除非另有说明或上下文另有要求，否则本注册声明中所有提及“OKYO”、“OKYO Pharma Limited”、“Company”、“we”、“us”和“our”的词语均指OKYO Pharma Limited和我们的全资子公司OKYO Pharma US Inc。

仅为方便起见，本注册声明中的商标、服务标记和商品名称可以不带®和™符号而提及，但此类提及不应被解释为表明其各自的所有者不会根据适用法律在最大程度上主张其权利。本注册声明包含其他商标、服务标记和其他商号，这些商标、服务标记和商号是其各自所有者的财产。我们不打算使用或展示其他公司的商标、服务标志和商品名称，以暗示与任何其他公司的关系，或由任何其他公司对我们的认可或赞助。

在这份登记声明中，除非另有说明，所有提及的“美元”、“美元”、“$”或“美分”均指美利坚合众国的货币，所有提及的“英镑”、“英镑”或“便士”均指英国的货币。

在本登记说明中，凡提述任何法例的任何条文，均须包括该等条文的任何修订、修改、重新制定或延展。输入单数的词语应包括复数，反之亦然，输入男性性别的词语应包括女性或中性性别。

关于前瞻性陈述的特别说明

OKYO在本招股说明书中讨论了其业务战略、市场机会、资本要求、产品介绍和开发计划以及我们资金的充足性。本招股说明书中的其他陈述，不是历史事实，也是前瞻性陈述。OKYO尽可能用“可能”、“将”、“可能”、“应该”、“预期”、“预期”、“打算”、“计划”、“相信”、“寻求”、“估计”等类似术语来识别前瞻性陈述。

OKYO提醒投资者，本招股说明书中提出的任何前瞻性陈述，或OKYO可能不时以口头或书面形式作出的任何前瞻性陈述，都是基于OKYO的信念、假设和目前可获得的信息。这些陈述是基于假设，实际结果将受到已知和未知的风险、趋势、不确定性和超出其控制或预测能力的因素的影响。虽然OKYO认为自己的假设是合理的，但它们并不能保证未来的表现，有些假设必然会被证明是不正确的。因此，其未来的实际结果可能与其预期不同，而这些差异可能是重大的。因此，投资者在依赖前瞻性陈述时应谨慎行事，这些陈述仅基于作出时已知的结果和趋势，以预测未来的结果或趋势。在这份招股说明书中，以及在OKYO向美国证交会提交的其他文件中，都不时提到了某些风险。

本招股说明书及其后所有可归属于本公司或任何代表本公司行事的人的书面和口头前瞻性陈述，均以本节所载或提及的警示性陈述明确限定其全部内容。我们不承担任何义务公开发布对其前瞻性陈述的任何修订，以反映本招股说明书日期之后的事件或情况。

特别是，您应该考虑在本招股说明书中的“风险因素摘要”下提供的风险，以及在提交给美国证券交易委员会的截至2022年3月31日的财政年度的20-F表格（“2022表格20-F”）中提供的风险，这些风险以引用方式并入本招股说明书。

本招股说明书包括截至2022年3月31日和2021年3月31日以及截至2022年3月31日止两个年度的经审计合并财务报表，这些报表是根据国际会计准则理事会颁布的国际财务报告准则编制的。我们的财务报表都不是按照美国公认的会计原则编制的。

我们的财务信息是以美元提供的。为方便读者阅读，在本招股说明书中，除非另有说明，否则英镑换算成美元的汇率为1英镑兑1.265美元，这是纽约联邦储备银行于2023年5月5日中午的买入汇率。这种美元数额不一定表示在所示日期兑换英镑时实际可以购买的美元数额。

我们对本招股说明书中的一些数字作了四舍五入的调整。因此，某些表格中显示为总数的数字数字可能不是前面数字的算术汇总。

本摘要重点介绍了本招股说明书其他部分所包含的信息，并不包含您在做出投资决定时应考虑的所有信息。在投资我们的普通股之前，你应该仔细阅读我们的整个招股说明书，包括我们的合并财务报表和相关附注，以及标题为“风险因素”、“关于前瞻性陈述的特别说明”和“管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析”的章节中列出的信息，这些都包括在本招股说明书的其他部分。

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，开发下一代疗法，以改善患有炎症性眼病和眼痛的患者的生活。我们的研究重点是一种新的G蛋白偶联受体，即GPCR，我们认为它在这些高度未满足医疗需求的炎症性眼病的病理中起着关键作用。我们的治疗方法专注于针对驱动这些情况的炎症和疼痛调节通路。我们目前正在开发OK-101，我们的主要临床前候选产品，用于治疗干眼病（“DED”）。我们还计划评估其在造福于眼神经性疼痛、葡萄膜炎和过敏性结膜炎患者方面的潜力。我们还在评估OK-201，一种牛肾上腺髓质，或BAM，脂化肽临床前类似物，目前处于开发阶段。

2018年2月21日，我们宣布，我们成功获得了On Target Therapeutics LLC（通过关联方Panetta Partners Ltd.的转让）对OTT拥有或控制的专利的许可，以及OTT对OTT从Tufts Medical Center Inc.（TMC）获得的某些专利的再许可，以支持我们的眼科疾病药物项目。这些许可证使我们有权利用知识产权或知识产权，这些知识产权涉及物质组合物和用化学酶或脂联化酶类似物治疗眼部炎症DED的方法。我们还从TMC获得了一个独立的知识产权产业的许可证，用于治疗眼神经性疼痛和葡萄膜炎相关疼痛的症状。2019年8月6日，我们与TMC签署了一项合作协议，重点研究眼神经性疼痛。

2021年1月7日，我们宣布任命Gabriele Cerrone先生为非执行董事长兼董事，Gary S. Jacob博士为首席执行官兼董事。这两个人的加入对我们来说是重要的一步，突出了我们对研发项目战略重点的仔细调整，目的是促进我们两个临床前项目的进展。我们相信，这一调整将使我们能够在尽可能短的时间内向美国食品药品监督管理局或FDA提交关于我们的候选药物的研究性新药或IND申请。

确定-101

OK-101，我们的主要临床阶段候选产品，专注于干燥性角膜结膜炎，通常被称为DED，这是一种多因素的疾病，由导致眼睛表面缺乏润滑和水分的潜在炎症引起。DED是临床上最常见的眼科疾病之一。DED的症状包括持续的不适和刺激，并伴有眼表炎症、视力障碍和潜在的眼表损伤。目前仅在美国就有大约2000万人患有DED（Farrand等人AJO 2017；182：90），约34%的50岁以上人口患有DED（达纳等人AJO 2019；202：47），女性约占受影响者的三分之二（Matossian等人J Womens Health（Larchmt）2019；28：502 – 514）。由于美国、欧洲、日本和中国的人口老龄化以及年轻人口使用隐形眼镜，预计DED的患病率将在未来10至20年大幅上升。我们认为，DED患病率的上升对公共医疗构成了一个日益扩大的重大经济负担。根据Market Research Report，Dry Eye Disease，December 2020,2019年全球DED市场约为52.2亿美元，预计到2027年市场规模将达到65.4亿美元。此外，DED每年造成大约38亿美元的医疗费用，是公共医疗的主要经济负担，每年对美国经济的影响超过500亿美元。

目前，有5种处方药可用于治疗DED：1）Restasis（0.05%环孢素）、2）Cequa（0.09%环孢素）、3）Xiidra（5% lifitegrast）、4）Tyrvaya（0.03 mg伐尼克兰）和5）Eysuvis（0.25%洛替泼诺——一种仅供短期使用的皮质类固醇）。然而，DED仍然是一个主要的未得到满足的医疗需求，原因是大量病人无法通过医学界得到很好的治疗。

由于DED患者群体的异质性，以及在控制良好的临床试验中很难证明疾病的体征和症状都有所改善，开发治疗DED的新药特别具有挑战性。然而，来自40多年科学文献的证据表明，炎症是DED最常见的潜在因素。因此，开发针对炎症通路的新治疗剂正在寻找一个有吸引力的方法来改善DED患者的症状。此外，大量干眼症患者患有眼神经性疼痛，这使他们的病情对局部抗炎治疗更具抵抗力，而一种能够同时针对DED这两个方面的药物，将是眼科医生治疗DED的重要补充。

chemerin受体（CMKLR1或ChemR23）是一种类似GCPR的趋化因子，在包括炎症介质、上皮和内皮细胞以及背根神经节、脊髓和视网膜的神经元和神经胶质细胞在内的特定细胞群上表达。在哮喘和疼痛的动物模型中，化学人蛋白激活CMKLR1可分别缓解炎症和疼痛。我们一直在率先开发OK-101，一种脂化化学酶类似物，它是CMKLR1的一种激动剂，用于治疗DED和其他眼部炎症。OK-101最初是在OTT使用膜连接配体技术开发的程序中被发现的。

为了扩大我们对脂化化学蛋白类似物的结构-活性关系的理解，例如OK-101，作为化学蛋白受体的激动剂，我们合成了一个OK-101类似物小库。我们在基于细胞系的受体结合试验中筛选了这些类似物，以表征这些脂化化学酶类似物的激动剂效力。这项研究还结合了一系列临床前研究和干眼症动物模型研究，评估了这些类似物在治疗DED方面的潜力。在对急性DED小鼠模型中的许多类似物进行评估后，通过观察它们降低角膜通透性（衡量干眼症有效性的指标）的能力，以及类似物对免疫反应的影响，我们确定OK-101实际上是降低角膜通透性和下调免疫反应的最有效类似物。此外，在另一组动物模型实验中，OK-101在角膜神经性疼痛的睫状神经结扎小鼠模型中表现出有效的减轻眼痛的活性。在这些研究之后，我们通过反复的眼内滴注和临床眼科观察来评估OK-101的眼耐受性。在OK-101上进行的兔眼耐受测试显示没有炎症、化疗或充血等不良症状，也没有局部刺激的迹象。具有潜在的抗炎和神经性疼痛减轻特点，我们正在开发OK-101治疗DED。

基于DED动物模型、神经性角膜疼痛模型以及兔眼耐受性研究的结果，我们在过去18个月里向前推进，计划在OK-101上提交一份治疗DED的IND，使我们能够在此后不久开始临床试验。在2021年第四季度，我们成功制造了一批200克的OK-101原料药，这是启动于2022年第一季度开始的IND授权研究所必需的。为了支持这项工作，我们之前还在2021年4月13日与Ora，Inc.或Ora签署了一项协议，Ora是一家主要的临床研究机构，或CRO，专门从事眼科药物开发，他们在过去18个月里一直为我们提供以下服务：

在过去的十二个月中，我们完成了以下工作：

我们最近完成了一项共同努力的最后阶段，以完成所有IND授权活动，并于2022年11月18日向FDA提交了关于OK-101治疗DED的IND。2022年12月22日，我们宣布收到FDA的IND申请许可，使我们能够启动OK-101治疗DED的2期首次人体临床研究。

2023年5月2日，我们宣布第一位患者已经接受了OK-101的2期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验的筛选。由于该药物被设计为局部给药，我们能够跳过通常预期的标准1期研究，即在不危及生命的情况下口服或注射候选药物，我们启动了第一个OK-101试验，作为DED患者的2期临床试验（见下文OKYO Pipeline）。该试验计划在大约200至240名DED患者中进行。这项研究是与Ora联合设计的，并由Ora管理和监测，Ora以其在眼科临床试验活动中的领导地位而闻名。2期试验预计将在首例患者入组后的6-8个月内完成。

OKYO管道

2022年2月15日，我们宣布成功完成了由Ora促成的与FDA就OK-101治疗DED的开发计划举行的pre-IND会议。在IND前会议上，非临床和临床开发的里程碑都得到了讨论，FDA同意我们的第一个人体试验将是在DED患者中进行的2期安全性和有效性试验。FDA还就该试验在DED患者中的计划方案提供了指导，这与OKYO为该方案考虑的一个特定选项一致，即指定共同主要疗效终点，涵盖临床试验中DED的一种征象和一种症状。值得注意的是，事实上，我们最近做出的最终决定是，在正在进行的2期试验的临床方案中指定这两个主要疗效终点，因为如果这个2期试验达到这些预先指定的终点，那么该试验应该会在很大程度上影响OK-101治疗DED向FDA提交NDA申请的时间。

OK-101的其他适用疾病指征

第二个相关的眼科疾病适应症是我们基于化学蛋白的技术的目标是葡萄膜炎。葡萄膜炎是全世界第三大致盲原因。最常见的葡萄膜炎是虹膜炎症，称为虹膜炎（前葡萄膜炎）。葡萄膜炎会损害重要的眼组织，导致永久性视力丧失。葡萄膜炎目前用皮质类固醇滴眼液和注射来治疗炎症，然而，长期使用皮质类固醇会导致白内障和青光眼的风险，需要密切监测其潜在的副作用。

我们认为，OK-101除了治疗DED的潜力外，还应被评估用于治疗过敏性结膜炎和葡萄膜炎。相应地，一旦我们获得了OK-101的IND，并且正在临床评估OK-101治疗DED，我们还计划探索该候选药物在抑制与过敏性结膜炎和葡萄膜炎相关的炎症方面的潜力。

确定-201

MAS相关的G蛋白偶联受体，或MRGPRs，主要在感觉神经元中表达，参与疼痛的感知，从而使其成为一个有希望的镇痛靶点。牛肾上腺髓质激活MRGPR，即BAM，通过调节Ca2 +内流来抑制痛觉。OK-201是一种BAM类似物，于2018年5月1日从TMC获得许可，是一种强效的人MRGPR激动剂，是治疗神经性和炎症性疼痛的有希望的候选药物。

2019年8月6日，我们与TMC和马萨诸塞州波士顿塔夫茨大学医学院眼科教授Pedram Hamrah签署了一项合作协议，作为首席研究员，使用最近在Hamrah博士实验室开发的小鼠眼痛模型评估OK-201和其他专利先导化合物抑制角膜神经性疼痛。我们的目标是进一步开发这种脂化肽，以及探索其他类似物，它们可能用于治疗眼痛，并可能用于治疗长期慢性疼痛。

2021年4月28日，我们宣布了OK-201的积极结果，这是一种非阿片类镇痛候选药物，在哈姆拉博士的小鼠神经性角膜疼痛模型中局部给药，作为一种治疗急性和慢性眼痛的潜在药物。重要的是，OK-201表现出了相当于加巴喷丁的角膜疼痛反应减轻，加巴喷丁是治疗神经性疼痛的常用口服药物。这些观察结果表明，OK-201作为一种潜在的非阿片类镇痛剂用于治疗眼痛的临床前“概念验证”。目前治疗角膜疼痛的方法仅限于短期非甾体抗炎药，或非甾体抗炎药、类固醇，严重时口服加巴喷丁和阿片类药物。

尽管OK-201的结果令人鼓舞，但由于OK-101（见上文关于OK-101的部分）在后续动物模型研究中取得了成功，使用了与OK-201相同的小鼠角膜神经性疼痛模型，我们决定将这种候选药物保持在探索性水平，同时我们将主要精力集中在OK-101治疗DED的项目上，该项目基于OK-101在这些情况的动物模型中的抗炎和减轻角膜疼痛活性的组合。

影响我们业务的风险摘要

我们的业务受到许多风险的影响，在作出投资决定之前，您应该注意这些风险。在决定是否投资我们的普通股之前，你应该仔细考虑本招股说明书中列出的所有信息，特别是应该评估标题为“风险因素”一节中列出的具体因素。这些重要风险包括但不限于以下方面：

●我们最近才致力于我们的新业务，我们的候选产品正处于开发的早期阶段，我们可能需要几年时间才能产生收入，如果有的话。

●我们的候选产品未在临床试验中进行评估，临床结果可能无法在人体试验中复制。

●候选产品在临床试验过程中的失败程度很高，临床试验数据可能会以不同的方式被解读，这可能会延迟、限制或阻止未来的监管批准。

●医药产品的开发在早期和晚期开发项目中具有很大的失败风险。

●我们预计，在可预见的未来，我们将继续蒙受重大损失。

●我们将需要在进一步的研究活动上投入大量资金，我们无法保证能够获得足够的资金，以充分实现我们的研究和开发计划，或将研究活动衍生的任何产品商业化。

●即使我们成功地开发出一种在人体实验中显示出功效的产品，商业成功的障碍仍然很高。

●我们面临来自制药公司的重大竞争。我们在国际上有竞争对手，包括大型跨国制药公司、大学和研究机构。关于OK-101作为治疗DED的适应症，有许多成熟的公司从事针对DED市场的制剂的开发和营销。此外，目前有许多大型和小型制药公司批准和销售了许多针对DED市场的产品。

●某些知识产权到期或无法获得、维持或强制执行已销售或正在开发的产品的适当知识产权，可能导致来自其他第三方产品的额外竞争。第三方可能拥有阻止我们销售产品或要求向此类第三方支付赔偿的知识产权。

●我们的候选产品可能侵犯第三方的专利和其他知识产权。

●新冠疫情对我们的业务造成不利影响，任何新的流行病、流行病或传染病爆发都可能进一步对我们的业务造成不利影响。

●英国与欧盟的关系可能会影响我们在某些司法管辖区或某些市场高效运作的能力。

●即使我们完成了必要的临床试验，我们也无法预测我们何时或是否会获得监管机构的批准，将我们的候选产品商业化，而且批准的适应症可能比我们寻求的范围更窄。

●如果我们的竞争对手能够获得与我们的候选产品构成相同药物和治疗相同适应症的产品的孤儿药独占权，我们可能无法让竞争产品在相当长的一段时间内获得适用监管机构的批准。此外，即使我们的任何产品获得了孤儿药独占权，这种独占权也可能无法保护我们免受竞争。

●即使我们的候选产品获得了监管机构的批准，我们的候选产品仍将受到监管机构的监督。

●即使我们的候选产品在美国等主要医药市场获得并保持批准，我们也可能永远不会在其他主要市场获得候选产品的批准。

●我们可能会为我们目前的部分或全部候选产品在英国和欧盟寻求有条件的营销授权，但我们可能无法获得或维持这样的指定。

●医疗立法改革措施可能会对我们的业务和经营业绩产生负面影响。

●我们须遵守与隐私、数据保护和数据安全有关的政府规章和其他法律义务。我们实际或认为未能遵守这些义务可能会损害我们的业务。

●我们不知道我们的普通股是否会发展一个活跃、流动和有序的交易市场，也不知道我们的普通股的市价会是多少。因此，股东可能很难出售他们的普通股。

●我们的普通股股东在行使未行使的期权和认股权证时，可能会遭遇大幅稀释。

●我们股东的权利可能不同于美国公司股东通常享有的权利。

●如果我们是一家被动的外国投资公司，可能会对美国持有者产生不利的美国联邦所得税后果。

公司信息

根据2004年《英属维尔京群岛商业公司法》，我们最初于2007年7月4日在英属维尔京群岛注册成立，公司编号为1415559，公司名称为Jellon Enterprises，Inc.。我们的法律和商业名称于2007年10月24日变更为Minor Metals & Mining，Inc.，于2007年11月28日变更为Emerging Metals Limited，于2011年12月9日变更为西非Minerals公司，于2018年1月10日变更为OKYO Pharma Corporation。2018年3月9日，股东批准取消我们的AIM上市和迁移到格恩西岛。2018年7月3日，在根西岛公司注册处批准后，我们根据根西岛公司法注册，名称为OKYO Pharma Limited，作为根西岛有限责任公司，无限期，公司编号为65220。我们的住所在格恩西岛。2018年7月17日，我们的普通股获准在FCA正式名单的标准部分上市，并获准在伦敦证券交易所的主要市场交易。2023年5月22日，我们的普通股从《FCA正式名单》的标准部分退市，并在伦敦证券交易所的主要市场停止交易。我们不再受《收购守则》的约束。

我们的注册办事处位于Martello Court，Admiral Park，St. Peter Port，Guernsey GY1 3HB，我们的电话号码是+ 44（0）2074952379。我们的网址是www.okyopharma.com。对我们网站的引用只是一种非活动的文本引用，我们网站所包含的信息或可通过我们网站访问的信息不是本注册声明的一部分。我们在美国的过程服务代理是OKYO Pharma US，Inc.。

“OKYO”、OKYO商标以及OKYO Pharma Limited在本招股说明书中的其他商标或服务标志是OKYO或我们的子公司的财产。本招股说明书载有其他商号、商标和他人服务标记，这些商标和商标是其各自所有者的财产。仅为方便起见，本招股说明书中提及的商标和商品名称可能在没有®或^TM符号。

作为一家新兴成长型公司的意义

我们是2012年Jumpstart Our Business Startups Act或JOBS Act中定义的EGC。因此，我们可以利用各种报告要求的某些豁免，这些豁免适用于不属于EGC的其他公开交易实体。这些豁免包括：

JOBS法第107节还规定，EGC可以利用《交易法》第13（a）节规定的延长过渡期，遵守新的或经修订的会计准则。因此，EGC可以推迟采用某些会计准则，直到这些准则在其他情况下适用于私营公司。

我们将继续持有EGC，直至以下日期的最早日期：（1）我们的年度总收入超过12.35亿美元的第一个财政年度的最后一天；（2）我们的公开发行完成五周年之后的财政年度的最后一天；（3）我们成为《交易法》第12b-2条所定义的“大型加速申报人”的日期，这将发生在任何财政年度的最后一天，即非关联公司持有的普通股的全球总市值在我们最近完成的第二财政季度的最后一个工作日超过7亿美元；或（4）我们在任何三年期间发行超过10亿美元的不可转换债务证券的日期。

作为外国私人发行人的意义

我们目前根据《交易法》作为一家具有FPI地位的非美国公司进行报告。即使我们不再符合EGC的资格，只要我们符合《交易法》规定的FPI的资格，我们将不受《交易法》中适用于美国国内上市公司的某些条款的约束，包括：

FPI也不受某些更严格的高管薪酬披露规则的约束。因此，即使我们不再有资格成为EGC，但仍然是FPI，我们将继续免于对那些既不是EGC也不是FPI的公司进行更严格的薪酬披露。

已登记股份

（1）本次发行后发行在外的普通股数量基于截至2023年5月26日已发行在外的25,519，774股普通股，不包括：

合并财务数据摘要

下表列出了我们在所示期间的汇总合并财务数据。我们从本招股说明书其他部分所载经审计的合并财务报表中得出截至2022年3月31日止两年的合并经营报表数据和截至2022年3月31日的合并资产负债表数据。截至2022年9月30日和2021年9月30日止六个月的未经审计的综合经营报表数据和截至2022年9月30日的未经审计的综合资产负债表数据均来自于本招股说明书其他部分所列期间的未经审计的综合财务报表。我们的历史结果并不一定表明今后任何时期应该预期的结果。你应阅读以下合并财务数据摘要，以及本招股说明书其他部分所载的经审计的合并财务报表，以及标题为“汇率信息”和“管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析”的章节。

我们以英镑作为账簿和记录，并根据国际会计准则理事会发布的《国际财务报告准则》编制财务报表。我们以美元报告我们的财务结果。

综合业务报表和综合损失数据：

合并资产负债表数据：

你应该仔细考虑下面描述的风险，连同所有其他信息在这个注册声明。下面的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们目前不知道或我们认为不重要的其他风险和不确定性也可能对我们的业务产生不利影响。如果发生以下任何风险，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到严重损害，我们普通股的潜在未来投资者可能会损失全部或部分投资。此外，如果我们在任何特定时期未能达到公开市场的预期，我们普通股的潜在市价可能会下跌。我们在竞争激烈的环境中经营，涉及重大风险和不确定性，其中一些风险和不确定性超出了我们的控制范围。如果这些风险真的发生，我们的业务和财务状况可能会受到影响，我们普通股的潜在市场价格可能会下跌。

与我们的业务有关的风险

我们最近才致力于我们的新业务，我们的候选产品正处于开发的早期阶段，我们可能需要几年时间才能产生收入，如果有的话。

我们的候选产品OK-101和OK-201都处于非常早期的开发阶段，甚至主要候选产品OK-101仍处于临床前阶段。通过我们的科学合作伙伴，我们最近才完成了关于OK-101和OK-201的初步临床前研究，而我们产生产品收入的能力（如果有的话，预计在未来几年内不会出现）将在很大程度上取决于候选产品的成功开发、临床试验的许多阶段、监管批准和最终的商业化。我们只是在最近才致力于我们的新业务，作为一个生命科学和生物技术业务。我们目前没有从任何产品的销售中获得收入，可能永远无法开发或商业化可销售的产品。

我们的候选产品尚未在临床试验中进行评估，临床结果可能不会在人体试验中复制。

我们业务战略的早期阶段带有与产品候选者相关的重大风险，这些产品候选者尚未在人体临床试验中进行评估。在临床前试验中看到的令人鼓舞的结果不仅可能不能表明在以后的临床试验中的结果，而且鉴于产品候选者迄今仅在小鼠模型中进行了评估，一旦产品候选者进入人体临床试验阶段，可能会看到意想不到的或不利的影响，这反过来可能对进一步开发造成重大障碍或导致放弃进一步开发。

候选产品在通过临床试验的过程中失败的程度很高，临床试验数据可能会以不同的方式被解释，这可能会延迟、限制或阻止未来的监管批准。

生命科学和生物技术部门的许多公司取得了重大的初步进展，但在后期临床试验中遭受重大挫折，在进行临床试验时，候选产品的失败率很高。从临床前和临床活动中获得的数据可能会有不同的解释，这可能会延迟、限制或阻止监管批准的申请。

医药产品的开发在早期和晚期开发项目中有很大的失败风险。

医药产品的开发具有内在的不确定性，即使在产品开发的后期阶段也是如此。医药产品的开发失败率很高，测试或临床前或临床试验的不良、不良、意外或不确定结果的风险很大，这可能大大延迟、完全停止或不经济地进一步开发我们的产品，并可能阻止或限制此类产品的商业使用。

尽管OK-101的临床前开发和动物模型的初步研究令人鼓舞，但这些研究的范围有限，存在着OK-101可能永远不会发展成商业上可行的产品的重大风险。在动物模型中进行的实验室研究有可能在今后的试验和试验中看不到或复制类似的结果，而且不能保证在小鼠或其他动物模型中成功的试验能够在人体临床试验中复制。小规模试验及其结果可能对疗效、安全性和其他结果产生误导，因为结果可能受到实验室或人口因素的影响，而不是由于所评价的候选药物的化学或生物效应。由于各种原因，较大规模的试验往往无法产生与小规模试验相同的积极结果，而人体临床试验往往无法重现实验室动物试验中所见的功效。在投入大量资金进行研究后，往往会导致失败，而且往往是在初步试验结果（在动物和人类身上）显示出非常令人鼓舞的结果之后。

管理层最初打算进行实验室和临床前试验，以确定我们产品的安全性和有效性。由于开发医药产品所涉及的固有风险，我们的部分或全部产品有可能最终无法成功开发或推出。此外，计划中的临床试验可能无法显示所期望的安全性和有效性。即使FDA批准了IND申请，也可能是这种情况，因为动物研究中的积极数据可能不会在人体试验中得到反映或复制。成功地完成医药产品的一个开发阶段并不能确保随后的开发阶段会成功。我们无法推销我们目前正在开发的任何产品，将对我们的业务和财务状况产生不利影响。

我们目前主要依赖于单一的早期产品OK-101，这是一种研究产品，已显示出临床前的潜力，但尚未在人体上进行测试，也没有获得在人体上进行I期临床试验所需的必要批准。

OK-101的任何商业开发都高度依赖于许多因素，包括：

如果没有达到这些里程碑中的任何一个，我们的业务、财务状况、前景和业务结果可能会受到重大不利影响。

与我们的财务状况和资金需求有关的风险。

我们将需要筹集大量额外资金来开发和商业化我们的候选产品，而我们未能在需要时获得资金可能会迫使我们推迟、减少或取消我们的产品开发计划或合作努力。

截至2022年9月30日，我们的现金及现金等价物余额约为70万美元，营运资金约为（40万美元）。由于我们经常性的运营亏损，以及我们未来将继续亏损的预期，我们将需要筹集更多的资金来完成现有候选产品的开发和商业化。我们过去一直依赖私人和公开出售我们的股权，以及债务融资来为我们的运营提供资金。为了筹集更多的资金，我们可能会寻求出售更多的股票和/或债务证券，或获得信贷安排或其他贷款，我们可能无法以优惠的条件，或根本无法做到这一点。我们获得额外融资的能力将取决于多种因素，包括市场状况、我们的经营业绩和投资者情绪。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集额外资金，我们可能不得不大幅延迟、缩减或停止我们的候选产品的开发和/或商业化，限制我们的业务或通过以不利的条件签订协议来获得资金。如果不能以可接受的条件获得额外资本，将对我们的业务造成重大的不利影响。

我们的独立注册会计师事务所对我们持续经营的能力表示严重怀疑，这可能会妨碍我们获得未来融资的能力。

我们截至2022年3月31日止财政年度的独立注册会计师事务所Mazars LLP在其意见中加入了一段解释性段落，该段落与我们截至2022年3月31日止年度的经审计合并财务报表一起，表明2022年12月后的流动性状况对我们持续经营的能力产生了重大疑问。随附的合并财务报表不包括如果我们不能继续作为经营中企业，因此需要变现我们的资产和清偿我们的债务，而不是在正常经营过程中可能导致投资者损失其全部或大部分投资，可能导致的任何调整。

我们预计，在可预见的将来，我们将继续蒙受重大损失。

我们今后的净损失数额将部分取决于我们今后的支出率，包括进一步的研究和开发活动。净亏损的数额也将取决于我们能否成功地开发和商业化OK-101和其他能产生可观收入的产品。如果我们不能成为并保持盈利，可能会降低普通股的价值，并可能损害我们扩大业务、维持研发努力、使我们的产品多样化或继续经营的能力。

我们将需要在进一步的研究活动上投入大量资金，而且不能保证我们将获得足够的资金，以充分实现我们的研究和发展计划，或将研究活动衍生的任何产品商业化。

我们预计，与我们正在开发的产品相关的正在进行的研发活动，包括未来的临床研究、注册、制造、营销、销售和分销的资金，将产生更多的重大费用。要为我们的战略提供充分的资金，我们可能需要比现有现金余额更多的资金。

我们可能无法以可接受的条件或根本无法获得足够的额外融资，无论是通过债务融资、股权融资或适当的合作交易。此外，虽然难以评估或预测新冠疫情大流行带来的潜在经济影响和持续时间，但新冠疫情大流行对全球金融市场的影响可能会降低我们获取资本的能力，这可能对我们的短期和长期流动性产生负面影响。如果我们无法筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或商业化努力。任何额外的股本筹资可能会稀释我们的股东。

任何这些事件都可能对我们的业务财务状况、前景和经营业绩产生重大不利影响，并可能导致我们推迟、减少或放弃某些产品的研发计划或商业化。

与我们的候选产品商业化相关的风险

即使我们成功地开发出一种在人体实验中显示出功效的产品，商业成功的障碍仍然很高。

即使我们获得了OK-101或任何其他产品的监管批准，我们也可能无法将它们商业化。

有许多因素可能会阻碍我们自行将OK-101或任何其他产品商业化的努力，包括：

虽然我们可能只寻求与第三方达成安排，在非核心地区提供销售和营销服务，但任何此类安排都可能导致我们的产品收入（或此类产品收入的盈利能力）低于我们营销和销售产品本身的情况。此外，我们可能无法成功地与第三方达成销售和营销我们产品的安排，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。可接受的第三方可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。如果我们不能成功地建立销售和营销能力，无论是靠我们自己还是与第三方合作，我们将不能成功地将我们的产品商业化，这反过来将对我们的业务、前景、财务状况和经营业绩产生重大的不利影响。

我们还投资并将继续投入资源开发其他产品，如OK-201。即使成功开发了这些产品，并获得了相关监管机构的上市许可，这些产品也可能不会取得商业成功。可能限制产品商业成功的因素包括但不限于：

如果发生上述任何情况，可能会对我们的业务、财务状况、前景和经营业绩产生重大不利影响。

我们面临着来自制药公司的巨大竞争。我们在国际上有竞争对手，包括大型跨国制药公司、大学和研究机构。关于OK-101作为治疗DED的适应症，有许多成熟的公司从事针对DED市场的制剂的开发和营销。此外，目前有许多大大小小的制药公司批准并销售了一系列针对DED市场的产品

我们的许多竞争对手都拥有大得多的资金、技术和其他资源，例如更大的研发团队、经过验证的营销和制造组织以及成熟的销售队伍。我们的竞争对手可能成功地开发、获取或许可比我们目前正在开发或可能开发的产品更有效或成本更低的药物产品。

成熟的制药公司可能会投入大量资金，以加快产品的发现和开发，从而降低我们的产品的竞争力。此外，任何新产品与经批准的产品竞争，必须在功效、便利性、耐受性或安全性方面显示出令人信服的优势，以克服价格竞争并在商业上取得成功。因此，我们的竞争对手可能成功地获得专利保护，获得FDA、欧洲药品管理局或EMA或其他相关监管机构的批准，或在我们之前发现、开发和商业化医药产品，这将对我们的业务产生重大不利影响。

我们竞争对手产品的供应和价格可能会限制我们的任何产品的需求，以及我们能够收取的价格，如果批准销售的话。如果价格竞争或医生不愿从现有药物产品转向我们的产品，或医生转向其他新药产品或选择保留我们的产品在有限的情况下使用，我们将无法实现我们的商业计划。来自低成本仿制药的竞争也可能导致我们产品的销售量或价格大幅下降，这可能对我们的业务、前景、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

我们依赖第三方供应、开发、制造和临床服务关系，并依赖于某些产品的单一生产地点。我们的业务战略利用了第三方在多个领域的专业知识和资源，包括临床试验的进行、其他产品的开发、生产以及在不同地理位置保护我们的知识产权。这一战略给我们带来了风险，因为我们将业务的关键方面置于第三方的手中，我们可能无法充分管理或控制这些第三方，而这些第三方的行为可能并不总是符合我们的最佳利益。

当我们依赖第三方开发或制造某些产品时，我们以符合监管要求的方式进行开发或制造的能力可能会受到限制，我们及时开发和交付此类材料的能力可能会受到重大不利影响，这可能会影响收入。

对医药产品的监管要求往往使供应商和承包商的替代成本高、耗时长。替代供应商可能无法有效地生产产品或从有关管理当局获得必要的生产许可证。无法获得足够的商业数量、无法开发替代来源、合同服务的供应减少或中断，或材料和服务的价格大幅上涨，可能对我们制造和营销我们的产品或履行我们的分销商或被许可人的订单的能力产生重大不利影响，进而对我们的现金流产生重大不利影响。

在我们产品的某些细分市场，保险范围和报销可能有限，无法获得，或者随着时间的推移可能会减少。

政府当局和第三方付款人，如私营医疗保险公司，决定他们将承保哪些医药产品和报销金额。偿还可能取决于若干因素，包括付款人确定产品的使用是：

从政府或其他第三方付款人获得产品的覆盖范围和报销批准是一个耗时和昂贵的过程，可能需要我们为使用我们的产品提供支持性的科学、临床和成本效益数据。

我们可能无法提供足够的数据，使其在覆盖范围和报销方面获得接受，或证明与现有的既定治疗相比具有商业价值。即使我们能够提供所要求的数据，也不能保证第三方付款人将涵盖产品。如果我们的产品无法获得补偿，或者范围或金额有限，或者定价定在不令人满意的水平，我们可能无法实现或维持盈利能力。

未来，我们可能会寻求批准，以便在欧盟、美国和选定的其他司法管辖区销售我们的产品。在欧盟，处方药的定价受国家政府控制，在某些情况下，与政府当局的定价谈判可能需要几年时间才能获得产品的上市许可。此外，我们产品的市场接受度和销售将在很大程度上取决于是否有足够的覆盖范围和第三方支付方的补偿，并可能受到现有和未来医疗改革措施的影响。

政府、保险公司、管理式医疗机构和其他医疗服务支付方持续努力控制或降低医疗成本和/或实施价格控制，可能会对我们的产品定价、创收和实现或保持盈利能力产生重大不利影响。政府报销计划的任何减少都可能导致私人付款人的付款减少，这可能对我们的业务、前景、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

与我们的知识产权有关的风险

某些知识产权到期或无法获得、维持或强制执行已销售或正在开发的产品的适当知识产权，可能导致来自其他第三方产品的额外竞争。第三方可能拥有阻止我们销售产品的知识产权，或要求向此类第三方支付赔偿

我们的成功程度将在很大程度上取决于我们建立、维护、捍卫和执行适当的知识产权的能力，以及在不侵犯第三方的专有权利或知识产权的情况下开展业务的能力。我们已经获得了OK-101的一些关键专利家族（或其他专有权利）的授权或授权权利，专利申请正在美国、欧盟和某些其他司法管辖区待决。我们可能会开发或获得进一步的技术或产品，这些技术或产品不是专利或其他保护。制药领域的专利实力涉及复杂的法律和科学问题，可能具有不确定性。专利或其他权利可能不会被授予任何待决或未来的申请，由我们提交或在许可，任何权利主张可能不够广泛，以保护我们的技术和产品免受竞争。竞争对手也可以成功地围绕我们所持有的关键专利进行设计，从而避免侵权索赔。有一种风险是，就任何特定专利或专利申请而言，并非所有相关的现有技术都已确定，而这种现有技术的存在可能会使所授予的任何专利无效（或导致专利申请不能继续授予）。专利或其他可登记权利在授予后也可能因其他原因而被撤销。第三方可以质疑任何授权专利的有效性、可执行性或范围。我们捍卫我们的所有权权利可能涉及大量费用（即使成功），并可能导致宣布无效或大大缩小这些权利的范围，从而限制其价值。

竞争对手可能已经提交了申请或获得了专利，或获得了额外的专利和所有权，这些专利和所有权与我们的产品有关，并且可能被我们的产品所侵犯。与第三方权利相关的不利结果，例如我们侵犯专利或第三方所有权的索赔，可能会使我们承担重大责任，或要求我们获得继续使用受影响权利的许可，这些权利可能无法以可接受的条款获得或根本无法获得，或要求我们停止商业化和开发努力，或在相关司法管辖区全部或部分停止相关产品的销售。

我们可能会受到第三方要求赔偿的要求，这些第三方声称拥有与商业上成功的产品有关的知识产权的所有权权益。这可能包括雇员发明人在允许这种主张的地区提出的主张，即使我们拥有有关的知识产权。任何此类未能捍卫我们的专有知识产权的行为都可能对我们的业务、前景、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

我们可能无法获得、维护、捍卫或执行涵盖我们产品的知识产权

到目前为止，我们已经在我们认为对我们的业务很重要的司法管辖区获得了某些专利授权。然而，我们无法预测：

虽然我们相信我们在OK-101肽上有新的物质组成和新的方法用于治疗DED，但我们不能确定这些专利申请将作为专利发布。每个专利局都有不同的可专利性要求，但我们认为许可专利申请包含可专利的主题。颁发专利的程序涉及与提交专利申请的法域的每个地方专利局的通信。这一程序，即专利起诉，涉及对任何相关的现有技术的讨论，通常是对权利要求范围的讨论。专利起诉过程可能需要几年时间，这取决于不同的司法管辖范围，而且不在专利所有人的控制之下，而是在当地专利局的控制之下。我们不能确定专利起诉的结果是否会成功，并导致专利的发放。

专利保护对我们在计划的产品线中保持竞争地位非常重要，如果不能获得或保留足够的保护，可能会对我们的业务、前景、财务状况和经营业绩产生重大的不利影响。

我们可能无法阻止泄露我们的商业秘密、技术诀窍或其他专有信息。

我们依靠商业秘密保护来保护我们在专有技术和难以获得或执行专利的过程中的利益。如果我们不能充分保护我们的商业秘密，我们的技术和产品的价值就会大大降低。此外，我们的员工、顾问、合同人员或第三方合作伙伴，无论是意外还是故意的不当行为，都可能通过向第三方披露机密信息而对我们的计划和/或我们的战略造成严重损害。也有可能由于我们的物理或电子安全系统遭到破坏而被第三方获取机密信息。任何向公共领域或向第三方披露机密数据的行为都可能使第三方获得机密信息，并在与我们竞争时使用这些信息。此外，其他人可以独立地发现机密信息。任何针对任何盗用或未经授权使用和/或泄露机密信息的行动都可能是耗时和昂贵的，最终可能不会成功，或者可能导致一种没有商业价值的补救措施。任何该等机密资料的遗失或未能执行我们对该等机密资料的权利，或任何有关诉讼的结果令人不满意，均可能对我们的业务、前景、财务状况或经营业绩造成重大不利影响。

我们的候选产品可能会侵犯第三方的专利和其他知识产权。

我们的商业成功取决于我们的能力，以及我们可能与之合作的任何第三方在不侵犯第三方专利的情况下开发、制造、营销和销售我们的产品和使用我们受专利保护的技术的能力。

我们的产品可能侵犯或可能被指控侵犯现有专利或未来可能授予的专利，这可能导致昂贵的诉讼，并可能导致我们不得不支付巨额损害赔偿或限制我们将产品商业化的能力。

由于欧洲、美国和许多外国司法管辖区的一些专利申请在专利发布之前可能是保密的，这些司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才会公布，而科学文献中的出版物往往滞后于实际发现。因此，我们不能确定其他人没有申请专利，这些专利可能涵盖我们的技术、我们的产品或我们的产品的使用。此外，在某些限制下，已公布的待决专利申请可以在以后以涵盖我们的技术、我们的产品或我们的产品的使用的方式进行修改。因此，我们可能成为未来与我们的产品和技术有关的专利的对抗性诉讼或诉讼的一方，或受到威胁。

如果我们因专利侵权而被起诉，我们需要证明我们的产品或方法不侵犯相关专利的专利权利主张，或者专利权利主张无效，我们可能无法做到这一点。如果我们被发现侵犯了第三方的专利，我们可能会被要求从该第三方获得许可，以继续开发和营销我们的产品和技术，或者我们可能会选择签订这样的许可，以解决诉讼或在诉讼之前解决纠纷。然而，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得许可给我们的相同技术，并可能要求我们支付大量的专利使用费。我们还可能被迫，包括通过法院命令，停止将侵权技术或产品商业化。一项侵权裁定可能会阻止我们将产品商业化，或迫使我们停止某些业务，这可能会对我们的业务造成重大损害。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密可能会对我们的业务产生类似的负面影响。

任何此类索赔的辩护费用都可能很高，而且我们的一些竞争对手可能能够比我们更有效地承担复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有大得多的资源。此外，即使我们成功地为任何侵权诉讼进行了辩护，我们也可能产生巨大的成本，并分散管理层的时间和注意力，这可能对我们的业务、前景、经营业绩或财务状况产生重大不利影响。

与我们的业务有关的风险

与管理增长有关的风险、雇员事宜及与我们业务有关的其他风险

增长可能对我们的管理和资源提出重大要求。随着我们产品的持续开发和在适当时候的潜在商业化，我们预计我们的雇员人数和业务范围将会增加。

这种潜在增长将给我们的管理和运营带来巨大压力，我们可能难以管理这种未来的潜在增长。

我们高度依赖我们现有的执行官员，他们的服务对于成功实施我们的产品开发和监管战略至关重要。虽然已订立适当的雇佣合约，包括为所有行政人员提供6至12个月的通知期，但他们可随时发出终止与我们的雇佣关系的通知。如果我们失去任何执行官员的服务，而且我们无法找到合适的替代者，可能会损害我们的业务、前景、财务状况、业务结果和实现我们产品的成功开发或商业化的能力。

在确定和留住关键人员方面的挑战可能损害我们有效开展和发展业务的能力。我们能否在竞争激烈的制药行业中竞争，取决于我们能否吸引和留住高素质的管理和销售团队。我们打算招募我们自己的商业团队，并扩大我们现有的中央基础设施团队。我们与之竞争的许多其他制药公司和学术机构拥有比我们更大的财力和其他资源、不同的风险状况和更悠久的行业历史。我们可能无法在经济上可接受的条件下吸引或留住这些关键人物。我们无法吸引和留住这些关键人物，可能对我们的业务、前景、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

新冠疫情对我们的业务产生了不利影响，任何新的流行病、流行病或传染病的爆发都可能对我们的业务产生进一步的不利影响。

2019年12月，新冠病毒新毒株新冠疫情在全球蔓延，严重影响全球经济和我们的业务，包括中断临床前和临床试验活动，扰乱我们的供应链。包括新冠疫情在内的传染病的传播，也可能导致我们的供应商无法及时或根本无法采购或交付我们临床供应所需的部件或原材料。此外，医院可能会因传染病的传播而减少人员编制，减少或推迟某些治疗。这类事件可能会导致一段时期的业务中断和业务减少，或者医生和医疗提供者可能不愿意参加我们的临床试验，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况和业务结果产生重大影响。新冠疫情对我们业务的影响程度将取决于未来的发展，这些发展是高度不确定和无法预测的，包括可能出现的有关新冠病毒严重程度的新信息，以及遏制新冠病毒或治疗其影响的行动等。与新冠疫情或任何其他传染病一样的重大流行病，可能导致广泛的健康危机，可能对全世界的经济和金融市场产生不利影响，导致经济衰退，可能影响我们的业务、财务状况和业务结果。

我们可能会成为产品责任索赔的对象。

一旦收到相关监管机构的上市许可，我们将面临产品责任和相关负面宣传的固有风险，这是由于我们的产品的临床测试和我们的产品的销售。

研究对象、患者、相关监管机构、制药公司以及使用或营销我们产品的任何其他第三方可能会对我们提起刑事或民事诉讼。任何此类产品责任索赔可包括对制造或设计缺陷、疏忽、严格责任、违反保证和未能警告产品固有危险的指控。

如果我们不能成功地针对产品责任索赔进行抗辩，我们可能会承担重大责任或被要求限制我们产品的商业化，如果批准的话。即使我们成功地针对此类产品责任索赔进行了辩护，也可能需要大量的财务和管理资源。无论案情或最终结果如何，产品赔偿责任索赔都可能导致：

虽然我们将维持我们行业惯常的保险水平，以覆盖我们当前和未来的业务运营，但任何可能对我们提出的索赔都可能导致法院判决或和解，其金额不是全部或部分由我们的保险覆盖，或超出我们的保险范围。我们的保单也有各种除外责任，我们可能会受到产品责任索赔，我们没有承保范围。在这种情况下，我们将必须支付任何由法院裁决或在和解协议中协商的金额，这些金额超出了我们的承保范围限制或不在我们的保险范围内，并且我们可能没有或无法获得足够的资本来支付这些金额。

如果我们或我们的合作伙伴、被许可方和分包商无法以可接受的成本获得并维持适当的保险，或无法以任何方式保护我们自己免受损害赔偿诉讼的影响，这将严重影响我们产品的营销，更广泛地说，将不利于我们的业务、前景、经营业绩或财务状况。

我们的雇员、承包商、顾问和商业伙伴可能从事不当行为或其他不正当活动，包括不遵守监管标准。

我们面临雇员、独立承包商、主要调查员、顾问、商业伙伴或供应商从事欺诈或其他不当行为的风险。不当行为可能包括故意不遵守FDA或EMA或其他相关监管机构的规定，不向FDA、EMA或其他相关监管机构提供准确信息，或不遵守我们制定的制造标准。

特别是，生命科学和生物技术部门的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、贿赂和其他滥用行为的广泛法律和条例的制约。这些法律法规可能会限制或禁止范围广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。

员工的不当行为还可能涉及不当使用在临床研究过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和严重损害我们的声誉。并非总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止这种活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，也无法有效保护我们免受政府或相关监管机构的调查或因未能遵守此类法律或法规而引起的其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功地捍卫自己或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括处以巨额罚款或其他制裁，以及我们的声誉。

我们可能容易受到信息技术系统中断或数据安全遭到破坏的影响。我们依赖信息技术系统和基础设施来经营我们的业务。在我们的日常业务中，我们收集、存储和传输机密信息，包括知识产权、专有商业信息和个人信息。重要的是，我们必须以安全的方式这样做，以维护这些机密信息的机密性和完整性。任何不这样做都可能对我们的业务、前景、经营业绩或财务状况产生不利影响。

英国与欧盟的关系可能会影响我们在某些司法管辖区或某些市场高效运作的能力。

英国于2020年1月31日正式退出欧盟，也就是通常所说的英国退欧。根据退欧条款，英国进入过渡期，在此期间，它将继续遵守欧盟的所有规则，直至2020年12月31日，即过渡期。2020年12月30日，英国和欧盟签署了《贸易与合作协定》，其中包括双方的自由贸易协定。

在英国退欧（过渡期后）将如何影响欧洲医疗器械行业方面，由于缺乏先例，以及英国和欧盟相互交织的法律制度的复杂性，存在相当大的不确定性。由于适用于我们的业务和产品候选者的英国监管框架的很大一部分源自欧盟指令和法规，英国退欧可能会对我们的产品候选者在英国或欧盟的开发、制造、进口、批准和商业化方面的监管制度产生重大影响。影响将在很大程度上取决于英国退欧后英国与欧盟关系的管理模式和方式，以及英国选择在多大程度上偏离欧盟监管框架。例如，在过渡期之后，英国将不再受获得全欧盟营销授权的集中程序的覆盖，因此，我们的候选产品将要求在英国销售此类产品的单独营销授权。同样不清楚的是，欧盟和英国的相关当局是否为英国退欧带来的额外行政负担做好了充分准备。由于英国退欧或其他原因，在获得或无法获得任何营销批准方面的任何延迟，都将阻止我们在英国和/或欧洲经济区实现或推迟产品候选者的商业化，并限制我们创造收入、实现和维持盈利能力的能力。

如果出现上述任何结果，我们可能会被迫限制或推迟为其候选产品在英国寻求监管批准的努力，这可能会对我们的业务造成重大和实质性的损害。英国退欧对产品候选者在英国获得监管批准的过程的总体影响存在一定程度的不确定性。

此外，英国退出欧盟导致EMA从英国迁至荷兰。这一迁移已经造成并可能继续造成EMA与英国药品和保健产品监管局之间的行政和医学科学联系中断，包括延迟授予临床试验许可或上市许可，中断医疗器械、活性物质和新药配方的其他成分的进出口，以及中断临床试验产品和最终授权配方的供应链。监管框架中断的累积效应可能会大大增加欧盟和/或英国候选产品的上市许可和商业化的开发准备时间。一旦英国不再向EMA等欧盟机构提供财政捐助，英国退欧也可能导致EMA的资金减少。如果向EMA提供的资金如此减少，可能会导致EMA延迟为我们的候选产品发布监管批准，从而对我们的业务、财务状况、经营业绩或前景产生重大不利影响。

与政府监管有关的风险

即使我们完成了必要的临床试验，我们也无法预测我们何时或是否会获得监管机构的批准，将我们的产品候选者商业化，以及批准是否会针对比我们所寻求的范围更窄的适应症。

在适当的监管当局审查和批准候选产品之前，我们不能将候选产品商业化。FDA必须对任何新的医药产品进行审查和批准，然后才能在美国上市和销售。FDA的监管审查和批准程序包括对候选产品的临床前研究和临床试验的评估，以及对制造过程和制造商设施的评估，所有这些都是冗长、昂贵和不确定的。为了获得批准，除其他事项外，我们必须用来自良好控制的临床试验的大量证据证明候选产品对于寻求批准的每个适应症都是安全和有效的。即使我们的候选产品在临床试验中达到了FDA的安全性和有效性终点，FDA可能无法及时完成他们的审查过程，或者我们可能无法获得监管批准。FDA在审查和批准过程中拥有很大的自由裁量权，可以拒绝提交我们的实质性审查申请，或者在审查我们的数据后确定我们的申请不足以批准我们的候选产品。FDA可能会要求我们进行额外的临床前研究、临床试验或制造验证研究，并在重新考虑我们的申请之前提交这些数据。如果FDA咨询委员会或其他监管机构建议不批准或限制批准，可能会导致额外的延迟。此外，在产品开发、临床试验和审评过程中，我们可能会遇到由于未来立法或行政行动的额外政府监管，或监管当局政策的变化而导致的延迟或拒绝。

FDA、EMA或其他监管机构也可能批准一个产品候选者的适应症比要求的更有限，或者可能以狭窄的适应症、警告或风险评估和缓解策略或REMS的形式施加重大限制。这些管理当局可要求在使用条件方面采取预防措施或禁忌症，或可在进行昂贵的上市后临床试验的前提下批准。此外，FDA、EMA或其他监管机构可能不会批准我们的候选产品成功商业化所必需或可取的标签声明。上述任何一种情况都可能损害我们的候选产品的商业前景，并对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生负面影响。

延迟获得我们的制造过程和设施的监管批准或我们的制造过程的中断可能会延迟或中断我们的产品开发和商业化努力。

我们目前没有为临床或商业生产我们的产品候选者的生产设施。在我们开始商业化生产我们的候选产品之前，无论是在第三方设施还是在我们自己的设施中，如果建立，我们必须获得FDA对我们的生产过程和设施的监管批准。还必须从适当的欧盟监管机构和其他适用的外国监管机构获得制造许可。为了获得批准，我们将需要确保我们的所有流程、方法和设备都符合cGMP，并对供应商、合同实验室和供应商进行广泛的审计。如果我们的任何供应商、合同实验室或供应商被发现不符合cGMP，我们可能会在与这些第三方合作纠正违规行为或在我们努力寻找合适的替代供应商时遇到生产延迟或中断。cGMP要求管理制造过程的质量控制以及文件政策和程序。为了遵守cGMP，我们将有义务在生产、记录保存和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以确保产品符合适用的规格和其他要求。如果我们未能遵守这些要求，我们将受到可能的监管行动，并且可能不被允许销售我们可能开发的任何候选产品。

如果我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的cGMP法规，FDA、EMA和其他监管机构可以施加监管制裁，其中包括拒绝批准新候选产品的待定申请，或暂停或撤销预先存在的批准。这样的情况可能会使我们的业务、财务状况、经营结果和前景受到损害。

此外，如果我们的第三方制造商向我们供应的产品因任何原因中断，包括由于监管要求或行动（包括召回）、供应商的不利财务发展或影响、供应商未能遵守cGMP要求、污染、业务中断或劳动力短缺或纠纷，我们的产品的商业供应可能会出现重大中断。我们目前没有备用制造商为我们的产品候选供应临床试验或商业销售。替代制造商将需要通过补充其监管申报文件来获得资格，这可能会导致进一步的延误。如果依赖新的制造商进行商业生产，管理当局也可能要求进行额外的临床试验。更换制造商可能涉及大量成本，并可能导致我们期望的临床和商业时间表的延迟。

如果我们的竞争对手能够获得与我们的候选产品构成相同药物和治疗相同适应症的产品的孤儿药独占权，我们可能在相当长的一段时间内无法让竞争产品获得适用监管机构的批准。此外，即使我们的任何产品获得了孤儿药独占权，这种独占权也可能无法保护我们免受竞争。

包括美国和欧洲联盟在内的一些法域的管理当局可将针对相对较小的患者群体的产品指定为孤儿药。根据1983年的《孤儿药法案》，如果一种候选产品旨在治疗一种罕见疾病或病症，FDA可以将其指定为孤儿药，这种疾病或病症通常被定义为在美国患者人数少于20万人，或者在美国患者人数超过20万人的情况下，没有合理的预期可以从在美国的销售中收回开发该药物的成本。在美国，孤儿药认定使一方有权获得财政奖励，如临床试验费用赠款资助机会、税收优惠和使用者费用减免。在欧盟，EMA的孤儿药产品委员会授予孤儿药资格，以促进旨在诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱疾病的产品的开发，这种疾病在欧盟的影响人数不超过每1万人中的5人。此外，对于旨在诊断、预防或治疗危及生命、严重衰弱或严重慢性疾病的产品，以及在没有激励措施的情况下，药物在欧洲联盟的销售不太可能足以证明在开发药物或生物产品方面进行必要投资是合理的，则授予孤儿药资格。在欧洲，指定孤儿药使缔约方有权获得一些奖励，例如专门针对指定孤儿药的礼宾援助和科学咨询，以及根据赞助者的地位可能减免的费用。

被指定为孤儿产品并不保证任何监管机构将加速对该候选产品的监管审查或最终批准，也不限制任何监管机构在我们的候选产品获得独家营销批准之前，向与我们的候选产品处理相同适应症的其他公司的候选产品授予孤儿药指定的能力。

一般来说，如果具有孤儿药资格的产品候选者获得其具有此种资格的适应症的首次上市批准，则该产品有权享有一段时间的市场独占期，这使FDA或EMA无法批准在该市场独占期内构成治疗相同适应症的同一药物的产品的另一项市场推广申请，除非在有限的情况下。如果另一赞助商在我们之前获得此类批准（无论我们的孤儿药名称如何），我们将无法在适用的排他期内获得我们产品的营销批准。适用期限在美国为7年，在欧洲联盟为10年。如果一种产品不再符合指定孤儿药的标准，或者如果该产品具有足够的利润，使市场独占性不再合理，则欧洲联盟的独占期可减至六年。如果任何管理机构确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证产品的足够数量以满足罕见病或病症患者的需求，则可撤销孤儿药专营权。

即使我们获得了候选产品的孤儿药独占权，这种独占权也可能无法有效地保护候选产品免受竞争，因为不同的药物可以被批准用于相同的条件。在美国，即使在一种孤儿药获得批准后，如果FDA得出结论认为另一种药物不是同一种药物或在临床上更优越，因为它被证明更安全、更有效或对患者护理有重大贡献，那么FDA随后可能会批准另一种药物用于相同的情况。在欧洲联盟，在下列情况下，可对同一孤儿适应症的类似药品给予销售许可：

即使我们的候选产品获得了监管机构的批准，我们的候选产品仍将受到监管机构的监督。

即使我们的产品候选者获得监管机构的批准，他们也将在制造、标签、包装、储存、广告、促销、取样、保存记录以及提交安全和其他上市后信息方面受到持续的监管要求。我们收到的产品候选者的任何监管批准也可能受到对产品可能上市的已批准的指定用途或批准条件的限制，或包含对潜在昂贵的上市后测试的要求，包括第4期临床试验，以及监测产品的质量、安全和临床有效性的监督。

我们的一些候选产品在美国被归类为生物制剂，因此，只有在我们从FDA获得生物制剂许可证申请或BLA的情况下才能销售。获得批准的BLA的持有者还必须提交新的或补充申请，并获得FDA对批准的产品、产品标签或制造过程的某些变更的批准。此外，BLA批准的持有者必须遵守FDA的广告和促销要求，例如禁止在产品批准的标签中没有描述的用途或患者群体中推广产品（称为“标签外使用”）。除其他可能适用的联邦和州法律外，广告和宣传材料必须符合FDA的规定，并接受FDA的审查。

此外，产品制造商及其设施须支付使用费，并接受FDA和其他监管当局的持续审查和定期检查，以确保符合cGMP要求和遵守在BLA或国外营销申请中作出的承诺。如果我们或监管机构发现产品存在以前未知的问题，例如严重程度或频率出乎意料的不良事件，或产品生产设施存在的问题，或者监管机构不同意该产品的推广、营销或标签（此外，我们作为BLA的持有者有义务监测和报告不良事件以及任何产品不符合BLA规范的情况），监管机构可以对该产品、生产设施或我们施加限制，包括要求召回或退出市场的产品或暂停生产。

如果在我们的产品候选者获得批准后，我们未能遵守适用的监管规定，监管机构或执法机构可能会：

政府对涉嫌违法行为的任何调查都可能要求我们花费大量时间和资源作出回应，并可能产生负面宣传。上述任何事件或处罚的发生可能会阻碍我们将候选产品商业化的能力，并对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响。

此外，FDA的政策以及EMA和其他监管机构的政策可能会发生变化，可能会颁布更多的政府法规，以阻止、限制或延迟监管机构对我们的候选产品的批准。无论是在美国还是在国外，我们都无法预测未来立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们行动迟缓或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规，我们可能会失去我们可能已获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利能力，这将对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生负面影响。

即使我们的候选产品在美国等主要医药市场获得并保持批准，我们也可能永远不会在其他主要市场获得候选产品的批准。

为了在一个国家或地区销售任何产品，我们必须制定并遵守这些国家或地区关于安全和有效性的众多和不同的监管要求。在一个国家进行的临床试验可能不被其他国家的管理当局接受，在一个国家的管理批准并不意味着将在任何其他国家获得管理批准。各国的批准程序各不相同，可能涉及额外的产品测试和验证以及额外的行政审查期。在所有主要市场寻求监管批准可能会给我们带来严重的延误、困难和成本，并可能需要额外的临床前研究或临床试验，这将是昂贵和耗时的。各国的监管要求可能有很大差异，可能会延迟或阻止我们的候选产品在这些国家的推出。例如，在美国以外的许多法域，候选产品必须先获得偿还批准，然后才能获准在该法域销售。在某些情况下，我们打算对我们的产品收取的价格也需要得到批准。满足这些和其他监管要求的成本高、耗时长、不确定，而且可能出现意料之外的延误。此外，我们未能在任何国家获得监管批准，可能会延迟或对其他国家的监管批准程序产生负面影响。我们目前没有任何候选产品获准在任何司法管辖区销售，无论是在美国、欧洲还是任何其他国际市场，我们也没有在国际市场获得监管批准的经验。如果我们未能遵守国际市场的监管规定，或未能获得并维持所需的批准，我们的目标市场将会减少，我们充分发挥候选产品的市场潜力的能力也会受到影响。

我们可能会为我们目前的部分或全部候选产品在欧洲寻求有条件的营销授权，但我们可能无法获得或维持这样的指定。

作为其销售许可程序的一部分，当这样做可能满足患者未得到满足的医疗需求并符合公共卫生利益时，EMA可能会根据比通常要求的更不完整的数据为某些类别的医药产品颁发销售许可。在这种情况下，人用医药产品委员会（CHMP）有可能建议批准销售许可，但须遵守每年审查的某些具体义务，这被称为有条件销售许可。

这可能适用于属于EMA管辖范围的人用药品，包括那些旨在治疗、预防或医学诊断严重使人衰弱或危及生命的疾病的药品，以及那些被指定为孤儿药品的药品。

如果CHMP发现，虽然没有提供有关该药品的安全性和治疗效用的全面临床数据，但符合以下所有要求，则可授予有条件的上市许可：

有条件上市许可的授予仅限于申请的临床部分尚未完全完成的情况。不完整的临床前数据或质量数据只有在有正当理由的情况下才能被接受，而且只有在拟用于应对公共卫生威胁的紧急情况的产品的情况下才能被接受。有条件的销售许可有效期为一年，可续期。持有人将被要求完成正在进行的试验或进行新的试验，以确认利益-风险平衡为正。此外，在收集药物警戒数据方面可能规定具体的义务。

给予有条件的销售许可，使药品能够比其他情况下更早地送达有未得到满足的医疗需求的患者手中，并将确保产生、提交、评估和采取行动的有关产品的额外数据。

医疗立法改革措施可能会对我们的业务和经营业绩产生负面影响。

在美国和一些外国司法管辖区，已经发生并将继续发生有关医疗保健系统的一些立法和监管变化以及拟议的变化，这些变化可能会阻止或延迟我们的产品候选者的营销批准，限制或监管批准后的活动，并影响我们以盈利方式销售我们获得营销批准的任何产品候选者的能力。

在美国，2003年的《联邦医疗保险处方药、改进和现代化法案》改变了联邦医疗保险覆盖和支付医药产品的方式。MMA通过增加一个新的Medicare D部分计划，扩大了Medicare对门诊药品购买的覆盖范围，并引入了一种新的报销方法，该方法基于Medicare B部分医生管理药品的平均销售价格。此外，MMA授权Medicare Part D处方药计划限制处方集中任何治疗类别将涵盖的药物数量。MMA的成本削减举措和其他规定可能会降低我们获得批准的任何产品的覆盖范围和价格。虽然MMA仅适用于联邦医疗保险受益人的药品福利，但私人支付者在制定自己的报销率时往往遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。因此，由于综合管理办法而导致的任何偿还减少都可能导致私人付款人的付款减少。国际市场可能会颁布类似的条例或补偿政策，这可能会对我们的业务产生类似的影响。

2010年3月，PPACA（经2010年《医疗保健和教育和解法案》修订）获得通过，该法案极大地改变了政府和私人保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对美国制药业产生了重大影响。除其他事项外，PPACA：（i）提出了一种新的方法，根据该方法，制造商根据医疗补助药品回扣计划所欠的回扣，被计算为吸入、注入和注入的药物，植入或注射；（ii）提高医疗补助药品回扣计划下制造商所欠的最低医疗补助回扣，并将回扣计划扩大到参加医疗补助管理式医疗组织的个人；（iii）为某些品牌处方药的制造商制定年费和税收；（iv）通过在该计划中增加新的实体，扩大340B药品定价计划下较低定价的可获得性；（v）建立新的医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划，其中，制造商必须同意在其覆盖空档期内向符合条件的受益人提供适用品牌药品谈判价格的50%的销售点折扣，作为制造商的门诊药品纳入联邦医疗保险D部分的条件。此外，在美国，2009年的《生物制品价格竞争和创新法案》为被证明具有生物仿制药或可与FDA批准的生物制品“互换”的生物制品创建了一个简化的批准途径。这种新途径可以让竞争对手参考从批准之日起12年后已获批准的生物产品的数据。这可能使我们面临成本较低的生物仿制药的潜在竞争，即使我们比竞争对手更快地将候选产品商业化。此外，这种简化的批准途径的创建并不排除或延迟第三方通过基于其自身临床试验数据的传统批准途径寻求对竞争性产品候选者的批准。

可能影响我们业务的其他变化包括联邦医疗保健计划的注册、报销变化、医疗保险交易所的处方药福利规定以及欺诈、滥用和执法。PPACA的继续实施和其他法律法规的通过可能会扩大新的项目，例如联邦医疗保险支付绩效举措，并可能影响现有的政府医疗保健项目，例如改进医生质量报告系统和反馈项目。

对于每个不选择扩大其医疗补助计划的州来说，可能会有更少的总体投保患者，这可能会影响品牌处方药制造商的销售、业务和财务状况。如果患者根据通过PPACA提供的任何新选择获得保险，制造商可能被要求就由此产生的药物使用向Medicaid支付回扣。美国联邦政府还宣布推迟执行PPACA的关键条款。这些延迟对我们和潜在合作伙伴的业务和财务状况（如果有的话）的影响尚不清楚。

此外，PPACA的某些方面也受到了司法和国会的挑战，我们预计本届政府和国会可能会继续寻求立法和监管方面的变化，包括废除和替换PPACA的某些条款。2017年1月，特朗普总统签署了一项行政命令，指示根据PPACA拥有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、给予豁免，或推迟执行PPACA的任何条款，这些条款会给各州、个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗设备制造商带来财政或监管负担。最近，美国众议院通过了一项名为《2017年美国医疗法案》的法案，参议院共和党人公布了一项名为《2017年更好的医疗和解法案》的法案草案，如果最终通过，每一项法案都将废除PPACA的某些条款。颁布这些立法举措的前景仍然不确定。此外，国会还可以考虑用其他立法来取代PPACA的内容。我们不知道废除和取代PPACA或任何未来医疗改革立法的努力将如何影响我们的业务。

我们预计，PPACA以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们收到的任何批准产品的价格造成额外的下行压力。联邦医疗保险或其他政府项目报销的任何减少都可能导致私人付款人支付的类似减少。成本控制措施或其他医疗改革的实施可能会使我们无法产生收入、实现盈利或将我们的产品商业化。

卫生与公众服务部监察长办公室于2020年11月30日发布了最终规定，取消了药品制造商支付给联邦医疗保险和联邦医疗补助计划赞助商及其药房福利经理的药品降价的反回扣法规下的安全港保护。该提案反映了一个明确的意图，即大幅改变制药企业、联邦医疗保险和联邦医疗补助管理的医疗机构及其药房福利管理机构中许多现行的药品折扣和服务补偿做法。该提案还反映了一种怀疑，即制造商和药房福利管理人员目前的药品折扣和补偿做法对健康计划足够透明，以确保所有适当的成本削减和价值都传递给健康计划，并反映在降低健康计划成本和降低受益人的保费上。拜登政府已将这一规定的生效日期推迟到2023年1月1日，由药品管理管理局发起的诉讼对这一最终规定提出了质疑。如果该规定生效，可能会导致总体上医药产品的价格下降。

联邦医疗保险和联邦医疗补助服务中心于2020年11月20日发布了一项临时最终规则，将联邦医疗保险B部分下的某些药品的价格与经济合作与发展组织成员国的某些药品的最低价格挂钩。这一“最惠国”药品定价规则也是诉讼的主题，一家联邦法院已下令禁止该规则的实施。这一规则如果最终确定，也可能导致总体上医药产品的价格降低。

拜登政府将有机会解决这些法规，以及药品定价、医疗保健准入和其他医疗改革问题。根据联邦医疗保险或联邦医疗补助计划，任何进一步的立法或行政行动，以减少对受益人的补偿或健康福利，可能会影响我们从在美国销售任何产品所收取的付款。

我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗保健产品和服务支付的金额，这可能导致对我们的候选产品的需求减少或额外的定价压力。

我们必须遵守严格且不断变化的隐私法律、法规和标准，以及与数据隐私和安全相关的合同义务。我们实际或被认为未能遵守这些义务可能会损害我们的声誉，使我们面临巨额罚款和责任，或以其他方式对我们的业务产生不利影响

或前景。

我们须遵守适用于收集、传送、储存、处理及使用个人资料或个人资料的资料私隐及保护法律、规例、政策及合约义务，其中包括对个人资料的私隐、保安及传送作出某些规定。

隐私和数据保护的立法和监管环境在世界各地的司法管辖范围内不断发展，人们越来越关注可能影响我们业务的隐私和数据保护问题。不遵守有关个人信息的法律、法规和其他义务可能会导致对我们采取执法行动，包括罚款、监禁公司官员和公开谴责、处理处罚、受影响个人的损害索赔、损害我们的声誉和商誉损失，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩或前景产生重大不利影响。

世界各地收集、使用、保留、保护、披露、分享、转移和其他处理个人信息的监管框架正在迅速演变，而且在可预见的将来很可能仍然不确定。在全球范围内，我们开展业务的几乎每个司法管辖区都建立了自己的数据安全和隐私框架，我们必须遵守这些框架。例如，收集、使用、披露、转移或以其他方式处理有关欧盟个人的个人数据，包括个人健康数据，须遵守《欧盟一般数据保护条例》（EU）2016/679或GDPR，该条例于2018年5月在欧盟所有成员国生效，英国也有类似立法。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括处理健康和其他敏感数据、征得与个人数据有关的个人同意、建立处理的法律基础、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保护个人数据安全和机密性的保障措施，这需要采取行政、实物和技术保障措施，向适当的数据保护当局或数据主体提供数据泄露通知，确立数据主体对其个人数据行使权利的手段，并在聘请第三方处理者时采取某些措施。GDPR增加了我们在欧盟进行的临床试验的义务，它扩大了个人数据的定义，将编码数据包括在内，并要求改变知情同意做法，并为临床试验对象和研究者提供更详细的通知。此外，GDPR还对将个人数据转移到欧洲经济区以外的国家（包括美国）实施了严格的规定，因此加强了对将个人数据从位于欧盟的临床试验场所转移到美国的审查。联合王国和瑞士也采取了类似的限制措施。

此外，英国退欧和联合王国的持续发展给联合王国的数据保护监管带来了不确定性。

隐私和数据安全要求在美国也已到位或正在实施。有各种各样的数据保护法可能适用于我们的活动，州和联邦两级的一系列执法机构可以根据一般的消费者保护法审查公司的隐私和数据安全问题。联邦贸易委员会和州检察长都可以积极审查对消费者的隐私和数据安全保护。州和联邦两级也在考虑或实施新的法律。例如，2018年《加州消费者隐私法》（CCPA）于2020年1月1日生效，该法案要求处理加州居民信息的公司就其数据收集、使用和共享做法向消费者作出新的披露，为这些个人提供新的数据隐私权（包括选择不披露某些个人信息的能力），对涵盖的企业提出新的运营要求，为数据泄露提供私人诉讼权，并建立一个法定损害赔偿框架。2021年3月2日，随着《弗吉尼亚消费者数据保护法》的颁布，弗吉尼亚州成为第二个通过全面隐私立法的州。其他许多州也在考虑类似的立法，联邦一级也出台了一系列广泛的立法措施。尽管CCPA对临床试验数据的豁免有限，但CCPA和其他类似法律可能会影响我们的业务活动，这取决于如何解释，并体现了我们的业务在与个人数据相关的不断变化的监管环境中的脆弱性。

此外，根据经修订的1996年《联邦健康保险可携带性和责任法案》颁布的条例规定了隐私和安全标准，限制使用和披露个人可识别的健康信息或受保护的健康信息，并要求实施行政、物理和技术保障措施，以保护受保护健康信息的隐私，并确保电子受保护健康信息的保密性、完整性和可用性。这些规定可能适用于我们的业务或我们的合作者、服务提供者、承包商或顾问的业务。确定是否按照适用的隐私标准处理了受保护的健康信息以及我们的合同义务可能是复杂的，并且可能会受到不断变化的解释。如果我们不能适当保护受保护健康信息的隐私和安全，我们可能被发现违反了这些隐私和安全法律和/或违反了与我们的商业伙伴（包括作为商业伙伴）的某些合同。此外，如果我们不遵守适用的隐私法，如在适用范围内遵守HIPAA隐私和安全标准，我们可能面临重大的民事和刑事处罚。在美国，卫生与公众服务部和州检察官的一般执法活动可能会导致财务责任和名誉损害，对此类执法活动的回应可能会消耗大量内部资源。此外，州检察长有权提起民事诉讼，寻求禁令或损害赔偿，以应对威胁到州居民隐私的侵权行为。我们不能确定这些条例将如何解释、执行或适用于我们的行动。除了与执法活动和潜在合同责任相关的风险外，我们在联邦和州一级不断努力遵守不断变化的法律和条例可能代价高昂，需要不断修改我们的政策、程序和制度。

鉴于数据保护义务变化的广度和深度，准备和遵守GDPR、CCPA和类似法律的要求是严格和耗时的，需要大量资源，并需要对我们的技术、系统和做法以及处理或转移个人数据的任何第三方合作者、服务提供商、承包商或顾问的技术、系统和做法进行审查。涉及GDPR、CCPA或其他与加强保护某些类型的敏感数据（如医疗数据或临床试验中的其他个人信息）相关的法律或法规的变更，可能要求我们改变业务实践并建立额外的合规机制，可能会中断或延迟我们的开发、监管和商业化活动，增加我们的经营成本，并可能使我们面临政府执法行动、监管调查、私人诉讼以及巨额罚款、处罚和补救成本，并可能对我们的业务产生重大不利影响，财务状况或经营成果。此外，我们的第三方合作者、服务提供商、承包商或顾问如果不遵守与数据隐私或安全相关的适用法律、法规或合同义务，可能会导致政府实体或其他人对我们提起诉讼、罚款、名誉损害和其他责任。

我们可能会发布有关我们收集、处理、使用和披露个人信息和/或其他机密信息的隐私政策和其他文件。虽然我们努力遵守我们公布的政策和其他文件，但我们有时可能没有这样做，或可能被认为没有这样做。此外，尽管我们做出了努力，但如果我们的员工或供应商未能遵守我们发布的政策和文件，我们可能无法成功地实现合规。如果这些失败被发现具有欺骗性、不公平或歪曲了我们的实际做法，我们可能会受到外国、地方、州和联邦的潜在制裁。此外，我们或我们的合作伙伴获得信息的对象，以及与我们分享这些信息的提供者，可能会在合同上限制我们使用和披露这些信息的能力。声称我们侵犯了个人的隐私权，或未能遵守数据保护法或适用的隐私声明，即使我们不承担责任，也可能会造成昂贵和耗时的辩护，并可能导致负面宣传，从而损害我们的业务。

新的和现有的法律可能会以与我们的做法不一致的方式加以解释和适用，我们遵守不断演变的数据保护规则的努力可能不会成功。如果是这样，这可能会导致政府处以罚款，或要求我们改变做法的处罚或命令，这可能会对我们的业务产生不利影响。我们必须投入大量资源来理解和遵守这一不断变化的形势。如果不遵守有关个人信息隐私和安全的联邦、州和外国法律，我们可能会面临政府根据此类法律、处罚或命令施加的罚款和处罚，这些法律、处罚或命令要求我们改变我们的做法、索赔损害或其他责任、监管调查和执法行动、诉讼和巨额补救费用、名誉损害、利润和收益减少、额外的报告要求和/或监督，其中任何一项都可能对我们的业务、我们的经营业绩或前景产生不利影响。我们还面临着消费者集体诉讼的威胁，这些诉讼涉及这些法律和对个人数据的全面保护。即使我们不确定是否违反了这些法律，政府对这些问题的调查通常也需要花费大量资源，并产生负面的宣传。上述任何情况都可能对我们的声誉和业务、财务状况、经营业绩或前景产生重大不利影响。

我们遵守英国《反贿赂法》、美国《反海外腐败法》和其他反腐败法律，以及出口管制法、进口和海关法、贸易和经济制裁法律和其他管理我们业务的法律。

我们的业务受到反腐败法律的约束，包括《2010年英国反贿赂法》、《英国反贿赂法》、《1977年美国反海外腐败法》、《反海外腐败法》、《18 § 201》中的美国国内反贿赂法规、《美国旅行法》，以及适用于我们开展业务的国家的其他反腐败法律。英国《反贿赂法》、《反贿赂法》和这些其他法律一般禁止我们和我们的雇员和中间人直接或间接授权、承诺、提供或提供不正当或被禁止的付款或任何其他有价值的东西给政府官员或其他人，以获得或保留业务或获得其他商业优势。根据英国《反贿赂法》，我们还可能因未能阻止与我们有关联的人犯下贿赂罪而承担责任。我们和我们的商业伙伴在一些可能违反《英国反贿赂法》或《反海外腐败法》的司法管辖区开展业务，我们参与与第三方的合作和关系，这些第三方的腐败或非法活动可能使我们根据《英国反贿赂法》、《反海外腐败法》或当地反腐败法律承担责任，即使我们没有明确授权或实际了解这些活动。此外，我们无法预测我们的国际业务可能受到的未来监管要求的性质、范围或影响，也无法预测现有法律的管理或解释方式。

我们还受制于管理我们国际业务的其他法律和条例，包括联合王国和美国政府以及欧洲联盟当局管理的条例，包括适用的出口管制条例、对某些国家和个人的经济制裁和禁运、反洗钱法、进口和海关要求以及货币兑换条例，统称为贸易管制法。

无法保证我们将完全有效地确保我们遵守所有适用的反腐败法律，包括《英国反贿赂法》、《反海外腐败法》或其他法律要求，包括贸易管制法。如果我们不遵守英国《反贿赂法》、《反贿赂法》和其他反腐败法律或贸易管制法律，我们可能会受到刑事和民事处罚、非法所得和其他制裁和补救措施以及法律费用，这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和流动性产生不利影响。同样，对联合王国、美国或其他当局可能违反《英国反贿赂法》、《反海外腐败法》、其他反腐败法律或贸易管制法律的任何调查，也可能对我们的声誉、我们的业务、经营结果和财务状况产生不利影响。

我们与客户、医生和第三方付款人的关系将直接或间接地受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假索赔法、健康信息隐私和安全法以及其他医疗法律和法规的约束。如果我们被发现违反这些法律法规，我们可能会被要求支付罚款或被暂停参与联邦或州医疗保健计划，这可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响。

如果我们的候选产品获得FDA批准，并开始在美国进行商业化，我们的业务将直接或间接通过我们的处方者、客户和购买者，受制于各种联邦和州欺诈和滥用法律法规，包括但不限于联邦反回扣法规、联邦民事和刑事虚假索赔法以及2010年《医生支付阳光法案》和法规。除其他外，这些法律将影响我们拟议的销售、营销和教育计划。此外，我们可能会受到美国联邦政府和我们开展业务所在州的患者隐私法的约束。将影响我们业务的法律包括但不限于：

为确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗保健法律和法规，将会付出巨大的成本。由于这些法律的广度和现有的法定例外和安全港的狭窄，我们的一些业务活动可能会受到一项或多项此类法律的质疑。政府当局可能会得出结论，认为我们的商业行为可能不符合现行或未来涉及适用的欺诈和滥用的法规、条例或案例法，或其他医疗保健法律和条例。如果我们的业务被发现违反任何这些法律或可能适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到重大的刑事、民事和行政处罚，包括罚款、损害赔偿、罚款、非法所得、个人监禁，以及被禁止参与政府资助的医疗保健计划，如联邦医疗保险和联邦医疗补助，如果我们需要遵守公司诚信协议或类似协议来解决不遵守这些法律、名誉受损的指控，我们可能会被要求缩减或重组我们的业务，其中任何一项都可能对我们经营业务的能力和经营业绩产生不利影响。

我们被发现违反这些法律的风险增加了，因为其中许多法律没有得到监管当局或法院的充分解释，而且它们的规定可以有各种解释。任何因违反这些法律而对我们采取的行动，即使我们成功地进行了抗辩，也可能导致我们产生巨额法律费用，并转移管理层对我们业务运营的注意力。不断变化的合规环境以及建立和维护健全和可扩展的系统以符合具有不同合规和/或报告要求的多个司法管辖区的需要，增加了医疗保健公司可能违反一项或多项要求的可能性。

如果我们不遵守环境、健康和安全方面的法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或产生巨额费用。

我们遵守许多环境、健康和安全法律法规，包括有关实验室程序以及危险材料和废物的产生、处理、使用、储存、处理、制造、运输、处置和接触的法律法规，以及有关职业健康和安全的法律法规。我们与代表我们开展涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料的业务的第三方签订合同。我们的承包商也生产和处置危险废物产品。我们无法消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们的承包商使用危险材料造成污染或伤害，我们可能会对由此造成的任何损害承担责任，任何责任都可能超出我们的资源，我们的临床试验或监管批准可能会被暂停。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚有关的大量费用。我们的第三方承包商可能不承保特定的生物或危险废物保险，他们的财产、伤亡和一般责任保险政策特别排除了生物或危险废物暴露或污染造成的损害和罚款的保险。

虽然我们为雇员因使用危险材料或其他与工作有关的伤害而受伤而可能招致的某些费用和开支维持工人赔偿保险，但这项保险可能无法提供足够的保险，以应付潜在的责任。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的有毒侵权索赔投保。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生大量成本，这些法律法规往往会随着时间的推移变得更加严格。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律和条例还可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁或责任，这可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响。

计算机系统故障、网络攻击或我们或相关方的网络安全缺陷可能导致我们的产品开发计划受到重大干扰，危及与我们业务相关的敏感信息，或触发合同和法律义务，其中任何一项都可能使我们面临责任或声誉损害，或以其他方式对我们的业务和财务业绩产生不利影响。

我们实施了旨在保护我们所拥有、保管或控制的信息（包括但不限于知识产权、专有商业信息和个人信息）的安全措施。我们的内部计算机系统以及我们所依赖的当前和未来的第三方（如供应商、CRO、合作者或其他人）的计算机系统可能出现故障，容易受到计算机病毒、计算机黑客、恶意代码、员工错误或渎职、盗窃或滥用、拒绝服务攻击、复杂的民族国家和民族国家支持的行为者、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电力故障或其他危害的破坏、破坏、破坏、中断或损坏。尽管我们采取了安全措施，但我们仍有可能在未来遭受网络钓鱼和其他网络攻击。随着来自世界各地的未遂攻击和入侵的数量、强度和复杂程度的增加，安全漏洞或破坏的风险，特别是通过网络攻击或网络入侵，包括计算机黑客、外国政府和网络恐怖分子，普遍增加。

我们可能无法预见所有类型的安全威胁，我们可能无法执行针对所有这些安全威胁的有效预防措施。网络罪犯使用的技术经常变化，可能在发动之前不被承认，而且可能来自各种各样的来源，包括外部集团，如外部服务提供者、有组织犯罪附属机构、恐怖组织或敌对的外国政府或机构。我们的信息技术和其他内部基础设施系统，包括公司防火墙、服务器、租用线路和互联网连接，面临系统故障的风险，这可能会扰乱我们的业务。如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会对我们的开发计划和业务运营造成实质性干扰。例如，从已完成或未来的临床试验中丢失临床试验数据可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。同样，我们依赖第三方来制造我们的候选产品或任何未来的候选产品，并进行临床试验，与他们的计算机系统有关的类似事件也可能对我们的业务产生重大不利影响。

如果任何中断或安全漏洞将导致我们的数据或应用程序的丢失或损坏，或对机密或专有信息的不当使用、披露或访问，我们可能会承担责任，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的候选产品或任何未来候选产品的进一步开发和商业化可能会受到阻碍或延迟。如果我们的信息系统或数据遭受重大网络安全破坏，与调查、补救和可能向对应方、数据主体、监管机构或其他人通报破坏行为相关的成本可能是巨大的。此外，我们的补救努力可能不会成功。此外，如果我们的供应商、CRO、合作者或其他承包商或顾问的信息技术系统受到干扰或安全漏洞的影响，我们可能无法充分利用这些第三方，我们可能不得不花费大量资源来减轻此类事件的影响，并制定和实施保护措施，以防止未来发生此类性质的事件。如果我们不分配和有效管理必要的资源来建立和维持适当的技术和网络安全基础设施，我们可能会遭受重大的业务中断，包括交易错误、供应链或制造中断、处理效率低下、数据丢失或知识产权或其他专有信息的丢失或损坏。此外，任何导致未经授权访问、使用或泄露个人信息（包括临床试验参与者或雇员的个人信息）的事件，都可能损害我们的声誉，迫使我们遵守联邦和/或州的违规通知法以及与外国法律类似的法律，导致我们违反合同义务，迫使我们采取强制性纠正措施，并使我们承担保护个人信息隐私和安全的法律、法规和合同规定的责任，这可能导致重大的法律和财务风险以及声誉损失。随着网络威胁继续演变，我们可能需要支付大量额外费用，以加强我们的保护措施或纠正任何信息安全漏洞。

上述事件的财务风险要么不能投保，要么不能通过我们所保的任何保险完全承保。不能保证我们合同中的责任限制是可执行的或充分的，或以其他方式保护我们免受上述事件造成的责任或损害。

此外，为应对当前的新冠疫情，我国不同部门的员工目前都在远程兼职或全职工作。这可能会增加我们的网络安全风险，引发对数据可访问性的担忧，并使我们更容易受到通信中断的影响。上述任何情况都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩或前景产生重大不利影响。

与我们的证券所有权有关的风险

我们的普通股股东在行使未行使的期权、认股权证和可转换贷款票据时，可能会遭受重大稀释。

截至2023年5月26日，共有1722615股普通股可在行使购股权时发行，行使价格在每股普通股2.01美元至2.43美元之间，其中550856股普通股目前可行使，1171759股在2023年1月6日至2033年3月31日期间可行使。此外，目前有538461股普通股可在行使认股权证时发行，以每股普通股3.61美元的行使价格购买普通股。行使这些期权和认股权证将会稀释你的投资。由于这种稀释，你可能收到大大低于你支付的全部购买价格，我们的证券在清算的情况下。

我们的股东的权利可能不同于通常提供给美国公司股东的权利。

我们是根据根西岛的法律成立的。普通股股东的权利，因此，任何潜在的未来普通股股东的某些权利，都受格恩西岛法律的管辖，包括《格恩西岛公司法》的规定，以及我们的《公司章程》和《章程》。这些权利在某些方面不同于典型的美国公司股东的权利。有关适用于我们的《格恩西岛公司法》与例如《特拉华州一般公司法》中有关股东权利和保护的规定之间的主要区别，请参阅本报告中的“股本说明和公司章程大纲——公司法的差异”。

如果我们参与未来的收购或战略合作，这可能会增加我们的资本要求，稀释我们的股东，导致我们产生债务或承担或有负债，并使我们面临其他风险。

我们打算继续评估各种收购和战略伙伴关系，包括许可或收购补充药物、知识产权、技术或企业。任何潜在的收购或战略伙伴关系都可能带来许多风险，包括：

作为一家FPI公司，我们不受美国证券法的许多规定的约束，而且与美国上市公司相比，我们被允许向SEC提交的信息更少。

我们是美国证交会规则和条例中定义的FPI，因此，我们不受适用于在美国境内成立的公司的所有披露要求的约束。例如，我们不受《交易法》某些规则的约束，这些规则规范了与根据《交易法》登记的证券所适用的代理、同意或授权的征集有关的披露义务和程序要求。此外，我们的管理人员和董事在买卖我们的证券时，不受《交易法》第16条和相关规则的报告和“短期”利润回收条款的约束。此外，我们不需要像美国上市公司那样频繁或迅速地向SEC提交定期报告和财务报表。因此，与美国上市公司相比，有关我们公司的公开信息可能更少。

作为FPI，我们将在截至3月31日的每个财政年度结束后的四个月内提交一份20-F表格的年度报告，并在我们公开宣布这些事件后立即提交与某些重大事件有关的6-K表格报告。然而，由于上述对FPI的豁免，我们的普通股股东将不会获得与持有美国上市公司股份的投资者一般可获得的相同的保护或信息。

虽然我们是FPI，但我们不受适用于美国上市公司的某些纳斯达克公司治理规则的约束。

我们有权依赖纳斯达克公司治理规则中的一项条款，该条款允许我们遵循格恩西岛的法律和适用于获准在FCA正式名单的标准部分上市和在伦敦证券交易所主要市场交易的公司的规则，包括但不限于《上市规则》和《FCA披露指南和透明度规则》，即关于公司治理的某些方面。这使我们能够遵循某些公司治理实践，这些实践在很大程度上不同于适用于在纳斯达克上市的美国公司的公司治理要求。

例如，我们选择依赖这一豁免，使我们能够遵循根西岛的法律和适用于获准在FCA正式名单标准部分上市和在伦敦证券交易所主要市场交易的公司的规则，而不是纳斯达克的规定，后者要求一家美国上市公司（i）董事会的多数成员由独立董事组成，（ii）要求非管理层董事在管理层不在场的情况下定期举行会议，以及（iii）迅速披露对董事或执行人员守则的任何豁免，而该豁免应涉及某些特定项目。

根据我们在纳斯达克上市的规定，我们的审计委员会必须遵守《萨班斯-奥克斯利法》第301条和《交易法》第10A-3条的规定，这两条也适用于在纳斯达克上市的美国公司。但是，由于我们选择依赖允许我们遵守格恩西岛法律的豁免，我们的审计委员会不受适用于美国上市公司的其他纳斯达克要求的约束，包括使用比适用于我们的FPI更严格的标准来确定审计委员会的所有成员都是“独立的”。此外，纳斯达克的公司治理规则要求美国上市公司在实施某些股权补偿计划和发行普通股时，除其他事项外，寻求股东批准，但作为FPI，我们可以选择遵循根西岛的法律，而不是纳斯达克的这些要求。

我们可能会失去我们的FPI地位，这将要求我们遵守《交易法》的国内报告制度，并导致我们产生大量的法律、会计和其他费用。

作为FPI，我们不需要遵守适用于美国国内发行人的《交易法》的所有定期披露和当前报告要求。我们可能早在2023年9月30日（在纳斯达克上市后的第二个财政季度结束时）就不再是FPI，这将要求我们遵守适用于2024年4月1日的美国国内发行人的《交易法》的所有定期披露和当前报告要求。为了维持我们目前作为FPI的地位，我们必须（a）我们的大多数已发行有表决权的证券必须由非美国居民直接或间接拥有，或者（b）（i）我们的大多数执行官员或董事不能是美国公民或居民，（ii）我们的资产必须超过50%位于美国境外，以及（iii）我们的业务必须主要在美国境外管理。如果我们失去了FPI的身份，我们将被要求遵守《交易法》的报告和适用于美国国内发行人的其他要求，这些要求比对FPI的要求更详细和广泛。我们还可能被要求根据美国证交会和纳斯达克的各种规则改变我们的公司治理实践。如果我们被要求遵守适用于美国国内发行人的报告要求，根据美国证券法，我们的监管和合规成本可能远远高于我们作为FPI所产生的成本。因此，我们预计失去FPI地位将增加我们的法律和财务合规成本，并可能使某些活动非常耗时和昂贵。我们还预计，如果我们被要求遵守适用于美国国内发行人的规则和规定，这将使我们获得董事和高级职员责任保险的难度和成本更高，我们可能被要求接受减少的保险或承担更高的成本来获得保险。这些规则和条例也可能使我们更难吸引和留住董事会的合格成员。

我们是一家新兴的成长型公司，符合1933年《证券法》或《证券法》的含义，并将利用某些减少的报告要求。

根据JOBS法案的定义，我们是EGC。只要我们继续作为EGC，我们就可以利用各种报告要求的豁免，这些要求适用于不属于EGC的其他上市公司，包括不被要求遵守《萨班斯-奥克斯利法》第404条或第404条的审计师证明要求，豁免就高管薪酬举行不具约束力的咨询投票和股东批准任何以前未获批准的金降落伞付款的要求。作为EGC，我们只需报告两年的财务业绩和选定的财务数据，而其他上市公司报告的可比数据则分别为三年和五年。我们可能会利用这些豁免，直到我们不再是EGC。我们可以成为EGC最多五年，尽管情况可能导致我们更早地失去这种地位，包括如果非关联公司持有的普通股的总市值在此之前的任何9月30日（我们的第二财政季度结束时）超过7亿美元，在这种情况下，我们将在接下来的12月31日（我们的财政年度结束时）不再是EGC。我们无法预测投资者是否会发现我们的普通股不那么有吸引力，因为我们可能会依赖这些豁免。如果有些投资者因此觉得我们的普通股不那么有吸引力，我们的普通股的交易市场可能会不那么活跃，如果我们决定进一步发行我们的普通股，我们的普通股的价格可能会更不稳定。

如果我们不能建立和维持适当的内部控制，我们编制准确的财务报表或遵守适用条例的能力就会受到损害。

《萨班斯-奥克斯利法》第404（a）条或第404（a）条要求，从我们首次公开发行后的第二份年度报告开始，管理层每年评估和报告我们对财务报告的内部控制的有效性，并找出我们对财务报告的内部控制的任何重大缺陷。尽管《萨班斯-奥克斯利法》第404（b）条或第404（b）条要求我们的独立注册会计师事务所发布一份年度报告，阐述我们对财务报告的内部控制的有效性，但我们选择依赖《JOBS法》中规定的豁免，因此在我们不再是EGC之前，我们不会被要求遵守执行第404（b）条的SEC规则。

我们预计，我们将对截至2023年3月31日的财政年度的年度报告进行第一次第404（a）节评估。存在重大缺陷可能导致财务报表错误，进而可能导致我们的财务报告出现错误，导致我们的财务报告出现延误，这可能要求我们重述我们的业务结果，或者我们的审计员可能被要求出具有保留意见的审计报告。在评价我们遵守第404（a）节的情况时，我们可能没有发现我们内部控制中的一个或多个重大缺陷。为了维持和改进我们的披露控制和程序以及财务报告内部控制的有效性，我们将需要花费大量资源并提供重要的管理监督。

对我们的内部控制进行任何适当的改革，可能需要对我们的董事和雇员进行具体的合规培训，为修改我们现有的会计制度而产生大量成本，需要花费大量时间来完成，并转移管理层对其他业务问题的注意力。然而，这些改变可能不会有效地维持我们的内部控制的充分性。

如果我们不能断定我们对财务报告有有效的内部控制，或者在适当的时候，我们的独立审计师不愿意或不能按照第404（b）条的要求，就我们对财务报告的内部控制的有效性向我们提供无保留的报告，那么如果我们决定进一步发行我们的普通股，投资者可能会对我们的经营业绩失去信心，我们的普通股价格可能会下跌，我们可能会受到诉讼或监管执法行动。此外，如果我们不能满足第404条的要求，我们可能无法继续在纳斯达克上市。

作为一家在美国纳斯达克上市的公司，我们的运营成本将大幅增加，我们的管理层将需要投入大量时间来实施新的合规举措。

作为一家美国上市公司，特别是在我们不再符合EGC资格之后，我们将产生大量的法律、会计和其他费用，这是我们以前没有发生过的。《萨班斯-奥克斯利法》、1987年《多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法》、纳斯达克的上市要求以及其他适用的证券规则和条例对非美国上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露和财务控制以及公司治理实践。我们的高级管理层和其他人员将需要为这些合规举措投入大量时间。

此外，这些规则和条例将增加我们的法律和财务合规成本，并将使一些活动更加耗时和昂贵。例如，我们预期这些规则和条例可能会使我们更难和更昂贵地获得董事和高级职员责任保险，这反过来可能使我们更难吸引和留住合格的高级管理人员或董事会成员。

然而，这些规则和条例往往有不同的解释，在许多情况下是由于缺乏具体规定，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导，其在实践中的适用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致合规事项方面的不确定性持续存在，并导致不断修订披露和治理做法所需的更高成本。

根据第404节，我们将被要求由我们的高级管理层提交一份关于我们对财务报告的内部控制的报告。然而，虽然我们仍然是EGC，我们将不会被要求包括一份由我们的独立注册会计师事务所出具的关于财务报告内部控制的鉴证报告。为了准备最终遵守第404节，一旦我们不再符合EGC的资格，我们将参与记录和评估我们对财务报告的内部控制的过程，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续投入内部资源，可能聘请外部顾问，并通过一项详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续采取步骤酌情改进控制程序，通过测试确认控制是否按文件规定运作，并实施持续报告和改进财务报告内部控制的程序。尽管我们作出了努力，但有一种风险是，我们无法在规定的时限内或根本无法得出结论，即我们对财务报告的内部控制是有效的，符合第404节的要求。如果我们发现一个或多个重大弱点，就可能导致金融市场的不利反应，因为我们对财务报表的可靠性丧失信心。

对美国民事责任的索赔可能无法对我们执行。

我们是根据根西岛的法律成立的。我们的董事会和高级管理层的某些成员不是美国居民，我们的全部或大部分资产以及这些人的资产位于美国境外。因此，可能无法在美国向这些人或我们送达诉讼程序，或执行美国法院根据美国证券法的民事责任条款对他们或我们作出的判决。因此，投资者可能无法在美国境内向这些人送达诉讼程序，或执行美国法院针对他们或我们作出的判决，包括基于美国联邦证券法律民事责任条款的判决。

见“股本说明和公司章程大纲——民事责任的执行”。此外，可能难以在最初在美国境外提起的诉讼中主张证券法索赔。外国法院可以拒绝审理证券法的索赔，因为外国法院可能不是提出此种索赔的最适当的法院。即使外国法院同意审理一项请求，它也可以确定外国法院所在司法管辖区的法律而不是美国法律适用于该请求。此外，如果认定美国法律适用，则必须证明适用的美国法律的内容是事实，这可能是一个耗时和昂贵的过程，而且某些程序事项仍受外国法院所在法域的法律管辖。

给予股东的权利受格恩西岛法律管辖。根据英国法律或美国法律，并不是所有股东可以享有的权利都将适用于股东。

给予股东的权利将受格恩西岛法律和我们的条款管辖，这些权利在某些方面不同于典型的英国公司和美国公司的股东权利。特别是，根西岛法律大大限制了公司股东可在何种情况下提起派生诉讼，而且在大多数情况下，只有公司才是维持针对其实施的任何不法行为的诉讼程序的适当原告或原告。在这种情况下，任何个人或任何股东团体都无权采取行动。此外，根西岛法律并未赋予异议股东以美国公司股东通常可获得的形式的评估权。

格恩西岛和其他司法管辖区的破产法可能不像美国的破产法那样对你有利。

我们是根据根西岛的法律成立的。在发生破产、无力偿债或类似事件时，可在格恩西岛或其他相关法域启动程序。我们和我们的子公司的组织或公司管辖范围内的破产法、破产法、行政法和其他法律可能与美国的法律存在重大差异或相互冲突，包括在债权人权利、股东权利、政府债权人和其他债权人的优先权以及程序期限等方面。这些法律的适用，或它们之间的任何冲突，可能会使人质疑是否应适用任何特定司法管辖区的法律，从而对你在这些司法管辖区执行你作为普通股持有者的权利或限制你可能收到的任何金额的能力产生不利影响。

如果我们是一家被动的外国投资公司，可能会对美国持有者产生不利的美国联邦所得税后果。

根据1986年《国内税收法》或《国内税收法》，我们将成为任何纳税年度的PFIC，其中（1）我们总收入的75%或以上由被动收入构成，或（2）我们资产的平均季度价值的50%或以上由产生或为产生被动收入而持有的资产构成。就这些测试而言，被动收入包括股息、利息、出售或交换投资财产的收益以及某些租金和特许权使用费。此外，为上述计算的目的，直接或间接拥有另一公司股份价值至少25%的非美国公司被视为持有其在资产中的相应份额，并直接获得其在该另一公司收入中的相应份额。如果我们是任何纳税年度的PFIC，在此期间，美国持有者（定义见下文“美国和根西岛的某些税收考虑-美国持有者的重要联邦所得税考虑”）持有我们的股票，那么无论我们是否继续符合PFIC的资格，美国持有者都可能受到不利的税收影响，包括不符合资本利得或实际股息或视作股息的任何优惠税率，某些被视为递延的税款的利息费用，以及额外的报告要求。

我们不认为我们在截至2022年3月31日的应课税年度是PFIC，但不能就我们在过去、当前或未来任何应课税年度的PFIC地位提供任何保证。确定我们是否是一个私人外国投资委员会，是每年采用一些在某些情况下不明确和有不同解释的原则和方法作出的一项实事求是的决定。特别是，将我们的资产定性为主动资产或被动资产，可能在一定程度上取决于我们当前和打算未来的业务计划，这些计划可能会发生变化。此外，就我们目前和未来的应课税年度而言，我们用于PFIC测试的资产的总价值可能部分地参照我们的普通股的市场价格来确定，该市场价格可能会有很大的波动。根据收入标准，我们作为私人金融投资公司的地位取决于我们的收入构成，而收入构成将取决于我们今后进行的交易和我们的公司结构。我们的收入和资产的构成也受到我们在任何发行中筹集的现金的使用方式和速度的影响。

在某些情况下，持有PFIC股份的美国人可以通过在有条件的情况下选择合格的选举基金或量化宽松基金，将其在当前基础上按比例分享的公司收入纳入收入或按市值计算的选择，来减轻上述不利的税收后果。只有在我们同意按照适用的《美国财政部条例》的规定，每年向该美国持有者提供PFIC年度资料报表的情况下，美国持有者才可以就我们的普通股进行量化宽松基金的选择。如果我们在任何课税年度被视为PFIC，我们目前不打算准备或提供使美国持有者能够进行量化宽松基金选举的信息，而潜在投资者应该假定量化宽松基金选举将不会出现。如果我们的普通股被视为“可上市股票”，美国股东可以对我们的普通股进行按市值计价的选择。一般来说，如果股票在适用的美国财政部法规所指的“合格交易所”“定期交易”，就会被视为可上市股票。一类股票在每一日历季度的至少15天内定期交易，在此期间，这类股票的交易数量不是微量的。我们的普通股将是可上市的股票，只要它们仍然在纳斯达克上市并定期交易。我们不能保证我们的普通股会定期交易。

有关PFIC规则的进一步讨论，以及在我们被归类为PFIC的情况下美国联邦所得税的不利后果，请参阅本报告中题为“某些美国和根西岛税收考虑-美国持有者的重要美国联邦收入考虑”的部分。

税收居住地的变化可能会对我们未来的盈利能力产生负面影响。

虽然我们是根据根西岛的法律注册的，但我们的事务现在是并打算继续在联合王国进行管理和控制，以便纳税，因此我们是联合王国的居民，用于英国和根西岛的纳税目的。将来，不论是由于法律或任何有关税务当局的做法的改变，或是由于我们的事务处理方式的改变或任何其他原因，我们都有可能成为或被视为已成为联合王国以外的司法管辖区的居民。如果我们不再是英国税务居民，我们可能需要为我们的资产的应课税收益缴纳英国公司税，并在其他司法管辖区为我们的收入缴纳意外的税费。同样，如果我们的任何子公司的税务居住地由于上述任何原因从其当前的管辖范围发生变化，我们可能需要对这些资产缴纳当地资本利得税。

我们可能无法利用净经营亏损和税收抵免结转以及某些固有亏损来减少未来的纳税额，或受益于有利的英国税收立法。

作为英国的居民贸易实体，我们需要缴纳英国的公司税。由于我们业务的性质，我们从一开始就产生了亏损。截至2022年3月31日，我们的累计结转税款亏损为15,870，525美元。受制于任何相关限制，我们预计这些限制将可用于结转并抵消未来的营业利润。作为一家开展广泛研发活动的公司，我们受益于英国针对中小型公司的研发税收抵免制度，根据这一制度，我们可以将符合条件的研发活动产生的交易亏损退还，以获得最高可达符合条件的研发支出33.35%的应缴税收抵免。符合条件的支出主要包括研究人员的雇用费用、消耗品和作为研究项目的一部分而产生的某些内部间接费用。某些分包的合资格研究开支有资格获得高达21.67%的现金回扣。我们的大部分管道研究、临床试验管理和制造开发活动都有资格被纳入这些税收抵免现金退税申请。由于我们可能不再符合中小型公司的资格，我们未来继续申请应付研发税收抵免的能力可能会受到限制。

我们未来可能会受益于英国的“专利箱”制度，该制度允许对来自专利产品收入的某些利润按10%的实际税率征税。我们是几项专利申请的独家被许可人或所有者，这些专利申请一旦发布，将涵盖我们的产品候选者，因此，未来的预付费用、里程碑费用、产品收入和专利使用费可按此税率征税。如果再加上我们的研发支出可以得到的更大的减免，我们预计公司税将长期适用于我们。但是，如果英国的研发税收抵免制度或“专利箱”制度出现意外的不利变化，或者由于任何原因，我们不能获得此类有利税收立法的资格，或者我们不能使用净经营亏损和税收抵免。

我们业务所在国税收制度的变化和不确定性可能对我们的财务状况和经营业绩产生重大不利影响，并减少我们股东的净回报。

我们的税务状况可能受到以下因素的不利影响：税率、税法、税务惯例、税务条约或税务条例的变化，或联合王国、美国和其他司法管辖区税务当局对其解释的变化，以及经济合作与发展组织目前提出的某些变化及其关于税基侵蚀和利润转移的行动计划。由于我们开展业务的管辖区最近的经济趋势，特别是如果这种趋势继续下去，这种变化可能会变得更有可能。

我们的实际有效税率可能与我们的预期不同，这种差异可能是重大的。许多因素可能会提高我们未来的实际税率，包括：（1）确定利润所得和征税的司法管辖区；（2）解决未来与各税务机关进行的任何税务审计所产生的问题；（3）我们的递延所得税资产和负债的估值发生变化；（4）不能用于税收目的的费用增加，包括与收购相关的交易成本和商誉减值；（5）基于股份的薪酬的税收变化；（6）税法或此类税法解释的变化，以及一般公认会计原则的变化；以及（7）对与我们的结构有关的转让定价政策的挑战。

税务机关可能会不同意我们采取的税务立场，这可能会导致纳税义务增加。例如，英国税务海关总署（HMRC）、美国国税局（IRS）或其他税务机关可能会质疑我们按税收管辖区划分的收入分配，以及根据我们的公司间安排和转让定价政策在我们的关联公司之间支付的金额，包括评估已开发技术的方法和为我们的知识产权开发支付的金额。同样，税务当局可以断言，我们在一个我们认为尚未建立应税联系的司法管辖区纳税，根据国际税务条约，这种联系通常被称为“常设机构”，如果这种断言成功，可能会增加我们在一个或多个司法管辖区的预期纳税义务。

税务机关可能采取的立场是，重大所得税责任、利息和罚款应由我们支付，例如，在技术上违反了相对较新的、未经广泛审查或解释的相互矛盾的法律法规的情况下，我们预计在这种情况下，我们可能会对这种评估提出异议。高调的公司可能特别容易受到不明确要求的激进应用。许多公司必须与税务稽查员协商他们的税单，他们可能会要求比适用法律似乎规定的更高的税。对这种评估提出质疑可能是漫长和昂贵的，如果我们对评估提出异议不成功，其影响可能会酌情增加我们预期的有效税率。

本注册声明包含涉及重大风险和不确定性的前瞻性声明。除历史事实陈述外，本登记说明所载的所有陈述，包括关于我们的战略、未来业务、未来财务状况、未来收入、预计费用、前景、计划和管理目标的陈述，均为前瞻性陈述。“可能”、“可能”、“将”、“可能”、“将”、“应该”、“预期”、“打算”、“计划”、“目标”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”、“继续”和“进行中”，或者这些术语的否定词，或者其他类似术语，旨在识别关于未来的陈述。这些陈述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，这些因素可能导致我们的实际结果、活动水平、业绩或成就与这些前瞻性陈述所表达或暗示的信息存在重大差异。本登记声明中所载的前瞻性陈述和意见是基于截至本登记声明发布之日我们可获得的信息，虽然我们认为这些信息构成了此类陈述的合理基础，但此类信息可能有限或不完整，我们的声明不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了详尽的调查或审查。前瞻性陈述包括关于以下方面的陈述：

请参阅标题为“风险因素”的部分，讨论可能导致我们的实际结果与我们的前瞻性陈述所表达或暗示的结果存在重大差异的重要因素。由于这些因素，我们不能向你保证，本登记声明中的前瞻性陈述将被证明是准确的。

此外，如果我们的前瞻性陈述被证明是不准确的，那么这种不准确可能是重大的。鉴于这些前瞻性陈述中的重大不确定性，您不应将这些陈述视为我们或任何其他人的陈述或保证，即我们将在任何指定的时间框架内实现我们的目标和计划，或者根本不会。我们不承担公开更新任何前瞻性陈述的义务，无论是由于新信息、未来事件或其他原因，除非法律要求。

你应该阅读这份登记声明和文件，我们已经提交作为证物到这份登记声明完全和理解，我们的实际未来的结果可能与我们的期望有实质性的不同。我们用这些警示性声明来限定我们所有的前瞻性声明。

本说明书所载的某些行业数据和市场数据是从独立的第三方调查、市场调查、公开资料、政府机构的报告以及行业出版物和调查中获得的。本招股说明书所使用的所有市场数据都涉及若干假设和限制，请注意不要对这些估计给予过高的权重。我们相信，本招股章程所载的来自这些行业刊物及调查的资料是可靠的。由于各种因素，包括“风险因素”中描述的因素，我们所处的行业面临着高度的不确定性和风险。这些因素和其他因素可能导致结果与独立当事方和我们所作估计中所表达的结果大不相同。

仅为方便起见，本招股说明书中提及的商标、服务标记、徽标和商品名称均不包含®和™符号，但此类引用无意以任何方式表明，根据适用法律，我们不会在最大程度上主张我们的权利或适用许可人对这些商标、服务标记和商品名称的权利。为免生疑问，本招股说明书中出现的“OKYO”、OKYO商标及OKYO Pharma Limited的其他商标或服务标志均为OKYO或我们的子公司的财产。本招股说明书包含其他商标、服务标记和其他商标的商号，这些商标、服务标记和商号是其各自所有者的财产。据我们所知，本招股说明书中出现的所有商标、服务标志和商品名称均为其各自所有者的财产。我们不打算使用或展示其他公司的商标、服务标志、版权或商号来暗示与任何其他公司的关系，或由任何其他公司对我们的认可或赞助。

英镑和美元之间的汇率波动将影响我们普通股的潜在未来所有者在转换以英镑支付的普通股股息（如果有的话）时收到的美元金额，并将影响我们普通股在纳斯达克的潜在未来美元价格。

下表显示了所示期间美元兑英镑的期末、平均汇率、高汇率和低汇率。平均费率的计算方法是使用纽约联邦储备银行在所示有关年份内每月最后一个营业日或所示有关月份内每个营业日的美元中午买入费率。下文所列的费率仅为方便您提供，可能与编制本登记报表所列合并财务报表和本登记报表所列其他财务数据时使用的实际费率不同。

2023年5月26日，纽约联邦储备银行公布的汇率为1英镑兑1.234美元。

本招股说明书中以固定货币为基础提供的信息是通过按上一年平均汇率换算当年业绩计算得出的。管理层审查和分析不包括外币折算影响的业务结果，因为他们认为这更能代表我们的基本业务趋势。

自2023年5月22日起，我们普通股的主要交易市场一直是纳斯达克资本市场，2023年5月22日，我们的普通股从FCA正式名单的标准部分退市，并在主板市场停止交易，我们的普通股自2018年7月17日起在主板市场上市，代码为“OKYO”。我们的美国存托凭证在纳斯达克资本市场上市，股票代码为“OKYO”。2023年5月22日，我们的美国存托凭证在一对一的基础上被转换为普通股。

下表列出了在所示期间，我们在纳斯达克资本市场以美元计算的普通股的最高和最低销售价格，包括日内销售价格。

2023年6月7日，我们的普通股在纳斯达克资本市场的最后一次发售价格是每股普通股1.45美元。

在这次发行中，我们将不会从出售我们的普通股中获得任何收益。售股股东将获得此次发行的全部收益。

售股股东将支付售股股东因出售普通股而产生的任何承销折扣、出售佣金和股份转让税或任何其他费用。我们将承担为注册本招股章程所涵盖的股份而产生的所有其他费用、费用和开支，包括但不限于我们的法律顾问和独立注册会计师的所有注册和备案费用、费用和开支。

我们从未就我们的普通股支付或宣布任何现金股息，我们预计在可预见的将来也不会就我们的普通股支付任何现金股息。我们打算保留所有可用资金和任何未来收益，为我们业务的发展和扩展提供资金。根据《根西岛公司法》，只有在授权发放股息的董事事先以法定形式作出偿付能力声明的情况下，我们才能发放股息。

您应该阅读“资本化”一节中的信息，以及“选定的合并财务数据”、“管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析”以及我们的合并财务报表和本招股说明书其他部分的相关说明。

下表列出了我们选定的所示期间的合并财务数据。我们从本招股说明书其他部分所载的经审计的合并财务报表中得出截至2022年3月31日止两个年度的综合全面收益表以及截至2022年3月31日和2021年3月31日的合并资产负债表数据。截至2022年9月30日和2021年9月30日止六个月的未经审计的综合经营报表数据和截至2022年9月30日的未经审计的综合资产负债表数据均来自于本招股说明书其他部分所列期间的未经审计的综合财务报表。

我们以英镑作为账簿和记录，并根据国际会计准则理事会发布的《国际财务报告准则》编制财务报表。我们以美元报告我们的财务结果。

综合业务报表和综合损失数据：

合并资产负债表数据：

经营成果

以下关于我们的财务状况和经营业绩的讨论应与截至2022年3月31日和2021年3月31日的经审计的合并历史财务报表一并阅读。

以下讨论包括反映我们的计划、估计和信念的前瞻性陈述，涉及风险和不确定性。我们的实际结果可能与这些声明中讨论的结果大不相同。可能导致或促成这些差异的因素包括但不限于下文和本登记说明其他部分讨论的因素，特别是在“风险因素”和本说明书其他部分。

概述

我们是一家临床前生物制药公司，开发下一代疗法，以改善患有炎症性眼病和眼痛的患者的生活。我们的研究重点是一种新的G蛋白偶联受体，即GPCR，我们认为它在这些高度未满足医疗需求的炎症性眼病的病理中起着关键作用。我们的治疗方法专注于针对驱动这些情况的炎症和疼痛调节通路。我们目前正在开发OK-101，我们的主要临床前候选产品，用于治疗干眼病（DED）。2022年11月18日，我们就OK-101治疗DED向美国食品药品监督管理局（FDA）提交了新药申请（IND），并计划在2023年第二季度开启OK-101治疗DED患者的2期临床试验。我们还计划评估OK-101在帮助患有眼神经性疼痛、葡萄膜炎和过敏性结膜炎的患者方面的潜力。我们还在评估OK-201，一种用于治疗神经性眼痛的牛肾上腺髓质，或BAM，脂化肽的临床前类似物，并计划将这种候选药物保持在探索水平，同时我们将主要精力集中在OK-101项目上。

2018年2月21日，我们宣布，我们成功地（通过关联方Panetta Partners Limited的转让）从OTT获得了对OTT拥有或控制的专利的许可，并从OTT获得了对OTT从TMC获得的某些专利的再许可，以支持我们的眼科疾病药物项目。这些许可证使我们有权利用知识产权，这些知识产权涉及物质成分和治疗眼部炎症的方法，用化学制剂或脂质连接的化学制剂类似物治疗DED。我们还从TMC获得了一个单独的IP资产的许可证，用于治疗眼神经性疼痛和葡萄膜炎相关疼痛的症状。2019年8月6日，我们与TMC签署了一项合作协议，重点研究眼神经性疼痛。

外币折算

财务报表所列项目使用实体经营活动所处主要经济环境的货币（功能货币）计量。合并财务报表以美元列报，美元是我们的列报货币。

外币交易按交易日的通行汇率折算为记账本位币。外币交易结算和外币货币资产和负债按年终汇率折算产生的汇兑损益在损益表中确认。

海外附属企业的财务报表按以下基准换算成美元：

对外国实体的净投资、借款和其他被指定为此类投资套期保值的货币工具折算后产生的汇兑差额，在合并时计入权益（并在综合收益表中确认）。

我们业务成果的组成部分

收入

到目前为止，我们尚未从产品销售中获得任何收入，预计在不久的将来也不会从产品销售中获得任何收入。如果我们对候选产品的开发工作取得成功并获得监管批准，我们可能会在未来从产品销售中获得收入。

营业费用

研究和开发费用

研究和开发费用主要包括与我们的候选产品的研究和开发有关的费用，并在发生时计入费用。这些费用包括：

我们根据使用我们的服务提供者提供给我们的信息对完成具体任务的进展情况进行的评估，确认外部开发成本。

我们的直接研发费用是根据我们的候选产品逐个项目跟踪的，主要包括外部成本，例如与我们的临床前开发、制造和临床开发活动相关的支付给外部顾问、CRO和CMO的费用。我们按项目划分的直接研发费用还包括根据我们的许可协议产生的费用。我们不会将员工成本或设施费用（包括折旧或其他间接成本）分配给特定的项目，因为这些成本分布在多个项目中，因此没有单独分类。我们主要使用内部资源来监督研究和开发以及管理我们的临床前开发、工艺开发、制造和临床开发活动。这些员工跨多个项目工作，因此，我们不会按项目跟踪他们的成本。

下表汇总了我们按项目产生的研发费用：

研发活动是我们商业模式的核心。处于临床开发后期的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的产品具有更高的开发成本，这主要是由于后期临床试验的规模和持续时间增加以及相关的产品制造费用。因此，我们预计，随着我们增加人员成本和准备与我们的候选产品相关的监管申报，我们的研发费用将在未来几年大幅增加。我们还预计将产生与里程碑、特许权使用费和维护费有关的额外费用，这些费用应支付给与我们签订许可协议的第三方，以获得与我们的候选产品相关的权利。

我们的候选产品的成功开发和商业化是高度不确定的。目前，我们无法合理估计或了解为完成我们的任何候选产品的临床前和临床开发所需的努力的性质、时间和成本，也无法合理估计或了解我们的任何候选产品何时可能开始产生重大净现金流入。这种不确定性是由于与开发和商业化相关的众多风险和不确定性，包括以下方面的不确定性：

我们可能永远不会成功地为我们的任何候选产品获得监管批准。我们可能会从临床试验中获得意想不到的结果。我们可以选择中止、延迟或修改临床试验。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括执行、财务和行政职能人员的薪金、有关福利、旅费和股份补偿费。一般和行政费用还包括法律、咨询、会计和审计事务的专业费用。

我们预计，随着我们增加员工人数以支持我们持续的研究活动和开发我们的候选产品，我们的一般和管理费用将在未来增加。我们还预计，作为一家上市公司，我们将承担更多的会计、审计、法律、监管、合规、董事和高级职员保险费用，以及投资者和公共关系费用。

实现奖金费用

这是本年度的一项非常费用项目，其中包括一笔变现奖金的支出，该奖金是由该年度的筹资活动触发的。

资产减值

这是本年度的非常费用项目，包括一项非流动资产减值的费用。

知识产权的处置

这是本年度的非常费用项目，包括本年度与处置知识产权有关的费用。

其他收入（费用）

其他费用包括可转换贷款票据的利息。

税收

一段时期的税收费用代表当期税收和递延税收的总和。有关现行税项的收费是根据有关年度的估计应课税利润计算的。该年度的应课税利润是以损益表中的利润为基础，并根据不可抵扣或不应课税的收入或支出项目进行调整。本年度的当期应纳税额是使用在有关资产负债表日期已颁布或实质上已颁布的税率计算的。

根据英国税收立法，中小型实体研发减免允许我们索回最多14.5%的可退还损失，作为税收现金抵免。

经营成果

以下行动的结果反映了所审查的历史时期，不应被视为未来业绩的指示。

截至2022年9月30日和2021年的六个月与截至2022年3月31日和2021年的年度比较

下表汇总了我们截至2022年9月30日和2021年9月30日止六个月以及截至2022年3月31日和2021年3月31日止年度的经营业绩：

研究和开发费用

截至2022年9月30日止六个月的研发活动为2,607，675美元，而截至2021年9月30日止六个月的研发活动为479,700美元。增加2127975美元的原因是为2022年11月提交IND申请而开展的活动增加。

2022年3月31日终了年度的研发活动为1301178美元，比2021年3月31日终了年度的173821美元增加1127357美元。增加的原因是，在科学咨询委员会和管理小组成立后，2020年研发活动暂时暂停，研发活动有所增加。

一般和行政费用

截至2022年9月30日和2021年9月30日的六个月，一般和行政费用分别为2936714美元和2254393美元。增加的主要原因是公司的活动增加。

2022年3月31日终了年度的一般和行政费用为4916388美元，而2021年3月31日终了年度的一般和行政费用为3192385美元，增加了1724003美元。增加的主要原因是成立了管理团队，公司活动增加。

所得税抵免

截至2022年3月31日和2021年3月31日止年度的所得税抵免额分别为786521美元和24994美元。这些学分分别按我们符合条件的研发支出的230%的14.5%获得。经费增加的主要原因是2022年3月31日终了年度发生的符合条件的研究和开发支出增加，加上2021年3月31日终了年度确定的符合条件的研究和开发支出超过规定的数额。

流动性和资本资源

自成立以来，我们没有产生任何收入，我们的业务产生了经营亏损和负现金流。到目前为止，我们的运营资金主要来自出售普通股、美国存托凭证和可转换贷款票据的收益。

截至2022年3月31日，我们的现金和现金等价物为2700723美元。

截至2022年3月31日，我们从认股权证的行使中获得了1378387美元的净现金收益。

截至2022年9月30日，我们从纳斯达克资本市场首次公开发行的美国存托凭证中获得了1,853，892美元的现金净收益。从这些融资中获得的现金被投资于货币市场基金，其重点是流动性和资本保全。

2023年2月1日，我们与TraDigital Marketing Group就战略咨询、赞助编辑内容和数字营销服务领域的某些咨询服务签订了服务协议。协议期限为2023年2月1日至2023年4月30日，除非我们提前三十（30）天通知以书面形式取消，否则将自动续签。我们可以选择在2023年3月18日之后终止协议。我们在执行协议时向TraDigital支付了360,000美元，并支付了每月10,000美元的聘用费。此外，我们还向TraDigital发行了33,500股普通股，并将于2023年6月再发行33,500股普通股。

现金流

下表汇总了我们列报的每个期间的现金流量：

经营活动所用现金净额

在截至2022年9月30日和2021年9月30日的六个月中，我们使用现金的主要原因是我们的净亏损，并根据非现金费用和营运资本部分的变化进行了调整。在截至2022年9月30日的六个月中，用于经营活动的现金净额为3540537美元，与截至2021年9月30日的六个月相比增加了480869美元。经营活动所用现金净额增加的主要原因是公司活动增加。

在截至2022年3月31日和2021年3月31日的每一年中，我们使用现金的主要原因是我们的净亏损，并根据非现金费用和营运资本组成部分的变化进行了调整。2022年3月31日终了年度用于业务活动的现金净额为5468065美元，比2021年3月31日终了年度增加3867867美元。业务活动所用现金净额增加的主要原因是活动增加。

投资活动所用现金净额

在截至2022年9月30日的六个月中，我们在投资活动中使用了2699美元现金，用于购买IT设备。

在截至2022年3月31日的一年中，我们在投资活动中使用了1669美元现金，用于购买财产和设备。

在截至2021年3月31日的一年中，我们在投资活动中使用了18114美元现金，用于购买财产和设备，以及向西非Minerals有限公司提供贷款。

筹资活动提供的现金净额

在截至2022年9月30日和2021年9月30日的六个月期间，融资活动提供的现金净额分别为1853892美元和1446335美元，包括我们出售和发行普通股、签订定期可转换贷款协议和行使认股权证的净现金收益。

在截至2022年3月31日和2021年3月31日的年度内，筹资活动提供的现金净额分别为2153270美元和7826938美元，包括我们出售和发行普通股、签订定期可转换贷款协议和行使认股权证的净现金收益。

资金需求

我们预计，由于我们正在进行的活动，我们的费用将大幅增加，特别是随着我们推进我们的候选产品的临床前活动、制造和临床试验，以及随着我们：

我们相信，我们现有的现金将使我们能够在可预见的未来支付我们的运营费用和资本支出需求。我们基于可能被证明是错误的假设作出了这些估计，我们可以比我们预期的更快地利用我们现有的资本资源。如果我们的其他候选产品获得监管批准，我们预计将产生与产品制造、销售、营销和分销相关的大量商业化费用。

由于与研究、开发和商业化候选医药产品相关的众多风险和不确定性，我们无法估计我们的营运资金需求的确切数额。我们今后的资金需求将取决于并可能由于许多因素而大幅增加，其中包括：

在我们能够产生足以实现盈利的产品收入之前（如果有的话），我们希望通过股票发行来满足我们的现金需求。如果我们通过出售股权来筹集额外资金，您的所有权权益将被稀释。如果我们通过其他第三方资金、合作协议、战略联盟、许可安排或营销和分销安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流、研究计划或产品候选者的宝贵权利，或以可能不利于我们的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权融资筹集更多资金，我们可能会被要求延迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或授予开发和营销我们本来希望自己开发和营销的产品或候选产品的权利。

借款

2020年5月29日，我们与现有股东签订了一项定期无抵押贷款协议，金额为606,980美元，年利率为20%，最迟在协议签订之日起48个月内偿还。2021年5月4日，167434美元的定期贷款协议加上相关的应计利息被转换，并相应地以每股0.006美元的价格发行了62,920，000股股票。2022年2月24日，所有剩余的定期贷款协议加上相关的应计利息被转换，并相应地以每股0.006美元的价格发行了165,176，000股股票。

2020年7月27日，我们与现有股东签订了一份定期无抵押贷款协议，金额为4828250美元，年利率为2.15%，最迟在协议签订之日起36个月内偿还。2021年5月4日，定期贷款协议加上相关的应计利息进行了转换，相应地以每股0.117美元的价格发行了43,889，863股股票。

2020年8月17日，我们与现有股东签订了一份定期无抵押贷款协议，金额为1,982，485美元，年利率为2.15%，最迟在协议签订之日起36个月内偿还。2021年5月4日，定期贷款协议加上相关的应计利息被转换，并相应地以每股0.117美元的价格发行了18,021，226股股票。

2020年9月3日，我们与现有股东签订了一项定期无抵押贷款协议，金额为689,750美元，年利率为2.15%，最迟在协议签订之日起36个月内偿还。2021年5月4日，定期贷款协议加上相关的应计利息被转换，并相应地以每股0.117美元的价格发行了6,269，980股股票。

这些贷款分别于2021年5月和2022年2月转换为普通股。

2022年8月，我们从关联方Tiziana生命科学有限公司获得了2000000美元的短期信贷安排，以支持短期流动性。首次提款后，贷款期限为6个月，年利率为16%，如果贷款在6个月后仍未偿还，则额外的违约利息为4%。

2023年2月，从Tiziana生命科学有限公司获得了500000美元的额外短期信贷安排，以支持短期流动性。贷款须于（i）筹款或（ii）首次提款时的6个月期间中较早者偿还，年利率为16%，如贷款在6个月期间后仍未偿还，则额外的违约利息为4%。

合同义务

下表汇总了我们截至2022年9月30日和2022年3月31日的合同承诺和义务。

关于市场风险的定量和定性披露

我们在日常业务过程中面临市场风险，主要限于利率波动和外币汇率波动。我们持有大量现金和现金等价物，这些现金和现金等价物超过联邦保险的各种货币限额，并根据预期的流动性需求在不同时期存放在一家或多家金融机构。

利率风险

我们对利率敏感性的敞口受到基础美国和英国银行利率变化的影响。我们的盈余现金和现金等价物不时投资于计息储蓄和货币市场账户。我们并没有以交易或投机为目的进行投资。由于我们投资组合的保守性，即以短期投资的资本保全为基础，我们认为利率的一个百分点的即时变动不会对我们投资组合的公平市场价值产生重大影响，因此我们预期我们的经营业绩或现金流量不会受到市场利率变动的重大影响。

外汇风险

我们的合并财务报表以英镑记账。以记账本位币以外的货币计值的货币资产和负债，按资产负债表日的通行汇率折算为记账本位币。以外币计价的非货币性资产和负债按交易当日的汇率折算为记账本位币。外币交易产生的汇兑收益或损失包括在确定有关期间的净收益（损失）时。

为了财务报告的目的，我们的合并财务报表是使用功能货币编制的，并换算成美元。资产和负债按资产负债表日的汇率折算，收入和支出按平均汇率折算，股东权益按历史汇率折算。折算调整不包括在净收入（亏损）的确定中，而是包括在外汇调整中，以累积其他综合亏损，这是股东权益的一个组成部分。

我们目前不从事货币对冲活动，以减少我们的货币敞口，但我们可能在未来开始这样做。可用于对冲未来风险的工具可能包括外币远期和掉期合约。这些工具可用于有选择地管理风险，但不能保证我们将得到充分保护，不受重大外汇波动的影响。

关键会计政策及重大判断和估计

我们的合并财务报表是根据国际会计准则理事会发布的《国际财务报告准则》编制的。编制我们的合并财务报表和相关披露要求我们作出估计和判断，这些估计和判断会影响我们合并财务报表中所报告的资产、负债、成本和费用数额，以及或有资产和负债的披露。我们的估计基于历史经验、已知趋势和事件以及我们认为在当时情况下合理的各种其他因素，其结果构成对从其他来源不易看出的资产和负债的账面价值作出判断的基础。我们不断评估我们的估计和假设。在不同的假设或条件下，我们的实际结果可能与这些估计不同。

虽然我们的重要会计政策在我们的合并财务报表中有更详细的描述，但我们认为，以下会计政策对我们在编制合并财务报表时所使用的判断和估计最为关键。

应计研究和开发费用

作为编制合并财务报表过程的一部分，我们必须估计应计研发费用。这一过程包括审查未结合同和定购单，与我们的人员沟通，以确定为我们提供的服务，并在我们尚未收到实际费用发票或其他通知的情况下，估计所提供服务的水平和相关的服务费用。我们根据当时已知的事实和情况，在合并财务报表中对截至每个资产负债表日的应计费用作出估计。我们定期与服务提供商确认这些估计的准确性，并在必要时进行调整。估计应计研究和开发费用的例子包括支付给下列机构的费用：

我们与临床前研究有关的费用是根据我们对所收到的服务和根据与多个研究机构和代表我们进行和管理临床前研究和临床试验的CRO的报价和合同所付出的努力的估计数计算的。这些协议的财务条款须经谈判，因合同不同而不同，可能导致付款流量不均。在某些情况下，向我们的供应商支付的款项将超过所提供的服务水平，并导致预付费用。其中一些合同下的付款取决于诸如患者成功登记和临床试验里程碑的完成等因素。在计算服务费时，我们会估计服务的执行时间和每个期间要付出的努力程度。如果提供服务的实际时间安排或努力程度与估计数不同，我们会相应地调整应计费用或预付费用的数额。虽然我们预计我们的估计数不会与实际发生的数额大不相同，但我们对所提供服务的状况和时间的理解相对于所提供服务的实际状况和时间可能有所不同，并可能导致在任何特定时期内报告的数额过高或过低。到目前为止，我们对应计研发费用的先前估计没有任何重大调整。

以股份为基础的补偿和部分债务的估值

股份补偿

我们根据期权授予日的公允价值确认股权奖励的补偿费用。对于根据服务条件授予的股票期权，股份补偿费用在规定的服务期内按直线法确认。对于同时包含业绩和服务条件的股票期权奖励，我们根据截至报告日业绩条件的相对满足情况，在可能实现基于业绩的里程碑的必要服务期内按比例确认基于股份的薪酬费用。我们使用普通股的公允价值来确定股票期权奖励的公允价值。

计算以股权结算的股份奖励的公允价值以及由此产生的计入综合收益表的费用，需要对未来事件和市场状况作出假设。这些假设包括公司普通股价格的未来波动。然后将这些假设应用于一个公认的估值模型，以便计算授标的公允价值。

如果雇员、董事或顾问以股份支付方式获得奖励，则雇员、董事或顾问所提供服务的公允价值是参照所授予的股票期权/认股权证的公允价值确定的。它们的价值在授予日进行评估，不包括任何非市场归属条件（例如，盈利能力和销售增长目标）的影响。与发行可转换贷款票据相关的认股权证也被视为以股份为基础的支付，并为这些支付计算了以股份为基础的支付费用。

根据国际财务报告准则第2号，所有以股份为基础的支付，包括以所用工具的公允价值为基础的购股权，均在综合收益表中列支。在授予雇员、董事或顾问的期权/认股权证以及将发行的普通股的情况下，相应的贷记准备金或基于股份的支付准备金。

与发行可转换贷款票据有关的认股权证的准备金，如适用，扣除递延税。

如果归属期或其他归属条件适用，则费用将根据预期归属的购股权/认股权证数量的最佳可用估计值在归属期内分配。非市场归属条件包含在关于预期可行使的期权/认股权证数量的假设中。

如果有任何迹象表明预期授予的股票期权/认股权证的数量与先前的估计数不同，估计数随后将予以修订。如果最终行使的购股权少于最初估计数，则不对前期确认的费用或股票发行成本进行调整。

在行使购股权/认股权证时，所得款项将分配为股本，超出部分将记为股份溢价。

在注销购股权时，这被视为加速了购股权的归属期。本应在归属期内确认的服务金额立即在综合收益表中确认。

我们预计，由于我们的普通股价值和员工人数可能增加，我们授予员工、董事和其他服务提供商的股票期权奖励的股票补偿费用的影响将在未来期间增加。

在进行估值时，我们考虑了我们认为与每项估值相关的所有客观和主观因素，包括我们对每个估值日期的业务状况、前景和经营业绩的最佳估计。在所进行的估值中，使用了一系列因素、假设和方法。重要因素包括：

我们的估值日期并不总是与我们的股票授予日期重合。在决定上表所列普通股的价值时，我们的董事会除其他外，考虑了我们普通股最近的销售和发行情况、我们的研发阶段、我们的经营和财务表现以及目前的业务状况。

我们对普通股公允价值的估计是非常复杂和主观的。在确定我们普通股的公允价值时，有一些内在的重大判断和估计。这些判断和估计包括对我们未来经营业绩的假设，以及对适当估值方法的确定。这些估值所依据的假设是管理层的最佳估计，其中涉及内在的不确定性和管理层判断的应用。如果我们做出不同的假设，我们基于股票的薪酬支出、净亏损和每股净亏损可能会有很大的不同。如果我们做出不同的假设，我们的净亏损和每股普通股的净亏损可能会大不相同。

税收

一段时期的税收费用代表当期税收和递延税收的总和。有关现行税项的收费是根据有关年度的估计应课税利润计算的。该年度的应课税利润是以损益表中的利润为基础，并根据不可抵扣或不应课税的收入或支出项目进行调整。本年度的当期应纳税额是使用在有关资产负债表日期已颁布或实质上已颁布的税率计算的。

递延税款采用负债法全额计提财务报表中资产和负债的计税基础与其账面价值之间产生的暂时性差异。如果递延税款是由一项交易中的资产或负债的初始确认产生的，而不是企业合并，而在该交易发生时，该资产或负债既不影响会计，也不影响应税利润或亏损。递延所得税采用资产负债表日已制定或实质上已制定的税率确定，并预计在相关递延所得税资产变现或递延所得税负债清偿时适用。

递延所得税资产的确认范围是，未来很可能获得可用于抵销暂时性差异的应课税利润。

对附属公司和联营公司投资产生的暂时性差异计提递延税款，除非该暂时性差异转回的时间由集团控制，且该暂时性差异在可预见的未来很可能不会转回。

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，开发下一代疗法，以改善患有炎症性眼病和眼痛的患者的生活。我们的研究重点是一种新的G蛋白偶联受体，即GPCR，我们认为它在这些高度未满足医疗需求的炎症性眼病的病理中起着关键作用。我们的治疗方法专注于靶向炎症和疼痛调节途径，驱动这些情况。我们目前正在开发OK-101，我们的主要临床前候选产品，用于治疗干眼病（“DED”）。我们还计划评估其对患有眼神经性疼痛、葡萄膜炎和过敏性结膜炎的患者有益的潜力。我们还在评估OK-201，一种用于治疗神经性眼痛的牛肾上腺髓质或BAM脂化肽临床前类似物，并计划将这种候选药物保持在探索性水平，同时我们将主要精力集中在OK-101项目上。

2022年11月18日，我们向FDA提交了关于OK-101治疗DED的IND申请，并于2023年5月2日宣布，我们的2期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验已筛选出第一位患者，以评估OK-101眼科溶液在DED受试者中的疗效和安全性（见图1）。

图1。OKYO管道

来自40多年科学文献的证据表明，炎症是DED最常见的潜在特征。已知结膜和泪液中炎性细胞因子水平的增加会导致与DED相关的慢性炎症。因此，开发针对炎症通路的新治疗剂对于改善DED患者的症状至关重要。此外，许多DED患者患有眼神经性疼痛，这使他们的病情对局部抗炎治疗更具抵抗力，而一种能够同时针对DED这两个方面的药物，将是眼科医生治疗DED的重要补充。2018年2月21日，我们宣布，我们成功地（通过关联方Panetta Partners Limited的转让）从OTT获得了对OTT拥有或控制的专利的许可，并从OTT获得了对OTT从TMC获得的某些专利的再许可，以支持我们的眼科疾病药物项目。这些许可证使我们有权利用知识产权，这些知识产权是针对物质组成和治疗眼部炎症的方法，DED与化学酶或脂质连接的化学酶类似物。我们还从TMC获得了一个独立的知识产权产业的许可，用于治疗眼神经性疼痛、葡萄膜炎和相关疼痛的症状。我们通过与OTT的分许可授予我们的TMC IP的使用范围与TMC授予OTT的IP的使用范围是相称的。这些知识产权构成了我们OK-101计划的基础，下文将对此进行更详细的讨论。

确定-101

OK-101，我们的主要临床阶段候选产品，专注于干燥性角膜结膜炎，通常被称为DED，这是一种多因素的疾病，由导致眼睛表面缺乏润滑和水分的潜在炎症引起。DED是临床上最常见的眼科疾病之一。DED的症状包括持续的不适和刺激，并伴有眼表炎症、视力障碍和潜在的眼表损伤。目前仅在美国就有大约2000万人患有DED（Farrand等人AJO 2017；182：90），约34%的50岁以上人口患有DED（达纳等人AJO 2019；202：47），女性约占受影响者的三分之二（Matossian等人J Womens Health（Larchmt）2019；28：502 – 514）。由于美国、欧洲、日本和中国的人口老龄化以及年轻人口使用隐形眼镜，预计DED的患病率将在未来10至20年大幅上升。我们认为，DED患病率的上升对公共医疗构成了一个日益扩大的重大经济负担。根据Market Research Report，Dry Eye Disease，December 2020,2019年全球DED市场约为52.2亿美元，预计到2027年市场规模将达到65.4亿美元。此外，DED每年造成大约38亿美元的医疗费用，是公共医疗的主要经济负担，每年对美国经济的影响超过500亿美元。

目前，有五种主要的处方药可用于治疗DED：1）Restasis（0.05%环孢素），2）Cequa（0.09%环孢素），3）Xiidra（5% lifitegrast），4）Tyrvaya（0.03mg伐尼克兰）和5）Eysuvis（0.25%洛替泼诺——一种仅供短期使用的皮质类固醇）。然而，DED仍然是一个主要的未得到满足的医疗需求，原因是大量病人无法通过医学界得到很好的治疗。

由于DED患者群体的异质性，以及在控制良好的临床试验中很难证明疾病的体征和症状都有所改善，开发治疗DED的新药特别具有挑战性。OK-101被设计为靶向趋化因子样受体1，或CMKLR1，或CHEMR23，它是一种G蛋白偶联受体（见图2），表达于巨噬细胞、中性粒细胞、单核细胞、浆细胞样/髓样树突状细胞、自然杀伤细胞和非造血细胞类型，如内皮细胞和上皮细胞以及背根神经节、脊髓和视网膜的神经元和神经胶质细胞。CMKLR1由其内源性肽配体chemerin激活已知可调节炎症和疼痛，但由于快速失活，CMKLR1的天然配体的半衰期较短。On Target Therapeutics（OKYO Pharma独家授权的技术）发现了稳定、高效的CMKLR1激动剂OK-101，这为开发一种新型抗炎疗法迈出了重要的一步，该疗法可用于治疗眼科疾病，包括DED、葡萄膜炎和眼痛。

图2。OK-101与CHEMR23受体结合，产生抗炎反应。

开发OK-101治疗DED、葡萄膜炎和其他眼部疾病的一个关键驱动因素是分析与治疗眼部疾病相关的固有优势和困难。任何治疗DED的药物局部给药的主要问题之一是，要求药物在眼部部位有足够的“停留”时间，以便在通过催泪和泪液引流的自然过程被洗掉之前提供药理上的益处。我们开发的候选药物旨在通过在候选药物分子中加入一个脂质“锚”来增强药物在眼睛中的停留时间，从而对抗洗脱。我们将DED的候选药物称为“脂化化学酶”类似物，以突出这一药理学特征。图3显示了在一系列体外研究中，在“化学酶”分子中加入脂质锚对药物效力和耐洗性的影响。

图3显示了在一系列体外研究中，在“化学酶”分子中加入脂质锚对药物效力和耐洗性的影响。HEK293细胞瞬时转染cDNA编码人chemerin受体CMKLR1。转染24小时后，用增加浓度的OK-101刺激细胞15分钟，并按描述测定荧光素酶活性（Doyle J等人，J. Biol。化学。2014).数据点代表至少三个独立实验的平均S.E.，每个实验一式三份。一种脂化的稳定化学家蛋白类似物对人化学家蛋白受体的效力高于相应的非拉皮化肽（图3上图）。尽管经过连续洗涤，脂化稳定化成素类似物的信号仍持续存在，而非脂化肽的活性明显减弱（图3底部面板）。

OK-101的效力首先在基于细胞的PathHunter ® β-Arrestin测定中测定。本试验采用DiscoverX公司开发的酶片段互补（EFC）技术，以β-半乳糖苷酶（β-Gal）为功能报告因子，以同质、非成像方式监测GPCR的激活。酶分裂成两个无活性的互补部分（酶受体的EA和ProLink的PK），在细胞中以融合蛋白的形式表达。EA与β-Arrestin融合，而PK与人类趋化因子样受体1 CMKLR1融合。CMKLR1-PK的激活诱导β-Arrestin-EA募集，迫使两个β-半乳糖苷酶片段（EA和PK）互补。产生的功能酶水解底物以产生化学发光信号，该信号使用化学发光PathHunter ®检测试剂进行测量。

检测设计：根据标准程序从冷冻库中扩增PathHunter细胞系，共表达ProLink ™（PK）标记的GPCR（人类趋化因子样受体1，CMKLR1）和酶受体（EA）标记的β-Arrestin。将细胞以20 μ L的总体积播种到384孔的白色壁状微孔板中，并在测试前在37 ° C下孵育适当时间。为了测定激动剂的效力，用不同浓度的肽处理细胞以诱导应答，并在37 ° C下孵育90分钟。检测信号是通过单次加入12.5或15 μ L（50% v/v）的PathHunter Detection试剂混合物产生的，然后在室温下孵育一小时。用珀金埃尔默 EnvisionTM仪器在信号产生后读取微孔板，用于化学发光信号检测。使用CBIS数据分析套件（ChemInnovation，加利福尼亚州）分析化合物的活性。下图4显示了使用PathHunter ® β-Arrestin测定法测定的OK-101对人化学家蛋白受体CMKLR1的激动剂活性。OK-101被证明具有亚纳摩尔的EC50效力。

图4。PathHunter ® β-Arrestin法检测OK-101的激动剂活性

为了进一步说明OK-101治疗DED的潜在疗效，在急性DED小鼠模型中测试了OK-101。将动物分为五个独立的队列，包括：1）在整个研究过程中未经治疗的非应激对照动物；2）东莨菪碱诱导急性DED的动物；3）东莨菪碱诱导急性DED的动物；0.1%环孢素作为阳性对照的动物；4）东莨菪碱诱导急性DED的动物；磷酸盐缓冲溶液（用于OK-101递送的载体）；5）东莨菪碱诱导急性DED的动物；磷酸盐缓冲溶液中的OK-101的动物。

1）和2）组的动物在整个5天期间未接受测试药物治疗，而3）、4）和5）组的动物分别接受环孢素或CS载体或OK-101治疗，在5天期间通过各自药物的双边局部给药，每天两次。第五天，通过评估活体动物的角膜通透性（衡量干眼症有效性的指标），以及探索各自治疗对免疫反应的影响，对所有动物进行疗效评估。

图5显示了这项动物研究的结果。用东莨菪碱诱导产生急性DED的动物的角膜通透性相对于幼稚的非应激动物有显著的统计学意义的增加。在东莨菪碱诱导的DED动物中添加环孢素显示出统计学上显著的渗透性降低（p ≤ 0.001）。值得注意的是，OK-101也显示了DED诱导的角膜通透性的显著降低（p ≤ 0.001）。OK-101在降低DED诱导的角膜通透性方面的效果与环孢素阳性对照几乎相同，接近在非应激对照动物中观察到的基线角膜通透性。

图5。不同处理对小鼠角膜通透性的影响。用俄勒冈绿色右旋糖酐（OGD）染色测量角膜渗透性，然后进行成像。CS呈阳性对照。

在研究的生命部分之后，对去核小鼠眼的冷冻切片进行免疫组化，以测量CD4 + T细胞浸润到眼睛的结膜上皮（图6）。诱导发生急性DED且未接受药物治疗的动物（载体动物）在结膜上皮内表现出明显的CD4 + T细胞浸润，而OK-101在干眼诱导的CD4 + T细胞增强中表现出统计学上的显著降低（p ≤ 0.01）。事实上，在OK-101处理的动物中观察到的CD4 + T细胞水平与在未处理的动物中观察到的CD4 + T细胞水平相当。

图6。急性DED诱导后结膜上皮细胞中的CD4 + T细胞。

对固定在10%福尔马林中、嵌入石蜡中、切片染色的去核完整小鼠眼结膜也进行了免疫组化。DED通常会导致杯状细胞密度的损失，正如在给药载体的小鼠诱导DED后所观察到的那样（图7）。而OK-101的给药显著挽救了DED引起的杯状细胞损失。

图7。急性DED诱导后的杯状细胞密度。

DED是一种多因素疾病，其确切的病理生理机制仍然未知。泪膜受损、眼表炎症和神经感觉异常的组合被认为是DED的主要原因。眼表神经既有感觉功能，又有生理功能。感觉功能涉及伤害感受系统，该系统提供对周围环境的意识以及对中枢神经系统的内部刺激，以便在需要时可以启动适当的行动，以防止组织损伤。此外，眼表神经对泪膜健康有很大影响，可影响DED的进展和治疗。

DED中的神经性眼痛仍然是一个具有挑战性的治疗条件，因为没有批准的局部药物可用。目前治疗神经性眼痛的方法仅限于短期非甾体抗炎药、类固醇、加巴喷丁和严重情况下的阿片类药物。神经性疼痛通过外周和中枢神经元的变化而发生，导致异痛和痛觉过敏。眼表损伤期间和之后的炎性细胞因子引起的外周致敏改变了外周感觉神经元的反应性，从而在中枢神经系统中启动了复杂的神经炎症和电生理信号，从而放大了疼痛信号。

在另一组动物模型实验中，我们评估了OK-101在睫状神经结扎小鼠角膜神经性疼痛模型中的减轻疼痛活性。我们与国际公认的眼角膜专家、波士顿塔夫茨医学中心临床科学家、眼科教授、医学博士佩德拉姆·哈姆拉合作，在哈姆拉实验室开发的睫状神经结扎小鼠模型中，证明了OK-101可抑制角膜神经性疼痛。与阳性对照加巴喷丁相比，OK-101在小鼠中局部给药，加巴喷丁通过腹腔注射给药。通过擦拭计数评估疼痛缓解情况，OK-101显示其减轻角膜疼痛的效果与加巴喷丁相似（图8），加巴喷丁是一种常用的抗惊厥口服药物，通常用于治疗神经性疼痛，如带状疱疹和其他全身性神经疼痛疾病。值得注意的是，本研究中使用的OK-101的药物浓度与DED小鼠模型中使用的相同，后者显示出眼部抗炎活性。OK-101没有神经毒性作用，也不影响角膜上皮的完整性。

图8。OK-101在睫状神经结扎小鼠模型中改善神经性角膜疼痛

在DED患者中观察到的角膜神经性疼痛通常会使他们的病情对局部抗炎治疗更具抵抗力。这类患者将受益于一种药物，该药物有可能通过其抗炎活性同时治疗眼表和具有神经性减轻疼痛活性的眼部感觉功能障碍。OK-101靶向的化学激素受体（Chemerin receptor，ChemR23）在选定的免疫细胞群上表达，也在背根神经节、脊髓和视网膜的神经元和神经胶质细胞上表达。如图9所示，我们认为OK-101有可能解决泪膜失衡导致的炎性细胞因子增加以及周围角膜神经损伤导致的神经感觉异常加剧的问题。我们认为OK-101是治疗DED患者炎性和神经炎性疼痛的一个有希望的靶点。

图9。OK-101治疗干眼症的炎症和疼痛成分

为了评估人类对OK-101局部给药的预期耐受性，还进行了一系列单独的实验，通过重复的眼内滴注和随后的临床眼科观察来评估OK-101在兔眼内的耐受性。在OK-101上进行的兔眼耐受测试显示没有炎症、化疗或充血等不良症状，也没有局部刺激的迹象。

基于DED动物模型、神经性角膜疼痛模型和兔眼耐受性研究的总体结果，我们在过去18个月里向前推进，计划在OK-101上提交一份治疗DED的IND，使我们能够在此后不久开始临床试验。在2021年第四季度，我们成功制造了一批200克的OK-101药物，这是启动于2022年第一季度开始的IND授权研究所需的。为了支持这项工作，我们还在2021年4月13日与Ora，Inc.或Ora签署了一项协议，Ora是一家主要的CRO，专门从事眼科药物开发，在过去18个月中为我们提供了以下服务：

OK-101治疗DED的发展展望及策略

由于DED患者群体的异质性，以及在控制良好的临床试验中很难证明疾病的体征和症状都有所改善，开发治疗DED的新药特别具有挑战性。然而，来自40多年科学文献的证据表明，炎症是DED最常见的潜在因素。因此，开发针对炎症通路的新治疗剂正在寻找一个有吸引力的方法来改善DED患者的症状。此外，大量干眼症患者患有眼神经性疼痛，这使他们的病情对局部抗炎治疗更具抵抗力，而一种能够同时针对DED这两个方面的药物，将是眼科医生治疗DED的重要补充。

在过去的十二个月中，我们完成了以下工作：