第一部分

 

纵观本10-K表格年度报告（“年度报告”），“公司”以及“我们”、“我们”或类似此类提及均应理解为对Clene Inc.及其合并子公司的提及。

 

关于前瞻性陈述的警示性说明

 

就联邦证券法而言，本年度报告中的某些陈述可能构成“前瞻性陈述”。我们的前瞻性陈述包括但不限于关于我们或我们的管理团队对我们未来运营的期望、希望、信念、意图或战略的陈述。此外，任何提及对未来事件或情况的预测、预测或其他特征的陈述，包括任何基本假设，均为前瞻性陈述。“预期”、“相信”、“考虑”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“可能”、“计划”、“可能”、“潜在”、“预测”、“项目”、“应该”、“将”、“将”和类似的表达方式可能会识别前瞻性陈述，但没有这些词语并不意味着一份陈述不具有前瞻性。本年度报告中的前瞻性陈述可能包括，例如，关于以下方面的陈述：

 

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我们未来的财务表现，包括我们持续经营的能力；

 

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我们筹集额外资金的计划和战略；

 

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我公司候选药物的临床结果；

 

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我们的候选药物获得商业成功的可能性；

 

●

我们获得和维持候选药物监管批准的计划和战略；

 

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我们的候选药物的市场规模和增长潜力，以及我们单独或与他人联合服务这些市场的能力；

 

●

我们候选药物的市场变化；

 

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扩张计划和机会；和

 

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涉及我们打算或认为将会或可能在未来发生的事件或发展的任何其他声明。

 

这些前瞻性陈述代表我们截至本年度报告日期的观点，涉及多项判断、风险和不确定性。我们预计，随后发生的事件和事态发展将导致我们的观点发生变化。我们不承担更新前瞻性陈述以反映作出之日之后的事件或情况的义务，无论是由于新信息、未来事件或其他原因，除非适用的证券法可能要求。因此，不应依赖前瞻性陈述来代表我们在任何后续日期的观点。

 

由于一些已知和未知的风险和不确定性，我们的实际结果或业绩可能与这些前瞻性陈述所表达或暗示的存在重大差异。可能导致实际结果不同的一些因素包括：

 

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我们严重依赖于我们的候选药物的成功商业化，如果获得批准，在未来；

 

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我们的重大净亏损和净经营现金流出；

 

●

我们有能力证明我们的候选药物的有效性和安全性；

 

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我们候选药物的临床结果，可能不支持进一步开发或上市批准；

 

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监管机构的行为，可能影响临床试验和上市批准的启动、时间、进度；

 

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如果获得批准，我们为候选药物取得商业成功的能力；

 

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我们为我们的技术和候选药物获得和维持知识产权保护的能力；

 

 

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我们依赖第三方进行研究、药物开发和其他服务；

 

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我们有限的运营历史以及我们为运营获得额外资金以及完成候选药物的许可或开发和商业化的能力；

 

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未来任何流行病、流行病或冲突的影响；

 

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适用法律或法规的变更；

 

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通货膨胀的影响；

 

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人员配备和材料短缺的影响；

 

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我们可能受到其他经济、商业和/或竞争因素不利影响的可能性；和

 

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题为“风险因素”一节中阐述的其他风险和不确定性。

 

此外，“我们相信”的声明和类似声明反映了我们对相关主题的信念和看法。这些陈述是基于截至本年度报告之日我们可获得的信息，虽然我们认为这些信息构成此类陈述的合理基础，但此类信息可能有限或不完整，我们的陈述不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了详尽的调查或审查。这些声明本质上是不确定的，请注意不要过度依赖这些声明。

 

与我们的业务相关的材料风险汇总

 

我们的业务受到许多重大风险和其他风险的影响，您在做出投资决定之前应该了解这些风险。这些风险在题为“风险因素”的章节中有更全面的讨论。除其他外，这些风险包括以下方面：

 

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我们在很大程度上依赖于我们的候选药物在未来的成功商业化，这可能无法实现或可能经历重大延迟。

 

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我们目前没有从候选药物的商业销售中产生任何收入，我们可能无法在预期中实现盈利，或者根本无法盈利。

 

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自成立以来，我们已蒙受重大净亏损和净经营现金流出，并预计在可预见的未来将继续蒙受重大净亏损。

 

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我们持续经营的能力要求我们获得足够的资金来为我们的运营提供资金，而这些资金可能无法以可接受的条件获得，或者根本无法获得。未能在需要时获得这些必要的资本可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的药物开发或商业化努力。

 

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不稳定的市场和经济状况可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生严重的不利影响。

 

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我们的经营历史有限，这可能使我们难以评估我们目前的业务和预测我们未来的业绩。

 

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我们在管理我们的增长和成功扩展我们的业务方面可能会遇到困难。

 

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政府监管或与制药和生物技术行业相关的做法的变化，包括潜在的医疗改革，可能会减少对我们的候选药物的需求，或使我们的候选药物更难获得监管批准并将其商业化。

 

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我们的内部计算机系统，或我们可能聘请的任何CRO或其他第三方承包商或顾问使用的系统，可能会出现故障或遭受安全漏洞。

 

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我们自己生产所有候选药物，并打算自己生产大部分（如果不是全部）任何已获批准的药物。

 

 

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延迟完成和获得我们制造设施的监管批准可能会延迟我们的开发计划或商业化努力。

 

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我们的制造设施的损坏、破坏或生产中断将对我们的业务和前景产生负面影响。

 

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严重或持续的通货膨胀可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响。

 

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我们未来的成功取决于我们留住关键高管的能力，以及吸引、培养、留住、发展和激励合格和高技能人才的能力。

 

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我们的业务和运营已受到健康流行病和流行病的影响，并可能在未来受到重大不利影响，这也可能对我们所依赖的第三方的业务和运营造成重大不利影响。

 

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我们发现了我们在财务报告内部控制方面的重大缺陷。如果我们未能纠正这些重大弱点，或者如果我们在未来遇到额外的重大弱点或以其他方式未能维持有效的内部控制系统，我们可能无法准确或及时报告我们的财务状况或经营业绩。

 

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我们的候选药物及其作为商业产品的可行性存在重大不确定性。

 

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我们之前没有获得任何候选药物的监管批准，我们可能无法获得或可能延迟获得我们的任何候选药物的监管批准。

 

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候选药物的临床前和临床开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，我们无法预测我们是否或何时将成功开发或商业化我们的任何候选药物。

 

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我们的候选药物的临床试验可能无法证明安全性和有效性令监管机构满意，或者可能无法以其他方式产生积极的结果，这可能导致我们在完成候选药物的开发和商业化方面产生额外成本或经历延迟，或最终无法完成。

 

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如果我们无法获得或在获得所需的监管批准方面遇到延迟，我们将无法将我们的候选药物商业化，我们产生收入的能力将受到重大损害。

 

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我们的任何候选药物，如果获得批准，将继续受到持续或额外的监管义务和监管审查的约束，这可能会导致大量额外费用，如果我们未能遵守监管要求或在候选药物方面遇到意想不到的问题，我们可能会受到处罚。

 

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即使我们能够将任何已获批准的候选药物商业化，这些药物也可能会受到国家或其他第三方报销做法或不利的定价法规的约束。

 

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我们的候选药物，如果在未来获得批准，可能无法达到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人士对商业成功所必需的市场接受程度，候选药物的市场机会可能比我们估计的要小。

 

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作为一家公司，我们没有药品上市和营销的经验。如果我们无法发展销售、营销和分销能力或与第三方订立销售、营销和分销协议或安排，我们可能无法成功地将任何药物商业化（如果获得批准）或产生候选药物销售收入。

 

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我们面临来自其他制药和生物技术公司的实质性竞争，如果我们不能有效竞争，我们的经营业绩可能会受到影响。

 

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如果我们无法通过知识产权为我们的候选药物获得并保持足够的专利保护，或者如果获得的此类知识产权的范围不够广泛，第三方可能会开发与我们的产品相似或相同的产品并将其商业化，我们成功将我们的批准药物商业化的能力可能会受到不利影响。

 

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无法保证我们将能够遵守纳斯达克资本市场（“纳斯达克”）的持续上市要求。

 

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我们普通股的价格，面值0.0001美元（“普通股”），可能会波动。

 

 

项目1。商业

 

概述

 

We is a clinical stage pharmaceutical company pioneering the discovery，development，and commercialization of novel clean-surfaced nanotechnology（“CSN^®”）疗法。CSN^®治疗剂由过渡元素的原子组成，当以纳米晶体形式组装时，这些原子具有异常高的独特催化活性，而这些催化活性不存在于那些以块状形式存在的相同元素中。这些催化活动在患病、应激和受损细胞内驱动、支持和维持有益的代谢和高能细胞反应。

 

我们相信，我们受专利保护的专有地位为我们提供了开发广泛而深入的新型CSN疗法管道的潜力，以解决对人类健康具有高度影响的一系列疾病。我们创新了一个电晶体化学药物开发平台，该平台借鉴了纳米技术、等离子体和量子物理、材料科学和生物化学的进步。我们的平台工艺产生了具有刻面结构和表面的纳米晶体，这些晶体没有伴随其他生产方法的化学表面修饰。许多传统的纳米颗粒合成方法涉及不可避免地在颗粒表面沉积潜在有毒的有机残留物和稳定表面活性剂。合成既无毒又具有高度催化作用的稳定纳米晶体，已经克服了将过渡金属催化活性用于治疗用途的这一重要障碍。我们使用各种技术生产的清洁表面纳米晶体的催化活性比我们进行了比较评估的其他市售纳米颗粒高出许多倍。

 

我们的开发和临床努力致力于革命性地治疗神经退行性疾病，以恢复和保护神经元的健康和功能。我们的纳米治疗针对许多疾病常见的细胞能量损伤，我们目前专注于解决中枢神经系统疾病中的高度未满足的医疗需求，包括肌萎缩侧索硬化症（“ALS”）、多发性硬化症（“MS”）和帕金森病（“PD”）。

 

我们的方法

 

我们的药物开发方法是以创新为重点，以科学为驱动。

 

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以创新为重点。大量对人类健康具有高度影响的疾病已被证明对传统的小分子或生物药物开发方法具有非凡的挑战性。我们的方法涉及创新具有新颖作用机制的高催化活性治疗性纳米晶体，这些作用机制源于纳米技术、等离子体和量子物理、生物化学和材料科学方面的专有进展。我们认为，这一平台使我们能够利用传统方法，针对广泛的、无法干预的疾病，制定新的药物模式。

 

●

科学驱动。清晰的科学原理和健全的实验设计驱动着我们的发现，从基础科学到临床试验。我们相信，我们已经在治疗性催化纳米晶体的开发方面确立了自己作为行业领导者的地位。我们对过渡金属纳米晶体的化学性质、安全性和催化能力有深入的了解，并已证明有能力使用高效、可扩展的工艺生产浓缩、稳定、高活性、表面清洁的纳米晶体悬浮液。通过这样做，我们正在建立新的纳米疗法类别，有可能解决影响人类健康的一些最严重的疾病。

 

我们的团队和战略

 

我们的管理团队是成功执行我们的战略计划和实现我们的商业模式的关键。我们的团队为他们的角色带来了广泛的专业知识和行业经验。我们执行团队的成员在科学创新、早期和后期药物开发、商业化、营销、许可、融资以及知识产权的产生和保护方面建立了业绩记录。

 

我们对CSN疗法的创新将我们置于新药开发的前沿，用于一系列高影响、高未满足需求的人类疾病。当我们引领CSN疗法的发展时，我们的业务战略可以概括为以下几点：

 

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先发优势。我们相信，我们对制造表面干净、高度刻面、具有催化活性的纳米晶体所需工艺的专有知识，以及由此产生的与这些纳米晶体相关的毒理学和物理化学特性的专有知识，使我们在创新和开发新的治疗候选者的疾病方面处于领先地位，这些候选者已被证明使用传统方法极难靶向。

 

 

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适用范围广。能量代谢是所有活细胞中的基本机制，提高细胞能量产生和利用的CSN疗法有潜力应用于许多不同的疾病状态和细胞类型。这种方法的一个优点是，我们认为可以开发单一候选药物，同时针对神经胶质细胞和神经元细胞中的几种能量代谢和氧化还原通路，这得到了我们的非临床药理学研究和我们的主要资产CNM-Au8的临床试验的支持®，一种具有催化活性的金纳米晶体悬浮液。我们继续探索CSN疗法的独特作用机制可以应用于不同疾病的方式。

 

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灵活性和可调性。催化活性由纳米晶体的形状、刻面、大小、化学成分决定。我们的CSN平台展示了其制造能力的灵活性，例如，除了制造离子锌和银的溶液外，还可以制造形状和尺寸一致且可复制的纯金和金铂纳米晶体。由于使用我们的专有技术可以很容易地制造出不同形状和大小的新的单一元素和复合纳米晶体，我们计划继续开发范围广泛的CSN疗法，以产生一个深度的候选药物管道，以治疗许多不同的疾病。

 

我们的临床管道

 

我们的CSN治疗候选药物旨在解决中枢神经系统疾病中高度未满足的医疗需求，包括：

 

(1)

肌萎缩侧索硬化症，是神经肌肉系统最普遍的成人型、进行性、致命性神经退行性疾病，导致脊髓和大脑中的运动神经元进行性退化；

 

(2)

多发性硬化症，是最常见的炎性和退行性脱髓鞘疾病，也是导致青壮年非创伤性残疾的主要原因，通过自身免疫攻击髓鞘导致大脑、视神经、脊髓的免疫介导损伤或破坏；和

 

(3)

帕金森病，一种慢性、进行性神经退行性疾病，导致中脑黑质区域多巴胺能神经元的进行性丧失，导致静息性震颤、运动迟缓、肢体僵硬、步态和平衡问题以及认知丧失和行为改变。

 

我们的先导药物资产CNM-Au8是一种催化活性、表面清洁、多面金纳米晶体的高浓度水悬浮液，用于ALS、MS和PD的治疗。CNM-Au8的作用机制通过催化NAD的产生靶向线粒体功能障碍⁺.NAD⁺是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（“NAD”）的氧化形式，它是在所有活细胞中以三磷酸腺苷（“ATP”）形式驱动能量产生的关键代谢物。除了提高NAD的可获得性⁺，在多种神经退行性疾病模型中，CNM-Au8催化已被证明可以缓解氧化应激并减少错误折叠蛋白的积累。我们认为，CNM-Au8是唯一正在开发的具有这些使用金纳米晶体的独特催化机制的候选药物。我们已经完成了一系列稳健的CNM-Au8临床项目，包括安慰剂对照试验、开放标签扩展（“OLED”）、长期扩展（“LTE”）和扩大准入计划（“EAP”），还有几个项目仍在进行中。

 

●

肌萎缩侧索硬化症：我们已完成的ALS临床项目包括：（i）HEALEY ALS平台试验，一项评估CNM-Au8在ALS患者中的安全性和有效性的2期临床试验，以及一项相关的OLE，以及（ii）RESCUE-ALS，一项评估CNM-Au8在早期症状性ALS患者中的有效性、安全性、药代动力学和药效学的2期概念验证临床试验。我们仍在积极支持：（i）用于RESCUE-ALS的长期OLE，（ii）与麻省总医院ALS的Sean M. Healey & AMG中心（“Healey中心”）合作推出的同情使用EAP（“EAP01”），（iii）与麻省总医院合作推出的第二个EAP（“EAP02”），其中包括美国（“美国”）各地的中心，以及（iv）由美国国立卫生研究院（“NIH”）下属的美国国家神经系统疾病和脑卒中研究所（“NINDS”）提供的为期四年的资助的EAP（“ACT-EAP”），该项目正在与纽约大学（“NYU”）和Synapticure合作进行，一家神经病学专业远程医疗诊所。

 

●

多发性硬化症：我们已完成的MS临床项目包括：（i）REPAIR-MS的第一个给药队列（“队列1”）和第二个给药队列（“队列2”），这是一项开放标签、研究者盲法的2期临床试验，证明了CNM-Au8对大脑能量代谢物的靶点参与，（ii）VISIONARY-MS，一项用于治疗慢性视神经病变视觉通路缺陷的2期临床试验，以评估CNM-Au8在稳定复发MS中髓鞘再生的有效性、安全性、耐受性和药代动力学，以及（iii）澳大利亚参与者的VISIONARY-MS的开放标签LTE，随访时间从随机化到144周。我们仍在积极支持2024年9月开始的MS参与者EAP（“MS EAP”）。

 

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帕金森病：我们已经完成了一个临床项目REPAIR-PD，这是一项开放标签、研究者盲法的2期临床试验，证明了CNM-Au8对大脑能量代谢物的靶点参与。

 

 

在超过1,100个参与者年的暴露和超过6年的长期治疗期间中，没有发现与CNM-Au8相关的重大安全问题或安全趋势，包括（i）所有临床项目均无严重不良事件（“SAE”），（ii）基于暴露持续时间的治疗紧急不良事件（“TEAES”）或SAE发生率增加没有时间关联，以及（iii）在所有毒理学研究中无观察到的不良效应水平（“NOAEL”）发现，直至最大可行剂量。TEAEs主要被评估为短暂性和轻中度的严重程度。

 

下面的图表反映了我们临床项目的各个阶段。

 

其他治疗资产

 

除了开发催化活性、刻面、表面清洁的纳米晶体外，我们还使用我们的电晶体化学平台生产各种过渡元素的离子溶液，包括银、锌和其他元素——这些元素已被证明在治疗疾病方面具有历史效用——我们在早期开发阶段拥有以下药物资产。

 

●

CNM-ZNAg，一种由锌（ZN2+）和白银（AG+）水溶液中的离子。锌的组合2+和AG+离子导致离子的生物利用度增强，并可能产生协同免疫系统效应。CNM-ZNAG有应用于治疗传染病和为症状解决提供免疫支持。

 

●

CNM-AgZN17，一种由ZN组成的宽基抗病毒抗菌剂2+和AG+凝胶聚合物配方中的离子，用于局部应用于皮肤。CNM-AgZN17有应用于（i）治疗传染病，体外试验证明CNM-AgZN17具有广泛的抗病毒和抗菌特性，以及（ii）伤口和烧伤愈合，CNM-AgZN17治疗的动物模型显示出增强的愈合益处和减少烧伤后疤痕形成。

 

 

膳食补充剂

 

我们获得专利的电化学制造平台进一步使我们能够开发非常低浓度的膳食补充剂，以促进广大人群的健康和福祉。这些膳食补充剂可以有很大的不同，包括不同成分、形状和大小的纳米晶体，以及具有不同金属成分的离子溶液。

 

膳食补充剂通过我们的全资子公司dOrbital，Inc.（“dOrbital”）进行营销和分销，或通过与国际健康补充剂供应商4Life Research LLC（“4Life”）的独家许可进行营销和分销，该供应商也是股东、债务持有人和关联方。其中包括：

 

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rmetx™（ZNAG Immune Boost）by dOrbital是一种使用我们的电化学制造平台制成的具有生物活性免疫支持特性的水溶液锌银离子膳食（矿物）补充剂。rMetx通过dOrbital和一种基本相似的产品销售，商品名为Zinc Factor™，由4Life根据供应协议出售。

 

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KHC46（黄金因子™）by 4Life是一种使用我们的电化学制造平台生产的极低浓度金纳米颗粒的含水金膳食（矿物）补充剂。与我们的主要候选药物CNM-Au8相比，KHC46具有不同的生产方法和使用不同的装置，这导致了不同的理化特性。KHC46独家授权给4Life，用于全球营销和分销。

 

我们的CSN治疗平台

 

通过结合电化学、纳米技术、等离子体和量子物理、材料科学和生物化学的概念，我们创建并完善了一种专有的电结晶方法，该方法可以产生过渡元素的单组分或多组分纳米晶体，这些纳米晶体表面干净、高度刻面且具有生物催化活性（例如，见图1中的纳米晶体）。我们还能够利用我们的电化学制造平台生产各种过渡元素的离子溶液。CSN治疗性纳米晶体可以浓缩为口服给药的水悬浮液或用于局部应用的凝胶聚合物。

 

CSN治疗性纳米晶体一旦进入体内，就会进入血液，并在肝脏、肾脏和脾脏等器官中积累，较低的量穿过血脑屏障，到达大脑、脊髓和脑脊液。纳米晶体穿过细胞膜进入细胞，在那里它们充当有效的催化剂，可以在患病、受压和受损细胞内驱动、支持和维持有益的代谢和高能细胞反应。CSN疗法在通过肝胆-粪便系统以及泌尿系统消除之前，会在体内保持几天的活性。

 

我们认为，这些催化的、基于纳米晶体的CSN疗法代表了一种新的药物开发方法，与小分子药物和生物制剂的标准范式有很大不同。与传统的药理学方法仅限于单一靶点或特定的信号通路不同，我们的平台产生了金属纳米晶体，这些晶体通过跨多种疾病的多种细胞类型的多模态活动而有益。通过利用细胞催化剂来支持细胞内的高能反应，我们相信这项技术代表了治疗神经变性和与高能衰竭相关疾病的潜在病理生理学方面的革命性进步。

 

图1。代表性CSN治疗性纳米晶体

图1。由我们的CSN治疗平台产生的金纳米晶体（CNM-Au8）的常见晶体形状的代表性透射电子显微照片。插图是说明每个经典形状的线框：A，五边形双锥；B，四面体；C，六边形双锥。这些纳米晶的直径为10-13nm。

 

 

催化活性纳米晶体

 

催化剂降低化学反应的活化能，使反应速率得以加速，而催化剂不会被消耗；因此底物和产物的平衡不会改变，正向和反向反应都可以被催化，直到达到稳态。据我们所知，我们相信我们是目前唯一一家开发催化活性纳米晶体以直接调节生物系统作为治疗候选药物的公司。在我们发明CSN治疗平台之前，用于生产稳定纳米颗粒的方法需要使用会污染纳米颗粒表面且相当难以去除的有机溶剂或封端剂。关于这些纳米颗粒的毒性，科学文献中存在多个相互矛盾的报道，从据报道对生物体无毒到剧毒不等。我们认为，这种缺乏一致性可能是由于不同的纳米颗粒制剂受到有机试剂污染的程度不同，导致观察到的毒性效应。我们的电晶体化学平台不涉及使用任何有机溶剂或还原化学品，因此我们观察到，与报道的使用其他方法生产的纳米颗粒相比，我们的纳米晶体在生物体中具有显着更高的催化活性和更低的毒性。

 

与酶不同，酶是蛋白质催化剂，在催化活动发生的地方具有活性位点结合口袋，而过渡金属纳米晶体的催化活动发生在它们的表面——纳米晶体的晶面和顶点——那里发生了异常有效的电子从纳米晶体到纳米晶体的转移。出于这个原因，未经修饰、没有污染化学品的清洁表面对于催化活性极其重要。金属纳米晶体已被证明具有多种不同的催化活性，从用于还原活性氧（“ROS”）的超氧化物歧化酶、过氧化物酶和类过氧化氢酶活性，到涉及葡萄糖、抗坏血酸或高能代谢物NAD氧化的反应⁺.图2显示了催化的图示，单个金纳米晶体将背景中的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氢化物（“NADH”）分子转化为NAD⁺在前景中。

 

金纳米晶体被描述为电子储存器，因为它们的表面可以很容易地接受并每秒捐赠数千个电子，以便催化生化反应，从而使它们能够将反应速率加速到极高的水平。例如，将NADH转换为NAD⁺在室温下通常非常缓慢，但在加入我们的金纳米晶体悬浮液CNM-Au8后，我们观察到了非常快速的NADH转化为NAD⁺.重要的是，NAD反应通过糖酵解驱动线粒体和细胞质中的ATP产生。ATP是能源在所有生物中的通用货币；没有将NADH转换为NAD的能力⁺反之亦然，细胞将很快耗尽ATP能量储存并死亡。CSN疗法捕获刻面、表面清洁的纳米晶体的天然催化活性，以产生对细胞具有高能量或保护价值的代谢物。

 

图2。催化活性纳米晶体机制表示

 

 

图2。催化活性图示（不按比例）。展示了一种五边形双锥体金纳米晶体，其电子云表示该纳米晶体与与其表面相互作用的衬底快速交换电子的能力。在背景中，被绘制成深色化学球棒人物的NADH分子被催化转化为NAD⁺前景是亮粉色的球棒人物。左侧的粉色和蓝色线粒体可以使用可用的NAD来生成ATP（由Ella Maru图示）。

 

 

我们对中枢神经系统疾病的关注

 

在过去几十年中，传统的小分子和生物药物开发方法在解决神经系统疾病的尝试中遭受了严重挫折。导致这些挫折的一个可能因素是神经系统疾病本身背后的多因素机制，这些机制足够复杂，可能无法适应“一种药物-一个靶点”的疾病改变。面对这些失败，我们认为我们的纳米晶体药物开发新范式，生产具有独特催化、多模态作用机制的新药，是有利的。

 

多条线的证据表明，能量衰竭是导致神经退行性疾病的关键因素。神经元及其相关的支持细胞，特别是少突胶质细胞（“OL”），是身体中能量消耗最高的细胞之一：大脑仅占人体体重的2%，但它却消耗了人体代谢能量的20%以上。随着人类年龄的增长，细胞以ATP形式将食物转化为能量的能力变得不那么有效。最终，神经系统对ATP的需求超过了细胞提供它的能力，因此，神经元开始衰竭并死亡。遗传和环境因素决定了哪些神经元类型最容易在个体中出现能量衰竭。在ALS中，线粒体功能障碍被认为是散发性和家族性ALS的标志，ALS的几个遗传因果变异与失调的神经元能量代谢有关。在MS中，能够使受损轴突再生髓鞘的细胞已被证明处于代谢应激状态，从而使它们无法经历修复受损髓鞘的能量要求极高的过程。在PD中，多巴胺能和其他神经元细胞类型表现为线粒体衰竭，导致能量产生受损。病理生理学支持需要增加能量的生产和利用，以保护神经元健康和减缓神经退行性疾病的进展。

 

我们相信CSN疗法的创新使我们能够应对多种中枢神经系统疾病带来的最重大挑战，因为具有催化、多模态机制的多面、干净表面的纳米晶体可以潜在地解决发生在中枢神经系统多个级别和多种细胞类型中的复杂故障。重要的是，这些机制可以增强线粒体功能，产生几种有用的高能代谢物，同时减少有害代谢物的存在，同时独立地减少氧化应激和刺激细胞蛋白质稳态。每颗纳米晶体每秒能够交换数千个电子，有可能以一种不会进一步耗尽细胞内部能量储存的方式解决患病细胞中的缺陷。我们相信，我们下文讨论的研究表明，CSN疗法支持中枢神经系统细胞具有正常功能所需能量的基本组成部分，从而补充细胞能量不足。

 

CNM-Au8与ALS、MS、PD中能量代谢的恢复

 

CNM-Au8是一种在用碳酸氢钠缓冲的医药级水中的纯金纳米晶体的浓缩、口服递送悬浮液。30毫克的单次60毫升剂量含有超过100万亿个纳米晶体。CNM-Au8纳米晶体的中位Feret直径约为13 nm，每个纳米晶体由估计平均70,000个金原子组成。

行动机制

 

CNM-Au8的作用机制通过催化NAD的产生靶向线粒体功能障碍^+,以ATP生产形式驱动能量的关键代谢物。CNM-Au8的催化活性也被证明具有强大的抗氧化作用。以这种方式，假设用CNM-Au8治疗可以帮助神经元绕过由能量不足、氧化应激和神经退行性疾病常见的错误折叠蛋白积累引发的程序性细胞死亡途径。因此，假设CNM-Au8在神经退行性疾病状态下发挥神经保护和髓鞘再生疗法的作用：（1）在患病、受压和/或受损细胞内驱动、支持和维持有益的代谢和高能细胞反应，（2）直接催化有害ROS的减少，以及（3）通过激活热休克因子-1通路促进蛋白质稳态，这是一种重要的途径，可以减少由错误折叠和变性的蛋白质引起的细胞毒性，已知这些途径在神经退行性疾病中普遍存在。图3总结了这种独特的作用机制。

 

 

图3。催化生物学作用机制

 

图3。CNM-Au8介导的催化增加细胞内NAD⁺和ATP产生并减少氧化应激。这些催化活动增强了线粒体功能，并导致神经元、OL和星形胶质细胞中一系列增强的疾病反应——这些细胞类型极易受到能量缺乏的影响。因此，CNM-Au8有望在ALS、MS和PD等神经退行性疾病中介导髓鞘再生和神经保护作用。

 

CNM-Au8催化的关键代谢物之一是NAD的氧化形式，NAD⁺.NAD⁺其减少的伙伴NADH对于驱动活细胞中产生ATP的细胞能量反应至关重要（图4a）。脑影像学研究表明NAD的比率⁺对NADH的影响通常会随着年龄的增长而降低。NAD降低⁺血液和大脑中的水平与精神分裂症、MS、PD和亨廷顿氏病等神经系统疾病有关。提升NAD⁺神经退行性疾病临床前模型中的活性一直显示出有益的抗衰老和神经保护作用。CNM-Au8对NADH直接氧化成NAD表现出更高的催化活性⁺比我们测试过的任何其他市售金纳米颗粒（图4C、4D）都要多。我们已经证明，用CNM-Au8处理培养的神经系统细胞会增加其NAD的细胞库⁺和ATP，证明了CNM-Au8增加了中枢神经系统细胞的能量容量（图4E、4F）。ATP的这种优化（图4F）允许OL增加髓鞘的产生，并帮助许多其他类型的中枢神经系统细胞抵抗环境和疾病相关的压力，否则这些压力会导致它们死亡。

 

图4。NAD氧化及对ATP和NAD的生物效应⁺（面板A – C）

 

图4。面板D，CNM-Au8的催化速率明显优于几种市售的金纳米颗粒。Sigma Aldrich提供不含反应物的“柠檬酸盐还原”金纳米颗粒，其中额外的程序用于清洁反应物表面。“柠檬酸盐”金纳米颗粒可能仍有残留的反应物存在于悬浮液中。面板E、蜂窝NAD⁺在原发性啮齿动物神经元-神经胶质共培养物中，水平随着CNM-Au8治疗的反应而增加。面板F，细胞ATP水平在初级啮齿动物OL培养中增加响应CNM-Au8处理。面板E-F，所示量为均值（“SEM”）的组均值+/−标准误差。单向方差分析（“ANOVA”），经多次比较校正，用于将各治疗组的平均值与载体对照的平均值进行比较；治疗与载体之间的统计学显着差异用星号表示：*p < 0.05；**p < 0.01。P值表示在组间没有差异的一般假设下（零假设），获得测试结果的概率至少与化验中观察到的结果一样极端。较小的p值表明观测的统计学意义更大，零假设的可能性更低。

 

许多神经退行性疾病共有的一个重要压力源是神经元内有害ROS的积累，因为它们的能量需求开始超过它们产生足够ATP以执行正常功能的能力。由ROS积累引起的慢性氧化应激会压倒通常严格调节ROS水平的线粒体系统。过量ROS的积累会破坏细胞膜，导致钙离子失衡，最终导致细胞死亡。除了提振NAD⁺在神经系统细胞内的水平，CNM-Au8通过直接催化ROS的还原而直接起到降低ROS的作用（图5）。CNM-Au8具有抗氧化催化活性，已被证明以超氧化物歧化酶样方式直接还原氧自由基，以及转化过氧化氢（“H₂O₂”）以类似过氧化氢酶的方式转化为水和氧气（图5A、5B）。CNM-Au8的抗氧化活性已在原代小鼠OL培养中得到证实，其中ROS的基础水平随着处理而降低（图5C）。在PD体外模型中，用神经毒素1-甲基-4-苯基吡啶（“MPP”）处理原代啮齿动物多巴胺能细胞产生的ROS在存在MPP的情况下响应CNM-Au8处理而降低（图5D）。

 

先前针对神经退行性疾病的药物开发努力包括许多抗氧化剂，所有这些都未能显示出改善疾病的效果。我们认为，CNM-Au8与标准抗氧化剂仍处于不同的类别，因为据我们所知，没有其他抗氧化剂表现出增加高能代谢物NAD的催化能力⁺和ATP，同时独立催化降低ROS。

 

 

图5。活性氧种类的减少

 

图5。CNM-Au8是一种具有催化活性的抗氧化剂。A面板，采用比色SOD测定试剂盒（Cayman Chemical）测定CNM-Au8对超氧自由基的SOD样活性。面板B、H的吸光峰衰减₂O₂作为H的歧化₂O₂发生在存在CNM-Au8（绿色）或类似直径（红色）或没有金（黑色）的比较器AuNPs的情况下。面板C-D、神经毒素（MPP⁺）诱导的线粒体应激和原发性E15大鼠共培养中多巴胺能神经元的死亡通过CNM-Au8（绿色）预防，由TH测定⁺细胞数（未显示），以细胞溶质氧化环境标志物CELLROX绿色信号发出荧光的多巴胺能（“TH”）细胞的分数测量的ROS减少（c），以及线粒体膜电位增加（mitotracker red CMXROS）（d）。面板C-D，所示量为组均值+/− SEM。单向ANOVA，经多次比较校正，采用CNM-Au8治疗的MPP各治疗组的平均值与MPP（4 μ M）单独治疗组的平均值进行比较；各CNM-Au8治疗组与MPP单独治疗组的统计学显著性差异用星号表示：*p < 0.05；**p < 0.01，***p < 0.001；****p < 0.0001。P值表示在组间没有差异的一般假设下（零假设），获得测试结果的概率至少与化验中观察到的结果一样极端。较小的p值表明观测的统计学意义更大，零假设的可能性更低。纳入未经治疗的“对照”组，是为了证明MPP治疗在Panel C中提高TH神经元中ROS水平和在Panel D中降低线粒体膜电位的显着效果，而ANOVA分析中并未包括这一点。

 

 

先前在神经退行性疾病领域的药物开发努力已将错误折叠的蛋白质聚集体作为疾病的毒性驱动因素；例如，ALS中的TAR DNA结合蛋白43（“TDP-43”）、PD中的α-突触核蛋白和阿尔茨海默病中的淀粉样蛋白β。CNM-Au8作用机制的一个重要组成部分是其在ALS和PD细胞模型中分别以剂量依赖性降低聚集的TDP-43和α-突触核蛋白的能力（图6）。我们认为，这种活动至少部分归因于热休克因子-1通路的二十个基因转录本的稳健诱导，我们在响应CNM-Au8治疗的OL中观察到了这一点（Robinson等人，“干净表面的多面纳米晶金的纳米催化活性增强了多发性硬化症动物模型中的髓鞘再生。”Scientific Reports，10,1936（2020））以及由于NAD上调的间接细胞反应，这已被证明可以激活自噬和蛋白稳态反应。

 

图6。错误折叠蛋白聚集体的减少

 

 

图6。在PD（左图）、散发和家族性ALS病例（中图）和家族性超氧化物歧化酶1（“SOD1”）ALS病例（右图）中常见的多巴胺能和脊髓运动神经元中三种不同类型的蛋白质聚集体的剂量依赖性减少。在这些试验中，CNM-Au8治疗伴随着神经元存活率和神经突网络保存的剂量依赖性增加。这些结果表明，在代表不同神经退行性疾病的体外模型中，CNM-Au8降低了毒性蛋白聚集体的数量。Group means ploted +/-SEM。*p < 0.05；**p < 0.01；***p < 0.001；****p < 0.0001；治疗vs.载体，单向ANOVA校正多项对比。

 

综上所述，CNM-Au8通过其催化活性表现出一种新的作用机制，涉及：

 

(1)

通过增加NAD的产生来增强能量代谢+和ATP；

 

(2)

减少氧化应激；和

 

(3)

增强蛋白质抑制、自噬反应，减少毒性蛋白质聚集体的积累，这是神经退行性疾病的标志。

 

CNM-Au8对细胞膜和血脑屏障的渗透

 

CNM-Au8可以穿透细胞膜，穿过血脑屏障。体外研究（图7）清楚地表明，CNM-Au8穿透细胞膜并在培养细胞的细胞质内积累。使用高光谱暗场光谱（未显示）观察到类似的CNM-Au8细胞质积累。

 

 

图7。CNM-Au8细胞膜穿透

 

 

图7。在培养基中添加CNM-Au8导致金纳米晶体的细胞摄取。用48h载体或30 μ g/mL CNM-Au8处理NIH3T3成纤维细胞，并用复合光显微镜成像。低倍率图像（40x）在左侧；高倍率图像在右侧（100x）。

 

为研究CNM-Au8的血脑屏障穿透力，采用电感耦合质谱（ICP-MS）进行超灵敏金定量。CNM-Au8（0.35mg/kg、3.5mg/kg和10mg/kg）或载体在九个月内使用标准慢性毒理学方案（n = 20每组）每天通过管饲法给犬。总体而言，与ICP-MS定量的载体处理动物相比，组织和器官中可检测到的金水平显着升高。金积累最高的器官分别是肝脏、肾脏和脾脏。在动物的大脑和脊髓中也检测到了黄金的分钟水平；然而，该水平并未超过国际纯粹与应用化学联合会（IUPAC）定义的定量极限（LOQ）。因此，我们确定了每个治疗组中金含量超过检测限值（LOD）的动物的比例。图8显示，与给予载体（安慰剂）的人群相比，口服CNM-Au8的人群中金水平超过LOD的动物比例更高。在类似的研究中，用CNM-Au8给药的小型猪和啮齿动物也比安慰剂组更频繁地显示大脑和脊髓中的金水平超过了LOD。因此，CNM-Au8是一种血脑屏障渗透剂，尽管水平较低。值得注意的是，生物能反应的显着催化不需要大量的效应催化剂，因为催化剂不会被它催化的反应消耗。事实上，CNM-Au8的临床前疗效研究始终表明，足够数量的CNM-Au8可用于适当的神经元类型，以带来在体内研究中看到的功能、行为和生存效应。重要的是，REPAIR-MS和REPAIR-PD研究证明了人类的血脑屏障渗透，如下所述。

 

图8。研究结束时的脊髓和脑AU定量

 

 

图8。与安慰剂对照相比，口服CNM-Au8的犬脑和脊髓中的金积累更频繁地超过LOD的ICP-MS定量。犬类被给予CNM-Au8或安慰剂九个月，然后被处死进行毒理学和药代动力学分析。

 

 

CNM-Au8可以穿透血脑屏障的机制出现在一项研究中，在该研究中，我们充分表征了来自人类血浆的蛋白质，这些蛋白质形成了CNM-Au8的金纳米晶体的蛋白质电晕。CNM-Au8的金纳米晶体一旦被吞下，就会通过胃肠道进入人体循环系统，在那里与血液蛋白质和其他生物分子相互作用，并被其包覆，形成‘蛋白质/生物分子日冕’。利用液相色谱-质谱分析，鉴定出特定载脂蛋白在日冕中丰度高。这些蛋白质是载脂蛋白A-I、A-II、C-II、C-III和E。已知这些载脂蛋白与血脑屏障上的特定受体结合，并促进物质跨越血脑屏障的运输。（Ashkarran，et al.“Protein Corona Composition of Gold Nanocatalysts。”ACS药理学与转化科学，7（4），1169-1177（2024））。

 

CNM-Au8的安全性和耐受性

 

标准ICH M3（R2）毒理学研究在四个动物物种的CNM-Au8上进行，没有产生毒性结果，导致NOAEL结果达到最大可行剂量水平。2016年，我们完成了1期首次人体试验，以证明CNM-Au8对于进一步的临床开发是安全的，并评估了不同剂量浓度下的药代动力学特征。该试验是一项随机、安慰剂对照、双盲、递增单剂量和多剂量试验，旨在评估CNM-Au8在健康人类志愿者中的安全性、耐受性和药代动力学。该试验分两个阶段：单次递增剂量（“SAD”）阶段，40名受试者在单次剂量递增队列中按3：1的比例随机分配至CNM-Au8（n = 30）或安慰剂（n = 10），这些受试者接受15毫克、30毫克、60毫克或90毫克的CNM-Au8，每个受试者的随访时间为17天；随后是多次递增剂量（“MAD”）阶段，其中46名受试者被随机分配至CNM-Au8（n = 35）或安慰剂（n = 11）的多次剂量队列，这些受试者接受15毫克、30毫克、60毫克和90毫克的CNM-Au8，治疗持续时间为21天，每个受试者的随访时间最长为50天。

 

从MAD期开始的药代动力学分析表明，在21天结束时，测定15、30、60、90毫克给药的每组血中金的最大浓度分别为1.53ng/mL、1.98ng/mL、2.35ng/mL、3.33ng/mL。1期结果的药代动力学分析表明，CNM-Au8的半衰期为14至21天。人类的试验结束药物暴露水平要么匹配，要么超过在动物模型中显示出神经保护和髓鞘再生功效的等效暴露。

 

安全评估未发现重大发现。根据报告的TEAEs的频率，确定试验中使用的所有剂量都具有良好的耐受性。TEAEs在SAD和MAD期合并使用时，安慰剂（86%）比CNM-Au8给药组（75%）更频繁发生。没有受试者因TEAEs终止试验，也没有报告任何治疗组的SAE。最常报告的TEAEs几乎全部为1级（轻度）严重程度和短暂性。报告最多的TEAEs包括头痛、嗜睡、乏力、腹痛、腹泻、恶心和头晕。我们在2期临床试验、OLED、LTES和EAP中持续积累人体安全暴露。迄今为止，我们已收集了超过1100个参与者年的CNM-Au8暴露人体安全性研究数据，包括连续长期CNM-Au8治疗超过6年的安全性数据，未观察到相关或剂量限制性安全信号。

 

肌萎缩侧索硬化症

 

ALS市场机会

 

ALS是最普遍的成人发病、进行性和致命性神经肌肉系统神经退行性疾病，在美国影响约30,000名患者，在全球影响超过20,000名患者，初步诊断后的平均预期寿命仅为三到五年。ALS涉及脊髓和大脑中的运动神经元的进行性退化，它们负责控制自主肌肉运动。这种运动神经元的逐渐丧失会导致肌肉无力、肌肉质量丧失、无法控制运动、瘫痪。大多数ALS患者的发病发生在40至60岁之间。虽然总体而言，ALS的发病率在男性中更为常见，但在65岁之后，男性和女性的发病率差异减少。我们估计到2032年全球ALS市场价值将超过15亿美元。

 

 

ALS目前的治疗方法和局限性

 

目前的ALS治疗疗法在很大程度上是姑息性的，目的是在不治疗潜在疾病进展的情况下暂时缓解症状，例如无创通气来治疗呼吸功能的丧失。尽管非常需要一种有效的疾病改善疗法（“DMT”），并且制药行业为满足这一需求进行了大量研究工作，但临床上取得的成功有限，迄今为止没有任何治疗疗法获得批准。三种治疗剂已获得美国食品药品监督管理局（“FDA”）的批准，可积极用于ALS的治疗：利鲁唑，一种抗谷氨酸剂；依达拉奉，一种自由基清除剂；和tofersen，一种反义寡核苷酸治疗SOD1-ALS。然而，这些治疗被认为具有有限的疾病改善效果，并没有实质性地停止或逆转疾病的进展性质：利鲁唑平均仅将参与者的寿命延长两到三个月；依达拉奉仅在疾病早期阶段的一小部分参与者中减缓ALS功能评定量表修订版（“ALSFRS-R”）评分的下降，这是一种功能下降的临床测量；而tofersen在SOD1基因突变引起的ALS病例中减缓某些临床结果的下降，这仅代表所有ALS病例的一小部分。另一种治疗药物苯基丁酸钠和牛熊二醇获得了FDA的批准，但随后在验证性3期试验的阴性结果后退出了市场。为ALS开发安全有效的治疗方法，包括DMTs，显然存在一个紧迫的未满足的需求。

 

CNM-Au8用于ALS的潜在优势

 

我们相信CNM-Au8有潜力成为ALS的一流疾病修饰纳米疗法。在ALS的人类诱导多能干细胞（“iPSC”）模型中，与利鲁唑相比，CNM-Au8表现出明显优越的人类运动神经元保护作用。此外，将CNM-Au8口服给ALS模型小鼠，这些动物的中位寿命延长了三倍以上，这归因于文献中报道的依达拉奉或利鲁唑治疗的寿命延长。虽然依达拉奉的作用机制与CNM-Au8有一个相似的成分，即减少氧化应激，但我们认为活性的重要区别在于CNM-Au8已证明具有增强患病神经元的能量活动以及显着减少氧化应激的潜力。此外，我们认为，包括ALS在内的许多神经退行性疾病的复杂性，需要具有多模式活性的疗法，这些疗法可以起到增强多种中枢神经系统细胞类型的能量特征的作用；为此，CNM-Au8可能特别适合应对这种复杂和破坏性疾病带来的治疗挑战。

 

ALS的非临床药理学神经保护研究总结

 

运动神经元在ALS过程中逐渐退化。为了证明CNM-Au8对运动神经元的神经保护作用，使用了体外神经保护试验。用谷氨酸或淀粉样蛋白β 1-42肽（“A β”）攻击大鼠运动神经元以诱导兴奋性毒性，后者对运动神经元具有毒性。在阿尔茨海默病中，A β聚集体参与淀粉样蛋白斑块的形成。CNM-Au8治疗用谷氨酸或A β攻击的运动神经元增加了存活的运动神经元数量，并以剂量依赖性方式保留了神经突网络。

 

显示出神经毒性特性的聚集、错误折叠的蛋白质的大脑积累是包括ALS在内的许多神经退行性疾病的标志。在超过90%的ALS病例中，聚集的、错误定位的、细胞质TDP-43在运动神经元中的积累已被证明会破坏运动神经元的细胞功能。在神经元-神经胶质共培养试验中，将谷氨酸或A β应用于大鼠运动神经元会导致TDP-43聚集体在运动神经元的细胞质中积累。用CNM-Au8治疗谷氨酸或A β攻击的运动神经元以剂量依赖性方式显着减少TDP-43聚集体的积累。

 

除动物模型外，iPSC作为一种利用人源细胞进行神经退行性疾病建模的新技术已经出现。iPSC可以从人的皮肤或血液样本中生成，然后在体外分化为星形胶质细胞和运动神经元。使用这种技术，ALS患者来源的星形胶质细胞被证明对正常健康的人类运动神经元具有毒性。将CNM-Au8引入这些毒性ALS患者星形胶质细胞-运动神经元共培养导致了对人类运动神经元的显着、剂量依赖性挽救和运动神经元神经突网络的保存。这些结果共同表明，CNM-Au8在几种不同的模型中发挥运动神经元保护作用，包括对兴奋性毒性应激反应、A β毒性和毒性星形胶质细胞。

 

研究CNM-Au8在ALS体内模型中的疗效，两项研究分别在转基因（SOD1^G93A）模拟ALS的人类SOD1家族形式的小鼠品系。在一项使用快速进展的SOD1的研究中^G93A动物，CNM-Au8处理的动物显示出脑干萎缩和脑干空泡化的显着减少，这在未经处理的SOD1中通常可见^G93A老鼠。在使用进展较慢SOD1的研究中^G93A动物，CNM-Au8治疗的动物在多项行为和功能测试中显示出显着的治疗效果，包括总体临床评分、重量保持、静杆定向时间和平均车轮运行速度。CNM-Au8治疗动物的中位存活率明显超过载体治疗对照23天（约为动物预期寿命的20%）。

 

 

CNM-Au8作为ALS的病改性治疗药物的临床开发

 

基于我们在CNM-Au8的1期临床试验中的安全性发现和我们稳健的临床前数据，我们完成了ALS、RESCUE-ALS和HEALEY ALS平台试验的两项2期临床试验。此外，我们仍在积极支持：（i）针对RESCUE-ALS的长期OLE，（ii）EAP01和EAP02，与麻省总医院合作推出，以及（iii）ACT-EAP，与NYU和Synapticure合作进行，由美国国立卫生研究院提供为期四年的资助。

 

自2023年第四季度以来，我们与FDA进行了多次互动，并且在2024年底，FDA推荐了三种可能的路径，可以利用这些路径来提高2期临床数据的说服力，包括使用生物标志物和来自我们OLED的生存数据（见下文“——监管路径和3期”）。我们向FDA提交了我们的分析结果，并已获准在2026年第一季度举行C类面对面会议，以讨论结果并确认公司在加速批准途径下提交ALS NDA的能力，会议纪要预计将在2026年第二季度初发布。我们计划在2026年6月底之前以加速批准路径提交NDA，计划在2026年下半年开始3期RESTORE-ALS试验，视资金情况而定，并作为批准后验证性研究。

 

ALS的孤儿药状态

 

FDA于2019年5月授予CNM-Au8治疗ALS的孤儿药资格。在FDA孤儿药指定之后，申办者可能有资格获得FDA管理的七年孤儿药独占权、研发费用的部分税收抵免、潜在的研发赠款、免除FDA费用以及FDA的协议援助。

 

RESCUE-ALS和开放标签扩展

 

RESCUE-ALS是一项关于CNM-Au8在早期ALS患者中的疗效、安全性、药代动力学、药效学的2期、随机、双盲、安慰剂对照试验。该试验进行了36周，有45名入组参与者。该试验将参与者1：1随机分配到CNM-Au8治疗，每日30mg或在标准护理（利鲁唑）之上匹配安慰剂。主要终点是电机单位数指数总和（“MUNIX”）从基线到第36周的百分比变化。MUNIX是一种神经生理学生物标志物，用于估计服务于选定肌肉的功能较低的运动神经元的数量。次要终点是用力肺活量（“FVC”）的变化和MUNIX值到第36周的绝对变化。探索性终点包括ALSFRS-R 6个点的下降、ALS特定生活质量（“ALSSQOL-SF”），以及额外的临床和神经生理学终点。结果于2021年11月公布，并于2023年6月发表（Vucic，et al.“CNM-Au8在肌萎缩侧索硬化症中的疗效和安全性（RESCUE-ALS研究）：一项2期、随机、双盲、安慰剂对照试验和开放标签扩展。”e Clinical Medicine，60,102036（2023））。虽然试验未达到主要或次要终点，但在第12周观察到MUNIX的疗效信号（p = 0.057）。此外，在肢体发病ALS患者亚群中的预先指定分析中，CNM-Au8在第12周时在MUNIX中显示出显着的治疗效果（p = 0.03 85），并在第36周时显示出改善趋势（p = 0.07 41）。肢体发病ALS约占ALS人群的70%。截至第36周的临床相关探索性终点证明了CNM-Au8治疗的显着益处，包括减缓ALS疾病进展（p = 0.0125）、降低ALSFRS-R 6点下降的参与者比例（p = 0.035），以及通过ALSSQOL-SF衡量的生活质量改善（p = 0.018）。此外，CNM-Au8治疗的参与者在呼吸功能和运动功能的测量中始终显示出方向性的益处（即下降较少），尽管并不显着。CNM-Au8通过36周的每日口服给药具有良好的耐受性，没有报告与CNM-Au8治疗相关的SAE。TEAEs的严重程度主要是轻度到中度。与CNM-Au8治疗相关的最常报告的不良事件包括吸入性肺炎（n = 3）和短暂性胃肠道窘迫（n = 2）。

 

2023年8月，我们宣布了RESCUE-ALS长期OLE的24个月数据削减，代表OLE参与者从36周双盲治疗期的最后一位患者、最后一次就诊开始的24个月最短随访。研究结果根据几项分析证明了与CNM-Au8治疗相关的明确和一致的生存获益：

 

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使用保持等级的结构失效时间模型（“RPSFTM”）分析，交叉调整后的中位生存期差异为19.3个月（CNM-Au8中位生存期为34.2个月，安慰剂调整后的中位生存期为14.9个月），这是一种公认的统计方法，该方法利用观察到的与所有试验参与者的积极治疗相关的生存获益来估计前安慰剂参与者在OLE期间没有改用CNM-Au8的情况下缺乏生存获益的情况。该方法提供了整个研究期间CNM-Au8治疗与安慰剂的比较。

 

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使用RPSFTM，与最初随机接受安慰剂的参与者相比，最初随机接受CNM-Au8治疗的参与者的长期全因死亡率风险降低了75%（风险比（“HR”）：0.252,95% CI：0.106至0.597；bootstrap log-rank p < 0.001）。

 

 

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未经调整的中位生存期为10.1个月（CNM-Au8中位生存期为34.2个月；安慰剂中位生存期为24.1个月），未对前安慰剂参与者接受的获益进行调整。

 

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未经调整的长期全因死亡率降低风险为46%（HR：0.54,95% CI：0.25至1.1，log-rank p = 0.09）。

 

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使用倾向评分匹配，与来自PRO-ACT数据库的匹配未治疗参与者相比，最初随机接受CNM-Au8治疗的参与者的长期死亡风险（考克斯调整HR：0.30,95% CI：0.09至0.79；p = 0.03）降低了70%，该数据库包含来自多个已完成临床试验的大约12,000例ALS患者记录。

 

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与原始安慰剂（HR：0.48,95% CI：0.23至1.0，log-rank p = 0.049）相比，最初随机接受CNM-Au8治疗的参与者ALS临床恶化事件（首次发生死亡、气管切开、辅助通气或放置饲管）的风险降低了52%。

 

CNM-Au8耐受性良好，没有长期安全问题或SAE评估为与CNM-Au8治疗相关；用CNM-Au8观察到的不良事件被描述为短暂的，严重程度主要是轻中度。

 

HEALEY ALS平台试用和开放标签扩展

 

2019年9月，麻省总医院Healey中心选择CNM-Au8作为HEALEY ALS平台试验的首批三种药物之一纳入。HEALEY ALS平台试验是ALS的首个平台试验，旨在通过在主方案下同时测试多种疗法来加速ALS疗法的开发，以降低成本、减少试验时间并增加患者参与。来自美国东北部ALS联盟的50多家ALS专家诊所组成的网络作为临床试验地点。来自慈善捐赠者和Healey中心的大量资金支持支持了平台试验的运营成本。我们向Healey中心贡献了一笔直接费用，用于试验的临床进行，并且没有额外的许可费用或里程碑要求。研究性新药（“IND”）申请由麻省总医院持有。我们拥有所有CNM-Au8数据；安慰剂数据在试验范围内的所有治疗方案中共享。

 

CNM-Au8方案（方案C）是一项2期、多中心、双盲、安慰剂对照注册试验，旨在评估CNM-Au8治疗ALS的安全性、有效性、药代动力学和药效学。参与者在积极治疗和安慰剂之间按3：1随机分配，积极治疗在低剂量（CNM-Au8 30mg）和高剂量（CNM-Au8 60mg）之间平均分配（即随机1.5：1.5：1，CNM-Au8 30mg：CNM-Au8 60mg：安慰剂）。主要终点是经死亡率调整的基线至第24周的ALSFRS-R变化率，次要终点为：（i）功能和生存期的联合评估（“CAFS”），基于生存期和基线至第24周ALSFRS-R变化的联合联合排名评分，（ii）慢肺活量（“SVC”）的变化，以及（iii）生存期（死亡时间或死亡当量）。探索性终点包括临床恶化事件的时间、语音病理测量以及基于生物流体的药效学和代谢标志物。

 

2022年10月，我们公布了CNM-Au8的顶线结果：经死亡率调整的ALSFRS-R变化率的主要终点在24周时没有统计学意义（2%放缓，95% CI：-20 %至+ 19%）。CAFS和SVC的次要终点在联合30mg和60mg剂量的24周时也未达到。预先指定的次要生存终点探索性分析表明，当调整风险基线不平衡（p = 0.028至p = 0.075，多次比较未调整）与30mg剂量时，单独死亡风险或在24周时死亡风险/永久辅助通气（“PAV”）降低> 90%。这些生存期结果在统计上与仅方案和全分析集之间的30mg剂量一致，其中包括参与HEALEY ALS平台试验（方案A、B和D）的其他方案的共享安慰剂，也与我们的2期RESCUE-ALS试验的结果一致。CNM-Au8耐受性良好，未报告与药物相关的SAE或重要的安全性发现。基于这些发现，我们选择了CNM-Au8 30mg用于ALS的持续开发。

 

2023年3月，我们公布了基于预先指定的风险调整的考克斯比例风险分析的临床恶化事件时间的探索性结果。CNM-Au8 30mg剂量的治疗与临床恶化事件时间复合风险降低74%相关（p = 0.035），其中包括首次死亡、气管切开、开始PAV（每天> 22小时无创通气支持）或放置饲管。CNM-Au8治疗还与所有预先规定的临床恶化事件分析时间（未针对多次比较进行调整）的统计学显着和方向性趋势相关，包括（i）死亡或PAV风险降低98%（p = 0.028），（ii）死亡风险降低95%（p = 0.053），（iii）饲管放置风险降低74%（p = 0.035），（iv）辅助通气风险降低63%（p = 0.058），（v）ALS相关住院风险降低84%（p = 0.107），以及（vi）全因住院风险降低69%（p = 0.065）。纳入基线神经丝轻链（“NFL”）水平的支持性敏感性分析同样稳健，并导致在相同的“方案内”分析中增加了效应大小和更小的标称p值。

 

 

2023年6月，我们宣布与安慰剂（CNM-Au8或安慰剂，n = 161）相比，所有CNM-Au8参与者的血浆NFL有统计学意义的降低。NFL是神经变性的关键血液生物标志物，曾被用作替代生物标志物，以支持FDA批准SOD1-ALS治疗药物tofersen。NFL在轴突损伤后从神经元中释放，特别是在ALS患者中，已发现更高水平的NFL可以预测临床功能的更快下降和死亡风险增加。结果基于血浆NFL生物标志物作为血浆NFL值的自然对数（“LN”）的最小二乘（“LS”）均值变化与24周差异的标准误差（“SE”）的分析：CNM-Au8 =-0.024（SE：0.024）；安慰剂= + 0.076（SE：0.042）；CNM-Au8与安慰剂的差异=-0.100（SE：0.048），p = 0.040。其他敏感性分析显示，在通常被认为有更大ALS疾病进展风险的特定人群中，血浆NFL水平与安慰剂相比持续降低，包括：

 

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更快的进步者（基线预处理ALSFRS-R斜率> 0.45分/月（posthoc，n = 107）与LS均值的NFL差在LN量表（SE）=-0.144（0.058），p = 0.014。

 

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根据El Escorial标准（posthoc，n = 125）确定或可能的ALS诊断与LS的NFL差异均值在Ln量表（SE）=-0.124（0.054），p = 0.023。

 

●

较高的死亡风险（基线血浆NFL >中值，事后，n = 79）与LS的NFL差异在LN量表（SE）=-0.150（0.068），p = 0.031上意味着。

 

2023年9月，我们公布了HEALEY ALS平台试验OLE对接受CNM-Au8 30mg治疗长达133周（n = 59）的患者的长期生存数据。这些事后结果显示，通过先前ALS试验的美国最大临床数据库PRO-ACT（协变量调整HR：0.510,95% CI：0.263至0.987，p = 0.046）的长期随访，与匹配的安慰剂患者相比，协变量风险调整分析的死亡风险降低了49%，具有统计学意义。在对HEALEY ALS平台试验和RESCUE-ALS的汇总分析中，最初随机分配至CNM-Au8 30 mg（n = 82）的参与者通过长期随访（协变量调整HR：0.406,95% CI：0.220至0.749，p = 0.004）证明，与PRO-ACT匹配的安慰剂患者相比，死亡风险降低了59%，具有统计学意义。

 

2023年12月，我们宣布，与在OLE中跨入CNM-Au8治疗之前接受安慰剂治疗24周的患者相比，最初随机接受CNM-Au8 30mg的OLE患者的血浆NFL水平从基线到76周有统计学意义的降低。使用带有重复测量的混合模型（“MMRM”），CNM-Au8 30mg治疗与基线相比降低了血浆NFL水平，LS在LN量表上表示与基线76周的变化：CNM-Au8 =-0.075（SE：0.053）；安慰剂= + 0.098（SE：0.056）；CNM-Au8 30mg与原始安慰剂的差异=-0.173（SE：0.076），p = 0.023。两种CNM-Au8剂量（30mg和60mg）的联合分析也显示血浆NFL名义上显着降低，CNM-Au8与安慰剂的差异=-0.144（SE：0.066），p = 0.029。在预先指定的RPSFTM下进行长期生存分析，以说明CNM-Au8在随机分配至安慰剂且交叉至CNM-Au8治疗的参与者中的影响。在假设CNM-Au8的共同治疗效果不变的情况下，与最初随机接受安慰剂的参与者相比，使用CNM-Au8治疗证明最初随机接受CNM-Au8治疗的参与者的长期全因死亡率风险降低了60%（Cox HR：0.40,95% CI：0.19至0.85；p = 0.017）。

 

2024年6月，我们公布了来自HEALEY ALS平台试验OLE的生存期和NFL水平的新的长期CNM-Au8治疗结果。新的分析纳入了长达42个月（3.5年）的生存期随访和76周的长期NFL生物标志物结果，其中包括来自HEALEY ALS平台试验的NFL应答者子集（“CNM-Au8 NFL应答者”），他们具有持续和持续的NFL降低，占所有CNM-Au8患者的近一半。所有接受CNM-Au8 30mg治疗的参与者，包括在OLE中过渡到具有完整基线协变异体的前安慰剂参与者，都被纳入生存分析：

 

●

与匹配的PRO-ACT对照相比，生存率有所提高——最初随机接受CNM-Au8 30mg治疗（n = 59）和前安慰剂接受CNM-Au8（n = 11）的参与者与倾向匹配的PRO-ACT对照相比，在基线后长达3.5年的生存分析显示：

 

○

与匹配的PRO-ACT对照相比，CNM-Au8 30mg治疗患者的死亡风险降低了约60%；协变量调整HR：0.431（95% CI：0.276至0.672），p = 0.0002。

 

●

CNM-Au8 NFL响应者中NFL生物标志物水平降低— CNM-Au8 NFL响应者子集：完成了CNM-Au8 NFL响应者分析，以确定NFL持续下降（n = 55）的参与者的NFL降低。CNM-Au8 NFL应答者被定义为在CNM-Au8治疗开始后所有基线后测量NFL下降或重复下降至少10 pg/mL的参与者。分析显示：

 

○

CNM-Au8 NFL响应者的平均NFL降低28%，表明具有神经保护作用；第76周的几何平均比率（“GMR”）与基线相比变化：0.72，（95% CI：0.67至0.79），p < 0.0001。

 

 

○

长期使用CNM-Au8 30mg治疗导致血浆NFL水平持续显着下降。NFL结果是基于早些时候公布的从OLE中接受CNM-Au8 30 mg至第76周治疗的参与者（n = 99）收集的血浆NFL分析，与接受安慰剂治疗24周的参与者相比，在过渡到积极治疗长达52周之前。第76周GMR对比安慰剂为0.841,95% CI：0.73至0.98，p = 0.023。

 

2024年8月，我们公布了来自独立HEALEY ALS平台试验和RESCUE-ALS试验的新的事后联合分析：与基线相比，CNM-Au8 NFL应答者的NFL水平平均降低了28%，而CNM-Au8 NFL无应答者的NFL水平继续增加（所有剂量；基线后第76周的GMR差异：0.57,95% CI：0.50至0.64，p < 0.00001）。对CNM-Au8 NFL应答者的分析证明了对全因死亡率、功能和CAFS的功效如下：

 

●

全因死亡率：

 

○

与来自PRO-ACT数据库的倾向匹配对照相比，CNM-Au8 NFL响应者的生存率有所提高：HR：0.504,95% Wald CI：0.28至0.904，协变量调整，p = 0.022。

 

○

与CNM-Au8 NFL无反应者相比，CNM-Au8 NFL反应者的存活率提高：HR：0.350,95% CI：0.188至0.649，协变量调整，p = 0.0009。

 

●

ALS功能改善：

 

○

与CNM-Au8 NFL无反应者相比，CNM-Au8 NFL反应者ALSFRS-R总分的下降明显更少：随机后第64、76、88、100周就诊时p < 0.01（MMRM用于比较LS较基线的平均变化）。

 

○

与CNM-Au8 NFL无反应者相比，CNM-Au8 NFL反应者ALSFRS-R的呼吸亚域评分下降明显更少：随机后第64、76、88、100周就诊时p < 0.01（MMRM用于比较LS较基线的平均变化）。

 

●

CAFS的改进：

 

○

从第48周（p < 0.10）开始，与CNM-Au8 NFL无响应者相比，CNM-Au8 NFL响应者表现出了改善，在第88周及更晚（p < 0.05）达到了所有具有重要意义的更晚时间点。

 

独立于NFL应答者状态，与来自临床试验数据登记处PRO-ACT、ALS/MND自然历史联盟（“NHC”）和澳大利亚MINDAUS登记处的倾向匹配对照相比，使用更新的长期随访生存状态的RESCUE-ALS和HEALEY ALS平台试验的参与者，使用CNM-Au8 30mg的长期治疗与改善生存率相关。匹配方法和协变量由独立统计员预先指定和进行：

 

●

HEALEY ALS平台试验与PRO-ACT倾向匹配对照中全因死亡率风险降低57%：（HR：0.431,95% CI：0.276至0.672；协变量调整，p = 0.0002）。

 

●

在HEALEY ALS平台试验与ALS NHC倾向匹配对照中，全因死亡率风险降低48%：（HR：0.5 19,95% CI：0.347至0.776；协变量调整，p = 0.0014）。

 

●

RESCUE-ALS与PRO-ACT倾向匹配对照中全因死亡率风险降低70%：（HR：0.311,95% CI：0.14 2至0.682；协变量调整，p = 0.0035）。

 

●

RESCUE-ALS与MiNDAUS倾向匹配对照的全因死亡率风险降低51%：（HR：0.487,95% CI：0.287至0.824；协变量调整，p = 0.0074）。

 

此外，CNM-Au8行动机制响应者（定义为具有一致和持续的NAD的人⁺和GSH/GGSG谷胱甘肽改进）证明了与CNM-Au8 NFL应答器的一致性。CNM-Au8机制响应者和CNM-Au8 NFL响应者之间的联系将行动机制与NFL下降联系起来。氧化应激的生物标志物，包括GSH/GGSG比率，在CNM-Au8治疗后表现出持续改善，与治疗持续时间相关的活性增加。这些数据与CNM-Au8的神经元代谢支持和氧化应激减少的作用机制一致。结果也与我们的临床前模型研究的数据高度一致，这些研究证明了CNM-Au8治疗改善了神经元完整性和存活率，并减少了受损运动神经元轴突的NFL释放。

 

 

2024年11月，我们宣布了来自OLE的新的预先指定和事后分析，其中包括：

 

●

HEALEY ALS平台试验OLE至第12个月期间死亡时间（改善生存期）风险降低78%（CNM-Au8 30mg vs.原始安慰剂随机化；协变量调整的Cox HR：0.224,95% CI：0.053至0.949，p = 0.042）。

 

●

将基线NFL负担与CNM-Au8生存获益（事后）联系起来的证据包括：

 

○

从HEALEY ALS平台试验到第12个月，在具有最高基线上NFL tertile的CNM-Au8参与者中观察到的死亡时间或PAV风险降低83%（CNM-Au8 30 mg vs.原始安慰剂随机化；协变量调整的Cox HR：0.174,95% CI：0.036至0.830，p = 0.0283）。

 

○

从HEALEY ALS平台试验到第12个月，基线NFL ≥中位数的CNM-Au8参与者的死亡时间或PAV风险降低84%（CNM-Au8 30mg vs.原始安慰剂随机化；协变量调整的Cox HR：0.155,95% CI：0.03 5至0.693，p = 0.01 47）。

 

●

将NFL下降与CNM-Au8生存获益（事后）联系起来的证据包括：

 

○

57%的CNM-Au8 30mg治疗参与者在第24周（HEALEY ALS平台试验双盲期结束）表现出NFL下降。

 

○

在随访至第12个月的HEALY ALS平台试验中，第24周在NFL任何水平下降（或NFL数据缺失）的参与者中观察到的死亡时间或PAV风险降低91%；（CNM-Au8 30 mg vs.原始安慰剂随机化；协变量调整的Cox HR：0.09 25,95% CI：0.22至0.382，p = 0.001）。

 

●

来自真实世界EAP的CNM-Au8治疗效果的长期生存分析显示，与来自三个不同自然史和临床试验数据集（协变量调整的Cox HR：0.689,95% CI：0.529至0.898，p = 0.0059）的倾向匹配对照相比，由于疾病严重程度晚期而无法进入其他ALS临床试验的CNM-Au8参与者的风险降低了31%。

 

2025年3月，我们公布了HEALEY ALS平台试验中接受CNM-Au8 30mg（Regimen C）与Regimen A的参与者的交叉方案、事后分析的证据，比较了这些参与者的生存率。A方案提供了一个大型并发对照组，与使用HEALEY主方案中建立的相同随机化标准的CNM-Au8治疗相比。通过公开记录和现场报告确定的长期生存状态，在长达48个月的随访期内进行了评估。两组均有78%的参与者在基线时接受了标准ALS背景疗法（利鲁唑、依达拉奉或两者兼而有之）。在整个分析集中观察到总体生存改善（全因死亡率）如下：

 

●

中位生存期— CNM-Au8 30mg组（方案C，n = 59）实现951天，而方案A比较组（n = 162）为753天，增加了198天（6.5个月）。

 

●

限制性平均生存时间（“RMST”）效益——经协变量调整后的RMST改善为124天（4.1个月）（95% CI：3至245天，p = 0.045）。RMST是一种度量，用于估计一个组相对于一个比较器的平均存活时间。该估计纳入了HEALEY ALS平台试验中用于生存分析的预先指定的协变量（即症状出现后的几个月、治疗前ALSFRS-R斜率、年龄、背景利鲁唑治疗、背景依达拉奉治疗）。

 

●

敏感性分析包括额外的协变量模型，如基线血清NFL水平、ALS背景疗法的使用以及TRICALS风险评分，证实了研究结果的稳健性和统计学意义。

 

在中度至重度ALS中观察到增强的益处，包括：

 

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在基线血清NFL > 33 pg/mL且TRICALS风险评分范围介于– 6.5和– 2.5之间（即，在组间存在不平衡的情况下过滤缓慢进展因子）的参与者中，中位生存期从589天（方案A，n = 120）提高到951天（CNM-Au8 30 mg，n = 51），增加了11.9个月。

 

●

当使用HEALEY ALS平台试验中预先指定的协变量进行生存分析时，该组的死亡风险降低了44%（Cox HR：0.556,95% CI：0.367至0.842，p = 0.006），RMST改善197天（6.5个月增加；95% CI：65至329天，p = 0.004）。

 

 

在满足计划的3期RESTORE-ALS试验入组标准的参与者子集中观察到了最强的生存获益：

 

●

在符合RESTORE-ALS核心试验标准（例如，基线血清NFL > 33 pg/ml，TRICALS风险评分范围在– 6.5和– 2.5之间，基线缓慢肺活量> 60%，症状发作< 36个月）的参与者中，中位生存期从628天（方案A，n = 94）提高到1079天（CNM-Au8 30 mg，n = 40），增加了451天（14.8个月）。

 

●

当使用计划的协变量进行RESTORE-ALS试验时，该子集的死亡风险降低了49%（Cox HR：0.514,95% CI：0.319至0.830，p = 0.006），RMST改善了215天（7.1个月；95% CI：70至360天，p = 0.004）。

 

2025年12月，我们公布了FDA建议在HEALEY ALS平台试验、OLE和ACT-EAP中进行的几项生物标志物分析的结果。分析框架是在2025年第二季度FDA对我们的统计分析计划进行审查后建立的。

 

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在ACT-EAP的整个分析集（所有可评估的匹配参与者）中，与匹配的ALS对照相比，NFL水平在统计上显着下降。NFL（LN（pg/mL）的周36面积下曲线（“AUC”）差（SEM）*周）为：– 0.0899（0.04 30），p = 0.0373，折合GMR差0.914,95% CI：0.840 – 0.995。效应大小与HEALEY ALS平台试验最初双盲阶段观察到的NFL下降相似：HEALEY第24周AUC GMR为0.901,95% CI：0.845 – 0.959，p = 0.0013，而ACT-EAP第24周AUC GMR为0.911,95% CI：0.836 – 0.993，p = 0.03 39。在第24周和第48周的完整分析集中，ACT-EAP中的多个预先指定的支持性分析证实了研究结果的稳健性（p < 0.05）。预先指定的亚组在包括年龄小于中位数的参与者、背景利鲁唑治疗和延髓发病的参与者中显示出显着效果（p < 0.05）。在非球状发病参与者（即主要是肢体发病）的主要分析人群中，第36周AUC NFL变化不显着（p = 0.2085）。

 

●

对胶质纤维酸性蛋白（“GFAP”）的其他疾病相关生物标志物效应被确定为在HEALEY ALS平台试验的双盲期间观察到的具有统计学意义的显着下降（p < 0.05），并且与NFL变化高度相关。GFAP是星形胶质细胞中的一种结构蛋白。ALS中GFAP的增加是有害的反应性星形胶质细胞增生、星形胶质细胞损伤以及导致运动神经元丢失的退行性过程的标志。高GFAP水平与ALS患者死亡风险的统计学显着增加相关。相比之下，安慰剂参与者在24周的双盲期内表现出NFL和GFAP生物标志物的增加。与这些发现一致，在匹配的ACT-EAP人群中，NFL和GFAP降低的幅度和时间密切相关（Pearson的r > 0.85，p < 0.0001），证明了在HEALEY ALS平台试验和ACT-EAP参与者中NFL和GFAP的一致效果。

 

●

在HEALEY ALS平台试验OLE中过渡到CNM-Au8的安慰剂治疗参与者中，与双盲期间观察到的增加相比，NFL轨迹通常显示出下降或稳定。只有相对较少的前安慰剂参与者（n = 31），这些分析的力量有限，但与双盲期相比的相对下降显示出可比的GMR差异（OLE第28周GMR：0.885,95% CI：0.737 – 1.063，p = 0.185）。这些发现与此前公布的CNM-Au8与安慰剂在24周双盲期的NFL效应一致（第24周GMR差异：0.905,95% CI：0.82 2– 0.996，p = 0.040）。

 

●

NFL和GFAP生物标志物下降与生存率提高有关。在接受CNM-Au8 30mg治疗的HEALEY ALS平台试验的参与者中，相对于接受CNM-Au8 30mg治疗的所有参与者（NFL和GFAP平均AUC下降<第25个百分位），双盲期间NFL和GFAP生物标志物下降幅度最大的参与者的长期总生存期改善幅度最大：Cox HR：0.191,95% CI：0.047 – 0.782，p = 0.02 10，与方案A并发对照相比，死亡风险降低80%。

 

此外，在2025年12月，我们公布了在HEALEY ALS平台试验中最初随机分配至CNM-Au8 30mg的参与者与来自HEALEY ALS平台试验方案A的同时随机对照的长期生存获益分析（2025年4月数据截取）的结果。这些分析可作为观察到的NFL或其他疾病特异性生物标志物变化的临床意义的支持性证据。这些分析以一年（预先指定的OLE时间点）及更长时间间隔进行，使用预先指定的协变量模型跨越两个人群：完整分析集（“FAS”），包括所有可用的参与者数据；以及基于风险的均衡人群，即可比风险集（“CRS”），由于与方案A组中存在明显更多的低进展风险患者的不平衡，按NFL水平（LN（NFL）≥ 3.5和TRICALS风险评分）过滤了疾病严重程度。基于Cox比例风险模型和RMST分析，CNM-Au8 30mg治疗在FAS和CRS人群中显示出统计学上显着的生存期改善：

 

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FAS人群— 1年MAX比例风险比：0.2723,95% CI：0.0961 – 0.77 19，p = 0.01 44，死亡风险降低73%。

 

 

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CRS人群— 1年考克斯比例风险比：0.229,95% CI：0.07 – 0.752，p = 0.0151，死亡风险降低77%。

 

即使是安慰剂到CNM-Au8切换者的小队列（n = 31，在疾病进展大约6个月后开始治疗）在治疗开始后1年也显示出+ 30.7天的显着RMST获益（95% CI：7.52 – 53.85，p = 0.0094）。

 

2026年1月，我们公布了探索性发现，确定胰岛素样生长因子结合蛋白7（“IGFBP7”）作为HEALEY ALS平台试验双盲期对CNM-Au8 30mg治疗反应的额外药效学生物标志物。IGFBP7下降与应答者生存率提高密切相关，定义为24周双盲期间AUC IGFBP7累积降低，表明与同时进行的随机对照相比，死亡风险降低78%（n = 38 of 56可评估；HR：0.22,95% CI：0.07 – 0.71，p = 0.012；38名应答者发生3起事件，对照组为28%死亡率）。IGFBP7还显示出与其他与疾病相关的生物标志物同时下降的强烈、统计学上显着的相关性，包括与血管完整性、突触功能、蛋白质清除率和轴突完整性相关的生物标志物（AUC第0-24周变化；r = 0.50 – 0.78；所有p < 0.001）。这种相关模式支持将CNM-Au8的作用机制与IGFBP7介导的神经保护联系起来的假设机制通路：

 

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CNM-Au8催化NAD+再生→改善细胞（神经元）生物能量学。

 

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细胞应激减少→ IGFBP7分泌减少→游离IGF-1生物利用度增强。

 

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下游神经保护→突触稳定和减少神经元应激。

 

这些观察结果与独立的遗传证据一致，后者发现与IGFBP7表达降低相关的变异（rs4242007）在有ALS逆转记录的患者中明显更常见，而不是典型的进行性ALS（Crayle等人，“与肌萎缩侧索硬化症逆转表型的遗传关联。”Neurology，103（4），e209696（2024））。总之，这些数据表明，较低的IGFBP7，无论是在基因上还是在药理学上实现的，都可能有助于防止ALS进展。这些发现是探索性的和产生假设的，需要前瞻性的证实。

 

没有发现重大的安全问题或安全趋势，因此迄今为止，任何研究者都没有发现与CNM-Au8治疗相关的SAE。

 

扩大访问计划

 

EAP是一种途径，可让患有严重或危及生命的疾病或病症的患者获得在研医疗产品（药物、生物制剂或医疗器械）用于临床试验之外的治疗。要获得美国境内EAP的资格，应适用以下条件：（i）患者患有严重的疾病或状况，或其生命立即受到其疾病或状况的威胁，（ii）没有可比或令人满意的替代疗法来诊断、监测或治疗该疾病或状况，（iii）患者无法参加临床试验，（iv）潜在的患者利益证明治疗的潜在风险是合理的，以及（v）提供研究性医疗产品不会干扰可以支持医疗产品开发或上市批准治疗适应症的研究性试验。

 

麻萨诸塞州总医院

 

基于对CNM-Au8在ALS患者中延缓疾病进展的潜力的兴趣，麻省总医院的临床专家要求在两个EAP中使用CNM-Au8。这些EAP是根据向FDA提交的研究方案进行的，于2019年9月（EAP01）和2021年9月（EAP02）开始，随后根据临床试验地点的众多请求将EAP02扩大到200多名参与者。EAP收集因标准纳入和排除标准而不符合临床试验资格的ALS患者的安全性和药代动力学数据，长期安全性数据可能用于支持未来的新药申请（“NDA”）提交。截至2026年2月25日，已有91名参与者参加了EAP01，长期接触时间长达335周。目前，根据该协议，有29名参与者在活动。截至2026年2月25日，已有220名参与者参加了EAP02，长期接触时间长达228周。目前，有95名参与者在该协议下活动。2024年2月，我们公布了对CNM-Au8 30mg的合并EAP01和EAP02数据的两项独立分析结果，这些数据与来自PRO-ACT和NHC的两个独立数据集进行了比较。截至分析之日的EAP数据集由256名ALS参与者组成，其中220名EAP参与者拥有可供匹配的所有基线值。这些参与者根据与来自每个对照数据集的非CNM-Au8处理对照相似的基线特征进行倾向匹配。EAP参与者与匹配对照的结果显示了显着的生存获益：

 

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CNM-Au8 EAP与PRO-ACT匹配对照— CNM-Au8治疗的全因死亡率风险降低68%（基线风险调整HR：0.320,95% CI：0.178至0.575，p = 0.0001）。

 

 

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CNM-Au8 EAP与NHC匹配对照— CNM-Au8治疗的全因死亡率风险降低57%（基线风险调整HR：0.433,95% CI：0.28 2至0.663，p = 0.0001）。

 

对256名参与者的完整数据集与220名匹配对照进行的分析也显示，对于PRO-ACT和NHC匹配对照，对数秩p值分别为p < 0.0001和p = 0.006，具有统计学意义的生存获益。

 

美国国立卫生研究院

 

2023年10月，我们与作为主要获奖者的纽约大学（原哥伦比亚大学）和神经病学专业健康诊所Synapticure合作，获得了一项为期四年的赠款，以支持ACT-EAP用于CNM-Au8治疗ALS。美国国立卫生研究院的赠款由美国国立卫生研究院的一个部门NINDS根据《加速获得ALS关键疗法法案》授予，该法案于2021年12月签署成为法律，呼吁公众增加对公私合作伙伴关系的支持，这将创新ALS潜在新疗法的开发并增加获得该法案的机会。美国国立卫生研究院的赠款总额为4510万美元，给予我们的次级奖励总额可能高达3090万美元，并可能延长至2027年8月31日。这些次级奖励每年颁发一次，次级奖励资金支付给我们，作为用于支持ACT-EAP的现金的补偿。第一次分奖于2024年4月以730万美元授予2023年9月25日至2024年8月31日期间，第二次分奖于2025年1月以800万美元授予2024年9月1日至2025年8月31日期间，第三次分奖于2026年3月以800万美元授予2025年9月1日至2026年8月31日期间。截至2026年2月25日，已有183名参与者参加了ACT-EAP，长期接触时间长达85周。目前，有122名参与者在该协议下活动。2025年12月，我们公布了ACT-EAP和HEALEY ALS平台试验的NFL变化分析结果，见上文“— HEALEY ALS平台试验和开放标签扩展”。

 

监管路径和第3阶段

 

我们在2023年第四季度与FDA会面，介绍了我们已完成的2期试验的初步临床和NFL生物标志物结果、这些试验的长期生存数据证据以及我们的支持性安全性数据。FDA当时确定2期试验中关于生物标志物NFL减少的初步结果不足以支持加速批准，我们开始准备补充数据以解决FDA的问题。我们在2024年第三季度的C型相互作用之前向FDA提交了一份简报，其中包含额外的NFL生物标志物结果的事后分析、一组更成熟的生存和功能获益数据，以及CNM-Au8潜在作用机制的额外证据。在提交简报后，FDA神经病学部门1（“DN1”）表示，我们的简报不支持在加速批准途径下提交NDA。然而，在这次沟通后的几天内，我们获准与FDA新药办公室主任、神经科学办公室主任、DN1审查小组以及ALS、生物统计学和生物标志物领域公认的关键意见领袖举行面对面会议，以在加速批准途径下重新评估我们的提交。这次面对面的会议发生在2024年11月，我们提出了来自HEALEY ALS平台试验的额外分析，包括来自OLE的进一步生存数据，以及将NFL生物标志物结果与生存和功能获益数据联系起来的分析。

 

继2024年11月会议后，DN1就满足支持加速审批的有效性实质性证据监管标准提供了书面指导。FDA推荐了三种可用于提高我们数据说服力的潜在路径，包括CNM-Au8对NFL下降的影响及其与临床获益的关系（即对生存的影响）：（i）ACT-EAP中的NFL变化，（ii）评估其他与疾病相关的生物标志物，以及（iii）评估HEALEY ALS平台试验中后来在OLE中过渡到CNM-Au8的安慰剂参与者的NFL轨迹。我们在2025年第二季度与FDA举行的C类会议上提出了评估NFL变化的统计分析计划，FDA提供了建设性的反馈，为分析建立了商定的框架。我们于2025年12月公布结果，见上文“— HEALEY ALS平台试用及开放标签扩展”。

 

FDA已批准我们召开C类面对面会议，我们预计该会议将于2026年第一季度举行，讨论NFL和GFAP在统计上的显着降低、生物标志物改善与接受CNM-Au8治疗的参与者更长生存期的强关联，并确认公司在加速批准途径下提交ALS NDA的能力，会议纪要预计将于2026年第二季度初发布。我们计划在2026年6月底之前以加速批准路径提交NDA，计划的3期RESTORE-ALS试验将于2026年下半年开始，视资金情况而定，并作为批准后验证性研究。RESTORE-ALS旨在研究CNM-Au8对改善生存期（主要终点）和ALS临床恶化事件延迟时间（次要疗效终点）的影响。

 

 

多发性硬化症

 

MS市场机会

 

MS是一种中枢神经系统的炎症和退行性疾病，在美国影响了大约80万名患者，估计全世界有220万人。MS涉及免疫介导的对大脑、视神经和脊髓的损伤或破坏，通过自身免疫攻击髓鞘，即包裹神经元轴突的保护罩。当髓磷脂受损或被破坏时，称为脱髓鞘，神经元受损并最终可能死亡，导致运动功能问题、认知障碍、视觉障碍和其他神经系统症状。发病年龄通常在20至40岁之间，女性患病的频率大约是男性的三倍，但不太常见的原发性进展型MS除外，后者没有性别优势。MS是年轻人非创伤性残疾的主要原因，是最常见的炎症性脱髓鞘疾病，其患病率差异很大，从北美和欧洲的高水平到东亚和撒哈拉以南非洲的低发病率。我们估计全球市场价值约为230亿美元。

 

尽管目前有可用的DMTs，但大约26%的MS患者已经发展出一种非活动的、进行性的疾病形式，针对这种疾病，批准的、有效的疗法有限，导致生活质量的显着损失。MS的诊断通常需要结合临床测试，这些测试因每位患者而异，可能包括磁共振成像（“MRI”）、血液测试、诱发电位测试、腰椎穿刺和光学相干断层扫描（“OCT”），这是一种检查MS对视网膜神经细胞和轴突健康影响的技术。诊断技术的持续改进可能会增加被诊断患有MS的患者人数。

 

MS当前的疗法和局限性

 

目前批准的用于MS的DMTs要么治疗MS引起的症状，要么降低自身免疫介导的炎症程度。几乎所有的DMTs都被批准用于治疗复发形式的MS（“RMS”），通常通过免疫抑制或免疫调节发挥作用，以尽量减少自身免疫介导的对髓鞘的攻击。免疫调节DMTs可降低炎症发作的风险，称为“复发”，并可减缓发作患者（即“活跃”患者）的残疾发展。这些DMTs可能会降低RMS转化为继发性进行性MS的风险。较新的DMTs已被证明可以大幅减少自身免疫介导的发作，并延缓活跃患者的疾病进展；然而，没有批准的药物可以减少非活跃MS患者（即不再发作的患者）的持续功能丧失和疾病进展。尚未显示获批准的DMTs可在临床上改善MS病变中受损和脱髓鞘轴突的髓鞘再生。

 

目前可用于MS的DMTs包括：注射用药、Avonex（干扰素beta-1a）、Betaseron（干扰素beta-1b）、Extavia（干扰素beta-1b）、Copaxone（醋酸格拉替雷）、Plegridy（聚乙二醇干扰素beta-1a）、Rebif（干扰素beta-1a）、醋酸格拉替雷仿制药当量（醋酸格拉替雷注射液）、格拉托帕（醋酸格拉替雷）；口服用药、Aubagio（特氟米特）、Gilenya（芬戈莫德）、Tecfidera（富马酸二甲酯）、Mavenclad（克拉德宾）、Mayzent（西波尼莫德）；因使用新的B细胞消耗疗法（包括奥瑞利珠单抗）进行MS治疗的进展在很大程度上改善了炎症性疾病活动，这是通过MRI检测到的复发风险降低和没有发生新的钆增强（炎症）病变来衡量的。然而，尽管使用这些DMTs的活动性MS患者的MS疾病活动趋于稳定，但尚未显示出整体功能的显着改善，批准的DMTs的疗效和安全性通常呈负相关，潜在的副作用从轻微到严重不等，并可能导致患者依从性降低。鉴于这些因素，我们认为对更好的治疗策略的需求正在增加。

 

MS用CNM-Au8的潜在优势

 

我们认为CNM-Au8有潜力成为一流的髓鞘再生和神经保护性疾病修饰纳米治疗MS。CNM-Au8通过增强受到MS攻击的神经元和OL的能量活动来支持神经系统功能。与目前的免疫调节DMT不同，CNM-Au8被认为通过改善细胞能量代谢、减少有害ROS和诱导保护性热休克蛋白机制来直接支持神经保护和髓鞘再生。CNM-Au8口服给药，可穿透血脑屏障，迄今为止具有良好的安全性、耐受性和毒理学特征。与标准免疫调节DMTs交替使用或联合使用，CNM-Au8治疗可能会提高患者的生活质量，并可能逆转疾病进展，即使在炎症发作得到良好控制的患者中也是如此。

 

 

MS的非临床药理学髓鞘形成研究总结

 

髓鞘形成是一个复杂的过程，导致轴突被含有特化蛋白质和脂质的OL膜包裹。由此产生的髓鞘为轴突提供代谢支持，并促进轴突电传导，进而允许中枢神经系统处理运动、感觉和更高级的认知功能。在活跃的髓鞘形成过程中，OL每分钟合成约100,000个蛋白质，每秒合成数千个新的脂质分子，这反映了生物质生成所需的大量能量投资，并使这种细胞类型跻身于体内对能量要求最高的细胞类型之列。在MS中，髓磷脂被自身免疫介导的炎症攻击破坏，轴突曾经受到髓磷脂保护和支持的神经元受到损害，最终可能死亡。已知OL前体细胞存在于MS病变附近，可以在髓鞘再生中发挥作用，但研究表明，这些细胞在能量上受到损害，在大多数中枢神经系统病变中，髓鞘再生不是最理想的。

 

在MS患者的大脑中发现了能量缺陷，使用³¹磷磁共振波谱（“³¹P-MRS”）。在MS患者的解剖大脑中，MS病变附近的OL前体细胞显示出线粒体复合体活动受损和其他能量不足。这些能量不足在MS疾病进展中起关键作用。CNM-Au8被独特地设计用于直接解决这些核心病理生理机制。

 

我们在一项综合的髓鞘再生临床前方案中调查了CNM-Au8解决OL能量缺陷、诱导髓鞘再生以及恢复功能活动和运动行为的能力，该方案涉及多项体外和体内试验，以确定CNM-Au8的疗效。同行评审结果发表于2020年2月（Robinson et al.（2020））。这些研究由我们全额资助，是来自西北大学、乔治华盛顿大学的学术研究人员以及其他各种学术顾问和我们的员工合作的结果。在Robinson et al.（2020）中，原代OL前体细胞的体外实验证明了CNM-Au8对髓鞘生成的强大诱导。对CNM-Au8处理过的OL前体细胞的RNASeq分析表明，已知髓鞘形成基因的多个转录本被上调，糖酵解活性和ATP产生也被增加。还进行了几项体内实验，以证明口服给药的CNM-Au8会导致用铜松或溶血卵磷脂治疗的动物大脑和脊髓的髓鞘再生增加，这两种药物已知可以通过不同的机制剥离髓鞘的神经元。

 

口服给药的铜松或立体定向注射的溶虫卵磷脂都是分别导致骶体或脊髓脱髓鞘的常用技术。Cuprizone是一种铜螯合剂，可特异性地在多个大脑区域内导致成熟的OL死亡，包括骶体。由于饲喂铜松导致的最大脱髓鞘通常发生在五周内，这可以通过透射电子显微镜进行目视监测和量化。溶卵磷脂注射导致脊髓局部区域内的髓鞘快速降解，可在损伤一天内使用Luxol Fast Blue或甲苯胺染色对髓鞘进行光学显微镜观察，也可使用病灶的透射电镜观察，允许在随后几周内观察诱导病灶内的髓鞘再生。使用任一种技术进行愈伤组织或脊髓的髓鞘再生需要将存活的OL前体细胞迁移到脱髓鞘部位，将这些细胞分化为成熟的髓鞘形成OL，并在这一需要大量能量的过程中快速生成专门的蛋白质和脂质，用于在轴突周围形成新的髓鞘膜包裹（Robinson et al. 2020）。

 

 

Robinson等人（2020）进行了多个独立的体内髓鞘再生试验，使用铜松或溶卵磷脂作为脱髓鞘生成剂，以证明CNM-Au8的髓鞘再生能力。例如，CNM-Au8要么是预防性提供的，在开始喂食铜毒酮的同时，要么是治疗性地只在喂食铜毒酮两周后提供，以便让脱髓鞘在给药CNM-Au8之前开始发生。在这两种情况下，CNM-Au8在受影响的大脑区域显示出比车辆处理的对照更大的髓磷脂恢复。此外，仅在发生完全脱髓鞘后才提供CNM-Au8的动物（五个完整周的cuprizone治疗）显示其大脑中成熟髓鞘标志物表达水平高于载体对照的证据，表明CNM-Au8并没有阻断cuprizone的作用，而是通过刺激OL的分化来诱导恢复。溶卵磷脂实验也证实了类似的结果，表明溶卵磷脂局灶性脱髓鞘后，每天口服CNM-Au8一到两周，就可以恢复被完全不同机制破坏的髓鞘。用CNM-Au8治疗不仅显著提高了实验动物大脑中有髓轴突的可量化检测，而且还提高了小鼠在野外试验和运动学分析中的行为和功能运动。例如，在587张透射电子显微镜图像中，对有髓轴突与无髓轴突的数量进行定量，平均每个治疗组84张图像（每个治疗组15只小鼠，共7个治疗组），表明与载体治疗、铜酮喂养对照相比，通过管饲法给药CNM-Au8的治疗治疗动物的髓鞘再生轴突恢复具有统计学意义（p < 0.0001，使用用于多次比较的单向ANOVA校正）。在使用溶卵磷脂的独立脱髓鞘模型研究中，与载体对照相比，用CNM-Au8治疗的损伤动物在LPC注射后的病灶内有髓轴突平均增加43%（p = 0.15，将CNM-Au8治疗的大鼠与载体治疗的对照进行非配对t检验比较）。最后，在铜酮介导的粗大和精细运动行为脱髓鞘模型研究中，接受治疗性递送的CNM-Au8的动物组在开放场和精细运动动力学评估中表现出可检测的行为改善。步态指标的主成分分析显示，与假治疗组相比，CNM-Au8处理、铜区喂养的动物之间没有统计学差异（p = 0.47），而在第6周研究结束时，载体处理、铜区喂养的动物和假对照组之间存在可检测的差异（p = 0.032；双向ANOVA）。图9显示了Robinson等人（2020）报道的选定体外和体内实验中观察到的CNM-Au8诱导髓鞘形成的例子。

 

图9。髓鞘再生总结

 

 

图9。CNM-Au8髓鞘形成活性综述。顶行：左：MS中发生的神经元轴突（黄色）脱髓鞘（红色）图示；右：OL（蓝色细胞）提供的沿轴突（蓝色）恢复的髓鞘形成图示。中排：用载体对照（左）、3μ g/mL CNM-Au8（中），或阳性对照和髓鞘诱导剂三碘甲状腺原氨酸（右）处理的分离的原代小鼠OL前体。细胞被固定并染上红色色的成熟髓磷脂标志物髓鞘碱性蛋白（“MBP”）和蓝色的核染色DAPI，以揭示视野中所有OL前体细胞的存在。与载体处理的细胞相比，在CNM-Au8处理的细胞中可以看到更多表达MBP的细胞。下排：从左至右处理过的小鼠茧总体切片的透射电子图像：五周内不使用铜酮、铜酮，五周内使用CNM-Au8，或五周内使用铜酮，五周内最后三周使用CNM-Au8。在每一张显微照片中，髓磷脂都可以被看作是暗环。Cuprizone治疗会破坏髓鞘，而CNM-Au8单独治疗不会改变髓鞘。CNM-Au8治疗铜酮处理的动物导致这些动物大脑中髓磷脂的恢复。

 

 

CNM-Au8作为MS的病改性治疗药物的临床开发

 

基于我们在CNM-Au8的1期临床试验中的安全性发现和我们稳健的临床前髓鞘再生数据，我们完成了MS、VISIONARY-MS和REPAIR-MS的两项2期临床试验（包括用于复发MS的队列1和用于进行性MS的队列2）。此外，我们于2024年9月开始注册MS EAP。截至2026年2月25日，已有15名参与者入组并根据协议保持活跃，长期接触时间长达77周。

 

我们在2025年第三季度的B型结束的2期会议上与FDA会面，以审查2期VISIONARY-MS试验的结果，并讨论计划中的3期研究，该研究侧重于作为标准护理MS疗法的辅助手段的认知改善，解决患有MS的人关键的未满足的医疗需求。FDA与Clene保持一致，承认扩大的残疾状态量表（“EDSS”）的局限性，并表示愿意考虑其他潜在的主要终点，包括认知，以评估更广泛的治疗效果。我们计划与来自FDA、欧洲药品管理局（“EMA”）和其他国际监管机构的监管卫生当局、MS专家和患者代表密切合作，以确定将CNM-Au8推进到第3阶段的正确路径以及未来的潜在批准。

 

维修-MS

 

REPAIR-MS是一项2期、单中心、仅活性、序贯分组研究，旨在通过检查口服CNM-Au8在筛查15年内被诊断为MS的患者的大脑代谢效应、安全性、药代动力学和药效学来证明中枢神经系统靶点参与。这些高能代谢物通过利用非侵入性和半定量测量³¹使用7台特斯拉（“7T”）MRI扫描仪进行P-MRS成像。采用全体积头部线圈采集~600个体素的全脑光谱波形，空间分辨率为2厘米³对于以下代谢物：NAD池（均为NAD⁺和NADH一起）、α-ATP、β-ATP、γ-ATP、磷酸肌酸、胞外和细胞无机磷酸盐、尿苷二磷酸葡萄糖、磷酸胆碱、磷酸乙醇胺、甘油磷酸胆碱、甘油磷酸乙醇胺。在同一患者队列中使用部分容积头线圈测量个体NAD的枕顶叶水平⁺和NADH磷代谢物测定NAD比例⁺/NADH。

 

REPAIR-MS在得克萨斯大学西南分校进行，这是一个具有指挥和分析7T专门能力的中心³¹P-MRS成像研究，并与我们的REPAIR-PD试验（下文讨论）一起进行，对REPAIR-MS队列1和REPAIR-PD试验进行了预先指定的综合分析。REPAIR-MS被FDA批准进行临床并于2020年1月开始，我们随后在队列1中招募了13名RMS参与者，在队列2中招募了15名接触CNM-Au8长达18周的非活性进行性MS参与者。

 

队列1的结果于2021年8月公布，随后发表在《纳米生物技术杂志》（Ren，et al.“研究性纳米药物CNM-Au8在REPAIR 2期临床试验中的大脑靶点参与帕金森病和多发性硬化症的证据。”纳米生物技术学报21,478（2023））。REPAIR-MS队列1和REPAIR-PD的预先指定的综合分析表明，主要终点在统计学上显着增加，大脑NAD的平均变化⁺/NADH比值，CNM-Au8治疗12周后为0.589单位（+ 10.4%）（p = 0.037，配对t检验）。综合分析的关键次要终点，NAD相对于基线的平均变化⁺和NAD总池的NADH分数，与主要终点一致，证明了NAD⁺分数增加，NADH分数下降（p = 0.0264，配对t检验）。

 

REPAIR-MS队列1的独立结果也显示了主要和次要终点改善的一致趋势，尽管REPAIR-PD和REPAIR-MS队列1都没有独立达到统计学意义的水平：大脑NAD的平均变化⁺CNM-Au8治疗12周后/NADH比值为0.830单位（+ 14.3%）（p = 0.145，配对t检验），NAD相对基线平均变化的次要终点⁺总NAD池的分数增加，NADH分数下降（p = 0.1157，配对t检验）。对预先指定的探索性终点的分析表明，在包括ATP、细胞磷（“PI（in）”）、磷酸胆碱和磷酸化电位指数（“β-ATP/ADP*PI（in）”）。对于这些代谢物和指数，从基线到治疗结束的第12周的百分比变化与基线水平显著负相关，因此基线水平相对较低的参与者表现出增加，基线水平相对较高的受试者表现出重新平衡效应，其水平降低到基线人群的平均值。在两项试验中综合观察到这种关系，并在REPAIR-PD和REPAIR-MS队列1中独立观察到这种关系。没有报告SAE，TEAEs被评为轻度和短暂性，没有参与者出现具有临床意义的实验室异常。REPAIR-MS队列1和REPAIR-PD的结果有力地证明了MS和PD患者大脑中的靶点参与，并提供了首个证明CNM-Au8对大脑能量代谢物催化作用的临床证据。

 

 

REPAIR-MS队列1和队列2的合并结果于2025年9月公布。参与者分析了主要疗效结果，大脑NAD的平均变化⁺/NADH比率（均可在第12周就诊时通过基线后扫描进行评估），包括REPAIR-MS队列1（复发性MS，n = 11）、REPAIR-MS队列2（非活动性进行性MS，n = 15）和REPAIR-PD（n = 13）在整个人群的预先指定分析中（总n = 39）。主要调查结果包括：

 

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全修人群CNM-Au8治疗12周后脑内平均NAD +/NADH比值显著升高（+ 0.449单位，95% CI：0.093至0.805，p = 0.01 48；百分比变化：8.65%，95% CI：2.6%至14.7%，p = 0.0006）。

 

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仅REPAIR-MS参与者的变化就显示NAD +/NADH比率持续增加至第12周（+ 0.480单位，95% CI：-0.018至0.979，p = 0.058；百分比变化：+ 9.49%，95% CI：1.14%至17.85%，p = 0.0275），这是衡量大脑制造能量效率的一个指标。

 

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次要终点：脑NAD +和NADH百分比分数的变化同样显示，全修复人群（p = 0.0058）和REPAIR-MS（p = 0.0232）的NAD +和NADH分别有统计学意义的增加和减少。

 

在治疗前基线就诊时，MS疾病活动与脑能量代谢指数之间存在惊人的关系。

 

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EDSS是MS疾病严重程度的全球衡量指标，与NAD +/NADH比率的基线缺陷显著相关（Pearson相关性：ρ =-0.429，p = 0.0127）。

 

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工作记忆和认知处理速度的基线测量，通过符号数字模式测试（“SDMT”）测量，与平均大脑ATP水平显着相关（α-ATP、β-ATP、γ-ATP的峰值信号区平均值；皮尔逊相关性：ρ = 0.542，p = 0.0009）。

 

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上肢功能的基线测量，通过9孔PEG测试（“9HPT”）时间（跨手总时间）测量，也与平均脑ATP水平（α-ATP、β-ATP、γ-ATP的峰值信号区平均值；Pearson相关性：ρ =-0.513，p = 0.0032）显着相关。

 

总的来说，这些数据强化了这样一种见解，即大脑中的生物能量衰竭是MS神经变性和疾病进展的关键因素。通过改善大脑能量代谢，CNM-Au8可能有助于减缓残疾的进展。

 

远见卓识-MS

 

VISIONARY-MS是一项2期、随机、双盲、安慰剂对照试验，研究了两种剂量的CNM-Au8作为髓鞘再生和神经保护治疗的慢性视力障碍患者的疗效和安全性。该试验于2018年12月启动，但由于与新冠疫情相关的运营挑战，于2022年7月提前结束。入组仅限于150名计划参与者中的73名，部分参与者没有完成48周的治疗，但几乎所有参与者都完成了至少24周的治疗和双盲、安慰剂对照数据，在第48周之前为试验中的大多数患者生成，提高了试验评估CNM-Au8对临床终点的长期影响的能力。澳大利亚治疗药物管理局（“TGA”）、加拿大卫生部、FDA均批准进行该试验。

 

参与者被随机分配到低剂量CNM-Au8（15mg/天）、高剂量CNM-Au8（30mg/天）或匹配的安慰剂，所有参与者都允许同时使用免疫调节MS DMTs。主要终点是基线至第48周期间低对比度字母敏度（“LCLA”）的改善，次要终点包括改良的MS功能复合亚量表（“（m）MSFC”），其中包括人群整体的SDMT（认知）、9HPT（上肢功能）和定时25英尺步行（“T25FWT”，步态），以及首次重复临床改善至第48周的时间。探索性终点包括OCT、多焦点视觉诱发电位（“MF-VEP”）幅度和潜伏期、全场-VEP幅度和潜伏期、MRI终点、视觉功能（高对比度）和生活质量/EDSS。

 

许多MS患者在低对比度视力、在低对比度下辨别相似颜色背景上图像的能力方面存在缺陷。对比度阈值是个体从背景辨别物体所需的最小对比度，对于MS患者，对比度阈值已被发现高于健康个体，即使两组之间的视力（在高对比度下测量）相等。LCLA使用在指定距离的低对比度背景上呈现灰色字母的视力表来测试低对比度视力，这种距离可能特别受到个体复杂视觉通路中特定神经间连接受损的影响。

 

 

我们于2022年8月公布了VISIONARY-MS的结果。由于该试验的注册人数有限，显著性阈值在数据库锁定之前预先指定为p = 0.10，并作为统计分析计划的一部分提交给FDA。主要分析是在审查无效数据的修正意向治疗（“mITT”）人群中进行的。mITT人群排除了存在LCLA测试问题的单个站点（n = 9）的数据以及来自不同站点移动辅助装置发生变化的一个受试者的定时25英尺步行数据。包含无效数据的ITT结果与mITT结果在方向上是一致的，尽管ITT结果并不显著。从基线到第48周的mITT人群在主要终点、临床受影响眼的LCLA（LS平均差，3.13；95% CI：-0.08至6.33，p = 0.056）以及（m）MSFC的次要终点方面表现出临床相关、暴露相关的平均标准化改善，包括（m）MSFC平均标准化变化（LS平均差，0.28；95% CI：0.05至0.51，p = 0.0 197）和（m）MSFC平均排名得分（LS平均差，12.94；95% CI：3.46至22.42，p = 0.0083），以及首次重复临床改善到第48周的时间（45%对29%，对数秩p = 0.3991）。

 

（m）MSFC子量表（LCLA、SDMT、9HPT和T25FW）的分析是通过比较试验治疗期间（m）MSFC评分的变化与具有轻型疾病的试验参与者的基线值进行的，基线EDSS评分为1.5或更低。选择这些参与者的基线分数作为比较者，因为他们表现出比整个试验人群更少的神经损伤，提供了一个更严格的比较组来评估总试验人群随时间的变化。将四个（m）MSFC子量表的变化与该对照组在基线至第48周的轻症基线评分进行比较。这些比较每12周进行一次（第12、24、36、48周）。在每次就诊时，总体试验人群（随机2：1活性CNM-Au8与安慰剂）与比较组（混合效应模型；p < 0.0001与基线）相比，在平均总体（m）MSFC评分和关键（m）MSFC子量表方面显示出显着的、与暴露相关的改善。

 

在多个准临床生物标志物探索性终点，包括mf-VEP振幅和潜伏期、OCT和MRI终点，包括磁化转移比（“MTR”）和扩散张量成像（“DTI”）指标中，观察到有利于CNM-Au8的一致改善。相比之下，接受安慰剂治疗的患者在48周期间的这些措施中普遍出现了预期的恶化。VEP影响最小的眼睛中的探索性mf-VEP终点，定义为基线时潜伏期最短的眼睛，提供了改善视觉系统（从眼睛到视觉皮层）中的信息传输的证据，并得到了振幅统计学上显着增加的支持。探索性mf-VEP结果包括有记录的VEP数据（n = 64）的所有参与者，并证明：

 

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基线时受影响最小的眼睛的mF-VEP振幅百分比变化（第48周LS均值差，9.7%，95% CI：3.1%至16.3%，p = 0.0047）。

 

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基线时受影响最大的眼睛的mF-VEP振幅百分比变化（第48周LS均值差，6.1%，95% CI：-0.6 %至12.7%，p = 0.0730）。

 

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双眼mF-VEP振幅百分比变化（第48周LS均值差，7.9%，95% CI：1.4%至14.4%，p = 0.0184）。

 

增加的mf-VEP幅度信号表明先前受损的神经元随后在CNM-Au8治疗后增加了信息传递，支持改善的轴突完整性。MRI终点结果提供了大脑神经元结构完整性、轴突完整性和白质完整性的进一步证据，这与MS患者认知功能下降有关。MRI终点包括拥有先进MRI数据收集（n = 68）的所有参与者，并证明：

 

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全脑（大脑）内分数各向异性变化（第48周LS均值差，0.0029,95% CI：0.0048至0.0054，p = 0.0 199）。

 

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总脑白质内分数各向异性变化（第48周LS均值差，0.0026,95% CI：-0.0003至0.0055，p = 0.0805）。

 

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全脑正常范围内出现白质的分数各向异性变化（第48周LS均值差，0.0025,95% CI：-0.00034至0.0054，p = 0.08 23）。

 

 

我们相信，这些结果支持了CNM-Au8推动MS患者有意义的神经系统改善的潜力。此外，我们认为，鉴于从包括MS结果评估联盟（“MSOAC”）（高盛等人“使用汇总的临床试验数据评估多发性硬化症残疾结果测量”在内的数据集报告的MS患者中，预计LCLA、SDMT、9HPT和T25FW将长期下降，这些结果是值得注意的。”Neurology，93（21），e1921-e1931（2019））。MSOAC包括来自14项独立MS临床试验的前瞻性获得的RMS患者水平数据，其中包括超过12,776名参与者，合并到一个数据库中并随访长达24个月。当将LCLA、SDMT、9HPT和T25FW作为多维测量而不是单独分析时，任何一种性能测量的进展都比常用的MS EDSS更敏感，并且在RMS患者中表现出长期下降。在整个试验人群（CNM-Au8和安慰剂）中观察到的不断增加的平均改善可能表明，当与MSOAC数据的出版物中报告的预期下降形成对比时，CNM-Au8的临床效果是积极的。

 

CNM-Au8具有良好的耐受性，大多数不良事件的特征是短暂性和轻至中度的严重程度。没有报告与研究产品（CNM-Au8或安慰剂）相关的SAE。最常报告的不良事件包括上呼吸道感染、头痛、背痛和喉咙痛。

 

VISIONARY-MS —长期延期

 

在48周的双盲期之后，VISIONARY-MS参与者可以在LTE中继续长达96周。73名双盲参与者中，69名符合LTE条件，80%入组（n = 55），双盲期随机至CNM-Au8的参与者中有87%选择入组LTE（mITT为n = 41；n = 35），双盲期随机至安慰剂的参与者中有63%选择入组LTE（n = 11）。我们在2024年1月宣布了mITT人口的以下LTE结果：

 

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与分配给CNM-Au8的参与者的原始随机化基线相比，第144周时双眼的LCLA变化（LS均值差（SE）：+ 8.70个字母（1.88），95% CI：5.0至12.4，p < 0.0001）。

 

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第144周的LCLA与双盲期结束时的对比（LS均值差（SE）：+ 4.0字母（1.67），95% CI：0.72至7.30，p = 0.017）。

 

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第144周的SDMT变化与分配给CNM-Au8的参与者的原始随机化基线（LS均值差（SE）：+ 8.03（1.52），95% CI：5.01至11.0，p < 0.0001）。

 

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SDMT第144周对比双盲期结束（LS均值差（SE）：+ 3.11（1.3），95% CI：0.55至5.68，p = 0.018）。

 

低对比度视力在个别参与者的双眼中显示出高达38个字母的持续改善，这代表了在灰色MS视力表上多行字母的视觉增益，认知改善，特别是工作记忆和信息处理速度，在个别参与者中提高了高达35分，其中认知处理速度的三点变化在其他MS研究中被认为是显着的。此外，在T25FWT和9HPT的LTE中保持了48周双盲期间展示的改进。在LTE期间过渡到CNM-Au8的安慰剂参与者在LCLA和SDMT方面与原始基线相比显示出显着改善，这与在最初随机分配到CNM-Au8的参与者中观察到的增加大体一致。

 

2025年4月，我们从对LTE的分析中公布了髓鞘再生和神经元修复的进一步证据。事后分析确定了同一试验参与者内一致的解剖和生理效应，从而导致MS患者的认知和视力改善。这些分析突出了认知和视觉功能的显着和具有临床意义的改善，并得到了相应客观生物标志物的支持，包括先进的MRI DTI和mF-VEP评估。主要调查结果包括：

 

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MRI DTI指标（轴向扩散率（“AD”）和MTR ——与神经元修复和髓鞘再生相关的结构标志物）证实，在接受CNM-Au8的MS参与者中，大脑神经元结构的改善与髓鞘再生和修复一致。

 

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mf-VEP指标（VEP潜伏期和振幅——与髓鞘再生和神经元修复相关的功能标志物）证实了接受CNM-Au8的MS参与者的视觉系统和认知功能的改善。

 

 

在CNM-Au8参与者中，LCLA视力——一种与视力特定的生活质量和整体MS残疾相关的视觉测量——和SDMT —— MS中工作记忆和认知处理速度的基准——都得到了改善，这些结果以前在其他修复候选药物的MS临床试验中没有记录。重要的是，这些临床改进与客观的生物标志物测量相关，包括：

 

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96%的LCLA反应者参与者显示视觉改善，还显示MRI DTI指标（AD和/或MTR）有所改善，这证明了修复和髓鞘再生。

 

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91%的LCLA视觉响应者在延迟（传导速度）和/或幅度（信号强度）方面表现出mF-VEP改善。

 

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VEP提供了视觉电路通路的客观测量，进一步支持与修复和髓鞘再生相关的功能恢复。

 

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98%认知改善的SDMT应答者在MRI DTI指标AD和/或MTR方面有相应改善，证实认知增强与修复和髓鞘再生相关。

 

这些结果也与先前在VISIONARY-MS双盲期观察到的神经元和临床改善一致，同时也加强了CNM-Au8新治疗机制的长期益处。

 

帕金森病

 

PD市场机会

 

截至2025年，PD是一种慢性、进行性神经退行性疾病，影响全球约1000万人。PD涉及中脑黑质区域多巴胺能神经元的逐渐丧失。多巴胺能神经元的退化导致静息性震颤、运动迟缓、肢体僵硬、步态和平衡问题，以及由于更广泛的神经元丧失而导致的认知丧失和行为改变。衰老是发展为PD的最重要的风险因素，遗传和环境因素也促成了疾病的发展。大约每100个60岁以上的人中就有1人受到PD的影响。我们估计，到2033年，全球市值将价值约80亿美元。

 

PD电流疗法和局限性

 

目前批准的PD疗法仅限于对症治疗，如多巴胺激动剂、COMT和MAO-B抑制剂，以及深部脑刺激。多巴胺能神经支配的无情、逐渐丧失导致症状逐渐恶化，出现“on”（运动障碍）和“off”（强直）症状，这些症状变得越来越难以管理。此外，长期使用左旋多巴，一种用于治疗PD症状的常见处方多巴胺前体，往往会导致运动障碍，其本身就成为致残因素。尽管近几十年来付出了巨大的努力，但目前还没有任何可以改善疾病或保护神经的疗法。一种通过防止多巴胺能神经元的破坏来改变或减缓临床疾病进展的疗法将改善PD患者的健康寿命和寿命，并解决一个非常重要的未满足的需求。

 

CNM-Au8用于PD的潜在优势

 

我们认为CNM-Au8有潜力成为治疗PD的first-in-class疾病修饰纳米治疗药物。PD的基础是神经元能量衰竭，这可以从观察到的线粒体和溶酶体功能受损、神经元对谷氨酸毒性的敏感性、氧化应激的积累、清除错误折叠蛋白质的自噬失败以及与疾病相关的突触完整性丧失中得到证明。虽然目前针对PD的疗法旨在刺激存活的多巴胺能神经元，以引发部分功能效应，但没有一种疗法能阻止多巴胺能神经元不可阻挡的退化，从而改变疾病进展的过程。我们的非临床研究表明，CNM-Au8对多巴胺能神经元具有强大的神经保护作用，跨越使用多种毒素和压力源产生的各种与疾病相关的损伤。此外，CNM-Au8可能具有优于现有批准产品和PD常用药物的耐受性特征，例如左旋多巴和卡比多巴，长期使用后会导致运动障碍的风险。

 

 

PD的非临床药理学和一般神经保护研究总结

 

兴奋毒性损伤、氧化应激和错误折叠的α-突触核蛋白的积累是与PD相关的能量途径失败的标志。为了确定CNM-Au8是否可以作为PD的神经保护剂，我们进行了一系列体外和体内研究，旨在测试CNM-Au8在保护各种神经元细胞类型免受多种PD相关疾病相关应激源的影响方面的功效。首先，在体外用1-甲基-4-苯基-1,2，3,6-tatrahydropyridine，（“MPTP”，它被代谢为其活性形式，MPP⁺）或与6-羟基多巴胺（“6-OHDA”）替代，这两种毒素都是多巴胺能神经元特有的毒素。用CNM-Au8治疗原发性神经元-神经胶质共培养物，以剂量依赖性方式增加了响应任一毒素的存活多巴胺能神经元的数量，并通过多种指标影响了神经元健康的整体改善，包括神经突网络的保存、氧化应激的减少、线粒体膜电位的增加以及α-突触核蛋白聚集体的减少。然后在PD的标准6-OHDA-单侧病变模型中测试CNM-Au8的活性。病变大鼠，假对照组，在纹状体建立病变后口服载体或CNM-Au8 4周（病变后2周）或6周（病变后1天）。在行为阿扑吗啡诱导的旋转和圆柱爪放置试验中都证明了由于CNM-Au8治疗导致的显着功能改善。此外，与载体对照相比，在CNM-Au8治疗的受损动物的纹状体中检测到更多存活的多巴胺能神经元。这些研究独立证明，CNM-Au8治疗在PD临床前模型中具有强大的神经保护特性。

 

此外，在2025年9月，我们公布了临床前数据，显示CNM-Au8在新型多巴胺能神经元模型PD中改善了细胞健康的关键指标。该研究使用了来自8名散发性PD（“sPD”）患者、14名家族性PD（“fPD”）患者—— 13名存在LRRK2基因突变和1名存在PARK基因突变——以及13名健康个体的皮肤细胞。皮肤细胞被直接转化为多巴胺能神经元，这是运动所必需的脑细胞，也是PD中最容易发生退化的细胞。这种创新方法保留了来自PD患者供体的与年龄相关的特征，使研究人员能够研究发生在老年疾病相关神经元中的疾病过程。主要调查结果包括：

 

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改善家族性PD的线粒体健康—— CNM-Au8增加了线粒体健康（膜电位）和线粒体体积，同时减少了fPD神经元中的有害ROS。

 

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减少散发性PD的炎症—— CNM-Au8降低了sPD神经元中衰老相关炎症蛋白的水平，包括CD40和CXCL10，有助于减少加剧PD进展的神经炎症。

 

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恢复的细胞代谢—— CNM-Au8剂量依赖性增加NAD +/NADH比率，一种细胞能量代谢的量度。此外，CNM-Au8校正了fPD神经元中36%的代谢物和sPD神经元中17%的细胞内水平，特别是在能量产生的三羧酸循环和半靶向代谢组学分析证明的核苷酸代谢（例如黄嘌呤、肌苷）中。

 

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正常化失调的基因表达—— CNM-Au8治疗PD神经元导致sPD和fPD多巴胺能神经元中的全球疾病相关基因表达谱发生逆转，将所有自上而下调节的PD差异表达基因转录物中的大多数表达正常化至接近对照水平。

 

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有利的安全性特征—— CNM-Au8在所有测试剂量下均未证明对PD多巴胺能细胞具有毒性的证据，这一发现与临床观察结果一致，即CNM-Au8在ALS和MS中对人类的治疗并未显示出显着的安全性问题。

 

CNM-Au8作为PD的病改性治疗药物的临床开发

 

修复-PD

 

REPAIR-PD是一项2期、单中心、仅活性、序贯组研究，旨在通过检查口服CNM-Au8在筛查三年内被诊断为PD的患者的大脑代谢效应、安全性、药代动力学和药效学来证明中枢神经系统靶点参与。这些高能代谢物通过利用非侵入性和半定量测量³¹用7T MRI扫描仪进行P-MRS成像。采用全体积头部线圈采集~600个体素的全脑光谱波形，空间分辨率为2厘米³对于以下代谢物：NAD池（均为NAD⁺和NADH一起）、α-ATP、β-ATP、γ-ATP、磷酸肌酸、胞外和细胞无机磷酸盐、尿苷二磷酸葡萄糖、磷酸胆碱、磷酸乙醇胺、甘油磷酸胆碱、甘油磷酸乙醇胺。在同一患者队列中使用部分容积头线圈测量个体NAD的枕顶叶水平⁺和NADH磷代谢物测定NAD比例⁺/NADH。

 

 

REPAIR-PD在得克萨斯大学西南分校进行，这是一个具有指挥和分析7T专门能力的中心³¹P-MRS成像研究，并与REPAIR-MS试验（上文已讨论）一起进行，对这两项试验进行了预先指定的综合分析。REPAIR-PD于2019年12月被FDA批准进行临床，我们随后在第一个给药队列中招募了13名参与者，这些参与者暴露于CNM-Au8长达21周。由于机构限制，计划中的第二个队列没有被招募。

 

结果发表在与REPAIR-MS队列1的整合分析中（Ren et al.（2023））。关于这些结果的讨论，见上文“多发性硬化症—— REPAIR-MS”。REPAIR-PD的独立结果显示了主要和次要终点改善的一致趋势，尽管REPAIR-PD和REPAIR-MS都没有独立达到统计学意义的水平：大脑NAD的平均变化⁺CNM-Au8治疗12周后/NADH比值为0.386单位（+ 6.8%）（p = 0.1077，配对t检验），NAD中较基线平均变化的次要终点⁺NAD总池的分数增加（p = 0.13 36，配对t检验），NAD总池的NADH分数减少（p = 0.13 36，配对t检验）。REPAIR-PD和REPAIR-MS的结果有力地证明了PD和MS患者大脑中的靶点参与，并提供了首个证明CNM-Au8对大脑能量代谢物催化作用的临床证据。

 

管道中的其他CSN疗法

 

利用我们的CSN治疗平台，我们开发了另外两种候选药物，基于过渡元素银和锌，它们处于不同的IND支持研究阶段：（i）CNM-ZnAG，一种用于抗病毒和抗菌应用的口服递送药物，以及（ii）CNM-AgZN17，一种用于抗病毒、抗菌和伤口愈合应用的局部递送药物。

 

广谱抗病毒抗菌剂CNM-ZNAG

 

CNM-ZNAg被开发用于口服递送、广谱抗病毒和抗菌剂。它被配制为锌（ZN⁺²）和白银（AG⁺）有限存在（< 1%）银AG⁰纳米颗粒，均使用我们的CSN平台以不涉及传统无机合成方法生成锌和银化合物的方式生成。我们整合锌银离子溶液的前提是基于公认的ZN和AG（作为独立实体）在抗菌和抗病毒疾病治疗方面的历史活动。内部和第三方实验室的初步开发研究表明，当ZN²⁺和AG⁺一起给药，它们表现出协同的抗病毒和抗菌特性，当ZN时不会被观察到²⁺或AG⁺，或AG⁰纳米颗粒单独给药。

 

在人体中，锌是~700个锌指转录因子的重要结构成分，是大约2,000种酶的催化成分，涵盖了所有已知的酶类。最重要的是，锌对免疫系统的正常功能至关重要，具体参与抗病毒反应的多个步骤。锌已显示出直接的抗病毒特性，并刺激先天和后天的抗病毒反应。因此，基于锌的治疗被假设为支持全身免疫，同时还起到特异性抑制病毒复制、病毒蛋白加工和/或病毒感染相关症状的作用。

 

长期以来，人们一直在研究银的抗感染活性——它的微生物处理特性已被记录了几个世纪，它一直是研究最广泛的用于对抗感染和防止食物变质的金属。用银离子预防硝酸银对新生儿淋菌性眼炎，在许多国家被认为是护理的标准，直到二十世纪末，在抗生素出现之前。独立研究表明，银纳米颗粒已被证明对几类病毒具有活性，包括人类免疫缺陷病毒、乙肝病毒、单纯疱疹病毒、呼吸道合胞病毒和多痘病毒。银纳米颗粒和银离子在与病毒接种物同时添加时会降低病毒感染力，可能是通过阻断病毒与宿主细胞的相互作用。

 

完成了基于ICH M3（R2）指南的CNM-ZNAg标准毒理学方案。在高浓度下评估CNM-ZNAg的毒性，通过口服灌胃给药的最大可行剂量，大鼠每日最多四次，持续28天，犬7天。在所有研究中，没有死亡，没有与试验文章相关的临床观察，也没有对体重、食物消耗、血液学终点、临床病理发现、凝血时间、尿液分析或尿液化学成分的影响。在啮齿动物中进行的标准体内遗传毒性研究，包括为期2天的COMET测定和为期28天的微核网织红细胞评估，显示测试物品对遗传毒性没有影响。一家先行公司此前进行了一项为期7天的CNM-ZnAG人体耐受性研究，以确定40名健康人类志愿者的安全性和耐受性。没有发生自我报告的不良事件，也没有与CNM-ZNAg给药相关的安全性发现。实验室评估表明，体重、血压、心率、肝酶（AST/ALT）、血糖或血脂（总胆固醇、低密度脂蛋白/高密度脂蛋白、甘油三酯）与基线相比没有明显变化。

 

 

CNM-ZNAg作为新冠肺炎治疗药物的临床开发

 

由于世界范围内的迫切需求，我们使用我们在有限基础上生产的CNM-ZnAg膳食补充剂配方，以支持免疫健康，迅速开发出CNM-ZnAg作为治疗新冠肺炎的候选药物。初步的非受控观察病例系列产生的结果表明，对PCR确诊的个体口服CNM-ZnAG，新冠病毒感染可能会改善受试者的幸福感并限制疾病持续时间。鉴于这种潜力，再加上我们的毒理学研究没有确定的安全信号，我们启动了一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，以确定CNM-ZNAg对改善新冠肺炎症状的有效性和安全性。这项临床试验在巴西进行，并有288名参与者全面入组。基本上所有参与者之前都接种过疫苗。该试验评估了两种不同剂量的CNM-ZNAg，与安慰剂相比，它们被联合用于分析。结果于2022年12月公布，与安慰剂相比，在主要终点没有观察到临床获益（通过28天显着缓解新冠症状的时间），我们停止了CNM-ZnAG治疗新冠的进一步开发。CNM-ZNAg安全且耐受性良好，未发现安全信号。

 

用于伤口愈合和烧伤治疗的CNM-AgZN17

 

CNM-AgZN17被开发为一种银和锌在聚合物凝胶配方中的离子溶液，用于局部应用于皮肤。我们已经在体外试验中证明，CNM-AgZN17对常见的和抗生素耐药病原体如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌具有广泛的抗病毒和抗菌活性。我们还在糖尿病伤口愈合和减少烧伤后疤痕形成的动物模型中展示了增强的伤口愈合益处。我们正计划在动物身上完成一个标准毒理学项目，以证明安全性，以便推进首次人体给药研究。我们已进展到局部应用的GLP皮肤毒性研究。根据这些毒理学研究结果和其他结果的监管备案，并取决于资金可用性，我们预计将向FDA提交IND，随后计划启动一项使用单次递增剂量和多次递增剂量队列的CNM-AgZN17的标准1期皮肤首次人体安全性研究。这项研究的目标将是证明安全性足以推进CNM-AgZN17的2期临床项目。鉴于迄今为止用CNM-AgZN17证明的多重临床前益处，我们设想一个专注于愈合烧伤和/或手术伤口的临床项目。

 

研究与开发

 

概述

 

我们对我们的研发计划进行了深入的投资。我们的研发活动对于在CSN疗法开发领域取得并保持公认的全球领导者地位至关重要。我们的研发计划是继续创新新型催化活性纳米晶体和金属过渡元素的离子悬浮液，这些金属过渡元素具有公认的药用价值和未被充分探索或尚未被发现的物理化学和催化特性。我们在内部开发了对我们的研发过程至关重要的所有技术，并以适当的知识产权保护保护这些技术。我们通过内部研发团队和外部临床研究合作开展研究活动，以支持我们的研发活动。

 

内部研发

 

我们的内部研发活动由一群经验丰富的内部研究科学家、材料科学家、工程师、分子生物学家、医学医生、临床试验运营专家以及在生物制药行业拥有深厚专业知识的管理团队执行。我们内部的研发团队具备从药物发现到临床前开发再到临床试验的设计和实施的全方位能力。我们相信，我们的内部研发团队经验丰富、合格，将使我们能够实现为全球患者开发和商业化创新CSN疗法的长期目标。我们的内部研发团队通过四个子团队进行功能性运作：（1）研究工程，（2）生物科学发现，（3）非临床开发，以及（4）临床开发，他们协同工作以确保我们研发工作的成功。

 

研究工程。我们的研究工程团队负责开发和优化新的CSN治疗候选药物，同时开发技术工艺和基础设施，以确保我们的CSN治疗候选药物的可重复化学、制造和控制（“CMC”）批量生产。我们研究工程团队的成员拥有化学、材料科学与工程、电气工程、固态物理等方面的博士和/或硕士学位。我们的研究工程团队负责人拥有电气工程学位，并在设计我们的电晶体化学平台方面发挥了重要作用，包括用于生产CSN疗法的各种连续流动装置（“槽”）。

 

 

生物科学发现。我们的生物科学发现团队负责CSN治疗候选药物的初步表征，进行生物测定，通过体外和体内测定评估候选药物的活性和毒性，并在我们的研究工程团队完成初步开发后评估CSN治疗候选药物。我们的生物科学发现团队与我们的研究工程团队合作，以细化我们的CSN治疗候选选择特征，以优化其生物学效应。我们的生物科学发现团队由一位经验丰富的研究科学家领导，他是一名医学博士，拥有分子科学博士学位。

 

非临床开发。我们的非临床开发团队负责开发完整、充分的非临床动物药理学、毒理学和安全性研究数据集，以支持向人类研究伦理委员会（“HRECs”）和政府监管机构提交监管文件，以便获得用于人体研究的批准。我们的非临床开发团队与我们的生物科学发现和临床开发团队合作，将我们的发现转化为动物，并为最终在患者身上进行的研究做好准备。我们的非临床开发团队还领导我们与大学和学术专家的外部合作研究活动。

 

临床开发。在我们的CSN治疗候选者证明了足够的安全性和毒理学结果以推进人体研究之后，我们的临床开发团队设计、实施和监督我们的临床试验的运营行为。我们的临床开发团队由我们的医学负责人领导，他是一名董事会认证的神经科医生，同时也是德克萨斯大学西南医学中心神经病学系的神经病学教授，他还担任多个神经科学相关计划和研究中心的主任。

 

外部研发

 

根据行业惯例，我们也将某些研发外包给关键的学术合作伙伴、非临床研究组织和第三方CRO。我们与具有髓鞘形成和神经保护专业知识的重点学术大学的专家合作，他们进行了动物实验，以证明CNM-Au8治疗对动物髓鞘再生和神经保护的效果，并在基于细胞的体外试验中。为了支持我们的研究工作，我们与约翰霍普金斯大学ALS、剑桥大学髓鞘形成相关实验、西北大学髓鞘形成相关实验、乔治华盛顿大学髓鞘形成相关实验和爱丁堡大学髓鞘形成相关研究的学术专家合作。一般来说，我们将大部分毒理学、药理学和毒代动力学研究外包给专家非临床CRO。

 

为了给运营提供最大的灵活性和效率，我们聘请行业领先的CRO来管理、开展和支持我们的临床试验，并补充我们的内部研发能力。我们应用严格的流程来选择CRO来进行我们的研究研究；选择基于质量、声誉以及在中枢神经系统疾病领域的研究经验。除了CRO的范围、深度、服务质量、产品供应，对于临床试验管理，我们强调CRO促进最优选址、及时招募患者、高效进行复杂临床试验的能力。我们的CRO在其职能研究领域内得到广泛认可。

 

我们与CRO和我们的外部合作伙伴就每个临床试验或非临床研究项目分别签订协议。所有CRO和其他外部研究合作者都是独立第三方。与我们的主要CRO和外部合作伙伴的服务协议的主要条款概述如下：

 

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服务。CRO、非临床研究组织或学术场所按照服务协议中规定的我们设计的方案实施和管理研究。

 

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任期。要求CRO、非临床研究组织、学术场所在规定时限内支持临床试验或非临床研究，直至临床试验结束。

 

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付款。我们被要求按照双方商定的付款时间表向我们的合作伙伴付款。

 

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知识产权。我们拥有与我们的背景知识产权相关的研究活动所产生的知识产权。

 

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风险分配。因自身过错或重大过失造成的损失，每一方均对另一方进行赔偿。我们就CNM-Au8相关的理论风险向CRO和外部合作伙伴进行赔偿。

 

 

我们通过各种活动监测和评估我们的CRO和外部研究合作伙伴，包括实地访问、正在进行的项目团队审查和/或第三方评估员的评估。我们通过保持强有力的质量控制措施，努力实现临床试验卓越。我们在内部履行临床开发策略制定、方案设计等核心职能，并对临床试验管理的关键职能进行控制和监督。我们定期进行现场访问，以监督站点启动、患者招募和数据质量监测。我们还聘请第三方顾问进行临床试验审核。数据质量通过内部数据审查进一步评估，包括医学审查、文件审查、监测报告审查。我们不会与没有围绕数据隐私和保障措施建立流程以确保通过临床试验合规的供应商合作。我们与CRO和其他外部研究合作伙伴保持着稳定的关系。

 

临床试验管理

 

为了支持我们的临床试验，我们的内部临床开发团队为我们的临床试验设计、实施、收集和分析数据。当需要额外的服务来支持临床试验时，我们会对潜在的供应商和CRO进行可行性和资格评估。这些供应商通过审查其当前的运营结构和既定程序、有关研究、适应症或人群的知识和经验以及参与临床站点的过去反馈进行审查。我们的内部临床开发团队对CRO的关键临床活动进行监督，例如患者资格审查、医疗数据审查和SAE审查，以确保CRO的表现符合我们的协议和适用法律，并保护我们临床试验数据的完整性和真实性。我们的内部临床开发团队与CRO举行会议，通过跟进临床进展和解决潜在问题和风险来评估CRO的绩效。

 

财政补助

 

我们获得了来自各种组织的赠款，包括国家多发性硬化症协会、澳大利亚非营利注册慈善机构FightMND、迈克尔·J·福克斯基金会以及美国国立卫生研究院下属的国家神经系统疾病和脑卒中研究所。赠款包括以下条款：

 

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国家多发性硬化症学会。

 

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我们在2019年9月获得了40万美元的赠款，用于与我们的VISIONARY-MS临床试验相关的生物标志物分析。资金是以实现某些分析里程碑为基础的。如果我们将用于治疗MS的CNM-Au8商业化，我们将被要求根据某些销售里程碑偿还50%至450%的赠款资金。我们将拥有与赠款相关活动产生的所有知识产权。

 

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我们在2023年5月获得了70万美元的赠款，用于资助我们的REPAIR-MS临床试验的队列2。资金是基于某些临床里程碑的实现。如果我们将用于治疗MS的CNM-Au8商业化，我们将被要求根据某些销售里程碑偿还50%至450%的赠款资金。我们将拥有与赠款相关活动产生的所有知识产权。

 

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FightMND。我们在2019年8月获得了140万澳元的赠款，用于我们的RESCUE-ALS临床试验。资金是基于某些患者入组目标的实现情况。如果在RESCUE-ALS期间创建了某些知识产权并随后在澳大利亚商业化，我们将被要求由FightMND全权酌情偿还未来净销售收益的10%，最高可达原始赠款金额的500%。我们将拥有赠款相关活动的所有知识产权。

 

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迈克尔·J·福克斯基金会。我们在2021年1月获得了50万美元的赠款，用于临床前iPSC和动物模型研究，以评估CNM-Au8治疗PD。资金是以实现某些分析里程碑为基础的。我们将拥有赠款相关活动的所有知识产权。

 

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美国国家神经系统疾病和脑卒中研究所/美国国立卫生研究院。2023年10月，与纽约大学（前身为哥伦比亚大学）和Synapticure合作，向我们提供了4510万美元的赠款，用于支持ACT-EAP用于CNM-Au8治疗ALS。这笔赠款是根据《加速获得ALS关键疗法法案》授予的。对我们的次级奖励总额可能高达3090万美元，并可能延长至2027年8月31日。这些次级奖励每年颁发一次，次级奖励资金支付给我们，作为用于支持ACT-EAP的现金的补偿。

 

我们还获得了HEALEY ALS平台试验的间接资金支持，该试验由麻省总医院管理，该医院与多个其他候选药物一起进行了CNM-Au8的ALS平台试验，如果我们以合理的市场价格进行可比设计的临床试验，成本将大大低于我们原本会产生的成本。

 

 

制造业

 

我们在马里兰州东北的32,600平方英尺生产工厂（“东北工厂”）生产CSN疗法，该工厂基于完全由我们发明的新型制造工艺和设备。东北工厂符合严格的国际良好制造工艺（“GMP”），我们运营着一个ISO8级洁净室，其中包含我们发明并获得专利的专门电晶体化学装置或连续流槽装置，以使用高度纯净的原材料生产我们的CSN疗法。我们持续生产CNM-Au8的活性药物成分金纳米晶体悬浮液。我们相信，我们目前的生产能力足以满足我们的研发需求，并为我们正在进行和计划中的临床试验和EAP提供供应，我们相信我们的工艺可以扩大规模，以实现早期商业上可行的数量。

 

此外，我们目前在马里兰州埃尔克顿租赁了一个74,210平方英尺的生产设施（“埃尔克顿设施”），距离我们的东北设施只有几英里。视未来成功的商业化和资金情况而定，我们计划开发埃尔克顿设施，以支持我们独特的制造需求，并使我们能够在商业化后大幅提高我们的制造能力，如果实现的话。随着需求波动以满足我们临床项目的需求，我们在扩展我们的生产工艺和能力方面拥有丰富的经验，我们相信我们的技术专长和能力将足以扩大产能，以支持预期的增长和潜在的商业化。我们相信，我们目前的生产环境已经确立了我们作为CSN疗法领先的世界级制造商的地位，并且随着未来的任何扩张，我们的设施、设备和工艺将继续遵守国际惯例并支持我们的长期战略计划，同时考虑到质量、成本、可管理性、可扩展性和控制。我们已投入相当多的时间和大量资源来微调我们的生产和交付过程，以便能够以一致、可靠和负担得起的方式生产我们的主要候选药物；并完善我们的处理和储存系统，以保持我们的纳米晶体悬浮液的稳定性和功效。

 

牌照安排

 

2018年8月，我们就4Life对我们前身的C系列优先股和认股权证的投资签订了独家供应协议（“供应协议”）和许可协议（“许可协议”）。于2024年4月，我们订立供应协议及许可协议的修订（“经修订的4Life协议”）。经修订的4Life协议载有以下条款：

 

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供应协议。我们授予4Life，或其关联公司和相互同意的制造供应商（“买方采购方”）购买我们的某些膳食补充剂和非药品产品（“许可产品”）的独家权利，我们将向买方采购方独家销售许可产品。许可产品的采购价格应等于我们的成本加20%。4Life必须在2024年开始并延续至2033年的历年销售一定数量的许可产品（“最低销售承诺”），如适用，2033年之后各年的最低销售承诺将由公司与4Life协商确定。在以下情况下，我们可能会将4Life购买许可产品的独家权利永久转换为非独家权利：（i）4Life未能实现任何连续两年的最低销售承诺，以及（ii）4Life未能支付额外的特许权使用费以维持独家（如下文“许可协议”中所述）（“独家条款”）。

 

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许可协议。我们授予4Life使用、销售和商业化许可产品的独家、有版税的许可。4Life应按季度向我们支付许可产品增量销售额的3%的特许权使用费，该费率等于（a）许可协议中确定的本季度比基期季度的净销售额增加，或（b）净销售额中的较小者。如果4Life未能满足排他性条款，4Life可以继续保持排他性，向我们支付（a）如果4Life满足了最低销售承诺，本应由我们赚取的特许权使用费与（b）向我们支付的实际特许权使用费之间的差额。然而，尽管许可协议有任何其他规定，在2027年1月1日或之后，我们将被允许通过第三方零售网点或通过我们自己的网站销售许可产品。许可协议的期限将持续至2033年12月31日，除非根据许可协议或供应协议提前终止。经各方共同同意，经修订的4Life协议可续签额外五年期限。

 

我们目前向4Life提供（i）一种以非排他性方式向4Life提供的、以商品名Zinc Factor销售的含水锌银离子膳食（矿物质）补充剂™，及（ii）以商品名Gold Factor出售的4Life独家提供的极低浓度金纳米颗粒的含水金膳食（矿物）补充剂™并需缴纳版税。

 

迄今为止，我们尚未将我们的电晶体化学平台、CSN疗法或候选药物授权给任何其他方。

 

 

原材料来源和供应情况

 

某些关键原材料可从市场上数量有限的供应商处获得。见项目1a ——风险因素“——我们的业务取决于原材料的使用，供应减少或这些原材料的成本增加或此类原材料的任何质量问题可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响”，以获取更多信息。

 

竞争

 

虽然中枢神经系统疾病的治疗具有相当的竞争力，并且经常发生变化，但目前没有现有的FDA批准的疗法具有支持患者髓鞘再生和神经保护的机制。我们认为，CNM-Au8的髓鞘再生和神经保护的核心作用为我们治疗中枢神经系统疾病提供了全球独一无二的先发优势。连同我们扩大的知识产权组合，我们认为，任何进入髓鞘再生和以神经保护为重点的疗法市场的潜在竞争对手都难以在不违反我们的知识产权保护的情况下复制我们的努力。

 

知识产权

 

我们是制造工艺、设备和药物的唯一发明者。这些发明通过广泛的全球专利、机构专业知识和经验以及专门的技术知识得到保护，这使我们能够保持CSN发展的领先地位^®高医疗需求疾病的治疗方法。截至2025年12月31日，我们在全球拥有超过160项已授权专利，其中约5项专利正在全球范围内申请。我们拥有保护我们的CSN疗法并因此将其商业化的全球权利，并相信我们已发布和正在申请的专利提供了足够的保护，以确保我们的CSN疗法未来的商业潜力。迄今为止，我们没有参与任何与可能受到威胁或未决的任何知识产权有关的诉讼，我们也没有收到任何侵权索赔的通知，在这些诉讼中，我们可能是索赔人或被申请人。

 

我们已在美国（U.S.）、澳大利亚（AU）、巴西（BR）、加拿大（加利福尼亚州）、中国（CN）、埃及（EG）、印度尼西亚（ID）、以色列（IL）、印度（IN）、日本（JP）、韩国（KR）、墨西哥（MX）、新西兰（NZ）、菲律宾（PH）、俄罗斯（RU）、塞舌尔（SC）、新加坡（SG）、阿拉伯联合酋长国（UAE）和欧洲专利局（EP）包括比利时（BE）、瑞士（CH）、德国（DE）、丹麦（DK）、西班牙（ES）、芬兰（FI）、法国（FR）、英国（GB）、匈牙利（HU）、爱尔兰（IE）、冰岛拥有多个基本专利家族保护我们的CSN疗法。下表列出了与我们的CSN疗法相关的已获授权专利族的材料。

 

说明		管辖权		申请日期（美国）		授予日期（美国）
用于处理液体和制造液体、仪器和纳米颗粒中的某些成分（例如纳米颗粒）以及由此产生的纳米颗粒/液体溶液的连续方法（这些专利涉及CNM-Au8和ZnAG）		已发布：美国（5），AU（3），BE，加利福尼亚州（2），CH，CN，DE，DK，ES，FI，FR，GB，HU，ID，IE，IL，IN，IT，JP（2），KR，MX，NL，NO，PH，PL，PT，SE，SI，TR   待定：EP		2007年7月11日		2013年12月31日 2017年8月29日 2018年10月9日 2021年5月11日   这些专利的有效期将在适用的外国司法管辖区于2028年到期，在美国则在2030年到期。*
用于处理液体和制造液体、仪器和纳米颗粒中的某些成分（例如纳米颗粒）以及从中产生的纳米颗粒/液体溶液的连续方法		已发行：美国（3）		2009年1月14日		2013年9月24日 2016年7月12日 2019年10月15日   美国这些专利的有效期将在2030年。

 

 

说明		管辖权		申请日期（美国）		授予日期（美国）
连续、半连续和分批方法处理液体和制造液体、仪器和纳米颗粒中的某些成分（例如纳米颗粒）以及由此产生的纳米颗粒/液体溶液和胶体（这些专利涉及CNM-Au8和ZnAG）		已发布：U.S.（3），AU，加利福尼亚州，CH，CN，DE，DK，FI，FR，GB，IE，IL，IN，IS，JP，KR，NL，no，SE   待定：EP		2009年1月15日		2015年6月30日 2018年7月31日 2021年5月18日   这些专利的有效期将于2030年在美国和适用的外国司法管辖区发生*
用于医疗和电化学制造工艺的新型金基纳米晶体（这些专利涉及CNM-Au8）		已发布：U.S.（3），AU（6），BR，加利福尼亚州，CH，CN，DE，DK，ES，FI，FR，GB，ID，IE，IL，IN，IT，JP（4），KR（3），MX（2），NL，NO，PH（2），RU，SE，SG（3），阿联酋   待定：美国（2），MX		2009年7月8日		2017年3月28日 2019年10月22日 2021年4月20日   这些专利的有效期将于2030年在美国和适用的外国司法管辖区发生*
新型金铂基双金属纳米晶体悬浮液、其电化学制造工艺及其用途（这些专利与本文中任何具体命名的候选产品无关）		已发布：美国，AU，加利福尼亚州，CH，CN，DE，DK，ES，FI，FR，GB，ID，IE，IL，IN，IT，JP，KR（2），MX，NL，NO，NZ，PH，RU，SE，SG，阿联酋		2011年3月30日		2016年7月12日   这些专利的有效期将在2030年在美国发生，在2032年在适用的外国司法管辖区发生*
某些脱髓鞘和基于髓鞘异常的疾病和/或促进髓鞘再生的方法和治疗（这些专利与CNM-Au8相关）		已发行：AU，BE，BR，加利福尼亚州，CH，DE，DK，ES，FI，FR，GB，HU，ID，IE，IL，IT，JP，KR，MX，NL，NO，NZ（2），PH，PT，RU，SE，SG（2），SI，TR		不适用		不适用   这些专利的有效期将于2033年在美国和适用的外国司法管辖区发生*

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*	到期日期不包括某些国家可能的专利延期。

 

除了申请美国和外国专利外，我们将继续通过使用商标、商业秘密、版权保护和持续的技术创新来保护和维护我们的专有地位。例如，多年的密集研发投入用于微调我们的生产和交付流程，使我们期望能够始终如一、可靠且经济实惠地生产我们的候选药物，包括我们的主要资产CNM-Au8，以满足大规模需求。我们认为，在不违反我们的知识产权保护的情况下，任何对我们的发现进行逆向工程或以其他方式复制的尝试对于潜在的竞争对手来说都是极具挑战性的。我们还专注于建立一个稳健且相关的商业秘密组合，主要涉及我们产品从头到尾的液体处理和处理。我们继续探索其他方式，以在我们产品的设计、生产、控制和制造的各个方面扩大我们的商业秘密组合。

 

政府监管

 

FDA和联邦、州和地方各级以及在国外的其他监管机构，除其他外，对我们正在开发的这些药物的研究、开发、测试、制造、质量控制、进口、出口、安全、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、批准、广告、促销、营销、批准后监测和批准后报告等进行了广泛的监管。我们与第三方承包商一起，必须遵守我们希望开展研究或寻求CNM-Au8或任何未来候选药物的批准或许可的国家的管理监管机构的各种临床前、临床和商业批准要求。

 

FDA药品审批流程

 

在美国，FDA根据《联邦食品、药品和化妆品法案》和实施条例和指南对药品进行监管。FDA要求的候选药物在美国上市前的流程一般涉及以下几个方面：

 

●

完成按照FDA现行良好实验室规范规定进行的临床前实验室测试和动物研究；

 

 

●

向FDA提交IND申请，该申请必须在临床试验开始之前生效，并且必须每年更新或在做出重大改变时更新；

 

●

由独立审查委员会批准，其作用是在试验开始前审查研究并在整个试验过程中持续进行，以确保保护人类受试者的权利和福利。这些委员会通常被称为“机构审查委员会”（“IRB”）；

 

●

进行充分且控制良好的人体临床试验，以确定拟议候选药物达到其预期目的的安全性和有效性；

 

●

在完成所有关键临床试验后准备并向FDA提交NDA，其中包括来自非临床试验和临床试验结果的安全性和有效性的实质性证据；

 

●

FDA在收到NDA后60天内确定提交审查申请；

 

●

圆满完成对生产拟议产品的一个或多个制造设施的FDA批准前检查，以评估是否符合GMP，并确保设施、方法和控制措施足以保持候选药物的持续安全性、纯度和效力，并确保选定的临床调查地点评估是否符合良好临床实践（“GCP”）；

 

●

圆满完成FDA咨询委员会审查（如适用）；和

 

●

FDA审查并批准NDA，以允许针对特定适应症的产品在美国进行商业营销。

 

临床前和临床开发

 

在美国开始与候选药物的首次临床试验之前，我们必须向FDA提交IND申请。IND申请是向FDA请求授权将一种研究性新药产品用于人体。IND提交的中心焦点是一般研究计划和临床试验方案。IND还包括评估候选药物的毒理学、药代动力学、药理学和药效学特征的动物和体外研究结果；CMC信息；以及任何可用的人类数据或文献，以支持研究产品的使用。在人体临床试验可能开始之前，IND必须变得有效。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天的时间内对拟议的临床试验提出安全问题或其他问题。在这种情况下，IND可能会被置于临床暂停状态，直到IND赞助商和FDA解决悬而未决的问题或问题。因此，提交IND可能会或可能不会导致FDA授权开始临床试验。

 

临床试验涉及在合格研究者的监督下，按照GCP和关于人类研究受试者保护的规定，包括所有研究受试者对其参与任何临床试验提供自愿知情同意的要求，向人类受试者施用研究产品。临床试验是根据临床试验方案进行的，其中详细说明了试验的目标、用于监测安全性的参数以及待评估的有效性标准。在产品开发期间进行的每一项连续临床试验以及随后的任何方案修订都必须向现有的IND单独提交。对于新的适应症，可能需要单独的新的IND。IRB必须在临床试验开始前审查和批准任何临床试验的计划及其知情同意书，并且必须监测试验直至完成。往往每个机构或临床站点都有自己的IRB。IRB负责确保人类主体的权利和隐私得到维护。监管机构、IRB或申办者可随时以各种理由暂停临床试验，包括发现受试者正面临不可接受的健康风险或试验不太可能达到其规定目标。一些研究还包括数据和安全监测委员会（“DSMB”）的监督，这是一个由临床试验赞助者组织的合格专家组成的独立小组，该委员会根据从试验中获得的某些数据，为临床试验是否可以在指定的检查点向前推进提供授权。如果DSMB确定受试者存在不可接受的安全风险或其他理由，例如没有证明疗效，则可能会停止临床试验。正在进行的临床试验和临床试验结果要求向公共登记处报告。就NDA批准而言，人体临床试验通常分三个连续阶段（可能重叠或合并）进行：

 

●

阶段1。研究产品初步引入少数健康人类受试者或具有目标疾病或状况的患者。这些研究通常旨在测试研究产品在人体中的安全性、剂量耐受性、吸收、代谢、分布和消除、与增加剂量相关的副作用，并在可能的情况下获得有效性的早期证据。

 

 

●

第2阶段。该研究产品用于更大规模但仍然有限的具有特定疾病或条件的患者群体，以评估初步疗效（通常基于疾病的生物标志物）、最佳剂量，并确定可能的不良副作用和安全风险。可能会进行多个2期临床试验，以便在开始更大的、确认性的3期临床试验之前获得信息。

 

●

阶段3。研究产品用于扩大的患者群体，以提供相关临床疗效的统计学上显着证据并进一步测试安全性，并可能进一步评估不同剂量，通常在多个地理分散的临床试验地点。这些临床试验旨在确定研究产品的总体风险/收益比，并为卫生当局批准产品提供充分的基础。

 

在某些情况下，FDA可能会要求，或者公司可能会自愿在产品获得批准后进行额外的临床试验，以获得有关该产品的更多信息。这些被称为第4阶段研究的研究可能会作为批准NDA的条件而实施。在临床试验的同时，公司可能会完成额外的动物研究，并开发有关候选药物生物学特性的额外信息，并且必须根据当前的GMP要求最终确定以商业数量制造产品的过程。制造过程必须能够始终如一地生产候选药物的高质量批次，除其他外，必须开发测试最终产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，必须进行稳定性研究，以证明候选药物在其保质期内没有发生不可接受的变质。

 

美国等制药公司须遵守法律要求，限制或施加处罚，雇用或使用根据各种法律被禁止或排除在外的个人，包括21 U.S.C.第335a、335b或335c、42 U.S.C.第1320a-7条的规定，除其他外，涉及就联邦医疗保健计划（定义见42 U.S.C.第1320a-7b（f）条）向FDA或其他政府实体作出重大虚假或欺诈性陈述；向FDA人员提供或提供任何被禁止的付款、酬金或其他有价值的东西，任何其他政府实体，或任何有能力产生联邦医疗保健计划业务转介的人；或其他行为、陈述或不作为，受制于FDA在56 Fed中规定的标题为“欺诈、对重大事实的不真实陈述、贿赂和非法酬金”的政策。Reg. 46 191（September 10,1991）or as prohibited in the Social Security Act。雇用此类个人，或在开发和监管申请过程中发生此类违规行为，可能会阻止或延迟NDA的任何批准。

 

NDA提交、审查和批准

 

假设按照所有适用的监管要求成功完成所有必要的测试，非临床研究和临床试验的结果将作为NDA的一部分提交给FDA，请求批准该产品用于一个或多个适应症的上市。NDA必须包括从相关临床前研究和临床试验中获得的所有相关数据，包括阴性或模棱两可的结果以及阳性结果，以及与产品CMC相关的详细信息，以及提议的标签等。提交NDA需要向FDA支付大量的申请用户费用（除非适用豁免或豁免）。

 

一旦提交了NDA，FDA的目标是在其接受备案申请后的十个月内对标准申请进行审查（60天的过程），或者，如果该申请符合优先审查的条件，则在FDA接受备案申请后的六个月内进行审查。在标准审查和优先审查中，FDA要求提供更多信息或澄清可以显着延长审查过程。FDA审查NDA以确定，除其他事项外，产品是否安全有效，其制造、加工、包装或保存的设施是否符合旨在确保产品持续安全和功效的标准。FDA可能会召集一个咨询委员会，就申请审查问题提供临床见解。在批准NDA之前，FDA通常会检查生产该产品的一个或多个设施。FDA不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合GMP要求，并且足以确保产品在要求的规格范围内的一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床站点，以确保符合GCP。如果FDA确定申请、制造工艺或制造设施不可接受，它会在提交时概述缺陷，并且经常会要求额外的测试或信息。尽管提交了任何要求的额外信息，FDA最终可能会决定该申请不满足批准的监管标准。

 

 

在FDA评估NDA并对将生产研究产品和/或其药物物质的制造设施进行检查后，FDA可能会发出批准函或完整的回复函。批准书，授权该产品商业上市，并附特定适应症的特定处方信息。完整的回复信将描述FDA在NDA中确定的所有缺陷，但如果FDA确定支持申请的数据不足以支持批准，FDA可能会发布完整的回复信，而无需首先进行必要的检查、测试提交的产品批次和/或审查提议的标签。在发布完整回复信时，FDA可能会建议申请人可能采取的行动，以解决任何调查结果并将NDA置于批准的条件中，包括要求提供额外信息或澄清。如果不满足适用的监管标准、需要额外的测试或信息和/或要求上市后测试和监督以监测产品的安全性或有效性，FDA可能会延迟或拒绝批准NDA。

 

如果某一产品获得监管批准，则将针对特定适应症授予此类批准，并可能对此类产品可能上市的指定用途造成限制。例如，FDA可能会批准带有风险评估和缓解策略（“REMS”）的NDA，以确保产品的收益大于风险。REMS是一种安全策略，用于管理与产品相关的已知或潜在严重风险，并通过管理其安全使用，使患者能够持续获得此类药物，并且可能包括用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，例如限制分发方法、患者登记和其他风险最小化工具。FDA还可能以修改提议的标签或制定适当的控制和规范等条件为批准条件。一旦获得批准，如果未保持对上市前和上市后要求的遵守，或者产品进入市场后出现问题，FDA可能会撤回产品批准。FDA可能要求一项或多项4期上市后研究和监测，以进一步评估和监测产品商业化后的安全性和有效性，并可能根据这些上市后研究的结果限制产品的进一步上市。

 

加快发展和审查方案

 

提交FDA批准的候选药物的上市申请可能有资格获得旨在加快FDA审查和批准过程的FDA计划，例如优先审查、快速通道指定、突破性疗法、加速批准以及专员的国家优先凭证计划。

 

如果产品有可能在不存在令人满意的替代疗法的情况下提供安全有效的疗法，或者与已上市产品相比在严重疾病或状况的治疗、诊断或预防方面提供显着改善，则该产品有资格获得优先审评。优先审评指定意味着FDA的目标是在60天申报日期后的六个月内对上市申请采取行动（相比之下，标准审评为十个月）。FDA鼓励赞助商要求与原始NDA进行优先审查。

 

要获得快速通道指定的资格，FDA必须根据赞助商的请求确定产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并通过在不存在的情况下提供一种疗法或基于疗效或安全因素可能优于现有疗法的疗法来证明解决未满足的医疗需求的潜力。FDA鼓励赞助商不迟于NDA前会议提交快速通道指定。快速通道指定为与FDA审查团队进行更频繁的互动提供了机会，以加快产品的开发和审查。FDA还可以在提交完整申请之前滚动审查快速通道产品的NDA部分，前提是申办者和FDA就提交申请部分的时间表达成一致，并且申办者在提交NDA第一部分时支付任何所需的用户费用。在提交NDA的最后一部分之前，审查时钟才开始。

 

此外，根据2012年7月颁布的FDA安全和创新法案的规定，申办者可以要求指定候选药物为“突破性疗法”。突破性疗法被定义为旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床上具有重要意义的终点表现出比现有疗法的显着改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。被指定为突破性疗法的药物也有资格获得加速批准。FDA必须采取某些行动，例如及时召开会议和提供建议，旨在加快突破性疗法批准申请的开发和审查。FDA鼓励赞助商不迟于第二阶段结束会议提交突破性疗法指定。

 

 

此外，考虑到病情的严重性、罕见性或普遍性以及替代疗法的可得性或缺乏，研究产品在治疗严重或危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性的产品可能会在确定产品对合理可能预测临床获益的替代终点或可在不可逆发病率或死亡率之前测量的临床终点产生影响时获得加速批准，该终点合理可能预测对不可逆发病率或死亡率或其他临床获益的影响。作为加速批准的条件，FDA一般会要求申办者进行充分且控制良好的上市后临床试验，以验证和描述对不可逆发病率或死亡率或其他临床获益的预期影响。作为加速批准的条件，FDA目前还要求对宣传材料进行预先批准，这可能会对产品的商业推出时间产生不利影响。

 

FDA于2025年6月推出的一项新计划，即专员的国家优先凭证计划，将符合FDA概述的四项标准的产品的审查过程从赞助商最终提交NDA之时的10-12个月缩短至1-2个月：（1）解决美国的健康危机；（2）为美国人民提供更多创新疗法；（3）解决未满足的公共卫生需求；（4）将国内药物制造作为国家安全问题增加。为了有资格获得凭证，FDA要求赞助商至少在提交最终NDA提交前60天提交NDA的CMC部分和标签草案。通过召集FDA办公室的专家对提交进行预审并召开为期1天的“肿瘤板式”会议，加快了审查进程。如果产品也符合加速审批标准，根据该计划授予凭证的赞助商也可能被授予加速审批。该计划未获得法规授权，并受到国会民主党议员的审查。

 

即使某一产品符合这些项目中的一个或多个项目的资格，FDA也可能在随后决定该产品不再符合资格条件或决定FDA审查和批准的时间周期不会缩短。此外，优先审评、快速通道指定、突破性疗法指定、加速审批、特派员国家优先凭证方案不改变审批标准，但可能加快研发或审批进程。

 

孤儿药指定

 

根据《孤儿药法案》，FDA可以授予一种旨在治疗罕见疾病或病症的药物孤儿资格，这种疾病或病症是在美国影响不到20万人的疾病或病症，或者在美国影响超过20万人的疾病或病症，没有合理预期在美国开发和提供一种针对这类疾病或病症的药物的成本将从该药物在美国的销售中收回。在提交NDA之前，必须请求指定孤儿。FDA授予孤儿认定后，治疗剂的通用身份及其潜在的孤儿用途由FDA公开披露。孤儿药认定本身并不在监管审评或批准过程中传递任何优势，或自动缩短持续时间。然而，被授予孤儿身份的药物允许赞助商获得税收抵免和用户费用减免。

 

如果具有孤儿指定的产品随后获得FDA对其具有此种指定的疾病的首次批准，则该产品有权获得孤儿药独占权，这意味着FDA不得批准任何其他申请，包括完整的NDA，在七年内针对同一适应症销售同一产品，除非在有限的情况下，例如表现出对具有孤儿药独占权的产品的临床优越性。孤儿药独占性并不妨碍FDA批准针对同一疾病或病症的不同药物，或针对不同疾病或病症的相同药物。被指定的孤儿产品，如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，则不得获得孤儿独占权。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者制造商无法保证产品的足够数量以满足患有罕见疾病或病症的患者的需求，则可能会失去在美国的独家营销权。

 

 

批后要求

 

我们根据FDA批准生产或分销的任何产品均受FDA和某些国家机构的普遍和持续监管，其中包括与质量控制和质量保证、记录保存、不良事件报告、定期报告、产品抽样、分销以及产品的广告和促销有关的要求。获批后，大多数对获批产品的变更，如增加新的适应症或其他标签声明，都需要接受FDA的审查和批准。根据持续的用户费用要求，FDA对批准的NDA中确定的每个产品评估年度计划费用。制造商及其分包商可能被要求获得州许可或许可，并被要求在FDA和某些州机构注册其机构并列出其生产的药物，并受到FDA和某些州机构的定期飞行检查，以确保其遵守许可要求和GMP，这对我们提出了某些程序和文件要求。制造工艺的变更受到严格监管，根据变更的重要性，可能需要FDA事先批准才能实施。FDA法规还要求对任何偏离GMP的情况进行调查和更正，并对我们和它可能决定使用的任何第三方制造商或包装商提出报告要求。相应地，生产企业必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持符合GMP、国家许可义务以及其他方面的监管合规。

 

如果不遵守监管要求和标准，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。以后发现产品以前未知的问题，包括未预料到的严重程度或频率的不良事件，或制造过程，或未能遵守监管要求，可能会导致对批准的标签进行修订以增加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划施加分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

 

●

限制产品的营销或制造、强制修改宣传材料或发布更正信息、FDA或其他监管机构发布安全警报、尊敬的医疗保健提供者信函、新闻稿或其他包含有关该产品的警告或其他安全信息的通信，或完全退出市场或产品召回；

 

●

批准后临床试验的罚款、警告或无标题函件或搁置；

 

●

FDA拒绝批准未决申请或对已批准申请的补充，或暂停或撤销现有产品批准；

 

●

产品扣押或扣押，或FDA拒绝允许进口或出口产品；或

 

●

禁令、同意令或施加民事或刑事处罚。

 

FDA对药品和生物制剂的营销、标签、广告和促销进行了严格监管。一家公司只能根据经FDA批准并符合批准标签规定的与药物的安全性、有效性和使用条件有关的声明。FDA等机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规。不遵守这些要求可能会导致（其中包括）负面宣传、警告信、纠正广告以及潜在的民事和刑事处罚。医生可能会为产品标签中未描述的用途以及与我们测试和FDA批准的用途不同的用途开出合法可用的产品。这类标签外用途在医学专业中很常见。医生可能认为，对于许多不同情况下的患者来说，这样的标签外使用是最好的治疗方法。FDA没有对医生选择治疗的行为进行监管。然而，FDA确实限制了制造商就其产品的标签外使用这一主题进行的沟通。

 

 

其他美国医疗保健法律和合规要求

 

在美国，除FDA外，我们当前和未来的运营还受到各种联邦、州和地方当局的监管，包括但不限于隶属于美国卫生与公众服务部（“HHS”）的医疗保险和医疗补助服务中心（“CMS”），以及HHS的其他部门（如监察长办公室、民权办公室和卫生资源与服务管理局）、美国司法部（“DOJ”）和司法部内的个别美国检察官办公室，以及州和地方政府以及监管机构。例如，我们的临床研究、销售、营销和科学/教育资助计划必须遵守《社会保障法》（例如《反回扣法规》）、《虚假索赔法》、联邦医疗保健反欺诈条款、实施《健康保险流通和责任法案》（“HIPAA”）、《药品供应链安全法》（“DSCSA”）的法规的隐私和安全条款，以及类似的州法律，每一项都经过修订，如适用。我们的业务运营以及与调查员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人、患者和客户的当前和未来安排可能会受到联邦政府以及我们开展业务所在的州和外国司法管辖区当局的医疗保健法律、法规和执法的约束。此类法律管辖但不限于州和联邦的回扣禁令、欺诈和滥用、患者经纪、虚假索赔、隐私和安全、价格报告、药物制造和分销、医生阳光法以及参与联邦医疗保健计划（定义见42 U.S.C.第1320a-7b（f）条）。我们的一些商业前活动受其中一些法律的约束。

 

联邦反回扣法规除其他外禁止任何个人或实体在知情和故意的情况下直接或间接、公开或秘密地以现金或实物提供、支付、索取或接受任何报酬，以诱使或作为回报，购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购根据医疗保险、医疗补助或其他联邦医疗保健计划可全部或部分报销的任何物品或服务。薪酬一词被广泛解读为包括任何有价值的东西。反回扣法规被解释为适用于但不限于治疗产品制造商与处方者、购买者和处方集管理人之间的安排。存在一些法定例外和监管安全港，以保护某些活动不受起诉。例外和安全港被狭隘地划定，涉及可能被指旨在诱导开处方、购买或推荐的报酬的做法，如果不符合例外或安全港的条件，可能会受到审查。未能严格满足特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求并不会使该活动本身根据《反回扣法规》成为非法。相反，将根据对其所有事实和情况的累积审查，逐案评估该活动的合法性。我们的做法可能并非在所有情况下都符合法定例外或监管安全港保护的所有标准。

 

此外，2010年《患者保护和平价医疗法案》修订了《反回扣法规》下的意图标准，并经2010年《医疗保健和教育和解法案》（统称“平价医疗法案”）修订，规定个人或实体不再需要实际了解法规或违反法规的具体意图才能实施违规行为。违反《反回扣法规》可能会导致巨额民事和刑事罚款和处罚、监禁以及被排除在联邦医疗保健计划之外。此外，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成联邦虚假索赔法（下文讨论）目的的虚假或欺诈性索赔。此外，许多州都有类似的州级反回扣法规，其中一些法规范围比联邦反回扣法规更广，适用范围不分付款人。

 

联邦虚假索赔和民事罚款法律，包括施加重大处罚并可由普通公民通过民事qui tam行动强制执行的虚假索赔法案，禁止任何个人或实体，除其他外，故意提出或导致提出向联邦政府付款或由联邦政府批准的虚假或欺诈性索赔，包括联邦医疗保健计划，如医疗保险和医疗补助；故意制造、使用，或导致作出或使用虚假记录或陈述材料向联邦政府提出虚假或欺诈性索赔；或故意作出虚假陈述，以不正当地避免、减少或隐瞒向联邦政府支付款项的义务。索赔包括向美国政府提交的金钱或财产的“任何请求或要求”。例如，从历史上看，制药和其他医疗保健公司曾因涉嫌向客户提供免费产品而受到这些法律的起诉，这些客户期望客户会为该产品的联邦计划收费。另有一些公司因为公司将产品用于未经批准、标签外、因而通常是无偿使用的用途而导致提交虚假索赔而被起诉。对违反联邦民事虚假索赔法的处罚可能包括高达政府实际损失的三倍，外加重大的强制性民事处罚，以及被排除在参与联邦医疗保健计划之外。

 

 

其他联邦刑事反欺诈法规除其他事项外，禁止故意和故意执行或试图执行一项计划，以虚假或欺诈性借口、陈述或承诺的方式骗取或获得任何医疗福利计划所拥有或控制或保管的任何金钱或财产，包括私人第三方付款人，故意阻碍对医疗保健犯罪的刑事调查，并故意和故意通过诡计、计划或手段伪造、隐瞒或掩盖重大事实或制造任何重大虚假，与医疗福利、物品或服务的交付或支付有关的虚构或欺诈性声明。与《反回扣法规》一样，某些联邦医疗欺诈法规的意图标准并不要求实际了解该法规或违反该法规的具体意图才能实施违规行为。

 

我们可能会受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全法规的约束。HIPAA经《健康信息技术促进经济和临床健康法》（“HITECH”）及其实施条例修订，对某些个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出了要求。除其他外，HITECH使HIPAA的隐私和安全标准直接适用于商业伙伴，这些伙伴是独立承包商或涵盖实体的代理人，他们创建、接收、维护或传输与代表、向或为涵盖实体及其涵盖分包商提供服务有关的受保护健康信息。HITECH还创建了四个新的民事罚款等级，修改了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州检察长新的权力，可以在联邦法院就损害赔偿或禁令提起民事诉讼，以执行HIPAA，并寻求与追究联邦民事诉讼相关的律师费和成本。此外，许多州法律规定了特定情况下健康信息的隐私和安全，其中许多法律彼此之间存在显着差异，通常不会被HIPAA先发制人，并且可能比HIPAA具有更大的禁止效果，从而使合规工作复杂化。

 

此外，《联邦医师付款阳光法案》及其实施条例要求，根据医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划（除某些例外）可获得付款的药品、设备、生物和医疗用品的某些制造商每年向CMS报告与向医生（定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊医）和教学医院作出或分发的某些付款或其他价值转移有关的信息，或应医生的请求或代表指定的实体或个人，医生和教学医院并每年报告医生及其直系亲属持有的某些所有权和投资权益。未能准确报告可能会导致处罚。从2022年开始，适用的制造商被要求在上一年开始向医师助理、执业护士、临床护士专家、麻醉师助理、认证注册护士麻醉师和认证护士助产士报告有关其付款和其他价值转移的此类信息。

 

许多州都有与上述联邦法律类似的法规或条例，可能范围更广，可能适用于无论付款人如何。我们还可能受到要求制药公司遵守制药行业自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南的州法律的约束，和/或要求药品制造商向医生和其他医疗保健提供者报告与付款和其他价值转移、药品定价或营销支出相关的信息的州法律。这些法律可能在很大程度上彼此不同，使合规工作更加复杂。此外，如果我们在外国有业务运营或在外国和司法管辖区（包括加拿大或欧盟）销售我们的任何产品，我们可能会受到额外监管。

 

我们可能有一天会开发出产品，一旦获得批准，就可能由医生管理。根据目前适用的美国法律，某些通常不自行给药的产品（包括注射药物）可能有资格通过Medicare B部分获得Medicare的承保。Medicare B部分是原始Medicare的一部分，这是联邦医疗保健计划，向老年人和绝对符合条件的人提供医疗保健福利，涵盖门诊服务和用品，包括治疗受益人健康状况所必需的某些生物制药产品。

 

总有一天，我们还可能参与其他政府医疗保健计划，包括医疗补助药品回扣计划和340B药品定价计划，它们规定了额外的监管义务。医疗补助药物回扣计划要求制药商与HHS部长签订并已生效的全国回扣协议，作为各州就制造商提供给医疗补助患者的门诊药品获得联邦配套资金的条件。根据340B药品定价计划，制造商必须向参与该计划的实体提供折扣。

 

此外，拥有联邦医疗保健计划可报销药品的制药商必须计算并向政府报告某些价格报告指标，例如Medicare B部分下的平均销售价格和Medicaid下的最佳价格。在某些情况下，如果没有准确和及时地提交此类衡量标准，可能会适用处罚措施。此外，这些药品价格可能会因政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣以及未来放宽目前限制从可能以低于美国的价格销售的国家进口药品的法律而降低。很难预测未来医疗保险覆盖范围和报销政策将如何应用于我们的产品，而且不同联邦医疗保健计划下的覆盖范围和报销并不总是一致的。医疗保险报销率也可能反映了对医疗保险计划的预算限制。

 

 

为了以商业方式分销产品，我们必须遵守要求一州药品制造商和批发分销商获得许可的州法律，包括在某些州，将产品运入该州的制造商和分销商，即使这些制造商或分销商在该州内没有营业场所。联邦政府以及一些州还对制造商和分销商提出要求，要求其保持有关分销链中产品历史的记录。联邦法律要求制造商向后续供应链合作伙伴提供产品追踪信息。DSCSA管理追踪某些处方药的系统，因为它们在美国分销。DSCSA的一个目标是保护消费者免受可能是假冒、污染、被盗或掺假的药物的侵害。法律要求生产企业在药品所有权的每一次转移之前或之时，向后继所有者提供交易历史、交易信息和交易声明。如果发生召回或有关潜在非法产品的询问，制造商必须能够提供有关其产品的交易历史和交易信息的信息。违反DSCSA的行为可能会导致罚款或监禁。此外，许多州对制造商和分销商进行监管，并强制执行记录保存和许可要求。

 

几个州已颁布立法，要求制药和生物技术公司建立营销合规计划，向国家提交定期报告，定期公开披露销售、营销、定价、临床试验和其他活动，和/或注册其销售代表，并禁止药店和其他医疗保健实体向制药和生物技术公司提供某些医生处方数据以用于销售和营销，并禁止某些其他销售和营销做法。我们的所有活动都可能受到联邦和州消费者保护和不公平竞争法的约束。

 

确保与第三方的业务安排符合适用的医疗保健法律法规是一项代价高昂的工作。违反上述联邦和州医疗保健法或适用于或可能适用于我们的任何其他当前或未来政府法规，包括但不限于以下处罚：民事、刑事和/或行政处罚、损害赔偿、罚款、非法所得、监禁、被排除参与政府计划，例如医疗保险和医疗补助、禁令、个人举报人以政府名义提起的私人“qui tam”行动、拒绝允许我们签订政府合同、许可撤销、暂停或其他纪律、合同损害、声誉损害、行政负担、利润减少和未来收益，如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关不遵守这些法律的指控，以及我们业务的缩减或重组，则额外的报告义务和监督，其中任何一项都可能对我们经营业务的能力和我们的经营业绩产生不利影响。

 

覆盖范围、定价和报销

 

我们可能获得监管批准的任何候选药物的覆盖范围和报销状况存在重大不确定性。在美国和国外市场，我们获得商业销售监管批准的任何产品的销售将部分取决于第三方付款人为此类产品提供覆盖范围和确定适当报销水平的程度。在美国，第三方付款人包括联邦和州医疗保健项目、私人管理式医疗服务提供者、健康保险公司和其他组织。充足的覆盖范围和政府医疗保健项目的报销，例如美国的医疗保险和医疗补助，以及商业支付方对于新产品的接受至关重要。

 

我们成功将任何产品商业化的能力也将部分取决于第三方付款人对这些产品和相关治疗的覆盖范围和报销的程度，第三方付款人决定他们将支付哪些疗法并确定报销水平。第三方付款人的承保范围和报销可能取决于若干因素，包括第三方付款人确定使用治疗药物是：

 

●

其健康计划下的一项涵盖福利；

 

●

安全、有效和医学上必要的；

 

●

适用于特定患者；

 

●

具有成本效益；以及

 

●

既不是实验性的也不是研究性的。

 

我们不能确定我们商业化的任何产品都可以获得保险或报销，如果可以获得保险和报销，报销水平将是多少。覆盖范围也可能比FDA或类似的外国监管机构批准产品的用途更有限。报销可能会影响我们获得监管批准的任何产品的需求或价格。

 

 

第三方支付方越来越多地挑战价格，谈判折扣和回扣，审查医疗必要性，对覆盖范围设置诸如事先授权等障碍，并审查医疗产品、疗法和服务的成本效益，此外还质疑其安全性和有效性。获得我们产品的报销可能特别困难，因为品牌药物和在医生监督下管理的药物通常会带来更高的价格。除了获得FDA批准所需的成本外，我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益。我们的候选药物可能不会被付款人认为是医学上必要的或具有成本效益的。从政府或其他第三方付款人获得产品的覆盖范围和报销批准是一个耗时且昂贵的过程，可能要求我们在逐个付款人的基础上向每个付款人提供支持使用我们产品的科学、临床和成本效益数据，但不能保证将获得覆盖范围和充分的报销。付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准适当的报销率。此外，一个付款人决定为某一产品提供保险并不能保证其他付款人也将为该产品提供保险。可能无法获得足够的第三方补偿，以使我们能够维持足够的价格水平，以实现其在产品开发方面的投资的适当回报。如果无法获得报销或只能在有限的水平上获得报销，我们可能无法成功地将我们成功开发的任何候选药物商业化。

 

其他国家存在不同的定价和报销方案。例如，在欧盟，政府通过其定价和报销规则以及对国家医疗保健系统的控制来影响生物制药产品的价格，这些系统为消费者支付这些产品的大部分成本提供资金。一些法域实行正面清单和负面清单制度，在这种制度下，只有在商定了报销价格后，才能销售产品。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成将特定候选药物的成本效益与当前可用疗法进行比较的临床试验。其他成员国允许企业自行制定药品价格，但对企业利润进行监控。医疗保健费用下行压力变大。因此，对新产品的进入竖起了越来越高的壁垒。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口对一国内部的定价产生了商业压力。

 

如果政府和第三方支付方未能提供足够的覆盖范围和报销，我们获得商业销售监管批准的任何候选药物的适销性可能会受到影响。此外，美国的政治和经济压力以及立法变化增加，我们预计将继续增加，对药品定价的压力。总体而言，医疗保健成本上升的下行压力，特别是处方药、医疗器械和外科手术等治疗，已经变得非常强烈。承保政策和第三方报销率可能随时发生变化。即使我们获得监管批准的一个或多个产品获得了有利的覆盖范围和报销状态，未来可能会实施不太有利的覆盖政策和报销率。

 

医疗改革

 

在美国和一些外国司法管辖区，已经发生并将继续发生有关医疗保健系统的几项立法和监管变化以及拟议的变化，这些变化可能会阻止或延迟候选药物的上市批准，限制或规范批准后活动，并影响以盈利方式销售获得上市批准的候选药物的能力。美国和其他地区的政策制定者和支付者对推动医疗保健系统的变革有着极大的兴趣，其既定目标是控制医疗保健成本、提高质量和/或扩大准入。在美国，制药行业一直是这些努力的特别重点，并受到重大立法举措的重大影响。

 

可能会通过进一步的立法或法规，这可能会损害我们的业务、财务状况和经营业绩。自《平价医疗法案》颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。例如，2011年8月，奥巴马总统签署了《2011年预算控制法案》，该法案除其他外，包括每个财政年度将医疗保险支付总额削减2%，该法案于2013年4月1日开始生效，并将一直有效到2032年，除非国会采取额外行动，新冠疫情救济立法将在2020年5月1日至2021年12月31日期间暂停2%的医疗保险隔离措施。2013年1月，《2012年美国纳税人救济法案》签署成为法律，除其他外，该法案进一步减少了对几类提供者的医疗保险支付，包括医院、影像中心和癌症治疗中心，并将政府追回多付给提供者的诉讼时效期限从三年增加到五年。此外，2021年3月11日，拜登总统签署了《2021年美国救援计划法案》，使其成为法律，从2024年1月1日开始，该法案取消了针对单一来源和创新者多来源药物的法定医疗补助药物回扣上限，目前设定为药物平均制造商价格的100%。

 

 

此外，美国对特殊药物定价做法的立法和执法兴趣日益浓厚。具体地说，最近美国国会进行了几次调查，提出了联邦立法，除其他外，旨在提高药品定价的透明度，降低医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的计划报销方法。国会表示，将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。此外，在一项行政命令中，拜登政府表示有意推行某些降低药品价格的政策举措。为响应拜登的行政命令，2021年9月9日，HHS发布了一项解决高药品价格问题的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可以推行的各种潜在立法政策以及为推进这些原则可以采取的潜在行政行动。此外，国会正在考虑将药品定价作为预算调节过程的一部分。美国个别州也越来越积极地通过立法和实施旨在控制生物制药产品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。

 

2022年8月7日，美国国会通过了《2022年通胀削减法案》，该法案推迟了对医疗保险D部分药品回扣计划的变更的实施，并将根据联邦反回扣法规取消回扣的安全港保护措施停留到2032年1月。

 

此外，2022年的通胀削减法案可能会影响涵盖处方药的现有医疗保险计划。除其他相关条款外，2022年的《通胀削减法案》允许医疗保险计划分别从2028年和2026年开始，通过设定某些“最高公平价格”，直接谈判医疗保险B和D部分涵盖的某些高支出处方药的价格。此外，2022年的通胀削减法案要求，如果医疗保险计划覆盖的某些药品的价格上涨速度快于通胀速度，制造商必须向美国联邦政府支付回扣。

 

第二届特朗普政府推出了旨在降低处方药成本的多项举措，其中包括全球高效药品定价模型基准，当美国的价格超过提供给可比国家的价格时，这将要求药品制造商向医疗保险B部分计划发放回扣。一个类似的项目，即保护美国医疗保险免受不断上涨的药品成本模式的影响，将为医疗保险D部分创造相同的回扣义务。另一项举措，TrumpRX，旨在通过与药品制造商合作，直接从政府向消费者提供药品，利用直接面向消费者的模式来降低处方药成本。

 

《反海外腐败法》

 

《反海外腐败法》禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供或授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以协助个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还规定，其证券在美国上市的公司有义务遵守会计规定，要求我们保持准确和公平地反映公司所有交易的账簿和记录，包括国际子公司，并为国际业务设计和维护适当的内部会计控制制度。

 

较小的报告公司状况

 

我们是一家“规模较小的报告公司”，因为截至2025年6月30日，非关联公司持有我们股票的市值不到2.5亿美元。如果（i）在最近完成的财政年度中，截至6月30日，非关联公司持有的我们的股票市值低于2.5亿美元，或者（ii）在最近完成的财政年度中，我们的年收入低于1亿美元，而在最近完成的财政年度中，截至6月30日，非关联公司持有的我们的股票市值低于7亿美元，我们可能会在任何一年继续成为规模较小的报告公司。作为一家规模较小的报告公司，只要我们继续作为一家规模较小的报告公司，我们就有资格并可能利用适用于其他上市公司的各种报告要求的某些豁免，包括（i）选择在我们的10-K表格年度报告中仅列报最近两个财政年度的经审计财务报表，（ii）根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404（b）节免除财务报告内部控制方面的审计师证明要求，以及（iii）在我们的定期报告和代理报表中减少有关高管薪酬的披露义务。

 

 

其他条例

 

除上述情况外，有关环境保护和有害物质的州和联邦法律，包括《职业安全和健康法》、《资源保护和恢复法》和《有毒物质控制法》，都对我们的业务产生影响。这些法律和其他法律管辖我们使用、处理和处置我们运营中使用的各种生物和化学物质以及由此产生的废物。如果我们的运营导致环境污染或个人接触有害物质，我们可能会承担损害赔偿和政府罚款的责任。我们认为，我们在实质上遵守了适用的环境法律，继续遵守这些法律不会对我们的业务产生重大不利影响。然而，我们无法预测这些法律的变化将如何影响我们未来的运营。我们还受到许多联邦、州和地方法律的约束，这些法律涉及安全工作条件、制造实践和火灾危险控制等事项。我们现在或将来可能会为遵守此类法律法规而产生大量成本。

 

员工和人力资本资源

 

截至2025年12月31日，我们共有79名员工，其中76名为全职，3名为兼职，主要分布在犹他州和马里兰州。下表按角色列出了我们的员工：

 

部门		雇员人数				占总数百分比
制造业			16				21	%
临床			7				9	%
质量控制和生物分析			11				14	%
微生物实验室			7				9	%
研究与开发			13				16	%
高级管理层			6				8	%
质量保证			7				9	%
金融			4				5	%
人力资源与运营			5				6	%
信息技术			1				1	%
监管			1				1	%
医疗事务			1				1	%
合计			79				100	%

 

我们的员工都没有工会代表，也没有被集体谈判协议覆盖，我们相信我们与员工的关系很好。

 

我们的人力资本资源目标包括（如适用）识别、招聘、保留、激励和整合我们现有的和额外的员工。我们股权激励计划的主要目的是通过授予股权薪酬奖励和以现金为基础的绩效奖金奖励来吸引、留住和激励选定的员工、顾问和董事。

 

企业信息

 

我们主要行政办公室的邮寄地址是6550 South Millrock Drive，Suite G50，Salt Lake City，Utah 84121，我们的电话号码是（801）676-9695。我们的网站地址是https://clene.com。本10-K表格所提述的任何网站所载或可查阅的信息并未纳入本年度报告，您不应将其视为本年度报告的一部分。我们已将我们的网站地址列入本年度报告，仅作为非活动的文字参考。

 

 

项目1a。风险因素

 

投资我们的证券涉及高度风险。在决定是否投资我们的证券之前，您应该仔细考虑以下描述的风险和不确定性，连同本年度报告中的其他信息，包括我们的合并财务报表和相关附注以及“管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析”。这些风险因素中描述的一个或多个事件或情况的发生，单独或与其他事件或情况相结合，可能会对我们的业务、声誉、收入、财务状况、经营业绩和未来前景产生重大不利影响，在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下降，您可能会损失部分或全部投资。上文总结和下文描述的风险和不确定性并非旨在详尽无遗，也不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们目前不知道或我们目前认为不重要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务运营。本年度报告还包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述，请参阅“关于前瞻性陈述的注意事项”。由于多种因素，包括下文所述的风险，我们的实际结果可能与我们的预期结果存在重大不利差异。

 

与我们的业务和行业相关的风险

 

我们在很大程度上依赖于我们的候选药物在未来的成功商业化，这可能无法实现或可能经历重大延迟。

 

我们目前没有任何可用于商业销售的药品，也没有任何经适用监管机构批准销售的药品。我们已将很大一部分努力和财政资源投入到我们领先的候选药物CNM-Au8的研发中，这是一种具有催化活性的金纳米晶体混悬液，在早期研究中已显示出用于治疗ALS、MS和PD患者的潜力。我们未来产生收入和盈利的能力在很大程度上取决于CNM-Au8和我们的候选药物产生的未来销售，而这又取决于我们目前正在临床开发中的用于治疗神经系统疾病患者的候选药物的成功研发、监管批准、商业化和销售。我们还在基于我们的技术开发尚未进入人体研究的新药。我们候选药物的最终成功取决于我们能否实现某些里程碑，包括但不限于：

 

●

识别、评估、获取和获取治疗某些疾病的新候选药物的生物活性证据；

 

●

在动物毒理学研究中获得这些候选药物安全性的令人满意的证据；

 

●

获得监管部门对我司候选药物开展、入组、完成临床试验的批准；

 

●

从这些临床试验中获得我们候选药物临床疗效和安全性的令人满意的证明；

 

●

取得监管部门对我候选药物的批准和上市许可；

 

●

开发可持续和可扩展的制造工艺，以生产这些候选药物；

 

●

成功扩展制造工艺，以支持我们的候选药物的全球商业化能力；和

 

●

推出和商业化我们可能直接或与合作者或分销商获得监管批准和上市许可的任何候选药物。

 

如果我们没有及时实现这些里程碑中的一个或多个，或者根本没有实现，我们在获得候选药物批准和/或成功商业化的能力方面可能会遇到重大延迟，这可能会对我们的业务造成重大损害，我们可能无法产生足够的收入和现金流来继续我们的运营。

 

即使我们能够从我们的候选药物的任何未来销售中获得收入，我们也可能无法实现盈利，可能需要获得额外的资金来继续运营。任何所需资金可能无法以优惠条件或根本无法获得。如果我们未能实现盈利或无法持续持续盈利，那么我们可能无法按计划水平继续运营，并可能被迫减少运营。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高每季度或每年的盈利能力。我们未能成为并保持盈利将显着降低我们的价值，并可能削弱我们筹集资本、扩大业务或继续经营的能力，进而可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响。

 

 

我们目前没有从候选药物的商业销售中产生任何收入，我们可能无法在预期中实现盈利，或者根本无法盈利。

 

我们的主要业务是研究和开发，如果我们的研究和开发活动是成功的，销售候选药物。由于我们所有的候选药物仍处于研发阶段，我们目前没有从候选药物的销售中产生收入，我们录得持续的重大净亏损。我们产生了与膳食（矿物质）补充剂的许可和供应协议相关的非实质性收入；然而，预计这些收入未来不会对我们的收入产生实质性贡献。如果由于未能完成临床试验、获得监管批准、进行商业规模制造或任何其他原因，我们未能按计划将我们的候选药物商业化，我们可能会在产生收入和从我们的候选药物的商业销售中实现利润方面遇到重大延迟或失败。

 

此外，我们预计未来将产生大量成本，特别是在研发和我们的候选药物商业化方面。截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度的研发费用总额分别为14.0百万美元和20.1百万美元。随着目前正在进行临床前研究的候选药物进入临床试验阶段，与这类候选药物相关的成本可能会显着增加。未来，随着我们将更多的候选药物移入临床试验阶段，对商业化产品进行更多的临床试验，如果有的话，以扩大其用途，并对我们的候选药物进行商业化生产，与此类操作相关的成本可能会显着增加。

 

由于我们在竞争激烈的医药市场运营，我们比竞争对手更早地竞争将我们的候选药物商业化，这使我们面临产生研发和其他费用的压力，这可能对我们的盈利能力产生负面影响。另一方面，我们的商业化候选药物，如果有任何被批准，可能由于竞争、市场需求不足、产品缺陷或任何其他原因而无法实现其销售潜力。因此，即使我们将来开始从我们的商业化候选药物的销售中获得收入，我们仍可能在很长一段时间内或根本无法盈利。

 

自成立以来，我们已蒙受重大净亏损和净经营现金流出，并预计在可预见的未来将继续蒙受重大净亏损。

 

对生物制药药物开发的投资具有高度投机性。这需要大量的前期资本支出，以及候选药物可能无法获得监管批准或在商业上变得可行的重大风险。我们继续产生与我们正在进行的业务相关的大量费用。自成立以来，我们蒙受了巨大损失。截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度，我们分别产生了2310万美元和3310万美元的运营亏损，截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度，我们分别产生了2620万美元和3940万美元的净亏损。截至2025年12月31日和2024年12月31日，我们的累计赤字分别为3.083亿美元和2.821亿美元。详见“管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析。”我们几乎所有的运营亏损都是由于与我们的研发计划相关的成本以及与我们的运营相关的管理费用而产生的，我们预计未来我们的研发费用将继续增加。

 

我们预计在可预见的未来将继续产生亏损，我们预计随着我们继续扩大我们的候选药物的开发并寻求监管批准，以及我们继续建立我们的商业化能力，这些亏损将会增加。通常，从药物发现阶段到可用于治疗患者，开发一种新药需要很多年。此外，我们将继续产生与作为上市公司运营相关的成本，并支持我们作为发展阶段或商业阶段制药公司的增长。我们未来净亏损的规模将部分取决于我们药物开发项目的数量和范围以及这些项目的相关成本、任何获批产品商业化的成本、我们产生收入的能力以及里程碑的时间和金额以及我们通过与第三方的安排支付或收到的其他付款。如果我们的任何候选药物在临床试验中失败或未获得监管批准，或者如果获得批准，未能达到市场认可，我们可能永远不会盈利。我们未能成为并保持盈利将显着降低我们的价值，并削弱我们筹集资本、维持我们的研发努力、扩展我们的业务或继续我们的运营的能力。

 

 

我们持续经营的能力要求我们获得足够的资金来为我们的运营提供资金，而这些资金可能无法以可接受的条件获得，或者根本无法获得。未能在需要时获得这些必要的资本可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的药物开发或商业化努力。

 

截至2025年12月31日和2024年12月31日，我们的现金和现金等价物总额分别为520万美元和1220万美元，截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度，用于经营活动的现金净额分别为1850万美元和2130万美元。我们预计在可预见的未来将继续产生亏损并在经营活动中使用现金。详见“管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析——流动性与资本资源。”我们预计，在未来十二个月内，除非我们获得额外融资，否则我们手头将没有足够的现金和其他资源来维持我们目前的运营或履行我们到期的义务。此外，根据我们于2024年12月发行的优先有担保可转换本票（“2024年SSCP票据”），我们需要保持至少200万美元的非限制性现金和现金等价物，以避免加速2024年SSCP票据的全部余额（见综合财务报表附注8）。这些情况对公司的持续经营能力提出了重大质疑。

 

为缓解我们的资金需求，我们计划筹集额外资金，包括探索股权融资和发行、债务融资、许可或与第三方的合作安排，以及利用我们现有的市场融资机制和行使未行使认股权证和股票期权的潜在收益。这些计划受制于市场条件和对第三方的依赖，无法保证有效实施我们的计划将导致持续当前运营所需的资金。在截至2025年12月31日的一年中，我们从股权分配协议中获得了1060万美元的总收益，从发行高级有担保可转换本票中获得了150万美元（见综合财务报表附注8）。在2025年12月31日之后，我们通过注册直接发行普通股和认股权证的发行产生了600万美元的总收益。虽然我们已经实施了成本节约举措，包括推迟和减少某些研发计划和商业化努力、减少员工薪酬以及裁撤某些员工职位，但我们得出的结论是，我们的计划并没有减轻对我们自综合财务报表发布之日起超过一年的持续经营能力的实质性怀疑。

 

不稳定的市场和经济状况可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生严重的不利影响。

 

由于宏观环境的变化，包括地缘政治行动导致的变化，例如美国和外国政府对持续的全球冲突的反应，全球信贷和金融市场经历了极端波动和混乱，包括流动性和信贷供应严重减少、消费者信心下降以及经济稳定性的不确定性。无法保证信贷和金融市场的进一步恶化以及对经济状况的信心不会发生。我们的融资策略可能会受到任何此类经济下滑、动荡的商业环境或持续的不可预测和不稳定的市场状况的不利影响。如果当前的股票和信贷市场恶化，可能会使任何必要的债务或股权融资变得更加困难、成本更高、稀释性更强。未能及时以优惠条件获得任何必要的融资可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响，并可能要求我们推迟或放弃临床开发计划。此外，我们目前的一个或多个CRO、临床研究人员、第三方供应商和临床站点以及其他供应商可能无法在经济衰退中幸存下来，这可能会直接影响我们在我们期望的时间表和预算范围内实现我们的运营目标的能力。此外，政治条件，包括新的和不断变化的法律或关税、法规、政府资助、行政命令和执法优先事项，可能会对如何解释和适用这些法律和法规产生不确定性，这可能会对我们的业务产生不利影响。例如，影响生命科学和制药公司的监管环境发生变化，减少对资助研究和开发活动的政府机构的预算分配，例如美国国立卫生研究院，或美国联邦政府有针对性地取消某些赠款或合同，可能会对我们的业务或经营业绩产生不利影响。

 

我们的经营历史有限，这可能使我们难以评估我们目前的业务和预测我们未来的业绩。

 

我们是一家生物制药公司，成立于2012年12月，专注于发现和开发用于治疗神经系统疾病和其他疾病的创新药物。我们有限的经营历史，特别是考虑到快速发展的纳米晶体疗法领域，可能使我们难以评估我们目前的业务和预测我们未来的业绩。

 

 

对生物制药产品开发的投资具有高度投机性，因为这需要大量的前期资本支出，以及任何潜在的候选药物将无法证明足够的疗效或可接受的安全性、获得监管批准并在商业上可行的重大风险。作为一项相对较新的业务，我们尚未证明有能力以商业规模制造药物，安排第三方代表我们这样做，或进行成功商业化所必需的销售和营销活动。我们没有任何产品被批准用于商业销售，也没有从医药产品销售中产生任何收入。此外，作为一项经营历史有限的业务，我们可能会遇到早期生物制药公司在快速发展的领域中经常遇到的不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他已知和未知的因素和风险。因此，如果我们有更长的运营历史并且能够减少上述一些不确定性，那么贵公司对我们当前业务或未来成功或生存能力所做的任何评估可能都不会那么准确。此外，我们有限的财务业绩记录，尚未从我们预期的未来主要业务中获得任何收入，可能对您评估我们的业务具有有限的参考价值。

 

我们在管理我们的增长和成功扩展我们的业务方面可能会遇到困难，这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响。

 

当我们寻求通过临床试验推进我们的候选药物时，我们将需要扩大我们的开发、监管、合规、制造、营销和销售能力，或者与第三方签订合同，为我们提供这些能力。随着我们业务的扩展，我们预计我们将需要管理与各种战略合作伙伴、供应商和其他第三方的额外关系。未来的增长将给我们的管理层成员带来显着的额外责任。我们未来的财务表现以及我们将候选药物商业化（如果获得批准）和有效竞争的能力将部分取决于我们有效管理任何未来增长的能力。为此，我们必须能够有效地管理我们的开发工作和临床试验，并雇用、培训和整合更多的临床、监管、制造、财务、法律、管理、行政以及销售和营销人员。我们可能无法完成这些任务，而我们未能完成其中任何一项都可能阻碍我们成功增长，并可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

 

政府监管或与制药和生物技术行业相关的做法的变化，包括潜在的医疗改革，可能会减少对我们的候选药物的需求，或使我们的候选药物更难获得监管批准并将其商业化。

 

近年来，美国国会、总统、行政部门机构和州立法机构考虑了各种类型的医疗改革，以控制不断增长的医疗成本。欧洲和亚洲部分地区也发生了类似的改革运动。医疗改革立法还可能增加药物开发和商业化的成本，或限制已上市药物的报销，这可能会限制从新药开发中获得的利润。这可能会对制药和生物技术公司的研发支出产生不利影响，进而可能减少我们在美国和其他国家可获得的商业机会。我们无法预测，如果有的话，将来会采取哪些改革建议。

 

如果我们或我们可能聘请的任何CRO未能遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或产生可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响的成本。

 

我们和与我们签约的某些第三方，例如我们的第三方CRO，均受众多环境、健康和安全法律法规的约束，包括有关实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律法规。此外，我们未来的建设项目可能需要与主管环境保护、健康和安全的相关行政当局完成某些监管程序，才能使项目投入运营。我们的业务涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务也产生危险废物产品。我们一般与第三方签约处理这些材料和废料。我们无法完全消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能会对由此造成的任何损害承担责任，任何责任都可能超出我们的资源范围。

 

虽然我们维持工人赔偿保险，以支付我们可能因员工因使用或接触危险材料而受伤而产生的成本和费用，但该保险可能无法提供足够的潜在责任保障。我们不为可能因我们储存、使用或处置生物或危险材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔投保。

 

 

此外，适用于我们和我们的第三方承包商的环境、健康和安全法律法规可能会发生变化，并在未来提出更严格的要求。因此，我们可能需要承担大量成本，以遵守未来的环境、健康和安全法律法规。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。未能遵守这些法律法规还可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁，这可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

 

我们的内部计算机系统，或我们可能聘请的任何CRO或其他第三方承包商或顾问使用的系统，可能会出现故障或遭受安全漏洞。

 

尽管实施了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们的CRO和其他承包商和顾问的系统很容易受到计算机病毒和未经授权的访问的损害。尽管据我们所知，我们迄今为止没有经历任何重大系统故障或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营中断，则可能会导致我们的开发计划和业务运营的重大中断。

 

在我们的日常业务过程中，我们收集和存储敏感数据，其中包括受法律保护的患者健康信息、有关我们员工的个人身份信息、知识产权和专有业务信息。我们利用现场系统和外包供应商管理和维护我们的应用程序和数据。这些应用程序和数据包含各种各样的关键业务信息，包括研发信息、商业信息以及商业和财务信息。由于信息系统、网络和其他技术对我们的许多运营活动至关重要，我们的系统或向我们提供信息系统、网络或其他服务的供应商的系统关闭或服务中断带来了越来越大的风险。此类中断可能是由诸如计算机黑客、网络钓鱼攻击、勒索软件、传播计算机病毒、蠕虫和其他破坏性或破坏性软件、拒绝服务攻击和其他恶意活动等事件以及我们的员工、承包商、顾问、业务合作伙伴和/或其他第三方的无意或故意行为（例如错误或盗窃）、供应链攻击、停电、自然灾害（包括极端天气）、恐怖袭击或其他类似事件造成的。此类事件可能对我们和我们的业务产生不利影响，包括数据丢失以及设备和数据损坏。此外，系统冗余可能是无效的或不充分的，我们的灾难恢复规划可能不足以涵盖所有可能发生的情况。重大事件可能导致我们的运营中断、声誉受损或收入损失。此外，我们可能没有足够的保险范围来赔偿与此类事件相关的任何损失。

 

我们可能受到盗用、滥用、泄漏、伪造或故意或意外发布或丢失我们和供应商信息系统和网络中维护的信息（包括我们的员工和患者的个人信息以及公司和供应商的机密数据）造成的风险。此外，外部各方可能试图渗透我们或我们供应商的系统或以欺诈方式诱使我们的人员或我们供应商的人员披露敏感信息，以获取对我们的数据和/或系统的访问权限。与其他公司一样，我们有时经历并将继续经历对我们的数据和系统的威胁，包括恶意代码和病毒、网络钓鱼和其他网络攻击。随着时间的推移，这些威胁的数量和复杂性不断增加。如果我们的信息技术（“IT”）系统或我们的供应商的系统发生重大违规行为，市场对我们安全措施有效性的看法可能会受到损害，我们的声誉和信誉可能会受到损害。我们可能被要求花费大量资金和其他资源来修复或更换信息系统或网络。

 

此外，尽管我们作出了努力，但不可能完全消除这些事件发生的可能性。随着我们将更多的信息系统外包给供应商，与付款人和患者进行更多的电子交易，并更多地依赖基于云的信息系统，相关的安全风险将会增加，我们将需要花费额外的资源来保护我们的技术和信息系统。

 

我们还可能被要求遵守法律、法规、规则、行业标准以及其他要求我们维护个人数据安全的法律义务。我们还可能有合同和其他法律义务，将安全事件通知客户、合作者或其他相关利益相关者。未能预防或缓解网络攻击可能会导致未经授权访问数据，包括专有信息和个人信息。大多数司法管辖区都颁布了法律，要求公司将涉及某些类型数据的安全漏洞通知个人、监管机构和其他人。此类披露成本高昂，可能导致负面宣传，可能导致我们的客户或合作者或其他相关利益相关者对我们的安全措施的有效性失去信心，并要求我们花费大量资金和其他资源来应对和/或缓解由实际或感知的安全事件引起的问题。此外，应对网络安全事件或缓解任何已确定的安全漏洞的成本可能很高，包括补救此类事件的影响、支付赎金、从备份中恢复数据以及进行数据分析以确定哪些数据可能已受到违规影响的成本。此外，我们遏制或补救安全事件或任何被利用导致事件的漏洞的努力可能不成功，遏制或补救这些事件的努力和任何相关失败可能会导致中断、延误、损害我们的声誉，并增加我们的保险范围。

 

 

此外，安全漏洞导致的监管回应或诉讼可能会对我们的业务产生不利影响。未经授权访问我们的IT系统可能会导致与我们的客户、合作者或其他相关利益相关者的诉讼，或政府实体的监管行动。这些诉讼可能会迫使我们花钱进行辩护或和解，转移管理层的时间和注意力，增加我们开展业务的成本，或对我们的声誉产生不利影响。我们可能会被要求从根本上改变我们的业务活动和做法以应对此类诉讼，这可能会对我们的业务产生不利影响。如果发生安全漏洞，我们的数据或合作者的数据的机密性、完整性或可用性受到破坏，我们可能会承担重大责任，这可能会对我们的业务产生负面影响并损害我们的声誉。

 

此外，我们的保险可能不足以涵盖与此类事件相关的损失，无论如何，此类保险可能无法涵盖所有类型的成本、费用或根本不包括，以及我们可能因应对和补救安全漏洞而招致的损失。成功对我们提出一项或多项超过我们可用保险范围的大额索赔，或导致我们的保单发生变化（包括保费增加或施加大额免赔额或共保要求），可能会对我们的业务产生不利影响。此外，我们无法确定我们现有的保险范围和错误和遗漏的保险范围将继续以可接受的条款提供，或者我们的保险公司不会拒绝就未来的任何索赔提供保险。

 

我们自己生产所有候选药物，并打算自己生产大部分（如果不是全部）任何批准的药物，这可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

 

我们目前在美国有制造设施，可能会在其他市场建造更多制造设施，以扩大我们的制造能力。由于一些因素，包括监管要求，这些设施可能会遇到意想不到的延误和费用。如果我们的新设施的建设、监管评估和/或批准被推迟，如果获得批准，我们可能无法生产足够数量的候选药物，这将限制我们的开发和商业化活动以及我们的增长机会。与建造或维护我们的设施相关的成本超支可能要求我们从其他来源筹集额外资金，这些资金可能无法以优惠条件或根本无法获得。

 

我们制造过程中使用的很多设备都是我们研发建造的，很难甚至不可能在短时间内购买或制造出合适的替代品。此外，对于这些设备中的大部分，我们没有足够数量的备件可用或没有备件可用。如果某些设备，其中一些设备对我们的候选药物的生产至关重要，要损坏、丢失或无法使用，我们将不得不建造新的部件，这可能需要相当长的时间，导致我们至少一部分生产业务暂时停止。此外，我们不断寻求进一步微调和发展我们的先进制造技术和工艺控制，以充分利用我们的设施。制造技术的进步可能会使我们的设施和设备不足，在这种情况下，我们可能会失去任何竞争优势。

 

为了以我们认为满足预期市场需求所需的数量生产我们的候选药物，如果获得批准，我们将需要以比当前生产水平显着的因素增加或“扩大规模”生产过程。扩大规模过程的一个重要部分将包括寻求提高我们生产过程的自动化和半自动化的方法，这将需要额外的研发、投资、潜在的新监管批准以及与第三方的合作，其中一些可能不会成功。如果我们无法或被推迟扩大规模，或者这样做的成本对我们来说在经济上不可行，我们可能无法以足够的数量生产我们批准的候选药物，以满足任何未来的需求。

 

延迟完成并获得我们制造设施的监管批准可能会延迟我们的开发计划或商业化努力，这可能会损害我们的业务。

 

我们的制造设施将接受各种监管机构的持续定期检查，包括FDA、EMA、中国国家药品监督管理局（“NMPA”）、加拿大卫生部以及TGA或其他类似监管机构，以确保遵守GMP。我们未能遵守和记录我们对此类GMP或其他监管要求的遵守情况，可能会导致用于临床或（如果获得批准）商业用途的产品的供应出现重大延迟，并可能导致临床试验的终止或暂停，或可能延迟或阻止提交或批准我们的候选药物的上市申请或我们的药物的商业化（如果获得批准）。我们还可能遇到以下问题：

 

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达到适足或临床级的材料，符合FDA、EMA、NMPA、加拿大卫生部、TGA或其他类似监管机构的标准或规格，并具有一致且可接受的生产良率和成本；

 

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合格人员、原材料或关键承包商短缺；以及

 

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持续遵守FDA、EMA、NMPA、加拿大卫生部、TGA或其他类似监管机构的GMP和其他要求。

 

 

不遵守适用法规还可能导致对我们施加制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、要求暂停或搁置我们的一项或多项临床试验、监管机构未能批准我们的候选药物上市、延迟、暂停或撤回批准、供应中断、许可证吊销、扣押或召回我们的候选药物、经营限制以及民事或刑事起诉，其中任何一项都可能损害我们的业务。

 

我们的制造设施的损坏、破坏或生产中断将对我们的业务和前景产生负面影响。

 

如果我们的制造设施或其中的设备被损坏或破坏，我们可能无法快速或廉价地替换我们的制造能力或根本无法替换它。如果设施或设备出现临时或长期损失，我们可能无法将制造转移给第三方。即使我们可以将生产转移给第三方，这种转变也可能既昂贵又耗时，特别是因为新工厂需要遵守必要的监管要求，而且我们需要监管机构批准才能销售我们的任何药物，如果获得批准，则是在该新工厂生产的。如果我们的任何候选药物获得批准并成功商业化，这样的事件可能会延迟我们的临床试验或减少我们的产品销售。我们制造设施的制造业务的任何中断都可能导致我们无法满足我们的临床试验或商业化的需求。任何妨碍我们及时生产候选药物能力的中断都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景造成重大损害。

 

目前，我们以我们认为合理的金额维持针对我们的财产和设备损坏的保险范围。但是，我们的保险范围可能不会补偿我们，或者可能不足以补偿我们，我们可能遭受的任何费用或损失。如果我们的制造设施或工艺发生灾难性事件或失败，我们可能无法满足对候选药物的要求。

 

严重或持续的通货膨胀可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响。

 

通货膨胀会增加我们的成本，包括工资成本，从而对我们产生不利影响。显著的通货膨胀往往伴随着更高的利率。任何持续的通货膨胀或通货膨胀和利率的显着上升都可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

 

我们未来的成功取决于我们留住关键高管的能力，以及吸引、培养、留住、发展和激励合格和高技能人才的能力。

 

我们高度依赖联合创始人兼首席科学官Mark Mortenson、首席执行官（“CEO”）兼总裁Rob Etherington以及我们管理和科学团队的其他主要成员。我们不为任何高管或其他员工投保“关键人物”保险。失去我们的任何执行官、其他关键员工和其他科学顾问的服务，以及我们无法找到合适的替代者，可能会导致产品开发的延迟，并损害我们的业务。

 

未来招聘、留住、发展合格的科学、技术、临床、制造、销售、营销人员，对我们的成功也至关重要。此外，我们依靠第三方顾问和顾问，包括科学和临床顾问，协助我们制定我们的发现、临床开发、运营和商业化战略。失去我们的执行官或其他关键员工和顾问的服务可能会阻碍我们的研究、开发和商业化目标的实现，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。

 

我们受益于某些税收和财政激励措施，这些措施的到期或变更可能会对我们的盈利能力产生不利影响。

 

我们受益于某些税收待遇，以及与我们的研发成本相关的税收优惠。我们通过美国、澳大利亚和马里兰州的研发税收抵免获得可退还的税收抵免。在美国，研发税收抵免用于抵消美国工资单上的联邦就业税。在澳大利亚，我们可以获得符合条件的研发活动的可退还税收抵扣，相当于我们的公司税率加上18%。在马里兰州，我们获得基础研究和发展税收抵免，用于抵消州所得税，并可能适用于随后几年的税收，直到使用抵免或抵免可能结转七年。我们还在马里兰州获得州个人财产和销售税的免税，以及某些税收抵免。

 

 

当前或未来适用于我们的税收待遇、税收优惠、税收减免和财政激励措施可能会因多种因素而改变、终止或以其他方式变得不可用，包括政府政策或相关政府当局的行政决定的变化。由于政府政策的潜在变化，我们无法确定未来我们将获得的政府补助水平。我们的税后盈利能力和现金流可能会因为这些或其他因素中的一个或多个而受到不利影响。‘’

 

我们使用净经营亏损抵消未来应纳税所得额的能力可能受到某些限制。

 

自成立以来，我们已蒙受重大亏损，预计近期内不会实现盈利，如果有的话。如果我们继续产生应税亏损，未使用的亏损将结转以抵消未来的应税收入，如果有的话。截至2025年12月31日，我们有1.957亿美元的美国联邦净营业亏损（“NOL”）结转，其中1.623亿美元可能会无限期结转，以减少未来的应税收入，但根据现行联邦税法，利用率仅限于我们在任何特定年份的年度应税收入的80%。剩余的3340万美元将在2034年后开始到期。截至2025年12月31日，我们有1.363亿美元的州NOL结转，其中1.234亿美元可能无限期结转，以减少未来的应税收入，但根据现行税法，在任何特定纳税年度，使用限制为我们应税收入的80%。剩余的1290万美元将在2032年后开始到期。截至2025年12月31日，我们有670万美元的研发税收抵免结转，这可能可用于减少未来的税收负债，并在2032年之后开始的不同日期到期。

 

根据通常被称为《减税和就业法案》（“TCJA”）的美国联邦税收立法，经《冠状病毒援助、救济和经济安全法案》或《CARES法案》修改，在2017年12月31日之后开始的纳税年度和未来纳税年度发生的美国联邦NOL可以无限期结转，但在2020年12月31日之后开始的纳税年度发生的这类美国联邦NOL的可扣除性是有限的。目前尚不确定各州将如何应对TCJA和CARES法案。此外，根据经修订的1986年《国内税收法》第382条以及州法律的相应规定，如果一家公司发生“所有权变更”，通常定义为按价值计算，其股权所有权在三年期间发生超过50%的变化，该公司使用其变更前NOL结转和其他变更前税收属性来抵消其变更后收入或税收的能力可能会受到限制。根据1986年《国内税收法》第382条，任何未来的股本证券发行，连同自我们成立以来发生的其他交易，都可能触发此类所有权变更。我们没有进行研究来评估是否发生了任何此类所有权变更。我们可能会经历所有权变更，因为我们的股票所有权随后发生了变化，其中一些变化可能超出了我们的控制范围。如果发生所有权变更，并且我们使用NOL结转的能力受到重大限制，这将通过有效增加我们未来的纳税义务而损害我们的财务状况和经营业绩。

 

税法的变化可能会对我们产生不利影响，美国国税局或法院可能会不同意我们采取的税务立场，这可能会对我们的财务状况或我们普通股的价值产生不利影响。

 

2017年12月22日颁布的TCJA对美国税法产生了重大影响，包括改变了美国对企业某些类型收入征税的方式，以及将美国联邦企业所得税税率降至21%。它还对一些税收优惠施加了新的限制，包括扣除或商业利息、使用净经营亏损结转、对外国收入征税和外国税收抵免等。

 

为应对新冠肺炎大流行，于2020年3月27日颁布的CARES法案进一步修订了1986年《国内税收法》，包括关于TCJA所做的某些修改，一般是临时的。此外，美国国税局（“IRS”）尚未就TCJA和CARES法案所做的修改的一些重要问题发布指导意见。在没有这种指导的情况下，我们将就一些悬而未决的问题采取立场。无法保证IRS或法院会同意我们采取的立场，在这种情况下，可能会施加可能对我们的业务、现金流或财务业绩产生不利影响的税务处罚和利息。

 

此外，本届政府可能会提议对美国税法进行重大修改，其中部分或全部可能会被颁布。此类立法的通过，以及现有司法判决或IRS当前职位的变更或修改，可能会大幅修改本年度报告中描述的税务处理，可能会追溯。我们无法预测美国国会或任何其他立法机构是否会颁布新的税收立法，或者美国国税局或任何其他税务机关是否会发布新的法规或其他指导意见，也无法预测这些立法或法规可能会对我们或我们的财务状况产生什么影响。无法保证未来的税法变化不会大幅提高公司所得税的税率，对扣除、抵免或其他税收优惠施加新的限制，或做出可能对我们的业务、现金流或财务业绩产生不利影响的其他变化。

 

 

我们的业务和运营已受到健康流行病和流行病的影响，并可能在未来受到重大不利影响，这也可能对我们所依赖的第三方的业务和运营造成重大不利影响。

 

我们的业务和运营可能会受到健康流行病和流行病的不利影响。我们、我们的CRO、临床研究人员、第三方供应商和临床场所以及其他供应商可能会遇到候选药物供应中断和/或采购对我们的研发活动至关重要的项目，包括用于制造我们的候选药物的原材料、用于我们的临床试验或临床前研究的医疗和实验室用品或用于临床前测试的动物，在每种情况下，由于未来的流行病和大流行，可能会出现短缺。任何潜在的未来流行病和大流行病对供应链造成的任何干扰都可能对我们的临床试验计划和业务运营产生重大不利影响。

 

我们和我们的第三方CRO面临的中断影响了我们启动和完成临床前研究的能力，造成了制造中断，并在临床试验现场启动和临床试验注册方面造成了延误，最终导致了临床试验的提前结束。即使临床试验地点正在积极招募，如果患者因任何潜在的未来流行病和大流行而受到影响或害怕前往或前往临床试验地点，我们可能会在我们正在进行和计划中的临床试验中面临招募或留住患者的困难。长期延迟或关闭我们试验的注册或患者中止可能会对我们的临床试验计划和时间表产生重大不利影响。健康流行病或大流行病对临床试验场所招募或留住患者或收集患者数据的能力的任何负面影响都可能导致临床试验活动代价高昂的延误，这可能会对我们获得监管批准的能力产生不利影响，如果获得批准，我们将候选药物商业化，增加我们的运营费用，并对我们的财务业绩产生重大不利影响。

 

对健康流行病和大流行病的反应可能会将我们的资源重新用于监管和知识产权事务，从而对我们获得监管批准和保护我们的知识产权的能力产生不利影响。此外，由于旨在限制面对面互动的措施，我们可能会面临监管会议和批准的障碍。

 

健康流行病和流行病可能对我们的经济产生重大不利影响。虽然健康流行病和大流行病带来的潜在全球经济影响以及持续时间可能难以评估或预测，但它们已经并可能在未来造成全球金融市场的混乱。这种中断，如果持续或反复出现，可能会使我们更难获得资本，这可能会对我们未来的流动性产生负面影响。

 

未来潜在的流行病或大流行病的最终影响具有高度不确定性，并可能持续变化。这些影响可能对我们的业务和运营，或我们所依赖的第三方的业务和运营产生重大不利影响。

 

我们发现了我们在财务报告内部控制方面的重大缺陷。如果我们未能纠正这些重大弱点，或者如果我们在未来遇到额外的重大弱点或未能维持有效的内部控制系统，我们可能无法准确或及时报告我们的财务状况或经营业绩，这可能会对投资者对我们的信心产生不利影响，从而影响我们普通股的价值。

 

有效的财务报告内部控制对于我们提供可靠的财务报告是必要的，并且连同适当的披露控制和程序，旨在防止欺诈。任何未能实施所需的新的或改进的控制措施，或在实施过程中遇到的困难，都可能导致我们未能履行我们的报告义务。此外，我们在必要时根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404条进行的任何测试或我们的独立注册公共会计师事务所在必要时进行的任何后续测试，可能会揭示我们对财务报告的内部控制中存在的被视为重大缺陷或重大弱点或可能需要对我们的财务报表进行前瞻性或追溯性更改的缺陷，或确定需要进一步关注或改进的其他领域。较差的内部控制也可能导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，这可能对我们普通股的交易价格产生负面影响。

 

 

在对截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度的财务报表进行审计时，我们的管理层发现了我们对财务报告的内部控制存在重大缺陷。重大缺陷是指财务报告内部控制方面的缺陷或缺陷组合，从而有合理的可能性无法及时防止或发现我们年度或中期财务报表的重大错报。所发现的重大弱点与我们没有设计或维护与我们的财务报告要求相称的有效控制环境有关。我们控制环境中的这一缺陷导致了以下与我们对财务报告的内部控制中的控制活动以及信息和沟通相关的额外重大弱点：

 

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我们没有设计和维护对账户对账的准备和审查以及对人工日记账分录的审查和职责分离的控制，包括对信息完整性和准确性的控制；和

 

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我们没有设计和维护与编制财务报表相关的IT系统的IT通用控制。具体而言，我们没有设计和维护：（a）用户访问控制，以确保适当的职责分离，并充分限制用户和特权访问金融应用程序、程序和数据给我们的适当人员；（b）程序变更管理控制，以确保影响金融IT应用程序和基础会计记录的IT程序和数据变更得到识别、测试、授权和适当实施；（c）计算机操作控制，以确保数据备份得到授权和监控；（d）程序开发的测试和批准控制，以确保新软件开发符合业务和IT要求。

 

上述每一项控制缺陷都可能导致一项或多项账户余额或披露的错报，从而导致年度或中期合并财务报表的重大错报，无法防止或发现。因此，我们的管理层已确定上述每一项控制缺陷都构成重大弱点。

 

尽管我们已开始实施措施以解决重大弱点，但实施这些措施可能无法充分解决我们对财务报告的内部控制方面的重大弱点和缺陷，我们无法得出这些事项已得到充分补救的结论。随着我们继续评估并努力改进我们对财务报告的内部控制，管理层可能会确定有必要采取额外或不同的措施来解决控制缺陷或修改补救计划。此外，未来我们可能会确定，我们还有额外的实质性弱点。我们未能纠正重大弱点或未能识别和解决任何其他重大弱点或控制缺陷，可能导致我们的财务报表不准确，也可能损害我们及时遵守适用的财务报告要求和相关监管文件的能力，这可能导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，这可能导致我们的普通股市场价格波动和下跌。

 

根据第404节，在反向资本重组后，我们作为存续实体，需要由我们的管理层就我们的财务报告内部控制的有效性提供报告，包括由我们的独立注册公共会计师事务所出具的关于财务报告内部控制的鉴证报告。然而，虽然我们仍然是一家规模较小的报告公司，但我们将不会被要求包括由我们的独立注册公共会计师事务所出具的关于财务报告内部控制的鉴证报告。我们将需要继续投入内部资源，可能聘请外部顾问并通过详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续采取步骤酌情改进控制流程，通过测试验证控制是否按文件规定运作，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进流程。尽管我们做出了努力，但如果需要，我们和我们的独立注册公共会计师事务所都有可能无法在规定的时间范围内得出结论，即我们对财务报告的内部控制按照第404节的要求是有效的。这可能会对投资者对我们的信心产生不利影响，从而影响我们普通股的价值。

 

 

我们的候选药物及其作为商业产品的可行性存在重大不确定性。

 

金属纳米晶体治疗候选药物，例如我们的主要候选药物CNM-Au8，被认为是用于潜在治疗神经系统疾病和其他疾病的新兴和新型研究产品。我们正在开发CNM-Au8，通过髓鞘再生和/或与某些生物反应催化相关的神经保护机制，用于治疗ALS、MS和PD等神经系统疾病。目前没有获得批准的髓鞘再生疗法，迄今为止，神经保护疗法对这些适应症产生影响的证据有限。由于开发促进髓鞘再生和神经保护的纳米晶体疗法来治疗这些适应症的临床试验数据和先例有限，因此存在很大的风险，即我们的临床试验的设计或结果将不能令人满意地支持监管批准。此外，关于金属纳米晶体药物上市许可，或适当区分已批准的纳米晶体产品标签的监管框架，一般都有有限或没有监管先例。我们的先导金属纳米晶体候选药物CNM-Au8包含完全由高纯金单独制成的纳米晶体。目前尚不清楚监管机构将如何识别或分类CNM-Au8的活性部分，包括它是否被归类为新的化学实体或类似的名称。无法从黄金一般获得足够差异化的活性部分分类可能会潜在地限制CNM-Au8和我们的候选药物实现盈利。

 

此外，纳米晶体疗法的作用机制并没有被彻底了解，可能会在临床试验中观察到不良事件或副作用，并由医生报告与未来患者使用相关的情况。如果这些不良事件或副作用证明很重要，它们可能会阻碍我们的候选药物通过临床试验的能力，或者可能超过患者从使用我们的候选药物中获得的好处，这两种情况都可能潜在地阻止我们的候选药物实现盈利。

 

我们的候选药物没有代谢，长期服用后可能会在体内积累，使得长期服用我们的候选药物的长期效果不确定。虽然截至本年度报告日期，我们所有候选药物的当前毒理学研究均已产生无不良影响水平，但我们尚未完成生殖或致癌性研究，我们需要在未来完成这些研究。这些研究的任何负面结果都可能对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景产生重大不利影响。

 

此外，纳米晶体疗法的临床试验结果可能会揭示出不良副作用的严重程度和普遍程度，这是不可接受的。任何此类副作用都可能对我们获得监管批准的能力产生不利影响。例如，FDA、NMPA、加拿大卫生部、TGA、EMA或其他类似机构可能会命令我们暂停或终止我们的研究，或者停止我们的候选药物的进一步临床开发或拒绝批准。此外，任何与药物相关的不良副作用都可能影响患者招募或入组患者完成试验的能力，或可能导致潜在的产品责任索赔。任何这些事件都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成重大损害。

 

我们之前没有获得任何候选药物的监管批准，我们可能无法获得或可能延迟获得我们的任何候选药物的监管批准。

 

我们的业务在很大程度上取决于我们及时完成候选药物的开发、获得监管批准并成功商业化的能力。在未获得FDA、NMPA、加拿大卫生部、TGA、EMA和其他类似监管机构批准每种药物上市的监管批准之前，我们不能将候选药物商业化。获得监管机构批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床前研究和临床试验开始后的数年时间，并且取决于许多因素，包括监管机构的重大酌处权。此外，批准政策、法规或获得批准所必需的临床数据的类型和数量可能会在候选药物的临床开发过程中发生变化，并且可能因司法管辖区而异。

 

我们的候选药物可能由于多种原因未能获得监管批准，包括：

 

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因与监管部门意见不一致未能开始或完成临床试验；

 

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因无法招募足够数量的研究参与者而未能开始或完成临床试验；

 

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未能证明候选药物对我们提出的适应症是安全有效的或安全、纯正和有效的；

 

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临床试验结果未达到审批要求的统计显著性水平；

 

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与我们的临床试验相关的数据完整性问题；

 

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不同意我们对临床前研究或临床试验数据的解释；

 

 

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导致我们的临床前和临床数据不足以获得批准或要求我们修改临床试验方案的批准政策或法规的变化；

 

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关于额外分析、报告、数据、非临床研究和临床试验的监管要求，或有关数据和结果的解释的问题以及有关我们候选药物的新信息的出现；

 

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我国候选药物临床试验数据不足，无法获得监管批准；

 

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我们或我们的研究人员未能按照监管要求或我们的临床试验方案进行临床试验；和

 

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临床地点、研究者或我们临床试验的其他参与者偏离试验方案、未按照监管要求进行试验或退出试验。

 

FDA、NMPA、TGA、加拿大卫生部、EMA或类似的监管机构可能需要更多信息，包括额外的临床前或临床数据来支持批准，这可能会延迟或阻止批准和我们的商业化计划，或者我们可能决定放弃开发计划。

 

新的或意外的不良事件，或监管要求和指南的变化也可能发生，我们可能需要修改提交给适用监管机构的临床试验方案以反映这些变化。修订可能要求我们向IRB或HREC重新提交临床试验方案以进行重新检查，这可能会影响临床试验的成本、时间安排或成功完成。

 

如果我们遇到延迟完成或终止我们的任何候选药物的临床试验，该候选药物的商业前景将受到损害，我们从任何这些候选药物产生产品销售收入的能力将被延迟。此外，在完成我们的临床试验方面的任何延迟都将增加我们的成本，减缓我们的候选药物开发和批准过程，并危及我们开始产品销售和为该产品产生相关收入的能力。任何这些事件都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成重大损害。此外，导致或导致临床试验开始或完成延迟的许多因素也可能最终导致我们的候选药物被拒绝监管批准。

 

我们可能无法成功识别、发现或开发新的候选药物。

 

出于多种原因，我们无法保证我们将成功地确定用于临床开发的潜在候选药物。例如，我们的研究方法可能无法成功识别潜在的候选药物，或者我们识别的药物可能被证明具有有害的副作用或其他特征，使其无法销售或不太可能获得监管批准。我们通过我们专有的电晶体化学药物开发平台投入了大量资源用于发现工作，但是，我们不能保证我们将成功地确定更多潜在的候选药物。

 

为开发我们的候选药物用于额外的适应症以及确定新的候选药物和药物靶点的研究计划需要大量的技术、资金和人力资源。我们的研究项目可能在识别潜在适应症和/或候选药物方面最初显示出前景，但由于多种原因未能产生用于临床开发的结果，包括：

 

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所使用的研究方法可能无法成功识别潜在适应症和/或候选药物；

 

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经过进一步研究，潜在的候选药物可能会被证明具有有害的不良影响或其他特征，表明它们不太可能是有效的药物；或者

 

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为我们的候选药物确定额外的治疗机会或通过内部研究计划开发合适的潜在候选药物可能需要比我们将拥有的更多的人力和财力资源，从而限制了我们多样化和扩大药物组合的能力。

 

因此，无法保证我们将永远能够为我们的候选药物确定额外的治疗机会或通过内部研究计划开发合适的潜在候选药物，这可能会对我们未来的增长、业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。我们可能会将我们的努力和资源集中在潜在的候选药物或其他最终被证明不成功的潜在项目上。

 

 

候选药物的临床前和临床开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，我们无法预测我们是否或何时将成功开发或商业化我们的任何候选药物。

 

我们的每一种候选药物都有失败的风险。在获得监管部门批准销售我们的任何候选药物之前，我们必须完成临床前研究，然后进行广泛的临床试验，以证明我们的候选药物在人体中的安全性和有效性。很难预测我们的任何候选药物何时或是否会在人体中证明有效和安全或获得监管批准。我们的一些候选药物的内部发现计划处于早期开发阶段，在商业化之前需要大量投资和监管批准。在我们收到FDA、NMPA、TGA、加拿大卫生部、EMA或类似监管机构的监管批准之前，我们不得营销或推广我们的任何候选药物，并且我们可能永远不会收到我们的任何候选药物的此类监管批准。

 

如果一项临床试验被我们或（如适用）IRB或进行此类试验的机构的伦理委员会、DSMB（为监测正在进行的临床试验而组建的独立专家组）或FDA、NMPA、TGA、加拿大卫生部、EMA或其他监管机构暂停或终止，我们可能会遇到监管延迟。这些主管部门可能会由于多种因素而实施暂停或终止，包括：（1）未能按照监管要求或适用的临床方案进行临床试验，（2）FDA、NMPA、TGA、加拿大卫生部、EMA或其他监管机构对临床试验操作或试验场所的检查导致临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用，（3）未能证明使用药物的益处，（4）政府法规或行政行为的变化，或（5）缺乏足够的资金继续进行临床试验。导致临床试验开始或完成延迟的许多因素也可能最终导致我们的候选药物被拒绝监管批准。此外，FDA、NMPA、TGA、加拿大卫生部、EMA或其他监管机构可能不同意我们的临床试验设计或我们对临床试验数据的解释，或者即使在任何监管机构对我们的临床试验设计进行审查和评论后，也可能更改批准要求。

 

临床前研究和临床试验费用昂贵，难以设计和实施，可能需要很多年才能完成。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多曾认为其候选药物在临床前研究和临床试验中表现令人满意的公司仍然未能获得其候选药物的监管批准。我们的候选药物未来的临床试验可能不会成功。

 

临床试验的开始取决于根据与FDA、NMPA、TGA、加拿大卫生部、EMA和/或其他监管机构正在进行的讨论最终确定试验设计。FDA、NMPA、TGA、加拿大卫生部、EMA和其他监管机构可能会改变他们对试验设计或临床终点的可接受性的立场，这可能要求我们完成额外的临床试验或施加我们目前预计不会的批准条件。成功完成我们的临床试验是向FDA、NMPA、TGA、加拿大卫生部、EMA和/或其他监管机构提交每种候选药物的NDA（或类似备案）的先决条件，从而是我们的候选药物的最终批准和商业营销的先决条件。我们不知道我们的候选药物的临床试验是否会如期完成，如果有的话。

 

早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的结果。

 

我们候选药物的临床前研究和早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的结果。尽管通过临床前研究和初步临床试验取得了进展，但处于临床试验后期阶段的候选药物可能无法显示所需的安全性和有效性特征。由于这些和其他原因，未来的临床试验结果可能不会有利。

 

在某些情况下，由于多种因素，包括方案中规定的试验程序的变化、患者群体的规模和类型的差异，包括基因差异、患者对给药方案的依从性以及临床试验参与者的辍学率，同一候选药物的不同试验之间的安全性和/或有效性结果可能存在显着差异。由于候选药物是通过临床前到早期到后期临床试验向批准和商业化方向开发的，因此习惯上，开发计划的各个方面，例如制造和配方，都会在此过程中进行更改，以努力优化过程和结果。这种变化带来的风险是，它们将无法实现这些预期目标。在我们进行的任何试验的情况下，由于更多的临床试验地点以及此类试验涉及的更多国家和语言，结果可能与早期的试验有所不同。任何这些变化都可能使我们可能启动的计划临床试验或其他未来临床试验的结果更难预测，并可能导致我们的候选药物表现不同，这可能会延迟临床试验的完成，延迟我们的候选药物的批准，和/或危及我们开始候选药物商业化的能力。

 

 

我们的候选药物的临床试验可能无法证明安全性和有效性令监管机构满意，或者可能无法以其他方式产生积极的结果，这可能导致我们在完成候选药物的开发和商业化方面产生额外成本或经历延迟，或最终无法完成。

 

在获得监管机构批准销售我们的候选药物之前，我们必须进行广泛的临床试验，以证明我们的候选药物在人体中的安全性和有效性。我们可能会在临床试验期间或由于临床试验而经历许多意外事件，这些事件可能会延迟或阻止我们获得监管批准或将我们的候选药物商业化，包括：

 

●

监管机构、IRB或HREC不得授权我们或我们的研究人员在预期试验地点开始临床试验或进行临床试验；

 

●

我们无法与潜在的CRO、临床试验供应商和试验地点达成可接受的条款协议，其条款可能需要进行广泛的谈判，并且在不同的CRO和试验地点之间可能会有很大差异；

 

●

制造问题，包括制造问题、供应质量问题、遵守GMP问题，或从第三方获得足够数量的候选药物用于临床试验；

 

●

我们的候选药物的临床试验可能会产生阴性或不确定的结果，我们可能会决定，或者监管机构可能会要求我们进行额外的临床试验或放弃药物开发计划；

 

●

我们的候选药物临床试验所需的患者人数可能比我们预期的要多；

 

●

我们的第三方承包商，包括临床研究人员，可能无法遵守监管要求或及时履行其对我们的合同义务，或根本无法履行；

 

●

我们可能不会进行调查，可能无法获得许可，或者可能无法正确进行伴随诊断测试，以识别可能受益于我们的候选药物治疗的患者；

 

●

由于各种原因，我们可能不得不暂停或终止我们的候选药物的临床试验，包括发现缺乏临床反应或其他意外特征，或发现参与者正面临不可接受的健康风险；

 

●

监管机构、IRB或HREC可能会出于各种原因，包括不遵守监管要求，要求我们或我们的研究人员暂停或终止临床研究或不依赖临床研究结果；

 

●

我们的候选药物的临床试验成本可能比我们预期的要高；

 

●

我们的候选药物或进行我们的候选药物临床试验所必需的其他材料的供应或质量可能不足或不足；和

 

●

我们的候选药物可能具有不良副作用或意外特征，导致我们或我们的研究人员、监管机构、IRB或伦理委员会暂停或终止临床试验，或可能因其他疗法的临床前研究或临床试验而产生报告，从而引起对我们候选药物的安全性或有效性的担忧。

 

如果我们被要求对我们的候选药物进行超出我们目前考虑范围的额外临床试验或其他测试，如果我们无法成功完成我们的候选药物的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不是阳性或仅是轻微阳性，或者如果它们引起安全担忧，我们可能会（i）延迟获得我们的候选药物的监管批准；（ii）根本没有获得监管批准；（iii）获得未达到预期范围的适应症的批准；（iv）在获得监管批准后是否将该药物从市场上移除；（v）受到额外的上市后测试要求；（vi）受到药物分销或使用方式的限制；或（vii）无法获得使用该药物的报销。

 

重大的临床试验延迟也可能增加我们的开发成本，并可能缩短我们拥有将候选药物商业化的独家权利或允许我们的竞争对手在我们之前将药物推向市场的任何时期。这可能会损害我们将候选药物商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。

 

 

如果我们在临床试验中招募患者时遇到困难，我们的候选药物的临床试验可能会延迟或受到其他不利影响。

 

根据其方案及时完成临床试验，除其他外，取决于我们是否有能力招募足够数量的患者，这些患者在我们得出结论之前一直留在试验中。由于多种原因，我们在临床试验的患者入组方面可能会遇到困难，包括：

 

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任何未来的健康流行病或大流行病；

 

●

患者群体的规模和性质；

 

●

试验的设计，包括方案中定义的患者资格标准；

 

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分析试验主要终点所需的研究人群规模；

 

●

患者与试验地点的距离；

 

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我们招聘具有适当能力和经验的临床试验研究人员的能力；

 

●

同类疗法或其他新疗法的竞争性临床试验；

 

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临床医生和患者对正在研究的候选药物相对于其他可用疗法的潜在优势和副作用的看法，包括可能被批准用于我们正在研究的适应症的任何新药或疗法；

 

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我们获得和维持患者同意的能力；

 

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临床试验入组患者无法完成临床试验的风险；以及

 

●

与我们的候选药物机制相似的获批疗法的可用性。

 

我们未能及时完成临床试验将延迟我们的候选药物的批准和商业化，损害我们的候选药物的商业业绩，从而损害我们的业务和经营业绩。

 

如果我们无法获得或在获得所需的监管批准方面遇到延迟，我们将无法将我们的候选药物商业化，我们产生收入的能力将受到重大损害。

 

在获得针对某一目标适应症的任何候选药物商业销售的监管批准之前，我们必须在临床前研究和良好对照的临床试验中证明，就在美国的批准而言，并让FDA满意的是，该候选药物对于该目标适应症的使用是安全和有效的，并且制造设施、工艺和控制是充分的。除了临床前和临床数据外，NDA还必须包括有关候选药物CMC的重要信息。获得NDA的批准是一个漫长、昂贵和不确定的过程，可能无法获得批准。在我们向FDA提交NDA后，FDA决定是否接受或拒绝提交备案。我们不能确定任何提交都会被FDA接受备案和审查。

 

我们尚未证明有能力为我们的候选药物申请或获得监管批准。例如，我们没有准备监管提交所需材料或在监管审批过程中导航的经验。因此，与我们是一家拥有获得监管批准经验的公司相比，我们成功提交NDA并为我们的候选药物获得监管批准的能力可能涉及更多的固有风险、花费更长的时间和更高的成本。

 

美国以外的监管机构，例如NMPA、TGA、加拿大卫生部和EMA，也有批准商业销售药物的要求，我们在这些地区上市之前必须遵守这些要求。各国的监管要求可能差异很大，可能会延迟或阻止我们的候选药物的推出。在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受，在一个国家获得监管批准并不意味着将在任何其他国家获得监管批准。各国的批准程序各不相同，可能涉及额外的产品测试和验证，以及额外的行政审查期。寻求非美国监管机构的批准可能需要额外的非临床研究或临床试验，这可能既昂贵又耗时。非美国监管批准程序可能包括与获得FDA批准相关的所有风险。由于所有这些原因，我们可能无法及时获得非美国监管机构的批准，如果有的话。

 

 

在美国境内外，开发、获得监管批准和商业化候选药物的过程漫长、复杂且成本高昂，而且永远无法保证获得批准。即使我们的候选药物要成功获得监管部门的批准，任何批准可能会大幅限制批准的使用适应症，或要求在产品标签上包含预防措施、禁忌症或警告，或要求将昂贵且耗时的批准后临床试验或监测作为批准的条件。在我们的候选药物获得任何商业销售批准后，药物的某些变更，例如制造工艺的变更和额外的标签声明，可能需要获得FDA、NMPA、TGA、加拿大卫生部、EMA和类似监管机构的额外审查和批准。此外，我们的任何候选药物的监管批准可能会被撤回。如果我们无法在一个或多个司法管辖区为我们的候选药物获得监管批准，或任何批准都包含重大限制，我们的目标市场将被削减，我们实现候选药物充分市场潜力的能力将受到损害。此外，我们可能无法获得足够的资金或产生足够的收入和现金流，以在未来继续开发任何其他候选药物。

 

对FDA和类似的外国监管机构及其他政府机构正常运作的干扰可能会阻碍它们履行和开展我们业务运营所依赖的重要角色和活动的能力，这可能会对我们的业务产生负面影响。

 

FDA、NMPA、TGA、加拿大卫生部和EMA审查和批准新产品的能力可能受到多种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受支付使用费的能力，以及法定、法规和政策的变化。近年来FDA的平均审评时间因此出现波动，未来可能还会持续。此外，资助研发活动的其他政府机构的政府资助受制于政治进程，这一进程本质上具有流动性和不可预测性。

 

FDA和其他政府机构的中断可能会减缓必要的政府机构审查和/或批准新产品候选者所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。如果发生政府长期关闭的情况，就像2025年10月1日至2025年11月12日那样，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们的监管提交的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。此外，未来的政府关闭可能会影响我们进入公开市场和获得必要资本的能力，以便适当地资本化并继续我们的运营。

 

自2020年3月以来，当外国和国内对设施的检查基本上被搁置时，FDA一直在努力恢复新冠疫情前水平的检查活动，包括例行监测、生物研究监测和批准前检查。如果FDA确定批准需要进行检查，并且由于旅行限制无法在审查周期内完成检查，并且FDA没有确定远程交互式评估是否足够，FDA已表示，它通常打算根据具体情况发布完整的回复信或推迟对申请采取行动，直到可以完成检查。在新冠疫情期间，由于FDA无法完成对其申请的必要检查，多家公司宣布收到完整的回复信。美国以外的监管机构可能会采取类似的限制措施或其他政策措施，以应对未来的健康流行病或大流行病，并可能在其监管活动中遇到延迟。此外，随着2025年总统政府的更迭，第二届特朗普政府将如何（如果有的话）寻求修改或修改FDA和其他对我们的候选产品有管辖权的监管机构的要求和政策，仍然存在很大的不确定性。第二届特朗普政府在整个政府范围内实施的其他措施将如何影响我们的活动以及FDA的活动及其运营，也存在不确定性。例如，作为政府减少联邦劳动力规模努力的一部分，FDA人员的大规模裁员可能会导致FDA对我们的候选产品的审查进一步中断和延迟。同样，政府大幅减少美国国立卫生研究院对医学研究的研究资助的努力可能会对我们的研究活动产生重大的直接或间接影响。

 

对于我们的任何候选药物，可能不会授予有利的指定，或者如果被授予，可能会在以后被撤回，并且可能不会导致更快的开发或监管审查或批准。

 

我们目前没有任何候选药物的快速通道指定或突破性疗法指定，但可能会在未来寻求一项或多项此类指定。

 

如果一种药物旨在治疗严重或危及生命的疾病，并且该药物证明有可能解决该疾病未满足的医疗需求，则药物申办者可以申请FDA快速通道指定。FDA在决定是否授予这一称号方面拥有广泛的自由裁量权。即使我们认为某一特定候选药物有资格获得这一指定，我们也不能保证FDA会决定授予它。即使我们确实获得了快速通道指定，我们也可能不会比传统的FDA程序更快地经历开发、审查或批准过程。如果FDA认为该指定不再得到我们临床开发计划数据的支持，它可能会撤回快速通道指定。许多获得快速通道指定的药物未能获得FDA的批准。

 

 

突破性疗法被定义为旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，初步临床证据表明该药物可能在一个或多个临床上具有重要意义的终点表现出比现有疗法的显着改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的药物，FDA和赞助商之间的互动和沟通有助于确定最有效的开发路径。

 

指定为突破性疗法由FDA酌情决定。因此，即使我们认为，在完成早期临床试验后，我们的候选药物之一符合指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不授予该指定。无论如何，与根据常规FDA程序考虑批准的药物相比，获得候选药物的突破性疗法指定可能不会导致更快的开发、审查或批准过程，并且不能保证最终获得FDA的批准。此外，即使我们的一个或多个候选药物符合突破性疗法的资格，FDA可能会在以后决定这类候选药物不再符合资格条件。

 

虽然我们获得了FDA孤儿药指定CNM-Au8用于治疗ALS，但我们可能无法从这种指定中获得任何好处，也不会增加获得批准的机会。

 

FDA于2019年5月授予我们的主要候选药物CNM-Au8治疗ALS的孤儿药资格。包括美国和欧盟在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将针对相对较少患者群体的药物指定为孤儿药。根据《孤儿药法案》，如果一种药物是旨在治疗罕见疾病或病症的药物，FDA可以将其指定为孤儿药，这种疾病通常被定义为在美国患者群体少于20万人的疾病，或者在美国影响超过20万人且没有合理预期可以通过在美国销售该产品来收回针对该适应症的产品研发成本的疾病，如果具有孤儿药指定的药物随后获得其具有该指定的适应症的首次监管批准，则该药物有权获得一段上市独占期，这使得FDA或EMA无法在独占期内批准同一药物针对同一适应症的另一项上市申请。美国的适用期限为七年，欧盟为十年。如果一种药物不再符合孤儿药认定标准，或者该药物具有足够的盈利能力，使得市场独占性不再合理，则欧洲独占期可降至六年。如果FDA或EMA确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的药物来满足患有罕见疾病或病症的患者的需求，则可能会失去孤儿药独占权。

 

尽管我们在美国获得了CNM-Au8用于治疗ALS的孤儿药指定，并且可能获得其他候选药物或适应症的相同指定，但如果获得批准，该指定可能无法有效保护候选药物免受竞争，因为不同的药物可以被批准用于相同的条件，相同的药物可以被批准用于不同的条件，但我们可能获得的任何孤儿适应症都使用了标签外。即使在一种孤儿药获得批准后，如果FDA得出结论认为后一种药物在临床上具有优越性，因为它被证明更安全、更有效，或者对患者护理做出了重大贡献，那么FDA随后也可以批准一种药物，该药物在其他方面是相同的药物，适用于相同的条件。

 

我们的任何候选药物，如果获得批准，将继续受到持续或额外的监管义务和监管审查的约束，这可能会导致大量额外费用，如果我们未能遵守监管要求或在候选药物方面遇到意想不到的问题，我们可能会受到处罚。

 

我们的任何候选药物，如果获得批准，将受到制造、标签、包装、储存、广告、促销、采样、记录保存、进行上市后研究以及提交安全性、有效性和其他上市后信息的持续或额外监管要求的约束，包括美国的联邦和州要求以及欧盟、中国、澳大利亚和其他市场的类似监管机构的要求。

 

制造商和制造商的设施被要求遵守广泛的FDA、NMPA、TGA、加拿大卫生部、EMA和其他类似监管机构的要求，确保质量控制和制造程序符合GMP。因此，如果我们未来要建设制造设施，我们将受到持续的审查和检查，以评估遵守GMP和遵守在任何NDA、其他营销申请中做出的承诺，以及先前对任何检查观察的回应。因此，我们和与我们一起工作的其他人必须继续在合规的所有领域花费时间、金钱和精力，包括制造、生产和质量控制。

 

 

我们收到的关于候选药物的任何批准可能会受到对药物可能上市的已批准的指示用途的限制或受批准条件的限制，这可能会对药物的商业潜力产生不利影响，或包含对潜在昂贵的上市后测试和监督的要求，以监测候选药物的安全性和有效性。FDA、NMPA、TGA、加拿大卫生部、EMA或类似的监管机构也可能要求将风险评估缓解策略计划作为批准我们的候选药物或后续批准的条件。此外，如果FDA、NMPA、TGA、加拿大卫生部、EMA或类似的监管机构批准我们的候选药物，我们将必须遵守要求，例如，对于我们在批准后进行的任何临床试验，包括提交安全性和其他上市后信息和报告、注册，以及继续遵守GMP和GCP。

 

FDA等监管部门对投放市场的产品的营销、标签、广告宣传等进行严格规范。药品可仅针对其批准的适应症和按照批准的标签规定使用进行推广。FDA、NMPA、TGA、加拿大卫生部、EMA等监管部门积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的企业可能会受到重大处罚和执法行动。

 

即使我们能够将任何已获批准的候选药物商业化，这些药物也可能会受到国家或其他第三方报销做法或不利的定价法规的约束，这可能会损害我们的业务。

 

各国对新型治疗产品的监管审批、定价和报销的监管规定差异很大。在欧洲、加拿大、澳大利亚、中国以及中国以外的一些市场，处方药定价仍然受到政府的持续控制，即使在获得初步批准之后。因此，我们可能会在特定国家获得药物的监管批准，但随后会受到价格法规的约束，这会延迟我们药物的商业上市并对我们的收入产生负面影响。

 

我们成功将任何已获批准的候选药物商业化的能力也将部分取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织对这些药物和相关治疗的报销将在多大程度上获得。

 

全球医疗保健行业的一个主要趋势是成本控制。政府当局和这些第三方支付者试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。

 

在美国，第三方支付者之间没有统一的药品覆盖和报销政策。因此，从政府或其他第三方付款人获得药物的覆盖范围和报销批准是一个耗时且昂贵的过程，可能要求我们向每个付款人提供支持科学、临床和成本效益数据，以便在逐个付款人的基础上使用我们未来批准的药物，但不能保证将获得覆盖范围和充分的报销。即使我们获得了特定药物的承保范围，由此产生的报销率可能不足以让我们实现或维持盈利能力，或者可能需要患者认为高得无法接受的共付额。此外，第三方付款人可能无法覆盖或提供足够的补偿，在使用我们未来批准的候选药物后所需的长期跟踪评估。患者不太可能使用我们未来批准的任何药物，除非提供覆盖范围并且报销足以支付药物成本的很大一部分。由于我们的一些候选药物可能比传统的小分子疗法具有更高的商品成本，并且可能需要长期的跟踪评估，因此覆盖范围和报销率可能不足以使我们实现盈利的风险可能更大。

 

越来越多的第三方付款人要求公司从标价中向他们提供预先确定的折扣，并对医疗产品的收费价格提出质疑。我们不能保证我们商业化的任何已批准的候选药物都可以报销，如果可以报销，报销水平将是多少。报销可能会影响我们商业化的任何已获批准的候选药物的需求或价格。如果无法获得报销或只能在有限的水平上获得报销，我们可能无法成功地将我们成功开发的任何候选药物商业化。

 

 

获得批准的候选药物在获得报销方面可能存在重大延迟，覆盖范围可能比候选药物获得FDA、NMPA、TGA、加拿大卫生部、EMA或其他类似监管机构批准的用途更有限。此外，获得报销资格并不意味着将在所有情况下或以涵盖我们成本的费率支付任何药物，包括研究、开发、制造、销售和分销。新药的临时付款（如适用）也可能不足以支付我们的费用，也可能不会成为永久性的。支付率可能会根据药物的使用和使用该药物的临床环境而有所不同，可能基于已报销的低成本药物允许的支付，并且可能并入其他服务的现有支付。药品净价格可能会因政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣以及未来任何法律的削弱而降低，这些法律目前限制从可能以低于美国的价格销售的国家进口药品。我们无法就任何未来批准的候选药物和我们开发的任何新药及时从政府资助和私人支付方获得覆盖范围和有利可图的支付率，可能会对我们的业务、经营业绩和整体财务状况产生重大不利影响。

 

我们打算单独或与合作伙伴一起寻求批准，以便在美国、中国、欧盟、澳大利亚、加拿大和其他司法管辖区销售我们的候选药物。在中国、澳大利亚、加拿大和欧盟，药品的定价受到政府管制，在获得上市监管批准后，可能需要相当长的时间才能让未来批准的药品获得报销。我们未来批准的任何候选药物的市场接受度和销售将在很大程度上取决于是否有足够的覆盖范围和第三方支付方对药物的报销，并可能受到现有和未来医疗改革措施的影响。

 

我们的候选药物，如果在未来获得批准，可能无法达到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人士对商业成功所必需的市场接受程度，候选药物的市场机会可能比我们估计的要小。

 

我们的候选药物，如果在未来获得批准，可能无法获得医生、患者、第三方支付者和医学界其他人的充分市场认可。例如，目前的MS治疗在医学界已经很成熟，医生可能会继续依赖这些治疗，以排除我们的候选药物，这些候选药物正在针对相同或相似的适应症进行临床试验。此外，医生、患者、第三方支付者可能比我们更喜欢其他新颖的产品。如果我们的候选药物没有达到足够的接受水平，我们可能不会产生显着的产品销售收入，我们可能无法盈利。我们的候选药物的市场接受程度，如果获准商业销售，将取决于多个因素，包括：

 

●

我司候选药物获批的临床适应症；

 

●

医生、医院、治疗中心和患者是否认为我们的候选药物是一种安全有效的治疗方法；

 

●

我们的候选药物相对于替代疗法的潜在优势和感知优势；

 

●

任何副作用的流行率和严重程度；

 

●

监管部门的产品标签或产品说明书要求；

 

●

监管部门批准的标识中包含的限制或警告；

 

●

我们的候选药物以及竞争性药物的市场导入时机；

 

●

与替代疗法相关的治疗费用；

 

●

第三方付款人和政府当局提供足够的覆盖范围、报销和定价；

 

●

第三方支付方和政府主管部门在没有覆盖和报销的情况下，患者自付费用的意愿；以及

 

●

我们的销售和营销工作的有效性。

 

如果我们商业化的任何已获批准的候选药物未能在医生、患者、医院、治疗中心或医学界的其他人中获得市场认可，我们将无法产生可观的收入。即使任何未来获批准的候选药物获得市场认可，如果推出比我们的候选药物更受欢迎、更具成本效益或使我们的候选药物过时的新产品或技术，我们可能无法随着时间的推移保持市场认可。

 

 

如果我们的候选药物导致或被认为会导致不良副作用，可能会导致延迟或未能获得监管批准或对已批准标签的商业形象的限制。

 

由我们的候选药物引起的不良副作用可能导致美国或监管机构中断、延迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签或FDA、NMPA、TGA、加拿大卫生部、EMA或其他监管机构延迟或拒绝监管批准。如果我们的候选药物正在进行的临床试验结果显示不良副作用的严重程度和普遍程度很高且无法接受，我们的候选药物的临床试验可能会被暂停或终止，FDA、NMPA、TGA、加拿大卫生部、EMA或类似的监管机构可能会命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的候选药物用于任何或所有靶向适应症。药物相关副作用可能会影响患者招募或入组患者完成临床试验的能力或导致潜在的产品责任索赔。任何这些事件都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

 

临床试验评估潜在患者群体的样本。由于患者数量有限且暴露持续时间有限，我们候选药物的罕见和严重副作用可能只有在暴露于候选药物的患者数量明显更多时才会被发现。如果我们的候选药物获得监管批准，而我们或其他人发现此类药物（或任何其他类似药物）引起的不良副作用或此类候选药物的有效性低于先前认为的效果，则可能会导致一些潜在的重大负面后果，包括：

 

●

FDA、NMPA、TGA、加拿大卫生部、EMA或其他类似监管机构可能会撤回或限制其对这类候选药物的批准；

 

●

FDA、NMPA、TGA、加拿大卫生部、EMA或其他类似监管机构可能会要求添加标签声明，例如“黑框”警告或对照适应症；

 

●

我们可能会被要求制定一份药物指南，概述此类副作用的风险，以分发给患者；

 

●

我们可能被要求改变此类候选药物的分发或给药方式、进行额外的临床试验或改变我们候选药物的标签；

 

●

FDA、NMPA、TGA、加拿大卫生部、EMA或其他类似监管机构可能会要求制定风险评估和缓解策略及计划以降低风险，其中可能包括用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，例如受限的分发方法、患者登记和其他风险最小化工具；

 

●

我们可能会受到监管调查和政府执法行动；

 

●

我们可能会决定或被要求将此类候选药物从市场上移除；

 

●

我们可能会被起诉，并对接触或服用我们药物的个人造成的伤害承担责任；和

 

●

我们的声誉可能会受到影响。

 

任何这些事件都可能阻止我们实现或保持市场对受影响候选药物的认可，如果获得批准，可能会大幅增加我们药物商业化的成本，并显着影响我们成功将药物商业化并产生收入的能力。

 

药品不良反应和我们产品的标签外使用产生的负面结果可能会严重损害我们的商业声誉、产品品牌名称、商业运营、财务状况，包括我们普通股的价值，并使我们承担责任。

 

医药市场经销或销售的产品可能会出现标签外用药的情况。标签外用药是针对某一适应症、患者人群、剂量强度或频次或其他使用条件开具的产品处方，不符合监管批准的用法和标签。即使FDA、NMPA、TGA、加拿大卫生部、EMA等类似监管部门积极执行禁止推广标签外使用的法律法规，仍存在我司产品被实施标签外用药，并在未经主管部门批准的患者人群或剂量中开出处方的风险。标签外使用我们的产品可能效果较差或完全无效，并可能导致药物不良反应。任何这些事件都可能造成负面宣传，并严重损害我们的商业声誉、产品品牌名称、商业运营和财务状况，包括我们普通股的价值。此外，这可能会对我们将产品商业化的能力产生负面影响，因为这可能会影响第三方付款人的报销和关于我们产品的处方放置决定。这些事件还可能使我们承担责任，并导致或导致我们的临床试验进度延迟，还可能最终导致我们的候选药物未能获得监管批准。

 

 

标签外使用我们的产品可能会使我们面临政府调查或起诉。

 

执行法律法规禁止标签外使用的监管机构，可以对我司产品是否存在标签外使用的情况进行调查。即使我们采取措施防止我们的产品进行标签外促销，但这并不一定会阻止监管机构或起诉机构像我们从事标签外促销一样对我们进行调查和采取行动。此类行为可能对我们的声誉和财务状况造成重大损害。

 

作为一家公司，我们没有药品上市和营销的经验。如果我们无法发展销售、营销和分销能力或与第三方订立销售、营销和分销协议或安排，我们可能无法成功地将任何药物商业化（如果获得批准）或产生候选药物销售收入。

 

如果获得批准，我们尚未证明有能力推出我们的任何候选药物并将其商业化。因此，我们能够成功地将任何已获批准的药物商业化，可能会涉及更多的固有风险，需要更长的时间，并且成本高于如果我们是一家拥有推出和营销药物的先前经验的公司。

 

我们将不得不与其他制药和生物制药公司竞争，以招聘、雇用、培训和留住营销和销售人员。我们必须要么为我们的任何或所有批准的药物发展内部销售、营销和商业分销能力，要么就我们批准的药物的销售和营销寻求合作安排。然而，我们无法保证我们将能够发展这样的分销能力或建立或维持这样的合作安排，或者如果我们能够这样做，他们将拥有有效的销售力量。我们获得的任何收入都将取决于这些第三方的努力。我们将很少或没有控制这类第三方的营销和销售努力，我们的产品销售收入，如果获得批准，可能会低于我们自己将任何批准的药物商业化的情况，或者我们可能根本无法在未来产生任何产品销售收入。

 

我们面临来自其他制药和生物技术公司的实质性竞争，如果我们不能有效竞争，我们的经营业绩可能会受到影响。

 

新药研发和商业化竞争激烈。我们面临着来自全球各大制药公司、专业制药公司和生物技术公司的竞争。有许多大型制药和生物技术公司目前营销和销售药物或正在寻求开发用于治疗神经系统疾病和其他疾病的药物，我们正在将我们的药物商业化或开发我们的候选药物。潜在竞争者还包括学术机构、政府机构以及其他进行研究、寻求专利保护并建立研究、开发、制造和商业化合作安排的公共和私人研究组织。

 

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能商业化或可能开发的任何药物更安全、更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜的药物，我们的商业机会可能会减少或消除。我们的竞争对手的药物获得FDA、NMPA、TGA、加拿大卫生部、EMA或其他类似监管机构的批准也可能比我们获得药物批准的速度更快，这可能导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位和/或可能减缓我们的监管批准。

 

我们当前或未来的许多竞争对手在研发、制造、临床前测试、开展临床试验、获得监管批准以及上市批准的药物方面拥有比我们大得多的财务资源和专业知识。制药和生物技术行业的并购可能会导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手之间。较小的和其他处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些第三方在招募和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场所和临床试验的患者登记以及获得与我们的项目互补或必要的技术方面与我们展开竞争。

 

 

我们可能会直接或间接地受到美国和其他司法管辖区适用的反回扣、虚假索赔法、医生支付透明度法、隐私和安全法、欺诈和滥用法或类似的医疗保健和安全法律法规的约束，这可能会使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收益减少。

 

医疗保健提供者、医生和其他人在我们获得监管批准的任何产品的推荐和处方中发挥主要作用。如果我们的任何候选药物获得FDA批准并开始在美国将这些药物商业化，我们的运营可能会受到各种联邦和州欺诈和滥用法律的约束，包括但不限于联邦反回扣法规、联邦虚假索赔法以及医生支付阳光法律法规。除其他外，这些法律可能会影响我们提议的销售、营销和教育计划。此外，我们可能会受到联邦政府和我们开展业务所在州的患者隐私监管。适用的联邦和州医疗保健法律法规的限制包括以下内容：

 

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除其他外，联邦反回扣法规禁止个人和实体明知而故意地直接或间接以现金或实物形式索取、提供、接受或提供报酬，以诱导或奖励，或作为回报，个人推荐或购买、订购或推荐任何商品或服务，而这些商品或服务可根据联邦医疗保险和医疗补助等联邦医疗保健计划支付。个人或实体不需要实际了解联邦反回扣法规或违反该法规的具体意图，就可以实施违规行为。此外，政府可以断言，包括因违反美国联邦反回扣法规而产生的物品或服务在内的索赔构成《民事虚假索赔法》所指的虚假或欺诈性索赔；

 

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联邦虚假索赔和民事罚款法，包括民事虚假索赔法和民事罚款法，可由普通公民通过民事举报人或qui tam行动执行，禁止个人或实体（其中包括）故意向联邦政府提出或导致向联邦政府提出虚假或欺诈性的付款索赔或作出虚假陈述，以避免、减少或隐瞒向联邦政府支付款项的义务；

 

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除其他外，其他联邦刑事反欺诈法规禁止执行或试图执行欺诈任何医疗福利计划的计划或做出与医疗保健事项有关的虚假陈述。与联邦反回扣法规类似，个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图，就可以实施违规行为；

 

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经HITECH修订的HIPAA及其实施条例还规定了义务，包括强制性合同条款、某些涵盖的医疗保健提供者、健康计划和医疗保健信息交换所及其各自的商业伙伴和涵盖的分包商，这些服务为他们提供涉及使用或披露个人可识别健康信息的服务，以保护某些个人可识别健康信息的隐私、安全和传输；和

 

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联邦《医师付款阳光法案》要求适用的医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划下可支付的涵盖药物、设备、生物制剂和医疗用品的制造商，除特定例外情况外，每年向CMS报告有关向医生（定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊医）和教学医院付款和其他价值转移的信息，以及有关医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益的信息。从2022年开始，适用的制造商被要求开始向医师助理、执业护士、临床护士专家、麻醉师助理、认证护士麻醉师和认证护士-助产士报告有关上一年提供的付款和价值转移的此类信息。报告的信息可在可搜索的网站上公开获得，并要求每年进行披露。

 

此外，除其他外，我们还受制于上述每一项医疗保健法的州和非美国同等法律，其中一些法律的范围可能更广，可能适用于任何来源报销的医疗保健服务，而不仅仅是政府付款人，包括私人保险公司。此外，一些州还通过了法律，要求制药公司遵守2003年4月《药品制造商监察长办公室合规计划指南》和/或其他自愿性行业行为准则。几个州还实施了其他营销限制措施，或要求制药公司向该州进行营销或价格披露。关于遵守这些州要求的要求存在不明确之处，如果我们未能遵守适用的州法律要求，我们可能会受到处罚。

 

违反欺诈和滥用法律的行为可能会受到刑事和/或民事制裁，包括处罚、罚款和/或排除或暂停联邦和州医疗保健计划，如医疗保险和医疗补助，以及禁止与美国政府签约。

 

 

美国政府和美国法院都没有就欺诈和滥用法律下的潜在责任限制提供明确的指导，因为它们可能适用于我们的业务。执法当局越来越专注于执行这些法律，经常使用新的和创造性的法律理论，有可能我们的一些做法可能会受到这些法律的挑战。努力确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗保健法律法规将涉及大量成本。无论采取何种合规努力，政府当局都有可能得出结论，认为我们的商业行为可能不符合当前或未来涉及适用的欺诈和滥用或其他医疗保健法律法规的法规、法规或判例法。此外，根据联邦虚假索赔法以及几个州的虚假索赔法，私人有能力代表美国政府提起诉讼。如果对我们采取任何此类行动，对此类行动进行防御，即使成功，也会分散我们和我们的关键人员对我们核心使命的注意力，并带来潜在的重大成本。如果我们未能成功地捍卫自己或维护我们的权利，这些行为可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、非法所得、罚款、可能被排除在参与医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少以及我们的业务缩减，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和我们的经营业绩产生不利影响。此外，我们在美国境外批准的任何药物的批准和商业化也可能使我们受到上述非美国等同的医疗保健法，以及其他非美国法律，以及美国《反海外腐败法》的约束。

 

如果我们希望与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政处罚，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外，这也可能对我们的业务产生不利影响。

 

我们可能会面临现行法规和未来立法的变化带来的困难，包括与医疗改革努力有关的困难。

 

在美国和一些外国司法管辖区，已经发生并将继续发生有关医疗保健系统的几项立法和监管变化以及拟议的变化，这些变化可能会阻止或延迟候选药物的上市批准，限制或规范批准后活动，并影响以盈利方式销售获得上市批准的候选药物的能力。美国和其他地区的政策制定者和支付者对推动医疗保健系统的变革有着极大的兴趣，其既定目标是控制医疗保健成本、提高质量和/或扩大准入。在美国，制药行业一直是这些努力的特别重点，并受到重大立法举措的重大影响。

 

例如，《平价医疗法案》极大地改变了政府和私人保险公司的医疗融资和交付方式。《平价医疗法案》中对制药和生物技术行业具有重要意义的条款包括：除其他外，使生物制品受到成本较低的生物仿制药的潜在竞争，创建了一种新的方法，根据该方法，制造商根据医疗补助药物回扣计划所欠的回扣被计算为吸入、输注、滴注、植入或注射的药物，增加制造商根据医疗补助药物回扣计划所欠的最低医疗补助回扣，并将回扣计划扩大到参加医疗补助管理式医疗组织的个人，对某些品牌处方药的制造商建立年费和税收，并创建了新的Medicare D部分承保缺口折扣计划，其中制造商必须同意在其承保空档期内向符合条件的受益人提供适用品牌药物谈判价格的70%销售点折扣，作为制造商的门诊药物在Medicare D部分承保的条件。

 

可能会通过进一步的立法或法规，这可能会损害我们的业务、财务状况和经营业绩。自《平价医疗法案》颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。例如，2011年8月，奥巴马总统签署了《2011年预算控制法案》，该法案除其他外，包括将每个财政年度向提供者支付的医疗保险总额削减2%，该法案于2013年4月1日开始生效，新冠疫情救济立法从2020年5月1日至2021年12月31日暂停2%的医疗保险隔离。2013年1月，《2012年美国纳税人救济法案》签署成为法律，除其他外，该法案进一步减少了对几类提供者的医疗保险支付，包括医院、影像中心和癌症治疗中心，并将政府收回对提供者多付款项的诉讼时效期限从三年增加到五年。此外，2021年3月11日，拜登总统签署了《2021年美国救援计划法案》，使其成为法律，从2024年1月1日开始，该法案取消了针对单一来源和创新者多来源药物的法定医疗补助药物回扣上限，目前设定为药物平均制造商价格的100%。此外，2022年的通胀削减法案可能会影响涵盖处方药的现有医疗保险计划。除其他相关条款外，2022年《通胀削减法案》允许医疗保险计划分别从2028年和2026年开始，通过设定某些“最高公平价格”，直接谈判医疗保险B和D部分涵盖的某些高支出处方药的价格。此外，2022年的《通胀削减法案》要求，如果医疗保险计划覆盖的某些药品的价格上涨速度快于通胀率，制造商必须向联邦政府支付回扣。

 

 

此外，美国对特殊药物定价做法的立法和执法兴趣日益浓厚。具体地说，最近美国国会进行了几次调查，提出了联邦立法，除其他外，旨在提高药品定价的透明度，降低医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的计划报销方法。国会表示，将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。此外，在一项行政命令中，拜登政府表示有意推行某些降低药品价格的政策举措。为响应拜登的行政命令，2021年9月9日，HHS发布了一项解决高药品价格问题的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可以推行的各种潜在立法政策以及为推进这些原则可以采取的潜在行政行动。此外，国会正在考虑将药品定价作为预算调节过程的一部分。美国个别州也越来越积极地通过立法和实施旨在控制生物制药产品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。

 

我们预计，《平价医疗法案》如果基本保持目前的形式，将继续对我们获得批准的任何产品的覆盖范围和价格造成额外的下行压力，并可能严重损害我们的业务。医疗保险和其他政府项目报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。此外，实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们产生收入、实现盈利或将我们的产品商业化。此类改革可能会对我们可能成功开发并可能获得监管批准的候选药物的预期收入产生不利影响，并可能影响我们开发候选药物的整体财务状况和能力。

 

任何未能执行适当的质量控制和质量保证将对我们的业务和财务业绩产生重大不利影响。

 

我们的候选药物和任何药物的制造，如果获得批准，均受适用的法律、法规和GMP的约束。这些条例管辖制造过程和程序，包括记录保存以及质量管理制度的实施和运作，以控制和保证调查产品和批准销售的产品的质量。我们在生产过程的每个阶段实施严格的质量控制，以遵守这些要求。我们在整个制造过程中进行广泛的测试，以确保我们的候选药物的安全性和有效性。然而，我们可能会检测到未按照我们的制造程序生产未发布产品或我们生产过程中使用的原材料未按照GMP或其他法规收集存储的情况，从而导致确定相关产品应被销毁。

 

此外，如果我们未能遵守法律、法规和GMP的相关质量控制要求，我们可能会遇到产品供应中断，这可能会延迟或阻止此类产品的进一步销售，这可能会对我们的业务和财务业绩产生重大不利影响。

 

此外，在扩大规模活动期间可能会出现质量问题。如果我们无法在大批量生产期间成功地确保我们产品的一致性和高质量，我们的产品的销售可能无法促进，这可能对我们的业务和财务业绩产生重大不利影响。

 

我们可能会在全球范围内探索商业化权利的许可或其他形式的合作，这将使我们面临额外的风险。

 

非美国市场是我们增长战略的重要组成部分。我们最初打算特别关注美国、欧盟、加拿大、澳大利亚、日本、韩国和中国的机会。如果我们未能在这些或其他市场获得许可或与第三方达成合作安排，或者这些安排没有成功，我们的创收增长潜力将受到不利影响。此外，国际业务关系使我们面临额外风险，这些风险可能对我们实现或维持盈利运营的能力产生重大不利影响，包括：

 

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与第三方就我们的国际销售、营销和分销努力达成合作或许可安排的努力可能会增加我们的开支或转移我们管理层对我们候选药物开发的注意力；

 

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合同条款在外国法域的有效执行难度；

 

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国际上对药品审批和营销的不同监管要求，包括不同的产品报销制度；

 

 

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特定市场的政治文化气候或经济状况的变化；

 

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潜在的第三方专利权或可能减少对知识产权的保护；

 

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关税、贸易壁垒和监管要求的意外变化；

 

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经济疲软，包括通货膨胀；

 

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员工出国旅行遵守税务、就业、移民和劳动法；

 

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适用的非美国税收结构的影响和潜在的不利税收后果；

 

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货币波动，这可能导致运营费用增加和收入减少；

 

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任何影响国外原材料供应或制造能力的事件导致的生产短缺；

 

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劳动力不确定性和劳动力动荡；

 

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我们的雇员和签约的第三方未能遵守外国资产管制办公室的规则和条例以及《反海外腐败法》；以及

 

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地缘政治行动导致的业务中断，包括战争和恐怖主义，或自然灾害，包括地震、火山、台风、洪水、飓风和火灾。

 

这些风险和其他风险可能对我们从国际市场获得或维持收入的能力产生重大不利影响，并可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

 

非法和/或平行进口和假冒医药产品可能会减少对我们未来批准的候选药物的需求，并可能对我们的声誉和业务产生负面影响。

 

来自政府价格管制或其他市场动态导致价格下降的国家的竞争产品的进口，无论是政府政策授权的还是非法的，如果获得批准，可能会对我们未来任何药物的需求产生不利影响，如果我们将我们的产品商业化，反过来可能会对我们的销售和盈利能力产生不利影响。根据美国、中国、欧盟、澳大利亚和其他司法管辖区的现行法律，未经批准的外国进口处方药是非法的。然而，随着患者获得这些价格较低的进口产品的能力不断增长，非法进口产品可能会继续发生甚至增加。此外，从较低价格市场（平行进口）进入较高价格市场的跨境进口，如果获得批准，可能会损害我们未来药物的销售，并对一个或多个市场内的定价施加商业压力。此外，政府主管部门可能会扩大消费者的能力，以进口我们未来药品的低价版本（如果获得批准），或从我们经营所在国家以外的竞争产品。未来任何增加消费者从我们经营所在国家以外获得低价药品的立法或法规都可能对我们的业务产生重大不利影响。

 

在药品市场上分销或销售的某些产品可能在没有适当许可或批准的情况下生产，或者可能在其含量或制造商方面被欺诈性地贴错标签。这些产品一般被称为假冒医药产品。假冒医药产品管制和执法体系，特别是在中国等发展中市场，可能不足以阻止或消除仿制我国产品的假冒医药产品的制造和销售。由于假冒医药产品在许多情况下与正宗医药产品具有非常相似的外观，但通常以较低的价格出售，我们产品的假冒产品可以迅速侵蚀对我们未来药品的需求，如果获得批准。我们的声誉和业务可能会因以我们或我们的合作者的品牌销售的假冒医药产品而受到损害。此外，仓库、工厂或运输途中的库存被盗，这些库存没有得到适当储存，并且通过未经授权的渠道销售，可能会对患者的安全以及我们的声誉和业务产生不利影响。

 

 

我们依赖第三方来进行我们的临床前研究和临床试验，我们必须与合作者有效合作以开发我们的候选药物。如果这些第三方不能成功履行其合同职责或在预期期限内完成，我们可能无法获得监管机构对我们的候选药物的批准或将其商业化，我们的业务可能会受到重大损害。

 

我们依赖并计划继续依赖第三方CRO和第三方供应商来监测、收集样本、分析样本、报告数据，并为我们正在进行的临床前和临床项目管理数据。我们依赖这些第三方来执行我们的临床前研究和临床试验。虽然我们只控制他们活动的某些方面，但我们有责任确保我们的每一项研究都是按照适用的协议、法律和监管要求以及科学标准进行的，我们对CRO的依赖并不能免除我们的监管责任。我们、我们的CRO、支持我们临床项目的第三方供应商以及我们的临床研究人员都必须遵守GCP，这是FDA、NMPA、TGA、加拿大卫生部、EMA和其他类似监管机构对我们所有处于临床开发阶段的药物强制执行的法规和指南。如果我们、我们的任何CRO、第三方供应商或临床研究人员未能遵守适用的GCP，我们的临床试验中产生的临床数据可能会被视为不可靠，FDA、NMPA、TGA、加拿大卫生部、EMA或类似监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。此外，我们的关键临床试验必须使用根据GMP生产的产品进行。我们未能遵守这些规定，或任何第三方未能遵守这些规定，可能导致我们不得不重复临床试验，这将延迟监管批准程序。

 

如果我们与这些第三方的任何关系终止，我们可能无法与替代CRO、供应商或临床研究人员达成安排，或以商业上合理的条款这样做。此外，我们的CRO不是我们的雇员，除了根据我们与此类CRO的协议可向我们提供的补救措施外，我们无法控制他们是否为我们正在进行的临床和其他项目投入足够的时间和资源。如果CRO未能成功履行其合同义务或义务或在预期期限内完成，如果他们需要更换，或者如果他们或我们的临床研究人员获得的临床数据的质量或准确性由于未能遵守我们的临床方案、监管要求或其他原因而受到损害，我们的临床试验可能会被延长、延迟或终止，我们可能无法获得监管批准或成功地将我们的候选药物商业化。因此，我们的运营结果和我们药物的任何商业前景都将受到损害，我们的成本将增加，我们产生收入的能力将被推迟。

 

转换或增加额外的CRO或临床研究人员涉及额外的成本和延误，这可能会对我们满足所需临床开发时间表的能力产生重大影响。无法保证我们未来不会遇到这些延误，或这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

 

我们产生未来收入的能力取决于我们与合作者有效合作开发候选药物的能力，包括获得监管批准。如果获得批准，我们与合作者的安排对于成功地将产品推向市场并将其商业化至关重要。我们在各个方面依赖合作者，包括承担研发计划、进行临床试验、管理或协助监管备案和批准过程，以及协助我们的商业化努力。我们不控制我们的合作者，我们无法确保这些第三方充分和及时地履行他们对我们的所有义务。如果他们未能成功完成剩余的研究，或根本无法完成，这将延迟、不利影响或阻止监管机构的批准。我们无法保证令人满意地履行我们的任何合作者的义务，如果我们的任何合作者违反或终止他们与我们的协议，我们可能无法成功地将候选药物商业化，这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

 

我们也无法预测不断变化的全球经济或政治状况或潜在的全球健康问题，例如未来的健康流行病或流行病，可能会如何影响我们的CRO、临床研究人员、第三方供应商和其他合作者。任何负面影响都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

 

我们已进行研究合作，未来可能会形成或寻求合作、合资或战略联盟或达成许可安排，我们可能无法实现此类合作、联盟或许可安排的好处。

 

我们可能会组建或寻求战略联盟、建立合资企业或合作，或与第三方达成许可安排，我们认为这些安排将补充或加强我们在候选药物和我们可能开发的任何未来候选药物方面的开发和商业化努力。任何这些关系都可能要求我们承担非经常性和其他成本，增加我们的近期和长期支出，扰乱我们的管理和业务，或发行稀释我们现有股东的证券。

 

 

虽然我们与一些世界领先的学术机构和研究中心达成了合作研究安排，并与中枢神经系统疾病领域的关键科学家合作，但我们在寻求适当的战略合作伙伴方面面临着重大竞争，谈判过程既耗时又复杂。此外，我们为我们的候选药物建立战略伙伴关系或其他替代安排的努力可能不会成功，因为它们可能被认为处于合作努力的开发阶段太早，第三方可能不会认为我们的候选药物具有证明安全性和有效性或商业可行性的必要潜力。如果并且当我们与第三方合作开发和商业化候选药物时，如果获得批准，我们可以期望将该候选药物未来成功的部分或全部控制权让给第三方。对于我们可能寻求从第三方获得许可的任何候选药物，我们可能会面临来自其他制药或生物技术公司的重大竞争，这些公司拥有比我们更多的资源或能力，我们确实达成的任何协议可能不会带来预期的收益。

 

此外，涉及我们的候选药物的合作面临众多风险，其中可能包括以下方面：

 

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合作者在确定他们将应用于合作的努力和资源方面拥有很大的自由裁量权；

 

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如果获得批准，合作者可能不会追求我们的候选药物的开发和商业化，或者可能会选择不继续或更新基于临床试验结果的开发或商业化计划、由于获得竞争性药物而导致其战略重点的变化、资金的可用性或我们无法控制的其他外部因素，例如转移资源或创造相互竞争的优先事项的业务合并；

 

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合作者可能会延迟临床试验、为临床试验提供不足的资金、停止临床试验、放弃候选药物、重复或进行新的临床试验或要求候选药物的新配方进行临床试验；

 

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合作者可以独立开发或与第三方开发与我们的药物直接或间接竞争的药物；

 

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对一种或多种药物拥有营销和分销权的合作者不得承诺为其营销和分销提供足够的资源；

 

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合作者可能无法适当开发、维护或捍卫我们的知识产权，或者可能以引起实际或威胁诉讼的方式使用我们的知识产权或专有信息，这些诉讼可能危及或使我们的知识产权或专有信息无效，或使我们承担潜在责任；

 

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如果获得批准，我们与合作者之间可能会出现纠纷，导致我们的候选药物的研究、开发或商业化的延迟或终止，或者导致代价高昂的诉讼或仲裁，从而转移管理层的注意力和资源；

 

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合作可能会被终止，如果被终止，可能会导致需要额外资金来追求我们的候选药物的进一步开发或商业化（如果获得批准）；和

 

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合作者可能拥有或共同拥有涵盖我们与他们合作产生的药物的知识产权，在这种情况下，我们将没有将此类知识产权商业化的独家权利。

 

因此，如果我们无法将此类产品与我们现有的运营和公司文化成功整合，我们可能无法实现任何当前或未来的研究合作、战略合作伙伴关系或第三方药物的潜在许可的好处，这可能会延迟我们的时间表或以其他方式对我们的业务产生不利影响。我们也无法确定，在战略交易或许可之后，我们将实现证明此类交易合理的收入或净收入。如果我们无法及时、以可接受的条件或根本无法与合适的合作者达成协议，我们可能不得不限制我们的更多候选药物之一的开发，减少或延迟我们的开发计划或我们未来的一个或多个开发计划，延迟我们的潜在商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或增加我们的支出并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择自己资助和进行开发或商业化活动，我们可能需要获得额外的专业知识和额外的资本，而我们可能无法以可接受的条件或根本无法获得这些知识和资本。如果我们未能进行合作，并且没有足够的资金或专业知识来进行必要的开发和商业化活动，我们可能无法进一步开发我们的候选药物，或者如果获得批准，将它们推向市场并产生产品销售收入，这将损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。

 

 

我们的业务依赖于原材料的使用，而这些原材料的供应减少或成本增加或此类原材料的任何质量问题都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

 

为了制造我们的产品，我们必须以商业上可接受的价格及时获得足够数量的优质原材料。某些关键原材料，例如由高纯金和其他过渡元素制成的电线，可从市场上数量有限的供应商处获得。因此，任何生产中断或我们的供应商无法生产足够数量以满足我们的需求都可能损害我们日常经营业务和继续研究和开发未来候选药物的能力。此外，如果获得批准，我们预计随着我们扩大业务规模和将我们的产品商业化，我们对这类材料的需求将会增加，我们无法保证目前的供应商有能力满足我们的需求。我们还面临材料成本增加的风险，我们可能无法将其转嫁给客户，因此，我们的盈利能力可能会降低。此外，虽然我们在此类材料用于我们的制造过程之前对其实施了质量检查程序，也要求我们的供应商保持高质量标准，但我们无法保证我们将能够以高质量标准确保足够数量的原材料，也无法检测我们使用的供应品中的所有质量问题。例如，如果我们使用的高度纯化的水以任何方式受到损害，它可能会导致整个批次无法使用，或者，根据杂质的性质，可能会对患者造成危险。此外，我们无法向您保证，第三方将能够维持和更新其运营所需的所有许可证、许可证和批准，或遵守所有适用的法律法规。如果他们不这样做，可能会导致他们的业务运营中断，进而可能导致我们使用的原材料短缺。如果我们无法获得足够的原材料，我们的产品质量因此受到影响，我们可能不得不推迟临床试验和监管备案，召回我们的产品，受到产品责任索赔，未能遵守持续的监管要求，并产生大量成本来纠正这些问题，这可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

 

如果我们无法通过知识产权为我们的候选药物获得并保持足够的专利保护，或者如果获得的此类知识产权的范围不够广泛，第三方可能会开发与我们的产品相似或相同的产品并将其商业化，我们成功将我们的批准药物商业化的能力可能会受到不利影响。

 

我们的成功在很大程度上取决于我们通过获得、维护和执行我们的知识产权（包括专利权）来保护我们的专有技术、临床试验中的候选药物以及上市批准的药物免受竞争的能力。我们寻求通过在大多数重要商业市场（包括美国、中国、欧洲、加拿大、日本、韩国和其他国家）提交专利申请，依靠商业秘密或药品监管保护或采用这些方法的组合，来保护我们认为具有商业重要性的候选药物和技术。然而，专利起诉过程昂贵、耗时且复杂，我们可能无法以合理成本或及时提交、起诉、维持、执行或许可所有必要或可取的专利申请。也有可能在来不及获得专利保护之前，我们无法确定我们研发产出的可专利方面。因此，我们可能无法阻止竞争对手在所有这些领域和领域开发和商业化具有竞争力的药物。

 

专利可能会因若干原因而作废和专利申请可能不会被授予，包括已知或未知的现有技术、专利申请中的缺陷或基础发明或技术缺乏新颖性。尽管我们与有权获得我们研发产出的机密或可专利方面的各方（例如我们的员工、企业合作者、外部科学合作者、合同制造商、顾问、顾问和任何其他第三方）订立保密和保密协议，但这些各方中的任何一方都可能违反此类协议并在专利申请提交之前披露此类产出，从而危及我们寻求专利保护的能力。此外，科学文献中发现的出版物往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才公布，或者在某些情况下根本不公布。因此，我们不能确定我们是第一个作出我们的专利或待决专利申请中声称的发明或我们是第一个申请这类发明的专利保护的。此外，中国、EPO和美国采用了“先申请”制度，在满足所有其他可专利性要求的情况下，谁先提交专利申请，谁就将获得专利。在先备案制下，第三方可能会被授予与我们发明的一项技术有关的专利。

 

专利申请中的权利要求所寻求的覆盖范围可以在专利发布前大幅减少，并且可以在发布后重新解释权利要求的范围。即使我们目前或未来许可或拥有的专利申请作为专利发行，它们可能不会以将为我们提供任何有意义的保护、阻止竞争对手或其他第三方与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势的形式发行。此外，生物技术和制药公司的专利地位普遍具有高度不确定性，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是众多诉讼的对象。因此，我国专利权的签发、范围、有效性、可执行性和商业价值具有很大的不确定性。

 

 

专利的颁发对我们的发明人、范围、有效性或可执行性没有定论，我们的专利可能会在任何国家的法院或专利局受到质疑。我们可能会受到向美国专利商标局（“USPTO”）提交的现有技术的第三方发行前提交，或卷入异议、派生、撤销、重新审查、授权后和当事人间审查，或在外国司法管辖区对我们的专利权或他人的专利权提出质疑的干扰程序或类似程序。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁定可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或批准的药物商业化并与我们直接竞争而无需付款，或导致我们无法在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化候选药物和批准的药物。此外，我们可能必须参加美国专利商标局宣布的确定发明优先权的干涉程序或授权后的质疑程序，例如外国专利局的异议，这些异议质疑我们发明的优先权或我们专利和专利申请的其他可专利性特征。此类挑战可能会导致专利权的丧失、排他性的丧失，或导致专利权利要求被缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同的技术和产品的能力，或限制我们的技术和候选药物的专利保护期限。此类诉讼还可能导致大量成本，并需要我们的科学家和管理层投入大量时间，即使最终结果对我们有利。因此，我们不知道我们的任何技术或候选药物是否将受到有效和可执行专利的保护或继续受到保护。我们的竞争对手或其他第三方可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们的专利。

 

此外，尽管可能有各种扩展，但专利的寿命及其提供的保护是有限的。例如，已获批准的疗法可能会在相关专利到期后面临来自仿制药的竞争，或者甚至在到期前就受到质疑和无效。仿制药制造商可能会在法庭上质疑我们专利的范围、有效性或可执行性，我们可能无法成功执行或捍卫这些知识产权，因此可能无法独家开发或销售相关产品，这将对该产品的任何潜在销售产生重大不利影响。为我们的候选药物而发出的专利及待决专利申请（如获发出）预期将于本年度报告「业务—知识产权」所述的不同日期届满。在我们已发布的专利或可能从我们的未决专利申请中发布的专利到期后，我们将无法对潜在竞争对手主张此类专利权，我们的业务和经营业绩可能会受到不利影响。

 

鉴于新候选药物的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这类候选药物的专利可能会在这类药物商业化之前或之后不久到期。因此，我们的专利和专利申请可能无法为我们提供充分的权利，以排除他人将与我们的产品相似或相同的产品商业化。而且，我们的一些专利和专利申请将来可能会与第三方共同拥有。如果我们无法获得对任何此类第三方共同所有人在此类专利或专利申请中的权益的独家许可，则此类共同所有人可能能够将其权利许可给其他第三方，包括我们的竞争对手，而我们的竞争对手可以销售竞争产品和技术。此外，我们可能需要我们专利的任何此类共同所有人的合作，以便对第三方强制执行此类专利，并且可能不会向我们提供此类合作。上述任何情况都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

 

通过政府资助的项目发现的知识产权可能会受到联邦法规的约束，例如“进军”权利、某些报告要求以及对美国公司的偏好。遵守此类法规可能会限制我们的独家权利，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。

 

虽然我们目前不拥有通过使用美国政府资助产生的已发布专利或未决专利申请，但我们可能会在未来获得或许可通过使用美国政府资助或赠款产生的知识产权。根据1980年的《Bayh-Dole法案》，美国政府可能对由政府资助开发的发明拥有一定的权利。美国政府的这些权利包括为任何政府目的使用发明的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，美国政府有权在某些有限的情况下要求我们向第三方授予这些发明中的任何一项的排他性、部分排他性或非排他性许可，前提是它确定：（1）未采取充分步骤将该发明商业化；（2）政府行动是满足公众健康或安全需求所必需的；或（3）政府行动是满足联邦法规对公众使用的要求所必需的（也称为“进军权利”）。此类“进军”权利可适用于因使用此类政府资助或赠款而产生的新标的物，不应延伸至与政府资助或赠款无关的基金所产生的先前存在的标的物或标的物。

 

 

如果美国政府对我们未来通过使用美国政府资助或赠款产生的知识产权行使其进军权利，我们可能会被迫许可或再许可我们开发的知识产权或我们以对我们不利的条款许可的知识产权，并且无法保证我们会因行使这些权利而获得美国政府的赔偿。如果我们没有向政府披露发明或者没有在规定的期限内提交注册知识产权的申请，美国政府也有权取得这些发明的所有权。根据政府资助的计划产生的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这些要求可能需要我们花费大量资源。此外，美国政府要求，任何体现这些发明的产品或通过使用这些发明中的任何一项而生产的产品，基本上都是在美国制造的。如果知识产权的所有者或受让人能够证明已做出合理但未成功的努力，以类似的条款向可能在美国大量生产的潜在被许可人授予许可，或者在这种情况下国内生产在商业上不可行，则提供资金的联邦机构可能会放弃对美国工业的这种偏好。这种对美国工业的偏好可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。

 

我们可能无法在全球范围内保护我们的知识产权或阻止第三方的不公平竞争。

 

在全球所有国家就候选药物申请、起诉、维护和捍卫专利，对我们来说可能是高得令人望而却步的，而且我们在一些非美国国家的知识产权可能与在美国的知识产权具有不同的范围和实力。此外，某些非美国国家的法律对知识产权的保护程度与美国法律不同，因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实践我们的发明，或在美国或非美国司法管辖区销售或进口使用我们的发明制成的药物。竞争对手可能会在我们未获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的药物，并且进一步，可能会将其他侵权药物出口到我们拥有专利保护但执法权不如美国的司法管辖区的非美国司法管辖区。这些药物可能会与我们未来批准的药物竞争，而我们的专利权或其他知识产权可能无法有效或充分阻止它们竞争。

 

美国和外国的地缘政治行动也可能增加围绕我们专利的起诉、维护和辩护的不确定性和成本。例如，美国和外国政府与俄罗斯入侵乌克兰有关的行动可能会限制或阻止对俄罗斯专利的起诉、维护和辩护。这些行为可能会导致我们的专利被放弃或失效，从而导致部分或完全丧失在俄罗斯的专利权。如果发生此类事件，可能会对我们的业务产生重大不利影响。此外，俄罗斯政府于2022年3月通过了一项法令，允许俄罗斯公司和个人在未经同意或赔偿的情况下，利用在美国和俄罗斯认为不友好的其他国家拥有公民身份或国籍、在美国注册或主要在美国和其他国家拥有主要营业地或营利活动的专利权人所拥有的发明。因此，我们无法阻止第三方在俄罗斯实践我们的发明，或在俄罗斯境内和向俄罗斯境内销售或进口使用我们的发明制成的药物。因此，我们的竞争地位可能受到损害，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能受到不利影响。

 

我们可能会卷入保护或强制执行我们的知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时且不成功的。如果在法庭上或在美国专利商标局或类似的非美国权威机构提出质疑，我们与药品相关的专利权可能会被认定为无效或无法执行。

 

竞争对手可能侵犯我们的专利权或盗用或以其他方式侵犯我们的知识产权。为打击侵权或未经授权的使用，未来可能需要诉讼来强制执行或捍卫我们的知识产权，保护我们的商业秘密或确定我们自己的知识产权或他人所有权的有效性和范围。执行或捍卫知识产权可能既昂贵又耗时。我们针对感知到的侵权者提出的任何索赔也可能会引发这些当事人对我们提出反诉，声称我们侵犯了他们的知识产权。我们当前和潜在的许多竞争对手有能力投入比我们大得多的资源来执行和/或捍卫他们的知识产权。因此，尽管我们做出了努力，但我们可能无法阻止第三方侵犯或盗用我们的知识产权。任何诉讼程序中的不利结果都可能使我们的专利以及将来可能从我们的未决专利申请中发布的任何专利面临被作废、被认为无法执行或狭隘解释的风险。此外，由于知识产权诉讼所需的大量发现，存在我们的一些机密信息可能因在这类诉讼期间披露而受到损害的风险。

 

 

在美国的专利诉讼中，在地区法院或专利商标和上诉委员会指控无效或不可执行的被告反诉司空见惯，第三方可以依据多种理由主张专利无效或不可执行。第三方也可能向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，甚至是在诉讼范围之外。这类机制包括单方面重新审查、当事人间审查、授权后审查、派生和非美国司法管辖区的同等程序，例如异议程序。此类诉讼可能会导致撤销或修改我们的专利，使其不再涵盖和保护我们的候选药物。无效和不可执行的法律主张之后的结果是不可预测的。例如，关于我们专利的有效性，我们无法确定不存在我们、我们的专利顾问和专利审查员在起诉期间不知情的无效现有技术。如果被告在无效和/或不可执行的法律主张上胜诉，我们将至少失去对我们的候选药物的部分，甚至可能是全部专利保护。这样失去专利保护可能会对我们的业务产生重大不利影响。

 

我们可能无法防止盗用我们的商业秘密或机密信息，特别是在法律可能无法像美国那样充分保护这些权利的国家。此外，由于知识产权诉讼所需的大量发现，存在我们的一些机密信息可能因在此类诉讼期间披露而受到损害的风险。

 

如果我们因侵犯第三方知识产权而被起诉，这类诉讼可能代价高昂且耗时，并可能阻止或延迟我们开发或商业化我们的候选药物。

 

我们的商业成功部分取决于我们避免侵犯第三方的专利和其他知识产权。我们知道在我们正在开发候选药物的领域中存在的属于第三方的其他已发布专利。也可能有我们目前不知道的第三方专利或专利申请，鉴于我们经营的动态领域，很可能会颁发与我们业务的某些方面相关的额外专利。生物技术和制药行业普遍存在涉及专利和其他知识产权的大量诉讼和其他索赔和诉讼。随着生物技术和制药行业的扩张和更多专利的发布，我们的候选药物可能引起侵犯他人专利权的索赔的风险增加。

 

第三方可能会声称我们使用技术侵犯了他们的专利或其他专有权利。为这些索赔进行辩护，无论其优点如何，都可能涉及大量诉讼费用，并转移我们的技术人员、管理人员或两者的正常责任。如果第三方就侵犯其知识产权向我们提出索赔成功，我们可能会受到禁令或其他公平救济，这可能会阻止我们开发和商业化我们的一种或多种候选药物。我们还可能需要支付大量的损害赔偿，包括在故意侵权的情况下三倍的损害赔偿和律师费，或者重新设计我们的侵权候选药物，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和成本。如果任何此类诉讼出现不利结果，甚至在没有诉讼的情况下，我们可能需要从第三方获得许可，以推进我们的研究或允许我们的候选药物商业化。任何此类许可可能无法以合理的条款或根本无法获得。如果我们无法获得此类许可，我们将无法进一步开发和商业化我们的一种或多种候选药物，这可能会严重损害我们的业务。我们还可能选择签订许可协议，以解决专利侵权索赔或在诉讼前解决纠纷，任何此类许可协议可能要求我们支付可能严重损害我们业务的特许权使用费和其他费用。

 

知识产权诉讼可能导致不利的宣传，损害我们的声誉并增加我们的经营亏损，导致我们普通股的市场价格下降。

 

在任何知识产权诉讼过程中，可能会有公开宣布听证会、动议或其他临时程序或发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的市场价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能会大幅增加我们的经营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行这类诉讼或诉讼。我们的一些竞争对手可能能够比我们更有效地承受这类诉讼或诉讼的成本，因为他们拥有更大的财务资源。专利诉讼或其他程序的发起和继续产生的不确定性可能对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。

 

 

获得和维持我们的专利保护取决于遵守政府专利机构规定的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不遵守这些要求，我们的专利保护可能会减少或消除。

 

任何已发布专利的定期维护费应每年或在专利有效期内分几个阶段向美国专利商标局和大多数外国司法管辖区支付。美国专利商标局和各种非美国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守多项程序性、跟单、费用支付等类似规定。尽管在许多情况下，不经意的失误可以通过支付滞纳金或根据适用规则通过其他方式来治愈，但也存在不遵守可导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区专利权部分或全部丧失的情况。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不合规事件包括未在规定时限内对官方行为作出回应、未支付费用、未适当合法化和提交正式文件。在任何此类事件中，我们的竞争对手可能会进入市场，这将对我们的业务产生重大不利影响。

 

如果我们没有获得我们可能开发的任何候选药物的专利期限延长和数据独占权，我们的业务可能会受到重大损害。

 

根据我们可能开发的任何候选药物的任何FDA上市批准的时间、持续时间和具体情况，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的药品价格竞争和专利期限恢复行动或Hatch Waxman修正案获得有限的专利期限延长。Hatch Waxman修正案允许最长五年的专利延长期限，作为对临床试验和FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。其他外国司法管辖区也可能存在类似的延期权。专利期限延长不能将专利的剩余期限延长至自药品批准之日起累计超过14年，只能延长一项专利，只能延长涵盖已批准药品、使用方法或制造方法的权利要求。然而，我们可能不会因为例如在测试阶段或监管审查过程中未能行使尽职调查、未能在适用的截止日期内申请、未能在相关专利到期前申请或未能满足适用要求等原因而获得延期。此外，提供的适用时间期限或专利保护范围可能比我们要求的要少。

 

此外，在新的试点计划之外，中国没有建立专利期限延长制度，试点计划的实施可能不会很快发生。因此，我们在中国拥有的专利还没有资格因在临床试验和监管审查过程中失去的专利期限而得到延长。如果我们无法获得专利期限延长或任何此类延长的期限低于我们的要求，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能会受到重大损害。

 

专利法的变化可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护候选药物的能力。

 

美国最近颁布并正在实施范围广泛的专利改革立法。最近美国最高法院的裁决缩小了在某些情况下可获得的专利保护范围，并削弱了专利所有者在某些情况下的权利。除了我们在未来获得专利的能力方面增加了不确定性之外，这种事件的组合还造成了一旦获得专利的价值方面的不确定性，如果有的话。取决于美国国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，有关专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，这将削弱我们获得新专利或执行我们现有专利和我们未来可能获得的专利的能力。外国司法管辖区的法律可能会有类似的变化，这可能会影响我们的专利权或其他知识产权的价值。

 

如果我们无法保护我们的商业秘密的机密性，我们的业务和竞争地位将受到损害。

 

除了我们已发布的专利和未决的专利申请外，我们还依赖商业秘密，包括非专利的专有技术、技术和其他专有信息，以保持我们的竞争地位并保护我们的候选药物。我们寻求保护这些商业秘密，部分是通过与有权获取这些商业秘密的各方，例如我们的员工、企业合作者、外部科学合作者、受赞助的研究人员、顾问、顾问和其他第三方，签订保密和保密协议。我们亦与雇员及顾问订立保密及发明或专利转让协议。然而，这些各方中的任何一方都可能违反此类协议并披露我们的专有信息，我们可能无法就此类违约行为获得足够的补救措施。强制执行当事人非法披露或盗用商业秘密的索赔可能是困难的、昂贵的、耗时的，而且结果是不可预测的。如果我们的任何商业秘密被竞争对手合法获取或自主开发，我们将无权阻止竞争对手利用该技术或信息与我们竞争，我们的竞争地位将受到损害。

 

 

我们可能会被索赔，称我们的员工错误地使用或披露了其前雇主所谓的商业秘密。

 

我们的许多员工，包括我们的高级管理层，以前曾受雇于其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。其中一些员工，包括我们高级管理层的每位成员，就此类先前的雇佣执行了所有权、保密和竞业禁止协议。尽管我们努力确保我们的员工不会在他们的工作中为我们使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到声称我们或这些员工使用或披露了任何此类员工的前雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息的索赔。我们不知道与这些事项或与我们的高级管理层的协议有关的任何威胁或未决索赔，但在未来的诉讼中可能需要针对此类索赔进行抗辩。如果我们未能为任何此类索赔进行辩护，除了支付金钱损失外，我们可能会失去宝贵的知识产权，或人员。即使我们成功地为此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致大量成本，并分散管理层的注意力。

 

知识产权并不一定能保护我们免受对我们竞争优势的所有潜在威胁。

 

我们的知识产权提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权有局限性，可能无法充分保护我们的业务，或允许我们保持竞争优势。以下例子是说明性的：

 

●

其他人可能能够制造与我们的候选药物相似但不在我们拥有或未来可能独家许可的专利权利要求范围内的化合物；

 

●

我们可能没有率先做出我们拥有或未来可能独家许可的已发布专利或未决专利申请所涵盖的发明，这可能导致专利申请未发布或发布后被作废；

 

●

我们可能没有第一个提交涵盖我们某些发明的专利申请，这可能会阻止专利申请的发布或导致其在发布后被作废；

 

●

他人可自主开发同类或替代技术或复制我们的任何技术，不侵犯我们的知识产权；

 

●

有可能我们的未决专利申请不会导致已发布的专利；

 

●

由于竞争对手的法律挑战，我们拥有或已独家许可的已发布专利可能不会为我们提供任何竞争优势，或可能被认定为无效或无法执行；

 

●

我们可能会在我们获得这些药物的NDA批准之前多年获得某些候选药物的专利，并且由于专利的寿命有限，可能会在相关药物的商业销售之前开始运行，从而限制了我们专利的商业价值；

 

●

我们的竞争对手可能会在我们没有专利权的国家开展研发活动，然后利用从这些活动中获得的信息开发有竞争力的药物，以便在我们的主要市场实现商业化；

 

●

我们可能无法开发更多可申请专利的专有技术；

 

●

我们可能无法在我们经营所在的所有司法管辖区申请或获得足够的知识产权保护；

 

●

他人的专利可能会对我们的业务产生不利影响，例如阻止我们将我们的一种或多种候选药物商业化用于一种或多种适应症；和

 

●

上述对我们竞争优势的任何威胁都可能对我们的业务产生重大不利影响。

 

 

与我们的普通股相关的风险

 

作为一家上市公司，我们产生了重大的费用和行政负担，这可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响。

 

作为一家公众公司，我们作为一家公众公司已经面临并将继续面临增加的法律、会计、行政和其他成本和费用。《萨班斯-奥克斯利法案》，包括第404节的要求，以及随后由美国证券交易委员会（“SEC”）实施的规则和条例、2010年《多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法》以及根据该法案颁布和将颁布的规则和条例、上市公司会计监督委员会和证券交易所，对上市公司施加了额外的报告和其他义务。遵守上市公司要求的成本很高，并使某些活动更加耗时。我们的管理层和其他人员已经并将继续为这些合规举措投入大量时间。此外，如果发现任何不合规行为（例如，如果我们的审计师发现我们对财务报告的内部控制存在重大缺陷或重大缺陷），我们可能会产生额外的纠正问题的成本，而不合规行为的存在可能会对我们的声誉产生不利影响。作为一家上市公司运营的其他挑战包括但不限于董事和高级职员责任保险以及金融和法律服务的成本增加，吸引和留住合格的人在我们的董事会任职或担任执行官，以及股东和第三方的倡导努力，这些努力可能会促使治理、报告要求或法规发生变化，从而进一步增加成本。这些增加的成本要求我们转移大量的时间和金钱，否则这些时间和金钱可以用来扩展我们的业务和实现战略目标。

 

我们符合《证券法》意义上的较小报告公司的资格，如果我们利用较小报告公司可获得的某些披露要求豁免，这可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力，并可能使我们更难将我们的业绩与其他上市公司的业绩进行比较。

 

我们是一家“规模较小的报告公司”，因为截至2025年6月30日，非关联公司持有我们股票的市值不到2.5亿美元。如果（i）在最近完成的财政年度中，截至6月30日，非关联公司持有的我们的股票市值低于2.5亿美元，或者（ii）在最近完成的财政年度中，我们的年收入低于1亿美元，而在最近完成的财政年度中，截至6月30日，非关联公司持有的我们的股票市值低于7亿美元，我们可能会在任何一年继续成为规模较小的报告公司。作为一家规模较小的报告公司，只要我们继续作为一家规模较小的报告公司，我们就有资格并可能利用适用于其他上市公司的各种报告要求的某些豁免，包括：（i）选择在我们的10-K表格年度报告中仅列报最近两个财政年度的经审计财务报表，（ii）根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404（b）节免除财务报告内部控制方面的审计师证明要求，以及（iii）在我们的定期报告和代理报表中减少有关高管薪酬的披露义务。

 

我们无法预测投资者是否会因为我们依赖这些豁免而发现我们的普通股不那么有吸引力。如果一些投资者因此发现我们的普通股不那么有吸引力，我们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。

 

我们修订和重述的公司注册证书和修订和重述的章程中的规定可能会使合并、要约收购或代理竞争变得困难，从而压低我们普通股的交易价格。

 

我们经修订和重述的公司注册证书和经修订和重述的章程中的规定可能会阻止、延迟或阻止合并、收购或股东可能认为有利的其他控制权变更，包括股东可能会因其持有的我们普通股股份而获得溢价的交易。这些规定还可能限制投资者未来可能愿意为我们的普通股股份支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。这些规定包括以下内容：

 

●

分类董事会，三年交错任期，这可能会延迟股东改变我们董事会多数成员的能力；

 

●

我们的董事会有能力在没有股东批准的情况下批准优先股的发行股份，并确定这些股份的价格和其他条款，包括优先权和投票权，这可能被用来显着稀释敌对收购方和/或现有股东的所有权；

 

●

要求拥有当时所有已发行普通股至少66%投票权的持有人的赞成票，作为单一类别一起投票，以修订我们经修订和重述的公司注册证书或我们经修订和重述的章程的某些条款，这可能会抑制收购人实施此类修订以促进主动收购企图的能力；

 

 

●

我们的董事会选举董事填补因我们的董事会扩大或董事辞职、退休死亡、被取消资格或被罢免而产生的空缺的专属权利，这使股东在一段时间内无法填补我们董事会的空缺；和

 

●

要求股东特别会议只能由我们的董事会、董事会主席或首席执行官召集，这可能会延迟我们的股东强制考虑提案或采取行动的能力，包括罢免董事。

 

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中的这些和其他条款可能会使股东或潜在收购方更难获得我们董事会的控制权或发起遭到我们当时的董事会反对的行动，包括推迟或阻碍合并、要约收购或代理竞争的能力。这些规定的存在可能会对我们普通股的价格产生负面影响，并限制股东在公司交易中实现价值的机会。

 

我们未来发行债务或股本证券可能会稀释我们现有股东的经济和投票权，或对我们普通股的市场价格产生不利影响。

 

未来，我们可能会尝试通过增发普通股或发行债务或其他股本证券，包括商业票据、中期票据、优先或次级票据、可转换为股本的债务证券或优先股股份，来获得融资或进一步增加我们的资本资源。未来的临床试验、商业化努力和收购可能需要大量额外资本，而不是来自运营的现金。我们预计将通过增发股权、公司债务和/或运营现金相结合的方式获得收购所需的资本。

 

增发我们的普通股或其他股本证券或可转换为股本的证券可能会稀释我们现有股东的经济和投票权或降低我们普通股的市场价格或两者兼而有之。清算时，此类债务证券和优先股的持有人（如果发行）以及其他借款的贷方将在我们的普通股持有人之前收到我们可用资产的分配。可转换为股权的债务证券可能会受到转换比率的调整，据此，某些事件可能会增加转换时可发行的股本证券的数量。如果发行优先股，可能会在清算分配方面有优先权，或者在股息支付方面有优先权，这可能会限制我们向普通股持有人支付股息的能力。我们在未来任何发行中发行证券的决定将取决于市场状况和我们无法控制的其他因素，这可能会对我们未来发行的数量、时间和性质产生不利影响。

 

一般风险因素

 

无法保证我们将能够遵守纳斯达克的继续上市要求。

 

无法保证我们将能够保持符合任何纳斯达克持续上市的要求。如果由于未能满足纳斯达克的上市要求，纳斯达克将我们的普通股股票从其交易所的交易中除牌，我们和我们的股东可能会面临重大的不利后果，包括：

 

●

我们证券的市场报价有限；

 

●

我们证券的流动性减少；

 

●

确定我们的普通股是“仙股”，这将要求交易我们普通股的经纪人遵守更严格的规则，并可能导致我们证券的二级交易市场交易活动水平降低；

 

●

有限的新闻和分析师报道；和

 

●

a未来增发证券或获得额外融资的能力下降。

 

我们普通股的价格可能会波动。

 

股票市场总体和生物科技股市场经历了极端波动。与在国家证券交易所交易并拥有大量公众持股量的更大、更成熟的公司的股票相比，像我们这样的小公司的普通股市场的特点是价格波动很大，我们普通股的股价比这些更大、更成熟的公司的股价波动更大，并且将在不确定的未来继续如此。

 

 

我们普通股的价格可能会因多种因素而波动，包括：

 

●

我们经营所在行业的变化；

 

●

我们的经营业绩和竞争对手的总体表现存在差异；

 

●

卫生流行病或大流行病对市场和更广泛的全球经济的实质性不利影响；

 

●

我们季度或年度经营业绩的实际或预期波动；

 

●

证券分析师发表关于我们或我们的竞争对手或我们所在行业的研究报告；

 

●

公众对我们的新闻稿、我们的其他公告以及我们向SEC提交的文件的反应；

 

●

我们的失败或我们的竞争对手未能满足分析师的预测或我们或我们的竞争对手可能给予市场的指导；

 

●

关键人员的增减变动；

 

●

影响我们业务的法律法规的变化；

 

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启动或参与涉及我们的诉讼；

 

●

我们的资本结构发生变化，例如未来发行证券或产生额外债务；

 

●

可供公开发售的我们普通股的股份数量；和

 

●

经济衰退、利率、燃料价格、外汇波动、国际关税、社会、政治和经济风险、流行病和流行病、恐怖主义或战争行为等一般经济、政治、行业和市场状况。

 

无论我们的经营业绩如何，这些市场和行业因素都可能大幅降低我们普通股的市场价格。

 

SEC法规根据我们在表格S-3上的货架登记声明，限制了我们在任何12个月期间可以筹集的资金数量。

 

SEC的规定限制了公众持股量低于7500万美元的公司根据S-3表格上的货架登记声明在任何12个月期间可以筹集的金额。根据表格S-3的一般指示I.B.6（“Baby Shelf规则”），根据Baby Shelf规则，公司在任何12个月期间使用表格S-3上的登记声明通过首次公开发行证券筹集的资金数量被限制为公司非关联公司持有的普通股股份总市值的三分之一。目前，我们受到婴儿货架规则的限制。即使有足够的资金可用，也无法保证它将以我们或我们的股东可以接受的条款提供。此外，如果我们被要求或选择在S-3表格以外的表格上提交新的注册声明，我们可能会产生额外的费用，并因SEC工作人员的审查而受到延误。

 

项目1b。未解决员工意见

 

不适用。

 

项目1c。网络安全

 

概述

 

我们制定了网络安全政策和程序，以确保以适当和一致的方式管理、控制和保护我们的信息（“信息资产”）。我们的信息资产包括商业信息、客户信息和外部商业伙伴信息，包括但不限于分类信息、与研究、知识产权、个人身份信息、业务和产品开发、临床试验和评估数据有关的信息，以及商业计划、客户和供应商信息、供应链、制造、分销、财务、人力资源、咨询、合作伙伴关系、合同和公司交易，以任何形式或格式或地点维护，包括音频、视频、纸张、磁性、电子和光学。

 

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设备和网络安全

 

我们的设备和网络安全政策和程序旨在通过确保我们的网络和计算设备（“计算机设备”）、电子系统和我们业务中使用的资源（“信息系统”）（无论是由我们、我们的员工或第三方拥有或租赁的）以及其中包含的信息资产免受安全威胁来降低风险。

 

为降低风险，我们利用（i）防火墙，（ii）反恶意软件，（iii）设备和环境监控，（iv）设备扫描、警报和报告，（v）身份和访问管理，（vi）物理安全，（vii）安全和应用程序生命周期安全，（viii）安全更新和备份，以及（ix）漏洞和风险评估。

 

安全事件报告

 

我们的安全事件报告政策和程序使我们的网络以及所有IT管理的服务和信息系统中的已知或疑似安全事件的识别、监测、报告和响应能力成为可能。安全识别始于范围广泛的潜在风险，包括但不限于信息资产被盗或未经授权的披露、公司信息资产的意外修改、可能导致信息资产在不可接受的时间内无法获得的服务中断，以及任何个人或组织可能危及信息资产或信息系统的可疑行为和/或未经授权的活动。

 

我们监测、报告和应对已确定或疑似安全事件的流程包括（i）收集有关事件的相关信息，包括（a）受影响的系统，（b）受影响的实体，（c）在安全事件发生时已经到位并处于活动状态的保护机制，（d）审计日志，以及（e）对可能受到影响的信息资产进行风险分类；（ii）向中央票务系统报告；（iii）向管理层和其他当局报告，例如向法律、人力资源、IT以及地方和/或州执法部门等；（iv）升级，如果根据我们对其潜在影响的评估，该事件被认为是至关重要的，则向适当的管理层、董事和其他当局；以及（v）记录该事件和我们采取的应对行动。

 

变更和配置管理

 

我们的变更和配置管理政策和程序能够有效管理信息系统的变更（“变更”），以确保信息资产的机密性和完整性以及信息系统和IT服务的持续可用性。政策和程序适用于公司或其IT外部业务合作伙伴管理的信息系统的所有变更。我们的变更和配置管理包括：（i）授权，（ii）影响评估，（iii）测试环境的使用，（iv）质量和用户接受测试，（v）文档，以及（vi）错误解决。

 

信息资产保护

 

我们的信息资产保护政策和程序使管理、控制和保护信息资产免受未经授权的披露、盗窃、丢失、破坏、未经授权的更改、未经授权的访问和拒绝可用性，所有这些都可能对公司未来的成功产生直接和重大的影响。保护信息资产支持对我们的业务信息和客户及外部业务合作伙伴委托给我们的业务信息进行高效、有效的管理、控制、保护。所有信息资产保护政策和程序也必须结合我们遵守政府要求的义务来看待，例如与保护个人数据相关的义务，以及遵守我们的合同义务。

 

我们使用以下方法管理与信息资产保护相关的风险：（i）信息资产的识别和分类，（ii）根据对业务的影响及其发生的可能性，识别和评估对这些信息资产的威胁和相关风险，（iii）评估和分析风险，并确定将风险降低到可接受水平所需的行动，（iv）在无法实施控制的情况下实施适当的控制或管理层承认风险，（v）持续监测和衡量风险，（vi）持续沟通风险和缓解行动，和（vii）审计合规。

 

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治理

 

评估、识别和管理网络安全相关风险被纳入我们的整体风险管理计划。我们的首席执行官、总法律顾问和质量和技术运营副总裁（“质量副总裁”）直接监督我们的网络安全政策和程序的制定、实施、运营和修订，并主要负责监督来自网络安全威胁和可能发生的任何安全事件的风险。这些官员在管理IT、运营以及信息风险和安全方面拥有超过27年的综合经验。我们的质量副总裁拥有为组织开发全面信息安全计划的经验，并带来了在私营部门的丰富经验，是IT治理战略、风险管理协议和合规框架方面的专家。所有安全事件都由我们的质量副总裁管理，并根据事件的具体情况及其影响报告给管理层，包括我们的首席执行官、总法律顾问和其他人员。此外，如果公司发生已知或疑似安全事件，根据其风险分类，如果我们评估影响非常严重，该事件将及时升级到董事会审计委员会，以监督监测、报告和响应过程。审计委员会还在履行总务委员会职责期间持续监督我们预防或减少网络安全风险的政策和程序的执行情况。

 

我们面临与业务相关的多项网络安全风险，并不时经历网络安全事件，这些事件迄今尚未对我们的财务状况或经营业绩产生重大影响。有关我们面临的网络安全风险的更多信息，请参阅第1A项——风险因素“我们的内部计算机系统，或我们可能聘请的任何CRO或其他第三方承包商或顾问使用的系统，可能会出现故障或遭受安全漏洞。”

项目2。物业

 

到目前为止，我们没有任何自有物业。我们在美国向独立第三方租赁了多处房产。我们租赁的盐湖城总部用于财务、临床开发、临床运营、转化医学、商业运营。我们租用的马里兰州东北工厂用于制造和研发活动。我们租用的马里兰州埃尔克顿工厂将用于提高我们的制造能力。我们认为，我们的设施适合并足以满足目前的目的，我们的生产能力正在得到实质性利用。

 

以下摘要列出我们租赁物业的详情：

 

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Millrock Park，LLC（犹他州盐湖城）的EOS —约5028平方英尺，将于2027年4月到期，并可选择此后延期。

 

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Upper Chesapeake Flex One，LLC（North East，Maryland）—约32,603平方英尺，2029年1月到期，可选择此后延期。

 

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100 Chesapeake Blvd LLC（Elkton，Maryland）—约74,210平方英尺，2031年8月到期，可选择此后延期，并在第七年到期时有购买选择权。

 

项目3。法律程序

 

我们目前不是任何重大法律诉讼的当事方。然而，我们可能会不时在日常业务过程中卷入法律诉讼。我们无法预测任何此类法律诉讼的结果，尽管存在潜在的结果，但由于辩护和和解费用、管理资源的转移和其他因素，其存在可能会对我们产生不利影响。截至本年度报告日期，我们并不知悉任何可能对我们的业务、财务状况或经营业绩产生重大不利影响的针对我们、我们的高级职员或我们的董事的未决或威胁诉讼或行政诉讼。

 

项目4。矿山安全披露

 

不适用。

 

 

第二部分

 

项目5。市场为注册人的普通股权益、相关股东事项及发行人购买股本证券

 

市场资讯

 

我们的普通股在纳斯达克交易，代码为“CLNN”。

 

持有人

 

截至2026年3月13日，共有11,778，307股已发行和流通在外的普通股由59名在册股东持有。登记在册的股东人数是根据我们转让代理人的记录确定的，不包括以各类证券经纪商、交易商、注册清算机构名义持有股份的受益所有人。

 

股息

 

我们打算保留所有可用资金和任何未来收益，为我们业务的增长和发展提供资金。我们从未就我们的普通股宣布或支付现金股息，我们也不打算在可预见的未来支付现金股息。我们宣派股息的能力受到我们所订立的融资条款或其他协议的限制。未来的债务或其他融资安排也可能包含禁止或限制我们普通股可能宣布或支付的股息金额的条款。投资者不应带着收到现金红利的期望购买我们的普通股。

 

任何未来宣布股息的决定将由董事会酌情决定，并将取决于我们的财务状况、经营业绩、资本要求、一般业务状况以及董事会可能认为相关的其他因素。

 

近期出售未登记证券

 

没有。

 

发行人及关联购买人购买权益性证券的情况

 

没有。

 

项目6。[保留]

 

项目7。管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析

 

以下关于我们的财务状况和经营业绩的讨论和分析应与我们的合并财务报表和本年度报告其他地方的10-K表格中包含的相关说明一起阅读。该讨论包含前瞻性陈述，反映了我们或我们的管理团队对可能影响我们未来财务状况或经营业绩的事件和财务趋势的预期、希望、信念、意图、战略、估计和假设。由于多种因素，包括本年度报告10-K表格其他地方出现的标题为“关于前瞻性陈述的注意事项”和“风险因素”的部分中讨论的因素，实际结果和事件发生的时间可能与这些前瞻性陈述中包含的结果和时间存在重大差异。除非上下文另有要求，就本节而言，“我们”、“我们”、“公司”或“我们的”等术语意指Clene Inc.及其合并子公司的业务和运营。

 

业务概况

 

We is a clinical stage pharmaceutical company pioneering the discovery，development，and commercialization of novel clean-surfaced nanotechnology（“CSN^®”）疗法。CSN^®治疗剂由过渡元素的原子组成，当以纳米晶体形式组装时，这些原子具有异常高的独特催化活性，而这些催化活性不存在于那些以块状形式存在的相同元素中。这些催化活动在患病、应激和受损细胞内驱动、支持和维持有益的代谢和高能细胞反应。

 

我们受专利保护的专有地位使我们有潜力开发广泛而深入的新型CSN疗法管道，以解决对人类健康具有高度影响的一系列疾病。我们创新了一个电晶体化学药物开发平台，该平台借鉴了纳米技术、等离子体和量子物理、材料科学和生物化学的进步。我们的平台工艺产生了具有刻面结构和表面的纳米晶体，这些晶体没有伴随其他生产方法的化学表面修饰。许多传统的纳米颗粒合成方法涉及不可避免地在颗粒表面沉积潜在有毒的有机残留物和稳定表面活性剂。合成既无毒又具有高度催化作用的稳定纳米晶体，已经克服了将过渡金属催化活性用于治疗用途的这一重要障碍。我们使用各种技术生产的清洁表面纳米晶体的催化活性比我们进行了比较评估的其他市售纳米颗粒高出许多倍。

 

我们的开发和临床努力致力于革命性地治疗神经退行性疾病，以恢复和保护神经元的健康和功能。我们的纳米治疗针对许多疾病常见的细胞能量损伤，我们目前专注于解决中枢神经系统疾病中的高度未满足的医疗需求，包括肌萎缩侧索硬化症（“ALS”）、多发性硬化症（“MS”）和帕金森病（“PD”）。我们目前没有批准商业销售的药品，也没有从药品销售中产生任何收入。自成立以来，我们从未盈利，每年都出现经营亏损。我们通过我们的全资子公司dOrbital，Inc.或通过与国际健康补充剂供应商、股东、债务持有人和关联方4Life Research LLC（“4Life”）的独家许可销售膳食补充剂产生收入。我们预计，与我们的运营费用以及我们预计从候选药物的潜在未来销售中产生的收入相比，这些收入将很小，我们目前正在为其进行临床试验。

 

逆向资本重组

 

Clene Nanomedicine，Inc.（“Clene Nanomedicine”）于2020年12月30日（“交割日”）通过与Tottenham Acquisition I Limited（“Tottenham”）、Tottenham的全资子公司和我们的前身Chelsea Worldwide Inc.以及Chelsea Worldwide Inc.的全资子公司Creative Worldwide Inc.于交割日完成反向资本重组（“反向资本重组”）而成为上市公司。在交割日，Chelsea Worldwide Inc.更名为Clene Inc.并将其普通股股份上市，每股面值0.0001美元（“普通股”）在纳斯达克资本市场（“纳斯达克”）上市，代码为“丨CLNN CLNN”。

 

如果我们在反向资本重组后的三到五年内实现了某些基于市场的里程碑，则反向资本重组规定了以普通股股份形式支付的盈利支付。盈利支付将支付给某些Clene纳米医药股东（“Clene纳米医药或有盈利”）以及热刺的赞助商和前任高级职员和董事（“初始股东”，连同Clene纳米医药或有盈利，“或有盈利”）。截至2025年12月31日，未实现里程碑，或有盈利被取消。

 

 

自2024年7月11日（“生效日期”）起，我们向特拉华州州务卿提交了第四次经修订和重述的公司注册证书的修订证书，以实现我们普通股的1比20反向股票分割（“反向股票分割”）。自生效日期开盘交易起，我们的普通股开始在纳斯达克以拆分调整的方式交易，交易代码相同，为“CLNN”。由于反向股票分割，我们已发行和流通的每20股普通股自动合并并转换为1股有效发行、缴足股款且不可评估的普通股。代替任何零碎股份，股东获得的现金金额（不计利息）等于：（i）该股东在反向股票分割前持有的、否则将被交换为该零碎股份的普通股股份数量乘以（ii）我们的普通股在紧接生效日期前一个交易日在纳斯达克的收盘价。

 

反向股票分割没有减少普通股或优先股的授权股份总数，每股面值0.0001美元（“优先股”），也没有改变我们的普通股或优先股的面值。根据每份此类证券的条款，所有未行使的股票期权、认股权证、限制性股票奖励的权利、可转换债务以及赋予其持有人购买或获得普通股股份的或有盈利股份均因反向股票分割而进行了调整。此外，根据我们修订的2020年股票计划预留发行的股份数量也进行了适当调整。我们合并财务报表中列报期间的所有历史份额和每股数据，包括截至2024年7月11日之前的期间，均已调整，以反映追溯基础上的1比20的反向股票分割，就好像反向股票分割发生在列报的最早期间一样。

 

我们临床项目的最新进展

 

肌萎缩侧索硬化症

 

2025年12月，我们宣布完成CNM-Au8新的生物标志物分析®.FDA此前在2024年末推荐了这三项分析，以加强CNM-Au8对神经丝光（“NFL”）的影响及其与临床获益（即对生存的影响）的关系的说服力：（i）美国国立卫生研究院（“NIH”）赞助的扩大准入计划（“ACT-EAP”）中的NFL变化，（ii）评估其他与疾病相关的生物标志物，以及（iii）评估HEALEY ALS平台试验中后来在开放标签扩展（“OLE”）中过渡到CNM-Au8的安慰剂参与者的NFL轨迹：

 

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在ACT-EAP的整个分析集（所有可评估的匹配参与者）中，与匹配的ALS对照相比，NFL水平在统计上显着下降。周36面积下曲线（“AUC”）差（均值标准误差）NFL（LN（pg/mL）*周）为：– 0.0899（0.04 30），p = 0.0373，相当于几何平均率（“GMR”）差值0.914,95% CI：0.840 – 0.995。效应大小与HEALEY ALS平台试验最初双盲阶段观察到的NFL下降相似：HEALEY第24周AUC GMR为0.901,95% CI：0.845 – 0.959，p = 0.0013而ACT-EAP第24周AUC GMR为0.911,95% CI：0.836 – 0.993，p = 0.03 39。在第24周和第48周的完整分析集中，ACT-EAP中的多个预先指定的支持性分析证实了研究结果的稳健性（p < 0.05）。预先指定的亚组在包括年龄小于中位数的参与者、背景利鲁唑治疗和延髓发病的参与者中显示出显着效果（p < 0.05）。在非延髓发病参与者（即主要是肢体发病）的主要分析人群中，第36周AUC NFL变化不显着（p = 0.2085）。

 

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对胶质纤维酸性蛋白（“GFAP”）的其他疾病相关生物标志物效应被确定为在HEALEY ALS平台试验的双盲期间观察到的具有统计学意义的显着下降（p < 0.05），并且与NFL变化高度相关。GFAP是星形胶质细胞中的一种结构蛋白。ALS中GFAP的增加是有害的反应性星形胶质细胞增生、星形胶质细胞损伤以及导致运动神经元丢失的退行性过程的标志。高GFAP水平与ALS患者死亡风险的统计学显着增加相关。相比之下，安慰剂参与者在24周的双盲期内表现出NFL和GFAP生物标志物的增加。与这些发现一致，在匹配的ACT-EAP人群中，NFL和GFAP降低的幅度和时间密切相关（Pearson的r > 0.85，p < 0.0001），证明了在HEALEY ALS平台试验和ACT-EAP参与者中NFL和GFAP的一致效果。

 

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在HEALEY ALS平台试验OLE中过渡到CNM-Au8的安慰剂治疗参与者中，与双盲期间观察到的增加相比，NFL轨迹通常显示出下降或稳定。只有相对较少的前安慰剂参与者（n = 31），这些分析的力量有限，但与双盲期相比的相对下降显示出可比的GMR差异（OLE第28周GMR：0.885,95% CI：0.737 – 1.063，p = 0.185）。这些发现与此前公布的CNM-Au8与安慰剂在24周双盲期的NFL效应一致（第24周GMR差异：0.905,95% CI：0.82 2– 0.996，p = 0.040）。

 

 

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NFL和GFAP生物标志物下降与生存率提高有关。在接受CNM-Au8 30mg治疗的HEALEY ALS平台试验的参与者中，相对于接受CNM-Au8 30mg治疗的所有参与者（NFL和GFAP平均AUC下降<第25个百分位），双盲期间NFL和GFAP生物标志物下降幅度最大的参与者的长期总生存期改善幅度最大：考克斯风险比：0.191,95% CI：0.047 – 0.782，p = 0.02 10，与方案A并发对照相比，死亡风险降低80%。

 

FDA指出，疾病特异性生物标志物是否可以作为CNM-Au8在ALS中作用的合理可能的替代终点，以及在接受CNM-Au8治疗的患者中在NFL或其他相关疾病特异性生物标志物上观察到的变化幅度是否可以合理可能地预测ALS的临床获益，将是一个审查问题。

 

我们之前与FDA举行了一次C型会议，以审查CNM-Au8 30mg治疗与HEALEY ALS平台试验方案A的同时随机对照相比的长期生存获益。FDA建议使用CNM-Au8 30mg治疗效果对长期生存的证据，作为观察到的NFL或其他疾病特异性生物标志物变化的临床意义的支持性证据。在HEALEY ALS平台试验中，最初随机分配至CNM-Au8 30mg的参与者的最新生存分析（2025年4月数据截取）是在两个人群中使用预先指定的协变量模型，每隔一年（预先指定的OLE时间点）及更长时间进行的：完整分析集（“FAS”），包括所有可用的参与者数据；以及基于风险的平衡人群，可比风险集（“CRS”），由于与方案A组中存在的低进展风险患者明显更多的不平衡，按NFL水平（LN（NFL）≥ 3.5和TRICALS风险评分）过滤疾病严重程度。基于Cox比例风险模型和限制性平均生存时间（“RMST”）分析，CNM-Au8 30mg治疗在FAS和CRS人群中显示出统计学上显着的生存期改善：

 

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FAS人群：1年考克斯比例风险比：0.2723,95% CI：0.0961 – 0.77 19，p = 0.01 44，死亡风险降低73%。

 

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CRS人群：1年考克斯比例风险比：0.229,95% CI：0.07 – 0.752，p = 0.0151，死亡风险降低77%。

 

即使是安慰剂转CNM-Au8切换者的小队列（n = 31，在疾病进展大约6个月后开始治疗）在开始治疗后1年也显示出+ 30.7天的显着RMST获益（95% CI：7.52 – 53.85，p = 0.0094）。FDA还建议我们进行进一步的生存分析，将方案C与HEALEY ALS平台试验中的其他方案进行比较，以加强对生存获益的推断。

 

2026年1月，我们公布了探索性发现，确定胰岛素样生长因子结合蛋白7（“IGFBP7”）作为HEALEY ALS平台试验双盲期对CNM-Au8 30mg治疗反应的额外药效学生物标志物。IGFBP7下降与应答者生存率提高密切相关，定义为24周双盲期间AUC IGFP7累积降低，表明与同时进行的随机对照相比，死亡风险降低了78%（n = 38 of 56可评估；HR：0.22,95% CI：0.07 – 0.71，p = 0.012；38名应答者发生3起事件，对照组为28%死亡率）。IGFBP7还显示出与其他与疾病相关的生物标志物同时下降的强烈、统计学上显着的相关性，包括那些与血管完整性、突触功能、蛋白质清除率和轴突完整性相关的生物标志物（AUC第0-24周变化；r = 0.50 – 0.78；所有p < 0.001）。这种相关模式支持将CNM-Au8的作用机制与IGFBP7介导的神经保护联系起来的假设机制通路。独立的基因证据发现，与典型的进行性ALS相比，与IGFBP7表达降低相关的变异（rs4242007）在有ALS逆转记录的患者中明显更常见（Crayle等人，“与肌萎缩侧索硬化症逆转表型的遗传关联。”Neurology，103（4），e209696（2024））。总之，这些数据表明，较低的IGFBP7，无论是在基因上还是在药理学上，都可能有助于防止ALS进展。这些发现是探索性的和产生假设的，需要前瞻性的证实。

 

FDA已批准我们召开C类面对面会议，我们预计该会议将于2026年第一季度举行，讨论NFL和GFAP在统计上的显着降低、生物标志物改善与接受CNM-Au8治疗的参与者更长生存期的强关联，并确认公司在加速批准途径下提交ALS NDA的能力，会议纪要预计将于2026年第二季度初发布。我们计划在2026年6月底之前以加速批准路径提交NDA，计划的3期RESTORE-ALS试验将于2026年底开始，视资金情况而定，并作为批准后验证性研究。RESTORE-ALS旨在研究CNM-Au8对改善生存期（主要终点）和ALS临床恶化事件延迟时间（次要疗效终点）的影响。

 

在超过1,100个参与者年的CNM-Au8暴露数据中，使用CNM-Au8进行的治疗继续显示出安全性特征，没有发现重大的安全问题或安全趋势。迄今为止，没有任何研究者确定与CNM-Au8治疗相关的严重不良事件。

 

 

多发性硬化症

 

我们在2025年第三季度的B型结束的2期会议上与FDA会面，以审查2期VISIONARY-MS试验的结果，并讨论计划中的3期研究，重点关注作为标准护理MS疗法的辅助手段的认知改善，解决患有MS的人关键的未满足的医疗需求。FDA与Clene保持一致，承认扩展的残疾状态量表（一种衡量MS疾病严重程度的全球指标）的局限性，并表示愿意考虑其他潜在的主要终点，包括认知，以评估更广泛的治疗效果。我们计划与来自FDA、欧洲药品管理局和其他国际监管机构的监管卫生当局、MS专家和患者代表密切合作，以确定将CNM-Au8推进到第3阶段和未来潜在批准的正确路径。我们还认为，一旦CNM-Au8在另一个适应症获得监管批准，MS适应症的许可机会将有所改善。

 

下图反映了我们已完成和正在进行的临床项目中越来越多的CSN疗法证据。

 

 

财务概览

 

我们的财务状况、经营业绩以及我们财务业绩的期间可比性主要受到以下因素的影响：

 

研发费用

 

新候选药物的发现和开发需要长时间的大量资源投入，我们战略的一个核心部分是继续在这一领域进行持续投资。由于这一承诺，我们的候选药物管道一直在推进，我们几乎所有的研发费用都与我们的主要资产CNM-Au8相关。

 

 

我们的研发费用受到我们现有产品管线的范围和进度以及新药项目开始的影响。处于临床开发后期阶段的候选药物通常比早期阶段的候选药物具有更高的开发成本，这主要是由于大型临床试验的每位患者临床试验地点、开放和监测临床地点、合同研究组织（“CRO”）活动以及制造的成本和费用。我们预计，如果我们将资产推进到第3阶段，我们的研发费用将在未来几年增加。此外，如果我们能够根据加速批准途径或在未来的3期临床开发活动（如果有的话）之后向FDA提交NDA，我们预计我们与监管活动相关的研发费用将在获得监管批准之前增加。

 

研发成本主要包括工资、福利和股票薪酬的工资和人员费用；支持我们临床试验的用品、材料和制造费用；支付给CRO、主要研究人员和临床试验场所的费用；临床前和非临床活动的费用；咨询费用；以及分配的间接费用，包括租金、设备、公用事业、折旧、保险、维护和信息技术。研发成本在发生时计入运营，与未来研发活动相关的不可退还的预付款最初记录为资产，并在我们收到相关商品或服务时计入费用。赠款资助被认为是研发成本的降低。

 

我们的临床试验应计流程旨在核算与进行临床试验相关的CRO、顾问和临床场所合同项下义务产生的费用。这些合同的财务条款各不相同，可能导致付款流量与根据此类合同向我们提供材料或服务的期间不匹配。我们通过将适当的费用与提供服务的期间相匹配，在合并财务报表中反映适当的临床试验费用。在向CRO支付预付款的情况下，这些款项被记录为预付资产，并在提供服务的期间内计入费用。

 

一般和行政费用

 

一般和行政费用主要包括工资、福利和股票薪酬的工资和人事费用；法律、财务、会计、税务和信息技术服务的费用；保险费用；公共和投资者关系费用；租金、水电费、折旧以及与我们设施相关的其他费用。

 

我们预计，我们在未来期间的一般和管理费用将取决于我们与FDA的讨论。如果我们能够通过加速批准途径向FDA提交NDA，我们预计我们的一般和管理费用将在未来期间增加，以支持增加我们的药物开发活动，并在我们获得监管批准之前建立我们的商业能力。这种潜在的增长可能包括增加员工人数、增加基于股票的薪酬支出、扩大基础设施，包括在监管机构批准之前执行的某些销售和营销活动，以及增加保险费用。如果我们无法通过加速批准途径向FDA提交NDA，我们将需要继续投资于临床研究活动，我们预计，随着我们减少商业制造扩张项目，包括在我们位于马里兰州埃尔克顿的工厂，以及随着我们实施成本节约举措，例如降低薪酬、冻结招聘以及取消某些员工职位，我们的一般和管理费用将在未来期间减少。

 

其他收入（费用）总额，净额

 

其他收入（费用）净额总额主要包括（i）利息收入和利息支出，（ii）我们的普通股认股权证负债和衍生负债的公允价值变动，以及（iii）研发税收抵免、非限制性赠款和已满足适用条件的有条件赠款。

 

 

经营成果

 

我们截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度的经营业绩如下：

 

		截至12月31日止年度，
（单位：千）		2025				2024				改变
收入：
产品收入		$	119			$	237				(50	)%
版税收入			81				105				(23	)%
总收入			200				342				(42	)%
营业费用：
收益成本			43				70				(39	)%
研究与开发			14,011				20,058				(30	)%
一般和行政			9,229				13,307				(31	)%
总营业费用			23,283				33,435				(30	)%
经营亏损			(23,083	)			(33,093	)			(30	)%
其他收入（费用）总额，净额			(3,090	)			(6,307	)			(51	)%
净亏损		$	(26,173	)		$	(39,400	)			(34	)%

 

收入

 

产品收入与我们的膳食补充剂产品有关，包括（i）销售由我们的全资子公司dOrbital，Inc.以商品名“rMetx™ZNAG Immune Boost”，或根据与4Life的供应协议，商品名为“Zinc Factor™，”及（ii）KHC46（一种浓度极低的含水金膳食（矿物）补充剂）的销售，根据与4Life的供应协议销售，商品名为“Gold Factor™.”特许权使用费收入与我们的膳食补充剂产品有关，包括与4Life就销售Gold Factor达成的独家和有特许权使用费的许可协议下的收益。截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度，产品和特许权使用费收入的变化是由于4Life根据供应和许可协议购买和销售Zinc Factor和Gold Factor的时间安排。

 

收益成本

 

与销售Gold Factor、Zinc Factor、RMETX膳食补充剂的生产和分销成本相关的收入成本。

 

 

研发费用

 

截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度的研发费用如下：

 

		截至12月31日止年度，
（单位：千）		2025				2024				改变
CNM-Au8：
肌萎缩侧索硬化症		$	5,936			$	3,400				75	%
多发性硬化症			295				239				23	%
帕金森病			—				(18	)			*
监管活动			484				928				(48	)%
一般/临床前/非临床			95				375				(75	)%
CNM-ZNAG			—				17				*
未分配：
设施			1,662				1,560				7	%
折旧			1,351				1,379				(2	)%
制造业			805				1,130				(29	)%
研究			11				48				(77	)%
设备			98				116				(16	)%
维修保养			144				264				(45	)%
信息技术			324				160				103	%
其他			132				85				55	%
人事			8,210				10,114				(19	)%
股票补偿			2,987				3,546				(16	)%
赠款收入作为研发费用的减少			(8,523	)			(3,285	)			159	%
研发总额		$	14,011			$	20,058				(30	)%

---

*

没有意义。

 

研发费用的变化主要是由于以下原因：

 

（一）

与我们的主要候选药物CNM-Au8相关的费用增加，主要是由于（a）与我们的ALS临床项目相关的费用增加，包括由于更多的EAP注册人数导致的我们的ACT-EAP，以及为我们的RESTORE ALS临床试验规划活动的费用增加；部分被与HEALEY ALS平台试验和RESCUE-ALS相关的费用减少所抵消，原因是之前完成了每项试验的盲法部分和开放标签扩展，以及与我们与麻省总医院正在进行的两个EAP相关的费用减少；（b）由于2025年9月结束的REPAIR-MS第二个给药队列的全面注册，与我们的MS临床项目相关的费用增加，以及我们的MS EAP于2024年9月开始注册的费用增加，由于研究完成，与VISIONARY-MS及其长期延期相关的费用减少部分抵消；（c）主要由于与我们正在进行的FDA讨论和NDA提交相关活动相关的费用减少而导致的监管活动费用减少；（d）临床前、非临床和其他一般CNM-Au8相关费用减少；

 

（二）

未分配费用减少，主要是由于：（a）由于各种临床项目的结束，制造费用减少，部分被为支持我们正在进行的EAP更高的注册人数而增加的制造费用所抵消，（b）与外部供应商和顾问的一般研究活动相关的费用减少，以及（c）与设备和设施相关的维护费用减少；部分被（d）租金和水电费等设施成本增加和（e）信息技术相关费用增加所抵消；

 

（三）

人员费用减少，主要是由于成本节约举措以及由于各种临床项目的结束导致制造人员的费用减少；

 

（四）

基于股票的补偿费用减少，主要是由于研究和开发人员的奖励授予、归属和没收的时间安排；和

 

（五）

赠款收入增加，记录为研发费用的减少，原因是ACT-EAP的注册和研究操作增加导致更高的可报销费用，部分被第二次给药队列结束导致与我们的REPAIR-MS临床试验相关的赠款收入减少所抵消。

 

 

一般和行政费用

 

截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度的一般和行政费用如下：

 

		截至12月31日止年度，
（单位：千）		2025				2024				改变
保险		$	725			$	822				(12	)%
法律			504				822				(39	)%
财务和会计			1,013				761				33	%
公众和投资者关系			343				662				(48	)%
设施			119				119				0	%
折旧			144				266				(46	)%
信息技术			152				300				(49	)%
人事			2,874				4,177				(31	)%
股票补偿			3,395				4,407				(23	)%
赠款收入作为一般和行政费用的减少			(358	)			(147	)			144	%
其他			318				1,118				(72	)%
一般和行政合计		$	9,229			$	13,307				(31	)%

 

一般和行政费用的变化主要是由于以下原因：

 

（一）

保险费减少，主要是由于我们的董事和高级职员的保险；

 

（二）

法律费用减少，主要是由于与知识产权、监管活动和其他一般公司法律费用有关的费用减少；部分被与融资和筹资有关的法律费用增加所抵消；

 

（三）

财务和会计费用增加，主要是由于审计和税务费用以及咨询人、顾问和其他财务供应商的费用增加；

 

（四）

与我们的公众和投资者关系工作相关的费用减少；

 

（五）

由于某些资产达到其折旧年限，折旧费用减少；

 

（六）

信息技术相关费用减少，主要是由于软件许可费减少；与维护、订阅、安全服务相关的费用增加部分抵消；

 

（七）

人事费减少，主要是由于采取了节省费用的举措；

 

（八）

基于股票的补偿费用减少，主要是由于一般和行政人员的奖励授予、归属和没收的时间安排；

 

（九）

赠款收入增加，记为一般和行政费用的减少，原因是ACT-EAP的招生和学习业务增加，导致可报销费用增加；和

 

（x）

其他费用减少，原因是与游说活动、咨询、邮资、办公设备和用品以及其他杂项费用有关的费用减少；继续教育和差旅费增加部分抵消。

 

 

其他收入（费用）总额，净额

 

截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度的其他收入（费用）净额总额如下：

 

		截至12月31日止年度，
（单位：千）		2025				2024				改变
利息收入		$	223			$	865				(74	)%
利息支出			(2,682	)			(4,064	)			(34	)%
应付票据灭失损失			—				(214	)			*
普通股认股权证负债的发行费用			—				(157	)			*
首次发行股票亏损			—				(2,097	)			*
普通股权证负债公允价值变动			(522	)			(702	)			(26	)%
衍生负债公允价值变动			(363	)			(379	)			(4	)%
Clene纳米医药或有盈利负债公允价值变动			—				75				*
初始股东或有盈利负债公允价值变动			—				10				*
研发税收抵免和非限制性赠款			254				357				(29	)%
其他费用，净额			—				(1	)			*
其他收入（费用）总额，净额		$	(3,090	)		$	(6,307	)			(51	)%

---

*

没有意义。

 

其他收入（费用）净额总额的变化主要是由于以下原因：

 

（一）

a利息收入减少，主要是由于2025年现金和现金等价物平均余额减少以及利率下降；

 

（二）

利息支出减少主要是由于（a）偿还本金后的应付票据余额下降，包括偿还规定利率较高的应付票据，以及（b）偿还每月摊销较高的应付票据导致债务折扣摊销减少；部分被（c）由于2025年8月开始的优先有担保可转换本票利息资本化导致的非现金利息支出增加所抵消；

 

（三）

截至2024年12月31日止年度与Avenue Venture Opportunities Fund，L.P.（“Avenue”）就全额偿还我们的定期贷款（“2021 Avenue Loan”）产生的应付票据清偿损失；

 

（四）

截至2024年12月31日止年度分配至负债分类认股权证的公开股票发行的发行费用；

 

（五）

截至2024年12月31日止年度首次发行股票的公允价值超过公开发行股票所得款项的亏损；

 

（六）

截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度的普通股认股权证负债公允价值变动损失。公允价值变动是由于我们在纳斯达克的普通股价格变动和估值模型假设更新（参见“关键会计估计”）；

 

（七）

截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度，与我们的优先有担保可转换本票分离的衍生负债公允价值变动产生的亏损。公允价值变动是由于我们在纳斯达克的普通股价格变动和估值模型假设更新（参见“关键会计估计”）；

 

（八）

Clene纳米医药或有盈利负债和初始持股人或有盈利负债公允价值变动收益。公允价值变动是由于我们的普通股在纳斯达克的价格变动以及估值模型假设的更新；和

 

（九）

由于符合条件的研发费用金额发生变化，研发税收抵免和非限制性赠款减少。

 

 

税收

 

美国

 

我们在特拉华州注册成立，须缴纳法定的美国联邦企业所得税，税率为21.00%。我们在马里兰州也要缴纳8.25%的州所得税，在犹他州要缴纳4.50%的税率。截至2025年12月31日和2024年12月31日，由于我们的三年累计亏损状况以及围绕我们在可预见的未来产生税前收入的能力的不确定性导致这些资产是否会变现，我们对我们的递延税项净资产记录了全额估值备抵。

 

澳大利亚

 

我武生物全资子公司Clene Australia Pty Ltd（“Clene澳大利亚”）于2018年3月在澳大利亚成立，征收企业所得税，税率为30.00%。Clene澳大利亚于截至二零二五年十二月三十一日止年度及二零二四年十二月三十一日止年度并无应课税收入或所得税拨备。我们在截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度分别录得0.1百万美元和0.4百万美元的其他收入，分别用于2025和2024纳税年度与Clene澳大利亚相关的研发税收抵免。

 

荷兰

 

我们的全资子公司Clene Netherlands B.V.（“Clene Netherlands”）于2021年4月在荷兰成立，截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度，应纳税所得额最高为20万欧元的应纳税所得额按19.00%的税率征收企业所得税，超过20万欧元的应纳税所得额按25.80%的税率征收企业所得税。Clene荷兰于截至二零二五年十二月三十一日止年度及二零二四年十二月三十一日止年度并无应课税收入或所得税拨备。

 

流动性和资本资源

 

资本来源

 

自成立以来，我们的运营产生了重大亏损和负现金流。我们预计未来将产生额外亏损，以资助我们的运营和进行候选药物的研发。我们认识到需要筹集额外资金以全面实施我们的业务计划。我们业务计划的长期持续依赖于从我们的产品中产生足够的收入来抵消费用和资本支出。如果我们没有产生足够的收入并且无法获得资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的部分或全部研发计划、产品组合扩展、商业化努力或资本支出，这可能会对我们的业务前景、满足长期流动性需求的能力产生不利影响，或者我们可能无法继续运营。

 

自成立以来，我们基本上将所有资源都用于开发我们的候选药物。我们主要通过以下来源为我们的运营提供资金：

 

●

股权融资总收益1.957亿美元，包括出售普通股、优先股、普通股认股权证和预融资普通股认股权证；

 

●

应付票据、应付可转换票据和可转换本票项下借款的总收益为7110万美元；

 

●

反向资本重组的总收益为940万美元；

 

●

可退还研发税收抵免的总收益为1010万美元；

 

●

来自各组织赠款的总收益为1580万美元；以及

 

●

股票期权和认股权证行使的总收益为110万美元。

 

我们还获得了HEALEY ALS平台试验的间接资金支持，该试验由麻省总医院管理，该医院与多个其他候选药物一起进行了CNM-Au8的ALS平台试验，如果我们以合理的市场价格进行可比设计的临床试验，成本将大大低于我们原本会产生的成本。

 

 

持续经营

 

截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度，我们的经营亏损分别为2310万美元和3310万美元。截至2025年12月31日和2024年12月31日，我们的累计赤字分别为3.083亿美元和2.821亿美元。截至2025年12月31日和2024年12月31日，我们的现金和现金等价物总额分别为520万美元和1220万美元，截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度，用于经营活动的现金净额分别为1850万美元和2130万美元。

 

自成立以来，我们的运营产生了重大亏损和负现金流。自成立以来，我们没有产生可观的收入，除非我们成功完成开发并获得候选药物商业化的监管批准，否则我们预计不会产生可观的收入。我们预计未来将产生额外损失，特别是在我们推进临床阶段候选药物的开发、继续研究和开发我们的临床前候选药物、启动这些和其他未来候选药物的额外临床试验并寻求监管批准的情况下。我们预计，在未来十二个月内，除非我们获得额外融资，否则我们手头将没有足够的现金和其他资源来维持我们目前的运营或履行我们到期的义务。此外，根据我们于2024年12月发行的优先有担保可转换本票（“2024年SSCP票据”），我们需要保持至少200万美元的非限制性现金和现金等价物，以避免加速2024年SSCP票据的全部余额（见综合财务报表附注8）。这些情况对公司的持续经营能力提出了重大质疑。

 

为缓解我们的资金需求，我们计划筹集额外资金，包括探索股权融资和发行、债务融资、许可或与第三方的合作安排，以及利用我们现有的市场融资机制和行使未行使认股权证和股票期权的潜在收益。这些计划受制于市场条件和对第三方的依赖，无法保证有效实施我们的计划将导致持续当前运营所需的资金。在截至2025年12月31日的一年中，我们从股权分配协议中获得了1060万美元的总收益，从发行高级有担保可转换本票中获得了150万美元（见综合财务报表附注8）。在2025年12月31日之后，我们通过注册直接发行的普通股和认股权证的发行产生了600万美元的总收益。尽管我们实施了成本节约举措，包括推迟和减少某些研发计划和商业化努力、减少员工薪酬以及裁撤某些员工职位，但我们得出的结论是，我们的计划并未缓解对我们自综合财务报表发布之日起超过一年的持续经营能力的实质性怀疑。

 

随附的合并财务报表是在假设我们将持续经营的情况下编制的，其中考虑了在正常业务过程中变现资产和清偿负债。因此，随附的综合财务报表不包括与资产及其账面值的可收回性和分类，或如果我们无法持续经营可能导致的负债金额和分类有关的任何调整。

 

短期材料现金需求

 

至少在未来十二个月内，我们的主要资本需求是为我们的运营提供资金，包括与我们的主要候选药物CNM-Au8的开发相关的研发、人员、监管和其他临床试验成本；在我们的候选药物获得监管批准之前支持我们的药物开发和商业前活动的一般和行政成本；以及我们的应付票据和应付可转换票据的本金和利息支付。对资金的坚定承诺包括根据经营租赁义务支付约120万美元，支付应付票据和应付可转换票据的本金和利息总计530万美元，以及与我们的制造设施建设相关的资本支出总计20万美元的承诺。我们预计主要通过手头现金来满足我们的短期流动性需求。额外的资金来源包括股权融资、债务融资或其他资金来源。

 

我们在正常业务过程中与CRO就临床试验和供应商就临床前研究及其他服务和产品为运营目的订立协议，这些协议可由我们随时取消，但须支付我们在具有约束力的采购订单下的剩余义务，在某些情况下，还需支付象征性的提前终止费用。这些承诺不被视为重大。

 

 

长期材料现金需求

 

未来十二个月后，我们的主要资本需求是为我们的运营提供资金，包括与我们的主要候选药物CNM-Au8的开发相关的研发、人员、监管和其他临床试验成本；在我们的候选药物获得监管批准之前支持我们的药物开发活动的一般和行政成本；以及我们的应付票据和应付可转换票据的本金和利息支付。可能会花费额外的资金来启动新的临床试验，由我们酌情决定。未来十二个月后的已知债务包括经营租赁债务下的390万美元付款，以及应付票据和应付可转换票据的利息和本金偿还1590万美元。我们预计主要通过股权融资、债务融资或其他资本来源来满足我们的长期流动性需求。

 

资金用途

 

截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度，我们的现金流量如下：

 

		截至12月31日止年度，
（单位：千）		2025				2024
经营活动使用的现金净额		$	(18,546	)		$	(21,326	)
投资活动提供（使用）的现金净额			(39	)			6,316
筹资活动提供（使用）的现金净额			11,518				(1,529	)
外汇汇率变动对现金的影响			101				(127	)
现金、现金等价物和限制性现金净减少额		$	(6,966	)		$	(16,666	)

 

我们在所有报告期间的现金主要用途是为我们的研发、监管和其他临床试验成本以及一般公司支出提供资金。

 

经营活动

 

截至2025年12月31日止年度，用于经营活动的现金净额为1850万美元，这是由于净亏损2620万美元，调整后的非现金项目总额为1100万美元，经营资产和负债的净变化为340万美元。重要的非现金项目包括：（i）与实验室和办公设备以及租赁物改良相关的折旧费用150万美元，（ii）非现金租赁费用60万美元，（iii）股票补偿费用640万美元，（iv）债务折扣增加100万美元，（v）应付票据的非现金利息费用60万美元，（vi）由于我们在纳斯达克的普通股价格变化和估值模型输入的变化，导致我们的普通股认股权证负债的公允价值变动50万美元，（vii）由于我们在纳斯达克的普通股价格变化和估值模型输入数据的变化，我们的衍生负债的公允价值发生了0.4百万美元的变化。经营资产和负债的净变化主要是由于：（一）由于供应商开票和付款的时间安排，应收账款减少10万美元，应付账款减少30万美元；（二）预付费用和其他流动资产减少10万美元，原因是（a）预付临床和CRO费用从ACT-EAP开票、付款和偿还的时间安排减少，部分被（b）由于供应商开票、付款和交付的时间安排，将用于研发的金属增加所抵消，（c）由于退款付款的时间安排，应收研发税收抵免增加，（iii）应计负债减少220万美元，主要是由于（a）以现金和股权支付递延员工奖金导致的应计薪酬和福利减少，（b）由于满足赠款条件或履约义务导致的递延赠款减少，（c）由于开票和付款的时间安排，应计CRO和临床费用减少，以及（iv）经营租赁债务减少100万美元。

 

 

截至2024年12月31日止年度，用于经营活动的现金净额为2130万美元，这是由于净亏损3940万美元，调整后的非现金项目总额为1490万美元，经营资产和负债的净变动为320万美元。重要的非现金项目包括：（i）与实验室和办公设备以及租赁物改良有关的折旧费用160万美元，（ii）非现金租赁费用50万美元，（iii）分配给负债分类认股权证的公开股票发行的发行费用20万美元，（iv）首次发行股票的公允价值超过公开股票发行收益的损失210万美元，（v）基于股票的补偿费用800万美元，（vi）全额偿还2021年Avenue贷款的应付票据的清偿损失20万美元，（vii）处置财产和设备的损失20万美元，（viii）债务折扣增加110万美元，（ix）有价证券的非现金利息收入20万美元，（x）应付票据的非现金利息支出10万美元，原因是应付票据的债务折扣摊销，（xi）我们的普通股认股权证负债的公允价值变动70万美元，原因是我们在纳斯达克的普通股价格发生变化以及估值模型输入数据发生变化，（xii）由于我们在纳斯达克的普通股价格变化和估值模型输入值的变化，我们的衍生负债的公允价值发生了0.4百万美元的变化，以及（xiii）由于我们在Clene的普通股价格变化和估值模型输入值的变化，我们的↓ Clene丨纳米医学和初始股东的或有收益的公允价值分别发生了0.1百万美元和10,000美元的变化。经营资产和负债的净变动主要是由于：（一）由于供应商开票和付款的时间安排，应收账款减少10万美元，应付账款减少30万美元；（二）由于供应商开票和付款的时间安排、收到将用于研发的金属的时间安排，预付费用和其他流动资产增加20万美元，预付ACT-EAP费用增加，但被应收研发税收抵免的减少部分抵消，（iii）应计负债增加400万美元，主要是由于应计薪酬和福利增加、递延赠款增加以及应计CRO和临床费用增加，部分被其他杂项应计负债减少所抵消，以及（iv）经营租赁债务减少40万美元。

 

投资活动

 

截至2025年12月31日止年度，用于投资活动的现金净额为39000美元，其中包括购买财产和设备。截至2024年12月31日止年度，投资活动提供的现金净额为630万美元，其中包括1250万美元的有价证券到期收益，部分被620万美元的有价证券购买以及15000美元的财产和设备购买所抵消。

 

融资活动

 

截至2025年12月31日止年度，融资活动提供的现金净额为1150万美元，其中包括发行普通股的收益1040万美元以及发行债务和衍生负债的收益150万美元，部分被支付的应付票据本金40万美元所抵消。

 

截至2024年12月31日止年度，用于融资活动的现金净额为150万美元，其中包括因本金偿还和2021年Avenue贷款的最终偿还而支付的应付票据本金2080万美元以及支付的融资租赁债务27000美元，部分被行使股票期权的收益10万美元、发行普通股、认股权证和预融资认股权证的收益（扣除发行成本）920万美元以及发行应付票据和应付可转换票据的收益990万美元所抵消。

 

公开发行

 

2024年10月，根据与Canaccord Genuity LLC（“Canaccord”）的配售代理协议，我们出售了725,000股普通股和预融资认股权证，以购买最多17,626股普通股，行使价为每股0.00 1美元。总收益总额约为350万美元，不包括行使预先注资认股权证的收益（如有），并未扣除配售代理费用和开支以及我们应付的其他开支。我们向Canaccord支付了此次发行总收益的6.00%的配售代理费。此次发行是根据我们于2022年4月26日由美国证券交易委员会（“SEC”）宣布生效的表格S-3（文件编号333-264299）上的登记声明（“2022 S-3”）以及相关的招股说明书补充文件进行的。此外，在单独、同时进行的私募中，我们还出售了379,930股普通股，以每股0.00 1美元的行权价购买最多424,358股普通股的预融资认股权证，以及以每股4.82美元的行权价购买最多1,546，914股普通股的认股权证。私募的总收益总额约为380万美元，其中130万美元由我们的某些董事、执行官及其关联实体提供，不包括行使认股权证和预融资认股权证的收益（如果有的话）。

 

 

普通股销售协议

 

截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度，我们分别根据与Canaccord的2022年4月股权分配协议（“2022年ATM协议”）和2025年4月股权分配协议（“2025年ATM协议”，以及与2022年ATM协议合称“ATM协议”）出售了2,300，804股和504,292股普通股，分别产生了1,060万美元和270万美元的总收益，并分别支付了20万美元和10万美元的佣金。我们根据2022年ATM协议发行和出售普通股是根据我们于2025年4月26日到期的2022年S-3和相关招股说明书补充文件进行的。我们根据2025年ATM协议发行和出售普通股是根据我们在表格S-3（文件编号333-286058）上的登记声明（由SEC于2025年4月25日宣布生效）以及相关的招股说明书补充文件进行的。

 

关键会计估计

 

我们对我们的财务状况和经营业绩的讨论和分析是基于我们的合并财务报表，这些报表是根据美国公认会计原则编制的。编制这些合并财务报表需要我们作出估计、假设和判断，这些估计、假设和判断会影响资产、负债、收入、成本和费用的报告金额。我们持续评估我们的估计和判断，我们的实际结果可能与这些估计不同。我们的估计基于历史经验、已知趋势和事件、合同里程碑以及在当时情况下被认为是合理的其他各种因素，其结果构成了对从其他来源不易看出的资产和负债的账面价值作出判断的基础。

 

我们认为以下估计至关重要，因为它们涉及很大程度的估计不确定性，并且已经或合理可能对我们的财务状况和经营业绩产生重大影响。

 

可转换票据

 

根据ASU2020-06，债务——带有转换和其他选择权的债务（子主题470-20）和衍生工具与套期保值——实体自身权益中的合同（子主题815-40）：对实体自身权益中的可转换工具和合同进行会计处理，我们在合并资产负债表中将2022年DHCD贷款归类为可转换应付票据，并未将转换选择权与主合同分开，因为它不符合作为衍生工具进行会计处理的要求。我们将可转换票据作为一项按截至2025年12月31日和2024年12月31日的摊余成本计量的单一负债进行核算，账面价值分别为530万美元和530万美元。

 

我们将部分优先有担保可转换本票（“SSPP票据”）归类为综合资产负债表中的应付可转换票据，并将三个特征从主合同中分离出来，作为以公允价值计量的衍生工具：（i）转换选择权（“SSPN转换特征”），（ii）控制权变更或任何破产、清算或由相当于未偿本金115%的现金支付组成的其他重组过程（“SSPN赎回特征”）时的赎回选择权，（iii）加速选择权加上在某些违约事件发生和持续时相当于所有未偿本金和应计及未付利息10%的罚款（“SSPN违约特征”，与SSPN转换特征和SSPN赎回特征合称为“SSPN衍生负债”）。我们将SSCP票据的剩余部分作为按其摊余成本计量的负债入账，截至2025年12月31日和2024年12月31日，2024年SSCP票据的账面价值分别为（i）930万美元和860万美元，截至2025年12月31日，2025年SSCP票据的账面价值分别为（ii）140万美元。

 

 

我们在每个报告日重新计量SSPN衍生负债，并将公允价值变动作为其他收入（费用）的组成部分，在合并经营报表和综合亏损中净额入账。SSCPN衍生负债的公允价值变动分别导致截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度的亏损0.4百万美元和0.4百万美元。我们估算有无SSPN衍生负债的SSCP票据的公允价值，并将差额计算为SSPN衍生负债的隐含公允价值。该估值模型由贴现现金流模型和Black-Scholes期权定价模型组成，其中包含发生（i）控制权变更交易、（ii）公司解散或（iii）持有至到期的概率权重。这些估计需要作出重大判断。不可观察的估值投入如下：

 

		12月31日，				8月13日，				8月13日，				12月31日，
		2025				2025(1)				2025(2)				2024(3)
预期股价波动			107.30	%			96.30	%			89.20	%			101.50	%
贴现率			19.00	%			21.00	%			21.00	%			12.00	%
无风险利率			3.50% – 3.60	%			3.80% – 4.10	%			3.90% – 4.10	%			4.20	%
预期股息率			0.00	%			0.00	%			0.00	%			0.00	%
预期期限（年）			0.38 – 1.12				0.47 – 1.50				0.44 – 0.85				0.50 – 1.47
控制权变更概率			20.00	%			20.00	%			20.00	%			10.00	%
解散概率			35.00	%			45.00	%			45.00	%			45.00	%
持有到期概率			45.00	%			35.00	%			35.00	%			45.00	%

---

(1)

表示与以下相关的SSPN衍生负债估值的不可观察输入值：（i）紧接于2025年8月修订的2024年SSCP票据，以及（ii）发行时的2025年SSCP票据。

 

(2)

表示在紧接2025年8月修订之前，与2024年SSCP票据相关的SSCPN衍生负债估值的不可观察输入值。

 

(3)

仅代表与2024年SSCPP票据相关的SSCPN衍生负债估值的不可观察输入值。

 

普通股权证负债

 

根据ASC 815，我们将以下普通股权证确认为以公允价值计量的衍生负债，并将在每个报告日对其进行重新计量，并将公允价值变动作为其他收入（费用）的组成部分在综合经营和综合亏损报表中的净额记录。

 

根据2023年6月和2024年9月对2021年大道贷款的修订，我们发行了认股权证，以每股4.6014美元的价格购买150,000股普通股（“2023年大道认股权证”）。2023 Avenue认股权证公允价值变动导致截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度分别亏损51,000美元和亏损49,000美元。我们使用带有概率权重的Black-Scholes期权定价模型估计发生（i）控制权交易变更时工具结算，（ii）公司解散，或（iii）持有至到期的公允价值。这些估计需要作出重大判断。不可观察的估值投入如下：

 

		12月31日，				12月31日，
		2025				2024
预期股价波动			104.40% – 119.00	%			100.20% – 101.40	%
无风险利率			3.50% – 3.60	%			4.20% – 4.30	%
预期股息率			0.00	%			0.00	%
预期期限（年）			0.50 – 2.50				0.75 – 3.50
控制权变更概率			20.00	%			10.00	%
解散概率			35.00	%			45.00	%
持有至到期的概率			45.00	%			45.00	%

 

 

根据2023年6月的承销公开发行，我们发行了认股权证，以每股22.00美元的价格购买2,500，000股普通股（“A批认股权证”）。A批认股权证的公允价值变动分别导致截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度的收益30万美元和收益60万美元。对于（i）FDA接受CNM-Au8的NDA，（ii）基本交易的结算，（iii）公司解散，以及（iv）持有至到期，我们使用带有概率权重的Black-Scholes期权定价模型估计公允价值。这些估计需要作出重大判断。不可观察的估值投入如下：

 

		12月31日，				12月31日，
		2025				2024
预期股价波动			124.00	%			97.80% – 101.90	%
无风险利率			3.60	%			4.20	%
预期股息率			0.00	%			0.00	%
预期期限（年）			0.46				0.71 – 1.46
权证到期前NDA获受理概率			0.00	%			20.00	%
权证到期前基本面成交概率			0.00	%			10.00	%
权证到期前解散的概率			35.00	%			45.00	%
持有至到期的概率			65.00	%			25.00	%

 

根据2024年10月的注册直接公开发行，我们发行了认股权证，以每股4.82美元的价格购买1,546，914股普通股（“2024年普通认股权证”）。2024年普通认股权证的公允价值变动分别导致截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度的亏损0.8百万美元和亏损1.3百万美元。对于（i）公司解散和（ii）持有至到期的情况，我们使用带有概率权重的Black-Scholes期权定价模型估计公允价值。这些估计需要作出重大判断。不可观察的估值投入如下：

 

		12月31日，				12月31日，
		2025				2024
预期股价波动			104.30	%			107.50	%
无风险利率			3.60	%			4.40	%
预期股息率			0.00	%			0.00	%
预期期限（年）			3.75				4.75
解散概率			35.00	%			45.00	%
持有至到期的概率			65.00	%			55.00	%

 

所得税

 

我们根据ASC 740记录不确定的税务头寸，所得税，在两步流程的基础上（i）根据该职位的技术优势确定该税务头寸是否更有可能持续下去，以及（ii）对于那些达到更有可能获得确认门槛的税务头寸，我们确认在与相关税务机关最终结算时实现的最大税收优惠金额超过50%的可能性。我们确认递延税项资产的程度是我们认为这些资产更有可能变现。在做出这样的决定时，我们考虑了所有可用的正面和负面证据，包括现有应税暂时性差异的未来转回、预计的未来应税收入、税收筹划策略以及最近的运营结果。如果我们确定我们将能够在未来变现任何递延所得税资产超过其净记录金额，我们将对递延所得税资产估值备抵进行调整，这将减少所得税拨备。对这些因素的估计需要作出重大判断。基于我们对这些因素的评估，由于这些项目的收益实现的不确定性，我们没有为净经营亏损或研发税收抵免或其他递延税项资产记录所得税优惠。

 

 

股票补偿

 

我们使用基于公允价值的方法对与包括股票期权和股票奖励在内的所有基于股份的支付相关的成本进行基于股票的薪酬安排的会计处理。公允价值按直线法在要求承授人提供服务以换取期权奖励和基于服务的股票奖励的期间内确认，称为必要服务期（通常为归属期）。对于具有市场条件的股票奖励，基于预期里程碑实现日期的期间内公允价值确认为派生服务期（通常为归属期），按直线法确认。对于具有业绩条件的股票奖励，这些奖励的授予日公允价值为适用授予日的市场价格，并在条件很可能得到满足时确认补偿费用。由于相关服务期已在前一期间完成，一旦条件变得可能满足，我们将确认一次累积校准调整。我们选择在发生没收时对其进行核算，而不是估计预期的没收。

 

我们采用Black-Scholes期权定价模型对股票期权的公允价值进行估值，需要进行显著的判断。不可观察的估值投入如下：

 

		截至12月31日止年度，
		2025				2024
预期股价波动			90.97% – 110.25	%			97.78% – 111.49	%
无风险利率			3.66% – 4.24	%			3.52% – 4.58	%
预期股息率			0.00	%			0.00	%
期权预期期限（年）			5.00 – 6.25				5.00 – 10.00

 

项目7a。关于市场风险的定量和定性披露

 

作为一家规模较小的报告公司，我们不需要提供这一项目所要求的信息。

 

克莱恩公司。

合并资产负债表

（单位：千，股份和每股金额除外）

 

		12月31日，				12月31日，
		2025				2024
物业、厂房及设备
当前资产：
现金及现金等价物		$	5,189			$	12,155
应收账款			—				64
存货			37				68
预付费用及其他流动资产			3,751				3,870
流动资产总额			8,977				16,157
受限制现金			58				58
经营租赁使用权资产			3,073				3,643
物业及设备净额			6,023				7,479
总资产		$	18,131			$	27,337
负债和股东赤字
流动负债：
应付账款		$	892			$	1,240
应计负债			5,002				7,766
经营租赁债务，当期部分			808				926
应付票据，当期部分			1,696				359
可转换应付票据，流动部分			2,378				—
流动负债合计			10,776				10,291
经营租赁债务，扣除当期部分			3,250				4,132
应付票据，扣除当期部分			3,741				4,610
应付可转换票据			9,800				10,816
普通股认股权证负债			5,063				4,541
衍生负债			3,093				1,804
负债总额			35,723				36,194
承诺和或有事项（附注9）
股东赤字：
普通股，面值0.0001美元：授权600,000，000股；分别于2025年12月31日和2024年12月31日已发行和流通的10,849，974股和8,089，565股			1				1
额外实收资本			290,531				273,194
累计赤字			( 308,296	)			( 282,123	)
累计其他综合收益			172				71
总股东赤字			( 17,592	)			( 8,857	)
负债总额和股东赤字		$	18,131			$	27,337

 

见合并财务报表附注。

 

克莱恩公司。

合并经营报表和综合亏损

（单位：千，股份和每股金额除外）

 

		截至12月31日止年度，
		2025				2024
收入：
产品收入		$	119			$	237
版税收入			81				105
总收入			200				342
营业费用：
收益成本			43				70
研究与开发			14,011				20,058
一般和行政			9,229				13,307
总营业费用			23,283				33,435
经营亏损			( 23,083	)			( 33,093	)
其他收入（费用），净额：
利息收入			223				865
利息支出			( 2,682	)			( 4,064	)
应付票据灭失损失			—				( 214	)
普通股认股权证负债的发行费用			—				( 157	)
首次发行股票亏损			—				( 2,097	)
普通股权证负债公允价值变动			( 522	)			( 702	)
衍生负债公允价值变动			( 363	)			( 379	)
Clene纳米医药或有盈利负债公允价值变动			—				75
初始股东或有盈利负债公允价值变动			—				10
研发税收抵免和非限制性赠款			254				357
其他费用，净额			—				( 1	)
其他收入（费用）总额，净额			( 3,090	)			( 6,307	)
所得税前净亏损			( 26,173	)			( 39,400	)
所得税费用			—				—
净亏损		$	( 26,173	)		$	( 39,400	)
其他综合收益（亏损）：
可供出售证券的未实现亏损		$	—			$	( 1	)
外币换算调整			101				( 127	)
其他综合收益（亏损）合计			101				( 128	)
综合损失		$	( 26,072	)		$	( 39,528	)
每股净亏损–基本及摊薄		$	( 2.65	)		$	( 5.67	)
用于计算基本和稀释每股净亏损的加权平均普通股			9,858,907				6,954,133

 

见合并财务报表附注。

 

克莱恩公司。

股东赤字合并报表

（单位：千，股份金额除外）

 

		普通股								普通股与额外实收资本				累计赤字				累计其他综合收益（亏损）				股东权益总额（赤字）
		股份				金额
2023年12月31日余额			6,421,084			$	1			$	255,913			$	( 242,723	)		$	199			$	13,390
发行普通股			1,609,222				—				7,310				—				—				7,310
发行权益分类预资权证			—				—				1,894				—				—				1,894
股票期权的行使			41,090				—				124				—				—				124
行使预筹认股权证			17,626				—				—				—				—				—
基于股票的补偿费用			—				—				7,953				—				—				7,953
在限制性股票奖励归属时发行普通股			543				—				—				—				—				—
可供出售证券的未实现亏损			—				—				—				—				( 1	)			( 1	)
外币折算调整			—				—				—				—				( 127	)			( 127	)
净亏损			—				—				—				( 39,400	)			—				( 39,400	)
2024年12月31日余额			8,089,565			$	1			$	273,194			$	( 282,123	)		$	71			$	( 8,857	)
发行普通股			2,336,115				—				10,510				—				—				10,510
无现金行使预先注资认股权证			424,294				—				—				—				—				—
基于股票的补偿费用			—				—				6,382				—				—				6,382
发行股票期权作为支付红利负债			—				—				445				—				—				445
外币折算调整			—				—				—				—				101				101
净亏损			—				—				—				( 26,173	)			—				( 26,173	)
2025年12月31日余额			10,849,974			$	1			$	290,531			$	( 308,296	)		$	172			$	( 17,592	)

 

见合并财务报表附注。

 

克莱恩公司。

合并现金流量表

（单位：千）

 

		截至12月31日止年度，
		2025				2024
经营活动产生的现金流量：
净亏损		$	( 26,173	)		$	( 39,400	)
调整净亏损与经营活动使用的现金净额：
折旧			1,495				1,645
非现金租赁费用			571				524
普通股认股权证负债的发行费用			—				157
首次发行股票亏损			—				2,097
发行普通股作为未偿债务的偿付			8				—
普通股权证负债公允价值变动			522				702
衍生负债公允价值变动			363				379
Clene纳米医药或有盈利负债公允价值变动			—				( 75	)
初始股东或有盈利负债公允价值变动			—				( 10	)
基于股票的补偿费用			6,382				7,953
应付票据灭失损失			—				214
财产和设备处置损失			—				154
债务贴现的增加			1,027				1,140
有价证券的非现金利息收入			—				( 153	)
应付票据的非现金利息支出			612				136
经营性资产负债变动情况：
应收账款			64				79
存货			31				( 31	)
预付费用及其他流动资产			119				( 198	)
应付账款			( 348	)			( 264	)
应计负债			( 2,219	)			4,046
经营租赁义务			( 1,000	)			( 421	)
经营活动使用的现金净额			( 18,546	)			( 21,326	)
投资活动产生的现金流量：
购买有价证券			—				( 6,169	)
有价证券到期收益			—				12,500
购置不动产和设备			( 39	)			( 15	)
投资活动提供（使用）的现金净额			( 39	)			6,316
筹资活动产生的现金流量：
行使股票期权所得款项			—				124
发行普通股、认股权证和预融资认股权证的收益，扣除发行成本			10,402				9,243
发行债务及衍生负债所得款项			1,500				9,924
应付票据的付款			( 384	)			( 20,793	)
融资租赁债务的支付			—				( 27	)
筹资活动提供（使用）的现金净额			11,518				( 1,529	)
外汇汇率变动对现金和限制性现金的影响			101				( 127	)
现金、现金等价物和限制性现金净减少额			( 6,966	)			( 16,666	)
现金、现金等价物和限制性现金–期初			12,213				28,879
现金、现金等价物和限制性现金–期末		$	5,247			$	12,213
现金、现金等价物和受限制现金与合并资产负债表的对账：
现金及现金等价物		$	5,189			$	12,155
受限制现金			58				58
现金、现金等价物和限制性现金		$	5,247			$	12,213
补充披露非现金投融资活动：
发行普通股作为未偿债务的偿付		$	108			$	—
债务修改时记录的衍生负债		$	687			$	67
债务发行时记录的衍生负债		$	239			$	—
公开发行股票时记录的普通股认股权证负债		$	—			$	2,291
发行股票期权作为支付红利负债		$	445			$	—
补充现金流信息：
利息支出支付的现金		$	1,043			$	2,613

 

见合并财务报表附注。

 

 

克莱恩公司。

合并财务报表附注

 

注1。业务性质

 

Clene Inc.（“公司”、“我们”、“我们”或类似的此类引用）是一家临床阶段的制药公司，率先发现、开发和商业化新型清洁表面纳米技术疗法。我们开发了一个电晶体化学药物开发平台，能够生产浓缩、稳定、高活性、表面清洁的纳米晶体悬浮液。我们目前有多个药物资产正在开发中，主要用于神经病学方面的应用。我们目前的工作重点是解决包括肌萎缩侧索硬化症（“ALS”）、多发性硬化症（“MS”）和帕金森病（“PD”）在内的中枢神经系统疾病中高度未满足的医疗需求。我们获得专利的电晶体化学制造平台进一步使我们能够开发非常低浓度的膳食补充剂，以促进广大人群的健康和福祉。这些膳食补充剂可以有很大的不同，包括不同成分、形状和大小的纳米晶体，以及具有多种金属成分的离子溶液。膳食补充剂通过我们的全资子公司dOrbital，Inc.营销和分销，或通过与国际健康补充剂供应商、股东、债务持有人和关联方4Life Research LLC（“4Life”）的独家许可（见附注15）。

 

我们于2020年12月30日（“交割日”）与Tottenham的全资子公司Chelsea Worldwide Inc.（“Tottenham”）和Chelsea Worldwide Inc.（“Chelsea Worldwide Inc.”）的全资子公司Creative Worldwide Inc.完成反向资本重组（“反向资本重组”）而成为上市公司。在交割日，Chelsea Worldwide Inc.更名为丨Clene Inc.，并将其普通股股份（每股面值0.0001美元“普通股”）在纳斯达克资本市场（“纳斯达克”）上市，代码为“CLNN”。

 

持续经营

 

截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度，我们的经营亏损分别为2310万美元和3310万美元。截至2025年12月31日和2024年12月31日，我们的累计赤字分别为3.083亿美元和2.821亿美元。截至2025年12月31日和2024年12月31日，我们的现金和现金等价物总额分别为520万美元和1220万美元，截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度，用于经营活动的现金净额分别为1850万美元和2130万美元。

 

自成立以来，我们的运营产生了重大亏损和负现金流。自成立以来，我们没有产生可观的收入，除非我们成功完成开发并获得候选药物商业化的监管批准，否则我们预计不会产生可观的收入。我们预计未来将产生额外损失，特别是在我们推进临床阶段候选药物的开发、继续研究和开发我们的临床前候选药物、启动这些和其他未来候选药物的额外临床试验并寻求监管批准的情况下。我们预计，在未来十二个月内，除非我们获得额外融资，否则我们手头将没有足够的现金和其他资源来维持我们目前的运营或履行我们到期的义务。此外，根据我们于2024年12月发行的优先有担保可转换本票（“2024年SSCP票据”），我们需要保持至少200万美元的非限制性现金和现金等价物，以避免加速2024年SSCP票据的全部余额（见附注8）。这些情况对公司的持续经营能力提出了重大质疑。

 

为缓解我们的资金需求，我们计划筹集额外资金，包括探索股权融资和发行、债务融资、许可或与第三方的合作安排，以及利用我们现有的市场融资机制和行使未行使认股权证和股票期权的潜在收益。这些计划受制于市场条件和对第三方的依赖，无法保证有效实施我们的计划将导致持续当前运营所需的资金。在截至2025年12月31日的一年中，我们从股权分配协议中获得了1060万美元的总收益，从发行高级有担保可转换本票中获得了150万美元（见附注8）。在2025年12月31日之后，我们通过注册直接发行的普通股和认股权证的发行产生了600万美元的总收益。尽管我们实施了成本节约举措，包括推迟和减少某些研发计划和商业化努力、减少员工薪酬以及裁撤某些员工职位，但我们得出的结论是，我们的计划并未缓解对我们自综合财务报表发布之日起超过一年的持续经营能力的实质性怀疑。

 

随附的合并财务报表是在假设我们将持续经营的情况下编制的，其中考虑了在正常业务过程中变现资产和清偿负债。因此，随附的综合财务报表不包括与资产及其账面值的可收回性和分类，或如果我们无法持续经营可能导致的负债金额和分类有关的任何调整。

 

F-7

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注2。重要会计政策摘要

 

列报依据

 

随附的综合财务报表包括在撇除所有公司间账户及交易后，我们的全资附属公司、于特拉华州注册成立的附属公司Clene Nanomedicine，Inc.（“CleneClene Nanomedicine”）、于澳大利亚注册成立的附属公司TERM3 Australia Pty Ltd（“Clene Australia”）、于荷兰注册成立的附属公司CleneTERM5 Netherlands B.V.（“Clene Netherlands”）及于特拉华州注册成立的附属公司dOrbital，Inc.的账目。我们根据美国（“美国”）公认会计原则（“GAAP”）编制了随附的合并财务报表。管理层认为，合并财务报表反映了所有调整，这些调整属于正常和经常性调整，是公允财务报表列报所必需的。

 

反向股票分割

 

自2024年7月11日（“生效日期”）起，我们向特拉华州州务卿提交了第四次经修订和重述的公司注册证书的修订证书，以实现我们普通股的1比20反向股票分割（“反向股票分割”）。自生效日期开盘交易起，我们的普通股开始在纳斯达克以拆分调整的方式交易，交易代码相同，为“CLNN”。由于反向股票分割，我们已发行和流通的每20股普通股自动合并并转换为1股有效发行、缴足股款且不可评估的普通股。代替任何零碎股份，股东获得的现金金额（不计利息）等于：（i）该股东在反向股票分割前持有的、否则将被交换为该零碎股份的普通股股份数量乘以（ii）我们的普通股在紧接生效日期前一个交易日在纳斯达克的收盘价。

 

反向股票分割并未减少普通股或优先股的授权股份总数，每股面值0.0001美元（“优先股”），或改变公司普通股或优先股的面值。根据每份此类证券的条款，所有未行使的股票期权、认股权证、限制性股票奖励的权利、可转换债务以及赋予其持有人购买或获得普通股股份的或有盈利股份均因反向股票分割而进行了调整。此外，根据我们经修订的2020年股票计划预留发行的股份数量也作了适当调整。这些合并财务报表中列报期间的所有历史份额和每股数据，包括截至2024年7月11日之前的期间，均已调整，以反映追溯基础上的1比20的反向股票分割，就好像反向股票分割发生在列报的最早期间一样。由于反向股票分割，大约12000美元的面值从普通股重新分类为额外实收资本。

 

估计数的使用

 

按照公认会计原则编制合并财务报表要求管理层做出估计和假设，这些估计和假设会影响资产、负债的报告金额，以及或有资产和负债的披露，以及费用的报告金额。我们的估计基于历史经验和我们认为合理的其他各种假设。实际结果可能与这些估计或假设不同。根据情况、事实和经验的变化定期审查估计数，估计数的任何变化将随着其发展而记录在未来期间。

 

风险和不确定性

 

我们受到某些风险和不确定性的影响，并认为以下任何领域的变化都可能对未来的财务状况、经营业绩或现金流产生重大不利影响：获得额外融资的能力；监管机构对候选产品的批准和市场接受以及报销；我们所依赖的第三方合同研究组织（“CRO”）和临床供应商的表现；保护我们的知识产权；基于知识产权、专利、产品、监管或其他因素对我们提起的诉讼或索赔；以及我们吸引和留住支持我们增长所必需的员工的能力。我们开发的候选产品在商业销售之前需要获得监管机构的批准。无法保证我们目前和未来的候选产品将获得必要的批准或在商业上取得成功。如果我们被拒绝批准或延迟批准，将对我们的业务和我们的合并财务报表产生重大不利影响。

 

F-8

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目 录

 

信用风险集中

 

可能使我们面临重大集中信用风险的金融工具主要由现金构成。我们的现金存放在金融机构，存款金额有时可能超过联邦保险限额。我们的现金存款没有遭受任何损失，也不认为我们受到超出与商业银行关系相关的正常信用风险的异常信用风险。

 

现金及现金等价物

 

我们认为购买时原始期限为90天或更短的所有短期投资都是现金等价物。

 

受限现金

 

当现金无法提取或用于我们的一般经营活动时，我们将其归类为受限现金。受限制现金根据限制的性质在合并资产负债表上分为流动和非流动。我们的受限现金余额包括与我们的公司信用卡相关的合同受限存款。

 

应收账款

 

应收账款按发票价值减去销售退货和呆账的估计备抵后列报。我们根据12个月销售追踪平均值的历史退货百分比估计销售退货备抵。我们持续监控客户付款，并为客户无法支付所需款项而导致的预期损失保留准备金。我们在估算呆账备抵时会考虑历史经验、应收账款余额账龄、地域相关风险、可能影响客户支付能力的经济状况等因素。在存在可能损害特定客户履行其财务义务能力的情况下，针对到期金额记录特定备抵，从而将确认的应收款项净额减少至合理认为可收回的金额。应收账款在认为无法收回时予以核销。以前核销的应收账款的回收在收到时入账。历史上没有销售退货，没有核销应收账款，也没有备抵呆账减少应收账款余额。

 

存货

 

库存按先进先出的历史成本列报。截至2025年12月31日，我们的库存包括23,000美元的原材料和14,000美元的制成品，以及截至2024年12月31日的53,000美元的原材料和15,000美元的制成品。库存与我们的膳食补充剂产品有关。

 

财产和设备

 

物业及设备按成本减累计折旧列账。物业和设备包括实验室和办公设备、计算机软件和租赁物改良。折旧按资产预计经济使用年限采用直线法计算，实验室设备为3至5年，家具及固定装置为3至7年，计算机软件为2至5年。租赁物改良按资产的估计租期或估计可使用年限中较低者摊销。尚未投入使用的资本资产的成本作为在建工程资本化，投入使用后按照上述使用年限进行折旧或摊销。在报废或出售时，相关成本和累计折旧及摊销将从账目中移除，任何由此产生的收益或损失将计入综合经营报表和综合亏损。未改善或延长相应资产寿命的维护和维修在发生时计入运营费用。

 

我们将获取或开发供内部使用的计算机软件的成本资本化，包括在软件开发阶段产生的开发成本以及获取用于访问和转换历史数据的软件的成本。我们还将成本资本化，以修改、升级或增强现有的内部使用软件，从而产生额外的功能。我们将前期项目阶段产生的成本、培训成本、数据转换成本、维护成本费用化。

 

F-9

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目 录

 

长期资产减值

 

每当有事件或业务环境变化表明资产的账面值可能无法完全收回时，就对长期资产进行可收回性测试。我们在决定何时进行减值审查时考虑的因素包括与预期相关的业务表现明显不佳、行业或经济的重大负面趋势，以及资产用途的重大变化或计划变化。如果进行减值审查以评估资产组的可收回性，我们将预期因使用和最终处置该资产组而产生的预测未折现现金流量与其账面价值进行比较。当预期因使用及最终处置资产组而产生的估计未折现未来现金流量低于其账面值时，将确认减值亏损。减值损失将基于减值资产组的账面价值超过其公允价值的部分，并根据使用市场参与者假设的贴现现金流量确定。截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度，我们没有对长期资产录得任何减值损失。

 

债务

 

当发行债务并要求分离衍生工具（例如，分叉转换期权）或发行另一种单独的独立金融工具（例如，认股权证）时，所产生的成本和费用将按收益分配的比例分配给已发行（或分叉）的工具。当成本和费用的某些部分与正在以公允价值进行后续计量的分叉衍生工具或独立金融工具有关时，这些分配的成本立即计入费用。与债务相关的债务贴现、债务溢价和债务发行成本作为扣除项入账，与债务的本金价值相抵，并在债务的合同期限内使用实际利率法摊销为利息费用。

 

按照ASC 470-20，附转换债和其他选择权，我们在发行附认股权证的债权时，将认股权证视为债务贴现，记录为对债务的反向负债，并将余额在标的债务的存续期内作为利息费用在合并经营报表和综合损失中摊销。如果根据ASC 480（将负债与权益区分开来）（“ASC 480”），认股权证不被视为衍生工具或负债，则与反向负债的冲销将在综合资产负债表中记录为额外的实收资本。否则，冲抵反向负债将在综合资产负债表中作为权证负债入账，并须在每个资产负债表日按公允价值重新计量，公允价值的任何变动均在综合经营报表和综合亏损中确认。如果债务被提前清退，则相关的债务折扣随后立即在合并经营报表和综合损失中确认为利息费用。

 

可转债

 

根据ASU2020-06，债务——带有转换和其他期权的债务（子主题470-20）和衍生品与套期保值——实体自身权益中的合约（子主题815-40）：对实体自身权益中的可转换工具和合约进行会计处理，当我们发行具有转换特征的票据时，我们评估转换特征是独立的还是嵌入式的。如果嵌入了转换特征，我们不会将转换特征与无需作为衍生工具入账的可转换票据的主合同分开，或者不会导致大幅溢价作为实收资本入账的可转换票据。因此，只要没有其他特征需要分离和确认为衍生工具，我们就将可转换票据作为按其摊余成本计量的单一负债进行会计处理。如果转换特征是独立的，或者是嵌入的并且满足分离的要求，我们会在ASC 815、衍生品和对冲（“ASC 815”）下将转换特征作为衍生品进行会计处理。我们在开始时以公允价值记录衍生工具，随后在每个报告期和紧接衍生工具终止之前重新计量为公允价值，任何变化都记录在综合经营报表和综合损失中。

 

递延发行成本

 

我们将与进行中的股权融资直接相关的某些第三方法律、会计和其他费用资本化，直到此类融资完成。在完成股权融资后，这些成本作为发行产生的收益减少记入股东赤字。倘任何进行中的股权融资被放弃，递延发行成本将立即计入综合经营报表的经营费用及综合亏损。截至2025年12月31日和2024年12月31日，我们没有任何递延发行成本。

 

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租约

 

在合同开始时，我们确定一份合同是否符合租约的定义。我们确定合同是否传达了在一段时间内对已识别资产的使用进行控制的权利。我们在整个使用期间评估我们是否同时拥有以下两项：（i）从使用已识别资产中获得几乎所有经济利益的权利，以及（ii）指导使用已识别资产的权利。如果合同条款发生变化，将重新评估这一确定。租赁根据租赁协议的条款和所识别资产的某些特征分类为经营租赁或融资租赁。使用权资产和租赁负债在租赁开始日根据未来租赁付款的现值减去收到的任何租赁奖励确认。在租赁开始日，租赁中隐含的折现率在易于确定的情况下用于对租赁负债进行折现。如果不容易确定或租赁不包含隐含利率，则使用我们的增量借款利率作为贴现率。我们的政策是不在综合资产负债表中记录原始期限为十二个月或更短的租赁，我们在租赁期内以直线法确认这些短期租赁的租赁费用。

 

某些租赁协议可能要求我们支付额外的税款、保险、维护和其他费用，这些费用通常被称为非租赁部分。此类可变非租赁部分被视为可变租赁付款，并在这些付款的义务发生期间确认。可变租赁部分和可变非租赁部分不作为使用权资产和负债的一部分计量。只有当租赁组成部分及其相关的非租赁组成部分是固定的时，它们才作为单一租赁组成部分入账，并被确认为使用权资产和负债的一部分。合同总对价分配给固定租赁和非租赁部分。这一政策选择始终适用于租赁协议下的所有资产类别。

 

租约可能包含我们可以选择的续签条款。当合理确定延长租赁的选择权将被行使，或我们无法选择时，将在选择权期内支付的款项确认为使用权租赁资产和租赁负债的一部分。我们通过考虑合同、资产、市场和基于实体的因素来确定是否达到合理确定的阈值。经营租赁费用，在租赁期内按直线法确认，融资租赁使用权资产摊销，计入物业和设备并计提折旧，计入与租赁资产主要用途一致的研发或一般及管理费用。融资租赁负债的应计费用计入利息费用。

 

或有盈利负债

 

如果我们在反向资本重组后的三到五年内实现了某些基于市场的里程碑，则反向资本重组规定了以普通股股份形式支付的盈利支付。盈利支付将支付给某些Clene纳米医药股东（“Clene纳米医药或有盈利”）以及热刺的赞助商和前任高级职员和董事（“初始股东”，连同Clene纳米医药或有盈利，“或有盈利”）。根据ASC 815，或有盈利并未与我们自己的股票挂钩，而是作为负债入账，随后在每个报告日重新计量为公允价值，变动记录为其他收入（费用）的组成部分，净额。截至2024年12月31日，或有盈利没有使用蒙特卡洛估值模型确定的价值，以便模拟我们的股价在盈利期间的未来路径。截至2025年12月31日，未实现里程碑，或有盈利被取消。

 

普通股认股权证

 

我们根据对认股权证条款的评估，将普通股认股权证作为权益或负债分类工具进行核算。评估考虑了认股权证是否是根据ASC 480的独立金融工具，是否符合ASC 480对负债的定义，以及这些认股权证是否符合ASC 815下权益分类的所有要求，包括认股权证是否与我们的普通股挂钩，以及权益分类的其他条件。这项评估需要运用专业判断，在认股权证发行时进行，对于责任分类认股权证，在认股权证尚未到期的每个报告期结束日进行。

 

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收入确认

 

在ASC 606下，来自与客户签订的合同的收入（“ASC 606”），一个实体在其客户获得对所承诺的商品或服务的控制权时确认收入，其金额反映了该实体预期将获得以换取该等商品或服务的对价。为确定实体确定在ASC 606范围内的安排的收入确认，该实体执行以下五个步骤：（i）识别与客户的合同；（ii）识别合同中的履约义务；（iii）确定交易价格，包括任何可变对价；（iv）将交易价格分配给合同中的履约义务；（v）在该实体履行履约义务时（或作为）确认收入。我们仅在很可能收取我们有权获得的对价以换取我们转让给客户的商品或服务时，才将五步模式应用于合同。

 

一旦一份合同在合同开始时被确定为在ASC 606的范围内，我们就会对合同进行审查，以确定我们必须交付哪些履约义务，以及哪些履约义务是可区分的。我们将在履行该履约义务时或在履行时分配给每项履约义务的交易价格金额确认为收入。我们通常通过向客户提供膳食补充剂来履行我们的履约义务。商业交易收到后即应付款，或在线零售收取预付款。截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度，我们的收入包括膳食补充剂的销售和膳食补充剂销售的特许权使用费。

 

赠款资金

 

我们可能会提交申请，接受来自政府和非政府实体的赠款资助。我们通过类比IAS 20下的赠款会计模型，对政府赠款进行会计处理，并披露政府援助（“IAS 20”）。我们将无条件的赠款资助或持续履约义务（包括某些研发税收抵免）确认为综合经营报表中的其他收入和综合亏损。我们在其他流动资产（见附注4）中计提某些应收研发税收抵免，金额等于每期发生的合格费用乘以适用的报销百分比，我们在综合经营报表和综合亏损中确认其他收入。提交纳税申报表后，我们将获得一定研发税收抵免的现金退款，并减免应收账款。

 

我们将附条件或持续履约义务的赠款资助确认为相关合格费用发生期间的研发或一般和管理费用的减少，并确认为条件或履约义务得到履行。如果条件或履约义务预计在未来十二个月内得到满足，则在履行此类条件或履约义务之前收到的任何金额均记入应计负债（见附注6）。我们确认，截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度，赠款资助减少了总计850万美元和330万美元的研发费用。我们确认，截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度，赠款资金减少了总计40万美元和10万美元的一般和行政费用。

 

2023年10月，我们与纽约大学（“NYU”）（原哥伦比亚大学）（Prime Awardee）和美国国立卫生研究院（“NIH”）的神经病学专业健康诊所Synapticure（Synapticure）合作，获得了一笔赠款（“the NIHGrant”）。美国国立卫生研究院的赠款是根据《加速获得ALS关键疗法法案》授予的，以支持CNM-Au8最多为期四年的扩大获得计划（“ACT-EAP”）^®ALS的治疗。美国国立卫生研究院的赠款总额为4510万美元，给予我们的次级奖励总额可能高达3090万美元，并可能延长至2027年8月31日。次级奖励每年颁发一次，次级奖励资金支付给我们，作为支持ACT-EAP的支出报销。ACT-EAP第一年、第二年和第三年的次级奖励总额分别为730万美元、800万美元和800万美元。我们在截至2025年12月31日和2024年12月31日的年度内分别确认了总计860万美元和300万美元的赠款收入，我们将其确认为研发以及一般和管理费用的减少。

 

金融工具公允价值

 

根据公认会计原则，某些资产和负债按公允价值列账。公允价值定义为在计量日市场参与者之间的有序交易中，资产或负债在主要或最有利的市场上将收到或支付的转移负债的价格（退出价格）。用于计量公允价值的估值技术必须最大限度地使用可观察输入值，并尽量减少使用不可观察输入值。以公允价值计量的金融资产和负债按公允价值等级的下列三个等级之一进行分类和披露：

 

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1级。以计量日活跃市场中相同资产或负债的市场报价为基础的输入。

 

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2级。第1级所列市场报价以外的可观察输入值，例如活跃市场中类似资产和负债的报价；不活跃市场中相同或类似资产和负债的报价；或可观察或可由可观察市场数据证实的其他输入值。

 

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3级。输入，这是管理层对市场参与者在计量日对资产或负债定价时使用的最佳估计。这些投入在市场上是无法观察到的，对该工具的估值具有重要意义。

 

我们每季度审查我们适用的资产和负债的公允价值层次分类。估值输入可观察性的变化可能导致某些金融资产或负债的重新分类。影响公允价值等级所有级别的重新分类在发生重新分类期间开始时报告为转入或转出第1、2或3级类别。

 

外币换算和交易

 

我们的功能和报告货币是美元（“USD”）。Clene澳大利亚、Clene荷兰将其功能货币分别确定为澳元和欧元。我们的外币业务结果按期间平均汇率换算成美元，资产负债采用截至资产负债表日的汇率换算，股东赤字采用历史汇率换算。我们的外汇业务结果换算的调整不包括在净亏损中，并在股东赤字的单独组成部分中累积。以外币计价的采购，我们也会产生外汇交易损益。外汇交易损益按发生时计入其他收入（费用）净额。

 

综合损失

 

综合损失包括净损失以及股东赤字的其他变化，这些变化是由交易和经济事件引起的，而不是与股东之间的交易和经济事件。在呈列的任何期间，出现其他全面亏损的唯一因素是将Clene澳大利亚和Clene荷兰的外币计价余额换算为美元进行合并，以及可供出售证券的未变现亏损。

 

归属于普通股股东的每股净亏损

 

归属于普通股股东的基本每股净亏损是使用我们的加权平均已发行普通股计算得出的。可以很少或没有现金对价发行的股票，例如预先融资的认股权证，在满足任何或有条件或不存在或有条件时，应被视为已发行普通股。归属于普通股股东的稀释每股净亏损是使用我们的加权平均已发行普通股计算得出的，其中包括根据库存股法确定的证券稀释效应，但可转换应付票据的稀释效应除外，后者是根据if-转换法计算的，即使嵌入的转换期权是虚值的。在我们报告归属于普通股股东的净亏损期间，归属于普通股股东的稀释每股净亏损与归属于普通股股东的基本每股净亏损相同，因为如果稀释性普通股的影响是反稀释的，则不假设已发行。

 

分段信息

 

我们根据ASC 280分部报告（“ASC 280”）报告分部信息，该报告将经营分部定义为公司从事可能导致其确认收入和产生费用的活动的组成部分，并且经营业绩由实体的主要经营决策者（“CODM”）定期审查，以做出有关资源分配和业绩评估的决策，并且可获得离散的财务信息。我们确定，公司是一家单一的经营和可报告部门（“产品”），专注于通过发现、开发和商业化我们的新型CSN疗法来治疗中枢神经系统疾病。我们的首席执行官担任首席运营官，在综合层面分配资源和评估业绩。分部信息在附注16中有进一步说明。

 

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所得税

 

我们使用资产负债法对所得税进行会计处理，这要求对已在合并财务报表或我们的纳税申报表中确认的事件的预期未来税务后果确认递延所得税资产和负债。在这种方法下，递延税项资产和负债是根据资产和负债的财务报表基础和计税基础之间的差异，使用预期差异转回当年有效的已颁布税率确定的。税率变动对递延税项资产和负债的影响在包括颁布日期的期间内确认为收入。

 

我们确认递延税项资产的程度是我们认为这些资产更有可能变现。在做出这样的决定时，我们考虑了所有可用的正面和负面证据，包括现有应税暂时性差异的未来转回、预计的未来应税收入、税收筹划策略以及最近的运营结果。如果我们确定我们将能够在未来变现任何递延所得税资产超过其净记录金额，我们将对递延所得税资产估值备抵进行调整，这将减少所得税拨备。

 

我们根据ASC 740记录不确定的税务头寸，所得税，在两步流程的基础上（i）根据头寸的技术优势确定税务头寸是否更有可能持续下去，以及（ii）对于那些达到可能性更大的确认阈值的税务头寸，我们确认在与相关税务机关最终结算时实现的可能性超过50%的最大金额的税收优惠。

 

我们在合并经营报表和综合亏损的所得税费用中确认与未确认的税收优惠相关的利息和罚款。与不确定的税务状况相关的任何应计利息和罚款将在综合资产负债表中作为负债反映。

 

股票补偿

 

我们使用基于公允价值的方法对与包括股票期权和股票奖励在内的所有基于股份的支付相关的成本进行基于股票的薪酬安排的会计处理。基于股票的补偿费用根据授予人所从事工作的分类记录在研发和一般及管理费用中。公允价值在要求承授人提供服务以换取期权奖励和基于服务的股票奖励的期间内确认，称为必要服务期（通常是归属期），按直线法确认。对于具有市场条件的股票奖励，基于预期里程碑实现日期的期间内公允价值确认为派生服务期（通常为归属期），按直线法确认。对于具有业绩条件的股票奖励，这些奖励的授予日公允价值为适用授予日的市场价格，并在条件很可能得到满足时确认补偿费用。由于相关服务期已在上一期间完成，一旦条件变得可能满足，我们确认累积校正调整。我们一般授予股票期权，规定服务期为四年。某些股票期权可能会根据业绩条件而不是服务条件归属，例如实现监管里程碑或财务业绩衡量标准。对于授予日的公允价值，我们根据条件的性质对具有业绩条件的股票期权的预期期限进行估计。如果预期期限不可估计，业绩条件实现的可能性不大，我们以合同约定期限作为预期期限。我们选择在发生没收时对其进行核算，而不是估计预期的没收。我们使用Black-Scholes期权定价模型来确定股票期权奖励的公允价值，该模型基于授予日纳斯达克报告的我们普通股的收盘价。具有市场条件的股票奖励的公允价值采用蒙特卡洛估值模型确定。

 

研究与开发

 

研发费用在发生时计入费用。我们将在收到货物或提供服务时将用于未来研发活动的不可退还的货物和服务预付款作为费用入账。研发费用包括为发现和开发我们的候选产品而产生的成本。研发成本包括但不限于工资和人员费用，包括基于股票的薪酬、临床试验用品、临床试验服务费用、咨询费用，以及分配的间接费用，包括租金、设备和水电费。

 

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临床试验应计费用

 

我们的临床试验应计流程核算了与CRO、顾问的合同以及与开展临床试验相关的临床现场协议下的义务所产生的费用。这些合同的财务条款受制于因合同而异的谈判，并可能导致付款流量与根据此类合同向我们提供材料或服务的期间不匹配。我们根据我们当时已知的事实和情况，并通过适用人员和服务提供商的讨论和报告，估计每个报告日合同完成进度的应计项目。临床试验费用在服务和努力支出期间计入研发费用。在向CRO支付预付款的情况下，这些款项将被记录为预付资产，将在提供合同服务的期间内摊销为研发费用。CRO合同一般包括转嫁成本，包括但不限于监管费用、调查员费用、差旅费、运输费、印刷费和其他杂项费用。除了转嫁成本外，我们一般会在以下四个不同组别的临床试验中产生成本：

 

●

CRO初创。启动成本通常发生在合同执行后的几个月内，包括初始研究启动、临床试验的设置、现场招募、监管申请、研究者会议、筛选、准备、研究前访问和培训。这些成本在可识别该期间的开办期间按比例计入费用，或在无法识别该期间的情况下按发生时计入费用。

 

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CRO现场和学习管理。现场和学习管理费用包括医疗和安全监测、患者管理和数据管理。这些费用通常按每位患者计算，并在患者入组之日开始的治疗期间按比例支出。

 

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CRO关闭和报告。关闭和报告成本包括分析数据和报告研究结果，这发生在患者停止治疗和临床数据库被锁定之后。这些成本在可识别的关闭和报告期间的过程中作为发生的费用入账，或在无法识别的情况下作为发生的费用入账。

 

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第三方合同。第三方合同成本包括第三方对CRO不提供的各种支持服务收取的费用，例如实验室费用、数据质量审查、库存控制和调查产品监测。这些成本在可识别的受聘第三方的服务期内按比例计入费用，或在无法识别的情况下按发生时计入费用。

 

最近采用的会计公告

 

2023年12月，FASB发布了ASU 2023-09，《所得税（主题740）：所得税披露的改进》（“ASU 2023-09”）。ASU2023-09要求增量所得税披露，以提高所得税披露的透明度和有用性，包括公共实体在税率调节中披露特定类别和更大程度的分类、所支付的所得税的分类以及修改其他与所得税相关的披露。该指南对2024年12月15日之后开始的年度期间有效。我们采用ASU2023-09，预期于2025年1月1日生效。该采用影响了所得税的列报和披露（见附注10），但对我们的合并财务报表没有重大影响。

 

尚未采用的近期会计公告

 

2024年11月，FASB发布ASU 2024-03，损益表—报告综合收益—费用分类披露（子主题220-40）：损益表费用分类（“ASU 2024-03”）。ASU2024-03要求公共实体在中期和年度报告期间的财务报表附注中披露有关特定费用类别的更多信息。2025年1月，FASB通过发布ASU 2025-01、损益表—报告综合收益—费用分类披露（子主题220-40）：明确生效日期（“ASU 2025-01”），明确ASU 2024-03的生效日期。该指南对2026年12月15日之后开始的年度期间以及2027年12月15日之后开始的年度期间内的中期有效，允许提前采用。我们目前正在评估ASU2024-03的影响。

 

2025年9月，FASB发布了ASU 2025-06，Intangibles — Goodwill and Other — Internal-Use Software（subtopic 350-40）（“ASU 2025-06”）。ASU2025-06要求，当资金获得授权和承诺，并且很可能项目将完成并且软件将用于履行其预期功能时，实体开始将软件成本资本化。该指南对2027年12月15日之后开始的年度期间以及这些年度期间内的临时期间有效，允许提前采用。我们目前正在评估ASU2025-06的影响。

 

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2025年12月，FASB发布了ASU 2025-10，《政府补助（主题832）：企业实体收到的政府补助的会计处理》（“ASU 2025-10”）。ASU 2025-10就如何识别、衡量和呈现企业实体收到的政府赠款建立了权威指导。该指南对2028年12月15日之后开始的年度期间以及这些年度期间内的临时期间有效，允许提前采用。我们目前正在评估ASU2025-10的影响。

注3。现金及现金等价物

 

截至2025年12月31日的现金及现金等价物情况如下：

 

		2025年12月31日
（单位：千）		摊余成本				未实现总收益				未实现损失毛额				公允价值
现金等价物（90天内合同到期）：
货币市场基金		$	2,211			$	—			$	—			$	2,211
现金等价物总额			2,211				—				—				2,211
现金			2,978				—				—				2,978
现金和现金等价物合计		$	5,189			$	—			$	—			$	5,189

 

截至2024年12月31日的现金及现金等价物情况如下：

 

		2024年12月31日
（单位：千）		摊余成本				未实现总收益				未实现损失毛额				公允价值
现金等价物（90天内合同到期）：
货币市场基金		$	7,002			$	—			$	—			$	7,002
现金等价物总额			7,002				—				—				7,002
现金			5,153				—				—				5,153
现金和现金等价物合计		$	12,155			$	—			$	—			$	12,155

注4。预付费用及其他流动资产

 

截至2025年12月31日和2024年12月31日的预付费用和其他流动资产情况如下：

 

		12月31日，				12月31日，
（单位：千）		2025				2024
将用于研发的金属		$	2,736			$	1,849
预付临床和CRO费用			286				1,557
应收研发税收抵免			590				327
其他			139				137
预付费用和其他流动资产合计		$	3,751			$	3,870

注5。物业及设备净额

 

截至2025年12月31日和2024年12月31日的财产和设备净额如下：

 

		12月31日，				12月31日，
（单位：千）		2025				2024
实验室设备		$	3,466			$	3,437
办公设备			178				178
计算机软件			459				459
租赁权改善			9,983				9,983
在建工程			1,298				1,298
			15,384				15,355
减去累计折旧			( 9,361	)			( 7,876	)
财产和设备共计，净额		$	6,023			$	7,479

 

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截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度，在研发费用和一般及行政费用中记录的折旧费用如下：

 

		截至12月31日止年度，
（单位：千）		2025				2024
一般和行政		$	144			$	266
研究与开发			1,351				1,379
折旧费用总额		$	1,495			$	1,645

注6。应计负债

 

截至2025年12月31日和2024年12月31日的应计负债如下：

 

		12月31日，				12月31日，
（单位：千）		2025				2024
应计薪酬和福利		$	3,136			$	4,079
递延赠款			1,507				2,665
应计CRO和临床费用			198				771
其他			161				251
应计负债总额		$	5,002			$	7,766

注7。租约

 

我们根据不可撤销的经营租赁租赁实验室和办公空间以及某些实验室设备。我们的使用权租赁资产的账面价值基本上集中在我们的房地产租赁，而租赁协议的数量主要集中在设备租赁。我们预期，在正常业务过程中，现有租约将会续期或以类似租约取代。

 

我们拥有三个房地产物业的租约：（i）2021年9月开始的实验室和制造设施租约，为期十年，并可选择延长两个五年期；（ii）2022年2月开始的实验室和制造设施租约，为期七年，并可选择延长两个五年期；（iii）我们于2020年4月开始的公司办公室租约，为期七年，并可选择延长五年。我们没有将在期权期内支付的款项确认为使用权资产或租赁负债的一部分，因为期权的行使不是合理确定的。

 

截至2025年12月31日和2024年12月31日，我们的经营租赁义务的加权平均贴现率分别为9.6%和9.6%，加权平均剩余期限分别为4.6年和5.5年。

 

租赁义务的期限分析

 

截至2025年12月31日，我们的经营租赁义务到期分析如下：

 

（单位：千）		经营租赁
2026		$	1,161
2027			1,133
2028			1,093
2029			649
2030			623
此后			422
最低租赁付款总额			5,081
减去代表利息/贴现的金额			( 1,023	)
最低租赁付款额现值			4,058
减去租赁债务，当期部分			( 808	)
租赁债务，扣除当期部分		$	3,250

 

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租赁成本构成部分

 

截至2025年12月31日、2025年12月31日和2024年12月31日的年度租赁费用构成部分如下：

 

		截至12月31日止年度，
（单位：千）		2025				2024
融资租赁摊销		$	—			$	69
经营租赁成本			1,018				1,019
短期租赁费用			2				2
可变租赁成本			318				231
租赁费用共计		$	1,338			$	1,321

 

补充现金流信息

 

		截至12月31日止年度，
（单位：千）		2025				2024
经营租赁产生的经营现金流		$	( 1,338	)		$	( 1,252	)
融资租赁产生的融资现金流		$	—			$	( 27	)

注8。应付票据和应付可转换票据

 

截至2025年12月31日和2024年12月31日，我们的应付票据和应付可转换票据如下：

 

		声明				12月31日，				12月31日，
（单位：千，利率除外）		息率				2025				2024
应付票据：
马里兰州塞西尔县（2019年4月开始）			8.00	%		$	154			$	146
马里兰州DHCD（2019年2月开始）			8.00	%			774				734
马里兰州DHCD（2022年5月开始）			6.00	%			736				1,083
优先有担保本票（2024年12月开始）			12.00	%			3,678				3,537
优先有担保本票（2025年8月开始）			12.00	%			595				—
							5,937				5,500
未摊销贴现和发债成本							( 500	)			( 531	)
减应付票据，流动部分，扣除未摊销贴现和债务发行成本							( 1,696	)			( 359	)
应付票据，扣除当期部分						$	3,741			$	4,610
可转换应付票据：
马里兰州DHCD（2022年12月开始）			6.00	%		$	5,312			$	5,312
优先有担保可转换本票（2024年12月开始）			12.00	%			6,832				6,500
优先有担保可转换本票（2025年8月开始）			12.00	%			975				—
							13,119				11,812
未摊销贴现和发债成本							( 941	)			( 996	)
减去应付可转换票据，流动部分，扣除未摊销贴现和债务发行成本							( 2,378	)			—
应付可转换票据						$	9,800			$	10,816

 

F-18

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目 录

 

截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度，我们的应付票据和应付可转换票据的利息支出如下：

 

		截至12月31日止年度，
（单位：千）		2025				2024
应付票据利息支出：
息票利息		$	544			$	2,120
债务贴现和发行费用摊销			359				1,145
应付票据利息支出总额			903				3,265
应付可转换票据的利息支出：
息票利息			1,111				629
债务贴现和发行费用摊销			668				170
应付可转换票据的总利息支出			1,779				799
应付票据和应付可转换票据的总利息支出		$	2,682			$	4,064

 

马里兰州贷款

 

2019年4月，我们与马里兰州塞西尔县签订了一项定期贷款协议（“2019年塞西尔贷款”），金额为10万美元，单利年利率为8.00%。2019年的Cecil贷款以1199股普通股为基础成立了“幻影股”。2019年Cecil贷款将于2034年4月30日全额到期，偿还金额等于（i）本金加上应计利息或（ii）Phantom股票乘以到期日前一个交易日我们在纳斯达克的普通股收盘价中的较高者。截至2025年12月31日和2024年12月31日，2019年Cecil贷款按本金加应计利息入账，因为它大于Phantom股份的价值。

 

2019年2月，我们与马里兰州主要部门住房和社区发展部（“DHCD”）签订了一份定期贷款协议（“2019年MD贷款”），金额为50万美元，单利年利率为8.00%。我们在到期前受契约约束，包括对我们退休、回购或赎回我们的股票、期权和认股权证的能力的限制，而不是根据证券条款；以及对我们支付股息的能力的限制。我们没有违反任何盟约。2019年的MD贷款以5,995股普通股为基础成立了“幻影股”。2019年MD贷款将于2034年2月22日全额到期，偿还金额等于（i）本金加上应计利息或（ii）Phantom股票乘以到期日前一个交易日我们在纳斯达克的普通股收盘价中的较高者。截至2025年12月31日和2024年12月31日，2019年MD贷款按本金加应计利息入账，因为它大于Phantom股份的价值。

 

2022年5月，我们与DHCD订立了一项定期贷款协议（“2022年MD贷款”），金额最高为300万美元，单利年利率为6.00%，用于购买某些制造设备（“资产”）。我们总共提取了100万美元，我们提取剩余200万美元的能力在2024年5月到期。从2022年7月1日开始的前12笔付款被推迟，随后是根据未偿还本金的18个月分期只付利息，每期最高不超过15,000美元；其次是每月分期本金和利息，金额为33,306美元，支付时间以30个月中的较短者为准，或直至本金和应计未付利息全部偿还，所有剩余本金和未付利息将在2027年7月1日到期日气球支付。截至2025年12月31日和2024年12月31日，应计和未付利息余额分别为50,000美元和50,000美元，记为贷款账面值的一部分。我们记录了31,000美元的债务发行成本作为债务折扣。

 

于2022年12月，我们与DHCD订立一项定期贷款协议（“2022年DHCD贷款”），金额为500万美元，单利年利率为6.00%。首批12笔付款将于2023年1月1日开始延期，随后是48个月的只付息分期付款，将于2028年1月1日到期的所有本金和未付利息进行气球支付。截至2025年12月31日和2024年12月31日，应计和未付利息余额分别为0.3百万美元和0.3百万美元，并作为贷款账面值的一部分入账。我们记录了10万美元的债务发行成本作为债务折扣。在2023年12月8日之后的任何时间，DHCD可全权酌情将最多500万美元的本金以100万美元的增量转换为普通股，价格等于：（i）我们普通股30天追踪VWAP的97%；或（ii）每股80.00美元（“DHCD转换功能”）中的较高者。DHCD转换特征不符合衍生会计要求。实际利率为5.99%。

 

F-19

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目 录

 

大道贷款

 

2021年5月，我们与Avenue Venture Opportunities Fund，L.P.（“Avenue”）签订了一份定期贷款协议（“2021 Avenue Loan”），金额最高为3000万美元，利率浮动利率等于（i）（a）最优惠利率或（b）3.25%中的较大者，加上（ii）6.60%。我们在2021年5月借入了1500万美元加上2021年9月的500万美元（“第1档”），剩余的1000万美元（“第2档”）没有提取并到期。在开始时，我们产生了80万美元的债务发行成本，其中与负债分类认股权证相关的47,000美元立即支出，其余部分记录为债务折扣。前12个月只付利息，只付息期延长（i）12个月，原因是我们实现了某些临床试验里程碑，加上（ii）根据2023年6月的修订（“第二次修订”），额外12个月（至2024年6月30日），原因是我们从2023年6月的公开发售中出售和发行普通股（“股权里程碑1”）中收到至少3500万美元。在只付息期之后，从2024年7月到2024年9月，我们按当时生效的浮动利率每月平均分期支付330万美元的本金，外加利息。

 

2024年9月30日，我们订立了一项修正案（“第三修正案”），（i）将2024年10月的本金分期付款从330万美元减少到200万美元，加上适用浮动利率的利息，（ii）将2024年11月和2024年12月的本金分期付款从每笔330万美元减少到50万美元，加上适用浮动利率的利息，以及（iii）将贷款的到期日从2024年12月1日推迟到2025年4月1日。然而，我们已于2024年12月20日（“终止日期”）以2024年SSCP票据的收益（下文讨论）全额偿还2021年Avenue贷款。偿还总额约为790万美元，包括（i）本金和应计利息的未偿余额总额，（ii）已出资本金的4.25%的最终付款，相当于0.9百万美元（“最终付款”），之前在2021年Avenue贷款开始时记录为债务溢价，以及（iii）未偿本金余额1%的提前终止费。截至2024年12月31日止年度，我们录得20万美元的灭失损失。

 

Avenue有权将最多500万美元的本金转换为普通股（“Avenue转换功能”），该功能于2024年5月到期，未被行使。截至2024年12月31日止年度，实际利率为17.56%。

 

在2021 Avenue贷款开始时，我们向Avenue发行了购买普通股的认股权证（“2021 Avenue认股权证”）。2021年大道贷款发行时的部分净收益分配给2021年大道认股权证，金额等于其公允价值150万美元，并记为债务折扣。根据第二次修订，2021 Avenue认股权证被注销，并发行了购买150,000股普通股的新认股权证（“2023 Avenue认股权证”）。在发行时，2023 Avenue认股权证被记录为负债和债务折扣，金额等于其公允价值0.7百万美元。第二次修订，包括修订条款、取消2021 Avenue认股权证及发行2023 Avenue认股权证，均作为债务修改入账。此外，根据第三修正案，2023 Avenue认股权证的行使价从每股16.00美元降至每股4.6014美元，由此产生的公允价值变动10万美元记为债务折扣。第三次修订作为一项债务修改入账，该修改也符合ASC 470、债务（“ASC 470”）下的问题债务重组要求，无需确认重组收益，因为未来支付的现金高于2021 Avenue贷款的账面金额。

 

高级有担保可转换本票

 

2024年12月，我们订立了一份票据购买协议，据此，我们出售了本金总额为1000万美元、年利率为12.00%的2024年SSCP票据，我们于2025年8月对其进行了修订（“2024年SSCPN修订”）。2024 SSCP票据的出售对象为关联方，包括：（i）一个由我们的董事会成员控制的实体，（ii）4Life，以及（iii）一个由4Life的董事长控制的实体，该董事长也是Clene一家子公司的董事会成员。我们首先使用2024年SSCP票据收益来履行我们在2021年Avenue贷款下的义务。根据2024年SSCPN修正案，2024年SSCP票据的到期日延长至（i）2027年2月13日或（ii）控制权交易发生变更时的较早日期。前12个月的付款仅为利息，根据2024年SSPN修正案，利息将每月资本化，并从2025年8月开始添加到2024年SSCP票据的余额中。根据2024年SSPN修正案，每月支付总额为100万美元的款项将从2026年9月开始，一直持续到到期日，并将按比例适用于本金和任何应计利息。我们在发行日记录了150万美元的债务发行成本作为债务折扣，在2024年SSPN修正案日期记录了额外的70万美元。截至2025年12月31日和2024年12月31日，应计和未付利息余额分别为0.5百万美元和3.7万美元，记为2024年SSCP票据账面金额的一部分。2024年SSPN修订在ASC 470下作为问题债务重组入账，由于未来支付的现金高于2024年SSCP票据的账面值，因此无需确认重组收益。

 

F-20

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目 录

 

2025年8月，我们订立了一份票据购买协议，据此，我们出售了本金总额为150万美元的优先有担保可转换本票（“2025年SSCP票据”，连同2024年SSCP票据，“SSCP票据”），年利率为12.00%。2025SSCP票据于（i）2027年2月13日或（ii）控制权交易发生变更时到期，以较早者为准。利息将每月资本化，并添加到2025年SSCP票据的余额中。每月支付总额为每月150,000美元的款项将于2026年9月开始，一直持续到到期日，并将按比例适用于本金和任何应计利息。我们记录了0.2百万美元的债务发行成本作为债务折扣。截至2025年12月31日，应计未付利息余额为0.1百万美元，作为票据账面金额的一部分入账。

 

我们受契约约束直至到期，包括根据2024年SSCP票据保持至少200万美元的非限制性现金和现金等价物的要求。我们没有违反任何盟约。如果某些违约事件发生并仍在继续，大多数未偿本金余额的持有人可能会加速履行SSCP票据下的所有义务，外加相当于所有未偿本金和应计未付利息的10%的罚款（“SSCPN违约特征”）。SSCP票据由我们几乎所有的有形和无形财产和权利（“抵押品”）作抵押。在违约事件持续期间，如果抵押品被出售或以其他方式处置，其收益不足以履行我们在SSCP票据下的义务，我们将对任何不足承担责任，连同其按年利率10%的额外利息（“SSCPN抵押品缺乏费”）。我们将SSPN抵押品缺陷费作为或有负债进行核算（见附注9）。

 

SSCP票据持有人可全权酌情将2024年SSCP票据的未偿本金余额和应计利息的最多（i）65%转换为等于待转换金额的我们普通股的股份数量除以（a）5.668美元的本金或（b）4.44美元的应计利息，以及（ii）2025年SSCP票据的未偿本金余额的65%转换为等于待转换金额的我们普通股的股份数量除以4.44美元（“SSCPN转换功能”）。尽管如此，如果持有人拒绝按比例转换其份额，其余持有人可以转换额外的金额，前提是转换的总金额不得超过（i）2024年SSCP票据的未偿本金和应计利息余额的65%或（ii）2025年SSCP票据的975,000美元。如发生控制权变更或任何破产、清算或其他重组过程，持有人可自行选择，（i）将2024年SSCP票据未偿本金余额和应计利息的最多65%和2025年SSCP票据未偿本金的最多65%转换为普通股，（ii）收到相当于2024年SSCP票据未偿本金和应计利息余额的115%和2025年SSCP票据未偿本金的115%的现金付款，或（iii）其任意组合，在该货币化事件发生之前，SSCP票据之后的任何证券或债权应从该货币化事件中获得任何收益（“SSCPN赎回特征”，与SSCPN转换特征和SSCPN违约特征合称为“SSCPN衍生负债”）。SSPN衍生负债满足作为衍生工具分离、以公允价值计量的要求（见附注12）。SSPN衍生负债的发行日期公允价值为（i）2024年SSCP票据的140万美元和（ii）2025年SSCP票据的0.2百万美元，记为债务折扣。截至2025年12月31日及2024年12月31日止年度，2024年上兴证集团票据的实际利率分别为24.17%及24.65%。截至二零二五年十二月三十一日止年度，二零二五年上海证券交易所票据的实际利率为24.65%。

 

我们被要求提交并维持一份有效的登记声明，其中涵盖转售SSPN转换特征的基础股份，否则我们将在发生任何此类故障时并就此类故障持续的每30天期间（“SSPN注册费”）向持有人支付相当于2024年SSCP票据或2025年SSCP票据面值2%的罚款（如适用）。罚款总额在任何情况下均不会超过2024年上港证券票据或2025年上港证券票据面值的10%（如适用）。我们将SSPN注册费作为注册付款安排核算为或有负债（见附注9）。

 

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目 录

 

债务期限

 

未来债务支付，扣除未摊销折扣和债务发行成本，但不影响任何潜在的未来行使股权转换特征，如下：

 

（单位：千）		2019年MD贷款				2019年塞西尔贷款				2022年MD贷款				2022年DHCD贷款				2024年SSCP票据				2025年SSCP票据				合计
2026		$	—			$	—			$	369			$	—			$	3,449			$	519			$	4,337
2027			—				—				317				—				6,551				981				7,849
2028			—				—				—				5,000				—				—				5,000
2029			—				—				—				—				—				—				—
2030			—				—				—				—				—				—				—
此后			500				100				—				—				—				—				600
债务本金支付总额			500				100				686				5,000				10,000				1,500				17,786
应计未付利息			274				54				50				312				510				70				1,270
未摊销贴现和发债成本			—				—				( 9	)			( 26	)			( 1,214	)			( 192	)			( 1,441	)
未来债务支付，净额		$	774			$	154			$	727			$	5,286			$	9,296			$	1,378			$	17,615

注9。承诺与或有事项

 

承诺

 

我们在正常业务过程中与CRO就临床试验和供应商就临床前研究及其他服务和产品为运营目的订立协议，这些协议可由我们随时取消，但须支付我们在具有约束力的采购订单下的剩余义务，在某些情况下，还需支付象征性的提前终止费用。这些承诺不被视为重大。

 

截至2025年12月31日和2024年12月31日，我们根据各种协议分别承担了与我们的制造设施建设相关的资本支出总计0.2百万美元和0.2百万美元。

 

或有事项

 

时，我们可能会有在正常经营活动过程中产生的某些或有法律责任。我们在未来很可能发生支出的情况下，对此类事项计提负债，此类支出可以合理估计。我们不知道有任何当前的重大未决法律事项或索赔。

 

我们从美国国家多发性硬化症学会（“NMSS”）获得了两笔赠款：（i）2019年9月的30万美元（“2019年赠款”）用于我们的VISIONARY-MS临床试验，以及（ii）2023年5月的70万美元（“2023年赠款”）用于我们的REPAIR-MS临床试验。根据赠款，如果我们未来为MS进行CNM-Au8的商业销售，我们将偿还：（i）首次商业销售时的50%赠款，（ii）累计销售额为1,000万美元时的额外50%赠款，（iii）累计销售额为5,000万美元时的额外150%赠款，以及（iv）累计销售额为1亿美元时的额外200%赠款，如果实现所有里程碑，则最多偿还450%的赠款。如果NMSS尚未收到相当于2019年赠款的300%或2023年赠款的150%的总还款，那么以下事件将触发偿还2019年赠款的300%，即100万美元，以及2023年赠款的150%，即100万美元，减去之前支付的任何金额：（i）出售我们的全部或几乎全部资产和业务，（ii）出售我们的任何部分资产和业务，包括用于MS治疗的CNM-Au8，（iii）独家许可我们的知识产权，声称CNM-Au8用于MS治疗，（iv）与第三方合作开发用于MS治疗的CNM-Au8（仅2019年授权），或（v）许可我们用于MS治疗的CNM-Au8商业化权利（仅2023年授权）。截至2025年12月31日，我们尚未达到上述任何里程碑。我们按照ASC 450、或有事项（“ASC 450”）对这些准备金进行会计处理。我们评估了每个事件发生的可能性低于概率，因此不确认或有负债。我们对可能损失的估计范围介于最低和最高偿还金额之间，等于每笔赠款的50%和450%，即2019年赠款分别约为0.2百万美元和1.5百万美元；2023年赠款分别约为0.3百万美元和3.0百万美元。然而，我们对每个或有事件的可能性和可能的损失范围的估计在近期内发生变化至少是合理的。

 

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目 录

 

我们根据截至2025年12月31日不太可能发生的ASC 450将SSPN抵押品缺陷费和SSPN注册费（见附注8）作为或有负债进行会计处理，因此没有记录或有负债。我们对SSPN注册费的可能损失范围的估计介于20万美元，等于最初未能注册SSPN转换特征基础股票时的损失，以及120万美元，等于继续未能注册SSPN转换特征基础股票时合同限定的最大损失。我们无法估计SSPN抵押品缺失费可能的损失范围。我们对每个或有事件的可能性和可能的损失范围的估计在近期内发生变化至少是合理的。

注10。所得税

 

截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度的所得税前亏损构成如下：

 

		截至12月31日止年度，
（单位：千）		2025				2024
美国		$	( 25,996	)		$	( 39,240	)
国外			( 177	)			( 160	)
所得税前净亏损		$	( 26,173	)		$	( 39,400	)

 

截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度，我们没有所得税费用或收益。根据我们对ASU2023-09的预期采纳（见附注2），下表列出了截至2025年12月31日止年度按美国联邦法定税率21.00%计算的所得税与所得税费用的对账如下：

 

		截至12月31日止年度，
（以千为单位，税率除外）		2025
美国联邦法定税率		$	( 5,496	)			21.00	%
州和地方所得税影响(1)			—				0.00	%
外国税收影响			37				( 0.14	)%
税收抵免：
研发学分-联邦			( 392	)			1.50	%
估值备抵变动			5,139				( 19.63	)%
不可课税或不可扣除项目：
股票补偿			398				( 1.52	)%
其他			314				( 1.20	)%
所得税优惠		$	—				0.00	%

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(1)

2025年犹他州的州税占这一类别税收影响的大部分（超过50%）。

 

在采用ASU2023-09之前，按21.00%的美国联邦法定税率计算的所得税与截至2024年12月31日止年度的所得税费用的对账如下：

 

		截至12月31日止年度，
（单位：千）		2024
按联邦法定税率计算的所得税费用（福利）		$	( 8,270	)
州所得税（扣除联邦福利）			( 1,012	)
首次发行股票亏损			473
普通股权证负债公允价值变动			148
或有盈利公允价值变动			( 18	)
研发税收抵免			( 779	)
股票补偿			428
外国费率差异			( 11	)
税率变动调整			269
其他			206
估值备抵变动			8,566
所得税优惠		$	—

 

F-23

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目 录

 

截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度，我们的有效税率分别为0.000%和0.000%。有效税率与联邦法定税率之间的主要区别与我们的净经营亏损和其他递延税项资产的全额估值备抵有关。截至2025年12月31日和2024年12月31日递延所得税资产（负债）的重要组成部分如下：

 

		12月31日，				12月31日，
（单位：千）		2025				2024
递延所得税资产：
经营亏损结转净额		$	46,824			$	40,749
折旧及摊销			1,219				1,241
研发和就业税收抵免			6,796				6,345
租赁负债			967				1,216
资本化研发费用			7,255				8,889
不合格股票期权与限制性股票奖励			8,475				7,369
应计赔偿			730				970
递延所得税资产总额			72,266				66,779
递延税项负债：
使用权资产			( 732	)			( 876	)
其他			( 25	)			( 23	)
递延所得税负债总额			( 757	)			( 899	)
减：估值备抵			( 71,509	)			( 65,880	)
递延所得税资产净额（负债）		$	—			$	—

 

在评估递延所得税资产的可变现性时，我们考虑递延所得税资产部分或全部无法变现的可能性是否更大。递延所得税资产的最终变现取决于这些暂时性差异可抵扣期间未来应纳税所得额的产生。我们在进行评估时考虑了递延所得税负债的预定转回、预计的未来应税收入、结转机会和税收筹划策略。我们认为，我们很有可能不会实现这些可抵扣差异的好处，并已对它们应用了全额估值备抵。

 

截至2025年12月31日，我们的联邦和州净营业亏损（“NOL”）分别约为1.957亿美元和1.363亿美元，受限制，可能会在未来的纳税年度用于抵消应税收入。在可用的联邦NOL中，大约1.623亿美元可以无限期结转，但根据当前的联邦税法，在任何特定纳税年度，利用率仅限于我们应税收入的80%。剩余的3340万美元将在2034年后开始到期。在可用的州NOL中，大约1.234亿美元可以无限期结转，但根据现行税法，在任何给定的纳税年度，使用限制为我们应税收入的80%。剩余的1290万美元将在2032年后开始到期。此外，我们还有大约670万美元的研发信贷结转，如果不加以利用，将在2034年后开始到期。

 

根据1986年《国内税收法》第382条的规定，我们所有权的重大变化可能会导致对未来几年可使用的NOL结转和研发信用额度的限制。NOL结转和研发抵免额在其使用当年接受审查，无论其产生的纳税年度是否已按法规结束。不允许的数额以使用的数额为限。因此，我们可能会因使用此类税收属性而对先前的NOL和产生的抵免额进行审查。

 

截至2025年12月31日和2024年12月31日，我们没有记录任何未确认的税收优惠金额。我们在所得税费用中确认与所得税事项相关的利息和罚款。我们在综合资产负债表上没有应计利息和罚款，也没有在截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度的综合经营报表和综合亏损中确认利息和罚款。

 

我们在美国、澳大利亚、荷兰和各州的司法管辖区都要缴税。由于未使用的净经营亏损和研发信贷的结转，我们从2015年至今的纳税申报表将接受美国和州当局的审查。我们目前没有待决考试。

 

F-24

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目 录

注11。福利计划

 

401（k）计划

 

我们的401（k）计划是《国内税收法》第401（k）条规定的递延工资安排。我们匹配100%的参与员工的递延缴款，最高可达年度薪酬的3%，仅限于4500美元的匹配缴款。截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度，我们对401（k）计划的捐款总额分别为0.2百万美元和0.2百万美元。

 

股票补偿计划

 

Clene Nanomedicine，Inc. 2014年股票计划（“2014年度计划”）已于2014年7月获得通过。自反向资本重组结束时起生效，不得根据2014年计划授予额外奖励。截至2025年12月31日，根据2014年计划，共有109,324份股票期权尚未行使。

 

《Clene Inc. 2020年经修订的股票计划》（“2020年度计划”）已于2020年12月获得通过，并于2023年5月、2024年5月、2025年5月获得修订。目前，根据该协议预留3,220，000股普通股可供发行。截至2025年12月31日，根据2020年计划已授予的股票期权和其他股票奖励共计2,694，216份，尚有525,784股可供未来授予。

 

基于股票的补偿费用

 

截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度，在研发费用和一般及行政费用中记录的基于股票的补偿费用如下：

 

		截至12月31日止年度，
（单位：千）		2025(1)				2024
一般和行政		$	3,395			$	4,407
研究与开发			2,987				3,546
股票补偿费用总额		$	6,382			$	7,953

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(1)

不包括为支付记入应计负债的递延员工薪酬而发行的40万美元股票期权。

 

截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度按奖励类型划分的股票补偿费用如下：

 

		截至12月31日止年度，
（单位：千）		2025(1)				2024
股票期权		$	6,511			$	8,127
股票奖励			( 129	)			( 174	)
股票补偿费用总额		$	6,382			$	7,953

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(1)

不包括为支付记入应计负债的递延员工薪酬而发行的40万美元股票期权。

 

股票期权

 

截至2025年12月31日止年度的未行使股票期权及相关活动如下：

 

（单位：千，除份额、每股、期限数据）		期权数量				每股加权平均行使价				加权平均剩余期限（年）				内在价值
未结清– 2024年12月31日			1,944,252			$	27.90				8.24			$	59
已获批			903,743				5.09				9.53				—
没收			( 5,892	)			15.67				—				—
过期			( 54,902	)			14.92				—				—
未结清– 2025年12月31日			2,787,201			$	20.79				8.11			$	1,013
已归属及可行使– 2025年12月31日			1,507,324			$	31.78				7.58			$	525
归属、可行使或预期归属– 2025年12月31日			2,787,201			$	20.79				8.11			$	1,013

 

F-25

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目 录

 

截至2025年12月31日和2024年12月31日，我们分别有约480万美元和830万美元的未确认的与未归属股票期权相关的基于股票的补偿成本，预计将分别在1.52年和1.70年的加权平均期间内确认。我们未确认的基于股票的薪酬成本不包括280万美元的股票期权，这些股票期权基于我们在2025年12月31日和2024年12月31日评估为不太可能的业绩条件归属。

 

截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度授予的股票期权的加权平均授予日公允价值分别为3.95美元和5.95美元。用于计算截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度授予的股票期权公允价值的假设如下：

 

		截至12月31日止年度，
		2025				2024
预期股价波动			90.97 % – 110.25	%			97.78 % – 111.49	%
无风险利率			3.66 % – 4.24	%			3.52 % – 4.58	%
预期股息率			0.00	%			0.00	%
期权预期期限（年）			5.00 – 6.25				5.00 – 10.00

 

股票奖励

 

股票奖励包括具有基于市场的归属条件的限制性股票奖励权利和具有基于服务的归属条件的限制性股票单位。截至2025年12月31日止年度的未偿还股票奖励及相关活动如下：

 

		股票奖励数量				加权平均授予日公允价值
未归属余额– 2024年12月31日			37,441			$	196.84
没收			( 663	)			196.84
过期			( 36,778	)			196.84
未归属余额– 2025年12月31日			—			$	—

 

截至2025年12月31日和2024年12月31日，我们没有与未归属股票奖励相关的未确认的基于股票的补偿成本。

注12。公允价值

 

现金及现金等价物按公允价值列账。金融工具，包括应收账款、应付账款、应计费用按成本列账，鉴于其短期性，近似公允价值。下文将讨论我们剩余的公允价值计量。

 

采用经常性公允价值计量的金融工具

 

截至2025年12月31日，按经常性公允价值计量的金融工具的公允价值等级如下：

 

		2025年12月31日
（单位：千）		1级				2级				3级				合计
现金等价物：
货币市场基金		$	2,211			$	—			$	—			$	2,211
普通股认股权证负债			—				—				5,063				5,063
衍生负债			—				—				3,093				3,093

 

F-26

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目 录

 

截至2024年12月31日以经常性公允价值计量的金融工具的公允价值等级如下：

 

		2024年12月31日
（单位：千）		1级				2级				3级				合计
现金等价物：
货币市场基金		$	7,002			$	—			$	—			$	7,002
普通股认股权证负债			—				—				4,541				4,541
衍生负债			—				—				1,804				1,804

 

上述任一期间均未发生1级、2级、3级之间的转移。

 

截至2025年12月31日止年度，我们的第3级金融工具的公允价值变动情况如下：

 

（单位：千）		普通股权证负债				衍生负债
余额– 2024年12月31日		$	4,541			$	1,804
已发行票据的初始公允价值			—				239
公允价值变动			522				363
根据2024年SSPN修正案的公允价值变动，记为债务贴现			—				687
余额– 2025年12月31日		$	5,063			$	3,093

 

截至2024年12月31日止年度，我们的第3级金融工具的公允价值变动情况如下：

 

（单位：千）		普通股权证负债				衍生负债				Clene纳米医药或有收益				初始股东或有收益
余额– 2023年12月31日		$	1,481			$	—			$	75			$	10
已发行票据的初始公允价值			2,291				1,425
公允价值变动			702				379				( 75	)			( 10	)
2023 Avenue认股权证公允价值根据第三次修订的变动，记为债务折扣			67				—				—				—
余额– 2024年12月31日		$	4,541			$	1,804			$	—			$	—

 

应付票据及可转换应付票据的估值

 

我们的应付票据和应付可转换票据属于公允价值等级的第3级。2019年MD贷款和2019年Cecil贷款按本金加应计利息或近似公允价值的Phantom股份价值（见附注8）中的较大者列账。2022年MD贷款、2022年DHCD贷款、2025年SSCP票据按摊余成本列账，由于我们的信用风险和市场利率，近似公允价值。

 

2024年SSCP票据按截至2025年12月31日和2024年12月31日的摊余成本分别为930万美元和860万美元列账。截至2024年12月31日，摊余成本接近公允价值，但截至2025年12月31日，摊余成本不接近公允价值，2024年SSCP票据的公允价值（不包括与2024年SSCP票据相关的SSCPN衍生负债）约为820万美元。

 

F-27

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目 录

 

SSPN衍生负债符合以公允价值计量的衍生工具与SSCP票据分离的条件。我们估算有无SSPN衍生负债的SSCP票据的公允价值，并将差额计算为SSPN衍生负债的隐含公允价值。该估值模型由贴现现金流模型和Black-Scholes期权定价模型组成，其中包含发生（i）控制权变更交易、（ii）公司解散或（iii）持有至到期的概率权重。这些估计需要作出重大判断。账面值可能大幅波动及实际结算金额可能与估计公允价值存在重大差异。不可观察的估值投入如下：

 

		12月31日，				8月13日，				8月13日，				12月31日，
		2025				2025(1)				2025(2)				2024(3)
预期股价波动			107.30	%			96.30	%			89.20	%			101.50	%
贴现率			19.00	%			21.00	%			21.00	%			12.00	%
无风险利率			3.50 % – 3.60	%			3.80 % – 4.10	%			3.90 % – 4.10	%			4.20	%
预期股息率			0.00	%			0.00	%			0.00	%			0.00	%
预期期限（年）			0.38 – 1.12				0.47 – 1.50				0.44 – 0.85				0.50 – 1.47
控制权变更概率			20.00	%			20.00	%			20.00	%			10.00	%
解散概率			35.00	%			45.00	%			45.00	%			45.00	%
持有到期概率			45.00	%			35.00	%			35.00	%			45.00	%

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(1)

表示与以下相关的SSPN衍生负债估值的不可观察输入值：（i）紧接于2025年8月修订的2024年SSCP票据，以及（ii）发行时的2025年SSCP票据。

 

(2)

表示在紧接2025年8月修订之前，与2024年SSCP票据相关的SSCPN衍生负债估值的不可观察输入值。

 

(3)

仅代表与2024年SSCPP票据相关的SSCPN衍生负债估值的不可观察输入值。

 

普通股权证负债的估值

 

经修订的2023 Avenue认股权证被归类为负债并按公允价值列账。我们使用带有概率权重的Black-Scholes期权定价模型估计发生（i）控制权交易变更时工具结算，（ii）公司解散，或（iii）持有到期的公允价值。这些估计需要作出重大判断。账面值可能大幅波动及实际结算金额可能与估计公允价值存在重大差异。不可观察的估值投入如下：

 

		12月31日，				12月31日，
		2025				2024
预期股价波动			104.40 % – 119.00	%			100.20 % – 101.40	%
无风险利率			3.50 % – 3.60	%			4.20 % – 4.30	%
预期股息率			0.00	%			0.00	%
预期期限（年）			0.50 – 2.50				0.75 – 3.50
控制权变更概率			20.00	%			10.00	%
解散概率			35.00	%			45.00	%
持有至到期的概率			45.00	%			45.00	%

 

F-28

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目 录

 

根据2023年6月的承销公开发行，我们发行了认股权证，以每股22.00美元的价格购买2,500，000股普通股（“A批认股权证”）。A档认股权证分类为负债，按公允价值列账。我们使用带有概率权重的Black-Scholes期权定价模型估计发生（i）美国食品药品监督管理局（“FDA”）对CNM-Au8的新药申请（“NDA”）的接受，（ii）基本交易的结算，（iii）公司解散，以及（iv）持有至到期的公允价值。这些估计需要作出重大判断。账面值可能大幅波动及实际结算金额可能与估计公允价值存在重大差异。不可观察的估值投入如下：

 

		12月31日，				12月31日，
		2025				2024
预期股价波动			124.00	%			97.80%– 101.90	%
无风险利率			3.60	%			4.20	%
预期股息率			0.00	%			0.00	%
预期期限（年）			0.46				0.71– 1.46
权证到期前NDA获受理概率			0.00	%			20.00	%
权证到期前基本面成交概率			0.00	%			10.00	%
权证到期前解散的概率			35.00	%			45.00	%
持有至到期的概率			65.00	%			25.00	%

 

根据2024年10月的注册直接公开发行，我们发行了认股权证，以每股4.82美元的价格购买1,546，914股普通股（“2024年普通认股权证”）。2024年普通认股权证分类为负债，按公允价值列账。对于（i）公司解散和（ii）持有至到期的情况，我们使用带有概率权重的Black-Scholes期权定价模型估计公允价值。这些估计需要作出重大判断。账面值可能大幅波动及实际结算金额可能与估计公允价值存在重大差异。不可观察的估值投入如下：

 

		12月31日，				12月31日，
		2025				2024
预期股价波动			104.30	%			107.50	%
无风险利率			3.60	%			4.40	%
预期股息率			0.00	%			0.00	%
预期期限（年）			3.75				4.75
解散概率			35.00	%			45.00	%
持有至到期的概率			65.00	%			55.00	%

注13。股本

 

截至2025年12月31日和2024年12月31日，我们经修订和重述的公司注册证书授权我们发行600,000，000股普通股，每股面值0.0001美元；以及1,000，000股优先股，每股面值0.0001美元。截至2025年12月31日和2024年12月31日，我们分别有10,849，974股和8,089，565股已发行和流通的普通股，没有已发行或流通的优先股。

 

我们的普通股股东有权获得每股一票的投票权，并有权获得任何股东大会的通知。普通股股东的投票权、股息权和清算权受所有类别股票持有人的优先权利约束，并受优先股持有人的权利、权力、优先权和特权的限制。在优先股的所有已宣布股息已支付或预留支付之前，不得就普通股进行分配。普通股不可由持有人选择赎回。

 

F-29

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目 录

 

普通股认股权证

 

我们发行了以下尚未发行的认股权证和预融资认股权证，用于购买普通股股票：

 

											可发行股数
											12月31日，				12月31日，
可行使日期		行权价格			到期				分类		2025				2024
2020年12月		$	230.00		2025年12月		(1)		股权			—				120,375
2020年12月		$	230.00		2025年12月		(2)		股权			—				1,229
2023年6月		$	4.6014		2028年6月		(3)		责任			150,000				150,000
2023年6月		$	22.00		2026年6月		(4)		责任			2,500,000				2,500,000
2023年6月		$	30.00		2030年6月		(5)		股权			2,500,000				2,500,000
2024年10月		$	0.001		无		(6)		股权			—				424,358
2024年10月		$	4.82		2029年10月		(7)		责任			1,546,914				1,546,914
总股份												6,696,914				7,242,876

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(1)	代表普通股基础认股权证的股份，以购买一股普通股的四十分之一（1/40），在托特纳姆首次公开募股期间发行。截至2025年12月31日，认股权证已到期未行权。

 

(2)	代表普通股基础认股权证的股份购买一股普通股的四十分之一（1/40），在托特纳姆首次公开发行的财务顾问和主承销商于2021年7月行使单位购买选择权时发行。截至2025年12月31日，认股权证已到期未行权。

 

(3)	代表根据第二修正案（见附注8）发行的2023 Avenue认股权证的基础普通股股份。截至2025年12月31日及2024年12月31日，认股权证尚未行使。

 

(4)	代表购买一股普通股的A批认股权证的基础普通股股份，该认股权证是在我们2023年6月的公开股票发行中发行的。A档认股权证于本公司公布CNM-Au8的NDA已获FDA接受的日期后（i）六十（60）天或（ii）2026年6月16日（以较早者为准）届满。截至2025年12月31日及2024年12月31日，并无认股权证获行使。

 

(5)	代表购买一股普通股基础认股权证的股份，在我们2023年6月的公开股票发行中发行（“B档认股权证”）。B档认股权证于本公司公布CNM-Au8的NDA已获FDA批准的日期后（i）六十（60）天或（ii）2030年6月16日（以较早者为准）届满。截至2025年12月31日及2024年12月31日，并无认股权证获行使。

 

(6)	代表购买一股普通股的预融资认股权证的基础普通股股份，在我们2024年10月的公开股票发行中发行（“2024年预融资认股权证”）。截至2025年12月31日及2024年12月31日，分别有44.192万股及17,626股于行使时以名义所得款项发行。

 

(7)	代表购买一股普通股的2024年普通认股权证的基础普通股股份，在我们2024年10月的公开股票发行中发行。截至2025年12月31日及2024年12月31日，并无认股权证获行使。

 

公开发行

 

2024年10月，根据与Canaccord Genuity LLC（“Canaccord”）的配售代理协议，我们出售了725,000股普通股和2024年预融资认股权证，以购买最多17,626股普通股。总收益总额约为350万美元，不包括行使预先注资认股权证的收益（如有），并未扣除配售代理费用和开支以及我们应付的其他开支。我们向Canaccord支付了此次发行总收益的6.00%的配售代理费。于2022年4月26日宣布生效的表格S-3（档案编号333-264299）上的注册声明（「 2022 S-3 」），以及相关的招股章程补充文件，是根据我们的注册声明作出的。此外，在单独、同时进行的私募中，我们还出售了379,930股普通股，2024年预融资认股权证购买了最多424,358股普通股，2024年普通认股权证购买了最多1,546，914股普通股。私募的总收益总额约为380万美元，其中130万美元由我们的某些董事、执行官及其关联实体提供，不包括行使2024年预融资认股权证和2024年普通认股权证的收益（如果有的话）。2024年预融资认股权证可立即以每股0.00 1美元的价格行使，并在全额行使时到期。2024年普通认股权证可立即以每股4.82美元的价格行使，自发行后五年到期。此次发行中出售的普通股、2024年预融资认股权证和2024年普通认股权证的总公允价值超过发行收益210万美元，因此，根据ASC 815，我们在截至2024年12月31日的年度内将该金额确认为首次发行股票的亏损。配售代理费和发行费用根据其相对公允价值分配给普通股、2024年预融资认股权证和在发行中出售的2024年普通认股权证，分配给负债分类的2024年普通认股权证的金额记录为费用，分配给普通股和2024年预融资认股权证的金额作为其初始账面价值的减少。

 

F-30

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目 录

 

普通股销售协议

 

2022年4月，我们订立了一份股权分配协议（“2022年ATM协议”），我们于2022年12月对该协议进行了修订。于2025年4月，我们订立了一份股权分配协议（“2025年ATM协议”，与2022年ATM协议合称“ATM协议”）。Canaccord作为ATM协议下的配售代理，我们可能会不时通过Canaccord发售和出售普通股。我们根据2022年ATM协议发行和出售普通股是根据我们于2025年4月26日到期的2022年S-3和相关招股说明书补充文件进行的。我们根据2025年ATM协议发行和出售普通股是根据我们在表格S-3（文件编号333-286058）上的登记声明（由SEC于2025年4月25日宣布生效）（“2025 S-3”）以及相关的招股说明书补充文件进行的。

 

根据ATM协议，Canaccord无需出售任何特定数量或美元金额的普通股，但将作为我们的配售代理，根据Canaccord的正常交易和销售惯例，按照Canaccord和我们共同商定的条款，代表我们出售我们要求出售的所有普通股，每次出售普通股都收取固定佣金（如果有的话）。截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度，我们分别出售了2,300，804股和504,292股普通股，分别产生了1,060万美元和270万美元的总收益，并分别支付了20万美元和10万美元的佣金。

 

普通股购买协议

 

2023年3月3日，我们与Lincoln Park Capital Fund，LLC（“Lincoln Park”）签订了一份购买协议（“购买协议”），据此，Lincoln Park承诺在自2023年3月7日开始的36个月期间内，不时根据我们前一天的购买历史以及我们在纳斯达克的普通股的数量和收盘价，由我们自行酌情决定购买最多2500万美元的普通股，但须遵守某些每日限制。根据购买协议发行和出售普通股是根据我们的2022年S-3进行的。2023年6月16日，我们暂停并终止了与发行有关的根据购买协议可发行的未售出普通股股份的招股说明书补充。除非提交新的招股说明书补充文件，否则我们将不会根据购买协议进一步出售我们的证券。除终止与发售有关的招股章程补充文件有关我们未来的销售外，购买协议仍然具有完全效力及效力。

 

在购买协议日期，我们向Lincoln Park发行了16,633股普通股（“初始承诺股份”），作为其根据购买协议所作承诺的初始费用。我们将初始承诺股份在发行日的公允价值记入其他收益（费用）净额。我们可能会在林肯公园根据购买协议进行的每次购买时按比例进一步发行最多8,317股额外普通股（“额外承诺股份”，连同初始承诺股份，“承诺股份”）。根据适用的纳斯达克上市规则，我们可能向Lincoln Park出售的普通股股份总数限制为765,506股（包括承诺股份），占紧接购买协议执行前我们普通股已发行股份的19.99%，除非我们（i）首先根据适用的纳斯达克上市规则获得股东批准，或（ii）Lincoln Park为我们根据购买协议发行的所有普通股股份支付的平均价格等于或高于24.8080美元。购买协议禁止我们指示林肯公园购买任何将导致林肯公园拥有超过我们已发行普通股4.99%的实益所有权的普通股股份，林肯公园可全权酌情通过向我们交付书面通知将其增加至我们已发行普通股的9.99%，该书面通知将在该书面通知交付给我们后的第61天之前生效。我们可随时以任何理由、在不向我们支付任何款项或承担任何责任的情况下，通过在林肯公园收到通知后一个营业日期向林肯公园发出终止通知而终止购买协议。

 

我们评估了ASC 815-40衍生品和套期保值——关于实体自身权益的合同下的购买协议，因为它代表着要求林肯公园在未来购买普通股股份的权利，类似于看跌期权。我们得出结论，它代表了一种独立的衍生工具，不符合权益分类的条件，因此需要公允价值会计。我们对合约条款进行了分析，得出该衍生工具截至2025年12月31日和2024年12月31日没有价值。在本报告所述期间，我们没有进行任何销售。

 

F-31

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目 录

注14。每股净亏损

 

截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度归属于普通股股东的每股基本和摊薄净亏损计算如下：

 

		截至12月31日止年度，
（单位：千，份额和每股数据除外）		2025				2024
分子：
归属于普通股股东的净亏损		$	( 26,173	)		$	( 39,400	)
分母：
加权平均已发行普通股			9,858,907				6,954,133
归属于普通股股东的每股净亏损–基本和稀释		$	( 2.65	)		$	( 5.67	)

 

在计算截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度归属于普通股股东的稀释后每股净亏损时，以下具有潜在稀释性的证券股份被排除在外，因为它们具有反稀释性、价外，或者此类股份的发行取决于截至期末未满足的某些条件：

 

		截至12月31日止年度，
		2025				2024
可转换应付票据（见附注8）			1,503,596				1,209,289
普通股认股权证（见附注13）			6,696,914				6,818,518
购买普通股的期权（见附注11）			2,787,201				1,944,252
未归属的限制性股票奖励（见附注11）			—				37,441
或有盈利股份（见附注2）			—				329,628
不计入稀释后每股净亏损的总股份			10,987,711				10,339,128

注15。关联交易

 

供应和许可协议

 

2018年8月，我们就4Life对我们前身的C系列优先股和认股权证的投资签订了独家供应协议（“供应协议”）和许可协议（“许可协议”）。于2024年4月25日，我们订立供应协议及许可协议的修订（“经修订的4Life协议”）。经修订的4Life协议载有以下条款：

 

●

供应协议。我们授予4Life，或其关联公司和相互同意的制造供应商（“买方采购方”）购买我们的某些膳食补充剂和非药品产品（“许可产品”）的独家权利，我们将向买方采购方独家销售许可产品。许可产品的采购价格应等于我们的成本加20%。4Life必须在2024年开始并延续至2033年的历年销售一定数量的许可产品（“最低销售承诺”），如适用，2033年之后各年的最低销售承诺将由公司与4Life协商确定。在以下情况下，公司可将4Life购买许可产品的独家权利永久转换为非独家权利：（i）4Life未能实现任何连续两年的最低销售承诺，以及（ii）4Life未能支付额外的特许权使用费以维持排他性（如下文“许可协议”中所述）（“排他性条款”）。

 

●

许可协议。我们授予4Life使用、销售和商业化许可产品的独家、有版税的许可。4Life应按季度向我们支付许可产品增量销售额的3%的特许权使用费，该费率等于（a）许可协议中确定的本季度比基期季度的净销售额增加，或（b）净销售额中的较小者。如果4Life未能满足排他性条款，4Life可以继续保持排他性，向我们支付（a）如果4Life满足了最低销售承诺，本应由我们赚取的特许权使用费与（b）向我们支付的实际特许权使用费之间的差额。然而，尽管许可协议有任何其他规定，在2027年1月1日或之后，我们将被允许通过第三方零售网点或通过我们自己的网站销售许可产品。许可协议的期限将持续至2033年12月31日，除非根据许可协议或供应协议提前终止。经各方共同同意，经修订的4Life协议可续签额外五年期限。

 

F-32

---

目 录

 

我们目前向4Life提供（i）一种以非排他性方式向4Life提供的锌-银离子水溶液膳食（矿物）补充剂，该补充剂以商品名Zinc Factor销售™，及（ii）以商品名Gold Factor出售的4Life独家提供的极低浓度金纳米颗粒的含水金膳食（矿物）补充剂™并需缴纳版税。截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度，经修订的4Life协议下的总收入如下：

 

		截至12月31日止年度，
（单位：千）		2025				2024
来自关联方的产品收入		$	117			$	235
来自关联方的特许权使用费收入			81				105
关联方收入合计		$	198			$	340

注16。地理和分段信息

 

地理信息

 

我们所有的长期资产，包括财产和设备，按地点划分的净额，都在美国持有，我们从外部客户获得的所有收入都是在美国产生的。

 

分段信息

 

我们产品分部的损益计量为综合经营亏损，其总资产计量为综合总资产。我们的主要经营决策者主要在年度预算和预测过程中使用运营损失来监测预算与实际结果的差异以及合并的总资产，以确定资源分配。来自外部客户的分部收入、重要分部非现金项目以及计入损益计量并提供给我们主要经营决策者的其他重要分部费用类别均基于其综合金额。截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度，这些项目如下：

 

		截至12月31日止年度，
（单位：千）		2025				2024
来自外部客户的分部收入		$	200			$	342
分部经营开支：
收益成本			43				70
研发：
CNM-Au8：
肌萎缩侧索硬化症			5,936				3,400
多发性硬化症			295				239
帕金森病			—				( 18	)
监管活动			484				928
一般/临床前/非临床			95				375
CNM-ZNAG			—				17
设施			1,662				1,560
折旧			1,351				1,379
制造业			805				1,130
研究			11				48
设备			98				116
维修保养			144				264
信息技术			324				160
人事			8,210				10,114
股票补偿			2,987				3,546
赠款收入作为研发费用的减少			( 8,523	)			( 3,285	)
其他分部项目——研发(1)			132				85
一般和行政：
保险			725				822
法律			504				822
财务和会计			1,013				761
公众和投资者关系			343				662
设施			119				119
折旧			144				266
信息技术			152				300
人事			2,874				4,177
股票补偿			3,395				4,407
赠款收入作为一般和行政费用的减少			( 358	)			( 147	)
其他分部项目——一般和行政(2)			318				1,118
经营分部亏损			( 23,083	)			( 33,093	)
经营分部亏损调节：
调整和调节项目			—				—
经营综合亏损		$	( 23,083	)		$	( 33,093	)

---

(1)	包括差旅费、伙食费、会费、订阅费、继续教育费、其他杂费。

 

(2)	包括差旅费、餐费、会费、订阅费、继续教育、游说、银行费、邮费以及其他办公和杂项费用。

 

F-33

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目 录

 

截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度，我们的收入主要通过经修订的4Life协议（见附注15）来自单一客户4Life。截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度的产品分部经营亏损总额与所得税前综合净亏损的对账如下：

 

		截至12月31日止年度，
（单位：千）		2025				2024
经营分部亏损		$	( 23,083	)		$	( 33,093	)
其他收入（费用）总额，净额(1)			( 3,090	)			( 6,307	)
所得税前净亏损		$	( 26,173	)		$	( 39,400	)

---

(1)	系合并经营和综合亏损报表中报告的合并其他收入（费用）净额总额。

 

产品分部资产不包括公司资产，例如现金、受限制现金和公司设施。截至2025年12月31日和2024年12月31日的资产总额如下：

 

		12月31日，				12月31日，
（单位：千）		2025				2024
总资产：
产品		$	12,828			$	15,001
企业			5,303				12,336
合并		$	18,131			$	27,337

 

截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度的长期资产增加情况如下：

 

		截至12月31日止年度，
（单位：千）		2025				2024
产品		$	39			$	15
企业			—				—
合并		$	39			$	15

注17。后续事件

 

2026年1月13日，我们完成了公开发行股票，据此，我们直接向某些机构投资者、公司现有股东和公司某些董事出售（i）928,333股普通股，（ii）购买最多1,114，000股普通股的认股权证（“A系列认股权证”）和（iii）购买最多2,599，333股普通股的认股权证（“B系列认股权证”）。每个单位，包括一股普通股、一份A系列认股权证和一份B系列认股权证，以6.50美元的价格出售。扣除配售代理费用和开支以及我们应付的其他发行费用前，公司的总收益约为600万美元。此次发行是根据我们的2025年S-3和与此次发行相关的招股说明书补充文件进行的。我们目前正在评估此次发行所得款项的会计处理以及相关股本证券的分类。

 

2026年3月13日，我们与纽约大学签订了一项分授协议，根据该协议，NIHGrant资金总额最高可达800万美元，可支付给我们，作为支持ACT-EAP第三年（即2025年9月1日至2026年8月31日）的支出的补偿。

 

F-34

 

---

目 录

项目9。会计和财务披露方面的变化和与会计师的分歧

 

没有。

 

项目9a。控制和程序

 

评估披露控制和程序

 

在包括我们的首席执行官和首席财务官在内的管理层的监督和参与下，我们对截至2025年12月31日我们的披露控制和程序的有效性进行了评估，该术语在《交易法》规则13a-15（e）和15d-15（e）中定义。作为这一评估的结果，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至2025年12月31日，由于下文所述的财务报告内部控制存在重大缺陷，我们的披露控制和程序并不有效。尽管存在已查明的重大缺陷，管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官，认为本年度报告中的10-K表格综合财务报表在所有重大方面公平地反映了我们截至和按照美国公认会计原则列报期间的财务状况、经营业绩和现金流量。

 

披露控制和程序旨在确保我们根据《交易法》提交或提交的报告中要求我们披露的信息在SEC规则和表格规定的时间段内被记录、处理、汇总和报告，并且这些信息被积累并酌情传达给我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官，以便及时就所要求的披露做出决定。

 

管理层关于财务报告内部控制的年度报告

 

根据《交易法》第13a-15（f）条和第15d-15（f）条的规定，管理层负责建立和维持对财务报告的充分内部控制。管理层根据Treadway委员会发起组织委员会发布的内部控制——综合框架（2013）中确立的标准，评估了我们对财务报告的内部控制的有效性。作为这一评估的结果，管理层得出结论认为，截至2025年12月31日，我们对财务报告的内部控制并不有效，原因是下文所述的财务报告内部控制存在重大缺陷。作为一家规模较小的报告公司，我们无需在本年度报告的10-K表格中包含由我们的独立注册会计师事务所出具的关于财务报告内部控制的鉴证报告。

 

财务报告内部控制方面的重大缺陷

 

在对截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度的财务报表进行审计时，我们的管理层发现了我们对财务报告的内部控制存在重大缺陷。重大缺陷是指财务报告内部控制方面的缺陷或缺陷组合，从而有合理的可能性无法及时防止或发现我们年度或中期财务报表的重大错报。所发现的重大弱点与我们没有设计或维护与我们的财务报告要求相称的有效控制环境有关。我们控制环境中的这一缺陷导致了以下与我们对财务报告的内部控制中的控制活动以及信息和沟通相关的额外重大弱点：

 

●

我们没有设计和维护对调节的准备和审查以及对人工日记账分录的审查和职责分离的控制，包括对信息的完整性和准确性的控制；和

 

●

我们没有设计和维护与编制财务报表相关的IT系统的信息技术（“IT”）一般控制。具体而言，我们没有设计和维护：（a）用户访问控制，以确保适当的职责分离，并充分限制用户和特权访问金融应用程序、程序和数据给我们的适当人员；（b）程序变更管理控制，以确保影响金融IT应用程序和基础会计记录的IT程序和数据变更得到识别、测试、授权和适当实施；（c）计算机操作控制，以确保数据备份得到授权和监控；（d）程序开发的测试和批准控制，以确保新软件开发符合业务和IT要求。

 

 

上述每一项控制缺陷都可能导致一项或多项账户余额或披露的错报，从而导致年度或中期合并财务报表的重大错报，无法防止或发现。因此，我们的管理层已确定上述每一项控制缺陷都构成重大弱点。

 

材料薄弱环节整治

 

管理层继续积极参与并致力于采取必要步骤，以纠正构成上述重大弱点的控制缺陷。在2025年期间，我们对我们的控制环境进行了以下增强：

 

●

我们通过完善我们对财务报告的流程和内部控制以及我们的IT和技术会计资源，继续加强我们内部会计团队的经验；和

 

●

在我们拥有足够的技术会计资源之前，我们已聘请外部顾问提供支持，并协助我们评估更复杂的GAAP应用。

 

我们继续加强企业对流程级控制和结构的监督，以确保适当分配权力、责任和问责制，从而能够补救我们的物质弱点。我们相信，我们的补救计划将足以纠正已确定的重大弱点，并加强我们对财务报告的内部控制。随着我们继续评估并努力改进我们对财务报告的内部控制，管理层可能会确定有必要采取额外措施来解决控制缺陷或修改补救计划。

 

财务报告内部控制的变化

 

除上文“—重大缺陷补救”中描述的变化外，截至2025年12月31日的季度，我们对财务报告的内部控制没有任何变化，这些变化是根据《交易法》第13a-15条和第15d-15条规则（b）款要求的管理层评估确定的，这些变化已对我们的财务报告内部控制产生重大影响，或合理地可能产生重大影响。

项目9b。其他信息

 

截至2025年12月31日止三个月，公司高级职员或董事均未采纳或终止任何“规则10b5-1交易安排”或任何“非规则10b5-1交易安排”，因为每个术语均在S-K条例第408项中定义。

 

项目9c。关于阻止检查的外国司法管辖区的披露

 

不适用。

 

 

第三部分

 

 

 

项目12。若干受益所有人的证券所有权和管理层及相关股东事项

 

本项目所需信息包含在我们与2026年年度股东大会相关的最终代理声明中，并通过引用并入本文。最终的代理声明将在本年度报告所涉及的财政年度结束后的120天内提交给SEC。

 

项目13。若干关系及关联交易、董事独立性

 

本项目所需信息包含在我们与2026年年度股东大会相关的最终代理声明中，并通过引用并入本文。最终的代理声明将在本年度报告所涉及的财政年度结束后的120天内提交给SEC。

 

项目14。首席会计师费用和服务

 

本项目所需信息包含在我们与2026年年度股东大会相关的最终代理声明中，并通过引用并入本文。最终的代理声明将在本年度报告所涉及的财政年度结束后的120天内提交给SEC。

 

第四部分

 

项目15。展品和财务报表附表

 

(a)	作为本年度报告一部分提交的文件：

 

(1)

财务报表：

独立注册会计师事务所的报告
合并资产负债表
合并经营报表和综合亏损
股东赤字合并报表
合并现金流量表
合并财务报表附注

 

(2)

财务报表附表：

由于合并财务报表或其附注中包含了所需信息，或因为不需要这些信息，所有附表均被省略。

 

(3)

展品：

见下文（b）部分所列展品。

 

(b)

展品：

 

附件编号		附件说明
2.1		合并协议，日期为2020年9月1日（通过引用于2020年9月10日由Chelsea Worldwide Inc.提交的表格S-4上的代理声明/同意征求声明/招股说明书的附件A-1并入）。
3.1		Clene Inc.第四次经修订和重述的公司注册证书（通过参考注册人于2023年5月11日提交的表格8-K的当前报告的附件 3.1并入）。
3.2		Clene Inc.第四份经修订及重述的公司注册证书的修订证书（通过参考注册人于2024年5月30日提交的表格8-K的当前报告的附件 3.1并入）。
3.3		Clene Inc.第四次经修订和重述的公司注册证书的修订证书（通过参考注册人于2024年7月9日提交的表格8-K的当前报告的附件 3.1并入）。
3.4		Clene Inc.的章程（通过参考于2021年1月5日由注册人提交的有关表格8-K的当前报告的附件 3.2并入）。
4.1*		注册人的证券说明。
4.2		第A批认股权证的表格（通过参考由注册人于2023年6月16日提交的有关表格8-K的当前报告的附件 4.1并入）。
4.3		B批认股权证的表格（透过参考由注册人于2023年6月16日提交的有关表格8-K的当前报告的附件 4.2纳入）。
4.4		购买Clene Inc.股票的经修订和重述认股权证表格（通过参考注册人于2024年9月30日提交的表格8-K的当前报告的附件 4.1并入）（2024年9月30日提交的两份报告中的第二份）。
4.5		注册预融资认股权证表格（透过参考由注册人于2024年9月30日提交的有关表格8-K的当前报告的附件 4.1并入）（于2024年9月30日提交的两份报告中的第一份）。
4.6		受限制预先注资认股权证表格（通过参考由注册人于2024年9月30日提交的有关表格8-K的当前报告的附件 4.2纳入）（2024年9月30日提交的两份报告中的第一份）。
4.7		受限制认股权证表格（通过参考由注册人于2024年9月30日提交的有关表格8-K的当前报告的附件 4.3并入）（2024年9月30日提交的两份报告中的第一份）。
4.8		A系列认股权证的表格（通过参考由注册人于2026年1月13日提交的关于表格8-K的当前报告的附件 4.1并入）。
4.9		B系列认股权证的表格（通过参考由注册人于2026年1月13日提交的关于表格8-K的当前报告的附件 4.2并入）。
10.1#		Clene Inc.修订了董事会薪酬方案（通过参考注册人于2025年5月23日提交的8-K表格当前报告的附件 10.2并入）。
10.2#		Clene Inc.修订了2020年股票计划（通过参考2025年5月23日注册人提交的8-K表格当前报告的附件 10.1纳入）。

 

 

10.3#		注册人与其董事及执行人员订立的弥偿协议表格（由 参考附件 10.18由Chelsea Worldwide Inc.于2020年12月15日提交的S-4表格注册声明）。
10.4#		高管雇佣协议表格（通过参考由注册人于2022年2月2日提交的有关表格8-K的当前报告的附件 10.3纳入）。
10.5#†		Clene公司与Morgan Brown于2022年2月1日签订的雇佣协议（通过引用注册人于2022年2月2日提交的关于表格8-K的当前报告的附件 10.1并入）。
10.6#†		Clene Inc.与Robert Etherington于2022年2月1日签订的雇佣协议（通过引用注册人于2022年2月2日提交的表格8-K的当前报告的附件 10.4并入）。
10.7		订阅协议表格（透过参考由注册人于2021年5月24日提交的有关表格8-K的当前报告的附件 10.4纳入）。
10.8##		Clene Nanomedicine，Inc.与4Life Research，LLC于2024年4月25日签订的经修订和重述的独家供应协议（通过引用注册人于2024年4月26日提交的关于表格8-K的当前报告的附件 10.1纳入）。
10.9##		Clene Nanomedicine，Inc.与4Life Research，LLC于2024年4月25日签订的经修订和重述的许可协议（通过引用注册人于2024年4月26日提交的8-K表格当前报告的附件 10.2并入）。
10.10		2022年5月17日由Clene Nanomedicine，Inc.签署的有利于马里兰州主要省份住房和社区发展部的担保协议（通过引用注册人于2022年5月19日提交的8-K表格当前报告的附件 10.1并入）。
10.11†		Clene Nanomedicine，Inc.与马里兰州一个主要部门住房和社区发展部于2022年5月17日签订的付款协议（通过引用注册人于2022年5月19日提交的关于表格8-K的当前报告的附件 10.2并入）。
10.12		Clene Nanomedicine，Inc.于2022年5月17日向马里兰州一个主要省住房和社区发展部提交的本票（通过引用注册人于2022年5月19日提交的关于表格8-K的当前报告的附件 10.3并入）。
10.13		由Clene Nanomedicine，Inc.于2022年8月5日向马里兰州一个主要部门住房和社区发展部提交的经修订和重述的本票（通过引用注册人于2022年8月15日提交的表格10-Q季度报告的附件 10.5并入）。
10.14##		贷款协议，日期为2022年12月8日，由马里兰州的一个主要部门住房和社区发展部与Clene Nanomedicine，Inc.签订（通过参考注册人于2022年12月14日提交的8-K表格当前报告的附件 10.1并入）。
10.15		Clene Nanomedicine，Inc.于2022年12月8日向马里兰州一个主要省住房和社区发展部提交的本票（通过引用注册人于2022年12月14日提交的关于表格8-K的当前报告的附件 10.2并入）。
10.16##		Clene Nanomedicine，Inc.与100 Chesapeake Blvd LLC签订的租赁协议，日期为2021年8月10日。（藉参考由注册人于2021年8月11日提交的有关表格8-K的当前报告的附件 10.1而纳入）。
10.17##		Clene Nanomedicine，Inc.与Upper Chesapeake Flex One，LLC签订的租赁协议，日期为2021年8月10日。（藉参考由注册人于2021年8月11日提交的有关表格8-K的当前报告的附件 10.2而纳入）。
10.18##		Clene Inc.与Canaccord Genuity LLC于2025年4月28日达成的《Equity Distribution协议》（通过参考附件 10.1纳入注册人于2025年4月28日提交的表格8-K的当前报告）。
10.19##		Clene Inc.与Lincoln Park Capital Fund，LLC于2023年3月3日签订的购买协议（通过参考注册人于2023年3月3日提交的表格8-K的当前报告的附件 10.1并入）。
10.20##		Clene Inc.与Lincoln Park Capital Fund，LLC于2023年3月3日签订的注册权协议（通过参考注册人于2023年3月3日提交的表格8-K的当前报告的附件 10.2并入）。
10.21##		FDP成本补偿分判书，日期为2024年4月3日，由Clene Nanomedicine，Inc.和纽约市哥伦比亚大学的受托人签署（通过引用注册人于2024年4月9日提交的关于表格8-K的当前报告的附件 10.1并入）。
10.22##		由Clene Nanomedicine，Inc.和纽约市哥伦比亚大学受托人于2025年1月28日进行的FDP分授予修正案（通过引用注册人于2025年1月30日提交的关于表格8-K的当前报告的附件 10.1并入）。
10.23##		Clene Inc.、Kensington Clene 2024 LLC、4Life Research，LLC和La Scala Investments，LLC于2024年12月17日签署的票据购买协议（通过参考注册人于2024年12月20日提交的表格8-K的当前报告的附件 10.1并入）。

 

 

10.24##†		对票据购买协议的第一次修订，日期为2025年8月13日，由Clene Inc.、Kensington Clene 2024 LLC、4Life Research，LLC和La Scala Investments，LLC（通过引用注册人于2025年8月14日提交的表格8-K的当前报告的附件 10.1纳入）。
10.25		经修订和重述的优先有担保可转换本票的表格（通过参考由注册人于2025年8月14日提交的关于表格8-K的当前报告的附件 10.2并入）。
10.26##†		Note购买协议，日期为2025年8月13日，由Clene Inc.、Kensington Clene 2024 LLC以及其中指定的购买者签署（通过引用注册人于2025年8月14日提交的表格8-K的当前报告的附件 10.3并入）。
10.27		优先有担保可转换本票的表格（通过参考由注册人于2025年8月14日提交的关于表格8-K的当前报告的附件 10.4并入）。
10.28		由Clene Inc.与买方签署的日期为2026年1月8日的证券购买协议（通过引用注册人于2026年1月13日提交的表格8-K的当前报告的附件 10.1并入）。
10.29		Clene Inc.与BTIG，LLC于2026年1月8日签订的配售代理协议（通过参考注册人于2026年1月13日提交的表格8-K的当前报告的附件 10.2并入）。
19		Clene Inc.内幕交易政策（参照注册人于2025年3月24日提交的10-K表格年度报告的附件 19并入）。
21.1*		注册人的附属公司。
23.1*		Deloitte & Touche LLP的同意。
31.1*		根据经修订的1934年《证券交易法》颁布的细则13a-14（a）和细则15d-14（a）对首席执行官进行认证。
31.2*		根据经修订的1934年《证券交易法》颁布的规则13a-14（a）和规则15d-14（a）对首席财务官进行认证。
32.1**		根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过的18 U.S.C.第1350条对首席执行官进行认证。
32.2**		根据18 U.S.C.第1350条对首席财务官进行认证，该认证是根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过的。
97.1		Clene Inc.回拨政策（通过引用附件 97.1并入注册人于2024年3月13日提交的10-K表格年度报告）。
101.INS		内联XBRL实例文档。
101.SCH		内联XBRL分类法扩展架构文档。
101.CAL		内联XBRL分类法扩展计算linkbase文档。
101.DEF		内联XBRL分类学扩展定义linkbase文档。
101.LAB		内联XBRL分类法扩展标签linkbase文档。
101.PRE		内联XBRL分类法扩展演示linkbase文档。
104		封面页交互式数据文件（格式为内联XBRL，包含在附件 101中）。

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*	随函提交。
**	特此提供。
#	管理合同或补偿性计划或协议。
##	根据S-K条例第601（a）（5）项，该展品的附表和类似附件已被省略。我们同意应要求向SEC补充提供此类省略材料的副本。
†	该展品的某些部分已根据S-K条例第601（b）（10）（iv）项进行了编辑。我们同意应要求向SEC补充提供一份未经编辑的副本。

 

项目16。表格10-K摘要

 

没有。

 

 

签名

 

根据1934年《证券交易法》第13或15（d）节的要求，注册人已正式安排由以下签署人代表其签署本报告，并因此获得正式授权。

 

	克莱恩公司。
日期：2026年3月17日	签名：	/s/罗伯特·埃瑟林顿
		罗伯特·埃瑟林顿
		总裁、首席执行官兼董事

 

 

根据1934年《证券交易法》的要求，本报告已由以下人员以所示身份和日期代表注册人签署。

 

签名		标题		日期
/s/罗伯特·埃瑟林顿		总裁、首席执行官兼董事		2026年3月17日
罗伯特·埃瑟林顿		（首席执行官）
/s/Morgan R. Brown		首席财务官		2026年3月17日
Morgan R. Brown		（首席财务会计干事）
/s/David J. Matlin		董事会主席		2026年3月17日
David J. Matlin
/s/阿尔琼·德赛		董事		2026年3月17日
阿尔琼·德赛
/s/Jonathon T. Gay		董事		2026年3月17日
Jonathon T. Gay
/s/Shalom Jacobovitz		董事		2026年3月17日
沙洛姆·雅科博维茨
/s/马修·基尔南		董事		2026年3月17日
马修·基尔南
/s/Vallerie诉McLaughlin案		董事		2026年3月17日
Vallerie诉McLaughlin案
/s/Alison H. Mosca		董事		2026年3月17日
Alison H. Mosca
/s/Reed Neil Wilcox		董事		2026年3月17日
里德·尼尔·威尔科克斯