一项3期、随机、双盲、安慰剂对照研究，以评估Brensocatib在非囊性纤维化支气管扩张症患者中每天给药一次、持续52周的疗效、安全性和耐受性-ASPEN研究James D. Chalmers、1 Pierre-R é gis Burgel、2 Charles L. Daley、3 Anthony De Soyza、4 Charles S. Haworth、5 David Mauger、6 Kevin Mange、7 Ariel Teper、7 Carlos Fernandez、7范春鹏、7张向民、7 Mark L. Metersky8 1分子和临床医学部，英国邓迪的邓迪大学；2H ô pital cochin和囊性纤维化国家参考中心，Service de Pneumologie，AP-HP和Uni法国；3National Jewish Health和科罗拉多大学，美国科罗拉多州丹佛市；4Population and Health Sciences Institute，NIHR老龄化生物医学研究中心纽卡斯尔大学和呼吸医学系，泰恩河畔纽卡斯尔NHS基金会信托基金，英国泰恩河畔纽卡斯尔市；5Royal Papworth Hospital NHS Foundation Trust和剑桥大学，英国剑桥；6Pennsylvania State University，Hershey，PA，USA；7Insmed Incorporated，桥水，NJ，USA；8Connecticut University School of Medicine，Farmington，CT，USA。

前瞻性陈述前瞻性陈述本演示文稿包含涉及重大风险和不确定性的前瞻性陈述。1995年《私人证券诉讼改革法案》中定义的“前瞻性陈述”是一种非历史事实的陈述，涉及许多风险和不确定性。本文中诸如“可能”、“将”、“应该”、“可能”、“将”、“预期”、“计划”、“预期”、“相信”、“估计”、“项目”、“预测”、“打算”、“潜在”、“继续”等词语和类似表述（以及引用未来事件、条件或情况的其他词语或表达）可能会识别前瞻性陈述。本演示文稿中的前瞻性陈述基于公司当前的预期和信念，涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，这些因素可能导致公司的实际结果、业绩和成就以及某些事件发生的时间与任何前瞻性陈述中讨论、预测、预期或指出的结果、业绩、成就或时间存在重大差异。除其他外，此类风险、不确定性和其他因素包括：ASPEN研究的完整数据集或在进一步的brensocatib临床试验中产生的数据将与ASPEN研究的顶线结果或ASPEN研究的任何额外结果不一致的风险；未能在美国、欧洲或日本获得或延迟获得brensocatib的监管批准；未能在美国、欧洲或日本成功将brensocatib商业化，如果获得适用的监管机构批准，或维持美国，欧洲或日本对brensocatib的批准一旦获得批准；医生、患者、第三方付款人和医疗界其他人士对brensocatib的市场接受程度存在不确定性；公司对brensocatib潜在市场规模的估计或公司用于确定医生的数据中的不准确；预期的患者摄取率、预期治疗持续时间或预期的患者依从性或停药率；公司、Esteve Pharmaceuticals，S.A.、赛默飞世尔的无力，Inc.或公司的其他第三方制造商遵守与brensocatib相关的监管要求；公司无法就brensocatib从政府或第三方付款人获得足够的补偿或brensocatib的可接受价格；与brensocatib相关的意外安全性或有效性问题的发展；未能获得未来潜在的brensocatib适应症的监管批准；与brensocatib相关的协议（包括我们与阿斯利康 AB的许可协议）对我们施加的限制或其他义务，以及未能遵守我们在此类协议下的义务；未能成功进行brensocatib未来的临床试验，包括由于公司可能无法招募或保留足够的患者以进行和完成试验或生成监管批准所需的数据等；公司的临床研究将被延迟或在药物开发过程中发现严重副作用的风险；公司所依赖的第三方未能生产足够数量的brensocatib以满足商业或临床需求，无法进行公司的临床试验，或遵守影响公司业务的公司协议或法律法规或与公司的协议；公司知识产权或第三方权利的强度和可执行性；公司可能成为一方当事人的诉讼导致的成本和潜在的声誉损害，包括产品责任索赔；适用于公司业务的法律法规发生变化以及未能遵守此类法律法规；由于灾难或其他事件导致的业务或经济中断，包括自然灾害或公共卫生危机；以及无力偿还公司现有债务以及公司获得未来资本的需求和能力方面的不确定性。公司可能无法实际实现公司前瞻性陈述所表明的结果、计划、意图或预期，因为就其性质而言，前瞻性陈述涉及风险和不确定性，因为它们与事件相关并取决于未来可能发生或不可能发生的情况。有关可能影响公司业务的风险和不确定性的更多信息，请参阅公司截至12月31日止年度的10-K表格年度报告中第1A项“风险因素”中讨论的因素， 2023年以及随后向美国证券交易委员会（SEC）提交的任何公司文件。该公司提醒读者不要过分依赖任何此类前瞻性陈述，这些陈述仅在本演示文稿发布之日发表。公司不承担任何义务，除非法律和SEC规则特别要求，公开更新或修改任何此类陈述，以反映预期或任何此类陈述可能基于的事件、条件或情况的任何变化，或可能影响实际结果与前瞻性陈述中所述结果不同的可能性。请注意，brensocatib是一种未被FDA或任何监管机构批准销售或发现安全或有效的研究产品。

支气管扩张中的炎症中性粒细胞炎症是非囊性纤维化支气管扩张（以下简称支气管扩张）病理生理学的核心，并促进恶性涡流1支气管扩张中中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（NSPs）如中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）的过度释放已被证明2,3损害对致病菌的先天防御减少粘液纤毛清除并促进粘液分泌过多降解气道蛋白导致重塑NE水平升高与更严重的疾病、更低的肺功能以及恶化风险增加有关3支气管扩张的恶性涡流1 NE，中性粒细胞弹性蛋白酶；NSP，中性粒细胞丝氨酸蛋白酶。1。Keir HR，Chalmer 京东。Semin Respir Crit Care Med. 2021；42（4）：499-512。2.Chalmers 京东、Chotirmall SH。Lancet Respir Med. 2018；6（9）：715-726。3.Chalmers 京东等AM J Respir Crit Care Med. 2017；195（10）：1384-1393。肺破坏慢性气道炎症慢性气道感染损伤粘液纤毛清除

靶向支气管扩张的中性粒细胞炎症NSPs在骨髓中被二肽基肽酶1（DPP1）1激活Brensocatib是一种新型的、口服的、选择性的、竞争性的、可逆的DPP1抑制剂，正在开发用于治疗支气管扩张2,3的2期WILLOW试验中，与安慰剂3 DPP1、二肽基肽酶1、NE、中性粒细胞弹性蛋白酶；NSP、中性粒细胞丝氨酸蛋白酶相比，每日使用brensocatib 10mg或25mg治疗24周可延长支气管扩张成人首次恶化的时间，并降低痰液中的NE活性。1.Chalmers 京东、Chotirmall SH。Lancet Respir Med. 2018；6（9）：715-726。2.Doyle K，et al. J Med Chem。2016;59(20):9457-9472.3.Chalmers 京东等N Engl J Med. 2020；383（22）：2127-2137。DPP1无活性NSPSN端二肽去除蛋白酶3 NE活化NSPs组织蛋白酶G DPP1无活性NSPs蛋白酶3 NE组织蛋白酶G Brensocatib DPP1抑制剂

ASPEN研究设计主要终点：超过52周的判定肺部恶化年化率b次要终点（分层）：第52周支气管扩张剂后FEV1与基线相比保持无恶化变化的患者比例QOL-B呼吸症状域评分在第52周时与基线相比的严重恶化年化率Off治疗4周治疗期52周基线第1天随机试验第364天研究结束392 ± 36周随机：成人1：1：1 2：1青少年筛查Brensocatib 10mg每日一次Brensocatib 25mg每日一次安慰剂每日一次成人分层：筛查时痰铜绿假单胞菌培养状态（阳性或阴性）前12个月加重次数（2或≥ 3）地理区域（欧洲、日本、北美或ROW）aASPEN试验（NCT04594369）。b定义为至少48小时内出现以下症状≥ 3种，导致医师决定开全身性抗生素：（1）咳嗽加重，（2）咳痰增多或痰稠度改变，（3）痰脓化增多，（4）呼吸困难增多和/或运动耐受性下降，（5）乏力和/或不适，或（6）咯血。FEV1,1秒强制呼气量；PO，口服；QOL-B，生活质量-支气管扩张问卷；ROW，世界其他地区。2剂brensocatib vs安慰剂治疗支气管扩张症患者的3期、随机、双盲、安慰剂对照52周研究

选择关键资格标准关键纳入标准a符合支气管扩张的临床病史CT确认支气管扩张后支气管扩张剂FEV1 ≥ 30%预测18至85岁成人筛查时BMI ≥ 18.5 kg/m2筛查前12个月出现≥ 2次恶化能够在筛查就诊时提供痰样12至< 18岁青少年筛查时体重≥ 30 kg筛查前12个月出现≥ 1次恶化aA完整的合格标准清单可在https://clinicaltrials.gov/study/NCT04594369找到。ABPA，过敏性支气管肺曲霉病；BMI，体重指数；CF，囊性纤维化；COPD，慢性阻塞性肺疾病；CT，计算机断层扫描；FEV1,1秒用力呼气量；NTM，非结核分枝杆菌；结核病，肺结核。关键排除标准a基础疾病COPD或哮喘的初级诊断（允许二级诊断）CF引起的支气管扩张已知或疑似免疫缺陷障碍正在接受ABPA、TB或NTM补充氧气治疗>每天12小时当前吸烟者长期使用全身性类固醇或使用免疫调节剂

ASPEN试验中入组患者的地理分布情况代表5大洲35个国家391个试验地点1680名成人sa41名青少年aAccounts中有2名患者因存在显着的GCP不合规而未被纳入ITT人群。GCP，良好临床实践；ITT，意向治疗。

患者处置筛查（n = 2296）随机（n = 1767）Brensocatib 10 mg（n = 583）已完成研究（n = 458,78.6%）正在进行的研究（n = 47,8.1%）正在进行的治疗（n = 9,1.5%）已终止的研究（n = 78,13.4%）不良事件（n = 10）死亡（n = 2）未随访（n = 10）医生决定（n = 2）方案偏差（n = 1）患者退出（n = 40）其他（n = 13）意向治疗分析集（n = 583）安全性分析集（n = 582）b Brensocatib 25 mg（n = 575）已完成研究（n = 466,81.0%）正在进行的研究（n = 44,7.7%）正在进行的治疗（n = 711.3%）不良事件（n = 10）死亡（n = 4）未随访（n = 2）医生决定（n = 2）协议偏差（n = 3）患者退出（n = 32）其他（n = 12）意向治疗分析集（n = 575）安全性分析集（n = 574）b安慰剂（n = 563）已完成研究（n = 457,81.2%）正在进行研究（n = 31,5.5%）正在进行治疗（n = 4,0.7%）已终止研究（n = 75,13.3%）不良事件（n = 9）死亡（n = 8）未随访（n = 4）医生决定（n = 3）协议偏差（n = 2）患者退出（n = 37）其他（n = 12）筛查失败（n = 529,23.0%0.1%）意向治疗分析集（n = 563）安全性分析集（n = 563）a9患者因COVID-19出现筛查失败。b2患者未接受研究产品，未纳入安全性分析集。GCP，良好临床实践。

基线特征成人分层标准。b当前吸烟者被排除在研究之外。BMI，体重指数；BSI，支气管扩张严重程度评分；COPD，慢性阻塞性肺疾病；FEV1,1秒用力呼气量；QOL-B RSS，生活质量-支气管扩张问卷呼吸症状域评分。Brensocatib 10 mgn = 583 Brensocatib 25 mgn = 575安慰剂= 563年龄，均值± SD，年龄≥ 75岁，n（%）59.8 ± 15.983（14.2）60.6 ± 15.884（14.6）60.0 ± 15.493（16.5）女性，n（%）385（66.0）360（62.6）362（64.3）白种人，n（%）431（73.9）430（74.8）405（71.9）BMI，均值± SD，kg/m2 25.5 ± 5.425.4 ± 5.125.1 ± 4.9长期抗生素使用，n（%）大环内酯类146（25.0）110（18.9）154（26.8）114（19.8）133（23.6）105（18.7）吸入式杀菌剂n（%）324（55.6）324（56.3）352（62.5）铜绿假单胞菌，a n（%）203（34.8）205（35.7）199（35.3）≥ 3次前12个月恶化，a n（%）172（29.5）163（28.3）167（29.7）BSI，均值（SD）7.1（3.5）7.1（3.6）7.1（3.6）支气管扩张剂后%预测FEV1，均值（SD）74.3（23.4）74.3（24.6）71.9（22.2）血嗜酸性粒细胞计数≥ 300细胞/μ L，n（%）115（19.7）111（19.3）106（18.8）COPD病史，n（%）77（13.2）83（14.4）102（18.1）病史n（%）b 164（28.1）163（28.3）183（32.5）QOL-B RSS（成人），均值（SD）59.8（17.0）61.9（17.2）60.0（16.8）

52周以上判定的肺加重年化率主要终点年化加重率sa 21.1%风险降低19.4%风险降低a加重是在使用阴性二项模型分析的ITT分析集中判定的事件。当针对多重性控制进行调整时，BP值具有统计学意义。ITT，意向治疗。Brensocatib 10 mgn = 583 Brensocatib 25 mgn = 575比率vs安慰剂（95% CI）0.789（0.680 – 0.916）0.806（0.694 – 0.936）P值0.0019b 0.0046b

首次加重时间次要终点Brensocatib 10 mgn = 583 Brensocatib 25 mgn = 575安慰剂= 563中位时间，周（95% CI）49.0（40.0– NE）50.7（37.6– NE）36.7（31.1 – 41.4）风险比vs安慰剂（95% CI）0.81 3（0.695 – 0.952）0.825（0.703 – 0.968）– P值0.0100c –安慰剂Brensocatib 25 mg Brensocatib 10 mg 583537498459427393367346322310292280265183575526475433400380357337313296282270264169563506461417386354328303281261245228217154有风险的患者人数无肺部恶化的患者比例a1.0 0.8 0.6 0.4 0.20 0.9 0.7 0.5 0.3 0.1 Brensocatib 10 mgBrensocatib 25 mg安慰剂1481216202428323640444852周a加重在ITT分析集中判定事件。从Cox模型计算出的B2侧Wald P值vs安慰剂。当调整多重对照时，CP值具有统计学意义。ITT，意向治疗；NE，不可估量。

保持无加重的次要终点患者的比例保持无加重，% AP值vs安慰剂在ITT分析集中通过logistic回归Wald测试计算得出。当调整多重控制时，BP值具有统计学意义。ITT，意向治疗。Brensocatib 10 mgn = 583 Brensocatib 25 mgn = 575优势比vs安慰剂（95% CI）1.412（1.105 – 1.806）1.400（1.095– 1.792）P值ea0.0059b0.0074b40.0 %优势增加41.2%优势增加40.3% 48.5% 48.5%

第52周支气管扩张剂后FEV1相对于基线的变化Brensocatib 25 mg在BD后FEV1（mL）− 50 − 24 − 62 LS在BD后FEV1（mL）1138 – P值与安慰剂0.38410.0054b – LS在BD后FEV1中相对于基线的平均变化（SE）与安慰剂相比，显示FEV1下降较安慰剂少38mL 10 mg Brensocatib 25 mg安慰剂LS平均变化，mLA116284052周0 − 20 − 40 − 60579545529513475571529523494487563522513494468个百分点的预测FEV1在ITT分析集中使用线性重复测量模型进行分析。当对多重性控制进行调整时，BP值具有统计学意义。BD，支气管扩张剂；FEV1,1秒用力呼气量；ITT，意向治疗；LS，最小二乘法。Brensocatib 10mg Brensocatib 25mg安慰剂安慰剂Brensocatib 25mg Brensocatib 10mg有观察次要终点的患者人数

年化严重加重率年化严重加重率sa 25.8%风险降低26.0%风险降低a严重判定加重定义为需要静脉注射抗生素和/或住院治疗的情况。在ITT分析集中使用阴性二项模型计算BP值vs安慰剂。ITT，意向治疗。Brensocatib 10 mgn = 583 Brensocatib 25 mgn = 575比率vs安慰剂（95% CI）0.742（0.505 – 1.089）0.740（0.515 – 1.062）P值eb 0.12770.10 25次要终点

第52周QOL-B呼吸症状域评分较基线变化148121620242832364044485202468 LS均值（SE）较基线变化QOL-B RSS 4884734634564534504464434418418435423416381497476464459454456442446434438432426423394487457457459452448437421434428411408405399366安慰剂Brensocatib 25 mg Brensocatib 10 mg观察患者人数a周Brensocatib 10 mg Brensocatib 25mg安慰剂a仅限成人患者。在ITT分析集中使用线性重复测量模型计算得出的BP值vs安慰剂。c名义上显著的P值。LS，最小二乘法；QOL-B RSS，生活质量-支气管扩张问卷呼吸症状域评分。Brensocatib 25mg在QOL-B RSS中显示出3.8分的名义显着改善，对比安慰剂Brensocatib 10mg Brensocatib 25mg安慰剂LS在QOL-B RSS中从基线到第52周的平均变化6.84 18.5754.809 LS在QOL-B RSS中与安慰剂的平均差异2.03 13.766 – P值与安慰剂0.0594 0.0004c –次要终点

第52周支气管扩张剂后FVC相对于基线的变化安慰剂布仑索替布25mg布仑索替布10mg观察患者人数545529513475529523494487522513494468579571563 aFVC在ITT分析集中使用线性重复测量模型进行分析。b名义显著P值。BD，支气管扩张剂；FVC，强迫肺活量；ITT，意向治疗；LS，最小二乘法。116284052第200周-0 − 40 − 80布仑索替尼10mg布仑索替尼25mg安慰剂− 100 − 20 − 60LS均值（SE）在BD后较基线的变化FVC，mla布仑索替尼10mg布仑索替尼25mg安慰剂LS均值在BD后从基线到第52周的变化FVC（mL）− 51 − 12 − 87 LS均值与安慰剂在BD后的差异FVC（mL）3675 – P值与安慰剂的对比0.0331b < 0.0001b –探索性终点

平均每日BEST评分探索性终点相对于基线的变化在ITT分析集中的成年患者中，使用协方差模型分析的BEST评分的平均每日变化。b名义上均显着P值。BEST，支气管扩张加重和症状工具。1481216202428323640444852 − 1.5 − 1.0 − 0.5 0.0周观察患者人数安慰剂布伦索卡替布25毫克布伦索卡替布10毫克布伦索卡替布10毫克布伦索卡替布25毫克安慰剂558553555547544534528520515506504505497488557552542540534529517520522513507505499494549549541534527520517508505 499493490485477 BEST scorea较基线的平均变化布伦索卡替布10毫克布伦索卡替布25毫克安慰剂LS较基线的平均变化在52周的平均每日BEST评分− 0.594 − 0.999 − 0.426LS与安慰剂的平均差异BEST评分− 0.168 − 0.572 – P值与安慰剂0.1696 < 0.0001b –

Brensocatib 10mgn = 582b Brensocatib 25mgn = 574b安慰剂= 563b任意AEs，n（%）452（77.7）440（76.7）448（79.6）严重AE101（17.4）97（16.9）108（19.2）相关AE72（12.4）85（14.8）73（13.0）严重相关AE01（0.2）0 AEs导致死亡3（0.5）4（0.7）7（1.2）AEs导致治疗中止25（4.3）22（3.8）23（4.1）AEs导致研究中止14（2.4）16（2.8）16（2.8）最常见AEs（≥ 5%的患者SC），n（%）新冠肺炎92（15.8）120（20.9）89（15.8）鼻咽炎45（7.7）36（6.3）43（7.6）咳嗽41（7.0）35（6.1）36（6.4）头痛39（6.7）49（8.5）39（6.9）治疗紧急AES概述aTreatment-emergent AEs被定义为在最后一剂研究治疗后28天内发生的那些。b安全性分析集包括随机分配并接受至少1剂brensocatib或安慰剂的所有参与者。与安慰剂相比，在每个治疗组中≥ 5%的患者中报告了CAE，并且在接受任一剂量brensocatib治疗的患者中报告的CAE更高。AEE，不良事件。

Brensocatib 10mgn = 582b Brensocatib 25mgn = 574b安慰剂= 563b任何特别感兴趣的AEs，n（%）42（7.2）56（9.8）53（9.4）角化过度8（1.4）17（3.0）4（0.7）牙周炎/牙龈炎8（1.4）12（2.1）15（2.7）严重感染4（0.7）7（1.2）4（0.7）肺炎23（4.0）27（4.7）33（5.9）研究研究者报告的特殊兴趣AEs；DPP1的先天性完全缺失导致以牙龈增生和角化过度（但不增加感染率）为特征的乳头状Lef è vre综合征。b安全性分析集包括随机分配的所有参与者，并至少接受了1剂B-AEE，不良事件；DPP1，二肽基肽酶1。

结论Brensocatib在两种剂量下，10mg和25mg每日一次，显着降低了肺部恶化的年化率显着延长了首次恶化的时间显着增加了在治疗期间保持无恶化的几率Brensocatib 25mg显着降低了肺功能的丧失速度，通过第52周支气管扩张剂后FEV1与安慰剂的基线变化来衡量，两种剂量均显示严重肺部恶化的速率在数值上有所降低Brensocatib 25mg显示出名义上显着的生活质量改善，通过QOL-B RSS测量，在第52周时，在支气管扩张剂FVC后与基线相比与安慰剂的名义显着变化中也观察到brensocatib 25mg对肺功能和生活质量的积极影响，并且在两种剂量下的日均BEST评分Brensocatib通常具有良好的耐受性，并显示出良好的安全性BEST、支气管扩张加剧和症状工具；FEV1,1秒用力呼气量；FVC，用力肺活量；QOL-B RSS，生活质量-支气管扩张问卷呼吸道症状领域评分。

致谢我们感谢参与试验的患者及其家庭成员和护理人员，以及试验现场的研究人员、临床研究团队和支持人员，感谢他们提供患者护理并为本研究做出贡献。本研究由美国新泽西州桥水INSMED INcorporated Insmed Incorporated、TERM1资助，由Envision Pharma Group的Lynsey Fettig博士提供医学写作支持，并由Insmed Incorporated资助