更新了Givastomig（一种新型Claudin 18.2/4-1BB双特异性抗体）在Claudin 18.2阳性晚期胃食管癌（GEC）中的I期单药治疗研究的安全性、疗效和生物标志物分析Samuel J. Klempner，MD Massachusetts General Hospital，Boston，MA，United States

披露信息Samuel J. Klempner I有以下相关财务关系需披露：公司员工：麻省总医院顾问为：百时美施贵宝、默沙东、安斯泰来、Daiichi-Sankyo、Natera、诺华、TERM1、阿斯利康、Mersana、赛诺菲安万特、安进、Boehringer-Ingelheim、Taiho Oncology、Eisai、百济神州、Elevation Oncology、ESOBiotec、Gilead Speaker’s Bureau：none Grant/Research Support：none Stockholder in：TERM0 Therapeutics Turning Point医疗 and Nuvalent Honoraria from：none-2

Shen JITC 2024 KU CCR 2025背景Givastomig是一种CLDN18.2 x4-1BB双特异性抗体，通过基于CLDN18.2的、肿瘤导向的T细胞激活发挥抗肿瘤活性。1 NCT04900818是一项开放标签、首次在人中进行的Givastomig单药治疗晚期实体瘤患者的1期研究，旨在评估Givastomig的安全性、有效性、药代动力学（PK）和药效学（PD）。这项研究的初步数据展示表明，givastomig具有良好的耐受性，在经过大量预处理的CLDN18.2阳性胃癌患者中具有活性，并表现出剂量依赖性药代动力学和可溶性4-1BB.2的诱导。在这里，我们报告了更新的安全性、有效性和生物标志物数据，其中包括来自接受单药givastomig治疗的CLDN18.2 + GEC患者的额外随访超过1年，剂量≥ 5mg/kg。高效CLDN18.2 mAB比zolbetuximab更高的亲和力与具有广泛CLDN18.2表达的肿瘤细胞结合沉默的FC：IGG1 No ADCC或CDC最大限度地减少由FCGR介导的4-1BB聚集条件4-1BB激动剂驱动的意外全身免疫激活在TME中导致有效的肿瘤杀伤和最小的4-1BB介导的肝毒性或全身免疫反应的T细胞活化抗CLDN18.2 IgG1抗4-1BB scFV Givastomig 3

多中心、剂量递增和扩大IB期研究单药治疗：美国和中国。联合：美国唯一通过BOIN设计升级，每剂至少有四名受试者1期研究设计BOIN =贝叶斯最佳区间设计CLDN18.2阳性=膜强≥ 1 +上≥ 1%的肿瘤细胞剂量升级n = 4每组ADV或转移性实体瘤平行剂量扩展n = 6每组，CLDN18.2 + GEC，PDAC &胆管癌12mg/kg Q2W 0.1mg/kg Q2W 0.3mg/kg Q2W 1mg/kg Q2W 3mg/kg Q2W 5mg/kg Q2W 8mg/kg Q2W 12mg/kg Q2W 15mg/kg Q2W剂量扩展n~20，CLDN18.2 + GEC基于安全性，PK/PD和疗效加速滴定（每个队列n = 1）5 mg/kg Q2W 8 mg/kg Q2W 12 mg/kg Q2W 15 mg/kg Q2W CLDN18.2 + GEC 18 mg/kg Q3W CLDN18.2 + GEC Part 1 Givastomig单药治疗1L HER2（-）CLDN18.2 +不可切除或转移性GC/GEJ/EAC第2部分Givastomig + nivolumab + mFOLFOX剂量递增（n = 6）Giva 8 mg/kg + nivo + mFOLFOX6 Q2W导入（n = 5）Giva 5 mg/kg + nivo + mFOLFOX6 Q2W剂量递增（n = 17）剂量递增（n = 6）Giva 12 mg/kg + nivo + mFOLFOX6 Q2W完成剂量扩展（n = 40）8 mg/kg（n = 20）–入组Giva 8 mg/kg + nivo + mFOLFOX6 Q2W 12 mg/kg（n = 20）–入组Giva 12 mg/kg + nivo + mFOLFOX6

多中心、剂量递增和扩大IB期研究单药治疗：美国和中国。联合：美国唯一通过BOIN设计升级，每剂至少有四名受试者1期研究设计BOIN =贝叶斯最优区间设计CLDN18.2阳性=膜强≥ 1 +上≥ 1%的肿瘤细胞剂量升级n = 4每个队列ADV或转移性实体瘤平行剂量扩展n = 6每个队列，CLDN18.2 + GEC，PDAC & cholangioca 12mg/kg Q2W 0.1mg/kg Q2W 0.3mg/kg Q2W 1mg/kg Q2W 3mg/kg Q2W 5mg/kg Q2W 8mg/kg Q2W 12mg/kg Q2W 15mg/kg Q2W剂量扩展n~20，CLDN18.2 + GEC基于安全性，PK/PD和疗效加速滴定（每个队列n = 1）5 mg/kg Q2W 8 mg/kg Q2W 12 mg/kg Q2W 15 mg/kg Q2W CLDN18.2 + GEC 18 mg/kg Q3W CLDN18.2 + GEC Part 1 Givastomig单药治疗1L HER2（-）CLDN18.2 +不可切除或转移性GC/GEJ/EAC第2部分Givastomig + nivolumab + mFOLFOX剂量递增（n = 6）Giva 8 mg/kg + nivo + mFOLFOX6 Q2W导入（n = 5）Giva 5 mg/kg + nivo + mFOLFOX6 Q2W剂量递增（n = 17）剂量递增（n = 6）Giva 12 mg/kg + nivo + mFOLFOX6 Q2W完成剂量扩展（n = 40）8 mg/kg（n = 20）–入组Giva 8 mg/kg + nivo + mFOLFOX6 Q2W 12 mg/kg（n = 20）–入组Giva 12 mg/kg + nivo + mFOLFOX6

45例CLDN18.2 + GEC患者入组givastomIG5剂量递增队列*-15毫克/千克Q2W，18毫克/千克Q3W。患者接受过中位数3种既往治疗，其中74%接受过既往程序性死亡-（配体）1抑制剂。CLDN18.2 SP455测定基线特性*4-1BB诱导持续≥ 5mg/kg；数据截止：8月27日，20255mg/kg（n = 7）8mg/kg（n = 5）12mg/kg（n = 21）15mg/kg（n = 6）18mg/kg（n = 6）总（n = 45）年龄中位数（范围）675957656159（38-82）（36-75）（32-76）（55-70）（42-77）（32-82）性别女性29% 60% 48% 17% 50% 42%男性71% 40% 52% 83% 50% 58%种族白人57% 20% 29% 33% 67% 38%亚裔43% 80% 62% 50% 33% 56% NR009% 17% 06% ECOG PS 043% 40% 19% 17% 50% 29% 157% 60% 81% 83% 50% 71%肿瘤位置胃04%食管43% 010% 17% 17% 16% CLDN18.2 ≥ 75% 57% 071% 83% 64% 1-74 % 43% 100% 29% 17% 17% 36% PD-L1 CPS ≥ 129% 052% 33% 100% 47% < 129% 40% 24% 33% 024% NA42 % 60% 24% 34% 029% MSI MSI-H 0014% 017% 9% MSS 100% 100% 86% 100% 83% 91%

最高15mg/kg Q2W和18mg/kg Q3W未观察到剂量限制性毒性。未达到最大耐受剂量。≥ 3级TRAE33 %的患者发生。1名患者出现4级血小板计数下降*.发生于1例以上患者的3级TRAE为贫血（9%）、淋巴细胞计数下降（9%）、WBC下降（7%）、AST升高（4%）、中性粒细胞减少（4%）、上消化道出血*(4%).导致givastomig永久停用的TRAE发生在9%的患者中。这些事件为3级ALT升高（n = 1,5mg/kg）3级输液相关反应（n = 1,5mg/kg）、2级肺栓塞（n = 1,12mg/kg）和3级恶心（n = 1,18mg/kg）。无5级治疗相关不良事件。安全数据截止日期：2025年8月27日*4级血小板计数下降患者也出现3级上GU出血

治疗相关不良事件≥ 10%受试者（n = 45）首选期限1-2级n（%）3级n（%）4级n（%）所有分级n（%）贫血8（18%）4（9%）0（0%）12（27%）白细胞减少7（16%）3（7%）0（0%）10（22%）恶心8（18%）1（2%）0（0%）9（20%）ALT增加6（13%）1（2%）0（0%）7（16%）AST增加5（11%）2（4%）0（0%）7（16%）食欲下降6（13%）1（2%）0（0%）7（16%）中性粒细胞减少5（11%）（9%）1（2%）0（0%）5（11%）呕吐4（9%）1（2%）0（0%）5（11%）数据截止：2025年8月27日TRAE导致终止givastomig首选期限1-2 n（%）3 n（%）4 n（%）所有n（%）ALT增加0% 0% 1（2%）1（2%）IRR 0% 0% 1（2%）1（2%）恶心0% 0% 1（2%）肺栓塞0% 1（2%）0% 1（2%）

游泳者图&疗效汇总5mg/kg（n = 7）8mg/kg（n = 5）12mg/kg（n = 21）15mg/kg（n = 6）18mg/kg Q3W（n = 6）全部（n = 45）确认ORR n（%）1（14%）1（20%）4（19%）02（33%）8（18%）95% CI（0.2,33.9）（0.3,44.5）（2.7,22.6）（0.0,45.9）（2.1,48.4）（3.9,16.8）DCR（PR + SD）n（%）2（28.6%）2（40.0%）11（52.4%）3（50.0%）4（66.7%）22（48.9%）95% CI（1.8,42.8）（2.5NA）6.2（0.5，NA）3.0（1.7,3.9）6个月（%）（95% CI）NA 20.0（0.8,58.2）33.3（14.9,53.1）16.7（0.8,51.7）66.7（19.5,90.4）30.0（17.4,43.8）OS（mo.）中值（95% CI）11.9（0.5，NA）9.0（3.2，NA）7.0（4.2,13.0）10.25（1.2，NA）7.5（0.5，NA）7.5（5.0,12.5）截止数据：2025年8月27日9

NA =不可用red font = CPS < 5和CLDN < 75%瀑布数据截止：2025年8月27日

CLDN18.2表达vs.临床疗效CLDN18.2 N ORR DCR MPFS（MO.，95% CI）mOS（MO.，95% CI）PFS危险比（高vs.低）OS危险比（高vs.低）低High High Low High Low High Low High Low High Low 10% 2 +/3 + 44125% 17% 50% 49% 5.4（1.7-NA）2.8（1.7-3.9）9.0（3.2，NA）7.5（5.0-11.9）1.5（0.4-4.6）0.9 0.3-2.9）40% 2 +/3 + 153020% 17% 40% 53% 1.9（0.9-5.4）3.0（1.7-4.2）9.0（3.2-16.5）7.5（4.2-11.9）1.1（0.6-2.2）1.2（0.6-2.6）75% 2 +/3 + 242117% 19% 42% 57% 1.8（1.2-3.7）3.7（1.7-6.2）7.5（3.2-16.5）7.5（4.2-13.0）0.87（0.5-1.7）0.9（0.4-1.8）数据截止：2025年8月27日CLDN18.2高组和CLDN18.2低组在ORR、DCR、PFS或OS方面无统计学意义的差异，采用多种截止值11

CLDN18.2-high和CLDN18.2-low组在ORR、DCR、PFS或OS方面无统计学意义的差异，使用多种截止值CLDN18.2表达vs.临床疗效CLDN18.2表达截止值CLDN18.2-Low（< cutoff）CLDN18.2-high（≥ cutoff）↓ PFS PFS危险比（high vs. low）OS危险比（high vs. low）N ORR DCR MPFS（months）mOS（months）N ORR DCR MPFS（months）mOS（months）10% 2 +/3 + 425% 50% 5.39（1.71，NA）9.0（3.19，NA）4117% 49% 2.83（1.71-3.91）7.49（4.96-11.9）1.47（0.43-4.63）0.88 0.26-2.91）40% 2 +/3 + 1520% 40% 1.87（0.85-5.42）8.97（3.19-16.5）3017% 53% 2.96（1.71-4.21）7.49（4.21-11.9）1.13（0.56-2.24）1.20（0.55-2.64）75% 2 +/3 + 2417% 42% 1.84（1.22-3.65）7.49（3.19-16.5）2119% 57% 3.68（1.71-6.24）7.49（4.21-13.0）0.87（0.46-1.65）0.88（0.43-1.82）数据截止：2025年8月27日12

CLDN18.2-high（定义为≥ 2 +/3 +的75%，n = 21）和CLDN18.2-low（n = 24）CLDN18.2表达vs. PFS和OS在PFS或OS方面无统计学意义的差异数据截止：2025年8月27日13

Givastomig 1L组合升级数据截止：2025年5月15日在ESMO GI 202514上展示

经过一年多的额外随访，givastomig继续具有高达15mg/kg Q2W和18mg/kg Q3W的良好耐受性，并继续在大量预处理的GEC患者中显示出令人鼓舞的单药治疗活性，CLDN18.2表达范围广泛（已确认ORR为18%）。CLDN18.2-high组和CLDN18.2-low组在ORR、DCR、PFS或OS方面均无统计学意义的差异，使用了多种截止值。与其他CLDN18.2药物相比，Givastomig可能在CLDN18.2表达较低的患者中具有效用。持续的耐受性和疗效支持givastomig作为1L疗法的附加药物联合nivolumab和mFOLFOX6治疗晚期或转移性胃、胃食管和食管腺癌（NCT04900818），以及其他CLDN + GI恶性肿瘤。结论15