查看原文
免责申明：同花顺翻译提供中文译文，我们力求但不保证数据的完全准确，翻译内容仅供参考!
10-K
P1Y http://fasb.org/us-gaap/2022#DomesticPlanMember http://fasb.org/us-gaap/2022#DomesticPlanMember http://fasb.org/us-gaap/2022#DomesticPlanMember 真的 FY http://fasb.org/us-gaap/2022#QualifiedPlanMember P1Y http://fasb.org/us-gaap/2022#QualifiedPlanMember 0001597553 假的 http://fasb.org/us-gaap/2022#QualifiedPlanMember 真的 0001597553 us-gaap：FairValueInputsLevel2member 美国gaap：公司债券证券成员 2021-12-31 0001597553 美国-gaap：累计其他综合收入成员 2022-01-01 2022-12-31 0001597553 圣人：生物合作协议成员 2022-01-01 2022-09-30 0001597553 sage：Two ThousandFourteenEmployeeStockPurchasePlan成员 2022-01-01 2022-12-31 0001597553 us-gaap：EmployeeStockOption成员 2022-12-31 0001597553 us-gaap：RestrictedStockUnitsRSUmember 2022-01-01 2022-12-31 0001597553 us-gaap：ShareBasedCompensationAwardTrancheTwo成员 sage：TimeBasedRestrictedStockUnitsmember 2021-01-01 2021-12-31 0001597553 us-gaap：AdditionalPaidInCapitalMember 2020-01-01 2020-12-31 0001597553 sage：PerformanceRestrictedStockUnitsmember 圣人：MilestoneOnember 圣人：TwoThousandFourteenStockOptionPlan成员 2019-01-01 2019-12-31 0001597553 sage：PerformanceRestrictedStockUnitsmember 2020-01-01 2020-12-31 0001597553 us-gaap：RetainedEarningsmember 2019-12-31 0001597553 sage：OperatingLeaseThreemember 2020-01-01 2020-01-01 0001597553 圣人：ShionogiCollaborationAgreementmember sage：CollaborationRevenuember 2022-01-01 2022-12-31 0001597553 sage：CollaborationRevenueRelatedPartymember 2020-01-01 2020-12-31 0001597553 us-gaap：RetainedEarningsmember 2021-12-31 0001597553 圣人：生物合作协议成员 2020-11-29 2020-11-30 0001597553 srt：最高成员 圣人：TwoThousandFourteenStockOptionPlan成员 2021-01-01 2021-12-31 0001597553 美国-gaap：累计其他综合收入成员 2020-01-01 2020-12-31 0001597553 美国政府间组织：共同股东 2021-01-01 2021-12-31 0001597553 美国gaap：FairValueInputsLevel1Member 2021-12-31 0001597553 圣人：RegulatoryMilestonesmember srt：最高成员 圣人：LicenseTwoMember sage：CydexLicenseAgreementmember 2022-12-31 0001597553 sage：OperatingLeaseFivember 2020-01-01 2020-01-01 0001597553 美国-gaap：累计其他综合收入成员 2020-12-31 0001597553 srt：最高成员 圣人：生物合作协议成员 sage：SalesMilestonesmember 圣人：SAGE217成员 2020-11-29 2020-11-30 0001597553 us-gaap：TreasuryStockmember 2020-12-31 0001597553 us-gaap：RestrictedStockUnitsRSUmember 2021-01-01 2021-12-31 0001597553 us-gaap：EmployeeStockOption成员 2022-01-01 2022-12-31 0001597553 us-gaap：CommercialPapermember 2021-12-31 0001597553 美国国债协会：美国国债证券成员 srt：最高成员 美国gaap：公司债券证券成员 2021-01-01 2021-12-31 0001597553 sage：OperatingLeaseOnember 2020-01-01 2020-01-01 0001597553 美国财政部：美国财政部证券成员 2022-12-31 0001597553 us-gaap：FurnitureAndFixturesmember 2021-12-31 0001597553 us-gaap：AdditionalPaidInCapitalMember 2021-12-31 0001597553 us-gaap：StateAndLocalJurisdictionmember 2022-12-31 0001597553 美国政府间组织：共同股东 2020-12-31 0001597553 2020-01-01 2020-12-31 0001597553 圣人：BeginToExpireTwoThousandTwentyEightmember 2022-01-01 2022-12-31 0001597553 us-gaap：AdditionalPaidInCapitalMember 2022-12-31 0001597553 sage：PerformanceBasedStockOptions成员 圣人：TwoThousandFourteenStockOptionPlan成员 2021-01-01 2021-12-31 0001597553 us-gaap：FurnitureAndFixturesmember 2022-01-01 2022-12-31 0001597553 sage：PerformanceBasedStockOptions成员 2022-01-01 2022-12-31 0001597553 sage：BiogenStockPurchaseAgreement成员 2022-01-01 2022-12-31 0001597553 sage：BiogenStockPurchaseAgreement成员 2020-01-01 2020-12-31 0001597553 圣人：生物合作协议成员 us-gaap：ResearchAndDevelopmentExpensember 2021-01-01 2021-12-31 0001597553 us-gaap：PerformanceSharesmember 2022-12-31 0001597553 圣人：RegulatoryAndCommercialMilestonesmember 圣人：生物合作协议成员 srt：最高成员 圣人：SAGE217成员 2020-11-29 2020-11-30 0001597553 美国财政部：美国财政部证券成员 2022-12-31 0001597553 美国政府间组织：共同股东 2022-12-31 0001597553 美国gaap：公司债券证券成员 2022-12-31 0001597553 sage：BiogenStockPurchaseAgreement成员 2020-12-31 0001597553 us-gaap：预付费用和其他流动资产成员 2022-12-31 0001597553 sage：TimeBasedRestrictedStockUnitsmember us-gaap：ShareBasedCompensationAwardTrancheOnember 2021-01-01 2021-12-31 0001597553 圣人：ShionogiCollaborationAgreementmember sage：LicenseThreemember 2018-04-01 2018-06-30 0001597553 sage：TimeBasedRestrictedStockUnitsmember 2022-12-31 0001597553 us-gaap：EmployeeStockOption成员 2021-12-31 0001597553 sage：PerformanceBasedStockOptions成员 圣人：TwoThousandFourteenStockOptionPlan成员 2022-01-01 2022-12-31 0001597553 圣人：生物合作协议成员 2021-10-01 2021-12-31 0001597553 us-gaap：FairValueInputsLevel2member us-gaap：存款证成员 2022-12-31 0001597553 us-gaap：CommercialPapermember 2022-12-31 0001597553 美国gaap：国内成员 2022-01-01 2022-12-31 0001597553 us-gaap：EmployeeStockOption成员 2022-01-01 2022-12-31 0001597553 sage：加州大学LicenseAgreements成员 2015-01-01 2015-12-31 0001597553 us-gaap：市政债券成员 2022-12-31 0001597553 美国gaap：公司债券证券成员 2022-12-31 0001597553 us-gaap：PerformanceSharesmember srt：首席执行官 2021-01-01 2021-12-31 0001597553 us-gaap：市政债券成员 2021-12-31 0001597553 圣人：生物合作协议成员 2020-12-31 0001597553 圣人：TwoThousandSixteenStockOptionPlan成员 2018-09-20 0001597553 美国gaap：LeaseholdImprovements成员 2022-12-31 0001597553 圣人：ShionogiCollaborationAgreementmember sage：LicenseThreemember srt：最高成员 sage：SalesMilestonesmember 2018-06-29 2018-06-30 0001597553 sage：TimeBasedRestrictedStockUnitsmember 2022-01-01 2022-12-31 0001597553 us-gaap：RetainedEarningsmember 2021-01-01 2021-12-31 0001597553 us-gaap：FairValueInputsLevel2member 美国gaap：公司债券证券成员 2022-12-31 0001597553 sage：EmployeeStockPurchasePlanmember 2022-01-01 2022-12-31 0001597553 sage：PerformanceBasedStockOptions成员 2020-01-01 2020-12-31 0001597553 美国政府间组织：重组费用成员 2020-01-01 2020-12-31 0001597553 us-gaap：RestrictedStockUnitsRSUmember 2022-12-31 0001597553 美国通用会计准则：MoneyMarketFundsmember 2021-12-31 0001597553 us-gaap：TreasuryStockmember 2021-12-31 0001597553 美国国债协会：美国国债证券成员 srt：最高成员 美国gaap：公司债券证券成员 2022-01-01 2022-12-31 0001597553 us-gaap：存款证成员 2022-12-31 0001597553 2019-12-31 0001597553 圣人：BeginToExpireTwoThousandThirtyThreemember 2022-12-31 0001597553 sage：InternationalCommercialPapermember 2021-12-31 0001597553 us-gaap：RetainedEarningsmember 2022-01-01 2022-12-31 0001597553 sage：InternationalCorporateBondsmember 2021-12-31 0001597553 美国gaap：公司债券证券成员 2021-12-31 0001597553 srt：最高成员 圣人：生物合作协议成员 圣人：SAGE217成员 2018-06-12 0001597553 美国国债协会：美国国债证券成员 sage：CorporateBondsandMunicipalSecuritiesmember 2021-12-31 0001597553 us-gaap：CommercialPapermember 2022-12-31 0001597553 us-gaap：市政债券成员 2021-12-31 0001597553 美国政府间组织：共同股东 2021-12-31 0001597553 sage：PerformanceBasedStockOptions成员 2021-01-01 2021-12-31 0001597553 美国-gaap：累计其他综合收入成员 2021-12-31 0001597553 美国gaap：公司债券证券成员 2021-12-31 0001597553 us-gaap：FairValueInputsLevel2member 2021-12-31 0001597553 srt：最高成员 圣人：第三和第四个监管里程碑成员 sage：LicenseOnember sage：CydexLicenseAgreementmember 2022-12-31 0001597553 us-gaap：TreasuryStockmember 2022-12-31 0001597553 sage：InternationalCommercialPapermember 2021-12-31 0001597553 圣人：ShionogiCollaborationAgreementmember sage：LicenseThreemember 2018-06-30 0001597553 2022-08-16 2022-08-16 0001597553 us-gaap：RestrictedStockUnitsRSUmember 2022-01-01 2022-12-31 0001597553 sage：InternationalCommercialPapermember 2022-12-31 0001597553 sage：TimeBasedRestrictedStockUnitsmember us-gaap：ShareBasedCompensationAwardTrancheOnember 2022-01-01 2022-12-31 0001597553 美国gaap：FairValueInputsLevel1Member 2022-12-31 0001597553 us-gaap：FairValueInputsLevel2member 2022-12-31 0001597553 us-gaap：RetainedEarningsmember 2020-01-01 2020-12-31 0001597553 圣人：生物合作协议成员 us-gaap：ResearchAndDevelopmentExpensember 2022-01-01 2022-12-31 0001597553 srt：最高成员 2022-01-01 2022-12-31 0001597553 us-gaap：预付费用和其他流动资产成员 2021-12-31 0001597553 us-gaap：FairValueInputsLevel2member sage：InternationalCorporateBondsmember 2021-12-31 0001597553 sage：Two ThousandFourteenEmployeeStockPurchasePlan成员 2022-12-31 0001597553 us-gaap：FairValueInputsLevel2member us-gaap：市政债券成员 2022-12-31 0001597553 us-gaap：产品成员 2020-01-01 2020-12-31 0001597553 sage：PerformanceRestrictedStockUnitsmember 圣人：MilestoneOnember 圣人：TwoThousandFourteenStockOptionPlan成员 2020-01-01 2020-12-31 0001597553 sage：加州大学LicenseAgreements成员 圣人：RegulatoryAndSalesMilestonesmember 2022-12-31 0001597553 srt：最高成员 圣人：第三和第四临床发展里程碑成员 sage：LicenseOnember sage：CydexLicenseAgreementmember 2022-12-31 0001597553 srt：最高成员 sage：First and Second Regulatory Milestonesmember sage：LicenseOnember sage：CydexLicenseAgreementmember 2022-12-31 0001597553 sage：加州大学LicenseAgreements成员 圣人：RegulatoryAndSalesMilestonesmember 2015-09-01 2022-12-31 0001597553 us-gaap：FairValueInputsLevel2member 美国财政部：美国财政部证券成员 2021-12-31 0001597553 srt：最高成员 圣人：临床发展里程碑成员 圣人：LicenseTwoMember sage：CydexLicenseAgreementmember 2022-12-31 0001597553 sage：TimeBasedRestrictedStockUnitsmember 2020-01-01 2020-12-31 0001597553 圣人：TwoThousandFourteenStockOptionPlan成员 2022-01-01 2022-01-01 0001597553 sage：InternationalCommercialPapermember 2022-12-31 0001597553 us-gaap：销售总务和行政费用成员 2020-01-01 2020-12-31 0001597553 sage：CydexLicenseAgreementmember 2015-09-01 2022-12-31 0001597553 sage：PerformanceRestrictedStockUnitsmember 2022-01-01 2022-12-31 0001597553 2022-12-31 0001597553 us-gaap：EmployeeStockOption成员 2021-01-01 2021-12-31 0001597553 us-gaap：ResearchAndDevelopmentExpensember 2020-01-01 2020-12-31 0001597553 圣人：RegulatoryMilestonesmember sage：加州大学LicenseAgreements成员 srt：最高成员 2015-06-30 0001597553 sage：EmployeeStockPurchasePlanmember 2021-01-01 2021-12-31 0001597553 圣人：临床发展里程碑成员 圣人：LicenseTwoMember sage：CydexLicenseAgreementmember 2021-01-01 2021-12-31 0001597553 美国政府间组织：共同股东 2022-01-01 2022-12-31 0001597553 us-gaap：TreasuryStockmember 2019-12-31 0001597553 sage：ComputerHardwareAndSoftwaremember 2022-12-31 0001597553 美国gaap：国内成员 2022-12-31 0001597553 us-gaap：ResearchAndDevelopmentExpensember 2022-01-01 2022-12-31 0001597553 us-gaap：FairValueInputsLevel2member us-gaap：市政债券成员 2021-12-31 0001597553 sage：加州大学LicenseAgreements成员 2020-01-01 2020-12-31 0001597553 us-gaap：PerformanceSharesmember 2020-01-01 2020-12-31 0001597553 us-gaap：产品成员 2022-01-01 2022-12-31 0001597553 sage：加州大学LicenseAgreements成员 sage：ScenarioOnember 2015-12-30 2015-12-31 0001597553 us-gaap：CommercialPapermember 2021-12-31 0001597553 sage：加州大学LicenseAgreements成员 2015-06-01 2015-06-30 0001597553 sage：InternationalCorporateBondsmember 2022-12-31 0001597553 圣人：生物合作协议成员 2022-12-31 0001597553 美国财政部：美国财政部证券成员 2021-12-31 0001597553 srt：最高成员 sage：LicenseOnember sage：First and Second Clinical Development Milestonesmember sage：CydexLicenseAgreementmember 2022-12-31 0001597553 sage：OperatingLeaseTwo成员 2020-01-01 2020-01-01 0001597553 us-gaap：销售总务和行政费用成员 2022-01-01 2022-12-31 0001597553 圣人：ShionogiCollaborationAgreementmember sage：LicenseThreemember srt：最高成员 2018-06-30 0001597553 圣人：临床发展和监管里程碑成员 sage：CydexLicenseAgreementmember 2015-09-01 2022-12-31 0001597553 美国国债协会：美国国债证券成员 sage：CorporateBondsandMunicipalSecuritiesmember 2022-12-31 0001597553 美国政府间组织：共同股东 2019-12-31 0001597553 srt：最低会员 2022-01-01 2022-12-31 0001597553 sage：InternationalCorporateBondsmember 2021-12-31 0001597553 圣人：SAGE324成员 圣人：RegulatoryAndCommercialMilestonesmember 圣人：生物合作协议成员 srt：最高成员 2020-11-29 2020-11-30 0001597553 圣人：临床发展里程碑成员 圣人：LicenseTwoMember sage：CydexLicenseAgreementmember 2020-01-01 2020-12-31 0001597553 sage：加州大学LicenseAgreements成员 srt：最高成员 圣人：临床发展里程碑成员 2015-12-30 2015-12-31 0001597553 us-gaap：产品成员 2021-01-01 2021-12-31 0001597553 us-gaap：EmployeeStockOption成员 2020-01-01 2020-12-31 0001597553 sage：加州大学LicenseAgreements成员 sage：ScenarioTwomember 2015-12-30 2015-12-31 0001597553 us-gaap：AdditionalPaidInCapitalMember 2020-12-31 0001597553 美国-gaap：累计其他综合收入成员 2019-12-31 0001597553 sage：PerformanceRestrictedStockUnitsmember 2022-12-31 0001597553 us-gaap：RestrictedStockUnitsRSUmember 2020-01-01 2020-12-31 0001597553 us-gaap：存款证成员 2022-12-31 0001597553 圣人：ShionogiCollaborationAgreementmember sage：CollaborationRevenuember 2021-01-01 2021-12-31 0001597553 sage：TimeBasedRestrictedStockUnitsmember us-gaap：ShareBasedCompensationAwardTrancheOnember 2020-01-01 2020-12-31 0001597553 2021-12-13 0001597553 us-gaap：FairValueInputsLevel2member sage：InternationalCommercialPapermember 2021-12-31 0001597553 sage：加州大学LicenseAgreements成员 2021-01-01 2021-12-31 0001597553 美国国债协会：美国国债证券成员 sage：CorporateBondsandMunicipalSecuritiesmember srt：最低会员 2022-01-01 2022-12-31 0001597553 sage：Two ThousandFourteenEmployeeStockPurchasePlan成员 2014-07-02 0001597553 us-gaap：ResearchAndDevelopmentExpensember 2021-01-01 2021-12-31 0001597553 us-gaap：FairValueInputsLevel2member us-gaap：CommercialPapermember 2021-12-31 0001597553 us-gaap：RestrictedStockUnitsRSUmember 2021-12-31 0001597553 圣人：生物合作协议成员 2022-01-01 2022-12-31 0001597553 us-gaap：ShareBasedCompensationAwardTrancheTwo成员 sage：TimeBasedRestrictedStockUnitsmember 2020-01-01 2020-12-31 0001597553 us-gaap：FairValueInputsLevel2member sage：InternationalCommercialPapermember 2022-12-31 0001597553 圣人：ShionogiCollaborationAgreementmember sage：LicenseThreemember srt：最高成员 圣人：商业里程碑成员 2018-06-29 2018-06-30 0001597553 sage：加州大学LicenseAgreements成员 2022-01-01 2022-12-31 0001597553 美国-gaap：累计其他综合收入成员 2022-12-31 0001597553 us-gaap：FairValueInputsLevel2member sage：InternationalCorporateBondsmember 2022-12-31 0001597553 sage：PerformanceRestrictedStockUnitsmember 2021-01-01 2021-12-31 0001597553 2020-12-31 0001597553 us-gaap：FairValueInputsLevel2member 美国财政部：美国财政部证券成员 2022-12-31 0001597553 美国通用会计准则：MoneyMarketFundsmember 美国gaap：FairValueInputsLevel1Member 2021-12-31 0001597553 圣人：ShionogiCollaborationAgreementmember 2022-01-01 2022-12-31 0001597553 2022-06-30 0001597553 圣人：BeginToExpireTwoThousandThirtyThreemember 2022-01-01 2022-12-31 0001597553 us-gaap：AdditionalPaidInCapitalMember 2022-01-01 2022-12-31 0001597553 美国-gaap：累计其他综合收入成员 2021-01-01 2021-12-31 0001597553 us-gaap：FurnitureAndFixturesmember 2022-12-31 0001597553 2023-02-08 0001597553 美国国债协会：美国国债证券成员 sage：CorporateBondsandMunicipalSecuritiesmember srt：最低会员 2021-01-01 2021-12-31 0001597553 美国国债协会：美国国债证券成员 sage：CorporateBondsandMunicipalSecuritiesmember srt：最高成员 2021-01-01 2021-12-31 0001597553 圣人：TwoThousandElevenStockOptionPlan成员 2022-01-01 2022-12-31 0001597553 us-gaap：PerformanceSharesmember 2022-01-01 2022-12-31 0001597553 美国gaap：会计准则更新201602名成员 2022-12-31 0001597553 圣人：生物合作协议成员 2020-01-01 2020-12-31 0001597553 us-gaap：StateAndLocalJurisdictionmember 2022-01-01 2022-12-31 0001597553 sage：Two ThousandFourteenEmployeeStockPurchasePlan成员 2022-06-16 0001597553 us-gaap：RetainedEarningsmember 2022-12-31 0001597553 美国政府间组织：共同股东 2020-01-01 2020-12-31 0001597553 2021-01-01 2021-12-31 0001597553 sage：加州大学LicenseAgreements成员 sage：SalesMilestonesmember srt：最高成员 2015-06-30 0001597553 2022-01-01 2022-12-31 0001597553 圣人：ShionogiCollaborationAgreementmember sage：CollaborationRevenuember 2020-01-01 2020-12-31 0001597553 sage：PerformanceBasedStockOptions成员 圣人：TwoThousandFourteenStockOptionPlan成员 2020-01-01 2020-12-31 0001597553 sage：TimeBasedRestrictedStockUnitsmember 2021-01-01 2021-12-31 0001597553 sage：EmployeeStockPurchasePlanmember 2020-01-01 2020-12-31 0001597553 圣人：RegulatoryMilestonesmember sage：CydexLicenseAgreementmember 2021-01-01 2021-12-31 0001597553 us-gaap：市政债券成员 2022-12-31 0001597553 美国国债协会：美国国债证券成员 srt：最高成员 sage：CorporateBondsandMunicipalSecuritiesmember 2022-01-01 2022-12-31 0001597553 圣人：临床发展和监管里程碑成员 sage：CydexLicenseAgreementmember 2022-12-31 0001597553 圣人：生物合作协议成员 srt：最高成员 圣人：SAGE217成员 sage：FirstCommercialSaleOfZuranolone成员 2020-11-29 2020-11-30 0001597553 us-gaap：RestrictedStockUnitsRSUmember 2021-01-01 2021-12-31 0001597553 sage：ComputerHardwareAndSoftwaremember 2021-12-31 0001597553 us-gaap：EmployeeStockOption成员 2021-01-01 2021-12-31 0001597553 sage：加州大学LicenseAgreements成员 圣人：临床发展里程碑成员 2015-12-30 2015-12-31 0001597553 us-gaap：AdditionalPaidInCapitalMember 2019-12-31 0001597553 圣人：SAGE324成员 srt：最高成员 圣人：生物合作协议成员 sage：SalesMilestonesmember 2020-11-29 2020-11-30 0001597553 us-gaap：AdditionalPaidInCapitalMember 2021-01-01 2021-12-31 0001597553 us-gaap：EmployeeStockOption成员 2020-01-01 2020-12-31 0001597553 美国gaap：LeaseholdImprovements成员 2021-12-31 0001597553 2019-01-01 0001597553 sage：PerformanceRestrictedStockUnitsmember 圣人：TwoThousandFourteenStockOptionPlan成员 2020-01-01 2020-12-31 0001597553 圣人：BeginToExpireTwoThousandTwentyEightmember 2022-12-31 0001597553 美国通用会计准则：MoneyMarketFundsmember 2022-12-31 0001597553 圣人：ShionogiCollaborationAgreementmember sage：LicenseThreemember srt：最高成员 圣人：RegulatoryMilestonesmember 2018-06-29 2018-06-30 0001597553 sage：ComputerHardwareAndSoftwaremember 2022-01-01 2022-12-31 0001597553 2021-12-31 0001597553 圣人：ShionogiCollaborationAgreementmember sage：LicenseThreemember 2018-06-29 2018-06-30 0001597553 us-gaap：销售总务和行政费用成员 2021-01-01 2021-12-31 0001597553 us-gaap：ShareBasedCompensationAwardTrancheOnember 2022-01-01 2022-12-31 0001597553 sage：PerformanceRestrictedStockUnitsmember 圣人：TwoThousandFourteenStockOptionPlan成员 2021-01-01 2021-12-31 0001597553 圣人：生物合作协议成员 2021-01-01 2021-12-31 0001597553 美国财政部：美国财政部证券成员 2021-12-31 0001597553 美国公认会计原则：可赎回可转换优先股成员 us-gaap：IPomember sage：ConvertibleNotesmember 2010-04-16 2022-12-31 0001597553 sage：InternationalCorporateBondsmember 2022-12-31 0001597553 sage：EmployeeStockPurchasePlanmember 2021-01-01 2021-12-31 0001597553 sage：EmployeeStockPurchasePlanmember 2022-01-01 2022-12-31 0001597553 us-gaap：RetainedEarningsmember 2020-12-31 0001597553 美国通用会计准则：MoneyMarketFundsmember 美国gaap：FairValueInputsLevel1Member 2022-12-31 0001597553 us-gaap：FairValueInputsLevel2member us-gaap：CommercialPapermember 2022-12-31 iso4217：USD xbrli：股票 xbrli：纯 utr：平方英尺 xbrli：股票 圣人：里程碑 iso4217：USD

 

美国

证券交易委员会

华盛顿特区20549

 

 

表格10-K

 

 

（标记一）

 

☒

根据1934年《证券交易法》第13或15（d）条提交的年度报告

 

截至2022年12月31日的财政年度

或者

 

☐

根据1934年《证券交易法》第13或15（d）条提交的过渡报告

 

过渡时期

委员会档案编号：001-36544

 

 

Sage Therapeutics, Inc.

（注册人的确切名称在其章程中指明）

 

 

特拉华州

 

27-4486580

（国家或其他司法管辖权

成立法团或组织）

 

（I.R.S.雇主

识别号）

 

 

 

第一街215号

马萨诸塞州剑桥

 

02142

（主要执行办公室地址）

 

（邮编）

(617) 299-8380

（注册人的电话号码，包括区号）

 

根据该法第12（b）节登记的证券：

各类名称

交易代码（s）

注册的每个交易所的名称

普通股，每股面值0.0001美元

萨奇

纳斯达克全球市场

 

根据该法第12（g）节登记的证券：无

 

 

如果注册人是《证券法》第405条所定义的知名的经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☐

如果根据《交易法》第13条或第15（d）条，注册人无需提交报告，请用复选标记表示。是☐否☐

用复选标记表明登记人是否：（1）在过去12个月内（或要求登记人提交此类报告的较短期限内）提交了1934年《证券交易法》第13或15（d）条要求提交的所有报告；（2）在过去90天内是否遵守了此类提交要求。是☐

用复选标记表明登记人在过去12个月内（或在要求登记人提交此种文件的较短期限内）是否以电子方式提交了根据条例S-T规则第405条要求提交的每一份互动数据文件。是☐

通过复选标记指明注册人是大型加速申报人、加速申报人、非加速申报人、较小的报告公司还是新兴成长型公司。参见《交易法》第12b-2条中“大型加速申报人”、“加速申报人”、“小型申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

 

大型加速披露公司

☒

 

加速披露公司

☐

 

 

 

 

 

非加速披露公司

☐

 

规模较小的报告公司

☐

 

 

 

 

 

 

 

 

新兴成长公司

☐

 

如果是一家新兴成长型公司，请用复选标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13（a）节规定的任何新的或经修订的财务会计准则。☐

用复选标记表明注册人是否已就编制或发布审计报告的注册会计师事务所根据《萨班斯-奥克斯利法案》（15 U.S.C. 7262（b））第404（b）节对财务报告进行内部控制的有效性提交报告并证明其管理层的评估。☒

如果证券是根据该法第12（b）节登记的，请用复选标记表明备案中所列登记人的财务报表是否反映了对先前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表明这些错误更正中是否有任何重述，需要对登记人的任何执行干事根据§ 240.10D-1（b）在有关追回期间收到的基于奖励的补偿进行追回分析。☐

用复选标记表明注册人是否为空壳公司（定义见《交易法》第12b-2条）。是☐否☐

截至2022年6月30日，注册人的非关联公司持有的注册人有表决权和无表决权的普通股的总市值约为1685744591美元，计算方法是参考注册人在纳斯达克全球市场当日报告的普通股收盘价。

截至2023年2月8日，共有59,717，608股普通股，每股面值0.0001美元。

按参考文献编入的文件

本10-K表格年度报告的第三部分通过引用纳入了注册人2023年年度股东大会最终委托书中的某些信息，注册人打算在注册人的财政年度结束后120天内根据第14A条向证券交易委员会提交该委托书。除以引用方式具体并入本10-K表格的信息外，代理声明不被视为作为本10-K表格的一部分提交。

 

 

 

 

目 录

 

 

 

页

第一部分。

 

 

 

 

项目1。

商业

7

项目1a。

风险因素

50

项目1b。

未解决的工作人员意见

90

项目2。

属性

90

项目3。

法律程序

90

项目4。

地雷安全披露

90

 

 

第二部分。

 

 

 

 

项目5。

登记人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股票

91

项目6。

[保留]

92

项目7。

管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析

93

项目7a。

关于市场风险的定量和定性披露

114

项目8。

财务报表和补充数据

114

项目9。

会计和财务披露方面的变化和与会计师的分歧

114

项目9a。

控制和程序

114

项目9b。

其他信息

115

项目9c。

关于防止检查的外国管辖权的披露

115

 

 

第三部分。

 

 

 

 

项目10。

董事、执行官和公司治理

116

项目11。

高管薪酬

116

项目12。

某些受益所有人的担保所有权和管理层及相关股东事项

116

项目13。

某些关系和关联交易以及董事独立性

116

项目14。

主要会计费用及服务

116

 

 

第四部分。

 

 

 

 

项目15。

展览和财务报表附表

117

项目16。

表格10-k摘要

117

 

签名

128

 

 

关于前瞻性陈述的注意事项

这份10-K表格年度报告或年度报告包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。我们根据1995年《私人证券诉讼改革法案》和其他联邦证券法中的安全港条款做出这些前瞻性陈述。除历史事实陈述外，本年度报告中的所有陈述均为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过诸如“可能”、“将”、“应该”、“预期”、“打算”、“计划”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”、“继续”或这些术语的否定或其他类似术语来识别前瞻性陈述。这些前瞻性陈述包括但不限于以下方面的陈述：

•
我们对zuranolone（SAGE-217）作为重度抑郁症（MDD）和产后抑郁症（PPD）的治疗药物的新药申请（NDA）获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的可能性的看法；我们相信我们提交的数据足以支持我们对zuranolone的NDA；此类NDA的预期审查时间表；如果我们的NDA获得批准，zuranolone在MDD和/或PPD中的未来推出和商业化的可能性，以及此类活动的潜在时间安排；
•
我们对zuranolone治疗MDD和PPD的潜力的看法，如果获得批准，包括潜在的产品概况和治疗益处，我们的商业化战略、计划和预期，以及zuranolone在其他适应症中的开发潜力；
•
我们开发用于治疗脑部健康疾病和障碍的其他候选产品的计划，以及可能用于其他适应症的计划；我们关于其他研发活动的计划；以及我们计划活动的预期时间表；
•
我们有能力在预期的时间范围内启动现有或未来候选产品的临床试验和非临床研究，包括关键临床试验，并成功完成和公布正在进行或未来临床试验的结果；
•
我们对我们的临床开发和商业化活动的潜在结果的信念；
•
我们对我们在美国正在进行的ZullRESSO ®（brexanolone）CIV注射液商业化努力的潜在未来结果的看法，该注射液在美国被批准用于治疗成人产后抑郁症或PPD；
•
我们在与监管机构互动方面的计划和潜在成果；
•
我们与Biogen MA Inc.或BIMA和Biogen International GmbH或与BIMA、Biogen和Shionogi & Co.，Ltd.或Shionogi现有合作的计划和潜在成本、收益和结果，以及我们对任何其他业务发展努力的计划和潜在结果；
•
我们对针对美国以外市场的任何产品或候选产品的潜在开发的计划和期望；
•
我们对以下方面的预期和估计：我们的活动可能产生的费用水平；在任何特定时间点使用现金和预计手头现金；未来现金需求的时间安排；资本要求；未来融资来源；收到潜在里程碑付款的时间安排；以及我们在需要时获得额外融资以资助未来运营的能力；
•
我们对ZullRESSO或zuranolone的供应和我们的其他候选产品的预期，以及我们的第三方制造商的预期表现，包括符合适用的法规要求；
•
我们为我们的专有资产和与我们的业务相关的其他形式的排他性获得和维持知识产权保护的能力；
•
估计患有我们感兴趣的疾病或病症的患者人数，以及ZulRESSO在PPD中的潜在市场规模，zuranolone在MDD和PPD中的潜在市场规模（如果获得批准），以及我们正在追求或计划研究的适应症中的其他候选产品的潜在市场规模；
•
我们目前的产品和目前或未来的产品候选者的潜力，如果成功开发和批准，在其被批准的适应症和市场，以及我们为这些市场服务的能力；

 

•
与我们的产品和我们的产品候选者一起，为PPD或MDD或我们正在追求或将来可能追求的任何其他迹象提供的竞争产品的成功潜力；
•
宏观经济环境的变化对我们的活动、业务和经营成果的影响，以及我们为解决或减轻这种影响所作努力的潜在成功；和
•
其他风险和不确定性，包括第一部分，项目1a，风险因素下所列的风险和不确定性。

本年度报告中的任何前瞻性陈述反映了我们目前对未来事件以及对我们的业务和未来财务业绩的看法，并涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，可能导致我们的实际结果、业绩或成就与这些前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就存在重大差异。可能导致实际结果与当前预期产生重大差异的因素，除其他外，包括第一部分第1a项风险因素和本年度报告其他部分所述的因素。鉴于这些不确定性，您不应过分依赖这些前瞻性陈述。除法律要求外，我们不承担以任何理由更新或修改这些前瞻性陈述的义务，即使将来有新的信息可用。

我们可能会不时提供有关（其中包括）我们的行业、一般商业环境和某些疾病的市场的估计、预测和其他信息，包括有关这些市场的潜在规模以及某些疾病的估计发病率和流行率的估计。基于估计、预测、预测、市场研究或类似方法的信息本身就存在不确定性，实际事件、情况或数字，包括实际疾病流行率和市场规模，可能与我们在本年度报告中提供的信息存在重大差异。除非另有明确说明，否则我们从市场研究公司和其他第三方编写的报告、研究调查、研究和类似数据、行业、医疗和一般出版物、政府数据、以及类似的来源，在某些情况下采用我们自己的假设和分析，将来可能证明并不准确，获得了这些行业和商业信息、市场数据、流行率信息和其他数据。

 

与我们业务有关的风险摘要

 

我们的业务、前景、财务状况和经营业绩受到许多风险和不确定因素的影响，在作出投资决定之前，请注意这些风险和不确定因素，详见本年度报告第一部分，项目1a，风险因素和其他部分。这些风险可能包括但不限于以下方面：

•
我们未来的业务前景在很大程度上取决于我们能否与我们的合作伙伴Biogen获得监管机构批准zuranolone（SAGE-217）用于治疗成人MDD和PPD，如果获得批准，能否成功地将zuranolone用于这些适应症的商业化。虽然我们的zuranolone的NDA目前正在接受FDA的审查，但我们不能确定FDA是否会批准zuranolone在我们寻求的适应症中的应用。FDA可能会发现我们的开发方案的设计和结果不足以获得监管机构批准zuranolone用于治疗MDD和PPD，或者可能由于其他原因拒绝批准我们的NDA。虽然我们已经获得了优先审评，但FDA可能没有达到预期的审评时限。即使zuranolone被批准用于治疗MDD和PPD，我们的商业化努力也可能不会成功。 在获得zuranolone的监管批准或我们开始销售zuranolone的能力方面的任何挫折或延迟，如果获得批准，可能会对我们的业务和前景产生重大的不利影响。
•
我们未来的业务前景也在很大程度上取决于我们是否有能力成功开发和获得监管机构对zuranolone以外的其他候选产品的批准。我们不能确定我们或我们的合作者（在适用的情况下）是否能够在我们预期的时限内或根本不能确定是否能够启动新的临床试验，完成正在进行的临床试验，或宣布其他候选产品的正在进行或未来的临床试验的结果，或者我们的开发项目的结果是否积极或足以提交监管批准。FDA或其他监管机构的决定或行动可能会对我们在任何发展阶段的计划、进展或结果产生不利影响。我们不能确定我们或我们的合作者是否能够在我们预期的时限内或根本不能确定是否能够成功提交或获得任何此类产品候选者的监管批准，或者如果获得批准，是否能够成功地将其商业化。在我们的任何产品候选者获得监管批准方面的任何挫折或延迟，或在我们开始销售我们的产品的能力方面，如果获得批准，可能会对我们的业务和前景产生重大的不利影响。

 

•
我们可能永远无法从ZullRESSO的销售中获得可观的收入。®（brexanolone）CIV注射液，或在支持我们的投资和目标所需的水平或时间上的收入。
•
如果我们的产品和产品候选者针对的适应症受影响的人群，包括这些人群中的潜在市场，或者如果成功开发和批准，这些市场中实际使用我们的产品（包括zuranolone）治疗的患者人数少于我们的预期，或者我们对我们的产品和产品候选者的潜在市场的其他假设不正确，我们从这些产品的商业化中获得利润的能力，如果获得批准，在我们预期的水平或时间上，可能会受到重大的不利影响。
•
我们的产品候选者的非临床研究和临床试验的积极结果并不一定能预测我们的产品候选者在相同的适应症或其他适应症的后期非临床研究和临床试验的结果。非临床研究和临床试验的中期结果一旦完成，可能无法预测此类非临床研究或临床试验的结果。我们的产品候选者在任何阶段的非临床研究或临床试验的结果可能不支持进一步的发展，或可能不足以申请和获得监管批准。
•
如果在使用我们的任何已上市产品或候选产品期间，包括在商业使用期间、临床试验中或在扩大准入计划下，发现严重的不良事件或其他不良副作用，如果针对我们的任何产品或候选产品启动，此类事件可能会对市场接受度产生不利影响，或对批准的产品产生其他重大负面影响；延迟或阻止有关候选产品的进一步开发或监管批准；或导致监管机构要求对批准的产品进行标签说明，例如黑框警告或风险评估和缓解策略。
•
我们完全依赖第三方供应商为我们的产品候选者制造ZullRESSO和临床药物供应的商业供应，并打算依赖第三方制造商提供zuranolone的商业供应（如果获得批准），以及我们成功开发和批准上市的任何其他产品候选者。我们的第三方供应商供应产品的能力或达到适用的监管标准的能力的任何损害都可能对我们实现目标和计划以及实现对我们业务的期望的能力产生重大的负面影响。
•
Zuranolone（如果获得批准）和我们目前的任何其他候选产品（如果成功开发和批准）以及任何其他未来产品（如果有）可能在上市后的临床实践中不具备我们预期的特征，或者可能无法获得批准的适应症的广泛市场认可，或者无法获得足够的补偿，并且我们的商业化努力的结果可能无法达到我们的预期，这可能会限制我们从此类产品的销售中获得的收入。
•
可能存在或可能出现的竞争疗法会对我们能够从销售ZullRESSO、zuranolone（如果获得批准）或任何其他当前或未来的候选产品（如果成功开发和批准）中获得的收入产生不利影响。
•
我们与Biogen和Shionogi的现有合作，以及今后的任何合作，都可能不会导致产品候选者的成功开发或监管批准或产品的商业化。我们的合作者可能有相互竞争的优先事项，相互矛盾的激励措施，或者在关键决策上与我们有不同的看法，包括适当的方案支出，这可能会阻碍或延迟我们的开发和商业化努力，或增加我们的成本。如果我们的任何合作者未能履行其义务或全部或部分终止我们的合作，我们的业务可能会受到不利影响。
•
我们可能无法通过研究性新药应用非临床研究，成功地确定新的目标，产生新的化合物，并成功地带来这些新的化合物。我们可能会花费我们有限的资源来追求某一特定的候选产品或适应症，而没有利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。
•
如果我们不能充分保护我们的专有技术，或不能获得和维持足以保护我们的产品或产品候选者的已颁发专利，其他人可能会更直接地与我们竞争，这将对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景产生重大不利影响。
•
对于我们的某些产品和产品候选者，我们依赖于许可的知识产权。如果我们失去了获得许可的知识产权的权利，或者如果我们不能获得我们认为将来需要的知识产权许可，我们可能无法继续开发或商业化我们的某些产品或产品候选者，如果获得批准。

 

•
现有或未来旨在降低医疗费用的法律、法规、行政命令或政策可能对我们的业务或经营业绩产生重大不利影响。
•
如果我们或我们的员工被指控或被认定未遵守此类法律和法规，我们可能会面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收益减少的风险。
•
到目前为止，我们还没有产生可观的收入。自成立以来，我们已蒙受重大经营损失，并预计在可预见的未来我们将蒙受损失。
•
我们今后可能需要筹集更多的资金，这些资金可能无法以可接受的条件提供，或者根本无法提供。筹集额外资本，即使是机会主义的，可能会稀释我们现有的股东，限制我们的业务或要求我们放弃宝贵的权利。
•
宏观经济环境的变化，包括医疗保健和供应商人员短缺以及由于新冠疫情而开始的对美国医疗体系的破坏，可能继续对我们的业务产生不利影响，包括我们销售ZullRESSO以及我们启动、开展和完成临床试验。
•
2022年的《降低通胀法》以及旨在降低医疗保健成本（包括医药产品的定价和报销）的其他现有、即将实施或未来的联邦和州改革，可能会在未来导致我们批准的产品的报销和准入减少，或者由于对商业可行性的担忧而导致我们缩减某些发展计划，其中任何一项都可能对我们的产品商业化和创收能力产生不利影响，并对我们的业务、经营业绩和财务状况产生负面影响。

 

第一部分

本报告中出现的所有品牌名称或商标均为其各自所有者的财产。除非上下文另有要求，本报告中“Sage”、“公司”、“我们”、“我们”和“我们的”均指Sage Therapeutics及其子公司。

 

项目1。商业

概览

我们是一家生物制药公司，其使命是开创解决方案，提供改变生命的大脑健康药物，让每个人都能茁壮成长。我们目前针对的是大脑疾病和紊乱，有三个重点领域：抑郁症、神经病学和神经精神病学。作为一家公司，我们的重点是大脑健康，目前我们的目标是两个关键的中枢神经系统，即中枢神经系统、受体系统，即GABA和NMDA。GABA受体家族被认为是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质，通过激活GABAA受体介导下游神经和身体功能。谷氨酸受体系统的NMDA-型受体是中枢神经系统的主要兴奋受体系统。这些系统的功能障碍与广泛的中枢神经系统疾病有关。

我们的第一个产品，ZullRESSO ®（brexanolone）Civ注射液，在美国被批准用于治疗成人产后抑郁症或PPD。我们于2019年6月在美国推出用于治疗PPD的ZullRESSO。ZulRESSO只能在合格的医疗监督保健环境中使用。Brexanolone在化学上与allopregnanolone相同，allopregnanolone是一种天然存在的神经活性类固醇，可作为GABAA受体的正变构调节剂。

我们还在开发针对GABAA受体的其他新型化合物组合，包括我们最先进的候选产品zuranolone（SAGE-217）。Zuranolone是一种新型口服化合物，正在开发用于治疗重度抑郁症或MDD和PPD。2022年12月，我们与合作伙伴Biogen完成了向美国食品和药物管理局（FDA）提交新药申请或NDA的工作，寻求批准zuranolone用于治疗MDD和PPD。NDA于2023年2月被FDA接受备案并给予优先审评，经修订的《处方药用户收费法》或PDUFA的目标行动日期为2023年8月5日。FDA于2022年初授予zuranolone治疗PPD的快速通道指定，之前授予zuranolone治疗MDD的突破性治疗指定和快速通道指定。Zuranolone是一种神经活性类固醇，与brexanolone一样，是GABAA受体的正变构调节剂，针对突触和突触外的GABAA受体。我们可能在未来开发zuranolone治疗其他情感障碍。

到目前为止，我们已经完成了六个zuranolone的关键临床试验，四个在MDD，两个在PPD。评价zuranolone治疗PPD的已完成的关键试验和评价zuranolone治疗MDD的四个已完成的关键试验中的三个达到了主要终点。

我们正在美国与Biogen MA Inc.或BIMA、Biogen International GmbH，或与BIMA、Biogen共同开发zuranolone和我们的另一种晚期化合物SAGE-324，根据一项合作和许可协议，或Biogen合作协议，该协议于2020年12月生效。

 

根据Biogen合作协议，如果我们的开发工作取得成功，我们还将与Biogen在美国共同商业化含有zuranolone的产品，我们称之为Licensed 217产品，以及含有SAGE-324的产品，我们称之为Licensed 324产品。我们将持牌217产品和持牌324产品分别称为产品类别，并统称为持牌产品。此外，我们已授予Biogen公司在美国以外、日本、台湾和韩国或盐野木地区以外的地方开发和商业化许可产品的独家权利，涉及zuranolone，我们已授予盐野木株式会社或盐野木公司的权利。我们将Biogen根据Biogen合作协议对适用的许可产品拥有权利的美国以外地区称为Biogen地区。

 

我们还与盐野木签订了在盐野木领土开发zuranolone的合作协议。2021年9月，Shionogi报告完成了zuranolone治疗患者的2期临床试验

7

日本的中度至重度MDD，据Shionogi报道达到了主要终点。Shionogi还报告说，它正在进行两项zuranolone治疗中度至重度MDD患者的3期试验，作为单一疗法和其他抗抑郁药的补充剂，并宣布，在这些试验结果出来之前，它的目标是在2024年第一季度向日本药品和医疗器械机构提交一份NDA，寻求批准zuranolone治疗MDD。

 

SAGE-324是一种新型的GABAA受体正变构调节剂，用于慢性口服给药。我们目前正在招募患有原发性震颤的患者参加SAGE-324的2b期安慰剂对照剂量范围临床试验，即KINETIC 2研究。2022年5月，我们还启动了一项开放标签的2期临床试验，旨在评估SAGE-324在原发性震颤患者中的长期安全性和耐受性，并将治疗中出现的不良事件的发生率作为主要终点。这是一项多年临床试验，最初将开放给其他SAGE-324临床试验的原发性震颤患者，包括KINETIC 2研究。我们相信SAGE-324也有潜力用于治疗其他一些神经系统疾病，包括癫痫和帕金森病。SAGE-324的其他开发计划将作为我们与Biogen战略合作的一部分而确定。

 

我们的第二个重点领域是针对NMDA受体的新型化合物。我们在这一领域选择的主要候选产品是SAGE-718，这是一种基于氧甾醇的NMDA受体正变构调节剂，我们正在探索用于某些与NMDA受体功能障碍相关的认知相关疾病，包括与亨廷顿病、帕金森病和阿尔茨海默病等疾病相关的认知功能障碍。FDA已经授予SAGE-718快速通道作为亨廷顿氏病患者的潜在治疗方法。SAGE-718目前正在几个正在进行的临床试验中进行研究，包括安慰剂对照的2期研究、安慰剂对照的2期调查研究和评估亨廷顿病认知障碍患者的3期开放标签研究；双盲安慰剂对照的2期先例研究评估SAGE-718在帕金森病导致的轻度认知障碍患者中的应用；随机安慰剂对照的2期光波研究评估SAGE-718在阿尔茨海默病导致的轻度认知障碍和轻度痴呆患者中的应用。

我们还有其他处于早期开发阶段的项目，重点是急性和慢性脑部健康障碍。我们希望继续研究大脑中的GABAA和NMDA受体系统的变构调节。GABAA和NMDA受体系统被广泛认为会影响许多精神和神经系统疾病，包括情绪、癫痫、认知、焦虑、睡眠、疼痛和运动等疾病。我们相信，我们可能有机会从我们的内部产品组合中开发分子，目标是在未来解决这些疾病中的一些问题。我们还认为，我们可能有机会利用我们的科学方法探索GABAA和NMDA受体系统以外的目标，并在大脑健康以外的未满足需求领域开发化合物。

我们的战略

我们的目标是建立一个顶级的生物制药公司，在开发和商业化改变生命的大脑健康药物方面处于领先地位。我们目前的重点是利用我们在抑郁症、神经病学和神经精神病学方面的机会。我们战略的关键要素是：

•
在美国获得zuranolone治疗PPD和MDD的监管批准，继续允许zuranolone的上市前和上市准备活动，如果获得批准，zuranolone的上市和商业化，并有可能推进zuranolone在其他适应症的开发，所有这些都是我们与Biogen战略合作的一部分；
•
在美国，继续我们在治疗PPD的ZullRESSO方面的商业化努力，主要集中在有现有的、活跃的ZullRESSO治疗点的地区；
•
作为我们与Biogen战略合作的一部分，完成SAGE-324正在进行和计划中的临床试验；
•
完成SAGE-718正在进行和计划中的临床试验；

8

•
支持我们与Biogen就zuranolone和SAGE-324在美国的合作，支持Biogen在Biogen地区开发zuranolone和SAGE-324，支持Shionogi在Shionogi地区开发zuranolone；
•
推进我们的早期化合物；
•
继续我们的研究和开发工作，以评估我们现有的候选产品在治疗其他适应症或新制剂方面的潜力；
•
确定新的目标，并产生和测试新的化合物和产品候选者，重点是我们认为可以做出明智的、快速的决定/不做决定的适应症，目标是开发具有不同特征的多样化资产组合；
•
准备并向FDA提交NDA，并就我们认为已成功开发的任何其他候选产品开展允许的上市前活动；
•
将我们获得监管批准的任何候选产品商业化，包括制造商业用品；
•
随着我们的努力和活动的进展，继续在适当的时候增加人员，包括支持正在进行的zuranolone商业化努力的人员，例如启动规划、允许的付款人参与、科学交流、疾病意识教育和正在进行的产品开发，并支持在MDD和PPD中推出zuranolone，如果获得批准；
•
评估除zuranolone和SAGE-324之外，我们的候选产品在欧盟或欧盟以及美国以外的其他司法管辖区的市场潜力和监管途径，并确定如何在可能具有商业和战略意义的地点和时间取得最佳进展；
•
继续建立、维护、捍卫、利用和扩大我们的知识产权组合，包括利用我们的专有化学平台和科学知识的优势，扩大我们的新化学实体组合，以减少我们对任何一个项目成功的长期依赖，并促进长期增长；和
•
继续探索机会，在适当的时候与其他生物技术和制药公司建立许可证、合作或其他协议或联盟，我们认为这种合作将为我们的努力增加重大价值，包括通过能力、基础设施、速度或财政贡献，或者如果我们认为这些机会将有助于我们实现目标或实现其他战略目标，则获取新的化合物、候选产品或产品。

 

9

了解我们方法的基础

中枢神经系统由一个由不同结构和细胞类型组成的庞大而复杂的网络组成，其中大多数直接或间接地为神经系统提供信号或与其他神经细胞交流以调节大脑功能的手段。负责这种信号的细胞类型叫做神经元。化学或电信号对神经元产生影响的一种方式是穿越位于两个神经元之间的物理间隙，称为突触。突触前神经元传递信号，而突触后神经元对信号作出反应。人脑包含大约860亿个神经元，每个神经元都有数百到数万个突触来进行这种交流。这一过程对所有事物都是必不可少的，从器官功能到运动、记忆和所有行为过程。神经传递是指由突触前神经元释放信号分子，称为神经递质，在突触空间中移动，并与突触后神经元上的受体结合并相互作用的过程。根据神经递质和受体的性质，这种相互作用导致兴奋、抑制或调节接受神经元的行为。

我们目前专注于开发基于中枢神经系统神经递质受体的选择性变构调节的药物。变构调节剂是一类小分子，它们在不同于神经递质结合的位点相互作用，并允许微调神经元信号的潜力。我们认为，在身体中，保持正常的节律比在大脑中更重要，因此，我们认为变构调节方法非常适合治疗大脑的疾病和紊乱。

我们利用我们专有的化学能力来设计和确定针对关键的中枢神经系统蛋白的候选药物，并具有与感兴趣的指示相一致的特性。我们的目标是选择我们认为能够产生不同程度的预期活性而不是完全激活或抑制的化合物进行开发。

作为一家公司，我们的重点是大脑健康，目前我们的目标是两个关键的中枢神经系统受体系统：GABA和NMDA。GABA受体家族被认为是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质，部分通过激活GABAA受体介导下游神经和身体功能。GABAA受体在调节神经元兴奋性中起关键作用。谷氨酸受体系统的NMDA-型受体是中枢神经系统的主要兴奋受体系统。NMDA受体在中枢神经系统相关活动中起着关键作用。这些系统的功能障碍与一系列广泛的脑部疾病有关。

我们的专有化学平台目前是以我们的知识为中心的内源性神经活性类固醇的化学支架。我们利用这个平台组装了超过10,000种化合物的化学组合。我们相信，我们的专有化学平台使我们能够：

•
控制重要的特性，如半衰期、脑渗透和我们的药物作用的受体类型，从而对抑制或兴奋进行急性或慢性调节；和
•
创造一种药物，其目的是控制受体激活或失活的强度，有可能以更精确的方式打击大脑中的目标，目的是提高耐受性，减少偏离目标的副作用，而不是目前的中枢神经系统疗法或以前的那些在开发中失败的疗法。

我们的目标是大脑的疾病和紊乱，我们相信患者群体很容易识别，临床终点明确，发展路径是可行的。

 

10

我们的产品管道

下表概述了截至本年度报告提交之日我们的产品和候选产品组合的状况。

img92304190_0.jpg 

Zulresso ®（Brexanolone）Civ注射液

 

我们的第一个产品，ZulRESSO，是一个专利静脉制剂的brexanolone。Brexanolone在化学上与allopregnanolone相同，allopregnanolone是一种天然存在的神经活性类固醇，可作为GABAA受体的正变构调节剂。我们于2019年6月在美国推出用于治疗成人PPD的ZullRESSO，这是在FDA批准、美国缉毒局完成brexanolone的受控物质排产、并将排产纳入FDA批准的标签和其他产品信息之后。缉毒局将ZulressO纳入了《受控物质法》（Controlled Substances Act）或CSA的附表IV。ZulRESSO以连续输注的方式给药，持续两天半。由于在ZulRESSO输液过程中过度镇静或突然失去意识可能造成严重伤害，ZulRESSO必须在经风险评估和缓解战略或REMS方案认证的医疗监督环境中给药，并满足REMS方案的其他要求，包括与输液期间监测病人有关的要求。服用ZulRESSO的患者必须注册登记，这可能使我们能够汇编更多信息，以进一步了解在服用ZulRESSO和管理风险期间过度镇静或突然失去意识的风险。鉴于ZulRESSO的管理模式和设置以及REMS方案的要求，ZulRESSO迄今主要用于治疗患有严重PPD的妇女，我们预计这种情况将继续存在。

PPD是怀孕期间和怀孕后最常见的医学并发症之一，其特点是在怀孕期间或分娩后长达12个月时可能出现抑郁症状。PPD症状可能包括悲伤和情绪低落；焦虑或激动；对日常活动失去兴趣；饮食和睡眠习惯改变；感到不知所措；疲劳和精力下降；无法集中注意力；对婴儿过度警惕或对婴儿缺乏兴趣；以及无价值感、羞耻感或内疚感。在美国，各州对每年出现PPD症状的母亲的估计从9.7%到23.5%不等，总体平均值为13.2%。根据这些数据，我们估计美国每年大约有500,000名女性可能会出现PPD症状，大约28%的女性被正式诊断。我们估计，20%至30%的被诊断患有PPD的妇女会出现严重症状。PPD会给妇女及其家庭带来毁灭性的后果。自杀是产妇产后死亡的主要原因之一。

11

ZulRESSO是唯一一种专门被批准用于PPD的药物疗法。目前的PPD护理标准包括心理治疗，对于中度或重度PPD的妇女，谨慎使用药物疗法，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或SSRIs，以及5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂或SNRIs。

在妊娠晚期妇女体内发现天然异孕酮的含量最高，通常在分娩后24小时内恢复到正常水平。已发现PPD妇女的异孕酮水平低于健康妇女。可能是PPD的妇女对异孕酮在出生后迅速下降特别敏感，有可能导致GABAA系统介导的情绪紊乱。这些数据使我们有兴趣评估GABAA受体的变构调节剂——如brexanolone和zuranolone ——用于治疗PPD。

ZulRESSO在美国的批准是基于我们的Hummingbird 3期临床项目的积极结果，该项目由两个多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照的3期临床试验组成，旨在评估brexanolone在PPD妇女中的安全性和有效性，并有来自brexanolone在PPD中的2期临床试验的支持性证据。Hummingbird 3期临床项目的结果发表在2018年9月22日的《柳叶刀》杂志上。

Zuranolone（SAGE-217）

我们最先进的候选产品是zuranolone（SAGE-217），这是一种正在开发的新型口服化合物，用于治疗MDD和PPD。2022年12月，我们与合作伙伴Biogen完成了向FDA提交NDA的工作，寻求批准zuranolone用于治疗MDD和PPD。NDA于2023年2月被FDA接受备案并给予优先审评，PDUFA目标行动日期为2023年8月5日。Zuranolone是一种神经活性类固醇，与brexanolone一样，是GABAA受体的正变构调节剂，针对突触和突触外的GABAA受体。我们还相信zuranolone在其他适应症中也有潜力，例如抗药性抑郁症、双相抑郁症和广泛性焦虑症。根据2020年12月生效的Biogen合作协议，我们正与Biogen在美国共同开发zuranolone，如果我们的开发工作成功并且zuranolone在美国获得批准，我们将在美国共同商业化zuranolone。Biogen合作协议涵盖任何含有zuranolone的产品。我们已授予Biogen公司在美国境外开发和商业化已获许可的217种产品的唯一权利，但我们已授予Shionogi公司权利的Shionogi公司除外。FDA于2022年初授予zuranolone治疗PPD的快速通道指定，之前授予zuranolone治疗MDD的突破性治疗指定和快速通道指定。

MDD是一种严重的心理健康障碍，通常表现为情绪低落和/或对愉快的活动失去兴趣，导致日常生活受损。MDD的特点是一段持续至少两周的抑郁症状，并与情感、认知和功能的变化有关。在典型的抑郁发作中，患者的情绪低落，失去兴趣和享受，精力减少，导致活动减少至少两周。许多患有MDD的人还患有焦虑症状，这是他们抑郁的症状和医学上无法解释的躯体症状。患有中度或重度MDD的人通常会因为抑郁症状而难以开展他或她的日常工作、学校、家庭或社会活动。抗抑郁药被广泛用于治疗MDD，但许多患者对现有的治疗方法没有足够的反应。据估计，2021年美国约有2100万成年人报告至少有一次重度抑郁症发作。在2021年报告至少有一次重度抑郁症发作的美国成年人中，约有1260万人（61%）在前一年内接受了治疗；1050万人接受了药物治疗。在2020年4月至2022年12月期间进行的一项研究报告称，与新冠肺炎大流行之前相比，美国成年人的抑郁症状增加了三到四倍。临床前和临床证据表明GABAA受体功能障碍在抑郁症中的作用。在抑郁症患者的脑、脑脊液和血浆中发现了低GABA和异孕酮水平。2018年，在美国，千年发展目标的增量经济负担估计为3260亿美元。

12

到目前为止，我们已经完成了六项评估zuranolone的关键临床试验，四项在MDD中，两项在PPD中，其结果已在之前披露。评价zuranolone治疗PPD的已完成的关键试验和评价zuranolone治疗MDD的四个已完成的关键试验中的三个达到了主要终点。我们公布了2021年或2022年zuranolone的以下临床试验结果：

•
Skylark研究（已完成）

2022年6月，我们宣布Skylark研究是一项3期安慰剂对照临床试验，评估了一项为期两周的zuranolone 50 mg治疗PPD妇女的方案，该研究达到了其主要终点和所有关键次要终点。与接受安慰剂治疗的妇女（n = 97）相比，接受zuranolone 50 mg（n = 98）治疗的妇女在第15天（主要终点）和第3天、第28天和第45天（主要次要终点）的抑郁症状均有统计学意义和临床意义的改善，这是通过17个项目的汉密尔顿抑郁症评定量表或HAMD-17总分中与基线相比的变化来衡量的。接受zuranolone 50 mg的妇女在第15天HAMD-17总分相对于基线（标准误差）的最小二乘平均变化为-15.6（0.82），而接受安慰剂的妇女为-11.6（0.82）（LS平均差-4.0分；p = 0.0007）。Zuranolone 50 mg通常具有良好的耐受性，并显示出与先前临床研究中观察到的一致的安全性。在经历治疗后出现的不良事件或TEAE的妇女中，大多数的严重程度为轻度至中度。最常见的治疗突发不良事件（在zuranolone 50 mg组中超过5%）是嗜睡、头晕、镇静、头痛、腹泻、恶心、尿路感染和新冠肺炎。

•
珊瑚研究（已完成）

2022年2月，我们公布了CORAL研究的结果，这是一项安慰剂对照的3期临床试验，评估了一项为期两周的zuranolone 50mg疗程，在联合使用一种新的开放标签ADT时，与联合使用一种开放标签护理标准ADT进行比较，作为MDD患者的一种急性快速反应治疗。该临床试验中的患者接受zuranolone 50mg与开放标签护理标准ADT联合用药，或接受开放标签护理标准ADT与安慰剂联合用药，每晚一次，持续14天，然后继续ADT治疗，持续额外的短期随访时间。研究结果显示，在第3天，zuranolone与ADT联合起用组患者的HAMD-17总分较基线的平均变化为-8.9 ± 0.39（n = 210），而ADT与安慰剂组联合起用组患者的平均变化为-7.0 ± 0.38（n = 215）。关键的次要终点是在两周的治疗期间内测量所有预定就诊的治疗效果（在研究的第3、8、12和15天使用等权重方法测量）。接受zuranolone并发ADT的患者在治疗期内的平均变化为-11.7 ± 0.40（n = 210），而接受ADT并发安慰剂的患者在治疗期内的平均变化为-10.1 ± 0.39（n = 215）。其他次要终点显示，在第8天和第12天，与ADT组相比，与ADT组共同起始的zuranolone组的HAMD-17评分有统计学意义的降低，第15天显示数值上的优势，第42天显示等效。结果还表明，zuranolone 50mg与标准护理ADT共同起效通常具有良好的耐受性，没有发现新的安全信号。研究中的大多数患者都经历了轻度或中度的TEAE，这与之前的数据一致。在任一治疗组（zuranolone联合ADT vs. ADT联合安慰剂）中发生10%或更高的不良事件的是嗜睡（18.4% vs. 8.3%）、头晕（13.2% vs. 7.3%）、头痛（11.8% vs. 14.7%）和恶心（9.0% vs. 23.4%）。在报告TEAE导致停药的患者中，与ADT联合起用zuranolone的患者占6.6%，与安慰剂组联合起用ADT的患者占3.7%。在报告TEAE导致终止ADT的患者中，在zuranolone与ADT联合起始组中占7.5%，在ADT与安慰剂组联合起始组中占5.5%。

•
瀑布研究（已完成）

2021年6月，我们宣布WaterFall研究达到了主要终点，该研究是一项关键的3期双盲、随机、安慰剂对照临床试验，评估zuranolone 50 mg在18-64岁MDD成人中的疗效和安全性。在WaterFall研究中，与安慰剂相比，zuranolone 50 mg在第15天以HAMD-17总分（p值= 0.01 41）衡量，显示出具有统计学意义和临床意义的抑郁症状减轻。zuranolone手臂中患有

13

在第15天，HAMD-17基线评分下降≥ 50%，在第42天（给药结束四周后），平均保持86%的HAMD-17改善。在第3天、第8天和第12天的HAMD-17结果中观察到治疗效果的快速起效。Zuranolone在WaterFall研究中通常具有良好的耐受性，并显示出与以前的临床研究一致的安全性。zuranolone组报告的TEAE发生率为60.1%（161/268），而安慰剂组为44.6%（120/269）。报告的大多数TEAE为轻度至中度。接受zuranolone治疗（与安慰剂相比）的患者报告的最常见的TEAE包括嗜睡15.3%（3.0%）、头晕13.8%（2.2%）、头痛10.8%（7.8%）和镇静7.5%（0.4%）。这些事件主要发生在14天的治疗期间。在整个研究中，共有四名患者报告了严重的不良事件，zuranolone和安慰剂组各有两名（0.7%）；研究中没有死亡。在zuranolone和安慰剂组中，报告TEAE导致停药的患者百分比分别为3.4%（9/268）和1.5%（4/269）。

•
海岸线研究（进行中）

我们还在进行一项名为Shoreline研究的开放标签3期临床试验，评估Zuranolone在成人MDD患者中重复给药的安全性、耐受性和必要性，在该试验中，患者最初接受为期两周的Zuranolone疗程，从第一个周期开始有临床反应（HAMD-17基线评分下降≥ 50%）的患者有机会接受长达一年的随访，并有资格在随访期间接受必要的再治疗。根据患者报告的患者健康问卷9评分（≥ 10）和HAMD-17评估（≥ 20）的结果，每14天评估一次重复给药的必要性。临床试验的方案要求在zuranolone 14天疗程之间至少间隔56天，以便在后续期间最多进行五次治疗。

2021年12月，我们报告了Shoreline研究50毫克队列的12个月数据。为这组患者报告的数据（n = 199）显示，大多数对最初14天疗程有临床反应的患者在研究期间总共只接受了一个为期两周的疗程，近80%的患者总共只接受了一个或两个疗程。具体而言，在146名对最初2周治疗有临床反应的患者中，80名（54.8%）患者在研究期间只接受了单一的初始zuranolone疗程，36名（24.7%）患者总共接受了两个疗程，15名（10.3%）患者总共接受了三个疗程，10名（6.8%）患者总共接受了四个疗程，5名（3.4%）患者总共接受了五个疗程。Zuranolone 50 mg的耐受性一般较好，但在对接受单一或重复给药疗程的患者随访长达一年的长期安全性数据中，迄今没有发现新的安全性发现或趋势。在治疗期间以及治疗疗程之间和多个疗程中对安全性进行了评估，以帮助了解一段时间内的耐受性。在整个研究中，199名开始使用zuranolone 50毫克治疗的患者中有137名（68.8%）报告了至少一个TEAE，与之前报道的30毫克队列相似。在接受zuranolone治疗的患者中，最常见的TEAE是嗜睡（32；16.1%）、头晕（30；15.1%）、头痛（25；12.7%）、镇静（20；10.1%）、失眠（14；7.0%）、恶心（13；6.5%）和震颤（11；5.5%）。大多数患者报告的TEAE的最大严重程度为轻度至中度。

来自50毫克队列的数据与我们在2021年3月报告的12个月数据一致，这些数据来自已完成的Shoreline研究的30毫克队列。在30毫克zuranolone队列中，大约70%对最初2周治疗有临床反应的参与者在12个月的研究期间最多需要一次额外的zuranolone治疗。在489名对最初的14天疗程有反应并继续研究的患者中，210名（42.9%）患者在研究期间只接受了单一的初始zuranolone疗程，125名（25.6%）患者总共接受了两个疗程，58名（11.9%）接受了三个疗程，53名（10.8%）接受了四个疗程，43名（8.8%）接受了五个疗程。在30毫克的队列中，368名（51%）患者报告至少有一次流鼻涕。在接受zuranolone治疗的患者中，最常见的TEAE是嗜睡（86；11.9%）、头痛（103；14.2%）和头晕（54；7.4%）。大多数报告的TEAE是轻度或中度的。

Shoreline研究的50毫克队列的登记工作已经完成，研究正在进行中。

 

14

Shionogi报告称，它正在进行两项zuranolone治疗中度至重度MDD患者的3期试验，作为单一疗法和其他抗抑郁药的补充剂，并宣布，在这些试验结果出来之前，它的目标是在2024年第一季度向日本药品和医疗器械机构提交一份NDA，寻求批准zuranolone治疗MDD。2021年9月，Shionogi宣布在日本完成了zuranolone治疗中度至重度MDD的2期临床试验的主要终点。Shionogi为这一2期研究报告的数据显示，从第三天（第一次观察）到第15天（给药结束），HAMD-17总分相对于基线的变化有显着改善，其中85名患者接受了zuranolone 20毫克每日一次，持续两周，82名患者接受了30毫克每日一次，持续两周，相比之下，82名患者接受了安慰剂。Shionogi报告说，所有不良事件都是轻度或中度的。Shionogi此前在日本完成了一项1期临床试验，以评估zuranolone在日本和高加索受试者中的安全性和耐受性。

 

作为Biogen合作的一部分，我们可能会考虑zuranolone的其他开发机会。

 

锯齿-324

除了zuranolone，我们还有一系列针对GABAA受体的新化合物，包括SAGE-324，我们正在根据Biogen合作协议与Biogen共同开发。SAGE-324是一种新型的GABAA受体正变构调节剂，用于慢性口服给药。2021年4月，我们和Biogen报告了安慰剂对照的2期临床试验的顶线结果，该试验评估了SAGE-324治疗原发性震颤的安全性和有效性，称为Kinetic研究。原发性震颤是一种神经退行性疾病，其特征是最常见的上肢，包括手部的节律性震颤。头部、声音、腿部或躯干也可能受到影响。症状通常随时间演变，具有持久性，并影响患者独立运作的能力。原发性震颤是最常见的运动障碍之一，据估计，在美国，超过600万成年人都会受到原发性震颤的影响，尽管风险会随着年龄的增长而增加。原发性震颤的一线治疗包括β-肾上腺素能阻滞剂普萘洛尔和抗惊厥药物普利米酮。

评估SAGE-324治疗成人特发性震颤的2期动力学研究（n = 67全套分析）达到了其主要终点，即在《基本震颤评级评估表》（TETRAS，Performance Subscale）项目4中，与安慰剂相比，在统计学上与基线相比有显著降低。第29天的上肢震颤评分（p值= 0.049），与接受安慰剂的患者相比，SAGE-324患者的上肢震颤幅度较基线降低了36%，而接受安慰剂的患者则降低了21%。患者随机1：1接受SAGE-324（60毫克）或匹配的安慰剂，每天早晨一次。该试验评估了SAGE-324在较高剂量范围内的治疗，每日剂量可降至45毫克或30毫克。日常生活活动或ADL评分在所有时间都与上肢震颤评分具有统计学上的显著相关性。尽管该临床试验未能充分检查TETRAS ADL，但SAGE-324在治疗期间的所有时间点在数值上都优于安慰剂。报告的TEAE与先前报告的SAGE-324的安全性基本一致。SAGE-324治疗组10%或以上的患者报告的最常见的TEAE是：嗜睡68%；头晕38%；平衡障碍15%；复视12%；构音障碍12%；步态障碍12%。在Kinetic研究中，接受SAGE-324治疗的基线时有更严重震颤的患者（处于或高于中位TETRAS性能分量表上肢震颤项目4评分12）（n = 47），在第29天时，与安慰剂相比，TETRAS性能分量表项目4的上肢震颤评分较基线有统计学意义的降低（p-value = 0.007），对应于接受SAGE-324治疗的患者，上肢震颤幅度较基线降低41%，而安慰剂降低18%。

SAGE-324在中度至重度原发性震颤患者中的2b期双盲、随机、安慰剂对照、剂量反应研究，称为Kinetic 2研究，目前正在招募患者，我们预计将于2023年底完成招募。Kinetic 2研究的主要目的是评估不同剂量的SAGE-324在减轻上肢震颤方面的作用。该研究的主要终点是第91天TETRAS成绩分项4总分相对于基线的变化。2022年5月，我们启动了一项开放标签的2期临床试验，旨在评估SAGE-324在原发性震颤患者中的长期安全性和耐受性，并将治疗中出现的不良事件的发生率作为主要终点。这是一项多年临床试验，最初将开放给其他SAGE-324临床试验的原发性震颤患者，包括KINETIC 2研究。

15

我们相信SAGE-324也有潜力用于治疗其他一些神经系统疾病，包括癫痫和帕金森病。

 

我们正与Biogen在美国共同开发SAGE-324，如果我们的开发工作成功并且SAGE-324在美国获得批准，我们将与Biogen在美国共同商业化许可的324产品。我们已授予Biogen公司在美国境外开发和商业化SAGE-324的独家权利。作为我们与Biogen合作的一部分，我们可能会考虑SAGE-324的其他开发计划和机会。

 

锯齿-718

我们的第二个重点领域是开发针对NMDA受体的新型化合物。涉及NMDA受体功能障碍的适应症包括一些疾病的某些类型、方面或亚群，如亨廷顿病、帕金森病、阿尔茨海默病、抑郁症、注意力缺陷多动障碍、精神分裂症和神经性疼痛。

我们在这一领域选择的主要候选产品是SAGE-718，这是一种基于氧甾醇的NMDA受体正变构调节剂，我们正在探索用于某些与NMDA受体功能障碍相关的认知相关疾病，包括与亨廷顿病、帕金森病和阿尔茨海默病等疾病相关的认知功能障碍。

亨廷顿氏病

FDA已经授予SAGE-718快速通道作为亨廷顿病潜在的治疗方法。SAGE-718目前正在三个正在进行的亨廷顿病认知障碍患者临床试验中进行研究：

•
维度研究

2022年2月，Dimension研究开始给药，这是一项SAGE-718在亨廷顿病认知障碍患者中的双盲安慰剂对照2期临床试验。Dimension研究旨在评估三个月内每日一次给药的SAGE-718的疗效。

•
调查员研究

2022年3月，我们启动了Surveyor研究，这是一项安慰剂对照的SAGE-718在亨廷顿病认知障碍患者中的2期临床试验，其中包含健康志愿者部分，目的是产生证据，将认知表现的功效信号与真实世界的功能领域联系起来。

•
概览研究

2022年12月，我们启动了PURVIEW研究，这是一项3期开放标签研究，旨在评估SAGE-718在亨廷顿病认知障碍患者中的长期安全性和耐受性。

帕金森病

2021年5月，我们公布了SAGE-718的2a期开放标签临床试验14天给药队列或队列A的结果，该试验评估了帕金森病导致的轻度认知障碍患者，称为Paradigm研究。在该临床试验的队列A中，八名年龄在50至75岁之间的帕金森病导致的轻度认知障碍患者每天接受3毫克SAGE-718，持续14天。在治疗的14天里，患者在执行功能的认知领域的多项测试中表现出从基线开始的改善。在一些衡量指标上出现的新信号也表明，在相似的时间范围内，在学习和记忆领域的认知测试中，从基线开始的表现有所改善。

2022年10月，我们展示了开放标签Paradigm研究的28天队列或队列B的其他结果。在该临床试验的队列B中，七名年龄在50至75岁之间的帕金森病导致的轻度认知障碍患者每天服用3毫克SAGE-718，持续28天。患者表现出更好的表现

16

从基线开始，在28天的治疗期间，以及在14天的随访期间，执行功能的认知领域的多项测试。SAGE-718在该研究的两个队列中普遍具有良好的耐受性；没有报告严重的不良事件，也没有TEAE被确定与SAGE-718相关或导致研究药物停用或退出研究。正如预期的那样，鉴于其特征，SAGE-718在某些注意力和精神运动速度测试中显示出中性结果。

2022年3月，我们启动了SAGE-718在帕金森病导致的轻度认知障碍患者中的双盲、安慰剂对照2期临床试验，即Precedent研究。Precedent研究旨在评估SAGE-718在42天内对帕金森病导致的轻度认知障碍患者的安全性和有效性，随后是一个受控的随访期。

阿尔茨海默病

2021年12月，我们报告了Luminary研究的一线数据，该研究是SAGE-718在阿尔茨海默病导致的轻度认知障碍和轻度痴呆患者中进行的2a期开放标签临床试验（n = 26个完整分析集），他们每天接受3毫克SAGE-718，持续14天。结果显示，在14天的治疗期间，执行功能认知领域的五个独特测试中有五个测试和学习和记忆认知领域的四个独特测试中有两个测试的表现较基线有所改善，这与评估SAGE-718作为帕金森病和亨廷顿病认知障碍治疗方法的开放标签临床试验中观察到的积极信号一致。根据蒙特利尔认知评估（MoCA）测试，患者的表现也有所改善，该测试是一种全球认知测量，与SAGE-718治疗的患者的基线相比，在第28天达到了统计学意义。在某些注意力和精神运动速度测试中，SAGE-718显示出中性结果。在白内障研究中，SAGE-718通常具有良好的耐受性。7名受试者共报告了11例TEAE，其中7例被认为与研究治疗有关，所有受试者的严重程度均为轻度或中度。最常报告的TEAE是头痛（n = 2）和便秘（n = 2）。2022年12月，我们启动了LightWave研究，这是一项随机安慰剂对照的SAGE-718 2期临床试验，用于治疗阿尔茨海默病导致的轻度认知障碍和轻度痴呆患者。

 

GABAA和NMDA受体的进一步探索及新的关注领域

我们期望继续将我们的研究和开发工作集中在大脑中的GABAA和NMDA受体系统的变构调节上。我们的新型GABAA受体正变构调节剂产品组合包括SAGE689，这是一种用于肌肉注射的处于1期临床开发阶段的候选产品。我们还有其他化合物处于早期开发阶段，重点是急性和慢性脑健康疾病，包括SAGE-319，一种突触外的GABAA受体偏好的正变构调节剂，我们计划进入1期临床开发。目前正在对SAGE-319作为治疗社会交往障碍的口服疗法的潜在用途进行评估。我们也有早期阶段的化合物专注于NMDA受体调节，包括SAGE-421，一种NMDA受体阳性变构调节剂，我们计划研究其在神经发育障碍和认知恢复和康复中的潜在用途。GABAA和NMDA受体系统被广泛认为会影响许多精神和神经系统疾病，包括情绪、癫痫、认知、焦虑、睡眠、疼痛和运动等疾病。我们相信，我们可能有机会从我们的内部产品组合中开发分子，以在未来解决这些疾病中的一些问题。我们能够识别和开发这种新的大脑健康疗法是由于我们的专有化学平台，该平台的中心，作为一个起点，对某些内源性神经活性类固醇化合物的化学支架的知识。我们相信我们对变构调节剂的化学和活性的了解使我们能够有效地设计出具有不同特性的分子。这种多样性使我们能够调节诸如半衰期、脑渗透和受体药理学等重要特性，从而开发出比目前的疗法或以前研发失败的疗法具有更好的选择性、更高的耐受性和更少的脱靶副作用的候选产品。我们相信，我们也可能有机会利用我们的科学方法来探索GABAA和NMDA受体系统之外的目标，并在大脑健康障碍之外的未满足需求领域开发化合物。

我们相信，我们广泛的潜在管道减少了我们对任何一个项目的成功的依赖。我们相信，我们设计和开发具有独特特征和受体亚型选择性的新型分子的能力也可能为我们提供一个选择，如果我们选择的话，我们可以潜在地将某些资产与拥有开发和商业化能力的第三方合作，以开展这些项目，例如我们与Biogen的战略合作。我们也可以

17

评估从其他公司或学术机构获取新化合物、候选产品或产品的机会，如果我们认为这些机会将有助于我们实现目标或实现其他战略目标。

制造和供应

我们既不拥有也不经营，目前也没有计划拥有或经营任何制造设施。我们目前通过第三方合同制造组织或CMO采购我们所有的临床和非临床材料供应。我们还从CMO采购了我们用于商业销售的ZullRESSO专利配方的现有库存，如果获得FDA批准，我们打算从CMO采购我们未来所有的ZullRESSO和zuranolone以及其他候选产品的商业供应。

我们与我们的CMO就ZullRESSO药物物质和药物产品签订了长期供应协议。我们有一个ZullRESSO药物物质和药物产品的库存到位，以帮助减轻任何潜在的供应风险。所有商业用品都打算采用现行的良好生产规范或cGMP进行生产。

我们正在与我们的CMO密切合作，为zuranolone在美国的潜在商业化做准备，如果获得批准，我们正在完成zuranolone的验证批次。我们与我们的zuranolone药物产品的合同制造商签订了长期供应协议。我们与两个CMO建立了关系，根据这些关系，CMO同意根据主服务和质量协议生产用于zuranolone的临床和商业药物供应。我们打算与我们的CMO就zuranolone药物物质签订长期商业供应协议。我们相信，如果zuranolone获得批准，我们将有足够的zuranolone药物物质和药物产品用于今年晚些时候的潜在商业上市。

我们与CMO建立了关系，CMO根据主服务和质量协议，根据采购订单为SAGE-324、SAGE-718和其他候选产品生产临床和非临床药物物质和药物产品。所有药物物质和药物产品的临床用品都打算按照cGMP生产。支持这些候选产品生产的起始材料和关键中间体由其他CMO生产。我们目前没有安排长期供应或重复供应SAGE-324或SAGE-718的药物物质或药物产品。我们打算在适当的时候为我们的产品候选者订立一项长期的药物物质和药物产品供应协议，如果开发继续进行的话。我们计划通过库存管理和探索更多的制造商提供药物物质或药物产品，减轻未来批准的任何产品的潜在商业供应风险。我们还打算改进我们的产品候选者的生产工艺，并随着开发的进展生产临床用品。

Zulresso、zuranolone、SAGE-324和SAGE-718是作为稳定结晶固体分离出来的小分子。我们认为，ZullRESSO、zuranolone、SAGE-324和SAGE-718的合成方法可靠，可从现成的起始材料中复制，合成路线适合大规模生产，制造过程中不需要特殊设备。我们期望继续物色和开发适合在合同制造设施进行成本效益高的生产的候选药物。

销售与市场营销

我们的第一款产品ZullRESSO于2019年6月在美国上市，用于治疗成人PPD。我们销售ZullRESSO的收入受到了复杂的治疗要求所产生的重大障碍以及新冠疫情的持久影响的负面影响。ZulRESSO以连续输注的方式给药，持续两天半。由于在ZulRESSO输液过程中过度镇静或突然失去意识可能造成严重伤害，ZulRESSO仅在经REMS方案认证并符合REMS方案其他要求，包括与输液期间监测病人有关的要求的医疗监督环境中被批准给药。医疗机构为准备好并愿意治疗患有PPD的妇女所需采取的行动是复杂和耗时的。这些行动包括获得REMS认证；获得正式批准；制定管理ZulRESSO的协议；确保获得令人满意的补偿。场址必须经常在商业保险范围内按付款人逐笔协商偿还费用。对于商业保险患者和国家医疗补助系统，ZullRESSO的承保范围、条款和时间因付款人的不同而不同，我们也遇到了

18

一些国家对ZulRESSO的报销实行重大的覆盖面限制或长时间的拖延。因此，某些医疗机构不会治疗ZullRESSO的医疗补助患者，即使他们是ZullRESSO的活跃护理场所。这些要求对患有PPD的妇女的治疗造成了重大障碍。我们预计这些障碍将继续对ZullRESSO的收入增长产生负面影响。

这些障碍因新冠疫情而加剧，并继续受到对美国医疗体系的相关破坏性影响和宏观经济环境的其他变化的影响。美国新冠肺炎疫情的蔓延导致大量护理场所暂停、限制或延迟治疗新的ZullRESSO患者，潜在的新护理场所暂停一段时间的激活活动。我们认为，在大流行期间的某些时刻，对接触病毒或其变种的担忧导致寻求ZulRESSO治疗的PPD妇女人数和愿意开这种药的医生人数大幅减少，此后，由于医护人员短缺和宏观经济环境的其他变化，获得ZulRESSO治疗的困难更加严重。鉴于美国医疗体系持续受到干扰，包括人员短缺，我们无法预测ZullRESSO的销售将在多长时间内受到这些因素的不利影响，并在多大程度上受到影响。

我们的ZullRESSO商业业务，包括我们的客户管理实地团队和销售代表，主要集中在有现有的、活跃的ZullRESSO处理站点的地区。我们预计，这种对我们商业努力的方法将继续大大限制ZullRESSO的收入机会。鉴于我们的商业努力的重点有限，成为ZulRESSO治疗场所的新医疗机构的数量可能非常有限。我们可能还会发现，由于与ZulRESSO的管理和遵守REMS相关的复杂要求、相关的限制和限制，或由于实际或感觉难以获得令人满意的报销或报销方面的限制，或由于其他原因，包括人员短缺，过去一直是积极治疗场所的某些医疗机构可能不愿意保持输液准备状态。作为活动场所的医疗环境也可能限制用于ZulRESSO输液的容量，或继续等待获得更多关于ZulRESSO临床特征的经验，并在增加患者摄入量之前获得直接的报销经验。Sage Central，我们位于北卡罗来纳州罗利的患者支持中心，继续提供一系列的患者支持资源，以帮助患有PPD的妇女及其家人在ZulRESSO治疗之旅中。此外，我们的商业化基础设施还包括医疗事务、市场准入、生产、质量控制、药品安全和药物警戒、卫生经济学和成果研究（HEOR）以及合规方面的能力。

2022年12月，我们完成了向FDA提交的NDA申请，寻求批准zuranolone用于治疗MDD和PPD。2023年2月，我们的NDA被FDA接受备案并给予优先审评，PDUFA目标行动日期为2023年8月5日。允许的启动前活动，包括侧重于MDD和PPD的疾病状态教育、科学交流和允许的与付款人的互动，以及zuranolone的启动前规划和启动准备活动，正在进行中，如果我们成功地在美国为MDD和/或PPD获得zuranolone的监管批准，我们将与Biogen积极开展商业化战略和启动准备活动。考虑到我们可能在美国推出zuranolone的商业销售，如果获得批准，我们已经开始在美国建立更多的销售和营销能力。如果zuranolone获得治疗成人MDD和/或PPD的监管批准，我们预计它可能由专科医生（如精神科医生和妇产科医生）和初级保健医生开出。如果zuranolone获得批准，我们还计划利用额外的推广策略，向医疗保健提供者和MDD和PPD患者提供产品教育，这些努力将辅之以针对MDD和PPD患者以及通过类似渠道传播的提供者的疾病教育努力。这些策略包括但不限于通过一系列媒体提供的直接面向患者和直接面向消费者的广告，以及在线医师教育。

如上所述，作为我们合作的一部分，我们与Biogen达成协议，如果zuranolone和SAGE-324成功开发并获得批准，我们将在美国共同实现产品的商业化，包括在美国的销售和营销活动以及利润和亏损的平均分成。如果我们获得此类产品的监管批准，Biogen将记录217种许可产品的销售，我们将记录324种许可产品的销售。我们已授予Biogen公司在美国境外，除在Shionogi地区以外的Zuranolone地区将许可产品商业化的唯一权利，我们已将这些权利授予Shionogi公司。

19

许可证

我们已经就我们的产品和临床阶段的产品候选者签订了若干材料许可协议，这些协议将在下面介绍。

CyDex制药

2015年9月，我们修改并重申了我们与CyDex制药公司之间现有的商业许可协议，CyDex制药公司是Ligand Pharmaceuticals Incorporated的全资子公司，或CyDex。根据经修订和重述的商业许可协议条款，CyDex公司已授予我们CyDex公司的Captisol药物制剂技术和相关知识产权的独家许可，用于生产含有brexanolone和公司的化合物SAGE689的医药产品，并开发和商业化其产品，用于治疗、预防或诊断人类或动物的任何疾病或症状，但不包括（i）使用制剂对任何疾病或病症进行眼部治疗，包括一种激素；（ii）局部眼部治疗炎症性疾病；（iii）治疗和预防人类真菌感染；（iv）任何眼部治疗视网膜变性。

根据和在CyDex许可证的期限内，我们必须作出商业上合理的努力，继续积极、勤奋地开发许可产品，寻求对许可产品的监管批准，并在获得监管批准后将许可产品商业化。我们必须定期向CyDex提交进度报告。

根据与CyDex签订的经修订和重述的许可协议，我们有义务根据brexanolone的临床开发和监管里程碑的实现情况支付最高80万美元的临床里程碑和最高380万美元的监管里程碑；对于brexanolone的第三和第四个领域，最高130万美元的临床里程碑和最高850万美元的监管里程碑；最高80万美元的临床里程碑以及在SAGE689方面为一个领域提供高达180万美元的监管里程碑。CyDex许可证在终止之前是永久的。为方便起见，我们可以提前180天向CyDex发出书面通知，终止CyDex协议。任何一方均有权在适用的补救期内因实质性违约未得到纠正而终止协议。我们向CyDex支付销售ZullRESSO的特许权使用费，如果成功开发，我们还将被要求支付销售SAGE689的特许权使用费，基于净销售额的低单位数。

我们还与CyDex签订了供应协议。根据供应协议，我们必须从CyDex购买我们对Captisol的所有要求，涉及brexanolone和SAGE689，而CyDex必须为这些目的向我们供应Captisol，但有一定的限制。

加州大学

2013年10月，我们与加州大学校董会签订了许可协议，该协议于2014年5月进行了修订。根据本协议，并在遵守美国政府的某些权利和董事会保留的权利的前提下，董事会授予我们一项非排他性、不可转让的许可，涉及董事会所有的研究新药或IND中的有形个人财产，董事会拥有的申请包或数据，以及规定数量的cGMP级别孕酮或材料，以（i）使用数据作为参考或纳入用于治疗癫痫持续状态或SE的材料的IND，特发性震颤和/或PPD和（ii）使用材料或材料的修改来开发用于SE、特发性震颤和/或PPD临床试验的药物制剂。授权给我们的权利是不可转授的。

 

20

这项协议要求我们就第一个达到相关里程碑的衍生产品支付最多10万美元的里程碑付款，我们已经支付了所有这些款项。我们还必须向ZullRESSO上的董事会成员以及其他衍生产品（如果有的话）支付不到1%的特许权使用费，期限为此类衍生产品首次商业销售后的15年。本协议将于（i）生效日期后27年或（ii）最后衍生产品首次商业销售后15年的较早日期终止。为方便起见，我们可提前60天向董事会发出书面通知，提前终止本协议。如果发生重大违约，包括未能及时提供进度报告，在适用的补救期之后，或者在我们破产的情况下，董事会可以提前终止本协议。如果本协议提前终止，我们有权在终止之日起的120天内销售任何部分制造的衍生产品，但在终止后，根据许可权利，我们将不享有制造、制造、使用、销售、销售、要约销售或进口含有异孕酮的产品的权利。

2015年6月，我们与Regents签订了一项独家许可协议，根据该协议，我们获得了与使用别孕酮治疗各种疾病有关的某些专利权的独家许可。作为这种许可证的交换，我们支付了50000美元的预付款，并支付了15000美元的年度维护费，直到第一次销售ZullRESSO之后的日历年。我们有义务在达到规定的监管和销售里程碑后支付里程碑付款，总额分别高达0.7百万美元和2.0百万美元。我们按ZullRESSO净销售额的低个位数百分比向董事会支付特许权使用费，但须遵守规定的最低年度特许权使用费金额。除非根据法律的实施或各方根据协议条款的行为而终止，许可协议将在最后到期的专利或最后被放弃的专利申请到期时终止，以较晚者为准。

与Biogen的合作和许可协议

2020年11月，我们与Biogen签订了《Biogen合作协议》，以开发、制造和商业化获得许可的217种产品和获得许可的324种产品，该协议于2020年12月生效。

我们和Biogen已同意，我们将在美国共同开发和商业化许可产品，而Biogen将只在美国境外开发和商业化许可产品，但许可的217产品除外，在Shionogi地区。我们和Biogen都有义务利用商业上合理的努力在美国的每个产品类别中至少开发一个产品，Biogen也有义务利用商业上合理的努力在Biogen地区的每个产品类别中至少开发一个产品。我们和Biogen已同意共同分担在美国开展的Biogen合作协议下的活动，并平等分担仅在美国开展的Biogen合作协议下活动的所有费用。《生物原合作协定》规定，生物原对生物原领土内的这类活动拥有唯一的责任和决策权。根据Biogen合作协议在Biogen地区开展活动的所有费用由Biogen公司全权负责。我们在美国有一个产品类别的选择退出权（定义如下）。

除某些特定的例外情况外，我们已向Biogen授予我们的某些知识产权的不可转让、可再许可许可许可，以执行Biogen合作协议下的活动。此种许可在美国与我们共同享有，在Biogen领土甚至对我们也享有，但须遵守某些保留的权利，以使我们能够行使我们的权利，履行我们在《协定》下的义务，并就盐野木领土行使我们的义务。

我们在美国的活动是根据我们和Biogen商定的联合开发计划进行的，在逐个许可产品的基础上进行，并由联合指导委员会或JSC监督。联合委员会由我们和Biogen的同等数量的代表组成。

21

根据Biogen合作协议的条款，Biogen于2020年12月31日向我们支付了8.75亿美元的预付款。只要许可产品在美国销售，我们和Biogen将分担此类许可产品在美国产生的所有营业利润和亏损（50%的美国和50%的Biogen）。Biogen合作协议规定，Biogen将在全球范围内记录217种许可产品的销售情况。我们将记录324授权产品在美国的销售情况，Biogen将记录324授权产品在美国以外的销售情况，在每种情况下，如果授权产品开发成功并获得批准。在美国，我们有权选择退出这种按产品类别划分的利润和损失分成，或者在每种情况下，选择退出权利。如果我们选择对某一产品类别行使我们的选择退出权，我们已同意将该产品类别在美国的适用开发和商业活动过渡到Biogen，并且Biogen已同意对这类活动承担唯一的运营和财务责任。

《Biogen合作协议》规定，Biogen向我们支付监管/商业里程碑付款总额为：（一）许可的217项产品，最高4.75亿美元，包括与MDD和PPD在美国的首次商业销售有关的共计2.25亿美元的里程碑，如果获得批准，以及（二）许可的324项产品，最高5.20亿美元。它还规定了Biogen向我们支付的一次性销售里程碑付款总额：（i）如果我们没有就产品类别行使我们的选择退出权，则每个产品类别最多支付3亿美元；（ii）如果我们就产品类别行使我们的选择退出权，则每个产品类别最多支付5.25亿美元。

Biogen还同意向我们支付分级特许权使用费，基于Biogen地区许可产品的净销售额从十几岁到二十岁以下的百分比。如果我们在美国就某一产品类别行使了我们的选择退出权，Biogen同意根据该产品类别的许可产品的净销售额向我们支付指定的特许权使用费。在某些特定的习惯情况下，特许权使用费可能会减少。由于药物开发的不确定性以及通常与药物开发相关的高历史失败率，我们可能永远不会从Biogen收到任何里程碑付款或任何特许权使用费。

在Biogen合作协议期限内，我们和Biogen或我们各自的任何关联公司均不得在Biogen合作协议之外直接或间接开发、制造、开展医疗事务活动或将特定适应症的某些产品商业化，或与第三方签订协议或安排以进行上述任何活动。

除非提前终止，否则《生物原合作协议》将在（i）生物原属地、此类许可产品在该国家或（ii）在美国的特许权使用费期限届满之日或（ii）中的较晚日期，以逐个许可产品和逐个国家为基础，直至双方同意永久停止此类许可产品的商业化为止。为方便起见，Biogen公司可提前书面通知，在整个或逐个产品类别的基础上，或就某一地区终止Biogen公司合作协议。我们或Biogen均可终止Biogen合作协议（i）在另一方全部或部分重大违约的情况下，但须遵守补救期；（ii）在另一方无力偿债的情况下，在每种情况下均须遵守规定的条件。

在执行Biogen合作协议方面，我们与BIMA还签订了一份股票购买协议，即Biogen股票购买协议，以每股约104.14美元的价格向BIMA出售和发行我们的6,241，473股普通股，即Biogen股票，比截至签订Biogen股票购买协议前30天的成交量加权平均股价溢价40%，总购买价为6.50亿美元。2020年12月31日完成了Biogen股份的出售。

我们已授予BIMA对Biogen股份的特定要求和附带登记权。Biogen股票购买协议还包括暂停条款、锁定限制和关于Biogen股票的投票协议。根据Biogen股票购买协议的条款，BIMA同意不直接或间接收购我们的证券，寻求或提议我们与BIMA之间的要约收购或交换要约或合并，就任何事项征求代理或同意，或采取其他特定行动，在每种情况下均须遵守特定条件。暂停限制最早在以下日期终止：（一）《生物原合作协议》规定的特定监管里程碑；（二）《生物原合作协议》终止后一年；（三）2027年12月28日。

22

BIMA还同意自Biogen股份出售结束之日起十八个月内不出售或转让任何Biogen股份，并促使其关联公司不出售或转让任何Biogen股份，该期限已于2022年6月30日到期，并将股份的销售和转让限制在另外十八个月内，在每种情况下均须遵守规定的条件和例外情况。

与盐野木株式会社的合作协议。

2018年6月，我们与Shionogi签订了合作协议。根据该协议，Shionogi负责在Shionogi领土内所有含有zuranolone的产品的临床开发、监管备案和商业化，这些产品用于治疗MDD和可能的其他适应症。Shionogi在2018年支付了9000万美元的预付款，如果Shionogi实现某些监管和商业里程碑，我们将有资格获得高达4.85亿美元的额外付款。

根据协议条款，未来可能的里程碑付款包括用于实现特定监管里程碑的至多7000万美元，用于实现特定商业化里程碑的至多3000万美元，以及用于实现特定净销售里程碑的至多3.85亿美元。如果开发工作取得成功，我们将获得盐野木地区zuranolone销售的分级特许权使用费，分级平均在20%到20%之间，但须遵守协议的其他条款。由于药物开发的不确定性以及通常与药物开发相关的高历史失败率，我们可能不会从Shionogi收到任何额外的里程碑付款或任何特许权使用费。

盐野木还授予我们在日本共同推广zuranolone的某些权利。正如我们与盐野木之间一样，我们拥有在盐野木领土以外开发和商业化zuranolone的专属权利。预付现金和任何支付的里程碑和特许权使用费是不可退还和不可贷记的。

与盐野木的协议将在盐野木领土内每个国家的此类许可产品的特许权使用费期限届满之日，在逐个许可产品的基础上终止，并将在最后到期的特许权使用费期限届满时最终终止。在提前180天发出书面通知后，盐野纪可以以任何理由或无理由将韩国或台湾从所涉领土上移走。盐野木可在提前180天书面通知后，以任何理由或无理由全部终止协议。如果发生严重不良事件或临床失败，盐野义也可以在60天前书面通知我们后终止协议。任何一方均可在向另一方发出通知后180天内，在发生未纠正的重大违约情况时提前终止本协议。

知识产权

我们努力保护我们认为对我们的业务重要的专有技术和技术，包括寻求和维护旨在涵盖我们的产品候选者和组合物、其使用方法和制造过程的专利，以及对我们的业务发展具有商业重要性的发明的任何其他方面。我们也可能依赖商业秘密来保护我们的业务中不适合或我们认为不适合专利保护的方面。为了保护我们对专有技术和技术的权利，我们要求所有雇员以及我们的顾问和合同研究组织或CRO在可行的情况下签订协议，这些协议通常要求向我们披露和转让这些雇员、顾问和CRO在为我们服务的过程中提出的想法、发展、发现和发明。

我们计划继续扩大我们的知识产权，提交专利申请，涉及组合物、使用方法、治疗和患者选择、配方和制造工艺，这些都是我们正在开发的候选产品中创造或确定的。我们的成功将取决于我们是否有能力获得和维护与我们业务相关的商业重要技术、发明和专门知识的专利和其他专有保护；捍卫和执行我们的专利；保护我们的商业秘密的机密性；在不侵犯第三方有效和可执行的专利和专有权利的情况下开展业务。我们还依赖专门知识和持续的技术创新，并可能寻求在许可方面的机会，以发展和保持我们的专有地位。我们寻求获得国内和国际专利保护，并努力为具有商业价值的新发明迅速提交专利申请。

23

像我们这样的生物制药公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律、科学和事实问题。此外，专利申请中要求保护的范围可以在专利签发前大幅度减少，法院可以在签发后重新解释专利范围。此外，包括美国在内的许多法域允许第三方在行政诉讼中对已发布的专利提出质疑，这可能导致专利权利要求的进一步缩小甚至取消。我们无法预测我们目前正在进行的专利申请，或将来可能进行的专利申请，是否会作为专利在任何特定的司法管辖区发出，或任何已发出的专利的权利要求是否可强制执行，或是否能提供足够的保护，使其免受竞争对手的侵害。

由于在美国和某些其他司法管辖区的专利申请被保密18个月，甚至可能更长，而且由于科学或专利文献中发现的公布往往滞后于实际发现，我们无法确定我们的已发布专利所涵盖的发明、我们的未决专利申请或我们将来可能提交的专利申请的优先权。此外，我们可能必须参加美国专利商标局或美国专利商标局宣布的干涉程序或派生程序，或美国以外的类似程序，以确定发明的优先权。

专利

我们在美国和某些外国拥有已发布的专利和正在申请的专利。我们持有的知识产权包括但不限于：

•
一项授权美国专利，独家授权给我们，涉及使用我们的专利brexanolone制剂治疗PPD的方法，将于2033年到期；一项授权美国专利和一项授权欧洲专利，涉及我们的专利制剂brexanolone，将于2033年到期；一项授权美国专利，涉及brexanolone治疗PPD的剂量方案，将于2037年到期；
•
涉及brexanolone某些方面的未决美国和外国专利申请，包括疗程、给药方案、制造方法，以及brexanolone制剂用于治疗各种脑健康疾病和紊乱，包括PPD的其他用途；
•
一项涉及zuranolone物质组成的美国专利，三项涉及zuranolone使用方法的美国专利，一项涉及zuranolone物质组成的欧洲专利，一项涉及zuranolone使用方法的欧洲专利，每一项都将于2034年4月到期，但有可能延期；一项涉及zuranolone固体形式的美国专利，将于2037年8月到期，但有可能延期；以及涉及zuranolone、zuranolone用于治疗各种脑部健康疾病和障碍以及zuranolone固体形式的美国和外国专利申请；
•
在欧洲和日本发布的SAGE-324物质组成专利，将于2035年5月到期，在美国和外国的专利申请涵盖SAGE-324、SAGE-319和GABA的许多其他调制器A这些化合物的受体和用途，以治疗各种脑健康疾病和紊乱；
•
已发布的两项美国专利涉及SAGE-689的物质组成和使用方法，这些专利将于2033年12月到期，美国和外国专利申请涉及SAGE-689和SAGE-689用于治疗各种脑部健康疾病和障碍。这些专利和专利申请是与华盛顿大学共同拥有的，并且Sage拥有华盛顿大学在这些专利和专利申请中的权利的独家许可；以及
•
涉及SAGE-718和NMDA受体的许多其他调节剂的美国和外国专利和专利申请，并将这些化合物用于治疗各种脑部健康疾病和紊乱。

专利期限

美国专利的基本期限为自最早提交的非临时专利申请提交之日起20年，该专利要求优先权。美国专利的期限可以通过专利期限的调整而延长，这种调整可以补偿专利所有人在美国专利商标局的行政延误。在某些情况下，美国专利的期限会因终局免责声明而缩短，终局免责声明将其期限缩短为较早到期的专利的期限。

根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》（简称《Hatch-Waxman法》），美国专利的期限也可能有资格延长专利期限，以至少考虑到授予专利后药物在开发和监管审查中的某些时间。关于FDA为其提供的药物

24

批准是该活性成分的首次获准销售，《Hatch-Waxman法案》允许延长一项美国专利的期限，其中包括至少一项涉及FDA批准的药物的物质组成、FDA批准的使用该药物的治疗方法和/或FDA批准的药物的制造方法的权利要求。延长的专利期限不能超过未延长的专利有效期后的五年，或自FDA批准该药品之日起的14年，两者中较短的一种。包括欧洲和日本在内的一些外国法域也有专利期限延长条款，允许延长专利期限，该期限涵盖适用的外国管理机构批准的药物。将来，如果我们的医药产品获得FDA批准，我们预计将申请专利期限的延长，涵盖这些产品、其使用方法和/或制造方法。

 

商业秘密

除专利外，我们可能依赖商业秘密和专门知识来发展和保持我们的竞争地位。公司通常依靠商业秘密来保护其业务中不适合或他们认为不适合专利保护的方面。我们通过与雇员签订保密协议和发明转让协议，并在可行的情况下与顾问、科学顾问、承包商和与我们有业务往来的某些其他实体签订保密协议和发明转让协议来保护商业秘密和专门知识。这些协议一般规定，在个人或实体与我们的关系过程中开发或公布的所有机密信息必须在关系期间和之后保密。这些协议还一般规定，为我们所做的工作或与我们的业务有关的工作所产生的、在受雇或转让期间设想或完成的所有相关发明（如适用）均为我们的专有财产。此外，我们还采取其他适当的预防措施，例如物理和技术安全措施，以防止第三方盗用我们的专有信息。

竞争

生物制药行业竞争激烈。有许多公营和私营公司、大学、政府机构和其他研究组织积极参与研究和开发可能与我们的产品或产品候选者相似或针对类似市场的产品。寻求开发与我们的产品类似或针对类似适应症的产品和疗法的公司可能会增加。

目前，除ZulRESSO外，没有专门批准用于治疗PPD的药物疗法。目前的PPD护理标准通常包括心理治疗；然而，中度或重度PPD患者经常被处方抗抑郁药物，如SSRIs和SNRIs。

我们最先进的候选产品是zuranolone，为此我们向FDA提交了NDA，寻求批准用于治疗MDD和PPD。MDD患者通常接受多种抗抑郁药物治疗，包括SSRIs、SNRIs和非典型抗精神病药物。如果获得批准，zuranolone还可能面临来自AXS-05治疗MDD的竞争，AXS-05是一种NMDA受体拮抗剂右美沙芬与安非他酮的联合制剂，安非他酮是一种FDA批准的影响去甲肾上腺素和多巴胺的抗抑郁药，这种联合制剂于2022年8月被FDA批准用于治疗成人MDD。如果Zuranolone获得批准，它还可能面临来自艾司氯胺酮的竞争，艾司氯胺酮被批准用于治疗具有急性自杀意念或行为的MDD成人的难治性抑郁和抑郁症状，而卡瑞拉嗪最近被批准用于正在接受抗抑郁治疗的患者的MDD辅助治疗。其他一些公司正在开发用于治疗MDD的候选产品。此外，如果zuranolone成功地被批准用于PPD并商业化，它可能会进一步限制我们在ZulRESSO上的商业机会。

在专注于调节GABAA受体的神经活性类固醇领域，我们也面临着许多公司的竞争，这包括Marinus Pharmaceuticals, Inc.，或Marinus。2022年3月，Marinus宣布FDA已批准加奈索酮，一种已知的GABAA阳性变构调节剂神经活性类固醇，用于治疗与CDKL5缺乏症相关的癫痫发作，这是一种罕见的遗传性癫痫。其他GABAA的竞争对手包括darigabat，它正在由Cerevel Therapeutics公司开发，用于治疗癫痫和恐慌症。

SAGE-324是一种新型的GABAA受体正变构调节剂，目前正处于治疗原发性震颤的2期开发阶段。如果SAGE-324成功开发并被批准用于治疗原发性震颤，它将面临来自目前一线治疗的竞争，这些治疗包括β-肾上腺素能阻滞剂普萘洛尔和抗惊厥药物普利米酮。其他公司也在开发治疗原发性震颤的潜在疗法，包括一种T型钙通道调节剂，Jazz

25

Pharmaceuticals，Inc.目前正在评估2b阶段的开发，以及Praxis正在开发的2T阶段钙通道调节剂。

许多公司正致力于开发调节NMDA受体的产品。Aptinyx正在开发两种2期NMDA受体调节剂，用于多种适应症，每种都针对两种适应症，包括正在开发的用于治疗帕金森病认知障碍的NYX-458。Novartis AG继收购Cadent Therapeutics，Inc.之后，也在研发自己的NMDA受体正变构调节剂CAD-9303，该药物目前正在研究中，用于治疗与精神分裂症相关的认知障碍。此外，Vaccinex正在评估一种针对信号素4D蛋白（SEMA4D）的单克隆抗体VX15/2503，作为一种治疗亨廷顿舞蹈病的认知障碍的药物。几家公司已经开发或正在开发用于治疗阿尔茨海默氏病的产品。

我们的许多潜在竞争对手，单独或与其战略伙伴一起，拥有比我们更多的财政、技术和人力资源，并且在发现和开发候选产品、获得FDA和其他监管机构对治疗的批准以及这些治疗的商业化方面拥有更丰富的经验。生物技术和制药行业的兼并和收购可能导致更多的资源集中在少数竞争对手手中。我们预计，我们所追求的适应症的竞争将集中在疗效、安全性、便利性、可用性和价格上。如果我们的竞争对手开发和商业化的产品被认为比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更轻、更方便或更便宜，我们的商业机会就会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能导致我们的竞争对手在我们进入市场之前建立起强大的市场地位。

政府条例

美国联邦、州和地方一级以及其他国家的政府当局除其他外，广泛管制药物产品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、批准后监测/药物警戒、安全和定期报告、销售和进出口。一般而言，在某一特定法域销售一种新药之前，必须获得和/或生成大量证明其质量、安全性和有效性的数据，并按每个管理当局特有的格式组织起来，提交审查，而且该药物必须得到有关管理当局或主管当局的批准。

美国药物开发

在美国，FDA根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（简称FDCA）及其实施条例对药品进行监管。毒品还受其他联邦、州和地方法规和条例的约束。获得监管批准以及随后遵守适当的联邦、州和地方法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、批准过程中或批准后的任何时候，如果不遵守适用的美国要求，公司可能会受到行政或司法制裁。除其他行动外，这些制裁措施可包括：FDA延迟或拒绝批准待决申请、撤回批准、临床调查暂停、警告或无标题信件、产品召回或退出市场、产品扣押、全部或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、没收或民事处罚或刑事起诉。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生重大不利影响。

26

我们的候选产品必须通过NDA程序获得FDA的批准才能在美国合法上市。FDA要求的药物在美国上市前的过程需要大量的时间、精力和财政资源，一般涉及以下方面：

•
按照适用条例，包括FDA现行的《良好实验室规范》（GLP）条例，完成广泛的非临床研究和试验，有时称为非临床实验室试验、非临床动物研究和制剂研究；
•
向FDA提交IND申请，此申请必须在人体临床试验开始之前生效；
•
在每项试验开始之前，由代表每个临床试验地点的独立机构审查委员会或IRB或伦理委员会批准；
•
根据适用的IND和其他与临床试验相关的法规（有时统称为良好临床实践或GCP）进行充分且对照良好的人体临床试验，以确定拟议药物针对每个拟议适应症的安全性和有效性；
•
向FDA提交新药上市许可的NDA；
•
FDA在收到NDA后60天内决定接受NDA并将其提交审查；
•
满意地完成对生产药物的一个或多个生产设施的可能的FDA批准前检查，以评估是否符合cGMP要求，以确保设施、方法和控制措施足以保持药物的特性、强度、质量和纯度；
•
FDA可能对产生支持NDA数据的非临床和/或临床试验地点进行审计；以及
•
支付适用的用户费用以及FDA对NDA的审查和批准，包括考虑任何FDA咨询委员会的意见，并在药物在美国的任何商业营销或销售之前由DEA（如果适用）安排时间。

支持NDA所需的数据产生于两个不同的发展阶段：非临床阶段和临床阶段。对于新的化学实体，非临床开发阶段一般包括合成活性成分、开发制剂和确定制造工艺，以及在实验室中进行非人体毒理学、药理学和药物代谢研究，以支持随后的临床测试。非临床试验包括产品化学、配方、稳定性和毒性的实验室评价，以及动物研究，以评估产品的特性和潜在的安全性和功效。非临床试验的进行必须符合联邦法律和条例，包括动物研究、《动物福利法》和GLP。申办者必须将非临床试验的结果，连同制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟议的临床方案作为IND的一部分提交给FDA。这些研究通常被称为使能自主研发的研究。

IND是向FDA请求授权将一种研究药物产品用于人类。有些非临床试验甚至可以在提交了IND之后继续进行，但是在人体临床试验开始之前，必须使IND有效。提交的IND文件的中心重点是一般调查计划和人体试验规程。除非FDA对拟议的临床试验提出关切或问题，包括受试者是否会面临不合理的健康风险，并在30天的时间内暂停临床试验，否则在FDA收到后30天内，IND自动生效。在这种情况下，在临床试验开始之前，IND赞助商和FDA必须解决任何悬而未决的问题。由于安全问题或不遵守规定，FDA还可能在临床试验之前或期间的任何时间对候选药物实施临床暂停。因此，我们不能确定提交一份IND是否会导致FDA允许临床试验开始，或者一旦开始，不会出现可能导致试验中止或终止的问题。

临床开发阶段一般包括将候选药物给予健康的志愿者，然后给予在合格研究者监督下正在研究的疾病或状况的患者，通常是不受试验主办者雇用或控制的医生。临床试验必须按照GCP进行，GCP确立了进行、记录临床试验数据和报告临床试验结果的标准，并且是

27

旨在确保数据和报告的结果是可信和准确的，并确保研究参与者的权利、安全和福祉得到保护。GCP包括要求所有研究对象提供其参与任何特定临床试验的知情同意。临床试验是根据方案进行的，除其他细节外，还描述了临床试验的目标、给药程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性和评估疗效的参数。每一项协议，以及对协议的任何后续修订，都必须作为IND的一部分提交给FDA。此外，每项临床试验都必须由将进行临床试验的每一机构或为其提供服务的机构的内部审查委员会审查和批准。IRB负责保护试验参与者的福利和权利，并考虑诸如参与临床试验的个人所面临的风险是否降至最低以及相对于预期收益是否合理等项目。IRB还批准必须提供给每个临床试验对象或其法律代表的知情同意书，并且必须监督临床试验直至完成。赞助临床试验的公司、研究人员和IRB也必须遵守适用的法规和准则，以获得研究患者的知情同意，遵循方案和研究计划，充分监测临床试验，并及时报告不良事件。对向公共登记处报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验结果也有规定。

希望在美国境外进行临床试验的申办者可以但不需要获得FDA的授权，即可根据IND进行临床试验。在美国进行的外国研究必须符合适用于在美国进行的研究的相同要求。如果国外的临床试验不是按照IND进行的，只要临床试验是按照GCP进行的，包括由独立的伦理委员会审查和批准，并符合知情同意原则，申办者可以向FDA提交临床试验数据以支持NDA，并且FDA能够在必要时通过现场检查验证研究数据。

临床试验

临床试验一般分三个可能重叠的阶段进行，即第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验。

•
1期临床试验通常涉及少数健康志愿者，他们最初接触单剂量，然后接触多剂量的候选产品。这些临床试验的主要目的是评估药物的代谢、药理作用、副作用耐受性和安全性。
•
2期临床试验通常包括对患有目标疾病的患者进行研究，以确定产生所需益处所需的剂量。同时，收集安全性和进一步的药代动力学和药效学信息，并确定可能的不良影响和安全风险，并对疗效进行初步评估。
•
3期临床试验通常涉及在多个地点感染目标疾病的大量患者（通常为数百至数千名受试者），其目的是提供必要的数据，以证明产品的预期用途的有效性、使用的安全性，并确定产品的总体效益/风险关系，并为产品的批准和标签提供充分的依据。3期临床试验可能包括与安慰剂和/或其他比较治疗的比较。对于拟用于慢性给药的药物，治疗的持续时间通常会延长，以模拟产品在销售期间的实际使用情况。

批准后试验，有时称为4期临床试验，可在初步上市批准后进行。这些试验被用来从治疗病人的预期治疗指征中获得更多的经验。在某些情况下，FDA可以强制执行4期临床试验，作为批准NDA的条件。

必须至少每年向FDA提交详细说明临床试验结果的进度报告，并且必须向FDA和调查人员提交书面的IND安全报告，以发现严重和意外的可疑不良事件，严重可疑不良事件的发生率增加，或其他研究或动物或体外试验的结果表明对人类受试者具有重大风险。第一阶段、第二阶段和第三阶段的临床试验可能无法在任何规定的时期内成功完成，如果有的话。在某一阶段取得成功并不意味着将在随后的阶段中观察到结果。每个阶段可能涉及多个研究。如果对候选产品的安全性产生担忧，FDA或其他监管机构可以停止临床试验，将其置于“临床暂停”状态，等待收到更多数据，这可能会导致临床开发计划的延迟或终止。赞助者

28

公司、FDA或IRB可以基于各种理由随时暂停或终止临床试验，包括发现患者面临不可接受的健康风险。

同样，如果临床试验没有按照IRB的要求进行，或者药物对患者造成了意想不到的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。此外，一些临床试验由一个独立的合格专家小组监督，该小组由临床试验赞助者组织，称为数据安全监测委员会或委员会。该小组根据从试验中获得的某些数据，授权试验是否可在指定的检查点进行，并可随时以各种理由暂停临床试验，包括研究对象面临不可接受的健康风险的结论。

2022年12月，随着《食品和药品综合改革法案》（FDORA）的通过，国会要求发起人为每个3期临床试验或任何其他新药或生物制品的“关键研究”制定并提交多样性行动计划。这些计划旨在鼓励更多样化的患者群体参与FDA监管产品的后期临床试验。具体地说，行动计划必须包括赞助者的入学目标，这些目标的基本理由，以及对赞助者打算如何实现这些目标的解释。除了这些要求之外，立法还指示FDA发布关于多样性行动计划的新指南。

临床试验的赞助者必须在美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）或美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）维护的公共登记处（clinicaltrials.gov）上登记和披露某些临床试验信息。特别是，与产品、患者群体、调查阶段、研究地点和研究人员以及临床试验的其他方面有关的信息作为临床试验登记的一部分予以公开。未按要求向Clinicaltrials.gov提交临床试验信息是联邦医管局禁止的行为，违法行为每持续一天，可能会受到高达10000美元的民事罚款。尽管由于HHS在发布最终实施条例方面延迟了很长时间，FDA在历史上不会强制执行这些报告要求，但这些规定现已发布，并且自2021年4月以来FDA已向制造商发布了几份违规通知。

在临床试验的同时，公司通常完成额外的动物研究，还必须开发有关药物化学和物理特性的额外信息，并最终确定按照cGMP要求以商业数量生产产品的过程。制造过程必须能够始终如一地生产出高质量的候选药物批次，除其他外，我们必须开发测试最终药物产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选药物在其保质期内没有发生不可接受的变质。

NDA和FDA审查程序

非临床研究和临床试验的结果，连同其他详细信息，包括广泛的生产信息和有关药物成分和拟议标签的信息，以NDA的形式提交给FDA，请求批准该药物用于一个或多个特定适应症的上市。除其他事项外，FDA审查NDA以确定一种药物对其预期用途是否安全和有效，以及该产品是否按照cGMP生产，以确保和保持该产品的特性、强度、质量和纯度。药品在美国上市销售之前，必须先获得FDA对NDA的批准。

此外，根据《儿科研究公平法》，某些NDA或NDA的补充剂必须包含数据，以评估该药物在所有相关儿科亚群中针对声称的适应症的安全性和有效性，并支持针对该产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可能会批准推迟提交儿科数据或全部或部分豁免。根据《儿童最佳药品法》，FDA还可以发出书面请求，要求赞助商进行与特定活性部分相关的儿科研究；如果赞助商同意并满足某些要求，赞助商可能有资格获得其含有此类活性部分的药品的额外营销专营权。

根据PDUFA，每个NDA必须附有用户费用，除非有豁免。FDA每年调整PDUFA用户费用。根据FDA的收费表，自2023年9月30日起生效，NDA等需要临床数据的申请的使用费约为324万美元。PDUFA还对人类药物征收每年约40万美元的处方药方案费用。费用减免或减免

29

可在某些情况下使用，包括免除小企业首次提出申请的申请费。此外，对于指定为孤儿药的产品，不对NDA征收使用费，除非该产品还包括一个非孤儿指定的适应症。

FDA在接受NDA提交备案之前对其进行审查，并可能要求提供更多信息，而不是接受NDA提交备案。FDA必须在收到NDA申请后60天内做出接受NDA申请的决定。一旦提交申请被接受，FDA将开始对NDA进行深入审查。根据FDA在PDUFA下商定的目标和政策，FDA的目标是在提交标准NDA之日起10个月内完成对NDA的初步审查，并在提交优先NDA之日起六个月内对申请人作出答复。FDA并不总是满足其针对标准和优先NDA的PDUFA目标行动日期，并且审查过程通常会因FDA要求提供更多信息或澄清而大大延长。

在NDA提交申请被接受后，FDA将审查NDA，以确定提议的产品是否安全有效地用于其预期用途，以及该产品是否按照cGMP生产，以确保和保持产品的特性、强度、质量和纯度。在批准NDA之前，FDA通常会对新产品的生产设施进行批准前检查，以确定这些设施是否符合cGMPs。FDA不会批准该产品，除非它确定生产工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保在要求的规格范围内始终如一地生产该产品。

在批准NDA之前，FDA还可能对临床试验数据进行审计，以确保符合GCP要求并确保NDA中提交的数据的完整性。随着FDORA的通过，国会明确了FDA进行检查的权力，明确允许对参与准备、进行或分析提交给FDA的临床和非临床研究的设施以及持有研究记录或参与研究过程的其他人员进行检查。

FDA可能会重新分析临床试验数据，这可能会导致FDA和申请人在审查过程中进行广泛的讨论。FDA对NDA的审查和评估过程是广泛和耗时的，可能需要比原计划更长的时间才能完成，而且我们可能不会得到及时的批准，如果有的话。此外，FDA可以将新药产品或对安全性或有效性提出困难问题的药物产品的申请提交咨询委员会，通常由一个包括临床医生和其他专家的小组进行审查、评估，并就是否应批准该申请以及在何种条件下批准该申请提出建议。例如，咨询委员会可能会建议或FDA可能会确定REMS计划是必要的，以确保产品的安全使用。FDA不受咨询委员会建议的约束，但在做出决定时会仔细考虑这些建议。

在FDA对NDA进行评估后，它可能会发出批准函或完整的回复函。批准书授权该药物的商业营销，并附有针对特定适应症的特定处方信息。完整的回复信表明申请的审查周期已经完成，申请尚未准备好获得批准。完整的回复信通常会描述FDA确定的NDA中的所有具体缺陷。完整回复函可能需要额外的临床数据和/或一个或多个额外的关键3期临床试验，和/或其他与临床试验、非临床研究或制造相关的重大且耗时的要求。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交NDA，解决信中指出的所有缺陷，也可以撤回申请。即使提交了这些额外的数据和信息，FDA也可能最终决定NDA不符合批准的标准。从临床试验中获得的数据并不总是结论性的，FDA对数据的解释可能与我们对相同数据的解释不同。

不能保证FDA最终会批准一种药品在美国上市，我们可能会在审查过程中遇到重大困难或费用。如果某一产品获得上市批准，批准可能主要限于特定的患者群体和剂量，或者使用指征可能受到限制，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA通常要求在产品标签中包含某些禁忌症、警告或预防措施，并可能以对拟议标签的其他更改、制定适当的控制和规格、或承诺进行上市后测试或临床试验和监测以监测批准产品的效果为条件批准NDA。例如，FDA可能要求进行第4阶段测试，这可能涉及旨在进一步评估药物安全性和/或

30

功效，并可能需要测试和监测方案，以监测已商业化的批准产品的安全性。FDA还可能对批准设置其他条件，包括要求REMS以确保药物的安全使用。如果FDA断定需要一个REMS，NDA的发起人必须提交一个提议的REMS。如果FDA确定需要REMS，FDA将不会批准没有批准的REMS的NDA。REMS可以包括用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如限制性分配方法、病人登记和其他风险最小化工具。例如，FDA要求为ZulRESSO提供REMS，以减轻与ZulRESSO输液期间过度镇静和意识丧失风险相关的潜在危害。作为REMS的一部分，ZulRESSO的给药仅限于在合格工作人员监督下通过REMS计划认证的医疗机构，并且要求开具ZulRESSO处方的患者登记入病人登记处，这可能使我们能够汇编更多信息，以进一步了解ZulRESSO给药过程中过度镇静或突然失去意识所造成的严重伤害风险和风险管理。对我们任何产品的批准、营销或使用的任何限制都可能限制这些产品的商业推广、分销、处方或分配。如果产品在上市后出现问题，或者如果FDA认定产品不再安全或有效，产品批准可能会因不符合监管要求而被撤销。

孤儿药指定

根据《孤儿药法案》，FDA可授予旨在治疗“罕见疾病或病症”的药品孤儿资格，这种疾病或病症通常在美国影响不到20万人，或在美国影响超过20万人，但没有合理的预期，在美国开发和提供针对这类疾病或病症的药品的成本将从该产品的销售中收回。如果要求指定孤儿产品，则必须在提交针对拟议罕见病或病症的药物的NDA之前提出申请。如果FDA授予孤儿药资格，则治疗剂的通用名称及其指定的孤儿用药由FDA公开披露。孤儿产品的指定本身并不意味着监管审查和批准过程中的任何优势或缩短其持续时间。

如果具有孤儿药资格的产品随后获得FDA对其具有此种资格的疾病或病症的首次批准，则该产品有权获得孤儿药资格，这意味着FDA不得批准任何其他赞助商针对该药物被授予孤儿药资格的整个罕见病或病症在七年内销售同一药物的申请，除非在有限的情况下，例如在临床上优于具有孤儿药资格的产品。孤儿独占权的运作独立于其他监管独占权和其他防止仿制药竞争的保护，包括我们为我们的产品持有的专利。获得孤儿药资格的产品申请的发起人也可以获得为支持该申请而进行的临床研究的税收优惠。此外，FDA可就孤儿药的研究设计与赞助者进行协调，并可行使其酌处权，根据适用患者群体的有限规模，根据比通常需要的更有限的产品安全性和有效性数据批准上市。

然而，竞争对手可能会因孤儿产品具有排他性的适应症而获得不同产品的批准，或因相同产品但不同于孤儿产品具有排他性的适应症而获得批准。如果竞争对手获得FDA定义的相同产品的批准，或者如果我们的候选产品被确定包含在竞争对手针对相同适应症或疾病的产品中，那么孤儿产品的独占性也可能在七年内阻止我们的一种产品的批准。如果被指定为孤儿产品的药物获得了比指定范围更广的适应症的上市批准，它可能无权获得孤儿产品的专有权。在某些情况下，包括在经批准的孤儿药申请持有人不能保证提供足够数量的药物以满足患者需要的情况下，FDA可以撤销该产品的孤儿药独占权。欧盟的孤儿药地位有类似但不相同的好处。

2021年9月，第11巡回上诉法院裁定，为了确定市场独占性的范围，法规中的“相同疾病或病症”一词是指指定的“罕见疾病或病症”，FDA不能将其解释为“适应症或用途”。因此，法院得出结论，孤儿药独占权适用于整个指定的疾病或病症，而不是“适应症或用途”。虽然已有立法提案否决这一决定，但这些提案尚未成为法律。2023年1月23日，FDA宣布，对于该法院命令范围以外的事项，FDA将继续适用其现行法规，将孤儿药独占权与孤儿药被批准的用途或适应症联系起来。

31

加速发展和审查方案

FDA有几个项目旨在加快或促进审查新药的进程，这些新药旨在治疗严重或危及生命的疾病，并证明有可能解决未满足的治疗需求，如果获得批准，将比现有治疗提供有意义的治疗益处。快速通道指定和突破治疗指定是其中的两个项目，适用于产品的组合和它正在研究的具体适应症。新药或生物制剂的赞助者可在产品开发过程中的任何时候要求FDA指定该药物为快速通道产品，并可要求FDA根据符合FDA方案中概述的标准的初步临床证据指定该药物为突破性疗法。根据快速通道或突破疗法加速方案，如果申办者提供了提交申请各部分的时间表，FDA同意接受申请各部分并确定该时间表是可以接受的，并且申办者在提交申请第一部分时支付任何必要的使用费，则FDA可以在提交完整的NDA之前滚动审查上市申请各部分。

提交给FDA上市的任何产品，包括根据快速通道或突破性疗法计划，都可能有资格参加旨在加速开发和审查的其他类型的FDA计划，例如优先审查和加速批准。

任何产品如果能治疗严重疾病，就有资格获得优先审评，如果获得批准，与已上市产品相比，治疗、诊断或预防的安全性和有效性将有显着改善。显着改善可通过以下证据得到证明：治疗某种疾病的有效性提高、限制治疗的产品反应的消除或显着减少、记录在案的患者依从性的增强可能导致严重后果的改善，以及在新的亚群中的安全性和有效性的证据。FDA将努力将额外资源用于评估指定优先审评的新药申请，以促进审评，并将FDA对上市申请采取行动的目标从NDA备案之日起的十个月缩短至六个月。

如果该产品旨在治疗严重或危及生命的疾病，并且如果获得批准，将比现有的治疗方法提供有意义的治疗益处，那么该产品也可能有资格获得加速批准。加速批准产品意味着可以根据充分和良好控制的临床试验获得批准，这些试验确定该产品对合理可能预测临床获益的替代终点有影响，或根据对临床终点的影响，而不是生存或不可逆的发病率。作为批准的条件，FDA可以要求获得加速批准的药物的赞助商进行充分和良好控制的上市后临床试验。如果FDA得出结论，证明有效的药物只有在分销或使用受到限制的情况下才能安全使用，它将要求对上市后进行限制，因为它认为这是确保安全使用药物所必需的，例如：

•
分发仅限于某些设施或具有特殊训练或经验的医生；或
•
分配以特定医疗程序的执行情况为条件。

所施加的限制将与该药物提出的具体安全问题相称。此外，FDA目前要求作为一项条件，加速批准宣传材料的预先批准，这可能会对产品的商业上市时间产生不利影响。

随着FDORA的通过，国会修改了关于加速批准药品和生物制品的某些条款。具体地说，新立法授权FDA要求申办者在加速批准之前进行验证性临床试验，要求获得加速批准的产品的申办者每六个月向FDA提交批准后研究的进度报告（直到研究完成），并在验证性试验未能验证产品的临床益处时，使用加速程序撤销对NDA或生物制品许可申请或BLA的加速批准。此外，FDORA要求该机构在其网站上公布“批准后研究为何不合适或不必要的理由”，每当它决定在加速批准后不要求进行此类研究时。

快速通道指定、优先审评、加速批准和突破性疗法指定不会改变批准的标准，但可能会加快开发或批准过程。

32

儿科试验

2012年7月9日签署成为法律的《食品和药物管理安全与创新法案》对FDCA进行了修订，要求计划提交包含新活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药途径的药物上市申请的申办者，应在第2阶段会议结束后的60天内或申办者与FDA商定的60天内提交初步儿科研究计划或PSP。初始PSP必须包括赞助者计划进行的一项或多项儿科研究的概要，包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由，以及任何推迟儿科评估的请求或全部或部分放弃提供儿科研究数据及佐证信息的要求的请求。FDA和申办方必须就PSP达成一致意见。如果需要根据从非临床研究、早期临床试验和/或其他临床开发计划收集的数据考虑对儿科计划进行更改，申办者可以随时提交对商定的初始PSP的修订。如果FDA了解到新的信息，它可能还会要求赞助商修改初始PSP。FDA可向未提交所需儿科评估、未寻求或获得延期或延期延期的申办者或未请求批准所需儿科制剂的申办者发送不遵守情况函。

上市后所需资源

在新产品获得批准后，制药公司和批准的产品将受到FDA的持续监管，其中包括监测和记录活动，向适用的管理当局报告产品的不良经历，向管理当局提供最新的安全和功效信息，产品抽样和分销要求，遵守促销和广告要求，其中包括直接面向消费者的广告标准，限制在药物批准标签中未描述的用途或患者群体中推广药物（称为“标签外使用”），对行业赞助的科学和教育活动的限制，以及对涉及互联网的宣传活动的要求。2021年9月，FDA公布了最终法规，其中描述了该机构在确定药品预期用途时将考虑的证据类型。

虽然医生可以为标签外用途开出合法可用的药品处方，但制造商不得营销或推广这种标签外用途。在非常具体、狭隘的条件下，可能允许制造商就标签外信息进行非促销性、非误导性的传播，例如分发科学或医学期刊信息。此外，随着2022年12月《批准前信息交换法》或《PIE法》的通过，尚未获得批准的产品的发起人可以主动向付款人传达有关正在开发的产品的某些信息，以帮助加快产品获得批准后的患者访问。以前，在FDA的指导下，这种通信是允许的，但新的立法明确为向付款人提供关于批准的产品或正在开发的产品的某些信息的赞助者提供保护，包括未经批准的使用批准的产品。

处方药宣传材料必须在首次使用时提交给FDA。此外，如果对药物有任何修改，包括改变适应症、标签或制造工艺或设施，申请人可能被要求提交新的NDA或NDA补充材料并获得FDA批准，这可能要求申请人开发额外的数据或进行额外的非临床研究和临床试验。与新的保密协议一样，审查过程往往因FDA要求提供更多信息或澄清而大大延长。处方药产品和药品样品的任何分销都必须符合美国《处方药销售法》和《药品供应链安全法》。

FDA的规定还要求批准的产品必须在特定的批准设施中并按照cGMP生产。我们依赖并期望继续依赖第三方根据cGMP法规生产我们的产品的临床和商业数量。使用合同制造商、实验室或包装商的NDA持有者负责挑选和监测合格的公司，在某些情况下，负责这些公司的合格供应商。这些制造商必须遵守cGMP法规，其中要求除其他外，质量控制和质量保证以及相应的记录和文件维护，并有义务调查和纠正任何偏离cGMP的情况。

33

药品制造商和其他参与批准药品生产和分销的实体必须在FDA和某些国家机构注册其机构，并接受FDA和某些国家机构的定期突击检查，以确保其遵守cGMP和其他法律。2022年12月颁布的《预防大流行法》明确规定，即使一种药物或生物制品在进口或提供进口到美国之前在美国境外的另一家机构进行进一步的生产、制备、繁殖、复合或加工，外国药物生产企业也须遵守登记和列名要求。

因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持符合cGMP标准。发现违规条件，包括不符合cGMP，可能导致执法行动中断任何此类设施的运作，或中断其制造、加工或测试的产品的分销能力。在批准后发现产品的问题可能会导致对产品、制造商或经批准的NDA持有者的限制，其中包括召回或退出市场。

发现以前未知的产品问题或未能遵守适用的FDA要求可能会产生负面后果，包括负面宣传、行政执法、FDA的警告或无标题信件、强制性的纠正性广告或与医生的沟通、民事处罚或刑事起诉等。新发现或开发的安全性或有效性数据可能需要更改产品的批准标签，包括添加新的警告和禁忌语，也可能需要执行其他风险管理措施。此外，新的政府要求，包括新立法产生的要求，可能会被确立，或者FDA的政策可能会发生变化，这可能会延迟或阻止监管机构对我们正在开发的产品的批准。

其他监管事项

产品批准后的制造、销售、促销和其他活动也受到除FDA之外的许多监管机构的监管，包括在美国的卫生和公众服务部、美国司法部、DEA、消费品安全委员会、联邦贸易委员会、职业安全和健康管理局、环境保护局、州和地方政府。

在美国，经FDA批准的药品也可能作为受控物质受到CSA的监管。CSA由缉毒局管理，除其他外，该CSA对受控物质的登记、安全、记录保存、报告、进出口和其他要求都有规定。CSA将受控物质分为五个附表：附表I、II、III、IV或V。FDA批准的药品可能列在附表II、III、IV或V中，其中附表II物质被认为是滥用或依赖的可能性最高，而附表V物质是此类物质中滥用的相对风险最低的。已获批准的药物产品或尚未获得FDA批准的候选药物可能会被列为CSA下的受控物质，具体取决于该药物被滥用的可能性。对于经FDA批准并确定需要通过CSA进行监控的药物，CSA要求DEA在收到HHS的通知且DEA收到卫生与公众服务部的科学和医学评估及调度建议后90天内发布临时最终命令，待该命令通过FDA完成后。FDA建议，DEA通过，将brexanolone列为附表IV受控物质。

在美国，与医疗保健专业人员、第三方支付者、患者和其他人的安排和互动使我们面临广泛适用的反欺诈和滥用、反回扣、虚假索赔和其他医疗保健法律和法规。这些广泛适用的法律和法规可能会限制我们销售、营销和分销我们批准的产品以及任何可能获得营销批准的未来产品的业务或财务安排或关系。在美国，可能影响我们业务的联邦和州医疗保健法律法规包括：

•
联邦《反回扣法规》规定，任何人，包括处方药销售公司（或代表处方药行事的一方），明知并故意以现金或实物形式直接或间接索取、收取、提供或支付任何报酬（包括任何回扣、贿赂或回扣），意图诱使或奖励推荐个人或购买、租赁或订购，或安排或

34

建议购买或订购某一特定物品或服务，根据联邦医疗保健计划，如医疗保险或医疗补助计划，可以全部或部分付款。这一法规被解释为适用于制药公司与处方者、病人、购买者和处方管理人员之间的安排。根据《反回扣规约》规定的赔偿责任，可在不证明实际了解规约或违反规约的具体意图的情况下确定。此外，政府可以断言，包括因违反《联邦反回扣法规》而产生的物品或服务在内的索赔构成《联邦民事虚假索赔法》所指的虚假或欺诈性索赔。虽然联邦反回扣法规有一些法定豁免和监管安全港，保护某些共同的商业安排和活动不受起诉或监管制裁，但豁免和安全港的范围很窄。涉及向处方、购买或推荐医药和生物制品的人提供报酬的做法，包括某些折扣，或聘用顾问、顾问或发言人等个人，如果不完全符合豁免或安全港的规定，可能会受到审查。我们的做法可能并非在所有情况下都符合安全港保护免受反回扣责任的所有标准。此外，许多常见做法，如教育和研究赠款、慈善捐赠、产品支持和病人援助，都没有安全港。违反这项法律的行为可处以最高十年的监禁、刑事罚款、损害赔偿、行政民事罚款，并可能被排除在联邦医疗保健方案之外。

 

•
联邦民事虚假索赔法，除其他外，禁止任何人故意提出或促使提出关于支付虚假或欺诈性政府资金的索赔，或故意提出、使用或促使提出或使用虚假记录或陈述材料进行虚假或欺诈性索赔，或故意和不正当地避免、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务。根据《虚假索赔法》提起的诉讼可由联邦政府提起，也可由个人以政府名义提起。许多制药商已接受调查，并根据《民事虚假索赔法》就各种被指控的不当活动与联邦政府达成了实质性的财务和解。政府可能认为公司“导致”了虚假或欺诈性索赔的提交，例如，向客户提供不准确的账单或编码信息，或宣传标签外的产品。此外，我们与报告用于计算医疗补助退税信息的价格和其他影响联邦、州和第三方对我们产品的报销的信息以及我们产品的销售和营销的信息有关的活动受到本法的审查。对违反《虚假索赔法》的处罚可能包括三倍于政府遭受的实际损害，加上对每一项单独的虚假或欺诈性索赔的重大民事处罚，以及可能被排除在联邦医疗保健计划之外。

 

•
许多联邦和州法律，包括州数据泄露通知法、州健康信息和/或遗传隐私法以及联邦和州消费者保护法（例如，《联邦贸易委员会法》第5节和《加利福尼亚州消费者隐私法》），规范了健康相关信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护。不遵守这些法律和条例可能导致政府采取执法行动，并造成责任、私人诉讼或负面宣传。此外，我们或我们的合作者可以从第三方获取健康信息，例如医院、医疗保健专业人员和研究机构，这些信息受1996年《联邦健康保险流通和责任法案》及其实施条例或HIPAA规定的隐私和安全要求的约束。HIPAA对受保护实体的医疗保健提供者、医疗保健计划和医疗保健信息交换所及其“商业伙伴”规定了隐私和安全义务----受保护实体的独立承包商或代理人，他们在为受保护实体或代表受保护实体提供服务时接收或获取受保护的健康信息。虽然我们不直接受HIPAA信息隐私和安全条款的约束——除了提供某些雇员福利外——但如果我们或我们的代理人以未经HIPAA授权或许可的方式故意获取、使用或披露由HIPAA覆盖实体维护的个人可识别健康信息，我们可能会受到刑事处罚。此外，HIPAA并不能取代联邦、州或其他可能给予个人更大隐私保护的法律。

 

•
HIPAA欺诈条款规定，在提供或支付医疗福利、物品或服务时，明知而故意地执行欺诈任何医疗福利计划的计划，包括私人第三方付款人，应承担刑事和民事责任，并禁止明知而故意地伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或作出任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述或陈述，或明知情况而作出或使用任何虚假文字或文件，以包含任何重大虚假的虚构或欺诈性陈述或条目。

 

35

•
联邦《医生支付阳光法案》作为开放式支付计划实施，该法案要求药品、设备、生物制剂和医疗用品的制造商每年向医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）报告，该中心是医疗保险和医疗补助计划的管理机构，向医生和教学医院直接或间接支付和其他价值转移的相关信息，以及医生及其直系亲属在公司持有的所有权和投资权益。适用的制造商还必须报告有关向医师助理、执业护士、临床护士专家、执业护士麻醉师和执业护士-助产士提供的付款和价值转移的信息。

 

•
类似的州和地方法律法规，如州反回扣和虚假索赔法，可能适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目或服务，或者在几个州，无论付款人如何。我们还可能受制于其他州法律，这些法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规准则和联邦政府颁布的相关合规指南，或以其他方式限制向医疗保健提供者支付的费用；州法律限制制造商为某些处方药向患者提供共同支付支持的能力；州法律要求药品制造商报告与临床试验相关的信息，或与向医生和其他医疗保健提供者付款和其他价值转移或营销支出有关的信息；要求对销售代表进行身份识别或许可的州法律和地方法令；以及在某些情况下管理健康信息隐私和安全的州法律，其中许多法律彼此之间存在重大差异，而且往往不会被HIPAA抢先，从而使合规工作复杂化。

需要大量资源，以确保我们的业务安排和与医疗保健专业人员、第三方支付者、患者和其他人的互动符合适用的医疗保健法律和法规。虽然遵约方案可以减少因违反这些法律而受到调查和起诉的风险，但这种风险不可能完全消除。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务做法不符合现行或未来的法规、条例或判例法，如果我们被发现违反任何这些法律或任何其他政府条例，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、监禁、损害赔偿、罚款、被排除在医疗保险和医疗补助等政府资助的医疗保健项目之外，或者我们的业务被削减或重组。任何因违反这些法律或条例而对我们采取的行动，即使我们成功地进行了抗辩，也可能使我们承担大量的法律费用，并转移我们管理层对我们业务运作的注意力。

许多其他法律可能适用于我们的产品。定价和回扣计划必须符合1990年《美国综合预算调节法案》的医疗补助回扣要求以及经修订的《患者保护和负担得起的医疗法案》及其实施条例（本文统称为ACA（在下文“美国医疗改革”部分进一步论述）中的最新要求）。如果产品提供给总务管理局联邦供应计划表的授权用户，则适用其他法律和要求。许多州对制药商提出各种要求，要求他们在提价时报告开发成本和定价信息。对迟报或错误报告的惩罚可能是重大的。产品必须符合美国《防毒包装法》规定的适用的防儿童包装要求。制造、销售、促销和其他活动也可能受到联邦和州消费者保护和不公平竞争法的制约。

任何受控物质的装卸必须符合《CSA和受控物质进出口法》。

医药产品的分销须遵守额外的要求和条例，包括广泛的记录保存、许可证、储存和安全要求，以防止未经授权销售医药产品。如果不遵守任何这些法律或监管要求，公司将面临可能的法律或监管行动。根据具体情况，不满足适用的监管要求可能导致刑事起诉、罚款或其他处罚、禁令、发出警告或无标题信件、召回或扣押产品、全部或部分暂停生产、拒绝或撤回产品批准，或拒绝允许公司签订供应合同，包括政府合同。联邦监管机构、州检察长和原告律师一直并将可能继续活跃在这一领域。任何针对我们违反

36

这些法律，即使我们成功地抗辩，也可能使我们承担大量的法律费用，并转移管理层对我们业务运作的注意力。禁止或限制销售或撤回我们销售的未来产品可能会对我们的业务产生重大不利影响。

其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不具有相同的效果，从而使遵约工作复杂化。许多州法律允许州检察长提起诉讼，并向消费者提供作为执行机制的私人诉讼权。对某些类型的健康信息，如敏感的状况信息或未成年人的健康信息，也有更高的敏感性，这些信息可能受到额外的保护。遵守这些法律是困难的、不断发展的和耗时的。法规、条例或对现行法律或条例的解释的改变可能会影响我们未来的业务，例如要求：（i）改变我们的制造安排；（ii）增加或修改产品标签；（iii）召回或停止使用我们的产品；或（iv）额外的记录保存要求。如果实施任何此类变更，可能会对我们的业务运营产生不利影响。

美国专利期限恢复和市场独占性

根据FDA批准我们的候选药物（如果有的话）的时间、期限和具体情况，我们的一些美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法案》（通常称为Hatch-Waxman修正案）获得有限的专利期限延长。Hatch-Waxman修正案允许最长五年的专利恢复期限，作为对在产品开发和FDA监管审查过程中损失的专利期限的补偿。然而，专利期限的恢复不能使专利的剩余期限从产品批准之日起超过总共14年。专利期限恢复期一般是从一项IND的生效日期到一项NDA的提交日期或测试阶段之间的时间的二分之一，再加上NDA的提交日期到该申请获得批准或批准阶段之间的时间。如果FDA发现申请人在测试阶段或批准阶段没有尽职尽责地行事，则该专利期限恢复期可能会缩短。只有一项适用于已批准药物的专利才有资格获得延期，延期申请必须在专利到期之前提交。美国专利商标局与FDA协商，审查并批准任何专利期限延长或恢复的申请。在将来，如果情况许可，我们打算申请恢复我们当时拥有或许可的专利（如果有的话）的专利期限，以增加超过其当前有效期的专利期限，这取决于临床试验的预期时间和有关NDA的提交所涉及的其他因素。即使在有关时间，我们有一项有效的已发出专利涵盖我们的产品，但如我们未能在适用的限期内提出申请，或未能在有关专利到期前提出申请，或未能符合适用的规定，我们可能不会获准予延期。此外，所提供的专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要少。如果我们无法获得专利期限的延长或恢复，或者任何此类延长的期限低于我们的要求，并且我们没有任何其他排他性，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的创收能力可能会受到重大不利影响。

我们的一些产品也可能有权获得某些非专利相关的数据独占权根据FDCA。FDCA规定，第一个申请人在美国境内的非专利数据独占期为五年，以获得对新化学实体或NCE的NDA的批准。药物是一种新的化学实体，如果FDA以前没有批准任何其他新药含有相同的活性部分，该活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在独占期内，另一家公司不得就含有相同活性成分的另一种药物提交简短的新药申请或ANDA或505（b）（2）NDA，无论该药物是用于与原始创新药物相同的适应症，还是用于其他适应症，如果申请人不拥有或没有合法权利参考批准所需的所有数据。但是，如果申请中包含创新者NDA持有人对FDA橙皮书所列专利之一的专利无效或不侵权的证明，则申请可在四年后提交。如果FDA认为申请人进行或赞助的生物利用度研究以外的新的临床研究对批准申请至关重要，例如对现有药物的新适应症、剂量或强度，FDA还为完整的NDA提供三年的市场独占权，或者对现有NDA的补充。三年独占权使FDA无法批准依赖作为授予三年独占权基础的信息的ANDA和505（b）（2）申请。这项为期三年的独占权仅涵盖药物在新的临床研究基础上获得批准的修改，并不禁止FDA批准含有该活性剂的药物用于原适应症或使用条件的ANDA。五年和三年的排他性不会延迟提交或核准

37

完整的NDA。然而，提交完整的NDA的申请人将被要求进行或获得对所有非临床研究以及证明安全性和有效性所必需的充分和良好控制的临床试验的参考权。我们已经为brexanolone获得了五年的NCE独占权，并计划在符合条件的情况下为我们目前和未来的候选产品寻求NCE独占权。

欧洲联盟药物开发

在欧洲经济区或欧洲经济区，我们未来的产品也可能受到广泛的监管要求。与美国一样，只有获得欧盟主管管理当局的销售许可，医药产品才能上市。

与美国类似，欧盟的非临床和临床研究的各个阶段都受到严格的监管控制。尽管《欧盟临床试验指令2001/20/EC》或《临床试验指令》力求统一欧盟临床试验监管框架，为欧盟临床试验的控制和授权规定了共同规则，但欧盟成员国将《指令》的规定转换和适用的方式往往并不统一。这导致了在个别欧盟成员国进行临床试验的规则的不同。根据《临床试验指令》的制度，在启动临床试验之前，必须在有两个不同机构进行试验的地点的每个欧盟成员国批准临床试验：国家主管当局或NCA，以及一个或多个道德委员会或EC。根据《临床试验指令》的制度，在临床试验期间发生的对所调查药物的所有可疑的意外严重不良反应都必须向发生这些反应的成员国的国家药物管制局和欧洲药物管制局报告。

为了简化整个欧盟的临床试验监管，欧盟议会通过了第536/2014号条例（EU），即《欧盟临床试验条例》。废除和取代《临床试验指令》的《欧盟临床试验条例》对欧盟现有的医药产品临床试验条例进行了全面改革，包括新的临床试验批准协调程序，使人联想到医药产品上市许可的相互承认程序，并增加了申办者公布临床试验结果的义务。该条例的主要特点包括：通过一个单一的入口点简化申请程序，称为“欧盟门户”；为申请准备和提交一套单一的文件，以及简化临床试验申办者的报告程序；以及一个统一的临床试验申请评估程序，分为两个部分。

欧盟临床试验条例于2022年1月31日生效，直接适用于欧洲经济区所有国家（由欧盟27个成员国以及挪威、冰岛和列支敦士登组成）。欧盟临床试验条例允许在截至2023年1月31日的过渡期内，根据《临床试验指令》开始和进行临床试验。在2023年1月31日前根据《临床试验指令》授权的临床试验可继续根据《临床试验指令》进行，直至2025年1月31日。任何将正在进行的试验从《临床试验指令》过渡到新的《欧盟临床试验条例》的申请都需要在过渡期结束前提交并获得批准。欧盟临床试验条例旨在简化和简化欧洲经济区临床试验的批准。

在欧盟，儿科数据或经批准的儿科调查计划或PIP或豁免要求在向欧洲药品管理局或欧盟成员国主管当局提交销售许可申请之前获得欧洲药品管理局或EMA的批准。在一些欧盟国家，我们可能还需要有一个批准的PIP，然后才能开始在临床试验中招募儿科病人。

欧洲联盟药物审评和批准及上市后要求

在欧洲经济区（由欧盟27个成员国以及挪威、冰岛和列支敦士登组成），只有在获得相关的销售许可后，医药产品才能商业化。医药产品的销售许可可以通过几种不同的程序获得。这些措施是通过一个集中的、相互承认的程序、分散的程序或国家程序（如果为单一的欧盟成员国寻求销售许可）。集中程序允许公司向EMA提交一份申请。如果EMA提供了相关的积极意见，欧盟委员会将授予集中营销授权，

38

在所有欧盟成员国和四个欧洲自由贸易联盟国家中的三个国家（冰岛、列支敦士登和挪威）都有效，它们都是欧洲经济区的成员。

英国于2020年1月31日退出欧盟，即通常所说的英国退欧。根据《北爱尔兰议定书》，通过欧盟集中程序授予的销售许可在北爱尔兰继续有效，但这种欧盟销售许可在英国其他地区（英格兰、威尔士和苏格兰，或统称为英国）无效。自2021年1月1日起，截至2020年12月31日脱欧过渡期结束时存在的欧盟上市许可自动转换为英国上市许可。直至2023年底，在收到EMA人用医药产品委员会的积极意见后，可通过英国欧盟委员会决定依赖程序在加急时间表内申请英国的销售许可。目前尚不清楚英国欧盟委员会决定依赖程序是否会在2023年之后继续有效。英国的销售许可也可以通过标准的国家一级程序单独申请。

欧盟的集中程序对某些类型的产品是强制性的，例如生物技术医药产品、孤儿医药产品和含有一种新的活性物质的医药产品，用于治疗艾滋病毒、艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫功能障碍和其他免疫功能障碍以及病毒性疾病。对于含有尚未在欧洲经济区获得授权的新活性物质的产品，或者对于构成重大治疗、科学或技术创新的产品，或者对于授予集中销售许可符合欧盟患者利益的产品，集中程序是可选的。

分散授权程序允许公司就尚未在任何欧盟成员国获得授权的医药产品同时向几个欧盟成员国提出相同的授权申请。指定单一欧盟成员国的主管当局，即参照成员国，审查申请并提供评估报告。欧盟其他成员国的主管当局，即有关成员国，随后必须根据这一评估，批准其领土的销售许可。唯一的例外情况是，欧盟成员国认为对产品的批准可能对公众健康造成严重风险。在这种情况下，该事项将提交各药品代理机构负责人审查。相互承认程序允许拥有一种已在一个欧盟成员国获得授权的医药产品的公司申请这一授权，以便得到其他欧盟成员国主管当局的承认。

在欧盟，对销售许可申请进行评估的最长时限为210天，这还不包括申请人对主管当局的问题作出答复的时钟停止时间。在欧盟授予的初始销售许可有效期为五年。除非国家主管当局或欧洲联盟委员会有正当理由决定再延长一个五年期限，否则授权可以延长，有效期不限。延长销售许可须由国家主管当局或管理当局对产品的风险效益平衡进行重新评估。

持有欧盟药品销售许可的人还必须遵守欧盟的药物警戒法规。这包括进行药物警戒或评估和监测医药产品的安全性的要求。

各种要求适用于医药产品的制造和在欧盟市场上的销售。在欧盟制造医药产品需要获得生产许可，而将医药产品进口到欧盟则需要获得允许进口的生产许可。制造授权持有人必须遵守适用的欧盟法律、法规和指南中规定的各种要求。这些要求包括在生产医药产品和活性药物成分或原料药时遵守欧盟cGMP标准，包括在欧盟境外生产原料药，意图将原料药进口到欧盟。同样，医药产品在欧盟境内的分销须遵守适用的欧盟法律、条例和准则，包括持有欧盟成员国主管当局批准的适当分销授权的要求。如果不遵守欧盟或欧盟成员国适用于医药产品生产的要求，销售许可证持有人和/或生产许可证持有人和/或分销许可证持有人可能会受到民事、刑事或行政处罚，包括暂停生产许可。

39

在欧盟，医药产品的广告和促销受欧盟成员国关于医药产品促销、与医生和其他医疗保健专业人员的互动、误导性和比较性广告以及不公平商业行为的法律的约束。例如，适用的法律要求，与医药产品有关的宣传材料和广告必须符合主管当局在批准销售许可时批准的《产品特性概要》或SmPC。SmPC是向医生提供有关安全和有效使用该产品的信息的文件。不符合SmPC规定的促销活动被视为标签外活动，在欧盟是被禁止的。违反关于在欧盟推广医药产品的规则，可受到民事、刑事或行政处罚，其中可能包括罚款和监禁。这些法律可能进一步限制或限制向公众宣传和推广医药产品，也可能对与医疗保健专业人员的促销活动施加限制。

欧盟监管数据独占性

在欧盟，根据完整档案获得上市许可且不属于全球上市许可概念范围的创新医药产品，在获得上市许可后有资格获得八年的数据独占权，并额外获得两年的市场独占权。全球销售许可的概念阻止同一销售许可持有人或同一集团的成员，或已就同一医药产品的销售达成默示或明确协议的公司获得含有相同活性物质的医药产品的单独数据和市场独占期。这种数据独占性如果获得批准，将阻止欧盟的管理当局在创新产品获得授权之日起八年内引用创新者的数据来评估仿制药申请或生物仿制药申请，之后可以提交仿制药或生物仿制药上市许可申请，并且可以引用创新者的数据。然而，在此后两年内，非专利产品或生物仿制药产品不能在欧盟销售。如果在这十年的头八年中，上市许可持有人获得一项或多项新的治疗适应症的许可，在获得许可之前的科学评估期间，认为与现有疗法相比，这种新的治疗适应症在临床上具有显着的益处，则整个十年期限可再延长一年，最长不超过11年。

欧洲联盟孤儿指定和排他性

在欧盟，孤儿药指定是由欧洲联盟委员会根据欧洲药物管理局孤儿药品委员会的科学意见授予的，这些药品的目的是诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病，在欧盟影响不超过万分之五的人，而且没有令人满意的诊断、预防或治疗方法（或该产品对受影响的人有重大益处）。此外，还批准指定用于诊断、预防或治疗危及生命、严重衰弱或严重慢性疾病的产品，如果没有激励措施，在欧盟销售该药物不太可能足以证明对开发该医药产品进行必要投资是合理的。

孤儿药品有权在所有欧盟成员国享有十年的独占权。但是，经原孤儿药产品的销售许可持有人同意，或者原孤儿药产品的制造商不能提供足够数量的产品时，可在十年期间向具有相同孤儿药适应症的同类药品授予销售许可。如果同类药品被认为比原孤儿药品更安全、更有效或在临床上优于原孤儿药品，也可给予具有相同孤儿适应症的同类药品上市许可。此外，如果确定不再符合指定孤儿的标准，例如可以根据现有证据证明最初的孤儿药品有足够的利润而不能证明有理由维持市场独占性，则市场独占期可减至六年。

此外，欧洲联盟委员会授予孤儿称号也使这一称号的持有者有权获得财政奖励，例如减免费用或费用减免。在提交上市许可申请之前，必须申请指定孤儿药。孤儿药指定本身并不意味着监管审查和授权过程中的任何好处，也不会缩短其持续时间。

40

欧洲联盟数据保护

欧盟成员国和我们今后可能开展业务的其他法域都通过了数据保护法律和条例，规定了重大的遵守义务。例如，《通用数据保护条例》（GDPR）对收集、分析和转移个人数据，包括临床试验和不良事件报告中的健康数据的能力规定了严格的义务和限制。具体而言，这些义务和限制涉及个人数据所涉个人的同意、向个人提供的信息、与第三方共享个人数据、将个人数据转移出欧盟、安全漏洞通知、个人数据的安全和保密以及对违反数据保护义务的行为处以可能的巨额罚款。义务还包括必须与临床试验地点就数据处理活动达成安排。来自不同欧盟成员国的数据保护当局可能会对《全球需求评估报告》和适用的相关国家法律作出不同的解释，并在《全球需求评估报告》规定的基础上提出额外的要求。此外，关于执行和遵约做法的指导意见可能会更新或以其他方式修订，这增加了在欧洲经济区处理个人数据的复杂性。

此外，GDPR限制了公司将个人数据从欧洲经济区转移到美国和其他国家的能力，这可能会对我们转移个人数据的能力产生不利影响，或者可能导致我们为遵守适用的数据转移影响评估和实施合法的数据转移机制而付出巨大代价。美国公司以前依赖的一种机制是欧盟-美国的隐私保护框架，也就是隐私保护。然而，2020年7月，欧洲法院裁定Privacy Shield为无效的数据传输机制，并确认欧盟委员会的标准合同条款或示范条款仍然有效。2021年6月，欧盟委员会发布了示范条款的更新版本，必须在规定的时限内将其纳入新的和现有的协议，以便继续合法地将个人数据转移到欧盟之外。因此，公司可能不再依赖隐私盾作为将个人数据从欧盟转移到美国的基础。总部设在美国的公司被允许依赖GDPR提供的其他授权手段和程序来转移个人数据。由于欧洲法院2020年7月的判决，示范条款也可能受到更严格的审查，尽管它们仍然是将个人数据转移出欧盟的最常见的授权程序。在欧洲法院作出裁决后，欧洲数据保护委员会发表声明，除其他外，规定在考虑是否依赖示范条款将数据从欧盟出口到第三国时，出口商和进口商的主要责任是确保进口商的保护水平基本上相当于《欧盟人权宪章》所规定的GDPR所保障的水平。各公司可能需要根据2020年7月的判决修订其合同中使用的示范条款。未采取措施证明其示范条款的公司和在美国的个人数据接收者适合转让以接收个人数据，可能会因未遵守相关数据隐私规则而受到欧盟主管当局的执法行动。2022年10月，拜登总统发布行政命令，实施欧盟-美国数据隐私保护措施。欧盟委员会现在预计将审查该行政命令，并可能就美国个人数据保护水平提出一项适当性决定，根据该水平，个人数据可以从欧盟自由流向美国。

此外，欧盟的隐私和数据安全领域仍在不断变化。英国退出欧盟，通常被称为英国退欧，给英国未来的数据保护监管带来了不确定性。欧盟委员会通过了一项关于英国数据保护水平的适当性决定。个人数据现在可以自由地从欧洲经济区流向英国；但是，如果欧盟委员会决定英国不再提供足够水平的数据保护，它可能会暂停这一充分性决定。

世界其他地区条例

对于美国、英国和欧盟以外的其他国家，如东欧、拉丁美洲或亚洲国家，有关临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。在任何情况下，临床试验都必须按照GCP要求以及适用的监管要求和源自《赫尔辛基宣言》的伦理原则进行。

一个法域的管理当局的批准并不保证其他法域的类似管理当局的批准。如果我们未能遵守适用于某一国家的适用的外国监管规定，我们可能无法在该国家获得对我们的产品候选者的监管批准，如果我们选择

41

寻求此类批准，否则我们可能会受到罚款、暂停或撤销监管批准、产品召回、扣押产品、经营限制和刑事起诉等处罚。

覆盖面和偿还

美国医疗改革

控制医疗费用仍然是联邦和州政府的一个优先事项，药品价格一直是最近努力的一个重点。如果成功开发和批准，政府立法或法规的变化以及政府健康福利计划或商业支付方对我们产品的报销政策的变化，可能会减少我们产品对医生、药房、患者和分销商的费用报销。美国联邦政府和各州立法机构以及外国政府对实施成本控制方案表现出极大的兴趣，这些方案包括价格控制、对报销的限制和使用管理要求，例如对替代非专利产品或治疗同效物的要求。采取价格管制和成本控制措施，以及在现有管制和措施的法域采取更具限制性的政策，可能会限制我们未来商业化的产品的净收入和业绩。

由于州和联邦的医疗改革措施，我们产品的定价和报销环境可能会在未来发生变化，并变得更具挑战性。例如，2009年的《美国复苏和再投资法案》，即ARRA，分配了新的联邦资金，用于比较不同治疗方法对同一病症的效果。卫生和公共服务部、卫生研究和质量局和国家卫生研究院于2012年公布了研究计划，并定期向国会报告研究状况和相关支出。虽然ARRA并不强制要求将比较有效性研究的结果用于偿还目的，但不清楚该研究会对我们获得市场批准的任何产品的销售或对公共和私人付款人的偿还政策产生何种影响（如果有的话）。证明竞争对手产品的益处的比较有效性研究可能会对我们获得市场批准的任何产品的销售产生不利影响。例如，如果第三方付款人发现我们的产品与其他现有疗法相比不具有成本效益，他们可能不会根据他们的计划将我们的产品作为一项福利予以批准，或者，如果他们这样做了，付款水平可能不足以使我们能够在盈利的基础上销售我们的产品。

ACA是一项全面的措施，旨在扩大美国境内的医疗保健覆盖面，主要方式是向雇主和个人强制规定医疗保险，向符合条件的个人提供补贴，并参加医疗保险交易所提供的计划，以及扩大医疗补助计划。这项法律大大改变了政府和私人保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对制药业产生了重大影响。可能影响我们业务的变化包括联邦医疗保健计划的注册、报销变化、医疗保险D部分处方药计划（通常称为“甜甜圈洞”）覆盖范围内的患者福利、医疗保险交易所关于处方药福利的规则、医疗补助药品回扣计划的变化、公共卫生服务法的340B药品定价计划或340B计划的扩展以及欺诈和滥用执法。这些变化影响了以前存在的政府医疗保健方案，并导致制定了新的方案，包括医疗保险支付绩效举措和改进医疗保险医生质量报告系统和反馈方案。

ACA的目标之一是扩大未投保人群的保险范围，同时控制总体医疗保健费用。对于医药产品，除其他外，ACA提高了制造商根据医疗补助药品回扣计划必须支付的最低回扣，并将制造商的医疗补助回扣责任扩大到分配给加入医疗补助管理式医疗组织的个人的药品。ACA还要求可根据医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划（除某些例外）获得付款的药品、设备、生物制品和医疗用品制造商每年向CMS报告与向医生和教学医院直接或间接付款和其他价值转移有关的信息，以及医生及其直系亲属在公司的所有权和投资权益。自2022年起，适用的制造商还必须报告有关向医师助理、执业护士、临床护士专家、执业护士麻醉师和执业护士提供的付款和价值转移的信息

42

护士-助产士。未提交所需资料可能导致对未及时、准确或未完全报告的每笔付款或所有权权益处以1000至10000美元的民事罚款（每年最高150,000美元），对明知未报告的每笔付款或所有权权益处以10,000至100,000美元的罚款（每年最高100,000美元）。

一些州选择不扩大医疗补助计划，将ACA扩展人口的收入上限提高到联邦贫困水平的133%，这是《ACA》所允许的。对于每个不选择扩大其医疗补助计划的州来说，总体上投保的患者可能会减少，这可能会影响我们获得批准并成功商业化的产品的销售，以及我们的业务和财务状况。如果Medicaid患者根据通过ACA提供的任何新选择获得保险，则存在可能要求制造商就在这些情况下使用的药物向Medicaid支付回扣的可能性，这一决定可能会影响制造商的收入。

ACA的某些条款一直受到司法挑战，并面临着修改或改变其解释或实施的努力。例如，2017年12月签署成为法律的2017年美国《减税和就业法》包括一项条款，自2019年1月1日起废除ACA对某些在一年中的全部或部分时间未能保持合格医疗保险的个人规定的按税分担责任支付，这通常被称为“个人授权”。我们预期，如果ACA获得批准，其实施，对ACA或其部分实施条例提出质疑或修改的努力，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会对整个行业及我们将候选产品商业化的能力（如获批准）造成重大不利影响。

自ACA颁布以来，美国通过了其他与偿还有关的立法变更。例如，2011年8月2日，除其他外，2011年《预算控制法》设立了削减赤字联合特别委员会，向国会建议削减开支的提案。The Joint特别委员会并无达到削减赤字的目标，因此触发了法例的自动减赤措施。根据随后的立法，这导致到2030年，每个财政年度向医疗保险提供者支付的医疗保险总额平均减少2%（但由于新冠疫情，2020年5月1日至2022年3月31日期间暂时停止支付）。2021年12月10日，拜登总统签署了一项法律，规定在2022年第二季度实行1%的医保隔离，并在2030年之前实行全部2%的隔离。为了抵消新冠肺炎疫情期间的临时停药，到2030年，上半年的隔离比例为2.25%，下半年为3%。基础设施投资和就业法案延长了封存，并在2031财年前六个月将封存比例提高至4%，然后在2031财年剩余时间内降至0%。只要这些削减措施继续有效，它们就可能对我们今后可能商业化的任何产品的付款产生不利影响。我们预计，未来将采取更多的联邦医疗改革措施，其中任何一项措施都可能限制联邦和州政府为医疗保健产品和服务支付的金额，进而可能大大降低某些开发项目的预计价值，并降低我们的盈利能力。

此外，2022年8月16日，拜登总统签署了《2022年降低通胀法》，即爱尔兰共和军法案，除其他外，该法案建立了医疗保险B部分通胀退税计划，根据该计划，如果B部分药品的平均销售价格上涨速度快于通胀速度，制造商通常会拖欠退税。未能及时支付B部分通货膨胀回扣将受到民事罚款。爱尔兰共和军还建立了医疗保险D部分通货膨胀回扣计划，根据该计划，如果D部分药品的平均制造商价格上涨速度快于通货膨胀速度，制造商通常会欠下回扣。爱尔兰共和军还制定了一项药品价格谈判计划，根据该计划，自2026年起，某些高医保费用药品和没有仿制药或生物仿制药竞争的生物制剂的医保单位的价格将根据规定的非联邦平均制造商价格等设定上限。不遵守药品价格谈判方案的要求将受到消费税和/或民事罚款。爱尔兰共和军还对医疗保险D部分的福利作了一些修改，包括对年度自付费用的限制，以及该计划下制造商责任的改变，如果成功开发并获得批准，可能会对我们的候选产品的盈利能力产生负面影响。国会继续审查各种政策提案，这些提案可能会对政府健康福利计划中的处方药价格造成压力。爱尔兰共和军或其他立法变化可能会影响我们的产品候选者的市场条件。

可能会通过更多的立法变更、法规变更或指导，如果获得批准，可能会影响我们的产品候选者的潜在营销批准和报销。例如，美国对药品定价做法的立法、监管和执法兴趣日益增加。国会进行了几次调查，提出并颁布了联邦和州立法和监管举措，除其他外，旨在提高产品定价的透明度，评估定价和

43

制造商的病人计划，并改革政府的医疗保健计划报销方法的药品。美国各州也越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括要求制药商在向市场推出价格超过一定门槛的新药时，或在药品价格上涨超过一定门槛时，向国家机构报告。如果采取旨在抑制医疗费用的医疗政策或改革，我们对任何获批准的产品收取的价格可能会受到限制，我们的商业机会可能会受到限制，和/或我们的产品销售收入和任何未来的产品如果获得批准，可能会受到负面影响。

目前颁布或将来可能修订的上述措施，以及将来可能通过的其他医疗改革措施，可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，更严格的覆盖标准，新的支付方法，以及对覆盖范围和支付以及我们收到的任何批准产品的价格的进一步下行压力。医疗保险或其他政府项目报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施额外的成本控制措施或其他医疗改革可能使我们无法创造收入、实现盈利或使我们的产品商业化。我们不能确定是否会在美国或美国以外颁布更多的立法修改，或者是否会改变监管变化、指导或解释，或者这些变化对我们的产品候选者可能产生什么影响，如果有的话。

药品定价和报销

ZullRESSO、zuranolone（如果获得批准）以及我们今后成功开发的任何其他产品候选者的销售取决于第三方支付者的覆盖面和报销范围，第三方支付者正日益减少对医疗产品和服务的报销。第三方对我们产品的补偿减少，或第三方付款人决定不承保产品或通过要求事先授权等方式管理使用情况，可能会减少医生对我们产品的使用，并对我们的销售、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。在美国，医疗保健提供者通过医疗保险、医疗补助和其他政府医疗保健计划，以及商业保险和管理的医疗保健组织获得承保服务和产品的报销。没有统一的药品承保范围和报销政策。此外，付款人决定为某一药品提供保险并不意味着将确定适当的偿还率，因为确定第三方付款人是否将为某一药品提供保险的程序可能与确定该药品的偿还额的程序是分开的。因此，关于我们的任何产品的覆盖范围和偿还金额的决定将在每个付款人的基础上作出。因此，保险范围的确定过程往往是一个耗时和昂贵的过程，这将要求我们为使用我们的产品分别向每个付款人提供科学和临床支持，但不能保证获得保险和适当的补偿。

我们参加了医疗补助药品回扣计划和其他政府计划。医疗补助药品回扣计划和其他政府计划规定了向联邦政府报告某些定价数据的义务以及其他合规义务。其他项目对我们被允许向某些实体收取我们产品的价格施加了限制。有关这些项目及其要求的法定和监管变更或其他机构行动可能会对我们获得监管批准的产品的覆盖范围和报销产生负面影响，并可能对我们的经营业绩产生负面影响或扩大我们的退税责任。例如，自2022年4月起，国会扩大了医疗补助和儿童健康保险计划（CHIP）下的产后保险范围。

44

根据医疗补助药品回扣计划，我们必须向每个州的医疗补助计划支付回扣，用于支付我们承保的门诊药品，这些药品分配给医疗补助受益人，并由州医疗补助计划支付，作为有联邦资金用于我们在医疗补助和医疗保险B部分下的药品的条件。这些回扣是基于我们每月和每季度向CMS报告的定价数据，CMS是管理医疗保险和医疗补助计划的联邦机构。这些数据包括制造商的平均价格，在创新产品的情况下，包括每种药品的最优惠价格，一般来说，这表示在美国任何定价结构中，制造商向任何批发商、零售商、供应商、健康维护组织、非营利实体或政府实体提供的最低价格，计算后包括所有销售和相关的回扣、折扣和其他价格优惠。如果我们的平均制造商价格上涨的速度快于通货膨胀的速度，我们可能会受到额外的回扣，因为我们的平均制造商价格超过了通货膨胀的速度。目前，返利的上限为制造商平均价格的100%，但自2024年1月1日起，这一返利上限将被取消，我们的返利责任可能会相应增加。

ACA（在上面“美国医疗改革”部分有进一步说明）对医疗补助药物回扣计划进行了重大更改，CMS发布了最终法规，自2016年4月1日起生效，以实施对ACA下医疗补助药物回扣计划的更改。2020年12月31日，CMS发布了一项最终法规，修改了之前的医疗补助药品回扣计划法规，允许报告基于价值的采购安排的多个最优惠价格数据（从2022年开始）；并提供了“产品线扩展”、“新配方”和相关术语的定义，其实际效果是扩大了被视为产品线扩展的药品范围，这些药品受替代回扣公式的约束（从2022年开始）。我们未能遵守这些价格报告和回扣支付选项，以及药品福利经理“累积”计划，可能会对我们的财务业绩产生负面影响。

联邦法律要求参与医疗补助药品回扣计划的任何公司也参与340B药品定价计划，以便联邦资金用于医疗补助和医疗保险B部分下制造商的药品。由卫生资源和服务管理局（HRSA）管理的340B计划要求参与的制造商同意向法定定义的承保实体收取不超过340B的“最高价格”，用于该制造商的承保门诊药品。这些340B涵盖的实体包括各种社区保健诊所和其他接受公共卫生服务赠款的实体，以及为低收入患者提供不成比例服务的医院。ACA扩大了覆盖实体的名单，包括某些独立的癌症医院、重症监护医院、农村转诊中心和唯一的社区医院，但对这些覆盖实体的“孤儿药”免除了最高价格要求。340B最高价格是使用法定公式计算的，该公式基于根据医疗补助药品回扣计划计算的承保门诊药品的平均制造商价格和回扣金额，一般来说，受医疗补助价格报告和回扣责任约束的产品也受340B最高价格计算和折扣要求的约束。修改制造商平均价格和医疗补助药品回扣金额的定义也可能影响我们的340B最高价格计算，并对我们的运营结果产生负面影响。

HRSA发布了一项关于计算340B最高价格和对被发现故意或故意向涵盖实体多收费用的制造商实施民事罚款的最终规定，该规定于2019年1月1日生效。目前尚不清楚HRSA将如何根据该条例行使其执法权力。我们还被要求每季度向HRSA报告我们的340B上限价格，然后HRSA将其发布给涵盖的实体。此外，根据2021年1月13日生效的一项最终条例，HRSA新设立了一个行政争议解决程序（ADR），适用于受保护实体声称制造商过度收费以及制造商声称受保护实体违反禁止转移用途或重复折扣的规定。此类索赔将通过一个由政府官员组成的ADR小组来解决，该小组作出一项只能在联邦法院上诉的决定。HRSA最近发布了一项修改ADR流程的拟议规则，这可能会影响用于确定我们是否欠额外340B折扣的程序。ADR程序可能使制造商受到繁重的程序要求，并导致额外的赔偿责任。

联邦法律还要求参与医疗补助药品回扣计划的公司每季度向CMS报告根据医疗保险B部分计划支付的某些类别药品的平均销售价格信息。制造商根据法定定义的公式以及CMS对法规的规定和解释来计算平均销售价格。CMS使用这些提交书来确定Medicare B部分下药品的支付率。从2023年开始，制造商必须向Medicare支付单一来源药品或生物制剂或生物仿制药的退款。

45

生物产品，根据医疗保险B部分报销，并以单剂量容器或一次性包装包装，用于医疗保险B部分报销的废弃药品单位，超过医疗保险B部分允许的药品总费用的10%。未能支付退款的制造商可能会受到退款金额125%的民事罚款。

法定或监管变化或CMS指导可能会影响我们批准产品的平均销售价格计算和由此产生的医疗保险支付率，并可能对我们的经营业绩产生负面影响。此外，医疗保险B部分药品支付方法可能会根据国会颁布的立法而改变。

国会还可能颁布额外的修改，影响我们的整体退税责任和我们向政府报告的信息，作为价格报告计算的一部分，这可能会影响我们产品的市场状况。我们还预计，国会、各机构和其他机构将继续对政府价格报告和定价进行更广泛的审查，并看到国家对价格报告、透明度和其他解决药品定价问题的政策的兴趣有所增加。

不同产品和方案的定价和返利计算各不相同。计算是复杂的，往往要由我们、政府或管理机构和法院来解释。医疗补助回扣金额将根据我们向CMS提交的当前制造商平均价格和本季度最优惠价格计算。如果我们意识到我们的医疗补助前一期报告不正确，或由于重新计算定价数据而发生变化，我们有义务重新提交更正后的数据，从数据最初到期的时期算起，不超过三年。这种重述和重新计算将增加我们遵守有关医疗补助药品回扣计划的法律和条例的成本。对我们的返利计算的任何更正都可能导致我们过去几个季度的返利负债超龄或未超龄，这取决于更正的性质。价格重新计算也可能会影响我们根据340B计划向涵盖实体提供产品的最高价格，并可能要求我们向340B涵盖实体退款，这可能是昂贵和繁重的。

此外，爱尔兰共和军还建立了医疗保险B部分和D部分通胀退税计划（第一个B部分通胀退税期限为2023年第一季度；第一个D部分通胀退税期限为2022年第四季度至2023年第三季度）和药品价格谈判计划，第一个谈判价格将于2026年生效。它还对医疗保险D部分的福利做出了一些改变，包括创建一个新的制造商折扣计划，以取代目前的保险缺口折扣计划（从2025年开始）。制造商可能会因某些违反谈判和通货膨胀退税规定的行为而受到民事罚款，并在谈判方案规定的不遵守期间征收消费税。药品制造商还可能因遵守新的D部分制造商药品折扣计划而受到民事罚款。

我们可能要为与我们提交定价数据有关的错误承担责任。如果我们被发现在报告我们的平均销售价格时对每一次虚假陈述和适用虚假陈述的每一天作出虚假陈述，或者如果我们被发现向340B涵盖的实体收取的费用超过法定最高价格，则可以适用民事罚款。除了追溯回扣和340B计划退款的可能性之外，如果我们被发现故意向政府提交虚假的制造商平均价格或最佳价格信息，或虚假陈述该信息，我们可能会对每一项虚假信息承担重大的民事罚款。我们未能及时提交月度/季度平均制造商价格和最佳价格数据，可能会导致每一天的信息晚于截止日期，每天都会受到重大的民事罚款。此类失败也可能成为CMS终止我们的Medicaid药品回扣协议的理由，根据该协议，我们参与了Medicaid计划，或者，如果我们未能遵守340B计划的要求，HRSA可能会决定终止我们的340B计划参与协议。如果CMS终止我们的回扣协议或HRSA终止我们的340B计划参与协议，我们承保的门诊药品将不会在Medicaid或Medicare Part B下获得任何联邦付款。

CMS和监察长办公室一直在追查据称没有及时向政府报告这些数据的制造商。政府机构也可能对方案解释、要求或参与条件作出改变，其中一些可能对以前估计或支付的数额产生影响。我们不能保证CMS不会发现我们提交的内容不完整或不正确。

46

为了有资格让我们的产品在医疗补助和医疗保险B部分计划下由联邦基金支付，并由退伍军人事务部或退伍军人事务部、国防部或国防部、公共卫生局和海岸警卫队（统称为四大机构）和某些联邦受赠者购买，我们必须参加根据1992年《退伍军人医疗保健法》第603条建立的退伍军人联邦供应计划或FSS定价计划。根据该计划，我们有义务根据FSS合同提供我们的“涵盖”药物（即创新药物和生物制剂）供采购，并向四大机构收取不高于联邦最高限价或FCP的价格，后者是根据法定公式计算的价格。FCP是从一个被称为“非联邦平均制造商价格”或Non-FAMP的计算价格点得出的，我们需要按季度和年度计算并向VA报告。根据适用法律，明知提供与非FAMP备案有关的虚假信息，制造商可能会因每一项虚假信息而受到重大的民事罚款。FSS合同还包含广泛的披露和认证要求。此外，《2008财年国防授权法》第703条要求我们每季度向国防部支付回扣，用于使用通过国防部Tricare网络药房向Tricare受益人分发的承保药品。回扣计算为分配产品的日历年的年度Non-FAMP和FCP之间的差额。如果我们在FSS合同或Tricare零售药店回扣计划方面向政府多收费用，无论是由于错误的FCP还是其他原因，我们将被要求向政府退还差额。如果不进行必要的披露和/或查明合同多收费用，可能会导致根据《虚假索赔法》和其他法律法规对我们提出指控。对政府的意外退款，以及对政府调查或执法行动的任何回应，都将是昂贵和耗时的，并可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。

此外，在许多外国，药物的拟议定价必须得到批准才能合法上市。各国对药品定价的要求差别很大。例如，欧盟成员国有权限制其国家医疗保险制度提供补偿的医药产品的范围，并有权控制供人使用的医药产品的价格。欧盟成员国可以批准医药产品的具体价格，也可以采用直接或间接控制医药产品上市公司盈利能力的制度。不能保证任何对医药产品实行价格管制或报销限制的国家如果获得批准，将允许对我们的任何产品作出有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，而且通常价格往往明显较低。

在欧盟各成员国，我们预计将不断采取削减成本的措施，例如降低最高价格、降低或缺乏补偿范围以及鼓励使用较便宜的、通常是通用的产品作为替代。在一些欧盟成员国，包括代表主要市场的国家，医疗产品的卫生技术评估（HTA）正成为定价和报销程序中越来越普遍的一部分。HTA过程受这些国家的国家法律管辖，是根据该过程评估某个国家National医疗系统使用某一医药产品对公共健康的影响、治疗影响以及经济和社会影响的程序。HTA关于特定医药产品的结果通常会影响到欧盟个别成员国主管当局给予这些医药产品的定价和偿还地位。2018年1月31日，欧盟委员会提出了一项关于健康技术评估的法规提案。该提案于2021年12月获得通过，将于2025年1月生效。这项欧盟HTA条例旨在促进欧盟成员国在评估卫生技术，包括新的医药产品方面的合作，并为这些领域的联合临床评估在欧盟一级的合作提供基础。

47

雇员和人力资本

我们的使命是开创解决方案，提供改变生命的大脑健康药物，让每个人都能茁壮成长，这取决于我们吸引、发展、参与和留住行业最优质人才的能力，跨越多样性的各个层面。这种理解指导了我们招聘、管理和支持人力资本资源的方法。在Sage，我们努力打造一流的工作文化以及协作和包容精神，目标是支持我们的团队成员及其家人，同时我们努力实现我们的使命，并在我们成长的过程中发展我们的业务和文化。在Sage，我们相信每一个声音都很重要，每一个贡献都很重要。

一般信息。截至2023年2月8日，我们雇佣了689名全职员工，其中360名从事研发工作，329名从事销售、一般和行政工作，没有兼职员工。我们大约有33名员工拥有医学博士学位。我们从来没有停工过，我们的员工没有一个是由劳工组织代表的，也没有任何集体谈判安排。我们认为我们的员工关系很好。

多样性、公平和包容性

我们致力于采取行动，整合多样性、公平、包容和平等机会，培养多样化的员工队伍、归属感和创新思维。我们有四个核心重点领域：

•
经验：培养一种能够产生归属感和创新思维的多样化和包容性文化。
•
人才：招聘和发展多样化、高绩效的个人和团队。
•
外部：确定并与不同的社区组织和供应商合作，以增加我们生态系统的多样性。
•
患者：继续发展和培育长期和透明的关系，以确保代表不同的声音。

 

我们对多样性、公平和包容性的承诺是我们领导团队的一个核心重点：我们的17名领导团队成员中有9名是妇女和/或来自不同的种族和族裔群体。截至2022年底，约63%的美国劳动力被认定为女性，30%被认定为种族或族裔多元化。

薪酬、福利和持续的专业发展

我们的愿景是无畏地引领世界，创造一个大脑健康更好的世界，这要求每个人始终如一地尽自己最大的努力。我们的目标是激励每一位员工发挥他们真正的潜力。为了做到这一点，我们很欣赏要做到最好，这就是为什么我们优先考虑所有团队成员的健康和福祉。为了促进员工的持续福祉和发展，我们提供各种包容性福利和机会。我们提供全面的工作生活和收入保障福利，包括健康、牙科、视力、人寿保险、残疾和退休储蓄计划、带薪休假和探亲假、计划生育、心理健康日、护理支持、“健康”补贴、技术福利、学费报销和员工援助计划。我们继续通过强有力的倾听战略，优先考虑员工的需求，并专注于评估和应对不断变化的需求。

 

我们鼓励员工利用通过各种场所提供的一系列专业和职业发展资源，包括继续学习课程、在线学习、全公司辅导、播客和领导圈子。我们相信，我们在学习和成长方面的投资使我们具有竞争优势，我们的战略侧重于最佳绩效、持续的专业成长和未来的工作能力，重点领域如下：

•
关键领导能力：建立一种文化，让领导者推动包容性、业绩、好奇心以及个人和职业成长。
•
创建一个敏捷和集成的变革组织：最大限度地提高我们的协作能力，并在面对变化时开辟新的道路。

48

•
加强我们对个人和职业成长的承诺：通过对个别雇员的学习投资，提高参与度和保留率。

 

我们致力于营造一种环境，使每个人都感到受到重视、受到尊重，并有权作出贡献，并提供获得资源和机会的机会，以便尽最大努力，同时我们努力为患者及其家人带来积极的改变。

公司信息

我们于2011年1月19日开始运营，原名Sterogen Biopharma，Inc。于2011年9月13日，根据我们第二次修订和重述的公司注册证书，我们更名为Sage Therapeutics。我们的通讯地址和行政办公室位于马萨诸塞州剑桥市第一街215号，我们在该地址的电话号码是（617）299-8380。我们有一个因特网网站，网址如下：www.sagerx.com。本年度报告或我们向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会提交的任何其他文件中均未引用我们网站上的信息。

根据经修订的1934年《证券交易法》，我们在网站上或通过网站提供我们向SEC提交或提交的某些报告和对这些报告的修订。其中包括我们的10-K表格年度报告、10-Q表格季度报告和8-K表格当前报告，以及根据《交易法》第13（a）或15（d）条提交或提交的报告的修订。在我们以电子方式向美国证券交易委员会提交或提供这些信息后，我们会在合理可行的范围内尽快在我们的网站上或通过我们的网站免费提供这些信息。

SEC维护一个互联网网站，其中包含报告、代理和信息声明，以及有关我们和其他发行人的其他信息，这些信息以电子方式向SEC提交。美国证券交易委员会的因特网网址是http://www.sec.gov。

49

项目1a。风险因素

投资我们的普通股涉及很高的风险。在作出投资决定之前，你应该仔细考虑下面描述的风险，以及本年度报告中的10-K表格或年度报告中的其他信息，以及我们的其他公开文件中的信息。我们的业务、前景、财务状况或经营业绩可能受到任何这些风险以及我们目前不知道或我们目前认为不重要的其他风险的损害。如果实际发生任何此类风险或不确定性，我们的业务、财务状况或经营业绩可能与本年度报告中的计划、预测和其他前瞻性陈述存在重大差异，包括在上述业务部分和后面标题为“管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析”的部分以及本报告其他部分以及我们的其他公开文件和公开声明中。我们的普通股的交易价格可能会因为任何这些风险而下跌，因此，我们的股东可能会损失全部或部分投资。

与产品开发、监管批准和商业化相关的风险

我们未来的业务前景在很大程度上取决于我们能否与我们的合作伙伴Biogen在美国获得监管机构批准zuranolone（SAGE-217）作为治疗重度抑郁症（MDD）和产后抑郁症（PPD）的药物，如果获得批准，能否成功地将zuranolone用于这些适应症的商业化。虽然我们的zuranolone的NDA目前正在审查中，但我们不能确定我们的zuranolone开发计划的设计和结果是否足以在我们预期的时间表内或根本不能获得zuranolone治疗MDD或PPD的监管批准。即使我们在MDD和PPD中获得了zuranolone的监管批准，我们在zuranolone方面的商业化努力可能不会成功。

我们未来的业务前景在很大程度上取决于我们与合作伙伴Biogen能否在美国获得监管机构批准zuranolone作为治疗MDD和PPD的药物。

我们寻求批准zuranolone用于治疗MDD和PPD的NDA已被美国食品和药物管理局（FDA）接受备案，并于2023年2月授予优先审评，经修订的处方药用户收费法案或PDUFA规定NDA的行动日期为2023年8月5日。FDA可能不会按照我们预期的时间表批准zuranolone作为治疗MDD和/或PPD的药物，或者根本不批准。FDA可能需要更多的试验或数据来批准zuranolone作为治疗MDD和/或PPD的药物，其中任何一种都可能大大延迟并危及我们获得批准的努力，并且可能不会成功。FDA可能会认定，我们与之签订zuranolone生产合同的第三方合同制造商的生产工艺或设施不符合适用的要求，包括现行的良好生产规范或cGMPs。FDA可能会发现在进行临床试验或非临床研究，或在准备、收集或分析在我们的NDA中提交的临床和非临床研究的数据方面存在缺陷。如果我们的zuranolone NDA被FDA的一个咨询委员会审查，咨询委员会可能会建议不批准该申请，或者可能会建议FDA作为批准的条件，要求进行额外的非临床研究或临床试验，限制批准的标签或分销和使用，并且FDA可能最终同意咨询委员会的建议。FDA也可能批准zuranolone，但仅适用于我们的NDA中描述的适应症之一，或仅适用于MDD或PPD患者的特定子集，或者可能施加其他限制，例如在批准的标签中的限制或限制，例如黑框警告、禁忌症或REMS要求。FDA可能无法达到预期的审评时限，或者可能选择延长审评时限，或者在监管审评周期的任何时刻出现延误，对我们的计划和预期产生负面影响，包括预期的启动时限和MDD或PPD中的计划。FDA或其他监管机构的其他决定或行动也可能对zuranolone项目、我们的计划、进展或结果以及zuranolone的潜在产品概况和成功产生不利影响。即使zuranolone被批准上市，它也可能没有我们期望的上市后在临床实践中的形象或市场接受度，或者对MDD新治疗方案的未满足需求可能没有我们期望的那么重要，或者我们可能在zuranolone商业化过程中遇到与报销相关或其他市场相关的问题。我们和我们的合作者可能永远无法成功地将zuranolone商业化用于批准的适应症，或满足我们对时间和收入或销售此类产品的利润的期望。

我们未来的业务前景在很大程度上取决于我们是否有能力单独或通过我们的合作，成功地开发、获得监管机构的批准，并将我们目前和未来的zuranolone以外的候选产品商业化。我们不能确定我们是否能够启动计划中的临床试验、完成正在进行的临床试验或

50

在我们预期的时间或根本没有公布我们的任何其他候选产品的试验结果，或者我们的临床试验或我们的开发项目下的其他活动的结果将是积极的。我们不能确定我们或我们的合作者是否能够推动这些产品候选者进入更多的试验，或成功地开发、获得监管批准或成功地将我们的任何此类产品候选者商业化（如果获得批准的话）。

我们未来的业务前景在很大程度上取决于我们是否有能力单独或通过我们的合作，成功地开发和获得监管机构批准我们目前和未来在zuranolone以外的产品候选者。药物开发和获得产品的监管批准涉及一个漫长、昂贵和不确定的过程，涉及高度风险。

在获得任何候选产品商业销售的监管批准之前，非临床研究和临床试验必须证明该候选产品在每个目标适应症中的使用是安全和有效的。我们或我们的合作者（如适用）可能无法在临床开发的每个阶段证明任何其他当前候选产品或任何未来候选产品的有效性和安全性，或者我们可能会在提交监管文件所需的任何临床试验或非临床研究方面遇到其他问题。在涉及同一化合物或其他产品候选者的正在进行、未来或已完成的研究或试验中，不得重复或观察到非临床研究或早期临床试验或临床试验的中期结果的成功。我们或我们的合作者的部分或全部临床试验可能无法达到其主要或关键的次要终点，引发安全问题或产生好坏参半的结果。例如，2019年12月，我们宣布zuranolone治疗MDD的3期临床试验Mountain研究未达到其主要终点。我们可能会发现，研究我们的候选产品的替代配方或达到更高或更低的患者暴露剂量可能会导致意想不到的不良事件或引发其他安全问题或可能产生负面结果。例如，在我们正在进行的SAGE-324剂量范围研究，即KINETIC 2研究中，我们正在评估多个剂量，包括我们在以前的研究中评估的相同的SAGE-324最大剂量。我们可能会决定在未来与其他研究或项目一起评估我们的任何候选产品的不同剂量、配方和给药时间。我们的产品候选者在任何阶段的临床试验或非临床研究的结果可能不支持进一步的发展，或可能不足以在我们预期的时限内或根本不足以申请和获得监管批准。FDA或其他监管机构的其他决定或行动可能会影响我们的计划、进度或结果。

如我们对任何产品候选者所做的那样，改变配方或需要改进或扩大制造过程，也可能会延迟开发或要求我们进行额外的临床试验或非临床研究或进行批准后分析，或可能导致不同于早期配方或工艺所取得的结果。我们或我们的合作者可能无法启动或完成我们的临床试验或宣布我们的临床试验的结果在我们期望的时间表。在我们的临床试验中，我们或我们的合作者可能会遇到比预期更慢的站点激活或患者入组和随机分组的情况，特别是在需要住院治疗或频繁现场访问的临床试验中，患者人数较少，入组标准比以往使用的更具选择性，存在现有疗法，其他公司正在进行大型临床试验，或相关临床站点或我们的供应商遇到医护人员短缺或人员大幅更替的临床试验中。还有可能出现临床站点启动慢于预期、数据分析延迟或问题、可能需要额外的分析或数据或需要招募更多的患者，或其他意外问题，例如我们的任何临床试验中的不良事件。这些类型的延误或问题可能导致在完成审判和宣布结果方面的延误。

51

我们正在进行和计划进行的发展活动可能受到若干因素的负面影响，包括新冠疫情的下游影响。广泛的医疗保健和供应商人员短缺以及对患者和临床地点的竞争加剧，可能使我们的临床试验难以招募患者和/或为我们的试验确定和启动参与临床地点，可能导致临床试验地点和/或供应商的其他延误，并可能增加患者在注册后退出我们的临床试验的比率。由于能力和资源的限制，一些临床地点可能会减少或推迟参加我们的试验，因为随着与大流行病有关的限制的解除，正在进行的临床试验的数目有所增加。这些因素可能会大大减慢临床地点的识别和激活以及我们的临床试验的注册速度，或者导致我们暂停试验，在每种情况下，这可能会显着影响我们满足预期时间表、预算或其他计划的能力。例如，由于入学速度低于预期，我们现在预计在2023年末完成SAGE-324的KINETIC 2研究的入学，而不是像我们最初预计的那样在2022年末完成。

为应对新冠肺炎疫情期间的这些挑战，我们或我们的临床试验场所采取了措施，帮助尽量减少临床试验参与者必须访问某一场所的次数，包括限制或修改临床试验程序和访问以收集数据，一些临床试验场所对关键临床试验活动施加了其他限制或限制，例如与临床研究组织监测场所有关的限制。今后可再次实施其中一些限制和限制措施，包括在出现新的新冠毒株的情况下实施这些限制和限制措施。对研究程序、研究访问或数据收集的限制或修改，对关键临床试验活动的限制，如监测或审计，或其他可能影响数据分析活动的限制，可能需要机构审查委员会进行额外的评估和评价；对我们的试验数据的完整性或完整性、试验的力量、临床研究终点的完整性或相关性产生负面影响；或影响获得结果的时间。

药物开发过程可能需要很多年，可能包括上市后研究和监测，这将需要花费大量资源。在美国大量正在研发的药物中，只有一小部分将成功完成FDA监管审批程序并实现商业化。因此，即使我们在需要时有必要的财政资源继续资助我们的开发工作，我们也不能向你保证，我们目前或未来的任何候选产品都将在美国或美国以外的任何国家成功开发或商业化，即使我们或我们的合作者进行了FDA要求的试验或与之讨论，FDA也可能最终决定试验的设计、数量和类型、研究的患者人数或结果，即使是积极的，不足以在我们研究的适应症中申请或获得我们的任何产品候选者的监管批准，或不支持该产品的安全性或有效性或我们预期的特征。

即使我们或我们的合作者获得我们当前或未来的任何候选产品的批准，我们和我们的合作者也可能永远无法在批准的适应症中成功地将此类新产品商业化，或在销售此类产品的时间和收入或利润方面达到我们的期望。

我们可能永远无法从ZullRESSO ®（brexanolone）CIV注射液的销售中获得有意义的收入，其水平或时间是支持我们的投资和目标所必需的。

我们的第一个产品ZullRESSO于2019年3月被FDA批准用于治疗成人PPD，并于2019年6月上市。我们可能永远无法从ZullRESSO的销售中获得有意义的收入，或在支持我们的投资和目标所需的水平或时间上获得收入。由于复杂的治疗要求和新冠疫情的直接和间接影响，我们销售Zulresso的收入受到了重大障碍的负面影响。这些因素中的一些或全部预计将在今后继续对收入产生负面影响。

ZulRESSO以连续输注的方式给药，持续两天半。由于在ZulRESSO输液过程中过度镇静或突然失去意识可能造成严重伤害，ZulRESSO仅在经风险评估和缓解战略（REMS）方案认证并符合REMS方案其他要求（包括与输液期间监测病人有关的要求）的医疗监督医疗环境中被批准给药。医疗机构准备好并愿意为患有PPD的妇女提供治疗所需的行动是复杂和耗时的。这些行动包括获得REMS认证；获得正式批准；制定管理ZulRESSO的协议；确保获得令人满意的补偿。场址必须经常在商业保险范围内按付款人逐笔协商偿还费用。这些要求对患有PPD的妇女的治疗造成了重大障碍。我们预计

52

这些障碍将继续对ZullRESSO的收入增长产生负面影响，但我们不知道预期的影响有多大。这些障碍因新冠肺炎疫情而加剧，并继续受到其对美国医疗体系的相关破坏性影响以及宏观经济环境的其他变化的影响。

美国新冠肺炎疫情的蔓延导致大量护理场所暂停、限制或延迟治疗新的ZullRESSO患者，潜在的新护理场所暂停了一段时间的站点激活活动。我们认为，在新冠肺炎大流行期间的某些时刻，对接触病毒或其变种的担忧导致寻求ZulRESSO治疗的PPD妇女人数和愿意开这种药的医生人数显着持续减少，而获得ZulRESSO治疗的困难现在由于保健人员短缺和宏观经济环境的其他变化而变得更加严重。鉴于美国医疗体系持续受到干扰，包括人员短缺，我们无法预测ZullRESSO的销售将在多长时间内受到这些因素的不利影响，并在多大程度上受到影响。

我们为ZullRESSO所做的商业努力，包括我们的客户管理实地团队和销售代表，主要集中在有现有的、活跃的ZullRESSO处理站点的地区。我们预计，这种方法将继续大大限制ZullRESSO的收入机会，并可能使我们难以实现收入增长和实现我们的收入目标。鉴于这种方法，预计成为ZullRESSO治疗场所的新医疗机构的数量也将受到限制。我们可能还会发现，由于与ZulRESSO的管理和遵守REMS相关的复杂要求、相关的限制和限制，或由于实际或感觉到难以获得令人满意的报销，或由于覆盖范围和报销受到限制，或由于其他原因，包括人员短缺，过去一直是积极治疗场所的某些医疗机构可能不愿意保持输液状态。作为积极治疗场所的医疗环境也可能限制用于ZulRESSO输液的容量。

我们在ZullRESSO商业化和创收方面继续遇到其他问题和挑战，包括：

•
一些需要治疗的PPD妇女认为，接受输液或在经认证的医疗机构接受治疗一夜之间达到治疗所需的住院时间，或在作为REMS过程一部分的登记处登记，或可能担心过度镇静和突然失去知觉的风险，都太麻烦了。
•
比我们预期的更多的医疗保健提供者不愿意接受ZulRESSO作为PPD妇女的治疗模式，这种情况可能会继续下去；我们认为，这种不愿意主要是由于ZulRESSO的产品简介和报销方面的挑战。
•
我们与成本较低的抗抑郁药竞争。
•
考虑到给药方式、REMS的性质以及目前对ZulRESSO给药的限制，ZulRESSO在美国的使用主要集中在PPD症状较严重的妇女身上，我们预计这种情况将继续下去。
•
我们可能无法完全履行我们在ZullRESSO REMS下的义务，其中包括审计保健设置、收集和分析所需数据以及其他要求，以使FDA满意，或者FDA可能要求修改ZullRESSO REMS或根据ZullRESSO REMS增加限制。
•
如果zuranolone成功地被批准用于PPD并商业化，它可能会进一步限制我们在ZulRESSO上的商业机会。

我们还期望继续遇到与ZulRESSO的覆盖范围和偿还有关的挑战。这些限制包括与ZulRESSO将得到补偿的PPD病例的严重程度有关的限制，要求在ZulRESSO之前使用其他治疗方法，或在ZulRESSO或输液的补偿范围、广度、可用性或金额方面的其他限制。例如，各州医疗补助系统对ZULRESSO的覆盖范围、条款和时间预计将继续因州而异，而且我们遇到各州对ZULRESSO的报销施加重大的覆盖限制或长时间的延迟。同样，某些医疗机构或患者可能认定治疗的经济负担是不可接受的。一些医疗保健

53

愿意为有商业保险的PPD妇女管理ZullRESSO的环境目前不治疗医疗补助患者，这对我们从ZullRESSO获得收入的能力产生了不利影响。

这些问题中的任何一个都可能损害我们创造收入的能力或在收入数额或时间方面达到我们的期望的能力。与我们的商业化努力有关的任何问题或障碍都可能对我们的业务、业务结果、财务状况和前景产生重大不利影响，并可能导致我们对我们的努力的范围和性质作出重大的进一步改变。不能保证我们在ZullRESSO方面的商业化努力会取得成功，也不能保证我们能够在支持我们的投资和目标所需的水平或时间上创造有意义的收入或收入。

ZullRESSO、zuranolone和我们目前或未来的其他候选产品以及任何未来的产品，如果开发成功并获得批准，可能会产生不良副作用，限制其商业形象；延迟或阻止进一步开发或监管批准；导致监管当局要求标签声明，例如黑框警告或REMS；或导致其他负面后果。

我们可能会在非临床研究中，在我们的产品候选者的任何开发阶段的临床试验中，作为扩大准入计划的一部分，在我们的任何产品或产品候选者的商业用途中，或在任何批准的产品的批准后研究中，观察到不良副作用或其他潜在的安全问题。根据其性质，临床试验利用了潜在患者群体的样本。由于患者数量有限且接触时间有限，ZulRESSO、zuranolone、任何其他当前或未来的候选产品或任何未来产品的某些副作用，如果成功开发和批准，只有在接触该产品的患者人数较多时才能发现。这些副作用可能是严重的或危及生命的。如果我们或其他人发现由ZullRESSO、zuranolone、任何其他现有或未来的候选产品或任何未来批准的产品引起的不良副作用：

•
监管部门可撤回、拒绝或限制对此类产品的批准；
•
FDA或美国以外的监管机构可能会在我们的候选产品开始开发之前或开发期间实施临床暂停或部分临床暂停，这可能导致我们或我们的合作者不得不停止、延迟或限制进一步的开发；或者我们或我们的合作者可能决定中断、延迟或停止现有的非临床研究和临床试验或停止开发，即使没有临床暂停；
•
我们可能难以在我们的临床试验中招募患者并在我们预期的时间内完成这些试验，或者根本无法完成这些试验，或者我们可能不得不进行额外的非临床研究或临床试验，作为开发计划的一部分；
•
如果我们的任何候选产品的NDA被FDA的一个咨询委员会审查，咨询委员会可能会建议不批准该申请，或者可能会建议FDA要求作为批准条件的额外非临床研究或临床试验，限制批准的标签或分销和使用限制，并且FDA可能最终同意咨询委员会的建议；
•
我们或我们的合作者可能无法最终证明我们的候选产品是安全的，其益处大于安全风险，并且FDA或适用的外国监管机构可能不会批准该候选产品，这令FDA或其他监管机构满意；
•
管理当局可要求添加标签说明，如黑框警告或在现有黑框警告中添加，或禁忌症，包括因列入一类针对特定疾病的药物，或可能要求添加REMS，或修改现有的REMS；
•
我们或我们的合作者可能被要求改变此类产品的分销或管理方式，进行批准后研究或改变产品的标签；
•
我们或我们的合作者可能会受到监管调查和政府执法行动的影响；
•
我们或我们的合作者可能会决定将此类产品从市场上下架；
•
我们或我们的合作者可能会被起诉，并对接触或服用我们的产品或候选产品的个人造成的伤害承担责任；和

54

•
我们的声誉可能会受到损害。

我们认为，任何这些事件都可能使我们无法获得或保持市场对受影响产品的认可，可能大大增加开发我们的产品候选者或将我们的产品商业化的风险和成本，并可能对我们和我们的合作者成功开发、获得监管批准并将我们目前的产品候选者或未来产品商业化并产生收入的能力产生重大不利影响。

获得监管机构批准上市我们的任何候选产品是一个复杂、漫长、昂贵和不确定的过程，FDA和美国以外的监管机构可能出于多种原因推迟、限制或拒绝批准zuranolone或我们的任何其他候选产品。在zuranolone或我们的任何其他产品候选者获得监管批准方面的任何挫折或延迟，或在我们开始销售我们的产品的能力方面，如果获得批准，可能会对我们的业务和前景产生重大的不利影响。

在我们或我们的合作者获得FDA或任何外国的NDA批准之前，我们不得在美国销售我们的任何候选产品，直到我们或我们的合作者获得这些国家的必要营销批准。在美国获得NDA批准或在美国以外的任何国家获得营销批准是一个复杂、漫长、昂贵和不确定的过程。FDA和美国以外的监管机构可能出于多种原因推迟、限制或拒绝批准zuranolone或我们的任何其他候选产品，其中包括：

•
我们或我们的合作者可能无法证明我们的产品候选者在任何迹象中都是安全和有效的，并且其益处大于安全风险，这令FDA或其他监管机构满意；
•
我们的非临床研究和临床试验的结果可能是阴性的，或者可能不符合FDA或美国以外的监管机构为上市批准所要求的统计或临床意义水平或其他标准；
•
FDA或美国以外的监管机构可能会在我们的候选产品开始开发之前或开发期间实施临床暂停或部分临床暂停，这可能会导致我们不得不停止、延迟或限制进一步的开发；
•
美国以外的FDA或监管机构可能不同意我们对非临床研究和临床试验数据的解释，或者可能不接受在我们的一个或多个站点进行可能导致研究或试验失败的非临床研究或临床试验产生的数据；
•
FDA或美国以外的监管机构可能会认定我们的非临床研究或临床试验的数量、设计、规模、实施、实施或结果不足以获得监管机构的批准，或者我们的非临床研究或临床试验中使用的剂量或药物配方的改变需要额外的试验或研究，即使监管机构之前已经审查并评论了我们的计划的设计和细节；
•
美国以外的FDA或监管机构或其他政府机构可能会要求我们或我们的合作者在批准之前或批准之后进行额外的非临床研究和临床试验；
•
FDA或适用的外国监管机构不得批准我们的任何候选产品的配方、标签或规格；
•
如果我们的任何候选产品的NDA被FDA的一个咨询委员会审查，咨询委员会可能会建议不批准该申请，或者可能会建议FDA要求作为批准条件的额外非临床研究或临床试验，限制批准的标签或分销和使用限制，并且FDA可能最终同意咨询委员会的建议；
•
FDA或适用的外国监管机构可能会批准我们或我们的合作者正在寻求监管机构批准的产品候选者，其患者群体比预期的更有限，或有大量使用限制；
•
正如ZullRESSO的情况一样，FDA可能要求将REMS作为我们的候选产品的批准或事后批准的条件，或者可能修改现有的REMS；

55

•
FDA或适用的外国监管机构可能会认定与我们签订合同的第三方合同制造商的制造工艺或设施不符合适用的要求，包括cGMPs；或者
•
FDA或适用的外国监管机构可能会改变其批准政策或采用新的法规。

任何这些因素，其中许多是我们无法控制的，都可能危及或延迟我们或我们的合作者获得监管批准并成功销售zuranolone或我们的其他候选产品的能力。即使我们或我们的合作者获得了zuranolone或我们的任何其他产品候选者的营销批准，监管机构或其他政府当局仍可能施加重大限制，包括对指定用途或营销的限制，或可能对潜在昂贵的批准后研究施加持续的要求。例如，FDA在批准ZullRESSO时规定了批准后的义务。我们可能无法按照FDA的时间表履行这些义务，或者根本无法履行这些义务。我们预计FDA会建议对zuranolone进行排期，FDA也可能会建议对我们目前或未来的任何其他候选产品进行排期。在这种情况下，正如ZullRESSO的情况一样，在产品上市之前，美国药物管制局或DEA将需要确定产品的受控物质清单，同时考虑到FDA的建议。排期进程的时间安排将推迟我们推销任何成功开发和批准的产品候选者的能力。

我们已获准优先审查我们的NDA，寻求批准zuranolone治疗MDD和PPD。如果我们对其他候选产品的开发工作取得成功，我们可能会寻求对未来向FDA提交的NDA申请进行优先审查，但FDA可能不会批准这种优先审查。即使FDA给予NDA优先审评，FDA也可能无法满足适用的审评时限，或者可能选择延长审评时限。FDA和其他机构的延误、资源限制和其他干扰可能会减慢新药被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，美国政府在最近的历史上曾多次关闭，包括FDA在内的某些监管机构不得不让关键员工休假，并停止关键活动。如果未来政府长期关闭，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

FDA的快速通道和突破性治疗指定或Priority Medicines或Prime，欧洲药品管理局或EMA的指定，不一定会导致更快的开发路径或监管审查过程，也不会增加监管批准的可能性。如果相关机构认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道指定或突破性治疗指定，FDA可能会撤销快速通道指定或突破性治疗指定，并且EMA可能会撤销Prime指定。

新冠疫情及其相关的下游影响以及宏观经济环境的变化对我们的业务产生了不利影响，并可能继续对我们的业务产生不利影响，包括我们销售ZullRESSO以及我们启动、开展和完成非临床研究和临床试验。

 

美国的新冠肺炎大流行导致大量护理场所暂停治疗新的ZulRESSO患者，并可能在一段时间内暂停新的护理场所激活活动。我们认为，在大流行期间的某些时刻，对接触病毒或其变种的担忧导致寻求ZulRESSO治疗的PPD妇女人数和愿意开这种药的医生人数显着持续减少，此后，由于医疗人员短缺和宏观经济环境的其他变化，获得ZulRESSO治疗的困难更加严重。考虑到美国医疗体系的持续中断，包括人员短缺，我们无法预测ZullRESSO的销售将在多长时间内受到这些因素的不利影响，并在多大程度上受到影响。

 

56

由于新冠疫情、其下游影响以及宏观经济环境的变化，我们可以看到可能对我们正在进行和计划中的发展活动产生负面影响的延误或其他干扰，包括启动和完成非临床研究和临床试验的时间安排，或我们在这些研究或试验中收集的数据的完整性、完整性或有用性。这些延误和中断可能包括：

•
由于医疗保健和供应商人员短缺，或由于建议或要求的预防措施或未来可能实施的限制，在合格的临床地点和临床地点激活方面出现延误或困难，或其他医疗资源和人员的转移；
•
在招募病人参加我们的临床试验方面出现延误或困难，例如在招募老年病人方面出现延误或困难，正如我们在大流行病期间某些时候在某些临床试验中看到的那样，或由于担心未来可能出现的新冠肺炎变种，或由于建议或要求采取预防措施或限制措施以遏制病毒的传播，在完成临床试验之前退出临床试验的病人人数有所增加，或在我们的试验中的患者可能感染或感染了新冠肺炎的可能性，或可能影响试验结果的病毒未来变种的可能性；
•
由于合同研究组织、CRO或其他供应商为应对联邦、州或地方当局建议或施加的未来可能的限制而采取的预防措施，造成非临床研究的延误或中断；
•
对研究程序、研究访问或数据收集或数据分析活动的次数和类型的限制或修改，或对监测和审计等其他关键临床试验活动的其他限制，以应对可能出现的新冠肺炎变种，或由于联邦、州或地方政府未来施加或建议的限制；
•
FDA和外国管理机构的业务中断或延误，包括由于人员短缺或其他资源限制，这可能会影响启动临床试验、修订规程、检查生产设施和审查管理文件的时限；
•
如果新冠肺炎大流行病持续激增或在较长时间内波浪式反复出现，我们的候选产品供应中断或延迟，包括可能出现原材料短缺、临床试验中使用的其他药物或材料短缺，或我们的合同制造组织或供应链中其他供应商可用的工作人员短缺，或由于其业务或活动受到限制或限制；以及
•
对雇员资源的限制，否则这些资源将集中于进行我们的非临床研究和临床试验，包括由于未来可能出现的新冠肺炎变异浪潮导致的疾病。

此外，未来新冠疫情的激增可能造成经济中断，并可能在未来对资本市场产生不利影响，使我们无法以可接受的条件获得更多的资本，或者如果我们想要这样做的话，则根本无法获得这些资本。新冠疫情还可能产生其他长期负面影响，可能对总体经济状况产生负面影响，并对我们今后进入资本市场的能力产生不利影响。

我们的产品和产品候选者所针对的疾病和病症患者人数可能比我们预期的要少，或者我们对我们的产品和产品候选者的潜在市场的其他假设可能不正确，市场可能比我们预期的要小得多。

我们的第一个产品，ZullRESSO，已经在美国被批准用于治疗成人PPD。我们于2022年12月完成了向FDA提交NDA的滚动申请，寻求批准zuranolone用于治疗MDD和PPD。我们正在开发SAGE-324作为一种潜在的口服疗法，用于治疗神经疾病，如特发性震颤、癫痫和帕金森病。我们正在开发SAGE-718作为一种潜在的治疗方法，用于治疗与亨廷顿病、帕金森病和阿尔茨海默病相关的认知功能障碍。没有确切的方法来确定任何地理区域在任何时期内患有任何这些疾病的患者的实际人数。关于PPD、MDD、特发性震颤和我们正在开发或计划开发的其他适应症，我们的候选产品，我们估计疾病或紊乱的流行率，以及我们对流行率的估计，包括我们在确定我们的估计时所采用的假设，可能不准确。在每一种情况下，在已发表的文献和市场研究中都有一系列的估计，其中包括低于我们估计的范围内的估计。例如，我们对PPD流行率的估计高于一些已发表的文献和从某些分析索赔数据库的研究中获得的结果所报告的估计。我们认为，这些差异可能是由于分析方法的差异以及可能由于缺乏筛查和报告不足以及一些患者不愿在临床实践中寻求治疗而导致的PPD诊断不足造成的。PPD患者的实际人数，

57

然而，MDD、特发性震颤、亨廷顿病、帕金森病、阿尔茨海默病或我们选择开发候选产品的任何其他适应症可能比我们认为的要低得多。即使我们的流行率估计是正确的，我们开发的任何批准的产品可能只针对患有相关疾病或紊乱的一部分患者或由其使用。我们对ZulRESSO的市场和zuranolone的潜在市场以及我们目前和未来的其他候选产品的假设和估计可能并不准确。如果我们正在研究的疾病和病症的患者人数大大低于我们的预期，我们或我们的合作者可能会在招募患者参加我们的临床试验方面遇到困难，这可能会延迟或阻止我们的候选产品的开发。如果我们对任何适应症的流行率估计或我们的其他市场假设不准确，这些适应症的任何获批产品的市场可能比我们预期的要小，这可能会限制我们的收入和我们实现盈利的能力，或在收入或利润的水平和时间方面达到我们的预期。

我们的产品候选者的非临床研究和临床试验的积极结果并不一定能预测我们的产品候选者在相同的适应症或其他适应症的后期非临床研究和临床试验的结果。非临床研究和临床试验的中期结果一旦完成，可能无法预测此类非临床研究或临床试验的结果。如果我们不能在以后的非临床研究和相同适应症或其他适应症的临床试验中复制我们先前的产品候选者的非临床研究和临床试验的积极结果，或者我们不能在已完成的非临床研究和临床试验中复制我们的中期结果，我们可能无法成功地开发、获得监管机构的批准并将我们的产品候选者商业化。

 

我们的产品候选者的非临床研究和临床试验的积极结果不一定能预测我们或我们的合作者可能从随后的非临床研究或使用相同的产品候选者或其他产品候选者的临床试验中获得的结果。例如，与早期的zuranolone在MDD和PPD中的试验不同，在MDD患者中评估zuranolone的3期山地研究没有达到其主要终点。我们或我们的合作者可能会发现，正在进行的或未来的zuranolone或我们的任何其他候选产品的临床试验也可能无法达到其主要终点。同样，非临床研究和临床试验的中期结果一旦完成，可能无法预测非临床研究或临床试验的结果。

我们或我们的合作者也可能在我们的产品候选者的临床试验或非临床研究中观察到安全问题，而我们或他们在早期临床研究或非临床研究中没有观察到或认识到这些问题，或不同的事件发生率或严重程度，包括由于剂量增加或给药频率或持续时间增加，研究不同的患者群体或不同于先前研究的适应症，或给产品候选者同时使用药物。例如，在我们正在进行的SAGE-324的剂量范围研究中，我们正在评估多个剂量，包括我们在以前的研究中评估的SAGE-324的最大剂量。这些研究中的任何一项都可能导致意外的不良事件或引发其他安全问题，或可能产生负面结果。

非临床动物模型的结果可能无法在临床试验中复制。许多候选产品，包括许多针对中枢神经系统疾病的产品，具有良好的非临床特征，未能在人类身上证明类似的安全性、无毒性和功效。

制药和生物技术行业的许多公司在早期开发取得积极成果之后，在后期临床试验中遭受了重大挫折，我们不能确定我们不会面临类似的挫折。许多药物未能在更大或更复杂的后期试验中复制疗效和安全性结果。此外，非临床和临床数据通常容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在非临床研究和临床试验中表现令人满意，但最终未能获得FDA的批准。如果我们或我们的合作者未能在我们正在进行和计划进行的任何产品候选者的非临床研究或临床试验中产生积极的结果，我们的产品候选者的开发时间表、监管批准和商业化前景，以及相应的我们的业务和财务前景，将受到重大的不利影响。

在开始、注册或完成我们目前和未来的产品候选者正在进行和计划进行的临床试验方面的失败或延迟，可能会导致我们无法达到预期的时间表，或导致费用增加

58

我们，并可能延迟、阻止或限制我们获得任何此类产品候选者的监管批准以及从由此产生的产品（如果有的话）产生收入的能力。

在每个适用的开发阶段成功完成临床试验是向FDA提交NDA或在美国境外提交同等文件的先决条件，因此，我们的任何候选产品最终获得批准并用于我们开发它们的适应症的商业营销。我们不知道我们正在进行的任何临床试验是否会完成，结果是否会公布，或未来的试验是否会按计划或预期开始，因为临床试验的开始、登记和完成以及结果的公布可能会因若干原因而延迟或被阻止，其中包括：

•
FDA或其他监管机构拒绝允许我们进行计划中的临床试验或我们可能发起的任何其他临床试验，或将一项或多项临床试验置于全部或部分临床暂停状态；
•
延迟或无法满足FDA开始临床试验的要求，包括化学、制造和控制或CMC的要求，或提交或接受可能需要的其他研究性新药申请或IND的批准；
•
延迟或不能满足根据（EU）No 536/2014条例或欧盟临床试验条例在欧盟进行的临床试验的要求（如适用）；
•
我们正在进行的非临床研究或临床试验的结果是否定的或不确定的；
•
在确定、招募、登记和保留患者参与临床试验方面的挑战；
•
在合格和启动临床试验场所方面的挑战，包括由于能力和资源场地的限制和减员，以及临床试验场地的潜在延误；
•
新冠疫情的影响及其下游影响和/或其他宏观经济和地缘政治条件的影响；
•
在与预期的CRO和临床试验场所达成或未能就可接受的条款达成协议方面出现延误，其条款可能需要进行广泛的谈判，并且在不同的CRO和试验场所之间可能有很大差异；
•
候选产品或进行临床试验所需的其他材料的供应数量或质量不足；
•
难以获得机构审查委员会或IRB的批准，以及在美国以外的地点进行临床试验的同等批准；
•
分析数据的延误或问题，或需要额外的分析或数据，或需要招募更多的病人；
•
在临床试验中发生严重不良事件或患者经历的与药物有关的意外副作用，或在进行中的非临床研究中出现意外结果；
•
在验证临床试验中使用的终点方面出现延误；
•
FDA或美国以外的适用监管机构不同意我们的临床试验设计和我们对临床试验数据的解释，或者甚至在监管机构对我们的临床试验设计进行审查和评论之后，改变批准的要求；和
•
引起安全性或有效性问题的其他疗法的非临床或临床试验报告。

此外，我们、FDA或其他监管机构、IRB或Ethics Committee或EC可在IRB或EC监督临床试验的地点暂停或终止临床试验，或由负责监督所涉临床试验的数据和安全监测委员会或其他监管机构建议终止或暂停临床试验，原因包括：

•
未按照监管要求或我们的临床方案进行临床试验；

59

•
FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验场所的检查发现了需要我们采取纠正措施的缺陷或违规行为，包括实施部分或全部临床暂停；
•
意外的安全问题，包括在我们正在进行的非临床研究中可能发现的任何问题，或在正在进行的临床试验中发现的不良副作用或缺乏有效性；
•
政府规章或行政行为的变化；以及
•
临床供应材料的问题。

此外，在我们的非临床研究和临床试验期间，监管要求或指导的变化或意外事件可能会迫使我们或我们的合作者修改非临床研究和临床试验方案，或者适用的监管机构可能会施加额外的非临床研究和临床试验要求。对临床试验方案的修改或更改将需要重新提交给FDA和IRB进行审查和批准，这可能会对临床试验的成本、时间安排或成功完成产生不利影响。如果我们或我们的合作者延迟完成我们的任何非临床研究或临床试验，或者如果我们或我们的合作者终止我们的任何非临床研究或临床试验，或者如果我们或我们的合作者被要求进行更多的非临床研究或临床试验，我们的产品候选者的开发途径和最终的商业前景可能会受到损害，我们从由此产生的产品中获得产品收入的能力（如果有的话）也将受到延迟。

我们或我们的合作者可能永远不会寻求或获得监管机构的批准在美国境外销售我们的任何产品或产品候选者，或以可接受的水平在美国境外获得定价和补偿。

我们或我们的合作者可能不会寻求，或者可能会寻求但永远不会获得监管机构的批准，以便在美国以外或任何特定国家或地区销售我们的产品或产品候选者。为了在美国以外销售任何产品，我们或我们的合作者必须确立并遵守其他国家众多和不同的安全、功效和其他监管要求。各国的批准程序各不相同，可能涉及更多的非临床研究或临床试验、与控制的制造和分析测试有关的额外工作以及额外的行政审查期。在其他国家获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同。在一个国家的销售批准并不能确保在另一个国家的销售批准，但是在一个国家未能或延迟获得销售批准可能会对其他国家的监管程序产生负面影响。其他国家的上市审批程序可能涉及上文详述的关于美国FDA批准的所有风险以及其他风险。特别是，在美国以外的许多国家，产品必须获得定价和报销批准才能商业化。获得这一批准可能需要更多的研究和数据，并可能导致在这些国家将产品推向市场的严重延误，而且鉴于市场机会或所需投资水平，从商业角度来看，这种投资可能没有理由。即使我们或我们的合作者产生了我们认为可能足以在美国以外的地区或国家对我们的任何产品或产品候选者提出监管批准申请的数据和信息，相关监管机构可能会发现我们不符合批准要求，或者即使我们的申请获得批准，我们也可能有重大的批准后义务。

即使我们或我们的合作者能够成功地开发我们的产品候选者并在美国以外的国家获得营销批准，我们或他们可能无法在这些国家以可接受的水平或根本无法获得定价和报销批准，并且我们或他们可能获得的任何定价和报销批准可能受到诸如上限、回扣或其他障碍或报销限制等繁重的限制。如果不能在美国以外的国家获得营销和定价批准，而没有与定价相关的严格限制或限制，或者在获得此类批准方面出现任何延误或其他挫折，将会损害我们或我们的合作者在这些外国市场成功或完全推销我们的产品候选者的能力。任何此类减值都会降低我们潜在市场的规模或收入潜力，从而对我们的业务、经营业绩和前景产生重大不利影响。

在我们或我们的合作者认为在美国以外的国家或地区开展业务具有商业意义的产品候选者获得监管批准或开始营销（如果获得批准）方面的任何挫折或延迟都可能对我们的业务和前景产生重大不利影响。

60

我们完全依赖第三方供应商为我们的产品候选者生产ZullRESSO和临床药物供应的商业供应，我们打算依赖第三方生产zuranolone的商业供应（如果获得批准），以及未来我们批准的产品和产品候选者的非临床、临床和商业供应。

我们目前没有，也没有计划在内部获得或开发生产用于商业用途的ZullRESSO或zuranolone或任何其他现有或未来产品候选者的基础设施或能力，用于进行我们的临床试验和非临床研究或用于未来的商业用途，我们完全依赖第三方供应商提供活性药物物质和成品药物。

我们依赖我们的合同制造商提供活性药物物质、成品药物产品以及关于ZullRESSO的包装和标签产品的商业供应。我们还依赖我们的合同制造商生产足够数量的zuranolone来生产验证批次，并且，如果zuranolone获得FDA批准，我们将生产活性药物物质、成品药物以及包装和标签产品的商业供应。我们还依赖我们的合同制造商为正在进行和计划进行的临床试验和非临床研究制造足够数量的SAGE-324、SAGE-718、SAGE689和我们的其他候选产品，如果我们的开发工作成功，我们期望依靠它们来扩大我们未来临床试验的制造过程。我们希望我们的合同制造商在生产我们的产品时遵守cGMPs。我们的合同制造商用于生产活性药物成分和最终药物产品的设施通常必须在我们向适用的监管机构提交相关的NDA或同等的外国监管文件后，完成FDA和其他类似的外国监管机构的批准前检查，以评估是否符合适用的要求，包括cGMPs，我们预计这将与我们的zuranolone用于治疗MDD和PPD的NDA相关，FDA正在对其进行审查。如果我们的合同制造商不能成功地生产符合我们的规格和FDA或适用的外国管理机构的严格管理要求的材料，并在我们预期的时限内或根本不能通过管理检查，他们将无法确保和/或维持对我们产品的制造设施的管理批准。例如，如果FDA发现与我们提交的zuranolone NDA相关的批准前检查中的缺陷，FDA可以发布483表格，记录一个或多个缺陷，要求我们提供并遵守纠正行动计划，或者确定我们的NDA不能以当时的形式获得批准。

此外，我们没有直接控制我们的合同制造商的能力，以保持适当的质量控制，质量保证和合格的人员。此外，我们所有的第三方合同制造商都与其他公司合作，为这些公司供应和/或制造材料或产品，这使我们的第三方合同制造商面临生产这些材料和产品的监管风险。因此，未能满足生产这些材料和产品的监管要求可能会影响我们合同制造商设施的监管许可。如果FDA或适用的外国监管机构现在或将来确定这些用于生产我们的产品和候选产品的设施不符合要求，我们可能需要寻找替代生产设施，这将大大延迟或影响我们对任何已批准产品的商业化努力，以及我们为候选产品开发和获得监管批准的能力。我们对合同制造商的依赖也使我们面临这样一种可能性，即他们或有权使用其设施的第三方有权获得并可能盗用我们的商业秘密或其他专有信息。此外，如果自然灾害中断或停止我们的第三方合同制造商之一生产我们的药物物质或药物产品，或造成批次损失，我们可能会遇到供应短缺或面临重建供应的重大成本。

我们与我们的合同制造商签订了关于ZullRESSO药物物质和药物产品的长期供应协议。我们有一个ZullRESSO药物产品和药物物质的库存，以帮助减轻任何潜在的供应风险，但不能保证这个库存是足够的。我们与我们的合同制造商签订了zuranolone药物产品的长期供应协议，但我们没有与我们的任何合同制造组织或CMO签订关于zuranolone药物物质的长期供应协议，也没有安排长期供应或重复供应用于SAGE-324或SAGE-718的药物物质或药物产品。除zuranolone药物产品外，我们的产品候选者的每一批药物物质和药物产品都是通过受主服务和质量协议约束的采购订单单独订约的。

如果我们其他候选产品的现有CMO不愿意订立长期供应协议，或不愿意或不能向我们供应药物物质或药物产品，我们可能需要聘用新的合同制造商，他们需要扩大生产过程，我们才能使用该药物产品或

61

他们生产的药物物质用于临床试验或未来的商业化，如果我们成功并获得批准。此外，任何合约制造商都需要完成验证批次，通过FDA和其他适用的外国监管机构的检查，并获得监管机构批准为我们的制造商，我们才能将他们生产的药物产品或药物物质用于商业目的，这可能导致产品供应方面的重大延迟或缺口。如果获得批准，我们计划继续依赖合同制造商来生产我们产品的商业数量。如果我们不能维持第三方制造的安排，或不能以商业上合理的条款维持安排，或不能及时取得与合约制造商有关的监管批准，我们可能不能成功地将任何认可的产品商业化，或不能成功地完成我们目前或未来的产品候选者的开发。

Zuranolone，如果获得批准，或任何其他未来的产品，如果我们正在进行的开发工作取得成功，可能无法获得广泛的市场接受或足够的补偿，这将限制我们从其销售中获得的收入。

如果zuranolone获得FDA批准，或者我们目前或未来的任何其他候选产品，如果成功开发并获得FDA或其他适用监管机构的批准，其商业成功将取决于医疗保健专业人员、患者、决策者和医疗保健支付者的认识和接受程度，以及足够的报销水平。

要使大多数患者能够获得和负担得起治疗，就必须有足够的覆盖面和足够的报销。为治疗其病情而开了处方药的病人一般依靠第三方付款人偿还与其处方药有关的全部或部分费用。政府当局，包括医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）、美国卫生与公众服务部下属机构（HHS），以及第三方付款人，如私营健康保险公司和健康维护组织，会决定购买哪些药物，并确定这些药物的报销水平。成本控制是美国医疗行业和其他领域的一个主要问题。政府当局和这些第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖面和报销金额来控制费用。付款人可能会对我们的任何产品，包括zuranolone的承保范围采取限制，如果获得批准，例如要求患者在报销我们的产品之前尝试其他更低成本的疗法，要求患者达到严重程度或其他比我们产品的批准标签更严格的标准，或者要求繁琐和耗时的事先授权程序，或者他们可能会限制报销金额。这些限制或限制可能会妨碍我们的产品用于批准的适应症的适当使用。对偿还的限制和限制或在获得保险方面的延误，在付款人和付款人类型之间可能有很大差异。因此，在第三方付款人的覆盖面和偿还zuranolone（如果获得批准）或我们任何其他未来的产品候选者（如果成功开发和批准）方面存在很大的不确定性。第三方付款人的承保范围和偿还可能取决于若干因素，包括第三方付款人是否确定使用某一产品是其保健计划的承保福利；是否安全、有效和医疗上必要；是否适合特定患者；是否具有成本效益；是否属于试验或调查性质。各国对药品的监管审批、定价和报销差别很大。

如果我们或我们的合作者不能迅速从政府资助和私人付款人那里获得并维持对zuranolone和我们开发的任何其他批准产品的覆盖面和适当的偿还率，可能会对我们的经营业绩、我们成功地将我们的产品商业化的能力、我们筹集资金的能力和我们的总体财务状况产生重大的不利影响。即使提供了保险，我们也可能无法确定或维持足以实现充分投资回报的定价。

从政府或其他第三方付款人获得产品的承保范围和报销批准可能是一个昂贵和耗时的过程，可能要求我们向付款人提供关于使用我们的产品的科学、临床和成本效益数据。行业竞争被纳入第三方付款人的药品处方集，或第三方付款人提供承保范围和报销的药品清单，往往会给医药产品带来降价压力。此外，第三方付款人可拒绝在其处方中列入某一特定品牌药品，或在有成本较低的仿制药等效药或其他替代品的情况下，以其他方式限制患者使用某一品牌药品。药品净价格可能会因政府医疗保健项目或私人付款人要求的强制性折扣或回扣而降低，也可能因今后放宽目前限制从可能以低于美国的价格出售药品的国家进口药品的法律而降低。越来越多的第三方付款人

62

要求制药公司从定价中给他们提供预先确定的折扣，并对医疗产品的价格提出质疑。此外，许多制药商必须计算并向政府报告某些价格报告指标，例如平均销售价格和最优惠价格。如果没有准确和及时地提交这类衡量标准，则可能适用惩罚措施。在批准报销之前，付款人可能会要求我们证明我们的候选产品除了治疗目标适应症外，还为患者提供增量健康益处或节省医疗费用。如果zuranolone获得监管机构的批准，我们计划与付款人采取基于价值的协议策略。付款人可能不接受使用基于价值的协议，或者可能不同意我们的做法，这种战略可能不会增加市场接受或准入。如果我们认为基于价值的协议战略不会成功，我们可能会改变我们的方法。我们不能确定zuranolone或我们或我们的合作者商业化的任何其他候选产品是否有足够的保险或报销。

如果zuranolone或我们成功开发的任何其他候选产品获得批准，其市场接受度将取决于若干因素，其中包括：

•
临床试验证明的我们产品的功效和安全性；
•
我们的产品相对于目前或未来的替代治疗方案的潜在和可感知的优势和局限性，包括在zuranolone的情况下，如果获得批准，可以获得成本较低的抗抑郁药；
•
产品任何副作用的发生率和严重程度；
•
FDA或其他适用的监管机构为我们的产品批准的标签中包含的限制或警告；
•
我们的产品获得批准的临床适应症和患者群体的规模；
•
已获批准或预期不久将在商业上推出的替代疗法的便利性、益处、易用性和可得性；
•
目标患者群体尝试新疗法的意愿和医生开这些疗法的意愿，以及我们通过营销努力提高对我们批准的产品的认识的能力；
•
我们的销售、营销和分销战略和支持或我们的合作者的实力和有效性；
•
关于我们的产品或竞争产品和治疗的宣传；
•
定价和成本效益；或
•
是否有足够的第三方保险或报销，以及在没有这种保险或报销的情况下患者是否愿意自掏腰包，包括在ZullRESSO的情况下，就产品和输液费用而言。

如果在允许的范围内，我们努力改变特定疾病的治疗模式，或教育医学界和第三方支付者了解任何当前或未来产品的益处，包括用于治疗MDD和PPD的zuranolone，如果在这些适应症中获得批准，可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。如果zuranolone（如果获得批准）或未来可能获得批准的任何其他产品候选者没有达到患者、医生、医疗机构和付款人的适当接受程度，或没有达到合理的报销水平，或者如果任何此类产品获得批准的患者人数少于我们的预期，我们可能无法从我们的产品中获得足够的收入来实现或保持盈利，或为运营提供足够的资金，或者可能无法达到我们预期的程度或达到我们预期的时间表。

即使产品获得了上市许可，我们也可能面临重大的上市后义务以及未来的开发和监管困难。

监管部门可能会在批准任何产品方面规定重大且可能代价高昂的上市后义务，包括上市后研究、额外的CMC工作和额外的儿科研究。例如，FDA对ZullRESSO的批准规定了上市后承诺，我们在执行这些上市后承诺时可能会遇到问题或延误，或者我们可能会产生意想不到的结果。

63

如果我们或我们的合作者选择或被要求对我们的任何候选产品进行任何适应症的儿科研究，监管机构也可能要求在开始此类儿科研究之前完成额外的非临床研究或临床试验。

与brexanolone的情况一样，如果获得批准，FDA可能会建议对我们目前或未来的候选产品，包括zuranolone，进行受控物质排产。在这种情况下，缉毒局将需要在考虑到FDA的建议的情况下确定受控物质时间表。如果产品被确定为受控物质，则产品的制造、运输、储存、销售和使用将受到一项附加规定的约束。这些药品的分配、处方和配发也受到管制。由于其限制性，这些法律和条例可能限制我们含有受控物质的产品候选者的商业化。不遵守这些法律和条例还可能导致我们的DEA注册被撤销、制造和分销活动中断、同意令、刑事和民事处罚以及国家行动，以及其他后果。禁毒署将管制物质列为附表一、二、三、四或五类物质。根据定义，附表一物质没有确定的药用用途，不得在美国上市或销售。医药产品研究所可列为附表II、III、IV或V，其中附表II物质被认为是滥用风险最高的物质，而附表V物质则被认为是此类物质中滥用风险最低的相对物质。Brexanolone目前作为附表IV管制物质受到管制。其他附表四受管制物质包括镇静催眠药，如苯并二氮杂卓。

ZullRESSO是，而且任何未来批准的产品也将受FDA对产品的标签、包装、储存和推广以及安全和其他上市后信息的记录保存和提交的持续要求的约束。FDA拥有重要的上市后权力，例如，有权要求根据新的安全信息更改标签，并要求进行上市后研究或临床试验，以评估儿科人群的严重安全风险、安全性和有效性或替代剂量或剂量方案。

作为NDA或批准后的一部分，FDA也有权要求提交REMS。例如，FDA要求为ZulRESSO提供一个REMS。FDA要求的任何REMS都可能导致成本增加，以确保符合REMS和额外的批准后监管要求以及对批准产品销售的潜在要求或限制，所有这些都可能导致销售量和收入下降。此外，如果我们不能遵守ZullRESSO REMS或对未来产品施加的任何REMS，我们可能会面临额外的限制、限制或重大处罚，其中任何一项都可能对我们的业务和经营业绩产生重大不利影响。

我们、我们的合作者和我们的药物物质和药物产品的第三方制造商以及我们各自的设施在生产我们的产品和产品候选者时受到广泛的监管，包括GMP，并受到FDA和其他监管机构的持续审查和定期检查，以确保符合GMPs和其他法规。如果我们、我们的合作者或监管机构发现我们批准的产品或产品候选者存在问题，例如生产过程控制不善或我们的产品制造或制造过程中的设施存在其他问题、污染物的引入或意外严重或频繁的不良事件，监管机构可能会对我们的产品、制造商或我们或我们的合作者施加限制，包括要求此类产品退出市场或暂停生产。如果我们、我们的合作者、我们的批准产品、我们的产品候选者或我们的产品或产品候选者的制造商未能遵守适用的监管规定，监管机构除其他外可：

•
发出警告信或无标题信件；
•
寻求强制令或施加民事或刑事处罚或罚款；
•
暂停或撤销上市许可；
•
暂停任何正在进行的临床试验；
•
拒绝批准未决的申请或对我们提交的申请的补充；
•
暂停作业或对作业施加限制，包括昂贵的新制造要求；或
•
扣押或扣留产品，拒绝允许进口或出口产品，或要求我们发起产品召回。

64

可能存在或可能出现的竞争疗法会对我们能够从销售ZullRESSO、zuranolone（如果获得批准）或任何其他当前或未来的候选产品（如果成功开发和批准）中获得的收入产生不利影响。

生物制药行业竞争激烈。有许多公共和私营公司、大学、政府机构和其他研究组织积极参与研究和开发可能与我们的产品或产品候选者相似或针对类似市场的产品。寻求开发与我们的产品类似或针对类似适应症的产品和疗法的公司可能会增加。我们的许多潜在竞争对手，单独或与其战略伙伴一起，拥有比我们更多的财政、技术和人力资源，并且在发现和开发候选产品、获得FDA和其他监管机构对治疗的批准以及这些治疗的商业化方面拥有更丰富的经验。生物技术和制药行业的兼并和收购可能导致更多的资源集中在少数竞争对手手中。我们预计，我们所追求的适应症的竞争将集中在疗效、安全性、便利性、可用性和价格上。如果我们的竞争对手开发和商业化的产品被认为比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更轻、更方便或更便宜，我们的商业机会就会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能导致我们的竞争对手在我们进入市场之前建立起强大的市场地位。

目前，除ZulRESSO外，没有专门批准用于治疗PPD的药物疗法。目前的PPD护理标准通常包括心理治疗；然而，中度或重度PPD患者通常需要服用抗抑郁药物，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或SSRIs，以及5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂或SNRIs。

我们最先进的候选产品是zuranolone，为此我们向FDA提交了NDA，寻求批准用于治疗MDD和PPD。MDD患者通常接受多种抗抑郁药物治疗，包括SSRIs、SNRIs和非典型抗精神病药物。如果获得批准，zuranolone还可能面临来自AXS-05治疗MDD的竞争，AXS-05是一种NMDA受体拮抗剂右美沙芬与安非他酮的联合制剂，安非他酮是一种FDA批准的影响去甲肾上腺素和多巴胺的抗抑郁药，这种联合制剂于2022年8月被FDA批准用于治疗成人MDD。如果Zuranolone获得批准，它还可能面临来自艾司氯胺酮的竞争，艾司氯胺酮被批准用于治疗具有急性自杀意念或行为的MDD成人的难治性抑郁和抑郁症状，而卡瑞拉嗪最近被批准用于正在接受抗抑郁治疗的患者的MDD辅助治疗。其他一些公司正在开发用于治疗MDD的候选产品。此外，如果zuranolone成功地被批准用于PPD并商业化，它可能会进一步限制我们在ZulRESSO上的商业机会。

在专注于调节GABAA受体的神经活性类固醇领域，我们也面临着许多公司的竞争，这包括Marinus Pharmaceuticals, Inc.，或Marinus。2022年3月，Marinus宣布FDA已批准加奈索酮，一种已知的GABAA阳性变构调节剂神经活性类固醇，用于治疗与CDKL5缺乏症相关的癫痫发作，这是一种罕见的遗传性癫痫。其他GABAA的竞争对手包括darigabat，它正在由Cerevel Therapeutics公司开发，用于治疗癫痫和恐慌症。

SAGE-324是一种新型的GABAA受体正变构调节剂，目前正处于治疗原发性震颤的2期开发阶段。如果成功开发并被批准用于治疗原发性震颤，SAGE-324将面临来自目前一线治疗的竞争，这些治疗包括β-肾上腺素能阻滞剂普萘洛尔和抗惊厥普利米酮。其他公司也在开发治疗原发性震颤的潜在疗法，包括Jazz Pharmaceuticals，Inc.目前正在2b期开发中评估的T型钙通道调节剂，以及Praxis正在开发的2期T型钙通道调节剂。

许多公司正致力于开发调节NMDA受体的产品。Aptinyx正在开发两种2期NMDA受体调节剂，用于多种适应症，每种都针对两种适应症，包括正在开发的用于治疗帕金森病认知障碍的NYX-458。Novartis AG继收购Cadent Therapeutics，Inc.之后，也在研发自己的NMDA受体正变构调节剂CAD-9303，该药物目前正在研究中，用于治疗与精神分裂症相关的认知障碍。另外，Vaccinex正在评估一种针对信号素4D蛋白（SEMA4D）的单克隆抗体VX15/2503，

65

作为一种治疗亨廷顿病认知障碍的方法。几家公司已经开发或正在开发用于治疗阿尔茨海默氏病的产品。

我们与Biogen和Shionogi的现有合作，以及今后的任何合作，都可能不会导致产品候选者的成功开发或监管批准或产品的商业化。我们的合作者可能有相互竞争的优先事项，相互矛盾的激励措施，或者在关键决策上与我们有不同的看法，包括适当的方案支出，这可能会阻碍或延迟我们的开发和商业化努力，或增加我们的成本。如果我们的任何合作者未能履行其义务或终止我们的合作，或者如果我们不能以商业上合理的条件建立我们认为对我们的业务很重要的未来合作，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的药物开发计划和我们的候选产品的潜在商业化将需要大量额外的现金来支付费用。对于我们的一些候选产品，我们可能会决定与制药和生物技术公司合作，以便在一些或所有市场开发和潜在商业化这些候选产品。

我们现有和今后的合作，如果有的话，可能不会导致任何产品的成功开发和商业化。我们的合作者面临着同样的挑战和障碍，如果我们单独参与这些活动，我们在开发和实现产品候选者的商业化方面将面临同样的挑战和障碍，以及与在一项合作下运作有关的其他挑战。例如，我们与Biogen MA Inc.或BIMA和Biogen International GmbH签订了合作和许可协议，或与BIMA和Biogen共同在美国共同开发和商业化zuranolone和SAGE-324，并授予Biogen在除日本、台湾和韩国以外的世界其他地区开发和商业化这些候选产品的权利，或在日本、台湾和韩国，或在盐野宫地区，就zuranolone而言。我们与Shionogi & Co.，Ltd.或Shionogi有单独的合作，根据该合作，我们授予Shionogi在Shionogi领土开发和商业化zuranolone的权利。这些合作下的努力可能不会成功，我们可能永远不会从Biogen或Shionogi收到任何额外的里程碑付款、利润分成收入或特许权使用费。此外，在大多数合作中，包括在我们现有的合作中，一定程度的决策控制权被移交给我们的合作者或与他们分享。我们的合作者可能利用他们的决策权作出可能推迟、降低我们的产品候选者的潜力或以其他方式对其开发和商业化产生不利影响的决定。同样，在我们共享决策权的情况下，需要在决策上取得一致，这可能会减缓或阻碍我们方案的推进，并导致我们不能满足我们的时间表或实现我们的目标。我们的合作者可能有相互竞争的优先事项或不同的激励措施，导致他们从我们的合作中转移资源，或者我们可能无法就适当的支出水平达成一致，这可能会妨碍我们的总体开发和商业化努力或增加我们的总体支出。我们的合作者可以独立开发或与竞争对手一起开发有竞争力的产品，也可以认为在合作中被评估的产品候选者可以与合作者自己的产品竞争。就与Biogen的合作而言，两家公司都同意对特定适应症的某些产品作出某些排他性规定，这可能会限制合作之外的某些发展机会。此外，如果我们在全球或关键地区的主要产品开发工作的能力和资金依赖于合作者，那么如果我们的合作者未能履行协议规定的义务或合作终止，我们的业务可能会受到不利影响。在与合作者合作开发的技术或产品的所有权方面也可能出现争端，这可能对我们开发任何受影响的产品候选者并使之商业化的能力产生不利影响。

合作是复杂和耗时的谈判和文件。此外，大型制药公司最近进行了大量业务合并，导致未来潜在合作者的数量减少。我们可能无法及时、以可接受的条件或根本无法谈判更多的合作。

66

我们可能无法成功地确定或发现现有候选产品之外的其他候选产品，或以我们预期的速度提交研究性新药或新化合物的临床开发申请，或者我们可能会花费我们有限的资源来寻求特定的候选产品或适应症，而未能利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

我们业务的成功取决于我们和我们的合作者是否有能力根据我们目前的产品候选者成功地开发、获得批准和商业化产品，以及我们是否有能力为将来的开发生产新的化合物，以及是否有能力成功地完成为进行此类新化合物的临床开发而提交的IND申请所需的非临床工作。我们的研究计划可能无法产生符合非临床开发标准的新化合物，而且，即使我们成功地产生了这种化合物，我们也可能无法产生支持临床开发的IND申请所需的非临床和其他数据，在每种情况下，其数量或速度都是我们所期望的，或者根本没有，原因有很多。例如，我们可能无法在我们感兴趣的领域确定足够数量的新目标。我们的研究方法可能无法在我们确定的目标领域产生足够数量的适合于非临床试验的新化合物。即使我们在我们感兴趣的领域产生了新的化合物，我们可能会确定这些化合物不适合用于非临床开发，或者我们可能会在非临床开发中产生不支持临床开发的IND申请的数据。我们可能没有或没有足够的技术、财政和人力资源用于我们在确定目标、生成化合物、进行非临床研究和准备IND所需的各个阶段的研究工作。其他潜在的产品候选者可能被证明具有有害的副作用，或可能没有积极的风险/效益概况，或可能具有其他特性，可能使产品候选者不适合进一步开发或不太可能获得市场批准。此外，即使我们在感兴趣的领域产生了新的化合物，我们也可能因为战略原因，包括可能影响此类化合物商业化可行性的新立法，而确定这些化合物不值得追求。

由于我们的财政和管理资源有限，我们专注于有限的临床和研究项目和产品候选者，并且目前专注于某些大脑健康疾病。因此，我们可能会放弃或推迟寻求与其他产品候选者或其他后来证明具有更大商业潜力的迹象的机会。确定新产品候选者的研究方案需要大量的技术、财政和人力资源。我们可能会将我们的努力和资源集中在潜在的项目或产品候选者，这些项目或产品候选者最终被证明是不成功的，并且可能不会产生任何商业上可行的药物。我们的资源分配决定可能导致我们无法利用其他可行的机会。如果我们不能准确评估某一产品候选者的商业潜力或目标市场，我们可能会通过未来的合作、许可或其他特许权使用费安排放弃宝贵的权利，如果我们保留这种唯一的开发和商业化权利会更有利。如果这些事件中的任何一个发生，可能会对我们的业务产生重大的不利影响。

我们依赖并期望我们将继续依赖第三方为我们的产品候选者进行任何临床试验。如果这些第三方不能成功地履行其合同义务，不遵守适用的标准，不能满足预期的最后期限，我们的产品可能无法获得监管机构的批准或商业化，如果获得批准，我们的业务可能会受到重大损害。

我们没有能力独立进行临床试验。我们依靠医疗机构、临床研究人员、合同实验室和其他第三方，如CRO，对我们的产品候选者进行临床试验。我们与第三方CRO签订协议，为我们正在进行的临床试验提供监测和管理数据。我们在很大程度上依赖这些各方为我们的产品候选者进行临床试验，并且只控制他们活动的某些方面。因此，我们对这些临床试验的进行、时间安排和完成以及对通过临床试验开发的数据的管理的直接控制不如完全依靠我们自己的员工的情况。与外部各方沟通也可能具有挑战性，可能导致在协调活动方面出现错误和困难。外部各方可：

•
有人员配置困难和短缺、有经验的工作人员自然减员和其他资源限制；
•
不遵守合同义务；
•
未遵守现行良好临床规范或GCP，或遇到其他监管合规问题；

67

•
改变优先事项或陷入财务困境；
•
与其他实体建立关系，其中一些实体可能是我们的竞争对手；或
•
受到新冠疫情的下游影响，包括宏观经济环境的变化，对我们的业务产生不利影响。

这些因素可能会对第三方进行临床试验的意愿或能力产生重大不利影响，并可能使我们面临超出我们控制范围的意外成本增加。尽管如此，我们有责任确保我们的每项临床试验都按照适用的方案、法律和监管要求以及科学标准进行，我们对CRO的依赖并不能免除我们的监管责任。我们、临床研究人员和我们的CRO必须遵守规章和准则，包括GCP，以进行、监测、记录和报告临床试验的结果，以确保数据和结果在科学上是可信和准确的，并确保试验患者充分了解参与临床试验的潜在风险。这些条例由FDA、欧洲经济区成员国主管当局或欧洲经济区以及类似的外国管理当局对临床开发中或正在进行临床试验的任何候选产品执行。如果我们或我们的CRO或合约制造商未能遵守本规例，或由于未能遵守我们的临床规程或其他规例规定，或由于其他原因，所获得的临床数据的质量或准确性受到影响，且我们无法依赖所收集的临床数据，我们可能会被要求重复临床试验或延长临床试验的持续时间，或扩大我们的临床试验规模。这将拖延监管审批程序，并可能使我们受到执法行动，直至并包括民事和刑事处罚。如果我们与第三方CRO的任何关系终止，或如果CRO需要更换，我们可能无法及时或根本无法与其他CRO达成协议。这些问题中的任何一个都可能大大延迟或阻止监管机构批准我们的产品候选者，并需要更多的支出。在这种情况下，我们认为我们的财务业绩可能会受到损害，我们的成本可能会增加，我们从ZullRESSO以外的产品获得收入的能力可能会推迟。

随着我们的发展和商业化努力的推进，我们预计将继续大力发展和扩大我们的公司，我们在管理这种发展和扩大方面可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的业务。

鉴于开发和商业化医药产品所需的活动和资源的复杂性和水平，我们一直在发展和扩大我们的公司，如果我们计划的发展和监管工作取得成功，我们预计将继续需要大幅增加我们的雇员人数和业务范围。例如，要使任何未来的产品商业化，我们将需要招聘和培训更多合格的销售人员，并继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统。我们可能无法有效地管理我们业务的任何扩展，或招聘和培训更多的合格人员。这可能导致我们的基础设施薄弱，并导致操作失误或延误、商业机会的丧失、雇员的流失和剩余雇员的生产力下降。如果我们的管理层无法有效管理任何潜在的重大扩张，我们的开支可能会比预期增加更多，如果这些候选产品获得批准，我们成功开发和获得监管部门批准的候选产品以及产生或增加收入的能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略。我们未来的财务业绩以及我们将成功开发的任何未来产品商业化的能力以及有效竞争的能力，将部分取决于我们有效管理公司未来潜在扩张的能力。

我们未来的成功取决于我们吸引、留住和激励合格人才的能力。

为了实现我们的目标，我们需要一支在研发、临床开发和商业化方面具有专业知识的强大管理团队。虽然我们已与每名行政人员订立雇佣合约，但每名行政人员均是“随意”受雇，并可随时终止与我们的雇佣关系。我们不为任何高管或其他员工投保“关键人物”保险。招聘和留住合格人员对我们的成功至关重要。我们可能无法以可接受的条件吸引和留住这些人员，因为许多制药和生物技术公司都在竞争类似的人员。我们还经历了从大学和研究机构聘用科学人员的竞争。如果不能在临床试验中取得成功或不能获得监管机构的批准，就可能使招聘和留住合格人员变得更加困难。如果我们是

68

如果不能继续吸引和留住高素质的人才，我们的发展努力、商业化活动、业务、财务状况、经营成果和增长前景都可能受到不利影响。

我们面临潜在的产品责任风险，如果对我们提出索赔，我们可能会承担重大责任。

销售ZullRESSO和任何未来批准的产品以及在临床试验中使用我们的产品候选者将使我们面临产品责任索赔的风险。患者、医疗保健提供者或其他使用、开处方、销售或以其他方式接触我们的产品和候选产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。例如，如果任何产品或产品候选者在临床试验、制造、营销、销售或商业使用过程中被指控造成伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可包括对制造缺陷、设计缺陷、未对产品固有的危险发出警告，包括由于与酒精或其他药物的相互作用、对风险的了解、疏忽、严格责任和违反保证的指控。也可以根据国家消费者保护法提出索赔。如果我们成为产品责任索赔的对象，并且不能成功地为自己进行抗辩，我们可能会承担重大的责任。无论案情或最终结果如何，产品赔偿责任索赔除其他外可能导致：

•
患者退出我们的临床试验，或难以注册临床试验；
•
对患者或其他索赔人的巨额赔偿；
•
对我们批准的产品的需求减少；
•
损害我们的声誉和遭受负面宣传；
•
增加FDA对产品标签的警告；
•
诉讼费用；
•
分散管理层对我们主要业务的注意力；
•
收入损失；和
•
产品退出市场或我们无法成功获得候选产品的批准。

我们维持产品责任保险，年度总保险限额为2,000万美元。然而，我们的保险范围可能不足以补偿我们可能遭受的任何费用或损失。此外，在未来，我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保护我们免受损失，包括在保险范围变得越来越昂贵的情况下。在基于具有意外副作用的药物的集体诉讼中，已经做出了很大的判决。任何产品责任诉讼或其他诉讼的费用，即使以有利于我们的方式解决，也可能是巨大的，特别是考虑到我们的业务规模和财政资源。针对我们提出的产品责任索赔或一系列索赔可能会导致我们的股价下跌，如果我们未能成功地为此类索赔或索赔进行辩护，并且由此产生的判决超出了我们的保险范围，我们的财务状况、业务和前景可能会受到重大不利影响。

如果我们未能遵守医疗补助药品回扣计划或其他政府定价计划下的报告和付款义务，我们可能会受到额外的报销要求、处罚、制裁和罚款，这可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。

我们参与的医疗补助药品回扣计划和其他政府计划规定了向联邦政府报告定价数据的义务，要求我们支付回扣和参与折扣计划。其他项目对我们被允许向某些实体收取ZullRESSO或我们获得监管部门批准的任何未来产品的价格施加了限制。有关这些方案及其要求的法定和监管变化或具有约束力的指导可能会对ZullRESSO或我们获得监管批准的任何未来产品的覆盖范围和报销产生负面影响，并可能对我们的经营业绩产生负面影响。我们未能遵守这些价格报告和回扣付款义务可能会对我们的财务业绩产生负面影响。经修订的《患者保护和平价医疗法案》在此被称为ACA，并根据该法案颁布的法规可能会以我们无法预料的方式影响我们的义务。

69

不同产品和方案的定价和返利计算各不相同。计算是复杂的，往往要由我们、政府或管理机构和法院来解释。如果我们有义务重述或重新计算我们在这些计划下报告的金额，我们遵守有关医疗补助药品回扣计划的法律和法规的成本以及我们的价格折扣和回扣可能会增加。此外，我们可能会对与我们根据医疗补助药品回扣计划和其他联邦或州药品定价计划提交的定价数据相关的错误承担责任，包括追溯回扣和计划退款，如果我们被发现故意向政府提交虚假的制造商平均价格或最佳价格信息，将对每一项虚假信息进行民事罚款。某些未能提交所需数据的情况可能会导致每一天的信息超过截止日期而受到民事罚款，并成为CMS终止我们的Medicaid药品回扣协议的理由，根据该协议，我们参与了Medicaid计划，或者，如果我们未能遵守340B计划的要求，卫生资源和服务管理局或HRSA可能会决定终止我们的340B计划参与协议。如果CMS终止我们的回扣协议或HRSA终止我们的340B计划参与协议，我们承保的门诊药品将不会在Medicaid或Medicare Part B下获得任何联邦付款。我们还将受到适用于药品定价谈判计划以及B部分和D部分通胀退税计划的民事罚款和其他处罚，如下文在题为“旨在降低医疗成本的医疗保健法规可能对我们的业务或经营业绩产生重大不利影响”的风险因素下进一步讨论。

我们受制于其他法律和法规，这些法律和法规可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收益减少。

我们须遵守联邦政府以及我们目前或将来可能在其中开展业务的各州和外国政府的若干医疗保健和其他法定和监管要求和强制执行。

我们目前或未来与第三方付款人、医疗保健提供者、患者、医疗机构和其他在ZullRESSO的推荐、处方、报销和管理中发挥作用的人的互动和安排，如果zuranolone获得批准，我们将在zuranolone方面发挥类似的作用，如果我们的任何其他未来候选产品获得成功开发和批准，我们将在一定程度上受到广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规的约束，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销ZullRESSO或期望营销、销售和分销任何未来批准的产品的业务或财务安排和关系。适用的联邦和州医疗保健法律和条例的限制包括：

•
除其他外，联邦反回扣法规禁止个人明知而故意地直接或间接索取、提供、接受或提供现金或实物报酬（包括任何回扣、贿赂或某些回扣），以诱使或奖励个人转介或购买、订购或推荐任何商品或服务，而这些商品或服务可根据联邦医疗保健计划（如医疗保险和医疗补助）支付。这一法规被解释为一方面适用于制药公司之间的安排，另一方面也适用于处方者、购买者和处方管理人员之间的安排。
•
联邦《虚假索赔法》对个人或实体实施刑事和民事处罚，包括民事举报人或qui tam诉讼的处罚，这些个人或实体故意向联邦政府提出或导致向联邦政府提出虚假或欺诈性的付款要求，或作出虚假陈述，以避免、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务，可能的责任包括三倍的强制性损害赔偿和每次索赔的巨额罚款。根据《虚假索赔法》，制药公司被起诉，因为它们涉嫌在标签外推销药品，据称在为政府价格报告目的提交给政府的定价信息中隐瞒价格优惠，并据称向顾客提供免费产品，期望顾客为该产品向联邦医疗保健计划收费，以及其他活动。此外，政府可以断言，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务在内的索赔构成《虚假索赔法》所指的虚假或欺诈性索赔。

70

•
1996年的《联邦健康保险流通和责任法案》（HIPAA）规定了实施欺诈任何医疗福利计划的刑事和民事责任，并规定了隐私、安全和违约报告义务，包括强制性合同条款，以保护受该规则约束的相关实体的隐私、安全和个人可识别健康信息的传输。
•
联邦虚假陈述法规禁止在提供或支付医疗福利、物品或服务方面故意和故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实或作出任何重大虚假陈述。
•
根据ACA提出的联邦透明度要求，有时被称为“阳光法案”，要求根据医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划报销的药品、设备、生物制品和医疗用品制造商，向HHS报告与医生付款和向医生和教学医院进行的其他价值转移有关的信息，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。自2022年1月1日起，这些报告义务扩大到包括向某些非医师提供者，如医师助理和执业护士的价值转移。
•
类似的州法律和法规，例如州反回扣和虚假索赔法和透明度法，可能适用于销售或营销安排以及涉及由包括私人保险公司在内的非政府第三方付款人报销的医疗项目或服务的索赔，一些州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规准则和联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者付款或营销支出和药品定价有关的信息。
•
各种联邦和州的健康信息和数据保护法律和法规，以及美国以外的类似类型的法律，对我们和我们的合作者收集、使用、披露和保护与健康相关的信息和其他个人信息进行管理。

确保我们未来的做法和业务安排符合适用的医疗保健法律和法规是昂贵的。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务做法和安排不符合涉及适用的欺诈和滥用的现行或未来法规、条例或判例法或其他医疗保健法律和条例。如果我们的做法或业务，包括我们的商业团队或我们的其他雇员、顾问或供应商开展的活动，被发现违反任何这些法律或可能适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款以及被排除在政府资助的医疗保健计划之外，例如医疗保险和医疗补助计划，其中任何一项都可能严重扰乱我们的业务并对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。如果政府当局断定我们的一个合作者的商业行为不符合适用的法律，我们也可能受到重大的负面影响。如果我们希望与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体被发现不符合适用的法律，他们可能会受到刑事、民事或行政处罚，包括被排除在政府资助的医疗项目之外。

我们和我们的员工还须遵守与我们业务相关的其他法规和条例，包括：如前所述，由FDA和适用的非美国监管机构实施的法规；适用于美国境外活动的反贿赂和反腐败法律法规；及时准确地报告财务和其他信息或数据的规则；以及与内幕交易相关的规则。

虽然我们采用了行为守则，并有一个积极的合规计划，但并非总是能够识别和阻止员工的不当行为，而且我们为发现和防止这种行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或无法管理的风险或损失，也无法有效保护我们免受政府调查或因员工未遵守这些法律或法规而引起的其他行动或诉讼的影响。

数据收集受有关个人信息的使用、处理和跨境转移的限制性法规的约束。

71

我们必须遵守许多联邦、州和非美国法律，这些法律管理健康和其他个人信息的隐私和安全。如上所述，在适用于我们的业务活动的范围内，HIPAA对个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出了某些要求。此外，当我们在美国进行临床试验时，收集到的与这些试验有关的任何个人信息也受联邦保护人体受试者政策（共同规则）的监管，该政策为我们公司在进行这些试验时规定了义务。

我们计划让受试者参加我们在欧洲联盟、欧盟或其他国家正在进行的或未来的临床试验。当我们这样做时，我们可能会受到额外的隐私限制，包括有关收集、使用、储存、转移和其他处理有关这些个人的个人资料，包括个人健康资料的限制。例如，欧洲经济区的临床试验活动受《通用数据保护条例》（GDPR）管辖，涉及个人数据的处理。GDPR对处理个人数据的公司提出了若干要求，对将个人数据转移出欧洲经济区（包括转移到美国）实行了严格的规定，并对不遵守GDPR和欧盟成员国相关国家数据保护法的要求进行了罚款和处罚。GDPR还赋予数据主体和消费者协会向监管机构投诉、寻求司法补救以及在某些情况下因违反GDPR造成的损害获得赔偿的私人诉讼权。GDPR规定的义务可能是繁重的，并对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响。遵守GDPR是一个严格和耗时的过程，可能会增加我们的业务成本或要求我们改变我们的业务做法，尽管做出了这些努力，我们仍有可能因任何欧洲活动而受到罚款和处罚、诉讼和声誉损害。目前，与个人数据转让有关的问题具有很大的不确定性，如果对任何此类数据转让提出质疑，就不能有合理的信心认为这些数据转让符合欧盟法律。英国退出欧盟，通常被称为英国退欧，给英国未来的数据保护监管带来了不确定性。欧盟委员会通过了一项关于英国数据保护水平的适当性决定。个人数据现在可以自由地从欧洲经济区流向英国；但是，如果欧盟委员会决定英国不再提供足够程度的数据保护，它可能会暂停这一充分性决定。世界上许多其他国家也有类似的法律，这些法律（正在演变和扩大）产生了复杂和可能不一致的义务，可能会影响我们的业务。

我们还受《加州消费者隐私法案》（CCPA）的约束，该法案为加州消费者建立了个人隐私权（如法律所定义），并对处理消费者或家庭个人数据的实体规定了更多的隐私和安全义务。虽然目前有一个受保护的健康信息的例外情况是受HIPAA和临床试验条例的约束，正如目前所写的那样，CCPA可能会影响我们的业务活动。最近在加利福尼亚州举行的公民投票也对《全面禁止酷刑公约》进行了修订，增加了自2023年1月1日起生效的义务。2020年11月，加州选民批准了《加州隐私权法案》（简称CPRA）投票倡议，该法案对CCPA进行了重大修订，并设立并资助了一个专门的加州隐私监管机构，即加州隐私保护局。新的执行条例将根据《全面禁止酷刑和其他残忍、不人道或有辱人格的待遇或处罚公约》颁布，这可能导致我们承担新的或额外的义务。不遵守《全面禁止酷刑公约》，除其他外，可能导致重大民事处罚和强制性救济，或法定或实际损害赔偿。此外，加利福尼亚州居民有权就某些类型的事件提出私人诉讼权。这些索赔可能导致重大赔偿责任和损害赔偿。至少有四个州已经通过了类似的一般隐私立法，这些立法可能会影响我们未来的商业活动，还有更多的州正在评估类似的一般隐私立法。此外，联邦一级正在作出重大努力，以通过一项可能影响我们业务活动的国家数据隐私法。在其他州和联邦一级执行和解释《全面禁止酷刑公约》和其他已颁布或可能颁布的法律的不确定性、模糊性、复杂性和潜在的不一致表明，我们的业务易受与个人数据和受保护健康信息的隐私、安全和保密有关的不断变化的监管环境的影响。如果不遵守这些法律，我们可能会受到罚款、处罚或私人行动。这些法律可能会影响我们的业务活动，包括我们对研究对象的识别、与业务合作伙伴的关系以及最终我们产品的营销和分销。我们已经实施了一些程序来管理对《全面和平行动纲领》的遵守情况，并在获得更多信息和指导时继续评估《全面和平行动纲领》以及其他联邦和州立法对我们业务的影响。

除上述情况外，任何违反隐私法或数据安全法的行为，特别是导致重大安全事件或涉及盗用、丢失或以其他方式未经授权使用或泄露敏感或机密的患者或消费者信息的行为，都可能对我们的业务、声誉和

72

财务状况。作为一个数据控制者，我们将负责任何第三方服务提供商，我们所雇用的代表我们处理个人数据，包括我们的CRO。不能保证我们实施的与隐私和安全有关的保障措施将保护我们免受与第三方处理、储存和传输此类信息有关的所有风险。在某些情况下，无论是在美国还是在其他国家，由于安全漏洞，我们也可能有义务将这些漏洞通知个人和/或政府实体。

此外，2022年10月，拜登总统签署了一项行政命令，以实施欧盟-美国数据隐私框架，该框架将取代欧盟-美国的隐私保护。欧盟委员会于2022年12月启动了通过欧盟-美国数据隐私框架适当性决定的进程。目前尚不清楚该框架是否和何时会最后确定，以及是否会在法庭上受到质疑。围绕这一问题的不确定性可能会影响我们与欧盟公司的活动，以及未来在欧盟的任何潜在业务运营。

FDA和其他监管和执法机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规。如果我们被发现不当推广标签外使用，我们可能会承担重大责任。

FDA和其他监管和执法机构严格规范可能对处方产品提出的促销声明，并执行禁止推广未经批准或“标签外”用途的法律法规。特别是，不得为未经FDA或该产品的批准标签所反映的其他管理机构批准的用途而推广该产品。如果我们被发现宣传任何产品的标签外用途，我们可能会承担重大责任。联邦政府已对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并已采取措施限制这些公司的促销活动。制药公司还因涉嫌在标签外推销药品而受到起诉，并根据《虚假索赔法》受到重大民事、刑事和行政处罚、损害赔偿和罚款。如果我们或我们的任何员工批准使用ZullRESSO、zuranolone或我们未来批准的任何其他产品，则可能使我们承担重大责任，这将对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

我们未来的增长可能在一定程度上取决于我们打入国外市场的能力，在那里我们将承受额外的监管负担、价格控制、报销问题以及其他风险和不确定性，并可能对我们的美国业务产生负面影响。

我们未来的盈利能力可能部分取决于我们自己或通过我们的合作者将我们的产品和候选产品在国外市场商业化的能力。

外国市场上处方药的定价受外国政府管制。在这些国家，在产品获得监管批准后，与政府当局的定价谈判可能需要相当长的时间。为了在某些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们的候选产品的成本效益与其他现有疗法进行比较。如果我们的产品无法获得补偿，或者范围或金额有限，或者定价不能令人满意，我们创造收入和盈利的能力就会受到损害。

在一些国家，包括欧盟成员国，处方药的定价受政府管制。其他国家可能对处方药的定价采取类似的办法。政府和其他利益攸关方可能对价格和偿还水平施加相当大的压力，包括作为控制成本措施的一部分。政治、经济和监管方面的发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得保险和补偿之后，定价谈判可能会继续下去。各国采用的参考定价和平行分配，或低价和高价国家之间的套利，可以进一步降低价格。在美国，最近的立法和行政政策和提案表明了降低美国药品价格的愿望。因此，我们或我们在美国以外的合作伙伴今后在美国能够对我们的产品收取的价格可能会受到限制。第三方付款人或当局公布的折扣可能会导致对出版国和其他国家的价格或报销水平造成进一步的压力。如果定价定在不令人满意的水平，或者如果我们的产品无法获得补偿或范围或金额有限，我们或我们的合作者的销售收入以及我们的产品在这些国家的潜在盈利能力将受到负面影响。

73

将我们的产品和候选产品在国外市场商业化将使我们面临更多的风险和不确定性，包括：

•
我们无法在依赖第三方的情况下直接控制商业活动；
•
遵守复杂和不断变化的外国监管、税务、会计和法律要求的责任，包括在发生合同纠纷时解释受外国法律管辖的合同条款；
•
外国不同的医疗做法和习俗影响了市场的接受程度；
•
进口或出口许可证规定；
•
应收账款回收时间延长；
•
在一些外国，对知识产权的保护减少，并存在其他可能相关的第三方知识产权；以及
•
外币汇率波动。

我国候选产品的国外销售也可能受到政府管制、政治和经济不稳定、贸易限制和关税变化的不利影响。例如，英国退欧已经并可能继续对欧洲和/或世界范围的监管条件产生不利影响。英国退欧可能会继续导致欧盟和联合王国的法律不确定性和可能存在差异的国家法律和法规，包括与处方药定价有关的法律和法规，因为联合王国决定复制或取代哪些欧盟法律，如果我们选择在欧盟和联合王国寻求将我们的任何产品商业化，这可能会削弱我们未来在欧盟和联合王国开展业务的能力。

 

与我们的知识产权有关的风险

如果我们不能充分保护我们的专有技术，或不能获得和维持足以保护我们的产品候选者的已发布专利，其他人可能会更直接地与我们竞争，这将对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景产生重大不利影响。

我们努力保护和加强我们认为对我们的业务重要的专有技术，包括寻求专利，以涵盖我们的产品和组合物、其使用方法以及对我们的业务发展重要的任何其他发明。我们也可能依赖商业秘密来保护我们的业务中不适合或我们认为不适合专利保护的方面。

我们的成功将在很大程度上取决于我们是否有能力获得和维持对与我们业务有关的商业重要技术、发明和专门知识的专利和其他专有保护；捍卫和执行我们的专利（如果它们发布）；保护我们的商业秘密的机密性；以及在不侵犯第三方的有效和可执行的专利和专有权利的情况下开展业务。我们还依靠专门知识、持续的技术创新和在许可方面的机会来发展、加强和保持我们的产品候选者的专有地位。

我们不能保证我们的任何未决专利申请将成熟为已发布的专利。例如，美国专利商标局（U.S. Patent and Trademark Office）或美国专利商标局（U.S. PTO）对我们的一项专利申请作出了最终驳回，该专利申请声称我们的一种专有的GABAA正变构调节剂化合物，声称缺乏新颖性和非显著性。我们正在挑战拒绝，可能无法成功推翻拒绝。

我们可能无法获得涵盖我们专有化合物的已发布专利。我们不能提供任何保证，我们的任何已发布的专利将是可执行的，或包括索赔范围足以保护我们的产品候选者或以其他方式提供任何竞争优势。例如，为ZulRESSO提供覆盖范围的已发布专利和专利申请仅涵盖特定制剂和使用此类制剂治疗PPD和MDD等抑郁症的特定方法。因此，此种已发布的专利和可能从此种专利申请中发布的任何专利，不会阻止第三方竞争者创造、制造和销售不属于专利权利要求范围的布雷克索龙替代制剂，也不会阻止他们采用替代方法。此外，其他缔约方开发了可能与我们的方法相关或具有竞争力的技术，并且可能

74

提交或可能提交专利申请，并且可能已经收到或可能收到与我们的专利申请可能重叠或冲突的专利，或者通过声称相同的方法或配方，或者通过声称可能支配我们专利地位的主题。这种第三方专利地位可能会限制甚至消除我们为某些发明获得专利保护的能力。

生物技术和制药公司的专利地位，包括我们的专利地位，涉及复杂的法律和事实问题，因此，我们可能获得的任何专利权利要求的发布、范围、有效性和可执行性无法确切预测。专利一旦发布，可能会受到质疑、被视为不可执行、无效或规避。美国专利和专利申请也可能受到干扰程序、派生程序、单方面复审或当事人间复审程序、授权后复审程序、补充审查和地区法院的质疑。专利可能会遭到反对、授权后审查或在不同的外国、国家和地区专利局提起类似的诉讼。这些程序可能导致专利丧失或专利申请被驳回，或专利或专利申请的一项或多项权利要求的范围丧失或缩小。此外，这类诉讼程序的费用可能很高。例如，我国获得的涉及brexanolone i.v.的欧洲专利遭到了第三方的反对，反对程序正在进行中。因此，任何专利，如果他们发布，我们可能拥有或独家许可可能不提供任何保护，以对抗竞争对手。此外，干扰程序或衍生程序中的不利决定可能导致第三方获得我们所寻求的专利权，这反过来可能影响我们开发、销售或以其他方式将我们的产品候选者商业化的能力。此外，虽然一项专利如果要发布，就被认为是有效和可执行的，但它的发布对于其有效性或可执行性并不是决定性的，而且它可能无法为我们提供充分的专利保护或竞争优势，以对抗拥有类似产品的竞争对手。即使一项专利发出，并被认为是有效和可执行的，竞争对手也可以围绕我们的专利进行设计，例如使用预先存在的或新开发的技术。其他方可为更有效的技术、设计或方法开发和获得专利保护。

我们也可能无法防止顾问、供应商、前雇员和现任雇员擅自披露或使用我们的技术知识或商业秘密。一些外国的法律对我们的所有权的保护程度不如美国的法律，我们在这些国家保护我们的所有权可能会遇到很大的问题。如果出现这些发展，如果我们的任何产品候选者在这些国家获得批准，它们可能会对我们的销售产生重大的不利影响。我们执行专利权的能力取决于我们发现侵权的能力。很难发现那些不宣传其产品中使用的组件的侵权者。此外，可能很难或不可能获得竞争对手或潜在竞争对手产品侵权的证据。任何强制执行或捍卫我们专利权的诉讼，即使我们胜诉，也可能是昂贵和耗时的，并且会转移我们管理层和关键人员对我们业务的注意力。我们可能不会在我们提起的任何诉讼中胜诉，如果我们胜诉，所判的损害赔偿或其他补救措施可能没有商业意义。

此外，强制执行或捍卫我们的专利的程序，如果和当发布时，可能使我们的专利面临被无效、被认为不可执行或狭义解释的风险。此类诉讼还可能促使第三方对我们提出索赔，包括我们的一项或多项专利中的部分或全部索赔无效或无法执行。如果我们的任何专利，如果并且在发布时，涵盖我们的产品或产品候选者被宣布无效或被发现无法执行，我们的财务状况和经营业绩可能会受到重大不利影响。此外，如果法院认定第三方持有的有效、可执行的专利涵盖我们的候选产品，我们的财务状况和经营业绩也可能受到重大不利影响。

未来对我们的所有权的保护程度是不确定的，我们不能确保：

•
我们的任何未决专利申请，如果作为专利发布，将包括范围足以保护我们目前的产品候选者或任何其他产品或产品候选者的权利要求；
•
我们的任何待审专利申请都将作为专利发出；
•
在我们的相关专利到期之前，如果成功开发并获得批准，我们将能够从ZullRESSO或我们的任何候选产品的销售中获得可观的收入；
•
我们是第一个做出我们的每一项待审专利申请所涵盖的发明以及将来可能发布的任何专利的人；

75

•
我们是第一个为这些发明申请专利的人；
•
其他公司不会开发不侵犯可能发给我们的任何专利的类似或替代技术；
•
其他国家不会利用现有的技术来有效地与我们竞争；
•
我们的任何专利，如果已发布或已发布，将为我们提供竞争优势，并最终被认为是有效和可执行的；
•
授予我们的任何专利将为我们商业上可行的产品的独家市场提供基础，将为我们提供任何竞争优势或不会受到第三方的挑战；
•
我们将开发其他可单独申请专利的专有技术或产品候选者；或
•
我们的商业活动或产品不会侵犯他人的专利或所有权。

我们可能依赖非专利的商业秘密，依赖非专利的专门知识和持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位，我们寻求通过与我们的雇员和我们的CRO、合作者和顾问签订的保密协议来部分保护我们的竞争地位。与我们的业务相关的技术有可能由不是此类协议当事方的人独立开发。此外，如果作为这些协议当事方的雇员和顾问违反或违反这些协议的条款，我们可能无法对任何此类违反或违反采取适当的补救措施，我们可能会因此类违反或违反而失去我们的商业秘密。此外，我们的商业秘密可能会被我们的竞争对手知晓或独立发现。

我们可能会侵犯他人的知识产权，这可能会阻止或延迟我们的产品开发努力，并阻止我们商业化或增加商业化的成本ZullRESSO，zuranolone，如果批准，和我们的其他产品候选者，如果成功开发和批准。

我们的成功将部分取决于我们在不侵犯第三方知识产权和所有权的情况下开展业务的能力。我们无法向您保证，我们的业务、产品和方法不会或不会侵犯第三方的专利或其他知识产权。制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的大量诉讼。其他方可能指称我们的产品或产品候选者或使用我们的技术侵犯了他们所持有的专利权利要求或其他知识产权，或者我们在未经授权的情况下使用他们的专有技术。当我们继续开发我们目前的候选产品并将ZullRESSO和任何未来的产品商业化时，竞争对手可能会声称我们的技术侵犯了他们的知识产权，这是旨在阻碍我们成功商业化的商业战略的一部分。可能有第三方专利或专利申请，声称与使用或制造我们的产品候选者有关的材料、配方、制造方法或处理方法。由于专利申请可能需要很多年才能发布，第三方可能会有当前待决的专利申请，这可能会导致我们的产品或产品候选者可能侵犯的已发布专利，或者这些第三方声称我们的技术侵犯了这些专利。知识产权诉讼的结果受到无法事先充分量化的不确定因素的影响。专利的覆盖范围须由法院解释，而且解释并不总是统一的。如果我们因专利侵权而被起诉，我们需要证明我们的产品候选者、产品或方法没有侵犯相关专利的专利权利要求，或者专利权利要求无效或无法执行，我们可能无法做到这一点。即使我们在这些程序中获得成功，我们也可能会产生大量费用，我们的管理人员和科研人员的时间和注意力可能会被用来进行这些程序，这可能对我们产生重大的不利影响。此外，我们可能没有足够的资源使这些行动圆满结束。

专利和其他类型的知识产权诉讼可能涉及复杂的事实和法律问题，其结果是不确定的。专利诉讼既费钱又费时。对我们成功提出的任何与侵犯知识产权有关的索赔，如果我们被发现故意侵犯另一方的专利，可能要求我们支付大量损害赔偿，包括三倍的损害赔偿和律师费，如果我们被迫获得许可，则为过去使用所声称的知识产权和特许权使用费以及今后的其他考虑。此外，如果对我们成功提出任何此类索赔，而我们无法获得此类许可证，我们可能会被迫停止或延迟开发、制造、销售或以其他方式将我们的产品或候选产品商业化。在这种情况下

76

商标主张，如果我们被发现侵权，我们可能被要求重新设计或重新命名我们的部分或全部产品候选者，以避免侵犯第三方的知识产权，这可能是不可能的，即使可能，也可能是昂贵和耗时的。即使我们在这些程序中获得成功，我们也可能产生大量费用，并转移管理层在进行这些程序时的时间和注意力，这可能对我们产生重大不利影响。

任何这些风险的实现都可能对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景产生重大的不利影响。

我们可能会受到质疑我们的专利和其他知识产权的发明人或所有权的索赔。

我们与员工、顾问、CRO、外部科学合作者和其他顾问签订保密和知识产权转让协议。这些协议一般规定，当事人在向我们提供服务的过程中构思的发明将是我们的专有财产。然而，这些协议可能不会得到履行，也可能不会有效地将知识产权转让给我们。例如，即使我们与学术顾问订立了一项咨询协议，根据该协议，该学术顾问须向我们转让与向我们提供服务有关的任何发明，但该学术顾问可能无权将这些发明转让给我们，因为这可能与他或她将所有这些知识产权转让给他或她的雇用机构或另一方的义务相冲突。

我们的大多数雇员也曾受雇于其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在的竞争对手。我们还聘请同时受雇于大学或为其他实体提供服务的顾问和顾问。我们可能会被指称雇员、顾问或顾问为我们完成的工作与该人对第三方（例如雇主）的义务相冲突，因此，该第三方对为我们完成的工作所产生的知识产权拥有所有权权益。

诉讼可能是必要的，以抗辩这些和其他质疑发明权或所有权的索赔。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损失外，我们可能会失去宝贵的知识产权，例如宝贵的知识产权的专有所有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生重大的不利影响。即使我们成功地抗辩了这类索赔，诉讼也可能导致大量费用，并分散管理层和其他雇员的注意力，从而对我们的业务产生重大不利影响。

获得和维持我们的专利保护取决于遵守政府专利机构规定的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不遵守这些要求，我们的专利保护可能会减少或消除。

美国专利商标局和各外国政府专利机构要求在专利过程中遵守若干程序、文件、费用支付和其他手续和规定。在某些情况下，不遵守可导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，竞争对手也许能够比其他情况下更早地进入市场。

我们可能会卷入诉讼，以保护或执行我们的专利或我们的许可人的专利，这可能是昂贵的，耗时的和不成功的。

即使我们拥有的专利申请或许可被发布，竞争对手也可能侵犯这些专利。为了应对侵权或未经授权的使用，我们可能需要提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在侵权程序中，法院可裁定我们或我们的许可人的专利无效、不可执行和/或未受侵犯，或可拒绝阻止另一方使用有关技术，理由是我们的专利应作狭义的解释，而不包括有关技术。任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被无效或狭义解释的风险，并可能使我们的专利申请面临无法发布的风险。

77

由第三方挑起或由我们提起的干涉程序或派生程序可能是必要的，以确定我们的专利或专利申请或我们的许可人的专利或专利申请的发明的优先权。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或试图从占上风的一方获得对该技术的许可。如果胜诉方不以商业上合理的条件向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。我们对诉讼或干扰程序的辩护可能会失败，即使成功，也可能导致大量费用，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。我们可能无法单独或与我们的许可人一起防止盗用我们的知识产权，特别是在法律可能无法像美国那样充分保护这些权利的国家。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的发现，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能因披露而受到损害。也可以公开宣布听讯、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们的普通股价格产生重大的不利影响。

已发布的专利涵盖我们的产品或我们的任何候选产品，如果在法庭上受到质疑，可能会被认定无效或无法执行。

如果我们或我们的合作者或许可人之一对第三方提起法律诉讼以强制执行一项专利，如果并且在发布时涉及我们的产品或我们的任何产品候选者，被告可以反诉我们的产品或我们的任何产品候选者的专利无效和/或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，指控无效和/或不可执行的被告反诉司空见惯。对有效性提出质疑的理由包括据称未能满足若干法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明确性、缺乏书面描述或不支持。不可执行性断言的理由包括指控与专利起诉有关的人在起诉期间隐瞒了美国专利商标局的相关信息，或做出了误导性陈述。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的要求，甚至是在诉讼范围之外。这些机制包括复审、赠款后复审、单方面复审、当事人间复审、派生程序或干涉以及外国法域的同等程序，例如反对程序或撤销程序。这种程序可能导致撤销或修改我们的专利，使它们不再涵盖我们的产品候选者或有竞争力的产品。例如，我国获得的涉及brexanolone i.v.的欧洲专利遭到了第三方的反对，反对程序正在进行中。无效和不可执行的法律主张之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性，我们不能确定不存在使现有技术无效的情况，而我们和专利审查员在起诉时并不知道这一点。如果被告在无效和/或不可执行的法律主张上胜诉，我们将失去对适用产品或产品候选者的至少部分，也许是全部专利保护。这种专利保护的丧失将对我们的业务产生重大的不利影响。

我们不会寻求在全世界所有司法管辖区保护我们的知识产权，即使在我们寻求保护的司法管辖区，我们也可能无法充分执行我们的知识产权。

在全世界所有国家和司法管辖区就产品候选者提交专利申请、起诉和捍卫专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能不如美国的知识产权广泛，前提是在美国获得了权利。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。在个别外国司法管辖区寻求专利保护的法定期限是根据我们每项专利申请的优先权日期而定。

竞争对手可能会在我们不寻求专利保护的司法管辖区使用我们的技术。他们可以追求并获得自己的专利保护来开发自己的产品。此外，他们可能会将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能无法有效或足以阻止它们竞争。即使我们在特定的司法管辖区寻求和取得已颁发的专利，我们的专利权利要求或其他知识产权可能并不有效或不足以阻止第三方如此竞争。

78

一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的法律。许多公司在某些外国法域在保护和捍卫知识产权方面遇到重大问题。一些国家，特别是发展中国家的法律制度不赞成强制执行专利和其他知识产权保护，特别是与生物技术和制药有关的专利和其他知识产权保护。例如，美国贸易代表办公室2022年的一份报告指出，包括印度和中国在内的一些国家报告了在专利权的采购和执行方面遇到的挑战。自1989年以来，包括印度和中国在内的几个国家每年都列入报告。这可能使我们难以制止侵犯我们的专利（如果获得），或在这些法域中挪用我们的其他知识产权。许多外国都有强制性许可法，根据这些法律，专利权所有人必须向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对第三方，包括政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利可能提供有限或没有好处。最终必须在逐个国家的基础上寻求专利保护，这是一个昂贵和耗时的过程，其结果并不确定。因此，我们可能选择不在某些国家寻求专利保护，我们将不会在这些国家享受专利保护的好处。

此外，在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的程序，除其他外，可能会造成巨大的成本，并转移我们对业务其他方面的努力和注意力，可能使我们的专利面临被无效或狭隘解释的风险，可能使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引起第三方对我们提出索赔。在我们提起的任何诉讼中，我们可能不会胜诉，并且所判的损害赔偿或其他补救措施，如果有的话，可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得重大的商业优势。

对于ZullRESSO和我们的某些候选产品，我们依赖于许可的知识产权。如果我们失去了获得许可的知识产权的权利，我们可能无法继续开发或商业化我们的某些产品或产品候选者，如果批准。如果我们违反授权使用、开发和商业化我们的产品、候选产品或第三方技术的任何协议，或者在某些情况下，我们未能满足某些开发期限，我们可能会失去对我们的业务很重要的许可权。

我们是若干许可协议的缔约方，根据这些协议，我们被授予对我们的业务很重要的知识产权的权利，我们预计我们将来可能需要签订更多的许可协议。我们现有的许可协议规定，而且我们预计未来的许可协议将规定我们承担各种开发、监管和/或商业尽职调查义务，支付里程碑和/或特许权使用费和其他义务。如果我们未能遵守我们在这些协议下的义务，或者我们面临破产，许可方可能有权终止许可，在这种情况下，我们将无法销售许可所涵盖的产品。我们的业务可能会受到影响，例如，如果任何现有或未来的许可证终止，如果许可人不遵守许可证的条款，如果被许可的专利或其他权利被发现无效或无法执行，或者如果我们不能以可接受的条款签订必要的许可证。

正如我们以前所做的那样，我们可能需要从第三方获得许可，以推进我们的研究或允许我们的候选产品商业化，并且我们不能提供任何保证，即在没有此类许可的情况下，不存在可能对我们目前的候选产品或未来产品强制执行的第三方专利。如果有的话，我们可能无法以商业上合理的条件获得任何这些许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得许可给我们的相同技术。如果我们未能获得许可证，我们可能需要花费大量的时间和资源来开发或许可替换技术。如果我们不能这样做，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品，这可能对我们的业务造成重大损害，而拥有此类知识产权的第三方可能会寻求禁止我们销售的禁令，或者就我们的销售而言，我们有义务支付特许权使用费和/或其他形式的补偿。

79

知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题。我们与许可方之间可能会就受许可协议约束的知识产权产生争议，包括：

•
根据许可协议授予的权利的范围和其他与解释有关的问题；
•
我们的技术和工艺是否以及在多大程度上侵犯了不受许可协议约束的许可人的知识产权；
•
我们有权根据许可或合作开发关系将专利和其他权利再许可给第三方；
•
我们在使用许可技术来开发和商业化我们的产品候选者方面的勤勉义务，以及哪些活动满足了这些勤勉义务；和
•
由我们的许可人、我们和我们的合作伙伴共同创造或使用知识产权而产生的发明和专有技术的所有权。

如果就我们已获许可的知识产权而产生的争议妨碍或损害我们以可接受的条件维持现有许可安排的能力，我们可能无法成功地将有关产品商业化或成功地开发和商业化受影响的产品候选者。

我们已经签订了几个许可证，以支持我们的各种方案。我们可能会签订额外的许可给第三方知识产权，这对我们的业务是必要的或有用的。我们目前的许可证和任何未来的许可证，我们可能进入强加给我们各种特许权使用费，里程碑，和其他义务。例如，许可人可能会根据许可协议保留对专利起诉和维护的控制权，在这种情况下，我们可能无法充分影响专利起诉或防止由于未能支付维护费而导致的覆盖范围意外失效。如果我们未能遵守我们在当前或未来许可协议下的任何义务，许可方可能会声称我们违反了我们的许可协议，因此可能会寻求终止我们的许可。此外，未来的许可人可能会决定在我们这里随意终止他们的许可。终止我们当前或未来的任何许可都可能导致我们丧失使用许可知识产权的权利，这可能对我们开发候选产品或将产品商业化的能力产生重大不利影响，并损害我们具有竞争力的业务地位和业务前景。

此外，如果我们的许可人未能遵守许可条款，如果许可人未能防止第三方侵权，如果许可专利或其他权利被发现无效或无法执行，或者如果我们无法以可接受的条款签订必要的许可，我们的业务可能会受到重大影响。

我们获得许可的一些知识产权可能是通过政府资助的项目发现的，因此可能会受到联邦法规的约束，例如“进入”权利、某些报告要求以及对美国工业的偏好。遵守这些规定可能会限制我们的独家权利，使我们在报告要求方面花费资源，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。

我们许可的一些知识产权可能是通过使用美国政府的资金产生的，因此可能受某些联邦法规的约束。例如，根据与加州大学校董会的许可协议授权给我们的一些知识产权可能是使用美国政府的资金产生的。因此，根据1980年的Bayh-Dole法案或Bayh-Dole法案，美国政府可能对我们当前产品或当前或未来产品候选者所包含的知识产权拥有某些权利。这些美国政府对根据政府资助的计划开发的某些发明的权利包括一项非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可，可将发明用于任何政府目的。此外，如果美国政府认定：（一）未采取充分措施将该发明商业化；（二）为满足公众健康或安全需要，政府必须采取行动；或（三）政府必须采取行动，以满足联邦法规对公众使用的要求（也称为“准入权”），则美国政府有权要求我们向第三方授予任何此类发明的独家、部分独家或非独家许可。美国政府也有权取得这些发明的所有权，如果我们未能或适用的许可人未能向政府披露该发明，并且未能在规定的范围内提交注册知识产权的申请

80

时间限制。此外，美国政府可以在未在规定时限内提交专利申请的任何国家取得这些发明的所有权。根据政府资助的方案产生的知识产权也须遵守某些报告要求，遵守这些要求可能要求我们或适用的许可方花费大量资源。此外，美国政府要求任何体现主题发明的产品或通过使用主题发明生产的产品必须基本上在美国生产。如果知识产权所有人能够证明已作出合理但不成功的努力，以类似的条件向可能在美国大量生产的潜在被许可人发放许可证，或者在这种情况下国内生产在商业上不可行，则可以放弃生产优惠要求。这种对美国制造商的偏好可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权所涵盖的产品签订合同的能力。

如果我们作出涉及政府资助的未来安排，并且由于这种资助而发现化合物或产品候选者，这种发现的知识产权可能受《拜多勒法》的适用条款的约束。

 

如果我们没有为我们的产品候选者获得新的化学实体或其他类型的营销和数据独占权，如果我们没有根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》（通常称为Hatch-Waxman修正案）和类似的外国立法通过延长我们的产品候选者的专利期限而获得额外的保护，我们的业务可能会受到重大损害。

根据《联邦食品、药品和化妆品法》（简称FDCA）规定的营销排他性条款，可能会延迟其他公司提交或批准与我们销售或将来可能销售的产品具有相同活性成分的产品的某些营销申请。FDCA为第一个获得新化学实体NDA（NCE）批准的申请人提供了五年的美国境内非专利销售独占期。在排他性期间，如果申请人不拥有或没有合法权利参考批准所需的所有数据，则FDA不得接受另一家公司为基于相同活性部分的另一种药物提交的简化新药申请或ANDA或505（b）（2）NDA以供审查，无论该药物是用于与原始创新药物相同的适应症，还是用于其他适应症。但是，如果一项申请载有对创新者NDA持有人向FDA列出的其中一项专利的专利无效或不侵权的证明，则该申请可在四年后提交。如果FDA认为申请人进行或赞助的除生物利用度研究以外的新的临床研究对批准申请至关重要，例如现有药物的新适应症、剂量或强度，则FDCA还为完整的NDA或现有NDA的补充提供三年的市场独占权。这一为期三年的独占权仅涵盖药物在新的临床研究基础上获得批准的修改，并不禁止FDA批准含有该活性剂的药物用于原始适应症或使用条件的ANDA。我们已经获得了brexanolone的NCE独占权，并计划为我们目前和未来的候选产品寻求NCE独占权。不能保证我们的产品候选者将有资格根据这些规定获得市场营销或数据独占权，也不能保证我们的任何产品的这种独占权将足以满足我们的业务。适用的五年和三年的NCE独占期或FDCA规定的数据独占期不会延迟提交或批准完整的NDA。

根据FDA批准我们的候选产品上市的时间、期限和具体情况，我们拥有或许可的一项或多项美国专利可能有资格在未来根据Hatch-Waxman修正案恢复有限的专利期限。Hatch-Waxman修正案允许最长五年的专利恢复期限，作为对在产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。即使在有关的时间，我们有一项有效的已发出专利涵盖我们的产品，但如果我们未能满足适用的规定，我们可能不会获得延期。此外，所提供的专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要少。如果我们无法获得专利期限的延长或恢复，或任何此类延长的期限低于我们的要求，并且我们没有任何其他排他性，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况或经营业绩可能会受到不利影响。

81

美国专利法的变化可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

我们的成功在很大程度上取决于知识产权，特别是专利。获得和执行生物技术行业的专利涉及技术和法律方面的复杂性，因此成本高、耗时长，而且具有内在的不确定性。此外，美国最近颁布了范围广泛的专利改革立法：Leahy-Smith美国发明法，简称美国发明法。《美国发明法》包括对美国专利法的一些重大修改。这些条款包括影响专利申请的起诉方式的条款，也可能影响专利诉讼。目前尚不清楚《美国发明法》将对我们的业务运作产生何种影响。然而，《美国发明法》及其实施可能增加起诉我们的专利申请以及执行或辩护我们的专利申请可能发出的任何专利的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

此外，美国最高法院的裁决缩小了在某些情况下可获得的专利保护的范围，削弱了专利所有者在某些情况下的权利。例如，2012年3月，在Mayo Collaborative Services案中，DBA Mayo Medical Laboratories等人诉Prometheus Laboratories公司一案中，美国最高法院裁定，几项涉及从患者样本中测量药物代谢物水平并将其与药物剂量相关联的索赔均不属于可申请专利的标的。这一决定似乎影响了仅仅通过一系列常规步骤适用自然法则的诊断专利，并给某些发明获得专利保护的能力带来了不确定性。此外，2013年6月，在Association for Molecular Pathology诉Myriad Genetics, Inc.一案中，美国最高法院裁定，对分离的基因组DNA的权利要求不具有专利权，但对互补DNA分子的权利要求具有专利权，因为它们不是天然产物。2014年6月，在Alice Corporation Pty. Ltd. v. CLS Bank International等人一案中，美国最高法院裁定，针对抽象思想、自然产物和自然法则的专利权利要求的专利资格应使用《普罗米修斯》中规定的同一框架来确定。美国专利商标局发布了一套准则，规定了根据普罗米修斯、麦里亚德和爱丽丝的裁决确定针对抽象思想、自然产物和自然法则的索赔标的资格的程序。该指南并未限制Myriad在DNA上的应用，而是将这一决定应用于其他天然产物。这些决定对我们业务的全面影响尚不清楚。

除了在我们获得未来专利的能力方面增加不确定性之外，这些事件的结合在专利一旦获得的价值方面造成了不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的这些和其他决定，有关专利的法律和条例可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或执行将来可能发布的任何专利的能力。

随着Creates法案的通过，我们面临着可能的诉讼和竞争对手的损害赔偿。此外，现有的法规，包括《Creates法案》和国会拟议的立法，如果通过成为法律，可能会限制我们产品的专利独占性，或促进仿制药竞争的更早进入。

根据旨在促进仿制药和生物仿制药产品开发的立法《CreatesAct》，我们面临着可能的诉讼和竞争对手的损害赔偿，他们可能声称我们没有按照商业上合理的、基于市场的条件提供足够数量的我们批准的产品用于测试，以支持他们的ANDA和505（b）（2）申请。此类诉讼将使我们承担额外的诉讼费用、损害赔偿和声誉损害，这可能导致收入减少。如果ZullRESSO、zuranolone和我们的任何其他产品候选者获得批准，包括由于Creates法案的批准，可能会影响我们最大限度地提高产品收入的能力，从而增加仿制药竞争的风险。

此外，国会议员提出了许多立法倡议，旨在限制药品的专利独占性，或便利批准药品的仿制药更早进入。已提出的法案的例子包括：一项法案，如果获得通过，将对涵盖药品的第一项专利以外的专利设定无效推定，从而将证明这些后续专利是与第一项专利不同的可单独申请专利的发明的责任转移给创新者；一项法案，如果获得通过，将授权联邦贸易委员会调查涵盖药品的大型专利组合是否构成反竞争做法，并在此种情况下提起反垄断诉讼；以及一项法案，如果获得通过，将把药物的仿制药在FDA批准后30个月的暂停期限制在ANDA诉讼涉及由

82

物质专利主张药物物质。这种立法如果通过成为法律，可能会对ZulRESSO或任何未来的产品产生不利影响，或导致我们的药品的仿制药更早进入市场。

与我们行业有关的风险

旨在降低医疗费用的医疗保健法规可能会对我们的业务或经营业绩产生重大不利影响。

在美国，联邦和州一级以及许多外国司法管辖区，已经有并可能将继续有旨在降低医疗费用的立法和立法、行政和监管提案。成本控制措施、药品定价控制或其他改革的实施可能会对我们来自ZullRESSO、zuranolone（如果获得批准）的收入产生不利影响，也可能对成功开发和批准的任何其他产品的销售产生不利影响，并可能限制我们实现盈利的能力。

例如，2010年3月份美国ACA的通过，极大地改变了医疗保健由政府和私营保险公司共同出资的方式，也对美国的制药业产生了重大影响。除其他事项外，《ACA》规定，生物制品可能面临成本较低的生物仿制药的竞争，该法案提供了一种新的方法，用于计算制造商在医疗补助药品回扣计划下所欠药品的回扣，这些药品包括吸入、输入、灌输、植入或注射的药品，提高了制造商在医疗补助药品回扣计划下所欠的最低医疗补助回扣，并将回扣计划扩展到加入医疗补助管理式医疗机构的个人，对某些品牌处方药的制造商制定了年费和税收，并制定了一项新的医疗保险D部分保险缺口折扣计划，其中，制造商必须同意（根据2018年《两党预算法案》，自2019年起生效）在其覆盖空档期内向合格受益人提供适用品牌药品谈判价格的70%的销售点折扣，作为制造商的门诊药品在医疗保险D部分（随后由爱尔兰共和军修改，如下文所述）下覆盖的条件。

ACA的某些条款一直受到司法挑战，并面临着修改或改变其解释或实施的努力。例如，2017年12月签署成为法律的2017年美国《减税和就业法》包括一项条款，自2019年1月1日起废除ACA对某些在一年中的全部或部分时间未能保持合格医疗保险的个人规定的按税分担责任支付，这通常被称为“个人授权”。我们预期，如果ACA获得批准，其实施，对ACA或其部分实施条例提出质疑或修改的努力，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会对整个行业及我们将候选产品商业化的能力（如获批准）造成重大不利影响。

美国对药品定价做法的立法和执法兴趣日益增加。具体而言，美国国会进行了几次调查，提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低处方药的成本，包括医疗保险和医疗补助，这可能会影响与商业付款人的定价和折扣谈判，审查定价与制造商患者项目之间的关系，并改革政府项目的药品报销方法。为解决药品定价问题，国会和行政部门做出了多项努力，包括《2022年降低通胀法》或爱尔兰共和军法案。目前还不清楚是否会有其他立法或公共政策通过，如果通过，会对我们的业务产生什么影响。

爱尔兰共和军于2022年8月由拜登总统签署成为法律。新的立法对医疗保险计划D部分有影响，医疗保险计划D部分是有权享受医疗保险计划A部分或参加医疗保险计划B部分的个人可以选择每月为某些门诊处方药支付保险费，以及医疗保险计划B部分，除其他外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与医疗保险进行价格谈判，协议价格有上限，并将于2026年首次生效；根据医疗保险B部分和医疗保险D部分实施回扣，以惩罚超过通货膨胀的价格上涨（第一个B部分通货膨胀返还期为2023年第一季度；第一个D部分通货膨胀返还期为2022年第四季度至2023年第三季度）；并用新的D部分贴现计划取代D部分覆盖缺口贴现计划（从2025年开始）。爱尔兰共和军允许HHS部长通过指导而不是监管在这些项目的最初几年实施其中许多规定。制造商可能会因某些违反谈判和通货膨胀退税规定的行为而受到民事罚款，并在谈判方案规定的不遵守期间征收消费税。

83

具体而言，在价格谈判方面，国会授权康哲药业谈判降低某些昂贵的单一来源药品和生物产品的价格，这些药品和生物产品没有竞争的仿制药或生物仿制药，根据医疗保险B部分和D部分报销。从2026年开始，康哲药业可能就医疗保险D部分支付的十种高成本药品的价格进行谈判，然后在2027年谈判15种D部分药品，在2028年谈判15种B部分或D部分药品，在2029年及以后谈判20种B部分或D部分药品。药品只可在批准后至少七年（如首次以最高谈判价格为准时为批准后九年）和生物制品可在批准后11年（如首次以最高谈判价格为准时为批准后13年）选择谈判。它不适用于已被批准用于单一罕见疾病或病症的药物和生物制剂。如果将来我们的任何产品成为医疗保险价格谈判的对象，我们可能会面临政府采取行动的风险。在这种情况下，将向公众公布的医疗保险价格谈判的结果也可能影响与商业付款人就定价和折扣进行的谈判。有关定价的这些风险可能会进一步增加这样的风险：如果我们的任何产品的定价是医疗保险价格谈判的主题，我们将无法实现我们的药品产品的预期回报或保护我们产品的专利的全部价值。因此，这些风险也可能影响我们对产品所做的开发决策。

此外，爱尔兰共和军还对药品制造商处以民事罚款和潜在的消费税，因为他们未能遵守爱尔兰共和军，提供的价格不等于或低于法律规定的谈判“最高公平价格”，或采取超过通货膨胀的价格上涨。爱尔兰共和军还要求制造商支付根据医疗保险D部分报销的药品的回扣，这些药品的价格涨幅超过通货膨胀，并从2025年开始将医疗保险自付费用限制在每年2000美元，但此后会根据通货膨胀进行调整。制药商也可能因遵守这些方案而受到民事罚款。此外，爱尔兰共和军可能会增加与参与医疗保险D部分处方药计划的个人相关的风险，如果他们在达到该计划的较高门槛或“灾难性时期”之前要求超过其初始年度承保限额的承保范围，他们可能会遇到承保范围的缺口。需要服务的个人超过最初的年度覆盖范围，并且在灾难时期以下，必须支付100%的处方费用，直到他们到达灾难时期。除其他事项外，爱尔兰共和军包含许多旨在减轻个人经济负担的条款，从2025年开始消除保险范围的差距，降低共同保险和共同支付费用，扩大低收入补贴计划的资格，并对年度自付费用设置价格上限，每一项都可能对定价和报告产生影响。

目前还不清楚爱尔兰共和军将如何实施。我们还无法确切预测爱尔兰共和军或任何其他联邦或州医疗改革将对我们产生何种影响，但这种变化可能对我们的活动施加新的或更严格的监管要求，或导致我们产品的报销减少，其中任何一项都可能对我们的业务、经营业绩和财务状况产生不利影响。可能会有更多的国会和行政努力来解决药品定价问题。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法，各机构实施了旨在控制药品和生物制品定价的条例，包括价格或病人报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及价格透明度措施，在某些情况下，还旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。

在外国、联邦和州一级，已经提出并可能继续提出立法和监管建议，旨在控制或降低医疗保健费用或限制医药产品的专属期。我们无法预测今后可能采取的主动行动。政府、保险公司、管理式医疗机构和其他医疗服务支付方继续努力控制或降低医疗费用和/或实行价格管制，可能会对以下方面产生不利影响：

•
对ZulRESSO和zuranolone的需求（如果获得批准），或我们的任何其他候选产品（如果获得批准）；
•
我们接受或确定我们认为对我们的产品公平的价格的能力；
•
我们创造收入和实现或保持盈利的能力；
•
我们需要缴纳的税额；和
•
资本的可得性。

84

我们预计，上述措施以及未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少、更严格的覆盖标准、更低的报销和新的支付方法。这可能会降低我们收到的任何批准产品的价格。医疗保险或其他政府资助项目的任何拒绝承保或减少报销都可能导致类似的拒绝或减少私人付款人的付款，这可能使我们无法从ZullRESSO的销售中获得足够的收入，无法成功地将zuranolone或任何其他产品商业化（如果将来获得批准），也无法实现盈利。

我们的内部计算机系统或网络，或云平台或我们的合作者、第三方CRO或我们的其他承包商、顾问或服务提供商的系统或网络可能出现故障或遭受安全漏洞，这可能导致我们的开发计划受到重大干扰，泄露与我们业务相关的个人或敏感信息，或导致我们承担可能对我们的业务产生不利影响的重大责任。

我们越来越依赖信息技术系统、基础设施和数据来经营我们的业务，尽管实施了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们的合作者、我们的第三方CRO和我们的其他承包商、顾问和服务提供商的计算机系统很容易受到网络安全威胁的影响，包括未经授权的访问、盗窃、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障以及系统故障造成的损害，或恶意第三方的网络攻击（包括部署有害的恶意软件、勒索软件、病毒、蠕虫、拒绝服务攻击、供应链攻击）造成的损害，社会工程计划和其他影响服务可靠性和威胁信息的机密性、完整性和可用性的手段）。如果发生此类事件并导致我们的业务中断，则可能导致我们的程序受到重大干扰，或导致我们对披露客户的个人信息承担责任。例如，我们的产品候选者的临床试验数据的丢失可能会导致我们的监管提交和批准工作的延迟，并在可能的情况下显着增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断、灾难或安全漏洞导致我们的数据或应用程序或与我们的技术或产品候选者有关的其他数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会承担责任，我们的产品候选者的进一步开发可能会被推迟或阻止。

我们可能需要花费大量资金和其他资源来应对这些威胁或破坏，并修复或更换信息系统、网络或云平台。我们还可能蒙受经济损失或失去宝贵的机密资料。此外，我们还可能受到个人和团体在私人诉讼中提出的涉及与数据收集和使用做法以及其他数据隐私法律法规有关的隐私问题的监管行动和/或索赔，包括对数据滥用或不适当披露的索赔，以及违反《联邦贸易委员会法》或《FTC法》第5（a）节的不公平或欺骗性行为或做法的索赔。联邦贸易委员会（FTC）期望公司根据所持有的消费者信息的敏感性和数量、业务的规模和复杂性、以及提高安全性和减少漏洞的可用工具的成本，采取合理、适当的数据安全措施。个人可识别的健康信息被认为是值得加强保障的敏感数据。FTC关于适当保护消费者个人信息安全的指南与HIPAA安全规则的要求相似，该规则为涵盖的实体建立了保护个人电子健康信息的国家标准。HIPAA安全规则要求所涉实体拥有适当的行政、实物和技术保障，以帮助确保电子受保护健康信息的保密性、完整性和安全性。关于隐私，FTC还设定了期望，即公司应履行就公司如何处理消费者个人信息向个人做出的隐私承诺。任何不履行承诺的行为，例如在隐私政策或网站上所作的声明，也可能构成违反《FTC法》的不公平或欺骗性行为或做法。虽然我们不打算从事不公平或欺骗性的行为或做法，但FTC有权强制执行其所解释的承诺，而我们不能完全控制的事件，如数据泄露，可能会被FTC强制执行。FTC根据FTC法案进行强制执行可能会导致民事处罚或强制执行行动。

尽管我们开发和维护旨在防止这些事件发生的系统和控制措施，并且我们有一个识别和减轻威胁的过程，但随着技术的变化和克服安全措施的努力变得越来越复杂，开发和维护这些系统、控制和程序的成本很高，需要不断监测和更新。此外，我们不能保证我们或我们的第三方CRO或我们的其他承包商、顾问或服务提供商的安全措施足以防止数据丢失和其他安全

85

违反。尽管我们作出了努力，但无法完全消除这些事件发生的可能性，我们无法保证我们采取的任何措施都将防止可能对我们的业务产生不利影响的网络攻击或安全漏洞，包括可能在很长一段时间内仍未被发现的安全漏洞，这可能大大增加该漏洞造成重大不利影响的可能性。

与我们的财务状况和资本需求有关的风险

我们是一家生物制药公司，到目前为止还没有产生可观的收入。自成立以来，我们已蒙受重大经营损失，并预计在可预见的未来我们将蒙受损失。

我们是一家生物制药公司，只有一个产品获得批准，2019年第二季度才开始从产品销售中获得收入。生物制药产品开发是一项高度投机的工作，涉及很大程度的风险。

到目前为止，我们的运营资金主要来自出售普通股的收益，包括向BIMA出售股票；在我们首次公开发行股票之前的可赎回可转换优先股，以及在较小程度上发行可转换票据。从成立到2022年12月31日，我们从这些交易中获得了28亿美元的净收益。在与Biogen和Shionogi的合作下，我们还收到了10亿美元的预付款。截至2022年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券为13亿美元。自成立以来，我们每年都出现净亏损，但截至2020年12月31日止年度的净收入为6.061亿美元，这反映了根据与Biogen的合作和许可协议确认的收入。截至2022年12月31日，我们的净亏损为5.328亿美元，截至2022年12月31日，我们的累计亏损为20亿美元。

我们几乎所有的经营亏损都是由于与我们的研究和开发项目有关的费用以及与我们的业务有关的销售、一般和行政费用造成的。我们预计，在今后几年和可预见的将来，经营亏损将越来越大。我们之前的亏损，加上预期的未来亏损，已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。我们预计我们的研发费用以及销售、一般和管理费用将会增加，特别是随着我们推进SAGE-718和SAGE-324的已计划和正在进行的临床试验，并为zuranolone的潜在商业上市做准备，包括支持与zuranolone相关的允许的上市前和上市准备活动。此外，如果我们获得zuranolone或ZulRESSO以外的任何其他当前或未来候选产品的市场批准，我们预计将产生大量的销售、营销和外包制造费用。作为一家上市公司，我们承担了大量的法律和会计费用。我们预计，在可预见的未来，我们将继续蒙受更多的重大和不断增加的经营亏损。由于与开发医药产品相关的众多风险和不确定性，我们无法预测未来亏损的程度，也无法预测我们何时能够盈利，如果有的话。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高我们每季度或每年的盈利能力。

我们实现盈利的能力取决于我们能否持续从我们的合作中获得产品收入和/或收入。我们在2019年第二季度开始从产品销售中获得收入，同时于2019年6月开始推出我们的第一款产品ZullRESSO。我们预计，我们在ZullRESSO的收入机会将继续受到限制。我们能否从任何未来批准的产品中获得可观的产品收入，取决于若干因素，包括但不限于：

•
我们有能力在美国成功获得zuranolone的上市许可，用于我们预期的适应症和时间表；
•
我们有能力启动并成功完成所有有效性和安全性的临床试验和非临床研究，为我们的其他产品候选者申请和获得美国和外国的营销批准；如果成功开发，我们有能力申请和获得营销批准，以将我们的产品候选者商业化；和
•
关于zuranolone（如果获得批准）和任何其他批准的产品，我们有能力单独或与合作者一起，通过开发和有效部署销售队伍将产品商业化，并实现市场

86

医学界、患者和第三方付款人接受并满意地报销这种产品。

如果我们无法持续地从我们的合作中获得可观的产品收入和/或收入，我们将无法盈利，如果没有持续的资金，我们可能无法继续运营。

我们可能需要在未来某个时候筹集更多的资金，这些资金可能无法以可接受的条件获得，或者根本无法获得。如果不能在需要时获得这些必要的资金，可能会迫使我们推迟、限制或终止我们的产品开发工作或其他业务。即使我们相信我们有足够的资金用于我们目前或未来的营运计划，如果市场条件有利或考虑到其他战略因素，我们可能会寻求额外的资金。如果我们通过出售普通股或可转换或可交换为普通股的证券来筹集额外资金，我们的股东在我们公司的所有权权益将被稀释。

我们目前正在将ZulRESSO商业化，已经在美国申请了zuranolone的上市许可，用于治疗成人MDD和PPD，已经开始了与zuranolone的潜在批准相关的允许的上市前和上市准备活动，并且正在通过非临床和临床开发推进我们的其他候选产品。将产品商业化和开发更多的小分子产品是昂贵的。我们预计我们的研发费用以及销售、一般和管理费用将会增加，特别是随着我们推进SAGE-718和SAGE-324的已计划和正在进行的临床试验，并为zuranolone的潜在商业上市做准备，包括支持与zuranolone相关的允许的上市前和上市准备活动。我们预计未来我们将需要额外的资金来满足运营需求。如果我们选择为我们的产品候选者寻求更多的适应症和/或地理位置，为我们已经在进行的超出预期试验的适应症进行更多的临床试验，确定新的潜在机会或以其他方式以比我们目前预期更快的速度扩大我们的活动，我们可能需要更快地筹集更多的资金。

截至2022年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券为13亿美元。我们预计，我们现有的现金、现金等价物和有价证券，加上我们正在进行的合作的预期资金，不包括收入和里程碑，将足以为我们到2024年的预期业务水平提供资金。我们目前的业务计划没有考虑到我们可能开展的其他发展活动，也没有考虑到目前计划的所有活动将以同样的速度进行，或所有活动将在这段时间内全面启动或完成。根据我们目前的运营计划，我们可能会比我们预期的更快地使用现有的资本资源。此外，我们的运营计划可能会改变。我们可能需要或选择通过股权或债务融资、政府或其他第三方资金、营销和分销安排及其他合作、战略联盟、许可安排和涉及其他权利的安排或这些或其他方法的组合，比计划更快地寻求更多资金。无论如何，我们预计我们将需要额外的资金来扩大未来的开发努力，获得监管部门的批准，并将我们的候选产品商业化。如果当前或未来的经济状况长期影响资本市场，或者如果我们的业务前景受到损害或资本市场因任何其他原因受到干扰，我们可能无法以可接受的条件获得额外资本，或者根本无法获得额外资本。如果不能在需要时获得资金，可能会迫使我们推迟、限制或终止我们的产品开发工作或其他业务。即使我们相信我们有足够的资金用于我们目前或未来的营运计划，如果市场条件有利或考虑到其他战略因素，我们可能会寻求额外的资金。

如果有的话，我们不能保证今后能够提供足够的资金或以我们可以接受的条件提供资金。如果我们从我们的关键临床项目收到负面数据，或者在我们的开发或监管活动或商业化努力中遇到其他重大挫折，我们的股价可能会下跌，这将使未来的融资更加困难，并可能对我们现有的股东造成更大的稀释。例如，在2019年12月5日zuranolone的3期山地研究的顶线结果公布后，我们的股价显著下跌。此外，未来的全球经济不确定性、流动性减少、资本市场中断以及其他宏观经济或地缘政治条件可能使我们更难以优惠条件筹集更多资金。此外，任何融资条款都可能对我们的持股或股东的权利产生不利影响。我们发行额外的证券，无论是股本还是债务，或这种发行的可能性，可能会导致我们股票的市场价格下跌。发生债务将导致固定付款义务增加，我们可能需要同意某些限制性契约，例如限制我们承担额外债务的能力，限制我们获取、出售或许可知识产权的能力，以及其他可能对我们开展业务的能力产生不利影响的经营限制。

87

我们还可能被要求通过与合作伙伴的安排寻求资金，或在其他条件所需的较早阶段寻求资金，我们可能被要求放弃对我们的某些技术或产品候选者的权利，或以其他方式同意对我们不利的条款，其中任何条款都可能对我们的业务、经营业绩和前景产生重大不利影响。

如果我们通过出售普通股或可转换或可交换为普通股的证券来筹集额外资金，我们的股东在我们公司的所有权权益将被稀释。如果有债务融资，将增加我们的固定付款义务，并可能涉及包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约的协议，例如产生额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方的合作、战略伙伴关系和许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的产品候选者、我们的知识产权、未来收入流的宝贵权利，或者以对我们不利的条件授予许可。

如果我们无法及时获得资金，我们可能会被要求大幅削减、延迟或停止我们的一个或多个研究或开发项目或任何已获批准产品的商业化，或者无法按要求扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商业机会，这可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大影响。

与我们的普通股相关的风险

市场波动可能会影响我们的股票价格和我们股票的投资价值。

与其他生物制药公司类似，我国普通股的市场价格波动很大。我们普通股的市场价格可能会因应一些我们无法控制的因素而大幅波动，其中包括：

•
我们努力的成败：及时或完全获得FDA批准我们的zuranolone用于治疗MDD和PPD的NDA；
•
我们在zuranolone方面的商业化努力的结果（如果获得批准），以及我们取得商业成功的能力；
•
我们的任何候选产品的临床试验或非临床研究的计划、进度、时间、变更、延迟或结果，包括此类研究或临床试验的正面或负面关键数据、开发过程中出现的严重不良事件，或与此类研究或试验有关的任何延迟或重大公告；
•
关于除zuranolone以外的其他现有或未来产品候选者的任何监管活动的成败；
•
关于我们或我们的竞争对手的新产品、技术、商业关系、收购、合作或其他事件的公告；
•
我们疗法的成败；
•
美国和其他国家的监管或法律发展；
•
与我们的知识产权组合有关的不利发展或未能获得或丧失排他性；
•
如果我们未来的候选产品开发成功并获得批准，将不会取得商业成功；
•
股票市场价格和同类公司交易量的波动；
•
美国和世界经济的状况、一般市场状况和美国股票市场的总体波动，包括美国或世界事件的结果；
•
影响定价、报销或获取的医疗保健法律的变化；
•
我们季度经营业绩的变化；
•
改变我们的财务指导或证券分析师对我们的财务业绩的估计；

88

•
会计原则的变更；
•
我们筹集额外资金的能力和筹集资金的条件；
•
新冠疫情的影响及其下游影响以及其他宏观经济趋势和地缘政治事件；
•
大量出售我们的普通股，包括我们的执行官、董事和重要股东的出售；
•
关键人员的增补或离任；
•
媒体和在线投资者社区对我们或我们的股票价格的讨论；以及
•
这些风险因素中描述的其他风险和不确定性。

我们在如何使用现有现金和未来可能进行的后续公开发行的收益方面拥有广泛的自由裁量权，我们可能不会有效地使用这些现金和收益，这可能会影响我们的经营业绩并导致我们的股价下跌。

我们在使用我们的现金和应用未来可能的后续公开发行的净收益方面拥有相当大的酌处权。我们可能会将现金和净收益用于不会为我们的股东带来可观回报或任何回报的目的。此外，在它们使用之前，我们可能会以不产生收入或失去价值的方式投资任何潜在的未来后续发行的净收益。

我们的章程文件和特拉华州法律中的反收购条款可能会使收购我们变得更加困难，甚至是对我们的股东有利的收购，并可能阻止我们的股东试图取代或罢免我们目前的管理层。

我们经修订和重述的公司注册证书和经修订和重述的章程中的规定可能会延迟或阻止对我们的收购或我们管理层的变更。这些规定包括分类董事会，禁止股东书面同意采取行动，以及董事会在未经股东批准的情况下发行优先股的能力。此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受《特拉华州一般公司法》第203条的规定管辖，该条款限制了持有超过15%已发行有表决权股票的股东与我们合并或合并的能力。虽然我们相信这些条文共同提供了一个机会，通过要求潜在的收购者与我们的董事会谈判，为股东获得更大的价值，即使我们的董事会拒绝的要约被一些股东认为是有益的，这些条文也会适用。此外，这些规定可能会挫败或阻止我们的股东更换或罢免我们现有管理层的任何企图，使股东更难更换负责任命我们管理层成员的董事会成员。

未来出售我们的普通股可能会导致我们的股价下跌。

在公开市场上出售大量普通股，或认为这些出售可能发生，可能会大大降低我们普通股的市场价格，并削弱我们通过出售额外股本证券筹集充足资金的能力。例如，BIMA购买的6,241，473股普通股有18个月的锁定期，锁定期于2022年6月30日到期，之后BIMA可以出售一定数量的股票，但须遵守某些销售和数量限制，或者，如果BIMA根据其登记权要求登记其股票，则不受此类销售和数量限制。在第二个18个月期限之后，即2023年12月31日到期，BIMA将能够不受限制地出售股票。

89

项目1b。未解决的工作人员意见

没有。

项目2。属性

我们的公司总部位于马萨诸塞州剑桥市。根据2019年3月修订的截至2011年12月的租约，我们在一栋多租户大楼中租赁了63017平方英尺的办公空间，该租约将于2024年8月31日到期。

2016年5月，我们签订了一份于2018年4月修订的租约，根据该租约，我们在马萨诸塞州剑桥市的一栋多租户独立建筑中租用了40,419平方英尺的额外办公空间。租期将于2024年8月31日届满。

我们已订立其他非物质租约，并可在租约期满前租用额外空间，以应付业务的需要。

我们可能不时卷入与我们日常业务过程中产生的索赔有关的法律诉讼，包括与合同、雇佣安排、经营活动、知识产权或其他事项有关的索赔。我们目前不受任何我们认为会对我们的财务状况、业务结果或现金流量产生重大不利影响的法律程序或其他重大法律程序的制约。

项目4。地雷安全披露

不适用。

90

第二部分

项目5。登记人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股票

市场信息

2014年7月18日，我们的普通股开始在纳斯达克全球市场交易，股票代码为“SAGE”。在此之前，我们的普通股没有公开市场。

股东

截至2023年2月8日，我国共有6名普通股股东。我们普通股的实际持有人数量大于记录持有人的数量，其中包括实益拥有人的股东，但他们的股票由经纪人以街道名义持有或由其他代名人持有。这一数量的记录持有人也不包括其股份可能由其他实体以信托方式持有的股东。

性能图

下图展示了自2018年1月1日至2022年12月31日，我们的普通股与两个指数：纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数的累计股东总回报率的比较。该图假设2017年12月31日对我们的普通股、纳斯达克综合指数和纳斯达克生物科技指数的初始投资为100美元。历史股东回报并不一定代表未来任何时期的预期业绩。

累计总回报比较*

Sage Therapeutics, Inc.、纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数

 

img92304190_1.jpg 

 

* 2017年12月31日投资100美元于股票或指数。

业绩图表不应被视为通过引用将本年度报告以引用方式并入根据经修订的1933年《证券法》或经修订的1934年《证券交易法》提交的任何文件中的任何一般性声明，除非我们特别通过引用方式纳入此类信息，否则不应被视为根据此类文件提交。

91

股息政策

我们从未就我们的普通股支付或宣布任何现金股息，我们预计在可预见的将来也不会就我们的普通股支付任何现金股息。我们打算保留所有可用资金和任何未来收益，以资助我们业务的发展和扩展。任何未来支付股息的决定将由董事会酌情决定，并将取决于若干因素，包括我们的经营业绩、财务状况、未来前景、合同限制、适用法律施加的限制以及董事会认为相关的其他因素。

发行人购买股本证券

在本年度报告所述期间，我们没有购买任何我们的注册股本证券。

项目6。[保留]

92

项目7。管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析

您应该阅读以下关于我们的财务状况和经营业绩的讨论和分析，以及我们的合并财务报表和相关附注，这些报表和相关附注出现在本年度报告的其他地方，表格10-K，截至2022年12月31日止年度，或年度报告。除历史信息外，本讨论和分析还包含涉及风险、不确定性和假设的前瞻性陈述。我们提醒您，前瞻性陈述并非对未来业绩的保证，我们的实际经营业绩、财务状况和流动性，以及我们的业务和我们所处行业的发展，可能与本年度报告中前瞻性陈述中讨论或预测的结果存在重大差异。我们在本年度报告的其他部分讨论了我们认为可能导致或促成这些潜在差异的风险和其他因素，包括在本年度报告第一部分项目1a“风险因素”和“关于前瞻性陈述的注意事项”下。此外，即使我们的经营业绩、财务状况和流动性，以及我们的业务和我们经营所在行业的发展与本年度报告中的前瞻性陈述一致，它们也可能无法预测未来期间的结果或发展。我们提醒读者不要过分依赖我们所作的任何前瞻性陈述，因为这些陈述仅在发表之日起生效。我们不承担任何义务，除非法律和证券交易委员会或SEC的规则特别要求，公开更新或修改任何此类声明，以反映我们的预期或任何此类声明所依据的事件、条件或情况的任何变化，或可能影响实际结果与前瞻性声明中所述结果不同的可能性。

公司截至2021年12月31日的10-K表格年度报告第89至110页，第二部分第7项，“管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析”，于2022年2月24日提交给美国证券交易委员会，其中包含有关2020财年的信息。

概览

我们是一家生物制药公司，其使命是开创解决方案，提供改变生命的大脑健康药物，让每个人都能茁壮成长。我们目前针对的是大脑疾病和紊乱，有三个重点领域：抑郁症、神经病学和神经精神病学。作为一家公司，我们的重点是大脑健康，目前我们的目标是两个关键的中枢神经系统，即中枢神经系统、受体系统，即GABA和NMDA。GABA受体家族被认为是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质，通过激活GABAA受体介导下游神经和身体功能。谷氨酸受体系统的NMDA-型受体是中枢神经系统的主要兴奋受体系统。这些系统的功能障碍与广泛的中枢神经系统疾病有关。

 

我们的第一个产品，ZullRESSO ®（brexanolone）Civ注射液，在美国被批准用于治疗成人产后抑郁症或PPD。我们于2019年6月在美国推出用于治疗PPD的ZullRESSO。ZulRESSO只能在合格的、有医学监督的医疗环境中使用。Brexanolone在化学上与allopregnanolone相同，allopregnanolone是一种天然存在的神经活性类固醇，可作为GABAA受体的正变构调节剂。

 

我们还在开发针对GABAA受体的其他新型化合物组合，包括我们最先进的候选产品zuranolone（SAGE-217）。Zuranolone是一种新型口服化合物，用于治疗重度抑郁症或MDD和PPD。2022年12月，我们与合作伙伴Biogen完成了向美国食品和药物管理局（FDA）提交新药申请或NDA的工作，寻求批准zuranolone用于治疗MDD和PPD。NDA于2023年2月被FDA接受备案并给予优先审评，经修订的《处方药用户收费法》或PDUFA的目标行动日期为2023年8月5日。FDA于2022年初授予zuranolone治疗PPD的快速通道指定，之前授予zuranolone治疗MDD的突破性治疗指定和快速通道指定。Zuranolone是一种神经活性类固醇，与brexanolone一样，是GABAA受体的正变构调节剂，同时针对突触和突触外的GABAA受体，我们可能在未来开发用于其他情感障碍的zuranolone。

 

到目前为止，我们已经完成了六个zuranolone的关键临床试验，四个在MDD，两个在PPD。已完成的评价zuranolone治疗PPD的关键试验和四个已完成的评价关键试验中的三个

93

zuranolone治疗MDD达到了主要终点。我们在2021年或2022年公布了以下zuranolone临床试验的结果：

 

•
Skylark研究（已完成）

 

2022年6月，我们宣布Skylark研究是一项3期安慰剂对照临床试验，评估了一项为期两周的zuranolone 50 mg治疗PPD妇女的方案，该研究达到了主要终点和所有关键次要终点。

 

•
珊瑚研究（已完成）

 

2022年2月，我们宣布了CORAL研究，这是一项安慰剂对照的3期临床试验，评估了一项为期两周的zuranolone 50mg疗程，当与一种新的开放标签标准抗抑郁疗法或ADT联合开始使用时，与开放标签护理标准相比，ADT作为一种急性快速反应治疗MDD患者的联合开始使用，达到了主要终点和关键次要终点。

 

•
瀑布研究（已完成）

 

2021年6月，我们宣布WaterFall研究达到了主要终点，该研究是一项关键的3期、双盲、随机、安慰剂对照临床试验，评估zuranolone 50 mg在18-64岁MDD成人中的疗效和安全性。

 

•
海岸线研究（进行中）

 

2021年3月和12月，我们报告了Shoreline研究的30毫克队列和50毫克队列的一部分的12个月阳性数据，该研究是一项针对MDD的zuranolone的开放标签3期临床试验，旨在评估zuranolone在成人中重复给药长达一年的安全性、耐受性和必要性。该研究的50毫克队列的登记工作已经完成，研究正在进行中。

 

我们正在美国与Biogen MA Inc.或BIMA、Biogen International GmbH，或与BIMA、Biogen共同开发zuranolone和我们的另一种晚期化合物SAGE-324，根据一项合作和许可协议，或Biogen合作协议，该协议于2020年12月生效。

 

根据Biogen合作协议，如果我们的开发工作取得成功，我们还将与Biogen在美国共同商业化含有zuranolone的产品，我们称之为Licensed 217产品，以及含有SAGE-324的产品，我们称之为Licensed 324产品。我们将持牌217产品和持牌324产品统称为持牌产品。此外，我们已授予Biogen公司在美国以外、日本、台湾和韩国以外的地区，或在盐野木地区，就zuranolone开发和商业化许可产品的独家权利，我们已授予盐野木株式会社或盐野木公司此类权利。我们将Biogen根据Biogen合作协议对适用的许可产品拥有权利的美国以外地区称为Biogen地区。

我们还与盐野木签订了在盐野木领土开发zuranolone的合作协议。2021年9月，Shionogi报告在日本完成了zuranolone治疗中度至重度MDD患者的2期临床试验，Shionogi报告该试验达到了主要终点。Shionogi还报告说，它正在进行两项zuranolone治疗中度至重度MDD患者的3期试验，作为单一疗法和其他抗抑郁药的补充剂，并宣布，在这些试验结果出来之前，它的目标是在2024年第一季度向日本药品和医疗器械机构提交一份NDA，寻求批准zuranolone治疗MDD。

SAGE-324是一种新型的GABAA受体正变构调节剂，用于慢性口服给药。2021年4月，我们和Biogen宣布，我们的安慰剂对照2期动力学研究评估SAGE-324治疗成人原发性震颤已达到其主要终点。我们目前正在招募患有原发性震颤的患者参加SAGE-324的2b期剂量范围临床试验，即KINETIC 2研究。2022年5月，我们还启动了一项开放标签的2期临床试验，旨在评估SAGE-324在原发性震颤患者中的长期安全性和耐受性，并将治疗中出现的不良事件的发生率作为主要终点。这是一项多年临床试验，最初将开放给其他SAGE-324临床试验的原发性震颤患者，包括KINETIC 2研究。我们相信SAGE-324也有潜力治疗一个数字

94

其他神经系统疾病，包括癫痫和帕金森病。SAGE-324的其他开发计划将作为我们与Biogen战略合作的一部分而确定。

我们的第二个重点领域是针对NMDA受体的新型化合物。我们在这一领域选择的主要候选产品是SAGE-718，这是一种基于氧甾醇的NMDA受体正变构调节剂，我们正在探索用于某些与NMDA受体功能障碍相关的认知相关疾病，包括与亨廷顿病、帕金森病和阿尔茨海默病等疾病相关的认知功能障碍。

FDA已经授予SAGE-718快速通道作为亨廷顿氏病患者的潜在治疗方法。SAGE-718目前正在三个正在进行的亨廷顿病认知障碍患者临床试验中进行研究：

•
维度研究

2022年2月，Dimension研究开始给药，这是一项SAGE-718在亨廷顿病认知障碍患者中的双盲安慰剂对照2期临床试验。Dimension研究旨在评估三个月内每日一次给药的SAGE-718的疗效。

•
调查员研究

2022年3月，我们启动了Surveyor研究，这是一项安慰剂对照的SAGE-718在亨廷顿病认知障碍患者中的2期临床试验，其中包含健康志愿者部分，目的是产生证据，将认知表现的功效信号与真实世界的功能领域联系起来。

•
概览研究

2022年12月，我们启动了PURVIEW研究，这是一项3期开放标签研究，旨在评估SAGE-718在亨廷顿病认知障碍患者中的长期安全性和耐受性。

我们还在评估SAGE-718用于治疗与帕金森病和阿尔茨海默病相关的认知问题。2021年5月，我们公布了SAGE-718的2a期开放标签研究的第一部分结果，该研究评估了帕金森病导致的轻度认知障碍患者，即Paradigm研究。来自Paradigm研究的数据表明，SAGE-718对认知的多个领域，包括执行功能和学习和记忆都有积极的影响。正如预期的那样，根据SAGE-718的概况，根据迄今为止的数据，对简单注意或反应时间的测量没有观察到明显的影响。我们在Paradigm研究中完成了为期四周的给药队列，以收集帕金森病患者群体的更多数据，并于2022年10月公布了结果。2022年3月，我们启动了SAGE-718在帕金森病导致的轻度认知障碍患者中的双盲、安慰剂对照2期临床试验，即Precedent研究。Precedent研究旨在评估SAGE-718在42天内对帕金森病导致的轻度认知障碍患者的安全性和有效性，随后是一个受控的随访期。

2021年12月，我们报告了SAGE-718在阿尔茨海默病导致的轻度认知障碍和轻度痴呆患者中进行的2a期开放标签临床试验的顶线数据，即Luminary研究。来自Luminary研究的数据显示，SAGE-718治疗在执行性能的多项测试中持续改善，在学习和记忆的关键测试中也有改善。迄今为止，SAGE-718在研究中具有良好的耐受性。2022年12月，我们启动了LightWave研究，这是一项随机安慰剂对照的SAGE-718 2期临床试验，用于治疗阿尔茨海默病导致的轻度认知障碍和轻度痴呆患者。

我们还有其他处于早期开发阶段的项目，重点是急性和慢性脑部健康障碍。我们希望继续研究大脑中的GABAA和NMDA受体系统的变构调节。GABAA和NMDA受体系统被广泛认为会影响许多精神和神经系统疾病，包括情绪、癫痫、认知、焦虑、睡眠、疼痛和运动等疾病。我们相信，我们可能有机会从我们的内部产品组合中开发分子，目标是在未来解决这些疾病中的一些问题。我们还认为，我们可能有机会利用我们的科学方法探索GABAA和NMDA受体系统以外的目标，并在大脑健康以外的未满足需求领域开发化合物。

95

我们在2019年第二季度开始从产品销售中获得收入，同时在2019年6月推出了我们的第一款产品ZullRESSO。在2020年第四季度，我们记录了与Biogen的战略合作和股票购买的收入。

 

自成立以来，我们每年都出现净亏损，但截至2020年12月31日止年度的净收入为6.061亿美元，反映了根据Biogen合作协议确认的收入，截至2022年12月31日，我们的累计赤字为20亿美元。截至2022年12月31日和2021年12月31日，我们的净亏损分别为5.328亿美元和4.579亿美元。这些损失的主要原因是与研究和开发活动有关的费用以及与我们的业务和商业建设有关的销售、一般和行政费用。在可预见的未来，我们预计将产生大量费用和不断增加的经营亏损。

我们预计，在可预见的将来，与我们正在进行的活动有关的开支将会增加，包括如果我们：

•
继续我们的zuranolone开发工作，包括完成zuranolone在MDD中的开放标签Shoreline研究；推进我们允许的zuranolone发射前和发射准备活动，如果获得批准，将zuranolone在MDD和PPD中商业化；作为我们与Biogen战略合作的一部分，潜在地推进zuranolone在其他适应症中的开发；
•
在美国继续我们在治疗PPD的ZullRESSO方面的商业化努力，主要侧重于有现有的、活跃的ZullRESSO治疗站点的地区；
•
作为我们与Biogen战略合作的一部分，完成SAGE-324正在进行和计划中的临床试验；
•
完成SAGE-718正在进行和计划中的临床试验；
•
支持我们与Biogen在美国的zuranolone和SAGE-324方面的合作，支持Biogen在美国以外的Biogen许可地区开发zuranolone和SAGE-324，并支持Shionogi在Shionogi地区开发zuranolone；
•
推进我们的早期化合物；
•
继续我们的研究和开发工作，以评估我们现有的候选产品在治疗其他适应症或新制剂方面的潜力；
•
确定新的目标，并产生和测试新的化合物和产品候选者，重点是我们认为可以做出明智的、快速的决定/不做决定的适应症，目标是开发具有不同特征的多样化资产组合；
•
准备并向FDA提交NDA，并就我们认为已成功开发的任何其他候选产品开展允许的上市前活动；
•
将我们获得监管批准的任何候选产品商业化，包括制造商业用品；
•
随着我们的努力和活动的进展，继续在适当的时候增加人员，包括支持正在进行的zuranolone商业化努力的人员，例如启动规划、允许的付款人参与、科学交流、疾病意识教育和正在进行的产品开发，并支持在MDD和PPD中推出zuranolone，如果获得批准；
•
评估除zuranolone和SAGE-324之外的候选产品在欧盟和美国以外其他司法管辖区的市场潜力和监管途径，并确定如何在可能具有商业和战略意义的地点和时间取得最佳进展；
•
继续建立、维护、捍卫、利用和扩大我们的知识产权组合，包括利用我们的专有化学平台和科学知识的优势，扩大我们的新化学实体组合，以减少我们对任何一个项目成功的长期依赖，并促进长期增长；和

96

•
继续探索与其他生物技术和制药公司建立许可证、合作或其他协议或联盟的机会，在适当的时候，我们认为合作将为我们的努力增加重大价值，包括通过能力、基础设施、速度或财政贡献，或者如果我们认为这些机会将有助于我们实现目标或实现其他战略目标，则获取新的化合物、候选产品或产品。

在我们能够从产品销售和/或合作（如果有的话）持续产生可观收入之前，我们希望主要通过收入、股权或债务融资和其他来源，包括我们与Biogen和Shionogi的合作以及未来可能的合作，为我们的业务提供资金。我们可能无法成功地将ZullRESSO、zuranolone或任何其他产品商业化，并且可能无法在支持我们的投资和目标所需的水平或时间上产生有意义的收入或收入。我们可能永远不会成功地完成我们目前或未来的任何产品候选者的开发，成功地申请或获得此类产品候选者的必要监管批准，或实现任何由此产生的批准产品的商业可行性。我们可能无法为我们的产品或产品候选者获得或保持足够的专利保护或其他独占权。我们可能无法以可接受的条件或根本无法获得足够的额外资金。我们无法在需要时筹集资金，这将对我们的财务状况和我们执行业务战略的能力产生负面影响。与现有合作者的安排要求我们放弃对我们的某些技术或产品候选者的权利，今后的任何合作都可能要求我们放弃额外的权利。我们将需要创造可观的收入来实现盈利，而且我们可能永远不会这样做。

我们预计，截至2022年12月31日，我们现有的现金、现金等价物和有价证券，以及来自我们正在进行的合作的预期资金（不包括收入和里程碑），将使我们能够为2024年之前的运营费用和资本支出需求提供资金。见“——流动性和资本资源”。

 

97

财务业务概览

收入

我们在2019年第二季度开始从产品销售中获得收入，同时在2019年6月推出了我们的第一个产品ZullRESSO，作为PPD的一种治疗方法。

我们销售ZullRESSO的收入受到了治疗管理的复杂要求和新冠疫情造成的重大障碍的负面影响。ZulRESSO以连续输注的方式给药，持续两天半。由于在ZulRESSO输液过程中过度镇静或突然失去意识可能造成严重伤害，ZulRESSO必须仅在经风险评估和缓解策略（REMS）方案认证并符合REMS方案其他要求（包括与输液期间监测病人有关的要求）的医疗监督下使用。医疗机构准备好并愿意为患有PPD的妇女提供治疗所需的行动是复杂和耗时的。这些行动包括：获得REMS认证；获得正式批准；制定管理ZulRESSO的协议；确保获得令人满意的偿还。场址必须经常在商业保险范围内按付款人逐笔协商偿还费用。预计这些需求将继续限制ZullRESSO未来的收入增长。

这些障碍由于新冠疫情、其对美国医疗体系的相关破坏性影响以及宏观经济环境的其他变化而变得更加复杂。美国新冠肺炎疫情的蔓延导致大量护理场所暂停、限制或延迟治疗新的ZullRESSO患者，潜在的新护理场所暂停一段时间的激活活动。我们认为，在大流行期间的某些时刻，对接触病毒或其变种的担忧导致寻求ZulRESSO治疗的PPD妇女人数和愿意开这种药的医生人数显着持续减少，此后，由于医护人员短缺和宏观经济环境的其他变化，获得ZulRESSO治疗的困难更加严重。考虑到美国医疗体系的持续中断，包括人员短缺，我们无法预测ZullRESSO的销售将在多长时间内受到这些因素的不利影响，并在多大程度上受到影响。

我们的ZullRESSO商业业务，包括我们的客户管理实地团队和销售代表，主要集中在有现有的、活跃的ZullRESSO处理站点的地区。我们预计，这种对我们商业努力的做法将继续大大限制ZullRESSO的收入机会。

我们预计ZullRESSO的收入可能会在季度间波动。我们不会从其他产品中获得收入，除非和直到我们或我们的任何合作者成功地开发、获得监管批准并将我们当前或未来的产品候选者之一商业化。如果我们与第三方就我们的产品候选者签订更多的合作协议，我们可能会从这些合作中获得收入。我们预计，由于许可费的时间和金额、临床材料或制造服务的付款、里程碑付款、支付给我们的特许权使用费以及我们在销售任何商业化产品所产生的合作利润或损失中所占的份额以及其他付款，我们在现有或未来合作协议下可能产生的收入（如果有的话）将在每个季度之间波动。

2018年6月，我们与Shionogi进行了战略合作，在Shionogi地区进行zuranolone的临床开发和商业化，用于治疗MDD和其他潜在的适应症。根据协议条款，Shionogi负责在Shionogi领土进行所有临床开发、监管备案以及用于MDD的zuranolone以及可能的其他适应症的商业化和生产。2018年10月，我们还与Shionogi签订了一项供应协议，根据该协议，我们向Shionogi提供zuranolone临床材料。迄今为止，我们与Shionogi合作的收入来自于执行合作协议时的初始前期许可费9,000万美元，这笔费用在截至2018年12月31日的一年中记为合作收入，并用于为Shionogi的临床试验提供有效的药物协议或API。

2020年11月，我们与Biogen就许可产品的开发、制造和商业化签订了Biogen合作协议。关于执行Biogen合作协议，我们还签订了一份股票购买协议，向BIMA出售和发行

98

6,241，473股普通股，总对价为6.50亿美元。Biogen合作协议于2020年12月生效，根据股票购买协议出售的普通股于2020年12月31日结束。由于BIMA购买普通股，Biogen已成为我们的关联方。根据《Biogen合作协议》的条款，我们将在美国共同开发许可产品，如果成功，我们将共同商业化，而Biogen将在Biogen地区单独开发和商业化许可产品。我们和Biogen已同意在FDA批准许可产品后，平等分担所有活动费用以及利润和损失，根据Biogen合作协议，仅为美国Biogen负责Biogen合作协议在Biogen地区的活动的所有费用。Biogen将是SAGE-217产品在全球的主要和创纪录的销售。我们将成为SAGE-324产品在美国的主要和创纪录的销售，而Biogen将在Biogen地区记录SAGE-324产品的销售。在截至2020年12月31日的一年中，我们记录的合作收入-关联方为11亿美元，其中包括8.75亿美元的预付款加上按公允价值计量的股票购买协议下股权投资的2.325亿美元超额收益。关于Biogen合作协议会计核算的进一步讨论，请参阅本年度报告其他部分所附合并财务报表附注中的附注6，合作协议。

 

合作安排

 

我们分析我们的合作安排，以评估此类安排是否涉及由积极参与活动的各方进行的共同经营活动，并取决于此类活动的商业成功与否而面临重大风险和回报，因此是否在会计准则编纂或ASC主题808合作安排或主题808的范围内。这一评估是根据安排中所有各方责任的变化在安排的整个生命周期内进行的。对于主题808范围内包含多个要素的协作安排，我们首先要确定哪些协作要素属于主题808的范围，哪些协作要素更能反映供应商-客户关系，因此属于ASC主题606，客户合同收入或主题606的范围。对于根据专题808核算的协作安排要素，通过类比权威会计文献或采用合理合理的政策选择，确定并一致采用适当的确认方法。对于根据主题606核算的安排要素，我们采用五步收入确认模式，并在综合业务报表和综合收益（亏损）表中将该安排列为协作收入。

 

对于专题808范围内的协作安排，我们根据每项单独活动的性质，评估损益表分类，以列报与协作安排中的多项活动有关的其他参与方的应收款项或欠款。由于合作关系而不是客户关系而产生的付款或偿还，如共同开发和共同商业化活动，在某一期间向合作伙伴付款时记作研究和开发费用或销售、一般和行政费用，或在合作伙伴在某一期间偿还费用时酌情记作这些费用细目的减少。关于协作安排会计的进一步讨论，请参阅本年度报告其他部分所附合并财务报表附注中的附注6，协作协议。

商品销售成本

销售成本包括与ZullRESSO的制造和分销有关的直接和间接成本，包括第三方制造成本、包装服务、运费、我们的净产品收入应支付的第三方特许权使用费以及与ZullRESSO相关的无形资产摊销。销售成本还可能包括与某些库存制造服务有关的期间费用、库存调整费用以及制造差异。我们估计，在可预见的未来，我们的销售成本占产品净收入的百分比将保持在高单位数至低双位数的百分比范围。我们预计ZullRESSO将在较长时间内使用零成本库存。

99

营业费用

我们的业务费用主要包括与研究和开发活动以及销售、一般和行政活动有关的费用。

研究和开发费用

 

研究和开发费用主要包括与我们的产品研究和开发工作相关的费用，在发生时计入费用。研究和开发费用主要包括：

•
从事研究和开发职能的雇员的人事费，包括薪金、福利、股票报酬和旅费；
•
根据与合同研究组织或CRO以及进行我们的非临床研究和临床试验的场所签订的协议而产生的费用；
•
与用于非临床研究和临床试验的制造材料以及发展外部制造能力有关的费用；
•
从事研究和开发活动的外部顾问的费用，包括其费用和旅费；
•
与我们的非临床研究和临床试验相关的其他费用以及与我们的监管活动相关的费用，包括我们于2022年12月完成的用于治疗MDD和PPD的zuranolone的滚动NDA提交，以及为与此类提交相关的FDA咨询委员会可能召开的会议做准备；
•
根据我们的第三方许可协议支付的款项；和
•
我们的信息技术、设施和其他相关费用的一部分，包括租金、折旧、设施维护、保险和用品。

 

我们认为，与SAGE-217产品和SAGE-324产品在美国的共同开发、共同商业化和共同制造相关的合作活动是主题808范围内的单独核算单位，因为我们和Biogen都是开发和商业化活动的积极参与者，并面临重大风险和回报，这些风险和回报取决于安排中活动的开发和商业成功。与共同开发和共同制造活动有关的向Biogen公司支付的款项或由Biogen公司偿还的款项作为研究和开发费用的增加或减少入账。在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度内，我们分别从Biogen公司获得了7320万美元和7980万美元的净偿还，这两笔费用已从我们的研发费用中扣除，因为我们承担的这些费用比Biogen公司多。

 

某些开发活动的费用是根据使用我们的供应商和我们的临床站点向我们提供的信息和数据对完成具体任务的进度进行的评估确认的。

我们一直在开发我们的产品候选者，并专注于其他研究和开发项目，包括探索性的努力，以确定新的化合物，目标验证已确定的化合物和先导优化我们的早期验证项目。我们的直接研发费用是在逐个项目的基础上跟踪的，主要包括外部费用，例如支付给研究人员、中心实验室、CRO和合同制造组织的与我们的非临床研究和临床试验相关的费用；与我们的产品候选者相关的第三方许可证费；以及支付给在我们的项目上工作的外部顾问的费用。我们不将与员工相关的成本和其他间接成本分配给特定的研发项目，因为这些成本分布在研发下的多个产品项目中，因此在研发费用中被单独归类为未分配薪酬或基于股票的薪酬。

研究和开发活动是我们业务的核心。处于临床开发后期的候选产品通常比处于临床开发早期的候选产品具有更高的开发成本，这主要是由于后期临床试验的规模和持续时间增加。我们预计，我们的研发费用将

100

在可预见的未来，随着我们继续或启动某些候选产品的临床试验和非临床研究，以及我们的候选产品的临床开发的后期阶段，继续增加。

我们不能肯定地确定我们的产品候选者当前或未来临床试验的持续时间和费用。我们的候选产品的临床试验和开发的持续时间、成本和时间将取决于多种因素，包括：

•
我们正在进行的以及任何额外的临床试验、非临床研究和其他研发活动的范围、规模、进度和费用；
•
正在进行、计划进行或将来进行的临床试验和非临床研究的未来结果；
•
监管机构作出的与我们的产品候选者有关的决定；
•
临床试验入组率或设计的不确定性；
•
重要且不断变化的政府监管；以及
•
监管批准的收到和时间安排，如果有的话。

此外，新冠疫情及其下游影响，如医疗保健和供应商人员短缺和美国医疗体系中断，和/或其他宏观经济和地缘政治条件的影响，也可能对我们正在进行和计划中的发展活动产生负面影响，并增加我们的研发成本。关注、预防措施和限制、人员短缺或宏观经济环境的其他变化，或由于对新冠疫情的持续关注，可能会大大减缓临床地点的确定、启动和临床试验的注册，可能会损害或延迟我们的试验的进行、审计、监测或完成，可能会损害或阻碍我们数据收集和分析工作的及时性和完成性或数据的完整性，或者可能导致我们暂停试验，在每种情况下，这可能会严重影响我们达到预期时间表的能力，或导致我们改变计划，并可能显着增加我们的研发成本。例如，我们在某些临床试验中的招募速度低于预期，包括我们正在进行的Kinetic 2 SAGE-324在原发性震颤患者中的研究，我们现在预计将在2023年末完成招募，而不是像我们最初预计的那样在2022年末完成。

与候选产品开发相关的任何这些变量的结果的变化可能意味着与该候选产品开发相关的成本和时间的重大变化。例如，如果FDA或其他监管机构要求我们进行的临床试验超出了我们目前预期的完成候选产品临床开发或获得监管批准所需的范围，或者如果我们在任何临床试验的注册上遇到重大延误或需要招募更多的患者，我们可能需要花费大量额外的财政资源和时间来完成临床开发。

任何未能及时完成任何潜在产品候选者开发的任何阶段都可能对我们的业务、财务状况和流动性产生重大不利影响。本年度报告第一部分，项目1a，在“风险因素”标题下，讨论了与未按期完成或根本未按期完成项目相关的一些风险和不确定性，以及未按期完成项目的潜在后果。

销售、一般和行政费用

销售、一般和行政费用主要包括人事费用，包括我们的行政、财务、商务、商业、企业发展和其他行政职能的薪金、福利和差旅费，以及股票薪酬费用。销售、一般和管理费用还包括与第三方签订的与ZullRESSO商业化有关的协议所产生的专业费用；允许的与zuranolone相关的发射前和发射准备活动；公共关系、审计、税务和法律服务，包括为保护我们的知识产权而支付的法律费用；以及我们的部分信息技术、设施和其他相关费用，包括租金、折旧、设施维护、保险和用品。

 

我们正在进行的关于ZullRESSO的商业努力，包括我们的客户管理实地团队和销售代表，主要集中在有现有的、活跃的ZullRESSO处理站点的地区。我们

101

预计将继续产生大量商业化费用，包括工资和相关费用，以支持我们正在进行的与ZullRESSO相关的商业活动。我们预计，随着我们为zuranolone的潜在商业化做准备，从事允许的预先批准活动，招募、培训和保留一支直销队伍，并将zuranolone商业化（如果获得批准），以及随着我们推进其他当前或未来候选产品的开发工作，并将这些产品商业化（如果成功开发和批准），销售、一般和管理费用将在未来显着增加。我们预计将继续产生与一般业务有关的大量费用，包括与会计和法律服务有关的费用、董事和高级职员保险费、设施和其他公司基础设施以及与办公室有关的费用，例如信息技术费用。

 

我们认为，与SAGE-217产品和SAGE-324产品在美国的共同开发、共同商业化和共同制造相关的合作活动是主题808范围内的单独核算单位，因为我们和Biogen都是开发和商业化活动的积极参与者，并面临重大风险和回报，这些风险和回报取决于安排中活动的开发和商业成功。与共同商业化活动有关的对Biogen公司的付款或偿还作为销售、一般和行政费用的增加或减少入账。在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度内，我们分别从Biogen公司获得了220万美元和1130万美元的净补偿，这两笔费用已从我们的销售、一般和管理费用中扣除，因为我们承担的这些费用高于Biogen公司。

关键会计政策及重大判断和估计

我们的合并财务报表是根据美国公认会计原则编制的。编制我们的合并财务报表和相关披露要求我们作出影响所报告的资产、负债、收入、成本和支出数额以及相关披露的估计和假设。我们认为，下文所述会计政策所涉及的估计和假设可能对我们的合并财务报表产生最大的潜在影响，因此，我们认为这些是我们的重要会计政策。我们不断评估我们的估计和假设。在不同的假设和条件下，我们的实际结果可能与这些估计不同。虽然我们的重要会计政策在本年度报告其他部分的合并财务报表附注中有更详细的描述，但我们认为，以下会计政策对我们在编制合并财务报表时所使用的判断和估计最为关键。

收入确认

我们的收入来自ZullRESSO的销售，该产品于2019年3月获得FDA批准，随后于2019年6月开始销售，以及与合作者的合作和供应协议。迄今为止，合作协议的收入来自分配给我们的合作者的知识产权许可证的初步预付款，以及根据供应协议为临床试验提供的材料。

 

在ASC主题606，客户合同收入或主题606下，一个实体在通过将对承诺的商品或服务的控制权转让给客户而履行或履行义务时，确认收入，该金额反映了该实体预期以这些商品或服务换取的对价。为确定某一实体确定属于主题606范围的安排的收入确认，该实体执行以下五个步骤：（一）确定与客户签订的合同；（二）确定合同中的履约义务；（三）确定交易价格，包括任何可变对价；（四）将交易价格分配给合同中的履约义务；（五）在该实体履行履约义务时（或）确认收入。包括对可由客户自行决定行使的额外货物或服务的权利的安排通常被视为备选办法。我们评估这些选择是否为客户提供了一项重大权利，如果是，则将其视为履约义务。为了会计目的，对一项重要权利的行使可作为合同的修改或合同的延续加以核算。

 

对于确定属于主题606范围的合同，我们评估每个合同中承诺的货物或服务是否不同，以确定属于履约义务的货物或服务。这一评估涉及主观决定，并要求管理层对所承诺的个别货物或服务作出判断，以及是否

102

这与合同关系的其他方面是可分离的。承诺的货物和服务被认为是不同的，但条件是：（一）客户可以自己或与客户随时可以获得的其他资源一起从货物或服务中受益；（二）实体向客户转让货物或服务的承诺可与合同中的其他承诺分开识别。

 

我们将交易价格（我们预期有权从客户处获得的以换取承诺的货物或服务的对价金额）分配给每项履约义务，并在每项履约义务得到履行时（或在履行时）确认相关收入。我们对每份合同的交易价格的估计包括我们预期有权获得的所有可变对价。

合作和许可证收入

在评估受主题606约束的合作或许可安排时，我们在评估所承诺的商品或服务是否不同时，会考虑诸如合作伙伴的研究、制造和商业化能力以及一般市场上相关专业知识的可获得性等因素。我们还在评估承诺的商品或服务是否可与合同中的其他承诺分开识别时考虑合同的预期利益。如果一项承诺的商品或服务不是可区分的，我们必须将该商品或服务与其他承诺的商品或服务相结合，直到我们确定一组可区分的商品或服务。

然后确定交易价格，并在相对SSP的基础上，按照其单独售价或SSP的比例分配给已识别的履约义务。SSP在合同开始时确定，不更新以反映合同开始到履约义务履行之间的变化。确定履约义务的SSP需要有重大的判断力。在制定履约义务的SSP时，我们会考虑适用的市场条件和相关的特定实体的因素，包括在与客户谈判协议时考虑的因素和估计费用。在某些情况下，如果商品或服务的单独售价被认为是高度可变或不确定的，我们可能会应用剩余法来确定其SSP。我们通过评估用于确定SSP的关键假设的变化是否会对多项履约义务之间的安排对价分配产生重大影响来验证履约义务的SSP。

 

如果合同中承诺的对价包括可变金额，我们估计我们将有权获得的对价金额，以换取将承诺的商品或服务转让给客户。我们采用期望值方法或最可能金额方法确定变量对价的金额。我们在交易价格中包含了无约束的估计可变对价金额。交易价格中包含的金额以很可能不会发生已确认的累计收入的重大转回的金额为限。在随后的每个报告期结束时，我们重新评估交易价格中包含的估计可变对价和任何相关约束，并在必要时调整我们对总体交易价格的估计。任何这类调整都是在调整期间按累计追赶量记录的。

如果一项安排包括开发和监管里程碑付款，我们将评估是否认为有可能达到这些里程碑，并使用最可能的金额法估计交易价格中包含的金额。如果很可能不会发生重大收入逆转，则相关的里程碑价值将包含在交易价格中。不在我们控制或被许可方控制范围内的里程碑付款，例如监管批准，通常被认为在收到这些批准之前不可能实现。

在确定交易价格时，如果付款的时间安排为我们提供了显著的融资效益，我们会调整对货币时间价值影响的考虑。如果合同开始时的预期是从被许可人付款到将承诺的货物或服务转让给被许可人之间的期间为一年或一年以下，我们不评估合同是否具有重要的融资成分。我们评估了我们与Shionogi和Biogen的安排，并得出结论，这两项安排都不存在重要的融资部分。对于具有知识产权许可的安排，其中包括基于销售的特许权使用费或基于销售水平的里程碑付款，并且许可被视为与特许权使用费或里程碑付款相关的主要项目，我们在（i）相关销售发生时，或（ii）已分配特许权使用费或里程碑付款的履约义务已得到履行时，确认特许权使用费收入和基于销售的里程碑，以较晚者为准。

然后，我们将分配给相应履约义务的交易价格的金额确认为收入，当（或作为）每项履约义务在某一时点或一段时间内得到履行时，如果随着时间的推移，

103

基于输出或输入方法的使用。我们与Shionogi的合作协议的收入来自执行协议时的初步、前期考虑以及用于Shionogi临床试验的药品供应。我们与Biogen合作协议的收入来自与执行Biogen合作协议相关的初步、前期考虑。如需更多信息，请参阅本年度报告其他部分的合并财务报表附注6，合作协议。

产品收入，净额

我们在合并财务报表中确认产品收入，扣除与使用预期价值法确定的某些备抵和应计费用相关的可变对价，在控制权转移给客户的时间点，通常是在产品已交付给客户所在地的时间点。交易价格中包含的金额以很可能不会发生已确认的累计收入的重大转回的金额为限。我们为ZullRESSO确定的唯一履约义务是将产品运送到客户订单指定的地点。我们将与向客户交付产品相关的运输和装卸费用记入我们的综合经营和综合收益（亏损）报表的销售、一般和管理费用中。如果资产的预期摊销期少于一年，我们将在发生时支付获得合同的增量费用。如果我们发生摊销期超过一年的增量成本，这些成本将作为合同资产资本化，因为它们预期将被收回，并将通过与资产所涉及的货物或服务向客户的转让相一致的系统摊销而计入费用。截至2022年12月31日，我们没有任何合同资产（未开票的应收账款），因为客户开票一般发生在收入确认之前或确认时。截至2022年12月31日，我们没有任何合同负债，因为我们在履行对客户的履约义务之前没有收到任何付款。被视为贸易应收账款的开票或开票金额列入预付费用和合并资产负债表的其他流动资产。截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司未对贸易应收账款计提坏账准备，贸易应收账款金额不大。

 

我们根据合同条款记录与本报告所述期间销售的产品有关的可变对价的下列组成部分的准备金，以及我们对在本报告所述期间结束时仍留在我们的客户的分销渠道库存中的产品的估计。如有必要，我们每季度更新我们的估计，并在确定期间记录任何重大调整。

 

退单：我们估计直接向我们购买产品的客户的退单，这些客户因合同承诺以低于向我们的客户收取的标价的价格向符合条件的医疗机构销售产品而获得折扣。客户向我们收取他们为产品支付的费用与向符合条件的医疗机构销售的价格之间的差额。退款准备金包括我们预计在每个报告期结束时为仍留在分销渠道库存中的单位发放的信贷，我们预计这些单位将出售给符合条件的医疗机构，以及客户已提出要求但我们尚未发放信贷的退款。

 

政府回扣：根据政府的计划，包括医疗补助计划，我们必须承担折扣义务。我们在确认相关产品收入的同一时期记录了回扣准备金，导致ZullRESSO产品收入减少，并在我们的综合资产负债表中计入应计费用的流动负债。我们对这些回扣的责任包括收到的前几个季度尚未支付或尚未收到发票的索赔发票、对本季度索赔的估计，以及对已确认为收入但在每个报告期结束时仍留在分销渠道的产品的未来索赔的估计。

 

贸易折扣和津贴：我们通常向客户提供ZullRESSO销售的惯常发票折扣，以便及时付款，我们支付销售订单管理、数据和分销服务的费用。我们估计我们的客户将获得这些折扣和费用，并在我们确认相关收入时从ZullRESSO总收入和应收账款中全额扣除这些折扣和费用。

 

经济援助：我们向拥有商业保险的患者提供自愿经济援助计划，这些保险覆盖并居住在允许经济援助的州。我们估计ZullRESSO的财务援助金额，并将任何此类金额记入合并资产负债表的应计费用中。财务援助应计费用的计算依据是索赔估计数和每

104

声称我们预计将收到使用人口统计数据的患者谁已经登记并被批准援助。任何调整都记录在确认相关收入的同一期间，从而导致产品收入减少，并形成一项流动负债，该负债作为应计费用的一部分列入合并资产负债表。

 

产品退货：根据行业惯例，我们向客户提供产品退货权利，以保护受损、有缺陷或过期的产品，前提是产品在我们退货政策中规定的产品到期日期前后的规定期限内。我们估计客户可能退回的产品销售金额，并将这一估计数记为相关产品收入确认期间的收入减少，以及在我们的综合资产负债表的应计费用中的准备金。产品回报迄今并不显著，预计未来也不显著。

 

合作安排

 

我们分析我们的合作安排，以评估此类安排是否涉及由积极参与活动的各方进行的共同经营活动，并取决于此类活动的商业成功与否而面临重大风险和回报，因此是否在ASC主题808，合作安排或主题808的范围内。这一评估是在安排的整个生命周期内根据安排中所有各方责任的变化进行的。对于专题808范围内包含多个要素的协作安排，我们首先确定哪些协作要素被视为属于专题808的范围，哪些协作要素更能反映供应商-客户关系，因此属于专题606的范围。对于根据专题808核算的协作安排要素，通过类比权威会计文献或采用合理合理的政策选择，确定并一致采用适当的确认方法。对于根据议题606核算的安排要素，我们采用上述五步模式，并在综合业务报表和综合收益（亏损）表中将该安排列为协作收入。

 

对于专题808范围内的协作安排，我们根据每项单独活动的性质，评估损益表分类，以列报与协作安排中的多项活动有关的其他参与方的应收款项或欠款。由于合作关系而不是客户关系而产生的付款或偿还，例如共同开发和共同商业化活动，如果在某一期间向合作伙伴付款，则记为研究和开发费用或销售、一般和行政费用，如果在某一期间由合作伙伴偿还，则酌情记为这些费用细目的减少。

应计研究和开发费用

作为编制合并财务报表过程的一部分，我们必须估计应计的研究和开发费用。这一过程包括审查未结合同和定购单，与我们的人员和供应商沟通，以确定为我们提供的服务，并在我们尚未收到实际费用发票或其他通知的情况下，估计所提供服务的水平和服务产生的相关费用。我们的大多数服务提供者都对我们拖欠的服务、按预定时间表提供的服务或在达到合同规定的里程碑时向我们开具发票；然而，有些服务提供者要求预付款项。我们根据当时已知的事实和情况，在合并财务报表中对截至每个资产负债表日的应计费用作出估计。估计应计研究和开发费用的例子包括支付给下列机构的费用：

•
与代表我们提供研究和开发服务有关的CRO；
•
与临床试验有关的其他提供者；
•
与非临床开发活动有关的供应商；和
•
与产品制造、开发和分销临床用品有关的供应商。

我们根据与代表我们进行和管理临床试验的多个CRO签订的合同，对所获得的服务和付出的努力进行估算，以此作为我们与临床试验有关的费用的基础。这些协议的财务条款因合同而异，可能导致付款流量不均衡。可能有实例在

105

向我们的供应商支付的款项将超过所提供的服务水平，并导致预付临床费用。其中一些合同下的付款取决于诸如患者成功登记和临床试验里程碑的完成等因素。在确定应计费用时，我们估计将提供服务的时间周期、患者登记、启用的站点数量以及每个期间要花费的努力程度。如果提供服务的实际时间安排或努力程度与我们的估计不同，我们会相应调整应计费用或预付费用。虽然我们预计我们的估计数不会与实际发生的数额有重大差异，但我们对所提供服务的状况和时间的理解相对于所提供服务的实际状况和时间可能会有所不同，并可能导致在任何特定期间报告费用过高或过低。到目前为止，我们还没有对我们以前的应计研发费用估计数作出任何重大调整。

股票补偿

我们确认以股票为基础的奖励的补偿费用，包括授予雇员、非雇员董事和非雇员顾问的股票期权和限制性股票单位，根据授予日的估计公允价值，在必要的服务期内。我们只对预期授予的部分奖励确认基于股票的补偿费用。

对于在实现业绩条件时归属的奖励，我们使用管理层的最佳估计数，在达到业绩条件时或在认为很可能达到条件的期间内确认补偿费用，直至达到业绩条件的预期日期，其中考虑到里程碑的未来结果的固有风险和不确定性。

利用Black-Scholes期权定价模型估算每份股票期权授予的公允价值。自2020年1月1日起，我们开始只使用普通股的历史波动率，因为有足够的历史数据说明预期期限的持续时间。

我们授予雇员、非雇员董事和非雇员顾问的股票期权的预期期限是采用符合“普通”股票期权的“简化”奖励方法确定的。无风险利率是参照在授予日生效的美国国债收益率曲线确定的，期限大约等于授标的预期期限。预期股息收益率为零，这是基于我们从未支付过现金股息，并且预期在可预见的将来也不会支付任何现金股息。

 

我们还应用了一个没收率来计算基于股票的补偿费用。预期没收是基于我们的历史经验和管理层对未来没收的预期。如果实际没收与估计数不同，则将差额记为修订估计数期间的累计调整数。

根据我们的股权计划授予的每份股票期权的公允价值是在授予日使用以下加权平均假设计算得出的：

 

 

 

截至12月31日，

 

 

 

2022

 

 

2021

 

 

2020

 

预期股息率

 

 

0

%

 

 

0

%

 

 

0

%

预期波动

 

 

73

%

 

 

76

%

 

 

78

%

无风险利率

 

 

2.49

%

 

 

0.63

%

 

 

0.97

%

预期任期

 

6.03年

 

 

5.92年

 

 

5.98年

 

 

这些假设代表了我们的最佳估计，但这些估计涉及固有的不确定性和我们的判断的应用。因此，如果因素发生变化，并且我们在对股票期权进行估值时使用了明显不同的假设或估计，我们基于股票的薪酬支出可能会有很大的不同。在制定归属前没收的没收率估计时，我们考虑了实际没收的历史经验。未来，如果我们的实际没收率与我们的估计存在重大差异，那么我们的股票补偿费用可能与我们在本期确认的费用存在重大差异。

106

 

截至2022年12月31日，我们有6100万美元未确认的基于股票的补偿费用，与我们未兑现和未归属的基于时间的股票期权奖励相关，预计将在2.94年的剩余加权平均归属期内确认。

 

截至2022年12月31日，有650,000份基于业绩的股票期权尚未行使和未归属，与这些奖励相关的未确认股票补偿费用总额为820万美元，确认这一股票补偿费用的时间取决于我们对业绩条件何时被认为可能实现的判断。

 

截至2022年12月31日，有160403个基于时间的限制性股票单位尚未发行和未归属，与这些奖励相关的未确认的基于股票的补偿费用总额为500万美元。

 

截至2022年12月31日，有1,255，078个业绩限制性股票单位已发行和未归属，与这些奖励相关的未确认股票补偿费用总额为6,240万美元。

最近发布的会计公告

最近发布的可能影响我们的财务状况和经营业绩的会计公告的说明载于本年度报告其他部分的合并财务报表附注2，重要会计政策摘要。

经营成果

 

截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度比较

 

下表汇总了截至2022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日止年度的业务结果：

 

 

 

截至12月31日，

 

 

增加

 

 

 

2022

 

 

2021

 

 

（减少）

 

 

 

（以千计）

 

产品收入，净额

 

$

7,686

 

 

$

6,308

 

 

$

1,378

 

运营成本和费用：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

销货成本

 

 

813

 

 

 

553

 

 

 

260

 

研究与开发

 

 

326,163

 

 

 

283,166

 

 

 

42,997

 

销售，一般和行政

 

 

227,699

 

 

 

183,498

 

 

 

44,201

 

业务费用和支出共计

 

 

554,675

 

 

 

467,217

 

 

 

87,458

 

业务损失

 

 

(546,989

)

 

 

(460,909

)

 

 

(86,080

)

利息收入，净额

 

 

14,190

 

 

 

2,883

 

 

 

11,307

 

其他收入，净额

 

 

15

 

 

 

134

 

 

 

(119

)

净损失

 

$

(532,784

)

 

$

(457,892

)

 

$

(74,892

)

 

产品收入，净额

 

截至2022年12月31日和2021年12月31日，我们分别确认了与ZullRESSO销售相关的净产品收入770万美元和630万美元。销售津贴和应计费用包括退款、折扣、分销费和病人财政援助，在这两年中都不多。

 

协作收入

 

在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度内，我们没有确认我们与Shionogi的协议产生的合作收入，也没有确认我们与Biogen的协议产生的合作收入相关方。

 

我们预计，根据我们的合作协议，我们可能产生的任何收入，将因许可费、临床材料或制造服务的支付的时间和金额而在每个季度之间波动，

107

里程碑付款、支付给我们的特许权使用费以及我们因销售任何商业化产品而产生的合作利润或损失的份额，以及其他付款。如果zuranolone被批准上市，我们有可能收到总额为2.25亿美元的里程碑付款，这与zuranolone在MDD和PPD在美国的首次商业销售有关。有关我们与Shionogi和Biogen的合作协议以及合作协议收入会计的进一步讨论，请参阅本年度报告其他部分的合并财务报表附注中的附注2，重要会计政策摘要；以及附注6，合作协议。

 

商品销售成本

 

截至2022年12月31日和2021年12月31日止年度，销售成本分别为80万美元和60万美元，由与ZullRESSO制造和分销相关的直接和间接成本组成，包括第三方制造成本、包装服务、运费、我们的产品净收入应付的第三方特许权使用费以及与ZullRESSO相关的无形资产摊销。销售成本还可能包括与某些库存制造服务有关的期间费用、库存调整费用以及制造差异。在2019年3月获得FDA对ZullRESSO的初步批准之前，我们制造了ZullRESSO库存，将在商业化后出售，并将与这一库存积累相关的890万美元记录为研发费用。因此，在FDA批准之前产生的与ZullRESSO库存积累相关的制造成本已在上一期间计入费用，因此不包括在截至2022年12月31日和2021年12月31日止年度的销售成本中。我们估计，在可预见的未来，我们的销售成本占产品净收入的百分比将保持在高单位数至低双位数的百分比范围内。我们预计ZullRESSO将在较长时间内使用零成本库存。

 

研究和开发费用

 

下表汇总了截至2022年12月31日和2021年12月31日止年度的研发费用：

 

 

 

截至12月31日，

 

 

增加

 

 

 

2022

 

 

2021

 

 

（减少）

 

 

 

（以千计）

 

zuranolone（SAGE-217）

 

$

93,440

 

 

$

122,256

 

 

$

(28,816

)

锯齿-324

 

 

31,496

 

 

 

18,771

 

 

 

12,725

 

锯齿-718

 

 

45,862

 

 

 

25,440

 

 

 

20,422

 

其他研究和发展方案

 

 

72,575

 

 

 

59,633

 

 

 

12,942

 

未分配费用

 

 

130,129

 

 

 

87,168

 

 

 

42,961

 

股票补偿

 

 

25,888

 

 

 

49,746

 

 

 

(23,858

)

Biogen偿还的款项净额

 

 

(73,227

)

 

 

(79,848

)

 

 

6,621

 

 

 

$

326,163

 

 

$

283,166

 

 

$

42,997

 

 

截至2022年12月31日止年度的研发费用为3.262亿美元，而截至2021年12月31日止年度的研发费用为2.832亿美元。增加4300万美元的主要原因如下：

 

•
开发zuranolone的费用减少2880万美元，主要原因是完成了WaterFall研究和珊瑚研究；

 

•
开发SAGE-324的费用增加了1270万美元，主要是由于2021年和2022年期间启动的旨在进行2期临床试验的活动；

 

•
用于开发SAGE-718的费用增加2040万美元，主要是由于2021年和2022年期间启动的旨在进行2期临床试验的活动；

 

•
其他研究和发展方案的费用增加1290万美元，主要原因是早期研究方案的工作增加；

 

•
未分配费用增加4300万美元，主要原因是雇用雇员和公司基础设施费用增加，如信息技术费用，以支持我们业务的增长；

108

•
非现金股票补偿费用减少2390万美元。减少的主要原因是，在截至2022年12月31日的年度之前或期间授予的行权价格较高的股票期权已全部归属，导致费用低于截至2021年12月31日的年度。减少的另一个原因是，在截至2021年12月31日的年度内，确认了980万美元与基于业绩的归属标准相关的费用。在截至2022年12月31日的年度内，没有确认与实现基于业绩的归属标准有关的费用；以及
•
根据Biogen合作协议，Biogen的偿还净额减少了660万美元。截至2022年12月31日止年度，zuranolone的净偿还额为4640万美元，SAGE-324的净偿还额为1580万美元，可偿还并计入未分配费用的费用为1100万美元。截至2021年12月31日止年度，zuranolone的净偿还额为6110万美元，SAGE-324的净偿还额为940万美元，可偿还并计入未分配费用的费用为930万美元。偿还净额减少的主要原因是Biogen在zuranolone方面的支出增加。

 

销售、一般和行政费用

 

下表汇总了截至2022年12月31日和2021年12月31日止年度的销售、一般和管理费用：

 

 

 

截至12月31日，

 

 

增加

 

 

 

2022

 

 

2021

 

 

（减少）

 

 

 

（以千计）

 

人事相关

 

$

88,078

 

 

$

52,100

 

 

$

35,978

 

股票补偿

 

 

35,714

 

 

 

54,883

 

 

 

(19,169

)

专业费用

 

 

56,833

 

 

 

43,428

 

 

 

13,405

 

其他

 

 

49,304

 

 

 

44,369

 

 

 

4,935

 

Biogen偿还的款项净额

 

 

(2,230

)

 

 

(11,282

)

 

 

9,052

 

 

 

$

227,699

 

 

$

183,498

 

 

$

44,201

 

 

截至2022年12月31日止年度的销售、一般和管理费用为2.277亿美元，而截至2021年12月31日止年度为1.835亿美元。增加4420万美元的主要原因如下：

 

•
与人事有关的费用增加3600万美元，主要原因是雇用雇员支持正在进行的关于zuranolone的允许的发射前和发射准备活动，并预计如果获得批准，zuranolone可能商业化；

 

•
非现金股票补偿费用减少1920万美元。减少的主要原因是，在截至2022年12月31日的年度之前或期间授予的行权价格较高的股票期权已全部归属，导致费用低于截至2021年12月31日的年度。减少的另一个原因是，在截至2021年12月31日的年度内，确认了与基于业绩的归属标准相关的670万美元费用。在截至2022年12月31日的年度内，没有确认与实现基于业绩的归属标准有关的费用；

 

•
专业人员费用增加1340万美元，主要原因是获准开展关于zuranolone的发射前和发射准备活动；

 

•
其他开支增加490万美元，主要原因是公司基础设施费用增加，如信息技术费用，以支持我们业务的增长；以及

 

109

•
根据Biogen合作协议，Biogen的偿还净额减少了910万美元。截至2022年12月31日止年度，Biogen向我们偿还的外部费用净额为360万美元，我们向Biogen偿还的人事相关费用净额为130万美元。截至2021年12月31日止年度，Biogen向我们偿还的外部费用净额为930万美元，与人事有关的费用净额为200万美元。偿还净额减少的主要原因是，Biogen公司预计如果获得批准，zuranolone可能商业化，因此产生的合作费用增加。

利息收入净额和其他收入净额

 

截至2022年12月31日和2021年12月31日止年度的利息收入净额和其他收入净额分别为1420万美元和300万美元。增加的主要原因是利率上升。

 

流动性和资本资源

 

我们在2019年第二季度开始从产品销售中获得收入，同时在2019年6月推出了我们的第一款产品ZullRESSO。自成立以来，我们每年都出现净亏损，但截至2020年12月31日止年度的净收入为6.061亿美元，反映了根据Biogen合作协议确认的收入。截至2022年12月31日，我国累计赤字达20亿美元。2020年12月31日，我们以每股约104.14美元的价格向BIMA完成了6241473股普通股的非公开发行，总收益为6.50亿美元。从成立到2022年12月31日，我们在首次公开发行前出售可赎回可转换优先股、发行可转换票据、在2014年7月首次公开发行中出售普通股、后续发行以及在与Biogen合作协议（我们称之为Biogen股权收购）相关的向Biogen出售普通股的过程中，共获得28亿美元的净收益。在与Biogen和Shionogi的合作下，我们还收到了10亿美元的预付款。

截至2022年12月31日，我们的主要流动资金来源是现金、现金等价物和有价证券，总额为13亿美元。我们将现金投资于货币市场基金、美国政府证券、公司债券、商业票据、存款证和市政证券，我们的主要目标是在不显着增加风险的情况下保全本金、提供流动性和最大化收益。

 

下表汇总了截至2022年12月31日和2021年12月31日止年度的主要现金来源和用途：

 

 

 

截至12月31日，

 

 

 

2022

 

 

2021

 

 

 

（以千计）

 

提供（用于）的现金净额：

 

 

 

 

 

 

业务活动

 

$

(460,036

)

 

$

(378,182

)

投资活动

 

 

325,433

 

 

 

(1,002,448

)

筹资活动

 

 

3,070

 

 

 

13,334

 

 

 

$

(131,533

)

 

$

(1,367,296

)

 

业务活动

 

在截至2022年12月31日的一年中，用于经营活动的现金净额主要是由于我们的净亏损5.328亿美元，这主要是由于我们的研究和开发活动以及我们的销售、一般和管理费用，以及我们的经营资产和负债的变化570万美元，由非现金项目的6710万美元部分抵消。

 

在截至2021年12月31日的一年中，用于经营活动的现金净额主要是由于我们的净亏损4.579亿美元，这主要是由于我们的研发活动以及我们的销售、一般和管理费用，以及我们的经营资产和负债的变化1850万美元，被非现金项目的9820万美元部分抵消。

110

投资活动

 

截至2022年12月31日和2021年12月31日，投资活动提供的现金净额分别为3.254亿美元，投资活动使用的现金净额分别为10亿美元。在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度内，我们购买了有价证券，并出售和到期了有价证券，作为管理现金和投资组合的一部分。此外，在截至2021年12月31日的年度内，我们将根据Biogen合作协议和Biogen股权收购协议从Biogen获得的大部分现金投资于有价证券。

 

筹资活动

 

截至2022年12月31日和2021年12月31日，筹资活动提供的现金净额分别为310万美元和1330万美元。减少的主要原因是行使股票期权的收益减少。

业务资本要求

我们预计，在可预见的未来，我们将继续产生亏损，我们预计，随着我们继续开发当前和未来的候选产品，并寻求监管机构对zuranolone和其他成功开发的候选产品的批准，亏损将会增加；为zuranolone和ZullRESSO以外成功开发和批准的其他候选产品的潜在未来商业化做好准备，包括参与发射前和发射准备活动；如果获得批准，开始将任何此类产品商业化；并继续努力确定和开发现有产品组合之外的新候选产品。我们还预计将产生与一般业务有关的大量费用。此外，我们预计，如果ZullRESSO、zuranolone获得批准，以及任何其他成功开发和批准的未来产品，我们将在产品销售、营销和外包制造方面产生大量商业化费用。因此，我们预计，在我们的持续业务方面，我们将需要大量额外资金。

我们预计，截至2022年12月31日，我们现有的现金、现金等价物和有价证券，以及来自我们正在进行的合作的预期资金（不包括收入和里程碑），将使我们能够为2024年之前的运营费用和资本支出需求提供资金。在此期间，随着我们推进SAGE-718和SAGE-324的已计划和正在进行的临床试验，我们预计研发和销售、一般和管理费用将会增加；推进监管，参与允许的zuranolone上市前和上市计划活动；为zuranolone的潜在商业上市做准备；扩大我们的研究活动；并执行我们的战略计划。

我们目前的业务计划没有考虑到我们可能进行的其他活动，也没有考虑到我们目前计划的所有活动将以同样的速度进行，也没有考虑到所有这些活动将在这段时间内全面启动或完成。我们的估计是基于可能发生变化的假设，我们可能会比我们目前的预期更快地使用我们现有的资本资源。我们也可以选择改变或增加我们的发展、商业化或其他努力。由于与任何产品或产品候选者的开发和商业化相关的众多风险和不确定性，我们无法估计完成当前或未来产品候选者的开发或将任何已批准的产品商业化所需的增加的资本支出和运营支出的金额。

我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

•
我们有能力在我们预期的时间表内成功获得FDA批准我们的NDA上市zuranolone用于治疗MDD和PPD；
•
与zuranolone有关的管制、允许的发射前和发射准备活动的费用；
•
如果zuranolone被批准用于一个或多个适应症，与其商业上市相关的费用以及任何收入的时间和金额；

111

•
ZullRESSO销售收入的时间和金额，我们预计将继续受到多种因素的影响，这些因素包括：ZullRESSO在美国治疗PPD的市场接受率、程度和水平；我们决定将主要精力集中在现有的、活跃的ZullRESSO治疗场所的地区；这些地区继续提供用于管理ZullRESSO的医疗机构，以及此类医疗机构提供足够能力的能力和意愿，特别是考虑到美国医疗保健系统持续受到干扰，以及由于新冠肺炎疫情的下游影响造成的相关医疗保健人员短缺；商业和政府支付方对ZullRESSO和医疗机构输液的报销水平，以及对覆盖面和报销的限制性质；愿意开ZullRESSO的医疗保健专业人员和同意接受ZullRESSO治疗的PPD妇女人数；以及新冠肺炎疫情的影响范围、持续时间和时间及其下游影响；
•
与我们的ZullRESSO商业化相关的时间安排和费用金额；
•
其他现有和未来产品候选者正在进行的、计划进行的和未来的非临床研究和临床试验的启动、进度、完成、时间、成本和结果；监管机构为支持监管批准而要求的临床试验的数量和长度；以及为我们的产品候选者准备、提交和支持监管备案的成本；
•
因新冠疫情而造成的下游中断和宏观经济环境的其他变化的持续时间、严重程度和代价，包括任何产能和资源我们的供应商和临床试验地点对我们的临床试验的启动和进行或对我们的供应链的限制；
•
SAGE-324、SAGE-718和我们的其他临床阶段候选产品在临床开发中取得成功的能力，并在我们预期的时间表上取得进展；与监管当局就我们的候选产品的监管途径进行讨论的结果；如果我们的开发工作取得成功，则此类候选产品的监管备案以及审查和批准的时间、范围和结果；此类开发工作所产生的任何批准产品在获得批准后所需的任何临床试验或其他承诺的范围和成本（如果成功）；以及水平，与允许的启动前活动相关的时间安排和费用数额，并为成功开发和批准的任何此类候选产品的未来可能的商业启动做准备；
•
根据我们的合作，我们有权从Biogen和Shionogi获得的任何金额，用于利润分享、成本分享、开发、监管和销售里程碑以及特许权使用费；
•
如果成功开发，zuranolone和我们的其他产品候选者将来可能被批准的市场规模；如果批准了zuranolone和我们的未来产品，在批准的适应症中实际开出处方的人群比例；如果批准了zuranolone，以及如果成功开发和批准了我们的未来产品，zuranolone的市场接受率和程度、定价、可用性和偿还水平；
•
我们在开发中追求的候选产品的数量和特点以及我们的发现和开发计划的性质和范围；
•
准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为与知识产权有关的索赔进行辩护的费用；
•
我们获取或许可其他产品和技术的程度；和
•
我们有能力以有利的条件建立任何未来的合作安排，如果有的话。

 

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入和/或合作收入并实现持续盈利，我们还期望通过股票发行、债务融资、合作、战略联盟、许可安排和其他资金来源来满足我们的现金需求。即使我们相信我们有足够的资金用于我们目前或未来的营运计划，如果市场条件有利或考虑到其他战略因素，我们可能会寻求额外的资金。如果我们通过出售股票或可转换债务证券筹集额外资金，我们股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们普通股股东的权利产生不利影响的优惠。债务

112

融资（如果有的话）可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如产生额外债务、进行资本支出或宣布股息，并且可能需要发行认股权证，这可能会稀释我们股东的所有权权益。如果我们通过与第三方的合作、战略联盟、许可安排或其他协议筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流或研究计划的宝贵权利，或以可能不利于我们的条款授予许可。筹集资金可能会带来挑战。由于各种原因，市场在未来可能会出现波动或受到干扰，包括如果即使在大流行病消退之后，新冠疫情的长期负面影响或其他宏观经济或地缘政治条件导致经济衰退、公司和消费者支出减少、长期失业或其他可能对总体经济状况产生负面影响的情况。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资或其他方式筹集更多资金，我们可能会被要求延迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或授予开发和销售我们本来希望自己开发和销售的产品或产品候选者的权利。

合同义务和承诺

下表概述了我们截至2022年12月31日的合同义务以及这些义务预计对我们未来期间的流动性和现金流量产生的影响：

 

 

 

按期间开列的应付款项

 

 

 

合计

 

 

小于
1年

 

 

1-3年

 

 

3-5年

 

 

不止
5年

 

 

 

（以千计）

 

经营租赁承付款（1）

 

$

12,959

 

 

$

7,643

 

 

$

5,316

 

 

$

—

 

 

$

—

 

合计（1）（2）（3）

 

$

12,959

 

 

$

7,643

 

 

$

5,316

 

 

$

 

 

 

$

—

 

 

与或有里程碑付款有关的数额不被视为合同义务，因为这些数额取决于是否成功实现某些里程碑。这些偶然的里程碑可能无法实现。我们没有在表中列入任何这些数额，因为我们无法估计或预测这些数额何时或是否到期。对于我们不再追求的迹象，我们不包括与里程碑有关的数额。

 

(1)
我们租赁位于马萨诸塞州剑桥市的两栋多租户大楼的办公空间，包括截至2022年12月31日，经修订的经营租约将于2024年8月31日到期的第一栋大楼的63017平方英尺和经修订的经营租约将于2024年8月31日到期的第二栋大楼的40419平方英尺。根据一份将于2024年11月30日到期的经营租约，我们在北卡罗来纳州罗利的一栋多租户建筑中租赁办公空间，面积为15525平方英尺。我们可能会在租约到期之前租用额外的空间，以满足业务的需要。表中的最低租赁付款不包括相关的公共区域维护费用或房地产税，因为这些费用是可变的。

113

(2)
根据许可协议，我们获得了使用、研究、开发和销售某些产品和专利的独家和非独家权利。许可证协议规定我们有义务向许可人支付许可费、里程碑、许可证维护费和使用费。根据这些协议，我们有义务支付未来剩余的里程碑付款，在达到某些里程碑后，总计2380万美元，涉及临床开发、监管批准和销售。在截至2022年12月31日的一年中，我们没有为这些许可协议下的里程碑记录任何费用。
(3)
我们在正常业务过程中与CRO签订合同，用于临床试验、非临床研究和测试、制造和其他服务和产品，作为一般业务的一部分。这些合同一般规定在接到通知后终止合同，我们认为我们在这些协议下的不可撤销义务并不重要。

项目7a。关于市场风险的定量和定性披露

截至2022年12月31日，我们拥有13亿美元的现金、现金等价物和有价证券。我们投资活动的主要目标是在不显著增加风险的情况下保存本金、提供流动性和最大化收益。我们面临的主要市场风险与利率波动有关，利率波动受美国利率总水平变化的影响。鉴于我们的现金、现金等价物和有价证券的短期性质，我们预计市场利率的突然变化不会对我们的财务状况和/或经营业绩产生重大影响。我们不拥有任何衍生金融工具。

我们与国外的供应商签订合同，并在欧洲设有子公司。因此，我们面临着与我们的外国交易有关的外币汇率的不利变化。我们认为这种风险并不重要。我们不对这种汇率波动风险进行对冲。

我们不认为我们的现金、现金等价物和有价证券有重大违约或流动性不足的风险。虽然我们相信我们的现金、现金等价物和有价证券不包含过高的风险，但我们不能绝对保证我们的投资在未来不会受到市场价值的不利变化。此外，我们在一家或多家金融机构保有超过联邦保险限额的大量现金、现金等价物和有价证券。

通货膨胀通常通过增加我们的劳动力成本和临床试验成本来影响我们。我们不认为通货膨胀对我们截至2022年12月31日止年度的业务结果产生实质性影响。

项目8。财务报表和补充数据

根据本项目8要求提交的财务报表附于本年度报告之后。这些财务报表的索引见项目15。

项目9。会计和财务披露方面的变化和与会计师的分歧

没有。

项目9a。控制和程序

对披露控制和程序的评价

我们维持披露控制和程序（定义见经修订的1934年证券交易法或1934年证券交易法规则13a-15（e）和15d-15（e）），旨在确保我们根据1934年证券交易法提交或提交的报告中要求披露的信息（1）在SEC规则和表格规定的时间段内记录、处理、汇总和报告，以及（2）积累并传达给我们的管理层，包括我们的总裁兼首席执行官，他是我们的首席执行官，我们的首席财务官，他也是我们的首席财务和会计官员，以允许及时决定所要求的披露。

截至2022年12月31日，我们的管理层在首席执行官和首席财务和会计官员的参与下，评估了我们的披露控制和程序的有效性。我们的管理

114

认识到任何控制和程序，无论设计和操作如何良好，都只能为实现其目标提供合理保证，管理层在评估可能的控制和程序的成本效益关系时必然运用其判断。我们的首席执行干事和首席财务和会计干事根据上述评价得出结论，截至2022年12月31日，我们的披露控制和程序在合理保证水平上是有效的。

管理层关于财务报告内部控制的报告

我们的管理层负责建立和维持对财务报告的充分内部控制（根据1934年《证券交易法》第13a-15（f）条的规定）。我们对财务报告的内部控制是在首席执行干事和首席财务干事的监督下设计的一个过程，目的是为财务报告的可靠性和按照公认会计原则为外部目的编制财务报表提供合理保证。管理层使用特雷德韦委员会（COSO）内部控制赞助组织委员会（《2013年框架》）提出的标准，评价了我们对财务报告的内部控制的有效性。管理层在首席执行干事和首席财务干事的监督和参与下，评估了截至2022年12月31日我们对财务报告的内部控制的有效性，并得出结论认为，根据这些标准，内部控制是有效的。

截至2022年12月31日，我们对财务报告的内部控制的有效性已由普华永道会计师事务所审计，普华永道会计师事务所是一家独立的注册会计师事务所，其报告已载入本报告。

财务报告内部控制的变化

在截至2022年12月31日的季度内，我们对财务报告的内部控制（根据1934年《证券交易法》第13a-15（f）条和第15d-15（f）条的定义）没有发生任何变化，这些变化对我们的财务报告内部控制产生了重大影响，或者有理由可能产生重大影响。

项目9b。其他信息

不适用。

 

项目9c。关于防止检查的外国管辖权的披露

不适用。

115

第三部分

项目10。董事、执行官和公司治理

 

本项目所要求的信息通过引用将包含在我们与2023年度股东大会相关的代理声明中的“董事选举”和“公司治理”中的信息并入本文，我们打算根据表格10-K的一般说明G（3）在财政年度结束后120天内向证券交易委员会提交这些信息。

 

商业行为和道德守则。我们通过了一项商业行为和道德准则，我们称之为价值观准则，适用于我们的所有员工、管理人员和董事，包括那些负责财务报告的管理人员。可在我们的网站http://investor.sagerx.com/corporate-governance上查阅《价值观守则》的最新版本，该版本可能会不时修订。如需免费索取《价值观守则》副本，请联系：Sage Therapeutics, Inc.，马萨诸塞州剑桥市第一街215号02142，收件人：高级副总裁，总法律顾问。我们打算通过在我们的网站（www.sagerx.com）和/或在我们向证券交易委员会提交的公开文件中公布这些信息，披露对适用于我们的首席执行官、首席财务官或首席会计官或履行类似职能的人员的《价值守则》条款的任何修订或放弃。

项目11。高管薪酬

 

本项目所要求的信息通过引用将包含在“执行干事和董事薪酬”、“薪酬委员会相互关联和内部人参与”和“薪酬委员会报告”中的信息并入本文，但不包括包含在我们与2023年度股东大会相关的代理声明中“薪酬与绩效”标题下的任何信息，我们打算根据表格10-K的一般说明G（3）在财政年度结束后120天内向证券交易委员会提交这些信息。

项目12。某些受益所有人的担保所有权和管理层及相关股东事项

 

本项目所要求的信息通过引用将包含在我们与2023年度股东大会相关的代理声明中的“根据股权补偿计划授权发行的证券”和“某些受益所有人和管理层的证券所有权”中的信息并入本文，我们打算根据表格10-K的一般说明G（3）在财政年度结束后120天内向证券交易委员会提交这些信息。

 

本项目所要求的信息通过引用将包含在我们与2023年度股东大会相关的代理声明中的“公司治理”和“某些关系和关联方交易”中的信息并入本文，我们打算根据表格10-K的一般说明G（3）在财政年度结束后120天内向证券交易委员会提交这些信息。

项目14。主要会计费用及服务

 

本项目所要求的资料以参考资料的方式并入本文，这些资料将载于我们与2023年度股东大会有关的代理声明中的“批准核数师的任命”，我们打算根据表格10-K的一般指示G（3）在财政年度结束后120天内向证券交易委员会提交。

116

第四部分

项目15。展品、财务报表附表

（a）下列文件作为本报告的一部分提交：

(1)
财务报表：

 

独立注册会计师事务所的报告（PCAOB编号238）

F-1

合并资产负债表

F-3

综合经营报表和综合收益（亏损）

F-4

合并股东权益变动表

F-5

合并现金流量表

F-6

合并财务报表附注

F-7
(2)
财务报表附表：

所有财务报表附表均被省略，因为它们不适用、不是必需的，或者所需信息已在财务报表或其附注中列示。

(3)
展品。作为本年度报告的一部分提交的展品在我们的合并财务报表之后的附件索引中列出。附件索引通过引用并入本文。

项目16。表格10-k摘要

不适用。

 

117

独立注册会计师事务所的报告

 

Sage Therapeutics, Inc.董事会和股东

 

关于财务报表和财务报告内部控制的意见

 

我们审计了后附的Sage Therapeutics及其子公司（“公司”）截至2022年12月31日和2021年12月31日的合并资产负债表，以及截至2022年12月31日止三年期间每年的相关合并经营报表和综合收益（亏损）、股东权益变动和现金流量报表，包括相关附注（统称“合并财务报表”）。我们还根据Treadway委员会发起组织委员会（COSO）发布的《内部控制-综合框架（2013）》中确立的标准，对截至2022年12月31日的公司财务报告内部控制进行了审计。

 

我们认为，上述合并财务报表按照美利坚合众国普遍接受的会计原则，在所有重大方面公允列报了公司截至2022年12月31日和2021年12月31日的财务状况以及截至2022年12月31日止三年期间每年的经营业绩和现金流量。我们还认为，截至2022年12月31日，公司在所有重大方面都保持了对财务报告的有效内部控制，其依据是《内部控制----综合框架（2013年）》发布的《内部控制----综合框架》中确立的标准。

 

意见的依据

 

公司管理层负责这些合并财务报表，负责维持对财务报告的有效内部控制，并负责评估财务报告内部控制的有效性，包括在项目9a下的管理层关于财务报告内部控制的报告中。我们的责任是根据我们的审计对公司的合并财务报表和公司对财务报告的内部控制发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会（PCAOB）注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及证券交易委员会和PCAOB的适用规则和条例，我们必须对公司保持独立。

 

我们按照PCAOB的标准进行了审计。这些标准要求我们计划和进行审计，以合理地确定合并财务报表是否不存在由于错误或欺诈造成的重大错报，以及是否在所有重大方面保持了对财务报告的有效内部控制。

 

我们对合并财务报表的审计包括执行程序，以评估合并财务报表是否因错误或舞弊而出现重大错报的风险，并执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于合并财务报表中的数额和披露的证据。我们的审计工作还包括评价管理层采用的会计原则和作出的重大估计，以及评价合并财务报表的总体列报方式。我们对财务报告内部控制的审计包括了解财务报告内部控制，评估存在重大缺陷的风险，并根据评估的风险测试和评价内部控制的设计和运作有效性。我们的审计还包括执行我们认为在当时情况下必要的其他程序。我们认为，我们的审计为我们的意见提供了合理的基础。

 

财务报告内部控制的定义和限制

 

公司对财务报告的内部控制是一个旨在为财务报告的可靠性和按照公认会计原则为外部目的编制财务报表提供合理保证的过程。公司对财务报告的内部控制包括以下政策和程序：（一）有关保持记录的政策和程序，这些记录以合理的细节准确和公平地反映公司资产的交易和处置情况；（二）提供合理的保证，保证交易记录是必要的，以便按照公认会计原则编制财务报表，公司的收支只按照公司管理层和董事的授权进行；（三）提供合理的保证，防止或及时发现未经授权的获取和使用，或处置可能对财务报表产生重大影响的公司资产。

F-1

 

财务报告的内部控制由于其固有的局限性，可能无法防止或发现错报。此外，对今后各期的任何有效性评估的预测都有可能受到以下风险的影响：由于条件的变化，控制可能变得不充分，或政策或程序的遵守程度可能恶化。

 

关键审计事项

 

下文通报的关键审计事项是本期对合并财务报表的审计所产生的事项，已通报或要求通报审计委员会，（一）涉及对合并财务报表具有重要意义的账目或披露，（二）涉及我们特别具有挑战性、主观或复杂的判断。关键审计事项的通报不会以任何方式改变我们对合并财务报表整体的意见，我们也不会通过通报下文的关键审计事项，就关键审计事项或与之相关的账目或披露单独发表意见。

 

应计研究和开发费用

 

如合并财务报表附注2和4所述，本公司与研究机构和其他公司签订了各种研究和开发合同。如果这些合同下的开票条件与工作完成的时间不一致，管理当局必须估计截至报告所述期间结束时对这些第三方的未清债务。在应计费用中，截至2022年12月31日，应计研发费用总额为3260万美元，其中包括这些估计的持续研发费用的应计费用。任何权责发生制估计数都是基于若干因素，包括管理层对完成研究和开发活动的进展情况的了解、迄今为止根据合同开具的发票、研究机构或其他公司就该期间发生的任何尚未开具发票的实际费用提供的信息以及合同中所列的费用。在确定任何报告所述期间终了时的应计余额时，都作出了重大判断和估计。

 

我们确定执行与应计研发费用有关的程序是一个关键的审计事项的主要考虑因素是管理层在确定应计费用时作出的重大判断，这反过来又导致了审计师的高度判断、在执行程序和评估这些应计费用的审计证据方面的主观性和努力，以及与完成研发活动的进展、根据合同迄今开具发票以及研究机构或其他公司就该期间发生的任何尚未开具发票的实际费用提供的信息有关的因素。

 

处理这一问题涉及在形成我们对合并财务报表的总体意见时履行程序和评价审计证据。这些程序包括测试与应计研究和开发费用有关的控制措施的有效性，包括对合同审查的控制措施，积累关于这一期间实际发生的费用的资料，以及评估完成研究和开发活动的进展情况。这些程序除其他外还包括，（i）测试管理层估计应计研发费用的过程；（ii）评估管理层用来编制估计数的方法的适当性；（iii）评估在确定与完成具体研究和开发活动的进展有关的估计数时所用的因素的合理性，以及公司在期末尚未开具发票或以其他方式通知实际费用的服务所产生的相关费用；（iv）测试基础数据的完整性和准确性，包括已执行合同中包含的总成本和这些合同下的实际开票费用。

 

 

/s/普华永道会计师事务所

麻萨诸塞州波士顿

2023年2月16日

 

自2013年以来，我们一直担任公司的审计员。

F-2

Sage Therapeutics及其子公司

合并资产负债表

（以千计，份额和每股数据除外）

 

 

 

12月31日，
2022

 

 

12月31日，
2021

 

物业、厂房及设备

 

 

 

 

 

 

当前资产：

 

 

 

 

 

 

现金及现金等价物

 

$

162,700

 

 

$

294,233

 

有价证券

 

 

1,109,794

 

 

 

1,448,063

 

预付费用及其他流动资产

 

 

50,826

 

 

 

39,841

 

应收合作款关联方

 

 

13,660

 

 

 

18,506

 

流动资产总额

 

 

1,336,980

 

 

 

1,800,643

 

物业及设备净额

 

 

2,898

 

 

 

3,016

 

限制现金

 

 

1,269

 

 

 

1,269

 

使用权经营资产

 

 

10,532

 

 

 

16,109

 

其他长期资产

 

 

4,770

 

 

 

4,251

 

总资产

 

$

1,356,449

 

 

$

1,825,288

 

负债和股东权益

 

 

 

 

 

 

流动负债：

 

 

 

 

 

 

应付账款

 

$

18,950

 

 

$

10,450

 

应计费用

 

 

72,666

 

 

 

67,275

 

经营租赁负债，当期部分

 

 

7,643

 

 

 

7,468

 

流动负债合计

 

 

99,259

 

 

 

85,193

 

经营租赁负债，扣除当期部分

 

 

4,491

 

 

 

10,964

 

其他负债

 

 

100

 

 

 

100

 

负债总额

 

 

103,850

 

 

 

96,257

 

承付款项和意外开支（附注5）

 

 

 

 

 

 

股东权益：

 

 

 

 

 

 

优先股，每股面值0.0001美元；5000000股
于2022年12月31日和2021年12月31日授权；无股份
截至2022年12月31日和2021年12月31日

 

 

—

 

 

 

—

 

普通股，每股面值0.0001美元；120000000股
于2022年12月31日和2021年12月31日核准；
59,512，158股和58,940，083股
2022年12月31日和2021年12月31日；59,509，125
截至2022年12月31日，发行在外的股票数量为58,937，050股，
2021年12月31日

 

 

6

 

 

 

6

 

2022年12月31日和2021年12月31日按成本计算的库存股票3033股

 

 

(400

)

 

 

(400

)

额外实收资本

 

 

3,291,369

 

 

 

3,227,471

 

累计赤字

 

 

(2,028,170

)

 

 

(1,495,386

)

累计其他综合损失

 

 

(10,206

)

 

 

(2,660

)

股东权益总额

 

 

1,252,599

 

 

 

1,729,031

 

负债和股东权益共计

 

$

1,356,449

 

 

$

1,825,288

 

 

所附附注是这些合并财务报表的组成部分。

F-3

Sage Therapeutics及其子公司

综合经营报表和综合收益（亏损）

（以千计，份额和每股数据除外）

 

 

 

截至12月31日，

 

 

 

2022

 

 

2021

 

 

2020

 

产品收入，净额

 

$

7,686

 

 

$

6,308

 

 

$

6,700

 

与协作收入有关的一方

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

1,107,500

 

总收入

 

 

7,686

 

 

 

6,308

 

 

 

1,114,200

 

运营成本和费用：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

销货成本

 

 

813

 

 

 

553

 

 

 

565

 

研究与开发

 

 

326,163

 

 

 

283,166

 

 

 

292,714

 

销售，一般和行政

 

 

227,699

 

 

 

183,498

 

 

 

196,952

 

重组

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

27,743

 

业务费用和支出共计

 

 

554,675

 

 

 

467,217

 

 

 

517,974

 

业务收入（损失）

 

 

(546,989

)

 

 

(460,909

)

 

 

596,226

 

利息收入，净额

 

 

14,190

 

 

 

2,883

 

 

 

9,597

 

其他收入，净额

 

 

15

 

 

 

134

 

 

 

250

 

净收入（亏损）

 

$

(532,784

)

 

$

(457,892

)

 

$

606,073

 

每股净收益（亏损）——基本

 

$

(8.98

)

 

$

(7.80

)

 

$

11.66

 

每股净收益（亏损）——摊薄

 

$

(8.98

)

 

$

(7.80

)

 

$

11.43

 

普通股加权平均数
优秀——基本

 

 

59,306,094

 

 

 

58,670,230

 

 

 

51,983,188

 

普通股加权平均数
未偿——稀释

 

 

59,306,094

 

 

 

58,670,230

 

 

 

53,003,115

 

综合收入（亏损）：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

净收入（亏损）

 

$

(532,784

)

 

$

(457,892

)

 

$

606,073

 

其他综合项目：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

市场上未实现的损失
证券

 

 

(7,546

)

 

 

(3,075

)

 

 

(880

)

其他综合损失共计

 

 

(7,546

)

 

 

(3,075

)

 

 

(880

)

综合收益总额（亏损）

 

$

(540,330

)

 

$

(460,967

)

 

$

605,193

 

 

所附附注是这些合并财务报表的组成部分。

F-4

 

Sage Therapeutics及其子公司

合并股东权益变动表

（以千计，共享数据除外）

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

累计

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

附加

 

 

其他

 

 

 

 

 

合计

 

 

 

普通股

 

 

库存股票

 

 

实收

 

 

综合

 

 

累计

 

 

股东"

 

 

 

股份

 

 

金额

 

 

股份

 

 

金额

 

 

资本

 

 

收益（亏损）

 

 

赤字

 

 

股权

 

截至2019年12月31日的余额

 

 

51,877,194

 

 

$

5

 

 

 

3,033

 

 

$

(400

)

 

$

2,587,322

 

 

$

1,295

 

 

$

(1,643,567

)

 

$

944,655

 

行使股票期权发行普通股

 

 

117,025

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

5,082

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

5,082

 

根据雇员购股计划发行普通股

 

 

72,719

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

4,936

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

4,936

 

股票补偿费用

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

94,968

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

94,968

 

根据股票购买协议发行普通股相关
党

 

 

6,241,473

 

 

 

1

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

417,499

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

417,500

 

可供出售证券未实现亏损变动

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

(880

)

 

 

—

 

 

 

(880

)

净收入

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

606,073

 

 

 

606,073

 

截至2020年12月31日的余额

 

 

58,308,411

 

 

 

6

 

 

 

3,033

 

 

 

(400

)

 

 

3,109,807

 

 

 

415

 

 

 

(1,037,494

)

 

 

2,072,334

 

行使股票期权发行普通股

 

 

307,378

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

12,397

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

12,397

 

根据雇员购股计划发行普通股

 

 

46,759

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

2,761

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

2,761

 

股票补偿费用

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

103,891

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

103,891

 

限制性股票单位的归属，扣除雇员纳税义务

 

 

274,502

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

(1,385

)

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

(1,385

)

可供出售证券未实现亏损变动

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

(3,075

)

 

 

—

 

 

 

(3,075

)

净损失

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

(457,892

)

 

 

(457,892

)

截至2021年12月31日的余额

 

 

58,937,050

 

 

 

6

 

 

 

3,033

 

 

 

(400

)

 

 

3,227,471

 

 

 

(2,660

)

 

 

(1,495,386

)

 

 

1,729,031

 

行使股票期权发行普通股

 

 

150,045

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

1,037

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

1,037

 

根据雇员购股计划发行普通股

 

 

57,239

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

2,346

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

2,346

 

股票补偿费用

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

60,558

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

60,558

 

限制性股票单位的归属，扣除雇员纳税义务

 

 

364,791

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

(43

)

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

(43

)

可供出售证券未实现亏损变动

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

(7,546

)

 

 

—

 

 

 

(7,546

)

净损失

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

(532,784

)

 

 

(532,784

)

截至2022年12月31日的余额

 

 

59,509,125

 

 

$

6

 

 

 

3,033

 

 

$

(400

)

 

$

3,291,369

 

 

$

(10,206

)

 

$

(2,028,170

)

 

$

1,252,599

 

 

所附附注是这些合并财务报表的组成部分。

F-5

 

Sage Therapeutics及其子公司

合并现金流量表

（以千计）

 

 

 

截至12月31日，

 

 

 

2022

 

 

2021

 

 

2020

 

经营活动产生的现金流量

 

 

 

 

 

 

 

 

 

净收入（亏损）

 

$

(532,784

)

 

$

(457,892

)

 

$

606,073

 

调整数，以调节净收入（亏损）与提供的现金净额
（用于）经营活动：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

股票补偿费用

 

 

61,602

 

 

 

104,629

 

 

 

95,994

 

有价证券溢价

 

 

(1,500

)

 

 

(23,641

)

 

 

(1,736

)

有价证券溢价摊销

 

 

5,853

 

 

 

13,046

 

 

 

1,048

 

折旧费用

 

 

1,122

 

 

 

4,182

 

 

 

2,630

 

经营资产和负债的变化：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

预付费用及其他流动资产

 

 

(10,985

)

 

 

(17,020

)

 

 

3,879

 

应收合作款关联方

 

 

4,846

 

 

 

(18,506

)

 

 

—

 

其他长期资产

 

 

(519

)

 

 

(910

)

 

 

452

 

使用权经营资产

 

 

5,577

 

 

 

5,221

 

 

 

6,397

 

营业租赁负债，流动

 

 

175

 

 

 

206

 

 

 

36

 

非流动经营租赁负债

 

 

(6,473

)

 

 

(5,944

)

 

 

(6,825

)

应付账款

 

 

8,433

 

 

 

6,689

 

 

 

(11,511

)

应计费用和其他负债

 

 

4,617

 

 

 

11,758

 

 

 

(32,157

)

经营活动提供（用于）的现金净额

 

 

(460,036

)

 

 

(378,182

)

 

 

664,280

 

投资活动产生的现金流量

 

 

 

 

 

 

 

 

 

有价证券的销售收益和到期收益

 

 

1,207,407

 

 

 

988,075

 

 

 

901,749

 

购买有价证券

 

 

(881,037

)

 

 

(1,990,151

)

 

 

(458,720

)

购置不动产和设备

 

 

(937

)

 

 

(372

)

 

 

(345

)

投资活动提供（用于）的现金净额

 

 

325,433

 

 

 

(1,002,448

)

 

 

442,684

 

筹资活动产生的现金流量

 

 

 

 

 

 

 

 

 

股票期权行使收益和员工股票购买收益
计划发行

 

 

3,113

 

 

 

14,719

 

 

 

9,262

 

与限制性股票归属相关的雇员纳税义务的支付
库存单位

 

 

(43

)

 

 

(1,385

)

 

 

—

 

根据股票购买出售普通股的收益
协议相关方

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

417,500

 

筹资活动提供的现金净额

 

 

3,070

 

 

 

13,334

 

 

 

426,762

 

现金，现金等价物和限制现金的净增加（减少）

 

 

(131,533

)

 

 

(1,367,296

)

 

 

1,533,726

 

期初现金、现金等价物和限制现金

 

 

295,502

 

 

 

1,662,798

 

 

 

129,072

 

期末现金、现金等价物和限制现金

 

$

163,969

 

 

$

295,502

 

 

$

1,662,798

 

补充披露非现金经营和投资
活动

 

 

 

 

 

 

 

 

 

应付款中所列财产和设备的采购

 

$

137

 

 

$

70

 

 

$

—

 

租赁资产在租赁注销时取消确认

 

$

—

 

 

$

3,733

 

 

$

2,310

 

 

所附附注是这些合并财务报表的组成部分。

F-6

 

Sage Therapeutics, Inc.和子公司

合并财务报表附注

1.
业务性质

Sage Therapeutics, Inc.（“Sage”或“公司”）是一家生物制药公司，其使命是率先找到解决方案，提供改变生活的大脑健康药物，让每个人都能茁壮成长。

公司的首个产品ZullRESSO ®（brexanolone）CIV注射液在美国被批准用于治疗成人产后抑郁症（PPD）。该公司于2019年6月在美国推出了ZullRESSO。公司提交的用于治疗重度抑郁症（MDD）和PPD的主要研究候选产品zuranolone的新药申请（NDA）于2023年2月获得美国食品和药物管理局（FDA）的受理，并获得优先审评。该公司拥有一系列其他候选产品，目前的重点是调节两个关键的中枢神经系统（CNS）受体系统，即GABA和NMDA。GABA受体家族被认为是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质，通过激活GABAA受体介导下游神经和身体功能。谷氨酸受体系统的NMDA-型受体是中枢神经系统的主要兴奋受体系统。这些系统的功能障碍与广泛的中枢神经系统疾病有关。该公司目前以三个重点领域——抑郁症、神经病学和神经精神病学——为目标，研究大脑疾病和紊乱。

该公司于2010年4月16日根据特拉华州法律注册成立，于2011年1月19日以Sterogen Biopharma，Inc.的名义开始运营。2011年9月13日，该公司更名为Sage Therapeutics, Inc.

风险和不确定性

本公司面临生物技术和制药行业公司常见的风险和不确定性，包括但不限于，与在非临床和临床开发的每个阶段开发候选产品相关的风险；与获得此类候选产品的监管批准相关的挑战；与医药产品的营销和销售相关的风险；第三方开发新技术创新的潜力可能与公司的产品和产品候选者竞争；对关键人员的依赖；保护专有技术的挑战；遵守政府法规的必要性；药物开发的高成本；在需要时能否获得额外资金为业务提供资金的不确定性；以及新冠疫情对其开发活动、业务和财务状况的直接或间接影响。

公司开发的候选产品需要获得FDA或外国监管机构的批准才能进行商业销售。不能保证公司目前和未来的候选产品将获得必要的批准，或公司目前的产品ZullRESSO将保持必要的批准。如果公司未能成功完成临床开发并产生足以申请监管批准的结果，或被拒绝批准或延迟批准其任何候选产品，包括zuranolone，此类事件可能对公司的业务和财务状况产生重大不利影响。

公司还面临与正在发生的新冠肺炎疫情以及其他宏观经济和地缘政治事件有关的额外风险和不确定性，这些事件共同对世界各地的企业和经济造成并可能继续造成重大破坏。

由于新冠肺炎在美国的迅速蔓延，患者对ZulRESSO的需求和在大流行期间某些时间点可用于管理ZulRESSO的站点数量大幅减少。由于大流行病的下游影响仍在继续，医疗保健人员短缺和宏观经济环境的其他变化一直存在并将继续存在。这些因素对公司销售ZullRESSO的收入产生了重大而持续的负面影响。虽然到目前为止，公司没有因新冠肺炎疫情而受到任何其他重大干扰，但公司员工的工作没有受到任何长期的重大干扰，

F-7

 

供应商、合同制造商或供应商可能会对公司的活动、供应情况或经营业绩产生负面影响。此外，由于新冠疫情及其下游影响，公司在某些临床试验中招募病人的速度有所放缓，在确定临床试验地点的资格和启动临床试验地点方面也遇到了一些挑战，包括由于能力和资源限制以及我们的供应商和地点的员工减员，但公司的发展活动并未因新冠疫情而受到其他重大影响。对公司发展活动的任何重大干扰都可能造成延误，增加公司的成本，并影响公司的经营业绩。此外，新冠疫情最初造成资本市场大幅波动和全球经济大幅下滑，如果新冠疫情对宏观经济环境或资本市场产生长期负面影响，公司未来进入资本市场的能力可能会受到负面影响。

此外，由于其他宏观经济和地缘政治事件，例如通货膨胀上升、经济衰退的风险以及俄罗斯和乌克兰之间的持续冲突，美国和全球金融市场经历了动荡和混乱。公司目前无法预测其及其合作者、雇员、供应商、合同制造商和/或供应商可能在多大程度上受到这些事件的负面影响。

持续经营

根据会计准则更新（ASU）第2014-15号，财务报表的列报——持续经营（分专题205-40），公司有责任评估条件和/或事件是否对其在财务报表发布之日后一年内到期履行未来财务义务的能力产生重大怀疑。自成立以来，公司每年都出现亏损和负现金流，但截至2020年12月31日止年度的净收入为6.061亿美元，这反映了根据与Biogen MA Inc.（“BIMA”）和Biogen International GmbH（与BIMA合称“Biogen”）的合作和许可协议（“Biogen合作协议”）确认的收入。截至2022年12月31日，公司累计亏损20亿美元。从成立到2022年12月31日，公司通过在首次公开发行（IPO）之前出售可赎回可转换优先股、发行可转换票据、在2014年7月IPO首次公开发行、后续公开发行以及根据与Biogen合作协议相关的股票购买协议向BIMA出售普通股，获得了总计28亿美元的净收益。在与Biogen和Shionogi & Co.，Ltd.（“Shionogi”）的合作下，该公司还收到了10亿美元的预付款。在此之前，如果公司能够产生可观的产品收入和/或合作收入并实现持续盈利，公司预计将通过发行股票、债务融资、合作、战略联盟、许可安排和其他资金来源来满足其现金需求。如果公司无法在需要时通过股权或债务融资或其他资金来源筹集更多资金，公司可能会被要求延迟、限制、减少或终止产品开发或未来的商业化努力，或授予开发和销售公司原本希望自己开发和销售的产品或产品候选者的权利。

本公司预计，根据其目前的经营计划，本公司现有的现金、现金等价物和有价证券将足以为本年度报告提交之日起至少未来12个月的现有计划业务提供资金。在此之后的某个时刻，公司预计将需要额外的融资来为其未来的运营提供资金。即使公司认为有足够的资金用于当前或未来的经营计划，如果市场条件有利或考虑到其他战略因素，公司可能会寻求筹集额外资金。
2.
重要会计政策摘要

以下是在编制这些合并财务报表时所遵循的重要会计政策的摘要。

F-8

 

列报依据

随附的合并财务报表包括公司及其子公司在剔除所有公司间账户和交易后的财务报表。所附合并财务报表是按照美国普遍接受的会计原则（“公认会计原则”）编制的。

合并原则

合并财务报表包括本公司及其全资子公司的账目。公司间账户和交易已被取消。

估计数的使用

按照公认会计原则编制合并财务报表，要求管理层作出估计和假设，这些估计和假设影响到资产和负债的报告数额，以及在合并财务报表之日披露或有资产和负债以及报告所述期间收入和支出的报告数额。新冠肺炎疫情及其下游影响可能直接或间接影响公司业务、经营业绩和财务状况，包括销售、费用、准备金和津贴、生产、临床试验、研发费用和与员工相关的金额，在很大程度上取决于未来的发展情况，而目前无法有把握地预测未来的发展情况，包括：当前和未来疫情浪潮的范围、持续时间和严重程度，包括任何变种的新冠肺炎病毒株的影响；即使与新冠肺炎相关的限制有所放松，医护人员短缺的程度仍在继续；大流行病对公司客户和供应商的影响，包括能力和资源限制；大流行病对美国各地业务活动的下游影响；以及今后为遏制或减轻大流行病影响而采取的任何行动或限制性措施的范围和程度。公司在其合并财务报表中估计了新冠疫情的影响。由于新冠疫情的演变性质、其下游影响及其影响，这些估计数在今后期间可能会发生变化，实际结果可能与这些估计数不同。

现金等价物

本公司将所有原到期日为90天或更短的高流动性投资视为现金等价物。截至2022年12月31日，现金等价物由货币市场基金组成。截至2021年12月31日，现金等价物包括货币市场基金、美国商业票据和国际商业票据。

有价证券

有价证券包括原始到期日超过90天的投资。该公司将其一年以上到期的投资归类为短期投资，因为这些投资具有高度流动性，而且这种有价证券是对可用于当前业务的现金的投资。本公司认为其有价证券投资组合是可供出售的。因此，这些投资按公允价值入账，公允价值以市场报价为基础。未实现损益作为股东权益中的累计其他综合项目列报。当公允价值低于资产的摊余成本时，估计预期信用损失。与信贷有关的减值金额在净收益（损失）中确认；其余减值金额和未实现收益作为股东权益中累计其他综合项目的一部分列报。信贷损失通过使用信贷损失备抵账户确认，预期信贷损失的后续改善被确认为信贷损失备抵账户中一笔款项的转回。如果公司有出售证券的意图，或者公司很可能需要在收回其摊余成本基础之前出售证券，则注销信用损失备抵，并将资产的摊余成本基础超过其公允价值的部分记入综合经营和综合收益（损失）报表。无论公司出售证券的意图如何，它都对所有有未实现损失的证券进行额外分析，以评估与信誉有关的损失

F-9

 

的安全。如果公司预期收到的现金流量不足以收回证券的摊余成本基础，则确定信贷损失。

应收账款

该公司的应收贸易账款包括应收专业分销商、专业药房和医疗监管医疗机构的款项，这些款项已在美国获得风险评估和缓解战略（“REMS”）项目的认证，涉及ZullRESSO的销售，其标准付款条件一般要求在发票日期后30至90天内付款。该公司监测客户的财务业绩和信誉，以便能够适当评估和应对客户信用状况的变化。本公司对其收回未清应收账款的能力作出判断，并酌情对应收账款计提坏账准备。截至2022年12月31日和2021年12月31日，应收贸易账款分别为150万美元和110万美元，计入合并资产负债表的预付费用和其他流动资产。截至2022年12月31日，公司未对应收账款计提任何坏账准备。

存货

在本公司某一产品候选者收到监管批准的初始日期之前，与生产库存有关的费用在本公司的综合经营报表和发生期间的综合收益（亏损）中记为研发费用。由于FDA于2019年3月批准了ZullRESSO，公司随后开始将这一日期之后生产或购买的库存资本化。

存货按成本或估计可变现净值中的较低者列报，成本按先进先出的原则确定。库存成本包括原材料、第三方合同制造、第三方包装服务和运费。在FDA批准产品后，可用于研发或商业目的的原材料和中间材料被归类为库存。库存中用于研究和开发目的的金额在产品进入研究和开发过程且不能再用于商业目的时记入研究和开发费用，因此不存在权威指南中定义的“未来替代用途”。公司在每个报告期内对资本化存货的可收回性进行评估，并在必要时将多余和过时的存货记入所确定期间的估计可变现净值。如果发生此种减值费用，则在综合业务和综合收益（损失）报表中作为销售成本的一部分入账。截至2022年12月31日和2021年12月31日，存货分别为170万美元和140万美元，计入合并资产负债表的预付费用和其他流动资产。

财产和设备

财产和设备按成本入账，并在其估计使用寿命内采用直线法折旧。在报废或出售时，处置资产的成本和相关的累计折旧将从账户中删除，由此产生的任何收益或损失将记入或记入公司的综合经营报表和综合收益（损失）。维修和保养费用在发生时计入费用。

租赁

公司在合同开始时确定一项安排是否为租赁。经营租赁资产是指公司在租赁期内使用标的资产的权利，经营租赁负债是公司支付租赁产生的款项的义务。经营租赁资产和负债在租赁开始日根据租赁期内租赁付款的现值确认。在确定租期时，公司包括在合理确定公司将行使这些选择权时延长或终止租约的选择权。如果隐含利率不能根据租赁开始日可获得的信息轻易确定，本公司就使用本公司的增量借款率来确定租赁付款的现值，如果隐含利率可以轻易确定，则使用本公司的增量借款率。

F-10

 

用于确定公司经营租赁资产的租赁付款可包括租赁奖励、所述租金增加和与通货膨胀率挂钩的升级条款，如果可以确定，则在公司合并资产负债表的经营租赁资产中予以确认。此外，公司的合同可能包含租赁和非租赁部分。本公司将租赁和非租赁部分合并在一起，作为租赁部分一并核算。

公司的经营租赁反映在公司合并资产负债表中的使用权经营资产、经营租赁负债、流动部分和经营租赁负债、扣除流动部分。最低租赁付款额的租赁费用在租赁期内按直线法确认。短期租赁是指在开始日期租赁期限为12个月或以下的租赁，不记入公司的综合资产负债表，而是在租赁期间以直线法在综合业务和综合收益（损失）报表中确认。

可变租赁付款是指公司欠出租人的非固定金额，例如偿还公共区域维修费用和设施租赁的水电费。可变租赁付款在发生时计入费用。

长期资产减值

长期资产包括财产和设备。待持有和使用的长期资产在业务环境发生事件或变化表明资产的账面金额可能无法完全收回时，将进行可收回性测试。公司在决定何时进行减值审查时所考虑的因素包括业务与预期相关的业绩严重不足、行业或经济的重大负面趋势、资产用途的重大变化或计划变化。如果进行减值审查以评估长期资产组的可收回性，公司将长期资产组的使用和最终处置预期产生的未折现现金流量预测与其账面价值进行比较。减值损失将根据减值资产的账面价值超过其公允价值的部分计算，并根据贴现现金流量确定。到目前为止，公司没有记录任何长期资产的减值损失。

商品销售成本

销售成本包括与ZullRESSO制造和销售有关的直接和间接成本，包括第三方制造成本、包装服务、运费、公司产品净收入应支付的第三方特许权使用费以及与ZullRESSO有关的无形资产摊销。销售成本还可能包括与某些库存制造服务有关的期间费用、库存调整费用以及制造差异。由于FDA于2019年3月批准了ZullRESSO，公司随后开始将这一日期之后生产或购买的库存资本化。因此，与ZullRESSO产品运输相关的某些制造成本在FDA批准之前已计入费用，因此不包括在截至2022年12月31日和2021年12月31日止年度的销售成本中。

研究和开发费用和应计费用

研究和开发费用包括进行研究和开发活动的费用，包括薪金和福利、间接费用、折旧、合同服务和其他有关费用。研究和开发费用在相关债务发生时计入业务费用。

该公司与美国国内外的研究机构和其他公司签订了各种研究和开发合同。这些协议一般可以取消，相关费用在发生时记为研究和开发费用。该公司记录了估计进行中的研究和开发费用的应计项目。如果这些合同的开票条件与工程完成的时间不一致，公司必须估计截至报告所述期间结束时对这些第三方的未清债务。任何应计费用估计数都是根据若干因素计算的，包括公司对完成研究和开发活动的进展情况的了解、迄今为止根据合同开具的发票、研究机构或其他公司提供的关于该期间尚未开具发票的任何实际费用的信息，以及合同中所列的费用。重大判断和估计数载于

F-11

 

确定任何报告期末的应计余额。实际结果可能与公司的估计数不同。公司作出的历史应计估计数与实际费用没有重大差异。

股票补偿

本公司确认以股票为基础的奖励的补偿费用，包括授予雇员、非雇员董事和非雇员顾问的股票期权和限制性股票单位，根据授予日的估计公允价值，在规定的服务期内。公司只对预期授予的部分奖励确认基于股票的补偿费用。

对于在达到业绩条件时授予的赔偿金，公司在达到业绩条件时或在认为可能达到条件的期间内确认补偿费用，直至达到业绩条件的预期日期，采用管理层的最佳估计，其中考虑到里程碑的未来结果的固有风险和不确定性。

利用Black-Scholes期权定价模型估算每份股票期权授予的公允价值。自2020年1月1日起，公司开始仅使用其普通股的历史波动率，因为有足够的历史数据说明预期期限的持续时间。

公司授予雇员、非雇员董事和非雇员顾问的股票期权的预期期限是采用符合“普通”股票期权的“简化”奖励方法确定的。无风险利率是参照在授予日生效的美国国债收益率曲线确定的，期限大约等于授标的预期期限。预期股息率为零，这是基于本公司从未派发过现金股利，且预期在可预见的将来也不会派发现金股利。

公司还采用没收率来计算基于股票的补偿费用。预期没收是基于公司的历史经验和管理层对未来没收的预期。如果实际没收与估计数不同，则将差额记为修订估计数期间的累计调整数。

库存股票

公司按成本记录库存。库存股是指从当时的雇员处收到的公司普通股股份，作为行使股票期权的对价。

基本和稀释每股净收益（亏损）

每股基本净收益（亏损）的计算方法是将净收益（亏损）除以该期间已发行普通股的加权平均数。在计算稀释每股净收益（亏损）时，对当期已发行普通股的加权平均数采用库存股法，对当期已发行普通股等价物的稀释效应进行调整。

对于公司报告净亏损的期间，稀释每股净亏损与基本每股净亏损相同，因为如果稀释性普通股的影响是反稀释的，则不假定已发行。公司报告截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度净亏损。

信贷风险和重要供应商的集中

可能使公司面临集中信用风险的金融工具主要包括现金、现金等价物和有价证券。该公司在认可的金融机构保有所有现金及现金等价物的账户，其金额超过了联邦保险的限额。本公司认为，除了与商业银行关系相关的正常信用风险之外，本公司不会承受不寻常的信用风险。

F-12

 

该公司依赖第三方制造商为其项目的研发活动提供产品。公司还依赖并预计将继续依赖第三方制造商向其提供活性药物成分（“API”）和配方药物；并为这些项目提供与生产活动相关的其他服务。这些方案可能会受到原料药和配制药品供应严重中断或生产相关服务中断的不利影响。

所得税

本公司采用资产负债法核算所得税。在这种方法下，递延税项资产和负债是根据现有资产和负债的财务报表账面值与其各自的税基之间的差异所产生的估计未来税务后果确认的。递延税项资产和负债采用预期收回或结算这些暂时性差异的年度的现行税率计量。如果根据现有证据的权重，部分或全部递延税项资产很可能无法变现，则提供估值备抵。

公司根据《会计准则编纂》（ASC）主题740“所得税”（主题740）的规定对不确定的税务状况进行会计处理。当存在不确定的税务状况时，公司确认税务状况的税务利益，只要该利益很可能实现而不是不实现。确定税收优惠是否更有可能实现的依据是税收状况的技术优点以及对现有事实和情况的考虑。公司在所得税费用中计提与未确认的税收优惠有关的潜在利息和罚款。

公允价值计量

公允价值是指在计量日市场参与者之间的有序交易中出售资产所收取的价格或转移负债所支付的价格。以公允价值计量的金融资产和负债按下列三类之一分类和披露：

 

1级

 

—

 

相同资产或负债在活跃市场中的报价。

 

 

 

 

 

2级

 

—

 

除第1级价格以外的可观察投入，如类似资产或负债的报价；不活跃市场的报价；或在资产或负债的整个期限内可观察或可由可观察市场数据证实的其他投入。

 

 

 

 

 

3级

 

—

 

很少或根本没有市场活动支持的、对资产或负债的公允价值具有重要意义的不可观察的投入。

 

本公司于2022年12月31日和2021年12月31日的现金等价物和有价证券按公允价值计量，按公允价值等级确定；见附注3，公允价值计量。

合并资产负债表中反映的合作应收款项关联方、应付账款和应计费用的账面金额与其公允价值相近，因为它们分别于2022年12月31日和2021年12月31日短期到期。

分段数据

为了评估业绩和作出经营决定，本公司将其业务作为一个单独的部门进行管理。公司的独特重点是开拓解决方案，提供改变生命的大脑健康药物，使每个人都能茁壮成长。

综合收入（亏损）

综合收益（亏损）包括净收益（亏损）和股东权益的其他变化，这些变化是由于与股东之间的交易和经济事件以外的交易和经济事件引起的。公司的唯一组成部分

F-13

 

综合收益（亏损）是指被视为可供出售的有价证券的未实现损益。

收入确认

公司的收入来自销售ZullRESSO，该产品于2019年3月获得FDA批准，公司随后于2019年6月开始销售，以及与公司合作者的合作和供应协议。迄今为止，合作协议的收入来自分配给公司合作者的知识产权许可证的初步预付款，以及根据供应协议为临床试验提供的材料。

在ASC主题606，客户合同收入（“主题606”）下，一个实体在通过将对承诺的商品或服务的控制权转让给客户而履行或作为履约义务时，确认收入，该金额反映该实体预期以这些商品或服务换取的对价。为确定某一实体确定属于主题606范围的安排的收入确认，该实体执行以下五个步骤：（一）确定与客户签订的合同；（二）确定合同中的履约义务；（三）确定交易价格，包括任何可变对价；（四）将交易价格分配给合同中的履约义务；（五）在该实体履行履约义务时（或）确认收入。包括对可由客户自行决定行使的额外货物或服务的权利的安排通常被视为备选办法。公司评估这些选择是否为客户提供了一项重大权利，如果是，则将其视为履约义务。行使一项重要权利可以作为合同的修改或作为合同的延续进行会计核算。

对于确定属于主题606范围的合同，公司评估每项合同中承诺的货物或服务是否不同，以确定属于履约义务的货物或服务。这种评估涉及主观决定，并要求管理层对所承诺的个别货物或服务作出判断，判断这些货物或服务是否可与合同关系的其他方面分开。承诺的货物和服务被认为是不同的，但条件是：（一）客户可以自己或与客户随时可以获得的其他资源一起从货物或服务中受益；（二）实体向客户转让货物或服务的承诺可与合同中的其他承诺分开识别。

公司为每项履约义务分配交易价格（预期有权从客户处获得的代价金额，以换取承诺的货物或服务），并在每项履约义务得到履行时（或在履行时）确认相关收入。本公司对每一份合同的交易价格的估计数包括本公司预期有权获得的所有可变对价。

合作和许可证收入

在评估受主题606约束的合作或许可安排时，公司在评估所承诺的商品或服务是否具有独特性时，会考虑合作伙伴的研究、制造和商业化能力以及相关专业知识在一般市场上的可获得性等因素。公司还在评估承诺的货物或服务是否可与合同中的其他承诺分开识别时考虑合同的预期利益。如果承诺的货物或服务不是可区分的，公司必须将该货物或服务与其他承诺的货物或服务相结合，直至确定可区分的货物或服务包。

然后确定交易价格，并按照其独立售价（SSP）在相对SSP基础上分配给已识别的履约义务。SSP在合同开始时确定，不更新以反映合同开始到履约义务履行之间的变化。确定履约义务的SSP需要有重大的判断力。在制定履约义务的SSP时，本公司会考虑适用的市场条件和相关的特定实体的因素，包括在与客户谈判协议时考虑的因素和估计费用。在某些情况下，如果商品或服务的单独售价被认为具有很大的可变性或不确定性，本公司可能会采用剩余法确定其SSP。公司通过评估履约义务SSP的密钥是否发生变化来验证其有效性

F-14

 

用于确定SSP的假设对安排对价在多项履约义务之间的分配会产生重大影响。

如果合同中承诺的代价包括可变的金额，公司估计它将有权获得的代价金额，以换取将承诺的货物或服务转让给客户。本公司采用预期价值法或最可能金额法确定可变对价的金额。本公司在交易价格中包括未受约束的估计可变对价金额。交易价格中包含的金额以很可能不会发生已确认的累计收入的重大转回的金额为限。在随后的每个报告期结束时，公司重新评估交易价格中包含的估计可变对价和任何相关约束，并在必要时调整其对总交易价格的估计。任何这类调整都是在调整期间按累计追赶量记录的。

如果一项安排包括开发和监管里程碑付款，公司将评估是否认为有可能达到这些里程碑，并使用最可能的金额法估计交易价格中应包括的金额。如果很可能不会发生重大收入逆转，则相关的里程碑价值包含在交易价格中。不在公司控制或被许可方控制范围内的里程碑式付款，如监管批准，一般认为在收到这些批准之前不可能实现。

在确定交易价格时，如果付款时间为公司提供了重大的融资利益，公司会根据货币时间价值的影响调整对价。如果合同开始时的预期是从被许可人付款到将承诺的货物或服务转让给被许可人之间的时间为一年或一年以下，则本公司不评估合同是否具有重要的融资成分。该公司评估了其与Shionogi和Biogen的安排，并得出结论认为，这两项安排都不存在重要的融资部分。对于具有知识产权许可证的安排，其中包括基于销售的特许权使用费或基于销售水平的里程碑付款，并且许可证被视为与特许权使用费或里程碑付款有关的主要项目，公司在（i）相关销售发生时，或（ii）特许权使用费或里程碑付款所分配的履约义务已得到履行时，确认特许权使用费收入和基于销售的里程碑，以较晚者为准。

然后，公司将在某一时点或一段时间内每一履约义务得到履行时（或作为履行时）分配给相应履约义务的交易价格金额确认为收入，如果随着时间的推移，这是基于使用一种产出或输入法。公司与Shionogi的合作协议的收入来自执行协议时的初步、前期考虑以及为Shionogi的临床试验供应药品。公司与Biogen的合作协议的收入来自与执行Biogen合作协议相关的前期初步考虑。关于补充资料，请参阅附注6，协作协定。

产品收入，净额

公司在其合并财务报表中确认产品收入，扣除与使用预期价值法确定的某些备抵和应计费用有关的可变对价后，在控制权转移给客户的时间点，通常是在产品已交付给客户所在地的时间点。交易价格中包含的金额以很可能不会发生已确认的累计收入的重大转回的金额为限。公司为ZullRESSO确定的唯一履约义务是将产品运送到客户订单指定的地点。公司在其综合经营报表和综合收益（亏损）中将与向客户交付产品相关的运输和装卸费用记入销售、一般和管理费用。如果资产的预期摊销期少于一年，公司将按发生的情况支付获得合同的增量费用。如果公司发生摊销期超过一年的增量费用，这些费用将作为合同资产资本化，因为预计这些费用将被收回，并将通过与向客户转让与资产有关的货物或服务相一致的系统摊销方式计入费用。截至2022年12月31日，公司没有任何合同资产（未开票应收款）作为客户发票

F-15

 

一般发生在收入确认之前或确认时。截至2022年12月31日，公司没有任何合同负债，因为公司在履行对客户的履约义务之前没有收到任何预付款。被视为贸易应收账款的开票或开票金额列入预付费用和合并资产负债表的其他流动资产。

截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司未对贸易应收账款计提任何坏账准备，贸易应收账款金额不大。

公司根据合同条款记录与报告所述期间销售的产品有关的下列可变对价组成部分的准备金，以及对报告所述期间结束时客户分销渠道库存中剩余产品的估计数。如有必要，公司每季度更新其估计数，并记录所确定期间的任何重大调整。

退单：公司估计直接从公司购买产品的客户的退单，因为合同承诺以低于向其客户收取的标价的价格向符合条件的医疗机构销售产品而产生的折扣。客户向公司收取他们向公司支付的产品费用与向符合条件的医疗机构销售的价格之间的差额。退款准备金包括公司预计在每个报告期结束时仍留在分销渠道库存中的单位发放的信贷，公司预计这些单位将出售给合格的医疗机构，以及客户已提出要求但公司尚未发放信贷的退款。

政府回扣：公司必须承担政府计划下的折扣义务，包括医疗补助计划。公司在确认相关产品收入的同一期间记录了回扣准备金，导致ZullRESSO产品收入减少，并在合并资产负债表的应计费用中计入了一项流动负债。本公司对这些回扣的赔偿责任包括收到的前几个季度尚未支付或尚未收到发票的索赔的发票、本季度索赔的估计数，以及对已确认为收入但在每个报告所述期间结束时仍留在分销渠道的产品的未来索赔的估计数。

贸易折扣和津贴：公司一般向客户提供ZullRESSO销售的惯常发票折扣，以便及时付款，公司支付销售订单管理、数据和分销服务的费用。公司估计其客户将获得这些折扣和费用，并在公司确认相关收入时从ZullRESSO总收入和应收账款中全额扣除这些折扣和费用。

经济援助：公司向拥有商业保险的患者提供自愿经济援助计划，这些保险覆盖并居住在允许经济援助的州。公司估计ZullRESSO的财务援助金额，并将任何此种金额记入其合并资产负债表的应计费用内。财务援助应计费用的计算是根据公司预期收到的索赔估计数和每项索赔的费用，使用人口统计数据，对已登记并获准接受援助的患者进行计算。任何调整都记录在确认相关收入的同一期间，从而导致产品收入减少，并形成一项流动负债，该负债作为应计费用的一部分列入合并资产负债表。

产品退货：按照行业惯例，公司向客户提供损坏、有缺陷或过期产品的产品退货权，条件是在公司退货政策规定的产品到期日期前后的规定期限内。公司估计客户可能退回的产品销售金额，并将这一估计数记为相关产品收入确认期间的收入减少额，以及合并资产负债表应计费用内的准备金。产品回报迄今并不显著，预计未来也不显著。

F-16

 

合作安排

该公司分析其合作安排，以评估此类安排是否涉及由既是活动积极参与者又依赖于此类活动的商业成功而面临重大风险和回报的各方进行的共同经营活动，因此属于ASC主题808，合作安排（“主题808”）的范围。这一评估是在安排的整个生命周期内根据安排中所有各方责任的变化进行的。对于专题808范围内包含多个要素的协作安排，公司首先确定哪些协作要素被视为属于专题808的范围，哪些协作要素更能反映供应商-客户关系，因此属于专题606的范围。对于根据专题808核算的协作安排要素，通过类比权威会计文献或采用合理合理的政策选择，确定并一致采用适当的确认方法。对于根据主题606核算的安排要素，公司采用上述五步模式，并在综合业务报表和综合收益（亏损）表中将该安排列为协作收入。

对于专题808范围内的协作安排，公司根据每项单独活动的性质，对损益表分类进行评估，以列报与协作安排中的多项活动有关的其他参与方的应收或欠款数额。由于合作关系而不是客户关系而产生的付款或偿还，例如共同开发和共同商业化活动，如果在某一期间向合作伙伴付款，则记为研究和开发费用或销售、一般和行政费用，如果在某一期间由合作伙伴偿还，则酌情记为这些费用细目的减少。

最近发布的会计公告

2019年12月，FASB发布了ASU第2019-12号《所得税（主题740）：简化所得税会计》。本准则加强并简化了ASC主题740中所得税会计指导的各个方面，包括与混合税制相关的要求、在非企业合并的交易中获得的商誉的计税基础提升、无需纳税的独立财务报表、增量法的期间税收分配例外情况、投资的所有权变更、子公司变更为权益法投资、中期会计因税法变更而异以及中期税收会计中年初至今的损失限制。公司在规定的2021年1月1日生效日期采用了该标准。这一指导意见并未对公司的合并财务报表和相关披露产生重大影响。

财务会计准则委员会或其他标准制定机构已经发布或提出的、不需要在未来某一日期之前采用的其他会计准则，预计在采用时不会对公司的合并财务报表产生重大影响。
3.
公允价值计量

本公司的现金等价物被归入公允价值等级的第1级和第2级。公司的有价证券投资属于公允价值等级的第2级。

公司有价证券的公允价值是根据从独立定价来源获得的价格计算的。按照附注2，重要会计政策摘要中所述的公允价值层次，定价服务报价经过验证的有价证券反映在第2级，因为它们主要基于类似资产的可观察定价或其他市场可观察投入。这些定价服务使用的典型投入包括但不限于报告的交易、基准收益率、发行人价差、出价、报价或现金流估计、预付款价差和违约率。公司执行验证程序以确保这些数据的合理性。本公司通过比较从独立定价服务收到的价格，对这些价格进行自己的审查

F-17

 

其他来源的价格。在完成验证程序后，截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司没有调整或覆盖定价服务提供的任何公允价值计量。

下表汇总了公司截至2022年12月31日和2021年12月31日的现金等价物和有价证券：

 

 

 

2022年12月31日

 

 

 

合计

 

 

引用
价格
活跃
市场
（1级）

 

 

重大
其他
可观察
输入
（2级）

 

 

重大
不可观察
输入
（第3级）

 

 

 

（以千计）

 

现金等价物：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

货币市场基金

 

$

161,185

 

 

$

161,185

 

 

$

—

 

 

$

—

 

现金等价物共计

 

 

161,185

 

 

 

161,185

 

 

 

—

 

 

 

—

 

有价证券：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

美国政府证券

 

 

302,911

 

 

 

—

 

 

 

302,911

 

 

 

—

 

美国公司债券

 

 

354,495

 

 

 

—

 

 

 

354,495

 

 

 

—

 

国际公司债券

 

 

127,248

 

 

 

—

 

 

 

127,248

 

 

 

—

 

美国商业票据

 

 

63,114

 

 

 

—

 

 

 

63,114

 

 

 

—

 

国际商业票据

 

 

133,163

 

 

 

—

 

 

 

133,163

 

 

 

—

 

美国存款证

 

 

15,613

 

 

 

—

 

 

 

15,613

 

 

 

—

 

美国市政证券

 

 

113,250

 

 

 

—

 

 

 

113,250

 

 

 

—

 

有价证券共计

 

 

1,109,794

 

 

 

—

 

 

 

1,109,794

 

 

 

—

 

 

 

$

1,270,979

 

 

$

161,185

 

 

$

1,109,794

 

 

$

—

 

 

 

 

2021年12月31日

 

 

 

合计

 

 

引用
价格
活跃
市场
（1级）

 

 

重大
其他
可观察
输入
（2级）

 

 

重大
不可观察
输入
（第3级）

 

 

 

（以千计）

 

现金等价物：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

货币市场基金

 

$

289,440

 

 

$

289,440

 

 

$

—

 

 

$

—

 

美国商业票据

 

 

2,000

 

 

 

—

 

 

 

2,000

 

 

 

—

 

国际商业票据

 

 

1,999

 

 

 

—

 

 

 

1,999

 

 

 

—

 

现金等价物共计

 

 

293,439

 

 

 

289,440

 

 

 

3,999

 

 

 

—

 

有价证券：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

美国政府证券

 

 

324,532

 

 

 

—

 

 

 

324,532

 

 

 

—

 

美国公司债券

 

 

627,780

 

 

 

—

 

 

 

627,780

 

 

 

—

 

国际公司债券

 

 

236,812

 

 

 

—

 

 

 

236,812

 

 

 

—

 

美国商业票据

 

 

80,176

 

 

 

—

 

 

 

80,176

 

 

 

—

 

国际商业票据

 

 

142,335

 

 

 

—

 

 

 

142,335

 

 

 

—

 

美国市政证券

 

 

36,428

 

 

 

—

 

 

 

36,428

 

 

 

—

 

有价证券共计

 

 

1,448,063

 

 

 

—

 

 

 

1,448,063

 

 

 

—

 

 

 

$

1,741,502

 

 

$

289,440

 

 

$

1,452,062

 

 

$

—

 

 

在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度内，第1级、第2级和第3级类别之间没有转移。

F-18

 

下表汇总了截至2022年12月31日和2021年12月31日公司有价证券的未实现损益总额：

 

 

 

2022年12月31日

 

 

 

摊销
费用

 

 

未实现毛额
收益

 

 

未实现毛额
损失

 

 

信贷损失

 

 

公允价值

 

 

 

（以千计）

 

资产：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

美国政府证券

 

$

307,173

 

 

$

—

 

 

$

(4,262

)

 

$

—

 

 

$

302,911

 

美国公司债券

 

 

358,019

 

 

 

6

 

 

 

(3,530

)

 

 

—

 

 

 

354,495

 

国际公司债券

 

 

128,374

 

 

 

7

 

 

 

(1,133

)

 

 

—

 

 

 

127,248

 

美国商业票据

 

 

63,234

 

 

 

—

 

 

 

(120

)

 

 

—

 

 

 

63,114

 

国际商业票据

 

 

133,338

 

 

 

—

 

 

 

(175

)

 

 

—

 

 

 

133,163

 

美国存款证

 

 

15,613

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

15,613

 

美国市政证券

 

 

114,249

 

 

 

31

 

 

 

(1,030

)

 

 

—

 

 

 

113,250

 

 

 

$

1,120,000

 

 

$

44

 

 

$

(10,250

)

 

$

—

 

 

$

1,109,794

 

 

 

 

2021年12月31日

 

 

 

摊销
费用

 

 

未实现毛额
收益

 

 

未实现毛额
损失

 

 

信贷损失

 

 

公允价值

 

 

 

（以千计）

 

资产：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

美国政府证券

 

$

325,514

 

 

$

—

 

 

$

(982

)

 

$

—

 

 

$

324,532

 

美国公司债券

 

 

628,836

 

 

 

27

 

 

 

(1,083

)

 

 

—

 

 

 

627,780

 

国际公司债券

 

 

237,303

 

 

 

—

 

 

 

(491

)

 

 

—

 

 

 

236,812

 

美国商业票据

 

 

80,194

 

 

 

—

 

 

 

(18

)

 

 

—

 

 

 

80,176

 

国际商业票据

 

 

142,358

 

 

 

—

 

 

 

(23

)

 

 

—

 

 

 

142,335

 

美国市政证券

 

 

36,518

 

 

 

—

 

 

 

(90

)

 

 

—

 

 

 

36,428

 

 

 

$

1,450,723

 

 

$

27

 

 

$

(2,687

)

 

$

—

 

 

$

1,448,063

 

 

下表汇总了截至2022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日处于亏损状态不到12个月或超过12个月的公司有价证券的公允价值和未实现亏损情况：

 

 

 

2022年12月31日

 

 

 

不到12个月

 

 

超过12个月

 

 

合计

 

 

 

公平
价值

 

 

未实现
损失

 

 

公平
价值

 

 

未实现
损失

 

 

公平
价值

 

 

未实现
损失

 

 

 

（以千计）

 

美国政府证券

 

$

112,243

 

 

$

(1,517

)

 

$

185,691

 

 

$

(2,745

)

 

 

297,934

 

 

$

(4,262

)

美国公司债券

 

 

208,507

 

 

 

(1,989

)

 

 

130,633

 

 

 

(1,541

)

 

 

339,140

 

 

 

(3,530

)

国际公司债券

 

 

50,982

 

 

 

(497

)

 

 

68,993

 

 

 

(636

)

 

 

119,975

 

 

 

(1,133

)

美国商业票据

 

 

24,768

 

 

 

(120

)

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

24,768

 

 

 

(120

)

国际商业票据

 

 

30,987

 

 

 

(175

)

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

30,987

 

 

 

(175

)

美国市政证券

 

 

86,251

 

 

 

(497

)

 

 

14,466

 

 

 

(533

)

 

 

100,717

 

 

 

(1,030

)

 

 

$

513,738

 

 

$

(4,795

)

 

$

399,783

 

 

$

(5,455

)

 

$

913,521

 

 

$

(10,250

)

 

F-19

 

 

 

 

2021年12月31日

 

 

 

不到12个月

 

 

超过12个月

 

 

合计

 

 

 

公平
价值

 

 

未实现
损失

 

 

公平
价值

 

 

未实现
损失

 

 

公平
价值

 

 

未实现
损失

 

 

 

（以千计）

 

美国政府证券

 

$

309,588

 

 

$

(982

)

 

$

—

 

 

$

—

 

 

$

309,588

 

 

$

(982

)

美国公司债券

 

 

601,475

 

 

 

(1,083

)

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

601,475

 

 

 

(1,083

)

国际公司债券

 

 

231,672

 

 

 

(491

)

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

231,672

 

 

 

(491

)

美国商业票据

 

 

21,968

 

 

 

(18

)

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

21,968

 

 

 

(18

)

国际商业票据

 

 

35,059

 

 

 

(23

)

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

35,059

 

 

 

(23

)

美国市政证券

 

 

24,953

 

 

 

(90

)

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

24,953

 

 

 

(90

)

 

 

$

1,224,715

 

 

$

(2,687

)

 

$

—

 

 

$

—

 

 

$

1,224,715

 

 

$

(2,687

)

 

截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司投资于美国政府证券、美国公司债券和国际公司债券的未实现亏损是由于利率上升造成的。公司以相对于票面金额的溢价购买了这些投资。目前的信用评级均在本公司投资政策的指导范围内，本公司预计发行人不会以低于投资的摊余成本基础的价格结算任何证券。公司不打算出售这些投资，也不太可能要求公司在收回这些投资的摊余成本基础之前出售这些投资。

 

截至2022年12月31日，公司持有的所有有价证券的剩余合同期限均为一年或一年以下，但美国政府证券、美国公司债券、国际公司债券和公允价值为2.112亿美元、期限为一至两年的市政证券除外。

 

截至2021年12月31日，公司持有的所有有价证券的剩余合同期限均为一年或一年以下，但美国政府证券、美国公司债券、国际公司债券和公允价值为4.361亿美元、期限为一至两年的市政证券除外。

 

所有有价证券，包括剩余合同期限超过一年的有价证券，在资产负债表上被列为流动资产，因为它们被视为“可供出售”，公司可以将其转换为现金，为当前业务提供资金。

截至2022年12月31日和2021年12月31日止年度，本公司未发生以公允价值计量和结转的资产减值。
4.
资产负债表组成部分

物业及设备净额

下表汇总了截至2022年12月31日和2021年12月31日的财产和设备净额：

 

 

 

12月31日，

 

 

12月31日，

 

 

 

2022

 

 

2021

 

 

 

（以千计）

 

计算机硬件和软件

 

$

1,771

 

 

$

1,391

 

家具和设备

 

 

1,714

 

 

 

1,208

 

租赁改进

 

 

5,508

 

 

 

5,390

 

 

 

 

8,993

 

 

 

7,989

 

减：累计折旧

 

 

(6,095

)

 

 

(4,973

)

 

 

$

2,898

 

 

$

3,016

 

 

截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日止年度的折旧费用分别为110万美元、420万美元和260万美元。

F-20

 

计算机硬件和软件的使用寿命为三年，家具和设备的使用寿命为五年，租赁物改良是各自租赁的使用寿命或期限中的较短者。

应计费用

下表汇总了截至2022年12月31日和2021年12月31日的应计费用：

 

 

 

12月31日，

 

 

12月31日，

 

 

 

2022

 

 

2021

 

 

 

（以千计）

 

应计研究和开发费用

 

$

32,565

 

 

$

39,147

 

与雇员有关

 

 

29,372

 

 

 

18,618

 

专业服务

 

 

10,172

 

 

 

8,893

 

其他

 

 

557

 

 

 

617

 

 

 

$

72,666

 

 

$

67,275

 

 

5.
租赁、承付款项和意外开支

经营租赁

公司租赁办公场地和某些设备。合并资产负债表中记录的所有租赁均为经营租赁。该公司的租约剩余租期从不到一年到大约两年不等。有些租约包括将租约延长至多五年的选择权。在确定使用权资产和相关租赁负债时，没有列入这些备选办法，因为公司认为这些租赁的续期不能合理地确定，因此只考虑了原来的租赁期限。这些租赁不包括必须根据租赁指导进行核算的任何限制或契约。

截至2020年1月1日，公司租赁了位于马萨诸塞州剑桥市的三栋多租户建筑的办公空间，其中第一栋建筑面积为63017平方英尺，经营租约将于2024年8月31日到期；第二栋建筑面积为40419平方英尺，经营租约将于2024年8月31日到期；第三栋建筑面积为15975平方英尺，经营租约于2019年3月1日开始，原定于2024年2月29日到期；以及位于北卡罗来纳州罗利市的一栋多租户建筑，包括15525平方英尺的经营租约，将于2024年11月30日到期。

在截至2021年12月31日的年度内，公司终止了马萨诸塞州剑桥市第三栋多租户大楼办公空间的经营租赁，并终止了剩余370万美元的使用权资产，与该租赁相关的相关负债在租赁终止时予以终止确认。此外，在截至2021年12月31日的年度内，公司就位于马萨诸塞州剑桥市的第二栋多租户大楼的部分租赁办公空间进行了转租。

F-21

 

2018年6月至2019年1月，公司签订了外地雇员车辆租赁合同。这些租赁被确定为经营租赁，在2019年1月1日实施新租赁标准时，资产负债表上记录了一笔数额为530万美元的使用权经营资产。租约为期三年，将于不同日期到期，直至2022年1月31日。在截至2020年12月31日的年度内，作为2020年4月重组的一部分，这些租赁被终止，剩余的230万美元使用权资产和与这些租赁相关的负债在租赁终止时被取消确认。在截至2020年12月31日的年度内，与这些租赁有关的限制性现金70万美元已由出租人退还给公司。

 

下表显示截至2022年12月31日和2021年12月31日资产负债表中的经营租赁金额：

 

 

 

 

 

12月31日，

 

资产负债表所在地

 

资产负债表标题

 

2022

 

 

2021

 

 

 

 

 

（以千计）

 

物业、厂房及设备

 

 

 

 

 

 

 

 

使用权经营资产

 

使用权经营资产

 

$

10,532

 

 

$

16,109

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

负债

 

 

 

 

 

 

 

 

目前的经营租赁
负债

 

经营租赁负债，当期部分

 

 

7,643

 

 

 

7,468

 

长期经营租赁
负债

 

经营租赁负债，扣除当期部分

 

 

4,491

 

 

 

10,964

 

 

 

 

 

$

12,134

 

 

$

18,432

 

 

 

下表显示了截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日止年度按租赁类型确认的租赁费用数额：

 

 

 

截至12月31日，

 

 

 

2022

 

 

2021

 

 

2020

 

 

 

（以千计）

 

经营租赁费用

 

$

6,748

 

 

$

8,748

 

 

$

8,838

 

可变租赁成本

 

 

1,846

 

 

 

1,600

 

 

 

2,285

 

短期租赁费用

 

 

206

 

 

 

101

 

 

 

74

 

转租收入

 

 

(421

)

 

 

(234

)

 

 

-

 

 

 

$

8,379

 

 

$

10,215

 

 

$

11,197

 

 

 

公司作出了一项会计政策选择，不对短期租赁适用确认要求。本公司将短期租赁的租赁付款额在租赁期内按直线法确认为费用，并在这些付款的债务发生期间将可变租赁付款额确认为费用。

 

预计最低租赁付款额如下：

 

截至12月31日，

 

（以千计）

 

2023

 

$

7,643

 

2024

 

 

5,316

 

此后

 

 

-

 

租赁付款共计

 

 

12,959

 

减去估算利息

 

 

(825

)

经营租赁负债现值

 

$

12,134

 

 

 

F-22

 

下表显示了经营租赁的加权平均剩余租期和加权平均贴现率：

 

 

 

截至12月31日，

 

 

2022

 

2021

按年计算的加权平均剩余租期

 

1.68

 

2.68

加权平均贴现率

 

7.5%

 

7.5%

 

租赁合同中隐含的利率通常不容易确定，因此，公司根据租赁开始日可获得的信息使用其增量借款率，这是一种内部制定的利率，在类似的经济环境下，在有抵押的基础上借入相当于租赁付款额的金额，在类似的期限内将会产生这种利率。

 

下表显示在合并现金流量表中补充披露了与业务活动所用现金流量所列经营租赁有关的现金流量信息：

 

 

 

截至12月31日，

 

 

 

2022

 

 

2021

 

 

2020

 

 

 

（以千计）

 

为所列数额支付的现金
租赁负债的计量

 

$

7,468

 

 

$

9,264

 

 

$

9,231

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

租赁资产在租赁时取消确认
取消

 

 

 

 

 

 

 

 

 

经营租赁

 

$

—

 

 

$

3,733

 

 

$

2,310

 

 

许可证协议

CyDex许可协议

2015年9月，公司修订并重申了与Ligand Pharmaceuticals Incorporated的全资子公司CyDex Pharmaceuticals，Inc.（以下简称“CyDex”）的现有商业许可协议。

根据经修订和重述的商业许可协议的条款，CyDex公司已授予CyDex公司的Captisol药物制剂技术和相关知识产权的独家许可，用于生产含有brexanolone和公司称为SAGE689的化合物的医药产品，并开发和商业化用于治疗、预防或诊断人类或动物的任何疾病或症状的产品，但（i）使用制剂对任何疾病或病症进行眼部治疗，包括激素；（ii）局部眼部治疗炎症性疾病；（iii）治疗和预防人类真菌感染；（iv）任何眼部治疗视网膜变性。公司须就brexanolone的销售向CyDex支付特许权使用费，并须就任何销售SAGE-679支付特许权使用费，如果该候选产品在未来成功开发。根据净销售额的水平，特许权使用费为低个位数。自协议生效之日起至2022年12月31日，公司已向CyDex支付了100万美元的许可费，这笔费用记为研发费用。

根据与CyDex修订和重申的许可协议，公司同意为实现临床开发和监管里程碑支付最高80万美元的临床里程碑和最高380万美元的前两个领域的监管里程碑；最高130万美元的临床里程碑和最高850万美元的第三和第四个领域的监管里程碑；最高80万美元的临床里程碑和最高180万美元的SAGE-679的一个领域的监管里程碑。自协议生效之日起至2022年12月31日，公司记录了与这些临床开发和监管里程碑相关的研发费用和现金付款360万美元，记录了与这些监管里程碑相关的无形资产和现金付款300万美元。

F-23

 

截至2020年12月31日止年度，根据与CyDex签订的许可协议，brexanolone项目达到了额外的临床开发里程碑，因此，公司记录的研发费用和应计费用共计130万美元。这笔款项在截至2021年12月31日的年度内以现金支付。

截至2021年12月31日止年度，根据与CyDex签订的与SAGE-689相关的许可协议，又实现了一个临床开发里程碑，因此，公司记录了研发费用并支付了10万美元现金。此外，在截至2021年12月31日的年度，公司支付了130万美元，用于在截至2020年12月31日的年度根据与CyDex的许可协议为brexanolone项目实现的额外临床开发里程碑。

截至2022年12月31日止年度，公司未记录任何费用或无形资产，也未根据与CyDex签订的许可协议支付与brexanolone项目或SAGE689的临床开发或监管里程碑相关的任何里程碑付款。

加州大学执照协议

2013年10月，公司与加利福尼亚大学校董会（以下简称“校董会”）签订了一项非排他性许可协议，根据该协议，公司被授予非排他性许可，可获取与brexanolone相关的某些临床数据和临床材料，用于许可领域中生物制药产品的开发和商业化，包括癫痫持续状态和产后抑郁症。2014年5月，对许可协议进行了修订，在协议的许可使用领域、材料和里程碑费用条款中增加了治疗原发性震颤的内容。在2015年12月31日之前，公司向Regents支付了10万美元的临床开发里程碑；根据这一非独家许可协议，没有其他里程碑未完成。在销售第一个使用数据和材料开发的产品后的十五年内，公司必须支付低于净销售额1%的特许权使用费，公司于2019年开始支付这些特许权使用费。许可证将在（i）生效日期后27年或（ii）最后衍生产品首次商业销售后15年内终止，以较早者为准。

2015年6月，公司与Regents签订了一项独家许可协议，根据该协议，公司获得了与使用别孕酮治疗各种疾病有关的某些专利权的独家许可。作为这种许可证的交换，该公司支付了50000美元的预付款，并被要求支付15000美元的年度维护费，直到第一次出售ZullRESSO之后的日历年。公司有义务在达到规定的管理和销售里程碑后支付里程碑付款，总额分别为0.7百万美元和2.0百万美元。公司按ZullRESSO净销售额的低个位数百分比支付特许权使用费，但须遵守规定的最低年度特许权使用费金额。除非根据法律的实施或各方根据协议条款的行为而终止，否则许可协议将在最后到期的专利或最后被放弃的专利申请到期时终止，以较晚者为准。自协议生效之日起至2022年12月31日，公司记录了研发费用，并支付了与这些监管和销售里程碑相关的30万美元现金；记录了一项无形资产，并支付了与这些监管和销售里程碑相关的50万美元现金。

截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日止年度，公司没有根据与董事会的许可协议记录任何费用或支付任何里程碑付款。
6.
合作协议

盐野木

2018年6月，公司与Shionogi达成战略合作，在日本、台湾和韩国（“Shionogi领土”）进行zuranolone的临床开发和商业化，用于治疗MDD和其他潜在适应症。2018年10月，公司与Shionogi签订供应协议，公司向Shionogi供应zuranolone临床材料。

F-24

 

根据合作协议的规定，Shionogi负责Zuranolone在MDD和其他适应症中的所有临床开发和监管备案，如果zuranolone开发成功并在Shionogi领土内的任何国家获得销售批准，则将负责Zuranolone在Shionogi领土的商业化。Shionogi需要向公司支付9,000万美元的预付款，如果Shionogi实现某些监管和商业里程碑，公司将有资格获得至多4.85亿美元的额外付款。未来可能的里程碑付款包括用于实现特定监管里程碑的最多7,000万美元，用于实现特定商业化里程碑的最多3,000万美元，以及用于实现特定净销售里程碑的最多3.85亿美元。如果开发工作取得成功，公司有资格获得盐野木地区zuranolone销售的分级特许权使用费，分级平均在20%到20%之间，但须遵守协议的其他条款。盐野木还授予该公司在日本共同推广zuranolone的某些权利。在公司与盐野木之间，公司拥有在盐野木领土以外开发和商业化zuranolone的专有权。预付现金和任何支付的里程碑和特许权使用费是不可退还和不可贷记的。由于药物开发的不确定性以及通常与药物开发相关的高历史失败率，公司可能不会从Shionogi收到任何里程碑付款或任何特许权使用费。

该公司的结论是，Shionogi符合客户的定义，因为该公司为zuranolone计划提供知识产权和专门知识，以支持各方没有共同分担风险和回报的地区。此外，公司确定，盐野木的合作符合作为合同核算的要求，包括公司很可能会收取公司有权获得的对价，以换取将交付给盐野木的货物或服务。

公司确定，Shionogi合作协议中的履约义务包括zuranolone的许可证和临床开发阶段某些材料的供应，其中包括API的供应。与zuranolone许可证有关的履约义务被确定为有别于其他履约义务，因此是一项单独的履约义务，其控制权在签署时即已转移。提供某些临床材料，包括在开发期间使用的API的义务被确定为一项单独的履约义务。鉴于Shionogi没有义务购买任何最低数量或数量的商业API，向Shionogi供应用于商业用途的API被确定为Shionogi的一种选择，而不是公司在合同开始时的履约义务，并将在行使时予以核算。该公司还确定，由于预期定价没有折扣，在供应商业用途的原料药方面没有单独的材料权。鉴于这一事实模式，本公司认为该协议有两项履约义务。

 

根据临床供应协议，公司有义务生产和向Shionogi供应（i）Shionogi为在Shionogi地区开发许可产品而合理要求的临床数量的API，以及（ii）Shionogi在Shionogi地区zuranolone的1期临床试验中合理要求使用的药品数量，数量均为双方商定的数量。临床供应协议的协作收入与根据临床供应协议条款出售的临床材料有关。公司将与临床供应协议有关的费用记入其综合经营报表和综合收益（亏损）的研发费用中。在截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度内，没有确认与公司与Shionogi的协议相关的合作收入。

公司完成了对每项履约义务的单独售价的评估，并确定许可证履约义务的单独售价为9,000万美元。在向Shionogi交付许可证以及由此产生的Shionogi使用许可证并从中受益的能力时，公司确认分配给许可证履约义务的交易价格为9,000万美元，这是截至2018年6月30日的三个月内的收入。与提供某些临床材料的履约义务有关的剩余交易价格并不重要。公司有资格收到的潜在里程碑付款被排除在交易价格之外，因为所有里程碑付款都是根据

F-25

 

成就。公司将在每个报告期结束时，随着不确定事件的解决或情况的其他变化，重新评估交易价格，并在必要时调整其对交易价格的估计。

百健

2020年11月，公司签订了Biogen合作协议，共同开发和商业化用于MDD、PPD和其他疾病的SAGE-217产品和用于特发性震颤和其他疾病的SAGE-324产品。同时，公司还与BIMA签订了股票购买协议（“Biogen股票购买协议”），根据该协议，BIMA购买了公司的普通股。Biogen合作协议于2020年12月28日（“生效日期”）生效。

根据《Biogen合作协议》的条款，公司授予Biogen公司在美国开发和商业化SAGE-217产品和SAGE-324产品（每个产品类别为“产品类别”，统称为“许可产品”）的共同独家许可，授予在除美国和盐野县以外的世界所有国家开发和商业化SAGE-217产品的独家许可，授予在除美国以外的世界所有国家开发和商业化SAGE-324产品的独家许可。本公司将Biogen根据Biogen合作协议对适用的许可产品享有权利的美国以外地区称为“Biogen地区”。

关于Biogen合作协议的效力以及2020年12月完成向BIMA出售股份的交易，公司收到了15亿美元的对价，其中包括8.75亿美元的预付款和6.50亿美元的公司新发行普通股（“Biogen股份”）的购买价格。由于购买了Biogen的股份，Biogen已成为公司的关联方。

如果达到某些监管和商业里程碑，公司有资格获得高达16亿美元的额外付款。SAGE-217产品未来可能的里程碑付款包括用于实现特定监管和商业里程碑的高达4.75亿美元，包括用于在MDD和PPD中首次商业销售zuranolone的总计2.25亿美元的里程碑，以及用于实现特定净销售里程碑的高达3亿美元。未来可能为SAGE-324产品支付的里程碑付款包括用于实现特定监管和商业里程碑的最多5.20亿美元，以及用于实现特定净销售里程碑的最多3.00亿美元。该公司还有资格获得SAGE-217产品和SAGE-324产品在Biogen地区的净销售额的分级特许权使用费，税率从十几岁到二十岁以下不等。

由于药物开发的不确定性以及通常与药物开发相关的高历史失败率，公司可能永远不会收到任何里程碑付款或根据Biogen合作协议支付的任何特许权使用费。

在美国的开发和商业化活动是根据公司和Biogen商定的计划进行的，并由一个联合指导委员会监督，该委员会将在任何时候由双方同等数量的代表组成。公司和Biogen将平等分担开发和商业化的费用，以及在FDA批准和开始在美国销售产品时的利润和损失，但公司有权选择退出如下。如上文所述，Biogen将全权负责与SAGE-217产品和SAGE-324产品在Biogen地区的任何开发和商业化有关的所有开发活动和费用，公司将获得在Biogen地区的任何销售的特许权使用费。Biogen将是SAGE-217产品在全球的主要和创纪录的销售。该公司将是SAGE-324产品在美国的主要和创纪录的销售，而Biogen将在Biogen地区记录SAGE-324产品的销售。

该公司将为Biogen地区提供原料药和原料药产品，并为美国提供原料药、原料药产品和最终药物产品，以支持开发和商业化活动。Biogen有权在协议期限内的任何时间为Biogen地区承担API的生产责任，并将在生效日期后的合理期限内为Biogen地区承担原料药产品的生产责任。

F-26

 

除非提前终止，否则《生物原合作协议》将继续按许可产品逐个许可产品和逐个国家执行，直至（a）在生物原属地的任何国家，该国家产品类别的所有许可产品的特许权使用费期限已届满，以及（b）在美国，双方同意永久停止将某一产品类别的所有许可产品商业化。Biogen也有权在事先书面通知的情况下，根据产品类别或特定区域的情况，为方便而全部终止Biogen合作协议。公司有选择退出权，可按产品类别将在美国的共同独家许可转换为对Biogen的独家许可。在行使选择退出权后，公司将不再平均分担在美国的利润和损失，并有权获得某些特许权使用费，其百分比从十几岁到二十岁以下不等，以及额外的销售里程碑。

该公司的结论是，应将《Biogen合作协议》和《Biogen股票购买协议》合并起来，并将其视为会计目的的单一安排，因为这两项协议是同时订立的，而且是相互考虑的。公司确定合并协议的内容属于主题606和主题808的范围。

自生效之日起，公司在Biogen合作协议中确定了以下承诺在主题606范围内进行了评估：（i）SAGE-217产品在美国的共同独家许可；（ii）SAGE-217产品在Biogen地区的独家许可；（iii）SAGE-324产品在美国的共同独家许可；（iv）SAGE-324产品在Biogen地区的独家许可；（v）SAGE-217产品的原料药和原料药产品在Biogen地区的临床制造供应；（vi）SAGE-324产品的原料药和原料药产品在Biogen地区的临床制造供应。

该公司还评价了Biogen合作协议中概述的某些备选方案是否代表产生履约义务的实质性权利，并得出结论认为，这些备选方案均未向Biogen传达实质性权利，因此在Biogen合作协议中不被视为单独的履约义务。

公司评估了上述承诺，并确定SAGE-217产品和SAGE-324产品在美国的共同独家许可证反映了供应商-客户关系，因此是主题606范围内的履约义务。SAGE-217产品和SAGE-324产品在美国的共同独家许可被视为功能性知识产权，与合同中的其他承诺不同。在Biogen地区的SAGE-217产品和SAGE-324产品的独家许可被视为功能性许可，在Biogen合作协议的背景下是不同的，因为Biogen可以自己或与其他现成资源一起从许可中受益。由于在美国的共同独家许可证和在Biogen地区的独家许可证是同时交付的，它们在合同开始时被视为一项履约义务。在Biogen合作协议的背景下，SAGE-217产品和SAGE-324产品在Biogen地区的API和原料药产品的临床制造供应被视为不同的，因为Biogen可以受益于制造服务以及公司在协议开始时转让的许可证。因此，在合同开始时，每一项都代表在与客户签订的专题606范围内的合同中的一项单独的履约义务。

公司认为，与SAGE-217产品和SAGE-324产品在美国的共同开发、共同商业化和共同制造相关的合作活动是主题808范围内的单独核算单位，因为公司和Biogen都是开发和商业化活动的积极参与者，并面临重大风险和回报，这些风险和回报取决于安排中活动的开发和商业成功。公司已确定，向Biogen公司供应Biogen公司属地的原料药和原料药产品，以及向Biogen公司供应美国的原料药、原料药产品和最终药品产品，将在综合经营报表和综合收益（亏损）表中列为合作收入相关方。在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度内，没有确认与Biogen合作协议相关的合作收入相关方。

与共同开发、共同商业化和共同制造活动有关的向Biogen公司支付的款项或由Biogen公司偿还的款项，以及双方同意平等分担这些活动的费用

F-27

 

作为研发费用或销售、一般和管理费用的增加或减少，视活动的性质而定。

在截至2022年12月31日的一年中，公司记录了应收Biogen款项的净偿还额7550万美元，作为综合业务和综合收益（亏损）表中相关业务费用类别的减少。在截至2021年12月31日的一年中，公司为应收Biogen的款项净偿还9110万美元，减少了综合经营和综合收益（亏损）表中的相关经营费用类别。

截至2022年12月31日，公司在合并资产负债表中记录了截至2022年12月31日止三个月的应收合作款关联方1370万美元。截至2022年12月31日止年度，未向Biogen支付任何款项，公司从Biogen收到8030万美元，用于支付截至2021年12月31日止三个月和截至2022年9月30日止九个月的应付款项。

下表汇总了公司发生的与Biogen合作协议有关的费用以及Biogen的相关偿还，按业务费用类别列示：

 

 

 

截至12月31日，

 

 

 

2022

 

 

2021

 

 

 

（以千计）

 

与Biogen合作协议有关的费用
由Sage招致

 

$

213,524

 

 

$

193,776

 

Biogen偿还的款项净额
综合业务报表和综合
收入（亏损）：

 

 

 

 

 

 

研究和开发费用

 

 

(73,227

)

 

 

(79,848

)

销售、一般和管理费用

 

 

(2,230

)

 

 

(11,282

)

 

 

 

(75,457

)

 

 

(91,130

)

与Biogen协作有关的总净支出
合并报表中的协议
经营和综合收益（亏损）

 

$

138,067

 

 

$

102,646

 

 

在Biogen合作协议开始时，公司确定主题606下的交易价格为11亿美元，其中包括8.75亿美元的预付款加上按公允价值计量的Biogen股票购买协议下股权投资的2.325亿美元超额收益，以及为Biogen地区生产临床原料药和原料药产品的未来可变对价。与未来制造服务有关的可变对价数额并不重要。公司确定，与临床开发和监管里程碑相关的任何可变对价均被视为完全受限，因此由于与这些潜在付款相关的高度不确定性和风险而被排除在交易价格之外，因为公司确定不能断言确认的累计收入金额很可能不会发生重大逆转。公司还确定，特许权使用费和销售里程碑仅与知识产权许可有关，因此，根据主题606的销售或使用使用费例外，不计入交易价格。与这些特许权使用费和销售里程碑相关的收入只有在相关销售发生并达到相关阈值时才予以确认。

如上所述，公司在Biogen合作协议中确定了三项履约义务：（一）在美国交付SAGE-217产品和SAGE-324产品的共同独家许可，在Biogen地区交付SAGE-217产品和SAGE-324产品的独家许可；（二）在Biogen地区为SAGE-217产品提供API和原料药产品的临床制造供应；（三）在Biogen地区为SAGE-324产品提供API和原料药产品的临床制造供应。Biogen合作协议中每项履约义务的售价是根据公司的SSP确定的，目的是确定如果这类物品要定期单独出售，公司将以什么价格出售。公司将与制造义务相关的可变对价分配给未来在Biogen地区临床供应SAGE-217产品和SAGE324产品，剩余的固定对价分配给许可证

F-28

 

义务。与制造义务有关的可变对价并不重要。因此，交易价格的11亿美元固定对价全部用于转让SAGE-217产品和SAGE-324产品在美国的共同独家许可，以及SAGE-217产品和SAGE-324产品在Biogen地区的独家许可。本公司在某一时点确认许可证履约义务的收入，即在将许可证转让给Biogen时确认收入。由于这些许可证的控制权已在生效日期转移，Biogen可以开始使用这些许可证并从中受益，根据Biogen合作协议，公司在截至2020年12月31日的年度内确认了11亿美元的许可证收入。公司将在一个时间点确认临床制造供应义务的收入，即在向Biogen交付供应时确认收入。

Biogen股票购买协议的会计处理

就执行Biogen合作协议而言，本公司与BIMA签订了Biogen股票购买协议。根据Biogen股票购买协议，公司以每股约104.14美元的价格将Biogen股票出售给BIMA，较2020年11月签署Biogen合作协议和Biogen股票购买协议之日前最后一个交易日的30天成交量加权平均股价溢价40%，总对价为6.50亿美元。出售给BIMA的股份于2020年12月31日结束。

Biogen股票购买协议包括某些停顿条款、锁定限制以及关于Biogen股票的投票协议。根据Biogen股票购买协议的条款，BIMA同意不直接或间接收购公司的证券，寻求或提议公司与Biogen之间的要约收购或交换要约或合并，就任何事项征求代理或同意，或采取其他具体行动，但须符合具体条件。暂停限制在（i）《生物原合作协议》规定的特定监管里程碑、（ii）《生物原合作协议》终止后一年的日期和（iii）生效日期七周年的最早日期终止。BIMA还同意自Biogen股份出售结束之日起十八个月内不出售或转让任何Biogen股份，并促使其关联公司不出售或转让任何Biogen股份，该期限已于2022年6月30日到期，并将Biogen股份的销售和转让限制在另外十八个月内，在每种情况下均须遵守规定的条件和例外情况。

F-29

 

考虑到持有期的限制，公司采用期权定价估值模型确定了发行普通股的公允价值。公司普通股的公允价值被视为公允价值等级中的第2级公允价值计量。模型中最重要的假设是公司的股价、限制的期限和股价波动，这是基于公司股票的历史和隐含波动率的混合。根据管理层作出的公允价值调整，所发行股票的公允价值确定为4.175亿美元，比BIMA根据Biogen股票购买协议发行公司普通股的收益少2.325亿美元。因此，2.325亿美元的超额收益已包括在上文确定的《生物原合作协议》11亿美元的交易价格中。
7.
优先股

 

本公司董事会（“董事会”）有权在一个或多个系列中指定和发行最多5,000，000股优先股，而无需股东采取行动。董事会可以指定每一系列股票的权利、优惠和特权及其任何资格、限制或限制。董事会可授权发行具有表决权或转换权的优先股，这可能会对普通股股东的表决权或其他权利产生不利影响。截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司没有已发行或流通的优先股，优先股被归类为股东权益。
8.
普通股

截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司授权发行120,000，000股普通股，每股面值0.0001美元。

每一股普通股使持有人有权对提交公司股东表决的所有事项投一票。普通股股东有权获得由董事会宣布的股息（如果有的话）。截至2022年12月31日和2021年12月31日，尚未宣布派息。

2020年12月31日，公司以每股约104.14美元的价格向BIMA完成了6,241，473股普通股的非公开发行，公司的总收益为6.50亿美元。关于补充资料，请参阅附注6，协作协定。

截至2022年12月31日，公司从一名当时的雇员处收到了3,033股公司普通股，作为行使股票期权的对价。截至2022年12月31日，库存股票的总成本为40万美元。
9.
股票补偿

股权计划

2014年7月2日，公司股东批准了《2014年股票期权与激励计划》（以下简称“2014年计划”），该计划于公司IPO完成前生效。2014年计划规定授予限制性股票奖励、限制性股票单位、激励股票期权和非法定股票期权。2014年计划取代了公司2011年的股票期权和授予计划（“2011年计划”）。公司不再根据其2011年计划授予股票期权或其他奖励，但根据2011年计划未行使的任何股票期权仍未行使，并按照其条款有效。

2014年计划规定，在每个财政年度的第一天，每年增加最多4%的公司在上一年最后一天发行的普通股。2022年1月1日，2,357，482股普通股，占公司截至2021年12月31日已发行普通股的4%，被纳入2014年计划。

2016年12月15日，董事会批准了《2016年股权激励计划》（经修订和重述的“2016年计划”）。2016年计划规定，向以前不是公司雇员或非雇员董事的个人发放股权奖励，以诱使他们接受雇用，并向他们提供所有权

F-30

 

公司的权益。2018年9月20日，董事会修订了《2016年计划》，将预留发行股份总数增加1200000股。

股权赠款的条款，包括归属要求，由联委会或联委会薪酬委员会决定，但须符合适用计划的规定。公司所授出的并非基于业绩的股票期权被认为是基于时间的，因为这些股票期权的授予是基于承授人在授予后的一段特定时期内继续为公司服务的情况。这些奖励在授予雇员时，一般在四年内按比例授予，其中25%在一周年时授予。所有股票期权奖励在授予之日起10年后到期。

截至2022年12月31日，所有股权计划下的已发行股份总数为9,203，831股，所有股权计划下未来可供发行的股份总数为7,086，615股。

 

限制性股票单位

下表概述了与按时间计算的限制性股票单位和业绩限制性股票单位有关的活动：

 

 

 

股份

 

加权平均授予日公允价值

 

截至2021年12月31日

 

 

1,256,098

 

$

57.87

 

已获批

 

 

705,380

 

 

40.02

 

既得

 

 

(366,014

)

 

40.13

 

没收

 

 

(179,983

)

 

95.84

 

截至2022年12月31日

 

 

1,415,481

 

 

48.73

 

 

 

按时间计算的限制性股票单位

截至2020年12月31日止年度，公司向公司部分员工发放了550890股定期限制性股票。这些以时间为基础的限制性股票单位在两年内归属，其中25%在授予日一周年归属，75%在授予日两周年归属，分别为2021年4月和2022年4月。在截至2021年12月31日的年度内，这些基于时间的限制性股票中有113,941股已归属，在归属日的公允价值为880万美元。在截至2022年12月31日的一年中，这些基于时间的限制性股票中有291,505股已归属，在归属之日的公允价值为950万美元。在截至2020年12月31日的一年中，没有授予任何基于时间的限制性股票单位。

截至2021年12月31日止年度，公司向公司部分员工授予了268,119股基于时间的限制性股票。这些以时间为基础的限制性股票单位在四年内归属，其中25%在归属起始日期的一周年即2022年9月归属；其余75%将在剩余三年内按季度递增比例归属。在截至2022年12月31日的一年中，这些基于时间的限制性股票中有74509个单位归属，归属日的公允价值为290万美元。

截至2022年12月31日止年度，公司未授予任何基于时间的限制性股票单位。

 

截至2022年12月31日，有160403个基于时间的限制性股票单位尚未发行和未归属，与这些奖励相关的未确认的基于股票的补偿费用总额为500万美元。

 

业绩限制性股票单位

截至2020年12月31日止年度，公司向公司员工发放了471,386个业绩限制性股票单位。这些业绩限制性股票单位与实现与产品候选者和商业里程碑有关的某些临床和监管发展里程碑有关。

F-31

 

截至2021年12月31日止年度，公司向公司员工授予业绩限制性股票531,176股。这些业绩限制性股票单位与实现与产品候选者和商业里程碑有关的某些临床和监管发展里程碑有关。

在截至2022年12月31日的年度内，公司向其雇员和顾问授予了705380个业绩限制性股票单位。这些业绩限制性股票单位与实现与产品候选者和商业里程碑有关的某些临床和监管发展里程碑有关。

当业绩条件被认为有可能实现时，开始确认与业绩限制性股票单位相关的基于股票的补偿费用，采用管理层的最佳估计，其中考虑到里程碑未来结果的固有风险和不确定性。

截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日，对于尚未兑现的业绩限制性股票单位，认为不太可能实现未达到的里程碑，因此，截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日止年度，未确认与这些奖励相关的任何费用。

截至2022年12月31日、2022年12月31日和2020年12月31日止年度，没有业绩限制性股票单位归属。

在截至2021年12月31日的一年中，实现了两个业绩优异的限制性股票单位的里程碑。对于实现的第一个里程碑，在实现目标时归属的业绩限制性股票单位的公允价值为610万美元，公司确认与这一里程碑相关的股票补偿费用为380万美元。在截至2020年12月31日的年度内授予的业绩限制性股票单位中，有39%将这一里程碑作为归属条件。对于实现的第二个里程碑，在实现目标时归属的业绩限制性股票单位的公允价值为340万美元，公司确认与这一里程碑相关的基于股票的补偿费用为1280万美元。在截至2019年12月31日止年度批出的业绩受限制股份单位中，有38%将这一里程碑作为归属条件。

 

截至2022年12月31日，有1,255，078个业绩限制性股票单位尚未上市和未归属，与这些奖励相关的未确认股票补偿费用总额为6,240万美元。

 

股票期权展期

下表概述了与基于时间和基于业绩的股票期权有关的活动：

 

 

 

股份

 

 

加权
平均运动
价格

 

 

加权平均数
余生
（年）

 

 

聚合
内在价值
（以千计）

 

截至2021年12月31日

 

 

7,283,439

 

 

$

84.17

 

 

 

6.74

 

 

$

16,590

 

已获批

 

 

1,181,487

 

 

$

39.45

 

 

 

 

 

 

 

已锻炼

 

 

(156,195

)

 

$

7.84

 

 

 

 

 

 

 

没收

 

 

(520,381

)

 

$

98.65

 

 

 

 

 

 

 

截至2022年12月31日

 

 

7,788,350

 

 

$

77.95

 

 

 

6.36

 

 

$

7,275

 

截至2022年12月31日

 

 

6,724,505

 

 

$

78.86

 

 

 

6.05

 

 

$

6,917

 

截至2022年12月31日

 

 

5,109,027

 

 

$

85.76

 

 

 

5.22

 

 

$

5,607

 

 

截至2022年12月31日，公司未确认的基于股票的补偿费用为6100万美元，与其未兑现和未归属的基于时间的股票期权奖励有关，预计将在2.94年的剩余加权平均归属期内确认。

F-32

 

截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日止年度，股票期权的内在价值分别为440万美元、900万美元和210万美元。

基于业绩的股票期权

与基于业绩的股票期权相关的基于股票的补偿费用的确认始于绩效条件被认为有可能实现时，采用管理层的最佳估计，其中考虑了与里程碑的未来结果相关的固有风险和不确定性。

截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日，对于尚未兑现的基于业绩的股票期权授予，认为不太可能实现未达到的里程碑，因此，截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日止年度，未分别确认与这些授予相关的任何费用。

在截至2021年12月31日的年度内，在聘用首席执行官方面，公司向首席执行官授予了650,000份股票期权，以购买包含基于业绩的归属标准的普通股，从而在实现某些监管和商业里程碑时，这些股票期权的基础股份将归属。在截至2022年12月31日和2020年12月31日的年度内，公司没有授予任何股票期权来购买包含基于业绩的归属标准的普通股。

在截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度内，基于业绩的股票期权没有实现任何里程碑。

截至2022年12月31日，有650,000份基于业绩的股票期权尚未行使和未归属，与这些奖励相关的未确认股票补偿费用总额为820万美元，确认这一股票补偿费用的时间取决于公司对业绩条件何时被认为可能实现的判断。

股票补偿费用

下表汇总了截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日止年度确认的基于股票的补偿费用：

 

 

 

截至12月31日，

 

 

 

2022

 

 

2021

 

 

2020

 

 

 

（以千计）

 

研究与开发

 

$

25,888

 

 

$

49,746

 

 

$

42,370

 

销售，一般和行政

 

 

35,714

 

 

 

54,883

 

 

 

51,836

 

重组

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

1,788

 

 

 

$

61,602

 

 

$

104,629

 

 

$

95,994

 

 

 

下表汇总了截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日止年度按奖励类型确认的基于股票的补偿费用：

 

 

 

截至12月31日，

 

 

 

2022

 

 

2021

 

 

2020

 

 

 

（以千计）

 

股票期权

 

$

54,971

 

 

$

78,516

 

 

$

90,064

 

限制性股票单位

 

 

5,587

 

 

 

25,375

 

 

 

4,904

 

员工股票购买计划

 

 

1,044

 

 

 

738

 

 

 

1,026

 

 

 

$

61,602

 

 

$

104,629

 

 

$

95,994

 

 

截至2020年12月31日止年度，为重组记录的基于股票的补偿费用是与修改已授予在重组中终止雇佣关系的员工的未偿既得股票期权授予的行权期相关的增量金额。

F-33

 

 

对于股票期权奖励，在授予日采用Black-Scholes期权定价模型估计公允价值，同时考虑到授予股票期权的条款和条件。股票期权的公允价值在授予雇员、非雇员董事和非雇员顾问的股票期权的必要服务期内按直线法摊销。

 

截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日止年度，根据公司股票期权计划授予的加权平均授予日公允价值分别为25.96美元、51.87美元和37.53美元。

 

根据公司股权计划授予的每份股票期权的公允价值是在授予日使用以下加权平均假设计算得出的：

 

 

 

截至12月31日，

 

 

 

2022

 

 

2021

 

 

2020

 

预期股息率

 

 

0

%

 

 

0

%

 

 

0

%

预期波动

 

 

73

%

 

 

76

%

 

 

78

%

无风险利率

 

 

2.49

%

 

 

0.63

%

 

 

0.97

%

预期任期

 

6.03年

 

 

5.92年

 

 

5.98年

 

 

预期股息收益率：公司在可预见的将来没有支付，也不预期支付任何股息。

无风险利率：本公司根据授予日生效的美国国债收益率曲线，采用与预期期限相当的加权平均数确定无风险利率。

预期波动率：自2020年1月1日起，公司开始仅使用普通股的历史波动率，因为有足够的预期期限的历史数据。

预期期限（以年为单位）：预期期限是指公司股票期权授予预计尚未到期的期间。公司授予雇员、非雇员董事和非雇员顾问的股票期权的预期期限是采用符合“普通”股票期权的“简化”奖励方法确定的。在这种方法下，加权平均预期寿命被假定为股票期权的归属期限和合同期限的平均值。之所以采用这种方法，是因为该公司没有足够的历史行权数据来提供一个合理的基础来估计预期期限，因为其股票公开交易的时间有限。

没收是在赠款发放时估计的，如果实际没收与估计数不同，必要时在以后各期加以修订。公司根据历史终止情况估计没收情况。截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日，加权平均没收率分别为19.2%、16.7%和20.6%。

 

2014年员工股票购买计划

2014年7月2日，公司股东批准了2014年员工股票购买计划（ESPP），该计划此前已获得董事会批准。ESPP自IPO完成后生效。根据ESPP，共有282,000股普通股获准发行。

2022年6月16日，公司股东批准了ESPP修正案，向ESPP增加30万股普通股。

截至2022年12月31日，ESPP已发行281,877股，可供发行300,123股。截至2022年12月31日，应计费用包括80万美元的股票补偿费用，该费用与截至2022年12月31日尚未发行相关股票的注册期间有关。

F-34

 

10.
每股净收益（亏损）

下表显示截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日止年度每股基本和稀释净收益（亏损）的计算：

 

 

 

截至12月31日，

 

 

 

2022

 

 

2021

 

 

2020

 

每股基本净收益（亏损）：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

分子：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

净收入（亏损）（千）

 

$

(532,784

)

 

$

(457,892

)

 

$

606,073

 

分母：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

加权平均已发行普通股
—基本

 

 

59,306,094

 

 

 

58,670,230

 

 

 

51,983,188

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

稀释性证券的影响：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

股票期权

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

721,791

 

限制性股票单位

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

292,241

 

员工股票购买计划

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

5,895

 

稀释性证券总额

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

1,019,927

 

加权平均已发行普通股
—稀释

 

 

59,306,094

 

 

 

58,670,230

 

 

 

53,003,115

 

每股净收益（亏损）——基本

 

$

(8.98

)

 

$

(7.80

)

 

$

11.66

 

每股净收益（亏损）——摊薄

 

$

(8.98

)

 

$

(7.80

)

 

$

11.43

 

 

下表汇总了截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日被排除在计算稀释后每股净亏损之外的普通股等价物：

 

 

 

截至12月31日，

 

 

 

2022

 

 

2021

 

 

2020

 

股票期权

 

 

7,138,350

 

 

 

6,599,429

 

 

 

4,781,737

 

限制性股票单位

 

 

160,403

 

 

 

563,334

 

 

 

—

 

员工股票购买计划

 

 

76,105

 

 

 

23,625

 

 

 

—

 

 

 

 

7,374,858

 

 

 

7,186,388

 

 

 

4,781,737

 

 

已发行的股票期权和限制性股票单位中含有基于业绩的归属标准但业绩条件未达到的，不计入已发行普通股等价物的计算。

 

11.
所得税

所得税费用前的收入（亏损）包括：

 

 

 

截至12月31日，

 

 

 

2022

 

 

2021

 

 

2020

 

 

 

（以千计）

 

国内

 

$

(532,539

)

 

$

(457,693

)

 

$

639,986

 

外国

 

 

(245

)

 

 

(199

)

 

 

(33,913

)

 

 

$

(532,784

)

 

$

(457,892

)

 

$

606,073

 

没有当期或递延所得税准备金，因为公司在截至2022年12月31日的年度之前一直发生和利用经营亏损。截至2022年12月31日，公司继续对其递延所得税资产净额保持全额估值备抵。报告的各年所得税费用数额与对税前损失适用国内联邦法定税率所产生的数额不同，这主要是因为估值备抵的变化。

F-35

 

美国法定税率与公司实际税率的对账如下：

 

 

 

截至12月31日，

 

 

 

2022

 

 

2021

 

 

2020

 

按法定税率缴纳的税款

 

 

21.0

%

 

 

21.0

%

 

 

21.0

%

州税，扣除联邦

 

 

1.8

 

 

 

1.9

 

 

 

5.7

 

Biogen交易相关项目

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

(10.1

)

股票补偿

 

 

(1.9

)

 

 

(5.2

)

 

 

0.9

 

国外利率差异

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

1.2

 

联邦和州税收抵免

 

 

2.1

 

 

 

3.5

 

 

 

(1.5

)

估值备抵变动

 

 

(23.0

)

 

 

(20.7

)

 

 

(17.6

)

其他

 

 

—

 

 

 

(0.5

)

 

 

0.4

 

 

 

 

0.0

%

 

 

0.0

%

 

 

0.0

%

 

截至2022年12月31日和2021年12月31日止年度，基于股票的薪酬对公司实际税率的影响主要是由于与行使和取消不合格股票期权相关的不足造成的。

 

截至2020年12月31日止年度，与Biogen交易相关的项目主要包括根据Biogen股票购买协议进行的股权投资的超额收益。

 

截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司递延所得税资产净额的重要组成部分如下：

 

 

 

12月31日，

 

 

 

2022

 

 

2021

 

 

 

（以千计）

 

业务损失净额

 

$

347,880

 

 

$

305,824

 

税收抵免

 

 

118,393

 

 

 

106,176

 

研究和开发费用资本化

 

 

66,849

 

 

 

—

 

股票补偿

 

 

49,916

 

 

 

49,281

 

应计费用

 

 

8,750

 

 

 

6,684

 

折旧及摊销

 

 

1,386

 

 

 

1,401

 

使用权资产

 

 

(2,433

)

 

 

(3,702

)

租赁责任

 

 

2,803

 

 

 

4,236

 

其他

 

 

(258

)

 

 

704

 

估值前递延所得税资产净额合计
津贴

 

 

593,286

 

 

 

470,604

 

估价津贴

 

 

(593,286

)

 

 

(470,604

)

 

 

$

—

 

 

$

—

 

 

2017年12月22日，《减税和就业法案》（《TCJA》）签署成为法律。根据TCJA规定，自2022年1月1日或之后开始的纳税年度起，纳税人不能再立即支出合格的研发支出。对于在美国境内进行的研究，纳税人现在必须在五年内资本化并摊销这些费用，对于在国外进行的研究，则必须在15年内资本化并摊销这些费用。因此，公司将截至2022年12月31日止年度的研发费用资本化3.19亿美元。

2022年8月16日，《2022年降低通胀法》（“爱尔兰共和军”）签署成为法律。爱尔兰共和军推出了新的税收条款，包括15.0%的公司替代最低税率和1.0%的股票回购消费税。这

F-36

 

爱尔兰共和军的规定将在2022年12月31日之后生效。爱尔兰共和军的颁布并未对我们截至2022年12月31日的所得税拨备或递延所得税资产净额产生任何重大调整。

 

截至2022年12月31日，公司有15亿美元的联邦净营业亏损结转，其中3020万美元将于2033年到期，其余未到期，但受80%的限制。截至2022年12月31日，公司有6.695亿美元的州净营业亏损结转，将于2031年到期。截至2022年12月31日，公司的联邦和州研发税收抵免分别为6840万美元和1250万美元，分别于2031年和2027年到期。截至2022年12月31日，该公司有4010万美元的联邦孤儿药税收抵免结转，将于2034年到期。

截至2022年12月31日，扣除估值备抵前的递延所得税资产净额增加了1.227亿美元，主要原因是研发费用资本化，以及由于截至2022年12月31日止年度产生的亏损，联邦和州净营业亏损结转增加。递延所得税资产净额的增加被估值备抵的相应增加所抵消。

公司管理层评估了影响其递延所得税资产变现的正面和负面证据，这些资产主要包括联邦和州的净经营亏损和税收抵免结转。根据适用的会计准则，管理层考虑了公司的亏损历史，并得出结论认为，公司很可能不会承认其联邦和州递延所得税资产的收益。因此，在2022年12月31日和2021年12月31日分别确定了5.933亿美元和4.706亿美元的全额估价备抵。截至2022年12月31日止年度，估值备抵增加了1.227亿美元，主要原因是研发费用资本化和产生净经营亏损。截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度，估值备抵分别增加9450万美元和减少1.072亿美元，主要原因是产生或利用了净经营亏损。

根据《国内税收法》第382节和类似的州税法，公司所有权的某些重大变化可能导致对未来年度可能使用的净经营亏损和税收抵免结转金额的限制。根据经修订的1986年《国内税收法》第382条，由于以前或将来可能发生的所有权变更限制，净经营亏损和税收抵免结转的使用可能受到每年的重大限制。这些所有权变更可能会限制净经营亏损和税收抵免结转的金额，每年可分别用于抵消未来的应税收入和税收。截至2020年12月31日，公司完成了第382节的研究。根据该研究，公司于2014年3月11日和2015年12月31日为第382条的目的进行了两次所有权变更。由于所有权变更，公司截至所有权变更日期的净经营亏损和税收抵免结转受到第382条的限制；但是，这些限制预计不会导致任何受影响的净经营亏损和税收抵免结转到期未使用。2015年12月变动后产生的任何净经营亏损或税收抵免不受此年度限制。然而，根据第382节的定义，随后的所有权变更可能会进一步限制可用于抵消未来应纳税收入和税收的净经营亏损和税收抵免结转金额。

F-37

 

公司适用关于会计和披露税务状况不确定性的权威指南，该指南要求公司根据该职位的技术优势，确定公司的税务状况在审查后是否更有可能维持下去，包括解决任何有关诉讼程序的上诉。对于可能达到阈值的税收头寸，财务报表中确认的税额减去在最终与相关税务机关结算时实现的可能性大于百分之五十的最大收益。

下表对截至2022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日止年度的未确认税收优惠总额的期初和期末金额进行了核对，其中不包括利息和罚款：

 

 

 

2022

 

 

2021

 

 

 

（以千计）

 

截至1月1日的余额

 

$

6,084

 

 

$

-

 

与本年度税务状况有关的增加

 

 

697

 

 

 

396

 

与上一年税务状况有关的增加

 

 

65

 

 

 

5,688

 

截至12月31日的余额

 

$

6,846

 

 

$

6,084

 

 

截至2022年12月31日和2021年12月31日止年度，与本年度和上年度税收状况相关的未确认税收优惠增加主要与公司的联邦和州税收抵免有关。

 

公司的政策是将与所得税相关的利息和罚款作为税收规定的一部分。截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司没有与所得税相关的应计利息或罚款，公司截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日止年度的经营和综合收益（亏损）报表中也没有确认任何金额。

公司按照其经营所在司法管辖区的税法规定提交纳税申报表。在正常经营过程中，本公司须接受联邦、州和外国司法机构（如适用）的审查。目前没有有待进行的税务审查，从2019年至今，公司的纳税申报表一般按法规开放。2019年之前产生并在开放年度使用的净经营亏损和税收抵免等税收属性，经审查后仍可调整。

 

12.
雇员福利计划

公司为员工维持401（k）利润分享计划（“401（k）计划”）。每名雇员可选择向401（k）计划提供其报酬的一部分，但须遵守国内税务局规定的年度限额。截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日止年度，公司为401（k）计划匹配了50%的合格供款，最高不超过员工供款的6%。截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日止年度，公司分别向401（k）计划捐款300万美元、180万美元和220万美元。

 

F-38

 

附件指数

 

附件
没有。

 

说明

 

 

 

3.1

 

现行有效的经修订及重订的注册处第五份法团证明书（参阅注册处于2014年7月25日以表格8-K呈交的现时报告（档案编号000-36544）的附件 3.1）

 

 

 

3.2

 

经修订及重述的《注册官附例》（参阅注册官于2020年8月10日以表格10-Q提交的季度报告（档案编号001-36544）的附件 3.1）

 

 

 

4.1

 

普通股证书样本（参阅于2014年7月8日提交的注册人登记声明书S-1表格（档案编号：333-196849）的附件 4.1）

 

 

 

4.2

 

证券说明（参阅于2020年2月27日提交的注册人年报表格10-K（档案编号001-36544）的附件 4.2）

 

 

 

10.1+

 

2014年股票期权和激励计划及其项下奖励协议的格式（参照2014年7月8日提交的S-1表格登记人登记声明（档案编号：333-196849）的附件 10.2并入）

 

 

 

10.2**

 

2015年9月25日注册人与CyDex Pharmaceuticals，Inc.签订的经修订及重述的商业牌照（参阅注册人于2015年11月6日以表格10-Q呈交的季度报告（档案编号001-36544）的附件 10.1）

 

 

 

10.3**

 

经2014年5月14日修订的2013年10月23日《注册人与加州大学校董会非排他性许可协议》（参阅2014年7月8日以表格S-1呈交的注册人注册声明（档案编号：333-196849）的附件 10.5）

 

 

 

10.4

 

注册人与ARE-MA Region No. 38，LLC于2011年12月11日订立的租赁协议（经租赁第一修正案修订）、ARE-MA Region No. 38，LLC于2012年10月26日订立的租赁协议（经租赁第一修正案修订）和ARE-MA Region No. 38，LLC于2013年5月9日订立的租赁第二修正案（参照2014年7月8日提交的S-1表格（档案编号：333-196849）上的注册人登记声明的附件 10.6并入）

 

 

 

10.5+

 

注册官与Jeffrey M. Jonas于2013年7月18日递交的征聘信（参阅于2014年7月8日以表格S-1呈交的注册官注册声明（档案编号：333-196849）的附件 10.7）

 

 

 

10.6+

 

注册官与Albert J. Robichaud于2011年9月25日递交的征聘信（参阅于2014年7月8日以表格S-1呈交的注册官注册声明（档案编号：333-196849）的附件 10.8）

 

 

 

10.7+

 

注册官与Kimi Iguchi于2013年2月7日递交的征聘信（藉提述于2014年7月8日以表格S-1呈交的注册官注册声明（档案编号：333-196849）10.10的附件而并入）

 

 

 

10.8+

 

2013年8月19日登记官与Jeffrey M. Jonas签订的《非邀约、保密及转让协议》（参照2014年7月8日以表格S-1呈交的登记官登记声明（档案编号：333-196849）10.11 附件并入）

 

 

 

10.9+

 

2011年11月7日登记官与Albert J. Robichaud签订的《非邀约、保密及转让协议》（参照2014年7月8日以表格S-1呈交的登记官登记声明（档案编号：333-196849）10.12作为附件并入）

124

 

附件
没有。

 

说明

 

 

 

10.10+

 

2013年3月8日登记官与Kimi Iguchi签订的《非邀约、保密及转让协议》（参照2014年7月8日以表格S-1呈交的登记官登记声明（档案编号：333-196849）10.14 附件并入）

 

 

 

10.11

 

注册处与其董事订立的弥偿协议表格（参阅于2014年7月8日存档的注册处登记声明书S-1表格（档案编号：333-196849）10.16的附件）

 

 

 

10.12

 

注册官与高级职员订立的弥偿协议表格（参阅于2014年7月8日存档的注册官登记声明（档案编号：333-196849）表格S-1（档案编号：333-196849）10.17）

 

 

 

10.13**

 

经2013年8月21日和2014年4月30日修订的2012年12月13日注册人与CyDex Pharmaceuticals，Inc.签订的供应协议（参照2014年7月8日提交的注册人S-1表格登记声明（档案编号：333-196849）中的附件 10.18并入）

 

 

 

10.14+

 

注册官与Jeffrey M. Jonas于2014年9月25日订立的遣散费及控制权变更协议（参阅注册官于2015年3月6日以表格10-K呈交的年报（档案编号001-36544）10.20的附件）

 

 

 

10.15+*

 

2014年9月30日注册人与Kimi Iguchi之间经修订的《离职和控制权变更协议》

 

 

 

10.16+*

 

注册官与Albert J. Robichaud于2014年9月25日订立的经修订的《离职及控制权变更协议》

 

 

 

10.17**

 

2015年6月6日加州大学校董会与注册官签订的专属许可协议（参阅注册官于2015年10月31日提交的表格10-Q/A的季度报告（档案编号001-36544）的附件 10.1）

 

 

 

10.18

 

2015年9月9日注册处与ARE-MA Region No. 38，LLC订立的第三次修订租约（参阅注册处于2015年11月6日以表格10-Q呈交的季度报告（档案编号001-36544）的附件 10.3）

 

 

 

10.19

 

2015年10月27日注册处与ARE-MA Region No. 38，LLC订立的租约第四修正案（参阅2015年11月6日提交的注册处季度报告表格10-Q（档案编号001-36544）的附件 10.4）

 

 

 

10.20

 

2015年9月25日注册人与CyDex Pharmaceuticals，Inc.订立的供应协议第3号修订（参阅2015年11月6日提交的注册人季度报告表格10-Q（档案编号001-36544）的附件 10.2）

 

 

 

10.21

 

2015年12月9日注册人与ARE-MA Region No. 38，LLC订立的租约第五修正案（参阅注册人于2016年2月29日以表格10-K呈交的年报（档案编号001-36544）的附件 10.29）

 

 

 

10.22

 

2016年5月24日注册人与Jamestown Premier 245 First，LLC订立的租赁协议（参阅注册人于2016年8月9日呈交的表格10-Q的季度报告（档案编号001-36544）的附件 10.1）

 

 

 

10.23+

 

2016年年度奖金奖励计划（参阅于2016年5月3日提交的注册人当前报告表格8-K（档案编号001-36544）的附件 10.1）

125

 

附件
没有。

 

说明

 

 

 

10.24

 

2017年5月8日ARE-MA Region No. 38，LLC与注册人订立的租约的第六次修订（参阅注册人于2017年8月3日以表格10-Q呈交的季度报告（档案编号001-36544）的附件 10.1）

 

 

 

10.25

 

2018年4月4日CLPF-剑桥科学中心有限公司与注册处的租约第一修正案（参阅注册处于2018年5月5日以表格10-Q呈交的季度报告（档案编号001-36544）的附件 10.1）

 

 

 

10.26+

 

经修订及重报的2016年诱导权益计划及其项下协议表格，并于2018年9月20日经修订及重报（参阅于2018年11月6日以表格10-Q呈交的登记季度报告（档案编号001-36544）的附件 10.1）

 

 

 

10.27

 

日期为2018年10月23日的ARE-MA Region No. 38，LLC与注册处的租约第七次修订（参阅注册处于2018年11月6日以表格10-Q呈交的季度报告（档案编号001-36544）的附件 10.3）

 

 

 

10.28

 

2019年3月29日ARE-MA第38区有限责任公司与注册人订立的租约第八次修订（参阅注册人于2019年8月6日以表格10-Q呈交的季度报告（档案编号001-36544）的附件 10.1）

 

 

 

10.29+

 

Sage Therapeutics, Inc. 2014年股票期权及激励计划下基于表现的限制性股票奖励协议表格（藉参考于2020年8月10日以表格10-Q呈交的注册人季度报告（档案编号001-36544）的附件 10.1并入）

 

 

 

10.30*†

 

2020年11月27日注册人Biogen MA Inc.和Biogen International GmbH签订的Biogen合作和许可协议

 

 

 

10.31†

 

2020年11月27日注册人与Biogen MA Inc.签订的股票购买协议（参阅于2021年2月24日提交的注册人年报10-K表格（档案编号001-36544）10.39的附件）

 

 

 

10.32+

 

注册官与Barry Greene于2020年12月15日递交的招股意向书（藉参考于2021年2月24日以表格10-K呈交的注册官年报（档案编号001-36544）10.40的附件并入）

 

 

 

10.33+

 

2020年12月15日注册官与Barry Greene订立的遣散费及控制权变更协议（参阅注册官于2021年2月24日以表格10-K呈交的年报（档案编号001-36544）10.41的附件）

 

 

 

10.34+

 

2020年12月15日注册官与Jeffrey Jonas的信函协议（参阅于2021年2月24日提交的注册官年报10-K表格（档案编号001-36544）10.42的附件）

 

 

 

10.35+

 

注册官与Christopher Benecchi于2021年9月13日递交的招股意向书（参阅注册官于2021年11月2日以表格10-Q呈交的季度报告（档案编号001-36544）的附件 10.1）

 

 

 

10.36+*

 

经修订的2021年9月13日书记官长与Christopher Benecchi之间的解除和变更控制协议

 

 

 

10.37

 

注册人Biogen MA Inc.与Biogen International GmbH于2021年10月21日致Biogen合作及许可协议的附函（参阅注册人于2021年11月2日以表格10-Q呈交的季度报告（档案编号001-36544）的附件 10.4）

 

 

 

10.38+

 

经修订的2014年雇员购股计划，日期为2022年6月16日（参阅于2022年8月2日呈交的注册人季度报告表格10-Q（档案编号001-36544）的附件 10.2）

 

 

 

10.39+*

 

2022年10月18日登记官与Laura Gault的报价函

 

 

 

10.40+*

 

经修订的2022年10月18日登记官与Laura Gault之间的解除和变更控制协议

 

 

 

10.41+*

 

2022年11月8日注册人与Jeff Jonas签署的CNS创新咨询委员会咨询协议

 

 

 

10.42+*

 

2022年12月16日经修订及重订的非雇员董事薪酬政策

 

 

 

126

 

附件
没有。

 

说明

21.1*

 

注册人的附属公司

 

 

 

23.1*

 

独立注册会计师事务所PricewaterhouseCoopers LLP的同意

 

 

 

24.1*

 

授权书（见本年报10-K表格签署页）

 

 

 

31.1*

 

根据根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302条通过的1934年《证券交易法》第13a-14（a）条和第15d-14（a）条核证首席执行干事

 

 

 

31.2*

 

根据根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302条通过的1934年《证券交易法》第13a-14（a）条和第15d-14（a）条核证首席财务干事

 

 

 

32.1***

 

根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过的18 U.S.C.第1350条对首席执行干事和首席财务干事的认证

 

 

 

101.印尼盾*

 

内联XBRL实例文档（实例文档不会出现在交互式数据文件中，因为它的XBRL标记嵌入在内联XBRL文档中）

 

 

 

101.SCH *

 

内联xbrl分类法扩展模式文档

 

 

 

101.Cal *

 

内联xbrl分类法扩展计算linkbase文档

 

 

 

101.DEF *

 

内联xbrl分类法扩展定义linkbase文档

 

 

 

101.实验室*

 

内联xbrl分类法扩展标签linkbase文档

 

 

 

101.前*

 

内联xbrl分类法扩展演示linkbase文档

 

 

 

104*

 

封面页交互式数据文件（格式为内联XBRL，包含在附件 101. *中）

 

（+）管理合同或补偿计划或安排。

（*）随函提交。

（* *）证券交易委员会对某些部分给予保密处理。

（* * *）附件 32.1中提供的证明被视为随附于本10-K表格年度报告，根据经修订的1934年证券交易法第18条，这些证明不会被视为“提交”。根据经修订的1933年《证券法》或经修订的1934年《证券交易法》提交的任何文件，除非登记人特别以引用方式将此种证明纳入其中，否则不应将此种证明视为以引用方式纳入其中。

（†）根据条例S-K项目601（b）（10）（iv），该展品的部分已被省略。

127

 

签名

根据1934年《证券交易法》第13或15（d）节的要求，登记人已正式安排本10-K表格由以下签署人代表其签署，并获得正式授权。

Sage Therapeutics, Inc.

 

日期：2023年2月16日

签名：

/s/Barry E. Greene

 

 

 

 

 

Barry E. Greene

 

 

首席执行官、总裁兼董事

 

 

（首席执行干事）

 

我们，以下签署的Sage Therapeutics, Inc.的董事及高级职员，兹分别构成及委任Barry E. Greene及Kimi Iguchi，以及他们每一位的真正合法的事实上的律师，全权负责及每一位以我们的名义以我们的名义以我们的名义以我们的名义，以10-K表格签署本年报的任何及所有修订，并将其连同所有证物及与此有关的其他文件一并存档或安排存档，而他们每一个人，均有充分的权力和权力，作出和执行与此有关的每一项必须和必须作出的作为和事情，尽我们每一个人可能或可能亲自作出的所有意图和目的，并在此批准和确认所有上述事实上的律师，以及他们每一个人，或他们的替代者或替代者，均须凭藉本授权书作出或安排作出。

 

根据1934年《证券交易法》的要求，本10-K表格年度报告已由下列人士以下述身份和日期签署。

 

签字

 

标题

 

日期

 

 

 

 

 

/s/Barry E. Greene

 

首席执行官、总裁兼董事（首席执行官）

 

2023年2月16日

Barry E. Greene

 

 

 

 

 

 

 

/s/Kimi Iguchi

 

首席财务官（首席财务及会计主任）

 

2023年2月16日

Kimi Iguchi

 

 

 

 

 

 

 

/s/Jeffrey M. Jonas

 

董事

 

2023年2月16日

Jeffrey M. Jonas，医学博士。

 

 

 

 

 

 

 

/s/Michael F. Cola

 

董事

 

2023年2月16日

Michael F. Cola

 

 

 

 

 

 

 

/s/Steven Paul

 

董事

 

2023年2月16日

Steven Paul，医学博士

 

 

 

 

 

 

 

/s/Kevin P. Starr

 

董事

 

2023年2月16日

Kevin P. Starr

 

 

 

 

 

 

 

/s/James Frates

 

董事

 

2023年2月16日

James Frates

 

 

 

 

 

 

 

/s/Geno Germano

 

董事

 

2023年2月16日

Geno Germano

 

 

 

 

 

 

 

/s/Elizabeth Barrett

 

董事

 

2023年2月16日

Elizabeth Barrett

 

 

 

 

 

 

 

/s/George Golumbeski

 

董事

 

2023年2月16日

George Golumbeski博士。

 

 

 

128