表格20-F

 

☐根据1934年证券交易法第12（b）或（g）条作出的登记声明

 

或

 

根据1934年证券交易法第13或15（d）条提交的年度报告

 

截至2024年12月31日止财政年度

 

或

 

根据1934年证券交易法第13或15（d）条提交的☐过渡报告

 

或

 

☐贝壳公司根据1934年证券交易法第13或15（d）条提交的报告

 

委托档案编号：001-39957

 

NLS制药有限公司。
（在其章程中指明的注册人的确切名称）

 

将注册人姓名翻译成英文：不适用

 

瑞士

（成立法团或组织的管辖权）

 

The Circle 6

8058苏黎世

瑞士

（主要行政办公室地址）

 

Alexander Zwyer
首席执行官

电话：+ 41445122150

contact@nls-pharma.com

The Circle 6，Postfach

8058苏黎世

瑞士

（公司联系人的姓名、电话、电子邮件和/或传真号码和地址）

 

根据该法第12（b）节登记或将要登记的证券：

 

各类名称		交易代码（s）		注册的各交易所名称
普通股，每股面值0.03瑞士法郎 （截至2024年12月31日为0.8瑞士法郎）		NLSP		纳斯达克 资本市场
购买普通股的认股权证，每股面值0.03瑞士法郎		NLSPW		纳斯达克 资本市场

 

根据该法第12（g）节注册或将注册的证券：无

 

根据该法第15（d）条有报告义务的证券：无

  

请注明截至年度报告所涉期间结束时发行人各类资本或普通股的流通股数量：3,159，535股普通股，每股面值0.03瑞士法郎，截至2024年12月31日。

 

如果注册人是《证券法》第405条所定义的知名且经验丰富的发行人，请用复选标记表示。

 

是☐没有

 

如果此报告是年度报告或过渡报告，请用复选标记表明注册人是否不需要根据1934年《交易法》第13或15（d）节提交报告。

 

是☐没有

 

 

用复选标记表明注册人（1）在过去12个月内（或要求注册人提交此类报告的较短期限内）是否已提交《交易法》第13或15（d）条要求提交的所有报告，以及（2）在过去90天内是否已遵守此类提交要求。

 

是 ☒ 否 ☐

 

用复选标记表明注册人在过去12个月内是否提交了根据S-T规则第405条要求提交的每个交互式数据文件。

 

是 ☒ 否 ☐

 

通过复选标记指明注册人是大型加速申报人、加速申报人、非加速申报人，还是新兴成长型公司。见《交易法》第12b-2条中“大型加速申报人、“加速申报人”、新兴成长型公司”的定义。

 

大型加速申报器☐	加速申报器☐	非加速披露公司 ☒
		新兴成长型公司 ☒

 

如果一家新兴成长型公司按照美国公认会计原则编制财务报表，请用复选标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13（a）节规定的任何新的或经修订的财务会计准则↓。☐

 

†

“新的或修订的财务会计准则”是指财务会计准则委员会在2012年4月5日之后发布的对其会计准则编纂的任何更新。

 

用复选标记表明注册人是否已就编制或发布审计报告的注册会计师事务所根据《萨班斯奥克斯利法案》（15 U.S.C. 7262（b））第404（b）节对其财务报告内部控制有效性的评估提交报告和证明。☐

 

如果证券是根据该法第12（b）节登记的，请用复选标记表明备案中包括的登记人的财务报表是否反映了对先前发布的财务报表的错误更正。☐

 

用复选标记表明这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行官根据§ 240.10D-1（b）在相关恢复期间收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

 

用复选标记表明注册人使用了哪种会计基础来编制本备案中包含的财务报表。

 

美国公认会计原则

 

国际会计准则理事会颁布的国际财务报告准则☐

 

其他☐

 

如果针对上一个问题已勾选“其他”，请用复选标记表明注册人选择遵循的财务报表项目。

 

☐项目17 ☐项目18

 

如果这是年度报告，用复选标记表明注册人是否为空壳公司。

 

是☐没有

 

 

 

		页
介绍
关于前瞻性陈述的警示性说明		四、
风险因素汇总
第一部分
项目1。	董事、高级管理层和顾问的身份。	1
项目2。	提供统计数据和预期时间表。	1
项目3。	关键信息。	1
a.	[保留]	1
b.	资本化和负债。	1
c.	要约的原因及所得款项用途。	1
d.	风险因素。	1
项目4。	关于公司的信息。	85
a.	公司历史与发展。	85
b.	业务概况。	89
c.	组织Structure。	162
d.	物业、厂房及设备。	162
项目4a。	未解决的工作人员评论。	163
项目5。	经营和财务审查及前景。	163
a.	经营业绩。	167
b.	流动性和资本资源。	170
c.	研发、专利和许可等	174
d.	趋势信息。	174
e.	关键会计估计。	174
项目6。	董事、高级管理层和员工。	175
a.	董事和高级管理人员。	175
b.	赔偿。	178
c.	董事会惯例。	179
d.	员工。	181
e.	股份所有权。	181
f.	追讨误判赔偿金的行动	181
项目7。	大股东及关联方交易。	182
a.	主要股东。	182
b.	关联交易。	184
c.	专家和法律顾问的利益。	186
项目8。	财务信息。	186
a.	合并报表和其他财务信息。	186
b.	重大变化。	188
项目9。	要约和上市。	188
a.	优惠及上市详情。	188
b.	分配计划。	188
c.	市场。	188
d.	出售股东。	188
e.	稀释。	188
f.	发行的费用。	188
项目10。	补充资料。	188
a.	股本。	188
b.	组织章程大纲及章程细则。	189
c.	材料合同。	189
d.	外汇管制。	190
e.	税收。	190
f.	股息和支付代理。	199
g.	专家声明。	199
h.	Display上的文件。	199
i.	子公司信息。	199
j.	向证券持有人提交的年度报告。	199

 

 

项目11。	关于市场风险的定量和定性披露。	200
项目12。	股票证券以外的证券说明。	200
a.	债务证券。	200
b.	认股权证和权利。	200
c.	其他证券。	200
第二部分
项目13。	违约、拖欠股息和拖欠。	201
项目14。	对证券持有人权利和收益使用的重大修改。	201
项目15。	控制和程序。	201
项目16。	[保留]	202
项目16a。	审计委员会财务专家。	202
项目16b。	道德守则。	202
项目16c。	首席会计师费用和服务。	203
项目16d。	审计委员会的上市标准豁免。	203
项目16e。	发行人和关联购买者购买股票证券。	203
项目16F。	注册人的核证会计师变更。	203
项目16g。	公司治理。	203
项目16h。	矿山安全披露。	205
项目16i	关于阻止检查的外国司法管辖区的披露。	205
项目16J	内幕交易政策	205
项目16k	网络安全	205
		205
第三部分
项目17。	财务报表。	207
项目18。	财务报表。	207
项目19。	展览。	207
签名		209

 

 

在这份年度报告中，“我们”“我们的”“公司”“NLS”指的是瑞士公司NLS Pharmaceutics制药有限公司及其全资子公司NLS Pharmaceutics Inc.，一家特拉华州公司。“Kadimastem”是指以色列上市股份有限公司（TASE：KDST）Kadimastem Ltd.。“合并子公司”指NLS Pharmaceutics（以色列）有限公司，一家以色列公司，为公司的全资子公司。“合并协议”是指NLS、Merger Sub和Kadimastem之间订立的合并协议和计划，据此，Merger Sub将与Kadimastem合并，并以Kadimastem为存续公司，或“合并”。

 

除非文意另有所指或要求，否则本年度报告中我们使用的NLS标识以及所有产品名称和商品名称，包括Quilience^®和诺拉唑®，是我们的专有商标和服务标志。Quilience®和诺拉唑®都不是批准的药物。他们指的是目前由NLS处于后期临床开发阶段的在研药物马津醇ER。本年度报告中提及的所有商标或商号均为其各自所有者的财产。仅为方便起见，本年度报告中提及的商标、商号无^®和™符号，但此类引用不应被解释为其各自所有者不会根据适用法律在最大程度上主张其权利的任何指标。我们不打算使用或展示其他公司的商标和商号来暗示与任何其他公司的关系，或由任何其他公司为我们背书或赞助。

 

我们的报告货币和功能货币是美国，或美元，美元。除非另有明确说明或文意另有所指，本年度报告中提及“美元”、“美元”或“美元”均指美元，提及“瑞郎”均指瑞士法郎。本年度报告中列报的瑞士法郎金额的美元换算是根据公司账簿上此类分录的日期在不同日期进行的，并且源自本年度报告其他地方包含的我们的经审计财务报表。根据瑞士联邦税务局于2024年12月31日提供的汇率，使用1.00瑞士法郎兑1.0965美元的汇率换算本年度报告中列报的、未来自本年度报告其他部分所列经审计财务报表的瑞士法郎金额。

 

这份年度报告包括统计、市场和行业数据和预测，这些数据和预测是我们从公开可获得的信息和独立的行业出版物和报告中获得的，我们认为这些数据和报告是可靠的来源。这些可公开获得的行业出版物和报告一般表示，他们从他们认为可靠的来源获得其信息，但不保证信息的准确性或完整性。虽然我们认为这些来源是可靠的，但我们没有独立核实这类出版物中包含的信息。此外，Kadimastem还提供了本年度报告中包含或通过引用纳入的与Kadimastem相关的所有信息。

 

2024年9月25日，我们进行了1比40的反向股份分割，以重新遵守纳斯达克上市规则5550（a）（2）。本文所有普通股的历史数量和每股数据均在拆分后的基础上呈现，以实现我们在2024年9月27日在纳斯达克资本市场或纳斯达克开始交易之前进行的1比40的反向股份分割。此外，2025年1月14日，公司股东批准将我们的普通股面值从每股0.80瑞士法郎更改为0.03瑞士法郎，自2025年1月17日起生效。所有股份金额均反映截至2024年12月31日的面值0.80瑞士法郎，未对面值变化进行调整，以减少面值的额外实收资本。

 

 

关于前瞻性陈述的警示性说明

 

本20-F表格年度报告或本年度报告中包含的某些信息可能被视为“前瞻性陈述”，包括在本年度报告中的项目3.D下做出的某些陈述。“风险因素”、项目5“经营和财务审查与前景”、“业务”和其他部分构成前瞻性陈述。前瞻性陈述的特点通常是使用前瞻性术语，例如“可能”、“将”、“预期”、“预期”、“估计”、“继续”、“相信”、“预测”、“应该”、“打算”、“项目”或其他类似词语，但这并不是识别这些陈述的唯一方式。

 

这些前瞻性陈述可能包括但不限于与我们的目标、计划和战略有关的陈述、包含对运营结果或财务状况、预期资本需求和费用的预测的陈述、与我们的候选产品的研究、开发、完成和使用有关的陈述，以及涉及我们打算、预期、预测、相信或预期将会或可能在未来发生的活动、事件或发展的所有陈述（历史事实陈述除外）。

 

前瞻性陈述并非对未来业绩的保证，并受到风险和不确定性的影响。我们的这些前瞻性陈述是基于我们的管理层根据他们的经验以及他们对历史趋势、当前状况、预期未来发展和他们认为适当的其他因素的看法做出的假设和评估。

 

可能导致实际结果、发展和业务决策与这些前瞻性陈述中的预期存在重大差异的重要因素包括，除其他外：

  

	●	我们可能选择在寻求欧洲药品管理局（EMA）、美国食品药品监督管理局（FDA）和其他监管批准时使用的监管途径；
	●	我们与Kadimastem的合并协议所设想的交易的完成和时间不确定，交易可能无法按预期完成或根本无法完成的风险；
	●	由于与Kadimastem的潜在合并，我们推动收入增长、增强研发能力以及改善财务业绩的能力受到不确定性的影响，包括不可预见的成本和整合问题；
	●	我们的财务状况对我们持续经营的能力产生了重大怀疑；
	●	我们维持上市的能力并有效遵守纳斯达克的上市要求；

 

●

美国缉毒署（DEA）在FDA批准后重新安排Mazindol ER在美国上市；

 

●

另一公司推出不同剂型或不同剂量的马津醇；

  

●

Quilience（Mazindol ER）在同情使用程序或CUP中的使用及其结果；

 

●

获得EMA和FDAFDA对Quilience、Nolazol、NLS-4或我们可能寻求开发的其他候选产品的批准，或在欧洲或美国以及其他地方的其他监管行动；

 

●

Quilience和/或Nolazol，或任何其他未来候选产品的商业推出和未来销售；

 

	●	Quilience、Nolazol和/或我们的任何管道药物的剂量；
	●	我们有能力将NLS-3、NLS-8、NLS-11、NLS-12和我们的Aexon Labs（双重）Orexin化合物（最近通过在许可中获得）转移到研究性新药或IND授权研究中；
	●	我们对开始进一步临床试验的时间、进行每项此类试验所需的过程（包括剂量）以及与我们的每个候选产品进行此类试验的顺序或是否将进行此类试验的预期；

 

 

●

改善处方者和患者（及其父母）与诺拉唑处方和使用有关的便利性；

 

●

我们对马辛醇供应的预期；

 

	●	Quilience、Nolazol和/或我们的任何管道药物的第三方付款人报销；
	●	我们对预期费用、资本要求和我们额外融资需求的估计；

 

●

发作性睡病患者市场规模变化及医生和患者对Quilience的市场采用率；

 

●

Quilience和Nolazol商业化上市的时间、成本、监管批准或其他方面；

 

●

分别向EMA和FDA提交Quilience、Nolazol和/或我们的任何管道药物的上市许可申请或MAA，以及新药申请或NDA；

 

	●	完成并收到有关Quilience、Nolazol和/或我们的任何管线药物的临床试验的有利结果；
	●	美国专利商标局（PTO）和其他政府专利机构向我们颁发专利；

 

●

孤儿药认定新发；

 

	●	我们经营所在国家的整体全球政治和经济环境；
	●	马津醇用于发作性睡病和注意力缺陷多动障碍（ADHD）以外的其他适应症的开发和批准；
	●	我们可能寻求开发的任何其他候选产品的开发和商业化（如果有的话）；
	●	使用mazindol控释，或CR，治疗除发作性睡病、特发性嗜睡症或iH和ADHD以外的其他适应症；和

 

●

我们的管理团队领导开发我们的候选产品的能力，就Mazindol或我们的任何管道化合物达成战略合作伙伴协议。

 

这些陈述仅是当前的预测，受已知和未知风险、不确定性和其他因素的影响，这些因素可能导致我们或我们行业的实际结果、活动水平、业绩或成就与前瞻性陈述的预期存在重大差异。我们在本年度报告的项目3.D.“风险因素”和其他地方更详细地讨论了其中的许多风险。你不应该依赖前瞻性陈述作为对未来事件的预测。促请读者仔细检视及考虑在本年度报告中作出的各项披露，这些披露旨在就可能影响我们的业务、财务状况、经营业绩和前景的风险和因素向有关各方提供建议。

 

你不应该过分依赖任何前瞻性陈述。本年度报告中的任何前瞻性陈述均在本报告发布之日作出，我们不承担公开更新或修改任何前瞻性陈述的义务，无论是由于新信息、未来事件或其他原因，除非法律要求。

 

此外，这份年度报告中题为“项目4。公司信息”包含从独立的行业来源和我们引用但未经独立核实的其他来源获得的信息。

 

 

第一部分

 

项目1。董事、高级管理层和顾问的身份

 

不适用。

 

项目2。提供统计数据和预期时间表

 

不适用。

 

项目3。关键信息

 

A. [保留。]

 

B.资本化和负债。

 

不适用。

 

C.要约原因及所得款项用途。

 

不适用。

 

D.风险因素。

 

您应该仔细考虑下面描述的风险，连同这份年度报告中的所有其他信息。下面描述的风险并不是我们面临的唯一风险。我们目前不知道或我们目前认为不重要的其他风险和不确定性也可能对我们的业务运营产生重大不利影响。如果这些风险中的任何一个实际发生，我们的业务和财务状况可能会受到影响，我们的普通股和我们公开上市的认股权证或认股权证的价格可能会下降。

 

风险因素汇总

 

投资我们的普通股和认股权证涉及重大风险。我们执行战略的能力也受到一定的风险。下文所述的风险可能导致我们无法实现我们优势的全部收益，或可能导致我们无法成功执行全部或部分战略。特别是，我们的风险包括但不限于以下这些风险因素的总结：

 

	●	我们可能无法成功地使用我们严重依赖的马津醇作为我们目前每个临床中期候选产品的药物，Quilience用于治疗发作性睡病，而Nolazol用于治疗ADHD，而哪种结果可能会证明对我们的业务造成高昂的成本，并可能阻止我们获得监管或营销批准；
	●	如果没有额外的临床前研究、化学、制造和控制，或CMC、工作或早期临床试验，我们可能无法在Quilience启动我们的3期临床试验；

 

	●	马津醇用于治疗其他适应症的先前结果可能无法在我们进行的用于治疗发作性睡病或ADHD的临床试验中复制；
	●	如果以及何时，我们寻求将Quilience和/或Nolazol商业化，我们可能会部分依赖医生的处方来销售这两种候选产品，因此，开Quilience和/或Nolazol的医生失去大量患者转诊可能会对我们未来的收入产生不利影响（如果有的话），这可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响；

 

 

●

我们依赖于马津醇药物物质和产品的唯一制造商。任何延迟、价格上涨或无法获得都可能严重扰乱我们的临床开发或商业化努力；

 

●

未能获得更多的战略伙伴关系可能会对我们的商业化前景产生负面影响；

 

●

如果我们无法获得和维护我们产品的有效专利权，我们可能无法在我们的市场上有效竞争。如果我们无法保护我们的商业秘密或专有技术的机密性，这些专有信息可能会被用来与我们竞争；

 

●

如果我们无法维护我们产品的有效所有权，我们可能无法在我们的市场上有效竞争；

 

●

我们可能会面临未来的索赔，即我们的人员不当使用或披露来自先前雇主的第三方机密信息或商业秘密；

 

●

我们截至2024年12月31日止年度的财务报表在附注1中包含关于对我们持续经营能力的重大怀疑的持续经营披露。财务报表附注1中的这种持续经营披露可能会阻止我们以合理的条款或根本无法获得新的融资，并危及我们持续经营的能力；

 

●

迄今为止，我们尚未产生任何收入，我们预计不会产生任何重大收入，除非并且直到我们获得营销批准以将Quilience和/或Nolazol商业化。我们无法根据任何产品的销售情况预测未来亏损的程度或何时盈利，如果有的话。即使我们成功地开发和商业化我们的候选产品，我们可能永远不会产生足够的收入来维持盈利能力。截至2024年12月31日，我们累计赤字约7440万美元；

 

	●	我们没有产生收入，有亏损历史，并预计将继续产生亏损。我们将需要大量额外资本来推进我们的管道，包括Quilience、Nolazol、其他候选者（NLS-3、NLS-4、NLS-8、NLS-11、NLS-12），以及最近获得许可的Aexon平台，这些平台可能无法使用，或者可能只能在不利的条款下使用；
	●	作为一家上市公司，我们必须遵守广泛的美国、瑞士和纳斯达克法规，这些法规耗资巨大，需要管理层给予重大关注。我们可能会因不合规或资金紧张而从纳斯达克退市；

 

●

我们需要监管部门的批准，包括FDA和EMA的批准，才能将我们的产品商业化；

 

●

临床数据可能无法满足监管部门或可能需要额外研究、延迟或阻止批准；

 

 

	●	作为外国私人发行人和新兴成长型公司，我们遵循降低的美国报告标准，这可能会冲击投资者信心；
	●	我们发现了我们内部控制方面的重大缺陷；未能对其进行补救可能会损害财务报告并损害投资者的信任；

 

	●	如果与Kadimastem的合并未能完成，NLS的股价和业务可能会受到不利影响；
	●	合并后，NLS可能会失去其外国私人发行人的地位，并面临美国增加的报告和合规义务；

 

●

与Kadimastem的合并可能会导致稀释并降低对当前NLS股东的影响力。

 

●

NLS可能无法成功整合Kadimastem的业务或实现合并的预期收益；

 

●

继合并后，NLS计划将业务转向Kadimastem的细胞治疗平台，这可能不会成功；

 

●

Kadimastem没有收入和亏损历史，其候选药物可能永远不会获得监管批准或商业化；和

 

●

法律或监管挑战，包括诉讼，可能会推迟或阻止与Kadimastem的合并完成。

 

与我们目前业务相关的风险

 

我们在很大程度上依赖于我们的两个候选产品Quilience和Nolazol的成功。我们无法保证我们的任何候选产品将获得监管批准，这是必要的，然后才能商业化。

 

我们已经投入了几乎所有的努力和财政资源，以实现并保持我们两个候选产品的研发以及一般和行政成本的第3阶段准备状态，Quilience用于治疗白天过度嗜睡或EDS，以及与发作性睡病和诺拉唑相关的猝倒，用于治疗ADHD。开发、获得监管批准和商业化候选医药产品的过程是漫长的、复杂的、成本高昂的，并且本质上不确定结果。在我们获得必要的监管批准之前，我们不得在美国、欧盟或欧盟或任何其他司法管辖区销售我们的任何候选产品。我们或许能够利用世界上某些国家扩大的准入政策，从富有同情心的使用活动中获得批准前收入。然而，我们无法保证我们目前的临床开发计划将按计划进行，或者我们的产品候选者将获得监管批准，或者此类监管批准（如果获得）将在允许我们与竞争对手有效竞争的时间范围内，或者成功上市和商业化。

 

我们启动Quilience的临床试验取决于相关监管机构和当局的审查和批准，如果我们被要求进行临床前试验，则Quilience的NDA或MAA（如果有的话）的批准将被延迟，我们可能因此需要额外的资金。

 

部分基于mazindol用于管理外源性肥胖的先前使用和FDA批准，我们已经能够开始Quilience的2期临床试验，而无需进行先前的临床前和/或早期临床试验，例如1期试验。无法保证EMA或FDA将同意允许我们在不进行此类临床前临床试验的情况下启动Quilience的3期临床试验。如果FDA或EMA或任何其他适用的监管机构要求我们进行额外的临床前试验，我们为Quilience计划的发展战略将受到重大影响，Quilience的NDA或MAA（如果有的话）的批准将被延迟，我们可能因此需要额外的资金。

 

 

此外，我们可能会要求推迟儿科调查计划或PIP，以延迟在儿童中进行Quilience的临床试验，直到我们收到来自EMA的关于在成人中使用Quilience的MAA之后。EMA可以同意的PIP延期允许申请人推迟儿童研究，直到有足够的成人使用数据之后；我们预计我们将能够收到EMA对Quilience的PIP延期；但是，不能保证这种延期将被批准，这可能会影响我们计划的开发过程，并将使产品候选批准过程成本更高。

 

临床试验的开始和完成可能由于多种原因而被推迟或阻止。

 

我们可能无法开始或完成支持我们向FDA提交NDA或向EMA提交MAA的临床试验。药物开发是一个漫长、昂贵和不确定的过程，在我们任何临床试验的任何阶段都可能发生延迟或失败。临床试验可能因多种原因被推迟或阻止，包括：

 

	●	难以获得监管部门批准开展临床试验或遵守监管部门对临床试验范围或期限施加的条件；
	●	与未来的合同研究组织或CRO和试验地点就可接受的条款达成或未能达成协议的延迟，其条款可能需要进行广泛的谈判，并且在不同的CRO和试验地点之间可能会有很大差异；

 

●

进行我们的临床试验所必需的产品候选者或其他材料的供应不足或质量不足；

 

●

如果FDA或EMA选择颁布政策变更，由于大流行威胁或其他原因；

 

	●	难以获得机构审查委员会（IRB）批准在预期地点进行临床试验；和
	●	挑战招募和招募患者参加临床试验的原因多种多样，包括患者群体的规模和性质、患者与临床地点的距离、试验的资格标准、试验方案的性质、相关疾病已获批准的有效治疗方法的可用性以及类似适应症的其他临床试验项目的竞争。

 

临床试验也可能因中期结果不明确或负面而被推迟或终止。此外，由于多种因素，我们、FDA、IRB监督试验的场所的IRB、监督有争议的临床试验的数据安全监测委员会或其他监管机构可能会暂停或终止一项临床试验，包括：

 

●

未按照监管要求或我国临床方案开展临床试验；

 

●

FDA或其他监管部门对临床试验操作或试验场所的检查；

 

●

不可预见的安全问题（包括由新冠疫情引起的问题）或缺乏有效性；以及

 

●

缺乏足够的资金来继续进行临床试验。

  

临床前研究、早期临床试验、从真实世界使用中获得的数据以及已发表的第三方研究的结果可能不代表未来临床试验的结果，我们无法向您保证，任何计划或未来的临床试验将导致足以获得必要监管批准的结果。

 

临床前研究的结果可能无法预测临床试验的结果，任何已完成的临床试验的结果，包括源自真实世界使用的研究和已发表文献中的研究，或我们开始的临床试验可能无法预测后期临床试验的结果。此外，临床试验期间的中期结果并不一定能预测最终结果。后期临床试验结果可能由于多种原因无法复制早期临床试验，包括试验设计差异、试验终点不同（或探索性研究缺乏试验终点）、受试者群体、受试者人数、受试者选择标准、试验持续时间、药物剂量和配方以及早期研究缺乏统计力量。无法保证我们的任何临床试验最终将获得成功或支持我们的任何候选产品的进一步临床开发。制药和生物技术行业的一些公司即使在早期研究中取得了可喜的结果，但在临床开发方面仍遭受了重大挫折，我们临床开发中的任何此类挫折都可能对我们的业务产生负面影响。

 

 

我们可能会发现很难在我们的临床试验中招募患者。难以招募患者可能会延迟或阻止我们的候选产品的临床试验。

 

确定和合格的患者参加我们的产品候选者的临床试验对我们的成功至关重要。我们临床试验的时间部分取决于我们招募患者参与测试我们的候选产品的速度，如果我们在招募中遇到困难，我们可能会在临床试验中遇到延迟。

 

此外，作为一种罕见的疾病，我们的Quilience临床试验可以从中抽取有限的患者池。此外，我们临床试验的资格标准将进一步限制可用研究参与者的数量，因为我们将要求患者具有我们可以测量的特定特征，或者确保他们的疾病要么足够严重，要么不会太先进，无法将他们纳入研究。

 

此外，寻找患者的过程可能证明代价高昂。我们也可能无法识别、招募和招募足够数量的患者来完成我们的临床试验，原因是所研究的候选产品的感知风险和益处、竞争疗法和临床试验的可用性和有效性、潜在患者的临床试验地点的邻近和可用性以及医生的患者转诊实践。如果患者出于任何原因不愿意参加我们的研究，招募患者、开展研究和获得我们潜在候选产品的监管批准的时间表将被推迟。

 

如果我们在完成或终止我们的产品候选者的任何临床试验方面遇到延迟，我们的产品候选者的商业前景将受到损害，我们从任何这些产品候选者中产生产品候选者收入的能力可能会被延迟或阻止。此外，在完成我们的临床试验方面的任何延迟都将增加我们的成本，减缓我们的候选产品开发和批准过程，并危及我们开始候选产品销售和产生收入的能力。任何这些事件都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。此外，导致或导致临床试验开始或完成延迟的许多因素也可能最终导致我们的产品候选者被拒绝获得监管批准。

 

我们不时宣布或发布的临床试验的临时顶线和初步数据可能会随着更多患者数据的可用而发生变化，并受到可能导致最终数据发生重大变化的审计和验证程序的约束。

 

我们可能会不时公布我们临床试验的中期顶线或初步数据。我们可能完成的临床试验的中期数据受到以下风险的影响：随着患者入组的继续和更多患者数据的可用，一项或多项临床结果可能会发生重大变化。初步或顶线数据也仍受审计和核查程序的约束，这可能导致最终数据与我们之前发布的初步数据存在重大差异。因此，在获得最终数据之前，应谨慎看待中期和初步数据。初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的声誉和业务前景。

 

候选产品制造或配方方法的变化可能会导致额外的成本或延迟。

 

随着产品候选者通过临床前研究进入后期临床试验，走向潜在的批准和商业化，通常会在此过程中改变开发计划的各个方面，例如制造方法和配方，以努力优化工艺和结果。这种变化带来的风险是，它们将无法实现这些预期目标。任何这些变化都可能导致我们的候选产品表现不同，并影响使用改变工艺制造的材料进行的计划临床试验或其他未来临床试验的结果。此类变化还可能需要额外的测试、FDA或EMA通知或FDA批准。这可能会延迟临床试验的完成，需要进行过渡性临床试验或重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，延迟批准我们的候选产品，并危及我们开始销售和产生收入的能力。

 

 

我们业务的国际扩张使我们面临与在美国、瑞士或欧盟以外开展业务相关的商业、监管、政治、运营、金融和经济风险。

 

除了我们的总部和位于瑞士的其他业务以及我们在美国的全资子公司，一家特拉华州公司NLS Pharmaceutics Inc.（如下文进一步描述），我们目前的国际业务有限，但我们的业务战略包含潜在的重大国际扩张，特别是在预期我们的候选产品将获得批准的情况下。我们可能会计划在美国、瑞士和欧洲以外的地区维持销售代表并开展医师和患者协会外联活动，以及临床试验。如果Quilience和/或Nolazol或我们的任何其他候选产品在美国、瑞士或欧盟以外的地区获得商业化批准，我们将可能与第三方达成协议，在这些额外的全球地区销售这些药物。我们预计，我们将面临与建立或维持国际业务关系相关的额外风险，包括：

 

●

国外药品审批监管要求不同；

 

●

美国与国外药品进出口规则、关税等贸易壁垒不同；

 

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外国对知识产权的保护减少；

 

●

我们未能就在各国使用我们的产品获得监管批准；

 

●

不同的报销制度；

 

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经济疲软，包括通货膨胀，或特定外国经济体和市场的政治不稳定；

 

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隐私法规、税法、进出口限制、就业法、监管要求等多重、相互冲突和不断变化的法律法规和其他政府批准、许可和执照；

 

●

与管理多个付款人报销制度、政府付款人或患者自费制度相关的复杂性；

 

●

财务风险，例如付款周期变长、应收账款回收困难、地方和区域金融危机对我们产品的需求和付款的影响以及外币汇率波动的风险，这可能导致运营费用增加和收入减少；

 

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劳动力动荡比美国更普遍的国家的劳动力不确定性；

 

	●	任何影响国外原材料供应或制造能力的事件导致的生产短缺；
	●	与维护准确信息和控制可能属于美国《反海外腐败法》或《反海外腐败法》（FCPA）、其账簿和记录条款或其反贿赂条款范围内的销售和活动有关的监管和合规风险；

 

●

网络攻击、地缘政治行动导致的业务中断，包括战争（如俄乌战争和以色列的多线战争）和恐怖主义，或包括地震、台风、洪水和火灾在内的自然灾害。

 

●

这些分销商进行的开发工作产生的潜在责任；和

 

●

因本地或全球大流行（如新冠疫情）、地缘政治行动（包括战争和恐怖主义）或自然灾害导致的业务中断。

 

 

这些因素中的任何一个都可能严重损害我们未来的国际扩张和运营，从而损害我们的运营结果。

 

即使我们的任何候选产品获得上市批准，它也可能无法达到医生、患者、第三方支付者和医学界其他人对商业成功所必需的市场接受程度。

 

Quilience和/或Nolazol的商业成功将取决于医学界对每种产品的接受程度，包括医生、患者和第三方付款人。任何获批产品的市场接受程度将取决于多个因素，包括：

 

●

产品的功效和安全性；

 

	●	与现有疗法相比，该产品的潜在优势；
	●	与替代疗法相比，给药的便利性和便利性；
	●	限制或警告，包括产品批准标签中包含的使用限制；

 

●

EMA、FDA或其他监管机构施加或我们作为强制性或自愿性风险管理计划的一部分同意的分销和使用限制；

 

●

替代疗法的可用性，包括在诺拉唑的情况下，一些已被批准用于治疗多动症或预计将在不久的将来商业推出的竞争产品；

 

●

与替代疗法相关的定价和成本效益；

 

●

如果该产品作为一线、二线或三线疗法被纳入医师治疗指南；

 

	●	销售、营销和分销支持的力度；
	●	第三方覆盖的可获得性和充分的报销以及患者在第三方支付方没有覆盖的情况下自付费用的意愿；

 

●

销售、营销和分销支持的力度；

 

	●	在没有第三方覆盖的情况下，患者自掏腰包买药的意愿；以及
	●	目标患者群体尝试新疗法和医生开出这些疗法的意愿。

 

如果Quilience和/或Nolazol获得批准，但没有达到医生、第三方付款人和患者充分接受的水平，我们可能无法从该产品中产生足够的收入，我们可能无法成为或保持盈利。此外，我们对医学界和第三方支付者进行产品益处教育的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。

 

此外，我们可能会选择与拥有直销队伍和已建立分销系统的第三方合作，要么增强我们自己的销售队伍和分销系统，要么代替我们自己的销售队伍和分销系统。如果我们与第三方达成安排，为我们的产品提供销售、营销和分销服务，则由此产生的收入或这些收入给我们带来的盈利能力很可能低于我们自己销售、营销和分销我们的产品的情况。如果我们无法以可接受的条款或根本无法达成此类安排，我们可能无法成功地将我们的任何获得监管批准的候选产品商业化。根据第三方关系的性质，我们可能对此类第三方几乎没有控制权，任何这些第三方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售、营销和分销我们的产品。如果我们不能成功地将我们的候选产品商业化，无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方的合作，我们未来的产品收入将受到影响，我们可能会蒙受重大的额外损失。

  

即使我们能够将任何候选产品商业化，这些产品也可能受到不利的定价法规或第三方覆盖范围和报销政策的约束，其中任何一项都可能损害我们的业务。

 

我们成功将任何候选产品商业化的能力将部分取决于政府卫生行政部门、私营健康保险公司和其他组织对这些产品和相关治疗的覆盖范围和报销的程度。政府当局和第三方支付方，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物并影响报销水平。

 

 

为我们的产品获得并维持足够的报销可能很困难。我们无法确定是否以及何时我们将获得第三方付款人对我们产品的适当报销水平。即使我们确实获得了足够的报销水平，第三方支付者，例如政府或私人医疗保险公司，也可能会仔细审查并越来越多地质疑我们的药物的覆盖范围，并对其收取的价格提出质疑。私营健康保险公司的报销率因公司、保险计划和其他因素而异。美国医疗行业和其他领域的一个主要趋势是成本控制。政府当局和第三方支付方试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。越来越多的第三方付款人要求制药公司从标价中向他们提供预先确定的折扣，并对药品的收费价格提出质疑。我们还可能被要求进行昂贵的药物经济学研究，以证明覆盖范围和报销或相对于其他疗法的报销水平是合理的。如果无法获得覆盖和报销，或者只能在有限的水平上获得报销，我们可能无法成功地将我们获得营销批准的任何候选产品商业化，并且这些产品的销售所产生的特许权使用费也可能受到不利影响。

 

新批准的药物在获得报销方面可能存在重大延迟，覆盖范围可能比FDA或美国以外类似监管机构批准该药物的目的更为有限。此外，获得报销资格并不意味着将在所有情况下或以涵盖我们成本的费率支付一种药物，包括研究、开发、制造、销售和分销。新药的临时报销水平，如果适用，也可能不足以支付我们的费用，也可能不会成为永久性的。报销率可能会根据药物的使用和使用该药物的临床环境而有所不同，可能会基于已经为低成本药物设定的报销水平，并且可能会并入其他服务的现有付款中。药品的净价格可能会因政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣以及未来放宽目前限制从可能以低于美国的价格销售的国家进口药品的法律而降低。我们无法就我们开发的任何获批产品及时从政府资助和私人付款人处获得覆盖范围和适当的报销率，这可能对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生重大不利影响。

 

各国对新药产品的上市审批、定价、覆盖范围和报销的管理规定差异很大。当前和未来的立法可能会以可能涉及额外成本并导致延迟获得批准的方式显着改变批准要求。一些国家要求批准一种药物的销售价格，然后才能报销。在许多国家，定价审查期是在获得上市或产品许可批准后开始的。在一些国外市场，处方药定价仍然受到政府的持续控制，包括可能的降价，即使在最初获得批准之后也是如此。因此，我们可能会在特定国家获得产品的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这会延迟我们对该产品的商业发布，可能会持续很长时间，并对我们在该国销售该产品所能产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回对一个或多个候选产品的投资的能力，即使我们的候选产品获得营销批准。无法保证我们的候选产品，如果被批准在美国或其他国家销售，将被视为特定适应症的医疗必要性或成本效益，或者将提供覆盖范围或适当的报销水平。

 

我们的候选产品Quilience和Nolazol含有活性成分麻酚，目前根据1970年《受控物质法》，麻酚被列为附表IV受控物质，或CSA。未能保持对CSA下适用要求的遵守或药物执法机构或DEA的变化、安排（例如，从IV到III）后批准或其他适用的联邦或州法规可能会对我们的运营和业务产生不利影响。

 

受控物质被DEA归类为附表I、II、III、IV或V，或CI、CII、CIII、CIV和CV，物质，其中CI物质被认为存在最高的药物滥用风险，而附表V物质的风险最低。我们的先导和后续候选产品的活性成分是mazindol，根据CSA和DEA的规定，它被归类为附表IV受控物质。根据CSA，在某些豁免的情况下，每个制造、分销、分配、进口或出口任何受控物质的人都必须向DEA注册。

 

尽管CSA对CIV中物质的限制不如对CI、CII或CIII中物质的限制那么严格，但如果获准上市，它们仍可能限制我们将Quilience和Nolazol推向市场和商业化的能力。此外，未能保持对CSA下适用要求的遵守，特别是表现为受管制物质的丢失或转移，可能导致执法行动，其中可能包括民事处罚、拒绝更新注册或配额、撤销注册或配额或刑事诉讼，其中任何一项都可能对我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。个别州也对受控物质进行监管，我们和我们的合同制造商将受到州对这些产品分销的监管。

 

 

我们的市场受到激烈的竞争，这可能导致其他人在我们之前或比我们更成功地将产品商业化。如果我们无法有效竞争，Quilience和/或Nolazol可能会变得不具竞争力或过时，这可能会对我们的经营业绩产生不利影响。

 

新产品的开发和商业化竞争激烈。我们的潜在竞争对手包括全球主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司，涉及Quilience和/或Nolazol或我们可能寻求开发或商业化的任何未来候选产品。我们的竞争对手可能会成功地开发、获取或许可比Quilience和/或Nolazol或我们可能开发的任何未来候选产品更有效、副作用更少或更可容忍、或更方便或成本更低的技术和产品，这可能会使任何候选产品过时和失去竞争力。我们的竞争对手也可能在我们能够获得我们的批准之前获得其产品的FDA或其他营销批准，这可能导致竞争对手在我们能够进入适用市场之前建立强大的市场地位。

 

我们的许多潜在竞争对手，无论是单独还是与他们的战略合作伙伴，在研发、制造、临床前测试、开展临床试验、获得上市批准和将批准产品商业化方面拥有比我们大得多的财务资源和专业知识。制药和生物技术行业有整合的趋势，这些行业的额外并购可能会导致更多的资源集中在少数竞争对手之间，这可能会对我们产生不利影响。

 

较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，尤其是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些公司还在招聘和留住合格的科学和管理人员以及建立临床试验场所和临床试验的患者登记方面与我们展开竞争。

 

此外，如果我们进入我们的候选产品的市场，而这种进入仍受制于各种额外的监管批准，在周期中太晚，我们可能无法取得商业成功，或者我们可能不得不降低价格以有效竞争，这将影响我们产生收入、获得盈利能力的能力，并对我们的经营业绩产生不利影响。

 

虽然孤儿药候选产品通常以相对于其他药物的高价出售，但市场可能不会接受我们的候选产品的高定价。

 

我们正在开发某些候选产品，以治疗罕见的中枢神经系统，或CNS，具有高度未满足的医疗需求的疾病，在这个领域，与其他药物相比，药物通常以高价出售。因此，即使监管当局批准了我们的候选产品，市场可能不会接受，我们也可能很难实现，一个足够高的每年每位患者的价格，以使我们能够实现投资回报。

 

不利的全球经济状况，包括俄罗斯和乌克兰之间持续的战争以及以色列的多线战争，可能会对我们的运营产生负面影响，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果、前景和我们普通股的市场价格产生重大不利影响。

 

全球经济不稳定和不利条件可能对我们的业务产生重大不利影响。俄罗斯和乌克兰之间的战争正在进行中。对乌克兰的影响以及其他国家采取的行动，包括加拿大、英国、欧盟、美国和其他国家对俄罗斯和乌克兰的官员、个人、地区和行业实施新的更严格的制裁，以及俄罗斯为应对此类制裁而采取的行动，以及各国和政治机构对此类制裁、紧张局势和军事行动的反应以及更广泛冲突的可能性，已经导致供应链中断、通货膨胀加剧、金融市场波动和资本市场中断。此外，以色列和哈马斯之间的战争仍在继续，并开辟了额外的战线。战争导致的任何不稳定和不利的经济状况都可能扰乱我们和我们的合作者的供应链，并对我们和我们的合作者对我们的产品候选者进行正在进行和未来的临床试验的能力产生不利影响。战争、制裁以及由此造成的经济、市场和其他混乱的程度和持续时间无法预测，但可能是巨大的。任何此类中断都可能加剧本年度报告中描述的其他风险的影响。

 

 

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担重大责任，即使我们有适当的保单，我们可能会被要求限制我们的候选产品的商业化。

 

我们面临医药产品的研究、开发、制造、营销和使用中固有的潜在产品责任和专业赔偿风险。目前，我们没有获得批准上市或商业化的产品；然而，在临床试验中使用我们的候选产品，以及这些候选产品的销售，如果获得批准，未来可能会使我们面临责任索赔。参加我们临床试验的参与者、患者、医疗保健提供者、制药公司、我们的合作者或其他使用、管理或销售我们未来批准的任何产品的人可能会向我们或我们的合作伙伴提出产品责任索赔。如果我们不能成功地针对任何此类索赔进行抗辩，我们可能会承担重大责任，即使我们有有效的产品责任或其他适用的保单。我们可能无法以合理的成本和/或合理的条款为这些负债维持足够的保险水平。过高的保险费用或未投保的索赔将增加我们未来的运营费用，并对我们的财务状况产生不利影响。由于此类诉讼及其潜在结果，我们可能被要求限制我们的候选产品的商业化。无论案情或最终结果如何，赔偿责任索赔都可能导致：

  

	●	对我们候选产品的需求减少；
	●	终止临床试验场所或整个试验方案；
	●	损害我们的声誉和负面的媒体关注；

 

●

产品召回或产品标签增加警示；

 

●

临床试验参与者的退出；

 

●

为相关诉讼辩护的费用；

 

	●	分流管理层和我们的资源；
	●	向临床试验参与者、患者或其他索赔人作出大量金钱赔偿，或与之达成代价高昂的和解；
	●	更高的保险费；
	●	监管机构或其他当局启动调查的损失；和
	●	如果获得批准，无法成功将我们的候选产品商业化。

 

与监管环境相关的风险

 

即使在被认为是成功的临床试验之后，仍能获得NDA或MAA的批准是一个不确定的过程。

 

在我们收到FDA对NDA的监管批准或EMA对MAA的监管批准之前，我们不得在美国或欧盟销售Quilience和/或Nolazol，在我们收到这些国家监管机构的必要批准之前，不得在任何外国销售Quilience和/或Nolazol。我们尚未获得监管许可，无法进行能够向FDA提交诺拉唑NDA所需的额外临床试验。同样，我们也没有在欧盟获得监管许可，无法进行必要的临床试验，以在欧洲获得Quilience的MAA批准。因此，我们没有为我们的任何候选产品提交MAA。

 

我们或许能够在指定患者的基础上提供我们的产品，并利用世界上某些国家扩大的准入政策，从富有同情心的使用活动中获得批准前收入。

 

即使我们完成了我们计划的临床试验并相信结果是成功的，所有这些都是不确定的，获得监管批准是一个广泛、漫长、昂贵和不确定的过程，FDA和EMA以及其他监管机构可能会出于多种原因推迟、限制或拒绝对Quilience和/或Nolazol的批准，包括但不限于：

 

	●	我们可能无法令他们满意地证明候选产品是针对特定适应症的安全或有效的治疗方法；
	●	临床试验结果可能达不到监管机构要求的统计显著性或临床显著性水平；

 

 

	●	关于我们临床试验的数量、设计、规模、进行或实施的分歧，或与我们对临床前研究或临床试验数据的解释的分歧；
	●	不能接受在我们的临床试验地点产生的数据的准确性或充分性，以证明（其中包括）临床和其他益处大于其安全风险，或支持提交NDA或MAA；
	●	及时安排咨询委员会会议的困难或咨询委员会或其他类似委员会可能建议不批准我们的申请，或可能建议此类监管机构要求作为批准的条件，额外的临床前研究或临床试验、对批准标签的限制，或分销和使用限制；

 

●

要求我们制定风险评估和缓解策略，或REMS，作为批准的条件，这对我们来说可能可行，也可能不可行；

 

	●	识别与我们订立临床和商业供应协议的第三方制造商的制造工艺或设施中的缺陷；
	●	批准政策的变化或此类监管机构采用新法规；和
	●	我们可能无法获得我们打算向EMA请求的PIP延期，用于儿童方面的延迟临床试验和随后的批准；这可能会延迟我们针对成人的临床试验计划或批准，或者我们可能会获得成功的成人而非儿童的临床试验结果（如果我们被要求在收到NDA或MAA之前进行儿科研究以将我们的候选产品用于成人），反之亦然。

 

在我们向FDA提交NDA之前，我们必须进行关键试验，除了人体药代动力学和生物利用度研究，这将比我们针对Nolazol和/或Quilience的2期试验范围大得多。NDA必须得到广泛的临床和临床前数据以及有关化学、制造和控制的广泛信息的支持，以证明适用的候选产品的安全性和有效性。将需要的临床前研究和临床试验的数量和类型取决于候选产品、候选产品设计针对的疾病或条件以及适用于任何特定候选产品的法规。获得NDA的批准是一个漫长、昂贵和不确定的过程，我们可能无法成功获得批准。FDA的审查过程可能需要数年才能完成，而且永远无法保证获得批准。

 

在这方面，我们还需要在开始这些试验之前与FDA就关键试验达成协议。关键试验经常产生不令人满意的结果，即使先前的临床试验是成功的。因此，我们进行的额外试验的结果可能会成功，也可能不会成功。FDA可能会暂停所有临床试验或要求我们进行额外的临床、非临床、制造验证或药品质量研究并提交这些数据，然后才会考虑或重新考虑NDA。根据这些或任何其他研究的程度，我们提交的任何申请的批准可能会推迟几年，或者可能需要我们花费比我们现有更多的资源。也有可能，额外的研究，如果进行并完成，可能不会被FDA认为足以批准NDA。如果出现这些结果中的任何一个，我们将不会在我们寻求FDA批准时获得Quilience或Nolazol的批准，如果有的话。在获得EMA对Quilience和Nolazol的监管批准方面，我们可能会面临类似的风险，此时，如果有的话，当我们寻求EMA批准时。我们在获得FDA和EMA对Quilience和/或Nolazol或我们可能寻求开发的任何其他候选产品的适用批准时所面临的风险，也可能与其他监管机构存在，例如拉丁美洲的监管机构。

 

即使我们获得FDA、EMA或其他监管机构对Quilience和/或Nolazol的批准，该批准也可能包含与某些年龄组的使用限制、警告、注意事项或禁忌相关的重大限制，或者可能受到重要的上市后研究或风险缓解要求的约束。此外，即使我们从EMA获得了用于成人Quilience的MAA，也不能保证我们会获得用于儿童的Quilience的MAA。如果我们无法成功地将Quilience和/或Nolazol商业化，我们可能会被迫停止运营。

 

在美国境外临床场所进行的临床试验结果可能不被FDA接受，在美国临床场所进行的临床试验结果可能不被国际监管机构接受。

 

我们正在美国进行2期临床试验。未来，我们计划在美国和欧盟进行2b期和/或3期临床试验。尽管FDA可能会接受在美国境外进行的临床试验的数据，但接受这些数据取决于FDA施加的某些条件。例如，临床试验必须根据IRB或伦理委员会批准和知情同意等伦理原则，由合格的研究者精心设计并进行和执行。研究人群还必须充分代表美国人口，数据必须以FDA认为具有临床意义的方式适用于美国人口和美国医疗实践。通常，在美国境外进行的任何临床试验的受试者人群必须具有美国人群的代表性。此外，虽然这些临床试验受制于适用的当地法律，但FDA对数据的接受将取决于其是否确定试验是按照所有适用的美国法律法规进行的。无法保证FDA或国际监管机构将接受在美国境外或美国境内（视情况而定）进行的试验的数据，作为对营销申请的充分支持。如果FDA或国际监管机构不接受我们在全球开展的临床试验中来自站点的数据，可能会导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并且可能会延迟或永久停止我们的一个或多个候选产品的开发。

 

 

如果获得监管批准，我们的候选产品可能会导致不良副作用或具有可能延迟或阻止其监管批准、限制商业潜力或导致重大负面后果的其他特性。

 

在进行临床试验期间，患者可能会经历健康状况的变化，包括疾病、受伤、不适或致命的结局。有可能随着我们开发Quilience和Nolazol，或我们可能寻求开发的其他候选产品，在更大、更长和更广泛的临床试验中，随着我们的候选产品的使用变得更加普遍，如果它们获得监管批准，在早期临床试验中观察到的疾病、伤害、不适和其他不良事件，以及在以前的临床试验中没有发生或未被发现的情况，将由受试者报告。很多时候，只有在研究产品进行更大规模的测试、2b期/3期临床试验之后，或者在某些情况下，在批准后以商业规模向患者提供这些产品之后，才能检测到副作用。如果额外的临床经验表明Quilience和/或Nolazol，或我们可能寻求开发的其他候选产品具有副作用或导致严重或危及生命的副作用，候选产品的开发可能会失败或延迟，或者，如果候选产品已获得监管批准，则可能会撤销或限制此类批准。

 

此外，如果我们的任何候选产品获得上市批准，FDA或EMA可能会要求我们采用REMS，以确保收益大于风险，其中可能包括（其中包括）概述产品风险以分发给患者的用药指南、与医疗保健从业者的沟通计划，以及对产品的分发、分配或使用方式或地点的限制。此外，如果我们或其他人后来确定了由Quilience和/或Nolazol引起的不良副作用，可能会导致几个潜在的重大负面后果，包括：

 

●

监管部门可暂停或撤回对该等候选产品的审批；

 

●

监管部门可能会要求在标签上附加警告；

 

●

监管部门可能会针对受影响的产品发布负面宣传，包括安全通讯；

 

	●	我们可能会被要求改变产品的分销、分配或给药方式，或进行额外的临床前研究或临床试验；
	●	我们可能需要自愿召回我们的产品；和

 

●

我们可能会被起诉，并对给患者造成的伤害承担责任。

 

任何这些事件都可能阻止我们实现或维持市场对受影响候选产品的认可，并可能严重损害我们的业务、前景、财务状况和经营业绩。

 

我们将需要获得FDA对获得营销批准的产品候选者的任何拟议名称的批准，与此类命名批准相关的任何失败或延迟都可能对我们的业务产生不利影响。

 

无论我们是否获得了美国专利商标局或美国专利商标局的正式商标注册，我们打算为候选产品使用的任何名称都需要获得FDA的批准。FDA通常会对提议的产品名称进行审查，包括评估提议的名称是否可能与其他药物产品的名称混淆。FDA可能会反对我们提交的任何产品名称，如果它认为该名称不恰当地暗示了医疗声明。如果FDA反对我们提议的任何产品名称，我们可能会被要求为我们的产品候选者采用一个替代名称，这可能会导致对提议的名称进行进一步评估，可能会产生额外的延迟和成本。

 

获得儿童诺拉唑临床试验的监管批准将比获得成人临床试验的此类批准更加困难，因为监管批准开展儿科临床试验的要求更加严格。

 

儿科药物开发需要额外的非临床工作（例如在幼年动物中进行动物研究和额外的生殖毒性工作），以及在确定安全剂量和监测方面的分阶段临床工作。这些额外任务涉及投资大量额外资源，而不是批准该药物用于成人所需的资源。由于这些额外要求，用于儿童的诺拉唑的批准可能会被大幅推迟，这可能会对诺拉唑的商业前景产生不利影响，我们产生产品收入的能力将被推迟，可能是重大的。我们不能保证我们将获得任何监管批准，以将我们的候选产品商业化用于儿童。

 

 

监管要求和指导的变化或我们临床试验期间的意外事件可能发生，这可能导致临床试验方案的必要变化，这可能导致我们的成本增加，延迟我们的开发时间表或降低我们成功完成临床试验的可能性。

 

在我们的临床试验期间，可能会发生监管要求和指导的变化或意外事件，因此我们可能需要修改临床试验方案。修订可能要求我们将我们的临床试验方案重新提交给IRB以供审查和批准，这可能会影响临床试验的成本、时间安排或成功完成。如果我们在完成任何临床试验方面遇到延迟，或者如果我们终止我们的任何临床试验，那么Quilience和Nolazol的商业前景将受到损害，我们产生产品收入的能力将被延迟，可能是实质性的。

 

我们对候选产品的开发和监管策略部分取决于已发表的科学文献和FDA先前关于已批准的含有马津醇的产品的安全性和有效性的调查结果。如果FDA没有得出结论，我们的产品候选者满足第505（b）（2）节监管批准途径的要求，或者如果第505（b）（2）节对我们的产品候选者的要求不像我们预期的那样，批准途径可能会花费比预期更长的时间，成本明显更高，并带来比预期更大的并发症和风险，并且在任何一种情况下都可能不会成功。

 

1984年的药品价格竞争和专利期限恢复法，也称为Hatch-Waxman修正案，在联邦食品、药品和化妆品法（FDCA）或第505（b）（2）条中增加了第505（b）（2）条。第505（b）（2）节允许提交NDA，如果批准所需的至少部分信息来自不是由申请人进行或为申请人进行的研究，并且申请人没有获得参考权。我们打算通过Quilience的第505（b）（2）节监管途径寻求FDA批准，并可能为我们寻求开发的其他候选产品寻求这一监管途径。

 

如果FDA不允许我们按预期执行第505（b）（2）节监管路径，我们可能需要进行额外的临床前和/或临床试验，提供额外的数据和信息，并满足监管批准的额外标准。如果发生这种情况，获得FDA批准所需的时间和财政资源，以及与FDA批准相关的并发症和风险，将大幅增加。我们可能需要获得额外的资金，这可能导致我们当时现有股东的所有权权益在我们发行股本证券或可转换债券的范围内被显着稀释。我们无法向您保证，如果有的话，我们将能够以我们可以接受的条款获得此类额外融资。此外，无法推行第505（b）（2）节监管途径可能导致新的竞争性候选产品比我们的候选产品更快地进入市场，这可能对我们的竞争地位和前景产生重大不利影响。即使我们被允许推行第505（b）（2）条监管途径，我们也无法向您保证，我们的候选产品将获得商业化所需的批准。

 

我们可能会向FDA和其他类似的监管机构寻求我们的产品候选者的指定，其目的是赋予诸如更快的开发过程或加速的监管途径等好处，但无法保证我们将成功获得此类指定。此外，即使我们的一个或多个候选产品获得此类指定，我们也可能无法实现此类指定的预期收益。

 

FDA和其他类似的监管机构对产品候选者提供了某些指定，旨在鼓励研究和开发解决具有重大未满足医疗需求的条件的医药产品。这些指定可能会带来好处，例如与监管当局的额外互动、潜在的加速监管途径和优先审查。无法保证我们将成功获得Quilience和/或Nolazol的此类指定。此外，虽然此类指定可以加快开发或批准过程，但它们通常不会改变批准的标准。即使我们为我们的一个或多个候选产品获得了这样的指定，也无法保证我们将实现他们的预期收益。

 

例如，我们可能会为我们的一个或多个候选产品寻求FDA的突破性疗法指定。突破性疗法认定被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他疗法联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的疗法，前提是初步临床证据表明该疗法可能在一个或多个临床上具有重要意义的终点证明比现有疗法有显着改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于具有突破性疗法指定的疗法，FDA与试验发起者之间的互动和沟通有助于确定临床开发的最有效路径，同时最大限度地减少置于无效控制方案的患者数量。获得FDA突破性疗法认定的疗法也有资格获得加速批准。指定为突破性疗法由FDA酌情决定。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合突破性疗法指定的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。无论如何，与根据常规FDA程序考虑批准的疗法相比，获得候选产品的突破性疗法指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，并且不能保证最终获得FDA的批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品有资格获得突破性疗法指定，FDA可能会在随后决定此类候选产品不再符合资格条件。

 

 

我们也可能会为我们的一些候选产品寻求FDA的快速通道指定。如果一种疗法旨在治疗严重或危及生命的疾病，并且该疗法证明了解决这种疾病未满足的医疗需求的潜力，则该疗法申办者可以申请快速通道指定。FDA拥有是否授予这一指定的广泛自由裁量权，因此即使我们认为特定的候选产品有资格获得这一指定，也无法保证FDA会决定授予它。即使我们确实获得了快速通道指定，与传统的FDA程序相比，我们可能不会经历更快的开发过程、审查或批准，并且获得快速通道指定并不能保证最终获得FDA批准。如果FDA认为该指定不再得到我们临床开发计划数据的支持，它可能会撤回快速通道指定。

 

我们还可能为我们的一些候选产品寻求优先药品计划或PRIME指定。PRIME由EMA于2016年推出，旨在促进针对未满足的医疗需求的药物开发。通过PRIME，EMA为药物开发人员提供早期和主动的支持，目的是优化生成关于药物益处和风险的稳健数据，并能够加速评估药物应用。总体目标是确保患者尽早受益于可能显着改善其生活质量的疗法。PRIME专注于改进临床试验的设计，以确保有效生成纳入上市许可申请或MAA所需的临床数据。

 

即使我们获得了候选产品的监管批准，我们的产品仍将受到持续的监管监督。

 

即使我们的候选产品获得任何监管批准，它们也将受到制造、标签、包装、储存、广告、促销、抽样、记录保存和提交安全和其他上市后信息的持续监管要求的约束。我们收到的关于我们的产品候选者的任何监管批准也可能受到REMS、对产品可能上市的已批准的指示用途的限制或批准条件的约束，或包含对潜在昂贵的上市后测试的要求，包括4期临床试验，以及监测产品质量、安全和功效的监督。批准上市申请的持有人还必须提交新的或补充申请，并获得FDA对批准产品、产品标签或制造过程的某些变更的批准。除其他可能适用的联邦和州法律外，广告和宣传材料必须符合FDA的规定，并接受FDA的审查。

 

此外，产品制造商及其设施须支付用户费用，并接受FDA和其他监管机构的持续审查和定期检查，以确保遵守当前的良好生产规范或cGMP、要求以及遵守在NDA或国外营销申请中作出的承诺。如果监管机构发现产品存在以前未知的问题，例如严重程度或频率未预料到的不良事件，或制造产品的设施存在问题或不同意该产品的推广、营销或标签，监管机构可能会对该产品、制造设施或我们施加相关限制，包括要求召回或退出市场或暂停生产。如我们未能遵守适用的监管规定，监管机构可：

 

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出具我们违法的无名信、警示函；

 

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寻求强制令或处以行政、民事或刑事处罚或罚款；

 

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暂停或撤销监管审批；

 

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暂停任何正在进行的临床试验；

 

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拒绝批准待决申请或补充申请；

 

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限制产品的营销或制造；

 

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扣押、扣押产品或者要求产品退出市场；

 

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拒不准许该产品进出口；或者

 

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拒绝允许我们签订供应合同，包括政府合同。

 

政府对涉嫌违法的任何调查都可能需要我们花费大量时间和资源来应对，并可能产生负面宣传。上述任何事件或处罚的发生可能会抑制我们将候选产品商业化的能力，并对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响。

 

 

FDA等监管部门积极执行禁止推广标签外使用的法律法规。

 

如果我们的任何候选产品获得批准，并且我们被发现不当地推广这些产品的标签外用途，我们可能会承担重大责任。FDA和其他监管机构严格规范可能对处方产品进行的促销声明，如果获得批准。特别是，虽然FDA允许传播关于已获批准产品的真实和非误导性信息，但制造商不得为未获得FDA或该产品批准标签所反映的其他监管机构批准的用途宣传该产品。如果我们被发现推广了此类标签外用途，我们可能会承担重大责任。联邦政府已对涉嫌不当推广标签外使用的公司征收巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外推广。FDA还要求公司签订同意法令、企业诚信协议或永久禁令，根据这些规定，必须改变或限制特定的促销行为。如果我们不能成功管理我们的候选产品的推广，如果获得批准，我们可能会承担重大责任，这将对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

 

在一个司法管辖区获得并保持对我们的产品候选者的监管批准并不意味着我们将在其他司法管辖区成功获得对我们的产品候选者的监管批准。我们未能在外国司法管辖区获得监管批准将阻止我们的候选产品在国外销售，我们在美国为我们的候选产品获得的任何批准将无法确保在外国司法管辖区的候选产品获得批准。

 

为了在美国境外销售任何产品，我们必须建立并遵守其他国家关于临床试验设计、安全性和有效性的众多和不同的监管要求。药物的研究、测试、制造、标签、批准、销售、营销和分销受到美国FDA和其他国家监管机构的广泛监管。这些规定因国家而异。即使我们在一个司法管辖区获得并保持对我们的产品候选者的监管批准，这种批准并不能保证我们将能够在任何其他司法管辖区获得或保持监管批准，但未能或延迟在一个司法管辖区获得监管批准可能会对其他司法管辖区的监管批准过程产生负面影响。例如，即使FDA批准了候选产品的上市许可，外国司法管辖区的类似监管机构也必须批准候选产品在这些国家的制造、营销和推广。

 

各司法管辖区的批准程序各不相同，可能涉及与美国不同的要求和行政审查期，包括额外的临床前研究或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的调查可能不会被其他司法管辖区的监管机构接受。在美国以外的许多司法管辖区，候选产品必须获得报销批准，才能获准在该司法管辖区销售。在某些情况下，我们打算对我们的产品收取的价格也需要批准。这些监管程序可能会导致这些国家出现重大延误。在其他国家，产品批准取决于显示出优于已获批准的替代疗法。这可能会导致进行复杂临床试验的大量费用。

 

最后，我们没有任何产品获准在任何司法管辖区销售，包括国际市场，我们也没有获得监管批准的经验。如果我们或与我们合作的任何第三方未能遵守美国或国际市场的监管要求或未能获得并维持所需的批准，或者如果国际市场的监管批准被延迟，我们的目标市场可能会减少，我们实现产品的全部市场潜力的能力可能会受到损害。无法满足不断变化的审批监管标准可能会导致我们无法获得监管机构的批准来销售我们当前的候选产品，这可能会严重损害我们的业务、运营结果和前景。

 

 

我们可能无法为我们的产品候选者获得或维持孤儿药指定，即使我们获得此类指定，如果获得批准，我们也可能无法实现此类指定的好处，包括我们的产品候选者的潜在营销排他性。

 

包括美国和欧盟在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将针对相对较少患者群体的药物指定为“孤儿药”。根据《孤儿药法案》，如果一种产品是旨在治疗罕见疾病或病症的药物，FDA可以将其指定为孤儿药，这种疾病或病症通常被定义为美国的患者群体少于20万人或美国的患者群体超过20万人，但没有合理预期开发该药物的成本将从在美国的销售中收回。在欧盟，欧盟委员会授予孤儿药资格，以促进旨在诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱状况的产品的开发，这种情况影响到欧盟共同体不超过每10,000人中的五人。此外，对于旨在诊断、预防或治疗危及生命、严重衰弱或严重和慢性疾病的产品，以及在没有激励措施的情况下，该药物在欧盟的销售不太可能足以证明为开发该药物进行必要投资是合理的情况下，则授予指定。

 

FDA在美国授予mazindol治疗发作性睡病的孤儿药资格。我们还获得了麻酚在欧盟的孤儿药认定，用于治疗iH。将产品候选者指定为孤儿产品并不意味着任何监管机构将加速对该产品候选者的监管审查或最终批准，也不限制任何监管机构在我们的产品候选者获得独家上市批准之前向与我们的产品候选者处理相同适应症的其他公司的产品候选者授予孤儿药指定的能力。

 

通常，如果具有孤儿药指定的候选产品随后获得其具有该指定的适应症的首次上市批准，则该药物可能有权获得一段时间的上市独占权，这使得FDA或EMA无法在该时间段批准同一药物的另一上市申请，但在有限的情况下除外。如果其他赞助商在我们之前获得此类批准（无论我们的孤儿药指定如何），我们将无法在适用的独占期内获得我们产品的上市批准。适用期限在美国为七年，在欧盟为十年，对于已遵守各自监管机构商定的PIP的候选产品，可分别延长六个月和两年。如果一种药物不再符合孤儿药指定的标准，或者该药物具有足够的利润从而不再证明市场独占性是正当的，则欧盟的独占期可以减少到六年。如果任何监管机构确定指定请求存在重大缺陷或制造商无法保证足够数量的药物以满足患有罕见疾病或病症的患者的需求，则可撤销孤儿药独占权。

 

即使我们获得了候选产品的孤儿药独占权，该独占权也可能无法有效保护候选产品免受竞争，因为不同的药物可以在相同的条件下获得批准。即使在一种孤儿药获得批准后，如果FDA得出结论认为后一种药物不是同一种药物或在临床上具有优势，因为它被证明更安全、更有效或对患者护理有重大贡献，那么FDA随后可能会批准另一种药物用于相同的条件。在欧盟，在以下情况下，可对同一孤儿适应症的类似药品授予上市许可：

 

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第二申请人可在其申请中证明其药品，虽然与已获授权的孤儿药产品相似，但更安全、更有效或在其他方面具有临床优越性；

 

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原孤儿药产品上市许可持有人同意第二次孤儿药产品申请；或者

 

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原孤儿药产品上市许可持有人不能供应足量的孤儿药产品。

 

 

与我们的财务状况和资本要求相关的风险

 

我们截至2024年12月31日止年度的财务报表在附注1中披露了对我们持续经营能力的重大怀疑。财务报表附注1中的这种持续经营披露可能会阻止我们以合理的条款或根本无法获得新的融资，并危及我们持续经营的能力。

 

迄今为止，该公司尚未从其活动中产生重大收入，并产生了重大的经营亏损。部分由于我们自成立以来每年都出现亏损，我们截至2024年12月31日止期间的经审计财务报表在附注1中披露了对我们持续经营能力的重大怀疑。这些事件和情况以及其他事项表明，截至2024年12月31日存在重大不确定性，这对我们持续经营的能力产生了重大怀疑。截至2024年12月31日止年度的财务报表是在假设我们将持续经营的情况下编制的。管理层预计，该公司将继续产生大量经营亏损，并将主要通过利用现有财务资源、销售其产品以及通过额外筹集资金来继续为其运营提供资金。截至2024年12月31日，我们累计亏损约7440万美元。有关对我们持续经营能力的重大怀疑的披露可能会严重限制我们未来通过发行股权或债务证券或其他方式筹集额外资金的能力。进一步的财务报表也可能包括关于我们持续经营能力的类似披露。在我们能够产生可观的经常性收入之前，我们希望通过现有的现金、债务或股权融资来满足我们未来的现金需求。我们预计在不久的将来需要额外的融资来为我们的运营提供资金。我们无法确定，如果有的话，我们将以可接受的条件获得额外的资金。如果没有资金，我们可能会被要求推迟、缩小范围，或取消与我们的产品有关的研究或开发计划，或商业化努力，这将危及我们持续经营的能力。

 

我们面临与法律或行政诉讼或索赔相关的各种风险，这些风险可能会对我们的财务状况、经营业绩和声誉产生不利影响，并可能导致业务损失。

 

一般情况下，诉讼可能代价高昂、时间冗长，并对正常的业务运营造成干扰。此外，复杂的法律诉讼的结果很难预测。我们和/或我们的董事和高级职员可能不时卷入指控、诉讼或法律或行政诉讼。

 

2024年8月27日，公司收到洛桑大学的函件，启动正式的“听审调解”程序，由洛桑普通民事法庭监督。听证会定于2024年10月9日在洛桑法庭举行。该投诉涉及一张未支付的研究服务发票，金额为110179美元，另加5%的利率利息。在2024年10月9日的听证会上，洛桑大学不愿讨论潜在的解决方案。该公司声称，所提供的服务没有达到规定的护理标准，并打算捍卫自己的立场。2025年5月9日，公司提交答辩状，主张自2022年6月29日起按年利率5%计提30,000瑞士法郎外加补偿性利息的反诉。

 

无论案情如何，回应指控、诉讼或法律或行政程序以及抗诉都可能是耗时和昂贵的，并可能导致我们产生大量的法律和行政费用，以及转移我们管理层的注意力。任何此类指控、诉讼或诉讼都可能对我们的业务运营产生重大不利影响。此外，这些索赔或诉讼的不利结果可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响。

 

我们认为，我们目前的手头现金和获得现有融资安排的机会将不足以满足我们自本年度报告其他部分所载财务报表发布之日起一年期间的预计运营需求。这令人对我们持续经营的能力产生了重大怀疑。无法保证这些资金将可用，或者如果可用，这些资金的可用性将以公司可接受的条款或足以使公司完全完成其开发活动、维持运营或偿还债务的金额提供。

 

我们认为，我们目前的手头现金和获得现有融资安排的机会将不足以满足我们自本年度报告其他部分所载财务报表发布之日起一年期间的预计运营需求。这对我们持续经营的能力提出了实质性的怀疑。我们预计，我们将被要求获得额外的流动性，以便通过批准我们的主要候选产品为我们的运营提供资金。在我们能够产生可观的收入之前，如果有的话，我们希望通过债务、股权融资或合伙交易的收入来满足我们未来的现金需求。我们无法确定，如果有的话，我们将以可接受的条件获得资金。如果没有资金，我们可能会被要求推迟、缩小范围，或取消有关我们产品的研究或开发计划，或商业化努力。如果无法通过融资或战略合作伙伴关系获得资金，我们最终可能会被迫申请破产。

 

 

在我们能够产生可观的收入之前，如果有的话，我们希望通过债务或股权融资来满足我们未来的现金需求。我们无法确定，如果有的话，我们将以可接受的条件获得额外资金。我们认为，我们目前的手头现金和获得现有财务安排的机会将不足以满足我们在本年度报告其他部分所载财务报表发布后至少一年的预计运营需求。如果没有资金，我们可能会被要求推迟、缩小范围，或取消有关我们产品的研究或开发计划，或商业化努力。

 

我们的经营历史有限，自成立以来我们已蒙受重大经营亏损，并预计在可预见的未来我们将蒙受持续亏损。

 

我们是一家新兴的生物制药公司，经营历史有限。迄今为止，我们几乎完全专注于开发在专有配方中使用活性成分马津醇的候选产品。迄今为止，我们的运营资金主要来自普通股私募、可转换工具、关联方信贷融资、股东贷款、首次公开发行普通股和认股权证的收益，以及备用股权分配协议的提款。我们只有有限的经营历史，您可以据此评估我们的业务和前景。此外，我们的经验有限，尚未证明有能力成功克服公司在新的和快速发展的领域中经常遇到的许多风险和不确定性，特别是在制药行业。迄今为止，尽管我们在2019年根据EF许可协议（定义见下文）收到了约250万美元的预付款，但我们尚未从销售我们的候选产品中获得收入（见“项目5。经营和财务审查与前景—经营业绩的组成部分—许可协议”以获取更多信息）。自成立以来，我们每年都出现亏损。截至2024年12月31日止年度，我们归属于普通股股东的净亏损约为410万美元，截至2023年12月31日止年度的净亏损约为1220万美元。截至2024年12月31日，我们的累计赤字约为7440万美元。我们几乎所有的经营亏损都是由于与我们的临床开发计划相关的成本以及与我们的运营相关的一般和行政成本造成的。

 

我们预计我们的研发费用将因我们计划的扩大临床试验而增加。此外，如果我们获得Quilience和/或Nolazol或任何其他当前或未来候选产品的上市批准，我们将可能产生大量销售、营销和外包制造费用，以及持续的研发费用。此外，我们预计将产生与作为上市公司运营相关的额外成本，我们估计每年将至少有数十万美元。因此，我们预计在可预见的未来将继续产生重大且不断增加的经营亏损。由于与开发医药产品相关的众多风险和不确定性，我们无法预测任何未来损失的程度或我们何时能够盈利，如果有的话。

 

我们预计将继续蒙受重大损失，直到我们能够将我们的候选产品商业化，而我们可能无法成功实现这一目标。我们预计，我们的费用将大幅增加，如果并且随着我们：

 

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继续研发我们的候选产品；

 

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扩大我们目前对候选产品的临床研究范围；

 

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为我们成功完成临床研究的候选产品寻求监管和营销批准；

 

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建立销售、营销和分销基础设施，将我们的候选产品商业化；

 

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寻求识别、评估、获取、许可和/或开发其他候选产品以及我们当前候选产品的后续世代；

 

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寻求维护、保护和扩大我们的知识产权组合；

 

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寻求吸引和留住技术人才；和

 

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创建额外的基础设施，以支持我们作为一家上市公司的运营以及我们的候选产品开发和计划的未来商业化努力。

 

 

我们没有从任何候选产品中获得收入，可能永远不会盈利。

 

我们实现盈利的能力取决于我们创造收入的能力。迄今为止，我们尚未从我们的临床前和临床开发阶段候选产品Quilience、Nolazol和NLS-4中产生任何收入，我们也不知道何时或是否会产生任何此类收入。除非或直到我们获得Quilience和/或Nolazol和/或我们未来可能寻求开发的Aexon平台的营销批准并将其商业化，否则我们预计不会产生可观的收入。我们从候选产品销售中产生未来收入的能力在很大程度上取决于我们在许多领域的成功，包括但不限于：

 

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从我们的候选产品即Quilience和/或Nolazol的临床前和临床开发中获得有利结果并取得进展；

 

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为我们的候选产品（即Quilience和/或Nolazol）开发并获得注册研究方案的监管批准；

 

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在成功完成Quilience和/或Nolazol的注册和临床试验、申请并获得上市批准的情况下；

 

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与第三方建立和维持供应和制造关系，以提供足够（数量和质量）的产品，并以可接受的成本，以支持市场对我们的候选产品的需求（如果获得营销批准）；

 

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识别、评估、获取和/或开发新的候选产品；

 

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准确识别对我们候选产品的需求；

 

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消费者对发作性睡病、IH、多动症和新冠肺炎症状的治疗持续感兴趣；

 

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获得市场认可我们的候选产品，如果批准上市，作为可行的治疗方案；

 

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在我们可能达成的任何合作、许可或其他安排中谈判有利条款；

 

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获得并维持我们的主要候选产品Quilience和后续候选产品Nolazol和NLS-4的CIV标签（没有FDA施加黑框警告，通常称为“黑盒”警告）；

 

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与美国主要的发作性睡病、多动症和新冠肺炎处方处方者建立和培养关系；以及

 

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吸引、聘用、留住合格人才。

 

我们的首席执行官Alexander Zwyer和首席科学官Eric Konofal的利益可能与我们的股东的利益不同，或者除此之外，我们的股东和公司的利益以及Aexon可能没有足够的资金来继续或发展业务。

 

Alexander Zwyer拥有Aexon 35%的股份，Eric Konofal拥有Aexon 59%的股份。Konofal先生是Aexon的创始人，我们与Aexon有许可协议，同时还担任Aexon的总裁。Zwyer先生不在Aexon Labs，Inc.或Aexon担任董事会或高管职务。Zwyer先生和Konofal先生可能在与Aexon的交易中拥有可能与我们股东的利益不同或除此之外的利益，并可能产生潜在的利益冲突。美国和Aexon各自预计将被要求获得额外的流动性，以便通过批准该公司的某些产品为运营提供资金。在每家公司都能产生可观的收入之前，如果有的话，每家公司都希望通过债务或股权融资来满足未来的现金需求。每家公司都无法确定是否会以可接受的条件向其提供资金，如果有的话。如果没有资金，可能会要求每家公司推迟、缩小范围，或取消针对每家公司产品的研究或开发计划，或商业化努力。

 

 

我们预计，在我们可以预期完成Quilience或任何其他候选产品的开发之前，我们将需要筹集大量额外资金。这笔额外融资可能无法以可接受的条件获得，或者根本无法获得。未能在需要时获得这些必要的资金可能会迫使我们推迟、限制或终止我们的候选产品开发工作或其他运营。

 

截至2024年12月31日，我们的现金和现金等价物约为170万美元，我们的正营运资金为140万美元，累计赤字为7440万美元。根据我们目前预期的运营支出水平，我们认为，我们目前的手头现金和获得现有财务安排的机会将不足以满足我们在本年度报告其他部分中包含的这些财务报表发布后一年期间的预计运营需求。这令人对我们持续经营的能力产生了重大怀疑。我们预计，我们将需要大量额外资金来将我们的候选产品商业化，并采用多种选择来筹集支持我们运营所需的资金。然而，我们的运营计划可能会因许多我们目前可能不知道的因素而发生变化，我们可能需要比计划更快地寻求额外资金。我们未来的资金需求将取决于许多因素，包括但不限于：

 

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我们的临床试验结果和进行关键试验的费用；

 

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Quilience和/或Nolazol寻求上市批准的成本、时间和结果；

 

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专利申请的立案起诉费用和我国专利的辩护费用；

 

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向第三方提起专利侵权诉讼的费用；

 

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开发其他早期开发候选产品；

 

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如果我们获得营销批准，与将Quilience和/或Nolazol商业化相关的成本，包括建立销售和营销能力以营销和销售Quilience和/或Nolazol的成本和时间；

 

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以收到上市批准为准，未来销售获批准产品所收到的收入（如有）；

 

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与我们的产品有关的任何产品责任或其他诉讼；

 

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吸引和留住技术人才所需的费用；以及

 

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与成为一家上市公司相关的成本。

 

任何额外的筹资努力都可能使我们的管理层从他们的日常活动中分心，这可能会对我们开发和商业化候选产品的能力产生不利影响。此外，我们无法保证未来的融资将以足够的金额或以我们可以接受的条款提供，如果有的话。此外，任何融资的条款可能会对我们的证券持有人的持股或权利产生不利影响，并且我们发行额外的证券，无论是股权还是债务，或此类发行的可能性，可能会导致我们的普通股或我们的公开交易认股权证的市场价格下跌。产生债务可能会导致固定付款义务增加，我们可能需要同意某些限制性契约，例如限制我们产生额外债务的能力，限制我们获取、出售或许可知识产权的能力，以及其他可能对我们开展业务的能力产生不利影响的经营限制。我们还可能被要求通过与合作伙伴的安排或在其他可取的更早阶段寻求资金，我们可能被要求放弃对我们的一些技术或产品候选者的权利，或以其他方式同意对我们不利的条款，其中任何一项都可能对我们的业务、经营业绩和前景产生重大不利影响。即使我们认为我们有足够的资金用于我们当前或未来的运营计划，如果市场条件有利或我们有特定的战略考虑，我们可能会寻求额外的资本。

 

如果我们无法及时获得资金，我们可能会被要求大幅削减、推迟或停止我们的一项或多项研究或开发计划或任何候选产品的开发或商业化（如果有的话），或者无法按要求扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商业机会，这可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大影响。

 

 

与我们对第三方的依赖相关的风险

 

我们依赖于马辛醇的唯一制造商。马津醇的任何延迟、价格上涨或无法获得都可能对我们进行临床试验的能力产生重大不利影响，如果这发生在我们获得商业化和营销批准之后，可能会导致我们停止运营。

 

目前，我们根据采购订单进行的临床试验依赖于单一的马津醇制造商，并且没有与该制造商就未来供应签订任何现有合同。FDA要求在药品审批申请中确定原材料供应商。如果mazindol无法从指定制造商处获得，FDA批准一家新制造商，假设找到了一家，可能会延迟相关药物的生产或延迟我们当时正在进行或计划进行的任何临床试验。这类事件要么可能对我们的运营和声誉产生不利影响，要么可能导致我们停止运营。

 

此外，存在唯一获批制造商大幅提高价格的风险。如果要大幅提高马津醇或其他原材料的价格，我们的利润率和销售额（如果有的话）将大大降低，并且，假设我们的产品被批准商业化或上市，推迟产品上市，或推迟早期开发阶段的临床试验。这种价格上涨的情况可以通过FDA成功批准替代供应商来解决；然而，这样的批准过程可能是漫长和昂贵的。无法保证在我们的马津醇供应商大幅涨价的情况下会达成解决方案。

 

我们依赖第三方来进行我们的临床前和临床研究，并为我们执行其他任务。如果这些第三方未能成功履行其合同职责、满足预期的最后期限或遵守监管要求，我们可能无法获得监管机构对我们的候选产品的批准或将其商业化，我们的业务可能会受到重大损害。

 

我们一直依赖并计划继续依赖第三方CRO来监测和管理我们正在进行的临床前和临床项目的数据。我们依赖这些方面来执行我们的临床前和临床研究，并且只控制他们活动的某些方面。尽管如此，我们有责任确保我们的每一项研究都按照适用的协议、法律、监管和科学标准进行，我们对CRO的依赖并不免除我们的监管责任。我们和我们的CRO以及其他供应商都必须遵守当前的cGMP、良好临床实践或GCP、质量体系要求或QSR、以及良好实验室规范或GLP，它们是FDA、欧洲经济区成员国的主管当局以及可比的外国监管机构对我们在临床开发中的所有候选产品强制执行的法规和指南。监管部门通过定期检查学习主办人、主要调查人员、学习场所和其他承包人来执行这些规定。如果我们或我们的任何CRO或供应商未能遵守适用法规，我们的临床研究中产生的临床数据可能会被视为不可靠，FDA、EMA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床研究。我们无法向您保证，一旦受到特定监管机构的检查，该监管机构将确定我们的任何临床研究均符合GCP规定。此外，我们的临床研究必须与根据cGMP法规生产的候选产品进行。我们未能遵守这些规定可能需要我们重复临床研究，这将延迟监管批准程序。

 

我们没有制造能力，预计我们的产品将依赖第三方制造商。

 

我们目前没有运营用于临床生产Quilience和/或Nolazol的制造设施。我们不打算在可预见的未来开发用于制造用于临床试验或商业目的的产品的设施。我们将依赖第三方制造商生产我们的临床试验和商业销售所需的原料药产品，如果有的话。如果适用的监管机构批准上市，我们计划继续依赖合同制造商以及潜在的合作伙伴来生产我们的候选药物的商业数量。我们的合同制造商没有完成药物物质制造过程的工艺验证。过程验证涉及在产品和过程的生命周期中发生的一系列活动。如果我们的合同制造商未获得FDA或其他监管机构的批准，我们的药物物质商业供应将显着延迟，并可能导致显着的额外成本。如果FDA不认为工艺验证或要求的测试结果令人满意，监管批准和/或上市后的商业供应可能会延迟。FDA和类似的外国监管机构也可能随时对产品的制造商、包装或测试实施新的要求，或改变其对现有要求的解释和执行。如果我们或我们的合同制造商无法遵守此类工艺验证或其他要求，我们可能会受到可能损害我们业务的监管、民事诉讼或处罚。

 

 

我们从单一第三方购买成品马津醇，即Quilience和Nolazol中的分子，目前与我们签订了开发协议。此外，我们没有就二次灌装/完成供应商达成协议，但我们已经确定。无法保证我们将与此类填充/完成供应商达成协议，或将以优惠条款努力达成此类协议。如果我们需要确定额外的填充/完成制造商，我们将无法立即这样做，并且可能会产生大量额外成本。

 

我们现有的制造商和任何未来的合同制造商可能不会按约定履行或可能不会继续从事合同制造业务。如果发生自然灾害、业务失败、罢工或其他困难，例如涉及生产产量、质量控制和质量保证的困难，我们可能无法及时更换第三方制造商，任何候选产品或商业化药物的生产将被中断，从而导致延误和额外成本。

 

此外，由于我们的药物物质的合约制造商位于美国，我们可能会因（其中包括）进口检查、不完整或不准确的进口文件或有缺陷的包装而面临将我们的药物物质进口到欧洲的困难。

 

我们和我们的合作者和合同制造商在制造我们的候选产品方面受到重大监管。我们所依赖的制造设施可能无法继续满足监管要求，并且产能有限。

 

制造商及其设施被要求遵守广泛的监管要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP。这些cGMP法规涵盖了与我们的候选产品相关的制造的所有方面。本条例管辖制造过程和程序（包括记录保存）以及质量体系的实施和操作，以控制和保证研究产品候选者和批准销售的产品的质量。生产过程控制不善可能导致污染物的引入，或导致我们的候选产品的性能或稳定性发生不经意的变化，而这些变化可能无法在最终产品测试中检测到。我们、我们的合作者或我们的合同制造商必须及时提供支持NDA或MAA的所有必要文件，并且必须遵守FDA和其他监管机构通过其设施检查计划强制执行的GLP和CGMP QSR法规。我们的一些合同制造商从未生产过商业批准的医药产品，因此没有获得必要的监管机构批准这样做。我们的部分或全部合作者和第三方承包商的设施和质量体系必须通过符合适用法规的批准前检查，作为监管机构批准我们的产品候选者或我们的任何其他潜在产品候选者的条件。此外，监管机构可随时对涉及制备我们的候选产品或我们的其他潜在候选产品或相关质量体系的制造设施进行审计或检查，以确保其符合适用于正在进行的活动的法规。我们不控制我们的合同制造合作伙伴的制造过程，并且完全依赖于遵守监管要求。如果这些设施没有通过预先批准的工厂检查，则可能不会批准或可能大幅延迟产品候选者的监管批准，直到任何违规行为得到纠正以使监管机构满意为止（如果有的话）。此外，如果我们的合同制造商未能达到并保持高制造标准，根据适用的监管要求，或存在重大制造错误，这可能导致患者受伤或死亡、产品短缺、产品召回或撤回、产品测试或交付的延迟或失败、成本超支或其他可能严重损害我们业务的问题。

 

我们未来可能达成的任何合作安排可能都不会成功，这可能会对我们开发当前和潜在的未来候选产品并将其商业化的能力产生不利影响。

 

我们可能会寻求与制药或生物技术公司的合作安排，以开发或商业化我们当前和潜在的未来候选产品。我们可能会在选择性的基础上达成这些安排，这取决于为我们自己保留商业化权利的优点，而不是与其他制药或生物技术公司就每个候选产品达成选择性合作安排，无论是在美国还是在国际上。在我们决定签订合作协议的范围内，我们将在寻找合适的合作者方面面临重大竞争。此外，协作安排在谈判、记录和实施方面是复杂和耗时的。如果我们这样选择达成这种安排，我们建立和实施合作或其他替代安排的努力可能不会成功。我们可能建立的任何合作或其他安排的条款可能对我们不利。

 

 

合作安排各方在临床开发和商业化事项方面的分歧可能导致开发过程或适用的候选产品商业化的延迟，在某些情况下还会导致合作安排的终止。如果双方都没有最终决策权，这些分歧可能很难解决。

 

与制药或生物技术公司及其他第三方的合作经常被对方终止或允许到期。任何此类终止或到期都可能对我们的财务产生不利影响，并可能损害我们的商业声誉。

 

我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现它们或我们的商业秘密被盗用或披露的可能性。

 

因为我们依赖第三方来开发和制造我们的候选产品，我们有时必须与他们分享商业机密。我们寻求通过在开始研究或披露专有信息之前与我们的合作者、顾问、员工和顾问签订保密协议以及（如适用）材料转让协议、合作研究协议、咨询协议或其他类似协议来部分保护我们的专有技术。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息的权利，例如商业秘密。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、无意中被纳入他人技术或被披露或违反这些协议使用的风险。鉴于我们的专有地位部分基于我们的专有技术和商业秘密，竞争对手发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生重大不利影响。

 

与我们的知识产权相关的风险

 

我们已获得多项已授权专利，并提交了多项专利申请。无法保证我们的任何专利申请将导致已发布的专利。因此，我们在市场上保护我们的专有技术的能力可能受到限制。

 

我们已在世界各国获得授权专利。这些已发布的专利涵盖了一系列领域，包括：马津醇用于治疗多动症的治疗用途以及含有马津醇（与铁或兴奋剂的附加物）的联合疗法用于嗜睡症或IHH等睡眠障碍。我们还在全球多个国家提交了专利申请。除非并且直到我们的未决专利申请被发布，否则它们的保护范围是无法确定的。无法预测我们的专利申请是否或有多少会导致已发布的专利。即使发布了待处理的申请，它们发布的覆盖范围也可能比我们目前寻求的要窄得多。

 

我们对候选产品的专有地位目前取决于保护使用方法的专利，这可能不会阻止竞争对手或其他第三方将相同候选产品用于其他用途。

 

我们的候选产品的主要基于专利的知识产权保护是关于使用方法和配方的专利授权。对于我们所有的候选产品，我们没有涵盖我们的产品作为物质成分（即化合物权利要求）的专利或专利申请。

 

关于医药药品产品中活性药物成分或原料药的物质组成专利权利要求通常被认为是医药产品知识产权保护的有利形式，因为这类专利提供保护，而不考虑所使用的原料药的任何特定使用、制造或配方方法。使用方法专利权利要求保护产品对指定方法和剂量的使用。这些类型的专利权利要求并不妨碍竞争对手或其他第三方为超出方法权利要求范围的适应症制造和销售相同的原料药或开发不同的给药方案。此外，即使竞争对手或其他第三方没有为我们可能获得专利的目标适应症或用途积极推广他们的产品，医生可能会建议患者在标签外使用这些产品，或者患者可能自己这样做。尽管标签外使用可能会侵犯或助长使用方法专利的侵权行为，但这种做法很普遍，这种侵权行为很难预防或起诉。

 

 

由于医药产品的专利位置复杂且不确定，我们无法预测我们的候选产品的已授权专利的专利保护范围和程度。

 

我们已发布的专利可能由于若干原因无法确保我们的知识产权受到保护，包括但不限于以下原因：

 

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任何已发布的专利可能不够广泛或强大，无法防止来自包括相同或类似药物产品在内的其他药物产品的竞争；

 

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如果已发布的专利到期，将不会对竞争对手制造仿制药等价物提供保护；

 

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可能存在我们不知道的可能影响专利权利要求的有效性或可执行性的现有技术；

 

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在Quilience和Nolazol的专利环境中，现在或将来可能存在其他专利，或我们寻求商业化或开发的任何其他候选产品（如果有的话），这将影响我们的经营自由；

 

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如果我们的专利受到质疑，法院可以判定它们无效或不可执行；

 

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法院可以判定竞争对手的技术或产品不侵犯我们的专利；

 

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我们的专利可能因未能支付费用或以其他方式遵守法规而不可挽回地失效，或可能受到强制许可；和

 

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如果我们的开发或临床试验遇到延迟，我们可以在专利保护下销售我们的产品的时间将会减少。

 

获得和维持我们的专利保护取决于遵守政府专利机构规定的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不遵守这些要求，我们的专利保护可能会减少或消除。

 

任何已发布专利的定期维护费将在专利期限内分几个阶段支付给美国专利商标局和外国专利机构。美国专利商标局和各外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守多项程序性、跟单、费用支付等类似规定。虽然在许多情况下，通过支付滞纳金或根据适用规则通过其他方式可以纠正疏忽的失误，但也存在不遵守可导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区专利权部分或全部丧失的情况。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不合规事件包括但不限于未在规定时限内对办公室行动作出回应、未支付费用以及未适当合法化和提交正式文件。在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这将对我们的业务产生重大不利影响。

 

我们可能无法在全世界强制执行我们的知识产权。

 

在全世界所有国家就产品候选者申请、起诉和捍卫专利的成本将高得令人望而却步，而且我们在美国和瑞士以外的一些国家的知识产权可能没有美国和瑞士的知识产权那么广泛。此外，国外一些国家的法律对知识产权的保护程度不如美国和瑞士的法律。因此，我们可能无法设法阻止第三方在美国和瑞士以外的所有国家实践我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。例如，竞争对手可能会在我们没有获得专利的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品，并且进一步，可能会将其他侵权产品出口到我们拥有专利的地区，但执法力度不如美国和瑞士。

 

 

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权时遇到了重大问题。某些国家，特别是中国和某些其他发展中国家的法律制度不赞成强制执行专利、商业秘密和其他知识产权，特别是与医疗器械和生物制药和生物技术产品有关的知识产权，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或普遍违反我们的所有权的竞争产品的营销。迄今为止，我们没有寻求在这些外国司法管辖区强制执行任何已发布的专利。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的程序可能会导致大量成本，并转移我们对业务其他方面的努力和注意力，可能使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中胜诉，并且所判的损害赔偿或其他补救措施（如果有的话）可能没有商业意义。在某些国家，尤其是发展中国家，对可专利性的要求可能有所不同。欧洲某些国家和发展中国家，包括中国和印度，都有强制许可法律，根据这些法律，专利所有人可能被迫向第三方授予许可。在这些国家，如果专利受到侵犯，或者如果我们或我们的许可人被迫向第三方授予许可，我们和我们的许可人可能拥有有限的补救措施，这可能会大大降低这些专利的价值。这可能会限制我们潜在的收入机会。因此，我们在世界各地强制执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显着的商业优势。

 

如果我们无法为我们的产品候选者保持有效的所有权，我们可能无法在我们的市场上有效竞争。

 

除了目前已发布的任何专利所提供的保护外，从历史上看，我们一直依赖商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利或我们选择不申请专利的专有技术、不易为人所知、可知晓或容易确定、专利侵权难以监测和执行的工艺以及我们的产品候选发现和开发过程中涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的任何其他要素。然而，商业秘密可能很难得到保护。我们寻求保护我们的专有技术和流程，部分是通过与我们的员工、顾问、科学顾问和承包商签订保密协议。我们还寻求通过维护我们场所的物理安全以及我们信息技术系统的物理和电子安全来维护我们的数据、商业秘密和知识产权的完整性和机密性。协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违反。此外，我们的商业秘密和知识产权可能会以其他方式被竞争对手知晓或独立发现。

 

我们无法提供任何保证，即我们的商业秘密和其他机密专有信息不会违反我们的保密协议而被披露，或者竞争对手不会以其他方式获得我们的商业秘密或独立开发实质上等同的信息和技术。此外，盗用或未经授权且不可避免地披露我们的商业秘密和知识产权可能会损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生重大不利影响。此外，如果为维护我们的商业秘密和知识产权而采取的措施被认为是不充分的，我们可能会因盗用任何商业秘密而对第三方没有充分的追索权。

 

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们业务的成功产生重大不利影响。

 

我们的商业成功取决于我们在不侵犯第三方专有权利的情况下开发、制造、营销和销售我们的候选产品的能力。医药行业存在相当多的知识产权诉讼。虽然没有对我们提起此类诉讼，我们也没有被任何法院认定侵犯了第三方的知识产权，但我们无法保证我们的候选产品或使用我们的候选产品不会侵犯第三方专利。也有可能我们未能识别出相关的第三方专利或申请。例如，在2000年11月29日之前提交的申请以及在该日期之后提交的某些不会在美国境外提交的申请在专利发布之前仍然是保密的。美国和其他地方的专利申请在最早提交后约18个月公布，这被称为优先权日期。因此，涵盖我们的候选产品的专利申请可能是在我们不知情的情况下由其他人提交的。此外，已公布的未决专利申请可以在受到某些限制的情况下，随后以可能涵盖我们的候选产品的方式进行修改。

 

 

我们可能成为未来与我们的产品候选者有关的知识产权对抗程序或诉讼的一方，或受到威胁，包括在美国专利商标局和其他国家的类似机构进行的当事人间审查、干预或衍生程序。第三方可以基于现有的知识产权和未来可能授予的知识产权向我们主张侵权索赔。

 

如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，我们可能会被要求获得此类第三方的许可，以继续开发和营销我们的候选产品。然而，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可。任何无法获得许可的情况都可能导致我们的产品推出延迟或导致禁止我们制造或销售产品。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得相同的许可。我们可能会被迫，包括通过法院命令，停止将受侵权知识产权约束的产品商业化。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能会被判赔偿金钱损失，包括三倍赔偿金和律师费。侵权调查结果可能会阻止我们将候选产品商业化或迫使我们停止部分业务运营，这可能会对我们的业务造成重大损害。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密可能会对我们的业务产生类似的负面影响。

 

我们可能会受到对我们的专利和其他知识产权的发明权提出质疑的索赔。

 

我们可能会受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人对我们的专利或其他知识产权感兴趣的索赔。例如，我们可能会因顾问或参与开发我们的候选产品的其他人的义务冲突而产生发明权纠纷。诉讼可能是必要的，以抗辩这些和其他质疑发明权的索赔。如果我们未能为任何此类索赔进行辩护，除了支付金钱损失外，我们可能会失去宝贵的知识产权，例如宝贵的知识产权的专有所有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生重大不利影响。即使我们成功地为此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致大量成本，并分散管理层和其他员工的注意力。此外，如果我们的任何员工成功要求赔偿他们在开发我们的知识产权方面所做的工作，我们可能会从未来的产品中获得更少的收入，这反过来可能会影响我们未来的盈利能力。

 

根据适用的雇佣法，我们可能无法执行不竞争的契约，因此可能无法阻止我们的竞争对手从我们一些前雇员的专业知识中受益。此外，员工可能有权为他们的发明寻求赔偿，无论他们与我们的协议如何。

 

我们一般与雇员及若干主要顾问订立竞业禁止协议。这些协议禁止我们的员工和某些关键顾问，如果他们停止为我们工作，在有限的时间内与我们直接竞争或为我们的竞争对手或客户工作。我们可能无法根据我们的雇员工作的司法管辖区的法律执行这些协议，我们可能难以限制我们的竞争对手从我们的前雇员或顾问在为我们工作时开发的专业知识中受益。根据瑞士法律，例如，如果竞业禁止协议的地理范围过于宽泛，或者，瑞士法院可以将此种协议视为占领禁令，则竞业禁止协议可能无效。此类行动将使执行我们的竞业禁止协议更具挑战性，并可能使我们的竞争对手更容易雇用我们以前的员工。

 

此外，根据瑞士法律，如果我们希望获得员工开发的发明的所有权，这些发明是在执行其雇佣活动时开发的，但在履行其合同义务之外，我们需要补偿员工对其各自发明的权利。无法保证我们将能够获得任何此类发明，并且未能获得对员工发明的此类所有权可能会对我们的运营和有效竞争的能力产生重大不利影响。

 

 

与我们的业务运营相关的风险

 

我们通过少数关键员工和顾问来管理我们的业务。

 

截至本年度报告日期，我们的主要员工和顾问包括我们的首席执行官Alexander Zwyer先生、我们的首席财务官、Nicole Fernandez – McGovern以及我们的首席科学官Eric Konofal。我们未来的增长和成功取决于我们招聘、留住、管理和激励员工和关键顾问的能力。失去我们的首席执行官或任何高级管理层的服务或无法雇用或留住有经验的管理人员可能会对我们执行业务计划的能力产生不利影响，并损害我们的经营业绩。

 

此外，有关高管薪酬的法律法规，包括我们母国瑞士的立法，可能会限制我们吸引、激励和留住所需水平的合格人员的能力。在瑞士，已经通过了影响上市公司的立法，除其他外，（i）对（a）高级管理层和（b）董事会成员的薪酬实施年度有约束力的股东“薪酬发言权”投票，（ii）禁止向高级管理层和董事支付遣散费、预付款、交易溢价和类似款项，以及（iii）要求公司在其公司章程中具体规定与薪酬相关的各种事项，因此要求这些事项必须经股东投票批准。

 

由于我们业务的专业化科学和管理性质，我们在很大程度上依赖于我们吸引和留住合格科技顾问的能力。特别是，如果我们不能及时招聘合适的替代者，我们失去一名或多名高级管理层或关键顾问可能对我们不利。我们目前没有对高层管理人员的生命进行“关键人物”保险。医药行业合格人才竞争激烈。由于这种激烈的竞争，我们可能无法吸引和留住业务发展所必需的合格人员或招聘合适的替代人员。

   

我们可能会直接或间接地受到联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律、虚假索赔法以及健康信息隐私和安全法的约束。如果我们不能遵守，或者没有完全遵守这些法律，我们可能会面临重大处罚。

 

如果我们的任何候选产品获得FDA批准并开始在美国将这些产品商业化，我们的运营可能直接或间接通过我们的客户，受到各种联邦和州欺诈和滥用法律的约束，包括但不限于联邦反回扣法规、联邦虚假索赔法和医生阳光法律法规。除其他外，这些法律可能会影响我们提议的销售、营销和教育计划。此外，我们可能会受到联邦政府和我们开展业务所在州的患者隐私监管。可能影响我们运营能力的法律包括：

 

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联邦反回扣法规，除其他外，禁止个人故意和故意直接或间接索取、接受、提供或支付报酬，以诱导或作为回报，购买或推荐联邦医疗保健计划下可报销的物品或服务，例如医疗保险和医疗补助计划；

 

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联邦民事和刑事虚假索赔法和民事罚款法，除其他外，禁止个人或实体故意提出或导致提出医疗保险、医疗补助或其他第三方付款人的虚假或欺诈性付款索赔；

 

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1996年的《健康保险可移植性和责任法案》（HIPAA），该法案制定了新的联邦刑事法规，禁止执行欺诈任何医疗福利计划的计划和做出与医疗保健事项有关的虚假陈述；

 

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HIPAA，经《健康信息技术和临床健康法》及其实施条例修订，其中对个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出了某些要求；

 

 

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经《医疗保健和教育和解法案》（PPACA）修订的《患者保护和平价医疗法案》（Patient Protection and Affordable Care Act）下的联邦医生阳光要求，要求药品、设备和医疗用品制造商每年向美国卫生与公众服务部报告与向医生、其他医疗保健提供者和教学医院的付款和其他价值转移以及医生和其他医疗保健提供者及其直系亲属和适用的团购组织持有的所有权和投资权益相关的信息；

 

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与上述每一项联邦法律等价的州法律，例如可能适用于任何第三方付款人（包括商业保险公司）报销的项目或服务的反回扣和虚假索赔法；要求制药公司遵守制药行业自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南的州法律，或以其他方式限制可能向医疗保健提供者和其他潜在转诊来源支付的款项；要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付的款项和其他价值转移或营销支出相关的信息的州法律；以及在某些情况下管理健康信息隐私和安全的州法律，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化；和

  

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每项法律的欧洲和其他外国法律等价物，包括详细说明与医疗保健提供者的互动和付款的报告要求，以及欧洲通用数据保护条例（GDPR），该条例于2018年5月生效，包含专门针对健康信息处理、更高制裁和旨在将非欧盟公司纳入该条例的域外措施的新规定，包括像我们这样在欧盟进行临床试验的公司；我们预计，随着时间的推移，我们可能会扩大我们的业务运营，包括在欧盟的额外业务，并且随着这种扩张，在我们可能开展业务的欧盟国家，我们将受到更多的政府监管，包括GDPR。

 

这些法律中的每一项的范围和执行都是不确定的，并且在当前的医疗改革环境中会受到快速变化的影响，特别是在缺乏适用的先例和法规的情况下。联邦和州执法机构最近加强了对医疗保健公司和医疗保健提供者之间互动的审查，这导致了医疗保健行业的一系列调查、起诉、定罪和和解。政府当局可能会得出结论，我们的商业行为不符合当前或未来涉及适用的欺诈和滥用的法规、法规或判例法或其他医疗保健法律法规。如果我们的运营被发现违反任何这些法律或可能适用于我们的任何其他相关政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚，包括但不限于损害赔偿、罚款、监禁、非法所得、被排除参与政府资助的医疗保健计划，例如医疗保险和医疗补助、声誉损害、额外的监督和报告义务，如果我们成为受制于企业诚信协议或类似和解，以解决不遵守这些法律的指控以及我们业务的缩减或重组。如果我们希望与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到类似的行动、处罚和制裁。努力确保我们的业务安排符合适用的医疗保健法律和法规，以及应对政府当局可能的调查，可能会耗费时间和资源，并可能转移公司对业务的注意力。

 

医疗保健立法和监管改革措施可能对我们的业务和经营业绩产生重大不利影响。

 

我们的行业受到高度监管，法律的变化可能会对我们的业务、运营或财务业绩产生不利影响。PPACA是一项全面措施，除其他外，旨在扩大美国范围内的医疗保健覆盖范围，主要是通过对雇主和个人实施医疗保险授权以及扩大医疗补助计划。我们预计，PPACA以及未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们的客户可能因我们的产品而获得的报销带来额外的下行压力。此外，对PPACA某些方面的司法和国会挑战已经存在，而且可能继续存在。例如，美国2017年《减税和就业法案》（TCJA）包括一项条款，废除PPACA对未能在一年的全部或部分时间保持合格健康保险的某些个人实施的基于税收的分担责任支付，这通常被称为“个人授权”。医疗保险和其他政府项目报销的任何减少都可能导致私人付款人支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们产生收入、实现盈利或将我们的产品商业化。

 

 

此外，在欧盟提供医疗保健，包括建立和运营医疗服务以及药品的定价和报销，几乎完全是国家的事情，而不是欧盟的法律和政策。各国政府和卫生服务提供者在提供卫生保健以及在这种情况下产品的定价和报销方面有不同的优先事项和方法。然而，总体而言，大多数欧盟成员国的医疗预算限制导致相关医疗服务提供者对药品的定价和报销受到限制。再加上那些希望开发和销售产品的人面临的欧盟和国家监管负担不断增加，这可能会阻止或延迟我们的产品候选者的营销批准，限制或规范批准后活动，并影响我们将我们获得营销批准的任何产品商业化的能力。

 

我们目前无法预测未来可能会颁布哪些有关医疗保健行业的额外立法或法规（如果有的话），或者最近颁布的联邦立法或任何此类额外立法或法规将对我们的业务产生何种影响。此类提议或改革的未决或批准可能导致我们的普通股或认股权证价格下降，或限制我们筹集资金或为进一步开发和潜在商业化我们的产品而签订合作协议的能力。

 

使用我们的任何候选产品都可能导致产品责任或类似索赔，这些索赔可能代价高昂、损害我们的声誉并损害我们的业务。

 

我们的业务使我们面临潜在产品责任或类似索赔的固有风险。医药行业历来存在诉讼，如果使用我们的任何产品导致或促成伤害或死亡，我们将面临产品责任或类似索赔的财务风险。我们的任何产品的设计或制造中的缺陷也有可能导致产品召回。虽然我们计划保有产品责任险，但这些保单的承保限额可能不足以覆盖未来的理赔。未来，我们可能无法以可接受的条款或合理的成本维持产品责任保险，而此类保险可能无法为我们提供足够的潜在责任保障。产品责任索赔，无论其优点或最终结果如何，或任何产品召回都可能给我们带来巨大的成本，损害我们的声誉，客户的不满和沮丧，并大幅转移管理层的注意力。向我们提出的超出或超出我们保险范围的成功索赔可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

 

 

 

与我司证券所有权相关的风险

 

我们的普通股和认股权证的市场价格可能高度波动，您可能无法以或高于首次公开发行价格转售您的股票或认股权证。

 

我们每一股普通股和认股权证的交易价格很可能会波动。除本节所述其他风险因素外，以下因素可能对此类证券的市场价格产生重大影响：

 

	●	临床试验结果不理想；
	●	监管批准的公告或未能获得，或其使用的特定标签适应症或患者群体，或监管审查过程的变更或延迟；
	●	我们或我们的竞争对手宣布的治疗创新或新产品；
	●	监管机构就我们的临床试验、制造供应链或销售和营销活动采取的不利行动；
	●	适用于治疗发作性睡病症状、多动症或我们可能寻求开发的任何其他适应症的法律或法规的变化或发展，或使用马津醇治疗任何此类适应症；
	●	我们与制造商或供应商的关系发生任何不利变化；
	●	我们可能参与的任何知识产权侵权行为；
	●	关于我们的竞争对手或一般制药行业的公告；
	●	实现预期的产品销售和盈利能力或我们未能达到预期；
	●	我们启动或参与诉讼；
	●	我们董事会或管理层的任何重大变动；
	●	我们招聘和留住合格监管、研发人员的能力；
	●	美国有关药品销售或定价的立法；
	●	我们的普通股和认股权证的交易市场深度；
	●	经济疲软，包括不断上升或持续的高利率和高通胀，或特定外国经济体和市场的政治不稳定；
	●	因局部或世界性大流行（如新冠疫情）、地缘政治不稳定（如乌克兰战争和以色列多线战争）以及我们无法控制的其他情况而导致的业务中断；
	●	员工股票期权或其他股权奖励的授予或行使；和
	●	投资者和证券分析师对我们业务的业务风险和状况的看法的变化。

 

此外，整个股票市场，尤其是纳斯达克，经历了价格和数量的极端波动，这些波动往往与小公司的经营业绩无关或不成比例。例如，在2023年期间，我们普通股的销售价格从每股75.2美元的高位到每股10.4美元的低位不等；在2024年期间，我们普通股的销售价格从每股23.52美元的高位到每股1.82美元的低位不等。在此期间，我们认为我们的财务状况或经营业绩没有发生任何可以解释此类价格波动或交易量的重大变化；但是，我们出售了对现有股东具有稀释性的股权。这些广泛的市场波动可能会对我们证券的交易价格产生不利影响。此外，这些和其他外部因素已经并可能继续导致我们普通股的市场价格和需求大幅波动，这可能会限制或阻止我们的股东随时出售其股票，并可能对我们股票的流动性产生负面影响。

 

 

我们发现了我们在财务报告内部控制方面的重大缺陷。如果我们的补救措施不有效，或者如果我们在未来遇到额外的重大弱点或未来未能维持有效的内部控制系统，我们可能无法准确或及时报告我们的财务状况或业绩或运营，或防止欺诈，这可能会对投资者对我们公司的信心产生不利影响，从而影响我们普通股和认股权证的市场价格。

 

作为一家上市公司，我们被要求保持对财务报告的内部控制，并将被要求报告此类内部控制的任何重大缺陷。2002年《萨班斯-奥克斯利法案》或《萨班斯-奥克斯利法案》第404节要求我们在20-F表格的年度报告中包含管理层关于我们对财务报告的内部控制有效性的报告。此外，一旦我们不再是《就业法案》中定义的EGC，我们的独立注册公共会计师事务所必须证明并报告我们对财务报告的内部控制的有效性。根据美国上市公司会计监督委员会的说法，重大缺陷是财务报告内部控制的缺陷或缺陷的组合，因此有合理的可能性无法及时预防或发现我们财务报表的重大错报。如果我们未能纠正重大弱点，或无法保持对财务报告的有效内部控制，管理层可能会被要求花费大量资源，我们可能无法及时满足我们的公开报告要求，并受到罚款、处罚、调查或判决，所有这些都可能对投资者信心产生负面影响，并对我们的股价产生不利影响。

 

截至2024年12月31日，我们在财务报告内部控制方面存在重大缺陷，这与缺乏足够数量的训练有素、具备适当会计知识水平的专业人员来设计和维持对财务报表编制的控制有关，以及与缺乏保持适当的职责分离有关。

 

截至2024年12月31日止年度，我们已采取措施纠正重大弱点，并加强对财务报告的内部控制。我们进行了分析，以找出造成实质性弱点的根本原因。这涉及评估风险因素、了解流程差距以及查明需要改进的领域。作为我们补救措施的一部分，我们在额外外部顾问的支持下，将会计流程过渡到具有美国公认会计原则和SEC报告知识的专门团队。虽然我们认为这些努力将根据美国公认会计原则和SEC报告要求改善我们对财务报告的内部控制，但这些措施的实施正在进行中，需要在持续的财务报告周期内对内部控制的设计和运营有效性进行验证和测试。我们无法向您保证，我们迄今已采取并正在继续实施的措施将足以建立和维持对财务报告的有效内部控制。

 

我们发行的认股权证具有投机性质。

 

我们发售和出售的认股权证并不授予其持有人任何普通股所有权权利，例如投票权或获得股息的权利，而仅仅代表在有限的时间内以固定价格获得普通股的权利。具体而言，我们已发行的认股权证的持有人可以在发行之日起五年之前行使其收购普通股的权利，并按照该持有人认股权证中的设想支付每股普通股的行权价，在此日期之后，任何未行使的认股权证将到期且没有进一步的价值。

 

如果出于美国税收目的，我们被定性为“被动外国投资公司”，我们普通股和认股权证的美国持有者可能会对美国所得税产生不利影响。

 

一般来说，在（1）至少75%的总收入为“被动收入”或（2）平均至少50%的资产按价值计算产生被动收入或为生产被动收入而持有的任何纳税年度，出于美国联邦所得税目的，我们将被视为被动外国投资公司或PFIC。为此目的的被动收入通常包括，除其他外，某些股息、利息、特许权使用费、租金和来自商品和证券交易以及产生被动收入的财产出售或交换的收益。被动收益还包括由于资金的临时投资而产生的金额，包括在公开发行中筹集的资金。在确定一家非美国公司是否为PFIC时，会考虑到其直接或间接拥有的每家公司的收入和资产的比例份额，至少25%的权益（按价值计算）。我们不认为我们将被视为2024年的PFIC。如果我们是美国纳税人持有普通股和认股权证的任何纳税年度的PFIC，这类美国纳税人将受到某些不利的美国联邦所得税规则的约束。特别是，除了认股权证（除非行使），如果美国纳税人没有选择将我们视为“合格的选举基金”，或量化宽松，或进行“盯市”选举，然后向美国纳税人“超额分配”，以及美国纳税人出售或以其他方式处置普通股实现的任何收益：（1）将在美国纳税人持有普通股的期间内按比例分配；（2）分配给当前纳税年度和我们作为PFIC的第一个纳税年度的第一天之前的任何期间的金额将作为普通收入征税；（3）分配给每个其他应课税年度的金额将按该年度适用类别纳税人的最高有效税率征税，并就由此产生的归属于每个该其他应课税年度的税款征收被视为递延利益的利息费用。此外，如果美国国税局（IRS）确定我们是PFIC的一年，而我们已经确定我们不是PFIC，那么美国纳税人要及时进行量化宽松或按市值计价的选举可能为时已晚。在我们担任PFIC期间一直持有普通股的美国纳税人将受到上述规则的约束，即使我们在随后几年不再担任PFIC，但对及时进行量化宽松或按市值计价选举的美国纳税人有例外情况。美国纳税人可以通过填写IRS表格8621的相关部分并根据其说明提交IRS表格8621来进行QE选择。我们打算应要求向美国纳税人提供所需信息，以便填写IRS表格8621，并为我们或我们的任何子公司成为PFIC的任何年份进行并维持有效的量化宽松基金选择。我们强烈敦促持有普通股的美国纳税人就PFIC规则咨询其税务顾问，包括纳税申报要求以及在我们是PFIC的情况下就普通股进行量化宽松基金或按市值计算的选举的资格、方式和对他们的后果。更多信息见项目10.E.“税收-美国联邦所得税后果-被动外国投资公司”。

 

 

我们没有支付，也不打算支付我们普通股的股息，因此，除非我们的交易证券升值，否则我们的投资者可能不会从持有我们的普通股中受益。

 

我们从未就我们的普通股宣布或支付现金股息。我们预计在可预见的未来不会就我们的普通股支付任何现金股息。此外，瑞士法律对我们宣布和支付股息的能力施加了某些限制。更多信息见项目8.A.“股息”。

 

我们未能满足继续上市要求的纳斯达克可能会导致我们的证券退市或我们寻求将我们的上市证券转移到不同的交易所。

 

2024年1月9日，我们收到一封来自纳斯达克上市资格部工作人员（“工作人员”）的信函，表明我们未达到根据纳斯达克上市规则5550（b）（1）或与上市证券市值或持续经营业务净收益相关的替代合规标准，或最低股东权益要求，在纳斯达克继续上市所要求的最低250万美元的股东权益。该信函还表明，我们将获得45个日历天的时间来提交重新合规的计划，如果此类计划被纳斯达克接受，我们可能会获得自2024年1月9日起最多180个日历天的时间来重新合规。2024年2月23日，我们按时提交了重新遵守纳斯达克上市规则5550（b）（1）的计划。2024年3月7日，该工作人员通知我们，纳斯达克已接受提交的计划，公司已获得从该信函发出之日起额外的180天日历天，或直到2024年7月8日，以证明合规。

 

2024年4月17日，我们收到工作人员的确定函，除非我们及时要求在纳斯达克听证小组（“小组”）举行听证会，否则我们的证券将被除牌，原因是我们未能根据纳斯达克上市规则第5550（a）（2）条，在连续30个工作日内保持每股至少1.00美元的出价。此外，在2024年5月22日，我们还收到了一封来自工作人员的额外确定信，通知我们，我们没有遵守纳斯达克上市规则5550（b）中规定的继续上市的最低2,500，000美元股东权益要求，并且额外的拖欠可能作为我们的证券从纳斯达克退市的单独依据。我们要求与专家组举行听证会，并于2024年6月4日向专家组提交了我们的合规计划。小组授予我们延期至2024年10月14日，以重新遵守纳斯达克上市规则5550（a）（2）和纳斯达克规则5550（b）（1），前提是我们在2024年9月3日和2024年10月14日之前满足某些财务、股价和其他要求。

 

2024年9月27日，我们进行了1比40的反向股份分割，以重新遵守纳斯达克上市规则5550（a）（2）。2024年9月27日，小组向我们再次确认，我们必须在2024年10月14日之前重新遵守纳斯达克上市规则5550（a）（2）和5550（b）（1）。于2024年10月28日，我们收到工作人员的通知，通知我们重新完全遵守上市规则第5550（a）（2）条中的投标价格要求和上市规则第5550（b）（1）条中的权益要求。

 

我们过去以及将来可能无法遵守为维持我们的普通股在纳斯达克的上市所需达到的某些上市标准。如果我们未能满足纳斯达克的持续上市要求，例如最低股东权益要求或最低投标价格要求，纳斯达克可能会采取措施将我们的普通股退市。这样的退市将对我们的普通股价格产生负面影响，损害在人们希望出售或购买我们的普通股时的能力，任何退市都会对我们以可接受的条款筹集资本或进行战略重组、再融资或其他交易的能力产生重大不利影响，或者根本不影响。从纳斯达克退市也可能产生其他负面结果，包括机构投资者兴趣的潜在损失和业务发展机会的减少，以及对我们的新闻和分析师报道量有限。退市还可能导致确定我们的普通股是“仙股”，这将要求交易我们普通股的经纪人遵守更严格的规则，这可能会导致我们普通股在二级市场的交易活动水平降低。在退市的情况下，我们将尝试采取行动以恢复我们对纳斯达克上市要求的遵守，但我们无法保证我们采取的任何此类行动将允许我们的证券重新上市，稳定市场价格或提高我们证券的流动性，防止我们的普通股跌破纳斯达克最低买入价要求或防止未来不遵守纳斯达克的上市要求。

 

 

JOBS法案允许我们推迟我们必须遵守旨在保护投资者和减少我们在提交给SEC的报告中提供的信息量的一些法律法规的日期，这可能会削弱投资者对我们公司的信心，并对我们的普通股和认股权证的市场价格产生不利影响。

 

只要我们仍然是EGC，我们打算利用适用于非EGC的公众公司的各种要求的某些豁免，包括：

 

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《萨班斯-奥克斯利法案》的规定，要求我们的独立注册公共会计师事务所就我们对财务报告的内部控制的有效性提供鉴证报告；

 

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JOBS法案第107条规定，EGC可以利用经修订的1933年《证券法》或《证券法》第7（a）（2）（b）条规定的延长过渡期，以遵守新的或修订的会计准则。这意味着，EGC可以推迟采用某些会计准则，直到这些准则否则将适用于私营公司。我们选择推迟采用新的或修订的会计准则。由于这一采用，我们的财务报表可能无法与符合上市公司生效日期的公司进行比较；和

 

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上市公司会计监督委员会可能采用的要求强制审计公司轮换或补充审计师关于财务报表的报告的任何规则。

 

我们打算利用这些豁免，直到我们不再是EGC。我们将一直是EGC，直到（1）财政年度的最后一天（a）我们完成首次公开募股之日的第五个周年之后，（b）我们的年总收入至少为12.35亿美元，或（c）我们被视为《交易法》规则所定义的大型加速申报人，以及（2）我们在前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债券之日，以较早者为准。

 

我们无法预测投资者是否会发现我们的普通股和认股权证不那么有吸引力，因为我们可能依赖这些豁免。如果一些投资者因此发现我们的普通股和认股权证的吸引力降低，那么每一种此类交易证券的交易市场可能会变得不那么活跃，每一种证券的交易价格可能会更加波动并可能下降。

 

与成为公众公司相关的要求需要大量的公司资源和管理层的关注。

 

我们受《交易法》的报告要求、纳斯达克上市要求和其他适用的证券规则和法规的约束。《交易法》要求我们就我们的业务和财务状况提交定期报告，并保持有效的披露控制和程序以及对财务报告的内部控制。此外，SEC和纳斯达克后续实施的规则也可能对上市公司提出多项附加要求。因此，我们将产生额外的法律、会计和其他费用，特别是在我们不再是《就业法案》中定义的EGC之后。我们估计，这些费用每年将超过一百万美元。我们对公司治理标准、披露控制以及财务报告和会计制度进行了修改，以履行我们的报告义务。然而，我们采取的措施可能不足以履行我们作为一家上市公司的义务，这可能会使我们面临普通股退市、罚款、制裁和其他监管行动以及潜在的民事诉讼。

 

在我们不再是EGC之后，我们预计将产生大量费用，并投入大量管理工作来确保遵守《萨班斯-奥克斯利法案》第404节的要求以及SEC的其他规则和规定。

 

 

与瑞士法律和我们在瑞士的业务相关的风险

 

我们是一家瑞士公司。我们股东的权利可能不同于受美国司法管辖区法律管辖的公司的股东权利。

 

我们是一家瑞士公司。我们的公司事务受我们修订的公司章程和在瑞士注册成立的公司（包括上市公司）的法律管辖。我们的股东的权利和董事会成员的责任可能与受美国司法管辖区法律管辖的公司的股东和董事的权利和义务不同。在履行职责时，瑞士法律要求我们的董事会考虑我们公司、我们的股东、我们的员工和其他利益相关者的利益，在所有情况下都适当遵守合理和公平的原则。有可能这些当事人中的一些人会有与你作为股东的利益不同或除此之外的利益。瑞士公司法限制了我们的股东在法庭上质疑我们董事会作出的决议或采取的其他行动的能力。我们的股东一般不被允许提起诉讼以推翻我们董事会的决定或采取的行动，而是只被允许就违反信托义务寻求损害赔偿。但是，如果已经形成无效的董事会决议，包括股东在内的任何人都可以主张宣告该无效决议无效。根据瑞士法律，股东对我们董事会成员违反信托义务的索赔必须提交至公司法定所在地的主管法院，或我们董事会相关成员的住所。此外，根据瑞士法律，我们的股东对我们提出的任何索赔必须提交给公司法定所在地的主管法院。

 

我们的普通股是根据瑞士法律发行的，这可能无法以类似于在美国一个州注册成立的方式保护投资者。

 

我们是根据瑞士法律组建的。然而，无法保证瑞士法律未来不会发生变化，或将以美国公司法原则所赋予的类似方式保护投资者，这可能会对投资者的权利产生不利影响。

 

我们作为瑞士公司的地位可能会限制我们在资本管理的某些方面的灵活性，并可能导致我们无法在不对我们的股东征收瑞士预扣税的情况下进行分配。

 

修订后的瑞士公司法于2023年1月1日生效，允许我们的股东在公司章程中实施所谓的资本波段（Kapitalband），授权董事会在一定带宽范围内增加和/或减少股本，而无需额外的股东批准。此授权以现有注册股本的50%为限，授权要求股东每五年或在其更早到期时进行更新。此外，除特定例外情况外，瑞士法律授予现有股东优先认购权，以认购任何新发行的股票。瑞士法律也没有像其他一些司法管辖区的法律那样，在可以附加到不同类别股票的各种条款方面提供那么大的灵活性。瑞士法律还保留让股东批准某些公司行为，而董事会在其他一些司法管辖区将对这些行为拥有权力。比如，分红必须得到股东的认可。这些与我们的资本管理有关的瑞士法律要求可能会限制我们的灵活性，可能会出现更大的灵活性本可以为我们的股东带来实质性好处的情况。

 

根据瑞士法律，瑞士公司只有在公司有足够的前几个会计年度的可分配利润，或者公司有可分配储备的情况下才能支付股息，每一项储备都有其经审计的法定资产负债表证明。此外，如果瑞士公司在当前财政年度有足够的可分配利润，则可以支付中期股息（“Zwischendividende”）。其余适用于股息的条文亦适用于中期股息。可自由分配储备一般记账为“自由储备”，或记账为“出资储备”中的“出资”（从股东收到的出资）。可从已发行股本--公司已发行股份的总面值--进行分配，但只能通过减资的方式进行。截至2024年12月31日，根据瑞士法律的要求，我们经审计的法定资产负债表（由我们的独立注册会计师事务所进行审计）上有56,373，233瑞士法郎（约合60,408，490美元）的合格出资和2,652，999.2瑞士法郎（约合2,909，013.62美元）的注册股本（包括1,703，345股面值0.80瑞士法郎的普通股、598,539股面值0.80瑞士法郎的优先股和1,014，365股面值0.80瑞士法郎的优先参与证书）。除非我们从出资中增加股本或储备，否则我们将无法在瑞士扣缴免税的基础上向股东支付股息或进行超过该金额的其他分配。我们还可以从可分配利润或可自由分配储备中支付股息，但此类股息将需缴纳瑞士预扣税。我们无法保证我们将有足够的可分配利润、自由储备、来自出资或注册股本的储备来支付股息或实施减资，我们的股东将批准我们提议的股息或减资，或我们将能够满足由于减资而导致的股息支付或分配的其他法律要求。

 

 

一般来说，对我们股东的股息和类似分配应缴纳35%的瑞士预扣税，无论股东的居住地如何，除非分配给股东的原因是（i）名义价值减少或（ii）假设满足某些条件，1997年1月1日或之后积累的合格出资。符合《美利坚合众国和瑞士关于避免对所得征税的双重征税公约》（我们称之为“美国-瑞士条约”）规定的福利的美国持有人，可以申请退还超过15%的协定税率（或对至少有10%参与我们有表决权股份的合格公司股东超过5%的减少的协定税率，或在合格养老基金的情况下申请全额退还）的预扣税款。

 

无法保证我们将有足够的合格出资支付股息免瑞士预扣税，或者瑞士预扣税规则在未来不会改变。此外，我们无法保证瑞士现行关于合格出资分配的法律不会发生变化，或者瑞士法律的变化不会对我们或我们的股东产生不利影响，特别是由于合格出资分配受到额外公司法或其他限制。此外，从长期来看，我们可用于名义价值削减或可用于作为分配支付的合格出资的面值金额是有限的。如果我们无法通过减少面值或从合格的出资中进行分配，我们可能无法在不对我们的股东征收瑞士预扣税的情况下进行分配。

 

我们的证券没有在我们的母国管辖地瑞士上市。因此，我们的股东将不会受益于瑞士法律的某些条款，这些条款旨在在公开收购要约或控制权变更交易中保护股东，并且在公开收购要约或控制权变更交易中可能不会像某些美国公司或在瑞士上市的瑞士公司的股东那样受到同等程度的保护。

 

由于我们的证券仅在纳斯达克上市，而不是在瑞士，我们的股东将不会受益于瑞士法律的某些条款所提供的保护，这些条款旨在在公开收购要约或控制权变更交易的情况下保护股东。例如，瑞士《金融市场基础设施法》第120条及其实施条款要求投资者在达到、超过或低于某些所有权门槛时披露其在我公司的权益。同样，瑞士的收购制度规定，获得公司三分之一以上投票权的任何个人或群体都有义务对公司所有已发行的上市股本证券提出强制要约。此外，瑞士的收购制度对自愿公开收购要约中的投标人施加了某些限制和义务，这些限制和义务旨在保护股东。但是，这些保护仅适用于在瑞士上市其股本证券的发行人，并且由于我们的证券仅在纳斯达克上市，因此将不适用于我们。此外，由于瑞士法律限制了我们实施权利计划或美国式“毒丸”的能力，我们抵制主动收购企图或在控制权交易发生变更时保护少数股东的能力可能会受到限制。因此，在公开收购要约或控制权变更交易中，我们的股东可能不会像某些美国公司或在瑞士上市的瑞士公司的股东那样受到同等程度的保护。

 

 

美国股东可能无法获得对我们或我们的高级管理层或董事会成员的判决或强制执行民事责任。

 

我们根据瑞士法律组建，我们的注册办事处和住所位于瑞士Kloten（苏黎世）。此外，我们的大多数董事和高级管理层不是美国居民，这些人的全部或大部分资产位于美国境外。因此，投资者可能无法在美国境内向我们或这些人送达诉讼程序或对他们执行在美国法院获得的判决，包括在基于美国联邦证券法民事责任条款的诉讼中作出的判决。我们的瑞士律师告知我们，在完全基于美国联邦和州证券法的范围内，原始诉讼或在执行美国法院判决的诉讼中，民事责任在瑞士的可执行性存在疑问。仅根据美国联邦或州证券法对瑞士境内人员提起的原始诉讼，除其他外，受《瑞士联邦国际私法法案》规定的原则管辖。该法规规定，如果结果不符合瑞士公共政策，瑞士境内的法院应排除适用非瑞士法律的规定。此外，瑞士法律的某些强制性条款可能适用，无论其他任何法律是否会适用。

 

瑞士和美国没有一项条约规定对民事和商事事项的判决进行对等承认和执行。美国法院在瑞士的一项判决的承认和执行受《瑞士联邦国际私法法案》规定的原则管辖。本规约原则上规定，非瑞士法院作出的判决只有在以下情况下才能在瑞士得到承认：

 

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非瑞士法院根据《瑞士联邦国际私法法案》拥有管辖权；

 

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这类非瑞士法院的判决已成为最终判决，不可上诉；

 

●

该判决并不违背瑞士的公共政策；

 

●

法院程序和送达导致判决的文件符合正当法律程序；和

 

●

没有任何涉及相同立场和相同标的的诉讼首先在瑞士提起，或在瑞士裁决，或更早在第三国裁决，并且这一裁决在瑞士是可识别的。

 

美元和瑞士法郎之间的汇率波动可能会对我们的业绩产生负面影响。

 

根据我们现有的协议，我们以美元、瑞士法郎和欧元支付大量款项。由于我们的报告货币是美元，财务项目按适用的汇率换算成美元。因此，瑞士法郎、欧元和美元之间的货币汇率变动和波动可能对我们的经营业绩产生重大不利影响。

 

一般风险因素

 

我们是《交易法》规则含义内的外国私人发行人，因此我们不受适用于美国国内上市公司的某些条款的约束，这可能导致比适用于美国国内发行人的规则给予投资者的保护更少。

 

我们作为外国私人发行人的身份使我们免于遵守SEC的某些法律法规和纳斯达克的某些法规，包括代理规则、短期利润回收规则以及某些治理要求，例如独立董事对董事提名和高管薪酬的监督。此外，根据《交易法》，我们不需要像根据《交易法》注册证券的美国国内公司那样频繁或迅速地向SEC提交当前报告和财务报表，并且我们可以免于向SEC提交季度报告。此外，作为外国私人发行人，我们也不受《交易法》颁布的监管FD（公平披露）要求的约束。

 

这些豁免和宽大处理将减少您作为投资者有权获得的信息和保护的频率和范围。

 

 

我们被要求在每个财政年度结束后的四个月内以表格20-F提交年度报告。此外，我们打算每半年发布一次业绩，作为新闻稿，根据纳斯达克的规则和规定进行分发。与财务业绩和重大事件相关的新闻稿也将通过6-K表格提交给SEC。然而，与美国国内发行人要求向SEC提交的信息相比，我们被要求向SEC提交或提供的信息将不那么广泛，也不那么及时。因此，您可能无法获得与您投资美国国内发行人时可获得的相同保护或信息。

 

筹集额外资本将对我们现有股东造成稀释，并可能影响现有股东的权利。

 

未来，我们可能会通过私募和公开股票发行、债务融资和合作以及战略和许可安排相结合的方式寻求额外资本。如果我们通过发行股权或可转换债务证券筹集额外资金，您的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对您作为股东的权利产生不利影响的优先权。未来出售我们的普通股或可转换为我们普通股的证券，或认为可能发生此类出售，可能会导致立即稀释，并对我们的普通股和认股权证的市场价格产生不利影响。

 

我们的业务受各种美国和国际法律法规的约束，包括有关隐私、网络安全和数据保护的法律法规。我们的平台未能遵守适用的法律法规可能会损害我们的业务、经营业绩和财务状况。

 

我们的业务可能不时涉及数据的跨境转移，这可能会使我们和使用我们产品的客户受到隐私、网络安全和数据保护相关法律法规的约束，这些法律法规在收集、处理和使用个人数据、金融数据、健康或其他类似数据以及一般网络安全方面规定了义务。多个法域已对包括个人个人身份信息在内的信息的收集、分发、使用、安全和存储采取或提议了限制或要求。

 

在美国，美国联邦贸易委员会和众多州检察长正在实施联邦和州消费者保护法，对数据的在线收集、使用和传播以及对此类数据适用的安全措施施加标准。我们继续看到对隐私网络安全和数据保护的监管加强，包括美国通过更严格的主题特定州法律。例如，2018年，加州颁布了《加州消费者隐私法》，即CCPA，于2020年1月1日生效。CCPA赋予加州居民更大的权利，可以访问和删除他们的个人信息，选择不分享某些个人信息，并获得有关如何使用他们的个人信息的详细信息。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及预计会增加数据泄露诉讼的数据泄露的私人诉讼权。CCPA可能会增加我们的合规成本和潜在责任，我们可能会被要求修改我们的做法并采取额外措施以努力遵守CCPA。一些观察人士指出，CCPA可能标志着美国开始出现更严格的州隐私立法的趋势，这可能会增加我们的潜在责任，并对我们的业务产生不利影响。

  

同样，包括欧盟成员国在内的许多其他国家和政府机构都有关于收集和使用从位于欧盟的个人或在其管辖范围内经营的企业获得的个人数据的法律法规，这些法规往往比美国的法规更具限制性。这些法域的法律法规广泛适用于识别或可能用于识别个人身份的个人数据的收集、使用、存储、披露和安全，例如姓名、电话号码、电子邮件地址，在某些情况下还包括IP地址和其他在线标识符。例如，欧盟通过了GDPR，增强了企业的数据保护义务，要求代表客户处理个人数据的服务提供商（数据处理商）与欧洲数据保护当局合作，实施安全措施并保存个人数据处理活动的记录。GDPR还在一定条件下将欧盟数据保护法的地理范围扩大到非欧盟实体，收紧了现有的欧盟数据保护原则，并为公司创造了新的义务，为个人创造了新的权利。不遵守GDPR可能会引发相当于或更高的2000万欧元或全球年收入4%的罚款。鉴于其义务的广度和深度，努力满足GDPR的要求需要大量时间和资源，包括对照GDPR的要求审查我们目前使用的技术和系统。此外，还有额外的欧盟法律法规（及其成员国实施），这些法律法规规范了对消费者和电子通信的保护。我们已采取措施解决GDPR下的某些义务，并使我们符合GDPR，但我们可能需要采取额外措施以遵守GDPR。如果我们遵守GDPR或其他适用的欧盟法律法规的努力没有成功，我们可能会受到处罚和罚款，这将对我们的业务和经营业绩产生不利影响，我们在欧盟开展业务的能力可能会受到重大损害。

 

 

我们还继续看到司法管辖区实施数据本地化法律，这些法律要求将个人信息或某些子类别的个人信息存储在来源司法管辖区。这些规定可能会抑制我们向这些市场扩张的能力，或禁止我们继续在这些市场提供服务而无需支付大量额外费用。

 

此外，尽管我们努力让我们的产品和平台遵守适用的法律法规，但这些义务和其他义务可能会被修改，它们可能会以不一致的方式从一个司法管辖区解释和应用到另一个司法管辖区，并且它们可能相互冲突、其他监管要求、合同承诺或我们的做法。我们预计，美国、欧盟和其他司法管辖区将继续有新的拟议法律、自我监管机构的规则、有关隐私、数据保护和信息安全的法规和行业标准，我们尚无法确定这些未来法律、规则、法规和标准可能对我们的业务产生的影响。多个司法管辖区要求的不确定性和变化可能会增加合规成本，延迟或减少对我们服务的需求，限制我们在某些地点提供服务的能力，影响我们的客户在某些司法管辖区部署我们的产品和解决方案的能力，或使我们受到来自私人行为者的索赔和诉讼以及数据保护监管机构的调查、诉讼和制裁，所有这些都可能损害我们的业务、财务状况和经营业绩。

 

我们还可能受到与我们收集、使用和披露个人、财务和其他数据有关的合同义务的约束，或者可能认为有必要或可取地加入要求遵守其有关隐私和数据保护的规则的行业或其他自律机构或其他隐私、网络安全或数据保护相关组织。

 

我们、我们的产品或我们的平台未能或被认为未能遵守新的或现有的美国、欧盟或其他外国隐私、网络安全或数据保护法律、法规、政策、行业标准或法律义务，未能将我们的供应商和承包商与适当的协议绑定或未能管理其做法，或导致未经授权访问、获取、发布或转移与客户或个人有关的个人身份信息或其他数据的任何系统故障或安全事件，都可能导致政府调查、调查、执法行动和起诉、私人索赔和诉讼，罚款和处罚、负面宣传或潜在业务损失。

 

我们可能会受到证券诉讼，这是昂贵的，可能会转移管理层的注意力。

 

过去，经历过股票市场价格波动的公司，都曾遭遇过证券集体诉讼。我们将来可能会成为这类诉讼的对象。这类诉讼可能会导致大量成本，并转移管理层的注意力和资源，这可能会严重损害我们的业务。诉讼中的任何不利裁定也可能使我们承担重大责任。

 

我们的现有股东在公开市场上出售大量我们的普通股可能会导致我们的股价下跌。

 

在公开市场上出售大量我们的普通股或认为这些出售可能发生，可能会压低我们普通股的市场价格，并可能削弱我们通过出售额外股本证券筹集资金的能力。我们无法预测出售可能对我们普通股的现行市场价格产生的影响。此外，由于某些公司内部人士与我们的首次公开发行相关的某些锁定协议中规定的锁定期已到期，我们的股东在我们首次公开发行之前持有的股份可能会被重新出售。此外，截至禁售期届满时行使既得期权及已行使认股权证时已发行或可发行的股份可予出售。这些股东出售股票可能会对我们普通股的交易价格产生重大不利影响。

 

 

如果证券或行业分析师不发布或停止发布关于我们、我们的业务或我们的市场的研究报告，或者如果他们不利地改变他们的建议或发布关于我们的业务或我们的股票和认股权证的负面报告，我们的股票和认股权证的交易价格以及我们的股票和认股权证的交易量可能会下降。

 

我们的普通股和认股权证的交易市场将受到行业或证券分析师可能发布的关于我们、我们的业务、我们的市场或我们的竞争对手的研究报告的影响。我们对这些分析师没有任何控制权，我们无法保证分析师将覆盖我们或提供有利的覆盖。如果任何可能覆盖我们的分析师对我们的股票和认股权证进行不利的推荐，或者对我们的竞争对手提供更有利的相对推荐，我们的股票和认股权证的交易价格很可能会下降。如果任何可能覆盖我们的分析师停止覆盖我们的公司或未能定期发布关于我们的报告，我们可能会在金融市场上失去知名度，这反过来可能会导致我们的股票和认股权证的交易价格以及我们的股票和认股权证的交易量下降。

 

与合并相关的风险

 

如果NLS不能满足或继续满足纳斯达克的首次上市要求和其他规则，NLS的证券可能无法上市或可能被摘牌，这可能会对其证券的价格和您出售它们的能力产生负面影响。

 

根据合并协议，各方完成合并的义务取决于各种条件的满足或放弃，包括普通股应继续在纳斯达克上市，并且不受制于纳斯达克的退市通知。与合并有关的将发行的普通股上市通知表格应已被接受并获得批准（以正式的发行通知为准），而合并后的NLS首次上市以及根据合并协议发行的普通股的首次上市申请应已获得批准的纳斯达克上市申请。

 

NLS目前正在寻求使其证券获准在纳斯达克上市与合并有关。NLS无法向您保证，在交易结束时，它将能够满足这些初始上市要求。即使NLS的证券在纳斯达克上市，其也无法向您保证其证券将继续在纳斯达克上市。此外，在合并后，为保持其在纳斯达克的上市地位，NLS将被要求遵守纳斯达克的某些持续上市标准，包括有关最低股东权益、最低股价、公众持有股票的最低市值、最低股东人数和各种额外要求的标准。即使NLS最初满足上市要求和纳斯达克的其他适用规则，NLS也可能无法继续满足这些要求和适用规则。若NLS无法满足纳斯达克维持上市的标准，其证券可能会被实施退市。

 

如果纳斯达克未将NLS的证券上市，或随后将其证券摘牌交易，NLS可能会面临重大后果，包括：

 

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未能满足合并的完成条件，因此无法完成合并；

 

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其证券的市场报价有限；

 

●

其证券的流动性减少；

 

 

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确定其普通股为“仙股”，这将要求交易其普通股的经纪人遵守更严格的规则，并可能导致普通股二级交易市场的交易活动水平降低；

 

●

新闻和分析师报道量有限；以及

 

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a未来增发证券或获得额外融资的能力下降。

 

未能遵守纳斯达克规则、将NLS的证券从纳斯达克退市或无法完成合并可能会对NLS的业务、财务业绩和股价产生重大不利影响。

 

合并完成后，NLS可能会失去其外国私人发行人地位，这将要求其遵守《交易法》的国内报告要求，并导致其产生重大的法律、会计和其他费用。

 

为了在合并完成后保持NLS作为外国私人发行人的地位，（i）其大多数普通股必须由非美国居民直接或间接拥有记录；或（ii）（a）其大多数执行官或董事可能不是美国公民或居民，（b）其资产的50%以上不能位于美国，以及（c）其业务必须主要在美国境外管理。如果失去这一地位，它将被要求遵守适用于美国国内发行人的《交易法》报告和其他要求，这些要求比对外国私人发行人的要求更加详细和广泛。除其他事项外，根据SEC现行规则，NLS将被要求按照美国公认会计原则编制财务报表，这将涉及大量时间和成本，并可能导致历史财务业绩与根据美国公认会计原则报告的财务业绩之间出现差异，这可能是重大的。它还可能被要求根据SEC和纳斯达克的各项规则对其公司治理实践进行更改。如果要求NLS遵守适用于美国国内发行人的报告要求，那么根据美国证券法，它所需的监管和合规成本可能大大高于其作为外国私人发行人所需的成本。因此，NLS预计，失去外国私人发行人地位将增加NLS的法律和财务合规成本，并使某些活动非常耗时和昂贵。如果失去外国私人发行人地位，无法投入足够的资金和所需的资源来维持对美国证券法的遵守，在继续经营的同时，NLS可能会被强制注销在SEC的注册。注销注册将大幅减少或有效终止其证券在美国的交易。我们还预计，如果NLS被要求遵守适用于美国国内发行人的规则和规定，这将增加其获得董事和高级职员责任保险的难度和成本，并且可能需要接受降低的承保范围或产生大幅更高的成本来获得承保范围。这些规章制度也可能使NLS更难吸引和留住合格的董事。

 

未能按目前的预期完成合并或根本无法完成合并可能会对普通股价格以及NLS未来的业务和财务业绩产生不利影响。

 

合并可能以与合并协议所设想的条款不同的条款完成，或者合并可能根本无法完成。如果合并未完成，或完成的条款与合并协议所设想的条款不同，NLS可能会受到不利影响并受到与未能完成合并相关的多种风险，或无法完成合并协议所设想的合并，包括以下各项：

 

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NLS的股东可能无法实现合并的预期收益；

 

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普通股的市场价格可能会明显下降；

 

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由于对任何未能成功完成合并的负面看法而造成的声誉损害；

 

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产生与拟议合并相关的大量费用，例如法律、会计、财务顾问、备案、打印和邮寄费用，在某些情况下，以及NLS向Kadimastem支付终止费；和

 

 

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由于与试图完成合并有关的努力，NLS的管理层和员工的注意力可能会从他们的日常业务和运营事项上转移。

 

任何延迟完成合并或有关根据合并协议所设想的条款以外的条款完成合并的任何不确定性，或如果合并未完成，都可能对NLS的业务、财务业绩和股价产生重大不利影响。

 

NLS的所有权权益将因合并的完成而被稀释，并且NLS的股东对管理层施加的影响力将低于合并前行使的影响力。

 

NLS的股东有权在选举NLS董事会成员以及就NLS章程规定的影响NLS的某些其他事项进行投票，而Kadimastem的股东有权在Kadimastem董事会选举中以及就Kadimastem公司章程规定的影响Kadimastem的某些其他事项进行投票。由于合并，NLS现有股东的所有权地位将减少，Kadimastem的股东在NLS中的所有权地位将小于其目前在Kadimastem中的股份。各方目前估计，收盘时完全稀释后的股份分割将为Kadimastem股东的80%和NLS股东的20%。因此，NLS和Kadimastem的股东在生效时间后对NLS的管理和政策的影响力将较小（因为该术语在下文“第4项”中定义。公司信息— A.公司历史与发展—与Kadimastem合并的协议和计划”）比他们目前分别对NLS和Kadimastem的管理和政策行使。

 

NLS和Kadimastem的董事和执行官可能在合并中拥有不同于或除此之外的一般利益的NLSs和Kadimastem股东的利益。自合并生效时间起，Alexander Zwyer先生将继续担任合并后公司的董事，任期为12个月。在合并生效后，Eric Konofal先生将继续担任合并后公司的兼职人员。此外，自交易结束时起，NLS应由Kadimastem承担费用（最高20万美元），为NLS现任和前任高级职员和董事的利益获得一份“决选”预付董事和高级职员责任保险单，自交易结束时起生效，报告期为交易结束后六（6）年，涵盖交易结束日期之前发生的事件、作为和不作为，并附有承保范围和金额以及NLS可接受的条款和条件。此类保单的保费（最高不超过200,000美元）应由Kadimastem在交易结束时或之前支付，并且NLS应采取一切必要行动，而不是不采取任何行动，以防止在其期限内取消此类保单。

 

此外，在合并之后，与NLS高级职员和董事的薪酬相关的几项协议将生效，包括：

 

●

Twito先生的年薪为370,188美元（包括社会福利），在合并后的公司在合并后完成超过1000万美元的融资和奖金支付后，将增加到413,743美元，但须经董事会酌情决定；和

 

●

NLS（1）董事会的每位董事将获得每年25,000美元的金额，按季度支付，以及相当于已发行普通股0.2%的一次性期权授予，初始归属期限为三（3）年，行使价格等于收盘时的市场价格；（2）NLS将与董事会成员签订赔偿协议。

 

此外，Kadimastem的董事兼首席科学官、Kadimastem的1,371，052股股份的实益拥有人Michel Revel教授医学博士，以及Kadimastem的执行主席兼首席执行官或首席执行官、Kadimastem的367,332的实益拥有人Ronen Twito，将直接受益于通过以其持有的Kadimastem股份换取合并产生的NLS股份。

 

这可能会产生潜在的利益冲突或出现此类冲突，这可能导致持不同政见的股东活动增加，包括诉讼，这可能会导致NLS和Kadimastem付出巨额成本，并可能严重延迟或阻止合并的完成。

 

 

NLS和Kadimastem的董事和执行官的利益包括（其中包括）在合并后继续担任NLS的董事或执行官，以及Kadimastem董事和执行官获得持续赔偿的某些权利以及董事和高级职员责任保险。存在这些利益可能影响董事和执行官支持合并的风险。

 

NLS和Kadimastem的董事和执行官在合并中的利益可能会增加旨在禁止或阻止合并的诉讼风险以及其他相关异议股东活动的风险。在过去，特别是在重大交易公告之后，在整体市场波动或公司证券市场价格下跌的时期，经常会对公司提起股东诉讼和持不同政见的股东提案，指控公司在与关联或相关个人和实体的业务往来中存在利益冲突。例如，合并后，合并后的公司董事会成员将有权获得新的补偿条款，Kadimastem持有Kadimastem股份的某些高级职员将就合并事宜将这些股份交换为NLS的股份。上述关系可能会促成持不同政见的股东进行此类活动，如果针对NLS或Kadimastem或其各自的董事或执行官提起此类活动，则此类活动可能会导致巨额成本、实质性延迟或阻止合并以及转移管理层的注意力，即使股东的行动没有根据或不成功。

 

合并须满足或放弃可能无法及时满足或完成的条件（如果有的话）。未能完成合并可能会对NLS未来的业务和财务业绩产生不利影响。

 

合并的完成取决于多项条件的满足或放弃，其中包括（其中包括）各方的陈述和保证在截至交割日的所有方面都是真实和正确的，NLS拥有至少600,000美元的资金总额（包括其任何银行账户中的现金），加上NLS在合并协议执行后从某些方收到的与其融资交易有关的任何收益，Kadimastem至少有3,500，000美元的资金总额（包括其任何银行账户中的现金）减去NLS从某些方收到的与其在执行合并协议后进行的融资交易、Kadimastem收到以色列税务局和ISA提供的某些税务裁定以及Kadimastem的股东批准合并协议和合并条款有关的任何收益。这些条件使得合并的完成以及完成的时间变得不确定。Kadimastem已经收到了以色列税务局的税务裁决草案，并相信其将在NLS股东批准此次合并之前获得最终裁决。此外，Kadimastem的股东已批准合并。

 

然而，NLS和Kadimastem无法保证合并将按照目前设想的条款或时间表完成，或者根本无法保证。如果合并没有及时完成，或者根本没有完成，NLS可能会受到不利影响并面临许多风险，包括NLS各自管理层为与合并有关的事项投入的时间和资源本可以用于寻求其他机会。

 

NLS或Kadimastem可以放弃对合并的一项或多项条件，而无需重新征求股东批准。

 

NLS或Kadimastem可以决定全部或部分放弃其完成合并的义务的一项或多项条件。任何决定是否放弃对合并的任何条件，以及是否因放弃而重新征求股东批准或修改表格F-4上的相关代理声明/招股说明书或注册声明，将由NLS或Kadimastem（如适用）在放弃时根据当时存在的事实和情况作出。

 

即使在宣布合并后可能发生重大不利变化，例如行业范围的变化或其他事件，合并也可能完成。

 

一般情况下，发生影响对方的重大不利变化，合并各方可以拒绝完成合并。但是，某些类型的变更不允许NLS和Kadimastem拒绝完成合并，即使此类变更会对合并所涉的任何一方产生重大不利影响。例如，如果一般国家或国际经济、金融、政治或商业状况发生变化，NLS和Kadimastem将无权拒绝完成合并。如果发生影响合并的不利变化但各方仍需完成合并，则合并完成后NLS的股价、业务和财务业绩可能会受到影响。

 

 

如果Kadimastem所做的任何陈述和保证最终被证明是不准确或不正确的，NLS将拥有有限的保护。

 

如果Kadimastem在合并协议中作出的任何陈述或保证被证明不准确或不正确，NLS将获得有限保护，并且此类陈述和保证将在交易结束后失效。因此，如果此类陈述或保证不正确，NLS将拥有有限的或没有与此相关的赔偿要求，可能无法追回其可能遭受的任何损害，并且可能没有足够的手头现金或其他资源来寻求进行替代战略交易或在合并未完成的情况下避免NLS的解散和清算。

 

在合并完成之前，NLS和Kadimastem各自预计，以及在合并完成之后，NLS可能会产生与合并相关的大量费用。

 

NLS和Kadimastem在合并完成前各自预计，以及合并完成后的NLS可能会产生与合并相关的重大成本，并可能产生其他未预期的成本。虽然每家公司都假设会产生一定程度的交易和整合费用，但有一些超出每家公司控制范围的因素可能会影响这些费用的总额或时间。很多可能发生的费用，就其性质而言，在当前时点很难准确估计。NLS和Kadimastem各自预计，重复成本的消除，以及与两项业务整合相关的其他效率的实现，可能会让NLS随着时间的推移抵消这些增量费用，这些费用的净收益可能无法在短期内实现，或者根本无法实现。

 

可能会提起诉讼，寻求禁止或阻止合并或寻求其他救济，这可能会延迟或阻止合并的完成，并导致NLS或Kadimastem产生大量费用。

 

上市公司并购交易往往受到原告发起的诉讼，这些原告寻求禁止或阻止该交易或获得其他救济。NLS、Kadimastem及其各自的执行官、董事和顾问可能会成为与合并有关的类似诉讼的对象。除其他事项外，任何此类诉讼都可以寻求禁令或其他衡平法救济，包括请求撤销合并协议的部分内容或以其他方式禁止各方完成合并，以及要求被告支付费用和其他费用。NLS和Kadimastem可能会为任何此类诉讼进行辩护而产生大量费用，包括分散管理层的注意力，即使此类诉讼没有依据或不成功。无法就任何此类诉讼的结果作出保证。如果原告成功获得禁止各方完成合并的禁令或获得其他救济，则合并的完成可能会被阻止或延迟，或者其条款可能会发生变化。

 

如果合并的利益不符合投资者、股东或财务分析师的期望，证券的市场价格可能会下降。

 

如果合并的收益不符合投资者或证券分析师的预期，合并完成前的普通股市场价格可能会下降。我们的证券在合并时的市场价值可能与其在合并协议执行之日的价格有很大差异。

 

此外，在合并之后，普通股价格的波动可能会导致您的全部或部分投资损失。如果普通股的活跃市场发展并持续下去，合并后普通股的交易价格可能会波动，并会因应各种因素而出现宽幅波动，其中一些因素是我们无法控制的。如果合并的好处没有达到投资者或证券分析师的预期，可能会对您对普通股的投资产生重大不利影响，普通股的交易价格可能会大大低于您为它们支付的价格。在这种情况下，普通股的交易价格可能无法恢复，并可能经历进一步下跌。

 

 

即使合并完成，亦无法保证根据CVR协议将向NLS股东支付任何收益。

 

即使合并完成，亦无法保证根据CVR协议将向NLS股东支付任何款项。或有价值权根据某些合并后业绩或里程碑标准的实现情况为向NLS股东提供潜在付款。这些标准取决于在很大程度上不在我们控制范围内的因素，例如公司的成功整合、预期协同效应的实现，以及在特定时间范围内实现特定的运营或财务目标。

 

此外，各种风险、不确定性和假设可能会影响合并后公司为此类付款产生必要资金的能力。这些包括但不限于市场条件的变化、竞争压力、监管发展或合并后可能产生的意外成本。如果合并后的公司无法实现必要的里程碑，或者出现额外的不可预见的挑战，则有可能不会根据CVR协议向NLS股东支付任何款项。

 

因此，NLS股东应该明白，CVR协议并不保证任何未来的付款，他们可能很少或没有从与合并有关的CVR协议中获得收益。

 

吸收合并完成后与NLS相关的风险

 

收购合并后，NLS打算将业务重点转向开发和制造“现成的”、同种异体的专有细胞产品，但这可能不会成功。

 

收购合并后，NLS打算将业务重点转移到开发和制造“现成的”、同种异体的专有细胞产品上，但这可能不会成功。计划中的运营以及增长和竞争将取决于是否有足够的资本。NLS无法向您保证，其将能够以可接受的条款获得股权或债务融资，或者根本无法采用其新业务、计划的运营以及实施其增长战略。因此，NLS无法向您保证，将有足够的资金来继续其正常和有计划的运营，并为其当前的增长计划提供资金、利用商业机会或应对竞争压力，其中任何一项都可能损害其业务。

 

合并后，NLS可能无法成功整合并实现合并后的预期收益。

 

合并涉及目前作为独立公司运营的两家公司的合并。如果整合过程花费的时间比预期的长或成本比预期的高，NLS可能无法实现合并的部分或全部预期收益。

 

NLS在整合过程中可能遇到的潜在困难包括：

 

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无法以允许NLS从合并中获得预期收益的方式成功合并NLS和Kadimastem的业务，这将导致合并的预期收益无法在目前预期的时间范围内部分或全部实现或根本无法实现；

 

●

建立统一的标准、控制、程序、政策和信息系统；和

 

●

与合并相关的潜在未知负债和不可预见的增加的费用、延误或监管条件。

 

此外，NLS和Kadimastem已经运营，在合并完成之前，将继续独立运营。整合过程也可能导致转移每家公司管理层的注意力，每家公司的持续业务中断或中断，或失去势头，或标准、控制、程序和政策不一致，其中任何一项都可能对NLS维持业务关系的能力或实现合并预期收益的能力产生不利影响，或可能对NLS的业务和财务业绩产生不利影响。

 

 

合并之后，NLS的业务战略将在很大程度上依赖于其管道产品的推进和商业化。但是，NLS的研发工作存在较大风险，因为药物开发需要大量投资，并面临固有的不确定性。

 

临床试验可能会失败或延迟，监管批准具有不确定性，即使NLS确实获得了所需的监管批准，也不能保证商业上的成功。这些风险可能会增加NLS的合并后成本，延迟潜在的收入，并影响NLS实现财务目标的能力。研发方面的任何挫折都可能大大降低合并的预期收益，并影响NLS的财务状况和未来增长潜力。此外，研发力度的加强可能会分流其他战略举措的资源，从而限制了NLS及时应对不可预见的挑战和竞争压力的能力。

 

若合并后NLS未对旗下资产进行有效管理或未调配可用资本，则NLS未来的财务业绩将受到影响。

 

收购合并后，NLS打算专注于开发和制造“现成的”、同种异体的专有细胞产品。如果NLS不能有效地管理这种业务重点的转移，NLS未来的财务业绩将会受到影响。如果NLS无法获得维持和增加其资产所需的资金，而NLS、NLS的资产可能会被要求减少或暂停经营或以不适当的时间或价格处置资产，这可能会对NLS的财务状况、经营业绩以及向NLS的股东支付或维持股息的能力产生负面影响。

 

NLS和Kadimastem此前均存在净亏损的历史，NLS预计在可预见的未来，包括在合并之后，将继续出现亏损。如果NLS曾经实现盈利，可能就撑不住了。

 

NLS和Kadimastem自各自成立以来均已蒙受亏损，并预计在可预见的未来将继续蒙受亏损，包括就NLS而言，在合并后也将蒙受亏损。截至2024年12月31日及2023年12月31日止年度，NLS归属于普通股股东的净亏损分别约为410万美元及1220万美元。截至2024年12月31日及2023年12月31日，NLS的累计亏损分别约为7440万美元及7040万美元，总权益为140万美元及（8.8）百万美元。我们几乎所有的经营亏损都是由于与我们的临床开发计划相关的成本以及与我们的运营相关的一般和行政成本造成的。Kadimastem报告，截至2024年12月31日、2023年和2022年12月31日止年度的净亏损分别约为720万美元、330万美元和680万美元。截至2024年12月31日和2023年12月31日，Kadimastem的总股本分别约为（8.0）百万美元和（1.2）百万美元，累计赤字分别约为（76.5）百万美元和（69.3）百万美元。NLS预计将产生来自持续经营业务的净亏损和用于经营活动的净现金，包括合并后的净亏损。NLS可能需要筹集额外的营运资金来继续其正常和有计划的运营。NLS将需要在未来期间产生并持续保持可观的收入水平才能实现盈利，而且，即使NLS产生了，NLS也可能无法保持或提高其盈利水平。NLS预计，在可预见的未来，其运营费用将基本保持一致。这反映出，作为预期合并的一部分，与已终止资产相关的运营成本有所下降，但被增加的咨询工作、收购活动以及旨在扩大其客户和客户群的扩大营销和销售举措所抵消。这些支出将使NLS有必要继续筹集额外的营运资金，并使我们更难实现和保持盈利。NLS努力发展NLS的业务，其成本可能高于NLS的预期，并且NLS可能无法产生足够的收入来抵消NLS增加的运营费用。

 

如果NLS被迫降低NLS的运营费用，NLS的增长战略可能会受到影响。由于多种原因，包括不可预见的费用、困难、并发症和延误以及其他未知事件，NLS未来可能会产生重大损失。因此，对NLS的持续经营能力（包括跟踪合并）存在重大疑问，并且NLS无法向您保证，随着NLS继续扩展NLS的基础设施，进一步发展NLS的营销工作，以及以其他方式实施NLS的增长计划，NLSTERM2将实现可持续的经营利润。NLS产生的净亏损可能会在不同时期出现较大波动。NLS需要产生显着的额外收入才能实现并持续盈利。即使NLS实现盈利，也不能确定在任何一段相当长的时间内都将保持盈利。

 

 

如果无法获得足够的资本或无法以对其有利的条款获得，NLS未来的增长和竞争能力将受到不利影响。

 

NLS继续其正常和有计划的运营以及增长和竞争的能力将取决于充足资本的可用性。NLS无法向您保证，其将能够以可接受的条款获得股权或债务融资，或者根本无法继续其正常和有计划的运营并实施其增长战略。因此，NLS无法向您保证，将有足够的资金来继续其正常和有计划的运营，并为其当前的增长计划提供资金、利用商业机会或应对竞争压力，其中任何一项都可能损害其业务。

 

NLS将需要大量额外资金来继续运营，这可能会导致对其股东的稀释。NLS可能无法在需要时筹集资金（如果有的话），这可能导致其没有足够的资金来开展业务，或者延迟、减少或取消其新项目的开发或商业化努力。

 

NLS预计将产生与继续作为一家公众公司运营相关的额外成本，并需要大量额外资金来继续开展业务并继续其扩张计划。NLS还可能遇到可能增加其资金需求和/或导致其现金资源使用速度快于预期的不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他未知因素。因此，NLS预计，为了继续运营，它将需要获得大量额外资金。迄今为止，NLS完全通过创始人和其他投资者的股权和债务投资以及债务的产生为其运营提供资金，并且它预计在可预见的未来，包括在合并之后，将通过投资者的股权和债务投资为其运营提供资金。这些或其他来源的额外资金可能无法在所需时间或所需数量、以可接受的条件或根本无法获得。如果NLS通过出售和发行股权或可转换为股权的证券筹集资金，这将导致对其现有股东的稀释，这可能非常重要，具体取决于其可能能够出售和发行其证券的价格。如果它通过产生额外债务来筹集额外资本，它很可能会受到可能限制其业务活动的进一步契约的约束，债务工具的持有人将可能拥有优先于其股权投资者的权利和特权。此外，为债务融资项下的利息和本金偿还义务提供服务可能会转移原本可用于支持新项目开发和向当前和潜在新客户进行营销的资金。如果NLS无法在需要时或以可接受的条件筹集资金，它可能会被迫推迟、减少或取消新程序的开发或未来的营销工作。任何这些事件都可能对NLS的业务、财务状况和前景造成重大损害。

 

在无法获得充足资本金或改善财务业绩的情况下，NLS可能无法持续经营。

 

NLS的独立注册会计师事务所关于其截至2024年12月31日止年度的合并财务报表的报告中包含解释性段落，表明其持续经营能力存在重大疑问。如果无法在需要时筹集足够的资金，其业务、财务状况和经营业绩将受到重大不利影响，需要大幅修改经营计划以持续经营。NLS的审计师列入持续经营解释性段落、其缺乏现金资源以及潜在的无法持续经营可能会对其股价和筹集新资金的能力或与第三方建立重要合同关系的能力产生重大不利影响。如果它无法持续经营，包括在合并之后，它可能不得不清算其资产，并且它在清算或解散中为其资产获得的价值可能大大低于其财务报表中反映的价值。

 

运营和资本成本的增加可能会影响NLS的盈利能力。

 

任何特定产品的成本都会因监管成本和研发费用等多种因素而发生变化。此外，成本还受到投入商品、电力、人工、化学试剂、加工相关设备设施的价格和可得性的影响。产品成本有时会受到价格波动的影响，包括可能使某些业务的生产利润降低的增长。此外，法律法规的变化会影响产品价格、用途和运输。报告成本也可能受到会计准则变化的影响。成本的实质性增加可能会对NLS的盈利能力和经营现金流产生较大影响。

 

 

由于新项目的开发以及现有业务的维持和/或扩张，NLS在未来几年的资本和运营成本可能会显着增加。由于NLS无法控制的因素，未来与资本支出相关的成本可能会增加。资本支出增加可能对现有业务的盈利能力和产生的现金流，以及新项目预期的经济回报产生不利影响。

 

NLS可能会通过收购寻求增长。

 

NLS可能会通过收购寻求增长。可能影响其通过收购成功增长能力的因素包括：

 

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无法获得融资；

 

●

整合被并购企业、实现预期效益方面的困难和费用；

 

●

转移管理层对当前运营的注意力；

 

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可能受到被收购公司面临的风险因素的不利影响的可能性；

 

●

收购可能会稀释收益，或者在通过向被收购公司的股东发行普通股进行收购的情况下，会稀释其现有股东的所有权百分比；

 

●

其可能从卖方获得的赔偿未涵盖的被收购公司的未发现负债导致的潜在损失；和

 

●

被收购公司关键员工流失。

 

合并协议的潜在终止以及相关的不确定性可能会对NLS的业务产生负面影响。

 

合并协议受制于若干条件，包括获得NLS股东的批准，这些条件必须在合并完成之前得到满足或放弃。有些条件不在NLS的控制范围内，因此无法保证这些条件将及时得到满足或根本无法得到满足。合并协议可能会延迟，可能无法完成，或者在某些情况下可能会终止。有关合并的不确定性可能会对员工士气和留任产生不利影响，扰乱业务关系，并影响普通股的交易价格。此外，管理层和人员将需要将大量时间和资源集中在合并上，这可能会转移人们对日常运营的注意力。无论合并是否最终完成，NLS都将产生重大的交易成本，并且此类费用可能会高于预期，尤其是在合并延迟或终止的情况下。

 

不利的一般经济状况可能会对NLS的业务产生重大不利影响。

 

虽然NLS难以预测一般经济状况对其业务的影响，但该等情况可能会减少客户对其部分产品或服务的需求，从而可能导致其收入下降。此外，特别依赖信贷和资本市场的NLS的客户可能无法充分获得信贷或股权融资，这可能会影响他们及时向NLS付款的能力。此外，NLS依赖于获得额外资本和/或额外资金来提供营运资金来支持其运营。NLS定期评估替代融资来源。商业资本市场或其投资者和债权人的财务稳定性的进一步变化可能会影响其投资者和债权人提供额外融资的能力。由于这些原因，其中包括，如果经济状况停滞不前或下滑，NLS的经营业绩和财务状况可能会受到不利影响。

 

 

经济和政治状况可能会导致产品NLS和Kadimastem使用的未来价格、供给、需求发生波动，从而可能对NLS的收入产生负面影响。

 

NLS在生物技术行业的生产活动产生的收入将高度依赖于未来对NLS和Kadimastem目前使用的产品的价格和需求。可能影响NLS和Kadimastem目前使用的产品的价格和需求的因素包括但不限于这些产品的全球供应量；这些产品在美国、以色列、瑞士生产或从外国进口的价格；消费者对这类产品的需求；替代产品的价格和可用性；联邦和州的监管；以及一般、国家和世界范围的经济政治状况。

 

监管环境的变化可能会对NLS的业务产生重大不利影响。

 

监管环境的变化可能会对NLS的业务产生重大不利影响。NLS的勘探、开发、生产和营销业务受到联邦、州和地方各级广泛的环境监管，包括那些监管药物研究和测试的监管。根据这些法律法规，NLS可能会被追究人身伤害、医疗事故和其他损害赔偿责任。不遵守这些法律法规还可能导致NLS的运营暂停或终止，并使我们受到行政、民事和刑事处罚。政府法律法规也增加了规划、许可、设计和安装我们的运营和设施的成本。

 

与Kadimastem财务状况和资本要求相关的风险

 

Kadimastem自Kadimastem成立以来已出现重大运营亏损，并预计合并后的公司将在可预见的未来产生持续亏损。

 

Kadimastem是一家新兴的生物制药公司，经营历史有限。Kadimastem迄今主要通过在特拉维夫证券交易所（“TASE”）筹集资金、私募普通股的收益、信贷安排、贷款和可转换票据为其运营提供资金。Kadimastem预计，在Kadimastem的临床开发阶段，未来几年将继续出现重大亏损。要全面执行Kadimastem的商业计划，它将需要完成3期临床研究和某些开发活动，以及在中试制造工厂制造所需的临床和商业生产批次。此外，Kadimastem的候选产品在商业化之前需要获得监管部门的批准，并且需要建立销售、营销和物流基础设施。这些活动可能跨越多年，需要大量支出才能完成，最终可能不成功。完成这些活动的任何延误都可能对我们产生不利影响。Kadimastem的管理层计划通过私募和公开发行或战略合作伙伴关系寻求额外的股权融资，并在更长期内通过产品销售产生收入。Kadimastem自成立以来每年都出现亏损。Kadimastem截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度归属于Kadimastem普通股、无面值或Kadimastem普通股持有人的净亏损分别为720万美元和330万美元。Kadimastem几乎所有的运营亏损都是由于与Kadimastem开发计划相关的成本以及与Kadimastem运营相关的一般和行政成本造成的。

 

在Kadimastem能够产生可观的收入之前，如果有的话，它希望通过债务或股权融资来满足Kadimastem未来的现金需求。不能确定是否会以可接受的条件向其提供额外资金，如果有的话。如果没有资金，Kadimastem可能会被要求推迟、缩小范围或取消Kadimastem产品的研究或开发计划或商业化努力。

 

Kadimastem预计其研发费用将因其计划扩大的临床试验而增加。此外，如果Kadimastem获得AstroRX的上市许可^®和/或ISLETRX或任何其他当前或未来的候选产品，它将可能产生大量的销售、营销和外包制造费用，以及持续的研发费用。此外，在这份年度报告之后的这段时间里，它预计将产生与作为一家上市公司运营相关的额外成本，Kadimastem估计每年将至少有数十万美元。因此，Kadimastem预计在可预见的未来将继续产生重大且不断增加的经营亏损。由于与开发医药产品相关的众多风险和不确定性，Kadimastem无法预测未来亏损的程度或何时盈利，如果有的话。

 

 

此外，除此类运营费用外，Kadimastem预计将产生与作为一家受SEC规则和规定约束的上市公司运营相关的额外成本，据其估计，每年将至少有100万美元。因此，Kadimastem预计在可预见的未来将继续产生重大且不断增加的经营亏损。由于与开发药物物质和候选产品相关的众多风险和不确定性，Kadimastem无法预测任何未来损失的程度或Kadimastem何时能够盈利，如果有的话。

 

Kadimastem预计将继续蒙受重大损失，直到Kadimastem能够将Kadimastem的候选产品商业化，而它可能无法成功实现这一目标。Kadimastem预计，Kadimastem的费用将大幅增加，如果并且随着我们：

 

●

继续研发Kadimastem的候选产品；

 

●

扩大Kadimastem目前对其候选产品的临床研究范围；

 

●

为Kadimastem成功完成临床研究的候选产品寻求监管和营销批准；

 

●

建立销售、营销和分销基础设施，将Kadimastem的候选产品商业化；

 

●

寻求识别、评估、获取、许可和/或开发其他候选产品以及Kadimastem当前候选产品的后续世代；

 

●

寻求维护、保护和扩大Kadimastem的知识产权组合；

 

●

寻求吸引和留住技术人才；和

 

●

创建额外的基础设施，以支持Kadimastem作为上市公司的运营和Kadimastem的候选产品开发，并计划未来的商业化努力。

 

Kadimastem没有从任何候选产品中获得收入，也可能永远不会盈利，即使Kadimastem获得监管批准，可以在其他地理区域和适应症将其产品商业化。

 

Kadimastem能否盈利取决于Kadimastem创收的能力。迄今为止，Kadimastem尚未从Kadimastem的开发阶段候选产品AstroRX中获得任何收入^®和/或IsletRX。为了产生可观的收入，它将需要在其已经获得某些监管批准的司法管辖区获得额外的监管批准，也需要在其目前没有监管批准销售Kadimastem产品的司法管辖区获得额外的监管批准。即使Kadimastem目前的产品或任何未来的产品被批准营销和销售，它也预计会产生与此类产品商业化相关的显着增量成本。

 

Kadimastem的盈利能力取决于Kadimastem的创收能力。迄今为止，Kadimastem尚未从Kadimastem的开发阶段候选产品AstroRX中获得任何收入^®和/或IsletRX，并且不知道何时或是否会产生任何此类收入。Kadimastem预计不会产生可观的收入，除非或直到Kadimastem获得AstroRX的营销批准并将其商业化^®和/或IsletRX。Kadimastem从候选产品销售中产生未来收入的能力在很大程度上取决于其在许多领域的成功，包括但不限于：

 

●

从Kadimastem的候选产品，即AstroRX和/或IsletRX的临床前和临床开发中获得有利结果并取得进展；

 

●

为Kadimastem的候选产品，即AstroRX，开发并获得注册研究方案的监管批准®和/或IsletRX；

 

●

有待于AstroRX成功完成注册和临床试验®和/或ISLETRX，申请并获得上市许可；

 

 

●

与第三方建立并维持供应和制造关系，这些第三方能够以可接受的成本提供足够（数量和质量）的产品，以支持Kadimastem候选产品的市场需求（如果获得营销批准）；

 

●

识别、评估、获取和/或开发新的候选产品；

 

●

准确识别对Kadimastem候选产品的需求；

 

●

获得Kadimastem候选产品的市场认可，如果批准上市，作为可行的治疗方案；

 

●

在Kadimastem可能参与的任何合作、许可或其他安排中谈判有利条款；

 

●

与美国领先的医生建立和培养关系；和

 

●

吸引、聘用和留住合格人员。

 

Kadimastem认为，其目前手头的现金不足以满足其预计的运营需求。这令人对其持续经营能力产生了重大怀疑。

 

Kadimastem认为，其目前手头的现金不足以满足其预计的运营需求。这让人对Kadimastem持续经营的能力产生了重大怀疑。如果Kadimastem不能持续经营，其投资者可能会失去对其普通股的全部投资。在Kadimastem能够产生可观的收入之前，如果有的话，它希望通过债务或股权融资来满足未来的现金需求。Kadimastem不能确定是否会以可接受的条件向其提供额外资金，如果有的话。如果没有资金，Kadimastem可能会被要求推迟、缩小范围或取消其产品的研究或开发计划，或商业化努力。

 

即使合并完成，Kadimastem预计也需要筹集大量额外资金，才能预期完成AstroRX的开发^®和IsletRX或任何其他候选产品。这笔额外融资可能无法以可接受的条件获得，或者根本无法获得。未能在需要时获得这一必要资本可能会迫使Kadimastem推迟、限制或终止其候选产品开发工作或其他运营。

 

即使合并完成，Kadimastem预计将需要大量额外资金来将其候选产品商业化。此外，其运营计划可能会因目前可能不为其所知的诸多因素而发生变化，可能需要比计划更快地寻求额外资金。Kadimastem未来的资金需求将取决于许多因素，包括但不限于：

 

●

其临床试验结果；

 

●

寻求AstroRX上市批准的成本、时间和结果®和/或IsletRX；

 

●

专利申请的立案和起诉费用及其专利辩护费用；

 

●

向第三方提起专利侵权诉讼的费用；

 

●

开发其他早期开发候选产品；

 

●

与AstroRX商业化相关的成本®和/或IsletRX，如果Kadimastem获得营销批准，包括建立销售和营销能力以营销和销售AstroRX的成本和时间®和/或IsletRX；

 

●

以收到上市批准为准，未来销售获批准产品所收到的收入（如有）；

 

●

与Kadimastem产品相关的任何产品责任或其他诉讼；

 

●

吸引和留住技术人才所需的费用；以及

 

 

●

与成为一家上市公司相关的成本。

 

任何额外的筹资努力都可能转移其管理层对其日常活动的注意力，这可能会对Kadimastem开发和商业化其候选产品的能力产生不利影响。此外，Kadimastem无法保证未来的融资将以足够的数量或以其可接受的条件提供，如果有的话。此外，任何融资的条款可能会对其证券持有人的持股或权利产生不利影响，并且由其发行额外的证券，无论是股权还是债务，或此类发行的可能性，可能会导致其普通股的市场价格下跌。发生债务可能导致固定付款义务增加，Kadimastem可能被要求同意某些限制性契约，例如对其产生额外债务的能力的限制、对其获取、出售或许可知识产权的能力的限制以及可能对其开展业务的能力产生不利影响的其他经营限制。Kadimastem还可能被要求通过与合作伙伴的安排或在其他可取的更早阶段寻求资金，并且可能被要求放弃对其某些技术或产品候选者的权利或以其他方式同意对其不利的条款，其中任何一项都可能对其业务、经营业绩和前景产生重大不利影响。即使Kadimastem认为其有足够的资金用于当前或未来的运营计划，如果市场条件有利或有特定的战略考虑，Kadimastem可能会寻求额外的资本。

 

如果Kadimastem无法及时获得资金，它可能会被要求大幅削减、推迟或停止其一项或多项研究或开发计划或任何候选产品的开发或商业化（如果有的话），或者无法按要求扩大其业务或以其他方式利用其商业机会，这可能会对其业务、财务状况和经营业绩产生重大影响。

 

不稳定的市场和经济状况，包括通货膨胀，可能会对Kadimastem的业务、财务状况和股价产生严重的不利影响。

 

全球经济，包括信贷和金融市场，经历了极端波动和混乱，包括流动性和信贷供应严重减少、消费者信心下降、经济增长下降、失业率上升、通货膨胀率上升以及经济稳定的不确定性。当前的以色列战争以及乌克兰和俄罗斯之间的战争造成了全球资本市场的极端波动，预计将产生进一步的全球经济后果，包括全球供应链和能源市场的中断。任何此类波动和中断都可能对Kadimastem或Kadimastem所依赖的第三方产生不利后果。如果股票和信贷市场恶化，包括由于政治动荡或战争，可能会使任何必要的债务或股权融资更难及时或以优惠条件获得，成本更高或更具稀释性。

 

对全球经济的破坏还可能对Kadimastem的业务产生一系列后续影响，包括客户支出减少可能导致的放缓；客户无法按时支付产品、解决方案或服务的费用，如果有的话；更严格的出口规定，这可能会限制Kadimastem的潜在客户群；对Kadimastem的流动性和财务状况以及股价产生负面影响，这可能会影响Kadimastem未来以有利于Kadimastem的条款在市场筹集资金、获得融资和获得其他资金来源的能力。

 

通货膨胀在2024年期间显着增加，可能会增加经营业务所需的原材料和劳动力成本，从而对Kadimastem的业务产生不利影响，并可能在未来期间继续对Kadimastem产生不利影响。如果当前的这种通胀环境持续下去，无法保证Kadimastem能够通过价格上涨收回相关的成本上涨，这可能导致Kadimastem的营业利润率面临下行压力。因此，随着时间的推移，Kadimastem的财务状况、经营业绩和现金流可能会受到不利影响。

 

 

与产品研发、监管审批和商业化相关的风险

 

Kadimastem在很大程度上取决于其专有候选产品的成功。Kadimastem无法保证其任何药物物质和产品候选者将获得监管批准，这在它们商业化之前是必要的。

 

Kadimastem已将几乎所有的努力和财政资源投入到Kadimastem药物物质的研究和开发中，这是由《良好临床实践协调三方指南》（ICH-GCP E6）定义的，以及产品候选者和一般和行政成本。Kadimastem的产品组合包括一个临床项目，AstroRX^®，源自多能干细胞的人类星形胶质细胞，用于治疗肌萎缩侧索硬化症（“ALS”）等神经退行性疾病，以及临床前概念验证程序，IsletRX，人类胰岛样簇，用于治疗胰岛素依赖型糖尿病。药物药物物质和候选产品的开发、获得监管批准和商业化的过程漫长、复杂、成本高昂，并且本质上不确定结果。在Kadimastem获得必要的监管批准之前，Kadimastem不得在美国、欧盟或任何其他司法管辖区销售其任何药物物质和候选产品。Kadimastem无法保证其当前的临床开发计划将按计划进行，其产品候选者将获得监管批准，或者此类监管批准如果获得，将在允许Kadimastem与其竞争对手有效竞争或成功营销和商业化的时间范围内，这可能会损害其业务、经营业绩、前景或财务状况。

 

Kadimastem的所有药物物质和候选产品都处于临床和/或临床前开发的不同阶段。临床药物开发是一个漫长而昂贵的过程，时间表不确定，结果也不确定。如果其药物物质和产品候选者的临床试验被延长、延迟或不具有商业可行性，Kadimastem或其合作者可能无法获得所需的监管批准，因此可能无法及时或根本无法将其药物物质和产品候选者商业化，这将对其业务产生不利影响。

 

要获得营销和销售Kadimastem的任何候选产品所需的监管批准，Kadimastem或其此类候选产品的合作者必须通过广泛的临床前研究和临床试验证明其产品在人体中是安全、纯净、有效或有效的。此外，获得监管批准的过程成本高昂，通常需要在临床试验开始后的多年时间，并且可能因所涉及的药物物质和候选产品的类型、复杂性和新颖性以及目标适应症和患者群体而有很大差异。在获得批准在美国或国外将候选产品商业化之前，Kadimastem或其潜在的未来合作者必须以充分和良好控制的临床试验的大量证据证明，并使FDA或类似的外国监管机构满意，证明此类药物物质和候选产品对其预期用途是安全和有效的。此外，临床测试费用昂贵，可能需要很多年才能完成，其结果本质上是不确定的。临床试验过程中随时可能发生失败，其未来临床试验结果可能不会成功。

 

Kadimastem可能无法开始或完成支持其向FDA提交BLA或向EMA提交MAA的临床试验，以及以色列Mistry of Health或MOH的其他监管批准。药物开发是一个漫长、昂贵和不确定的过程，其任何临床试验的任何阶段都可能发生延迟或失败。临床试验可能因多种原因被推迟或阻止，包括：

 

●

难以获得监管部门批准开展临床试验或遵守监管部门对临床试验范围或期限施加的条件；

 

●

与未来的合同研究组织或CRO和试验地点就可接受的条款达成或未能达成协议的延迟，其条款可能需要进行广泛的谈判，并且在不同的CRO和试验地点之间可能会有很大差异；

 

●

候选产品或开展其临床试验所必需的其他材料的供应不足或质量不足；

 

●

如果FDA或EMA选择颁布政策变化；

 

●

难以获得机构审查委员会（IRB）批准在预期地点进行临床试验；和

 

●

挑战招募和招募患者参加临床试验的原因多种多样，包括患者群体的规模和性质、患者与临床地点的距离、试验的资格标准、试验方案的性质、相关疾病已获批准的有效治疗方法的可用性以及类似适应症的其他临床试验项目的竞争。

 

 

临床试验也可能因中期结果不明确或负面而被推迟或终止。此外，由于多种因素，Kadimastem、FDA、IRB监督试验场所的IRB、监督有争议的临床试验的数据安全监测委员会或其他监管机构可能会暂停或终止临床试验，包括：

 

●

未按照监管要求或其临床方案进行临床试验；

 

●

FDA或其他监管部门对临床试验操作或试验场所的检查；

 

●

FDA或其他监管机构对原料药生产设施的检查；

 

●

不可预见的安全问题或缺乏有效性（徒劳无益）；以及

 

●

缺乏足够的资金来继续进行临床试验。

 

任何这些事件都可能对其业务、财务状况和前景造成重大损害。此外，导致或导致临床试验开始或完成延迟的许多因素也可能最终导致其药物物质和候选产品的监管批准被拒绝或导致其药物物质和候选产品的开发被提前停止。

 

如果Kadimastem的临床试验出现实质性延误，或者被要求修改、暂停、终止或重复临床试验，Kadimastem的开发成本将会增加。如果Kadimastem不能正常、按期进行临床试验，可能会出现FDA、EMA、MOH、其他监管部门延迟或拒绝上市批准的情况。

 

如果Kadimastem未能获得必要的监管批准或许可，则无法在美国、欧洲或其他国家营销和销售其细胞治疗药物物质和候选产品。

 

在监管机构批准上市或许可之前，Kadimastem不能销售其细胞治疗药物物质和候选产品。获得监管批准的过程是漫长、昂贵且不确定的。其细胞治疗产品候选者可能需要至少几年时间才能获得所需的监管批准，或者可能永远无法获得必要的批准。

 

Kadimastem在获得监管批准方面遇到的任何困难都可能对其运营产生重大不利影响，并导致其股价大幅下滑。

 

要在美国和欧洲获得细胞治疗药物物质和候选产品Kadimastem的上市批准，除其他要求外，必须完成精心控制和精心设计的临床试验，足以向FDA、EMA和PMDA证明细胞治疗药物物质和候选产品对Kadimastem寻求批准的每种疾病都是安全有效的。有几个因素可能会阻止其临床试验的完成或导致其临床试验的重大延迟，包括无法招募所需数量的患者或未能充分证明细胞治疗药物物质和候选产品在人体中使用是安全和有效的。临床试验期间的阴性或不确定结果或不良医学事件可能导致临床试验重复或项目终止，即使与项目相关的其他研究或试验取得成功。如果除其他原因外，FDA或EMA发现参加试验的患者面临或将面临不合理的重大疾病或伤害风险，则可以暂停临床试验。如果出现安全担忧，Kadimastem、FDA、EMA或其他监管机构可能会在试验完成前停止其试验，这可能会损害其业务、经营业绩、前景或财务状况。

 

即使经过被认为是成功的临床试验，获得BLA或MAA的批准也是一个不确定的过程。

 

Kadimastem在获得FDA的BLA监管批准或EMA的MAA监管批准之前，不得在美国或欧盟销售其产品，或在任何外国销售，直至获得这些国家监管机构的必要批准。

 

 

即使Kadimastem完成其计划的临床试验并认为结果是成功的，所有这些都是不确定的，但获得监管批准是一个广泛、漫长、昂贵和不确定的过程，FDA和EMA以及其他监管机构可能会出于多种原因推迟、限制或拒绝批准其产品，包括但不限于：

 

●

Kadimastem可能无法令他们满意地证明候选产品是针对特定适应症的安全或有效的治疗方法；

 

●

临床试验结果可能达不到监管机构要求的统计显著性或临床显著性水平；

 

●

关于Kadimastem临床试验的数量、设计、规模、进行或实施的分歧，或与其对临床前研究或临床试验数据的解释的分歧；

 

●

不接受Kadimastem临床试验场所产生的数据的准确性或充分性，以证明（其中包括）临床和其他益处大于其安全风险，或支持提交BLA或MAA；

 

●

及时安排咨询委员会会议的困难或咨询委员会或其他类似委员会可能建议不批准Kadimastem的申请，或可能建议此类监管机构要求作为批准的条件，额外的临床前研究或临床试验、改进制造设施和稳定性运输过程以及对批准标签的耐久性限制，或分销和使用限制；

 

●

Kadimastem开发REMS作为批准条件的要求，这对Kadimastem可能可行，也可能不可行；

 

●

确定Kadimastem与其订立临床和商业供应协议的第三方制造商的制造设施或设施的制造过程中的缺陷；

 

●

批准政策的变化或此类监管机构采用新法规；和

 

●

Kadimastem可能无法获得Kadimastem打算向EMA请求的用于儿童临床试验的PIP延期；这可能会延迟Kadimastem的成人临床试验计划或批准，或者它可能有成人而不是儿童的成功临床试验结果（如果Kadimastem被要求在收到BLA或MMA之前进行儿科研究，以便在成人中使用其药物物质和候选产品），反之亦然。

 

在Kadimastem向FDA提交BLA之前，Kadimastem必须进行3期临床试验，这将比其2期试验范围更广。BLA必须得到广泛的临床和临床前数据的支持，以及有关化学、制造和控制的广泛信息，以证明适用的候选产品的安全性和有效性。将需要的临床前研究和临床试验的数量和类型取决于候选产品、候选产品设计针对的疾病或状况以及适用于任何特定候选产品的法规。获得BLA的批准是一个漫长、昂贵且不确定的过程，Kadimastem可能无法成功获得批准。FDA的审查过程可能需要数年才能完成，而且永远无法保证获得批准。

 

在这方面，Kadimastem还需要在开始这些试验之前与FDA就3期临床试验达成协议。3期临床试验经常产生不令人满意的结果，即使之前的临床试验是成功的。因此，它进行的额外试验的结果可能成功，也可能不成功。FDA可能会暂停所有临床试验或要求Kadimastem进行额外的临床、非临床、制造改进、制造验证或药物物质质量研究并提交这些数据，然后才会考虑或重新考虑BLA。根据这些或任何其他研究的程度，Kadimastem提交的任何申请的批准可能会推迟几年，或者可能要求它花费比现有更多的资源。也有可能，额外的研究，如果进行并完成，可能不会被FDA认为足以批准BLA。如果出现这些结果中的任何一个，Kadimastem将不会在它寻求FDA批准的时候获得批准，如果有的话。Kadimastem在寻求EMA批准的时候（如果有的话）可能会面临类似的风险，以获得EMA的监管批准。AstroRX获得FDA和EMA适用批准面临的风险^®和/或IsletRX，或其可能寻求开发的任何其他候选产品，也可能与其他监管机构存在，例如拉丁美洲或其他地区的监管机构。

 

 

即使Kadimastem获得FDA、EMA或其他监管机构对AstroRX的批准^®和/或ISLETRX，批准可能包含与使用限制、警告、注意事项或禁忌症相关的重大限制，或可能受到重要的上市后研究或风险缓解要求的约束。如果Kadimastem无法成功商业化AstroRX^®和/或ISLETRX，可能会被迫停止运营。

 

Kadimastem或其他机构不时公布或发布的关于其产品的初步数据可能会随着更多数据的可用而发生变化，并受到可能导致最终数据发生重大变化的审计和核查程序的约束。

 

Kadimastem或其合作伙伴可能会不时发布或寻求发布正在进行的临床试验的初步数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析。积极的初步数据可能无法预测此类试验的后续或总体结果。初步数据面临的风险是，在对数据进行更全面的审查或获得更多数据后，一项或多项结果以及相关调查结果和结论可能会发生重大变化。因此，任何正在进行的临床试验中的积极初步结果可能无法预测已完成试验中的此类结果。Kadimastem还将假设、估计、计算和结论作为其分析数据的一部分，它可能没有收到或有机会全面评估所有数据。因此，一旦收到并充分评估了额外的数据，它报告的初步数据可能与同一临床试验的未来结果不同，或者不同的结论或考虑因素可能会使此类结果合格。初步数据也仍需遵守审计和核查程序，这可能导致最终数据与其先前公布的初步数据存在重大差异。因此，在获得最终数据之前，应谨慎看待初步数据。与初步数据相比，最终数据的重大不利变化可能会严重损害其业务前景。

 

此外，包括监管机构在内的其他机构可能不接受或同意其假设、估计、计算、结论或分析，或可能以不同方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品及其公司的可批准性或商业化。此外，它选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息是基于典型的广泛信息，而您或其他人可能不同意Kadimastem确定的重要或其他适当信息以包含在其披露中。如果Kadimastem报告的中期、顶线或初步数据与实际结果不同，或者如果其他人，包括监管机构，不同意所达成的结论，其获得批准和大规模商业化的能力，其药物物质和候选产品可能会受到损害，这可能会损害其业务、经营成果、前景或财务状况。

 

Kadimastem的药物和候选产品的临床前研究和早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的结果。Kadimastem正在进行的临床试验的初步成功可能并不代表这些试验完成时或后期试验中获得的结果。

 

处于临床试验后期阶段的药物物质和候选产品可能无法显示所需的安全性和有效性特征，尽管已经通过临床前研究和初步临床试验取得了进展。此外，无法保证Kadimastem的任何临床试验最终将获得成功或支持Kadimastem的任何候选产品的进一步临床开发。通过临床试验进行的药物和生物制剂的失败率很高。制药和生物技术行业的一些公司即使在早期的研究中取得了可喜的结果，在临床开发方面也遭受了重大挫折，Kadimastem临床开发的任何此类挫折都可能损害其业务和经营业绩。

在美国境外临床场所进行的临床试验结果可能不被FDA接受，在美国临床场所进行的临床试验结果可能不被国际监管机构接受。

 

Kadimastem计划在美国境外开展部分临床试验。此类试验将根据FDA或EMA指南和检查进行指导。它正计划在全球范围内开发AstroRX^®和/或美国和欧盟的IsletRX。尽管FDA可能会接受在美国境外进行的临床试验的数据，但接受这些数据取决于FDA施加的某些条件。例如，临床试验必须根据IRB或伦理委员会批准和知情同意等伦理原则，由合格的研究者精心设计并进行和执行。研究人群还必须充分代表美国人口，数据必须以FDA认为具有临床意义的方式适用于美国人口和美国医疗实践。通常，在美国境外进行的任何临床试验的受试者人群必须具有美国人群的代表性。此外，虽然这些临床试验受适用的当地法律约束，但FDA对数据的接受程度将取决于其是否确定试验是按照所有适用的美国法律法规进行的。无法保证FDA或国际监管机构将接受在美国境外或美国境内（视情况而定）进行的试验的数据，作为对营销申请的充分支持。如果FDA不接受其在全球开展的临床试验中来自站点的数据，或者如果国际监管机构不接受其美国临床试验的数据，则可能会导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并可能延迟或永久停止其一种或多种候选产品的开发。

 

 

Kadimastem的临床试验结果可能不支持其产品候选者的主张或Kadimastem可能为其药物物质和产品候选者寻求的任何额外主张，其临床试验可能导致发现不良副作用。

 

即使Kadimastem需要进行的任何临床试验按计划完成，或者现有临床试验的中期结果发布，Kadimastem也无法确定此类结果将支持其药物物质和产品候选者的声明或Kadimastem可能为其产品寻求的任何新适应症，或者FDA或外国当局将同意其关于这些试验结果的结论。临床试验过程可能无法证明其产品或产品候选者对拟议的指示用途是安全和有效的，这可能导致其停止为其产品候选者寻求额外的许可或批准。Kadimastem临床试验的任何延迟或终止都将延迟其监管提交的提交，并最终延迟Kadimastem将候选产品商业化的能力。也有可能，参加临床试验的患者将经历目前不属于候选产品概况的不良副作用。

 

KIDIMAST的药物物质和候选产品可能会导致不良副作用或具有可能延迟或阻止其监管批准、限制商业潜力或在获得监管批准后导致重大负面后果的其他特性（如果获得）。

 

在进行临床试验期间，患者可能会经历健康状况的变化，包括疾病、受伤、不适或致命的结局。有可能随着Kadimastem开发AstroRX^®和/或IsletRX，或Kadimastem可能寻求开发的其他药物物质和产品候选者，在更大、更长和更广泛的临床试验中，随着其产品候选者的使用如果获得监管批准、疾病、伤害、不适和其他在早期临床试验中观察到的不良事件，以及在先前临床试验中没有发生或未被发现的情况，将由受试者报告。很多时候，只有在研究产品在更大规模、2期和3期临床试验中进行测试后，或者在某些情况下，在获得批准后以商业规模向患者提供这些产品后，才能检测到副作用。如果额外的临床经验表明AstroRX^®和/或IsletRX，或Kadimastem可能寻求开发、具有副作用或导致严重或危及生命的副作用的其他药物物质和候选产品，候选产品的开发可能会失败或延迟，或者，如果候选产品已获得监管批准，则可能会撤销或限制此类批准。

 

此外，如果其任何药物物质和候选产品获得上市批准，FDA或EMA可能会要求其采用REMS，以确保其收益大于风险，其中可能包括（其中包括）概述产品风险以分发给患者的用药指南、与医疗保健从业者的沟通计划，以及对产品的分发、分配或使用方式或地点的限制。此外，如果Kadimastem或其他人后来发现由AstroRX引起的不良副作用^®和/或IsletRX，可能会导致几个潜在的重大负面后果，包括：

 

●

监管部门可暂停或撤回对该等候选产品的审批；

 

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监管部门可能会要求在标签上附加警告；

 

 

●

监管部门可能会针对受影响的产品发布负面宣传，包括安全通讯；

 

●

Kadimastem可能被要求改变产品的制造、分配、分配或给药方式，或进行额外的临床前研究或临床试验；

 

●

Kadimastem可能需要自愿召回其产品；以及

 

●

Kadimastem可能会被起诉，并对给患者造成的伤害承担责任。

 

任何这些事件都可能阻止其实现或维持市场对受影响候选产品的认可，并可能严重损害其业务、前景、财务状况和经营业绩。

 

候选产品制造或配方方法的变化可能会导致额外的成本或延迟。

 

随着药物物质和候选产品通过临床前研究进入后期临床试验，走向潜在的批准和商业化，通常会在此过程中改变开发计划的各个方面，例如制造方法和配方，以努力优化工艺和结果和/或降低销售商品的成本。这种变化带来的风险是，它们将无法实现这些预期目标。任何这些变化都可能导致其药物物质和候选产品表现不同，并影响使用改变工艺制造的材料进行的计划临床试验或其他未来临床试验的结果。此类变化还可能需要额外的测试、FDA或EMA通知或FDA批准。这可能会延迟临床试验的完成，需要进行过渡性临床试验或重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，延迟Kadimastem药物物质和候选产品的批准，并危及其开始销售和产生收入的能力。

 

美国的立法或监管医疗改革可能会增加合并后公司获得监管许可或其产品候选者的批准以及在获得许可或批准后生产、营销和分销合并后公司的产品的难度和成本。

 

美国国会或国会不时起草并提出立法，这可能会显着改变监管许可或批准、受监管产品的制造和营销或其报销的法定条款。此外，FDA的法规和指南经常被FDA以可能对合并后公司的业务和产品产生重大影响的方式进行修订或重新解释。任何新法规或对现有法规的修订或重新解释可能会增加合并后公司候选产品的额外费用或延长审查时间。NLS和Kadimastem无法确定法规、法规、法律解释或政策的变化，以及何时颁布、颁布或采用可能对合并后公司未来的业务产生何种影响。除其他外，此类变化可能需要：

 

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制造方法的改变；

 

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协议设计的变化；

 

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附加治疗组（对照）；

 

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召回、更换、停产合并后公司的一种或多种产品；以及

 

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额外的记录保存。

 

此外，在美国，已有多项立法和监管提案，以可能影响合并后公司以盈利方式销售合并后公司产品的能力的方式改变医疗保健系统。例如，美国的制药行业受到了《患者保护和平价医疗法案》（Affordable Care Act）的影响，该法案除其他外，对制造或进口某些品牌处方药的实体征收新的费用，并扩大了制药商向某些政府项目提供折扣和回扣的义务。《平价医疗法案》的某些方面一直受到行政、司法和国会的挑战。例如，2021年6月17日，美国最高法院以程序为由驳回了一项质疑，该质疑称，由于“个人授权”被国会废除，《平价医疗法案》整体上是违宪的。2022年8月16日，拜登总统签署了《2022年通胀削减法案》（IRA），使其成为法律，其中除其他外，将对在“平价医疗法案”市场购买健康保险的个人的增强补贴延长至2025计划年度。爱尔兰共和军还通过大幅降低受益人的最大自付费用和创建新的制造商折扣计划，消除了从2025年开始的医疗保险D部分计划下的“甜甜圈洞”。《平价医疗法案》有可能在未来受到司法或国会的挑战。目前尚不清楚特朗普政府的任何此类挑战和任何潜在的未来医疗改革措施将如何影响《平价医疗法案》和合并后公司的业务。

 

 

自《平价医疗法案》颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括，除其他外，将每个财政年度向医疗保险提供者支付的医疗保险总额削减至多2%，该政策于2013年生效，由于随后对该法规进行了立法修订，除非国会采取额外行动，否则将一直有效到2032年。国会正在考虑采取更多的医疗改革措施。

 

此外，近年来，美国对药品定价做法的立法和执法兴趣尤为浓厚，尤其是对在较短时间内价格上涨幅度较大的药品。最近有几项美国总统行政命令、国会调查和拟议法案，除其他外，旨在提高药品定价的透明度，降低医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者项目之间的关系，以及改革政府项目药品报销方法。

 

例如，2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，“促进美国经济的竞争”，其中包含多项针对处方药的条款。为响应拜登总统的行政命令，2021年9月9日，美国卫生与公众服务部（HHS）发布了一项应对高药品价格的综合计划，该计划概述了药品定价改革的原则，并提出了国会可以推行的各种潜在立法政策以及为推进这些原则可以采取的潜在行政行动。此外，爱尔兰共和军除其他外（i）指示HHS就医疗保险涵盖的某些高支出、单一来源的药物和生物制剂进行价格谈判，以及（ii）根据医疗保险B部分和医疗保险D部分征收回扣，以惩罚价格上涨超过通货膨胀的情况。这些规定将从2023财年开始逐步生效。2023年8月29日，HHS公布了首批进行价格谈判的十种药物名单，尽管Medicare药品价格谈判方案目前面临法律挑战。2025年1月17日，HHS选择了D部分涵盖的十五种额外药物进行2025年价格谈判。此后每年都会有更多的B部分和D部分产品成为医保药品价格谈判方案的对象。目前尚不清楚IRA将如何实施，但可能会对制药行业产生重大影响。进一步响应拜登政府2022年10月的行政命令，2023年2月14日，HHS发布了一份报告，概述了供医疗保险和医疗保险服务中心（CMS，Innovation Center）测试的三种新模型，这些模型将接受评估，评估它们在降低药物成本、促进可及性和提高护理质量方面的能力。目前尚不清楚这些模型是否会在未来的任何医疗改革措施中使用。

 

此外，2023年12月7日，拜登政府宣布了一项举措，通过使用《拜多法》规定的进军权利来控制处方药价格。2023年12月8日，美国国家标准与技术研究院公布了一份关于考虑行使进军权利的机构间指导框架草案，以征求意见，该框架首次将产品的价格作为机构在决定行使进军权利时可以使用的一个因素。虽然此前并未行使进军权利，但不确定在新框架下是否会继续这样做。美国个别州也越来越积极地通过立法和实施旨在控制医药产品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。例如，2024年1月5日，FDA批准了佛罗里达州的第804条进口计划（SIP）提案，从加拿大进口某些药物，用于特定的州医疗保健计划。目前还不清楚这项计划将如何实施，包括将选择哪些药物，以及它是否会在美国或加拿大受到法律挑战。其他州也提交了SIP提案，等待FDA审查。任何此类批准的进口计划一旦实施，可能会导致这些计划所涵盖产品的药品价格降低。

 

 

未来，可能会继续出现与美国医疗体系改革相关的提案，其中一些提案可能会进一步限制药品的覆盖范围和报销，包括合并后公司的候选产品。医疗保险或其他政府项目报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。合并后公司的经营业绩可能会受到《平价医疗法案》以及未来可能颁布或通过的其他医疗改革的不利影响。此外，在欧盟提供医疗保健，包括建立和运营医疗服务，几乎完全是国家的事情，而不是欧盟的法律和政策。各国政府和卫生服务提供者在提供卫生保健以及在这种情况下产品的定价和报销方面有不同的优先事项和方法。再加上那些希望开发和销售产品的人面临不断增加的欧盟和国家监管负担，这可能会阻止或延迟产品候选者的额外营销批准或合并后公司产品候选者的任何初始营销批准，限制或规范批准后活动，并影响合并后公司将合并后公司可能获得营销批准的任何产品商业化的能力。

 

NLS和Kadimastem目前无法预测未来可能会颁布哪些与医疗保健行业相关的额外立法或法规（如果有），或者最近颁布的联邦立法或任何此类额外立法或法规将对合并后公司的业务产生何种影响。此类提议或改革的未决或批准可能导致合并后公司股本价格下降或限制合并后公司筹集资金或就合并后公司产品的进一步开发和潜在商业化订立合作协议的能力。

 

为FDA和其他政府机构提供的资金不足和/或新政府领导下的潜在优先事项转移可能会阻碍FDA和/或其他政府机构雇用和留住关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务及时开发或商业化，或以其他方式阻止这些机构履行合并后公司业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对其业务产生负面影响。

 

FDA审查和批准新产品、就临床试验和开发计划提供反馈、与赞助商会面以及以其他方式审查监管提交的能力可能受到多种因素的影响，包括政府预算和资金水平；雇用和留住关键人员以及接受支付用户费用的能力；以及法定、监管和政策变化等因素。该机构的平均审查时间可能因此而波动。此外，合并后公司运营可能依赖的其他政府机构的政府资助受制于政治进程，这一进程本质上具有流动性和不可预测性。

 

FDA和其他机构的中断也可能会增加新药获得必要的政府机构审查和/或批准或以其他方式回应监管提交所需的时间，这将对其业务产生不利影响。例如，特朗普政府讨论了对FDA的覆盖范围和监督的几项改变，这可能会影响其与制药行业的关系、决策的透明度，并最终影响处方药的成本和可得性。此外，在过去几年中，美国政府多次关闭，某些监管机构，如FDA，不得不让关键的FDA和其他政府雇员休假，并停止关键活动。如果减少对FDA的资助、FDA的优先事项发生变化或发生政府长期关闭，可能会严重影响FDA及时审查和处理合并后公司的监管提交的能力，这可能会对其业务产生重大不利影响。

 

Kadimastem将需要获得FDA对其获得上市批准的药物物质的任何拟议名称的批准，与此类命名批准相关的任何失败或延迟都可能对其业务产生不利影响。

 

无论Kadimastem是否已获得美国专利商标局或美国专利商标局的正式商标注册，Kadimastem打算为其药物物质和候选产品使用的任何名称都需要获得FDA的批准。FDA通常会对提议的产品名称进行审查，包括评估提议的名称是否可能与其他医疗产品和技术的名称混淆。FDA可能会对其提交的任何产品名称提出异议，如果它认为该名称不恰当地暗示了医疗声明。如果FDA反对其提议的任何产品名称，Kadimastem可能会被要求为其产品候选者采用替代名称，这可能会导致对提议的名称进行进一步评估，并可能产生额外的延迟和成本。

 

 

Kadimastem可能会向FDA和其他类似的监管机构寻求其药物物质和候选产品的指定，其目的是赋予诸如更快的开发过程或加速的监管途径等好处，但无法保证Kadimastem将成功获得此类指定。此外，即使Kadimastem的一种或多种药物物质和候选产品获得此类指定，Kadimastem也可能无法实现此类指定的预期收益。

 

FDA和其他类似的监管机构对药物物质和候选产品提供了某些指定，旨在鼓励研究和开发解决具有重大未满足医疗需求的条件的医药产品。这些指定可能会带来好处，例如与监管当局的额外互动、潜在的加速监管途径和优先审查。无法保证Kadimastem将成功获得Kadimastem产品的此类指定。此外，虽然此类指定可以加快开发或批准过程，但它们通常不会改变批准的标准。即使Kadimastem为其一个或多个候选产品获得了此类指定，也无法保证它将实现其预期收益。

 

例如，Kadimastem可能会为其一个或多个候选产品寻求FDA的突破性疗法指定。突破性疗法认定被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他疗法联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的疗法，前提是初步临床证据表明该疗法可能在一个或多个具有临床意义的终点上证明比现有疗法有显着改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于具有突破性疗法指定的疗法，FDA与试验发起者之间的互动和沟通有助于确定临床开发的最有效路径，同时最大限度地减少置于无效控制方案的患者数量。获得FDA突破性疗法认定的疗法也有资格获得加速批准。指定为突破性疗法由FDA酌情决定。因此，即使Kadimastem认为Kadimastem的一种药物物质和候选产品符合突破性疗法指定的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。无论如何，与根据常规FDA程序考虑批准的疗法相比，获得候选产品的突破性疗法指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能保证最终获得FDA的批准。此外，即使Kadimastem的一种或多种药物物质和产品候选者有资格获得突破性疗法认定，FDA也可能在随后决定此类药物物质和产品候选者不再符合资格条件。

 

Kadimastem还可能为其一些候选产品寻求FDA的再生医学先进疗法（RMAT）指定。21世纪第3033条所述^StCentury Cures法案，一种药物有资格获得RMAT指定，如果：该药物是一种再生医学疗法，其定义为细胞疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品，或使用此类疗法或产品的任何组合产品，但仅根据《公共卫生服务法》第361条和《联邦法规法典》第21篇第1271部分监管的除外；该药物旨在治疗、修改、逆转，或治愈严重或危及生命的疾病或病症；初步临床证据表明该药物有可能解决此类疾病或病症未满足的医疗需求。FDA拥有是否授予这一指定的广泛自由裁量权，因此即使Kadimastem认为特定的候选产品有资格获得这一指定，也无法保证FDA会决定授予它。即使Kadimastem确实获得了RMAT指定，与传统的FDA程序相比，Kadimastem可能不会经历更快的开发过程、审查或批准，并且获得RMAT指定并不能保证最终获得FDA批准。如果FDA认为该指定不再得到其临床开发计划数据的支持，它可能会撤回RMAT指定。

 

Kadimastem还可能为其部分候选产品寻求FDA的快速通道指定。如果一种疗法旨在治疗严重或危及生命的疾病，并且该疗法证明了解决这种疾病未满足的医疗需求的潜力，则该疗法申办者可以申请快速通道指定。FDA有广泛的自由裁量权来决定是否授予这一指定，因此即使它认为某个特定的候选产品有资格获得这一指定，也不能保证FDA会决定授予它。即使Kadimastem确实获得了快速通道指定，与传统的FDA程序相比，它可能不会经历更快的开发过程、审查或批准，并且获得快速通道指定并不能保证最终获得FDA批准。如果FDA认为该指定不再得到其临床开发计划数据的支持，它可能会撤销快速通道指定。

 

 

如果Kadimastem的制造、研发和运营设施遭到破坏或破坏，其业务和前景将受到不利影响。

 

如果其制造、研发和运营设施，或此类设施中的设备遭到破坏或破坏，其细胞治疗药物物质的部分或全部储存单元的损失将迫使Kadimastem推迟或停止其临床试验过程。Kadimastem在以色列的Ness-Ziona设有临床研发设施，还与加利福尼亚州和美国其他地区的医疗中心合作。如果这些设施或其中的设备受到严重破坏或破坏，Kadimastem可能无法快速或廉价地替换其制造研发和运营能力。

 

Kadimastem的产品开发基于新颖的技术，具有内在的风险。

 

Kadimastem受制于基于新技术的产品开发所固有的失败风险。其疗法的新颖性在产品开发和优化、制造、政府监管、第三方报销和市场接受方面带来了重大挑战。例如，FDA、EMA和其他国家的监管部门在细胞疗法方面的经验相对有限。迄今为止，获得监管部门批准商业销售的细胞治疗产品寥寥无几，其细胞治疗药物物质和候选产品获得监管批准的途径可能相应地更加复杂和漫长。因此，与新的常规药物的途径相比，其疗法的开发和商业化途径可能会受到更大的不确定性。

 

Kadimastem的细胞治疗候选药物代表了市场可能不理解或接受的新的治疗类别。

 

即使Kadimastem成功开发并获得监管机构对Kadimastem细胞疗法候选药物的批准，市场也可能不理解或接受它们。Kadimastem正在开发代表新疗法的细胞治疗药物物质和候选产品，并将与包括主要制药公司在内的其他公司制造和销售的一些更传统的产品和疗法竞争。其任何已开发和潜在产品的市场接受程度将取决于多个因素，包括：

 

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Kadimastem的细胞治疗候选药物的临床安全性和有效性及其相对于替代治疗方法的感知优势（如果有的话）；

 

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涉及Kadimastem的细胞治疗候选产品或其他基于细胞的产品或候选产品的不良事件；和

 

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Kadimastem的产品成本以及政府和私人第三方付款人的报销政策

 

如果医疗保健界出于上述任何原因或任何其他原因不接受Kadimastem的潜在产品，可能会影响其销售，对Kadimastem的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

 

即使Kadimastem获得了候选产品的监管批准，其产品仍将受到持续的监管监督。

 

即使Kadimastem的候选产品获得任何监管批准，它们也将受到制造（包括生产场所）、标签、包装、储存、广告、促销、采样、记录保存和提交安全和其他上市后信息的持续监管要求的约束。它为其产品候选者获得的任何监管批准也可能受到REMS的限制，对产品可能上市的已批准的指示用途的限制或批准的条件或包含对潜在昂贵的上市后制造场所改进和测试的要求，包括4期临床试验，以及监测产品的质量、安全和功效的监督。获得批准的BLA的持有人还必须提交新的或补充申请，并获得FDA对批准的产品、制造设施、产品标签或制造过程的某些变更的批准。除其他可能适用的联邦和州法律外，广告和宣传材料必须符合FDA的规定，并接受FDA的审查。

 

 

此外，产品制造商及其设施须支付用户费用，并接受FDA和其他监管机构的持续审查和定期检查，以确保遵守当前的良好生产规范或cGMP、要求以及遵守在BLA或国外营销申请中作出的承诺。如果Kadimastem或监管机构发现产品存在以前未知的问题，例如严重程度或频率出乎意料的不良事件，或生产该产品的设施存在问题或不同意该产品的推广、营销或标签，监管机构可能会对该产品、制造设施或Kadimastem施加相关限制，包括要求召回或退出市场或暂停生产。

 

如果Kadimastem未能遵守适用的监管要求，监管机构可以：

 

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发出Kadimastem违法的无标题信函或警示函；

 

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寻求强制令或处以行政、民事或刑事处罚或罚款；

 

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暂停或撤销监管审批；

 

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暂停任何正在进行的临床试验；

 

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拒绝批准待决申请或补充申请；

 

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限制产品的营销或制造；

 

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扣押、扣押产品或者要求产品退出市场；

 

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拒不准许该产品进出口；或者

 

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拒绝允许Kadimastem签订供应合同，包括政府合同。

 

政府对涉嫌违法行为的任何调查都可能要求其花费大量时间和资源来应对，并可能产生负面宣传。上述任何事件或处罚的发生可能会抑制Kadimastem将其候选产品商业化的能力，并对其业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

 

Kadimastem业务的国际扩张使其面临与在美国境外、以色列、欧盟和日本境内开展业务相关的商业、监管、政治、运营、金融和经济风险。

 

除了Kadimastem的总部和位于以色列的其他业务外，它目前的国际业务有限，但Kadimastem的业务战略包含了潜在的重大国际扩张，特别是在预期其候选产品将获得批准的情况下。Kadimastem计划维持研发、制造、开发和销售代表，并在美国境内外、以色列、欧洲和日本开展医师和患者协会外联活动，以及临床试验。如果Kadimastem的产品获准在美国、以色列或欧盟以外地区商业化，Kadimastem将可能与第三方达成协议，在这些额外的全球领土上销售其药物物质。Kadimastem预计，它将面临与建立或维持国际业务关系相关的额外风险，包括：

 

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国外对原料药审批的不同监管要求；

 

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美国与国外药品进出口规则、关税等贸易壁垒不同；

 

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外国对知识产权的保护减少；

 

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Kadimastem未能就其产品在各国的使用获得监管批准；

 

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不同的报销制度；

 

 

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经济疲软，包括通货膨胀，或特定外国经济体和市场的政治不稳定；

 

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隐私法规、税法、进出口限制、就业法、监管要求等多重、相互冲突和不断变化的法律法规和其他政府批准、许可和执照；

 

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与管理多个付款人报销制度、政府付款人或患者自费制度相关的复杂性；

 

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金融风险，如付款周期变长、应收账款回收困难、地方和区域金融危机对其产品的需求和付款的影响以及外币汇率波动风险，可能导致经营费用增加和收入减少；

 

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劳动力动荡比美国更普遍的国家的劳动力不确定性；

 

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任何影响国外原材料供应或制造能力的事件导致的生产短缺；

 

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与维护准确信息和控制可能属于美国《反海外腐败法》、其账簿和记录条款或其反贿赂条款范围内的销售和活动有关的监管和合规风险；

 

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这些分销商进行的开发工作产生的潜在责任；和

 

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因局部或全球大流行而导致的业务中断，例如地缘政治行动，包括战争和恐怖主义，或自然灾害。

 

这些因素中的任何一个都可能严重损害其未来的国际扩张和运营，从而损害Kadimastem的运营结果。

 

即使Kadimastem的任何候选产品获得上市批准，它也可能无法达到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人获得商业成功所必需的市场接受程度。

 

Kadimastem产品的商业成功将取决于医学界对每个产品的接受程度，包括医生、患者和第三方付款人。任何获批产品的市场接受程度将取决于多个因素，包括：

 

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产品的功效和安全性；

 

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与现有疗法相比，该产品的潜在优势；

 

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与替代疗法相比，给药的便利性和便利性；

 

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限制或警告，包括产品批准标签中包含的使用限制；

 

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作为强制性或自愿性风险管理计划的一部分，由EMA、FDA或其他监管机构施加或由Kadimastem同意的分销和使用限制；

 

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与替代疗法相关的定价和成本效益；

 

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如果该产品作为一线、二线或三线疗法被纳入医师治疗指南；

 

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销售、营销和分销支持的力度；

 

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第三方覆盖的可获得性和充分的报销以及患者在第三方支付方没有覆盖的情况下自付费用的意愿；

 

●

销售、营销和分销支持的力度；

 

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在没有第三方覆盖的情况下，患者自掏腰包买药的意愿；以及

 

 

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目标患者群体尝试新疗法和医生开出这些疗法的意愿。

 

如果Kadimastem的产品获得批准，但没有达到医生、第三方付款人和患者充分接受的水平，Kadimastem可能无法从该产品中产生足够的收入，Kadimastem可能无法成为或保持盈利。此外，它对医学界和第三方支付者进行产品益处教育的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。

 

此外，Kadimastem可能会选择与拥有直销队伍和已建立分销系统的第三方合作，要么增强自己的销售队伍和分销系统，要么代替自己的销售队伍和分销系统。如果Kadimastem与第三方达成为其产品提供销售、营销和分销服务的安排，则由此产生的收入或这些收入给它带来的盈利能力很可能低于Kadimastem本身销售、营销和分销其产品的情况。如果Kadimastem无法以可接受的条款或根本无法达成此类安排，Kadimastem可能无法成功地将Kadimastem的任何获得监管批准的候选产品商业化。根据第三方关系的性质，Kadimastem可能对此类第三方几乎没有控制权，任何这些第三方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售、营销和分销其产品。如果Kadimastem未能成功地将其候选产品商业化，无论是Kadimastem自己还是通过与一个或多个第三方的合作，其未来的产品收入将受到影响，Kadimastem可能会蒙受重大的额外损失。

 

即使Kadimastem能够将任何候选产品商业化，这些产品也可能受到不利的定价法规或第三方覆盖和报销政策的约束，其中任何一项都可能损害其业务。

 

Kadimastem成功将任何候选产品商业化的能力将部分取决于政府卫生行政部门、私营健康保险公司和其他组织对这些产品和相关治疗的覆盖范围和报销范围。政府当局和第三方支付方，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物并影响报销水平。

 

为Kadimastem的产品获得并维持足够的报销可能很困难。Kadimastem无法确定Kadimastem是否以及何时将获得第三方付款人对其产品的适当补偿。即使它确实获得了足够的报销水平，第三方支付方，例如政府或私人医疗保险公司，也会仔细审查并越来越多地质疑药品的覆盖范围，并对药品的收费价格提出质疑。私营健康保险公司的报销率因公司、保险计划和其他因素而异。美国医疗保健行业和其他领域的一个主要趋势是成本控制。政府当局和第三方支付方试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。越来越多的第三方付款人要求制药公司从标价中向他们提供预先确定的折扣，并对药品的收费价格提出质疑。Kadimastem还可能被要求进行昂贵的药物经济学研究，以证明覆盖范围和报销或相对于其他疗法的报销水平是合理的。如果无法获得覆盖和报销，或者只能在有限的水平上获得报销，Kadimastem可能无法成功地将Kadimastem获得营销批准的任何候选产品商业化，这些产品的销售所产生的特许权使用费也可能受到不利影响。

 

新批准的药物在获得报销方面可能存在重大延迟，覆盖范围可能比FDA或美国以外类似监管机构批准该药物的目的更为有限。此外，获得报销资格并不意味着将在所有情况下或以涵盖Kadimastem成本的费率支付一种药物，包括研究、开发、制造、销售和分销。新药的临时报销水平（如果适用）也可能不足以支付Kadimastem的费用，也可能不会成为永久性的。报销率可能会根据药物的使用和使用该药物的临床环境而有所不同，可能会基于已经为低成本药物设定的报销水平，并且可能会并入其他服务的现有付款中。药品净价格可能会因政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣以及未来放宽目前限制从可能以低于美国的价格销售药品的国家进口药品的法律而降低。Kadimastem无法就其开发的任何已获批准的产品迅速从政府资助和私人付款人处获得覆盖范围和适当的报销率，这可能对其经营业绩、筹集产品商业化所需资金的能力及其整体财务状况产生重大不利影响。

 

 

各国对新药药物的上市审批、定价、覆盖范围、报销等方面的规定差别很大。当前和未来的立法可能会以可能涉及额外成本并导致延迟获得批准的方式显着改变批准要求。一些国家要求批准药物物质的销售价格后才能报销。在许多国家，定价审查期是在获得上市或药物物质许可批准后开始的。在一些国外市场，处方药物质的定价仍然受到政府的持续控制，包括可能的降价，即使在最初获得批准之后也是如此。因此，Kadimastem可能会在特定国家获得药物药物的上市许可，但随后会受到价格法规的约束，从而推迟Kadimastem的产品和技术的商业发布，可能会持续很长时间，并对其在该国销售药物药物所能产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍Kadimastem收回对一种或多种产品和技术的投资的能力，即使其药物物质获得上市批准。无法保证Kadimastem的产品和技术，如果被批准在美国或其他国家销售，将被视为医疗上必要或对特定适应症具有成本效益，或者将提供覆盖范围或适当的报销水平。

 

FDA等监管部门积极执行禁止推广标签外使用的法律法规。

 

如果Kadimastem的任何药物物质获得批准，并且被发现不当地促进了这些产品和技术的标签外使用，Kadimastem可能会承担重大责任。FDA和其他监管机构严格规范可能对其产品和技术的处方进行的促销声明，如果获得批准。如果Kadimastem被发现推广了此类标签外用途，它可能会承担重大责任。联邦政府已对涉嫌不当推广标签外使用的公司征收巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外推广。FDA还要求公司签订同意法令、企业诚信协议或永久禁令，根据这些法令，必须改变或限制特定的促销行为。如果Kadimastem不能成功管理其产品和技术的推广，如果获得批准，Kadimastem可能会承担重大责任，这将对Kadimastem的业务和财务状况产生重大不利影响。

 

Kadimastem可能直接或间接受到联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律、虚假索赔法以及健康信息隐私和安全法的约束。如果Kadimastem不能遵守或没有完全遵守这些法律，它可能会面临重大处罚。

 

如果Kadimastem的任何候选产品获得FDA批准并开始在美国将这些产品商业化，其运营可能直接或间接通过其客户，受到各种联邦和州欺诈和滥用法律的约束，包括但不限于联邦反回扣法规、联邦虚假索赔法和医生阳光法律法规。除其他外，这些法律可能会影响其提议的销售、营销和教育计划。此外，Kadimastem可能会受到联邦政府和开展业务所在州的患者隐私监管。可能影响其经营能力的法律包括：

 

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联邦反回扣法规，除其他外，禁止个人故意和故意直接或间接索取、接受、提供或支付报酬，以诱导或作为回报，购买或推荐联邦医疗保健计划下可报销的物品或服务，例如医疗保险和医疗补助计划；

 

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联邦民事和刑事虚假索赔法和民事罚款法，除其他外，禁止个人或实体故意提出或导致提出医疗保险、医疗补助或其他第三方付款人的虚假或欺诈性付款索赔；

 

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1996年的《健康保险可移植性和责任法案》（HIPAA），该法案制定了新的联邦刑事法规，禁止执行欺诈任何医疗福利计划的计划和做出与医疗保健事项有关的虚假陈述；

 

 

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HIPAA，经《健康信息技术和临床健康法》及其实施条例修订，其中对个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出了某些要求；

 

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经《医疗保健和教育和解法案》修订的《患者保护和负担得起的医疗法案》下的联邦医生阳光要求，要求药品、设备和医疗用品制造商每年向美国卫生与公众服务部报告与向医生、其他医疗保健提供者和教学医院的付款和其他价值转移以及医生和其他医疗保健提供者及其直系亲属和适用的团购组织持有的所有权和投资权益相关的信息；

 

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与上述每一项联邦法律等价的州法律，例如可能适用于任何第三方付款人（包括商业保险公司）报销的项目或服务的反回扣和虚假索赔法；要求制药公司遵守制药行业自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南的州法律，或以其他方式限制可能向医疗保健提供者和其他潜在转诊来源支付的款项；要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付的款项和其他价值转移或营销支出相关的信息的州法律；以及在某些情况下管理健康信息隐私和安全的州法律，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化；和

 

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每项法律的欧洲和其他外国法律等价物，包括详细说明与医疗保健提供者的互动和付款的报告要求，以及欧洲通用数据保护条例（GDPR），其中包含专门针对健康信息处理、更高制裁和旨在将非欧盟公司纳入该条例的域外措施的条款，包括在欧盟开展临床试验的类似公司；Kadimastem预计，随着时间的推移，它可能会扩大其业务运营，包括在欧盟的额外业务，并且随着这种扩张，它将受到其可能开展业务的欧盟国家加强政府监管的影响，包括GDPR。

 

这些法律中的每一项的范围和执行都是不确定的，并且在当前的医疗改革环境中会受到快速变化的影响，特别是在缺乏适用的先例和法规的情况下。联邦和州执法机构最近加强了对医疗保健公司和医疗保健提供者之间互动的审查，这导致了医疗保健行业的一系列调查、起诉、定罪和和解。政府当局可能会得出结论，Kadimastem的商业行为不符合当前或未来涉及适用的欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的法规、法规或判例法。如果Kadimastem的运营被发现违反任何这些法律或可能适用于它的任何其他相关政府法规，Kadimastem可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚，包括但不限于损害赔偿、罚款、监禁、非法所得、被排除在参与政府资助的医疗保健计划（如医疗保险和医疗补助）之外、声誉损害、额外的监督和报告义务，如果Kadimastem成为受制于公司诚信协议或类似和解，以解决不遵守这些法律的指控以及Kadimastem运营的缩减或重组。如果Kadimastem希望与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用的法律，他们可能会受到类似的行动、处罚和制裁。努力确保其业务安排符合适用的医疗保健法律和法规，以及应对政府当局可能进行的调查，可能会耗费时间和资源，并可能转移公司对业务的注意力。

 

在一个司法管辖区获得并保持对Kadimastem药物物质的监管批准并不意味着它将在其他司法管辖区成功获得对Kadimastem药物物质的监管批准。Kadimastem未能在外国司法管辖区获得监管批准将阻止其药物在国外上市，其在美国获得的对Kadimastem药物的任何批准将无法保证药物在外国司法管辖区的批准。

 

 

为了在美国境外销售任何产品，Kadimastem必须建立并遵守其他国家关于临床试验设计、安全性和有效性的众多和不同的监管要求。药物的研究、测试、制造、标签、批准、销售、营销和分销受到美国FDA和其他国家监管机构的广泛监管。这些规定因国家而异。即使Kadimastem在一个司法管辖区获得并保持对其产品候选者的监管批准，这种批准并不能保证Kadimastem将能够在任何其他司法管辖区获得或保持监管批准，但在一个司法管辖区未能或延迟获得监管批准可能会对其他司法管辖区的监管批准程序产生负面影响。例如，即使FDA批准了候选产品的上市许可，外国司法管辖区的类似监管机构也必须批准候选产品在这些国家的制造、营销和推广。

 

批准程序因司法管辖区而异，可能涉及不同于美国的要求和行政审查期，包括额外的非临床研究或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的调查可能不会被其他司法管辖区的监管机构接受。在美国以外的许多司法管辖区，候选产品必须获得报销批准，才能获准在该司法管辖区销售。在某些情况下，Kadimastem打算对其产品收取的价格也需要获得批准。这些监管程序可能会导致这些国家的大量延误。在其他国家，产品批准取决于显示出优于已获批准的替代疗法。这可能会导致进行复杂临床试验的大量费用。

 

如果Kadimastem或与其合作的任何第三方未能遵守美国或国际市场的监管要求，或未能获得并维持所需的批准，或如果国际市场的监管批准被延迟，Kadimastem的目标市场可能会减少，其实现其产品的全部市场潜力的能力可能会受到损害。无法满足不断变化的审批监管标准可能会导致其无法获得监管部门的批准来销售Kadimastem当前的候选产品，这可能会严重损害其业务、运营结果和前景。

 

Kadimastem的市场受到激烈的竞争，这可能导致其他人在之前或更成功地将产品商业化。如果Kadimastem无法有效竞争，其产品可能会变得不具竞争力或过时，从而可能对其经营业绩产生不利影响。

 

新产品的开发和商业化竞争激烈。Kadimastem的潜在竞争对手包括与其产品或Kadimastem可能寻求开发或商业化的任何未来候选产品有关的全球大型制药公司、专业制药公司和生物技术公司。Kadimastem的竞争对手可能会成功地开发、获取或许可比其产品或其可能开发的任何未来候选产品更有效、副作用更少或更可容忍、或更方便或成本更低的技术和产品，这可能会使任何候选产品过时和失去竞争力。Kadimastem的竞争对手也可能在获得Kadimastem的批准之前获得其产品的FDA或其他营销批准，这可能导致竞争对手在其能够进入适用市场之前建立强大的市场地位。

 

Kadimastem的许多潜在竞争对手，无论是单独还是与其战略合作伙伴，在研发、制造、临床前测试、开展临床试验、获得上市许可和将获批产品商业化方面拥有比它更多的财政资源和专业知识。制药和生物技术行业有整合的趋势，这些行业的额外并购可能会导致更多的资源集中在少数Kadimastem的竞争对手之间，这可能会对其产生不利影响。

 

较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些公司还在招聘和留住合格的科学和管理人员以及建立临床试验场所和临床试验的患者登记方面与Kadimastem展开竞争。

 

此外，如果Kadimastem进入其候选产品的市场，而这种进入仍受制于各种额外的监管批准，在周期中太晚，Kadimastem可能无法取得商业成功，或者它可能不得不降低其价格以有效竞争，这将影响其产生收入、获得盈利能力并对其经营业绩产生不利影响。

 

 

ALS和糖尿病药物市场的主要市场参与者以及Kadimastem在美国和国外的主要竞争对手包括ALS领域的渤健和Mitsubishi Tanabe制药以及糖尿病细胞治疗领域的福泰制药 Therapeutics和Novo-Nordisk制药。其中一些公司占有相当大的市场份额。它们的市场主导地位和对市场的显着控制可能会显着限制其引入或有效营销并产生销售和获取市场份额的能力。

 

医药行业竞争激烈，除其他外，可能导致降价、更长的销售周期、产品利润率下降、市场份额损失以及额外的营运资金需求。与目前市场上可用的其他解决方案相比，Kadimastem要想取得成功，除其他关键事项外，还必须获得消费者对其产品的认可。例如，由于目前被接受的ALS治疗对其患者并没有实质性的效果，而对于糖尿病则缺乏有效性，分别不能治愈疾病本身，也不能防止长期并发症，因此Kadimastem将需要投入资源教育医学界和消费者，并在Kadimastem的AstroRx获得市场认可之前建立战略合作^®和/或IsletRX作为严重急性紧急情况下的一种治疗方法。如果Kadimastem的竞争对手在某些产品和解决方案上提供大幅折扣，Kadimastem可能需要降低价格或提供其他优惠条件才能成功竞争。此外，Kadimastem价格和定价政策的任何基础广泛的变化都可能导致难以产生收入或导致Kadimastem的收入下降。此外，如果Kadimastem的竞争对手开发和商业化的产品和解决方案比其可能开发的产品和解决方案更有效或更可取，Kadimastem可能无法说服其客户使用其产品和解决方案。任何此类变化都可能减少Kadimastem的商业机会和收入潜力，并可能对Kadimastem的经营业绩产生重大不利影响。

 

尽管Kadimastem已为其产品AstroRx获得了EMA的孤儿药认定^®，如果获得批准，它可能无法实现此类指定的好处，包括其产品候选者的潜在营销排他性。

 

Kadimastem申请并获得FDA对AstroRX的指定^®用于ALS治疗的细胞疗法。包括欧盟和美国在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将针对相对较少患者群体的药物指定为“孤儿药”。在欧盟，欧盟委员会授予孤儿药资格，以促进旨在诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱疾病的产品的开发，这种疾病影响到欧盟共同体不超过每10,000人中的五人。此外，对于旨在诊断、预防或治疗危及生命、严重衰弱或严重和慢性疾病的产品，以及在没有激励措施的情况下，该药物在欧盟的销售不太可能足以证明为开发该药物进行必要投资是合理的情况下，则授予指定。在美国，根据《孤儿药法案》，如果一种产品是旨在治疗罕见疾病或病症的药物，FDA可以将其指定为孤儿药，这种疾病或病症通常被定义为美国的患者群体少于20万人或美国的患者群体超过20万人，但没有合理预期开发该药物的成本将从在美国的销售中收回

 

将候选产品指定为孤儿产品并不意味着任何监管机构将加速对该候选产品的监管审查或最终批准，也不限制任何监管机构在Kadimastem的候选产品获得独家上市批准之前向与其候选产品处理相同适应症的其他公司的候选产品授予孤儿药指定的能力。

 

一般来说，如果具有孤儿药指定的候选产品随后获得其具有此种指定的适应症的首次上市批准，则该药物可能有权获得一段时间的上市独占权，这使得FDA或EMA无法批准同一药物在该时间段的另一上市申请，但在有限的情况下除外。

 

 

 

尽管Kadimastem已获得FDA对AstroRX的孤儿药独占权^®，这种独占性可能无法有效保护产品免受竞争，因为不同的药物可以被批准用于相同的条件。即使在一种孤儿药获得批准后，如果FDA得出结论认为后一种药物不是同一种药物或在临床上具有优势，因为它被证明更安全、更有效或对患者护理有重大贡献，那么FDA随后可能会批准另一种药物用于相同的条件。在欧盟，在以下情况下，可对同一孤儿适应症的类似药品授予上市许可：

 

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第二申请人可在其申请中证明其药品，虽然与已获授权的孤儿药产品相似，但更安全、更有效或在其他方面具有临床优越性；

 

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原孤儿药产品上市许可持有人同意第二次孤儿药产品申请；或者

 

●

原孤儿药产品上市许可持有人不能供应足量的孤儿药产品。

 

Kadimastem获批产品的销售（如果有的话）将受制于Kadimastem获得监管批准的国家的营销批准监管要求，以及它计划寻求自己或与合作者获得监管批准以在北美、欧盟和其他外国将其候选产品商业化的国家。在一国进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受，并且在一国的监管批准并不能确保在任何其他国家获得批准，而在一国未能或延迟获得监管批准可能会对其他国家的监管批准过程产生负面影响。例如，FDA在美国的批准并不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，一个外国监管机构的批准也不能确保FDA、EMA或其他国家的监管机构的批准。批准程序因司法管辖区而异，可能冗长且昂贵，涉及的要求和行政审查期与美国不同，甚至可能更长，包括额外的临床前研究或临床试验。即使Kadimastem的候选产品获得批准，特定司法管辖区的监管机构也可能会撤回对任何产品的监管批准。

 

即使产品获得批准，FDA、EMA或其他适用的监管机构（视情况而定）也可能会限制该产品可能上市的适应症，要求在产品标签上进行广泛的警告，或者要求在美国作为批准条件做出昂贵且耗时的批准后承诺，包括临床试验或包括REMS在内的繁重的风险管理活动，以帮助确保药物的益处大于潜在风险。REMS可以包括用药指南、医疗保健专业人员的沟通计划，以及确保安全使用的要素。确保安全使用的要素可以包括但不限于处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下配药、特殊监测以及使用患者登记册。对REMS的要求可能会对药物的潜在市场和盈利能力产生重大影响。此外，产品批准可能需要大量的批准后测试和监督，以监测药物的安全性或有效性。一旦获得批准，如果未保持符合监管标准或在首次上市后发现问题，可能会撤回产品批准。在美国以外的许多国家，候选产品必须获得报销批准，才能获准在该国销售。在某些情况下，Kadimastem打算对产品收取的价格也需要获得批准。

 

美国和欧盟以外国家的监管机构对Kadimastem在这些国家上市之前必须遵守的产品候选者的批准也有自己的要求。获得外国监管批准并遵守此类外国监管要求可能会给Kadimastem或其合作者带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止在某些国家推出其当前和任何未来产品。

 

如果Kadimastem或其合作者未能获得适用的营销批准或遵守国际市场的监管要求，其目标市场将被削减，其实现其候选产品的全部市场潜力的能力将受到损害，其业务将受到不利影响。

 

如果对Kadimastem提起产品责任诉讼，它可能会产生重大责任，即使Kadimastem有适当的保险单，它可能会被要求限制其候选产品的商业化。

 

Kadimastem面临医药产品的研究、开发、制造、营销和使用中固有的潜在产品责任和专业赔偿风险。目前，它没有获得批准上市或商业化的产品；然而，在临床试验中使用其候选产品，以及这些候选产品的销售，如果获得批准，未来可能会使其面临责任索赔。参加Kadimastem临床试验的参与者、患者、医疗保健提供者、制药公司、其合作者或其他使用、管理或销售其任何未来批准的产品的人可能会对Kadimastem或其合作伙伴提出产品责任索赔。如果Kadimastem不能成功地针对任何此类索赔进行抗辩，它可能会承担重大责任，即使Kadimastem有有效的产品责任或其他适用的保险单。Kadimastem可能无法以合理的成本和/或合理的条款为这些负债维持足够的保险水平。

 

 

过高的保险费用或未投保的索赔将增加其未来的运营费用，并对其财务状况产生不利影响。由于此类诉讼及其潜在结果，它可能被要求限制其候选产品的商业化。无论案情或最终结果如何，赔偿责任索赔都可能导致：

 

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对其药物物质和候选产品的需求减少；

 

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终止临床试验场所或整个试验方案；

 

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对其声誉的伤害和负面的媒体关注；

 

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产品召回或产品标签增加警示；

 

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临床试验参与者的退出；

 

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为相关诉讼辩护的费用；

 

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分流管理层及其资源；

 

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向临床试验参与者、患者或其他索赔人作出大量金钱赔偿，或与之达成代价高昂的和解；

 

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更高的保险费；

 

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监管机构或其他当局启动调查的损失；和

 

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无法成功将其药物物质和候选产品商业化，如果获得批准。

 

Kadimastem无法以可接受的成本获得并保留足够的产品责任保险，以防止潜在的产品责任索赔，这可能会阻止或抑制其开发或获得的产品的商业化。Kadimastem打算获得涵盖其临床试验的产品责任保险。尽管Kadimastem将维持此类保险，但可能对Kadimastem提出的任何索赔都可能导致法院判决或和解，其保险未全部或部分承保或超出Kadimastem保险范围的限额。Kadimastem的保单也有各种除外责任，它可能会受到Kadimastem没有承保范围的产品责任索赔。Kadimastem可能必须支付超出其承保范围限制或不在其保险范围内的任何由法院裁定或在和解中协商的金额，而Kadimastem可能没有或无法获得足够的资本来支付这些金额。

 

与合并后公司业务和行业相关的风险

 

干细胞疗法的运营和商业化是新兴再生医学市场的一个新的组成部分，但该领域仍处于起步阶段。

 

与所有新技术、产品、实践和解决方案一样，存在与合并后公司的行业和业务相关的继承风险。

 

干细胞治疗领域相对较新，尚未被医学界广泛采用，并且由于处于起步阶段，可能会对其接触对益处持怀疑态度或对风险有疑问的潜在医生的能力产生不利影响，因此，合并后的公司可能会在其产品和服务的营销中遇到阻力。干细胞疗法可能容易受到各种风险的影响，包括副作用、意外的免疫系统反应、治疗功效不足以及缺乏医生、医院和患者本身的接受。

 

 

合并后公司的经验和其他方面表明，当现有和值得信赖的方法继续得到老牌从业者的支持时，医生在采用基于新技术的新治疗方法方面历来很慢，就像合并后公司的那样。克服这些障碍通常需要大量的营销支出、产品性能、削减成本和/或降低定价。它认为，随着合并后的公司试图通过其产品和服务获得市场渗透，这种怀疑态度是一个重大障碍。其产品和服务未能获得市场认可将对合并后公司的财务状况产生重大不利影响。

 

此外，合并后公司的部分成功将取决于继续与国际合作伙伴建立并保持有效的战略伙伴关系和协作，这可能会对其业务造成挑战、限制或财务影响。

 

随着合并后的公司应用其建立和维持战略关系的业务战略，它相信这将使合并后的公司能够扩展和补充其产品、培训、支持和商业化能力。合并后的公司认为，这将使其能够通过更大的规模经济来降低成本，并利用更大的市场情报来源，通过收集的干细胞疗法的关键元数据应用于全球应用的全谱系。尽管如此，无法保证合并后的公司将有利地维持现有的所有关系或成功地增加新的关系以成功推进其业务。

 

合并后的公司盈利的可能性取决于其基于其电池片生产技术的许可和/或开发和商业化产品的能力，该技术目前处于开发阶段。如果合并后的公司无法成功完成其细胞治疗产品的开发和商业化，其盈利的可能性将受到严重限制。

 

合并后的公司从事开发细胞治疗产品的业务。它迄今尚未从其运营中实现盈利，合并后的公司在短期或中期内实现任何利润的可能性很小。其业务未来的任何盈利将取决于其潜在细胞治疗产品的成功商业化和/或其产品的许可，这将需要额外的研发。

 

细胞治疗产品的临床制造过程复杂，需要满足较高的监管标准。其产品临床制造中的任何延迟或问题都可能对其业务造成重大不利影响。

 

临床制造过程复杂，合并后的公司没有在商业层面制造合并后公司候选产品的经验。无法保证其将能够以具有成本效益或商业上可行的方式成功开发和制造其候选产品，或者其开发和制造能力可能不会比目前预期的更长时间为市场做好准备。此外，如果合并后的公司未能维持对其制造设施的监管批准，它可能会在制造其候选产品的能力方面遭受延误。这可能会对其业务造成重大不利影响。

 

如果合并后的公司在其潜在细胞治疗产品的研发中遇到问题或延迟，则可能无法在解决此类问题或延迟所需的期间筹集足够的资金为其运营提供资金。

 

合并后公司的细胞治疗产品目前处于开发阶段，预计在顺利完成所有必要的研究和临床试验之前，将继续产生大量运营费用并产生净亏损。合并后的公司及其任何潜在合作者可能会遇到与其技术的研发、监管批准和知识产权有关的问题和延误。合并后的公司的研发计划可能不会成功，其细胞培养技术可能无法促进在人体外产生具有预期结果的细胞。合并后公司的细胞治疗产品可能无法在临床试验中证明是安全有效的。如果发生任何这些事件，合并后的公司可能没有足够的资源在解决延迟商业化问题所需的期间内继续运营，并且可能无法在解决该问题所需的期间内筹集资金为其持续运营提供资金。因此，合并后的公司可能会被迫终止或暂停运营。

 

 

任何获得监管批准的基于细胞的产品都可能难以且昂贵地生产出有利可图的产品。

 

以细胞为基础的产品是制造成本更高的生物产品之一。合并后的公司尚没有足够的信息来可靠地估计商业制造其任何候选产品的成本。过高的制造成本可能会使其候选产品过于昂贵，无法在医疗市场上与竞争对手生产的替代产品竞争，或者可能导致第三方支付方，如健康保险公司和医疗保险，拒绝覆盖其产品或将报销水平设置得过低，以至于合并后的公司无法从其一种或多种产品的商业化中获得利润。

 

合并后的公司未来的成功取决于其留住关键高管以及吸引、留住和激励合格人员的能力。

 

合并后的公司未来的成功在很大程度上取决于Kadimastem当前管理层成员的持续服务，这些成员尤其包括首席科学官Michel Ravel教授、Kadimastem研发副总裁Kfir Molekandov博士、医疗事务总监Ariel Revel博士以及Kadimastem执行董事长兼首席执行官Ronen Twito。合并后公司的任何雇员和顾问可随时离开公司，但须遵守一定的通知期。失去任何合并后公司的执行官或任何关键员工或顾问的服务，可能会对其执行业务计划的能力产生不利影响，并损害其经营业绩。合并后公司的运营成功将在很大程度上取决于是否继续聘用高级管理人员、技术人员和其他关键人员，特别是考虑到对合格人员的激烈竞争。关键人员的流失可能会对合并后公司的运营和财务业绩产生不利影响。

 

招聘和留住合格的科学和临床人员，如果合并后的公司将其产品管线的开发推进到商业化、制造和销售及营销人员的规模化，这对合并后公司的成功也至关重要。失去其执行官或其他关键员工的服务可能会阻碍其开发和商业化目标的实现，并严重损害其成功实施业务战略的能力。此外，更换执行官和关键员工可能很困难，可能需要较长时间，因为该行业中拥有成功开发、获得监管批准和商业化产品所需的广泛技能和经验的个人数量有限。从这个有限的人才库招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司对类似人员的竞争，合并后的公司可能无法以可接受的条件招聘、培训、留住或激励这些关键人员。它还经历了来自大学和研究机构的科学和临床人员的聘用竞争。此外，合并后的公司依赖顾问和顾问，包括科学和临床顾问，协助合并后的公司制定其开发和商业化战略。合并后公司的顾问和顾问可能受雇于合并后公司以外的雇主，并可能根据与其他实体的咨询或咨询合同承担可能限制其对合并后公司的可用性的承诺。如果合并后的公司无法继续吸引和留住高素质的人员，其追求增长战略的能力将受到限制。

 

合并后的公司可能订立的某些债务协议可能包含可能限制其经营业务的灵活性的限制。

 

合并后的公司未来可能签订的债务协议可能会限制其经营业务的灵活性。管理此类未来债务的文件，或与额外资本筹集有关的文件，如果有的话，可能包含许多财务和经营契约，这些契约限制了管理层在某些业务事项上的酌处权。这些未来债务协议中包含的限制性契约可能包括限制（其中包括）合并后公司的以下能力：

 

 

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对其任何资产设定或允许存续任何担保权益；

 

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根据追索条款出售、转让或以其他方式处置任何或其应收款；

 

 

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支付股息；

 

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回购自己的普通股；

 

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产生或允许额外债务；

 

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合并或进行任何其他公司重建；和

 

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改变其业务性质。

 

合并后的公司遵守未来债务协议的这些条款和其他条款的能力将取决于其未来的表现，这将受到许多因素的影响，其中一些因素超出了其控制范围。违反这些未来协议中的任何负面契约都可能导致违约事件，正如此类协议中可能定义的那样，可能导致违约利率或立即偿还任何借入的金额。这些可能包含在未来债务协议中的限制性契约，以及合并后公司的任何不合规行为都可能限制其经营业务的灵活性。

 

使用合并后公司的任何候选产品都可能导致产品责任或类似索赔，这些索赔可能代价高昂、损害其声誉并损害其业务。

 

合并后公司的业务使其面临潜在产品责任或类似索赔的固有风险。制药行业历来存在诉讼，如果使用其任何产品导致或促成伤害或死亡，它将面临产品责任或类似索赔的财务风险。还有一种可能性是，其任何产品的设计或制造中的缺陷可能需要进行产品召回。虽然合并后的公司计划维持产品责任险，但这些保单的承保限额可能不足以覆盖未来的索赔。未来，合并后的公司可能无法以可接受的条款或合理的成本维持产品责任保险，而此类保险可能无法为其提供足够的潜在责任保障。产品责任索赔，无论案情或最终结果如何，或任何产品召回都可能给合并后的公司带来巨额成本，损害其声誉，客户不满和沮丧，并大幅转移管理层的注意力。对合并后公司提出的超出或超出其保险范围的成功索赔可能会对合并后公司的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

 

其信息技术系统出现故障，包括网络安全攻击或其他数据安全事件，可能会严重扰乱合并后公司的运营。

 

合并后公司的运营部分取决于其信息技术系统的持续表现。合并后的公司的信息技术系统可能容易受到物理或电子入侵、计算机病毒和类似破坏的影响。其信息技术系统出现故障可能会对其业务、盈利能力和财务状况产生不利影响。尽管合并后的公司拥有信息技术安全系统，但成功的网络安全攻击或其他数据安全事件可能会导致机密或个人信息被盗用和/或丢失，造成系统中断，或部署攻击其系统的恶意软件。有可能一段时间内可能不会注意到网络安全攻击。网络安全攻击或事件的发生可能导致业务因合并后公司的信息技术系统中断而中断，或负面宣传导致与其股东和其他股东的声誉受损和/或增加预防、应对或缓解网络安全事件的成本。例如，已完成或正在进行或计划进行的临床试验丢失临床试验数据可能会导致其监管批准工作的延迟，并显着增加其恢复或复制数据的成本。此外，未经授权传播敏感个人信息或专有或机密信息可能会使合并后的公司或其他第三方面临监管罚款或处罚、诉讼和潜在责任，或以其他方式损害其业务。

 

 

未能成功遵守某些欧洲隐私法规可能会对合并后公司的业务和声誉产生不利影响。

 

欧盟个人健康数据的收集和使用受数据保护衍生工具和GDPR条款的约束。这些指令对与个人数据相关的个人的同意、向个人提供的信息、向主管国家数据保护当局通知数据处理义务以及个人数据的安全和保密等方面提出了若干要求。GDPR还在一定条件下将欧盟数据保护法的地理范围扩大到非欧盟实体，收紧了现有的欧盟数据保护原则，并为公司创造了新的义务，为个人创造了新的权利。不遵守《数据保护指令》、《GDPR》以及欧盟成员国相关国家数据保护法的要求，可能会被处以罚款和其他行政处罚。GDPR在欧盟引入了新的数据保护要求，并对违反数据保护规则的行为处以巨额罚款。GDPR法规对合并后的公司处理的个人数据规定了额外的责任和义务，合并后的公司打算建立额外的机制，确保遵守这些和/或新的数据保护规则。此外，其他司法管辖区，目前正在讨论或实施类似于GDPR的法规。对这些欧洲隐私法规（以及其他司法管辖区的类似法规）的更改和不成功的遵守可能是繁重的，并对其业务、财务状况、前景、运营结果和声誉产生不利影响。

 

合并后公司依赖第三方相关风险

 

根据可能改变的资格标准，合并后的公司依赖保险公司对与其产品相关的第三方费用报销，以及可能损害其销售产品能力并可能影响其业务结果的赔偿金额波动，这些波动由以色列政府和保险公司共同确定。

 

合并后的公司的活动受到健康保险公司关于其参与资格和支付其费用或报销的政策的影响，该政策在以色列被称为“医疗保健篮子”。购买其开发或提供的产品或医疗的参与或覆盖程度（全部或部分）可能会影响其活动以及对合并后公司的销售潜力和业务成果。另一方面，医疗保险公司对购买将由合并后公司开发或提供的产品或医疗护理的认可，以报销费用为目的，预计将增加其目标市场对其产品和服务的需求。报销权利由健康保险公司不时确定，包括私营保险公司和公共保险公司，根据超出合并后公司影响范围的考虑。与其产品相关的报销标准变更或未确认费用报销资格，以及替代和补充诊断测试的赔偿金额波动可能有助于或损害其销售合并后公司产品的能力，并可能影响其业务成果。

 

如果全球物流出现不平衡，合并后的公司可能会受到重大不利影响，这可能会导致其运输、储存和分销业务中断，从而对相关成本产生负面影响。

 

合并后公司的运营依赖于其产品的不间断运输、储存和分销。其产品的运输、储存或分销可能因不在其控制范围内的任何数量的情况而部分或完全、暂时或永久关闭，例如：

 

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灾难性事件；

 

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罢工或其他劳工困难；

 

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全球供应链中断，包括集装箱短缺；

 

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战争和其他武装冲突，例如以色列战争和涉及俄罗斯和乌克兰的战争；以及

 

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交通工具的其他中断。

 

合并后公司分销设施的任何重大中断、无法将其产品运输到这些设施或从这些设施或从其国内或国外客户或供应商运输或从其国内或国外客户或供应商运输，或运输成本增加，无论出于任何原因，都将对合并后公司产生重大不利影响。

 

 

由于合并后的公司依赖内部和外部物流将其药物物质和产品以及医疗相关库存在美国各地往返于其研发中心和位于美国地点的其他开发中心，因此受到与运输行业相关的业务风险和成本的影响。其中许多风险和成本超出了合并后公司的控制范围，其中任何一项都可能对其业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

 

合并后的公司依靠内部和外部物流的结合，将其药物物质、药物产品和医疗相关库存运输到美国各地并在美国各地往返于其研发中心和位于美国地点的其他开发中心。因此，合并后的公司面临与运输行业相关的风险，例如天气、交通模式、汽油价格、运输成本、外国、地方和联邦的美国法规、车辆碰撞、运输供应商价格上涨、燃料价格、税收、执照和注册费、保险费、自费水平、招聘和留住合格司机的困难、其技术系统中断、设备供应、设备质量以及设备和运营成本增加。其未能成功管理其物流和履行过程可能会导致其库存供应链和分销中断，这可能会对其经营业绩和财务状况产生不利影响。

 

合并后的公司依赖数量有限的供应商，或在某些情况下依赖单一供应商，其某些实验室仪器和材料可能无法在具有成本效益的基础上找到替代品或立即过渡到替代供应商，或者根本无法。

 

合并后的公司从第三方采购其技术的组件，某些组件是独家采购的。获得替代组件可能很困难，或需要合并后的公司重新设计其产品。任何自然或其他灾害，如野火、地震、战争或恐怖主义行为、航运禁运、劳工动乱或政治不稳定、供应或其他后勤渠道出现故障、电力中断或其他原因或第三方供应商设施发生的类似事件导致制造能力损失或制造的物品质量下降，都将加剧合并后公司面临的风险。变更、未能续签或终止合并后公司的现有协议或无法与其他供应商订立新协议可能导致无法获得合并后公司测试的重要组成部分，并可能损害、延迟或暂停其商业化努力。其未能保持持续且具有成本效益的高质量组件供应可能会对其业务、经营业绩和财务状况造成重大不利影响。

 

合并后的公司依赖第三方开展其临床前和临床研究，并为自己执行其他任务。如果这些第三方未能成功履行其合同职责、满足预期的最后期限或遵守监管要求，合并后的公司可能无法获得监管机构对其候选产品的批准或将其商业化，其业务可能会受到重大损害。

 

合并后的公司一直依赖并计划继续依赖第三方CRO来监测和管理其正在进行的临床前和临床项目的数据。合并后的公司依赖这些方来执行其临床前和临床研究，并仅控制其活动的某些方面。尽管如此，合并后的公司有责任确保其每项研究均按照适用的协议、法律、监管和科学标准进行，其对CRO的依赖并不解除其监管责任。合并后的公司及其CRO和其他供应商被要求遵守当前的cGMP、良好临床实践或GCP、质量体系要求或QSR，以及良好实验室实践或GLP，它们是由FDA、欧洲经济区成员国的主管当局以及可比的外国监管机构对其临床开发中的所有候选产品强制执行的法规和指南。监管部门通过定期检查学习主办人、主要调查人员、学习场所和其他承包人来执行这些规定。如果合并后的公司或合并后公司的任何CRO或供应商未能遵守适用法规，其临床研究中产生的临床数据可能被视为不可靠，FDA、EMA或类似的外国监管机构可能会要求合并后的公司在批准其上市申请之前进行额外的临床研究。它无法向您保证，一旦受到特定监管机构的检查，该监管机构将确定其任何临床研究符合GCP规定。此外，合并后公司的临床研究必须与根据cGMP法规生产的候选产品进行。合并后的公司未能遵守这些规定可能会要求合并后的公司重复临床研究，这将延迟监管批准程序。

 

 

合并后的公司可能无法获得和维持研究机构来进行其临床试验。

 

合并后的公司依靠研究机构进行临床试验。具体地说，拥有细胞治疗候选产品经验的中心数量有限，这加剧了其对这类研究机构的依赖。它对包括医院和诊所在内的研究机构的依赖，使其对临床试验的时间和成本以及招募受试者的能力的控制较少。如果合并后的公司无法以可接受的条款与合适的研究机构达成协议，或者如果任何由此产生的协议被终止，则可能无法以可接受的条款迅速将研究机构替换为其他合格机构。合并后的公司可能无法获得和维持合适的研究机构来进行其临床试验，这可能对其业务和前景产生重大不利影响。

 

合并后的公司及其合作者和合同制造商在生产其药物物质方面受到重大且持续的监管。其所依赖的制造设施可能无法继续满足监管要求，并且产能有限。

 

制造商及其设施被要求遵守广泛的监管要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP。这些cGMP法规涵盖与其候选产品相关的制造的所有方面。本条例管辖制造过程和程序（包括记录保存）以及质量体系的实施和操作，以控制和保证研究产品候选者和批准销售的产品的质量。生产过程控制不善可能导致污染物的引入，或导致其候选产品的性能或稳定性发生不经意的变化，而这些变化可能无法在最终产品测试中检测到。我们、其合作者或其合同制造商必须及时提供支持BLA或MAA的所有必要文件，并且必须遵守FDA和其他监管机构通过其设施检查计划强制执行的GLP和CGMP QSR法规。合并后公司的一些合同制造商从未生产过商业批准的医药产品，因此没有获得必要的监管机构批准这样做。其部分或全部合作者和第三方承包商的设施和质量体系必须通过符合适用法规的批准前检查，作为监管机构批准其产品候选者或其任何其他潜在产品候选者的条件。此外，监管机构可随时对涉及制备其产品候选者或其其他潜在产品候选者或相关质量体系的制造设施进行审计或检查，以确保其符合适用于正在进行的活动的法规。合并后的公司不控制其合同制造合作伙伴的制造过程，并且完全依赖其遵守监管要求。如果这些设施没有通过预先批准的工厂检查，则可能不会批准或可能大幅延迟产品候选者的监管批准，直到任何违规行为得到监管机构满意的纠正（如果有的话）。此外，如果合并后公司的合同制造商未能达到并保持高制造标准，按照适用的监管要求，或存在重大制造错误，这可能导致患者受伤或死亡、产品短缺、产品召回或撤回、产品测试或交付的延迟或失败、成本超支或其他可能严重损害其业务的问题。

 

合并后公司未来可能达成的任何合作安排可能不会成功，这可能会对其当前和潜在未来候选产品的开发和商业化能力产生不利影响。

 

合并后的公司可能会寻求与制药或生物技术公司的合作安排，以开发或商业化其当前和潜在的未来候选产品。与在美国和国际上与其他制药或生物技术公司就每个候选产品达成选择性合作安排相比，它可能会根据保留合并后公司的商业化权利的优点，有选择地达成这些安排。在合并后的公司决定订立合作协议的范围内，它将在寻找合适的合作者方面面临重大竞争。此外，协作安排的谈判、记录和实施是复杂和耗时的。如果合并后的公司选择订立此类安排，则合并后的公司可能无法成功地努力建立和实施合作或其他替代安排。合并后的公司可能建立的任何合作或其他安排的条款可能对其自身不利。

 

 

合作安排各方在临床开发和商业化事项方面的分歧可能导致开发过程或适用的候选产品商业化的延迟，在某些情况下还会导致合作安排的终止。如果双方都没有最终决策权，这些分歧可能很难解决。

 

与制药或生物技术公司及其他第三方的合作经常被另一方终止或允许到期。任何此类终止或到期都可能对合并后公司的财务产生不利影响，并可能损害其商业声誉。

 

合并后的公司对第三方的依赖要求其分享其商业秘密，这增加了竞争对手发现它们或其商业秘密被盗用或披露的可能性。

 

由于合并后的公司依赖第三方开发和制造其候选产品，合并后的公司有时必须与他们分享商业秘密。该公司寻求通过在开始研究或披露专有信息之前与其合作者、顾问、雇员和顾问签订保密协议以及（如适用）材料转让协议、合作研究协议、咨询协议或其他类似协议来部分保护其专有技术。这些协议通常限制第三方使用或披露其机密信息的权利，例如商业秘密。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被合并后公司的竞争对手知晓、无意中被纳入他人技术或被披露或违反这些协议使用的风险。鉴于合并后公司的专有地位部分基于其专有技术和商业秘密，竞争对手发现其商业秘密或其他未经授权的使用或披露将损害其竞争地位，并可能对其业务产生重大不利影响。

 

合并后公司知识产权相关风险

 

合并后的公司已提交多项专利申请，并拥有数量有限的已授权专利。无法保证其任何专利申请将导致已发布的专利。因此，合并后的公司在市场上保护其专有技术的能力可能受到限制。

 

合并后的公司已在世界各国提交了专利申请。这些应用涵盖一系列领域，包括：美国、欧盟、以色列和日本。虽然已经批准了几项专利申请，但仍有几项正在申请中。除非且直至其待审专利申请发布，否则无法确定其保护范围。无法预测其专利申请是否或有多少将导致已发布的专利。即使发布了待处理的申请，它们发布的覆盖范围也可能比合并后的公司目前寻求的要窄得多。有关合并后公司的专利申请和知识产权的说明，请参见“第4项。关于公司的信息— B.业务概况—知识产权”和“第4项。公司信息— B.业务概况— Kadimastem业务—知识产权—神经胶质细胞和神经元细胞的生成方法。”

 

合并后的公司对其候选产品的专有地位目前取决于保护使用方法的专利，这可能不会阻止竞争对手或其他第三方将相同的候选产品用于其他用途。

 

对合并后公司候选产品的主要基于专利的知识产权保护将是就使用方法和配方授予的任何专利。合并后的公司没有涵盖其产品作为物质组合物（即化合物权利要求）的专利或专利申请。

 

关于医药产品中活性药物成分或原料药的物质组成专利权利要求通常被认为是医药产品知识产权保护的有利形式，因为此类专利提供保护，而不考虑所使用的原料药的任何特定使用、制造或配方方法。使用方法专利权利要求保护产品对指定方法和剂量的使用。这些类型的专利权利要求并不妨碍竞争对手或其他第三方为超出方法权利要求范围的适应症制造和销售相同的原料药或开发不同的给药方案。此外，即使竞争对手或其他第三方没有为其可能获得专利的合并公司的目标适应症或用途积极推广其产品，医生可能会建议患者在标签外使用这些产品，或者患者可能自己这样做。尽管标签外使用可能会侵犯或助长使用方法专利的侵权行为，但这种做法很普遍，这种侵权行为很难预防或起诉。

 

 

无法确定其待决或未来的专利申请是否会导致专利的发放。

 

合并后公司的成功部分取决于其获得和捍卫对其产品和候选产品商业化很重要的专利和其他知识产权的能力。将在美国和其他重要市场为其产品和工艺提供的专利保护程度仍不确定，并取决于这些国家的专利局、法院、行政机构和立法者决定的保护范围。合并后的公司不能保证其将成功获得或保留纳入其产品和工艺的技术的专利保护，或所获得的保护将具有足够的广度和程度，以保护其在其开展业务的所有国家的商业利益。如果合并后的公司不能阻止其他人利用其发明，它就不会从中获得目前所期望的收益。此外，合并后的公司无法保证其产品不会侵犯第三方持有的专利或其他知识产权。

 

例如，在欧洲，人类胚胎干细胞标的物获得专利保护的资格存在不确定性。欧洲专利公约（EPC）禁止为涉及“将人类胚胎用于工业或商业目的”的发明授予欧洲专利。欧盟法院最近的一项裁决将孤雌生殖产生的人类胚胎干细胞解释为可申请专利的标的物。因此，欧洲专利局现在承认，截至2003年6月5日，人类多能干细胞（包括人类胚胎干细胞）可以在不对人类胚胎进行破坏性使用的情况下被创造出来，并且根据第53（a）条EPC和第28（c）条EPC，与提交和优先权日期之后的人类胚胎干细胞标的相关的专利申请不再自动排除在可专利性之外。

 

即使合并后的公司将颁发专利，由于制药和/或生物技术产品的专利地位复杂且不确定，合并后的公司无法预测其候选产品的专利保护范围和程度。

 

可能向其颁发的任何专利将无法确保对合并后公司的知识产权的保护，原因有很多，包括但不限于以下几个方面：

 

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任何已发布的专利可能不够广泛或强大，无法防止来自其他药物物质的竞争，包括相同或类似的产品和技术；

 

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如果合并后的公司没有获得专利授权，或者如果已授权的专利到期，就不会有针对竞争对手制造仿制药等价物的保护措施；

 

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可能存在被合并公司不知道的可能影响专利权利要求的有效性或可执行性的现有技术；

 

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在专利环境中，现在或将来可能有其他现有的关于PBI产品的专利，或合并后的公司寻求商业化或开发的任何其他候选产品（如果有的话），这将影响Kadimastem的经营自由；

 

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如果合并后公司的专利受到质疑，法院可以判定这些专利无效或不可执行；

 

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法院可以判定竞争对手的技术或产品不侵犯合并后公司的专利；

 

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合并后公司的专利可能因未能支付费用或以其他方式遵守规定而不可挽回地失效，或可能受到强制许可；和

 

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如果合并后的公司在开发或临床试验方面遇到延误，它可以在专利保护下销售其产品的时间将会缩短。

 

 

获得和维持合并后公司的专利保护取决于遵守政府专利机构施加的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不遵守这些要求，合并后公司的专利保护可能会减少或消除。

 

任何已发布专利的定期维护费将在专利期限内分几个阶段支付给美国专利商标局和外国专利机构。美国专利商标局和各外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守多项程序性、跟单、费用支付等类似规定。虽然不经意的失误在许多情况下可以根据适用规则通过支付滞纳金或其他方式来治愈，但也存在不遵守可导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区专利权部分或全部丧失的情况。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不合规事件包括但不限于未在规定时限内对办公室行动作出回应、未支付费用以及未适当合法化和提交正式文件。在这种情况下，合并后公司的竞争对手可能会进入市场，这将对其业务产生重大不利影响。

 

合并后的公司可能无法在全球范围内强制执行其知识产权。

 

在全球所有国家就候选产品申请、起诉和捍卫专利的成本将高得令人望而却步，其在美国和以色列以外的一些国家的知识产权可能没有美国和以色列的知识产权那么广泛。此外，国外一些国家的法律对知识产权的保护程度不及美国和以色列的法律。因此，合并后的公司可能无法寻求阻止第三方在全球以外的所有国家实践其发明

 

美国和以色列，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用其发明制造的产品。例如，竞争对手可能会在Kadimastem没有获得专利的司法管辖区使用合并后公司的技术来开发自己的产品，并且进一步，可能会将原本侵权的产品出口到其拥有专利的地区，但执法力度不如美国和以色列。

 

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权时遇到了重大问题。某些国家，特别是中国和某些其他发展中国家的法律制度不赞成强制执行专利、商业秘密和其他知识产权，特别是与药物物质和候选产品以及生物制药和生物技术产品有关的专利、商业秘密和其他知识产权，这可能使合并后的公司难以阻止侵犯其专利或普遍侵犯其所有权的竞争产品的营销。迄今为止，合并后的公司尚未寻求在这些外国司法管辖区强制执行任何已发布的专利。在外国司法管辖区强制执行合并后公司专利权的程序可能会导致大量成本，并转移其对业务其他方面的努力和注意力，可能使其专利面临被作废或狭义解释的风险，其专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对合并后公司提出索赔。合并后的公司可能不会在其发起的任何诉讼中胜诉，并且所判的损害赔偿或其他补救措施（如果有的话）可能没有商业意义。在某些国家，尤其是发展中国家，对可专利性的要求可能有所不同。欧洲某些国家和发展中国家，包括中国和印度，都有强制许可法律，根据这些法律，专利所有人可能被迫向第三方授予许可。在这些国家，如果专利受到侵犯，或者如果它或它的许可人被迫向第三方授予许可，合并后的公司及其许可人可能拥有有限的补救措施，这可能会大大降低这些专利的价值。这可能会限制其潜在的营收机会。因此，其在世界各地强制执行其知识产权的努力可能不足以从其开发或许可的知识产权中获得重大的商业优势。

 

如果合并后的公司无法维持其候选产品的有效所有权，则可能无法在其市场上进行有效竞争。

 

除了目前拥有和可能被授予的任何专利所提供的保护外，从历史上看，它一直依赖商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利或合并后的公司选择不申请专利的专有技术、不易为人所知、可知晓或容易确定的工艺，以及专利侵权难以监测和执行的工艺，以及其产品候选发现和开发过程中涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的任何其他要素。然而，商业秘密可能很难得到保护。合并后的公司寻求保护其专有技术和流程，部分方式是与员工、顾问、科学顾问和承包商签订保密协议。它还寻求通过维护其场所的物理安全以及其信息技术系统的物理和电子安全来维护其数据、商业秘密和知识产权的完整性和机密性。协议或安全措施可能被违反，合并后的公司可能没有针对任何违反的充分补救措施。此外，合并后公司的商业秘密和知识产权可能会以其他方式被竞争对手知晓或独立发现。

 

 

合并后的公司无法提供任何保证，即其商业秘密和其他机密专有信息不会违反其保密协议披露，或者竞争对手不会以其他方式获得其商业秘密的访问权或独立开发实质上等同的信息和技术。此外，盗用或未经授权和不可避免地披露其商业秘密和知识产权可能会损害其竞争地位，并可能对其业务产生重大不利影响。此外，如果为维护其商业秘密和知识产权而采取的步骤被认为是不充分的，它可能因盗用任何商业秘密而对第三方的追索权不足。

 

第三方可能会提起法律诉讼，指控合并后的公司侵犯其知识产权，其结果将是不确定的，并可能对其业务的成功产生重大不利影响。

 

合并后公司的商业成功取决于其在不侵犯第三方专有权利的情况下开发、制造、营销和销售其平台技术的能力。在药物物质和候选产品以及制药行业存在相当多的知识产权诉讼。虽然没有对其提起此类诉讼，合并后的公司也没有被任何法院认定侵犯了第三方的知识产权，但合并后的公司无法保证其技术或使用其技术不侵犯第三方专利。也有可能是未能识别出相关的第三方专利或申请。例如，在2000年11月29日之前提交的申请，以及在该日期之后提交的某些不会在美国境外提交的申请，在专利发布之前一直是保密的。美国和其他地方的专利申请在最早提交后约18个月公布，这被称为优先权日期。因此，涵盖其技术的专利申请本可以在其不知情的情况下由他人提交。此外，已经公布的未决专利申请，在受到某些限制的情况下，可以在以后以可能涵盖合并后公司技术的方式进行修改。

 

合并后的公司可能成为与其技术有关的未来对抗程序或知识产权诉讼的一方，或受到威胁，包括在美国专利商标局和其他国家的类似机构进行的当事人间审查、干扰或衍生程序。第三方可以基于现有的知识产权和未来可能授予的知识产权对合并后的公司主张侵权索赔。

 

如果合并后的公司被发现侵犯了第三方的知识产权，合并后的公司可能会被要求从该第三方获得许可，以继续开发和营销其技术。然而，合并后的公司可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可。任何无法获得许可或替代技术的情况都可能导致延迟推出其产品或导致禁止其制造或销售产品。即使合并后的公司能够获得许可，合并后的公司也可能是非排他性的，从而使其竞争对手能够获得许可给它的相同技术。合并后的公司可能会被迫，包括通过法院命令，停止将侵权技术商业化。此外，如果发现合并后的公司故意侵犯专利，合并后的公司可能会承担金钱损失，包括三倍的损害赔偿和律师费。侵权裁定可能会阻止合并后的公司将其技术商业化，或迫使合并后的公司停止部分业务运营，这可能会对合并后公司的业务造成重大损害。声称合并后的公司盗用了第三方的机密信息或商业秘密，可能会对其业务产生类似的负面影响。

 

 

合并后的公司可能会受到对其专利和其他知识产权的发明权提出质疑的索赔。

 

合并后的公司可能会受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人对其专利或其他知识产权拥有权益的索赔。例如，合并后的公司可能会因顾问或参与开发其候选产品的其他人的义务冲突而产生发明权纠纷。诉讼可能是必要的，以抗辩这些和其他质疑发明权的索赔。如果合并后的公司未能对任何此类索赔进行抗辩，除了支付金钱损失外，它可能会失去宝贵的知识产权，例如宝贵的知识产权的专有所有权或使用权。这样的结果可能会对其业务产生重大不利影响。即使它成功地为此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致大量成本，并分散管理层和其他员工的注意力。此外，如果合并后的公司的任何员工因其开发合并后公司知识产权的工作而成功索赔，则合并后公司从未来产品中获得的收入可能会减少，这反过来可能会影响合并后公司的未来盈利能力。

 

根据适用的雇佣法，合并后的公司可能无法执行不竞争的契约，因此可能无法阻止其竞争对手从其一些前雇员的专业知识中受益。此外，雇员可能有权为其发明寻求赔偿，无论他们与其有何协议。

 

合并后的公司一般与其雇员和某些关键顾问订立竞业禁止协议。这些协议禁止员工和某些关键顾问，如果他们停止为合并后的公司工作，在有限的时间内与其直接竞争或为其竞争对手或客户工作。合并后的公司可能无法根据合并后公司员工所在司法管辖区的法律执行这些协议，并且可能难以限制其竞争对手从其前雇员或顾问在为其工作时开发的专业知识中受益。例如，以色列法院要求雇主寻求强制执行前雇员的竞业禁止承诺，以证明前雇员的竞争活动将损害雇主已被法院承认的有限数量的物质利益之一，例如公司机密商业信息的保密或对其知识产权的保护。如果合并后的公司无法证明此类利益将受到损害，它可能无法阻止其竞争对手从其前雇员或顾问的专业知识中受益，其保持竞争力的能力可能会受到削弱。

 

此外，根据以色列法律，如果合并后的公司希望获得其雇员开发的发明的所有权，这些发明是在执行其雇佣活动时开发的，但在履行其合同义务之外，合并后的公司必须就其各自发明的权利向雇员进行赔偿。无法保证合并后的公司将能够获得任何此类发明，并且未能获得对员工发明的此类所有权可能对其运营和有效竞争的能力产生重大不利影响。

 

与以色列法律及其在以色列的业务相关的风险

 

以色列国的潜在政治、经济和军事不稳定，其总部、管理团队成员、生产和研发设施所在的国家可能对其经营业绩产生不利影响。

 

合并后的公司执行办公室、研发实验室和制造设施位于以色列内斯齐奥纳。此外，其主要雇员、管理人员和董事大多是以色列居民。因此，以色列的政治、经济和军事状况可能直接影响其业务。自1948年以色列国建立以来，以色列与其邻国的团体之间发生了多起武装冲突，其中包括哈马斯（一个伊斯兰民兵和政治团体，历史上一直控制着加沙地带）和真主党（一个伊斯兰民兵和政治团体，总部设在黎巴嫩）。此外，主要在中东的几个国家限制与以色列做生意，另外一些国家可能会对与以色列和以色列公司做生意施加限制，无论是由于该地区的敌对行动还是其他原因。涉及以色列的任何敌对行动、恐怖主义活动、该地区的政治不稳定或暴力，或以色列与其贸易伙伴之间的贸易或运输中断或缩减，都可能对其业务和业务结果以及其普通股的市场价格产生不利影响。

 

 

中东和其研发设施所在的以色列的情况可能会损害其运营。

 

合并后公司开展研发、运营、美洲以外销售和行政活动的办公地点设在以色列。合并后公司的许多员工都是以色列居民。合并后公司的大部分高管和董事都是以色列居民。因此，以色列及周边地区的政治、经济、军事和安全状况可能直接影响我们的业务。自1948年以色列国建立以来，以色列与其邻国之间，以及以色列与哈马斯（加沙地带的伊斯兰民兵和政治团体）和真主党（黎巴嫩的伊斯兰民兵和政治团体）之间发生了多起武装冲突。中东持续和死灰复燃的敌对行动或其他以色列政治或经济因素，可能会损害我们的行动。

 

特别是2023年10月，哈马斯恐怖分子从加沙地带渗透到以色列南部边境，对平民和军事目标进行了一系列袭击。哈马斯还对位于以色列与加沙地带边界沿线以及以色列国境内其他地区的以色列民众和工业中心发动了大规模火箭弹袭击。而且，哈马斯和真主党都被美国、欧盟、加拿大和以色列列为恐怖组织，强化了国际社会对其使用恐怖战术和破坏稳定活动的共识。这些袭击导致数千人死伤，哈马斯还绑架了许多以色列平民和士兵。袭击事件发生后，以色列安全内阁向哈马斯宣战，并开始对哈马斯和真主党以及这些恐怖组织展开军事行动，同时持续不断的火箭弹和恐怖袭击。截至2025年5月15日，自2025年1月以来与哈马斯的停火已经结束，敌对行动重新恢复。其他区域敌对行动，自2023年10月7日以来，同时变得更加明显。这包括并已经包括以色列和真主党之间的北方战线战争，截至2025年5月15日，这场战争受到以色列和黎巴嫩之间停火、以色列和伊朗之间的敌对行动以及以色列与也门胡塞运动之间的持续冲突的影响，其中包括对以色列的打击以及随后以色列的报复。伊朗还被认为正在发展核武器，并在该地区的极端组织中具有强大影响力，例如加沙的哈马斯、黎巴嫩的真主党、也门的胡塞运动和叙利亚的各种反叛民兵组织。这些情况可能会在未来升级为更暴力的事件，这可能会影响到以色列和合并后的公司。

 

与当前的多战线冲突有关，以色列军事预备役人员被征召服兵役。截至本年度报告之日，合并后的公司未因其位于以色列的服务提供商或交易对手的人员缺勤而受到影响。导致合并后公司人员长期缺勤的兵役征召可能会对其业务、前景、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

 

自2023年10月7日战争爆发以来，合并后公司的运营未受到此情况的不利影响，其运营也未出现任何实质性中断。如果有必要，合并后的公司有能力将其制造从以色列转移到它有业务合作伙伴的其他国家，而且它在过去一年中没有在以色列的客户。然而，中东战争的强度和持续时间现阶段难以预测，这类战争对合并后公司的业务和运营以及对以色列整体经济的经济影响也难以预测。如果其他战线，如黎巴嫩、叙利亚和西岸的战争进一步扩大，合并后公司的运营可能会受到不利影响。

 

该地区的任何武装冲突、恐怖活动或政治不稳定都可能对商业状况产生不利影响，可能损害合并后公司的经营业绩，并可能使合并后公司更难筹集资金。与合并后公司有业务往来的各方可能会在动乱或紧张局势加剧期间拒绝前往以色列，迫使合并后的公司在必要时做出替代安排，以便与合并后公司的业务合作伙伴面对面会面。此外，以色列的政治和安全局势可能导致与合并后的公司有涉及在以色列履约的协议的各方声称，他们没有义务根据此类协议中的不可抗力条款履行其在这些协议下的承诺。此外，在过去，以色列国和以色列公司一直受到经济抵制。几个国家仍然限制与以色列国和以色列公司的业务往来。这些限制性法律和政策可能会对合并后公司的经营业绩、财务状况或业务扩张产生不利影响。

 

 

涉及以色列的任何敌对行动或以色列与其贸易伙伴之间的贸易中断或缩减都可能对合并后公司的运营和运营结果产生不利影响。近年来，敌对行动涉及对以色列各地的平民目标进行导弹袭击，包括合并后公司的雇员和一些顾问所在地区，并对以色列的商业状况产生了负面影响。

 

合并后公司的商业保险不包括因与中东安全局势相关的事件而可能发生的损失。虽然以色列政府目前承保由恐怖袭击或战争行为造成的直接损害的恢复价值，但合并后的公司无法向您保证，这一政府承保范围将得到维持。合并后公司遭受的任何损失或损害都可能对其业务产生重大不利影响。该地区的任何武装冲突或政治不稳定都可能对商业状况产生负面影响，并可能损害合并后公司的经营业绩。

 

虽然以色列政府目前承保由恐怖袭击或战争行为造成的直接损害的恢复价值，但我们无法向您保证，这一政府承保范围将保持不变，或将充分承保合并后公司的潜在损害。合并后公司发生的任何损失或损害可能对合并后公司的业务产生重大不利影响。该地区的任何武装冲突或政治不稳定都可能对商业状况产生负面影响，并可能损害合并后公司的经营业绩。

 

几个国家，主要是中东国家，仍然限制与以色列和以色列公司开展业务，其他国家可能会对与以色列和以色列公司开展业务实施限制，无论是由于该地区的敌对行动还是其他原因。此外，某些国家、活动人士和组织加大了力度，促使公司、研究机构和消费者根据以色列政府政策抵制以色列商品和与以色列相关实体的合作。此类行为，特别是如果它们变得更加普遍，可能会对合并后公司与其他第三方合作的能力产生不利影响。

 

此外，以色列国内的政治状况可能会影响合并后公司的运营。许多公民和团体强烈反对以色列政府推行司法改革。迄今为止，这些举措已被大幅搁置。以色列实际或感知到的不稳定或政治环境的任何负面变化可能单独或总体上对合并后的公司产生不利影响。

 

最后，以色列国内的政治状况可能会影响合并后公司的运营。以色列在2019年至2022年期间举行了五次大选，而在2023年10月之前，以色列政府对以色列的司法系统进行了广泛的改革，引发了广泛的政治辩论和动荡。迄今为止，这些举措已被大幅搁置。以色列实际或感知到的政治不稳定或政治环境的任何负面变化，可能个别或总体上对以色列经济产生不利影响，进而对合并后公司的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生不利影响。

 

美元和新以色列谢克尔（NIS）之间的汇率波动可能会对合并后公司的收益产生负面影响，并可能对其经营业绩产生不利影响。

 

合并后的公司以NIS、美元和欧元产生费用，但合并后的公司财务报表以NIS作为其金融货币计值。因此，合并后的公司面临货币汇率不利变动的风险。因此，合并后的公司面临NIS兑这些外币的货币汇率不利变动的风险，这可能对其收入和成本产生负面影响。如果新谢克尔对这些货币中的任何一种货币贬值，这些外币计价交易的换算将导致新谢克尔的收入减少。货币汇率的变化可能会对其财务业绩产生负面影响。

 

 

以色列政府向以色列公司提供的税收和其他激励措施的终止或减少可能会增加合并后公司的成本和税收。

 

以色列政府目前向以色列公司提供税收和资本投资奖励，以及与研发和营销及出口活动有关的赠款和贷款计划。近年来，以色列政府减少了这些方案下可获得的福利，以色列政府当局今后可能会进一步减少或取消这些方案的福利。合并后的公司可能会在未来利用这些福利和计划；但是，无法保证这些福利和计划将提供给它。如果它有资格获得此类福利和计划，但未能满足其条件，则可能会取消这些福利，并可能被要求退还其可能已经享受的任何福利，并受到处罚。此外，如果合并后的公司有资格获得此类福利和计划，并且这些福利和计划随后被终止或减少，则可能对合并后公司的财务状况和经营业绩产生不利影响。

 

合并后的公司可能被要求就其发明向其以色列雇员支付货币报酬，即使此类发明的权利已正式转让给我们。

 

合并后的公司与其以色列雇员订立协议，据此，这些个人同意，在其受雇范围内创造的任何发明要么由合并后的公司独家拥有，要么根据管辖权分配给它，而雇员不保留任何权利。合并后的公司的部分知识产权是由其以色列雇员在受雇期间为其开发的。根据以色列《专利法》（5727-1967）或《专利法》，雇员在受雇期间和在所述受雇范围内构思的发明被视为“服务性发明。服务性发明默认属于雇主，除非雇员与雇主另有具体约定。专利法还规定，如果没有就服务发明的报酬达成协议，即使所有权被转让给雇主，以色列赔偿和特许权使用费委员会或根据专利法组成的机构委员会也应确定雇员是否有权就这些发明获得报酬。委员会尚未确定这一委员会强制薪酬的计算方法。虽然此前曾认为，雇员可以书面、口头或通过行为放弃其获得报酬的权利，但以色列劳动法院正在审理的诉讼正在质疑根据雇佣协议的这种放弃是否可强制执行。尽管合并后公司的以色列雇员同意，合并后的公司独家拥有与其发明相关的任何权利，但合并后的公司可能会面临要求为雇员的服务发明支付报酬的索赔。因此，合并后的公司可能被要求向其现任和/或前任雇员支付额外的薪酬或特许权使用费，或被迫就此类索赔提起诉讼，这可能会对合并后公司的业务产生负面影响。

 

合并后的公司为其某些研发活动获得了以色列政府赠款，其条款可能要求其支付特许权使用费并满足特定条件，以便在以色列境外制造产品和转让技术。如果合并后的公司未能满足这些条件，可能会被要求支付罚款和退还之前收到的赠款。

 

合并后的公司的研发工作部分获得了来自以色列创新局（IIA）的特许权使用费赠款的资助。合并后的公司还需遵守经修订的《以色列鼓励工业研究、发展和技术创新法》（5744-1984）和相关法规或《研究法》关于这些过去赠款的要求。当一家公司使用国际投资协定赠款开发专门知识、技术或产品时，这些赠款的条款和《研究法》限制此类专门知识的转让或许可，以及此类产品、技术或专门知识在以色列境外的制造或制造权的转让，而无需事先获得国际投资协定的批准。因此，向以色列境内或境外第三方转让或许可知道如何操作或在以色列境外转让与此类技术的这些方面相关的制造或制造权，都需要国际投资协定委员会的酌情批准。合并后的公司可能不会获得这些批准。此外，国际投资协定可对允许合并后公司转让技术或开发的任何安排施加某些条件。

 

国际投资协定支持的技术或专门知识在以色列境外的转让或许可以及国际投资协定支持的产品、技术或专门知识在以色列境外的制造转让可能涉及支付大量款项，这取决于转让或许可的技术或专门知识的价值、合并后公司的研发费用、国际投资协定支持的金额、国际投资协定支持的研究项目完成的时间以及以色列类似服务的可用性等因素。这些限制和付款要求可能会损害其在以色列境外出售、许可或以其他方式转让其技术资产的能力，或就以色列境外的任何产品或技术外包或转让开发或制造活动的能力。此外，在涉及在以色列境外转让利用国际投资协定资金开发的技术或专有技术的交易（例如合并或类似交易）中，合并后公司股东可获得的对价可减少合并后公司需向国际投资协定支付的任何金额。

 

 

根据以色列现行法律，合并后的公司可能无法执行可能导致其产品增加竞争的不竞争契约。

 

合并后的公司与所有员工签订了竞业禁止协议，所有这些协议均受以色列法律管辖。这些协议禁止合并后的公司员工与其竞争对手竞争或为其工作。然而，以色列法院不愿强制执行前雇员的竞业禁止承诺，并且倾向于（如果有的话）在受限制的地理区域在相对较短的时间内强制执行这些规定，并且仅当雇员获得了雇主特定于该雇主业务的独特价值时，而不仅仅是在雇员的职业发展方面。如果不能强制执行竞业禁止契约，可能会面临额外的竞争。

 

项目4。有关公司的资料

 

A.公司历史与发展

 

我们成立于2015年6月10日，是一家瑞士有限公司。我们的注册办事处位于The Circle 6，Postfach，8058 Zurich，Switzerland。

 

2016年，我们从法国Assistance Publique-Hopitaux de Paris或AP-HP获得了多项专利，包括我们的先导化合物mazindol的专利。自成立以来，我们组建了一支经验丰富的领导团队，在开发和重新利用产品以治疗罕见的神经系统疾病方面有着良好的记录。我们的首席执行官Alexander Zwyer在制药行业担任过各种责任越来越大的高级领导职务，包括在业务发展、销售和营销、医疗以及监管事务以及一般管理方面的全球职务。我们通过一组科学和临床顾问来补充我们的管理团队，其中包括国际公认的北美和欧洲中枢神经系统疾病专家，包括我们目前关注的领域、罕见的嗜睡过度（特别是发作性睡病）和复杂的神经发育障碍。

 

我们的主要行政办公室位于Circle 6，Postfach，8058 Zurich，Switzerland，我们的一般电话号码是（+ 41）445122150，我们的互联网地址是www.nlspharma.com。SEC还维护着一个互联网网站，其中包含报告、代理和信息声明，以及有关以电子方式向SEC提交的发行人的其他信息。我们向SEC提交的文件可通过SEC网站www.sec.gov向公众提供。我们的网站和SEC网站上所包含的信息或可通过此类网站获得的信息未通过引用并入本年度报告，也不应被视为本年度报告的一部分，本年度报告中对网站的引用仅为非活动文本引用。

 

我们是EGC。因此，我们有资格并打算利用适用于非“新兴成长型公司”的其他上市公司的各种报告要求的某些豁免，例如无需遵守《萨班斯-奥克斯利法案》第404节的审计师证明要求。我们可以保持EGC长达五年，或者直到（a）我们的年度总收入超过12.35亿美元的第一个财政年度的最后一天，（b）我们成为《交易法》第12b-2条所定义的“大型加速申报人”的日期，如果非关联公司持有的我们的普通股的市值在我们最近完成的第二财政季度的最后一个工作日超过7亿美元，或（c）我们在前三年期间发行超过10亿美元不可转换债券的日期。

 

根据《证券法》和《交易法》的规则，我们是一家外国私人发行人。我们作为外国私人发行人的身份也使我们免于遵守SEC的某些法律法规和纳斯达克的某些法规，包括代理规则、短期利润回收规则以及某些治理要求，例如独立董事对董事提名和高管薪酬的监督。此外，我们不需要像根据《交易法》注册的美国国内公司那样频繁或迅速地向SEC提交年度、季度和当前报告和财务报表。

 

 

从2023年最后一个季度开始，我们开始调整员工队伍，主要由顾问组成。2024年3月20日，我们宣布获得下一代非磺酰胺双食欲素激动剂平台的独家全球许可。2024年3月22日，我们宣布完成175万美元的注册直接发行。

 

与Kadimastem合并的协议和计划

 

2024年11月4日，公司、Merger Sub和Kadimastem订立合并协议，据此，（i）Merger Sub将与Kadimastem合并并并入Kadimastem，Kadimastem为存续公司，以及（ii）在合并生效时间或生效时间，每一股已发行和流通的Kadimastem普通股将被交换并自动转换为从公司获得根据合并协议条款计算的一定数量的已缴足且不可评估的普通股的权利，或交换比率。初始汇率完全稀释的股份分割导致持有约85%已发行在外普通股的Kadimastem股东在合并完成时或合并完成时可能会进行某些调整，包括由于NLS和Kadimastem的估计期末现金以及NLS的估计期末债务。85%/15%的目标全面摊薄股份分割可能会根据合并协议的条款进行调整，包括由于NLS和Kadimastem的估计期末现金以及NLS的估计期末债务。

 

合并协议规定，根据条款和条件，在交割后，公司应努力处置公司及其子公司的任何知识产权、资产、权利、合同、协议、租赁、安排（无论形式如何）、批准、许可、许可，无论当前或未来，无论是否或有的，仅与公司及其子公司包括Quilience和Nolazol的任何候选产品有关，但不包括公司的双Orexin Agonist平台，或将处置的此类资产，即遗留资产。预期任何该等处置所得款项将根据CVR协议的条款及条件分配予截至紧接生效时间之前的公司股东及认股权证持有人，惟须视乎其中所载的调整而定。

 

在生效时间，各：

 

●

Kadimastem在紧接生效时间之前已发行和流通的普通股将被交换并转换为获得若干新发行的、已缴足股款且不可评估的普通股的权利，这些普通股等于交换比例；

 

●

购买Kadimastem普通股的期权、受限制股份单位、受限制股份、认股权证或其他已发行和未行使的权利（无论已归属或未归属），应由公司承担并转换为根据合并协议条款购买普通股的期权、认股权证、其他奖励或权利（如适用）；和

 

●

紧接生效时间之前已发行和流通的每一股普通股，以及在行使公司已发行认股权证和预融资认股权证时可获得的每一股普通股，应继续保持流通，此外，根据合并协议和CVR协议的条款，有权获得或有价值权，即CVR。

 

 

此外，向Kadimastem发行的几笔可转换贷款将在交割时转换为Kadimastem的股本证券，包括（1）包括Alpha Capital Anstalt在内的某些贷方向公司提供的170万美元的贷款；以及（2）Michel Revel提供的340万新谢克尔的贷款。根据合并协议，任何因合并而获得超过9.99%实益所有权限制的普通股的股东，应发行可对超过实益所有权限制的若干普通股行使的预融资认股权证，行使价格等于截至生效时间的普通股面值，无论如何，该价格应不低于每股0.0001瑞士法郎。

 

合并协议和由此设想的交易的完成已获得公司董事会或董事会、Kadimastem董事会和股东的批准。董事会已议决，除惯常例外情况外，建议公司股东批准合并协议及其中拟进行的交易。

 

合并协议包含公司、合并子公司和Kadimastem的陈述、保证和契诺，这些是此类性质交易的惯例，其中包括关于在合并协议所设想的交易未决期间开展公司业务的契诺、在合并协议所设想的交易未决期间开展Kadimastem的业务、公开披露以及在执行合并协议后使用合理的最大努力进行政府实体要求的所有备案。此外，某些契诺要求每一方根据合并协议的条款和条件，使用其合理的最大努力来完成合并。

 

合并协议包含此类性质交易的惯例成交条件，包括Kadimastem和公司各自股东批准的要求。合并事项已获Kadimastem股东批准，预计将由公司股东投票表决。此外，合并协议要求公司已付清、赎回或清偿其所有贸易和供应商应付款项，以及其对高级职员、董事和股东的所有债务。合并协议要求公司在交割时至少拥有600,000美元现金，并要求Kadimastem在交割时至少拥有3,500，000美元现金，在每种情况下均需按照合并协议的规定进行调整。

 

交换比率将根据一个公式确定，该公式预计将导致已发行和流通在外的Kadimastem普通股的数量（按完全稀释的基础计算，包括因Kadimastem的股权奖励转换而产生的Kadimastem普通股）交换为一定数量的新发行普通股，该数量将等于所有已发行和流通在外的股份的85%（按完全稀释的基础计算，包括由NLS承担的Kadimastem的股权奖励），但须遵守合并协议中规定的调整，其中包括：（i）Kadimastem或其代表就向NLS介绍的投资者出售普通股而NLS收到的任何收益的金额，在每种情况下，在签署日期（定义见合并协议）之后直至交易结束（定义见合并协议）或投资收益调整（包括合并协议）的期间内，（ii）NLS在交易结束时对其现金的估计与目标600,000美元的差异的金额，但须根据投资收益调整，（iii）NLS在收盘时对其债务的估计与目标0美元的差异金额，以及（iv）Kadimastem在收盘时对其现金的估计与目标3,500，000美元的差异金额，但须根据投资收益调整。基于该公司最近2024年10月至2025年3月融资交易的现金收益（约570万美元，主要来自Kadimastem为NLS引入的投资者，这些投资者满足投资收益调整）（见“第5项。经营和财务审查与前景—经营业绩的组成部分—最近的融资协议”）各方目前估计，在收盘时完全稀释的股份分割将为Kadimastem股东的80%和NLS股东的20%。

 

合并协议包括要求公司及其代表不得（i）发起、寻求、征求或故意鼓励（包括通过提供与公司或其任何附属公司有关的任何非公开信息），或故意诱导或采取任何合理预期会导致提出、提交或宣布任何母公司收购建议（定义见合并协议）的任何其他行动，（ii）与之进行谈判或讨论，或向其提供任何非公开信息或非公开数据，任何人（Kadimastem或其任何联属公司或其任何代表除外）与任何母公司收购建议有关或根据任何停顿或其他协议授予任何豁免或释放（除非董事会（或其任何委员会）善意地确定未能授予任何豁免或释放将不符合公司董事根据适用法律承担的信托责任，公司可放弃任何该等停顿规定，以允许第三方提出母公司收购建议），（iii）订立任何协议，包括任何信函协议，谅解备忘录、原则性协议合并协议或与任何母公司收购建议有关的类似协议，或（iv）以其他方式决议执行上述任何一项。

 

尽管有这些限制，公司可在某些情况下就董事会经与其财务顾问和外部法律顾问协商后善意确定构成或合理可能构成或导致母公司上级建议（如合并协议中所定义）的收购提议向第三方提供信息并与第三方进行讨论或谈判。此外，董事会被允许根据合并协议中规定的条款和条件进行母公司不利建议变更（定义见合并协议）。

 

 

合并协议包含公司和Kadimastem各自的惯常终止权。于2025年1月30日，合并协议已获修订，修订后的合并协议包括公司及Kadimastem有权终止合并协议，前提是交割不应发生在2025年4月30日或之前，而在该日期之外，可通过双方协议进一步延长。2025年5月5日，合并协议进一步修订，将外部日期进一步延长至2025年6月30日。合并协议还规定，公司应向Kadimastem支付10,000，000美元的终止费，外加公司运营费用（定义见合并协议），自2024年7月28日起每月最高可达250,000美元，如果公司在根据合并协议的条款获得母公司必要投票（定义见合并协议）以订立规定母公司优先提议（定义见合并协议）的最终协议之前终止合并协议，则交易费用（定义见合并协议）。

 

有关合并相关风险的更全面讨论，请见“风险因素——与合并相关的风险”一节。

 

或有价值权协议

 

在交易结束前，公司将与VStock Transfer，LLC签订CVR协议，该协议将管辖CVR的条款。每份CVR将代表公司有权根据所得款项获得额外付款，但须作出若干调整，以处置遗留资产所得款项为基础。

 

由CVR协议所证明的CVRs权利仅为合同权利，不得转让，除非在CVR协议规定的有限情况下。

 

支持协议

 

在执行合并协议的同时，公司与若干股东及公司或支持人士分别订立支持协议，涵盖截至2025年1月31日约40%的已发行普通股。根据支持协议，各支持人已同意（其中包括）对其普通股以及该支持人可能持有的任何其他有表决权的证券进行投票，赞成（a）（i）发行相当于作为合并对价所需普通股数量的普通股，以及（ii）根据瑞士法律进行普通增资，但不包括现有普通股持有人的认购权，目的是提供所需数量的普通股作为合并对价，及（b）如没有足够票数批准（a）（i）及（ii）项决议，则任何将就（a）（i）及（ii）项决议进行表决的股东大会延期或延期至较后日期的建议。支持协议将于（a）股东决议（定义见支持协议）获批准之日起最早终止，（b）合并协议根据其条款终止，（c）公司向支持人发出终止支持协议的书面通知，以及（d）自生效日期（定义见支持协议）起365天后最早终止。

 

 

在2024年、2023年和2022年，我们的资本支出分别为0美元、0美元和0美元。我们目前的资本支出主要用于软件和办公家具，基本上都在瑞士，我们预计这些支出主要来自手头现金。

 

B.业务概况

 

我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于为医疗需求未得到满足的罕见复杂CNS疾病患者发现和开发创新疗法。我们的先导化合物mazindol是一种三联单胺再摄取抑制剂和部分食欲素受体2激动剂，采用专有ER制剂，正在开发用于治疗发作性睡病（主要适应症）、IH（后续适应症）和潜在的ADHD（后备适应症）。我们相信，这种独特的作用机制也将使Mazindol ER能够在其他罕见和复杂的CNS疾病中提供潜在的治疗益处。中枢神经系统疾病是一组多样化的疾病，包括神经系统、精神和物质使用障碍。根据世界卫生组织的数据，根据《全球疾病负担报告》的数据，仅在美国，中枢神经系统疾病每年就造成超过3170亿美元的社会经济负担。此外，预计中枢神经系统疾病将占2020年全球疾病负担的约15%，是所有疾病领域中最大的。然而，针对这些情况的治疗选择往往是有限的、不充分的或不存在的，新的中枢神经系统治疗的发展通常落后于其他治疗领域。我们正在寻求开发具有高医疗影响的下一代CNS疗法，以满足这一关键且不断增长的未满足需求。我们的双重发展战略旨在通过从具有强大科学原理的已知分子中开发新的化学实体或NCE来优化我们临床项目的结果，还通过重新定义先前批准的具有公认耐受性和安全性特征的分子，由适用的监管机构确定。我们相信，我们简化的临床开发方法有潜力通过早期临床试验快速推进我们的候选产品，同时总体上承担更低的开发风险。我们认为，就我们的主要候选产品Quilience和后续候选产品的开发而言，存在较低的开发风险，因为它们使用马津醇作为活性成分，马津醇之前已在美国、日本和欧洲批准并上市，用于管理外源性肥胖（过度进食引起的肥胖）。

 

我们的发现平台目前专注于通过多种机制运作的单个分子，这些机制旨在针对CNS疾病状态的复杂性，并且，我们相信这些可能会为患者提供新的治疗选择，包括为那些对目前可用的治疗方法难以抗拒的患者。我们最近公布了NLS-4的临床前结果，NLS-4是我们的下一代促醒候选药物，用于治疗与长期COVID症状相关的慢性疲劳综合征（CFS），也称为由COVID-19感染引起的慢性疲劳。

 

我们目前的重点是罕见的嗜睡症（EDS突出显示的病症）和复杂神经发育障碍的治疗领域，包括我们的主要候选产品：Quilience，用于治疗与发作性睡病相关的EDS和猝倒症，以及我们的后续候选药物Nolazol，用于治疗ADHD。我们于2021年第三季度启动了2期临床试验的临床开发，用于成人发作性睡病患者。我们于2022年3月公布了2期临床试验的积极中期顶线结果。因此，我们打算申请由FDA推动的加速开发计划，例如突破性疗法和/或快速通道指定，以及由欧洲药品管理局（EMA），例如PRIME。我们已经在美国完成了一项评估Nolazol在成人ADHD患者中的安全性和有效性的2期临床试验。尽管Nolazol在ADHD中的进一步临床开发被搁置，但鉴于该试验的积极结果，我们可能会在获得批准将Quilience商业化后启动3期临床试验。我们还打算寻求FDA和其他监管机构批准诺拉唑用于儿童多动症，这需要额外的非临床工作，以及在确定安全剂量和监测方面的阶段性临床工作。此外，继我们目前专注于开发用于成人发作性睡病的Quilience之后，如果获准上市，我们打算寻求用于治疗儿科患者发作性睡病的标签扩展，这可能需要额外的临床前和临床研究。

 

 

Quilience和Nolazol都含有马津醇作为一种专利控释或CR配方中的活性成分，该配方是为一天一次的给药而开发的。Mazindol在美国和欧洲几个国家的临床使用历史得到了广泛的安全记录，mazindol此前曾在这些国家的即时释放制剂中被批准用于短期管理外源性肥胖。它上市了近30年，直到2000年初，在被自愿退出市场之前，不是出于安全性也不是出于功效原因（docket n ° FDA-2007-P-0326），而是为了商业。除了上市的30年期间，马津醇还被广泛使用在标签外，并在大约40年的时间里以同情使用的方式开出处方，用于治疗发作性睡病，在此期间，它在长期、长期使用该药物的患者中表现出良好的耐受性安全性。我们已与Novartis Pharma AG就mazindol临床前、非临床和临床数据以及Sanorex（mazindol）NDA在美国的独家权利以及mazindol在除日本以外的世界其他地区的非独家权利达成协议，并打算使用Sanorex（mazindol）NDA的毒理学、临床安全性和耐受性以及CMC知识产权来支持Mazindol ER用于治疗发作性睡病的上市申请。

 

我们认为，我们的主要候选产品Quilience与当前的治疗方案相比，提供了有意义的差异化产品概况，原因如下：

 

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行动机制.如果今天获得批准，Quilience将是唯一获得FDA批准的部分食欲素2受体激动剂，也是唯一获得FDA批准用于治疗发作性睡病的三联单胺再摄取抑制剂。嗜睡症是由产生食欲素的神经元深度丧失引起的，部分食欲素2受体激动剂可能有助于替代缺失的内源性食欲素肽，解决潜在的食欲素缺乏并减少疾病特定症状。此外，其作为单胺三联再摄取抑制剂的独特双重作用机制进一步起到减轻疾病特定症状的作用，为患者提供了一种治疗选择，可以同时和协同解决发作性睡病的两种主要症状。

 

 

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滥用和滥用和转移的可能性较低.Mazindol仍被列为DEA分类的附表IV受控物质。DEA将附表IV受控物质定义为“滥用可能性低、依赖风险低”的物质。与氧丁酸钠（一种附表III受控物质）不同，氧丁酸钠是美国最畅销的治疗发作性睡病的药物，年收入超过20亿美元，从历史上看，马津醇从来不需要REMS来管理与其使用相关的已知或潜在的严重风险。

  

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Quilience有望作为单一疗法给药。发作性睡病是一种复杂的谱系障碍需要管理，即使有可用的批准药物，大多数发作性睡病患者也经常需要多种药物来治疗他们的症状。根据AASM目前的治疗指南（最初于2007年发布），已获批准的发作性睡病药物，充其量只能适度改善发作性睡病症状，其各自的副作用可能会限制其使用。AASM特别强调，未来的调查应着眼于开发更有效、耐受性更好的疗法和一级预防。2014年发布的FDA以患者为中心的药物开发计划的患者之声报告得出结论，根据目前批准的药物的总体获益-风险评估，持续需要为发作性睡病患者提供更多有效和可耐受的治疗方案。一项回顾性分析（Nittur et.al，Sleep Med. 2013 Jan；14（1）：30-6）显示，马津醇在60%的耐药性嗜睡症患者中具有长期、有利的获益/风险比，包括对发作性睡病的两个主要症状EDS和猝倒症具有明显的获益。

 

 

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Quilience预计将有最小的药物相互作用。基于五项体外代谢研究的结果，马津醇ER在实验室中的药物相互作用潜力非常低，马津醇在人体内没有与任何代谢药物的酶相互作用。它的新陈代谢也没有受到任何众所周知的酶抑制剂或兴奋剂的影响。它的一种代谢物（占马津醇的比例不到12%）显示出与一种名为P-糖蛋白（PGP）的次要代谢酶的一些相互作用，这种相互作用将在人体中进一步研究。尽管如此，马津醇与代谢酶的相互作用明显少于任何其他发作性睡病治疗。

 

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Quilience正在开发中，作为一种每日一次的口服药片，在早上醒来时给药.患者已确定需要更易于服用、给药频率更低、不会扰乱夜间睡眠并提供症状全天覆盖的治疗方案。我们认为，每日一次的Quilience给药可能会满足这一需求，并可能有助于提高患者对治疗的依从性和依从性。Quilience利用我们专有的缓释制剂，正在设计以优化其药代动力学和药效学特性，快速起效和延长受控治疗效果，允许每日口服剂量，有效提供一致和长效的症状控制，以独特地满足患者的需求。

 

利用我们的科学见解和直接动手的临床经验，我们正在开发我们认为具有积极治疗特征的创新作用机制的化合物，并代表一种差异化的治疗选择，以克服当前疗法的局限性。例如，Quilience和Nolazol是在其明显的双重作用机制上与现有治疗方法有显着差异的药物。除了作为阻断血清素、去甲肾上腺素和多巴胺转运蛋白的三联单胺再摄取抑制剂的作用外，它们还将orexin通路作为OX2R的选择性（相对于orexin-1受体）部分激动剂。这种活动可以为下半脑提供皮质调节，从而改善注意力和抑制性控制，同时还可以改善执行功能的调节和抑制性控制，这将为大脑提供“自上而下”和“自下而上”的调节。食欲素神经元（位于大脑被称为下丘脑的一部分）是多任务神经元，可作为几种重要功能的关键调节剂，包括睡眠-觉醒状态、注意力、进食行为、能量稳态、奖励系统、整个大脑皮层的认知和情绪，因此，食欲素系统是清醒的中心促进剂。靶向食欲素的药物可能会增加多动症患者的唤醒，这可能对唤醒或动机水平较低的患者有用，多动症患者的情况并不少见。据我们所知，目前没有可用的药物治疗ADHD或用于治疗EDS和猝倒症，这两种与发作性睡病相关的主要症状，对食欲素系统有影响。除了发作性睡病和多动症，我们认为，鉴于作用机制，我们的产品化合物Mazindol ER可能具有治疗多种CNS疾病的潜力，例如RLS、IH、OSA、Kleine-Levin综合征、1型强直性肌营养不良症（DM1）引起的白天嗜睡和Prader Willi综合征。

 

嗜睡症与多动症的关系

 

嗜睡症和精神疾病有一种重要但未被承认的关系，两者可以共存。然而，发作性睡病最初经常被误诊为一种精神疾病，导致准确诊断和治疗的时间变得旷日持久。嗜睡症是一种致残性神经系统疾病，具有发展社会和职业功能障碍的高风险。与发作性睡病相关的功能恶化可能导致精神症状的二次发展，反过来，精神症状的发展可导致功能和生活质量的恶化。治疗的重叠可能会进一步增加区分诊断的难度。

 

 

多动症是最常见的神经行为障碍，其特征是注意力不集中、冲动和多动症，估计全球患病率约为4-12 %，该论文由Timothy E. Wilens博士和Thomas J. Spencer博士报道，“了解从童年到成年的注意力缺陷/多动症”。从表面上看，ADHD可能看起来与发作性睡病相反；然而，两者实际上可能存在显着的临床相似性。关于多动症儿童和青少年睡眠问题的累积数据表明，多动症儿童比没有多动症的儿童有更高的不安眠率、睡眠障碍和白天嗜睡率。然而，目前尚不清楚ADHD中的EDS是由于夜间睡眠障碍还是原发性警惕障碍，因为更短的睡眠开始潜伏期是通过ADHD中的多重睡眠潜伏期测试或MSLT（嗜睡的客观生理测量）来评估的，而不是在对照组中，无论是否存在睡眠障碍。

  

另一方面，睡眠问题可能代表了多动症的一个内在因素。已发现患有发作性睡病的儿童和青少年的ADHD症状的存在比一般对照人群高出大约两倍，并且已发现患有发作性睡病的成年人在儿童时期被诊断为ADHD的可能性比一般对照人群大得多。事实上，多动症中出现的多动症可能是对觉醒不足或嗜睡的个体的代偿性反应，多动症症状导致生活质量差和抑郁症状出现频率增加，类似于发作性睡病。据我们所知，几乎所有用于ADHD的治疗方法都与用于EDS的发作性睡病治疗方法有机械重叠，研究人员提出，EDS、疲劳和睡眠碎片化的症状可能是ADHD症状的原因，这与其他嗜睡症的类似发现是一致的。

 

经营策略

 

我们的目标是继续打造一家差异化的全球生物制药公司，该公司以患者为中心，致力于开发转化疗法，以解决罕见和复杂的中枢神经系统和神经发育障碍中关键的未满足需求，例如过度嗜睡的中枢性障碍（包括发作性睡病以及IH）和多动症。在我们驾驭行业竞争格局时，在专注于开发候选产品的同时，我们还打算不断寻求外包许可和资产出售交易，我们认为这将使我们能够为股东带来更大的价值。我们业务战略的关键要素是：

 

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全球开发成人发作性睡病的Quilience（牵头项目）；

 

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寻求除发作性睡病以外的新适应症（例如，在IH中的quilience）（后续项目）；和

 

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探索通过内部创新或内部许可扩展我们不断增长的产品管道。

 

我们的产品组合和潜在客户/后续产品候选者

 

Quilience用于治疗发作性睡病中的EDS和猝倒症（先导候选产品）

 

嗜睡症是一种罕见的慢性原发性睡眠障碍，主要表现为两种症状：

 

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EDS：这个症状是不能全天保持清醒或警觉，一般来说，EDS会干扰日常的正常活动，无论发作性睡眠症患者晚上是否有充足的睡眠。EDS患者报告精神模糊、精力和注意力不集中、记忆力减退、情绪低落和/或极度疲惫。

 

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猝倒症：这种症状包括突然失去肌肉张力导致肌肉无力和失去自主肌肉控制，同时完全清醒。它可以引起从口齿不清到全身崩溃的症状，这取决于所涉及的肌肉，并且经常是由惊讶、大笑或愤怒等强烈的情绪引发的。

 

 

几乎所有被诊断为发作性睡病的患者都需要终生治疗，以对抗日常和使人衰弱的症状，然而，大多数人继续遭受痛苦，因为很大一部分仍未被诊断出来和/或因为治疗不足。FDA批准了一种治疗与发作性睡病相关的EDS和猝倒的药物——羟丁酸钠特许经营（Xyrem/Xywav），尽管在市场上存在阻碍其使用的重大限制，但根据爵士制药于2023年3月1日发布的2022年全年财务业绩，该公司在2022年产生了超过20亿美元的收入。2024年10月15日，CoherentMI发表题为《2024 – 2031年嗜睡症市场展望》的报告，估计2024年全球嗜睡症市场价值约为25.3亿美元，并预计到2031年将增长至46.8亿美元，在预测期内的复合年增长率为9.3%。

 

作为OX2R的部分激动剂和三联单胺再摄取抑制剂，我们认为Quilience反映了一种独特的作用机制，以解决已批准药物的缺点和患者未满足的需求。Quilience被设计为一种口服、每日一次的治疗方法，打算长期使用。通过在Quilience中使用mazindol以及我们专有控释制剂的预期益处，我们希望监管机构得出结论，Quilience在功效、安全性和耐受性方面达到了理想的平衡，以支持上市许可。

 

我们还预计将开发更多基于马津醇的ER产品，用于更广泛的嗜睡适应症，例如存在关键未满足需求且目前没有获得批准的治疗方法可用的IH，此外还包括其他疾病，例如与EDS相关的神经认知障碍。

 

Quilience已被FDA和欧盟委员会授予用于治疗发作性睡病的孤儿药资格，如果批准在成人中上市，这一资格预计将分别在美国和欧洲提供7年和10年的市场独占权，如果在儿科进一步开发和批准（在美国和欧洲分别延长总计7.5年和12年），则具有额外市场独占权的潜力。此外，我们的专有ER配方已在包括美国、欧洲、加拿大和韩国在内的多个国家获得配方专利，这些配方提供到2037年的专利保护。

 

在2021年年中获得IND批准后，我们于2021年第三季度启动了2期临床试验，以评估Quilience作为每日一次的单一疗法，用于治疗EDS和猝倒症，这是发作性睡病的主要症状。这项概念验证或POC试验在全美大约20-25个专业中心进行，并于2022年9月27日公布了积极的顶线结果。2023年1月30日，我们宣布完成与Quilience（R）（Mazindol ER）治疗发作性睡病的开放标签扩展研究。2023年3月27日，我们公布了Quilience（R）（Mazindol ER）治疗发作性睡病1型和2型的开放标签扩展研究六个月数据。

 

由于下文更全面地讨论了随后的开放标签扩展或OLE中期数据结果，我们打算在突破性疗法和快速通道指定计划下与FDA寻求一个加速开发计划，以及可能与EMA的类似计划PRIME。总的来说，这些计划旨在加快旨在治疗严重疾病和满足未满足的医疗需求的药物的开发和审查。我们认为，Quilience可能符合这些项目的条件，这是基于（i）积极的真实世界证据，即先前在治疗发作性睡病时使用Quilience的活性分子mazindol的标签外使用，这是根据法国的授权治疗使用计划开出的17年的处方，用于对现有批准治疗无反应或无法耐受的患者，（ii）其作为5-羟色胺-去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂（SNDRI）和部分OX2R激动剂的双重作用机制，我们认为这对于解决EDS和猝倒的潜在症状至关重要，提供了针对多个CNS通路的药理学特征，（iii）成功治疗发作性睡病猝倒和EDS的治疗方法有限。

 

此外，我们正计划利用Quilience中已证明的活性分子的生物活性来进一步加快临床开发，并利用我们ADHD项目的数据来支持我们的Quilience临床开发工作和FDA之前批准的mazindol（在医药产品“Sanorex中以其即时发布形式®，”由诺华（通过其山德士部门）制造和分销，作为通过505（b）（2）监管途径管理外源性肥胖的安全产品。2021年3月，我们与Novartis Pharma AG签订了许可协议，据此，我们在美国独家获得了Sanorex原始NDA中提及和包含的所有可用数据®（mazindol）于1972年2月提交给FDA。该协议包括所有临床前和临床研究、用于制造的数据，包括稳定性和其他化学制造和控制数据、含有马津醇作为活性物质的所有产品的配方数据和专有技术，以及自1973年起的所有上市后临床研究和定期安全性报告。根据协议，我们在除日本以外的美国以外的所有领土上以非排他性的方式获得了相同的权利，并有权交叉引用Sanorex®与许可地区的非美国监管机构达成NDA。

 

 

我们认为，之前Quilience的活性分子mazindol在治疗发作性睡病中的超标号使用，这是根据法国监管授权的CUP开了17年的处方，用于治疗没有反应或无法耐受现有批准治疗的患者，支持了我们对Quilience的开发。我们认为，这一在改善EDS和减少猝倒方面的积极的真实世界证据证明了Quilience有可能成为发作性睡病患者的治疗方法，值得注意的是，它也有可能为尚未获得批准治疗结果的患者提供替代治疗，例如羟丁酸钠、莫达非尼、基于哌甲酯和基于苯丙胺的产品。

 

在大多数患者中，发作性睡病是由食欲素（也称为hypocretin）的永久丢失引起的，它已被确定为大脑中调节睡眠-觉醒周期稳定性的主要调节剂。发作性睡病患者通常强调，他们的症状不仅仅是白天入睡，他们报告感到长期疲劳、疲劳或睡眠不足，还与影响他们在工作或学校表现能力的认知困难以及破坏性的猝倒症发作作斗争，这些发作可能会使人虚弱和恐惧。这些损伤与事故、创伤和维持个人关系困难的风险增加有关。发作性睡病的经济负担也很广泛，发作性睡病患者的医疗保健就诊率、用药率和失业率高于平均水平，受雇的人收入水平较低。据发作性睡病网络，在美国，估计每2000人中就有1人受到发作性睡病的影响，这相当于美国有15-20万名患者，全世界有300万人；然而，估计只有25%的发作性睡病患者被诊断出来并正在接受治疗。大多数发作性睡病患者在青少年时期就开始出现症状，但通常要到成年后才能做出诊断，这表明发作性睡病既是一种诊断不足，也是一种治疗不足的疾病。根据2018年8月的全国Know嗜睡症调查，大多数嗜睡症患者对目前的治疗方法仍不满意。

 

虽然症状改善是可能的，但患者的需求通常得不到满足，目前批准的治疗方法对大多数患者的治疗效果仍然不足，包括缺乏症状控制、疗效参差不齐、反弹性嗜睡和反弹性猝倒、令人头疼的副作用、不便之处以及滥用的可能性很高。鉴于这种情况的相当大的负担、对发作性睡病患者健康的不利影响以及可用药物的局限性，对额外治疗方案的迫切需求未得到满足。Quilience是一种三联单胺再摄取抑制剂，一种SNDRI和OX2R的部分激动剂，可能通过激活和进一步增强促进和调节清醒的大脑机制来模拟自然的睡眠-觉醒过程。我们相信Quilience可能会弥合这一相当大的治疗差距，并且目前的嗜睡症格局可能会提供一个机会，让我们成为这一领域的领导者。

 

嗜睡症的真实证据

 

使用真实世界的证据可能会提高临床开发和临床试验设计的质量和效率，有可能加速可能为患者提供有意义益处的疗法的开发。真实世界的证据是对真实世界数据的分析，这些数据可以来自CUP等来源，可能会提供更完整的患者体验图景，为以患者为中心的药物开发提供信息，并支持推进随机、安慰剂对照的临床试验，以支持上市申请。

 

虽然在美国或欧洲已不再商业化，但Quilience中的活性分子mazindol此前被广泛用于标签外，几十年来一直用于治疗发作性睡病。此外，它是根据ANSM（“L'agence nationale de s é curit é du medicament et des produits de sant é”）管理和监管的长期CUP开具的，ANSM是法国负责监督药品和健康产品安全的国家机构，帮助解决最初没有反应、后来失败或无法耐受批准的可用治疗方法的患者的未满足需求，例如莫达非尼、哌甲酯、羟丁酸钠和安非他明类产品。这款CUP运行了17年，于2016年因无法获得该产品而结束，200多名对现有治疗方法难治的发作性睡病患者开出了马津醇，用于治疗EDS和/或猝倒症。

 

 

对这些真实世界数据进行了回顾性、多中心、观察性研究，由法国卫生部资助，部分由我们团队的某些成员和我们的科学顾问委员会成员（在他们与我们合作之前）进行，以评估马津醇在真实世界、临床实践中的有效性和安全性。共将94例发作性睡病患者，并患有猝倒症，包括成人和儿童，平均30个月的治疗暴露纳入分析，以评估马津醇改善EDS的有效性。Mazindol显着改善了EDS（p < 0.0001），这是由ESS测量的，这是一种经过验证的患者报告的衡量患者最近在日常活动中入睡可能性的指标，与其他嗜睡症相关的3期临床试验中广泛使用的主要结果指标相同。还进行了一项分析，评估了马津醇在控制62名患者猝倒症方面的有效性，并证明在统计学上显着降低了猝倒症发作的频率（p < 0.0001）。麻酚前的ESS评分为18.0 ± 3.1，麻酚后降至13.6 ± 5，变化为-4.2（p < 0.0001）。此外，马津醇前后周猝倒率变化由4.6 ± 3.1（马津醇前）变为马津醇后2.0 ± 2.8（变化为-2.7）（p < 0.0001）。

 

这项对真实世界数据进行分析的回顾性研究提供了积极的真实世界证据，表明该治疗在EDS改善和猝倒事件减少方面具有良好的耐受性和有效性，并得出了在大多数患者中总体积极的获益-风险比的结论。在他们总结研究结果的报告（Nittur et.al，Sleep Med. 2013 Jan；14（1）：30-6）中，研究人员发现马津醇在60%的耐药性嗜睡症患者中具有长期、有利的获益/风险比，包括对猝倒症有明显的益处，并且数据，综合来看，表明马津醇对嗜睡有重大影响，可能比莫达非尼（Provigil）更大。

 

嗜睡症综述及市场机会

 

嗜睡症是无法保持清醒，是由睡眠-觉醒周期的失调引起的，在大多数个体中，人们认为是由免疫系统介导的对含有食欲素的脑细胞的破坏引起的。食欲素是一种神经肽，对维持清醒状态、睡眠的连续性以及协调REM睡眠的时机和特征至关重要。嗜睡症对于那些受影响且没有已知治愈方法的人来说，通常是使人衰弱和丧失能力的，它通常需要终生对症治疗。嗜睡症症状对认知、心理和社会功能产生显著干扰并造成负面影响，可极大地影响日常活动。

 

发作性睡病的临床标志是EDS，它存在于所有发作性睡病患者中，通常是最先出现的症状。EDS表现为一天中突然出现的不可抗拒的睡眠发作，随时可能发作，导致在多种情况下不经意地入睡，例如在工作或上学时，在交谈、玩游戏、吃饭时，或者最危险的是，在驾驶或操作其他类型的机械时。发作性睡病的一个突出和明显的症状是猝倒，大约70%的发作性睡病患者会出现猝倒。虽然猝倒症的严重程度是可变的，但它可能非常可怕，通常会导致额外的残疾。除猝倒外，发作性睡病患者还可能出现指示REM睡眠改变的症状。REM睡眠通常以做梦和肌肉麻痹为特征，这会阻止个人进行他们的梦。然而，在发作性睡病中，REM睡眠可以发生在一天中的任何时间，并且REM睡眠的元素可以混入觉醒，表现为猝倒，在入睡或醒来时出现幻觉，以及睡眠麻痹，这是一种介于清醒和睡眠之间的过渡状态，其中一个人有意识但无法移动、说话或做出反应。

 

发作性睡病分为发作性睡病1型和发作性睡病2型两种亚型。1型的特征是猝倒或脑脊液或脑脊液中无法检测到或低水平的食欲素。在2型中，患者一般症状较轻，不会出现猝倒症发作。发作性睡病2型的根本原因尚不清楚，许多患者的脑脊液食欲素水平正常；然而，25%的发作性睡病2型患者确实有中等的脑脊液食欲素水平，这些人更有可能发展为猝倒症，随后被诊断为发作性睡病1型。

 

猝倒症是一种几乎只发生在发作性睡病1型患者身上的症状，因此它的存在强烈地暗示了这种诊断。然而，猝倒症有时可能是微妙的或轻微的，因此有时需要进行额外的检测，诊断取决于排除继发性嗜睡的原因，并使用MSLT进行夜间睡眠检测。在MSLT上，发作性睡病1型患者平均入睡时间不到八分钟，并且在至少两次小睡中观察到REM睡眠。发作性睡病2型患者在MSLT上显示的结果与猝倒症患者相同。

 

 

除了EDS、猝倒等改变REM睡眠的症状外，发作性睡病1型患者容易出现明显的体重增加，这可能是由于食欲素的丢失所致。嗜睡症发病后不久，儿童可迅速增加5-15公斤（约11至33磅），患有1型的成年人通常超重或肥胖，尽管热量摄入和活动水平正常。鉴于Quilience中的活性分子先前被批准用于治疗外源性肥胖，其多功能作用机制针对已知与肥胖有关的两种途径，Quilience也可能有助于对抗与发作性睡病相关的体重增加的这种负面影响。

 

近日，我们收到了一项授权专利（美国专利号：11207271），该专利来自美国专利商标局，涵盖含有马津醇速释层和缓释层的口服制剂及其在治疗注意力缺陷障碍（ADD或ADHD）、相关警觉性缺陷或警觉性下降或EDS（例如发作性睡病、IH）方面的用途。

 

该专利的期限不早于2037年4月到期。基于其目前获得监管批准的临床开发计划，我们打算在获得市场批准的情况下，将该专利列入FDA批准的具有治疗等效性评估的药物产品中，即橙皮书。

 

2023年1月，我们公布了新的体外研究结果，证明了Mazindol ER在Orexin-2受体（OX2R）处的激动剂作用。两项测量不同浓度Mazindol ER的相同研究证实在30 μ m或更高时具有显着的OX2R部分激动剂活性。值得注意的是，研究结果表明，马津醇ER通过细胞和核受体功能测定显示出强大的OX2R部分激动剂活性。结果显示，OX2R上mazindol的PEC50（一种药物效力的对数测量，表达了有效产生50%最大应答的浓度）值为4.7至5，表明OX2R部分激动剂较强。目前正在进行额外的临床前体内研究，以确认OX2R活性。一项在OXR2 KO小鼠动物模型中进行的初步研究与研究药物TAK-925（一种食欲素2受体激动剂）进行了有利的比较。

 

流行率

 

根据欧洲嗜睡症网络，每10万人中只有20到40人受到嗜睡症的影响；然而，估计每4个嗜睡症患者中只有1人得到正确诊断。虽然它通常在青少年时期发病年龄较小，但从症状出现时起往往超过10年的诊断延迟表明，发作性睡病既未得到充分诊断，也未得到充分治疗。这种延迟可能是由几个因素造成的，包括临床医生和患者对发作性睡病的体征和症状缺乏识别并导致在得到诊断之前多次就诊的医生，以及将发作性睡病误诊为另一种情况，例如癫痫、抑郁症或多动症，这进一步延误了治疗。

 

目前的治疗景观和治疗局限性

 

在找到治愈方法之前，目前对发作性睡病的治疗侧重于症状控制，目标是让患者在白天保持警觉，主要是通过改善EDS和尽量减少猝倒症的发生。超过90%的发作性睡病患者需要长期使用药物来管理症状，以便让重要的日常活动能够安全地进行，例如上学、上班和照顾孩子。

 

目前可用的治疗方案需要仔细平衡药物的功效、给药的便利性、药物耐受性的发展、不良反应、合并症、药物滥用证据的监测以及新的生活环境，如上学、怀孕和为人父母。在发作性睡病中，有几类药物用于治疗EDS，包括一种CNS抑制剂、促醒剂、一种组胺3受体拮抗剂/反向激动剂，以及CII控制的兴奋剂。

 

羟基丁酸钠（商业品牌：Xyrem（Jazz）、Xywav（Jazz）、Lumryz（Avadel））是合法制造的形式的γ-羟基丁酸盐，一种非法滥用药物。它是FDA批准的第一个治疗猝倒症的药物，也被批准用于EDS，因此经常被用作一线治疗药物。虽然据报道它对患者有积极影响，但羟丁酸钠也有许多挑战，具有很大的局限性，往往会阻碍其使用。作为一种严重的中枢神经系统抑制剂，具有快速起效的镇静作用，同时具有催眠和遗忘作用，它被滥用以使受害者丧失性侵能力。羟丁酸钠是一种受CIII管制的药物，具有产生不良结果的可能性，它进一步受到更高的滥用CI控制，只能通过FDA强制实施的限制访问REMS计划获得。它带有一个呼吸抑制和滥用的黑盒警告，这可能导致癫痫发作、意识下降、昏迷和死亡，而且剂量低于用于治疗发作性睡病的剂量。与用于发作性睡病的其他药物相比，使用羟丁酸钠发生不良反应的情况更为常见，即使在推荐的剂量下，不良反应也包括恶心、意识模糊、中枢神经系统和呼吸抑制、神经精神抑郁和意识模糊、尿床、梦游、自动行为和不自主动作。羟丁酸钠的半衰期很短，分次给药，一次在睡前给药，两次半到四个小时后再给药，这对患者来说可能很难管理。此外，一般来说，需要一个广泛的滴定期，这可能需要七个月以上才能达到完全的最佳响应。

 

 

许多发作性睡病患者有心血管风险担忧，包括高血压，羟丁酸钠治疗对个人每日钠摄入量的贡献为1,100-1,640毫克，即毫克，而美国心脏协会建议的每日总摄入量为1,500毫克。此外，在接受羟丁酸钠治疗时，还经常需要改变生活方式，包括避免使用酒精和其他可能引起镇静的药物，并且由于其深刻的镇静和低渗作用，如果单独生活或成为父母时需要寻求不同和多种治疗方案，则可能需要改变生活安排。然而，尽管存在这些严重的限制，羟丁酸钠仍然是美国收入方面的市场领导者。

 

我们的解决方案：Quilience for narcolepsy-一种适合疾病病理的方法

 

嗜睡症是一种使人衰弱的神经系统疾病，目前可用的治疗方案被认为对大多数患者不够有效。Versta Research最近进行的2018年“Know嗜睡症调查”的结果突出了这一点，该调查强调了嗜睡症的持续和巨大负担，令人惊讶的是，88%的患者表示他们目前的治疗方法没有有效控制他们的症状，而94%和93%的患者表示需要新的治疗方案，并分别对目前的治疗方案表示失望。

 

Quilience的作用机制有别于现有和新兴疗法，我们认为，如果获得批准，Quilience可能代表着对现有疗法的重大改进。Mazindol的作用机制可能会恢复大脑中的食欲素信号传导，并在促进清醒和减少猝倒方面进一步提高单胺的可用性，这有可能成为一种突破性的治疗方法，从而提供重要的治疗进展。此外，2019年11月，瑞士嗜睡症网络认可Quilience作为一种潜在的新型嗜睡症治疗方法。瑞士嗜睡症网络表示，其决定是基于几十年来极有希望的标签外使用和对嗜睡症患者富有同情心地使用马津醇的基础上做出的。

 

Quilience标签扩展

 

继我们目前专注于开发用于成人发作性睡病的Quilience之后，如果获准上市，我们打算寻求用于治疗儿科患者发作性睡病的标签扩展，这可能需要额外的非临床和临床研究。我们还致力于开发Quilience用于治疗iH，这是一种罕见的慢性嗜睡症，目前没有有效或批准的治疗方法。它的标志性症状是慢性EDS和白天渴望睡觉，无论晚上睡了多少小时，这导致这些人白天小睡通常很长而且不能提神。尽管设置了多个警报，但患有iH的个体很难醒来，并且可能难以从床上站起来，这被称为睡眠惯性。睡眠惯性还包括醒来后的昏昏欲睡的感觉，并可能导致警觉性受损，并干扰执行精神或身体任务的能力。与发作性睡病类似，IHH患者在睡觉或醒来时也可能出现幻觉和睡眠麻痹。

 

Quilience中的活性分子也在同情使用的情况下被处方用于治疗iH，为其在改善iH患者的EDS方面的益处提供了积极的真实世界证据。我们已获得FDA和欧盟委员会的孤儿药指定，用于治疗IH，这一指定预计将为我们最初分别提供7年和10年的美国和欧洲市场独占权。此外，最近获得专利的一种专有的修饰释放制剂，在美国提供到2037年的专利保护。

 

 

Quilience发展计划

 

我们于2021年第三季度在成人发作性睡病患者中进行了2期随机、双盲、安慰剂对照临床试验，并于2022年第三季度结束试验。该研究的主要终点是EDS相对于基线的变化，该变化通过Epworth嗜睡量表（ESS）进行测量。关键的次要终点是猝倒患者亚群中每周猝倒发作次数相对于基线的变化。试验设计如下所示：

 

 

 

该试验在美国的21家诊所进行，招募了67名同时患有发作性睡病1型和2型的患者，他们接受了每天一次3mg Quilience（Mazindol ER）或安慰剂的治疗。试验中的患者以1：1的比例随机分配到每个治疗组。所有完成2期POLARIS研究的患者都有资格参加开放标签扩展（OLE）研究，并继续使用Mazindol ER 3 mg作为单一疗法每天一次治疗长达六个月（不允许同时进行促醒或抗猝倒治疗）。2023年1月30日，我们宣布完成POLARIS 2期研究的患者中有87%在为期六个月的OLE研究中要求继续使用Mazindol ER进行单一疗法治疗，而不是过渡到其他疗法。

 

 

2022年9月，我们公布了与我们的2期POLARIS研究相关的顶线数据，该研究用于在发作性睡病患者中使用Mazindol ER。在美国2期试验（研究NLS-1021）的60名目标入组患者中，67人被随机纳入最终分析。最终数据库包括33名接受治疗的患者和34名接受安慰剂的患者，平均基线ESS评分均衡（治疗为17.9，安慰剂为18.0）。参与研究的患者中约有三分之一被诊断为发作性睡病1型（NT1），因此同时出现EDS和猝倒症状。根据研究方案，符合条件的NT1患者必须患有中度至重度疾病——定义为每周有3-4次以上的猝倒症发作。研究参与者被要求经历1-2周的洗脱期（取决于先前的治疗）。在洗脱期结束后，参与者被随机分配接受每日一次的每日一次Mazindol ER 2mg治疗第1周和3mg治疗第2-4周，或匹配安慰剂治疗4周。

 

对于EDS，从基线到每次访问的ESS均值变化以及Quilience的标准误差（SE）®（NLS-2）与安慰剂在第1周-4.3（1.13）对-1.1（1.06）（p = 0.0055）、第2周-4.7（1.14）对-1.3（1.06）（p = 0.0035）、第3周-5.0（1.18）对-1.6（1.09）（p = 0.0045）和第4周-5.8（1.23）对-2.1（1.14）（-6.26，-1.15；p = 0.0045）均具有统计学意义。

 

观察到的ESS相对于基线的平均变化：

 

 

在两个治疗组中，每周平均猝倒发作次数从基线到第4周的变化随着时间的推移而下降。尽管样本量较小（研究人群中仅有1/3为NT1患者），但Mazindol ER组（均值[ SD ] – 14.3 [ 9.50 ]）的平均每周猝倒发作从基线到第4周的变化在统计学上显著高于安慰剂组（– 6.1 [ 6.30 ]）（p = 0.019）。

  

在每周猝倒症发作中观察到的相对于基线的平均变化：

 

 

治疗组在患者人口统计、基线水平和疾病特征方面保持平衡。Mazindol ER耐受性良好，未发现安全问题。未报告严重不良事件。

 

 

Mazindol ER在已完成的2期试验中总体上是安全且耐受性良好的。安全人群中有66名患者（均为接受至少一剂Mazindol ER的患者）。治疗紧急不良事件（TEAEs），在接受Mazindol ER的患者中报告为48.5%（16/34），在接受安慰剂的患者中报告为23.5%（8/33）。未发生意外不良事件。安慰剂或马津多ER组均无严重和无严重TEAEs报告。此外，无患者因TEAEs停用马津醇ER。马津醇ER组最常见的TEAEs为口干（21.2% [ 7/34 ]）其次为恶心（9.1% [ 3/34 ]），食欲下降（9.1% [ 3/34 ]）。安慰剂组最常见的TEAEs为口干（2.9% [ 1/34 ]）、尿路感染（2.9% [ 1/34 ]）、头痛（2.9% [ 1/34 ]）。除了预期体重减少（~1.3公斤）和心率适度增加（~11.3 bpm）外，马津醇与安慰剂相比没有其他明显的心电图、实验室或生命体征变化。

 

完成POLARIS 2期试验的患者能够参加OLE研究。OLE研究使完成随机对照试验的患者能够获得无任何背景兴奋剂和/或抗猝倒治疗的Mazindol ER治疗，时间长达6个月。在完成随机对照2期试验的67名患者中，52名患者（或87%的完成人）选择转入OLE研究。在随机2期试验中接受Mazindol ER治疗的患者在转入OLE研究后继续改善。在OLE研究中改用Mazindol ER后，随机2期试验中的安慰剂患者在2期试验中取得了与接受治疗的患者相当的结果。马津醇ER的安全性和耐受性在随机试验和OLE研究中相似。

 

对于在随机2期试验中接受Mazindol ER治疗的患者，到治疗的第三个月（双盲和OLE联合治疗），在OLE研究中，ESS额外改善了1.8个点。在那个时间点，这些患者的平均ESS评分达到8.2，评分较低表示病情有所改善（清醒程度有所改善）。重要的是，ESS评分10或以下被认为是没有发作性睡病的人的典型评分。作为2期试验中4周随机治疗期的延长，这些数据表明，马津醇ER治疗EDS的最大疗效在大约3个月的治疗时达到。总体而言，这些患者的平均评分从随机2期试验开始时的基线水平下降了大约10分，至OLE研究的第3个月。

 

 

 

对于在随机2期试验中接受安慰剂并在OLE研究中滚动接受Mazindol ER的患者，EDS评分在第4周下降到与在随机试验中接受Mazindol ER治疗的患者相当的水平。在OLE研究中，这种效果一直保持到第3个月，EDS得分略高于“正常”范围。

 

对于在随机2期试验中诊断为猝倒并接受Mazindol ER治疗的患者，在4周DB期结束时，每周猝倒发作的平均次数约为10次，低于试验开始时约17.5次的基线水平。在OLE研究期间，这些患者的平均每周猝倒发作下降至2.1，并在OLE研究的第24周保持在2到4的范围内相对稳定。

 

 

 

 

值得注意的是，在OLE研究中，有被诊断为I型嗜睡症的患者实现了每周零猝倒发作，其中一些患者在第12周及更长时间内都保持了这种效果。下面是其中一个超级响应者的例子：

 

  

鉴于我们2期临床试验的成功，我们打算在1型发作性睡病成人患者中开始两项相同的、安慰剂对照的3期试验。2023年3月29日，我们与FDA举行了结束2期会议。2023年5月2日，我们宣布FDA提供授权，以进行Mazindol ER的3期临床计划（AMAZE）。2023年7月，我们宣布首个3期临床试验方案获得独立IRB的批准。AMAZE计划包括两项几乎完全相同的双盲3期研究（各N = 50），研究Mazindol ER与安慰剂在成年发作性睡病患者中的应用。随着IRB的批准和FDA的绿灯，NLS保留了一名CRO，并为3期研究招募了一些地点。一旦获得了合适的资金，我们预计第3阶段计划将开始，因为这些站点已准备好开始招募患者。

 

 

可能需要额外的临床研究，以获得商业化Mazindol ER所需的监管批准，例如临床药理学研究，如果需要，我们打算在与FDA和其他适用的监管机构达成协议的情况下，与我们的3期项目同时进行这些研究。

 

NLS-1031和NLS-1032这两项3期试验将测量每周猝倒发作作为治疗八周的主要终点。然后，患者将继续进入每项研究的12个月OLE阶段。要获得加入该计划的资格，患者必须年满18岁，并已被诊断患有发作性睡病并伴有猝倒症。

 

按照与FDA达成的协议，我们打算将Quilience的NDA作为新的NDA提交。尽管如此，大量原始NDA数据将用于此次提交。为了许可马津醇的原始数据，我们于2021年3月与诺华签订了一项协议，以获得此前由诺华就马津醇进行的研究的所有临床前和临床数据。这些数据可能会为我们简化和/或降低临床前和临床项目的成本提供另一条途径。我们依赖FDA先前发表在科学文献中的安全性研究结果的能力，以及获得许可的创新者数据可以在多大程度上被利用，将取决于我们从先前的配方中展示通往Mazindol ER的科学桥梁的能力。

 

2022年11月，我们启动了个人付费指定患者计划（NPP），在欧洲提供Mazindol ER用于治疗IH，否则这种药物在某些国家将无法用于该适应症。针对IH的NPP在英国启动，预计我们将扩展到其他国家，包括法国、意大利和瑞士。这项NPP于2023年5月被终止，原因是负责该项目在欧洲开发和执行的服务提供商Calcog（Caligor Coghlan Ltd.）表现不佳。我们与一家第三方制药公司合作，扩大准入、早期准入和同情使用计划，以在原本无法获得的情况下提供Mazindol ER治疗IH。

 

2023年1月，我们在香港宣布了一项涵盖Mazindol ER的技术专利授权，用于治疗ADHD和IH。2024年10月，我们宣布了我们的专利授权，涵盖Mazindol ER用于治疗日本的海洛因依赖。这进一步支持了我们的全球战略，获得了以下主要市场的关键专利：中国香港、日本、韩国、美国、欧洲和加拿大。

 

鼎晖中富有同情心的使用目标¹在欧洲

 

虽然“同情使用”最初被理解为意味着该药物产品是免费供应的，但政策制定者、付款人和患者组织越来越多地理解，付费的CUP是合理的。在欧洲和世界其他地区（不包括美国），人们认识到，CUP资助可以提供生物制药收入的早期来源，并激励潜在的变革性治疗的更多可用性，特别是针对罕见疾病和孤儿疾病。鉴于马津醇的广泛治疗经验，包括发作性睡病患者的标签外治疗经验，我们认为，在选定的欧洲国家，有充分的先例可以证明为特定的患者群体提供资助的CUP是合理的。

 

我们打算进行一个队列项目和一个命名患者项目中的一个或两个，或NPP，下面将在多个欧洲国家重点介绍这两个项目。虽然我们还没有确定哪些国家，我们将首先启动CUP，但我们目前的计划是在以下优先事项中针对以下国家（每一波的优先事项尚待确定）：

 

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第一波：英国、荷兰、比利时、法国、意大利和瑞士；

 

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第二波：拉丁美洲、捷克、丹麦和西班牙；以及

 

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第三波：中国、德国、奥地利、日本、瑞典和台湾。

 

 

 

除了在Quilience获得监管机构市场授权之前产生收入的潜在好处外，在CUP内收集数据是整个Quilience证据生成战略的关键潜在好处，因为我们认为Quilience的CUP计划将：

 

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为监管提交补充临床数据包；

 

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以更长期的随访有效性和安全性数据以及患者现场体验证据支持初级监管批准；

 

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支持在比Quilience晚期状态试验所包括的更广泛人群中进行标签扩展（例如，在青少年发作性睡病中）；

 

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如果我们要为Quilience寻求监管批准，可能会加速中国的监管批准；

 

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加强市场准入、定价和报销的证据包；

 

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从患者（和护理人员）角度提供关于未满足需求的定性现场经验数据和信息，这些数据和信息可能将Quilience提供的净治疗益处置于发作性睡病管理范式中；

 

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将患者从2期和3期临床试验结束过渡到商业化（确保持续的患者准入）；

 

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允许我们为更广泛人群中的标签扩展生成假设（与临床试验相比）；

 

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让我们能够利用收集到的真实世界和以患者为中心的数据（董事会人口、生活质量、满意度）；和

 

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允许我们专业地解决患者和医生的请求（正式公布的政策和流程）。

 

[1]	嗜睡症中枢性障碍（包括但不限于发作性睡病1/2型、iH等）

 

 

除了针对Quilience的CUP计划的这些潜在好处外，此类计划的商业目标还将包括以下能力：（i）在选定国家产生许可前收入，（ii）在非优先国家获得授权后收入用于商业用途，（iii）潜在地建立具有关键意见引导的早期市场存在，以及卓越中心战略，以及（iv）在商业可用性（已经使用产品和接受治疗的患者）时（比非CUP计划）更快地吸收收入。

 

诺拉唑治疗多动症（后备方案候选产品）

 

诺拉唑是一种三联单胺再摄取抑制剂和食欲素受体-2部分激动剂，与现有的ADHD治疗方法相比，其独特的药理学特征有望产生重要的益处。增强众所周知与多动症有关的三种神经递质的功能，去甲肾上腺素、多巴胺和血清素，以及它对orexin-2受体的活性，诺拉唑可能比现有的治疗方法产生最佳的多动症症状减轻。

 

诺拉唑在24名多动症儿童中获得了马津醇阳性试点临床试验的支持，并在85名成人多动症患者中获得了阳性2期临床试验的支持。成人2期临床试验达到了所有主要和次要研究终点，并且耐受性良好。在研究者评定的ADHD症状评分中，以1.09的大安慰剂调整效应大小证明了对ADHD症状的强大影响。

 

尽管自1937年以来，已有超过25种不同的产品被FDA批准用于治疗ADHD，其中许多产品已不再可用，但仍然存在很大的治疗差距，目前没有最佳的治疗方法。医生、患者及其护理人员敦促改进治疗方案，以解决当前可用治疗的关键缺陷，包括需要更可容忍的安全性、更一致的疗效且没有反弹效应，以及需要降低滥用、依赖和误用的风险。目前，医生、患者和护理人员必须在可能有效但会带来重大安全责任的治疗之间做出选择，例如滥用的高可能性和转移的风险，再加上对开具和填写处方的严格限制；或者是计划外的治疗，但通常也不太有效。我们正在寻求开发诺拉唑，这样，如果被批准上市，它可能是缩小这一治疗差距并解决这一未满足的医疗需求的药物产品。

 

鉴于我们在ADHD的2期试验的积极结果，如果我们在稍后阶段获得FDA的批准继续进行，我们可能会启动3期临床试验。

 

多动症综述及市场机会

 

多动症是一种影响儿童、青少年和成人的慢性神经发育障碍，其特点是持续的注意力不集中和/或过度活跃-冲动模式，并与执行功能的临床显着损伤相关。此外，多动症是学龄儿童最常被诊断的神经发育障碍之一，通常会持续到成年。它的特点是注意力不集中和/或过度活跃-冲动的症状，并影响认知、学术、行为、情绪和社会功能。据估计，美国目前有8.4%的儿童和5%的成年人被诊断出患有多动症，如果不及时治疗，可能会导致糟糕的职业和心理社会后果。根据Global Market Insights于2024年12月17日发布的一份报告，2023年全球ADHD市场价值158亿美元，预计从2024年到2032年将以超过5.1%的复合年增长率增长。此外，根据Grand View Research，Inc.的报告，ADHD是12^第配药处方最普遍的治疗适应症，预计到2030年将以6.4%的复合年增长率增长。尽管存在CII分类和黑框警告以及安全责任，武田的品牌ADHD药物Vyvanse在截至2024年3月31日的2023财年全球销售额约为30.1亿美元。2023年8月，Vyvanse在美国失去市场独占权，导致引入多个仿制药替代品。这种排他性的丧失导致销售额下降，武田预计，由于仿制药竞争加剧，2024财年Vyvanse收入将进一步下降约47%。此外，根据LifeSci Capital的一份报告，估计CNS兴奋剂-苯丙胺和哌甲酯含产品，约占所有ADHD药物销售的90%。

 

 

在整个生命周期中，多动症可能会阻碍认知功能以及心理健康和发育，并可能对患者的生活产生重大的社会影响，在学校、工作和人际关系中造成干扰，还可能与冒险或犯罪行为以及对更广泛社会的其他深远影响有关。过去八年，美国多动症诊断增加了30%，这一趋势表明需要专注于越来越多患者的诊断和治疗。

  

美国疾病控制和预防中心（CDC）报告称，美国有610万名儿童和青少年，即9.4%曾被诊断出患有多动症，540万名儿童和青少年，即8.4%，目前有诊断，62%的人服用药物，47%的人接受行为治疗，23%的人根本没有接受治疗。根据美国疾病预防控制中心（CDC）的2022年全国儿童健康调查，大约每9名美国儿童中就有1名（11.4%，即710万）在某个时候被诊断出患有多动症，目前有10.5%（650万）患有这种疾病。在现有多动症患者中，58.1%的患者有中度或重度症状，77.9%的患者至少有一种其他并发障碍。大约一半（53.6%）正在接受药物治疗，而近三分之一的人根本没有接受任何针对ADHD的治疗。在治疗方面，53.6%的人正在接受药物治疗，44.4%的人在过去一年接受过行为治疗，近三分之一（30.1%）的人没有接受任何ADHD特异性治疗。2016年至2022年间，美国确诊患有多动症的儿童人数增加了超过一百万，反映出患病率显着上升……此外，根据蓝十字蓝盾健康指数衡量，多动症是影响美国儿童和青少年健康的第二大疾病，被诊断为多动症的儿童在注意力、控制冲动和过度活跃方面遇到了困难。患有多动症的儿童的社交技能经常受到严重损害。注意力不集中的问题可能会限制获得社交技能或关注有效社交所必需的社交线索的机会，从而难以建立友谊。过度活跃和冲动的行为可能会导致同伴排斥。社会功能受损的负面后果，如自尊心差、抑郁和焦虑风险增加，可能是长期存在的。

 

多动症曾经被认为只影响儿童和青少年，现在人们很好地理解，多动症是一种寿命障碍，影响到全球30个成年人中的1个的患者高达65%，这是由武田开发和资助的教育平台ADHD研究所披露的，并且根据我们自己对美国人口普查局数据的评估，美国约有1100万成年人患有多动症。研究公司GlobalData报告称，自2015年以来，成人ADHD市场变得更大，并开始以比儿科ADHD市场更快的速度增长。成人多动症的特点往往是反复出现躁动、冲动、时间管理和财务问题，以及调节情绪的问题。患有多动症的成年人并没有像儿童那样过度活跃，他们报告说，他们经历了一种内在的烦躁和不安，并且通过与他人交流的问题，注意力不集中的迹象更加明显。许多成年人在进入就业市场后，也会遇到就业障碍，因多次迟到或旷工而被解雇的风险增加。这些困难导致就业结果更差，在专业环境中就业的可能性更低。患有多动症的成年人经常发现很难产生有效的社会问题解决方案，而这些社会认知的缺陷会增加同龄人被排斥的可能性，以及社会孤立，增加与抑郁症和社交焦虑的斗争。

 

在个人的一生中，未经治疗的多动症会增加精神障碍、教育和职业失败、事故、犯罪、社会残疾和成瘾的风险，而多动症治疗通常是从兴奋剂开始的，例如安非他明和苯甲酸基产品。虽然这些药物可能为患者提供了普遍有效的治疗选择，但它们也存在严重的安全问题，并且被滥用于消遣，转用和滥用都是一种常见且重大的风险。因此，它们是受管制物质，在CSA下被归类为CII兴奋剂。因此，它们都在药物标签上带有FDA强制实施的黑盒警告，以提醒人们注意这些严重或危及生命的风险。此外，并非所有个体都对CII兴奋剂有最佳反应或能够耐受，因此许多患者禁用它们，包括那些患有抽搐、焦虑和其他某些精神疾病、心血管疾病、物质使用障碍或拒绝使用兴奋剂的患者。有几种非兴奋剂的治疗方案可供选择；然而，与CII兴奋剂相比，它们的疗效没有那么稳健，而且它们的耐受性不一定会得到改善。此外，少数可用的非兴奋剂治疗通常被认为是二线治疗，通常与附表II（CII）模拟物一起使用，而不是作为使用一种治疗方式的疗法，通常被称为单一疗法。

 

 

能够获得一种疗效与CII兴奋剂相当、耐受性良好且滥用可能性较低的治疗方法，我们认为这代表了ADHD患者一个重要的未满足的需求。我们的2期研究中证明的治疗效果的大小与主要的CII兴奋剂的典型效果相当，而且，诺拉唑中的活性分子马津醇目前是CSA下的一种CIV受控物质，这意味着它已经确定的滥用风险很低。我们认为，诺拉唑，其活性成分是一种CIV兴奋剂mazindol，可能是医生和患者一直在等待的ADHD的变革性治疗方法，通过提供一种我们认为将与CII兴奋剂具有相似疗效但滥用可能性较低的治疗方法。

 

我们拥有诺拉唑治疗ADHD的稳健使用方法专利，美国将于2028年8月到期，欧洲将于2027年12月到期。此外，我们已经根据PCT提交了一项国际专利申请，申请了一种专有的控释制剂，如果获得批准，可能会在美国提供到2037年的专利保护。

 

诊断和患者亚型

 

医疗保健提供者使用美国精神病学协会《精神疾病诊断和统计手册》第五版或DSM-5中的指南来帮助诊断多动症，这一诊断标准有助于确保人们得到适当的多动症诊断和治疗。DSM-5确定了三种亚型，每种表现都通过一组不同的症状来区分，医生用这些症状来诊断病情。这三个演示文稿是：（1）主要是注意力不集中；（2）主要是过度活跃-冲动；（3）组合演示文稿。

 

ADHD的诊断评估包括全面的医学、发育、教育、心理社会评估。这种综合评估对于确认核心症状的存在、持续、普遍、功能性并发症，排除核心症状的其他解释并识别共存的情绪、行为和医学障碍是必要的。为了达到多动症的标准，核心症状还必须损害学术、社会或职业活动中的功能。

 

三分之二的多动症患者至少有一种其他神经发育、精神或其他CNS障碍，包括焦虑、抑郁、自闭症和睡眠障碍。物质使用障碍是一种与ADHD相关的常见合并症，可能在疾病的病理生理学中具有直接的基础，从而扩大了对滥用风险较低的治疗方案的需求。

 

成人多动症患者，成年后诊断延迟，通常是在几次尝试寻找治疗共病的方法后才被诊断出来的，例如抑郁症、药物滥用、睡眠障碍或焦虑。成年人的表现通常与工作、杂乱无章、拖延倾向等问题有关，还与焦虑、睡眠障碍和冲动有关。

 

我们认为，诺拉唑可以为所有ADHD患者提供变革性的治疗选择，并进一步可以从兴奋剂耐受失败或无法耐受的患者中获得可观的市场份额；目前对兴奋剂使用有顾虑的患者，或其父母；目前的患者寻求CIV产品与CII产品相比的便利性，允许通常没有数量限制、补充能力、电话处方，以及不那么频繁的办公室访问；虐待和/或转移注意力是一个突出问题的个人；以及由于兴奋剂问题和相关的耻辱而避免治疗的被诊断为多动症的个人或个人的父母。

 

目前的治疗景观和治疗局限性

 

虽然没有治愈多动症的方法，但药物治疗可能有助于减轻症状和改善功能。目前针对多动症的治疗方案可大致分为安非他明或基于哌甲酯的兴奋剂或非兴奋剂。根据我们收集的数据，我们认为兴奋剂占美国ADHD药物市场的大部分，市场份额约为90%。

 

 

 

基于苯丙胺和哌啶甲酯的产品都被归类在CSA下的CII兴奋剂，因为它们很可能被滥用，并且有严重的心理或身体依赖的风险。这些药物受到美国联邦和州法律的严格管制，会因滥用、转移注意力和滥用而受到刑事制裁，并且需要有CII级别的处方，尽管它们是一种慢性疾病，需要每天服药，但这将数量限制在30天的供应量内，并且也不能再补充。因此，所有CII兴奋剂中都含有黑盒警告，类似于芬太尼和羟考酮等麻醉品，它们也是CII物质。此外，CII兴奋剂还可能产生许多不良反应，如其对没有既往病史的患者的严重心血管反应如猝死、中风和心脏病发作、精神病或狂躁症状的警告所示，并与周围血管病变相关，包括雷诺现象。CII兴奋剂也是影响睡眠的药物，会缩短总睡眠时间，增加入睡时间，对保持睡眠能力产生不利影响，增加白天嗜睡。

 

长期使用处方兴奋剂引起药物耐受已被广泛报道，这是随着时间的推移而失去疗效，需要彻底改变治疗，或增加现有治疗的剂量，或在现有治疗的基础上添加另一种药物以达到治疗效果。这导致发生与多动症无关的严重不良影响的风险增加。使用CII兴奋剂治疗患者时另一个值得关注的问题是，当用药时间逐渐减少时，可能会出现潜在的“反弹效应”，从而导致ADHD症状的复发，并且还可能以放大的形式发生。尤其是在儿童中，这通常会引发更多的易怒和/或攻击性行为，儿童和成人的反弹可能会因多次给药而加剧，通常用于获得所需的效果持续时间或解决药物耐受性问题。此外，研究强调，CII兴奋剂的主要局限性是不可容忍的不良反应，这些不良反应会干扰患者的依从率和药物耐受性开始的次优疗效。

 

根据美国儿童和青少年精神病学学会2002年兴奋剂药物使用实践参数，大约30%的患者对CII兴奋剂没有充分反应或具有剂量限制性不良反应。此外，某些患者或患者家长由于其耻辱感和已知的滥用潜力，宁愿不使用CII兴奋剂。有几种非兴奋剂疗法可供选择，如托莫西汀（Strattera^®）、可乐定（Kapvay^®），以及guanfacine（Intuniv^®），其开发就是为了满足这一需求；然而，它们的功效并不是兴奋剂的最佳疗效，虽然没有安排，但它们的总体安全性并不一定能改善CII兴奋剂。

 

Strattera是一种去甲肾上腺素再摄取抑制剂，是ADHD的第一个非兴奋剂治疗选择。虽然它最初推出时表现强劲，突显了对CII兴奋剂替代品的需求，但由于患者和医生发现它的效果几乎不及CII兴奋剂，因此销售额稳步下降。它现在被认为是一种二线治疗，通常被用作有药物滥用问题的患者、有药物滥用问题的家庭成员、抽动症或具有不可容忍的副作用的CII兴奋剂的CII兴奋剂的替代品。Strattera带有针对儿童和青少年自杀念头风险增加的黑盒警告以及针对肝脏损害的额外警告声明。此外，Strattera需要四周才能达到初始起效，需要六到十周才能达到完全的临床有效性，这与所需的延长滴定和化合物起效的延迟都有关。如今，Strattera（品牌和仿制药版本）的市场份额约为3.6%，尽管基于作为CII兴奋剂的替代品而推出后最初攀升至近20%。

 

可乐定和关法辛也是非兴奋剂，是α-2肾上腺素受体激动剂，最初都被批准用于管理血压。它们已被批准用于儿童和青少年，一般与CII兴奋剂联合使用，作为一种附加疗法。虽然它们在儿童和青少年中使用，但对其在成人中的功效和安全性的研究很少。作为一种单一疗法，它们通常保留给在几次兴奋剂和Strattera试验后反应不佳、与兴奋剂或Strattera产生不可接受的副作用、或有显着共病限制这些产品的治疗选择的儿童和青少年。这两种药物均未取得显著的商业成功，合计峰值市场份额约为5%。

 

 

我们的解决方案：诺拉唑-下一代ADHD治疗剂

 

我们认为，使用马津醇控释作为其活性成分的非CII兴奋剂存在很大的市场机会，例如诺拉唑；马津醇已被归类为CIV兴奋剂，因为其滥用风险和耐受性较低。

 

鉴于其独特的结合特征（具体而言，作为一种部分OX2R激动剂），除了其被分类为CIV兴奋剂外，我们认为诺拉唑可能会对ADHD治疗领域产生变革性影响。诺拉唑是一种三联单胺再摄取抑制剂，也是OX2R的部分激动剂，我们认为这是相对于其他ADHD治疗的重要、独特和差异化因素。在我们迄今为止进行的临床研究中，诺拉唑具有良好的耐受性，没有与治疗相关的严重不良反应或停药。就滥用潜力而言，诺拉唑的滥用风险已经确定较低，这一点此前由DEA在其活性成分马津醇被列为CIV物质时确定，这突显出人们意识到并一致认为，诺拉唑的滥用风险低于CII兴奋剂。此外，基于目前DEA将马津醇分类为CIV兴奋剂，我们预计诺拉唑在美国将继续没有黑盒警告，这是相对于当前用于治疗ADHD的CII兴奋剂和非兴奋剂而言的另一个重要区别因素。

 

我们的2期试验显示ADHD症状有显着改善，达到了所有主要和次要研究终点，并且耐受性良好，与安慰剂相比没有临床上显着的不良反应。鉴于诺拉唑具有创新的作用机制和较低的滥用可能性，我们认为，如果诺拉唑获准上市，它可能代表一种高度差异化的替代方法，可以替代目前用于治疗ADHD的CII疗法。

 

诺拉唑临床试验结果

 

2期临床试验

 

我们于2017年在美国完成了一项2期临床试验，其中诺拉唑具有良好的耐受性，并显示出比安慰剂有统计学意义的改善。该临床试验达到了主要和所有次要终点，并在研究者评定的ADHD症状评分中以1.09的大安慰剂调整效应大小对ADHD症状产生了稳健的影响。我们认为，这种作用的幅度与目前领先的CII兴奋剂相当，并且比现有的非兴奋剂治疗方案要大得多。

 

 

下表总结了我们在成人的2期临床试验在不良事件方面的结果。

 

 

我们的2期临床试验在一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、平行试验中评估了诺拉唑在85名诊断为ADHD的成人中的疗效、安全性和耐受性。受试者每天给药一次诺拉唑或匹配安慰剂，持续六周，在三周双盲优化期内灵活给药（1mg/天至3mg/天之间），随后是三周双盲固定给药期。

 

疗效结果

 

主要疗效终点是第6周ADHD-RS总评分相对于基线的变化，与安慰剂相比，并通过临床医生给药的有DSM-5症状的ADHD评定量表或ADHD-RS-5进行测量。ADHD-RS-5是一种标准化、“金标准终点”验证的测试，用于测量ADHD症状的严重程度并评估对治疗的反应。该等级基于DSM-5中定义的ADHD诊断标准。

 

达到了主要终点，显示与安慰剂相比有统计学意义的改善，有利于诺拉唑。Nolazol与安慰剂的LS评分分别为-18.9和-5.7，Nolazol与安慰剂的LS均值差异为-13.2（95% CI，-18.7，-7.6）。结果发现在所有敏感性分析中都是一致的，确定了1.09的安慰剂调整后的大效应大小不会因所使用的任何统计方法而有偏差。

 

此外，诺拉唑最早从第1周开始提供ADHD-RS-5评分的显着降低，这在整个治疗期间也被观察到。经过六周的治疗，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受诺拉唑治疗的患者在ADHD-RS-5总分症状方面表现出超过三倍的改善。下图总结了我们在2期试验中观察到的主要终点的结果。

 

 

 

 

p值是测量实验结果统计显著性的一种常规统计方法。p值小于0.05通常被认为代表统计显著性，这意味着观察到的结果偶然发生的可能性低于5%。在上图和后面所有包含p值的图中，p值小于0.05用“*.”小于0.01或小于0.001的P值用“**”或“***”分别，并被认为具有较高的统计显著性。

 

 

次要疗效终点包括患者对治疗的反应，以ADHD-RS-5评分较基线降低至少30%和至少50%来衡量，并以临床整体印象-改善或CGI-I来衡量。CGI-I是临床医生用来评估患者疾病严重程度和随时间改善的标准化和经过验证的评估。与安慰剂相比，诺拉唑在第6周的ADHD-RS-DSM5评分有显着改善。在第6周，70%的诺拉唑治疗患者与21%的安慰剂治疗患者相比，ADHD-RS-5评分至少降低了30%（p < 0.001），55%的诺拉唑治疗患者与15.8%的安慰剂治疗患者相比，ADHD-RS-5评分至少降低了50%（p = 0.002）。“反应者”明显更多，定义为ADHD-RS-5评分较基线降低≥ 30%，在第1周的第一个评估点和随后的每次评估中，与安慰剂相比，接受诺拉唑的患者中都存在这种情况。此外，与第2周和随后每个评估点出现的安慰剂相比，“优秀”反应者明显更多，定义为ADHD-RS-5评分较基线降低≥ 50%。到第2周的优异反应在CGI-I分析中也很明显，这表明在第2周和随后的每次就诊时，与安慰剂相比，使用诺拉唑的CGI-I反应者明显更多（p ≤ 0.003）。敏感性分析结果显示，对于所有响应者定义，诺拉唑和安慰剂之间的差异幅度相似。下图总结了患者响应者的结果。

 

 

安全和耐受性

 

诺拉唑耐受性良好，在诺拉唑治疗组中没有死亡或严重不良事件报告，也没有因不良事件或缺乏疗效而停药。报告的不良事件为轻度至中度，与安慰剂相比，在诺拉唑治疗组中更普遍的报告事件包括便秘、口干、恶心、乏力、嗜睡、中期失眠和心率增加。相对于安慰剂，在第6周，诺拉唑治疗组的舒张压和收缩压有最小的增加，心率有小幅增加，心电图或心电图参数无明显变化。诺拉唑组和安慰剂组在基线至第6周的体格检查、血液学、血清化学或尿液分析值方面均无显著发现。诺拉唑组的平均体重减轻了1.73公斤，而安慰剂组的平均体重增加了1.07公斤。

 

1期临床试验

 

我们于2016年在美国完成了一项1期随机、开放标签、交叉临床试验，该试验对药代动力学进行了表征，并评估了正常健康成人受试者在禁食和喂养状态下单剂量使用诺唑后的安全性和耐受性。受试者在一个给药期的禁食条件下接受单一、固定剂量的诺拉唑，在另一个给药期的高脂肪早餐前30分钟接受相同的单一、固定剂量的诺拉唑。诺拉唑表现出可预测的、剂量依赖性的、线性的药代动力学特征。这项研究旨在作为我们3期临床试验的基础，如果有的话，通过提供对喂食和禁食条件下诺拉唑浓度时间曲线的初步了解。

 

 

与禁食状态下给药相比，诺拉唑给药后30分钟给药的食物导致相似的暴露和略低的峰值浓度，而在禁食状态和喂食状态下达到峰值浓度的时间相似。这些结果表明，我们的3期试验将不需要包括相对于剂量给药的进餐时间方面的剂量限制，这是提高ADHD患者依从性的重要特征。将在第3阶段计划期间进行最终配方为诺拉唑的最终食品效应研究。下图显示了该临床试验中使用的喂食和禁食条件下诺拉唑的药代动力学曲线。

 

 

诺拉唑耐受性良好，无死亡、严重不良事件或因不良事件停药。30%的诺拉唑治疗受试者报告了不良事件，包括头晕和嗜睡，并且在实验室值、心电图、血压或心率方面没有临床上显着的变化。

  

2期儿科临床试验

 

我们的创始人之一、首席科学官Eric Konofal和其他人在AP-HP期间于2015年在法国进行了一项2期开放标签试点研究。本研究对24名年龄在9-12岁、诊断为多动症的儿童进行了马津醇的疗效、安全性、耐受性评价。所有已注册的专利对哌甲酯的应答率都很低，哌甲酯是儿童多动症的一线治疗。所有患者每天接受相同固定剂量的马津醇，持续七天，随后为期三周的无药物安全性观察期。治疗7天后，父母评定和临床医生评定的ADHD-RS-IV总分相对于基线的平均变化为-24.1，ADHD症状相对于基线改善> 90%（p < 0.0001），指向可行的长效治疗方案，假设它被证明是安全的，由适用的监管机构确定。此外，从治疗结束（第1周）到最终观察就诊（第4周），家长评定和临床医生评定的ADHD-RS-IV总分的平均变化显示出统计学意义（p < 0.0001），表明马津醇停药后ADHD的症状水平发生了显着变化。下图总结了主要终点的结果。

 

 

 

Mazindol在多动症儿童中具有良好的耐受性。不良事件包括食欲下降、头痛和腹痛，并且在实验室值、心电图、血压、心率或体重方面没有临床上显着的变化。这项临床试验提供了概念验证数据、潜在益处，并支持推进到更广泛的2期试验。

 

第三阶段发展策略

 

在我们最初的2期试验中成功地达到了主要和次要终点，我们可能计划进一步开发诺拉唑作为后续或备用候选药物，以支持最初在美国成人中申请上市和商业化批准，随后是儿童和青少年。

 

我们的第一个3期临床试验可能旨在评估约260名成人多动症患者的诺拉唑剂量，受试者随机接受诺拉唑或安慰剂治疗6周。主要终点是ADHD-RS-5评分相对于基线的变化，这是我们2期试验的主要终点。我们的第二个3期临床试验可能旨在评估儿童和青少年的诺拉唑剂量，在儿童年龄组的实验室教室环境中进行嵌入式安慰剂对照子研究。实验室课堂研究提供了对真实学术环境的模拟，包括儿童之间互动和分心的可能性，并允许由训练有素的观察者在典型的延长上学日的过程中进行评估。

 

 

我们的研究管道

 

除了我们的候选产品Quilience和Nolazol，我们还有早期和中期化合物，我们可能会在未来寻求进一步开发。我们可能会寻求开发这些其他化合物，包括NCE，以及再利用化合物，以便建立一个处于不同开发阶段的候选产品管道，进一步补充我们罕见的失眠和复杂的神经发育障碍特许经营权。此外，我们打算继续投资于我们的发现研发计划，目标是将我们认为有前景的新化合物和适应症添加到我们的产品候选开发管道中。

 

NLS-4

 

NLS-4是下一代选择性多巴胺再摄取抑制剂。我们认为，NLS-4是唯一一种没有任何反复性嗜睡的促醒化合物。NLS-4的这种“催眠作用”被认为是由于最近公布的临床前结果支持该化合物防止睡眠不足后睡眠需求增加的能力。随着前沿的动物临床前疲劳研究的可喜结果，以及CYP450酶诱导的明显缺失，与广泛使用的药物莫达非尼相比，NLS-4似乎具有优越的特征，并可能代表着开发这种下一代促醒剂的重要里程碑。

 

2023年6月1日，我们在迈阿密举行的美国临床心理药理学学会（ASCP）年会上展示了NLS-4临床前研究的最终结果。该研究的目的是检验NLS-4与莫达非尼相比的有效性。NLS-4被设计为更有效的下一代莫达非尼，不会诱发与长期使用莫达非尼相关的肝毒性。在该研究的长COVID动物模型中，NLS-4改善了受试者动物的昼夜节律失调和CFS。基于这些结果，我们认为NLS-4应该可以改善人类CFS的恢复，其剂量比用于莫达非尼的剂量低四倍。

 

基于结果，我们认为NLS-4提供了成为与长COVID（也称为肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征，或ME/CFS）症状相关的慢性疲劳的基础治疗方法的希望。我们打算推进NLS-4的临床开发，因为随着越来越多的患者在感染新冠病毒及其变异株后幸存下来，对改善疲劳治疗的未满足医疗需求正在增长。

 

ME/CFS是一种使人衰弱的慢性疾病，在全球范围内的流行率为0.3– 0.8%。深刻的精神和身体疲劳以及认知障碍是ME/CFS的关键症状之一。ME/CFS被世界卫生组织列为神经系统疾病。在最近发表在《临床传染病》杂志上的一项研究中，一组研究人员在美国具有代表性的成年人样本中检查了长新冠病毒的风险因素、流行率和影响，并报告称，近1900万美国成年人患有长新冠病毒。根据《自然评论微生物学》（Nature Reviews Microbiology）2023年的一项研究，据估计，全球至少有6500万人患有新冠肺炎，病例每天都在增加。

 

额外的临床前化合物

 

NLS-3

 

NLS-3（levophacetoperane sR）是哌甲酯的再利用逆酯，这是一种有据可查的精神兴奋剂，自1950年代末开始销售，用于治疗多动症。动物实验和毒素研究已证明了非常令人满意的安全性益处，最近，使用C57BL/6小鼠的行为致敏试验，据报道，NLS-3（3 mg/kg）vs哌甲酯（6 mg/kg）或d-苯丙胺（2 mg/kg）在这种背景致敏和对d-苯丙胺的交叉致敏试验中没有潜在的成瘾性，指出这种兴奋剂在多动症中的成瘾性低于已上市的附表II药物。

 

 

NLS-8

 

NLS-8（美拉酚酯）是一种褪黑素ML1A受体激动剂，改善了东莨菪碱诱导的健忘症。在一项临床前研究中，在阿尔茨海默病模型中测试NLS-8对记忆的影响，在小鼠的新型物体识别测试中，东莨菪碱诱导的健忘症。C57BL/6雄性小鼠，6组（N = 16小鼠/组），在NOR试验中接受两次间隔90分钟的12分钟试验：样本（获取）试验，期间他们暴露于两个相同的对象，以及选择（保留）试验，期间他们暴露于两个不同的对象，即熟悉的对象（在样本试验中展示）和新的对象。他们在样本试验前30分钟接受载体（对照组）的i.p.注射，东莨菪碱、东莨菪碱+多奈哌齐（1 mg/kg）或东莨菪碱+ NLS-8（50、100或150 mg/kg）。以1.2mg/kg注射东copolamine。这项临床前研究的结果表明，NLS-8改善了东莨菪碱诱导的健忘症，这表明NLS-8可能会改善记忆并减少AD的认知症状。这些影响在50和150mg/kg的剂量下是显着的，在100mg/kg的剂量下接近显着。

 

NLS-11

 

NLS-11（Benedin）（原名SCH-5472）是一种去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂和毒蕈碱类m1、m2、m3受体拮抗剂。在一项临床前研究中，对57BL/6雄性小鼠，8组（N = 16小鼠/组），进行NLS-11（0.1,0.5,1 mg/kg）的作用，并与载体和多奈哌齐（2 mg/kg）的作用进行比较。长期情节记忆在NOR测试中进行测试，在获取会话（称为样本试验）和保留会话（称为选择试验）之间使用3天的间隔。研究结果显示，NLS-11改善了对熟悉物体的识别，即改善了记忆，并表明NLS-11诱导了长期记忆改善，这种改善是显着的，其程度与多奈哌齐诱导的相同。在测试的剂量下，与多奈哌齐相反，NLS-11并没有减少探索行为，这表明NLS-11可能比多奈哌齐诱导更少的副作用。

 

NLS-12

 

NLS-12（Oxafuramine）是一种去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂和毒蕈碱M4受体拮抗剂，可改善小鼠的长期发作性记忆。多奈哌齐作为阳性对照药物。开展临床前研究，观察NLS-12对小鼠新型物体识别试验记忆的影响。使用C57BL/6雄性小鼠的剂量范围研究：8组（N = 16小鼠/组）接受NLS-12（1,4，8mg/kg）的作用，并与载体和多奈哌齐（2mg/kg）的作用进行比较。长期情节记忆在NOR测试中进行测试，在获取会话（称为样本试验）和保留会话（称为选择试验）之间使用3天的间隔。NLS-12剂量依赖性地提高了对熟悉对象的识别，即提高了记忆力。这一效果在8mg/kg时显著，与多奈哌齐无明显差异。熟悉物体的识别没有被NLS-12（1 mg/kg）改变，被NLS-12（4 mg/kg）以非显着方式改善。这项临床前研究的结果表明，NLS-12诱导的长期记忆改善是显着的，其程度与多奈哌齐诱导的相同。

 

Aexon CNS平台

 

Aexon开展新化合物研究，以解决神经退行性疾病中未满足的需求，定义为神经元随时间的分解。阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、亨廷顿氏症、嗜睡症和肌萎缩侧索硬化症只是一些无法治愈的脑部疾病的例子。Eric Konofal，医学博士，博士，根据兼职咨询协议为我们工作，担任我们的首席科学官，是Aexon的总裁和创始人，拥有Aexon 59%的股份。我们的首席执行官Alexander Zwyer拥有Aexon 35%的股份。Zwyer先生在Aexon没有担任董事会或高管职务。

 

2024年3月20日，我们宣布与私营特拉华州公司Aexon签订了一项全球独家许可协议，根据该协议，我们获得了Aexon的双食欲素受体激动剂平台、新分子实体、高选择性双口服食欲素-1和食欲素-2受体激动剂（OX1R和OX2R）的全面全球开发和商业化权利，其潜在应用于治疗发作性睡病和特发性嗜睡症，以及帕金森病和阿尔茨海默病等神经退行性疾病。该许可协议代表了一个潜在领先的下一代、first-in-class、口服、双食欲素受体激动剂平台，该平台有望解决高度未满足的医疗需求，并在临床前体外检测中显示出可喜的结果。在获得充足资金的情况下，NLSP计划在合并后启动概念验证临床前开发。

 

 

获得这个由300多种化合物组成的新颖而独特的平台的可能性，将目前与未来治疗睡眠障碍以及其他神经退行性疾病的方法联系起来。食欲素受体通路在许多生理过程中发挥着至关重要的调节作用，研究表明，食欲素受体通路参与了肥胖、发作性睡病、抑郁症、缺血性脑卒中、药物成瘾和阿尔茨海默病等神经系统疾病的病理过程。这些新化合物，除了我们目前的管线，包括用于治疗发作性睡病的Mazindol ER，专注于特发性嗜睡症、长COVID和慢性疲劳综合征的NLS-4，以及解决Kleine-Levin综合征和神经退行性疾病的NLS-11，将进一步补充和加强我们的睡眠专营权。NLS将拥有独特的地位，能够掌握解锁现在和未来与罕见睡眠障碍相关挑战的钥匙。

 

此外，我们发起了对符合我们核心价值观和优势的新机会的全面探索，目标是使我们的收入来源多样化，降低风险并为我们的利益相关者创造持久价值。作为这一过程的一部分，公司正在考虑广泛的选择，重点是最大化股东价值，包括战略合作伙伴关系、将公司的许可资产以及其他未来战略行动。几个战略伙伴关系讨论目前正在进行中，并处于谈判的高级阶段。与往常一样，我们继续从整体角度看待睡眠药物市场。根据全球嗜睡症药物市场（按治疗类型、疾病类型、最终用户、区域分析）、管道分析、主要公司简介和最新发展-预测到2030年”，到2030年，全球睡眠药物市场估计将增加到超过1000亿美元，到2030年，嗜睡症占超过60亿美元。

 

许可协议

 

Pegasus Advanced Research SAS许可协议

 

2015年2月，Pegasus Advanced Research（当时名为NeuroLife-Sciences SAS）或Pegasus，一家由我们的某些创始人拥有的公司，这些创始人也是股东，包括Eric Konofal、Eric-Jean Desbois、Bruno Figadere和我们的首席执行官Alexander Zwyer或Pegasus创始人，与AP-HP签订了许可协议，或AP-HP许可协议，以获得全球范围内的、可再许可的许可，涵盖四种不同的化合物，其中包括使用马津醇治疗ADHD，或许可化合物。作为AP-HP许可协议的一部分，Pegasus获得了购买许可化合物的选择权。2016年2月，在AP-HP许可协议转让给NLS-1后，根据转让和转让协议，或ATA，NLS-1从AP-HP购买了许可化合物，总对价约为265万欧元，包括偿还某些费用。于2017年4月1日及2019年9月20日，订约各方分别订立了对ATA的后续修订，或对ATA的第一修订及对ATA的第二修订。根据ATA第二修正案，NLS同意向Pegasus支付根据许可化合物开发的产品在其各自专利期限内商业化所实现的年度净销售额（包括分许可人销售额）的1.8%的特许权使用费；但前提是在某些情况下，特许权使用费的支付率将下降。例如，如果一种使用马津醇治疗多动症的竞争仿制药产品在涵盖许可化合物的专利期限内上市，将不会向Pegasus支付特许权使用费。

 

与EuroFarma的独家许可协议

 

2019年2月，我们与Eurofarma Laboratorios S.A.或Eurofarma签订了许可协议和EF许可协议，该协议为Eurofarma提供了独家、收费、不可转让的（i）在拉丁美洲分销Nolazol的分销权，以及（ii）与Nolazol在拉丁美洲的商业化（如果有的话）有关的我们的专利和商标的独家、收费、不可转让的许可。EF许可协议的有效期至（i）自其执行之日起十年，或至2029年2月，或（ii）直至与Nolazol有关的最后一项有效专利到期，但在某些情况下可提前终止，以较晚者为准。根据EF许可协议的条款，我们负责获得监管部门的批准，以便在美国营销和商业化Nolazol，而Eurofarma负责在南美获得监管部门的批准；但前提是，Eurofarma将告知我们拉丁美洲监管机构为寻求FDA可能不需要的营销授权而可能要求的任何额外信息，或补充美国数据。

 

 

EF许可协议执行后，Eurofarma支付了250万美元。根据EF许可协议，我们还有权获得里程碑付款以及Eurofarma的特许权使用费。英孚许可协议于2024年8月28日终止，自2024年9月30日起生效。双方同意，任何一方均不对另一方就该协议或其终止提出任何索赔。因此，截至终止之日实现了2500000美元的递延收入。

 

与诺华的许可协议

 

2021年3月10日，我们与Novartis Pharma AG或Novartis签订了许可协议，据此，我们在美国独家获得了Sanorex原始NDA中提及和包含的所有可用数据®（mazindol）于1972年2月提交给FDA。该协议包括所有临床前和临床研究、用于制造的数据，包括稳定性和其他化学制造和控制数据、含有马津醇作为活性物质的所有产品的配方数据和专有技术，以及自1973年起的所有上市后临床研究和定期安全性报告。根据该协议，我们在除日本以外的所有美国领土上以非排他性的方式获得了相同的权利，并有权在许可领土上与非美国监管机构交叉引用Sanorex NDA。该协议包括将许可再许可或将许可转让给第三方的权利，前提是此类第三方必须履行某些义务。作为许可的对价，我们同意在签署协议时向诺华支付250,000美元，里程碑付款到期如下：（i）750,000美元在与FDA的II期会议结束后支付，并取决于FDA对诺华临床前数据的审查和反馈，如果必须重复某些毒理学研究，金额将降至375,000美元；（ii）200万美元在FDA对Quilience或Nolazol的上市许可（以较早者为准）之后；（iii）任何预付款和里程碑付款的1%，如果有的话，来自任何分许可人和（iv）300万美元作为一次性付款，当我们的候选产品的累计销售额达到2.5亿美元时。

 

知识产权

 

我们在包括美国、加拿大、澳大利亚、中国和日本以及其他欧洲和拉丁美洲国家在内的超过14个国家开发了超过100项专利的强大专利组合。我们关于Quilience和Nolazol的专利组合目前包括在美国和欧洲的已授权专利，涵盖使用马津醇治疗ADHD以及在主要国家提交的专利申请，以保护我们用于治疗ADHD和发作性睡病的专有控释制剂（最近收到的欧洲和加拿大许可通知）。Mazindol ER已在美国、欧盟等国获得配方专利，提供保护至2037年3月。我们在美国的一项专利涉及使用马津醇治疗ADHD获得专利期限调整，从而将该专利的专利期限延长至2028年8月。此外，我们在香港获得了专利批准，涵盖了使用马津醇治疗多动症。这项专利预计将不早于2037年到期。我们已经成功启动了NPP并获得了额外的专利授权，再加上成功进入其他加速开发计划，可以让Quilience更快地进入市场和患者。这进一步支持了我们的全球战略，获得了以下主要市场的关键专利：中国香港、日本、韩国、美国、欧洲和加拿大。此类专利涉及以下领域的技术、作用机制和应用：（i）睡眠障碍，包括发作性睡病、特发性嗜睡症和克莱因-莱文综合征，（ii）多动症，（iii）神经退行性疾病，包括路易体病、帕金森氏症和阿尔茨海默氏症，以及（iv）与睡眠障碍相关的CNS适应症的治疗。

 

 

下表提供了对我们关键专利和专利申请的描述，并不旨在代表对所列这些专利的权利要求、限制或范围的评估。在某些情况下，一个司法管辖区被列为单个专利族的待决和授予。这是由于待批案件的延续或分区申请。

 

专利名称及申请编号		待定 司法管辖区		授予/允许 司法管辖区		到期日		类型
马津多联合治疗多动症 PCT/EP2007/053512		美国 中国		法国 美国 欧洲 （AT，BE，BG，CH，DE，DK，ES，FI，FR，GB，GR，IS，IT，NL，PL，PT，RO，SE） 欧洲（分区） （AT，BE，CH，DE，ES，DR，GB，IT，NL，PL，SE） 加拿大 澳大利亚 以色列 新西兰 摩洛哥		2027年4月11日 （2028年8月22日美国专利受理专利期限调整499天）		使用方法、组成（EP）
劳氟胺及其对映异构体、制备方法及其治疗用途 PCT/EP2012/050881				法国 美国 欧洲 （BE、CH、DE、ES、BR、GB、IT、NL） 加拿大 以色列		2032年1月20日		使用方法（美国），化合物 （美国除外）
七氯哌啶治疗多动症 PCT/FR2012/052749		美国		法国 美国 欧洲 （AT，BE，CH，DE，DK，ES，FI，FR，GB，GR，IE，IT，NL，PT，TR） 日本 中国 以色列 加拿大		2032年11月29日		使用方法
一种马津醇ir/sr多层片及其在多动症治疗中的应用* PCT/IB2017/000352 *包括发作性睡病和iH		美国 欧洲 澳大利亚 巴西 中国 以色列 日本 新西兰 香港		美国 欧洲 （AT，BE，CH，DE，ES，FR，GB，IE，IT，LU，MC，NL，PT，PL，SE） 加拿大 韩国 墨西哥 日本		2037年3月8日 （2037年7月16日美国专利受理专利期限调整130天）		配方

 

 

专利名称及申请编号		待定 司法管辖区		授予/允许 司法管辖区		到期日		类型
Mazindol治疗海洛因依赖和物质使用障碍PCT/IB2018/001138		美国 欧洲 加拿大 巴西 中国 日本 韩国 墨西哥				2038年9月6日		使用方法
铁的使用治疗儿童注意力缺陷多动障碍PCT/FR2004/001351				美国 欧洲 （CH、DE、ES、FR、GB、IT、SE） 加拿大		2024年6月1日（2029年12月8日美国专利接收专利期限调整2016天）		使用方法
Oxafuramine、（1R）-N-乙基-1-[（2R）-oxolan-2-yl ]-2-苯乙胺、盐酸盐及其衍生物，用于治疗神经退行性疾病合并路易体病和/或阿尔茨海默病 EP 21305945.4		欧洲		不适用				化合物使用
美拉酚酸酯、2-（1-金刚烷氨基）乙酯2-（4-氯苯氧基）乙酸酯及其衍生物用于治疗伴或不伴有神经退行性疾病的昼夜节律睡眠障碍 EP 21305942.1		欧洲		不适用				化合物使用
贝奈丁、哌啶、2-苯甲酰-3-羟基-N-甲基-、盐酸盐及其衍生物，用于治疗与睡眠障碍相关的神经系统疾病、嗜睡过度的中枢性疾病，最好是克莱因-莱文综合征 EP 21305946.2		欧洲		不适用				化合物使用
劳氟胺及其衍生物治疗慢性疲劳综合征和肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS） EP 21305944.7		欧洲		不适用				化合物使用

 

除了我们的专利和专利申请，我们还依靠未获得专利的商业秘密、专有技术和持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。我们寻求通过包括发明转让、保密协议、材料转让协议、研究合作和许可在内的积极的法律机制计划来保护我们对专有技术和商业秘密的所有权，以保护我们的产品候选者。有关与我们的知识产权相关的风险的更全面讨论，请参阅项目3.D.“风险因素——与我们的知识产权相关的风险。”

 

 

竞争

 

生物技术和制药行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈。虽然我们相信我们的知识、经验和科学资源为我们提供了竞争优势，但我们面临来自许多不同来源的潜在竞争，包括主要制药、专业制药和生物技术公司、学术机构和政府机构以及公共和私营研究机构，它们可能在未来开发产品来治疗我们目前或未来寻求治疗的那些疾病。我们成功开发和商业化的任何候选产品都可能与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。

 

我们的许多竞争对手的营销和研究能力都比我们强得多。所有这些公司和机构可能都有正在开发中的候选产品，这些产品是或可能变得优于Quilience和Nolazol。如果我们的竞争对手开发和商业化比Quilience或Nolazol中的一种或两种产品更安全、更有效、更方便、副作用更少或更便宜的产品，我们的商业机会将大大减少。关于开发竞争药物的公开公告可能会对Quilience和Nolazol中的一种或两种药物的商业潜力产生不利影响。

 

嗜睡症

 

我们面临着来自老牌制药和生物技术公司的竞争，这些公司目前销售用于治疗发作性睡病症状的产品。无法治愈，很多患者报告说，他们的药物并不能改善他们完整的症状范围。对于EDS和猝倒症的治疗，我们认为目前我们唯一的竞争对手是爵士制药（Xyrem/Xywav^®，羟丁酸钠）和Harmony Biosciences（Wakix^®，pitolisant）。虽然只表示用于EDS，但我们的竞争对手还包括诺华（Ritalin^®），Teva（Provigil^®/Nuvigil^®，莫达非尼/阿莫达非尼，Axsome（Sunosi^®，solriamfetol），Avadel（Lumryz^®，每晚一次羟丁酸钠），以及安非他明，如Adderall^®和右旋糖^®.目前在研的其他开发阶段化合物包括TAK-861（武田的选择性OXR2-激动剂）、AXS-12（Axsome、瑞波西汀）和其他早期OX2R激动剂（Orexia、阿尔凯默斯、Jazz/Sumitomo、Harmony）。

 

 

下表重点介绍了FDA批准在美国用于治疗EDS或猝倒症的某些药物产品的局限性。

 

产品		猝倒症批准		风险 虐待 分流			限制
安非他明 （Adderall，Dexedrine）		无		高：CII		●	即时释放（IR）仅“祖父”批准（1938年前适应症）		●	容忍和反弹过度嗜睡
									●	短效
哌甲酯 （利他林）		无		高：CII		●	IR仅“祖父”批准（1938年前药物）		●	容忍和反弹过度嗜睡
									●	短效
Solriamfetol （苏诺西）		无		低：CIV		●	控制猝倒症的功效尚不具备		●	药物诱发高血压的风险可能未被发现
莫达非尼/阿莫达非尼 （Provigil/Nuvigil）		无		低：CIV		●	可能出现严重皮疹，包括史蒂文斯-约翰逊综合征		●	CYP450同工酶的底物、诱导剂、抑制剂，显著增加药物-药物相互作用的风险
						●	主要胎儿先天性畸形病例
Pitolisant （Wakix，）		有		未确定		●	Pitolisant可能会降低口服避孕药的疗效，因此		●	疗效不明确；部分失败的3期方案
							应采用替代避孕方法		●	数据显示，它只对1/3的患者有效
羟丁酸钠 （Xyrem/Xywav、Lumryz）		有		高：CIII、CI改道处罚		●	非常短的作用；需要两个夜间剂量		●	可能需要长达3 +个月的响应时间
						●	对EDS无效，故与兴奋剂或莫达非尼联合使用		●	被称为“约会强奸药”
						●	由于存在抑郁、滥用和误用的风险，XYREM只能通过称为XYREM REMS计划的限制性分发计划获得		●	XYREM是一种CIII受控物质，作为附表I受控物质γ-羟基丁酸酯（GHB）的钠盐。滥用或滥用非法GHB与CNS不良反应相关（充当CNS抑制剂），包括癫痫发作、呼吸抑制、意识下降、昏迷和死亡
						●	潜在的危及生命的不良影响

 

 

多动症

 

我们面临来自老牌制药和生物技术公司的竞争，这些公司目前销售一系列用于治疗多动症的CII兴奋剂。我们的主要竞争对手包括武田制药股份有限公司（Vyvanse^®，Adderall^®和Mydayis^®）、Neos治疗有限公司（Adzenys^®XR-ODT和Contempla^®XR-ODT）、礼来（Strattera^®）、诺华制药（Focalin^®）与强生旗下Janssen Pharmaceutica N.V.（Concerta^®).下表提供了更深入的诺拉唑与某些竞争医药产品的细分，基于目前DEA对马津醇的调度。

 

 

研究与发展战略

 

在获得足够资金的情况下，我们的目标是继续开展研发活动，以扩大Quilience和Nolazol的商业潜力，同时继续研究可作为其他CNS疾病有效治疗方法的化合物的开发。我们赞助并与研究人员和机构开展临床研究活动，以衡量必要的关键临床结果，以便我们能够向FDA提交NDA以及向其他监管机构提交同等文件。我们的研发工作主要集中在以下领域，并作为未来开发（如果有的话）更多样化产品管道的基础，其中某些候选产品领先，例如NLS-4正处于临床前开发阶段。在我们驾驭行业竞争格局时，在专注于开发候选产品的同时，我们还打算不断寻求外包许可协议和资产出售交易，我们认为这将使我们能够为股东带来更大的价值。我们研发战略的关键要素包括：

 

●

通过上市批准有效推进我们的主要候选产品Quilience和后续候选产品Nolazol。我们计划首先推进Quilience的开发，其次是NLS-4的开发（后续）。如果成功，我们计划最初在美国申请上市批准，可能还会在欧盟申请Quilience，随后为全球市场开发用于COVID后慢性疲劳综合征的NLS-4（NCE）。

 

 

	●	为外包许可和资产出售协议寻找合作伙伴。虽然我们继续我们的目标，即自行推进我们的候选产品Quilience和Nolazol进入进一步的临床开发，以启动此类候选产品的商业化，但我们可能会寻求达成交易，以销售或超越许可Quilience、Nolazol或我们开发的某些其他候选产品或知识产权。这一战略使我们有可能在我们的批准时间表之前为我们的股东创造价值。
	●	降低临床和监管风险，限制开发成本，加快上市时间。我们的候选产品Quilience和Nolazol在专有的CR和ER配方中加入了已知分子。mazindol这一前速释制剂在美国和欧洲多个国家的长期临床使用历史中拥有良好的安全记录，因此具有良好的安全性特征，这使我们能够迅速开始进行Nolazol的临床开发，并在2017年5月在美国对85名ADHD患者进行的一项研究中产生支持性的2期数据，并在美国完成对发作性睡病患者的2期研究。我们认为，这一策略还使我们能够潜在地为这两个候选产品使用505（b）（2）监管途径寻求FDA批准。

 

●

开发具有差异化药理特征的产品.我们正在开发具有双重作用机制的候选产品。例如，Quilience和Nolazol利用双重作用机制，产生了针对多个神经元通路的独特药理学特征，这些通路被广泛认为会被破坏并导致我们的候选产品所针对的疾病。我们认为，与目前可用的药物疗法相比，具有明显差异化特征的产品将对患者和医生具有吸引力，并将为我们提供具有竞争力的商业优势。

 

	●	最大限度地发挥我们现有靶点和候选产品的治疗潜力。鉴于我们的先导和后续候选产品的不同靶点所发挥的核心生理作用，我们认为我们在解决多个适应症方面具有巨大潜力，我们的目标是将现有候选产品的治疗和商业潜力扩展到其他适应症。例如，我们计划探索开发用于治疗iH的Quilience，这是Quilience在美国和欧洲获得孤儿药指定的另一种罕见的CNS疾病。
	●	部署我们的价值驱动方法，以扩大我们与睡眠相关的产品组合。我们的团队在CNS研究方面拥有丰富的经验，并在同行评审的期刊上有良好的发表记录。我们计划开发更多的候选产品，以治疗具有高度未满足医疗需求的适应症，并可能寻求获得第三方的许可或与第三方合作，以开发我们认为具有高度差异化的候选产品，有希望的治疗候选产品，以解决主要未满足的临床需求。我们评估新机会的科学严谨方法包括对关键因素进行稳健的资产评估，包括未满足的医疗需求、生物学原理、安全概况，由适用的监管机构确定、临床开发的可行性、加速发展路径的潜力、监管批准、知识产权地位、竞争格局和商业潜力。

 

 

 

制造和供应商

 

我们不拥有或经营生产候选产品的制造或分销设施。如果我们的候选产品获得营销批准，我们目前依赖并预计将继续依赖第三方制造、包装、标签和分销我们的候选产品，用于临床前和临床测试，以及未来的商业制造。我们要求我们所有的合同制造组织按照cGMP要求进行制造活动，尽管我们依赖制造商，但我们已聘请具有重要技术、制造、分析、质量、监管（包括cGMP）和项目管理经验的顾问来监督我们的第三方制造商。这种方法使我们能够保持更高效的基础设施，同时使我们能够将我们的专业知识集中在开发和商业化我们的候选产品上。与我们自己制造候选产品相比，依赖第三方供应商可能会使我们面临更大的风险。

 

2019年12月，我们与凯姆布雷克斯 High Point就生产我们的原料药订立协议，据此，一旦采购订单完成，凯姆布雷克斯 High Point可能会为我们生产马津醇。我们从另一家第三方制造商CoreRX获得我们对最终确定的药物产品的供应，我们在2021年2月与其签署了协议。我们目前没有任何合同约束我们使用根据此类协议提供的供应或生产服务。我们预计将继续依赖第三方制造商生产足够数量的我们的候选产品及其成分原材料，以用于我们的内部研究工作和临床试验以及与我们的候选产品的任何未来商业化有关。我们的第三方制造商负责获得制造我们的候选产品所需的原材料，我们认为这些原材料可以从多个来源随时获得。如果我们的候选产品获得批准，额外的第三方制造商正在并将被用于制定、填充、标签、包装和分销研究药物产品，最终是我们的产品。这种方法使我们能够保持更高效的基础设施，同时使我们能够将我们的专业知识集中在开发和商业化我们的候选产品上。我们认为，我们目前的供应商和制造商有能力支持临床供应和商业规模生产，但我们目前没有任何关于此类供应和生产的正式协议，我们也可能会选择在未来与额外或替代方达成协议。

 

 

商业化、销售和营销

 

鉴于我们所处的发展阶段，我们目前没有成熟的内部销售、营销或分销基础设施。如果我们的候选产品被批准上市，我们打算单独或在适当情况下与他人合作将我们的候选产品商业化，以最大限度地提高我们的候选产品的价值。我们期望使用有重点和高效的方法建立我们的商业基础设施，最初，以适合相关产品机会的有针对性的方式建立市场准入、销售和营销能力。我们相信，这种方法将使我们能够有效地接触到患者和医生，并最大限度地发挥我们的候选产品的商业潜力。

 

Kadimastem业务

 

Kadimastem是一家临床阶段制药公司，专注于开发和制造基于其技术平台的“现成”、同种异体、专有细胞产品，用于将人类胚胎干细胞（HESC）扩增和分化为功能细胞。

 

Kadimastem的愿景是：

 

●

通过移植健康功能细胞，替换、恢复和修复各种退行性疾病中的病变和功能失常细胞的功能；以及

 

●

将其专有细胞株商业化，该细胞株针对糖尿病的治愈和ALS以及其他神经退行性疾病的治疗进行了优化。

 

Kadimastem主要开发两种产品：

 

1.

AstroRX®，Kadimastem的主导产品，这是一种现成的冷冻保存细胞疗法产品，处于临床开发阶段，用于ALS的治疗，并处于其他神经退行性适应症的临床前研究中。AstroRX®由完全分化的星形胶质细胞组成，这些星形胶质细胞主要是支持CNS的细胞。

 

2.

IsletRX是Kadimastem治疗糖尿病的药物。IsletRX由产生和释放胰岛细胞的功能性、胰岛素和胰高血糖素组成，旨在治疗和潜在治愈1型糖尿病和可能的2型胰岛素依赖型糖尿病患者。

 

Kadimastem由Kadimastem首席科学官、魏茨曼科学研究所分子遗传学名誉教授Michel Revel教授创立。Revel教授因发明和开发Rebif获得以色列奖^®，一款畅销全球的多发性硬化症重磅药物。Kadimastem目前已在TASE（TASE：KDST）上市。

 

 

 

Kadimastem概述

 

Kadimastem是一家临床阶段生物技术公司，拥有一个独特的细胞治疗平台，能够生产现成的基于细胞的产品，用于治疗未满足的医疗需求。Kadimastem在细胞疗法、再生医学的开发领域开展业务，除其他外，用于治疗ALS，这是一种不治之症，Kadimastem为此获得了FDA的孤儿药指定地位，以及用于治疗糖尿病的再生医学领域的细胞疗法，这是一种影响全球数亿人的疾病，其产品具有为该疾病提供治愈的潜力。Kadimastem拟成为治疗神经退行性疾病和治愈糖尿病的再生医学产品领域的领先企业。

 

Kadimastem正在开发基于干细胞衍生治疗细胞的革命性再生疗法，远离传统的治疗疗法。该技术已被开发为一个平台，能够制造胰岛样内分泌细胞和神经胶质细胞限制性祖细胞，从而在糖尿病和ALS等神经退行性疾病方面具有潜在应用。该疗法具有可扩展性和产业化，可作为一种稳定的“现成”产品商业化，并降低治疗成本。为此，Kadimastem使用了多能细胞（例如胚胎干细胞—— hESC），这些细胞具有独特的能力，可以无限繁殖而不会失去“天真”，并且能够成为任何细胞类型。根据良好生产规范或GMP、指南（类似于传统疗法）制造的细胞治疗产品，以便达到最佳临床结果。Kadimastem开发了一种新工艺，在将细胞植入患者体内之前，将实验室中的细胞分化为成熟的表型，这与移植未成熟前体细胞的其他技术不同。因此，Kadimastem认为，其过程将显着提高治疗效率。未成熟细胞的移植依赖于来自周围组织的精确信号，以支持它们成熟为功能性细胞。体内的这个过程是无法控制的，因此这样的结果是可变的。相比之下，成熟的细胞可以随时使用，不需要特定的信号来赋予其功能。此外，根据我们的数据，我们观察到，这些成熟细胞的移植增强了治疗。此外，根据我们的数据，我们观察到，这些成熟细胞的移植减缓了疾病进展。在NCT0348205010的1/2a期临床试验中，10例ALS患者被注射了AstroRX®结果，在治疗后的前三个月，疾病进展明显放缓（研究大纲介绍如下，从第129页开始）。

 

Kadimastem实现了一个技术平台，该平台使用多能干细胞，或PSC，胚胎干细胞和/或诱导多能干细胞，用于开发和生产各种活性细胞，作为现成的产品，用于治疗广泛的疾病。其技术平台包括细胞在不同分化阶段的开发、生产和生物库的过程。截至本年度报告日期，Kadimastem专注于开发再生医学领域的细胞治疗产品，用于治疗各种疾病，重点是（a）治疗和/或治愈中枢神经系统的神经退行性疾病，目的是找到ALS的治疗方法，以及（b）开发1型糖尿病的治疗方法，并可能在未来，用于胰岛素依赖的2型糖尿病患者。

 

 

再生医学是一个创新的医学研究领域，专注于患者因疾病、损伤或出生缺陷而受到伤害的组织/器官的再生，采用以下两种方式之一：（1）在实验室条件下创造新的细胞、器官部位或组织，或使用供体细胞，器官或器官的一部分移植到患者体内，以取代因疾病而受损的细胞或组织；（2）通过鼓励组织中经常存在的成体干细胞，寻找和开发有助于诱导受损组织/器官自发再生过程的药物，这些细胞分裂、分化并在患处就位。

 

 

下面是关于Kadimastem的两个主要药物产品AstroRX的讨论^®，用于ALS的治疗，和IsletRX，用于糖尿病的治疗。

 

AstroRX^®—开发治疗神经退行性疾病的药物（重点是ALS）

 

神经退行性疾病患者再生医学领域细胞疗法的发展

 

神经退行性疾病是中枢神经系统的退行性疾病。这些疾病的特点是神经元大量死亡。预防神经变性是当今最重要的未满足的医疗需求之一。保护神经元健康的疗法的开发提出了独特的挑战，包括对基础生物学的理解不完善，以及缺乏将临床前研究中观察到的活性转化为临床试验结果。Kadimastem认为，目前批准的许多神经退行性疾病的疗法通常只是症状的改变，并证明了有限的疗效。因此，Kadimastem认为，仍然迫切需要新的方法来解决大多数神经退行性疾病，特别是针对ALS等进行性和严重疾病。

 

目前，还没有FDA批准的治疗方法来阻止疾病的进展或预防发病。有两种FDA批准的治疗方法试图减缓ALS进展；利鲁唑和瑞卡瓦。有许多正在进行的试验正在研究ALS的潜在治疗方法。

 

ALS是一种多因素疾病，治疗方法应考虑该疾病中运动神经元或MN变性背后的多种病理生理机制。尽管MNs是该疾病的主要受影响细胞，但ALS的发病机制和进展中涉及功能失常的星形胶质细胞。这一观点支持这样的基本原理，即将健康的人类星形胶质细胞移植到ALS患者的CNS中可能会通过供应支持因素、线索和功能来补偿功能失常的星形胶质细胞并挽救剩余的MN。产品AstroRX^®它由源自hESC的健康人类星形胶质细胞组成，可以随时放大大量供体细胞。AstroRX^®细胞的制造符合GMP指南。一旦制造出来，细胞被重新悬浮在PlasmaLyte A（一种生理溶液）中，以配制AstroRX^®产品。该产品被装入注射器，并在护理点交付给医生进行鞘内注射，或IT注射，在微创腰椎穿刺或LP后注入ALS患者的脑脊液中。

 

 

Kadimastem的解决方案

 

细胞疗法Kadimastem正在开发用于治疗ALS，AstroRX^®，是基于移植从多能干细胞分化出来的同种异体胶质细胞（主要是支持CNS的细胞，或星形胶质细胞），从而返回给受体运动神经元支持环境。假设这一程序将缓和神经元的死亡率，甚至可能停止它，从而使患者的生活质量和预期寿命得到改善。星形胶质细胞在神经元支持中的功能也在其他神经退行性疾病中受损，例如多发性硬化症、进行性多发性硬化症、额颞叶痴呆或FTD、阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和青光眼。

 

 

作用机制：AstroRX^®被证明可以通过多种机制促进神经保护和维持稳态，包括重新摄取过量谷氨酸、中和氧化应激、免疫调节和分泌多种有效的神经营养因子。例如，星形细胞TNFR1—GDNF轴的破坏会加速MN变性和疾病进展，因为MNs的保护剂——胶质衍生的神经营养因子——的水平降低了。AstroRX^®分别在体外、体内（动物研究）和人体受试者身上进行了测试，如下同行评审论文所述：

 

PMID：36788520：首次人体鞘内注射人星形胶质细胞（AstroRX®）在ALS患者中：I/IIA期临床试验结果。本文介绍了1/2a期NCT0348205010临床试验的结果（详见第137页）。

 

PMID：29871694：SOD1鞘内移植后人胚胎干细胞来源星形胶质细胞的安全性和有效性^G93A和NSG动物模型。本文介绍了人类胚胎干细胞生成星形胶质细胞的良好制造实践级方案的开发（AstroRX^®），它们的体外功能，它们在ALS动物模型中的功效（hSOD1^G93A转基因小鼠）及其在良好实验室实践条件下在免疫缺陷NSG小鼠中进行的为期9个月的研究中的安全性和生物分布。体外，AstroRX^®拥有功能性健康星形胶质细胞的活动，包括谷氨酸摄取、促进轴突生长和保护MNs免受氧化应激。分泌组分析显示，AstroRX^®还分泌几种金属蛋白酶抑制剂以及多种神经保护因子（例如TIMP-1、TIMP-2、OPN、MIF和Midkine）。AstroRX的鞘内注射^®成转基因hSOD1^G93A与注射假药的动物相比，小鼠和大鼠显着延迟了疾病的发生并改善了运动性能。在免疫缺陷小鼠中进行的安全性研究表明，AstroRX鞘内移植^®证明了积极的结果。移植AstroRX^®沿着神经轴附着在脑膜上，并在研究的整个过程中存活下来，没有形成肿瘤或畸胎瘤。注射细胞的小鼠获得了与假注射组相似的体重，并且没有表现出可能与治疗相关的临床症状。在血液学参数或血液化学方面未观察到与车辆对照的差异。

 

 

PMID：32848579：新星：星形胶质细胞作为ALS疾病的治疗靶点

 

本文描述了星形胶质细胞功能障碍在几种神经退行性疾病中的作用，特别是在ALS中的作用。星形胶质细胞的生物学功能受损与多种神经退行性疾病有关，包括ALS、FTD、帕金森氏症和阿尔茨海默氏症。在ALS疾病患者中，发现A1反应性星形胶质细胞通过功能丧失或获得或获得毒性在ALS疾病的病理和运动神经元的死亡中发挥关键作用。星形胶质细胞对多种机制维持运动神经元的贡献使其成为治疗ALS的有希望的治疗候选者。以调节内源性星形胶质细胞功能或通过移植健康星形胶质细胞取代失去的功能为目标的治疗方法，可能有助于开发可能减缓甚至阻止进展ALS疾病的疗法。讨论了所提出的星形胶质细胞潜在改善ALS进展的机制以及涉及星形胶质细胞的ALS临床研究的现状。

 

在AstroRX的1/2a期试验中^®，当应用于人类时，在6个月和12个月的随访时间点没有观察到这些影响。因此，Kadimastem认为，更有可能的是，AstroRX^®与单分子药物相比，星形胶质细胞在治疗疾病方面将更有效，例如利鲁唑（假设可以改善谷氨酸摄取并降低兴奋性毒性），或依达拉奉（一种活性氧，可以减少氧化应激）。AstroRX^®星形胶质细胞的活性可能包括两种药物的作用方式，此外还可以分泌多种神经营养因子，这些因子通过多种途径发挥作用。重要的是，无论ALS的病因如何——家族性（与基因型无关）以及散发性——这种基于星形胶质细胞的方法都应该是治疗性的，因为它攻击MN死亡的最终共同分子途径，这与目前的一些遗传方法形成对比。

 

作用方式：AstroRX^®是基于其根据许可协议和开发的技术获得的来自胚胎干细胞的分化临床级细胞，以扩增多能干细胞并将其分化为支持中枢神经系统的细胞（星形胶质细胞），然后将它们移植到患者体内。在健康的个体中，星形胶质细胞通过释放生长因子、清除毒素、减少诸如自由基和过量谷氨酸或钾等环境压力源来支持神经元的健康和功能。

 

长处

 

Kadimastem的愿景是采取行动，为ALS等损害患者预期寿命和生活质量的不治之症寻找细胞疗法治疗方法。该策略是，即使在距离难以或不可能被替换的原始组织/器官有一段距离的情况下，也要替换功能失常的细胞的功能。使用“健康”的星形胶质细胞可以恢复功能失常的星形胶质细胞的活动，这些星形胶质细胞在其植入时发挥其生理作用。

 

Kadimastem认为，它有可能改变患有毁灭性神经退行性疾病的人的生活，这些疾病始于患有ALS的患者。Kadimastem的关键竞争优势包括：

 

●

Kadimastem为AstroRX开发了可扩展的制造能力和产业化能力®.

 

●

Kadimastem拥有一个差异化、扎实、多元化的技术平台。

 

●

AstroRX®可用于其他神经退行性适应症。管道中的一些额外适应症已经在临床前进行了评估。

 

●

Kadimastem经历了合并后仍将继续的领导。

 

●

强大的全球IP地位和差异化。

 

 

在再生医学领域，Kadimastem的候选产品AstroRX^®，是一种由未成熟星形胶质细胞的冷冻安瓶（生产批次）制成的细胞治疗产品。AstroRX的生产过程^®细胞大约需要一个月，由一个穿着GMP套装的制造团队进行。利用一种冷冻、现成的产品改进了简化的生产流程，并允许Kadimastem运输AstroRX^®从一个（或多个）生产设施到世界任何地方的冷冻细胞产品，在任何时间点，Kadimastem不必将生产过程与向任何患者注射产品的确切日期同步。Kadimastem进行了几次试验，支持了冰冻的AstroRX的稳定性^®产品，并表示冷冻过程没有改变产品的特性。此外，AstroRX^®成功通过毒性研究。最终的化学、制造和控制数据在研究性新药（IND）申请中提交给FDA，FDA于2023年3月批准进行IIA期临床试验。Kadimastem打算在合并完成后不久在美国启动一项IIA期多站点研究。

 

 

如下文更详细描述，Kadimastem于2021年完成了AstroRX的1/2a期临床试验^®这始于2018年4月，第一位患者于2018年11月接受治疗。这项研究是在以色列哈大沙医疗中心进行的。研究方案获得以色列卫生部和以色列耶路撒冷哈达萨医疗中心机构审查委员会的批准。符合条件的参与者年龄在18至70岁之间，经修订的El Escorial标准诊断为可能或确定的ALS，在诊断后两年内。ALS功能评级量表-修正，或ALSFRS-R评分高于30，缓慢肺活量，或SVC，为身高、年龄、性别预测正常值的70%或以上。参与者要么没有接受利鲁唑和/或依达拉奉，要么服用稳定剂量超过30天。潜在患者因以下原因被排除在外：既往感染或乙肝、丙肝或HIV（人类免疫缺陷病毒）检测阳性、需要呼吸支持、肾功能衰竭、肝功能受损、体重指数低于18.5或30或以上、严重心脏病、糖尿病、自身免疫性疾病、慢性严重感染、恶性疾病或任何其他可能危及患者或干扰研究结果的疾病或状况。截至2019年12月底，已有十名患者接受AstroRX治疗^®：A组5名患者接受过1亿颗AstroRX治疗^®细胞被注射到他们的脊髓液中。随后，来自B组的5名患者接受了2.5亿颗AstroRX的治疗^®细胞，最后一名患者于2019年12月接受治疗。2020年期间，为接受治疗的患者收集了长达12个月的临床数据。考虑到新冠肺炎在以色列的传播，并根据数据和安全监测委员会关于暂停在第三和第四治疗组继续进行临床试验的建议，Kadimastem决定在ALS 1/2a期试验中停止招募额外的治疗组。

 

 

 

安全性结果：10名接受治疗的患者中有9名（90%）完成了6个月的随访，6名患者（60%）完成了12个月的随访。所有患者共报告了86例治疗中出现的不良事件，即TEAEE。这些TEAEs均未被视为与AstroRX相关^®本身。轻症63例、中度19例、重症4例。6例患者治疗后共出现9例严重TEAEs，A组2例，B组4例。TEAEs最多的是腰穿后头痛，与细胞的IT注射过程有关，50%的患者报告。其他与手术相关的TEAEs包括注射部位疼痛（30%）、关节痛、背痛、肌肉收缩和腿部疼痛，各有10%的患者报告。所有与程序相关的不良事件，或AEs，都被评为轻中度，并且全部解决。3例患者报告4例与吗替麦考酚酯相关的AEs，包括头痛、恶心、贫血、多汗等。免疫抑制相关AEs全部分级为轻中度，均已解决。

 

研究中的主要结果疗效测度为ALSFRS-R。在基线就诊时（治疗前1天），A组、B组、联合A + B组的平均ALSFRS-R评分分别为35.6 ± 3.7、34.2 ± 7.0和34.9 ± 5.3。A组患者在磨合期间（治疗前3 – 4个月）ALSFRS-R斜率的平均下降为-0.88/月。在AstroRX后的前3个月^®细胞注射，ALSFRS-R斜率平均下降衰减至-0.3/月（p = 0.039），反映ALSFRS-R恶化衰减66%。结合两组的数据表明，在AstroRX后的前3个月，ALSFRS-R的衰减为53%^®IT注射液（p < 0.001）（a p值是测量实验结果统计显著性的常规统计方法；p值小于0.05表示有统计学意义的结果），未维持在6个月和12个月的随访中。ALSFRS-R斜率的变化也在两组（n = 5）的快速进行者亚群中进行了分析。快速进展者定义为磨合期内每月恶化≥ 1.1 ALSFRS-R点的患者。这些患者在磨合期和3个月随访之间ALSFRS-R斜率的平均改善为58%（− 1.58/月vs. − 0.65/月，p < 0.001）。同样在这个亚群中，单次给药后3个月后，ALSFRS-R斜率恢复到治疗前记录的相似速率（图2）。ALSFRS-R斜率改善≥ 25%被认为具有临床意义。个体ALSFRS-R斜率显示，在80%的患者（每组4名患者，数据未显示）的磨合和3个月随访之间，ALSFRS-R斜率至少改善了25%。

 

 

 

治疗后6个月和12个月，ALSFRS-R恶化速度分别为-0.76/月和-0.82/月，与磨合时观察到的相似。B组ALSFRS-R斜率在磨合过程中的平均恶化（− 1.43/月）大于A组（− 0.88/月）。与A组相似，治疗后前3个月ALSFRS-R恶化速率降至-0.78/月（p = 0.002），ALSFRS-R下降衰减45%。正如在A组中观察到的那样，ALSFRS-R在治疗后前3个月的下降没有维持在治疗后6个月和12个月（分别为− 1.59/月和− 1.39/月）。

 

 

FDA批准了计划中的2a期研究：2023年3月，Kadimastem收到了FDA关于其AstroRX的批准^®基于IND申请的美国多站点2a期临床试验研究。该申请包括FDA批准的详细临床概要。简单地说，这些研究题为：“一项为期6个月的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、2a期研究，随后进行为期6个月的开放标签扩展，以评估重复给药Cryopreserved AstroRX的安全性、耐受性和有效性^®在肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者中”。这项研究将在患有散发性或家族性ALS的参与者中进行，这些参与者符合El Escorial的可能标准，或ALS诊断的明确标准，发病时间为18个月或更短，从最初的症状到筛查。在筛查时，符合条件的参与者必须年龄在18-80岁之间，ALSFRS-R评分≥ 35，SVC ≥年龄、身高和性别预测能力的70%。服用稳定剂量利鲁唑和/或依达拉奉或PB（苯基丁酸钠）/TURSO（牛磺醇）的参与者，以及在筛查时未服用利鲁唑和/或依达拉奉或PB/TURSO的参与者，只要符合特定方案要求，就有资格被纳入。约30名成年参与者将以2：1的随机化比例参加双盲研究（20名参与者在AstroRX^®组和安慰剂组的10名参与者）。Kadimastem开始临床试验的准备工作，包括与美国关键意见领袖和临床中心进行广泛接触，并与合格的合同开发和制造组织签署技术转让协议，以制造临床级AstroRx^®产品。

 

 

 

Kadimastem的AstroRX^®已从FDA获得孤儿药地位，这种地位被赋予某些被称为孤儿药的药物，在治疗、预防或诊断孤儿疾病方面显示出前景。Kadimastem认为，授予AstroRX孤儿药地位^®产品是对产品独特性和医疗潜力的认可，一旦获批上市将对其进入市场产生重大推动作用。FDA授予孤儿药地位，是为了给药物和医疗的发展提供激励。药品获此地位的企业，自获得上市许可后，享有该药品七年的独家营销权。这一认可也有助于在开发和注册上市药品方面获得赠款和财政优惠。

 

FDA有权授予一种药物或生物制品孤儿药资格，以预防、诊断或治疗罕见疾病或病症。孤儿药指定使申办者有资格获得奖励，包括合格临床试验的税收抵免、免除用户费用以及批准后潜在的七年市场独占权。孤儿药地位提供了更快的测试轨迹以及FDA和其他监管机构的回应。孤儿药地位指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会增加监管审查过程中任何批准的可能性。申办者要求指定与先前指定的产品相同的罕见病或病症的相同药物，必须提交自己的数据和信息，以支持其指定请求。孤儿药指定是与寻求批准或许可分开的过程。罕见病用药与其他任何药品审批或许可都要经过同样严格的科学审查程序。

 

竞争

 

Kadimastem在Kadimastem从事的所有业务领域都面临着实质性竞争。随着新产品和技术进入市场，这种竞争可能会加剧。如果获得医学界的认可，优越的新产品很可能会卖出更高的价格，并产生更高的利润率。那些成功率先将新产品和技术引入市场的公司，可能会在建立客户基础和其产品和技术的性能记录方面获得优于竞争对手的显着经济优势。这类公司还将受益于可用于加强其研发、生产和营销资源的销售收入。由于更先进或更具成本效益的产品和技术被竞争对手开发，从事医疗产品行业的公司面临产品和技术过时的风险。随着行业的成熟，企业将根据产品的性能和性价比进行竞争。

 

 

再生医学用产品

 

细胞治疗行业的特点是技术发展迅速，竞争激烈。Kadimastem的竞争对手包括主要的跨国制药公司、专业生物技术公司以及在再生医学、细胞治疗、组织工程和组织再生领域运营的化学和医疗产品公司。这些公司中有许多是成熟的，拥有比Kadimastem公司更多的技术、研发、财务以及销售和营销资源。此外，某些较小的生物技术公司与规模较大、成熟的行业竞争对手建立了战略合作、伙伴关系和其他类型的合资企业，这些竞争对手为较小的公司提供了潜在的研发和商业化优势。学术机构、政府机构以及其他公共和私人研究组织也在开展和资助研究活动，这些活动可能会产生与Kadimastem正在开发的产品直接竞争的产品。

 

AstroRX的潜在竞争^®产品

 

据Kadimastem所知，目前还没有基于细胞/星形胶质细胞的疗法与多能干细胞相区别，用于治疗ALS，这些疗法已被FDA、欧洲药品管理局或EMA或任何其他司法管辖区批准上市。ALS是一种多因素疾病，其特点是运动神经元逐渐丧失，最终导致瘫痪和死亡。目前ALS批准的药物适度改变了疾病的临床病程。星形胶质细胞对多种机制维持运动神经元的贡献，使其成为治疗ALS的有希望的治疗候选者。以调节内源性星形胶质细胞功能或通过移植健康星形胶质细胞来取代失去的功能为目标的治疗方法，可能有助于开发可能减缓甚至阻止ALS疾病进展的疗法。

 

MSC是成体多能前体，可来源于骨髓或胎盘，具有分化成骨细胞、软骨细胞、成纤维细胞和脂肪细胞的潜力。MSC不是中枢神经系统的天然居民，但可以被诱导分泌星形胶质细胞分泌的一些神经营养因子。有一款基于间充质干细胞的产品，是由Corestem，Inc.在韩国通过加急程序批准的。然而，据Kadimastem所知，Corestem没有进行实验，也无法获得韩国以外的监管批准。此外，据Kadimastem所知，目前有几种基于干细胞的医疗应用主要由学术首席研究员处于各种开发过程中，该公司认为这些应用是Kadimastem正在开发的药物在活动领域的直接潜在竞争对手。其中包括Q Therapeutics、Neuralstem和NurOwn^®通过头脑风暴细胞治疗，Inc. NurOwn^®是唯一在3期临床试验中达到高阶段的直接竞争产品。据Kadimastem所知，该产品在2022年被拒绝获得用于ALS治疗的生物许可批准，即BLA，即一种生物药的FDA上市批准。截至2023年4月，FDA已同意召开额外的咨询会议，以重新考虑向ALS患者推销该产品。由于所有MSC候选产品都不会取代星形胶质细胞，而是具有一些类似星形胶质细胞的属性，因此Kadimastem认为它们是短期竞争，但强烈认为它在它们身上具有竞争优势。

 

目前市场上有几个产品（不是基于使用细胞）或在研治疗ALS，处于不同的开发阶段，以及FDA批准的三个产品：（1）Rilutek，从上世纪90年代开始上市；（2）依达拉奉，2017年年中作为静脉内药物获批，2022年底再次作为口服药获批（由三菱田边制药以Radicava^®），据Kadimastem所知，每一种都有有限的功效；以及（3）RELYVRIO^®（苯基丁酸钠和牛磺酸二醇，AMX0035）由Amylyx上市，该产品已获得FDA和加拿大卫生部的批准，并处于EMA关于授予其使用的上市许可的评估阶段。Kadimastem将这些产品视为与Kadimastem正在开发的药物的潜在间接竞争。

 

 

ISLETRX —糖尿病治疗药物的开发

 

用于治疗胰岛素依赖型糖尿病的再生医学领域细胞疗法的开发

 

糖尿病是一种慢性疾病，发生在胰腺分泌胰岛素的β细胞不产生足够的胰岛素时（例如在1型糖尿病中免疫介导的β细胞破坏后），或者当身体无法有效利用β细胞产生的胰岛素时（例如在2型糖尿病中由于肝脏、脂肪和肌肉组织中的胰岛素抵抗）。2型糖尿病约占所有糖尿病确诊病例的90%至95%；1型糖尿病约占5%至10%。

 

Kadimastem的解决方案

 

IsletRX是一种基于胰岛样簇（ILC）的细胞治疗产品，源自人类胚胎干细胞，用于治疗1型糖尿病，也可能用于胰岛素依赖型2型糖尿病。ILCs与GMP级HAD C-100 hESC线逐步区分。在分化方案的最后，hESC衍生的胰腺ILC主要包含胰岛素分泌细胞，这些细胞具有感知和响应葡萄糖水平变化的能力，在直接响应葡萄糖水平时分泌足够数量的胰岛素。因此，ISLETRX有潜力通过分泌生理水平的胰岛素来维持长期持续平衡的葡萄糖，从而在功能上取代患者功能失常的胰岛细胞。ISLETRX作为源自无限多能干细胞来源的糖尿病患者的同种异体胰岛细胞，可以克服胰岛移植治疗所需充足生物材料不足的问题。

 

 

常规治疗（胰岛素注射器和泵）旨在通过外部监测糖尿病患者的血糖水平，并根据所需的量人工注射胰岛素（胰岛素通过注射或泵直接注入血液）。这种治疗有几个缺点，包括：依赖注射和外部监测血糖水平；必须对泵进行操作、维护和加注，影响患者的生活质量；人工注射胰岛素，不能防止糖尿病随着时间的推移而恶化；以及过度注射胰岛素，在极端情况下可能导致血糖水平下降并导致昏厥、意识丧失甚至死亡。相反，ISLETRX有潜力通过分泌确切的生理水平的胰岛素来功能性地取代患者功能失常的胰岛细胞，以维持长期持续的平衡葡萄糖水平，同时风险最小、个人舒适度和提高治疗依从性。

 

长处

 

Kadimastem的愿景是利用细胞疗法治疗损害患者预期寿命和生活质量的不治之症，例如1型糖尿病。该策略是，即使在距离难以或不可能被替换的原始组织/器官有一段距离的情况下，也要替换功能失常的细胞的功能。使用“健康”的胰岛细胞可以恢复功能失常的胰岛素分泌细胞的活动，这些细胞在植入时发挥其生理作用。

 

 

Kadimastem相信他们有潜力改变患有1型糖尿病和未来依赖胰岛素的2型糖尿病的人的生活。

 

Kadimastem的关键竞争优势包括：

 

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Kadimastem开发了用于临床应用的IsletRx细胞的大规模制造能力

 

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Kadimastem计划利用内部或协作开发的多种交付策略

 

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Kadimastem拥有一项独特的、受IP保护的技术，用于“富集”治疗相关的胰岛细胞，它认为这将提高安全性和有效性

 

ISLETRX —糖尿病治疗药物的开发

 

Kadimastem开发的用于糖尿病治疗的IsletRx细胞基于根据许可协议获得的多能干细胞的分化。Kadimastem开发了多能干细胞的培养及其分化为胰岛样细胞簇（主要包含产生胰岛素的β细胞，在较小程度上包含产生胰高血糖素的α细胞）的技术。这些细胞旨在移植到1型糖尿病患者体内，这些患者的β细胞无法产生胰岛素并因血糖升高而释放胰岛素，以及能够对葡萄糖水平急剧下降（低血糖）做出反应的足够水平的活性胰高血糖素。这样，移植受者可以产生，并根据需要释放胰岛素或胰高血糖素，独立于外部监测血糖和定期注射胰岛素。Kadimastem正在开发的药物旨在用于1型糖尿病患者，未来也将用于依赖外部来源注射胰岛素以维持血液中足够水平的糖（葡萄糖）的2型糖尿病患者。

 

不受控制的糖尿病患者会出现血管损伤、肾功能下降（导致肾衰竭）、视力受损和四肢坏死发展等长期并发症。因此，通过实现对血糖水平的严格管理，可以避免疾病并发症的恶化。此外，患者的生活质量将得到改善：在当前状态下，患者必须定期进行检测，仔细管理能量摄入，以防止因注射的外源胰岛素过量而导致的低血糖事件（非常低，血糖水平异常），或因外部来源注射的胰岛素不足而导致的高血糖事件（非常高，血糖水平异常）。

 

对于IsletRx细胞的开发，Kadimastem依赖于以下主要技术：

 

扩增：Kadimastem具有技术能力，可以对根据许可协议获得的多能干细胞进行增殖/扩增，并在深度冷冻中保存它们，同时保持它们的活力和多能适应性。这项技术能够生产和储存工业规模的多能干细胞储备，然后可以解冻并用于生产，并根据需要分化成特定的细胞谱系。

 

分化：Kadimastem开发了技术和诀窍，通过这些技术可以模拟胚胎发育的过程，并根据选择和相关需求指导多能干细胞在体内分化成特定的谱系。分化过程是在实验室条件下进行的，分几个阶段，通过在受控时间向多能干细胞培养物中添加化学和/或生物制剂。诱导多能干细胞分化过程为胰岛样细胞团，在实验室条件下，在模拟胰岛发育的条件下，在搅拌悬浮生物反应器中进行。

 

Enrichment：Kadimastem开发了一种富集技术，它认为该技术可以提高IsletRx细胞的安全性和有效性。ISLETRX细胞富集胰岛素分泌细胞，命名为ISLETRXPlus，配制为药物物质。

 

递送：开发了几种递送策略，以消除对终生免疫抑制治疗的需求，同时使IsletRxPlus细胞能够实现长期功能。这些策略包括免疫耐受、聚合物中的微囊化以及使用聚己内酯静电纺丝的支架。所有产品中的蜂窝组件都是一样的，IsletRX^加细胞。

 

产品说明

 

iTOL-102人类多能（胚胎）干细胞来源胰岛样细胞团（ISLETRX^加）；混合SA-FASL微凝胶（ITOL-100），意在网膜植入。iTOL100可实现IsletRX的植入^加无需慢性免疫抑制治疗的细胞。因此，IsletRX^加细胞与网膜脉管系统直接接触，确保适当的植入和功能。使用iTOL-102的临床前疗效研究证明了延长的抗糖尿病作用，人胰岛素的生理分泌以葡萄糖依赖的方式。这些结果，连同使用iTOL100组件的概念验证或POC研究，导致提交了Pre-IND包。

 

 

Encap-IsletRX^加人多能（胚胎）干细胞来源胰岛样细胞团（ISLETRX^加）；封装在海藻酸盐微凝胶中，拟用于骨膜内植入。海藻酸盐微囊化可实现IsletRX的植入^加无需慢性免疫抑制治疗的细胞。尽管如此，IsletRX^加细胞与脉管系统没有直接接触，可能会因纤维化而出现缺氧和功能丧失。微囊化ISLETRX的可回收性^加细胞是一个监管问题，因为关于干细胞衍生胰岛安全性的数据非常有限。使用Encap-ISLETRX的临床前疗效研究^加证明了延长抗糖尿病作用，以葡萄糖依赖的方式生理分泌人胰岛素。

 

In-Scaffold-IsletRX^加人多能（胚胎）干细胞来源胰岛样细胞团（ISLETRX^加）；封装在嵌入电纺聚己内酯膜中的海藻酸盐微凝胶中，拟用于皮下植入。海藻酸盐微囊化可实现IsletRX的植入^加无需慢性免疫抑制治疗的细胞。将微胶囊嵌入膜中，使其成为一种可回收的溶液，并消除了监管方面的担忧。使用In-Scaffold-IsletRx进行POC研究^加证明了微囊化的IsletRX^加细胞在免疫缺陷小鼠体内保持其特性和分泌胰岛素的能力。接下来计划的研究旨在测试这种递送方法的抗糖尿病效果。Kadimastem预计将在2025年第二季度提交一份pre-IND一揽子计划。

 

 

这些交付选项处于不同的开发阶段。最先进的是ITOL-102，目前处于Pre-IND阶段。开展了临床前开发研究，以支持ITOL-102（Pre-IND）和Encap-IsletRx的监管提交^加（互动）。

 

 

药物管理策略

 

在临床环境中使用同种异体胰岛需要确保其在患者体内的长期功能而不被患者的免疫系统破坏Kadimastem利用几种技术保护胰岛免受受体免疫系统的影响，这将消除植入排斥风险，而无需施用免疫抑制药物来削弱患者的免疫系统，并确保IsletRxPlus细胞的长期功能。

 

 

iTOL-102

 

iTOL-102是人类多能（胚胎）干细胞衍生的胰岛样簇与iTOL-100（具有表面结合SA-FASL的生物素化PEG微凝胶）混合。iTOL-102由IsletRxPlus细胞和iTOL-100组成，准备递送到网膜中，网膜是糖尿病患者胃的一部分。iTOL-102的治疗目标是通过具有长期葡萄糖反应性的微创程序提供一种易于给药、低风险的治疗，可以治疗糖尿病，而无需慢性免疫抑制或外源性胰岛素补充。在糖尿病小鼠模型中使用iTOL-102进行的初步概念验证研究的数据证明了iTOL-102的潜在功效和安全性结果。2024年1月，iTolerance和Kadimastem与FDA（INTERACT）举行了一次会议，讨论了关于联合iTOL-102项目开发的安全性、功能性和规划。2024年6月，迈阿密大学米勒医学院的糖尿病研究所在美国糖尿病协会第84届科学会议上展示了ITOL-102 POC研究的结果，该研究突出了人类干细胞衍生的胰岛与免疫调节微凝胶联合逆转1型糖尿病（T1D）的潜力。结果表明，iTolerance开发的iTOL-100工程微凝胶与Kadimastem开发的IsletRx干细胞衍生胰岛的组合，iTOL-102，可以在糖尿病模型中恢复正常血糖。因此，两家公司正致力于在2025年第二季度提交一份pre-IND一揽子计划。

 

 

 

 

Encap-IsletRX^加

 

在半透性水凝胶中对细胞进行微囊化代表了一种基于细胞的疗法的免疫隔离策略，而无需全身免疫抑制。研究表明，微囊化过程不会阻碍胰岛的功能，胰岛素可以有效地分泌以响应血糖水平升高，使用与埃德蒙顿方案中使用的类似剂量的胰岛。临床前研究已经证明，在没有免疫抑制治疗的免疫活性小鼠中，就连续平衡葡萄糖水平而言，Encap-IsletRxPlus具有长期功能。微胶囊提供了一个物理屏障，保护IsletRxPlus免受宿主免疫系统的影响。Kadimastem的Encap-IsletRxPlus目标是一种易于施用、低风险、微创的程序，其中具有长期葡萄糖反应性的封装胰岛可以治疗糖尿病，而无需免疫抑制或外源性胰岛素补充。计划于2025年第二季度提交一份Pre-IND申请，分别为Encap-IsletRxPlus。

 

 

In-Scaffold-IsletRX^加

 

虽然海藻酸盐微胶囊提供了免疫分离，但它们的手术可回收性可能很困难。为了确保在需要时移除IsletRx细胞，可以将它们植入生物工程设备中以启用它。该设备是一个3D打印支架，包含封装的IsletRxPlus细胞。3D打印工艺，称为熔体静电纺丝书写，是一种相对新颖的无溶剂工艺，它能够设计和制造具有高度可控架构和图案的微米细纤维，由澳大利亚昆士兰大学制造。临床前结果表明，将包膜胰岛置于支架中，皮下或腹腔内植入，

 

 

产生人胰岛素，并在研究持续时间（~3个月）内保持活力和特性。当前的未来研究旨在优化这一交付策略。在这些研究中，计划进行剂量反应研究，分析达到预期效果所需的最小剂量，这是正常水平的葡萄糖。

 

 

关键商业协议

 

与Yeda Research and Development Ltd.的许可协议

 

2009年8月，Kadimastem与Yeda Research and Development Ltd.（即魏茨曼研究所的子公司Yeda）订立许可协议或许可协议，根据该协议，Kadimastem获得许可，可将其发明、专利和知识用于开发、制造、营销和销售糖尿病和神经元疾病的干细胞药物和治疗，以及提供各种药物开发服务，包括药物扫描。该协议规定，将根据某些里程碑向业达支付款项，以及从产品首次商业销售开始支付特许权使用费，特许权使用费率为所售产品“净销售额”（定义见许可协议）的10%至14%。特许权使用费于许可协议项下首次销售许可产品之日起计15年及许可协议项下业达的许可专利（“业达IP”）届满之日（以较早者为准）届满。业达IP在不同日期到期；分别于2027年8月15日、2027年12月16日、2029年4月13日、2036年11月28日和2038年7月23日到期，分别在下文第148页开始的“—知识产权”下进一步详述。

 

具体而言，就达到的里程碑而言，Kadimastem将支付以下费用：（a）每年20,000美元的许可费，Kadimastem从协议的第四年开始支付；（b）在达成产品销售（由Kadimastem和/或分许可人累计）100,000，000美元（净额）后共计650,000美元；（c）在达成此种货物销售累计金额为500,000，000美元（净额）后共计2,500，000美元；（d）在达成此种产品销售累计金额为5,000，000,000美元（净额）后共计6,500，000美元。该协议在Yeda根据协议授权给Kadimastem的专利到期时终止，并由Yeda选择在（a）Kadimastem满足某些里程碑（定义见下文）；和（b）六（6）个月期间不销售根据协议开发的任何产品，或“产品”。里程碑包括：（a）在达成协议后2（2）年内，Kadimastem必须开始针对产品提交IND的临床前活动；（b）在临床前活动开始后3（3）年内，就产品提交IND（或任何同等申请）；（c）在IND提交后3（3）年内，开始I期临床试验；（d）在I期临床试验开始后4（4）年内，开始III期临床试验；（e）在III期临床试验开始后的4（4）年内，获得开始销售的监管批准。截至本年度报告之日，Kadimastem已根据本协议向Yeda支付了126,828美元。

 

 

与Ramot的协议

 

2015年1月，Kadimastem就特拉维夫大学商业化部门与Ramot以及代表特拉维夫大学共同研究的领先科学家Shimon Efrat教授签订了研究和许可协议。对于双方的合作，Kadimastem必须按照0.3% – 0.8%的费率向Ramot支付产品销售的特许权使用费，具体取决于进度，根据产品的监管里程碑和使用程度

 

拉莫特在项目期间开发的技术，如协议规定。此外，将根据协议规定的里程碑，就Kadimastem收到的糖尿病领域产品分许可的对价，按2.75%的费率向Ramot支付特许权使用费；如果分许可是针对结合了Ramot技术的产品，则按7%的费率支付特许权使用费。会议还商定，Kadimastem将在达到监管里程碑的情况下，免费向Ramot授予最多20万份期权，费率如下：30%的期权将在提交IND申请之前与监管机构会面后授予；额外30%的期权将在提交IND申请后授予；额外40%的期权将在收到IND批准后授予。授予此类选择权取决于Efrat教授在产品监管批准的各个阶段继续为Kadimastem提供建议。如果任何一方发生重大违约，或任何一方进入破产、清算、为其债权人的利益进行一般转让或成为解散程序的一方，协议可随时终止。

 

与澳大利亚糖尿病研究基金会的可行性研究协议

 

最初于2018年9月，经进一步修订，Kadimastem与澳大利亚糖尿病研究基金会（AFDR）和悉尼细胞治疗基金会有限公司（Sydney Cell Therapy Foundation Pty Limited）或SCTF签订了可行性研究协议，以评估将源自Kadimastem人类干细胞技术的医疗解决方案应用于AFDR的医疗设备的可行性，并获得SCTF的许可。根据该协议，Kadimastem和AFDR共同拥有由合作产生的所有知识产权的相等部分，并平等分担专利申请和保护的费用。此外，Kadimastem还获得了独家、永久的全球许可，可将联合成果商业化。作为此类许可的对价，Kadimastem将向AFDR支付其或其关联公司从任何分许可人实际收到的所有与销售无关的预付款的22.5%，以及在任何分许可人发生或实现里程碑时实际收到的所有里程碑付款的25%。该协议于2026年12月31日终止，或在执行商业化协议时终止。如果任何一方发生重大违约，或任何一方进入破产、清算、为其债权人的利益进行一般转让或成为解散程序的一方，协议可随时终止。

 

与iTolerance，Inc.的合作和项目资助协议。

 

2023年5月23日，Kadimastem（以色列-美国两国工业研发基金会或基金会）与iTolerance，Inc.（iTolerance）就iTol-102的临床开发或提案，以及合称iTolerance共同开发协议，订立了医药合作和项目资助协议。根据iTolerance共同开发协议，基金会同意为该提案提供高达1,000，000美元的资金，即基金会赠款，并从根据该提案开发的任何产品或一项产品收到的任何毛收入中偿还。继（1）在获得IND批准（或相当于任何监管机构）一年后（以较早者为准）；（b）开始任何产品的营销；或（c）产品的继续开发，基金会赠款应立即支付给基金会，每年应偿还的金额受每年应偿还的总销售额的某些最高限制。根据iTolerance共同开发协议，以色列和美国政府被授予非排他性、不可撤销、免版税的许可，可将任何产品用于任何目的。基金会有权在Kadimastem或iTolerance的财务状况发生根本性违反协议、破产、业务变更、相互之间的纠纷或重大提前变化等事件时撤销基金会赠款。

 

 

以色列创新管理局赠款框架

 

根据与国际投资协会的一般框架协议，Kadimastem根据激励轨道1 —研发基金或基金，从国际投资协会获得了大约1390万美元的赠款或赠款，根据该协议，它同意对使用从基金获得的赠款资金开发的产品产生的销售额支付3% – 3.5%的特许权使用费，只要总销售额低于7000万美元，如果超过7000万美元，则为此类销售额的5%，直到总赠款得到偿还（取决于通货膨胀和伦敦银行同业拆借利率）。如果IIA认为项目成功的可能性过低，IIA保留终止赠款并要求偿还所有福利的权利，除非Kadimastem表现出努力推进赠款目标。任何在以色列境外出售或转让知识产权都需要得到国际投资协定的批准。Kadimastem开发的所有因赠款计划而开发的产品仍需缴纳收入的特许权使用费，包括关联公司或被许可人的相关服务和收入，国际投资协定根据这些条款收取的任何金额都将再投资，以促进以色列的进一步技术创新。

 

与Hadasit Medical Research Services and Development Ltd.的临床试验协议

 

2018年3月，Kadimastem与Hadassah Medical Organization的全资子公司Hadasit Medical Research Services and Development Ltd.或Hadasit以及研究者Marc Gotkine博士订立临床试验协议，以评估移植源自人类胚胎干细胞的同种异体星形胶质细胞在ALS患者中的安全性、耐受性和治疗效果，或临床试验。作为临床试验的考虑，Kadimastem将向Hadasit支付3000美元的启动、不可退还的费用和60000美元的预付款，这些费用将从最终的每月付款中扣除。额外的每月付款将根据每个季度的实际访问、测试和执行的程序。Kadimastem还负责任何Hadassah伦理委员会IRB费用。该协议应于临床试验完成时终止。如果任何一方就其大部分资产提出其清盘、清算或指定接管人的申请，任何一方均可终止协议。Kadimastem可以通过提前60天通知的方式以任何理由终止协议，如果临床试验的监管批准被撤销，Hadasit可以终止协议。终止后，Kadimastem将向Hadasit支付截至终止日期已完成的工作和产生的任何不可取消的承诺，并且Hadasit必须退还任何未使用的资金。终止不影响Kadimastem的知识产权。截至本年度报告之日，Kadimastem已根据本协议向Hadasit支付了2,113，661美元。

 

知识产权

 

Kadimastem为Kadimastem的产品和技术在美国和国际上寻求并已获得一些专利保护以及其他有效的知识产权。Kadimastem的政策是追求、维护和捍卫内部开发的知识产权，并保护对其业务发展具有商业重要性的技术、发明和改进。

 

 

Kadimastem的每一个专利家族的名单，包括每个他们的状态，他们的申请地点，和申请信息，列出如下：

 

生成胶质细胞和神经元细胞的方法

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出版物 日期+号。问题 日期+专利号。

主题 物质

现状

受让人 发明人

到期 日期

45463 2006-075

以色列NP

8月28日， 2006 60/840,426

2009年2月26日

8月15日， 2007 197291

2013年6月27日 197291 2013年9月28日 197291

神经胶质细胞生成方法

已获批

业达研发有限公司REVEL Michel；CHEBATH Judith；IZRAEL Michal；Kaufman Rosalia License

8月15日， 2027

45464 2006-075

美国NP

8月28日， 2006 60/840,426

2009年2月26日

8月15日， 2007 12/310,495

2010年1月7日 2010-0003751-A1 2014年8月19日 8,809,052

一种产生髓鞘的成熟分枝少突胶质细胞的体外生成方法

已获批

业达研发有限公司REVEL Michel；CHEBATH Judith；IZRAEL Michal；Kaufman Rosalia License

8月15日， 2027

 

 

生成胶质细胞和神经细胞的方法并使用相同的方法进行治疗 中枢神经系统的医疗状况

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主题 物质

现状

受让人 发明人

专利 到期 日期

84030 2006-075

美国CON

8月28日， 2006 60/840,426

7月11日， 2014

8月15日， 2007 14/329,510

2014年10月30日 2014/0322179-A1 2017年4月25日 9,631,175

一种增强受试者CNS髓鞘形成的方法

已获批

业达研发有限公司REVEL Michel；CHEBATH Judith；IZRAEL Michal；Kaufman Rosalia License

12月13日， 2027

 

生成胶质细胞和神经细胞的方法并使用相同的方法进行治疗 中枢神经系统的医疗状况

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主题 物质

现状

受让人 发明人

专利 到期 日期

84031 2006-075

美国DIV

8月28日， 2006 60/840,426

3月23日， 2017

8月15日， 2007 15/468,020

2017年12月21日 2017-0362570-A1 2019年4月16日 10,258,651

一种在有需要的受试者中治疗ALS的一种或多种症状的方法

已获批

业达研发有限公司REVEL Michel；CHEBATH Judith；IZRAEL Michal；Kaufman Rosalia License

4月13日， 2029

84032 2006-075

美国CON

2006年8月28日60/840,426

2月21日， 2019

8月15日， 2007 16/281,490

2019年6月13日 2019-0175658-A1 2022年8月9日 11,406,670

一种体外产生星形胶质细胞的方法

已获批

业达研发有限公司REVEL Michel；CHEBATH Judith；IZRAEL Michal；Kaufman Rosalia License

8月15日， 2027

45462 2006-075

欧洲NP

8月28日， 2006 60/840,426

3月27日， 2009

8月15日， 2007 07790074.4

2009年6月3日 2064319 2017年2月22日 2064319

神经胶质细胞和神经元的体外生成方法

已获批

业达研发有限公司REVEL Michel；CHEBATH Judith；IZRAEL Michal；Kaufman Rosalia License

8月15日， 2027

47734 2006-075

香港NP

8月28日， 2006 60/840,426

12月2日， 2009

8月15日， 2007 09111292.3

2010年1月29日 1131640A 2018年3月29日 HK1131640

神经胶质细胞和神经元的体外生成方法

已获批

业达研发有限公司REVEL Michel；CHEBATH Judith；IZRAEL Michal；Kaufman Rosalia License

8月15日， 2027

 

 

源自多元性干细胞的胰岛素产生细胞

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主题 物质

现状

受让人 发明人

家长 到期 日期

84034

加拿大 NP

12月15日， 2010 61/423,171

4月30日， 2013

12月15日， 2011 2,816,495

2020年10月13日 2,816,495

多能干细胞产生胰岛细胞或胰岛祖细胞的方法及其产生的细胞组成及其用途

已获批

Kadimastem Ltd. REVEL Michel；ChebATH Judith；SLUTSKY Guy；Levy Alon；Izrael Michal；HASSON Arye；Mollakandov Kfir；Kaufman Rosalia Ownership

12月15日， 2031

84035

澳大利亚NP

12月15日， 2010 61/423,171

2013年5月1日

12月15日， 2011 2011342732

2016年8月11日 2011342732

多能干细胞产生胰岛细胞或胰岛祖细胞的方法及其产生的细胞组成及其用途

已获批

Kadimastem Ltd. REVEL Michel；ChebATH Judith；SLUTSKY Guy；Levy Alon；Izrael Michal；HASSON Arye；Mollakandov Kfir；Kaufman Rosalia Ownership

12月15日， 2031

 

 

源自多元性干细胞的胰岛素产生细胞

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主题 物质

现状

受让人 发明人

家长 到期 日期

84037

欧洲 NP

12月15日， 2010 61/423,171

2013年5月2日

12月15日， 2011 11848280.1

2013年10月23日 2652125 2017年4月26日 2652125

多能干细胞生成胰岛细胞的方法

已获批

Kadimastem Ltd. REVEL Michel；ChebATH Judith；SLUTSKY Guy；Levy Alon；Izrael Michal；HASSON Arye；Mollakandov Kfir；Kaufman Rosalia Ownership

12月15日， 2031

84045

美国NP

12月15日， 2010 61/423,171

2013年5月27日

12月15日， 2011 13/989,805

2013年10月17日 2013/0273013-A1 2016年8月2日 9,404,087

多能干细胞产生胰岛细胞或胰岛祖细胞的方法及其产生的细胞组成及其用途

已获批

Kadimastem Ltd. REVEL Michel；ChebATH Judith；SLUTSKY Guy；Levy Alon；Izrael Michal；HASSON Arye；Mollakandov Kfir；Kaufman Rosalia Ownership

4月5日， 2032

84046

以色列NP

12月15日， 2010 61/423,171

2013年5月28日

12月15日， 2011 226617

2019年1月31日 226617 2019年5月1日 226617

多能干细胞产生胰岛细胞或胰岛祖细胞的方法及其产生的细胞组成及其用途

已获批

Kadimastem Ltd. REVEL Michel；ChebATH Judith；SLUTSKY Guy；Levy Alon；Izrael Michal；HASSON Arye；Mollakandov Kfir；Kaufman Rosalia Ownership

12月15日， 2031

 

 

识别影响成熟、存活和骨髓化的代理的方法

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主题 物质

现状

受让人 发明人

专利 到期 日期

84069

以色列NP

8月7日， 2011 61/515,926

1月21日， 2014

8月5日， 2012 230576

2017年3月30日230576 2017年7月1日 230576

一种药剂对神经元细胞髓鞘形成影响的体外定量方法

已获批

Kadimain Ltd. REVEL Michel；ChebATH Judith；HASSON Arye；IZRAEL Michal；Kaufman Rosalia所有权

8月5日， 2032

 

用于药物的星形细胞与人类多元性干细胞的定向分化 肌萎缩侧索硬化症（ALS）的筛查与治疗

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主题 物质

现状

受让人 发明人

专利 到期 日期

84077

以色列NP

10月1日， 2013 61/885,018

3月29日， 2016

9月23日， 2014 244808

2021年3月25日244808 2021年6月26日 244808

一种筛查用于预防或治疗ALS的药剂的方法。由人类祖代星形胶质细胞或星形胶质细胞的非转基因细胞群组成的组合物，用于治疗或预防ALS的进展

已获批

Kadimastem Ltd. IZRAEL Michal；REVEL Michel；HASSON Arye；MOLAKANDOV KFir；ChEBATH Judith所有权

9月23日， 2034

 

 

 

用于药物的星形细胞与人类多元性干细胞的定向分化 肌萎缩侧索硬化症（ALS）的筛查与治疗

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主题 物质

现状

受让人 发明人

专利 到期 日期

84749

美国CON

10月1日， 2013 61/885,018

9月9日， 2019

9月23日， 2014 16/564,893

2021年2月25日 2021-0054334-A1

一种治疗ALS的方法，包括对有需要的受试者进行体内给药的人类祖代星形胶质细胞或星形胶质细胞的非转基因细胞群

待定

Kadimastem Ltd. IZRAEL Michal；REVEL Michel；HASSON Arye；MOLAKANDOV KFir；ChEBATH Judith所有权

9月23日， 2034

84080

澳大利亚NP

10月1日， 2013 61/885,018

4月1日， 2016

9月23日， 2014 2014330807

2020年10月15日 2014330807

一种筛查用于预防或治疗ALS的药剂的方法。一种治疗或预防有需要的受试者ALS进展的方法

已获批

Kadimastem Ltd. IZRAEL Michal；REVEL Michel；HASSON Arye；MOLAKANDOV KFir；ChEBATH Judith所有权

9月23日， 2034

84752

澳大利亚DIV

10月1日， 2013 61/885,018

10月1日， 2020

9月23日， 2014 2020244551

2022年11月24日 2020244551

一种治疗或预防ALS进展的方法。在有需要的人类受试者中

已获批

Kadimastem Ltd. IZRAEL Michal；REVEL Michel；HASSON Arye；MOLAKANDOV KFir；ChEBATH Judith所有权

9月23日， 2034

84081

加拿大NP

10月1日， 2013 61/885,018

4月1日， 2016

9月23日， 2014 2,926,180

利用成熟人类星形胶质细胞的非转基因细胞群制造治疗ALS的药物

待定

Kadimastem Ltd. IZRAEL Michal；REVEL Michel；HASSON Arye；MOLAKANDOV KFir；ChEBATH Judith所有权

9月23日， 2034

 

 

用于药物的星形细胞与人类多元性干细胞的定向分化 肌萎缩侧索硬化症（ALS）的筛查与治疗

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主题 物质

现状

受让人 发明人

专利 到期 日期

84083

欧洲NP

10月1日， 2013 61/885,018

4月1日， 2016

9月23日， 2014 14851149.6

2016年8月10日 3052191 2020年3月18日 3052191

一种筛查用于预防或治疗ALS的药剂的方法。

已获批

Kadimastem Ltd. IZRAEL Michal；REVEL Michel；HASSON Arye；MOLAKANDOV KFir；ChEBATH Judith所有权

9月23日， 2034

84086

日本NP

10月1日， 2013 61/885,018

4月1日， 2016

9月23日， 2014 2016-520086

2019年2月27日 6,474,795 2019年2月8日 6,474,795

一种用于筛选预防或治疗ALS药物的方法。

已获批

Kadimastem Ltd. IZRAEL Michal；REVEL Michel；HASSON Arye；MOLAKANDOV KFir；ChEBATH Judith所有权

9月23日， 2034

84107

日本DIV

10月1日， 2013 61/885,018

8月15日， 2018

9月23日， 2014 2018-152497

2021年11月25日 6,983,128

利用成熟人类星形胶质细胞的非转基因细胞群制造治疗ALS的药物

已获批

Kadimastem Ltd. IZRAEL Michal；REVEL Michel；HASSON Arye；MOLAKANDOV KFir；ChEBATH Judith所有权

9月23日， 2034

 

 

用于药物的星形细胞与人类多元性干细胞的定向分化 肌萎缩侧索硬化症（ALS）的筛查与治疗

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出版物 日期+号。问题 日期+专利号。

主题 物质

现状

受让人 发明人

专利 到期 日期

101959 PCT-2ALS-CH

中国DIV

10月1日， 2013 61/885,018

11月19日， 2024

9月23日， 2014 202411652013.7

利用成熟人类星形胶质细胞的非转基因细胞群制造治疗ALS的药物

待定

Kadimastem Ltd. IZRAEL Michal；REVEL Michel；HASSON Arye；MOLAKANDOV KFir；ChEBATH Judith所有权

9月23日， 2034

  

诱导寡核桃体髓系划线和成熟的方法

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主题 物质

现状

受让人 发明人

专利 到期 日期

84095

欧洲NP

2014年6月2日 62/006,285

9月28日， 2016

2015年6月2日 15802806.8

2017年4月5日 31491552020年9月23日 3149155

一种在少突胶质细胞成熟过程中的离体方法，由此获得的组合物及其用途。

已获批

Kadimastem Ltd. IZRAEL Michal；REVEL Michel；HASSON Arye；CHEBATH Judith所有权

6月2日， 2035

 

 

胰腺内分泌细胞的分化和纯化方法

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主题 物质

现状

受让人 发明人

专利 到期 日期

84105

巴西NP

11月30日， 2015 62/260,669

5月29日， 2018

11月28日， 2016 BR 112018010946

一种丰富由该方法获得的细胞组成的胰腺内分泌细胞组合物的方法。

待定

Kadimastem Ltd.；Yeda Research and Development Co. Ltd. MOLAKANDOV Kfir；LAVON Neta；BECK Avital；REVEL Michel；ELHANANI Ofer；SOEN Yoav；WALKER Michael；HASSON Arye CO Ownership

11月28日， 2036

84101

以色列NP

11月30日， 2015 62/260,669

5月30日， 2018

11月28日， 2016 259702

2022年6月1日 259702 2022年9月2日 259702

一种由该方法获得的细胞组成的特异性标志物组合物富集胰腺内分泌细胞的方法及其用途。

已获批

Kadimastem Ltd.；Yeda Research and Development Co. Ltd. MOLAKANDOV Kfir；LAVON Neta；BECK Avital；REVEL Michel；ELHANANI Ofer；SOEN Yoav；WALKER Michael；HASSON Arye CO Ownership

11月28日， 2036

92532

以色列DIV

11月30日， 2015 62/260,669

5月24日， 2022年5月

11月28日， 2016 293289

2023年12月1日 293289 2024年3月4日 293289

一种由该方法获得的细胞组成的特异性标志物组合物富集胰腺内分泌细胞的方法及其用途。

已获批

Kadimastem Ltd.；Yeda Research and Development Co. Ltd. MOLAKANDOV Kfir；LAVON Neta；BECK Avital；REVEL Michel；ELHANANI Ofer；SOEN Yoav；WALKER Michael；HASSON Arye CO Ownership

11月28日， 2036

 

 

胰腺内分泌细胞的分化和纯化方法

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出版物 日期+号。 问题 日期+专利 没有。

主题 物质

现状

受让人 发明人

专利 到期 日期

84102

日本NP

11月30日， 2015 62/260,669

5月30日， 2018

11月28日， 2016 2018-546931

2021年7月6日 6,909,230

一种由该方法获得的细胞组成的特异性标志物组合物富集胰腺内分泌细胞的方法及其用途。

已获批

Kadimastem Ltd.；Yeda Research and Development Co. Ltd. MOLAKANDOV Kfir；LAVON Neta；BECK Avital；REVEL Michel；ELHANANI Ofer；SOEN Yoav；WALKER Michael；HASSON Arye CO Ownership

11月28日， 2036

84103

美国NP

11月30日， 2015 62/260,669

5月30日， 2018

11月28日， 2016 15/780,153

12月27日， 2018-0369290-A1 2023年6月20日 11,679,133

一种特异性标志物丰富胰腺内分泌细胞的方法

已获批

Kadimastem Ltd.；Yeda Research and Development Co. Ltd. MOLAKANDOV Kfir；LAVON Neta；BECK Avital；REVEL Michel；ELHANANI Ofer；SOEN Yoav；WALKER Michael；HASSON Arye CO Ownership

7月23日， 2038

96080

美国CON

11月30日， 2015 62/260,669

4月21日， 2023

11月28日， 2016 18/137,455

2023年8月10日 2023-0248779-A1

一种特异性标志物丰富胰腺内分泌细胞的方法

待定

Kadimastem Ltd.；Yeda Research and Development Co. Ltd. MOLAKANDOV Kfir；LAVON Neta；BECK Avital；REVEL Michel；ELHANANI Ofer；SOEN Yoav；WALKER Michael；HASSON Arye CO Ownership

11月28日， 2036

 

  

胰腺内分泌细胞的分化和纯化方法

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出版物 日期+号。 问题 日期+专利 没有。

主题 物质

现状

受让人 发明人

专利 到期 日期

84104

欧洲NP

11月30日， 2015 62/260,669

6月11日， 2018

11月28日， 2016 16870121.7

10月10日， 2018 3384286 2023年4月19日 3384286

一种特异性标志物丰富胰腺内分泌细胞的方法

已获批

Kadimastem Ltd.；Yeda Research and Development Co. Ltd. MOLAKANDOV Kfir；LAVON Neta；BECK Avital；REVEL Michel；ELHANANI Ofer；SOEN Yoav；WALKER Michael；HASSON Arye CO Ownership

12月28日， 2036

95901

欧洲DIV

11月30日， 2015 62/260,669

3月15日， 2023

11月28日， 2016 23162158.2

2023年8月23日 4231015 2024年10月30日 4231015

一种特异性标志物丰富胰腺内分泌细胞的方法

已获批

Kadimastem Ltd.；Yeda Research and Development Co. Ltd. MOLAKANDOV Kfir；LAVON Neta；BECK Avital；REVEL Michel；ELHANANI Ofer；SOEN Yoav；WALKER Michael；HASSON Arye CO Ownership

11月28日， 2036

84392

印度NP

11月30日， 2015 62/260,669

7月2日， 2018

11月28日， 2016 201817024538

2023年12月7日 478779

一种特异性标志物丰富胰腺内分泌细胞的方法

已获批

Kadimastem Ltd.；Yeda Research and Development Co. Ltd. MOLAKANDOV Kfir；LAVON Neta；BECK Avital；REVEL Michel；ELHANANI Ofer；SOEN Yoav；WALKER Michael；HASSON Arye CO Ownership

11月28日， 2036

99188

香港DIV

11月30日， 2015 62/260,669

2月19日， 2024

11月28日， 2016 42024087278.8

2024年3月28日 HK40098139

一种特异性标志物丰富胰腺内分泌细胞的方法

允许

Kadimastem Ltd.；Yeda Research and Development Co. Ltd. MOLAKANDOV Kfir；LAVON Neta；BECK Avital；REVEL Michel；ELHANANI Ofer；SOEN Yoav；WALKER Michael；HASSON Arye CO Ownership

11月28日， 2036

 

商标：NUCELX

Kadimastem的 Ref客户端Ref

国家

类

最早 优先

备案 日期 申请编号。

注册 日期 注册号。

下一个 行动

现状

申请人

102648

以色列

待定

Kadimastem有限公司。

商标：AstroRX

Kadimastem的 Ref客户端Ref

国家

类

最早 优先

备案 日期 申请编号。

注册 日期 注册号。

下一个 行动

现状

申请人

99994

以色列

2016年7月26日 286776

2018年1月1日 286776

更新7月26日， 2026

已注册

Kadimastem有限公司。

 

员工

 

截至2024年12月31日，Kadimastem拥有10名员工，其中6人为全职员工，4人为兼职员工。Kadimastem的五名员工在其研发部门，五名员工在其综合和行政部门。

 

以色列劳动法主要管辖工作日的长度、雇员的最低工资、雇用和解雇雇员的程序、确定遣散费、年假、病假、提前通知终止雇用、平等机会和反歧视法律以及其他雇用条件。除某些例外情况外，以色列法律一般要求在雇员退休、死亡或被解雇时支付遣散费，并要求Kadimastem及其雇员向国家保险协会付款，这与美国社会保障局类似。Kadimastem雇员制定了符合以色列适用法律要求的固定福利养老金计划，其中还包括适用法律要求的强制性养老金支付和用于遣散费的分配。

 

虽然Kadimastem的雇员都不是任何集体谈判协议的当事方，但Histadrut（以色列劳工总联合会）和经济组织协调局（包括工业家协会）之间的集体谈判协议的某些条款通过以色列经济部（以前是以色列贸易、工业和劳工部）发布的延期令适用于Kadimastem雇员。这些规定主要涉及工作周的长度、所有雇员和行业部门雇员的养老基金福利、工伤事故保险、差旅费报销、假期假、恢复期津贴和休假日的权利。Kadimastem通常为其员工提供超出规定最低限度的福利和工作条件。Kadimastem从未经历过任何与就业相关的停工，并认为其与员工的关系良好。

 

Kadimastem的所有雇用和咨询协议都包括雇员和顾问关于不竞争和向Kadimastem分配在雇用和保密过程中开发的知识产权的承诺。这些规定的可执行性受到以色列法律的限制。

 

 

政府监管和产品审批

 

美国和其他国家的政府当局除其他外，广泛监管Kadimastem等正在开发的产品的研究、开发、测试、制造、标签、包装、促销、储存、广告、分销、营销以及进出口。任何候选产品必须先获得FDA通过NDA程序的批准才能在美国合法上市，并且必须先获得人类药用产品委员会（CHMP）通过EMA和欧盟委员会通过MAA程序才能在欧洲合法上市，或者MHRA通过其授权程序才能在英国合法上市。任何候选产品在这些国家上市之前，都将受到其他国家类似要求的约束。获得监管批准的过程以及随后遵守适用的联邦、州、地方和外国法规和条例需要花费大量的时间和财力资源。

 

美国政府条例

 

NDA审批流程

 

在美国，FDA根据FDCA和实施条例和指导文件对药物进行监管。在产品开发过程或批准过程中的任何时候，或在获得批准后，未能遵守适用的美国要求，可能会使申请人受到行政或司法制裁，其中任何一项都可能对Kadimastem产生重大不利影响。这些制裁措施可能包括拒绝批准未决申请、撤回批准、实施临床暂停、发出警告信、没收产品、全部或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、非法所得以及民事或刑事处罚。

 

FDA要求的药物在美国上市前的流程一般涉及以下几个方面：

 

●

完成根据GLP或其他适用法规进行的临床前实验室试验、动物研究和制剂研究；

 

●

向FDA提交IND申请，必须在开始人体临床试验之前生效；

 

●

根据GCPs进行充分且控制良好的人体临床试验，以确定拟用于其预定用途的药物的安全性和有效性；

 

●

向FDA提交NDA；

 

●

圆满完成FDA对生产该产品的制造设施或设施的检查，以评估符合cGMP的情况，以确保设施、方法和控制措施足以保持药物的特性、强度、质量和纯度；

 

●

圆满完成FDA对临床场所的检查和GLP毒理学研究；以及

 

●

FDA对NDA的审查和批准。

 

测试和批准过程需要大量的时间、精力和财政资源，我们无法确定是否会及时授予产品候选者的任何批准，如果有的话。

 

一旦确定候选产品进行开发，就进入临床前测试阶段。临床前测试包括产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及动物研究。作为IND的一部分，IND申办者必须向FDA提交临床前测试的结果，以及制造信息和分析数据。有些临床前检测可能会在提交IND后继续进行。除了包括临床前研究的结果外，IND还将包括一项临床试验方案，其中除其他外，详细说明临床试验的目标、用于监测安全性的参数，以及根据研究的阶段，评估的有效性标准。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天的时间段内将IND置于临床暂停状态。在这种情况下，IND申办者和FDA必须在开始临床试验之前解决任何悬而未决的问题。由于安全问题或不遵守规定，临床暂停可能在IND生命期间的任何时间发生，并可能影响一项或多项特定研究或根据IND进行的所有研究。

 

 

所有临床试验必须按照FDA的GCP规定，在一名或多名合格研究人员的监督下进行。这些规定包括要求所有研究对象提供知情同意。此外，IRB必须审查和批准任何临床试验的计划，包括知情同意文件，然后才能在任何机构开始。除其他事项外，IRB会考虑参与试验的个人所面临的风险是否降至最低，以及与预期收益相关是否合理。IRB还批准研究者手册和赞助者分发的有关试验的其他信息以及必须提供给每个试验对象或其法律代表的同意书，并且必须监督研究直至完成。所有临床试验必须根据详细说明试验目标、给药程序、研究对象纳入和排除标准以及待评估的安全性和有效性标准的方案进行。每个方案都必须作为IND的一部分提交给FDA，并且必须每年向FDA提交详细说明临床试验状态的进度报告。申办者还必须在规定的时间范围内向FDA报告严重和意外的不良反应，严重疑似不良反应率比方案或调查手册中所列的任何临床上重要的增加，或其他研究或动物或体外测试的任何结果表明暴露于该药物的人类存在重大风险。赞助商还必须向FDA报告对协议的某些修订以及不属于其他要求报告范围的有关IND的其他重要信息。

 

人体临床试验通常分三个可能重叠或合并的连续阶段进行：

 

●

阶段1。该药物最初被引入健康人类受试者，并测试安全性、剂量耐受性、吸收、代谢、分布和消除。对于一些针对严重或危及生命的疾病的产品，例如癌症，特别是当产品可能天生毒性太大而无法合乎道德地给予健康志愿者时，通常会在患者身上进行初步的人体测试。

 

●

第2阶段。对有限的患者群体进行临床试验，旨在确定可能的不良影响和风险，初步评估产品对特定目标疾病的疗效，并确定剂量耐受性和最佳剂量。

 

●

阶段3。在地理上分散的临床研究地点进行临床试验，以进一步评估扩大的患者群体中的剂量、临床疗效和安全性。进行3期临床试验，为安全性和有效性的统计有效证据提供充分的数据。

 

●

阶段4。FDA可能会要求申办者在新药批准后进行额外的临床试验。这些试验被称为4期研究，目的是监测长期风险和益处，研究不同的剂量水平或评估安全性和有效性。近年来，FDA加大了对这些试验的依赖。第4阶段研究通常涉及数千名参与者。4期研究也可能由赞助新药的公司发起，以获得获批药物更广阔的市场价值。

 

人体临床试验具有内在的不确定性，1期、2期、3期和4期测试可能无法顺利完成。FDA或申办者可能出于多种原因随时暂停临床试验，包括发现研究对象或患者正面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验没有按照IRB的要求进行，或者药物对患者造成了意想不到的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。

 

在新药研发过程中，申办者有机会在特定时点与FDA会面。这些点通常在提交IND之前、第2阶段结束时和提交NDA之前。也可要求在其他时间举行会议。这些会议可以为赞助商提供一个机会，分享有关迄今为止收集的数据的信息，并为FDA提供关于下一阶段开发的建议。赞助商通常会利用2期结束时的会议讨论他们的2期临床结果，并提出他们认为将支持NDA批准的关键3期临床试验的计划。

 

在临床试验的同时，申办者通常会完成任何剩余的动物安全性研究，还会开发有关药物化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定产品商业数量的制造过程。制造过程必须能够始终如一地生产出药品的质量批次，生产企业必须开发出检验药品质量、纯度和药效的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并且必须进行稳定性研究，以证明候选药物在其提议的保质期内没有发生不可接受的变质。

 

 

产品开发、临床前研究和临床试验的结果，连同制造过程的描述、分析测试和其他控制机制、提议的标签和其他相关信息，作为NDA的一部分提交给FDA，请求批准该产品在一个或多个特定适应症上市。提交NDA需缴纳申请费，但在特定情况下可获得此类费用的豁免。作为一家向FDA提交首个人类药物申请的小企业，我们将寻求免除这些费用。如果豁免被授予，则不会扩展到设立或产品费用。FDA审查所有提交的NDA，以确保它们足够完整，可以进行实质性审查，然后再接受它们进行备案。它可能会要求提供更多信息，而不是接受NDA进行备案。在这种情况下，NDA必须与附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受其备案之前也需要接受审查。

 

一旦提交被接受备案，FDA将开始深入审查。如果不满足适用的法定和监管标准或可能需要额外的临床或其他数据，FDA可能会拒绝批准NDA。即使提交了这类数据，FDA也可能最终判定NDA不满足审批标准。FDA审查NDA以确定，除其他外，一种产品是否安全有效地用于其预期用途，以及其制造是否符合cGMP。FDA可能会将NDA提交给咨询委员会进行审查和建议，以确定该申请是否应该被批准以及在什么条件下。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它通常会遵循此类建议。在批准NDA之前，FDA通常会检查产品制造和测试的一个或多个设施。FDA还将检查参与临床研究的选定临床地点，并可能检查执行NDA中引用的GLP毒理学研究的测试设施。

 

加快审评审批

 

FDA有各种具体的方案，包括快速通道、突破性疗法、优先审评和加速批准，它们各自以不同的方式，旨在加快药品的审评和批准过程。即使一种药物符合这些项目中的一个或多个项目的资格，FDA可能会在以后决定该药物不再符合资格条件或缩短FDA审查或批准的时间周期。一般来说，有资格参加这些项目的药物是那些针对严重或危及生命的情况的药物，那些有可能解决未满足的医疗需求的药物，以及那些比现有治疗方法提供有意义益处的药物。例如，Fast Track是一个旨在促进药物开发和加快药物审查的过程，以治疗严重或危及生命的疾病或状况并满足未满足的医疗需求，突破性疗法指定旨在加快旨在治疗严重疾病的药物的开发和审查，其中初步临床证据表明该药物可能在具有临床意义的终点（s）上显示出比现有疗法有显着改善。优先审评旨在给予在治疗方面取得重大进展或在不存在适当疗法的情况下提供治疗的药物六个月内的初步审评，而标准审评时间为十个月。尽管快速通道、突破性疗法指定和优先审评不影响审批标准，但FDA将努力促进与快速通道或突破性疗法指定药物的赞助商及早和频繁会面，并加快对指定优先审评药物申请的审查。FDA还将就高效的药物开发计划提供突破性疗法指定药物的密集指导，并向这些药物开发商提供FDA的组织承诺，其中涉及高级管理人员。由于申办者可以通过多种方式设计临床试验，在为被指定为突破性疗法的药物提供指导时，FDA将寻求确保被指定为突破性疗法的产品的申办者获得及时的建议和互动交流，以帮助申办者尽可能高效地设计和进行开发计划。在这些互动过程中，FDA可能会建议，或者赞助商可以提出替代临床试验设计（例如，适应性设计、丰富策略、使用历史对照），这些设计可能会导致更小的试验或更有效的试验，需要更少的时间来完成。这种试验设计还有助于最大限度地减少暴露于可能不太有效的治疗（即接受可用疗法治疗的对照组）的患者数量。

 

 

21 C.F.R. § 314.500 et seq.中描述的加速批准规定批准一种新药，该新药旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并根据替代终点满足未满足的医疗需求。替代终点是一种实验室测量或体征，用作间接或替代测量，代表临床上有意义的结果。要用于加速批准，替代终点必须“有合理的可能性，基于流行病学、治疗、病理生理学或其他证据，以预测对不可逆发病率或死亡率的益处。”“合理可能”一词意味着，代孕者与患者临床获益的关系仍存在一些不确定性。因此，加速批准通常取决于申办者同意进行额外的批准后研究，以验证和描述药物的临床益处。加速批准不会改变批准的标准，但通过允许基于替代终点的疗效证明可能会加快批准过程。

 

专利期限恢复和营销排他性

 

根据FDA批准使用任何候选产品的时间、持续时间和具体情况，美国专利可能有资格根据《Hatch-Waxman法案》获得有限的专利期限延长。Hatch-Waxman法案允许最长五年的专利恢复期限，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。然而，专利期限恢复不能将专利的剩余期限延长超过自产品批准之日起总计14年。专利期限恢复期一般为IND生效日期与NDA提交日期之间的时间的二分之一，再加上NDA提交日期与该申请获得批准之间的时间。只有一项适用于获批准药物的专利符合延期条件，延期申请必须在专利到期前提出。美国专利商标局与FDA协商，审查并批准任何专利期限延长或恢复的申请。未来，Kadimastem打算根据提交相关NDA所涉及的预期临床试验时间长度和其他因素，为其目前拥有的部分专利申请专利期限的恢复，以增加其当前到期日期之后的专利寿命。

 

FDCA下的市场排他性条款也可能延迟某些申请的提交或批准。FDCA向第一个获得新化学实体NDA批准的申请人提供为期五年的美国境内非专利营销独占期。如果FDA之前没有批准任何其他含有相同活性部分的新药，药物就是一种新的化学实体，该活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在独占期内，如果申请人不拥有或不拥有批准所需的所有数据的合法参考权，FDA可能不会接受由另一家公司就此类药物的另一版本提交的简短新药申请或ANDA或505（b）（2）NDA进行审查。但是，如果申请包含专利无效或不侵权的证明，则可以在四年后提交。FDA还为NDA、505（b）（2）NDA或经批准的NDA的补充提供三年的上市独占权，前提是由申请人进行或赞助的除生物利用度研究之外的新临床研究被FDA认为对批准申请至关重要，例如，对现有药物的新适应症、剂量或强度。这项为期三年的独占权仅涵盖与新的临床研究相关的条件，并不禁止FDA批准含有原始活性剂的药物的ANDA。五年和三年的排他性不会延迟提交或批准完整的NDA；但是，提交完整NDA的申请人将被要求进行或获得对所有临床前研究以及证明安全性和有效性所必需的充分和良好控制的临床试验的参考权。

 

批后要求

 

一旦获得批准，如果未能保持对监管要求的遵守，或者产品上市后出现问题，FDA、欧洲当局和其他监管机构可能会撤回批准。后来发现一个产品以前未知的问题，可能会导致对该产品的限制，甚至导致该产品完全退出市场。获批后，对获批产品的某些类型的变更，如增加新适应症、制造变更和增加标签声明等，需进一步接受监管部门的审查和批准。其中一些修改，尤其是增加适应症，可能需要额外的临床研究。此外，FDA可能要求测试和监督计划，以监测已商业化的已批准产品的效果，FDA有权根据这些上市后计划的结果阻止或限制产品的进一步营销。

 

我们根据FDA批准生产或分销的任何药品均受FDA的持续监管，其中包括（其中包括）记录保存要求；cGMP；报告药物的不良经历；向FDA提供最新的安全性和有效性信息；药物采样和分销要求；通知FDA并获得其对特定制造或标签变更的批准；以及遵守FDA的促销和广告要求。

 

 

药品生产企业和其他参与批准药品生产和分销的实体，被要求在FDA和某些国家机构注册其机构，并接受FDA和一些国家机构的定期飞行检查，以确保其遵守cGMP和其他法律。

 

根据《平价医疗法案》（下文将更详细地讨论），医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）必须收集和公布适用制造商报告的有关制造商向医生和教学医院支付和其他价值转移的信息。这样的法律，如果适用于Kadimastem的产品，可能会通过施加额外的报告和监管要求来增加公司的监管责任。还有越来越多的州法律要求制造商就价格和营销信息向各州提交类似报告。

 

偿还

 

我们面临医药产品定价的不确定性。候选产品的销售将部分取决于候选产品的成本将在多大程度上由第三方付款人支付，例如联邦健康计划、商业保险和管理式医疗组织。这些第三方支付方越来越多地挑战医疗产品和服务的收费价格。此外，控制医疗保健成本已成为联邦和州政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。美国政府、州立法机构、外国政府和第三方支付方对实施成本控制计划表现出极大兴趣，包括价格控制、定价透明度披露义务、报销限制和仿制药替代要求。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制Kadimastem的净收入和业绩。如果这些第三方付款人不认为Kadimastem的候选产品与其他疗法相比具有成本效益，他们可能不会在根据其计划作为福利获得批准后涵盖Kadimastem的候选产品，或者，如果他们这样做了，则支付水平可能不足以允许Kadimastem在盈利的基础上销售任何其他候选产品。

 

《医疗保险现代化法案》根据D部分对医疗保险受益人的处方药分配和定价提出了新的要求。根据D部分，医疗保险受益人可以参加由提供门诊处方药覆盖的私营实体提供的处方药计划。D部分处方药计划主办人不需要为所有涵盖的D部分药物付费，每个药物计划可以制定自己的药物处方集，确定其将涵盖哪些药物以及在什么级别或级别。然而，D部分处方药处方集必须包括每个治疗类别和涵盖的D部分药物类别中的药物，尽管不一定是每个类别或类别中的所有药物。医疗保险和医疗补助服务中心于2014年发布了实施医疗保险现代化法案的最终规则。与拟议规则相反，该规则将使D部分计划能够提供更少的药物，最终规则维持了现有的六个受保护类别的药物类别，但表示最终规则中未包含的一些提案仍可能在未来最终确定，这将影响付款人处方集和覆盖范围的决定。

 

2009年的《美国康复和再投资法案》为联邦政府提供了资金，用于比较同一疾病的不同治疗方法的有效性。卫生与公众服务部、医疗保健研究与质量局和美国国立卫生研究院将制定研究计划，并将向国会提交关于研究状况和相关支出的定期报告。尽管比较有效性研究的结果并非旨在强制规定公共或私人付款人的覆盖政策，但尚不清楚该研究将对任何产品的销售产生何种影响（如果有的话），如果任何此类产品或其打算治疗的疾病是研究的主题。证明竞争对手产品中的益处的比较有效性研究也可能会对Kadimastem候选产品的销售产生不利影响。

 

如果第三方付款人不认为Kadimastem的候选产品与其他可用疗法相比具有成本效益，他们可能不会将Kadimastem的候选产品作为其计划下的一项福利，或者，如果他们这样做了，则付款水平可能不足以让Kadimastem在盈利的基础上销售Kadimastem的候选产品。

 

2010年3月颁布的《平价医疗法案》对医疗保健行业产生了重大影响。迄今为止，根据《ACA》做出的一些关键变化包括扩大对未投保人群的覆盖范围、创建保险市场以及以新的利益、权利和保护增加对被保险人的保护。在医药产品方面，除其他外，ACA对医疗保险处方药计划进行了重大修改，这有助于降低老年人的药品成本，并增加医药行业的回扣和其他成本。一直有司法和国会对ACA提出挑战。2017年12月，国会通过了税改立法，随后美国总统特朗普签署成为法律，该立法对ACA进行了重大修改，包括废除为大力鼓励健康保险市场的广泛参与而实施的“个人授权”。2018年12月14日，得克萨斯州一家联邦地区法院裁定，由于《减税和就业法案》（Tax Cut and Jobs Act）取消了PPACA的个人授权部分，该法案是此前由国会通过并由特朗普总统于2017年12月22日签署的联邦所得税改革法案，因此该《ACA》违宪。该案，Texas，et al，v. United States of America，et al.，（N.D. Texas），是一个异常值，但在2019年，第五巡回上诉法院随后维持了下级法院的裁决，该裁决随后被上诉至美国最高法院。此外，2021年6月，美国最高法院在认定原告不具备提起诉讼的资格后，驳回了一项质疑《ACA》合宪性的诉讼。关于ACA的诉讼和立法很可能会继续，结果难以预测和不确定。鉴于这些变化以及政治领导人的其他表态，我们目前无法预测对ACA的最终影响以及对制药行业的后续影响。2024年11月，唐纳德·特朗普当选总统，共和党获得参议院控制权。有可能会采取额外的行政和监管举措，以及立法来加强或改革ACA。我们无法确定地说明潜在立法将对Kadimastem的业务产生何种影响。

 

 

此外，在一些非美国司法管辖区，一种药物的拟议定价必须先获得批准，然后才能合法上市。各国对药品定价的要求差异很大。例如，欧盟为其成员国提供了限制其国家医疗保险系统提供报销的医药产品范围以及控制供人类使用的医药产品价格的选项。成员国可以批准医药产品的特定价格，也可以采取直接或间接控制将医药产品投放市场的公司的盈利能力的制度。无法保证任何对医药产品有价格控制或报销限制的国家将允许对其他候选产品作出有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，通常倾向于明显更低。

 

医疗欺诈和滥用法律

 

在美国，药品和医疗器械的研究、开发、测试、制造、处理、储存、分销、销售和推广可能受到除FDA之外的各种联邦、州和地方当局的监管，包括医疗保险和医疗补助服务中心、美国卫生与公众服务部的其他部门（例如监察长办公室）、美国司法部、州检察长以及其他州和地方政府机构。例如，销售、营销和科学/教育资助计划必须遵守适用于制药商的欺诈和滥用条款，包括联邦“反回扣法规”、民事罚款法规、斯塔克法、经修订的联邦虚假索赔法、州和联邦“医生支付阳光法案”法律法规、根据《健康保险流通和责任法案》（HIPAA）颁布的隐私法规以及类似的州法律。定价和回扣计划必须符合经修订的1990年《综合预算调节法案》和经修订的1992年《退伍军人医疗保健法》的医疗补助药物回扣计划要求。如果产品提供给总务管理局联邦供应计划表的授权用户，则适用额外的法律和要求。所有这些活动还可能受到联邦和州消费者保护和不公平竞争法的约束。其中一些医疗保健法包括：

 

《反回扣法规》规定，任何人，包括处方药制造商（或代表其行事的一方），故意和故意索取、接受、提供或支付任何旨在诱导业务转介的报酬，包括购买、订购或开具特定药物的处方，而这些报酬可能根据联邦医疗保健计划（例如医疗保险或医疗补助）支付。

 

联邦《虚假申报法》禁止任何人在知情的情况下提出、共谋提出、作出虚假陈述以便提出或导致提出，以支付联邦计划（包括医疗保险和医疗补助）对虚假或欺诈的物品或服务（包括药品）的索赔，对未按索赔提供的物品或服务的索赔，或对医疗上不必要的物品或服务的索赔。这项法律还禁止任何人故意少付联邦计划所欠的义务。美国联邦机构越来越多地要求采取非货币补救措施，例如在虚假索赔法和解中签订企业诚信协议。美国司法部在2016年宣布，它打算遵循“耶茨备忘录”，采取更加激进的做法，将个人作为公司之外的虚假索赔法被告。

 

作为《平价医疗法案》的一部分，2010年颁布的《医生支付阳光法案》要求某些药品和医疗设备制造商每年向医生（定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊医）和教学医院报告某些支付和其他价值转移，以及医生及其直系亲属持有的投资权益。自2022年1月1日起，涵盖的制造商还将被要求报告上一年度向医师助理、执业护士或临床护士专家、麻醉师助理、认证注册护士麻醉师和认证护士-助产士的付款和其他价值转移情况。近年来，美国几个州也颁布了立法，要求制药公司向该州提交定期报告，对销售、营销、定价、临床试验等活动进行定期公开披露，和/或注册其销售代表，并建立营销合规计划。这些法律可能会通过对我们施加行政和合规负担而影响Kadimastem的销售、营销和其他促销活动。未能满足这些要求，只要这些要求适用于Kadimastem的活动，也可能导致各种政府制裁，可能对Kadimastem的业务产生重大不利影响。

 

 

如果Kadimastem的运营被发现违反上述任何或其他适用的医疗保健法律法规，我们可能会受到处罚，包括重大的行政、民事和刑事处罚、金钱损失、非法所得、监禁、Kadimastem运营的缩减或重组、失去获得FDA批准的资格，或被排除在参与政府签约、医疗报销或其他政府计划之外，包括医疗保险和医疗补助。

 

其他国家

 

除了美国、欧盟、英国和以色列的法规外，Kadimastem还受制于其他国家的临床试验以及药物商业销售和分销的各种其他法规。无论产品候选者是否获得FDA的批准，这类产品候选者的批准必须获得美国以外国家的可比监管机构的批准，我们才能在这些国家开始该产品的临床试验或营销。批准过程因司法管辖区而异，时间可能比FDA批准所需的时间更长或更短。各国规范开展临床试验和产品许可的要求差异很大。

 

Kadimastem在其他国家的任何其他候选产品商业化之前获得其他国家政府机构的监管批准所必须满足的要求可能是严格的、昂贵的和不确定的。在欧洲国家、英国、加拿大和澳大利亚，监管要求和批准程序在原则上与美国相似。此外，根据寻求批准的药物类型，欧洲国家目前有两个潜在的上市批准赛道：互认和集中程序。这些审查机制可能最终导致在所有欧盟国家获得批准，但每一种方法都赋予所有参与国在产品批准方面的一些决策权。英国有单独的审查期，但过渡期至2022年12月31日，可能依赖于欧盟互认和/或集中程序下的批准。外国政府也有严格的批准后要求，包括与制造、标签、报告、记录保存和营销有关的要求。美国和/或Kadimastem的代表表示，如果不能基本上遵守这些持续的要求，可能会导致政府对该产品采取行动。

 

公司信息

 

We was established as an Israel company on October 6,2008. We was established as an Israel company on October 6,2008。我们于2013年6月开始在TASE上交易。

 

C.组织Structure

 

我们是一家根据瑞士法律组建的瑞士股份公司。我们的瑞士企业识别号是CHE-447.067.367。我们的注册和主要行政办公室位于The Circle 6，Postfach，8058 Zurich，Switzerland，我们的一般电话号码是（41）445122150，我们的互联网地址是www.nlspharma.com。

 

2021年4月，我们成立了全资子公司NLS Pharmaceutics Inc.，这是一家特拉华州公司。2024年11月，我们还就合并事宜成立了我们的全资子公司Merger Sub。截至2024年12月31日，我们没有任何其他子公司。

 

D.财产、厂房和设备

 

我们的主要行政办公室位于Circle 6，Postfach，8058 Zurich，Switzerland，由约25平方米（约270平方英尺）的共享办公空间组成，根据无限期租约，任何一方均可提前一个月通知终止。

 

我们认为，我们目前的办公空间足以满足我们在可预见的未来的预期需求，并适合开展我们的业务；但前提是，随着我们业务的扩展，我们可能需要额外的空间和设施。

 

 

项目4a。未解决的工作人员评论

 

没有。

 

项目5。经营和财务审查及前景

 

以下讨论和分析应与我们的财务报表和本年度报告其他地方包含的相关说明一起阅读。本讨论和本年度报告的其他部分包含基于当前预期的前瞻性陈述，其中涉及风险和不确定性。由于几个因素，我们的实际结果和选定事件的时间安排可能与这些前瞻性陈述中的预期存在重大差异，包括项目3.D.“风险因素”和本年度报告其他部分中所述的因素。这一讨论并未使合并可能产生的影响生效。

 

概述

 

我们是一家新兴的生物制药公司，致力于发现和开发改善生活的药物疗法，以治疗医疗需求未得到满足的罕见和复杂的CNS疾病。

 

我们的先导化合物mazindol，一种三联单胺再摄取抑制剂和部分食欲素受体2激动剂，采用专有ER制剂，正在开发用于治疗发作性睡病（主要适应症）和ADHD（后续适应症）。我们相信，这种双重作用机制也将使马津醇ER能够在其他罕见和复杂的CNS疾病中提供潜在的治疗益处。中枢神经系统疾病是一组多样化的疾病，包括神经系统、精神和物质使用障碍。最近，我们启动了一项临床前项目，评估Mazindol ER作为芬太尼依赖的治疗方法，旨在为对抗阿片类药物危机提供一种非阿片类药物替代品。

 

我们的双食欲素受体激动剂，即DOXA平台已经取得了重大进展。AEX-41和AEX-2化合物的开发展示了我们致力于解决睡眠-觉醒障碍中未满足的需求。初步研究取得了可喜的结果，增强了我们对这些化合物改变患者护理潜力的信心。

 

我们没有批准商业化的产品，也从未从产品销售中产生任何收入。生物制药产品开发是一项投机性很强的事业，涉及很大程度的风险。我们可能需要几年时间，如果有的话，才能完成关键的临床研究，让候选产品获得商业化批准，并开始从产品销售中获得收入和特许权使用费。我们还蒙受了重大的经营亏损。截至2024年12月31日，我们累计赤字7440万美元。

 

 

截至2024年12月31日，我们的现金和现金等价物为170万美元。我们认为，我们现有的现金和现金等价物将不足以满足我们自本年度报告其他部分所载财务报表发布之日起一年期间的预计运营需求。这对我们持续经营的能力提出了实质性的怀疑。

 

2024年11月，我们宣布了与Kadimastem的合并协议，Kadimastem是一家临床阶段的细胞治疗公司，专门从事用于神经退行性疾病和糖尿病的“现成”同种异体细胞产品。此次合并旨在创建一家在纳斯达克上市的生物技术公司，拥有强大的先进疗法组合。两家公司的董事会均已一致批准了该交易，Kadimastem的股东投了赞成票，持有NLSS约40%普通股的NLS大股东已经签署了支持信，以支持我们预计将很快召开的NLS股东大会。我们目前预计将在2025年第二季度完成合并，以待NLSS向SEC提交的未决注册声明生效、纳斯达克批准、NLSS股东批准以及其他惯常的完成条件。

 

经营业绩的组成部分

 

许可协议

 

2019年2月，我们与Eurofarma签订了EF许可协议，以在拉丁美洲国家开发和商业化我们的候选产品Nolazol。EF许可协议涵盖向EuroFarma授予不可转让的许可，而没有再许可的权利，以在拉丁美洲开发和商业化Nolazol。EF许可协议还规定了我们在美国推进与诺拉唑有关的开发活动的义务。

 

根据EF许可协议，我们在2019年收到了250万美元的不可退还的预付款，并有资格获得高达1600万美元的不可退还的里程碑付款，基于与监管备案、监管批准和诺拉唑商业化相关的里程碑的实现，以及分级特许权使用费。截至2023年12月31日，我们有250万美元的长期递延收入，这将在诺拉唑的开发服务完成时确认，候选产品在拉丁美洲获得适用的监管批准，这将允许EuroFarma根据EF许可协议开始诺拉唑的商业化。

 

2024年8月28日，我们与Eurofarma达成协议，终止EF许可协议，自2024年9月30日起生效。双方均未就EF许可协议及其终止对另一方提出任何索赔。截至2024年12月31日，由于终止EF许可协议，我们在运营报表和综合损失中确认了来自EF许可协议的250万美元作为其他收入。

 

最近的融资协议

  

私募

   

于2023年9月28日，我们与公司董事会主席Ronald Hafner或短期贷款人订立短期贷款协议或短期贷款协议，向公司提供总额为500,000瑞士法郎的无抵押贷款，或短期贷款。根据短期贷款协议，短期贷款按年利率10%计息，于2023年11月30日到期。于2023年11月15日，公司与公司若干现有股东（包括公司董事会主席Ronald Hafner、Felix Grisard、J ü rgen Bauer及Maria Nayvalt）或过桥贷款人订立一系列短期贷款协议，或过桥贷款协议，并连同短期贷款人，即过桥贷款，向公司提供总额为875,000.00瑞士法郎（约合1,000，000.00美元）的无抵押贷款，或过桥贷款。根据过桥贷款协议，过桥贷款按年利率10%计息，并于2024年6月30日或与战略伙伴发生流动性事件（以较早者为准）到期。

 

 

于2024年3月18日，我们与短期贷款人订立短期贷款协议的增编，以及与过桥贷款人订立过桥贷款协议的一系列增编，每项增编均规定将贷款协议项下的到期日延长至2024年12月31日。

 

于2024年5月13日，我们订立了日期为2023年9月28日的短期贷款协议的第二个短期增编或第二个短期增编，以及日期为2023年11月15日的短期贷款协议的短期增编或短期增编，短期贷款人规定将短期贷款协议项下的到期日延长至2025年6月30日。

 

2024年3月20日，我们签订了一份证券购买协议，即3月购买协议，规定以注册直接发行7,000，000股普通股的方式发行，购买价格为每股0.25美元。此次发行于2024年3月22日结束。此外，根据3月份的购买协议，投资者收到了未注册认股权证或普通认股权证，可在同时进行的私募中以每股0.25美元的价格购买最多总计3,500，000股普通股。普通认股权证在发行时可立即行使，并将在发行日期后五年到期。March购买协议包含公司和投资者的惯常陈述、保证和协议以及各方的惯常赔偿权利和义务。根据3月购买协议，我们同意在发售结束后的45天内不订立任何发行或宣布发行或建议发行任何普通股或普通股等价物的协议，但某些惯例例外情况除外。我们亦已同意，自3月购买协议日期起至发售截止日期后一年，我们将不会订立协议，以实现我们或我们的任何附属公司发行任何涉及可变利率交易的普通股或普通股等价物（或其单位组合）。此次发行给美国带来了175万美元的总收益。我们打算将此次发行的净收益用于营运资金和一般公司用途。

 

2024年6月28日，我们签订了一份证券购买协议，规定以注册直接发行81,944股普通股的方式发行，购买价格为每股9.60美元。此外，此次发行的投资者还获得了未注册的认股权证，可在同时进行的私募配售中以每股9.60美元的价格购买总计最多81,944股普通股。普通认股权证在发行时即可立即行使，并在发行之日起五年后到期。该协议包括惯常的陈述、保证和赔偿条款。我们同意在收盘后15天内不发行或宣布发行任何普通股或等价物，但某些例外情况除外，并且在收盘后一年内不从事浮动利率交易。此次发行产生的总收益约为786,660美元。

 

2024年9月16日，我们与一名机构投资者订立认股权证修订协议，修订认股权证以购买最多172,836股普通股，将“基本交易”的定义和行使价调整为0.80瑞士法郎。作为9月份认股权证修订的交换条件，公司同意将普通认股权证中的行权价调整为0.02瑞士法郎，并在公司增加其授权普通股后，向投资者发行预融资认股权证，以购买最多191,431股普通股，或预融资认股权证。

 

于2024年10月9日，我们与若干认可投资者订立证券购买协议。根据这项协议，我们发行和出售了806,452股普通股和认股权证，以购买额外的806,452股普通股，合并购买价格为3.97美元，总收益为320万美元。认股权证的期限为五年，行使价为每股4.25美元。投资者被授予在交易结束后一年内最多参与50%的未来发行的权利。我们还同意，未经多数优先股股东同意，不得订立股权授信额度或类似协议。交易于2024年10月10日结束。

 

同样在2024年10月9日，我们与一名合格投资者签订了证券购买协议，通过发行806,452股新指定的可转换优先股来偿还我们400万美元的债务，购买价格为每股4.96美元。优先股的转换价格为每股4.96美元。投资者被授予在交易结束后六个月开始购买最多价值1000万美元的可转换优先股的权利，只要他们拥有优先股，就可以继续购买。投资者还有权在收盘后一年内最多参与50%的未来发行。我们同意未经大多数优先股股东同意，不订立股权信贷额度或类似协议。这笔交易也于2024年10月10日结束。

 

2024年10月9日，公司与若干现有认股权证持有人订立认股权证修订协议，或统称为10月认股权证修订，以修订公司向该等持有人发行的认股权证，统称为购买向该等持有人发行的最多105,843股普通股，或现有认股权证。10月认股权证修正案对现有认股权证第3（e）节中“基本交易”的定义作了一定调整。作为修正的交换，公司同意将普通认股权证中的行使价调整为0.80瑞士法郎，并向持有人发行预融资认股权证，以购买最多136,648股普通股，即10月份的预融资认股权证。每份10月预融资认股权证可按每股0.80瑞士法郎的行权价行使一股普通股。10月预资权证即时可行权，可随时行权，直至10月预资权证全部足额行权。

 

 

2024年10月10日，我们成功实施了一项重组措施，将关联方债务持有人的2788650美元债权转换为493986股普通股。这种转换是通过普通增资促成的，为债务持有人提供了必要的股份，并按公允市场价值入账，没有在运营报表中确认收益或损失。

 

2024年12月4日，我们与一名合格投资者签订了证券购买协议，规定在私募发行中发行322,580股注册普通股，购买价格为每股普通股3.10美元，总收益最高可达100万美元。此次发行分为两批，第一批发行规模为50万美元，在获得股东批准后于2025年1月结束。此次发行的收益旨在支持我们的一般公司目的以及我们与Kadimastem的拟议合并。根据投资者的选择，第二笔500,000美元可能会在公司满足某些条件后的15天内发生，包括收到股东批准和普通股交易至少连续十个交易日高于3.10美元的购买价格，相当于大约15%的溢价。截至本年度报告日，第二期条件尚未发生。公司使用及拟进一步将此次发行所得款项净额用于营运资金及一般公司用途。

 

于2025年3月27日，我们与三名认可投资者订立证券购买协议，即2025年3月SPA。根据2025年3月SPA的条款，公司同意以私募发行或2025年3月发行的方式向投资者发行和出售1,212，122股优先股，转换价格为每股1.65美元，总收益为200万美元。根据2025年3月SPA的条款，投资者可按与首次交割相同的条款购买最多100万美元的额外优先股，前提是公司获得截至本年度报告日期尚未寻求的股东批准。2025年3月发行于2025年3月28日结束。

 

2025年3月发行的首次收盘为公司带来了200万美元的总收益。公司拟将2025年3月发售所得款项净额用于营运资金及一般公司用途，包括与合并有关的开支。

 

此外，于2025年3月31日，公司与Alpha Capital Anstalt或Alpha或融资SPA就承诺股权融资订立普通股购买协议。根据融资SPA，公司有权不时根据其选择向Alpha出售最多2500万美元的普通股，但须遵守融资SPA中规定的某些条件和限制。

 

一旦融资SPA中规定的Alpha购买普通股义务的条件初步满足，或开始，包括登记Alpha根据《证券法》转售公司可能根据融资SPA向其出售的普通股的登记声明，或初始转售登记声明，由SEC宣布生效，并向SEC提交与此相关的最终招股说明书，公司将拥有权利，但没有义务，不时全权酌情决定直至自开始交易之日起及之后的36个月期间后的下一个月的第一天，通过在任何交易日开始交易之前向Alpha送达书面通知，指示Alpha购买最多不超过融资SPA中规定的特定最高数量的普通股。公司选择根据融资SPA向Alpha出售的普通股的购买价格将为公司已及时向Alpha发出书面通知指示其根据融资SPA购买普通股的适用购买日期内普通股成交量加权平均价格的95%。

 

就融资SPA的执行而言，公司同意发行预融资认股权证，或预融资认股权证，以向Alpha购买250,000美元的普通股，作为其根据融资SPA中规定的条款并在满足条件的情况下购买普通股的不可撤销承诺的对价。

 

 

A.经营成果

 

营业费用

 

我们目前的运营费用由两部分组成——研发费用以及一般和管理费用。

 

研发费用，净额

 

我们的研发费用在发生时计入费用，主要包括代表我们进行临床和临床前试验的第三方临床顾问的费用以及与实验室用品、材料和设施成本相关的费用。

 

临床试验费用是研发费用的主要组成部分。我们根据根据与临床研究组织和临床场所建立的协议完成的实际工作，对第三方进行的临床试验活动进行计提和费用。我们通过监测患者入组并与内部人员和外部服务提供商讨论试验或服务完成的进度或阶段以及为此类服务支付的商定费用来确定实际成本。

 

我们的研发费用已大幅增加，并将在未来继续增加，因为我们进入了产品候选者的2/3期临床开发阶段，并启动了一些新的研究计划，这些计划与我们现有和计划中的研究计划相辅相成，从而招聘更多的研发员工。

 

一般和行政费用

 

一般及行政开支包括人事成本、外部专业服务开支，以及所有其他一般及行政开支。人事成本包括工资、现金奖金和福利。外部专业服务包括法律费用（包括知识产权和公司事务）、会计和审计服务、IT和其他咨询费用。

 

财务费用和收入

 

其他费用包括汇率差额和与信用卡手续费相关的财务费用。

 

利息支出与为我们的融资义务支付的利息有关。

 

税收

 

NLS Pharmaceutics在瑞士苏黎世州缴纳企业瑞士联邦、州和社区税。

 

根据瑞士法律，我们有权结转七年期间发生的任何损失，并可以抵消我们结转的损失与未来的税款。截至2024年12月31日，我们的税收亏损结转总额为4580万美元。无法确定我们将获得足够的利润以能够全额利用这些税收亏损结转。因此，我们对这些税收亏损结转记录了100%的估值。

 

我们住所地的有效企业所得税税率（联邦、州和社区）目前为10.6%。

 

尽管有企业所得税，但企业资本按0.1%的税率征税（仅限州和社区税，因为没有针对资本的联邦税）。

 

 

增值税登记企业对所有符合条件的商品和服务征收增值税，即增值税。商品或服务价值的7.7%的金额被添加到所有销售发票中，并应支付给瑞士税务机关。同样，购买发票支付的增值税可以从瑞士税务当局获得。

 

经营成果

 

以下数字来自我们在本文其他地方包含的经审计的财务报表。下文的讨论应与这些合并财务报表一起阅读，并通过参考这些报表对其进行整体限定。

 

有关截至2023年12月31日止年度与截至2022年12月31日止年度的比较，请参阅我们截至2023年12月31日止年度的20-F表格年度报告。

 

截至2024年12月31日止年度与截至2023年12月31日止年度的比较

 

		截至本年度 12月31日，
		2024				2023
研发费用		$	422,051			$	5,908,288
一般和行政费用			3,214,224				5,898,775
合并交易成本			743,838				-
经营亏损			(4,380,113	)			(11,807,063	)
因终止EF许可协议而产生的其他收入			2,499,969				-
其他收入（费用），净额			49,351				(219,812	)
利息支出			(45,054	)			(119,920	)
关联方借款利息			(104,963	)			(25,233	)
净亏损			(1,980,810	)			(12,172,029	)
视同股息			(2,076,180	)			-
归属于普通股股东的净亏损		$	(4,056,990	)		$	(12,172,029	)

 

研发费用

 

研发活动对我们的业务至关重要，从历史上看，这代表了我们承担的大部分成本。某些开发活动的成本，例如临床试验，是根据使用临床站点和我们的供应商提供的信息对完成特定任务的进度进行评估而确认的。除了这些安排外，我们预计，我们未来的总研发成本将根据战略增加，以推进我们候选产品的开发，以及新候选产品的发现和开发。

 

下表汇总了我们截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度的研发费用：

 

		截至本年度 12月31日，
		2024				2023
临床前开发		$	86,624			$	270,233
临床开发			-				1,704,873
临床制造成本			-				2,640,030
与Aexon的许可费			182,485				30,000
分包商			152,941				1,228,804
其他			-				34,348
合计		$	422,051			$	5,908,288

 

 

截至2024年12月31日止年度，我们的研发或研发费用总计422,051美元，与截至2023年12月31日止年度的5,908，288美元相比，减少了5,486，237美元，降幅为93%。减少的主要原因是延迟的流动性事件和随后的战略变化，因为我们减少了研发成本和活动，终止了分包商和其他研发协议。2024年，我们专注于临床前DOXA的Aexon许可。

 

一般和行政费用

 

截至2024年12月31日止年度，我们的一般和行政费用总计3,214，224美元，与截至2023年12月31日止年度的5,898，775美元相比，减少了2,684，551美元，即46%。这一减少主要是由于与专业服务、员工工资、董事和高级职员保险、信息技术、营销和传播以及差旅相关的成本减少。

 

合并交易成本

 

截至2024年12月31日止年度，我们的合并交易成本总计743,838美元，而截至2023年12月31日止年度为0美元。这些费用主要是由于与正在进行的合并交易相关的法律顾问、审计和会计费用增加。

 

经营亏损

 

由于上述原因，截至2024年12月31日止年度，我们的营业亏损总额为4,380，113美元，与截至2023年12月31日止年度的11,807，063美元相比，减少了7,426，950美元或63%。我们的运营亏损反映了随着我们推进管道以及一般和行政运营成本，对研发和临床试验的持续投资。

 

终止EF许可协议的其他收入

 

截至2024年12月31日止年度终止EF许可协议的其他收入为250万美元。2024年8月28日，我们与Eurofarma达成协议，终止EF许可协议，自2024年9月30日起生效，我们从EF许可协议中确认250万美元作为终止EF许可协议的其他收入。此次终止反映了公司战略方向的变化，因为管理层已决定通过与巴西制药公司Eurofarma的战略合作伙伴关系，停止其候选产品诺拉唑在拉丁美洲国家的开发和商业化。

 

其他收入（费用），净额

 

其他收入（费用）由汇率差额构成。截至2024年12月31日止年度，我们确认了49,351美元的其他收入，与截至2023年12月31日止年度的其他费用219,812美元相比，减少了269,163美元，降幅为122%。其他收入增加，净额归因于有利的汇率差异。

 

利息费用

 

截至2024年12月31日止年度的利息支出为45054美元，与截至2023年12月31日止年度的支出119,920美元相比，减少74,866美元，即62%。减少乃由于应付票据的利息减少，应付票据不再未偿还。

 

 

关联方借款利息

 

截至2024年12月31日止年度的关联方贷款利息为104,963美元，与截至2023年12月31日止年度的支出25,233美元相比，增加了79,730美元，即316%。这一增长是由于与公司某些现有股东的一系列短期贷款协议于2024年10月被免除。

 

净亏损

 

由于上述原因，截至2024年12月31日止年度，我们的净亏损总额为1,980，810美元，与截至2023年12月31日止年度的12,172，029美元相比，减少了10,191，219美元，即84%。作为一家未实现收入的新兴生物制药公司，此类亏损是意料之中的，并且与我们通过成功的产品开发实现长期价值的战略保持一致。

 

归属于普通股股东的净亏损

 

截至2024年12月31日止年度，我们归属于普通股股东的净亏损为4,056，990美元，截至2023年12月31日止年度为12,172，029美元。减少的原因是净亏损减少，但被各种认股权证行使价修改产生的增量价值和作为执行9月认股权证修正案和10月认股权证修正案对价而发行的认股权证的公允价值的视同股息总额2076180美元所抵消。

 

B.流动性和资本资源

 

概述

 

在2024年12月31日这一年中，我们通过私募发行普通股和优先股为我们的运营提供了5,252，725美元，通过行使预融资认股权证为我们提供了173,123美元。截至2024年12月31日，我们拥有1,665，395美元的现金和现金等价物。

 

下表汇总了我们截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度的现金流量：

 

		2024				2023
经营活动使用的现金净额		$	(4,267,884	)		$	(9,684,466	)
投资活动所用现金净额			(3,917	)			-
筹资活动提供的现金净额		$	5,039,516			$	1,633,746
现金及现金等价物净增加（减少）额		$	767,715			$	(8,050,720	)

 

经营活动

 

截至2024年12月31日止年度，用于经营活动的现金净额为4,267，884美元，而截至2023年12月31日止年度，用于经营活动的现金净额为9,684，466美元。截至2024年12月31日止年度经营活动所用现金的变化是由于我们报告截至2024年12月31日止年度净亏损1,980，810美元，而2023年同期净亏损12,172，029美元，主要是由于截至2024年12月31日止年度终止EF许可协议导致总运营成本减少7,426，950美元和其他收入增加2,499，969美元。

 

在我们能够产生可观的经常性收入之前，我们希望通过债务和/或股权融资来满足我们未来的现金需求。我们无法确定，如果有的话，我们将以可接受的条件获得额外资金。这可能会对我们持续经营的能力产生重大怀疑。财务报表不包括这种不确定性结果可能导致的任何调整。如果没有资金，我们可能会被要求推迟、缩小范围，或取消与我们的候选产品有关的研究或开发计划，或商业化努力。

 

 

投资活动

 

截至2024年12月31日止年度，用于投资活动的现金净额为3917美元，与购买财产和设备有关。

 

融资活动

 

截至2024年12月31日止年度，筹资活动提供的现金净额5039516美元，包括在私募发行中发行普通股和优先股的净收益5252725美元和行使预先筹资的净收益173123美元，由股票发行费用386332美元抵消。截至2023年12月31日止年度，融资活动提供的现金净额1633746美元，包括与公司某些现有股东签订的短期贷款协议所得款项净额1633746美元。

 

当前展望

 

在2024年期间，我们的运营主要通过出售我们的普通股、优先股和2023年底从关联方获得的短期贷款的收益来融资。自2015年成立以来，我们已经蒙受了亏损，并从运营中产生了负现金流。迄今为止，我们尚未产生收入，我们预计在不久的将来不会从销售我们的候选产品中产生任何重大收入。

 

我们预计在可预见的未来会产生亏损，随着我们继续产品开发，这些亏损可能会增加，直到我们成功获得候选产品的监管批准并开始将任何批准的产品商业化。我们受制于与开发新产品有关的所有风险，我们可能会遇到可能损害我们业务的不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他未知因素。我们预计将产生与作为一家上市公司运营相关的额外成本，我们预计我们将需要与我们的持续运营相关的大量额外资金。如果我们需要筹集额外资金来资助我们的运营并完成我们正在进行和计划中的临床研究，我们可能无法以可接受的条件获得资金，或者根本无法获得资金。

 

截至2024年12月31日，我们的现金和现金等价物为170万美元。我们现有的现金和现金等价物以及获得现有融资安排将不足以为截至2024年12月31日的一年期间的运营提供资金。我们预计未来几年将继续产生经营亏损和负的经营现金流，并将需要额外的资金来通过盈利来支持我们计划的经营活动。我们正在积极探索一系列筹资方案，包括战略合作伙伴关系、外包许可或剥离NLS的资产，以及其他未来战略行动。2025年3月，我们完成了最近的一轮私人融资，此外还有2024年的融资轮次、债务转换和宽恕、供应商收购以及正在进行的合并机会。我们未来的生存能力取决于我们与第三方债权人延长付款期限的能力，直到筹集到额外资金。

  

持续经营

 

截至2024年12月31日，我们的累计赤字约为7440万美元，截至2024年12月31日止年度的经营亏损约为440万美元。迄今为止，我们已将大部分财务资源用于实现和维持3期准备、研发、与其正在进行的生物制药业务相关的临床研究以及一般和行政费用。我们没有从我们的活动中产生收入，并产生了重大的经营亏损。

 

截至2024年12月31日，我们的现金和现金等价物为170万美元。我们现有的现金和现金等价物以及获得现有融资安排将不足以为自这些综合财务报表发布之日起一年期间的运营提供资金。我们预计未来几年将继续产生经营亏损和负的经营现金流，并将需要额外的资金来通过盈利来支持其计划的经营活动。我们正在积极探索一系列筹集资金的选择，包括战略合作伙伴关系、外包许可或剥离我们的资产，以及其他未来的战略行动。在2024年10月期间，我们完成了一轮私人融资，债务转换和宽恕，以及各种供应商收购。此外，于2024年11月4日，我们订立合并协议。我们未来的生存能力取决于我们为支付供应商的款项筹集资金和支持持续运营的能力。无法保证此类资本将在足够的时间内、以足够的数量或以我们可接受的条款提供。这些情况对我们自2024年合并财务报表发布之日起持续经营超过一年的能力产生了重大怀疑。

 

自截至2024年12月31日的财政年度以来，公司采取了多项增加股东权益的行动，包括（其中包括）（i）根据2025年3月的SPA以约200万美元的总收益出售证券，以及（ii）签署融资SPA，根据该协议，公司有权不时根据其选择向Alpha出售最多2500万美元的普通股，但须遵守融资SPA中规定的某些条件和限制。由于这些行动，公司认为，截至本报告出具之日，它满足了根据纳斯达克上市规则第5550（b）（1）条在纳斯达克资本市场继续上市至少250万美元的股东权益要求。

 

 

因此，2024年合并财务报表是按照美国公认会计原则编制的，其中设想我们在发布2024年财务报表以及在正常业务过程中实现资产和清偿负债后的一年内继续作为持续经营企业。这些综合财务报表中列报的资产和负债的账面值不一定旨在代表可变现或结算价值。我们的2024年合并财务报表不包括这种不确定性结果可能导致的任何调整。

 

资本资源和流动性

 

关于合并交易，我们编制了以下未经审计的备考资产负债表，以说明此次交易的影响。下表将我们截至2024年12月31日的历史资产负债表与已实施交易调整后的备考资本化进行了比较。

 

●

在实际基础上；

 

●

在备考基础上，使我们从以下方面获得的净收益生效：

 

（一）

根据2024年12月证券购买协议，于2025年1月9日以每股3.10美元的购买价格出售161,290股普通股，产生的净收益为475,000美元；

 

（二）

行使与2024年10月9日股权购买协议有关的总计76,847股普通股的认股权证，以及在执行认股权证修订协议时向某些机构投资者提供的预融资认股权证，产生的净收益为178,699美元；

 

（三）

出售于2025年3月27日与三名合格投资者进行的私募发行中发行的1,212，122股优先股，转换价格为每股1.65美元，产生的净收益为1,900，000美元；和

 

（四）

优先股和普通股的面值从每股0.80瑞士法郎变为0.03瑞士法郎，自2025年1月17日起生效。

 

本表中的信息应与我们的合并财务报表和本年度报告其他部分中包含的相关附注一起阅读，并通过参考我们的合并财务报表和相关附注进行限定。

 

		截至2024年12月31日
		实际				备考
物业、厂房及设备
当前资产：
现金及现金等价物		$	1,665,395			$	4,219,094
预付费用及其他流动资产			560,157				560,157
流动资产总额			2,225,552				4,779,251
财产和设备			7,290				7,290
其他资产			283				283
总资产		$	2,233,125			$	4,786,824
负债和股东权益
流动负债：
应付账款		$	515,486			$	515,486
其他应计负债			311,278				311,278
流动负债合计			826,765				826,764
承诺与或有事项
股东权益：
优先股，面值0.80瑞士法郎（0.80美元），截至2024年12月31日已发行和流通的206,452股记名股票，面值0.03瑞士法郎（0.03美元），已发行和流通的1,418，573股记名股票			2,740,958				48,648
普通股，面值0.80瑞士法郎（0.80美元），分别于2024年12月31日和2023年12月31日已发行和流通的3,159，535股和810,722股记名股票，预计面值0.03瑞士法郎（0.03美元），已发行和流通的3,757，672股记名股票			166,353				126,789
额外实收资本			72,820,671				78,106,244
累计赤字			(74,430,474	)			(74,430,474	)
累计其他综合损失			108,853				108,853
股东权益合计			1,406,361				3,960,060
负债和股东权益合计		$	2,233,125			$	4,786,824

 

 

预期的交易预计将通过降低我们的杠杆和增加我们的股权基础来加强我们的资产负债表。这将增强我们的财政灵活性，并支持我们的增长举措。

 

无法保证在足够的时间内、以足够的数量或以我们可以接受的条款提供资本。这些情况对我们自这些未经审计的中期简明财务报表发布之日起持续经营超过一年的能力提出了重大质疑。

 

截至2024年12月31日，我们的现金和现金等价物为170万美元。我们认为，我们现有的现金和现金等价物将不足以满足我们自本年度报告其他部分所载财务报表发布之日起一年期间的预计运营需求。这对我们持续经营的能力提出了实质性的怀疑。此外，我们的运营计划可能会因我们目前可能未知的许多因素而发生变化，包括：

 

	●	公司开展临床前研究、临床试验等研发活动的进度及费用；
	●	公司开展临床试验等研发项目的范围、轻重缓急和数量；
	●	公司根据与其产品候选者有关的内部和外部许可安排可能产生的任何成本，以及公司未来可能订立的任何成本；
	●	公司候选产品获得监管批准的成本和时间；
	●	专利权利要求和其他知识产权的立案、起诉、执行和辩护费用；
	●	为生产其候选产品的足够临床和商业数量而加强公司制造协议的成本和时间安排；
	●	与第三方签约为公司提供营销和分销服务或内部建设此类能力的潜在成本；和
	●	获得或承担公司候选产品的额外治疗应用的开发和商业化努力的成本以及公司一般和管理费用的规模。

 

表外安排

 

我们没有从事任何表外安排，例如使用未合并的子公司、结构性融资、特殊目的实体或可变利益实体。

 

关于市场风险的定量定性披露

 

我们在日常经营过程中面临市场风险。市场风险是指由于金融市场价格和费率的不利变化而可能影响我们的财务状况的损失风险。我们目前的投资政策是将可用现金投资于信用评级至少为A-的银行的银行存款。因此，我们的大部分现金和现金等价物都存放在有利息的存款中。鉴于目前我们收到的低利率，如果降低这些利率，我们将不会受到不利影响。我们的市场风险敞口主要是外币汇率的结果，下文将对此进行详细讨论。

 

外币兑换风险

 

我们的经营业绩和现金流受到外币汇率变动的影响而波动。正如上面所讨论的，我们的绝大多数流动资产是以美元持有的，我们的一定部分费用是以瑞士法郎或欧元计价的。例如，在截至2024年12月31日的一年中，我们约59.3%的费用以瑞郎计价，6.4%以欧元计价，0.1%以英镑计价。美元兑瑞郎汇率变动5.0%和10.0%将使我们的运营费用分别增加/减少3.0%和6.0%。然而，这些历史数据可能并不代表未来的风险敞口，因为我们预计，我们以瑞郎计价的费用百分比将在不久的将来大幅下降，因此减少了我们对汇率波动的风险敞口。

 

 

我们不对冲我们的外汇风险。未来，我们可能会进行正式的货币对冲交易，以降低我们主要经营货币汇率波动带来的财务风险。然而，这些措施可能无法充分保护我们免受此类波动的重大不利影响。

 

就业法案会计选举

 

根据《就业法》，EGC可以推迟采用《就业法》颁布后发布的新的或修订的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们已不可撤销地选择利用新的或经修订的会计准则的这一豁免，因此，我们将不会受到与非EGC的公众公司相同的新的或经修订的会计准则的约束。

 

C.研发、专利和许可等

 

有关我们的研发计划以及我们在过去两年中根据这些计划产生的金额的描述，请参阅“第5项。经营和财务回顾与展望— A.经营成果-经营费用-研发费用，净额”和“项目5。经营和财务回顾与前景— A.经营业绩-截至2024年12月31日止年度与截至2023年12月31日止年度的比较-研发费用，净额。”

 

D.趋势信息

 

除本年度报告其他部分讨论的趋势外，我们不了解任何重大的近期趋势。

 

E.关键会计估计

 

关键会计政策和估计

 

我们的管理层对我们的财务状况和经营业绩的讨论和分析是基于我们的财务报表，这些报表是根据公认会计原则或美国公认会计原则编制的。编制这些财务报表需要我们作出判断和估计，这些判断和估计会影响资产和负债的呈报金额以及在财务报表日披露或有资产和负债，以及报告期内发生的费用。我们的估计是基于我们的历史经验和我们认为在当时情况下合理的各种其他因素，其结果构成对从其他来源不易看出的资产和负债的账面价值作出判断的基础。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些判断和估计不同，任何此类差异都可能是重大的。我们认为，下文讨论的会计政策对于理解我们的历史和未来业绩至关重要，因为这些政策涉及涉及管理层判断和估计的更重要领域。

 

收入确认

 

根据ASC 606，一个实体在其客户获得对承诺的商品或服务的控制权时确认收入，其金额反映了该实体预期为换取这些商品或服务而收到的对价。为确定被确定为在ASC 606范围内的安排应确认的适当收入金额，我们执行以下五个步骤：（i）识别合同中承诺的商品或服务；（ii）确定承诺的商品或服务是否属于履约义务，包括它们在合同上下文中是否是可区分的；（iii）交易价格的计量，包括可变对价的约束；（iv）将交易价格分配给履约义务；（v）在我们满足每项履约义务时（或随着）确认收入。我们仅在实体很可能收取其有权获得的对价以换取其转让给客户的商品或服务时，才将五步模式应用于合同。

 

 

2019年2月，我们与Eurofarma签订了EF许可协议，以在拉丁美洲国家开发和商业化我们的候选产品Nolazol。EF许可协议涵盖向EuroFarma授予不可转让的许可，而没有再许可的权利，以在拉丁美洲开发和商业化Nolazol。EF许可协议还规定了我们在美国推进与诺拉唑有关的开发活动的义务。

 

根据EF许可协议，我们在2019年收到了250万美元的不可退还的预付款，并有资格获得高达16,000，000美元的不可退还的里程碑付款，基于与监管备案、监管批准和诺拉唑商业化相关的里程碑的实现情况，以及分级特许权使用费。截至2023年12月31日，我们有250万美元的长期递延收入，这将在诺拉唑的开发服务完成时确认，候选产品在拉丁美洲获得适用的监管批准，这将允许Eurofarma根据EF许可协议开始诺拉唑的商业化。

 

2024年8月28日，我们与Eurofarma达成协议，终止EF许可协议，自2024年9月30日起生效。任何一方都没有就EF许可协议及其终止向另一方提出任何索赔。截至2024年12月31日，由于终止EF许可协议，我们在运营报表和综合损失中确认了来自我们的独家EF许可协议的250万美元作为其他收入。

 

养老金义务

 

我们有一个单一的保险集体养老金计划，由保险公司全额投保和运营，覆盖职工。我们和参与者都为养老金计划提供基于涵盖工资的每月缴款。养老金缴款的一部分记入雇员的储蓄账户，该账户按计划提供的利率赚取利息。养老金计划规定了退休福利以及长期残疾和死亡的福利。根据美国通用会计准则，该养老金计划符合设定受益计划的条件。因此，确定的养老金安排的成本是根据精算估值确定的。精算估值假设对贴现率、估计资产回报率、未来工资增长、死亡率数字和未来养老金增长进行估计。由于这些养老金计划的长期性，这些计划的估值存在不确定性。截至2024年12月31日，公司没有任何在职员工参与设定受益养老金计划。然而，公司继续维持与支付给前雇员孤儿的遗属福利相关的养老金上限义务。该义务由现有计划资产完全覆盖，不会产生任何无资金准备的负债。与公司先前的养老金计划相关的所有其他义务和负债已全部结清并转移。因此，截至2024年12月31日，公司的资产负债表上没有确认的与养老金相关的负债或相关养老金费用净额。

 

所得税

 

当实现税收优惠的可能性不大时，我们会产生产生递延税项资产的税收亏损结转，据此记录估值备抵。需要判断才能确定税收亏损结转的用途。管理层目前的判断是，实现税收优惠并因此确认全额估值备抵的可能性不大。

 

项目6。董事、高级管理层和员工

 

A.董事和高级管理人员

 

下表列出截至2025年5月15日有关我们的董事及高级管理层及董事的资料：

 

姓名		年龄		职务		初始年份 预约
董事
Ronald Hafner(1)(3)		61		董事长兼董事		2015
Alexander Zwyer		56		首席执行官兼董事		2015
妮可·费尔南德斯-麦戈文		52		首席财务官		2024
埃里克·科诺法尔		57		首席科学官		2021
吉安-马可·里纳尔迪(1)(2)(3)		56		董事		2021
弗洛伦斯·阿卢切·阿克宁(3)		58		董事		2024
奥利维尔·塞缪尔(3)		50		董事		2024

 

(1)	薪酬、提名与治理委员会成员

 

(2)

审计委员会成员

 

(3)	独立董事（定义见纳斯达克规则）

 

一般来说，我们的董事会成员是由我们的股东选举产生的，任期一年。

 

 

Ronald Hafner，董事会主席

 

Ronald Hafner一直是我们的董事会成员，自2015年8月起担任董事会主席。Hafner先生自2016年1月起担任德勤咨询公司的合伙人，并在2018年至2025年期间担任私人投资公司Magnetic Rock Investments Ltd.的董事长。2020年至2023年，他担任Norline AG的董事。从2015年到2016年，Hafner先生担任Pingar Group Ltd.的独立董事，Pingar Group Ltd.是一家开发人工智能软件解决方案的私营公司。在担任这些职务之前，Hafner先生曾担任Infosys Consulting AG的首席执行官。在Lodestone Management Consultants AG于2012年被Infosys Ltd.收购之前，Hafner先生是Lodestone Management Consultants AG的首席执行官和合伙人，自2005年创立该公司以来，他一直负责该公司的全球运营。Hafner先生拥有巴塞尔大学/瑞士经济学的工商管理硕士学位和硕士学位。

 

Alexander Zwyer，首席执行官兼董事

 

自NLS于2015年8月成立以来，Alexander Zwyer一直担任TERM1的首席执行官和董事。Zwyer先生拥有超过25年的国际商业经验。2007年，在2015年创立NLS之前，直到2015年，Zwyer先生创立了一家高端奢侈食品领域的初创公司，并担任该公司的首席执行官，直到2015年他成功出售了该公司。从1991年到2007年，Zwyer先生曾在Viforpharma AG（SWX：VIFN）（当时称为Vifor（International）Inc.）担任多个职位，最著名的是担任执行副总裁（首席运营官），领导公司的全球监管事务、医疗事务、销售和市场营销以及业务发展团队。Zwyer先生能说一口流利的七种语言。Zwyer先生拥有瑞士苏黎世Oekral工商管理学士学位、瑞士苏黎世GSBA/Lorange商业学院执行工商管理硕士学位和奥尔巴尼大学SUNY工商管理硕士学位。

 

Nicole Fernandez – McGovern，首席财务官

 

Nicole Fernandez-McGovern，自2024年10月起担任NLS的首席财务官。Fernandez-McGovern女士是一位成就卓著的财务主管，拥有超过25年的经验，将创业思维与财富500强在财务和运营方面的最佳实践相结合。Fernandez-McGovern女士是RCM财务咨询公司总裁，提供战略咨询服务。她在2023年10月至2024年5月期间担任为智慧城市提供视觉AI解决方案的领先技术公司Hayden AI的临时首席财务官，促成了1.15亿美元的融资，并与纽约大都会交通管理局签订了7亿美元的合同。2016年至2023年，她在AgEagle航空系统（NYSE：UAVS）担任首席财务官和运营执行副总裁，该公司是一家在纽约证券交易所上市的先进商用无人机硬件和技术SAAS解决方案制造商，为国防、商业和公共安全部门提供服务，监督全球制造和金融运营。Fernandez-McGovern女士在2011年至2023年期间担任AGO Global，Inc.的审计主席和董事会成员。此前，她曾于2012年至2016年担任Trunity Holdings，Inc.的首席执行官和首席财务官。Fernandez-McGovern女士拥有迈阿密大学的工商管理硕士和工商管理硕士学位，自1998年以来一直是佛罗里达州的持牌注册会计师，在多个董事会任职，并精通西班牙语。

  

 

Eric Konofal，首席科学官

 

Eric Konofal，医学博士，自2021年2月起担任我们的首席科学官，自2024年1月起担任我们的临时首席医疗官。他还曾于2015年12月至2020年12月担任我们的董事。Konofal博士是全球公认的医生兼科学家，也是NLS Pharmaceutics有限公司的联合创始人。他也是自2023年11月起担任Aexon的总裁和创始人。Konofal博士作为一名临床医生、科研人员和药物猎手，在睡眠研究领域活跃了30多年，包括发作性睡病和嗜睡症。从2006年至今，Konofal博士担任Robert Debr é医院（APHP）儿科睡眠障碍中心和儿童和青少年精神病科的高级医学顾问。Konofal博士在皮埃尔大学获得医学博士学位和博士学位——玛丽·居里，巴黎/法国。

 

Gian-Marco Rinaldi，董事

 

Gian-Marco Rinaldi自2021年6月起担任董事。Rinaldi先生拥有超过25年的国际商业经验。自2009年以来，Rinaldi先生在Multi Family Office的Equity Partner Finad AG工作，担任金融事务顾问，重点关注私募股权。Rinaldi先生曾担任私营公司的董事，包括自2020年以来的Tupacta AG和自2021年以来的Jamahook AG、Widinvest AG和Larimed。他还自2022年起担任Wandele Holding AG的董事，自2023年起担任SPitch AG的董事，自2024年起担任Swissifico AG的董事。从2007年到2009年，Rinaldi先生在Clariden Leu担任过多个职位，担任董事总经理。从1995年到2000年，Rinaldi先生担任瑞银集团企业银行业务不良资产经理。里纳尔迪先生能说一口流利的三种语言。Rinaldi先生拥有瑞士NordwestSchweiz应用科学大学高级研究硕士学位和瑞士苏黎世大学法律硕士学位。

  

Florence Allouche Aknin，董事

 

Florence Allouche Aknin自2024年1月起担任董事。2022年7月至2023年10月，Allouche Aknin博士担任Genomic Vision S.A.董事会主席，2016年7月至2020年10月，她担任SparingVision总裁兼首席执行官。Allouche Aknin博士是药学博士，拥有工商管理硕士学位，她的职业生涯始于AP-HP（大巴黎医院）的生物学家，管理技术转让办公室长达16年，创建了75家初创企业。Allouche Aknin博士是巴黎孵化器的专家和导师，曾在国际上代表法国技术。她是巴黎城市大学的药学教授，也是法国国家药学研究院的当选成员。她还是Myrpharm Advisors的总裁和创始人，Myrpharm Advisors是一家生物制药行业的初创工作室。此外，在2022年，Allouch Aknin博士发起了Sorbonne Venture，这是一个致力于健康技术的1亿欧元基金。她还是法国生物技术公司PepKon的董事会主席。在她的众多奖项中，Allouche Aknin博士被法国财经杂志La Tribune评选为“2017年度女性”，HEC Paris评选为2018年度女性轨迹奖，HEC Paris评选为2019年度Mercure Entrepreneurs Award。

 

奥利维尔·塞缪尔，董事

 

Olivier Samuel自2024年10月起担任我们的董事。自2020年12月起，他还担任Kadimastem的董事。Samuel先生在医疗领域的产品销售方面拥有超过25年的经验。自2021年3月以来，塞缪尔先生也是一名专业调解人。从1997年1月到2019年12月，Samuel先生担任法国Adomsante的首席执行官。Samuel先生拥有Emlyon商学院和里尔健康工程师学院的工商管理和管理硕士学位。

 

 

奥利维尔·塞缪尔，董事

 

Samuel先生自2020年1月起担任Kadimastem的董事。Samuel先生在医疗领域的产品销售方面拥有超过25年的经验。从2021年3月至今，Samuel先生担任的专业调解员是一名自营职业的专业调解员。从1997年1月到2019年12月，Samuel先生担任法国Adomsante的首席执行官。Samuel先生拥有Emlyon商学院和里尔健康工程师学院的工商管理和管理硕士学位。

 

家庭关系

 

我们的任何高级管理层和董事之间都没有家庭关系。

 

选举董事及高级管理人员的安排

 

没有与主要股东、客户、供应商或其他人达成任何安排或谅解，据此我们的任何高级管理层或我们的董事被选中。

 

B.赔偿

 

Compensation

 

下表汇总了截至2024年12月31日止年度我们作为一个整体向全体董事和高级管理人员支付的全部薪酬。该表不包括我们为补偿任何此类人员在此期间为我们提供服务所产生的费用而支付的任何金额。对于2024年，根据瑞士法律，我们需要提供薪酬报告，详细说明（i）我们董事会成员的总金额和个人金额（说明相关成员的姓名和职能），（ii）总金额和归属于高级管理层的最高金额（说明相关成员的姓名和职能），以及（iii）向股东大会收到额外金额（如有）的高级管理层的姓名和职能。

 

下表中报告的所有金额反映了截至2024年12月31日止年度公司的成本，单位为千。

 

		工资， 奖金 和 相关 福利				养老金， 退休 和其他 类似 福利				分享 基于 Compensation
全体董事和高级管理人员为一组，由12人组成		$	901			$	112			$	0

 

根据瑞士法律，我们被要求披露授予董事会和高级管理人员的薪酬如下：董事会的总金额和归属于董事会每个成员的金额，说明相关成员的姓名和职能，以及高级管理人员的总金额和归属于高级管理人员的最高金额，说明相关成员的姓名和职能。下表反映了截至2024年12月31日止年度期间或就该年度授予的补偿。

 

 

下表中报告的所有金额反映了截至2024年12月31日止年度公司的成本，单位为千：

 

		工资， 奖金 和 相关 福利(6)				养老金， 退休 和其他 类似 福利				基于份额 Compensation
Ronald Hafner		$	15			$	7			$	0
Alexander Zwyer		$	550			$	60			$	0
克劳迪奥·L·A·巴塞蒂(1)		$	0			$	0			$	0
George Apostol(2)		$	5			$	1			$	0
吉安-马可·里纳尔迪		$	10			$	4			$	0
奥黛丽·格林伯格(3)		$	27			$	3			$	0
弗洛伦斯·阿克宁·阿卢什		$	10			$	2			$	0
Anthony Walsh(4)		$	17			$	1			$	0
奥利维尔·塞缪尔		$	0			$	0			$	0
Elena Thyen-Pighin(5)		$	192			$	29			$	0
妮可·费尔南德斯-麦戈文		$	54			$	0			$	0
埃里克·科诺法尔		$	108			$	0			$	0

 

(1)	于2024年11月15日辞去公司董事会成员职务。
(2)	于2024年5月28日辞去公司董事会成员职务。
(3)	于2025年4月18日辞去公司董事会成员职务。
(4)	于2024年4月3日辞去公司董事会成员职务。
(5)	终止担任首席财务官，自2024年10月31日起生效。
(6)	包括以下以普通股形式收到的补偿：

	●	Ronald Hafner先生获授1,251股普通股，董事会费用为7,060美元；
	●	Alexander Zwyer先生获授814股普通股，董事会费用为4595美元；
	●	George Apostol先生获授366股普通股，董事会费用为2068美元；
	●	Gian-Marco Rinaldi先生被授予807股普通股，董事会费用为4555美元；
	●	Audrey Greenberg女士被授予266股普通股，董事会费用为1502美元；以及
	●	Florence Aknin Allouche女士被授予266股普通股，董事会费用为1502美元。

 

与高级管理层的雇佣协议

 

我们已与首席执行官、首席财务官和首席科学官（目前是我们唯一的高级管理人员）签订了书面雇佣或服务协议。除我们的首席执行官外，截至2024年12月31日，我们管理团队的其他成员没有被聘为全职员工。我们已与其他管理层和雇员订立咨询或雇佣协议。所有这些协议都载有关于不竞争、信息保密和发明转让的规定。然而，根据适用法律，不竞争条款的可执行性可能受到限制，并且，我们与高级管理层的发明转让协议包含瑞士法律下的习惯条款和条件。此外，我们的高级管理层须遵守我们的董事和高级职员责任保险单，这是我们在首次公开募股之前获得的。我们的高级管理层成员每年都有资格获得奖金。奖金将在达到我们的董事会和薪酬与治理委员会每年制定的目标和指标时支付，在某些情况下，在我们的股东批准后支付。

 

C.董事会惯例

 

董事会

 

2023年5月3日，我们的董事会决议考虑将董事会人数增加两个席位，并寻求美国、行业专家作为候选人，有可能在我们的下一次年度股东大会上担任独立董事。

 

我们的董事会目前由五名董事组成。每名董事任期一年。Hafner、Rinaldi和Zwyer先生在2023年6月30日举行的年度股东大会上获得连任。奥黛丽·格林伯格和Anthony Walsh在2023年6月30日举行的年度股东大会上被选为董事会成员。Claudio L.A. Bassetti和Florence Allouche Aknin加入董事会，自2024年1月1日起生效。沃什先生于2024年4月3日辞去董事会职务。Apostol博士于2024年5月28日辞去董事会职务。Samuel先生在2024年10月3日召开的临时股东大会上当选为董事会成员。Bassetti博士于2024年11月15日辞去董事会职务。Greenberg女士于2025年4月18日辞去董事会职务。这些辞职与公司为减少现金消耗所做的持续努力是一致的，并符合预期的合并后董事会组成，据此，所有现任董事，除一名例外，预计将卸任。

 

  

瑞士法律要求，任何上市公司在连续两个财政年度内超过《瑞士义务法》第727条第1款第2项规定的三个门槛中的两个，即CO，在董事会中每个性别至少代表30%，在高级管理团队中代表20%。如果一家公司不遵守，则必须在法定赔偿报告中披露，包括解释和指定为调和未遵守规定而采取的措施。对于我们的董事会，这条规则将从2026年营业年度开始适用，但须满足CO规定的门槛，而对于高级管理团队则从2031年营业年度开始。触发门槛为（i）资产负债表总额2000万瑞士法郎，（ii）销售收入4000万瑞士法郎和（iii）平均每年250名全职雇员。

 

董事独立性

 

我们的董事会审查了董事的独立性，应用了纳斯达克的独立性标准。基于这一审查，董事会确定Florence Allouche Aknin、Olivier Samuel、Ronald Hafner和Gian-Marco Rinaldi各自属于纳斯达克规则含义内的“独立”。在做出这一决定时，我们的董事会考虑了这些非雇员董事中的每一位与我们的关系以及我们的董事会认为与确定其独立性相关的所有其他事实和情况。根据适用的纳斯达克规则的要求，我们的独立董事根据需要定期举行会议以履行其职责，包括至少每年一次在非独立董事和高级管理人员不在场的情况下举行执行会议。

 

董事会各委员会

 

我们的董事会设立了两个常设委员会，即审计委员会和薪酬、提名与治理委员会。

 

审计委员会

 

根据纳斯达克规则，我们需要维持一个审计委员会，该委员会至少由三名成员组成，他们都是独立的，具有金融知识，其中一名具有会计或相关财务管理专长。我们已根据纳斯达克上市规则第5615（b）（1）条遵守了这一要求。

 

我们的审计委员会目前由Gian-Marco Rinaldi、Florence Allouche Aknin和Olivier Samuel组成，他们符合纳斯达克规则下的金融知识要求。Rinaldi先生担任审计委员会主席，我们的董事会已确定Rinaldi先生为SEC规则定义的“审计委员会财务专家”，并具有《纳斯达克上市规则》定义的必要财务经验。

  

审计委员会受符合纳斯达克规则的章程管辖。审计委员会有责任（其中包括）：

 

●

审议并就我们的财务报表向董事会提出建议，与高级管理层和公司外部独立审计师审查和讨论财务报表并在财务报表在股东大会上批准之前向董事会提出其建议；

 

●

监督我们的独立审计师并聘用和确定我们的审计师的补偿或终止聘用；

 

●

确定并预先批准我们的审计师提供的某些审计和非审计服务的条款；

 

●

审查和监测（如适用）具有重大影响的法律事项和监管机构的调查结果，接收有关违规行为和法律合规的报告，并在必要时向我们的董事会提出建议，并监督我们在遵守适用的财务和会计相关标准、规则和条例方面的政策和程序；和

 

●

审查和评估独立审计师的报告、管理层信函，并注意到独立审计师对会计程序和控制系统的所有评论，并与高级管理层一起审查独立审计师的报告。

 

 

薪酬、提名及管治委员会

 

我们的薪酬、提名和治理委员会的成员目前是Ronald Hafner和Gian-Marco Rinaldi Diaz de la Cruz，Ronald Hafner担任主席。薪酬、提名和治理委员会协助我们的董事会监督我们对高级管理层的现金薪酬和股权奖励建议以及此类建议的理由，以及有关向高级管理层提供的总薪酬的概要信息。瑞士法律要求我们采用薪酬委员会，因此根据纳斯达克上市规则第5615（a）（3）条，我们在薪酬委员会方面遵循母国要求。根据瑞士法律，我们董事会和高级管理层的薪酬必须由董事会提交给我们的股东，我们的股东必须对提议的薪酬进行投票。此外，根据纳斯达克上市规则第5615（a）（3）条，我们在提名和治理委员会方面遵循母国要求。关于向我们的董事会提名人员，我们的母国规则并不要求我们授权我们的独立董事委员会，或者举行完全由我们的独立董事组成的投票，以决定哪些人应由我们的股东提名选举。

 

因此，我们的实践与纳斯达克上市规则5605（d）和5605（e）的要求有所不同，后者分别就薪酬委员会的职责、组成和独立性以及提名董事供股东选举提出了某些要求。见“瑞士法律与纳斯达克要求之间的差异。”

 

薪酬、提名与治理委员会委员每年由股东大会选举产生，任期至下一届年度股东大会结束，可连选连任。薪酬、提名和治理委员会的每一位委员都是单独选举产生的。薪酬、提名与治理委员会出现空缺且委员人数低于最低2人的，董事会应当从其委员中聘任缺编委员，任期剩余。

 

D.雇员。

 

截至2025年5月15日，我们有三名高级管理层成员，其中我们的首席执行官是全职员工，而高级管理团队的其他成员是兼职顾问。我们的员工都没有工会代表，也没有集体谈判协议覆盖。我们相信，我们与员工保持着良好的关系。

 

我们所有的雇佣和咨询协议将包括雇员和顾问关于不竞争的承诺以及在雇佣和保密过程中开发的知识产权转让给我们。

 

E.股份所有权。

 

期权计划

 

2021年12月14日，董事会通过了《2021年股票期权计划条例》。期权计划的目的是通过向管理层、员工、董事和顾问提供购买我们普通股的期权来留住、吸引和激励他们。董事会将我们完全稀释后的股份的15%（15%）分配给可能根据期权计划进行的奖励。更多信息见下文“项目7.A.主要股东”。

 

F.追讨误判赔偿款的行动。

 

不适用。

 

 

项目7。主要股东及关联方交易

 

A.主要股东

 

下表列出截至2025年5月15日我们普通股的实益拥有权资料：

 

●

每个人，或一组关联人士，我们已知是我们5%以上有表决权证券的实益拥有人。

 

●

我们的每一位董事和高级管理人员；和

 

●

我们所有的董事和高级管理层作为一个整体。

 

除本表脚注所示外，我们认为，根据该股东向我们提供的信息，本表所列股东对显示为由其实益拥有的所有股份拥有唯一的投票权和投资权。下面列出的股东与我们的任何其他股东没有任何不同的投票权。

 

		股数 有利 拥有(1)				百分比 拥有(1)
执行官和董事
Ronald Hafner(2)			556,932				15.0	%
Alexander C. Zwyer(3)			1,614				*	%
妮可·费尔南德斯–麦戈文			—				—
埃里克·科诺法尔(4)			51,110				*	%
奥利维尔·塞缪尔			—				—
吉安-马可·里纳尔迪(5)			15,658				*	%
弗洛伦斯·阿卢切·阿克宁(6)			5,421				*	%
保荐人及其联属公司作为一个集团
5%或更大的持有者
League Jinn Sarl(7)			415,826				10.9	%
Alpha Capital Anstalt(8)			359,404				9.99	%
狂欢家族(9)			378,024				10.0	%

 

**

不到1%。

 

(1)	受益所有权是根据SEC的规则确定的。根据这些规则，如果一个人，即使不是记录所有人，拥有或分享所有权的基本利益，则该人被视为证券的受益所有人。这些好处包括有权指挥证券的投票或处分，或获得证券所有权的经济利益。一个人也被认为是该人有权在60天内通过期权或其他协议获得的证券的“实益拥有人”。受益所有人包括通过一个或多个受托人、经纪人、代理人、法定代表人或其他中介机构持有证券的人，或通过他们拥有“控股权”的公司持有证券的人，这意味着直接或间接的权力来指导实体的管理和政策。显示的百分比基于截至2025年5月15日已发行和流通的3,597，641股普通股。

 

(2)	包括合共（i）437,919股普通股，（ii）3,227股可在行使2025年5月15日后60天内归属并可行使的期权时发行的普通股，（iii）13,054股可在行使可在2025年5月15日后60天内行使的普通认股权证时发行的普通股，（iv）100,807股可在行使可在2025年5月15日后60天内行使的普通认股权证时发行的普通股，但实益所有权限制为9.99%，以及（v）1,925股可在行使可在2025年5月15日后60天内行使的预融资认股权证时发行的普通股，但实益所有权限制为4.99%。实益所有权限制限制行使将导致Ronald Hafner先生在行使后拥有超过实益所有权限制的普通股数量的那部分认股权证。Hafner先生是NLS Pharmaceutics有限公司的董事长。
(3)	包括于2025年5月15日起60天内行使期权时可发行的合共1,614股普通股。

 

(4)	由合计（i）48,528股普通股和（ii）2,582股可在2025年5月15日60天内行使期权时发行的普通股组成。

 

(5)	由（i）12,399股普通股、（ii）1,614股可于2025年5月15日起60天内行使期权时发行的普通股和（iii）1,645股可于2025年5月15日起60天内行使普通认股权证时发行的普通股组成。
(6)	由（i）3,005股普通股和（ii）2,416股普通股组成，可在2025年5月15日60天内行使期权时发行。

 

 

(7)	由（i）207,913股普通股和（ii）207,913股普通股组成，可在2025年5月15日后60天内行使的普通认股权证行使时发行，但实益所有权限制为9.99%。实益所有权限制限制行使将导致League Jinn Sarl在行使后拥有超过实益所有权限制的若干普通股股份的那部分认股权证。Julien Ruggieri，League Jinn Sarl的唯一管理人，对League Jinn Sarl持有的证券拥有投票权和决定权。League Jinn Sarl的地址是4-6 Rue Du Fort Rheinsheim，L-2419，Luxemburg。
(8)	包括（i）161,290股普通股，（ii）在2025年5月15日起60天内转换优先股可发行的757,576股普通股，（iii）在2025年5月15日起60天内行使普通认股权证可发行的700,337股普通股，以及（iv）在2025年5月15日起60天内转换优先参与凭证可发行的441,452股普通股。认股权证受到9.99%的实益所有权限制，该限制限制Alpha行使该部分认股权证，这将导致Alpha及其关联公司在行使后拥有超过实益所有权限制的若干普通股股份。因此，表中反映的Alpha拥有的普通股数量包括（a）该股东持有的任何已发行普通股，以及（b）如果有的话，持有人有权在2025年5月15日后60天内获得的优先股和可转换为普通股的认股权证的数量，而该持有人或该持有人的任何关联公司实益拥有超过9.99%的实益所有权限制。Alpha的地址是Lettstrasse 32，Vaduz 9490，Liechtenstein。Alpha的董事Nicola Feuerstein对Alpha持有的证券拥有投票权和决定权。
(9)	由（i）189,012股普通股和（ii）189,012股普通股组成，可在2025年5月15日后60天内行使的普通认股权证行使时发行，但实益所有权限制为9.99%。Revel Family Ltd.由其唯一股权所有者Michel Revel控制，后者拥有对证券的投票权和决定权。Revel Family Ltd.的地址是52 HaNasi HARishon Street，Rehovot，Israel，7630242。

 

大股东持股重大变动

 

据我们所知，在过去三年中，由于我们的首次公开发行和其他股权发行以及由于在2024年期间对公司进行的多项投资而增加了一个主要股东，他们在我们主要股东中的相对所有权百分比有所下降，但以下情况除外：

 

●

截至2025年5月15日，在日期为2024年10月的某些私募交易中发行普通股和可行使为公司普通股的认股权证后（见“项目5。经营和财务审查与前景—经营业绩的组成部分—最近的融资协议”）转让给我们的董事长兼股东Ronald Hafner先生，在另一股东向Hafner先生转让股份以换取Hafner先生所持债务的清偿后，Hafner先生成为我们约15.0%普通股的实益拥有人，这反映了我们在截至2024年12月31日止年度的20-F表格年度报告中报告的拥有百分比有所增加，该报告称，截至2024年5月14日，Hafner先生实益拥有4.8%。

 

记录保持者

 

截至本年度报告日期，共有28名我们普通股的记录持有人，其中至少6名，据我们所知，在美国有一个注册地址。

 

我们不受另一家公司、任何外国政府或任何自然人或法人控制，除非本文件所述，并且我们不知道有任何安排会导致公司控制权在随后日期发生变化。

 

 

B.关联交易

 

就业协议

 

我们已与首席执行官、首席财务官及首席科学医疗官订立书面协议。截至2024年12月31日，除我们的首席执行官外，其他管理层成员并未受聘为全职员工。

 

我们签订的所有雇佣协议都包含有关不竞争、信息保密和发明转让的条款。然而，根据适用法律，不竞争条款的可执行性可能受到限制，并且，我们与高级管理层的发明转让协议将包含瑞士法律下的习惯条款和条件。此外，我们的高级管理人员须遵守我们的董事和高级职员保险单。我们的高级管理层成员每年都有资格获得奖金。奖金将在达到董事会和薪酬、提名和治理委员会每年制定的目标和指标时支付，在某些情况下，在我们的股东批准后支付。

 

Alexander Zwyer雇佣协议

 

2021年4月9日，我们与Zwyer先生签订了一份新的雇佣协议，自2021年5月1日起生效，内容涉及他作为我们首席执行官的服务。根据他的雇佣协议，我们已同意向Zwyer先生支付41.04万瑞士法郎的基本年薪，以及奖金，但须由董事会酌情决定。雇佣协议还规定，任何一方都可以提前12个月通知终止雇佣协议，Zwyer先生将受到12个月的竞业禁止和不招揽条款的约束。就业协议还规定了标准的保密条款以及某些费用的报销。合并完成后，Zwyer先生的雇佣关系将终止。

 

Eric Konofal咨询协议

 

2021年2月，我们与现任首席科学官Eric Konofal先生签订了一份咨询协议，据此，我们同意向Konofal先生支付每日2,000瑞士法郎的服务费。咨询协议可由任何一方提前30天书面通知终止，或在Konofal先生出现无法纠正的重大违约情况时由我们立即终止。咨询协议包含惯常的保密条款，并规定了18个月的非邀约条款以及某些费用的报销。自2021年7月1日起，我们签订了一份新的咨询协议，以继续Konofal先生目前担任的职务与公司的接触。合并完成后，Konofal先生的咨询协议终止

 

Nicole Fernandez-McGovern服务协议

 

于2024年10月15日，我们与RCM财务咨询公司订立咨询协议，由Nicole Fernandez-McGovern提供临时兼职首席财务官服务，每月18,000美元。咨询协议可由任何一方提前30天书面通知终止，或在Fernandez-McGovern女士发生无法治愈的重大违约情况时由我们立即终止。咨询协议包含惯常的保密条款，并规定了18个月的非邀约条款以及某些费用的报销。

  

 

股东和高级管理人员及董事贷款

 

短期贷款协议

 

于2023年9月28日及2023年11月15日，我们与公司董事会主席Ronald Hafner或短期贷款人订立短期贷款协议，分别向公司提供总额为500,000瑞士法郎及250,000瑞士法郎的无抵押贷款，或短期贷款。根据短期贷款协议，短期贷款按年利率10%计息，于2023年11月30日到期。

 

如先前报道，于2024年3月18日，我们与短期贷款人订立一份增编，订明将日期为2023年9月28日的短期贷款协议项下的到期日延长至2024年12月31日。

 

于2024年5月13日，我们订立了日期为2023年9月28日的短期贷款协议的第二个短期增编或第二个短期增编，以及日期为2023年11月15日的短期贷款协议的短期增编或短期增编，短期贷款人规定将贷款协议项下的到期日延长至2025年6月30日。

 

过桥贷款

 

于2023年11月15日，我们与公司若干现有股东（包括公司董事会主席Ronald Hafner、Felix Grisard、J ü rgen Bauer及Maria Nayvalt）订立过桥贷款协议，或与过桥贷款人及连同短期贷款人（即贷款人）订立过桥贷款协议，向公司提供总额为875,000.00瑞士法郎（约合1,000，000.00美元）的无抵押贷款，或过桥贷款。根据过桥贷款协议，过桥贷款按年利率10%计息，并于2024年6月30日或与战略伙伴发生流动性事件（以较早者为准）到期。

 

贷款协议增编

 

于2024年3月18日，我们与短期贷款人订立短期贷款协议的增编，或短期贷款增编，以及与过桥贷款人订立过桥贷款协议的一系列增编，或每项过桥贷款增编均规定将贷款协议项下的到期日延长至2024年12月31日。2024年5月16日，公司与Felix Grisard、J ü rgen Bauer和Maria Nayvalt签订了日期为2023年11月15日的过桥贷款协议的额外过桥贷款增编，即第二次过桥贷款增编，规定将每项贷款协议下的到期日延长至2025年6月30日。

 

Aexon许可协议

 

2024年3月19日，我们与Aexon签订了独家许可协议，即许可协议。根据许可协议，Aexon授予公司一项排他性、含特许权使用费的许可，即许可，有权根据许可协议的条款在多层授予分许可。在根据其条款提前终止许可协议的情况下，许可协议的期限自许可协议生效之日起至（i）公司终止一种或多种药物或治疗产品的商业化，或其任何组合，在实际开始商业化的最后一个地区和国家使用此类化合物治疗发作性睡病和其他神经退行性疾病的最晚日期止，（ii）许可协议中确定的专利和Aexon在许可协议日期拥有的专利的最后到期的有效权利要求（定义见许可协议）到期，该权利要求涵盖在其使用的相应国家或地区使用此类化合物治疗发作性睡病和其他神经退行性疾病的此类药物或治疗产品。根据许可协议的条款，公司同意根据（i）公司在特定地区或国家获得专利所涵盖的许可产品的收益，（ii）在此类产品商业化时适用专利是否尚未授予适用产品，以及（iii）公司是否质疑专利的有效性，按国家/地区向Aexon支付5%至30%的特许权使用费。截至本年度报告日，Alexander Zwyer拥有AEXON 35%的股权，Eric Konofal拥有AEXON 59%的股权。Konofal先生是Aexon的创始人，我们与其签订了许可协议，同时还担任Aexon的总裁。Zwyer先生在Aexon Labs没有担任董事会或高管职务。

 

 

我们支付了30,000美元的期权独占权预付款，并在执行行使许可协议期权的最终协议时支付了170,000美元，其中40,000美元以现金支付，其余130,000美元以23,028股普通股支付。此外，Aexon将获得我们在未来任何分许可协议中获得的全部收益的15%。我们还必须在某些里程碑发生时向Aexon支付特许权使用费。在出现许可协议中设想的里程碑时，此类付款范围从100,000美元到300,000美元不等，此外，如果我们质疑协议下专利的有效性，则可能会减少或增加高达30%的百分比特许权使用费，这取决于此类质疑的结果。此外，根据许可协议，我们同意向Aexon支付从分许可人收到的许可费用、里程碑和特许权使用费的一定百分比，范围在5%至15%之间，如果我们根据协议对专利的有效性提出质疑，可能会减少或增加至多30%，具体取决于此类质疑的结果。从2025年1月到2025年4月，我们支付了50,000美元的对价，用于支付许可协议下概念验证第一里程碑的50%。

 

债务转换

 

在2024年10月期间，我们与某些贷方（包括Alexander Zwyer、Ronald Hafner、Eric Konofal、Florence Allouche Aknin、Audrey Greenberg和Gian-Marco Rinaldi或贷款人）签订了债务减免协议，据此，公司发行了总计493,986股普通股，每股面值0.80瑞士法郎，或公司普通股，转换价格为每股5.65美元（四舍五入），以完全满足先前由贷款人或合计向公司提供的总额为2,089，945瑞士法郎（2,296，643美元）和492,007美元的贷款和垫款，上述“—股东、高级管理人员和董事贷款”项下所述的贷款协议。这一转换是通过普通增资促成的，为债务持有人提供了必要的股份，并按公允市场价值入账，没有在运营报表中确认收益或损失。

 

2024年10月融资

 

于2024年10月9日，我们与若干认可投资者订立证券购买协议，其中包括Ronald Hafner。根据这项协议，我们发行和出售了806,452股普通股和认股权证，以购买额外的806,452股普通股，合并购买价格为3.97美元，总收益为320万美元。认股权证的期限为五年，行使价为每股4.25美元。投资者被授予在交易结束后一年内最多参与50%的未来发行的权利。我们还同意，未经多数优先股股东同意，不得订立股权授信额度或类似协议。交易于2024年10月10日结束。

 

同样在2024年10月9日，我们与一名合格投资者签订了证券购买协议，通过发行806,452股新指定的可转换优先股来偿还我们400万美元的债务，购买价格为每股4.96美元。优先股的转换价格为每股4.96美元。投资者被授予在交易结束后六个月开始购买最多价值1000万美元的可转换优先股的权利，只要他们拥有优先股，就可以继续购买。投资者还有权在收盘后一年内最多参与50%的未来发行。我们同意未经大多数优先股股东同意，不订立股权信贷额度或类似协议。这笔交易也于2024年10月10日结束。

 

C.专家和法律顾问的利益

 

不适用。

 

项目8。财务信息。

 

A.合并报表和其他财务信息。

 

见“项目18。财务报表。”

 

法律程序

 

我们可能会不时卷入日常业务过程中出现的法律诉讼。在本报告所载财务报表所涉期间，我们没有受到任何对我们的财务状况产生重大不利影响的重大法律诉讼，但下文所述者除外。无法保证未来的诉讼不会对我们的财务状况产生重大不利影响。在管理层估计的适当时候，我们可能会在我们的财务报表中记录未决诉讼和其他索赔的准备金。

  

 

Cambrex Corporation

 

2023年12月1日，我们收到了Cambrex Corporation的信函，称截至2023年12月1日，我们有公司、凯姆布雷克斯 High Point，Inc.和阿维斯塔 Pharma Solutions，Inc.根据某些提案完成的服务的逾期余额，总额为492,723.23美元。2024年10月10日，公司通过与认可投资者的债务购买协议成功解决了未决索赔，金额为200,013美元，有效解决了债权人索赔。

 

Clinilabs，Inc。

 

2024年8月21日，公司收到Clinilabs代理律师事务所Dunn Lambert LLC的信函，称已向新泽西州高等法院提起诉讼。该投诉涉及三张未付发票，总额为886,412.46美元，另加6%的利息。2023年6月1日，Clinilabs与我们订立开办协议。2023年12月4日，我们收到Clinilabs根据Clinilabs根据开办协议提供的服务提供的五份信用票据和两份发票。Clinilabs要求我们支付793,112.46美元的未付服务费。2024年10月10日，公司通过与认可投资者的债务购买协议成功解决了未决索赔，代价为500,222.91美元和49,475股普通股，价值相当于279,299.90美元，有效解决了债权人索赔。

 

CoreRX，Inc。

 

2023年12月11日，我们收到了一份通知，指控几项诉讼原因，包括未能为CoreRX提供的服务汇款。2023年12月11日，我们和CoreRX同意一项结构性付款计划，其中我们同意向CoreRX支付总额为1,007，700.50美元的款项。2024年10月10日，公司通过与认可投资者的债务购买协议成功解决了未决索赔，金额为511,835美元，有效解决了债权人索赔。

 

洛桑大学

 

2024年8月27日，公司收到洛桑大学的函件，启动正式的“听审调解”程序，由洛桑普通民事法庭监督。听证会定于2024年10月9日在洛桑法庭举行。该投诉涉及一张未支付的研究服务发票，金额为110179美元，另加5%的利率利息。在2024年10月9日的听证会上，洛桑大学不愿讨论潜在的解决方案。该公司声称，所提供的服务没有达到规定的护理标准，并打算捍卫自己的立场。2025年5月9日，公司提交答辩状，主张自2022年6月29日起按年利率5%计提30,000瑞士法郎外加补偿性利息的反诉。

 

股息

 

我们从未就我们的普通股宣布或支付任何现金股息，并且预计在可预见的未来也不会支付任何现金股息。未来支付现金股息（如果有的话）将由我们的董事会酌情决定，并将取决于当时存在的条件，包括我们的财务状况、经营业绩、合同限制、资本要求、业务前景和我们的董事会可能认为相关的其他因素。

 

 

根据瑞士法律，如果我们有足够的可分配利润从以前的营业年度结转（“Gewinnvortrag”），或者如果我们有可分配储备（“frei verf ü gbare Reserven”），我们可能只会支付股息，每一项都由我们根据瑞士法律编制的经审计的独立法定资产负债表证明，并在扣除瑞士法律和公司章程规定的准备金分配后。此外，如果我们基于中期账户有足够的可分配利润，股东可能会决心派发中期股息（“Zwischendividende”）。适用于股息的规定也适用于中期股息。

 

根据我们修订和重述的公司章程和瑞士法律，只有我们的股东有权批准支付任何股息。

 

B.重大变化。

 

除本年度报告另有说明外，自本年度报告所载财务报表之日起，我们的经营活动未发生任何重大变化。

 

项目9。要约和上市。

 

A.要约及上市详情

 

自2021年1月30日起，我们的普通股和认股权证在纳斯达克的交易代码分别为“NLSP”和NLSPW。

 

B.分配计划

 

不适用。

 

C.市场

 

我们的普通股和认股权证在纳斯达克交易。

 

D.出售股东

 

不适用。

 

E.稀释

 

不适用。

 

F.发行费用

 

不适用。

 

项目10。补充资料

 

A.股本

 

不适用。

 

 

B.组织章程大纲及章程细则

 

我们经修订和重述的公司章程副本作为附件 1.1附于本年度报告后。本项目所要求的信息载于本年度报告的附件 2（d），并以引用方式并入本年度报告。

 

C.材料合同

 

以下是紧接本年度报告日期前两年的每项重大合同的摘要，但我们是或曾经是在日常业务过程中订立的重大合同的一方：

 

●

NLS Pharmaceutics有限公司与Virtu Americas LLC于2022年3月4日签订的ATM销售协议。见项目5。“运营和财务审查与前景——最近的融资协议”，了解有关本文件的更多信息。

 

	●	NLS Pharmaceutics与Ronald Hafner于2023年9月28日签订的短期贷款协议。见项目5。“运营和财务审查与前景——最近的融资协议”，了解有关本文件的更多信息。
	●	NLS Pharmaceutics有限公司与公司的某些现有股东，包括公司董事会主席Ronald Hafner、Felix Grisard、J ü rgen Bauer和Maria Nayvalt签订的日期为2023年11月15日的短期贷款协议。见项目5。“运营和财务审查与前景——最近的融资协议”，了解有关本文件的更多信息。
	●	NLS Pharmaceutics与特拉华州公司Aexon Labs，Inc.于2024年3月19日签署的许可协议。见项目4。有关本文件的更多信息，请参阅“业务概述–其他临床前化合物”。
	●	NLS Pharmaceutics有限公司、Armistice Capital Master Fund Ltd.和Lind Global Fund II LP于2024年3月20日签署的证券购买协议。见项目5。“运营和财务审查与前景——最近的融资协议”，了解有关本文件的更多信息。
	●	NLS Pharmaceutics有限公司、Armistice Capital Master Fund Ltd.和Intracoastal Capital LLC于2024年6月28日签署的证券购买协议。见项目5。有关本文件的更多信息，请参阅“运营和财务审查与前景——最近的融资协议”。
	●	NLS Pharmaceutics有限公司与Armistice Capital Master Fund Ltd.于2024年9月16日签署的认股权证修订协议。见第5项。“运营和财务审查与前景——最近的融资协议”，了解有关本文件的更多信息。
	●	NLS Pharmaceutics Ltd.、Rainforest Partners LLC、Revel Family LTD、Ronald Hafner、J ü rgen Bauer、Alpha和League Jinn SARL签署的日期为2024年10月9日的证券购买协议。见项目5。有关本文件的更多信息，请参阅“运营和财务审查与前景——最近的融资协议”。
	●	NLS Pharmaceutics Ltd.与Alpha签订的日期为2024年10月9日的证券购买协议。见项目5。“运营和财务审查与前景——最近的融资协议”，了解有关本文件的更多信息。
	●	NLS Pharmaceutics有限公司、NLS Pharmaceutics（以色列）有限公司和Kadimastem有限公司于2024年11月4日签署的合并协议和计划。见第4项。有关本文件的更多信息，请参阅“公司信息–与Kadimastem合并的协议和计划”。

 

 

 

	●	NLS Pharmaceutics与Alpha签订的日期为2024年12月4日的证券购买协议。见项目5。有关本文件的更多信息，请参阅“运营和财务审查与前景–最近的融资协议”。
	●	NLS Pharmaceutics股份有限公司与认可投资者签订的日期为2025年3月27日的证券购买协议。见项目5。“运营和财务审查与前景——最近的融资协议”，了解有关本文件的更多信息。
	●	NLS Pharmaceutics有限公司与阿尔法公司于2025年3月31日签订的普通股购买协议。见项目5。有关本文件的更多信息，请参阅“运营和财务审查与前景——最近的融资协议”。

 

D.外汇管制

 

瑞士没有任何政府法律、法令或法规以对我们具有重大意义的方式限制资本的出口或进口，包括任何外汇管制，或一般影响向持有我们普通股的瑞士非居民或非公民汇出股息或其他付款。

 

E.税收。

 

瑞士税务考虑

 

本瑞士重大税务后果摘要基于瑞士法律法规和瑞士税务管理部门在本协议发布之日生效的惯例，所有这些都可能发生变化（或解释变化），可能具有追溯效力。摘要并不旨在考虑任何特定股东或潜在投资者的具体情况，也不涉及买卖普通股或其他证券业务的人员。摘要无意、也不应被解释为向任何特定潜在股东/s提供法律或税务建议，也不就对任何特定股东/s的税务后果作出任何陈述。

 

当前和潜在股东应根据瑞士税法、法规和监管实践的具体情况，咨询他们自己的税务顾问，这些法律、法规和监管实践可能与收购、拥有和出售或以其他方式处置普通股并获得普通股的股息和类似现金或实物分配（包括清算收益和股票股息的股息）或基于减资（“Nennwertr ü ckzahlungen”）或以出资支付的储备金（“Reserven aus Kapitaleinlagen”）的普通股分配有关，及其在税法下的后果，瑞士的法规和监管实践。

 

NLS Pharmaceutics股份有限公司税务情况。

 

NLS是一家瑞士公司，自2021年12月10日起在苏黎世州（前身为下瓦尔登州）征税。该公司按目前约19%的有效所得税率征税（包括联邦直接税以及州/社区税）。此外，对公司净资产每年征收约0.16%的资本税率。

 

根据2019年5月19日瑞士境内符合条件的瑞士选民的投票，瑞士对其公司税法中影响对NLS征税的某些要素进行了改革（包括废除州/社区一级的混合公司特权）。这些新的联邦法规自2020年1月1日起生效。关于在州一级实施某些措施，在下瓦尔登州举行了全民投票。在截至2020年12月31日的一年中进行投票后，公投在下瓦尔登州获得通过并生效。对此前在州/社区层面被废除的混合公司制度下的公司实施了过渡措施，以防止对上述制度下产生的隐性储备过度征税。NLS申请了特别税率解决方案，该解决方案规定，对于基于隐藏准备金和商誉变现的利润部分，以前在混合公司制度下不征税的部分，在五年内单独征税。该公司变更注册办事处后，已在苏黎世州申请并批准了相同的过渡措施。

 

 

瑞士联邦对股息和其他分配的预扣税

 

公司向股东支付的股息支付和普通股的类似现金或实物分配（包括清算所得股息和股票股息）须按股息总额的35%税率缴纳瑞士联邦预扣税（“Verrechnungssteuer”）。公司需从股息中预扣瑞士联邦预扣税，并将其汇至瑞士联邦税务局。基于减资的分配（“Nennwertr ü ckzahlungen”）和从出资储备中支付的储备（“Reserven aus Kapitaleinlagen”）无需缴纳瑞士联邦预扣税。

 

公司普通股的赎回在某些情况下（特别是如果公司普通股被赎回以进行后续注销）可能会被作为瑞士联邦预扣税目的的部分清算征税，其结果是回购价格与股票面值（“Nennwertprinzip”）加上出资储备（“Reserven aus Kapitaleinlagen”）之间的差额需缴纳瑞士联邦预扣税。

 

瑞士联邦预扣税可全额退还或抵减瑞士税务居民企业和个人股东以及非瑞士税务居民企业或个人股东，该非瑞士税务居民企业或个人股东通过位于瑞士境内为税务目的的常设机构或固定营业地持有普通股作为在瑞士开展的贸易或业务的一部分，前提是该人是分配的受益所有人，如果瑞士税务居民个人持有普通股作为其私人资产的一部分，在其个人所得税申报表中适当报告所收到的分配总额，或者，如果某人通过位于瑞士境内的常设机构或为税收目的的固定营业地持有普通股作为在瑞士开展的贸易或业务的一部分，则将用于税收目的的股息分配总额确认为损益表中的收益，并在瑞士所得税申报表中报告年度利润。

 

如果出于税务目的而不是瑞士居民且未持有与通过位于瑞士的常设机构或固定营业地点在瑞士进行贸易或业务有关的普通股的股东出于税务目的而从公司收到分配，如果该股东为税收目的而居住的国家已与瑞士签订了避免双重征税的条约，并且该条约的进一步退款先决条件已得到满足，则该股东可能有权获得因应税分配而产生的瑞士联邦预扣税的全部或部分退款或抵免。非居住在瑞士的股东应注意，主张条约利益的程序（以及获得退款或信贷所需的时间）可能因国家而异。

 

股息红利的个人和企业所得税

 

持有普通股作为其私人资产一部分的瑞士居民个人，如果获得股息和类似分配（包括股票股息和清算收益），而不是以出资（“Reserven aus Kapitaleinlagen”）支付的普通股或储备的面值（“Nennwertr ü ckzahlungen”）的偿还，则必须在其个人所得税申报表中报告此类支付，并对相关纳税期间的任何净应税收入承担瑞士联邦、州和社区所得税。此外，就直接联邦税而言，股息、利润中的股份、清算收益和股份的金钱利益（包括红股）仅按其价值的70%计入税基（“Teilbesteuerung”），前提是投资金额至少相当于公司名义股本的10%。瑞士所有州都在州和社区层面推出了部分征税措施。

 

瑞士居民个人以及非瑞士居民个人纳税人因通过位于瑞士的常设机构或固定营业地在瑞士开展贸易或业务而持有普通股，出于税收目的，必须在相关纳税期间的损益表中确认股息、基于减资的分配（“Nennwertr ü ckzahlungen”）和从出资中支付的准备金（“Reserven aus Kapitaleinlagen’），并应缴纳瑞士联邦、州和社区个人或公司所得税（视情况而定），在该期间累计（包括支付股息）的任何应税净收益上。此外，就直接联邦税而言，股息、利润中的股份、清算收益和股份的金钱利益（包括红股）仅按70%计入税基（“Teilbesteuerung”），前提是根据瑞士税法，投资是与进行贸易或业务有关或符合选择商业资产（“gewillk ü rtes Gesch ä ftsverm ö gen”）的条件，且至少相当于公司名义股本的10%。所有州都在州和社区层面推出了部分征税措施。

 

 

瑞士居民企业纳税人以及非瑞士居民企业纳税人持有与通过位于瑞士境内的常设机构或固定营业地开展贸易或业务有关的普通股，出于税收目的，必须在相关纳税期间的损益表中确认股息、基于减资的分配（“Nennwertr ü ckzahlungen”）和从出资中支付的准备金（“Reserven aus Kapitaleinlagen”），并对该期间累计的任何净应税收益承担瑞士联邦、州和社区企业所得税。瑞士居民企业纳税人以及持有普通股的非瑞士居民企业纳税人通过位于的常设机构或固定营业地开展贸易或业务，出于税收目的，在瑞士，如果他们作为瑞士业务的一部分持有的普通股的总市值至少为100万瑞士法郎或至少占公司名义股本的10%或分别给予公司利润和储备至少10%的权利，则可能有资格就基于减资（“Nennwertr ü ckzahlungen”）的股息和分配（“Nennwertr ü ckzahlungen”）和以出资支付的储备（“Reserven aus Kapitaleinlagen”）获得参与减免（“Beteiligungsabzug”）。

 

股息和普通股类似分配（包括股票股息和清算收益）的接受者既不是瑞士居民，也不是在当前纳税年度内在瑞士从事贸易或业务，并且由于任何其他原因在瑞士不需要纳税，则不会因为仅仅持有普通股而在股息支付和类似分配方面需要缴纳瑞士联邦、州或社区个人或公司所得税。

 

持有普通股或认股权证的财富和年度资本税

 

瑞士居民个人和非瑞士居民个人持有普通股和/或认股权证，与通过位于瑞士的常设机构或固定营业地在瑞士开展贸易或业务有关，出于税收目的，要求将其普通股作为其财富的一部分进行报告，并将在可分配给瑞士的应课税净财富总额范围内缴纳州和社区财富税。

 

瑞士居民企业纳税人和非瑞士居民企业纳税人持有的普通股和/或认股权证，与通过位于瑞士的常设机构或固定营业地开展贸易或业务有关，出于税收目的，在应税资本总额可分配给瑞士的范围内，将对应税资本征收州和社区年度资本税。

 

非为税务目的而居住在瑞士的个人和公司纳税人，以及未持有与通过位于瑞士的常设机构或固定营业地进行贸易或业务有关的普通股和/或认股权证，出于税务目的，在瑞士，不因仅持有普通股和/或认股权证而在瑞士缴纳财富或年度资本税。

 

出售普通股或认股权证的资本收益

 

出售或以其他方式处置普通股和/或认股权证的瑞士居民个人实现免税资本收益，或非税可抵扣资本损失（视情况而定），前提是他们持有普通股，作为其私人资产的一部分。在某些情况下，出售收益可能被重新计算为应税投资收益（例如，如果纳税人被视为专业证券交易商）。

 

出售瑞士居民个人持有的普通股和/或认股权证所实现的资本收益，以及持有普通股和/或认股权证的非瑞士居民个人和企业纳税人通过位于瑞士境内的常设机构或固定营业地开展贸易或业务，出于税收目的，将视情况缴纳瑞士联邦、州和社区的个税。这也适用于瑞士居民个人，他们出于个人所得税目的，除其他外，由于频繁交易和债务融资购买的原因，被视为专业证券交易商。如果满足某些条件（例如至少一年的持有期和至少10%的公司名义股本参与），持有普通股作为企业资产的居民个人实现的资本收益可能有权获得与上述股息类似的减免或部分税收（“Teilbesteuerung”）。

 

 

瑞士居民企业纳税人以及通过位于瑞士的常设机构或固定营业地为税务目的持有与贸易或业务有关的普通股和/或认股权证的非瑞士居民企业纳税人，必须在相关纳税期间的损益表中确认此类资本收益。企业纳税人可能有资格获得资本收益的参与减免（“Beteiligungsabzug”），如果在纳税期间出售的普通股至少占公司股本的10%，或者如果出售的普通股有权获得公司利润和储备的至少10%且持有至少一年。税收减免适用于公司普通股出售收益与参与的收购成本（“Gestehungskosten”）之间的差额。

 

非为税务目的而在瑞士居住的个人和公司，以及未持有与通过位于瑞士境内为税务目的的常设机构或固定营业地在瑞士开展贸易或业务有关的普通股和/或认股权证的个人和公司，无需就出售普通股和/或认股权证实现的资本收益（视情况而定）缴纳瑞士联邦、州和社区个人所得税或公司所得税。

 

赠与和遗产税

 

普通股和/或认股权证的转让，如果死者或捐赠者或接受者居住在征收此类税的州，则可能需要缴纳州和/或社区继承税或赠与税。

 

瑞士发行印花税

 

公司须就公司名义股本的任何增加（包括资本盈余）或公司收到的任何其他股权出资（无论是否发行股份）向瑞士联邦税务局缴纳1%的瑞士联邦发行印花税（“Emissionsabgabe”）。与发行股份有关的若干费用（如有）可予扣除。在某些情况下（例如，某些公司间重组）可能适用发行印花税的若干豁免。

 

瑞士证券转让税

 

普通股的购买或出售（或其他财务转让），无论是由瑞士居民还是非瑞士居民，可能需要缴纳最高0.15%的瑞士证券转让税，如果购买或出售通过或与瑞士联邦印花税法中定义的银行或其他证券交易商作为交易的中间人或当事方在瑞士发生，则按购买价格或收益计算，除非适用豁免。

 

税务事项信息自动交换

 

2014年11月19日，瑞士签署了关于金融账户信息自动交换的多边主管当局协议，意在确保信息自动交换的统一实施，即AEOI。

 

瑞士正在通过双边协议或多边协议引入AEOI。瑞士已与欧盟就税务事项的AEOI达成多边协议，即AEOI协议。这份AEOI协定自2017年1月1日起生效，适用于所有28个成员国以及直布罗陀。此外，2017年1月1日，多边主管当局关于自动交换金融账户信息的协议以及基于该协议与其他法域的多项双边AEOI协议生效。作为瑞士实施AEOI标准的主要法律依据的《国际税务事项自动交换信息联邦法》或AEOI法案也于2017年1月1日生效。

 

 

基于此类多边协议和双边协议以及瑞士的实施法律，瑞士收集有关金融资产的数据，这些数据可能包括自2017年以来为居住在欧盟成员国或条约国家的个人的利益而在瑞士境内的支付代理人处持有的股份、及其衍生的收入和贷记的账户或存款，并自2018年起进行交换。瑞士已签署并预计将与其他国家签署进一步的双边或多边税务事项AEOI协议，这些协议于2018年1月1日或2019年1月1日生效或将在晚些时候生效。

 

有关瑞士已生效或已签署并生效的此类多边协议和双边协议的清单，请登录国际金融国务秘书处网站（SIF）查阅。

 

2019年2月27日，联邦委员会（“Bundesrat”）启动了关于修订AEOI法案和AEOI条例的磋商。磋商提案考虑了全球透明度论坛和税务信息交流论坛的建议。除其他事项外，它们涉及某些尽职调查和登记义务、维持报告瑞士金融机构的文件保留义务以及其中的定义。一些例外情况也被删除或调整。AEOI法案和AEOI条例修正案于2021年1月1日生效。AEOI法案和AEOI条例有关共同报告标准的进一步修订预计将于2024年6月进行，并将于2026年实施。预计他的修订包括修订金融账户共同报告标准（CRS）和增加新的加密资产报告框架（CARF）。

 

瑞士为实施美国《外国账户税收合规法案》提供便利

 

瑞士与美国缔结了一项政府间协议，以促进《外国账户税收合规法案》（FATCA）的实施。该协议确保美国人在瑞士金融机构持有的账户在获得账户持有人同意或在行政协助范围内通过团体请求的方式向美国税务当局披露。信息不会在未经同意的情况下自动转移，而是仅在基于美国和瑞士双重征税协议的行政援助范围内进行交换。2014年10月8日，瑞士联邦委员会批准了与美国谈判的授权，将目前以直接通知为基础的制度改为将相关信息发送给瑞士联邦税务局的制度，后者再将信息提供给美国税务当局。目前还不确定何时会有相应的协议。

 

瑞士实施经合组织全球最低税

 

鉴于经合组织的税基侵蚀和利润转移倡议，瑞士通过一项法令引入了大型跨国企业的经合组织全球最低税率。人民和各州在2023年6月18日的全民投票中批准了必要的宪法修正案。联邦委员会在2023年12月22日的会议上，决定自2024年1月1日起在瑞士实施附加税以实施最低税率，联邦委员会在2024年9月4日的会议上决定自2025年1月1日起额外实施国际最低税。根据这样的条例，全球营业额至少为7.5亿欧元的大型跨国企业，如果实际税率低于15%，将需要缴纳补税（“ELG ä nzungssteuer”），这符合经合组织关于合格国内最低补税和收入包括规则的框架，最高可达15%的最低税率。

 

美国持有者的重大美国联邦所得税考虑

 

每个潜在股东应就购买、持有和处置我们普通股的特定瑞士税务后果，包括适用法律中任何拟议变更的后果，咨询其自己的税务顾问。

 

以下摘要包含在此以供一般信息，并非旨在也不应被视为法律或税务建议。每位美国持有人应就购买、拥有和出售普通股的特定美国联邦所得税后果，包括适用的州、地方、外国或其他税法的影响以及税法可能发生的变化，咨询自己的税务顾问。

 

 

根据下一段所述的限制，以下讨论总结了因购买、拥有和出售普通股而对“美国持有人”产生的重大美国联邦所得税后果。为此目的，“美国持有人”是指普通股或认股权证的持有人，即：（1）美国公民或居民个人，包括作为美国合法永久居民或符合美国联邦所得税法规定的实质性居留测试的外国人个人；（2）根据美国或哥伦比亚特区或其任何政治分支机构的法律创建或组织的公司（或在美国联邦所得税目的下被视为公司的实体）或合伙企业（根据任何适用的美国财政部法规不被视为美国人的合伙企业除外）；（3）遗产，就美国联邦所得税而言，无论来源如何，其收入均计入毛收入；（4）如果美国境内的法院能够对信托的管理行使主要监督，并且一名或多名美国人有权控制信托的所有实质性决定，则为信托；或（5）在美国财政部法规规定的范围内，具有有效选择被视为美国人的有效选举的信托。

 

本摘要仅供一般参考之用，并不旨在全面描述可能与购买我们的普通股或认股权证的决定相关的所有美国联邦所得税考虑因素。本摘要一般只考虑将拥有我们的普通股或认股权证作为资本资产的美国持有人。除下文讨论的有限范围外，本摘要不考虑对非美国持有人的美国联邦税收后果，也不描述确定纳税人作为美国持有人身份的适用规则。本摘要基于经修订的1986年《国内税收法》的规定，或根据该法颁布的《法典》、最终、临时和拟议的美国财政部条例、其行政和司法解释（包括与TCJA相关的），以及美国/瑞士所得税条约，所有这些条款均自本协议发布之日起生效，所有这些条款都可能会发生变化，可能会追溯，所有这些条款都可以接受不同的解释。我们不会就美国持有人对我们普通股的投资的美国联邦所得税处理寻求美国国税局的裁决，因此，我们不能保证美国国税局将同意以下结论。

 

本讨论并未涉及根据特定美国持有人的特定情况可能与该特定美国持有人相关的美国联邦所得税的所有方面，特别没有讨论任何遗产、赠与、跨代、转移、州、地方、消费税或外国税收方面的考虑。此外，本讨论不涉及以下美国持有人的美国联邦所得税待遇：（1）银行、人寿保险公司、受监管的投资公司或其他金融机构或“金融服务实体”；（2）证券或外币的经纪人或交易商；（3）因雇佣或其他履行服务而获得我们的普通股或认股权证的人；（4）须缴纳美国替代最低税的美国持有人；（5）持有我们的普通股或认股权证作为对冲或作为对冲的一部分的美国持有人，以美国联邦所得税为目的的跨式、转换或建设性出售交易或其他降低风险交易；（6）免税实体；（7）房地产投资信托或设保人信托；（8）美国境外侨民或美国前长期居民的美国持有人；或（9）拥有美元以外功能货币的人。本讨论不涉及直接或建设性地在任何时候拥有代表我们投票权10%或更多的普通股的美国持有人的美国联邦所得税待遇。此外，美国对合伙企业（或其他转嫁实体）或通过合伙企业或其他转嫁实体持有普通股的人的联邦所得税处理也未涉及。

 

建议每位潜在投资者咨询其自己的税务顾问，了解购买、持有或处置我们的普通股对该投资者的具体税务后果，包括适用的州、地方、外国或其他税法的影响以及税法的可能变化。

 

认股权证的行使或届满

 

行使认股权证不会实现任何收益或损失。当认股权证被行使时，美国持有人由此获得的普通股的成本将等于美国持有人调整后的认股权证成本基础加上为普通股支付的行权价。未行使的认股权证到期后，通常会给到期认股权证的美国持有人带来与调整后成本基础相等的资本损失。通过行使认股权证获得的普通股的持有期包括认股权证的持有期。请参阅“被动外国投资公司”，了解如果我们是PFIC，行使认股权证对美国持有人征税的影响。

 

 

对普通股支付的股息征税

 

我们不打算在可预见的未来派发股息。如果我们确实支付了股息，并且受制于下文“被动外国投资公司”标题下的讨论和下文“合格股息收入”的讨论，美国持有人，而不是某些属于美国公司的美国持有人，将被要求在总收入中包括就普通股支付的任何分配金额（包括在分配之日预扣的任何瑞士税款的金额），前提是此类分配不超过我们为美国联邦所得税目的确定的当前和累计收益和利润。超过我们收益和利润的分配金额将首先被视为资本的非应税回报，在一定程度上降低美国持有者对普通股的计税基础，然后是资本收益。我们预计不会维持根据美国联邦所得税原则对我们的收益和利润的计算，因此，美国持有人应该预计，任何分配的全部金额通常将作为股息收入报告。

 

一般来说，“合格股息收入”和长期资本收益的优惠税率适用于个人、遗产或信托的美国持有人。为此，“合格股息收入”特别是指从“合格外国公司”获得的股息。“合格外国公司”是指有权享受与美国签订的包括信息交流计划在内的全面税收协定的好处的公司。美国国税局表示，瑞士/美国税收条约满足了这一要求，我们认为我们有资格享受该条约的好处。

 

此外，如果我们的普通股可以在纳斯达克或美国其他成熟的证券市场轻松交易，我们的股息将是合格的股息收入。如果我们在支付股息的当年或上一年被视为PFIC，则股息将不符合优惠费率，如下文“被动外国投资公司”中所述。美国持有人将无权享受优惠费率：（1）如果美国持有人在除息日前60天开始的121天期间中至少有61天没有持有我们的普通股，或（2）在美国持有人有义务就实质上相似的财产支付相关款项的范围内。美国持有人降低我们普通股损失风险的任何日子都不计入满足61天持有期。最后，根据《守则》第163（d）（4）条，选择将股息收入视为“投资收入”的美国持有者将没有资格享受优惠税率。

 

有关我们普通股的分配金额将以所分配的任何财产的公平市场价值的金额来衡量，而就美国联邦所得税而言，则是从中预扣的任何瑞士税款的金额。我们以瑞士法郎支付的现金分配将根据股息计入美国持有人收入之日有效的即期汇率按美元金额计入美国持有人收入，美国持有人出于美国联邦所得税目的将有一个等于该美元价值的以该瑞士法郎计税基础。如果美国持有者随后将瑞士法郎兑换成美元或以其他方式处置，因汇率波动而产生的与该瑞士法郎有关的任何后续收益或损失将是美国来源的普通汇兑收益或损失。

 

除下文“被动外国投资公司”中描述的情况外，认股权证的所有权对美国持有人没有税收影响，因为除非且直到认股权证被行使并购买普通股，认股权证持有人不会收到分配。如下文所述，如果我们是PFIC，认股权证的所有权可能会影响PFIC股票的持有期，并影响PFIC税收规则下的选举。

 

对处置普通股和认股权证征税

 

除下文“被动外国投资公司”项下描述的PFIC规则规定的情况外，在出售、交换或以其他方式处置我们的普通股或认股权证时，美国持有人将确认资本收益或损失，金额等于该美国持有人以美元计算的普通股和认股权证的计税基础与以美元（或其等值美元）处置实现的金额之间的差额，如果实现的金额以外币计价，则参照处置日期的即期汇率确定。出售、交换或以其他方式处置普通股和认股权证所实现的收益或损失，如果美国持有人在处置时的持有期超过一年，则为长期资本收益或损失。承认长期资本收益的个人可能会以较低的税率对此类收益征税。资本损失的扣除受到各种限制。

 

 

被动外资公司

 

特殊的美国联邦所得税法适用于拥有PFIC公司股票和认股权证的美国纳税人。在以下任一纳税年度，我们将被视为美国联邦所得税目的的PFIC：

 

●

我们毛收入的75%或以上（包括我们在任何公司的毛收入中的按比例份额，其中我们被视为按价值拥有25%或以上的股份），在一个纳税年度是被动的；或者

 

●

我们至少有50%的资产，在一年内平均下来，一般根据公平的市场价值（包括我们按价值计算拥有25%或更多股份的任何公司的资产的按比例份额）来持有，用于生产或生产被动收入。

 

为此，被动收入通常包括股息、利息、租金、特许权使用费、年金以及来自某些商品交易和名义本金合同的收入。现金被视为产生被动收入。

 

我们不认为我们会成为当前课税年度的PFIC，尽管我们还没有确定我们未来是否会成为PFIC。确定PFIC状态的测试每年进行一次，很难对与此确定相关的未来收入和资产做出准确的预测。此外，我们的PFIC地位可能部分取决于我们普通股的市场价值。因此，不能保证我们目前不是或不会成为PFIC。

 

如果我们目前是或成为PFIC，每个未选择将股份标记为市场的美国持有人（如下文所述），在收到我们的某些分配并在以收益处置我们的普通股和认股权证时，将：（1）在美国持有人持有普通股的期间内按比例分配此类分配或收益，视情况而定；（2）分配给当前课税年度和我们作为PFIC的第一个课税年度的第一天之前的任何期间的金额将作为普通收入征税；（3）分配给其他每个课税年度的金额将按该年度适用类别纳税人的最高有效税率征税，并将就每个该其他课税年度产生的应占税款征收被视为递延利益的利息费用。此外，如果PFIC的股票和认股权证是因身为美国持有者的死者死亡而获得的，则此类股票的计税基础不会获得截至死者死亡之日的公平市场价值的递增，而是如果更低，则将等于死者的基础，除非所有收益都得到死者的承认。对PFIC的间接投资也可能受到这些特殊的美国联邦所得税规则的约束。

 

如果持有人在出售认股权证时实现收益，我们认股权证的美国持有人将以类似于美国普通股持有人的方式被征税。如果认股权证持有人行使认股权证以购买普通股，则分配任何已实现收益的持有期包括认股权证的持有期。美国认股权证持有人被视为根据上述普通收入分配和利息收费制度应课税的PFIC股票持有人。

 

上述PFIC规则不适用于在我们作为PFIC时对该美国持有人持有普通股的所有纳税年度进行量化宽松基金选择的美国持有人，前提是我们遵守特定的报告要求。我们认股权证的美国持有人可能不会就我们的认股权证进行QE选择。相反，每一位进行了此类量化宽松基金选举的美国持有人，都必须在我们作为PFIC的每个纳税年度，将此类美国持有人在我们的普通收益中的按比例份额作为普通收入，以及此类美国持有人在我们的净资本收益中的按比例份额作为长期资本收益计入收入，无论我们是否对此类收益或收益进行任何分配。一般来说，量化宽松基金选举只有在我们提供某些必要信息的情况下才有效。量化宽松基金的选举是在逐个股东的基础上进行的，一般只有在征得美国国税局同意的情况下才能撤销。如果我们认为我们将在任何纳税年度被视为PFIC，我们不打算通知美国持有者。此外，我们不打算每年向美国持有人提供所需的信息，以便填写IRS表格8621，并为我们或我们的任何子公司是PFIC的任何年份进行并维持有效的量化宽松选择。因此，我们的普通股将无法进行量化宽松基金选举。

 

 

此外，除认股权证（除非行使）外，如果我们是PFIC且美国持有人进行按市值计价的选择，则上述PFIC规则将不适用。在包括纳斯达克在内的合格交易所定期交易的我们普通股的美国持有人可以选择每年将普通股标记为市场，每年将普通股的公平市场价值与美国持有人在普通股中调整后的计税基础之间的差额确认为普通收入或亏损。损失仅允许在先前纳税年度选举下美国持有人先前计入收入的按市值计价净收益的范围内发生。

 

在我们成为PFIC期间持有我们的普通股和认股权证的美国持有者将受到上述规则的约束，即使我们不再是PFIC。强烈敦促美国持有者就PFIC规则咨询其税务顾问。

 

净投资收入税

 

作为个人、遗产或信托的美国持有人通常需要为其净投资收入（包括出售或以其他方式处置我们普通股的股息和收益）缴纳3.8%的医疗保险税，或者在遗产和信托的情况下，对其未分配的净投资收入缴纳。在每种情况下，3.8%的医疗保险税仅适用于美国持有者的调整后总收入超过适用门槛的范围。

 

普通股和认股权证非美国持有者的税务后果

 

除下文规定的情况外，作为非美国持有人的非美国持有人的个人、公司、遗产或信托，一般不会因支付我们普通股的股息以及处置我们普通股的收益而被征收美国联邦所得税或预扣税。

 

非美国持有人可能因就我们的普通股（但不包括认股权证）支付的股息或处置我们的普通股和认股权证的收益而被征收美国联邦所得税，如果：（1）此类项目与非美国持有人在美国的贸易或业务的行为有效相关，并且，如果适用的所得税条约要求可归属于美国的常设机构或固定营业地；或（2）在处置我们的普通股和认股权证的情况下，个人非美国持有人在处置的纳税年度内在美国停留183天或以上且满足其他规定条件。

 

一般来说，如果通过支付代理人或外国经纪人在美国境外的办事处进行支付，非美国持有者将不会因支付我们普通股的股息而受到备用预扣税的约束。然而，如果在美国或由美国相关人员付款，非美国持有人可能会受到备用预扣税，除非非美国持有人提供适用的IRS表格W-8（或实质上类似的表格）证明其外国身份，或以其他方式确立豁免。

 

支付给非美国持有者的任何备用预扣款项的金额将被允许作为该持有者的美国联邦所得税负债的抵免额，并可能使该持有者有权获得退款，前提是及时向IRS提供所需信息。

 

信息报备和扣留

 

对于现金股息和处置普通股的收益，美国持有人可能会被按24%的税率征收备用预扣税。一般来说，备用预扣税只有在美国持有人未能遵守规定的身份识别程序时才会适用。备用预扣税将不适用于支付给指定豁免收款人的款项，例如公司和免税组织。备用预扣税不是一种额外的税收，可以作为美国持有人的美国联邦所得税负债的抵免额申请，前提是及时向IRS提供所需的信息。

 

 

持有“特定外国金融资产”权益的美国持有人（除其他资产外，包括我们的普通股、除非此类普通股是通过金融机构代表该美国持有人持有），如果所有此类资产的总价值在该纳税年度的最后一天超过50,000美元或在该纳税年度的任何时间超过75,000美元（或适用的IRS指南可能规定的更高的美元金额），则可能被要求向IRS提交信息报告；如果外国金融账户的总价值在该日历年度的任何时间超过10,000美元，则可能被要求提交外国银行和金融账户的报告。关于提交此类信息报告的可能义务，您应该咨询您自己的税务顾问。

 

F.股息和支付代理

 

不适用。

 

G.专家发言

 

不适用。

 

H.展示文件

 

我们受《交易法》某些信息报告要求的约束，适用于外国私人发行人，根据这些要求将向SEC提交报告。SEC维护一个互联网网站，其中包含以电子方式向SEC提交的有关发行人的报告和其他信息。我们向SEC提交的文件也将通过SEC网站www.sec.gov向公众提供。

 

作为一家外国私人发行人，我们不受《交易法》中有关提供代理声明和内容的规则的约束，我们的高级职员、董事和主要股东将不受《交易法》第16条中包含的报告和短期利润回收条款的约束。此外，根据《交易法》，我们不需要像根据《交易法》注册证券的美国国内公司那样频繁或迅速地向SEC提交年度、季度和当前报告和财务报表。然而，我们将在每个财政年度结束后的120天内，或SEC要求的适用时间内，向SEC提交一份包含由独立注册公共会计师事务所审计的财务报表的年度报告，并可能以6-K表格向SEC提交未经审计的半年度财务信息。

 

我们维护一个公司网站https://nlspharma.com/。本网站及上述其他网站所载或可透过本网站查阅的资料，并不构成本年度报告的一部分。我们在这份年度报告中仅将这些网站地址作为非活动文本参考。

 

一、子公司信息。

 

我们的全资子公司包括NLS Pharmaceutics Inc.（一家于2021年4月27日注册成立的特拉华州公司）和NLS Pharmaceutics（以色列）有限公司（一家于2024年11月3日注册成立的以色列公司）。

 

J.向证券持有人提交年度报告。

 

不适用。

 

 

项目11。关于市场风险的定量和定性披露。

 

我们在日常经营过程中面临市场风险。市场风险是指由于金融市场价格和费率的不利变化而可能影响我们的财务状况的损失风险。我们目前的投资政策是将可用现金投资于信用评级至少为A-的银行的银行存款。因此，我们的大部分现金和现金等价物都存放在有利息的存款中。鉴于目前我们收到的低利率，如果降低这些利率，我们将不会受到不利影响。我们的市场风险敞口主要是外币汇率的结果，下文将对此进行详细讨论。

 

外币兑换风险

 

我们的经营业绩和现金流受到外币汇率变动的影响而波动。正如上面所讨论的，我们的绝大多数流动资产是以美元持有的，我们的一定部分费用是以瑞士法郎或欧元计价的。例如，在截至2023年12月31日的年度内，我们约26%的费用以瑞士法郎计价，约7%以欧元计价，1%以英镑计价。美元兑瑞郎汇率变动5%和10%将使我们的运营费用分别增加/减少1%和2%。然而，这些历史数据可能并不代表未来的风险敞口，因为我们预计我们以瑞郎计价的费用百分比将在不久的将来大幅下降，因此减少了我们对汇率波动的风险敞口。

  

我们不对冲我们的外汇风险。未来，我们可能会进行正式的货币对冲交易，以降低我们主要经营货币汇率波动带来的财务风险。然而，这些措施可能无法充分保护我们免受此类波动的重大不利影响。

 

项目12。股票证券以外证券的说明

 

A.债务证券。

 

不适用。

 

B.认股权证和权利。

 

不适用。

 

C.其他证券。

 

不适用。

 

D.美国存托股票。

 

不适用。

 

 

第二部分

 

项目13。违约、拖欠股息和拖欠

 

不适用。

 

项目14。对证券持有人权利和收益用途的重大修改

 

E.所得款项用途

 

不适用。

 

项目15。控制和程序

 

（a）披露控制和程序

 

我们维持披露控制和程序，旨在合理保证根据《交易法》提交的报告中要求披露的信息在规定的时间段内记录、处理、汇总和报告，并积累并传达给我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官（视情况而定），以便及时就要求的披露做出决定。

 

我们的管理层在我们的首席执行官和首席财务官的参与下，评估了截至2024年12月31日我们的披露控制和程序（该术语在《交易法》下的规则13a-15（e）和15d-15（e）中定义）的有效性。截至2024年12月31日，由于我们在财务报告内部控制方面存在重大缺陷，我们的披露控制和程序并不有效。

 

（b）管理层关于财务报告内部控制的年度报告

 

我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制。《交易法》第13a-15（f）条和第15d-15（f）条将财务报告内部控制定义为一种由公司首席执行官和首席财务官或履行类似职能的人员设计或在其监督下，并由公司董事会、管理层和其他人员实施的流程，旨在根据公认会计原则就财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证，并包括以下政策和程序：

 

●

涉及保持记录，以合理详细准确、公允的方式反映公司资产的交易和处置情况；

 

●

提供合理保证，交易记录是必要的，以允许根据公认会计原则编制财务报表，并且公司的收支只是根据公司管理层和董事的授权进行的；和

 

●

就防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的未经授权获取、使用或处置我们的资产提供合理保证。

 

财务报告内部控制由于其固有的局限性，可能无法防止或发现错报。对未来期间的任何有效性评估的预测都存在控制可能因条件变化而变得不充分的风险，或者政策或程序的遵守程度可能恶化的风险。

 

 

如项目3.D.“风险因素”所述，截至2024年12月31日，我们在财务报告内部控制方面存在重大缺陷，原因是缺乏足够数量的训练有素、具备适当会计知识水平的专业人员来设计和维持对财务报表编制的控制，以及缺乏保持适当的职责分离。

 

在我们的首席执行官和首席财务官的监督和参与下，我们的管理层根据Treadway委员会发起组织委员会在内部控制综合框架（2013年）中规定的标准，评估了截至2024年12月31日我们对财务报告的内部控制的有效性。基于这一评估，管理层得出结论，截至2024年12月31日，我们对财务报告的内部控制不有效。我们已采取措施纠正重大弱点，并加强我们对财务报告的内部控制。我们进行了一项分析，以找出造成实质性弱点的根本原因。这涉及评估风险因素、了解流程差距以及查明需要改进的领域。作为我们补救措施的一部分，在额外外部顾问的支持下，我们已将会计流程过渡到具有美国GAAP和SEC报告知识的专门团队。虽然我们认为这些努力将根据美国公认会计原则和SEC报告要求改善我们对财务报告的内部控制，但这些措施的实施正在进行中，需要在持续的财务报告周期内对内部控制的设计和运营有效性进行验证和测试。这一变化加强了我们的内部控制，并确保遵守美国公认会计原则。

  

（三）注册会计师事务所的鉴证报告

 

由于JOBS法案规定的EGC豁免，本年度报告不包括我们的独立注册公共会计师事务所关于财务报告内部控制的鉴证报告。

 

（d）财务报告内部控制的变化

  

在截至2024年12月31日的一年中，我们已采取措施，通过将会计流程过渡到具有美国公认会计原则和SEC报告知识的专门团队，在额外外部顾问的支持下，纠正重大弱点并加强我们对财务报告的内部控制。实施这项措施是为了提高我们财务报告的有效性和可靠性。我们已任命一位具有美国公认会计原则和SEC报告知识的首席财务官来领导半年度和年度财务报表的内部编制，使我们能够识别和评估任何新活动的会计处理方式，并发布我们的半年度和年度财务报表。这些措施的实施正在进行中，需要在持续的财务报告周期内对内部控制的设计和运行有效性进行验证和测试。我们无法向您保证，我们迄今已采取并正在继续实施的措施将足以建立和维持对财务报告的有效内部控制。

 

项目16。[保留。]

 

项目16a。审计委员会财务专家

 

我们的董事会已确定，我们的审计委员会成员Gian-Marco Rinaldi先生是《交易法》规则所定义的审计委员会财务专家，并且根据适用的《交易法》规则和纳斯达克规则具有独立性。

 

项目16b。Code of Ethics

 

商业行为和道德准则

 

根据瑞士法律，我们通过了商业行为和道德准则，涵盖范围广泛的事项，包括利益冲突的处理、合规问题和其他公司政策，如内幕交易和平等机会和不歧视标准。我们的商业行为和道德准则适用于我们的所有董事、高级管理层和员工。我们已在我们的网站www.nlspharma.com上公布了我们的商业行为和道德准则。如果我们对商业行为和道德准则进行任何修订，或对准则的某一条款给予任何豁免，包括任何默示豁免，我们将在SEC规则和条例要求的范围内，包括表格20-F的项目16.B的说明，在我们的网站上披露此类修订或豁免的性质。

 

 

项目16c。首席会计师费用和服务

 

2024年6月27日，我们的股东批准任命独立注册会计师事务所Marcum LLP担任我们截至2024年12月31日止年度的法定审计师，此前我们的前审计师普华永道会计师事务所通知我们，他们不会寻求连任我们的独立注册会计师事务所。下表提供了截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度独立注册会计师事务所Marcum LLP和独立注册会计师事务所普华永道会计师事务所（PWC）收取的费用信息，包括审计服务。

 

		截至12月31日止年度，
		2024				2023(3)
审计费用(1)		$	177,886			$	332,690
审计相关费用(2)			121,663				-
税费			-				-
所有其他费用							-
合计		$	299,549			$	332,690

 

(1)	包括为审计我们的年度财务报表、审查我们服务中包含的财务报表而收取的费用，这些费用通常由审计师就法定和监管文件或业务提供。
(2)	这包括截至2024年12月31日止年度支付给普华永道的审计相关费用。审计相关费用涉及有关编制我们在F-1表格上的注册声明、在F-3表格上的转售注册声明以及我们在F-4表格上的合并相关注册声明及其修订的工作。
(3)	仅限普华永道。

 

核数师薪酬的预先核准

 

我们的审计委员会对聘请我们的独立注册会计师事务所执行某些审计和非审计服务有预先批准政策。根据这项旨在确保此类聘用不会损害我们审计师独立性的政策，审计委员会每年预先批准我们的独立注册会计师事务所可能提供的审计服务、审计相关服务和税务服务类别中的特定审计和非审计服务目录。如果一种服务，即由我们的审计师提供的服务，没有得到这种一般的预先批准，它将需要我们的审计委员会进行具体的预先批准。该政策禁止保留独立的注册公共会计师事务所，以履行适用的SEC规则中定义的被禁止的非审计职能。

 

项目16d。审计委员会的上市标准豁免

 

不适用。

 

项目16e。发行人和关联购买者购买股票证券

 

不适用。

 

项目16F。注册人核证会计师的变动

 

不适用。

 

项目16g。企业管治

 

瑞士法律与纳斯达克要求的差异

 

《萨班斯-奥克斯利法案》，以及SEC随后实施的相关规则，要求外国私人发行人，例如我们，遵守各种公司治理实践。此外，我们还被要求遵守纳斯达克规则。根据这些规则，我们可能会选择遵循瑞士法律允许的某些公司治理实践，而不是遵守纳斯达克规则对美国国内注册人施加的相应公司治理要求。

 

 

根据瑞士法律和惯例，并在遵守纳斯达克规则第5615条规定的豁免的情况下，作为一家外国私人发行人，我们选择依赖母国治理要求及其项下的某些豁免，而不是根据纳斯达克规则，就以下要求：

 

●

董事会的组成.瑞士法律不要求我们董事会的大多数成员由独立董事组成。因此，我们的董事会中包括的独立董事可能少于如果我们受制于纳斯达克上市规则第5605（b）（1）条所要求的人数。此外，我们不会受制于《纳斯达克上市规则》第5605（b）（2）条，该条规定独立董事必须定期举行只有独立董事出席的预定会议。

 

●

法定人数。根据瑞士法律和普遍接受的商业惯例，我们的公司章程没有规定普遍适用于股东大会的法定人数要求。因此，我们的实践与纳斯达克上市规则5620（c）的要求有所不同，后者要求发行人在其章程中规定普遍适用的法定人数，并且该法定人数不得低于已发行的有表决权股票的三分之一。   根据瑞士法律，为了批准管理报告和年度财务报表，公司的审计师必须出席这样的股东大会，除非股东大会以一致决定放弃出席。

 

●

代理征集.瑞士法律目前有三种机构代理：（i）独立代理、（ii）董事会代理和（iii）托管人代理。根据瑞士法律，我们的董事会或其托管人不允许征集代理，只允许上市公司独立代理。独立代理人须经股东大会选举产生，必须仅根据股东的具体指示进行投票，且在没有具体指示的情况下必须投弃权票。然而，瑞士法律没有关于征集代理的监管制度，瑞士的上市公司禁止公司征集代理；因此，我们的实践将与纳斯达克上市规则5620（b）的要求有所不同，后者对征集代理提出了某些要求。

 

●

股份发行.根据瑞士法律，在我们首次公开发行股票之前，我们选择了退出股东批准要求，方法是将授权和有条件的股本包括在与某些事件相关的证券发行中，例如收购另一家公司的股票或资产、建立或修订基于股权的员工薪酬计划、公司控制权变更和某些私募。由于瑞士公司法修订，2023年1月1日生效，或修订，我们实施了资本波段（Kapitalband）代替现有的法定资本。在这种程度上，我们的做法与纳斯达克上市规则第5635条的要求有所不同，后者通常要求发行人就与此类事件相关的证券发行获得股东批准。

 

●

薪酬、提名及管治委员会.瑞士法律要求我们采用薪酬委员会，因此根据纳斯达克上市规则第5615（a）（3）条，我们将遵循母国关于薪酬委员会的要求。根据母国规则，股东大会有权在公司章程中设置薪酬委员会职责的基本原则。此外，股东可以决定在章程中列入薪酬委员会的具体职责清单。除非公司章程列出薪酬委员会的具体责任，否则具体责任的确定属于董事会职权范围。此外，股东大会必须对薪酬报告以及董事会、高级管理层和咨询委员会的薪酬总额进行表决。根据学说，薪酬制度和政策的战略规划以及薪酬程序的确定是董事会不可剥夺的任务，除非公司章程中载列了具体责任清单。除此之外，董事会有权决定薪酬委员会是否对个人薪酬有决策权，还是仅对董事会有请求权。

 

 

此外，根据瑞士法律，委员会成员的人数（薪酬委员会成员的最低和最高人数）和薪酬委员会成员的身份都由我们的股东决定。我们的母国规则也没有要求我们授权我们的独立董事委员会或举行由我们的独立董事单独组成的投票，以决定哪些人应由我们的股东提名选举。因此，我们的执业将与纳斯达克上市规则5605（d）的要求有所不同，后者就薪酬委员会的职责、组成和独立性提出了某些要求，并与纳斯达克上市规则5605（e）的独立董事监督董事提名要求有所不同。此外，根据瑞士法律，我们受制于“薪酬发言权”规则。这意味着，我们董事会和高级管理层的薪酬必须由董事会提交给我们的股东，我们的股东必须对提议的薪酬进行投票。此外，根据瑞士法律，遣散费、与竞业禁止相关的某些补偿、预付款、交易溢价以及向高级管理层和董事支付的类似款项均被禁止。

 

●

商业行为和道德准则.根据瑞士法律，我们采用了适用于我们所有董事、高级管理人员和员工的商业行为和道德准则，这可能不符合纳斯达克上市规则5610的要求。

 

项目16h。矿山安全披露

 

不适用。

 

项目16i。关于阻止检查的外国司法管辖区的披露

 

不适用。

 

项目16J。内幕交易政策

 

我们采用了一项内幕交易政策，或《政策》，管理我们的证券的购买、出售和其他交易，该政策适用于我们的董事、高级管理人员、雇员和其他受覆盖的人，包括直系亲属和由上述任何人控制的实体。

 

该政策禁止（其中包括）我们证券的内幕交易和某些投机交易（包括卖空、买入看跌期权和卖出看涨期权以及我们证券的其他对冲或衍生交易），并建立了定期禁售期时间表，在此期间，董事、高级管理人员、雇员和其他受覆盖的人不得交易公司的证券，以及董事和高级管理人员在进行我们证券的任何交易之前必须遵守的某些预先清算程序。

 

公司认为，该政策的合理设计旨在促进遵守适用的内幕交易法律、规则和条例以及适用于公司的上市标准。保单副本作为本表格20-F的附件 11（b）存档。

 

项目16K。网络安全

 

我们的董事会认识到维护客户、客户、业务合作伙伴和员工的信任和信心至关重要。审计委员会参与监督我们的IT一般控制和网络安全。我们的IT通用控制网络安全政策、标准、流程和实践完全融入了我们的风险管理计划。总的来说，我们寻求通过一种全面的、跨职能的方法来解决IT通用控制网络安全风险，该方法的重点是通过识别、预防和缓解网络安全威胁并在网络安全事件发生时有效应对，从而保护我们收集和存储的信息的机密性、安全性和可用性。在这方面，我们有一项全面的IT政策，概述了我们的安全风险措施。此外，我们还与专门从事安全、端点保护和监控的专业IT服务提供商建立了合作伙伴关系。我们还运营“微软Office 365 E3”计划。

 

风险管理和战略

 

作为我们整体风险管理方法的关键要素的一部分，我们的网络安全计划专注于以下关键领域：

 

●

治理：正如在“治理”标题下更详细讨论的那样，审计委员会监督我们的网络安全风险管理，并与公司的《萨班斯-奥克斯利法案》（SOX）、顾问和公司的信息安全顾问以及管理层的其他相关成员进行互动。

 

●

协作方法：公司实施了一种全面、跨职能的方法来识别、预防和缓解网络安全威胁和事件，同时还实施了控制和程序，规定某些网络安全事件迅速升级，以便管理层能够及时做出有关公开披露和报告此类事件的决定。

 

 

●

技术保障措施：公司部署旨在保护公司信息系统免受网络安全威胁的技术保障措施，包括防火墙、入侵预防和检测系统、反恶意软件功能和访问控制，这些措施通过漏洞评估和网络安全威胁情报进行评估和改进。

 

●

恢复规划：公司已建立并维护全面的恢复计划，充分解决公司对网络安全事件的响应，并定期对此类计划进行测试和评估。

 

●

教育和意识：公司为人员提供有关网络安全威胁的定期强制性培训，以此为公司人员配备应对网络安全威胁的有效工具，并传达公司不断演变的信息安全政策、标准、流程和做法。

 

我们对旨在应对网络安全威胁和事件的政策、标准、流程和做法进行定期评估和测试。这些努力包括范围广泛的活动，包括审计、评估、桌面演习、威胁建模、漏洞测试，以及其他侧重于评估我们的网络安全措施和规划的有效性的演习。我们与一家监控IT系统和网络安全的分包商合作，这是他们日常工作职能的一部分。我们定期聘请第三方对我们的网络安全措施进行评估，包括信息安全成熟度评估、审计以及对我们的信息安全控制环境和运营有效性的独立审查。此类评估、审计和审查的结果将向董事会报告，我们将根据这些评估、审计和审查提供的信息，视需要调整我们的网络安全政策、标准、流程和做法

 

治理

 

审计委员会与公司的SOX顾问和公司的信息安全顾问以及管理层的其他相关成员进行互动。公司的信息安全顾问负责评估和管理网络风险管理，就网络安全事件的预防、检测、缓解和补救向高级管理层通报情况，并监督此类工作。该公司的信息安全顾问具有选择、部署和运营网络安全技术、举措和流程的经验，并依赖威胁情报以及从政府、公共或私人来源获得的其他信息。审计委员会收到有关IT一般控制的最新信息，以及一套政策和程序，这些政策和程序管理公司IT系统的运作方式，确保数据的保密性、完整性和可用性，以及网络安全风险，包括防止数据被盗、未经授权的访问、运营中断和数据泄露。审计委员会还会收到关于任何符合既定报告阈值的网络安全事件的及时信息，以及关于任何此类事件的持续更新，直到该事件得到处理。审计委员会每年与公司的SOX顾问讨论我们的IT一般控制和网络安全风险管理方法。

 

截至本年度报告日期，我们认为我们没有经历任何网络安全攻击。网络安全威胁和网络安全事件如果发生，可能会对公司产生重大影响或有合理可能对公司产生影响，包括其业务战略、经营业绩或财务状况。

 

 

第三部分

 

项目17。财务报表

 

我们选择根据项目18提供财务报表和相关信息。

 

项目18。财务报表

 

本项目要求的合并财务报表及相关附注从第F-1页开始包含在本年度报告中。

 

项目19。展览

 

以下文件作为年度报告的一部分提交。

 

附件编号		附件说明
1.1		NLS Pharmaceutics股份有限公司经修订和重述的公司章程（于2024年11月15日提交的6-K表（文件编号：001-39957）作为附件 99.1提交）。
2.1*		证券说明
4.1		2021年股票期权计划条例2021（于2021年12月22日作为6-K表（文件编号：001-39957）的附件 99.1提交）。
4.2		与Virtu Americas LLC于2022年3月3日签订的市场销售协议或销售协议（于2022年3月4日作为6-K表（文件编号001-39957）的附件 1.1提交）。
4.3		普通认股权证表格（作为附件 99.1提交至表格6-K（文件编号001-39957）于2022年12月8日提交）。
4.4		预融资认股权证表格（作为2022年12月8日提交的表格6-K（文件编号：001-39957）的附件 99.2提交）。
4.5		普通认股权证表格（作为第001-39957号表格6-K文件的附件 4.1提交）于2022年4月14日提交）。
4.6		预先出资的认股权证表格（于2022年4月14日作为表格6-K（档案编号：001-39957）的附件 4.2提交）。
4.7		短期票据协议表格（作为附件 99.1提交至表格6-K（文件编号：001-39957）于2022年8月23日提交）。
4.8		普通认股权证表格（作为附件 99.1提交至表格6-K（文件编号001-39957），于2022年10月3日提交）。
4.9		NLS Pharmaceutics与Armistice Capital Master Fund Ltd.和Lind Global Fund II LP签订的日期为2024年3月20日的证券购买协议（于2024年3月21日作为6-K表（文件编号001-39957）提交的附件 10.1提交）。
4.10		普通认股权证表格（作为附件 4.1提交至表格6-K（档案编号001-39957）于2024年3月21日提交）.
4.11		配售代理认股权证表格（作为2024年3月21日提交的表格6-K（文件编号001-39957）的附件 4.2提交）。
4.12		NLS Pharmaceutics与Armistice Capital Master Fund Ltd.和Intracoastal Capital LLC签订的日期为2024年6月28日的证券购买协议（于2024年7月1日作为6-K表（文件编号001-39957）提交的附件10.1提交）。
4.13		普通认股权证表格（作为6-K表格（文件编号001-39957）的附件 4.1于2024年7月1日提交）。
4.14		A系列配售代理认股权证表格（作为2024年7月1日提交的表格6-K（文件编号：001-39957）的附件 4.2提交）。
4.15		B系列配售代理认股权证表格（作为2024年7月1日提交的表格6-K（文件编号：001-39957）的附件 4.3提交）。
4.16		认股权证修订协议表格，由NLS Pharmaceutics和Armistice Capital Master Fund Ltd.于2024年9月16日签署（于2024年9月16日作为6-K表格（文件编号001-39957）提交的附件 10.1）。
4.17		预先出资的认股权证表格（作为2024年9月16日提交的表格6-K（文件编号：001-39957）的附件 10.2提交）。
4.18		由NLS Pharmaceutics及其某些购买者签订的日期为2024年10月9日的股本证券购买协议表格（作为2024年10月11日提交的表格6-K（文件编号001-39957）的附件 99.2提交）。

 

 

4.19		由NLS Pharmaceutics及其某些购买者签署的日期为2024年10月9日的债务证券购买协议表格（作为2024年10月11日提交的表格6-K（文件编号：001-39957）的附件 99.3提交）。
4.20		普通认股权证表格（作为附件 99.1提交至表格6-K（文件编号001-39957），于2024年10月11日提交）。
4.21		预先出资的认股权证表格（作为附件 99.5提交至表格6-K（文件编号001-39957）于2024年10月11日提交）。
4.22		权证修订协议表格（作为附件 99.4提交至表格6-K（文件编号001-39957）于2024年10月11日提交）。
4.23		登记权协议（股权）表格（作为附件 99.6提交至表格6-K（档案编号：001-39957）于2024年10月11日提交）。
4.24		登记权协议（债务）表格（作为附件 99.7提交至表格6-K（档案编号：001-39957）于2024年10月11日提交）。
4.25		交换协议表格（作为附件 99.8提交至表格6-K（文件编号：001-39957）于2024年10月11日提交）。
4.26		合并协议和计划，日期为2024年11月4日，由NLS Pharmaceutics有限公司、NLS Pharmaceutics制药（以色列）有限公司和Kadimastem有限公司（作为2024年11月5日提交的表格6-K（文件编号001-39957）的附件 99.1提交）。
4.27		NLS Pharmaceutics有限公司、NLS Pharmaceutics（以色列）有限公司和Kadimastem有限公司于2025年1月30日对协议和合并计划进行了第一次修订（于2025年1月30日以表格6-K（文件编号001-39957）的形式作为附件 99.1提交）。
4.28*		NLS Pharmaceutics有限公司、NLS Pharmaceutics制药（以色列）有限公司和Kadimastem有限公司于2025年2月17日对协议和合并计划进行了第二次修订。
4.29		NLS Pharmaceutics有限公司、NLS Pharmaceutics制药（以色列）有限公司和Kadimastem有限公司于2025年5月5日对协议和合并计划进行了第三次修订（于2025年5月5日作为表格6-K的附件 99.1提交（文件编号001-39957））。
4.30		或有价值权利协议表格，由NLS Pharmaceutics和VStock Transfer，LLC于2024年11月4日签署（作为2024年11月5日提交的表格6-K（文件编号001-39957）的附件 99.2提交）。
4.31		NLS Pharmaceutics和Kadimastem Ltd.的某些股东于2024年11月4日签署的支持协议表格（作为2024年11月5日提交的6-K表格（文件编号001-39957）的附件 99.3提交）。
4.32		NLS Pharmaceutics和Alpha Capital Anstalt于2024年12月4日签订的证券购买协议（于2024年12月5日作为附件 99.1表6-K（文件编号001-39957）提交）。
4.33		证券购买协议，由NLS Pharmaceutics有限公司与某些经认可的投资者签署，日期为2025年3月27日（于2025年3月28日提交的6-K表（文件编号001-39957）作为附件 99.1提交）。
4.34		NLS Pharmaceutics有限公司与一家机构投资者于2025年3月31日签订的普通股购买协议（于2025年4月1日提交的6-K表格（文件编号001-39957）作为附件 99.2提交）。
4.35		预先出资的认股权证表格（作为附件 99.4提交至表格6-K（文件编号001-39957）于2025年3月31日提交）。
4.36		注册权协议，由NLS Pharmaceutics有限公司与其投资方之间于2025年3月27日签署（作为附件 99.2提交至2025年3月31日提交的6-K表（文件编号001-39957））。
4.37		NLS Pharmaceutics与Novartis Pharma AG于2021年3月10日签订的许可协议（作为2021年5月14日提交的20-F表格年度报告的附件 4.6提交）。
4.38		NLS Pharmaceutics与其中指名的预融资认股权证持有人于2023年4月26日订立的预融资认股权证的第1号修订（作为2024年5月15日以表格20-F提交的年度报告的附件 4.17提交）。
4.39		NLS Pharmaceutics和Aexon Labs Inc.于2024年3月19日签订的许可协议（作为附件 4.18提交至2024年5月15日提交的20-F表格年度报告（文件编号001-39957））。
4.40		日期为2023年11月15日的贷款协议增编（作为2024年5月14日提交的6-K表格的附件 99.2提交）.
4.41		日期为2023年9月28日的贷款协议第二次增编（作为2024年5月14日提交的表格6-K的附件 99.1提交）.
8.1*		附属公司名单（于2021年5月14日以表格20-F提交的年度报告作为附件 8.1提交）。
11（b）*		内幕交易政策
12.1*		根据1934年《证券交易法》第13a-14（a）条对首席执行官进行认证（随函提交）。
12.2*		根据1934年证券交易法第13a-14（a）条对首席财务官进行的认证（随此提交）。
13.1**		根据18 U.S.C. 1350对首席执行官的认证，随函提供。
13.2**		根据18 U.S.C. 1350对首席财务官的认证，随函提供。
15.1*		普华永道会计师事务所的同意。
15.2*		Marcum LLP的同意。
97.1		回拨政策（作为附件 97.1提交至2024年5月15日提交的20-F表格年度报告）。
101*		以下财务信息来自注册人截至2023年12月31日止年度的20-F表格年度报告，格式为XBRL（可扩展业务报告语言）：（i）资产负债表；（ii）经营和综合亏损报表；（iii）股东赤字变动表；（iv）现金流量表；（v）财务报表附注，标记为文本块并详细说明。
104*		封面交互式数据文件（嵌入在XBRL在线文档中）

 

*

随此提交

 

**

特此提供

 

 

签名

 

注册人特此证明，其符合以表格20-F提交的所有要求，并已妥为促使并授权以下签署人签署代表其提交的表格20-F的年度报告。

 

	NLS Pharmaceutics有限公司。
日期2025年5月16日	签名：	/s/Alexander Zwyer
		Alexander Zwyer
		首席执行官
	签名：	/s/妮可·费尔南德斯-麦戈文
		妮可·费尔南德斯-麦戈文
		首席财务官

 

 

NLS制药有限公司。和子公司

合并财务报表

截至2024年12月31日、2023年和2022年12月31日止年度

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NLS制药有限公司。

合并财务报表

 

	页
独立注册会计师事务所报告（PCAOB ID 688 )	F-3
独立注册会计师事务所报告（PCAOB ID1358）
截至2024年12月31日和2023年12月31日的合并资产负债表	F-4
截至2024年12月31日、2023年和2022年12月31日止年度的综合经营报表和综合亏损	F-5
截至2024年12月31日、2023年和2022年12月31日止年度的合并股东权益变动表（赤字）	F-6
截至2024年12月31日、2023年和2022年12月31日止年度的合并现金流量表	F-7
合并财务报表附注	F-8

 

 

独立注册会计师事务所的报告

 

致股东及董事会

NLS Pharmaceutics有限公司。

 

对财务报表的意见

 

我们审计了随附的NLS Pharmaceutics有限公司（“公司”）截至2024年12月31日的合并资产负债表、该日终了年度相关的合并经营报表和综合亏损、股东权益和现金流量表以及相关附注（统称“财务报表”）。我们认为，财务报表按照美利坚合众国普遍接受的会计原则，在所有重大方面公允地反映了公司截至2024年12月31日的财务状况以及截至该年度的经营业绩和现金流量。

 

对公司持续经营的Ability存重大疑问

 

所附财务报表是在假设公司持续经营的情况下编制的。如附注1更全面描述，公司已蒙受重大亏损，需要筹集额外资金以履行其义务并维持其运营。这些情况对公司的持续经营能力提出了重大质疑。管理层关于这些事项的计划也在附注1中描述。财务报表不包括这种不确定性结果可能导致的任何调整。

 

意见依据

 

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是在我们审计的基础上对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会（“PCAOB”）注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及证券交易委员会和PCAOB的适用规则和条例，我们必须对公司保持独立。

 

我们按照PCAOB的标准进行了审计。这些准则要求我们计划和执行审计，以就财务报表是否不存在重大错报获取合理保证，无论是由于错误还是欺诈。公司没有被要求，我们也没有受聘执行对其财务报告内部控制的审计。作为我们审计的一部分[我们被要求了解财务报告内部控制但不是为了对公司财务报告内部控制的有效性发表意见。因此，我们不表示这种意见。

 

我们的审计包括执行程序以评估财务报表的重大错报风险，无论是由于错误还是欺诈，并执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查有关财务报表中的数额和披露的证据。我们的审计还包括评估管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评估财务报表的总体列报方式。我们认为，我们的审计为发表意见提供了合理的依据。

 

/s/Marcum LLP

 

马库姆有限责任公司

 

我们自2024年起担任公司的核数师。

 

纽约

2025年5月16日

 

 

独立注册会计师事务所的报告

 

致股东及董事会
NLS Pharmaceutics有限公司。

 

对财务报表的意见

 

我们审计了NLS Pharmaceutics股份有限公司（“公司”）截至2023年12月31日的合并资产负债表，以及截至2023年12月31日止两年期间每年相关的合并经营及综合亏损、股东权益（亏损）变动表和现金流量表，包括相关附注（统称“合并财务报表”）。我们认为，合并财务报表按照美国普遍接受的会计原则，在所有重大方面公允反映了公司截至2023年12月31日止的财务状况，以及截至2023年12月31日止两年期间每年的经营业绩和现金流量。

 

对公司持续经营的Ability存重大疑问

 

随附的合并财务报表是在假设公司持续经营的情况下编制的。如综合财务报表附注1所述，公司已产生经营亏损，并预计将继续产生经营亏损和负经营现金流，其现有现金和现金等价物以及获得现有融资安排将不足以为运营提供资金，这对其持续经营的能力产生了重大怀疑。管理层关于这些事项的计划也在附注1中说明。合并财务报表不包括这种不确定性结果可能导致的任何调整。

 

意见依据

 

这些合并财务报表由公司管理层负责。我们的责任是在我们审计的基础上，对公司的合并财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会（PCAOB）注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及证券交易委员会和PCAOB的适用规则和条例，我们被要求对公司具有独立性。

 

我们按照PCAOB的标准对这些合并财务报表进行了审计。这些准则要求我们计划和执行审计以就合并财务报表是否不存在重大错报获取合理保证，无论是由于错误还是欺诈。

 

我们的审计包括执行程序以评估合并财务报表的重大错报风险，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查有关合并财务报表中的数额和披露的证据。我们的审计还包括评估管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评估合并财务报表的总体列报方式。我们认为，我们的审计为我们的意见提供了合理的基础。

 

/s/普华永道会计师事务所

瑞士苏黎世

2024年5月15日，除综合财务报表附注2所讨论的反向股份分割的影响外，日期为2025年5月16日

 

我们在2021年至2024年期间担任公司的审计师。

 

 

NLS制药有限公司。和子公司

合并资产负债表

 

		12月31日，
		2024				2023
物业、厂房及设备
当前资产：
现金及现金等价物		$	1,665,395			$	897,680
预付费用及其他流动资产（注3）			560,157				925,382
流动资产总额			2,225,552				1,823,062
物业及设备净额			7,290				6,694
其他资产			283				16,885
总资产		$	2,233,125			$	1,846,641
负债和股东权益（赤字）
流动负债：
应付账款，包括关联方$ 15,000 和$ 265,864 ，分别截至2024年12月31日及2023年12月31日		$	515,486			$	4,633,534
关联方短期借款$ 0 和$ 1,633,746 ，分别截至2024年12月31日及2023年12月31日			-				1,633,746
其他应计负债			311,278				1,652,270
流动负债合计			826,764				7,919,550
递延收入			-				2,499,969
应计养老金负债			-				260,685
负债总额			826,764				10,680,204
承诺和或有事项（附注9）
股东权益（赤字）：
优先股，瑞郎 0.80 ($ 0.80 ）面值， 206,452 截至2024年12月31日已发行及流通在外的记名股票			2,740,958				-
普通股，瑞郎 0.80 ($ 0.80 ）面值， 3,159,535 和 810,722 分别于2024年12月31日及2023年12月31日已发行及发行在外的注册股份			166,353				668,555
额外实收资本			72,820,671				61,029,437
累计赤字			( 74,430,474	)			( 70,373,484	)
累计其他综合损失			108,853				( 158,071	)
股东权益总额（赤字）			1,406,361				( 8,833,563	)
负债和股东权益合计（赤字）		$	2,233,125			$	1,846,641

 

随附的附注是这些综合财务报表的组成部分。

 

 

NLS制药有限公司。和子公司

合并经营报表和综合亏损

 

		截至12月31日止年度，
		2024				2023				2022
运营：
营业费用：
研究与开发		$	422,051			$	5,908,288			$	8,976,643
一般和行政			3,214,224				5,898,775				6,505,721
合并交易成本			743,838				-				-
总营业费用			4,380,113				11,807,063				15,482,364
经营亏损			( 4,380,113	)			( 11,807,063	)			( 15,482,364	)
其他收入（费用）：
因终止EF许可协议而产生的其他收入			2,499,969				-				-
其他收入（费用），净额			49,351				( 219,812	)			10,045
利息支出			( 45,054	)			( 119,920	)			( 95,211	)
关联方借款利息			( 104,963	)			( 25,233	)			( 5,655	)
可换股票据的终止亏损			-				-				( 922,495	)
其他收入总额（费用）			2,399,303				( 364,965	)			( 1,013,316	)
净亏损			( 1,980,810	)			( 12,172,029	)			( 16,495,680	)
视同股息			( 2,076,180	)			-				-
归属于普通股股东的净亏损			( 4,056,990	)			( 12,172,029	)			( 16,495,680	)
每股普通股基本和摊薄净亏损（i）		$	( 2.63	)		$	( 12.75	)		$	( 33.52	)
用于计算每股普通股基本和摊薄净亏损的加权平均普通股（i）			1,543,283				954,401				492,066
综合损失：
净亏损		$	( 1,980,810	)		$	( 12,172,029	)		$	( 16,495,680	)
确定的养老金计划调整			266,924				( 107,280	)			100,948
综合亏损总额		$	( 1,713,887	)		$	( 12,279,309	)		$	( 16,394,732	)
每股普通股基本和摊薄净亏损		$	( 2.63	)		$	( 12.75	)		$	( 33.52	)
用于计算每股普通股基本和摊薄净亏损的加权平均普通股			1,543,283				954,401				492,066

 

（一）

根据2024年9月27日生效的1比40反向股份分割的影响进行了调整（见附注2）。

 

随附的附注是这些综合财务报表的组成部分。

 

 

NLS制药有限公司。和子公司

合并权益变动表（赤字）

截至二零二四年十二月三十一日止年度、二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度

 

		优先股								普通股								额外支付				（累计				累计其他综合
		股份				金额				股份				金额				资本				赤字）				亏损				合计
余额，2022年1月1日			-			$	-				405,585			$	314,948			$	42,084,954			$	( 41,705,775	)		$	( 151,739	)		$	542,388
发行普通股直接发行，净额							-				75,384				60,308				1,851,205				-				-				1,911,513
发行认股权证，净额			-				-				-				-				2,047,208				-				-				2,047,208
发行预筹认股权证，净额			-				-				-				-				5,348,882				-				-				5,348,882
在市场上（ATM）融资中发行普通股			-				-				-				440				30,553				-				-				30,993
行使预筹认股权证			-				-				-				23,692				-				-				-				23,692
发行普通股的私募发行，净			-				-				266,842				218,838				7,056,711				-				-				7,275,549
转换可转换应付票据			-				-				62,911				50,329				2,422,287				-				-				2,472,616
股票补偿			-				-				-				-				22,730				-				-				22,730
确定的养老金计划调整			-				-				-				-				-				-				100,948				100,948
净亏损			-				-				-				-				-				( 16,495,680	)							( 16,495,680	)
余额，2022年12月31日			-				-				810,722				668,555				60,864,530				( 58,201,455	)			( 50,791	)		$	3,280,839
基于股票的补偿			-				-				-				-				164,907				-				-				164,907
确定的养老金计划调整			-				-				-				-				-				-				( 107,280	)			( 107,280	)
净亏损			-				-				-				-				-				( 12,172,029	)			-				( 12,172,029	)
余额，2023年12月31日			-				-				810,722				668,555				61,029,437				( 70,373,484	)			( 158,071	)		$	( 8,833,563	)
发行普通股的私募发行，净			-				-				1,063,396				922,391				4,330,334				-				-				5,252,725
发行优先股以承担债务			806,452				708,969				-				-				3,291,031				-				-				4,000,000
优先股转换为普通股			( 600,000	)			( 542,616	)			600,000				542,616				-				-				-				-
债务转换时发行普通股			-				-				493,986				434,273				2,354,377				-				-				2,788,650
行使预筹认股权证			-				-				191,431				173,123				-				-				-				173,123
股票发行费用																			( 386,332	)											( 386,332	)
基于股票的补偿			-				-				-				-				125,644				-				-				125,644
确定的养老金计划调整			-				-				-				-				-				-				266,924				266,924
视同股息			-				-				-				-				2,076,180				( 2,076,180	)			-				-
净亏损			-				-				-				-				-				( 1,980,810	)			-				( 1,980,810	)
余额，2024年12月31日			206,452			$	166,353				3,159,535			$	2,740,958			$	72,820,671			$	( 74,430,474	)		$	108,853			$	1,406,361

 

根据2024年9月27日生效的1比40反向股份分割的影响进行了调整（见附注2）。

 

随附的附注是这些综合财务报表的组成部分。

 

 

NLS制药有限公司。和子公司

合并现金流量表

 

		截至12月31日止年度，
		2024				2023				2022
经营活动产生的现金流量：
净亏损		$	( 1,980,810	)		$	( 12,172,029	)		$	( 16,495,680	)
调整净亏损与经营活动使用的现金净额：
定期养老金费用			6,239				59,526				( 34,142	)
折旧费用			3,321				11,408				11,408
股票补偿			125,644				164,906				22,730
因终止EF许可协议而产生的其他收入			( 2,499,969	)			-				-
债务贴现摊销			-				-				67,008
可换股应付票据转换亏损			-				-				922,495
经营性资产负债变动情况：
预付费用及其他流动资产			365,225				( 632,125	)			698,116
其他资产			16,602
应付账款			( 118,047	)			2,260,258				636,263
应付利息			-				25,605				20,121
其他应计负债			( 186,089	)			640,228				319,989
其他长期负债			-				( 42,243	)			( 47,679	)
经营活动使用的现金净额			( 4,267,884	)			( 9,684,466	)			( 13,879,371	)
投资活动产生的现金流量：
购置不动产和设备			( 3,917	)			-				-
投资活动所用现金净额			( 3,917	)			-				-
融资活动产生的现金流量：
ATM融资发行普通股所得款项			-				-				30,993
以注册直接发行方式发行普通股所得款项			-				-				1,911,513
私募发行普通股所得款项			5,252,725				-				7,275,549
发行预筹认股权证所得款项			-				-				5,348,882
发行可转换应付票据所得款项			-				-				1,530,000
行使预筹认股权证			173,123				-				23,692
股票发行费用			( 386,332	)			-				( 704,160	)
发行认股权证所得款项			-				-				1,980,200
关联方短期借款收益			-				1,633,746				-
筹资活动提供的现金净额			5,039,516				1,633,746				17,396,669
汇率对现金及现金等价物的影响			-				-				( 100	)
现金及现金等价物变动			767,715				( 8,050,720	)			3,517,198
期初现金及现金等价物			897,680				8,948,400				5,431,202
期末现金及现金等价物		$	1,665,395			$	897,680			$	8,948,400
补充披露非现金投融资活动：
支付利息的现金		$	467			$	145,153			$	13,248
发行预付保险应付票据		$	-			$				$	704,160
发行优先股用于承担债务		$	4,000,000			$	-			$	-
发行普通股进行债务转换			2,788,650
发行普通股转换优先股			18,000
累计其他综合收益反映的应计养老金负债变动			260,685
视同股息			2,076,180			$	-			$	-
可转换贷款的债务贴现		$	-			$	-			$	67,008

 

随附的附注是这些综合财务报表的组成部分。

 

 

注1

 

背景：

 

NLS Pharmaceutics有限公司（纳斯达克：NLSP，NLSPW）（“公司”）及其全资子公司NLS Pharmaceutics（Israel）Ltd.（一家以色列公司）（“合并子公司”）和NLS Pharmaceutics Inc.（一家特拉华州公司）是一家新兴的生物制药公司，从事发现和开发改善生活的药物疗法，以治疗罕见和复杂的中枢神经系统疾病，包括发作性睡病、特发性嗜睡症和其他罕见的睡眠障碍，以及神经发育障碍，如注意力缺陷多动障碍（“ADHD”）。该公司的主要候选产品是Quilience，用于治疗发作性睡病（1型和2型），以及Nolazol，用于治疗ADHD。

 

该公司成立于2015年6月，由其前身实体，瑞士的NLS Pharma Ltd.和NLS-1 Pharma Ltd.注册成立。2016年4月，NLS-0 Pharma Ltd.也注册成立。随后，在2019年1月1日生效的重组中，NLS Pharma Ltd.和NLS-0 Pharma Ltd.合并为NLS-1 Pharma Ltd.，后更名为NLS Pharmaceutics Pharma Ltd.。该公司于2021年1月29日上市，其股票在纳斯达克资本市场上市。2021年4月27日，公司组建了特拉华州公司NLS Pharmaceutics公司（“NLS Inc.”）。于2024年11月3日，公司就潜在合并交易成立了一家以色列公司NLS Pharmaceutics（以色列）有限公司。

 

随附的合并财务报表包括本公司及其全资附属公司的业绩。以下凡提述本公司，均指本公司及其附属公司NLS Inc.及合并子公司

 

合并的协议和计划

 

2024年11月4日，公司、合并子公司与以色列上市股份有限公司（TASE：KDST）（“Kadimastem”）Kadimastem Ltd.订立合并协议和计划（“合并协议”），据此，（i）Kadimastem将与Merger Sub合并并成为Merger Sub，Merger Sub为存续公司（“合并”），以及（ii）在合并生效时（“生效时间”），Kadimastem的每一股已发行和流通在外的普通股，无面值（“Kadimastem普通股”），将被交换并自动转换为从公司获得根据合并协议条款计算的公司一定数量的缴足股款且不可评估的普通股，每股面值0.03瑞士法郎（瑞郎）（“公司普通股”）的权利（“交换比率”）。预计初始交换比率估计将导致Kadimastem股东在完全稀释的基础上持有公司普通股已发行和流通股的80%，但在合并结束时（“结束”）可能会进行某些调整。

 

合并协议规定，根据条款和条件，在交割后，公司应努力处置公司及其子公司的任何知识产权、资产、权利、合同、协议、租赁、安排（无论形式如何）、批准、许可、许可，无论当前或未来，无论是否或有的，仅与公司及其子公司的任何产品候选者有关，但公司的双Orexin Agonist平台（该等待处置资产，“遗留资产”）除外。预期任何该等处置所得款项将根据或然价值权协议（“CVR协议”）的条款及条件分配予截至紧接生效时间之前的公司股东及认股权证持有人。

 

 

在生效时间，各：

 

●

Kadimastem在紧接生效时间之前已发行和流通的普通股将被交换并转换为获得若干新发行的、已缴足股款且不可评估的公司普通股的权利，该权利等于交换比例；

 

●

购买Kadimastem普通股的期权、受限制股份单位、受限制股份、认股权证或其他已发行和未行使的权利（无论已归属或未归属），应由公司承担并转换为根据合并协议条款购买公司普通股的期权、认股权证、其他奖励或权利（如适用）：

 

●

紧接生效时间之前已发行和流通的每一股公司普通股，以及在行使公司已发行认股权证和预融资认股权证时可获得的每一股公司普通股，应继续保持流通，此外，根据合并协议和CVR协议的条款，有权获得或有价值权（“CVR”）。

 

合并协议及由此拟进行的交易的完成已获得公司董事会（“董事会”）和Kadimastem董事会的批准，董事会已议决，除惯例例外情况外，建议公司股东批准合并协议及其中拟进行的交易。

 

合并协议包含公司和Kadimastem各自的惯常终止权，包括公司和Kadimastem有权在2025年6月30日或之前未发生交割的情况下终止合并协议。合并协议还规定，公司应向Kadimastem支付1,000万美元的终止费加上公司运营费用（定义见合并协议），以及交易费用（定义见合并协议），如果公司在根据合并协议的条款获得母公司必要投票（定义见合并协议）以订立规定母公司优先提案（定义见合并协议）的最终协议之前终止合并协议。

 

或有价值权协议

 

在交易结束前，公司将与VStock Transfer，LLC签订CVR协议，该协议将管辖CVR的条款。每份CVR将代表公司有权根据所得款项获得额外付款，但须作出若干调整，以处置遗留资产所得款项为基础。

 

由CVR协议所证明的CVRs权利仅为合同权利，不得转让，除非在CVR协议规定的有限情况下。

 

持续经营

 

截至2024年12月31日，公司累计亏损约7440万美元，截至2024年12月31日止年度公司经营亏损约440万美元。迄今为止，该公司已将大部分财务资源用于实现和维持3期准备、研发、与其正在进行的生物制药业务相关的临床研究以及一般和行政费用。该公司没有从其活动中产生收入，并产生了重大的经营亏损。

 

截至2024年12月31日，该公司的现金和现金等价物为170万美元。公司现有的现金和现金等价物以及获得现有融资安排将不足以为自这些综合财务报表发布之日起一年期间的运营提供资金。该公司预计未来几年将继续产生经营亏损和负的经营现金流，并将需要额外的资金来通过盈利来支持其计划的经营活动。公司正积极探索一系列筹集资金的方案，包括战略合作伙伴关系、外包许可或剥离公司资产，以及其他未来战略行动。在2024年10月期间，该公司完成了一轮私人融资、债务转换和宽恕，以及各种供应商收购。此外，于2024年11月4日，公司订立合并协议。该公司未来的生存能力取决于其筹集资金以支付其供应商的费用和支持持续运营的能力。无法保证该等资本将在足够的时间内、以足够的金额或以公司可接受的条款提供。这些条件对公司自这些合并财务报表发布之日起超过一年的持续经营能力提出了重大质疑。

 

 

因此，所附的综合财务报表是按照美国普遍接受的会计原则（“美国公认会计原则”）编制的，其中设想公司在自这些综合财务报表发布以及在正常业务过程中实现资产和清偿负债后的一年内持续经营。这些综合财务报表中列报的资产和负债的账面值不一定旨在代表可变现或结算价值。这些合并财务报表不包括这种不确定性结果可能导致的任何调整。

 

注2

 

重要会计政策摘要：

 

列报依据

 

随附的合并财务报表是根据美国公认会计原则编制的。这些附注中对适用指南的任何提及均指财务会计准则委员会（“FASB”）的会计准则编纂（“ASC”）和会计准则更新（“ASU”）中的权威美国公认会计原则。

 

自2024年9月27日起，公司向苏黎世商业登记处提交了经修订的《公司章程》，反映股本增加至937,600瑞士法郎，分为1,172，000股记名股票，每股面值0.80瑞士法郎，并申请1比40的反向股份分割。反向拆分前后的已发行股份数量在追溯基础上进行了相应调整。此外，2025年1月14日，NLS的股东批准将普通股的面值从每股0.80瑞士法郎更改为0.03瑞士法郎，自2025年1月17日起生效。所有股份金额均反映截至2024年12月31日的面值0.80瑞士法郎，未对面值变化进行调整，以使面值减少的额外实收资本。

 

估计数的使用

 

按照美国公认会计原则编制合并财务报表要求管理层作出估计和假设，这些估计和假设会影响在合并财务报表日期报告的资产和负债金额以及报告期间报告的费用金额。实际结果可能与这些估计不同，并基于与这些假设不同的事件。作为这些合并财务报表的一部分，公司的重大估计包括基于股票的薪酬、养老金负债以及与公司递延税项资产相关的估值备抵。

 

就业法案会计选举

 

该公司是2012年《JumpStart Our Business Startups Act》（“JOBS法案”）中定义的“新兴成长型公司”（“EGC”）。根据《就业法》，EGC可以推迟采用在《就业法》颁布后发布的新的或修订的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。该公司打算利用豁免，直到它不再是EGC。

 

现金及现金等价物

 

公司将购买之日原始期限为三个月或更短的所有高流动性投资视为现金等价物。该公司将现金主要存放在支票、货币市场账户以及存款证中。公司一般不会出于交易或投机目的进行投资，而是为了为运营提供资金而保全其资本。

 

 

财产和设备

 

财产和设备按成本入账，扣除累计折旧和任何累计减值损失。折旧在资产的估计可使用年限内采用直线法计算。财产和设备的使用寿命，家具和固定装置为五年，软件为三年。

 

报废或出售时，处置资产的成本及其相关累计折旧从资产负债表中剔除。任何由此产生的财产和设备处置净收益或损失都作为运营费用的组成部分列入公司的运营和综合损失表。对物业和设备没有显著增值或延长其使用寿命的维修和保养费用，在发生时计入营业费用。

 

信用风险集中

 

可能使公司面临信用风险集中的金融工具包括现金。于2024年12月31日及2023年12月31日，公司所有现金结余均存放于瑞士一间银行机构。在不同时期，该公司在受esisuisse保护的金融机构的存款超过联邦保险限额100,000瑞士法郎（109,650美元）。管理层定期监测这些银行机构的信誉和财务稳定性，以减轻信贷风险。这项审查包括定期评估银行的财务健康状况、监管地位和信用评级。

 

功能货币

 

该公司在瑞士和美国都有业务。公司的功能货币为美元（“USD”）。其非美元业务的业绩按年内平均汇率换算为美元。公司资产负债采用截至资产负债表日的当期汇率折算，股东权益采用历史汇率折算。外汇交易损益计入公司经营业绩的其他收入/费用。

 

收入确认

 

在ASC主题606及相关修订项下，与客户订立合同产生的收入，公司在承诺的商品或服务的控制权转移给客户时确认收入。应用了五步模型，包括识别履约义务、确定交易价格、分配交易价格以及在义务得到履行时确认收入。履约义务在客户能够独立受益时具有可辨性，公司在考虑知识产权开发、客户能力等因素的情况下评估其可辨性。

 

可变对价是根据实现的可能性进行估计的，只有在不太可能发生重大逆转的情况下才包括受限制的金额。交易价格根据单独售价分配给履约义务，这可能需要判断和参考可比交易、临床试验概率和预期期权行使。

 

来自开发和监管里程碑的收入按最有可能的金额法确认，但受限于收入仅在很可能不会发生重大转回时才确认。在满足这些条件之前，与监管批准或其他外部条件相关的里程碑不被认为是可能的。在每个报告期，公司重新评估里程碑达成的可能性，并根据需要调整交易价格。任何调整都会在累计追赶的基础上记录，从而影响调整期间的许可收入。

 

 

基于销售的特许权使用费在相关销售发生或履约义务得到履行时确认。当付款超过已确认收入时记录递延收入，包括不可退还的付款。

 

截至2024年12月31日，由于终止EF许可协议，公司从其独家许可协议（“EF许可协议”）中确认250万美元为其他收入。该金额代表一笔不可退还的预付款，该款项在EF许可协议提前终止后由公司保留，不属于ASC 606的范围。更多详情见附注7。

 

研究与开发

 

产品研发成本，包括供应商费用和用品及顾问费，在发生时计入费用。第三方产生的临床试验和其他开发费用随着签约工作的开展而计入费用。如果根据研发安排应付第三方的或有里程碑付款，则在很可能实现里程碑结果时记录义务。

 

公允价值计量

 

公司按照定义公允价值的ASC 820“公允价值”计量和披露公允价值，就公允价值的计量方法建立框架并给出指导，并扩大公允价值计量的披露。公允价值是一种退出价格，代表在计量日市场参与者之间的有序交易中出售资产所收到的或转移负债所支付的金额。因此，公允价值是一种基于市场的计量，应根据市场参与者在为资产或负债定价时使用的假设来确定。作为考虑此类假设的基础，存在三层公允价值层次结构，其中对计量公允价值所使用的输入值进行了如下优先排序：

 

第1级-公司在计量日期有能力获取的相同资产或负债在活跃市场中可获得未经调整的报价。

 

第2级-定价输入值不是在活跃市场中可直接观察到的资产或负债或通过与可观察市场数据的佐证间接观察到的报价。

 

第3级-非金融资产或负债的定价输入是不可观察的，并且仅在计量日该非金融资产或负债的市场活动很少（如果有的话）时使用。公允价值确定的投入需要管理层作出重大判断或估计。公允价值采用可比市场交易和其他估值方法确定，并酌情根据流动性、信用、市场和/或其他风险因素进行调整。

 

 

这一层次结构要求公司在可获得的情况下使用可观察的市场数据，并在确定公允价值时尽量减少使用不可观察的输入数据。

 

公司现金及现金等价物按公允价值列账，按照上述公允价值等级确定。由于这些负债的短期性，公司应付账款和应计费用的账面价值接近其公允价值。

 

发债成本与债务折价

 

与已确认债务负债相关的发债费用在资产负债表中列报为直接从该债务负债的账面金额中扣除，与债务贴现一致，并采用实际利率法在相关债务期限内摊销为利息费用。截至2024年12月31日和2023年12月31日，公司没有与未偿还债务工具相关的未摊销债务贴现。

 

所得税

 

公司采用资产负债法核算所得税，这要求对已在合并财务报表或公司纳税申报表中确认的事件的预期未来税务后果确认递延所得税资产和负债。递延税项乃根据综合财务报表与资产及负债的计税基础之间的差异，采用预期该差异将转回的年度有效的已颁布税率厘定。递延税项资产和负债的变动计入所得税拨备。公司评估其递延所得税资产将从未来应纳税所得额中收回的可能性，并在其认为基于现有证据的权重很可能无法实现全部或部分递延所得税资产的情况下，通过计入所得税费用建立估值备抵。通过估算未来应课税利润预期并考虑审慎可行的税务筹划策略，评估递延所得税资产的回收潜力。

 

由于公司有产生亏损的历史，并预期在可预见的未来会产生亏损，故已录得全额估值备抵。

 

该公司根据对ASC主题740-10“所得税（所得税中的不确定性的会计处理）”的修订对不确定的税务头寸进行会计处理，该修订澄清了税务头寸中的不确定性的会计处理。这项修正规定，只有在受到税务机关质疑的情况下，该状况“更有可能”持续存在，才能在合并财务报表中确认来自不确定税务状况的税务影响。对税务地位的评估完全基于该地位的技术优点，而不考虑税务地位可能受到挑战的可能性。如果不确定的税务状况满足“可能性大于不满足”的阈值，则记录在最终与税务机关结算时确认的超过50%可能性的最大税收优惠金额。

 

雇员福利（包括退休后福利）

 

该公司在瑞士为其雇员实施强制性养老金计划。该计划通常通过向保险公司或受托人管理的基金付款来提供资金。该公司有一个养老金计划，旨在根据个人储蓄账户上的累计缴款支付养老金。然而，该计划在ASC 960“计划会计-设定受益养老金计划”下被归类为设定受益计划。

 

设定受益负债净额为设定受益义务在资产负债表日的现值减去计划资产的公允价值。设定受益义务每年由独立精算师使用预计单位贷记法计算，该方法反映了雇员截至估值日期所提供的服务，其中包括有关雇员的预计工资、养老金增加以及高流动性公司债券的贴现率的假设，这些债券的到期期限与相关负债的条款相近。

 

 

重新计量净设定受益负债，包括精算损益和计划资产收益率（不包括利息），立即在其他综合损失中确认。过去的服务成本，包括限电收益或损失，立即确认为经营成果内的研发和一般及管理费用之间的分配。结算收益或损失在经营业绩范围内的研发和/或一般及管理费用中确认。公司通过将年度期初用于计量设定受益义务的贴现率或在计量日期之间发生任何重大事件的情况下对当时的设定受益负债净额确定该期间设定受益负债净额的净利息支出（收入），同时考虑到该期间因缴款和福利支付而导致的设定受益负债净额的任何变化。与设定受益计划相关的净利息费用和其他费用在经营和综合损失报表中确认。

 

股票补偿

 

公司根据授予日的公允价值计量所有授予的基于股票的奖励，并在必要的服务期（通常是相应奖励的归属期）内确认与这些奖励相关的补偿费用。通常，公司发放的奖励只有基于服务的归属条件，并使用直线法记录这些奖励的费用。公司在发生时确认与基于股票的赔偿裁决相关的没收，并在没收发生期间冲回与没收裁决相关的任何先前确认的赔偿成本。

 

公司在随附的综合经营报表和综合损失中对基于股票的补偿费用进行分类的方式与奖励接受者的工资成本分类或奖励接受者的服务付款分类的方式相同。

 

每份股票期权的公允价值在授予日使用Black-Scholes期权定价模型（“Black-Scholes”）进行估计。Black-Scholes需要多个假设，其中最重要的是股价、预期波动率、预期期权期限（从授予日到期权被行使或到期的时间）、无风险利率和预期股息率。普通股的授予日公允价值由董事会（“董事会”）在考虑估值专家和管理层协助等因素后确定。普通股的授予日公允价值是使用估值方法确定的，该方法利用了某些假设，包括事件的概率加权、波动性、清算时间、无风险利率和缺乏适销性的折扣。

 

优先股

 

在发行可转换优先股工具时，公司评估其分类为股权或债务。根据ASC 480，该公司的优先股被归类为永久股权，因为它不包含任何强制赎回条款。此外，根据ASC 815-40，衍生品和对冲–实体自身权益中的合同，优先股不满足任何排除权益分类的标准。该公司的结论是，优先股更类似于权益类工具而不是债务类工具，因此与可转换优先股相关的转换特征被视为与主工具明确且密切相关，并且没有根据ASC 815作为衍生工具进行分叉。

 

每股收益

 

每股普通股基本净亏损的计算方法是，将适用于普通股股东的净亏损除以年内已发行普通股的加权平均数。每股普通股摊薄亏损的计算方法与每股基本亏损类似，只是增加了分母，以包括如果潜在普通股已经发行并且如果额外普通股具有稀释性，则本应发行在外的额外潜在普通股的数量。潜在普通股不包括在报告净亏损期间的稀释后每股普通股亏损计算中，或者如果其影响是反稀释的。由于公司在所有呈报期间均处于亏损状态，基本和稀释加权平均流通股相同，因为纳入增量股份将具有反稀释性。

 

由于其影响将是反稀释的，因此每年被排除在稀释每股净亏损之外的具有潜在稀释性的证券摘要如下：

 

		12月31日，
		2024				2023				2022
股票期权			34,417				46,591				33,328
认股权证（不包括预先注资）			1,455,288				332,450				332,450
可转换优先股			206,452				-				-
			1,696,157				379,041				365,778

 

根据2024年9月27日生效的1比40反向股份分割的影响进行了调整

 

分部报告

 

本公司作为单一分部管理其营运，以评估业绩及作出经营决策。该公司的独特重点是开发治疗神经行为和神经认知障碍的疗法。该公司的所有有形资产都在瑞士持有。

 

 

经营分部被定义为一个实体的组成部分，可获得单独的财务信息，并在决定如何向单个分部分配资源和评估业绩时定期向首席经营决策者（“CODM”）提供这些信息。公司的首席执行官是公司的首席运营官。主要经营决策者审查以综合基准呈列的财务资料，以作出经营决策、分配资源及评估财务表现。主要经营决策者在年度预算和预测过程中使用综合净收入（亏损）来评估业绩、评估成本优化并分配资源，包括与人员相关的资源和财务或资本资源，以及每月的预算与实际差异。因此，公司已确定其作为一个经营和可报告分部运营。

 

主要经营决策者定期审阅的重大开支与公司综合经营报表所报告的开支一致，而开支并无按更分类的基准定期审阅，以评估分部表现及决定如何分配资源。由于总资产不用于评估业绩或分配资源，因此主要经营决策者不会定期审查公司单一报告分部的总资产。

 

最近采用的会计公告

 

2023年11月，财务会计准则委员会（FASB）发布了会计准则更新（“ASU”）第2023-07号，对可报告分部披露的改进（主题280）。该ASU通过要求实体披露定期向主要经营决策者提供并包含在分部损益的每个报告计量中的重大分部费用，加强了分部披露要求。此外，ASU要求披露被确定为主要经营决策者的个人的头衔和职位，并说明主要经营决策者如何使用报告的分部衡量标准来评估业绩和分配资源。对公司而言，首席执行官（CEO）担任首席运营官，作为首席执行官负责向公司经营分部分配资源并评估业绩。

 

该准则适用于2023年12月15日之后开始的年度期间，以及2024年12月15日之后开始的财政年度内的中期期间。公司采用ASU追溯至2024年12月31日。采用这一准则对公司所有呈报期间的合并财务报表和相关披露产生了非实质性影响。

 

尚未采用的近期会计公告

 

2023年12月，FASB发布了会计准则更新（ASU）2023-09，所得税（主题740）：所得税披露的改进（ASU 2023-09）。ASU专注于围绕有效税率和支付的现金所得税的所得税披露。ASU2023-09要求公共企业实体每年披露以美元和百分比表示的费率对账。该指南要求费率调节包括特定类别，并根据数量阈值提供关于这些类别分类的进一步指导，该数量阈值等于通过将持续经营的税前收入（损失）乘以适用的法定费率确定的金额的5%或更多。对于与美国法定税率21%进行和解的实体而言，这通常需要披露影响税率1.05%或更多的任何和解项目。ASU2023-09在2024年12月15日之后开始的年度期间（一般为2025日历年）对公共企业实体生效，并在一年后对所有其他企业实体生效。实体应在预期的基础上采用本指南，但允许追溯适用。ASU2023-09的采用预计只会对财务报表披露产生影响，预计不会对公司的合并财务报表产生重大影响。

 

2024年11月，FASB发布了ASU 2024-03，损益表费用分类（“DISE”），这是一项新的会计准则，旨在改进有关实体费用的披露，并满足投资者关于通常呈现的费用标题中包含的费用类型的更详细信息的要求。新准则对2026年12月15日之后开始的年度报告期和2027年12月15日之后开始的中期报告期生效，允许追溯适用。公司正在评估与新准则相关的披露要求及其对公司合并财务报表的影响。

 

公司已实施目前有效的所有可能影响其合并财务报表的新会计公告，并认为近期发布的任何其他准则不会对其财务状况或经营业绩产生重大影响。

 

注3

 

预付费用及其他流动资产：

 

公司截至2024年12月31日、2023年12月31日的预付费用及其他流动资产构成如下：

 

		12月31日，
		2024				2023
供应商预付款		$	65,237			$	821,266
可收回增值税和其他流动资产			49,479				24,433
其他短期应收款			400,000				10,664
预付保险			42,470				69,019
预付费用			2,970				-
预付费用和其他流动资产合计		$	560,157			$	925,382

 

 

截至2024年12月31日止期间，公司向Kadimastem提供了总额为400,000美元的营运资金预付款，Kadimastem是公司正在与之进行合并谈判的第三方。提供这些资金是为了支持Kadimastem的持续运营，并在资产负债表上作为其他应收款入账。这笔资金可按要求偿还或在合并讨论终止时偿还。若合并完成，垫款将在并表中予以抵销。公司能否收回这些资金取决于合并交易的结果。截至2024年12月31日，没有记录无法收回的备抵，因为管理层认为这些金额是可以收回的。

 

注4

 

财产和设备，净额：

 

截至2024年12月31日和2023年12月31日，公司的财产和设备包括：

 

		12月31日，
		2024				2023
成本
家具和固定装置		$	17,258			$	13,341
Software			26,219				26,219
总成本			43,477				39,560
累计折旧			( 36,187	)			( 32,866	)
财产和设备共计，净额		$	7,290			$	6,694

 

截至2024年12月31日、2023年和2022年12月31日止年度的折旧费用分别为3,321美元、11,408美元和11,408美元。

 

注5

 

关联方短期借款：

 

于2023年9月28日及2023年11月15日，公司与公司若干现有股东，包括公司董事会主席Ronald Hafner、Felix Grisard、J ü rgen Bauer及Maria Nayvalt订立一系列短期贷款协议（“短期贷款协议”），向公司提供总额为1,375，000瑞士法郎（合1,510，989美元）的无抵押贷款。贷款按年利率10%计息，于2024年12月31日或与战略伙伴发生流动性事件（较早者）到期，经于2024年3月18日修订。

 

2024年10月，公司与关联方短期贷款持有人签订了债务免除协议，据此，公司以每股5.65美元（四舍五入）的转换价格发行了总计290,518股普通股，每股面值0.03瑞士法郎，或公司普通股，以完全满足贷款人向公司提供的总额为1,492，431瑞士法郎（1,640，034美元）的贷款和利息，或贷款的总和。这种转换是通过普通增资促成的，为债务持有人提供了必要的股份，并以公允市场价值入账，没有在运营报表中确认收益或损失。

 

注6

 

其他应计负债：

 

截至2024年12月31日和2023年12月31日，公司的其他应计负债包括：

 

		12月31日，
		2024				2023
专业顾问的开支		$	110,345			$	332,690
供应商负债			-				112,635
印花税			125,793				-
关联方利息短期借款			-				25,605
应计董事会费用			47,586				184,672
应计奖金			-				960,025
其他应计费用			27,554				36,643
其他应计负债合计		$	311,278			$	1,652,270

 

 

NLS制药有限公司。和子公司

合并财务报表附注

 

注7

 

递延收入：

 

2019年2月，公司与巴西制药公司Eurofarma Laboratorios S.A.签订EF许可协议，在拉丁美洲国家开发和商业化其候选产品Nolazol。EF许可协议涵盖向EuroFarma授予不可转让的许可，而没有再许可的权利，以在拉丁美洲开发和商业化Nolazol。EF许可协议还具体规定了公司在美国推进与诺拉唑相关的正在进行的开发活动的义务。一个联合指导委员会监督了针对营销批准、制造和商业化阶段的开发和监管活动。该公司认为，其参与联合指导委员会对EF许可协议背景下的许可总体上没有重大意义，因此，管理层在确定其在EF许可协议下的履约义务时排除了这些活动。

 

EF许可协议规定，双方将在EF许可协议期限内订立单独的制造和供应协议。

 

根据EF许可协议，该公司收到了250万美元的不可退还的预付款，并有资格根据与监管备案、监管批准和诺拉唑商业化相关的里程碑的实现情况，获得高达1600万美元的不可退还的里程碑付款。里程碑的实现和时机取决于未来诺拉唑的开发、批准和销售进度（如果有的话）是否成功。此外，该公司还有资格获得分级特许权使用费。

 

该公司将授予Eurofarma的许可及其在美国推进有关Nolazol的开发活动的义务确定为EF许可协议下的重大承诺。为确定公司在EF许可协议下的履约义务，管理层认为，虽然独家许可是在EF许可协议开始时授予Eurofarma的，但授予这些许可并不会单独导致公司根据EF许可协议向Eurofarma转移更广泛的义务。

 

根据EF许可协议，该公司有义务推进其在美国的开发活动，而这些活动是在Eurofarma在拉丁美洲国家获得诺拉唑商业化的必要监管批准之前进行的。该公司打算将其专有技术应用于美国正在进行的涉及其与诺拉唑有关的知识产权的开发活动。这些开发活动是公司特有的，公司认为它们在整个EF许可协议的背景下无法区分。

 

提供给Eurofarma的许可证不可转让，也没有再许可的权利，因此Eurofarma目前无法将其对Nolazol的投资货币化，因为在美国或任何拉丁美洲国家的临床开发尚未完成，并且Eurofarma尚未在任何拉丁美洲国家寻求或获得监管批准。对Eurofarma的许可代表了使用公司与Nolazol相关的知识产权的权利，其收入是在Eurofarma能够使用许可并从中受益的时间点确认的。这些许可证被认为价值有限，没有该公司在美国开展有关诺拉唑的开发活动。因此，在成功的临床开发和监管批准之后，这些许可证才能够被区分，并且单独对EuroFarma没有独立的功能。管理层已确定，这些许可证虽然可以是可区分的，但不是可区分的，因为如果没有公司在美国的计划开发活动和在拉丁美洲销售的批准，它们对EuroFarma没有独立的价值。

 

 

NLS制药有限公司。和子公司

合并财务报表附注

 

与公司在美国的Nolazol开发活动捆绑在一起，根据EF许可协议授予的许可使Eurofarma能够寻求监管批准，并最终寻求在拉丁美洲将Nolazol商业化。因此，管理层认为，出于会计目的，与公司在美国的开发活动捆绑在一起的许可构成了EF许可协议项下的单一可明确区分的履约义务（“许可履约义务”）。

 

该公司初步估计总交易价格为250万美元，包括确定为许可履行义务预付款的固定预付款。在执行EF许可协议时，由于实现开发和监管里程碑的重大不确定性，由里程碑付款组成的可变对价受到限制并被排除在交易价格之外。因此，公司将交易价格完全分配给单一的许可履约义务，并将250万美元记录为递延收入，这将在诺拉唑的开发服务完成时确认，并且该候选产品在拉丁美洲获得适用的监管批准，从而允许Eurofarma根据EF许可协议开始诺拉唑的商业化。

 

2024年8月28日，公司与Eurofarma达成协议，终止EF许可协议，自2024年9月30日起生效。任何一方都没有就EF许可协议及其终止向另一方提出任何索赔。截至2024年12月31日，公司在运营和综合损失报表中确认其独家许可协议（“EF许可协议”）中的250万美元作为终止EF许可协议的其他收入。

 

附注8

 

养老金负债：

 

截至2016年，该公司加入了一家保险公司运营的集体养老金计划，该计划覆盖了瑞士境内的员工。

 

公司和参与者均按月向养老金计划提供基于所涵盖工资的缴款。保费各自节省的部分记入员工账户。此外，利息按计划提供的利率记入员工账户。养老金计划规定了退休福利以及长期残疾和死亡的福利。

 

下表提供了截至2024年12月31日、2023年和2022年12月31日止年度的养老金计划信息：

 

		2024				2023				2022
服务成本		$	69,716			$	53,920			$	39,667
利息成本			24,375				14,416				2,743
预期资产回报率			( 32,364	)			( 14,767	)			( 12,196	)
结算、限电、计划修订的影响			( 44,236	)			-				( 72,600	)
确认走廊外精算损失			5,231				-				3,091
年确认的过往服务成本			3,094				3,031				2,855
行政开支			1,861				2,926				2,298
净定期养老金成本		$	27,677			$	59,525			$	( 34,142	)

 

 

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预计福利义务与养老金计划的计划资产公允价值变动的对账情况如下表所示：

 

		2024				2023
预计福利义务，期初		$	809,028			$	584,737
服务成本及计划修订			26,283				53,920
利息成本			24,375				14,416
雇主供款			14,777				( 3,759	)
转入和（转出）净额			1,342,430				42,413
精算（收益）/损失			21,240				123,388
货币兑换调整			( 24,956	)			( 6,087	)
预计福利义务，期末		$	2,213,177			$	809,028
计划资产，期初		$	548,343			$	448,615
计划资产实际收益率			32,364				27,844
雇主供款			33,300				38,737
参与者贡献			14,777				20,655
精算（收益）/损失			178,872				-
转入和（转出）净额			1,445,453				17,999
行政开支			( 1,861	)			( 2,926	)
货币兑换调整			( 38,071	)			( 2,581	)
计划资产，期末		$	2,213,177			$	548,343
应计养老金负债		$	-			$	260,685

 

截至2024年12月31日，公司没有任何在职员工参与设定受益养老金计划。然而，公司继续维持与支付给前雇员孤儿的遗属福利相关的养老金上限义务。该义务由现有计划资产完全覆盖，不会产生任何无资金准备的负债。与公司先前养老金计划相关的所有其他义务和负债已全部结清并转移。因此，截至2024年12月31日，公司的资产负债表上没有确认的与养老金相关的负债或相关养老金费用净额。

 

养老金资产以公允价值计量，以集合投资方式投资于集合养老基金会。计划资产主要由现金及现金等价物、权益类基金、权益类证券、公司债、政府债券、公允价值层级下划分为第1级和第2级的不动产基金构成。

 

公司在其他综合收益/损失中记录净收益/损失，包括精算收益/损失、限电收益/损失以及计划资产的预期收益与实际收益之间的差异。此类净收益/损失在超过预计福利义务或养老金资产中较大者的10%的范围内摊销到运营报表中。公司进一步将先前的服务成本/来自计划修订的贷项记录在相应计划修订期间的其他综合收益/损失中，并在计划参与者的未来服务期内将这些金额摊销到运营报表中。截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度，摊销为0美元。截至2024年12月31日和2023年12月31日，累计其他综合（收入）损失包括未确认的养老金成本分别为（108,853）美元和158,073美元。

 

下表列示累计其他综合收益/损失中尚未确认为定期养老金净成本组成部分的未确认养老金成本组成部分：

 

		2024				2023
净亏损，期初		$	158,073			$	50,791
期间其他（收益）/亏损			( 47,413	)			110,313
期间确认的其他上年度（收益）/亏损			( 157,632	)			-
结算、限电的影响			( 58,787	)			-
与养老金相关的净亏损摊销			-				-
净（收益）/亏损，期末			( 105,759	)			161,104
前期服务成本，期初			-				-
前期服务成本摊销			( 3,094	)			( 3,031	)
前期服务成本期末			( 3,094	)			( 3,031	)
未确认的养老金（信贷）成本总额，期末		$	( 108,853	)		$	158,073

 

 

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用于计算福利义务的关键假设的加权平均数如下：

 

		2024				2023
贴现率			0.95	%			1.45	%
补偿水平增加率			0.65	%			0.65	%
储蓄账户的利息信用利率			1.25	%			1.45	%
计划资产预期长期收益率			2.15	%			2.30	%
通货膨胀率			1.25	%			1.25	%

 

计划资产预期长期收益率的假设是基于不同投资类别的长期历史收益率，这些投资类别在适当情况下进行了调整，以反映金融市场发展情况。投资风险由保险人和再保险人分别承担，投资决策由集合保险董事会作出。截至2024年12月31日和2023年12月31日的累计福利义务分别为2213177美元和809028美元。

 

附注9

 

承诺和或有事项：

 

承诺

 

于2021年3月10日，公司与Novartis Pharma AG（“诺华”）订立许可协议，据此，公司在美国独家获得Sanorex的原始新药申请（“NDA”）中提及和包含的所有可用数据®（mazindol）于1972年2月提交给美国食品药品监督管理局（“FDA”）。该协议包括所有临床前和临床研究、用于制造的数据，包括稳定性和其他化学制造和控制数据、含有马津醇作为活性物质的所有产品的配方数据和专有技术，以及自1973年起的所有上市后临床研究和定期安全性报告。根据该协议，公司在除日本以外的美国以外的所有领土上以非排他性的方式获得了相同的权利，并有权在许可领土上与非美国监管机构交叉引用Sanorex NDA。该协议包括将许可再许可或将许可转让给第三方的权利，前提是此类第三方必须履行某些义务。作为许可的对价，公司在签署协议时向诺华支付了250,000美元，里程碑付款到期如下：（i）在与FDA的第二阶段会议结束后支付750,000美元，如果必须重复毒理学研究，金额将减少至375,000美元；（ii）在美国食品和药物管理局（“FDA”）对Quilience或Nolazol的营销授权（以较早者为准）之后支付200万美元；（iii）任何预付款和里程碑付款的1%，如果有的话，来自任何分许可人和（iv）300万美元作为公司候选产品累计销售额达到2.5亿美元时的一次性付款。

 

诉讼

 

公司可能涉及杂项诉讼和法律诉讼，包括产品责任、消费者、商业、税务和政府事务，这些可能在公司的日常业务过程中不时出现。诉讼和法律行动本质上是不可预测的，过度的判决会导致这种情况。

 

2023年12月1日，公司收到Cambrex Corporation的信函，称截至2023年12月1日，公司、凯姆布雷克斯 High Point，Inc.和阿维斯塔 Pharma Solutions，Inc.根据公司、以及公司之间的某些提案完成的服务存在逾期余额，总额为492,723美元。2024年10月10日，公司通过与认可投资者的债务购买协议成功解决了未决索赔，金额为200,013美元，有效解决了债权人索赔。

 

2024年8月21日，公司收到代表Clinilabs，Inc.或Clinilabs的律师事务所Dunn Lambert LLC的信函，称已向新泽西州高等法院提起诉讼。该投诉涉及三张未付发票，总额为886,412美元，另加利率为6%的利息。2023年6月1日，Clinilabs与公司订立开办协议。于2023年12月4日，公司收到Clinilab就根据开办协议提供的服务提供的五张信用票据和两张发票。2024年10月10日，公司通过与认可投资者的债务购买协议成功解决了未决索赔，代价为500,223美元和价值相当于279,300美元的49,475股普通股，有效解决了债权人的索赔。

 

2023年12月11日，公司收到一份通知，指控几项诉讼因由，包括未能为CoreRX提供的服务汇款。2024年10月10日，公司通过与认可投资者的债务购买协议成功解决了未决索赔，金额为511,835美元，有效解决了债权人索赔。

 

2024年6月11日，公司收到公司前首席财务官 Chad Hellman向纽约市民事法院提交的民事法庭诉状。索赔人要求支付约35171美元的未付咨询费。公司于2024年7月对民事法庭投诉作出回应。2024年10月3日，Chad Hellman驳回了他的诉求。该公司于2024年10月7日通过向Chad Hellman支付36,940美元成功解决了未决索赔。

 

 

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2024年8月27日，公司收到洛桑大学的函件，启动正式的“听审调解”程序，由洛桑普通民事法庭监督。听证会定于2024年10月9日在洛桑法庭举行。该投诉涉及一张未支付的研究服务发票，金额为110179美元，另加5%的利率利息。在2024年10月9日的听证会上，洛桑大学不愿讨论潜在的解决方案。该公司声称，所提供的服务没有达到规定的护理标准，并打算捍卫自己的立场。2025年5月9日，公司提交答辩状，主张自2022年6月29日起按年利率5%计提30,000瑞士法郎外加补偿性利息的反诉。

 

注10

 

股权：

 

优先股

 

2024年10月，公司修订并重申了公司章程，指定806,452股优先股，面值0.80瑞士法郎，与执行证券购买协议有关。优先股具有以下权利、优先权和特权：

 

	●	以每年8%的速度累积股息（ 8 %）自发行之日起优先股的规定价值的百分比；

	●	声明价值和初始转换价格$ 4.96 ，视情况调整，对于低于初始转股价格的股票拆细、分红及后续股权出售、发行；

●

无表决权；

 

在公司发生任何清算、解散或清盘时，优先股股东将有权获得相当于在此类事件发生时在任何普通股持有人之前持有的任何优先股的规定价值的金额。

 

2024年10月9日，公司与一名认可投资者订立证券购买协议或债务购买协议，据此，公司同意发行806,452股新指定的可转换优先股，购买价格为4.96美元（四舍五入），以换取投资者持有的总额为400万美元的公司债务的清偿。优先股的初始转换价格为每股4.96美元。债务购买协议所设想的交易已于2024年10月10日结束。根据债务购买协议，公司同意授予投资者在交易结束后六个月开始购买最多价值1000万美元的额外可转换优先股的权利，并在投资者拥有优先股的时间内持续。投资者行权后发行的任何额外优先股将与初始优先股相同，但转换价格将基于投资者发出行权意向通知前五个交易日的普通股日均收盘价。此外，根据债务购买协议，公司同意授予投资者在交易结束后一年内参与公司证券未来发行最多50%（50%）的权利。此外，公司同意未经多数优先股持有人同意，不订立股权信贷额度或类似协议。2024年12月，600,000股优先股被转换为公司普通股；因此，截至2024年12月31日，仍有206,452股优先股流通在外。自发行日至2024年12月31日的应计股息并不重大。

 

普通股

 

截至2024年12月31日，公司拥有3,159，535股已登记及发行的公司普通股。

 

2024年12月4日，该公司与某一合格投资者签订了证券购买协议或12月SPA，并同意在私募发行或SPA发行中向该投资者发行和出售最多322,580股公司普通股，购买价格为每股公司普通股3.10美元，总收益不超过100万美元，但须经股东批准或股东批准。

 

此次发行分为两批，第一批发行金额为50万美元，在获得股东批准后结束。公司亦同意（i）于2025年1月15日或之前，或在股东批准的同时更早，公司将采取一切必要步骤，以取得所有必要的批准，包括股东批准，将公司普通股的面值降低至最低允许面值，该面值不得高于每股公司普通股0.03瑞士法郎；（ii）于2025年1月9日或之前，公司将授权并预留足够的公司普通股，以满足买方根据日期为2024年10月9日的先前证券购买协议或10月SPA的反稀释和棘轮权利，在因公司订立证券购买协议而导致的稀释性发行（定义见10月SPA）导致优先股的转换价格降低生效后；以及（iii）除了公司根据10月SPA承担的义务。根据投资者的选择，第二笔50万美元可能会在公司满足某些条件后的15天内发生，包括收到股东批准和普通股交易至少连续十个交易日高于3.10美元的购买价格，相当于大约15%的溢价。截至2024年12月31日，关闭条件尚未发生。详见附注13。

 

此外，公司已同意根据先前签署的日期为2024年10月9日的登记权协议或登记权协议的条款登记公司普通股，因此公司普通股必须在交易结束后30天内登记。

 

 

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2024年10月10日，公司成功实施了一项关键的重组措施，将金额为2,788，650美元的债务持有人债权转换为493,986股公司普通股，（“债务转换”）这一转换是通过普通增资促成的，为债务持有人提供了必要的股份。这种转换是通过普通增资促成的，为债务持有人提供了必要的股份，并按公允市场价值入账，没有在运营报表中确认收益或损失。

 

2024年10月9日，公司与某些合格投资者签订了10月份的SPA，并同意在私募发行中向投资者发行和出售（i）806,452股公司普通股，以及（ii）普通股购买认股权证或普通认股权证，以购买806,452股公司普通股，合并购买价格为3.97美元，总收益为320万美元。普通认股权证的期限为五年，行使价为每股4.25美元。根据10月份的SPA，公司同意授予投资者在发行结束后一年内合计最多参与未来发行的50%（50%）的权利。此外，公司同意未经多数优先股持有人同意，不订立股权信贷额度或类似协议。10月SPA设想的交易于2024年10月10日结束。

 

2024年6月28日，公司就发行81,944股公司普通股订立证券购买协议，购买价格为每股9.60美元。此次发行于2024年7月1日结束。投资者还收到了以每股9.60美元的行权价购买多达81,944股公司普通股的未注册认股权证。这些认股权证在发行时可行使，自发行之日起满五年。此次发行的总收益为786,660美元。所得款项净额用作营运资金及一般公司用途。

 

H.C. Wainwright & Co.，LLC担任此次发行的独家配售代理，或配售代理。该公司同意向配售代理支付总收益的7.0%的现金费用，总收益的1.0%的管理费，以及50000美元的应计费用。此外，该公司向配售代理发行认股权证，以每股12.00美元的行权价购买最多5736股公司普通股。这些认股权证可自发行之日起至发售开始销售之日起五年内行使。

 

2024年3月20日，公司订立证券购买协议或购买协议，规定以注册直接发行17.5万股公司普通股的方式发行，购买价格为每股10.00美元，于2024年3月22日结束。此外，根据购买协议，投资者收到了未注册认股权证或普通认股权证，可在同时进行的私募中以每股10.00美元的价格购买最多总计87,500股公司普通股。普通认股权证一经发行即可立即行使，并将于发行日期后五年届满。公司亦已同意，自购买协议日期起至发售截止日期后一年，公司不得订立协议以实现公司或公司任何附属公司发行公司普通股或普通股等价物（或其单位组合）涉及可变利率交易的任何发行。此次发行为公司带来了1,750，000美元的总收益和约32.1万美元的费用。

 

认股权证

 

2024年10月9日，公司与若干现有认股权证持有人订立认股权证修订协议，或统称修订，以修订公司向该等持有人发行的认股权证，统称购买最多105,843股发行予该等持有人的普通股，或现有认股权证。该修订对现有认股权证第3（e）节中“基本交易”的定义作出了一定调整。作为修订的交换条件，公司同意将普通认股权证中的行使价调整为0.80瑞士法郎，并向持有人发行预融资认股权证，以购买最多136,648股普通股，即预融资认股权证。每份预融资认股权证可按每股0.80瑞士法郎的行权价行使一股普通股。预先注资认股权证可即时行使，并可随时行使，直至所有预先注资认股权证悉数行使为止。

 

2024年9月16日，公司与一名机构投资者订立认股权证修订协议，修订认股权证以购买最多172,836股普通股，面值0.80瑞士法郎。该修正案将“基本交易”的定义和行权价调整为0.80瑞士法郎。随着授权普通股的增加，该公司将发行预先融资的认股权证，以购买最多191,431股普通股，总收益为153,144美元。

 

该公司已反映了总计2,076，180美元的视同股息，用于修改认股权证行权价的增量价值和作为执行修订对价而发行的认股权证的公允价值。被视为已反映在股东赤字中，并作为计算每股亏损的普通股股东应占亏损的增加。

 

使用Black-Scholes期权定价模型计算修改前后权证公允价值并记录差额，确定因修改而产生的增量价值为366684美元。

 

使用Black-Scholes期权定价模型计算，作为执行修正案对价发行的认股权证总额的公允价值确定为1,709，496美元。

 

Black-Scholes模型采用了以下输入假设：预期期限一年，波动率148%，无风险利率3.96%-4.24 %，股息率0%。

 

 

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下表汇总了截至2024年12月31日止年度的普通股认股权证活动：

 

2024年1月1日余额			476,128
发行情况			1,321,961
练习			( 191,431	)
过期			( 7,696	)
2024年12月31日余额			1,598,962

 

截至2024年12月31日，可行使但未行使的价内普通股认股权证的内在价值为344,802美元。

 

期权计划

 

2021年12月14日，董事会通过了《2021年股票期权计划条例》（“期权计划”）。期权计划的目的是通过向管理层、员工、董事和顾问提供购买公司普通股的期权来留住、吸引和激励他们。董事会将公司完全稀释后的股份的15%（15%）分配给可能根据期权计划进行的奖励。

 

根据期权计划将授予的奖励的行权价格、归属和其他限制由董事会确定，但不得发行行权价格低于授予日普通股公允市场价值或期限超过十年的股票期权。根据期权计划授出的期权可于归属后的任何时间全部或部分行使。

 

下表汇总了截至2024年12月31日止年度的股票期权活动总额：

 

		数量 期权				加权 平均 运动 价格
2022年12月31日余额			33,328			$	49.20
已获批			19,409				30.40
已锻炼			-
过期/取消			( 6,145	)			39.60
2023年12月31日余额			46,591			$	42.74
已获批			-				-
已锻炼			-				-
过期/取消			( 12,174	)		$	30.31
2024年12月31日余额			34,417			$	47.14
于2024年12月31日归属及可行使的期权			19,116			$	51.95

 

截至2024年12月31日，每份未行使期权的加权平均剩余合同期限为7.62年。

 

截至2024年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日止年度，基于股票的薪酬支出分别为125,644美元、164,906美元和22,730美元，计入一般和行政支出。截至2024年12月31日，与未归属股票期权相关的未确认股票补偿费用总额为117,119美元。这一数额预计将在2年的加权平均期间内确认。

 

 

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下表汇总了截至2024年12月31日止年度的未归属股票期权活动：

 

		非归属 期权				加权 平均 授予日期 公允价值
2022年12月31日余额			32,078			$	10.00
已获批			19,409				20.40
既得			( 9,988	)			9.60
过期/取消			( 6,145	)			10.80
2023年12月31日余额			35,354			$	15.60
已获批			-
既得			( 7,879	)			53.41
过期/取消			( 12,174	)			30.31
2024年12月31日余额			15,301			$	41.11

 

股票期权的总内在价值计算为行权价格低于公司普通股公允价值的股票期权的行权价格与公司普通股公允价值之间的差额。截至2024年12月31日的股价为2.11美元，每年未行使和预期归属的期权的总内在价值为零。由于行权价大于股价，可行权期权的内在价值为零。

 

附注11

 

所得税：

 

截至2024年12月31日，公司有5220万美元的瑞士税收亏损结转（2023年12月31日：4720万美元），其中3290万美元将在未来五年内到期，1430万美元将在2030-2031年到期。

 

截至2024年12月31日和2023年12月31日的递延税项净额的重要组成部分如下表所示：

 

		2024				2023
递延所得税资产：
税项亏损结转净收益		$	5,536,408			$	5,000,743
递延收入			-				264,997
估价津贴			( 5,536,408	)			( 5,265,740	)
递延税项净额		$	-			$	-

 

公司在2024年和2023年记录了估值备抵以减少递延税项净额，因为基于与递延税项资产变现相关的司法管辖区缺乏足够的正面证据，公司认为未来递延税项资产很可能不会在未来变现。

 

截至2024年12月31日、2023年和2022年12月31日止年度的实际税率为0%。下表显示了2024年、2023年和2022年的所得税情况：

 

		2024				2023				2022
当前税		$	-			$	-			$	-
递延所得税（收益）			( 270,668	)			( 1,515,501	)			( 1,004,681	)
			( 270,668	)			( 1,515,501	)			( 1,004,681	)
估值备抵变动			270,668				1,515,501				1,004,681
所得税费用总额		$	-			$	-			$	-

 

 

 

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该公司在瑞士提交所得税申报表。公司在瑞士的所得税状况最终评估至截至2020年12月31日止年度，因此截至2021年12月31日、2022年、2023年和2024年止年度开放供审查。目前公司没有任何公开的税务评估。下表显示了预期税率和实际税率之间的调节：

 

		2024				2023				2022
法定税率			10.6	%			10.6	%			10.6	%
暂时性差异的影响			3.1	%			1.9	%			( 4.8	)%
递延税项资产估值备抵变动			( 13.7	)%			( 12.5	)%			( 5.8	)%
实际税率			-	%			-	%			-	%

 

在2019年重组之前，公司产生了约970万美元的净经营亏损（“NOL”），公司的初步分析表明，根据适用的所得税法规，此类NOL不会受到重大限制。暂时性差异与按美国公认会计原则列报合并财务报表所需的调整与瑞士当地公认会计原则的账面到税项差异有关，主要是在债务、无形摊销和递延融资成本领域。

 

截至2024年12月31日、2023年12月31日、2022年12月31日，不存在未确认的税收优惠。如果出现此类事项，公司将在所得税费用中确认与所得税事项相关的利息和罚款。截至2024年12月31日、2023年和2022年12月31日止年度，公司未因所得税产生任何重大利息或罚款。

 

附注12

 

关联方咨询协议：

 

公司与部分高级管理层订立顾问协议。

 
2017年1月，经随后于2020年10月修订，公司与公司前业务发展主管Herv é Girsault先生控制的实体CHG BioVenture SA订立咨询协议。2021年5月1日，为延续Girsault先生当时担任的职务与公司的接触。该公司同意每月向CHG BioVenture SA支付4,375瑞士法郎（合4,733美元）的服务费以及增值税。此外，在中国达成合作协议的情况下，CHG BioVenture SA有资格获得1%的成功费用支付。该咨询协议于2024年10月终止，并规定了24个月的竞业禁止条款以及标准保密条款。截至2024年、2023年和2022年12月31日止年度，公司向CHG BioVenture SA记录的费用分别为79,454美元、121,658美元和131,941美元，包括在运营和综合亏损报表的一般和管理费用中。

 

2021年2月，经2021年7月修订，公司与公司现任首席科学官Eric Konofal先生签订咨询协议，据此，公司同意向Konofal先生支付每日2,000瑞士法郎的服务费。咨询协议可由任何一方提前30天书面通知终止，或在Konofal先生出现无法纠正的重大违约情况时由公司立即终止。咨询协议包含惯常的保密条款，并规定了18个月的非邀约条款以及某些费用的报销。截至2024年、2023年和2022年12月31日止年度，公司向Konofal先生记录的费用分别为107,700美元、178,820美元和20,053美元，计入运营和综合亏损报表的研发费用中。

 

2024年3月19日，公司与特拉华州公司Aexon Labs Inc.或Aexon订立独家许可协议（“Aexon协议”）。Alexander Zwyer（公司首席执行官）拥有Aexon 35%的股份，Eric Konofal（公司首席科学官）拥有Aexon 59%的股份。Konofal先生是Aexon的创始人，该公司与Aexon有许可协议，同时还担任Aexon的总裁。Zwyer先生在Aexon Labs没有担任董事会或高管职务。根据Aexon协议，Aexon授予公司独家、含特许权使用费的许可（“许可”），并有权根据Aexon协议的条款在多个层级授予分许可。在Aexon协议根据其条款提前终止的情况下，Aexon协议的期限自Aexon协议生效之日起至（i）公司终止一种或多种药物或治疗产品或其任何组合的商业化，用于在最后一个实际开始商业化的地区和国家将此类化合物用于发作性睡病和其他神经退行性疾病，（ii）Aexon协议中确定的专利和Aexon在Aexon协议日期所拥有的专利的最后到期的有效权利要求（如Aexon协议中所定义）到期，该权利要求涵盖在其使用的相应国家或地区使用此类化合物用于发作性睡病和其他神经退行性疾病的此类药物或治疗产品。根据Aexon协议的条款，公司同意按国家向Aexon支付5%至30%的特许权使用费，具体取决于（i）公司在特定地区或国家获得专利所涵盖的许可产品的收益，（ii）在该产品商业化时是否未向适用产品授予适用专利，以及（iii）公司是否对专利的有效性提出质疑。

 

 

NLS制药有限公司。和子公司

合并财务报表附注

 

公司为期权排他性付了30,000美元的预付款，在执行行使Aexon协议期权的最终协议时付了170,000美元，其中40,000美元以现金支付，其余130,000美元以23,028股普通股支付。此外，Aexon将获得公司在未来任何分许可协议中获得的全部收益的15%。公司还必须在某些里程碑发生时向Aexon支付特许权使用费。在Aexon协议中设想的里程碑发生时，此类付款从100,000美元到300,000美元不等，此外，如果公司根据协议对专利的有效性提出质疑，则可能减少或增加至多30%的百分比特许权使用费付款从5%到15%不等，具体取决于此类质疑的结果。此外，根据Aexon协议，公司已同意向Aexon支付一定比例的许可费、里程碑和从分许可人收到的特许权使用费，范围在5%至15%之间，如果公司对协议项下专利的有效性提出质疑，可能会减少或增加至多30%，具体取决于此类质疑的结果。截至2024年12月31日止年度，公司向Aexon记录的费用为170,000美元，计入运营和综合亏损报表的研发费用中。

 

2024年10月，公司与公司现任首席财务官 Nicole Fernandez-McGovern女士签订咨询协议，据此，公司同意向Fernandez-McGovern先生支付每月18,000美元的服务聘金。截至2024年12月31日止年度，公司向Fernandez-McGovern女士记录的费用为54,316美元，计入运营和综合亏损报表的一般和管理费用中。

 

附注13

 

后续事件：

 

管理层评估了截至这些综合财务报表发布之日发生的后续事件。

 

2025年1月，公司完成了先前宣布的公司与一名认可投资者根据日期为2024年12月4日的证券购买协议进行的100万美元融资中的500,000美元的初步交割，并在2025年1月7日公司特别股东大会上批准了某些项目。截至2025年5月15日，未满足第二档条件，未发生。

 

于2025年1月30日，合并协议经修订，其中包括公司及Kadimastem有权终止合并协议，前提是交割不应在2025年4月30日或之前发生，而在该日期之外，可通过双方协议进一步延长。此外，该修正案还包括一项附加条款，规定任何因合并而获得超过9.99%实益所有权限制的普通股的股东，应改为发行可对超过实益所有权限制的若干普通股行使的预融资认股权证，行使价格等于截至生效时间的普通股面值，无论如何，该价格应不低于每股0.0001瑞士法郎。此外，于2025年5月5日，合并协议进一步修订，进一步将外部日期延长至2025年6月30日。

 

于2025年3月27日，公司与三名认可投资者订立证券购买协议，即2025年3月SPA。根据2025年3月SPA的条款，公司同意以私募发行或2025年3月发行的方式向投资者发行和出售1,212，122股优先股，转换价格为每股1.65美元，总收益为200万美元。根据2025年3月SPA的条款，投资者可按与首次交割相同的条款购买最多100万美元的额外优先股，前提是公司获得股东批准。2025年3月发行于2025年3月28日结束。

 

2025年3月发行的首次收盘为公司带来了200万美元的总收益。公司拟将2025年3月发售所得款项净额用于营运资金及一般公司用途，包括与合并有关的开支。

 

此外，于2025年3月31日，公司与Alpha Capital Anstalt（即融资SPA）就承诺股权融资订立普通股购买协议。根据融资SPA，公司有权不时根据其选择向Alpha出售最多2500万美元的公司普通股，但须遵守融资SPA中规定的某些条件和限制。

 

公司选择根据融资SPA向Alpha出售的公司普通股的购买价格将为公司及时向Alpha发出书面通知指示其根据融资SPA购买公司普通股的适用购买日期期间公司普通股成交量加权平均价格的95%。

 

就融资SPA的执行而言，公司同意发行预融资认股权证或预融资认股权证，以向Alpha购买250,000美元的公司普通股，作为其根据融资SPA中规定的条款并在满足条件的前提下购买公司普通股的不可撤销承诺的对价。

 

 

F-28