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美国

证券交易委员会

华盛顿特区20549

 

表格20-F

 

☐根据1934年证券交易法第12（b）或（g）条作出的登记声明

 

或

 

根据1934年证券交易法第13或15（d）条提交的年度报告

 

截至2023年12月31日止财政年度

 

根据1934年证券交易法第13或15（d）条提交的☐过渡报告

 

或

 

☐贝壳公司根据1934年证券交易法第13或15（d）条提交的报告

 

要求本壳公司报告的事件发生日期______________

 

为从_________________________________到__________________________________的过渡期

 

委托档案号001-36345

 

Galmed Pharmaceuticals Ltd.

（注册人在其章程中指明的确切名称）

 

不适用

（将注册人的姓名翻译成英文）

 

以色列国

（成立法团或组织的管辖权）

 

16 Abba Hillel Road，Ramat Gan，以色列5250608

（主要行政办公室地址）

 

Allen Baharaff

总裁兼首席执行官

阿巴希勒路16号

以色列Ramat Gan 5250608

邮箱：ab@galmedpharma.com

电话：+ 97 2.3.69 3.84 48

传真：+ 97 2.3.69 3.84 47

（公司联系人的姓名、电话、电子邮件和/或传真号码和地址）

 

根据该法第12（b）节注册或将注册的证券。

 

各类名称   交易代码（s）   注册的各交易所名称
普通股，每股面值0.15新谢克尔   GLMD   纳斯达克 资本市场

 

根据该法第12（g）节注册或将注册的证券。

 

不适用

 

（各类名称）

 

根据该法第15（d）条注册或将注册的证券。

 

不适用

 

（各类名称）

 

注明截至年度报告所涵盖期间（2023年12月31日）结束时发行人各类资本或普通股的流通股数量：已发行普通股5,045，324股

 

如果注册人是《证券法》第405条所定义的知名且经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☐没有

 

如果此报告是年度报告或过渡报告，请用复选标记表明注册人是否不需要根据1934年《证券交易法》第13或15（d）节提交报告。是☐没有

 

注意–勾选上述方框不会免除根据1934年《证券交易法》第13或15（d）条要求提交报告的任何注册人根据这些条款承担的义务。

 

用复选标记表明注册人（1）在过去12个月内（或要求注册人提交此类报告的较短期限内）是否已提交1934年证券交易法第13或15（d）条要求提交的所有报告，以及（2）在过去90天内是否已遵守此类提交要求。是否☐

 

用复选标记表明注册人在过去12个月内（或在要求注册人提交和张贴此类文件的较短期限内）是否以电子方式提交了根据S-T规则第405条（本章第232.405条）要求提交的每个交互式数据文件。是否☐

 

通过复选标记指明注册人是大型加速申报人、加速申报人、非加速申报人还是新兴成长型公司。见《交易法》第12b-2条中“大型加速申报人”、“加速申报人”、“新兴成长型公司”的定义。

 

大型加速披露公司☐ 加速披露公司☐ 非加速披露公司 ☒
    新兴成长型公司 ☐

 

如果一家按照美国公认会计原则编制财务报表的新兴成长型公司，请用复选标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据《证券法》第13（a）节规定的任何新的或修订的财务会计准则↓。☐

 

↓“新的或经修订的财务会计准则”是指财务会计准则委员会在2012年4月5日之后发布的对其会计准则编纂的任何更新。

 

用复选标记表明注册人是否已就编制或发布其审计报告的注册会计师事务所根据《萨班斯-奥克斯利法案》（15 U.S.C.7262（b））第404（b）节对其财务报告内部控制有效性的评估提交报告和证明。☐

 

如果证券是根据该法第12（b）节登记的，请用复选标记表明备案中包括的登记人的财务报表是否反映了对先前发布的财务报表的错误更正。☐

 

用复选标记表明这些错误更正中是否有任何重述，需要对注册人的任何执行官根据§ 240.10D-1（b）在相关恢复期间收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

 

用复选标记表明注册人编制本备案中包含的财务报表所依据的会计基础：

 

美国公认会计原则 ☒

国际财务报告准则

国际会计准则理事会发布的

 其他

 

如果针对上一问题已勾选“其他”，请用复选标记表明注册人选择遵循的财务报表项目：第17项☐第18项☐

 

如果这是一份年度报告，请用复选标记表明注册人是否为空壳公司（定义见《交易法》第12b-2条）。是☐没有

 

 

 

 
 

 

目 录

 

第一部分 5
项目1。董事、高级管理层和顾问的身份。 5
项目2。报价统计和预期时间表。 5
项目3。关键信息。 5
项目4。关于公司的信息。 55
项目4a。未解决的员工评论。 92
项目5。运营和财务审查与前景。 92
项目6。董事、高级管理层和员工。 99
项目7。大股东暨关联交易。 120
项目8。财务信息。 121
项目9。要约和上市。 122
项目10。附加信息。 122
项目11。关于市场风险的定量和定性披露。 135
项目12。权益类证券以外的证券的说明。 136
   
第二部分 136
项目13。违约、拖欠股息和拖欠。 136
项目14。证券持有人权利和收益使用的重大变更。 136
项目15。控制和程序。 136
项目16。[保留] 137
项目16a。审计委员会财务专家。 137
项目16b。Code of Ethics。 137
项目16c。首席会计师费用和服务。 138
项目16d。豁免审核委员会上市准则。 139
项目16e。发行人及关联购买人购买权益性证券。 139
项目16F。注册人认证会计师变更。 139
项目16g。公司治理。 139
项目16h。矿山安全披露。 141
项目16i。关于阻止检查的外国司法管辖区的披露。 141
项目16J。内幕交易政策。 141
项目16K。网络安全。 141
   
第三部分 141
项目17。财务报表。 141
项目18。财务报表。 141
项目19。展品 142

 

2
 

 

关于这份年度报告

 

本20-F表格年度报告或我们的年度报告中所有提及“我们”、“我们”、“我们的”、“公司”和“我们的公司”的内容均指Galmed制药有限公司及其子公司，除非文意另有所指。除非上下文另有要求，所有提及Aramchol均指Aramchol酸或Aramchol葡胺（盐）。所有提及的“股份”或“普通股”均指我们的普通股，每股面值0.15新谢克尔。所有提到“以色列”的地方都是指以色列国。“美国通用会计准则”是指美国公认的会计原则。除非另有说明，我们在本年度报告中提供的所有财务信息均按照美国公认会计原则编制。任何表格中所列金额的总额和总和之间的任何差异都是由于四舍五入造成的。除非另有说明，或文意另有所指，本年度报告中提及某一特定年度的财务和运营数据均指我公司截至该年度12月31日的会计年度。

 

我们的报告货币和金融货币是美元。在这份年度报告中，“NIS”是指新的以色列谢克尔，“$”、“US $”和“US dollars”是指美元。

 

本年度报告表格20-F中有关股份或每股价格的所有信息均反映了我们于2023年5月15日实施的1比15反向股份分割。

 

关于前瞻性陈述的警示性说明

 

本年度报告包含有关我们的预期、信念或意图的前瞻性陈述，其中包括我们的产品开发努力、业务、财务状况、运营结果、战略或前景。此外，我们或我们的代表不时作出或可能作出口头或书面的前瞻性陈述。前瞻性陈述可以通过使用前瞻性词语来识别，例如“相信”、“预期”、“打算”、“计划”、“可能”、“应该”、“预期”、“可能”、“寻求”、“目标”、“将”、“项目”、“预测”、“继续”或其否定或这些词语或其他类似词语的变体，或通过这些陈述与历史事件并不严格相关的事实。这些前瞻性陈述可能包括在（其中包括）我们向美国证券交易委员会或SEC提交的各种文件、由我们的一名授权执行官或经其批准的新闻稿或口头声明中。前瞻性陈述涉及截至作出之日的预期或预期事件、活动、趋势或结果。由于前瞻性陈述涉及尚未发生的事项，这些陈述固有地受到风险和不确定性的影响，可能导致我们的实际结果与前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果存在重大差异。许多因素可能导致我们的实际活动或结果与前瞻性陈述中预期的活动和结果存在重大差异，包括但不限于以下总结的因素：

 

  ● 我们追求、评估和完成为股东创造价值的任何战略选择的能力；
     
  ● 对于我们的候选产品Aramchol和Amilo-5MER，或任何其他临床前或临床试验，我们计划的原发性硬化性胆管炎或PSC临床试验和我们的关键3期ARMOR试验或ARMOR研究（如果重新启动）的时间和成本；
     
  ● 完成并收到我们计划的PSC临床试验和Aramchol或任何其他临床前或临床试验的ARMOR研究（如果重新启动）的有利结果；
     
  ● 美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（European Medicines Authority）或EMA（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency）或MHRA针对Aramchol或任何其他候选产品采取的监管行动，包括但不限于接受上市许可申请、审查和批准此类申请，以及如果获得批准，批准的适应症和标签的范围；
     
  ● Aramchol和任何未来候选产品的商业启动和未来销售；
     
  ● 我们遵守Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品在我们寻求销售该产品的国家的所有适用的上市后监管要求的能力；
     
  ● 我们为Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品实现优惠定价的能力；
     
  ● 我们对PSC、非酒精性脂肪性肝炎或NASH（也称为MASH）在患者或任何其他靶向适应症中的商业市场的预期；
     
  ● Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品的第三方付款人报销；
     
  ● 我们对预期资本需求的估计以及我们对额外融资的需求；
     
  ● 医生和患者对Aramchol或任何其他候选产品的市场采用；
     
  ● Aramchol或任何其他候选产品的商业推出的时间、成本或其他方面；
     
  ● 我们获得并保持对我们的知识产权的充分保护的能力；
     
  ● 我们可能面临知识产权侵权的第三方索赔的可能性；
     
  ● 我们以足够的质量或可接受的成本以商业数量生产我们的候选产品的能力；
     
  ● 我们建立充分的销售、营销和分销渠道的能力；

 

3
 

 

  ● 我们行业竞争激烈，竞争对手比我们拥有大得多的资金、技术、研发、监管和临床、制造、营销和销售、分销和人员资源；
     
  ● Aramchol或任何其他候选产品用于额外适应症或联合治疗的开发和批准；
     
  ● 我们对许可、收购和战略运营的期望；
     
  ● 当前或未来不利的经济和市场状况以及与金融机构有关的不利发展和相关的流动性风险；
     
  ● 我们维持我们的普通股在纳斯达克资本市场上市的能力；
     
  ● 中东的安全、政治和经济不稳定可能会损害我们的业务，包括由于最近哈马斯和来自加沙地带和该地区其他地方的其他恐怖组织发动的袭击以及以色列对他们发动的战争以及在以色列北部边境与真主党的军事敌对行动
     
  ● “项目3.D.风险因素”“项目4”中提到的那些因素。关于公司的信息”和“第5项。运营和财务审查与前景”，以及在这份关于20-F表格的年度报告中的一般情况。

 

我们认为这些前瞻性陈述是合理的；然而，这些陈述只是当前的预测，并受到已知和未知风险、不确定性和其他因素的影响，这些因素可能导致我们或我们行业的实际结果、活动水平、业绩或成就与前瞻性陈述所预期的存在重大差异。我们在本年度报告“风险因素”标题下和本年度报告其他地方更详细地讨论了其中的许多风险。鉴于这些不确定性，你不应该依赖前瞻性陈述作为对未来事件的预测。

 

所有可归属于我们或代表我们行事的人的前瞻性陈述仅在本报告发布之日发表，并完全受到本年度报告中包含的警示性陈述的明确限定。我们不承担更新或修改前瞻性陈述以反映作出日期之后出现的事件或情况或反映意外事件发生的义务。在评估前瞻性陈述时，您应该考虑这些风险和不确定性。

 

解释性说明

 

本年度报告通篇所使用的市场数据及若干行业数据及预测均来自公司内部调查、市场研究、公司委托的顾问调查、公开资料、政府机构的报告及行业出版物及调查。行业调查、出版物、公司委托的顾问调查和预测一般表明，其中包含的信息是从被认为可靠的来源获得的。然而，这些信息可能被证明是不准确的，因为获得用于估计的一些数据的方法，或者由于原始数据的可用性和可靠性受到限制、数据收集过程的自愿性质以及其他限制和不确定性，这些信息无法始终完全确定地得到核实。因此，本年度报告中包含或以引用方式纳入的市场和行业数据和预测，以及基于该数据的估计和信念，可能并不可靠。我们依赖第三方来源的某些数据，包括内部调查、行业预测和市场研究，根据我们管理层对行业的了解，我们认为这些数据是可靠的。然而，我们尚未确定其中所依赖的基本经济假设。预测特别有可能不准确，尤其是在很长一段时间内。此外，我们不一定知道在编制我们引用的预测时使用了哪些关于总体经济增长的假设。关于我们的市场地位的声明是根据我们根据目前可获得的最新数据所掌握的最佳知识做出的。虽然我们并不知悉有关本年度报告所呈列的行业数据的任何错报，但我们的估计涉及风险和不确定性，并可能会根据各种因素，包括本年度报告中“风险因素”标题下讨论的因素而发生变化。

 

4
 

 

第一部分

 

项目1。董事、高级管理层和顾问的身份。

 

不适用。

 

项目2。报价统计和预期时间表。

 

不适用。

 

项目3。关键信息。

 

A. [保留。]

 

B.资本化和负债。

 

不适用。

 

C.要约原因及所得款项用途。

 

不适用。

 

D.风险因素。

 

风险因素汇总

 

投资我们的普通股会面临多项风险。下文总结了其中的一些风险，但不是全部风险。请仔细考虑“项目3”中讨论的所有信息。关键信息— D.风险因素”在这份年度报告中对这些风险和其他风险进行了更透彻的描述。

 

与我们的财务状况和资本要求相关的风险

 

● 我们是一家生物制药公司，有经营亏损的历史。我们预计未来将产生重大额外损失，可能永远不会盈利。
   
● 我们还没有商业化任何产品，我们可能永远做不到，即使我们做了，产品也可能无法获得市场认可。
   
● 我们未来将需要大量的额外资本。如果无法获得额外资本，我们将不得不推迟、减少或停止运营。
   
● 由于与Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品的开发和商业化相关的不确定性，我们无法估计我们的长期资本需求。如果我们未能为我们的运营获得必要的资金，我们将无法开发和商业化Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品。

 

与我们的业务、行业和监管要求相关的风险

 

● 我们评估和寻求战略替代方案的活动可能不会成功。
   
● 我们在很大程度上依赖于我们剩余的员工来促进战略交易的完成。我们可能会失去这样的关键员工。
   
● 临床试验过程复杂且费用昂贵，临床试验的开始和完成可能由于多种原因而被推迟或阻止。
   
● 我们在历史上开发了用于治疗NASH的Aramchol，监管批准过程存在重大不确定性。此外，在2022年期间，我们停止了ARMOR研究的开放标签部分，我们目前预计不会启动ARMOR研究的第二部分。这使得很难预测Aramchol用于治疗NASH的临床开发的时间和成本。
   
● 我们在很大程度上取决于我们的主要候选产品Aramchol的成功，我们可能不会获得Aramchol的监管批准。

 

5
 

 

● 在美国以外的司法管辖区开始我们的ARMOR研究取决于监管机构是否接受我们的IND的外国等值。
   
● 我们可能被迫放弃Aramchol或任何其他候选产品的开发，这将对我们的业务产生重大不利影响，并可能迫使我们停止运营。
   
● 缺乏可靠的非侵入性NASH诊断方法可能会对Aramchol的市场渗透构成重大挑战，如果曾经商业化的话。
   
● 我们的Amilo-5MER项目是根据与耶路撒冷希伯来大学Yissum研究发展公司或Yissum的许可协议进行的。
   
● 如果我们获得或许可额外的技术或产品候选者，我们可能会产生重大的、增量的费用，可能存在整合困难，并可能经历其他可能损害我们的业务和经营业绩的风险。
   
● 在我们的临床试验期间，可能会发生监管要求和指导的变化或意外事件，这可能会导致对临床试验方案的必要更改，这可能会导致我们的成本增加、延迟我们的开发时间表或降低我们成功完成临床试验的可能性。
   
● 我们通过少数高级执行官来管理我们的业务。我们对它们的依赖甚至超过了处境类似的公司。
   
● 我们的业务受到流行病引起的风险的影响，例如新冠肺炎大流行，这已经影响并可能继续影响我们的业务。

 

与我们对第三方的依赖相关的风险

 

  ● 我们没有制造能力，预计Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品将依赖第三方制造商。
     
  ● 我们未来可能达成的任何合作安排可能都不会成功，这可能会对我们开发当前和潜在的未来候选产品并将其商业化的能力产生不利影响。
     
  ● 我们依赖第三方来进行我们的临床试验。

 

与我们的知识产权相关的风险

 

  ● 未能获得或维持足够广泛和保护性的专利、许可协议和其他知识产权可能会影响我们有效竞争的能力。
     
  ● 与现有形式的Aramchol相比，我们对Aramchol葡胺的潜在开发可能不会提高生物利用度。此外，虽然我们有正在开发的涵盖Aramchol葡胺的未决专利申请和已获授权的专利，但无法保证我们将获得它们的任何专利，即使我们在开发中的Aramchol葡胺获得一项或多项专利，它们也可能很少或没有商业价值。

 

与我们普通股所有权相关的风险

 

  ● 我们的业务、经营业绩和增长率可能会受到当前或未来不利的经济和市场状况以及与金融机构有关的不利发展和相关流动性风险的不利影响。

 

6
 

 

  ● 我们普通股的市场价格波动很大，您的投资可能会蒙受完全损失。
     
  ● 如果我们未能遵守纳斯达克资本市场的持续上市要求，我们的普通股可能会被退市，我们的普通股价格和我们进入资本市场的能力可能会受到负面影响。
     
  ● 截至2024年3月27日，我们的总裁兼首席执行官实益拥有约5.6%的已发行普通股。因此，我们的主要股东将能够对提交给我们的股东批准的事项施加重大控制。
     
  ● 由于我们被归类为被动外国投资公司，我们的美国股东可能会遭受不利的税务后果。

 

与以色列法律和我们在以色列的业务相关的风险

 

  ● 我们的总部和其他重要行动位于以色列，因此，我们的结果可能会受到以色列政治、经济和军事不稳定的不利影响，例如最近哈马斯和其他恐怖组织从加沙地带和该地区其他地方发动的袭击以及以色列对它们发动的战争以及在以色列北部边界与真主党的军事敌对行动
     
  ● 以色列法律和我们的公司章程或条款的规定可能会延迟、阻止或以其他方式阻碍与我们公司的合并或收购，这可能会阻止控制权的变更，即使此类交易的条款对我们和我们的股东有利。
     
  ● 您作为股东的权利、责任和责任将受以色列法律管辖，在某些重大方面与美国法律不同。

 

风险因素

 

投资我们的普通股涉及高度风险。在决定投资我们的普通股之前，您应该仔细考虑以下列出的风险、不确定性和假设。我们目前不知道或我们目前认为不重要的额外风险和不确定性也可能损害我们的业务。如果发生任何这些风险，我们的业务、财务状况和经营业绩可能会受到损害，我们普通股的交易价格可能会下降，您可能会损失部分或全部投资。

 

与我们的财务状况和资本要求相关的风险

 

我们是一家生物制药公司，有经营亏损的历史。我们预计未来将产生重大额外损失，可能永远不会盈利。

 

我们是一家生物制药公司，经营历史仅限于临床前和临床药物开发，没有获批产品。在2022年期间，我们在达到目标后停止了ARMOR研究的开放标签部分，并启动了战略审查程序。随着我们在ARMOR研究中的开放标签部分的终止，我们目前预计不会启动ARMOR研究的第二部分。此外，我们的运营经验有限，尚未证明有能力成功克服公司在新的和快速发展的领域中经常遇到的许多风险和不确定性，特别是在制药行业。迄今为止，我们主要通过私募和公开发行的收益为我们的研发计划和运营提供资金。我们目前没有获准在美国或任何其他司法管辖区上市的产品，并且迄今为止没有从产品销售中产生任何收入，尽管我们从与Samil Pharm的许可协议中产生了收入。株式会社，或称Samil。自我们的前身于2000年成立以来，我们每年都出现经营亏损。截至2022年12月31日和2023年12月31日止年度，我们的普通股持有人应占亏损分别约为1740万美元和720万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为1.93亿美元。我们几乎所有的运营亏损都是由于与我们的开发计划相关的成本以及与我们的运营相关的一般和行政成本造成的。

 

7
 

 

我们实现盈利的能力取决于我们产生超过开支的收入的能力。迄今为止，我们没有产生任何收入，不包括我们作为我们的主要候选产品Aramchol记录的与该特定Samil协议（定义见下文）有关的许可收入，并且没有获得FDA的批准，也没有任何其他候选产品。我们不知道何时或是否会从Aramchol、Amilo-5MER和/或任何其他候选产品的销售中产生任何收入。除了与Samil协议或其他潜在许可协议相关的后续特许权使用费和/或里程碑之外，我们预计不会产生其他收入，除非并且直到我们或最终的第三方许可人或收购人获得Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品的监管和营销批准并将其商业化。根据我们的战略审查，我们将继续产生与我们的运营相关的重大研发以及一般和管理费用。在我们能够完善任何战略替代方案之前，我们预计将继续蒙受损失，这可能是重大的。

 

根据我们目前的运营计划（根据我们的战略审查可能会发生变化），我们预计在可预见的未来将继续产生重大费用和运营亏损。我们预计，如果且随着我们：

 

  ● 重新启动ARMOR研究和/或开始Aramchol和Amilo-5MER或任何其他候选产品的任何额外临床试验并启动额外的研发计划；
     
  ● 寻求对Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品的监管批准；
     
  ● 寻求在许可内开发更多产品或技术；
     
  ● 扩大我们的运营、财务和管理系统和人员，包括支持我们的临床开发、制造和商业化努力以及我们作为上市公司的运营的人员；
     
  ● 增聘管理人员和其他人员；
     
  ● 迈向Aramchol或任何其他候选产品的商业化；
     
  ● 探索和审查我们公司的一系列战略替代方案。

 

在Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品获得任何适用的监管机构批准、商业化和/或产生收入之前，我们可能会将其许可出去，包括通过地区许可、全球许可或特定适应症的许可，这取决于许多因素，包括但不限于我们的能力：

 

  ● 证明Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品具有令人信服和/或新颖的、临床前的、独特的作用机制；
     
  ● 从Aramchol或任何其他候选产品的临床开发中获得充分的临床结果和进展；
     
  ● 为Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品开发和获得各国监管批准以及我们打算追求的用途；
     
  ● 如果获得营销批准，则由当前良好生产规范或符合cGMP的生产设施以可接受的成本水平生产商业数量的Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品的合同；和
     
  ● 建立外部、以及未来潜在的内部、销售和营销能力，在美国和其他国家有效营销和销售Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品。

 

8
 

 

即使Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品被批准商业销售，也可能无法获得市场认可或取得商业成功。此外，我们预计将产生与寻求监管批准和商业化相关的重大成本。我们可能不会在产生产品收入后很快实现盈利，如果有的话。如果我们无法产生产品收入，我们将无法实现盈利，并且在没有额外资金的情况下将无法继续运营。

 

如果我们重新启动ARMOR研究并启动任何其他临床前或临床试验，我们预计我们的研发费用将显着增加。此外，如果我们获得Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品的上市批准并选择自己将其商业化，我们最初可能会产生与将销售、营销和制造职能外包给第三方相关的大量费用，以及持续的研发费用。此外，我们预计将产生与作为上市公司运营相关的额外成本。因此，根据我们的战略审查，我们预计在可预见的未来将继续产生重大且不断增加的经营亏损。由于与开发医药产品相关的众多风险和不确定性，我们无法预测任何未来损失的程度或我们何时能够盈利，如果有的话。

 

我们有限的经营历史使得我们很难评估我们的业务和前景。

 

我们的运营历史仅限于两个产品的临床前和临床开发，我们迄今为止的运营主要限于研发、筹集资金和招聘科学和管理人员以及第三方合作伙伴。因此，可能很难评估我们的业务和前景。我们尚未证明有能力将任何候选产品商业化或获得监管批准。因此，对我们未来业绩的任何预测可能都不准确，您可能无法充分评估我们完成开发和/或将我们的候选产品商业化、获得监管批准或为我们的候选产品实现市场认可或有利定价的能力。

 

我们还没有商业化任何产品，我们可能永远做不到，即使我们做了，产品也可能无法获得市场认可。

 

我们还没有将任何产品商业化，我们可能永远也做不到。在2022年期间，我们在达到目标后停止了ARMOR研究的开放标签部分，并启动了战略审查程序。随着我们在ARMOR研究中的开放标签部分的终止，我们目前预计不会启动ARMOR研究的第二部分，目前正在开发用于PSC的Aramchol。我们不知道何时或是否将完成Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品的开发，获得监管批准，或成功商业化任何已获批准的产品。即使我们成功开发了获准上市的产品，我们也不会成功，除非这些产品以优惠的报销率获得适当适应症的市场认可。这些产品的市场接受程度将取决于多个因素，包括：

 

  ● 关于Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品的商业化，我们打算寻求的国家的监管批准的时间和范围，包括它们被批准的适应症；
     
  ● 竞争环境；
     
  ● Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品生产的能力，无论是由我们还是第三方，均符合适用的监管要求，包括cGMP；
     
  ● 我们在我们打算寻求批准的国家有效推广Aramchol或任何其他候选产品的能力，无论是直接还是使用第三方，与批准的适应症和标签一致；
     
  ● 医学界对Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品的安全性和临床疗效及其相对于其他治疗产品的潜在优势的认可；

 

9
 

 

  ● 开发一种诊断NASH的非侵入性方法，作为目前肝活检金标准的替代方法，我们认为这是完成市场吸收的一个限速因素，因为它的费用及其风险和对患者的不适；
     
  ● 分销、销售和营销工作的充分性和成功，包括通过与制药和生物技术公司的战略协议；和
     
  ● 政府和第三方支付方，如保险公司、健康维护组织和其他计划管理人的定价和报销政策。

 

医生、患者、第三方付款人或医学界一般可能不愿意接受、利用或推荐，在第三方付款人的情况下，报销我们计划中的任何未来产品。因此，我们无法预测未来亏损的程度或实现盈利所需的时间，如果有的话。即使我们成功地开发了一个或多个产品，我们也可能无法实现盈利。

 

我们未来将需要大量的额外资本。如果无法获得额外资本，我们将不得不推迟、减少或停止运营。

 

截至2023年12月31日，我们的净营运资金为1050万美元，现金和现金等价物为290万美元，受限制现金为10万美元，短期存款为230万美元，有价债务证券为750万美元。根据我们目前的运营计划（根据我们的战略审查可能会发生变化），我们目前估计，我们的现金状况将支持我们目前自本年度报告发布之日起超过12个月的运营。我们将需要筹集大量额外资金，为我们的运营提供资金，并重新启动ARMOR研究，为Aramchol和Amilo-5MER开发，并在它们目前的开发阶段之后，最终将它们商业化，如果我们选择自己这样做的话。此外，我们可能会扩大我们目前的研发重点和临床运营以及Aramchol或任何其他候选产品的开发，用于其他适应症或开发其他分子和/或将Aramchol与其他分子结合用于NASH或其他肝脏和炎症性疾病以及非侵入性生物标志物，我们预计这也将需要额外的资金。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

 

  ● 我们对战略备选方案的审查结果：
     
  ● 我们的临床前研究、临床试验和其他研发活动的进展和费用；
     
  ● Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品的监管途径；
     
  ● 我们的临床试验和其他合作、研发计划的范围、优先顺序和数量；
     
  ● 我们根据Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品的未来许可、开发和商业化安排获得的收入和贡献金额；
     
  ● 开发和扩展我们的运营基础设施的成本；
     
  ● 获得Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品的监管批准的成本和时间；
     
  ● 我们或我们的合作者根据我们潜在的未来许可协议实现开发里程碑、营销批准和其他事件或发展的能力；

 

  ● 专利权利要求和其他知识产权的立案、起诉、执行和辩护费用；
     
  ● 确保临床或商业生产的制造安排的成本和时间；

 

10
 

 

  ● 与第三方签约为我们提供销售和营销能力的成本；
     
  ● 为任何未来产品、候选产品或平台获取或承担开发和商业化努力的成本；
     
  ● 我们的一般和行政费用的规模；
     
  ● 根据与Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品相关的未来内外许可安排，我们可能产生的任何成本；
     
  ● 市场情况；
     
  ● 我们维持我们的orindary股票在纳斯达克资本市场上市的能力；以及
     
  ● 新冠疫情的任何死灰复燃以及以色列和哈马斯之间的战争的影响，这可能会加剧上述因素的规模。

 

根据通用指令I.B.5以形成F-3，或婴儿货架规则，我们可以在任何12个月期间使用我们在F-3表格上的注册声明通过首次公开发行证券筹集的资金数量被限制为公司非关联公司持有的普通股总市值的三分之一。截至2024年3月27日，我们的公众持股量约为180万美元，基于非关联公司持有的5,777，351股普通股和每股0.32美元的价格，这是2024年3月26日我们普通股在纳斯达克资本市场的最后一次报告销售价格。因此，我们在提交本年度报告时受到婴儿货架规则的限制，直到我们的公众持股量超过7500万美元。如果我们被要求在另一张表格上提交新的注册声明，我们可能会产生额外的费用，并因SEC工作人员的审查而受到延误。

 

不断变化的环境可能导致我们消耗资本的速度明显快于我们目前的预期，例如在EMA失去中小企业地位，这使我们有权获得显着的费用减免。由于Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品的开发和商业化存在众多风险和不确定性，我们无法估计与我们预期的临床试验相关的增加的资本支出和运营支出的金额。我们没有承诺的外部资金来源。额外融资可能无法在我们需要时获得，或者可能无法以对我们有利的条款获得，额外融资可能会对我们现有股东造成重大稀释。如果我们无法及时获得足够的资金，或者根本无法获得足够的资金，我们可能会被要求终止或推迟Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品的已计划或正在进行的临床试验或其他开发活动。

 

筹集额外资本可能成本高昂或难以获得，并将稀释当前股东的所有权权益，潜在的重大影响。

 

我们可能需要或希望的任何债务、股权或结构性融资可能无法以对我们有利的条款获得，或者根本无法获得。如果我们通过战略合作或许可安排获得资金，我们可能会被要求放弃对我们的某些技术、产品或营销领域的权利。如果我们无法获得所需的额外资本，我们可能不得不缩减增长计划或削减现有业务，如果我们无法从维持业务所需的运营中获得足够的收入，我们可能无法继续运营。

 

我们在追求未来资本融资时可能会产生大量成本，包括投资银行费用、法律费用、会计费用、证券法合规费用、印刷和发行费用以及其他成本。我们还可能被要求确认与我们发行的某些证券有关的非现金费用，例如可转换票据和认股权证，这可能会对我们的资本结构、财务状况和经营业绩产生不利影响。

 

此外，我们的法定股本包括20,000，000股普通股，每股面值0.15新谢克尔。截至2024年3月27日，我们有6,009，654股已发行在外的普通股。截至本年度报告日期，我们还有购买1,280，000股普通股的未偿还预融资认股权证和购买5,200，000股普通股的认股权证，行使价为每股1.25美元。如果预先出资的认股权证和认股权证被行使，我们普通股的持有者将经历稀释。

 

11
 

 

通过出售股权或与股权挂钩的证券筹集的任何额外资金，将稀释我们当前股东对我们的所有权，可能会大幅减少，还可能导致我们普通股的市场价格下降。我们在未来资本交易中发行的那些证券的条款和条件可能对新投资者更有利，可能包括发行认股权证或其他衍生证券，这可能会产生进一步的稀释效应。

 

由于与我们的战略审查以及Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品的开发和商业化相关的不确定性，我们无法估计我们的长期资本需求。如果我们未能为我们的运营获得必要的资金，我们将无法开发和商业化Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品。

 

我们的长期资本需求预计将取决于许多潜在因素，其中包括：

 

  ● 我们对战略备选方案的审查结果；
     
  ● 正在开发的候选产品数量；
     
  ● 现有和未来临床试验和临床前研究的规模、持续时间和范围；
     
  ● Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品的批准监管途径；

 

  ● 我们的临床试验结果，这在产品候选开发中是不可预测的；
     
  ● 我们成功将Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品商业化的能力，包括与第三方达成商业化和外包许可协议以及有利的定价和市场份额；
     
  ● 我们的临床试验和研发计划的进展、成功和成本，包括与里程碑和特许权使用费相关的项目；
     
  ● Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品的监管审查和获得监管批准以及解决批准后可能出现的监管和其他问题的成本、时间和结果；
     
  ● 标签的广度，假设Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品被相关监管机构批准商业化，这可能不会发生；
     
  ● 我们收购或许可互补技术或新平台技术或产品候选者的需要或决定；
     
  ● 执行我国已发布专利和为知识产权相关索赔进行辩护的费用；
     
  ● 调查可能阻碍我们开发潜在候选产品的专利的成本；
     
  ● 招聘和留住合格人员的费用；
     
  ● 与第三方签订合同以制造产品和提供其他必要服务的相关费用；
     
  ● 我们的收入，如果有的话；和
     
  ● 我们对可用资源的消耗比目前预期的更快，导致需要比预期更快的额外资金。

 

12
 

 

如果我们无法获得运营所需的资金，我们将无法开发和商业化Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品，这将对我们的业务、流动性和运营结果产生重大不利影响。

 

与我们的业务、行业和监管要求相关的风险

 

我们评估和寻求战略替代方案的活动可能不会成功。

 

2022年5月，我们宣布将扩展到新的抗纤维化适应症，以最大限度地发挥Aramchol的潜力，同时停止ARMOR研究的开放标签部分已达到其目标。同时，我们启动了一项成本削减计划，并在不同时间一直在评估我们的战略选择方案和我们的结构，以最佳地优化我们的资源，以提高股东价值并实现我们的目标。2023年6月，我们宣布完成对OnKai，Inc.或OnKai的战略投资（见“第4项。关于公司的信息——战略合作、研究安排和其他协议——昂凯。”）。

 

我们也可能会收购更多的业务、产品或候选产品。整合任何新收购的业务、产品或候选产品可能既昂贵又耗时。我们可能无法成功整合任何收购的业务、产品或候选产品。如果我们确实收购了任何额外的业务、产品或候选产品，我们未来的财务业绩将部分取决于我们有效管理任何未来增长的能力，以及我们整合任何此类收购的业务、产品或候选产品的能力。

 

任何战略交易都可能要求我们产生非经常性或其他费用，可能会增加我们的近期和长期支出，并可能构成重大的整合挑战或扰乱我们的管理或业务，这可能会对我们的运营和财务业绩产生不利影响。例如，这些交易可能会带来许多运营和财务风险，包括：

 

  ● 暴露于未知负债；
     
  ● 为支付收购而产生大量债务或稀释性发行股本证券；
     
  ● 高于预期的收购和/或整合成本；
     
  ● 资产减记或商誉或减值费用；
     
  ● 摊销费用增加；
     
  ● 将任何收购业务的运营和人员与我们的运营和人员相结合的难度和成本；
     
  ● 由于管理层和所有权的变化，与任何被收购业务的关键供应商或客户的关系受损；和
     
  ● 无法留住我们的关键员工或我们的其他服务提供商或任何被收购企业的服务提供商。

 

因此，无法保证我们将进行或成功完成上述性质的任何战略交易，并且我们完成的任何交易可能会受到上述或其他风险的影响，并可能对我们的业务、财务状况和前景产生重大不利影响。

 

我们在很大程度上依赖于我们剩余的员工来促进战略交易的完成。我们可能会失去这样的关键员工。

 

我们的现金节约活动可能会产生意想不到的后果，例如减员和员工士气下降，这可能会导致剩余员工寻求替代工作。我们成功完成战略交易的能力在很大程度上取决于我们留住某些人员的能力。尽管我们努力留住这些员工，但一名或多名员工可能会在短时间内终止雇佣关系。失去任何这些员工的服务可能会潜在地损害我们评估和寻求战略替代方案的能力，以及履行我们作为一家上市公司的报告义务。

 

13
 

 

临床试验过程复杂且费用昂贵，临床试验的开始和完成可能由于多种原因而被推迟或阻止。

 

我们可能无法完成或开始支持我们向FDA提交NDA、上市许可申请或MAA、向EMA或MHRA或向其他国家监管机构提交任何类似文件的临床试验。药物开发是一个漫长、昂贵和不确定的过程，在我们任何临床试验的任何阶段都可能发生延迟或失败。FDA、EMA、MHRA或其他监管机构允许一家公司进行人体临床试验这一事实并不能保证或保证试验一定会成功。相反，大多数开始临床试验的候选药物并未证明是成功的，也不会导致NDA、MAA或类似的备案。成功完成一期临床试验的候选药物可能会在后续阶段证明不成功。人体临床试验非常昂贵且难以设计和实施，部分原因是它们受到严格的监管要求，部分原因是临床试验的结果本质上是不确定和不可预测的。此外，临床试验的设计可以确定其结果是否会支持产品的批准，临床试验设计中的缺陷可能要等到临床试验进展顺利后才会变得明显。FDA等监管机构可能拒绝允许进行临床试验，或可能暂停其先前允许进行的临床试验。此外，临床试验过程非常耗时，试验的任何阶段都可能出现失败。我们可能会遇到导致我们放弃、推迟或重复临床试验的问题。临床试验的开始和完成可能会受到几个因素的延迟，包括：

 

  ● 难以获得开始临床试验的监管授权或遵守临床试验的监管要求或监管机构对临床试验的范围、持续时间或进行施加的条件；
     
  ● 与未来的合同研究组织或CRO和试验地点就可接受的条款达成或未能达成协议的延迟，其条款可能需要进行广泛的谈判，并且不同的CRO和试验地点之间可能会有很大差异；
     
  ● 进行我们的临床试验所必需的产品候选者或其他材料的供应或质量不足或不足；
     
  ● 难以获得机构审评委员会（IRB）批准在预期地点进行临床试验；
     
  ● 招募和招募患者参加临床试验的挑战有多种原因，包括患者群体的规模和性质、患者与临床地点的接近程度、试验的资格和排除标准、试验方案的性质、相关疾病已获批准的有效治疗方法的可用性以及类似适应症的其他临床试验项目的竞争；
     
  ● 为临床试验确定或招募足够的研究地点或研究人员方面的挑战；
     
  ● 对员工资源的限制，否则这些资源将专注于我们的业务开展，包括因为未来军事预备役征召影响我们的员工，以及以色列和哈马斯之间当前的战争对我们员工和外部合作伙伴的生产力的影响；
     
  ● 由于员工资源的限制，与供应商、当地监管机构以及其他重要机构和承包商的必要互动出现延迟；
     
  ● 长时间的远程工作安排带来的影响，例如网络安全风险增加以及对我们的业务连续性计划造成压力；以及
     
  ● 缺乏足够的资金来启动或继续我们的临床试验。

 

14
 

 

即使我们重新启动3期ARMOR研究，ARMOR研究仍可能因但不限于安全信号、缺乏有效性、关于批准NASH药物的监管途径的不确定性，或基于继续开展研究的成本效益的商业考虑而被终止。此外，ARMOR研究或其他临床试验可能会因多种因素而被我们、FDA或其他监管机构、某一场所的主要研究者、此类委员会监督试验或数据安全监测委员会或DSMB监督相关临床试验的场所的IRB或其他监管机构暂停或终止，这些因素包括：

 

  ● 开展临床试验的不规范行为，包括以举例方式，未按照监管要求，特别是良好临床实践要求，或GCP，或FDA授权的临床方案开展临床试验；
     
  ● 经FDA或其他监管部门对临床试验操作或试验场所的检查发现阴性结果；
     
  ● 安全问题或缺乏临床药物活性或有效性；和
     
  ● 缺乏足够的资金来继续进行临床试验。

 

迄今为止，我们在ARMOR研究主要与招募明显慢于预期有关以及ARREST研究主要与招募明显慢于预期以及获得监管授权进行临床试验所需的时间长度有关的两方面都已经经历了实质性延迟。我们可能会在我们的任何或所有临床试验中遇到进一步的延迟，并且无法保证随着我们计划的临床试验的进展，我们将来不会遇到此类风险。

 

此外，我们的候选产品先前临床研究中的阳性结果可能无法预测未来临床试验中的类似结果。此外，中期结果，如果有的话，在临床试验期间并不一定能预测最终结果。一批制药和生物技术行业的公司，即使在早期和中期开发取得了可喜的成果后，在后期临床试验中也遭遇了重大挫折。因此，我们的候选产品已完成的临床前研究和临床试验的结果可能无法预测我们在后期试验中可能获得的结果。我们的临床试验可能会产生阴性或不确定的结果，我们可能会决定，或者监管机构可能会要求我们进行额外的临床和/或临床前试验，甚至完全终止开发计划。许多认为其候选产品在临床前和临床研究中表现令人满意的公司仍未能获得FDA或EMA或其他监管机构对其产品的批准。

 

此外，如果我们似乎让参与者面临不可接受的健康风险，或者如果监管机构发现我们的监管提交或进行此类试验存在缺陷，我们或监管机构可能会随时暂停我们的临床试验。临床试验的任何暂停都将延迟可能的监管批准（如果有的话），并对我们开发产品和产生收入的能力产生不利影响。

 

我们历来开发用于治疗NASH的Aramchol，监管批准程序存在重大不确定性。此外，在2022年期间，我们停止了ARMOR研究的开放标签部分，我们目前预计不会启动ARMOR研究的第二部分。这使得很难预测Aramchol用于治疗NASH的临床开发的时间和成本。

 

医药产品一般要经过严格的非临床测试和临床研究以及FDA和外国监管机构规定的其他批准程序。我们历史上开发了用于治疗NASH的Aramchol。

 

15
 

 

2019年9月，我们启动了ARMOR研究，并在2022年停止了ARMOR研究的开放标签部分，因为它达到了目标。随着我们在ARMOR研究中的开放标签部分的终止，我们目前预计不会启动ARMOR研究的第二部分。

 

尽管有FDA发布的治疗NASH药物开发指南，但我们目前的评估是，尽管科学界和监管机构做出了相当大的努力，但在开展NASH 3期注册研究方面仍存在未解决的重大不确定性。这些风险包括依赖活检作为主要替代终点，这具有主观性质，容易出现采样错误和不足；筛查失败率高，给患者、研究者和研究预算带来负担；缺乏经过验证的生物标志物以及纳入NASH诊断的异质人群。此外，病理学在NASH临床试验中发挥作用，组织学是目前确定纳入试验以及疾病活动和纤维化阶段变化的参考方法。人工组织学复核复杂、主观，容易出现读者间和读者内的变异和错误。现有的病理学评分系统和实践仅显示出中等到公平的可重复性，限制了它们在临床研究和实践中的效用。

 

此外，FDA表示，ARMOR研究的结果必须是明确无误的，并且对单一的3期研究具有高度说服力，以支持批准NDA。因此，即使ARMOR研究达到其所有统计目标和方案终点，FDA也可能不认为结果足以支持NDA。

 

我们预计，随着我们和其他处于NASH药物后期开发阶段的公司完善我们的监管批准策略并与FDA和其他监管机构互动，NASH药物的监管批准路径将在短期内继续演变。特别是，随着更多关于肝活检数据解释的内在变异性的信息被发表，FDA对肝活检数据解释的预期可能会特别发生变化。在FDA的沟通之后，我们的某些竞争对手经历了NASH疗法的监管挫折。另见“第4项。关于公司的信息——竞争。”即使在我们收到并纳入FDA或其他监管机构的指导后，他们也可能不同意我们已经满足了他们的要求，这可能要求我们完成额外的临床前研究或临床试验，或者施加比我们目前预期更严格的批准条件。此外，随着NASH药物监管批准路径的演变，它可能会以可能显着增加开发成本的方式影响我们的ARMOR研究，并对继续进行ARMOR研究的未来可行性提出质疑。此外，我们正在考虑对我们的NASH开发计划进行更有力的改变。变化可能包括关注更高风险的患者（F3），评估代偿性肝硬化（F4）患者，以及研究设计的变化，例如两项较小的研究而不是一项关键研究，以及增加一个联合手臂。

 

在完成ARMOR研究或任何额外的临床前研究或临床试验方面的任何额外延迟将需要我们花费大量额外资源，并可能在市场批准之前显着延长临床开发的时间。由于上述原因，Aramchol和任何其他候选产品的研发、临床前研究和临床测试成本高昂，可能需要多年才能完成，其结果具有内在的不确定性。开发过程中的任何时候都可能发生故障。如果我们在完成任何临床试验方面遇到延误，或者如果我们终止我们的任何临床试验，这将对我们的业务、流动性、经营业绩和财务状况产生重大不利影响，并可能迫使我们停止运营。

 

我们在很大程度上取决于我们的主要候选产品Aramchol的成功，我们可能不会获得Aramchol的监管批准。

 

我们已将几乎所有的努力和财政资源投入到我们的主要候选产品Aramchol的研发（临床和临床前）中。因此，根据我们的战略审查，我们的业务在很大程度上取决于我们及时完成Aramchol的开发、获得监管批准并成功商业化的能力。Aramchol的开发、获得监管批准和商业化的过程漫长、复杂、成本高昂且其结果不确定，我们目前预计不会启动ARMOR研究的第二部分。

 

药物的研究、开发、测试、临床试验、制造、标签、批准、销售、营销和分销受到FDA和其他国家监管机构的广泛监管。这些规定因辖区而异。我们没有收到Aramchol在任何司法管辖区的上市批准。在我们收到FDA的新药申请或NDA批准之前，我们不得在美国销售Aramchol或任何其他候选产品，或在任何外国销售，直到我们收到这些国家各自监管机构的必要批准。临床试验的结果可能不能令人满意，即使我们认为那些临床试验是成功的，如果我们能够要求的话，FDA或其他监管机构可能不会授予上市许可。

 

16
 

 

即使我们重新启动ARMOR研究，不同司法管辖区的批准要求和时间长度也有所不同，可能涉及超出我们目前预期的更多Aramchol研究，包括潜在的批准后研究。在其他国家获得批准所需的时间可能与在美国获得FDA批准所需的时间不同。其他国家的上市批准过程可能包括上述关于FDA批准的所有风险以及其他风险。特别是，在美国以外的许多国家，要求一种产品获得定价和报销批准后，该产品才能商业化。这可能导致这些国家出现大量延误。在其他国家，产品批准取决于显示出优于已获批准疗法的优越性。这可能会导致进行复杂临床试验的大量费用。最后，我们没有任何产品获准在任何司法管辖区销售，包括国际市场，我们也没有在国际市场获得监管批准的经验。如果我们未能遵守国际市场的监管要求或未能获得并维持所需的批准或国际市场的监管批准被延迟，我们的目标市场将会减少，我们实现Aramchol或任何其他候选产品的全部市场潜力的能力将受到损害。

 

一个司法管辖区的上市批准并不能确保另一个司法管辖区的上市批准，但在一个司法管辖区未能或延迟获得上市批准可能会对其他司法管辖区的监管过程产生负面影响。未能在其他国家获得营销批准或获得此类批准的任何延迟或挫折将损害我们为Aramchol开发国外市场的能力。这将减少我们的目标市场，并限制Aramchol的全部商业潜力。

 

在美国以外的司法管辖区开始我们的ARMOR研究取决于监管机构是否接受我们的IND的外国等值。

 

如果FDA或任何其他监管机构要求我们完成额外的临床前和/或临床研究，或者我们被要求满足其他FDA或其他监管要求，那么在适用司法管辖区启动ARMOR研究或我们的任何其他项目可能会延迟或根本不启动。例如，欧洲的某些监管机构要求我们在这些司法管辖区启动ARMOR之前进行额外的临床研究。即使在我们收到并纳入这些监管机构的指导之后，FDA或其他监管机构也可能不同意我们已经满足了他们开始临床试验的要求，或者改变了他们对我们计划的试验设计或所选临床终点的可接受性的立场，这可能要求我们完成额外的临床前研究或临床试验，或者施加比我们目前预期更严格的批准条件。由于上述原因，任何候选产品的研发、临床前研究和临床试验都是昂贵的，可能需要很多年才能完成，其结果本质上是不确定的。开发过程中的任何时候都可能发生故障。

 

我们可能被迫放弃Aramchol或任何其他候选产品的开发，这将对我们的业务产生重大不利影响，并可能迫使我们停止运营。

 

在完成任何临床或临床前试验和/或测试后，结果可能无法支持所需的使用适应症。此外，早期临床试验的成功并不能保证后期临床试验的成功，后期临床试验的结果可能不会复制先前临床试验或临床前试验的结果。此外，临床试验的设计可以确定其结果是否会支持产品的批准，临床试验设计中的缺陷或结果解释的可变性可能要等到临床试验进展顺利后才会变得明显。临床试验过程可能无法证明Aramchol或任何其他候选产品对我们寻求获得FDA或其他监管批准的适应症足够安全和/或有效。任何此类失败都可能导致我们放弃Aramchol或任何其他候选产品，并可能延迟其他潜在候选产品的开发。我们的临床试验的任何延迟、终止或暂停可能会延迟向FDA或其他监管机构提交必要的文件，并最终延迟我们将Aramchol或任何其他候选产品商业化并产生产品收入的能力。如果ARMOR研究或任何其他研究的结果（包括任何中期读数）没有足够的说服力，那么我们的候选产品的开发完成可能会被大幅推迟或放弃，这将对我们的业务、流动性、经营业绩和财务状况产生重大不利影响，并可能迫使我们停止运营。

 

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我们过去和将来可能会与其他疗法联合开发Aramchol，这使我们面临额外的风险。

 

我们过去有，根据我们的战略审查，未来可能会与研究疗法联合开发Aramchol。如果未获批准的疗法最终未单独或与我们的候选产品联合获得上市批准，我们将无法营销和销售Aramchol或我们开发的任何候选产品与未经批准的疗法联合用于联合适应症。此外，未经批准的疗法面临与Aramchol或目前正在开发和临床试验中的任何其他候选产品所描述的相同风险，包括潜在的严重不良影响、临床试验延迟以及缺乏FDA、EMA或MHRA批准。如果FDA、EMA、MHRA或类似的外国监管机构不批准这些其他药物或撤销其批准，或者如果我们选择结合我们开发的候选产品评估的候选产品出现安全性、有效性、质量、制造或供应问题，我们可能无法获得批准或销售此类联合疗法。

 

缺乏可靠的诊断NASH和纤维化的非侵入性方法可能会对Aramchol的市场渗透构成重大挑战，如果曾经商业化的话。

 

肝活检是诊断与NASH相关的炎症和纤维化的标准方法。然而，与手术相关的发病率以及在极少数情况下的死亡率、样本错误、成本、患者不适从而缺乏患者对接受手术的兴趣限制了其使用。因此，通常只有具有高NASH风险的患者，其中包括代谢综合征和有非酒精性脂肪性肝病指征的患者，即NAFLD，才会被送去肝活检。由于NASH在疾病进展之前往往是无症状的，因此许多患有NASH的人在疾病发展到晚期之前仍然没有被诊断出来，如果有的话。由于许多从业者和患者可能不知道患者患有NASH并需要治疗，因此缺乏可靠的诊断NASH和纤维化的非侵入性方法可能会对Aramchol的市场渗透构成重大挑战。因此，Aramchol的使用可能没有我们实际的目标市场那么广泛，这可能会限制Aramchol的商业潜力。

 

Aramchol市场渗透率面临的另一个挑战是，目前肝脏活检是衡量NASH患者改善情况的标准方法。因为要让所有服用Aramchol的患者，在何时以及如果获得批准，接受定期和重复的肝脏活检是不切实际的，除非并且直到有可靠的非侵入性方法用于诊断和监测NASH，否则很难向从业者和患者证明Aramchol的有效性，对此无法做出保证。

 

虽然业内其他公司目前正在致力于推进无创诊断方法，但这些都没有获得临床验证，商业验证的时间表，如果有的话，是不确定的。此外，这类诊断也可能作为医疗器械受到FDA或其他监管机构的监管，可能需要上市前许可或批准。另见“项目3。关键信息—风险因素—风险因素—与我们的业务、行业和监管要求相关的风险——我们正在开发用于治疗NASH的Aramchol，这是一个没有批准产品的适应症，监管批准过程存在重大不确定性。这使得很难预测Aramchol用于治疗NASH的临床开发的时间和成本。”

 

我们的Amilo-5MER项目是根据与耶路撒冷希伯来大学Yissum研究发展公司或Yissum的许可协议进行的。

 

我们的Amilo-5MER计划是根据Yissum的许可协议进行的，并受到各种额外义务的约束，包括与资金、开发和商业化活动有关的义务，以及在签订许可协议和实现某些里程碑和产品销售特许权使用费时的付款义务。此外，如果许可协议被终止或违反，我们可能会：

 

  ● 失去我们研究、开发或商业化Amilo-5MER的权利；
     
  ● 无法获得Amilo-5MER的商业秘密保护；

 

18
 

 

  ● 在Amilo-5MER的开发或商业化过程中经历重大延误；或可能不得不完全停止开发；
     
  ● 承担损害赔偿责任。

 

此外，即使没有终止或违约，我们的知识产权许可也可能会因合同解释产生分歧，这可能会缩小我们对相关知识产权或技术的权利范围或增加我们的财务或其他义务。如果我们遇到上述任何情况，可能会对我们的业务产生重大不利影响。

 

2022年1月，我们宣布完成Amilo-5MER的1期临床试验。1期研究在单中心进行，采用双盲、随机、安慰剂对照设计。结果表明，所有剂量的Amilo-5MER均具有良好的耐受性，没有临床上显着的不良事件，也没有被认为与研究产品相关。由于处于早期开发阶段，Amilo-5MER将需要大量额外的研究、开发、制造、临床前和临床测试、上市许可，以及在任何商业化之前承诺大量额外资源。这些活动将需要大量现金，我们将需要为此筹集额外资金。此外，Amilo-5MER容易出现医药产品开发中固有的失败风险，包括可能无法证明Amilo-5MER具有足够的安全性和有效性以供监管部门批准。

 

如果我们获得或许可额外的技术或产品候选者，我们可能会产生重大的、增量的费用，可能存在整合困难，并可能经历其他可能损害我们的业务和经营业绩的风险。

 

我们不时评估额外候选产品和技术的获得或许可。我们获得许可或获得的任何候选产品或技术可能需要在商业销售之前进行额外的开发工作，包括广泛的临床前或临床测试，或两者兼而有之，并获得FDA和适用的外国监管机构的批准（如果有的话）。所有候选产品都容易出现医药产品开发中固有的失败风险，包括候选产品或基于许可内技术开发的产品可能不会被证明足够安全和有效，无法获得监管机构的批准。此外，我们无法保证，我们基于获得监管批准的已获得或已获得许可的技术开发的任何候选产品将以经济、成功商业化或在市场上被广泛接受或具有竞争力的方式生产或生产。此外，整合任何新获得或获得许可的候选产品可能既昂贵又耗时。如果我们不能有效地管理我们业务战略的这些方面，我们的业务可能不会成功。

 

获得NDA的批准，或其他监管批准，即使在被认为是成功的临床试验之后，也是一个不确定的过程。

 

即使我们完成临床试验并认为临床数据证实Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品对其预期用途或用途具有足够的安全性和有效性，获得NDA批准或其他监管批准是一个广泛、漫长、昂贵和不确定的过程，FDA和其他监管机构可能出于多种原因推迟、限制或拒绝批准此类候选产品，包括但不限于以下事实：

 

  ● 我们可能无法令适用的监管机构满意地证明候选产品对于治疗患者的靶向适应症是安全和有效的；
     
  ● 临床试验结果可能达不到适用监管机构要求批准的统计显著性或临床显著性水平；
     
  ● 适用的监管机构可能对我们的临床试验的数量、设计、规模、进行或实施有异议；

 

19
 

 

  ● 适用的监管机构可能无法从临床前研究和临床试验中发现足以证明临床和其他益处超过其安全风险的数据；
     
  ● 适用的监管机构可能不同意我们对临床前研究或临床试验数据的解释；

 

  ● 适用的监管机构可能不接受在我们的临床试验场所产生的数据；
     
  ● 从临床前研究和临床试验收集的数据可能不足以支持提交NDA或类似的监管申请；
     
  ● 适用的监管机构可能不会及时安排咨询委员会会议，或者咨询委员会可能会建议不批准我们的申请，或者可能会建议适用的监管机构要求，作为批准的条件，额外的临床前研究或临床试验，对批准的标签或分销和使用限制的限制；
     
  ● 适用的监管机构可能要求制定风险评估和缓解战略，或REMS，作为批准的条件；
     
  ● 适用的监管机构可能要求同时批准成人和儿童，这将延迟所需的批准，或者我们可能有成功的成人临床试验结果，但不是儿童，反之亦然；
     
  ● 适用的监管机构可能会改变其审批政策或采用可能阻碍我们的NDA审议或批准的新法规，或类似的监管申请；
     
  ● 适用的监管机构可能会发现我们与之签订临床和商业供应协议的第三方制造商或活性药物成分或原料药供应商的制造工艺或设施存在缺陷；和
     
  ● 适用的监管机构可能要求与Aramchol或任何其他候选产品相关的上市后批准研究，例如4期临床试验。

 

在我们能够向FDA提交NDA或向其他监管机构（如适用）提交类似的批准申请之前，我们（或我们的商业化合作伙伴，视情况而定）必须进行一项或多项临床试验，其范围将比我们之前完成的试验大得多。在开始任何此类试验之前，我们还需要与FDA或任何其他监管机构就任何临床试验达成协议。即使之前的临床试验是成功的，临床试验也经常产生不令人满意的结果。因此，我们可能进行的任何先前试验或任何未来临床试验的结果可能会或可能不会成功。适用的监管机构可能会暂停所有临床试验或要求我们进行额外的临床、临床前、制造、验证或药品质量研究，并在考虑或重新考虑NDA或类似监管申请之前提交这些额外研究的数据。根据这些研究或任何其他研究的程度，我们提交的任何申请的批准可能会推迟几年，或者可能需要我们花费比我们现有更多的资源。也有可能，额外的研究，如果执行和完成，可能被适用的监管机构认为不足以提供监管批准。如果出现这些结果中的任何一个，我们将不会获得Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品的批准，并可能被迫停止运营。

 

即使我们获得了Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品的监管批准，批准也可能包含与药物被批准的使用适应症相关的重大限制、使用限制，包括但不限于某些标记人群、年龄组、警告、注意事项或禁忌症，或者可能受到重要的上市后研究或风险缓解要求的约束。如果我们无法成功地将Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品商业化，我们可能会被迫停止运营。

 

20
 

 

我们的候选产品可能会产生不良副作用或具有其他特性，可能会延迟或阻止其监管批准，或在营销批准后导致重大负面后果（如果有的话），这可能会大幅增加商业化成本，甚至迫使我们停止运营。

 

由Aramchol或任何其他候选产品引起的不良副作用可能导致美国或监管机构中断、延迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签或FDA或适用的外国监管机构延迟或拒绝监管批准。迄今为止，我们已经完成了七项Aramchol的临床试验，另外还有一项在胆结石患者中的概念验证研究，以及一项2a期、研究者发起的临床试验完成。尽管我们在已完成的临床试验中没有看到任何引起安全问题的反应的证据，但FDA可能会要求提供有关我们试验中看到的任何不良事件的额外数据。我们未来试验的结果可能会揭示这些或其他副作用的高度和不可接受的严重性和普遍性。在这种情况下，我们的试验可能会被暂停或终止，FDA或适用的外国监管机构可能会命令我们停止进一步开发或拒绝批准Aramchol、Amilo-5MER或任何或所有目标适应症的任何其他候选产品。与药物相关的副作用可能会影响患者招募或入组患者完成未来试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。任何这些事件都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

 

即使Aramchol或任何其他候选产品获得上市批准，我们或其他人可能会在以后确定该产品引起的不良副作用。遇此情形，监管部门可：

 

  ● 暂停或撤回其对该产品的批准；
     
  ● 要求添加标签说明，如警告、所谓“黑箱警告”、产品预定用途的禁忌症或限制；
     
  ● 要求我们向医疗保健专业人员发出特定通信，例如“尊敬的医生”信函；
     
  ● 针对受影响产品发布负面宣传，包括安全通讯；
     
  ● 强制实施风险评估和缓解策略（REMS），在FDA的情况下，或在外国监管机构的情况下实施类似的风险管理策略；

 

除了这些潜在的重大负面后果外，我们可能会被要求改变产品的给药方式，进行额外的临床前研究或临床试验，或限制或停止产品的分销或使用，和/或被起诉并对对对患者造成的损害承担责任。上述或其他事件可能阻止我们实现或维持市场对受影响候选产品的认可，并可能大幅增加商业化成本，甚至迫使我们停止运营。

 

如果我们在招募患者参加我们的临床试验时遇到困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。

 

患者入组是临床试验时间安排的一个重要因素，受到许多因素的影响，包括患者群体的规模和性质、患者与临床地点的接近程度、试验的资格标准、临床试验的设计、患者在我们的NASH试验中接受肝活检的意愿、竞争性临床试验以及临床医生和患者对正在研究的候选产品相对于其他可用疗法的潜在优势和劣势的看法，包括可能被批准用于我们正在研究的适应症的任何新药，以及实际的或威胁的公共卫生紧急情况和疾病爆发（包括，例如，任何新冠疫情的死灰复燃）。Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品的潜在患者可能没有被充分诊断或识别出我们所针对的疾病，或者可能不符合我们研究的进入标准。

 

我们将被要求在美国为Aramchol在该适应症中的每一项临床试验确定并招募足够数量的NASH患者。我们在识别和招募符合我们计划的临床试验资格标准的美国NASH患者方面也可能遇到困难。如果我们无法找到足够数量的合格患者参加FDA或其他外国监管机构要求的临床试验，我们可能无法启动或继续临床试验。此外，发现和诊断患者的过程可能证明是昂贵的。迄今为止，我们的临床试验已经经历了重大延误，这在很大程度上与招募明显慢于预期以及获得监管授权进行临床试验所需的时间长度有关。我们无法为我们的任何临床试验招募足够数量的患者可能会导致进一步的重大延误、额外费用，或者可能要求我们放弃一项或多项临床试验。

 

21
 

 

在我们的临床试验期间，可能会发生监管要求和指导的变化或意外事件，这可能会导致对临床试验方案的必要更改，这可能会导致我们的成本增加、延迟我们的开发时间表或降低我们成功完成临床试验的可能性。

 

监管要求或指导的变化或我们临床试验期间的意外事件可能导致我们需要修改临床试验方案。修正可能需要监管机构和/或IRB的审查和批准，以及重新同意受试者，这可能会对临床试验的成本、时间安排或成功完成产生不利影响。即使我们重新启动ARMOR研究，如果我们在完成或终止任何ARMOR研究或任何其他临床试验方面遇到延迟，这可能会对我们的业务、流动性、经营业绩和财务状况产生重大不利影响，并可能迫使我们停止运营。另见“项目3。关键信息—风险因素—风险因素—与我们的业务、行业和监管要求相关的风险-我们正在开发用于治疗NASH的Aramchol，该适应症目前没有批准的产品，监管批准过程存在重大不确定性。这使得很难预测Aramchol用于治疗NASH的临床开发的时间和成本。”

 

即使Aramchol、Amilo-5MER或我们开发的任何其他候选产品获得上市批准，我们将继续面临广泛的监管监督和要求，任何此类产品仍可能面临未来的监管风险或新的要求。

 

即使我们获得监管机构批准销售特定候选产品，任何此类产品仍将受到广泛的监管要求的约束，包括与制造、标签、包装、不良事件报告、储存、广告、促销、分销和记录保存有关的要求。即使获得了产品的监管批准，该批准也可能受到对该产品可能上市的用途或批准条件的限制，或者可能包含对昂贵的上市后测试和监测以监测产品的安全性或有效性的要求，这可能会通过减少收入或增加开支对我们产生负面影响，并导致批准的候选产品在商业上不可行。此外，随着一种药物在批准后临床经验的扩大，通常是因为批准后比临床试验期间更多数量和更多样化的患者群体使用它，在批准后的一段时间内，可能会观察到在批准前研究中没有看到或预期到的副作用和其他问题。在候选产品获得批准和上市后观察到的任何不良影响都可能导致对批准产品的使用受到限制、FDA撤回对先前批准产品的批准或自愿退出批准产品的市场。缺乏长期安全性数据也可能限制Aramchol或任何其他候选产品的批准用途，如果有的话。如果我们未能遵守FDA、其他适用的美国和外国监管机构的监管要求，或发现任何已获批准的商业产品、制造商或制造工艺存在以前未知的问题，我们可能会受到行政或司法制裁或其他挫折，包括以下情况：

 

  ● 暂停或实施对运营的限制，包括代价高昂的新制造要求；
     
  ● 拒绝批准待决申请或补充申请；
     
  ● 暂停任何正在进行的临床试验；
     
  ● 暂停或撤销上市许可；
     
  ● 强制令或施加民事或刑事处罚或罚款；
     
  ● 扣押、扣押产品；

 

22
 

 

  ● 禁止或限制进出口；
     
  ● 出具警示函或无标题函；
     
  ● 暂停或实施对运营的限制，包括代价高昂的新制造要求；或者
     
  ● 拒绝批准待决申请或对申请的补充。

 

此外，我们运营的各个方面受联邦、州或地方法律、规则和条例的约束，其中任何一项都可能不时发生变化。任何监管发展所产生的成本都可能是耗时和昂贵的，并可能转移管理资源和注意力，从而可能对我们的业务运营和财务业绩产生不利影响。

 

监管批准的延迟、监管批准的限制和监管批准的撤回可能对我们产生重大不利影响。如果我们在进行临床试验的测试或获得批准或签字方面遇到重大延误，Aramchol或任何其他候选产品的开发成本将会增加，我们将候选产品授权出去的能力可能会受到阻碍。

 

如果我们获得批准在美国境外商业化任何候选产品或将候选产品授权给美国境外的其他地区，与国际业务相关的各种风险可能会对我们的业务产生重大不利影响。

 

如果任何候选产品被批准在美国境外商业化，或者我们将候选产品授权给美国境外的其他地区，我们将可能与第三方达成协议，在美国境外将候选产品商业化。我们预计，我们将面临与建立或维持国际业务关系相关的额外风险，包括但不限于：

 

  ● 国外药品审批监管要求不同；
     
  ● 美国和外国药品进出口规则不同；
     
  ● 外国对知识产权的保护减少；
     
  ● 关税、贸易壁垒和监管要求的意外变化；
     
  ● 不同的报销制度；
     
  ● 经济疲软，包括通货膨胀，或特定外国经济体和市场的政治不稳定；
     
  ● 在国外居住或旅行的雇员遵守税收、就业、移民和劳动法；
     
  ● 外汇波动，这可能导致运营费用增加和收入减少，以及在另一个国家开展业务所发生的其他义务；
     
  ● 劳动力动荡比美国更普遍的国家的劳动力不确定性；
     
  ● 任何影响国外原材料供应或制造能力的事件导致的生产短缺；
     
  ● 这些分销商进行的开发工作产生的潜在责任；

 

23
 

 

  ● 由于地缘政治行动，包括战争和恐怖主义，或自然灾害、大流行病的出现，或其他广泛的卫生紧急情况（或对这种紧急情况的可能性的担忧，包括例如，新冠疫情）而导致的业务中断；和
     
  ● 在监管批准之前或之后与其他司法管辖区的临床共同开发协议相关的风险。

 

未能及时有效地解决与建立或维持国际业务关系相关的额外风险可能会对我们的业务、流动性、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。

 

如果我们获得候选产品的上市批准，除非该产品获得广泛的市场认可，否则销售将受到限制。

 

我们从FDA或其他监管机构获得营销批准的候选产品的商业成功将取决于其批准的标签的广度以及医学界对该产品的接受程度，包括医生、患者和医疗保健支付者。任何获批产品的市场接受程度将取决于多个因素，包括但不限于：

 

  ● 与其他产品相比的临床安全性和有效性证明；
     
  ● 医生早期准确诊断NASH的能力；
     
  ● 行政的相对便利和便利；

 

  ● 任何不良副作用的发生率和严重程度；
     
  ● 产品的批准标签中包含的限制、警告或禁忌症；
     
  ● FDA或其他监管机构施加的分销和使用限制，或我们作为强制性或自愿性REMS的一部分同意的限制；
     
  ● 替代疗法的可用性，包括已获批准或预计将在不久的将来商业化推出的任何竞争性产品；
     
  ● 定价和成本效益；
     
  ● 我们或任何未来合作者的销售和营销策略的有效性；
     
  ● 我们获得足够的第三方保险或报销的能力；和
     
  ● 在没有第三方覆盖的情况下，患者自掏腰包买药的意愿。

 

如果一个候选产品获得批准，但没有达到医生、医疗保健支付者和患者的适当接受水平，我们可能无法从该产品中产生足够的收入，我们可能无法实现盈利。此外，我们对医学界和第三方支付者进行产品益处教育的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。

 

24
 

 

FDA等监管机构可积极执行禁止推广标签外使用的法律法规。如果我们被发现不当推广标签外使用，我们可能会承担重大责任。

 

FDA和其他监管机构对可能出现的关于处方产品的促销声明进行了严格监管。特别是，对于与FDA批准的适应症以及包括处方信息在内的批准标签中包含的其他条件或限制不一致的用途，不得对该产品进行推广。特别是，FDA或其他外国监管机构为候选产品批准的任何标签必然会限制其在某些患者群体中的某些情况下的使用。此外，作为强制性计划的一部分，监管机构可能会对Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品的分发或使用施加进一步的要求或限制，例如将处方限制在某些经过专门培训的医生或医疗中心，将治疗限制在符合某些安全使用标准的患者，并要求接受治疗的患者注册登记。如果我们收到候选产品的上市批准，医生仍可能以与批准的标签不一致的方式向他们的患者开出候选产品，这通常被称为“标签外”使用。如果我们被发现为此类“标签外”用途推广了任何候选产品，我们可能会根据美国监管机构通常指控的各种法定理论承担重大责任。特别是，美国联邦政府对涉嫌不当促销的公司征收巨额民事和刑事罚款，禁止几家公司从事标签外促销，并要求公司订立同意法令或永久禁令，根据这些法令，特定的促销行为将被更改或缩减。

 

如果由于网络攻击或网络入侵（包括勒索软件、网络钓鱼攻击和其他恶意入侵）导致计算机系统故障或安全或漏洞，我们的业务和运营可能会受到重大不利影响。

 

近年来，网络安全威胁已成为企业更大的风险和关注点。尤其是勒索软件攻击，即黑客锁定并威胁删除或披露受害者的数据，除非支付赎金，这已成为一大风险。我们和我们的CRO以及我们所依赖的其他第三方面临通过互联网、计算机病毒、入侵、恶意软件、勒索软件、网络钓鱼攻击、黑客攻击、拒绝服务攻击或其他攻击以及未经授权使用或访问计算机系统（包括来自内部和外部来源）造成的类似破坏的网络攻击或网络入侵的风险。这些类型的事件继续在各行业中普遍和普遍存在，包括在我们的行业中。此外，我们预计，由于新技术的扩散以及有组织犯罪、黑客、恐怖分子和包括外国国家行为者在内的其他外部各方的复杂性和活动的增加，信息安全风险将继续增加。

 

尽管实施了安全措施，但我们的内部计算机系统，以及我们所依赖的CRO和其他第三方的系统，很容易受到计算机病毒、未经授权的访问、网络攻击、网络入侵、自然灾害、火灾、恐怖主义、战争以及电信和电力故障的破坏。如果发生此类事件并中断我们的运营，可能会导致我们的药物开发计划受到实质性破坏，并对我们造成声誉损害，这可能会导致市场价值下降并削弱公众信任。例如，正在进行或计划进行的临床试验丢失临床试验数据可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显着增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏、商业秘密丢失或不适当地披露机密或专有信息，包括受保护的健康信息或雇员或前雇员的个人数据、访问我们的临床数据或制造过程中断，我们可能会承担责任，我们的候选药物的进一步开发可能会被推迟。

 

我们可能会受到多个司法管辖区广泛的环境、健康和安全以及其他法律法规的约束。

 

我们的业务涉及通过我们的服务提供商控制使用危险材料、各种生物化合物和化学品，因此，我们、我们的代理商和我们的服务提供商可能会受到各种环境、健康和安全法律法规的约束，包括有关空气排放、水和废水排放、噪音排放、危险、放射性和生物材料和废物的使用、管理和处置以及污染场地清理的法律法规。这些材料造成意外污染或伤害的风险无法消除。如果发生任何受管制化学品或物质的事故、泄漏或释放，我们可能会对由此造成的损害承担责任，包括对污染的调查、补救和监测，包括自然资源损害，其成本可能是巨大的。我们可能会产生大量的资本成本和运营费用，并且可能需要获得同意，以遵守任何环境和健康法律或法规以及根据此类法律和法规所要求的任何许可的条款和条件，包括我们为我们的服务提供商安装新的或更新的污染控制设备、修改我们的运营或在我们的设施或我们的服务提供商的设施中执行其他纠正措施所产生的费用。此外，我们、我们的代理商和/或我们的服务提供商可能会因不遵守环境、健康和安全及其他法律法规或未能拥有或遵守所需的环境或其他许可或同意的条款和条件而受到罚款和处罚。

 

25
 

 

我们预计，由于医疗改革，医疗保健行业将面临更多的覆盖范围和报销、回扣和其他付款的限制，这可能会对Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品的第三方覆盖范围以及医疗保健提供者将在多少或在什么情况下开具或管理Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品产生不利影响。

 

在美国和其他国家，Aramchol Amilo-5MER或任何其他候选产品的销售将部分取决于产品的覆盖范围以及第三方付款人（包括政府当局、管理式医疗组织和其他私营健康保险公司）的报销情况。第三方支付方越来越多地挑战价格，并根据医疗产品和服务的成本效益来检查产品的覆盖范围。

 

增加医疗保健支出一直是美国公众相当关注的话题。私营和政府实体都在寻求降低或控制医疗保健成本的方法。美国国会或国会以及一些州立法机构提出或提议了许多将影响美国医疗体系变革的提案，包括减少处方产品的报销，降低消费者和医疗保健提供者购买医药产品的报销水平。

 

在美国，2003年的《医疗保险处方药、改进和现代化法案》，即《现代化法案》，以多种方式改变了医疗保险对大多数医药产品的覆盖和支付方式。Medicare是单一最大的第三方支付项目，由医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）管理。医疗保险传统上涵盖由医生管理的处方药。《现代化法案》引入了一种新的报销方法，该方法基于许多此类药物的平均销售价格。《现代化法案》还为购买B部分药物建立了新的竞争性收购计划。这一方案一旦全面实施，很可能会降低这些药品的价格。虽然《现代化法案》的医疗保险条款仅适用于医疗保险受益人的药物福利，但私人支付者在设定自己的报销率时往往遵循医疗保险覆盖政策和支付限制。因此，联邦立法或法规导致的任何报销减少都可能导致私人付款人支付的类似减少。

 

最值得注意的是，《现代化法案》还通过新的D部分扩大了覆盖范围，将普通的自我管理的门诊药物包括在内。Medicare part D though通过私人保险公司运营，这些保险公司与药店和制造商谈判价格。激烈的谈判可能会导致制造商的收入减少。

 

增加医疗保健支出一直是美国公众相当关注的话题。私营和政府实体都在寻求降低或控制医疗保健成本的方法。美国国会和一些州立法机构已经提出或提出了许多将影响美国医疗体系变革的提案，包括减少处方产品的报销，以及降低消费者和医疗保健提供者购买医药产品的报销水平。

 

2010年3月，美国总统奥巴马签署了《患者保护和负担得起的医疗法案》和2010年《医疗保健和教育负担能力和解法案》，即《负担得起的医疗法案》，这是一项全面的法律，旨在扩大获得医疗保险的机会，减少或限制医疗保健支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，为医疗保健和医疗保险行业增加新的透明度要求，对药品和医疗设备制造商征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革。《平价医疗法案》扩大了制造商的医疗补助回扣责任，将分配给参加医疗补助管理式医疗组织的个人的涵盖药物包括在内，将创新药物的最低应得回扣从制造商平均价格的15.1%或AMP提高到AMP的23.1%。创新药物的回扣为每单位AMP的23.1%或AMP与每单位最优惠价格之间的差额并经消费者价格指数-城市（CPI-U）根据某一上市日期和当季AMP调整后的较大者。创新药物总回扣金额上限为AMP的100.0%。平价医疗法案和随后的立法也缩小了AMP的定义。此外，《平价医疗法案》对制造或进口某些品牌处方药产品的公司征收了一笔可观的年度、不可扣除的费用。平价医疗法案似乎可能继续对药品定价施加压力，尤其是在医疗保险和医疗补助计划下，还可能增加我们的监管负担和运营成本。

 

26
 

 

《平价医疗法案》受到了司法和国会的挑战。如果在挑战中取得成功，PPACA的许多（如果不是全部）条款可能不再适用于处方药。虽然我们无法预测最终可能会实施哪些变化，但如果未来的变化影响到政府和私人付款人支付和偿还任何未来产品的方式，我们的业务可能会受到不利影响。2018年12月14日，美国得克萨斯州一家联邦地区法院裁定，由于《减税和就业法案》（Tax Cut and Jobs Act）是违宪的，该法案是此前由国会通过、特朗普总统于2017年12月22日签署的联邦所得税改革立法，取消了PPACA的个人授权部分。该案，Texas，et al，v. United States of America，et al.，（N.D. Texas），是一个异常值，裁决已被裁决法官搁置，但在2019年，第五巡回上诉法院随后维持了下级法院的裁决，该裁决随后被上诉至美国最高法院。美国最高法院拒绝以加急方式审理上诉，因此预计在2021年初下届最高法院当前任期结束前的某个时间之前不会做出裁决。在进一步的法庭诉讼和可能的上诉之前，我们无法确切地说明这一法院判决将对我们的业务产生什么影响。2020年11月，约瑟夫·拜登当选总统，2021年1月，民主党获得参议院控制权。由于这些选举发展，不太可能继续进行立法努力以废除PPACA。相反，有可能会采取行政和监管举措，以及立法来加强或改革PPACA。我们无法确定地说明潜在立法将对我们的业务产生何种影响。

 

此外，自《平价医疗法案》颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，奥巴马总统签署了《2011年预算控制法案》，该法案除其他外，成立了削减赤字联合特别委员会，向国会推荐削减开支方面的提案。联合特别委员会在2013年至2021年期间没有实现超过1.2万亿美元的定向赤字削减，触发了立法自动削减几个政府项目。这包括从2013年开始，每个财政年度向医疗保健提供者的医疗保险支付总额减少高达2.0%。除非国会采取额外行动，否则这些削减措施将一直有效到2030年。然而，新冠疫情救济立法从2020年5月1日至2021年3月31日暂停了2%的医疗保险隔离措施。2013年1月，奥巴马总统签署了《2012年美国纳税人救济法案》，该法案除其他外，减少了对几类医疗保健提供者的医疗保险支付，并将政府收回对提供者多付款项的时效期限从三年增加到五年。如果我们获得了Aramchol或任何其他候选产品的监管批准和商业化，这些法律可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的额外减少，这可能会对我们的客户以及相应地对我们的财务运营产生重大不利影响。已提出立法和监管建议，扩大审批后要求，限制医药产品的销售和促销活动。我们无法确定是否会颁布额外的立法变化，或者FDA的法规、指导或解释是否会发生变化，或者这些变化可能会对Aramchol或任何其他候选产品的上市批准产生什么影响。此外，2010年的《减少赤字法案》指示CMS与供应商签约，以确定“涵盖门诊药物的零售调查价格，该价格代表此类药物的全国消费者购买价格的平均值，扣除所有折扣和回扣（在可获得有关此类折扣和回扣的任何信息的范围内）。”这一调查信息可用于确定全国平均药品获取成本，NADAC。一些州表示，他们将根据NADAC进行报销，这可能会导致各种门诊药物支付的价格进一步降低。

 

加利福尼亚州和佛罗里达州等多个州也已采取措施，考虑并颁布旨在提高医药产品定价可见度的法律或法规，目标是降低医药产品的销售价格。2022年8月16日，拜登总统签署了《2022年通胀削减法案》，该法案包含影响医疗保险支付的药物和生物制剂定价的重大改革。新要求规定了从2026年开始，某些药物与联邦政府就某些选定药物的“最高公平价格”进行谈判的时间表。药品的数量，以及选择标准，都是为每一年制定的。因为这些各种实际的和提议的立法变化是为了在各州一级和新的国家法律上运作，我们无法预计州立法活动的全部效果如何，爱尔兰共和军可能会在未来对我们的业务产生影响。

 

27
 

 

尽管我们无法预测实施现有立法或根据医疗保健和其他立法改革颁布额外立法对我们业务的全部影响，但我们认为，将减少Aramchol或任何其他候选产品的报销或限制其覆盖范围的立法或法规可能会对医疗保健提供者在多大程度上或在什么情况下开具或管理我们的产品产生不利影响。这可能会对我们的业务产生重大不利影响，因为这会降低我们创造收入、筹集资金、获得更多合作者以及营销Aramchol或任何其他候选产品的能力。此外，我们认为美国对管理式医疗的日益重视已经并将继续对医药产品的价格和使用施加压力，这可能会对任何其他产品的销售产生不利影响。

 

如果产品的报销受到政府当局和第三方付款人政策的限制，我们将很难以盈利的方式销售任何候选产品。

 

除了可能影响报销的任何医疗改革措施外，任何候选产品的市场接受度和销售情况将取决于政府当局和第三方支付方的报销政策。如果产品的报销受到政府当局或第三方付款人的限制，我们将很难以盈利的方式销售候选产品。政府当局和第三方支付方，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物，并确定报销水平。美国医疗行业和其他领域的一个主要趋势是成本控制。政府当局和这些第三方支付者试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。我们无法确定任何候选产品的覆盖范围或报销是否可用，如果覆盖范围和报销可用，则无法确定覆盖范围和报销水平。报销可能会影响我们获得营销批准的任何产品的需求或价格。此外，第三方支付方可能会对报销提出严格要求，以限制价格更高的药物的标签外使用。第三方付款人的报销可能取决于许多因素，包括第三方付款人确定使用产品是：

 

  ● 其健康计划下的一项涵盖福利；
     
  ● 安全、有效和医学上必要的；
     
  ● 适用于特定患者；
     
  ● 具有成本效益；以及
     
  ● 既不是实验性的也不是研究性的。

 

从政府或其他第三方付款人获得产品的覆盖范围和报销批准是一个耗时且昂贵的过程，可能需要我们向付款人提供用于使用候选产品的支持性科学、临床和成本效益数据。我们可能无法提供足够的数据，以在覆盖范围和报销方面获得认可。我们无法确定任何候选产品都将获得覆盖或足够的报销。此外，我们无法确定报销金额不会降低任何候选产品的需求或价格。如果无法获得报销，或者只能在有限的水平上获得报销，我们可能无法将任何候选产品商业化，无法盈利，或者根本无法实现，即使获得批准。此外，如果医生、政府机构和其他第三方付款人不接受任何候选产品的使用或功效，我们将无法产生可观的收入，如果有的话。

 

美国以外的政府倾向于实施严格的价格管制，这可能会对我们的收入产生不利影响，如果有的话。

 

在一些国家，特别是欧盟国家，处方药的定价受到政府管制。在这些国家，在收到产品的上市批准后，与政府当局的定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将Aramchol或任何其他候选产品的成本效益与其他可用疗法进行比较。如果我们的产品无法获得报销或范围或金额受到限制，或者定价定在不令人满意的水平，我们的业务可能会受到损害，可能是重大的。

 

28
 

 

如果我们或我们的任何独立承包商、顾问、合作者、制造商或服务提供商未能遵守医疗保健和数据隐私法律法规，我们或他们可能会受到执法行动，这可能会导致处罚并影响我们开发、营销和销售Aramchol或任何其他候选产品的能力，并可能损害我们的声誉。

 

我们现在或将来可能会受到联邦、州和外国医疗保健和数据隐私法律和法规的约束，这些法律和法规与欺诈和滥用患者权利等有关。这些法律法规包括：

 

● 联邦反回扣法规除其他外，禁止故意和故意直接或间接以现金或实物形式索取、提供、接受或支付任何报酬，以诱导或奖励购买、订购或安排或建议购买或订购根据联邦医疗保险和医疗补助等联邦医疗保健计划可能支付全部或部分费用的任何物品或服务。可在没有实际了解联邦反回扣法规或违反该法规的具体意图的个人或实体的情况下确立责任。这一法规被解释为广泛适用于药品制造商与处方者、患者、购买者和处方集管理人员之间的安排。此外，《平价医疗法案》修订了《社会保障法案》，规定美国政府可以断言，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务在内的索赔构成联邦民事虚假索赔法目的的虚假或欺诈性索赔。因违反反回扣法规而被定罪需要强制排除参与联邦医疗保健计划。尽管有一些法定豁免和监管安全港保护某些共同活动免于起诉，但豁免和安全港的范围很窄，如果这些活动不符合豁免或安全港的条件，它们可能会受到审查或处罚。
   
● 联邦民事虚假索赔法（FCA）除其他外，禁止故意提出或导致提出虚假或欺诈性的政府资金支付索赔，或故意对这种虚假或欺诈性索赔作出、使用或导致作出或使用虚假记录或陈述材料，或故意隐瞒或故意和不正当地避免、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务。这项法规还允许作为“举报人”的个人代表联邦政府提起诉讼，指控其违反了FCA，并分享任何金钱追回。FCA禁止任何人为了向联邦计划（包括医疗保险和医疗补助计划）支付对包括药物在内的虚假或欺诈性物品或服务的索赔、对未按索赔提供的物品或服务的索赔，或对医疗上不必要的物品或服务的索赔，在知情的情况下提出、合谋提出、为提出而作出虚假陈述或导致提出。这项法律还禁止任何人故意少付联邦计划所欠的义务。美国联邦机构越来越多地要求采取非货币性补救措施，例如在FCA和解中签订公司诚信协议。美国司法部在2016年宣布，它打算效仿“耶茨备忘录”，在将个人作为公司之外的FCA被告进行追捕时，采取了更加激进的做法。FCA责任在医疗保健行业具有潜在的重大意义，因为该法规规定了三倍的损害赔偿和根据每项虚假索赔或声明评估的强制性处罚。政府执法机构和私人举报人已经就各种涉嫌的促销和营销活动对制药公司进行了调查或声称根据FCA承担责任，例如向客户提供免费产品，并期望客户会为该产品向联邦计划收费；向医生提供咨询费和其他福利，以诱使他们开具产品处方；从事“标签外”用途的促销活动；以及向Medicaid回扣计划提交虚高的最优价格信息。
   
● 联邦虚假陈述法规禁止在提供或支付医疗福利、物品或服务方面故意和故意伪造、隐瞒或掩盖重要事实或作出任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述或陈述，或明知如此而作出或使用任何虚假文字或文件以包含任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述或条目。
   
● 联邦《民事货币处罚法》授权对从事活动的实体（例如药品制造商）实施重大民事货币处罚，其中包括（1）故意出示或导致出示，对未按要求提供的服务或以任何方式以其他方式虚假或欺诈的服务提出索赔；（2）安排或与被排除在参与联邦医疗保健计划之外的个人或实体签订合同，以提供联邦医疗保健计划可报销的项目或服务；（3）违反联邦反回扣法规；或（4）未报告和退回已知的多付款项。

 

29
 

 

● 1996年《联邦健康保险流通和责任法案》（简称HIPAA）规定，故意和故意执行或试图执行欺诈任何医疗福利计划的计划，或故意和故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或就医疗福利、物品或服务的交付或支付作出任何重大虚假陈述，将承担刑事和民事责任；与联邦反回扣法规类似，个人或实体不需要实际了解该法规或违反该法规的具体意图即可实施违规行为。
   
● 经《健康信息技术促进经济和临床健康法》（HITECH）修订的HIPAA对某些类型的人和实体提出了有关个人可识别健康信息的隐私、安全和传输的要求，要求将个人可识别健康信息的某些安全漏洞通知受影响的个人和监管机构。
   
● 联邦《医师支付阳光法案》要求医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划下可以支付的药品、设备、生物制剂和医疗用品的某些制造商每年向医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）报告与向医生（定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊医）和教学医院支付和其他价值转移相关的信息，以及医生和其他医疗保健提供者及其直系亲属持有的所有权和投资权益，这些信息每年以可搜索的形式公布。自2022年1月1日起，涵盖的制造商还将被要求报告上一年度向医师助理、执业护士或临床护士专家、麻醉师助理、认证注册护士麻醉师和认证护士助产士支付的款项和其他价值转移情况。

 

  ● 与上述每一项联邦法律具有可比性的州法律，例如，范围可能更广的反回扣和虚假索赔法，也适用于商业保险公司和其他非联邦法律。

 

  ● 付款人对强制性企业监管合规计划的要求，以及与患者数据隐私和安全相关的法律。其他州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南；要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和其他价值转移或营销支出相关的信息；州和外国法律在某些情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律彼此存在显着差异，并且通常不会被HIPAA抢先，从而使合规工作复杂化。
     
  ● 在欧盟，《通用数据保护条例》（GDPR）——条例EU 2016/679 ——于2016年5月通过，并于2018年5月25日开始适用，即GDPR。GDPR进一步协调了整个欧盟成员国的数据保护要求，为收集、处理或使用在欧盟生成的个人数据的实体制定了新的和扩大的操作要求，包括披露个人信息使用方式的同意要求、信息保留要求以及数据泄露时的通知要求。
     
  ● 在英国，继英国于2020年12月31日退出欧盟后，GDPR继续构成英国法律的一部分，并进行了一些修订（UK GDPR）。未来存在发散的风险，这可能会增加我们整体的数据保护合规成本。
     
  ● 自2020年1月1日起生效的2018年《加州消费者隐私法》（CCPA）赋予加州居民扩大访问权限，要求删除个人信息、选择不分享某些个人信息，并获得有关如何使用其个人信息的详细信息。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及数据泄露的私人诉讼权，这有望增加数据泄露诉讼。
     
  ● 此外，如果不遵守1981年以色列《隐私保护法》及其规定，以及以色列隐私保护局的指导方针，可能会使我们面临行政罚款、民事索赔（包括集体诉讼），并在某些情况下承担刑事责任。当前的待决立法可能会导致当前的强制执行措施和制裁发生变化。

 

30
 

 

如果我们的运营被发现违反任何此类医疗保健法律法规，我们可能会受到处罚，包括重大的行政、民事和刑事处罚、金钱损失、非法所得、监禁、我们的业务被削减或重组、失去获得FDA或外国监管机构批准的资格，或被排除在参与政府签约、医疗报销或其他政府计划之外，包括医疗保险和医疗补助，其中任何一项都可能对我们的财务业绩产生不利影响。因涉嫌或涉嫌违规而对我们采取的任何行动都可能导致我们产生大量法律费用，并可能转移管理层对我们业务运营的注意力，即使我们的辩护是成功的。此外，实现并持续遵守适用的法律法规对我们来说可能在金钱、时间和资源方面代价高昂。

 

我们的雇员、主要调查员、顾问、商业伙伴或供应商可能会从事不当行为或其他不正当活动，包括不遵守监管标准。

 

我们还面临员工、独立承包商、主要调查员、顾问、商业合作伙伴或供应商从事欺诈或其他不当行为的风险。雇员、独立承包商、主要调查人员、顾问、商业伙伴和供应商的不当行为可能包括故意不遵守欧盟或英国的法规，不向EMA、MHRA或欧盟成员国当局提供准确信息，或不遵守我们已经或将要制定的制造或质量标准。特别是，医疗保健行业的销售、营销和业务安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束，例如由医生推销产品。我们经营所在的欧盟成员国有不同的法规规定，规范制药公司与医疗保健专业人员的合作。除这些法定条文外，商业协会发布的行为守则或其他非法定标准可能适用于我们的活动。法定条款和非法定法规或标准都限制了向医疗保健专业人员提供的付款或其他福利，如果不遵守，可能会导致禁令、行政罚款、刑事罚款甚至监禁等严厉制裁。欧盟的人用医药产品广告受经修订的欧洲指令2001/83/EC第八章监管。这些规定已落实到欧盟成员国的法律中。这类法律除其他外，限制或禁止范围广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他业务安排。不当行为还可能涉及不当使用临床研究过程中获得的信息，这可能导致监管制裁以及对我们声誉的严重和无法弥补的损害。

 

这也可能适用于数据隐私。在欧盟（当时包括英国），欧盟指令95/46/EEC于2018年5月25日被GDPR取代。GDPR作为一项欧盟法规，不一定要落实到成员国的国家法律中，而是自2018年5月25日起直接适用于所有成员国。它适用于在欧洲经济区（EEA）设立机构的公司以及向位于欧洲经济区的个人提供或提供商品或服务或监测位于欧洲经济区的个人的非欧洲经济区的某些其他公司。GDPR对个人数据控制者实施了更严格的操作要求，例如，包括扩大关于如何使用个人信息的披露、对信息保留的限制、增加与健康数据和假名（即键码）数据有关的要求、增加网络安全要求、强制性数据泄露通知要求以及提高控制者的标准，以证明他们已获得某些数据处理活动的有效法律依据。GDPR规定，欧盟成员国可能会继续就基因、生物特征或健康数据的处理制定自己的进一步法律法规，这可能会导致成员国之间的持续或新的差异，限制我们使用和共享个人数据的能力或可能导致我们的成本增加，并损害我们的业务和财务状况。GDPR继续构成英国法律的一部分，在英国于2020年12月31日退出欧盟（英国GDPR）后进行了一些修订，尽管未来存在分歧的风险，这可能会增加我们的整体数据保护合规成本。在将个人数据从欧盟和英国转移到美国方面，我们也受到不断演变和严格的规则的约束。进一步修订关于隐私和电子通信的指令（指令2002/58/EC，经修订）或ePrivacy指令，以及同等的英国立法可能会影响我们的营销传播。

 

31
 

 

我们已实施程序，以确保遵守GDPR和英国GDPR及其要求。我们实际或被指控未能遵守此规定，或未能保护个人数据，可能会导致对我们的执法行动和重大处罚，这可能会导致负面宣传，增加我们的运营成本，使我们面临索赔或其他补救措施，并对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。并非总是能够识别和阻止员工或其他方面的不当行为。我们为检测和防止此类活动而采取的预防措施可能无法保护我们免受因未能遵守适用法律或法规而导致的法律或监管行动的影响。我们的员工、主要调查人员、顾问、商业合作伙伴或供应商的不当行为可能会导致重大的经济处罚、刑事制裁、民法索赔和/或负面的媒体报道，从而对我们的业务产生重大不利影响，包括处以巨额罚款或其他制裁，以及我们的声誉。特别是，未能遵守欧盟法律，包括未能遵守GDPR、英国GDPR、ePrivacy指令和其他与个人数据安全相关的法律，可能会导致高达20,000，000欧元的罚款或高达上一财政年度全球年度总营业额的4%（如果更高），以及包括刑事责任在内的其他行政处罚，这可能是繁重的，并对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响。不遵守GDPR、英国GDPR和相关法律也可能带来风险，增加私人诉讼的风险，包括根据GDPR和英国GDPR提供的新形式的集体诉讼。

 

如果我们或我们的制造商未能遵守制造法规，我们的财务业绩和财务状况可能会受到不利影响。

 

在NDA获得批准之前，在我们开始任何候选产品的商业生产之前，合同制造商必须向FDA注册，或者外国监管机构对其制造设施、工艺和质量体系进行监管检查。此外，药品生产设施在产品获得批准后还要接受FDA和外国监管机构的定期检查。由于用于制造医药产品和候选产品的过程的复杂性，任何潜在的第三方制造商可能无法在一开始或持续的基础上以具有成本效益的方式（如果有的话）满足当地、联邦或国际监管要求。

 

除临床前和临床研究外，我们不打算从事Aramchol或任何其他候选产品的制造，但我们或我们的材料供应商可能会面临制造或质量控制问题，导致产品生产和发货延迟，或者我们或供应商可能无法保持遵守FDA或外国监管机构的要求以继续生产Aramchol或任何其他候选产品所必需的情况。药品制造商要接受FDA和相应外国监管机构持续的定期飞行检查，以确保持续遵守适用的要求。任何未能遵守FDA或外国监管要求的行为都可能对我们的临床研究活动以及我们开发和销售Aramchol或任何其他候选产品的能力产生不利影响。

 

如果与我们签约的第三方制造商无法遵守制造要求，我们可能会受到罚款、意外合规费用、召回或扣押Aramchol或任何其他候选产品、全部或部分暂停生产和/或强制执行行动，包括禁令，以及刑事或民事起诉。这些可能的制裁可能会对我们的财务业绩和财务状况产生不利影响。

 

我们的市场受到激烈的竞争。如果我们无法有效竞争，Aramchol、Amilo-5MER或我们开发的任何其他候选产品可能会变得次优、非竞争性或过时。

 

针对我们的目标适应症，有多个产品正在开发中，其中许多是由远比我们规模更大的制药公司开发的，在药物开发和商业化的各个方面拥有明显比我们更多的资源和更多的经验。此外，我们的行业竞争激烈，并受到快速而重大的技术变革的影响。我们的潜在竞争对手包括大型、完全整合的制药和生物技术公司、专业制药和仿制药公司、学术机构、政府机构和研究机构。所有这些竞争对手目前从事、已经从事或未来可能从事新药的开发、制造、营销和商业化，其中一些可能与Aramchol、Amilo5MER或其他候选产品竞争。较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型、成熟公司的合作安排。这些公司可能在开发中的产品优于任何Aramchol或任何其他候选产品。影响Aramchol或我们开发的任何其他候选产品的商业成功的关键竞争因素可能是疗效、起效时间、安全性和耐受性概况、可靠性、给药的便利性、价格和报销。

 

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我们的许多潜在竞争对手拥有比我们大得多的财政、技术和人力资源，并且在发现和开发候选药物、获得FDA和其他监管机构对产品的批准以及这些产品的商业化方面拥有明显更丰富的经验。因此，我们的竞争对手可能比我们更成功地获得FDA和其他药物的上市批准，并获得广泛的市场认可。我们的竞争对手的药物可能比我们可能商业化的任何药物更有效，或更有效地营销和销售，并可能使我们开发的候选产品不理想、过时或不具有竞争力，然后我们才能收回开发和商业化该产品的费用。我们预计，随着新药进入市场和先进技术的出现，我们将面临激烈且日益加剧的竞争。最后，针对我们所针对的疾病开发新的治疗方法可能会使Aramchol或我们开发的任何其他候选产品失去竞争力或过时。如果我们不能成功地与新产品或现有产品竞争，我们的营销和销售将受到影响，我们可能永远无法盈利。

 

我们在NASH领域的竞争对手目前包括有已上市产品和/或先进临床项目的公司。Aramchol的主要竞争对手包括但不限于诺和诺德、Akero Therapeutics, Inc.，Inc.，新泰医药，Viking Therapeutics等。2024年3月，新泰医药宣布FDA批准Rezdiffra（瑞美替龙）用于治疗NASH伴中晚期肝纤维化。另见“第4项。关于公司的信息——竞争。”此外，还有几家公司报告了与我们的目标适应症相关的研究项目和概念验证试验的开始，包括前一句提到的那些。

 

我们在一个竞争激烈的行业开展业务。几家公司正在研究旨在治疗或诊断与我们的候选产品相同的疾病或识别相同患者群体的技术、治疗靶点或药物或生物标志物候选者。虽然我们相信，我们的候选药物和诊断解决方案，结合我们的专业知识和专有技术，为我们提供了竞争优势，但我们面临来自各种来源的潜在竞争，包括制药和生物技术公司，以及来自学术机构、政府机构以及公共和私营研究机构的竞争。我们预计，随着新药和疗法进入市场以及先进技术的出现，我们将面临激烈且日益加剧的竞争。在一些适应症中，非批准药品的标签外使用也可被视为竞争。

 

我们面临潜在的产品和其他责任风险，如果对我们提出索赔，我们可能会承担重大责任。

 

我们的候选产品可能会导致不良事件。这些不良事件可能不会在临床试验中观察到，但仍可能在未来发生。如果发生任何这些不良事件，它们可能会使Aramchol或任何其他候选产品在某些患者中无效或有害，我们的销售将受到影响，从而对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

 

此外，由Aramchol或任何其他候选产品引起的潜在不良事件，可能导致产品责任索赔。消费者、医疗保健提供者或其他接触Aramchol或任何其他候选产品的人可能会向我们提出产品责任索赔。如果我们不能成功地针对产品责任索赔进行抗辩，我们可能会承担重大责任。此外，无论案情或最终结果如何，产品责任索赔可能导致，除其他外：

 

  ● 对我们获得营销批准的候选产品的需求减少；
     
  ● 我们的商业声誉受损和面临负面宣传；

 

33
 

 

  ● 增加对产品标签的警告或其他监管行动；
     
  ● 临床试验参与者的退出；
     
  ● 相关诉讼的费用；
     
  ● 分散管理层对我们主要业务的注意力；
     
  ● 对患者或其他索赔人的巨额金钱赔偿；
     
  ● 收入损失；和
     
  ● 无法成功商业化任何候选产品，为此我们获得了营销批准。

 

如果我们无法就我们的临床试验针对第三方的任何损失或索赔获得足够的保险，如果发生未投保或未充分投保的损失或损坏，我们的财务状况可能会受到不利影响。我们可能无法以我们负担得起的条款获得足以涵盖第三方损失或索赔的保单。如果我们的业务遭受第三方的任何损失或索赔，而这些损失或索赔没有得到保险的承保或充分承保，我们的财务状况可能会受到重大不利影响。

 

如果对我们提起产品责任诉讼成功，我们的保险可能不足。

 

我们已根据市场标准并遵守适用的以色列法律，为我们的临床试验获得了保险。然而，我们的保险范围可能不足以补偿我们可能遭受的任何费用或损失。而且，保险范围正变得日益昂贵，未来我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保护我们免受责任造成的损失。如果且当我们获得任何候选产品的营销批准时，我们打算扩大我们的保险范围以包括商业产品的销售；但是，我们可能无法以商业上合理的条款获得这种产品责任保险。有时，在基于具有意外副作用的药物的集体诉讼中，会有大笔判决被判。任何产品责任诉讼或其他诉讼的成本，即使以有利于我们的方式解决，也可能是巨大的。对我们提起的成功的产品责任索赔或系列索赔可能会导致我们的股价下跌，如果判决超出我们的保险范围，可能会减少我们的现金并对我们的业务产生不利影响。

 

我们将需要获得的与任何候选产品的商业销售相关的产品责任保险，如果他们获得监管批准，可能无法以有意义的金额或以合理的成本获得。如果我们是成功的产品责任索赔的对象，超出了我们获得的任何保险范围的限制，我们将产生大量费用，这将对我们的收益产生不利影响，并需要承诺资本资源，否则这些资源可能可用于任何候选产品的程序的开发和商业启动。

 

我们通过少数高级执行官来管理我们的业务。我们对它们的依赖甚至超过了处境类似的公司。

 

由于我们业务的专门科学和管理性质，我们在很大程度上依赖于我们招聘、吸引、留住、管理和激励具有足够运营、科学和技术经验的合格高级管理人员的能力。失去我们的高级管理人员的服务，包括我们的总裁、首席执行官，或无法雇用或留住有经验的管理人员，可能会对我们执行业务计划的能力产生不利影响，并损害我们的经营业绩。特别是，如果我们不能及时招聘到合适的替代人员，失去一名或多名高级管理人员可能对我们不利。

 

我们目前没有对高层管理人员的生命进行“关键人物”保险。医药领域合格人才竞争激烈。由于这种激烈的竞争，我们可能无法吸引和留住业务发展所必需的合格人员或招聘合适的替代人员。此外，如果我们难以获得足够的董事和高级职员责任保险，我们有效招聘和留住合格高级职员和董事的能力也可能受到不利影响。作为一家上市公司，我们可能无法维持足够的保险来支付针对我们的高级职员和董事提出的责任索赔。如果我们无法为我们的高级职员和董事提供充分的保险，我们可能无法保留或招聘合格的高级职员和董事来管理公司。

 

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未能建立我们的财务基础设施和改善我们的会计系统和控制可能会损害我们遵守上市公司财务报告和内部控制要求的能力。

 

作为一家上市公司，我们在日益具有挑战性的监管环境中运营，这要求我们遵守2002年《萨班斯-奥克斯利法案》或《萨班斯-奥克斯利法案》，以及SEC和证券交易所的相关规则和条例、扩大披露、加速报告要求和更复杂的会计规则。《萨班斯-奥克斯利法案》要求的公司责任包括建立公司监督和对财务报告和披露控制和程序的充分内部控制。有效的内部控制对于我们制作可靠的财务报告是必要的，对于帮助防止财务欺诈也很重要。

 

我们受制于《萨班斯-奥克斯利法案》的要求。《萨班斯-奥克斯利法案》第404条要求受美国证券法报告要求约束的公司对其及其子公司的财务报告内部控制进行全面评估。为遵守这一法规，我们必须记录和测试我们的内部控制程序和我们的管理层，并发布有关我们对财务报告的内部控制的报告。此外，只要我们没有成为加速或大型加速申报人，我们就可以免于《萨班斯-奥克斯利法案》第404（b）节的审计师证明要求。根据这项豁免，在我们不再是非加速申报人之日之前，我们的审计师将不会被要求证明和报告我们的管理层对我们财务报告内部控制的评估。我们有一个持续的计划来执行必要的系统和过程评估和测试，以继续遵守这些要求。在我们的审查和测试过程中，我们可能会发现缺陷并且无法进行补救，然后我们必须提供所需的报告。此外，如果我们对财务报告的内部控制存在重大缺陷，我们可能无法及时发现错误，我们的财务报表可能存在重大错报。我们可能无法持续得出结论，我们对财务报告拥有有效的内部控制，这可能会损害我们的经营业绩，导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，并导致我们股票的交易价格下跌。

 

要建设我们的金融基础设施，我们可能需要改善我们的会计制度、披露政策、程序和控制。如果我们未能成功建立适当的会计基础设施，我们可能无法及时编制和披露我们的财务报表和其他规定的披露，或遵守现有或新的报告要求。未能准确和及时地报告我们的财务业绩可能会导致制裁、诉讼、我们的股票从纳斯达克资本市场退市或其他将对我们的业务造成重大损害的不利后果。如果我们不能提供可靠的财务报告或防止欺诈，我们的业务和经营业绩可能会受到损害，投资者可能会对我们报告的财务信息失去信心。

 

我们可能需要大幅增加我们组织的规模，我们可能会在管理增长方面遇到困难。

 

根据我们的战略审查，我们可能会经历快速和大幅增长，以实现我们的运营计划，这将对我们的人力和资本资源造成压力。成功实施我们的业务计划将需要管理增长，这将导致管理人员的责任水平增加。未来的任何增长都将给管理层成员带来重大的额外责任，包括需要识别、招聘、维持和整合更多的员工。为此，除其他外，我们必须能够：

 

  ● 有效管理我们的临床试验和监管流程；
     
  ● 开发我们的行政、会计和管理信息系统和控制；
     
  ● 聘用和培训更多合格人员；和
     
  ● 整合现有和额外的管理、行政、财务以及销售和营销人员。

 

35
 

 

如果我们无法高效或及时地建立、扩大和实施对我们的控制系统的改进，或者如果我们遇到现有系统和控制的缺陷，投资者可能会选择不投资我们，这可能会导致我们的股价下跌，并对我们成功将Aramchol或任何其他候选产品商业化的能力产生负面影响。

 

未能吸引和留住足够数量的有才华的员工将进一步使我们的人力资源紧张，并可能阻碍我们的增长或导致无效的增长。如果我们无法有效管理我们的增长，我们的亏损可能会大幅增加，并将对我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。

 

额外的临床试验可能会转移我们大量的资源，最终可能会失败。

 

我们正在探索扩大Aramchol用于治疗其他适应症，以扩大我们的管道、商业潜力并最终降低公司的风险，以实现任何特定试验的成功。如果我们启动额外的临床试验，这可能会转移大量公司资源，并可能不成功。监管途径可能比NASH更简单，因此这可能会改变Aramchol未来的优先事项。

 

环境、社会和公司治理（ESG）问题，包括与气候变化和可持续性相关的问题，可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响，并损害我们的声誉。

 

某些投资者、客户、消费者、员工和其他利益相关者越来越关注ESG事项。此外，与上市公司ESG实践相关的公众利益和立法压力持续增长。如果我们的ESG实践未能满足监管要求或投资者、客户、消费者、员工或其他股东在环境管理、对当地社区的支持、董事会和员工多样性、人力资本管理、员工健康和安全实践、产品质量、供应链管理、公司治理和透明度等领域对负责任的企业公民的不断演变的期望和标准，我们的声誉、品牌和员工保留可能会受到负面影响，我们的客户和供应商可能不愿意继续与我们开展业务。

 

客户、消费者、投资者和其他股东越来越关注环境问题，包括气候变化、能源和水的使用、塑料垃圾和其他可持续性问题。对气候变化的关注可能会导致新的或增加的法律和监管要求，以减少或减轻对环境的影响。客户和消费者偏好的变化或监管要求的增加可能会导致有关塑料和包装材料的需求或要求增加，包括一次性和不可回收的塑料产品和包装、我们产品的其他成分及其对可持续性的环境影响，或增加客户和消费者对我们某些产品中存在的物质影响的担忧或看法（无论是否准确或不准确）。遵守这些要求或要求可能会导致我们产生额外的制造、运营或产品开发成本。

 

如果我们不适应或遵守新的法规，包括SEC新通过的要求公司在定期报告中提供扩大的气候相关披露的规则，这可能要求我们承担大量额外成本以遵守并对我们的管理层和董事会施加更多的监督义务，或者未能满足不断变化的投资者、行业或利益相关者对ESG问题的期望和担忧，投资者可能会重新考虑他们对我们公司的资本投资，我们可能会受到处罚，如果获准商业化，客户和消费者可能会选择停止购买我们的产品，这可能对我们的声誉、业务或财务状况产生重大不利影响。

 

我们的业务受到流行病引起的风险的影响，例如新冠肺炎大流行，这已经影响并可能继续影响我们的业务。

 

公共卫生流行病或爆发可能对我们的业务产生不利影响。2019年底，中国武汉报告了一种新的新冠病毒株，也称为冠状病毒。最初，疫情主要集中在中国，但迅速蔓延到全球各国，包括以色列和美国。世界上许多国家，包括以色列和美国，都实施了重要的政府措施来控制病毒的传播，包括暂时关闭企业，严格限制旅行和人员流动，以及对商业行为进行其他物质限制。作为回应，我们根据以色列卫生部的要求为我们的员工实施了远程工作和工作场所协议，以确保员工的安全，在我们的ARMOR研究中经历了招聘延迟，并采取了几项降低成本的措施。

 

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如果新冠疫情死灰复燃，它的传播可能会在经济上对我们产生重大影响。虽然未来任何新冠疫情死灰复燃带来的潜在经济影响和持续时间可能难以评估或预测，但它已经并可能导致全球金融市场进一步受到严重破坏，降低了我们获得资本的能力，这可能在未来对我们的流动性和财务状况产生负面影响。此外，由于新冠疫情，其他公司的交易价格波动很大。因此，我们可能会面临通过出售我们的普通股或其他证券筹集资金的困难，而这种出售可能会以不利的条款进行。如果未来的新冠疫情浪潮扰乱了正常的业务运营，我们的服务可能会面临运营挑战，我们可能不得不根据政府要求和其他措施为员工采用远程工作和工作场所协议，以尽量减少此类影响。根据我们的战略审查，我们可能会经历可能影响我们的业务、临床试验和供应链的中断。

 

新冠疫情对我们业务的影响程度将取决于未来的发展，这些发展具有高度不确定性，无法有把握地预测，包括疫情的持续时间和严重程度，以及为遏制新冠疫情或治疗其影响可能需要采取的行动。特别是，新冠疫情的任何死灰复燃可能在多大程度上影响我们的业务和财务业绩将取决于未来的发展，这些发展具有高度不确定性，无法充满信心地预测。任何新冠疫情死灰复燃的影响也可能会加剧本年度报告20-F表格“风险因素”部分中描述的许多其他风险。

 

与我们对第三方的依赖相关的风险

 

我们没有制造能力，预计Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品将依赖第三方制造商。

 

我们目前没有运营生产Aramchol、Amilo-5MER或其原料药的制造设施。我们仍然没有、也可能永远不会开发用于制造候选产品或用于临床试验或商业目的的产品的设施。我们依赖第三方制造商生产我们临床试验所需的原料药产品。我们的合同制造商尚未完成Aramchol和Amilo-5Mer原料药的商业开发和验证过程，我们在Aramchol葡胺制剂的开发方面遇到了延迟。药物产品制造过程可能会遇到进一步的困难和生产延迟。

 

此外，如果我们的合同制造商及其设施（如适用）未获得FDA或其他适用监管机构的批准，我们的药物物质商业供应将显着延迟，并可能导致显着的额外成本。我们根据临床供应协议从第三方采购成品Aramchol。如果我们将被要求更换成品制造商，我们可能会遇到重大延迟和可能的重大额外成本。

 

如果我们的合同制造商未能按照适用的良好生产规范和其他适用的监管要求达到并保持高制造标准，可能会导致患者受伤或死亡、产品短缺、产品召回或撤回、产品测试或交付的延迟或失败、成本超支或其他可能严重损害我们业务的问题。合同制造商经常遇到涉及生产产量、质量控制和质量保证的困难，以及合格人员的短缺。

 

我们现有的制造商和任何未来的合同制造商可能不会按约定履行或可能不会继续从事合同制造业务。如果发生自然灾害、业务失败、罢工或其他困难，我们可能无法及时更换第三方制造商，我们的候选产品的生产将被中断，从而导致延误和额外成本。

 

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我们打算主要依靠第三方来营销和销售Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品。

 

我们没有销售或分销能力。如果我们依赖第三方将Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品商业化，如果获得营销批准，我们可能会比我们自己将其商业化获得更少的收入。此外，我们对参与我们商业化努力的任何第三方的销售努力的控制将更少。如果我们无法与第三方营销和销售组织合作，将Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品商业化，特别是针对更广泛的患者群体，我们产生收入的能力将受到限制。

 

尽管我们最终可能会在更长期内发展一支具有技术专长和配套分销能力的营销和销售队伍，但我们目前不打算这样做，因此，我们将无法在不久的将来直接推销我们的候选产品。要通过第三方推广我们的任何潜在产品，我们必须为这些功能找到可接受的第三方，并以可接受的条款与他们达成协议，而我们可能无法这样做。我们能够达成的任何第三方安排都可能导致收入低于我们通过直接营销和销售我们的潜在产品所能实现的收入。此外，就我们依赖第三方进行营销和分销的程度而言，我们获得的任何收入都将取决于这些第三方的努力，以及我们与这些第三方的协议条款，而这在目前大多数情况下是无法预测的。因此，我们可能无法在美国或海外营销和销售我们的候选产品，这将对我们产生重大不利影响。

 

我们未来可能达成的任何合作安排可能不会成功，这可能会对我们开发和商业化我们当前和潜在的其他候选产品的能力产生不利影响。

 

我们打算寻求与制药或生物技术公司的合作安排，以继续开发和商业化我们当前和潜在的其他候选产品。在我们决定签订合作协议的范围内，我们将在寻找合适的合作者方面面临重大竞争。此外，协作安排的谈判、记录和实施是复杂和耗时的。我们在建立和实施合作或其他替代安排的努力中可能不会取得成功。我们可能建立的任何合作或其他安排的条款可能对我们不利。

 

我们未来进行的任何合作都可能不会成功。我们合作安排的成功将在很大程度上取决于我们合作者的努力和活动。合作者通常在确定他们将应用于这些合作的努力和资源方面拥有很大的自由裁量权。合作安排各方在临床开发和商业化事项方面的分歧可能导致开发过程或适用的候选产品商业化的延迟，在某些情况下还会导致合作安排的终止。如果双方都没有最终决策权，这些分歧可能很难解决。此外，与制药或生物技术公司及其他第三方的合作经常被另一方终止或允许到期。我们的合作者任何缺乏努力或能力或任何此类分歧、终止或到期都可能对我们的财务产生不利影响，并可能损害我们的商业声誉。

 

我们依赖第三方来进行我们的临床试验。

 

我们依赖第三方，例如合同研究组织、医疗机构、临床研究人员和合同实验室来监督我们临床试验的大部分操作，并进行数据收集和分析。因此，如果这些各方不及时或不按照监管要求履行其义务，我们可能会面临我们无法控制的额外延误。如果这些第三方未能成功履行其合同义务或义务并在预期期限内完成，如果他们需要更换，或者如果由于未能遵守我们的临床方案或其他原因，他们获得的临床数据的质量或准确性受到损害，我们的财务业绩和Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品的商业前景可能会受到损害，我们的成本可能会增加，我们获得监管批准和开始产品销售的能力可能会延迟。

 

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与我们的知识产权相关的风险

 

未能获得或维持足够广泛和保护性的专利、许可协议和其他知识产权可能会影响我们有效竞争的能力。

 

为了有效竞争，我们必须在我们自己的技术、知识产权、许可协议、产品候选者和业务方面发展并保持专有地位。与生物技术和生物制药领域索赔的有效性和范围相关的法律标准仍在不断发展。我们无法预测Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品的专利保护范围和程度，因为医药产品的专利地位复杂且不确定。因此，我们对核心技术的所有权以及任何可能使用这些技术开发的候选产品或产品的未来保护程度也是不确定的。我们在专利和其他专有权方面面临的风险和不确定性包括但不限于以下方面：

 

  ● 虽然我们拥有的专利已经发布，但我们提交的未决专利申请可能不会导致已发布的专利或可能需要比我们预期更长的时间才能导致已发布的专利；
     
  ● 我们可能会在美国受到干扰、重新审查、同业审查或授权后审查程序；
     
  ● 我们可能会在某些外国受到反对程序的影响；
     
  ● 已发布的任何专利可能无法在任何重要时期提供有意义的保护，如果有的话；
     
  ● 任何已发布的专利可能不够广泛或强大，无法防止来自包括相同或类似产品在内的其他产品的竞争；
     
  ● 我们可能无法开发可申请专利的其他专有技术；
     
  ● 可能存在我们不知道的可能影响专利权利要求的有效性或可执行性的现有技术；
     
  ● 专利领域可能存在其他专利或未决专利申请，这将影响我们为候选产品运营的自由；
     
  ● 其他公司可能会对许可或颁发给我们或我们的客户的专利提出质疑并使其无效；
     
  ● 法院可以判定竞争对手的技术或产品不侵犯我们的专利；
     
  ● 其他公司可能会独立开发类似或替代技术，或复制我们的技术；
     
  ● 其他公司可能会围绕我们已获得许可或开发的技术进行设计；
     
  ● 如果我们没有获得专利，或者如果已发布的专利到期或被宣布无效或未侵权，可能没有针对竞争对手制造仿制药等价物的保护措施；
     
  ● 专利的执行复杂、不确定、费用昂贵，我们的专利可能被认定无效或可执行；
     
  ● 我们的专利可能因未能支付费用或以其他方式遵守法规而不可挽回地失效，或可能受到强制许可；和
     
  ● 如果我们的开发或临床试验遇到延迟，我们可以在专利保护下销售我们的候选产品的时间将会减少。

 

39
 

 

我们无法确定专利将因我们的任何未决申请而发布，我们也无法确定我们的任何已发布专利，无论是根据我们的未决申请发布的还是从第三方获得许可的，将为我们提供足够的保护，使其免受竞争产品的影响。例如，已发布的专利可能被规避或质疑，被宣布为无效或不可执行，或范围缩小。此外，由于在科学或专利文献中发表发现往往滞后于实际发现，我们无法确定我们是第一个做出我们的发明或提交涵盖这些发明的专利申请的人。如果我们的任何组成物质专利，或待决申请，受到成功的挑战或未能发行，我们的业务和竞争优势可能会受到重大影响。我们目前的专利将到期，否则它们可能会停止提供有意义的竞争优势，我们可能无法充分开发新技术并获得未来的专利保护，以保持我们的竞争优势或避免对我们的业务产生不利影响。

 

根据我们的战略审查，我们计划在ARMOR研究的双盲、基于安慰剂对照组织学的注册部分以及Aramchol的任何其他临床试验中，从Aramchol游离酸过渡到Aramchol葡胺（盐）。作为我们研发研究的一部分，我们已经证实，与现有形式的Aramchol游离酸相比，几种Aramchol盐的溶解度有所提高。我们有未决的专利申请，并已获得针对Aramchol葡胺物质组成以及多种其他盐类的专利授权。

 

无法保证美国专利商标局、美国专利商标局或任何其他外国同等机构将根据我们为保护我们的Aramchol盐或Amilo-5MER而提交的专利申请颁发任何额外专利，也无法保证美国专利商标局或外国同等机构应就Aramchol盐或Amilo-5MER向我们颁发任何专利，我们将获得针对潜在竞争产品的充分保护。此外，如果外国同等机构向我们颁发Aramchol盐或Amilo-5MER的一项或多项专利，或就已颁发的Aramchol盐或Amilo-5MER专利向我们颁发专利，则无法保证颁发的专利将具有任何商业价值，或私人当事人或竞争对手不会在美国或其国外同行成功挑战这些专利或规避这些专利。在缺乏足够专利保护的情况下，我们的业务可能会受到开发类似技术或产品的竞争对手的不利影响，我们的商业前景可能会受到重大不利影响。

 

其他人可能会获得可能阻止我们将候选产品商业化的已发布专利，或要求我们获得需要支付大量费用或特许权使用费的许可，以使我们能够开展业务。至于我们已许可的那些专利，我们的权利取决于根据适用的许可协议维持我们对许可人的义务，我们可能无法这样做。

 

除了专利和专利申请，我们还依赖商业秘密和专有技术来保护我们的专有技术。我们要求我们的员工、顾问、顾问和合作者签订保密协议，禁止向任何其他方披露机密信息。我们还要求我们的员工和顾问披露并分配给我们他们的想法、发展、发现和发明。然而，如果发生任何未经授权的使用或披露，这些协议可能无法为我们的商业秘密、专有技术或其他专有信息提供足够的保护。

 

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。

 

专利的寿命有限。在美国，如果所有维持费都及时支付，专利的自然到期时间一般是从PCT申请开始算起的20年。可能有各种扩展，但专利的寿命，以及它提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦专利期限到期，我们可能会面临来自竞争性产品的竞争，包括仿制药或生物仿制药。鉴于新候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护此类候选产品的专利可能会在此类候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能无法为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。

 

40
 

 

我们可能无法在全世界强制执行我们的知识产权。这一风险对我们来说加剧了，因为我们预计Aramchol或Aramchol葡胺和Amilo-5MER将在多个外国生产和使用。

 

国外一些国家的法律对知识产权的保护程度与美国的法律不一样。许多公司在某些外国司法管辖区保护和捍卫知识产权时遇到了重大问题。对我们来说，这种风险加剧了，因为我们预计Aramchol或Amilo-5MER将在许多外国制造和使用。

 

一些国家，特别是发展中国家的法律制度不赞成强制执行专利和其他知识产权保护，特别是与生命科学有关的知识产权保护。这可能会使我们难以阻止对我们其他知识产权的侵犯。例如，国外有几个国家有强制许可法，规定专利权所有人必须向第三方授予许可。此外，一些国家限制专利对第三方的可执行性，包括政府机构或政府承包商。在这些国家，专利可能提供有限或没有好处。

 

尽管公司已申请、拟申请或已获授权专利的大多数司法管辖区都有与美国类似的专利保护法，但其中一些司法管辖区没有。例如，公司预计未来将在南美、欧亚大陆、中国和印度支那开展业务，而这些地区的国家可能不会提供与美国提供的相同或类似的保护。

 

在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的程序可能会导致大量成本，并转移我们对业务其他方面的努力和注意力。因此，我们在这些国家保护我们的知识产权的努力可能是不够的。此外，美国和外国法院的法律和法律裁决的变化可能会影响我们为我们的技术和知识产权执法获得充分保护的能力。

 

我们可能会依赖第三方专利。

 

我们可能不会拥有与我们可能在未来商业化的产品相关的某些专利或专利申请下的权利。第三方可能在美国和国外拥有或控制这些专利和专利申请。因此，在某些情况下，为了制造、销售或进口我们未来的一些产品，我们或我们的合作者可能会选择寻求或被要求寻求根据在美国和国外发布的第三方专利或根据可能从美国和外国专利申请发布的专利获得许可。在我们必须获得第三方专利许可的情况下，我们可能需要向许可人支付许可费或特许权使用费，或两者兼而有之。如果我们无法以可接受的条件获得许可，我们或我们的合作者可能无法开发、制造、销售或进口这些产品。

 

我们可能无法保护第三方的知识产权，我们可能向其许可我们的某些知识产权或我们与其建立了其他战略关系，这可能对我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。

 

我们的某些知识产权可能会从第三方获得许可，包括大学和战略合作伙伴。此类第三方可能决定不保护或未能保护我们向其许可的知识产权，我们可能无法自行捍卫此类知识产权，或者我们可能不得不进行代价高昂的诉讼来捍卫此类第三方的知识产权。无法保证我们将继续拥有我们从此类第三方许可的任何知识产权的所有权或通过类似战略关系以其他方式有权使用的任何知识产权。从第三方获得许可或以其他方式从我们与其建立战略关系的第三方获得的此类知识产权的任何损失或使用限制都可能对我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。

 

41
 

 

如果我们未能遵守我们从第三方许可知识产权所依据的协议中的义务，或者我们与许可方的业务关系受到其他方面的干扰，我们可能会失去对我们的业务很重要的知识产权。

 

我们可能是与第三方的许可协议的一方，可能需要从其他人那里获得额外的许可，以推进我们的研发活动或允许我们可能识别和追求的商业化候选产品。许可协议可能会对我们施加各种开发、勤勉、商业化和其他义务。例如，我们可能被要求使用商业上合理的努力从事与许可产品有关的各种开发和商业化活动，并满足特定的里程碑和特许权使用费支付义务。尽管我们做出了努力，但我们的许可人可能会得出结论，我们已严重违反了我们在此类许可协议下的义务，因此可能会终止许可协议，从而取消或限制我们开发和商业化这些许可协议涵盖的产品和技术的能力。如果这些内部许可被终止，或者如果基础专利未能提供预期的排他性，竞争对手或其他第三方将有自由寻求与我们相同的产品的监管批准和营销，我们可能会被要求停止我们可能识别的候选产品的开发和商业化。上述任何情况都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。此外，可能会出现与受许可协议约束的知识产权有关的争议，包括：

 

  ● 许可协议项下授予的权利范围及其他解释相关问题；
     
  ● 我们的候选产品、技术和工艺在多大程度上侵犯了不受许可协议约束的许可人的知识产权；
     
  ● 我们合作开发关系下的专利和其他权利的再许可；
     
  ● 我们在许可协议下的勤勉义务以及哪些活动满足了这些勤勉义务；
     
  ● 由我们的许可人、我们和我们的合作伙伴共同创造或使用知识产权而产生的发明和专有技术的发明人和所有权；和
     
  ● 专利技术的发明优先权。此外，我们目前或未来从第三方许可知识产权或技术所依据的协议是复杂的，这类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。解决可能出现的任何合同解释分歧可能会缩小我们认为我们对相关知识产权或技术的权利范围，或增加我们认为我们在相关协议下的财务或其他义务，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。此外，如果我们已获得许可的知识产权纠纷阻止或损害我们以商业上可接受的条款维持当前许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化，这可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

 

我们可能会侵犯他人的知识产权，这可能会阻止或延迟我们的产品开发努力并阻止我们商业化，或增加商业化、Aramchol或Amilo-5MER或任何其他候选产品的成本。

 

我们的商业成功在很大程度上取决于我们在不侵犯第三方的专利和其他知识产权的情况下运营的能力。例如，可能存在我们不知道我们的候选产品侵权的已发布专利。也可能有我们认为我们没有侵权的专利，但我们最终可能会被认定侵权。此外，专利申请在某些情况下是保密的，直到专利发布。在科学或专利文献中公布发现的情况经常发生在大幅晚于作出基础发现和提交专利申请的日期。由于专利可能需要很多年才能颁发，因此可能存在我们不知道的当前未决申请，这可能会导致我们的产品候选者侵犯的已颁发专利。例如，可能存在提供支持或可以修改的未决申请，以便为导致我们的产品候选者侵犯的已发布专利的索赔提供支持。

 

42
 

 

第三方可能会声称我们在未经授权的情况下使用了他们的专有技术。如果法院裁定任何第三方专利有效、可执行并涵盖我们的任何候选产品或其使用，则任何这些专利的持有者可能会阻止我们将任何此类候选产品商业化的能力，除非我们根据适用专利获得许可，或直到专利到期。除了可能对我们提起的诉讼程序外，我们可能无法以合理成本或合理条款订立许可安排或作出其他安排。任何无法获得许可或替代技术的情况都可能导致延迟引入我们的候选产品或导致禁止我们制造或销售产品。

 

我们可能会卷入诉讼，以保护或执行我们的专利或其他知识产权，这可能是昂贵、耗时且不成功的。

 

竞争对手可能侵犯我们的专利或其他知识产权。虽然我们目前没有涉及任何诉讼，但如果我们对第三方提起法律诉讼以强制执行涵盖我们的候选产品的专利，被告可以反诉涵盖我们的候选产品的专利无效和/或不可执行。在美国的专利诉讼中，指控无效和/或不可执行的被告反诉司空见惯。有效性质疑的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显性、书面描述或不可启用。不可执行性断言的理由可能是指控与专利起诉有关的某人在起诉期间隐瞒了美国专利商标局的相关信息，或做出了误导性陈述。无效和不可执行的法律主张之后的结果是不可预测的。

 

由第三方挑起或由我们提起或由美国专利商标局宣布的干涉或派生程序可能是确定与我们的专利或专利申请相关的发明的优先权所必需的。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术或试图从胜诉方许可对其的权利。如果胜诉方不以商业上合理的条款或根本不向我们提供许可，或者提供非排他性许可并且我们的竞争对手获得相同技术，我们的业务可能会受到损害。我们对诉讼或干扰或派生程序的辩护可能会失败，即使成功，也可能导致大量成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。此外，与诉讼相关的不确定性可能对我们筹集必要资金以继续进行临床试验、继续我们的研究计划、从第三方获得必要技术许可或建立有助于我们将候选产品推向市场的开发合作伙伴关系的能力产生重大不利影响。

 

此外，由于知识产权诉讼所需的大量发现，存在我们的一些机密信息可能因在这类诉讼期间披露而受到损害的风险。也可以公开宣布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。

 

我们可能无法充分防止第三方泄露和未经授权使用商业秘密和其他专有信息。

 

我们为我们的知识产权和专有技术、我们的候选产品及其用途获得和维持专利保护和商业秘密保护的能力对我们的商业成功非常重要。我们依靠专利、版权、商标和商业秘密法、保密和保密协议、许可、发明转让协议和其他限制披露和使用的组合来保护我们的知识产权。

 

我们还依靠商业秘密来保护我们的专有技术和技术进步，尤其是在我们认为专利保护不合适或无法获得的情况下。然而，商业秘密很难得到保护。我们部分依赖与我们的员工、顾问、外部科学合作者、受资助的研究人员和其他顾问的保密协议来保护我们的商业秘密和其他专有信息。这些协议可能无法有效防止机密信息的泄露，并且可能无法在未经授权泄露机密信息的情况下提供适当的补救措施。此外，他人可能会独立发现我们的商业秘密和专有信息。执行和确定我们的所有权范围可能需要昂贵和耗时的诉讼。未能获得或维持商业秘密保护可能使竞争对手能够利用我们的专有信息开发与我们的候选产品竞争的产品，或对我们的竞争业务地位造成额外的重大不利影响。

 

43
 

 

我们无法确定，我们所采取的步骤将防止盗用或以其他方式侵犯我们的机密信息和其他知识产权，特别是在法律可能无法像在美国和其他发达经济体那样充分保护我们的所有权的外国。此外，如果我们失去任何关键人员，我们可能无法阻止那些前雇员未经授权披露或使用我们的技术知识或其他商业秘密。如果我们无法维护我们专有技术的安全性，这可能会对我们的竞争优势、业务和经营业绩产生重大不利影响。

 

根据适用的美国和以色列法律，我们可能无法执行不竞争的契约，因此可能无法阻止我们的竞争对手从我们一些前雇员的专业知识中受益。此外，员工可能有权为他们的发明寻求赔偿，无论他们与我们的协议如何，这反过来可能会影响我们未来的盈利能力。

 

我们一般与我们的雇员和某些关键顾问订立竞业禁止协议，或我们的雇佣和咨询协议包含竞业禁止条款。这些协议，在其到位和有效的范围内，禁止我们的员工和某些关键顾问，如果他们停止为我们工作，直接与我们竞争或在有限的时间内为我们的竞争对手或客户工作。我们可能无法根据我们的雇员工作的司法管辖区的法律执行这些协议，我们可能难以限制我们的竞争对手从我们的前雇员或顾问在为我们工作时开发的专业知识中受益。例如，以色列法院要求寻求强制执行前雇员的竞业禁止承诺的雇主证明，前雇员的竞争活动将损害雇主已被法院承认的有限数量的物质利益之一，例如公司机密商业信息的保密或对其知识产权的保护。如果我们不能证明这些利益将受到损害，我们可能无法阻止我们的竞争对手从我们前雇员或顾问的专业知识中受益，我们保持竞争力的能力可能会受到削弱。

 

此外，根据以色列《专利法》（5727-1967）或《专利法》，雇员在课程中构思并因其受雇于一家公司或因其受雇于一家公司而产生的发明被视为“服务性发明”，属于雇主，没有雇员与雇主之间给予雇员服务性发明权利的具体协议。《专利法》还规定，如果雇主和雇员之间没有这种协议，以色列赔偿和特许权使用费委员会或根据《专利法》组成的机构委员会应确定雇员是否有权就其发明获得报酬。判例法明确，雇员可以放弃“服务发明”的收取对价的权利，在某些情况下，这种放弃不一定必须是明确的。委员会将利用以色列一般合同法的解释规则，逐案审查双方当事人之间的一般合同框架。此外，委员会尚未确定一个具体的计算这一报酬的公式，而是使用《专利法》规定的标准。尽管我们通常与我们的雇员订立发明转让协议，根据该协议，这些个人将在其受雇或与我们合作的范围内创造的任何发明的所有权利转让给我们，但我们可能会面临要求为所转让的发明支付报酬的索赔。由于此类索赔，我们可能被要求向我们的现任和/或前任雇员支付额外的薪酬或特许权使用费，或被迫就此类索赔提起诉讼，这可能会对我们的业务产生负面影响。

 

为捍卫我们自己或执行我们的权利所必需的任何与侵犯知识产权有关的诉讼都将是昂贵和耗时的。

 

我们可能会被要求提起诉讼，以强制执行我们的权利或为我们的活动辩护，以应对第三方涉嫌侵权的情况。此外，我们可能会被持有知识产权的其他人起诉，他们声称他们的权利被我们的候选产品侵犯。这些诉讼可能非常耗时且代价高昂。生物技术和制药行业普遍存在涉及专利等知识产权的大量诉讼。

 

第三方可能会声称我们正在使用他们的专利所主张的发明，并可能诉诸法庭阻止我们从事我们的正常运营和活动，例如研究、开发和销售任何未来的产品。这类诉讼费用高昂，会耗费时间和其他资源。存在这样的风险，即该法院将裁定我们侵犯了第三方的专利，并将命令我们停止专利主张的活动，重新设计我们的产品或工艺以避免侵权或获得许可，而这些许可可能无法以商业上合理的条款获得。此外，还存在法院判令我方向对方支付侵权损害赔偿金的风险。

 

44
 

 

此外，无法保证任何现有的专利所有者将向我们提供许可，以便我们可以继续从事专利声称的活动，或者如果向我们提供此类许可，可以按照商业上可接受的条款获得。此外，第三方未来可能就其他候选产品、技术或其他事项向我们主张其他知识产权侵权索赔。

 

此外，我们的专利和专利申请可能面临挑战。任何这些挑战，如果成功，都可能导致我们的任何专利和受质疑的专利申请无效或范围缩小。这些挑战中的任何一个，无论成功与否，都可能是防御和解决的耗时和昂贵的，并且会转移我们管理层的时间和注意力。

 

专利法的变化可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品的能力。

 

正如其他制药公司的情况一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，尤其是专利。生物制药行业专利的获取和执行涉及技术和法律复杂性。因此，获得和执行药品专利成本高、耗时长，且具有内在的不确定性。特别是，美国最近颁布并正在实施范围广泛的专利改革立法。美国最高法院近年来对几起专利案件作出了裁决，未来可能会再次这样做，要么缩小在某些情况下可获得的专利保护范围，要么在某些情况下削弱专利所有者的权利。除了我们未来获得专利的能力增加了不确定性之外，这种事件的结合在专利的价值方面造成了不确定性，一旦获得。取决于我们可能寻求专利保护的国家的适用法院和立法机构的决定，包括美国国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，有关专利的法律和法规以及这些法律的解释可能会以不可预测的方式发生变化，这将削弱我们获得新专利或执行我们现有专利和我们未来可能获得的专利的能力。

 

获得和维持我们的专利保护取决于遵守政府专利机构施加的各种程序、文件、费用支付和其他要求，如果不遵守这些要求，我们的专利保护可能会减少或消除。

 

美国专利商标局和各外国政府专利机构要求在专利过程中遵守多项程序性、跟单、费用支付等条款。存在不遵守可导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区专利权部分或全部丧失的情形。在这种情况下，竞争对手或许能够比原本更早地进入市场。

 

与我们普通股所有权相关的风险

 

我们的业务、经营业绩和增长率可能会受到当前或未来不利的经济和市场状况以及与金融机构有关的不利发展和相关流动性风险的不利影响。

 

我们的业务取决于全球经济体的经济健康状况。如果全球经济的状况仍然不确定或继续波动，或如果它们恶化，包括由于军事冲突的影响，例如俄罗斯和乌克兰之间的战争、恐怖主义或其他地缘政治事件，我们的业务、经营业绩和财务状况可能会受到重大不利影响。

 

此外，通货膨胀加剧提高了我们的商品、劳动力、材料和服务成本以及发展和经营我们的业务所需的其他成本，如果不能以合理的条件确保这些成本，可能会对我们的财务状况产生不利影响。此外，通胀上升，加上围绕新冠疫情死灰复燃的不确定性、地缘政治发展和全球供应链中断，已经并可能在未来造成全球经济不确定性和利率环境的不确定性，这可能使我们更难获得额外融资、成本更高或更具稀释性。未能充分应对这些风险可能会对我们的财务状况、经营业绩或现金流产生重大不利影响。

 

45
 

 

不能保证未来的信贷和金融市场不稳定以及对经济状况的信心恶化不会发生。我们的一般业务战略可能会受到任何此类经济下滑、流动性短缺、动荡的商业环境或持续的不可预测和不稳定的市场状况的不利影响。如果当前的股权和信贷市场恶化，或者金融机构经历了不利的发展，可能会造成短期流动性风险，也会使任何必要的债务或股权融资变得更加困难、成本更高、财务和经营契约方面更加繁重和更具稀释性。未能及时以优惠条件获得任何必要的融资可能会对我们的增长战略、财务业绩和股价产生重大不利影响，并可能要求我们改变我们的运营计划。此外，我们的一个或多个服务提供商、金融机构、制造商、供应商和其他合作伙伴可能会受到上述风险的不利影响，这可能直接影响我们按期和按预算实现经营目标的能力。

 

我们普通股的市场价格波动很大，您的投资可能会蒙受完全损失。

 

自我们首次公开发行以来，我们普通股的交易价格一直波动，并且很可能继续波动。此外，交易量现在和过去一直都是波动的，而且往往相对缺乏流动性。以下因素，其中一些是我们无法控制的，以及本节所述的其他风险因素，可能会对我们普通股的市场价格和交易量产生重大影响：

 

  ● 我们对战略替代方案的审查结果；
     
  ● 现有临床试验的延误；
     
  ● 无法获得开展进一步临床试验所需的批准；

 

  ● 临床试验结果不能令人满意或没有结果；
     
  ● 终止临床试验；
     
  ● 我们正在进行的临床试验中的不良事件；
     
  ● 监管批准的公告或未能获得，或其使用的特定标签适应症或患者群体，或监管审查过程的变更或延迟；
     
  ● 我们或我们的竞争对手宣布的治疗创新或新产品；
     
  ● 监管机构就我们的临床试验、制造供应链或销售和营销活动采取的不利行动；
     
  ● 适用于我们的候选产品的法律或法规的变化或发展；
     
  ● 我们与制造商或供应商的关系发生任何不利变化；
     
  ● 我们可能涉及的任何产品责任诉讼或知识产权侵权诉讼；
     
  ● 关于我们的竞争对手或一般制药行业的公告；
     
  ● 实现预期的产品销售和盈利能力或我们未能达到预期；
     
  ● 我们启动或参与诉讼；

 

46
 

 

  ● 我们董事会、管理层或其他关键人员的任何重大变动；
     
  ● 美国、欧洲和其他外国有关药品销售或定价的立法；
     
  ● 美国关于重要战略合作伙伴关系、外包许可、内部许可、合资、收购或资本承诺的公告；
     
  ● 许可证、研究合同或其他合作协议到期或终止；
     
  ● 公众关注我们、我们的被许可人或其他人开发的药物的安全性；
     
  ● 研发项目的成功；
     
  ● 我们和竞争对手的经营业绩存在差异；
     
  ● 盈测变动、现金流指引、或证券分析师建议；
     
  ● 我们的被许可人的发展，如果有的话；
     
  ● 未来发行普通股或其他证券；和
     
  ● 自然灾害和政治经济不稳定，包括战争、恐怖主义、政治动荡、某些选举和投票的结果、大流行病的出现，或其他广泛的卫生紧急情况（或对这种紧急情况的可能性的担忧）、抵制、采取或扩大政府贸易限制以及其他商业限制。

 

这些因素和任何相应的价格波动可能会对我们普通股的市场价格和交易量产生重大不利影响，并导致我们的投资者遭受重大损失。

 

此外，整个股票市场，特别是纳斯达克资本市场，特别是生物技术公司的市场，经历了极端的价格和数量波动，这些波动往往与我们公司和小公司的经营业绩无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，广阔的市场和行业因素都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。此外，金融市场的系统性下跌以及我们无法控制的相关因素，可能会导致我们的股价快速意外下跌。如果我们普通股的交易量很低，我们普通股的价格波动可能会更糟。在市场波动期间或我们的普通股价值大幅下降之后，股东可能会提起证券集体诉讼。如果我们卷入证券诉讼，可能会产生巨大的成本，并转移管理层对我们业务的资源和注意力，即使我们成功了。未来出售我们的普通股也可能降低这类股票的市场价格。诉讼中的任何不利裁定也可能使我们承担重大责任。

 

此外，我们普通股的流动性受到限制，不仅是在给定价格下可以买卖的股票数量方面，而且是由于交易时间的延迟以及证券分析师和媒体对我们的报道减少（如果有的话）。这些因素可能导致我们普通股的价格低于其他情况下可能获得的价格，也可能导致我们普通股的出价和要价之间的价差更大。此外，在没有大量流通股的情况下，我们的普通股的流动性低于拥有更广泛公众所有权的公司的股票，因此，我们普通股的交易价格更具波动性。在缺乏活跃的公开交易市场的情况下，投资者可能无法清算其对我们普通股的投资。与我们的公众持股量更大的情况相比，交易量相对较小的我们的普通股可能对我们股票的交易价格产生更大的影响。我们无法预测未来我们普通股的交易价格。

 

47
 

 

如果我们未能遵守纳斯达克资本市场的持续上市要求，我们的普通股可能会被退市，我们的普通股价格和我们进入资本市场的能力可能会受到负面影响

 

我们的普通股在纳斯达克资本市场上市。因此，我们被要求满足纳斯达克资本市场和其他纳斯达克规则的持续上市要求，包括有关董事独立性和独立委员会要求、最低股东权益、最低股价和某些其他公司治理要求的要求。特别是，我们被要求维持上市普通股的最低买入价为每股1.00美元。

 

于2023年9月19日，我们收到纳斯达克 Stock Market，LLC（纳斯达克）的通知，我们没有遵守纳斯达克资本市场继续上市的《TERM3》上市规则第5550（a）（2）条规定的最低投标价格要求。纳斯达克上市规则第5550（a）（2）条要求上市证券保持每股1.00美元的最低买入价，而纳斯达克上市规则5810（c）（3）（a）条规定，如果连续30个工作日内仍存在未能满足最低买入价要求的情况。该通知规定，我们有180个日历日，或直到2024年3月18日，才能重新遵守纳斯达克上市规则5550（a）（2）。要恢复合规，我们普通股的投标价格必须至少连续10个工作日的收盘价至少为每股1.00美元。由于我们在2024年3月18日之前没有重新合规，我们向纳斯达克资本市场要求并收到额外的180个日历天或直到2024年9月16日才能遵守最低投标价格。如果我们未能在第二个合规期内重新获得合规，那么纳斯达克将通知我们其决定将我们的普通股退市，届时我们将有机会就退市决定向听证小组提出上诉。无法保证我们将能够重新遵守规则。如果我们不满足这些或其他持续上市要求，我们的普通股可能会被摘牌。将我们的普通股从纳斯达克退市可能会大大降低我们普通股的流动性，并导致我们普通股的价格相应地大幅下降。此外，退市可能会损害我们以我们可接受的条款通过替代融资来源筹集资金的能力，或者根本没有，并可能导致投资者、员工潜在的信心丧失，以及业务发展机会和战略替代方案减少。无法保证我们将能够重新遵守规则。如果我们不满足这些或其他持续上市要求，我们的普通股可能会被摘牌。将我们的普通股从纳斯达克资本市场退市将导致我们寻求在其他市场或交易所或粉单上的交易资格。在这种情况下，我们的股东交易的能力，或获得我们普通股市值的报价将受到严重限制，因为交易量减少和交易延迟。这些因素可能导致我们证券的出价和要价价格下降和价差扩大。无法保证我们的普通股，如果将来从纳斯达克资本市场退市，将会在全国性的证券交易所、全国性的报价服务、场外交易市场或粉单上上市。从纳斯达克资本市场退市，甚至发布潜在退市通知，也会导致负面宣传，使我们更难筹集额外资金，对我们普通股的市场流动性产生不利影响，降低证券分析师对我们的覆盖范围，并降低投资者、供应商和员工的信心。此外，我们的普通股面临从纳斯达克资本市场退市或退市的威胁，可能会减少愿意持有或收购我们普通股的投资者数量，从而进一步限制我们获得股权融资的能力，并可能降低我们留住、吸引和激励董事、高级职员和员工的能力。此外，由于任何此类退市，我们的股价可能会受到负面影响，我们的股东可能会发现更难出售，或者更难获得关于我们普通股价格的准确报价。

 

截至2024年3月27日，我们的总裁兼首席执行官实益拥有约5.6%的已发行普通股。因此，我们的主要股东将能够对提交给我们的股东批准的事项施加重大控制。

 

截至2024年3月27日，我们的总裁兼首席执行官目前实益拥有约5.6%的已发行普通股。因此，我们的总裁和首席执行官将能够对提交给我们的股东批准的事项施加重大控制。由于我们的总裁和首席执行官可能会对需要我们的股东批准的事项产生重大影响甚至单方面批准，包括选举董事和批准合并或其他业务合并交易。我们的总裁和首席执行官的利益可能并不总是与我们的利益或其他股东的利益重合。这种股份所有权的显着集中可能会对我们普通股的交易价格产生不利影响，因为投资者通常认为在拥有控股股东的公司中拥有股票是不利的。

 

48
 

 

在公开市场出售大量我们的普通股可能会导致我们的股价下跌。

 

在公开市场出售大量我们的普通股，或认为这些出售可能发生，可能会压低我们普通股的市场价格，并可能削弱我们通过出售额外股本证券筹集资金的能力。我们无法预测销售对我们普通股的现行市场价格可能产生的影响。我们现有股东出售股票可能会导致我们普通股的供应量远远超过对我们普通股的需求，并可能对我们普通股的交易价格产生重大不利影响。

 

筹集额外资本将对我们现有的股东造成稀释，并可能限制我们的运营或要求我们放弃权利。

 

根据我们的战略审查，我们将需要筹集额外资金，并可能通过私募和公开股票发行、“场内”发行、股票挂钩和结构性交易、债务（直接、可转换或其他）融资、合作和许可安排相结合的方式寻求额外资金。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资金，您的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对您作为股东的权利产生不利影响的优先权。债务融资如果可用，将导致固定付款义务增加，并可能涉及包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契约的协议，例如产生债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方的合作、战略联盟和许可安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流或产品候选者的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可。视当时市场流动性而定，额外出售在任何特定时间登记的股份可能会导致我们普通股的交易价格下降。

 

由于我们预期被归类为被动外国投资公司，我们的美国股东可能会遭受不利的税务后果。

 

一般来说，如果在任何纳税年度，我们总收入的75%或更多是被动收入，或者我们资产平均价值的至少50%归属于为生产或生产被动收入而持有的资产，出于美国联邦所得税目的，我们将被定性为被动外国投资公司或PFIC。根据我们对财务数据的审查，我们认为我们是2023纳税年度的PFIC，并预计将成为2024纳税年度的PFIC。由于PFIC地位是每年确定的，并且是基于我们在整个纳税年度的收入、资产和活动，因此直到该年度结束后才能确定我们是否会被定性为2024纳税年度的PFIC，也无法保证我们在未来任何一年都不会被归类为PFIC。如果我们在美国持有者（定义见下文）拥有普通股的任何纳税年度被定性为美国联邦所得税目的的PFIC，这种美国持有者可能会面临不利的美国联邦所得税后果。例如，此类美国持有人可能会因我们的某些分配以及在出售、交换或以其他方式处置我们的股票时确认的任何收益而被征收额外的税款和利息费用，无论我们是否继续被定性为PFIC。如果美国持有者进行“盯市”选举或选举将我们视为合格的选举基金或QE，PFIC地位的某些不利后果可以减轻。根据要求，如果我们被归类为PFIC，我们希望提供美国持有者进行“合格选举基金选举”所需的信息。然而，我们无法保证我们将及时了解我们作为PFIC的地位，或者我们提供的信息将足以让美国持有者进行量化宽松基金的选举。我们敦促每个投资者就PFIC规则的适用问题咨询其税务顾问。另见“第10项。附加信息—— E.税收——某些重要的美国联邦所得税考虑因素。”

 

如果一个美国人被视为拥有我们至少10%的股份，该持有人可能会受到不利的美国联邦所得税后果的影响。

 

49
 

 

如果一个美国人被视为（直接、间接或建设性地）拥有我们股份至少10%的价值或投票权，那么就我们集团中的每个“受控外国公司”（如果有）而言，该人可能被视为“美国股东”。受控外国公司的美国股东可能被要求每年报告，并在其美国应税收入中包括其按比例分享的“子部分F收入”、“全球无形低税收入”和受控外国公司对美国财产的投资，无论我们是否进行任何分配，并且可能需要承担纳税报告义务。就受控制的外国公司而言，作为美国股东的个人一般不会被允许给予作为美国公司的美国股东的某些税收减免或外国税收抵免。未能遵守这些报告义务可能会使您受到重大的罚款，并可能阻止您在应提交报告的年度的美国联邦所得税申报表的诉讼时效开始。我们无法提供任何保证，即我们将协助任何股东确定该股东是否就我们集团中的任何“受控外国公司”（如果有的话）被视为美国股东，或向任何美国股东提供可能需要的信息，以遵守上述报告和纳税义务。美国投资者应就这些规则对其股票投资的潜在应用咨询其税务顾问。

 

如果目前覆盖我们股票的证券分析师，或未来将覆盖我们的股票，或行业分析师不发布或停止发布有关我们、我们的业务或我们的市场的研究或报告，或者如果他们不利地改变他们的建议或发布有关我们的业务或我们的股票的负面报告，我们的股价和交易量可能会受到负面影响。

 

我们普通股的交易市场受到行业或证券分析师可能发布的关于我们、我们的业务、我们的市场或我们的竞争对手的研究和报告的影响。我们对这些分析师没有任何控制权，我们无法保证分析师将覆盖我们或提供有利的覆盖。如果任何确实覆盖或未来可能覆盖我们的分析师对我们股票的推荐发生不利变化，或对我们的竞争对手提供更有利的相对推荐，我们的股价很可能会下跌。如果任何覆盖我们的分析师停止对我们公司的报道或未能定期发布关于我们的报告，我们可能会在金融市场上失去知名度，这反过来可能会对我们的股价或交易量产生负面影响。

 

因为我们不打算在可预见的未来对我们的普通股宣布现金股息，股东必须依靠我们普通股的价值增值来获得任何投资回报。

 

我们从未就我们的普通股宣布或支付现金股息。我们目前预计，我们将保留未来收益，用于业务的发展、运营和扩张，并且预计在可预见的未来不会宣布或支付任何现金股息。此外，以色列《公司法》（5759-1999）或《公司法》对我们宣布和支付股息的能力施加了某些限制。见“项目8。财务信息—合并财务报表及其他财务信息—股息政策”以获取更多信息。

 

与成为公众公司相关的要求需要大量的公司资源和管理层的关注。

 

我们遵守1934年《证券交易法》或《交易法》、《萨班斯-奥克斯利法案》、我们的普通股交易所在的纳斯达克资本市场的上市要求以及其他适用的证券规则和条例的报告要求。《交易法》要求我们就我们的业务和财务状况提交定期报告，并保持有效的披露控制和程序以及对财务报告的内部控制。此外，SEC和纳斯达克资本市场后续实施的规则也可能对公众公司提出多项附加要求。因此，我们产生并将继续产生我们作为一家私营公司没有产生的额外法律、会计和其他费用，特别是因为截至2020年12月31日，我们不再被视为《就业法》中定义的“新兴成长型公司”。此外，建立公众公司所需的企业基础设施的需要可能会转移管理层对实施我们的发展计划的注意力。我们已经并将继续对我们的公司治理标准、薪酬政策、披露控制以及财务报告和会计制度进行修改，以履行我们的报告义务和适用法律。然而，我们采取的措施可能不足以履行我们作为一家上市公司的义务，这可能会使我们面临普通股退市、罚款、制裁和其他监管行动以及潜在的民事诉讼。

 

50
 

 

作为一家“外国私人发行人”，我们被允许并且目前确实遵循某些母国公司治理实践，而不是其他方面适用的SEC和纳斯达克资本市场要求，这可能会导致根据适用于美国国内发行人的规则给予投资者的保护低于此种保护。

 

作为一家“外国私人发行人”，我们被允许并且目前确实遵循某些母国公司治理实践，而不是美国国内发行人根据《纳斯达克资本市场上市规则》或《纳斯达克上市规则》另有要求的那些实践。例如，我们目前在（其中包括）董事提名程序和批准官员薪酬方面遵循以色列的母国惯例。此外，我们可能会遵循我国法律，而不是纳斯达克上市规则，后者要求我们就某些稀释性事件获得股东批准，例如制定或修订某些基于股权的薪酬计划、将导致公司控制权变更的发行、涉及发行公司20%或更多权益的公开发行以外的某些交易，以及对另一家公司的股票或资产的某些收购。遵循我们的母国治理实践，而不是否则将适用于在纳斯达克资本市场上市的美国公司的要求，可能会比根据适用于美国国内发行人的《纳斯达克上市规则》给予投资者的保护更少。见“项目16g。公司治理。”

 

此外，作为“外国私人发行人”，我们不受《交易法》中有关提供代理声明和内容以及某些个人高管薪酬信息的规则和规定的约束，我们的高级职员、董事和主要股东不受《交易法》第16条中包含的报告和短期利润回收条款的约束。此外，外国私营发行人在每个财政年度结束后的120天前不需要以表格20-F提交年度报告，而作为加速申报人的美国国内发行人需要在每个财政年度结束后的75天内以表格10-K提交年度报告，作为大型加速申报人的美国国内发行人需要在每个财政年度结束后的60天内以表格10-K提交年度报告。此外，作为“外国私人发行人”，我们也不受《交易法》颁布的监管FD（公平披露）要求的约束。这些豁免和宽大处理减少了您作为投资者有权获得的信息和保护的频率和范围。

 

如果我们的普通股成为“仙股”，投资者可能更难卖出他们的普通股，我们普通股的市场价格可能会受到不利影响。

 

如果股价低于每股5.00美元、我们没有在国家证券交易所上市或我们没有满足某些净有形资产或平均收入要求，我们的普通股可能会成为“仙股”。出售低价股的经纪交易商必须向这些股票的购买者提供一份由SEC编制的标准化风险披露文件。该文件提供了有关低价股的信息以及投资低价股市场所涉及的风险的性质和水平。经纪人还必须口头或书面向购买者提供投标和报价以及有关经纪人和销售人员补偿的信息，书面确定细价股是购买者的合适投资，并获得购买者对购买的书面同意。经纪自营商还必须向在此类经纪自营商账户中持有仙股的客户提供月度报表，其中包含与仙股相关的价格和市场信息。如果一只仙股被违反仙股规则卖给投资者，投资者可能会取消其购买并拿回其资金。

 

如果适用，细价股规则可能会使投资者难以出售其普通股。由于适用于细价股的规则和限制，细价股的交易较少，我们普通股的市场价格可能会受到不利影响。还有，很多券商选择不参与仙股交易。因此，投资者可能并不总是能够在他们认为合适的时间和价格公开转售其普通股，我们普通股的市场价格可能会受到不利影响。

 

通货膨胀可能会对我们的业务和经营业绩产生不利影响。

 

虽然近年来美国和全球市场的通胀率相对较低，但在2021年、2022年和2023年期间，美国和全球市场的经济遇到了通胀水平的实质性增长。新冠疫情的影响、俄乌冲突等地缘政治事态发展以及全球供应链中断，继续增加了近期和长期经济活动前景的不确定性，包括通胀是否会持续、持续多久以及以何种速度持续。通货膨胀的增加提高了我们的商品、劳动力、材料和服务的成本以及发展和经营我们的业务所需的其他成本，如果不能以合理的条件确保这些成本，可能会对我们的财务状况产生不利影响。此外，通胀上升，加上围绕新冠疫情死灰复燃的不确定性、地缘政治发展和全球供应链中断，已经并可能在未来造成全球经济不确定性和利率环境的不确定性，这可能使我们更难获得额外融资、成本更高或更具稀释性。未能充分应对这些风险可能会对我们的财务状况、经营业绩或现金流产生重大不利影响。

 

51
 

 

与以色列法律和我们在以色列的业务相关的风险

 

我们的总部和其他重要行动位于以色列，因此，我们的结果可能会受到以色列政治、经济和军事不稳定的不利影响。

 

我们的行政办公室位于以色列拉马特甘。此外，我们的某些关键员工、管理人员和董事是以色列居民。因此，中东的政治、经济和军事状况可能直接影响我们的业务。自1948年以色列国建立以来，以色列与其邻国和活跃在该地区的恐怖组织之间发生了多起武装冲突，其中包括哈马斯（加沙地带的伊斯兰民兵和政治团体）和真主党（黎巴嫩的伊斯兰民兵和政治团体）。

 

2023年10月，哈马斯恐怖分子从加沙地带渗透到以色列南部边境，对平民和军事目标进行了一系列袭击。哈马斯还对位于以色列与加沙地带边界沿线和以色列国境内其他地区的以色列人口和工业中心发动了广泛的火箭弹袭击。这些袭击造成大量死伤，平民和士兵被绑架。袭击发生后，以色列安全内阁向哈马斯宣战，针对这些恐怖组织的军事行动在他们继续发动火箭弹和恐怖袭击的同时开始。此外，自这些事件开始以来，以色列与黎巴嫩的北部边界（与真主党恐怖组织）和南部边界（与也门的胡塞运动，如下所述）持续发生敌对行动。有可能与黎巴嫩境内的真主党敌对行动升级，包括西岸巴勒斯坦军事组织在内的其他恐怖组织以及伊朗等其他敌对国家加入敌对行动。此类冲突未来可能升级为更大的地区冲突。

 

与以色列安全内阁对哈马斯宣战以及可能与其他组织发生敌对行动有关，几十万以色列军事预备役人员被征召立即服兵役。尽管许多这类军事预备役人员已被释放，但他们可能会被征召额外的预备役，这取决于加沙和以色列其他边界沿线的战争发展。虽然我们在以色列的所有雇员都没有被征召参加现役军事任务，但我们依赖位于以色列的服务提供商，并与以色列对手方签订了某些协议。此类服务提供者或合同对应方的雇员可能会在当前或未来与哈马斯的战争或其他武装冲突以及以色列正在或可能参与的其他未决或未来武装冲突中被要求提供服务，这些人可能会长期缺席。因此，我们的运营可能会因此类缺勤而中断，这种中断可能会对我们的业务和运营结果产生重大不利影响。

 

虽然我们的行政办公室设在以色列拉马特甘，那里并不靠近目前发生主要敌对行动的以色列边界，我们的雇员都没有被征召参加军事预备役，以帮助减轻以色列与哈马斯战争的影响，但我们已经采取了几项措施，包括在家工作的措施，并制定了业务连续性计划。尽管如此，我们的工作受到了干扰，在过去几周里，我们与当地供应商和顾问一起恢复了全面活动。因此，在2023年11月，我们确定我们的第2阶段PSC研究的开始将推迟七到九个月。我们预计将在此期间结束后开始我们的第2阶段PSC研究。

 

可能严重影响我们的业务、临床试验和供应链的进一步中断包括：

 

  ● 对员工资源的限制，否则这些资源将专注于我们的业务开展，包括因为未来军事预备役征召影响我们的员工，以及以色列和哈马斯之间当前的战争对我们员工和外部合作伙伴的生产力的影响；
     
  ● 由于员工资源的限制，与供应商、当地监管机构以及其他重要机构和承包商的必要互动出现延迟；和
     
  ● 长时间的远程工作安排带来的影响，例如网络安全风险增加以及对我们的业务连续性计划造成压力。

 

52
 

 

以色列目前对哈马斯的战争的强度和持续时间很难预测，这种战争对公司业务和运营、对以色列总体经济、对我们普通股股票交易价格的经济影响也很难预测，可能会影响我们及时筹集额外资金的能力或根本无法预测。这些事件可能与更广泛的宏观经济迹象交织在一起，表明以色列的经济地位恶化，可能涉及评级机构下调以色列的信用评级（例如最近穆迪将其对以色列的信用评级从A1下调至A2，以及将其前景评级从“稳定”下调至“负面”），这可能对公司及其有效开展业务的能力产生重大不利影响。当前以色列和哈马斯之间战争的影响也可能会加剧本节和我们2022年年度报告“风险因素”部分中描述的许多其他风险。

 

此外，世界上一些国家限制与以色列和以色列公司开展业务，如果以色列的敌对行动或该地区的政治不稳定持续或增加，其他国家可能会对与以色列和以色列公司开展业务施加限制。此外，各国、活动人士和组织加大了促使企业和消费者抵制以色列商品和服务的努力。此外，2024年1月，国际法院（ICJ）对南非于2023年12月对以色列提起的一起案件作出临时裁决，提出在加沙战争期间和与战争有关的种族灭绝指控，并命令以色列除其他外，采取措施防止种族灭绝行为，防止和惩罚煽动种族灭绝的行为，并采取步骤向加沙平民提供基本服务和人道主义援助。有人担心，根据国际法院的裁决，公司和企业将终止，并且可能已经终止与以色列公司的某些商业关系。各国、活动家和组织的上述努力，特别是如果它们变得更加普遍，以及国际法院的裁决和其他法庭未来对以色列的裁决和命令（如果交付），可能会对我们的业务、临床试验和供应链产生重大不利影响。

 

此外，继哈马斯袭击以色列和以色列安全内阁向哈马斯宣战后，控制也门部分地区的胡塞运动在红海对以色列控制或拥有的船只发动袭击，导致船运公司改变其货船路线或停止向以色列运送后者的货物。与哈马斯、真主党、胡塞运动和其他恐怖组织的敌对行动，包括并可能包括恐怖、导弹和无人机袭击。如果我们的设施因敌对行动而受到破坏，或敌对行动以其他方式扰乱我们正在进行的业务，我们及时交付或提供产品和服务以履行我们对客户和供应商的合同义务的能力可能会受到重大不利影响。涉及以色列的任何敌对行动或以色列与其现有贸易伙伴之间的贸易中断或缩减都可能对我们的业务产生重大不利影响，并可能使我们更难筹集资金。我们的保险单不包括与战争和恐怖主义有关的事件可能造成的损失。虽然以色列政府目前承保了由恐怖袭击或战争行为造成的直接损害的恢复价值，但我们无法向您保证，这一政府承保范围将保持不变，或将充分承保我们的潜在损害。我们遭受的任何损失或损害都可能对我们的业务产生重大不利影响。该地区的任何武装冲突或政治不稳定都可能对商业条件产生负面影响，并可能损害我们的行动结果。

 

最后，以色列内部的政治状况可能会影响我们的行动。以色列在2019年至2022年期间举行了五次大选，而在2023年10月之前，以色列政府对以色列的司法系统进行了广泛的改革，引发了广泛的政治辩论和动荡。针对这种倡议，以色列境内外的许多个人、组织和机构表示担心，提议的变化可能会对以色列的商业环境产生负面影响，包括由于外国投资者不愿在以色列投资或交易业务，以及货币波动加剧、信用评级下调、利率上升、安全市场波动加剧以及宏观经济状况的其他变化。迄今为止，这些举措已被大幅搁置。如果政府再次对以色列司法系统进行此类改革并获得议会批准，这可能会对我们的业务、我们的运营结果以及我们筹集额外资金的能力产生不利影响，如果我们的管理层和董事会认为有必要的话。

 

53
 

 

美元和新的以色列谢克尔货币之间的汇率波动可能会对我们的收益产生负面影响。

 

我们的功能货币是美元。我们以美元和新的以色列谢克尔或NIS产生费用。因此，我们面临的风险是，新谢克尔可能相对于美元升值，或者，如果新谢克尔相对于美元贬值，以色列的通货膨胀率可能超过新谢克尔的这种贬值速度，或者这种贬值的时机可能落后于以色列的通货膨胀。在任何这种情况下，我们在以色列的业务的美元成本将增加，我们以美元计价的业务结果将受到不利影响。截至2023年12月31日止年度的平均汇率为1.00美元= 3.62新谢克尔。我们无法预测以色列的通货膨胀率或NIS对美元的贬值速度（如果有的话）的任何未来趋势。截至本报告所述日期，以色列的通货膨胀率分别在2021、2022或2023日历年期间超过了新谢克尔的贬值速度。

 

以色列法律和我们的公司章程或条款的规定可能会延迟、阻止或以其他方式阻碍与我们公司的合并或收购，这可能会阻止控制权的变更，即使此类交易的条款对我们和我们的股东有利。

 

除其他外，《公司法》对合并进行了规范，要求对超过规定门槛的股份收购进行要约收购，要求对涉及董事、高级职员或重要股东的交易进行特别批准，并规范了可能与这类交易相关的其他事项。见“第10项。附加信息— B. —以色列法律下的并购”，以获取更多信息。

 

此外，以色列的税务考虑可能会使潜在交易对我们或我们的股东没有吸引力，其居住国与以色列没有税务条约，免除这些股东的以色列税款。见“第10项。附加信息— E.税收——以色列的某些税收考虑因素”，以获取更多信息。

 

此外，根据我们的章程，将我们的董事会分为三个类别，每个类别的任期约为三年，为修订或取代我们的章程，要求在股东大会上亲自或通过代理人代表公司至少75%的投票权投赞成票，连同章程和以色列法律的其他规定，可能会阻止或推迟未来潜在的合并、收购、要约或收购要约、代理竞争或公司控制权或管理层的变化。

 

可能难以在以色列或美国对我们、我们的高级职员、董事和本年度报告中提到的以色列专家执行美国法院的判决，难以在以色列主张美国证券法索赔或为我们的高级职员、董事和这些专家提供服务。

 

我们过去和现在都在以色列组织起来。我们的大部分执行官和董事居住在美国境外，我们的所有资产和这些人的大部分资产都位于美国境外。因此，针对我们或这些人中的任何一人获得的判决，包括基于美国联邦证券法民事责任条款的判决，可能无法在美国收集，也不一定由以色列法院执行。也可能难以在美国对这些人实施程序送达或在以色列提起的原始诉讼中主张美国证券法索赔。此外，投资者或任何其他个人或实体可能难以在以色列就美国证券法发起诉讼。以色列法院可以基于被控违反美国证券法的理由拒绝审理索赔，理由是以色列不是提出这种索赔的最合适的论坛。此外，即使以色列法院同意审理一项索赔，它也可以确定以色列法律而不是美国法律适用于该索赔。如果发现美国法律适用，则必须由专家证人证明适用的美国法律的内容为事实，这可能是一个耗时且代价高昂的过程。某些程序问题也将受以色列法律管辖。以色列几乎没有涉及上述事项的具有约束力的判例法。由于在以色列对我们执行判决的相关困难，我们的股东可能无法获得美国或外国法院判给的任何损害赔偿。

 

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您作为股东的权利、责任和责任将受以色列法律管辖，在某些重大方面与美国法律不同。

 

因为我们是一家以色列公司，我们股东的权利和责任受我们的条款和以色列法律管辖。这些权利、责任和责任在某些重大方面不同于美国公司股东的权利、责任和责任。特别是，以色列公司的股东有义务对公司和其他股东采取善意的行动，并避免滥用其在公司的权力，包括（其中包括）在股东大会上就某些事项进行投票时。以色列法律规定，这些义务适用于股东对公司章程修正案、增加公司法定股本、合并和需要股东批准的利益相关方交易等事项的投票。此外，控股股东、明知拥有决定股东投票结果的权力的股东或有权在公司任命或阻止任命董事或执行官的股东，对公司负有公平义务。然而，以色列法律没有界定这一公平义务的实质内容。几乎没有判例法可以帮助理解这些规范股东行为的条款的含义。这些规定可能被解释为对我们普通股的持有者施加了额外的义务和责任，而这些义务和责任通常不是对美国公司的股东施加的。见“第10项。附加信息— B组织章程大纲——股东职责”以获取更多信息。

 

上述任何风险因素都可能对我们的业务、经营业绩或财务状况产生重大负面影响，这可能会降低我们支付股息的能力并降低我们普通股的交易价格。上述风险并不是唯一可能存在的风险。我们目前不知道或我们认为不重要的其他风险也可能损害我们的业务运营。

 

项目4。关于公司的信息。

 

A.历史背景及公司Structure

 

Galmed Pharmaceuticals Ltd.，于2013年7月31日在以色列注册成立，为一家私人控股公司，受《公司法》管辖。然而，我们的业务自2000年以来一直在同一年成立的另一组公司或集团下运作。最初，我们在母公司GHI旗下运营。GHI持有Galmed 2000 Inc.（一家在英属维尔京群岛注册成立的控股公司）或GTTI的所有股权。GTTI持有在马耳他注册成立的公司Galmed International Limited或GIL（GHI所持股本的0.1%除外）的所有股权，并持有该公司的全部股权。GIL持有以色列公司Galmed医学研究有限公司（GMR）的所有股权，并持有该公司的全部股权。我们的知识产权由GIL持有。这项研发是由GMR在成本加成的基础上作为对GIL的服务进行的。GIL负责所有产品开发。

 

2014年2月2日，我们进行了重组，据此，我们所有的无形资产（包括我们的知识产权）从GIL转让给了Galmed研发有限公司（GRD）。重组以股份转让及资产转让方式实施，导致公司作为母公司及以下公司的100%股权拥有人：（1）GRD，其持有集团所有知识产权，包括公司的专利组合；（2）GIL，其为不活跃公司；及（3）GTTI，于2017年清算。GIL持有GMR，后者在2015年成为不活跃公司，并于2019年2月清算。进行重组是为了简化我们的资本结构，降低我们的运营成本，并提高我们筹集资金的能力。紧接重组前，我们所有股东合共持有9,739股GHI普通股。就重组而言，根据税务预裁定，我们向所有这些股东发行了普通股，这样，在重组时，我们的所有股东合计持有7,099，731股我们的普通股，在所有股东中的比例相同，这反映了GHI每股普通股的比例为729股我们的普通股。2023年7月，GRD成立了一家新的全资子公司，该子公司根据英格兰和威尔士法律注册成立，名为Galmed Therapeutics UK Limited，即Galmed英国。

 

以下是我们的公司结构图（继GTTI的清算和Galmed英国的注册成立之后）：

 

 

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2014年3月18日，我们完成了首次公开发行股票，此后一直在纳斯达克资本市场上市，代码为“GLMD”。

 

我们在以色列的主要行政办公室和注册办事处位于16 Abba Hillel Road，Ramat Gan，Israel 5250608，我们的电话号码是+ 972-3-693-8448。我们之前的主要行政办公室的租约于2024年3月21日到期。我们没有延长租约，目前总部设在以色列拉马特甘，而我们正在为我们的主要行政办公室寻找新的永久地点。我们的网站地址是http://www.galmedpharma.com。本网站所载或可透过本网站查阅的资料，既不是本年度报告的一部分，亦不纳入本年度报告。我们在这份年度报告中包含了我们的网站地址，仅作为不活跃的文字参考。Puglisi & Associates，或Puglisi，担任我们在美国的授权代表，处理某些有限的事项。Puglisi的地址是850 Library Avenue，Newark，Delaware 19711。

 

SEC维护着一个互联网站点，其中包含有关发行人的报告、代理和信息声明以及其他信息，这些信息以电子方式向SEC提交，网址为http://sec.gov。我们利用我们的网站（http://www.galmedpharma.com）作为公司信息的分发渠道。我们通过这个渠道发布的信息可能被认为是重要的。因此，除了关注我们的新闻稿、SEC文件以及公开电话会议和网络广播之外，投资者还应该关注我们的网站。然而，我们网站的内容并不是这份年度报告的一部分。

 

“第5项。运营和财务回顾与前景——合同义务”，自2014年1月1日以来，我们没有任何资本支出的重大承诺，包括任何预期的厂房和设备的重大收购或在其他公司的权益。此外，自2014年1月1日以来，我们没有任何实质性资本剥离。

 

B.业务概况

 

我们是一家生物制药公司，专注于Aramchol的开发。我们几乎完全专注于开发用于治疗肝病的Aramchol，目前正在开发用于PSC的Aramchol，并探索开发用于肝病以外的其他纤维炎症适应症的Aramchol的可行性。我们还与希伯来大学合作开发Amilo-5MER，一种5个氨基酸的合成肽。

 

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我们认为，我们的主要候选产品Aramchol有潜力成为脂肪肝疾病的疾病修饰治疗，包括NASH，这是一种构成大量未满足的医疗需求的慢性疾病。

 

Aramchol是3-氨基胆酸或一种修饰胆汁酸与花生四烯酸或一种饱和脂肪酸的合成结合物，其非合成形式是天然存在的。该共轭分子作用于重要的代谢途径，减少肝脏中的脂肪积累，改善脂肪酸氧化和调节胆固醇的运输。Aramchol降低肝脏脂肪含量的能力也可能降低肝脏的炎症和纤维化以及与NASH相关的心血管并发症的风险。临床前研究表明，Aramchol对纤维化的影响也是直接通过人肝星状细胞产生胶原蛋白。我们认为，Aramchol减少肝脏脂肪和肝纤维化的能力以及迄今为止观察到的安全性特征将使其能够治疗超重或肥胖且有糖尿病前期或II型糖尿病的患者的所有阶段的NASH，并预防与之相关的肝脏并发症。

 

2019年9月，我们启动了3期ARMOR研究，以评估Aramchol在NASH和纤维化受试者中的疗效和安全性。ARMOR研究最初由两个部分组成，一个是随机、双盲、安慰剂对照的组织学注册部分，另一个是临床部分，受试者将继续接受相同的治疗大约五年。2020年12月，我们宣布在ARMOR研究中增加150名患者的开放标签部分，并暂停将新患者随机分配到ARMOR的双盲、基于安慰剂对照组织学的注册部分，因为所有入组患者都过渡到开放标签部分。

 

2022年5月，我们宣布了扩展到新的抗纤维化适应症的计划，以最大限度地发挥Aramchol的潜力，同时停止其ARMOR研究的开放标签部分已达到其目标。同时，我们启动了成本削减计划，并启动了评估我们的战略替代方案的流程。随着我们在ARMOR研究中的开放标签部分的终止，我们目前预计不会在短期内启动ARMOR研究的第二部分。

 

2023年5月，我们宣布启动一项新的临床项目，评估Aramchol葡胺用于治疗PSC，这是一种尚未获得批准的治疗方法的罕见疾病。我们最初计划在2023年最后一个季度启动2a期研究，但由于哈马斯-以色列战争，我们目前估计该研究的启动将推迟约7-9个月。

 

这项随机、双盲、概念验证的临床研究（NCT06095986）将评估Aramchol葡胺与安慰剂治疗48周对大约24名PSC患者的效果。该研究的终点将包括常规的相关实验室参数（碱性磷酸酶和胆红素）、复杂的成像，包括使用MR弹性成像（MRE）的肝脏硬度、使用MR胆胰管造影或MRCP的胆道成像、肝细胞特异性造影剂、组织学纤维化和分子评估以及一系列疾病活动和纤维化的生物标志物。预计这些终点将对潜在疾病和Aramchol的影响提供强有力的评估。

 

虽然PSC在男性中更为常见，尤其是在北欧血统中，且通常在30-40岁之间诊断，但我们目前估计患者人数在6万人左右，即每1万人中有1人，包括美国的约3.35000名患者和法国、德国、意大利、西班牙和英国的3.25万名患者。在临床前阶段，PSC可能涉及溃疡性结肠炎（UC）导致胆道炎症。随着胆道纤维化发展为肝硬化，伴随着并发症和竞争风险，而约50%的PSC患者报告临床症状。虽然目前没有批准用于治疗PSC的药物，但有可能获得孤儿药地位。

 

我们最初计划在2023年最后一个季度启动一项2期研究，以评估Aramchol葡胺治疗PSC。这项研究之后将进行2b期或2/3期验证性适应性设计试验。由于哈马斯-以色列战争的爆发，在2023年11月，我们确定第二阶段PSC研究的启动将推迟七到九个月。我们预计将在此期间结束后开始我们的第2阶段PSC研究。由于PSC是一种纤维闭塞性胆管病，其疾病进展主要由胆道纤维化决定，Aramchol葡胺已被证明可下调硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1），这是一种参与脂质代谢的关键肝脏酶，可减弱肝星状细胞（HSC）的纤维化生成。Aramchol葡胺可能对胆管细胞有直接影响，以减少激活HSC的纤维化和炎症信号的产生，这表明Aramchol葡胺可能有益于治疗PSC。

 

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此外，在2023年5月，我们签订了一项最终协议，即OnKai协议，对OnKai进行150万美元的股权投资，OnKai是一家总部位于美国的技术公司，开发一个基于人工智能的平台，通过促进医疗保健利益相关者之间的协调，为全美服务不足的人群推进医疗保健。签署最终协议之前，我们于2023年1月宣布，我们已就对OnKai的股权投资签订了一份不具约束力的条款清单。OnKai协议规定，我们将投资150万美元以换取OnKai的系列种子优先股（这是我们通过未来股权简单协议（SAFE）对OnKai进行的150万美元投资的补充，该投资在投资回合（定义见下文）完成后以15%的折扣转换为系列种子优先股）。我们对OnKai的投资是大约600万美元投资回合的一部分，即投资回合，其他投资者由我们牵头，其中大约380万美元的SAFE票据被转换为优先股。2023年6月19日，投资回合结束。在这轮投资之后，我们持有昂凯已发行股本的约23.9%（按转换后和完全稀释的基础上），我们的首席执行官兼董事Allen Baharaff担任昂凯的董事会成员。就OnKai协议而言，我们的全资附属公司Galmed研发有限公司（GRD）与OnKai订立服务协议，或OnKai服务协议。OnKai服务协议规定，GRD应在非排他性基础上（i）向OnKai提供有关财务、业务发展、战略规划、执行和其他方面的支持服务；（ii）向OnKai提供其在制定战略和为服务不足的人开发治疗方面的经验，并且OnKai应在非排他性基础上（i）参与计划准备，以服务于GDR为服务不足的人群开发药物的愿景，以及（ii）在相关情况下，在临床试验仪表板上设计一个可能为GDR未来试验提供服务的流程。见“第4项。公司信息—战略合作、研究安排及其他协议—昂凯。”2023年7月，我们宣布OnKai将应用其人工智能模型在服务不足的社区进行临床试验的注册和执行，从我们的PSC临床项目开始。

 

虽然我们之前宣布，在启动PSC临床项目以及我们与Onkai的投资和合作之后，我们不再评估我们的战略替代方案，但我们最近重新启动了评估我们的战略选择替代方案和我们的结构的过程，以最佳地优化我们的资源，以提高股东价值并实现我们的目标。见“第3项。关键信息—风险因素—与我们的业务、行业和监管要求相关的风险—我们评估和寻求战略替代方案的活动可能不会成功”，以获取更多信息。

 

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）/非酒精性脂肪性肝炎（NASH）

 

据估计，NASH的先决条件NAFLD的全球流行率在普通人群中约为25%，在某些高风险人群中则要高得多。这种疾病现在也被认为是最常见的肝脏疾病之一，是一个日益严重的公共卫生问题。仅在美国，据说就有8000-1亿人受到NAFLD的影响，其流行率正与代谢综合征，特别是肥胖症和糖尿病同步快速增长。

 

NAFLD的特点是只适度饮酒，或根本不饮酒的人肝脏中的脂肪积累达到或超过5%。可能有多种原因导致NAFLD，然而，这种疾病主要与高脂肪、富含果糖的饮食有关。尽管NAFLD一般无症状，但它是肝脏炎症（NASH）和瘢痕形成（纤维化和肝硬化）的主要危险因素。此外，NAFLD还与代谢综合征和心血管疾病有关。目前，NAFLD只能通过生活方式的改善来管理，比如减轻体重和进行身体活动。

 

NASH是一场新兴的世界危机，影响了估计3%至5%的美国人口，估计影响了全球2%至4%的人口，并与肝硬化、肝衰竭、肝细胞癌以及代谢和心血管疾病的风险增加有关。NASH的主要特征是肝脏脂肪升高、炎症、球囊膨胀和纤维化。

 

然而，尽管需求不断增长，目前还没有获得批准的NASH治疗方法。改变风险因素，如肥胖和高脂血症，适当控制糖尿病通常被推荐用于治疗NASH，护理标准包括改变生活方式以促进减肥，包括低热量、低脂肪的饮食和身体活动。尽管减肥在延缓NASH进展方面可能具有潜在意义，但研究表明，对于大多数人来说，通常很难长期维持，即使是在减肥手术之后。

 

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目前尚无经监管部门批准用于治疗NASH的药物。即使某些药物，例如胰岛素增敏剂和抗高脂药，是为一些NASH患者开的处方，但它们并未被批准用于治疗NASH，其疗效也没有在充分和良好控制的临床研究中得到证明。

 

目前无法预测哪些NAFLD患者会恶化为NASH，因为不清楚是什么原因导致了NASH的发展。研究人员现在正在关注可能导致NASH发展的几个因素。因此，建议所有NAFLD患者改变生活方式。

 

关于NASH的潜在商业市场，有非常广泛的估计。这种不确定性源于（i）患者群体的总体规模，（ii）将被诊断并随后寻求治疗的可寻址市场的百分比，（iii）疗法的最终成本，（iv）批准用于NASH的药物数量及其概况，以及（v）监管批准程序的不确定性。在NASH药物开始进入市场或替代活检诊断的生物标志物得到验证之前，无法了解其中一些因素。独立的估计通常估计发达国家的商业数十亿市场，尽管我们不认可任何估计，这些估计是基于许多不同的基本假设。

 

用于NASH的Aramchol

 

概述

 

我们的候选产品Aramchol是一种first-in-class合成脂肪酸-胆汁酸偶联物分子，或FABAC，我们正在开发的分子，用于口服治疗超重或肥胖且有前驱糖尿病或II型糖尿病患者的NASH。

 

在其开发的早期，Aramchol调节肝脂质代谢的能力在许多不同动物物种的临床前试验中被观察和验证。与未治疗的小鼠相比，喂养高脂肪饮食并使用Aramchol治疗的小鼠没有发生脂肪肝。在这些早期研究中，我们还观察到，这种效应的机制并不是肠道脂肪吸收不良的结果，因为经过FABAC处理的小鼠在整个测试期间体重增加的程度与对照小鼠相似。这使我们得出结论，FABAC疗法触发了肝内脂质代谢的有益调节，并降低了肝脏脂肪含量。

 

在体外和体内研究中，Aramchol down调节SCD1酶，一种公认在脂肪酸代谢中发挥重要作用的酶。SCD1酶本质上是通过将饱和脂肪酸转化为单不饱和脂肪酸来调节体内脂肪使用和储存的通道。实验动物研究表明，完全抑制SCD1酶可以通过指示身体使用而不是储存所有脂肪酸来防止饮食引起的肥胖、肝脏脂肪变性或脂肪肝以及胰岛素抵抗。然而，各种动物研究表明，这种完全的SCD1酶抑制具有基于机制的严重副作用，例如动脉粥样硬化，以及眼睛和皮肤疾病。正如我们在迄今为止进行的临床前和临床研究中观察到的那样，随后分别于2008年和2010年发表在《欧洲胃肠病学和肝病学杂志》和《医学研究档案》上，Aramchol的一个独特特征是它下调SCD1酶，但不会完全抑制它——一种部分效应。迄今为止，在敲除SCD1的动物中观察到的副作用在我们的毒理学和临床研究中尚未观察到。

 

为了更好地了解Aramchol在NASH中的作用，我们分析了Aramchol在MCD饮食模型中的作用。本研究旨在利用NASH的蛋氨酸和胆碱缺乏（MCD）饮食模型，研究Aramchol的作用机制及其对纤维化的影响。我们收集了喂食含0.1%蛋氨酸（0.1MCD）的MCD日粮四周的小鼠的肝脏和血清，这些小鼠出现了脂肪性肝炎和纤维化，以及接受对照日粮的小鼠；测定了代谢组和蛋白质组。0.1MCD喂养的小鼠给予Aramchol（5mg/kg/天，最近2周）；肝脏样本进行组织学分析。在0.1MCD喂养的小鼠中，发现给予Aramchol可减少脂肪性肝炎和纤维化的特征。Aramchol下调SCD1酶，这是一种参与甘油三酯生物合成的关键酶，其损失增强了脂肪酸β-氧化。此外，Aramchol通过转硫途径增加了通量，导致谷胱甘肽（GSH）和维持细胞内氧化还原状态的主要细胞抗氧化剂GSH/GSSG比率上升。0.1MCD-fed小鼠与NAFLD患者血清代谢组学模式的比较显示了大量重叠。这些发现发表在Hepatology Communications，Vol.1，No. 9,2017。

 

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由于首次报道了Aramchol对纤维化的影响，我们进一步分析了Aramchol对胶原蛋白产生的直接影响，并报道了Aramchol下调来自肝星状细胞（HSC）的胶原蛋白产生。有了这个，我们可以得出结论，Aramchol对胶原蛋白的产生具有潜在的直接影响，因此通过减少事件的顺序来下调脂肪变性间接减少纤维化，但也直接影响胶原蛋白产生细胞。这些发现发表在《Hepatology Communications》，Vol.1,2017年第9期。

 

这些发现使我们进一步分析了使用硫化物（TAA）大鼠模型的Aramchol的效果。TAA是最常用的诱导肝纤维化的毒剂。重复IP注射TAA导致严重纤维化/肝硬化。在所有纤维化模型中，TAA模型与人类肝纤维化具有多个特征，被认为可以最好地预测人类的疗效。结果表明，用Aramchol 5mg/kg治疗，以剂量依赖性方式显着预防TAA诱导的纤维化。这些发现于2017年4月在阿姆斯特丹EASL上发表（Aramchol在TAA动物模型中对肝纤维化的抗纤维化作用）。

 

Aramchol在健康男性志愿者中的1期单剂量和多剂量研究（NCT00776841）

 

Aramchol在两个1期临床试验（在单一方案下）中进行了评估，以研究其在健康志愿者中的安全性、耐受性和PK特征，包括单剂量和多剂量给药。第一个1期临床试验是在17名测试Aramchol剂量范围从30毫克到900毫克的健康受试者中进行的一项不断升级的单剂量试验，在以色列的一个中心进行。随后的1期临床试验是在25名健康受试者中进行的为期四天的重复剂量试验，测试每日重复剂量为30毫克和300毫克的Aramchol，在以色列的一个中心进行。各组的曲线相似，Aramchol的最大血浆浓度随着剂量的增加而增加。PK概况表明，Aramchol适合在每个剂量下每日一次给药，在1期试验中既没有观察到显着的不良事件，也没有在生化、血液学、心血管或其他安全参数方面发生任何显着变化。

 

2a期试验：Aramchol治疗NAFLD或NASH患者（NCT01094158）

 

2012年1月，我们在以色列12个中心完成了60例患者多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Aramchol在18至75岁NAFLD或NASH患者中的2a期临床试验。2a期研究结果于2014年7月发表在同行评审的《临床胃肠病学和肝病学杂志》上。该试验是在NAFLD或NASH患者中进行的，FDA在2007年的一次IND前科学咨询会议上认为该设计可以接受。该试验的主要疗效终点是肝脏脂肪含量降低，没有考虑炎症或纤维化，只能通过肝活检来诊断。我们认为，三个月的治疗后一个月的随访期的研究持续时间很短，因此不需要重复进行活检。该试验评估了与安慰剂相比，每日一次的Aramchol剂量为100毫克和300毫克对肝脏脂肪含量的影响。在三个月治疗期结束时，在300mg患者组中观察到通过MRS测量的肝脏脂肪浓度有统计学意义的降低。具体而言，在300mg组中观察到平均肝脏脂肪含量减少12.57%，相比之下，在100mg组中平均减少2.89%，在安慰剂治疗的患者中平均增加6.39%。这些结果表明，Aramchol的效果是剂量依赖性的，如下图所示，该图显示了成功完成整个治疗期间的57名患者的结果（三名患者因一次违反协议和两次同意退出而被排除在数据分析之外）。

 

治疗三个月后MRS相对基线变化

 

 

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上表显示，达到了该研究的主要终点。该研究表明，用Aramchol治疗的患者肝脏中脂肪含量的减少具有统计学意义，剂量依赖性，300mg剂量组和安慰剂组之间存在19%的差异，而100mg剂量组和安慰剂组之间的差异没有统计学意义。值得注意的是，Aramchol减少脂肪的最小有效剂量已被定义。

 

三个治疗组对于任何次要终点均无统计学意义上的差异。大剂量Aramchol组有无统计学意义的轻度体重减轻趋势（P =.1）。大剂量Aramchol组血清脂联素水平升高（0.2± 1.7μ g/mL），但低剂量（-0.3 ± 1.5μ g/mL）和安慰剂组（-0.7 ± _ 1.3μ gg/mL）血清脂联素水平下降（线性回归的剂量-反应关系趋势P = 0.88）。口蹄疫非统计学显著增加，高剂量组增加1.28% ± 2.92%，低剂量组增加0.34% ± 3.54%，安慰剂组增加0.46% ± 2.28%。

 

所有治疗组的不良事件发生频率相似，均未被认为与治疗相关。主动治疗组所有不良事件均为轻度或中度，无一严重。没有一名患者因不良事件而退出。下表显示了研究中最常见的不良事件（发生在任何组的≥ 2名患者中）。

 

    安慰剂     Aramchol 100mg/d     Aramchol 300mg/d  
    （n = 20）     （n = 20）     （n = 20）  
MedDRA   没有。     没有。           没有。     没有。           没有。     没有。        
首选期限   活动     科目     %     活动     科目     %     活动     科目     %  
                                                       
腹痛     2       2       10 %     2       1       5 %     1       1       5 %
腹痛                                                                        
上     1       1       5 %     2       2       10 %     —       —       —  
便秘     2       2       10 %     —       —       —       —       —       —  
乏力     2       2       10 %     —       —       —       —       —       —  
背痛     3       3       15 %     —       —       —       —       —       —  
肌肉骨骼                                                                        
疼痛     2       2       10 %     —       —       —       —       —       —  
上                                                                        
呼吸道                                                                        
感染     —       —       —       —       —       —       2       2       10 %

 

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我们在同行评审的临床胃肠病学和肝病学杂志上发表的Aramchol 2a期临床试验结果于2014年12月发表。这份题为“脂肪酸-胆汁酸偶联物Aramchol降低非酒精性脂肪性肝病患者肝脏脂肪含量”的试验手稿提供了2a期试验的完整报告，该试验于2012年1月完成，并在47第欧洲肝脏研究协会2012年年会。基于这2a期概念验证结果，我们建立了一个开发计划，我们认为该计划可能会证实：（i）Aramchol的良好安全性，（ii）Aramchol的最佳剂量，以及（iii）对NASH患者的脂肪变性和纤维化的疗效。

 

健康志愿者阿兰乔尔单次和多次递增剂量药代动力学及食物效应（NCT02374437）

 

2014年4月28日，我们开始了Aramchol的PK和食品效应研究。在2013年12月关于要求的IND前会议的书面信函中，FDA建议我们在开始2b期ARREST研究之前进行此类研究。

 

我们在以色列特拉维夫的Sourasky医疗中心进行了食品效应和PK研究，有66名健康志愿者参与，以评估Aramchol在单次和多次递增剂量（200毫克、400毫克和600毫克）后的PK，以及评估高脂肪、高热量膳食对健康志愿者单次剂量后Aramchol PK的影响。

 

结果显示，在单次和重复剂量给药的情况下，在禁食条件下或在轻食后给药的平均Aramchol血浆浓度或Cmax、曲线下面积或AUC、（0-t）和AUC（inf）增加，但低于剂量比例，增加与剂量相关，但小于剂量比例。Cmax和AUC是用来指示药物暴露重要性的指标。144小时（第七天）实现稳态。与禁食组相比，通过Cmax、AUC（0-t）和AUC（inf）测量，在高脂肪、高热量膳食后施用Aramchol的暴露量增加了2.6倍。

 

研究期间未发生严重不良事件或死亡。不良事件在安慰剂和Aramchol剂量之间平均分布，是轻微的（只有一个中度不良事件），大多数定义与Aramchol无关。PK研究提供了额外的安全性数据，以进一步支持我们的临床前研究以及Aramchol的1期和2a期临床试验的现有安全性数据。

 

中国健康志愿者在美联储条件下给予单次和多次递增剂量阿兰乔尔的药代动力学（NCT02803996）

 

2016年，我们进行了中国PK研究，涉及居住在美国的中国患者。我们在这项研究中招募了66名患者，由两部分组成。在A部分，32名受试者接受了单次递增剂量；B部分招募了34名接受多次递增剂量的受试者。Evelyn Darius博士担任研究研究者。在这项研究中没有发现安全信号，我们认为中国患者参加ARREST研究不需要改变。

 

Aramchol的2b期ARREST研究（NCT 02279524）

 

2014年9月，FDA授予Aramchol治疗NASH的快速通道指定地位。快速通道指定可能会加速开发进程，并可能加快对在治疗严重、危及生命的医疗状况方面表现出前景的药物的审查，而其他药物既不存在也没有同样有效的药物。

 

2015年2月1日，我们开始了我们的逮捕研究。ARREST研究是一项2b期、多中心、全球、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估两剂Aramchol治疗超重或肥胖、糖尿病前期或II型糖尿病患者NASH的疗效和安全性。为了有资格参加ARREST研究，患者必须受到NASH的影响，经活检集中读取诊断（脂肪变性≥ 1 +炎症≥ 1 +球囊增生≥ 1，总活动NAS评分为4或更高），纤维化阶段为1-3，超重或肥胖，以体重指数衡量，女性在25至40之间或腰围在88cm至200cm之间，男性在102cm至200cm之间，并且是糖尿病前期或II型糖尿病患者。我们针对这一特定人群，因为他们患NASH及其并发症的风险最大。我们从动物模型中生成的数据让我们相信Aramchol针对该疾病的所有三种主要病理：脂肪变性、炎症和纤维化。

 

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共有247名患者（约三分之一在美国，三分之一在拉丁美洲，三分之一在欧洲和以色列）患有肝脏活检证实的NASH，他们超重或肥胖，有糖尿病前期或II型糖尿病被随机分配。患者按2：2：1（600mg、400mg和安慰剂）的比例随机分配，服用每日一次口服Aramchol（在Aramchol治疗组）或安慰剂（在安慰剂组）。试验的治疗部分持续时间为12个月，完成这一阶段的患者被观察到三个月的随访期。2017年2月，我们完成了ARREST研究的随机化。参加ARREST研究的患者的基线组织学表明有晚期疾病的人群，60%的患者有2期和3期纤维化，70%的患者在基线时NAS > 5。

 

该研究的主要终点是通过磁共振波谱测量的肝甘油三酯比率从基线到研究结束的变化，即MRS（Aramchol 600mg vs.安慰剂）。通过活检证明的次要终点包括纤维化改善至少一个阶段或更长时间，而不会使NASH恶化（定义为炎症和/或球囊增加）和NASH消退（定义为球囊评分0和终止时炎症评分0-1）而不会使纤维化恶化。其他次要终点包括通过NAS或SAF测量的NASH活动指数的改善（2分或更多），而纤维化没有恶化，基线改变至第52周/ALT终止（U/L）。

 

2018年6月12日，我们公布了ARREST研究的顶线结果，并于2018年11月13日在美国肝病研究协会2018年年会期间的肝脏会议® 2018上的一个较晚的摘要口头会议上介绍了ARREST研究的一年结果的口头摘要介绍。

 

在247名患者中，48名患者在安慰剂组，101名患者在Aramchol 400mg组，98名在Aramchol 600mg治疗组。大多数受试者完成了52周的治疗和13周的随访（400mg、600mg和安慰剂组分别为89.1%、89.8%、85.4%）。中止的主要原因是由于不良事件导致的同意撤回和提前终止；由于AEs导致的提前终止的发生率非常低，并且在各研究组中相似。

 

ARREST研究中的患者计划接受MRS，并在基线和第52周进行肝活检，这些数据被集中读取，对治疗分配视而不见。统计分析计划包括预先定义的分析集：（i）MRI（FAS-— MRI）的全分析集：所有意向治疗，或ITT，具有基线和至少一秒MRS的患者。这套分析集包括214名患者（安慰剂41名；Aramchol 400mg 90名；Aramchol 600mg 83名）；以及（ii）肝脏活检（FAS-—活检）的全分析集：所有具有基线和第二次活检的ITT患者。198例患者纳入本分析集（安慰剂40例；Aramchol 400mg 80例；Aramchol 600mg 78例）。

 

研究结果显示，与安慰剂相比，使用Aramchol 400mg（p = 0.0450）和不使用600mg（p = 0.0655）的MRS可显着减少肝脏脂肪，因此未达到研究的主要终点。在事后分析中，肝脏脂肪绝对减少5%的截止值被用作可能具有临床意义的MRI减少的替代方法。在这个响应者的分析中，可以观察到剂量反应；在Aramchol 600mg、400mg和安慰剂组中，响应者的比率分别为47.0%、36.7%和24.2%。Aramchol 600mg组与安慰剂相比的比例具有统计学意义（p = 0.0279）。

 

两个活检终点的结果目前可能构成支持FDA上市申请的3期试验的主要终点，证明如下：（i）显著更多使用Aramchol 600mg与安慰剂治疗的患者实现了NASH解决而纤维化没有恶化（16.7%与5.0%；p = 0.05 14）；（ii）更高比例的患者在Aramchol 600mg与安慰剂中显示纤维化评分至少有1分的改善而NASH没有恶化（29.5%与17.5%；p = 0.2110）。

 

与安慰剂（p ≤ 0.0002）和（p < 0.0001）相比，Aramchol组的活酶丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）分别显示有统计学意义的降低。

 

基于NAS和SAF活性评分的次要终点，≥ 2分改善，显示Aramchol组改善的患者比例更高（600mg > 400mg >安慰剂；P > 0.05）。

 

血糖参数的探索性终点显示，与安慰剂相比，两个Aramchol组的HBA1c均有统计学意义的降低（p < 0.007），这意味着对血糖控制的潜在影响。

 

在治疗52周时，Aramchol继续显示出良好的安全性和耐受性。安慰剂、Aramchol 400mg和600mg组分别有12.5%、8.9%和9.2%的患者报告了严重的不良事件。在Aramchol两组中均未报告所研究人群的事件类型或非典型事件聚集。安慰剂、Aramchol 400mg和600mg组分别有10.4%、6.9%和6.1%的患者报告了严重不良事件。安慰剂、Aramchol 400mg和600mg组分别有4.2%、3.0%和4.1%因不良事件而提前终止。

 

下表总结了最常见的不良事件。

 

 

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下表汇总了逮捕结果：

 

          阿拉姆乔尔     阿拉姆乔尔  
    安慰剂     400毫克     600毫克  
MRS-–平均肝脏脂肪相对于基线的绝对变化（1）     (0.09 )%     (3.41 )%     (3.18 )%
              P = 0.04 50       P = 0.0655  
MRS响应者-与基线相比绝对变化减少≥ 5%（1）     24.4 %     36.7 %     47.0 %
              P = 0.0878       P = 0.0279  
NASH解决无纤维化恶化（2）     5 %     7.5 %     16.7 %
              P = 0.49 55       P = 0.05 14  
NASH决议（2）     7.5 %     12.5 %     19.2 %
              P = 0.22 37       P = 0.0462  
纤维化改善（≥ 1期）无NASH恶化（2）     17.5 %     21.3 %     29.5 %
              P = 0.84 25       P = 0.21 10  
进展为肝硬化（事后分析）NASH恶化（2）     7.5 %     7.5 %     1.3 %
              P = 0.56 93       P = 0.1008  
ALT（U/L）较基线变化（3）     +11.82       -12.0       (17.3 )
              P = 0.0002       P < 0.0001  
AST（U/L）较基线变化（3）     +6.67       (7.20 )     (10.83 )
              p = 0.00 11       p <.0001  
HBA1C较基线变化（4）     +0.32       (0.04 )     (0.13 )
              p = 0.0061       p = 0.0008  

 

  (1) 安慰剂N = 41；400mg N = 90,600mg N = 83；混合效应模型重复测量（MMRM）调整后的较基线的平均变化；用于比较主动治疗组与安慰剂的p值。

 

  (2) 安慰剂N = 40,400mg N = 80,600mg N = 78；基线调整后逻辑回归；p值用于主动治疗组与安慰剂的比较。

 

  (3) 安慰剂N = 47,400mg N = 100,600mg N = 98；MMRM调整后较基线的平均变化；p-值用于比较主动治疗组与安慰剂。

 

  (4) 安慰剂N = 47,400mg N = 98,600mg N = 96；MMRM调整后较基线的平均变化；p-值用于比较主动治疗组与安慰剂。

 

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剂量分裂药动学研究（NCT03774173）

 

由于ARREST研究中观察到的剂量反应模式，我们最近进行了1期、开放标签、交叉PK研究，以评估Aramchol 600mg到两次每日300mg的剂量拆分是否会显着增加血浆水平。16名健康受试者参加了两个学习期。8名受试者接受了第一期的每种方案和第二期的交替方案。在每个时期的第10天，在稳定状态下的给药间隔内获得了一个PK曲线。

 

研究结果表明，每日两次施用Aramchol 300mg导致24小时血浆浓度明显高于每日一次施用Aramchol 600mg观察到的浓度。（P < 0.0001）。在每日两次给药的所有16名受试者中，平均血浆水平（暴露）高出53%，暴露程度更大。两种给药方案中的治疗在安全性方面相似，并且耐受性良好。

 

首次在人Aramchol葡胺药动学研究中

 

2020年12月，我们公布了1期的新数据，首次在人体研究中将Aramchol葡胺与Aramchol酸进行了比较。

 

对12名受试者每日两次给予阿莫霍酸和阿兰乔尔甲基葡氨酸。以下是结果摘要：

 

 

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这些初步结果表明，新的盐型Aramchol葡胺具有与Aramchol酸非常相似的血浆PK谱。研究还表明，两种形式的给药均导致血液中存在相同形式的Aramchol，无论给药的是哪种药物产品，且血液中相同的Aramchol酸暴露所需的Aramchol葡胺较少。

 

Aramchol的3期ARMOR研究

 

2019年9月，我们启动了ARMOR研究，这是一项Aramchol治疗NASH的3期关键研究，此前我们于2019年4月与FDA成功举行了2期结束会议，其中我们就Aramchol 3期开发和注册计划的关键方面达成了普遍一致。ARMOR研究最初由两个部分组成，一个是随机、双盲、基于安慰剂对照的组织学注册部分，其中1200名受试者将接受Aramchol或匹配的安慰剂治疗52周，另一个是基于临床的部分，受试者将继续接受相同的治疗约五年，同时考虑到FDA于2018年12月发布的题为“非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎伴肝纤维化：开发治疗药物”的指导草案，或“12月指导”。基于组织学的数据旨在作为根据子部分H加速/有条件批准的监管规定提交上市许可申请的基础。

 

鉴于Aramchol葡胺项目的快速发展以及由于新冠疫情导致的延迟，2020年12月，我们宣布在ARMOR研究中增加一个开放标签部分，并暂时暂停将新患者随机分配到ARMOR的双盲、基于安慰剂对照组织学的注册阶段，因为目前入组的患者过渡到开放标签部分。

 

2021年8月，我们宣布FDA同意我们的计划，即在我们的ARMOR研究中使用Aramchol葡胺（代替Aramchol游离酸），而无需进行额外的非临床和临床研究，而不是计划中的与Aramchol葡胺相关的有限药理学研究。此外，英国药品监管机构药品和保健品监管机构（MHRA）也同意我们的计划，即继续进行我们提议的用Aramchol葡胺代替Aramchol游离酸的临床研究，而无需重复非临床和临床研究，而不是计划的与Aramchol葡胺相关的有限药理学研究。

 

2021年11月，我们公布了ARMOR研究开放标签部分的积极中期数据，显示基于组织学对前16名患者的纤维化改善具有临床显着效果。随后在2021年11月，我们宣布对生物标志物的新分析证实了这一效应，显示与肝纤维化相关的生物标志物（包括ALT、AST、Fib-4和ProC-3）在统计学上显着减少。在分析了配对活检的前20名患者的队列和根据当时所有可用数据分析了生物标志物数据的50名患者的队列中发现了类似幅度的减少。此外，我们报道了Aramchol继续显示出出色的安全性和耐受性特征。数据支持更高剂量的Aramchol可以为提交ARMOR研究以支持子部分H下的NDA的双盲安慰剂对照部分的纤维化提供统计学和临床上有意义的影响。

 

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2022年4月，我们公布了ARMOR研究开放标签部分的进一步积极中期数据，显示多模态组织学评估中的纤维化改善表现强劲。对46名接受Aramchol的NASH和F1-3受试者在24周或48周进行的基线后活检结果支持Aramchol的抗纤维化作用，并加强了Aramchol的良好安全性。

 

2022年5月，我们宣布停止我们的ARMOR研究的开放标签部分已达到目标，并于2023年1月宣布了ARMOR研究的开放标签部分的全部结果。随着我们在ARMOR研究中的开放标签部分的终止，我们目前预计不会启动ARMOR研究的第二部分。

 

3期研究是一项分为两部分的研究，分别是开放标签部分和随机、双对照、安慰剂部分，旨在评估Aramchol的安全性和有效性，将在美国、欧洲和拉丁美洲的大约200个地点进行。

 

第一部分：开放标签学习

 

第一部分是一项开放标签研究，最初旨在评估大约150名NASH和肝纤维化1-3期受试者（F1上限为30名受试者）、可能超重或可能不超重的NASH受试者以及可能有或可能没有2型糖尿病或糖尿病前期的NASH受试者的治疗反应动力学、药代动力学和每日两次给予Aramchol 300mg的安全性。患者随机（1：1：1）分为三组，分别在24周、48周、72周进行基线后肝活检。对第24周、第48周或第72周的基线后肝活检未显示纤维化至少一个阶段改善的受试者，在一年后进行第二次基线后肝活检。开放标签部分正在美国约50个选定地点以及世界各地受新冠肺炎大流行影响较小的地点进行。

 

开放标签研究招募了157名受试者。51（51）名受试者在研究终止前进行了基线后活检（28名受试者< 48周，23名受试者≥ 48周）。该研究旨在评估安全性、药代动力学（PK）和疗效动力学作为治疗持续时间的函数。使用三名独立的病理学家和三种不同的组织病理学阅读方法评估Aramchol的抗纤维化效果：基于NASH CRN的纤维化阶段；配对（基线前和基线后）活检的排名评估（改善/恶化/稳定），对序列不知情；以及纤维化复合严重程度（FCS）的自动和连续评分，使用定量AI数字病理图像分析方法FibroNest ™。无创检测（NITs）包括影像学（fibroscan）和生物标志物（肝酶、FIB-4、Pro-C3和ELF）。

 

Aramchol治疗导致基于所有三种活检读取方法显示纤维化改善的受试者比例很高，治疗时间更长的治疗效果更大。在48周或更长时间的治疗后，39%的受试者根据NASH CRN和61%的受试者根据排名评估证明纤维化有所改善。在第48周，当反应者被定义为FCS评分绝对降低> 0.3时，人工智能在100%的受试者中显示出纤维化改善，当反应者被定义为相对降低> 25%时显示出65%，并且平均FCS评分较基线有统计学意义的降低（p < 0.0001）。在26.5%的受试者中证明了NASH消退而没有纤维化恶化。

 

使用MMRM分析Fibroscan、ALT、AST和FIB4，基于所有受试者（N = 154）。Fibroscan结果一致，纤维化改善显示从基线到第72周的平均绝对减少2.5kPa（p < 0.0001）。第72周，ALT下调22 U/L（p < 0.0001），AST下调18 U/L（p < 0.0001），FIB-4下调0.30（p < 0.0001）。

 

第24周对43名受试者进行了Pro-C3和ELF分析，显示Pro-C3水平（p < 0.0001）和ELF（p = 0.0038）均有所降低。

 

开放标签部分展示了Aramchol 300mg BID的良好安全性，包括长期随访。严重不良事件（SAE）发生率与人群一致（10.4%），不良事件（AEs）导致的早期停药率较低（4.5%）。

 

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第二部分：以组织学为基础和以临床为基础的研究

 

ARMOR研究的第二部分是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估Aramchol 300mg BID的安全性和有效性，以支持监管批准，包括基于组织学的阶段和基于临床的阶段。按照目前的设计，共有2000名超重、糖尿病前期或2型糖尿病的NASH和肝纤维化2期和3期受试者将按2：1的比例随机接受Aramchol 300mg BID或匹配的安慰剂。在基于组织学的阶段，我们打算用Aramchol或匹配的安慰剂治疗1000名受试者72周，直到第二次活检。基于组织学的数据旨在作为根据加速/有条件批准的监管规定提交子部分H上市许可申请的基础。以组织学为基础的主要终点是NASH分辨率而不会出现纤维化恶化或纤维化改善而不会出现NASH恶化。在以临床为基础的阶段，所有受试者将继续进行长达七年的相同治疗分配，直到研究完成以确认临床疗效。我们可能会在总共380名受试者经历至少一次预先指定的临床事件时或在最后一次受试者随机分组后五年时宣布研究结束，以先到者为准。主要基于临床的终点预计将基于临床事件，包括全因死亡率、组织学进展至肝硬化、MELD评分> 15和肝脏失代偿事件（例如，肝性脑病、静脉曲张出血、腹水）。如果组织学基础阶段的临床试验结果为阳性，我们计划向FDA提交子部分H加速/有条件批准的NDA。正如其他地方所讨论的，我们暂停启动ARMOR的双盲安慰剂对照组织学基础注册部分，并正在寻求在2023年下半年启动ARMOR的双盲安慰剂对照组织学基础注册部分，这取决于（其中包括）我们的开放标签部分的结果、充足的资金以及对NASH药物监管批准程序的澄清。

 

以下是ARMOR研究第二部分的描述：

 

 

Amilo-5MER

 

2020年8月，我们宣布5个氨基酸合成肽MTADV（蛋氨酸、苏氨酸、丙氨酸、天冬氨酸、缬氨酸）Amilo-5MER的开发取得重大进展。Amilo-5MER的5个氨基酸序列与类风湿性关节炎或RA患者关节的滑液细胞中发现的人类CD44变异株中的特定MTADV序列同源。

 

Amilo-5MER正在通过我们与耶路撒冷希伯来大学之间的研究合作进行开发。该分子起源于希伯来大学医学院劳滕贝格免疫学和癌症研究中心的David Naor教授的实验室。Naor教授和他的团队率先在著名的科学传播杂志《临床研究1》上发表了这一特定序列。

 

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Amilo-5MER以高亲和力与三种促炎淀粉样蛋白，血清淀粉样蛋白A，或SAA、转甲状腺素蛋白和载脂蛋白B结合。已知前两者仅在其聚合形式中处于活动状态。通过与SAA结合，Amilo-5MER干扰SAA聚集，从而抑制破坏性的自分泌、自扩增的细胞因子环，从而引起额外的炎症反应。

 

SAA构成急性期反应物，其在血清中的浓度会随着感染、创伤等急性刺激而迅速升高。在患有多种自身免疫性疾病的患者的血清中发现了升高的SAA浓度，最近，在新冠感染患者2-3中也检测到了明显的SAA升高。其聚集形式的SAA，是一种有效且快速的细胞因子分泌诱导剂（尤其是白介素6（IL-6））。IL-6在慢性炎症中起重要作用，与许多自身免疫性疾病的发病机制有关，例如多发性硬化症，或MS、RA、炎症性肠病，或IBD和急性COVID 19。干扰SAA聚合聚集是预防慢性炎症的有效靶点。

 

Amilo-5MER已被证明可显着减少RA、IBD和MS动物模型中的慢性炎症（研究工作由美国国家多发性硬化症协会（NMSS）授予Naor教授的资助）。Amilo-5MER提供了一种独特的作用机制来干扰这种恶性循环，从而能够为慢性炎症性疾病提供一种特定的治疗方法。多个体外、体内和人类离体模型产生的数据表明，Amilo-5MER可显著改善临床症状。还观察到组织学改善和促炎细胞因子分泌减少。

 

Amilo-5MER被认为是一个新的化学实体。因此，它有资格获得NCE专利保护，直到2034年7月。专利已在美国（美国1061181937）、欧洲（EP 3169343）和澳大利亚（AU 2015291151）获得授权和维护，并已在日本（JP 6671363）获得许可。

 

2021年3月，我们在Amilo-5MER治疗慢性炎症性疾病的首个人体1期试验中给药了第一个受试者。该试验由三部分、单中心、双盲、随机、安慰剂对照先行在年轻健康成年男性受试者中进行Amilo-5MER单次递增剂量（第1部分）和多次剂量（第2部分）的人体研究，并在健康老年男性和女性受试者中进行单次剂量队列（第3部分）。总体而言，55名健康男性和女性受试者参加了这项研究。8名受试者按6：2的比例随机接受Amilo-5MER或安慰剂皮下注射。在第1部分中，年轻男性成年人的队列接受了10、30、90、180和360毫克的单次递增剂量；在第2部分中，单个队列连续5天接受了180毫克BID的剂量，在第3部分中，单个健康老年男性和女性受试者的队列接受了180毫克的单次剂量。试验的主要目的是评估Amilo-5MER的安全性、耐受性和药代动力学。2022年1月，我们公布了结果，其中所有剂量的Amilo-5MER均具有良好的耐受性，没有临床上显着的不良事件，也没有被认为与研究产品相关。所有受试者都按照协议完成了研究。Amilo-5MER的总体暴露随着剂量的增加而增加，在10毫克至360毫克剂量范围内具有统计学意义的剂量比例。我们目前正在评估进一步开发Amilo-5MER的哪个适应症。

 

监管提交所需的额外临床前和临床研究

 

毒理学研究

 

自2a期研究完成以来，已经进行了临床前毒理学研究，以支持我们正在进行的临床项目和监管提交。这些研究是按照EMA的ICH M3（R2）指南进行的。Aramchol的毒性计划包括在大鼠中进行长达六个月的重复剂量研究，在狗中通过口服给药进行长达九个月的重复剂量研究，这是临床试验中的预期给药途径及以后。大鼠的剂量水平为1000mg/kg/天，狗的剂量水平为1500mg/kg/天，这是两个物种的最大可行剂量，显示没有副作用，因此研究的最高剂量被选为未观察到的不良效应水平，即NOAEL。在大鼠研究中没有发现任何观察结果。狗研究的结果仅限于血浆脂质的变化，包括血总胆固醇水平、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和磷脂的降低，以及肾上腺大小的轻微增加，这被认为是Aramchol的主要药理学和无毒作用的延伸，以及所有Aramchol治疗组从第13周开始的皮肤刻度，与剂量相关的发生率。六个月后，这并没有伴随皮肤的任何微观改变，因此被认为与毒理学无关。研究结果显示，在九个月后，所有Aramchol治疗组都出现了鳞片，并伴有皮肤中与试验项目相关的微小微观发现：表皮角化过度，与鳞片相关，以及毛囊中的角蛋白塞（在男性中为750/500和1500 mg/kg）。在12周的无治疗恢复期后，注意到较少的鳞片，显微镜下有部分恢复。由于这些发现是轻微的，并且没有注意到像抓挠这样的临床症状，这些发现被认为没有不良反应。

 

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Aramchol在Ames测试和染色体畸变测试中是体外非致突变的，这两项测试都是确定受试者化学物质是否会导致生物体DNA突变的测试。此外，在雄性大鼠以2000mg/kg口服剂量（按照ICH S2（R1）的最大推荐剂量）进行的骨髓微核酸检测中，Aramchol不是致断裂的，这意味着它不会引起或诱导染色体的破坏或断裂，也不是非基因的，这意味着它不会导致细胞核中的染色体数量不是特定物种单倍体数量的精确倍数。

 

在大鼠和兔中评估胚胎-胎儿发育毒性。在这两个物种中均未观察到母体或胎儿发育毒性。母体和发育毒性的NOAEL在大鼠中至少为1000mg/kg，在兔中至少为750mg/kg（这两个物种的最大可行剂量）。

 

研究中没有达到最大耐受剂量。在狗身上实现了超过50倍的安全边际暴露，但在大鼠身上却没有。然而，对老鼠来说，四项ICH M3（R2）安全边际标准中至少有三项得到满足，对狗来说，所有四项标准都得到满足。血液测试显示，包括低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和磷脂在内的血液总胆固醇水平有所下降，狗的肾上腺大小略有增加，WIL Research评估这是对血液中胆固醇水平下降的生理代偿反应。WIL Research并未将血液中胆固醇水平的降低或肾上腺的生理反应视为一种毒性效应，而是将其视为一种药效学效应，这是药物对身体的一种生化和生理效应。基于以上，得出Aramchol的总体安全性数据足以支持拟议的2b期临床试验。

 

为了支持任何潜在的未来NDA，我们已经开始或正计划开始几项安全性研究。此外，我们计划未来在儿科人群中开展Aramchol的研究。

 

此外，我们还进行了致癌性研究，以确定Aramchol在长期给药时是否具有任何致瘤潜力，以支持任何未来的NDAs或MAAs。在FDA的指导下，我们被要求进行两项研究，一项在老鼠身上，另一项在老鼠身上。大鼠致癌性研究是一项为期两年的研究，于2020年2月启动，并于2022年完成。在研究过程中没有报告显着的不良发现。

 

Aramchol治疗其他适应症

 

2018年2月14日，我们公布了研究者发起的HIV相关脂肪营养不良和NAFLD患者ARRIVE研究的顶线结果。HIV患者患有晚期肝病，这是发病和死亡的主要原因。ARRIVE，2a期，研究者启动了在加州大学进行的临床试验

 

Rohit Loomba教授在圣地亚哥进行的一项随机、双盲、安慰剂对照、为期12周的概念验证研究评估了Aramchol与安慰剂相比，在50名HIV相关脂肪营养不良和NAFLD患者中使用600mg/天的安全性和有效性。成功治疗的主要终点是通过MRI-PDFF测量的肝脏脂肪变性在12周时的改善。次要终点是全身脂肪、代谢谱和肝脏生化的改善。肝脏活检未被纳入这一试点试验的评估部分。试验显示，与安慰剂组的HIV患者相比，接受Aramchol治疗12周的HIV患者没有差异。Aramchol显示出良好的安全性和耐受性。虽然病理（脂肪肝）类似于“花园品种”NASH，但HIV脂肪营养不良和NAFLD涉及的发病机制是不同的，包括病毒本身的作用和抗HIV药物在内的多因素。

 

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2014年11月13日，我们宣布在概念验证2a期临床试验中首次给药Aramchol，用于治疗减肥手术后新形成的胆固醇胆结石。主要终点是证明Aramchol溶解减肥手术后新形成的胆囊结石。患者被分配到以下三个治疗组之一：400mg片剂、600mg片剂和安慰剂。仅有9名患者入组，7名患者完成了研究。由于患者招募情况不佳和公司重点发生变化，我们决定于2015年10月1日终止该研究。我们目前认为，我们不太可能恢复另一项关于胆固醇胆结石的研究。

 

2022年7月，我们公布了结果，显示Aramchol在肺和胃肠道（GI）纤维化的临床前模型中具有显着效果。纤维化是慢性炎症的常见并发症，可影响所有器官和组织。迄今为止，只有有限的抗纤维化药物获得批准或正在开发中，其中大多数具有限制性副作用。Aramchol是一种SCD1的部分抑制剂，具有独特的、直接的、抗纤维化活性，已在几个临床前模型中得到证明。在经过验证的博来霉素肺纤维化（IPF）模型中，使用Aramchol治疗导致了统计学上显着的纤维化改善，与作为金标准治疗的吡非尼酮相当。在纤维化严重程度的所有重要指标上都看到了结果，包括羟脯氨酸（纤维化组织中胶原蛋白沉积的标志物）P < 0.05，Ashcroft评分P < 0.005，% CPA（肺的胶原蛋白比例面积百分比）P < 0.001，以及免疫组化（I型胶原蛋白和SMA）两种染色P < 0.005。在经过验证的炎症性肠病（IBD）的DSS模型中也显示出统计学上的显着改善。硫酸右旋糖酐钠（DSS）诱导结肠炎模型因其与人类溃疡性结肠炎的相似性而被广泛应用。临床改善至少通过p值< 0.05具有统计学意义，而组织学评分（基于炎症和结肠结构变化）显著性低至p < 0.01。Aramchol被发现是测试的最有效的化合物。对照组包括5-ASA和局部类固醇，这是目前治疗的金标准。

 

2023年5月，我们宣布启动一项新的临床项目，评估Aramchol葡胺治疗PSC，这是一种尚未获得批准的治疗方法的罕见疾病。我们最初计划在2023年最后一个季度启动2a期研究，但由于哈马斯-以色列战争，我们目前估计该研究的启动将推迟约7-9个月。虽然PSC在男性中更为常见，尤其是在北欧血统中，且通常在30-40岁之间被诊断，但我们目前估计患者人数在6万人左右，即每1万人中有1人，包括美国的约3.35000名患者和法国、德国、意大利、西班牙和英国的3.25万名患者。在临床前阶段，PSC可能涉及溃疡性结肠炎（UC）导致胆道炎症。随着胆道纤维化发展为肝硬化，伴随着并发症和竞争风险，而约50%的PSC患者报告临床症状。虽然目前没有批准的治疗PSC的药物，但有可能获得孤儿药地位。

 

战略合作、研究安排和其他协议

 

Samil Pharma。株式会社。

 

2016年7月28日，我们与Samil就Aramchol（可选择生产）在大韩民国或该领土的商业化签订了许可协议，以下简称Samil协议。

 

根据Samil协议的条款，公司已授予Samil独家许可，或Samil许可，用于在大韩民国或该领土的脂肪肝适应症，包括NASH或使用领域，以支持Samil申请监管批准可能需要的有关Aramchol的信息，或许可信息，以及以片剂形式的Aramchol的进口、营销、使用、销售、要约销售、商业化和分销（以及，如果行使选择权，制造）的专利，或由Galmed或其代表或由第三方为Galmed生产或制造的任何其他物理形式，以及（如行使下述选择权）使用领域内的任何产品，其开发、制造或销售全部或部分基于或涉及使用任何专利所涵盖的许可信息，或该产品。

 

Samil许可证应对每项产品（如果Samil协议未提前终止）保持有效，直至以下较晚日期：（i）涵盖该产品或其任何配方、剂量或给药形式的任何专利的最后一项在该地区到期之日；（ii）自Samil或该产品的分许可人在该地区首次商业销售之日起20年期间的到期之日。

 

签署Samil协议后，Samil向公司支付了约210万美元的总预付款，2018年9月，我们收到了150万美元的里程碑付款。Samil还同意支付额外的临床和基于监管的里程碑付款，总计可能额外增加450万美元，以及销售时应支付的分层、两位数的特许权使用费（如果在该领土开始销售仿制药等价物，则更低）。

 

根据Samil协议的条款，在该产品在该领土进行首次商业销售后的任何日历年首次实现2500万美元的净销售额后，Samil将有权要求许可信息包括从其原料药中配制Aramchol的方法，以允许Samil生产Aramchol；但前提是我们将有权在任何时候如上述扩大许可信息的定义。

 

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我们将有权，根据我们的选择：（i）修改任何产品的Samil许可证，使其仅具有非排他性；或（ii）终止本协议项下的Samil许可证，就任何产品而言，如果：（a）Samil至少一种产品的首次采购订单在韩国食品和药物安全部新药批准批准后6个月内不得下达；或（b）该产品的商业销售已开始，并且（i）应有1年期间不得进行任何产品的销售，或（ii）在该开始后1年内，产品的总销售额应未达到联合开发委员会确定的合理水平，在每种情况下，除非由于不可抗力或Samil无法控制的其他因素。此外，如果Samil质疑任何专利的有效性，我们将有权终止Samil协议。如果任何此类挑战不成功，Samil将（除我们的终止权外）向我们支付8,000，000美元的违约金。任何一方均可在另一方发生重大违约时（i）终止Samil协议，如果该一方未能在30天内纠正该违约行为，或者，在Samil未能在收到Samil协议的书面通知后14天内根据或与Samil协议有关支付Samil应向我们支付的任何金额的情况下，或（ii）在诸如授予清盘令等习惯事件时（如果该命令或行为未在60天内取消）。

 

如果我们没有达到研究方案中定义的主要终点，或成功完成ARREST研究，我们将在切实可行的范围内尽快通知Samil未能成功完成此类完成，并在60天内，以书面通知Samil任一方：

 

（i）我们已决定不为使用领域或停止通知进一步开发许可信息，或（ii）我们打算继续进行此类开发，尽管未实现此类成功完成，或许可人延续通知。此外，如果我们未能成功完成潜在的第3阶段研究，我们将在切实可行的范围内尽快通知Samil，或不成功的通知。Samil此后可选择在Samil收到停止通知、许可人延续通知或不成功通知（如适用）后45天内通过向我们送达的书面通知，表明其意图：（i）终止Samil许可，或（ii）继续研究和开发领土内使用领域的许可信息，或被许可人延续通知。如果Samil在送达停止通知或不成功通知后应送达被许可人延续通知，Samil的任何此类延续应受制于Samil与我们就管辖此类持续研发的条款和条件达成书面协议，该协议将根据Samil自己的发展计划并由其独自承担费用进行。如果Samil在许可人延续通知送达后送达被许可人延续通知，或约定延续，Samil协议应根据其条款延续。2018年8月，Samil向我们发送了被许可人延续通知。

 

此外，在成功完成逮捕研究或在未成功完成逮捕研究后商定延续后，Samil应在我们向其书面通知此类成功完成之日后的90天内或在未成功完成后商定延续之日后的90天内，有权要求将该领土扩大到包括越南，或延长选项。在Samil行使延期选择权的情况下，各方应在此后最多30天内本着诚意进行谈判，以便商定将取代Samil协议中规定的里程碑付款。如果在该期限内未能就此达成协议，则延期选择权应终止。关于将Samil许可证扩展到越南的讨论正在进行中。

 

阿米洛5-MER

 

我们与希伯来大学的技术转让公司Yissum就我们的Amilo-5MER，一种5个氨基酸的合成肽MTADV（蛋氨酸、苏氨酸、丙氨酸、天冬氨酸、缬氨酸）订立研究和期权协议。根据该协议，我们能够研究和初步开发Amilo-5MER，被要求为初步研究提供资金，并已被授予与Yissum就Amilo-5MER进行谈判并就某些预先商定的条款和有待商定的其他条款达成最终许可协议的独家选择权。

 

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由于第一阶段研究的成功，我们行使了我们的选择权，并于2021年6月28日，我们与Yissum签订了许可协议，根据该协议，Yissum授予我们开发和商业化Amilo-5MER的全球独家和不可撤销的许可。2021年11月，该许可的授予在以色列创新局批准时生效。根据许可协议，我们负责进行Amilo-5MER的开发和商业化以及许可协议下许可专利的起诉和维护。作为授予许可的对价，我们已同意向YISUM支付100,000美元的前期许可费、在达到某些监管里程碑时支付高达950,000美元的款项、任何未来净销售额的个位数特许权使用费以及任何分许可费用的份额。除非提前终止，否则许可将继续按产品和国别生效，直至（i）涵盖该许可技术的最后一项到期专利在该国家到期，（ii）该国家的监管机构授予的Amilo-5MER的任何独占权到期，以及（iii）自该国家的首次商业销售起15年，以较晚者为准。许可协议可能因重大违约或破产而提前终止。此外，我们可能会在提前90天向YISUM发出书面通知后无故终止许可协议，并且YISUM可能会在某些有限的情况下在向我们发出书面通知后终止许可协议。

 

昂凯

 

2023年5月，我们签订了OnKai协议，对OnKai进行150万美元的股权投资，OnKai是一家总部位于美国的技术公司，该公司正在开发一个基于人工智能的平台，通过促进医疗保健利益相关者之间的协调，为全美服务不足的人群推进医疗保健。在签署最终协议之前，我们于2023年1月宣布，我们已就对OnKai的股权投资签订了一份不具约束力的条款清单。OnKai协议规定，我们将投资150万美元以换取OnKai的系列种子优先股（这是我们通过SAFE对OnKai进行的150万美元投资的补充，该投资在投资回合完成后以15%的折扣转换为系列种子优先股）。我们对OnKai的投资是与其他投资者进行的约600万美元投资回合的一部分，该回合由我们牵头，其中约380万美元的SAFE票据被转换为优先股。2023年6月19日，投资回合结束。在这轮投资之后，我们持有昂凯已发行股本的约23.9%（转换后为全额），我们的首席执行官兼董事Allen Baharaff担任昂凯的董事会成员。就OnKai协议而言，我们的全资附属公司GRD与OnKai订立OnKai服务协议。OnKai服务协议规定，GRD应在非排他性基础上（i）向OnKai提供有关财务、业务发展、战略规划、执行和其他方面的支持服务；（ii）向OnKai提供其在制定战略和为服务不足的人群开发治疗方法方面的经验，并且OnKai应在非排他性基础上（i）参与计划准备，以服务于GDR为服务不足的人群开发药物的愿景，以及（ii）在相关情况下，在临床试验仪表板上设计一个可能为GDR未来试验服务的流程。2023年7月，我们宣布OnKai将应用其人工智能模型在服务不足的社区进行临床试验的注册和执行，从我们的PSC临床项目开始。

 

OnKai正在开发一项专有技术，即“智能电网”，该技术将为数百万服务不足的美国人提供服务的当地诊所映射到这些诊所的资源中，包括资金、专家、培训和临床研究的机会。此举旨在促进更快的临床试验注册，并通过向有需要的社区提供新的药物，例如获得孤儿药，在这些社区提供临床试验作为一种医疗保健选择。我们认为，它将在未来潜在地受益于为推进我们的产品候选者而增强对临床试验参与者池的访问。

 

竞争

 

医药行业的特点是技术发展迅速，竞争激烈，研发过程风险高、成本高、时间长。对知识产权的充分保护、成功的产品开发、充足的资金以及留住有技能、有经验和专业的人员，是制药行业成功的众多关键因素之一。

 

我们在一个竞争激烈的行业开展业务。几家公司正在研究旨在治疗或诊断与我们的候选产品相同的疾病或识别相同患者群体的技术、治疗靶点或药物或生物标志物候选者。虽然我们相信，我们的候选药物和诊断解决方案，结合我们的专业知识和专有技术，为我们提供了竞争优势，但我们面临来自各种来源的潜在竞争，包括制药和生物技术公司，以及来自学术机构、政府机构以及公共和私营研究机构的竞争。我们预计，随着新药和疗法进入市场以及先进技术的出现，我们将面临激烈且日益加剧的竞争。在一些适应症中，非批准药品的标签外使用也可被视为竞争。

 

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包括Inventiva Pharma、Cirius Therapeutics和Novo Nordisk A/S在内的公司目前都有分子处于3期临床开发中。此外，在治疗NASH方面，相对于我们，还有许多其他处于临床开发早期阶段的潜在竞争对手。礼来公司、辉瑞、诺华公司、百时美施贵宝、Novo Nordisk A/S、默沙东、Viking Therapeutics, Inc.、TERM5、Metacrine, Inc.、Poxel SA、Can-Fite BioPharma、89bio, Inc.、Sagimet Biosciences Inc. Terns，Inc. 阿斯利康和Hepanova Inc.等。

 

2022年12月，Madrigal公布了其关键的3期MAESTRO-NASH活检临床试验瑞美替龙的阳性顶线结果，瑞美替龙是一种肝脏定向选择性甲状腺激素受体激动剂。MAESTRO-NASH，其中Madrigal报告称，它实现了FDA提出的合理可能预测临床获益的两个肝脏组织学改善终点，以支持加速批准治疗伴有肝纤维化的NASH。

 

2024年3月，Madrigal宣布FDA批准Rezdiffra（resmetirom）用于治疗伴有中度至晚期肝纤维化的NASH。

 

尽管有上述规定，但见“项目3。关键信息—风险因素—与我们的业务、行业和监管要求相关的风险—我们的市场受到激烈的竞争。如果我们无法有效竞争，Aramchol或我们开发的任何其他候选产品可能会被视为不具竞争力或过时”和“第3项。关键信息—风险因素—与我们的业务、行业和监管要求相关的风险—我们正在开发用于治疗NASH的Aramchol，这是一个没有批准产品的适应症，监管批准过程存在重大不确定性。这使得很难预测Aramchol用于治疗NASH的临床开发的时间和成本。”

 

知识产权与专利战略

 

Aramchol或Amilo-5MER或任何其他候选产品的专有性质和保护以及我们对新适应症、工艺和专有技术的发现计划对我们的业务很重要。我们拥有Aramchol和Amilo-5MER在全球各个司法管辖区的专利权，包括以色列境内和境外。我们已在美国和国际上为Aramchol和Amilo-5MER、我们的发现计划以及我们拥有权利的任何其他发明寻求专利保护，在可用的情况下并在适当的时候。

 

我们已在多个司法管辖区授予专利和待决专利申请，涉及（1）Aramchol葡胺的物质组成以及广泛的其他盐类，或CoM专利；（2）治疗/抑制与NASH或NAFLD相关或非相关的肝纤维化和非肝纤维化的方法，或肝纤维化专利；及（3）治疗紊乱的方法，或紊乱专利。此外，我们还有Aramchol葡胺和其他盐类的未决专利申请，包括Aramchol（美国10,849，911B2）和其他盐类的低剂量组合物的授权美国专利。我们已被允许或授予Aramchol和其他盐的专利，其中包括在欧洲和某些其他国家治疗脂肪肝的权利要求。CoM专利申请在美国、巴西和印度获得批准。在美国获得授权且预期期限为2034年12月的CoM专利，。肝纤维化专利已在美国（美国11,197，870 B2）、欧洲、日本、加拿大和以色列获得授权，预计在每个司法管辖区的期限为2037年。Dysbiosis专利在美国、以色列和墨西哥获得授权，美国的预期期限为2038年，以色列和墨西哥的预期期限为2037年；并在巴西获得许可。此外，在以色列批准了与Aramchol用于肝纤维化治疗有关的专利申请，可选地与NAFLD和NASH相关；在墨西哥批准了与Aramchol用于治疗肺纤维化有关的专利申请。此外，墨西哥和欧洲还授予了一项专利，涉及Aramchol用于抑制NAFLD患者的纤维化（纤维化评分为零（0））。我们还在加拿大、欧洲和墨西哥授予了治疗肝病的联合疗法专利。

 

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我们于2023年获得了一项针对Amilo-5MER及其抗炎组合物的美国授权专利的独家许可。我们的合作者，耶路撒冷希伯来大学有限公司的YISSUM研究开发公司获得了一项新专利（美国11,560，417 B2，美国10,611，819 B2的一个部门），用于使用5MER治疗炎症性疾病，预计期限至2035年。

 

我们的政策是追求、维护和捍卫专利权，无论是内部开发的还是从第三方获得许可的，并保护对我们业务发展具有商业重要性的技术、发明和改进。我们还依赖可能对我们的业务发展很重要的商业秘密。

 

Aramchol和Aramchol Meglumine的专利组合

 

Aramchol的专利组合包含八个专利族，包括未决专利申请和授予的涉及物质组成、制造方法和使用方法的专利。

 

这一家族的所有专利均已过期（期限结束）。

 

一项针对FABAC化合物（抗痤疮）局部用途的专利家族在欧洲获得授权，并在德国、法国、意大利、荷兰和英国保持。预期任期为2033年。

 

一个专利家族披露并声称第二代FABAC盐化合物包括Aramchol葡胺。该专利家族包括已获授权的美国、巴西、印度、欧洲（在阿尔巴尼亚、奥地利、保加利亚、克罗地亚、塞浦路斯、捷克共和国、丹麦、爱沙尼亚、芬兰、希腊、匈牙利、冰岛、意大利、拉脱维亚、立陶宛、马其顿、马耳他、挪威、波兰、葡萄牙、罗马尼亚、圣马力诺、塞尔维亚、斯洛伐克、斯洛文尼亚、西班牙、瑞典、荷兰、土耳其、比利时、法国、德国、爱尔兰、卢森堡、马耳他、摩纳哥、瑞士和英国）、中国、香港、澳门、加拿大、以色列、韩国、日本和澳大利亚专利。如果支付了适当的维护、更新、年金或其他政府费用，这个专利家族的预期期限是2034年12月。

 

一个拥有一项美国专利申请的专利家族，披露并声称包含低剂量第二代FABAC化合物Aramchol葡胺和其他盐的组合物获得了美国专利商标局的批准。当支付适当的维护、更新、年金或其他政府费用时，该专利家族的预期期限为2034年12月。

 

一个家庭被引导到使用Aramchol调节肠道微生物群和/或生物异常的治疗。这一专利家族包括在以色列、美国和墨西哥的一项授权专利；以及在巴西、加拿大、中国、欧洲、香港和日本的未决外国专利申请。这一专利家族的预期期限为2037年，美国的预期期限为2038年。

 

一个专利家族和第八个家族针对Aramchol和Aramchol葡胺用于治疗和抑制纤维化的用途。这些家族在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、香港、以色列、日本、韩国、墨西哥和美国都有未决专利申请。它在加拿大、欧洲、日本和墨西哥获得批准；在墨西哥和日本获得治疗肺纤维化（日本也有皮肤纤维化）的批准。这个专利家族的预期期限是2037年。此外，一项针对非酒精性脂肪酸肝病非相关的肝纤维化治疗方法的美国专利申请获得批准，预期期限为2037年。此外，美国已提出申请，声称Aramchol治疗肺、肾、皮肤、胃肠和心脏纤维化。基于临床前和ARREST数据的药理模型支持改善Aramchol的生物利用度。此外，通过每天两次服用300mg Aramchol的方案治疗和抑制纤维化正在等待：澳大利亚和中国，并在以色列获得批准。这个专利家族的预期期限是2039年。

 

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一个专利家族被导向一种用于治疗脂肪肝疾病的aramchol和MGL3196的联合疗法；并有PCT申请在以下国家进入国家阶段：澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、中国香港、以色列、印度、日本、韩国、墨西哥和美国。它在加拿大、欧洲和墨西哥获得批准。这个专利家族的预期期限是2039年。

 

Amilo-5MER专利组合

 

Amilo-5MER的专利组合包含两个专利家族，包括未决专利申请和针对物质组成和使用方法的授权专利。

 

一t专利家族针对Amilo-5MER及其抗炎组合物。Galmed研发有限公司在该家族中拥有对美国的独家许可授权专利，该美国专利的预期期限为2035年。Galmed研发有限公司还在欧洲、澳大利亚、日本、中国和印度拥有相应授权专利的独家许可。巴西、韩国和加拿大的相应申请正在等待中。非美国预期专利期限为2035年。一项声称使用Amilo-5MER治疗炎症性疾病的部门申请于2023年获得批准。

 

一项专利家族针对用于治疗急性呼吸窘迫综合征的多肽。这一家族包括一项正在申请中的PCT国际专利申请。Galmed研发有限公司是与YISUM在本次PCT申请中的共同申请人。该专利家族的预期专利期限为2041。

 

我们的商业成功将部分取决于获得和维持对我们当前和其他候选产品的专利保护和商业秘密保护，以及用于开发和制造它们的方法，以及成功地保护这些专利免受第三方挑战。我们阻止第三方制造、使用、销售、提议销售或进口我们产品的能力取决于我们在涵盖这些活动的有效和可执行的专利或商业秘密下拥有权利的程度。我们相信，我们的专利为Aramchol和Amilo-5MER及其用途提供了广泛而全面的覆盖。然而，生物制药公司的专利地位，比如我们自己，一般都是不确定的，涉及复杂的法律和事实问题。我们维持和巩固我们对该技术的专有地位的能力将取决于我们能否成功获得有效索赔并在获得批准后执行这些索赔。无法确定公司的任何未决专利申请将导致任何专利的签发。已发布的专利和未来可能发布的专利，可能会受到质疑、缩小范围、规避或被认定无效或无法执行，这可能会限制我们阻止竞争对手营销相关产品的能力或我们可能对我们的产品拥有的专利保护期限的长度。此外，我们的竞争对手可能独立开发类似技术或复制我们开发的任何技术，根据任何已发布或未来专利授予的权利可能不会为我们提供任何有意义的竞争优势来对抗这些竞争对手。此外，由于潜在产品的开发、测试和监管审查需要大量时间，在我们的任何产品可以商业化之前，任何相关专利可能会在商业化后的很短时间内到期或保持有效，从而降低此类专利的任何优势。有关保护我们的许可知识产权的更多风险，请参阅“第3项。关键信息—风险因素—与我们的知识产权相关的风险。”

 

商业秘密

 

除了专利，我们还依靠商业秘密和专有技术来发展和保持我们的竞争地位。商业秘密和专有技术可能很难保护。我们寻求通过与我们的员工、顾问、科学顾问、承包商和商业合作伙伴的保密协议和发明转让协议来部分保护我们的专有工艺。这些协议旨在保护我们的专有信息。我们还寻求通过维护我们场所的物理安全以及我们信息技术系统的物理和电子安全来维护我们的数据、商业秘密和专有技术的完整性和机密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但这类协议或安全措施可能会被违反，我们可能对任何违反都没有足够的补救措施。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手或其他人以其他方式知晓或独立发现。

 

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季节性

 

我们的业务和运营一般不会受到季节性波动或因素的影响。

 

原材料和供应商

 

我们认为，我们制造Aramchol所需的原材料是制药行业常用的现成商品。

 

制造业

 

我们没有拥有或经营生产Aramchol或任何其他候选产品的制造设施，也没有计划在可预见的未来发展我们自己的制造业务。我们目前依赖第三方合同制造商为我们的非临床研究和临床试验提供我们所需的所有原材料、原料药和成品。我们与这些第三方中的任何一方都没有长期协议。如果获得批准，我们目前也没有任何制造Aramchol商业用品的合同关系。如果Aramchol或任何其他候选产品获得任何监管机构的批准，我们打算与第三方合同制造商或合作伙伴以及一个或多个备用制造商就这些产品的商业化生产达成协议。我们开发的任何产品的开发和商业数量将需要在符合FDA和我们正在寻求批准的其他司法管辖区的监管机构的要求的设施和工艺中进行生产。我们目前使用内部资源来管理我们的制造承包商。我们目前临床前和临床试验的原料药和药品产品的相关生产企业已告知我们，他们同时符合cGMP和，cGLP。

 

无法保证Aramchol如果获得批准，能够以足够的商业数量、符合监管要求并以可接受的成本生产。我们和我们的合同制造商正在并将在任何医药产品或医疗器械的制造方面受到广泛的政府监管。我们和我们的合同制造商必须按照FDA和其他监管机构的要求，确保所有工艺、方法和设备持续符合药物的cGMP和cGLP，并对供应商、合同实验室和供应商进行广泛审计。

 

合同研究组织

 

我们将某些临床试验活动外包给CRO。我们的临床CRO遵守国际人用药品注册技术要求协调会议的指导方针，该会议试图协调FDA、EMA和日本药品和医疗器械机构的法规和指导方针。我们根据在研候选药物的具体要求，创建和实施药物开发计划，并对CRO进行管理。如果临床研究由CRO监督（或直接由我们监督），则可能需要遵守某些联邦法规，包括但不限于21 C.F.R.第50、54、56、58和312部分，这些法规除其他外涉及IRB、知情同意、调查人员的财务利益冲突、正确的治疗管理、不良事件的后续行动、良好的实验室做法和提交IND申请。

 

营销、销售和商业化

 

鉴于我们所处的发展阶段，我们没有任何内部销售、营销或分销基础设施或能力。如果我们获得任何候选产品的监管批准，我们打算酌情寻求与制药公司和其他战略合作伙伴的商业化关系，包括战略联盟和许可，这些公司有能力通过其完善的销售、营销和分销组织营销和/或销售我们的候选产品，以获得进入全球市场的机会。此外，我们可能会将我们的部分或全部全球专利权授权给不止一方，以实现我们开发的任何产品的最全面开发、营销和分销。从更长期来看，我们可能会考虑最终建立内部营销、销售和商业基础设施。见“第4项。关于公司的信息——业务概览——战略合作、研究安排和其他实质性协议—— Samil Pharm Co.”，以获取有关我们与Samil就Aramchol（具有生产选择权）在大韩民国用于治疗包括NASH在内的脂肪肝适应症的商业化达成的许可协议的信息。

 

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环境事项

 

我们、我们的代理商和我们的服务提供商，包括我们的制造商，可能会受到各种环境、健康和安全法律法规的约束，包括有关空气排放、水和废水排放、噪音排放、危险、放射性和生物材料和废物的使用、管理和处置以及污染场地清理的法律法规。我们相信，我们的业务、运营和设施，包括据我们所知，我们的代理商和服务提供商的业务、运营和设施，在所有重大方面的运营均符合适用的环境、健康和安全法律法规。根据适用的环境法规的要求，与任何化学物质有关的所有信息都作为材料安全数据表进行归档和存储。根据我们目前可获得的信息，我们预计环境成本和意外事件不会对我们产生重大不利影响。然而，如果我们、我们的代理商或我们的服务提供商被要求遵守新的或更严格的环境或健康与安全法律、法规或要求，未来可能需要大量支出。

 

政府监管和产品审批

 

美国和其他国家的政府当局广泛监管，除其他外，我们正在开发的产品的研究、开发、测试、制造、标签、包装、促销、储存、广告、分销、营销以及进出口。Aramchol或任何其他候选产品必须先获得FDA通过NDA程序的批准才能在美国合法上市，并且必须通过人类药用产品委员会（CHMP）通过EMA和欧盟委员会通过MAA程序才能在欧洲合法上市，或者MHRA通过其授权程序才能在英国合法上市。Aramchol或任何其他候选产品在这些国家上市之前将受到其他国家类似要求的约束。获得监管批准的过程以及随后遵守适用的联邦、州、地方和外国法规和条例需要花费大量时间和财力资源。

 

美国政府条例

 

NDA审批流程

 

在美国，FDA根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（简称FDCA）和实施条例和指导文件对药品进行监管。未能在产品开发过程或批准过程中的任何时间遵守适用的美国要求，或在获得批准后，可能会使申请人受到行政或司法制裁，其中任何一项都可能对我们产生重大不利影响。这些制裁措施可能包括拒绝批准未决申请、撤回批准、实施临床暂停、发出警告信、产品扣押、全部或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、非法所得以及民事或刑事处罚。

 

FDA要求的药物在美国上市前的流程一般涉及以下几个方面：

 

  ● 完成根据GLP或其他适用法规进行的临床前实验室试验、动物研究和制剂研究；
     
  ● 向FDA提交IND申请，必须在人体临床试验开始前生效；
     
  ● 根据GCPs进行充分且控制良好的人体临床试验，以确定拟用于其预定用途的药物的安全性和有效性；
     
  ● 向FDA提交NDA；

 

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  ● 圆满完成FDA对生产该产品的制造设施或设施的检查，以评估符合cGMP的情况，以确保设施、方法和控制措施足以保持药物的特性、强度、质量和纯度；
     
  ● 圆满完成FDA对临床场所的检查和GLP毒理学研究；以及
     
  ● FDA审查和批准NDA。

 

测试和批准过程需要大量的时间、精力和财政资源，我们无法确定Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品的任何批准将及时获得，如果有的话。

 

一旦确定候选产品进行开发，就进入临床前测试阶段。临床前测试包括产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及动物研究。作为IND的一部分，IND申办者必须向FDA提交临床前测试的结果，以及制造信息和分析数据。有些临床前检测可能会在提交IND后继续进行。除了包括临床前研究的结果外，IND还将包括一项临床试验方案，其中除其他外，详细说明临床试验的目标、用于监测安全性的参数，以及根据研究的阶段，评估的有效性标准。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天的时间段内将IND置于临床暂停状态。在这种情况下，IND申办者和FDA必须在开始临床试验之前解决任何悬而未决的问题。由于安全问题或不遵守规定，临床暂停可能在IND生命期间的任何时间发生，并可能影响一项或多项特定研究或根据IND进行的所有研究。

 

所有临床试验必须按照FDA的GCP规定，在一名或多名合格研究人员的监督下进行。这些规定包括要求所有研究对象提供知情同意。此外，IRB必须审查和批准任何临床试验的计划，包括知情同意文件，然后才能在任何机构开始。除其他事项外，IRB会考虑参与试验的个人所面临的风险是否最小化，以及相对于预期收益而言是否合理。IRB还批准研究者手册和赞助者分发的有关试验的其他信息，以及必须提供给每个试验对象或其法律代表的同意书，并且必须监督研究直至完成。所有临床试验必须根据详细说明试验目标、给药程序、研究对象纳入和排除标准以及待评估的安全性和有效性标准的方案进行。每个方案都必须作为IND的一部分提交给FDA，并且必须每年向FDA提交详细说明临床试验状态的进度报告。申办者还必须在规定的时间范围内向FDA报告严重和意外的不良反应，严重疑似不良反应率比方案或调查手册中所列的任何临床上重要的增加，或其他研究或动物或体外测试的任何结果表明暴露于该药物的人类存在重大风险。赞助商还必须向FDA报告对协议的某些修改以及不属于其他要求报告范围的有关IND的其他重要信息。

 

人体临床试验通常分三个可能重叠或合并的连续阶段进行：

 

  ● 阶段1。该药物最初被引入健康人类受试者，并测试安全性、剂量耐受性、吸收、代谢、分布和消除。对于一些针对严重或危及生命的疾病的产品，例如癌症，特别是当产品可能天生毒性太大而无法合乎道德地给予健康志愿者时，通常会在患者身上进行初步的人体测试。
     
  ● 第2阶段。对有限的患者群体进行临床试验，旨在确定可能的不良影响和风险，初步评估产品对特定目标疾病的疗效，并确定剂量耐受性和最佳剂量。
     
  ● 阶段3。在地理上分散的临床研究地点开展临床试验，以进一步评估扩大的患者群体中的剂量、临床疗效和安全性。进行3期临床试验，为安全性和有效性的统计有效证据提供充分的数据。

 

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  ● 阶段4。FDA可能会要求申办者在新药批准后进行额外的临床试验。这些试验被称为4期研究，其目的是监测长期风险和益处，研究不同的剂量水平或评估安全性和有效性。近年来，FDA加大了对这些试验的依赖。第4阶段研究通常涉及数千名参与者。4期研究也可能由赞助新药的公司发起，以获得获批药物更广阔的市场价值。

 

人体临床试验具有内在的不确定性，1期、2期、3期和4期测试可能无法顺利完成。FDA或申办者可能会出于多种原因随时暂停临床试验，包括发现研究对象或患者正面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验没有按照IRB的要求进行，或者药物对患者造成了意想不到的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。

 

在新药研发过程中，申办者有机会在特定时点与FDA会面。这些点通常在提交IND之前、第2阶段结束时和提交NDA之前。也可要求在其他时间举行会议。这些会议可以为赞助商提供一个机会，分享有关迄今为止收集的数据的信息，并为FDA提供关于下一阶段开发的建议。申办者通常利用2期结束时的会议讨论他们的2期临床结果，并提出他们认为将支持NDA批准的关键3期临床试验的计划。

 

在临床试验的同时，申办者通常会完成任何剩余的动物安全性研究，还会开发有关药物化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定产品商业数量的制造过程。制造过程必须能够始终如一地生产出药品的质量批次，生产企业必须开发出检验药品质量、纯度和药效的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，必须进行稳定性研究，以证明候选药物在其提议的保质期内没有发生不可接受的变质。

 

产品开发、临床前研究和临床试验的结果，连同制造过程的描述、分析测试和其他控制机制、提议的标签和其他相关信息，作为NDA的一部分提交给FDA，请求批准该产品在一个或多个特定适应症上市。提交NDA需缴纳申请费，但在特定情况下可获得此类费用的豁免。作为一家向FDA提交首个人类药物申请的小企业，我们将寻求免除这些费用。如果豁免被授予，则不会扩展到设立或产品费用。FDA对所有提交的NDA进行审查，以确保它们足够完整，可以在接受备案之前进行实质性审查。它可能会要求提供更多信息，而不是接受NDA进行备案。在这种情况下，NDA必须与附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受其备案之前也需要接受审查。

 

一旦提交被接受备案，FDA将开始深入审查。如果不满足适用的法定和监管标准或可能需要额外的临床或其他数据，FDA可能会拒绝批准NDA。即使提交了这类数据，FDA也可能最终判定NDA不满足审批标准。FDA审查NDA以确定，除其他事项外，一种产品是否对其预期用途安全有效，以及其制造是否符合cGMP标准。FDA可能会将NDA提交给一个咨询委员会进行审查和建议，以确定该申请是否应该获得批准以及在什么条件下获得批准。FDA不受咨询委员会建议的约束，但通常会遵循此类建议。在批准NDA之前，FDA通常会检查产品制造和测试的一个或多个设施。FDA还将检查参与临床研究的选定临床地点，并可能检查执行NDA中引用的GLP毒理学研究的测试设施。

 

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加快审评审批

 

FDA有各种具体的方案，包括快速通道、突破性疗法、优先审查和加速批准，它们各自以不同的方式，旨在加快药品的审查和批准过程。即使一种药物符合这些项目中的一个或多个项目的资格，FDA也可能在随后决定该药物不再符合资格条件，或者FDA审查或批准的时间周期将缩短。一般来说，有资格参加这些项目的药物是那些针对严重或危及生命的情况的药物，那些有可能解决未满足的医疗需求的药物，以及那些比现有治疗方法提供有意义益处的药物。例如，Fast Track是一个旨在促进药物开发和加快药物审查的过程，以治疗严重或危及生命的疾病或病症并满足未满足的医疗需求，而突破性疗法指定旨在加快旨在治疗严重疾病的药物的开发和审查，其中初步临床证据表明该药物可能在具有临床意义的终点（s）上证明比现有疗法有显着改善。优先审评旨在给予在治疗方面取得重大进展或提供不存在适当疗法的治疗的药物六个月内的初步审评，而标准审评时间为十个月。尽管快速通道、突破性疗法指定和优先审评不影响审批标准，但FDA将努力促进与快速通道或突破性疗法指定药物的赞助商及早和频繁会面，并加快对指定优先审评的药物申请的审查。FDA还将就高效的药物开发计划提供突破性疗法指定药物的密集指导，并向这些药物开发商提供FDA涉及高级管理人员的组织承诺。由于申办者可以通过多种方式设计临床试验，在为被指定为突破性疗法的药物提供指导时，FDA将寻求确保被指定为突破性疗法的产品的申办者获得及时的建议和互动交流，以帮助申办者尽可能高效地设计和进行开发计划。在这些互动过程中，FDA可能会建议，或者赞助商可以提出替代临床试验设计（例如，适应性设计、丰富策略、使用历史对照），这些设计可能会导致更小的试验或更有效的试验，需要更少的时间来完成。这种试验设计还有助于最大限度地减少暴露于可能不太有效的治疗（即接受可用疗法治疗的对照组）的患者数量。2014年9月23日，FDA授予Aramchol快速通道指定地位，用于治疗超重或肥胖且有糖尿病前期或II型糖尿病伴有NASH的患者。

 

21 C.F.R. § 314.500 et seq.中描述的加速批准规定批准一种新药，该新药旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并根据替代终点满足未满足的医疗需求。替代终点是一种实验室测量或体征，用作间接或替代测量，代表临床上有意义的结果。要用于加速批准，替代终点必须“有合理的可能性，基于流行病学、治疗、病理生理学或其他证据，以预测对不可逆发病率或死亡率的益处。”“合理可能”一词意味着，代孕药物与患者临床获益的关系仍存在一些不确定性。因此，加速批准通常取决于申办者同意进行额外的批准后研究，以验证和描述药物的临床益处。加速批准不会改变批准的标准，但通过允许基于替代终点的疗效证明可能会加快批准过程。

 

FDA指导

 

2018年12月，FDA发布了“非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎伴肝纤维化：开发治疗药物”，即“12月指导意见”。12月的指南虽然对FDA或美国没有约束力，但旨在协助申办者临床开发治疗伴有肝纤维化的非肝硬化性NASH的药物，描述了FDA目前关于伴有肝纤维化的非肝硬化性NASH药物开发计划的必要组成部分的想法，并确定了代表该适应症药物开发过程中的重要挑战的知识差距。根据FDA，NASH治疗的最终目标是减缓、阻止或逆转疾病进展，并改善临床结果（即预防进展为肝硬化和肝硬化并发症，减少肝移植的需要，并提高生存率）。由于NASH进展缓慢，且开展评估进展为肝硬化或生存期等临床终点的试验需要时间，FDA建议申办者将以下肝脏组织学改善视为合理可能预测临床获益的终点，以支持法规下的加速批准：

 

  ● 总组织病理学读数对脂肪性肝炎的解决及NASH CRN纤维化评分对肝纤维化无恶化。脂肪性肝炎的消退定义为无脂肪性肝病或无脂肪性肝炎的孤立或单纯性脂肪变性和炎症的NAS评分为0– 1，球囊肿0，脂肪变性的任何值；或者

 

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  ● 肝纤维化改善大于或等于一个阶段（NASH CRN纤维化评分）和脂肪性肝炎没有恶化（定义为球囊、炎症或脂肪变性的NAS没有增加）

 

此外，据FDA称，对于在加速批准途径下基于肝脏组织学批准的NASH药物，在提交上市申请时，应正在进行旨在描述和验证药物临床益处的随机、双盲、安慰剂对照临床试验。临床获益可以通过证明在通过复合终点测量的延缓疾病进展方面优于安慰剂来验证。

 

EMA还发布了一份反思文件，为NASH领域的药物开发提供指导。然而，EMA表示，除其他外，既需要在不恶化纤维化的情况下解决NASH，也需要在不恶化NASH的情况下改善纤维化，以此作为证明2期和3期纤维化统计意义的中间终点。

 

另见“项目3。关键信息—风险因素—风险因素—与我们的业务、行业和监管要求相关的风险-我们正在开发用于治疗NASH的Aramchol，这是一个尚无获批产品的适应症，监管批准过程存在重大不确定性。这使得很难预测Aramchol用于治疗NASH的临床开发的时间和成本。”

 

专利期限恢复和营销排他性

 

根据FDA批准使用Aramchol或任何其他候选产品的时间、持续时间和具体情况，美国专利可能有资格根据《Hatch-Waxman法案》获得有限的专利期限延长。Hatch-Waxman法案允许最长五年的专利恢复期限，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。然而，专利期限恢复不能将专利的剩余期限延长超过自产品批准之日起总计14年。专利期限恢复期一般为IND生效日期与NDA提交日期之间的时间的二分之一，再加上NDA提交日期与该申请获得批准之间的时间。只有一项适用于获批药品的专利符合延期条件，延期申请必须在专利到期前提出。美国专利商标局与FDA协商，审查并批准任何专利期限延长或恢复的申请。未来，我们打算为我们目前拥有的一些专利申请专利期限的恢复，以增加超过其当前到期日期的专利寿命，这取决于临床试验的预期时间长度以及提交相关NDA所涉及的其他因素。

 

FDCA下的市场排他性条款也可能会延迟某些申请的提交或批准。FDCA向第一个获得新化学实体NDA批准的申请人提供为期五年的美国境内非专利营销独占期。如果FDA之前没有批准任何其他含有相同活性部分的新药，药物就是一种新的化学实体，该活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在独占期内，如果申请人不拥有或不拥有批准所需的所有数据的合法参考权，FDA可能不会接受由另一家公司就此类药物的另一版本提交的简短新药申请或ANDA或505（b）（2）NDA进行审查。但是，如果申请包含专利无效或不侵权的证明，则可以在四年后提交。FDA还为NDA、505（b）（2）NDA或经批准的NDA的补充提供三年的营销独占权，前提是由申请人进行或赞助的除生物利用度研究之外的新临床研究被FDA认为对批准申请至关重要，例如，针对现有药物的新适应症、剂量或强度。这项为期三年的排他性仅涵盖与新临床研究相关的条件，并不禁止FDA批准含有原始活性剂的药物的ANDA。五年和三年的排他性不会延迟提交或批准完整的NDA；但是，提交完整NDA的申请人将被要求进行或获得所有临床前研究以及证明安全性和有效性所必需的充分和良好控制的临床试验的参考权。

 

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批后要求

 

一旦获得批准，如果未能保持对监管要求的遵守，或者产品进入市场后出现问题，FDA、欧洲当局和其他监管机构可能会撤回批准。后来发现一个产品以前未知的问题，可能会导致对该产品的限制，甚至导致该产品完全退出市场。获批后，对获批产品增加新适应症、制造变更和增加标签声明等部分类型的变更，需进一步接受监管部门审查批准。其中一些修改，尤其是增加适应症，可能需要额外的临床研究。此外，FDA可能要求测试和监督计划，以监测已商业化的已批准产品的效果，FDA有权根据这些上市后计划的结果阻止或限制产品的进一步营销。

 

我们根据FDA批准生产或分销的任何药品均受FDA的持续监管，其中包括（其中包括）记录保存要求；cGMP；报告药物的不良经历；向FDA提供最新的安全性和有效性信息；药物采样和分销要求；通知FDA并获得其对特定制造或标签变更的批准；以及遵守FDA的促销和广告要求。

 

药品生产企业和其他参与批准药品制造和分销的实体，被要求在FDA和某些国家机构注册其机构，并接受FDA和一些国家机构的定期飞行检查，以确保符合cGMP和其他法律。

 

我们依赖并预计将继续依赖第三方生产Aramchol的临床和商业数量。未来的FDA和州检查可能会在我们的合同制造商的设施中发现合规问题，这些问题可能会扰乱生产或分销，或需要大量资源来纠正。

 

国会不时起草、提出和通过立法，这可能会显着改变有关FDA监管产品的批准、制造和营销的法定条款。此外，FDA的法规和指南经常被该机构以可能对我们的业务和我们的产品产生重大影响的方式进行修订或重新解释。无法预测是否会颁布立法变更，或者FDA的法规、指南或解释发生变化，或者这些变化的影响（如果有的话）可能是什么。特别是，未知是否有2016年21St旨在加速药物审批的Century Cures法案将导致Aramchol目前的审批途径发生任何变化。

 

根据《平价医疗法案》（下文将更详细地讨论），医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）必须收集和公布适用制造商报告的有关制造商向医生和教学医院支付和其他价值转移的信息。这样的法律，如果适用于我们的产品，可能会通过施加额外的报告和监管要求来增加公司的监管责任。还有越来越多的州法律要求制造商就价格和营销信息向各州提交类似报告。

 

偿还

 

我们面临医药产品定价的不确定性。Aramchol或任何其他候选产品的销售将部分取决于Aramchol或任何其他候选产品的成本将在多大程度上由第三方付款人支付，例如联邦健康计划、商业保险和管理式医疗组织。这些第三方支付方越来越多地挑战医疗产品和服务的收费价格。此外，控制医疗保健成本已成为联邦和州政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。美国政府、州立法机构、外国政府和第三方支付方对实施成本控制计划表现出极大兴趣，包括价格控制、定价透明度披露义务、报销限制和仿制药替代要求。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制我们的净收入和业绩。如果这些第三方付款人不认为Aramchol或任何其他候选产品与其他疗法相比具有成本效益，他们可能不会在根据其计划作为福利获得批准后涵盖Aramchol或任何其他候选产品，或者，如果他们这样做了，支付水平可能不足以允许我们在盈利的基础上销售Aramchol或任何其他候选产品。

 

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《医疗保险现代化法案》根据D部分对医疗保险受益人的处方药分配和定价提出了新的要求。根据D部分，医疗保险受益人可以参加由提供门诊处方药保障的私营实体提供的处方药计划。D部分处方药计划主办人不需要为所有涵盖的D部分药物付费，每个药物计划可以制定自己的药物处方集，确定其将涵盖哪些药物以及在什么级别或级别。然而，D部分处方药处方集必须包括每个治疗类别和涵盖的D部分药物类别中的药物，尽管不一定是每个类别或类别中的所有药物。医疗保险和医疗补助服务中心于2014年发布了实施医疗保险现代化法案的最终规则。与提议的规则相反，这将使D部分计划能够提供更少的药物，最终规则维持了现有的六个受保护类别的药物类别，但表示最终规则中未包含的一些提议仍可能在未来最终确定，这将影响付款人处方集和覆盖范围的决定。

 

2009年的《美国康复和再投资法案》为联邦政府提供了资金，用于比较针对同一疾病的不同治疗方法的有效性。卫生与公众服务部、医疗保健研究与质量局和美国国立卫生研究院将制定研究计划，并将向国会提交研究状况和相关支出的定期报告。尽管比较有效性研究的结果并非旨在强制规定公共或私人付款人的覆盖政策，但尚不清楚该研究将对任何产品的销售产生何种影响（如果有的话），如果任何此类产品或其打算治疗的疾病是研究的主题。也有可能，在竞争对手的产品中证明益处的比较有效性研究可能会对Aramchol或任何其他候选产品的销售产生不利影响。如果第三方付款人不认为Aramchol或任何其他候选产品与其他可用疗法相比具有成本效益，他们可能不会将Aramchol或任何其他候选产品作为其计划下的福利覆盖，如果他们这样做，则支付水平可能不足以使我们能够在盈利的基础上销售Aramchol或任何其他候选产品。

 

2010年3月颁布的《平价医疗法案》对医疗保健行业产生了重大影响。迄今为止，根据《平价医疗法案》做出的一些关键改变包括扩大对未投保人的覆盖范围，建立保险市场，并以新的福利、权利和保护增加对被保险人的保护。在医药产品方面，除其他外，《平价医疗法案》对医疗保险处方药项目进行了重大修改，这有助于降低老年人的药品成本，并增加医药行业的回扣和其他成本。

 

《平价医疗法案》受到了司法和国会的挑战。2017年12月，国会通过了一项税收改革法案，随后特朗普总统签署成为法律，该法案对《平价医疗法案》进行了重大修改，包括废除了为大力鼓励广泛参与医疗保险市场而实施的“个人授权”。2018年12月14日，美国得克萨斯州的一家联邦地区法院裁定，由于《减税和就业法案》（Tax Cut and Jobs Act）是此前由国会通过并于2017年12月22日由特朗普总统签署的联邦所得税改革立法，该法案取消了PPACA的个人授权部分，因此PPACA违宪。该案，Texas，et al，v. United States of America，et al.，（N.D. Texas），是一个异常值，但在2019年，第五巡回上诉法院随后维持了下级法院的裁决，该裁决随后被上诉至美国最高法院。美国最高法院拒绝加快审理上诉，因此预计要到2021年最高法院当前任期结束前的某个时候才会做出裁决。在进一步的法庭诉讼和可能的上诉之前，我们无法确定地说明这一法院判决将对我们的业务产生什么影响。鉴于这些变化和政治领导人的其他声明，我们目前无法预测对《平价医疗法案》的最终影响以及随后对制药行业的影响。2020年11月，约瑟夫·拜登当选总统，2021年1月，民主党获得参议院控制权。由于这些选举事态发展，不太可能继续进行立法努力以废除PPACA。相反，有可能会采取行政和监管举措以及立法，以加强或改革PPACA。我们无法确定地说明潜在立法将对我们的业务产生何种影响。

 

此外，在一些非美国司法管辖区，一种药物的拟议定价必须先获得批准，然后才能合法上市。各国对药品定价的要求差异很大。例如，欧盟为其成员国提供了限制其国家医疗保险系统提供报销的医药产品范围以及控制供人类使用的医药产品价格的选项。成员国可以批准医药产品的特定价格，也可以采取直接或间接控制将医药产品投放市场的公司的盈利能力的制度。无法保证任何对医药产品有价格控制或报销限制的国家将允许对Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品作出有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，通常倾向于明显更低。

 

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医疗欺诈和滥用法律

 

在美国，药品和医疗器械的研究、开发、测试、制造、处理、储存、分销、销售和推广可能受到除FDA之外的各种联邦、州和地方当局的监管，包括医疗保险和医疗补助服务中心、美国卫生与公众服务部的其他部门（例如监察长办公室）、美国司法部、州检察长以及其他州和地方政府机构。例如，销售、营销和科学/教育资助计划必须遵守适用于制药商的欺诈和滥用条款，包括联邦“反回扣法规”、民事罚款法规、斯塔克法、经修订的联邦虚假索赔法、州和联邦“医生支付阳光法案”法律法规、根据《健康保险流通和责任法案》（HIPAA）颁布的隐私法规以及类似的州法律。定价和回扣计划必须符合经修订的1990年《综合预算调节法案》和经修订的1992年《退伍军人医疗保健法》的医疗补助药物回扣计划要求。如果产品提供给总务管理局联邦供应计划表的授权用户，则适用额外的法律和要求。所有这些活动还可能受到联邦和州消费者保护和不公平竞争法的约束。其中一些医疗保健法包括：

 

《反回扣法规》规定，任何人，包括处方药制造商（或代表其行事的一方），故意和故意索取、接受、提供或支付任何旨在诱导业务转介的报酬，包括购买、订购或开具特定药物的处方，而这些报酬可能根据联邦医疗保健计划（例如医疗保险或医疗补助）支付。

 

联邦《虚假申报法》禁止任何人在知情的情况下提出、共谋提出、作出虚假陈述以便提出或导致提出，以支付联邦计划（包括医疗保险和医疗补助）对虚假或欺诈的物品或服务（包括药品）的索赔，对未按索赔提供的物品或服务的索赔，或对医疗上不必要的物品或服务的索赔。这项法律还禁止任何人故意少付欠联邦计划的义务。美国联邦机构越来越多地要求采取非货币补救措施，例如在虚假索赔法和解中签订企业诚信协议。美国司法部在2016年宣布，它打算遵循“耶茨备忘录”，采取更加激进的做法，将个人作为公司之外的虚假索赔法被告。

 

2010年颁布的《医生支付阳光法案》是《平价医疗法案》的一部分，该法案要求某些药品和医疗设备制造商每年向医生（定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊医）和教学医院报告某些支付和其他价值转移，以及医生及其直系亲属持有的投资权益。自2022年1月1日起，涵盖的制造商还将被要求报告上一年度向医师助理、执业护士或临床护士专家、麻醉师助理、认证注册护士麻醉师和认证护士-助产士的付款和其他价值转移情况。近年来，美国几个州也颁布了立法，要求制药公司向该州提交定期报告，对销售、营销、定价、临床试验等活动进行定期公开披露，和/或注册其销售代表，并建立营销合规计划。这些法律可能会通过对我们施加行政和合规负担而影响我们的销售、营销和其他促销活动。未能满足这些要求，只要它们适用于我们的活动，也可能导致各种政府制裁，可能对我们的业务产生重大不利影响。

 

如果我们的运营被发现违反上述任何或其他适用的医疗保健法律法规，我们可能会受到处罚，包括重大的行政、民事和刑事处罚、金钱损失、非法所得、监禁、削减或重组我们的业务、失去获得FDA批准的资格，或被排除在参与政府签约、医疗报销或其他政府计划之外，包括医疗保险和医疗补助。

 

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欧洲经济区

 

除了在美国获得批准外，我们目前打算在欧盟寻求Aramchol的监管批准。因此，以下是欧盟监管流程的摘要。

 

只有当相关成员国的主管当局根据经修订的2001/83/EC指令根据成员国法律颁发了上市许可，或根据经修订的（EC）第726/2004号条例或其前身第2309/93号条例在集中程序下授予了授权时，医药产品才能在由欧盟27个欧盟成员国加上挪威、冰岛和列支敦士登组成的欧洲经济区或欧洲经济区投放市场。基本上有三个社区程序是根据现行欧洲药品立法创建的，如果成功完成，允许申请人在各自的欧盟或欧洲经济区成员国将药品投放市场。

 

英国（UK）退出欧盟于2021年1月1日生效，欧盟剩余27个成员国。截至2021年1月1日，英国为欧盟“第三国”（受欧盟英国贸易协定条款约束），欧盟法律不再直接适用于英国。然而，英国保留了对欧盟药品监管制度进行了某些修改，作为独立的英国立法。因此，英国的监管制度目前类似于欧盟的法规，但根据新的立法，即《2021年药品和医疗器械法案》，英国可能会采用可能与欧盟关于药品及其研究、开发和商业化的立法制度不同的变更后的法规。为了在英国销售医药产品，必须获得英国药品和保健产品监管机构（MHRA）的许可或上市许可。英国立法包括针对医药产品申请的多条评估路线，包括150天的国家评估或滚动审查申请。此外，在截至2022年12月31日的过渡期内，MHRA可能依赖于欧盟委员会就在集中程序中批准新的上市许可所做的决定。此外，MHRA有权考虑通过分散和互认程序在欧盟成员国批准的营销授权。

 

集中程序

 

经修订的条例726/2004/EC管辖欧盟委员会授予营销授权时的集中程序，根据EMA的建议以欧洲许可管理局的身份行事。该授权在整个社区有效，并直接或（就挪威、冰岛和列支敦士登而言）间接允许申请人将产品投放到欧洲经济区所有成员国的市场上。EMA是负责协调成员国现有科学资源的行政机构，用于医药产品的评估、监督和药物警戒。条例726/2004附件中所述的某些医药产品必须获得集中授权。这些是根据条例附件第1款通过某些生物技术工艺开发的产品。含有一种新的活性物质的人用医药产品，在条例生效之日，未在欧盟获得授权，其治疗适应症为治疗后天免疫缺陷综合征，或艾滋病、癌症、神经退行性疾病或糖尿病、自身免疫性疾病和其他免疫功能障碍和病毒性疾病，也必须获得中央授权。最后，所有根据第141/2000号条例被指定为孤儿药产品的医药产品和根据Reg.（EC）第1394/2007号被指定为高级治疗药物产品（ATMP）以及主要用作性能增强剂的兽用医药产品必须根据集中程序获得授权。如果药品中含有一种在Reg.（EC）第726/2004号生效时未在欧盟获得授权的新活性物质，或者如果申请人能够证明该药品构成一项重大的治疗、科学或技术创新，或者集中授予授权符合患者或社区一级动物健康的利益，申请人也可以选择通过集中程序进行评估。对于提交给EMA进行科学评估的每一份申请，EMA必须确保在收到有效申请后的210天内给出人用医药产品委员会（CHMP）的意见。这210天期限不包括申请人需要回答申请程序中提出的任何问题的时间，即所谓的‘时钟停止’期限。如果意见是积极的，则要求EMA将意见发送给欧盟委员会，后者负责准备授予上市许可的决定草案。该决定草案可能与CHMP意见不同，说明了与CHMP意见不同的原因。决定草案发送给申请人和成员国，之后欧盟委员会做出最终决定。如果CHMP的初步意见是否定的，申请人有机会寻求对意见进行重新审查。在这种情况下，申请人可在收到意见后15天内向EMA发出书面通知，表示他希望要求重新审查意见。然后要求申请人在收到意见后60天内转发详细的请求理由。CHMP被要求在申请人收到请求后的60天内重新审查其意见。所有CHMP拒绝和拒绝的原因都会在EMA网站上公开。在没有集中上市许可的情况下，禁止将必须获得集中授权的医药产品投放欧盟市场。一旦欧盟委员会授予集中营销授权，它在所有欧洲经济区国家的有效期为5年，可续签。

 

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互认和分权程序

 

除中央授权的产品外，成员国主管部门负责对投放于本国市场的医药产品授予上市许可。上市许可申请人拟在一个以上成员国上市销售同一药品的，申请人可以按照互认或分散程序在社区内逐步寻求授权。互认程序，或使用MRP，如果医药产品已经在一个成员国获得授权。在这种情况下，这一营销授权的持有者要求获得授权的成员国作为参考成员国，方法是编写一份关于产品的评估报告，或在必要时更新任何现有的评估报告，然后用于促进在寻求批准的其他成员国（即所谓的相关成员国）相互承认现有授权。参考成员国必须在收到有效申请的90天内编制更新的评估报告。本报告连同经批准的产品特性概要、SMPC（其中规定了产品的使用条件）以及标签和包装传单发送给有关成员国，供其考虑。要求有关成员国在收到这些文件的90天内批准评估报告、财政部和标签和包装宣传单。参考成员国应记录各方的同意，结束程序并据此通知申请人。提出申请的每个成员国应在协议确认后30天内按照批准的文件通过一项决定。在大多数情况下，MRP的总程序时间为180天。

 

分散程序（DCP）用于药品在申请时未在欧盟获得上市许可的情况。申请人要求其选择的成员国作为参考成员国编写一份评估报告，然后用于促进与相关成员国达成协议并在所有这些成员国中授予国家营销授权。在这一程序中，参考成员国必须在收到有效申请后120天内编写评估报告草案、中小型企业委员会草案以及标签和包装传单草案，供相关成员国审议。与相互承认的情况一样，相关成员国被要求在收到这些文件后的90天内批准这些文件。参考成员国应记录各方的同意，结束程序并据此通知申请人。提出申请的每个成员国应在协议确认后30天内，按照批准的文件通过一项决定。在大多数情况下，DCP的总时间将是210天

 

对于MRP和DCP，如果相关成员国以对公众健康的潜在严重风险为由反对授予上市许可，则应与参考成员国详细说明其立场的原因。分歧点在一审中提交给MRP和DCP的协调小组在分歧点沟通后60天内达成一致意见。成员国未能达成协议的，参照成员国应将协议记录在案，结束程序并相应告知申请人。如果成员国未能在60天期限内达成协议，那么该事项将提交给EMA和CHMP进行仲裁。CHMP被要求在该事项被提交之日起60天内提交合理的意见。CHMP采纳的科学意见构成了具有约束力的欧盟委员会决定的基础。

 

无论医药产品是集中评估、去中心化评估还是通过互认过程评估，医药产品必须按照指令2001/83/EC和2017/1572/EU以及取代指令2003/94/EC的授权条例2017/1569中规定的人用GMP原则生产。

 

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指令2017/1572/EU和欧盟医药产品管理规则第4卷管理欧盟的GMP。此外，欧盟法律要求，基于在欧盟进行的临床试验的支持临床安全性和有效性的临床结果，必须符合（EU）536/2014条例关于人用医药产品临床试验的要求，以及执行关于GCP检查的条例556/2017的要求，该条例在人用医药产品临床试验的开展中实施良好的临床实践。在欧洲共同体之外进行并用于支持在欧盟范围内上市申请的临床试验必须以符合（EU）536/2017条例中规定的原则的方式进行。根据（E）536/2017条例，在欧盟进行临床试验需要获得进行试验的相关国家主管当局的授权，并在遵守相关国家法律的情况下，伦理委员会必须就试验的安排发表赞成意见。它还要求在社区中建立审判的主办人，或被授权在审判方面代表他行事的人。与以前的制度相比，（EU）536/2014条例进一步统一了欧盟关于临床试验的法律，并在一定程度上便利了在不止一个欧盟成员国进行的临床试验。根据（EU）536/2014条例，试验申办者通过欧盟门户网站临床试验信息系统（CTIS）提交试验批准申请。批准仍须由进行试验的欧盟成员国的主管当局批准，但批准程序是根据（EU）536/2014条例的规定在相关欧盟成员国之间以协调一致的方式进行的。虽然简化了申请和授予批准的流程，但这仍然是一个复杂的过程，可以显着推迟多国临床试验的开始。

 

英国尚未就英国的临床试验通过法规（EU）536/2014。相反，《2004年人用药品（临床试验）条例》适用于英国的临床试验。英国通过了新的立法，即《2021年药品和医疗器械法案》，并就将根据该法案对临床试验立法进行的修改发布了咨询意见。

 

国家程序

 

不属于强制集中授权范围的医药产品，可适用本程序。具体程序和时限在成员国之间有所不同，但没有时钟停止时间的程序持续时间一般为210天，并基于相关成员国主管当局的风险/功效评估，随后确定SMPC、包装传单和标签文本/布局，随后授予上市许可。在此基础上授予的上市许可不会得到其他成员国的相互承认，但国家上市许可之后可以在MRP中使用，以获得其他成员国的上市许可。

 

上市许可申请类型多样：

 

  ● 完整应用程序.全面申请是指根据上述任何社区程序提出的申请，并且在其包含2001/83号指令（经修订）第8（3）条所要求的所有细节和信息的意义上“独立存在”，以允许主管当局评估产品的质量、安全和功效，特别是收益和风险之间的平衡。第8条第（3）款（i）项特别提到需要提交申请人在（i）药物（物理-化学、生物或微生物）试验、（ii）临床前（毒理学和药理学）研究和（iii）人体临床试验方面的研究结果。这些试验、研究和试验的性质在指令2001/83/EC的附件一中有更详细的解释。含有以前未经主管部门批准的新活性物质的产品将需要全面申请，但也可能对其他产品提出申请。

 

  ● 删节应用.指令2001/83/EC第10条包含豁免申请人必须提供其自身临床前和临床研究结果的要求。申请人寻求豁免提供此类结果的监管途径有三种，即（i）在未经创新者同意的情况下交叉转介创新者的结果，（ii）根据已发表的文献确定的使用，以及（iii）同意转介先前申请人提交的研究结果的现有档案。

 

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交叉引用Innovator的数据

 

根据社区规定，指令2001/83/EC第10（1）条和第10（2）（b）条为申请人寻求上市许可提供了法律依据，其依据是其产品是已获得授权的参考医药产品的仿制药产品（副本）。参比产品原则上是基于详细资料和信息的完整卷宗而被授予授权的原始产品。这是仿制药制造商为获得仿制产品的上市许可而使用的主要豁免。仿制药申请人在其产品符合仿制药产品定义且创新者提交的结果的适用监管结果保护期届满的情况下，无需提供临床前研究和临床试验的结果。仿制药定义为医药产品：

 

  ● 与参比医药产品在活性物质中具有相同的定性和定量组成；与参比医药产品具有相同的药型；以及

 

  ● 其与参比医药产品的生物等效性已通过适当的生物利用度研究证明。

 

不得在保护期届满前就某一仿制药产品提出申请。参照产品根据2005年10月30日前提出的申请获得国家上市许可的，保护期为六年或10年，具体取决于所涉特定成员国的选举。参比产品集中获得上市许可的，根据2005年11月20日前提出的申请，保护期为10年。对于在这些日期之后提出的申请，条例726/2004和对指令2001/83/EC的修订规定了统一的保护期，无论采用何种批准途径。统一保护期共计10年，其中研究资料保护期8年，上市保护期2年。其效果是，发端人的结果可以在八年后成为交叉推荐申请的主体，但任何由此产生的授权在接下来的两年内都不能被利用。这一程序的理由是，如果研究数据保护期已过，相关细节可以在发端人的档案中找到，并用于仿制药产品的评估。10年保护期可延长至11年，在授权后的前8年，授权持有人获得与现有疗法相比被评估为提供显着临床益处的新治疗适应症的批准。

 

如果复制产品不符合仿制药产品的定义，或者如果无法通过生物利用度研究证明生物等效性，或者在活性物质或与参考药物产品相关的治疗适应症、强度、药物形式或给药途径发生某些类型变化的情况下，指令2001/83/EC第10（3）条规定，适当的临床前研究或临床试验的结果必须由申请人提供。

 

成熟的医药用途

 

根据指令2001/83/EC第10a条，申请人可以代替其自身的临床前和临床研究结果，提供对已发表的文献的详细参考，证明产品的活性物质在社区内具有至少十年的公认的药用用途，并在指令2001/83/EC附件I规定的条件方面具有公认的功效和可接受的安全水平。在这种情况下，测试和试验结果应被适当的科学文献所取代。申请人有权参考各种不同类型的文献，包括使用相同活性物质的临床试验报告以及表明产品的成分或成分具有特定适应症可接受的安全性/有效性概况的流行病学研究。然而，对已公布的文献豁免的使用进行了限制，规定在任何情况下，如果活性物质从第一次在欧盟有系统和有文件证明地将该物质用作医药产品起使用不到10年，则活性物质在任何情况下均不得被视为具有既定用途。即使经过10年的系统性使用，也可能达不到既定的药用门槛。欧洲制药法要求主管当局除其他因素外，考虑一种物质的使用期限、患者对该物质的使用量、对该物质使用的科学兴趣程度（如科学文献所反映）以及文献中所作的所有科学评估的一致性（一致性）。为此，不同的物质可能在不同时期后达到既定使用的阈值，但最短期限为10年。如果与已发表的文献所指的相比，申请人寻求批准一种全新的治疗用途，则必须提供额外的临床前和/或临床结果。

 

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授权持有人的同意

 

根据指令2001/83/EC第10c条，在授予上市许可后，此类许可的持有人可以同意主管当局利用其提交的药物、临床前和临床文件获得医药产品的批准，以评估与活性物质和相同药物形式具有相同定性和定量组成的医药产品有关的后续申请。

 

与儿科研究有关的法律

 

条例（EC）1901/2006（经条例（EC）1902/2006修订）于2006年12月12日通过。为满足儿科人群的特定治疗需求，本条例对人用医药产品的开发进行了规范。它要求在2008年7月26日之后就2007年1月26日（该条例生效之时）未在欧洲共同体获得授权的产品提出的任何上市许可申请，必须包括根据EMA儿科委员会同意的儿科调查计划进行的所有研究的结果和收集的所有信息的详细信息，除非该产品受到商定的放弃或延期，或者除非该产品被排除在第1901/2006号条例的范围之外（仿制药、杂交医药产品、生物仿制药、顺势疗法和传统（草药）医药产品和含有一种或多种已确定的药用活性物质的医药产品）根据其第9条。在某些不需要或不需要进行儿科研究的情况下，可以给予豁免。在某些情况下，儿科研究的开始或完成应推迟到对成人进行适当的研究后才能准予延期。如果没有商定的PIP、延期或放弃，则EMA不会评估不受法规（EC）1901/2006豁免的市场授权申请。此外，自2009年1月26日起，该条例对寻求批准新的适应症、药物形式或给药途径的申请人规定了同样的义务，该产品已获得授权并仍受根据EC 469/2009条例及其前体条例（EEC）1768/92授予的补充保护证书或符合授予此类补充保护证书资格的专利的保护。儿科条例（EC）1901/2006还规定，在符合某些条件的情况下，对进行此类儿科研究给予奖励，无论所提供的儿科结果是否导致授予儿科适应症。该奖励的形式是将就该产品授予的补充保护证书延长六个月，除非该产品受制于孤儿药指定，在这种情况下，此类孤儿产品的10年市场独占期延长至12年。已使用任何非集中上市许可程序的，只有在该药品在所有成员国获得授权的情况下，才给予延长六个月的补充保护证书。

 

授权后义务

 

在预授权阶段，申请人必须提供拟实施后授权的详细药物警戒计划。在欧盟销售医药产品的授权附带了遵守与授权持有人的营销和其他活动有关的许多授权后组织和行为规定的义务。其中包括与授权后功效研究、授权后安全性研究、不良事件报告和其他药物警戒要求、广告宣传、包装和标签、患者包裹传单、分发和批发交易有关的要求。该规定经常在刑法框架内运作，不遵守要求不仅可能影响授权，还可能导致对相关公司和责任人员实施财务和其他制裁。欧盟药物警戒立法已被药物警戒指令Dir大幅修改。2010/84/EC修订了第726/2004号条例（EC）中关于欧盟授权医药产品和2001/83/EC指令中关于国家授权医药产品（包括通过互认和分散系统授权的产品）规定的在欧盟境内销售的药品的药物警戒法律框架。此外，委员会实施条例（EU）No 520/2012概述了上市许可持有人、国家主管当局和EMA应遵守的实际细节，条例（EU）No 1027/2012和指令2012/26/EU进一步修订了药物警戒立法，允许对安全问题进行及时通知和评估，从而进一步加强对患者健康的保护，委员会授权条例（EU）No 357/2014关于授权后功效研究规定了可能需要进行此类研究的情况。此外，还适用欧盟良好药物警戒实践（GVP）规则。有了这些药物警戒要求，市场授权持有人的财务和组织负担是巨大的，例如有义务维护适用于根据经修订的指令2001/83/EC或经修订的条例（EC）第726/2004号授予的上市许可的所有持有人的药物警戒系统主文件。上市许可持有人还必须进一步收集与使用授权范围之外的授权产品相关的不良事件数据。对生物制品和含有新活性物质的药品的药物警戒更加严格，因为它们的授权需要额外的监测活动。

 

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成员国当局授予的任何授权，如在授予后三年内未在授权成员国实际将授权产品投放市场，则不再有效（第24（4）条指令2001/83/EC）。当先前在授权成员国投放市场的授权产品在连续三年期间不再实际投放市场时，该产品的授权将不再有效（第24（5）条指令2001/83/EC）。同样的两个三年期适用于欧盟委员会根据集中程序（第14（4）和（5）条条例（EC）726/2004）授予的授权。

 

其他国家

 

除了美国、欧盟、英国和以色列的法规外，我们还受制于其他国家的临床试验以及药物商业销售和分销的各种其他法规。无论Aramchol或任何其他候选产品是否获得FDA的批准，这类候选产品的批准必须获得美国以外国家的可比监管机构的批准，我们才能在这些国家开始该产品的临床试验或营销。批准过程因司法管辖区而异，时间可能比FDA批准所需的时间更长或更短。各国规范开展临床试验和产品许可的要求差异很大。

 

我们和我们的合作者在Aramchol或任何其他候选产品在这些国家商业化之前获得其他国家政府机构的监管批准所必须满足的要求可能是严格的、昂贵的和不确定的。在欧洲国家、英国、加拿大和澳大利亚，监管要求和批准程序在原则上与美国相似。此外，根据寻求批准的药物类型，欧洲国家目前有两个潜在的上市批准赛道：互认和集中程序。这些审查机制可能最终导致在所有欧盟国家获得批准，但每一种方法都赋予所有参与国在产品批准方面的一些决策权。英国有单独的审查期，但过渡期至2022年12月31日，可能依赖于欧盟互认和/或集中程序下的批准。外国政府也有严格的批准后要求，包括与制造、标签、报告、记录保存和营销有关的要求。未能实质性遵守这些持续要求可能会导致政府对产品、我们和/或我们的代表采取行动。

 

相关事项

 

政府机构不时起草、引入和通过立法，这些立法可能会显着改变有关FDA、MHRA或EMA以及我们所受的其他适用监管机构监管的产品的批准、制造和营销的法定条款。此外，国家机构经常修订或重新解释法规和指南，其方式可能会对我们的业务和我们的治疗候选者产生重大影响。无法预测此类立法变化是否会颁布，FDA、MHRA或EMA的法规、指导或解释是否会发生变化，或者此类变化的影响（如果有的话）可能是什么。我们可能需要调整我们的业务和治疗候选者和产品，以适应未来发生的变化。

 

C.组织Structure

 

见“第4项。公司信息—历史背景与公司Structure”上文。

 

91

 

 

D.财产和设施说明

 

我们在以色列的主要行政办公室和注册办事处位于16 Abba Hillel Road，Ramat Gan，Israel 5250608，我们的电话号码是+ 972-3-693-8448。我们之前的主要行政办公室的租约于2024年3月21日到期。我们没有延长租约，目前总部设在以色列拉马特甘，而我们正在为我们的主要行政办公室寻找新的永久地点。

 

项目4a。未解决的员工评论。

 

没有。

 

项目5。运营和财务审查与前景。

 

以下对我们的财务状况和经营业绩的讨论和分析应与本年度报告其他地方出现的我们的财务报表和相关说明一起阅读。除了历史财务信息，以下讨论还包含反映我们的计划、估计和信念的前瞻性陈述。我们的实际结果可能与前瞻性陈述中讨论的结果存在重大差异。可能导致或促成这些差异的因素包括下文和本招股说明书其他部分讨论的因素，特别是标题为“风险因素”和“关于前瞻性陈述的注意事项”的章节。我们对截至2022年12月31日止年度的讨论和分析可在我们于2023年3月29日向SEC提交的截至2022年12月31日止财政年度的20-F表格年度报告中找到（文件编号001-36345）。

 

概述

 

我们是一家生物制药公司，专注于Aramchol的开发。我们几乎完全专注于开发用于治疗肝病的Aramchol，目前正在开发用于PSC的Aramchol，并探索开发用于肝病以外的其他纤维炎症适应症的Aramchol的可行性。我们还与希伯来大学合作开发Amilo-5MER，一种5个氨基酸的合成肽。

 

迄今为止，我们没有从任何产品的销售中产生收入，不包括我们记录的与Samil协议有关的许可收入。除了根据与Samil的许可协议摊销预付款以及与Samil协议或潜在其他许可协议可能获得的后续特许权使用费和/或里程碑之外，我们预计不会产生任何重大收入，除非并且直到我们将Aramchol商业化，或将产品许可给其他第三方。截至2023年12月31日，我们的累计赤字约为1.93亿美元。

 

我们的融资活动在下文“流动性和资本资源”下进行了描述。获得NDA、MMA或其他类似申请的批准是一个广泛、漫长、昂贵且不确定的过程，FDA、EMA、MHRA和其他监管机构可能会延迟、限制或拒绝批准Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品。

 

财务概览

 

迄今为止，我们主要通过私募和公开发行的收益为我们的运营提供资金。截至2023年12月31日，我们的流动资产为1320万美元，主要包括290万美元的现金和现金等价物、10万美元的限制性现金、230万美元的短期存款和750万美元的短期有价证券。相比之下，截至2022年12月31日，流动资产为1470万美元，主要包括现金和现金等价物200万美元、限制性现金10万美元和短期有价证券1180万美元。我们相信，这些现有资金将足以继续我们目前进行的业务和运营，自本年度报告发布之日起超过12个月。然而，如果获得批准，将需要大量额外资金来资助我们的ARMOR研究、我们的Amilo-5MER计划和正在进行的研发工作，并推进我们的产品候选者通过监管批准并进入商业化。根据我们的战略审查，我们打算通过债务或股权融资、政府赠款或通过达成合作、战略联盟或许可协议来获得额外资金，以增加可用于支持我们的运营和资本需求的资金。尽管我们过去在筹集资本方面取得了成功，但无法保证我们将以我们可以接受的条款成功获得额外融资。如果没有资金，我们可能会被要求推迟、缩小范围或取消Aramchol、Amilo-5MER和/或我们的其他临床前和临床项目的研究或开发计划，或商业化努力。这可能会对我们持续经营的能力产生重大怀疑。

 

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收入

 

我们已就Aramchol在韩国的商业化订立Samil协议。根据Samil协议的条款，我们已收到360万美元的预付款和里程碑付款，并且可能有资格获得最多约450万美元的额外付款，用于Aramchol在许可地区的开发和监管里程碑。

 

根据ASC 606，该公司确定该协议包括一项代表交付独家许可和完成ARREST研究的合并履约义务。

 

截至2023年12月31日，管理层评估了剩余的临床和监管里程碑，并确定不应将可变对价记录为截至2023年12月31日止期间的收入。当结果得到解决的事件或情况发生其他变化，表明将可变对价确认为收入是适当的时，公司将在每个报告期重新评估交易价格

 

成本和运营费用

 

我们目前的成本和运营费用由两部分组成：（i）研发费用；（ii）一般和行政费用。

 

研发费用

 

我们的研发费用主要包括外包开发费用、工资和相关人员费用以及支付给外部服务提供商的费用、专利和监管相关法律费用、临床前研究和临床试验的成本以及药物和实验室用品。我们对所有研发费用进行核算，因为它们是发生的。根据我们的战略审查，随着我们继续开发Aramchol和Amilo-5MER，我们预计我们的研发费用在不久的将来仍将是我们的主要费用。研发支出的增加或减少主要归因于我们进行的临床前和临床研究的数量和/或持续时间。

 

我们预计，未来我们的大量研发费用将用于支持我们当前和预期的临床前和临床开发项目。由于临床前和临床开发研究固有的不可预测性，我们无法确定地估计我们将在Aramchol、Amilo-5MER和任何其他潜在候选产品的持续开发中产生的成本。临床开发时间表、成功概率和开发成本可能与预期存在重大差异。我们目前预计将继续在毒理学、安全性和有效性的临床前研究中测试Aramchol和Amilo-5MER，并对Aramchol进行额外的临床试验，并启动Amilo-5MER的首次人体临床研究。

 

虽然我们目前专注于推进Aramchol和Amilo-5MER的开发，但我们未来的研发费用将在很大程度上取决于我们的战略审查结果、ARMOR研究的持续时间、入组患者的数量、Aramchol的临床成功，以及对Aramchol商业潜力的持续评估。随着我们从临床试验中获得结果，我们可能会选择中止或推迟我们的候选产品在某些适应症的临床试验，以便将我们的资源集中在此类候选产品更有希望的适应症上。完成临床试验可能需要几年或更长时间，但时间长度一般会根据候选产品的类型、复杂性、新颖性和预期用途而有所不同。

 

我们预计，随着我们继续将临床产品开发推进到关键阶段试验，并有可能获得更多候选产品的许可，我们的研发费用将在未来从目前的水平上增加。

 

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Aramchol和Amilo-5MER或任何其他候选产品完成临床试验和寻求监管批准的漫长过程需要花费大量资源。在完成临床试验或获得监管批准方面的任何失败或延迟，都可能导致产生产品收入的延迟，并导致我们的研发费用增加，进而对我们的运营产生重大不利影响。由于上述因素，我们无法确定地估计何时会从我们的项目中确认任何净现金流入。

 

一般和行政费用

 

一般和行政费用主要包括对执行和运营角色的员工的补偿，包括与我们的活动相关的财务、/会计、法律和其他运营职位。我们其他重要的一般和管理费用包括基于非现金股票的补偿成本和设施成本（包括我们在以色列特拉维夫的办公室的租金费用）、外部会计和法律服务的专业费用、差旅费、投资者关系、保险费和折旧。

 

财务收入，净额

 

我们的财务收入主要包括有价债务证券的利息收入，以及有价债务证券变现收益、可转换票据公允价值变动收益和外币收益。我们的财务费用包括与银行活动相关的费用以及变现有价债务证券的损失和外币损失。

 

A.经营成果

 

下表提供了我们截至2023年12月31日止年度与截至2022年12月31日止年度相比的经营业绩。

 

    截至12月31日止年度，  
    2022     2023  
    （千）  
研发费用   $ 12,995     $ 3,569  
一般和行政费用     4,656       3,923  
经营亏损     17,651       7,492  
财务损失（收入），净额     215       (580 )
净亏损   $ 17,866       6,912  
                 
综合损失   $ 18,440     $ 6,621  
持续经营业务每股基本及摊薄净亏损   $ 10.65     $ 2.50  

 

研发费用

 

截至2023年12月31日止年度，我们的研发费用约为360万美元，与截至2022年12月31日止年度的约13.0百万美元相比，减少约940万美元，或约72%。减少的主要原因是临床试验费用减少约590万美元以及药物开发费用减少约180万美元。

 

一般和行政费用

 

截至2023年12月31日止年度，我们的一般及行政开支约为390万美元，与截至2022年12月31日止年度的约470万美元相比，减少约80万美元，即15%。减少的主要原因是保险费支出减少30万美元，以及非现金股票补偿支出减少约20万美元。

 

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经营亏损

 

由于上述研发和一般及行政费用，以及我们未能产生可观的营业收入，我们截至2023年12月31日止年度的营业亏损约为750万美元，与截至2022年12月31日止年度的约1770万美元相比，我们的营业亏损减少了约1020万美元，或约58%。

 

财务损失（收入），净额

 

截至2023年12月31日止年度，我们的财务收入净额约为0.6百万美元，增加约0.8百万美元，而截至2022年12月31日止年度的财务亏损约为0.2百万美元。增加的主要原因是，与2022年可比期间的这种损失相比，有价证券变现损失减少了约50万美元，以及可转换外管局票据公允价值变动产生的收入为30万美元。

 

净亏损

 

截至2023年12月31日止年度，我们的净亏损约为690万美元，与截至2022年12月31日止年度的约1790万美元相比，减少约1100万美元，或约61%。减少的主要原因是上述研究开发费用的减少以及财务收入的增加。

 

B.流动性和资本资源

 

概述

 

迄今为止，我们主要通过私募和公开发行的收益为我们的运营提供资金。

 

自成立以来，我们蒙受了巨大损失。截至2023年12月31日，我们的累计赤字约为1.93亿美元，营运资金（流动资产减去流动负债）约为1050万。由于我们预计在可预见的未来我们将继续无法产生可观的收入，我们预计在可预见的未来将继续亏损。

 

截至2023年12月31日，我们根据投资政策投资的现金和现金等价物约为290万美元，限制性现金为10万美元，短期存款为230万美元，短期可售债务证券约为750万美元，总计约为1280万美元，而截至2022年12月31日，现金和现金等价物约为200万美元，限制性现金为10万美元，短期可售债务证券约为1180万美元，总计约为1390万美元。我们在未来十二个月内已知合同义务的现金需求包括约0.04亿美元的租赁义务。

 

我们一般在日常业务过程中与CRO就临床试验和临床供应制造以及与供应商就临床前研究研究和其他服务和产品就经营目的订立合同，这些合同一般规定在通知后30至90天内终止，因此属于可取消合同，不包括在上述讨论中。我们已将我们在协议下的承诺列入购买义务，其范围是可量化的，并且不可取消。

 

除上述情况外，截至2023年12月31日，我们没有任何资本支出的重大承诺，包括任何预期的厂房和设备的重大收购或其他公司的权益。

 

经营活动现金流

 

截至2023年12月31日止年度，我们的经营活动产生的负现金流约为610万美元，而截至2022年12月31日止年度的经营活动产生的负现金流约为1850万美元。截至2023年12月31日止年度经营活动产生的负现金流主要是由于我们的净亏损约690万美元，以及贸易应付款项减少约70万美元，部分被约100万美元的非现金股票补偿费用所抵消。

 

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投资活动产生的现金流

 

截至2023年12月31日止年度，我们的投资活动产生的正现金流约为80万美元，而截至2022年12月31日止年度，我们的投资活动产生的正现金流约为1760万美元。截至2023年12月31日止年度投资活动产生的正现金流主要是由于净出售约450万美元的有价债务证券，部分被对一家联营公司的150万美元投资和对短期存款的220万美元净投资所抵消。

 

筹资活动现金流

 

截至2023年12月31日止年度，我们来自融资活动的正现金流约为620万美元，而截至2022年12月31日止年度，来自融资活动的正现金流为10万美元。截至2022年12月31日止年度的融资活动产生的正现金流是由于我们在2023年7月的公开发售所得款项净额。

 

2021年3月26日，我们与Cantor和Canaccord Genuity LLC作为销售代理或销售代理签订了销售协议，根据该协议，我们可以不时通过销售代理发售和出售总发行价格高达5000万美元的普通股。根据新的销售协议，我们可能会不时出售最多约5000万美元的额外普通股，但须遵守婴儿货架规则的限制。截至2023年12月31日，我们根据ATM计划出售了7,721股普通股，总收益净额约为10万美元。2023年，我们没有根据ATM计划出售任何普通股。

 

2023年7月14日，我们与投资者订立最终证券购买协议，以购买和出售公开发售（i）380,000股我们的普通股，（ii）5,220，000股预融资认股权证购买5,220，000股普通股或预融资认股权证，以及（iii）5,600，000股认股权证购买5,600，000股普通股或投资者认股权证，购买价格为每股1.25美元和随附的投资者认股权证，以及每份预融资认股权证和随附的投资者认股权证1.249美元。此次发行的净收益约为650万美元，未扣除我们应付的估计发行费用。截至本公告日期，3,940，000份预先注资认股权证已行使为3,937，312股普通股。

 

当前展望

 

尽管我们不提供任何保证，但我们相信，我们现有的资金将足以继续我们的业务和运营，自本年度报告20-F表格发布之日起超过12个月。然而，将需要大量额外资金来资助我们的ARMOR研究、我们的Amilo-5MER计划和正在进行的研发工作，并通过监管批准推进我们的产品候选者并进入商业化（如果获得批准）。根据我们的战略审查，我们打算通过债务或股权融资、政府赠款或通过达成合作、战略联盟或许可协议获得额外资金，以增加可用于支持我们的运营和资本需求的资金。尽管我们过去在筹集资本方面取得了成功，但无法保证我们将以我们可以接受的条款成功获得额外融资。如果没有资金，我们可能会被要求推迟、缩小或取消Aramchol、Amilo-5MER和/或我们的其他临床前和临床项目的研究或开发计划，或商业化努力。这可能会对我们持续经营的能力产生重大怀疑。

 

我们未来资本要求的程度将取决于许多其他因素，包括：

 

  ● 我们对战略备选方案的审查结果：

 

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  ● 我们的临床前研究、临床试验和其他研发活动的进展和费用；

 

  ● Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品的监管途径；

 

  ● 我们的临床试验和其他合作、研发计划的范围、优先顺序和数量；

 

  ● 我们根据Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品的未来许可、开发和商业化安排获得的收入和贡献金额；

 

  ● 开发和扩展我们的运营基础设施的成本；

 

  ● 获得Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品的监管批准的成本和时间；

 

  ● 我们或我们的合作者根据我们潜在的未来许可协议实现开发里程碑、营销批准和其他事件或发展的能力；

 

  ● 专利权利要求和其他知识产权的立案、起诉、执行和辩护费用；

 

  ● 确保临床或商业生产的制造安排的成本和时间；

 

  ● 与第三方签约为我们提供销售和营销能力的成本；

 

  ● 为任何未来产品、候选产品或平台获取或承担开发和商业化努力的成本；

 

  ● 我们的一般和行政费用的规模；

 

  ● 根据与Aramchol、Amilo-5MER或任何其他候选产品相关的未来内外许可安排，我们可能产生的任何成本；

 

  ● 市场情况；

 

  ● 我们维持我们的普通股在纳斯达克资本市场上市的能力；以及

 

  ● 新冠疫情的任何死灰复燃以及哈马斯和以色列之间的战争的影响，这可能会加剧上述因素的规模。

 

C.研发、专利和许可

 

有关我们的研发政策的信息以及最近三个财政年度中每个财政年度用于公司赞助的研发活动的金额的说明，请参阅“第5项。运营和财务审查与前景——运营结果。”

 

D.趋势信息

 

我们是一家处于发展阶段的公司，我们无法以任何程度的准确性预测我们的研究、开发或商业化努力的结果。因此，我们无法以任何程度的准确性准确预测任何合理可能对我们的净销售额或收入、持续经营业务收入、盈利能力、流动性或资本资源产生重大影响的已知趋势、不确定性、需求、承诺或事件，或导致报告的财务信息不一定表明未来的经营业绩或财务状况。然而，在可能的范围内，某些趋势、不确定性、需求、承诺和事件都在这份“运营和财务审查与展望”中。

 

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E.关键会计政策和估计

 

我们按照美国公认会计原则编制财务报表。在这样做时，我们必须做出影响我们报告的资产、负债和费用金额的估计和假设，以及或有资产和负债的相关披露。在某些情况下，我们可以合理地使用不同的会计政策和估计。会计估计变更有合理可能在不同期间发生。因此，实际结果可能与我们的估计存在重大差异。如果这些估计与实际结果之间存在重大差异，我们的财务状况或经营业绩将受到影响。

 

虽然我们的重要会计政策在本年度报告表格20-F其他地方出现的经审计综合财务报表附注中有更详细的描述，但我们认为，以下会计政策对编制我们的综合财务报表时使用的判断和估计最为关键：

 

股票薪酬核算：

 

我们根据基于股份的薪酬计划授予基于股权的奖励。我们采用Black-Scholes期权估值模型对股份支付奖励的公允价值进行估值。Black-Scholes期权估值模型需要输入主观假设，包括标的股票价格波动、无风险利率、股息率、期权预期寿命等。以股份为基础的补偿费用是基于最终预期归属的奖励，因此会因预期没收而减少。Black-Scholes期权估值模型下使用的假设变化可能会对我们的净亏损和每股净亏损产生重大影响。

 

有价证券会计

 

我们的债务证券被归类为可供出售，并以公允价值入账。我们在收购日确定债务证券投资的适当分类，并在每个资产负债表日重新评估分类。年内未实现损益，扣除适用于可供出售的相关税项影响后，不计入收益，并作为股东权益的单独组成部分反映在其他综合收益（亏损）中，直至实现。由于采用了会计准则更新（“ASU”）2016-13，金融工具-信用损失（主题326）：金融工具信用损失的计量（“ASU 2016-13”），我们评估了在每个期末记录信用损失备抵的必要性。与债务证券相关的市场下跌的任何部分，如果被认为是由信用以外的因素引起的，将被记录为其他综合收益（损失）的组成部分，而不是收入。

 

按公允价值对联营公司投资的会计处理

 

我们持有一家民营企业昂凯的股权投资，对其有能力施加重大影响，但没有控制权。截至2023年12月31日，该投资作为非流动资产计入我们的资产负债表。我们选择了会计准则编纂825（金融工具）允许的公允价值期权，因为我们的管理层认为这种方法将更好地反映我们股权的经济性。根据公允价值选择权，投资在每个报告期按公允价值（第3级）重新计量，如有公允价值变动，则在经营报表中记录。

 

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项目6。董事、高级管理层和员工。

 

A.董事和高级管理人员。

 

下文载列有关公司截至2024年3月27日（即纳入本年度报告的最后实际可行日期）的董事、高级管理人员及行政人员的资料。我们每位董事、高级管理人员和公司高级管理人员的营业地址为c/o Galmed Pharmaceuticals Ltd.,16 Abba Hillel Road，Ramat Gan，Israel 5250608。

 

姓名   年龄   职务
         
Allen Baharaff   59   总裁兼首席执行官、二类董事
         
Liat Hayardeny博士   57   首席科学家官
         
Doron 科恩   57   首席财务官
         
Yohai Stenzler   41   首席会计官
         
Guy Nehemya   39   首席运营官和数据保护官
         
David Sidransky，医学博士(1)(2)(3)(4)(5)   63   首席独立董事兼研发委员会主席、我会提名委员会主席、我会薪酬委员会主席、第三类董事
         
Shmuel Nir(2)(3)(4)(5)   62   I类董事
         
阿米尔·波申斯基(2)(3)(4)(5)   63   我会审计委员会主任委员、三类董事
         
Carol L. Brosgart，医学博士(1) (2)   72   I类董事

 

  (1) 我们研发委员会的成员。

 

  (2) 适用的纳斯达克资本市场和SEC规则下的独立董事，这是由我们的董事会肯定地确定的。
     
  (3) 我们审计委员会的成员。
     
  (4) 我们薪酬委员会的成员。
     
  (5) 我们提名委员会的一名成员。

 

我们的董事会总裁兼首席执行官Allen Baharaff于2000年与他人共同创立了集团，于2000年至2015年1月期间担任GHI的首席财务官，自2012年1月起担任我们的首席执行官，自2015年3月起担任我们的总裁。此前，他曾在能源项目融资公司Isramex Projects Ltd.担任高级管理职务，并担任T + M Trusteeship & Management Services（Israel）Ltd.的董事总经理，该公司是一家提供信托和类似服务的瑞士公司的子公司。自2005年起，Baharaff先生担任鲁宾博物馆馆长。自2023年10月起，Allen担任Onkai Inc的董事，该公司是一家总部位于美国的私营科技公司。Baharaff先生拥有伦敦大学伦敦经济学院的经济学理学学士学位和剑桥大学的法学学士和硕士学位。自1993年以来，Baharaff先生一直是Israel Bar协会的成员。

 

我们的首席科学官Liat Hayardeny博士于2016年9月加入公司，作为梯瓦制药全球研发部门的一员，他在所有阶段的药物开发方面带来了超过17年的经验。在加入Galmed之前，Hayardeny博士曾担任梯瓦公司的高级董事兼研究科学事务主管。Hayardeny博士以此身份确立了梯瓦创新化合物的科学定位。此外，Hayardeny博士还负责Teva与高等教育机构的关系；管理Teva的全球研究合作和出版物。Hayardeny博士拥有萨克勒医学院的博士学位和特拉维夫大学Recanati商学院的MBA学位。

 

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我们的首席财务官 Doron 科恩于2022年2月加入公司，此前自2018年以来一直为公司提供咨询服务，包括与公司资金管理相关的咨询服务。科恩先生在全球金融市场拥有超过25年的经验，其中包括在生命科学公司买方方面的重要经验。自2016年以来，科恩先生担任Tangram Strategic Ltd.的首席执行官，该公司是一家精品投资公司，提供经济与金融研究、风险和监管方面的战略解决方案。在此之前，1992年至2017年期间，科恩先生在投资研究公司Gems Investments Research Ltd.担任研究总监。任职期间，他为对冲基金提供研究，管理三支分析师团队，专注于投资研究、运筹学和风险分析。在此之前的1990年至1992年，科恩先生曾担任世界犹太学生联盟公共关系总监。自2023年10月起，Doron担任Onkai Inc的临时CFO，Onkai Inc是一家总部位于美国的私营科技公司，科恩先生拥有波士顿大学管理学理学硕士学位，以及新南威尔士大学哲学和政治学学士学位。

 

本所首席财务官Yohai Stenzler自2022年2月起担任该职务。Stenzler先生于2014年6月加入公司，担任公司公司控制人，后担任公司财务总监。2017年2月至2022年2月期间，Stenzler先生担任我们的首席财务官。Stenzler先生在Ernst & Young LLP的房地产部门担任会计师，拥有六年的财务管理经验，曾参与国内和国际上市公司和私营公司的融资、税务、审计、咨询和会计工作。Stenzler先生是一名注册会计师，拥有特拉维夫大学雷卡纳蒂商学院的金融MBA学位，以及内盖夫本-古里安大学的经济和会计学士学位。

 

我们的首席运营官兼数据保护官Guy Nehemya分别自2019年1月和2021年3月起担任每个职位。在2017年3月至2019年1月期间，Nehemya先生担任我们的运营副总裁。Nehemya先生于2013年10月加入公司，担任公司运营总监，此前他在Agmon，Rosenberg，HaCohen & Co. Law Offices完成了实习。Nehemya先生是公司首次公开发行和执行期间管理层的关键成员。Nehemya先生拥有管理学院的法学学士学位，目前正在IDC Herzliya完成MBA学位。Nehemya先生自2012年以来一直是以色列律师协会的成员。

 

我们的提名、薪酬和研发委员会主席David Sidransky，医学博士，于2014年6月加入我们的董事会，最初的身份是外部董事。Sidransky博士是一位著名的肿瘤学家和研究科学家，2001年被《时代》杂志评为美国顶级医生和科学家之一，因其在癌症早期检测方面的工作而受到认可。他担任约翰霍普金斯大学Sidney Kimmel综合癌症中心头颈癌研究项目主任。他是约翰霍普金斯大学和医院的肿瘤学、耳鼻喉科、细胞与分子医学、泌尿外科、遗传学和病理学教授。Sidransky博士撰写了600多篇同行评议的出版物，并为60多篇癌症评论和章节做出了贡献。Sidransky博士是多家生物技术公司的创始人，拥有众多生物技术专利。他曾获得许多奖项和荣誉，包括1997年德国临床化学学会颁发的Sarstedt国际奖、1998年美国胸科医师学会颁发的与吸烟和健康有关的奥尔顿·奥克斯纳奖以及2004年美国癌症研究协会颁发的Hinda Rosenthal奖和2017年团队奖。Sidransky博士已担任ImClone董事的Vice Chairman of the Board。他是Ayala Pharma（纳斯达克：AYLA）的董事会主席，也是冠军肿瘤的首席董事以及Orgenesis（纳斯达克：ORGS）和亚盛医药的董事会成员。他目前在并曾在公司和机构的科学顾问委员会任职，包括安进、MedImmune、罗氏和Veridex，LLC（一家强生诊断公司）等。此外，Sidransky博士曾于2005年至2008年担任美国癌症研究协会主任。Sidransky博士获得了布兰代斯大学的学士学位和贝勒医学院的医学博士学位。

 

Shmuel Nir,2007年起担任公司董事，担任投资和管理服务公司Tushia Consulting Engineers Ltd.总裁兼首席执行官。2001年1月至2016年1月，Nir先生担任Matan Digital Printers Ltd.董事会主席。1998年3月至2008年1月，他担任领先的工业集团MacPell Industries Ltd.的总裁兼首席执行官。1991年1月至1998年3月期间，Nir先生担任Macpell Industries Ltd.的运营执行副总裁以及其两家子公司New Net Industries Ltd.和New Net Assets Ltd.的总裁兼首席执行官。在1991年1月之前，Nir先生曾在以色列耶路撒冷的英特尔公司和Tefen Management Consulting担任多个职位。1999年至2006年期间，Nir先生担任Spring Venture Capital Fund的管理合伙人。Nir先生拥有海法以色列理工学院工业工程和管理学士学位，该学位于1989年颁发。

 

100

 

 

Amir Poshinski，于2020年6月加入我们的董事会。Poshinski先生是一位企业家，在多个行业拥有超过20年的管理和领导经验，包括技术、生物技术、银行和房地产。Poshinski先生是DAP Holdings的所有者，自2010年以来，他一直通过该公司担任全球公司的管理顾问和战略顾问。Poshinski先生目前担任专注于风险投资的基金Benson Oak Ventures以及其他几家私营公司的顾问委员会成员。在2010年之前，Poshinski先生曾担任Primsa Investment House的副首席执行官，该公司当时是以色列最大的投资公司，Discount Mortgage Bank（以色列最大银行之一的房地产贷款部门）的副首席执行官，Comverse（一家在纳斯达克上市的电信软件公司）的营销副总裁，以色列国家彩票Mifal Hapayis的营销、销售和广告副总裁，以及以色列地方当局协会经济公司的副总裁兼副首席执行官。Poshinski先生此前曾在TAS-AGT（TATA合资企业）、Excellence Nessuah Mutual Funds、Therapix Biosciences（纳斯达克：TRPX）以及其他几家私营公司的董事会任职。Poshinski先生拥有纽约理工学院工商管理和市场营销学士学位。

 

Carol L. Brosgart，医学博士，于2017年6月7日加入我们的董事会。Brosgart博士从2009年起担任Tobira Therapeutics的董事会成员，直到2016年该公司被Allergan收购，以及被拜耳收购的疫苗公司Juvaris的董事会成员。自2018年1月起，她担任生物技术公司Abivax的董事会成员，该公司总部位于巴黎，致力于HIV治疗和炎症性疾病。自2022年以来，Brosgart博士还担任Eradivir Biotech和Merlin Biotech的董事会成员。自2021年6月起，Brosgart博士还担任Intrivo Diagnostic的董事会成员。Brosgart博士还曾于2021年至2023年在Mirum制药公司（纳斯达克：MIRM）的董事会任职，此后担任Mirum的临床顾问。Brosgart博士担任Dynavax、Allergan和多家生物技术公司在肝病和传染病领域的顾问以及Renovaro Inc.（纳斯达克：RENB）的董事会成员，专注于HIV的治疗。Brosgart博士目前还担任德纳维制药公司（纳斯达克：DVAX）的顾问。Brosgart博士目前担任国家病毒性肝炎圆桌会议指导委员会、合作研究论坛执行委员会、HBV治愈小组在论坛上的指导委员会成员，并且是乙肝基金会和北加州美国肝脏基金会以及伯克利社区学者委员会的董事会成员。她积极参与AASLD和IDSA/HIVMA的公共政策领域。Brosgart博士曾于2011年至2013年担任CDC病毒性肝炎部门和CDC基金会病毒性肝炎行动联盟的科学和政策高级顾问。在过去的四十年里，Brosgart博士还担任了加州大学旧金山分校医学院的临床教师，她是该学院全球健康和传染病部门的医学、生物统计学和流行病学临床教授。2011年，Brosgart博士担任生物技术公司Alios BioPharma，Inc.的首席医疗官。在Alios之前，Brosgart博士曾在2009年至2011年2月期间担任加利福尼亚州奥克兰儿童医院和研究中心的高级副总裁兼首席医疗官。此前，她曾在生物制药公司吉利德科学公司任职十一年，从1998年到2009年，曾担任多个高级管理职务，最近担任公共卫生和政策副总裁，更早时担任临床研究副总裁和医疗事务副总裁。在加入吉利德之前，Brosgart博士是加利福尼亚州伯克利市东湾艾滋病中心的医疗主任（1987-1998年）和阿拉米达县公共卫生部门中央卫生中心的医疗主任（1978-1987年）。Brosgart博士获得了加州大学伯克利分校的社区医学学士学位，并获得了加州大学旧金山分校的医学博士学位。她在加州大学旧金山分校和加州大学伯克利分校公共卫生学院接受了儿科、公共卫生和预防医学方面的住院医师培训。她在HIV、HBV、CMV、肝病等领域发表了大量文章。

 

任何董事或执行官之间不存在家庭关系。与主要股东、客户、供应商或其他人并无任何安排或谅解，据此，任何董事或执行人员获选为董事或高级管理层成员（视情况而定）。

 

董事会多元化矩阵（截至2024年3月27日）

 

主要执行办公室的国家   以色列
外国私人发行人   有
母国法律禁止披露   无
董事总数   5

 

101

 

 

第一部分：性别认同   女   男   非二进制  

未披露

性别
董事   1   4   0   0
第二部分：人口背景                
母国司法管辖区任职人数不足的个人           0    
LGBTQ +           0    
未披露人口背景           0    

 

科学顾问委员会

 

我们寻求我们的科学顾问委员会一般关于科学和医疗事项的建议。我们的科学顾问委员会包括以下人员：法国巴黎Pierre et Marie Curie大学的Vlad Ratziu教授和欧盟FP7 FLIP联盟的协调员；美国纽约西奈山伊坎医学院的Scott Friedman教授；弗吉尼亚州里士满的弗吉尼亚联邦大学的Arun Sanyal教授；CIC bioGUNE西班牙的Jose Mato教授；Sheba医疗中心胃肠病科主任Shomron Ben-Horin教授。

 

B.赔偿。

 

办公室持有人补偿公司法所需的若干批准

 

根据《公司法》，公司须就其职位持有人的任期及聘用（定义如下）采取补偿政策，其中包括豁免及免除职位持有人因违反其对公司的注意义务而承担的责任、对职位持有人作出赔偿的承诺、事后事实赔偿或保险；就终止服务而提供的任何赠款、付款、薪酬、补偿或其他利益；以及任何利益、其他付款或承诺提供上述任何付款，或任期及雇佣条款。

 

公司目前经修订和重述的有关公司办公室持有人的任期和雇佣的补偿政策，或称补偿政策，已于2023年5月30日获得董事会通过，并将根据《公司法》在三年内继续有效，除非之前被替换。薪酬政策是根据《公司法》规定的机制批准的，该机制允许董事会批准薪酬政策，尽管2023年5月11日的股东大会作出决议，但前提是薪酬委员会及其后的董事会在对该事项进行进一步详细讨论后并基于特定原因得出结论，该批准符合公司的最佳利益。为此，薪酬委员会和我们的BOD考虑了股东大会投票结果、薪酬政策的细节及其与公司薪酬理念的一致性以及其他相关考虑因素，随后确定薪酬政策的批准符合公司的最佳利益。

 

《公司法》界定的‘办公室持有人’一词，包括总经理、首席业务经理、副总经理、副总经理、履行或承担前述任一职务职责的任何其他人，而不考虑该人的职称，以及董事、直接隶属于总经理或首席执行官的经理。

 

根据《公司法》，公司与其办公室持有人之间的安排一般须经薪酬委员会及董事会批准，并与薪酬政策保持一致。然而，在某些情况下，公司可批准与补偿政策不一致的安排，前提是该安排获得公司股东的多数同意，但前提是（i）该多数包括非控股股东且与该事项没有个人利益的股东所投的多数票，出席并参加表决（弃权不予考虑），或（ii）出席并对安排投反对票的非控股股东及与该事项无个人利害关系的股东所投的票，构成公司百分之二或以下的投票权，或特别多数票。

 

102

 

 

董事（包括身为董事但非控股股东的高级职员）的任期和聘用，除薪酬委员会和董事会的批准外，还需要股东以简单多数批准，按此顺序，在某些情况下，还需要特别多数；对于非董事的首席执行官或身为控股股东的高级职员，股东的批准必须由特别多数作出。此外，在某些情况下，公司可能会暂时豁免获得股东对非关联首席执行官候选人的任期和聘用的批准。

 

在某些情况下，如职位持有人（非董事或控股股东）的任期和聘用未获股东批准，如需要批准，薪酬委员会和董事会随后可在对该事项进行新的讨论后并基于特定理由推翻股东的决议。此外，修订职位持有人（非董事或控股股东）的任期及聘用，只须经薪酬委员会批准，但薪酬委员会认为有关修订并不重大。

 

合计高管薪酬

 

截至2023年12月31日止年度，我们作为一个集团向所有办公室持有人支付的总薪酬（包括基于股份的薪酬）约为276万美元。这一数额包括为提供养老金、遣散费、退休金、休假或类似福利或费用而预留或累积的约30万美元，但不包括向办公室持有者偿还的商务旅行、搬迁、专业和商业协会会费和费用，以及我们行业内公司通常偿还或支付的其他福利。除了董事会的五名现任成员（包括公司总裁兼首席执行官）外，公司认为其他四名个人，即首席科学家官、首席财务官、首席财务官和首席运营官，在2023年一直是办公室持有人。

 

截至2023年12月31日，购买作为一个集团授予我们办公室持有人的217,273股普通股的期权尚未行使，其中购买165,955股普通股的期权已归属，加权平均行使价为每股普通股49.61美元，授予我们办公室持有人的1,315，000个限制性股票单位或RSU尚未行使，其中没有任何已结算。

 

有关授予我们办公室持有人的未兑现的基于股权的奖励，请参见下文“第6项。董事、高级管理人员和员工—— E.股份所有权——有关向办公室持有人授予股权的某些信息。”

 

被覆盖高管的个人薪酬

 

下表列出截至2023年12月31日止年度期间或就该年度授予五名薪酬最高的办公室持有人的补偿。表中报告的所有金额均反映了公司在截至2023年12月31日止年度财务报表中确认的成本。提供披露的五名个人在本文中被称为“被覆盖的高管”。

 

关于所覆盖高管的信息   服务补偿(1)  
    基地     福利和     现金     基于权益              
    工资     附加条件     奖金     Compensation     其他        
姓名和主要职务(1)   ($)     ($)(2)     ($)(3)     ($)(4)     ($)(5)     共计（美元）  
Allen Baharaff（总裁兼首席执行官）     550,874       145,056       236,228       384,026       40,000       1,356,183  
                                                 
Yohai Stenzler（首席财务官）.6/2022/2022/2022/2022/2022/2022/2022/2022/2022/2022/2022/2022/2022/2022/2022/2022/2022/2022/2022/2022/     167,855       50,733       71,980       87,751       -       378,319  
                                                 
Guy Nehemya（首席运营官兼数据保护官）     167,855       47,201       71,980       87,744       -       374,799  
                                                 
Doron 科恩（首席财务官）     145,820       37,631       62,531       27,828               273,792  
                                                 
Liat Hayardeny博士（首席科学官）     37,330       10,604               66,756       -       114,690  

 

  (1) 上述高管均为公司全职员工。以美元以外货币计值的现金补偿金额按3.62新谢克尔= 1.00美元的汇率换算成美元，这反映了截至2023年12月31日的财政年度的平均换算率。

 

103

 

 

  (2) 本栏报告的金额包括福利和额外津贴，包括适用法律规定的福利和额外津贴。在适用于所涵盖的高管的范围内，此类福利和额外津贴可能包括支付、供款和/或分配储蓄基金、养老金、遣散费、假期、汽车津贴、风险保险（例如人寿、残疾、事故）、电话、恢复期工资、支付社会保障和符合公司政策的其他福利和额外津贴。

 

  (4) 本栏报告的金额为公司截至2023年12月31日止年度财务报表中记录的基于股权的薪酬的费用。财务报表附注10讨论了计算此类金额时使用的假设和关键变量。关于授予覆盖高管的未兑现的基于股权的奖励，见下文“项目6”。董事、高级管理人员和员工—— E.股份所有权——有关向办公室持有人授予股权的某些信息。”

 

  (3) 本栏报告的金额是指公司就2023年提供的现金奖金，已在公司截至2023年12月31日止年度的财务报表中提供（包括如果此类奖金在2024年支付）。它们不包括公司前几年财务报表中规定的2023年支付的奖金。现金奖金根据公司2023年度现金奖金计划支付，旨在通过奖励通过团队合作和协作实现公司业务和财务目标的高级管理人员来促进公司的工作计划和业务战略。作为现金奖金确定因素的关键绩效指标既基于个人

 

  (5) 本栏报告的金额包括就2023年支付并记录在截至2023年12月31日止年度财务报表中的与董事费用有关的款项。

 

董事薪酬

 

正如我们的股东在我们的2020年年度股东大会上所批准的那样，就他们作为公司董事的服务而言，我们的每位董事不时有权获得每年40,000美元的付款，如果适用的话，加上增值税或增值税，对于一名专家外部董事（如果适用），则有权获得50,000美元加上增值税，在每个季度末每季度支付一次，并且在首次成为董事会成员时支付。正如我们的股东在2023年特别股东大会上批准的那样，（i）除了Carol L. Brosgart博士之外，我们的每位非管理董事都获得了RSU的授权，可以购买75,000股普通股，或董事RSU。董事RSU是根据2013年计划授予的，并且（ii）我们的董事Carol L. Brosgart博士获得了购买7.5万股普通股的期权或董事期权的授予。董事期权是根据2013年计划授予的，行使价等于0.92美元，这是我们普通股于2023年8月6日（即董事会会议批准授予此类期权的前一天）在纳斯达克股票市场的收盘价。董事受限制股份单位和董事期权的归属期限为三年，因此董事受限制股份单位和董事期权将在授予一周年（即董事会于2023年8月7日批准的日期）就1/3的基础普通股归属，此后，董事受限制股份单位和董事期权将按平均季度就额外的2/3的基础普通股归属，前提是每位非管理董事在每个此类归属日期期间继续担任我们或我们的关联公司的董事。一名在任的非管理董事所持有的所有未归属期权将在交易完成后自动归属并成为可行使的，该期限在2013年计划中定义。授予须待每位董事与我们签署一份期权协议，确认适用于授予的条款和条件后，方可作实。

 

我们的董事会已确定，Nir先生、Poshinski先生和Sidransky博士每人都有权获得相当于‘专家型外部董事’应获得的报酬。另见“项目6。董事、高级管理人员和员工—— C.董事会惯例——外部董事”和“第7项。大股东与关联交易—— C.关联交易”如下。

 

关于授予我们董事的未兑现的基于股权的奖励，见下文“第6项。董事、高级管理人员和员工—— E.股份所有权——有关向办公室持有人授予股权的某些信息。”

 

104

 

 

与董事及相关方的雇佣协议及安排

 

我们与每位执行官签订了书面雇佣协议。这些协议为我们或相关执行官终止协议规定了不同期限的通知期，在此期间，执行官将继续获得基本工资和福利。这些协议还载有关于不竞争、信息保密和发明转让的习惯规定。然而，不竞争和发明转让条款的可执行性可能会受到适用法律的限制。见“第3项。关键信息—风险因素—与我们的业务、行业和监管要求相关的风险。”

 

与我们的总裁和首席执行官的雇佣协议

 

2013年12月30日，我们与控股股东、担任我们的总裁兼首席执行官以及董事会主席的Allen Baharaff先生签订了一份个人雇佣协议，该协议于2016年3月15日、2017年7月20日、2019年8月1日和2021年8月30日进行了修订，其中规定Baharaff先生的任期和雇佣期限未定义，但须根据公司法重新批准并根据雇佣协议的条款终止。

 

根据目前的雇佣协议条款，在我们2021年年度股东大会上获得股东批准后，Baharaff先生有权获得170,000新谢克尔的总月薪。此外，Baharaff先生将有权获得基于实现定性和定量绩效目标和目标的年度现金奖金。正如我们在2021年年度股东大会上批准的那样，年度现金奖金金额可能高达Baharaff先生每月基本工资的六倍，并且在给定年度实际支付的奖金应根据我们的薪酬委员会和董事会设定的某些定性和定量绩效目标和目标的实现情况确定，自2022年1月1日起生效，无需进一步的股东批准。

 

Baharaff先生还有权在执行战略协议（定义见下文）时获得以下奖金（i），并根据董事会的酌处权获得现金奖金，金额最高可达其每月基本工资的十二倍。“战略协议”是指：针对美国、欧洲、日本或中国的许可协议或任何其他战略协议（即研发、制造、分销等）；（ii）在完成筹资时（不包括从战略协议收到的资金），并在董事会酌情决定的情况下，如果公司收到的资金在800万美元到1000万美元之间，如果公司收到的资金在1000万美元或以上，则可获得金额最高为其每月基本工资十倍的现金奖金；（iv）在控制权发生变更事件（定义见下文）时，以及在董事会酌情决定的情况下，可获得金额最高为其每月基本工资十二倍的现金奖金，“控制权变更事件”是指：（a）另一实体或个人或个人集团以任何交易或一系列相关交易（包括但不限于任何重组、合并、股份购买或合并）的方式收购公司，除非紧接任何该等交易之前组成的公司在册股东将在该交易之后（凭借作为公司股本对价而发行的证券，资产或其他）持有存续或收购实体50%以上的投票权；或（b）出售公司全部或几乎全部资产。

 

Baharaff先生还将有权获得以下基于股权的补偿：（i）如果我们的期权在控制权变更事件发生时被兑现，则授予Baharaff先生的所有未归属期权将在控制权变更事件完成前立即归属；（ii）如果在控制权变更事件发生时（a）Baharaff先生作为公司或存续实体的首席执行官的聘用在控制权变更事件发生后的十二个月内终止，（b）作为控制权变更事件的一部分，未归属的期权被替换为存续实体的新期权，其归属时间表和条款与被替换的期权或替换期权相同，则（x）授予Baharaff先生的所有未归属的替换期权将在紧接Baharaff先生的雇佣终止之前归属，并且（y）Baharaff先生的替换期权将在（a）终止后两年和（b）替换期权到期之前可行使，以较早者为准。

 

105

 

 

Baharaff先生还将获得以色列法律要求的或以色列高级管理人员惯常的其他福利，例如保密、报销费用、支付缺勤天数、病假、养老金和/或经理的保险单和学习基金。

 

Baharaff先生还有权累积不超过两年的假期。经我们2021年年度股东大会批准，超过两年期间可能累积的休假天数（目前为48个休假日）的未使用累计休假天数，应于每年3月1日赎回一次，但赎回不会导致赎回后的累计休假天数少于48天，或法律另有规定。在Baharaff先生终止雇用的情况下，也应赎回累计休假天数。

 

Baharaff先生的雇佣协议可由任何一方在提前六个月书面通知或事先通知期后终止，并包含有关不竞争、信息保密和发明转让的习惯条款。终止后，只要此种终止不是因故，Baharaff先生除先前的通知期外，有权获得金额不超过其每月基本工资十二倍的付款，分十二个月等额分期支付，以换取Baharaff先生承诺在十二个月内不与公司竞争，或非竞争授予。除Baharaff先生辞职的情况外，不包括因正当理由事件（定义见下文）辞职或因故终止：（i）Baharaff先生的所有未归属期权将在终止时归属；（ii）授予Baharaff先生的未行使期权可行使至（a）自其终止之日起两年，以及（b）其期权到期，以较早者为准。“正当理由事件”是指：以下任何事件，前提是该事件由公司在未经Baharaff先生书面同意的情况下实施：（i）Baharaff先生的权力、职责或责任发生重大减少或不利变化；（ii）Baharaff先生的每月基本工资减少，除作为全面削减公司雇员所有工资的一部分而削减不超过其当时每月基本工资的10%外；（iii）公司严重违反Baharaff先生的雇佣协议或与Baharaff先生的赔偿或雇佣直接相关的任何其他协议，或（iv）死亡、残疾或严重疾病。一旦公司因故终止，Baharaff先生将无权获得任何事先通知期、非竞争授权或任何其他付款，任何未归属的未归属股权奖励应在因故终止之日立即终止。

 

授予Baharaff先生的现金奖金见“第6项。董事、高级管理人员和员工—— B.薪酬——覆盖高管的个人薪酬。”关于授予Baharaff先生的未偿股权奖励，见下文“项目6”。董事、高级管理人员和员工—— E.股份所有权——有关向办公室持有人授予股权的某些信息。”

 

C.董事会惯例。

 

我们在以色列注册成立，因此，我们须遵守以色列法律规定的与外部董事（如有需要）、独立董事、审计委员会、薪酬委员会和内部审计师等事项有关的各种公司治理惯例。这些以色列法律要求是对《纳斯达克上市规则》和美国证券法其他相关规定要求的补充。根据此类《纳斯达克上市规则》，外国私人发行人在公司治理方面一般可以遵循其母国惯例，以代替此类类似上市规则的要求，但审计委员会的组成和职责以及SEC规定的其成员独立性标准等特定事项除外。见下文“项目16g。公司治理”以获取更多信息。

 

董事会成员

 

我们的章程规定，董事会最低人数为三人，最高人数为十一人。该委员会目前由五名成员组成。根据《公司法》或《救济条例》颁布的条例，没有控股股东的公司，其股票在以色列境外的特定交易所，包括在纳斯达克资本市场上市交易，只要公司满足适用于在该国组织的公司有关独立董事的任命以及审计和薪酬委员会的组成的适用的外国法律法规，包括适用的证券交易所规则，就可以对《公司法》的各项公司治理要求采取豁免措施。此类豁免包括豁免任命外部董事的要求以及外部董事必须是审计和薪酬委员会成员的要求。

 

106

 

 

2020年3月，我们的董事会通过了这一豁免，我们当时在任的董事被选为外部董事，根据《公司法》，不再被归类为外部董事。

 

董事的最低人数和最高人数可随时和不时地通过我们当时在任的董事的多数票进行变更，但董事人数的减少不得缩短任何在任董事的任期。根据我们的章程，董事会由三个类别的董事组成，根据公司法和我们的章程任命，任期固定，每年由我们的股东在我们的年度股东大会上选举一个类别，任期约三年。

 

如此选出的董事，在任期届满前，不得被股东免职。董事任期届满不领取任何福利。

 

三类董事分别为第一类董事、Class II Directors和第三类董事。Shmuel Nir和Carol Brosgart博士担任我们的I类董事，直至2024年举行的年度股东大会结束；Allen Baharaff担任我们的II类董事，直至2025年举行的年度股东大会结束；Dr. David Sidransky博士和Amir Poshinski担任我们的III类董事，直至2026年举行的年度股东大会结束。

 

根据章程细则，董事会的任何空缺，包括未填补的职位，均可由当时在任的董事以过半数票填补，而按此方式选出的每名董事的任期至公司下届股东周年大会（或直至其委任根据《公司法》或章程细则的规定提前终止）为止。

 

如上文所述，我们的章程中有关选举董事的任何修订，都需要获得至少75%的公司投票权的赞成票，由个人或代理人代表，并在股东大会上就此进行投票。见“第6项。董事、高级管理人员和员工—— C.董事会惯例——外部董事”的外部董事选举程序说明。

 

担任公众公司董事职务的被提名人，如未在当选前向公司提交声明，指明其具备担任董事、独立董事或外部董事（如需）所需的资格（如适用），并有能力投入适当时间履行其职责，则不得当选。

 

董事如不再符合担任董事、外部董事或独立董事的法定要求（如适用），则须立即就此通知公司，而他或她作为董事的服务将于提交该通知时届满。

 

候补董事

 

我们的章程规定，在《公司法》允许的情况下，任何董事可在符合其所定条件的情况下，委任一人为候补人代行其职务，罢免该候补人并委任另一人代行其职务，并委任一名候补人代替因任何原因而空缺职位的候补人。根据《公司法》，不具备获委任为董事资格的人士、已在担任董事的人士或已在担任另一名董事的候补董事的人士，不得获委任为候补董事。尽管如此，已在担任董事的董事，可获委任为董事会某一委员会成员的候补董事，只要他或她尚未担任该委员会的成员。不具备独立董事任职资格的人员，根据《公司法》规定，不得担任《公司法》规定的具有独立董事任职资格的独立董事的候补董事。除非委任董事限制委任的时间或范围，否则委任对所有目的均有效，直至委任董事不再担任董事或终止委任为止。

 

107

 

 

外部董事

 

一般来说，除非获得监管救济，根据《公司法》及其颁布的条例，其股票已向公众发售的以色列公司，或在以色列境外公开交易的以色列公司，我们称之为上市公司，必须任命至少两名自然人为“外部董事”。

 

根据《救济条例》，股票在包括纳斯达克在内的某些美国证券交易所交易的公司，如果没有“控股股东”，可以在满足一定条件的情况下，从公司法的要求中“选择退出”任命外部董事以及有关董事会审计委员会和薪酬委员会组成的相关公司法规则。根据这些规定，2020年3月，我司董事会选择“选择退出”《公司法》关于任命外部董事的规定以及有关我司董事会审计委员会和薪酬委员会组成的相关公司法规则。

 

董事独立性

 

继我们“选择退出”让外部董事在我们的董事会任职的要求后，我们遵守了适用于美国国内发行人的美国法律（包括适用的纳斯达克资本市场规则）下的董事独立性要求以及审计委员会和薪酬委员会的组成要求。我们的董事会已对每位董事的独立性进行了审查。根据每位董事提供的有关其背景、就业和从属关系的信息，我们董事会确定Nir先生、Poshinski先生、Sidransky博士和Brosgart博士之间不存在会干扰在履行董事职责时行使独立判断的关系，并且这些董事中的每一位都是根据纳斯达克上市标准定义的“独立”一词。在作出这些决定时，我们的董事会考虑了每位非雇员董事与我们公司的当前和先前关系，以及我们的董事会认为与确定其独立性相关的所有其他事实和情况，包括每位非雇员董事对我们的股本股份的实益所有权。

 

董事会各委员会

 

我们的章程还规定，董事会可将其任何或全部权力转授给董事会的一个或多个委员会，并可将其认为适当的权力委托给“常务董事”并授予其。然而，《公司法》规定，某些权力和授权（例如，批准财务报表的权力）不得授予，只能由董事会行使。尽管有上述规定，我们目前确实并打算继续遵守纳斯达克资本市场的公司治理要求，但本年度报告其他部分指明的范围除外，包括“第16G项”中规定的范围。公司治理”如下。《公司法》要求公司等公众公司必须任命审计委员会和薪酬委员会。

 

审计委员会

 

《公司法》规定，公众公司必须任命一个至少由三名董事组成的审计委员会，包括所有外部董事，如果有的话，其中大多数必须是《公司法》规定的独立董事。公司法进一步规定，以下人员不得担任审计委员会成员：（i）董事会主席；（ii）公司、公司控股股东或公司控股股东控制的实体聘用或持续提供服务的任何董事；（iii）主要依靠控股股东维持生计的董事；及（iv）控股股东或控股股东的任何亲属。

 

公司法进一步要求：（i）审计委员会主席必须是外部董事；（ii）一般来说，任何无权成为审计委员会成员的人不得出席审计委员会的会议和投票环节，除非该人是委员会主席为提出特定主题事项而邀请的；（iii）召开审计委员会会议和审计委员会通过决议所需的法定人数为审计委员会成员的多数，前提是出席的大多数成员为独立董事，且至少有一名为外部董事。如前所述，根据救济条例，没有控股股东的公司，其股票在以色列境外的特定交易所（包括纳斯达克资本市场）上市交易，只要公司满足适用于在该国组织的公司的有关独立董事任命以及审计和薪酬委员会的组成的适用的外国法律法规，包括适用的证券交易所规则，就可以对公司法的各种公司治理要求采取豁免措施。此类豁免包括豁免任命外部董事的要求以及外部董事必须是某些委员会成员的要求。根据本规定，我们选择“选择退出”《公司法》的这类要求。

 

108

 

 

根据《公司法》，审计委员会的职责包括：（i）识别公司业务管理中的缺陷，并就如何纠正这些缺陷向董事会提出建议；（ii）就涉及利益冲突的某些行动和就某些关联方交易而言，分别决定这些行动是否为重大行动以及此类交易是否为非常交易，（iii）审查和决定是否批准某些关联方交易和涉及利益冲突的某些行动；（iv）审查内部审计师的工作计划；（v）审查公司的内部控制结构和流程、内部审计师的表现以及内部审计师是否拥有履行职责所需的工具和资源，除其他外，考虑公司的特殊需要及其规模；（vi）审查独立核数师的工作范围以及独立核数师的费用，并向适当的法人机构提供其建议；（vii）就公司将以何种方式处理有关公司业务管理缺陷的雇员投诉及向该等雇员提供的保护作出安排；及（viii）就与控股股东的关联方交易而言，不论该等交易是否属非常交易，在订立该等交易前，确立在审计委员会或代表其的任何个人、委员会或团体的监督下并根据审计委员会确立的标准具有竞争性过程的要求，并确定批准与控股股东的某些关联方交易的程序，这些交易被审计委员会确定为非非常交易，但不是可以忽略的交易。

 

我们的董事会已通过一份审计委员会章程，其中载列了与SEC规则和纳斯达克上市规则一致的审计委员会的职责，以及公司法对该委员会的要求，如下所述。

 

我们的审计委员会监督公司的会计和财务报告流程。它还协助董事会就涉及公司会计、审计、财务报告和内部控制职能的事项履行其法律和信托义务。在履行职责时，我们的审计委员会至少每季度与管理层举行一次会议，届时，除其他事项外，它将审查、批准或不批准公司上一个日历季度的财务业绩，并将其在这方面的结论传达给董事会。我们的审核委员会亦普遍监察公司独立核数师所提供的服务，以确保其独立性，并审查他们所提供的所有审核及非审核服务。

 

我们的董事会已决议将预先批准公司独立核数师提供的非审计服务的权力授予审计委员会，而无需我们的董事会进一步批准。因此，在2016年3月15日，我们的审计委员会批准采用预先批准政策，这样，审计委员会主席有权预先批准我们的独立审计师在自批准之日起十二个月期间内的任何聘用，用于提供非审计服务，费用不超过20,000美元，任何超过20,000美元的此类聘用应需要整个审计委员会的预先批准。一旦服务获得预先批准，我们的管理层必须定期向审计委员会报告根据预先批准政策实际提供的服务范围，以及所提供服务的费用。

 

公司的独立和内部审计师也定期向我们的审计委员会报告，我们的审计委员会在其认为适当的时候与公司的独立审计师讨论会计原则的质量，而不仅仅是可接受性、重大判断的合理性以及公司财务报表披露的明确性。

 

根据《萨班斯-奥克斯利法案》的规定，审计委员会直接负责公司独立审计师的任命、薪酬和监督工作。然而，根据以色列法律，任命独立审计员及其报酬需要获得上市公司股东的批准。根据以色列法律，股东可将确定独立审计师薪酬的权力授予董事会。此外，根据《公司法》，审计委员会必须审查独立审计师的费用，并就此向适当的法人团体提出建议。因此，我们的独立核数师的委任须经我们的审计委员会和董事会批准并向股东推荐，并经股东批准。独立核数师的审计服务报酬须经我们的审计委员会批准并向董事会推荐，并经董事会批准。董事会已授权审计委员会批准独立审计师的非审计服务报酬。

 

109

 

 

Nir先生、Poshinski先生和Sidransky博士是我们审计委员会的现任成员，Poshinski先生担任主席。我们的每位审计委员会成员均为“独立董事”，这是根据我们董事会肯定确定的《纳斯达克资本市场公司治理要求》。此外，我们的董事会已肯定地确定，根据适用的SEC规则，Poshinski先生也具备审计委员会财务专家的资格，因此具备纳斯达克资本市场规则要求的必要的财务复杂程度。

 

薪酬委员会

 

公司法规定，公众公司必须任命至少由三名董事组成的薪酬委员会，包括所有外部董事，一般也必须构成成员的多数。委员会的所有其他成员，如果不是外部董事，则必须是获得与外部董事薪酬一致且符合《公司法》颁布的薪酬相关规定的董事。此外，薪酬委员会主席须为外部董事。如前所述，根据《救济条例》，我们选择“选择退出”《公司法》的此类要求。

 

公司法进一步规定，如上文所述，没有资格担任审计委员会成员的董事也不得担任薪酬委员会成员，并且与审计委员会类似，一般来说，任何无权担任薪酬委员会成员的人不得出席薪酬委员会的会议。我们的董事会通过了一份薪酬委员会章程，其中规定了我们的薪酬委员会的职责，如下所述。

 

根据《公司法》，薪酬委员会的职责包括：（i）就薪酬政策的批准及其任何延期向董事会提出建议；（ii）定期审查薪酬政策的实施情况，并就其任何修订或更新向董事会提供建议；（iii）审查和解决是否批准与办公室持有人的任期和雇用有关的交易；（iv）在《公司法》规定的某些情况下解决，是否豁免与符合非从属关系标准的首席执行官候选人的交易获得股东批准。

 

我们的薪酬委员会亦监督公司各项薪酬计划及安排的行政管理，特别是公司（以及在适当情况下，公司附属公司）的奖励薪酬、递延薪酬及股权计划，并协助董事会履行与公司董事、行政总裁及其他办公室持有人的薪酬有关的责任。在履行这些职责时，我们的薪酬委员会是临时开会的。根据公司法，我们的薪酬委员会可能需要就上述某些补偿决定寻求董事会和股东的批准。我们薪酬委员会的每位成员都是一名“独立董事”，这是根据我们董事会肯定确定的纳斯达克资本市场公司治理要求。Nir先生、Poshinksi先生和Sidransky博士是我们薪酬委员会的现任成员，Sidransky博士担任主席。

 

110

 

 

补偿政策

 

经我们的股东批准，并根据《公司法》的要求，我们已就我们的“办公室负责人”（根据《公司法》的定义，包括董事、首席执行官、其他执行官和直接从属于首席执行官的任何其他管理人员）的任期和雇佣条款采取了补偿政策，包括现金补偿、基于股权的奖励、免除责任、赔偿和保险、遣散费和其他福利。每一位被点名的高管都是《公司法》意义上的“办公室职员”。薪酬政策由我们的薪酬委员会和董事会不时审查，以确保其适当性，并要求至少每三年向我们的股东提交一次以供批准。见“第6项。董事、高级管理人员和员工—— B.薪酬——《公司法》办公室持有人薪酬所需的某些批准”。

 

我们现行的补偿政策于2023年5月30日获得批准和通过，有效期为三年，直至2026年5月29日，除非事先根据《公司法》予以取代。薪酬政策将薪酬与业绩挂钩，并使我们的执行官的利益与公司和股东的利益保持一致。它使我们能够提供有意义的激励措施，反映我们的短期和长期目标和业绩，以及执行官的个人业绩和对股东价值的影响，同时提供在我们招聘人才的全球市场上具有竞争力的薪酬，旨在减少激励我们的执行官承担过度风险。

 

薪酬政策强调每位执行官的个人特征（例如其各自的职位、学历、职责范围和对实现我们目标的贡献）作为高管之间薪酬差异的基础，同时考虑到我们的执行官与董事和公司其他员工之间的薪酬之间的内部比率。根据薪酬政策，可能授予执行官的薪酬可能包括：基本工资和福利、年度现金奖金和其他现金奖金（如留任和特别奖金），以及基于股权的薪酬、退休和终止雇佣福利、控制权变更条款和其他福利。根据薪酬政策可能发放的现金奖金限于与执行官基本工资挂钩的最高金额。

 

根据薪酬政策，将根据绩效目标和首席执行官对执行官整体绩效的酌情评估，向执行官（CEO除外）发放年度现金奖金，并可能受到最低门槛的限制。薪酬委员会和董事会将根据但不限于公司和个人目标，确定获得年度现金奖金（全部或任何部分）所必须达到的任何适用最低门槛，以及计算任何年度现金奖金支出的公式。尽管有上述情况，我们可能会确定，对于任何不担任董事的从属于首席执行官的执行官，其年度现金奖金的一部分或全部将基于首席执行官的评估。

 

薪酬政策规定，授予公司首席执行官的年度奖金将主要基于公司可衡量的目标，但须遵守基于但不限于公司和个人目标的最低门槛。授予公司首席执行官的年度现金奖金的30%或更少可能基于薪酬委员会和董事会对首席执行官的整体绩效的酌情评估。可衡量的目标将由薪酬委员会和董事会每年在每个日历年度开始时确定，或在聘用时确定，如果是新聘用的首席执行官，或在薪酬政策规定的其他特殊情况下。

 

我们的高管人员薪酬政策下的基于股权的薪酬，其设计方式旨在吸引和留住高管，并使他们的利益与股东利益保持一致，以最大限度地为公司创造长期经济价值，并加强高管人员的长期留任和激励。基于股权的奖励可能会不时以期权和/或其他基于股权的奖励的形式授予，例如根据我们可能不时更新的2013年计划的RSU。

 

补偿政策包含在会计重述情况下的补偿回收条款，这将允许我们在特定条件下收回超过经重述的财务报表下本应支付的奖金或基于绩效的股权。薪酬政策还包含允许我们根据薪酬政策中规定的某些更新限制为我们的执行官和董事开脱、赔偿和保险的条款。

 

111

 

 

薪酬政策还管理我们的非管理董事会成员的薪酬，并规定我们的董事将有权获得年度现金费用保留金，该保留金不得超过100,000美元加上增值税，或最高金额，并且就根据公司法颁布的薪酬相关法规定义的专家外部董事而言，加上最高金额的33%。我们的非管理董事会成员也可能获得股权奖励，最高可达薪酬政策规定的限额。

 

提名委员会

 

纳斯达克资本市场公司治理要求每家采用提名委员会的公司证明其已通过正式的书面章程或董事会决议（如适用），其中涉及提名程序以及美国联邦证券法可能要求的相关事项。虽然不要求作为外国私人发行人采用提名委员会，但我们决定遵循这样的要求。

 

我们的董事会已通过提名委员会章程，其中载列了与《纳斯达克上市规则》一致的提名委员会职责。

 

提名委员会负责确定有资格获委任为董事会成员的个人，并向董事会推荐适当的董事提名人，供股东大会选举。

 

独立董事对提名的监督增强了投资者对甄选合格的董事提名人的信心，以及规则要求的独立提名人。纳斯达克资本市场上市规则还旨在为公司选择合适的董事会结构提供灵活性并减少资源负担，同时确保独立董事批准所有提名。

 

Nir先生、Poshinski先生和Sidransky博士是我们提名委员会的现任成员，Sidransky博士担任主席。纳斯达克资本市场上市规则第5605（e）条规定，我们的提名委员会必须仅由独立董事组成，除非提名委员会至少由三名成员组成，且董事会确定该非独立董事的成员资格（不得超过两年）是为公司和我们股东的最佳利益所要求的。

 

研发委员会

 

我们的研发委员会由董事会于2014年5月成立，负责为董事会监督我们的研发计划提供建议和协助，包括临床试验和其他研究的理由和时间表，以及与此相关的市场调查。研发委员会根据董事会不时确定的宗旨和目标运作。Sidransky博士、Brosgart博士和Baharaff先生是我们研发委员会的现任成员，Sidransky博士担任主席。

 

内部审计员

 

根据《公司法》，以色列上市公司的董事会必须任命一名由审计委员会推荐并由董事会提名的内部审计师。内部审计师的作用是，除其他外，审查我们遵守适用法律和有序的业务程序的情况。内部审计师应遵守《公司法》和《内部审计法》5752-1992的要求，不得：

 

  (a) 持有公司5%以上流通股或表决权的人（或其亲属）；

 

  (b) 有权委任公司董事或总经理的人（或其亲属）；

 

  （c） 公司（或其亲属）的办公室持有人，包括董事；或

 

  （d） 公司的独立会计师事务所的成员，或代表他或她的任何人。

 

根据以色列法律，内部审计师的任期不能在未经其同意的情况下终止，也不能暂停其该职位，除非公司董事会根据公司审计委员会的建议作出决议，并在为内部审计师提供向公司董事会和审计委员会介绍其职位的机会之后。

 

112

 

 

2021年1月12日，我们的董事会任命Ernst & Young Israel-Kost Forer Gabbay & Kasierer，以色列特拉维夫的注册会计师Zach Refaeli为公司的内部审计师，任期三年，自2021年1月12日起生效。

 

董事及高级人员的免责及赔偿

 

根据《公司法》，公司不得免除办公室持有人违反忠诚义务的责任。以色列公司可以提前免除办公室持有人因违反注意义务而对公司造成的损害的全部或部分责任，但前提是其公司章程中包含授权此类免除责任的条款。我们的文章包括这样一条规定。公司不得提前免除董事因禁止向股东派发股息或分配而产生的责任。

 

根据《公司法》和以色列《证券法》（5738 — 1968）或《证券法》，公司可以就以下责任和费用对办公室持有人进行赔偿，或提前承诺对办公室持有人进行赔偿，这些责任和费用是强加给办公室持有人的，或由办公室持有人因其作为办公室持有人履行的行为而招致的，但前提是其公司章程包括授权此类赔偿的条款：

 

  ● 他或她根据判决（包括法院批准的和解或仲裁员裁决）而招致或强加给他人的金钱责任。但是，如果事先提供了就该赔偿责任向办公室持有人作出赔偿的承诺，则该承诺必须限于董事会认为根据作出该赔偿承诺时公司的活动可以预见的事件，以及在该情况下合理的金额或根据董事会确定的标准，并且该承诺应详细说明上述预见事件和金额或标准；
     
  ● 办公室持有人因获授权进行此种调查或程序的当局对其提起的调查或程序而招致的合理诉讼费用，包括律师费，但前提是（i）没有因此种调查或程序而对该办公室持有人提出起诉；（ii）没有因此种调查或程序而对他或她施加财务责任以替代刑事程序，或者，如果施加了此种财务责任，它是针对不需要证明犯罪意图或作为金钱制裁的犯罪而实施的；
     
  ● 根据《证券法》第52（54）（a）（1）（a）条在行政程序（定义见下文）中对其施加的有利于受害方的金钱责任；
     
  ● 与证券法规定的行政程序有关而对职务人员提起的职务人员发生的费用或向受害方支付的某些赔偿款项，包括合理的诉讼费用和合理的律师费；和
     
  ● 办公室持有人在公司、其代表或第三方对其提起的诉讼中发生或由法院征收的合理诉讼费用，包括律师费，或与办公室持有人被宣告无罪的刑事诉讼有关，或因不需要犯罪意图证明的犯罪行为而被定罪的结果。
     
  ● “行政程序”定义为根据《证券法》H3章（以色列证券管理局的货币制裁）、H4章（行政执行委员会的行政执行程序）或I1章（根据条件防止程序或程序中断的安排）的程序。

 

113

 

 

根据《公司法》和《证券法》，公司可以在公司章程规定的情况下并在公司章程规定的范围内，为办公室持有人因其作为办公室持有人所实施的行为而招致的下列责任投保：

 

  ● 违反对公司的忠诚义务，条件是办公室持有人的行为是善意的，并且有合理的依据相信这种行为不会损害公司；
     
  ● 违反对公司或第三方的注意义务；
     
  ● 以第三方为受益人对办公室持有人施加的金钱责任；
     
  ● 根据《证券法》第52（54）（a）（1）（a）条，在行政程序中以受害方为受益人对任职人员施加的金钱责任；和
     
  ● 公职人员因对其提起的行政程序而发生的费用，包括合理的诉讼费用和合理的律师费。

 

尽管如此，根据《公司法》，公司不得就以下任何一项对办公室持有人进行赔偿、开脱罪责或投保：

 

  ● 违反忠诚义务，但在办公室持有人善意行事且有合理依据相信该行为不会损害公司的情况下，对违反公司忠诚义务的赔偿和保险除外；
     
  ● 故意或鲁莽实施的违反注意义务的行为，不包括因职务持有人的过失行为而产生的违约行为；
     
  ● 意图获取非法个人利益的作为或不作为；或
     
  ● 对办公室持有人征收的罚款、金钱制裁、罚款或没收。

 

根据《公司法》，公职人员的开脱、赔偿和保险需要薪酬委员会、董事会以及在某些情况下的股东的批准，如上文“第6项——董事、高级管理人员和员工—— B.赔偿”中所述。

 

我们的章程允许我们在公司法允许的最大范围内为我们的办公室持有人开脱、赔偿和投保。我们的每一位办公室持有人已与我们订立赔偿协议，在以色列法律允许的最大范围内，免除他们因违反注意义务和承诺在以色列法律允许的最大范围内赔偿他们而对我们造成的损害的责任，包括就这些办公室持有人以公司、我们的子公司或我们的关联公司的办公室持有人身份实施的某些行为所产生的责任。

 

然而，SEC认为，就《证券法》下产生的责任向董事和办公室持有人进行赔偿违反了公共政策，因此无法执行。

 

与董事的协议

 

除与我们的总裁、首席执行官和董事长的书面协议外，详见“第6项。董事、高级管理人员和员工—— B.薪酬——与董事及关联方的雇佣协议和安排——与我们的总裁、首席执行官和董事会主席的雇佣协议，“我们没有与任何董事签订书面协议，规定在他或她与我们公司的服务终止时提供福利。

 

114

 

 

D.雇员。

 

截至2023年12月31日，我们有八名员工，其中三名为全职员工，五名为兼职员工。我们的四名员工参与了我们的临床和产品开发业务，4名担任一般和行政职务。

 

虽然我们的任何雇员都不是任何集体谈判协议的缔约方或由任何工会代表，但以色列劳动法的某些条款和Histadrut（以色列劳工总联合会）与经济组织协调局（包括工业家协会）之间的某些集体谈判协议根据以色列经济部的命令适用于我们的雇员。这些规定主要涉及工作日长短、专业劳动者最低日工资、全体职工养老基金待遇、工伤事故保险、辞退职工程序、确定遣散费等就业条件。我们一般会为员工提供超出规定最低限度的福利和工作条件。我们从未经历过任何与就业相关的停工，相信我们与员工的关系是有利的。

 

E.股份所有权。

 

下表列出截至2024年3月27日（纳入本年度报告的最后实际可行日期）我们的董事和执行官单独或作为一个集团以及我们5%以上已发行股份的实益拥有人所持有的我们普通股的实益拥有权的信息。

 

实益所有权是根据SEC的规则确定的，包括普通股的投票权或投资权。根据目前可行使或可在2024年3月27日后60天内行使的购股权、认股权证或其他转换权发行的普通股，在计算持有期权的人的所有权百分比或其他转换权时被视为尚未发行，但在计算任何其他人的所有权百分比时不被视为尚未发行。实益拥有的股份百分比基于2024年3月27日已发行的6,009，654股普通股。

 

除另有说明外，根据适用的社区财产法，表中所列的人拥有唯一的投票权和投资权，并有权就该人所持有的所有普通股获得所有权的经济利益。

 

除非另有说明，我们的董事和高级管理人员的地址为c/o Galmed Pharmaceuticals Ltd.,16 Abba Hillel Road，Ramat Gan，Israel 5250608。

 

    普通数   占普通百分比
    股份实益     股份实益  
    拥有(1)     拥有  
5%以上持有人                
CVI投资公司。(2)     414,827       6.9 %
董事和执行官                
Allen Baharaff(3)     340,095       5.6 %
Shmuel Nir(4)     9,093       *  
Dr. David Sidransky(5)     6,331       *  
Carol L. Brosgart博士(6)     4,498       *  
Liat Hayardeny博士(7)     12,997       *  
Yohai Stenzler(8)     12,206       *  
Guy Nehemya(9)     12,206       *  
阿米尔·波申斯基(10)     3,165       *  
Doron 科恩(11)     1,333       *  
全体董事和执行官为一组（9人）     401,923       6.6 %

 

*不到1%。

 

（1）包括的所有期权要么目前可行使，要么将在2023年3月27日后的60天内可行使。

 

115

 

 

（2）根据股东于2024年2月14日提交的附表13G/A所载的资料。实益拥有的股份包括（i）269,238股普通股和（ii）145,589股可在行使认股权证时发行的普通股。认股权证受到9.99%的实益所有权限制，该限制限制持有人行使该部分认股权证将导致持有人及其关联公司在行使后拥有超过实益所有权限制的若干普通股。Heights Capital Management，Inc.是CVI Investments，Inc.（“CVI”）的授权代理人，拥有投票和处置CVI所持股份的酌情决定权，并可被视为该等股份的实益拥有人。Martin Kobinger以Heights Capital Management，Inc.投资经理的身份，也可能被视为对CVI所持股份拥有投资酌情权和投票权。Kobinger先生否认对这些股份的任何此类实益所有权。CVI主要营业地址为c/o Heights Capital Management，Inc.，101 California Street，Suite 3250，San Francisco，California 94111。

 

（3）包括（i）227,790股普通股通过G. Yarom Medical Research Ltd.持有，该公司是一家根据以色列国法律注册成立的公司，Baharaff先生是该公司的控股股东和董事会主席；以及（ii）购买112,305股普通股的期权，目前可在截至2024年3月27日的60天内行使。在340,095股普通股中，Baharaff先生对实益拥有的112,305股行使唯一投票权和决定权，并与G. Yarom Medical Research Ltd.分享对227,790股的投票权和决定权。

 

（4）包括（i）Nir先生持有的500股普通股；及（ii）通过Tushia Consulting Engineers Ltd.持有的2,762股普通股，其中Shmuel Nir为其控股股东；及（iii）行使目前可行使或将在截至2024年3月27日的60天内行使的期权后可发行的5,831股普通股。

 

（5）包括（i）Sidransky博士持有的500股普通股；及（ii）行使目前可行使或将在截至2024年3月27日的60天内行使的期权后可发行的5,831股普通股。

 

（6）由行使目前可行使或将于2024年3月27日起60天内行使的期权时可发行的4,498股普通股组成。

 

（7）由行使目前可行使或将在截至2024年3月27日的60天内行使的期权时可发行的12,997股普通股组成。

 

（8）包括（i）Stenzler先生持有的375股普通股；及（ii）行使目前可行使或将在截至2024年3月27日的60天内行使的期权后可发行的11,831股普通股。

 

（9）包括（i）Nehemya先生持有的375股普通股；及（ii）行使目前可行使或将在截至2024年3月27日的60天内行使的期权后可发行的11,831股普通股。

 

（10）包括在行使目前可行使或将在截至2024年3月27日的60天内可行使的期权时可发行的3,165股普通股。

 

（11）由行使目前可行使或将在截至2024年3月27日的60天内行使的期权时可发行的1,133股普通股组成。

 

控制权变更

 

据我们所知，（i）我们并非由另一家公司、任何外国政府或任何其他自然人或法人单独或联合直接或间接拥有或控制，除非上表中有关我们主要股东的披露，以及（ii）没有任何安排会导致我们在随后日期的控制权变更。

 

116

 

 

大股东持股发生重大变化

 

据我们所知，除上表、我们向SEC提交的其他文件和本年度报告中披露的情况外，自2020年1月1日以来，任何主要股东持有的所有权百分比没有发生重大变化。

 

大股东投票权

 

我们的大股东没有不同的投票权。

 

记录保持者

 

据我们所知，截至2024年3月27日，我们有一名美国地址普通股的记录持有人Cede & Co.，即存托信托公司的代名人。截至2024年3月27日，该持有人共持有5,779，871股普通股，占我们已发行普通股的96.2%。美国记录持有人的数量不能代表我们普通股的实益持有人的数量，也不能代表这些实益持有人的居住地，因为这些普通股中有许多是由经纪人或其他代名人持有的。

 

2013年激励股票期权计划

 

我们维持一个股权激励计划，我们的2013年计划。截至2024年3月27日，即纳入本年度报告的最后实际可行日期，根据我们的2013年计划预留发行的股份总数为2,000，000股，其中（1）购买240,970股普通股的期权已根据该计划发行和流通（即已授予但未取消、到期或行使）；（2）受限制股份单位购买1,315，000股已发行和流通的普通股；（3）购买72,737股普通股的期权已被行使，在受限制股份单位归属时发行了4,267股普通股；以及（3）根据我们的2013年计划，仍有367,026股股份未分配给未来的股权奖励。

 

我们的2013年计划于2013年9月2日获董事会通过，并于2013年12月30日获股东批准（经2015年3月30日、2015年5月11日、2018年8月30日和2023年8月7日修订），有效期至2026年10月4日，并规定向我们的高级职员、董事、雇员、服务提供商和顾问授予购买我们普通股的期权和发行RSU。我们的2013年计划在各种不同的税收制度下提供了这种基于股权的补偿，包括下文详述的那些。

 

2013年计划由我们的董事会管理，董事会应根据适用法律自行或根据我们的薪酬委员会或董事会任何其他类似委员会的建议，确定授予奖励的承授人的身份和授予的各种条款。与我们的补偿政策一致，2013年计划规定根据《以色列所得税条例》第102条或该条例，根据资本收益途径，向持有（或有权持有或购买）我们总股本10%以下且无权获得公司利润10%或更多的以色列居民的董事、高级职员和雇员授予购买我们普通股的期权。

 

该法令第102条允许非控股股东的以色列雇员、董事和高级管理人员以股票或期权的形式获得有利的税收待遇。然而，在这条路线下，我们不得就发行期权或股票扣除任何费用。持有我们总股本10%或以上或以其他方式为控股股东的以色列非雇员服务供应商、顾问和股东，可根据该条例第3（i）条获授期权，该条并无规定类似的税务优惠。为遵守根据该条例第102条的资本收益路线的条款，所授出的期权以及在行使该等期权时发行的普通股以及随后在就该等期权实现任何权利（例如股份股息和股份分割）后收到的其他股份，必须为相关承授人的利益授予受托人，并应由受托人在授予日期后至少持有两年。如果此类期权或股份在两年期结束前由受托人出售或转让给承授人，则承授人在出售股份时将按最高边际税率征税。

 

117

 

 

对于美国的居民或被视为居民，2013年计划提供赠款，根据经修订的1986年《国内税收法》第422条或《守则》，作为激励股票期权或ISO，以及根据《守则》不符合ISO资格的任何其他参与者，作为非法定股票期权或NSO。

 

该守则第422条允许作为非控股股东（例如，不到10%的股东）并被视为美国居民的雇员、董事和高级管理人员，或为支付税款的目的被视为美国居民的人，或因授予奖励而在美国以其他方式被征税的人，以股份或ISO的形式获得有利的补偿税收待遇。10%的股东或非服务提供商的个人将获得NSO，这使他们没有资格获得类似的税收优惠。《守则》第422（b）节规定了ISO轨道，使得个人不必就行使价与所发行股票的公平市场价值之间的差额缴纳普通所得税（也不必缴纳就业税）（但是，持有人可能需要缴纳美国替代最低税）。然而，如果股份自行权之日起持有一年，自授予之日起持有两年，则出售股份所得的利润（如有）作为长期资本收益征税。《守则》第422条规定，任何奖励的授予不得以低于授予日此类奖励的公平市场价值的100%的价格进行，所有这些都是根据《守则》第409A条的条款进行的。然而，在这个ISO轨道下，我们不允许扣除与发行期权或股票有关的任何费用。为了遵守ISO轨道的条款，根据该轨道授予的期权在授予时必须满足《守则》第422条的要求，并且在其行使之前的任何时候都必须满足。

 

根据2013年计划授予的期权和受限制股份单位将根据董事会根据薪酬委员会或董事会任何其他类似委员会就每项授予提出的建议确定的归属日期归属。一般而言，自授予日起十年内未行使的期权到期，除非董事会和薪酬委员会（如适用）另有决定，但前提是，根据我们的薪酬政策，向办公室持有人提供的任何基于股权的奖励必须包括自授予日起至少三年的逐步归属期，以及自授予日起不超过十年的行权期。

 

在适用的授予协议中指定的一个或多个日期，除非更早被没收，但须收到任何相关税务机关要求的任何批准，我们将在归属时通过交付一股普通股结算每个受限制股份单位。

 

如因残疾或死亡原因而终止，承授人或其法定继承人可在自残疾或死亡之日起十二个月内行使终止前已归属的选择权。如果我们因故终止承授人的雇佣或服务，承授人的所有已归属和未归属的未行使期权将在终止之日到期并终止。如承授人的雇用或服务因任何其他原因而终止，承授人可在终止日期后90天内或在本局厘定的特定情况下的较长期间内行使其既得期权。任何已到期或未归属的期权应返回2013年计划预留的期权池进行重新发行。

 

如果承授人因该承授人死亡或残疾而在归属日期之前终止，则自该终止日期起，所有该等承授人的受限制股份单位应立即归属。如果承授人在结算前因故终止，则自终止之日起，所有该等承授人的受限制股份单位应立即被无偿没收。如承授人的雇用或服务因任何其他理由而终止，（1）有关该承授人的受限制股份单位的所有归属应予终止，（2）自该终止日期起，所有该等承授人的未归属受限制股份单位应立即被无偿没收，及（3）在尚未结算的范围内，所有该等承授人的已归属受限制股份单位应按照适用的授标协议中规定的结算时间表结算。

 

如果我们公司发生合并或合并，随后我们将不再作为法律实体存在，或出售全部或基本上全部我们的普通股或资产或对我们具有类似影响的其他交易，或一项交易，则任何当时未行使的期权将被取消。尽管有上述规定，董事会或董事会的相关委员会可决定，期权不会被取消，但将承担或替代适当数量的与就交易向公司或股东分配的相同类型的股份或继任公司的其他证券。此外，董事会或董事会相关委员会可决定在某些期权协议中纳入一项条款，规定在发生交易或发生其他事件时加速归属全部或部分未归属的期权，或一项条款规定，如果后续公司在一定期限内无故终止了期权持有人与后续公司的雇佣关系，则自该交易完成之日起不超过两年，则应加速归属全部或部分未归属的期权。

 

118

 

 

有关向办公室持有人作出股权奖励的若干资料

 

下表列出了截至2024年3月27日的信息，涉及截至该日期对办公室持有人的所有未偿股权奖励。

 

期权

 

办公人员姓名   授予日期    

行使价每

份额（$）*

    

股份标的

到选项

    

股份归属及

未行使

    

股份

未归属

     到期的附表日期  
Allen Baharaff   2013年12月30日       新谢克尔0.15       16,069       16,069 (**)     0     2028年12月12日  
    2013年12月30日       新谢克尔0.15       5,585       5,585 (**)     0     2028年12月12日  
    2016年2月4日     $ 82.35       9,333       9,333       0     2026年2月4日  
    2016年2月4日     $ 89.1       11,333       11,333       0     2026年2月4日  
    2018年7月10日     $ 173.4       14,666       14,666       0     JUL-10-2028  
    2019年12月17日     $ 76.8       14,666       14,666       55,000     Dec-17-2029  
    2020年11月10日     $ 49.95       11,000       3,666       1,8330     2030年11月17日  
                                             
Shmuel Nir   2015年5月11日     $ 82.35       666       666       0     2025年5月11日  
    2016年2月4日     $ 89.1       2,000       2,000       0     2026年2月4日  
    2018年7月10日     $ 173.4       2,000       2,000       0     JUL-10-2028  
    2021年7月15日     $ 46.5       1,133       998       335     JUL-10-2031  
                                             
阿米尔·波申斯基   2020年8月13日     $ 71.55       2,000       2,000       5,000     2030年8月13日  
    2021年7月15日     $ 46.5       1,333       998       335     JUL-10-2031  
                                             
David Sidransky   2015年5月11日     $ 82.35       666       666       0     2025年5月11日  
    2016年2月4日     $ 89.1       2,000       2,000       0     2026年2月4日  
    2018年7月10日     $ 173.4       2,000       2,000       0     JUL-10-2028  
    2021年7月15日     $ 46.5       1,133       998       335     JUL-10-2031  
                                             
Liat Hayardeny博士（* * *）   2016年9月6日     $ 5.7       2,666       2,666       0     2026年9月6日  
    2017年1月31日     $ 5.7       2,166       2,166       0     2026年1月31日  
    2018年7月10日     $ 5.7       2,666       2,666       0     JUL-10-2028  
    2019年12月17日     $ 5.7       2,666       2,666       0     Dec-17-2029  
    2020年11月10日     $ 5.7       1,833       1,833       0     2030年11月10日  
                                             
Yohai Stenzler（* * *）   2014年12月30日     $ 5.7       233       233       0     2024年12月30日  
    2016年1月3日     $ 5.7       1,500       1,500       0     2026年1月3日  
    2017年11月7日     $ 5.7       1,333       1,333       0     2020年11月7日  
    2018年7月10日     $ 5.7       2,666       42,666       0     JUL-10-2028  
    2019年12月17日     $ 5.7       2,666       2,666       0     Dec-17-2029  
    2020年11月10日     $ 5.7       2,666       2,000       666     2030年11月10日  
                                             
Guy Nehemya（* * *）   2014年12月30日     $ 5.7       733       733       0     2024年12月30日  
    2016年1月3日     $ 5.7       1,500       1,500       0     2026年1月3日  
    2018年7月10日     $ 5.7       2,666       2,666       0     JUL-10-2028  
    2019年12月17日     $ 5.7       2,666       2,666       0     Dec-17-2029  
    2020年11月10日     $ 5.7       2,666       1,933       733     2030年11月10日  
                                             
Carol L. Brosgart   2017年4月25日     $ 73.05       1,333       1,333       0     2027年4月25日  
    2018年7月10日     $ 173.4       2,000       2,000       0     JUL-10-2028  
    2021年7月15日     $ 46.5       1,333       998       335     JUL-10-2031  
    2023年8月7日     $ 1.05       75,000       0       75,000     2033年8月7日  
                                             
Doron 科恩（* * *）   2022年2月23日     $ 5.7       2,666       1,500       1,166     2032年2月23日  

 

（*）除非另有说明，所有行使价均以美元为单位。

 

（* *）2023年9月，我们将此前授予首席执行官（兼董事）的21,654份未行使期权的行权期延长了约五年，至2028年12月31日。

 

（* * *）2023年5月11日，我们将购买若干办公室持有人所持有的总计35,598股普通股的未行使期权重新定价为每股5.70美元，并将其期限延长一年，自期权持有人与我们或关联公司的雇佣或服务终止之日起。

 

119

 

 

RSU

 

        股份              
办公室名称         受制于     股份     股份  
持有人   授予日期     RSU     既得     未归属  
                         
Allen Baharaff     2023年8月7日       640,000       0       640,000  
                                 
Shmuel Nir     Feb-04-2016       500       500       0  
      2023年8月7日       75,000       0       75,000  
                                 
David Sidransky     Feb-04-2016       7,500       7,500       0  
      2023年8月7日       75,000       0       75,000  
                                 
阿米尔·波申斯基     2023年8月7日       75,000       0       75,000  
                                 
Yohai Stenzler     2016年1月3日       5,625       5,625       0  
      2023年8月7日       150,000       0       150,000  
                                 
Guy Nehemya     2016年1月3日       5,625       5,625       0  
      2023年8月7日       150,000       0       150,000  
                                 
Doron 科恩     2023年8月7日       150,000       0       150,000  

 

F.披露注册人为追回错误判给的赔偿而采取的行动。

 

不适用。

 

项目7。大股东暨关联交易。

 

A.主要股东。

 

“第6项”中规定的除外。董事、高级管理人员和员工—— E.股份所有权”，据我们所知，截至2024年3月27日（即纳入本年度报告的最后实际可行日期），没有我们认识的其他人实益拥有公司已发行普通股的5%或以上。我们的股东没有一个拥有与其他股东不同的投票权。除本文所述外，据我们所知，我们并未直接或间接地由另一家公司、任何外国政府或任何自然人或法人单独或共同拥有或控制，我们也不知道有任何安排可能在随后的日期导致我们公司的控制权发生变更。

 

B.关联交易。

 

以下是我们或我们的子公司参与的、自2023年1月1日起生效的与关联方的交易的重要条款的概要说明。

 

与GRD的融资协议

 

我们不时向GRD提供融资，据此，公司和GRD已执行了几笔资本票据，未偿本金总额约为1.470亿美元。这类票据的票面价值以NIS为单位，不计利息，也不计还款日期；但条件是，不得在每份票据发行日期起计的第五个周年之前进行还款。

 

120

 

 

与董事及高级人员的协议

 

就业和咨询协议。我们已与若干办公室持有人订立书面雇佣或咨询协议。这些协议为我们或相关办公室持有人终止协议规定了不同期限的通知期，在此期间，办公室持有人将继续获得基本工资和福利。我们还与这些办公室持有人订立了惯常的竞业禁止、信息保密和发明所有权安排。然而，根据适用法律，不竞争条款的可执行性可能受到限制。

 

选项。自我们成立以来，我们已向某些办公室持有人授予购买我们普通股的期权。此类期权协议可能包含某些合并、收购或控制权变更交易时的加速条款。在2022年11月期间，我们对某些期权进行了重新定价。另见“第6项。董事、高级管理人员和员工—— E.持股”。我们在“项目6”下描述了我们的2013年计划。董事、高级管理人员和员工— B.薪酬— 2013年激励股票期权计划。”如果我们与办公室持有人之间的关系除“因由”（如2013年计划和/或适用的期权授予协议中所定义）外被终止，则已归属的期权一般在终止后的90天内仍可行使；但前提是，在该终止日期之前，我们的薪酬委员会可授权将全部或部分已归属期权的条款延长至该终止日期之后的一段时间，期限不超过根据其条款本可行使期权的期间，并进一步规定，既得期权可能会失去其作为激励股票期权和/或经批准的102份期权的地位，前提是该等延期超出了本条例或适用的《守则》授权的最大延期。

 

RSU。我们已向我们的某些办公室持有者授予RSU。此类授标协议可能包含某些合并、收购或控制权变更交易时的加速条款。另见“项目6。董事、高级管理人员和员工—— E.持股。”我们在“项目6”下描述了我们的2013年计划。董事、高级管理人员和员工— B.薪酬— 2013年激励股票期权计划。”如果我们与办公室持有人之间的关系终止，归属的RSU应根据适用的授标协议中规定的结算时间表进行结算。

 

昂凯

 

2023年5月，我们签订了OnKai协议，对OnKai进行150万美元的股权投资，OnKai是一家总部位于美国的技术公司，该公司正在开发一个基于人工智能的平台，通过促进医疗保健利益相关者之间的协调，为全美服务不足的人群推进医疗保健。在签署最终协议之前，我们于2023年1月宣布，我们已就对OnKai的股权投资签订了一份不具约束力的条款清单。OnKai协议规定，我们将投资150万美元以换取OnKai的系列种子优先股（这是我们通过SAFE对OnKai进行的150万美元投资的补充，该投资在投资回合完成后以15%的折扣转换为系列种子优先股）。我们对OnKai的投资是与其他投资者进行的约600万美元投资回合的一部分，该回合由我们牵头，其中约380万美元的SAFE票据被转换为优先股。2023年6月19日，投资回合结束。在这轮投资之后，我们持有昂凯已发行股本的约23.9%（转换后为全额），我们的首席执行官兼董事Allen Baharaff担任昂凯的董事会成员。就OnKai协议而言，我们的全资附属公司GRD与OnKai订立OnKai服务协议。OnKai服务协议规定，GRD应在非排他性基础上（i）向OnKai提供有关财务、业务发展、战略规划、执行和其他方面的支持服务；（ii）向OnKai提供其在制定战略和为服务不足的人开发治疗方面的经验，并且OnKai应在非排他性基础上（i）参与计划准备，以服务于GDR为服务不足的人群开发药物的愿景，以及（ii）在相关情况下，在临床试验仪表板上设计一个可能为GDR未来试验服务的流程。

 

C.专家和法律顾问的利益。

 

不适用。

 

项目8。财务信息。

 

A.合并财务报表和其他财务信息。

 

见“项目18。财务报表”，列出作为本年度报告一部分提交的所有财务报表。

 

121

 

 

法律事项

 

我们既不是任何法律或仲裁程序的当事方，包括与破产、接管或类似程序有关的程序以及涉及任何第三方的程序，也不是任何未决或已知拟进行的政府程序，这些程序可能对公司的财务状况或盈利能力产生或在最近已经产生重大影响。

 

股息政策

 

我们从未就我们的普通股宣布或支付任何现金股息，并且预计在可预见的未来也不会支付任何现金股息。未来支付现金股息（如果有的话）将由我们的董事会酌情决定，并将取决于当时存在的条件，包括我们的财务状况、经营业绩、合同限制、资本要求、业务前景和我们的董事会可能认为相关的其他因素。

 

支付股息也可能需要缴纳以色列预扣税。见“第10项。附加信息— E.税收—以色列的某些税收考虑因素”，以获取更多信息。

 

B.重大变化。

 

除本年度报告表格20-F中另有说明及下文所述外，自本年度报告表格20-F中包含我们的合并财务报表之日起，我们的运营未发生重大变化。

 

项目9。要约和上市。

 

A.要约及上市详情

 

自2014年3月13日起，我国普通股在纳斯达克资本市场上市，代码为“GLMD”。在该日期之前，我们的普通股没有公开交易市场。

 

B.分配计划

 

不适用。

 

C.普通股市场

 

我们的普通股自2014年3月18日起在纳斯达克资本市场上市，代码为“GLMD”。

 

D.出售股东

 

不适用。

 

E.稀释

 

不适用。

 

F.发行费用

 

不适用。

 

项目10。附加信息。

 

A.股本。

 

不适用。

 

122

 

 

B.组织章程大纲和章程。

 

我们的登记号码是51-495351-2。在2014年年度股东大会上，我们的股东通过了我们的章程，该章程于2014年3月完成我们在美国的首次公开募股时生效。根据我们的章程第2节，公司的宗旨是从事任何合法活动。

 

本年度报告附件 2.1中所载信息以引用方式并入本文。

 

C.材料合同

 

有关我们与战略合作和研究安排相关的重大协议以及其他重大协议的描述，请参阅“项目4.B.关于公司的信息——业务概览——战略合作、研究安排和其他重大协议。””和“第7.b项“关联交易”。

 

就业协议

 

见“第6项。董事、高级管理人员和员工—— B.薪酬”。

 

D.外汇管制。

 

没有任何以色列政府法律、法令、条例或其他立法限制或影响我们的资本进出口，包括可供我们和我们的全资子公司使用的现金和现金等价物，或将股息、利息或其他款项汇给我们的证券的非居民持有人，但某些国家的国民拥有的所有权除外，这些国家已经或已经被宣布为以色列的敌人或根据“项目10”规定的其他方式。附加信息— E.税收。”

 

E.税收。

 

以下描述无意构成对与我们普通股的所有权或处置有关的所有税务后果的完整分析。您应该咨询您自己的税务顾问，了解您的特定情况的税务后果，以及根据任何州、地方、外国（包括以色列）或其他税收管辖区的法律可能产生的任何税务后果。

 

以色列的某些税务考虑

 

以下是适用于我们的实质性以色列所得税法律的简要总结。本节还讨论了以色列对我国普通股所有权和处分的重大税务后果。本摘要未讨论以色列税法中可能与特定投资者根据其个人投资情况或根据以色列法律受到特殊待遇的某些类型投资者相关的所有方面。这类投资者的例子包括以色列居民或受本讨论未涵盖的特殊税收制度约束的证券投资者。如果讨论是基于尚未受到司法或行政解释的新税收立法，我们无法向您保证，适当的税务当局或法院将接受本次讨论中表达的观点。本摘要基于截至本文件发布之日有效的法律法规，未考虑到可能正在考虑的未来可能的修订。

 

以色列一般公司税Structure

 

以色列居民公司（定义见下文），例如公司，一般按其应税收入的23%税率征收公司税，截至2018年1月1日（2023年为23%）。然而，如下文所述，从优先企业或技术企业获得收入的公司应缴纳的有效税率可能要少得多。

 

123

 

 

以色列居民公司取得的资本收益一般按与公司税率相同的税率征税。根据以色列税法，如果一家公司符合以下条件之一，则该公司将被视为“以色列居民”：（i）其在以色列注册成立；或（ii）其业务的控制和管理在以色列行使。

 

产业鼓励法（税），5729-1969

 

《工业鼓励法（税收）》（5729-1969），我们称之为《工业鼓励法》，为“工业公司”提供了若干税收优惠，这些公司被定义为在以色列注册成立的以色列居民公司，其中，根据《以色列税收条例》第3A条的定义，除某些政府贷款的收入外，其在任何纳税年度的收入的90%或更多来自其拥有并位于以色列或“地区”的“工业企业”。“工业企业”是指在给定纳税年度的主要活动为工业生产的企业。根据《产业鼓励法》获得福利的资格不取决于任何政府当局的批准。

 

除其他外，以下税收优惠适用于工业公司：

 

  ● 用于公司发展或推进的购买专利、专利使用权和专有技术权利的成本，自首次行使此类权利的当年开始，在八年期间内摊销；
     
  ● 在有限条件下，选择向其控制的相关产业公司提交合并纳税申报表；以及
     
  ● 在自发行年份开始的三年期间内等额扣除与公开发行相关的费用。

 

我们认为，我们符合《行业鼓励法》所指的“工业公司”的资格。无法保证我们将在未来继续获得工业公司的资格，或者我们完全可以获得上述福利。

 

鼓励资本投资法，5719-1959

 

《资本投资鼓励法》，5719-1959，我们称之为《投资法》，为“工业企业”（根据《投资法》定义）对生产设施（或其他合格资产）的资本投资提供了一定的激励。一般来说，按照《投资法》规定实施的投资方案，有权获得利益。这些好处可能包括以色列政府提供的现金赠款和税收优惠，这主要基于（其中包括）进行投资的设施在以色列的地理位置。为了符合这些激励措施的资格，批准企业、受益企业或优先企业必须遵守《投资法》的要求。

 

《投资法》大幅修订，自2005年4月1日起生效，自2011年1月1日起进一步修订，或为2011年修正案，自2017年1月1日起进一步修订，或为2017年修正案。2011年修正案引入了新的福利，以取代根据2011年修正案之前有效的《投资法》规定授予的福利。然而，有权根据《投资法》获得截至2011年1月1日生效的福利的公司有权选择继续享受此类福利，前提是满足某些条件，或者相反，不可撤销地选择放弃此类福利并选择2011年修正案的福利。除了现有的税收优惠外，2017年修正案还为科技企业引入了新的优惠。

 

以下讨论是《投资法》继其最近的修订后的摘要：

 

2011年修正案下的税收优惠

 

2011年修正案取消了在2011年之前根据《投资法》授予工业公司的福利，而是对截至2011年1月1日“优先公司”通过其“优先企业”（如投资法中对这些术语的定义）产生的收入引入了新的福利。

 

124

 

 

优先公司的定义包括在以色列注册成立的公司，该公司不完全由政府实体拥有，除其他外，拥有优先企业，并由以色列控制和管理。根据2011年修正案，从2014年开始以及此后直至2016年的每一年，优先公司只能就其优先企业获得的优先收入享有16%的降低公司税率，除非优先企业位于指定的开发区，在这种情况下，税率将为9%。根据2017年修正案，在2017年及之后，位于特定开发区的优选企业的企业税率降至7.5%，其他开发区的降低后的企业税率仍为16%。优先公司从“特别优先企业”（如《投资法》对该术语的定义）获得的收入，在十年的受益期内，有权进一步降低8%的税率，如果特别优先企业位于某个开发区，则有权进一步降低5%的税率。截至2017年1月1日，‘特别优先企业’的定义包括较宽松的条件。

 

截至2014年1月1日，从归属于优先企业或特别优先企业的收入中支付给以色列股东的股息一般须按20%的税率在源头上缴纳预扣税（对于非以色列股东-须事先收到ITA的有效证明，允许降低税率，即20%，或适用的税收条约可能规定的较低税率）。然而，如果将此类股息支付给以色列公司，则无需预扣税款（不过，如果此类股息随后被分配给个人或非以色列公司，则将适用上述规定）。

 

2017年修正案下的新税收优惠

 

2017年修正案作为2016年12月29日公布的《经济效率法》的一部分颁布，自2017年1月1日起生效。2017年修正案为两类“科技企业”提供了新的税收优惠，如下所述，并且是对《投资法》下其他现有税收优惠计划的补充。

 

2017年修正案规定，满足某些条件的技术公司将有资格成为“优先技术企业”，从而将根据《投资法》的定义，对符合“优先技术收入”的收入享受12%的减免公司税率。对于位于开发区A的优选科技企业，税率进一步降至7.5%，此外，优选科技公司如果在2017年1月1日或之后从外国公司以至少2亿新谢克尔（约合5600万美元）的价格收购了受益无形资产，则对向相关外国公司出售某些“受益无形资产”（定义见《投资法》）所获得的资本收益享受12%的减免公司税率，并且此次出售获得了国家技术创新管理局（以前称为以色列首席科学家办公室）的事先批准，我们将其称为IIA。

 

2017年修正案进一步规定，满足某些条件的技术公司将有资格成为“特殊优先技术企业”，从而将享受“优先技术收入”6%的减免公司税率，无论该公司位于以色列境内的地理位置如何。此外，特别优先技术企业向关联外国公司出售某些“受益无形资产”所获得的资本收益，如果受益无形资产由特别优先技术企业开发或在2017年1月1日或之后从外国公司收购，且出售获得国际投资协定的事先批准，将享受6%的减免公司税率。以超过5亿新谢克尔从外国公司获得受益无形资产的特殊优先科技企业，将有资格享受这些福利至少十年，但须获得《投资法》规定的某些批准。

 

优先技术企业或特别优先技术企业向以色列股东分配的股息，从优先技术收入中支付，须按20%的税率在源头上缴纳预扣税（在非以色列股东的情况下-须事先收到ITA的有效证明，允许降低税率，即20%，或适用的税收条约可能规定的较低税率）。但是，如果将此类股息支付给以色列公司，则无需预扣税款（不过，如果此类股息随后分配给个人或非以色列公司，则适用上述规定）。如果将此类股息分配给单独或与其他外国公司一起持有的外国母公司，至少满足分配公司90%的股份和其他条件，则预扣税率将为4%（或税收协定下的较低税率，如适用，但前提是提前收到ITA的有效证明，允许降低税率）。

 

125

 

 

在审查了2017年修正案的影响后，我们提交了一份请求，要求收到以色列税务局的税务裁定，以被认定为优先技术企业，并且我们收到了以色列税务局的税务裁定，授予GRD优先技术企业地位，但须遵守税务裁定中确定的条款和条件。

 

对我们的以色列个人股东收取股息征税

 

作为个人的以色列居民一般须就我们普通股的股息（红股或股份股息除外）缴纳以色列所得税，税率为25%，如果此类股息的接受者在分配时或在前12个月期间的任何时间是大股东（定义见下文），则为30%。然而，从优先企业或优先技术企业产生的应税收入中分配给以色列个人的股息应按20%的税率缴纳预扣税。然而，如果将此类股息分配给以色列公司，则不征税（不过，如果随后将此类股息分配给个人或非以色列公司，则按20%的税率或适用的税收条约可能规定的较低税率预扣税款（但须事先收到以色列税务局（“ITA”）的有效证明，允许降低税率）。如果股息是从混合类型的收益（定期和优先收益）中分配的，将设定一个平均费率。

 

“主要股东”一般是指单独或与其亲属或与其经常合作的其他人一起，直接或间接持有公司任何“控制手段”至少10%的人。“控制手段”一般包括投票权、收取利润、提名董事或高级管理人员、清算时收取资产或指示持有上述任何权利的人以何种方式行使此类权利，所有这些都与此类权利的来源无关。

 

就个人而言，“以色列居民”一词在以色列税法中一般被定义为生活中心在以色列的人。以色列《税务条例》（经2002年第132号修正法修正）规定，为确定个人的生活中心，将考虑个人的家庭、经济和社会关系，包括：（i）永久居住地；（ii）个人和个人直系亲属的居住地点；（iii）个人的正常或永久职业或其长期就业地点；（iv）个人的积极和实质性经济利益地点；（v）个人在组织、协会和其他机构的活动地点。在以下情况下，将推定个人的生活中心在以色列：（i）该个人在该纳税年度在以色列停留183天或以上；或（ii）该个人在该纳税年度在以色列停留30天或以上，且该个人在该纳税年度和前两个纳税年度在以色列停留的总时间为425天或以上。这种推定可由个人或评估人员予以反驳。

 

我们普通股的股息支付者，包括进行交易的以色列股票经纪人，或通过其持有证券的金融机构，通常被要求，在遵守上述任何豁免、降低税率和股东关于其外国居留权的证明的情况下，在分配股息时按25%的税率预扣税款（无论收款人是否为主要股东），只要股份是在代名人公司登记的。

 

对支付股息的以色列居民公司征税

 

以色列居民公司一般对以色列居民公司普通股支付的股息免征以色列公司所得税，只要支付股息所依据的利润是在以色列境内取得的。

 

适用于以色列居民股东的资本利得税

 

以色列个人居民出售2012年1月1日之后购买的股份所得的实际资本收益，无论是否在证券交易所上市，适用的所得税税率为25%。然而，如果该股东在出售时或在前12个月期间的任何时间被视为主要股东和/或要求扣除与购买和持有该等股份有关的利息和关联差异费用，则该收益将按30%的税率征税。

 

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此外，作为证券交易商或交易员的个人股东获得的资本收益，或此类收入应作为普通商业收入征税的个人股东，在以色列按适用于商业收入的边际税率征税（2022年和2023年最高为50%，包括下文详述的超额税）。

 

在出售在证券交易所交易的证券时，必须提交详细的申报表，包括计算应缴税款，并且必须在每个纳税年度的1月31日和7月31日就前六个月内进行的证券销售支付预付款。但是，如果根据《以色列税务条例》的适用条款和根据该条例颁布的条例在源头上扣留了所有应缴税款，则无需提交上述报税，也无需支付预付款。资本收益也可在年度所得税申报表上报告。

 

对非以色列股东收取股息征税

 

非以色列居民在收到我们普通股的股息时一般需缴纳以色列所得税，税率为25%（或个人为30%，如果该人在收到股息时是大股东或在该日期前12个月的任何日期），如果股息是从归属于优先企业的收入中分配的，则为20%，除非根据以色列与股东居住国之间的适用税收条约规定了较低的税率，但前提是事先获得了以色列税务局允许降低预扣税率的证明。

 

非以色列居民的股息收入来源于以色列或在以色列累积，在来源时全额预扣税款，一般可免于就此类收入在以色列提交纳税申报表的义务；但前提是（i）此类收入并非来自纳税人在以色列开展的业务，（ii）纳税人在以色列没有需要提交纳税申报表的其他应税收入来源，以及（iii）纳税人没有义务支付超额税款（如下文进一步解释）。

 

例如，根据经修订的《美利坚合众国政府和以色列政府关于收入税的公约》或《美以税收条约》，以色列为条约目的支付给美国居民的股息预扣税一般不得超过25%，但须符合某些条件。如果收款人是一家美国公司，在支付股息之日之前的支付公司的纳税年度部分以及在其上一个纳税年度的整个期间（如有），拥有支付公司10%或更多的有表决权股份，则在一定条件下，以色列预扣的税款不得超过12.5%。

 

我们普通股的股息支付者，包括进行交易的以色列股票经纪人，或通过其持有证券的金融机构，通常被要求，在遵守上述任何豁免、降低税率和股东关于其外国居留权的证明的情况下，在分配股息时按25%的税率预扣税款（无论收款人是否为主要股东），只要股份是在代名人公司登记的。

 

适用于非以色列股东的资本利得所得税

 

非以色列居民股东因出售、交换或处置我们的普通股而获得的任何收益一般免征以色列资本利得税，前提是这些股东没有在2009年1月1日之前获得其股份，也没有在公司在纳斯达克上市交易后获得其股份，并且这些收益不是来自这些股东在以色列的永久业务或商业活动。这些涉及资本收益的规定不适用于出售或以其他方式处置股份的收益被视为业务收入的人。然而，如果以色列居民（i）在该非以色列公司中拥有超过25%的控股权益，或（ii）是该非以色列公司的受益人或有权直接或间接获得该非以色列公司收入或利润的25%或更多，则非以色列公司将无权获得上述豁免。

 

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此外，根据适用的税收条约的规定，非以色列居民出售证券可免征以色列资本利得税。例如，根据《美国-以色列税收条约》，作为美国居民（就《美国-以色列税收条约》而言）持有普通股作为资本资产并有权主张《美国-以色列税收条约》或《条约》美国居民给予该居民的利益的股东出售、交换或处置我们的普通股，通常免征以色列资本利得税，除非：（i）该条约美国居民为个人，且在相关纳税年度内在以色列境内累计停留183天或以上；（ii）该条约美国居民在该出售、交换或处置前12个月期间的任何部分直接或间接持有代表我们对公司投票权10%或以上的股份，但须符合某些条件；（iii）该出售、交换或处置产生的资本收益可归属于在以色列维持的条约美国居民的常设机构，根据某些条件；（iv）此类出售、交换或处置产生的资本收益归属于位于以色列的不动产；或（v）此类出售、交换或处置产生的资本收益归属于特许权使用费。在任何这种情况下，出售、交换或处置我们的普通股将在适用的范围内被征收以色列税。然而，根据《美以税收条约》，这类条约的美国居民将被允许在符合《美以所得税条约》规定的情况和限制的情况下，针对此类出售、交换或处置的任何收益征收的美国联邦所得税，就此类税款申请抵免。

 

无论股东是否可能因出售我们的普通股而承担以色列所得税，对价的支付可能会在源头上被扣缴以色列税款。因此，股东可能被要求证明他们的资本收益免税，以避免在出售时从源头扣缴。具体而言，在涉及以合并或其他形式出售以色列居民公司全部股份的交易中，以色列税务局可要求不承担以色列税务责任的股东以本当局规定的形式签署申报或获得以色列税务局的特定豁免，以确认其非以色列居民身份，并且，在没有此类申报或豁免的情况下，可要求股份购买者在源头扣缴税款。

 

超额税

 

在以色列纳税的个人还需对超过一定门槛的年收入（2023年为698,280新谢克尔，该数额与以色列消费者价格指数的年度变化挂钩）按3%的税率征收附加税，包括但不限于股息、利息和资本收益。

 

遗产税和赠与税

 

以色列法律目前没有征收遗产税或赠与税。

 

某些重要的美国联邦所得税考虑因素

 

以下是与美国持有者（定义如下）购买、拥有和处置我们的普通股有关的某些重大美国联邦所得税后果的一般摘要。本摘要基于《守则》、根据《守则》发布的美国财政部条例或《财政部条例》、美国与以色列之间的所得税条约或《美以税收条约》及其行政和司法解释，所有这些均在本协议发布之日生效，且所有这些都可能发生变化，可能具有追溯效力，或有不同的解释。没有就下文所述的任何美国联邦所得税后果寻求美国国税局或IRS的裁决，也无法保证IRS或法院不会采取相反的立场。本摘要不能替代潜在投资者向其自己的税务顾问咨询，不构成税务建议。本摘要仅适用于为美国联邦所得税目的而将我们的普通股作为资本资产持有的美国持有人（一般而言，为投资而持有的财产），并未涉及根据特定美国持有人的特定情况或根据美国联邦所得税法受到特殊待遇的美国持有人（包括但不限于银行、保险公司、免税实体、退休计划、受监管投资公司、合伙企业、证券交易商、经纪人、房地产投资信托、设保人信托、美国某些前公民或居民，作为跨式、对冲、转换交易或其他综合投资的一部分收购我们普通股的人，通过行使或注销员工股票期权或以其他方式作为对其服务的补偿而收购我们普通股的人，拥有美元以外的“功能货币”的人，拥有（或被视为间接或通过归属）我们10%或更多股份（通过投票或价值）的人，或为美国联邦所得税目的将其证券标记为市场的人）。本摘要不涉及任何美国州或地方或非美国税收考虑因素、任何美国联邦遗产、赠与或替代最低税收考虑因素，或除美国联邦所得税后果之外的任何美国联邦税收后果。

 

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如本摘要所用，“美国持有人”一词是指我们普通股的实益拥有人，即，就美国联邦所得税而言，（i）美国的个人公民或居民，（ii）在美国、其任何州或哥伦比亚特区的法律中或根据其法律创建或组织的公司或作为美国联邦所得税目的的公司应课税的其他实体，（iii）其收入无论来源如何均需缴纳美国联邦所得税的遗产，（iv）美国境内法院能够对其行政管理行使主要监督且一名或多名美国人有权控制其所有重大决定的信托，或根据适用的财政部条例进行有效选举以被视为“美国人”的信托。

 

如果出于美国联邦所得税目的被视为合伙企业的实体或安排持有我们的普通股，则被视为合伙企业的该实体或安排以及被视为其合伙人的每个人的税务处理一般将取决于该实体和该人的地位和活动。因美国联邦所得税目的而被视为合伙企业的持有人应就其及其合伙人购买、拥有和处置我们的普通股所适用的美国联邦所得税考虑咨询其自己的税务顾问。

 

潜在投资者应注意，本摘要并未涉及对非美国持有者的投资者的税务后果。潜在投资者应咨询他们自己的税务顾问，了解与购买、拥有和处置我们的普通股相关的适用于他们的特定税务考虑，包括美国联邦、州和地方税法以及非美国税法的适用性。

 

美国持有者的税收

 

分配。根据下文“被动外国投资公司”项下的讨论，获得普通股分配的美国持有人一般将被要求在实际或建设性地收到时，以美国持有人在我们当前和/或累积收益和利润中的按比例份额（根据美国联邦所得税原则确定）的范围内，将此类分配的金额作为股息计入总收入（不减少从此类分配中预扣的任何以色列税款）。任何超过我们收益和利润的分配都将适用于并将减少（但不低于零）美国持有人在其普通股中的计税基础，并且，如果超过该计税基础，将被视为出售或交换我们普通股的收益。我们不打算根据美国联邦所得税原则计算我们的收益和利润。因此，美国持有人应该预期，一笔分配将被报告为股息，即使根据上述规则，该分配将被视为资本的非应税回报或资本收益。

 

如上所述，我们预计在可预见的未来不会派发任何现金股息。如果我们要支付股息，我们预计将在NIS中支付这样的股息。以新谢克尔支付的股息，包括扣减的任何以色列税款的金额，将包括在美国持有人的收入中，其金额按参考收到此类股息之日有效汇率计算的美元金额计算，而不论支付是否实际上已转换为美元。如果股息在收款日转换为美元，美国持有者一般不会确认外币损益。但是，如果美国持有者在晚些时候将NIS转换为美元，美国持有者在计算其收益时必须包括任何汇率波动产生的任何收益或损失。收益或损失将等于（i）收到股息时收入中包含的金额的美元价值与（ii）将NIS转换为美元时收到的金额之间的差额。这种收益或损失一般将是普通收入或损失，并将是美国外国税收抵免目的的美国来源收入或损失。如果我们以NIS或任何其他非美元货币支付股息，美国持有者应该咨询他们自己的税务顾问，了解对他们的税务后果。

 

根据某些重要的条件和限制，任何以色列对我们的分配支付或预扣且不能退还给美国持有人的税款可能会被记入美国持有人的美国联邦所得税负债中，或者可能会从美国持有人的应税收入中扣除。然而，由于最近美国外国税收抵免规则发生了变化，预扣税可能需要满足某些额外要求，才能被视为美国持有者的可信税。我们尚未确定这些要求是否得到满足，因此，无法保证我们支付的股息的任何预扣税将是可贷记的。扣除而不是抵免外国税款的选择是按年进行的，适用于美国持有者当年缴纳或从美国持有者手中预扣的所有外国税款。就我们的普通股支付的股息一般将构成来自美国以外来源的收入，并被归类为“被动类别收入”，或者，就某些美国持有者而言，出于美国外国税收抵免目的，被归类为“一般类别收入”。由于管理外国税收抵免的规则很复杂，美国持有者应该咨询他们自己的税务顾问，了解在他们特定情况下是否可以获得外国税收抵免。

 

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就从美国公司获得的股息而言，我们的普通股所支付的股息将不符合通常允许公司美国持有人的“股息-已收到的”扣除条件。

 

美国个人持有人从“合格外国公司”获得的被视为股息的某些分配可能被归类为“合格股息收入”——如果满足一定的持有期和其他要求，通常按较低的适用长期资本利得率征税。非美国公司（支付股息的纳税年度或上一个纳税年度的PFIC除外）通常将被视为合格的外国公司（i）如果它有资格享受与美国签订的全面税收条约的好处，而美国财政部长认为该条约就本条款而言是令人满意的，并且其中包括信息交流计划，或（ii）就其就在美国已建立的证券市场上易于交易的股票支付的任何股息而言。如果在我们支付股息的纳税年度或上一个纳税年度，我们是一家被动外国投资公司或PFIC，我们将不是一家合格的外国公司。正如下文“被动外国投资公司”中所讨论的，我们认为我们是2023纳税年度的PFIC，并预计将成为2024纳税年度的PFIC。由于PFIC的确定是高度事实密集的，因此无法保证我们不会在2024年或任何其他纳税年度成为PFIC。如果我们的普通股在纳斯达克资本市场上市，我们的普通股通常会被认为可以在美国成熟的证券市场上轻松交易，就像我们打算的那样。美国持有人应咨询他们自己的税务顾问，了解是否可以就我们的普通股支付较低的股息费率。

 

额外的3.8%“净投资所得税”（如下所述）可能适用于某些美国持有者获得的股息，这些持有者满足了某些修改后的调整后总收入门槛。

 

普通股的出售、交换或其他应税处置。根据下文“被动外国投资公司”项下的讨论，美国持有人一般会在出售、交换或其他应税处置我们的普通股时确认资本收益或损失，金额等于出售、交换或其他应税处置实现的金额与美国持有人在此类普通股中调整后的计税基础（根据美国联邦所得税规则确定）之间的差额。如果美国持有人持有我们普通股的期限超过一年，这种资本收益或损失将是长期资本收益或损失。长期资本利得的优惠税率（目前，最高税率为20%）将适用于美国个人持有者。资本损失的扣除受到限制。收益或损失一般将是来自美国境内来源的收入或损失，用于美国外国税收抵免目的，但须遵守美国-以色列税收条约规定的某些可能的例外情况。额外的3.8%“净投资所得税”（如下所述）可能适用于某些美国持有人在出售、交换或其他应税处置我们的普通股时确认的收益，这些持有人符合某些修改后的调整后总收入门槛。

 

美国持有者应就其普通股处置时收到美元以外货币的美国联邦所得税后果咨询其自己的税务顾问。

 

被动外资公司。一般来说，在（i）至少75%的毛收入为“被动收入”，或（ii）平均至少50%的资产按价值计算产生被动收入或为生产被动收入而持有的任何纳税年度，非美国公司将被视为美国联邦所得税目的的PFIC。为此目的的被动收入通常包括，除其他外，某些股息、利息、特许权使用费、租金和来自商品和证券交易以及产生被动收入的财产出售或交换的收益。被动收益还包括由于资金的临时投资而衍生的金额，包括在公开发行中筹集的资金。产生或为产生被动收入而持有的资产可能包括现金，即使作为营运资金持有或在公开发行中筹集，以及有价债务证券和其他可能产生被动收入的资产。在确定非美国公司是否为PFIC时，会考虑到其直接或间接拥有的每家公司的收入和资产的按比例份额，至少25%的权益（按价值计算）。

 

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外国公司的PFIC地位是一种年度确定，它是基于具有事实性质的测试，我们在任何一年的地位将取决于我们在这一年的收入、资产和活动。根据我们对财务数据的审查，我们认为我们是2023纳税年度的PFIC，并预计将成为2024纳税年度的PFIC。由于PFIC地位是每年确定的，并且是基于我们在整个纳税年度的收入、资产和活动，因此直到该年度结束后才能确定我们是否会被定性为2024年纳税年度的PFIC，也无法保证我们在未来任何一年都不会被归类为PFIC。

 

默认PFIC规则。如果我们是任何一个纳税年度的PFIC，没有及时进行“合格选举基金”选举的美国持有人，或“量化宽松基金选举”或按市值计价的选举（如下所述），在本摘要中称为“非选举美国持有人”，将受特别规则的约束，涉及（i）任何“超额分配”（通常是非选举美国持有人在一个纳税年度就普通股收到的任何分配超过非选举美国持有人在前三个纳税年度收到的平均年度分配的125%的部分，或者，如果更短，非选举美国持有人对普通股的持有期），以及（ii）出售或以其他方式处置此类普通股实现的任何收益。根据这些规则：

 

  ● 超额分配或收益将在非选举美国持有人持有此类普通股的期间内按比例分配；
     
  ● 分配给当前纳税年度和我们成为PFIC之前的任何一年的金额将作为普通收入征税；和
     
  ● 分配给每个其他应纳税年度的金额将按该年度适用的类别纳税人的最高有效税率征税，并就由此产生的归属于每个该其他应纳税年度的税款征收被视为递延福利的利息费用。

 

如果作为个人的非选举美国持有人在拥有我们的普通股时去世，非选举美国持有人的继任者将没有资格获得此类普通股的税基提升。非美国选民应就“净投资所得税”（下文介绍）适用于他们的具体情况咨询他们的税务顾问。

 

如果对我们普通股的分配不构成对非选举美国持有人的超额分配，这类非选举美国持有人一般将被要求在毛收入中包括此类分配的金额，作为股息，以我们当前和/或累计收益和利润（根据美国联邦所得税目的确定）未分配给超额分配的范围为限。此类分配的税收后果在上文“美国持有者的税收——分配”下进行了讨论。我们鼓励每个美国持有人就我们普通股的任何分配的适当美国联邦所得税处理咨询其自己的税务顾问。

 

如果我们在非选举美国持有人的持有期内的任何课税年度被视为PFIC，我们将继续被视为所有后续年度的PFIC，在此期间，非选举美国持有人被视为直接或间接非选举美国持有人，即使我们在这些年度不是PFIC。鼓励美国持有人就此类情况下可能适用的任何可用选举咨询其税务顾问，包括《守则》第1298（b）（1）条的“视同出售”选举（将根据上述不利的税收规则征税）。

 

我们可能会投资于属于PFIC的外国公司的股权，或者可能拥有属于PFIC的子公司（任何此类实体，“较低层的PFIC”）。如果我们被归类为PFIC，根据归属规则，美国持有人将就其在此类较低级别PFIC中的间接所有权权益受PFIC规则的约束，因此我们对较低级别PFIC的股份的处置或我们从较低级别PFIC收到的分配通常将被视为此类股份的视为处置或美国持有人视为收到此类分配，即使美国持有人没有从这些处置或分配中获得任何收益，也需根据PFIC规则征税。无法保证美国持有者将能够就我们投资的任何较低级别的PFIC进行量化宽松基金选举。我们鼓励每个美国持有人就我们对较低级别PFIC的投资的税务后果咨询其自己的税务顾问。

 

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量化宽松基金选举。如果美国持有人进行量化宽松基金选举，PFIC地位的某些不利后果可以减轻我们普通股的持有人。就我们而言，及时进行量化宽松基金选举的美国持有人（在本披露中称为“选举美国持有人”）必须为美国联邦所得税目的报告其在我们的纳税年度中按比例分配的普通收益和净资本收益（如果有的话），该纳税年度结束于或在选举美国持有人的纳税年度内。PFIC的“净资本收益”是PFIC的净长期资本收益超过其净短期资本损失的部分（如果有的话）。收入中如此包含的金额一般将被视为普通收入，以此种选择美国持有人在PFIC普通收益中的可分配份额为限，并作为长期资本收益，以此种选择美国持有人在PFIC净资本收益中的可分配份额为限。这类当选的美国持有者一般将被要求根据PFIC纳税年度相对于PFIC功能货币的平均汇率将这类收入转换为美元。此类收入一般将被视为美国境外来源的收入，用于美国的外国税收抵免目的。根据量化宽松规则，这类当选美国持有人之前计入收入的金额在分配给这类当选美国持有人时一般不会被征税。选举美国持有人在我们普通股中的计税基础一般会增加根据量化基金规则如此包括的任何金额，并减少分配时不包括在收入中的任何金额。

 

选举美国持有人将在我们作为PFIC的每个纳税年度就此类金额缴纳美国联邦所得税，无论此类金额是否实际分配给此类选举美国持有人。然而，在受到某些限制的情况下，当选的美国持有人可以选择推迟支付此类金额的当前美国联邦所得税，但需支付利息费用。如果选举美国持有人是个人，任何此类利息将被视为不可扣除的“个人利息”。

 

PFIC的任何净运营亏损或净资本亏损将不会传递给选举美国持有人，也不会抵消选举美国持有人在随后几年确认的任何PFIC的普通收益或净资本收益。

 

只要选举美国持有人对我们的量化基金选择对我们普通股的整个持有期有效，该选举美国持有人在出售、交换或以其他方式处置该等股份时确认的任何收益或损失一般将是长期资本收益或损失，前提是该选举美国持有人在该出售、交换或以其他方式处置时已持有该等股份超过一年。长期资本收益的优惠税率（目前最高税率为20%）将适用于美国个人持有者。资本损失的扣除受到限制。

 

一般来说，美国持有人必须在提交首个申请量化宽松选举的年份的所得税申报表的截止日期或之前进行量化宽松选举。美国持有人通过填写IRS表格8621的相关部分并根据其中的指示提交IRS表格8621来进行QE选举。根据要求，我们希望向美国持有人提供填写IRS表格8621所需的信息（该表格将被要求由美国持有人每年向IRS提交），并为我们作为PFIC的任何一年进行并维持有效的QE选举。然而，无法保证我们将及时了解我们作为PFIC的地位或较低级别PFIC的地位，或者我们提供的信息将足以让美国持有者进行量化宽松基金选举。QE选举将不适用于我们不是PFIC的任何课税年度，但将继续有效于我们成为PFIC的任何后续课税年度。

 

每个美国持有人应就我们的可取性、税务后果以及进行量化宽松基金选举的程序咨询其自己的税务顾问。

 

盯市选举。或者，如果我们的普通股被视为“可上市股票”，美国持有人将被允许就我们的普通股进行“按市值计价”的选择，前提是美国持有人按照相关指示和相关财政部规定填写并提交IRS表格8621。如果做出这一选择，美国持有人一般会在每个纳税年度将我们普通股在纳税年度结束时的公允市场价值超过该持有人调整后的税基的部分（如果有的话）计入普通收入。美国持有人还将被允许就美国持有人在我们的普通股中调整后的税基超过其在纳税年度结束时的公平市场价值的部分（如果有的话）承担普通损失，但仅限于先前因按市值计价的选举而计入收入的净额。美国持有者对我们普通股的计税基础将进行调整，以反映任何此类收入或损失金额。出售、交换或以其他方式处置我们的普通股所实现的收益将被视为普通收入，而在出售、交换或以其他方式处置我们的普通股所实现的任何损失将被视为普通损失，前提是此类损失不超过美国持有人先前计入收入的按市值计价的净收益，超过该数额的任何损失将被视为资本损失。被视为普通收入的金额将无法享受适用于合格股息收入或长期资本收益的优惠税率。

 

132

 

 

通常，如果股票在适用的财政部法规含义内的“合格交易所”“定期交易”，则股票将被视为适销股票。一类股票在每个日历季度的至少15天内，在该类别股票交易期间的任何日历年内定期在交易所交易，而不是以极小数量交易。要成为可上市股票，我们的普通股必须在（i）在美国注册的合格交易所或根据《交易法》建立的国家市场系统或（ii）在美国境外受到适当监管并满足某些交易、上市、财务披露和其他要求的合格交易所定期交易。我们的普通股只要仍在纳斯达克资本市场上市并定期交易，就有望构成“有价股票”。

 

在我们不是PFIC的任何课税年度，按市值计价的选举将不适用于美国持有者持有的我们的普通股，但对于我们成为PFIC的任何后续课税年度，将继续有效。这样的选举将不适用于我们拥有的任何较低级别的PFIC。我们鼓励每个美国持有者就我们的普通股的按市值计算的选举的可用性和税收后果咨询其自己的税务顾问。

 

每个美国持有人应就“净投资所得税”（下文讨论）在实行按市值计价的选举时的适用性咨询其自己的税务顾问。

 

此外，美国持有人应就PFIC普通股所有权可能产生的IRS信息报告和申报义务咨询其税务顾问，包括IRS表格8621、被动外国投资公司或合格选择基金的股东的信息回报。

 

与PFIC、QE选举和盯市选举相关的美国联邦所得税规则很复杂。我们敦促美国持有者就购买、拥有和处置我们的普通股、就这些普通股可进行的任何选举以及与购买、拥有和处置我们的普通股有关的IRS信息报告义务咨询他们自己的税务顾问。

 

某些报告要求

 

某些美国持有人可能需要提交IRS表格926、美国财产转让人向外国公司提交的申报表和IRS表格5471、美国人关于某些外国公司的信息申报表、向我们报告现金或其他财产的转移以及与美国持有人和我们有关的信息。可能会对未遵守规定的美国持有人施加重大处罚。另见上文有关表格8621的讨论，被动外国投资公司或合格选择基金的股东的信息回报。

 

此外，某些美国持有人必须在IRS表格8938（特定外国金融资产报表）上报告有关其对某些“特定外国金融资产”的投资的信息，其中将包括对我们普通股的投资，前提是所有这些资产的总价值在纳税年度的最后一天超过50,000美元（在某些情况下，门槛更高）。这一报告要求适用于个人和某些美国实体。

 

未报告所需信息的美国持有者可能会受到重大处罚。美国持有人应咨询其税务顾问，了解这些报告要求因其投资于我们的普通股而可能产生的影响。

 

133

 

 

备用代扣代缴税款和信息报备要求

 

一般而言，信息报告要求将适用于在美国境内（在某些情况下，在美国境外）支付给除某些豁免接受者（例如公司）以外的美国持有人的普通股或处置我们普通股的收益的分配。此外，如果美国持有人未能（i）提供正确的纳税人识别号码，（ii）报告要求在其美国联邦所得税申报表上显示的利息和股息，或（iii）以规定的方式作出其他适当证明，备用预扣税（目前为24%）可能适用于此类金额。被要求确立其豁免地位的美国持有者一般必须在IRS表格W-9上提供此类证明。

 

备用预扣税不是附加税。从一笔付款中预扣作为备用预扣款的金额可以记入美国持有人的美国联邦所得税负债的贷方，该美国持有人可以通过向IRS提出适当的退款索赔并及时提供任何所需信息来获得任何预扣的超额金额的退款。

 

投资收入的医疗保险税

 

某些美国人，包括个人、遗产和信托，将对非劳动所得额外征收3.8%的医疗保险税，即“净投资所得税”。对于个人，额外的净投资所得税适用于（i）“净投资收入”或（ii）“修正调整后总收入”超过20万美元（如果已婚并共同申报，则为25万美元；如果已婚并单独申报，则为12.5万美元）中的较小者。“净投资收益”一般等于纳税人的总投资收益减去可分配给此类收入的扣除额。投资收益通常包括，除其他外，利息、股息、年金、特许权使用费、租金和资本收益等被动收入。我们敦促美国持有人咨询他们自己的税务顾问，了解他们对我们普通股的所有权和处置所产生的额外净投资所得税的影响。

 

上面的讨论是总结性的。它并未涵盖对潜在投资者可能重要的所有税务事项。促请每个潜在投资者根据投资者自身情况，包括适用法律中任何拟议变更的后果，就有关购买、拥有和处置我们的普通股的税务后果，咨询其自己的税务顾问。

 

F.股息和支付代理。

 

不适用。

 

G.专家发言。

 

不适用。

 

H.展示的文件。

 

SEC维护一个互联网网站，其中包含以电子方式向SEC提交的有关发行人的报告和其他信息。您可以阅读和复制这份年度报告，包括相关的展品和时间表，以及我们在http://www.sec.gov向SEC提交的任何文件。

 

作为“外国私人发行人”，我们受《交易法》适用于外国私人发行人的信息报告要求的约束，并根据这些要求向SEC提交报告。这些其他报告或其他信息可能会在上述地点免费检查。作为一家“外国私人发行人”，我们不受《交易法》中有关提供代理声明和内容的规则的约束，我们的高级职员、董事和主要股东将不受《交易法》第16条中关于他们购买和出售普通股的报告和“短期”利润回收条款的约束。此外，作为“外国私人发行人”，我们也不受《交易法》颁布的监管FD（公平披露）要求的约束。

 

134

 

 

我们维护一个公司网站：http://www.galmedpharma.com。本网站所载或可透过本网站查阅的资料并无以引用方式并入本年报，亦不构成本年报的一部分。我们在这份年度报告中列入了我们的网站地址，仅作为不活跃的文字参考。

 

一、子公司信息。

 

不适用。

 

J.向证券持有人提交的年度报告

 

不适用。

 

项目11。关于市场风险的定量和定性披露。

 

关于市场风险的定量定性披露

 

我们在日常经营过程中面临市场风险。市场风险是指由于金融市场价格和金融工具利率（包括利率和外汇汇率）的不利变化而可能影响我们的财务状况、经营业绩或现金流量的损失风险。

 

外币兑换风险

 

我们的外汇敞口产生了与欧元和NIS主要兑美元的汇率变动相关的市场风险，因为我们的很大一部分费用是以欧元和NIS计价的。我们的欧元费用主要包括支付给临床前研究、临床试验和其他研发活动的分包商和顾问的款项。我们的NIS费用主要包括支付给员工、分包商和顾问的临床前研究、临床试验、专业服务、其他研发活动以及一般和行政活动的款项。我们预计，我们的大部分开支将继续以美元以外的货币计价。我们的财务状况、经营业绩和现金流量受外币汇率变动的影响而波动。因此，我们的经营业绩和现金流量受外币汇率变动的影响而波动，并可能在未来因外汇汇率变动而受到不利影响。我们预计的费用中约有35%以NIS计价。美元对NIS汇率变动5%和10%将分别增加/减少我们的运营费用1.75%和3.5%。我们预计的费用中约有10%以欧元计价。美元兑欧元汇率变动5%和10%，将分别增加/减少我们的运营费用0.5%和1.0%。迄今为止，汇率波动并未对我们在审查期间的经营业绩或财务状况产生重大影响。

 

到目前为止，我们还没有从事对冲我们的外汇兑换风险。未来，我们可能会进行正式的货币对冲交易，以降低我们主要经营货币汇率波动带来的财务风险。然而，这些措施可能无法充分保护我们免受此类波动的重大不利影响。

 

利率风险

 

我们对市场风险的首要敞口是利息收入敏感性，它受到美国利率总水平变化的影响。我们目前没有对冲利率敞口。由于我们的现金等价物和投资证券的短期到期，我们认为市场利率的上升不会对我们投资证券的实现价值产生任何重大影响。如果利率在2023年12月31日发生10%的变化，这一变化将不会对截至该日期我们投资组合的公允价值产生重大影响。

 

135

 

 

流动性

 

我们认为，我们的现金和现金等价物以及可供出售的投资不存在重大违约或流动性不足的风险。虽然我们相信我们的现金、现金等价物和可供出售投资不包含过度风险，但我们无法绝对保证未来我们的投资不会受到市场价值不利变化的影响。此外，我们在一家或多家金融机构持有超过联邦保险限额的大量现金和现金等价物。

 

项目12。权益类证券以外的证券的说明。

 

A.债务证券。

 

不适用。

 

B.认股权证和权利。

 

不适用。

 

C.其他证券。

 

不适用。

 

D.美国存托股票。

 

不适用。

 

第二部分

 

项目13。违约、拖欠股息和拖欠。

 

不适用。

 

项目14。证券持有人权利和收益使用的重大变更。

 

不适用。

 

项目15。控制和程序。

 

披露控制和程序

 

我们对我们的披露控制和程序的有效性进行了评估，这些控制和程序旨在确保在SEC规则和表格规定的时间段内及时记录、处理、汇总和报告要求在本年度报告中披露并向SEC提交的信息。披露控制和程序包括但不限于旨在确保发行人在其根据《交易法》提交或提交的报告中要求披露的信息被积累并酌情传达给发行人管理层，包括其主要执行和首席财务官，或履行类似职能的人员的控制和程序，以便能够及时就所要求的披露作出决定。无法保证我们的披露控制和程序将发现或发现我们公司内部人员未能披露我们的报告中规定的其他要求的信息的所有失败。尽管如此，我们的披露控制和程序旨在为实现预期的控制目标提供合理保证。根据我们的评估，我们的管理层，包括我们的总裁、首席执行官兼董事长兼首席财务官，已得出结论，截至本年度报告所涵盖期间结束时，我们的披露控制和程序（定义见《交易法》规则13a-15（e）和15（d）-15（e））在该合理保证水平下是有效的。

 

136

 

 

管理层关于财务报告内部控制的年度报告

 

我们的管理层负责建立和维护对我们财务报告的充分内部控制。根据《交易法》颁布的规则13a-15（f）或15d-15（f）将财务报告内部控制定义为一种由公司主要行政人员和主要财务官员设计或在其监督下并由公司董事会、管理层和其他人员实施的流程，旨在就财务报告的可靠性和根据公认会计原则为外部目的编制财务报表提供合理保证，并包括以下政策和程序：

 

  ● 有关保持记录，以合理详细准确、公允的方式反映公司资产的交易和处置情况；
     
  ● 提供合理保证，交易记录是必要的，以允许根据公认会计原则编制财务报表，公司的收支仅根据公司管理层和董事的授权进行；和
     
  ● 就防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的公司资产的未经授权的获取、使用或处置提供合理保证。

 

财务报告内部控制由于其固有的局限性，可能无法防止或发现错报。对未来期间的任何有效性评估的预测都会受到以下风险的影响：由于条件的变化，控制可能变得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。

 

我们的管理层评估了截至2023年12月31日我们对财务报告的内部控制的有效性。在进行这一评估时，我们的管理层使用了Treadway委员会（COSO）发起组织委员会在内部控制-综合框架（2013年）中提出的标准。基于该评估，我们的管理层得出结论，截至2023年12月31日，我们对财务报告的内部控制是有效的。

 

财务报告内部控制的变化

 

截至2023年12月31日止年度，我们对财务报告的内部控制没有发生对我们的财务报告内部控制产生重大影响或合理可能产生重大影响的变化。

 

项目16。[保留]

 

项目16a。审计委员会财务专家。

 

我们的董事会已确定，根据适用的SEC规则，Poshinski先生具有审计委员会财务专家的资格，并且根据纳斯达克资本市场公司治理要求，Poshinski先生具有“独立性”。有关Poshinski先生的资格和经验的信息，见“项目6。董事、高级管理人员和员工—— A.董事和高级管理人员。”

 

项目16b。Code of Ethics。

 

我们采用了适用于我们所有董事和员工的商业行为和道德准则，包括我们的总裁、首席执行官兼董事长、首席财务官、控制人或首席会计官或其他履行类似职能的人，这是SEC颁布的表格20-F第16B项中定义的“道德准则”，也是《纳斯达克上市规则》要求的“道德准则”，其中提到了《萨班斯-奥克斯利法案》第406（c）节。《萨班斯-奥克斯利法案》第406（c）节规定，“道德守则”是指为促进（i）诚实和道德行为，包括以道德方式处理个人和职业关系之间实际或明显的利益冲突而合理必要的标准；（ii）在发行人要求提交的定期报告中进行充分、公平、准确、及时和易于理解的披露；以及（iii）遵守适用的政府规则和条例。

 

137

 

 

商业行为和道德准则全文登载于我们的网站www.galmedpharma.com。本网站所载或可透过本网站查阅的资料并不构成本招股章程的一部分，亦不以引用方式并入本文。我们将通过邮寄或电话的方式免费提供此类道德准则的副本。如果我们对《商业行为和道德准则》进行任何修订，或对《商业行为和道德准则》的某一条款授予任何豁免，包括任何默示豁免，我们将在SEC规则和条例要求的范围内在我们的网站上披露此类修订或豁免的性质。

 

项目16c。首席会计师费用和服务。

 

Brightman Almagor Zohar & Co.是德勤全球网络的一家独立注册公共会计师事务所，在截至2023年12月31日和2022年12月31日的财政年度担任我们的独立公共会计师，经审计的财务报表出现在本年度报告中。

 

下表列出该等会计师于2023年及2022年各自担任我们的主要会计师期间向我们提供的专业服务的总费用。

 

    2023     2022  
      （千美元）       （千美元）  
审计费用（1）     120       120  
审计相关费用（2）     40       20  
税收和奖励费用（3）     0       27  
合计     160       167  

 

(1) 包括在审计我们的年度财务报表和审查我们的中期财务报表方面提供的专业服务。
   
(2) 审计相关服务包括与执行审计或审查我们的财务报表合理相关但不包括在上述“审计费用”项下的服务，主要包括提供同意登记报表备案的服务。
   
(3) 税费包括与获得税务裁定相关的服务。

 

审计委员会事前审批政策和程序

 

我们审计委员会的主要职责之一是协助董事会履行其对公司会计、审计和报告实践的质量和完整性进行监督的责任。审计委员会监督聘用的公共会计师事务所对公司财务报表编制或出具审计报告的任命、薪酬和监督。我们的董事会已授权审计委员会预先批准公司独立审计师提供的非审计服务，而无需董事会进一步批准。因此，我们的审计委员会对聘请我们的独立注册会计师事务所执行某些审计和非审计服务采取了预先批准政策。根据这项旨在确保此类聘用不会损害我们审计师独立性的政策，审计委员会每年预先批准我们的独立注册会计师事务所可能提供的审计服务、审计相关服务、税务服务和其他服务类别中的特定审计和非审计服务清单。我们的审计委员会于2024年4月2日采用了最后一项预先批准政策，为期十二个月。自2014年5月成立以来，审计委员会已批准了所有与审计相关的费用、税费和所有其他费用。如果一种将由我们的审计人员提供的服务没有得到这种一般的预先批准，它将需要我们的审计委员会进行具体的预先批准。该政策禁止保留独立注册的公共会计师事务所，以履行适用的SEC规则中定义的禁止的非审计职能。

 

138

 

 

项目16d。豁免审核委员会上市准则。

 

不适用。

 

项目16e。发行人及关联购买人购买权益性证券。

 

不适用。

 

项目16F。注册人认证会计师变更。

 

不适用。

 

项目16g。公司治理。

 

我们的股票在纳斯达克资本市场上市，代码为“GLMD”。除了《萨班斯-奥克斯利法案》的公司治理要求以及SEC实施的相关规则外，我们还必须遵守纳斯达克上市规则。根据这些纳斯达克上市规则，我们可能会选择遵循《公司法》允许的某些公司治理惯例，而不是遵守《纳斯达克上市规则》对美国境内发行人规定的相应公司治理要求。

 

根据以色列法律和惯例，并在遵守《纳斯达克上市规则》第5615条规定的豁免的情况下，我们遵循《公司法》的规定，而不是《纳斯达克上市规则》，就以下要求：

 

  ● 向股东派发若干报告.与《纳斯达克上市规则》要求上市发行人以多种特定方式之一向股东提供某些报告，例如年度报告、中期报告和季度报告相反，以色列法律不要求我们直接向股东分发定期报告，以色列普遍接受的商业惯例不是向股东分发此类报告，而是通过公共网站提供此类报告。除了在公共网站上提供此类报告外，我们计划在我们的办事处向我们的股东提供我们的经审计财务报表，并且只会根据要求将此类报告邮寄给股东。作为一家外国私人发行人，我们一般不受SEC代理征集规则的约束。见“第10项。附加信息— Documents on Display”，用于描述我们的《交易法》报告义务。
     
  ● 法定人数.虽然《纳斯达克上市规则》要求，上市公司普通股有表决权股票持有人任何会议的法定人数不得低于该公司已发行普通股有表决权股票的33.33%，但根据以色列法律，公司有权在其公司章程中确定股东大会达到法定人数所需的股东人数和持股比例。我们的组织章程规定，在股东大会上开始营业需要两个或两个以上的股东亲自或通过代理人持有至少33.33%的表决权的法定人数。然而，我们的组织章程中就延期会议规定的法定人数由任何两名亲自或通过代理人出席的股东组成，即使他们之间代表的股份授予公司33.33%或更少的投票权。
     
  ● 提名董事.除因空缺而由我们的董事会选举产生的董事外，我们的董事由我们的股东年会选举产生，任期至他或她当选三年后的下一次年会。见“第6项。董事、高级管理人员和员工—— C.董事会惯例。”董事提名由我们的董事会提交给我们的股东，由提名委员会自己根据纳斯达克资本市场上市规则第5605（e）条、我们的章程和公司法的规定进行。

 

139

 

 

  ● 高级人员的补偿.对于与我们的薪酬委员会的组成和职责、办公室持有人薪酬以及此类薪酬的股东所需的任何批准有关的事项，我们遵循公司法的规定。以色列法律和我们的章程并不要求由我们董事会的独立成员或仅由我们董事会的独立成员组成的薪酬委员会来确定一名执行官的薪酬，这是《纳斯达克上市规则》中关于公司首席执行官和所有其他执行官的一般要求。相反，办公室持有人的薪酬由我们的薪酬委员会决定和批准，一般来说，也由我们的董事会决定和批准，在某些情况下，由我们的股东决定和批准，如上所述。任何办公室持有人薪酬的股东批准要求，以及有关批准的相关多数或特别多数，均按《公司法》规定。因此，我们寻求股东批准所有与办公室持有人补偿有关的公司行动，根据公司法的要求需要此类批准，包括我们的补偿政策和某些办公室持有人补偿，而不是根据纳斯达克上市规则寻求此类公司行动的批准。根据适用的纳斯达克资本市场和SEC规则，我们薪酬委员会的所有成员都是独立董事，这是由我们的董事会肯定地确定的。见“第6项。董事、高级管理人员和员工—— B.薪酬。”

 

  ● 独立董事.尽管以色列法律并不要求在我们董事会任职的大多数董事必须是根据纳斯达克资本市场上市规则第5605（a）（2）条定义的“独立”董事，而是要求我们至少有两名外部董事符合《公司法》的要求，如上文“第6项”中所述。董事、高级管理人员和员工—— C.董事会惯例——外部董事。”，继我们“选择退出”任命外部董事的要求后，根据纳斯达克资本市场规则，我们董事会的大多数成员是独立的。然而，我们需要确保我们审计委员会的所有成员在适用的纳斯达克资本市场和SEC独立性标准下都是“独立的”（因为尽管我们是外国私人发行人，但我们无法豁免遵守SEC的独立性要求）。我们的独立董事根据《纳斯达克上市规则》的要求，定期举行仅此类独立董事出席的会议。我们的董事会已肯定地确定，Nir先生、Poshinski先生、Sidransky博士和Brosgart博士各自符合纳斯达克资本市场独立性标准下的“独立”资格。

 

  ● 股东批准.根据公司法的要求，我们将寻求股东对所有需要此类批准的公司行为的批准，而不是根据纳斯达克资本市场上市规则第5635条寻求公司行为的批准。特别是，根据这项纳斯达克资本市场规则，通常需要股东批准：（i）收购另一家公司的股份或资产，涉及发行收购人20%或以上的股份或投票权，或者如果一名董事，高级职员或5%股东在目标公司中拥有超过5%的权益或将收到的对价；（ii）发行股份导致控制权变更；（iii）采纳或修订股权补偿安排；（iv）通过私募（或通过董事、高级职员或5%股东出售）发行（或出售）上市公司20%或以上的股份或表决权（包括可转换为或可行使权益的证券），前提是该等股权的发行（或出售）价格低于股票账面价值或市场价值中的较大者。相比之下，根据《公司法》，除其他事项外，以下事项需要股东批准：（i）与董事就其服务条款或就其服务（或他们可能在公司担任的任何其他职位）进行的交易，这些交易都需要获得薪酬委员会、董事会和股东的批准；（ii）与上市公司控股股东的特别交易，这些交易需要“第6项”中所述的特别批准。董事、高级管理人员和雇员—— C.董事会惯例——根据以色列法律批准关联方交易——与控股股东的交易”，以及（iii）公司控股股东或该控股股东亲属的任期和雇用或其他聘用，这需要“项目6”下所述的特别批准。董事、高级管理人员和员工—— B.薪酬”和“第6项。董事、高级管理人员和员工—— C.董事会惯例——根据以色列法律批准关联方交易。”此外，根据《公司法》，合并需要获得每一家合并公司的股东的批准。另见上文“官员薪酬”。

 

140

 

 

项目16h。矿山安全披露。

 

不适用。

 

项目16i。关于阻止检查的外国司法管辖区的披露。

 

不适用。

 

项目16J。内幕交易政策。

 

根据适用的SEC过渡指南，第16J项要求的披露将仅适用于截至2024年12月31日的财政年度。

 

项目16K。网络安全。

 

我们制定并维护了网络安全风险管理计划，包括网络安全政策、程序、合规和意识计划，以减轻风险并确保遵守安全性、可用性和保密信任原则。网络安全流程已纳入我们的整体风险管理体系和流程，由内部单独管理。管理层负责识别威胁实现管理层对服务组织系统的描述中所述控制活动的风险。管理层已实施一项流程，以识别可能影响组织向其用户提供安全可靠服务的能力的相关风险。此外，我们维护网络安全保险。风险评估随着业务需求的变化而发生，涵盖识别可能违背公司目标的风险以及与损害数据安全性相关的特定风险。请参阅“第3.d项风险因素——与信息技术、知识产权和数据安全及隐私相关的风险——如果我们或我们的第三方服务提供商遇到安全漏洞、数据丢失或其他损害，包括如果未经授权的各方获得了我们客户的数据访问权限，我们的声誉可能会受到损害，对我们的产品和服务的需求可能会减少，我们可能会承担重大责任。”

 

对网络安全威胁的监督由我们的IT外部供应商承担，该供应商拥有超过25年的经验，并得到管理层的支持。我们的审计委员会负责网络安全监督和监测风险。管理层在委员会会议上将此类风险通知审计和薪酬委员会。

 

截至本报告发布之日，我们不知道来自网络安全威胁的任何重大风险已对我们产生重大影响或有合理可能对我们产生重大影响，包括我们的业务战略、运营结果或财务状况。

 

第三部分

 

项目17。财务报表。

 

我们已对第18项作出回应，而不是对这一项目作出回应。

 

项目18。财务报表。

 

请参阅第F-1页开始的财务报表。以下财务报表、财务报表附表及相关附注作为本年度报告的一部分，连同独立注册会计师事务所的报告一并存档。

 

  页
独立注册会计师事务所的报告（PCAOB ID： 1197 ) F-1
合并资产负债表 F-3
综合业务报表 F-4
综合亏损综合报表 F-5
合并股东权益变动表 F-6
合并现金流量表 F-7
合并财务报表附注 F-8

 

141

 

 

独立注册会计师事务所报告

 

向Galmed Pharmaceuticals Ltd.的股东和董事会

 

对财务报表的意见

 

我们对随附的Galmed制药股份有限公司及子公司（“公司”）截至2023年12月31日和2022年12月31日的合并资产负债表、截至2023年12月31日止三年期间每年相关的合并经营报表、综合亏损、股东权益变动和现金流量报表及相关附注（统称“合并财务报表”）进行了审计。我们认为，合并财务报表按照美国普遍接受的会计原则，在所有重大方面公允反映了公司截至2023年12月31日和2022年12月31日的财务状况，以及截至2023年12月31日止三年期间每年的经营业绩和现金流量。

 

意见依据

 

这些合并财务报表由公司管理层负责。我们的责任是在我们审计的基础上对公司的合并财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会（“PCAOB”）注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及证券交易委员会和PCAOB的适用规则和条例，我们被要求对公司具有独立性。

 

我们按照PCAOB的标准进行了审计。这些准则要求我们计划和执行审计以就合并财务报表是否不存在重大错报获取合理保证，无论是由于错误还是欺诈。我们的审计包括执行程序以评估合并财务报表的重大错报风险，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查有关合并财务报表中的数额和披露的证据。我们的审计还包括评估管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评估合并财务报表的总体列报方式。我们认为，我们的审计为我们的意见提供了合理的基础。

 

关键审计事项

 

下文通报的关键审计事项是对财务报表的当期审计产生的事项，已传达或要求传达给审计委员会，并且（1）涉及对财务报表具有重要意义的账目或披露，以及（2）涉及我们特别具有挑战性、主观或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对财务报表的意见，作为一个整体，我们也不会通过传达下文的关键审计事项，就关键审计事项或与其相关的账目或披露提供单独的意见。

 

分类为可供出售的有价债务证券–请参阅综合财务报表附注3

 

关键审计事项说明

 

该公司将多余的现金主要投资于可供出售的有价债务证券。分类为可供出售的有价债务证券投资在财务报表中按公允价值列报。截至2023年12月31日，这些投资总额约为750万美元。

 

F-1

 

 

我们将分类为可供出售的有价债务证券的投资确定为关键审计事项，因为这些投资的规模很大，并且由于与我们的审计整体相关的审计工作有所增加。

 

审计中如何应对关键审计事项

 

我们有关公司分类为可供出售的有价债务证券投资的审计程序包括以下内容，其中包括：

 

● 我们通过对比公司投资报告与托管人的余额确认，评估了截至2023年12月31日公司持有的有价债务证券数量的准确性和完整性。
   
● 我们获得了公司截至2023年12月31日持有的分类为可供出售的有价债务证券投资的公允价值的独立估计，并将我们的估计与公司的估计进行了比较。
   
● 我们同意将分类为可供出售的有价债务证券投资的记录价值与托管人余额确认书中显示的公允价值。

 

/s/Brightman Almagor Zohar & Co。

Brightman Almagor Zohar & Co。

注册会计师

德勤全球网络中的一家公司

 

以色列特拉维夫

2024年4月4日

 

我们自2013年起担任公司的核数师。

 

F-2

 

 

Galmed Pharmaceuticals Ltd.

合并资产负债表

 

 

千美元，股票数据和每股数据除外

 

    注意事项   2023     2022  
        截至12月31日，  
    注意事项   2023     2022  
物业、厂房及设备                
流动资产                    
现金及现金等价物       $ 2,861     $ 2,016  
受限制现金   10     117       114  
短期存款         2,253       -  
有价证券   3     7,528       11,769  
其他应收款   4     480       825  
流动资产总额         13,239       14,724  
                     
经营租赁使用权资产   5     42       223  
物业及设备净额   6     83       114  
按公允价值对联营公司的投资   7     3,265       -  
投资可转换票据   7     -       1,500  
非流动资产合计         3,390       1,837  
                     
总资产       $ 16,629     $ 16,561  
                     
负债和股东权益                    
                     
流动负债                    
贸易应付款项       $ 1,879     $ 2,560  
其他应付款   8     871       534  
流动负债合计         2,750       3,094  
                     

非流动负债

                    
经营租赁负债，扣除流动部分
   5   $ -     $ 44  

非流动负债合计

 

         -       44  

股东权益

                    
普通股，面值NIS 0.15 每股；授权 20,000,000 股；已发行和未发行： 5,045,324 截至2023年12月31日的股份； 1,692,342 截至二零二二年十二月三十一日止之股份发行人的证券变动月报表(*)
   11     209       70  
额外实收资本
         207,076       200,138  
累计其他综合损失
         ( 454 )     ( 745 )
累计赤字
         ( 192,952 )     ( 186,040 )
股东权益合计         13,879       13,423  
                     
负债和股东权益合计       $ 16,629     $ 16,561  

 

(*)

所有股份及每股数据均已追溯调整，以反映于2023年5月15日生效的反向股份分割日期前所有期间的1比15反向股份分割。见附注11A4。

 

随附的附注是综合财务报表的组成部分。

 

F-3

 

 

Galmed Pharmaceuticals Ltd.

综合业务报表

 

 

千美元，股票数据和每股数据除外

 

        2023     2022     2021  
        截至12月31日止年度，  
        2023     2022     2021  
研发费用   12     3,569       12,995       27,220  
一般和行政费用   13     3,923       4,656       5,661  
营业亏损总额         7,492       17,651       32,881  
财务损失（收入），净额   14     ( 580 )     215       ( 414 )
净亏损       $ 6,912     $ 17,866     $ 32,467  
                             
每股基本及摊薄净亏损（*）       $ 2.50     $ 10.65     $ 19.80  
加权平均已发行股数用于计算每股基本和摊薄净亏损（*）         2,769,539       1,676,183       1,639,843  

 

(*)

所有股份及每股数据均已追溯调整，以反映于2023年5月15日生效的反向股份分割日期前所有期间的1比15反向股份分割。见附注11A4。

 

随附的附注是综合财务报表的组成部分。

 

F-4

 

 

Galmed Pharmaceuticals Ltd.

综合亏损综合报表

 

 

千美元，股票数据和每股数据除外

 

    2023     2022     2021  
    截至12月31日止年度，  
    2023     2022     2021  
净亏损   $ 6,912     $ 17,866     $ 32,467  
其他综合损失：                        
可供出售证券的未实现净亏损（收益）     ( 291 )     574       443  
综合损失   $ 6,621     $ 18,440     $ 32,910  

 

随附的附注是综合财务报表的组成部分。

 

F-5

 

 

Galmed Pharmaceuticals Ltd.

股东权益变动表

 

 

千美元，股票数据和每股数据除外

 

                      累计              
                额外     其他              
    普通股（* *）     实缴     综合     累计        
    股份     金额     资本     收入（亏损）     赤字     合计  
                                     
余额-2021年1月1日     1,431,983     $ 58     $ 179,530     $ 272     $ ( 135,707 )   $ 44,153  
                                                 
股票补偿     —       —       1,886       —       —       1,886  
                                                 
行使期权及归属受限制股份单位     1,560       -(*)       -(*)               —       —       (*)  
                                                 
在市场上（“ATM”）发行普通股，扣除发行费用$ 295     103,501       5       8,142       —       —       8,147  
                                                 
根据包销公开发售协议发行普通股，扣除发行费用$ 786     147,577       7       9,214       —       —       9,221  
                                                 
有价债务证券未实现亏损     —       —       —       ( 443 )     —       ( 443 )
                                                 
净亏损     —       —       —       —       ( 32,467 )     ( 32,467 )
                                                 
余额-2021年12月31日     1,684,621     $ 70     $ 198,772     $ ( 171 )   $ ( 168,174 )   $ 30,497  
                                                 
股票补偿     -       -       1,296       -       -       1,296  
                                                 
在ATM发行中发行普通股，扣除发行费用$ 2     7,721       -(*)       70       -       -       70  
                                                 
有价债务证券未实现亏损     —       —       —       ( 574 )     —       ( 574 )
                                                 
净亏损     —       —       —       —       ( 17,866 )     ( 17,866 )
                                                 
余额-2022年12月31日     1,692,342     $ 70     $ 200,138     $ ( 745 )   $ ( 186,040 )   $ 13,423  
                                                 
发行普通股、预融资认股权证和认股权证，扣除发行费用$ 815 (***)     380,000       16       6,169       -       -       6,185  
                                                 
行使预筹认股权证(***)     2,972,982       123       ( 123 )     -       -       -  
                                                 
股票补偿     -       -       892       -       -       892  
                                                 
有价债务证券未实现收益     -       -       -       291       -       291  
                                                 
净亏损     -       -       -                            -       ( 6,912 )     ( 6,912 )
                                                 
余额-2023年12月31日     5,045,324       209       207,076       ( 454 )     ( 192,952 )     13,879  

 

(*) 系不到1美元的数额

 

(**) 所有股份和每股数据均已追溯调整，以反映 1供15反向拆股 生效 2023年5月15日反向股份分割日期之前的所有期间。见附注11A4。

 

(***) 另见附注11A.5

 

随附的附注是综合财务报表的组成部分。

 

F-6

 

 

Galmed Pharmaceuticals Ltd.

合并现金流量表

 

 

千美元，股票数据和每股数据除外

 

    2023     2022     2021  
    截至12月31日止年度，  
    2023     2022     2021  
经营活动现金流                        
                         
年度净亏损   $ ( 6,912 )   $ ( 17,866 )   $ ( 32,467 )
将净亏损与所用现金净额进行核对所需的调整 经营活动：                        
折旧     31       35       42  
有价债务证券折（溢价）摊销     19       ( 2 )     121  
出售有价债务证券的收益（亏损）     13       523       ( 37 )
财务费用（收入）     6       ( 36 )     6  
短期存款利息收入     ( 53   )     -       7  
基于股票的补偿费用     892       1,296       1,886  
公允价值变动可转换票据     ( 265 )     -       -  
经营性资产负债变动情况：                        
                         
其他应收款减少（增加）额     345       300       ( 313 )
贸易应付款项减少     ( 681 )     ( 2,311 )     ( 2,175 )
其他应付款增加（减少）额     468       ( 440 )     38  
经营活动使用的现金净额     ( 6,137 )     ( 18,501 )     ( 32,892 )
                         
投资活动产生的现金流                        
购置财产和设备     -       ( 4 )     ( 11 )
限制存款增加     -       -       ( 1 )
投资可供出售证券，     ( 4,133 )     ( 2,373 )     ( 13,569 )
投资可换股票据(**)     -       ( 1,500 )     -  
投资联营公司(**)     ( 1,500 )     -       -  
出售可供出售证券所得款项，     8,633       21,440       21,243  
短期存款（投资）收益净额     ( 2,200 )     -       3,800  
投资活动提供的现金净额     800       17,563       11,462  
                         
筹资活动现金流                        
以市场发售方式发行普通股，发行净额 成本(***)     -       70       8,147  
发行普通股、预筹认股权证、认股权证扣除发行费用(***)     6,185       -          
扣除发行费用后的普通股发行(***)     -       -       9,221  
行使期权及归属受限制股份单位所得款项     -       -       -(*)  
筹资活动提供的现金净额     6,185       70       17,368  
现金、现金等价物和限制性现金增加（减少）额     848       ( 868 )     ( 4,062 )
年初的现金及现金等价物和受限制现金 这一年     2,130       2,998       7,060  
年末现金、现金等价物和受限制现金   $ 2,978     $ 2,130     $ 2,998  
                         
补充披露现金流信息：                        
利息收到的现金   $ 376     $ 297     $ 562  
                         
非现金投融资活动：                        
以新的经营租赁换取的使用权资产 负债，净额   $ -     $ -     $ 199  
将可换股票据转换为对联营公司的投资     1,765       -       -  

 

(*) 系不到1美元的数额

 

(**) 另见附注7

 

(***) 另见附注11。

 

随附的附注为综合财务报表的组成部分。

 

F-7

 

 

Galmed Pharmaceuticals Ltd.

合并财务报表附注

 

 

注1 –一般

 

Galmed Pharmaceuticals Ltd.（“公司”）于2013年7月31日在以色列注册成立，并于2014年2月2日开始运营。

 

该公司持有三家全资子公司，分别是在马耳他注册成立的Galmed国际有限公司，以及在以色列注册成立的Galmed研究与发展有限公司（“GRD”）和Galtopa Therapeutics Ltd.。2023年7月，GRD新成立了一家根据英格兰和威尔士法律注册成立的全资子公司，名为Galmed Therapeutics UK Limited。

 

该公司是一家专注于Aramchol开发的生物制药公司。该公司几乎完全专注于开发用于治疗肝病的Aramchol，目前正在开发用于原发性硬化性胆管炎（PSC）的Aramchol，并探索开发用于肝病以外其他纤维炎症适应症的Aramchol的可行性。该公司还与希伯来大学合作开发Amilo-5MER。该公司的经营历史仅限于临床前和临床药物开发。

 

迄今为止，该公司主要通过私募和公开发行的收益为其研发计划和运营提供资金。公司目前没有产品获批上市，至今未从产品销售中产生任何收入。截至2023年12月31日，该公司拥有现金和现金等价物290万美元，限制性现金10万美元，短期存款230万美元，有价债务证券750万美元。

 

公司自成立以来每年均出现经营亏损。截至2021年12月31日、2022年和2023年12月31日止年度，公司普通股持有人应占亏损分别约为3240万美元、1790万美元和690万美元。截至2023年12月31日，公司累计亏损1.93亿美元。其几乎所有的经营亏损都是由于与公司发展计划相关的成本以及与其运营相关的一般和行政成本造成的。

 

该公司将需要筹集大量额外资金，为其运营和开发Aramchol和Amilo-5MER提供资金，用于并超越其目前的开发阶段和任何未来的商业化，以及任何额外的适应症。

 

根据公司目前的运营计划，公司管理层目前估计，其现金状况将支持其目前自这些财务报表发布之日起超过12个月的运营。

 

附注2 –重要会计政策

 

  a. 列报依据

 

合并财务报表是根据美国公认会计原则（“美国公认会计原则”）编制的。

 

  b. 估计数的使用

 

按照美国公认会计原则编制合并财务报表要求管理层做出估计和假设，这些估计和假设会影响截至财务报表日期的资产和负债的报告金额，以及报告期间的费用报告金额。实际结果可能与这些估计不同。

 

F-8

 

 

Galmed Pharmaceuticals Ltd.

合并财务报表附注

 

 

附注2 –重要会计政策（续）

 

  c. 美元财务报表

 

本公司及其附属公司的功能货币为美元（「美元」），因为美元是本公司及其附属公司经营所处的主要经济环境的货币，并预期于可见的将来继续经营。以美元计价的交易和余额以原始金额列报。根据ASC 830“外币事项”的规定，已将非美元计价的交易和余额重新计量为美元。以非美元货币计值的货币资产负债表项目重新计量产生的所有交易损益酌情在经营报表中作为财务收入或费用反映。

 

  d. 合并原则

 

合并财务报表包括公司及其全资子公司的账：Galmed医疗研发有限公司、Galmed国际有限公司、Galtopa Therapeutics Ltd和Galmed Therapeutics UK Limited。所有公司间余额和交易已在合并时消除。

 

  e. 现金及现金等价物

 

现金等价物是一种短期、高流动性的投资，可随时转换为截至取得之日三个月或更短期限的现金。

 

  f. 受限现金

 

为特定目的而持有的、因外部限制而无法用于即时或一般业务用途的现金，在公司的综合资产负债表中分类为受限制现金。

 

  g. 短期存款

 

三个月以上一年以下期限的银行存款纳入银行短期存款。此类短期存款按近似公允市场价值的成本列报。截至2023年12月31日止年度，公司短期存款利率介乎5.04%-6.64 %。

 

  h. 有价证券

 

该公司将大部分多余现金主要投资于债务证券。

 

公司根据ASC 320“投资-债务和权益证券”对投资级债务证券的投资进行会计处理。管理层在购买时确定其债务证券投资的适当分类，并在每个资产负债表日重新评估此类确定。

 

有价债务证券被视为可供出售，并在综合资产负债表上按公允价值列账。未实现的税后净损益（如有）在累计其他综合收益（“OCI”）中的股东权益的单独组成部分中报告。收益和损失在实现时确认，在特定的识别基础上，在公司的综合经营报表中。

 

在采用ASC 326之后，如果预期公司的可销售等级债务证券的当前预期信用损失是通过当前预期信用损失准备金记录的。当期预期信用损失备抵金额以公允价值低于摊余成本基础的金额为限。剩余未实现亏损，计入股东权益累计其他综合损失。

 

如果公司打算出售债务证券（即已决定出售该证券），或很可能将被要求在收回其摊余成本基础之前出售该证券，则注销当前预期信用损失的任何备抵，并将摊余成本基础减记至债务证券在报告日的公允价值，并在收益中报告任何增量减值。根据管理层的评估，公司不打算以低于摊余成本的价格出售其证券；因此，截至2023年12月31日和2022年12月31日，尚未记录当前预期信用损失的备抵。

 

F-9

 

 

Galmed Pharmaceuticals Ltd.

合并财务报表附注

 

 

附注2 –重要会计政策（续）

 

  h. 信用风险集中度（续）

 

可能使公司面临信用风险的金融工具主要包括现金、现金等价物、有价债务证券和短期存款。公司在高评级金融机构持有这些投资，并根据政策限制对任何一家金融机构的信用敞口金额。这些金额有时可能超过联邦保险限额。公司在这些账户中没有出现任何信用损失，并且认为我们在这些资金上没有面临任何重大信用风险。公司不存在外币兑换合约、期权合约或其他套期保值安排等表外集中的信用风险。

 

  i. 财产和设备

 

财产和设备按成本减累计折旧列报。折旧在资产的预计使用寿命内采用直线法计算。年折旧率如下：

物业、厂房及设备折旧率附表

    %
     
办公家具和设备   7 – 16
计算机软件和电子设备   15 – 33
租赁权改善   剩余租期或使用年限中较短者

 

截至2023年12月31日止三个年度，公司每年录得总额约0.03亿美元。

 

  j. 遣散费

 

根据以色列1963年《遣散费补偿法》（“第14条”）第14条，公司雇员被包括在其中，用于支付部分工资。根据第14款，这些员工有权按月薪8.33%的比例每月获得存款，由他们在保险公司代缴。根据1963年《遣散费补偿法》，根据第14条支付的款项免除了公司未来向这些雇员支付的任何遣散费。因此，公司不确认应付这些雇员的遣散费负债，第14条下的存款不作为资产记录在公司的综合资产负债表中。公司对界定供款计划的供款在收到公司雇员提供的服务时计入综合经营报表。

 

F-10

 

 

Galmed Pharmaceuticals Ltd.

合并财务报表附注

 

 

附注2 –重要会计政策（续）

 

  k. 金融工具的公允价值

 

金融工具的估计公允价值由公司使用可获得的市场信息和估值方法确定。公允价值的估计需要有相当的判断力。因此，这些估计可能无法表明公司在当前市场交易中可以实现的金额。

 

公司在估计其金融工具公允价值披露时采用了以下方法和假设：

 

现金及现金等价物、短期存款、其他应收款项、贸易应付款项及其他贸易应付款项的账面值与其公允价值相若，是由于这些工具的短期到期。

 

公允价值是一种退出价格，代表在市场参与者之间的有序交易中出售资产时将收到的金额或转移负债所支付的金额。因此，公允价值是一种基于市场的计量，应根据市场参与者在为资产或负债定价时所使用的假设确定。

 

建立了三层公允价值层次结构，作为考虑这些假设和计量公允价值的估值方法中使用的输入值的基础：

 

  ● 第1级-反映活跃市场中相同资产或负债报价（未经调整）的可观察输入值
     
  ● 第2级-在市场上可直接或间接观察到的其他投入；和
     
  ● 第3级-很少或根本没有市场活动支持的不可观察的投入

 

公允价值层级还要求主体在计量公允价值时最大限度地使用可观察输入值，最大限度地减少不可观察输入值的使用。

 

本公司在公允价值层级内按公允价值计量的经常性资产公允价值如下（单位：千）：

以经常性公允价值计量的资产明细表

                         
          2023年12月31日        
                      公平  
    1级     2级     3级     价值  
                         
公司债券   $ -     $ 1,969     $ -     $ 1,969  
国库券     -       409       -       409  
共同基金     5,150       -       -       5,150  
对联营公司的投资     -        -        3,265       3,265  
合计     5,150       2,378       3,265       10,793  

 

                         
          2022年12月31日        
                      公平  
    1级     2级     3级     价值  
                         
公司债券   $ -     $ 1,140       —     $ 1,140  
共同基金     10,629       -       —       10,629  
投资可转换票据     -       1,500       —       1,500  
合计     10,629       2,640       —       13,269  

 

 

  l. 股票薪酬的会计处理

 

公司根据ASC 718，补偿-股票补偿（“ASC 718”）对以股份为基础的薪酬进行会计处理，其中要求根据授予雇员、非雇员顾问和董事的所有以股份为基础的支付奖励（包括期权和限制性股份单位（“RSU”））的公允价值，根据授予日奖励的公允价值，根据估计的公允价值计量和确认补偿费用。ASC 718要求公司使用期权定价模型估计授予日股权支付奖励的公允价值。股份补偿费用在每项单项授予的必要服务期内采用服务型奖励直线法确认。没收按发生时入账。

 

F-11

 

 

Galmed Pharmaceuticals Ltd.

合并财务报表附注

 

 

附注2 –重要会计政策（续）

 

  l. 以股票为基础的薪酬核算（续）

 

公司根据授予日标的股票收盘交易价格的公允价值计算RSU的公允价值，并采用Black-Scholes期权定价模型估计授予的股票期权的公允价值。期权定价模型需要多个假设，其中最重要的是预期股价波动和预期期权期限（从授予日到期权行权或到期的时间）。

 

该公司对预期波动率的计算是基于该期间的实际历史股价变动，该变动等于预期期权期限。预期期权期限是根据ASC-718-10-S99，使用“简化”方法计算授予员工和董事的期权，授予非员工的期权基于合同期限。从历史上看，公司没有派发过股息，也没有可预见的这样做的计划。无风险利率是以美国国债零息债券的收益率为基础，等值期限。

 

  m. 收入确认

 

该公司迄今只有一份许可协议确认了收入，来自与Samil Pharm的许可协议。股份有限公司（“Samil”或“Samil协议”）。Samil协议于2016年7月28日签署，就Aramchol（具有生产选择权）在大韩民国用于治疗包括NASH在内的脂肪肝适应症的商业化获得独家、有特许权使用费的许可。此外，在ARREST研究之后，Samil可以选择将许可扩展到越南，如果行使该许可，将增加基于临床和监管的里程碑付款。

 

根据Samil协议的条款，公司在2016年收到了Samil支付的约210万美元的预付款以及与2018年完成其逮捕研究有关的150万美元的里程碑付款。Samil还同意支付额外的临床和基于监管的里程碑付款，总计可能高达450万美元，以及在销售时支付的分层、两位数的特许权使用费（在某些限制下）。

 

截至2023年12月31日，管理层评估了剩余的临床和监管里程碑，并确定不应将可变对价记录为截至2023年12月31日止期间的收入。当结果得到解决的事件或情况发生其他变化表明将可变对价确认为收入是适当的时，公司将在每个报告期重新评估交易价格。

 

F-12

 

 

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合并财务报表附注

 

 

附注2 –重要会计政策（续）

 

  n. 研发费用

 

研发费用在发生时计入经营报表。

 

  o. 所得税

 

公司根据ASC 740、所得税（“ASC 740”）对所得税进行会计处理，采用负债法，其中递延所得税资产和负债账户余额是根据财务报告与资产和负债的计税基础之间的差异确定的，并使用预期差异转回时颁布的税率和有效的法律计量。如有必要，公司提供估值备抵，以将递延所得税资产减少到更有可能实现的金额。截至2023年12月31日及2022年12月31日，公司就其递延税项资产录得全额估值备抵。

 

该公司根据所采取的所得税职位的技术优点，对不确定的税务职位应用一个可能性大于不确认的门槛。公司不承认税收优惠，除非根据该职位的技术优点，在审查（包括解决任何相关上诉或诉讼程序）时，该税务状况很可能会持续下去。为这些职位记录的税收优惠以最终结算时实现的可能性大于50%的最大优惠金额来衡量。截至2023年12月31日和2022年12月31日，没有因非实质性而记录未确认的税收优惠负债。

 

  p. 每股基本及摊薄净亏损

 

每股基本净亏损是根据每年的已发行股票加权平均数计算得出的。每股摊薄净亏损是根据每年的流通股加权平均数，加上该年被视为已发行普通股的稀释潜力，根据ASC 260-10“每股收益”计算得出的。

 

所有未行使的股票期权、受限制股份单位、预融资认股权证和认股权证均被排除在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日止年度的每股摊薄亏损计算之外，因为所有这些证券都具有反摊薄效应。

 

F-13

 

 

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合并财务报表附注

 

 

附注2 –重要会计政策（续）

 

  q. 分部报告

 

公司的首席运营决策者为首席执行官。首席执行官审查以综合基础提供的财务信息，以便分配资源和评估财务业绩。因此，管理层已确定公司在一个经营和可报告分部中运营。

 

  r. 租约

 

该公司根据ASC 842“租赁”对租赁进行会计处理。在租赁开始时确定为经营租赁的安排，在租赁开始时在资产负债表中确认为使用权经营租赁资产和租赁负债。本公司按在租赁期内将支付的租赁付款的现值确认一项租赁负债，同时按负债的相同金额确认一项使用权资产，并根据任何预付或应计租赁付款进行调整，加上与租赁相关的初始直接成本。公司根据启动日可获得的信息，使用其增量借款利率确定租赁付款的现值。后续计量取决于租赁分类为融资租赁还是经营租赁。报告期内，公司仅有经营租赁。租赁条款包括在合理确定公司将行使该选择权时延长租赁的选择权。经营租赁的租赁费用在租赁期内按直线法确认。

 

公司已作出政策选择，不将期限为12个月或以下的租赁资本化，公司亦已作出政策选择，将租赁和非租赁部分列为单一租赁部分。

 

可变租赁成本的付款在发生时计入费用，不计入经营租赁使用权资产和租赁负债。

 

根据ASC 360-10，每当有事件或情况变化表明资产的账面值可能无法根据估计的未来未贴现现金流量收回时，管理层都会审查经营租赁资产的减值情况。如有说明，将就资产账面值与其公允价值之间的差额确认减值亏损。

 

  s. 按公允价值对联营公司的投资

 

公司持有一家民营企业Onkai Inc.（“Onkai”）的股权投资，有能力对其施加重大影响，但不具有控制权。该投资在截至2023年12月31日的资产负债表中作为非流动资产计入。公司已就本次投资选择了ASC 825（金融工具）允许的公允价值选择权，因为管理层认为这种方法将更好地反映其股权的经济性。根据公允价值选择权，投资在每个报告期按公允价值（第3级）重新计量，公允价值变动（如有）记录在经营报表中。

 

管理层根据2023年期间进行的股权投资的收购价格确定其对昂凯投资的公允价值。管理层连同其公允估值专家评估了截至2023年12月31日的股权投资和宏观经济因素的质量方面，并确定截至2023年12月31日的投资没有重大变化

 

  t. 最近通过的会计公告

 

不时有新的会计公告由FASB或其他标准制定机构发布并由公司在指定的生效日期采纳。除非另有讨论，最近发布的尚未生效的准则的影响在采用时不会对我们的财务状况或经营业绩产生重大影响。

 

2023年11月，FASB发布了ASU 2023-07，分部报告（主题280）：可报告分部披露的改进。ASU扩大了公共实体的分部披露，要求披露由首席运营决策者（“CODM”）定期审查并包含在每个报告的分部损益计量中的重大分部费用、其他分部项目的金额及其构成说明，以及可报告分部损益和资产的中期披露。除了与美国公认会计原则最为一致的衡量标准外，ASU还允许披露主要经营决策者在评估分部业绩和决定如何分配资源时使用的额外分部损益衡量标准。ASU对公司截至2024年12月31日的财政年度的20-F表格年度报告以及随后的中期期间生效，允许提前采用。公司目前正在评估采用这一ASU对其合并财务报表和披露的影响。

 

2023年12月，FASB发布ASU第2023-09号，所得税（主题740）：改进所得税披露。该ASU要求披露费率调节中的特定类别，以及满足数量阈值的调节项目的额外信息。该修正案还包括提高所得税披露有效性的其他变化，包括进一步分类为个别重要的司法管辖区缴纳的所得税。该ASU在2024年12月15日之后开始的年度期间生效。采用这种ASU应该在未来的基础上适用。允许提前收养。公司目前正在评估采用这一ASU对其合并财务报表和披露的影响。

 

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附注3 –有价债务证券

 

下表汇总了公司截至2023年12月31日和2022年12月31日的有价债务证券。

有价债务证券附表

    截至2023年12月31日  
          毛额     毛额        
    摊销     未实现     未实现     估计数  
    成本     收益     损失     公允价值  
          （单位：千）        
公司债券   $ 2,123     $ 6     $ ( 160 )   $ 1,969  
国库券     400       9       -       409  
共同基金     5,459       1       ( 310 )     5,150  
短期投资总额   $ 7,982     $ 16     $ ( 470 )   $ 7,528  

 

    截至2022年12月31日  
          毛额     毛额        
    摊销     未实现     未实现     估计数  
    成本     收益     损失     公允价值  
    （单位：千）  
公司债券   $ 1,327     $ -     $ ( 187 )   $ 1,140  
共同基金     11,187     $ 30     $ ( 588 )   $ 10,629  
短期投资总额   $ 12,514     $ 30     $ ( 775 )   $ 11,769  

 

上述公司债券及国库券的合约期限为截至2023年12月31日止年度的不足一年，以及截至2022年12月31日止年度的上述公司债券的一年半。

 

附注4 –其他应收款

其他应收款明细表

    2023     2022  
    截至12月31日，  
    2023     2022  
    （单位：千）  
预付费用   $ 315     $ 668  
政府机构     47       124  
其他应收款     118       33  
合计   $ 480     $ 825  

 

附注5 –租赁

 

截至2023年12月31日止年度，公司在位于以色列特拉维夫的一处设施租赁了约590平方米。租约于2024年3月21日到期。公司不打算延长租约，公司员工目前正在远程工作，而管理层正在为其主要行政办公室寻找新的永久地点。此外，公司根据各种经营租赁协议租赁车辆。

 

在2023、2022和2021年期间，公司在运营报表中记录的租赁费用分别为0.2百万美元、0.2百万美元和0.2百万美元。2023年期间，该公司以总计4.4万美元的价格转租了其设施的一部分，这已记录在其运营报表中。

 

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附注5 –租赁（续）

 

截至2023年12月31日，公司经营租赁使用权资产和经营租赁的流动租赁负债总额分别为4.2万美元和4.1万美元，而截至2022年12月31日，公司经营租赁资产和经营租赁的租赁负债（流动和非流动部分）总额分别为22.3万美元和21.6万美元。

 

公司使用其增量借款利率作为其租赁的贴现率，因为租赁中的隐含利率不易确定。截至2023年12月31日，公司经营租赁的加权平均剩余租期为0.25年，加权平均借款利率为2.3%。

 

下表汇总截至2023年12月31日租赁负债到期情况：

租赁负债到期日程表

         
2024   $ 42  
推算利息     1  
租赁负债现值   $ 41  

 

附注6 –财产和设备，净额

财产和设备明细表

    2023     2022  
    截至12月31日，  
    2023     2022  
    （单位：千）  
医疗设备   $ 737     $ 737  
办公家具和设备     55       54  
计算机软件和电子设备     75       76  
租赁权改善     235       235  
财产和设备，毛额     1,102       1,102  
减-累计折旧     1,019       988  
账面净值   $ 83     $ 114  

 

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附注7 –对联营公司的投资

 

2023年5月4日，公司就对OnKai的150万美元股权投资签订了最终协议（“协议”），OnKai是一家总部位于美国的技术公司，开发基于人工智能的平台，通过促进医疗保健利益相关者之间的一致性，为全美服务不足的人群推进医疗保健。

 

此前，在2022年11月，公司通过一项简单的未来股权协议（“SAFE”）向OnKai投资了150万美元，该协议在投资回合（定义见下文）结束时以15%的折扣转换为系列种子优先股。该公司在其运营报表中记录了截至2023年12月31日止年度可转换票据（SAFE）公允价值的变化，总计30万美元。

 

公司对OnKai的投资是与其他投资者进行的约6000万美元投资回合（“投资回合”）的一部分，该投资回合由公司牵头，其中约3.8美元的SAFE在投资回合完成后转换为OnKai的优先股。2023年6月19日，投资回合结束。投资回合结束后，公司持有1,223，535股优先股，占截至2023年12月31日已转换基准的昂凯已发行股本约24%。该公司的首席执行官兼董事Allen Baharaff担任OnKai的三名董事会成员之一。

 

根据协议条款，在投资回合结束后的三年期间，公司将有权与OnKai合并，但须经公司和OnKai各自的董事会批准。该公司被授予某些惯常的优先购买权以及注册权、优先购买权、共同销售、董事会席位和某些惯常的保护条款。

 

就该协议而言，公司全资附属公司（“GRD”）与OnKai订立服务协议（“服务协议”）。服务协议规定，GRD将在非排他性基础上（i）向OnKai提供有关财务、业务发展、战略规划、执行和其他方面的支持服务；（ii）向OnKai提供其在制定战略和为服务不足的人群开发治疗方法方面的经验，并且OnKai应在非排他性基础上（i）参与计划准备，以服务于GRD为服务不足的人群开发药物的愿景，以及（ii）在相关情况下，在临床试验仪表板上设计一个可能为GDR未来试验服务的流程。

 

关于上述服务协议，公司在截至2023年12月31日止年度的运营报表中记录了1.2万美元的一般和行政费用管理费收入。

 

附一份昂凯雷未经审计的财务资料概要：

资产负债表附表

截至2023年12月31日的资产负债表

 

    12月31日，  
    2023  
    （单位：千）  
流动资产   $ 1,384  
非流动资产     5  
流动负债     160  
非流动负债     628  
股权     601  

 

2023年6月19日至2023年12月31日期间的运营报表：

营运报表附表

    （单位：千）  
       
营业亏损总额   $ 1,551  
财务收入，净额     23  
所得税     16  
净亏损   $ 1,544  

 

F-17

 

 

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合并财务报表附注

 

 

附注8 –其他应付款项

其他应付款项附表

    2023     2022  
    截至12月31日，  
    2023     2022  
    （单位：千）  
雇员及相关   $ 571     $ 160  
短期租赁义务     41       171  
其他应付款     -       7  
应计假期     259       196  
其他应付款   $ 871     $ 534  

 

附注9 –关联方

 

  1. 截至2023年12月31日和2022年12月31日，该公司的应计金额约为$ 0.6 百万美元 0.2 百万，分别根据与其高级职员的雇佣协议和董事费。
     
  2. 截至2023年12月31日，公司应收账款余额为$ 4 千，根据与昂凯的服务协议。
     
  3. 2023、2022和2021年期间，公司向关联方记录的工资支出、股票薪酬支出和董事费用为$ 2.8 百万，$ 2.8 百万美元 4.1 分别为百万。
     
  4. 2023年期间，公司根据与OnKai的服务协议记录了来自管理费的收入。

 

附注10 –承付款项和或有事项

 

  1. 截至2023年12月31日，该公司记录的以其银行为受益人的短期存款质押金额约为$ 117 千以担保公司对银行的承诺，包括以公司总部出租人Mintz K. Construction Company为受益人的银行担保，总额为$ 66 截至2023年12月31日，千人。
     
  2. 公司在日常业务过程中与合同研究组织就临床试验和临床供应制造以及与供应商就非临床研究研究和其他服务和产品为经营目的订立合同，这些合同一般规定在30至90天通知或更短时间内终止，因此属于可取消合同，不被视为承诺或购买义务。
     
  3. 有关公司租赁承诺的信息，见附注5。
     
  4. 于2021年6月28日，公司与耶路撒冷希伯来大学Yissum Research Development Company（“Yissum”）订立许可协议，据此，Yissum向公司授予全球独家且不可撤销的Amilo-5Mer开发和商业化许可。根据许可协议，公司负责进行Amilo-5Mer的开发和商业化以及许可协议项下许可专利的起诉和维护。作为授予许可的对价，公司向YISUM支付了前期许可费$ 100 千元，已计入截至2021年12月31日止期间的研发费用。此外，公司可能被要求支付最多$ 950 千在满足某些监管里程碑，并可能有权就任何未来净销售额支付个位数的特许权使用费和任何分许可费用的份额。

 

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附注11 –股东权益

 

  a. 普通股

 

  1. 普通股授予持有人获得参加公司股东大会通知和投票的权利，以及获得股息的权利（如果宣布）。
     
  2. 于2021年2月期间，公司与Cantor Fitzgerald & Co.（“承销商”）就包销公开发售（“包销公开发售”）订立包销协议（“包销协议”） 147,577 公司的普通股（“实盘股份”）（“普通股”）。承销商同意以$ 64.81 每股。公司所得款项净额约为$ 9.2 百万。
     
  3. 2021年3月26日，公司作为销售代理与Cantor Fitzgerald & Co.和Canaccord Genuity LLC订立销售协议，据此，公司可“在市场上”发售和出售总发行价最高为$ 50.0 万不时通过销售代理。截至2023年12月31日，公司销售 7,721 其ATM计划下的普通股，总净收益约为$ 0.1 百万。
     
  4. 2023年5月15日，公司对公司普通股进行反向股份分割，比例为 1比15 ，使得每十五（15）股普通股，面值NIS 0.01 每股，合并为一（1）股普通股，面值NIS 0.15 .因此，反向股份分割前的所有股份和每股金额均对这些综合财务报表中列报的所有期间进行了追溯调整。
     
  5. 于2023年7月18日，公司在公开发售中向投资者出售（i） 380,000 普通股，（ii） 5,220,000 预购认股权证 5,220,000 普通股（“预融资认股权证”），以及（iii） 5,600,000 认股权证购买 5,600,000 普通股（“投资者认股权证”），购买价格为$ 1.25 每股普通股和随附的投资者认股权证和$ 1.249 根据预先出资的认股权证和随附的投资者认股权证。
     
    预先注资认股权证可即时行使，行使价为$ 0.001 每股普通股，并将于悉数行使后届满。投资者认股权证的行使价为$ 1.25 每股普通股，可立即行使，可行使至2028年7月18日。公司所得款项净额约为$ 6.2 百万。
     
  6.

截至2023年12月31日，合共2,975，000份预融资认股权证获行使为2,972，982股普通股，其中合共1,090，000份预融资认股权证按无现金基准（根据预融资认股权证条款允许）行使为1,087，982股普通股。在资产负债表日之后，截至2024年4月3日，共有965,000份预融资认股权证被行使为964,330股普通股，其中，共有240,000份预融资认股权证在无现金基础上（根据预融资认股权证条款允许）被行使为239,330股普通股。

 

F-19

 

 

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合并财务报表附注

 

 

附注11 –股东权益（续）

 

  b. 股票补偿

 

  1. 公司有一项股权激励计划，即2013年激励股票期权计划（“2013年计划”）。截至2023年12月31日，根据2023年8月7日起对该计划的最新修订，共 2,000,000 根据2013年计划预留发行普通股，其中共 367,026 普通股仍保留，但未分配给未来的股权奖励。2013年计划于2013年9月2日获董事会通过，并于2013年12月30日获公司股东批准（分别于2015年3月30日、2015年5月11日、2018年8月30日和2023年8月7日经董事会和公司股东修订），规定向公司高级职员、董事、雇员、服务提供商和顾问授予购买普通股的期权和发行RSU。2013年计划在各种不同的税收制度下规定了这种基于股权的补偿。
     
  2. 在2021年2月期间，某些办公室持有人行使期权至 1,249 总金额低于$的公司普通股 1 千。
     
  3. 2021年3月，公司授予期权购 3,000 向一名雇员和一名顾问提供公司普通股。期权行权价格为$ 62.4 每股，有一个 10 -任期四年，任期四年。这类期权的授予日公允价值合计约为$ 0.1 百万。
     
  4. 2021年7月，公司授予期权购 6,667 公司向其非管理董事发行的普通股，但须经股东批准（于2021年8月获得）。期权行权价格为$ 46.5 每股，有一个 10 ---任期和归属期限 三年 .这类期权的授予日公允价值合计约为$ 0.2 百万。
     
  5. 2021年8月，公司授予期权购 2,500 向某些服务供应商提供公司的普通股。期权行权价格为$ 42.45 每股，有一个 10 ---任期和归属期限 三年 .这类期权的授予日公允价值合计约为$ 0.01 百万。
     
  6. 2022年2月公司授予期权购 2,667 公司的普通股予其一名高级职员。期权行权价格为$ 24.15 每股，有一个 10 ---任期和归属期限 四年 .
     
  7. 2023年3月23日，公司收到以色列税务局（“ITA”）的裁定，确认某些股票期权的重新定价。这一重新定价作为一项以股份为基础的支付奖励的修改入账。2023年12月31日终了年度因修改确认的增量补偿费用约为$ 0.1 百万。
     
  8. 2023年8月，公司授予 1,315,000 （RSU）和 75,000 购买期权 75,000 公司高级职员及董事的普通股。期权行权价格为$ 1.05 每股，并有一个 10 ----------------------------------------------------期权和RSU的归属期限为三年。这类RSU和期权的总授予日公允价值约为$ 0.9 百万。
     
  9. 2023年9月，公司延长行权期 21,654 行权价格为 0.15 此前授予公司首席执行官（兼董事）的NIS，由大约 五年 至2028年12月31日。行权期代表根据ASC 718进行的修改。修改日的增量补偿费用低于$ 1 千。

 

F-20

 

 

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附注11 –股东权益（续）

 

  b. 基于股票的补偿（续）

 

  7. 公司截至2023年12月31日和2022年12月31日的未行使期权状况及截至该日止年度的变动情况摘要如下：

公司期权计划及变更情况汇总

    2023     2022  
          加权           加权  
    数量     平均     数量     平均  
    分享     运动     分享     运动  
    选项     价格     选项     价格  
年初未行使的期权     177,095     $ 54.51       189,390     $ 54.8  
已获批     75,000     $ 1.05       2,666     $ 5.7  
没收     ( 11,351 )   $ 36.8       ( 14,961 )   $ 49.61  
年底未结清     240,744     $ 38.32       177,095       54.51  
年底可行使的期权   $ 159,229     $ 55.88       152,469       56.9  

 

2023、2022和2021财年赠款采用了以下假设：

 

  - 股息收益率 0.00 所有时期的百分比。
     
  - 无风险利率之间 0.80 %和 1.34 2021财年%， 1.94 2022财年%和 4.16 2023财年的百分比。
     
  - 之间的预期寿命 5 和 6.25 所有时期的年份。
     
  - 以及介于 64 %和 81 2021财年%， 65 2022财年%和 108 2023财年的百分比。

 

截至2023年12月31日和2022年12月31日，未行使期权的加权平均剩余合同期限，不包括2002年授予的2575份没有到期日的期权，分别为6.24年和4.84年。

 

截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日止年度授予的期权的加权平均授予日公允价值分别为0.63美元、0.68美元和2.19美元。

 

截至2023年12月31日，共有21,654份未行使和可行使的期权“价内”，总内在价值为0.001百万美元；而截至2022年12月31日，共有21,654份未行使和可行使的期权“价内”，总内在价值为0.2百万美元。

 

预期于2023年、2022年及2021年12月31日归属的股票期权按公允价值法计算的未确认补偿费用分别约为0.3百万美元、0.9百万美元及3.4百万美元，预期将分别在0.3年、1.41年及1.75年的加权平均期间内确认。

 

截至2023年、2022年和2021年止年度，公司就上述期权共记录了80万美元、130万美元和190万美元的股票补偿费用。

 

F-21

 

 

Galmed Pharmaceuticals Ltd.

合并财务报表附注

 

 

附注11 –股东权益（续）

 

  b. 基于股票的补偿（续）

 

2023年8月7日，公司合共发行1,315，000个受限制股份单位。归属后，每个受限制股份单位将以发行一股普通股结算。RSU归属超过三年。截至2023年12月31日，没有任何受限制股份单位归属。关于上述受限制股份单位，公司在截至2023年12月31日止年度记录了基于股票的补偿费用，金额为10万美元。

 

截至2023年12月31日止年度的受限制股份单位的加权平均授予日公允价值为0.63美元。

 

按RSU预计截至2023年12月31日归属计算的未确认补偿费用约为70万美元，预计将在2.5年的加权平均期间内确认。

 

附注12 –研发费用

研发费用进度表

    截至12月31日止年度，  
    2023     2022     2021  
          （单位：千）        
化学和配方研究   $ 573     $ 2,448     $ 5,009  
工资     676       1,692       2,963  
股票补偿     243       383       660  
研究和临床前研究     460       1,346       2,163  
临床研究     616       6,532       14,937  
监管和其他费用     1,001       594       1,488  
    $ 3,569     $ 12,995     $ 27,220  

 

附注13 –一般及行政开支

一般及行政开支附表

    截至12月31日止年度，  
    2023     2022     2021  
          （单位：千）        
股票补偿   $ 649     $ 913     $ 1,225  
专业费用     908       1,084       897  
薪金和福利     1,428       1,164       1,617  
租金及办公室维护费     261       401       530  
投资者关系和业务发展费用     14       59       242  
保险及其他开支     663       1,035       1,150  
    $ 3,923     $ 4,656     $ 5,661  

 

F-22

 

 

Galmed Pharmaceuticals Ltd.

合并财务报表附注

 

 

附注14 –财务收入，净额

财务收入附表，净额

    2023     2022     2021  
    截至12月31日止年度，        
    2023     2022     2021  
          （单位：千）        
银行手续费   $ 11     $ 22     $ 43  
利息收入     ( 375 )     ( 297 )     ( 562 )
出售有价债务证券的损失（收益）     13       526       80  
可换股票据公允价值变动     ( 265 )     -       -  
外汇（收益）损失     36       ( 36 )     25  
财务收入净额   $ ( 580 )   $ 215     $ ( 414 )

 

附注15 –所得税

 

  a. 一般

 

公司按未合并基准进行税务评估。本公司的各附属公司须遵守其注册国家的现行税务规则。

 

  b. 企业税务

 

以色列公司：

 

2021年、2022年和2023年以色列企业所得税税率为23%。

 

2018年2月7日，以色列税务局发布裁决，授予公司的以色列子公司Galmed研究与发展有限公司根据《资本投资鼓励法-1959》（“批准”）定义的“优先技术企业”地位。该地位的授予意味着，该公司的以色列子公司将对未来任何应税“技术收入”（包括其知识产权保护产品的销售、许可和特许权使用费）征收降低的以色列公司税率，税率范围在6%-12 %之间。该税务裁定适用五年，直至2022年底，并可能在满足某些要求的情况下再延长一段时间。

 

马耳他子公司：

 

马耳他公司的应税收入在2021、2022、2023年按35%的税率征税。

 

  c. 净经营亏损结转

 

截至2023年12月31日，公司有约1.651亿美元的净经营亏损结转，包括约1170万美元的马耳他净经营亏损结转和约1.534亿美元的以色列净经营亏损结转。此外，该公司还因在以色列出售有价债务证券而结转了约310万美元的资本损失。马耳他和以色列的损失结转没有到期日期。

 

F-23

 

 

Galmed Pharmaceuticals Ltd.

合并财务报表附注

 

 

附注15 –所得税（续）

 

  d. 递延所得税

 

截至2023年12月31日，公司递延税项资产的重要组成部分是1.651亿美元的净经营亏损结转和640万美元的研发费用。公司对影响其递延所得税资产变现能力的正反证据进行了评估。管理层考虑了公司自成立以来发生的累计净亏损的历史以及自成立以来没有任何产品的商业化或从产品销售中产生任何收入，并得出结论认为，公司很可能不会实现递延税项资产的收益。因此，已针对截至2023年12月31日的递延税项资产建立了全额估值备抵。管理层在每个报告期重新评估正面和负面证据。

 

  e. 税务评估s

 

以色列子公司收到了截至2019年12月31日止年度的最终税务评估。

 

  f. 有效税费

 

公司有效税费与公司理论法定税收优惠的对账情况如下：

有效所得税率调节时间表

    2023     2022     2021  
    截至12月31日止年度，  
    2023     2022     2021  
          （单位：千）        
综合经营报表中报告的收入税前亏损   $ 6,912     $ 17,866     $ 32,467  
                         
法定税率     23 %     12 %     12 %
                         
理论税收优惠     1,590       2,144       3,896  
                         
计提估值准备或受益于亏损结转的亏损及其他项目     ( 1,590 )     ( 2,144 )     ( 3,896 )
                         
实际税费   $ —     $ —     $ —  

 

注16 –后续事件

 

在资产负债表日之后，截至2024年4月3日，共有965,000份预融资认股权证被行使为964,330股普通股，其中，共有240,000份预融资认股权证在无现金基础上（根据预融资认股权证条款允许）被行使为239,330股普通股。

 

F-24

 

 

项目19。展品。

 

附件编号   说明
     
1.1   经修订及重述的Galmed Pharmaceuticals Ltd.公司章程（十九）
 
2.1   根据《交易法》第12条注册的证券说明*
 
4.1   赔偿协议的形式（一）
 
4.2   2023年10月4日anemd的Galmed Pharmaceuticals Ltd. 2013年激励股票期权计划（4）
 
4.3   Galmed Pharmaceuticals Ltd.、Shirat HaChaim Ltd.、David & Debora Goldfarb、Medgal S.A.和G. Yarom Medical Research Ltd.签署的日期为2013年12月的注册和信息权协议（2）
 
4.4   Galmed医学研究有限公司与Allen Baharaff于2013年12月23日签订的个人就业协议（2）
 
4.5   Galmed研究与发展有限公司与Allen Baharaff之间的雇佣协议第1号修正案（10）
 
4.6   Galmed研究与发展有限公司与Allen Baharaff之间的雇佣协议第2号修正案（12）
 
4.7   Galmed研究与发展有限公司与Allen Baharaff之间的雇佣协议第3号修正案（13）
 
4.8   Galmed Pharmaceuticals Ltd.补偿政策（5）
 
4.9   2015年3月22日Galmed研究发展有限公司与Mintz K. Construction Company Ltd.的租约（8）
 
4.10   2017年2月27日Galmed研究与发展有限公司与Mintz K. Construction Company Ltd.之间的租约增编（8）
 
4.11   2018年8月8日Galmed研究与发展有限公司与Mintz K. Construction Company Ltd.之间的租约增编（11）
 
4.12   2021年3月11日Galmed研究与发展有限公司与Mintz K. Construction Company Ltd.之间的租约增编（12）
 
4.13   Galmed Pharmaceuticals Ltd.、Cantor Fitzgerald & Co.和Canaccord Genuity LLC之间日期为2021年3月26日的销售协议。（9）
     
4.14   证券购买协议的形式（14）
     
4.15   配售代理协议形式（十五）

 

142

 

 

4.16   预融资认股权证的形式（16）
     
4.17   认股权证的形式（17）
     
4.18   配售代理认股权证的形式（18）
 
8.1   Galmed Pharmaceuticals Ltd.旗下子公司一览*
 
11.1   Galmed Pharmaceuticals Ltd.商业行为和道德准则（七）
     
12.1   根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302条通过的《交易法》规则13a-14（a）和15d-14（a）对首席执行官进行认证*
 
12.2   根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302条通过的《交易法》规则13a-14（a）和15d-14（a）对首席财务官进行认证*

 

13.1   根据《交易法》规则13a-14（b）和15d-14（b）以及根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过的18 U.S.C.第1350条对首席执行官和首席财务官进行认证*
     
15.1   Brightman Almagor Zohar & Co.的同意书*
     
97.1   执行官追回政策*
     
101.INS   内联XBRL实例文档*
     
101.SCH   内联XBRL分类法扩展架构文档*
     
101.CAL   内联XBRL分类法扩展计算linkbase文档*
     
101.DEF   内联XBRL分类学扩展定义linkbase文档*
     
101.LAB   内联XBRL分类法扩展标签Linkbase文档*
     
101.PRE   内联XBRL分类法扩展演示linkbase文档*
     
104   封面页交互式数据文件（内嵌在内联XBRL文档中）

 

  (1) 通过参考F-1表格注册声明的第1号修正案并入本文，于2014年2月28日向SEC提交。
     
  (2) 通过参考F-1表格上的注册声明并入本文，于2014年2月6日向SEC提交。
     
  (3) 通过参考公司于2016年6月1日向SEC提交的关于表格6-K的报告并入本文。
     
  (4) 通过引用附件 A并入本文的是该公司于2015年4月2日向SEC提交的6-K表格报告。
     
  (5) 通过引用附件 10.8并入本文，该公司于2023年6月16日向SEC提交了F-1表格的注册声明。
     
  (6) 通过参考公司于2015年3月31日向SEC提交的20-F表格年度报告并入本文。

 

143

 

 

  (7) 通过参考公司于2016年3月22日向SEC提交的20-F表格年度报告并入本文。
     
  (8) 通过参考公司于2017年3月23日向SEC提交的20-F表格年度报告并入本文。
     
  (9) 通过参考公司于2021年3月26日向SEC提交的6-K表格报告的附件 1.1并入本文。
     
  (10) 以参考公司于2018年3月13日向SEC提交的20-F表格年度报告的方式并入本文。
     
  (11) 参考公司于2019年3月13日向SEC提交的20-F表格年度报告，将其并入本文。
     
  (12) 以参考公司于2021年3月18日向SEC提交的20-F表格年度报告的方式并入本文。
     
   (13) 以参考公司于2022年5月2日向SEC提交的20-F表格年度报告的方式并入本文。
     
  (14) 通过引用附件 10.1并入本文，该公司于2023年7月18日向SEC提交的6-K表格报告。
     
   (15) 通过参考公司于2023年7月18日向SEC提交的6-K表格报告的附件 10.2并入本文。
     
  (16) 通过参考公司于2023年7月18日向SEC提交的6-K表格报告的附件 10.3并入本文。
     
  (17) 通过参考公司于2023年7月18日向SEC提交的6-K表格报告的附件 10.4并入本文。
     
  (18) 通过参考公司于2023年7月18日向SEC提交的6-K表格报告的附件 10.5并入本文。
     
  (19) 通过引用附件 3.1并入本文的是该公司于2023年6月16日向SEC提交的F-1表格注册声明。

 

*随函提交。

 

144

 

 

签名

 

注册人特此证明，其符合表格20-F提交的所有要求，并已妥为安排并授权以下签署人代表其签署本年度报告。

 

  Galmed Pharmaceuticals Ltd.
   
  签名： /s/Allen Baharaff
    Allen Baharaff
    总裁、首席执行官兼董事长

 

日期：2024年4月4日

 

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