纳斯达克：PASG © 2024 Passage Bio。版权所有。公司介绍2024年9月

2前瞻性陈述本演示文稿包括1995年《私人证券诉讼改革法案》含义内并根据其安全港条款作出的“前瞻性陈述”，包括但不限于：我们对预期里程碑的时间安排和执行的预期，包括FTD-C9orf72患者开始给药、监管机构的反馈，临床研究的进展和此类试验的临床数据的可用性；我们对合作者和合作伙伴执行关键举措的能力的期望；我们从合作伙伴获得里程碑付款的能力；我们对现金跑道的期望；以及我们的候选产品治疗其各自目标CNS疾病的能力。这些前瞻性陈述可能附有“目标”、“预期”、“相信”、“可能”、“估计”、“预期”、“预测”、“目标”、“打算”、“可能”、“可能”、“计划”、“潜在”、“可能”、“将”、“将”等类似含义的词语和术语。这些陈述涉及风险和不确定性，可能导致实际结果与此类陈述中反映的结果存在重大差异，包括：我们为候选产品开发和获得监管批准的能力；临床前研究和临床试验的时间安排和结果；与临床试验相关的风险，包括我们适当管理临床活动的能力、临床试验期间获得的额外数据或分析可能引起的意外担忧、监管机构可能需要额外信息或进一步研究，或可能未能批准或可能延迟批准我们的候选药物；不良安全事件的发生；临床前研究或临床试验中的阳性结果可能无法在后续试验中复制或早期临床试验的成功可能无法预测后期临床试验结果的风险；未能保护和执行我们的知识产权和其他专有权利；我们在开发和制造候选产品以及我们业务的其他方面依赖合作者和其他第三方，这超出了我们的完全控制范围；与当前和潜在的延误、停工或供应链中断相关的风险；以及公司不时向美国证券交易委员会（SEC）提交的文件中风险因素部分以及向SEC提交的其他报告中描述的其他风险和不确定性。Passage Bio不承担公开更新可能不时做出的任何前瞻性陈述的义务，无论是书面的还是口头的，无论是由于新信息、未来发展或其他原因。

3重新定义神经退化条件的过程推进潜在的同类最佳、一次性提高FTD-GRN基因疗法的内部制造工艺开发，以支持项目执行强劲的现金状况，预计跑道将持续到2026年第二季度末*根据截至2024年6月30日的现金、现金等价物和有价证券以及儿科项目外包许可的初步收益，探索颗粒蛋白原升高在多种成人神经退行性疾病中的益处*。

4验证PBFT02的治疗潜力PBFT02在FTD-GRN遗传型FTD中的初步临床研究中的有希望的数据是由GRN突变导致颗粒蛋白原（PGRN）缺乏的，没有批准的疾病改善疗法一次性疗法专有的AAV1构建非手术直接注射至脑脊液（CSF）持久、CSF PGRN水平升高* FTD-GRN差异化的患者迫切需求、潜在的同类最佳配置文件快速通道和孤儿药指定*基于中期数据。

5 PBFT02在多种神经退行性疾病中的重要市场机会~18,000~21,000~72,600~3.9m FTD-GRN1 – 3 FTD-C9orf722 – 4肌萎缩侧索病（ALS）5 – 6阿尔茨海默病（GRN SNP）* 7 – 8 * rs5848单核苷酸多态性（SNP）1。Greaves CV，et al. J Neurol 2019；266：2075-2086。2.Galvin JE，et al. Neurology 2017；89：2049-2056。3.Onyike CU，et al. Int Rev Psychiatry 2013；25：130-137。4.Moore KM，et al. Lancet Neurol 2020；19：145 – 156。5.Brown et al. Neuroepi 2021；55：342-353。6.CDC ALS注册表仪表板。7.Sheng J，et al. Gene 2014；141-145。8.Alz Assoc. 2023 Alzheimer’s Disease Facts and Figures。阿尔茨海默病2023；19。估计流行率（美国和欧盟）

6预期即将到来的里程碑和数据读数2H 2024 1H 2025 2H 2025获得关于治疗ALS患者的路径的监管反馈报告12个月队列1和临时队列2数据FTD-GRN里程碑FTD-C9orf72和ALS里程碑开始FTD-C9orf72患者的给药寻求关键试验设计的监管反馈

PBFT02额颞叶痴呆-GRN

8 FTD：一种毁灭性的成人疾病概览•影响大脑额叶和颞叶的致命成人发病神经退行性疾病，其特点是行为、语言和执行功能下降•全球早发性痴呆最常见的原因之一，对40-65岁个体的影响尤为严重临床症状疾病进展迅速且退行性，包括丧失言语、丧失表达、行为改变和不动，平均而言，FTD患者在症状出现后活8年

9颗粒蛋白原缺乏症是FTD-GRN的定义特征，并导致神经变性颗粒蛋白原对维持CNS细胞稳态至关重要Rhinn H et al. Trends Pharm Sci. 2022,43：641-652。

10升高的PGRN增加了改善细胞功能的潜力•颗粒蛋白原是一种分泌蛋白，可与细胞膜受体结合以影响多个细胞内通路–主要作用是调节细胞内溶酶体活性–细胞外PGRN通过多个受体被内吞•在细胞外空间驱动升高的PGRN水平增加了可用于进入目标CNS细胞的PGRN数量•能够利用交叉校正机制：分泌的PGRN可被非转导细胞Paushter等人，Acta Neuropathol吸收。2018；136（1）：1-17.，Rhinn et al.，Trends in Pharmacological Sciences 2022；43.8：641-652。

11临床前：AAV1在NHPs中达到最高水平CSF PGRN AAV1比AAV5和AAVhu68（专有AAV9变体）载体增加CSF PGRN水平~5倍，在血浆AAV1转基因递送中产生人PGRN导致CSF最高HPGRN水平CSF PGRN（ng/mL）010203040 CSF 0.11 10100 LLOQ正常日RA2981 RA2982 RA3027 RA3153 RA3151 RA3170 RA3155 RA3160 AAVhu68 AAVhu68（v2）AAV1 AAV5 RA2981 RA2982 RA3027 RA3153 RA3151 RA3170 RA3155 RA3160 AAVhu68（v2）AAV1 AAV5 RA2981 RA2982 RA3027 RA3153 RA3151 RA3170 RA3155 RA3160 AAVhu68（v2）AAV1 AAVhu68右：每次治疗的2只成年恒河猴在研究第01天接受ICM AAV.hPGRN高剂量，3.0x1013GC/3.3x1011GC/g脑）。遮阳：健康成人对照组CSF（n = 61）和血浆（n = 56）中PGRN水平的参考范围（Passage Bio数据）。

12临床前：ICM对NHPs给药PBFT02导致载体在整个脑/脊髓PBFT02分布中的广泛分布ICM对NHPs给药后，CBL Cerv Thor Lum Cerv Thor Lum TRG脑脊髓DRG PBFT02 •载体分布到大脑和脊髓的所有采样区域• 3.0x 1012 GC NHP剂量相当于upliFT-D研究中PBFT02的临床剂量1

13临床前：较高的CSF PGRN可能导致炎症反应减少•小胶质细胞增生症：对中枢神经系统致病性损伤的炎症反应• CD68：激活的小胶质细胞丘脑数据的标志物如上所示。丘脑萎缩是FTD PBFT02在所有剂量下均降低脂褐素的常见关键特征，提示对潜在疾病机制的纠正•脂褐素：与溶酶体功能障碍相关的水平增高•与FTD-GRN小胶质增生减少的潜在机制相关的相关性在最高PBFT02剂量/PGRN水平时最强鼠FTD模型鼠FTD模型* p < 0.05，* * p < 0.01，* * * p < 0.001，* * * p < 0.0001，单向ANOVA后TUKey多重比较试验

14 upliFT-D：PBFT02持续2年的全球1/2期试验；额外3年随访的安全性和效果持久性主要终点安全性和耐受性次要终点生物标志物•颗粒蛋白原（CSF，血浆）• GFAP（CSF，血浆）• vMRI •视网膜神经纤维层和视网膜脂褐素沉积通过OCT • NFL（CSF，血浆）临床• CDR + NACC FTLD盒总和探索性生物标志物•组织蛋白酶D（CSF）• LAMP 1（CSF）• Lys-GL1（CSF）COHORT 1 Dose 1（3.3e10GC/g）* COHORT 2 Dose 2（1.1e11GC/g）*选择性COHORT 3可选剂量3招募IDMC审查1/2期多中心开放标签剂量递增研究多达15名患者跨3个队列1/2试验设计COHORT 1（n = 5）Dose 1 COHORT 2（n = 3-5）Dose 1 Optional COHORT 3 IDMC审查阶段多中心开放标签剂量递增研究up

15 Cisterna Magna内（ICM）给药•通过单次注射直接将载体递送至CSF，以达到CNS和外周组织1 –允许广泛的CNS生物分布–与IV全身给药相比剂量更低–减少中和抗体的影响•简短（< 60分钟）、非手术、CT引导的程序，以允许精确递送至Cisterna magna –输液导管不进入脑组织Cisterna magna 1。Hinderer等，人类基因疗法。2018年1月；29日（1）：15-24日。

16 upliFT-D：来自队列1患者的中期数据• PBFT02在接受修正免疫抑制方案的四名患者（P2-5）中具有良好的耐受性–在这些患者中，没有SAE；仅报告了轻度至中度治疗的紧急AEs •没有DRG毒性的证据，通过神经传导研究测量• ICM给药期间没有观察到任何并发症的安全性*疗效/目标参与•中期数据证明PBFT02在剂量1时具有同类最佳疗效的潜力•相对于基线，PBFT02在所有患者中持续增加CSF PGRN表达；在第30天（n = 5）时高达6倍，在第180天（n = 2）时高达10倍• CSF PGRN水平在第360天（n = 1）保持升高SAE：严重不良事件；AEE：不良事件；DRG：背根神经节；ICM：magna intracisterna *截至2024年8月20日数据截止，患者安全随访范围为给药后2至12个月

17 • Dose 1时潜在的同类最佳PGRN曲线• CSF PGRN在6个月（n = 2）和12个月（n = 1）时持续升高–患者2在第180天之间增加的速度减慢和360（D30-180：58% vs. D180-360：26%）•所有接受治疗的患者的一致反应最初接受PBFT02治疗的患者的CSF PGRN剂量显着增加D30 D60 D180 D360患者11.91 2.7N/A N/A N/A患者22.81 7.3 N/A 27.33 4.2患者32.9 10.71 3.72 1.7患者42.21 2.3 N/A患者52.31 3.6 N/A CSF颗粒蛋白原（ng/mL）底纹：健康成人对照CSF中PGRN水平的参考范围（范围：3.28 – 8.15 ng/mL，均值：4.76 ng/mL，n = 61）（Passage Bio数据）CSF =脑脊液03691215182124273033360306030180360 CSF PGRN，ng/mL时间（天）剂量1粒蛋白原，CSF患者1例2例3例4例5

18 •给药后长达12个月血浆PGRN水平仍低于正常水平• PGRN仅在脑脊液中增加，有可能纠正神经变性血浆PGRN水平仍低于正常水平剂量后阴影：健康成人对照血浆中PGRN水平的正常参考范围下限（91.6– 372.4ng/mL，n = 56）（Passage Bio数据）01020304050607080901000714306090180360血浆PGRN，ng/mL时间（天）剂量1粒蛋白原，血浆患者1例2例3例4例5

19 Summary SAFETY1 PBFT02 Dose 1在方案修订后接受经修订的类固醇方案的四名队列1患者中迄今为止普遍耐受性良好•无严重AEs •所有AEs强度均为轻度至中度•无临床显着免疫反应的证据，肝毒性或静脉窦血栓形成•未发现DRG毒性的证据•未观察到ICM给药期间的并发症生物标志物•在剂量1时潜在的同类最佳PGRN谱图•在6个月（n = 2）和12个月（n = 1）时CSF PGRN持续升高•队列1患者之间的一致反应（n = 5）•在预期的下一步中不会增加长达12个月的血浆PGRN水平•在2025年上半年报告12个月的队列1和临时队列2数据•寻求关于关键试验设计的监管反馈2025年2H AEs =不良事件；ICM =最大池内；DRG =背根神经节1。截至2024年8月20日数据截止，患者安全随访范围为给药后2至12个月

展望未来

21 PBFT02有可能纠正FTD-GRN、FTD-C9orf72和ALS中的潜在病理学TDP-43病理学是多种神经退行性疾病的标志1 • TDP-43从细胞核到细胞质的错误定位•形成与神经退行性变相关的包涵体1。Rhinn H et al. Trends Pharm Sci. 2022,43：641-652

22 AAV降低的溶酶体功能障碍（GRN/TMEM106双敲除，DKO）引起的TDP-43病理（DKO）。HPGRN1升高PGRN改善TDP-43病理在临床前模型中的病理；AAV将HPGRN递送至AAV降低的DKO小鼠脑TDP-43病理。HPGRN升高PGRN降低小鼠脊髓中的不溶性TDP-43升高PGRN延长TDP-43突变小鼠生存期升高PGRN改善TDP-43病理和病程在临床前模型中2 •升高的PGRN还可防止TDP-43小鼠大轴突纤维的变性• PGRN对PLP-43小鼠神经保护Reich et al.（2023）bioRxiv preprint 07.1 4.54 9089；2。Beel et al（2018）Mol Neurodegen；Laird et al.（2010）PLOS One。DKO =双基因敲除；GRN =颗粒蛋白基因；PGRN =颗粒蛋白前体；TDP-43 =反式反应DNA结合蛋白43kDa。↓ PGRN增至> 2倍的内生水平

23 FTD-C9orf72患者中与疾病加速相关的23个GRN RS5848 SNP在FTD-C9orf72患者中与疾病加速相关的PGRN降低与更大的疾病严重程度在多种CNS条件下相关的更大的疾病严重性GRN RS5848 SNP在FTD-C9orf72患者中与疾病加速相关1. van Blitterswijk等人（2014）mol neurodegen。AD =阿尔茨海默病；ALS =肌萎缩侧索硬化症；GRN =颗粒蛋白基因；PGRN =颗粒蛋白原；SNP =单核苷酸多态性。PGRN SNPs是CNS疾病的遗传风险因素• GRN RS5848 SNP导致PGRN水平降低~15% • PGRN SNPs增加FTD/ALS-C9orf72和AD1的风险并加重其严重程度

24 • GRN SNP RS5848携带者降低了PGRN水平并增加了AD的风险• AD患者的GRN SNRS5848显示PGRN水平降低并增加了CSF tau •据估计，30%的普通人群会发生GRN SNAP RS5848，在AD患者中的患病率相似2 • PGRN消融会加剧小鼠的AD病理• PGRN过表达可降低AD模型的病理负担遗传风险1流行支持临床前证据3 PBFT02具有调节阿尔茨海默病SNP =单核苷酸多态性的潜力。第三方临床前数据。资料来源：1。Chen Y et al. J Neurol。2015,262：814-22；Takahashi H et al. Acta Neuropathol。2017, 133:785-807.2.Fenoglio C et al. J Alzheimers DIS。2009,18：603-612（用于估计AD患者患病率的等位基因频率）。3.Hosokawa M et al. J Neuropath exp Neurol。2015,74：158-65；Minami SS et al. Nat Med. 2014,20：1157-64；Van Kampen JM & Kay DG。PLOS ONE2017,12：e0182896。

25项领先的内部CMC能力支持PBFT02开发经验证的分析开发能力内部CMC分析能力支持方案推进和未来商业化的PBFT02集成工艺开发GMP QC能力强大的监管CMC科学专业知识放大能力

26即将到来的里程碑和公司更新PIPELINE •推进亨廷顿病临床前项目•获得许可的儿科临床阶段项目（GM1、Krabbe和MLD）到GEMMA生物治疗资产负债表•截至6/30/24的现金余额为9200万美元* •截至2026年第二季度末的现金跑道* *基于现金、现金等价物和有价证券以及儿科项目外包许可的初始收益。计时里程碑FTD-GRN 1H 2025报告12个月队列1和中期队列2数据2H 2025寻求关键试验设计PBFT02附加适应症的监管反馈2H 2024获得治疗ALS患者的临床路径的监管反馈1H 2025开始FTD-C9orf72患者的给药

27重新定义神经退化条件的过程推进潜在的同类最佳、一次性提高FTD-GRN基因疗法的内部制造工艺开发，以支持项目执行强劲的现金状况，预计跑道将持续到2026年第二季度末*根据截至2024年6月30日的现金、现金等价物和有价证券以及儿科项目外包许可的初步收益，探索颗粒蛋白原升高在多种成人神经退行性疾病中的益处*。

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29个重点管道解决罕见和流行的神经退行性适应症计划适应症美国/欧盟流行率发现临床前1/2期关键PBFT02额颞叶痴呆-GRN 18,0001-3额颞叶痴呆-C9orf72 21,0002-4肌萎缩侧索硬化症72,6005-6阿尔茨海默病与RS5848 SNP3.9M7-8未命名亨廷顿病60,0009 PBGM01 GM1神经节苷脂沉积症PBKR03克拉贝病PBML04异染白质营养不良症获GEMMA Biotherapeutics 1许可。Greaves CV，et al. J Neurol 2019；266：2075-2086。2.Galvin JE，et al. Neurology 2017；89：2049-2056。3.Onyike CU，et al. Int Rev Psychiatry 2013；25：130-137。4.Moore KM，et al. Lancet Neurol 2020；19：145 – 156。5.Brown et al. Neuroepi 2021；55：342-353。6.CDC ALS注册表仪表板。7.Sheng J，et al. Gene 2014；141-145。8.Alz Assoc. 2023 Alzheimer’s Disease Facts and Figures。阿尔茨海默病2023；19。9.Crowell等人Neuroepi。2021; 55:361-368

30位展现领导力的领导团队在罕见病、中枢神经系统疾病和基因药物方面拥有深厚经验Eden Fucci高级副总裁技术运营董事会丨Maxine Gowen Maxine Gowen，博士主席Athena Countouriotis，医学博士Avenzo Therapeutics Derrell Porter，医学博士CTRL Therapeutics Dolan Sondhi，医学博士Weill Cornell Medicine丨Sandip Kapadia Sandip Kapadia丨Harmony Biosciences丨Saqib Islam Saqib Islam，J.D.丨SpringWorks SpringWorksTERM4TERMThomas Kassberg Thomas KassbergTERM5 Ultragenyx William Chou，医学博士总裁兼首席执行官Stuart Henderson首席商务官William Chou，医学博士总裁兼首席执行官Chip Cale总法律顾问兼公司秘书Kathleen Borth