1 GH001改善了难治性抑郁症患者的疾病严重程度、焦虑症状和生活质量Michael E. Thase，宾夕法尼亚大学精神病学系医学博士和美国宾夕法尼亚州费城下士Michael J. Crescenz退伍军人事务医疗中心共同作者：Bernhard T. Baune，Narc í s Cardoner，Kelly Doolin，Rosa Maria Due ñ as Herrero，Lubo š Jan...，John R. Kelly，Rachael Maclsaac，Shane J. McInerney，Alexander Nawka，Tom á š P á len í č ek，V í ctor P é rez Sola，Andreas Reif，Claire Sweeney，Madhukar H. Trivedi，Velichka Valcheva，Eduard Vieta，Wies ł aw J. Cuba ł a

作者披露Michael E. Thase Consultant – Axsome、Clexio Biosciences、Gerson Lehrman集团、GH Research、杨森、强生、Lundbeck、绿叶制药、默沙东、Otsuka、辉瑞、Sage、Seelos Therapeutics、Sunovion和Takeda。Grant Support – Acadia、阿尔凯默斯、AxSome、Intra-Cellular Therapies、Janssen、Myriad、National Institute of Mental Health、Otsuka、以患者为中心的结果研究所（PCORI）和Takeda。版税– American Psychiatric Press，Inc.、Guilford Publications、Herald House、Wolters Kluwer和W. W. Norton & Company。配偶就业– Diane Sloan博士是OPEN Health的高级副总裁，该公司与许多公司有业务往来，Bernhard T. Baune Consultant – National Health和医学研究委员会（澳大利亚）。酬金– Angelini、阿斯利康、渤健、BMS、勃林格殷格翰、强生、LivaNova、Lundbeck、Medscape、Otsuka、辉瑞、罗氏、施维雅、住友制药、Sunovion、梯瓦、惠氏。顾问委员会– 渤健、勃林格殷格翰、Janssen-Cilag、LivaNova、Lundbeck、Medscape、诺华、大冢制药、梯瓦。来自私营行业或非营利基金的研究资助– 阿斯利康、BMBF（德国）、BMG（德国）、DFG（德国）、ERA Permed、Fay Fuller Foundation、Horizon Europe（欧盟）、James & Diana Ramsay Foundation（阿德莱德）、强生、Lundbeck、La Marat ó de TV3、National Health和医学研究委员会（澳大利亚）、Sanofi-Synth é labo和Wellcome Trust（英国）Narc í s Cardoner赠款–西班牙卫生部、西班牙科学和创新部（CIBERSAM）、健康研究和创新战略计划（PERIS）2016 – 2020、RecerCaixa和La Marat ó de TV3。酬金– Adamed、Elsevier、Exeltis、Janssen、Lundbeck、辉瑞、施维雅。顾问委员会– Angelini、Esteve、杨森、Lundbeck、诺华、辉瑞和Viatris。讲座/会议–杨森、Lundbeck和辉瑞 Kelly Doolin员工和股东– GH Research Rosa Maria Due ñ as Herrero首席研究员– Beckley Psytech和GH Research。子研究员– Compass Lubo š Jan...首席研究员– GH Research John R. Kelly首席研究员– Compass、GH Research和Transcend Therapeutics。顾问– Clerkenwell Health。赠款资助–健康研究委员会（ILP-POR-2022-030、DIFA-2023-005、KTA-2024-002）Rachael Maclsaac雇员和股东– GH Research Alexander Nawka首席研究员– GH Research披露（1 of 2）2

作者披露Tom á š P á len í č ek首席研究员– Compass、GH Research、MAPS和Ketabon。Shares – Psychedelick á klinika s.r.o.、Spole č nost pro podporu neurov ě dn í ho v ý zkumu s.r.o.和AVI-X Aviation Experts s.r.o.创始人– PSYRES（Psychedelic Research Foundation）。顾问– CB21 Pharma和GH Research V í ctor P é rez Sola顾问，酬金或赠款– AB-Biotics、阿斯利康、百时美施贵宝、CIBERSAM、FIS-ISCIii、Janssen Cilag、Lundbeck、美敦力、Otsuka和Servier Andreas Reif为讲座和/或顾问委员会提供酬金–艾伯维、勃林格殷格翰、Cyclerion、Compass、GH Research、杨森、LivaNova、Medice、MSD、Newron、Sage/渤健和Shire/Takeda。研究资助– Medice和Janssen Claire Sweeney员工和股东– GH Research Madhukar H. Trivedi顾问– Acadia，阿尔凯默斯，Alto Neuroscience，Axsome，BasePoint Health Management，渤健，Cerebral，Circular Genomics，Compass，Daiichi Sankyo，GH Research，GreenLight VitalSign6，Heading Health，Janssen，Legion Health，默沙东，Mind Medicine，Myriad Neuroscience，Naki Health，神经分泌生物科学，Noema Pharma，Orexo，Otsuka America，Otsuka Europe，Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization，Praxis Precision Medicines，赠款/研究资助–美国预防自杀基金会、NCATS、NIDA、NIMH、以患者为中心的结果研究所（PCORI）、德克萨斯州蓝十字蓝盾、SAMHSA和国防部。编辑报酬–爱思唯尔和牛津大学出版社Velichka Valcheva员工和股东– GH Research Eduard Vieta Grants – AB-Biotics、艾伯维、Almirall、阿斯利康、勃林格殷格翰、百时美施贵宝、赛隆、Cephalon、Dainippon Sumitomo Pharma、Elan、Ferrer、GH Research、葛兰素史克、杨森、礼来、伦贝克、好丽友、大冢制药、辉瑞、赛诺菲 Aventis、施维雅、Sunovion、武田股份。酬金– Abbott、AbbVie、Angelini、阿斯利康、百时美施贵宝、剑桥大学出版社、Elsevier、FarmIndustria、Ferrer、Galenica、葛兰素史克、杨森、强生、礼来、Lundbeck、牛津大学出版社、Otsuka、辉瑞、赛诺菲 Aventis、Viatris。顾问委员会–艾伯维、Angelini、默沙东夏普和道姆、诺华、欧加隆、大冢制药、辉瑞、罗氏、Sage、赛诺菲 Aventis、Servier、Shire、Sunovion、Takeda和Teva Wies ł aw J. Cuba Grants – Acadia、Angelini、Beckley Psytech，酬金– Angelini、GH Research、杨森、诺华。顾问委员会– Douglas Pharmaceuticals、GH Research、杨森、MSD和诺华（最近三年内报告的关系）披露（2 of 2）3

TRD患者，约占MDD治疗患者的30%，1与治疗响应性MDD2-4患者相比，经常报告焦虑症状和HRQOL更大的损害目前TRD的疗法是有限的，4对耐受性良好并提供快速治疗益处和长期缓解GH001的治疗存在大量未满足的需求，GH001是一种用于肺吸入的合成形式的甲氧磷天宁（5-MeO-DMT），已在早期试验5,6中获得良好耐受性，并显示出诱导TRD6患者抑郁症状快速缓解的潜力4背景简称：5-meO-DMT = 5-甲氧基-N，N-二甲基色胺；CGI-S =临床整体印象–严重程度；HAM-A = Hamiliton焦虑评定量表；HRQOL =与健康相关的生活质量；MDD =重度抑郁症；Q-LES-Q-SF =生活质量、享受、满意度问卷-简表；TRD =难治性抑郁症。1.Kubitz N，et al. PLOS One。2013；8（10）：e76882。2.Johnston KM，et al. J affect disord。2019;242:195-210.3.Rathod S等J影响Disord。2022;300:551-562.4.McIntyre RS，et al. World Psychiatry。2023;22:394-412.5.Reckweg J，et al. Front Pharmacol。2021;12:760671.6.Reckweg JT等人. Front Psychiatry。2023;14:1133414.我们在2b期试验中检查了GH001对TRD患者的抑郁症状和次要疗效终点（CGI-S、HAM-A和Q-LES-Q-SF）的影响，时间长达6个月

对于再治疗（最高5 GH001 IDRSA），患者必须满足以下标准之一：MADRS评分> 18 MADRS评分> 10且≤ 18且MADRS评分≤ 10在先前治疗的第8天或任何就诊时未观察到，因为MADRS评分> 10且≤ 18且MADRS评分> 18自最近一次观察MADRS评分≤ 105试验示意图开放标签扩展（OLE；Part 2）N = 81随机1：1 GH001 IDRA安慰剂IDRA BL2H第1天主要终点β MADRS第8天，患者在第15天、第1个月、第2个月、第3个月就诊，4、5 & 6c如因医疗原因需要，可安排额外门诊就诊第6个月D2第2天双盲部分（第1部分）b本试验在合格的医疗保健专业人员的监督下进行，按护理标准提供心理支持，但之前、期间、期间没有任何计划的心理治疗干预，或在给药aA后，如果根据试验医师的判断（基于生命体征和不良事件），前一剂量耐受性良好，并且如果患者在前一剂量后没有达到强烈的精神活动效果（峰值经验；定义为峰值经验量表的平均得分≥ 75），则给予第二或第三剂量。b疗效评估由双盲部分的独立盲评分者进行。c患者在每次再治疗后的第2天（电话）和第8天（面对面）也参加了评估访问。简称：BL =基线；CGI-S =临床整体印象–严重程度；D =天；HAM-A = Hamiliton焦虑症评定量表；H =小时；IDR =个体化给药方案；MADRS = Montgomery – osberg抑郁症评定量表；Q-LES-Q-SF =生活质量、享受、满意度问卷-简表。ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05800860,2025年11月13日访问。所有患者从双盲部分直接过渡到OLE疗效评估MADRS和CGI-S MADRS、CGI-S、HAM-A、Q-LES-Q-SF

6个资格标准aCurrent MDE经Mini-International Neuropsychiatric Interview确认。简称：DSM-5 =精神障碍诊断和统计手册，第五版；HAM-D-17 = 17项汉密尔顿抑郁症评定量表；MDD =重度抑郁症；MDE =重度抑郁发作；MGH-ATRQ =麻省总医院–抗抑郁治疗反应问卷；MGH-SAFER =麻省总医院–风险评估结构化评估；TRD =难治性抑郁症。

7个基线特征简称：BMI =身体质量指数；CGI-S =临床整体印象–严重程度；HAM-A =汉密尔顿焦虑症评级表；HAM-D-17 = 17项汉密尔顿抑郁症评级表；MADRS = Montgomery – osberg抑郁症评级表；Q-LES-Q-SF =生活质量、享受、满意度问卷-简表；SD =标准差。GH001（n = 40）安慰剂（n = 41）总体（n = 81）基线人口统计年龄、年龄、平均值（SD）41.6（11.4）43.9（10.9）42.8（11.2）性别、女性、n（%）24（60.0）22（53.7）46（56.8）种族、白人、n（%）40（100）41（100）81（100）BMI、kg/m2、平均值（SD）24.8（4.3）27.5（6.3）26.2（5.5）以前使用过的任何迷幻药（终生），n（%）4（10.0）5（12.2）9（11.1）基线疾病特征HAM-D-17总分，平均值（SD）24.9（2.6）24.6（2.3）24.8（2.5）MADRS总分均值（SD）4.8（0.7）5.0（0.6）4.9（0.7）HAM-A总分，均值（SD）21.1（6.5）21.2（6.1）21.1（6.2）Q-LES-Q-SF总分，均值（SD）27.9（9.0）25.3（8.1）26.6（8.6）

LS与安慰剂的平均差异：− 15.5（P < 0.0001）效应大小：MADRS总分BL 2H第2天第8天时，科恩的d = − 2.0 LS均值（± SE）较基线的变化主要终点：GH001在第8a天与双盲部分中的安慰剂相比，导致MADRS较基线的平均减少− 15.5 aFDA指导指出，使用速效抗抑郁药物的疗效通常应在1周内得到证明，支持在此时间范围内的主要疗效终点。简称：BL =基线；FDA =食品药品监督管理局；H =小时；LS =最小二乘法；MADRS = Montgomery – Aosberg抑郁症评级表；OLE =开放标签扩展；SE =标准误差。GH001（n = 40）安慰剂（n = 41）8在双盲部分接受单剂量GH001的患者在第8天的缓解率（MADRS总分≤ 10）为57.5%，在平均四次治疗后的第6个月接受OLE完成者为73.0%

9全球疾病严重程度评估CGI-S Scale1简称：CGI-S =临床全球印象–严重程度。1.Guy W.美国卫生、教育和福利部。1976:217-222.CGI-S是一种由临床医生评定的疾病严重程度评估，由盲法独立评分员评定总分范围，1 − 7（更高的分数表示更严重的疾病）

另有10名患者的全球疾病严重程度从第8天的基线改善，双盲部分中使用GH001 vs安慰剂的百分比是针对治疗中的每个基线类别。简称：CGI-S =临床全局印象–严重程度；LS =最小二乘法；SE =标准误差。各CGI-S类别患者在基线和第8天的百分比GH001（n = 40）安慰剂（n = 41）LS均值（SE）CGI-S评分在第8天与基线的变化GH001（n = 40）安慰剂（n = 41）− 2.4（0.2）0.1（0.2）LS均值差vs安慰剂：− 2.5（p < 0.0001）

11名OLE完成者在第6个月报告全球疾病严重程度有所改善缩写：CGI-S =临床全球印象–严重程度；OLE =开放标签扩展；SD =标准偏差。基线和第6个月OLE完成者（n = 63）每个CGI-S类别的患者在第6个月CGI-S评分（n = 63 OLE完成者）均值（SD）P值− 3.0（1.4）< 0.0001的百分比

12焦虑评估HAM-A scale 1,2简称：HAM-A = Hamiliton焦虑评级表。1.汉密尔顿M. BR J Med Psychol。1959;32:50-55.2.Marks RM，et al. Exp Clin Psychopharmacol。2022;30(6):841-852.HAM-A是临床医生评定的焦虑症状评估，由盲法独立评分者评定总分范围，0 − 56（得分越高表示焦虑越严重）HAM-A量表的14个项目在心理和躯体领域内进行分析（得分范围，0– 28）：心理症状焦虑情绪失眠行为面谈紧张智力（认知）恐惧压抑情绪躯体症状躯体（肌肉）呼吸自主神经躯体（感觉）胃肠道心血管生殖泌尿

第8天HAM-A总分较基线的13个LS均值（SE）变化GH001（n = 40）安慰剂（n = 41）− 11.1（1.0）− 1.0（1.0）LS与安慰剂的均值差异：− 10.0（p < 0.0001）GH001改善了心理和躯体焦虑症状vs安慰剂，基于第8天双盲部分的HAM-A评分均值（SD）第8天的HAM-A域评分较基线的变化心理症状a躯体症状b a包括焦虑情绪、紧张、恐惧、失眠、智力（认知）、抑郁情绪和面试项目的行为。b包括躯体（肌肉）、躯体（感觉）、心血管症状、呼吸道症状、胃肠道症状简称：HAM-A = Hamiliton焦虑评级量表；LS =最小二乘法；SD =标准偏差；SE =标准误差。

14名OLE完成者在第6个月报告改善了心理和躯体焦虑症状OLE完成者（n = 63）a包括焦虑情绪、紧张、恐惧、失眠、智力（认知）、抑郁情绪和面试项目的行为。b包括躯体（肌肉）、躯体（感觉）、心血管症状、呼吸道症状、胃肠道症状、泌尿生殖系统症状和自主神经症状项目。简称：HAM-A = Hamiliton焦虑评级量表；OLE =开放标签扩展；SD =标准偏差。第6个月HAM-A总分（n = 63个OLE完成者）均值（SD）P值− 13.3（7.2）< 0.0001心理症状a躯体症状b均值（SD）第6个月HAM-A域评分较基线的变化

15生活质量评估Q-LES-Q-SF量表1,2 a双盲部分和开放标签扩展报告的总分基于Q-LES-Q-SF的缩略版（省略了关于药物和总体生活满意度的两个问题）；然而，按领域的介绍包括所有16个项目。b这些领域是作为特别分析的一部分而开发的；Q-LES-Q-SF没有官方的分量表评分系统。c每个领域的百分比标准化以反映响应的相对比例，占每个领域的项目数量不同。d包括情绪、整体幸福感，和总体生活满意度项目。e包括家庭关系、社会关系和性欲/兴趣/表现项目。f包括身体健康、日常生活功能能力、绕过身体项目的能力。g包括工作、工作/爱好能力、家庭活动、休闲时间活动、生活/住房情况、经济状况和药物项目。简称：Q-LES-Q-SF =生活品质、享受、满意度问卷-简表。1.Endicott J，et al. Psychopharmacol Bull。1993;29:321-326.2.Riendeau RP，et al. Qual Life Res.2018；27：2953-2964。Q-LES-Q-SF是一种患者报告的量表，用于衡量患者在日常生活的各个领域所经历的享受和满意程度。Q-LES-Q-SF评分的16个项目按1至5的等级评定，得分较高表示享受或满意程度较高a总分范围，14 − 70a Q-LES-Q-SF量表项目在四个领域内进行分析（得分范围，20 − 100）b，c情绪和心理健康社会和关系lifee身体健康和能力f工作、住房、休闲和日常运作g

第8天Q-LES-Q-SF总分较基线的16个LS平均（SE）变化GH001（n = 37）安慰剂（n = 40）20.6（1.8）– 0.8（1.7）LS平均差vs安慰剂：21.4（p < 0.0001）GH001导致第8天Q-LES-Q-SF域评分的双盲部分平均百分比（SD）较基线的变化中多个域的生活质量与安慰剂相比有所改善a Q-LES-Q-SF域是作为特别分析的一部分而开发的；Q-LES-Q-SF没有正式的分量表评分系统。a每个域的百分比被归一化以反映响应的相对比例，占每个领域不同的项目数量。b包括情绪、整体幸福感、整体生活满意度项目。c包括家庭关系、社会关系、性欲/兴趣/表现项目。d包括身体健康、日常生活功能能力、绕过身体项目的能力。e包括工作、工作/爱好能力、家庭活动、休闲时间活动、生活/居住情况、经济状况、药物项目。简称：LS =最小二乘法；SD =标准差；SE =标准误差；Q-LES-Q-SF =生活品质、享受、满意度问卷-简表。心情和心理健康b社交和关系生活c身体健康和能力d工作、住房、休闲和日常职能inge

17 Q-LES-Q-SF域是作为特别分析的一部分开发的；Q-LES-Q-SF没有正式的分量表评分系统。a每个域的百分比标准化，以反映响应的相对比例，占每个域不同的项目数量。b包括情绪、整体幸福感和整体生活满意度项目。c包括家庭关系、社会关系和性欲/兴趣/表现项目。d包括身体健康、在日常生活中发挥作用的能力、绕过身体项目的能力。e包括工作、工作/爱好的能力、家庭活动、休闲时间活动、生活/住房情况、经济状况和药物项目。简称：OLE = open-label extension；Q-LES-Q-SF =生活品质、享受、满意度问卷-简表；SD =标准差。第6a月Q-LES-Q-SF领域得分相对于基线的平均百分比（SD）变化OLE完成者（n = 63）情绪和心理健康b社会和关系生活c身体健康和能力d工作、住房、休闲和日常功能inge OLE完成者报告第6个月Q-LES-Q-SF总得分相对于基线的生活质量有所改善第6个月（n = 63 OLE完成者）平均（SD）P值24.8（14.1）< 0.0001

18 GH001给药在TRD患者中耐受性良好长达6个月a2例重症治疗相关TEAEs在OLE中报告；affect lability在GH001给药后不久发生并在4分钟内解决，1例偏头痛事件，被认为是与治疗无关的严重TEAEs，在患者最近一次（第四次）给药GH001 73天后开始。简称：OLE =开放标签扩展；TEAEE =治疗-突发不良事件；TRD =难治性抑郁症。在72/81（88.9%）例患者中观察到TEAEs，且多为轻度或中度TEAEs a；1例非治疗相关的严重TEAEs报告未发生闪回、自杀意图或自杀行为的TEAEs GH001给药后精神作用的中位持续时间为11分钟患者在99%的就诊时被认为在给药后1小时就可以出院

结论19在TRD患者中，与安慰剂相比，GH001导致从基线到第8天的全球疾病严重程度显着降低；在完成OLE的患者中，GH001的这些改善维持在第6个月。在第8天维持在第6个月的GH001治疗也观察到跨精神和躯体领域的焦虑症状的显着改善GH001还导致TRD患者从基线到第8天的跨多个领域的生活质量显着提高，在第6个月，GH001通常具有良好的耐受性，无再给药挑战简称：OLE =开放标签扩展；TRD =难治性抑郁症。

20致谢本试验由GH Research Ireland Limited赞助主办人要感谢参与试验的人员主办人还要感谢在作者指导下进行本试验的研究者，医学写作和编辑支持由GH Research的Brian Brennan博士和OPEN Health的Gina Daniel博士提供