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公司介绍2024年11月附件 99.2

前瞻性陈述本演示文稿包含1995年《私人证券诉讼改革法案》“安全港”条款含义内的“前瞻性”陈述，包括但不限于Prelude候选产品的预期发现、临床前和临床开发活动，Prelude候选产品的潜在安全性、有效性、益处和可寻址市场，Prelude候选产品包括其SMARCA2降解剂分子的临床试验结果的预期时间表。此处包含或口头提供的任何非历史事实陈述的陈述均可被视为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过诸如“相信”、“可能”、“将”等术语来识别前瞻性陈述，“潜在”、“估计”、“继续”、“预期”、“打算”、“可能”、“将”、“项目”、“计划”、“预期”以及传达未来事件或结果不确定性的类似表述，尽管并非所有前瞻性陈述都包含这些词语。包括前瞻性陈述在内的陈述仅针对提供这些陈述的日期（除非指明了更早的日期）。本演示不应构成出售要约或购买要约的招揽，也不应在根据任何此类国家或其他司法管辖区的证券法进行注册或获得资格之前，在此类要约、招揽或出售将是非法的任何州或其他司法管辖区出售这些证券。这些前瞻性陈述是基于我们管理层的信念以及由我们做出的假设和我们目前可以获得的信息。尽管我们认为此类前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但我们不能保证此类预期将被证明是正确的。如果这些假设没有完全实现或证明不正确，前瞻性陈述中提到的事件或情况可能不会发生。除法律要求外，我们不承担在本演示文稿发布之日后以任何理由公开更新任何前瞻性陈述的义务，以使这些陈述符合实际结果或我们预期的变化。因此，提醒读者不要过分依赖这些前瞻性陈述。可能影响我们业务的其他风险和不确定性包含在我们提交给美国证券交易委员会的文件中的“风险因素”标题下，包括我们截至2023年12月31日止年度的10-K表格年度报告。

我们的使命是将精准医疗的承诺延伸到每一位有需求的癌症患者选择最佳模式精准靶向致癌机制争取一流或一流并锚定患者未满足的需求借鉴数十年的经验和经过验证的领导力来推动创新

Kris Vaddi，博士首席执行官黄蔚娟M.D.总裁兼首席医疗官Andrew Combs，博士首席化学官Sean Brusky，MBA首席商务官Peggy Scherle，博士首席科学官Bryant Lim，J.D.首席法务官、公司秘书和临时首席财务官经验丰富的领导团队，在精准肿瘤学领域拥有成熟的业绩记录

Prelude的进化战略重点继续打造SMARCA领导力生成概念验证数据为全球注册试验做准备Advance SMARCA“Pipeline in a Program”探索合作以加速试验和全球能力~每12-18个月1个新IND成功将项目推进到早期临床开发组装团队中，以创建一个高效的发现引擎交付了第一波或可能是同类最佳的临床开发候选者：PRMT5i、MCL1i、CDK9i、CDK4/6i，SMARCA2降解剂继续壮大研发团队，同时为未来增长增加关键能力扩大全球临床开发足迹和能力推进将临床开发候选者引向注册试验，推进包括IV SMARCA2降解剂（PRT3789）、口服SMARCA2降解剂（PRT7732）和CDK9抑制剂（PRT2527）在内的临床项目向POC发展SMARCA作为与IV、口服和‘精准ADC’方法的‘Pipeline in Program’2016 – 2022 – 20252025 +建立领先的精准肿瘤学发现引擎扩大开发能力，将SMARCA战略重点推进注册试验，展示价值

Prelude的精准医学管道和发现引擎计划潜在的指示发现阶段1阶段2/3先导SMARCA2降解剂（IV）SMARCA4突变的NSCLC和其他癌症口服SMARCA2降解剂SMARCA4突变的NSCLC和其他癌症SMARCA2/4精准ADC*YE2024前的剂量确认；2期派姆单抗组合试验将于2024年Q4开始迎来里程碑首个临床前POC数据在ENA上展示；2025年I期试验的额外数据启动了PRT3789下一代CDK9选择性抑制剂骨髓和淋巴恶性肿瘤PRT2527临时1期数据预计在2024年Q4发现引擎每12-18个月提供一次一流或一流的新方案难以治疗的癌症、“不可用药”的靶点，高未满足需求精密ADC*广泛的癌症（血红素&实体瘤）广泛的癌症（血红素&实体瘤）*精密ADC是我们与ABCellera PRT7732推进额外新型Payload-抗体配对战略合作的重点

开发SMARCA靶向精准药物SMARCA-DACs +先导SMARCA2降解剂（PRT3789）口服SMARCA2降解剂（PRT7732）具有SMARCA2/4降解剂有效载荷的精准ADC的行业领先产品组合

SMARCA4突变患者通常不符合接受其他靶向治疗的条件目前通过选择性降解SMARCA2胰腺：3% NSCLC：10%食管：8%胃：8%子宫内膜：13% SCLC：8%泌尿：9%结直肠：6% Dagogo-Jack等接受针对SMARCA4突变癌症的标准护理化疗或化学免疫疗法治疗。胸部肿瘤学杂志。2020年Foundation Medicine数据集SMARCA4（BRG1）突变发生在大约5%的所有癌症中染色质重塑复合体中的突变驱动癌症生长和耐药性具有有害SMARCA4突变的癌细胞变得高度依赖SMARCA2生存选择性降解SMARCA2在SMARCA4缺陷癌症中诱导“合成杀伤力”

SMARCA4突变NSCLC患者的结果与目前的标准护理Alessi JV，et al.影响晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线化学免疫疗法疗效的临床病理学和基因组因素不佳。J Thorac Oncol。2023年2月10日：S1556-0864（23）00121-1。PMID：36775193。化疗治疗的一线SMARCA4突变NSCLC中位无进展生存期为2.7个月，应答率约为22%一线化疗治疗的二线及以上患者存在更大的未满足需求

PRT3789：一种比SMARCA4 Hulse等Cancer Res.（2022）；82（12 _ Suppl）：3263选择性> 1000倍的高效能SMARCA2降解剂。AACR2022海报（http://www.preludetx.com/science/publications）对SMARCA2与SMARCA4（> 1000倍）具有高度选择性，并在蛋白质组临床前试验中具有选择性PRT3789 SMARCA2降解（nM）0.73选择性：细胞增殖（SMARCA4/SMARCA2）> 1000倍亚纳摩尔SMARCA2在细胞系中的降解效力在SMARCA4突变模型中的体内PRT3789肿瘤回归PRT3789载体给药天数

PRT7732：一流的、高度选择性的口服SMARCA2降解剂– I期试验在细胞株中启动亚纳摩尔SMARCA2降解效力SMARCA2的极高选择性超过SMARCA4跨物种观察到的良好口服生物利用度支持预测的每日一次人体剂量测定PRT7732 SMARCA2降解（nM）0.98选择性：降解（SMARCA4/SMARCA2）> 3000倍选择性：细胞增殖（SMARCA4/SMARCA2）> 1000倍ClinicalTrials.gov标识符：NCT06560645患者群体剂量发现/扩增PRT7732单药治疗SMARCA4突变实体瘤回填队列，以确认生物活性剂量并告知注册路径目标

在2024年ENA研讨会全体会议上介绍的PRT3789-01的临时更新在剂量≥ 283mg的PRT3789单药治疗的I类突变的NSCLC患者中观察到的额外临床活动首先查看来自PRT3789 +多西他赛联合使用的安全性和PK数据，证明安全性可接受，迄今为止没有剂量限制性毒性2024年三次会议更新ClinicalTrials.gov标识符：NCT05639751 Yap，T. et al.，ENA（EORTC，NCI，AACR）第36次研讨会，2024年10月24日数据截止：2024年9月23日

PRT3789-01：研究架构和入组研究正在招募患有可评估疾病、任何实体瘤和任何类型SMARCA4突变的患者，目前正在进行剂量递增，目前在队列10（665毫克）提供的数据包括对65名接受从24到376毫克递增剂量治疗的患者的额外随访，包括针对具有1类（LOF）突变的NSCLC富集的回填2024三重会议更新Yap，T.等人，ENA（EORTC，NCI，AACR）第36届研讨会，2024年10月24日数据截止：2024年9月23日

65名纳入分析的额外随访患者接受了治疗，在数据截止时可评估安全性研究人员所表征的主要肿瘤类型是NSCLC（n = 30）以及其他实体瘤34名患者具有1类（功能丧失）突变，另有7名患者通过IHC PRT3789-01具有SMARCA4蛋白丢失：人口统计学和疾病特征，PRT3789单药治疗VUS，具有不确定意义的变异；IHC，免疫组化。2024三重会议更新Yap，T. et al.，ENA（EORTC，NCI，AACR）第36届研讨会，10月24日2024数据截止：2024年9月23日特征患者（N = 65）年龄（岁）中位数62性别，n（%）男性36（55.5）女性29（44.6）系统抗癌治疗的既往线，n中位数（min，max）3（1,10）肿瘤类型，n（%）非小细胞肺癌30（46.2）胰腺癌6（9.2）乳腺癌4（6.2）胃癌/小肠癌3（4.6）胸部未分化3（4.6）胆管癌2（3.1）结直肠癌2（3.1）食管癌2（3.1）其他13（20.0）型n（%）1类（功能丧失）34（52.3）2类（misssense，VUS）24（36.9）SMARCA4蛋白（BRG1）通过IHC丢失7（10.8）注：对于ENA分析，4名先前被列为NSCLC的患者被重新分类为“胸部未分化”或“其他”。包括至少随访7周的患者。

PRT3789-01：不良事件汇总PRT3789在研究的剂量下通常具有良好的耐受性，没有报告任何级别的所有治疗紧急不良事件（TEAEs）的治疗相关SAE或剂量限制性毒性，恶心、疲劳、贫血和食欲下降的发生率最高2024年三重会议更新Yap，T.等人，ENA（EORTC，NCI，AACR）第36届研讨会，2024年10月24日数据截止：2024年9月23日

PRT3789-01：第1阶段中期PK结果初步PK数据可从24mg到376mg获得在376mg剂量水平下观察到较高剂量下暴露（Cmax、AUC）增加的一般趋势，平均浓度高于SMARCA2血浆DC50（21nM）约8小时正如使用强效降解剂所预期的那样，观察到的药效比药代动力学半衰期更长2024三重会议更新Yap，T. et al.，ENA（EORTC，NCI，AACR）第36届研讨会，2024年10月24日数据截止：2024年9月23日

在剂量水平高达160毫克时，在早期时间点在PBMC中观察到SMARCA2的降解，但在剂量水平212 – 376毫克时在给药间隔结束时（7天）恢复或高于基线，在整个治疗周期中观察到更大的一致性、剂量依赖性和SMARCA2的持续降解注：LLQ（定量下限）值用于任何值BLQ（定量下限）。来源：档案数据。PBMC，外周血单个核细胞。PRT3789-01：剂量水平的PBMC中SMARCA2蛋白水平212 – 376mg剂量水平24 – 160mg

在临床前模型中，观察到PBMC与有效剂量下肿瘤SMARCA2降解水平之间的相关性增加剂量导致肿瘤SMARCA2 PD AUC减少增加，并与更高的疗效相关PD与临床前模型中的疗效相关小鼠异种移植模型的体内疗效肿瘤水平和提供等效和有效暴露AUC、曲线下面积的单剂量后正常大鼠的PBMC水平；PBMC，外周血单个核细胞。来源：Wang et. al. ENA 2023海报（http://www.preludetx.com/science/publications）；PRT3789 PDAUC单次静脉给药后档案SMARCA2水平随时间变化的数据/疗效相关性50mg/kg = 243人剂量当量75mg/kg = 365mg人剂量当量100mg/kg = 487mg人剂量当量

PRT3789-01：数据截止时可评估疗效的29例NSCLC或食管癌患者的1期中期临床活动，8例经历肿瘤缩小RECIST证实部分应答（PR）在4例患者中观察到（2例食管，2例NSCLC）2例NSCLC应答者存在I类突变并在283mg剂量水平下治疗，在1类和2类SMARCA4突变的患者中观察到稳定的疾病2024三重会议更新Yap，T. et al.，ENA（EORTC，NCI，AACR）第36次研讨会，2024年10月24日数据截止：2024年9月23日

PRT3789-01：Alessi等报道的1期中期临床活性，化疗治疗的一线SMARCA4突变NSCLC的中位PFS为2.7个月1几名患者出现了延长病情稳定（SD），其中包括一名持续治疗超过一年的NSCLC患者1 Alessi JV等人。影响晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线化疗疗效的临床病理学和基因组因素。J Thorac Oncol。2023年2月10日：S1556-0864（23）00121-1。PMID：36775193。2024年三重会议更新Yap，T. et al.，ENA（EORTC，NCI，AACR）第36届研讨会，2024年10月24日数据截止：2024年9月23日

PRT3789-01：按剂量水平划分的应答率据Alessi等报道，化疗治疗的一线SMARCA4突变NSCLC在剂量≥ 283mg时的客观应答率（ORR）为21.9% 1，作为单一疗法，在具有I类SMARCA4突变的NSCLC患者中观察到22.2%的中期ORR 2024 Triple Meeting Update 1 Alessi JV等人。影响一线化疗治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）疗效的临床病理学和基因组因素。J Thorac Oncol。2023年2月10日：S1556-0864（23）00121-1。PMID：36775193。注：表格包括所有具有1类突变的NSCLC或食管癌的疗效可评估患者，有或没有基线扫描后食管NSCLC Yap，T. et al.，ENA（EORTC，NCI，AACR）第36次研讨会，2024年10月24日数据截止：2024年9月23日

PRT3789-01：多西他赛联合研究方案在数据截止时，11名接受120mg（n = 6）和283mg（n = 5）治疗的患者可评估初步安全性和PK评估入组，迄今未观察到剂量限制性毒性，目前正在入组500mg富集NSCLC和I类LOF突变的回填队列也在入组2024年三重会议更新Yap，T.等人，ENA（EORTC，NCI，AACR）第36届研讨会，2024年10月24日数据截止：2024年9月23日

PRT3789-01：与多西他赛联合多西他赛的初步安全性和不良事件总结，PRT3789在没有治疗相关SAE或剂量限制性毒性报告的研究剂量下通常具有良好的耐受性最常见的任何级别的治疗紧急AEs包括疲劳、中性粒细胞减少和腹泻2024三重会议更新Yap，T. et al.，ENA（EORTC，NCI，AACR）第36届研讨会，2024年10月24日数据截止：2024年9月23日

PRT3789-01：与多西他赛联合用药的初步PK评估在数据截止时，从120mg联合队列PRT3789 PK与多西他赛联合用药的6名患者获得的初步PK数据似乎与研究人员报告的120mg抗肿瘤活性早期迹象的单一疗法一致。将在2025年重大医学会议上提交的额外数据2024年三重会议更新Yap，T. et al.，ENA（EORTC，NCI，AACR）第36届研讨会，2024年10月24日数据截止：2024年9月23日

KEYTRUDA®是美国新泽西州拉威市默克制药公司旗下默沙东 Sharp & Dohme LLC的注册商标。LOF =“功能丧失”；QW，每周一次；YE，年终；NSCLC，非小细胞肺癌；2L +，二线及以后。PRT3789的下一步是什么？‘3789单药剂量确认‘3789 + KEYTRUDA®‘3789计划优先事项：确认生物活性剂量作为单一疗法进一步表征1类（LOF）与生物活性剂量下的2类患者的活性分享2025年与多西他赛联合使用的初步临床活性数据目前在剂量递增队列10（665毫克QW）中招募的患者回填队列继续招募NSCLC富集和带有I类LOF突变的食管癌预计在YE24之前得到剂量确认关于将在2025年‘3789 +多西他赛2期帕博利珠单抗联合试验中提出的更高剂量临床活性的附加信息已启动与默沙东合作协议的主题目标是评估多西他赛联合用药队列中的安全性和临床活性继续入组目标是评估多西他赛联合用药的安全性和临床活性，多西他赛是2L + NSCLC中最常使用的化疗，寻求在以当前标准护理观察到的不良结果时进行改善

Prelude的SMARCA2降解剂组合解决了一个显着未满足的需求~195,000 pts/年至19,500 SMARCA4突变的IV期，一线~130,000 pts/年至13,000 SMARCA4突变的IV期，2L +（R/R，先前已治疗）+仅美国和EU5（2030 proj.）：1 GlobalData（SEER），早期阶段（I-III）仅包括发病率，IV阶段仅包括药物治疗的流行率，从早期阶段开始有进展；所有三名因因子退出患者均接受了针对驱动突变的靶向治疗；2 Datamonitor 2023肺癌报告；3 Cerner CancerMpact肿瘤类型报告20244 Schoenfeld等人Clin Cancer Reses.（2020）；26（21）：5 Dagogo-Jack et al. J Thorac Oncol。（2020）；15（5）：766-776。；档案分析。~235,000 pts/年高达23,500 SMARCA4突变早期（I-III）（辅助/Neo-Adj.）+/潜在可寻址患者群体美国和EU5 1-5 +/基于选定肿瘤的其他SMARCA4突变癌症待定3,4 NSCLC SMARCA4突变发生在~5%的所有癌症5高达10% SMARCA4突变5 IV期，晚期疾病+高达~8% SMARCA4突变5 EC/GEJ/GC IV期，2L +~35,000 pts/年高达7,500 SMARCA4突变IV期，1L~62,000 pts/年亚洲相对诊断流行率：8-10X US/EU5 1泛肿瘤

扩大我们的SMARCA靶向精准医疗精准ADC产品组合，其中SMARCA2/4降解剂有效载荷癌症对SMARCA失调高度敏感，独立于SMARCA4突变状态Prelude/ABCellera合作SMARCA-DACs +先导SMARCA2降解剂（PRT3789）口服SMARCA2降解剂（PRT7732）的初始重点

Prelude和ABCelera正在共同创造新型、一流的精密ADC高未满足需求&优化有效载荷潜力的机会潜力，以提供优化的抗体数据，描述了新型、高效SMARCA2/4双降解剂作为与多种抗体偶联的“精密有效载荷”的首个临床前概念验证Prelude的SMARCA2/4双降解剂已显示出皮摩尔效力，具有提高疗效、选择性和改善治疗指数的潜力。精密ADC有潜力将SMARCA降解剂技术的覆盖范围扩大到没有SMARCA4突变的癌症*初始候选者的抗体靶点和肿瘤类型目前仍未披露2024年三重会议更新

在基于HeLa HiBiT细胞的测定中鉴定具有有效抗癌活性的选择性SMARCA2/4双降解剂（a）3个有效载荷的SMARCA2/4降解效力。（b）25nM PRP0004治疗LNCAP人前列腺癌细胞1h后的全球蛋白质组学分析。（c）一组用PRP0004治疗的癌细胞系的GI50，通过CellTiter-Glo评估®化验。2024三重会议更新Carter J.，. et al.，2024 EORTC，NCI，AACR Symposium海报（http://www.preludetx.com/science/publications）Prelude优化了几种高效和选择性SMARCA2/4双降解剂，可用作降解剂抗体偶联物（DACs）中的新型有效载荷。PRP0004是一种有效的SMARCA2/4双降解剂，在整个蛋白质组PRP0004中对SMARCA2和SMARCA4具有高度选择性，可在测试的一系列癌细胞系中强有力地抑制癌症生长并诱导细胞死亡

SMARCA2/4降解剂有效载荷的临床验证抗体的偶联驱动PRP0004与PSMA、CEACAM5、C-MET、TROP2和CD33等临床验证抗体的抗原依赖性内化和靶点接合偶联这些DAC证明了跨多种癌症类型的有效和抗原选择性内化和靶点接合前列腺癌是对SMARCA2/4降解最敏感的细胞系之一，将PSMA靶向抗体合理化用于进一步的概念验证研究2024三重会议更新Carter J.，et al.，2024 EORTC，NCI，AACR Symposium海报（http://www.preludetx.com/science/publications）

与传统的PSMA靶向细胞毒性ADC相比，抗PSMA SMARCA2/4 DAC表现出肿瘤消退和明显更好的疗效。抗PSMA SMARCA2/4 DAC在异种移植模型中表现出强大的靶点接合和抗原依赖性疗效，同时具有良好的耐受性。这些数据突出了利用SMARCA2/4降解剂有效载荷在肿瘤中实现最大靶点降解的潜力，同时保留了健康组织。精密ADC有可能将SMARCA2/4降解剂的治疗范围扩大到没有SMARCA4突变的患者2024三重会议更新（a）在DAC PRA0002和有效载荷PRP0004治疗的LNCAP肿瘤中分析SMARCA2/4蛋白表达在单次剂量后的指定时间点。图表是西方印迹的定量。（b）每周i.v.给药PRA0002耐受性良好，在PSMA + LNCAP肿瘤中表现出显着的肿瘤生长抑制（89%）。（c）每周静脉注射PRA0002在PSMA-PC3肿瘤中不会诱导明显的肿瘤生长抑制，而PRP0004有效，但会导致小鼠体重减轻和死亡（d）每周静脉注射PRA0009在LNCAP肿瘤中显示出肿瘤消退和与PSMA细胞毒性ADC（Rosopatamab-MC-MMAF，DAR2）相比明显更好的疗效。Carter J.，. et al.，2024 EORTC，NCI，AACR Symposium海报（http://www.preludetx.com/science/publications）

高选择性CDK9抑制剂PRT2527

血液系统恶性肿瘤单药治疗剂量递增队列的初步安全性和耐受性数据B细胞恶性肿瘤作为单药治疗的临床活性的初步评估来自联合队列的zanubrutinib的初步临床数据*R/R疾病以下：至少1次既往针对侵袭性BCL亚型、MCL和Richter综合征的全身治疗；至少2次既往治疗，包括针对CLL的BTK抑制剂和venetoclax。ClinicalTrials.gov标识符：NCT05159518 PRT2527在血液系统恶性肿瘤中的1期试验正在进行患者群体*剂量发现/扩增单药治疗PRT2527选择R/R B细胞、T细胞和髓系恶性肿瘤：侵袭性B细胞淋巴瘤亚型、MCL、CLL/SLL包括Richter综合征、AML、T细胞淋巴瘤亚型PRT2527组合2024年Q4的预期B细胞、T细胞、髓系恶性肿瘤淋巴恶性肿瘤（与zanubrutinib组合）髓系恶性肿瘤（与venetoclax组合）目标：建立初始POC并确定扩增的单细胞和/或组合推荐剂量

跨战略优先事项的持续执行PRT2527 CDK9启动zanubrutinib联合研究在现有1期研究中启动髓样队列B细胞恶性肿瘤中的完全单药剂量递增报告2024年中期1期临床结果ProGRAM报告2024年2H中期1期临床结果（ESMO & ENA）启动与pembrolizumab联合的2期试验完全单药递增并全面招募回填队列PRT3789先导IV SMARCA2降解器选择性CDK9抑制剂PRT2527研究性新药（IND）FDA授权在SMARCA4突变患者中启动1期临床报告中期1期临床结果PRT7732口服SMARCA2降解器发现引擎精密ADC &其他进展Next first-in-class，新型小分子发现候选者与ABCellera合作推进第一个SMARCA2/4精密ADC与ABCellera合作推进第二个精密ADC项目与ABCellera合作预期可交付里程碑Complete Complete YE 2024 Complete 2025 Complete 2H 2024 Q4 2024202420252025现金，截至2024年9月30日现金等价物和有价证券1.536亿美元

谢谢联系我们：Robert Doody投资者关系高级副总裁rdoody@preludetx.com

高选择性SMARCA2降解器计划发现努力&口服降解器计划（PRT7732）联合用药的临床前理由（2024年EORTC-NCI-AACR研讨会更新）当前治疗范式和测试格局精准ADCs首次在2024年EORTC-NCI-AACR研讨会上展示的临床前概念验证数据Prelude的精准ADC计划和下一步CDK9计划用于血液系统恶性肿瘤（PRT2527）的背景、未满足的需求和科学理由早期临床安全性和实体瘤I期研究的PK/PD数据中期I期更新计划于2024年Q4举行的主要医学会议附录BOLD =随本次更新而包含在附录中的新数据

当谈到靶向SMARCA2时，降解剂提供了明显的优势抑制剂降解剂效力高选择性扩展PD口服生物利用度X X用抑制剂方法实现效力和选择性的早期尝试遇到了挑战抑制剂不会降解目标，需要以保持IC90覆盖率的水平连续给药降解剂显示出持续的PD效应，因为SMARCA2重新合成需要48-72h

选择性靶向SMARCA2已成为行业的重大挑战选择性SMARCA2抑制是未满足的药物化学挑战溴域结合剂在SMARCA4突变癌细胞中的非选择性和非活性1 ATP酶抑制剂在细胞增殖试验中显示对SMARCA2的低选择性（< 10倍2和~33倍3）ATP酶结构域Prelude的靶向蛋白降解（TPD）方法SMARCA2选择性降解可以通过三元复合物的差异以及随后独特赖氨酸残基的泛素化1 Vangamudi等人，Cancer Res.2015（辉瑞）；Taylor等人，J. Med. Chem 2022（Genentech）2 Papillon等人，J. Med. Chem 2018（novFizer

Prelude科学家解决了SMARCA2选择性Enigma PRT3789（IV或SC制剂）PRT7732（口服候选）平行VHL和CRBN为基础的SMARCA2降解剂方案IV或SC候选-VHL-TPDs为QW给药口服候选药物的潜在临床开发提供了一条加速路径-CRBN-TPDs提供了口服候选药物，但需要广泛的先导优化，同时平衡效力、选择性和口服PK特性。我们的先导IV和口服临床候选药物都具有亚纳摩尔降解潜力，对SMARCA2的选择性比SMARCA4非常高（> 1000倍）

我们的SMARCA2口服降解剂项目进展迅速，对效力、选择性和口服生物利用度的系统保密解决方案是一个挑战PRT7732：具有> 3000倍选择性A和B的主要口服候选药物：两个额外的结构不同的口服备用候选药物0.11.0 101001000 SMARCA 2 HeLa HiBit DC50（nM）PRT7732 SMARCA2 HiBit DC50和SMARCA4选择性A B注：为明确起见，去除了无活性和弱效力的化合物方案进展

SMARCA2/PRT7732/CRBN-DDB1 E3连接酶三级复合物PRT7732与SMARCA2溴结构域结合，而CRBN/DDB1 E3连接酶复合物PRT7732已被证明可以催化仅在SMARCA2而不是SMARCA4中表达的独特赖氨酸残基的多泛素化。独特的构象偏差促进SMARCA2 PRT7732的选择性泛素化和降解：我们的主要口服SMARCA2降解剂Shvartsbart，K. Ito等人，AACR海报，2024年4月。（http://www.preludetx.com/science/publications）

PRT7732在HiBIT细胞系中对SMARCA2与SMARCA4的近绝对细胞选择性（> 3000倍）和在细胞增殖试验中> 1000倍亚纳摩尔SMARCA2降解效力的高效力和口服生物可得性*基于最高浓度测试的跨物种观察到的良好口服生物利用度支持每日一次预测人体剂量的临床前试验PRT7732 SMARCA2降解（nm）0.98选择性：降解（SMARCA4/SMARCA2）> 3000倍选择性：细胞增殖（SMARCA4/SMARCA2）> 1000倍*Shvartsbart，K. Ito等人，AACR海报，2024年4月。（http://www.preludetx.com/science/publications）

PRT7732在SMARCA4缺乏的癌症异种移植模型中具有显着的抗肿瘤活性每日口服PRT7732在SMARCA4缺乏但不是SMARCA4野生型肿瘤中证明了抗肿瘤活性PRT7732在低剂量的肿瘤异种移植模型中迅速降低SMARCA2蛋白水平临床前数据支持通过每日一次给药Shvartsbart将PRT7732推进到I期，K. Ito等人，AACR海报，2024年4月。（http://www.preludetx.com/science/publications）

PRT3789展示了与化疗和凋亡诱导剂AACR 2022、2023海报（http://www.preludetx.com/science/publications）协同增效的潜力BUB1B、CCNA2/B2、CDC25C、CDK1/2、CHEK1/2 FEN1、LIG1、MCM、PCNA、POLA1/2、POLD1/2/3、POLE/2/3多西他赛吉西他滨几个由PRT3789调控的致癌基因集支持与细胞毒性和凋亡诱导剂（例如RAS）的组合策略CDX模型在与吉西他滨或多西他赛联合使用时显示出强烈的肿瘤消退

PRT3789 +紫杉烷在SMARCA4突变的NSCLC CDX & PDX模型Hulse M中诱导持久回归，et al.，2024 EORTC-NCI-AACR研讨会海报（http://www.preludetx.com/science/publications）PRT3789增强化疗疗效，如在SMARCA4突变的NSCLC模型中所示，包括细胞系衍生和患者衍生的异种移植物PRT3789显着提高了标准护理紫杉烷化疗药物（多西他赛或nAB-紫杉醇）的疗效2024三重会议更新

临床前PK/PD数据显示PRT3789和紫杉烷PRT3789治疗之间没有不良的药物-药物相互作用导致SMARCA2蛋白完全降解，因为单药治疗和联合多西他赛紫杉烷不干扰PRT3789诱导的SMARCA2降解小鼠血浆的体内PK分析显示PRT3789和多西他赛之间没有不良的药物-药物相互作用（DDI）多西他赛暴露不受联合PRT3789 2024三重会议更新Hulse M，et al.，2024 EORTC-NCI-AACR研讨会海报（http://www.preludetx.com/science/publications）

PRT3789和多西他赛调节参与肿瘤细胞生长和凋亡的不同途径2024三重会议更新Hulse M.等人，2024 EORTC-NCI-AACR研讨会海报（http://www.preludetx.com/science/publications）

PRT3789对抗多西他赛诱导的细胞周期激活，导致联合2024三重会议更新的疗效增强差异表达分析进行了比较组：（a）PRT3789 vs Vehicle，（b）Docetaxel vs Vehicle，（c）PRT3789 + Docetaxel vs Vehicle。用DESEQ2R package6进行差分表达分析，计算上述比较的log2倍变化。火山图显示每个基因在x轴上的log2折叠变化和y轴上的-log10（调整后的p值）。标志（log2折变化）*-log10（p值）来自上述差异表达比较，用于基因排序。使用msigdbr R package9策划了来自分子签名数据库（MSigDB）7,8的Hallmarks基因集收集。使用Pluto（https://pluto.bio）进行分析。Hulse M.，et al.，2024 EORTC-NCI-AACR研讨会海报（http://www.preludetx.com/science/publications）

PRT3789和多西他赛联合诱导SMARCA4缺失细胞双重G1和G2/M阻滞并增强凋亡使用Invitrogen进行细胞周期分析™点击-iT™EdU太平洋蓝™流式细胞术测定试剂盒对SMARCA4-del NSCLC细胞株NCI-H838（a）和SMARCA4-WTNSCLC细胞株Calu-6（b）进行48小时PRT3789和/或多西他赛治疗。同基因SMARCA4 KO（C）和SMARCA4 WT（D）HT1080细胞系给予PRT3789和/或多西他赛48小时。太平洋蓝™Annexin V/SYTOX™AADvanced™采用凋亡试剂盒测定凋亡细胞群。早期凋亡细胞定义为SYTOX-/膜联蛋白V +。晚期凋亡细胞定义为SYTOX +/膜联蛋白V +。2024三重会议更新Hulse M.，et al.，2024 EORTC-NCI-AACR研讨会海报（http://www.preludetx.com/science/publications）

PRT7732还显示出与其他常见抗癌药物协同增效的高潜力每日口服PRT7732与nAB-紫杉醇联合诱导小鼠肿瘤异种移植模型中的肿瘤消退Shvartsbart，K. Ito等人，AACR海报，2024年4月。（http://www.preludetx.com/science/publications）

SMARCA2降解剂也可能有助于增强PD1/PDL1免疫疗法机密添加数字增加抗原处理“把感冒肿瘤变热？”在SMARCA4缺陷型癌细胞系中，SMARCA2降解…+ SMARCA2降解剂上调抗原加工和呈递机制增加细胞因子产生促进T细胞活性并加速肿瘤细胞杀伤诱导独特MHC-I肽呈递增加IFN-γ产生增加T细胞活性抗PD1检查点阻断

PRT3789临床前数据支持抗PD1组合荧光标记肿瘤细胞+ PRT3789 + T细胞+ T细胞+ PRT3789 SMARCA2降解剂+抗PD1证明体内肿瘤消退PRT3789与抗PD1联合体外增加IFN-g水平PRT3789上调抗原加工和呈递基因PRT3789促进T细胞介导的体外肿瘤细胞杀伤TAP1/2，HLA-A/C/G/F，B2M抗PD1 ENA2023海报（http://www.preludetx.com/science/publications）；存档数据

Prelude已启动PRT3789 + Pembrolizumab PRT3789上调编码抗原处理和呈递机制基因的2期组合研究试验将探索组合的安全性和抗肿瘤活性临床前证据为PRT3789和抗PD1治疗组合KEYTRUDA的增强疗效提供了理由®是美国新泽西州拉威市默克制药公司下属公司默沙东 Sharp & Dohme LLC的注册商标。

多数晚期NSCLC患者接受化疗免疫疗法治疗晚期NSCLC诊断（III期或IV期）可操作突变鉴定无可操作突变鉴定KRAS、MET、ERBB2、BRAF、ROS、RET、其他EGFR ALK ICI +/-化疗化学免疫疗法PDL1 > 50% PDL1 < 50%注：基于当前ESMO和NCCN临床实践指南和当前临床经验的简化示意图；可包括贝伐珠单抗、培美曲塞、NAB-紫杉醇等联合治疗

SMARCA2降解剂有可能扩大NSCLC患者的精准医疗可及性占接受治疗的晚期NSCLC患者总数的百分比（未来状态）MET、ERBB2、BRAF、ROS、RET、其他EGFR ALK KRAS SMARCA Chemo +/-免疫疗法精准药物说明潜在的患者数量超过ALK、MET、BRAF、ROS和RET的总和11基于突变流行率；当前相对患者份额的来源：Datamonitor 2023肺癌报告加强了对全面基因组分析的需求更多的测试患者=更多符合条件的SMARCA4突变的患者已被纳入最常用的商业NGS测试面板

已获批准的ADC具有与单甲基Auristatin E（MMAE）等常规化疗类似的作用机制的有效载荷新型有效载荷可能允许靶向以前难以处理的生物途径（例如SMARCA2/4）新型有效载荷可能会为目前无法受益于靶向治疗的其他癌症打开ADC模式有效载荷多样化的需求是临床中下一代ADC的一个新兴主题

Prelude的Precision ADC旨在比传统ADC提高治疗指数ADC Precision ADC效能抗体选择性有效载荷选择性PD标记用于有效载荷治疗指数X有效载荷选择性高效和细胞株选择性靶向蛋白降解剂抗体选择性高选择性抗体靶向对我们的有效载荷敏感的癌症精准ADC潜力增强抗体和有效载荷的效力和选择性，以提高疗效和治疗指数X X X =

Prelude和ABCellera携手打造新型、一流的精密ADC多年全球合作，共同发现、开发和商业化新型精密ADC，最多可用于五个项目ABCellera将领导制造活动Prelude将领导临床开发和全球商业化（ABCellera共同推动选项）靶向蛋白质降解的化学和生物学专业知识和临床开发能力抗体发现、工程和制造能力方面的专业知识+

Precision ADC分化抗体分化框架现成/已获批准MABs新型、差异化、高度工程化MABs Payload-Linker分化非选择性细胞毒素（例如DM1、MMAE）传统ADCs精密ADCs传统ADCs向表达选定细胞表面抗原分子靶向降解剂“靶向TimeTwo”或“Precision2”的细胞递送高效和广泛的细胞毒性有效载荷需要优化的关键属性：对对作用机制高度敏感的癌症类型的有效载荷选择性（MOA）有效载荷效力、选择性，和半衰期进一步限制脱靶毒性接头稳定性/可切除性基于有效载荷特性的附加患者选择因子要优化的关键属性：抗原选择性和结合特性内化DAR（药物-抗体比）

SMARCA2/4降解剂有效载荷（PRP0004）诱导凋亡并调节前列腺癌细胞中关键癌蛋白驱动因子的表达三重会议更新前列腺癌是对SMARCA2/4降解最敏感的细胞系之一，合理化使用PSMA靶向抗体进行进一步的概念验证研究SMARCA2/4降解可下调前列腺癌细胞系中几种关键癌蛋白驱动因子的表达，在具有新有效载荷的前列腺癌细胞系中选择性诱导凋亡可导致改善的治疗指数Carter J.，et al.，2024 EORTC-NCI-AACR Symposium海报（http://www.preludetx.com/science/publications）

SMARCA2/4降解剂有效载荷（PRP0004）自行施用可在前列腺癌模型中诱导肿瘤消退，但凭借自身狭窄的治疗指数三重会议更新，有效载荷PRP0004在人类前列腺癌CDX模型中表现出剂量依赖性肿瘤生长抑制。然而，正如预期的那样，在更高剂量下，PRP0004诱导肿瘤消退，但受到狭窄治疗指数Carter J.等人的限制，2024 EORTC-NCI-AACR研讨会海报（http://www.preludetx.com/science/publications）

抗PSMA SMARCA2/4 DACs显示出强大和显着的抗原选择性肿瘤生长抑制抗PSMA SMARCA2/4 DACs具有良好的耐受性，并在异种移植模型中显示出强大的靶点接合和抗原依赖性功效。这些数据突出了利用SMARCA2/4降解剂有效载荷在肿瘤中实现最大靶点降解的潜力，同时保留健康组织。精密ADC有可能将SMARCA2/4降解剂的治疗范围扩大到没有SMARCA4突变的患者2024三重会议更新Carter J.等人，2024 EORTC-NCI-AACR研讨会海报（http://www.preludetx.com/science/publications）

降解剂抗体偶联物（DACs）代表了推进抗体药物偶联物（ADCs）科学和临床潜力的新前沿。Prelude正在开发以强效SMARCA2/4双降解剂作为肿瘤特异性抗体上的有效载荷的DACs，以在肿瘤中实现最大的靶点降解，并保留健康组织SMARCA2和SMARCA4是SWI/SNF复合物的核心催化亚基，在控制染色质重塑和靶向基因表达方面发挥关键作用，与靶向蛋白降解剂靶向的丨SWI 丨SWI/SNF复合物显示出强大的抗肿瘤活性，因为SMARCA2或SMARCA4都是正常细胞功能所必需的，同时对两种SMARCA2/4蛋白的最大抑制不太可能被耐受Prelude的SMARCA2/4双降解剂已显示出皮摩尔效力，有可能提高疗效、选择性和更广泛的治疗指数，从而导致差异化的安全性特征。临床前概念验证现已被展示为新型、高效的SMARCA2/4双降解剂，它们作为多种抗体（PSMA、CEACAM5、TROP-2、C-MET、CD33）DACs将SMARCA降解剂技术的覆盖范围扩大到没有SMARCA4突变的癌症目前正在开展工作，以从该项目中推进一流的DAC开发候选者，并扩大我们的新型降解剂有效载荷组合Prelude的Precision ADC计划和下一步Carter J.等人的概述，2024 EORTC-NCI-AACR研讨会海报（http://www.preludetx.com/science/publications）

资料来源：1）Maiti A et al. Haematologica 2021。https://doi.org/10.3324/haematol.2020.252569 2）Lew TE et al. Blood Advances 2021。https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2021005083目前治疗难治的血液系统恶性肿瘤患者在SOC（venetoclax + HMA）后出现不良结果，不符合强化治疗条件的AML患者的结果非常差（MOS2.4个月）双类（BTKI和BCL2i）耐药CLL是另一个高未满足需求的人群（MOS3-5个月）中位OS 3.6个月（1）AML（2）CLL

CDK9抑制靶向两种主要验证途径（MYC和MCL-1）CDK9是一种主要癌基因MYC和凋亡诱导剂MCL-1失调途径的主要转录调节因子，涉及MYC和MCL-1驱动包括淋巴癌和骨髓癌在内的血液系统癌症的发病机制和耐药性。先前的CDK9i疗法已显示出显着的GI毒性，可能是由于跨激酶组的选择性差所致

PRT2527是一种强效、高选择性CDK9抑制剂，可耗尽MCL-1和MYC高度异构型选择性CDK9抑制剂化合物PRT2527生化*IC50（nm）CDK9 0.95扩散*IC50（nm）18血浆*IC50（nM）196倍选择性CDK9 vs其他异构体CDK1 73x CDK2 340x CDK3 35x CDK4 250x CDK5 > 1000x CDK6 > 1000x CDK7 > 1000x > 100x 10-100x PRT2527 177检测3个相互作用映射S-Score（35）= 0.02 PRT2527治疗在Kinome pSer2RNAP2 MCL-1 C-MYC C-Cas3肌动蛋白MV4-11细胞系中消耗高度选择性的MCL-1和MYC蛋白*内部数据；1 mM ATP下的生化测定，H929 CTG增殖测定ASH2022演示文稿（https://www.preludetx.com/science/publications）

PRT2527在血液系统恶性肿瘤单药治疗模型Karpas-422（double hit DLBCL）MV4-11（AML）组合TMD-8（ABC DLBCL）OCI-AML3（VenR AML）ASH 2022演示文稿（https://www.preludetx.com/science/publications）中的体内高效；数据在档

良好的耐受性与可控的中性粒细胞减少和没有显着的胃肠道事件或肝毒性CDK9转录靶点的剂量依赖性下调– MYC和MCL-1 mRNA在从接受治疗的患者中分离的PBMC中的表达12 mg/m2 QW剂量和更高显示出最佳的靶点抑制本研究中观察到的总体安全性特征支持PRT2527在血液系统恶性肿瘤中的进一步发展（NCT05665530）PRT2527在实体瘤中的初步1期研究评估了安全性和PK/PD特性来源：Patel，MR等人，AACR-NCI-EORTC 2023，海报C164（http://www.preludetx.com/science/publications）PRT2527-associated抑制CDK9转录靶点MYC（a），PBMCs中的MCL1（B）注：虚线表示给药前基线水平。ClinicalTrials.gov标识符：NCT05159518

谢谢联系我们：Robert Doody投资者关系高级副总裁rdoody@preludetx.com