券融资和2021年12月首次公开发行ADS和普通股（“IPO”）的收益，以及在我们首次公开募股之前向我们的创始股东非公开发行普通股。我们预计在可预见的未来将继续产生重大费用和不断增加的经营亏损。我们预计，我们的费用将大幅增加，如果，并且随着，我们：

 

●

继续研究和开发我们的基因治疗候选产品，包括继续和进行Temferon的临床前研究和临床试验，并为我们未来可能追求的任何其他候选产品进行临床前研究和临床试验；

 

●

为我们当前的候选产品Temferon以及我们未来可能追求的任何其他候选产品开发并获得注册研究的监管批准；

 

●

为我们成功完成临床研究的候选产品寻求监管和上市批准，包括获得孤儿药指定；

 

●

建立销售、营销和分销基础设施，将我们可能获得营销批准的任何候选产品商业化；

 

 

●

将我们的慢病毒产业化前vivo基因治疗方法成为一个稳健、可扩展且如果获得批准，具有商业可行性的过程；

 

●

维护、保护和扩大我们的知识产权组合；

 

●

聘用和保留临床、质量控制、商务和科研人员等合格技术人员；

 

●

扩大我们的基础设施和设施以支持我们的运营，包括增加设备和物理基础设施以支持我们的研发；和

 

●

与作为上市公司运营相关的额外法律、会计和其他费用。

 

我们没有从产品销售中获得收入，可能永远不会盈利。

 

我们从产品销售中产生收入并实现盈利的能力取决于我们单独或与合作伙伴成功完成产品候选者的开发并获得商业化所需的监管批准的能力。我们预计未来几年（如果有的话）不会从产品销售中产生收入，我们这样做的能力在很大程度上取决于我们在许多领域的成功，包括但不限于：

 

●

完成我们候选产品的研究以及临床前和非临床开发；

 

●

为我们完成临床研究的产品候选者（如有）寻求并获得监管和营销批准；

 

●

建立和维护与第三方的供应和制造流程以及关系，这些流程和关系能够以可接受的成本提供足够（数量和质量）的产品和服务，以支持我们的候选产品的临床开发和市场需求（如果获得上市批准）；

 

●

在我们可能达成的任何合作、许可或其他安排中谈判有利条款；和

 

●

获得市场认可我们的产品候选者，如果批准上市，作为可行的治疗方案。

 

即使我们开发的一个或多个候选产品被批准用于商业销售，我们预计将产生与商业化相关的重大成本，并伴随所有相关的风险和不确定性。因此，我们无法预测何时或是否能够实现盈利。额外的临床试验或延迟启动和完成临床试验可能会导致我们的费用显着增加，盈利能力进一步延迟。

 

我们未能成为并保持盈利将降低我们公司的价值，并可能损害我们筹集资本、维持我们的研发努力、扩大我们的业务或继续我们的运营的能力。我们公司的价值下降也可能导致您损失全部或部分投资。

 

产品研发、监管审批、商业化相关风险

 

我们的慢病毒离体基因转移疗法候选产品基于一种新技术，这使得很难预测候选产品开发的时间和成本以及随后获得监管批准的可能性。

 

我们将研发精力集中在我们的慢病毒离体基因转移战略方法上，我们未来的成功高度依赖于我们成功开发商业上可行的基因治疗候选产品。无法保证我们在开发新的候选产品时不会遇到问题或延迟，并且此类问题或延迟不会导致意外成本，或者任何此类开发问题都可以解决。由于慢病毒离体基因转移细胞疗法代表了一个相对较新的细胞免疫疗法和癌症治疗领域，因此开发和商业化我们的候选产品使我们面临许多风险和挑战，包括：

 

●

为我们的候选产品获得监管批准，因为AIFA、FDA、EMA和其他监管机构在慢病毒方面的经验有限前vivo癌症的基因转移疗法；

 

●

开发和部署一致且可靠的流程，以设计患者的造血干细胞祖细胞（“HSPCs”）前vivo并将工程化HSPCs输回患者体内；

 

 

●

采购用于制造我们的候选产品的材料的临床和（如果获得批准）商业供应；

 

●

开发具有所需性能的编程模块，同时避免不良反应；

 

●

创建能够交付多个编程模块的病毒载体；

 

●

开发一种可靠和一致的前vivo基因修饰与制造工艺；

 

●

根据我们临床研究的扩大注册和我们预计的商业要求，确保适合制造我们的候选产品的制造能力；

 

●

尽量减少和避免候选产品生产过程中的感染和污染；

 

●

为我们的候选产品的安全管理制定协议；

 

●

教育医务人员了解我们的慢病毒前vivo基因转移技术和我们每个候选产品的潜在副作用概况，例如与发热和感染相关的潜在不良影响；

 

●

与专科治疗中心协作建立一体化解决方案，以减轻通常与慢病毒管理相关的负担和复杂的物流前vivo基因转移细胞疗法；

 

●

如果我们获得任何必要的监管批准，建立销售和营销能力或合作伙伴关系，以成功推出我们的候选产品并将其商业化，并获得新疗法的市场认可；和

 

●

覆盖范围的可用性和第三方付款人的充分报销。

 

我们可能无法以产生安全、有效、可扩展或有利可图的产品的方式成功开发我们的慢病毒离体基因转移候选产品或我们的技术。此外，由于我们的技术涉及离体患者细胞的基因改造，我们面临额外的监管挑战和风险，包括：

 

●

针对新的临床数据，管理基因和细胞治疗产品的监管要求正在不断发展。迄今为止，已有多款涉及患者细胞基因改造的细胞治疗产品在美国和/或欧盟获批，包括两款慢病毒前vivo基因转移产物；

 

●

转基因产品可能导致淋巴瘤、白血病或其他癌症，或在患者染色体中不当插入基因序列的情况下，或由于其他未知原因导致的其他异常功能细胞；

 

●

虽然我们的病毒载体无法复制，但使用慢病毒载体存在风险，它们可能导致新的或重新激活的病毒或其他传染病的致病毒株；并且，

 

●

FDA建议对接受基因疗法治疗的患者给予15年的随访观察期，EMA颁布的指导要求接受细胞治疗产品的患者有类似的随访观察期，这必须足以观察受试者可能由于产品特性、暴露的性质和程度以及延迟不良反应的预期发生时间而产生的风险并且可能长达终生，我们可能需要对我们的候选产品采取观察期。

 

 

此外，公众对细胞和基因治疗安全问题的看法和认识可能会对受试者参与我们产品候选者的临床试验的意愿产生不利影响，或者如果获得批准，医生开出我们产品的处方。医生、医院和第三方付款人在采用需要额外前期成本和培训的新产品、技术和治疗实践方面往往进展缓慢。治疗中心可能不愿意或无法投入人员并建立慢病毒离体基因转移细胞疗法给药所需的其他基础设施。医生可能不愿意接受培训以采用这种新颖和个性化的疗法，可能会在没有适当培训的情况下决定疗法过于复杂而无法采用，并且可能会选择不进行治疗。基于这些和其他因素，医院和支付方可能会决定，这种新疗法的好处不会或不会超过其成本。

 

我们的基因治疗候选产品和给药我们的候选产品的过程可能会导致不良副作用或具有其他特性，这些特性可能会延迟、阻止其监管批准、限制其商业潜力，或在任何潜在的上市批准后导致重大的负面后果。

 

在使用我们的基因治疗候选产品进行治疗后，患者可能会经历健康状况的变化，包括疾病、受伤、不适或致命的结果。有可能，当我们在更大、更长、更广泛的临床项目中研究和测试Temferon或其他候选产品时，或者当我们的候选产品获得监管批准后使用变得更加普遍时，患者将报告在早期临床试验中观察到的疾病、伤害、不适、副作用和其他不良事件，以及在以前的临床试验中没有发生或未被发现的情况。基因疗法还面临潜在风险，即由于遗传物质或用于携带遗传物质的载体的其他成分的持续生物活性，在施用基因疗法后会延迟不良事件的发生。很多时候，额外的安全风险、禁忌症、药物相互作用、不良事件和副作用只有在研究产品在更大规模的临床试验中进行测试后才能检测到，或者在某些情况下，在批准后以商业规模提供给患者之后才能检测到。此外，如上所述，FDA通常要求对研究对象进行为期15年的潜在基因治疗相关不良事件的长期随访，包括至少五年的年度检查，然后对研究对象进行十年的年度询问，无论是亲自进行还是通过问卷进行。如果额外的临床经验表明Temferon或其他公司开发的任何其他候选产品或类似产品具有副作用或导致严重或危及生命的副作用，候选产品的开发可能会失败或延迟，或者，如果候选产品已获得监管批准，则可能会撤销或限制此类批准。

 

过去在基因治疗治疗中出现过几种显著的不良副作用，包括报告的使用γ逆转录病毒载体的白血病病例和其他临床试验中的患者死亡。近期有涉及离体转导慢病毒载体（“LVV”）基因治疗产品、bluebird bio, Inc.（“Bluebird Bio，Inc.”）的elivaldogene autotemcel（“Lenti-D”）的疑似意外严重不良反应（“SUSARs”）的病例报告，涉及2例用于急性髓性白血病（“AML”）病例的SUSAR，以及1例涉及骨髓增生异常综合征的病例。

 

2021年7月，EMA安全委员会（Pharmacovigilance Risk Assessment Committee – PRAC）宣布，没有证据表明Lenti-D和欧盟批准的基因疗法Zynteglo中使用的LVV刺激了AML病例。

 

Bluebird Bio于2021年8月9日宣布，一名在一年前接受Lenti-D治疗的患者发生了涉及骨髓增生异常综合征的SUSAR，这种SUSAR“很可能是由Lenti-D慢病毒载体（LVV）插入介导的”，并且“[ e ]目前可用的证据表明，Lenti-D LVV的特定设计特征可能促成了这一事件。”作为这项SUSAR的结果，FDA对Bluebird Bio的Lenti-D 3期脑肾上腺脑白质营养不良试验进行了临床搁置。批准后，2024年11月24日，FDA宣布，FDA正在调查已知的具有严重后果的血液系统恶性肿瘤的风险，包括住院治疗、异基因造血干细胞移植的要求和死亡等风险，并正在评估进一步监管行动的必要性。

 

 

基因治疗仍然是一种相对较新的疾病治疗方法，可能会产生额外的不良副作用。使用基因治疗产品治疗可能出现的不良副作用包括给药后早期的免疫反应，这可能会大大限制治疗的有效性或对患者构成安全风险。使用病毒载体的基因疗法的另一个安全问题是载体进行插入诱变的可能性，从而导致转导细胞的恶性转化。虽然我们的慢病毒离体基因转移治疗方法旨在避免给药后的免疫原性，但无法保证患者不会产生可能损害治疗的抗体。我们的方法涉及使用整合载体，这些载体具有基因组破坏的潜力，因此可能会干扰其他具有不良临床影响的基因。如果我们的任何基因治疗候选产品显示出不良副作用，我们可能会决定或被要求停止或延迟此类候选产品的临床开发。

 

除了候选产品本身引起的副作用外，基因治疗产品的潜在风险可以被识别，作为其制造和给药所需的整个过程的一部分。对于Temferon制造，每个患者都需要进行HSPC采集的动员和收获过程。这一程序与动员剂管理相关的风险相关。施用我们的候选产品所需的调理方案和相关程序也可能导致不良副作用。基因治疗患者通常使用细胞毒性药物，从骨髓中取出干细胞，为修饰后的干细胞创造足够的空间，以移植和产生其后代。这种程序会损害患者的免疫系统，在我们正在进行的临床试验中已经观察到与预处理相关的不良事件。如果未来我们无法证明此类不良事件是由所使用的调理方案、或其给药过程或相关程序引起的，FDA、EMA或其他监管机构可以命令我们停止进一步开发或拒绝批准Temferon或我们的其他候选产品用于任何或所有目标适应症。即使我们能够证明不良事件与我们的药物产品无关，此类事件也可能影响招募患者完成临床试验的能力，或任何获得监管批准的候选产品的商业可行性。

 

迄今为止，在我们的1/2a期临床试验中，Temferon仅用于少数多形性胶质母细胞瘤（GBM）患者。只有一种严重的不良反应被归咎于Temferon（肝酶异常），这种反应在一名后来存活超过三年的患者早期发生。该临床试验中发生的不良事件要么归因于自体干细胞移植程序（其中包括调理化疗），要么是伴随用药，要么是疾病进展。这些不良事件大部分都解决了。3名GBM患者在Temferon给药122天内因条件反射化疗和可能伴随使用类固醇引起的并发症而死亡。

 

任何在研候选产品导致的患者死亡和严重不良事件都可能导致申办者、伦理委员会和监管机构延迟、暂停、临床暂停或终止临床试验。如果我们选择或被要求延迟、暂停或终止我们开发的任何候选产品的任何临床试验，这些候选产品的商业前景将受到损害，我们从任何这些候选产品中产生产品收入的能力将被延迟或消除。在临床试验中观察到的严重不良事件可能会阻碍或阻止市场对有争议的候选产品的认可。任何这些事件都可能对我们的业务、前景、财务状况和经营业绩造成重大损害。

 

此外，如果我们的任何候选产品获得上市批准，FDA可能会要求我们采用风险评估和缓解策略（“REMS”），而EMA或其他非美国监管机构可能会规定其他特定义务作为批准的条件，以确保收益大于风险，其中可能包括（其中包括）概述产品风险以分发给患者的用药指南、与医疗保健从业者的沟通计划，以及对产品的分发、分配或使用方式或地点的限制。此外，如果我们或其他人后来发现由Temferon或我们的任何其他候选产品引起的不良副作用，可能会导致几个潜在的重大负面后果，包括：

 

●

监管部门可暂停或撤回对该等候选产品的审批；

 

●

监管部门可能会要求在产品标签中附加警告或使用限制；

 

 

●

我们可能会被要求改变候选产品的分发、分配或管理方式，或进行额外的临床试验；

 

●

我们可能会因对患者造成的伤害而被起诉并承担责任；以及

 

●

我们的声誉可能会受到影响。

 

任何这些事件都可能阻止我们实现或保持市场对我们的候选产品的认可，并可能严重损害我们的业务、前景、财务状况和经营业绩。

 

我们正在评估Temferon在新诊断的未甲基化MGMT基因启动子胶质母细胞瘤肿瘤患者中的1/2a期临床试验（“TEM-GBM研究”）和在转移性肾细胞癌（“mRCC”）患者中的1/2a期临床试验（“TEM GU研究”）。迄今为止，我们已经完成了TEM-GBM研究的第1阶段，TEM GU研究正在进行中，尚未完成。

 

我们所有的基因治疗候选产品都处于非常早期的开发阶段。现阶段，我们的主要候选产品Temferon已获得AIFA授权，可在意大利进行两项1/2a期临床试验评估。AIFA也批准了一项在多发性骨髓瘤研究中测试替芬酮的研究，但由于招生可行性，我们关闭了这项研究。

 

要在美国开始临床试验，我们将被要求为我们的每个候选产品（包括Temferon）寻求FDA接受研究性新药申请（“IND”）。我们无法确定我们向FDA提交的任何IND，或我们在其他国家提交的任何类似临床试验申请，都将被接受。如果监管机构要求我们在提交IND或类似申请之前进行额外的临床前测试，以对我们的任何候选产品进行临床评估，包括Temferon，这可能会导致我们的候选产品开发延迟。任何此类临床前测试的结果可能不是阳性的，并且可能不支持在额外的临床试验中研究Temferon或我们的任何其他候选产品的申请。目前，我们没有在意大利以外开展临床试验的计划。

 

FDA或EMA可能不会将我们正在进行或计划进行的试验视为为未来的临床试验或上市批准申请提供足够的支持，原因有任何一个或多个，包括试验的设计或执行的要素或安全问题或其他试验结果。如果我们无法在更大的患者群体中确认或复制我们的试验结果，或者如果获得阴性结果，我们可能会进一步推迟或阻止推进Temferon或我们任何其他候选产品的进一步临床开发。

 

此外，FDA或EMA可能不同意我们提议的对第三方学术赞助试验产生的临床前、制造或临床数据的充分依赖，或者我们对我们与AIFA正在进行的试验的临床前、制造或临床数据的解释。如果是这样，FDA或EMA可能会要求我们获得并提交额外的临床前、制造或临床数据。

 

我们需要完成TEM-GBM研究的2期和TEM GU研究的1/2a期，以及额外的临床试验，以获得监管机构的批准来销售Temferon。开展后期临床试验是一个复杂的过程。我们是一个小型组织，在准备、提交和起诉监管文件方面经验有限，我们之前没有向FDA提交过BLA或向EMA提交过任何候选产品的同等申请。

 

此外，我们尚未在美国或欧洲（意大利以外）对我们的任何候选产品进行临床试验，我们无法确定将需要多少Temferon或我们的任何其他候选产品的临床试验或应如何设计此类试验。因此，我们可能无法成功且高效地执行和完成必要的临床试验，从而导致BLA提交（或EMA的等效）并批准Temferon或我们的任何其他候选产品。与我们的竞争对手相比，我们可能需要更多的时间并产生更大的成本，并且可能无法成功获得我们开发的候选产品的监管批准。未能开始或完成，或推迟我们计划的临床试验，可能会阻止或推迟我们将Temferon商业化。

 

 

我们可能会在临床试验的开始和完成方面遇到实质性的延迟。

 

在获得监管部门批准销售我们的候选产品之前，我们必须进行广泛的临床研究，以证明候选产品在人体中的安全性和有效性。临床开发是一个漫长、昂贵、不确定的过程，在我们任何临床试验的任何阶段都可能发生延迟或失败。我们不能保证任何临床研究将如期进行或完成，如果有的话。临床试验可能由于以下几个原因而被推迟或阻止，其中包括：

 

●

延迟与监管机构就研究设计达成共识；

 

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要求修订或提交新临床方案的监管要求和指南的变化；

 

●

难以获得监管部门批准开展临床试验或遵守监管部门对临床试验范围或期限施加的条件；

 

●

难以获得IRB批准在美国的预期地点进行临床试验；

 

●

未按照FDA的良好临床规范（“GCP”）或其他国家适用的监管指南履行职责；

 

●

延迟与潜在的CRO和试验场所就可接受的条款达成或未能达成协议，其条款可能需要进行广泛的谈判，并且在不同的CRO和试验场所之间可能会有很大差异；

 

●

CRO、其他第三方或我们未能遵守临床试验方案和记录保存要求；

 

●

试验地点或退出研究的患者；

 

●

与候选产品相关的被视为超过其潜在益处的严重不良事件的发生；

 

●

进行我们的临床试验所需的产品候选者或其他材料的供应不足或质量不足；

 

●

我们的候选产品的测试、验证、制造和交付到临床现场的延迟；并且，

 

●

如果FDA或EMA或其他监管机构选择颁布政策变更。

 

临床试验也可能因为不明确或负面的中期结果而被推迟或终止。此外，一项临床试验可能会因多种因素而被我们、AIFA、FDA、EMA、IRB监督试验的场所的IRB、监督有争议的临床试验的数据安全监测委员会或其他监管机构暂停或终止，包括：

 

●

未按照监管要求或我们的临床方案进行临床试验；

 

●

AIFA、FDA、EMA或其他监管部门对临床试验操作或试验场所的检查；

 

●

不可预见的安全问题或缺乏有效性；并且，

 

●

缺乏足够的资金来继续进行临床试验。

 

 

任何无法成功完成临床前和临床开发的情况都可能给我们带来额外成本或削弱我们产生收入的能力。这可能会导致成本增加、推迟推进我们的候选产品、推迟测试我们的候选产品的有效性或完全终止临床试验。

 

此外，如果我们对产品候选者进行更改，我们可能需要进行额外的研究，以将我们修改后的产品候选者与早期版本联系起来，这将增加成本，并可能延迟我们的临床开发计划，或我们的产品候选者的上市批准。例如，在我们的临床前候选者中，我们正在开发一种“可切换”系统。该系统有可能成为“可切换”的开/关系统，可能会限制长期暴露于任何选定的治疗有效载荷，但它需要进一步的临床前测试以及额外的制造验证。此外，我们的平台旨在允许我们使用除IFN-α之外的其他治疗有效载荷。这有可能开启多种治疗适应症，但需要进一步的临床前测试以及额外的制造验证。对我们的候选产品进行的任何修改都可能需要更新我们与相关监管机构的临床试验申请和IND，这可能会导致正在进行或未来的临床试验的延迟、暂停或终止，等待我们提交此类更新以及机构的审查。临床研究延迟还可能缩短我们可能拥有将候选产品商业化的独家权利或允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场的任何时期，这可能会损害我们成功将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。

 

临床前研究、早期临床试验、从真实世界使用中获得的数据以及已发表的第三方研究的结果可能不代表未来临床试验的结果，我们无法向您保证，任何临床试验将导致足够的结果以获得必要的监管批准。

 

临床前研究的结果可能无法预测临床试验的结果，任何已完成的临床试验的结果，包括源自真实世界使用的研究和已发表文献中的研究，或我们开始的临床试验可能无法预测后期临床试验的结果。此外，我们正在进行的临床试验的中期结果和分析不一定能预测最终结果。此外，随着更多患者数据的可用，我们正在进行的临床试验的初步数据和分析可能会发生变化。一般来说，我们在预先规定的时间进行中期分析，其中不包括截止日期之后的数据，并且要等到下一次计划的中期分析才能获得。可能会不时提出初步数据和分析，通常是由学术调查人员在科学会议或科学出版物上提出。中期数据和分析受到以下风险的影响：随着患者入组的继续和/或我们可以获得更多的患者数据，一项或多项临床结果可能会发生重大变化。中期和初步数据/分析也仍需遵守审计和核查程序，这可能导致最终数据与我们可获得的或我们之前发布的初步数据存在重大差异。因此，在获得最终数据之前，应谨慎看待初步和中期数据/分析。与初步或中期数据/分析相比，最终数据的重大不利变化可能会严重损害我们的业务前景。

 

事实上，尽管在临床前研究中证明了积极的结果或已通过初步临床试验成功推进，但我们的候选产品可能无法在临床开发中显示出所需的安全性和有效性。后期临床试验结果可能由于多种原因无法复制前期临床试验，包括试验设计差异、试验终点不同（或探索性研究缺乏试验终点）、受试者群体、受试者人数、受试者选择标准、试验持续时间、药物剂量和配方以及前期研究缺乏统计力量等。我们公司在设计和进行临床试验方面的经验有限，我们可能无法设计和执行临床试验来支持监管批准。无法保证我们的任何临床试验最终将获得成功或支持我们的任何候选产品的进一步临床开发。在制药和生物技术行业的几家公司即使在早期研究中取得了可喜的结果之后，在临床开发方面也遭受了重大挫折，我们临床开发中的任何此类挫折都可能对我们的业务产生负面影响。尽管在临床前研究中取得了积极的结果，但我们的任何候选产品，包括Temferon，可能无法在临床开发中显示出所需的安全性和有效性。任何这样的失败都会导致我们放弃候选产品。

 

此外，我们正在进行的临床试验利用了，而且我们计划的临床试验可能会利用“开放标签”试验设计。“开放标签”临床试验是指患者和研究者都知道患者是否正在接受研究候选产品或现有批准的药物或安慰剂。最典型的是，开放标签临床试验只测试研究候选产品，有时可能会在不同的剂量水平上进行。开放标签临床试验受到各种限制，这些限制可能会夸大任何治疗效果，因为开放标签临床试验中的患者在接受治疗时就会意识到这一点。开放标签临床试验可能会受到“患者偏见”的影响，即患者认为他们的症状仅仅是由于他们对接受实验性治疗的意识而有所改善。此外，开放标签临床试验可能会受到“研究者偏见”的影响，即那些评估和审查临床试验生理结果的人知道哪些患者接受过治疗，并且鉴于这些知识，可能会更有利地解释治疗组的信息。当在有安慰剂或主动对照的受控环境中进行研究时，开放标签试验的结果可能无法预测我们的任何候选产品的未来临床试验结果，我们为其包括开放标签临床试验。

 

 

我们可能会发现很难在我们的临床试验中招募患者，这可能会延迟或阻止我们进行候选产品的临床试验。

 

确定和合格的患者参加我们的候选产品的临床试验对我们的成功至关重要。我们临床试验的时间取决于我们的能力，取决于我们招募患者参与测试我们的候选产品的速度，以及完成所需的随访期。如果我们在入组中遇到困难，我们的临床试验可能会出现延误。患者可能不愿意参加我们的基因治疗临床试验，因为与生物技术或基因治疗领域相关的不良事件的负面宣传、我们在研候选产品的安全性概况、在研候选产品的感知风险和益处；基于基因治疗的疾病治疗方法的感知风险和益处，包括任何所需的预处理调理方案，存在针对类似患者群体的竞争性临床试验。

 

此外，由于存在有效的替代疗法、患者群体的规模和识别受试者的过程、试验方案的设计、我们目前针对的排除/纳入标准，我们可能无法识别、招募和招募足够数量的患者，这可能会限制我们正在进行或计划进行的临床试验中可能招募的患者群体。其他挑战包括前瞻性受试者的临床试验地点的邻近和可用性，以及医生的患者转诊做法，以及获得和维持受试者同意的能力。此外，由于患者不合格以及患者临床状况迅速恶化导致大量退出试验考虑，存在着高筛查失败率的风险，同时还存在入组受试者在试验完成前退出的风险。

 

如果患者出于任何原因不愿意参加我们的研究，招募患者、开展研究以及获得潜在候选产品监管批准的时间表将被推迟。

 

如果我们在产品候选者的任何临床试验的开始或完成或终止方面遇到延迟，我们的产品候选者的商业前景将受到损害，我们从这些产品候选者中的任何一个产生产品候选者收入的能力可能会被延迟或阻止。此外，任何延迟完成我们的临床试验都会增加我们的成本，减缓我们的候选产品开发和批准过程，并危及我们开始候选产品销售和产生收入的能力。任何这些事件都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。此外，导致或导致临床试验开始或完成延迟的许多因素也可能最终导致我们的产品候选者被拒绝获得监管批准。

 

在美国以外的临床地点进行的临床试验结果可能不会被FDA接受，在美国的临床地点进行的临床试验结果可能不会被国际监管机构接受。

 

迄今为止，我们唯一正在进行的招募临床试验是在意大利进行的，但我们最终计划在全球范围内开发Temferon，包括在美国。尽管FDA可能会接受在美国境外进行的临床试验的数据，但接受这些数据取决于FDA施加的某些条件。例如，临床试验必须根据GCP、或IRB或伦理委员会批准和知情同意等伦理原则，由合格的研究人员精心设计并进行和执行。通常，在美国境外进行的任何临床试验的受试者人群必须具有美国人群的代表性，数据必须以FDA认为具有临床意义的方式适用于美国人群和美国医疗实践。此外，虽然这些临床试验受制于适用的当地法律，但FDA对数据的接受将取决于其是否确定试验是按照所有适用的美国法律法规进行的。无法保证FDA或国际监管机构将接受在意大利或每个监管机构所在地点以外进行的试验数据，作为对每个司法管辖区的营销申请的充分支持。如果FDA不接受我们在意大利进行的临床试验中的站点的数据，或者如果国际监管机构不接受我们未来美国临床试验的数据，则可能会导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并且可能会延迟或永久停止我们的一个或多个候选产品的开发。

 

 

我们在包括美国在内的任何外国成功发起、注册和完成临床试验的能力，受到在外国开展业务所特有的众多风险的影响，包括：

 

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与CRO和医生建立或管理关系的困难；

 

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开展临床试验的不同标准；

 

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在一些国家，缺乏对基因治疗方案的审查具有足够监管专业知识的既定团体；

 

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我们无法找到合格的当地顾问、医生和合作伙伴；而且，

 

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遵守各种法律、医疗标准和监管要求的潜在负担，包括对制药和生物技术产品和治疗的监管。

 

候选产品制造或配方方法的变化可能会导致额外的成本或延迟。

 

随着产品候选者通过临床前研究进入后期临床试验，走向潜在的批准和商业化，开发计划的各个方面，例如制造方法和配方，在此过程中被改变以优化工艺和结果是很常见的。这种变化带来的风险是，它们将无法实现这些预期目标。我们还可能在开发可持续、可复制和可扩展的制造工艺方面遇到延迟，或在将该工艺转让给商业合作伙伴方面遇到延迟，这可能会阻止我们启动、完成或扩大我们的临床试验或在任何情况下及时或有利可图地将我们的产品商业化（如果有的话）。例如，我们的细胞处理向美国不同的商业合作伙伴或依赖自动化封闭系统的商业合作伙伴（如果可用）的预期过渡，使用所有一次性用品将需要监管批准，可能不会成功或可能会遇到不可预见的延迟，这可能会导致我们可用于临床试验和未来商业销售的产品供应短缺或延迟（如果有的话）。此外，无法保证使用不同的商业伙伴或自动化封闭系统制造的产品（如果可用）将实现迄今为止在Temferon临床、临床前和非临床研究中观察到的相同结果。任何这些变化都可能导致我们的候选产品表现不同，并影响使用改变工艺制造的材料进行的计划临床试验或其他未来临床试验的结果。此类变化还可能需要额外的测试，例如可比性研究、FDA或EMA通知或FDA批准。这可能会延迟临床试验的完成，需要进行过渡性临床试验或重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，延迟批准我们的候选产品，并危及我们开始销售和产生收入的能力。

 

即使我们完成了必要的临床前和临床研究，我们也无法预测我们何时或是否会获得监管机构的批准以将候选产品商业化，并且批准的适应症可能比我们寻求的范围更窄。

 

在适当的监管机构审查并批准候选产品之前，我们不能将产品商业化。即使我们的候选产品在临床前和临床研究中证明了安全性和有效性，监管机构可能无法及时完成其审查过程，或者我们可能无法获得监管批准。许多制药和生物技术行业的公司，即使在临床前测试和早期临床试验中取得了可喜的结果，在后期临床试验中也遭受了重大挫折。如果FDA咨询委员会或其他监管机构不建议批准或建议限制批准，可能会导致额外的延迟。此外，在产品开发、临床研究和审评过程期间，我们可能会遇到基于未来立法或行政行动的额外政府监管的延迟或拒绝，或监管机构政策的变化。监管机构还可能批准一个产品候选者的有限适应症少于或多于要求的适应症，或者可能根据上市后研究的表现授予批准。此外，监管机构可能不会批准我们的候选产品成功商业化所必需或可取的标签声明。如果我们无法获得必要的监管批准，我们的业务、前景、财务状况和经营业绩可能会受到影响。

 

 

此外，美国最高法院近日还推翻了雪佛龙原则，该原则在针对美国联邦政府机构，例如法律模棱两可的FDA的诉讼中尊重美国监管机构的法定解释。这一具有里程碑意义的最高法院裁决可能会邀请更多公司和其他利益相关者对FDA提起诉讼，以挑战FDA的长期决定和政策，包括FDA对市场独占权的法定解释和对药物批准的“实质性证据”要求，这可能会削弱FDA的权威，导致行业的不确定性，并扰乱FDA的正常运营，其中任何一项都可能延迟FDA对我们的监管提交的审查。我们无法预测这一决定的全部影响、未来对FDA提出的司法挑战，或未来立法或行政行动可能产生的政府监管的性质或程度。

 

我们可能会向FDA、EMA和其他类似的监管机构寻求我们的产品候选者的指定，其目的是赋予诸如更快的开发过程或加速的监管途径等好处，但无法保证我们将成功获得此类指定。此外，即使我们的一个或多个候选产品获得此类指定，我们也可能无法实现此类指定的预期收益。

 

FDA、EMA和其他类似的监管机构对候选产品提供了某些指定，旨在鼓励研究和开发制药和生物技术产品，以解决存在重大未满足医疗需求的情况。这些指定可能会带来好处，例如与监管当局的额外互动、潜在的加速监管途径和优先审查。不能保证我们会成功获得Temferon这样的称号。此外，虽然此类指定可以加快开发或批准过程，但它们不会改变批准的标准。即使我们为我们的一个或多个候选产品获得了这样的指定，也无法保证我们将实现他们的预期收益。

 

例如，我们可能会为我们的一个或多个候选产品寻求FDA的突破性疗法指定。突破性疗法指定被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他疗法联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的疗法，前提是初步临床证据表明该疗法可能在一个或多个临床上具有重要意义的终点上证明比现有疗法有显着改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于具有突破性疗法指定的疗法，FDA与试验发起者之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效路径，同时最大限度地减少置于无效控制方案的患者数量。获得FDA突破性疗法认定的疗法也有资格获得加速批准。指定为突破性疗法由FDA酌情决定。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合突破性疗法指定的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。无论如何，与根据常规FDA程序考虑批准的疗法相比，获得候选产品的突破性疗法指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，并且不能保证最终获得FDA的批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品有资格获得突破性疗法指定，FDA可能会在以后决定这类候选产品不再符合资格条件。

 

我们也可能会为我们的一些候选产品寻求FDA的快速通道指定。如果一种疗法旨在治疗严重或危及生命的疾病，并且该疗法证明了解决这种疾病未满足的医疗需求的潜力，则该疗法申办者可以申请快速通道指定。FDA有广泛的自由裁量权是否授予这一指定，因此即使我们认为特定的候选产品有资格获得这一指定，也不能保证FDA会决定授予它。即使我们确实获得了快速通道指定，与传统的FDA程序相比，我们可能不会经历更快的开发过程、审查或批准，并且获得快速通道指定并不能提供FDA最终批准的保证。如果FDA认为该指定不再得到我们临床开发计划数据的支持，它可能会撤回快速通道指定。

 

 

此外，我们可能会为我们的一些候选产品寻求再生医学先进疗法（“RMAT”）的指定。RMAT定义为细胞疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品，或使用任何此类疗法或产品的任何组合产品。基因疗法，包括导致细胞或组织持久修饰的转基因细胞，可能符合再生医学疗法的定义。RMAT计划旨在促进RMAT的有效开发和加速审查，RMAT旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况，初步临床证据表明，候选者有可能解决此类疾病或状况未满足的医疗需求。新药申请或RMAT的BLA可能有资格通过（1）合理可能预测长期临床获益的替代或中间终点，或（2）依赖从大量站点获得的数据，获得优先审查或加速批准。这种指定的好处还包括与FDA进行早期互动，讨论用于支持加速批准的任何潜在替代或中间终点。被授予加速批准并受制于批准后要求的再生医学疗法，可以通过提交临床证据、临床研究、患者登记或其他真实世界证据来源，如电子健康记录；收集更大的验证性数据集；或在其批准之前对接受此类疗法治疗的所有患者进行批准后监测来满足此类要求。RMAT指定由FDA酌情决定。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合指定为再生医学先进疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。无论如何，与根据常规FDA程序考虑批准的产品候选者相比，获得产品候选者的RMAT指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，并且不能保证最终获得FDA的批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品有资格获得RMAT指定，FDA可能会在随后决定该生物制品不再符合资格条件。

 

我们可能会为我们目前的部分或全部候选产品在欧洲寻求有条件的上市许可，但我们可能无法获得或维持这样的指定。

 

作为其上市许可程序的一部分，EMA可能会根据比通常要求的不太完整的数据授予某些类别的医药产品的上市许可，在这种情况下，立即获得药物的好处超过了仍然需要额外数据或为了公众健康利益这一事实所固有的风险。在这种情况下，人用医药产品委员会（“CHMP”）有可能建议授予上市许可，但须遵守每年审查的某些特定义务，这被称为有条件上市许可。这可能适用于属于EMA管辖范围的人用医药产品，包括那些旨在治疗、预防或医学诊断严重衰弱或危及生命的疾病以及被指定为孤儿医药产品的产品。

 

当CHMP发现，虽然未提供涉及药品安全性和有效性的综合临床数据，但满足以下所有要求时，可授予有条件的上市许可：

 

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医药产品风险收益平衡为正；

 

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申请人提供综合临床数据后授权；

 

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未满足的医疗需求将得到满足；以及

 

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有关医药产品在市场上的即时供应对公众健康的好处超过了仍然需要额外数据这一事实所固有的风险。

 

有条件上市许可的授予仅限于申请中仅有临床部分尚未完全完成的情形。不完整的临床前或质量数据只有在有正当理由的情况下才能被接受，并且仅在拟用于应对公共健康威胁的紧急情况的产品的情况下才能被接受。有条件上市许可有效期一年，可续期。持有人将被要求完成正在进行的试验或进行新的试验，以期确认利益-风险平衡为正。此外，可能会对药物警戒数据的收集施加特定义务。

 

 

授予有条件的上市许可允许药物在可能出现的情况下更早地到达医疗需求未得到满足的患者手中，并将确保产品的额外数据被生成、提交、评估和采取行动。尽管我们可能会寻求EMA为我们的一个或多个候选产品提供有条件的上市许可，但CHMP可能最终不会同意此类有条件上市许可的要求已得到满足，因此会延迟我们的候选产品的商业化。

 

我们已获得用于治疗GBM的Temferon的孤儿药指定，我们可能会为其他适应症和其他候选产品寻求孤儿药指定。我们可能无法为我们的产品候选者获得孤儿药指定，即使我们获得此类指定，如果获得批准，我们也可能无法实现此类指定的好处，包括我们的产品候选者的潜在营销排他性。

 

包括美国和欧盟在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将针对相对较少患者群体的药物指定为“孤儿药”。根据《孤儿药法案》，如果一种产品是旨在治疗罕见疾病或病症的药物，FDA可以将其指定为孤儿药，这种疾病或病症通常被定义为美国的患者群体少于20万人或美国的患者群体为20万人或更多人，但没有合理预期开发该药物的成本将从在美国的销售中收回。在欧盟，欧盟委员会授予孤儿药资格，以促进旨在诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱疾病的产品的开发，这种疾病在欧盟社区影响不超过每10,000人中的5人。此外，对于旨在诊断、预防或治疗危及生命、严重衰弱或严重慢性疾病的产品，以及在没有激励措施的情况下，该药物在欧盟的销售不太可能足以证明为开发该药物或生物产品进行必要投资是合理的情况下，则授予指定。在任何一种情况下，孤儿指定申请人还必须证明没有授权任何令人满意的诊断、预防或治疗该疾病的方法（或者，如果存在一种方法，与可用的产品相比，新产品将对受影响者产生重大益处）。

 

Temferon已在美国和欧盟获得孤儿药资格，用于治疗GBM。如果我们要求FDA为Temferon指定孤儿药用于其他适应症，如果我们要求适用的监管机构为Temferon指定国际等效药物，或者如果我们要求为我们的任何其他候选产品指定孤儿药或国际等效药物，则无法保证FDA或国际监管机构将授予我们的任何候选产品此类指定。将产品候选者指定为孤儿产品并不意味着任何监管机构将加速对该产品候选者的监管审查或最终批准，也不限制任何监管机构在我们的产品候选者获得独家上市批准之前向与我们的产品候选者处理相同适应症的其他公司的产品候选者授予孤儿药指定的能力。

 

一般来说，如果具有孤儿药指定的候选产品随后获得其具有该指定的适应症的首次上市批准，该药物可能有权获得一段时间的上市独占权，这使得FDA或EMA无法批准同一药物在该时间段内针对同一适应症的另一上市申请，但在有限的情况下除外。如果其他赞助商在我们之前获得此类批准（无论我们的孤儿药指定如何），我们将无法在适用的独占期内获得我们产品的上市批准。适用期限在美国为七年，在欧盟为十年。如果一种药物不再符合孤儿药认定的标准，或者该药物具有足够的利润从而不再证明市场独占性是合理的，则欧盟的独占期可以减少到六年。如果任何监管机构确定指定请求存在重大缺陷或制造商无法保证足够数量的药物以满足患有罕见疾病或病症的患者的需求，则可撤销孤儿药独占权。

 

 

即使我们获得了候选产品的孤儿药独占权，该独占权也可能无法有效保护候选产品免受竞争，因为不同的药物可以被批准用于相同的适应症。即使在一种孤儿药获得批准后，如果FDA得出结论认为后一种药物不是同一种药物或在临床上具有优势，因为它被证明更安全、更有效或对患者护理有重大贡献，那么FDA随后可能会批准另一种药物用于相同的条件。在欧盟，在以下情况下，可对同一孤儿适应症的类似药品授予上市许可：

 

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第二申请人可在其申请中证明其医药产品，虽然与已获授权的孤儿药产品相似，但更安全、更有效或在其他方面具有临床优势；

 

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原孤儿药产品上市许可持有人同意第二次孤儿药产品申请；或者

 

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原孤儿药产品上市许可持有人不能供应足够的孤儿药产品。

 

即使我们获得并保持对候选产品的监管批准，我们的产品仍将受到持续的监管监督。

 

即使我们的候选产品获得任何监管批准，它们也将受到制造、标签、包装、储存、广告、促销、采样、记录保存和提交安全和其他上市后信息的持续监管要求的约束。我们收到的关于我们的产品候选者的任何监管批准也可能受到REMS的限制，对产品可能上市的已批准的指示用途的限制或批准的条件，或包含对潜在昂贵的上市后测试的要求，包括4期临床试验，以及监测产品的质量、安全性和功效的监督。例如，如上所述，在美国，已获批准的BLA持有者有义务监测和报告不良事件以及任何产品未能达到BLA中的规范。FDA指南建议，接受某些类型基因疗法治疗的患者对潜在的不良事件进行长达15年的跟踪观察。批准上市申请的持有人还必须提交新的或补充申请，并获得FDA对批准的产品、产品标签或制造过程的某些变更的批准。

 

对于我们获得营销批准的任何候选产品，我们必须遵守有关广告和促销的要求。与疗法相关的推广传播受到各种法律和监管限制，并受到FDA、EMA或类似的外国监管机构、司法部、卫生与公众服务部监察长办公室、州检察长、国会议员和公众的持续审查。当FDA、EMA或类似的外国监管机构对候选产品发布监管批准时，监管批准仅限于产品被批准的那些特定用途和适应症。如果我们无法为我们当前的候选产品和任何未来的候选产品获得FDA、EMA或类似的外国监管机构对所需用途或适应症的批准，我们可能不会为这些适应症和用途进行营销或推广，称为标签外用途，我们的业务、财务状况、经营业绩、股价和前景将受到重大损害。我们还必须充分证实我们为我们的产品所做的任何声明，包括将我们的产品与其他公司的产品进行比较的声明，并且必须遵守FDA、EMA或类似的外国监管机构关于促销和广告内容的严格要求。

 

虽然医生可以选择为产品标签中未描述的用途以及与临床试验测试和监管机构批准的用途不同的用途开具产品处方，但我们和代表我们从事的任何第三方被禁止营销和推广产品，用于未经FDA、EMA或类似的外国监管机构特别批准的适应症和用途。美国监管机构一般不会在行医过程中限制或规范医师选择治疗的行为。然而，监管部门确实限制了生物制药公司有关标签外使用的通信。

 

如果我们被发现不正当地推广我们当前的任何候选产品和任何未来的候选产品，我们可能会承担重大责任和政府罚款。FDA和其他机构积极执行有关产品推广的法律法规，特别是禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广产品的公司可能会受到重大制裁。美国联邦政府对涉嫌不当促销的公司征收巨额民事和刑事罚款，并禁止多家公司从事标签外促销。FDA还要求公司进入同意法令或永久禁令，根据这些法令，特定的促销行为将被改变或限制。

 

 

在欧盟，我们产品的广告和促销活动受欧盟有关医药产品促销、与医生互动、误导和比较广告以及不公平商业行为的法律的约束。此外，个别欧盟成员国通过的其他立法可适用于医药产品的广告和促销。这些法律要求，医药产品的宣传材料和广告宣传必须与经主管部门批准的产品《产品特性概要》（“SMPC”）相一致。药品监督管理委员会是一份文件，向医生提供有关安全有效使用该药品的信息。构成授予该医药产品上市许可的内在组成部分。推广不符合《药监条例》的医药产品，视为构成标签外推广。欧盟禁止药品标签外促销。欧盟一级和欧盟个别成员国的适用法律也禁止直接面向消费者的处方药产品广告。违反欧盟医药产品促销规则的行为可能会受到行政措施、罚款和监禁的处罚。这些法律可能会进一步限制或限制向公众宣传和推广我们的产品，也可能会对我们与医疗保健专业人员的促销活动施加限制。

 

此外，产品制造商及其设施须支付使用费，并须接受FDA、EMA和其他监管机构的持续审查和定期检查，以确保遵守当前的良好生产规范（“GMP”）要求以及遵守在BLA或国外营销申请中作出的承诺。如果我们或监管机构发现产品存在以前未知的问题，例如严重程度或频率未预料到的不良事件，或产品制造地设施存在问题或不同意该产品的推广、营销或标签，监管机构可能会对该产品、制造设施或我们施加相关限制，包括要求召回或退出市场或暂停生产。

 

如我们未能遵守适用的监管规定，监管机构可：

 

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出具我们违法的无题信、警示函；

 

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寻求强制令或处以行政、民事或刑事处罚或罚款；

 

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暂停或撤销监管审批；

 

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暂停任何正在进行的临床试验；

 

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拒绝批准我们或我们的战略合作伙伴提交的BLA或类似的国外营销申请（或其任何补充）；

 

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限制产品的营销或制造；

 

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扣押、扣押产品或者要求产品退出市场；

 

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拒不准许该产品进出口；或者

 

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拒绝允许我们签订供应合同，包括政府合同。

 

政府对涉嫌违法的任何调查都可能需要我们花费大量时间和资源来应对，并可能产生负面宣传。上述任何事件或处罚的发生可能会抑制我们将候选产品商业化的能力，并对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响。

 

此外，FDA的政策，以及EMA和其他监管机构的政策，可能会发生变化，可能会颁布额外的政府法规，这些法规可能会阻止、限制或延迟对我们的候选产品的监管批准。我们无法预测美国或国外未来立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规，我们可能会失去我们可能已获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利能力，这将对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

 

 

医药产品的上市许可持有人和制造商在获得制造和上市许可前后均受到EMA和欧盟单个成员国主管当局的全面监管监督。这包括对遵守GMP规则的控制，这些规则管理制造过程的质量控制，并要求文件政策和程序。我们和我们的第三方制造商将被要求确保我们的所有工艺、质量体系、方法和设备都符合GMP。我们或我们的任何第三方合作伙伴，包括供应商、制造商和分销商未能遵守欧盟法律和个别欧盟成员国的相关国家法律，在授予上市许可之前和之后规范医药产品的临床试验、生产批准、上市许可以及在授予许可后营销此类产品，可能会导致行政、民事或刑事处罚。这些处罚可能包括延迟或拒绝授权进行临床试验或授予上市许可、产品撤回和召回、产品扣押、暂停或更改上市许可、全部或部分暂停生产、分销、制造或临床试验、经营限制、禁令、暂停许可、罚款和刑事处罚。经营限制、禁令、暂停许可、罚款和刑事处罚。

 

此外，欧盟有关药物警戒或医药产品安全性评估和监测的立法规定，EMA和欧盟成员国主管当局有权要求公司进行额外的批准后临床疗效和安全性研究。该立法还规定了营销授权持有人在额外监测、不良事件管理和报告方面的义务。根据药物警戒立法及其相关法规和指南，我们可能被要求收集有关已上市产品的风险和益处的繁重数据，并可能被要求对这些风险和益处进行持续评估，包括可能要求进行额外的临床试验，这可能既耗时又昂贵，并可能影响我们的盈利能力。不遵守此类义务可能导致更改、暂停或撤回上市许可或施加经济处罚或其他强制措施。

 

我们没有销售、分销、营销能力。如果我们无法开发这些能力或与第三方达成协议以营销和销售Temferon和我们的其他候选产品，我们将无法产生任何产品收入。

 

我们目前没有销售、分销、营销组织。要成功地将我们当前或未来的任何候选产品商业化，如果获得批准，我们将需要开发这些能力，无论是我们自己还是与他人。建立和发展我们自己的商业团队或建立合同销售队伍来营销我们可能开发的任何候选产品将是昂贵和耗时的，并且可能会延迟任何产品的推出。而且，我们不能确定我们一定能够成功地发展这种能力。我们可能会与其他实体就任何已获批准的产品候选者进行合作或替代交易和安排，以利用其已建立的营销和分销能力，但我们可能无法以优惠条款（如果有的话）签订此类协议。如果任何未来的合作者没有承诺足够的资源来商业化我们的候选产品，或者我们无法自行开发必要的能力，我们将无法产生足够的产品收入来维持我们的业务。我们与许多目前拥有广泛、经验丰富、资金充足的销售、分销和营销业务的公司竞争，以招聘、雇用、培训和留住营销和销售人员。如果获得批准，我们在寻找第三方协助我们进行候选产品的销售和营销工作方面也面临竞争。没有内部团队或第三方的支持来履行营销和销售职能，我们可能无法成功地与这些更成熟的公司竞争。

 

 

即使我们的任何候选产品获得上市批准，也可能无法达到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人士对商业成功所必需的市场接受程度。

 

Temferon的商业成功将取决于医学界对每个产品的接受程度，包括医生、患者和第三方支付方。任何获批产品的市场接受程度将取决于多个因素，包括：

 

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产品的功效和安全性；

 

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与现有疗法相比，该产品的潜在优势；

 

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与替代疗法相比，给药的便利性和便利性；

 

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限制或警告，包括产品批准标签中包含的使用限制；

 

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由FDA、EMA或其他监管机构施加或我们同意作为强制性或自愿性风险管理计划的一部分的分销和使用限制；

 

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替代疗法的可用性，包括有望在不久的将来商业化推出的竞争性产品；

 

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与替代疗法相关的定价和成本效益；

 

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如果该产品作为一线、二线或三线疗法被纳入医师治疗指南；

 

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销售、营销和分销支持的力度；

 

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第三方覆盖的可获得性和充分的报销，以及在第三方支付方没有覆盖的情况下患者自付费用的意愿；

 

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销售、营销和分销支持的力度；

 

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在没有第三方覆盖的情况下，患者自掏腰包购买药物的意愿；并且，

 

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目标患者群体尝试新疗法的意愿和医生开这些疗法的意愿。

 

如果Temferon获得批准，但没有达到医生、第三方付款人和患者的适当接受水平，我们可能无法从该产品中产生足够的收入，我们可能无法成为或保持盈利。此外，我们对医学界和第三方支付者进行产品益处教育的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。

 

此外，我们可能会选择与拥有直销队伍和已建立分销系统的第三方合作，要么增加我们自己的销售队伍和分销系统，要么代替我们自己的销售队伍和分销系统。如果我们与第三方进行合作或替代交易或安排，为我们的产品提供销售、营销和分销服务，则由此产生的收入或这些收入给我们带来的盈利能力很可能低于我们自己销售、营销和分销我们的产品的情况。如果我们无法以可接受的条款或根本无法进入此类安排，我们可能无法成功地将我们的任何获得监管批准的候选产品商业化。根据第三方关系的性质，我们可能对这类第三方几乎没有控制权，这些第三方中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售、营销和分销我们的产品。如果我们未能成功地将我们的候选产品商业化，无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方的合作，我们未来的产品收入将受到影响，我们可能会蒙受重大的额外损失。

 

即使我们可以将任何候选产品商业化，这些产品也可能受到不利的定价法规或第三方覆盖和报销政策的约束，其中任何一项都可能损害我们的业务。

 

我们成功将任何候选产品商业化的能力将部分取决于政府卫生行政部门、私营健康保险公司和其他组织对这些产品和相关治疗的覆盖范围和报销范围。政府当局和第三方支付方，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物并影响报销水平。

 

 

为我们的产品获得并维持足够的报销可能很困难。我们无法确定我们是否会获得第三方付款人对我们产品的适当报销水平。即使我们确实获得了足够的报销水平，第三方支付者，例如政府或私人医疗保险公司，也会仔细审查并越来越多地质疑药品的覆盖范围，并对药品的收费价格提出质疑。私营健康保险公司的报销率因公司、保险计划和其他因素而异。美国医疗保健行业以及世界其他地区的一个主要趋势是成本控制。政府当局和第三方支付方试图通过限制覆盖范围和药物报销金额来控制成本。越来越多的第三方付款人要求制药公司从标价中向他们提供预先确定的折扣，并对药品收取的价格提出质疑。我们还可能被要求进行昂贵的药物经济学研究，以证明覆盖范围和报销或相对于其他疗法的报销水平是合理的。如果无法获得覆盖和报销，或者只能在有限的水平上获得报销，我们可能无法成功地将我们获得营销批准的任何候选产品商业化，并且这些产品的销售所产生的特许权使用费也可能受到不利影响。

 

新批准的药物在获得报销方面可能存在重大延迟，覆盖范围可能比FDA、EMA或美国以外其他监管机构批准该药物的目的更为有限。此外，获得报销资格并不意味着将在所有情况下或以涵盖我们成本的费率支付药物，包括研究、开发、制造、销售和分销。新药的临时报销水平，如果适用，也可能不足以支付我们的费用，也可能不会成为永久性的。报销率可能会根据药物的使用和使用该药物的临床环境而有所不同，可能会基于已经为低成本药物设定的报销水平，并且可能会并入其他服务的现有付款中。药品净价格可能会因政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣以及未来放宽目前限制从可能以低于美国的价格销售药品的国家进口药品的法律而降低。我们无法就我们开发的任何批准产品及时从政府资助和私人付款人处获得覆盖范围和适当的报销率，这可能对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生重大不利影响。

 

各国对新药产品的上市审批、定价、覆盖范围、报销等方面的规定差别很大。当前和未来的立法可能会以可能涉及额外成本并导致延迟获得批准的方式显着改变批准要求。一些国家要求批准一种药物的销售价格，然后才能报销。在许多国家，定价审查期是在获得上市或产品许可批准后开始的。在一些外国市场，处方药定价仍然受到政府的持续控制，包括可能的降价，即使在最初获得批准之后也是如此。因此，我们可能会在特定国家获得产品的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这会延迟我们对该产品的商业发布，可能会持续很长时间，并对我们在该国销售该产品所能产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回对一个或多个候选产品的投资的能力，即使我们的候选产品获得营销批准。无法保证我们的候选产品，如果它们被批准在美国或其他国家销售，将被认为对特定适应症具有医学必要性或成本效益，或者将提供覆盖范围或足够的报销水平。

 

在一个司法管辖区获得并保持对我们的产品候选者的监管批准并不意味着我们将在其他司法管辖区成功获得对我们的产品候选者的监管批准。我们未能在国际司法管辖区获得监管批准将阻止我们的候选产品在世界各地上市，我们在意大利为我们的候选产品获得的任何批准将无法确保在包括美国在内的其他司法管辖区的候选产品获得批准。

 

要在意大利境外销售任何产品，我们必须建立并遵守其他国家（包括但不限于美国）关于临床试验设计、安全性和有效性的众多和不同的监管要求。药品的研究、试验、制造、标签、审批、销售、营销、流通等环节受到监管部门的广泛监管。这些规定因国家而异。即使我们在一个司法管辖区获得并保持对我们的产品候选者的监管批准，这种批准并不能保证我们将能够在任何其他司法管辖区获得或保持监管批准，但未能或延迟在一个司法管辖区获得监管批准可能会对其他司法管辖区的监管批准过程产生负面影响。例如，即使AIFA授予候选产品的上市许可，包括FDA在内的外国司法管辖区的类似监管机构也必须批准该候选产品在这些国家的制造、营销和推广。

 

 

各法域的批准程序各不相同，可能涉及与意大利不同的要求和行政审查期，包括额外的非临床研究或临床试验，因为在一个法域进行的调查可能不会被其他法域的监管当局接受。在许多司法管辖区，候选产品必须获得报销批准，才能获准在该司法管辖区销售。在某些情况下，我们打算对我们的产品收取的价格也需要经过批准。这些监管程序可能会导致这些国家出现重大延误。在其他国家，产品批准取决于显示出优于已批准的替代疗法。这可能会导致进行复杂临床试验的大量费用。

 

AIFA在意大利批准候选产品并不能确保该候选产品获得FDA、EMA或其他国家或司法管辖区其他监管机构的批准，EMA或其他监管机构的批准也不能确保其他外国监管机构或FDA的批准。我们的候选产品在美国境外的销售将受到有关临床试验和上市批准的外国监管要求的约束。即使FDA给予候选产品上市许可，国外类似的监管机构也必须批准候选产品在这些国家的制造和营销。各司法管辖区的批准程序各不相同，可能涉及不同于美国的要求和行政审查期，并且比美国的要求和审查期更繁重，包括额外的临床前研究或临床试验。在美国以外的许多国家，候选产品必须获得报销批准，才能获准在该国销售。在某些情况下，我们打算对我们的产品收取的价格，如果获得批准，也需要获得批准。我们打算向EMA提交一份MAA，以便在欧盟批准我们的候选产品，但根据EMA的意见从欧盟委员会获得此类批准是一个漫长且昂贵的过程。即使某一候选产品获得批准，FDA或欧盟委员会也可能会限制该产品可能上市的适应症，要求在产品标签上进行广泛的警告，或者要求将昂贵且耗时的额外临床试验或报告作为批准的条件。美国和欧盟以外国家的监管机构也有批准候选产品的要求，我们在这些国家上市之前必须遵守这些要求。获得外国监管批准和遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能延迟或阻止我们的候选产品在某些国家的推出。

 

最后，我们没有任何产品获准在任何司法管辖区销售，包括国际市场，我们也没有获得监管批准的经验。如果我们或与我们合作的任何第三方未能遵守美国或国际市场的监管要求，或未能获得并维持所需的批准，或如果国际市场的监管批准被延迟，我们的目标市场可能会减少，我们实现产品全部市场潜力的能力可能会受到损害。无法满足不断变化的审批监管标准可能导致我们无法获得监管机构的批准来销售我们目前的候选产品，这可能会严重损害我们的业务、运营结果和前景。

  

我们在一个瞬息万变的行业中运营，并面临重大竞争，这可能导致其他人在我们之前发现、开发或商业化产品，或者比我们更成功。

 

生物制药新产品的开发和商业化具有很强的竞争力，并受制于快速和重大的技术进步。就我们目前和未来可能开发和商业化的候选产品而言，我们面临来自主要跨国制药公司、生物技术公司和专业制药公司的竞争。有几家大型制药和生物技术公司目前正在营销和销售产品，或正在寻求开发用于治疗癌症的候选产品。较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型、成熟公司的合作安排。潜在竞争者还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织。我们的竞争对手可能会成功地开发、获取或许可比我们可能开发的任何候选产品更有效、更有效地营销和销售或成本更低的技术和产品，这可能会使我们的候选产品失去竞争力和过时。

 

 

我们的许多竞争对手，无论是单独还是与他们的战略合作者，拥有比我们大得多的财政、技术和人力资源。因此，我们的竞争对手在获得治疗批准和获得广泛的市场认可方面可能比我们更成功，这可能会使我们的治疗过时或失去竞争力。生物技术和制药行业的并购可能会导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手中。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床研究场所和临床研究的患者登记以及获得与我们的项目互补或必要的技术方面与我们展开竞争。

 

如果我们的竞争对手开发和商业化的产品比我们可能商业化的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜或报销更好，我们的商业机会可能会减少或被淘汰。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得EMA、FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前为产品或特定适应症建立强大的市场地位。

 

我们的候选产品可能会比预期更快地面临来自生物仿制药产品的竞争。

 

即使我们比竞争对手更快地成功获得监管批准将候选产品商业化，我们的候选产品也可能面临来自生物仿制药产品的竞争。在美国，我们的候选产品作为生物产品受到FDA的监管，我们打算根据BLA途径寻求这些候选产品的批准。2009年《生物制品价格竞争和创新法案》（“BPCIA”）为生物类似药和可互换生物制品的批准创建了一个简化的途径。简化的监管途径为FDA审查和批准生物类似物生物制剂建立了法律权威，包括可能根据与现有品牌产品的相似性将生物类似物指定为“可互换”。根据BPCIA，在原始品牌产品根据BLA获得批准12年后，生物类似药产品的申请才能获得FDA的批准。该法律很复杂，目前仍在由FDA进行解释和实施。因此，其最终影响、实施、意义均存在不确定性。

 

如果我们的任何产品候选者根据BLA被批准为生物产品，我们可能获得的任何排他性可能会由于国会行动、最近诉讼的结果或其他原因而缩短，或者FDA不会将我们的产品候选者视为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更快地创造仿制药或生物仿制药竞争的机会。此外，生物类似药产品一旦获得批准，将在多大程度上以类似传统仿制药替代非生物产品的方式替代我们的任何一种参考产品，目前尚不清楚，这将取决于一些仍在发展的市场和监管因素。此外，竞争对手可以在完成自己的临床前研究和临床试验后，决定放弃生物类似药的批准路径，提交完整的BLA。在这种情况下，根据BPCIA，我们可能有资格获得的任何排他性都不会阻止竞争对手在其产品获得批准后立即进行营销。

 

此外，对生物仿制药通路法中12年独占期的批评者可能会继续寻求缩短数据独占期和/或鼓励FDA对法律关于哪些新产品获得数据独占性的条款进行狭义解释。2019年12月，美国同意从《美国-墨西哥-加拿大协定》中删除生物制品至少10年的数据独占性要求。此外，FDA正在考虑对许可生物制品的后续变更是否会受到该参考产品最初12年独占期（在仿制药背景下被称为“伞式独占权”的概念）剩余时间的保护。如果FDA决定伞形排他性不适用于生物参考产品，或者对排他期进行其他更改，这可能会使我们在更早的时间面临生物仿制药竞争。还已经并可能继续进行立法和监管努力，通过促进更容易的仿制药和生物仿制药批准和商业化的政策来促进竞争，包括努力降低证明生物相似性或互换性的标准、限制可能被诉讼的专利和/或专利和解以及实施生物仿制药的优惠补偿政策。

 

 

在欧洲，欧盟委员会根据过去几年发布的一套关于生物类似物批准的通用和产品类别特定指南，授予了几种生物类似物的上市许可。在欧洲经济区（“EEA”），创新医药产品通常获得八年的数据独占权和额外两年的营销独占权。数据独占性阻止了生物仿制药申请人在申请生物仿制药上市许可时参考创新者的临床前和临床试验数据，时间为自参考产品在欧洲经济区首次获得授权之日起的八年期间。在额外的两年市场独占期内，可提交生物仿制药上市许可，并可参考创新者的数据，但在市场独占期届满前不得上市任何生物仿制药产品。如果在这10年的前8年中，上市许可持有人获得一项或多项与现有疗法相比带来显着临床益处的新治疗适应症的批准，则这10年的上市独占期可能会延长至11年。然而，即使一种创新医药产品获得规定的数据独占期，如果另一家公司基于具有完整的药学试验、临床前试验和临床试验的独立数据包的申请获得上市许可，也可能会营销该产品的另一个版本。此外，如果获得批准，公司可能正在其他国家开发可能与我们的产品竞争的生物仿制药产品。

 

如果竞争对手能够获得生物仿制药参考我们的产品候选者的上市批准，如果获得批准，这类产品可能会受到来自这类生物仿制药的竞争，伴随而来的竞争压力和潜在的不利后果。此类竞争性产品可能能够立即在我们的产品候选者可能已获得批准的每个适应症中与我们竞争。

 

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担重大责任，即使我们有适当的保单，我们可能会被要求限制我们的候选产品的商业化。

 

我们面临生物制药和生物技术产品的研究、开发、制造、营销和使用所固有的潜在产品责任和专业赔偿风险。目前，我们没有获得批准上市或商业化的产品；然而，在临床试验中使用我们的候选产品，以及这些候选产品的销售，如果获得批准，未来可能会使我们面临责任索赔。参加我们临床试验的参与者、患者、医疗保健提供者、生物技术和制药公司、我们的合作者或其他使用、管理或销售我们未来批准的任何产品的人可能会对我们或我们的合作伙伴提出产品责任索赔。如果我们不能成功地针对任何此类索赔进行抗辩，我们可能会承担重大责任，即使我们有有效的产品责任或其他适用的保单。我们可能无法以合理的成本和/或合理的条款为这些负债维持足够的保险水平。过高的保险费用或未投保的索赔将增加我们未来的运营费用，并对我们的财务状况产生不利影响。由于此类诉讼及其潜在结果，我们可能被要求限制我们的候选产品的商业化。无论案情或最终结果如何，赔偿责任索赔都可能导致：

 

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对我们候选产品的需求减少；

 

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终止临床试验场所或整个试验方案；

 

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损害我们的声誉和负面的媒体关注；

 

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产品召回或产品标签增加警示；

 

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临床试验参与者的退出；

 

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为相关诉讼辩护的费用；

 

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分流管理层和我们的资源；

 

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向临床试验参与者、患者或其他索赔人作出大量金钱赔偿，或与之达成代价高昂的和解；

 

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更高的保险费；

 

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监管机构或其他当局启动调查的损失；并且，

 

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如果获得批准，无法成功地将我们的候选产品商业化。

 

 

基因疗法新颖、复杂且难以制造。我们可能会遇到生产问题，导致我们的开发或商业化计划延迟，或以其他方式对我们的业务产生不利影响。

 

生物制品本质上难以制造，基因治疗产品是复杂的生物制品，其开发和制造需要大量的专业知识和资本投资。

 

Temferon是在专门设施中使用复杂工艺为每位患者单独制造的。我们的生产过程需要各种原材料，其中一些是高度专业化的，包括为治疗有效载荷编码的病毒载体。其中一些原材料的供应商有限，在某些情况下，是唯一的供应商。即使我们计划尽可能有原材料的备用供应，但如果我们的主要来源无法获得，我们无法确定这样的供应是否足够。关键原材料的短缺或制造过程中的技术问题可能会导致我们的候选产品的临床开发或商业化延迟。

 

我们的候选产品Temferon正在针对具有未甲基化甲基鸟嘌呤甲基转移酶（“MGMT”）状态的GBM患者进行研究，该状态由实验室测试确定。如果批准仅用于uMGMT-GBM患者，则需要对每位患者在使用Temferon治疗之前使用这样的实验室测试。目前在欧盟有几种针对uMGMT状态的已上市、CE-marked测试，其中一种或多种可能用于我们的临床试验，我们预计在获得Temferon批准后将用于临床实践。然而，如果监管机构认为没有当前可用的测试适合与Temferon一起使用，或者如果适当的测试在商业上无法使用，我们可能需要开发并获得我们自己版本的此类伴随诊断测试的监管批准，或者与其他实体合作开发此类测试，在这种情况下，我们可能会在获得监管批准方面遇到重大延迟或我们销售Temferon的能力中断。

 

有几个因素可能导致生产中断，包括设备故障、设施污染、原材料短缺或污染、自然灾害、公用事业服务中断、人为错误或我们供应商的运营中断。我们制造候选产品的经验有限。我们已与第三方CMO签订合同，以生产我们的病毒载体和我们的某些药物产品进行临床试验。我们预计，如果获得批准，该CMO将能够在适当的时候提供足够的我们的病毒载体和基因治疗产品，以满足我们临床试验的预期规模和商业需求。然而，为了满足我们对进一步商业制造和大规模临床试验的预计需求，我们目前合作的第三方可能需要增加其生产规模和频率，我们可能需要获得替代供应商或发展我们自己的能力。我们认为，有可以满足我们要求的替代供应来源，尽管我们无法确定，如果有必要，确定并与这些来源建立关系不会导致重大延误或重大额外成本。

 

所有医药产品生产企业必须遵守严格执行的要求和复杂的规定。我们的CMO未能遵守或记录遵守此类监管要求，可能会导致我们的候选产品用于临床试验的可用性延迟或中断，或导致制裁，包括临床暂停、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回原材料、候选产品或产品、经营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们产生重大不利后果。我们未来在制造我们的基因疗法方面可能依赖他人，这也可能对我们未来的利润率以及我们将任何获得监管批准并在及时和有竞争力的基础上商业化的候选产品的能力产生不利影响。

 

 

延迟获得对我们或我们的CMO的制造工艺和设施的监管批准或我们的制造工艺中断可能会延迟或扰乱我们的商业化努力。

 

在我们能够开始在我们自己的设施或CMO的设施中商业化生产我们的病毒载体或候选产品之前，我们必须获得AIFA的监管批准，最终获得FDA、EMA或其他监管机构对我们的制造工艺和进行制造的设施的批准。还必须从适当的监管机构获得制造许可。此外，在我们的任何基因治疗候选产品获得上市批准之前，我们必须通过AIFA、FDA、EMA或其他相关监管机构对我们或我们的CMO制造设施的批准前检查。要获得批准，我们将需要确保我们所有的工艺、质量体系、方法、设备政策和程序都符合GMP，并对供应商、合同实验室、CMO和供应商进行广泛的审计。如果我们的任何供应商、合同实验室、CMO或供应商被发现不符合GMP，我们可能会在与这些第三方合作纠正违规行为或在我们努力寻找合适的替代供应商时遇到制造延迟或中断。GMP要求管理制造过程的质量控制以及文件政策和程序。在遵守GMP方面，我们将有义务在生产、记录保存和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以确保产品符合适用的规格和其他要求。如果我们未能遵守这些要求，我们将受到可能的监管行动，并且可能不被允许销售我们可能开发的任何产品。

 

不遵守现行监管要求可能会导致我们暂停生产或采取代价高昂或耗时的补救措施。

 

监管部门可以在产品批准销售后的任何时候，对该产品的生产设施进行审核。如果任何此类检查或审计发现未能遵守适用法规，或者如果违反产品规格或适用法规的情况独立于此类检查或审计而发生，相关监管机构可能会要求采取实施可能代价高昂或耗时的补救措施，其中可能包括暂时或永久暂停临床试验或商业销售，或暂时或永久关闭制造设施。对我们的首席营销官或我们施加的任何此类补救措施可能会损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。

 

如果我们的CMO或我们未能遵守适用的GMP法规，AIFA、FDA、EMA或其他监管机构可以实施监管制裁，其中包括拒绝批准新产品候选者的未决申请，或暂停或撤销预先存在的批准。这样的情况可能会导致我们的业务、财务状况、经营业绩和前景受到损害。

 

此外，如果任何CMO或我们的供应被延迟或中断，我们的候选产品的临床或商业供应可能会出现重大中断。我们与CMO签订了协议，根据这些协议，我们正在就制造和释放我们的病毒载体和某些药物产品的GMP制造工艺和分析方法进行合作。因此，如果我们无法与我们的CMO达成协议，为我们的产品项目生产临床或商业材料，或者如果我们与CMO的协议被终止，我们将不得不寻找合适的替代制造商。这可能会延迟我们或我们的合作者进行临床试验或将我们当前和未来的候选产品商业化的能力。如果依赖新的制造商进行临床或商业化生产，监管机构也可能要求进行额外的临床试验和其他非临床和/或分析评估。更换制造商可能涉及大量成本，需要进行大量的可比性研究，并可能导致我们期望的临床和商业时间表延迟。

 

我们制造过程中的任何污染、材料短缺或我们的任何关键供应商未能交付必要的组件都可能导致我们的候选产品供应中断以及我们的临床开发或商业化计划的延迟。

 

鉴于生物制造的性质，我们的制造过程存在污染的风险。任何污染都可能对我们按期生产候选产品的能力产生重大不利影响，因此可能损害运营结果并造成声誉损害。

 

我们制造过程中所需的一些材料来自生物来源。这类材料难以采购，可能会受到污染或召回。在制造我们的候选产品时出现材料短缺、污染、召回或限制使用生物衍生物质可能会对商业制造或临床材料的生产产生不利影响或中断，这可能会对我们的开发时间表以及我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

 

 

患者的细胞源材料必须从临床采集现场运输到制造设施，冷冻保存的药物产品必须返回临床现场，使用受控温度运输容器给药患者。

 

一旦从患者那里收集到，细胞源材料必须使用一个运输容器运输到制造设施，该容器将材料保持在所需的温度，并且通常在收集后的三天内交付。虽然我们打算使用信誉良好的快递员和代理商来运输这类材料，但如果运输集装箱被打开或损坏，以致无法保持所需的温度，细胞源材料可能会受到不利影响，为患者制造药物产品可能是不可行的。同样，如果一批货物因恶劣天气、错误路线、其他事件或在海关关点受阻而延误，则可能无法在允许其用于成功制造药物产品的时间窗口内交付蜂窝源材料。同样，患者的自体药物产品必须返回临床现场，使用专门的运输容器将材料保持在非常低的温度，通常长达十天。虽然我们打算使用信誉良好的快递员和代理商来运输我们的药品，但如果运输集装箱被打开或损坏，以致没有保持非常低的温度，药品可能会受到不利影响，可能不适合给患者服用或有害。同样，如果一批货物因恶劣天气、误路、滞留海关或其他事件而延误，且未在保持极低温度的时间段内送达临床现场，则该药品可能不适合给药患者或有害。

 

我们的基因疗法仅供自体使用。因此，如果一种药品给错了患者，患者可能会受到伤害。

 

我们的基因疗法是自体的，所以它们必须只给从那里收集到细胞源材料的患者回用。虽然我们对我们的产品和运营实施特定的标识符、批号和带有交叉检查的标签，从收集细胞源材料，通过制造药物产品，将产品运输到临床现场直至产品的解冻和给药，有可能将产品给药到错误的患者身上。如果自体基因疗法被施用到错误的患者身上，患者可能会遭受伤害，包括经历严重的不良免疫反应，如果发生这种事件，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

 

我们专注于开发我们当前的候选产品可能不会产生任何商业上可行的产品，我们未能成功识别和开发更多的候选产品可能会损害我们的增长能力。

 

作为我们增长战略的一部分，我们打算确定、开发和销售现有候选产品之外的其他候选产品，即Temferon。我们可能会花几年时间完成我们对当前或未来任何候选产品的开发，失败可能发生在任何阶段。我们分配资源的候选产品最终可能不会成功。由于我们的资源有限，我们可能会放弃或推迟寻求某些项目或候选产品的机会，或寻求后来证明比Temferon或我们的其他候选产品具有更大商业潜力的适应症。我们在当前和未来研发项目上的支出可能不会产生任何商业上可行的候选产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力，我们可能会通过合作、许可安排、合资企业、战略联盟、伙伴关系或其他安排放弃对该候选产品的宝贵权利，在这种情况下，如果我们保留对该候选产品的唯一开发和商业化权利会更有利。如果发生任何这些事件，我们可能会被迫放弃针对特定候选产品的开发努力，或者未能开发出可能成功的候选产品。

 

此外，我们当前或未来的某些候选产品可能不会在患者身上展示我们认为他们可能拥有的任何或所有药理益处，或与现有的、已获批准的疗法相比具有优势。我们尚未成功，也可能永远不会成功地在临床前研究、临床试验中证明我们的产品候选者或任何未来的产品候选者的有效性和安全性，或随后获得上市批准，因此，可能不会导致发现和开发商业上可行的产品。

 

如果我们的开发努力不成功，我们可能无法推进候选产品的开发，将产品商业化，筹集资金，扩展我们的业务，或继续我们的运营。

 

 

与我们对第三方的依赖相关的风险

 

我们利用并预计将继续利用第三方在可预见的未来进行我们的病媒生产和产品制造的部分或全部方面，而这些第三方的表现可能不令人满意。

 

我们目前依靠我们的CMO来生产我们的病毒载体和我们的某些药物产品，用于我们正在进行的临床试验和临床前研究。对于未来的临床试验，我们打算利用符合GMP的CMO制造的材料。如果我们的合作伙伴未能成功履行其合同义务、满足预期的最后期限或根据监管要求制造我们的病毒载体和候选产品，或者如果我们与CMO之间存在分歧，我们将无法完成或可能延迟完成支持批准我们的候选产品或AIFA、FDA、EMA或其他监管机构所需的临床试验，可能会拒绝接受我们的临床或临床前数据。在这种情况下，我们可能需要建立适当的替代第三方关系，这种关系可能无法随时获得或以可接受的条件获得，这将在我们的候选产品获得批准之前造成额外的延迟或增加费用，从而对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生负面影响。

 

我们已与一家符合商业GMP标准的CMO合作，并打算将这种CMO制造的病毒载体和基因治疗产品用于我们未来的临床试验和我们获得上市批准的产品。无法保证我们的CMO或我们聘用的任何其他未来第三方制造商将成功生产我们的任何或所有病毒载体或候选产品，任何此类产品将（如果需要）通过所需的可比性测试，或我们聘用的任何其他第三方制造商生产的任何材料将对我们迄今为止观察到的患者产生相同的效果。我们相信，我们的制造网络将有足够的能力满足我们临床和现有及预期的初始商业需求的需求，但存在风险，即如果供应中断或导致产量或质量不佳，将对我们的业务造成重大损害。此外，如果基因治疗行业要增长，我们可能会在生产候选产品所需的原材料和耗材方面遇到日益激烈的竞争。此外，对CMO GMP制造能力的需求增长速度可能快于现有制造能力，这可能会扰乱我们寻找和保留能够为未来临床试验生产足够数量的我们的病毒载体或候选产品或满足预期初始商业需求的第三方制造商的能力。

 

在某些情况下，我们目前的CMO有权终止与我们的合作。如果我们需要进入替代安排，可能会推迟我们的开发活动。我们对某些制造活动的CMO的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会解除我们确保遵守所有必要法规的责任。除了我们目前的CMO之外，我们未来可能会依赖额外的第三方来制造我们的病毒载体和/或药物产品的成分并进行质量测试，而依赖这些第三方会带来风险，包括：

 

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减少对制造业活动某些方面的控制；

 

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以对我们造成代价或损害的方式或时间终止或不续签与第三方的制造和服务协议；和

 

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与我们的业务或运营无关的情况对我们的第三方制造商和服务提供商的运营造成的干扰，包括制造商或服务提供商的破产。

 

任何这些事件都可能导致临床试验延迟或无法获得监管批准，或影响我们成功将任何候选产品商业化的能力。其中一些事件可能是AIFA、FDA、EMA或其他监管机构行动的依据，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暂停产品生产。

 

 

我们依赖第三方来进行我们的临床前和临床研究，并为我们执行其他任务。如果这些第三方未能成功履行其合同职责、满足预期的最后期限或遵守监管要求，我们可能无法获得监管机构对我们的候选产品的批准或将其商业化，我们的业务可能会受到重大损害。

 

我们不期望独立进行我们的慢病毒载体方案开发、研究以及临床前和临床测试的所有方面。我们目前依赖并计划继续依赖第三方CRO来监测和管理我们正在进行的临床前和临床项目的数据。根据与OSR修订和重述的许可协议，我们同意在与使用领域的任何许可产品相关的任何临床前研究或临床试验（包括其所有阶段）中使用OSR作为主要场所，但须遵守OSR保持任何所需的质量标准，并按照习惯和合理的条款并符合当时适用的市场标准提供服务。我们依赖这些方面，包括OSR，来执行我们的临床前和临床研究，但我们只能控制他们活动的有限方面。尽管如此，我们有责任确保我们的每一项研究都按照适用的协议、法律、监管和科学标准进行，我们对CRO的依赖并不能免除我们的监管责任。我们和我们的CRO以及其他供应商都必须遵守现行的GMP、GCP和良好实验室规范（“GLP”），这是FDA、欧洲经济区成员国主管当局以及可比的外国监管机构对我们临床开发中的所有候选产品强制执行的法规和指南。监管部门通过定期检查学习主办人、主要调查人员、学习场所和其他承包人来执行这些规定。如果我们或我们的任何CRO或供应商未能遵守适用的法规，我们的临床研究中产生的临床数据可能会被视为不可靠，AIFA、FDA、EMA或其他类似的监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床研究。我们无法向您保证，一旦受到特定监管机构的检查，该监管机构将确定我们的任何临床研究均符合GCP规定。此外，我们的临床研究必须与根据GMP法规生产的候选产品进行。我们未能遵守这些规定可能要求我们重复临床研究，这将延迟监管批准程序。

 

我们和我们的合作者和合同制造商在制造我们的候选产品方面受到重大监管。我们所依赖的制造设施可能无法满足监管要求，产能有限。

 

合同制造商及其设施必须遵守广泛的监管要求，包括确保质量控制和制造程序符合GMP。这些GMP法规涵盖与我们的候选产品和临床研究中使用的组件相关的制造的所有方面。本条例管辖制造过程和程序（包括记录保存）以及质量体系的实施和操作，以控制和保证研究产品候选者和批准销售的产品的质量。生产过程控制不善可能导致污染物的引入，或导致我们的候选产品的性能或稳定性发生不经意的变化，而这些变化可能无法在最终产品测试中检测到。我们、我们的合作者或我们的合同制造商必须及时提供支持BLA或MAA的所有必要文件，并且必须遵守AIFA、FDA、EMA和其他监管机构通过其设施检查计划强制执行的GLP和GMP法规。我们的部分或全部合作者和第三方承包商的设施和质量体系必须通过符合适用法规的批准前检查，作为监管机构批准我们的产品候选者或我们的任何其他潜在产品候选者的条件。此外，监管机构可随时审计或检查与制备我们的候选产品或我们的其他潜在候选产品或相关质量体系有关的制造设施是否符合适用于正在进行的活动的法规。我们不控制我们的合同制造合作伙伴的制造过程，并且完全依赖于遵守监管要求。如果这些设施没有通过预先批准的工厂检查，则可能不会批准产品候选者的监管批准，或者可能会大幅延迟，直到任何违规行为得到监管机构满意的纠正（如果有的话）。此外，如果我们的合同制造商未能达到并保持高制造标准，根据适用的监管要求，或存在重大制造错误，这可能导致患者受伤或死亡、产品短缺、产品召回或撤回、产品测试或交付的延迟或失败、成本超支或其他可能严重损害我们业务的问题。

 

我们依赖于数量有限的供应商，在某些情况下，我们依赖于我们在候选产品中使用的某些组件和材料的唯一供应商。

 

我们目前依赖数量有限的供应商，在某些情况下，依赖于唯一供应商，以获得生产我们的病毒载体和药物产品所需的一些组件和设备。我们无法确定这些供应商将继续营业，或者他们不会被我们的竞争对手之一或对继续为我们的预期目的生产这些材料不感兴趣的另一家公司购买。我们使用原材料、组件和成品的唯一或有限数量的供应商使我们面临若干风险，包括供应中断、价格上涨、延迟交付以及无法满足客户需求。一般来说，这些组件的替代供应来源相对较少，在某些情况下，没有替代品。这些供应商可能无法或不愿意满足我们未来对我们的临床试验或商业销售的需求。为这些组件建立额外或替代供应商可能需要大量时间，并且可能难以建立符合监管要求的替代供应商。任何供应商或制造地点的任何供应中断都可能导致供应延迟或中断，这将损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

 

 

如果我们被要求更换供应商，我们的病毒载体和候选产品的制造和交付可能会长期中断，从而对我们的业务产生不利影响。建立额外或替代供应商可能不会很快完成。如果我们能找到替代供应商，替代供应商将需要是合格的，并可能需要额外的监管机构批准，这可能会导致进一步的延迟。例如，如果我们依赖新的供应商，AIFA、FDA、EMA或其他监管机构可能需要额外的补充数据、制造数据和可比性数据，直至并包括临床试验数据。我们可能无法证明临床用品的可比性，这可能需要进行额外的临床试验。虽然我们寻求保持候选产品中使用的组件和材料的充足库存，但组件或材料供应的任何中断或延迟，或我们无法及时以可接受的价格从替代来源获得组件或材料，可能会损害我们进行临床试验的能力，如果我们的候选产品获得批准，则可能会影响我们满足客户的需求并导致他们取消订单。

 

此外，作为批准我们的候选产品的监管程序的一部分，监管机构必须审查和批准我们生产过程的各个组成部分，其中包括原材料、制造过程和供应商的设施。我们目前的一些供应商没有经历这一过程，也没有任何成分包含在监管机构批准的任何产品中。

 

我们对这些供应商的依赖使我们面临许多可能损害我们的声誉、业务和财务状况的风险，其中包括：

 

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因供应商经营的改变或停止而导致的供应中断；

 

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由于未更正的缺陷、可靠性问题或供应商对某个组件的更改而导致的产品发货延迟；

 

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与我们的供应商缺乏关键零部件的长期供应安排；

 

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无法及时获得充足的供应，或无法以商业上合理的条件获得充足的供应；

 

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与及时为我们的组件寻找和合格的替代供应商相关的困难和成本；

 

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与替代供应商产品的评估和测试相关的生产延迟，以及相应的监管资格；

 

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由于我们的供应商优先于我们的其他客户订单而导致交货延迟；

 

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我们的供应商生产的有缺陷的组件对我们的声誉造成损害；

 

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与关税增加和额外关税威胁相关的延误和/或成本增加；

 

 

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由于我们的供应商生产的组件存在缺陷，产品维修或更换导致我们的保修计划成本增加；和

 

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由于我们或他们的其他客户的需求变化，我们的供应商交付的波动。

 

如果这些风险中的任何一个成为现实，成本可能会显着增加，我们进行临床试验的能力以及如果我们的候选产品获得批准，满足对我们产品的需求的能力可能会受到影响。

 

 

我们未来可能进入的任何合作、许可安排、合资企业、战略联盟或伙伴关系都可能不会成功，这可能会对我们开发当前和潜在的未来候选产品并将其商业化的能力产生不利影响。

 

我们可能会寻求与生物技术或制药公司或其他第三方的合作、许可安排、合资企业、战略联盟或伙伴关系，以开发或商业化我们当前和潜在的未来候选产品。与在美国和国际上就每个候选产品与其他生物技术或制药公司或其他第三方进行选择性交易或安排相比，我们可能会根据为我们自己保留商业化权利的优点，有选择地进行这些交易或安排。如果我们决定进入这些交易或安排，我们将在寻找合适的合作者方面面临重大竞争。此外，协作或替代交易或安排很复杂，谈判、记录和实施也很耗时。如果我们选择进行此类交易或安排，我们在建立和实施合作或其他替代交易或安排的努力中可能不会取得成功。我们可能建立的任何合作或其他交易或安排的条款可能对我们不利。

 

此外，我们可能无法就交易或安排行使唯一的决策权，这可能会产生对决策造成僵局的潜在风险，我们的合作者可能拥有与我们的商业利益或目标不一致的经济或商业利益或目标，或可能成为不一致的。可能会与我们的合作者产生冲突，例如与实现业绩里程碑有关的冲突，或任何协议下重要条款的解释，例如与财务义务、合作期间开发的知识产权的所有权或控制权或我们或我们的合作者与开发或商业化活动相关的其他权利或义务的范围有关的条款。如果与我们当前或未来的合作者发生任何冲突，他们可能会出于自身利益行事，这可能不利于我们的最大利益，他们可能会违反对我们的义务。此外，我们对我们当前的合作者或任何未来的合作者投入我们的合作者或我们未来产品的资源数量和时间的控制有限。我们与合作者之间的分歧可能导致开发过程的延迟或适用的候选产品或产品的商业化，可能导致诉讼或仲裁，这将增加我们的开支并转移我们管理层的注意力，并可能导致交易或安排的终止或解散，在这种情况下，我们可能不会继续拥有与此类交易或安排有关的候选产品或产品的权利，或者可能需要溢价购买此类权利。如果双方都没有最终决策权，这些分歧可能很难解决。

 

与生物技术或制药公司及其他第三方的合作经常被另一方终止或允许到期。任何此类终止或到期都可能对我们的财务产生不利影响，并可能损害我们的商业声誉。

 

我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现它们或我们的商业秘密被盗用或以其他方式披露的可能性。

 

因为我们依赖第三方来开发和制造我们的候选产品，我们有时必须与他们分享商业机密。我们寻求通过在开始研究或披露专有信息之前与我们的合作者、顾问、员工和顾问签订保密协议以及（如适用）材料转让协议、合作研究协议、咨询协议或其他类似协议来部分保护我们的专有技术。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息的权利，例如商业秘密。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、无意中纳入他人技术或被披露或违反这些协议使用的风险。鉴于我们的专有地位部分基于我们的专有技术和商业秘密，竞争对手发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生重大不利影响。

 

此外，这些协议通常会限制我们的合作者、顾问、员工和顾问发布可能与我们的商业秘密有关的数据的能力。我们的主要研究人员、医生和学术合作者通常有权发布数据，前提是我们被提前通知，并且可能会在特定时间内延迟发布，以确保我们因合作而产生的知识产权。尽管我们努力保护我们的商业秘密，但我们的竞争对手可能会通过违反这些协议、独立开发或在我们在发布时没有专有或其他受保护权利的情况下发布包括我们的商业秘密在内的信息来发现我们的商业秘密。竞争对手发现我们的商业秘密将损害我们的竞争地位，并对我们的业务产生不利影响。

 

 

知识产权相关风险

 

我们依赖与OSR的许可协议，允许我们使用专利和专利申请，以及利用特定的OSR专有技术。终止这些权利或未能遵守本协议规定的义务可能会严重损害我们的业务，并阻止我们开发或商业化我们的候选产品（尤其是Temferon）。

 

我们与OSR签订了经修订和重申的许可协议（“ARLA”），根据该协议，我们获得了对我们的业务重要和必要的专利和专利申请以及专有技术的权利，包括我们基于Temferon的候选产品。我们使用这些专利和专利申请以及使用这些许可专利中主张的发明的权利，以及对OSR专有技术的利用，均受ARLA条款的延续和遵守的约束。

 

ARLA对我们规定了各种勤勉、付款和其他义务，包括以下内容：

 

	●	我们有义务在某些里程碑事件实现时向OSR支付各种里程碑付款，例如许可产品启动不同阶段的临床试验、MAA获得主要市场国家的批准、MAA在美国的批准、许可产品在美国和某些欧盟国家的首次商业销售，以及达到一定的净销售水平；
	●	我们有义务根据每个许可产品的净销售额支付OSR特许权使用费；
	●	我们有义务为每个许可产品向OSR支付我们的净分许可收入的特许权使用费；和
	●	我们有义务支付与许可专利权的准备、起诉和维护相关的费用。

 

尽管我们拥有一项与使用Temferon联合检查点抑制剂治疗实体癌的方法有关的专利申请，以及一项与使用Temferon联合检查点抑制剂治疗肾细胞癌的方法有关的专利申请（合称“临时专利”），但我们严重依赖ARLA的许可专利，这些专利对我们的技术和产品候选者的开发具有重要意义或必要，包括与Temferon相关的专利。我们的许可仅针对特定使用领域，即：通过基于慢病毒的HSPC基因转移进行干扰素（“IFN”）基因治疗的领域，涉及（a）任何实体癌适应症（如ARLA中所定义）（包括GBM和实体肝癌）和/或（b）我们有权行使选择权的任何淋巴造血适应症（如ARLA中所定义），如ARLA中所规定，被纳入使用领域的一部分；以及（2）在许可期限内开发的用于上述领域的某些特定基因治疗产品。尽管在向OSR支付额外费用后，我们拥有许可额外使用领域或适应症的独家选择权，但无法保证我们将能够在指定的行使该权利的时间段内这样做。

 

我们不控制ARLA项下许可专利权的准备、起诉和维护，或针对第三方侵权的许可专利权和专有技术权利的执行。因此，许可的专利权不是由我们或我们的律师起草的，我们不控制或有任何投入这些专利权的起诉。我们无法确定许可专利权的起草或起诉是否已按照适用的法律法规进行或将导致有效和可执行的专利。OSR保持对许可专利权的准备、起诉和维护的控制，并控制许可专利权和专有技术权利的执行。

 

根据ARLA，如果我们违反某些义务或未能支付某些款项，并且在我们清算时，OSR可能会终止协议。此外，由于我们未能在特定时间段内实现特定许可产品的某些开发里程碑，OSR可能会终止我们对某些使用领域的权利。此外，如果许可产品的商业化未在（i）该许可产品的（i）MAA批准和（ii）该许可产品的定价批准的授予起24个月内开始，OSR可以终止协议，但前提是此类终止将仅涉及该许可产品以及该等MAA批准和定价批准均被授予的国家或地区。如果ARLA被终止，我们可能无法开发、制造、营销或销售协议涵盖的候选产品以及正在测试或批准的产品与此类产品相结合。这种情况可能会对根据ARLA正在开发的候选产品的价值产生重大不利影响。

 

 

可能会出现有关受ARLA或任何其他许可或其他战略协议约束的知识产权以及我们在ARLA或任何其他许可或其他战略协议下的任何权利和义务的争议，包括：

 

	●	许可协议项下授予的权利范围及其他解释相关问题；
	●	我们的技术和工艺侵犯、盗用或侵犯不受许可协议约束的许可人知识产权的程度；
	●	我们在许可协议下的勤勉义务以及哪些活动满足了这些勤勉义务；
	●	根据任何此类协议或合作关系将专利和其他权利转授给第三方；
	●	由我们的许可人、我们和我们的合作伙伴共同创造或使用知识产权而产生的发明和专有技术的发明人和所有权；和
	●	专利技术的发明优先权。

 

此外，我们向第三方或从第三方许可知识产权或技术所依据的协议是复杂的，这类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。解决可能出现的任何合同解释分歧可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利范围，或增加我们认为是我们在相关协议下的财务或其他义务，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。此外，如果我们已获得许可的知识产权纠纷阻止或损害我们以商业上可接受的条款维持当前许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。

 

如果任何当前或未来的许可人未能遵守许可条款，如果许可人未能针对侵权的第三方强制执行许可专利，如果许可专利或其他权利被发现无效或无法执行，或者如果我们无法以可接受的条款进入必要的许可，我们的业务也将受到影响。此外，我们的许可人可能拥有或控制未向我们许可的知识产权，因此，我们可能会受到索赔，无论其优点如何，我们正在侵犯、挪用或以其他方式侵犯许可人的权利。

 

此外，如果我们无法成功获得所需的第三方知识产权的权利或维持我们拥有的现有知识产权，我们可能不得不寻求替代选择，例如开发具有围绕设计技术的新候选产品，这可能需要更多的时间和投资，或者放弃开发相关研究计划或候选产品，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到影响。

 

我们已经提交了某些专利申请，并获得了专利申请在某些使用领域的许可。无法保证我们已提交的任何专利申请或我们拥有许可的任何专利申请将导致已发布的专利。因此，我们在市场上保护我们的专有技术的能力可能受到限制。

 

我们已经提交了某些专利申请，并在某些使用领域获得了全球多个国家专利申请的许可。这些应用涵盖一系列领域，包括与一般意义上的应用相关的应用，这些应用涉及用Temferon联合检查点抑制剂治疗实体癌的方法、用Temferon联合检查点抑制剂治疗肾细胞癌的方法、使用包含miRNA靶序列的基因载体以及使用包含可操作连接到miRNA-130a或miRNA-126靶序列的干扰素-α转基因的基因载体。除非且直至待批专利申请被签发，否则无法确定其保护范围。也无法预测专利申请中是否或有多少将导致已发布的专利。即使发布了待处理的申请，它们发布的覆盖范围也可能比目前寻求的要窄得多。

 

 

我们对候选产品的专有地位目前部分取决于对保护使用方法的专利的许可，这可能不会阻止竞争对手或其他第三方将相同的候选产品用于其他用途。

 

关于药品产品中的活性药物成分（“API”）的物质组成专利权利要求通常被认为是医药产品知识产权保护的有利形式，因为这类专利通常提供保护，而不考虑所使用的原料药的任何使用、制造或配方方法。使用方法专利权利要求保护产品对指定方法和剂量的使用。这些类型的专利权利要求并不妨碍竞争对手或其他第三方为超出方法权利要求范围的适应症制造和销售相同的原料药或开发不同的给药方案。此外，即使竞争对手或其他第三方没有为我们可能获得专利的目标适应症或用途积极推广他们的产品，医生可能会建议患者在标签外使用这些产品，或者患者可能自己这样做。尽管标签外使用可能会侵犯或助长使用方法专利的侵权行为，但这种做法很普遍，这种侵权行为很难预防或起诉。

 

即使根据我们已提交的专利申请或我们已获授权的专利申请而颁发专利，由于制药和生物技术产品的专利地位复杂且不确定，我们无法预测我们的产品候选者的专利保护范围和程度。

 

基于我们已提交或获得许可的专利申请而可能发布的任何专利，将无法确保对我们的活动提供足够的保护，原因有很多，包括但不限于以下原因：

 

●

任何已发布的专利可能不够广泛或强大，无法防止来自其他基因治疗产品包括相同或类似产品的竞争；

 

●

如果没有颁发专利或颁发的专利到期，就不会有针对竞争对手制造仿制药等价物的保护措施；

 

●

可能存在我们不知道的可能影响专利权利要求的有效性或可执行性的现有技术；

 

●

在Temferon的专利领域中，现在或将来可能存在其他专利，或我们寻求商业化或开发的任何其他候选产品（如果有的话），这将影响我们的经营自由；

 

●

如果我们拥有或已获得许可的专利受到质疑，法院可以判定它们无效或不可执行；

 

●

法院可以判定竞争对手的技术或产品不侵犯我们拥有或已获得许可的专利；

 

●

我们获得许可的专利可能会因未能支付费用或以其他方式遵守法规而不可挽回地失效，或可能受到强制许可；和

 

●

如果我们的开发或临床试验遇到延迟，我们可以在专利保护下销售我们的产品的时间将会减少。

 

获得和维持专利保护取决于遵守政府专利机构规定的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不遵守这些要求，专利保护可能会减少或消除。

 

任何已发布专利的定期维护费将在专利期限内分几个阶段支付给美国专利商标局（“USPTO”）和外国知识产权局。一些国家的未决专利申请也需要支付维护费。美国专利商标局和各外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守多项程序性、跟单、费用支付等类似规定。虽然在许多情况下，不经意的失误可以通过支付滞纳金或根据适用规则通过其他方式来治愈，但也存在不遵守可导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区专利权部分或全部丧失的情况。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不合规事件包括但不限于未在规定时限内对办公室行动作出回应、未支付费用以及未适当合法化和提交正式文件。在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这将对我们的业务产生重大不利影响。

 

 

专利保护的寿命是有限的，第三方可能开发和商业化与我们相似或相同的产品和技术，并在授权给我们的专利到期后与我们直接竞争，这可能对我们将我们的产品和技术商业化的能力产生重大不利影响。

 

专利的寿命及其提供的保护是有限的。例如，在美国，如果所有的维护费都及时支付，专利的自然到期时间一般是从其最早的美国非临时申请日算起的20年。在欧洲，发明专利的有效期为自申请日起20年。即使我们成功获得获批候选药物的专利保护，也可能面临来自仿制药或生物类似药的竞争。仿制药或生物类似药的制造商可能会在法庭上或在专利局面前对我们技术基础专利的范围、有效性或可执行性提出质疑，专利持有人可能无法成功执行或捍卫这些知识产权，因此，我们可能无法独家开发或销售相关候选产品，这将对该产品的任何潜在销售产生重大不利影响。

 

鉴于新候选药物的开发、测试和监管审查所需的时间，保护此类候选药物的专利可能会在此类候选药物商业化之前或之后不久到期。因此，我们已提交的专利申请以及许可给我们的专利和专利申请可能无法为我们提供充分的权利，以排除他人将与我们相似或相同的产品商业化。即使我们认为所涉及的美国专利有资格获得某些（且有时间限制的）专利期限延长，也无法保证适用当局，包括FDA和USPTO，以及其他国家的任何同等监管机构，将同意我们对是否可以获得此类延长的评估，并且这些当局可能会拒绝授予此类专利的延长，或者可能会授予比请求更多的有限延长。例如，根据我们可能开发的任何候选产品的任何FDA上市批准的时间、持续时间和具体情况，授权给我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的药品价格竞争和专利期限恢复行动（“Hatch-Waxman修正案”）获得有限的专利期限延长。Hatch-Waxman修正案允许最长五（5）年的专利延期期限，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。专利期限延长不能将专利的剩余期限延长至自产品批准之日起累计超过14年，只能延长一项专利，只能延长涵盖已批准药物、使用方法或制造方法的权利要求。然而，我们可能不会因为例如在测试阶段或监管审查过程中未进行尽职调查、未在适用期限内申请、未在相关专利到期前申请或以其他方式未能满足适用要求而被授予延期。此外，所提供的专利保护的适用期限或范围可能少于所要求的。如果我们无法获得专利期限延长或任何此类延长的期限低于请求，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的业务可能会受到损害。美国和其他国家的专利法或专利法解释的变化可能会降低我们的专利价值或缩小我们的专利保护范围。

 

为我们的候选产品授权给我们的专利预计将在“业务——知识产权”中所述的不同日期到期。到期后，我们将无法对潜在竞争对手主张此类许可专利权，这将对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

 

 

我们可能需要从第三方获得知识产权许可，而此类许可可能无法获得，或者可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得。

 

目前或未来可能存在与Temferon相关的知识产权，或我们寻求商业化或开发的任何其他候选产品（如果有的话），这可能会影响我们将此类候选产品商业化的能力。尽管公司不知道任何此类知识产权，但第三方可能持有对我们的候选产品的开发或制造具有重要或必要的知识产权，包括专利权。即使我们所有的主要候选产品都被专利覆盖，我们可能需要使用第三方的专利或专有技术来将我们的候选产品商业化，在这种情况下，我们将被要求从这些第三方获得许可。这样的许可可能无法以商业上合理的条款获得，或者根本无法获得，我们可能会被迫接受不利的合同条款。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来重新设计我们的技术、候选产品或制造它们的方法，或开发或许可替代技术，所有这些在技术或商业基础上可能都是不可行的。如果我们无法做到这一点，我们的业务可能会受到损害。

 

第三方知识产权的许可或收购是一个竞争性领域，几家更成熟的公司可能会采取战略，许可或收购我们认为有吸引力或必要的第三方知识产权。这些老牌公司由于其规模、资本资源以及更大的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。此外，认为我们是竞争对手的公司可能不愿意将，或许可权利转让给我们。我们也可能无法以允许我们从投资中获得适当回报或根本无法获得许可或获得第三方知识产权的条款。如果我们无法成功获得所需的第三方知识产权的权利或维持我们拥有的现有知识产权，我们可能不得不放弃开发相关计划或候选产品，这可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

 

我们可能会卷入保护或强制执行我们的知识产权的诉讼，这可能是昂贵的、耗时的，而且不成功。

 

除了可能就针对其提出的侵权索赔提起诉讼外，我们可能会成为其他专利诉讼和其他程序的一方，包括当事人间审查程序、授权后审查程序、美国专利商标局宣布的衍生程序和外国的类似程序，涉及与我们当前或未来的技术或产品候选者或产品有关的知识产权。根据ARLA，OSR有权自费强制执行这些专利。然而，如果OSR未能这样做，我们有权在使用领域强制执行许可专利，费用由我们承担。任何专利诉讼或其他程序给我们带来的成本，即使以有利于我们的方式解决，也可能是巨大的。我们的一些竞争对手可能能够比我们更有效地承受此类诉讼或诉讼的成本，因为他们的财务资源要大得多。专利诉讼和其他诉讼程序也可能会消耗大量的管理时间。专利诉讼或其他程序的发起和继续产生的不确定性可能会损害我们在市场上的竞争能力。

 

竞争对手可能侵犯或以其他方式侵犯我们的知识产权。因此，我们可能会被要求提出索赔，以阻止第三方侵权或未经授权的使用。任何此类索赔都可能促使这些当事人对我们提出反诉，包括声称我们侵犯了他们的专利或其他知识产权，和/或我们的任何知识产权（“知识产权”），包括许可知识产权，是无效的和/或不可执行的索赔。这可能非常昂贵，特别是对我们这样规模的公司而言，而且非常耗时，即使我们成功了，我们可能收到的任何金钱损失赔偿或其他补救措施可能都没有商业价值。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们主张的知识产权无效，或不可执行，或者可以我们的知识产权不涵盖其技术为由拒绝阻止对方使用争议技术。任何诉讼或辩护程序中的不利裁决可能会使我们的知识产权面临被无效或狭义解释的风险，并可能使我们的专利申请面临无法发布的风险。

 

如果我们的专利或其他知识产权的广度或实力受到损害或威胁，则可能允许第三方开发和商业化我们的技术或产品或导致我们无法在不侵犯第三方知识产权的情况下开发和/或商业化我们的技术和产品。此外，可能会劝阻第三方不要与我们合作。

 

美国专利商标局或其外国对应方提起的干涉或派生程序可能是确定与我们的专利申请有关的发明的优先权所必需的，我们也可能在美国专利商标局或其外国对应方之前卷入其他程序，例如重新审查程序。由于制药领域的实质性竞争，这类诉讼的数量可能会增加。这可能会延迟对我们未决专利申请的起诉，或影响我们可能获得的任何未来专利的有效性和可执行性。此外，任何此类诉讼、提交或程序都可能对我们产生不利影响，即使成功，也可能导致大量成本和分散我们管理层的注意力。

 

 

此外，由于知识产权诉讼所需的大量发现，存在我们的一些机密信息可能因在这类诉讼期间披露而受到损害的风险，即使一些司法管辖区有在诉讼期间保密的具体规则。此外，与我们经营所在领域相关的知识产权法仍在不断发展，因此，专利和我们行业中的其他知识产权可能会发生变化，并且往往具有不确定性。我们可能不会在任何这些诉讼或其他保护我们技术的努力中胜诉，并且所判的损害赔偿或其他补救措施（如果有的话）可能没有商业价值。在这类诉讼期间，可能会有公开宣布听讯、动议或其他临时程序或发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，我们普通股的市场价格可能会受到重大损害。

 

知识产权诉讼可能导致我们花费大量资源，并分散我们的人员对其正常职责的注意力。

 

与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序，无论是否有根据，都是不可预测的，通常是昂贵和耗时的，并且可能会从我们的核心业务中转移大量资源，包括分散我们的技术和管理人员对其正常职责的注意力。此外，由于知识产权诉讼所需的大量发现，存在我们的一些机密信息可能因在这类诉讼期间披露而受到损害的风险。此外，可能会公开宣布听证会、动议或其他临时程序或发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，则可能对我们普通股的价格产生重大不利影响，并对我们筹集额外资金的能力产生负面影响。此类诉讼或诉讼可能会大幅增加我们的经营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。

 

我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行这类诉讼或程序。我们的一些竞争对手可能能够比我们更有效地承受此类诉讼或诉讼的成本，因为他们拥有更多的财务资源以及更成熟和发达的知识产权组合。因此，尽管我们作出了努力，但我们可能无法阻止第三方侵犯或盗用或成功挑战我们的知识产权。专利诉讼或其他程序的发起和继续产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。

 

我们可能获得的任何商标都可能被侵权或被成功挑战，从而对我们的业务造成损害。

 

我们希望依靠包括Temferon在内的商标，作为一种手段，将我们批准上市的任何候选产品与竞争对手的产品区分开来。除了我们在欧盟和美国注册的Temferon之外，我们尚未为我们的候选产品选择商标，也尚未开始为我们的任何其他候选产品申请注册商标的过程。一旦我们选择商标并申请注册，我们的商标申请可能不会被批准。第三方可能会反对我们的商标申请，或以其他方式质疑我们对商标的使用。如果我们的商标被成功挑战，我们可能会被迫对我们的产品进行品牌重塑，这可能会导致品牌认知度的丧失，并可能要求我们将资源用于广告和营销新品牌。我们的竞争对手可能侵犯我们的商标，我们可能没有足够的资源来执行我们的商标。

 

此外，我们提议与我们的临床阶段候选产品或美国的任何其他候选产品一起使用的任何专有名称必须获得FDA的批准，无论我们是否已将其注册，或申请将其注册为商标。FDA通常会对提议的产品名称进行审查，包括评估与其他产品名称混淆的可能性。如果FDA反对我们提议的任何专有产品名称，我们可能需要花费大量额外资源来确定一个合适的专有产品名称，该名称符合适用的商标法，不侵犯第三方的现有权利并为FDA所接受。EMA也可能反对我们提议的侵犯第三方现有权利的专有产品名称。

 

 

如果我们的商标和商品名称没有得到充分保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场中建立名称识别，我们的业务可能会受到不利影响。从长期来看，如果我们无法根据我们的商标和商号建立名称识别，那么我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护我们与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的专有权利的努力可能无效，并可能导致大量成本和资源转移，并可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生不利影响。

 

我们可能无法在全世界强制执行知识产权。

 

在世界各国就产品候选者提交专利申请和已发布的专利进行备案、起诉和辩护的成本将高得令人望而却步，而且我们在美国和意大利以外的一些国家获得许可的知识产权可能没有美国和意大利的知识产权那么广泛。此外，国外一些国家的法律对知识产权的保护程度与美国和意大利的法律不一样。因此，我们可能无法设法阻止第三方从事属于我们在美国和意大利以外所有国家获得许可的专利标的的发明，或销售或进口使用我们在美国或其他司法管辖区获得许可的专利标的的发明制造的产品。例如，竞争对手可能会在我们没有获得专利许可的司法管辖区使用我们获得许可的专利标的技术来开发他们自己的产品，并且进一步，可能会将其他侵权产品出口到我们获得专利许可的地区，但执法力度不如美国和意大利。

 

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权时遇到了重大问题。某些国家，特别是某些发展中国家的法律制度不赞成强制执行专利、商业秘密和其他知识产权，特别是那些与制药和生物技术产品有关的知识产权，这可能使我们难以阻止侵犯我们已被授予许可的专利或普遍违反我们的专有权营销竞争产品的行为。迄今为止，我们没有寻求在这些外国司法管辖区强制执行任何已发布的专利。强制执行我们在外国司法管辖区获得许可的专利权的程序可能会导致大量成本，并转移我们对业务其他方面的努力和注意力，可能会使我们获得许可的专利面临被作废或狭义解释的风险，以及我们获得许可的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中胜诉，并且所判的损害赔偿或其他补救措施，如果有的话，可能没有商业意义。在某些国家，尤其是发展中国家，对可专利性的要求可能有所不同。欧洲某些国家和发展中国家，包括中国和印度，都有强制许可法律，根据这些法律，专利所有人可能被迫向第三方授予许可。在这些国家，如果专利受到侵犯，或者如果我们或我们的许可人被迫向第三方授予许可，我们和我们的许可人可能拥有有限的补救措施，这可能会大大降低这些专利的价值。这可能会限制我们潜在的收入机会。因此，我们在世界各地执行我们已获得许可的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显着的商业优势。

 

如果我们无法为我们的候选产品保持有效的所有权，我们可能无法在我们的市场上有效竞争。

 

除了我们已被授予许可的任何已发布专利和未来可能被授予的专利所提供的保护外，我们与OSR的许可协议还提供了访问专有技术或商业秘密的权利。我们寻求维护我们的数据、商业秘密和知识产权的完整性和机密性，方法是维护我们场所的物理安全和我们信息技术系统的物理和电子安全，以及签订保密协议。协议或安全措施可能被违反或可能到期，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违反和/或到期。此外，否则我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。

 

我们无法提供任何保证，即不会违反保密协议披露商业秘密和其他机密专有信息，或者竞争对手不会以其他方式获得商业秘密的访问权或独立开发实质上等同的信息和技术。此外，盗用或未经授权和不可避免地披露商业秘密可能会损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生重大不利影响。此外，如果为维护商业秘密和知识产权而采取的措施被认为是不充分的，我们可能会因为盗用任何商业秘密而对第三方没有充分的追索权。

 

 

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们业务的成功产生重大不利影响。

 

我们的商业成功取决于我们在不侵犯第三方专有权利的情况下开发、制造、营销和销售我们的平台技术的能力。生物技术和制药行业存在相当多的知识产权诉讼。虽然没有对我们提起此类司法诉讼，我们也没有被任何法院认定侵犯了第三方的知识产权，但我们不能保证我们的技术或使用我们的技术不侵犯第三方专利。也有可能我们未能识别出相关的第三方专利或申请。例如，在2000年11月29日之前提交的申请，以及在该日期之后提交的某些不会在美国境外提交的申请，在专利发布之前仍然是保密的。美国和其他地方的专利申请在最早提交后大约18个月公布，在主张优先权的情况下，这被称为优先权日期。因此，涵盖我们技术的专利申请本可以在我们不知情的情况下被其他人提交。此外，已公布的未决专利申请，在受到某些限制的情况下，以后可以以涵盖我们技术的方式进行修改。

 

2013年3月，美国过渡到‘先申请’制度，第一个提交专利申请的发明人将有权获得专利。允许第三方在美国专利商标局颁发专利之前提交现有技术，并可能涉及2013年3月16日或之后提交的申请的授权后审查或派生程序、2013年3月16日之前提交的申请的干扰程序、单方面复审或对我们的专利权或他人的专利权提出质疑的多方审查。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁定可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，这可能会对我们与第三方的竞争地位产生不利影响。我们可能成为未来与我们的技术有关的知识产权的对抗程序或诉讼的一方，或受到威胁，包括在美国专利商标局和其他国家的类似机构进行的当事人间审查、干扰或衍生程序。第三方可以基于现有的知识产权和未来可能授予的知识产权向我们主张侵权索赔。

 

我们知道在美国已发布的专利涵盖了用于制造我们的候选产品的慢病毒载体。

 

如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，我们可能会被要求获得此类第三方的许可，以继续开发和营销我们的技术。然而，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可。任何无法获得许可或替代技术的情况都可能导致我们产品推出的延迟或导致禁止我们制造或销售产品。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得许可给我们的相同技术。我们可能会被迫，包括通过法院命令，停止将侵权技术商业化。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能会被判赔偿金钱损失，包括三倍赔偿金和律师费。侵权的裁定可能会阻止我们将我们的技术商业化或迫使我们停止我们的一些业务运营，这可能会对我们的业务造成重大损害。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密可能会对我们的业务产生类似的负面影响。

 

我们可能会受到声称我们的雇员、顾问或顾问错误地使用或披露其现任或前任雇主的所谓商业秘密、发明或知识产权的索赔，或声称对我们认为我们已获得许可的知识产权拥有所有权的索赔。

 

我们的某些雇员、顾问或顾问目前或以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和顾问不会在他们的工作中为我们使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到声称这些个人或我们使用或披露了任何此类个人现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。为了抗辩这些索赔，可能需要进行诉讼。如果我们未能为任何此类索赔进行辩护，除了支付金钱损失外，我们可能会失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地为此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致大量成本，并分散管理层的注意力。我们的许可人可能会面临类似的风险，这可能会对授权给我们的知识产权产生不利影响。

 

 

在这方面，我们的执行科学委员会主席Luigi Naldini教授是OSR –-San Raffaele医院的雇员，根据咨询协议，已被任命为我们的执行科学委员会的董事，目的是设计和开发围绕癌症和基因治疗的临床前研究和临床实验计划。相关咨询协议规定了对我们有利的任何具体陈述和保证，即他的活动不侵犯任何第三方的知识产权（特别是OSR）。在这方面，纳尔迪尼教授执行了一项声明，他在声明中宣布，他对我们有利的咨询活动是在不侵犯OSR知识产权的情况下进行的。OSR不是本声明的一部分，因此，OSR在任何情况下都可以处理Naldini教授侵犯其知识产权的索赔，因为他的活动对我们有利。

 

可能会有索赔质疑我们已获得许可的专利和其他知识产权的发明权。

 

可能有人声称，前雇员、合作者或其他第三方对我们作为发明人或共同发明人获得许可的专利或其他知识产权拥有权益。例如，我们可能会因顾问或参与开发我们的候选产品的其他人的义务冲突而产生发明权纠纷。诉讼可能是必要的，以抗辩这些和其他质疑发明权的索赔。如果我们未能为任何此类索赔进行辩护，除了支付金钱损失外，我们或我们的许可人可能会损失宝贵的知识产权，例如宝贵的知识产权的专有所有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生重大不利影响。即使我们成功地为此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致大量成本，并分散管理层和其他员工的注意力。此外，如果我们的任何员工成功地就他们在开发知识产权方面的工作要求赔偿，我们可能会从未来的产品中获得更少的收入，这反过来可能会对我们未来的盈利能力产生影响。

 

根据适用的雇佣法，我们可能无法阻止我们的雇员或主要顾问，在他们与我们的关系终止后或–-就主要顾问而言–-在同一期间，进行有利于其他公司的竞争活动，或执行不竞争的契约，因此可能无法阻止我们的竞争对手从这些雇员或顾问的专业知识中受益。此外，雇员和顾问可能有权为他们的发明寻求赔偿，无论他们与我们的协议如何。

 

到目前为止，我们没有与现有雇员订立竞业禁止协议，以阻止他们在终止雇佣后进行有利于其他雇主的竞争活动。因此，我们不能排除这样的事实，即这类雇主可能受益于我们现有雇员在为我们工作时发展起来的专业知识，在他们的雇佣关系终止之后。我们有时会与某些关键顾问订立竞业禁止协议。这些协议禁止关键顾问，如果他们停止为我们工作，直接与我们竞争或在有限的时间内为我们的竞争对手或客户工作。我们可能无法根据我们的顾问工作的司法管辖区的法律执行这些协议，我们可能难以限制我们的竞争对手从我们的前顾问在为我们工作时开发的专业知识中受益。根据意大利法律，例如，如果不竞争协议的地理范围过于宽泛，或者，意大利法院可以将此种协议视为占领禁令，则不竞争协议可能无效。此类行动将使执行我们的竞业禁止协议更具挑战性，并可能使我们的竞争对手更容易雇用或受益于我们关键顾问的专业知识。此外，我们不能排除我们目前的独立顾问可能会开展活动——在他们与我们的关系期间——这可能会导致与我们的活动的竞争/冲突（例如，如果他们为其他雇主或公司的利益开展活动）。最后，关于未与之订立竞业禁止协议的主要顾问，我们不能排除，在他们与我们的关系终止后或在同一期间，其他雇主或公司可能会受益于在为我们工作时开发的此类顾问的专业知识。

 

 

此外，根据意大利法律，如果我们的员工开发的发明，是在执行其雇佣活动时开发的，但在履行其合同义务之外，这些发明的权利属于我们，但我们需要补偿员工对其各自发明的权利。关于独立顾问，意大利法律规定，除已将其发明活动作为咨询协议的主体并为此目的予以补偿的情形外，在执行咨询协议中实现的原始贡献和发明的经济开发权利将属于顾问。

 

迄今为止，雇佣协议和顾问协议都没有提供任何与发明活动相关的具体补偿。因此，雇员和独立顾问可能会因此类发明而要求公平赔偿，而就独立顾问而言，未能支付公平赔偿可能会阻止我们获得对其发明的权利，这可能会对我们的运营和有效竞争的能力产生重大不利影响。

 

知识产权并不一定解决所有潜在威胁。

 

我们的知识产权提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权有局限性，可能无法充分保护我们的业务或允许我们保持竞争优势。例如：

 

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我们可能开发的任何候选产品最终将以仿制药或生物仿制药产品形式商业化；

 

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其他人可能能够制造与我们可能开发或使用类似技术的任何候选产品相似但不在我们现在或未来可能拥有或许可的专利权利要求范围内的产品；

 

●

我们，或任何未来的许可合作伙伴或合作者，可能不是第一个做出我们现在或将来拥有或许可的已发布专利或未决专利申请所涵盖的发明的人；

 

●

我们，或任何未来的许可合作伙伴或合作者，可能不是第一个提交涵盖我们或他们的某些发明的专利申请的人；

 

●

他人可自主开发同类或替代技术或复制我们的任何技术，不侵犯我们的知识产权；

 

●

有可能目前已获许可的待决专利申请或我们未来可能就其订立许可的专利申请不会导致已获授权的专利；

 

●

可能存在可能使已授权给我们的已发布专利或此类已发布专利的部分失效的先前公开披露；

 

●

有可能存在未公开的申请或秘密维护的专利申请，这些申请或专利申请可能会在以后发布涵盖我们的候选产品或与我们类似的技术的权利要求；

 

●

我们拥有权利的已发行专利可能被认定为无效或无法执行，包括由于我们的竞争对手提出的法律质疑；

 

●

专利申请的权利要求，如果并且在发布时，可能不包括我们的产品候选者；

 

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我们的竞争对手可能会在我们没有专利权的国家开展研发活动，然后利用从这些活动中获得的信息开发有竞争力的产品，在我们的主要商业市场上销售；

 

●

外国法律可能不会像美国法律那样保护我们的所有权或许可合作伙伴或当前或未来合作者的所有权；

 

 

●

我们的专利申请的发明人可能与竞争对手有牵连，开发围绕我们的专利进行设计的产品或工艺，或对我们或他们被称为发明人的专利或专利申请产生敌意；

 

●

我们从事科学合作，并将在未来继续这样做，我们的合作者可能会开发出我们专利范围之外的相邻或竞争产品；

 

●

我们开发的任何候选产品都可能被第三方的专利或其他独占权利所覆盖；

 

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他人的专利可能会损害我们的业务；

 

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我们可能不会开发额外的可申请专利的专有技术；和

 

●

我们可能会选择不申请专利来维护某些商业秘密或专有技术，第三方随后可能会申请涵盖此类知识产权的专利。

 

如果发生任何这些事件，它们可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。生物技术和制药公司的专利地位一般具有高度不确定性，涉及复杂的法律、技术和事实问题，近年来一直是众多诉讼的对象。因此，我们的专利，包括第三方许可给我们的那些专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有很大的不确定性。

 

与我们的业务运营相关的风险

 

作为一家目前在美国以外有大量业务的公司，我们的业务受制于全球经济状况、宏观事件、政治、监管、流行病以及与国际业务和宏观经济趋势相关的其他风险。

 

作为一家在意大利有实质性业务的公司，我们的业务面临与在美国境外开展业务相关的风险。我们的许多供应商和临床试验关系位于美国以外的地区。全球经济，包括信贷和金融市场，经历了极端波动和中断，其中包括，流动性严重减少，信贷供应、消费者信心下降、经济增长下降、供应链短缺、通货膨胀、利率波动、关税增加以及经济稳定的不确定性。利率波动，加上政府支出减少和金融市场波动，可能会增加经济不确定性，影响投资者信心。同样，区域地缘政治冲突和贸易争端造成了全球资本市场的极端波动，预计将产生进一步的全球经济后果，包括全球供应链和能源市场的中断。

 

任何此类波动和中断都可能对我们的业务或我们所依赖的第三方产生不利影响。如果股票和信贷市场因为政治动荡或战争而恶化，可能会使任何债务或股权融资成本更高或更具稀释性，或更难以及时或以优惠条件获得，如果有的话。因此，我们未来的成果可能会受到多种因素的损害，包括：

 

●

经济衰退、衰退、通货膨胀、利率波动、供应链短缺、燃料价格上涨、关税或政治不稳定，特别是非美国经济体和市场可能会对我们的预算预测、临床试验成本估计和潜在的临床时间表产生负面影响；

 

●

公司有账户的国内和国际银行系统不稳定；

 

●

美国和意大利对产品批准的不同和不断变化的监管要求；

 

 

●

不同的司法管辖区可能会为确保、维持或获得在这些司法管辖区开展业务的自由提出不同的问题；

 

●

对知识产权的保护可能减少，这可能会影响我们开发和/或许可我们的技术的能力；

 

●

遵守不同、复杂和不断变化的法律、法规和多个司法管辖区的法院系统的困难，以及遵守可能影响我们聘请主题专家或留住第三方专家的各种外国法律、条约和法规的困难；

 

●

非美国法规和海关、关税、贸易壁垒的变化；

 

●

外汇风险和货币管制，原因是我们的现金和现金等价物都保持在美元和欧元；

 

●

特定国家或地区政治或经济环境的变化；

 

●

贸易保护措施、进出口许可要求或政府的其他限制性行动；

 

●

某些非美国市场的不同报销制度和价格管制；

 

●

税法变化带来的负面影响；

 

●

在国外居住或旅行的员工遵守税收、就业、移民和劳动法，包括，例如，根据我们的股份激励计划授予的期权在不同司法管辖区的可变税收待遇；

 

●

劳动力动荡比美国更普遍的国家的劳动力不确定性；

 

●

因现任或前任雇员或第三方承包商或顾问的雇员单独或作为集体诉讼的一部分对我们提出索赔而导致的诉讼或行政行为，包括：（i）错误终止和支付相关损害赔偿的索赔，（ii）歧视，（iii）错误分类，（iv）工资差异索赔或根据国家集体谈判协议的不同分类，（v）支付社会保障费用或遣散费的索赔，（vi）供应商雇员或外部顾问的索赔，例如，要求重新分类为雇员而不是独立承包商的索赔，或者，如上所述，要求支付工资/社会保障费用，（vii）因上述义务而受到的任何制裁，（viii）或其他违反劳动法或其他被指控的行为；

 

●

与人员配置和管理国际业务相关的困难，包括不同的劳资关系；

 

●

任何影响国外原材料供应或制造能力的事件导致的生产短缺；和

 

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地缘政治行动导致的业务中断，包括战争和恐怖主义、健康流行病，或包括地震、台风、洪水和火灾在内的自然灾害。

 

我们通过少数员工、关键顾问和第三方承包商来管理我们的业务。

 

我们的关键人物包括我们的首席执行官兼现任董事长Pierluigi Paracchi，他与我们的执行科学委员会主席Luigi Naldini教授和执行科学委员会成员Bernhard Gentner于2014年共同创立了我们公司。我们的其他关键人物包括我们的首席医疗官兼开发主管Carlo Russo、我们的首席财务官的Richard Slansky、我们的财务总监Barbara Regonini以及我们的科学项目经理兼传播官Stefania Mazzoleni。我们未来的增长和成功取决于我们招聘、保留、管理和激励员工和关键顾问的能力。失去我们的首席执行官或我们的任何关键人员的服务或无法雇用或留住有经验的管理人员可能会对我们执行业务计划的能力产生不利影响，并损害我们的经营业绩。尽管我们预计将与管理层签订雇佣协议，但这些协议很可能会在收到通知后随意终止。

 

 

此外，有关高管薪酬的法律法规，包括我们母国意大利的立法，可能会限制我们吸引、激励和留住所需水平的合格人员的能力。

 

由于我们业务的专业化科学和管理性质，我们在很大程度上依赖于我们吸引和留住合格科技顾问的能力。特别是，如果我们不能及时招聘合适的替代人员，我们的一名或多名关键人员的流失可能对我们不利。为我们的业务招聘和留住其他合格的员工、顾问和顾问，包括科技人员，对我们的成功也至关重要。目前我们的行业缺乏有技能的高管，这种情况很可能会持续下去。因此，包括基因治疗研究和载体制造在内的技能人才竞争激烈，流动率可能很高。鉴于众多制药和生物技术公司对具有类似技能组合的个人的竞争，我们可能无法以可接受的条件吸引和留住人员。此外，未能在临床前或临床试验中取得成功可能会使招聘和留住合格人员变得更具挑战性。无法招聘或失去任何高管、关键员工、顾问或顾问的服务可能会阻碍我们的研究、开发和商业化目标的进展。我们目前没有对高层管理人员的生命进行“关键人物”保险。生物技术和制药领域的合格人才竞争激烈。由于这种激烈的竞争，我们可能无法吸引和留住业务发展所必需的合格人员或招聘合适的替代人员。

 

我们依赖单一的制造设施，如果该制造设施的运营受到干扰，我们的临床试验可能会出现延误，或者我们需要花费额外的时间和资金来确定并加入另一家制造设施。

 

我们面临运营单一制造设施所固有的风险，因为任何中断，例如火灾、自然灾害或破坏行为都可能严重中断我们的制造能力。我们目前没有到位的替代生产计划或可用的灾后恢复设施。如果出现中断，我们将不得不建立替代制造来源。这将需要我们方面的大量资金，它可能无法以商业上可接受的条件或根本无法获得这些资金。此外，当我们建造或定位替代设施并寻求并获得必要的监管批准时，我们可能会经历数月或数年的制造延迟。如果出现这种情况，我们将无法及时满足制造需求，如果有的话。此外，运营任何新设施可能比运营我们目前的设施更昂贵。此外，业务中断保险可能无法充分补偿我们可能发生的任何损失，我们将不得不承担任何中断的额外费用。由于这些原因，制造工厂发生的重大破坏性事件可能会产生严重后果，包括使我们的金融稳定面临风险。

 

我们将需要大幅增加我们组织的规模，我们可能会在管理增长方面遇到困难。

 

我们目前的员工人数非常有限。如果我们成功地执行我们的业务战略并将我们的产品商业化，如果获得批准，我们将需要大幅增加我们的运营，包括扩大我们的管理、运营和财务人员的员工基础。未来的任何增长都将给管理层成员带来重大的额外责任，包括需要识别、招聘、维持和整合更多的员工。为此，我们必须能够：

 

●

有效管理我们的临床试验和监管流程；

 

●

开发我们的行政、会计和管理信息系统和内部控制；

 

●

聘用和培训更多合格人员；和

 

●

整合现有和额外的管理、行政、财务以及销售和营销人员。

 

 

我们的员工、主要调查人员、顾问和商业伙伴可能会从事不当行为或其他不当行为或活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

 

我们面临员工、首席调查员、顾问和商业合作伙伴欺诈或其他不当行为的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意不遵守AIFA、FDA、EMA或其他外国监管机构的规定，向AIFA、FDA、EMA和其他外国监管机构提供准确信息，遵守美国和其他国家的医疗保健欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。医疗保健行业的销售、营销和业务安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止范围广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他业务安排。此类不当行为还可能涉及不当使用临床试验期间获得的信息，这可能会导致监管制裁并对我们的声誉造成严重损害。我们采用了适用于所有员工的行为准则，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而导致的政府调查或其他行动或诉讼的影响。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功捍卫自己或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括处以巨额罚款或其他制裁。

 

我们可能会直接或间接地受到联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律、虚假索赔法以及健康信息隐私和安全法的约束。如果我们不能遵守，或者没有完全遵守这些法律，我们可能会面临重大处罚。

 

如果我们的任何候选产品获得AIFA、FDA、EMA或其他监管机构的批准并开始将这些产品商业化，我们的运营可能直接或间接通过我们的客户，受到各种联邦、州和/或国际欺诈和滥用法律的约束，包括但不限于美国联邦反回扣法规、美国联邦虚假索赔法和美国医生阳光法律法规。除其他外，这些法律可能会影响我们提议的销售、营销和教育计划。此外，我们可能会受到美国联邦政府以及我们开展业务所在的州和国家的患者隐私监管。可能影响我们运营能力的法律包括：

 

●

美国联邦反回扣法规，除其他外，禁止个人故意和故意直接或间接索取、接受、提供或支付报酬，以诱使或作为回报，购买或推荐根据美国联邦医疗保健计划（例如医疗保险和医疗补助计划）可报销的物品或服务；

 

●

美国联邦民事和刑事虚假索赔法和民事货币处罚法，除其他外，禁止个人或实体故意提出或导致提出医疗保险、医疗补助或其他第三方付款人提出的虚假或欺诈性付款索赔；

 

●

美国1996年《健康保险可移植性和责任法案》（“HIPAA”），该法案制定了新的联邦刑事法规，禁止执行欺诈任何医疗福利计划的计划和做出与医疗保健事项有关的虚假陈述；

 

●

HIPAA，经《健康信息技术和临床健康法》及其实施条例修订，其中对个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出了某些要求；

 

●

经《医疗保健和教育和解法案》（“PPACA”）修订的《美国患者保护和平价医疗法案》（“患者保护和平价医疗法案”）规定的美国联邦医生阳光要求，要求药品、设备和医疗用品制造商每年向美国卫生与公众服务部报告与向医生、其他医疗保健提供者和教学医院的付款和其他价值转移以及医生和其他医疗保健提供者及其直系亲属和适用的团购组织持有的所有权和投资权益相关的信息；

 

 

●

美国各州法律等同于上述每一项美国联邦法律，例如可能适用于任何第三方付款人（包括商业保险公司）报销的物品或服务的反回扣和虚假索赔法；要求生物技术和制药公司遵守生物技术和制药行业自愿合规指南以及联邦政府颁布的相关合规指南的州法律，或以其他方式限制可能向医疗保健提供者和其他潜在转诊来源支付的款项；要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付的款项和其他价值转移或营销支出相关的信息的州法律；以及在某些情况下管理健康信息隐私和安全的州法律，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化；和

 

●

每项法律的欧洲和其他外国法律等价物，包括详细说明与医疗保健提供者的互动和向其付款的报告要求，以及《欧洲通用数据保护条例》（“GDPR”），该条例于2018年5月生效，包含专门针对健康信息处理、更高制裁和旨在将非欧盟公司置于该条例之下的域外措施的新规定，包括像我们这样在欧盟进行临床试验的公司；我们预计，随着时间的推移，我们可能会扩大我们的业务运营，包括在欧盟的额外业务，并且随着这种扩张，在我们可能开展业务的欧盟国家，我们将受到更多的政府监管，包括GDPR和所有相关的数据保护裁决以及进一步的立法。

 

这些法律中的每一项的范围和执行都是不确定的，并且在当前的医疗改革环境中会受到快速变化的影响，特别是考虑到缺乏适用的先例和法规。美国联邦和州执法机构最近加强了对医疗保健公司与医疗保健提供者之间互动的审查，这导致了医疗保健行业的几起调查、起诉、定罪和和解。美国和其他政府当局可能会得出结论，我们的商业行为不符合当前或未来涉及适用的欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或可能适用于我们的任何其他相关政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚，包括但不限于损害赔偿、罚款、监禁、非法所得、被排除参与政府资助的医疗保健计划，例如医疗保险和医疗补助、声誉损害、额外的监督和报告义务，如果我们成为受制于企业诚信协议或类似和解，以解决有关不遵守这些法律的指控以及我们业务的缩减或重组。如果我们希望与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到类似的行动、处罚和制裁。努力确保我们的业务安排符合适用的医疗保健法律和法规，以及应对政府当局可能的调查，可能会耗费时间和资源，并可能转移公司对业务的注意力。

 

医疗保健立法和监管改革措施可能对我们的业务和经营业绩产生重大不利影响。

 

我们的行业受到高度监管，法律的变化可能会对我们的业务、运营或财务业绩产生不利影响。PPACA是一项全面措施，除其他外，旨在扩大美国范围内的医疗保健覆盖范围，主要是通过对雇主和个人实施医疗保险授权以及扩大美国医疗补助计划。法律的几项规定可能会影响我们，并增加我们的某些成本。

 

此外，自PPACA颁布以来，还通过了其他立法变更。这些变化包括将美国向医疗服务提供者支付的医疗保险总额削减为每个财政年度2%，该政策于2013年4月1日生效，并且在2018年美国两党预算法案通过后，将一直有效到2027年，除非美国国会采取额外行动。2013年1月，奥巴马总统签署了《2012年美国纳税人救济法案》，该法案除其他外，进一步减少了对几类提供者的医疗保险支付，并将政府追回对提供者多付款项的时效期限从三年增加到五年。这些法律可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的额外减少，这可能会对我们的客户以及相应地对我们的财务运营产生重大不利影响。

 

 

我们预计，PPACA，以及未来可能采取的其他美国医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们的客户可能因我们的产品而获得的报销带来额外的下行压力。此外，对PPACA某些方面的司法和国会挑战已经存在，而且可能继续存在。例如，美国2017年《减税和就业法案》（“TCJA”）包括一项条款，该条款废除了PPACA对未能在一年的全部或部分时间保持合格健康保险的某些个人实施的基于税收的分担责任支付，这通常被称为“个人授权”，自2019年1月1日起生效。对PPACA、其实施条例和指南及其政策进行额外的立法和监管变更仍有可能。然而，目前尚不清楚任何新的立法或法规可能如何影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格。医疗保险和其他政府项目报销的任何减少都可能导致私人付款人支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们产生收入、实现盈利或将我们的产品商业化。

 

此外，欧盟的医疗保健服务，包括医疗服务的建立和运营以及药品的定价和报销，几乎完全是国家的事情，而不是欧盟的法律和政策。各国政府和卫生服务提供者在提供卫生保健以及在这种情况下产品的定价和报销方面有不同的优先事项和方法。然而，总的来说，大多数欧盟成员国的医疗预算限制导致相关医疗服务提供者对药品的定价和报销受到限制。再加上那些希望开发和销售产品的人面临的欧盟和国家监管负担不断增加，这可能会阻止或延迟我们的产品候选者的营销批准，限制或规范批准后活动，并影响我们将我们获得营销批准的任何产品商业化的能力。

 

我们目前无法预测未来可能会颁布哪些有关医疗保健行业的额外立法或法规（如果有的话），或者最近颁布的联邦立法或任何此类额外立法或法规将对我们的业务产生何种影响。此类提议或改革的未决或批准可能导致我们的证券价格下降，或限制我们筹集资金或为进一步开发和潜在商业化我们的产品而签订合作协议的能力。

 

使用我们的任何候选产品都可能导致产品责任或类似索赔，这些索赔可能代价高昂、损害我们的声誉并损害我们的业务。

 

我们的业务使我们面临潜在产品责任或类似索赔的固有风险。主要在美国，生物技术和制药行业历来存在诉讼，如果使用我们的任何产品导致或促成伤害或死亡，我们将面临产品责任或类似索赔的财务风险。我们的任何产品的设计或制造中的缺陷也有可能需要产品召回。虽然我们计划保有产品责任险，但这些保单的保障额度可能不足以覆盖未来的理赔。未来，我们可能无法以可接受的条款或合理的成本维持产品责任保险，而此类保险可能无法为我们提供足够的潜在责任保障。产品责任索赔，无论案情或最终结果如何，或任何产品召回都可能给我们带来巨额成本，损害我们的声誉，客户不满和沮丧，并大幅转移管理层的注意力。向我们提出的超过或超出我们保险范围的成功索赔，可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

 

我们的内部信息技术系统，或我们的第三方供应商、合作者或其他承包商或顾问的信息技术系统，可能会出现故障或遭受网络安全漏洞或其他未经授权或不当的访问，这可能会导致我们的产品开发计划严重中断，产生重大责任，使我们面临代价高昂和旷日持久的诉讼，造成重大声誉损害，并影响我们有效运营业务的能力。

 

我们越来越依赖信息技术系统、基础设施和数据来运营我们的业务。在日常经营过程中，收集、存储、传递涉密信息（包括但不限于知识产权、专有商业信息、个人信息）。至关重要的是，我们必须以安全的方式这样做，以维护这些信息的机密性和完整性。我们还将我们的业务部分外包给第三方，因此我们管理着少数第三方供应商和其他承包商和顾问，他们可以访问我们的机密信息。

 

 

我们的内部信息技术系统以及我们当前和任何未来的第三方供应商、合作者和其他承包商或顾问的系统可能容易受到各种破坏性因素的影响，包括数据泄露、恶意第三方的网络攻击（包括部署计算机病毒、有害恶意软件、勒索软件、拒绝服务攻击、社会工程和其他影响服务可靠性并威胁信息的保密性、完整性和可用性的手段）、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电力故障以及有权访问我们组织内部系统的人员。特别是，随着来自世界各地的未遂攻击和入侵的数量、强度和复杂程度增加，通过网络攻击或网络入侵，包括计算机黑客和网络恐怖分子的网络入侵，造成安全漏洞或破坏的风险普遍增加。我们可能无法预见所有类型的安全威胁，我们可能无法对所有这些安全威胁实施有效的预防措施。由于网络犯罪分子使用的技术经常变化，可能要等到发射后才能被识别，并且可能源自各种各样的来源，包括外部服务提供商、有组织犯罪附属机构或恐怖组织等外部团体，我们和我们的合作伙伴可能无法预测这些技术或实施足够的预防措施。此外，我们对代表我们收集、处理和存储个人数据的第三方的设施或技术的运营没有任何控制权。

 

尽管迄今为止我们没有经历任何重大的系统故障、事故或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营中断或我们的数据或应用程序或我们的第三方供应商和其他合作者、承包商和顾问的数据或应用程序丢失或损坏，则可能会导致我们的开发计划和业务运营中断，无论是由于我们的商业秘密或其他机密、个人或专有信息的丢失、我们的研究出现重大延迟或挫折，或其他类似的中断。例如，已完成或未来临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显着增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞将导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密、个人或专有信息，我们可能会承担重大责任，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的声誉可能会受到损害，我们的候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。

 

未经授权披露敏感或机密数据，包括个人信息，无论是通过违反计算机系统、系统故障、员工疏忽、欺诈或盗用，或其他方式，或未经授权访问或通过我们的信息系统和网络，无论是由我们的员工还是第三方，都可能导致负面宣传、损害我们的声誉和/或迫使我们遵守联邦和/或州违规通知法和外国法律同等条款，使我们受到强制性纠正行动，并以其他方式使我们根据保护个人信息隐私和安全的法律法规承担责任。与重大安全漏洞或中断相关的成本可能是巨大的。如果我们的第三方供应商和其他合作者、承包商和顾问的信息技术系统受到干扰或安全漏洞的影响，我们可能会承担重大责任，对此类第三方的追索权不足，我们可能不得不花费大量资源来减轻此类事件的影响，并制定和实施保护措施，以防止未来发生此类性质的事件。上述任何情况都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩或前景产生不利影响。

 

我们或我们所依赖的第三方，可能会受到地震或其他自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

 

地震或其他自然灾害可能严重扰乱我们的运营，并对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用全部或大部分总部，破坏关键基础设施，例如我们的第三方合同制造商的制造设施，或以其他方式扰乱运营，我们可能很难或在某些情况下不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。我们目前制定的灾难恢复和业务连续性计划是有限的，在发生严重灾难或类似事件时不太可能证明是足够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划性质有限，我们可能会产生大量费用，特别是当我们没有地震保险时，这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

 

 

未能成功遵守某些欧洲隐私法规可能会对我们的业务和声誉产生不利影响。

 

截至2018年5月，欧盟个人健康数据的收集和使用受欧洲数据保护委员会（“EDPB”）指南和欧盟成员国国家立法实施的《通用数据保护条例2016/679》（“GDPR”）的约束。欧盟一般数据保护规则对个人数据所涉及的个人的同意、向个人提供的信息、向主管国家数据保护当局通知数据处理义务以及个人数据的安全性和保密性提出了若干要求。GDPR还在一定条件下将欧盟数据保护法的地理范围扩大到非欧盟实体，收紧了现有的欧盟数据保护原则，并为公司创造了新的义务，为个人创造了新的权利。不遵守GDPR、EDPB准则和欧盟成员国相关国家数据保护法的要求，可能会被处以罚款和其他行政处罚。GDPR在欧盟引入了新的数据保护要求，并对违反数据保护规则的行为处以巨额罚款，包括违反GDPR关于向非欧盟国家的接收者转移个人数据的第44至49条。GDPR法规对我们处理的个人数据规定了额外的责任和义务，我们打算建立额外的机制，确保遵守这些和/或新的数据保护规则。此外，包括意大利在内的其他司法管辖区也实施了类似GDPR的规定。关于意大利立法，国家隐私和数据保护法已根据GDPR条款进行了修订（第196/2003号立法法令经第101/2018号立法法令修订和更新），并对处理健康数据和为科研目的处理数据施加了额外的罚款和行政处罚。此外，欧洲数据保护背景在EDPB对GDPR的正确解释和适用以及欧盟法院裁决活动的驱动下不断发生变化（例如，参见最近的CJEU案C-3111/18，也称为Schrems II，它使欧盟-美国向美国转移数据的隐私盾框架失效）。

 

该公司遵守欧洲数据保护规则的最新立法变化，与位于美国和（过渡期至2021年6月）位于英国的所有合作伙伴采用包含标准合同条款的数据处理协议。然而，对这些欧洲隐私法规（以及其他司法管辖区的类似法规）的更改和不成功的遵守可能是繁重的，并对我们的业务、财务状况、前景、运营结果和声誉产生不利影响。

 

与我司证券所有权相关的风险

 

我们无法保证我们将能够满足纳斯达克未来的继续上市标准。

 

我司美国存托股票（“ADS”）在纳斯达克上市。然而，我们无法确保我们将能够满足未来纳斯达克的持续上市标准。如果我们不能满足未来的继续上市标准，纳斯达克股票市场可能会对我们启动退市程序，这可能导致我们的ADS被移除在纳斯达克上市。如果我们的任何ADS被摘牌，我们的ADS的流动性可能会受到不利影响，我们的ADS的市场价格可能会下降。由于交易量减少和交易延迟，退市还可能对我们的ADS持有人进行交易或获得我们的ADS报价的能力产生不利影响。这些因素可能会导致我们ADS的出价和要价出现更低的价格和更大的价差。投资者也可能无法以或高于他们为此类证券支付的价格或根本无法转售其ADS。

 

ADS的交易价格很可能高度波动。

 

ADS的交易价格一直而且很可能继续高度波动。除本节所述其他风险因素外，以下因素可能对ADS的市场价格产生重大影响：

 

●

临床前和非临床研究或临床试验的不良结果或延误；

 

●

其他基因治疗产品出现不良事件的报告或此类产品的临床研究；

 

●

无法获得额外资金；

 

 

●

无法获得开展临床试验所需的批准；

 

●

临床试验结果不理想；

 

●

监管批准的公告或未能获得，或其使用的特定标签适应症或患者群体，或监管审查过程的变更或延迟；

 

●

我们或我们的竞争对手宣布的治疗创新或新产品；

 

●

监管机构就我们的临床试验、制造供应链或销售和营销活动采取的不利行动；

 

●

适用于癌症肿瘤治疗的法律或法规的变化或发展，或我们可能寻求开发的任何其他适应症；

 

●

我们与制造商或供应商的关系发生任何不利变化；

 

●

我们可能参与的任何知识产权侵权行为；

 

●

关于我们的竞争对手或一般生物技术和制药行业的公告；

 

●

实现预期的产品销售和盈利能力或我们未能达到预期；

 

●

我们启动或参与诉讼；

 

●

我们董事会或管理层的任何重大变动；

 

●

我们招聘和留住合格监管、研发人员的能力；

 

●

美国有关生物技术或基因治疗产品销售或定价的立法；

 

●

ADS中交易市场的深度；

 

●

经济衰退、衰退、通货膨胀、利率波动、供应链短缺、燃料价格上涨、全球、美国或特定外国经济体和市场的关税或政治不稳定；

 

●

全球或美国银行体系或外国银行体系不稳定；

 

●

因局部或世界性流行病、包括战争和恐怖主义在内的地缘政治行动或自然灾害造成的业务中断；

 

●

员工股票期权或其他股权奖励的授予或行使；

 

●

与所有权相关的争议或其他发展，包括专利、诉讼事项以及我们为我们的技术获得专利保护的能力；

 

●

关键科研或管理人员的增补或离任；

 

●

重大诉讼，包括专利或股东诉讼；和

 

●

投资者和证券分析师对我们业务的业务风险和状况的看法的变化。

 

此外，整个股票市场，特别是纳斯达克股票市场，经历了极端的价格和数量波动，这些波动往往与小公司的经营业绩无关或不成比例。广阔的市场和行业因素可能会对ADS的市场价格产生负面影响，无论我们的实际经营业绩如何。此外，金融市场的系统性下跌以及我们无法控制的相关因素，可能会导致我们的ADS价格快速和意外地下降。

 

 

ADS持有人可能不会收到与我们向普通股持有人所做的相同的分配或股息，并且，在某些有限的情况下，您可能不会收到我们普通股的股息或其他分配，并且您可能不会收到任何价值，如果向您提供这些分配是非法的或不切实际的。

 

ADS的存托人（“存托人”）纽约梅隆银行已同意向贵公司支付其或托管人就普通股或ADS基础的其他存款证券收到的现金股息或其他分配，扣除其费用和开支后并受存款协议条款的约束。您将按ADS所代表的普通股数量的比例获得这些分配。然而，根据存款协议中规定的限制，如果存托人认为向ADS的任何持有人提供分配是非法的或不切实际的，则不承担责任。例如，如果向ADS持有人进行分销的证券包含根据经修订的1933年《证券法》（“证券法”）要求登记但未根据适用的登记豁免进行适当登记或分销的证券，则该分销将是非法的。此外，将作为已存入普通股股息一部分的外币兑换成美元，可能需要获得任何政府或其机构的批准或许可，或向其备案，而这可能无法获得。在这些情况下，存托人可能会决定不分配此类财产并将其作为“已存入的证券”持有，或者可能会分配出售股息的净现金收益。我们没有义务根据美国证券法登记通过此类分配收到的任何ADS、普通股、权利或其他证券。我们也没有义务采取任何其他行动，允许向ADS持有人分配ADS、普通股、权利或其他任何东西。此外，保存人可以在保存人认为需要从此类股息或分配中预扣其费用和因税收或其他政府收费而产生的金额。这意味着，您可能不会收到与我们向我们的普通股持有人所做的相同的分配或股息，并且，在某些有限的情况下，如果我们向您提供这些分配或股息是非法的或不切实际的，您可能不会收到任何价值。这些限制可能会导致ADS价值出现实质性下降。

 

ADS持有人必须通过存托人行使与普通股相关的投票权。

 

美国存托股的持有人与我们的股东没有同等的权利，只能根据存款协议的规定对基础普通股行使投票权。在召开股东大会时，ADS持有人可能不会收到足够的股东大会通知，以允许他们注销ADS和撤回普通股，从而允许他们就任何特定事项直接投票。此外，存托人及其代理人可能无法及时向ADS持有人发送投票指示或执行其投票指示。我们将尽一切合理努力促使存托人及时将投票权扩大至ADS持有人，但我们无法向持有人保证他们将及时收到投票材料，以确保他们能够指示存托人对其ADS基础的普通股进行投票。此外，保存人及其代理人将不对任何未能执行任何投票指示、任何投票的方式或任何此类投票的效果负责。因此，ADS的持有人可能无法行使其投票权，如果其ADS基础的普通股未按其要求进行投票，他们可能会缺乏追索权。此外，以ADS持有人的身份，他们将无法召集股东大会。

 

此外，如下文更详细描述，我们的忠诚份额计划仅适用于以记名形式拥有其普通股的持有人，而不适用于ADS持有人。请参阅“—与意大利法律和我们在意大利的业务相关的风险—我们的忠诚份额计划可能会对我们ADS的流动性产生负面影响，并可能使投资者更难获得控股权、改变我们公司的管理层或战略或对我们施加影响，这可能会对ADS的市场价格产生不利影响。此外，我们的忠诚份额计划仅适用于以记名形式拥有普通股的持有人，因此ADS持有人影响公司决策的能力可能受到限制”。

 

 

ADS持有人可能无权就存款协议下产生的索赔进行陪审团审判，这可能预示着在任何此类诉讼中对原告（s）不利的结果。

 

管辖代表我们普通股的ADS的存款协议规定，ADS的所有者和持有人，包括那些在二级交易中购买ADS的人，在适用法律允许的最大范围内，不可撤销地放弃在由存款协议、我们的普通股或ADS或由此设想的交易引起或相关的任何法律程序中由陪审团审判的权利，包括根据美国联邦证券法对我们或存托人提出的索赔。如果适用法律禁止这一陪审团审判豁免条款，根据与陪审团审判的交存协议条款，诉讼仍可继续进行。据我们所知，根据美国联邦证券法，陪审团审判豁免的可执行性尚未由联邦法院最终裁决。然而，我们认为，根据管辖存款协议的纽约州法律，陪审团审判豁免条款一般可由纽约州法院或纽约州的美国联邦法院执行，它们对存款协议下产生的事项具有非排他性管辖权，适用此类法律。在决定是否执行陪审团审判豁免条款时，纽约法院和美国联邦法院将考虑协议中陪审团审判豁免条款的可见度是否足够突出，以至于一方有意放弃任何由陪审团审判的权利。我们认为，就存款协议、我们的普通股和ADS以及由此设想的交易而言，情况就是如此。此外，纽约法院不会强制执行陪审团审判豁免条款，以阻止听起来欺诈的可行抵销或反索赔，或基于债权人未能根据担保人的要求清算抵押品的疏忽的抵销或反索赔，或在故意侵权索赔（而不是合同纠纷）的情况下，我们认为这些条款均不适用于存款协议、我们的普通股或ADS或由此设想的交易。存托协议或ADS的任何条件、规定或规定均不能作为ADS的任何所有者或持有人或我们或保存人对遵守美国联邦证券法任何规定的豁免。如果您或ADS的任何其他所有者或持有人就根据存款协议、我们的普通股或ADS或由此设想的交易产生的事项向我们或存托人提出索赔，您或此类其他所有者或持有人可能无权就此类索赔进行陪审团审判，这可能会限制和阻止针对我们和/或存托人的诉讼，导致提出索赔的成本增加、获取信息的机会受限以及此类所有者或持有人与我们之间的其他资源不平衡，或限制该持有人在该持有人认为有利的司法法院提起索赔的能力。如果根据存款协议对我们和/或保存人提起诉讼，则可能只能由适用的审判法院的法官或法官进行审理，这将根据不同的民事程序进行，并可能预示着与陪审团审判本应有的不同结果，包括在任何此类诉讼中可能不利于原告（s）的结果，这取决于（其中包括）索赔的性质、审理此类索赔的法官或法官以及听证地点。

 

我们可能会受到证券诉讼，这是昂贵的，可能会转移管理层的注意力。

 

过去，经历过股票市场价格波动的公司，都曾遭遇过证券集体诉讼。我们将来可能会成为这类诉讼的对象。这类诉讼可能会导致大量成本，并转移管理层的注意力和资源，这可能会严重损害我们的业务。诉讼中的任何不利裁决也可能使我们承担重大责任。

 

我们的首席执行官、董事和拥有超过5%已发行普通股的股东目前拥有约39%的普通股，并通过我们的忠诚股份计划拥有约71%的投票权。因此，他们将能够对提交给我们股东批准的事项施加重大控制。

 

我们的首席执行官和董事，以及拥有超过5%已发行普通股的股东，通过我们的忠诚股份计划，实益拥有约39%的普通股，并拥有约771%的投票权。这种股份所有权和投票权的显着集中可能会对ADS的交易价格产生不利影响，因为投资者通常认为在拥有控股股东的公司中拥有证券是不利的。因此，这些股东如果一起行动，可能会对需要我们股东批准的事项产生重大影响，甚至单方面批准，包括选举董事和批准合并或其他企业合并交易。这些股东的利益可能并不总是与我们的利益或其他股东的利益重合。此外，我们实益所有权的集中可能会产生延迟、阻止或阻止我们控制权变更的效果，或者可能会阻止以高于股票市场价格的价格对我们的股票进行投标。由于投资者认为可能存在或产生利益冲突，股份所有权的重大集中可能会对我们ADS的交易价格产生不利影响。

 

 

存在我们被或将被归类为被动外国投资公司的重大风险。如果我们被或被归类为被动的外国投资公司，我们的美国股东可能会因此遭受不利的税收后果。

 

一般而言，我们将被视为美国联邦所得税目的的被动外国投资公司（“PFIC”），在以下任一纳税年度中：

 

（1）我们的毛收入中至少有75%是“被动收入”；或者，（2）按价值计算，我们的资产平均至少有50%产生被动收入或被持有用于生产被动收入。为此目的的被动收入通常包括，除其他外，某些股息、利息、特许权使用费、租金和来自商品和证券交易以及产生被动收入的财产出售或交换的收益。被动收益还包括由于资金的临时投资而赚取的利息收入，包括在公开发行中筹集的资金，以及某些外币收益超过上述某些货币损失的部分。

 

我们作为PFIC的地位将取决于我们收入的性质和构成以及我们资产的性质、构成和价值。我们的地位也可能在一定程度上取决于我们多快利用之前发行ADS或我们业务中的普通股所获得的现金收益。根据初步分析，我们认为我们很可能在2024年被归类为PFIC，我们可能在2025年和未来几年被归类为PFIC。特别是，只要我们没有在任何纳税年度从运营中产生收入，也没有收到任何研发赠款，或者即使我们收到了研发赠款，如果此类赠款不构成美国联邦所得税目的的毛收入，由于我们获得的现金储备和其他被动来源的投资毛收入，我们很可能会在任何纳税年度被归类为PFIC。

 

如果我们是美国纳税人持有ADS的任何纳税年度的PFIC，这类美国纳税人将受到某些不利的美国联邦所得税规则的约束。特别是，如果美国纳税人没有做出将我们视为“合格选举基金”（“QE”）或“按市值计价”选举的选择，那么“超额分配”给美国纳税人，以及美国纳税人出售或以其他方式处置ADS所实现的任何收益：（1）将在美国纳税人持有ADS的期间内按比例分配；（2）分配给当前纳税年度和我们作为PFIC的第一个纳税年度的第一天之前的任何期间的金额将作为普通收入征税；（3）分配给其他每个纳税年度的金额将按该年度适用类别纳税人的最高有效税率征税，以及视同递延福利的利息费用将就每个该等其他应课税年度所产生的应占税项征收。此外，在我们担任PFIC期间持有ADS的美国纳税人将受到上述规则的约束，即使我们在随后几年不再担任PFIC，但对及时进行量化宽松或按市值计价选举的美国纳税人有例外情况。目前，我们预计不会向美国股东提供美国股东进行量化宽松选举所需的信息。潜在投资者应该假设不会有量化宽松基金选举。我们强烈敦促持有ADS的美国纳税人就PFIC规则咨询他们的税务顾问，包括报税要求以及在我们是PFIC的情况下就ADS进行量化宽松基金或按市值计价的选举的资格、方式和对他们的后果。见“第10项。附加信息— E.税收—美国联邦所得税后果—被动外国投资公司”以获取更多信息。

 

如果证券或行业分析师不发布或停止发布关于我们、我们的业务或我们的市场的研究或报告，或者如果他们不利地改变他们的建议或发布关于我们的业务或我们的证券的负面报告，我们的ADS价格和交易量可能会下降。

 

我们ADS的交易市场将受到行业或证券分析师可能发布的关于我们、我们的业务、我们的市场和/或我们的竞争对手的研究和报告的影响。我们对这些分析师没有任何控制权，我们无法保证分析师将覆盖我们或提供有利的覆盖。如果任何可能覆盖我们的分析师对我们的证券做出不利的建议改变，或者对我们的竞争对手提供更有利的相对建议，我们的ADS价格可能会下降。如果任何可能覆盖我们的分析师停止覆盖我们的公司或未能定期发布关于我们的报告，我们可能会在金融市场上失去知名度，进而可能导致我们的ADS价格或交易量下降。

 

 

我们没有支付，也不打算支付我们普通股的股息，因此，除非我们的交易证券升值，否则我们的投资者可能不会从持有我们的证券中受益。

 

我们从未就我们的普通股宣派或派发现金股息。我们预计在可预见的未来不会就我们的普通股支付任何现金股息。因此，投资者可能需要依靠在价格升值后出售其ADS，这可能永远不会发生，作为实现其投资未来收益的唯一途径。寻求现金分红的投资者不应购买美国存托凭证。此外，意大利法律对我们宣布和支付股息的能力施加了某些限制。意大利法律禁止在股东大会批准的公司法定账户中以及在建立某些强制准备金之后分配除净收入或可分配准备金以外的股息。此外，如果前几个会计年度的亏损减少了公司的资本，则在资本重组或其规定的金额减去此类亏损的金额之前，可能不会支付股息。这些限制的适用限制了我们向股票持有人进行分配的能力，更多信息请参见“股息政策”和“股本说明和管理文件——股息和其他分配”。

 

与成为公众公司相关的要求需要大量的公司资源和管理层的关注。

 

作为一家美国上市公司，我们须遵守经修订的1934年《证券交易法》（“《交易法》”）的报告要求、纳斯达克上市要求以及其他适用的证券规则和条例。《交易法》要求我们就我们的业务和财务状况提交定期报告，并保持有效的披露控制和程序以及对财务报告的内部控制。此外，美国证券交易委员会（SEC）和纳斯达克股票市场后续实施的规则也可能对公众公司提出各种额外要求。因此，我们已经发生并将继续发生法律、会计和其他我们作为非上市公司没有发生的费用，特别是在我们不再是JumpStart Our Business Startups Act（“JOBS Act”）中定义的“新兴成长型公司”之后。此外，建立公众公司所需的企业基础设施的需要可能会转移管理层对实施我们的发展计划的注意力。我们对公司治理标准、披露控制以及财务报告和会计制度进行了修改，以履行我们的报告义务。然而，我们采取的措施可能不足以履行我们作为一家上市公司的义务，这可能会使我们面临证券退市、罚款、制裁以及其他监管行动和潜在的民事诉讼。

 

JOBS法案允许我们推迟我们必须遵守旨在保护投资者和减少我们在提交给SEC的报告中提供的信息量的一些法律法规的日期，这可能会削弱投资者对我们公司的信心，并对ADS的市场价格产生不利影响。

 

只要我们仍然是《就业法案》中定义的“新兴成长型公司”，我们就打算利用适用于非“新兴成长型公司”的上市公司的各种要求的某些豁免，包括：

 

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《萨班斯-奥克斯利法案》的规定，要求我们的独立注册公共会计师事务所就我们的财务报告内部控制的有效性提供鉴证报告；

 

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《就业法》第107条规定，“新兴成长型公司”可以利用《证券法》第7（a）（2）（b）条规定的延长过渡期，以遵守新的或修订的会计准则。这意味着，一家“新兴成长型公司”可以推迟采用某些会计准则，直到这些准则原本适用于私营公司。我们正在选择推迟采用新的或修订的会计准则。由于此次选举，我们的合并财务报表可能无法与符合上市公司生效日期的公司进行比较；和

 

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上市公司会计监督委员会可能采用的要求强制审计公司轮换或补充审计师关于财务报表的报告的任何规则。

 

我们打算利用这些豁免，直到我们不再是一家“新兴成长型公司”。我们将一直是一家新兴成长型公司，直至（1）财政年度的最后一天（a）我们的IPO完成日期五周年之后，（b）我们的年度总收入至少为12.35亿美元，或（c）我们被视为《交易法》规则所定义的大型加速申报人，以及（2）我们在前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期，以较早者为准。

 

 

我们无法预测投资者是否会发现我们的证券不那么有吸引力，因为我们可能依赖这些豁免。如果一些投资者因此发现我们的证券吸引力下降，那么ADS的交易市场可能会变得不那么活跃，我们的ADS价格可能会更加波动并可能下降。

 

作为一家外国私人发行人，我们被允许并且确实遵循某些母国的公司治理实践，而不是其他方面适用的SEC和纳斯达克要求，这可能会导致比根据适用于美国国内发行人的规则给予投资者的保护更少。

 

纳斯达克股票市场的公司治理规则要求上市公司在高管薪酬、董事提名和公司治理事项等方面具备（其中包括）独立董事和独立董事占多数的监督条件。作为一家外国私人发行人，我们被允许，而且我们确实这样做，遵循母国惯例来代替这些要求。有关更多信息，请参阅“第6项。董事、高级管理人员和员工– C.董事会惯例–意大利法律与纳斯达克要求之间的差异。”只要我们依赖外国私人发行人对某些纳斯达克公司治理标准的豁免，我们董事会中的大多数董事是不需要成为独立董事的。因此，我们董事会的治理方法可能与由独立董事占多数的董事会不同，因此，我们公司的管理监督可能比如果我们受到纳斯达克股票市场所有公司治理标准的约束时更加有限。

 

因此，我们的股东可能无法获得对受所有公司治理标准约束的公司股东的同等保护，我们的独立董事影响我们的业务政策和事务的能力可能会降低。

 

我们可能会在意大利以外的司法管辖区被征税，这可能会增加我们的总税收负担。

 

自成立以来，我们一直在意大利拥有我们的有效管理场所。因此，根据意大利税法，我们是意大利的税务居民。然而，由于存在常设机构或常驻代表，我们可能会因我们在其他国家的业务（例如美国）而在其他国家承担有限的所得税责任。适用的税法或其解释可能会发生变化。我们在意大利拥有有效管理的场所，因此，我们认为我们是意大利的税务居民，尽管这种确定在很大程度上是基于所有情况的事实和程度问题，而不是法律问题，而事实和程度也可能发生变化。适用法律或其解释的变更以及适用事实和情况的变更（例如，董事会成员或董事会会议召开地点的变更），可能会导致我们成为意大利以外司法管辖区的税务居民。因此，我们的整体有效所得税率和所得税费用可能会大幅增加，这可能对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景产生重大不利影响。然而，如果意大利与各自的另一国之间存在双重征税条约，则可以避免对收入的双重征税，并通过适用条约减轻不利的税收影响。

 

与意大利法律和我们在意大利的业务相关的风险

 

我们是一家意大利公司。我们股东的权利可能不同于受美国司法管辖区法律管辖的公司的股东权利。

 

我们是一家意大利公司。我们的公司事务受我们的组织章程和管理在意大利注册成立的公司的法律管辖。我们的股东的权利和董事会成员的责任可能不同于受美国司法管辖区法律管辖的公司的股东和董事的权利和义务。在履行职责的同时，意大利法律要求我们的董事会按照其任务性质和特定专业知识的要求以勤勉的态度行事。意大利公司法限制了我们的股东在法庭上质疑我们董事会作出的决议或采取的其他行动的能力。我们的股东一般不被允许提起诉讼以推翻或作废我们董事会的决定或采取的行动，但那些有损其权利的决定除外。如果未根据意大利法律或公司章程作出董事会决议，则只有法定审计师委员会和董事会中缺席或持异议的成员可以在该决议通过后的90天内对其提出质疑。然而，如果股东代表意大利法律规定的门槛，他们可能会在其行为违反其行为义务的情况下对我们的董事提起公司责任诉讼。个人股东也可以对董事行为直接给自己造成的损害采取赔偿行动。根据意大利法律，股东对我们董事会成员违反其行为义务的索赔必须在公司注册地意大利米兰提出。

 

 

我们的股票没有在意大利上市，我们的家乡辖区。因此，我们的股东将不会受益于意大利法律的某些条款，这些条款旨在在公开收购要约或控制权变更交易中保护股东，并且在公开收购要约或控制权变更交易中可能不会像某些美国公司的股东或在意大利上市的意大利公司的股东那样受到同等程度的保护。

 

由于美国存托凭证仅在纳斯达克上市，而不是在意大利的证券交易所上市，我们的股东无法受益于意大利法律中旨在在公开收购要约或控制权变更交易情况下保护股东的某些条款所提供的保护。例如，《意大利金融合并法》第120条及其实施条款要求投资者在达到、超过或低于特定所有权门槛时披露其在相关上市公司中的权益。同样，意大利的收购制度规定，任何个人或群体如果获得超过公司30%的投票权（如果该公司不是中小型企业，没有其他股东持有更高的股权，则为25%），有义务对公司所有未偿还的上市股本证券提出强制要约。此外，意大利收购制度对自愿公开收购要约中的竞标者施加了某些限制和义务，旨在保护股东。但是，这些保护仅适用于在意大利上市其股本证券的发行人，并且由于ADS仅在纳斯达克上市，因此不适用于我们。此外，由于意大利法律限制了我们实施权利计划或美国式“毒丸”的能力，我们抵制主动收购企图或在控制权交易发生变更时保护少数股东的能力可能会受到限制。因此，在公开收购要约或控制权变更交易中，我们的股东可能不会像某些美国公司或在意大利上市的意大利公司的股东那样受到同等程度的保护。

 

股东对我们或我们的董事和执行官提起诉讼或执行判决的能力可能受到限制。美国民事责任索赔可能无法对我们执行。

 

我们是根据意大利法律注册成立的，我们的注册办事处和住所位于意大利米兰。此外，我们的大多数董事和执行官都不是美国居民，我们的全部或大部分资产位于美国境外。因此，投资者可能无法在美国境内向我们或这些人送达诉讼程序或对他们执行在美国法院获得的判决，包括在基于美国联邦证券法民事责任条款的诉讼中作出的判决。

 

寻求筹集额外资金的过程很繁琐，需要意大利公证人根据我们的章程和适用法律进行验证，并且可能需要我们的股东在特别股东大会上事先批准。

 

我们是根据意大利共和国法律成立的。适用于我们业务的主要法律法规，意大利和欧盟的法律法规与美国不同，除了一些例外，要发行新的股本或可转换为股本的债务证券，我们必须增加我们的法定资本。要做到这一点，我们的董事会必须开会并决议建议我们的股东批准对我们的章程的修订，以增加我们的资本。我们大多数流通股的持有人随后必须在正式召开的特别股东大会上批准该修正案。这些会议需要时间召集，可能很难让所有流通股的大多数持有人投票支持提议的决议。此外，意大利公证机构必须核实增资是否遵循我们的章程和适用的意大利法律。此外，根据意大利法律，我们的现有股东、我们的强制性可转换债券持有人和任何其他可转换证券持有人拥有优先购买权（特定情况除外），可按其在我们公司的百分比权益按比例收购任何此类股份，并按照批准的此类增资的相同条款。或者，我们的股东可以将我们增资的权力委托给董事会，但董事会行使这种权力的权利，如果被委托，将在五年后到期。如果董事会在那五年结束前没有批准增资，我们的董事会和股东将需要再次开会，重新授予这项权力。

 

 

关于批准增资的股东决议，意大利法律规定，在没有会议记录的情况下，或在决议不可能或不合法的情况下，任何利害关系人可在股东决议向主管公司登记册提交后的180天内对该决议提出质疑。如果未召开股东大会批准增资，则相关决议应被视为无效，并且，任何利害关系人可在财务报表批准后的90天内对增资提出质疑，该财务报表提及股东决议已被（也是部分）执行的年度。此外，一旦我们的股东授权增资，所有那些已认购的授权股份，需要全部缴足后，股东才能履行/执行新的增资。这些限制可能会限制我们及时发行新股本或可转换债务证券的能力。

 

意大利法律对我们可能发行的与我们的股权相关的债务证券的数量施加了限制，前提是此类债务证券未在受监管的市场上市或没有以其他方式向此类证券的持有人提供购买或将其转换为我们的股票的权利。

 

根据意大利法律，我们可以发行债务证券，金额不超过我们的资本、我们的法定准备金和我们的股东批准的我们最新的意大利公认会计原则资产负债表上出现的任何其他可支配准备金之和的两倍，除非债务证券在受监管的市场上市或向此类证券的持有人提供购买或将其转换为我们的股票的权利，在这种情况下，此类限制不适用。法定准备金是一种准备金，我们每年将意大利GAAP净收入的5%分配给它，直到它至少等于我们资本的20%。我们在资产负债表上保留的另一项准备金是“股份溢价准备金”，这意味着为我们的普通股支付的金额超过了分配给资本的这类普通股的金额。截至2024年12月31日，我们未经审计的意大利GAAP财务报表上的资本、法定准备金和其他准备金之和为2390万欧元，而该期间意大利GAAP净亏损为800万欧元。如果未来我们发行未在受监管市场上市的债务证券或不向证券持有人提供购买或将其转换为我们的股份的权利，则在全额偿还此类债务证券之前，如果导致资本和储备总额低于未偿债务金额的一半，我们可能不会自愿减少我们的资本或分配我们的储备（例如通过宣布股息）。在这种情况下，如果我们的股权因亏损或其他原因而减少，以致未偿还债务证券的金额超过我们股权金额的两倍，一些法律学者认为，必须通过对我们公司进行资本重组来恢复该比率。如果我们的股权减少，我们可以通过发行新股或让我们的股东向我们贡献额外资本来进行资本重组，尽管无法保证我们将能够找到新股的购买者或我们现有的任何股东愿意贡献额外资本。

 

如果我们遭受的损失使我们的资本减少到低于50,000欧元，我们将需要进行资本重组，改变我们的实体形式，或者被清算。

 

意大利法律要求我们减少股东权益，以及我们的资本，以反映持续亏损，在某些情况下亏损超过公司资本的1/3。此外，作为S.P.A.，我们还被要求保持5万欧元的最低资本。如果我们因运营而蒙受损失，导致我们的资本减少到低于50,000欧元，那么我们必须要么将我们的资本（我们可以通过发行新股或让我们的股东向我们的公司贡献额外资本）增加到至少50,000欧元（或者将我们公司的形式转换为S.R.L.，但这种转换将不适用，因为S.R.L.的形式与根据意大利法律上市不一致）。如果我们不采取这些步骤，我们的公司可能会被清算。

 

我们将我们的运营损失用于我们的法定准备金和资本。如果我们的资本因为亏损而减少了三分之一以上，我们的董事会必须尽快召开股东大会。股东应采取适当措施，其中除其他外，可包括按剩余亏损的金额减少法定准备金和资本，或将亏损结转最多一年。如果股东投票决定将亏损结转至一年，而亏损仍超过年底资本金额的三分之一，那么我们必须按亏损金额减少我们的资本。

  

意大利劳动法可能会削弱我们重组业务的灵活性。

 

在意大利，我们的员工受到各种法律的保护，这些法律为他们提供了与其雇主的业务和运营有关的特定事项的咨询权，包括缩小规模或关闭设施以及解雇员工。特别是，除其他适用的意大利法律外：（i）第604/1966、300/1970和92/2012号法律规范个人解雇；（ii）第223/1991号法律，涉及集体解雇程序；（iii）经第18/2001号立法法令修正的第428/1990号法律，规定了企业或其一部分转移时的信息和协商程序；（iv）第25/2007号立法法令，引入了雇员的一般知情权和咨询权；（v）第23/2015号立法法令规定了个人解雇的后果，具体提到了从2015年3月7日开始雇用的雇员。

 

 

由于意大利金融交易税或拟议的欧洲金融交易税，我们普通股和ADS的购买者可能会面临交易成本增加的风险。

 

2013年2月14日，欧盟委员会通过了一项关于金融交易税（“欧盟FTT”）指令的提案，该指令最初将由11个成员国（奥地利、比利时、爱沙尼亚、法国、德国、希腊、意大利、葡萄牙、斯洛文尼亚、斯洛伐克和西班牙）在强化合作程序下实施。继爱沙尼亚于2016年3月16日正式退出后，目前有十个成员国正在参与拟议指令的谈判。成员国可在以后阶段加入或退出参与成员国集团，在参与成员国达成协议的情况下，将颁布最终指令。参与的成员国随后将在当地立法中执行该指令。如果拟议的指令被采纳并在当地立法中实施，普通股和ADS的投资者可能会面临交易成本增加的风险。

 

意大利金融交易税（“IFTT”）适用于涉及转让（i）由意大利境内公司发行的股份或类股权金融工具的交易，例如普通股；以及（ii）代表上述（i）项下的股份和金融工具的证券（包括ADS等存托凭证），无论发行人的居住地如何。IFTT也可适用于美国居民转让普通股和ADS。IFTT不适用于发生交易的前一年11月的平均市值低于5亿欧元的公司。为了从这项豁免中受益，其证券在外国监管市场上市的公司，例如公司，需要被列入意大利经济和财政部每年公布的名单。公司正在办理列入该等名单的相关手续。只要公司未被列入此类名单，普通股和ADS的投资者可能会面临交易成本增加的风险。见“第10项。附加信息— E.税收。”

 

意大利以外的投资者可能很难对我们强制执行民事责任。

 

我们是根据意大利法律注册成立的，我们的注册办事处和住所位于意大利米兰。我们的大多数董事和执行官不是美国居民，我们的全部或大部分资产位于美国境外。因此，投资者可能无法在美国境内对我们或这些人实施程序送达。

 

美国法院的判决可能无法在美国境外直接执行，美国法院在美国境外的判决执行可能会受到限制。投资者也可能难以就美国证券法规定的责任向美国以外司法管辖区的法院提起原始诉讼。

 

我们的忠诚份额计划可能会对我们ADS的流动性产生负面影响，并可能使投资者更难获得控股权、改变我们公司的管理层或战略或对我们施加影响，这可能会对ADS的市场价格产生不利影响。此外，我们的忠诚份额计划仅适用于以记名形式拥有其普通股的持有人，因此ADS持有人影响公司决策的能力可能受到限制。

 

在2024年5月2日举行的股东大会上，我们的股东通过修订我们的章程批准了一项忠诚股份计划。忠诚股份计划让股东有机会要求被列入我们维护的特别名单，从而在拥有此类普通股的某些连续期限后，以记名形式持有的每一股普通股获得增加的投票。有关我们的忠诚度分享计划的更多信息，请参阅“第10项。附加信息。B.组织章程大纲和章程细则。”

 

 

根据我们的忠诚股份计划，在我们的章程规定的连续期间内持有大量记名形式普通股且提出要求并被列入特别名单的股东可以在股东大会上行使相当大比例的投票，并对我们公司具有重大影响力。合资格股东有权就同一股东所持有的每一股记名形式的普通股，在不少于24个月的连续期间内获得双重投票（即每股普通股两票）。同一股东持有此类普通股的每增加一个连续12个月期间，还将授予额外的投票权，最多为每股普通股十票。特别清单中登记日期之前的连续所有权被考虑在内。此外，只有以记名形式拥有股份的股东才有权利用忠诚股份计划，ADS持有人无权获得额外的投票权。因此，我们较大比例的投票权可能会集中在对我们有重大影响的相对少数的注册股东中，ADS持有者影响公司决策的能力因此可能受到限制。因此，忠诚份额计划可能会阻止控制权交易的变更，否则可能会涉及为我们的ADS支付高于现行市场价格的溢价，或以其他方式对ADS的流动性和市场价格产生不利影响。

 

强制可转债相关风险

 

一旦发生违约事件，我们可能无法根据强制性可转换债券支付任何赎回款项。

 

于2025年3月12日，公司与Fondazione Enea Tech e Biomedical（“Enea”）订立认购协议（“认购协议”），该协议规定Enea认购以“强制性可转换贷款GENTA2025-2028”（“强制性可转换债券”）计价的强制性可转换债券贷款，总面值不超过2000万欧元，由最多总计2,000张债券（“可转换债券”）组成，每张债券的面值为10,000欧元（“名义价值”），将由公司分两期发行，每单位发行价相当于面值100%的10,000欧元。一旦发生某些违约事件，Enea可要求提前赎回可转债，现金金额相当于其总额的100%。我们可能没有足够的资产来偿还Enea，违约也可能会显着降低我们ADS的市场价格。

 

可转换债券的转换可能会稀释现有股东的所有权权益，或以其他方式压低我们ADS的价格。

 

可换股债券将于（i）发生（x）控制权变更中较早者自动转换为公司普通股（“转换股份”），控制权变更的定义为目前不控制公司的个人或群体收购公司已发行股本的50%以上有表决权的股份或对公司所有已发行普通股和美国存托股（“ADS”）发起的收购要约和/或交换要约，或（y）完成一轮投资，定义为通过发行总金额为50,000，000欧元的股份、可转换债券、认股权证或类似工具对公司股本进行的任何进一步投资交易（“提前转换日”，连同到期日，每个“转换日”）和（ii）第一批发行日（“到期日”）后三年。可换股债券转换为转换股份将稀释现有股东的所有权权益，以我们在转换可换股债券时交付股份为限。转换股份在公开市场的任何销售可能会对我们ADS的现行市场价格产生不利影响。此外，可换股债券的存在可能会鼓励市场参与者卖空，因为可换股债券的转换可能被用来满足空头头寸，或者预期可换股债券转换为转换股份可能会压低我们ADS的价格。

 

此外，可换股债券包括两批：于2025年3月19日（“第一批发行日”）发行的首批金额为7,500，000欧元（“第一批”）和随后将于2026年9月19日（“第二批发行日”）发行的金额为12,500，000欧元（“第二批”）（与第一批发行日一起，各为“发行日”）。在第二批发行日发行第二批须遵守多项先决条件，包括但不限于通过发行股份、可转换债券、认股权证或类似工具完成对公司股本的投资交易，总金额为32,500，000欧元。如果发生此类投资交易，并且如果满足发行第二批的额外先决条件，则此类投资交易和将第二批转换为转换股份可能会进一步稀释现有股东的所有权权益或以其他方式压低我们ADS的价格。

 

 

项目4。有关公司的资料

 

A.公司历史与发展

 

公司历史与经营分部演变

 

我们由米兰的圣拉斐尔医院（Ospedale San Raffaele或“OSR”）于2014年创立，这是一家全球公认的离体基因治疗首屈一指的研究性医院，与Pierluigi Paracchi（我们的首席执行官）、Luigi Naldini教授（我们的执行科学委员会主席）和Bernhard Gentner博士（我们的执行科学委员会成员）一起，致力于开发潜在的突破性细胞和基因癌症疗法。我们利用圣拉斐尔Telethon基因治疗研究所（“SR-Tiget”）在慢病毒载体（“LVV”）技术方面的丰富经验。SR-Tiget是OSR和Fondazione Telethon（“Telethon”）的合资企业，是一家世界领先的细胞和基因治疗研究机构，处于开发罕见疾病疗法的前沿。SR-Tiget在离体基因治疗的成功合作临床研究项目方面有着良好的记录。其研究已有多个获批产品，包括Strimvelis，一种基于离体gammaretroviral vector的基因疗法治疗腺苷脱氨酶严重联合免疫缺陷，以及Libmeldy，一种用于治疗早发性异染白质营养不良患者的离体基因疗法，均由Orchard Therapeutics上市。我们的平台是在我们的创始人Naldini教授和Gentner博士的SR-Tiget实验室中开发的，我们对源自那里的某些知识产权（“IP”）拥有排他性权利和选择权。

 

自2015年5月结束第一轮融资以来，我们招募了领先的管理团队，为我们的候选药物建立了制造流程，完成了临床前活动（研究和良好实验室规范–“GLP”–等级），与意大利、欧洲和美国的关键意见领袖接触，以确定我们的临床先导适应症，并提交了我们的第一个CTA。

 

我们的领导团队作为生物技术高管有着良好的业绩记录。他们的专长从金融和风险投资到医疗事务，从科研到临床药物产品开发和临床试验管理。例如，我们管理团队的成员参与了2013年以超4亿美元收购的Ethical Oncology Science的成功开发，以及在我们的首席医疗官兼开发主管（曾任GSK研发生物制药和罕见病部门开发主管）Carlo Russo博士的指导下开发的首个离体批准的基因治疗产品Strimvelis。我们的管理团队成员曾在大型制药公司如默沙东和GSK，以及生物技术初创公司如Adverum、Annapurna、VaxInnate Corporation、OncoSec医疗、Biological Dynamics和GenMark Diagnostics中发挥重要作用。我们相信，这种多学科能力为创新基因和细胞治疗产品的开发提供了独特的组合，并构成了与工业合作伙伴结盟的沃土，可以帮助我们为患者带来新疗法。

 

公司办公室

 

我们的主要行政办公室位于Via Olgettina No. 58,20132 Milan，Italy，我们的电话号码是+ 39-02-2643-468120。

 

B.业务概况

 

概述

 

我们是一家临床阶段的生物技术公司，从事开发用于治疗实体瘤的造血干细胞基因疗法。我们开发了一个新的生物平台，该平台涉及将治疗候选者的离体基因转移到自体造血干/祖细胞（“HSPCs”）中，通过浸润单核细胞/巨噬细胞（Tie2 expressing monocytes –“TEMs”）将免疫调节分子直接递送至肿瘤。我们的技术旨在将通常对肿瘤具有亲和力并传播到肿瘤的TEM变成“特洛伊木马”，以对抗癌症进展并防止肿瘤复发。我们的技术不依赖于目标，因此我们相信它可以被用作治疗多种癌症的方法。

 

 

我们的技术结合了将治疗性转基因序列或有效载荷与我们的专有平台相结合的LVV的使用。我们的专有平台由（i）Tie-2启动子组成，该启动子在TEM中专门驱动转基因序列转录，以及（ii）miRNA-126目标序列，以下调Tie-2启动子活跃且miRNA-126存在的细胞中的转基因表达转录后。我们认为我们的方法有很多优点：

 

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特洛伊木马行动机制（“MoA”）：我们使用和修改TEM，这是一种肿瘤相关髓细胞亚群，已知与肿瘤生长和抑制免疫系统反应有关，以允许免疫系统识别肿瘤并将选定的治疗药物递送至癌症部位。

 

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转基因表达的选择调控：我们对选定的治疗基因表达的选定控制旨在避免脱靶和全身毒性。

 

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潜在长期影响：通过使用造血干细胞，我们的治疗候选药物被设计为“生活疗法”旨在打破癌症引发的免疫耐受，并在患者的整个生命周期内建立称职的免疫监测。

 

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不可知论的回应：相对于抗原限制性CAR-T细胞，我们的平台不局限于一种预先选定的肿瘤抗原，也不局限于任何一种肿瘤类型。因此，它可能被应用于广泛的实体瘤和癌症亚型，这将克服免疫肿瘤癌症疗法的核心未解决挑战之一。

 

我们的主要候选产品Temferon是使用我们的专有平台开发的，并携带干扰素-α（“IFN-α”）有效载荷。IFN-α是一种众所周知的治疗方法，以前曾静脉给药用于治疗各种癌症，但由于其全身毒性，目前很少使用。Temferon修饰的TEM在肿瘤微环境中表达转基因有效载荷IFN-α，从而对阻断肿瘤诱导免疫耐受的肿瘤微环境（“TME”）进行重编程。因此，观察到免疫系统可以识别肿瘤，做出反应，并抑制肿瘤生长。由于Temferon被设计用于将IFN-α有效载荷直接递送到肿瘤中，我们相信它将在没有全身递送IFN-α的副作用特征的情况下展示临床活性。在用Temferon治疗的临床前小鼠癌症模型中，观察到了直接（抗血管生成、促凋亡）和间接（免疫应答）效应。

 

我们目前正在开发Temferon，用于治疗具有非甲基化MGMT基因启动子（“UMGMT-GBM”）的患者的多形性胶质母细胞瘤（“GBM”）。GBM是最常见的恶性原发性脑肿瘤，占所有中枢神经系统癌症的一半以上。患有GBM的患者有有限的、非治愈性的治疗选择。尽管这些治疗可能会提高生存期，但GBM患者的预后仍然很差，中位总生存期（“mOS”）约为13至15个月，仅有5.5%的患者在诊断后五（5）年估计还活着。由于没有可用的治疗方法和患者如此糟糕的预后，仍然存在大量未满足的医疗需求。在考虑了医疗需求、TEM在GBM病理中的积极作用以及大量新诊断的UMGMT-GBM患者可能有兴趣参与我们的研究后，我们在临床开发的首个靶点中选择了UMGMT-GBM。因此，我们相信UMGMT-GBM为我们在人体中进行的初步概念验证试验提供了良好的形象。在UMGT-GBM患者中的初步结果表明，Temferon通常具有良好的耐受性，迄今为止没有观察到剂量限制性毒性。

 

我们最近开始了Temferon在转移性肾细胞癌（“mRCC”）中的1/2a期研究，这是一种最常见的肾癌形式，在美国每年新增近74,000例病例。尽管有治疗意图，约三分之一的患者经历转移性疾病复发。此外，30%的患者在诊断时出现转移性疾病。转移性RCC仍然是一种高致死性疾病，五年总生存率（OS）约为14%。

 

 

除了我们针对UMGMT-GBM和mRCC的Temferon临床项目外，我们还拥有独家选择权，可许可（i）用于治疗其他适应症的Temferon，以及（ii）目前处于临床前开发阶段的其他候选药物，既可作为独立疗法，也可作为联合疗法。

 

位于意大利布雷索的AGC Biologics工厂将继续生产LVV和Temferon，以支持Genenta的试验。对于更大规模的研究，我们可能会使用AGC位于美国科罗拉多州朗蒙特的60,000平方米的细胞和基因治疗制造设施，AGC于2021年7月从诺华或另一家美国CMO购买了该设施。

 

研发管线

 

我们的临床和临床前离体自体基因癌症疗法组合基于我们的技术平台，该平台最初是在OSR的创始人实验室中开发的。通过我们与OSR的合作，我们拥有Temferon的全球商业权利（尽管我们目前对Temferon的商标权仅限于美国和欧洲），用于治疗GBM、mRCC，以及许可我们所有其他项目的独家选择权。具体而言，根据我们与OSR修订和重申的许可协议，我们保留独家选择权，以许可（i）任何平台改进，包括我们的第二代技术，其中包括实现治疗性转基因开启/关闭监管的开发，（ii）使用我们平台技术但使用不同转基因有效载荷的其他适应症的产品，以及（iii）我们的平台与免疫肿瘤学（“IO”）领域的疗法的组合，例如ICI、CAR-T细胞疗法和TCR疗法。有关我们与OSR的许可协议的描述，请参阅“—知识产权—合作/许可”。

 

我们目前的管道，包括临床和临床前阶段项目，总结如下：

 

 

*Genenta拥有来自SR-Tiget实验室产生的临床前数据的IP的选择权/权利。

 

策略策略

 

我们正在使用我们的自体离体基因治疗平台开发新型癌症疗法，以初步解决UMGMT-GBM患者和患有其他实体癌适应症（如转移性肾细胞癌等晚期泌尿生殖系统恶性肿瘤）的患者未满足的医疗需求。最终，我们希望通过以下策略拓宽我们的平台，以治疗多种癌症：

 

 

推进我们领先的临床阶段候选产品Temferon的开发

 

我们目前正在意大利进行两项1/2a期研究，主要评估Temferon的安全性和耐受性。我们已经完成了TEM-GBM 1/2a期研究的1期部分，该研究在放疗后对具有非甲基化MGMT启动子的GBM患者给予递增剂量的替芬隆。该研究产生了令人鼓舞的潜在疾病改变的初步证据，包括与文献和登记处报告的数据相比，两年时长期幸存者（LTS）的百分比有所增加，其中包括接受标准护理的匹配患者群体。我们认为，这些初步的疾病修饰发现，连同观察到的肿瘤微环境（TME）的重编程，为在GBM中进行替芬隆的临床开发提供了强有力的理由，特别是与其他免疫肿瘤（I/O）疗法联合使用。此外，在mRCC患者中进行的1/2a期研究（TEM-GU研究）提供了一个关键机会，可以评估不同实体瘤中的TME，并评估Temferon是否可以恢复对TKI或ICI停止响应的患者对TKI或ICI的敏感性。

 

将我们的产品管线扩展到多个适应症

 

我们打算通过以下方式扩大我们的产品管道：

 

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确定适用于替芬隆的其他适应症。我们选择了难治性晚期生殖性泌尿系统恶性肿瘤，包括转移性肾细胞癌（“RCC”），作为Temferon的第二个实体瘤适应症。我们相信，正在进行的GBM和mRCC临床研究的结果将为这些适应症和其他适应症的未来治疗策略提供信息和指导。

 

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使用我们的平台与不同的转基因有效载荷.我们的平台技术旨在使我们能够使用不同的转基因有效载荷，从而在选定的癌症适应症中潜在地实现治疗结果。我们目前正在评估另外两种疗法的临床前研究，这些疗法使用我们的平台，具有针对实体瘤的不同有效载荷。

 

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开发第二代平台，可实现转基因载荷“按需”释放.如果我们获得关于Temferon减缓疾病进展能力的令人信服的证据，我们打算开发第二代技术平台，允许药物产品被打开以发挥治疗效果，如果不再需要它们则被关闭，或者减轻毒性。这项技术可能使我们能够将我们的治疗选择扩展到更广泛的患者群体。

 

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探索联合疗法.我们将寻求与其他公司开展合作，探索我们的疗法与其他癌症疗法的联合研究，例如ICI、CAR-T细胞疗法和TCR疗法。我们相信，我们的产品，通过其MoA，有可能增强现有疗法的持久性和有效性，包括在这些疗法之前被给予但随着时间的推移失去有效性的情况下恢复反应性，从而克服对肿瘤的免疫耐受性并延长反应的持久性。

 

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利用OSR开发许可内机会.我们打算利用与联合创始股东OSR的内部许可机会。

 

开发和维护高效制造流程，以支持预期增长

 

为满足我们进行更大规模试验的药物产品供应需求，我们打算优化我们的慢病毒载体（LVV）和药物产品（DP）生产的制造工艺，重点是满足上市许可申请（MAA）的监管要求。这包括实施可扩展的流程，以显着降低的成本实现具有成本效益的生产，并探索分散制造方法的潜力，以进一步提高将我们的产品交付给患者的灵活性、可访问性和效率。目前，Temferon，由全球领先的合同开发和制造组织（“CDMO”）AGC Biologics的欧洲细胞和基因治疗部门制造，该公司总部位于意大利，专门从事病毒载体和基因工程细胞的制造。AGC Biologics的设施获得了AIFA的认证。AGC还在美国科罗拉多州朗蒙特拥有6万平方米的细胞和基因治疗制造设施，AGC于2021年7月从诺华购买了该设施。

 

 

建立以患者为中心的基础设施，并与在我们的疾病领域工作的关键美国意见领袖建立牢固的关系

 

由于基于细胞和基因的疗法在肿瘤学中是相对较新的方法，我们打算实施计划，以改善患者和医生关于针对那些具有高度未满足医疗需求的癌症的基于基因疗法的产品的可用性的教育。我们建立了一个由美国领先的关键意见领袖（“KOL”）组成的网络，其中包括：Antonio Chiocca，医学博士，马萨诸塞州波士顿布莱根妇女医院神经外科主任教授兼主席；Frederick Lang，医学博士，德克萨斯州休斯顿MD安德森神经外科教授兼主席；David A. Reardon，医学博士，马萨诸塞州波士顿Dana-Farber癌症研究所内科肿瘤科；Timothy F. Cloughesy，医学博士，加州大学洛杉矶分校（UCLA）神经肿瘤项目临床神经病学教授；Richard Everson，医学博士，加州大学洛杉矶分校神经外科助理教授；Donald B. Kohn，医学博士，加州大学洛杉矶分校MIMG、儿科和MMP部门特聘教授；罗伯特·普林斯博士，加州大学洛杉矶分校神经外科副教授；帕特里克·温医学博士，哈佛医学院神经病学教授，达纳-法伯·布莱根医院神经肿瘤学中心主任。

 

与制药公司发展机会性合作伙伴关系

 

我们可能会选择与核心竞争力和肿瘤战略与我们一致的制药公司合作。这些伙伴关系可能包括提供市场认可的疗法，用于与Temferon的联合测试，使我们能够探索协同效应并扩大潜在的治疗适应症。此外，我们对与其他有互补产品正在开发中的生物技术公司建立临床开发合作持开放态度。这种伙伴关系将使我们能够利用综合专业知识，加速临床进展，并为医疗需求未得到满足的患者创造创新的治疗方案。

 

我们的长处

 

我们相信，我们越来越多的早期临床数据证明了我们自体离体基因治疗方法的潜力，再加上我们的创始人在基因和细胞疗法的开发、制造和商业化方面的专业知识，使我们能够很好地通过单一给药为患有广泛癌症的患者提供潜在的转化疗法。我们认为，我们的主要优势包括：

 

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独特而宝贵的专业知识。我们正在OSR进行临床试验，OSR是一家领先的前vivo遗传性疾病的基因疗法。OSR已经在全球范围内治疗了超过121名患者（在研究医院中使用基因疗法治疗罕见病的患者人数最多之一），使用了类似于我们正在开发的用于癌症治疗的离体病毒载体平台。我们的高管领导团队成员曾在GSK、默沙东、Annapurna-Adverum等专注于基因和细胞疗法以及罕见疾病的公司担任高级职务。我们与自体领域的先驱学术机构建立了合作关系前vivo基因治疗，并持有独家选择权，以许可额外的专利和专有技术，以建立我们的产品组合。与基因治疗领域广受认可的领先学术机构（如SR-Tiget和OSR）建立合作伙伴关系，是我们研究引擎的核心部分，通过该引擎，我们正在努力推进候选产品的临床开发，并确定我们认为在临床前环境中具有相当高成功概率的新机会。我们相信，我们的专业知识，加上我们利用与领先学术机构的关系的计划，将有助于加快我们领先的临床阶段候选产品的商业化，并进一步扩大我们的管道。

 

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深度管道，用途广泛.我们相信，我们技术平台的灵活性与我们在许可额外项目方面的独家选择权相结合，使我们能够通过针对广泛的癌症疾病来发展我们的管道。

 

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持久的治疗潜力.在UMGMT-GBM患者中进行的1期TEM-GBM研究的初步数据表明，在一次给药Temferon后长达24个月内存在Temferon衍生的修饰细胞，这是研究中评估的最新时间点。此外，追踪治疗后两年以上患者的长期监测协议的数据进一步加强了观察到的持续治疗效果，突出了持久结果的潜力。

 

 

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专为肿瘤限制性治疗有效载荷递送和释放而设计.我们的转基因表达盒的设计旨在限制有效载荷表达到肿瘤微环境中。局部和肿瘤限制性治疗基因部署方法旨在通过限制有效载荷的标准系统给药所产生的毒性表现，重点关注选定有效载荷的多效性抗肿瘤活性。

 

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不可知论的方法。我们的免疫基因疗法被设计为一种与肿瘤无关的免疫疗法，不依赖于任何特定的抗原靶点或肿瘤类型。我们相信它有可能在广泛的癌症和免疫环境中得到有效应用，提供了一种多才多艺的治疗方法。

 

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实体瘤靶向。我们的平台具有有效靶向实体瘤的潜力，即使采用ICI和CAR-T细胞等最新颖、最领先的技术，实体瘤的治疗仍然具有挑战性。我们的细胞载体TEM被生长中的肿瘤自然和积极招募，并已在各种人类实体瘤中检测到，无论其起源或位置如何，这增强了我们治疗方法的多功能性和覆盖面。

 

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积极和持续的肿瘤监测。我们的免疫基因研究性疗法旨在触发患者自身的免疫反应，并建立主动免疫监测。我们的临床前工作使用了不同的癌症模型（B细胞急性淋巴细胞白血病和GBM）以及从我们的UMGMT-GBM患者收集的初步数据，提示了TME变化的发生。

 

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患者专用配方。我们的平台提供了根据个体患者特征精确调整给药剂量的潜力。通过对患者自身HSPC的离体修改和冷冻保存，我们在治疗给药前制定了患者特有的药物产品，这有可能实现优化和个性化的治疗方法。

 

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初步数据表明，我们的做法是可行的，并且具有良好的耐受性。迄今为止，Temferon具有良好的耐受性，没有剂量限制性毒性。

 

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LVV作为转基因载荷运载工具。LVV对于临床应用特别有吸引力，因为它们能够转移大的基因/有效载荷，并且能够有效地转导非增殖或缓慢增殖的细胞，例如造血干细胞和祖细胞，它们允许在转导的细胞中持续表达基因。此外，与γ-逆转录病毒载体相比，LVV具有潜在的基因毒性风险降低。全球范围内，大量患者既接受了批准销售的其他LVV基因治疗产品，也接受了临床阶段用于罕见病的LVV基因治疗候选产品的治疗，而且一般来说这些疗法的耐受性都很好。我们认为，跨多个疾病的长期广泛随访，载体表达不同的基因，证明了我们基于LVV的自体的潜在安全性前vivo基因治疗方法。

 

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适用于潜在大量患者和适应症.随着细胞和基因治疗产品制造和规模化的进步，我们相信我们的自体前vivo基因治疗方法在大量恶性肿瘤中具有广泛的治疗潜力。The前vivoHSPCs的转导允许潜在的长期生产装载治疗基因的分化细胞载体，并随之将治疗有效载荷分布在含有实体瘤的多个器官和组织中。

 

当前IO治疗现状

 

尽管已经开发或批准了新的治疗方法和新药，但许多最常见的癌症仍存在大量未满足的需求。免疫肿瘤疗法寻求与患者自身的免疫系统协同工作，以选择性地识别和攻击癌细胞，而不影响正常细胞，或传递防止癌症扩散的免疫系统成分。

 

 

免疫肿瘤疗法被公认为是除手术、化疗、靶向治疗和放射治疗等较为成熟的选择之外的一种重要的癌症治疗方式。的确，2023年全球免疫治疗药物市场规模为2401.9亿美元，2024年为2843.8亿美元，预计到2033年将达到13003.8亿美元左右，2024-2033年以18.4%的年复合增长率扩张。癌症研究所将利用人体免疫系统对抗癌症的免疫疗法分为五大类：基于细胞的免疫疗法、免疫调节剂、疫苗、基于抗体的靶点疗法和溶瘤病毒。

 

 

 

IO方法的当前局限性

 

尽管取得了重大进展，但癌症患者免疫疗法的临床应用仍面临挑战，包括：

 

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肿瘤耐药性的发展（携带优势突变的肿瘤细胞的阳性选择）；

 

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对特定靶点的依赖，在许多情况下具有高度异质性的肿瘤抗原；

 

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许多患者反应不佳；

 

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缺乏持久的回应；

 

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副作用；

 

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大多数IO类需要多次给药；以及

 

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无法有效靶向许多实体瘤。

 

 

实体瘤IO

 

尽管针对某些血液系统癌症的IO疗法取得了成功，但在开发针对实体瘤的有效IO疗法方面仍存在重大差距。IO疗法治疗实体瘤仍需要解决几个挑战，包括将治疗剂靶向递送至实体瘤的能力，以及确定合适的突出细胞表面靶点。与血癌相比，细胞疗法在实体瘤中没有那么成功，主要是因为缺乏合适的突出的细胞表面靶点，以及当潜在的实体瘤靶点在正常组织上表达，甚至在低水平表达时，具有很高的毒性风险。即使可以确定具有合适肿瘤选择性特征的实体瘤靶点，其他因素也可能限制细胞疗法的活性，包括有限的细胞疗法渗透和分布、可能阻止T细胞进入肿瘤的癌症周围的低氧浓度（缺氧）屏障、某些检查点基因的肿瘤细胞表达以及无法同时靶向多个抗原。

 

要克服目前实体瘤中IO疗法的局限性，一种新的、有效的肿瘤疗法必须：

 

1.

实现局部和肿瘤靶向交付；

 

2.

最大化目标效应；

 

3.

达到所需的治疗指数；

 

4.

尽量减少脱靶副作用；和

 

5.

可能提供长期结果。

 

我们的平台

 

我们的平台技术利用了一种新颖的作用机制，我们认为该机制有可能解决当前IO技术的局限性和挑战。通过单一给药，我们的平台旨在提供广泛适用的治疗，以提供肿瘤靶向治疗，包括实体瘤。它通过利用自然发生的癌症诱导的生物过程来做到这一点，允许以一种我们认为将限制全身毒性的方式，以潜在的持久反应在当地交付有效载荷。通过避免全身性或脱靶毒性来递送局部和肿瘤靶向有效载荷的能力，也可能允许使用成熟的免疫疗法，例如免疫调节剂IFN-α，这种疗法已显示出疗效，但由于与其全身性递送相关的副作用，其治疗应用有限。

 

具体来说，我们采用了一种自体离体基因治疗方法，通过向患者自己的HSPC加载免疫治疗转基因序列或有效载荷来指导它们，我们认为这些序列可以抵消癌症进展并防止肿瘤复发。我们相信，通过提供癌细胞特有的靶向治疗，我们可以达到所需的靶向抗肿瘤效果，同时减少脱靶副作用。

 

我们的平台技术采用了以下关键组件：

 

a)

使用患者自己的自体HSPCs；

 

b)

LVV的用途前vivoHSPCs转导；和

 

c)

使用特定的肿瘤相关髓细胞（表达TIE2的单核细胞–“TEMS”）在TME内进行有效载荷递送。这种“细胞受限”的转基因表达是由选定的启动子（Tie-2启动子）和以miRNA靶序（miRNA-126靶序）为代表的强加的转录后调控层确保的。

 

下图展示了我们将患者的自体HSPC转化为治疗产品的离体方法的步骤。

 

 

 

图解我们的离体入路（步骤1-2-3）和治疗过程（步骤4）

 

（1）患者的HSPC是通过单采过程采集的，（2）经LVV修饰的离体。取得的药品产品冷冻保存临床使用（三）。当需要时，可以将治疗产品解冻并输回患者的血流中（4）。工程化的HSPCs将重新填充整个造血系统，产生带有引入修饰的分化后代。

 

a）HSPCs是我们基因治疗方法的交付载体来源

 

通过将基因修饰的HSPCs重新引入患者体内，我们寻求利用HSPCs的自我更新和多分化能力，在单一治疗后实现持久和潜在的长期效果。HSPCs是自我更新的细胞，可以分化成所有类型的血细胞，包括白细胞、红细胞和血小板。HSPCs可以直接从骨髓或患者外周血中获得，使用一种动员剂，诱导HSPCs从骨髓重新定位到外周血中，在那里它们可以通过单采血浆收集。使用患者自己的HSPC的优势包括不存在使用同种异体细胞可能发生的移植物抗宿主病（GVHD），以及这种方法潜在的长期治疗持久性。

 

b）基于离体LVV的转导

 

采集后，使用非复制LVV将治疗基因的功能拷贝插入患者自己的HSPC中。这是一个称为转导的离体过程。我们认为，LVV是人类离体基因治疗的首选，因为它们可以（i）携带大型转基因，这将使我们能够将治疗选择扩展到没有“大小”限制的多种有效载荷，以及（ii）有效地转导非增殖或缓慢增殖的细胞，例如造血干细胞和祖细胞。最重要的是，已经有大量的安全性数据使用这些载体来开发目前正在临床测试中的研究产品，包括CARs、TCR，以及Kymriah等商业产品^®（CD-19 CAR-T，诺华制药）和Zynteglo^®（β-Thal，蓝鸟生物）。全球已有100多项使用LVV完成或正在进行的临床试验，这种递送方式占离体修饰基因疗法临床试验的三分之一以上。

 

据此，SR-Tiget近年来开展了广泛的基于LVV基因转移的临床离体基因治疗研究，用于预防和治疗一些严重的遗传性疾病，从而获得批准的药物，如Libmeldy^TM.这些研究表明，LVV构成了一种有价值且更安全的替代γ-反转录病毒载体，能够更有效地将基因转移到HSPCs中，并在其后代中产生稳健和长期的转基因表达。这些研究还证明，由于载体设计，基因毒性的风险有所减轻。

 

 

用于离体转导的LVV之间存在差异，理论上可能导致产品长期安全性的差异，特别是在基因毒性潜力方面。在镰状细胞病（“SCD”）等血液系统恶性肿瘤的高预先存在风险存在的情况下使用强促进剂，可能会在长期（即5年或更长时间）促成白血病的发展。在涉及离体转导慢病毒载体（“LVV”）基因治疗产品Bluebird Bio的elivaldogene autotemcel（“Lenti-D”）的基因治疗治疗中出现了几个显着的不良副作用，涉及两个用于急性髓细胞白血病（“AML”）病例的SUSAR，以及一个涉及骨髓增生异常综合征的病例。

 

2021年2月，蓝鸟生物临时暂停SCD（HGB-206和HGB-210）的基因治疗临床试验和Zynteglo的上市销售^®因一名5年多前接受该产品的SCD患者出现疑似意外的急性髓细胞白血病（AML）严重不良反应（“SUSAR”）。2021年7月，欧洲药品管理局（“EMA”）安全委员会（药物警戒风险评估委员会–“PRAC”）宣布，没有证据表明Lenti-D和欧盟批准的基因疗法Zynteglo中使用的LVV刺激了AML病例。

 

蓝鸟生物于2021年8月9日发布公告称，一名在一年多前接受Lenti-D治疗的患者发生了涉及骨髓增生异常综合征的SUSAR。Bluebird Bio表示，这种SUSAR“很可能是由Lenti-D慢病毒载体（LVV）插入介导的”，“Lenti-D LVV的特定设计特征可能促成了这一事件。”由于这项SUSAR，FDA对Bluebird Bio用于脑肾上腺脑白质营养不良的Lenti-D 3期试验进行了临床搁置。

 

我们认为，我们选择的LVV的内在特征以及启动子和控制机制的特性，结合HSPCs的自我更新能力，允许修饰基因稳定地整合到HSPCs及其相关的分化子代中，潜在地仅在单一治疗后实现长期的安全性和保护性。

 

c）肿瘤靶向有效载荷交付

 

我们的平台技术被包括Temferon在内的所有候选产品所使用，旨在将通常对肿瘤具有亲和力并传播到肿瘤的TEM转变为“特洛伊木马”，以提供针对肿瘤的有效载荷。该技术使有效载荷能够在TEM中表达，而不是在其他类型的电池中表达。以下关键成分构成了我们的平台技术：（i）Tie-2启动子，专门在TEM中驱动转基因序列转录，以及（ii）以miRNA-126靶序为代表的转录后调节层，在那些Tie2启动子活跃且miRNA-126靶序存在的细胞中诱导转基因表达下调。这种转录/转录后调控机制可防止脱靶效应，并允许选定的细胞载体（TEM）表达有效载荷。

 

我们的转基因有效载荷表达盒由两个关键组件组成：Tie-2启动子（RED）和miRNA-126靶序列（LIGHT BLUE）

 

（一）

Tie-2发起人。Tie-2启动子能够将TEM转化为“特洛伊木马”，在肿瘤微环境中传递治疗有效载荷。肿瘤的发展和进展是导致癌症生长的一个多步骤过程。所谓的“血管生成开关”是必需的步骤之一，指的是肿瘤进展过程中的一个有时间限制的事件，即促和抗血管生成因子之间的平衡向促血管生成结果倾斜，导致从“休眠”的无血管肿瘤过渡到外生长的血管化癌症。TEM在这方面发挥着积极作用，这是公认的。确实，TEM被增殖的肿瘤积极招募，通过癌细胞或基质/内皮成分产生的信号，促进新的血管化，并有助于建立导致免疫系统根除肿瘤失败的免疫抑制肿瘤微环境。在单核细胞的趋化因子中，血管生成素（ANG）起着至关重要的作用。这些是粘附分子和已知的由瘤周血管表达的血管生长因子。特别是一种ANG，Ang-2，吸引TEM，TEM与Tie-2受体结合。Ang-2的表达被肿瘤缺氧上调，并可能作为表达Tie2的单核细胞的趋化因子发挥作用。此外，TEMs响应这些刺激而渗透到肿瘤微环境中会导致Tie-2受体上调，从而增强向肿瘤输送有效载荷。由于TEMs招募是肿瘤发展过程中自然发生的事件，并且是几种不同癌症共有的关键方面，我们认为，我们的平台能够实现肿瘤靶向递送疗法代表了一种可能具有广泛适用性的独特方法。

 

 

（二）

miRNA-126靶序.miRNA-126靶序用作转录后调节层，仅允许在miRNA-126不表达的细胞中表达转基因有效载荷。在我们的案例中，由于miRNA-126在HSPCs中高度表达，但在分化的子代中下调，它关闭了干细胞和祖细胞区室中的转基因表达。事实上，Tie2是一种弱启动子，在造血小室中，由表达Tie2的单核细胞和造血干细胞（“HSC”）表达。在HSC中，它作为一种膜结合受体发挥作用，保持HSC细胞间相互作用以及与骨髓生态位的粘附，并保持HSC静态/低增殖状态。

 

 

转基因表达的转录后控制机制

 

a）转基因表达仅允许在miRNA-126不表达的细胞中进行；（1）mRNA被转录到细胞核中（2）转基因随后在细胞质中被翻译并释放。

 

b）在那些表达miRNA-126的细胞中，有效载荷的产生是被禁止的；（1）mRNA被转录到细胞核中（2）miRNA-126识别其在mRNA上的目标序列，并形成被降解或阻断翻译过程的RNA（3）双链。

 

 

转基因有效载荷表达是我们的表达盒强加的转录（启动子）和转录后调控（miRNA-126靶序）的结果。

 

 

我们相信，将我们内置的转录后控制机制（miRNA-126靶序列）与设计为“特洛伊木马”的TEM相结合，将使我们的平台能够限制转基因表达并避免全身毒性，同时达到驱动疗效的治疗指数。

 

我们的领先候选产品：Temferon

 

我们的主要候选产品Temferon由转基因HSPCs组成，它们使用我们的平台通过TEM（HSPCs分化的骨髓子代）在肿瘤微环境中传递干扰素-α（“IFN-α”）。IFN-α减少血管生成，对抗肿瘤细胞增殖并打破既定的免疫耐受性，使免疫系统能够识别肿瘤。IFN-α是一种已被证实和已知的免疫调节分子，或细胞因子，由于与其静脉给药相关的全身毒性，临床用途有限。我们的技术旨在保护HSPCs免受IFN-α介导的激活，这可能会对它们的再种群能力产生负面影响，正如一些重复全身给药高剂量IFN-α的研究报告的那样。我们认为，这种保护技术，我们通过该技术将有效载荷表达限制在TEM上，并在TME内释放IFN-α，具有在不引起全身毒性的情况下提供功效的潜力。

 

由于TEM与包括实体瘤在内的多种癌症类型的生长相关，我们认为Temferon与肿瘤类型和肿瘤靶点无关，因此可能用于多种癌症。目前，我们正在为UMGMT-GBM和mRCC开发Temferon。

 

 

Temferon制造工艺概述及作用机理。

 

患者的HSPC被收获，（1）经LVV修饰的离体（2）并重新引入患者的血流（3）。一旦在肿瘤微环境中招募，TEM会释放IFN-α，从而减少血管生成，对抗肿瘤细胞增殖，并使免疫系统能够识别肿瘤。

 

用于UMGMT-GBM的Temferon

 

GBM是一种影响大脑的实体瘤。我们之所以选择这个适应症，是因为以下几个因素：

 

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未满足的医疗需求高。GBM患者的预后仍然很差，几乎没有临床获益有限的治疗方案。

 

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Temferon的MoA针对在UMGMT-GBM病理学中发挥积极作用的TEM。GBMs是高度血管化的肿瘤，严重依赖于肿瘤相关血管的生成。几项研究表明，浸润的髓系细胞，包括表达Tie2的单核细胞，对肿瘤血管生成有显着贡献，可能是通过分泌促血管生成因子和通过创造局部免疫抑制微环境促进恶性脑胶质瘤生长。此外，已从使用抗VEGF治疗贝伐珠单抗接受治疗以减少血管生成的GBM患者的人体活检样本中在正常/肿瘤边界中鉴定出TEM，并且Tie2通路与贝伐珠单抗介导的VEGF非依赖性血管生成的触发有关，这解释了GBMs对抗VEGF治疗的长期难治性。

 

 

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免疫抑制性肿瘤微环境。GBM的特点是免疫抑制微环境，由肿瘤相关髓样细胞（包括TEM）介导，阻止免疫系统识别和排斥肿瘤。我们的治疗方法旨在利用TEMS将IFN-α递送至肿瘤，以便免疫系统识别肿瘤并阻止肿瘤细胞增殖和复发。

 

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“称职”免疫系统的可用性。我们的方法依赖于患者的免疫系统能够在识别肿瘤后提供免疫反应。因此，我们认为新诊断的UMGMT-GBM患者，他们具有相对“称职”的免疫系统，尚未受到反复化疗周期的损害，是我们候选的有力候选者。

 

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令人信服的临床前数据。我们发表在同行评议论文中的临床前研究表明，TEM在uMGMT-GBM中发挥着积极作用，当被用作“特洛伊木马”时，可能会显着缩小肿瘤并控制疾病进展。在最近的未发表研究中，我们还在临床前免疫活性GBM小鼠模型中证明，用Temferon治疗在存活的小鼠中产生了持久的免疫反应，即使在重复的肿瘤攻击意图复制可能的肿瘤复发之后也是如此。

 

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市场机会。根据目前可用的治疗方法，预计到2032年，所有GBM的全球市场规模将增长到超过60亿美元。我们相信一种新型疗法，它证明了对现有疗法的改进将大大增加市场规模。

 

我们正在讨论在实体瘤适应症中使用Temferon的其他研究，为此我们正在考虑患有实体瘤的未满足医疗需求的患者，这些患者招募TEM以求生长。

 

疾病概况

 

GBM是最常见的恶性原发性脑肿瘤，占所有中枢神经系统癌症的一半以上，存在很高的未满足的医疗需求。发病率为3.20/10万美国每年死亡人数超1.3万人这种疾病是致命的，如果不治疗，中位生存期为三（3）个月。目前的护理标准包括采用手术、放疗、化疗相结合的方式进行治疗。尽管这些治疗可能会提高生存率，但GBM患者的预后仍然很差，mOS约为13至15个月，仅有5.5%的患者在诊断后5年估计还活着。GBM可能发生在任何年龄，但70%的病例见于45至70岁（中位64岁）的患者。该病往往进展迅速（超过2至3个月）。神经症状是非特异性的，因为它们是由颅内高血压引起的，包括头痛和呕吐，通常与行为改变或局灶性神经功能缺陷有关。GBM的变异包括继发性胶质母细胞瘤（占总确诊GBM的20%）、胶质肉瘤（2%）和巨细胞胶质母细胞瘤（1%）。我们没有将这些变体包括在我们的研究中，因为它们不完全符合我们上面讨论的选择标准。

 

当前的治理格局和局限性

 

目前对GBM的护理标准包括手术切除可接近的肿瘤，然后进行放射治疗（“RTX”）、替莫唑胺化疗（“TMZ”）和/或肿瘤治疗领域（“TTFields”）。

 

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手术仍然是初步治疗的支柱。如果肿瘤位于大脑的可切除区域，则用于组织学确认肿瘤负荷的诊断和水平。对于许多患者来说，切除肿瘤也会导致肿瘤肿块相关症状的减少。尽管手术切除肿瘤的程度与更长的生存期有关，但由于疾病总是具有浸润性，即使完全切除可触及的肿瘤也没有疗效，大多数患有GBM的人后来要么在原始部位附近，要么在脑内更远的位置发展为复发性肿瘤。此外，作为外科手术的可能后果，可能会发生永久性脑损伤。

 

 

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放射治疗提高生存率，通常在手术后大约三（3）至四（4）周开始。RTX每天进行大约六（6）周。RTX诱导新抗原的形成和促炎反应，这是免疫系统介导的疾病控制的关键方面。然而，RTX的功效会因缺氧和RTX对肿瘤浸润免疫细胞的负面影响而受损。

 

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化疗。替莫唑胺，目前的化疗护理标准，是一种DNA烷化剂，可以穿过血脑屏障，在大脑中达到治疗浓度。该药物在放射治疗期间每天给药，然后在放疗后持续6到12个周期，作为维持治疗。每个周期持续28天，TMZ给予每个周期的前五天，随后休息23天。TMZ在DNA中添加了一个甲基，如果不修复，会导致DNA链断裂和细胞毒性。超过三分之一的胶质母细胞瘤缺乏甲基鸟嘌呤甲基转移酶（“MGMT”），这是一种去除甲基的修复蛋白。这种MGMT缺陷是通过MGMT基因启动子的甲基化（沉默）发生的。用TMZ治疗的具有沉默的MGMT基因的胶质母细胞瘤患者比未甲基化的MGMT患者的生存期更长。TMZ有几种不良副作用，包括累积的骨髓毒性。

 

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肿瘤治疗领域（TTFields）.TTFields用于为新诊断的胶质母细胞瘤患者延长替莫唑胺维持化疗最近已被纳入新的护理标准。TTFields通过直接固定在头皮上的多个电极应用。这些低强度、交替的电场干扰细胞分裂，最终导致细胞周期停滞、非整倍体和凋亡。最常见的TTFields相关不良事件（AEs）是轻中度阵列相关接触性皮炎。

 

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实验治疗.与上述治疗一起，在RTX和TMZ中添加抗血管生成剂贝伐珠单抗（BEV）已被探索，临床结果喜忧参半。BEV在新诊断的胶质母细胞瘤患者中测试了与RTX一起的一线治疗和伴随TMZ给药，以及在复发的GBM患者中与RTX联合使用。BEV于2009年被FDA批准为复发性胶质母细胞瘤的单一疗法，名称为Avastin®.EMA拒绝批准BEV用于复发性胶质母细胞瘤，原因是缺乏非贝伐珠单抗对照组、与历史对照相比总生存期增量不大、对真正抗肿瘤效果的阐述不足以及放射学反应评估方面的挑战。最近，一种免疫检查点阻滞剂nivolumab与TMZ和RTX联合在复发性胶质母细胞瘤患者中进行了3期试验，但在mOS方面显示出最小的活性和无益处，导致未能达到其主要终点之一，即PFS。

 

目前可用的GBM手术治疗，由于这种疾病的浸润性和缺乏有效的免疫系统，还无法预防GBM复发。一种能够跨越血脑屏障并有选择地影响癌细胞增殖的治疗方法将是一项重大进步。

 

我们的解决方案

 

我们相信，我们的研究产品Temferon有潜力解决全球未满足的GBM患者需求。通过单次给药，我们相信Temferon可能能够提供持久的免疫反应，最大限度地减少全身毒性，抵消癌症进展并防止肿瘤复发。

 

 

Temferon利用我们的平台和离体基因治疗方法，将作为Temferon转基因有效载荷的IFN-α的功能拷贝引入患者的自体HSPC，从而产生一种药物产品，然后可以如上所述重新引入患者体内（参见“我们的主要候选产品：Temferon”和“我们的平台”）。Temferon被设计用于用转基因HSPCs定植患者的骨髓，以持续产生含有IFN-α有效载荷的TEM。由于TEM是在肿瘤微环境中募集的，IFN-α仅在靶向肿瘤处释放，可能导致临床活动而不会引起全身毒性。

 

一旦进入肿瘤微环境，IFN-α有望通过促进癌细胞凋亡和抑制血管形成直接发挥作用，并通过恢复机体的抗肿瘤免疫反应间接发挥作用，具体如下：

 

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直接影响。IFN-α通过诱导促凋亡基因或抑制抗凋亡基因，抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤和基质细胞凋亡。此外，IFN-α通过下调促血管生成因子的表达来抑制血管生成。

 

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附加效果。IFN-α通过多种途径和机制刺激早期先天免疫反应和随后的适应性免疫反应，包括：树突状细胞（“DC”）的成熟和交叉启动能力；上调肿瘤细胞上的肿瘤相关表面抗原和MHC I类分子以及DC上的MHC I类和II类分子的表达；增强T细胞的启动和存活；增强体液免疫；增加NK细胞和巨噬细胞的细胞毒活性；控制辅助T细胞群体平衡（Th1 = Th2）；B细胞的免疫球蛋白类别切换；以及CD8 +细胞毒性T淋巴细胞反应的调控。

 

我们认为，通过这些免疫调节功能并基于我们的临床前数据，IFN-α可提高肿瘤免疫原性，在肿瘤环境中募集并激活免疫细胞，打破已建立的肿瘤诱导免疫耐受性，并可能诱导肿瘤排斥反应。

 

 

Temferon抗肿瘤活性综述

 

一旦在肿瘤部位招募，TEM不会促进肿瘤生长和抑制免疫系统，而是开始释放IFN-α，引发癌细胞凋亡，武装免疫细胞对抗癌症。

 

 

Temferon在UMGMT-GBM中的临床开发

 

临床前数据

 

2008年，De Palma等人进行的一项研究证明了在癌症治疗中表达Tie2的单核细胞（TEM）作为靶向干扰素-α（IFN-α）递送载体的潜力。通过利用TEM的肿瘤归巢特性，研究人员实现了局部IFN-α递送，从而显着抑制了包括多形性胶质母细胞瘤（GBM）在内的各种肿瘤模型的肿瘤生长和转移。具体而言，在GBM模型中，TEM介导的IFN-α递送治疗导致治疗动物的肿瘤负荷大幅降低并延长生存期，展示了TEM有效调节肿瘤微环境的潜力（PubMed PMID 18835032）。基于这种方法，Birocchi等人在2022年进行的一项研究进一步强调了IFN-α在GBM治疗中的治疗潜力。研究人员使用可诱导和局部细胞因子递送平台，在肿瘤微环境中实现了受控的IFN-α释放，展示了强大的抗肿瘤效果。观察到这种方法不仅可以抑制肿瘤生长，还可以将GBM微环境重新编程为促炎和抗肿瘤状态。值得注意的是，局部给药减轻了通常与重组IFN-α给药相关的全身毒性，强调了空间和时间控制在增强疗效和安全性方面的重要性（PubMed PMID 35857642）。总的来说，这些研究强调了利用TEM和受控的细胞因子递送进行靶向GBM治疗的治疗潜力，为增强抗肿瘤免疫和控制肿瘤进展提供了有希望的途径。

 

1/2a期临床试验

 

TEM-GBM研究是一项单臂、开放标签、剂量递增、1/2a期临床试验，旨在评估Temferon在具有未甲基化MGMT基因（“uMGMT-GBM”）的胶质母细胞瘤患者中的可行性、安全性、耐受性、生物活性（1期）和疗效（2期）。该试验在位于意大利米兰的两个临床卓越中心进行：

 

（i）Istituto Nazionale Neurologico“Carlo Besta”，一家国际公认的神经科学领先中心，专门从事成人和儿童神经系统疾病的诊断和治疗，以及（ii）OSR，它在肿瘤-血液病患者的复杂和创新诊断和治疗方法以及基因治疗治疗方面拥有公认的专业知识。

 

书房设计

 

研究治疗涉及使用用编码人干扰素-α 2的慢病毒载体进行基因改造的自体CD34 +富集造血祖细胞。该疗法专门针对18至70岁的GBM成年患者，其特征是一种未甲基化的O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）基因启动子，这是一个以对标准疗法反应较差而闻名的亚群。我们认为，该试验代表了一种调节肿瘤微环境、增强GBM患者抗肿瘤免疫力的创新策略。

 

uMGMT-GBM患者在手术后、在确认诊断和MGMT甲基化状态后立即进行识别。入组后，对每位患者进行资格筛查，如符合条件则进行动员程序，以诱导HSPCs从骨髓壁龛中退出，并迁移到外周血中，在那里通过白细胞分离术采集它们。采集后立即将每个患者的HSPCs送到我们的CMO进行基因改造，成为Temferon。在经过调理方案后，以及在施用未经修饰的载体干细胞后，通过自体干细胞移植（ASCT）施用递增剂量的泰菲龙（0.5-4 x106细胞/kg）。该研究旨在测试不同的ASCT调理方案（BCNU + tiothepa、白消安+ tiothepa、白消安单药治疗）以及施用不同数量的载体细胞（2-3 x 106细胞/kg），以确定确保药物产品的植入和持久性的最佳设置，并作为优化获益/风险比的努力。我们认为，这一设计使该研究不仅能够确定增强Temferon细胞的植入和持久性的最有效方法，而且还将允许优化治疗结果。泰菲龙给药后，每位患者将随访两年。

 

 

下图描述了TEM-GBM研究入组和治疗的不同阶段。

 

 

该研究的剂量递增阶段（第1阶段）的主要目标集中在确定转基因细胞的最大耐受剂量（MTD）并确定将推进到第2阶段的推荐剂量。通过密切监测剂量限制性毒性（DLTs）和评估与治疗相关的不良事件（AEs）来实现这些目标。此外，该研究旨在评估该疗法的整体安全性，其中包括评估与造血干细胞/祖细胞（HSPCs）的收获和转基因细胞的施用相关的任何显着毒性。次要目标包括评估转基因细胞在患者体内的植入情况，监测药代动力学和药效学，评估抗肿瘤活性的早期指标。其中包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）等重要临床终点。该研究还寻求探索与免疫反应调节相关的生物标志物，以及可能表明治疗功效的肿瘤微环境的潜在变化。此外，该研究将使用标准iRANO标准评估临床反应，其中包括跟踪反应，如完全反应（CR）、部分反应（PR）、疾病稳定（SD）和进行性疾病（PD）。将在不同时间点评估生存指标，并使用诸如东部合作肿瘤学团体绩效状态（ECOG）和Karnofsky绩效状态（KPS）等量表来衡量生活质量（QOL）。这些工具将有助于监测一段时间内的变化，从而能够随着研究的进展衡量患者的身体健康状况和功能能力。通过这些综合目标，我们相信这项研究将不仅能够评估该疗法的安全性和耐受性，还能够确定有希望的生物标志物和早期疗效迹象，这些迹象可能会指导未来在GBM和潜在的其他癌症中的治疗策略。研究EudraCT编号为2023-510299-29-00，可在EMA和FDA临床试验登记处找到：

 

	●	https://euclinicaltrials.eu/search-for-clinical-trials/？lang=en&EUCT=2023-510299-29-00；和

	●	https://clinicaltrials.gov/study/NCT03866109？intr=temferon&rank=3.
		这些网站上包含的或可通过这些网站访问的信息不属于本报告的一部分，也不通过引用并入本报告。我们将这些网站地址纳入本报告仅作为非活动文本参考。投资者在决定是否购买我们的证券时不应依赖任何此类信息。

 

 

初步中期业绩。

 

在剂量递增阶段（第1期），每个队列测试了不同剂量的泰菲龙、未经修饰的支持者细胞和不同的调理方案（见上文“研究设计”部分）。该研究表明，转导细胞在所有队列中都可以移植并持续存在，这与给药剂量的Temferon有关。

 

1期安全性数据突出了快速的血液学恢复（中位14天）。仅记录到一种严重的不良反应，归因于Temferon（肝酶升高）。这发生在一名患者的早期治疗中，该患者随后获得了超过三年的生存期。在试验中观察到的大多数不良事件都归因于自体干细胞移植程序，包括调理化疗、伴随用药或疾病进展，并且随着时间的推移大部分都得到了解决。3名GBM患者在Temferon给药122天内死亡，确定是由于与条件化疗相关的并发症以及可能伴随使用类固醇。白消安单药疗法作为一种调理方案，与联合疗法相比，显示出更好的安全性，不良事件更少，尤其是在最初的90天内，使其成为进入第2阶段的首选方案。

 

关于疗效，虽然没有观察到完全的反应，但数据表明几名患者在输注Temferon后长达6个月的肿瘤稳定。与GBM患者的现有数据一致，输注Temferon后的中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）很有希望。该研究还强调，与文献报道的数据相比，两年时长期幸存者（LTS）的百分比有所增加。然而，鉴于剂量递增设置中的样本量较小，现阶段无法对生存获益做出确切结论。

 

在因疾病进展而需要进行第二次手术的患者中评估了Temferon的生物活性，为分析提供了治疗后GBM标本的唯一来源。虽然这些样本为Temferon的作用机制提供了宝贵的见解，但我们认为它们的局限性在于来源于处于治疗逃逸阶段的患者，这可能低估了该疗法的全部生物学效应。使用单细胞RNA（scRNA）分析对肿瘤微环境（TME）进行初步分析，将接受Temferon治疗的患者（RTX + Temferon）与按照标准护理（stupp协议：TMZ + RTX）治疗的患者进行比较，发现在接受Temferon治疗的患者中广泛诱导干扰素反应。这种反应在肿瘤和免疫TME内都很明显，包括与肿瘤相关的骨髓细胞和T细胞，并显示出骨髓区室向促炎（F1样）状态的显着重编程。这种重编程伴随着具有效应表型的CD8淋巴细胞的持续增加，其中包括一个假定的肿瘤反应性T细胞子集，这在Temferon治疗的患者中观察到的更为突出。此外，观察到Temferon治疗可诱导T细胞克隆扩增并促进TME内T细胞募集，将其与在SOC治疗患者中观察到的效果区分开来。然而，在接受Temferon治疗的患者中，肿瘤反应性T细胞克隆的延长存在与PD-1上调有关，PD-1是由持续的肿瘤抗原刺激引起的免疫衰竭的标志物。我们认为PD-1的这种上调可能干扰了抗肿瘤反应的长期维持，随着时间的推移部分限制了其疗效。尽管存在这一限制，但Temferon成功地将免疫TME引发为稳健和持久的炎症表型，为潜在的长期免疫反应奠定了基础，即使在GBM中也是如此。

 

我们相信这些结果与我们的临床前数据一致，支持temferon介导的UMGMT-GBM患者的免疫激活效应。总之，1期数据表明，Temferon在高达4x10 μ CD34 +细胞/kg的剂量下具有良好的耐受性，特别是与白消安单药治疗联合使用时。展望未来，第2阶段将致力于确认这些结果，同时进一步调查长期有效性和安全性。

 

TEM-GBM临床开发计划

 

考虑到在接受Temferon治疗的患者的肿瘤微环境（TME）中观察到的令人鼓舞的变化，我们正在积极探索将Temferon与免疫肿瘤（I/O）疗法相结合的潜力。特别是，我们对免疫检查点抑制剂（ICI）非常感兴趣，因为它们在重新激活耗尽的T细胞、增强和延长抗肿瘤免疫反应方面已经确立了作用。

 

最近的证据进一步支持了这一策略，证明了当ICI用作新辅助早期治疗时，在GBM中激活抗肿瘤免疫的潜力。

 

这种范式转变与我们正在进行的重新规划TME的努力密切相关。在接受Temferon治疗的患者中观察到的强大的免疫激活——包括骨髓区室向促炎（M1-样）状态的重编程和效应CD8 + T细胞的扩增——为与ICI的协同组合创造了理想的基础。我们认为，正如参考研究中强调的那样，由Temferon诱导的引发炎症表型可能通过克服GBM中抗肿瘤免疫的关键障碍来增强ICIs的疗效。

 

我们未来的临床计划旨在评估这些组合方法在GBM患者中的应用，利用Temferon的独特机制在TME内建立强大的免疫环境，从而潜在地提高应答率并延长生存结果。

 

 

此外，2023年，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧盟委员会分别授予Temferon孤儿药资格（“ODD”），用于治疗多形性胶质母细胞瘤，突显其在这一未满足需求的关键领域的治疗潜力。

 

第二实体瘤适应症

 

我们选择转移性肾细胞癌（“mRCC”）作为第二个实体肿瘤进行研究。肾细胞癌（RCC）是一种影响生殖-泌尿系统的癌症。专注于mRCC的理由是基于与UMGMT-GBM适应症基础相同的考虑，具体而言：

 

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高未满足的医疗需求和市场机会.mRCC患者预后仍然较差。

 

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适宜的肿瘤微环境。mRCC的特点是免疫治疗反应性肿瘤微环境，其中TEM发挥关键作用。

 

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IFN-α与晚期泌尿生殖系统恶性肿瘤。mRCC对IFN-α治疗表现出显著的敏感性。近15年前，IFN-α或白介素-2的免疫治疗彻底改变了RCC的全身治疗，为该领域的免疫治疗奠定了基础。最近，通过创新的体内基因治疗方法靶向递送IFN-α治疗泌尿生殖系统癌症已显示出显着的临床益处，最终导致并导致FDA批准Adstiladrin®.这加强了IFN-α在泌尿生殖系统恶性肿瘤中的关键作用，并突出了这些肿瘤对免疫肿瘤学（I/O）方法的非凡反应性。

 

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市场机会。根据目前可用的治疗方法，治疗药物的RCC市场预计将每年增长5.1%，到2032年将达到127亿美元。我们认为，一种证明比现有疗法有所改进的新型疗法将有可能显着扩大市场规模。

 

疾病概况

 

肾细胞癌（“RCC”）：

 

肾细胞癌占原发性肾恶性肿瘤的80%以上，以透明细胞RCC最为常见（占全部实质肾恶性肿瘤的75%）。

 

联合疗法（双IO或IO加VEGF-TKI）现在被推荐为一线疗法。第二线和后续线的治疗选择取决于在前几线接受的治疗方案，通常避免再次挑战使用相同药物的患者。二线设置以单药TKI、（cabozantinib或pazopanib）和仑伐替尼联合依维莫司（mTOR抑制剂）为主。其他治疗方法包括TKIs舒尼替尼和索拉非尼，以及mTOR抑制剂替西罗莫司。单药nivolumab获批用于二线治疗，但主要用于一线未接受ICI的患者。一种缺氧诱导因子2 α（HIF2 α）抑制剂belzutifan被批准用于治疗不需要立即手术的VHL病RCC患者（3 – 6%的RCC）。目前正在进行多项3期试验，以扩大其在RCC中的标签，包括在晚期晚期或转移性环境中以及在辅助和一线环境中与其他已获批准的靶向疗法联合进行。

 

我们的解决方案

 

与我们迄今为止观察到的泰菲龙治疗GBM的结果相似，我们认为泰菲龙可能有能力克服目前治疗RCC的护理标准的某些限制，这些限制不是通过停止/延缓疾病进展来治疗/解决的。

 

 

Temferon在晚期泌尿生殖系统恶性肿瘤中的临床开发

 

TEM-GU 1/2a期临床试验

 

TEM-GU研究是一项开放标签、单中心、1/2期治疗探索性临床试验，旨在评估Temferon在转移性肾细胞癌（“mRCC”）患者中的安全性、耐受性、生物活性和疗效。该研究旨在评估Temferon与免疫检查点抑制剂（“ICI”）或酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的组合，以确定对标准治疗后显示疾病进展的患者最有效的治疗方法。这项研究正在意大利米兰圣拉斐尔医院的泌尿生殖肿瘤科进行。该站点以其在泌尿系统癌症管理方面的专业知识而闻名，将为入组患者提供前沿护理。血液学随访和泰菲龙的施用将在同一家医院内的专科血液学和骨髓移植科进行，确保患者护理的协调和全面。

 

书房设计

 

该研究治疗利用了用编码人干扰素-α 2的慢病毒载体进行基因修饰的自体CD34 +富集造血祖细胞。符合条件的患者，必须经过标准治疗后有进展，将接受筛查，随后进行HSPC收获和基因改造。在输注Temferon之前先进行一种调理方案，之后密切监测患者直至血液学恢复。肿瘤活检将在Temferon给药前后进行。在给药Temferon后，患者还将接受ICI或TKI，这取决于他们之前的治疗线。然后，患者将继续进行长达一年的定期随访。

 

该研究的主要终点集中在通过临床和实验室监测、自身免疫评估和不良事件监测来评估调理方案和Temferon的安全性和耐受性。次要终点旨在探索Temferon的长期安全性、特定不良事件的发生率、血液学恢复、转导骨髓细胞的存在、功能状态、应答率、无进展生存期和总生存期。此外，将通过活检分析评估Temferon的生物活性、肿瘤微环境变化和生物标志物。

 

研究EudraCT编号为2024-512898-27-00，可在EMA和FDA临床试验登记处找到：

 

	●	https://euclinicaltrials.eu/search-for-clinical-trials/？lang=en&EUCT=2024-512898-27-00和
	●	https://clinicaltrials.gov/study/NCT06716853？intr=temferon&rank=1

 

这些网站上包含的或可通过这些网站访问的信息不属于本报告的一部分，也不通过引用并入本报告。我们将这些网站地址纳入本报告仅作为非活动文本参考。投资者在决定是否购买我们的证券时不应依赖任何此类信息。

 

TEM-GU临床开发计划

 

转移性RCC（TEM-GU）的1/2a期研究代表了一个关键机会，可以研究Temferon是否可以在以前没有反应的患者中恢复对TKI或ICI的敏感性。通过将Temferon与这些药物结合，该研究旨在提高难以治疗人群的治疗功效。这种方法将有助于评估Temferon作为克服对标准疗法的耐药性的可行治疗方案的潜力。我们认为，积极的临床结果不仅将支持Temferon在RCC患者联合疗法方面的探索拓展，还将为Temferon在其他相关适应症的测试铺平道路。这可以显着拓宽Temferon在免疫肿瘤学中的潜在应用，特别是在具有相似肿瘤微环境特征的癌症中。

 

额外的管道临床前项目

 

我们的平台技术被设计为具有灵活性，因此可以对其进行调整，以潜在地治疗多种癌症。我们认为，Temferon与目前现有的多种疗法联合使用，具有增强整体疗效的潜力，因为其作用机制旨在消除肿瘤诱导的耐受性。此外，我们正在开发第二代平台，该平台旨在“按需”释放我们的治疗有效载荷。最后，我们的专有平台旨在控制可能广泛的治疗载荷的表达，我们可能会为不同的目标选择。

 

 

联合治疗

 

虽然治疗几种类型癌症的疗法，如ICI、CAR-T和TCR，正在迅速改变肿瘤学的实践，但临床数据表明，在使用这些疗法治疗后，晚期复发的风险。因此，数据表明，对这些疗法的反应的持久性仍然是一个重大挑战。我们认为，Temferon的潜在不可知性，其在我们迄今为止的临床试验中观察到的活性，包括消除肿瘤诱导的耐受性，及其潜在的协同作用机制，使其成为考虑联合治疗的合适候选者。具体地说，Temferon可能是一个很好的候选者，可以与其他免疫肿瘤药物联合使用，例如CAR-T和ICI，以在非常侵袭性的肿瘤中延长应答的持久性。我们认为，这一额外的Temferon应用得到了以下讨论的在我们的临床前项目中使用Temferon与CAR-T、TCR和ICI进行的组合研究的有希望的结果的支持。

 

在我们创始人Luigi Naldini教授和Bernhard Gentner博士的实验室进行的临床前研究中，Temferon与CAR T、TCR编辑的针对肿瘤相关抗原的T细胞和免疫检查点阻滞剂联合进行了评估。结果显示，在白血病实验模型（Escobar et al.，Nature Communication 2018）、胶质母细胞瘤模型和多发性骨髓瘤小鼠模型中具有良好的附加协同抗肿瘤活性。具体地说，在白血病小鼠模型中采用CD19 CAR-T方法对肿瘤负荷有可检测但不显着的影响。然而，当与Temferon联合使用时，联合治疗导致了对血液系统恶性肿瘤的显着抑制，CAR-T/Temferon治疗的小鼠中有相当一部分存活到了最新的分析时间点。同样，将IFN基因疗法与免疫检查点阻滞剂α-CTLA4或过继性T细胞疗法相结合，显著提高了小鼠的存活率（Escobar等，Nature Communication 2018）。此外，在多发性骨髓瘤小鼠模型中，Temferon与针对NY-ESO1的人TCR编辑T细胞和抗骨髓瘤药物联合给药。这种联合方法显示出有希望的附加协同效应，而不会加剧血液学或全身毒性。这些结果让我们相信，IFN基因疗法也可能提升其他免疫疗法的疗效。

 

可切换平台

 

我们的创始人正在开发第二代平台，旨在“按需”释放治疗有效载荷，从而可能允许在体内控制其功效。该应用程序的潜在优势包括（i）将临床应用范围扩大到具有更有利的治疗前预后的患者群体；（ii）控制长期暴露于免疫刺激分子可能产生的长期副作用，以及（iii）根据临床需要按需激活免疫系统以识别肿瘤的能力。

 

通过将蛋白质与不稳定结构域（DD）融合，产生了可诱导版本的IFN-α有效载荷，该结构域将蛋白质靶向蛋白酶体降解，除非给予与DD结合并使其稳定的小分子配体。优化的融合构建体由TEM平台递送，配体的外源给药开启其在肿瘤内的分泌。Naldini教授在实验室用胶质母细胞瘤小鼠模型进行的实验结果显示，诱导型和野生型IFN有效载荷具有相似的抗肿瘤活性。此外，可诱导构建体允许在肿瘤清除时切换IFN释放（Birocchi等，Sci Transl Med 2022）。我们计划使用我们携带IFN-α有效载荷的第二代平台与CAR T细胞结合，在小鼠的实验性肿瘤模型中靶向胶质母细胞瘤相关抗原或免疫检查点阻滞剂。

 

其他有效载荷

 

我们的平台旨在允许控制我们使用的任何有效载荷的表达式。与IFN-α类似，有几种具有免疫治疗特性的替代有效载荷，这些载荷以前是系统地递送给患者的，但由于显着的毒性阻止药物达到治疗剂量（例如TNF-Alpha）而被停用。因为我们认为，我们的第一代和第二代平台可能有能力克服与系统给药相关的某些限制，我们正在使用IFN-g、IL-12和TNF-α等额外的有效载荷对它们进行测试。由于每个有效载荷都会触发独特的生物学反应，我们相信我们的平台可能会实现个性化治疗方法。

 

 

已在小鼠中测试了额外的免疫激活细胞因子用于TEM介导的基于基因的肿瘤模型递送。目前的临床前结果表明肿瘤靶向递送IFN-g和TNF-α的可行性和特异性，并进一步支持我们的假设，即特定转录和microRNA调节的有效载荷表达可防止毒性。我们创始人在白血病模型的实验室中生成的数据显示，当离体递送时，IFN-g而不是TNF-α介导抗肿瘤活性。进一步的离体研究表明，在基于TEM的平台联合递送两种细胞因子时，抗肿瘤活性增强。

 

此外，使用我们表达IL-12的第二代诱导平台进行的实验支持了这样的假设，即我们专有的转录和microRNA调节的有效载荷表达可能会阻止或限制毒性。事实上，IL-12是一种强效细胞因子，必须保持在治疗剂量范围内才能防止毒性。正在研究新型诱导载荷的靶向递送和抗肿瘤活性（Mucci等，EMBOM MOL Med 2021）。Naldini教授的实验室计划在实验性小鼠肿瘤模型中测试TEM介导的基于基因的诱导型IL-12递送或额外的诱导型有效载荷与CAR-T、TCR和ICI的结合。

 

竞争

 

生物技术和制药行业投入了大量资源来开发用于治疗癌症的新型专有疗法。特别是对于细胞治疗领域，这导致技术快速进步和变化，竞争激烈，对知识产权的强烈重视。虽然我们相信我们的领先候选产品Temferon和我们在细胞和基因治疗领域的科学专长为我们提供了竞争优势，但我们面临来自各种来源的潜在竞争，包括规模更大、资金更充足的制药、专业制药和生物技术公司，以及来自学术机构、政府机构以及公共和私营研究机构的潜在竞争。

 

制造业

 

我们的自体细胞和基因治疗方法的制造过程需要以下步骤：

 

	1.	HSPCs在专科临床中心收获（白细胞分离术）
	2.	向选定的合同制造组织（CMO）运送单采血袋/s
	3.	CD34 +细胞富集
	4.	前体用我们的LVV转导CD34 +细胞，
	5.	由合格人员对获得的药品产品进行冷冻保存、表征和释放。

 

离体转导过程所需的LVV制造，以及从3到5的步骤，由CMO进行。下图描绘了制造Temferon的步骤和时间表。

 

 

 

Temferon制造工艺概述

 

我们已与AGC Biologics签订协议，为我们在意大利正在进行的临床项目生产我们的LVV和某些药物产品。AGC Biologics是全球领先的合同开发和制造组织（“CDMO”），提供世界级的开发和制造哺乳动物和基于微生物的质粒DNA治疗性蛋白，并通过收购Molecular Medicine S.P.A.（“MolMed”）提供病毒载体和基因工程细胞的开发和制造。AGC Biologics是公认的细胞和基因治疗领先的CDMO，专注于研究、开发、生产和临床验证用于治疗癌症和罕见疾病的细胞和基因疗法。的确，有史以来第一个市场批准的儿童离体基因疗法Strimvelis是由AGC Biologics（前身为MolMed）开发的，目前仍由AGC Biologics（前身为MolMed）生产。据此，Orchard Therapeutics（NasdaqGS：ORTX）于2020年7月与AGC续签了合作协议，AGC将在未来几年继续支持与Orchard的几种在研离体造血干细胞（HSC）基因疗法的载体和药物产品的开发和制造相关的活动，包括最近获得欧盟市场授权的基因治疗药物Libmeldy。

 

AGC生物制剂能力

 

我们与AGC的协议为采购订单提交和制造日期变更/取消确定了商定的时间表。这些协议还在我们的候选产品的临床阶段和任何未来商业阶段以及必要时的技术转让方面设定了里程碑，以及惯例终止条款，允许一方在另一方未治愈的重大违约或另一方无力偿债时终止。我们最近加强了与AGC Biologics的合作，以增强细胞疗法制造。2025年1月9日，我们宣布在AGC Biologics位于意大利的工厂引入独家GMP套件，专门用于Temferon批次的生产。我们相信这种增强将提高我们制造过程的效率和可靠性。位于意大利布雷索的AGC Biologics工厂也将继续生产LVV，以支持Genenta的试验。

 

发展及总服务协议第一及第二次修订

 

于2024年9月19日，我们与AGC Biologics订立总服务协议的修订，将总服务协议的期限延长至2025年6月30日（“第一修订”）。第一修正案被视为自2024年3月5日（即主服务协议到期之日）起生效，以涵盖同一主服务协议继续运营的前一期间。此外，于2024年10月14日，我们与OSR）就医疗产品进行临床试验订立协议，以进行肾细胞癌的开放标签1/2临床试验。

 

自2024年12月24日起，我们与AGC Biologics订立开发和主服务协议的第二次修订（“第二次修订”），自2019年3月6日起生效，并于2024年3月5日经修订（“MSA”），据此，AGC Biologics生产我们的LVV）和某些药物产品，用于我们在意大利进行中的临床项目。

 

 

在加入第二修正案的同时，我们还加入了第1号工作声明，以制造、测试和发布我们的某些细胞治疗产品。

 

第二修正案规定，AGC Biologics将为我们在细胞治疗制造服务方面的独家利益保留一个独家GMP套件（“EGS”），并向我们承诺指定数量的全职等效员工。此外，AGC Biologics将从2025年第一季度开始，在每个经常性的12个月期间提供特定周数的EGS。如果未达到这一指定周数，AGC将向我们发行一定的信用票据，金额等于活动损失的数量。此外，如果AGC无法在12个月期间内提供这一指定周数的EGC可用性，AGC Biologics将根据第二修正案中规定的公式向我们发行某些信用票据作为罚款。

 

第二修正案还规定，AGC Biologics将在爬坡阶段向我们收取月费，该阶段从2025年第一季度的指定日期开始，估计将在2025年第三季度结束，以及年费，一旦爬坡阶段完成，按工作说明中的规定，按季度支付。

 

政府监管

 

美国联邦、州和地方各级以及包括欧盟在内的其他国家和司法管辖区的政府当局，除其他外，广泛监管生物制药产品的研究、开发、测试、制造、销售、定价、报销、质量控制、批准、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、分销、营销、批准后监测和报告以及进出口。在美国和外国和司法管辖区获得营销批准的过程，以及遵守适用的法规和法规以及其他监管机构，需要花费大量的时间和财力资源。

 

美国药品的批准与监管

 

在美国，药品由FDA根据《联邦食品、药品和化妆品法案》和其他法律进行监管，就生物制剂而言，包括《公共卫生服务法》（“PHSA”）。药品还受其他联邦、州和地方法规的约束。在产品开发、批准或批准后期间未能遵守任何适用要求可能会导致行政或司法制裁，其中包括FDA或机构审查委员会（“IRB”）暂停临床试验、拒绝批准未决的上市申请或补充、撤回oDRF批准、警告信、产品召回、产品扣押、全部或部分暂停生产或分销、禁令、罚款，或行政、民事和/或刑事调查、处罚或起诉。

 

在美国，所有细胞治疗候选产品都被FDA监管为生物制剂。生物制剂在美国上市之前需要提交BLA并获得FDA的批准。生物制剂制造商也可能受制于州和地方法规。

 

生物制剂在美国上市前所需的步骤一般包括：

 

	●	完成临床前研究、动物研究和制剂研究，按照FDA的良好实验室规范（“GLP”）要求以及实验动物人道使用的适用要求或其他适用法规执行；
	●	向FDA提交研究性新药申请（“IND”）申请，该申请必须在人体临床试验可能开始之前生效；

 

 

	●	每项试验启动前，由独立的IRB或伦理委员会在每个临床试验地点批准方案和相关文件；
	●	根据提交给FDA并由每个IRB审查和批准的方案进行充分且控制良好的临床试验，按照FDA的良好临床实践（“GCPs”）要求以及保护人类研究对象及其健康信息的任何附加要求进行，以确定生物制剂对每个目标适应症的安全性、纯度和效力；
	●	编制并向FDA提交用于上市批准的生物制品许可申请（“BLA”），其中包括充分证据证明拟议生物制品的安全性、纯度和对其预期适应症的效力，包括来自非临床试验和临床试验的结果；
	●	FDA在收到BLA后60天内决定接受并提交申请；

 

	●	圆满完成对生产生物制品的生产设施或设施的FDA许可前检查，以评估是否符合当前的良好生产规范（“cGMP”），以确保设施、方法和控制措施足以保持生物制品的特性、强度、质量和纯度；
	●	圆满完成FDA咨询委员会审查（如适用）；
	●	FDA对根据任何适用的加急计划或指定生成支持BLA数据的临床前研究和临床试验场所的潜在审计；
	●	支付FDA审查BLA的用户费用（除非适用费用豁免）；
	●	FDA对BLA进行审查和批准或许可，以允许针对特定适应症的产品在美国进行商业营销；
	●	圆满完成FDA对生产该生物制剂的生产设施的检查，以评估当前良好生产规范（“cGMP”）的遵守情况，并确保设施、方法和控制措施是充分的；和
	●	FDA对BLA的审查和批准。

 

临床前研究和IND流程

 

在人体测试任何候选生物制品之前，候选产品进入临床前测试阶段。临床前研究包括对产品的生物学特性、化学、配方和毒性进行实验室评估，以及评估候选产品的特性和潜在安全性和有效性的动物研究。开展临床前研究必须遵守联邦法规和要求，包括适用的GLP和《动物福利法》。

 

在美国开始使用候选产品进行人体初步临床试验之前，必须向FDA提交IND，并且FDA必须允许IND继续进行。IND是对FD & C法案的豁免，该法案允许未经批准的候选产品在州际商业中运输，用于研究性临床试验，并请求FDA允许此类研究性产品可能在与此类试验相关的情况下对人体施用。这种授权必须在跨州运输和管理之前获得。为支持IND请求，临床试验申办者必须将临床前测试的结果，连同制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟议的临床方案，作为IND的一部分提交给FDA。在人体临床试验可能开始之前，IND必须变得有效。一旦提交，IND将在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在该30天时间段内将IND置于全部或部分临床暂停状态。在这种情况下，IND申办者和FDA必须在临床试验或部分研究开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能会或可能不会导致FDA授权开始临床试验。FDA还可能在临床试验之前或期间的任何时间对申办者的IND实施临床搁置，原因除其他外，包括不合理或重大的安全问题、无法评估安全问题、缺乏合格的研究人员、误导性或实质上不完整的研究人员手册、研究设计缺陷、干扰进行或完成旨在对同一或另一研究产品进行充分和良好控制的研究、研究产品数量不足、缺乏有效性或不符合规定。如果FDA实施临床暂停，未经FDA授权不得重新开始研究，然后只能根据FDA授权的条款。

 

 

临床试验

 

临床试验涉及在合格研究者的监督下向健康志愿者或患者施用候选产品。临床试验受到广泛监管，并且必须按照（i）联邦法规、（ii）GCP标准进行，这些法规规定了保护患者权利和健康的保障措施，并确立了开展、记录临床试验数据和报告结果的标准，以及（iii）规程，其中详细说明了试验的目标、受试者选择和排除标准、用于监测安全性的参数和标准以及待评估的有效性标准（如果有）。根据IND进行的外国研究通常必须满足适用于在美国进行的研究的相同要求。在患者开始参与临床试验之前，必须获得每位研究患者的知情书面同意。每个临床试验的研究方案、研究计划、知情同意书必须由每个临床地点的IRB审查批准，研究必须在每个试验地点的IRB主持下进行。研究人员和IRB还必须遵守FDA的法规和指南，包括有关监督研究患者知情同意、遵守研究方案和研究计划、充分监测临床试验以及及时报告不良事件的法规和指南。如果临床试验没有按照IRB的要求进行，或者产品候选者对患者造成了意想不到的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其机构或其所代表的机构的临床试验的批准。

 

候选产品的临床试验方案一般分为三个阶段。虽然阶段通常是按顺序进行的，但它们可能重叠或合并。这三个阶段如下：

 

	●	第1阶段.第1阶段涉及将候选产品初步引入人体。1期临床试验通常在健康的人类受试者中进行，但在某些情况下在有目标疾病或状况的患者中进行。这些临床试验通常旨在评估候选产品在人体中的安全性、代谢、药代动力学（“PK”）特性和药理作用、与增加剂量相关的副作用，并在可能的情况下获得有效性的早期证据。在1期临床试验期间，可能会获得有关候选产品的PK特性和药理作用的充分信息，以告知和支持2期临床试验的设计。
	●	第2阶段.第2阶段包括为获得候选产品对特定适应症（s）在目标疾病或条件患者中的有效性的初步证据、确定剂量耐受性和最佳剂量以及收集与候选产品相关的可能不良副作用和安全风险的额外信息而进行的对照临床试验。2期临床试验通常控制良好、密切监测，并在有限的患者群体中进行；和

 

●

第3阶段.3期临床试验是在地理上分散的临床试验地点，在扩大的患者群体中进行的临床试验。它们是在获得初步证据表明候选产品有效性后进行的，旨在进一步评估剂量、临床有效性和安全性，建立候选产品的整体利益-风险关系，并为监管批准提供充分的基础。在大多数情况下，FDA要求进行两项充分且控制良好的3期临床试验，以证明候选产品的有效性，尽管在某些情况下，具有其他确认性证据的单一3期临床试验可能就足够了。

 

 

2018年8月，FDA发布了题为“扩展队列：用于首次人体临床试验以加快肿瘤药物和生物制剂的开发”的指南草案，其中概述了开发人员如何利用通常被称为肿瘤生物制品开发早期阶段无缝试验设计（即首次人体临床试验）的适应性试验设计，将传统的三个阶段的试验压缩为一个称为扩展队列试验的连续试验。支持设计个人扩展队列的信息包含在IND申请中，并由FDA进行评估。扩展队列试验可以潜在地为生物制品开发带来效率，并减少开发成本和时间。

 

在某些情况下，FDA可能会要求，或者公司可能会自愿在产品获得批准后进行额外的临床试验，以获得有关该产品的更多信息。这些批准后的临床试验，有时被称为4期临床试验，也可能成为批准BLA的一个条件。未能就开展所需的4期临床试验进行尽职调查可能会导致撤回对产品的批准。

 

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发有关生物产品化学和物理特性的额外信息，并最终确定按照cGMP要求以商业数量制造产品的工艺。为了帮助降低使用生物制品引入不定剂的风险，PHSA强调了对属性无法精确定义的产品进行制造控制的重要性。制造过程必须能够始终如一地生产候选产品的高质量批次，除其他外，申办者必须开发测试最终生物产品的特性、强度、质量、效力和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，必须进行稳定性研究，以证明候选生物制品在其保质期内没有发生不可接受的变质。

 

在临床开发的所有阶段，监管机构要求对所有临床活动、临床数据和临床试验研究者进行广泛的监测和审计。必须向FDA提交详细说明临床试验结果的年度进展报告。对于严重和意外的不良事件、其他研究、实验动物试验或体外试验的任何结果表明对人类受试者具有重大风险，或严重疑似不良反应率比方案或研究者手册中所列的任何临床上重要的增加，必须及时向FDA和研究者提交书面IND安全报告。保荐机构必须在保荐机构确定信息符合申报条件后15个日历日内提交IND安全报告。申办者还必须在申办者首次收到信息后的七个日历日内，将任何意外的致命或危及生命的疑似不良反应通知FDA。

 

暂停或终止候选产品开发的决定可能由卫生当局机构（例如FDA）、IRB或公司出于各种原因以及在临床试验的任何阶段做出。如果FDA认为临床试验要么不是按照FDA的要求进行，要么对临床试验患者构成不可接受的风险，则可以随时下令暂时或永久停止临床试验，或实施其他制裁措施。在某些情况下，临床试验由数据安全监测委员会监督，该委员会是由试验申办者组织的合格专家组成的独立小组，在指定的时间点评估试验是否可能向前推进和/或应该修改。这些决定基于对正在进行的试验数据的无盲访问，通常涉及有关研究患者的利益风险比以及临床试验的科学完整性和有效性的确定。

 

此外，对产品候选者的某些临床试验在公共登记处注册，如www.clinicaltrials.gov，以及在试验完成后提交与这些试验有关的某些信息，包括临床试验结果，都有要求。

 

假设按照所有适用的监管要求成功完成所有必要的测试，申办者将以BLA的形式向FDA提交有关候选产品的广泛信息，以请求在特定适应症中对候选产品的上市批准。

 

 

生物制剂许可申请

 

为了获得批准在美国销售一种生物制剂，必须向FDA提交一份BLA，其中提供数据，以确定候选产品对拟议适应症的安全性和有效性。BLA包括从相关临床前研究和临床试验中获得的所有相关数据，包括阴性或模棱两可的结果以及阳性结果，以及与产品的化学、制造、控制和拟议标签等相关的详细信息。数据可以来自公司赞助的旨在测试候选产品安全性和有效性的临床试验，也可以来自多种替代来源，包括研究人员发起的研究。为支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定候选产品的安全性和有效性，以使FDA满意。

 

根据经修订的《处方药用户费用法案》（“PDUFA”），为审查原始BLA而应支付给FDA的费用，以及批准产品的年度计划费用，可能是巨大的，但可能会受到某些有限的延期、豁免和削减。FDA从收到BLA起有60天的时间来确定该申请是否会被接受提交，这是基于该机构的门槛确定，即它足够完整，可以进行实质性审查。FDA可能会拒绝接受提交其认为在提交时不完整或无法适当审查的任何BLA，在这种情况下，BLA将不得不更新和重新提交。FDA的PDUFA审查目标（这不是法律要求）是在提交后六个月内审查90%的优先BLA申请，在提交后10个月内审查90%的标准申请，但FDA可以并且经常延长这一审查时间，以考虑某些后来提交的信息或旨在澄清或补充首次提交中提供的信息的信息。FDA可能无法在这些既定目标审查时间内完成其审查或批准BLA。FDA对BLA进行审查，以确定（其中包括）拟议产品是否安全、纯净、对其预期用途有效，以及该产品的生产是否符合cGMP，以确保其持续的安全性、纯度和效力。FDA还可能将提出安全性或有效性难题的新型候选产品的申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以进行审查、评估并就是否应批准该申请以及在何种条件下提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但在做出决定时会仔细考虑这些建议。

 

在批准BLA之前，FDA将检查生产产品的设施或大量参与产品开发和分销过程的设施，并且不会批准产品候选者，除非cGMP合规性令人满意，并且制造过程和设施足以确保产品在要求的规格范围内的一致生产。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床站点，以确保符合GCP要求。

 

根据《儿科研究公平法》，某些BLA必须包括对生物制品在相关儿科人群中的安全性和有效性的评估，通常基于临床试验数据。FDA可能会根据公司的要求或主动放弃或推迟对儿科评估的要求，包括对某些不太可能用于大量儿科患者的产品的放弃。除法规另有规定外，具有孤儿药认定的产品，在无需正式放弃程序的情况下，豁免孤儿药指定适应症的这些要求。

 

在FDA对BLA和制造设施进行评估后，FDA可能会发出批准函或完整的回复函。一封完整的回复信通常会概述提交中的缺陷，并且可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果这些缺陷在重新提交BLA时得到了FDA满意的解决，FDA可能会发出批准函。FDA的PDUFA审查目标是在收到后的两个月或六个月内审查此类重新提交，具体取决于所包含的信息类型。尽管提交了任何要求的额外信息，FDA最终可能会决定该申请不满足批准的监管标准，并拒绝批准重新提交的BLA。FDA对任何申请的批准可能包括许多延迟或永远不会被批准。批准书授权具有特定适应症特定处方信息的候选产品商业化上市。作为BLA批准的条件，FDA可能会要求制定风险评估和缓解策略（“REMS”），以帮助确保产品的益处大于潜在风险。REMS可以包括用药指南、医疗保健专业人员的沟通计划，还可能包括确保安全使用的要素（“ETASU”）。ETASU可以包括但不限于处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下配药、特殊监测以及使用患者登记。对REMS的要求可能会对生物制剂的潜在市场和盈利能力产生重大影响。此外，产品批准可能需要大量的批准后测试和监测，以监测生物制剂的安全性、纯度或效力，这可能是昂贵的。

 

 

对批准的申请中确立的一些条件的更改，包括适应症、标签或制造工艺或设施的更改，需要提交和FDA批准新的BLA或补充BLA，才能实施更改。新适应症的补充BLA通常需要与原始申请中类似的临床数据，FDA在审查补充BLA时通常使用与审查新BLA时相同的程序和行动。

 

如果未能保持对监管标准的遵守，或者在首次上市后出现安全或制造问题，产品批准可能会被撤回。例如，质量控制和制造程序必须持续符合cGMP要求，FDA定期检查制造设施以评估符合cGMP的情况。相应地，生产企业必须继续花费时间、金钱和精力来维持cGMP的合规性。此外，可能会建立新的或修改的政府要求，包括来自新立法的要求，这可能会延迟或阻止监管机构对我们正在开发的候选产品的批准，或影响我们维持已获得的产品批准的能力。

 

伴随诊断的监管。

 

对于使用特定诊断试验对治疗产品的安全有效使用至关重要的药物和治疗用生物制剂，例如当产品的使用仅限于使用试验可以识别的特定患者亚群时，监管部门可以要求，作为批准的条件，相关的“伴随诊断”试验也要获得适当适应症的批准或许可。在药物或治疗性生物制剂旨在治疗严重或危及生命的情况下，不存在令人满意的替代治疗方法，并且使用带有未经批准的伴随诊断设备的产品所带来的好处如此明显，以至于超过了缺乏经批准的伴随诊断所带来的风险的情况下，这种一般政策方法可能不适用。伴随诊断通常由监管机构作为医疗器械进行监管，相关法规和条例除其他外，对医疗器械的设计和开发、临床前和临床测试、上市前监管审查、制造、标签、储存、广告和促销、销售和分销、出口和进口以及上市后监测等进行监管。

 

孤儿药指定

 

FDA可能会授予旨在治疗在美国影响少于20万人的罕见疾病或病症的生物制剂或在美国影响20万人或更多人的疾病或病症的生物制剂孤儿药指定，但没有合理的预期，即开发和制造该生物制剂的成本将从在美国的销售中收回。在提交BLA之前，必须申请孤儿药指定。在FDA授予孤儿药认定后，治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途由FDA公开披露。孤儿药认定不会在监管审评审批过程中传递任何优势或缩短持续时间。

 

在美国，孤儿药指定使一方有权获得经济激励，例如有机会为临床试验费用提供赠款资金、某些研究的税收抵免以及在某些情况下的用户费用减免。此外，如果一家公司获得FDA对其拥有孤儿药认定的适应症的药物或生物制剂的首次批准，则该产品有权获得七年的孤儿药独占权，这意味着FDA不得在七年内批准针对同一适应症的“同一”药物或生物制剂的任何其他申请，除非在有限的情况下，例如表现出对具有孤儿药独占权的产品的临床优越性。FDA可以在某些情况下撤销产品的孤儿药独占权，包括当产品赞助商无法保证提供足够数量的产品以满足患者需求时。孤儿药独占性并不妨碍FDA批准针对同一疾病或病症的不同药物或生物制剂，或针对不同疾病或病症的相同药物或生物制剂。

 

 

在欧洲经济区，指定“孤儿药品”的标准在原则上与美国类似，根据条例（EC）141/2000第3条，如果一种药品符合以下标准，则可将其指定为孤儿药品：（a）用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的情况；（b）在欧盟影响不超过每10,000人中有5人的这种情况；或没有孤儿身份带来的好处，药物的营销一定不太可能在欧盟产生足够的回报，以证明其发展所需的投资是合理的；（c）不存在对相关疾病进行诊断、预防或治疗的令人满意的方法，或者，如果存在这样的方法，该药物产品将对受疾病影响的人产生重大益处。孤儿指定申请必须提交给EMA并获得欧盟委员会的批准，才能为该产品提出上市许可申请。一旦被指定，孤儿药产品指定还使一方有权获得减免费用或费用减免等经济奖励。此外，授予十年市场独占权，如果在授予上市许可后该产品继续被指定为孤儿药产品。在这十年期间，除少数例外情况外，欧盟成员国的主管当局、EMA或欧盟委员会均不得接受具有相同治疗适应症的其他类似医药产品的申请或授予上市许可。“同类药品”定义为含有经授权的孤儿药产品中所含的一种或多种类似活性物质，且拟用于相同治疗适应症的药品。但经原孤儿药产品上市许可持有人同意或者原孤儿药产品生产企业不能足量供应的，可以对十年期间具有相同孤儿适应症的同类药品授予上市许可。具有相同孤儿适应症的同类药品，经证明较原孤儿药产品更安全、更有效或在其他方面具有临床优越性的，也可授予上市许可。如果在第五年年底确定不再满足孤儿指定标准，包括根据现有证据可以证明产品有足够的利润而不能证明有理由维持市场独占权，则这段市场独占期可能会减至六年。

 

美国和其他司法管辖区的加急计划

 

在美国，FDA有各种计划，包括快速通道指定、突破性疗法指定、加速批准和优先审查，旨在加快或简化旨在治疗严重或危及生命的疾病或病症的药物和生物制剂的开发和FDA审查过程。如果一种产品旨在治疗严重或危及生命的疾病，并证明有潜力解决此类疾病未满足的医疗需求，则可以授予快速通道指定。快速通道指定适用于产品与其正在研究的特定适应症的组合。新药或生物制剂的申办者可在产品临床开发期间随时要求FDA将该药物或生物制剂指定为快速通道产品。通过快速通道指定，申办者可能有资格获得更频繁的机会来获得FDA的反馈。例如，快速通道指定的另一个好处是，如果满足某些条件，包括与FDA就提交部分申请的拟议时间表达成协议，并在FDA发起审查之前支付适用的用户费用，FDA可能会在提交完整申请之前考虑滚动审查上市申请的部分。即使产品候选者获得快速通道指定，该指定也可以被撤销，并且不能保证产品将比其他情况下更迅速地被审查或批准，或者产品将完全获得批准。

 

根据FDA的突破性疗法计划，如果候选产品旨在单独或与一种或多种其他药物或生物制剂联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明它可能在一个或多个具有临床意义的终点上证明比现有疗法有显着改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，申办者可以寻求FDA将其候选产品指定为突破性疗法。突破性疗法指定附带快速通道指定的所有好处。FDA可能会采取其他适当的行动来加快候选产品的开发和审查，包括与申办者举行会议，就开发计划向申办者提供及时的建议，并与申办者进行互动交流。即使我们的一个或多个候选产品获得突破性疗法指定，该指定也可以被撤销，并且不能保证产品将比其他情况下更快地被审查或批准，或者产品将完全获得批准。

 

候选产品可能有资格获得加速批准。因其在治疗严重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性而被研究的药物或生物制品，以及相对于现有治疗方法提供有意义的治疗益处的药物或生物制品，可能会获得加速批准，这意味着它们可能会在充分且经过良好控制的临床试验的基础上获得批准，这些试验确定该产品对合理可能预测临床获益的替代终点具有影响，或基于对除生存期或不可逆发病率或死亡率以外的中间临床终点的影响，合理可能预测不可逆的发病率或死亡率或其他临床获益，同时考虑到病情的严重性、罕见性或普遍性以及替代疗法的可用性或缺乏。作为批准的条件，FDA一般要求获得加速批准的药物或生物制品的申办者进行充分且控制良好的上市后临床试验，以验证与替代终点相关的临床获益或与临床获益相关的最终结果。此外，FDA目前要求作为加速批准的条件，对宣传材料进行预先批准，这可能会对产品的商业推出时间产生不利影响。例如，如果验证性试验未能验证产品的预测临床益处，FDA可能会撤回对加速批准下批准的药物或适应症的批准。

 

 

FDA可能会授予产品候选者优先审查指定，这将FDA对申请采取行动的用户费用目标日期定为FDA提交申请后的六个月。如果产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且如果获得批准，在不存在令人满意的替代疗法或与现有疗法相比安全性或有效性有显着改善的情况下，有可能提供安全有效的疗法，则可授予优先审评。如果不符合优先审评的标准，标准的FDA审查期为FDA备案后的十个月。优先审评指定不改变审批的科学/医学标准或支持审批的必要证据质量。

 

根据《21世纪治愈法案》，如果（i）该药物是一种再生医学疗法，FDA将其定义为包括细胞疗法、治疗性组织工程产品、人类细胞和组织产品、使用此类疗法或产品的任何组合产品，以及某些人类基因疗法和异种细胞产品，则该药物有资格获得再生医学高级疗法（“RMAT”）指定，但仅受《公共卫生服务法》第361条和第21篇第1271部分监管的人类细胞、组织以及基于细胞和组织的产品除外，联邦法规法典；（ii）该药物旨在治疗、改变、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或病症；（iii）初步临床证据表明该药物有可能解决此类疾病或病症未满足的医疗需求。RMAT指定包括快速通道和突破性疗法指定计划的所有好处，包括与FDA的早期互动，以及支持加速批准和解决批准后要求的潜力。RMAT指定请求应与IND一起提交，或在此之后提交，理想情况下，不迟于第2阶段结束会议。即使产品候选者获得RMAT指定，该指定也可以被撤销，并且不能保证产品将比其他情况下更迅速地被审查或批准，或者产品将完全获得批准。

 

根据欧洲经济区的集中程序，对上市许可申请进行评估的最长时限为210天（不包括“时钟停止”，即申请人应针对CHMP提出的问题提供额外的书面或口头信息）。时钟停止可能会将评估上市许可申请的时间范围大大延长，超过210天。

 

在特殊情况下，CHMP可能会批准加速评估，当一种医药产品预计具有重大公共卫生利益时，应证明其合理性，并根据具体情况进行评估。在这种情况下，EMA确保CHMP的意见在150天内给出（不包括时钟停止）。

 

扩大获得一种用于治疗用途的研究性药物的机会

 

扩大准入，也称为“同情使用”，是指在没有可比或令人满意的替代治疗方案时，在临床试验之外使用研究性新药产品来治疗患有严重或立即危及生命的疾病或状况的患者。FDA的规定允许申办者或治疗医生为治疗目的逐案获得IND下的研究药物，以供个别患者、中等规模的患者群体和更大的人群根据治疗方案或治疗IND申请使用该药物。

 

在扩大准入条件下治疗一名患者或一组患者的适宜性由以下因素决定：如果患者（s）患有严重或立即危及生命的疾病或状况，没有可比的或令人满意的替代疗法来诊断、监测或治疗该疾病或状况，潜在的患者获益证明治疗的潜在风险是合理的，潜在风险在所治疗的背景或条件下并非不合理，所请求的治疗扩大使用研究药物不会干扰启动，进行或完成可能支持候选产品的上市批准或以其他方式损害候选产品的潜在开发的临床研究。

 

 

一种或多种用于治疗严重疾病或病症的研究药物的赞助者公开其评估和响应个别患者扩大准入请求的政策。这一规定要求制药公司公开其扩大个人患者获得用于严重疾病的产品的准入政策。申办者必须在启动2期或3期研究的较早者或药物获得突破性疗法、快速通道或再生医学先进疗法指定后15天后公开此类政策。此外，2018年《审判权利法》签署成为法律。除其他外，该法律为某些患者提供了一个联邦框架，让他们能够接触到某些已完成1期临床试验并正在接受FDA批准调查的研究性新药产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和不根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。药品制造商没有义务根据《尝试权利法》向符合条件的患者提供其药品。

 

美国市场独占性

 

一种生物制品可以在美国获得儿科市场独占权。儿科独占权如果获得批准，将在现有独占期的基础上增加六个月，包括与专利条款相关的一些监管独占期。这六个月的独占权，从其他独占权保护或专利期限结束开始，可能会根据FDA发布的此类研究的“书面请求”，在自愿完成一项儿科研究的基础上授予。

 

2009年《生物制品价格竞争和创新法案》（“BPCIA”）为被证明与FDA许可的参考生物制品具有生物相似性或可与之互换的生物制品创建了一个简短的批准途径。对PHSA的这项修正试图最大限度地减少重复测试。生物相似性，要求生物制品与参比产品在安全性、纯度、效力方面不存在临床意义上的差异，可以通过分析研究、动物研究和一项或多项临床试验来证明。可互换性要求产品与参比产品具有生物仿制药性质，并且产品必须证明可以预期其产生与参比产品相同的临床结果，并且对于多次给药的产品，生物制剂和参比生物制剂可以在先前给药一种后进行切换，而不会增加相对于独家使用参比生物制剂的安全风险或功效减弱的风险。然而，与生物制品更大、通常更复杂的结构相关的复杂性，以及制造这类产品的过程，对实施构成了重大障碍，FDA仍在研究这些障碍。

 

FDA将在参比产品首次获得许可之日起四年后才能接受基于参比生物制品的生物仿制药或可互换产品的申请，FDA将在参比产品首次获得许可之日起12年后才能批准基于参比生物制品的生物仿制药或可互换产品的申请。“首次许可”通常是指特定涉事产品在美国获得许可的初始日期。首次许可日期不包括生物制品的许可日期（且没有新的独占期），如果许可是针对生物制品的补充或生物制品的同一赞助商或制造商（或许可人、利益前身或其他相关实体）随后申请导致新的适应症的变更（不包括生物制品结构的修改），给药途径、给药方案、剂型、给药系统、给药装置或强度，或用于不导致安全性、纯度或效力变化的生物制品结构的改变。BPCIA是复杂的，继续由FDA解释和实施。此外，政府提案寻求减少12年的参考产品独占期。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA排他性条款，也是最近诉讼的主题。因此，BPCIA的最终实施和影响具有很大的不确定性。

 

 

批准后要求

 

FDA对生物制品的严格和广泛监管在获得批准后仍在继续，特别是在cGMP要求方面，以及与记录保存、不良经历报告、定期报告、产品抽样和分销以及产品的广告和促销有关的要求。产品制造商被要求遵守cGMP法规中的适用要求，包括质量控制和质量保证以及记录和文件的维护。适用于生物制品的其他批准后要求，包括报告可能影响分销产品的身份、效力、纯度和整体安全性的cGMP偏差、记录保存要求、报告不良影响、报告更新的安全性和有效性信息，以及遵守电子记录和签名要求。在BLA获得批准后，该产品也可能会受到官方批签发的限制。作为制造过程的一部分，制造商被要求对产品的每一批进行一定的测试，然后才能发放给分销。如果该产品受到FDA的正式发布，制造商将向FDA提交每批产品的样品以及一份发布协议，其中显示了该批次的制造历史摘要以及制造商对该批次进行的所有测试的结果。FDA还可能对一些产品的批次进行某些确认性测试，然后再将批次发放给制造商。此外，FDA对生物制品的安全性、纯度、效价、有效性等监管标准进行相关实验室研究。

 

作为BLA批准的条件，FDA可能要求上市后测试，包括4期临床试验，以及监测，以进一步评估和监测商业化后产品的安全性和有效性。肿瘤产品的监管批准往往要求对临床试验中的患者进行长期跟踪，以确定产品的总体生存获益。此外，作为已获批准的BLA的持有者，公司将被要求向FDA报告不良反应和生产问题，提供最新的安全性和有效性信息，并遵守有关其任何产品的广告和促销标签的要求。

 

制造商必须遵守FDA的广告和促销要求，例如与直接面向消费者的广告相关的要求，禁止为产品批准标签中未描述的用途或患者人群推广产品（称为“标签外使用”），行业赞助的科学和教育活动，以及涉及互联网的促销活动。发现产品以前未知的问题或在批准后未能遵守适用的监管要求可能会导致对产品或已批准的BLA的制造商或持有者的严重和广泛的限制，并导致潜在的市场中断。这些限制可能包括暂停产品生产，直到FDA确信可以达到质量标准，继续根据“同意令”对FDA的生产进行监督，这通常包括征收成本和在多年内持续检查，以及可能将产品撤出市场。其他潜在后果包括生产中断、发出警告函或其他强制执行函、拒绝批准未决的BLA或对已批准的BLA的补充、产品扣押或扣留、产品召回、罚款、禁令或施加民事和/或刑事处罚。

 

此外，制造过程的变更受到严格监管，根据变更的重要性，可能需要FDA事先批准才能实施。FDA法规还要求对任何偏离cGMP的情况进行调查、更正和报告，并对公司和公司可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。相应地，生产企业必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持符合cGMP和其他方面的监管合规。

 

生物制品生产企业和其他参与生产和分销获批生物制品的实体被要求在FDA和某些国家机构注册其机构，并接受FDA和某些国家机构的定期飞行检查，以确保其遵守cGMP和其他法律。相应地，生产企业必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规。

 

新发现或开发的安全性或有效性数据可能需要更改产品的批准标签，包括增加新的警告和禁忌，还可能需要实施其他风险管理措施，例如额外的上市后临床试验，以评估新的安全风险或REMS下的分销相关或其他限制。此外，对制造工艺或设施的更改通常需要FDA事先批准才能实施，而对已批准产品的其他类型的更改，例如增加新的适应症和额外的标签声明，也需要FDA进一步审查和批准。

 

 

专利期限恢复和延期

 

根据FDA批准我们的候选产品的时间、持续时间和具体情况，我们的一些美国专利可能有资格获得有限的专利期限延长。《药品价格竞争和专利期限恢复法》（非正式地称为《Hatch-Waxman法案》）的条款允许最长五年的专利恢复期，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。然而，专利期限恢复不能将专利的剩余期限延长超过自产品批准之日起总计14年。专利期限恢复期一般为IND生效日期与BLA提交日期之间的时间的二分之一加上BLA提交日期与该申请获得批准之间的时间。只有一项适用于获批准产品的专利符合延期条件，延期申请必须在专利到期前提交。美国专利和商标局与FDA协商，审查并批准任何专利期限延长或恢复的申请。未来，我们可能会申请恢复我们目前拥有或许可的专利之一的专利期限，以在其当前到期日期之后增加专利寿命，这取决于临床试验的预期时间长度和相关BLA备案所涉及的其他因素。

 

其他许多国家也对生物制品的专利期限延长或类似的专利保护延长作出了规定。例如，在日本，可能有可能将专利期限延长至多五年，而在欧洲，可能有可能获得补充专利证书，从而有效地将专利保护延长至多五年。

 

卫生保健法律法规

 

医疗保健提供者和第三方付款人在获得上市许可的药品的推荐和处方中发挥主要作用。与提供者、顾问、第三方付款人和客户的安排受到广泛适用的欺诈和滥用、反回扣、虚假索赔法、患者隐私法律法规和其他可能限制业务和/或财务安排的医疗保健法律法规的约束。适用的联邦和州医疗保健法律法规的限制包括以下内容：

 

	●	联邦反回扣法规，除其他外，禁止个人和实体故意和故意直接或间接以现金或实物形式索取、提供、支付、接受或提供报酬，以诱导或奖励个人推荐或购买、订购或推荐任何商品或服务，而根据联邦医疗保险和医疗补助等联邦医疗保健计划，这些商品或服务可以全部或部分支付；
	●	联邦民事和刑事虚假索赔法，包括《民事虚假索赔法》和民事罚款法，其中禁止个人或实体，除其他外，故意向联邦政府提出或导致直接或间接向联邦政府提出虚假、虚构或欺诈或故意作出、使用或导致作出或使用虚假记录或陈述的付款索赔，以避免、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务；
	●	1996年《联邦健康保险流通和责任法案》（“HIPAA”），该法案制定了额外的联邦刑法，除其他外，禁止故意和故意执行或试图执行欺诈任何医疗保健福利计划或就医疗保健事项作出虚假陈述的计划；
	●	经《健康信息技术促进经济和临床健康法》修订的HIPAA及其各自的实施条例，包括2013年1月发布的最终综合规则，其中规定了与保护个人可识别健康信息的隐私、安全和传输有关的义务，包括强制性合同条款；
	●	联邦虚假陈述法规，该法规禁止在提供或支付医疗保健福利、物品或服务方面故意和故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实或作出任何重大虚假陈述；
	●	禁止公司及其中间人为获得或保留业务或以其他方式寻求优待而向非美国官员进行、提供或承诺进行不正当付款的FCPA；

 

 

	●	根据PPACA，被称为联邦医生支付阳光法案的联邦透明度要求，要求某些药物、设备、生物制剂和医疗用品制造商每年向美国卫生与公众服务部内的医疗保险和医疗补助服务中心报告与该实体向医生和教学医院支付和其他价值转移相关的信息，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益；和
	●	类似的州和外国法律法规，例如州反回扣和虚假索赔法，可能适用于由包括私人保险公司在内的非政府第三方支付者报销的医疗保健项目或服务。

 

此外，一些州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求制造商报告与支付给医生和其他医疗保健提供者或营销支出相关的信息。此外，一些州和地方法律要求在辖区内注册医药销售代表。在某些情况下，州和外国法律还管辖健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，并且通常不会被HIPAA抢先，从而使合规工作复杂化。

 

医药保险覆盖与医疗改革

 

在美国和其他国家的市场上，因病情接受处方治疗的患者和提供处方服务的提供者通常依赖第三方支付方来报销全部或部分相关的医疗保健费用。FDA和其他政府部门批准的药品产品的覆盖范围和报销情况存在重大不确定性。因此，即使某一候选产品获得批准，这类产品的销售将部分取决于第三方支付方，包括美国的政府健康项目，如医疗保险和医疗补助，商业健康保险公司和管理式医疗组织，为该产品提供覆盖范围并确定足够的报销水平的程度。确定付款人是否将为药品提供承保范围的过程可能与确定一旦承保范围获得批准后付款人将为药品支付的价格或报销率的过程分开。第三方支付方越来越多地挑战所收取的价格，检查医疗必要性，审查医疗产品和服务的成本效益，并实施控制以管理成本。第三方付款人可能会将覆盖范围限制在批准清单上的特定产品，也称为处方集，其中可能不包括针对特定适应症的所有批准产品。

 

为了确保任何可能被批准销售的候选产品的覆盖范围和报销，公司可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明产品的医疗必要性和成本效益，此外还需要获得FDA或其他类似的营销批准所需的成本。尽管如此，候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。一旦候选产品获得批准，第三方付款人决定不覆盖候选产品可能会降低医生的使用率。此外，付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销率。此外，一个付款人决定为某一产品提供保险并不能保证其他付款人也将为该产品提供保险和报销，而且保险范围和报销水平可能因付款人而有很大差异。

 

控制医疗保健成本也成为联邦、州和外国政府的优先事项，产品价格一直是这一努力的重点。各国政府对实施成本控制计划表现出极大的兴趣，包括价格控制、对报销的限制以及对仿制药产品的替代要求。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制公司从销售任何已获批准的药品产品中产生的收入。承保政策和第三方报销率可能随时发生变化。即使企业或其合作者获得上市批准的一个或多个药品产品获得了有利的覆盖范围和报销地位，未来也可能实施不太有利的覆盖政策和报销率。

 

 

在过去几年中，有许多联邦和州的提案涉及药品和生物制药产品的定价、限制药品和生物制剂以及其他医疗产品的覆盖范围和报销、政府控制以及美国医疗保健系统的其他变化。

 

2010年3月，美国国会颁布了PPACA，除其他外，其中包括对政府医疗保健计划下药品的覆盖范围和支付进行修改。PPACA对我们的潜在候选产品产生了以下重要变化：

 

	●	对制造或进口特定品牌处方药和生物制剂的任何实体制定了不可扣除的年度费用，根据其在某些政府医疗保健计划中的市场份额在这些实体之间分摊；
	●	扩大了医疗补助计划的资格标准，除其他外，允许各州向某些收入达到或低于联邦贫困线133%的个人提供医疗补助保险，从而可能增加制造商的医疗补助回扣责任；
	●	通过提高品牌药和仿制药的最低回扣以及修订计算和报告门诊处方药价格的医疗补助药品回扣的“平均制造商价格”定义，扩大了医疗补助药品回扣计划下的制造商回扣责任；
	●	解决了一种新方法，根据该方法，制造商根据医疗补助药物回扣计划所欠的回扣用于计算吸入、输注、滴注、植入或注射的药物；
	●	扩大符合340B药品贴息计划的主体类型；
	●	建立了Medicare D部分承保缺口折扣计划，要求制造商在其承保空档期内向符合条件的受益人提供适用品牌药品谈判价格的70%销售点折扣，作为制造商的门诊药品在Medicare D部分承保的条件；和
	●	建立了一个新的以患者为中心的结果研究所，负责监督、确定优先事项，并进行比较临床有效性研究，同时为此类研究提供资金。

 

自PPACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，除其他外，2011年《预算控制法案》制定了国会削减开支的措施。负责建议在2013年至2021年期间有针对性地削减至少1.2万亿美元赤字的削减赤字联合特别委员会无法达到要求的目标，从而触发了该立法对几个政府项目的自动削减。这包括每个财政年度将医疗保险支付给提供者的总金额削减高达2%，该措施于2013年4月生效，由于随后的立法修正案，除非国会采取额外行动，否则该措施将一直有效到2027年。2013年1月，奥巴马总统签署了《2012年美国纳税人救济法案》，该法案除其他外，进一步减少了对包括医院、影像中心和癌症治疗中心在内的几家医疗机构的医疗保险支付，并将政府追回对医疗机构多付款项的诉讼时效期限从三年增加到五年。

 

自PPACA颁布以来，已有无数法律挑战和国会行动废除和取代法律条款。例如，随着总统于2017年12月22日签署的TCJA的颁布，国会废除了“个人授权”。这项规定要求大多数美国人携带最低水平的健康保险的废除将于2019年生效。据国会预算办公室称，废除个人授权将导致2027年投保的美国人减少1300万，保险市场的保费可能会上涨。此外，2018年1月22日，总统签署了一项关于2018财年拨款的持续性决议，该决议推迟了某些PPACA规定的费用的实施，包括对某些高成本雇主赞助的保险计划征收所谓的“凯迪拉克”税，根据市场份额对某些健康保险提供者征收的年费，以及对非豁免医疗器械征收的医疗器械消费税。此外，除其他外，2018年《两党预算法案》修订了PPACA，自2019年1月1日起生效，将参与Medicare D部分的制药商所欠的销售点折扣从50%提高到70%，并缩小大多数Medicare药物计划的覆盖缺口，通常被称为“甜甜圈洞”。国会可能会在下一届国会会议上考虑其他立法来取代PPACA的要素。

 

 

总统政府还采取了行政行动，破坏或推迟PPACA的实施。2017年1月，总统签署了一项行政命令，指示根据PPACA拥有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、给予豁免或推迟实施PPACA的任何条款，这些条款将对各州、个人、医疗保健提供者、健康保险公司或药品或医疗设备制造商造成财政或监管负担。2017年10月，总统签署了第二项行政命令，允许使用协会健康计划和短期健康保险，这可能比通过PPACA交易所出售的计划提供的健康福利更少。与此同时，美国总统行政当局宣布，将停止向保险公司支付成本分摊削减（“CSR”）款项，直到国会批准为这类CSR款项拨款。CSR付款的损失预计将增加PPACA下合格健康计划签发的某些保单的保费。一项为企业社会责任支付划拨资金的两党法案在参议院提出，但该法案的未来并不确定。此外，联邦医疗保险和医疗补助服务中心最近提出了规定，将赋予各州在为个人和小团体市场的保险公司设定基准方面更大的灵活性，这可能会产生放宽PPACA要求的通过此类市场销售的计划的基本健康福利的效果。

 

此外，最近美国国会进行了几次调查，提出并颁布了联邦和州立法，除其他外，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者项目之间的关系，降低医疗保险下的药品成本，并改革药品的政府项目报销方法。在联邦一级，总统行政当局的2019财年预算提案中包含了进一步的药品价格控制措施，这些措施可能会在2019年预算过程中或在未来的其他立法中颁布，例如，包括允许Medicare D部分计划根据Medicare B部分谈判某些药品的价格，允许一些州根据Medicaid谈判药品价格，以及取消低收入患者的仿制药费用分摊。尽管任何提议的措施都需要通过额外立法获得授权才能生效，但国会和总统行政当局均表示，将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。

 

在州一级，个别州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。此外，地区卫生保健主管部门和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些医药产品，以及哪些供应商将被纳入其处方药和其他卫生保健计划。

 

欧洲医药产品审评审批

 

为了在美国境外销售任何医药产品，公司还必须遵守其他国家和司法管辖区关于质量、安全和功效的众多和不同的监管要求，并管理（其中包括）医药产品的临床试验、上市许可、商业销售和分销。无论是否获得FDA对候选产品的批准，申请人都需要获得可比的非美国监管机构的必要批准，然后才能在这些国家或司法管辖区开始该产品的临床试验或营销。美国以外的一些国家也有类似的流程，要求提交CTA，很像人体临床试验开始前的IND。例如，在欧盟，CTA必须提交给进行临床试验的欧盟成员国的国家主管当局和独立的伦理委员会，就像FDA和IRB一样，分别如此。一旦按照一国的要求批准了CTA，就可以进行临床试验开发。

 

2014年4月，欧盟通过了新的536/2014号临床试验条例（E.U.），该条例将取代现行的临床试验指令2001/20/EC。它将彻底改革欧盟现行的临床试验批准制度。具体而言，新规定，将直接适用于所有成员国（意味着在每个欧盟没有国家实施立法.。需成员国），旨在简化和精简欧盟的临床试验审批.。例如，新的临床试验条例规定了通过单一入口点简化的申请程序，并严格规定了临床试验申请评估的截止日期。预计新的临床试验条例将在通过独立审计确认临床试验信息系统、新的临床试验条例所预见的临床试验的集中欧盟门户和数据库的全部功能后生效。2022年1月，《临床试验条例》进入应用程序，以协调欧盟临床试验的提交、评估和监督流程。

 

 

意大利临床试验条例

 

根据欧盟和欧盟成员国立法，任何上市许可申请都必须附有根据适用法规进行的临床试验结果。已批准一项关于临床试验程序的统一规定（E.U. reg.536/2014），但尚未生效。目前适用的规则是欧盟2001/20号指令，不时通过国家法律法规在欧盟各成员国实施。

 

我们目前正根据适用于此类早期阶段试验的具体规定，在意大利进行或计划对Temferon进行1/2a期临床试验。正如本报告其他部分所讨论的，我们目前正在对UMGMT-GBM患者进行TEM-GBM 001研究。

 

适用的意大利法规是卫生部2015年4月27日的法令，为启动I期研究和随后对相关协议的修订提供了精确的批准顺序。根据这一法令，必须向AIFA提交初步请求，寻求代表AIFA行事的Istituto Superiore di Sanit à（ISS）就请求的可受理性提出技术科学意见。在ISS的赞成意见下，意大利监管局（“AIFA”）签发授权继续进行计划中的研究，适用一般规范临床试验进行的规则（2003年6月24日的第211号立法法令，在意大利实施欧盟指令2001/20,2004年12月17日卫生部关于非营利研究的法令，加上2007年12月21日的法令，即所谓的“CTA法令”，用于规定的格式）。

 

根据AIFA的批准，参与试验的研究中心的独立道德委员会（“IEC”）在评估了研究方案和所有其他相关文件，例如知情同意书（“ICF”）、赞助商承保的保单、用于数据保护目的的信息和同意书后，就研究的开展发表意见。协调中心的IEC首先发布其意见——即所谓的Parere Unico，lit。“唯一意见”（“PU”）——然后由其他参与中心的IEC全盘接受或拒绝PU（可以根据当地的经营情况寻求对ICF的修订）。

 

 

与程序的每个特定步骤有关的所有文件，必须按照正确的顺序，加载到AIFA的在线数据库（“Osservatorio sulle sperimentazioni cliniche”，或“OSSC”）；OSSC系统提供了某些控制，以确保例如在相关的AIFA批准之前无法加载IEC意见，或者在加载PU之前无法加载参与站点的意见。然而，可能会发生这样的情况，即由于IEC会议日历（通常按月举行）中的日历不匹配，一项批准可能比“先前”的批准（通常是PU或AIFA批准）早几天：在这种情况下，IEC批准是根据保留（“con Riserva”）签发的，并且可以相应地提前加载，前提是假定接受评估的文件-协议（更新）版本、ICF和其余文件–完全重合。

 

生物医药产品上市许可申请

 

要获得监管机构批准在欧洲经济区商业化一种新药（包括欧盟成员国加上冰岛、列支敦士登和挪威，我们必须提交上市许可申请。

 

在欧盟，医药产品的上市许可可以通过集中、互认、分散程序或国家程序（单一国家）获得。集中程序对某些医药产品是强制性的，包括孤儿药产品、生物技术生产的产品、先进疗法医药产品（基因疗法、体细胞疗法和组织工程产品）以及具有新的活性物质指示用于治疗HIV、艾滋病、癌症、神经退行性疾病、自身免疫和其他免疫功能障碍、病毒性疾病或糖尿病的产品，并且对某些其他产品是可选的，包括具有新的活性物质用于其他适应症的医药产品，以及具有重大治疗、科学或技术创新或其授权将有利于公众健康的产品。

 

 

在集中程序下，申请人可以向符合一定质量、安全、功效要求的EMA提交单一的上市许可申请，EMA将对该申请提供正面意见。基于EMA的意见，欧盟委员会做出最终决定，授予集中营销授权，允许产品在整个欧洲经济区进行营销。根据集中程序，对上市许可申请进行评估的最长时限为210天（不包括时钟停止，当申请人应就EMA人用医药产品委员会（“CHMP”）提出的问题提供额外的书面或口头信息时）。时钟停止可能会将评估上市许可申请的时间范围大大延长，超过210天。如果CHMP给出正面意见，它会将该意见连同证明文件一起提供给欧盟委员会，由后者做出授予上市许可的最终决定，该许可在收到EMA建议的67天内发放。在特殊情况下，当一种医药产品预计将具有重大公共卫生利益时，特别是从治疗创新的角度来看，CHMP可能会批准加速评估。加速评估程序下的上市许可申请的评估时限为150天，不包括时钟停止，但如果CHMP确定不再适合进行加速评估，则有可能恢复到集中程序的标准时限。

 

既然英国（由大不列颠和北爱尔兰组成）已离开欧盟，英国将不再被集中上市许可覆盖（根据北爱尔兰议定书，集中上市许可将继续在北爱尔兰得到承认）。现行集中上市许可的所有医药产品于2021年1月1日自动转换为英国上市许可。自2021年1月1日起为期两年，英国药品监管机构药品和保健品监管机构（“MHRA”）可能会依赖欧盟委员会在集中程序中就批准新的上市许可作出的决定，以便更快地授予新的英国上市许可。不过，仍需要单独提出申请。

 

对于欧盟以外的其他国家，如英国和东欧、拉丁美洲或亚洲国家，有关开展临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。在国际上，临床试验一般要求按照cGCP、每个司法管辖区适用的监管要求以及起源于《赫尔辛基宣言》的医学伦理原则进行。如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能会受到（其中包括）罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、扣押产品、经营限制和刑事起诉。

 

广告、促销和合规

 

在欧盟，我们产品的广告和推广也将受到欧盟法律和欧盟成员国关于医药产品推广、与医生互动、误导和比较广告以及不公平商业行为的国家法律的约束。这些法律要求，与医药产品有关的宣传材料和广告必须符合经主管部门批准的产品《产品特性概要》（“SMPC”）。药品监督管理委员会是向医生提供有关药品安全有效使用信息的文件。药品监督管理委员会构成授予该医药产品上市许可的内在和组成部分。推广不符合《药品监督管理委员会》的医药产品被视为构成标签外推广，在欧盟是被禁止的。欧盟一级和欧盟个别成员国的适用法律也禁止直接面向消费者的处方药产品广告。违反欧盟医药产品促销规则的行为可能会受到行政措施、罚款和监禁的处罚。由于英国医药产品立法仍主要以欧盟立法为基础，向公众推广处方药和推广不符合《药品监督管理委员会》的医药产品也都受到英国法律的禁止。

 

在开发的所有阶段（上市前和上市后），不遵守适用的监管要求可能会导致行政或司法制裁。这些处罚可能包括对试验实施临床暂停、拒绝批准未决申请、撤回批准、警告信、产品召回、产品扣押、全部或部分暂停生产或分销、产品扣留或拒绝允许进口或出口产品、禁令、罚款、民事处罚或刑事起诉。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生重大不利影响。

 

 

欧洲经济区的监管数据保护

 

在欧洲经济区，根据完整的独立数据包批准的创新医药产品在获得上市许可后有资格获得八年的数据独占权，并根据指令2001/83/EC获得额外两年的市场独占权。第726/2004号条例（EC）对按照集中授权程序授权的医药产品重复这一权利。数据独占性阻止这些创新产品的仿制药或生物仿制药授权申请人在申请仿制药或生物仿制药上市许可时参考创新者的数据，期限为自创新者的产品在欧洲经济区首次获得授权之日起八年。在额外的两年市场独占期内，可提交仿制药或生物类似药上市许可并获得授权，可参考创新者的数据，但在市场独占权到期之前，不得将任何仿制药或生物类似药产品投放欧盟市场。如果在这10年的前8年中，上市许可持有人获得了一项或多项新的治疗适应症的授权，而在其授权之前的科学评估期间，与现有疗法相比，这些新的治疗适应症被认为带来了显着的临床益处，则整个10年期将被延长至最多11年。即使某一创新药产品获得规定的数据独占期，另一家公司也可以根据具有完整的药学试验、临床前试验和临床试验独立数据包的上市许可申请获得上市许可的另一版本产品上市。

 

授权及续期期限

 

上市许可初始有效期原则上为五年。根据EMA或相关成员国主管当局对风险收益平衡的重新评估，上市许可可在五年后续签。为此，上市许可持有人必须向EMA或主管部门提供关于质量、安全和功效的合并版本文件，包括自授予上市许可以来引入的所有变化，至少在上市许可停止有效前六个月。欧洲联盟委员会或欧洲经济区成员国主管当局可根据与药物警戒有关的正当理由，决定再进行一次为期五年的上市许可。后续一旦确定续展，上市许可有效期不限。在授权后三年内未将该医药产品实际投放于欧洲经济区市场（在采取集中程序的情况下）或授权的欧洲经济区成员国市场上的任何授权不再有效（所谓的日落条款）。

 

儿科研究和排他性

 

在获得欧洲经济区的上市许可之前，申请人必须证明遵守涵盖儿科人群所有子集的EMA批准的PIP中包含的所有措施，除非EMA已授予产品特定豁免、类别豁免或PIP中包含的一项或多项措施的延期。所有上市许可程序的相应要求在第1901/2006号条例（EC）中规定，通常被称为儿科条例。当企业想要为已获授权的药品增加新的适应症、药品形式或给药途径时，这一要求也同样适用。EMA儿科委员会（“PDCO”）可能会批准某些药物的延期，从而允许一家公司推迟开发用于儿童的药物，直到有足够的信息证明其在成人中的有效性和安全性。当不需要或不适合开发用于儿童的药物时，例如仅影响成年人群的疾病，PDCO也可以给予豁免。在提交营销授权申请或修改现有营销授权之前，EMA必须确定一家公司实际上遵守了每个相关PIP中列出的商定研究和措施，除非EMA已授予：（i）特定产品豁免，（ii）类别豁免或（iii）PIP中包含的一项或多项措施的延期。如果申请人获得了在所有EEA成员国的上市许可，或欧盟委员会在集中程序中授予的上市许可，并且根据PIP进行的儿科临床试验的研究结果包含在药品产品信息中，即使是阴性的，则该药品随后有资格通过延长补充保护证书的期限获得额外六个月的合格专利保护期。在孤儿药产品的情况下，可获得延长两年的孤儿市场独占权。这种儿科奖励受特定条件限制，在开发和提交符合PIP的数据时不会自动获得。

 

 

获得上市许可后的监管要求

 

在获得欧洲经济区医药产品授权的情况下，上市许可持有人必须遵守适用于医药产品制造、营销、推广和销售的一系列要求。其中包括：

 

	●	必须确保遵守欧盟严格的药物警戒或安全报告规则。这些规则可以规定授权后研究和额外的监测义务。
	●	授权医药产品的制造，必须有单独的制造商许可，还必须严格遵守适用的欧盟法律、法规和指南，包括指令2001/83/EC、指令2003/94/EC、条例（EC）第726/2004号和欧盟委员会良好生产规范指南（“欧盟cGMP”）。这些要求包括在生产医药产品和原料药时遵守欧盟cGMP标准，包括在欧盟以外生产原料药，意图将原料药进口到欧盟。
	●	授权药品的营销和推广，包括行业赞助的继续医学教育和针对药品处方者和/或普通公众的广告，在欧盟受到严格监管，特别是根据经修订的指令2001/83EC和E.成员国法律。欧盟各地禁止直接向消费者宣传处方药。

 

通用数据保护条例

 

欧盟境内个人（自然人）个人数据（包括个人健康数据）的收集、使用、披露、转移或其他处理受GDPR管辖，GDPR于2018年5月25日生效并适用。自GDPR实施以来，欧洲数据保护法背景不断通过欧洲数据保护委员会（EDPB）和各自的国家监管当局的活动，涉及GDPR的正确解释和应用，以及通过欧盟法院（CJEU）的裁决。包括意大利在内的GDPR和欧盟成员国的国家数据保护立法范围广泛，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括与处理健康和其他敏感数据有关的要求。例如，必须征得与个人数据相关的个人的同意，就数据处理活动向个人提供通知，实施适当的保障措施以保护个人数据的安全和机密性，提供数据泄露的通知，并在聘请第三方处理者时采取某些措施。GDPR还对向包括美国和英国在内的欧盟以外国家转移个人数据实施了严格的规定，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为实施巨额处罚，包括可能被处以高达2000万欧元的罚款或全球年收入的4%，以较高者为准。关于向美国转移（假名）个人数据，CJEU案C-3111/18，也称为Schrems II，使欧盟委员会对欧盟-美国的适当性决定无效。大多数美国公司在遵守欧盟数据保护规则的情况下开展跨大西洋贸易所依赖的隐私盾框架。该决定强化了数据保护对全球商业的重要性，并迫使与美国公司或组织进行交易的欧盟公司依赖于GDPR中规定的其他法律基础或适当保障措施来转移个人数据，例如标准合同条款（SCC）、具有约束力的公司规则（BCR）或针对特定情况的克减。隐私盾框架现已被所谓的“数据隐私框架欧盟-美国（DPF）”所取代，该协议在欧盟委员会于2023年7月10日通过充分性决定后生效。遵守DPF的美国公司被视为符合GDPR要求，因此在此框架内从欧盟向美国的数据传输被视为合规。2021年6月，欧盟委员会通过了关于英国在欧盟GDPR和执法指令（LED）下的适当性的决定。在这两种情况下，欧盟委员会都认为英国是足够的。这意味着，大多数数据可以继续从欧盟和欧洲经济区流出，而无需额外的保障措施。GDPR还授予数据主体和消费者协会向监管机构投诉、寻求司法补救和获得损害赔偿的私人诉讼权利。遵守GDPR和所有相关的欧盟数据保护规则将是一个严格和耗时的过程，这可能会增加我们开展业务的成本。

 

 

GDPR还授予数据主体和消费者协会向监管机构投诉、寻求司法补救和获得损害赔偿的私人诉讼权利。

 

遵守GDPR和所有相关的欧盟数据保护规则将是一个严格和耗时的过程，可能会增加我们开展业务的成本。

 

批准药品产品的定价决定

 

在欧盟，各国的定价和报销方案差异很大。一些国家规定，药品只有在商定了报销价格后才能上市销售。一些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选产品的成本效益与当前可用的疗法或所谓的健康技术评估进行比较，以获得报销或定价批准。例如，欧盟为欧盟成员国提供了限制其国家医疗保险系统提供报销的药品范围和控制人类使用的医药产品价格的选项。欧盟成员国可能会批准产品的特定价格，或者它可能会采取直接或间接控制将产品投放市场的公司的盈利能力的制度。其他欧盟成员国允许公司自行确定药品价格，但监测和控制处方量，并向医生发布限制处方的指导意见。最近，欧盟许多国家提高了药品折扣要求的金额，随着各国试图管理医疗保健支出，这些努力可能会继续下去，特别是考虑到欧盟许多国家经历了严重的财政和债务危机。总体而言，医疗保健成本的下行压力，尤其是处方产品的下行压力变得剧烈。由此，对新药产品的进入竖起了越来越高的壁垒。政治、经济和监管方面的发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价，以及平行贸易，即低价和高价欧盟成员国之间的套利，可以进一步降低价格。无法保证任何对医药产品有价格控制或报销限制的国家，如果在这些国家获得批准，将允许对任何药品作出有利的报销和定价安排。

 

知识产权

 

我们的目标是获得、维护和执行对我们的候选产品、配方、工艺、方法和任何其他专有技术的专利保护，保护我们的商业秘密，并在不侵犯其他方在美国和其他国家的专有权利的情况下运营。我们的政策是积极寻求在适当情况下，通过合同安排和专利相结合的方式，在美国和国外为我们目前的候选产品和任何未来的候选产品、专有信息和专有技术获得尽可能广泛的知识产权保护。然而，专利保护可能无法为我们提供针对试图绕过我们专利的竞争对手的完全保护。

 

我们还依赖于我们的管理和研发人员以及我们的顾问、顾问和其他承包商的技能、知识、经验和专门知识。为了帮助保护我们的专有技术，这是不可申请专利的，对于专利可能难以执行的发明，我们目前依赖并将在未来依赖商业秘密保护和保密协议来保护我们的利益。为此，我们要求我们的所有员工、顾问、顾问和其他承包商签订保密协议，禁止披露机密信息，并在适用的情况下要求向我们披露和转让对我们业务重要的想法、发展、发现和发明。

 

泰菲龙

 

Temferon受到以下专利家族的保护，这些专利家族同时包含已发布和/或未决的专利申请。

 

2024年4月，我们提交了一项与Temferon联合检查点抑制剂治疗实体癌的方法有关的专利申请，并于2024年9月提交了一项与Temferon联合检查点抑制剂治疗肾细胞癌的方法有关的专利申请。这些临时专利完全归我们所有。

 

 

此外，虽然以下专利族由OSR和Fondazione Telethon（Telethon）共同拥有，但正如我们在2014年12月15日与OSR的许可协议（如下所述）中所述，Telethon根据OSR和Telethon之间的单独合作协议，授予OSR全球独家许可，并有权再许可其在专利族中的权利。如下所述，我们在以下领域拥有全球独家许可，从OSR到以下专利家族（包括所示的美国和欧洲家族成员）：GBM、实体肝癌（LC）和任何淋巴造血适应症：

 

焦点/家庭		美国		欧盟。		到期
包含mi-RNA的基因载体		USP 10,000，757*		EP 2002003 B1		5/26/2026*
（治疗索赔的构成和方法）		USP 9,556，438
PCT/IB2006/002266（WO 2007/000668）。		USP 11,753，643 USSN18/191,611
		（待定）
包含mi-RNA的基因载体		USP 10,287，579		EP 2424571 B1		4/30/2030
（治疗索赔的构成和方法）		USP 9,951，328		EP 20167404.1
PCT/IB2010/001166（WO/2010/125471）		USP 11,407，996 USSN17/855,135		（待定）
		（待定）
1型干扰素基因治疗		USSN16/604,484		EP 3612624 B1 EP 24202037.8		4/20/2038**
（治疗方法索赔）		（待定）		（待定）
PCT/EP2018/060238（WO 2018/193119）
1型干扰素基因治疗		WO2024194223		WO2024194223		3/15/2044
（治疗索赔的构成和方法）		（待定）		（待定）
PCT/EP2024/057093（WO2024194223）

 

*根据专利期限调整（35 U.S.C. § 154（b）），某些美国专利的后期到期。

 

**申请待定，基于20年专利期限的预期到期。

 

我们的技术结合了慢病毒载体（“LVV”）的使用，该载体将治疗性转基因序列或有效载荷与我们的专有平台相结合。我们的专有平台包括（i）Tie-2启动子，它在TEM中专门驱动转基因序列转录，以及（ii）miRNA-126目标序列，以在那些Tie-2启动子处于活性状态且miRNA-126存在的细胞中下调转基因表达转录后。我们专有平台的知识产权保护包括对PCT/IB2006/002266（WO 2007/000668）和PCT/IB2010/001166（WO/2010/125471）家族中的所有已发布专利和未决申请（如有）的独家许可，以及商业秘密。[我们保留独家许可PCT/EP2018/060238和PCT/EP2024/057093专利家族（我们尚未行使）的选择权，以及任何改进，用于额外的适应症（使用领域）和其他候选产品。]

 

除了我们拥有或已被授予许可的专利和专利申请外，我们还可能依靠非专利商业秘密、专有技术和持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。我们寻求通过包括发明转让、保密协议、材料转让协议、研究合作和许可在内的积极的法律机制计划来保护专有技术和商业秘密，以保护我们的候选产品。这些协议可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违反。此外，商业秘密可能会以其他方式为人所知或被竞争对手独立发现。如果我们的雇员、顾问、科学顾问或其他承包商在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会就相关或由此产生的专有技术和发明的权利产生争议。有关我们知识产权相关风险的更全面讨论，请参阅“风险因素——与我们的知识产权相关的风险。”

 

 

合作/许可

 

与Ospedale San Raffaele修订和重述的许可协议

 

我们于2023年3月与OSR签订了经修订和重述的许可协议（“ARLA”）。ARLA取代了公司最初于2014年12月15日与OSR订立的原始许可协议，随后于2017年3月16日、2019年2月1日、2020年12月23日、2021年9月28日、2022年1月22日、2022年9月29日和2022年12月22日进行了修订（“原始OSR许可协议”）。

 

ARLA的有效性受意大利2012年3月15日第21号法令（即意大利黄金权力条例）的约束，随后经修订和补充，在适用的意大利政府当局同意ARLA之前不会生效。2023年4月20日，收到此类同意，ARLA生效。

 

根据ARLA条款，OSR已授予我们一项独家、有版税、不可转让（除非OSR事先书面同意）、可再许可、全球许可，但须遵守某些保留的权利，以：（1）某些专利，通过基于慢病毒的HSPC基因转移在（a）任何实体癌适应症（包括胶质母细胞瘤和实体性肝癌）和/或（b）我们行使选择权的任何淋巴造血适应症（如下所述）的干扰素（“IFN”）基因治疗领域的专利申请和现有专有技术；（2）在许可期限内开发的用于上述领域的某些基因治疗产品（受与复制合格病毒相关的某些特定例外情况限制），由miR126和/或miR130调控的任何慢病毒或其他病毒载体和/或造血细胞中与miR126和miR130表达模式相同的其他miR组成，用于在Tie2启动子控制下表达IFN。淋巴造血指征是指任何与淋巴造血恶性肿瘤相关的指征，实体癌指征是指任何实体癌指征（例如，但不限于乳腺癌、胰腺癌、结肠癌），每个受影响的人体器官都算作特定的实体癌指征。

 

OSR保留的并延伸至其关联公司的权利包括在使用领域内将许可技术用于内部研究的权利、在使用领域内使用许可技术而不是与许可产品相关的权利，以及在使用领域之外将许可技术用于任何用途的权利，但受下述选项的限制。此外，我们授予OSR永久、全球性、免版税、非排他性许可，以用于我们就许可技术产生的任何改进，直接在使用领域内进行内部研究，或在使用领域内或与合作的第三方进行；以及在使用领域以外的任何使用，在这种情况下，许可可由OSR再许可。最后，由于OSR和GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited之间已存在对这些权利的非排他性再许可，授予我们的有关Lentigen专有技术的使用领域的全球权利是非排他性的，并且不能再许可。

 

根据ARLA，我们有一项独家选择权，可在2026年4月20日之前对任何OSR产品改进行使，无需额外费用，这可能有助于使用领域许可产品的开发和/或商业化。我们还拥有可在2026年4月20日（“LHI期权期”）之前对任何淋巴造血适应症行使的独家选择权，将在逐个适应症的基础上被列为使用领域的一部分，但须支付指定的选择权费用和里程碑付款：

 

●	100.00万欧元用于首个淋巴造血适应症；
●	0.5百万欧元用于第二个淋巴造血适应症；和
●	30万欧元用于第三个淋巴造血适应症。

 

第四个淋巴造血适应症及任何后续淋巴造血适应症不收取期权费。

 

 

我们有权将LHI期权期延长两次，以获得额外的12个月期限，但须支付指定的延期费用。

 

在ARLA生效日期之前，我们根据原始OSR许可协议向OSR支付了金额为250,000欧元的预付费用。

 

根据ARLA，作为对价，我们同意支付总额高达87.5万欧元的OSR额外许可费，这些费用已于2023年4月20日以22.5万欧元的价格支付，并于2023年12月31日以150,000欧元的价格支付，剩余部分500,000欧元将在我们与第三方分许可人签订分许可协议时支付（据此，我们有权在2022年9月30日至4月20日期间从该分许可人收到金额超过指定门槛的预付款），2028年（其中大部分额外许可费用将在我们签订此类分许可协议时触发）。此外，我们已同意按每个许可产品净销售额的个位数百分比支付OSR特许权使用费。专利使用费可能会在引入仿制药竞争或专利叠加时减少，但在任何情况下，如果不是针对仿制药竞争或专利叠加，专利使用费都不会低于原本的一半。我们还同意就每个许可产品向OSR支付我们的净分许可收入的特许权使用费，并在实现某些里程碑事件时向OSR支付某些里程碑付款，例如许可产品的不同阶段临床试验的启动、主要市场国家的MAA批准、美国的MAA批准、许可产品在美国和某些欧盟国家的首次商业销售，以及实现某些净销售水平。

 

作为ARLA的一部分，我们同意通过合理的努力，让OSR参与使用领域许可产品的I期临床试验，但须遵守OSR保持任何所需的质量标准，并按照惯常和合理的条款并与当时适用的市场标准保持一致来提供其服务。我们也有义务使用合格和有经验的专业人员和足够水平的资源来开展我们的开发活动。特别是，根据原始OSR许可协议的条款，ARLA继续要求我们投资（a）至少5,425，000欧元用于开发许可产品，以及（b）至少2,420，000欧元用于制造此类许可产品（可进行某些调整）。

 

OSR保持对许可专利的准备、起诉和维护的控制。我们有义务支付这些费用，除非额外的被许可人受益于这些权利，在这种情况下，费用将按比例分摊。OSR控制专利和专有技术权利的执行，费用自理。如果OSR在收到我们的通知后未能提起诉讼以强制执行此类权利，我们有权在使用领域内强制执行许可技术。我们和OSR都必须同意解决任何此类诉讼，所有追回的款项将在补偿费用后，就每一方所遭受的损害，或未能通过我们与OSR之间的善意协议，按50%-50%的基础共享。

 

ARLA在所有许可产品和所有国家的“版税期限”到期时到期，除非提前终止。特许权使用费期限开始于许可产品在每个国家的首次商业销售，以逐个国家为基础，并在（a）该产品在该国的商业独占权到期（其中商业独占权是指涵盖该许可产品的任何剩余有效的许可专利权利要求、营销和销售该许可产品的任何剩余监管独占权或该许可产品的任何剩余监管数据独占权），以及（b）自该许可产品在该国家的首次商业销售起10年后结束。

 

如果另一方违反其在协议中的义务，双方可以终止协议，该终止应在书面通知违约方60个工作日后生效。违约方有权在该60个工作日内对该违约或违约行为进行补救。如果我们未能在到期日期的30天内支付任何预付款、额外许可费用、分许可收入或里程碑付款，OSR可能会因未能付款而终止协议。此外，由于我们未能在特定时间段内实现特定许可产品的某些开发里程碑，OSR可能会终止（提前60个工作日书面通知）我们对某些使用领域的权利，这可能会被延期。此外，如果许可产品的商业化未在（i）该许可产品的（i）MAA批准和（ii）该许可产品的定价批准的授予起24个月内开始，OSR可以终止该协议，但前提是该终止将仅涉及该许可产品以及该等MAA批准和定价批准均被授予的国家或地区。

 

 

修订经修订及重述的与OSR的许可协议

 

2023年9月28日，我们对ARLA进行了修订，据此，我们和OSR同意，我们已根据CP1（定义见下文）履行了ARLA中规定的特定于候选产品1的义务。此外，修正案规定，我们和OSR没有进一步的义务谈判和执行与某些基因治疗产品相关的可行性研究相关的赞助研究协议，这些产品由造血细胞中受miR126和/或miR130调控的任何慢病毒载体和/或与miR126和miR130表达模式相同的其他miR组成，用于在Tie2启动子控制下表达细胞因子及其变体（IFN除外或除IFN之外），单独或与任何免疫疗法（“候选产品2”）联合使用。尽管取消了就候选产品2签订赞助研究协议的义务，但OSR授予我们一项独家选择权，可在2025年9月30日或之前通过向OSR发送书面通知的方式行使，将与候选产品2和候选产品2相关的某些知识产权作为ARLA下的许可专利和许可产品的一部分。如有必要，期权费和我们延长期权期的费用与ARLA中反映的候选产品2特定成本的先前费用保持一致。OSR还将有权就候选产品2的结果准备、提交和起诉专利和专利申请。修正案规定，上述活动的费用将由我们承担。

 

赞助研究协议

 

于2023年8月1日，我们订立了一份赞助研究协议（“CP1 SRA”），该协议是根据ARLA考虑的，据此，我们将资助某些基因治疗产品的可行性研究，这些产品由造血细胞中由miR126和/或miR130调控的任何慢病毒载体和/或与miR126和miR130表达模式相同的miR组成，用于在Tie2启动子控制下表达IFN，与任何免疫疗法（“候选产品1”）联合进行，以及将在OSR进行的三个额外研究项目。如果OSR确定需要额外资金，OSR将通知我们并提供完成研究的估计。

 

在自CP1 SRA执行之日起至根据CP1 SRA向我们交付的最后一份报告起的六个月期间（“CP1选择期”），我们拥有独家选择权，可将与候选产品1和候选产品1相关的某些知识产权纳入ARLA下的许可专利和许可产品的一部分。要行使这一期权，我们必须支付一笔期权行权费。我们还有权将CP1期权期延长两次，以获得额外的24个月期限。延期要求每延期24个月支付一笔延期费。

 

与Fondazione Telethon的专有技术许可协议

 

2016年2月，我们与Telethon（Telethon License Agreement）订立Know-How License Agreement（Telethon License Agreement）。Telethon授予我们一项非排他性、永久、可分许可（通过多层）、版税的全球许可，可将其制造诀窍用于任何产品的研发、销售和出口，其中将其定义为造血细胞中由miRNA 126和/或miRNA 130和/或与miRNA 126和/或miRNA 130表达模式相同的其他miRNA调控的任何慢病毒载体，用于在Tie2启动子控制下表达任何抗癌蛋白，或在Tie2以外的任何启动子控制下表达INF，用于任何癌症适应症。作为许可的对价，我们同意向Telethon支付相当于向任何CMO支付的任何实际付款（不含税）的低个位数百分比的特许权使用费，用于使用许可专有技术制造任何产品。特许权使用费必须自生效之日起八（8）年内支付，或直至2024年2月2日。截至2024年12月31日，没有到期的特许权使用费。如果另一方违反其在协议中的义务，双方可以终止协议，该终止应在向违约方发出书面通知后六十（60）个工作日生效。

 

法律程序

 

我们可能会不时涉及与我们的运营所产生的索赔有关的各种索赔和法律诉讼。我们目前不是管理层认为可能对我们的业务产生重大不利影响的任何法律诉讼的当事方，也没有收到任何与此相关的索赔通知。

 

 

C.组织Structure

 

Genenta Science S.P.A.拥有Genenta Science，Inc. 100%的股权。

 

 

D.厂房、财产和设备

 

我们的公司总部位于米兰，via Olgettina 58 within OSR-San Raffaele Hospital，Italy，我们在那里租赁了大约51平方米的办公空间（三（3）个办公室）。租约于2020年1月开始，初步租期为六（6）年。将于12月1日到期^St、2025年，并可额外续期六（6）年。我们在位于亚历山大中心的联合办公空间也有一间办公室-LaunchLabs，430 East 29^第街道，纽约，纽约州。我们相信，我们现有的设施足以满足我们的近期需求，我们相信，未来将根据需要以商业上合理的条款提供合适的额外或替代办公室。

 

项目4a。未解决的工作人员评论

 

没有。

 

项目5。经营和财务审查及前景

 

您应该阅读以下关于我们的财务状况和经营业绩的讨论和分析，以及我们的合并财务报表和本年度报告中包含的相关说明，从第F-1页开始。以下讨论和分析包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于各种因素，我们的实际结果和选定事件的时间安排可能与这些前瞻性陈述中的预期存在重大差异，包括在“风险因素”和本年度报告其他部分中阐述的因素。

 

A.经营成果

 

概述

 

我们是一家临床阶段的生物技术公司，从事开发用于治疗实体瘤的造血干细胞基因疗法。我们开发了一个新的生物平台，该平台涉及将治疗候选者的离体基因转移到自体造血干/祖细胞（HSPCs）中，通过浸润单核细胞/巨噬细胞（Tie2表达Monocytes-TEMs）将免疫调节分子直接递送至肿瘤。我们的技术旨在将通常对肿瘤具有亲和力并传播到肿瘤的TEM变成“特洛伊木马”，以对抗癌症进展并防止肿瘤复发。由于我们的技术不依赖于靶点，我们相信它可以用于跨越多种癌症的治疗。

 

 

自2014年成立以来，我们基本上投入了所有资源来组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、获取或发现候选产品并确保相关知识产权、为我们的项目进行发现、研发活动以及为最终商业化进行规划。我们没有任何产品被批准销售，也没有从产品销售中产生任何收入。迄今为止，我们已通过出售股本证券和可转换债务证券的收益为我们的运营提供资金，截至2024年12月31日，这些资产的总现金收益约为6850万欧元。

 

我们没有任何产品被批准销售，没有从我们的候选产品的商业销售中产生任何收入，并且自我们成立以来每年都出现净亏损。我们产生足以实现盈利的产品收入的能力将在很大程度上取决于我们当前或未来的一个或多个候选产品和项目的成功开发和最终商业化。截至2024年12月31日、2023年和2022年12月31日止年度，我们的净亏损分别约为890万欧元、1160万欧元和850万欧元。截至2024年12月31日，我们的累计赤字约为5600万欧元。我们几乎所有的经营亏损都是由于与我们的研发活动相关的成本，包括我们的基因治疗候选产品（即我们的主要候选产品Temferon）的临床前和临床开发，以及与我们的运营相关的一般和行政成本。

 

随着我们通过临床前开发和临床试验推进我们的产品候选者从发现并寻求监管机构对我们的产品候选者的批准，我们预计至少在未来几年内将继续产生大量费用。此外，如果我们的任何候选产品获得营销批准，我们预计将产生与产品制造、营销、销售和分销相关的重大商业化费用。我们还可能会产生与额外候选产品的注册许可或收购有关的费用。此外，我们预计将继续产生与作为上市公司运营相关的额外成本，包括重大的法律、会计、投资者关系、合规和其他费用。

 

因此，为了我们的长期战略，我们将需要大量额外资金来支持我们的持续运营和追求我们的增长战略。在我们能够从产品销售中获得可观收入之前，如果有的话，我们预计将利用外部来源的收益为我们的运营提供资金，其中大部分此类收益将来自股本证券的销售，包括我们在2021年12月首次公开发行（“IPO”）和后续发行的净收益，以及我们在2025年3月的强制性可转换债券融资的收益。我们还计划寻求外部来源的额外资金，包括但不限于我们进入或扩大新的借款安排；研发奖励付款、政府赠款、制药公司和其他企业来源；以及我们与制药公司或其他第三方就我们的一个或多个项目签订潜在的未来合作协议。我们可能无法在需要时以优惠条件筹集额外资金或订立此类其他协议或安排，或根本无法。如果我们未能在需要时筹集资金或签订此类协议，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们的一个或多个候选产品的开发和最终商业化，或推迟我们寻求潜在的许可或收购。

 

我们无法预测费用增加的时间或金额，也无法预测我们何时或是否能够实现或保持盈利能力，这主要是由于与产品开发和相关监管备案相关的众多风险和不确定性，我们预计这些风险和不确定性将在多个司法管辖区做出。当我们最终能够产生产品销售时，那些销售可能不足以成为盈利。如果我们未能实现盈利或无法持续保持盈利，我们可能无法按计划水平继续运营，并被迫减少或终止我们的运营。

 

截至2024年12月31日，我们的现金和现金等价物约为460万欧元，有价证券约为810万欧元。截至2024年12月31日，我们现有的现金和现金等价物，加上2025年3月强制性可转换债券融资的750万欧元总收益，将使我们能够为大约2026年5月之前的运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设进行了这一估计，我们可能会比我们预期的更快耗尽我们可用的资本资源。参见“流动性和资本资源”。为了为我们的持续运营提供资金，我们将需要筹集额外的资本，这是不能保证的。

 

 

经营业绩的组成部分

 

收入

 

自成立以来，我们没有产生任何收入，并且在我们获得监管机构对我们的候选产品的批准并将其商业化之前，我们预计在短期内不会从产品销售中产生任何收入。

 

营业费用

 

我们目前的运营费用由两部分组成——研发费用，以及一般和管理费用。

 

研发费用

 

我们在发生时将研发费用支出。这些费用包括与我们的候选产品开发相关的成本，包括：

 

	●	与我们的许可协议相关的许可费用和里程碑付款；
	●	根据与合同研究组织（“CRO”）、合同制造组织（“CMO”）以及开展或支持我们的临床试验、临床前研究和其他科学发展服务的调查场所和顾问的协议产生的费用；
	●	制造放大费用以及获取和制造临床前和临床试验材料和（在适当时候）商业材料的成本，包括制造验证批次；
	●	与员工相关的费用，包括工资、社保费用、相关福利、员工关系终止时的遣散费、从事研发职能员工的差旅和股份补偿费用及咨询费；
	●	与遵守监管要求相关的费用；和
	●	设施成本、折旧和其他费用，其中包括租金和水电费。

 

我们的研发费用根据我们的候选产品逐个项目进行跟踪，主要包括外部成本，例如与我们的临床前开发、工艺开发、制造和临床开发活动相关的支付给外部顾问、CRO、CMO和中心实验室的费用。我们按项目划分的研发费用还包括根据许可协议产生的费用，以及与许可权相关的期权协议。我们不会将员工成本或设施费用（包括折旧或其他间接成本）分配给特定项目，因为这些成本是跨多个项目部署的，因此没有单独分类。我们主要使用内部资源来监督研究和发现活动以及管理我们的临床前开发、工艺开发、制造和临床开发活动。这些员工跨项目工作，因此，我们不会按项目跟踪他们的成本。我们选择在运营和综合亏损报表上列报研发支出扣除研发税收抵免后的净额。不过，并不是我们所有的研发费用都是按方案分配的：

 

		截至12月31日止年度，
		2024				2023				2022
		（以欧元计）
按项目划分的直接研发费用：
TEM-GBM 1期		€	1,175,026			€	1,331,166				984,458
TEM-GBM 2期			10,766				-				-
TEM-mm			-				-				1,331
TEM-LT			2,770				-				-
TEM-GU第1期			953,794				-				-
未分配成本：
人员（含股份报酬）			1,443,510				1,113,489				992,281
顾问及其他第三方			412,229				305,289				544634
材料和用品			783,880				3,639,920				2,790,982
旅游娱乐			29,137				44,242				-
其他			1,742				40,335				25,276
研发费用总额		€	4,812,854			€	6,474,441			€	5,338,962

 

 

研发活动是我们商业模式的核心。临床开发后期的候选产品通常比临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是由于后期临床试验的规模和持续时间增加；然而，早期临床试验的制造成本往往更高，因为与扩大制造过程相关的高成本以及分摊这些成本的患者数量更少。

 

从2023年开始，我们实施了新的管理会计制度，实现了按项目划分费用，可以更精确地将包括制造成本在内的直接成本分配给各自的项目。因此，这一过程导致制造成本的余额减少，这些成本并未具体分配给任何项目，而是为所有正在进行的研发活动的一般利益而发生的，如上表所示。

 

与2023年相比，我们在2024年的研发费用有所下降，这是由于“—运营结果-截至2024年12月31日止年度与截至2023年12月31日止年度的比较”一节中解释的几个因素，但我们预计，我们的研发费用将在未来几年大幅增加，特别是随着我们增加在临床试验中接受治疗的患者人数，以及随着我们继续推进候选产品的开发，人员成本增加，包括基于股份的薪酬、承包商成本和设施成本。我们还预计将产生与应付给与我们签订许可协议以获得我们的候选产品权利的第三方的里程碑和特许权使用费相关的额外费用。

 

我们的候选产品的成功开发和商业化具有高度不确定性。目前，我们无法合理估计或了解完成我们任何候选产品的临床前和临床开发所需努力的性质、时间和成本，或者何时（如果有的话）可能从我们的任何候选产品开始产生重大净现金流入。这种不确定性是由于与产品开发和商业化相关的众多风险和不确定性，包括以下方面的不确定性：

 

	●	我们的临床前开发活动、临床试验和其他研发活动的范围、进展、结果、成本；
	●	通过支持IND的研究建立适当的安全概况；
	●	成功的患者入组，以及临床试验的设计、启动和完成；
	●	适用监管机构的任何上市批准的时间、接收和条款；
	●	建立并维持临床和商业制造能力或与第三方制造商作出安排；
	●	可用于我们的临床试验和商业上市的商业级药物制剂的开发和及时交付；

 

 

	●	专利权利要求和其他知识产权的取得、维护、抗辩和执行；
	●	重要且不断变化的政府法规；
	●	有资格获得并保持政府和其他付款人对我们获得营销批准的任何候选产品的充分覆盖和报销；
	●	启动我们的候选产品的商业销售，如果获得批准，无论是单独或与他人合作；
	●	应对任何相互竞争的技术和市场发展；和
	●	在获得批准后保持候选产品持续可接受的安全性。

 

我们可能永远不会成功地实现对我们的任何候选产品的监管批准。我们可能会从我们的临床试验中获得意想不到的结果。我们可能会选择，或被监管机构强制，停止、延迟或修改某些候选产品的临床试验或专注于其他产品。与我们的候选产品在临床前和临床开发中的开发相关的任何这些变量的结果的任何变化都可能意味着与这些候选产品的开发相关的成本和时间的重大变化。例如，如果AIFA、EMA、FDA或其他监管机构推迟我们计划开始的临床试验或要求我们进行超出我们目前预期的临床试验或其他测试，或者如果我们由于任何原因在作为我们正在进行和计划进行的任何临床试验的一部分的注册或治疗方面遇到重大延迟，我们可能需要在完成该候选产品的临床开发上花费大量额外的财务资源和时间。识别潜在的候选产品并进行临床前测试和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年才能完成，我们可能永远不会产生获得上市批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品，如果获得批准，可能不会取得商业成功。

 

一般和行政费用

 

一般和行政费用主要包括工资和咨询费、相关福利、差旅以及行政、财务和行政职能人员的股份报酬费用。一般和行政费用还包括法律、咨询、会计和审计服务的专业费用。

 

我们预计，随着我们增加员工人数以支持我们持续的研究活动和候选产品的开发，我们的一般和管理费用将在未来增加。我们还预计，我们将继续产生额外的会计、审计、法律、监管、合规、董事和高级职员保险费用，以及与成为一家上市公司相关的法律、投资者和公共关系费用。此外，如果我们认为可能会出现对候选产品的监管批准，我们预计工资和其他费用会增加，以便维持商业运营，特别是因为这与我们候选产品的销售和营销有关。

 

其他收入（费用）

 

其他收入（费用）主要包括利息收入/（费用）、外汇收入/（损失）。截至2024年12月31日止年度，其他收入/（费用）净余额约为86.9万欧元，主要涉及净财务利息收入约为61.6万欧元，未实现外汇收益净额约为26万欧元，已实现外汇损失净额约为（7000欧元）。

 

截至2023年12月31日止年度，其他收入/（费用）净余额约为87,000欧元，主要涉及净财务利息收入约为304,000欧元，未实现外汇损失净额约为（257,000欧元），已实现外汇收益净额约为40,000欧元。

 

截至2022年12月31日止年度，其他收入（费用）主要包括意大利税务局批准的与企业股权津贴（“ACE”）相关的180,000欧元的税收优惠，以及约28,000欧元的财务费用报销。

 

 

其他收入（费用）类别的期间差异是由于我们的投资活动表现受到美国国债和意大利政府债券价格走势和利率的影响，以及影响美元兑欧元等货币购买力的宏观经济形势。

 

所得税

 

我们在意大利要纳税，美国的税收是按权责发生制入账的。因此，这些税款是根据现行颁布的税率和适用法律计算的当年已支付或将支付的税款的免税额。由于所报告的税务亏损状况，截至2024年12月31日、2023年和2022年12月31日止年度没有应缴所得税。

 

截至每个报告日，我们考虑了现有的证据，包括正面和负面的证据，这些证据可能会影响我们对递延所得税资产未来变现的看法。我们认为，递延所得税资产的利好兑现的可能性较大。为认识到这一不确定性，对递延税项资产应用了全额估值备抵。未来的实现取决于我们未来的收益，如果有的话，时间和金额截至2024年12月31日尚不确定。未来，如果管理层得出结论认为递延税项资产很有可能部分或全部变现，则估值备抵将减少至该预期变现的程度，该金额将在我们的综合经营和综合亏损报表中确认为递延所得税优惠。

 

意大利税务机关审核我们的纳税申报表有公开的诉讼时效。没有被评估或记录的重大所得税相关利益或处罚。

 

我们的合并财务报表中没有报告与不确定的税务状况相关的负债。

 

根据意大利《2022年预算法》更新的现行立法，投资于符合条件的研发活动的意大利公司，无论其经营所在的法律形式和经济部门如何，均可享受最高为年度研发费用增加额10%的税收抵免，最高可达500万欧元，可用作补偿，以减少大部分应缴税款，包括所得税或生产活动的地区税，以及社会保障缴款。

 

意大利预算法还规定，符合条件的费用的实际支持及其与会计文件的对应关系，必须由负责法律审计的人员出具具体证明，除审计报告外，还需要技术报告。此外，到期的税收抵免只能作为补偿，分三期等额的年度分期付款。该措施提供至截至2031年12月31日的纳税期；然而，从2023财年开始，就随后的财政期而言，税收抵免税率从符合条件的费用的20%降至10%，抵免的年度上限从400万欧元提高至500万欧元。

 

截至2024年、2023年和2022年12月31日止年度，我们分别录得约37.3万欧元、42.8万欧元和89万欧元的研发税收优惠。

 

 

经营成果

 

截至2024年12月31日止年度与截至2023年12月31日止年度的比较

 

下表汇总了我们截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度的经营业绩：

 

		截至12月31日止年度，
		2024				2023
		（以欧元计）
营业费用
研究与开发		€	4,812,853			€	6,474,441
一般和行政			4,951,456				5,258,501
总营业费用			9,764,31020				11,732,942
经营亏损			(9,764,310	)			(11,732,942	)
其他收入（支出）
其他收入（费用）			529,683				(4,875	)
财务收入（费用）			81,140				309,253
汇率净收益（亏损）			240,992				(216,891	)
其他收入（费用）总额，净额			851,815				87,487
所得税前亏损			(8,912,495	)			(11,645,455	)
所得税优惠（费用）			-				-
净亏损		€	(8,912,495	)		€	(11,645,455	)
每股净亏损-基本		€	(0.49	)		€	(0.64	)
加权平均流通股数-基本和稀释			18,273,490				18,216,907
其他综合收益（亏损）
有价债务证券变动合计			(118,750	)			214,984
外币换算变动			(23,446	)			(15,853	)
其他综合收益（亏损）合计			(142,196	)			199,131
综合损失		€	(9,054,691	)		€	(11,446,324	)

 

我们提出了截至2024年12月31日的每股基本和稀释亏损，其中包括我们的历史亏损除以截至2024年12月31日已发行普通股的基本和稀释加权平均数。由于我们的净亏损头寸，没有摊薄影响。

 

研发费用

 

截至2024年12月31日止年度的研发费用约为480万欧元，而截至2023年12月31日止年度的研发费用约为650万欧元。

 

减少170万欧元主要是由于：

 

	(1)	制造成本减少约0.4百万欧元，净原因是：i）慢病毒载体（“LVV”）的制造活动和质粒制备减少约0.7百万欧元；ii）由于TEM-GU临床试验于2024年10月开始，CRO费用增加约0.3百万欧元；
	(2)	与用于基因治疗的LVV放大制造的最后阶段相关的制造成本减少约0.4百万欧元，大部分发生在2023年；
	(3)	与AGC Biologics的Olgettina设施向其Bresso场地进行药物产品制造的技术转让相关的成本减少约30万欧元，大部分在2023年完成；
	(4)	试验费用减少约0.1百万欧元，净原因是：i）与2024年5月完成的TEM-GBM 1期剂量范围研究的最后一组相关的试验费用减少，约为0.2百万欧元；ii）与2024年10月开始的TEM-GU临床试验相关的试验费用增加约0.1百万欧元；和
	(5)	根据ARLA和相关赞助研究协议提供的费用支付时间表，向OSR支付的费用减少约0.5百万欧元。

 

 

在截至2024年12月31日和2023年12月31日的年度内，我们使用了每年约0.7百万欧元的研发税收抵免来抵消某些社会贡献和应付税款。截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度为抵消研发费用而记录的收益约为每年0.4百万欧元。

 

一般和行政费用

 

截至2024年12月31日止年度的一般和行政费用约为500万欧元，而截至2023年12月31日止年度的一般和行政费用约为530万欧元。减少约30万欧元主要是由于补偿费用减少，包括因两（2）名员工于2024年下半年离开公司而导致的约20万欧元的股票期权费用，以及主要与审计费用和保险费用相关的其他一般和行政费用累计减少约10万欧元。

 

其他收入（支出）

 

截至2024年12月31日，其他收入（费用）约为0.5百万欧元，而截至2023年12月31日止年度的其他收入（费用）并不重要。这一变化的原因是由于我们的金融投资的有利业绩导致资本收益收入增加。

 

截至2024年12月31日止年度，我们的净财务收入约为10万欧元，而截至2023年12月31日止年度的净财务收入约为30万欧元。这一变化主要与2024年和2023年对美国国库券和意大利政府债券进行的金融投资的金融利息收入有关。

 

汇率净收益（亏损）

 

截至2024年12月31日止年度的净汇兑收益约为30万欧元，而截至2023年12月31日止年度的净汇兑损失约为20万欧元。与上一年度有关的变动是由于美元兑欧元汇率波动所致。

 

净亏损

 

由于上述原因，截至2024年12月31日止年度，我们的净亏损约为890万欧元，而截至2023年12月31日止年度的净亏损约为1160万欧元。我们净亏损减少约270万欧元主要是由于研发费用减少约160万欧元、一般和管理费用减少约30万欧元、净财务收入增加约30万欧元以及与上一年相比约50万欧元的正汇率波动影响。

 

 

截至2023年12月31日止年度与截至2022年12月31日止年度的比较

 

下表汇总了我们截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度的经营业绩：

 

		截至12月31日止年度，
		2023				2022
		（以欧元计）
营业费用
研究与开发		€	6,474,441			€	5,338,962
一般和行政			5,258,501				5,705,030
总营业费用			11,732,942				11,043,992
经营亏损			(11,732,942	)			(11,043,992	)
其他收入（支出）
其他收入（费用）			(4,875	)			242,554
财务收入（费用）			309,253				36,985
汇率净收益（亏损）			(216,891	)			2,286,690
奖励和补贴			-				-
其他收入（费用）总额，净额			87,487				2,566,229
所得税前亏损			(11,645,455	)			(8,477,763	)
所得税优惠（费用）			-				-
净亏损		€	(11,645,455	)		€	(8,477,763	)
每股净亏损-基本及摊薄		€	(0.64	)		€	(0.47	)
加权平均流通股数-基本和稀释			18,216,907				18,216,858
其他综合收益/（亏损）
有价债务证券公允价值变动公允价值计量			214,984				-
外币换算变动			(15,853	)			-
其他综合收益合计			199,131
综合损失		€	(11,446,324	)		€	(8,477,763	)

 

我们提出了截至2023年12月31日的每股基本和稀释亏损，其中包括我们的历史亏损除以截至2023年12月31日已发行普通股的基本和稀释加权平均数。由于我们的净亏损头寸，没有摊薄影响。

 

研发费用

 

截至2023年12月31日止年度的研发费用约为650万欧元，而截至2022年12月31日止年度的研发费用约为530万欧元。增加约120万欧元主要是由于LVV（用于基因治疗的慢病毒载体）生产活动。生产活动的增加与患者入组数量的增加、涉及质粒的II期准备、细胞库生产以及制造地点转移到意大利新地点的成本有关。

 

在截至2023年12月31日的一年中，我们使用了约70万欧元的研发税收抵免来抵消某些社会贡献和应付税款，而我们在2022年为此目的使用了约60万欧元。截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度记录的用于抵消研发费用的收益分别约为0.4百万欧元和0.7百万欧元。与截至2022年12月31日止年度相比，截至2023年12月31日止年度记录的福利减少，主要是由于根据2022年意大利预算法的规定，从2023年1月开始，符合条件的费用的研发税率从20%降至10%。

 

一般和行政费用

 

截至2023年12月31日止年度的一般和行政费用约为530万欧元，而截至2022年12月31日止年度的一般和行政费用约为570万欧元。减少的主要原因是我们的保险成本下降，因为我们能够在不减少承保范围的情况下大幅降低董事和高级职员的保险成本。

 

其他收入（费用）

 

截至2023年12月31日止年度的其他收入（费用）并不重要，而截至2022年12月31日止年度的其他收入（费用）约为243,000欧元，这主要是由于帮助我们的经济增长“ACE”的税收优惠（即企业股权备抵）以及对2022年产生的银行费用和佣金的补偿。

 

截至2023年12月31日止年度，我们的净财务收入约为309,000欧元，而截至2022年12月31日止年度的净财务亏损约为37,000欧元。这一变化主要与2023年对美国国库券和意大利政府债券进行的金融投资的金融利息收入有关。

 

 

净汇率收益

 

截至2023年12月31日止年度的净汇兑损失约为（217,000欧元），而截至2022年12月31日止年度的净汇兑损失约为230万欧元。与上一年度有关的变动是由于美元兑欧元汇率波动所致。

 

截至2023年12月31日止年度，汇兑净损失是由于未实现汇兑净损失约为欧元（257,000欧元），以及已实现汇兑净收益约为40,000欧元。

 

截至2022年12月31日止年度，汇率净收益主要是由于将2021年12月收取的1200万美元IPO收益转换为欧元实现了约160万欧元的净汇率收益、美元贸易应付款项实现了约40万欧元的净汇率收益以及美元银行存款未实现的约30万欧元的净汇率收益。

 

净亏损

 

由于上述原因，截至2023年12月31日止年度，我们的净亏损约为1160万欧元，而截至2022年12月31日止年度的净亏损约为850万欧元。我们的亏损增加约320万欧元，主要是由于与上一年的净汇率收益相比出现了净汇率损失，我们的整体研发支出增加，以及记录的税收优惠减少。

 

关键会计政策

 

我们的合并财务报表是根据美国公认会计原则编制的。编制我们的合并财务报表和相关披露要求我们做出估计和判断，这些估计和判断会影响资产、负债、成本和费用的报告金额，并在我们的合并财务报表中披露或有资产和负债。我们的估计基于历史经验、已知趋势以及我们认为在当时情况下合理的事件和各种其他因素，其结果构成对从其他来源不易看出的资产和负债的账面价值作出判断的基础。我们持续评估我们的估计和假设。在不同的假设或条件下，我们的实际结果可能与这些估计不同。

 

我们认为，下文所述的会计政策对于理解合并财务报表中使用的判断和估计以及充分理解和评估我们的财务状况和经营业绩至关重要。

 

应计研发费用

 

作为编制合并财务报表过程的一部分，我们被要求估计我们应计的研发费用。这一过程涉及审查未结合同和采购订单，与我们的人员沟通以确定已代表我们执行的服务，并在我们尚未收到实际成本发票或其他通知时估计所执行的服务水平和服务产生的相关成本。我们的许多服务提供商拖欠我们的服务、按预先确定的时间表或在达到合同里程碑时的发票；然而，有些需要预付款。如果可能的话，我们试图直接从供应商那里获得对所完成工作的估计。如果我们无法从供应商那里获得估计，我们将根据当时我们已知的事实和情况，在合并财务报表中估计我们截至每个资产负债表日的应计费用。我们会定期与服务提供商确认这些估计的准确性，并在必要时进行调整。估计应计研发费用的例子包括支付给：

 

	●	供应商，包括中心实验室，与临床前开发活动相关，特别是OSR，共同创始股东、重要关联方供应商和遗传性疾病离体基因治疗领先中心；
	●	与临床前和临床研究相关的CRO和调查场所；以及
	●	临床前和临床试验资料的原料药和药品制剂相关CMO。

 

 

我们根据与代表我们开展和管理临床前研究和临床试验的多个研究机构和CRO的报价和合同，根据我们对收到的服务和付出的努力的估计，将我们与临床前研究和临床试验相关的费用作为基础。这些协议的财务条款需经协商，因合同而异，可能导致付款流量不均衡。在某些情况下，向我们的供应商支付的款项将超过所提供的服务水平，并导致预付费用。其中一些合同下的付款取决于患者的成功入组和临床试验里程碑的完成等因素。在计提服务费时，我们估计将执行服务的时间以及每个期间要花费的努力水平。如果服务绩效的实际时间安排或努力程度与估计不同，我们会相应调整应计或预付费用的金额。尽管我们预计我们的估计与实际发生的金额不会有重大差异，但我们对所提供服务的状态和时间的理解相对于所提供服务的实际状态和时间可能会有所不同，并可能导致任何时期的报告金额过高或过低。迄今为止，我们对应计研发费用的先前估计没有任何重大调整。

 

股份补偿

 

为奖励员工、管理人员、董事和某些顾问的努力，并促进我们的成长和发展，董事会可能会在某些情况下批准各种基于股份的奖励。我们的股票期权计划（“2021 – 2025年股权激励计划”或“计划”），据此授予股票期权，最初于2021年5月20日获得批准。

 

2023年6月，我们的股东修改了2021 – 2025年股权激励计划，将发行普通股的最后期限延长至2035年12月31日，以便允许在计划期限内授予的所有股票期权可以规定自授予之日起10年的行权期。

 

目前，我们已授权1,828，986股普通股的期权（即已发行股份数量的10%，即2024年12月31日已发行普通股18,289，866股）；但是，根据计划的规定，我们可能会增加计划下的授权股份，最多不超过2,700，000股普通股，而无需进一步的股东批准。因此，当我们筹集额外资本时，董事会有权发行1,828，986至2,700，000股普通股的期权，因为已发行和流通在外的普通股数量增加，即我们不必获得股东的进一步授权，以增加可用于股权授予的普通股数量，直到流通在外的普通股超过27,000，000股。

 

随着采用会计准则更新（“ASU”）第2018-07号，薪酬——股票薪酬（主题718）：2019年1月1日对非员工股份支付会计的改进，我们根据授予日期的公允价值计量我们授予员工、高级职员、董事和顾问的股票期权奖励，并在必要的服务期内确认这些奖励的补偿费用，通常是相应奖励的归属期。没收按发生时入账。期权奖励的计量日为授予日。我们在合并运营报表和综合损失中对基于股票的补偿费用进行分类的方式与奖励接受者的工资成本分类或奖励接受者的服务付款分类的方式相同。

 

我们选择了Black-Scholes-Merton模型，因为它被认为更容易应用，而且它是一个定义好的方程，只包含一组输入。因此，它是最常用的模型。

 

应收研发税收抵免

 

我们根据IAS 20对政府补助的会计处理和政府援助的披露，对我们的研发应收税收抵免进行会计处理。当有合理保证：（1）受赠方将遵守相关条件及（2）将收到赠款时，确认应收款项。我们选择在经营和综合损失报表中列报相关支出的贷记净额。虽然这些税收抵免可以无限期结转，但我们确认的金额反映了管理层根据已实现的历史效益，并酌情根据预期变化进行调整，合理保证在可预见的未来实现或使用的金额的最佳估计。

 

 

新兴成长公司现状

 

我们是一家“新兴成长型公司”。根据JumpStart Our Business Startups Act（“JOBS法案”），新兴成长型公司可以推迟采用在JOBS法案颁布后发布的新的或修订的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们已不可撤销地选择利用新的或修订的会计准则的这一豁免，因此，我们将不会受到与非新兴成长型公司的公众公司相同的新的或修订的会计准则的约束。

 

表外安排

 

我们没有从事任何表外安排，例如使用未合并的子公司、结构性融资、特殊目的实体或可变利益实体。

 

我们不认为任何未来的表外安排和承诺对我们的财务状况、财务状况变化、收入或支出、经营业绩、流动性、资本支出或对投资者具有重要意义的资本资源产生或合理可能产生当前或未来的影响。

 

关于市场风险的定量定性披露

 

我们在日常经营过程中面临市场风险。市场风险是指由于金融市场价格和费率的不利变化而可能影响我们的财务状况的损失风险。我们目前的投资政策是将可用现金投资于信用评级至少为A-的银行的银行存款。因此，我们的大部分现金和现金等价物，或有价证券，都存放在有利息的存款中。鉴于我们收到的当前利率，如果降低此类利率，我们将不会受到不利影响。我们的市场风险敞口主要是外币汇率的结果，这将在下一段中详细讨论。

 

外币兑换风险

 

我们的经营业绩和现金流受到外币汇率变动的影响而出现大幅波动。我们的流动资产和费用以欧元和美元计价。

 

随着我们业务的不断增长，我们的经营业绩，以及我们的现金流可能会受到外币汇率变化的波动，这可能会对我们的经营业绩产生不利影响。

 

假设美元兑欧元汇率变动10%，将对我们截至2024年12月31日止年度的净业绩产生约0.5百万欧元的影响。

 

目前，我们没有对冲我们的外汇兑换风险。未来，我们可能会进入正式的货币对冲交易，以降低我们主要经营货币汇率波动带来的金融敞口风险。然而，这些措施可能无法充分保护我们免受此类波动的重大不利影响。

 

B.流动性和资本资源

 

概述

 

自成立以来，我们没有产生任何收入，并从我们的运营中产生了重大的经营亏损和负现金流。迄今为止，我们的运营资金主要来自销售配额的收益，在前几年作为S.R.L.，并通过我们作为S.P.A.的股票首次公开募股。我们从配额销售（IPO前）中获得了约3360万欧元的总现金收益，从2021年12月的IPO中获得了约3270万欧元的总收益。此外，我们通过当前和先前的市场（“ATM”）发行，从出售ADS中获得了约30万欧元的净收益。

 

截至2024年12月31日，公司拥有约1270万欧元的现金和现金等价物以及有价证券。

 

 

下表列出了我们所示年份的现金流量：

 

		截至12月31日止年度，
		2024				2023				2022
		（以欧元计）
经营活动使用的现金净额		€	(6,240,174	)		€	(11,205,023	)		€	(7,418,236	)
投资活动（使用）/产生的现金净额			6,883,064				(14,892,666	)			(27,070	)
筹资活动提供的现金净额			270,885				531				-
汇率变动的影响			(23,446	)			(6,278	)			-
现金及现金等价物净（减少）增加额		€	890,329			€	(26,103,436	)		€	(7,445,306	)
年初现金及现金等价物			3,691,420				29,794,856				37,240,162
年末现金及现金等价物		€	4,581,749			€	3,691,420			€	29,794,856

 

经营活动

 

在截至2024年12月31日的一年中，经营活动使用了约620万欧元的现金和现金等价物，这是由于我们的净亏损约890万欧元，部分被约90万欧元的非现金费用和约190万欧元的经营资产和负债产生的现金所抵消。非现金费用主要包括约70万欧元的股份补偿费用、约10万欧元的购买有价证券的未实现收益，以及其他少量折旧、退休福利义务费用和累计换算调整。我们经营资产和负债的净变化主要是由于：其他非流动资产减少，原因是长期增值税退税约40万欧元，研发税收抵免估计减少约100万欧元；贸易应付款项增加约20万欧元，主要是由于D & O保险单的保费减少，金额约为20万欧元；以及应计费用相关方增加约20万欧元，原因是2023年底累积的奖金尚未支付。

 

截至2023年12月31日止年度，经营活动使用了约1100万欧元的现金和现金等价物，这是由于我们的净亏损约为1160万欧元，部分被约110万欧元的非现金费用和约40万欧元的经营资产和负债产生的现金所抵消。非现金费用主要包括约70万欧元的股份补偿费用、约20万欧元购买有价证券的未实现收益，以及其他少量折旧、退休福利义务费用和累计换算调整。我们的经营资产和负债的净变化主要是由于应付账款的减少。应付账款较上期减少，主要是由于2022年12月收到的某些供应商、顾问、法律顾问的账单已于2023年支付。

 

在截至2022年12月31日的年度内，经营活动使用了约740万欧元的现金和现金等价物，这是由于我们的净亏损约为850万欧元，部分被约80万欧元的非现金费用和约20万欧元的经营资产和负债产生的现金所抵消。非现金费用主要包括约70万欧元的股份补偿费用，以及其他少量折旧、退休福利义务费用和累计换算调整。我们的经营资产和负债的净变动主要是由于应付账款和应计费用增加，以及其他流动负债增加。应付账款增加主要是由于2022年12月收到的若干供应商、顾问、法律顾问的票据已于2023年1月支付，以及应付关联方OSR的账款增加。预提费用增加主要系关联方-应收OSR发票预提费用及年末计提的高级管理人员奖金预提费用增加所致。

 

 

投资活动

 

在截至2024年12月31日的一年中，投资活动使用了约1640万欧元购买有价证券（美国国库券和意大利政府债券），以便更有利可图地部署可用而不是用于当前运营的流动性，同时尊重选择低风险资产的原则。2024年期间，剥离有价证券的收益约为2320万欧元。

 

此外，我们的现金和现金等价物中约有4,000欧元主要用于为截至2024年12月31日的财政年度聘用的新员工购买笔记本电脑和其他工作工具。

 

在截至2023年12月31日的年度内，投资活动使用了约1490万欧元购买有价证券（美国国库券和意大利政府债券），以便更有利可图地部署可用且未用于当前运营的流动性，同时尊重选择低风险资产的原则。此外，我们的现金和现金等价物中约有14,000欧元主要用于为截至2023年12月31日的财政年度聘用的新员工购买笔记本电脑和其他工作工具。

 

在截至2022年12月31日的一年中，投资活动使用了我们27,070欧元的现金和现金等价物，以改善我们的网络安全并支持我们新ERP系统的实施。

 

融资活动

 

截至2024年12月31日止年度，融资活动提供的现金净额与我们当前和之前ATM发行的收益有关。

 

截至2023年12月31日止年度，没有筹资活动提供的现金。

 

截至二零二二年十二月三十一日止年度，并无任何由融资活动提供的现金。

 

当前展望

 

迄今为止，我们尚未产生收入，预计近期内不会因销售任何候选产品而产生收入。

 

截至2024年12月31日，我们的现金和现金等价物以及有价证券约为1270万欧元。我们的主要现金义务涉及根据ARLA和其他临床试验相关服务和制造活动的提供者向AGC Biologic支付的制造活动和向OSR支付的款项。

 

根据我们现有的现金和来自短期融资活动的预期现金，我们估计这些资金将足以满足我们到2026年第二季度的运营和资本支出需求。我们基于可能被证明是错误的假设进行了这一估计，我们可以比我们目前的预期更快地使用我们可用的资本资源。

 

此外，我们的运营计划可能会因为许多我们目前可能不知道的因素而发生变化，我们可能需要比计划更快地寻求额外资金。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

 

	●	我们的临床前研究、临床试验和其他研发活动的进展和费用；
	●	我们的临床试验和其他研发项目的范围、优先顺序和数量；

 

 

	●	根据与我们的产品候选者有关的内部和外部许可安排，我们在未来可能达成的任何成本；
	●	为我们的候选产品获得监管批准的成本和时间；
	●	专利权利要求和其他知识产权的立案、起诉、执行、辩护费用；
	●	修订当前制造协议以生产足够临床和（最终）商业数量的我们的候选产品，或与现有或新的CMO签订新协议的成本和时间；
	●	与第三方签订合同为我们提供营销和分销服务或在内部建设此类能力的潜在成本；和
	●	获得或承担我们的候选产品的额外、未来治疗应用的开发和商业化努力的成本，以及我们的一般和管理费用的规模。

 

在我们能够产生可观的收入（如果有的话）之前，我们预计将通过我们现有的现金、现金等价物和短期存款以及通过额外融资来满足我们未来的现金需求，我们可能会通过私募和公开股票发行、债务融资和合作、许可内安排、合资企业、战略联盟或伙伴关系的组合来寻求这些融资。例如，2023年5月12日，我们向SEC提交了一份货架登记声明，SEC于2023年5月24日宣布该声明生效，允许我们在一次或多次发行中不时出售额外的普通股、以ADS为代表的普通股或可为普通股或ADS行使的权利，其数量、价格和条款由我们在发行时确定，总销售收益不超过1亿美元。截至2024年12月31日，这份登记声明下仍有约9970万美元的证券可用。此外，我们与Virtu Americas LLC和Rodman & Renshaw LLC（“销售代理”）签订了经修订的ATM销售协议（“销售协议”），根据该协议，我们可以但没有义务通过销售代理不时提供和销售总发行价格不超过29,696，999美元的ADS，但须遵守销售协议和SEC规则和条例中描述的条款和条件（我们的“ATM发行”）。截至2024年12月31日，这一ATM产品下仍有约2970万美元的可用容量。此外，在2025年3月，我们完成了一项强制性可转换债券融资，据此，我们可能分两批获得高达2000万欧元的资金。请参阅附注1 –业务性质和历史–我们经审计的综合财务报表的货架登记声明和销售协议，以获取更多信息。

 

我们无法确定是否会以可接受的条件向我们提供额外的资金，如果有的话。如果没有资金，我们可能会被要求推迟、缩小范围或取消我们的产品候选者的一个或多个应用的研究或开发计划或商业化努力。

 

现金和现金等价物的这种预期用途代表了我们基于当前计划和业务状况的意图，随着我们的计划和业务状况的发展，未来可能会发生变化。我们还可能使用部分可用现金和现金等价物，以及有价证券，以获得许可、收购或投资于额外的业务、技术、产品或资产。

 

C.研发

 

见“第4项。公司信息— B.业务概况—知识产权。”

 

D.趋势信息

 

除本年度报告其他部分所披露的情况外，我们不知道截至2024年12月31日止财政年度的任何趋势、不确定性、要求、承诺或事件有合理可能对我们的净收入、收入、盈利能力、流动性或资本资源产生重大不利影响，或导致所披露的财务信息不一定表明未来的经营业绩或财务状况。

 

 

E.关键会计估计

 

关于我们的关键会计估计，请参阅“项目5。经营和财务回顾与前景— A.经营成果——关键会计政策。”

 

项目6。董事、高级管理层和员工

 

A.董事和高级管理人员

 

于2024年12月31日，董事会（“董事会”）成员为：John L. Cantello博士、Lauren H. Chung博士、Armon R. Sharei博士、Todd Wider医学博士，以及Pierluigi Paracchi，后者为董事长。

 

董事的任期为一年，年度董事薪酬总额为213,000欧元。

 

下表列出了担任我们董事和执行官的个人的姓名、截至2025年3月27日的年龄和职位。以下还包括有关我们的董事和执行官的个人经验、资格、属性和技能的某些信息，以及关于我们董事背景的那些方面的简短陈述，这些方面使我们得出结论，认为他们有资格担任董事：

 

姓名		年龄		职务		当选或任命的年份
Pierluigi Paracchi		51		首席执行官、董事会主席兼总经理		2014
托德·迈克尔·维德		60		董事（1）（2）		2024
约翰·路易斯·坎特洛		59		董事（1）（2）		2024
Lauren Hayong Chung		52		董事（1）（2）		2024
Armon Reza Sharei		37		董事（1）（2）		2024
Richard B. Slansky		67		首席财务官		2021
Carlo Russo，医学博士		72		首席医疗官、开发主管		2021
芭芭拉·雷戈尼尼		52		财务总监		2021
Stefania Mazzoleni，博士。		42		科学项目经理和通讯干事		2016

 

	(1)	独立董事（定义见纳斯达克股票市场规则）
	(2)	薪酬、提名及管治委员会成员

 

董事会由五（5）名成员组成，每名成员的任期将于2025年4月召开的公司股东大会上届满，该大会被要求批准截至2024年12月31日止年度的财务报表，或在辞职时提前。

 

首席执行官、董事会主席、总经理Pierluigi Paracchi

 

Paracchi先生作为生命科学公司的投资者和董事拥有超过15年的综合经验，包括担任Quantica SGR的创始人和首席执行官以及在Ax ò n Capital、Sofinnova Partners和Aurora Science担任高级职务。他还是Ethical Oncology Science的董事会成员和投资者，该公司于2013年以4.7亿美元的总交易被收购。Paracchi先生是意大利生物技术发展协会Assobiotec指导委员会的成员。他还担任自身免疫性疾病和癌症公司Altheia Science的董事会成员，担任非执行董事长，任职于一家医疗设备公司Lipogems International，并且是独立生物技术投资工具AurorA Science的风险合作伙伴。

 

 

Richard B. Slansky，首席财务官，TERM1首席财务官

 

Slansky先生是一位高级财务主管，在多家生物制药、诊断和生命科学公司担任首席财务官方面拥有30多年的经验，这些公司包括Biological Dynamics、OncoSec医疗、GenMark Diagnostics（现为罗氏的一部分）和C-N Biosciences（现为Millipore Sigma的一部分），后者是默沙东 KGaA的一个部门。他的经验涵盖了处于不同增长阶段的公共和私营医疗保健和技术公司，从收入前到商业。他一直负责财务和运营团队的战略愿景和监督、组织领导、创造最大利益相关者价值、财务和政府合规等活动。他还担任生命科学、航空航天和房地产市场领域多家私营公司的董事会成员。

 

Carlo Russo，医学博士，首席医疗官兼开发主管

 

作为一名专注于医疗事务、研发和临床研究的生物技术主管，Russo博士拥有丰富的经验。他曾担任GSK研发生物制药和罕见病部门以及心血管代谢中心的开发主管。此前，Russo博士曾担任Adverum执行副总裁兼CMO、Annapurna首席营销官兼研发主管、VaxInnate公司总裁兼首席执行官等高级职务。鲁索博士在多个研究机构担任高级职务，包括康奈尔大学医学院、哥伦比亚大学和斯克里普斯研究所。他拥有热那亚大学医学院血液学医学博士和董事会认证，是70多篇科学出版物的作者。

 

Barbara Regonini，财务总监

 

Regonini女士是一位经验丰富的财务主管，在战略财务、重组和重组流程、内部控制以及公司治理系统实施方面具有技能。在加入Genenta之前，她是OAM –金融监管局的财务主管。她此前曾担任CFO职务，是可再生能源领域一家上市公司监管机构的成员。曾任普华永道高级经理，她在工业和服务领域拥有显著的金融背景。她拥有尼科西亚大学数字货币科学硕士学位、哈佛商学院战略CFO学位、帕尔马大学工商管理硕士学位，并且是一名特许公共会计师和审计师。

 

Stefania Mazzoleni，博士，科学项目经理和传播官

 

Mazzoleni博士管理和监督肿瘤适应症平行免疫基因治疗研究的科学发展，并为投资者互动提供科学支持。Mazzoleni博士在生命科学研发、肿瘤学和项目管理方面拥有超过15年的经验，包括在多个学术机构（OSR-San Raffaele Hospital，National Institute of Molecular Genetics）和药剂学（Nerviano Medical Sciences）工作时获得的超过四年的药物开发以及细胞和基因治疗经验。Mazzoleni博士于2005年获得医学生物技术理学硕士学位，拥有圣拉斐尔Vita-Salute大学分子和细胞生物学博士学位，拥有药剂学和药物肿瘤学二级职业硕士学位，并且是欧洲肿瘤免疫学会成员。

 

董事会

 

Todd Michael Wider，医学博士，董事

 

Todd Wider是生物技术领域众多实体的顾问、Xanadu Bio的联合创始人和董事会成员，也是Emendo Biotetherapeutics的前任执行主席、Abeona Therapeutics董事会成员、Arya Science Acquisition Corp. Todd是纽约市西奈山医院医务人员的活跃荣誉成员。他获得了普林斯顿大学的AB，获得了高荣誉和Phi Beta Kappa，并获得了哥伦比亚大学Vagelos内科医生和外科医生学院的医学博士学位。

 

 

托德还是Wider Film Projects的负责人，该公司是一家纪录片电影公司，专注于制作具有社会政治共鸣的电影，这些电影曾获得奥斯卡、艾美奖和皮博迪奖。

 

John Louis Cantello，博士，主任

 

John是生物制药行业的独立顾问，拥有超过20年的经验。曾任葛兰素史克肿瘤治疗领域副总裁兼业务发展主管、阿斯利康呼吸与免疫疾病副总裁兼业务发展主管。John领导的团队负责评估、评估和交易并购、管道和商业资产交易，涵盖肿瘤学、呼吸系统、炎症、代谢和罕见疾病。他有完成代表初级保健、专科护理和罕见病的交易（交易价值> 30B美元）的记录。

 

Lauren Hayong Chung，Ph.D.，Director

 

劳伦是制药技术公司Laxxon Medical的首席财务官。Lauren在医疗保健行业领导敏捷投资管理策略和战术资产配置方面拥有超过20年的运营经验。作为专注于医疗保健的战略咨询公司Minleigh LLC的创始人和首席执行官，劳伦为领导层、董事会和投资公司提供全球战略计划、并购、整合和合规方面的建议。此前，Lauren与他人共同创立了全球机构医疗保健基金Tokum Capital Management，并成功管理了其与Perella Weinberg Partners的合并。劳伦在上市公司和私营公司董事会任职。她拥有哥伦比亚大学瓦杰洛斯内科医生和外科医生学院的生物医学科学博士学位、哥伦比亚商学院的工商管理硕士学位，以及韦尔斯利学院的生物化学和经济学荣誉学士学位。

 

Armon Reza Sharei，博士，董事

 

Armon是Portal Bio的创始人兼首席执行官，曾任SQZ生物技术公司（NYSE：SQZ）的首席执行官兼创始人，在那里他带领公司从发明到IPO后，获得了超3亿美元的股权融资、与罗氏的10亿美元合作以及三项临床试验。毕业于斯坦福大学，在麻省理工学院获得博士学位，在哈佛医学院获得博士后。

 

执行科学委员会

 

Luigi Naldini，医学博士，执行科学委员会主席

 

纳尔迪尼教授是一位经验丰富的科学家和学者，被许多人认为是慢病毒基因疗法之父。Luigi Naldini是米兰Vita-Salute San Raffaele大学医学院的细胞和组织生物学以及细胞和基因治疗教授，也是San Raffaele-Telethon基因治疗研究所和San Raffaele科学研究所再生医学、干细胞和基因治疗部的主任。此前，他曾担任欧洲基因和细胞治疗学会主席，以及美国基因和细胞治疗学会董事会和咨询委员会成员。纳尔迪尼教授还是欧洲、中东和非洲和世界卫生组织新型基因转移药物评估委员会的科学顾问，撰写了250多篇科学出版物。

 

Bernhard Gentner，医学博士，执行科学委员会成员

 

Gentner博士是一名内科科学家，担任米兰San Raffaele-Telethon基因治疗研究所转化干细胞和白血病研究部门的组长，以及OSR-San Raffaele医院血液学和骨髓移植部门的工作人员血液学家。Gentner博士在德国海德堡大学、MD安德森癌症中心和美国休斯顿贝勒医学院完成了医学博士研究。他在德国埃尔兰根大学医院完成了内科培训，并在圣拉斐尔Vita-Salute大学完成了血液学培训，撰写了30多篇科学出版物。

 

 

战略顾问

 

公司顾问包括：

 

Gaurav Shah：Gaurav Shah担任Rocket Pharma（NASDAQ：RCKT）的首席执行官兼总裁，该公司是一家上市的临床阶段生物技术公司，专注于开发用于罕见、破坏性疾病的一流基因治疗方案，最近几个月的市值在6亿美元到10亿美元之间。他是Rocket Pharma的联合创始人，并担任董事会成员。在担任这一职务之前，Gaurav是诺华公司细胞与基因治疗部门的全球项目负责人，在那里他对12项职能进行战略监督，并帮助带头开展针对白血病和淋巴瘤患者的CART-19关键试验——后来被FDA批准为Kymriah。诺华早期担任的职务包括生物仿制药和Afinitor的首席医师。Gaurav的职业生涯始于ImClone/礼来的制药行业，担任医疗总监，负责监督专注于单克隆抗体的肿瘤学试验。业界的这项工作导致多个药物批准用于患有恶性肿瘤和其他破坏性疾病的儿童和成人。Gaurav毕业于哈佛大学（summa cum laude，Phi beta Kappa），获得行为神经科学学位，目前担任哈佛学院招生面试官。他在哥伦比亚大学获得医学博士学位（AOA），在布莱根妇女医院/哈佛医学院完成了内科住院医师实习，并在Memorial-Sloan Kettering完成了血液学/肿瘤学奖学金培训。在获得医学肿瘤学董事会认证后，他担任哥伦比亚大学肿瘤学兼职助理教授。

 

家庭关系

 

我们的执行官和董事之间没有家庭关系。

 

有关选举董事及管理层成员的安排

 

没有与主要股东、客户、供应商或其他人作出任何安排或谅解，据此我们的任何董事或高级管理人员被选为该等安排或谅解。

 

B.赔偿

 

下表汇总了截至2024年12月31日止年度我们作为一个整体向所有董事和高级管理人员支付的所有薪酬。该表不包括我们为补偿任何此类人员在此期间为我们提供服务所产生的费用而支付的任何金额。根据意大利法律，我们不需要提供我们的执行官和董事的个人补偿。根据意大利法律，董事的薪酬在其任命时或由股东大会确定。董事总经理的薪酬由董事会确定，并征得法定审计师委员会的意见。我们的章程规定，股东大会可以确定董事，包括董事总经理的薪酬总额。

 

截至2024年12月31日止年度，作为一个集团支付给所有董事和高级管理人员的总金额约为130万欧元。

 

		工资、奖金和相关福利				养老金、退休金和其他类似福利				股份补偿
全体董事及高级管理人员为一组，由7人组成		€	1,258,468			€	-			€	-

 

 

截至2024年12月31日止年度，公司与所有董事和高级管理人员作为一个整体相关的总成本约为220万欧元。

 

		工资、奖金和相关福利				养老金、退休金和其他类似福利				股份补偿
全体董事及高级管理人员为一组，由7人组成		€	1,859,094			€	33,481			€	293,845

 

公司支付的总金额与支付给公司的总成本之间的差异，源于由于税收和贡献费用影响劳动力成本，公司为每位员工支付的成本高于每个会计年度实际支付的成本。此外，根据适用于意大利员工的规定，遣散费每年都会留出，因此构成了公司的一项成本，而只有在员工辞职或被解雇时才会支付和支付。此外，财政年度未行使股票期权的准备金也包括在公司成本中。

 

C.董事会惯例

 

董事会各委员会

 

我们目前遵循历史上的意大利公司治理制度，设有董事会（consiglio di amministrazione）和具有监督职能的独立法定审计委员会（collegio sindacale）。这两个董事会是分开的，任何个人不得成为这两个法人团体的成员。董事会成员和法定审计师委员会成员均对公司负有忠诚和关怀的义务。法定审计委员会担任委员会的审计委员会，以符合SEC和纳斯达克的规定（见下文意大利法律与纳斯达克要求之间的差异）。

 

法定审计委员会

 

我们2024-2026年三年期间的法定审计委员会由：Carlo Alberto Nicchio（主席）、Jacopo Doveri和Giuseppe Gentile组成，而Luca Domenico Maranzana和Adalberto Adriano Minazzi被任命为候补成员。法定审计师委员会的年度薪酬为主席18,000欧元，每名在职成员12,000欧元，而候补成员不提供任何薪酬，除非他们更换一名在职成员。

 

在2024年期间，我们的法定审计委员会因其为公司提供的服务而获得了总计约44,000欧元的补偿。

 

因此，我们的法定审计委员会的任期将随着我们召开的股东大会批准将于2027年举行的截至2026年12月31日止年度的财务报表而届满。下表列出了担任我们法定审计委员会的个人的姓名、截至2025年3月27日的年龄和职位，以及他们的候补人。

 

姓名		年龄		职务		当选或连任的年份
卡洛-阿尔贝托·尼基奥		50		法定审计委员会主席		2024
朱塞佩·詹蒂莱		57		法定核数师		2024
雅各布·多韦里		52		法定核数师		2024
卢卡·多梅尼科·马兰扎纳		57		候补核数师		2024
阿达尔贝托·阿德里亚诺·米纳齐		75		候补核数师		2024

 

 

每个股东和属于同一集团的股东不得提交、或出资提交或投票支持多个名单，包括通过被提名人。每名候选人可能只被列入单一名单，否则，如果在多个名单中被提名，将没有资格参加选举。

 

公司依赖《交易法》第10A-3（c）（3）条规定的对外国私营发行人的豁免，这些发行人拥有根据当地法律或上市要求设立的法定审计委员会，并受当地法律或上市要求的独立性要求的约束。

 

额外董事会委员会

 

尽管意大利法律没有要求我们采用薪酬、提名和治理委员会，但就我们的公司从有限责任公司（societ à a responsabilit à limitata，或“S.R.L.”）转换为股份有限公司（societ à per azioni，或“S.P.A.”）而言，我们根据纳斯达克上市规则第5615（a）（3）条设立了薪酬、提名和治理委员会。我们的薪酬、提名和治理委员会成员包括：Todd M. Wider、John L. Cantello、Lauren H. Chung和Armon R. Sharei。他们于2024年5月2日获得提名。薪酬、提名和治理委员会将协助我们的董事会监督我们对执行官的现金薪酬和股权奖励建议以及此类建议的理由，以及有关向执行官提供的总薪酬的汇总信息。

 

意大利法律与纳斯达克要求的差异

 

《萨班斯-奥克斯利法案》，以及SEC随后实施的相关规则，要求外国私人发行人，例如我们，遵守各种公司治理实践。此外，继美国存托凭证在纳斯达克上市后，我们被要求遵守纳斯达克股票市场规则。根据这些规则，我们可能会选择遵循意大利法律允许的某些公司治理实践，而不是遵守《纳斯达克股票市场规则》对美国国内注册人施加的相应公司治理要求。

 

根据意大利法律和惯例，并在遵守纳斯达克股票市场规则第5615条规定的豁免的前提下，作为一家外国私人发行人，我们选择依赖母国治理要求及其项下的某些豁免，而不是依赖于纳斯达克股票市场规则，以满足以下要求：

 

	●	董事会的组成.意大利法律不要求我们董事会的大多数成员由独立董事组成。因此，如果我们受制于纳斯达克上市规则第5605（b）（1）条，我们的董事会中包括的独立董事可能会少于所要求的人数。此外，我们不受《纳斯达克上市规则》第5605（b）（2）条的规限，该条规定独立董事必须定期举行只有独立董事出席的预定会议。
	●	法定人数.根据意大利法律，一般适用于股东大会的法定人数要求在意大利《民法典》中规定，因此我们的章程可能不会对其提供具体规定。因此，我们的做法与纳斯达克上市规则5620（c）的要求有所不同，后者要求发行人在其章程中规定普遍适用的法定人数，并且该法定人数不得低于已发行的有表决权股票的三分之一。
		根据意大利法律，管理报告和年度财务报表应至少在召开股东大会批准前30天传达给公司的审计师和法定审计师委员会。法定审计委员会必须向股东大会报告财政年度的结果和在履行职责过程中开展的活动，并就财务报表及其批准提出意见和提案。财务报表连同董事、法定核数师及公司核数师的报告，须于召开股东大会批准前15天存放于公司注册办事处。

 

 

	●	代理征集.根据意大利法律，股东可以通过提交适当的书面授权书，指定事实上的律师在公司的普通或临时股东大会上代表他们。我们的董事、审计师和员工不得作为代理人。意大利法律没有关于在私营公司中征集代理的具体监管制度；因此，我们的实践与纳斯达克上市规则5620（b）的要求有所不同，后者对征集代理提出了某些要求。
	●	股份发行.根据意大利法律，我们选择不采用股东批准要求的方式，将授权和有条件的股本包括在与收购股票、资产或可转换票据、某些私募配售和/或公开发售等特定事件相关的证券发行中。在这种程度上，我们的做法与纳斯达克上市规则第5635条的要求有所不同，后者通常要求发行人就与此类事件相关的证券发行获得股东批准。
	●	审计委员会.在纳斯达克上市的美国公司必须有一个审计委员会，该委员会必须满足《交易法》第10A-3条的要求以及纳斯达克设定的某些附加要求。这个委员会的所有成员必须是独立的，委员会必须通过书面章程。委员会规定的职责包括：（i）外聘审计员的任命、报酬、留用和监督；（ii）建立处理有关会计、内部会计控制或审计事项的“举报人”投诉的程序；（iii）聘请独立顾问和其他顾问，因为它认为履行其职责是必要的；（iv）确定支付给外聘审计员、审计委员会雇用的顾问和审计委员会其他必要行政费用的适当资金。公司还必须具有内部审计职能，这种职能可以外包，但独立审计师除外。我们对意大利公司遵循公司治理的“传统”模式，因此建立了一个根据意大利法律设立的法定审计委员会，该委员会履行基本相同的职能，因此免于遵守规则10A-3和纳斯达克规则规定的审计委员会要求。公司对该豁免的依赖是基于公司法定审计师委员会符合《交易法》第10A-3（c）（3）条规定的以下要求的情况：

 

	（一）	法定审计委员会是根据意大利法律明确允许设立和选出的；
	（二）	意大利法律要求法定审计师委员会与公司董事会分开；
	（三）	法定核数师委员会并非由公司管理层选举产生，亦无公司执行人员为法定核数师委员会成员；
	（四）	意大利法律规定了法定审计师委员会独立于公司及其管理层的标准；和
	（五）	根据适用的意大利法律和公司的管理文件，法定审计师委员会负责在意大利法律允许的范围内，任命、保留和监督为编制或出具审计报告或为公司执行其他审计、审查或证明服务而聘用的任何注册公共会计师事务所的工作（包括在法律允许的范围内，解决管理层与审计师之间关于财务报告的分歧）。

 

我们认为，我们对规则10A-3（c）（3）的依赖不会对其法定审计委员会独立行事和满足规则10A-3的其他要求的能力产生重大不利影响。

 

●

薪酬委员会.意大利法律并不要求按照《纳斯达克上市规则》的要求任命由独立董事组成的薪酬委员会。根据适用于其股票未在欧盟受监管市场上市的意大利股票公司的意大利法律和我们的章程，包括首席执行官在内的执行董事的薪酬由董事会在与法定审计师委员会协商后确定，而公司股东根据意大利法律和我们的章程，可以确定董事包括董事总经理的薪酬总额。公司高管的薪酬由董事会或首席执行官决定，如果获得适当授权。尽管如此，尽管意大利法律没有要求，但公司已经成立了薪酬、提名和治理委员会。

 

 

	●	行为准则.根据意大利法律，我们采用了意大利2001年6月8日第231号立法令（有关行政责任）所要求的“组织和运营模式”，该法令包括：（i）Code of Ethics；以及（ii）适用于我们所有董事、高级职员和员工的操作程序和报告制度，这些可能不符合符合《行为守则》要求的情况，这些行为守则符合《纳斯达克上市规则第5610条规定的标准。
	●	忠诚分享计划.如“第10项。附加信息。B.组织章程大纲和章程细则"我们建立了忠诚分享计划。根据我们的忠诚股份计划，以记名形式持有的每一股普通股赋予股东双重投票权（即每一股普通股有两个投票权），前提是该普通股已由同一股东在我们维持的特别名单中登记之日起连续持有不少于二十四个月，并且在该股东已持有该普通股的上述期限届满后的每12个月期限届满时也授予额外投票权，每股普通股最多不超过十票。根据纳斯达克股票市场规则5640规定的母国豁免，在建立忠诚份额计划时，我们选择免于遵守纳斯达克股票市场规则5640规定的要求，该规则规定，根据《交易法》第12条登记的公开交易普通股现有股东的投票权不能通过任何公司行动或发行进行不同程度的减少或限制。

 

D.雇员

 

截至2025年3月26日，我们有13名全职员工，11名位于意大利米兰，两（2）名位于美国。我们还依赖顾问，以及SR-TIGET和OSR的几位合作者。我们的全职员工和顾问从事临床、研发、产品开发、质量保证、财务、会计和行政活动。我们认为我们与员工的关系很好。

 

E.股份所有权

 

见下文“项目7.A. –主要股东”。

 

F.披露注册人为追回错误授予的赔偿而采取的行动

 

没有。

 

项目7。主要股东及关联方交易

 

A.主要股东

 

下表列出截至2025年3月26日我们普通股的实益拥有权资料，详情如下：

 

	●	我们已知的每一个人或一组关联人士是我们已发行普通股5%以上的实益拥有人；
	●	我们的每一位董事和执行官；和
	●	我们所有的董事和执行官作为一个整体。

 

所有权百分比基于2025年3月26日发行在外的18,289，866股普通股（包括ADS所代表的普通股）。受益所有权是根据SEC的规则确定的，该规则一般规定，如果一个人、她或它对该证券拥有唯一或共享的投票权或投资权，或有权在60天内通过行使股票期权等方式获得该证券，则该人拥有该证券的受益所有权。受目前可行使或可在上述日期后60天内行使的期权约束的股份被视为已发行并由持有该等期权的人实益拥有，以计算该人的所有权百分比，但在计算任何其他人的所有权百分比时不被视为已发行。

 

 

除本表脚注所示外，我们认为，根据这些股东向我们提供的信息，本表所列股东对显示为他们实益拥有的所有股份拥有唯一的投票权和投资权。我们的大股东与我们普通股的其他持有人没有不同的投票权。该信息不一定表明出于任何其他目的的实益所有权。除非下文另有说明，各受益所有人的地址为：c/o Genenta Science S.P.A.，via Olgettina No. 58,20132 Milan，Italy。

 

		拥有的股份数量				2025年3月28日后60天内可行使的股份数量				股数 实益拥有				拥有百分比								占总投票权的百分比
董事和执行官
Pierluigi Paracchi			2,296,129				36,603				2,332,732				12.75	%			(1)				58.72	%
约翰·坎特洛			-				20,163				20,163				*	%			(2)				*	%
Lauren Chung			-				20,163				20,163				*	%			(3)				*	%
Armon Sharei			-				20,163				20,163				*	%			(4)				*	%
Todd Wider			-				20,163				20,163				*	%			(5)				*	%
Richard B. Slansky			22,147				167,532				189,679				1.04	%			(6)				*	%
Carlo Russo			602,417				30,502				632,919				3.46	%			(7)				1.54	%
路易吉·纳尔迪尼			1,386,145				-				1,386,145				7.58	%							3.58	%
伯恩哈德·根特纳			692,871				-				692,871				3.79	%							1.79	%
Stefania Mazzoleni			30,321				53,726				84,047				*	%			(8)				*	%
芭芭拉·雷戈尼尼			-				47,625				47,625				*	%			(9)				*	%
全体董事和执行官为一组（117人）			5,030,030				416,638				5,446,668				29.78	%							65.76	%
5%股东
OSR-圣拉斐尔医院			1,896,730								1,896,730				10.37	%							4.89	%

 

*不到1%。

 

(1)	包括Paracchi先生持有的2,296，129股（2,275，516股普通股加上20,613股ADS）和36,603股可在2025年3月28日后60天内行使的收购Genenta Science S.P.A. ADS的标的期权。Paracchi先生还参加了公司的忠诚股份计划，基于他在公司的十年投资，他有权就其普通股每股10票的投票权。目前，Paracchi先生是公司忠诚分享计划中唯一注册的人。
(2)	包括20,163股收购Genenta Science S.P.A.可在2025年3月28日后60天内行使的ADS的标的期权。
(3)	包括20,163股收购Genenta Science S.P.A.可在2025年3月28日后60天内行使的ADS的标的期权。
(4)	包括20,163股收购Genenta Science S.P.A.可在2025年3月28日后60天内行使的ADS的标的期权。
(5)	包括20,163股收购Genenta Science S.P.A.可在2025年3月28日后60天内行使的ADS的标的期权。
(6)	包括Slansky先生直接持有的22,147股（19,947股普通股加上2024年7月和8月通过10b5-1计划获得的2,200股ADS）和187,479股可在2025年3月28日后60天内行使的收购Genenta Science S.P.A.普通股的普通股标的期权。
(7)	包括Dr. Russo持有的602,417股（598,417股普通股加上通过2024年9月和10月的10b5-1计划获得的4,000股ADS）和30,502股可在2025年3月28日后60天内行使的收购Genenta Science S.P.A. ADS的标的期权。
(8)	包括Mazzoleni女士持有的30,321股普通股和53,726股可在2025年3月28日后60天内行使的收购Genenta Science S.P.A. ADS的标的期权。
(9)	包括可在2025年3月28日后60天内行使的收购Genenta Science S.P.A. ADS的47,625股标的期权。

 

 

百分比所有权的重大变化

 

自2021年12月IPO以来，我们的主要股东持有的所有权百分比没有重大变化。

 

美国股东

 

据我们所知，截至2025年2月18日，按照上述相同计算基础，我们已发行在外流通普通股总数的45%由美国的一位记录股东持有，即我们ADS计划的存托人纽约银行（前身为纽约梅隆银行），该公司持有8,210，799股普通股，代表8,210，799股ADS，或九（9）家经纪商和机构记录持有人。实际持有人的数量可能会大于这些记录持有人的数量，其中包括那些普通股或ADS由经纪人和其他被提名人以街道名义持有的受益所有人。这一数量的记录持有人也不包括其股份可能由其他实体以信托方式持有的持有人。

 

除上述情况外，我们并不知悉任何可能于其后日期导致我们公司控制权变更的安排。

 

B.关联交易

 

在最近完成的财政年度内，我们没有与任何（a）由我们直接或间接控制或与我们共同控制的企业；（b）我们的联系人；（c）直接或间接拥有投票权的个人，这使他们对我们或其各自家族的亲密成员具有重大影响力；（d）我们的董事、高级管理人员或其各自家族的亲密成员；或（e）在投票权中拥有重大权益或受到上述任何个人（“关联方”）重大影响的企业，但以下情况除外：

 

与OSR的协议

 

我们与OSR有着长期的合作关系。自2020年1月1日起，我们就OSR大楼办公空间的使用订立为期六年的租赁协议。我们在2024年支付了约15,000欧元的OSR年租金，保证金为3,350欧元。

 

2023年3月，我们与OSR签订了经修订和重述的许可协议（“ARLA”）。ARLA取代了公司最初于2014年12月15日与OSR订立的原始许可协议，随后于2017年3月16日、2019年2月1日、2020年12月23日、2021年9月28日、2022年1月22日、2022年9月29日和2022年12月22日进行了修订（“原始OSR许可协议”）。

 

 

ARLA的有效性受意大利2012年3月15日第21号法令（即意大利黄金权力条例）的约束，随后经修订和补充，在适用的意大利政府当局同意ARLA之前不会生效。2023年4月20日，收到此类同意，ARLA生效。

 

根据ARLA的条款，OSR已授予我们一项独家、有版税、不可转让（除非获得OSR的事先书面同意）、可再许可、全球许可，但须遵守某些保留的权利，以：（1）某些专利，通过基于慢病毒的造血干细胞和祖细胞（“HSPC”）基因转移在干扰素（“IFN”）基因治疗领域使用的专利申请和现有专有技术涉及：（a）任何实体癌适应症（包括胶质母细胞瘤和实体肝癌）和/或（b）我们行使选择权的任何淋巴造血适应症（如下所述）；（2）在许可期限内开发的用于上述领域的某些基因治疗产品（受与复制合格病毒相关的某些特定例外情况限制），包括在造血细胞中由miR126和/或miR130调节的任何慢病毒或其他病毒载体和/或具有与miR126和miR130相同表达模式的miR组成，用于在Tie2启动子控制下表达IFN。淋巴造血适应症是指任何与淋巴造血恶性肿瘤相关的适应症，实体癌适应症是指任何实体癌适应症（例如，但不限于乳腺癌、胰腺癌、结肠癌），每个受影响的人体器官都算作特定的实体癌适应症。

 

于2023年8月1日，我们订立了一份赞助研究协议（“CP1 SRA”），该协议是根据ARLA考虑的，据此，我们将资助某些基因治疗产品的可行性研究，这些产品由造血细胞中由miR126和/或miR130调控的任何慢病毒载体和/或与miR126和miR130表达模式相同的miR组成，用于在Tie2启动子控制下表达IFN，与任何免疫疗法（“候选产品1”）联合进行，以及将在OSR进行的三个额外研究项目。如果OSR确定需要额外资金，OSR将通知我们并提供完成研究的估计。

 

2023年9月28日，我们对ARLA进行了修订，据此，我们和OSR同意，我们已根据CP1的SRA履行了ARLA中规定的特定于候选产品1的义务。此外，修正案规定，我们和OSR没有进一步的义务谈判和执行赞助研究协议，以开展与某些基因治疗产品相关的可行性研究，这些产品由造血细胞中受miR126和/或miR130调控的任何慢病毒载体和/或与miR126和miR130表达模式相同的其他miR组成，用于在Tie2启动子控制下表达细胞因子及其变异体（IFN除外或除IFN之外），单独或与任何免疫疗法（“候选产品2”）联合进行。尽管取消了就候选产品2签订赞助研究协议的义务，OSR仍授予我们一项独家选择权，可在2025年9月30日或之前通过向OSR发送书面通知的方式行使，将与候选产品2和候选产品2相关的某些知识产权作为ARLA下的许可专利和许可产品的一部分。如有必要，期权费和我们延长期权期的费用与ARLA中反映的候选产品2特定成本的先前费用保持一致。OSR还将有权就候选产品2的结果准备、提交和起诉专利和专利申请。修正案规定，上述活动的费用将由我们承担。

 

有关ALRA、CP1 SRA和ARLA修正案的更多信息，请参见“第4项。关于公司的信息— B.业务概览—合作/许可—与Ospedale San Raffaele修订和重述的许可协议”和“—赞助研究协议”。

 

与高级管理层的雇佣协议

 

我们与Paracchi先生、Russo博士和Slansky先生各自签订了雇佣协议，自我们的首次公开募股完成后生效，就Slansky先生而言，自2021年11月1日起生效。根据这类就业协议，Paracchi先生、Russo博士和Slansky先生分别有权获得420,000欧元、500,000美元和375,000美元的年基薪毛额。所有这些雇佣协议均须接受我们董事会薪酬、提名和治理委员会的年度审查，并由其全权酌情决定。Paracchi先生也有资格获得最高为基本工资40%的年度现金奖金，Russo博士和Slansky先生有资格获得最高为基本工资30%的年度现金奖金，前提是这些人实现董事会薪酬、提名和治理委员会确定的绩效目标。

 

 

Russo博士和Slansky先生的雇佣协议受美国法律管辖，其中包括以下条款和条件：

 

	(a)	每份雇佣协议的期限从我们的IPO完成之日开始，就斯兰斯基先生而言，从2021年11月1日开始，一直持续到终止：（i）在员工死亡时；（ii）在残疾时；（iii）有正当理由或正当理由；（iv）无正当理由；或（v）自愿。除其他事项外，雇佣协议还包含以下重要条款：（i）报销与该个人受雇有关的所有合理差旅和其他自付费用；（ii）带薪休假；（iii）健康福利；（iv）相当于十二（12）个月基本工资的遣散费以及该个人因正当理由或公司无故终止时按比例分配的适用现金奖金部分（每一项均在相关协议中定义），并附有终止后相应期间适用的限制性契约。
	(b)	如果该个人在公司控制权变更（如协议中所定义）三个月前或一年后因非因由被终止，或由该个人出于正当理由被终止，则该高管有权获得现金付款，该现金付款相当于该个人自协议开始以来（在Russo博士的情况下）所确定的当时年度基本工资的倍数，或该工资的两倍（在Slansky先生的情况下）。此类付款应代替上述遣散费。

 

Paracchi先生的就业协议受意大利法律管辖，除其他外，包括以下条款和条件：

 

	(a)	总经理的职责（总司令）直接向公司董事会报告；
	(b)	补偿因履行工作职责、健康福利以及在董事会批准的情况下根据发行后拟采用的股权激励计划授予股权奖励而产生的合理费用；
	（c）	在控制权变更（相关协议中定义）的情况下，如果非公司“因由”终止或高管“因由”辞职（根据意大利《民法典》第2119条理解的条款），高管有权获得相当于该个人当时年度基本工资三倍的现金支付（在终止的情况下，此种赔偿将取代适用的国家集体劳动协议规定的任何赔偿）；和
	（d）	高管在终止雇佣关系后12个月期间的竞业禁止和不招揽义务，作为补偿的代价，相当于终止后12个月的薪酬，按高管当时每项义务的基本月工资计算。
		此类协议的期限自我们完成首次公开募股之日起开始，一直持续到终止，除其他外：（a）在高管去世时；（b）出于正当理由；（c）有客观或主观原因；（d）通过高管辞职；或（e）通过双方共同协议自愿。
		顾问协议
		Naldini教授和Gentner博士就他们在我们的执行科学委员会的服务签订了咨询协议。协议规定的年费总额分别为100,000欧元和45,000欧元。这些协议每年自动续签。
		Gaurav Shah先生已就支持公司在美国市场的发展和增长的活动签订了咨询协议。该协议一直按季度日历生效，直至2024年12月31日。截至2024年12月31日止年度，顾问向公司开出的发票总额为7500美元。

 

 

赔偿协议

 

我们与我们的董事和执行官订立了赔偿协议，要求我们在法律允许的最大范围内对我们的董事和执行官进行赔偿，但少数情况除外，包括：（i）高级职员和董事的作为或不作为构成故意不当行为或重大过失；（ii）高级职员和董事没有出于他们合理地认为符合或不违背公司最佳利益的目的善意行事；以及（iii）高级职员和董事对公司负有责任。

 

就根据上述条款可能允许高管和董事会成员或控制我们的人对《证券法》产生的责任进行赔偿而言，我们已获悉，SEC认为，此类赔偿违反了《证券法》中所述的公共政策，因此不可执行。

 

C.专家和法律顾问的利益

 

不适用。

 

项目8。财务资料

 

A.合并报表和其他财务信息。

 

该公司的合并财务报表以欧元表示，并按照美国公认会计原则编制。

 

经审计的财务报表

 

我们根据项目17的要求对2024、2023和2022财政年度的合并财务报表紧随本年度报告正文之后。本公司的审计报告在紧接合并财务报表之前包含在此。

 

股息分配政策

 

公司自成立以来未就其已发行普通股支付任何股息，预计在可预见的未来也不会这样做。未来股息的支付（如有）由董事会酌情决定，并将取决于我们的收益、我们的资本要求和财务状况以及其他相关因素。我们预计在可预见的未来不会宣布或支付任何股息。

 

法律程序

 

见“第4项。关于公司的信息— B.业务概况—法律诉讼。”

 

B.重大变化

 

除本年报其他地方所披露外，自本年报所载经审核综合财务报表日期起，我们并无经历任何重大变动。

 

 

项目9。要约及上市

 

A.要约及上市详情

 

我们的普通股以ADS的形式在纳斯达克资本市场上市，代码为“GNTA”。公司的普通股及其ADS均未在美国境外的证券交易所上市。纽约梅隆银行是公司发行ADS的存托人。纳斯达克资本市场美国存托凭证交易已于2021年12月15日开始交易。

 

B.分配计划

 

不适用。

 

C.市场

 

见“第9项。要约及上市— A.要约及上市详情。

 

D.出售股东

 

不适用。

 

E.稀释

 

不适用。

 

F.发行费用

 

不适用。

 

项目10。补充资料

 

A.股本

 

不适用。

 

B.组织章程大纲及章程细则

 

我们的章程（我们的“章程”）中某些条款和规定的描述通过引用我们向SEC提交并于2021年12月14日宣布生效的F-1表格（文件编号333-260923）上的注册声明以及我们于2024年5月3日向SEC提交的6-K表格纳入。

 

在我们的2024年普通和临时股东大会上，我们的股东批准了对我们的章程的修订，其中建立了忠诚份额计划。根据忠诚股份计划，以记名形式持有的每一股普通股，如果该普通股已由同一股东在我们维持的特别名单中登记之日起连续持有不少于二十四个月，则该股东有权获得双重投票（即每一股普通股有两票表决权），并且在该股东已持有该普通股的上述期间届满后的每12个月期间届满时，也授予额外投票权，每股普通股最多不超过十票。

 

为实现忠诚度分享计划，我们维护一份特别名单（“特别名单”）。要被添加到特别名单中，登记股东需要提交一份具体申请，附上一份证明普通股所有权的通讯——这也可能只涉及登记股东所持有的部分普通股——由根据现行法律存放普通股的中介机构发行。就个人以外的实体而言，申请将需要具体说明该实体是否受到第三方的直接或间接控制，以及控制实体的识别数据（如果有的话）。特别名单由我们更新。从特别名单中取消产生于以下情况：利害关系人放弃；利害关系人或中间人证明表决权增加的先决条件丧失或权利所有权丧失的通信；依职权，当我们被告知发生导致表决权增加的先决条件丧失或权利所有权丧失的事实时。

 

 

C.材料合同

 

除在日常业务过程中和“项目4”中所述以外，我们没有订立任何重大合同。公司信息”或本年度报告其他地方的信息。

 

D.外汇管制

 

根据意大利法律，对Genenta普通股的投资或支付没有外汇管制限制。Genenta公司章程或意大利法律中没有限制非意大利公民或居民的股东持有或投票Genenta普通股的权利的特殊限制。

 

E.税收

 

意大利税收后果

 

一般。根据意大利法律，意大利公司发行的金融工具与股票适用相同的税收制度，前提是其报酬完全由参与发行人的经济成果所代表。根据《所得税公约》第10条第（3）款，股息的税收制度适用于意大利公司的公司权利所得，根据意大利法律，该收入与股份所得的税收待遇相同。

 

股息所得税预扣。我们预计在可预见的未来不会对我们的普通股进行任何分配。然而，如果我们要对我们的普通股进行分配，根据意大利法律，除下文另有讨论外，我们通常需要对支付给非意大利居民的普通股持有人的款项征收最终预扣税，以用于税收目的。

 

值得注意的是，支付给非意大利居民且在意大利没有常设机构的受益所有人的股息通常需要缴纳26%的替代税率。因此，美国存托凭证（“ADR”）持有人或非居住在意大利的股票持有人最初将获得的股息金额将扣除此类意大利替代税。

 

为权益份额或ADR所有者的税收目的，所有权益份额或ADR的非意大利居民所有者均可从意大利与居住国签署的相关反双重征税条约中结算的减少的预扣税中受益。将适用相关反双重征税条约下降低的预扣税率，前提是股权份额或ADR的非居民所有者能够出示证明有资格适用相关反双重征税条约的要求的文件。

 

根据意大利法律，美国所有者可以根据1973年10月16日第600号总统令第27（3）条，在向意大利税务当局提供证据证明美国所有者的居住国的股息已全额缴纳所得税的情况下，要求退还最多为股息预扣的意大利预扣税的十五分之一（即11/26），金额至少等于所要求的退款总额。美国持有者应就这笔退款的可用性咨询独立的税务顾问，传统上，这笔退款只有在长时间延迟后才能支付。

 

根据意大利和美国之间生效的双重征税条约（“美国/意大利所得税条约”），如果收款人是付款的受益所有人，则支付给美国所有者的股息将按以下降低的税率缴纳意大利预扣税：1）5%，如果受益人是拥有至少25%的付款人有表决权股份的公司（在股息分配前至少12个月）；或2）在任何其他情况下为15%。上述制度（1和2）仅适用于收款人不通过常设机构在意大利开展创业活动或通过位于其中的固定场所提供独立个人服务的情况。

 

须缴纳公司税的公司或实体，以及居住在属于欧盟成员国或欧洲经济区参与者的国家（包括在1996年9月4日意大利部长令规定的清单中，并经2017年3月23日部长令修正和补充），可有权对所分配的股息降低1.2%的税率。在欧盟成员国或欧洲经济区国家设立的养老基金可能有权享受11%的减税税率，或者在特定条件下，可以免除意大利对股息的税收。

 

 

资本收益所得税

 

一般来说，在意大利托管的意大利公司股票的收益可能会为非居民转让方带来应税收入。

 

意大利免税资本利得——“不合格持股”是指交易所上市公司的投票权低于2%、资本低于5%的股份。非意大利居民处置意大利上市公司非合格股份投资的收益，在国内规则下不需缴纳意大利所得税。

 

意大利须缴税的资本利得——上市公司“合格持股”是指代表交易所上市公司2%以上的投票权或5%以上的资本。处置上市公司合格股权取得的资本利得，按国内规则需缴纳26%的预扣税。

 

“合格持股”门槛必须在12个月的监测期内得到验证，从投资者至少持有实际或潜在的合格股份之日开始（这一规则旨在防止导致12个月内整体处置超过2%的买入/卖出交易可能导致即使投资者从未拥有实际或潜在的合格股份也必须申报合格收益）。因此，应考虑在12个月期间累计进行的所有交易。更多详情：（i）直至投资者在任何时间点持有合资格持股，交易与资本收益目的无关，即使12个月期间的整体处置金额超过相关阈值；及（ii）自纳税人持有合资格持股之日起，任何连续12个月内进行的所有交易，如果处置的整体金额超过相关阈值之一，则产生合格资本收益。

 

不过，请注意，根据反双重征税条约中规定的规则，意大利与居住国之间为转让人的税收目的而生效的，可以主张免除26%的资本利得税的好处。原则上，更详细的是，OECD示范公约的Artic.13基本上规定，资本利得只在转让方的税收居住国征税。意大利–美国反双重条约征税公约规定了符合上述规定的征税标准。鉴于上述情况，并在满足适用意大利–美国反双重条约税收公约的所有相关要求的条件下，美国投资者可能会受益于在意大利的完全免税。

 

此外，除任何适用的反避税条款外，根据《所得税公约》，美国所有者将无需缴纳意大利资本利得税或意大利个人或公司所得税，除非该美国所有者在意大利有一个永久机构或固定基地，与该所有者的普通股有效相连。为此，出售普通股并根据《所得税公约》要求利益的美国所有者可能被要求出示适当的文件，证明上述条件已得到满足。

 

遗产税和赠与税。已于2001年废除的遗产税和赠与税，已根据2006年10月3日第262号法令（经修订后，经2006年11月24日第286号法令转换为法律，经修订）在意大利体系中重新引入。此类税款将适用于相关资产的整体净值，税率如下，具体取决于遗嘱（或赠与人）与受益人（或受赠人）之间的关系：（a）4%，如果受益人（或受赠人）是配偶或直接上升或后代（该税率仅适用于资产净值超过，对每个人而言，为100万欧元）；（b）6%，如果受益人（或受赠人）是兄弟姐妹（该税率仅适用于资产净值超过，对每个人而言，0.1万欧元）；（c）如果受益人（或受赠人）是第四级内的另一亲属或直接亲属姻亲以及第三级内的间接亲属姻亲，则为6%；（d）如果受益人是上述（a）、（b）和（c）项所述的人以外的人，则为8%。如果受益人有根据适用法律确认的严重残疾，遗产税和赠与税将适用于其资产净值超过150万欧元的部分。

 

转让税。关于股份转让的意大利印花税，根据2007年12月31日第248号法律第37条，经修订后转换为2008年2月28日第31号法律，对于以股份转让为标的的合同，印花税已被废除。在某些情况下，相关转让行为将按等于200欧元的固定金额缴纳登记税。

 

 

通信印花税。根据2011年12月6日第201号法令第19条引入了印花税，该法令已转换为2011年12月22日第214号法律，将对与证券有关的客户的通信（由银行和金融中介机构发布）征收印花税，即使此类证券的存款不是强制性的（尽管某些实体被排除在外）。印花税的金额以证券的市值为基础，或在没有市值的情况下，以面值或赎回时应付的金额为基础。作为一般评论，印花税税率为每年按比例临时计算的0.2%（从1月1日至12月31日）。最低金额固定为34.20欧元，对于个人以外的人，最高金额为14,000欧元。该通信被视为每年至少向客户发送一次，即使没有义务发布任何此类通信。

 

金融交易税。2012年12月24日第228号法，第1条（491 – 500）引入了适用的意大利金融交易税：（i）转让由居住在意大利的公司发行的股份和其他参与性金融工具（“意大利股权”）以及代表意大利股权的证券，无论发行人的住所在哪个国家（与Italian Equity一起被称为“合格股权”）；（ii）以“交易价值”为基础；（iii）无论交易达成地和当事人居住国为何；（iv）以较低的费率在“受监管市场和多边交易设施”上进行交易；（v）以全费率进行场外交易。

 

应税事件，触发意大利金融交易税，是合格股权的所有权转移。代表意大利股权的证券属于意大利金融交易税的范围，无论发行人的居住地在哪个州。这一规定旨在将基础证券为意大利股票的ADR、全球存托凭证和任何其他存单纳入意大利金融交易税的范围。

 

该交易的价值根据每日结算的交易净余额确定，并参照同一金融工具当日结算的交易项下交易的证券数量为每个纳税人计算。

 

计算由负责支付税款的金融中介机构进行，即直接从买方或最终对手方收到执行交易的指令的一方。

 

意大利金融交易税由发生合格股权所有权转移的对其有利的人缴纳。

 

适用的税率为0.20%，而“受监管市场和多边贸易设施”交易的降低税率为0.10%。

 

应于相关触发事件发生的次月16日前缴纳税款。

 

意大利金融交易税不适用于发行公司在受监管市场上市且市值在5亿欧元以下的意大利股权的所有权转让。这种排除也适用于代表意大利股权的证券的所有权转让。

 

美国联邦所得税

 

以下摘要包含在此以供一般信息，并非有意为之，也不应被视为法律或税务建议。每位美国持有人应就购买、拥有和出售ADS的特定美国联邦所得税后果，包括适用的州、地方、外国或其他税法的影响以及税法可能发生的变化，咨询自己的税务顾问。

 

 

根据下一段中描述的限制，以下讨论总结了购买、拥有和出售ADS对“美国持有人”产生的重大美国联邦所得税后果。为此目的，“美国持有人”是指ADS持有人即：（1）美国公民或居民个人，包括作为美国合法永久居民或符合美国联邦所得税法规定的实质存在居住权测试的外国人个人；（2）根据美国或哥伦比亚特区或其任何政治分部的法律创建或组织的公司（或在美国联邦所得税目的下被视为公司的实体）或合伙企业（根据任何适用的美国财政部法规不被视为美国人的合伙企业除外）；（3）遗产，就美国联邦所得税而言，无论来源如何，其收入均可计入毛收入；（4）如果美国境内的法院能够对信托的管理行使主要监督，并且一名或多名美国人有权控制信托的所有实质性决定，则该信托；或（5）在美国财政部法规规定的范围内，具有有效选择被视为美国人的信托。

 

本摘要仅供一般参考之用，并不旨在全面描述可能与投资或处置ADS的决定相关的所有美国联邦所得税考虑因素。这份摘要一般只考虑将把ADS作为资本资产持有且不会将ADS作为意大利常设机构的一部分持有的美国持有人。本摘要未考虑对非美国持有人的美国联邦税收后果，也未描述确定纳税人美国持有人身份的适用规则。本摘要基于经修订的1986年《国内税收法》的规定，或根据该法颁布的《法典》、最终、临时和拟议的美国财政部条例、其行政和司法解释，以及美国/意大利所得税条约，所有这些条款均自本协议之日起生效，并且所有这些条款都可能会发生变化，可能具有追溯力，所有这些条款都可以接受不同的解释。我们不会就美国持有人对ADS投资的美国联邦所得税处理寻求IRS的裁决，因此，我们不能保证IRS将同意以下结论。

 

本讨论并未涉及根据特定美国持有人的特定情况可能与该特定美国持有人相关的美国联邦所得税的所有方面，也未讨论任何遗产、赠与、跨代、转移、州、地方、消费税或外国税收方面的考虑。此外，本讨论不涉及以下美国持有人的美国联邦所得税待遇：（1）银行、人寿保险公司、受监管投资公司或其他金融机构或“金融服务实体”；（2）证券或外币的经纪人或交易商；（3）因就业或其他服务表现而获得我们的证券的人；（4）须缴纳美国替代最低税的美国持有人；（5）持有我们的证券作为对冲或作为对冲、跨式交易的一部分，以美国联邦所得税为目的的转换或建设性出售交易或其他降低风险交易；（6）免税实体；（7）房地产投资信托或设保人信托；（8）外籍人士或美国前长期居民；或，（9）拥有美元以外功能货币的美国持有人。本讨论不涉及在任何时候直接或建设性地拥有代表我们股份投票权或价值10%或更多的证券的美国持有人的美国联邦所得税待遇。

 

此外，对合伙企业（或其他传递实体）或通过合伙企业或其他传递实体持有证券的个人的美国联邦所得税处理也未涉及。如果合伙企业（包括出于美国联邦所得税目的被视为合伙企业的任何实体）持有ADS，则对这种合伙企业的合伙人产生的美国联邦所得税后果将取决于合伙企业的活动和合伙人的地位。

 

建议每位投资者咨询其自己的税务顾问，了解购买、持有或处置我们的证券对该投资者的具体税务后果，包括适用的州、地方、外国或其他税法的影响以及税法的可能变化。

 

就普通股支付的股息征税

 

我们不打算在可预见的未来派发股息。如果我们确实支付了股息，并且受制于下文“被动外国投资公司”标题下的讨论和下文“合格股息收入”的讨论，美国持有人，而不是作为美国公司的某些美国持有人，将被要求在毛收入中包括就普通股支付的任何分配的美元金额（包括在分配之日预扣的任何意大利税款的金额），前提是此类分配不超过我们当前和累计的收益和利润，为美国联邦所得税目的而确定。超过我们收益和利润的分配金额将首先被视为资本的非应税回报，在一定程度上降低美国持有人对普通股的计税基础，然后作为资本收益。我们预计不会根据美国联邦所得税原则维持对我们的收益和利润的计算，因此，美国持有人应该预计，任何分配的全部金额通常将作为股息收入报告。我们就ADS支付的任何股息，或普通股预计将构成外国税收抵免目的的外国来源收入。

 

 

一般来说，“合格股息收入”和长期资本收益的优惠税率适用于个人、遗产或信托的美国持有人。为此，“合格股息收入”特别是指从“合格外国公司”获得的股息。“合格外国公司”是指有权享受与美国签订的包括信息交流计划在内的全面税收协定的好处的公司。美国国税局表示，意大利/美国税收条约满足了这一要求，我们认为我们有资格享受该条约的好处。

 

此外，如果我们的普通股在纳斯达克或美国其他成熟证券市场易于交易，我们的股息将成为合格股息收入。如果我们在支付股息的当年或上一年被视为PFIC，则股息将不符合优惠费率，如下文“被动外国投资公司”中所述。美国持有人将无权享受优惠费率：（1）如果美国持有人在除息日60天前开始的121天期间中至少有61天没有持有我们的普通股；或（2）在美国持有人有义务就实质上相似的财产支付相关款项的范围内。美国持有人降低我们普通股的损失风险的任何日子都不计入满足61天的持有期。最后，根据《守则》第163（d）（4）条，选择将股息收入视为“投资收入”的美国持有者将没有资格享受优惠税率。

 

有关我们普通股的分配金额将以分配的任何财产的公平市场价值的金额来衡量，就美国联邦所得税而言，将以从中扣减的任何意大利税款的金额来衡量。美国以欧元支付的现金分配将根据股息计入美国持有人收益之日有效的即期汇率按美元金额计入美国持有人收益，美国持有人出于美国联邦所得税目的将有一个等于该美元价值的以该欧元计税基础。如果美国持有者随后将欧元兑换成美元或以其他方式处置，则因汇率波动而产生的与该等欧元有关的任何后续收益或损失将为美国来源普通汇兑收益或损失。

 

在受到某些限制的情况下，如果美国持有人选择不对该纳税年度的任何非美国所得税进行扣除，则就与ADS相关的任何分配所支付的任何意大利预扣税（如果有的话）可以作为对美国持有人的美国联邦所得税负债的抵免而主张；否则，这种意大利预扣税可以作为扣除。如果美国持有人有资格获得条约规定的福利或以其他方式有权获得预扣税款的退款，则美国持有人将无权获得外国税收抵免或扣除超过条约规定的最高税率的任何意大利预扣税款的金额或美国持有人可以从意大利税务当局获得退款的税款。由于相关规则非常复杂，美国持有人应咨询自己的税务顾问，了解外国税收抵免或非美国税收扣除在其情况下的可用性和使用情况。

 

普通股处置的税务

 

除下文“被动外国投资公司”项下所述的PFIC规则规定的情况外，在出售、交换或以其他方式处置我们的普通股时，美国持有人将确认资本收益或损失，其金额等于该美国持有人以美元计算的普通股的计税基础与以美元（或其等值的美元）处置实现的金额之间的差额，如果实现的金额以外币计价，则参照处置之日的即期汇率确定。出售、交换或以其他方式处置普通股实现的收益或损失，如果美国持有人在处置时的持有期超过一年，则为长期资本收益或损失。确认长期资本利得的个人可能会以较低的税率对此类收益征税。资本损失的扣除受到各种限制。

 

 

被动外资公司

 

特殊的美国联邦所得税法适用于拥有PFIC公司股份的美国纳税人。在以下任一纳税年度，我们将被视为美国联邦所得税目的的PFIC：

 

	●	我们毛收入的75%或以上（包括我们在任何公司的毛收入中的按比例份额，其中我们被视为按价值拥有25%或以上的股份），在一个纳税年度是被动的；或者
	●	我们至少有50%的资产，在一年内平均下来，一般根据公平市场价值（包括我们按价值计算拥有25%或更多股份的任何公司的资产的按比例份额）来持有，用于生产或生产被动收入。

 

为此，被动收入通常包括股息、利息、租金、特许权使用费、年金，以及来自某些商品交易和名义本金合同的收入。现金被视为产生被动收入。

 

我们作为PFIC的地位将取决于我们收入的性质和构成以及我们资产的性质、构成和价值。我们的地位也可能在一定程度上取决于我们在业务中多快利用之前发行ADS或普通股所获得的现金收益。根据初步分析，我们认为我们很可能在2024年被归类为PFIC，我们可能在2025年和未来几年被归类为PFIC。特别是，只要我们没有在任何纳税年度从运营中产生收入，也没有收到任何研发赠款，或者即使我们收到了研发赠款，如果此类赠款不构成美国联邦所得税目的的毛收入，由于我们获得的现金储备和其他被动来源的投资毛收入，我们很可能会在任何纳税年度被归类为PFIC。

 

如果我们目前是或在美国持有人的持有期内成为PFIC，美国持有人将可能被征收更大数额的税款，并受到额外的美国税表申报要求的约束。此外，如果我们在收到股息的纳税年度或上一个纳税年度被视为PFIC，则非公司美国持有人将没有资格获得从我们收到的股息的合格股息收入待遇。具体地说，每个未选择将股份标记为市场的美国持有人（如下文所述），在收到我们的某些分配并在以收益处置我们的普通股时，将：（1）在美国持有人的普通股持有期内按比例分配此类分配或收益，视情况而定；（2）分配给当前应纳税年度和我们作为PFIC的第一个应纳税年度的第一天之前的任何期间的金额将作为普通收入征税；（3）分配给每个其他应纳税年度的金额将按该年度适用类别纳税人的最高有效税率征税，并将就每个该其他应纳税年度产生的应占税款征收被视为递延利益的利息费用。此外，当PFIC的股份因身为美国持有者的死者死亡而获得时，此类股份的计税基础将不会获得截至死者死亡之日的公平市场价值的递增，而是如果更低，则将等于死者的基础，除非所有收益都得到死者的承认。对PFIC的间接投资也可能受到这些特殊的美国联邦所得税规则的约束。

 

上述PFIC规则不适用于在我们作为PFIC时对该美国持有人持有普通股的所有纳税年度进行量化宽松基金选择的美国持有人，前提是我们遵守特定的报告要求。相反，每个进行了此类量化宽松基金选择的美国持有人都必须在我们作为PFIC的每个纳税年度将此类美国持有人在我们的普通收益中的按比例份额作为普通收入和此类美国持有人在我们的净资本收益中的按比例份额作为长期资本收益计入收入，无论我们是否对此类收益或收益进行任何分配。一般来说，只有在我们提供某些必要信息的情况下，量化宽松基金选举才有效。然而，我们不保证我们是否会根据美国税收原则计算我们的“普通收益”或“净资本收益”，或向美国持有者提供所需的“PFIC年度信息报表”。如果我们出于任何原因不提供这些信息，如果我们是，或者如果我们成为PFIC，美国持有者一般不可能进行QE选举。

 

此外，如果我们是PFIC并且美国持有者进行了按市值计价的选举，则上述PFIC规则将不适用。在包括纳斯达克资本市场在内的合格交易所定期交易的我国普通股的美国持有人可以选择每年将普通股标记为市场，每年将普通股的公平市场价值与美国持有人在普通股中调整后的计税基础之间的差额确认为普通收入或亏损。损失仅允许在先前纳税年度选举下美国持有人先前计入收入的按市值计价净收益的范围内发生。

 

在我们成为PFIC期间持有我们普通股的美国持有者将受到上述规则的约束，即使我们不再是PFIC。强烈敦促美国持有者就PFIC规则咨询其税务顾问。

 

 

净投资收入税

 

作为个人、遗产或信托的美国持有人通常需要为其净投资收入（包括出售或以其他方式处置我们的普通股的股息和收益）缴纳3.8%的医疗保险税，或者在遗产和信托的情况下，对其未分配的净投资收入缴纳。在每种情况下，3.8%的医疗保险税仅适用于美国持有者的调整后总收入超过适用门槛的范围。

 

信息报备和扣留

 

美国持有人可能会因现金股息和处置普通股的收益而被按24%的税率预扣税款。一般来说，备用预扣税只有在美国持有人未能遵守规定的身份识别程序时才会适用。备用预扣税将不适用于支付给指定豁免收款人的款项，例如公司和免税组织。备用预扣税不是一种额外的税收，可以作为美国持有人的美国联邦所得税负债的抵免额申请，前提是及时向IRS提供所需信息。

 

美国联邦所得税法要求某些美国投资者披露与非美国发行人的证券投资有关的信息。不遵守适用的披露要求可能会导致受到重大处罚。美国持有人应就任何披露义务咨询自己的税务顾问。

 

F.股息和支付代理

 

不适用。

 

G.专家发言

 

不适用。

 

H.展示文件

 

本文件中提及的与我们有关的文件，可在我司位于意大利米兰via Olgettina No. 58,20132的办公室查阅。

 

此外，我们向证券交易委员会提交年度报告和其他信息。我们以表格20-F提交年度报告，并在表格6-K的掩护下提交其他信息。作为一家外国私人发行人，我们不受《交易法》第14条的代理要求的约束，我们的高级职员、董事和主要股东不受《交易法》第16条的内幕短线披露和利润回收规则的约束。委员会维持一个网站，其中载有以电子方式向委员会提交的关于登记人（包括美国）的报告和其他信息，可在http://www.sec.gov上进行评估。

 

一、子公司信息

 

不需要。

 

J.向证券持有人提交的年度报告

 

不适用。

 

 

项目11。关于市场风险的定量和定性披露

 

Genenta的活动使其面临多种金融风险：市场风险（包括外汇风险和利率风险）、信用风险、流动性风险。整体风险管理策略侧重于金融市场的不可预测性，力求将对金融业绩的潜在不利影响降至最低。Genenta使用不同的方法来衡量它所面临的不同类型的风险。这些方法包括利率、外汇和其他价格风险情况下的敏感性分析，信用风险的账龄分析和投资组合方面的贝塔分析，以确定市场风险。风险管理在董事会的指导下进行。有关其中某些风险的进一步信息，请参阅我们经审计的综合财务报表附注1 –业务性质和历史。

 

项目12。股票证券以外证券的说明

 

A.债务证券

 

不适用。

 

B.认股权证和权利

 

不适用。

 

C.其他证券

 

不适用。

 

D.美国存托股票

 

纽约梅隆银行作为存托人，直接向存入股票或以提现为目的交出ADS的投资者或向为其代理的中介机构收取其交付和交出ADS的费用。存托人通过从分配的金额中扣除这些费用或通过出售部分可分配财产来支付费用来收取向投资者进行分配的费用。存托人可以通过现金分配中扣除或者直接向投资者开单或者向代其行事的参与者记账式系统账户收费的方式收取其存托人服务年费。存托人可以通过从任何应付现金分配（或通过出售部分证券或其他可分配财产）中扣除的方式向有义务支付这些费用的ADS持有人收取其任何费用。保存人一般可以拒绝提供吸引费用的服务，直到其对这些服务的费用得到支付。

 

存取股份或ADS持有人须支付：		为：
每100个ADS（或100个ADS的一部分）5.00美元（或更少）。		发行ADS，包括因分配股份或权利或其他财产而产生的发行。以提现为目的注销ADS，包括在存款协议终止的情况下。
每份ADS 0.05美元（或更少）。 相当于如果向您分配的证券是股票并且股票已存入以发行ADS时应支付的费用的费用。		向ADS持有人分配的任何现金分配向存管证券持有人分配的证券（包括权利）由存管人分配给ADS持有人的存管服务。
每个日历年每份ADS 0.05美元（或更少）。 注册或转让费用。 保存人的费用。		当您存入或提取股份时，将股份在我们的股份登记册上转让或登记至存托人或其代理人的名下。 电缆（包括SWIFT）和传真传输（在存款协议中明确规定的情况下）将外币兑换成美元，视需要。
存托人或托管人必须为任何ADS或基础ADS的股票支付的税款和其他政府费用，例如股票转让税、印花税或预扣税。存托人或其代理人因服务所存证券而产生的任何费用。		视需要。

 

 

存托人可能会不时向我们付款，以补偿通常因建立和维护ADS计划而产生的成本和费用，免除存托人向我们提供服务的费用和开支，或从向ADS持有人收取的费用中分享收益。存托人在履行其在存款协议下的职责时，可以使用由存托人拥有或附属的经纪人、交易商、外币交易商或其他服务提供商，这些服务提供商可能赚取或分享费用、价差或佣金。

 

存托人可以自己或通过其任何关联机构兑换货币，或者托管人或我们可以兑换货币并向存托人支付美元。如果存托人自己或通过其任何关联机构兑换货币，则存托人作为其自己账户的委托人，而不是代表任何其他人作为代理人、顾问、经纪人或受托人，并赚取收入，包括但不限于其将为自己账户保留的交易价差。收益基于（其中包括）根据存款协议进行的货币兑换的汇率与存托人或其关联机构在为自己的账户买卖外币时收到的汇率之间的差额。存托人不表示其或其关联公司在存款协议下的任何货币兑换中使用或获得的汇率将是当时可能获得的最优惠汇率，或确定该汇率的方法将对ADS持有人最有利，但存托人有义务在没有疏忽或恶意的情况下行事。存托人提出的用于确定货币兑换所用汇率的方法可应要求提供。在托管人转换货币的情况下，托管人没有义务获得当时可能获得的最优惠利率或确保确定该利率的方法将对ADS持有人最有利，并且存托人不表示该利率是最优惠利率，也不对与该利率相关的任何直接或间接损失承担责任。在某些情况下，存托人可能会收到美国以美元支付的股息或其他分配，这些股息或分配代表以我们获得或确定的汇率兑换外币或从外币换算的收益，在这种情况下，存托人将不从事或负责任何外币交易，并且它和我们均不对我们获得或确定的汇率是最优惠的汇率作出任何陈述，并且它和我们均不对与该汇率相关的任何直接或间接损失承担责任。

 

第二部分

 

项目13。违约、拖欠股息和拖欠

 

不适用。

 

项目14。证券持有人权利的重大变更和收益的使用证券持有人权利的重大变更

 

见“第10项。附加信息”，用于描述证券持有人的权利，这些权利保持不变。

 

项目15。控制和程序

 

披露控制和程序

 

披露控制和程序旨在确保我们在根据经修订的1934年《证券交易法》（“交易法”）提交或提交的报告中要求披露的信息在SEC规则和表格规定的时间段内记录、处理、汇总和报告。披露控制包括但不限于旨在确保根据《交易法》要求披露的信息得到积累并酌情传达给管理层，包括主要执行人员和财务官员的控制和程序，以便就所要求的披露作出及时决定。任何披露控制和程序系统的有效性都存在固有的局限性，包括人为错误的可能性以及对控制和程序的规避或推翻。因此，即使是有效的披露控制和程序也只能为实现其控制目标提供合理保证。

 

 

我们的管理层在我们的首席执行官和首席财务官的监督下，对我们的披露控制和程序的有效性进行了评估，因为这些术语是根据截至2022年12月31日根据《交易法》颁布的规则13a-15（e）定义的。基于该评估，我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官，得出结论，公司的披露控制和程序截至2024年12月31日有效。

 

管理层关于财务报告内部控制的年度报告

 

公司对财务报告的内部控制是在首席执行官和首席财务官的监督下设计的一个过程，旨在为公司财务报告的可靠性以及根据公认会计原则为外部目的编制其合并财务报表提供合理保证。我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制，因为该术语在经修订的1934年证券交易法规则13a-15（f）中定义。

 

财务报告内部控制是一个旨在为财务报告的可靠性和根据美国公认会计原则编制合并财务报表提供合理保证的过程，包括以下政策和程序：（1）与维护记录有关，这些记录以合理的细节准确和公平地反映公司资产的交易和处置；（2）提供合理保证，交易记录是必要的，以便能够按照公认会计原则编制合并财务报表，以及公司的收支仅根据公司管理层和董事的授权进行；（3）就防止或及时发现可能对合并财务报表产生重大影响的公司资产的未经授权的收购、使用或处置提供合理保证。

 

财务报告内部控制制度由于其固有的局限性，只能为合并财务报表的编制和列报提供合理的保证，可能无法防止或发现错报。此外，对未来期间的任何有效性评估的预测都会受到以下风险的影响：由于条件的变化，控制可能变得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。

 

管理层评估了截至2024年12月31日我们对财务报告的内部控制的有效性，并得出结论，截至2024年12月31日，我们对财务报告的内部控制是有效的。在进行这一评估时，管理层使用了Treadway委员会发起组织委员会（“COSO”）发布的《内部控制——综合框架（2013）》中建立的框架。COSO框架总结了公司内部控制系统的每个组成部分，包括控制环境、风险评估、控制活动、信息和通信以及监控活动。

 

对先前披露的材料弱点的补救

 

正如我们之前关于表格20-F的年度报告的第15项“控制和程序”中所披露的那样，管理层之前发现并披露了财务报告内部控制方面的重大缺陷，包括但不限于我们缺乏足够的工作人员来：（i）及时处理财务信息；（ii）分析和核算复杂的非常规交易——包括那些受公司关键会计政策约束的交易；以及（iii）保持适当的职责分离；以及缺乏与公司财务报告内部控制相关的文件，包括其关联方关系和交易政策。在截至2023年12月31日的季度中，我们纠正了之前报告的与这些事项相关的重大缺陷。

 

特别是我们的管理层，在我们法定审计委员会的监督下，执行了一个补救计划，以便充分补救造成物质弱点的历史原因。截至2024年12月31日，公司已采取以下步骤，以解决导致以往期间出现重大弱点的内部控制缺陷，包括但不限于以下方面：

 

●新聘专业技能较高、有财务部门工作前科、有技术会计经验的财务会计人员，辅以第三方资源，保持对相关经营活动的总体控制，有到位的增量和补偿性控制；

 

 

●实施新的会计和报告系统-基于云的ERP系统-具有受控访问、审批工作流程和职责分离，以避免在会计和财务报告结算过程中依赖第三方服务商；

 

●改进文件，正式评估我们的会计和财务报告政策和程序；和

 

●更多地使用第三方顾问评估重大会计交易和其他技术性会计和财务报告问题，编制解决这些问题的会计备忘录，并将这些备忘录保存在我们的公司记录中。

 

独立注册会计师事务所鉴证报告

 

不需要。

 

财务报告内部控制的变化

 

除上文“—管理层关于财务报告内部控制的年度报告—先前披露的重大缺陷的补救”项下所述外，截至2024年12月31日止年度，我们对财务报告的内部控制（定义见《交易法》第13a-15（f）条，经修订）没有发生对我们的财务报告内部控制产生重大影响或合理可能产生重大影响的变化。

 

项目16。[保留]

 

项目16a。审计委员会财务专家。

 

我们的董事会已确定，由于其法定审计师委员会的存在和性质，它有资格获得《交易法》第10A-3（c）（3）条规定的豁免，免于许多第10A-3条审计委员会的要求。法定核数师委员会已确定其每名成员均为表格20-F第16A项所定义的“审计委员会财务专家”。有关法定核数师委员会成员的姓名，请参阅“第6项。董事、高级管理人员和员工——法定审计师”。

 

在我们不依赖规则10A-3（c）（3）中的豁免的情况下，根据适用于审计委员会成员的纳斯达克独立性标准，审计委员会的每位财务专家都是独立的。

 

项目16b。道德守则。

 

公司已采纳适用于其首席执行官及其所有董事、高级职员和雇员或履行类似职能的人员的行为准则。我们的行为准则副本可在其网站上查阅。未来对行为准则的任何变更将在变更生效后的五个工作日内发布在公司网站上或作为向SEC提交的报告的证据提交。

 

项目16c。首席会计师费用和服务。

 

下表为公司首席会计师事务所Dannible & McKee，LLP（“Dannible & McKee”或“DM”）和公司前首席会计师事务所Mayer，Hoffman McCann P.C.（“MHM”）截至2024年12月31日和2023年12月31日止财政年度向公司收取的费用总额。

  

会计师费用和服务（欧元）		2024				2023
审计费用		€	282,006			€	433,884
		€	282,006			€	433,884

 

 

截至2024年12月31日的财政年度，Dannible & McKee的账单为270,006欧元。

 

截至2023年12月31日的财年，Dannible & McKee的账单为312,629欧元，MHM的账单为121,255欧元。

 

审计费用

 

截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度的审计费用分别用于支付为我们的合并财务报表审计、半年审查、同意以及协助审查提交给SEC的文件而提供的专业服务。

 

税费

 

不适用。

 

其他费用

 

不适用。

 

审批前政策与程序

 

在聘用Dannible & McKee执行审计服务之前，我们的董事会获得对将执行的服务的估计。上述所有服务均由法定审计委员会成员按照其程序批准。

 

项目16d。审计委员会的上市标准豁免。

 

Genenta依赖于《交易法》第10A-3（c）（3）条规定的审计委员会上市标准豁免。这种依赖的依据是，Genenta的法定审计委员会符合《交易法》第10A-3（c）（3）条规定的以下要求：

 

	●	法定审计委员会是根据意大利法律明确允许设立和选出的；
	●	意大利法律要求法定审计委员会与Genenta董事会分开；
	●	法定审计师委员会不是由Genenta管理层选举产生的，Genenta的任何执行官都不是法定审计师委员会的成员；
	●	意大利法律规定了法定审计委员会独立于Genenta及其管理层的标准；
	●	根据适用的意大利法律和Genenta的管理文件，法定审计委员会负责在意大利法律允许的范围内，任命、保留和监督为编制或出具审计报告或为Genenta提供其他审计、审查或证明服务而聘用的任何注册公共会计师事务所的工作（包括在法律允许的范围内，解决管理层与审计师之间关于财务报告的分歧），以及
	●	在意大利法律允许的范围内，细则10A-3（b）（3）、（b）（4）和（b）（5）段的审计委员会要求适用于法定审计委员会。

 

公司认为，公司对规则10A-3（c）（3）的依赖不会对其法定审计师委员会独立行事和满足规则10A-3的其他要求的能力产生重大不利影响。

 

 

项目16e。发行人和关联购买者购买股票证券。

 

不适用。

 

项目16F。注册人的核证会计师的变动。

 

不适用。

 

项目16g。公司治理。

 

见“第6项。董事、高级管理人员和员工– C.董事会惯例–意大利法律与纳斯达克要求之间的差异。”

 

项目16h。矿山安全披露。

 

不适用。

 

项目16i。关于阻止检查的外国司法管辖区的披露。

 

不适用。

 

项目16J。内幕交易政策

 

我们采用了内幕交易政策和相关程序，这些政策和程序管理董事、高级管理人员、员工以及有权获得重大非公开信息的顾问和承包商购买、出售和以其他方式处置我们的证券。我们相信，我们的内幕交易政策和程序经过合理设计，可促进遵守内幕交易法律、法规和细则以及适用的纳斯达克上市标准。我们的内幕交易政策和程序禁止我们的董事、高级职员和雇员以及接触重大非公开信息的顾问和承包商在掌握重大非公开信息等情况下交易我们的证券。

 

上述对我们的内幕交易政策和程序的描述并不旨在是完整的，并且完全符合我们的内幕交易政策的条款和条件，其副本作为附件 11.1附于本文，并以引用方式并入本文。

 

项目16K。网络安全。

 

我们认识到维护患者、业务合作伙伴、员工和其他利益相关者的信任和信心至关重要。因此，网络安全风险管理是我们整体风险管理和合规计划的一个组成部分，我们当前的网络安全风险管理流程以行业最佳实践为蓝本，例如美国国家标准研究院网络安全框架，用于处理网络安全威胁和事件，包括与使用第三方服务提供商开发的应用程序相关的威胁和事件，并促进我们公司不同部门之间的协调。

 

 

 

第三部分

 

项目17。合并财务报表

 

我们经审计的合并财务报表作为本报告所附的“F”页。

 

除非另有说明，本年度报告中的所有合并财务报表均按照美国通用会计准则列报。

 

项目18。合并财务报表

 

公司已选择根据项目17提供合并财务报表。

 

 

项目19。展览

 

附件编号		说明
2.4		证券说明
3.1*		Genenta Science S.P.A.的公司注册成立契据
3.2****		‌Genenta Science S.P.A.经修订及重述的章程。
3.3*****		修订经修订及重述的《Genenta Science股份有限公司章程》。
4.1*		公司与作为存托人的纽约梅隆银行于2021年12月17日订立的存款协议。
4.2*		美国存托凭证的形式（包含在附件4.1中）
4.3**		2021年12月17日承销商认股权证
8.1		注册人的附属公司名单
10.1****,†		Genenta Science S.P.A.与Ospedale San Raffaele S.r.l.（“OSR”）于2023年3月23日签订的经修订和重述的许可协议（“ARLA”）
‌10.2###,†		2023年9月28日ARLA修正案
10.3###,†		与OSR签署2023年8月1日赞助研究协议
‌10.4*,†		2021年2月12日与OSR签署的赞助研究协议
‌10.5*		2016年2月2日与Fondazione Telethon的专有技术许可协议
‌10.6*,†		Molecular Medicine S.P.A.与Genenta Science S.P.A.日期为2019年3月6日的主服务协议。
‌10.7*		2021-2025年Genenta Science员工股票期权计划附董事长子计划
‌10.8*		Pierluigi Paracchi的雇佣协议
‌10.9*		Carlo Russo的雇佣协议
‌10.11*		Richard B. Slansky的雇佣协议
‌10.12##,†		AGC Biologics S.P.A.与Genenta Science S.P.A.日期为2023年1月20日的开发和制造服务协议。
10.13####		AGC主服务协议的修订日期为2024年9月19日。
10.14####		与OSR就医药产品进行临床试验的协议，日期为2024年10月14日。
10.15#####		公司与销售代理订立日期为2024年4月26日的ATM销售协议
10.16######		公司与各销售代理订立日期为2024年12月20日的ATM销售协议第1号修订
10.17#######†		公司与AGC Biologics S.P.A.签署的开发和主服务协议第二次修订，自2024年12月24日起生效。
10.18########		认购协议
10.19########		强制可转债监管
11.1**		注册人的商业行为及道德守则
11.2		内幕交易政策
12.1		根据经修订的《证券交易法》第13a-14（a）条对首席执行官（首席执行官）进行认证
12.2		根据经修订的《证券交易法》第13a-14（a）条对首席财务官（首席财务官）进行认证
13.1		根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过的18U.S.C.1350对首席执行官和首席财务官的认证
23.1		Dannible & McKee，LLP的同意
97.1**		注册人的补偿追讨政策
101.INS		内联XBRL实例文档
101.SCH		内联XBRL分类法扩展架构文档
101.CAL		内联XBRL分类法扩展计算linkbase文档
101.DEF		内联XBRL分类学扩展定义linkbase文档
101.LAB		内联XBRL分类法扩展标签Linkbase文档
101.PRE		内联XBRL分类法扩展演示linkbase文档
104		封面页交互式数据文件（格式为内联XBRL，包含在附件 101中）。

 

*参照注册人表格F-1上的注册声明（档案编号：333-260923）而成立为法团。

 

**参考于2024年3月29日提交的注册人表格20-F的年度报告而成立为法团。

 

***藉参考注册人于2022年10月3日提交的表格6-K而成立为法团。

 

****藉藉参考于2023年4月21日提交的注册人表格20-F的年度报告而成立为法团。

 

*****参照注册人于2024年5月3日提交的表格6-K成立为法团。

 

#参照注册人于2022年12月22日提交的表格6-K而成立为法团。

 

# #参照注册人于2023年2月1日提交的表格6-K而成立为法团。

 

# # #参考注册人于2023年10月20日提交的表格6-K而成立为法团。

 

# # # #参照注册人于2024年10月29日提交的表格6-K而成立为法团。

 

# # # # # #参照注册人于2024年4月26日提交的表格6-K而成立为法团。

 

# # # # # #参照注册人于2024年12月20日提交的表格6-K注册成立。

 

# # # # # # #参照注册人于2024年12月30日提交的表格6-K注册成立。

 

# # # # # # #参照注册人于2025年3月19日提交的表格6-K注册成立。

 

↓已根据项目601（b）（10）（四）对这些展品的部分（用标线标明）进行了编辑。

 

 

签名

 

注册人特此证明，其符合在表格20-F上提交的所有要求，并已妥为安排并授权以下签署人代表其签署本年度报告。

 

GeneNTA Science S.P.A。

 

签名：	/s/Pierluigi Paracchi		签名：	/s/Richard B. Slansky
姓名：	Pierluigi Paracchi		姓名：	Richard B. Slansky
职位：	首席执行官（首席执行官）		职位：	首席财务官（首席财务官）
日期：	2025年3月28日		日期：	2025年3月28日

 

 

合并财务报表指数

 

	页
独立注册会计师事务所的报告（PCAOB ID： 528 )	F-2
合并经营报表和综合亏损	F-3
合并资产负债表	F-4
合并股东权益变动表	F-5
合并现金流量表	F-6
合并财务报表附注	F-7 – F-39

 

 

独立注册会计师事务所的报告

 

致Genenta Science S.P.A.董事会和股东：

 

关于合并财务报表的意见

 

我们审计了所附的Genenta Science S.P.A.（“本公司”）截至2024年12月31日、2023年12月31日、2022年12月31日的合并资产负债表和截至2024年12月31日止三年期间各年度相关的合并经营报表及综合亏损、股东权益变动、现金流量表以及合并财务报表的相关附注（统称“合并财务报表”）。我们认为，合并财务报表按照美国普遍接受的会计原则，在所有重大方面公允反映了公司截至2024年12月31日、2023年和2022年12月31日的财务状况以及截至2024年12月31日止三年期间各年度的经营业绩和现金流量。

 

意见依据

 

这些合并财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对这些合并财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会（“PCAOB”）注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及证券交易委员会和PCAOB的适用规则和条例，我们被要求对公司具有独立性。

 

我们按照PCAOB的标准进行了审计。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得关于合并财务报表是否不存在重大错报的合理保证，无论是由于错误还是欺诈。公司没有被要求，我们也没有受聘执行对其财务报告内部控制的审计。作为我们审计的一部分，我们被要求获得对财务报告内部控制的理解，但不是为了对公司财务报告内部控制的有效性发表意见。因此，我们不表示这种意见。

 

我们的审计包括执行程序以评估合并财务报表的重大错报风险，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查有关合并财务报表中的数额和披露的证据。我们的审计还包括评估管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评估合并财务报表的总体列报方式。我们认为，我们的审计为我们的意见提供了合理的基础。

 

我们自2021年起担任公司的核数师。

 

/s/Dannible & McKee，LLP

 

纽约州锡拉丘兹

2025年3月28日

 

 

Genenta Science S.P.A。

合并经营报表和综合亏损

 

		2024				2023				2022
		截至12月31日止年度，
		2024				2023				2022
		（以欧元计）
营业费用
研究与开发		€	4,812,854			€	6,474,441			€	5,338,962
一般和行政			4,951,456				5,258,501				5,705,030
总营业费用			9,764,310				11,732,942				11,043,992
经营亏损			( 9,764,310	)			( 11,732,942	)			( 11,043,992	)
其他收入（支出）
其他收入（费用）			529,683				( 4,875	)			242,554
财务收入			81,140				309,253				36,985
汇率净收益（亏损）			240,992				( 216,891	)			2,286,690
其他收入（费用）总额，净额			851,815				87,487				2,566,229
所得税前亏损			( 8,912,495	)			( 11,645,455	)			( 8,477,763	)
所得税优惠（费用）			-				-
净亏损		€	( 8,912,495	)		€	( 11,645,455	)		€	( 8,477,763	)
每股净亏损-基本		€	( 0.49	)		€	( 0.64	)		€	( 0.47	)
加权平均流通股数-基本和稀释			18,273,490				18,216,907				18,216,858
其他综合收益（亏损）
有价债务证券变动合计			( 118,750	)			214,984				-
外币换算变动			( 23,446	)			( 15,853	)			-
其他综合收益（亏损）合计			( 142,196	)			199,131				-
综合损失		€	( 9,054,691	)		€	( 11,446,324	)		€	( 8,477,763	)

 

随附的附注是这些综合财务报表的组成部分。

 

 

Genenta Science S.P.A。

合并资产负债表

 

		12月31日，				12月31日，				12月31日，
		2024				2023				2022
	（以欧元计）
物业、厂房及设备
流动资产
现金及现金等价物		€	4,581,749			€	3,691,420			€	29,794,856
有价证券			8,078,002				15,084,284				-
预付费用及其他流动资产			1,813,226				2,480,554				1,926,512
流动资产总额			14,472,977				21,256,258				31,721,368
非流动资产
固定资产，净额		€	42,922			€	82,977			€	111,639
其他非流动资产			304,744				1,004,560				1,601,503
其他非流动资产-关联方			3,350				3,350				3,350
其他非流动资产			3,350				3,350				3,350
非流动资产合计			351,016				1,090,887				1,716,492
总资产		€	14,823,993			€	22,347,145			€	33,437,860
负债和股东权益
流动负债
应付账款		€	317,830			€	294,975			€	1,042,054
应付账款-关联方			180,116				170,888				151,988
应付账款			180,116				170,888				151,988
应计费用			232,307				153,136				202,389
应计费用-关联方			1,031,345				861,578				489,207
应计费用			1,031,345				861,578				489,207
其他流动负债			337,764				255,062				297,875
流动负债合计			2,099,362				1,735,639				2,183,513
非流动负债
其他非流动负债			1,158				14,594				27,218
退休福利义务			227,767				164,655				88,963
长期负债合计			228,925				179,249				116,181
承诺与或有事项			-				-				-
股东权益
普通股， 无 面值， 59,700,000 股份授权及 18,289,866 和 18,216,958 已发行及已发行股份分别			68,462,280				67,344,140				66,603,725
累计赤字			( 56,055,520	)			( 47,143,025	)			( 35,465,559	)
累计其他综合收益			88,946				231,142				-
股东权益合计			12,495,706				20,432,257				31,138,166
负债和股东权益合计		€	14,823,993			€	22,347,145			€	33,437,860

 

随附的附注是这些综合财务报表的组成部分。

 

 

Genenta Science S.P.A。

合并股东权益变动表

 

		已发行普通股				普通股，无面值				累计赤字				累计其他综合收益				合计
2021年12月31日余额			18,216,858			€	65,880,990			€	( 27,019,807	)		€	-			€	38,861,183
股份补偿			-				722,735				-				-				722,735
累计换算调整			-				-				32,011				-				32,011
净亏损			-				-				( 8,477,763	)			-				( 8,477,763	)
2022年12月31日余额			18,216,858			€	66,603,725			€	( 35,465,559	)		€	-			€	31,138,166
股份补偿			-				739,884				-				-				739,884
增资ATM方案			100				531				-				-				531
其他综合收益			-				-				( 32,011	)			231,142				199,131
净亏损			-				-				( 11,645,455	)			-				( 11,645,455	)
2023年12月31日余额			18,216,958			€	67,344,140			€	( 47,143,025	)		€	231,142			€	20,432,257
余额			18,216,958			€	67,344,140			€	( 47,143,025	)		€	231,142			€	20,432,257
股份补偿			-				847,255				-				-				847,255
增资ATM方案			72,908				270,885				-				-				270,885
其他综合损失			-				-				-				( 142,196	)			( 142,196	)
其他综合收益（亏损）			-				-				-				( 142,196	)			( 142,196	)
净亏损			-				-				( 8,912,495	)			-				( 8,912,495	)
2024年12月31日余额			18,289,866			€	68,462,280			€	( 56,055,520	)		€	88,946			€	12,495,706
余额			18,289,866			€	68,462,280			€	( 56,055,520	)		€	88,946			€	12,495,706

 

随附的附注是这些综合财务报表的组成部分。

 

 

Genenta Science S.P.A。

合并现金流量表

 

		2024				2023				2022
		12月31日，
		2024				2023				2022
		（以欧元计）
经营活动产生的现金流量
净亏损		€	( 8,912,495	)		€	( 11,645,455	)		€	( 8,477,763	)
调整净亏损与经营活动使用的现金净额：
外汇调整			-				-				32,011
折旧和摊销费用			44,523				42,453				6,140
退休福利义务			63,112				75,692				58,344
股份补偿			847,255				739,884				722,735
经营资产和负债变动
预付费用及其他流动资产			667,328				( 554,042	)			( 407,489	)
其他非流动资产			699,816				596,943				( 427,906	)
应付账款			22,855				( 747,079	)			877,235
应付账款-关联方			9,228				18,900				126,941
应计费用			79,171				( 49,253	)			( 509,924	)
应计费用-关联方			169,767				372,371				357,066
其他流动负债			82,702				( 42,813	)			197,156
其他非流动负债			( 13,436	)			( 12,624	)			27,218
经营活动使用的现金净额			( 6,240,174	)			( 11,205,023	)			( 7,418,236	)
投资活动产生的现金流量
购买有价证券			( 16,380,363	)			( 14,878,875	)			-
有价证券到期收益			23,267,895				-				-
购置固定资产			( 4,468	)			( 13,791	)			( 27,070	)
投资活动（使用）/产生的现金净额			6,883,064				( 14,892,666	)			( 27,070	)
筹资活动产生的现金流量
ATM收益			270,885				531				-
筹资活动提供的现金净额			270,885				531				-
汇率变动的影响			( 23,446	)			( 6,278	)			-
现金及现金等价物净增加（减少）额			890,329				( 26,103,436	)			( 7,445,306	)
期初现金及现金等价物			3,691,420				29,794,856				37,240,162
期末现金及现金等价物		€	4,581,749			€	3,691,420			€	29,794,856

 

随附的附注是这些综合财务报表的组成部分。

 

 

Genenta Science S.P.A。

合并财务报表附注

 

1.商业和历史的性质

 

Genenta Science S.P.A.（“公司”或“Genenta”）由San Raffaele Hospital（“OSR”）、Pierluigi Paracchi、Luigi Naldini和Bernhard Gentner在意大利米兰创立，于2014年7月注册成立。注册办事处（或总部）位于意大利米兰。该公司的报告货币为欧元（“欧元”或“欧元”）。该公司成立了一家全资拥有、在特拉华州注册成立的子公司，Genenta Science，Inc.，旨在未来在美国开展业务（“美国子公司”）。这家美国子公司以美元（“USD”或“$”）运营。

 

公司股票自2021年12月15日起在纳斯达克资本市场公开交易。

 

Genenta是一家早期公司，开发一流的细胞和基因疗法，以解决癌性实体瘤未满足的医疗需求。公司正在初步开发其临床主导产品Temferon™，用于治疗多形性胶质母细胞瘤（“GBM”），一种影响大脑的实体瘤。公司拟继续在意大利开展临床试验，最终在欧洲和美国开展临床试验，研究Temferon™在其他癌症中。2023年6月，公司董事会选择转移性肾细胞癌（“mRCC”）作为Temferon的第二个实体瘤适应症。该公司目前正在招募患者参加mRCC的1期试验。该公司最近完成了在GBM的1期试验，其在GBM的2a期试验正在进行中。

 

公司面临生命科学和生物技术行业早期临床公司常见的风险和不确定性，包括但不限于与完成临床前研究和临床试验、获得产品候选者的监管批准、竞争对手开发新的竞争产品、依赖关键人员、保护专有技术、遵守政府法规以及确保额外资本为运营提供资金的能力相关的风险。目前正在开发的候选临床产品将需要大量额外的研发努力，包括监管批准和商业化前的临床测试。这些努力需要额外的资本、充足的人员和基础设施，以及广泛的合规报告能力。即使公司的产品开发努力取得成功，也不确定公司何时（如果有的话）实现产品销售收入和运营利润。

 

2023年6月，公司股东将董事人数从七（7）人减至五（5）人。

 

流动性和风险

 

该公司自成立以来一直亏损，包括截至2024年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日止年度的净亏损分别为890万欧元、1160万欧元和850万欧元。此外，截至2024年12月31日，公司累计亏损5610万欧元。该公司主要通过出售可转换债券和股权的收益为这些损失提供资金。尽管公司已发生经常性亏损，并预计在可预见的未来将继续发生亏损，但公司预计，截至2024年12月31日，其手头现有现金和现金等价物以及有价证券为1270万欧元，将足以为自这些合并财务报表提交之日起至少未来十二个月的当前计划运营和资本支出需求提供资金。然而，该公司未来的生存能力取决于其筹集额外资金为其运营提供资金的能力。该公司无法在需要时筹集资金，可能对其财务状况和执行其业务战略的能力产生负面影响。无法保证将实现当前的运营计划或将以公司可接受的条款获得额外资金，或根本无法保证。

 

公司评估了综合考虑的是否存在对公司持续经营能力产生重大疑虑的情况和事件。该公司的商业模式，典型的生物技术公司开发新的治疗产品，没有达到平衡的收入和财务状况，特点是负现金流。这是因为，在现阶段，必须承担与服务和人员相关的成本，与研发活动直接相关，而这些活动的回报是不确定的，无论如何，预计在未来几年。基于所采用的会计政策，要求在发生年度在经营报表和综合亏损中充分确认研发成本，公司自成立以来一直报告亏损，并预计在可预见的未来将继续产生重大的研发成本。公司未来能否实现盈利并不确定。

 

F-7

 

 

该公司将需要额外的资金来满足其长期运营需求。该公司预计，除其他外，将通过出售股权或债务证券筹集额外资金，其中可能包括根据销售协议（定义见下文）出售ADS。如果未来无法获得足够的资金，公司可能会被迫推迟、重组或取消研发计划，或签订具有不利条件的融资、许可或合作协议，或放弃某些产品的权利，否则本不会放弃的权利，从而对公司的活动以及经济、遗产和/或财务状况产生负面影响。

 

公司筹集额外资本的能力可能受到全球经济和政治状况可能恶化以及美国和全球信贷和金融市场波动的不利影响。除其他因素外，通货膨胀、利率波动、关税和地缘政治冲突可能会加剧这种情况。公司未能在需要时或在可接受的条件下筹集资金可能会对公司的财务状况及其执行业务战略的能力产生负面影响，公司可能不得不推迟、缩小范围、暂停或取消其一项或多项研究阶段计划、临床试验或未来的商业化努力。

 

货架登记声明及销售协议

 

2023年5月12日，公司向美国证券交易委员会（“SEC”）提交了一份关于F-3表格的货架登记声明，该声明随后于2023年5月24日宣布生效（“货架登记声明”）。货架登记声明允许公司不时出售普通股，包括ADS所代表的普通股，或在一次或多次发行中认购普通股或ADS所代表的普通股的权利，其金额、价格和条款由公司在发行时确定，总销售收益不超过1亿美元。

 

2023年7月，公司根据公司与作为代理人的Cantor Fitzgerald & Co.（“Cantor”）于2023年5月12日签订的受控股权发售销售协议（“销售协议”）发行了100份ADS，总收益为531欧元（或582美元），已发行股份总数增至18,216，958股，但须遵守销售协议和SEC规则和条例中所述的条款和条件（“ATM发售”）。

 

根据销售协议，2024年3月，公司发行了72,908份ADS，净收益约为271,000欧元（约合293,000美元），使已发行普通股总数达到18,289，866股。2024年3月28日，公司与Cantor相互同意终止销售协议。

 

于2024年4月26日，公司与Capital One Securities，Inc.和Virtu Americas LLC（“销售代理”）订立ATM销售协议（“原始销售协议”），据此，公司可不时通过或向作为销售代理或委托人的销售代理提供和销售ADS，总发售价最高为16,362，816美元，但须遵守原始销售协议和SEC规则和条例中所述的条款和条件（“原始ATM发行”）。

 

2024年5月，公司股东批准了对公司章程第9条的修订，通过引入一种机制来增加对某些股东的投票权，据此，实体或个人在不少于二十四个月的连续期间内拥有的每股普通股赋予持有人双重投票权，因此每股投票权从一票增加到两票。此外，在第一个归属期为二十四个月之后，在每十二个月结束时，将有一次进一步的投票，其中普通股属于同一实体或个人，每股普通股的投票总数最多不超过10票。该修正案仅适用于普通股，不适用于ADS。

 

于2024年12月20日，公司订立原始销售协议的修订（“销售协议修订”及原始销售协议，经销售协议修订，“销售协议”），以Rodman & Renshaw LLC（“Rodman & Renshaw”，连同Virtu，各自为“销售代理”，统称为“销售代理”）取代Capital One Securities，作为销售代理及原始销售协议的一方。销售协议规定：（i）增加公司根据销售协议可能出售的ADS的美元总额；以及，（ii）根据销售协议以Rodman & Renshaw作为销售代理取代Capital One Securities。

 

F-8

 

 

最初的销售协议授权该公司发售和销售总发行价高达16,362，816美元的ADS。截至2024年12月20日，公司根据销售协议出售ADS，总收益为271,416欧元（或303,001美元）。销售协议修正案将根据销售协议可不时出售的ADS的美元金额增加到29,696，999美元，其中包括原销售协议最初授权的剩余16,059，815美元和自2024年12月20日起额外的13,637，184美元。

 

根据销售协议，ADS的销售可以通过经修订的1933年《证券法》（“证券法”）第415（a）（4）条所定义的任何被视为“市场发售”的方法进行。销售代理无需出售任何特定数量或美元金额的ADS，但将作为我们的销售代理，并根据销售代理与公司之间共同商定的条款，按照其正常交易和销售惯例使用商业上合理的努力。没有任何托管、信托或类似安排的资金接收安排。

 

销售代理将从公司收取根据销售协议通过其出售的任何ADS的总收益的最高3.0%的佣金。就代表公司销售ADS而言，每名销售代理将被视为《证券法》所指的“承销商”，销售代理的补偿可能被视为承销佣金或折扣。公司亦已同意就若干责任（包括《证券法》项下的责任）向销售代理提供赔偿及分担。

 

关于市场风险的定量和定性披露

 

公司在日常经营过程中面临市场风险。市场风险指由于金融市场价格和费率的不利变化而可能影响公司财务状况的损失风险。由于支持运营的需要，公司目前的投资政策较为保守。公司在信誉良好的银行和金融机构开设银行账户，并将可用现金投资于短期到期、最低信用评级为“BBB”的意大利和美国政府债券和国债。公司的少数现金及现金等价物和有价证券以存款形式持有，并承担少量利息。公司的市场风险敞口主要是外币汇率的结果，下文将对此进行详细讨论。

 

该公司是一家早期细胞和基因治疗公司，将OSR许可的技术商业化。本公司拟继续经营，使其及其附属公司均无须根据经修订的《1940年投资公司法》及其下颁布的规则和条例（“40法案”）注册为投资公司。为确保公司不受‘40法案’监管，公司可能会受到其可能拥有或收购的资产类型的限制。如果公司无意中受到‘40法案的约束，任何违反‘40法案的行为都可能使公司遭受重大不利后果。

 

外汇风险

 

公司的经营业绩和现金流可能会受到外币汇率变动的影响而出现波动。公司的流动资产和费用以欧元和美元计价。截至2024年12月31日，公司持有460万欧元的现金和现金等价物以及810万欧元的有价证券。美元兑欧元汇率的变化可能会增加/减少公司的运营费用，尤其是在美国产生更多成本的情况下，或者在美元兑换欧元以支付欧洲运营成本的情况下。随着公司业务的持续增长，公司的经营业绩和现金流量可能会因外币汇率变动而出现大幅波动，从而对公司的经营业绩产生不利影响。

 

目前，公司录得约0.2百万欧元的汇率未实现净收益。公司目前不对冲外币汇兑风险。未来，公司可能会进行正式的货币套期保值交易，以降低主要经营货币汇率波动带来的财务风险。然而，这些措施可能无法充分保护公司免受此类波动的重大不利影响。

 

F-9

 

 

2.重要会计政策摘要

 

列报依据

 

随附的合并财务报表是根据美利坚合众国普遍接受的合并财务信息会计原则（“US GAAP”）以及美国证券交易委员会（“SEC”）颁布的表格20-F和条例S-X第10条的说明编制的。除非另有说明，否则本附注中对适用指引的任何提及均指财务会计准则委员会（“FASB”）的会计准则编纂（“ASC”）和会计准则更新（“ASU”）中的权威美国公认会计准则指引。

 

编制这些综合财务报表时采用的重要会计政策摘要如下，仅针对现在适用和未来可能根据公司业务适用的类别和标题。除非另有说明，否则这些政策一直适用。

 

合并原则

 

随附的综合财务报表包括本公司及其全资附属公司的账目。所有重要的公司间账户和交易已在合并中消除。

 

估计数的使用

 

按照美国公认会计原则编制合并财务报表要求管理层做出估计和假设，这些估计和假设会影响合并财务报表中报告的金额以及随附附注中的披露。这些合并财务报表中反映的估计和假设包括但不限于，研发费用和相关里程碑付款的应计、以股份为基础的补偿费用、研究与开发（“研发”）税收抵免的估值、股权估值和公司递延税项净资产的可收回性以及相关估值备抵。考虑到情况、事实和经验的变化，会定期对估计进行审查。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计不同。估计数的变化记录在它们为人所知的时期。涉及更高程度的判断或复杂性的领域，或假设和估计对合并财务报表具有重要意义的领域披露如下。

 

现金及现金等价物

 

公司认为在收购时购买的原始期限为90天或更短的所有高流动性投资都是现金等价物，其金额有时可能超过保险限额。本公司并无在该等帐目上出现任何亏损，亦不认为本公司面临任何重大信贷风险。在合并现金流量表中，现金及现金等价物包括：库存现金、存放银行款项、其他短期高流动性投资。在合并资产负债表中，银行透支，如果有的话，显示在流动负债中。现金及现金等价物明细如下：

现金及现金等价物附表

		2024				2023				2022
		12月31日，
		2024				2023				2022
		（欧元）
银行现金		€	2,530,549			€	3,687,402			€	29,790,838
短期有价证券中的现金			2,047,200				-				-
在手现金&预付卡			4,000				4,018				4,018
现金和现金等价物合计		€	4,581,749			€	3,691,420			€	29,794,856

 

F-10

 

 

有价证券

有价证券的附表

		摊余成本				公允价值				未实现收益（亏损）				津贴 信贷损失
		2024年12月31日
		摊余成本				公允价值				未实现收益（亏损）				津贴 信贷损失
可供出售（AFS）		€	7,992,891			€	8,078,002			€	96,234			€	-
债务证券总额		€	7,992,891			€	8,078,002			€	96,234			€	-

 

		摊余成本				公允价值				未实现收益（亏损）				津贴 信贷损失
		2023年12月31日
		摊余成本				公允价值				未实现 收益（亏损）				津贴 信贷损失
可供出售（AFS）		€	15,123,831			€	15,084,284			€	214,984			€	-
债务证券总额		€	15,123,831			€	15,084,284			€	214,984			€	-

 

2022年无有价证券。

 

该公司将可用的流动资产（即在短期/非常短期的操作中未使用或预计需要）投资于由高评级的国内外政府债务证券组成的有价证券，特别是美国国债和票据，以及意大利政府债券。由于公司的意图不是立即出售证券，但公司不确定证券是否会持有至到期，因此确定债务证券将被归类为可供出售的有价证券（“AFS”）。

 

购买时剩余期限超过三（3）个月的投资被归类为AFS有价证券。

 

剩余到期日超过一年的AFS有价证券分类为非流动资产。

 

以公允价值计量，以计入其他综合收益（亏损）的未实现损益作为股东权益的组成部分进行价值变动，直至实现。买入时产生的任何溢价摊销至最早赎回日，买入时产生的任何折价累计到期。溢价和折价的摊销和增值记入利息收入净额。AFS债务证券的已实现损益采用特定认定方法确定，计入其他收益（费用）净额。

 

公司于每个报告日在ASC 326中评估其在AFS债务证券减值模型下的可供出售债务证券，以确定其AFS债务证券确认的低于账面价值的任何公允价值下降的一部分是否是信用损失的结果。公司在合并经营报表和综合损失中将信用损失记为其他收入（费用）中的信用损失费用，净额，仅限于公允价值与证券摊余成本之间的差额。迄今为止，该公司没有记录其AFS债务证券的任何信用损失。

 

与公司AFS债务证券相关的应计应收利息在公司合并资产负债表的预付款项和其他流动资产中列报。为识别和计量任何减值，公司将应计应收利息从AFS债务证券的公允价值和摊余成本基础中剔除。公司一旦确定该资产无法变现，即核销应计应收利息。应计应收利息的任何冲销都是通过冲回利息收入、确认信用损失费用或两者兼而有之的方式记录的。迄今为止，公司尚未注销与其有价证券相关的任何应计应收利息。

 

F-11

 

 

在报告日期仍持有的有价证券在报告期间确认的未实现收益约为96,000欧元，而在报告日期仍持有的有价证券在报告期间没有确认的未实现损失。

 

净亏损及综合收益（亏损）

 

综合损失定义为一段时期内由非所有者来源的交易和其他事件和情况引起的权益变动。ASC 220综合收益要求实体在确认这些收益的期间在其财务报表中记录综合收益（亏损）的所有组成部分，扣除其相关的税收影响后的净额。

 

截至2024年12月31日止年度，净亏损约为890万欧元，其他综合亏损约为142,196欧元，综合亏损总额约为910万欧元。

 

截至2023年12月31日止年度，净亏损为1160万欧元，其他综合收益约为199,131欧元，综合亏损总额为1140万欧元。

 

2022年度，综合亏损等于净亏损。

 

每股净亏损

 

每股净亏损（“EPS”）按照美国通用会计准则计算。基本每股收益的计算方法是净亏损除以该期间已发行普通股的加权平均数。稀释后每股收益反映了潜在的稀释，计算方法是将净亏损除以该期间已发行普通股的加权平均数，再加上如果所有潜在普通股都已发行且具有稀释性的话本应发行在外的额外普通股数量。

 

EPS计算是在2021年6月公司转换为S.P.A.时应用的，此前意大利法律要求将资本增加到50,000欧元才能成为S.P.A.。公司股东授权5970万股普通股。

 

2023年7月，随着ATM发行演习，新发行了100份ADS。

 

2024年3月，根据销售协议额外发行了72,908份ADS。

 

截至2024年12月31日，公司有18,289，866股已发行在外流通普通股，其中180万股为公司2021 – 2035年股权激励计划预留普通股。

 

截至2024年12月31日，公司有889,658份未行使期权和23,502份普通股等价物，形式为承销商的普通股认股权证。稀释后的每股收益在2024年、2023年或2022年12月31日不相关，因为普通股等价物（以889,658份股票期权和23,502份承销商普通股认股权证的形式）的影响将具有反稀释性。（见附注11。股东权益及附注12。以股份为基础的报酬。）

 

外币换算

 

本公司的报告和记账本位币为欧元。除非另有说明，所有金额均以欧元表示。除非另有说明，合并财务报表和附注中披露的所有金额均已四舍五入至最接近的欧元。外币交易（如有）使用重新计量项目的交易或估值日期的现行汇率换算成欧元。因结算该等交易及按期末汇率换算以外币计价的货币资产和负债而产生的汇兑损益在综合经营报表中确认。为财务报告目的，美国子公司的资产和负债使用资产负债表日的有效汇率换算成欧元。美国子公司的净收入/（亏损）采用报告期内有效的平均汇率换算成欧元。由此产生的货币换算影响作为累计换算调整记入股东权益。

 

F-12

 

 

截至2024年止年度，货币换算影响约为23,400欧元。截至2024年12月31日止期间，外汇损益为净收益约0.2百万欧元。

 

截至2023年止年度，货币换算影响约为15,800欧元。截至2023年12月31日止期间，外汇损益为净亏损约0.2百万欧元。

 

截至2022年底，净汇兑收益约为230万欧元，主要与以下有关：i）将2021年12月获得的1200万美元IPO收益转换为欧元实现的净汇率收益约为160万欧元；ii）美元贸易应付款项实现的净汇率收益约为40万欧元；及iii）美元定期存款未实现的汇兑收益约为30万欧元。

 

净汇率效应的任何变化都是由于美元对欧元汇率的波动。

 

新兴成长型公司地位

 

该公司是美国JumpStart Our Business Startups法案或美国JOBS法案中定义的“新兴成长型公司”，可能会利用适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的各种报告要求的某些豁免。公司可能会利用这些豁免，直到公司不再是“新兴成长型公司”。美国《就业法》第107条规定，“新兴成长型公司”可以利用美国《就业法》为实施新的或修订的会计准则提供的延长过渡期。公司已选择使用延长的过渡期以遵守新的或经修订的会计准则，并且由于这一选择，其合并财务报表可能无法与遵守上市公司生效日期的公司进行比较。该公司可能会利用这些豁免，直至其首次公开募股（“IPO”）五周年之后的财政年度的最后一天，或其不再是“新兴成长型公司”的更早时间。

 

公允价值计量

 

公司的某些资产和负债在美国公认会计原则下按公允价值列账。公允价值定义为在计量日市场参与者之间的有序交易中，资产或负债在主要市场或最有利市场上将收到或支付的转移负债的交换价格（退出价格）。用于计量公允价值的估值技术必须最大限度地使用可观察输入值，并尽量减少使用不可观察输入值。以公允价值计量的金融资产和负债将在公允价值层次结构的以下三个层次中的一个进行分类和披露，其中前两个被认为是可观察的，最后一个被认为是不可观察的：

 

●第1级——相同资产或负债在活跃市场中的报价。

 

●第2级——可观察输入值（第1级报价除外），如类似资产或负债在活跃市场的报价、相同或类似资产或负债不活跃市场的报价，或可观察或可由可观察市场数据证实的其他输入值。

 

●第3级——由很少或没有对确定资产或负债的公允价值具有重要意义的市场活动支持的不可观察的输入值，包括定价模型、贴现现金流方法和类似技术。

 

如果估值是基于市场上较少观察或不可观察的模型或输入值，则公允价值的确定需要更多的判断。因此，公司在确定公允价值时所行使的判断程度，对于归类于第3级的工具而言是最大的。金融工具在公允价值层次结构中的水平以对公允价值计量具有重要意义的任何输入值的最低水平为基础。

 

F-13

 

 

公司研发税收抵免、增值税抵免、应付账款、应计费用和其他流动负债的账面价值由于这些资产和负债的短期性而被评估并确定为近似其公允价值。

 

由于资产和负债的短期性质而导致的公允价值附表

		合计				1级				2级				3级
		2024年12月31日
		合计				1级				2级				3级
现金及现金等价物		€	4,581,749				4,581,749			€	-			€	-
有价证券			8,078,002				8,078,002				-				-
金融资产总额		€	12,659,751			€	12,659,751			€	-			€	-

 

		合计				1级				2级				3级
		2023年12月31日
		合计				1级				2级				3级
现金及现金等价物			3,691,420				3,691,420
有价证券		€	15,084,284				15,084,284			€	-			€	-
金融资产总额		€	18,775,704			€	18,775,704			€	-			€	-

 

		合计				1级				2级				3级
		2022年12月31日
		合计				1级				2级				3级
现金及现金等价物		€	29,794,856				29,794,856			€	-			€	-
金融资产总额		€	29,794,856			€	29,794,856			€	-			€	-

 

分段信息

 

经营分部被确定为企业的组成部分，其单独的离散财务信息可供主要经营决策者在作出有关资源分配和评估业绩的决策时进行评估。公司及其主要经营决策者以一个经营分部看待公司的经营并管理其业务，该分部为医药部门的研发，重点是开发治疗癌症的新疗法。

 

研发投资的税收抵免

 

根据2024年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日生效的立法，意大利投资于符合条件的研发活动的公司，无论其经营所在的法律形式和经济部门如何，都可以享受税收抵免，该税收抵免可用于减少大部分应缴税款，包括所得税或生产活动的地区税，以及社会保障缴款和工资预扣税。

 

对于符合条件的研发活动，税收抵免相当于2022财年（“2022财年”）发生的符合条件的成本的20%，年度最高金额为400万欧元。从2023财年（“2023财年”）开始，该法将该措施延长至截至2031年12月31日的纳税期；但税收抵免税率降至符合条件的费用的10%，抵免的年度上限增加至500万欧元。

 

符合条件的活动包括基础研究、工业研究和第15点字母m）、q）和j）中定义的试验发展，par。欧盟委员会第198/2014号来文的1.3。确定福利的费用基础，符合以下条件的费用：

 

	●	人事费；
	●	折旧费、财务或简单租赁的成本以及与研发项目中使用的动产有形资产和软件有关的其他费用；

 

F-14

 

 

	●	与提供者直接执行符合条件的研发活动有关的欧元外研究合同的费用；
	●	折旧费；
	●	与符合条件的研发活动相关的咨询服务和同等服务的费用；以及，
	●	用于研发项目的材料、用品、其他同类产品的费用。

 

当有合理保证：（1）受赠方将遵守相关条件；（2）赠款将收到时，确认应收款项。公司已选择在综合经营报表和综合亏损中列报扣除相关支出后的净额。

 

虽然这些税收抵免可以无限期结转，但公司确认的金额反映了管理层根据已实现的历史效益，并酌情根据预期变化进行调整，合理保证在可预见的未来实现或使用的金额的最佳估计。税收抵免在综合运营和综合亏损报表中作为研发费用的抵销入账。

 

股份补偿

 

为奖励雇员、高级人员、董事和某些顾问的努力，并促进公司的增长和发展，董事会可能会在某些情况下批准各种基于股份的奖励。公司股票期权计划（“股权激励计划2021 – 2025年”或“计划”）授予股票期权，原于2021年5月20日获批。

 

2023年6月，公司股东修改计划，将发行普通股的最后期限延长至2035年12月31日，以允许在计划期限内授予的所有股票期权可规定自授予日起10年的行权期。（见附注12。以股份为基础的薪酬。）

 

目前，公司已就1,828，986股普通股（即约10%的已发行股份数量，目前为18,289，866股已发行普通股）授权期权；然而，根据该计划的规定，公司可增加计划下的授权股份，最多不超过2,700，000股普通股，而无需进一步的股东批准。因此，随着公司筹集额外资本，董事会有权发行1,828，986至2,700，000股普通股的期权，因为已发行和已发行普通股的数量增加，即公司在已发行普通股超过27,000，000股之前不必获得股东的进一步授权以增加可用于股权授予的普通股数量。

 

公司根据该计划授予员工、高级职员、董事和顾问的股票期权奖励根据其在授予日的公允价值计量，并在必要的服务期（通常是相应奖励的归属期）内确认这些奖励的补偿费用。没收按发生时入账。期权奖励的计量日为授予日。该公司在其综合经营报表和综合损失中对基于股票的补偿费用进行分类的方式与对奖励接受者的工资成本进行分类或对奖励接受者的服务付款进行分类的方式相同。

 

该公司选择了Black-Scholes-Merton模型，因为它被认为更容易应用，而且它是一个定义的方程，只包含一组输入。因此，它是最常用的模型。

 

代表认股权证

 

公司同意向IPO承销商发行认股权证（“认股权证”），以购买23,502份ADS。认股权证可按每股行使价14.375美元/ADS行使。认股权证可于2022年6月13日开始的四年半期间内随时及不时全部或部分行使。

 

F-15

 

 

认股权证将规定在发生资本重组、合并、股票分割或其他结构性交易或公司未来进行的融资时调整认股权证的数量和价格以及此类认股权证的基础ADS。认股权证是根据适用的指导进行评估的，因此在综合财务报表中被归类为权益。

 

非流动资产使用权（ROU）

 

在包含租赁的合同开始时，本公司根据ASC 842规定的标准将短期租赁以外的租赁分类为经营租赁或融资租赁。公司对所有租赁在资产负债表上确认租赁负债和使用权资产，但短期租赁（租赁期限为12个月或以下的租赁）除外。租赁负债按租赁期内未来租赁付款额的现值进行初始计量，按租赁内含利率进行折现，如果该利率不易确定，则按公司的增量借款利率进行折现。使用权资产是指承租人对标的资产在租赁期内的使用权，按照与相应租赁负债相同的金额进行初始计量。对于融资租赁，公司确认租赁负债的利息费用和使用权资产的摊销费用。对于经营租赁，租赁费用在租赁期内按直线法确认。

 

固定资产

 

固定资产按成本列报，包括使资产适合使用所必需的任何附属费用和直接费用，并按相应的累计折旧进行调整。折旧系统地记录在综合财务报表中，同时考虑到资产的用途、用途和财务-技术期限，并基于其估计的可使用经济年限。租赁物改良折旧按租赁物改良的年限或租赁的剩余期限中较短者入账。

 

日常维护费用在发生年度计入综合经营报表和综合亏损。特别维护费用，其目的是延长资产的可使用经济年限、对其进行技术升级和/或为提高其生产力或安全性，以实现公司的经济生产力，归属于它们所指的资产，并根据其估计可使用经济年限进行折旧。租赁物改良的摊销是根据适用的租赁条款或改良的估计可使用年限（以较少者为准）采用直线法计算的。

 

长期资产减值

 

根据ASC主题360-10-20“物业、厂房及设备”，每当有事件或情况表明使用寿命有限的长期资产的账面价值可能发生减值时，公司均会进行减值测试。减值是通过将长期资产的账面价值与使用该资产及其最终处置预计产生的估计未折现税前现金流量进行比较来计量的。在确定存在减值的情况下，公司将按照预计现金流量的现值将资产减记至公允价值。截至目前，截至2024年12月31日、2023年和2022年12月31日止年度未发现任何减值。

 

递延发行成本

 

递延公开发行成本，主要包括与筹资活动（例如首次公开募股）相关的直接、增量法律和会计费用，在首次公开募股之前在预付费用和其他流动资产中资本化，并在首次公开募股结束时与首次公开募股收益相抵或抵消。

 

截至2024年12月31日止年度，公司根据销售协议销售ADS产生了约20万欧元的成本，这些成本已在综合运营和综合损失报表中全部支出，以及约20万欧元的递延尽职调查和与预计将在下一期间完成的融资交易相关的其他初步活动。

 

截至2023年12月31日止年度，公司产生了约0.3百万欧元的ATM提供成本，这些成本已在综合运营和综合亏损报表中全部支出。

 

截至二零二二年十二月三十一日止年度，公司并无产生发行成本。

 

F-16

 

 

近期发布的会计公告

 

2023年11月，FASB发布了ASU 2023-07，对ASC 280进行了修订，以改进公共实体披露的有关其报告分部的信息，并通过要求对分部报告进行增量披露来满足投资者关于可报告分部费用的更多信息的要求。ASU2023-07的生效日期为2023年12月15日之后开始的财政年度，以及2024年12月15日之后开始的财政年度的过渡期。该修订要求公司披露有关其报告分部的更多信息，包括：（1）重大分部费用，（2）‘其他’分部项目，（3）主要经营决策者（“CODM”）的头衔和职位，（4）主要决策者如何使用报告的分部损益计量，以及（5）关于可报告分部损益和资产的年度披露。该公司认为，该ASU不会对其合并财务报表和相关披露产生重大影响。

 

2023年12月，FASB发布了ASU 2023-09，《所得税（主题740）：所得税披露的改进》，其中修改了所得税披露规则，要求提供有关报告实体有效税率调节的分类信息以及已缴纳所得税的信息。该标准旨在通过提供更详细的所得税披露来使投资者受益，这将有助于做出资本分配决策。该指南对2024年12月15日之后开始的年度期间有效，允许提前采用。ASU2023-09应在预期基础上应用，但允许追溯应用。该公司认为，该ASU不会对其合并财务报表和相关披露产生重大影响。

 

2024年3月，FASB发布了ASU 2024-01，Profits Interest and Similar Awards的范围应用，其中明确了实体如何确定Profits Interest或类似奖励（以下简称“Profits Interest Award”）是否（1）在会计准则编纂（ASC）718的范围内，补偿——股票补偿，或（2）不是以股份为基础的支付安排，因此在其他指导的范围内。对于公共企业实体，ASU2024-01对2024年12月15日之后开始的年度期间以及这些年度期间内的中期有效。对于所有其他实体，修订对2025年12月15日之后开始的年度期间以及这些年度期间内的中期期间有效。该公司认为，该ASU不会对其合并财务报表和相关披露产生重大影响。

 

2024年11月，FASB发布了ASU 2024-04，Debt – Debt with conversion and other options（subtopic 470-20）：Induced conversions of convertible debt instruments，which provides guidance on accounting for induced conversions of convertible debt instruments。对于公共企业实体，ASU2024-04对2025年12月15日之后开始的年度报告期以及这些年度期间内的中期报告期有效。公司仍在评估影响。

 

3.研究与开发

 

研发费用在发生时计入费用。研发费用包括执行研发活动所产生的成本，包括工资、股份薪酬和福利、设施成本、第三方许可费、外部供应商和受聘进行临床开发活动和临床试验的顾问（例如合同研究组织或CRO）的外部成本，以及开发制造工艺、进行分析测试和制造临床试验材料（例如合同制造组织或CMO）的成本。将用于或提供用于未来研发活动的商品或服务的不可退还的预付款记录为预付费用。这些金额在交付货物或提供相关服务时确认为费用，或直至不再预期将交付货物或提供服务。此外，来自研究资助的资金（如有）将根据研究计划产生的成本确认为研发费用的抵消。

 

F-17

 

 

该公司每年都会产生大量的研究费用来实现其业务目标。公司有各类研发合同，相关成本在发生时记为研发费用。当这些合同下的账单条款与完成工作的时间不一致时，公司必须向这些第三方作出期末未偿债务的估计。任何应计估计数都基于几个因素，包括公司对完成研发活动的进展情况的了解、迄今为止根据合同开具的发票、研究机构或其他公司就期间发生的任何尚未开具发票的实际成本进行的沟通，以及合同中包含的成本。在确定任何报告期末的应计余额时，可能会作出重大判断和估计。实际结果可能与公司作出的估计不同。公司作出的历史应计估计与实际成本并无重大差异。更多详情，请参阅下文附注13中的关联方披露。

 

4.一般和行政

 

一般和行政成本主要包括公司执行和财务职能的人员和顾问的工资、股份薪酬、福利和其他相关成本，法律、财务、会计、审计、税务和咨询服务的专业费用，差旅费和设施相关费用，其中包括设施的租金和维护以及未以其他方式列入研发费用的其他运营成本。

 

5.所得税

 

公司在意大利须课税，加上公司在美国的全资附属公司，公司在美国须课税，意大利的课税包括标准企业所得税及地区营业税。美国的税收包括联邦企业所得税（“IRS”），以及州税和地方税。税收按权责发生制入账。因此，它们代表根据现行已颁布的税率和适用法律计算的当年已支付或将支付的税款的免税额。未来，公司可能会在其可能拥有常设机构的其他多个国家（如适用）被征税。

 

截至2024年12月31日止年度，由于报告的税收损失状况，意大利没有应缴所得税，而美国没有物质税费用。

 

截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度，由于报告的税收亏损状况，意大利或美国没有应缴所得税，尽管美国子公司在2022年有应税收入。此外，这家位于美国的子公司还有一笔非实质性的其他州税。

 

公司采用资产负债法核算递延所得税。在这种方法下，递延税项资产和负债按其转回时预期制定的税率计量，就账面值与资产和负债的计税基础之间的暂时性差异的预期未来税务后果确认。这些暂时性差异主要涉及可用于抵消未来应税收入的结转净经营亏损。

 

在每个报告日，公司都会考虑现有的证据，包括正面和负面的证据，这些证据可能会影响其对未来实现递延税项资产的看法。考虑到公司的开办状况，设立了评估备抵，以冲抵递延所得税资产，因为相关变现目前尚不确定。未来，如果公司得出结论认为递延所得税资产部分或全部变现的可能性较大，则估值备抵将在该预期实现的范围内减少，相应金额将在公司合并经营和综合亏损报表中确认为所得税优惠。

 

公司根据税务状况的技术优点，在税务机关审查后很可能无法维持税务状况的情况下，从不确定的税务状况中确认税务负债。不存在已在随附综合财务报表中确认的不确定税务状况。对于公司而言，之前五年的纳税申报表（2020-2024年）可能会受到审计，而对于公司的美国子公司Genenta Science，税务审查的开放年份是2022、2023和2024年。

 

F-18

 

 

公司根据其经营所在司法管辖区的税法规定提交纳税申报表。公司有效税率对账汇总如下：

有效所得税率调节附表

		2024				2023				2022
		12月31日，
		2024				2023				2022
		（以欧元计）
按意大利法定税率征收的所得税		€	( 2,037,277	)		€	( 2,794,909	)		€	( 2,034,663	)
永久差异			( 39,935	)			309,512				( 160,133	)
其他			71,627				( 171,032	)			715
Genenta INC的联邦所得税			( 62,825	)			( 89,910	)			( 31,993	)
估值备抵变动			2,068,410				2,746,339				2,226,074
所得税拨备费用总额		€	-			€	-			€	-

 

公司递延所得税资产净额的重要组成部分汇总如下：

递延税项资产附表

		2024				2023				2022
		12月31日，
		2024				2023				2022
			（以欧元计）
递延所得税资产
经营亏损结转净额		€	13,876,117			€	11,772,870			€	9,197,563
其他暂时性差异			130,131				150,347				52,996
企业股权津贴			481,071				495,692				422,011
递延所得税资产总额			14,487,319				12,418,909				9,672,570
估价津贴			( 14,487,319	)			( 12,418,909	)			( 9,672,570	)
递延所得税资产净额		€	-			€	-			€	-

 

于2024年12月31日、2023年12月31日及2022年12月31日，公司认为与前几期的计算相比，其递延税项资产及其相关组成部分并无重大差异。

 

2011年，意大利税务部门发布规则，修改了此前对税收亏损结转的处理方式。根据适用法律，所有现有的税收亏损结转永远不会到期，但可以抵消当年应纳税所得额的80%。该规则不影响指创业期的税收亏损结转，定义为自公司成立起开始运营的前三年。

 

下表显示了根据第98/2011号立法法令的规定，可以无限期结转并不受限制或以在意大利产生的应税收入的80%为限使用的递延所得税资产的金额：

税项亏损结转附表到期

		2024				2023				2022
		12月31日，
		2024				2023				2022
		（以欧元计）
无到期日		€	5,487,085			€	5,487,085				5,487,085
无到期日-DL98/2011			51,680,567				43,191,915				33,054,966
合计		€	57,167,652			€	48,679,000				38,542,051

 

公司通过确定可无限期结转的税务亏损金额，分析了其税务状况，并决定对相关递延税项资产计提备抵，因为公司处于长期注定会持续存在的预收入状况，且通过税务相关收入无法确定该等税务亏损的未来可收回性。公司未来的应课税利润取决于成功完成临床试验后可上市药物的生产。由于临床试验仍处于早期阶段，时间框架和有关完成结果的不确定性证明了充分考虑递延税项资产是合理的。

 

F-19

 

 

6.预付费用及其他流动资产

 

预付费用和其他流动资产包括：

预付费用及其他流动资产明细表

		2024				2023				2022
		12月31日，
		2024				2023				2022
		（以欧元计）
增值税（VAT）		€	698,735			€	1,170,634			€	912,423
研发税收抵免			749,676				833,000				650,000
预付供应商款项			35,991				34,108				41,149
其他流动资产			210,830				64,664				219,400
其他预付款项			117,994				378,148				103,540
合计		€	1,813,226			€	2,480,554			€	1,926,512

 

增值税（VAT）应收款与采购挂钩。意大利增值税（Imposta sul Valore Aggiunto）适用于企业家、专业人士或艺术家在意大利进行的商品和服务供应以及任何人进行的进口。社区内收购在某些情况下也需要缴纳增值税。2024、2023、2022意大利增值税标准税率为22%。对特别列出的商品和服务供应提供了降低的费率。无限期结转，不过期。

 

研发税收抵免是向在研发部门运营的意大利公司提供的一种特殊税收减免，可用于抵消大部分应缴税款。截至2024年12月31日，公司可使用的研发税收抵免总额约为380万欧元，截至2023年12月31日为410万欧元，截至2022年12月31日约为440万欧元，可无限期结转且不会到期。然而，鉴于公司的开办状态，以及在可预见的未来将无法盈利（这限制了信贷的使用），公司确认了一笔应收款项余额，该余额代表公司对可用于抵销2024年12月31日后约12个月应付税款的税收抵免金额的最佳估计。

 

在截至2024年12月31日和2023年12月31日的12个月期间，公司分别使用了约750,000欧元和732,000欧元来抵消某些社会贡献和应付税款，而在2022财政年度，公司使用了约600,000欧元。截至2024年、2023年和2022年12月31日的12个月，为抵消研发费用而记录的收益分别约为499,000欧元、430,000欧元和698,000欧元。

 

2024年12月31日、2023年12月31日、2022年12月31日支付给供应商的预付款主要与研发运营服务有关。

 

截至2024年12月31日的其他流动资产主要涉及有价证券投资到期利息以及根据从意大利税务局收到的最新更新，从长期资产中重新分类的约180,000欧元的公司股权备抵（“ACE”）。短期内会恢复。

 

2023年12月31日的其他流动资产主要涉及有价证券投资到期的利息，而2022年12月31日的其他流动资产主要涉及约180,000欧元的公司股权备抵和约38,000欧元的定期存款应计财务利息收入额度。

 

截至2024年12月31日，其他预付款项主要包括各项服务的费用，已在财务上发生但归属于下一年。

 

F-20

 

 

截至2023年12月31日，其他预付费用主要涉及于2023年12月支付的董事和高级职员（“D & O”）保险单约0.2百万欧元，而于2022年12月31日，其他预付款项主要包括各项服务的费用，已在财务上发生但归属于下一年。

 

7.固定资产，净额

 

固定资产由以下部分组成：

固定资产附表，净额

		2024				2023				2022
		12月31日，
		2024				2023				2022
		（以欧元计）
软件（ERP实施）		€	87,800			€	87,800			€	87,800
计算机			37,841				35,971				31,307
家具和固定装置			15,604				13,005				4,676
固定资产合计			141,245				136,776				123,783
减：累计折旧摊销			( 98,323	)			( 53,799	)			( 12,144	)
固定资产，净额		€	42,922			€	82,977			€	111,639

 

固定资产包括主要与信息技术安全基础设施的定制和开发相关的软件，以及新的ERP系统；我们在意大利米兰的办公空间的计算机、家具、固定装置。

 

期内并无重大购买、出售或减值。

 

折旧和摊销的计算考虑了资产的用途、用途和财务-技术期限，基于其估计的经济寿命。

 

8.非流动资产使用权（ROU）

 

2022年2月，公司订立一项为期四年（即48个月）的汽车租赁，终止日期为2026年1月。“基本”年度租赁付款为13,967欧元，按月支付，金额为1,164欧元。租赁付款将在四（4）年内保持固定。该汽车租赁被认定为融资类租赁并进行会计处理。

 

对于初始计量，使用6.25%的贴现率计算使用权资产和负债的净现值，确定约为49,320欧元。承租人的初始直接成本被视为不重要。租赁保险的其他非租赁部分成本与租赁分开核算。

 

截至2024年12月31日，ROU资产和负债的净现值约为14,600欧元。负债确定为流动负债13,400欧元，长期负债1,200欧元。

 

F-21

 

 

9.其他非流动资产

 

其他非流动资产由应收增值税和研发留抵长期部分构成，具体如下：

其他非流动资产附表

		2024				2023				2022
		12月31日，
		2024				2023				2022
		（以欧元计）
增值税（VAT）		€	290,150			€	630,342			€	912,424
研发税收抵免			-				167,000				650,000
其他非流动资产			14,594				207,218				39,079
其他非流动资产合计		€	304,744			€	1,004,560			€	1,601,503

 

在截至2024年12月31日的年度内，截至2023年12月31日归类为长期的增值税抵免部分已退还约0.4百万欧元，这解释了余额的变化。

 

关于研发税收抵免，截至2024年12月31日对其使用情况的保守估计仅涉及短期部分；因此，没有将研发税收抵免作为长期资产计提。

 

至于其他非流动资产，这些由少量、非实质性金额组成，而余额变化的原因与将ACE税收抵免从长期重新分类为短期有关，是由于改进了偿还预测。

 

此外，其他非流动资产关联方包括支付给OSR-San Raffaele医院的3350欧元保证金，作为办公室租赁合同的安全担保。（见附注14。承诺和或有事项）。

 

10.退休福利义务

 

意大利的雇员有权获得Trattamento di Fine Rapporto（“TFR”），通常被称为雇员离职补偿金，代表对私营部门雇员的递延补偿。根据意大利法律，一个实体有义务在终止雇用（包括自愿和非自愿解雇）时，按雇员个人的基础向每个人累积TFR。每年计提约为总薪酬的7%，不设上限，每年通过应用预先设定的1.50%的收益率，加上75%的消费者物价指数进行重估，并以账面准备金入账。TFR是一项没有资金的计划。退休福利义务的成本根据ASC 715，补偿-退休福利的规定进行会计处理。

 

2024年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的债务金额分别为227,767欧元、164,655欧元和88,963欧元。增长主要系公司组织结构增加所致。

 

11.股东权益

 

2022年12月31日公司流通在外普通股数量为18,216，858股，无面值。所有已发行普通股均以分类账形式与ADS所代表的部分普通股一起持有。

 

截至2022年12月31日止年度，公司根据2021-2025年股权激励计划计提了722,735欧元作为授予股票期权的公允价值。（见附注12。以股份为基础的薪酬，了解更多详情。）

 

2023年7月，ATM发行100只新ADS，公司录得普通股增加，无面值531欧元。

 

F-22

 

 

截至2023年12月31日止年度，公司根据2021-2025年股权激励计划计提了739,884欧元作为授予的股票期权的公允价值。（见附注12。以股份为基础的薪酬，了解更多详情。）

 

截至2023年12月31日，公司有18,216，958股已发行在外流通普通股，其中约180万股为该计划预留普通股。

 

2024年3月，根据销售协议发行了72,908份新的ADS，公司录得普通股增加，无面值270,885欧元。

 

截至2024年12月31日止年度，公司计提847,255欧元作为根据该计划授予的股票期权的公允价值。（见附注12。以股份为基础的薪酬，了解更多详情。）

 

截至2024年12月31日，公司有18,289，866股已发行在外流通普通股，其中约180万股为该计划预留普通股。

 

加权平均股

 

计算的方法是取给定期间的已发行股票数量，并对已发行股票数量的天数进行加权。截至2024年、2023年及2022年12月31日止年度，公司普通股加权平均数分别为18,273，490股、18,216，907股及18,216，858股，无面值。

 

12.股份补偿

 

为奖励雇员、高级人员、董事和某些顾问的努力，并促进公司的增长和发展，董事会可能会在某些情况下批准各种基于股份的奖励。

 

该计划最初于2021年5月20日获得批准，随后于2023年6月进行了修改，将发行普通股的最后期限延长至2035年12月31日，以允许在计划期限内授予的所有股票期权可规定自授予之日起10年的行权期。

 

2022年4月，公司董事会作为该计划的管理人，根据该计划所附的名为“2021-2025年董事长子计划”（“子计划”）的条款，向其（前）董事长授予了14.7783万股的不合格股票期权（“NSO”）。国家统计局的行权价为每股6.38欧元，这是次级计划中预先确定的。国家统计局在授予时完全归属，并有两（2）年的行权期，因此期权于2024年4月到期未行使，并被退回股票期权池。

 

2022年7月，公司董事会作为该计划的管理人，向公司的某些董事、高级职员和员工授予了392,740股的NSO。董事NSO在为期10年的一年期间内每月归属。官员和雇员NSO在四（4）年期限内每月归属，任期10年；但是，官员NSO的归属根据其雇佣合同的雇用日期进行了调整。所有NSO的定价均基于30天成交量加权平均公式，经Black-Scholes调整，确定为每股4.76美元。

 

截至2022年12月31日，已授予股票期权540,523份，剩余可授予股票期权1,281，162份。

 

2023年3月，作为该计划的管理人，董事会向公司董事授予了4.64万股的NSO。国家统计局在一（1）年期限内每月归属，期限为10年。所有NSO的定价均基于30天成交量加权平均公式，经Black-Scholes调整，确定为每股5.62美元。

 

截至2023年12月31日，已授予股票期权586,923份，剩余可授予股票期权1,234，772份。

 

F-23

 

 

2024年7月，公司董事会作为该计划的管理人，向公司的某些高级职员和员工授予了587,650股的NSO。国家统计局在三年期限内每月归属，期限为10年，于2034年7月1日到期。为那些在授予时服务不足一（1）年的雇员提供了一个悬崖归属期，直到完成受雇一周年。NSOs的行权价为每股3.083美元，对应于授予日的市场价格。此外，每位新的董事会成员都获得了股权补偿，其形式是初始股票期权股权授予50,000美元（基于Black Scholes模型），立即归属，但持有一年以供分配。

 

2024年下半年，两名员工和一名顾问离开了公司。根据适用规则，已授予上述雇员和顾问但截至其各自的雇佣或顾问合同终止日期尚未归属的期权已退回股票期权池，共计56,482份。结合2024年4月已归入池的期权，2024年共有204,265个期权归入池。

 

截至2024年12月31日，已授予股票期权970,308份，剩余可授予股票期权858,678份。

未行使股票期权时间表

		期权数量				加权平均行权价				加权平均剩余合同期限（年）				聚合内在价值
截至2022年1月1日			-				-				-				-
已获批			540,523			€	4.99				7.3			€	-
已归属及已行使			-				-				-				-
取消或没收			-				-				-				-
截至2022年12月31日			540,523			€	4.99				7.3			€	272,480
截至2022年12月31日可行使			237,129			€	5.66				4.42			€	61,988
未偿还，预期截至2022年12月31日归属			303,394			€	4.67				9.55			€	210,492
截至2023年1月1日			540,523			€	4.99				7.3			€	272,480
已获批			46,400				5.30				9.17				-
已归属及已行使			-				-				-				-
取消或没收			-				-				-				-
截至2023年12月31日			586,923			€	4.84				6.53			€	67,596
截至2023年12月31日可行使			382,785			€	5.11				5.44			€	33,796
未偿还，预期截至2023年12月31日归属			204,138			€	4.34				8.58			€	33,800
截至2024年1月1日			586,923			€	4.84				6.53			€	67,596
已获批			587,650				2.87				9.50				-
已归属及已行使			-				-				-				-
取消或没收			( 204,265	)			5.94				-				-
截至2024年12月31日			970,308			€	3.65				8.75			€	706,366
截至2024年12月31日可行使			514,210			€	4.13				8.23			€	199,667
未结清，预计截至2024年12月31日归属			456,098			€	3.10				9.33			€	506,699

 

F-24

 

 

公司采用Black-Scholes期权定价法计算授予员工和非员工的股票期权奖励的公允价值。如果公司确定其他方法更为合理，或监管机构规定了计算这些假设的其他方法，则公司股票期权计算的公允价值可能发生重大变化。更高的波动性和更长的预期寿命将导致在授予日确定的非雇员的股份补偿费用增加。对非雇员的股份补偿开支影响公司的一般及行政开支，以及公司的研发开支，视乎非雇员的职能而定。

 

公司在2023年3月、2022年7月、2022年4月的每一次股票授予中使用Black Scholes方法计算了以下输入的授予期权的股份补偿费用：

 

	●	期权的行权价格。
	●	期权的预期期限。
	●	标的股票的当前价格。
	●	标的份额在期权预期（或在某些情况下，合同约定）期限内的预期价格波动率，或在使用计算值的情况下，适当行业板块指数的历史波动率。
	●	标的股份在期权预期（或在某些情况下，合同约定）期限内的预期股息，但提供股息保护等情况除外；和
	●	期权预期（或在某些情况下，合约）期限内的无风险利率。

 

公司截至2024年12月31日、2023年12月31日、2022年12月31日止年度的股份补偿费用如下表所示：

股份补偿开支附表

		2024				2023				2022
		截至12月31日止年度
		2024				2023				2022
（以欧元计）
研发费用		€	116,532			€	73,392			€	35,164
研发费用-关联方			39,800				-				-
一般&行政费用			436,877				505,828				486,962
一般&行政费用-关联方			254,046				160,664				200,609
合计		€	847,255			€	739,884			€	722,735
未确认费用		€	1,404,415			€	907,683			€	1,639,082

 

截至2024年、2023年和2022年12月31日止年度，公司分别录得847,255欧元、739,884欧元和722,735欧元作为授予的股票期权的公允价值。

 

2024年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的未确认费用金额分别为1,404，415欧元、907,683欧元和1,639，082欧元。

 

截至2024年、2023年和2022年12月31日止期间授予的期权的加权平均公允价值分别为每股2.87欧元、5.30欧元和4.99欧元。

 

F-25

 

 

13.累计其他综合收益

累计其他综合收益附表

		可供出售债务证券的未实现损益				外币换算调整				合计
		累计其他综合收益变动
		截至2024年12月31日止年度
		可供出售债务证券的未实现损益				外币换算调整				合计
期初余额		€	214,984			€	16,158			€	231,142
有价证券净（收益）损失调整			( 214,984	)			-				( 214,984	)
有价证券公允价值变动			96,234				-				96,234
累计翻译调整			-				( 23,446	)			( 23,446	)
合计		€	96,234			€	( 7,288	)		€	88,946

 

累计其他综合收益与上表列报的有价证券公允价值计量准备金和累计折算调整准备金有关。

 

截至2024年12月31日止年度，公司投资活动产生的已实现净收益约为0.4百万欧元。截至2024年12月31日未到期的有价证券的未实现净收益约为10万欧元。

 

累计换算调整准备金并不重大，主要包括将美国子公司持有的美元换算成欧元作为合并财务报表货币的影响。

 

14.关联方

 

公司研发费用由第三方费用、关联方费用构成，具体如下：

第三方及关联方费用明细表

		第三方				关联方				合计
		截至2024年12月31日止年度
		第三方				关联方				合计
（以欧元计）
顾问&其他第三方		€	262,229			€	753,679			€	1,015,908
材料和用品			2,301,038				-				2,301,038
补偿（包括以股份为基础）			744,959				695,764				1,440,723
旅游娱乐			29,137				-				29,137
其他			26,048				-				26,048
合计		€	3,363,410			€	1,449,443			€	4,812,854

 

		第三方				关联方				合计
		截至2023年12月31日止年度
		第三方				关联方				合计
（以欧元计）
顾问&其他第三方		€	305,289			€	1,331,166			€	1,636,455
材料和用品			3,639,920				-				3,639,920
补偿（包括以股份为基础）			467,557				645,932				1,113,489
旅游娱乐			44,243				-				44,243
其他			39,965				369				40,334
合计		€	4,496,974			€	1,977,467			€	6,474,441

 

F-26

 

 

		第三方				关联方				合计
		截至2022年12月31日止年度
		第三方				关联方				合计
						（以欧元计）
顾问&其他第三方		€	804,341			€	726,082			€	1,530,423
材料和用品			2,790,982				-				2,790,982
补偿（包括以股份为基础）			412,085				580,196				992,281
其他			25,276				-				25,276
合计		€	4,032,684			€	1,306,278			€	5,338,962

 

顾问&其他第三方关联方研发费用主要指OSR收取的临床前和临床活动费用。材料&用品的研发成本主要与公司主要制造厂商AGC Biologics收取的制造成本有关。补偿费用涉及研发人员工资、薪金、包括社会贡献在内的股份补偿及其他相关人员费用。差旅和娱乐费用主要与出差和科学会议有关。其他研发费用与次要的一般运营成本有关。

 

该公司2024年的研发费用约为480万欧元，2023年为650万欧元，2022年为530万欧元。税收抵免补偿效应在2024年约为0.5百万欧元，2023年为0.4百万欧元，2022年为0.7百万欧元。扣除税收抵免补偿影响，在2024年期间，公司的研发费用减少了约170万欧元。

 

研发费用减少约170万欧元，主要是由于上文在截至2024年12月31日止年度与截至2023年12月31日止年度的经营业绩比较一节中解释的几个因素。

 

与截至2022年12月31日止年度相比，截至2023年12月31日止年度相关各方的研发费用增加是由于接受治疗的患者人数和相关临床试验活动增加。此外，该增加亦因将适用于相关研发费用的计算百分比从20%降至10%而导致研发税收抵免的抵销影响减少而厘定。

 

公司的一般及行政开支亦为第三方及关联方开支的组合，详情如下：

第三方及一般及行政开支附表

		截至2024年12月31日止年度
		第三方				关联方				合计
（以欧元计）
补偿（包括以股份为基础）		€	1,019,056			€	1,459,302			€	2,478,358
会计、法律及其他专业			828,592				-				828,592
通信和IT相关设施			188,951								188,951
设施和保险相关			3,348				14,795				18,143
顾问&其他第三方			561,458				-				561,458
其他			874,165				1,789				875,954
合计		€	3,475,570			€	1,475,886			€	4,951,456

 

F-27

 

 

		截至2023年12月31日止年度
		第三方				关联方				合计
（以欧元计）
补偿（包括以股份为基础）		€	1,218,299			€	1,317,068			€	2,535,367
会计、法律及其他专业			1,026,534				-				1,026,534
通信和IT相关设施			166,416								166,416
设施和保险相关			6,180				15,731				21,911
顾问&其他第三方			610,103				-				610,103
其他			896,018				2,152				898,170
合计		€	3,923,550			€	1,334,951			€	5,258,501

 

		截至2022年12月31日止年度
		第三方				关联方				合计
						（以欧元计）
补偿（包括以股份为基础）		€	1,293,880			€	1,268,974			€	2,562,854
会计、法律及其他专业			781,817				-				781,817
通信& IT相关			171,380				-				171,380
设施和保险相关			1,241,692				14,815				1,256,507
顾问&其他第三方			593,788				-				593,788
其他			331,824				6,860				338,684
合计		€	4,414,381			€	1,290,649			€	5,705,030

 

截至2024年12月31日止年度的一般和行政费用约为500万欧元，而截至2023年12月31日止年度的一般和行政费用约为530万欧元。减少约30万欧元，主要是由于以下综合影响：

 

1)

会计、法律和其他专业人员净减少（约欧元 62,000 ）作为成本类别以下主要变化的综合影响：2023年下半年审计公司变更导致外部审计费用减少（约欧元 167,000 ）；因修订与ATM发售计划相关的销售代理协议而导致的法律费用增加（约欧元 130,000 ），其他次要费用减少（约欧元 25,000 );

 

2)

通信和IT相关成本增加（约欧元 23,000 ）主要系网络安全制度实施所致；

 

3)

咨询人和其他第三方费用净减少（约欧元 26,000 ）将董事会成本从发薪费用改叙为顾问费用的综合影响（约 60,000 ），以及部分顾问协议的终止（约欧元 86,000 ）；而且，

 

4)

其他一般和行政费用净减少（约欧元 22,000 ）的综合影响：有限责任（“D & O”）保险费用的下降（约欧元 259,000 ）；专利维护成本增加（约欧元 134,000 ），以及其他几项累计变化（约为欧元 100,000 ).

 

截至2023年12月31日止年度，与截至2022年12月31日止年度相比，一般及行政开支相关方并无重大变动。一般及行政开支（关联方除外）减少的主要原因是公司的有限责任保险费用（又名董事及高级职员（“D & O”）保险）减少。

 

F-28

 

 

公司应付关联方款项构成如下：

应付关联方账款明细表

		2024				2023				2022
		12月31日，
		2024				2023				2022
						（以欧元计）
圣拉斐尔医院（OSR）		€	180,116			€	170,888			€	150,206
Carlo Russo			-				-				198
Richard Slansky			-				-				1,584
合计		€	180,116			€	170,888			€	151,988

 

公司应计关联方费用构成如下：

应计关联方费用明细表

		2024				2023				2022
		12月31日，
		2024				2023				2022
						（以欧元计）
圣拉斐尔医院（OSR）		€	128,188			€	413,935			€	176,559
Pierluigi Paracchi			336,000				175,254				112,501
Richard Slansky			243,101				116,738				81,369
Carlo Russo			324,055				155,651				118,778
合计		€	1,031,345			€	861,578			€	489,207

 

公司认定了以下关联方：

 

●

Pierluigi Paracchi（公司董事、联合创始人）；

 

●

路易吉·纳尔迪尼（公司联合创始人、科学顾问委员会主席）；

 

●

伯恩哈德·鲁道夫·根特纳（公司联合创始人、科学顾问委员会成员）；

 

●

Carlo Russo（前XDG Biomed-首席医疗官）；而且，

 

●

Richard Slansky（首席财务官）；

 

●

OSR-圣拉斐尔医院（公司联合创始人、股东、临床活动主要服务商及任何可通过研究获得的产品的品牌许可人）。

 

以下为公司与该等关联方交易的性质说明：

 

Pierluigi Paracchi

 

Pierluigi Paracchi先生为公司首席执行官、董事长兼联合创始人。在公司转换之前，他是首席执行官、副董事长和联合创始人。他目前与公司的雇佣安排提供420,000欧元的年薪，外加40%的年度奖金，但须经董事会批准。Paracchi先生还使用了公司的一辆汽车，公司于2022年2月为其签订了经营租赁协议。

 

截至2024年12月31日、2023年和2022年12月31日止年度，公司分别支出约68.8万欧元、69.2万欧元和62.4万欧元，与对Paracchi先生的赔偿有关。2024年7月，Paracchi先生获得了120,000股GNTA股票的期权。

 

F-29

 

 

在2024年12月31日和2023年12月31日，公司为Paracchi先生的奖金累积了168,000欧元，以奖励分别在2024年和2023年开展的活动。帕拉基先生2024年和2023年的奖金在2024年12月31日仍未支付，因此截至2024年12月31日未支付的奖金为336,000欧元。截至2022年12月31日，公司为Paracchi先生7月至12月的奖金计提了112,501欧元。帕拉奇先生2022年的奖金是在2023年3月支付的。

 

2022年4月，Paracchi先生获得了60,000欧元（毛额）的奖金，其中23,000欧元与2021年下半年开展的活动有关，37,000欧元与2022年前几个月IPO后开展的活动有关。2022年7月，董事会批准将Paracchi先生的奖金从20%增加到40%，自2023年1月1日起生效。

 

路易吉·纳尔迪尼/伯恩哈德·鲁道夫·根特纳

 

Naldini博士和Gentner博士是Genenta的联合创始人，也是SAB –科学顾问委员会的成员，Naldini博士担任主席，Gentner博士担任成员。纳尔迪尼博士拥有董事会批准的咨询协议，并为公司进行临床前研究。特别是临床前实验在实体瘤适应症。与纳尔迪尼医生的最后一份咨询协议是在2022年6月20日签署的，其中包括从2022年7月1日开始的10万欧元的年费。

 

2024年12月31日和2023年12月31日，纳尔迪尼医生分别开出了10万欧元的账单，所有开出的发票已在12月31日前付清^St每年的。

 

Gentner博士和Naldini博士一样，负责监督与公司平台技术相关的临床前研究。此外，他还分析临床生物学数据。与Gentner博士的最后一份协议始于2022年7月1日，每年提供4.5万欧元的费用。

 

2024年12月31日和2023年12月31日，Gentner博士分别开出了4.5万欧元的账单，所有已开具的发票均在12月31日前付清^St每年的。此外，在2024年期间，Gentner博士为其他咨询活动开出了5000欧元的账单，这些发票是在同一年支付的。

 

Carlo Russo –前XDG Biomed LLC

 

XDG Biomed（XDG）是Carlo Russo博士的有限责任公司。Dr. Russo与XDG签有合同，该公司董事会批准了该协议以及多项修订。Dr. Russo，via XDG，担任该公司的首席医疗官和开发主管。Russo博士负责Temferon的临床开发™，公司的基因治疗平台。XDG下适用的经常性费用为每年300,000欧元，外加每年7月至6月期间的绩效奖金50,000欧元，在董事会批准后支付。这一协议一直持续到该公司首次公开募股。自首次公开募股之日起，即2021年12月15日，Russo博士一直受雇于Genenta Science，根据雇佣协议承担相同的角色和责任。Dr. Russo，作为一名雇员，年薪为50万美元，外加30%的年度奖金，但须经董事会批准。

 

截至2024年、2023年和2022年12月31日止年度，公司分别支出了约61.1万欧元、59.2万欧元和58万欧元，与对Russo博士的赔偿有关。2024年7月，Russo先生获得了100,000股GNTA股票的期权。

 

截至2024年12月31日和2023年12月31日，公司分别为Russo博士的奖金计提了约145,000欧元和156,000欧元，以奖励在2024年和2023年开展的活动。截至2024年12月31日，Russo博士2024年和2023年的奖金仍未支付。截至2022年12月31日，公司为Russo博士的奖金累积了约11.2万欧元，以奖励2022年开展的活动，该奖金已于2023年3月支付。

 

Richard Slansky

 

Slansky先生为公司首席财务官。在首次公开募股之前，他被公司聘用，根据咨询协议协助财务、会计和审计支持，直至2021年10月底。2021年11月1日全职加入公司，聘任为首席财务官。根据他的雇佣协议，斯兰斯基有权获得每年30万美元的年度总薪酬，外加30%的年度奖金，但须经董事会批准。从2023年1月1日开始，他的年度总薪酬增加到37.5万美元，外加30%的年度奖金，但须经董事会批准。

 

F-30

 

 

截至2024年、2023年和2022年12月31日止年度，公司与Slansky先生的赔偿相关的支出分别约为458,000欧元、456,000欧元和445,000欧元。截至2024年12月31日和2023年12月31日，公司分别为斯兰斯基先生的奖金计提了约108,000欧元和116,000欧元，以奖励在2024年和2023年开展的活动。截至2024年12月31日，斯兰斯基先生2024年和2023年的奖金仍未支付。截至2022年12月31日，公司为斯兰斯基先生的奖金累积了约77,000欧元，以奖励2022年开展的活动，该奖金已于2023年3月支付。2024年7月，Slansky先生获得了100,000股GNTA股票的期权。

 

2022年7月，Slansky先生获得了股票期权授予，其中一部分立即归属，价值计入公司的综合运营报表，综合亏损约为20.1万欧元。

 

OSR –圣拉斐尔医院

 

OSR-San Raffaele Hospital是该公司的联合创始人，该公司是OSR的企业和研究分拆。OSR是意大利和欧洲领先的生物医学研究机构之一，拥有45年开发创新疗法和程序的历史。公司有协议许可技术、执行研究、临床前和临床活动，以及租赁设施和获得某些其他支持功能。该公司的总部目前在OSR设施中。

 

经修订和重述的OSR许可协议

 

公司于2023年3月与OSR签订了经修订和重述的许可协议（“ARLA”）。ARLA取代了公司最初于2014年12月15日与OSR订立的原始许可协议，随后于2017年3月16日、2019年2月1日、2020年12月23日、2021年9月28日、2022年1月22日、2022年9月29日和2022年12月22日进行了修订（“原始OSR许可协议”）。

 

ARLA的有效性受意大利2012年3月15日第21号法令（即意大利黄金权力条例）的约束，随后经修订和补充，在适用的意大利政府当局同意ARLA之前不会生效。2023年4月20日，收到此类同意，ARLA生效。

 

根据ARLA的条款，OSR已授予公司（1）某些专利的独家、有版税、不可转让（除非获得OSR的事先书面同意）、可再许可、全球许可，但须遵守某些保留的权利，通过基于慢病毒的造血干祖细胞（“HSPC”）基因转移在干扰素（“IFN”）基因治疗领域使用的专利申请和现有专有技术，涉及任何实体癌症适应症（包括胶质母细胞瘤和实体肝癌）和/或（b）公司行使选择权的任何淋巴造血适应症（如下所述）；（2）在许可期限内开发的用于上述领域的某些基因治疗产品（受与复制合格病毒相关的某些特定例外情况限制），包括在造血细胞中由miR126和/或miR130调节的任何慢病毒或其他病毒载体和/或具有与miR126和miR130相同表达模式的其他miR组成，用于在Tie2启动子控制下表达IFN。淋巴造血适应症是指任何与淋巴造血恶性肿瘤相关的适应症，实体癌适应症是指任何实体癌适应症（例如，但不限于乳腺癌、胰腺癌、结肠癌），每个受影响的人体器官都算作特定的实体癌适应症。

 

OSR保留的并延伸至其关联公司的权利包括在使用领域内将许可技术用于内部研究的权利、在使用领域内使用许可技术而不是与许可产品相关的权利，以及将许可技术用于使用领域以外的任何用途的权利，但受下述选项的约束。此外，公司向OSR授予永久、全球性、免版税、非排他性许可，用于公司就许可技术产生的任何改进，直接在使用领域内进行内部研究，或在使用领域内或与合作的第三方进行内部研究；以及，用于使用领域以外的任何使用，在这种情况下，许可可由OSR再许可。最后，由于OSR和GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited之间已存在对这些权利的非排他性再许可，授予公司的有关Lentigen专有技术的使用领域的全球权利是非排他性的，并且不能再许可。

 

F-31

 

 

根据ARLA，公司拥有独家选择权，可在2026年4月20日之前对任何OSR产品改进行使，无需额外费用，这可能有助于使用领域许可产品的开发和/或商业化。公司还拥有可在2026年4月20日（“LHI期权期”）之前行使的任何淋巴造血适应症的独家选择权，将在逐个适应症的基础上被纳入使用领域的一部分，但须支付特定的期权费和里程碑付款：

 

●	€ 1.0 百万用于首个淋巴造血适应症；
●	€ 0.5 百万用于第二个淋巴造血适应症；以及
●	€ 0.3 百万用于第三个淋巴造血适应症。

 

第四个淋巴造血适应症及任何后续淋巴造血适应症不收取期权费。

 

公司有权将LHI期权期延长两次，以获得额外的12个月期限，但须支付特定的延期费用。

 

在ARLA生效日期之前，公司根据原始OSR许可协议向OSR支付了金额为250,000欧元的预付款。

 

根据ARLA，作为对价，公司同意在2022年9月30日至2028年4月20日期间（其中大部分额外许可费将在我们签订此类分许可协议时触发），分别于2023年4月20日、2023年12月31日和我们与第三方分许可人签订分许可协议时（据此，公司有权从此类分许可人处收到金额超过指定门槛的预付款）支付，总计高达87.5万欧元的OSR额外许可费。此外，公司已同意支付OSR特许权使用费，并按每个许可产品净销售额的个位数百分比支付。专利使用费可能会在引入仿制药竞争或专利叠加时减少，但在任何情况下，如果不是针对仿制药竞争或专利叠加，专利使用费都不会低于原本的一半。公司还同意就每个许可产品向OSR支付我们的净分许可收入的特许权使用费，并在实现某些里程碑事件时向OSR支付某些里程碑付款，例如许可产品的不同阶段临床试验的启动、主要市场国家的市场授权申请（“MAA”）批准、美国的MAA批准、许可产品在美国和某些欧盟国家的首次商业销售，以及实现某些净销售水平。

 

作为ARLA的一部分，公司已同意通过合理努力，让OSR参与使用领域许可产品的I期临床试验，但须遵守OSR保持任何所需的质量标准，并按照惯常和合理的条款并符合当时适用的市场标准提供服务。我们也有义务使用合格和有经验的专业人员和足够水平的资源来开展我们的开发活动。特别是，根据原始OSR许可协议的条款，ARLA继续要求我们投资（a）至少5,425，000欧元用于开发许可产品，（b）至少2,420，000欧元用于制造此类许可产品（可进行某些调整）。（见附注14。承诺和或有事项。）

 

OSR保持对许可专利的准备、起诉和维护的控制。公司有义务支付这些费用，除非额外的被许可人受益于这些权利，在这种情况下，费用将按比例分摊。OSR控制专利和专有技术权利的执行，费用自理。如果OSR在收到公司通知后未能提起诉讼强制执行该等权利，公司有权在使用领域内强制执行许可技术。公司和OSR都必须同意解决任何此类诉讼，所有追回的款项将在补偿费用后，就每一方所遭受的损害或公司与OSR之间未能达成善意协议而按50%-50 %的基础共享。

 

F-32

 

 

ARLA在所有许可产品和所有国家的“版税期限”到期时到期，除非提前终止。特许权使用费期限开始于许可产品在每个国家的首次商业销售，以逐个国家为基础，并在（a）该产品在该国的商业独占权到期（其中商业独占权是指涵盖该许可产品的任何剩余有效的许可专利权利要求、营销和销售该许可产品的任何剩余监管独占权或该许可产品的任何剩余监管数据独占权），以及（b）自该许可产品在该国家的首次商业销售起10年后结束。

 

如果另一方违反其在协议中的义务，双方可以终止协议，该终止应在书面通知违约方60个工作日后生效。违约方有权在该60个工作日内对该违约或违约行为进行补救。如果公司未能在到期日期的30天内支付任何预付款、额外许可费用、分许可收入或里程碑付款，OSR可能会因未能支付而终止协议。此外，对于公司未能在特定时间段内实现特定许可产品的某些开发里程碑的情况，OSR可能会终止（提前60个工作日书面通知）公司对某些使用领域的权利，该权利可能会被延期。此外，如果某一许可产品的商业化未在（i）该许可产品的（i）MAA批准和（ii）该许可产品的定价批准的授予起24个月内开始，OSR可以终止该协议，前提是该终止将仅涉及该许可产品以及该等MAA批准和定价批准均被授予的国家或地区。

 

修订OSR修订及重述许可协议

 

2023年9月28日，公司与OSR对ARLA进行了修订，据此，公司与OSR同意，公司已根据CP1的SRA履行了ARLA中规定的特定于候选产品1的义务。此外，修正案规定，公司和OSR没有进一步的义务谈判和执行赞助研究协议，以开展与某些基因治疗产品相关的可行性研究，这些产品由造血细胞中受miR126和/或miR130调控的任何慢病毒载体和/或与miR126和miR130表达模式相同的其他miR组成，用于在Tie2启动子控制下表达细胞因子及其变异体（IFN除外或除IFN之外），单独或与任何免疫疗法（“候选产品2”）联合使用。尽管取消了就候选产品2订立赞助研究协议的义务，OSR授予公司一项独家选择权，将于2025年9月30日或之前通过向OSR发送书面通知的方式行使，将与候选产品2和候选产品2相关的某些知识产权包括在内，作为ARLA下的许可专利和许可产品的一部分。期权费和公司在必要时延长期权期的费用与ARLA中反映的候选产品2特定成本的先前费用保持一致。OSR还将有权就候选产品2的结果准备、提交和起诉专利和专利申请。修正案规定，上述活动的费用将由公司承担。

 

截至2024年12月31日，OSR临床试验活动自开始以来的累计费用总额约为1150万欧元，其中包括行使第一个和第二个实体癌适应症选择权费用100万欧元的费用，以及ARLA费用约40万欧元的费用。

 

截至2024年12月31日，除了被称为“TEM-MM未用预算重新分配给TEM-GBM研究”的项目外，没有与ARLA生效日期之前的任何协议相关的与OSR相关的未决活动，为此，最后一批活动对应于约0.2百万欧元的总项目的20%仍有待完成。

 

OSR赞助的研究协议

 

于2023年8月1日，公司订立赞助研究协议（“CP1 SRA”），该协议是根据ARLA考虑的，据此，公司将资助某些基因治疗产品的可行性研究，该产品由造血细胞中由miR126和/或miR130调控的任何慢病毒载体和/或与miR126和miR130表达模式相同的其他miR组成，用于在Tie2启动子控制下表达IFN，与任何免疫疗法（“候选产品1”）联合，以及将在OSR进行的三个额外研究项目。如果OSR确定需要额外资金，OSR将通知公司并提供完成研究的估计。

 

F-33

 

 

在自CP1 SRA执行之日起至根据CP1 SRA向公司交付的最后一份报告之六个月期间（“CP1选择期”），公司拥有独家选择权，可将与候选产品1和候选产品1相关的某些知识产权纳入ARLA下的许可专利和许可产品的一部分。要行使这一期权，公司必须支付一笔期权行权费。公司还有权将CP1期权期延长两次，以获得额外的24个月期限。延期要求每延长24个月需缴纳延期费。

 

截至2024年12月31日，该公司为CP1 SRA研究记录并支付了约0.4百万欧元。

 

经营租赁

 

公司于2020年12月订立不可撤销的办公场地租赁协议（见下文附注15承诺和或有事项）。

 

15.承诺与或有事项

 

公司在确定风险敞口和确认拨备或为与未决诉讼或其他未决索赔和负债相关的或有负债提供披露方面行使相当大的判断力。在评估未决索赔成功的可能性，或产生赔偿责任的可能性，以及量化最终解决的可能范围时，判断是必要的。当损失被认为很可能发生并且能够合理估计时，就会为负债记录准备金。由于作出此类判断具有内在的不确定性，实际损失可能与原预计计提的不同。随着新信息的出现，估计数可能会发生变化，主要是在精算师或法律顾问等内部专家或外部顾问的支持下。拨备调整可能显著影响未来经营业绩。

 

下表汇总了截至2024年12月31日按合同期限划分的公司义务：

按合约期限划分的公司债务明细表

		按期间付款
						小于a												超过
（以欧元计）		合计				年				1至3年				4至5年				5年
OSR办公室租金，以及停车场		€	16,012			€	16,012			€	-			€	-			€	-
OSR-ARLA			83,400				83,400				-				-				-
AGC制造			4,036,518				2,414,851				1,621,667				-				-
保险单			7,597				6,996				600				-				-
合计		€	4,143,527			€	2,521,260			€	1,622,267			€	-			€	-

 

与OSR的承诺涉及办公室租金协议和ARLA，而与AGC Biologics（“AGC”）的承诺涉及产品制造。

 

经营租赁保险与公司汽车租赁协议的非租赁保险部分有关，该协议于2022年2月订立，期限为四（4）年。

 

公司没有将未来的里程碑和特许权使用费包括在上表中，因为这些协议下的付款义务取决于未来事件，例如公司实现特定里程碑或产生产品销售，而此类付款的金额、时间和可能性是未知的，目前还不认为是可能的。

 

F-34

 

 

CMO和CRO协议

 

公司在正常业务过程中与CMO、CRO、其他第三方就探索性研究、制造、临床试验、测试、服务（发货、旅行物流等）订立合同。这些合同不包含最低采购承诺，除下文讨论的情况外，公司可在事先书面通知的情况下取消这些合同。注销时到期的付款仅包括所提供服务的付款或所产生的费用，包括公司供应商或第三方服务提供商的不可撤销义务，直至注销之日。这些付款不包括在上表中，因为不知道这些付款的数额和时间。

 

OSR-圣拉斐尔医院

 

作为ARLA的一部分，公司有义务使用合格和有经验的专业人员和足够水平的资源开展开发活动。特别是，根据原始OSR许可协议的条款，ARLA继续要求公司投资（a）至少5,425，000欧元用于开发许可产品，以及（b）至少2,420，000欧元用于制造此类许可产品（可进行某些调整）。

 

该公司在截至2024年12月31日、2023年和2022年12月31日期间分别发生了180万欧元、250万欧元和130万欧元的费用。迄今为止的累计费用约为1000万欧元，因此，截至2024年12月31日，公司没有剩余承诺。

 

该公司已同意就每种许可产品净销售额的4%（4%）支付OSR特许权使用费。专利使用费可能会在引入仿制药竞争或专利叠加时减少，但在任何情况下，如果不是仿制药竞争或专利叠加，专利使用费都不会低于原本的一半。公司还同意就每个许可产品向OSR支付公司净分许可收入的特许权使用费，并在实现某些里程碑事件时向OSR支付某些里程碑付款，例如许可产品的不同阶段临床试验的启动、主要市场国家的市场授权申请（“MAA”）批准、美国的MAA批准、许可产品在美国和某些欧盟国家的首次商业销售以及实现某些净销售水平。

 

截至2024年12月31日止期间，未发生或已实现（且均被认为很可能）触发ARLA下的任何或有付款。有关这些迹象的应急付款或未来里程碑的信息，请参阅附注14-承诺和或有事项。

 

AGC Biologics

 

AGC协议不可撤销，违约情况除外，包括如果相关当局批准一项3期研究，则可能达到30万欧元的里程碑，以及取决于该产品首次商业和指定患者销售的年度净销售额数量的0.5%至1.0%的潜在特许权使用费。在AGC协议中，公司委托AGC进行某些开发活动，这将允许公司开展与其临床研究和制造相关的活动。AGC协议还包括与转让制造技术诀窍相关的技术转让费0.5百万欧元和与监管机构的适销性批准相关的1.0百万欧元。该协议是一种“现收现付”式安排，所有服务均在提供服务期间计入费用。

 

2022年3月，公司与ACG Biologics订立框架服务协议的附函，以执行于2022年11月完成的一（1）个额外GMP批次24L INFA LV载体（TIA-126 LV）的制造，价格为311,280欧元。

 

2022年10月，公司订立日期为2019年3月6日的主服务协议的附函，就位于意大利布雷索的AGC设施的制造过程的转让和实施进行技术转让协议的谈判，包括时间表、预算和技术转让协议（“技术转让”），以及AGC与公司同意采购技术转让项下的原材料以供使用。2024年12月31日，项目竣工。

 

F-35

 

 

2022年12月，公司分别签署了：（i）日期为2019年3月6日的主服务协议第1号修订，主要是为了更新原材料的定义；（ii）一份工艺转让协议，以商定生产履行与技术转让相关的服务所需的原材料，总承诺为405,000欧元的原材料、40,500欧元的处理和24,000欧元的稳定时间点。2024年12月31日，项目竣工。

 

2023年1月，公司订立新的开发和制造服务协议，提供框架，根据该框架，AGC将根据协议期限内不时订立的一份或多份工作报表提供服务。基于这一协议，AGC将根据Genenta对产品制造的要求，在其设施中保留插槽。每一方保留对该方拥有或控制的任何知识产权的唯一所有权（i）截至生效日期或服务开始之前；或（ii）由于该方或其关联公司与根据本协议提供的服务无关的任何活动（“预先存在的知识产权”）。协议可在（a）所有工作报表下的所有阶段均已完成之日和（b）自生效之日起十（10）年中较晚者终止，除非在发生重大违约的情况下提前终止，在任何一方清算或违约的情况下。Genenta还可以在服务或阶段完成之前的任何时间通过向AGC发出不少于六十（60）天的书面通知，详细说明将终止的服务阶段，终止协议或服务的任何阶段。在提前终止的情况下，所有已完成阶段和部分已完成阶段的服务截至并包括终止之日所提供的服务应向AGC支付按比例计算的金额。预定生产的任何批次的取消费用，按相关工作说明的30%或50%的比例提供。

 

根据这项制造服务协议，WS01、WS02和WS03的工作报表已发出，总价值约为480万欧元，其中，截至2024年12月31日，仍有约90万欧元有待执行。

 

2023年12月，公司根据日期为2019年3月6日并于2022年12月修订的主服务协议签订了第41号和第42号采购订单，总金额约为0.2百万欧元。2024年12月31日，生产活动完成。

 

在2024年期间，Genenta与AGC达成协议，续签原于2019年3月签署的主服务协议（MSA）。最初，同一协议被暂时延长至2025年6月，以便更好地定义新的MSA的范围和条款，该协议于2024年12月24日签署生效。

 

新的MSA是一项开放式协议，没有具体的到期日期，因为其期限与从WS01开始的任何服务阶段或工作说明（“WS”）的完成情况挂钩。

 

AGC提供的服务包括使用独家GMP套件（“EGS”）和专门团队（“EGS团队”）制造、测试和发布细胞治疗药物产品的活动。该服务的报酬是月费，主要包括套件和专门团队的成本，此外还包括材料和其他配件的直接生产成本（如适用）。AGC保留对服务的后勤和组织方面以及与雇用、培训和协调人员相关的运营方面的控制权。AGC还将全权负责履行对其人员的任何薪酬和社会保障义务。

 

WS01包括两个主要阶段：

 

1.

初步加速阶段，预计持续时间为6个月，从2025年2月1日（活动开始）开始，到2025年8月1日结束。

 

2.

例行阶段，计划于Ramp-Up阶段完成后的次月第一天开始（具体而言，在收到监管机构（“AIFA”）使用专属套件的授权并成功完成分配给专门团队的人员的培训后）。

 

F-36

 

 

公司可通过提前十二（12）个月向AGC提供书面通知的方式终止本计划或工作说明。但此类通知不能在Ramp-Up阶段启动日期的第六（6）个月周年之前发布（为明确起见，通知不得在2025年8月1日之前发送）。

 

由于这些合同条款，截至2024年12月31日，公司承担了约350万欧元的承诺，自该协议于2024年12月签署以来，该协议的生效日期为2025年2月。该公司正在确定该协议是否符合ASC 842下的经营租赁条件。

 

经营租赁

 

2019年12月1日，公司开始与OSR签订为期六年的不可撤销（并可再续签六（6）年，直至2026年12月1日）的办公空间租赁协议。从第四年起允许退出，通知期限为12个月。在初始到期日之后，合同自动续签额外六（6）年。截至2024年12月31日，双方均未传达任何终止租赁协议的信息，因此被视为续签至2031年12月，但须遵守任何潜在的提前辞职。

 

由于年租金约为15,000欧元，截至2024年12月31日，截至2025年12月1日，未支付的最低付款约为15,000欧元。

 

法律诉讼

 

公司目前未参与任何重大法律诉讼。在每个报告日，公司根据ASC 450（或有事项）的规定评估潜在损失或潜在损失范围是否很可能发生且可以合理估计。

 

16.后续事件。

 

AGC Biologics协议

 

于2025年2月18日，公司与AGC Biologics S.P.A.（“AGC”）根据日期为2023年1月20日的主服务协议（“MSA”）及日期为2023年2月2日的WS02，就工作报表02（“WS02”）订立项目变更令（“PCO”）第6号。变更令包括增加一项24CF/48L GMP LVV制造和发布工艺的变更。该批次将根据AGC平台流程执行，预计完成时间为六（6）个月，包括报告结果。该活动预计将于2025年6月完成，订单不可取消。该PCO下的服务成本，包括制造和发布额外一批，以及材料、外部测试和其他外部成本，估计约为0.6百万欧元。

 

强制可转债融资

 

2025年3月12日，公司与Fondazione Enea Tech e Biomedical（“Enea”）（一家受企业部监管、意大利制造的私法基金会）订立认购协议（“认购协议”），规定Enea认购以“强制性可转换贷款GENENTA 2025-2028”（“强制性可转换债券”）为面值的强制性可转换债券贷款，总面值不超过2000万欧元，包括总额不超过2000张债券（“可转换债券”），每张债券的面值为10,000欧元（“面值”），将由公司分两期发行，每单位发行价格相当于面值100%的10,000欧元。认购协议载有订约方的若干陈述、保证及契诺以及发行可换股债券的先决条件，而强制性可换股债券的条款及条件受称为“强制性可换股贷款Genenta 2025-2028”的强制性可换股债券贷款条例（“债券条例”）的规管。

 

F-37

 

 

可换股债券包括两批：于2025年3月19日（“第一批发行日”）发行的首批金额为7,500，000欧元（“第一批”）和随后将于2026年9月19日（“第二批发行日”）发行的金额为12,500，000欧元（“第二批”）（连同第一批发行日，各为“发行日”）。在第二批发行日发行第二批需满足多项先决条件，包括：（i）公司在所谓的肾细胞癌试验中通过使用基于基因的细胞因子递送激活肿瘤内的免疫系统（“项目”）的1期和2期临床试验中关于研究和创造用于预防和治疗肿瘤病理的新治疗产品，特别是用于开发用于肾癌临床适应症的Temferon细胞和基因疗法的项目上达到安全性和耐受性，这被认为是在Enea任命的独立科学顾问（“科学顾问”）核实和认证后实现的，（ii）意大利药品管理局（Agenzia Italiana del Farmaco）（“AIFA”）批准项目中提及的2期临床试验，以及（iii）通过发行股票、可转换债券、认股权证或类似工具完成对公司股本的投资交易，总金额为32,500，000欧元。

 

可换股债券将于（i）发生（x）控制权变更中较早者自动转换为公司普通股（“转换股份”），控制权变更的定义为目前不控制公司的个人或一群人收购公司已发行股本的50%以上有表决权的股份或对公司所有已发行普通股和美国存托股（“ADS”）发起的收购要约和/或交换要约，或（y）完成一轮投资，定义为通过发行总金额为50,000，000欧元的股份、可转换债券、认股权证或类似工具对公司股本进行的任何进一步投资交易（“提前兑换日”，连同到期日，每一次为“兑换日”）和（ii）第一批发行日（“到期日”）后三年。

 

可换股债券将按预扣税前名义价值计算的固定年名义利率计息，将不迟于提前换股日或到期日后五个营业日一次付清，公司可选择以（i）按相当于名义价值6%的利率计算的公司普通股或（ii）按相当于按名义价值计算的利率4%的现金支付Enea。

 

于可换股债券到期日进行转换后，转换价格（“普通转换价格”）将按以下方式厘定：（i）普通转换价格的55%将以到期日前90日公司ADS在纳斯达克资本市场上记录的官方价格的加权平均数表示；及（ii）普通转换价格的45%将以Enea委任的独立财务顾问（“顾问”）厘定的公司普通股公平市值表示，根据国际上用于对与公司具有可比性的公司进行估值的标准，特别是所谓的“自由现金流法”和“风险资本法”的标准，并且在任何情况下都符合意大利《民法典》第2441（6）条的相关规定（“公平市场价值”）。若普通转换价格等于或高于第一批发行日之前90天内在纳斯达克资本市场记录的ADS官方价格加权平均数的50%；及（ii）普通转换价格的3%，则普通转换价格将适用相当于（i）普通转换价格的6%的折扣，普通转股价格低于第一期发行日前90天内在纳斯达克资本市场记录的ADS正式价格加权平均数的50%的。

 

可转债在提前转股日进行转股时，以转股价格（“提前转股价”及连同普通转股价格，每个“转换价格”）将按以下方式确定：（a）在控制权发生变更的情况下：（i）提前转换价格的55%将以提前转换日前90天公司在纳斯达克资本市场记录的官方价格的加权平均值表示；（ii）提前转换价格的45%将以收购和/或交换要约的官方价格表示；以及（b）如果自第一批发行日起至转换日前，发生一轮投资，导致投资回合总额达到或超过50,000，000欧元的与投资回合相关的增资部分的认购和支付中实际应用的股份价格的10%的折扣将适用于提前换股价。在任何情况下，转换价格都不会超过公司每股普通股17.64美元。

 

F-38

 

 

转换可换股债券时将发行的转换股份数目（“转换比率”）将按可换股债券的面值之和除以转换价格计算，如公司决定按上述方式支付普通股利息，则可换股债券的应计利息除以转换价格。转换比率可根据《债券规例》规定的若干特别交易作出调整。此外，在任何情况下，适用换股比率均不会导致配发若干代表于换股日公司股本权益的换股股份超过29%。此外，债券条例规定，转换股份将于转换日期后的两年禁售期（“禁售期”）。

 

认购协议规定，公司与Enea将成立一个项目委员会，目的是监测和监督公司通过使用基于基因的细胞因子递送激活肿瘤内的免疫系统来预防和治疗肾细胞癌的新治疗产品的研发项目，该项目将一直有效，直到与该项目的2期试验相关的活动完成。此外，在Enea收到转换股份后，认购协议规定，Enea将有权（但无义务）在锁定期的任何时间向公司董事会委任一名观察员（“观察员”）。该观察员将有权出席和参加公司的董事会会议，并有权查阅在该等会议上出示和交流的文件，但不享有任何表决权。

 

债券监管规定包含某些违约事件，Enea有权要求提前赎回可转债，现金金额等于其总额的100%。这些违约事件包括公司未能按照公司的项目运营计划（“计划”）完成高达7,500，000欧元的投资、项目的某些暂停或中断、公司未能遵守计划、公司未能遵守其对Enea的报告义务、公司ADS被除名，如果公司的审计师对公司的财务报表表示否定意见或声明无法表示意见，超过1,500，000欧元的某些交叉违约以及与项目延续相关的某些重大不利变化。

 

可换股债券和转换股份已经并将在根据《证券法》S条例豁免登记的离岸交易中发行。

 

ATM收益

 

根据与Rodman & Renshaw和Virtu Capital签订的销售协议，公司于2025年3月20日发行了856,602份ADS，所得款项净额约为2977,100欧元（约合3222,900美元），使已发行普通股总数达到19,146，468股。