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于2017年6月2日向证券交易委员会备案。

登记号码:333-218134

美国

证券交易委员会

哥伦比亚特区华盛顿20549

第1号修正案

到

表格S-4

注册声明

下图

1933年证券法案。

Nivalis Therapeutics，Inc。

（注册人的准确姓名载于其章程内）

Nivalis Therapeutics，Inc。

ValmontRoad5480，Suite200

Boulder，CO80301

(720) 600-4740

（注册人主要行政办事处的地址（包括邮政编码）及电话号码（包括区号）

R. Michael Carruthers

临时总裁兼首席财务官

Nivalis Therapeutics，Inc。

ValmontRoad5480，Suite200

Boulder，CO80301

(720) 600-4740

（服务代理人的姓名、地址（包括邮政编码）及电话号码（包括区号）

副本至:

拟向公众出售的大致开始日期:在本登记声明生效后并在满足或放弃本文所述合并协议项下所有其他条件后在切实可行的情况下尽快进行。

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如在本表格上登记的证券是与成立控股公司有关而提供的，并符合一般指示G，请勾选以下方格。

如果提交此表格是为了根据《证券法》第462（b）条登记新发行的证券，请勾选下面的方框，并列出同一次发行的早前有效登记报表的《证券法》登记报表编号。

如果该表格是根据《证券法》第462（d）条提交的生效后修正案，请勾选下面的方框，并列出同一次发行的较早生效登记报表的《证券法》登记报表编号。

通过勾选标记指示注册者是大型加速过滤器、加速过滤器、非加速过滤器、较小的报告公司还是新兴增长公司。参见《交易法》规则12B-2中“大型加速申报人”、“加速申报人”、“规模较小的申报公司”和“新兴成长公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，请用支票标记表明登记人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据《证券法》第7（a）（2）（b）节规定的任何新的或修订的财务会计准则。

如适用，在方框中填上X，以指定进行交易所依据的适当规则规定:

《交易法》规则13（e）-4（i）（跨境发行人投标收购）

《交易法》规则14D-1（d）（跨国界第三方要约收购）

登记人在此对本登记声明进行必要的修改，以推迟其生效日期，直至登记人提交进一步的修正案，明确规定本登记声明此后应根据《证券法》第8（a）条生效1933,经修订，或直至注册陈述书在证券及交易监察委员会依据上述第8（a）条行事而决定的日期生效为止。

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本委托书/招股说明书/情况说明中的信息不完整，可能会发生变更。Nivalis不得根据建议交易出售其证券，直至向证券交易委员会提交的登记声明生效为止。本委托书/招股说明书/信息声明不是出售这些证券的要约，也不是在不允许要约或出售的任何州征求购买这些证券的要约。

须待完成日期为2017年6月2日

拟议合并

你的投票很重要

致Nivalis Therapeutics公司和Alpine Immune Sciences公司的股东:

Nivalis Therapeutics，Inc.（“Nivalis”）与Alpine Immune Sciences，Inc.（“Alpine”）订立合并及重组协议及计划（“合并协议”），据此，Nivalis的一间全资附属公司将与Alpine合并及并入Alpine，Alpine作为Nivalis的全资子公司生存（“合并”）。Alpine和Nivalis认为，合并将导致合并后的组织拥有一个新的基于蛋白质的免疫疗法发现平台，专注于治疗癌症和自身免疫/炎症病症。

于合并生效时，每股（x）股Alpine普通股，每股面值0.0001美元（“Alpine普通股”），及（y）股Alpine优先股（“Alpine优先股”），并连同Alpine普通股，“Alpine Capital Stock”）将转换为获得约0.4969股Nivalis普通股的权利，假设如本委托书/招股书/资料说明书所讨论的，在合并完成前将对Nivalis普通股实施1:4的反向拆股。此兑换率仅为估计数，最终兑换率将根据合并协议及所附委托书/招股书/资料表中更详细描述的公式确定。Nivalis将承担尚未行使及尚未行使的认股权证及购股权以购买阿尔卑斯股本的股份，并将酌情转换为认股权证及购股权以购买Nivalis的普通股股份。Nivalis的股东将继续拥有并持有其现有的Nivalis普通股股票，截至紧接合并结束前，所有尚未行使及未行使购股权购买Nivalis普通股的归属将全面加快，而所有尚未行使及未行使购股权购买Nivalis普通股的认股权证将根据其他方式继续有效他们的条件，紧随合并后，Alpine的现有股东、担保人及期权持有人将拥有或持有收购Nivalis约74%的全面摊薄普通股的权利，就该等目的而言，该等普通股定义为Nivalis在外流通普通股，另加Nivalis的“在钱”期权及认股权证，假设紧随合并完成前Nivalis所有“in the money”期权及认股权证均于合并完成前按无现金基准行使（即“Nivalis的全面摊薄普通股”），Nivalis的现有股东、期权持有人及保证持有人拥有或持有收购的权利Nivalis完全稀释后普通股的约26%。

Nivalis普通股的股票目前在纳斯达克全球市场（简称“纳斯达克”）上市，代码为“NVLS”。在完成合并之前，Nivalis拟根据纳斯达克的“反向合并”规则向纳斯达克提交初步上市申请。合并完成后，Nivalis将更名为“Alpine Immune Sciences，Inc.”，预计将在纳斯达克交易，代码为“ALPN”。2017年5月18日，即本委托书/招股书/信息声明日期前的最后一个交易日，Nivalis普通股在纳斯达克的收盘价为每股2.31美元。

Nivalis正在召开股东特别会议，以获得完成合并及相关事项所需的股东批准。于将于2017年7月19日下午1时30分在科罗拉多州博尔德Valmont Road5480Suite200Ballard Ballard Spahr LLP办公室举行的Nivalis特别会议上，除非延期或押后至稍后日期举行，否则Nivalis将要求其股东（其中包括批准合并协议，从而批准由此拟进行的交易，包括合并及向Alpine的股东发行Nivalis普通股，并批准对Nivalis经修订及重列的注册证书的修订，以实现Nivalis普通股的反向拆股

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股票，按每四股流通股换一股新股的比例计算，以及对Nivalis经修订及重述的公司注册证书的修订，将Nivalis公司名称更改为“Alpine Immune Sciences，Inc.”，每项修订均载于随附的委托书/招股书/资料表。

如附随的委托书/招股说明书/资料说明书所述，阿尔卑斯的某些股东按转换为普通股的基准合计拥有阿尔卑斯股本中约94%的流通股，及若干合共拥有Nivalis约34%已发行普通股的Nivalis股东，是分别与Nivalis及Alpine订立支持协议的订约方，据此，该等股东已同意投票表决其股份（在支持协议所述的特定情况下，受投票限制的阿尔卑斯股本股份总数可能由约94%减少至35%（“阿尔卑斯支持协议削减”），以赞成酌情采纳或批准合并协议及批准其中拟进行的交易，包括合并以及向Alpine的股东发行Nivalis普通股的股份，但须遵守支持协议的条款。此外，继S-4表格上的注册声明（本委托书/招股说明书/资料声明为其中一部分）获美国证券交易委员会（“SEC”）宣布生效后，并根据合并协议及支持协议的条件，作为支持协议一方的阿尔卑斯山股东将在阿尔卑斯山支持协议削减的前提下，各自以阿尔卑斯山股东书面同意（简称书面同意）的方式执行一项行动，采纳合并协议，从而批准其中拟进行的交易，包括合并。因此，采纳合并协议所需的足够数量阿尔卑斯股本股份的持有人，将在阿尔卑斯支持协议削减的前提下，采纳合并协议，及将不会召开阿尔卑斯股东大会以采纳合并协议及批准合并及关联交易。尽管如此，Alpine的所有股东将有机会通过签署并向Alpine返还书面同意书的方式，选择采纳合并协议，从而批准合并和相关交易。

经审慎考虑后，Nivalis及Alpine各自的董事会已（i）厘定合并协议拟进行的交易对Nivalis或Alpine（视何者适用而定）及其各自的股东公平、明智及符合其最佳利益，（ii）批准合并协议及其预期的交易并宣布为可取；及（iii）决定在符合合并协议所载条款及条件的情况下，建议其股东投票通过或酌情批准合并协议，核准其中所设想的交易。Nivalis的董事会建议Nivalis的股东投票“赞成”随附的委托书/招股书/信息声明中描述的提案，及Alpine董事会建议Alpine的股东签署及交回表明其批准合并及采纳合并协议及其内拟进行交易的书面同意书。

有关Nivalis、Alpine及建议交易的更多资料载于本委托书/招股书/资料说明书。Nivalis和Alpine敦促您仔细阅读所附的委托书/招股说明书/资料说明全文。特别是，您应该仔细考虑从第25页开始的“风险因素”项下讨论的事项。

Nivalis和Alpine对合并给Nivalis和Alpine的股东双方带来的机会感到兴奋，并感谢你们的考虑和持续支持。

证券交易委员会或任何国家证券委员会均未批准或不批准这些证券，也未传递本委托书/招股说明书/信息说明的充分性或准确性。任何与此相反的陈述都是刑事犯罪。

随附的委托书/招股书/资料表日期为2017年6月2日，并于2017年【…】日或前后首次邮寄予Nivalis及Alpine的股东。

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Nivalis Therapeutics，Inc。

邮政信箱18387号

科罗拉多州博尔德80308

(720) 600-4740

股东特别会议通知

将于2017年7月19日举行。

亲爱的尼瓦利斯股东们:

我们谨代表特拉华州一家公司（“Nivalis”）Nivalis Therapeutics，Inc.的董事会，就Nivalis与特拉华州一家公司（“Alpine”）Alpine Immune Sciences，Inc.之间的拟议合并提交本委托书/招股书/信息声明，据此，Nautilus Merger Sub，Inc.，特拉华州一家公司及Nivalis的全资附属公司（“Merger Sub”），将与Alpine合并及并入Alpine，Alpine作为Nivalis的全资附属公司存续。Nivalis的股东特别会议将于2017年7月19日下午1时30分在Colorado80301Boulder Valmont Road5480Ballard Spahr LLP的办公室举行，目的如下:

1.审议及表决一项建议，以批准Nivalis、Merger Sub及Alpine之间日期为截至2017年4月18日的合并及重组协议及计划，其副本作为本委任陈述书/招股章程/资料陈述书的附件A，以及据此拟进行的交易包括合并以及根据合并协议条款向Alpine的股东发行Nivalis普通股的股份。

2.批准对经修订及重述的Nivalis公司注册证书的修订，以实现Nivalis公司普通股的反向拆股，比例为每四股流通股配一股新股，其形式见本委托书/招股说明书/情况说明附件D。

3.批准对经修订及重列的Nivalis注册成立证书的修订，以将Nivalis的企业名称由“Nivalis Therapeutics，Inc.”更改为“Alpine Immune Sciences，Inc.”，形式载于本代表陈述书/招股章程/资料陈述书附件E。

4.审议并在必要时就尼瓦利斯特别会议休会一事进行表决，如果没有足够的票数赞成第1号或第2号提案，则征集更多的代理人。

5.处理在Nivalis特别会议或休会或推迟举行特别会议之前可能适当处理的其他事务。

Nivalis董事会已将2017年5月26日定为厘定有权就Nivalis特别会议及其任何延期或押后发出通知及投票的股东的记录日期。只有在记录日期营业结束时记录在案的Nivalis普通股股东才有权获得Nivalis特别会议的通知，并有权在会议上投票。于记录日期收市时，Nivalis拥有15,656,251股已发行普通股，并有权投票。

你的投票很重要。第1号和第4号提案的批准需要获得出席Nivalis特别会议或由代理人代表出席会议的有表决权的Nivalis公司普通股多数股份持有人的赞成票。批准第2号和第3号提案需要在Nivalis特别会议记录日期有表决权在外流通的Nivalis公司普通股的多数股东投赞成票。第1号提案和第2号提案中的每一项提案都以彼此为条件。因此，如果没有第1号和第2号提案的批准，就不可能完成合并。

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即使您计划亲自出席NIVALIS特别会议，NIVALIS也要求您签署并返还所附的委托书，以确保您的股份在无法出席的情况下能够派代表出席NIVALIS特别会议。

Nivalis的董事会已确定并相信上文概述的每一项建议对Nivalis及其股东而言均是可取的，且符合其最佳利益，并已批准每一项该等建议。Nivalis的董事会建议，Nivalis的股东对每一项这样的提案投“赞成票”。

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对补充资料的提及

本委托书/招股说明书/资料表包含了本文件未包含或未提供的有关NIVALIS的重要业务和财务信息。您可以通过证券交易委员会或证券交易委员会网站（www.sec.gov）免费获得这些信息，也可以通过与Nivalis Therapeutics公司首席财务官联系（电话:（720）600-4740）或通过科罗拉多州博尔德的邮箱18387免费获得这些信息。

为确保及时交付这些文件，任何要求均应不迟于2017年7月12日提出，以便在特别会议召开前收到。

有关您在哪里可以找到有关Nivalis的信息的更多细节，请参见本委托书/招股书/信息声明中题为“您在哪里可以找到更多信息”的部分。

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关于此次并购的问答

除特别注明的情况外，以下资料及本委托书/招股说明书/资料说明书所载的所有其他资料并不使第2号建议所述的建议1:4反向拆股生效，自本委托书/招股说明书/资料说明书第154页开始（“Nivalis反向拆股”）。

以下部分回答了有关合并的常见问题。然而，本节仅提供简要资料。关于对这些问题的更全面的答复和更多的资料，请参阅相互参照的章节。

于合并生效时间（“生效时间”），每股阿尔卑斯普通股及紧接生效时间前在外流通的阿尔卑斯优先股（不包括根据合并协议将予注销的若干股份，及已行使及完善下文标题为“合并-评估权”一节中更充分描述的评估权的股东所持有的股份，将转换为获得约1.9878股Nivalis普通股的权利，但须作出调整以计入Nivalis反向拆股。此兑换率仅为估计数，最终兑换率将根据合并协议及所附委托书/招股书/资料表中更详细描述的公式确定。作为合并的结果，阿尔卑斯资本股票和购买阿尔卑斯资本股票的期权和认股权证的当前持有人预计将合计拥有或持有收购NIVALIS和NIVALIS当前持有人全部稀释后普通股的约74%，期权持有人和保证人预计将拥有或持有合计约26%的全部稀释后的Nivalis普通股的权利，并且在每种情况下，在生效时间之后。合并完成后，Nivalis将按照合并协议的要求（“Nivalis更名”）将企业名称变更为“Alpine Immune Sciences，Inc.”。

如果Nivalis要继续开展业务，就需要聘用必要的科学人员，以恢复其GSNOR抑制剂平台上的研发活动，或确定、收购和开发其他产品或候选产品。此外，截至2017年5月1日，Nivalis的员工队伍由五名雇员组成，他们均从事财务及行政角色，或从事与维持Nivalis的专利组合有关的有限活动。Nivalis已经停止了所有研究活动，也没有正在进行的临床试验。如果Nivalis决定重新建立可行的运营业务和/或寻求开发其他产品或候选产品，Nivalis将需要重建其高级

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管理团队，并聘请科学管理人员和其他人员领导和配备其所有必要的职能，特别是其研究、开发和商业化领域，并筹集大量资金支持这些活动。

合并的批准以及根据合并协议由Nivalis的股东发行Nivalis的普通股需要Nivalis发行在外的普通股中有表决权的多数股东亲自出席或由代理人代表出席在尼瓦利斯特别会议。批准对经修订及重述的Nivalis公司注册证书的修订，以实施Nivalis反向拆股及Nivalis更名，需要Nivalis公司拥有投票权在外流通普通股的过半数股东投赞成票记录尼瓦利斯特别会议的日期。需要获得Nivalis反向拆股的批准，才能授权Nivalis根据合并协议发行其普通股的股票，并避免Nivalis普通股从纳斯达克退市。因此，如果必要的Nivalis股东批准合并以及根据合并协议发行Nivalis普通股但不批准Nivalis反向拆股，合并将无法完成。

阿尔卑斯公司股东通过合并协议并批准合并及关联交易需要（a）阿尔卑斯公司普通股和优先股多数股东的赞成票（或书面同意），作为一个类别一起投票和（b）作为单独类别投票的阿尔卑斯优先股的在外流通股份。

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Alpine的若干股东，彼等合共拥有Alpine股本中按转换为普通股基准计算的已发行股份约94%（惟须根据Alpine支持协议削减），及若干合共拥有Nivalis约34%已发行普通股的Nivalis股东分别为与Nivalis及Alpine订立支持协议的订约方，据此，该等股东已同意，但须受支持协议的条款规限，投票赞成或酌情批准合并协议及其中拟进行的交易，包括合并及根据合并协议向阿尔卑斯股东发行Nivalis普通股。此外，在S-4表格的注册声明（本委托书/招股说明书/信息声明是其中的一部分）被SEC宣布生效后，根据合并协议的条件，作为支持协议一方的Alpine的股东将在Alpine支持协议削减的情况下双方均签署书面同意书，批准合并及相关交易。因此，采纳合并协议从而批准合并所需的足够数量阿尔卑斯股本股份的持有人已同意，在阿尔卑斯支持协议削减的前提下，经书面同意采纳合并协议。阿尔卑斯山的股东，包括那些支持协议的股东，被要求签署书面同意书，提供此类批准。

除须取得上文所述的股东批准及适当的监管批准外，合并协议所载的每一项其他截止条件均须获满足或豁免。有关合并协议项下的成交条件的更完整描述，我们促请阁下阅读本委托书/招股章程/资料说明书中题为“合并协议-完成合并的条件”一节。

有关Alpine的股东、担保人和期权持有人将在合并中获得什么的更完整描述，请参见本委托书/招股书/信息声明中题为“合并协议-合并对价”的章节。

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如果您是Nivalis的股东，您可以通过两种不同的方式之一提供代理指令。首先，您可以在所附的回邮信封中邮寄您签名的代理卡。你也可以透过电话或互联网，按照你的代理卡或投票指示表格上的指示，提供你的代理指示。请提供您的代理指令只有一次，除非您撤销先前交付的代理指令，并尽快使您的股份能够在Nivalis特别会议上进行表决。

如果您是阿尔卑斯山的股东，您可以按照阿尔卑斯山提供的指示执行并返回您对阿尔卑斯山的书面同意。

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Nivalis Therapeutics，Inc。

邮政信箱18387号

Boulder，CO80308

电话:（720）600-4740

ATTN:R.Michael Carruthers，临时总裁兼首席财务官

如果您是阿尔卑斯山公司的股东，并希望免费获得本委托书/招股说明书/情况说明的额外副本，或者如果您对合并有疑问，包括您的股票的投票程序，您应该联系:

Alpine Immune Sciences, Inc.

艾略特大道西201号，230套房。

西雅图，华盛顿州98119

电话:（206）788-4545

ATTN:Mitchell H.Gold，M.D.，执行主席兼首席执行官

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精选历史及未经审核备考简明

合并财务数据

下表列出了Nivalis和Alpine的汇总历史财务数据，Nivalis和Alpine的汇总未经审计备考简明财务数据，以及Nivalis和Alpine的对比历史和未经审计备考每股数据。

Nivalis部分历史财务数据

选定的截至2016年和2015年12月31日以及截至2016年、2015年和2014年12月31日止年度的财务数据来源于采用美国普遍接受的会计原则编制的NIVALIS经审计财务报表，该财务报表包含在本委托书/招股书/资料表中。选定的截至2014年、2013年和2012年12月31日以及截至2013年和2012年12月31日止年度的财务数据来源于Nivalis经审计财务报表，该财务报表不包括在本委托书/招股书/资料表中。截至2017年及2016年3月31日止3个月的营运数据报表，以及截至2017年3月31日的资产负债表数据，均源自本委托书/招股书/资料表所载的Nivalis未经审核简明财务报表。财务数据应结合“Nivalis管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析”以及本委托书/招股书/资料表中其他地方出现的Nivalis财务报表和相关附注一并阅读。这些历史结果并不一定表明预期在任何未来时期取得的成果。

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高山历史财务数据精选

选定的截至2016年和2015年12月31日以及截至2016年和2015年12月31日止年度的财务数据来源于Alpine采用美国普遍接受的会计原则编制的经审计财务报表，该财务报表包含在本委托书/招股书/资料表中。截至2017年及2016年3月31日止3个月的营运数据报表，以及截至2017年3月31日的资产负债表数据，均源自本委托书/招股书/资料表所载的高山未经审核简明财务报表。管理层认为，未经审核财务报表反映所有调整，包括正常经常性调整，乃公平列报Alpine的营运业绩及财务状况所必需。这些历史结果并不一定表明预期在任何未来时期取得的成果。选定的财务数据应结合Alpine的财务报表以及包括在本委托书/招股书/资料表中的那些报表的相关附注以及“Alpine管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析”一并阅读。

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选定的Nivalis和Alpine未经审计的备考合并财务数据

以下信息并不能使Nivalis第2号提案中所描述的建议的1:4反向拆股Nivalis普通股生效。

以下选定的未经审计的备考合并财务数据采用美国通用会计准则下的会计收购方法编制。出于会计目的，Alpine被认为是在并购Nivalis。Nivalis和Alpine未经审计的备考合并资产负债表数据假设合并发生在2017年3月31日，并合并了Nivalis和Alpine在2017年3月31日的历史资产负债表。Nivalis及Alpine未经审核备考简明合并营运报表数据假设合并发生于2016年1月1日，并综合Nivalis及Alpine截至2017年3月31日止3个月及截至2016年12月31日止年度的历史业绩。

选定的未经审计的预计简明合并财务数据仅供说明之用，并不一定表明未来各期的合并财务状况或业务结果，也不一定表明如果各实体在此期间是一个单一实体，本应实际实现的结果时期。选定的截至2017年3月31日止3个月及截至2016年12月31日止年度的未经审核备考简明合并财务数据源自未经审核备考简明合并财务资料，应与该等资料一并阅读。更多信息，请参见本委托书/招股书/资料表中题为“未经审计的备考简明合并财务信息”一节。

未经审核的备考简明合并财务资料假设，于生效时间，Alpine股本中的每股股份将转换为收取Nivalis普通股股份的权利，以致紧随生效时间后，Nivalis的现有股东、期权持有人及保证持有人预期将拥有或持有收购权，约26%的NIVALIS全面摊薄普通股，而Alpine目前的股东、期权持有人及保证持有人预期将拥有或持有收购权，约74%的NIVALIS全面摊薄普通股，及须予调整，以计及本委托书/招股章程/资料说明书其他地方所讨论的若干事件的发生，包括认购协议所预期于2017年4月对Alpine的额外投资1670万美元及紧随合并完成前的约1700万美元。

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比较历史及未经审核备考每股数据

以下资料反映Nivalis普通股的历史净亏损及每股帐面价值，以及Alpine普通股的历史净亏损及每股帐面价值与生效后未经审核备考净亏损及每股帐面价值比较拟议将Nivalis公司与Alpine公司按形式合并。未经审核备考净亏损及每股账面价值并不使建议的一供四反向拆股Nivalis普通股生效。

阁下应结合本委托书/招股说明书/资料表所载Nivalis之经审核财务报表及本委托书/招股说明书/资料表所载Alpine之经审核财务报表及相关附注，以及未经审核备考简明综合财务资料及相关附注阅读下表这类财务报表包括在本委托书/招股书/资料表的其他地方。

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风险因素

合并后的组织将面临一个无法预测的市场环境，其中涉及重大风险，其中许多风险将超出其控制范围。除本委托书/招股说明书/资料说明书所载的其他资料外，阁下在决定如何投票购买股票前，应审慎考虑下列重大风险。此外，您应该阅读并考虑与Nivalis业务相关的风险，因为这些风险也可能影响合并后的组织--这些风险可以在本委托书/招股书/信息声明中的“风险因素--与Nivalis相关的风险”标题下以及Nivalis关于Form10-K的年度报告中找到，正如随后的10-Q表格季度报告所更新的那样，Nivalis已经向SEC提交了其他文件，并通过引用结合到本委托书/招股书/信息声明中。阁下亦应阅读及考虑本委托书/招股章程/资料说明书内的其他资料，以及以引用方式并入本委托书/招股章程/资料说明书内的其他文件。请参阅本委托书/招股书/资料说明书中题为“您可以在哪里找到更多信息”的部分。

与合并相关的风险

交换比例不能根据Nivalis普通股的市场价格进行调整，因此收盘时的合并对价可能比签署合并协议时具有更大或更小的价值。

合并协议设定了阿尔卑斯山股本的交换比例，交换比例以阿尔卑斯山在外股本和Nivalis在外普通股为基础，在紧接合并结束之前的每一种情况下，如标题“合并-合并对价”下所述。合并完成前Nivalis普通股市场价格的任何变化将不会影响Nivalis根据合并协议可向Alpine的股东发行的普通股股票数量。因此，如果合并完成前Nivalis普通股的市场价格较合并协议日期的市场价格下跌，然后Alpine的股东可以获得比合并协议日期的此类合并对价价值低得多的合并对价。同样，如果在合并完成前，Nivalis普通股的市场价格较合并协议日期Nivalis普通股的市场价格上涨，然后Alpine的股东可以获得比合并协议日期的此类合并对价价值大得多的合并对价。合并协议不包括基于价格的终止权。因为兑换比例不因Nivalis普通股的市场价格变化而调整，Nivalis普通股的市场价格每变动一个百分点，就分别有相应的一个百分点的上升或下降，于根据合并协议应付予Alpine股东的合并代价总额的价值。

未能完成合并可能导致Nivalis和Alpine向对方支付终止费或费用，并可能对Nivalis普通股的市场价格造成重大损害，并对各公司未来的业务和运营产生负面影响。

如果合并未完成，且合并协议在某些情况下终止，Nivalis或Alpine可能需要向对方支付250万美元的终止费或偿还对方的交易费用，最高不超过100万美元。即使因合并协议终止而不支付终止费或交易费用不予偿还，Nivalis和Alpine各自也将产生重大费用和支出，如Nivalis和Alpine估计的法律和会计费用将分别约为130万美元和140万美元，无论合并是否完成都必须支付这些费用。进一步说，如果合并没有完成，可能会对Nivalis普通股的市场价格造成重大伤害。

此外，若合并协议终止，且Nivalis或Alpine董事会决定寻求另一项业务合并，无法保证Nivalis或Alpine都能找到合作伙伴，并以与合并协议所载条款同等优惠或更优惠的条款达成替代交易。

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即使在关闭之前发生了对Nivalis或Alpine造成重大不利影响的某些事件，合并仍可完成。

合并协议规定，Nivalis或Alpine在2017年4月18日、合并协议签署之日至合并完成之日之间，如发生影响对方的重大不利变化，均可拒绝完成合并。然而，某些类型的变化不允许任何一方拒绝完成合并，即使这种变化可以说对Nivalis或Alpine产生了重大不利影响，包括:

如果发生不利变化，且Nivalis和Alpine仍完成合并，合并后的机构普通股的市场价格可能会受到影响。这反过来又可能降低合并对Nivalis、Alpine或两者的股东的价值。

一些Nivalis和Alpine的官员和董事在合并中有不同于你的利益，这可能会影响他们支持或批准合并，而不考虑你的利益。

Nivalis和Alpine的某些官员和董事参与了为他们提供与你们不同的合并利益的安排，除其他外，包括继续担任合并组织的官员或董事、离职福利、加速股票期权的归属，根据经修订的1933年《证券法》（“证券法”）第144条规则，继续进行赔偿并有可能出售合并后的该组织增加数量的普通股。

例如，Nivalis公司与其某些执行干事订立了某些雇用和离职福利协议，如果每个执行干事的雇用有条件终止，这些执行干事可能会收到现金离职偿金和其他福利。这就是

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合并的完成还将导致加速授予购买Nivalis公司高管和董事持有的Nivalis公司普通股的期权，无论该高管和董事的雇用是否存在有担保的终止。有关合并对Nivalis股票期权处理的更多信息，请参见本委托书/招股书/信息声明中题为“合并协议-对Nivalis股票期权的处理”一节。此外，例如，阿尔卑斯山公司的某些董事和行政人员有权购买阿尔卑斯山公司的普通股，在合并结束时，这些普通股应转换成并成为购买尼瓦利斯公司普通股的期权，Alpine的若干董事及行政人员预期将于合并完成时成为Nivalis的董事及行政人员，而Alpine的所有董事及行政人员均有权根据合并协议的条款享有若干弥偿及责任保险保障。除其他外，这些利益可能会影响Nivalis和Alpine的官员和董事支持或批准合并。有关Nivalis及Alpine的行政人员及董事的利益的更多资料，请参阅本委托书/招股章程/资料声明中题为“合并-Nivalis董事及行政人员于合并中的利益”及“合并-Alpine董事及行政人员于合并中的利益”的章节。

合并后Nivalis普通股的市场价格可能会因合并而下降。

Nivalis普通股的市场价格可能会因合并而下降，原因包括如果:

Nivalis和Alpine的股东可能无法从合并中获得与他们在合并过程中将经历的所有权稀释相称的利益。

如果合并后的组织无法实现目前预期的合并带来的战略和财务利益，Nivalis和Alpine的股东在各自公司的所有权权益将经历大幅稀释，而得不到预期的相应利益，或者，只有在合并后的组织能够从合并中实现目前预期的战略和财务利益的情况下，才能获得相应利益的一部分。

在合并待决期间，Nivalis及Alpine可能无法以优惠价格与另一方订立业务合并，原因是合并协议中的限制可能对其各自的业务造成不利影响。

合并协议中的条款妨碍了Nivalis和Alpine进行收购的能力，但下文所列与信托责任有关的某些例外情况除外，也妨碍了它们在合并完成之前完成正常经营过程之外的其他交易的能力。因此，如果合并不能完成，双方在此期间可能对其竞争对手不利。此外，在合并协议生效期间，一般禁止每一方在与任何第三方的正常业务过程之外，招揽、发起、鼓励或订立某些非常交易，例如合并、出售资产或其他业务合并，但与信托责任有关的某些例外情况除外，详情如下。任何这样的交易都可能对这样一方的股东有利。

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合并协议的某些条款可能会阻止第三方提交替代收购提议，包括可能优于合并协议设想的安排的提议。

合并协议的条款禁止Nivalis和Alpine各自征求替代收购建议或与主动提出收购建议的人合作，除非在有限的情况下，该当事方的董事会真诚地确定，一项主动提出的替代收购建议是或有合理可能导致一项较优的收购建议，而不与该建议的提出者合作则有合理可能是不一致的履行董事会的信托职责，而且，即使一方收到一方董事会确定的是上级提案，合并协议也不允许任何一方终止合并协议而订立上级提案。

由于阿尔卑斯资本存量缺乏公开市场，因此难以评估阿尔卑斯资本存量的价值，阿尔卑斯的股东可能会在合并中获得价值小于或大于，阿尔卑斯山股本的公允市值。

阿尔卑斯山的流通股本是私人持有的，不在任何公开市场交易。由于缺乏公开市场，因此很难确定阿尔卑斯山的公平市场价值。由于Nivalis公司将向Alpine公司股东发行的普通股的百分比是根据各方谈判确定的，因此有可能Alpine公司股东将获得的Nivalis公司普通股的价值将低于Alpine公司的公平市值，或者说，尼瓦利斯可能会支付比阿尔卑斯山的总公平市价更高的价格。

如果不满足合并的条件，合并就不会发生。

即使合并获得Nivalis和Alpine的股东批准，也必须满足或放弃特定条件才能完成合并。这些条件在合并协议中阐述，并在本委托书/招股书/资料表中题为“合并协议-完成合并的条件”的章节中描述。尼瓦利斯和阿尔卑斯不能保证所有的条件都会得到满足或免除。如果条件未得到满足或放弃，合并将不会发生或将被延迟，Nivalis和Alpine各自可能会失去合并的部分或全部预期利益。

与Nivalis有关的风险

与Nivalis的资本需求、财务和运营有关的风险

Nivalis是一家临床阶段公司，没有批准商业销售的药物产品，Nivalis自Nivalis成立以来已产生净亏损，Nivalis预计在可预见的未来将继续产生重大亏损，而Nivalis的运营历史有限，可能会让投资者难以评估其业务的潜在成功。

Nivalis是一家临床阶段的制药公司，自2007年成立以来一直没有从运营中产生可持续的收入或实现盈利，而且可能永远不会实现盈利。Nivalis已将其资源投入到发现和开发专有候选产品上，但在获得临床开发和政府批准之前，此类候选产品不能上市。它的候选产品都没有被任何监管机构批准销售，也没有可供商业销售的产品，而且每一种产品都需要大量的额外资本，以推动其向监管机构批准商业销售的方向发展。

Nivalis自成立以来每年均产生重大净亏损，包括截至2017年3月31日止3个月净亏损890万美元及截至2016年、2015年及2014年12月31日止年度分别净亏损3150万美元、2280万美元及1500万美元。截至2017年3月31日，Nivalis累计亏损1.892亿美元。Nivalis预计将继续产生运营费用，并预计在可预见的未来将继续出现亏损。

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Nivalis未来的近期和长期资金需求将取决于许多因素，包括但不限于:

Nivalis的亏损和预期的未来亏损已经并将继续对其股东权益和营运资金产生不利影响。此外，由于与合并结果有关的不确定性以及生物技术行业固有的风险和不确定性，Nivalis无法预测任何未来亏损的程度或是否会盈利。

不能保证Nivalis和Alpine之间拟议的合并将及时或完全完成。如果与阿尔卑斯山的合并不能完成，Nivalis的业务可能会遭受重大损失，其股价可能会下跌。

Nivalis和Alpine之间拟议合并的完成需要满足多项成交条件，包括Nivalis和Alpine的股东批准以及其他惯常成交条件。双方的目标是在2017年第三季度完成交易，然而，不能保证拟议的合并将在他们希望的时间框架内完成，或者根本不能保证。

如果Nivalis和Alpine之间的拟议合并不能完成，Nivalis可能会面临若干重大风险，其业务和股价可能会受到不利影响，具体如下:

如果合并未完成，Nivalis可能无法按照与Alpine拟议交易的条款一样有利的条款完成替代交易，或者根本不可能，而Nivalis可能无法重新建立可行的运营业务。

迄今为止，Nivalis尚未从产品销售中产生任何收入，其资产目前主要由现金、现金等价物和有价证券、其专利组合、Nivalis在纳斯达克上市以及

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与阿尔卑斯山的合并协议。虽然Nivalis已与Alpine订立合并协议，但与Alpine合并的完成可能会延迟或可能根本不会发生。如果合并未完成，Nivalis的董事会可能会选择寻求一项类似于拟与Alpine合并的替代战略交易。试图完成一个替代交易将是昂贵和耗时的。如果与Alpine的合并未完成，且Nivalis董事会决定寻求替代交易，则任何此类替代交易的条款可能不会像与Alpine的拟议合并条款那样对Nivalis及其股东有利，而Nivalis根本无法保证这种替代交易会发生。此外，如果与Alpine的合并未完成，鉴于Cavosonstat的两项第二阶段试验未能达到其主要终点，从2017年1月开始停止Nivalis的研发工作以及从事进一步开发活动的成本，Nivalis不太可能获得重新开始其药物开发活动所需的资金。

如果合并未完成，Nivalis的董事会可能会决定对Nivalis进行解散和清算。在这种情况下，可分配给股东的现金数额将在很大程度上取决于清算的时间以及需要为承付款项和或有负债保留的现金数额。

不能保证合并将会完成。如果合并未完成，Nivalis的董事会可能会决定对Nivalis进行解散和清算。在这种情况下，可分配给其股东的现金数额将在很大程度上取决于作出这一决定的时间，因为随着时间的推移，随着Nivalis继续为其业务提供资金，可分配的现金数额将会减少。此外，如果Nivalis的董事会批准并建议，以及其股东批准解散和清算Nivalis，根据特拉华州公司法，Nivalis将被要求支付其未清债务，以及对或有债务和未知债务作出合理拨备，在向其股东进行任何清算分配之前。由于这一要求，在解决这类债务之前，可能需要保留一部分Nivalis的资产。此外，Nivalis可能会受到与Nivalis解散和清算有关的诉讼或其他索赔。如果寻求解散和清算，Nivalis的董事会将需要与其顾问协商，对这些事项进行评估，并就合理的准备金数额作出决定。因此，在Nivalis清算、解散或清盘的情况下，Nivalis普通股的持有人可能会损失其全部或相当大一部分投资。

如果合并不完成，Nivalis是否有能力继续作为经营中企业存在实质性疑问。

Nivalis公司自成立以来一直遭受业务方面的经常性损失，在可预见的未来很可能不会产生收入。Nivalis认为，其现有现金、现金等价物和有价证券及其利息将足以支付其目前业务计划下的预计所需业务经费。不过，如果合并未完成，且NIVALIS的运营计划发生变化，其预计的运营需求增加，NIVALIS可能无法作为持续经营企业继续运营。在这种情况下，认为Nivalis可能无法继续作为经营中企业经营的看法可能会对其业务产生不利影响，因为人们担心它是否有能力履行其未来的合同义务。此外，如果Nivalis不能继续作为经营中企业经营，Nivalis可能不得不清算其资产，它在清算和解散过程中获得的资产价值可能大大低于其财务报表所反映的价值，投资者可能损失其在Nivalis的全部或部分投资。

虽然Nivalis已停止对Cavosonstat及其其他潜在产品候选者的所有进一步开发，但如果要恢复研究和开发活动，将需要大量额外资金。筹集额外资本可能会稀释其现有股东，限制其运营，或要求其放弃对其技术或产品候选者的权利。

Nivalis目前没有任何承诺的外部资金来源，预计在可预见的未来不会产生任何收入。Nivalis认为，其现有现金、现金等价物和可销售

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有价证券及其利息将足以为其目前业务计划下的预计业务需求提供资金。Nivalis的估计所依据的假设可能被证明是错误的，如果其运营计划发生变化，它可能会比目前预计的更快地使用其可用资本资源。如果合并未完成，且Nivalis目前的运营计划发生变化，并决定继续开展进一步的研发活动，则将需要大量额外资金来运营，并将有望通过股权发行、债务融资相结合的方式来满足这些现金需求，政府或其他第三方供资和许可或合作安排。

只要Nivalis通过出售股权或可转换债券筹集额外资本，其股东的所有权权益就会被稀释。此外，其同意发行的任何股权或可转换债券的条款可能包括清算或其他对Nivalis股东权利产生不利影响的优惠。可转换债务融资（如果有的话）可能涉及协议，其中包括限制或限制Nivalis采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本支出和宣布股息，并可能对其收购能力施加限制，出售或许可知识产权和其他可能对其开展业务的能力产生不利影响的经营限制。

如果NIVALIS需要额外资金，但条件是NIVALIS可以接受的，或者根本不需要额外资金。如果不能及时向Nivalis提供足够的资金，它可能被要求削减或停止其业务，或者它可能不得不放弃对其技术、未来收入来源、研究方案或产品候选者的权利，或以可能不利于尼瓦利斯的条款授予许可证。

如果合并没有完成，通过债务或股权融资筹集额外资金很可能会很困难，可能会被稀释，并可能导致Nivalis普通股的市场价格进一步下降。

如果Nivalis通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，这些证券的发行可能会对Nivalis目前的股东造成严重稀释，条款可能包括清算或对其目前股东的权利产生不利影响的其他优惠。此外，Nivalis公司增发股票或债券，或这种增发的可能性，可能导致其普通股的市场价格进一步下跌，现有股东可能不同意其融资计划或这种融资的条件。

在悬而未决的合并中向阿尔卑斯山的股东发行Nivalis的普通股，将大幅稀释Nivalis目前股东的投票权。

如果悬而未决的合并完成，每股在外流通的阿尔卑斯股本将转换为获得约1.9878股NIVALIS普通股的权利，但需进行调整以计入NIVALIS反向拆股。紧随合并后，Nivalis的股东、期权持有人及保证持有人预期将拥有或持有收购Nivalis约26%的全面摊薄普通股的权利，而Alpine的股东、期权持有人及保证持有人预期将拥有或持有收购的权利，Nivalis完全稀释后普通股的约74%。据此，在合并中向Alpine的股东发行Nivalis普通股的股票将大幅降低其当前股东所持有的每股Nivalis普通股的相对投票权。因此，合并后Nivalis的股东作为一个集团对合并后的组织的管理和政策的影响将比合并前小得多。

Nivalis已经并将继续承担与合并有关的重大交易费用。

Nivalis已经并将继续承担与合并有关的重大交易费用。Nivalis估计，与合并相关的直接交易费用总额约为290万美元，其分担的交易费用部分约为10万美元，以及与合并后的组织开始作为上市公司运作相关的额外费用，现在还不能准确估计。

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如果Nivalis未能继续满足纳斯达克所有适用的要求，纳斯达克决定将Nivalis的普通股摘牌，退市可能会对合并的价值产生不利影响，Nivalis普通股的市场流动性及其普通股的市场价格可能会降低。

Nivalis的普通股在纳斯达克上市。为了维持上市，Nivalis必须满足最低财务和其他要求，包括最低资本额、每股最低价格和持续经营业务的要求，以使其不被定性为“公共壳公司”。如果Nivalis无法遵守纳斯达克的上市标准，纳斯达克可能会决定将其普通股从纳斯达克退市。如果它的普通股因任何原因被摘牌，它可能会降低其普通股的价值和流动性。除名将使Nivalis无法满足合并的完成条件，在这种情况下，Alpine可能选择不完成合并。如果合并未完成，且Nivalis选择重新建立可行的运营业务，退市可能会对Nivalis为继续Nivalis的运营获得融资或在另一项战略交易中使用其普通股的能力产生不利影响。此外，合并后的机构必须根据反向合并规则提交在纳斯达克上市的新申请，合并后的机构将需要满足纳斯达克的最低上市要求条件。

Nivalis无法在结转净营业亏损到期前使用其结转净营业亏损，可能会对其经营业绩和财务状况产生不利影响。

一般而言，进行“所有权变更”的公司利用其变更前净经营亏损结转（“NOLS”）抵消未来应纳税收入的能力受到限制。一般来说，如果某些股东，通常是实益拥有5%或5%以上的Nivalis普通股的股东，应用某些透视和汇总规则，在测试期间将这些股东的最低持股比例提高50个百分点以上，所有权就会发生变化，一般是三年。尼瓦利斯可能在过去经历了所有权的变化，在未来可能经历所有权的变化。此外，合并的结束可能导致所有权的改变。由于所有权的变化，对Nivalis使用NOL的能力施加的限制可能导致其支付美国联邦和州所得税的时间早于如果这种限制不生效则需要支付的时间，并可能导致这种NOL到期未使用。

与Nivalis业务相关的发展和监管风险

Cavosonstat在两个CF患者的2期试验中没有达到其主要终点，Nivalis先前在其他潜在疾病领域的临床前研究中的发现可能不能预测Cavosonstat或任何其他Nivalis的GSNOR抑制剂的益处。

Nivalis公司已经停止了对Cavosonstat公司及其所有GSNOR抑制剂的所有研究和开发活动，它目前没有计划自己进行这种开发，因为它正在寻求完成合并。然而，如果Nivalis的运营计划发生变化，并且无论是否成功完成合并，其恢复对Cavosonstat或Nivalis的其他GSNOR抑制剂的进一步开发，这些开发活动可能不会导致药物获得监管部门的批准。包括FDA在内的监管机构最终必须批准任何候选产品，才能进行推广、营销或商业分销。Cavosonstat和NIVALIS可能开发的任何其他潜在产品将受到政府当局广泛和严格的审查和监管。Nivalis从未获得过候选产品的批准或商业化，其CF之外的GSNOR抑制剂产品组合处于早期开发阶段，尚未得到证实。药物开发过程的时间很长，可能无法预测，可能包括上市后研究和监测。Nivalis的GSNOR抑制剂的任何此类开发都将需要在Nivalis现有现金、现金等价物或有价证券之外的额外资源支出。在美国待审批的大量在研药物中，仅有一小部分成功完成监管审批程序并实现商业化。Nivalis的任何潜在产品候选者的成功取决于（除其他外）:

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如果Nivalis公司恢复其一种或多种候选药物的开发，而且在这些因素中的一种或多种方面不能及时或根本不能取得成功，在获得监管批准方面就会出现重大延误，包括但不限于，可能会导致新药申请（“NDA”）被拒绝。Nivalis从未申请过，也从未收到过药品的监管批准。如果Nivalis要恢复其一种或多种候选药物的开发，并且无法顺利完成候选产品的临床开发并满足其他相关监管要求，那么它将无法获得FDA的NDA批准。有可能的是，即使Nivalis成功完成临床开发，FDA也可能拒绝接受Nivalis的NDA进行实质性审查，或者在审查Nivalis的数据后可能得出Nivalis的申请不充分的结论。如果FDA不接受或批准Nivalis的NDA，可能会要求Nivalis进行额外的临床、非临床或制造研究或分析，并在重新考虑Nivalis的申请之前向其提交该数据。视这些要求或林业发展局的任何其他要求的程度而定，对Nivalis提交的任何NDA或申请的批准可能会推迟数年，或可能要求Nivalis花费比Nivalis现有资源更多的资源。还可能的是，如果进行和完成额外的研究，FDA可能不认为足以批准Nivalis的NDA。

此外，监管机构可能不会及时完成其审查程序，或者如果潜在候选药物被提交给FDA咨询委员会，可能会导致额外的延迟，该委员会可能会建议限制批准或建议不批准该候选产品。此外，在产品开发、临床研究和审查过程中，由于政府对今后的立法或行政行动作出更多规定，或监管机构政策发生变化，可能会造成延误或拒绝。因此，如果NIVALIS恢复开发其一种或多种候选药物，NIVALIS就无法预测何时（如果有的话）获得任何候选产品的监管批准。

在获得或无法获得监管批准方面的任何延误都将阻止Nivalis公司将候选产品商业化，创造收入，并实现和维持盈利。如果出现任何这些结果，都可能对Nivalis的业务产生重大不利影响，并可能导致其停止运营。这些因素可能会对Nivalis的业务造成重大损害，其普通股的价值可能会下降。

FDA、欧洲药品管理局（简称“EMA”）以及可比的外国监管机构的监管审批流程冗长、耗时且固有的不可预测性。

在获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准NDA或其他国家类似监管机构批准营销申请之前，NIVALIS不得在美国或美国以外市场销售其任何潜在的候选产品。如果Nivalis决定恢复其任何GSNOR抑制剂的开发，在向FDA提交NDA以获得批准之前，Nivalis将需要完成其在适用适应症方面的临床前研究，以及所有必要的临床试验。成功启动和完成临床方案并获得NDA的批准是一个复杂、漫长、昂贵和不确定的过程，FDA和其他可比较的外国监管机构可能会出于多种原因推迟、限制或拒绝潜在产品候选的批准，其中包括:

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这些因素中的任何一个，其中许多都是Nivalis无法控制的，都可能危及Nivalis获得监管机构批准并成功营销其任何潜在产品候选者的能力，这将对Nivalis的业务和前景产生重大不利影响。

如果NIVALIS恢复对其潜在候选产品的研究和开发活动，NIVALIS将取决于任何潜在候选产品的临床试验的成功完成。Nivalis在未来临床试验中获得的阳性临床结果（如果有的话）可能不会在后期临床试验中重复。

在获得销售潜在候选产品的监管批准之前，需要进行广泛的临床试验，以证明在人体内的安全性和有效性。Nivalis尚未完成必要的临床试验，以支持向市场申请批准Cavosonstat或任何其他潜在产品候选者。成功完成此类临床试验是向FDA提交NDA的先决条件，因此也是Nivalis任何潜在产品候选产品的最终批准和商业营销的先决条件。一个或多个临床试验的失败可以发生在测试的任何阶段。此外，临床前测试和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床前测试或临床试验的成功，并且临床试验的中期结果不一定预测最终结果。例如，尽管临床前和早期临床结果积极，但Cavosonstat在分别于2016年11月和2017年2月宣布的CF中最近完成的两项2期临床试验中并未达到主要终点。而且，临床前和临床数据往往容易受到各种解释和分析的影响，许多相信

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他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其产品的上市许可。

如果NIVALIS选择恢复其任何潜在候选人的开发，NIVALIS可能会在此期间或因此而经历一些不可预见的事件，可能对其任何潜在产品候选物进行的可能对完成该等临床试验产生不利影响的任何未来临床试验，包括:

未来对Nivalis潜在产品候选物的任何临床试验的阴性或不确定结果都可能要求进行重复或额外的临床研究。尽管Cavosonstat的早期临床试验报告了安全结果，但Nivalis不知道其可能进行的任何其他临床试验是否会显示出足够的有效性和安全性，从而导致监管机构批准Cavosonstat在任何其他适应症或任何其他潜在产品候选中上市。如果后期临床试验没有产生有利的结果，Nivalis获得潜在产品候选的监管批准的能力可能会受到不利影响。

如果NIVALIS恢复研发活动，临床试验的延迟是常见的，原因很多，任何延迟都可能对NIVALIS的业务产生重大不利影响，例如成本增加以及NIVALIS获得监管批准和开始产品销售的能力延迟。在这种情况下，Nivalis可能会被要求暂停、重复或终止其临床试验，如果这些试验没有按照监管要求进行，结果是否定的或不确定的，或者试验设计得不好。

临床测试是昂贵的，难以设计和实施，可能需要许多年才能完成，并不确定结果。临床试验必须按照FDA的规定或其他适用的外国政府规定进行，并接受FDA或其他外国监管机构和进行临床试验的医疗机构的机构审查委员会的监督。此外，临床试验必须与根据cGMP生产的候选产品一起进行，并且可能需要大量的试验对象。

如果Nivalis恢复与其GSNOR抑制剂有关的研发活动，Nivalis在任何此类潜在产品的开发和测试阶段都可能经历临床试验的延迟

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候选.可能导致Nivalis的任何GSNOR抑制剂的临床试验延迟或不成功完成的事件包括:

如果NIVALIS的任何临床试验的启动或完成因上述任何原因而延迟，NIVALIS的开发可能会被阻止，开发成本可能会增加，审批过程可能会被延迟，Nivalis可能拥有潜在产品候选商业化专有权的任何时期都可能缩短，Nivalis的竞争对手可能有更多时间在Nivalis之前将产品推向市场，或以其他方式推迟Nivalis。这些事件中的任何一个都可能损害Nivalis从产品销售中产生收入的能力，并损害其产生监管和商业化里程碑以及特许权使用费的能力，所有这些都可能对Nivalis的业务产生重大不利影响。

Nivalis的潜在产品候选者可能会导致不利事件或具有其他性质，可能会延迟或阻止其获得监管批准或限制任何已批准标签的范围或市场接受度。

如果NIVALIS恢复与其GSNOR抑制剂有关的研发活动，潜在候选产品引起的不良事件可能会导致NIVALIS或监管部门中断、延迟，停止或终止临床试验，并可能导致FDA或其他可比较的外国监管当局对任何或所有靶向适应症的监管批准被拒绝。有可能的是，在潜在候选产品的临床开发过程中，Nivalis的临床试验结果可能揭示出不良事件的不可接受的严重性和普遍性。此外，Nivalis剩余的临床前测试可能会产生不确定或阴性的安全结果，这可能需要其进行额外的临床前测试或放弃潜在的产品候选。而且，潜在的候选产品可能具有不利的药理学或毒性特征，或引起不希望的副作用。

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由潜在的候选产品引起的不期望的不良事件可能会影响患者招募或注册患者完成临床试验的能力或导致潜在的产品责任索赔。此外，由于正在研究的严重疾病而在Nivalis的试验中发生的不良事件可能会对潜在产品候选者的概况产生负面影响。FDA或其他监管部门可能会确定，需要对潜在的产品候选进行额外的安全测试，这将导致Nivalis对此类产品候选的临床开发出现延误。

此外，如果任何潜在的候选产品获得营销批准，而Nivalis或其他公司后来发现这类产品造成的不良事件，可能会造成一些潜在的重大负面后果，包括:

任何这些事件都可能阻止Nivalis在获得批准的情况下实现或维持市场对特定产品候选者的认可，并可能严重损害Nivalis的业务、运营结果和前景。任何此类事件都将增加Nivalis的成本，并可能推迟或阻止Nivalis在Nivalis恢复开发活动的情况下将其产品候选产品商业化的能力，这可能会对Nivalis的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

Cavosonstat和任何其他基于Nivalis的GSNOR抑制剂组合的潜在产品候选者都是基于一项新技术，该技术可能会提出Nivalis可能无法预期或能够解决的开发问题，以及可能会延迟或阻止批准的监管问题。

Cavosonstat和任何其他基于Nivalis的GSNOR抑制剂技术平台的潜在产品候选者都是基于一种新技术，而且，如果Nivalis公司决定恢复与其GSNOR抑制剂有关的研究和开发活动，则无法保证今后不会出现与新技术有关的不可预见的开发问题并造成重大延误。在这种情况下，尼瓦利斯可能无法解决任何此类不可预见的问题。

由于Nivalis和监管机构对其缺乏经验，监管机构批准新产品候选者可能比其他更昂贵、更知名或研究更广泛的医药产品候选者花费更长的时间。目前还没有任何一种GSNOR抑制剂是Nivalis所知的，也没有一种被批准用于临床开发。如果NIVALIS恢复与其GSNOR抑制剂相关的研发活动，NIVALIS平台的新颖性可能会延长监管审查过程，要求NIVALIS进行额外的研究或临床试验，增加NIVALIS的开发成本，导致监管立场和解释发生变化，延迟或阻止基于其GSNOR抑制剂技术平台的Cavosonstat或任何其他潜在候选产品的批准和商业化或导致重大的批准后限制或限制。例如，FDA可能需要额外的研究或表征，这可能很难或不可能执行。

即使Nivalis获得了潜在产品候选者的监管批准，Nivalis仍将面临广泛的持续监管要求。

如果Nivalis恢复与其GSNOR抑制剂有关的研发活动，即使Nivalis在美国获得监管批准，FDA仍可能在未来对

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指明潜在候选产品的用途或营销，或对潜在昂贵的批准后研究或上市后监测（包括4期临床试验）提出持续要求。如果Nivalis获得监管机构的批准，它将受到FDA对标签、制造、包装、储存、分销、安全监控、广告宣传、促销、记录保存和安全及其他上市后信息报告的持续要求的制约。经批准的NDA的持有者有义务监测和报告不良事件和任何不符合NDA规范的产品。批准的NDA的持有者还必须提交新的或补充的申请，并获得FDA批准对批准的产品、产品标签或制造工艺进行某些改变。广告和宣传材料必须符合FDA的规定，并接受FDA的审查，以及其他可能适用的联邦和州法律。

此外，药品制造商及其设施还须支付使用费，并接受FDA和其他监管机构的持续审查和定期检查，以确保遵守《国家药品管理法》中的承诺。如果Nivalis或监管机构发现产品先前未知的问题，如质量问题或意外严重或频繁的不良事件，或产品制造设施的问题，监管机构可对该产品或制造设施施加限制，包括必须从市场上召回或撤回产品或暂停生产。

如果Nivalis在批准候选产品后未能遵守适用的现行监管要求，监管机构可:

政府对指称的违法行为进行的任何调查都可能要求虚无主义者花费大量时间和资源作出反应，并可能引起负面宣传。上述任何事件或处罚的发生可能会抑制任何潜在候选产品的商业化，并抑制Nivalis的创收能力。

在任何给定市场中批准潜在的候选产品并不能确保在任何其他市场中获得批准。

如果NIVALIS要恢复与其GSNOR抑制剂有关的研究和开发活动，以便销售任何候选产品，NIVALIS必须在各国的基础上建立和遵守许多不同的关于安全性和有效性的监管要求。FDA或其他国家的监管机构在美国的批准并不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，也不能确保对相同使用条件的批准。此外，在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管部门接受，一个国家的监管批准并不保证其他任何国家的监管批准。各国的批准程序各不相同，可能涉及更多的产品测试和验证以及更多的行政审查期。寻求外国监管机构的批准可能会给NIVALIS带来困难和成本，并需要额外的临床前研究或临床试验，这可能是昂贵和耗时的。各国的监管要求可能差异很大，可能会推迟或阻止在这些国家推出Nivalis的候选产品。Nivalis在包括国际市场在内的任何司法管辖区都没有任何获准销售的产品候选者，Nivalis也没有在国际市场获得监管批准的经验。如果尼瓦利斯失败了

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遵守国际市场的监管要求或获得并保持所需的批准，或如果国际市场的监管批准被延迟，Nivalis的目标市场将减少，其实现其产品候选者全部市场潜力的能力将无法实现。

与Nivalis依赖第三方有关的风险

如果Nivalis试图在未来与第三方结成战略联盟或合作，用于其任何产品候选者的开发和商业化，则Nivalis可能无法成功建立这些联盟或合作。

Nivalis可能会寻求为其产品候选者的开发和潜在商业化建立战略联盟或合作。Nivalis可能不会成功地以优惠条件或根本不可能成功地达成任何此类交易。Nivalis的潜在产品候选者可能被认为在合作努力方面开发得太早，或可能被认为风险太大，或没有足够的市场潜力，或因临床、市场或其他原因而不够充分。如果Nivalis成功达成战略联盟或合作，其从联盟或合作中产生收入的能力将取决于其合作者建立其产品候选产品的安全性和有效性、获得监管批准和获得市场接受的能力。涉及Nivalis产品候选者的战略联盟和合作给Nivalis带来了许多风险，包括:

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Nivalis员工、顾问或CRO可能从事不当行为或其他不正当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能对Nivalis的业务产生重大不利影响。

Nivalis面临其雇员、顾问和其他第三方的欺诈或其他不当行为的风险，如首席调查员、CRO和供应商（如果有的话）。这些当事人的不当行为可能包括故意的、鲁莽的或疏忽的行为，和/或不遵守FDA的规定，向FDA提供准确的信息，遵守Nivalis已经建立的制造标准，遵守联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据，或向NIVALIS披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律和条例的制约。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。这些当事方的不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁，并严重损害Nivalis的声誉。Nivalis通过了一项商业行为和道德守则，但并不总是能够查明和制止不当行为，而Nivalis为发现和防止不当行为而采取的预防措施可能不会有效地控制未知或未加管理的风险或损失，也不会有效地保护Nivalis免受政府调查或因不遵守这些法律或条例而采取的其他行动或提起的诉讼。如果对Nivalis采取任何此类行动，而Nivalis未能成功地捍卫自己或维护自己的权利，这些行动可能会对Nivalis的业务和业务结果产生重大影响，包括处以巨额罚款或其他制裁。

与Nivalis业务相关的知识产权风险

保护NIVALIS的知识产权既困难又昂贵，且NIVALIS无法确保所使用的保护将阻止第三方与NIVALIS竞争。

如果Nivalis要恢复与其GSNOR抑制剂有关的研发活动，Nivalis的成功将部分取决于其在美国和其他国家获得和维护知识产权的能力，成功地保护此知识产权免受第三方的挑战，并成功地强制执行此知识产权以防止第三方侵权。Nivalis依赖于专利、商业秘密保护和保密协议的结合。

Nivalis保护其任何候选产品和技术不受第三方未经授权或侵权使用的能力，在很大程度上取决于其在美国和其他国家获得和维护有效且可执行的专利的能力。生物技术和制药工业中的专利问题具有很大的不确定性，涉及复杂的法律和事实问题。专利法、实施条例或专利法解释的变化可能会削弱Nivalis专利权的价值。

无法保证Nivalis将发现或开发可申请专利的产品或工艺，也无法保证Nivalis将从其拥有或许可的任何待决专利申请中发出专利，或Nivalis今后可能拥有或许可的任何专利申请，认为这样的专利覆盖的广度将是足够的。Nivalis不能保证法院现在或将来对Nivalis拥有或许可的已颁发专利的要求是或将是有效的或可执行的，或即使未受到质疑，将为Nivalis提供其产品候选者或技术的排他性或商业价值，或任何针对竞争性产品的重大保护，或阻止他人围绕Nivalis的主张进行设计。此外，如果Nivalis在监管批准方面遇到延误，Nivalis可以在专利保护下营销其产品候选者的时间可能会缩短。Nivalis的专利权还取决于Nivalis是否遵守Nivalis专利权所依据的技术和专利许可，以及Nivalis曾经或现在没有雇用的顾问和其他发明人转让专利权的有效性。

专利申请通常在公开之前保持保密。例如，在美国，专利申请在提交后保密长达18个月。同样，研究发现的发表

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在科学或专利文献中，常常落后于实际发现。因此，Nivalis不能确定它是第一个发明，还是第一个对其候选产品提出专利申请。也不能保证与Nivalis的专利和专利申请有关的所有潜在相关现有技术都已被发现，这些专利和专利申请可能被第三方用于质疑Nivalis的专利的有效性或阻止一项专利从一项待决专利申请中发出。

此外，即使专利发行成功，第三方也可以通过发行机构的对抗程序对Nivalis拥有或许可的任何专利提出质疑，这可能导致部分或全部相关专利权利要求无效或无法执行。如果第三方对Nivalis拥有或许可的美国专利的任何权利要求提出实质性的新的专利性问题，美国专利商标局可批准复审请求，这可能导致某些权利要求的范围丧失或整个专利的丧失。Leahy-Smith美国发明法（“Leahy-Smith法案”）的通过，为第三方在低于复审的法律标准和额外理由的基础上宣布美国专利申请无效提供了额外的机会，包括当事人之间的审查和授予后的审查。

Nivalis在维持其专利组合方面将产生重大的持续费用。如果NIVALIS缺乏资金来维持其专利组合或对侵权人强制执行其权利，NIVALIS可能会受到不利影响。即使侵权指控没有法律依据，任何此类行动都可能转移管理层的时间和注意力，损害Nivalis获得额外资本和（或）花费Nivalis大量资金进行辩护的能力。

尼瓦利斯可能无法保护其在世界各地的知识产权。

为Nivalis在世界各地的所有候选产品申请、起诉和捍卫专利的费用将高得令人望而却步。竞争对手可能会在Nivalis未申请专利保护或专利保护可能无法获得、无法获得或最终无法执行的外国制造和销售Nivalis的潜在产品。Nivalis的竞争对手可能会在Nivalis没有专利权的国家开展研发活动，然后利用从这些活动中学到的信息开发有竞争力的产品，在Nivalis的主要商业市场销售，此外，可能能够将其他侵权产品出口到尼瓦利斯拥有专利保护，但执法力度不如美国的地区。这些产品可能与Nivalis的产品在Nivalis没有任何已发行专利且Nivalis的专利要求或其他知识产权可能不有效或不足以阻止其进行如此竞争的司法管辖区内进行竞争。

Nivalis的专利组合包括在美国以外国家的专利和专利申请，包括欧洲、加拿大、日本和澳大利亚。这些专利所提供的覆盖范围因国家而异。此外，一些外国司法管辖区的法律对知识产权的保护程度不如美国，许多公司在外国司法管辖区获得这种权利遇到了重大困难。在美国以外，Nivalis拥有或许可的专利可能在欧洲专利局或类似的程序中成为专利反对的对象，这可能导致一些权利要求范围的丧失或整个专利的丧失。参与对抗诉讼非常复杂、昂贵，可能会转移Nivalis管理层对核心业务的注意力，并可能导致不利的结果，从而可能对Nivalis阻止第三方与Nivalis竞争的能力产生不利影响。

在某些外国法域，许多公司在保护和捍卫知识产权方面也遇到了重大问题。某些国家，特别是某些发展中国家的法律制度不赞成执行专利和其他知识产权保护，特别是与药品有关的专利和知识产权保护，这可能使NIVALIS很难阻止侵犯其专利或侵犯NIVALIS专利权的竞争产品的销售。例如，美国贸易代表办公室2014年4月的一份报告指出，包括印度和中国在内的一些国家报告了在采购和执行专利权方面遇到的挑战。自1989年以来，包括印度和中国在内的几个国家每年都被列入该报告。

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如果Nivalis在外国司法管辖区保护Nivalis的知识产权遇到困难，Nivalis专有技术的价值可能会受到实质性损害。在某些外国司法管辖区强制执行Nivalis专利权的程序可能导致巨额成本，并转移Nivalis的努力和对Nivalis业务其他方面的注意力。

知识产权并不一定能解决对Nivalis竞争优势的所有潜在威胁。

Nivalis的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护Nivalis的业务，或允许Nivalis保持其竞争优势。以下实施例是说明性的:

如果这些事件中的任何一个发生，都可能严重损害Nivalis的业务、经营成果和前景。

最近的专利改革立法可能会增加围绕起诉Nivalis的专利申请以及执行或辩护Nivalis已发行专利的不确定性和成本。

2011年9月16日，《莱希-史密斯法案》签署成为法律。莱希-史密斯法案（Leahy-Smith Act）包括对美国专利法的一些重大修改。这些条款影响到专利申请将被起诉的方式，也可能影响到专利诉讼。因此，尚不清楚《Leahy-Smith法案》将对Nivalis的业务运营、其目前和正在申请的专利组合以及未来的知识产权战略产生何种影响（如果有的话）。然而，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕起诉Nivalis的专利申请以及执行或辩护Nivalis已发行专利的不确定性和成本，所有这些都可能对Nivalis的业务和财务状况产生重大不利影响。

获得和维持Nivalis的专利保护取决于遵守政府专利机构施加的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，Nivalis的专利保护可以因不遵守这些要求而减少或消除。

美国专利商标局（USPTO）、欧洲专利局（EPO）和其他外国专利机构应分几个阶段支付任何已发布专利的定期维护费

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专利的使用期限。美国专利商标局和各种外国国内或国际专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。虽然在许多情况下可以通过支付滞纳金或根据适用的规则以其他方式纠正无意中的过失，但在有些情况下，不遵守可导致放弃专利或专利申请或使其失效，在相关管辖范围内导致专利权的部分或者全部丧失。可能导致专利权放弃或失效的不合规事件包括但不限于，未能根据Nivalis的国际专利申请及时提交国家和地区阶段专利申请，未能在规定时限内对官方行动作出回应，不支付费用和没有适当使正式文件合法化并提交正式文件。如果Nivalis或其许可方未能维持涵盖Nivalis产品候选的专利和专利申请，Nivalis的竞争对手可能会进入市场，这将对Nivalis的业务产生重大不利影响。

Nivalis的部分知识产权由第三方授权给它。如果Nivalis未能履行其在向该第三方许可知识产权的协议中的义务，或以其他方式经历Nivalis与其许可方的商业关系中断，Nivalis可能会失去对其业务重要的许可权。

Nivalis拥有根据某些专利和/或专门知识开发其某些潜在产品并将其商业化的许可证。Nivalis现有的许可协议规定，Nivalis预计未来任何许可协议都将对Nivalis规定各种义务。如果Nivalis未能遵守这些协议规定的义务，许可方可能有权终止许可。如果Nivalis的任何许可被终止，且Nivalis无法就使用这些产品候选者背后的知识产权保护谈判其他协议，Nivalis将无法制造和营销这些潜在产品，这将对其业务前景和财务状况产生不利影响。

Nivalis的一些潜在产品候选者的专利保护和专利起诉依赖或未来可能依赖于第三方。

虽然Nivalis通常寻求并获得全面起诉与其潜在产品候选者有关的专利的权利，但有时与其潜在产品候选者有关的平台技术专利或产品特定专利被Nivalis的许可方控制。此外，Nivalis的许可方和/或被许可方可能在Nivalis不这样做或选择不这样做的情况下拥有起诉专利申请的后备权利，而Nivalis的被许可方可能在达到某些里程碑后有权承担专利起诉权。如果Nivalis的任何许可合作伙伴未能对涵盖Nivalis任何潜在产品候选者的专利进行适当起诉并维持专利保护，Nivalis开发和商业化这些潜在产品候选者的能力可能会受到不利影响，Nivalis可能无法阻止竞争对手制造，使用和销售竞争产品。

NIVALIS可能会受到指控NIVALIS侵犯第三方的知识产权的诉讼，或寻求使其专利或其他所有权无效的诉讼或其他对抗程序，而Nivalis可能需要诉诸诉讼，以保护或强制执行其专利或其他专有权利，所有这些都将花费高昂的费用来捍卫或追求，结果也不确定，并可能阻止或推迟任何未来的开发和商业化努力，或以其他方式影响其业务。

Nivalis的成功还将在一定程度上取决于不侵犯他人拥有或控制的专利或其他知识产权。在Nivalis可能在美国和其他地方开发候选产品的领域中，许多专利和待决申请由第三方拥有。包括Nivalis在内的行业参与者很难确定可能与其任何潜在产品候选者相关的所有第三方专利权，因为专利搜索不完善，原因是专利之间的术语不同、数据库不完整以及难以评估专利权利要求的含义。而且，由于部分专利申请在专利公布前保密，因此Nivalis不能确定第三方没有提交涵盖Nivalis潜在产品候选者的专利申请，以及

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技术。制药公司、生物技术公司、大学、研究机构和其他机构可能已经在美国或其他地方提出专利申请，或已经收到或可能获得与Nivalis技术有关的专利，包括其潜在的候选产品、制造工艺或使用方法，包括联合治疗。不确定的是，任何第三方专利的颁发是否会要求Nivalis改变其潜在的产品候选或工艺，获得许可，或停止某些活动。

如果向第三方颁发的专利含有阻塞性、支配性或相互冲突的权利要求，而这些权利要求最终被确定为有效，则可要求Nivalis公司获得这些专利的许可，或开发或获得替代的不侵权技术，并停止从事这些活动，包括可能制造或销售任何被视为侵犯这些专利的产品。如果需要任何许可证，则无法保证Nivalis将能够以商业上有利的条件获得任何此类许可证，如果根本没有获得这些许可证，可能会阻止Nivalis公司进行某些潜在产品的开发和商业化。即使能够以可接受的条件获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这可能会让Nivalis的竞争对手获得许可给Nivalis的相同技术或知识产权。Nivalis未能获得其可能需要以有利条款将其潜在产品候选者商业化的任何技术的许可，可能会对其业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

拥有专利或其他知识产权的第三方可能会提起或威胁提起诉讼，指控Nivalis的技术，包括其潜在的产品候选物、制造工艺或使用方法，包括联合疗法，或其他专利技术侵犯了其知识产权。对Nivalis提出索赔的当事方可获得禁止性或其他公平救济，这可能有效地阻碍Nivalis进一步开发其一种或多种潜在产品并将其商业化的能力。为这些索赔进行辩护，无论其价值如何，都会涉及大量的诉讼费用，并会大量挪用企业的员工资源。倘成功向Nivalis提出侵权或其他知识产权申索，其可能须支付实质损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿及律师费、向第三方取得一项或多项许可、支付专利费或重新设计Nivalis的受影响产品，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。Nivalis无法预测是否有任何这类许可证可供使用，或是否以商业上合理的条件提供。对Nivalis提出成功索赔的当事方可获得禁止性或其他公平救济，这可能有效地阻碍Nivalis进一步开发其一种或多种潜在产品并将其商业化的能力。Nivalis不能保证不存在可能对Nivalis的产品或潜在产品候选者强制执行的第三方专利，从而导致要么禁止Nivalis的销售，要么就Nivalis的销售而言，Nivalis一方有义务向第三方支付特许权使用费和/或其他形式的赔偿。

诉讼可能会给Nivalis带来巨大的成本（即使是对Nivalis有利的决定），也可能是强制执行授予或许可给Nivalis的任何专利所必需的。Nivalis发起任何与专利或其他专有权利有关的诉讼或其他程序的成本，即使以Nivalis的利益解决，也可能是巨大的，诉讼将转移管理层的注意力。Nivalis的一些竞争对手可能能够比Nivalis更有效地承受复杂专利诉讼的成本，因为他们拥有实质上更大的资源。专利诉讼或其他诉讼的启动和继续导致的不确定性可能会推迟Nivalis的研发工作，并限制其继续运营的能力。

如果Nivalis对第三方提起法律诉讼，以强制执行一项涵盖其潜在产品候选者之一或其技术的专利，被告可以反诉其专利无效或无法强制执行。在美国和大多数欧洲国家的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉司空见惯。质疑有效性的理由可以是指称未能满足若干法定要求中的任何一项，例如缺乏新颖性、明显或不具备使能能力。不可执行性主张的理由可以是指称与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或作了误导性陈述。这就是

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专利诉讼中无效和不可执行的法律主张之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，Nivalis不能确定是否存在无效的现有技术，而Nivalis和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果被告以无效或不可执行的法律主张为准，Nivalis将失去对其一项或多项产品或平台技术某些方面的至少部分、甚至全部专利保护。这样的专利保护损失可能会对Nivalis的业务造成重大不利影响。专利和其他知识产权也不会保护Nivalis的技术，如果竞争对手围绕其受保护的技术进行设计，而不合法侵犯其专利或其他知识产权。

此外，如果第三方在2013年3月16日之前在美国提交了同样由Nivalis要求保护的技术的专利申请，Nivalis可能必须参与USPTO中的干扰程序，以确定发明的优先级。这类诉讼程序可能很长，辩护费用很高，并涉及复杂的法律和事实问题，其结果难以预测。此外，Nivalis可能必须参加美国专利商标局或外国专利局的对抗程序。一项与Nivalis专利权有关的不利决定可能要求其停止使用此类技术，其中任何一项都可能对其业务、财务状况和经营成果产生重大不利影响。如果启动对抗程序，即使最终结果对Nivalis有利，也可能给Nivalis带来巨大的成本。

如果NIVALIS不能充分防止商业秘密和其他专有信息的泄露，其技术和产品的价值可能会大大降低。

Nivalis还依靠商业秘密来保护技术，特别是在专利保护不被认为是适当或可获得的情况下，或者在没有颁发专利的情况下。Nivalis公司试图保护其专有技术和工艺，包括与其雇员签订保密协议和发明转让协议，以及与其顾问和某些承包商签订保密协议。不能保证这些协议不会被违反，不能保证Nivalis对任何违反行为都有充分的补救办法，也不能保证其商业秘密不会被竞争对手知晓或独立发现。在某些情况下，NIVALIS可能无法获得必要的保密协议，或者协议的范围或期限可能不够广泛，无法保护NIVALIS的利益。

如果Nivalis的商业秘密或其他知识产权为其竞争对手所知，可能会对业务、财务状况和经营成果造成重大不利影响。如果NIVALIS或其顾问或研究合作者在为NIVALIS工作时使用他人拥有的知识产权，对相关或由此产生的专门知识和发明的权利也可能产生争议。

Nivalis可能会被指称其或其雇员或顾问错误地使用或披露其雇员或顾问的前雇主或其客户的涉嫌商业机密。这些索赔的抗辩费用可能很高，如果Nivalis不成功地这样做，Nivalis可能被要求支付金钱损失，并可能失去宝贵的知识产权或人员。

Nivalis的许多现任或前任员工此前受雇于大学或生物技术或制药公司，包括Nivalis的竞争对手或潜在竞争对手。虽然目前没有针对Nivalis的索赔待决，但Nivalis可能会受到这些雇员或Nivalis无意中或以其他方式使用或泄露其前雇主的商业机密或其他专有信息的指控。诉讼可能是必要的，以抗辩这些索赔。如果Nivalis公司不能为这类索赔进行辩护，除了支付金钱损失外，它还可能失去宝贵的知识产权或人员。关键研究人员或其工作产品的流失可能会损害Nivalis将其产品候选产品商业化的能力，或阻止其商业化，从而可能严重损害业务。即使Nivalis成功地为这些索赔进行辩护，诉讼也可能造成巨大的费用，分散管理层的注意力。

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与Nivalis所在行业相关的风险

在最近裁减工作人员之后，Nivalis将没有资源或必要的专门知识来开发任何可能损害其价值的潜在产品候选人。

由于该业务的专业化科学性质和GSNOR抑制剂平台的独特性质，Nivalis开发和商业化其任何潜在产品候选者的能力高度依赖于Nivalis吸引和留住合格科技人员、顾问和顾问的能力。Nivalis最近的裁员导致首席执行官Jon Congleton先生、首席营销官David Rodman博士、临床研发副总裁Steven Shoemaker博士和研究与发现副总裁Sherif Gabriel博士离职。此外，工作人员的减少导致取消了Nivalis的所有研究和开发人员。如果Nivalis选择在今后恢复这些活动，其服务的丧失将大大推迟或阻止GSNOR抑制剂的研究和开发的任何恢复。

如果Nivalis需要招聘更多人员以恢复研发活动，它将需要招聘更多合格的科学人员来进行研发，以及在临床测试、政府监管、制造、营销和销售方面具有专长的人员，这可能会使Nivalis现有的管理人员紧张业务、监管合规、财务和其他资源。Nivalis还依靠顾问和顾问协助制定其研发战略，并遵守复杂的监管要求。Nivalis面临来自众多制药和生物技术公司、大学和其他研究机构的合格人员的竞争。不能保证尼瓦利斯今后能够以可接受的条件（如果有的话）吸引和留住这些人。此外，Nivalis的业务设在科罗拉多州，这可能会使吸引和留住科罗拉多州以外的合格科技人员变得困难。未能吸引和留住合格的人员、顾问和顾问可能会推迟或阻止Nivalis基于GSNOR抑制剂组合将其任何潜在产品候选产品商业化的能力，这可能会对业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

如果研发活动恢复，Nivalis面临潜在的产品责任或类似索赔，今后可能无法以合理的费率或根本无法获得针对这些索赔的保险。

药物开发涉及人体治疗产品的测试、制造和销售所固有的潜在赔偿责任风险。临床试验包括在研究计划下对人体受试者或志愿者进行候选产品测试，并承担因不可预见的不良副作用、候选产品给药不当或其他因素对患者造成人身伤害或死亡的责任风险。这些病人中有许多已经患有重病，因此特别容易进一步患病或死亡。

Nivalis目前拥有总额为1000万美元的临床试验责任保险，但是，如果它要恢复药物开发活动，就不能保证它能够维持这种保险，也不能保证这种保险的数额足以支付索赔。如果要求NIVALIS就赔偿或保险范围以外的索赔支付损害赔偿或支付辩护费用，如果不按照其条款履行或强制执行赔偿，NIVALIS可能会受到重大不利影响，或其负债超过适用的保险金额。此外，不能保证将继续以尼瓦利斯可以接受的条件提供保险（如果有的话），也不能保证如果获得保险，将足以支付任何潜在的索赔或赔偿责任。Nivalis或其合作者的任何产品的商业化或营销也会存在类似的风险。

无论其价值或最终结果如何，产品责任索赔都可能导致:

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如果这些事件中的任何一个发生，都可能对Nivalis的业务和财务状况产生重大不利影响。

Nivalis可能卷入证券集体诉讼，这可能转移管理层的注意力，对业务产生不利影响，并可能使Nivalis承担重大责任。

股票市场不时出现重大的价格和成交量波动，影响到制药公司普通股的市场价格。这些广泛的市场波动以及广泛的其他因素，包括实现本委托书/招股书/信息说明中本“风险因素”部分所描述的任何风险以及完成Nivalis对各种战略替代方案的审查所产生的任何交易，可能导致Nivalis普通股的市场价格下降。过去，证券集体诉讼往往是在公司证券市场价格下跌后对公司提起的。这一风险对Nivalis尤其相关，因为生物技术和制药公司通常会经历显著的股价波动。今后，Nivalis可能会卷入这类诉讼。诉讼通常费用高昂，分散了管理层的注意力和资源，这可能会对业务产生不利影响。在任何这类诉讼中的任何不利裁定，或为解决任何这类实际或威胁诉讼而支付的任何金额，都可能要求Nivalis支付大笔款项。

与Nivalis普通股所有权相关的风险

Nivalis的股价很可能会波动，一个活跃、流动和有序的交易市场可能不会为其普通股而发展。因此，股东可能无法以高于或低于其收购价的价格转售股票。

在其于2015年6月完成首次公开募股之前，Nivalis的普通股股票不存在公开市场。虽然Nivalis的普通股在纳斯达克上市，但其普通股的活跃交易市场可能不会发展，或者如果发展起来，可能不会持续。缺乏活跃的市场可能会损害其股东在他们希望出售股票时或以他们认为合理的价格出售股票的能力，这可能会降低其股票的公平市场价值。此外，不活跃的市场还可能削弱Nivalis通过出售其普通股筹集资本的能力，如果它确定需要额外的资金的话。

Nivalis普通股的市场价格可能会因为许多因素而大幅波动，其中一些因素是其无法控制的。例如，在Nivalis IPO生效之日后的23个月时间里，Nivalis普通股的交易价格高达20.43美元，低至2.00美元。这些波动可能会导致投资者损失他或她对Nivalis普通股的全部或部分投资价值。可能导致Nivalis普通股市场价格波动的因素包括以下几点:

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此外，股票市场总体上经历了重大的价格和成交量波动，这些波动往往与个别公司的经营业绩无关或不成比例。这些广泛的市场因素可能会对Nivalis普通股的市场价格产生不利影响，无论Nivalis的经营业绩如何。过去，随着一家公司的证券市场价格经历了一段时间的波动，常常会提起证券集体诉讼。针对Nivalis的证券集体诉讼可能导致重大负债，而且无论结果如何，都可能导致巨额费用，分散管理层的注意力和资源。

如果NIVALIS无法保持符合纳斯达克持续上市标准，NIVALIS的普通股可能会从纳斯达克退市。

除其他要求外，纳斯达克还规定了持续上市标准，包括最低出价和公众持股量要求。Nivalis普通股的价格必须达到或高于1.00美元，才能符合纳斯达克继续在纳斯达克上市的最低出价要求。如果Nivalis的普通股在超过连续30个工作日的时间里以低于1.00美元的投标价格进行交易，纳斯达克可能会向Nivalis发送亏空通知，原因是其未能保持符合最低投标上市标准。Nivalis的普通股从未低于1.00美元交易。然而，如果Nivalis普通股的收盘投标价格未能满足纳斯达克的最低收盘投标价格要求，或者如果Nivalis以其他方式未能满足纳斯达克的任何其他适用要求且Nivalis无法重新获得合规，纳斯达克可能会做出将Nivalis普通股摘牌的决定。NIVALIS普通股的任何退市都可能对NIVALIS普通股的市场流动性产生不利影响，NIVALIS普通股的市场价格可能会降低。此外，如果Nivalis的普通股被摘牌，可能会对Nivalis为继续经营获得融资的能力产生不利影响，并/或导致投资者、客户、供应商和员工丧失信心。

Nivalis的主要股东对Nivalis的商业事务具有控制性影响，可能会做出股东不同意的商业决定，从而可能对其投资价值产生不利影响。

Nivalis的主要股东包括Deerfield Management Company，L.P.，Arnold H.Snider，III，和BVF Partners L.P.的附属实体及其若干附属公司，直接或间接实益拥有或控制Nivalis约46%的已发行普通股。因此，如果其中一些人或实体共同行动，他们将有能力对提交股东批准的事项行使重大影响力，包括选举和罢免董事，修订公司注册证书和章程，批准任何需要股东批准的战略交易，包括批准合并协议和合并协议所设想的交易，包括合并以及在合并中向Alpine的股东发行Nivalis普通股的股票。即使遭到其他股东的反对，也可以采取这些行动。所有权的这种集中还可能产生延迟或阻止NIVALIS控制权的变更或阻止其他人对NIVALIS股份进行要约收购的效果，这可能会阻止NIVALIS的股东获得对其股份的溢价。构成NIVALIS主要股东的这些个人或实体中的一些可能具有与其他股东不同的利益。

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大量尼瓦利斯普通股的未来销售，或对未来销售的感知，可能会压低尼瓦利斯普通股的交易价格。

截至2017年5月30日，Nivalis拥有200,000,000股已授权普通股和15,656,251股在外流通普通股。在这些股票中，Nivalis公司IPO期间出售的632.5万股股票是可自由交易的，在不影响附属于Nivalis公司某些现有股东的实体购买股票的情况下，根据《证券法》第144条，大约560万股股票是非附属公司可自由交易的，及约360万股股份根据证券法第144条有资格转售，但须受第144条的成交量、出售方式、持有期及其他限制所规限。此外，Nivalis还在已宣布生效的S-3表格的登记报表上登记，（i）出售总额不超过125,000,000美元的无限数量的普通股和优先股，不确定的债务证券本金数额和不确定数量的认股权证，以及（二）根据构成登记报表一部分的基本招股说明书出售股东可自由交易的最多3,732,412股普通股的转售。注册声明还记录了根据7月5日Nivalis与Cowen and Company，LLC签订的销售协议，Nivalis可在市场发售中发行和销售的最高总发行价为20,000,000美元的普通股的发售、发行和销售，2016年根据一份构成注册说明书一部分的销售协议招股说明书。截至2017年3月31日，约1980万美元普通股仍根据销售协议待售。

如果Nivalis或Nivalis的股东在公开市场上出售大量的Nivalis普通股股票，或者如果市场察觉到这些出售可能发生，Nivalis普通股股票的市场价格可能会下降。这些出售可能使Nivalis今后更难在Nivalis认为合适的时间和价格出售股权或股权相关证券，或将股权作为未来收购的对价。

《就业法》允许Nivalis推迟必须遵守某些旨在保护投资者的法律法规的日期，并减少其在Nivalis向SEC提交的报告中提供的信息量。Nivalis不能确定这一减少的披露是否会使Nivalis的普通股对投资者的吸引力下降。

《就业法案》意在减轻“新兴成长型公司”的监管负担。根据《就业法》的定义，Nivalis有资格成为“新兴增长公司”，并可能一直保持为“新兴增长公司”，直至2020年12月31日。只要Nivalis是一家“新兴成长型公司”，它就会（除其他外）:

Nivalis不可逆转地选择不利用《就业法》规定的延长过渡期，该法允许新兴成长型公司推迟采用某些会计准则，直到这些准则适用于私营公司。因此，Nivalis将在其他公司需要采用新的或修订的会计准则的相关日期采用这些准则。

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再者，如果Nivalis利用了上述部分或全部减少的披露要求，投资者可能会发现Nivalis的普通股吸引力较低，这可能导致Nivalis普通股的交易市场不那么活跃，股价波动更大。

Nivalis首先成为SEC和公众公司会计监督委员会（简称“PCAOB”）制定的有关Nivalis在截至2016年12月31日的财年财务报告内部控制的规则和条例的约束对象。如果没有确定Nivalis的内部控制是有效的，可能会对投资者对Nivalis的信心产生不利影响，并因此影响Nivalis普通股的市场价格和一名股东对Nivalis普通股的投资。

作为一家公开报告公司，Nivalis受制于SEC和PCAOB不时制定的规则和条例。除其他外，这些细则和条例要求尼瓦利斯建立并定期评价其财务报告内部控制程序。作为一家上市公司的报告义务对Nivalis的财务和管理系统、流程和控制以及Nivalis的人员造成了相当大的压力，特别是在Nivalis减员之后，这导致在2017年3月31日之后约有5名员工留在Nivalis。

此外，作为一家上市公司，Nivalis必须根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404条记录和测试其对财务报告的内部控制，以便其管理层能够证明其对财务报告的内部控制的有效性。维持和监测这些内部控制可能更加困难，可用于执行必要文件和测试的资源可能更少，而Nivalis的内部控制可能被发现有缺陷。同样，在Nivalis不再是《就业法》所界定的“新兴成长型公司”时，Nivalis的独立注册公共会计事务所将被要求提供一份关于Nivalis对财务报告的内部控制有效性的证明报告，如前所述，在2020年12月31日之前，Nivalis可能有资格成为一家“新兴成长型公司”。此时，Nivalis的独立注册公共会计师事务所可能会在其对Nivalis的控制被记录、设计或运营的水平不满意的情况下发布一份不利的报告。

如果Nivalis高级管理层无法断定它对财务报告有有效的内部控制，或无法证明这种控制的有效性，或者如果Nivalis的独立注册公共会计师事务所不能对管理层的评估和Nivalis内部控制对财务报告的有效性发表无保留意见，或者如果发现Nivalis内部控制存在重大缺陷，Nivalis可能会受到监管审查并失去公众信心，这可能会对业务和股票价格产生重大不利影响。此外，如果NIVALIS没有保持足够的财务和管理人员、流程和控制，NIVALIS可能无法有效管理其业务或及时准确地报告其财务执行情况，这可能导致Nivalis的普通股价格下降，并对运营结果和财务状况产生不利影响。

Nivalis的披露控制和程序可能无法防止或发现所有错误或欺诈行为。

Nivalis的披露控制和程序旨在合理确保Nivalis在其根据《交易法》提交或归档的报告中要求披露的信息得到积累并传达给管理层，并得到记录、处理，在证券交易委员会的规则和形式规定的期限内进行总结和报告。Nivalis认为，任何披露控制和程序以及内部控制和程序，无论其构思和运作如何周全，都只能提供合理而不是绝对的保证，确保控制系统的目标正在并将得到实现。这些固有的限制包括这样的现实，即决策中的判断可能是错误的，而故障可能是由于简单的错误或错误造成的。此外，一些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权推翻控制，也可以规避控制。因此，由于Nivalis控制系统固有的局限性，可能会出现错误或欺诈导致的误报，而无法检测到。

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Nivalis公司作为一家上市公司，预计将继续承担大量费用，其余管理团队将需要投入大量时间开展合规工作。

作为一家上市公司，Nivalis将继续承担大量的法律、会计、保险和其他费用。多德-弗兰克法案（Dodd-Frank Act）和萨班斯-奥克斯利法案（Sarbanes-Oxley）以及SEC和纳斯达克全球市场实施的相关规则，对上市公司提出了公司治理要求。此外，根据《多德-弗兰克法案》，证券交易委员会正在执行或需要执行的规则预计将需要进一步修改。Nivalis预计，遵守这些和其他类似的法律、规则和条例，包括遵守《萨班斯-奥克斯利法案》第404条，将大幅增加Nivalis的开支，包括其法律和会计成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。虽然《就业法》在一段有限的时间内可能会在一定程度上降低遵守这些额外监管要求和其他要求的成本，但Nivalis预计今后将产生大量的法律、会计、保险和某些其他费用，这将对业务产生不利影响，经营成果和财务状况。

Nivalis章程文件中的反收购条款可能会阻止、推迟或阻止Nivalis控制权的变更，并可能影响Nivalis普通股的交易价格。

Nivalis的公司文件和特拉华州通用公司法（“DGCL”）载有可能使Nivalis董事会抵制Nivalis控制权变更的条款，即使控制权变更被Nivalis的股东认为是有利的。这些规定:

这些规定可能会阻止、拖延或阻止涉及改变对Nivalis的控制权的交易。这些规定还可能会阻止代理竞争，使股东更难选出自己选择的董事，并导致Nivalis采取Nivalis股东所希望的其他公司行动。

Nivalis的董事和官员提出的赔偿要求可能会减少Nivalis的可用资金，以满足针对Nivalis的成功的第三方索赔要求，并可能会减少可用现金的数额。

Nivalis经修订和重述的公司注册证书规定，Nivalis将在特拉华州法律允许的最大范围内对其董事进行赔偿。

此外，如DGCL第145条所准许，Nivalis与其董事及高级人员订立的经修订及重述的附例及Nivalis的弥偿协议规定:

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因此，如果Nivalis被要求赔偿其一名或多名董事或高级职员，它可能会减少其可用资金，以满足成功的第三方对其提出的索赔，可能会减少可用现金的数额，并可能对业务和财务状况产生重大不利影响。

Nivalis经修订和重述的公司注册证书指定特拉华州衡平法院为Nivalis股东可能提起的某些类型诉讼和诉讼的唯一和排他性法院，这可能会限制Nivalis的股东为与Nivalis或Nivalis的董事、官员、雇员或代理人的纠纷获得有利的司法论坛的能力。

Nivalis经修订和重述的公司注册证书规定，除非Nivalis书面同意另一诉讼地，特拉华州衡平法院将是代表Nivalis提起的任何派生诉讼或诉讼的唯一和排他的诉讼地，任何声称Nivalis的任何董事、高级职员、雇员或代理人违反对Nivalis或Nivalis的股东的信托责任的诉讼，任何声称根据DGCL的任何规定提出索赔的诉讼，Nivalis经修订及重述的公司注册证书或Nivalis经修订及重述的附例或任何主张受内务原则规管的申索的行动，在每宗案件中，衡平法院对在该案件中被指名为被告人的不可缺少的一方具有属人司法管辖权，而该申索并非归属衡平法院以外的法院或诉讼地的专属司法管辖权，或不属衡平法院的专属司法管辖权衡平法院没有标的物管辖权，任何购买或以其他方式获得NIVALIS普通股任何股份的任何权益的人，应被视为已知悉并同意NIVALIS经修订及重述的公司注册证书的这一规定。这一选择诉讼地条款可能会限制Nivalis的股东在司法诉讼地提出其认为有利于与Nivalis或Nivalis的董事、官员、雇员或代理人发生纠纷的主张的能力，这可能会阻止针对Nivalis和Nivalis的董事、官员的此类诉讼，员工和代理人，即使一项行动，如果成功，可能会有益于Nivalis的股东。向衡平法院提出索赔的股东在提出任何此类索赔时可能面临额外的诉讼费用，特别是如果他们不居住在特拉华州或其附近的话。衡平法院也可以做出与其他法院不同的判决或结果，包括考虑诉讼的股东可能所在的法院或选择提起诉讼的法院，这些判决或结果对Nivalis可能比对Nivalis的股东更有利。或者，如果法院裁定，经修订和重述的“Nivalis”公司注册证书的这一规定不适用于或不能强制执行

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在特定类型的诉讼或诉讼中，Nivalis可能会在其他司法管辖区产生与解决此类事项相关的额外费用，这可能会对Nivalis的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

Nivalis预计在可预见的未来不会对其普通股支付任何股息。

Nivalis目前预计将保留所有未来收益（如果有的话），用于未来的运营和扩张，目前没有在可预见的未来向Nivalis普通股的持有者支付任何现金股息的计划。未来任何宣派及派付股息的决定将由Nivalis董事会酌情作出，并将取决于（其中包括）Nivalis的营运结果、财务状况、现金需求、合约限制及Nivalis董事会可能认为相关的其他因素。因此，除非股东以高于其支付价格的价格出售Nivalis的普通股，否则股东不得从投资Nivalis的普通股中获得任何回报。

与阿尔卑斯有关的风险

Alpine将需要筹集大量额外资金来推进其治疗候选药物的开发，并且不能保证其未来将有足够的资金可用于开发其当前或未来的治疗候选药物并将其商业化。

阿尔卑斯山将需要筹集大量额外资金，以扩大阿尔卑斯山的开发、监管、制造、营销和销售能力，或与其他组织签约，向阿尔卑斯山提供这些能力。Alpine已动用大量资金开发其治疗候选药物，并将需要大量资金对其治疗候选药物进行进一步研发、临床前测试和临床试验，为其治疗候选药物寻求监管批准，以及制造和销售产品，如果有的话，被批准进行商业销售。截至2017年3月31日，阿尔卑斯拥有现金及现金等价物1360万美元。基于Alpine目前的运营计划，并假设完成合并，Alpine认为其可获得的现金和现金等价物将足以为其至少未来12个月的计划运营水平提供资金。Alpine未来的资本需求以及预期其现有资源支持其运营的时期可能与其预期的相差很大。阿尔卑斯山的每月支出水平根据新的和正在进行的开发和公司活动而变化。由于与成功开发Alpine的治疗候选药物相关的时间和活动的长度高度不确定，Alpine无法估计其开发和任何经批准的营销和商业化活动所需的实际资金。为了执行阿尔卑斯山的商业计划，阿尔卑斯山将需要，除其他外:

如果阿尔卑斯无法及时或以可接受的条件获得必要的资金，阿尔卑斯可能不得不推迟、减少或终止其研发计划、临床前研究或临床试验（如果有的话），

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限制战略机会，或经历阿尔卑斯山劳动力的减少或其他企业重组活动。还可以要求阿尔卑斯山通过与合作者或其他要求阿尔卑斯山放弃对其某些技术或治疗候选者的权利的安排寻求资金，否则阿尔卑斯山将自行寻求资金。阿尔卑斯山预计在可预见的未来（如果有的话）不会从产品销售、里程碑付款或特许权使用费中实现收入。Alpine的收入来源非常有限，并将继续如此，除非和直到Alpine的治疗候选药物得到临床测试、批准商业化并成功上市。

迄今为止，Alpine主要通过出售股权证券以及根据Alpine与Kite的许可和研究协议收到的付款来为其运营提供资金。阿尔卑斯将被要求在未来寻求额外的资金，并打算通过公开或私募股权发行、债务融资、信贷和贷款便利、研究合作和许可协议相结合的方式来这样做。阿尔卑斯从这些或其他来源筹集额外资金的能力将取决于金融、经济和其他因素，其中许多因素是其无法控制的。阿尔卑斯山可能无法以可接受的条件或根本无法获得额外的资金。

如果阿尔卑斯通过发行股票证券筹集额外资金，其股东将遭受稀释，任何融资的条款都可能对其股东的权利产生不利影响。此外，作为向阿尔卑斯山提供额外资金的一个条件，未来的投资者可能要求并可能获得优先于现有股东的权利。债务融资（如果有的话）可能涉及限制性契约，限制Alpine在开展未来业务活动方面的灵活性，在清算或破产的情况下，债务持有人将在股本证券持有人获得任何公司资产分配之前得到偿还。阿尔卑斯未能在合理的时间框架内筹集资本或订立此类其他安排将对其财务状况产生负面影响，阿尔卑斯可能不得不推迟、减少或终止其研发计划、临床前或临床试验，或进行裁员或其他公司重组活动。

阿尔卑斯是一家有亏损历史的生物制药公司，预计在可预见的未来将继续出现重大亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

Alpine是一家运营历史有限的生物制药公司，专注于发现和开发基于蛋白质的免疫疗法的治疗方法。自2014年Alpine成立以来，Alpine一直致力于利用Alpine专有的VIGD平台技术开发基于蛋白质的新型免疫疗法。阿尔卑斯山从一开始就出现了严重的经营亏损。截至2017年3月31日，Alpine累计亏损360万美元。截至2017年3月31日止3个月及截至2016年及2015年12月31日止年度，Alpine的净亏损分别为200万美元、120万美元及40万美元。Alpine的几乎所有损失都是与Alpine的研究方案有关的费用以及与Alpine的业务有关的一般和行政费用造成的。Alpine的技术和治疗候选物处于早期开发阶段，Alpine受制于基于新技术开发治疗候选物所固有的失败风险。

迄今为止，Alpine的收入主要来自根据Alpine与Kite的许可和研究协议收到的研究资金和预付款项。Alpine在可预见的未来尚未产生或预期不会产生任何来自产品销售的收入，而Alpine预期在可预见的未来将继续因研发、临床前研究、临床试验的成本而产生重大经营亏损，以及治疗性候选药物的监管审批流程。未来亏损金额尚不确定。阿尔卑斯实现盈利的能力（如果有的话）将取决于（其中包括）阿尔卑斯或阿尔卑斯现有的合作者，或任何未来的合作者，成功开发治疗候选者，获得监管批准以将治疗候选者推向市场和商业化，以商业上合理的条款制造任何批准的产品，为任何经批准的产品建立销售和营销组织或合适的第三方替代方案，并筹集足够的资金为业务活动提供资金。如果Alpine或Alpine的现有合作者，或任何未来合作者，无法开发和商业化Alpine的一种或多种治疗候选药物，或如果任何获得批准的治疗候选药物的销售收入不足，Alpine将无法实现盈利，这可能会对Alpine的业务产生重大不利影响财务状况，经营成果和前景。

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阿尔卑斯公司发现和开发基于阿尔卑斯公司技术的创新治疗方法的做法未经证实，可能不会产生可销售的产品。

Alpine计划利用其专有的VIGD平台技术开发新的基于蛋白质的免疫疗法，用于治疗癌症和炎症性疾病。创造能够在免疫突触内起作用、迫使突触发生或防止突触发生的疗法的潜力，是Alpine的VIGD平台的一个重要的、新颖的属性。不过，构成阿尔卑斯山努力开发基于阿尔卑斯山VIGD平台的治疗候选药物的基础的科学研究相对较新。此外，支持开发基于Alpine的VIGD平台的治疗方法的可行性的科学证据既是初步的，也是有限的。

基于免疫球蛋白超家族（“IgSF”）结构域的治疗候选物相对较少，已经在动物或人中进行了测试，其他公司使用IgSF结构域技术进行的多项临床试验也没有成功。Alpine可以发现Alpine开发的治疗候选物利用其VIGD平台不具有治疗有效所需的某些性质，例如在人体内保持稳定一段时间的能力是治疗到达目标组织所需的能力或穿过细胞壁并进入目标组织内的细胞以进行有效递送的能力。阿尔卑斯山目前只有有限的数据，没有确凿的证据表明，它可以将这些必要的治疗性质引入VIGD。阿尔卑斯山可能会花费大量资金试图引进这些物业，但可能永远不会成功。此外，VIGD在患者中可能比在实验室研究中表现出不同的化学和药理学特性。即使阿尔卑斯山的计划，如ALPN-101计划，在动物研究中有成功的结果，它们可能不会在人类中表现出相同的化学和药理性质，并可能以不可预见的、无效的或有害的方式与人类生物系统相互作用。例如，在免疫治疗的背景下，在Tegenero AG的候选产品TGN1412的I期临床试验中，接受该候选产品的健康志愿者对象经历了细胞因子释放综合征，导致急性肾功能衰竭和急性呼吸窘迫综合征，需要透析和重症护理支持等干预措施。根据这一经验，管理机构现在要求用一些人体细胞体外试验来评价免疫调节抗体。虽然阿尔卑斯山目前正在对其几种活力的概念进行体外验证研究，但其在人类中的风险状况仍有待评估。由于所有这一切，阿尔卑斯山可能永远不会成功地开发出一种可销售的治疗方法，阿尔卑斯山可能不会盈利，阿尔卑斯山的价值将会下降。

此外，FDA在VIGDS方面的经验相对有限。没有任何监管机构批准包括Alpine在内的任何个人或实体使用VIGDS营销和商业化治疗药物，这可能会增加Alpine治疗候选药物的监管审批过程的复杂性、不确定性和长度。阿尔卑斯及其目前的合作者，或任何未来的合作者，可能永远不会获得市场和商业化任何治疗候选者的批准。即使Alpine或合作者获得监管批准，该批准可能针对的疾病适应症或患者群体并不像Alpine预期或希望的那样广泛，或者可能需要贴标签，包括重大使用或分销限制或安全警告。Alpine或合作者可能需要进行额外的或未预料到的临床试验以获得批准，或受制于上市后的测试要求以保持监管批准。如果Alpine使用Alpine的VIGD平台开发的治疗候选物证明是无效的、不安全的或商业上不可行的，Alpine的整个平台和管线将几乎没有价值（如果有的话），这可能对Alpine的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

市场可能不会接受Alpine基于新型治疗模式的治疗产品，Alpine可能不会从销售或许可治疗产品中产生任何未来收入。

即使治疗候选药物获得批准，Alpine也可能不会从治疗产品的销售中产生或维持收入，原因包括治疗产品是否能够以有竞争力的价格销售并以其他方式在市场上被接受，因此来自治疗产品销售的任何收入可能并不能抵消开发成本。阿尔卑斯山正在开发的治疗候选物是基于

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新技术和治疗方法。对接受新疗法有重大影响的市场参与者，如医生和第三方支付者，可能不会采用基于阿尔卑斯活力的疗法，阿尔卑斯可能无法说服医疗界和第三方支付者接受和使用，或为Alpine或Alpine现有合作者或任何未来合作者开发的任何治疗产品提供有利的覆盖或补偿。阿尔卑斯治疗产品的市场接受度将取决于（除其他因素外）:

随着Alpine专注于蛋白质工程野生型IGSFs，这些风险可能会增加到这一领域在商业市场上变得更具竞争力或更不受青睐的程度。阿尔卑斯寻求的任何疾病适应症都存在额外的风险，这些适应症被归类为罕见病，并允许美国、欧盟和日本等主要商业市场的监管机构指定孤儿药。由于一种罕见疾病的患者人数较少，如果一种经批准的带有孤儿药名称的治疗产品在市场上没有以适当的水平获得批准或接受定价，这种药物可能不会产生足够的收入以抵消开发、制造、营销的成本，和商业化，尽管从孤儿药指定中获得了任何好处，如市场排他性、对临床试验设计的协助，或与开发费用相关的使用费或税收抵免的减少。在不属于罕见疾病的适应症中，市场规模也是可变的。阿尔卑斯公司对任何罕见适应症的潜在市场规模的估计可能与阿尔卑斯公司在阿尔卑斯公司开始一种治疗产品的商业化（如果有的话）时发现的情况大不相同，可能导致Alpine的业务计划发生重大变化，并对Alpine的业务、财务状况、经营成果和前景产生重大不利影响。

如果具有孤儿药名称的治疗产品随后获得FDA对其具有该名称的适应症的第一个批准，则该治疗产品有权享有孤儿药专有权，这意味着FDA可能在七年内不会批准针对相同适应症销售相同治疗产品的任何其他申请，除非在非常有限的情况下。但是，孤儿药的专有性，如果竞争对手获得FDA规定的相同治疗产品的批准，或者如果Alpine的治疗产品被确定与竞争对手的治疗产品属于同一类别，也可能在7年内阻止Alpine的一种治疗产品获得批准适应症或疾病.，

与在美国一样，在申请上市许可之前，Alpine可以在欧盟申请将治疗产品指定为治疗特定适应症的孤儿药。欧盟孤儿药的赞助商可以享受经济和营销利益，包括对批准适应症长达十年的市场排他性，除非另一申请人能够展示其治疗产品更安全、更

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有效，或以其他方式临床上优于孤儿指定的治疗产品。美国和欧盟各自的孤儿指定和排他性框架可能会发生变化，任何此类变化都可能影响Alpine未来获得欧盟或美国孤儿指定的能力。

Alpine的治疗候选物正处于早期开发阶段，可能在开发中失败或遭受延误，从而对其商业可行性产生重大不利影响。

Alpine目前市场上还没有产品，Alpine所有的治疗候选药物都处于早期开发阶段。阿尔卑斯实现和持续盈利的能力取决于获得监管批准、机构审查委员会（“IRB”）批准在特定地点进行临床试验，以及成功将阿尔卑斯的治疗候选药物商业化，无论是单独还是与其合作者Kite等第三方合作。在获得阿尔卑斯治疗候选药物的商业分销的监管批准之前，阿尔卑斯或合作者必须进行广泛的临床前测试和临床试验，以证明阿尔卑斯治疗候选药物在人类中的安全性和有效性。临床前测试和临床试验费用昂贵，难以设计和实施，可能需要许多年才能完成，结果也不确定。临床研究的开始或结束往往由于监管要求的变化、制造挑战、所需的临床试验行政行动、比预期慢的患者登记、护理标准的变化、比较治疗或所需的先前治疗的可用性或流行率、临床结果，而被推迟或停止，或者是财政拮据。例如，患者登记的延迟或困难或保留试验参与者的困难可能导致成本增加、开发时间延长或临床试验的终止。新的治疗候选者的临床试验需要登记足够数量的患者，包括患有该治疗候选者打算治疗的疾病的患者和符合其他资格标准的患者。患者登记率受到许多因素的影响，包括患者群体的规模、临床试验的资格标准、患者的年龄和状况、疾病的阶段和严重程度、治疗方案的性质、患者与临床地点的接近程度，以及对相关疾病的有效治疗的可用性。

治疗候选物在临床前和临床开发的任何阶段都可能意外地失败。由于科学的可行性、安全性、有效性、不断变化的医疗保健标准和其他变量，候选治疗方案的历史失败率很高。阿尔卑斯山平台的新奇之处，或许意味着阿尔卑斯山的失败率高于历史规范。来自治疗候选物的临床前测试或早期临床试验的结果可能不能预测治疗候选物的后期临床试验的结果，特别是在免疫肿瘤学和炎症性疾病中。Alpine、FDA、IRB、独立伦理委员会或其他适用的监管机构可以基于各种原因在任何时候暂停对治疗候选药物的临床试验，包括认为参与此类试验的受试者正面临不可接受的健康风险或不良副作用。同样，IRB或伦理委员会可以暂停在特定试验地点的临床试验。如果阿尔卑斯山遇到任何问题或其他不可预见的事件，延误或妨碍监管部门批准治疗候选药物或阿尔卑斯山将其商业化的能力，阿尔卑斯山可能没有财政资源继续开发治疗候选药物或为其开展合作，包括:

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产品开发涉及漫长且昂贵的过程，结果不确定，早期临床前和临床试验的结果可能无法预测未来的临床试验结果。

临床测试是昂贵的，并且通常需要许多年才能完成，并且结果本质上是不确定的。失败可以在临床试验过程中的任何时间发生。Alpine的候选产品的临床前试验和早期临床试验的结果可能不能预测更大的、后期的对照临床试验的结果。在早期临床试验中显示出有希望结果的候选产品在随后的临床试验中仍可能遭受重大挫折。到目前为止，阿尔卑斯山还没有进行临床试验。Alpine将必须对其拟议适应症进行试验，以验证迄今获得的结果，并支持任何监管机构提交的进一步临床开发的申请。生物制药行业的多家公司在高级临床试验中遭遇重大挫折，原因是缺乏疗效或不利的安全性概况，尽管在较早的、规模较小的临床试验中取得了有希望的结果。此外，临床数据往往容易受到不同的解释和分析。Alpine不知道Alpine可能进行的第1期、第2期、第3期或其他临床试验是否将就所建议的适应症证明一致或足够的功效和安全性，以用于获得足够的监管批准或营销其治疗候选物。

迄今为止，Alpine的收入主要来自Alpine与Kite的许可和研究协议，而Alpine在合作中依赖Kite成功开发治疗候选药物。

2015年10月，Alpine与Kite订立独家、全球许可及研究协议，以研究、开发及商业化整合Alpine两项技术的工程化自体T细胞疗法。根据许可和研究协议的条款，Alpine将进行初步研究，以交付具有某些预先定义的特性的两个程序提示。然后Kite将对项目提示进行进一步的研究，目的是演示概念验证。如果成功，Kite将进一步将程序提示设计成某些CAR-T和TCR候选产品，潜在地增强抗肿瘤反应。根据许可和研究协议，Kite向Alpine支付了500万澳元的预付款。Kite还支付了50万美元的额外款项，以支持Alpine的研究。在成功完成与这两项计划TIPS相关的研究、临床和监管里程碑后，Alpine将有可能获得至多5.3亿美元的里程碑付款总额。根据Kite的选择，里程碑付款的一部分可能以Kite普通股的股票支付。阿尔卑斯山也有可能获得较低的一位数版税

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按许可产品逐个许可产品和逐国销售，直至（i）许可产品不再受某些知识产权保护的日期和（ii）自许可产品首次商业销售之日起的限定期限届满之日后。

阿尔卑斯与Kite的合作能否持续成功，以及能否实现协议项下的里程碑和特许权使用费支付，完全取决于Kite的努力。Kite在确定和指导努力和资源，包括停止所有努力和资源的能力方面拥有唯一的酌处权，它适用于合作所涵盖的治疗候选药物的开发以及（如果获得批准）商业化和营销。Kite可能不能有效地获得根据合作安排或营销开发的治疗候选产品的批准，或为任何经批准的产品安排必要的供应、制造或分销关系。Kite可能会改变其战略重点或寻求替代技术，从而导致阿尔卑斯山的收入减少、推迟或没有收入。Kite拥有多种营销产品，其自身的企业目标和战略可能不符合阿尔卑斯山的最佳利益。倘Kite未能开发、取得监管批准，或最终将Alpine合作项下的任何治疗性候选产品商业化，或倘Kite终止Alpine合作，Alpine的业务、财务状况、营运成果及前景可能受到重大不利影响。此外，阿尔卑斯山脉今后可能与Kite公司发生的任何争端或诉讼程序都可能推迟开发项目，造成知识产权所有权的不确定性，分散管理层对其他商业活动的注意力，并产生大量费用。

如果Alpine无法获得许可和研究协议所涵盖项目的知识产权，Kite可能会终止协议，Alpine的业务、财务状况、经营成果和前景可能会受到重大不利影响。此外，阿尔卑斯山脉与风筝之间可能存在的任何与知识产权或其他方面的协议或关系有关的争议或诉讼程序可能会推迟开发项目，对知识产权的所有权造成不确定性，可能会分散管理层对其他商业活动的注意力，并产生大量费用。

如果Alpine依赖的第三方进行其临床前研究，或任何未来的临床试验，表现不如预期，未能满足监管或法律要求，或错过预期的最后期限，Alpine的开发计划可能会被推迟，这可能会对Alpine的业务造成重大不利影响，财务状况、经营成果及前景。

Alpine部分依赖于第三方临床调查人员、合同研究组织（“CROS”）、临床数据管理组织和顾问来设计、进行、监督和监测Alpine的治疗候选药物的临床前研究，并可能对任何临床试验也这样做。因为阿尔卑斯山依赖第三方进行临床前研究或临床试验，阿尔卑斯山对临床前研究和临床试验的时间、质量、依从性和其他方面的控制比阿尔卑斯山独自进行所有临床前研究和临床试验时要少。这些调查人员、CRO和顾问不是Alpine的员工，Alpine对他们为Alpine的项目投入的时间和资源数量的控制有限。这些第三方可能与其他实体有合同关系，其中一些可能是Alpine的竞争对手，这可能会从Alpine的方案中吸取时间和资源。与Alpine签订合同的第三方在进行Alpine的临床前研究或临床试验时可能不勤勉、谨慎、合规或不及时，导致临床前研究或临床试验延迟或不成功。

如果Alpine不能以商业上合理的条件与可接受的第三方订立合同，或根本不能履行其预期职责，不能满足进行临床前研究或临床试验的法律和监管要求，或不能遵守预期的最后期限，Alpine的临床开发计划可能会被推迟，否则会受到不利影响。在所有事件中，阿尔卑斯负责确保其每一项临床前研究和临床试验都按照试验的总体调查计划和方案进行。FDA和某些外国监管机构，如EMA，要求按照适用的良好实验室规范（“GLP”）进行临床前研究，按照适用的FDA法规和良好临床规范（“GCP”）进行临床试验，包括进行、记录的要求，并报告临床前研究和临床试验的结果以确保

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数据和报告的结果是可信和准确的，临床试验参与者的权利、完整性和保密性受到保护。Alpine对第三方的依赖Alpine并不控制，也不解除Alpine的这些责任和要求。任何这类事件都可能对阿尔卑斯山的业务、财务状况、经营成果和前景产生重大不利影响。

由于Alpine依赖于第三方制造和供应合作伙伴，Alpine对临床试验材料的供应可能会变得有限或中断或可能无法达到令人满意的数量或质量。

Alpine公司已经建立了内部重组蛋白生成能力，以生产足够的蛋白材料，使其能够进行部分目前的临床前研究。Alpine依赖于第三方供应和制造伙伴，为部分临床前研究及其临床试验药物供应提供材料、组件和制造服务。Alpine并不拥有用于临床试验用品的此类部件和材料的制造设施或供应来源，其目前的制造设施不足以为其所有临床前研究提供此类部件和材料的来源。制造阿尔卑斯治疗产品所需的某些原材料，如细胞系，可按采购订单从单一或数量有限的来源供应商处获得。无法保证阿尔卑斯公司的研发、临床前研究和临床试验药物及其他材料的供应不会受到限制、中断、在某些地理区域受到限制，或质量或数量令人满意，或继续以可接受的价格提供。特别是，Alpine治疗物质制造商的任何更换都可能需要重大努力和专门知识，并可能导致Alpine临床前或临床活动的重大延迟，因为可能有数量有限的合格替代品。

治疗候选药物的制造工艺须经过FDA和外国监管机构的审查。供应商和制造商必须满足适用的制造要求，并按照监管当局的要求进行严格的设施和工艺验证测试，以遵守监管标准，如CMPS。如果Alpine的任何供应商或制造商未能遵守这些要求或履行其在质量、时间或其他方面对Alpine的义务，或如果Alpine的部件或其他材料的供应因其他原因而变得有限或中断，阿尔卑斯山可能出现短缺，导致阿尔卑斯山的产品延迟发货、供应受限和/或缺货，被迫自行制造阿尔卑斯山目前不具备能力或资源的材料，或与另一第三方订立协议，阿尔卑斯山可能根本无法以合理的条件做到这一点。在某些情况下，制造Alpine的治疗候选物所需的技术技能或技术可能是原始制造商独有的或专有的并且Alpine可能有困难，或者可能存在禁止Alpine从，可能不存在将这种技能或技术转让给另一个第三方和可行的替代办法。这些因素可能会增加Alpine对这类制造商的依赖，或要求Alpine从这类制造商获得许可证，以便有另一家第三方制造Alpine的治疗候选产品。如果Alpine因任何原因被要求更换制造商，Alpine将被要求核实新制造商维护的设施和程序符合质量标准和所有适用的法规。与核查新制造商有关的延误可能会对Alpine公司及时或在预算范围内或在任何情况下开发治疗候选产品的能力产生不利影响。

Alpine预计，如果Alpine获得任何治疗候选药物的监管批准，它将继续依赖第三方制造商。如果阿尔卑斯山公司已经与第三方达成或将与第三方达成制造安排，阿尔卑斯山公司将依赖这些第三方按照合同和监管要求及时履行其义务，包括与质量控制和保证有关的义务。如果Alpine无法获得或维持治疗候选药物的第三方制造，或以商业上合理的条款这样做，Alpine可能无法成功开发和商业化Alpine的治疗候选药物。Alpine或第三方未能就Alpine的制造要求执行可能会在多个方面对Alpine的业务产生不利影响，原因包括:

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Alpine可能不会成功地进行战略交易，包括Alpine寻求的任何额外合作，这可能会对Alpine开发和商业化治疗候选药物的能力产生不利影响，影响Alpine的现金状况，增加Alpine的开支，并给Alpine的管理层带来重大干扰。

阿尔卑斯可能会不时考虑战略交易，如合作、收购公司、资产购买，以及治疗候选药物或技术的出牌或入牌。特别是，除了Alpine目前与Kite的安排外，Alpine还打算进行评估，如果在战略上具有吸引力，则寻求进行更多合作，包括与主要生物技术或制药公司进行合作。对合作伙伴的竞争是激烈的，谈判过程是耗时和复杂的。任何新的合作对于Alpine来说都可能是次优的，并且如果例如治疗候选药物的开发或批准被推迟，批准的治疗候选药物的销售不符合预期，或者合作者终止合作，Alpine可能无法维持任何新的或现有的合作。任何此类合作，或其他战略交易，可能需要Alpine承担非经常性或其他费用，增加Alpine的近期和长期支出并带来重大整合或实施挑战或扰乱Alpine的管理或业务。

这些交易将带来许多业务和财务风险，包括:

因此，尽管不能保证Alpine将承担或成功完成上述性质的任何交易，但Alpine确实完成的任何交易可能会受到前述或其他风险的影响，并对Alpine的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。反之，任何未能达成任何有利于Alpine的合作或其他战略交易，都可能推迟Alpine治疗候选药物的开发和潜在商业化，并对任何治疗候选药物进入市场的竞争力产生负面影响。

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阿尔卑斯面临来自已经开发或可能开发阿尔卑斯目标疾病适应症的治疗候选者的实体的竞争，包括基于类似阿尔卑斯的模式和技术开发新型治疗和技术平台的公司。如果这些公司比阿尔卑斯开发技术或治疗候选物的速度更快，或者他们的技术，包括递送技术，更有效，阿尔卑斯开发和成功商业化治疗候选物的能力可能会受到不利影响。

治疗候选物的开发和商业化是高度竞争的。Alpine认为相当多的产品目前正在开发中，并且可能在未来成为可商购的，用于治疗Alpine可能尝试开发治疗候选物的病症。阿尔卑斯公司目前正在开发的专有治疗候选物也有竞争对手，其中一些可能会在阿尔卑斯公司的治疗候选物上市之前就开始商用。

阿尔卑斯与各种跨国制药公司和专业生物技术公司竞争，并与大学和其他研究机构正在开发的技术竞争。Alpine的竞争对手已经开发、正在开发或可能开发与Alpine的治疗候选物具有竞争力的治疗候选物和工艺。竞争性治疗包括那些已经被医学界批准和接受的治疗和任何进入或即将进入市场的新治疗。Alpine意识到多家公司正在开发与Alpine的Lead计划（ICOSL/CD28）具有相同靶点的疗法，以及公司正在构建新的平台，以生成多特异性抗体或基于非抗体的靶向蛋白。虽然阿尔卑斯确定其主导计划可能针对哪些适应症还为时过早，但阿尔卑斯主导计划的潜在竞争对手包括:

与Alpine的VIGD平台潜在竞争的平台包括:

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此外，还有许多其他针对炎症性疾病或癌症的疗法已获批准或正在开发中，这些疗法也与Alpine的Lead方案和其他正在开发中的方案具有竞争力。许多其他疗法包括具有不同于Alpine方案的靶标的其他类型的免疫疗法。其他潜在的竞争性疗法的工作方式不同于阿尔卑斯山的开发项目。

阿尔卑斯山的许多竞争对手比阿尔卑斯山拥有明显更多的财务、技术、制造、营销、销售和供应资源或经验。如果Alpine成功获得任何治疗候选药物的批准，Alpine将面临基于许多不同因素的竞争，包括安全性和有效性、Alpine的产品可以给药的容易程度以及患者接受相对新的给药途径的程度、监管批准的时机和范围，阿尔卑斯公司产品的制造、营销和销售能力、价格、报销范围和专利地位的可用性和成本。竞争产品可以提供更好的治疗替代方案，包括比阿尔卑斯山开发的任何产品更有效、更安全、更便宜或更有效地销售和销售。有竞争力的产品可能会使阿尔卑斯开发的任何产品在阿尔卑斯收回开发和商业化阿尔卑斯治疗候选产品的费用之前变得过时或没有竞争力。竞争对手还可以招募阿尔卑斯的员工，这可能会对阿尔卑斯执行阿尔卑斯商业计划的能力产生负面影响。

如果不能吸引和留住合格的关键管理人员和技术人员，将损害阿尔卑斯山执行阿尔卑斯山业务计划的能力。

Alpine的成功很大程度上取决于关键管理层和其他专业人员的持续服务，包括Mitchell H.Gold，M.D.，Alpine的执行主席兼首席执行官，Jay R.Venkatesan，M.D.，Alpine的总裁兼Alpine董事会成员，Stanford Peng，M.D.，博士，Alpine负责研发的执行副总裁兼首席医疗官Ryan Swanson，Alpine负责免疫学的副总裁Michael Kornacker博士，Alpine负责蛋白质工程的副总裁和Alpine高级副总裁兼首席财务官Paul Rickey。

阿尔卑斯管理团队的一名或多名成员或其他关键员工或顾问的流失可能会推迟阿尔卑斯的研发计划，并对阿尔卑斯的业务、财务状况、经营成果和前景造成重大损害。阿尔卑斯山的主要管理人员在阿尔卑斯山的行业内培养的关系使阿尔卑斯山特别依赖于他们在阿尔卑斯山的持续就业。Alpine依赖于其技术人员的持续服务，因为Alpine的治疗候选药物和技术的高度技术性，以及监管审批程序的专业性。由于阿尔卑斯的管理团队和关键员工没有义务为阿尔卑斯提供持续服务，他们可以随时终止与阿尔卑斯的雇佣关系，而不会受到处罚。Alpine不在Alpine的任何管理团队成员或关键员工上维护关键人物人寿保险保单。阿尔卑斯未来的成功在很大程度上将取决于阿尔卑斯能否持续吸引和留住其他高素质的科技和管理人员，以及在临床测试、制造、政府监管和商业化方面具有专长的人员。阿尔卑斯面临来自其他公司、大学、公共和私人研究机构、政府实体和其他组织的人员竞争，包括西雅图就业市场的重大竞争。

如果Alpine的治疗候选药物推进到临床试验中，Alpine在管理其增长和扩大其运营方面可能会遇到困难。

阿尔卑斯在治疗开发方面的经验有限，在治疗候选药物的临床试验方面的经验非常有限。随着其治疗候选药物进入并通过临床前研究和任何临床试验取得进展，Alpine将需要扩大其开发、监管和制造能力，或与其他组织签订合同，为其提供这些能力。在未来，阿尔卑斯期望必须管理与合作者或合作伙伴、供应商和其他组织的更多关系。Alpine管理其运营和未来增长的能力将需要Alpine继续改善其运营、财务和

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管理控制、报告系统和程序。阿尔卑斯山可能无法有效或及时地对其管理信息和控制系统进行改进，并可能发现现有系统和控制系统中的缺陷。

如果Alpine的任何治疗候选药物获准上市及商业化，而Alpine无法自行开发销售、营销及分销能力，或与第三方订立协议，以可接受的条款履行该等职能，阿尔卑斯可能无法成功地将任何这样的未来产品商业化。

阿尔卑斯目前没有销售、营销或分销能力或经验。如果Alpine的任何一种治疗候选药物获得批准，Alpine将需要开发内部销售、营销和分销能力来将这类产品商业化，这可能是昂贵和耗时的，或者与第三方达成合作来执行这些服务。如果阿尔卑斯决定直接销售其产品，阿尔卑斯将需要投入大量的财政、法律和管理资源，以发展一支具有技术专长和支持分销、管理和合规能力的营销和销售队伍。如果Alpine依赖于具有此类能力的第三方来营销Alpine已获批准的产品，或决定与合作者共同推广产品，Alpine将需要建立并维持与第三方的营销和分销安排，也不能保证阿尔卑斯山能够以可接受的、合规的条款或根本不能达成这样的安排。在订立第三方销售或分销安排时，Alpine所获得的任何收入将取决于第三方的努力，而且无法保证这些第三方将建立足够的销售和分销能力，或成功地获得市场对任何经批准的治疗方法的接受。如果Alpine未来不能单独或通过第三方成功将任何批准的治疗药物商业化，Alpine的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到重大不利影响。

如果阿尔卑斯未能遵守美国和外国的监管要求，监管部门可以限制或撤销阿尔卑斯可能获得的任何营销或商业化批准，并对阿尔卑斯进行可能对阿尔卑斯业务造成重大损害的其他处罚。

阿尔卑斯山、它的治疗候选者、它的供应商以及它的合同制造商、分销商和合同测试实验室都受到欧盟、美国和其他国家政府当局的广泛管制，各国的管制各不相同。

即使Alpine获得治疗候选药物的上市和商业化批准，Alpine及其第三方服务提供商也将受到持续的监管要求，包括与建立注册和产品上市、制造工艺、风险管理措施、质量和药物警戒系统、批准后临床研究有关的广泛法规标签、广告和促销活动、记录保存、分销、不良事件报告、医药产品进出口、定价、销售和营销以及欺诈和滥用要求。任何产品推广和广告也将受到监管要求和持续的监管审查。

阿尔卑斯需要提交安全性和其他上市后信息和报告，并接受持续的监管审查，包括与产品上市后报告的患者对产品的不良体验和临床结果有关的审查，无论是在美国还是在阿尔卑斯山寻求监管机构批准的任何外国司法管辖区。FDA和某些外国监管机构，如EMA，拥有重要的上市后权力，包括有权要求根据新的安全信息改变标签，并要求进行上市后研究或临床试验，以评估与产品使用有关的安全风险，或要求产品退出市场。

FDA还有权要求在批准之前或之后制定风险评估和缓解策略（“REMS”）计划，这可能会对批准的治疗药物的分配或使用施加进一步的要求或限制。EMA现在例行要求将风险管理计划（“RMPs”）作为营销授权申请流程的一部分，这类计划必须不断修改和更新

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在产品的整个生命周期中随着新的信息变得可用。此外，任何欧盟成员国的相关政府机构，只要对产品的风险/收益平衡有关切，都可以要求制定风险管理计划。

阿尔卑斯用于生产未来产品的制造商和制造设施（如果有的话）也将接受FDA和其他监管机构的定期审查和检查，包括是否继续遵守cGMP要求。Alpine的第三方制造商、制造工艺或设施发现任何新的或先前未知的问题，可能会导致对该产品、制造商或设施的限制，包括该产品退出市场。如果阿尔卑斯依赖第三方制造商，阿尔卑斯将无法控制这些制造商遵守适用的规则和条例。

如果阿尔卑斯或阿尔卑斯的合作者、制造商或服务提供商未能遵守阿尔卑斯寻求销售其产品的美国或外国司法管辖区适用的持续监管要求，阿尔卑斯可能会受到（其中包括）罚款、警告和无题信函、临床搁置，FDA或外国监管机构延迟或拒绝批准待审申请或对已批准申请的补充、暂停、拒绝续签或撤销监管批准、产品召回、扣押或行政拘留产品、拒绝允许产品进出口、经营限制，不能参加包括医疗保险和医疗补助在内的政府项目，以及全部或部分暂停生产或分配、禁令、归还、解散、取消资格、民事处罚和刑事起诉。

国外市场实施的价格管制可能会对阿尔卑斯山未来的盈利能力产生不利影响。

在大多数国家，处方药的定价受政府控制。在这些国家，与政府当局的定价谈判可能需要相当长的时间才能收到产品的销售许可。此外，政府和其他利益攸关方可能会对价格和偿还水平施加相当大的压力，包括作为成本控制措施的一部分。政治、经济和监管方面的事态发展可能会使定价和偿还谈判进一步复杂化，在获得偿还后，定价谈判可能会继续进行。

欧盟各成员国采用的参考定价和平行分销，或低价和高价成员国之间的套利，可以进一步降低价格。在一些国家，Alpine或Alpine的合作者可能被要求进行临床试验或其他研究，将Alpine的VIGD治疗候选药物的成本效益与其他可用疗法进行比较，以便获得或维持报销或定价批准。由第三方付款人或当局公布折扣可能会对出版国和其他国家的价格或偿还水平造成进一步的压力。如果批准上市的任何候选产品在范围或金额上无法获得或受到限制，或者定价定在令人不满意的水平，阿尔卑斯的业务、财务状况、经营成果或前景可能会受到不利影响。

Alpine的业务涉及产品责任的重大风险，而Alpine获得足够保险保障的能力可能会损害Alpine的业务、财务状况、经营成果或前景。

Alpine的业务使其面临开发、测试、制造和营销治疗药物所固有的重大产品责任风险。产品责任索赔可能会推迟或阻止阿尔卑斯山开发项目的完成。如果Alpine成功营销产品，这种说法可能会导致某些监管机构，如FDA或外国监管机构，对Alpine的产品、Alpine的制造工艺和设施的安全性和有效性进行调查，或Alpine的营销计划以及潜在的召回Alpine的产品或更严重的执法行动，对其可能使用的已批准适应症的限制，或暂停或撤销批准。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔也可能导致对阿尔卑斯的产品需求减少、损害阿尔卑斯的声誉、为相关诉讼进行辩护的费用、管理层的时间和阿尔卑斯的

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资源、对试验参与者或患者的大量金钱奖励，以及Alpine的估值下降。阿尔卑斯目前有产品责任保险，它认为这是适合其发展阶段，并可能需要获得更高水平的产品责任保险之前，营销其任何治疗候选者。阿尔卑斯山已经或可能获得的任何保险都可能无法为潜在的负债提供足够的保险。此外，临床试验和产品责任保险正变得越来越昂贵。因此，Alpine可能无法以合理的成本获得足够的保险，以保护Alpine免受对Alpine的业务具有潜在重大不利影响的产品责任索赔所造成的损失。

阿尔卑斯的员工可能从事不当行为或其他不正当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会对阿尔卑斯的业务产生重大不利影响。

阿尔卑斯面临员工欺诈或其他不当行为的风险。员工的不当行为可能包括但不限于:

特别是，医疗保健行业的销售、营销和业务安排受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律、条例、指导和行为守则的制约。这些法律、法规、指南和行为守则可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划、医疗保健专业人员和其他业务安排。

员工不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁，包括禁止或取消这些员工参与FDA监管活动的资格，并严重损害Alpine的声誉。这可能包括违反经《健康信息技术促进经济和临床健康法》（“HITECH”）修订的《美国联邦医疗保险可携带性和责任法》（“HIPAA”）、其他美国联邦和州法律的规定，以及非美国司法管辖区的要求，包括《欧洲联盟数据保护指令》。

识别和阻止员工的不当行为并不总是可能的，阿尔卑斯山为发现和防止这种活动而采取的预防措施可能不能有效地控制未知或未加管理的风险或损失，也不能有效地保护阿尔卑斯山不受政府调查或因不遵守这些法律、法规、指南而引起的其他行动或诉讼的影响，或者行为准则。如果对阿尔卑斯山采取任何此类行动，而阿尔卑斯山未能成功地捍卫自己或维护自己的权利，这些行动可能会对阿尔卑斯山的业务产生重大影响，包括处以巨额罚款、被排除在政府方案之外或受到其他制裁。

阿尔卑斯的业务涉及危险材料的使用，阿尔卑斯及其第三方制造商必须遵守环境法律法规，这可能成本高昂，并限制其如何开展业务。

阿尔卑斯的第三方制造商的活动和阿尔卑斯自身的活动涉及控制储存、使用和处置危险和易燃材料，包括阿尔卑斯制药的成分

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候选产品、测试样品和试剂、生物材料和其他危险化合物。阿尔卑斯山及其制造商须遵守联邦、州、地方和外国关于这些危险材料的使用、产生、制造、储存、处理和处置的法律和条例。阿尔卑斯山目前没有专门针对与使用危险材料有关的环境索赔的保险。尽管阿尔卑斯公司认为其处理和处置这些材料和废物产品的安全程序符合这些法律法规规定的标准，但阿尔卑斯公司无法消除使用、储存、处理或处置危险材料过程中发生意外伤害或污染的风险。一旦发生事故，州或联邦或其他适用当局可能会限制阿尔卑斯山对这些材料的使用和/或中断阿尔卑斯山的业务运营。此外，如果发生事故或环境排放，或阿尔卑斯山发现先前作业造成的污染，包括阿尔卑斯山购置财产的先前所有人和经营者造成的污染，阿尔卑斯山可能要对清理义务、损害赔偿和罚款负责。如果这样的意外成本是巨大的，这可能会严重损害阿尔卑斯山的财务状况和经营成果。

遵守政府关于用于研究的动物治疗的规定可能会增加Alpine的运营成本，这将对Alpine的技术商业化产生不利影响。

动物福利法（Animal Welfare Act，简称“AWA”）是一项联邦法律，涵盖了研究中使用的某些动物的治疗方法。目前，《野生动植物种协定》对研究动物的生产者和使用者对某些动物的人道处理、照料、治疗和运输规定了各种各样的具体条例，其中最主要的条例涉及人员、设施、卫生设施、笼子的大小以及喂养、浇水和运输条件。阿尔卑斯山合同的第三方必须按照《非洲农业协定》的规定进行登记、检查和报告。此外，一些国家有自己的条例，包括一般的反残酷立法，其中规定了处理动物的某些标准。许多外国司法管辖区都有类似的规则、条例或义务。如果Alpine或Alpine的承包商未能遵守有关用于研究的动物的治疗的规定，Alpine可能会受到罚款和处罚以及不利的宣传，Alpine的运营可能会受到不利影响。

阿尔卑斯山的信息技术系统可能面临严重干扰，对阿尔卑斯山的业务造成不利影响。

阿尔卑斯的信息技术和其他内部基础设施系统，包括企业防火墙、服务器、租赁线路以及与互联网的连接，面临系统性故障的风险，可能会对阿尔卑斯的运营造成破坏性影响。阿尔卑斯山信息技术和其他内部基础设施系统的可用性出现重大中断，可能会导致阿尔卑斯山与阿尔卑斯山合作伙伴的合作中断，并延误阿尔卑斯山的研发工作。

Alpine目前的业务集中在一个地点，任何影响该地点的事件都可能产生重大不利后果。

Alpine目前的业务位于Alpine位于西雅图的设施中。发生洪水、火灾、爆炸、地震、极端天气条件、传染病、电力短缺、停电、通讯中断或者其他自然、人为事故，致使阿尔卑斯山不能充分利用设施的，可能对阿尔卑斯经营业务的能力产生重大不利影响，特别是日常经营业务，并对阿尔卑斯的财务及经营状况产生重大负面影响。无法使用这些设施可能会导致成本增加、阿尔卑斯山治疗候选产品的开发出现延误，或者阿尔卑斯山的业务运营中断。作为阿尔卑斯风险管理政策的一部分，阿尔卑斯将保险覆盖范围维持在其认为适合其业务的水平。然而，如果在这些设施发生事故或事故，阿尔卑斯不能向您保证保险金额将足以满足任何损害和损失，或保险涵盖所有风险。如果阿尔卑斯山的设施因为事故或事件或任何其他原因而无法运行，甚至在短时间内，阿尔卑斯山的任何或所有研发项目都可能受到损害。任何业务中断都可能对阿尔卑斯的业务、财务状况、经营成果和前景产生重大不利影响。

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阿尔卑斯的现金、现金等价物和固定收益投资于有价证券存在可能造成损失并影响这些投资的流动性的风险。

截至2017年3月31日，阿尔卑斯拥有现金及现金等价物1360万美元。阿尔派预计将把多余的现金投资于有价证券。这些投资受到一般信贷、流动性、市场和利率风险的影响，包括类似于此前影响金融市场各部门并造成信贷和流动性问题的美国次级抵押贷款违约的潜在未来影响。Alpine可能会实现这些投资的公允价值亏损，在可能有意义的时期内无法获得这些投资中的现金，或者这些投资完全亏损，这将对Alpine的财务报表产生负面影响。

此外，如果Alpine的投资停止支付或减少支付给Alpine的利息金额，Alpine的利息收入将蒙受损失。与Alpine的投资组合相关的市场风险可能会对Alpine的经营业绩、流动性和财务状况产生不利影响。

会计规则和条例的变化或对其的解释可能导致不利的会计费用，或要求阿尔卑斯公司改变阿尔卑斯公司的赔偿政策。

生物制药公司的会计方法和政策，包括关于收入确认、研发及相关费用的政策，以及基于股票的薪酬的会计核算，均需接受阿尔卑斯的审计师和包括证券交易委员会在内的相关会计主管部门的审查、解释和指导。会计方法或政策的改变或对其的解释可能需要Alpine重新分类、重述或以其他方式改变或修订Alpine的财务报表，包括本委托书/招股书/信息报表中所载的财务报表。

阿尔卑斯的业务可能会受到诉讼和政府调查的影响。

Alpine可能不时收到来自政府当局及其他方面的查询及传票及其他类型的资料要求，而Alpine可能成为与Alpine业务活动有关的申索及其他行动的对象。虽然调查、查询、索取资料和法律诉讼的最终结果难以预测，但诉讼主张的辩护费用昂贵、耗时和分散注意力，对这些事项的不利解决或解决除其他外可能导致改变阿尔卑斯山的业务做法、费用和大笔付款，其中任何一项都可能对Alpine的业务、财务状况、经营成果和前景产生重大不利影响。

阿尔卑斯山相信它的发展计划和平台有一个特定的作用机制，但这一作用机制还没有得到决定性的证明。

阿尔卑斯山的VIGD平台是新颖的，潜在的科学不是穷尽的理解或最终证明。特别地，VIGD与免疫突触的相互作用，VIGD减缓、停止、重新启动或加速免疫反应的能力，以及VIGD结构域与多个对手方的相互作用的能力仍然是理论上的。阿尔卑斯山疗法的作用机制，阿尔卑斯山疗法的实际或相对大小，以及阿尔卑斯山疗法如何与人体内或肿瘤微环境内的其他细胞相互作用的图形表示也是类似的理论，尚未得到最终证实。缺乏经证明的作用机制可能会对阿尔卑斯公司增加足够资本、完成临床前研究、充分制造药物物质、获得临床试验的监管许可的能力产生不利影响，或干扰阿尔卑斯公司向患者和医生推销其产品或从付款人获得补偿的能力。

由于Alpine目前没有产品在人体临床试验中，任何无法在科学期刊或科学会议上展示Alpine的数据都可能对Alpine的业务和股价产生不利影响。

阿尔卑斯山可不时在同行评审的科学出版物中提交与其研究和开发有关的数据，或将与其研究和开发有关的数据应用于科学或其他领域

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会议。阿尔卑斯山不能控制这些申请是否被接受。即使被接受参加会议，阿尔卑斯山也无法控制在科学会议上的演讲是否仅被接受为口头演讲、海报演讲或摘要出版。即使被接受出版，阿尔卑斯山也不能控制出版的时间。被出版物拒绝、出版延迟、拒绝呈现或呈现不太受欢迎的格式可能会对Alpine的股价、筹资能力和业务产生不利影响。

Alpine的业务可能会受到不利的科学出版物或社论或讨论者意见的影响。

阿尔卑斯山可不时在同行评审的科学出版物中公布与其研究和开发有关的数据，或在科学会议或其他会议上提出与其研究和开发有关的数据。与阿尔卑斯山无关的社论或讨论者可以就阿尔卑斯山所呈现的不利阿尔卑斯山的数据提供意见。此外，还可以发表批评阿尔卑斯山的科学或研究或一般免疫治疗领域的科学出版物或演讲。这可能会对Alpine筹集必要资本、完成临床前研究、充分制造药物物质、获得临床试验的监管许可的能力产生不利影响，或干扰Alpine向患者和医生推销其产品或从付款人获得报销的能力。

阿尔卑斯山知识产权相关风险

倘Alpine未能就其技术（包括治疗候选物、治疗产品及平台技术）取得及强制执行专利保护，其治疗候选物及平台的开发及其治疗产品的商业化可能会受到重大不利影响。

Alpine的成功在一定程度上取决于其是否有能力为Alpine的技术获得和维护专利和其他形式的知识产权，包括他人的知识产权的许可内，包括平台和治疗候选产品和产品，用于制造Alpine的治疗候选物和产品以及使用Alpine的治疗候选物和产品治疗患者的方法，以及其保存Alpine的商业秘密的能力，防止第三方侵犯阿尔卑斯山的专有权，并在不侵犯他人专有权的情况下经营。截至2017年4月18日，Alpine的专利组合由超过11项待决专利申请组成。阿尔卑斯可能无法及时或根本无法就阿尔卑斯技术的某些方面申请专利，包括治疗候选药物和产品。Alpine获得的任何未来专利可能都不够广泛，无法阻止其他人使用Alpine的技术或开发相互竞争的治疗方法和技术。不能保证Alpine的任何待决专利申请将导致被授予或授权的专利，认为Alpine的任何已发行或已授予的专利日后不会被认定为无效或不可执行，或任何已发行或已授予的专利将包括足够广泛的权利要求，以涵盖Alpine的技术，包括治疗性候选产品及产品，或提供有意义的保护免受Alpine的竞争对手侵犯。此外，制药和生物技术公司的专利地位可能高度不确定，因为它涉及复杂的法律和事实问题。阿尔卑斯公司只有在阿尔卑斯公司目前和未来的技术，包括治疗候选产品和产品被有效和可强制执行的专利所覆盖，或者被有效维护为商业秘密的情况下，才能保护阿尔卑斯公司的专有权利不被第三方未经授权使用。如果第三方披露或盗用Alpine的专有权，可能会对Alpine在市场上的竞争地位造成重大不利影响。

美国专利商标局（简称“USPTO”）和多家外国政府专利机构要求在专利过程中遵守多项程序、文件、费用支付等规定。存在不合规可能导致专利或专利申请被放弃或失效，导致相关法域专利权部分或全部丧失的情形。在这种情况下，竞争者可能比其他情况更早进入市场。美国专利商标局和外国专利局在授予专利时采用的标准并不总是统一或可预测的。例如，对于生物技术和制药专利中允许的专利主题或权利要求的范围，在世界范围内没有统一的政策。因此，阿尔卑斯山并不知道

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它将对其技术，包括治疗候选物和产品具有的未来保护程度。虽然阿尔卑斯山将努力酌情以专利等知识产权保护其技术，包括治疗候选物和产品，但获得专利的过程耗时、昂贵，有时甚至不可预测，阿尔卑斯山无法保证其技术，包括治疗候选物和产品，今后将得到充分保护，不受未经授权的使用或第三方的相互竞争的索赔。

此外，专利法和美国专利商标局或其他外国专利局的规则最近和未来的变化可能会对阿尔卑斯公司保护其技术，包括治疗候选产品和产品，以及强制执行其知识产权的能力产生重大影响。例如，2011年颁布的《Leahy-Smith美国发明法》涉及专利立法方面的重大变化。此外，阿尔卑斯不能向您保证法院裁决或对任何法院裁决的解释不会对阿尔卑斯的专利或专利申请产生不利影响。除了在阿尔卑斯山未来获得专利的能力方面增加不确定性外，一旦获得专利，在专利价值方面也可能存在不确定性。取决于美国国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，有关专利的法律法规可能会以不可预测的方式发生变化，削弱阿尔卑斯获得新专利或执行阿尔卑斯现有专利和阿尔卑斯未来可能获得的专利的能力。

一旦获得许可，在许可或授予之前或之后的一段时间内，专利仍可在法院或专利局或类似程序中接受反对、干涉、复审、授予后复审、当事人之间复审、无效或派生诉讼，在此期间，第三方可对此种初始授予提出异议。在可能持续很长一段时间的这类诉讼过程中，专利所有人可能被迫限制因此受到攻击的允许的或授予的权利要求的范围，或可能完全失去允许的或授予的权利要求。阿尔卑斯的专利风险包括:

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阿尔卑斯山从第三方所有者或被许可人那里获得专利权。倘该等拥有人或被许可人未能妥善或成功取得、维持或强制执行该等许可所依据的专利，或倘彼等保留或许可予他人任何竞争权利，阿尔卑斯的竞争地位及业务前景可能会受到重大不利影响。

阿尔卑斯公司确实并将继续依靠第三方授权的知识产权来保护阿尔卑斯公司的技术，包括平台技术、治疗候选产品和产品。Alpine是授予Alpine业务所必需或有用的第三方知识产权的若干许可证的一方。阿尔卑斯还可能在未来许可更多的第三方知识产权。Alpine的成功将在一定程度上取决于Alpine的许可方是否有能力获得、维护和强制执行对Alpine被许可的知识产权的专利保护，特别是那些Alpine已经获得独家权利的专利。阿尔卑斯山的许可人可以选择不起诉或不成功地起诉许可给阿尔卑斯山的专利申请。即使发布或授予专利，阿尔卑斯的许可方也可能无法维持这些专利，可能决定不对正在侵犯这些专利的其他公司提起诉讼，或者可能会比阿尔卑斯更不积极地提起诉讼。此外，阿尔卑斯现有的几乎所有许可证都是非排他性的，阿尔卑斯可能无法获得未来获得的许可证的排他性权利，这将潜在地允许第三方开发竞争产品或技术。如果没有对阿尔卑斯山知识产权许可的保护或专有权，其他公司可能能够提供基本相同的产品供销售，这可能会对阿尔卑斯山的竞争业务地位产生不利影响，损害阿尔卑斯山的业务前景。此外，Alpine可将其第三方许可下的权利转授给当前或未来的合作者或任何未来的战略合作伙伴。该等转授权权利的任何减值可能导致Alpine的一名或多名合作者或任何未来战略合作伙伴终止协议项下的收入减少或导致终止协议。

阿尔卑斯山可能无法在全球范围内保护其专利知识产权。

在美国和世界范围内获得一项涵盖阿尔卑斯公司技术，包括治疗候选产品和产品的有效的和可执行的授权或授予的专利可能是极其昂贵的。在阿尔卑斯尚未获得专利保护的管辖区，竞争者可以使用阿尔卑斯的技术，包括治疗候选产品和产品，开发自己的产品，此外，还可以在这些管辖区将这类产品商业化，并向阿尔卑斯尚未获得专利保护的地区出口以其他方式侵权的产品。在某些情况下，竞争者可能能够在阿尔卑斯山将获得专利保护的地区出口其他侵权产品。在阿尔卑斯山获得专利保护的美国以外的司法管辖区，与美国相比，强制执行一项专利可能会更加困难，竞争对手的产品可能会在阿尔卑斯山没有或不会发布或授予专利的管辖区，或者阿尔卑斯山发布或授予专利要求或其他知识产权的管辖区与阿尔卑斯山未来的产品竞争不足以阻止这些司法管辖区内的竞争对手活动，某些国家，特别是某些发展中国家的法律制度使其难以执行专利，这些国家可能不承认其他类型的知识产权保护，特别是与生物制药有关的知识产权保护。这可能使阿尔卑斯山难以防止侵犯阿尔卑斯山的专利或在某些司法管辖区侵犯阿尔卑斯山专有权利的竞争产品的营销。在外国司法管辖区强制执行Alpine专利权的诉讼可能会导致巨额成本，并将Alpine的努力和注意力从其业务的其他方面转移。

阿尔卑斯山通常首先向美国专利商标局提交临时专利申请（优先权申请）。根据《专利合作条约》（“PCT”）提出的美国实用新型申请和国际申请通常在优先申请后12个月内提出。根据PCT的申请，国家和地区专利申请可以在不同的国际司法管辖区提出，如欧盟、日本、澳大利亚和加拿大。到目前为止，阿尔卑斯山还没有在所有可能提供专利保护的国家和地区司法管辖区申请专利保护。此外，阿尔卑斯可能在授予之前决定放弃国家和地区专利申请。最后，每个国家或区域专利的授予程序是一个独立的程序，可能会导致某些法域的申请可能被有关登记当局拒绝，而另一些法域的申请可能被其他登记当局拒绝。也很常见的是，根据国家的不同，可以对相同的治疗候选物、产品或技术授予各种范围的专利保护。

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有些法域的法律对知识产权的保护程度不如美国的法律，许多公司在这些法域保护和捍卫知识产权方面遇到了重大困难。如果Alpine或Alpine的许可权人在保护对Alpine在这些管辖区的业务重要的知识产权方面遇到困难，或以其他方式被排除在有效保护之外，则这些权利的价值可能会降低，Alpine可能面临来自这些管辖区其他公司的额外竞争。许多国家都有强制性的许可证法，根据这些法律，专利所有人可能被迫向第三方发放许可证。此外，许多国家限制针对政府机构或政府承包商的专利的可执行性。在这些国家，专利所有人可能有有限的补救办法，这可能会大大降低这类专利的价值。如果Alpine或Alpine的任何许可权人就与Alpine业务相关的任何专利被迫向第三方授予许可，Alpine在相关司法管辖区的竞争地位可能会受损，Alpine的业务及经营业绩可能会受到不利影响。

阿尔卑斯或阿尔卑斯的许可方、合作者或任何未来的战略合作伙伴可能会成为第三方索赔或诉讼的对象，指控其侵犯专利或其他专有权利或寻求使专利或其他专有权利无效，而Alpine可能需要诉诸诉讼，以保护或强制执行Alpine的专利或其他专有权利，所有这些都可能代价高昂、耗时耗力、延迟或阻止Alpine的治疗候选产品的开发和Alpine的治疗产品的商业化，或将阿尔卑斯山的专利和其他专有权置于风险之中。

阿尔卑斯或阿尔卑斯的许可方、被许可方、合作者或任何未来的战略合作伙伴可能会因侵犯或挪用专利或其他专有权利而受到第三方索赔。Alpine一般根据Alpine的许可或合作协议有义务对Alpine的许可方、被许可方或合作者因Alpine侵犯知识产权而产生的损害进行赔偿并持有无害的Alpine。如果阿尔卑斯或阿尔卑斯的许可方、被许可方、合作者或任何未来的战略合作伙伴被发现侵犯了第三方专利或其他知识产权，如果阿尔卑斯被发现故意侵权，阿尔卑斯可能被要求支付损害赔偿，可能包括三倍的损害赔偿。此外，Alpine或其许可方、被许可方、合作者或任何未来的战略合作伙伴可能会选择或被要求从第三方寻求许可，而这种许可可能根本无法以可接受的条件获得。即使能够以可接受的条款获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这可能会让阿尔卑斯的竞争对手获得许可进入或来自阿尔卑斯的相同技术或知识产权。如果Alpine未能获得所需许可，Alpine或Alpine的许可方或合作者，或任何未来的许可方或合作者，可能无法有效营销基于Alpine的技术的治疗产品，这可能会限制阿尔卑斯山创造收入或实现盈利的能力，并可能阻止阿尔卑斯山创造足以维持阿尔卑斯山运营的收入。此外，阿尔卑斯可能会发现有必要进行索赔或发起诉讼，以保护或强制执行阿尔卑斯的专利或其他知识产权。阿尔卑斯在捍卫或发起任何与专利或其他专有权利有关的诉讼或其他程序方面的成本，即使得到有利于阿尔卑斯的解决，也可能是巨大的，而诉讼将转移阿尔卑斯管理层的注意力。阿尔卑斯山的一些竞争对手可能能够比阿尔卑斯山更有效地承受复杂专利诉讼的成本，因为他们拥有实质上更大的资源。发起和继续进行专利诉讼或其他诉讼所产生的不确定性可能会推迟阿尔卑斯的研发工作，并限制阿尔卑斯继续经营阿尔卑斯的能力。

虽然Alpine并不认为其技术侵犯了他人的知识产权，但Alpine知悉一项或多项可能与Alpine的技术有关的专利或专利申请，第三方可以对阿尔卑斯山地区侵犯其知识产权的主张提出诉讼，而不论其主张是否有法律依据。侵权索赔可能损害Alpine的声誉，可能导致花费大量资源来捍卫和解决此类索赔，并可能要求Alpine在发现Alpine侵犯他人知识产权的情况下支付金钱损失。

如果阿尔卑斯公司要对第三方提起法律诉讼，以强制执行一项涵盖阿尔卑斯公司技术的专利，包括治疗候选产品和产品，被告可以反诉阿尔卑斯公司的专利无效或不可执行。在美国的专利诉讼中，被告反诉无效或

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不可执行性是司空见惯的。有效性质疑的理由可以是指称未满足若干法定要求中的任何一项，例如，专利无资格、缺乏新颖性、缺乏书面说明、明显或不允许。不可执行性主张的理由可以是指称与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或作了误导性陈述。专利诉讼中无效和不可执行的法律主张之后的结果是不可预测的。关于有效性问题，例如，Alpine不能确定是否存在无效的现有技术，而Alpine和专利审查员在起诉期间不知道这一点。如果被告在无效或不可执行的法律主张上获胜，阿尔卑斯公司将失去阿尔卑斯公司技术专利保护的至少部分，也许是全部，包括治疗性候选产品和产品。这样的专利保护损失可能会对阿尔卑斯的业务造成重大不利影响。专利和其他知识产权也不会保护阿尔卑斯的技术，包括治疗候选物和产品，如果竞争对手围绕阿尔卑斯受保护的技术进行设计，包括治疗候选物和产品，而不合法侵犯阿尔卑斯的专利或其他知识产权。

也有可能是阿尔卑斯未能识别相关的第三方专利或申请。例如，在美国和其他地方提出的专利申请是在要求优先权的最早提交之后大约18个月公布的，这种最早的提交日期通常称为优先权日期。因此，涵盖阿尔卑斯山技术的专利申请，包括治疗候选物和产品，本来可以在阿尔卑斯山不知情的情况下由他人提出。此外，已公布的待决专利申请，在受到某些限制的情况下，可在以后以涵盖阿尔卑斯技术的方式加以修正，包括治疗性候选物和产品。第三方知识产权权利人也可以主动向阿尔卑斯山提起侵权诉讼。阿尔卑斯不能保证它将能够成功解决或以其他方式解决这类侵权索赔。如果Alpine无法按照Alpine可以接受的条款成功解决未来的索赔，Alpine可能被要求从事或继续进行昂贵、不可预测和耗时的诉讼，并可能被阻止或经历营销Alpine的技术，包括治疗性候选产品和产品的重大延误。如果阿尔卑斯公司在任何这类纠纷中败诉，除了被迫支付损害赔偿金外，阿尔卑斯公司还可能被暂时或永久禁止将其被认为侵权的技术，包括治疗产品商业化。如果可能，阿尔卑斯山还可能被迫重新设计治疗候选物或产品，以便阿尔卑斯山不再侵犯第三方的知识产权。这些事件中的任何事件，即使阿尔卑斯山最终获胜，都可能要求阿尔卑斯山转移阿尔卑斯山原本能够用于其业务的大量财政和管理资源。

如果Alpine未能遵守其在任何许可、协作或其他协议下的义务，Alpine可能被要求支付损害赔偿金，并可能失去开发和保护其技术所必需的知识产权，包括Alpine的平台技术、治疗候选产品和治疗产品，或者Alpine可能会失去授予次级许可的某些权利，其中任何一项都可能对Alpine的经营业绩和业务前景产生重大不利影响。

Alpine目前的许可证对Alpine施加，以及Alpine未来订立的任何许可证很可能对Alpine施加各种开发、商业化、资助、里程碑、特许权使用费、尽职调查、转许可、保险、专利起诉和强制执行以及其他义务。如果阿尔卑斯违反其中任何一项义务，或者未经许可使用阿尔卑斯许可使用的知识产权，阿尔卑斯可能需要支付损害赔偿金，许可权人可能有权终止许可，从而导致阿尔卑斯无法开发、制造，并销售许可技术所涵盖的产品，或使竞争对手能够获得许可技术。此外，Alpine的许可方可能拥有或控制未被许可给Alpine的知识产权，因此，Alpine可能会被要求赔偿Alpine正在侵犯或以其他方式侵犯许可方的权利，无论其价值如何。此外，虽然阿尔卑斯公司目前无法确定阿尔卑斯公司今后销售特许产品所需支付的特许权使用费数额，但如果有的话，数额可能很大。阿尔卑斯公司未来特许权使用费义务的金额将取决于阿尔卑斯公司在治疗产品阿尔卑斯公司成功开发和商业化的技术和知识产权（如果有的话）。因此，即使Alpine成功开发和商业化治疗产品，Alpine也可能无法实现或保持盈利。

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如果阿尔卑斯公司无法保护阿尔卑斯公司商业机密的机密性，阿尔卑斯公司的业务和竞争地位将受到损害。

除了为阿尔卑斯技术的某些方面寻求专利保护，包括平台技术、治疗候选产品和产品，阿尔卑斯还认为商业秘密，包括机密和非专利专有技术，对保持阿尔卑斯的竞争地位很重要。阿尔卑斯保护商业秘密以及机密和非专利的专门知识，部分方式是与能够获得这些知识的各方，如阿尔卑斯公司的雇员、公司合作者、外部科学合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方，签订不披露和保密协议。Alpine还与其雇员和顾问订立保密和发明或专利转让协议，规定他们有义务保密并将其发明转让给Alpine。尽管做出了这些努力，但其中任何一方都可能违反协议，泄露阿尔卑斯公司的专有信息，包括阿尔卑斯公司的商业机密，阿尔卑斯公司可能无法为此类违反行为获得足够的补救。强制执行一方当事人非法披露或盗用商业秘密的主张是困难的、昂贵的、耗时的，其结果是不可预测的。此外，美国的一些法院和某些外国司法管辖区不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果阿尔卑斯山的任何商业机密是由竞争对手合法获得或独立开发的，阿尔卑斯山将无权阻止他们使用该技术或信息与阿尔卑斯山竞争。如果阿尔卑斯山的任何商业机密被泄露给竞争对手或由竞争对手自主研发，阿尔卑斯山的竞争地位将受到损害。

阿尔卑斯山在美国境内和境外也受到各种监管计划的约束，这些监管计划涉及阿尔卑斯山向监管当局提供的信息请求，其中可能包括全部或部分商业机密或机密商业信息。虽然Alpine可能会被提前通知任何此类信息的披露，并可能会反对此类披露，但不能保证Alpine对请求的质疑会获得成功。

Alpine可能在未来，受制于Alpine或其雇员或顾问错误地使用或披露Alpine雇员或顾问的前雇主或其客户的涉嫌商业秘密的索赔。这些索赔要求的抗辩费用可能很高，如果Alpine没有成功这样做，Alpine可能会被要求支付金钱损失，可能被禁止使用Alpine的一些研发，并可能会失去宝贵的知识产权或人员。

阿尔卑斯的许多员工此前受雇于大学或生物技术或制药公司，包括阿尔卑斯的竞争对手或潜在竞争对手。Alpine可能会收到其他公司指控不当使用或披露的信函，并且已经收到并可能在未来收到其他公司关于使用或披露的信函，这些信函涉及Alpine的某些先前受雇于Alpine行业其他地方的员工，包括与Alpine的竞争对手的通信，前雇主的商业机密或其他专有信息。应对这些指控可能代价高昂，并对阿尔卑斯的业务造成破坏性影响，即使这些指控毫无根据，也可能分散管理层的注意力。Alpine公司今后可能会受到Alpine公司雇员或Alpine公司雇员无意中或以其他方式使用或泄露其前雇主的商业秘密或其他专有信息的指控。诉讼可能是必要的，以抗辩这些索赔。如果阿尔卑斯公司不能为当前或未来的索赔进行辩护，除了支付金钱损失外，阿尔卑斯公司可能会失去宝贵的知识产权、人员，或使用阿尔卑斯公司部分研发成果的能力。知识产权、关键研究人员或其工作产品的损失，可能会阻碍阿尔卑斯山将阿尔卑斯山的治疗候选药物商业化的能力，或阻止阿尔卑斯山将其商业化，从而可能严重损害阿尔卑斯山的业务。即使阿尔卑斯山公司成功地为这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨大的费用，并分散管理层的注意力。

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如果阿尔卑斯的商标和商品名称得不到充分保护，那么阿尔卑斯可能无法在阿尔卑斯感兴趣的市场建立名称识别，阿尔卑斯的业务可能会受到重大不利影响。

阿尔卑斯公司的商标或商品名称可能受到质疑、侵犯、规避或被宣布为通用商标或被确定为侵犯其他商标。任何商标诉讼都可能代价高昂。阿尔卑斯可能无法保护阿尔卑斯对这些商标和商品名称的权利，或可能被迫停止使用这些名称，阿尔卑斯需要这些名称得到阿尔卑斯感兴趣市场的潜在合作伙伴或客户的认可。如果阿尔卑斯无法根据阿尔卑斯的商标和商品名称建立名称识别，阿尔卑斯可能无法有效竞争，阿尔卑斯的业务可能会受到重大不利影响。

第三方可以独立地开发类似的或优越的技术。

不能保证其他人不会独立开发或尚未开发与阿尔卑斯山的技术类似或更先进的技术，也不能保证其他人不会围绕或尚未围绕阿尔卑斯山的技术或由此开发的阿尔卑斯山的商业秘密的某些方面进行设计。如果第三方开发类似或优于Alpine的技术，或围绕Alpine目前或未来的技术成功设计，Alpine的竞争地位、业务前景、经营成果可能会受到重大不利影响。

阿尔卑斯公司内部计算机系统，或阿尔卑斯公司承包商或顾问的计算机系统遭到破坏，可能会使阿尔卑斯公司的专利或专有权利面临风险。

失去临床前数据或未来涉及Alpine技术的任何临床试验的数据，包括治疗候选药物和产品，可能导致Alpine的开发和监管备案工作延迟，并大幅增加Alpine的成本。此外，盗窃或以其他方式暴露数据可能会干扰阿尔卑斯山保护其知识产权、商业机密和其他对阿尔卑斯山运营至关重要的信息的能力。Alpine在过去经历过，并且在未来可能经历过，对其内部计算机系统的未经授权的侵入，包括存储与其平台技术、治疗候选物和产品相关的信息的其内部计算机系统的部分，而且Alpine不能保证与Alpine的一种或多种治疗候选药物或产品有关的某些敏感和专有信息没有受到或今后不会受到损害。虽然Alpine已投入大量资源加强其计算机系统的安全，但不能保证Alpine的计算机系统或Alpine的CRO和其他承包商及顾问的计算机系统不会遭到更多未经授权的入侵，阿尔卑斯将及时成功发现未来未经授权的入侵行为，或未来未经授权的入侵行为不会对阿尔卑斯的财务状况、声誉或商业前景造成重大不利影响。与消除勒索软件有关的付款可能会对Alpine的财务状况和运营结果产生重大影响。

根据经《健康信息技术促进经济和临床健康法》（“HITECH”）修订的《美国联邦健康保险可携带性和责任法》（“HIPAA”）的规定，某些数据泄露事件还必须向受影响的个人和政府报告，在某些情况下还必须向媒体报告，其他美国联邦和州的法律，以及包括欧盟数据保护指令在内的非美国司法管辖区的要求，以及经济处罚也可能适用。

与政府监管有关的风险

阿尔卑斯可能无法获得美国或外国监管机构的批准，因此可能无法将其治疗候选药物商业化。

阿尔卑斯山的候选治疗药物须遵守广泛的政府法规，这些法规除其他外涉及研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、促销、储存、记录保存、广告、分销、抽样、定价、销售和营销、安全、批准后

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监测和报告以及药物的进出口。严格的临床前测试和临床试验，以及广泛的监管审批程序，都需要在美国和许多外国司法管辖区顺利完成，才能推出新的治疗方法。满足这些和其他监管要求是昂贵的、耗时的、不确定的，并且可能出现意料之外的延误。可能的是，Alpine可能开发的任何治疗候选物都不会获得Alpine或Alpine的合作者开始销售它们所需的监管批准。

Alpine在进行和管理必要的临床试验以获得监管批准方面的经验非常有限，包括获得FDA以及EMA等外国监管机构的批准。获得FDA和外国监管机构批准所需的时间是不可预测的，但根据候选治疗药物的类型、复杂性和新颖性，临床试验开始后通常需要多年时间。FDA及其外国同行在调节阿尔卑斯山时使用的标准并不总是可预测地或一致地应用，并且可以改变。阿尔卑斯山公司对临床前和临床活动数据进行的任何分析都需要得到监管机构的确认和解释，监管机构可能会推迟、限制或阻止监管机构的批准。阿尔卑斯还可能会因为新的政府法规而遭遇意外的延迟或成本增加，例如来自未来的立法或行政行动，或者来自FDA或外国监管当局在产品开发、临床试验期间的政策变化，和FDA或外国监管机构的监管审查。无法预测是否会颁布立法变化，或者FDA或外国的法律、法规、指南或解释是否会发生变化，或者这些变化可能会产生什么影响（如果有的话）。

由于Alpine正在开发的治疗药物可能代表了一类新的治疗药物，FDA及其外国同行尚未就这些药物制定任何明确的政策、做法或指导方针。虽然Alpine认为其目前正在开发的治疗候选药物是根据《公共卫生服务法》（“PHSA”）作为新的生物制品进行监管的，但FDA可以决定将其重新分类，即对其进行监管或将Alpine可能开发的其他产品作为联邦食品、药品、和化妆品法（“FDCA”）。缺乏政策、做法或指南可能会阻碍或减缓FDA或外国监管机构对阿尔卑斯山可能提交的任何监管文件的审查。此外，FDA或外国监管机构可以通过定义阿尔卑斯山可能没有预料到的要求来回应这些提交的材料。这样的反应可能导致Alpine的治疗候选物的临床开发的显著延迟。此外，由于可能有针对阿尔卑斯可能寻求批准的某些疾病的批准治疗，为了获得监管批准，阿尔卑斯可能需要通过临床试验证明阿尔卑斯开发的治疗候选药物可用于治疗这些疾病（如果有的话），不仅安全有效，而且比现有产品更安全或更有效。

在获得所需批准方面的任何延误或失败都可能对Alpine从Alpine正在寻求批准的特定治疗候选药物中产生收入的能力产生重大不利影响。此外，任何监管机构对产品上市的批准都可能受到阿尔卑斯山公司可能对产品上市的批准用途、标签或其他限制的限制。监管当局还可能要求进行昂贵的上市后研究或临床试验和监测，以监测治疗的安全性或有效性。此外，FDA有权要求REMS计划作为生物制剂许可申请（“BLA”）或新药申请（“NDA”）的一部分或在获得批准后，可能对经批准的药物或生物制剂的分销或使用施加进一步的要求或限制，例如，将处方限制在某些接受过专门培训的医生或医疗中心，将治疗限制在符合某些安全使用标准的患者，并要求接受治疗的患者登记。这些限制和限制可能限制用于治疗的市场的规模并影响由第三方支付者进行的覆盖和补偿。

阿尔卑斯还受到许多外国监管要求的制约，其中包括进行临床试验、制造和销售授权、定价和第三方报销。外国监管审批程序因国家而异，可能包括与上述FDA审批相关的所有风险，以及因满足外国当地监管规定而产生的风险

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司法管辖区。此外，获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同。FDA的批准并不能保证美国以外的监管机构的批准，反之亦然。

如果Alpine或Alpine现有或未来的合作者、制造商或服务提供商未能遵守医疗保健法律法规，Alpine或此类其他方可能会受到执法行动，这可能会对Alpine开发、营销和销售Alpine治疗药物的能力产生不利影响，并可能损害Alpine的声誉。

虽然Alpine目前没有任何产品上市，但一旦Alpine开始将其治疗候选药物商业化，Alpine将受到额外的医疗法规和监管要求，以及Alpine开展业务的管辖区的联邦、州和外国政府的强制执行。医疗保健提供者、医生和第三方支付者在推荐和处方阿尔卑斯获得市场许可的任何治疗候选者中起主要作用。阿尔卑斯公司未来与第三方支付方和客户的安排可能会使阿尔卑斯公司面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规的风险，这些法律法规限制了阿尔卑斯公司通过其营销、销售和分销阿尔卑斯公司获得营销批准的治疗候选药物的业务或财务安排和关系。适用的联邦和州卫生保健法律和条例规定的限制包括:

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确保阿尔卑斯山未来与第三方的业务安排符合适用的医疗保健法律法规可能会涉及大量成本。如果阿尔卑斯山的运营被发现违反了任何此类要求，阿尔卑斯山可能会受到处罚，包括民事或刑事处罚、金钱损失、削减或重组阿尔卑斯山的运营，或被排除在参与政府承包、医疗保健补偿或其他政府项目之外，包括医疗保险和医疗补助其中任何一项都可能对Alpine的财务业绩产生不利影响。虽然有效的合规方案可以减少因违反这些法律而受到调查和起诉的风险，但这些风险不可能完全消除。任何针对阿尔卑斯公司涉嫌或涉嫌违规的行动都可能导致阿尔卑斯公司承担重大法律费用，并可能转移阿尔卑斯公司管理层对阿尔卑斯公司业务运营的注意力，即使阿尔卑斯公司的辩护获得成功。此外，在资金、时间和资源方面，实现和维持对适用法律和法规的遵守对阿尔卑斯山来说可能是昂贵的。

如果阿尔卑斯或阿尔卑斯目前或未来的合作者、制造商或服务提供商未能遵守适用的联邦、州或外国法律或法规，阿尔卑斯可能会受到执法行动，这可能会影响阿尔卑斯的开发、营销能力，并成功销售Alpine的Therapeutics且可能损害Alpine的声誉并导致市场对Alpine的Therapeutics的接受度降低。除其他外，这些执法行动包括:

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Alpine开发的任何治疗药物都可能会受到不利的定价规定、第三方覆盖和报销做法，或医疗改革举措的影响，从而损害Alpine的业务。

关于新药和生物制剂的上市审批、定价、覆盖范围和报销的规定因国家而异。许多国家要求批准药品的销售价格，然后才能上市。在许多国家，定价审查期是在批准销售或产品许可证之后开始的。在一些外国市场，处方药的定价即使在最初获得批准之后，仍然受到政府的持续控制。虽然阿尔卑斯山打算对这些法规进行监测，但阿尔卑斯山的方案目前还处于早期开发阶段，阿尔卑斯山多年来将无法评估价格法规的影响。因此，Alpine可能会在特定国家获得某一产品的监管批准，但随后会受到价格规定的限制，推迟Alpine在该国的商业推出，并对Alpine在该国销售该产品所能产生的收入产生负面影响。

Alpine成功将任何治疗药物商业化的能力也将部分取决于这些产品和相关治疗的覆盖范围和报销将在多大程度上从政府卫生管理当局、私人健康保险商和其他组织获得。然而，在获得新批准的疗法的覆盖范围方面可能存在显著的延迟。此外，享受医疗保险的资格并不一定意味着在所有情况下都将报销治疗费用，或报销阿尔卑斯山的费用，包括研究、开发、制造、销售和分销费用。此外，如果适用的话，新疗法的临时付款可能不足以支付阿尔卑斯山的费用，也可能不是永久性的。因此，即使Alpine成功地将一种或多种治疗药物推向市场，这些治疗药物也可能不被认为具有成本效益，任何治疗药物的报销金额可能都不足以让Alpine在竞争的基础上销售Alpine的治疗药物。由于Alpine的方案处于早期开发阶段，Alpine目前无法确定其成本效益、覆盖前景、潜在的简编清单，或如果覆盖，可能的补偿水平或方法。越来越多的向患者或医疗保健提供者（如政府和私人保险计划）报销的第三方支付者寻求更大的预付折扣、额外回扣和其他优惠，以降低治疗药物的价格。如果Alpine能够对其开发的任何治疗药物收取费用，或为此类产品提供的补偿不足，Alpine的投资回报可能会受到不利影响。

Alpine目前预计，它开发的某些治疗药物可能需要在门诊医生的监督下给药。根据目前适用的美国法律，某些通常不是自己给药的药物（包括注射用药）可能有资格通过医疗保险B部分获得医疗保险覆盖。医疗保险B部分是原始医疗保险的一部分，联邦医疗保健计划为老年人和残疾人提供医疗保健福利，并涵盖门诊服务和用品，包括治疗受益人健康状况所需的某些医药产品。具体地说，医疗保险B部分可为符合条件的受益人提供，除其他要求外，满足下列条件:

根据现行法律，作为制造商的合格药物或生物制品获得Medicare B部分补偿（Medicare计划，通常涵盖医生给药的门诊药物）的条件，制造商被要求参与其他政府医疗保健计划，包括Medicaid药品回扣计划和340B药品定价计划。医疗补助药品回扣计划要求

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制药商与卫生和公众服务部部长签订并生效一项国家回扣协议，作为各州获得联邦配套资金的条件，用于制药商向Medicaid患者提供门诊药品。根据340B药品定价计划，制造商必须向有资格参与该计划的实体提供折扣。药品的平均价格可以通过政府医疗保健方案或私人支付者要求的强制性折扣或回扣，以及今后任何放松目前限制从某些国家进口药品的法律来降低，因为在这些国家，药品的销售价格可能低于美国根据《药品税则》规定的偿还率医疗保险B部分将在一定程度上取决于新批准的产品是否有资格获得唯一的账单代码。自行管理的门诊药物通常由Medicare根据Medicare Part D报销，而在住院医院环境中管理的药物通常由Medicare Part A根据捆绑式付款报销。阿尔卑斯山很难预测未来医疗保险覆盖和报销政策将如何适用于阿尔卑斯山的产品，不同联邦医疗保健计划下的覆盖和报销并不总是一致的。医疗保险的偿还率也可能反映出对医疗保险计划的预算限制。

第三方支付者在确定自己的偿还率时往往依赖于医疗保险覆盖政策和支付限制。这些覆盖政策和限制在一定程度上可能依赖于已批准的治疗药物的汇编清单。Alpine无法及时从政府资助和私人支付方获得Alpine开发的新治疗药物的相关药典清单、覆盖范围和足够的补偿，且Alpine为此获得监管批准可能对Alpine的经营业绩产生重大不利影响，阿尔卑斯筹集资金的能力需要将产品商业化，以及阿尔卑斯的财务状况。

Alpine认为，政府和第三方支付方遏制或降低医疗保健成本的努力，以及扩大医疗保健可获得性的立法和监管建议，将继续影响制药和生物制药公司的业务和财务状况。美国和其他主要医疗保健市场的医疗保健系统提出了一些立法和监管改革建议，这些努力在最近几年得到了实质性的扩展。这些进展可能直接或间接影响阿尔卑斯山以优惠价格销售阿尔卑斯山产品的能力。

例如，在美国，2010年，国会通过了经《保健和教育协调法》（统称“ACA”）修正的《病人保护和负担得起的保健法》，这是一项全面的法律，旨在扩大获得医疗保险的机会，减少或限制医疗支出的增长，加强对欺诈和滥用行为的补救措施，对医疗保健和健康保险行业增加新的透明度要求，对健康行业征收新的税收和费用，并实施额外的政策改革。

在ACA关于药品覆盖和报销的规定中，对Alpine潜在的治疗候选者具有重要意义的规定如下:

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另外，根据医疗改革立法和相关举措，医疗保险和医疗补助服务中心（“CMS”）正在与各种医疗保健提供者合作，为医疗保险和医疗补助受益人开发、完善和实施负责任的护理组织（“ACOS”）和其他创新护理模式，包括“捆绑支付促进护理改善倡议”、“综合初级护理倡议”、“DUALS示范”和其他模式。ACOS和其他创新护理模式的继续发展和扩大将对Alpine公司今后可能获得的此类组织管理的经批准的治疗药物的任何补偿产生不确定的影响。

此外，近年来，美国国会颁布了各种法律，寻求降低联邦债务水平，并遏制医疗保健支出。例如，作为2011年《预算控制法》和2015年《两党预算法》的结果，医疗保险支付每年减少2%的规定于2013年4月1日生效，并延长至2025年。这些全面的支出削减可能会对阿尔卑斯山未来的收入、盈利和现金流产生不利影响。

美国医疗改革立法在未来几年的财政影响将取决于一系列因素，包括实施法规和指导所反映的政策，以及受该立法影响的治疗药物销售量的变化。

国会不时起草、提出和通过立法，可能会大大改变有关CMS或其他政府机构监管的产品的覆盖范围、报销和营销的法律规定。除了新的立法之外，CMS的覆盖范围和报销政策往往会以可能对阿尔卑斯的业务及其产品产生重大影响的方式进行修订或解释。特别是，阿尔卑斯期望新政府和国会寻求修改、废除或以其他方式废除美国医疗改革立法的所有或某些条款。自上任以来，特朗普总统一直支持废除ACA的全部或部分条款。特朗普总统还发布了一项行政命令，他在该命令中指出，他的政府的政策是寻求迅速废除反腐败法，并指示行政部门和联邦机构放弃、推迟、给予豁免，或在法律允许的最大范围内延迟执行《反腐败法》的规定。特朗普总统的政府和国会可能产生的影响（如果有的话）仍存在不确定性，任何变化都可能需要时间才能显现。这类改革可能对阿尔卑斯可能成功开发的治疗候选药物的预期收入产生不利影响，阿尔卑斯可能为此获得监管批准，并可能影响阿尔卑斯开发治疗候选药物的总体财务状况和能力。然而，阿尔卑斯山无法预测任何医疗改革立法的最终内容、时机或效果，也无法预测潜在立法对阿尔卑斯山的影响。

医疗保健行业在美国联邦、州和地方各级受到严厉监管，阿尔卑斯山未能遵守适用的要求可能会使阿尔卑斯山受到处罚，并对阿尔卑斯山的财务状况产生负面影响。

作为一家医疗保健公司，Alpine的运营、临床试验活动以及与医疗保健提供商的互动可能会在美国受到广泛监管，尤其是如果Alpine未来获得FDA对其任何产品的批准。例如，如果阿尔卑斯山获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，其治疗费用可根据联邦医疗保健计划（如医疗保险、医疗补助）报销，它将受到各种联邦法律和条例的制约，包括那些禁止联邦医疗保健方案提出虚假或不正当的付款要求（如《联邦虚假索赔法》），禁止非法引诱

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由联邦医疗保健方案（如联邦反回扣法规）提供可报销的业务转介，并要求披露某些支付给美国执业医生和教学医院的款项或其他价值转移。Alpine无法预测第三方将如何解释这些法律和适用适用的政府指导，并可能挑战Alpine在这些法律中的一项或多项下的做法和活动。如果阿尔卑斯过去或现在的运营被发现违反了这些法律中的任何一项，阿尔卑斯可能会受到民事和刑事处罚，这可能会损害阿尔卑斯的业务、阿尔卑斯的运营以及财务状况。

同样，HIPAA除其他罪行外，禁止故意和故意实施欺诈任何医疗福利计划，包括私人支付者，或伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或使任何重大虚假、虚构，或与交付或支付医疗福利计划项下的物品或服务有关的虚假陈述。就Alpine作为从事电子交易的医疗保健提供者的商业联营公司而言，Alpine还可能受到经HITECH修订的HIPAA的隐私和安全条款的约束，该条款限制使用和披露可识别病人的健康信息，强制通过与病人可识别的健康信息的隐私和安全有关的标准，并要求就此类信息向医疗保健提供者客户报告某些安全漏洞。此外，许多州颁布了类似的法律，对阿尔卑斯山这样的实体规定了更严格的要求。不遵守适用的法律和条例可能导致重大处罚，并对Alpine的财务状况和经营成果产生不利影响。

阿尔卑斯从联邦政府获得服务、报销或资金的能力可能会受到联邦支出可能减少的影响。

美国联邦预算仍在变动，除其他外，这可能会削减对医疗保险提供者的支付。医疗保险计划经常被提到作为削减开支的目标。未来医疗保险或其他计划的任何削减对阿尔卑斯山业务的全面影响尚不确定。此外，阿尔卑斯无法预测特朗普总统的政府和国会可能对联邦预算产生的任何影响。如果联邦开支减少，预计的预算短缺也可能影响林业发展局或国家卫生研究所等相关机构继续按目前水平运作的能力。分配给联邦赠款和合同的数额可能会减少或取消。这些削减还可能影响相关机构及时审查和批准药物研发、制造和营销活动的能力，这可能会推迟Alpine开发、营销和销售Alpine可能开发的任何治疗药物的能力。

如果Alpine的任何一种治疗候选药物获得上市批准，而Alpine或其他公司后来发现该治疗候选药物造成的不良副作用，Alpine的市场营销能力和从治疗候选药物中获得收入的能力可能会受到损害。

如果Alpine的任何一种治疗候选药物获得监管批准，且Alpine或其他药物识别出由Alpine的一种治疗药物引起的不良副作用、不良事件或其他问题，则可能发生以下任何一种不良事件，可能导致对Alpine的重大收入损失，并对Alpine的经营及业务业绩造成重大不利影响:

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联合王国最近举行的关于加入欧盟的公民投票所产生的重大事态发展可能对阿尔卑斯山产生重大不利影响。

2016年6月23日，英国举行公投，投票赞成脱离欧盟。这次全民投票造成了政治和经济不确定性，特别是在联合王国和欧盟，这种不确定性可能会持续多年。阿尔卑斯山脉现在和将来在英国、欧盟和世界范围内的任何商业行为都可能在这一不确定时期受到影响，甚至可能更长时间受到英国公投的影响。阿尔卑斯的业务可能受到影响的方式有很多，截至本委托书/招股书/信息说明之日，阿尔卑斯仅能识别其中的部分方式。

全民投票及其引发的联合王国可能退出欧盟的情况，以及联合王国退出可能在今后发生的事件，包括联合王国可能解体的事件，可能继续造成全球金融市场，包括全球货币和债务市场的重大波动。这种波动性可能会导致英国、欧洲或全球的经济活动放缓，从而可能对阿尔卑斯的经营业绩和增长前景产生不利影响。此外，阿尔卑斯山的业务可能会受到英国与包括美国在内的其他国家之间新贸易协议的负面影响，以及可能在英国实施的贸易或其他监管壁垒的负面影响。

目前还不知道影响临床试验的法规、阿尔卑斯未来产品的批准以及这些产品的销售将如何受到此次公投的影响，不管是在英国还是在欧洲其他地方。

这些可能产生的负面影响，以及其他因英国实际或威胁退出欧盟而产生的影响，可能会对阿尔卑斯的经营业绩和增长前景产生不利影响。

与合并后的组织有关的风险

在决定是否应批准合并、发行Nivalis普通股股票以及与合并有关的其他事项（视情况而定）时，除了在“风险因素-与合并相关的风险”、“风险因素-与Nivalis相关的风险”和“风险因素-与Alpine相关的风险”项下描述的风险因素外，您应该仔细阅读下面的风险因素，这些风险因素也将适用于合并后的组织。

Nivalis的股价预计将出现波动，合并后其普通股的市场价格可能会下降。

合并后Nivalis普通股的市场价格可能会在合并后出现大幅波动。早期制药、生物技术和其他生命证券的市场价格

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Sciences公司历来波动特别大，合并后可能导致Nivalis普通股市场价格波动的一些因素包括: