Chimerix公司介绍会2024年2月29日
2前瞻性陈述本演示文稿包含1995年《私人证券诉讼改革法案》含义内的前瞻性陈述，这些陈述受到可能导致实际结果与预测结果大不相同的风险和不确定性的影响。前瞻性陈述包括与（其中包括）3期行动研究数据的注册和时间安排、ONC201的3期行动研究和ONC206的剂量递增试验的预期结果、我们成功将当前和未来候选产品商业化的能力、战略合作带来的特许权使用费和里程碑收入的潜力，以及关于未来数据读出的资金和时间安排的预测。可能导致实际结果与前瞻性陈述中指出的结果存在重大差异的因素和风险包括与ONC201的3期行动研究的时间、完成和结果相关的风险；与在未来研究中重复先前临床前或临床研究中获得的阳性结果相关的风险；与ONC206临床开发相关的风险；以及公司向美国证券交易委员会提交的文件中规定的其他风险。这些前瞻性陈述代表公司截至本新闻稿发布之日的判断。然而，该公司否认更新这些前瞻性陈述的任何意图或义务。
3投资亮点和关键催化剂ONC201 PH3试验入组-中期OS数据预计在2025年，最终OS预计在2026年一线H3 K27M突变弥漫性胶质瘤–行动研究未批准针对H3 K27M弥漫性胶质瘤的疗法，一个高度未满足的医疗需求领域First in Class Action Mechanism with Clinical Validation Patent Protection Through 2037（potential additional US patent term extension）ONC206 in Dose递增Investigator reported response in non-H3 K27M mutated recurrent glyoblastoma patient Dose increase on track for completion began mid-2024 $ 2.04亿capital to fund operations as of December 31,2023，no debt Early stage pipeline leverCMX521）稳健的业务发展搜索和评估流程PH3行动研究积极招募显著的商业潜力企业能力和财务灵活性
4监管批准注册2期1PreClinicalProgram所有开发阶段的深度管道ONC201（dordaviprone）H3 K27M突变胶质瘤（孤儿药、1个快速通道2和罕见儿科疾病指定3）IITs-信号发现、多种肿瘤适应症/组合CMX521 SARS-CoV-2 CNS4肿瘤ONC206 IND使能研究ONC212 TEMBEXA ®与Emergent BioSolutions天花（孤儿药指定）1恶性胶质瘤2成人复发性H3 K27M突变高级别胶质瘤3 H3 K27M突变胶质瘤4。中枢神经系统非CNS4肿瘤
ONC201（dordaviprone）2期数据分析
6• H3 K27M突变主要在青年和儿童的弥漫性中线胶质瘤（DMG）中发现•一线放射治疗仍然是标准护理，具有短暂获益；切除通常不可行•携带H3 K27M突变的DMG是谁的IV级；历史上总是致命的• ONC201治疗的H3 K27M DMG患者的OS始终更长：-多种外部对照（历史、试验）-敏感性分析（早期事件审查）-孤立的肿瘤位置（丘脑、脑干）ONC201数据表明有潜力解决高未满足的需求ONC201 2期（n = 50）自然疾病历史4（n = 43）13.7（8-20.3）5.1（3.9-7.7）中位OS，MO（95% CI）57%（41-70）23.6%（11.7-37.9）OS @ 12mo（95% CI）35%（21-49）11.1%（3.3-24.2）OS @ 24mo（95% CI）CNS肿瘤中的组蛋白H3突变1复发性H3 K27M DMG3 1 Lulla RR等人Sci Adv. 2016；2（3）：e1501354 2 Koschmann，Carl等人，“ONC201在H3 K27M突变弥漫性中线胶质瘤中的临床疗效是由综合代谢和表观遗传途径的破坏驱动的”，Cancer Discovery，2023年8月16日3在公司赞助的研究4中H3 K27M突变弥漫性胶质瘤患者亚群（不包括DIPG）的中位OS为5.1个月脊柱或软脑膜疾病（N = 12），12个月OS为25.0%，24个月OS为16.7%前线H3 K27M DMG2
7 • ONC201单药治疗表现出耐用性，对复发性H3 K27M突变DMG-RANO HGG和/或LGG双读写器BICR的总体应答率（ORR）为30%（95% CI：18-45 %）的临床有意义疗效-双读写器BICR评估的RANO-HGG标准• ORR为20%（95% CI：10 – 34%）•中位应答持续时间（DOR）为11.2个月（95% CI：3.8 –未达到）•中位应答时间为8.3个月（范围1.9 – 15.9）•疾病控制率为40%（95% CI：26 – 55%）• 6个月时的PFS为35%（95% CI：21 – 49%）；12个月时的PFS为30%（95% CI：17 – 44%）-通过双读写器BICR评估的RANO-LGG标准• ORR为26%（95% CI：15 – 40%）-总生存期• 12个月：57%（95% CI：41 – 70%）• 24个月：35%（95% CI：21 – 49%）•观察到性能状态的改善和皮质类固醇使用的减少•所有被赞助商认为与ONC201无关的严重不良事件2期对ONC201在复发性H3 K27M DMG中的疗效
8 •严格的选择标准，以确保可归因于单药治疗的应答•应答需要影像和临床标准•双阅读器盲独立中心审查（BICR）•越来越多的共识是，弥漫性中线胶质瘤ONC201瀑布图需要评估增强和非增强疾病（RANO-HGG和RANO-LGG标准）– 30% RANOHGG/LGG应答RANOHGG（增强）• 20%应答• 40%疾控RANOLGG（非增强）• 26%应答• 42%疾控ONC201 PH2疗效BICR对复发性H3 K27M突变弥漫性中线胶质瘤的疗效分析> 100%，PR =部分应答，MR =轻微反应，SD =疾病稳定，NE =不可评估，PD =进行性疾病Arrillaga-Romany等，临床肿瘤学杂志，2024年2月
9具有临床意义和持久性的RANO-HGG反应SPD =垂直直径乘积之和（每个BICR的靶点增强病变）仅包括基线时BICR可测量的靶点增强病变和有基线后评估的患者。3名患者没有可用于BICR的治疗中单药治疗MRI；1名患者在首次治疗MRI之前进行了检查；1名患者没有可测量的目标病变。11.2个月（3.8 –未达到）缓解持续时间、中位数（95% CI）8.3个月（1.9 – 15.9）缓解时间、BICR在复发性H3 K27M突变弥漫性中线胶质瘤中的ONC201 2期疗效分析
10个相关TEAES治疗相关不良事件，综合安全性数据集，（N = 422名胶质瘤患者）1级> 3级全部11.6% 56.2%任何治疗相关AE2.1 % 20.1%疲劳015.4%恶心0.9% 11.1%呕吐1.9% 9.2%淋巴细胞计数下降1.4% 8.5% ALT增加07.3%头痛0.2% 7.1%白细胞计数下降05.7%食欲下降05.2%低磷血症ONC201安全性1。根据2023年10月研究者手册健康成人剂量递增研究1的现有数据，> 5%的神经胶质瘤患者中ONC201相关不良事件（AEs）治疗相关不良事件的发生率•治疗相关AEs在整个临床药理学项目中通常为1级和短暂性。625mg N = 45375mg N = 15125mg N = 3351.0% 20.0% 36.0%任何治疗相关AE51.0 % 20.0% 36.0% 1级0002级0003-5级
ONC201 3期行动研究总结
12现正入组，一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的国际研究，在450名新诊断的、肿瘤携带H3 K27M突变的弥漫性胶质瘤患者中进行。关键的3期行动试验设计1。不包括DIPG和脊柱肿瘤• H3 K27M突变弥漫性胶质瘤1 •最近完成放射治疗•随机时KPS > 70 •稳定的类固醇剂量•既往无贝伐珠单抗•三周内无替莫唑胺ONC201每周两次（625mg ONC201第1天+第2天）ONC201每周（625mg ONC201第1天+安慰剂第2天）安慰剂（安慰剂第1天+安慰剂第2天）•主要：总生存期• PFS（α分配）•次要：类固醇反应、性能状态、生活质量、神经系统功能关键患者纳入终点治疗
13 Design提供多种成功路径2025年预期中期数据和2026年最终数据第二OS中期•~246个事件• HR成功~0.64个最终OS •~327个事件• RANO HGG的HR成功~0.73个PFS（2个）•~286个事件• HR成功~0.68 1。总生存期（OS）2。无进展生存期（PFS）。PFS可能会为监管讨论提供有价值的数据。3.将在每个时间点对每个ONC201臂与控制进行危险比独立比较。Powering假设OS的预期HR为0.65，PFS First OS的预期HR为0.60（1）Interim •~164事件• HR的成功（3）~0.52
ONC201市场机会评估
15（1）Ostrom QT，et al. Neuro Oncol。2022；24（Suppl 5）：v1-v95；（2）患者人数和百分比是对（2012-2023）：（Aihara K，et al. Neuro Oncol。2014；16（1）：140-6；Feng J，et al. Hum Pathol。2015；46（11）：1626-32；Solomon DA，et al. Brain Pathol。2016；26（5）：569-80；Ryall S，et al. Acta Neuropathol Commun。2016；4（1）：93；Aboian MS，et al. AJNR am J Neuroradiol。2017；38（4）：795-800；Wang L，et al. Hum Pathol。2018；78：89-96；Castel D，et al. Acta Neuropathol Commun。2018；6（1）：117；Karremann M，et al. Neuro Oncol。2018；20（1）：123-131；Aboian MS，et al. AJNR am J Neuroradiol。2019；40（11）：1804-1810；Dorfer C，et al. Acta Neurochir（Wien）。2021；163（7）：2025-2035；Sievers P，et al. Neuro Oncol。2021；23（1）：34-43；Mackay A，et al. Cancer Cell。2017；32（4）：520-537 e5；Huang T，et al. oncotarget。2018；9（98）：37112-37124；Schreck KC等J NeuroOncol。2019；143（1）：87-93；Chiba K，et al. World Neurosurg。2020；134：e530-e539；Mukasa A，et al. Neuro Oncol。2014；16（Suppl 3）：iii9-iii10；Castel D，et al. Acta Neuropathol。2015；130（6）：815-27；Khuong-Quang DA，et al. Acta Neuropathol。2012；124（3）：439-47；Roux A，et al. Neuro Oncol。2020；22（8）：1190-1202；Giagnacovo M，et al. Childs Nerv Syst。2020；36（4）：697-704；Wu G，et al. NAT Genet。2014；46（5）：444-450；Wu G，et al. Nat Genet。2012；44（3）：251-3；Taylor KR，et al. Nat Genet。2014；46（5）：457-461；Saratsis AM，et al. Acta Neuropathol。2014；127（6）：881-95；Erker C，et al. Neuro Oncol。2022；24（1）：141-152；Buczkowicz P，et al. Acta Neuropathol。2014；128（4）：573-81；Daoud EV，et al. J Neuropathol exp Neurol。2018；77（4）：302-311；Chai RC，et al. Acta Neuropathol Commun。2020；8（1）：40；Yi S，et al. Neurosurgery。2019；84（5）：1072-1081；Gessi M，et al. Acta Neuropathol。2015；130（3）：435-7；Alvi MA，et al. Mod Pathol。2019；32（9）：1236-1243；Crotty EE，et al. J NeuroOncol。2020；148（3）：607-617；Dono A，et al. J Clin Neurosci。2020；82（PT A）：1-8；Akinduro OO，et al. J Neurosurg Spine。2021；35（6）：834-843；Nakata S，et al. Brain tumor pathol。2017；34（3）：113-119；Nomura M，et al. Acta Neuropathol。2017；134（6）：941-956；Eschbacher KL，et al. am J surg Pathol。2021；45（8）：1082-1090；D'Amico RS，et al. J NeuroOncol。2018；140（1）：63-73；Korshunov A，et al. Acta Neuropathol。2015；129（5）：669-78；Aibaidula A，et al. Neuro Oncol。2017；19（10）：1327-1337.）•~40%的4000 +中线胶质瘤预计携带H3 K27M突变2 •~2%的17000 +非中线胶质瘤预计携带H3 K27M突变2 •每年估计美国约2,000名患者受H3 K27M突变胶质瘤影响；全球前七大市场约5,000名患者（通过将美国发病率估计值外推至前七大市场）•没有批准专门针对H3 K27M突变胶质瘤的疗法Thalamic 220名患者（52%）Pineal 40名患者（20%）小脑240名患者（22%）脑干（不包括脑桥）270名患者（50%）非中线~350名患者（~2%）脑室250名患者（71%）脑桥290名患者（75%）脊髓370名患者（49%）美国每年报告约21,000名胶质瘤患者，影响大脑所有位置1按肿瘤位置分列的美国H3 K27M +患者估计#（阳性率）2
16 • H3 K27M突变胶质瘤没有获批疗法，ONC201是全球针对这一突变的领先项目•潜在市场机会~7.5亿美元•前七大市场约有5000名患者1 •超孤儿适应症药物定价• H3 K27M突变最常见于儿童/年轻人•采用障碍低-没有有效的替代疗法-神经肿瘤学家的高度独立意识-现有诊断常规识别的突变-长期，潜在可与其他胶质瘤疗法结合•先导适应症的专利保护进入2037年-潜在的美国专利期限延长（最长五年）H3 K27M突变胶质瘤：快速爬坡至预期收入峰值1。通过将估计的美国发病率外推到前七大市场
17 ONC201超越脑肿瘤的潜力• ONC201在亚群（PCPG）中观察到的PH2神经内分泌试验中的单药应答• PCPG是与肾上腺相关的肿瘤，DRD2表达升高•五名患者接受了> 1年的治疗•与其他副神经节瘤疗法相比，ONC201在脑外分泌多巴胺的肿瘤中的短期和潜在的长期毒性更少ONC201的疗效研究人员报告的数据来自临床试验NCT #（NT03034200）1. https://aacrjournals.org/clincancerres/article/28/9/1773/694456/Phase-II-study-of-ONC201-in-Neuroendocrine-tumors
ONC201行动机制
19 • ONC201可通过改变两个蛋白质靶点的活性，选择性地诱导癌细胞凋亡• DRD2拮抗-DRD2是一种G蛋白偶联的神经受体，可调节RAS信号传导-ONC201拮抗DRD2，抑制RAS信号通路• CLPP激动剂-CLPP通常会降解线粒体中的错误折叠蛋白-ONC201修饰CLPP构象，促进对癌细胞活力很重要的特异线粒体蛋白的过度降解ONC201直接参与DRD2和CLPP ONC201上调综合应激反应，使Akt/ERK失活，并选择性诱导肿瘤细胞死亡CLPP =酪蛋白分解蛋白酶P；OXPHOS =氧化磷酸化；DRD2 =多巴胺受体D2；ATF4 =激活转录因子4；CHOP = C/EBP-同源蛋白；ERK =胞外调节激酶；
H3 K27M的20机制和一线临床疗效DMG线粒体效应逆转H3 K27me3-loss特点H3 K27M H3 K27me3-loss反转在ONC201治疗的H3 K27M患者中明显RT生存获益后一线ONC201的信心增加提供CLPP连接H3 K27M锚点MOA直接靶向H3 K27M将记录的益处扩展到一线、儿科和脑干
ONC206
22 ONC206：口服脑渗透DRD2拮抗剂+ CLPP激动剂1。PDB 6CM4 2。PDB 6DL7 DRD21 CLP2 ONC206 •第二代丙胺普利酮•效力增加•超出H3 K27M突变胶质瘤的适应症•跨CNS和非CNS肿瘤多个临床前模型的单一疗法疗效•患者来源的异种移植物中的肿瘤消退•正在进行中枢神经系统癌症中加强给药的口服剂量递增试验•在没有H3 K27M突变的复发GBM患者中的单一疗法反应-与H3 K27M独有的ONC201胶质瘤反应区分
23 CNS肿瘤胶质母细胞瘤1髓母细胞瘤2 ONC206单药治疗活性CNS和非CNS癌症模型1。Theeler等人，SNO 20202。Malhotra等人，ISPNO 20203。Hu et al，Cancers 20204。Tucker et al，American Journal of Cancer Research，20225。Baek等SABCS2023 ARK1人子宫内膜癌异种移植物（100mg/kg BW；6周）3非CNS实体瘤胆管癌1子宫内膜癌3变色细胞瘤/副神经节瘤卵巢癌4三阴乳腺癌5转基因髓母细胞瘤模型2周p < 0.05s ur vi va l对照ONC206（100mg/kg QW）ONC206（120mg/kg QW）BCM2665人TNBC PDX（ONC206 100mg/kg 丨BW；卡铂-CRB 50mg/kg QW）5
24 ONC206剂量升级为更频繁的给药持续1。剂量水平6只在成人中进行了2。以体重为尺度的儿科剂量3。截至发布日期2024年2月29日•每周给药未观察到DLTs 3 •成人和儿科的安全性相似•大多数与治疗相关的AEs为轻中度•最常见的与治疗相关的事件是疲劳、淋巴细胞计数下降，和呕吐•剂量递增无剂量相关毒性3 –剂量递增持续0100200300400500600700800900100011001200123456789 1011 O N C 206m g/w e ek剂量水平2 50 m g b ID 150 m g q d 100 m g b ID 150 m g b ID 20 m g b ID 50 m g 100 m g 150 m g 200 m g 300 m g 350m g每周一次给药连续3天给药1剂升级有望在2024年中期完成
25 1.快速兴起的抗病毒药物开发计划正在进行管道开发• ONC212 GPR132 + CLPP激动剂-GLP-tox研究完成，有可能推进到IND，在acedemic赠款支持下开展的工作-正在进行临床前研究，以评估ONC212用于临床开发的其他肿瘤适应症和预测性生物标志物• CMX521抗SARS-CoV-2临床前活性-在小鼠适应的SARS-CoV-2-MA10模型中跨多个终点的单一疗法疗效-200万美元赠款资助与北卡罗来纳大学/READDI1的研究合作
公司更新
27 Emergent BioSolutions是一家经验丰富的生物防御公司，与政府机构合作保护公共健康条款摘要：• 2022年第三季度结束时收到的2.38亿美元预付款•最多额外1.24亿美元用于潜在的BARDA采购里程碑•未来美国毛利润的20%特许权使用费，数量超过170万个疗程•所有国际毛利润的15%特许权使用费•最多额外1250万美元用于开发里程碑TEMBEXA ®交易条款摘要
28资金实力通过关键催化剂ONC201 PH3试验入组支持开发-预计2025年获得中期OS数据，预计2026年获得最终OS一线H3 K27M突变弥漫性胶质瘤–行动研究未批准针对H3 K27M弥漫性胶质瘤的疗法，一个高度未满足的医疗需求领域First in Class Action Mechanism with Clinical Validation Patent Protection Through 2037（potential additional US patent term extension）ONC206 in Dose递增Investigator reported response in non-H3 K27M mutated recurrent glyoblastoma patient Dose increase on track for completion began mid-2024 $ 2.04亿capital to fund operations as of December 31,2023，no debt Early stage pipeline leverCMX521）稳健的业务发展搜索和评估流程PH3行动研究积极招募显著的商业潜力企业能力和财务灵活性
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