为RAS/MAPK通路驱动的癌症提供新疗法2025年1月公司介绍

2免责声明前瞻性陈述本演示文稿包括有关（其中包括）Verastem Oncology（“公司”）的项目和产品候选者、战略、未来计划和前景的前瞻性陈述，包括与avutometinib和defactinib在低级别浆液性卵巢癌中的潜在推出的预期时间、合作的预期结果和益处相关的陈述，包括与GenFleet Therapeutics（Shanghai），Inc.（GenFleet）的合作，包括VS-7375的IND时间以及启动与之相关的1/2a期研究，无论KRAS突变状态如何，RAMP301 3期试验扩大适应症的登记情况和结果的潜力，我们计划和待定临床试验的结构，公司各种临床试验的潜在临床价值，包括RAMP201、RAMP205和RAMP301试验，开始和完成试验的时间，包括顶线数据报告，与监管机构的互动，临床开发的时间表和适应症，监管提交，候选产品商业化的潜力和时机，以及涉及公司先导化合物的额外开发计划的潜力，以及我们的候选药物的潜在市场机会和估计的潜在市场。“预期”、“相信”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“预测”、“项目”、“目标”、“潜力”、“将”、“将”、“可能”、“应该”、“继续”、“可以”、“有希望”和类似表述旨在识别前瞻性陈述，尽管并非所有前瞻性陈述都包含这些识别词。每项前瞻性陈述都受到风险和不确定性的影响，这些风险和不确定性可能导致实际结果与此类陈述中明示或暗示的结果存在重大差异。适用的风险和不确定性包括风险和不确定性，除其他外，涉及以下方面：我们的候选产品（包括阿武托替尼与其他化合物联合使用，包括defactinib、LUMAKRAS等）的开发成功和潜在商业化；研发中固有的不确定性，例如临床试验的负面或意外结果，可能向任何司法管辖区的监管机构提交的我们的候选产品申请的发生或时间；任何司法管辖区的监管机构是否以及何时可能批准可能为我们的候选产品提交的任何此类申请，以及，如果获得批准，我们的候选产品是否会在这些司法管辖区取得商业成功；我们为候选产品获得、维护和执行专利和其他知识产权保护的能力；任何法律诉讼的范围、时间和结果；监管机构关于试验设计、标签和其他可能影响我们的候选产品的时间、可用性或商业潜力的事项的决定；我们的候选产品的临床前测试以及临床试验的初步或中期数据是否将预测正在进行或以后的临床试验的结果或成功；时间，我们的候选产品的报销范围和费率不确定；我们的候选药物的市场机会基于内部和第三方估计，这可能被证明是不正确的；第三方付款人（包括政府机构）可能不会报销；可能存在影响我们的候选产品的竞争性发展；数据可能无法在预期时获得；临床试验的注册可能需要比预期更长的时间，这可能会延迟我们的开发计划，包括如果在提交时我们的验证性试验的注册工作没有顺利进行，或者FDA可能要求公司在公司正在进行的RAMP301验证性3期临床试验中招募更多的患者，在Verastem提交或FDA对我们的NDA采取行动寻求加速批准之前，FDA对我们提交的NDA进行审查的延迟；与初步和中期数据相关的风险，这些数据可能不能代表更成熟的数据，包括关于治疗数据的中期持续时间；我们的候选产品将导致不良安全事件和/或额外数据或分析可能产生的意外担忧，或与其疗效水平相比导致无法管理的安全性概况；我们可能无法成功验证、开发和获得监管机构对需要或将从此类测试中获得商业利益的候选产品的伴随诊断测试的批准， 或在这样做时遇到重大延误；成熟的RAMP201数据以及与FDA的相关讨论可能不支持我们在LGSOC中提交的阿武托替尼和defactinib组合的NDA范围，包括关于KRAS野生型LGSOC的范围；我们的候选产品可能会遇到制造或供应中断或故障；我们所依赖的任何第三方合同研究组织、合同制造组织、临床站点或承包商等未能充分履行职责；我们面临实质性竞争，这可能会导致其他人在我们之前或比我们更成功地开发或商业化产品，这可能会导致我们的候选产品的市场份额或市场潜力减少；我们将无法成功启动或完成我们的候选产品的临床开发和最终商业化；我们的候选产品的开发和商业化将需要比计划更长的时间或成本更高，包括由于进行了额外的研究或我们关于执行此类商业化的决定；我们可能没有足够的现金来为我们预期的运营提供资金，包括我们的某些产品开发计划；我们可能无法吸引和留住高素质的人员；我们或中外制药有限公司将无法根据阿武托替尼许可协议充分履行职责；我们的候选产品的总目标和目标市场可能比我们目前估计的要小；我们或Secura Bio，Inc.将无法根据与Secura Bio，Inc.的资产购买协议充分履行职责，包括与里程碑付款有关；根据与GenFleet的合作和选择权协议，我们已经并可能继续支付的款项我们将看不到投资回报，或者GenFleet将无法根据协议充分履行；我们可能无法以优惠条件建立新的或扩大现有的合作或伙伴关系，包括与我们的候选产品的内部许可有关，或者根本无法；我们可能无法在未来通过产品许可、共同促销安排、公共或私募股权获得足够的融资，债务融资或其他方式；我们不会为我们的候选产品寻求或提交监管备案；以及我们的候选产品不会获得监管批准，不会成为商业上成功的产品，或导致向患者提供新的治疗方案。其他风险和不确定性包括公司于2024年3月14日向美国证券交易委员会（SEC）提交的截至2023年12月31日止年度的10-K表格年度报告中“风险因素”标题下确定的风险和不确定性，以及随后向SEC提交的任何文件中确定的风险和不确定性，可在www.sec.gov和www.verastem.com上查阅。本演示文稿中的前瞻性陈述仅在本演示文稿的原始日期发表，我们不承担因新信息、未来事件或其他原因而更新或修改任何这些陈述的义务，除非法律要求。非GAAP财务指标的使用本演示文稿包含对我们非GAAP运营费用的引用，这是一种不按照美国公认会计原则（GAAP）计算的财务指标。这一非GAAP财务指标不包括根据GAAP确定的相应财务指标中的某些金额或费用。管理层认为，结合公司的GAAP财务报表，这些非GAAP信息对投资者很有用，因为它为公司的经营业绩提供了更大的透明度和期间可比性，并可以增强投资者识别公司业务经营趋势的能力。除其他因素外，管理层使用这一衡量标准来评估和分析运营结果和趋势，并做出财务和运营决策。非GAAP信息不是根据一套全面的会计规则编制的，应仅用于补充对根据GAAP报告的公司经营业绩的理解，而不是孤立地或替代或优于根据GAAP编制和呈报的财务信息。此外，这一非GAAP财务指标不太可能与其他公司提供的非GAAP信息具有可比性。确定不包括在非公认会计原则财务措施中的金额是管理层判断的问题，除其他因素外，还取决于， 基础费用或收入金额的性质。该非GAAP财务指标与最具可比性的GAAP财务指标之间的对账包含在本演示文稿中出现此类非GAAP数字的幻灯片的脚注中。第三方来源本演示文稿中包含的某些信息，包括行业和市场数据以及其他统计信息，涉及或基于从第三方来源获得的研究、出版物、调查和其他数据以及公司自己的内部估计和研究。虽然公司相信这些第三方来源在本介绍之日是可靠的，但它没有独立核实，也不对从第三方来源获得的任何信息的充分性、公平性、准确性或完整性作出任何陈述。此外，本演示文稿中包含的所有市场数据均涉及多项假设和限制，无法保证此类假设的准确性或可靠性。

3 Verastem肿瘤学：正准备将首个新型RAS/MAPK/FAK组合资产商业化，具有数十亿美元的可寻址市场机会Avutometinib和defactinib组合有可能成为第一个也是唯一一个FDA批准的治疗复发性KRAS突变低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）的治疗方法与GenFleetTherapeutics在新型、潜在的同类最佳RAS通路相关项目上建立合作伙伴关系，包括临床阶段KRAS G12D抑制剂，为额外的价值创造市场扩张机会与阿武托替尼+德法替尼在一线转移性胰腺癌和晚期肺癌的过渡到商业阶段公司于2025年专注于RAS/MAPK驱动的癌症RAS：大鼠肉瘤；MAPK：丝裂原活化蛋白激酶；FDA：食品和药物管理局；LGSOC：低级别浆液性卵巢癌；PDUFA：处方药用户费用法案FDA授予优先审查与2025年6月30日，PDUFA日期

4高效缩放发射模型将于2025年年中为复发性KRAS突变LGSOC提供同类最佳发射2025年6月30日发射PDUFA日期潜在新护理标准显着市场机会Avutometinib加defactinib在多个疗效测量上存在差异，有利的耐受性导致相对较低的停药率，原因是AES新/新型组合正在优先审评集中发射的加速批准途径下进行审查重点在流行人群和新复发人群中的复发性KRAS mT LGSOC的潜在高市场渗透率精益和重点领域团队进行准入、科学交流，和销售HCO/大客户GPO患者环绕声支持计划

5 • 70%的LGSOC肿瘤由RAS/MAPK通路相关突变驱动1-4 • 30%是KRAS突变体，具有其他突变，包括NRAS、BRAF、NF1和其他RAS通路相关基因突变• Avutometinib是一种口服RAF/MEK钳，可有效抑制MEK激酶活性，同时也可阻断上游RAF5-7对MEK的代偿性再激活• FAK被激活以响应MAPK通路抑制被avutometinib以及RAF抑制剂和仅MEK抑制剂8，9 • Defactinib是一种口服选择性FAK抑制剂，可抑制平行通路信号传导，FAK抑制已被证明可增强avutometinib在临床前和临床上的抗肿瘤功效10-12 • avutometinib和defactinib一起有可能提供更彻底的阻断驱动RAS/MAPK通路依赖性肿瘤生长的信号传导，目标是产生更深和更持久的反应Avutometinib + Defactinib旨在抑制RAS/MAPK通路中的多重耐药机制，以改善患者结果RAF/MEK的抑制激活FAK适应性耐药ERK；细胞外信号调节激酶；FAK，粘着斑激酶；MAPK，丝裂原活化蛋白激酶；MEK，丝裂原活化胞外信号调节激酶；mTOR，雷帕霉素的哺乳动物靶点；P，磷酸盐；PI3K，磷脂酰肌醇3-激酶；RAF，快速加速纤维肉瘤；RAS，大鼠肉瘤病毒；RhoA，RAS同源物家族成员A；RTK，受体酪氨酸激酶；YAP，Yes相关蛋白。1 AACR Genie v16.1；2 Cheasley et al.，J Pathol 2021；3 Thomson et al.，Gynecol Oncol 2023；4 Gershenson et al.，Gynecol Oncol 2022；5 Coma et al.，AACR 2022；6 Ishii et al.，Cancer Res，2013；7 Lito et al.，Cancer Cell，2014；8 Lubrano et al.，AACR 2024；9 Banerji et al.，AACR 2020；10 Jones et al.，Invest New Drugs 2015；11 McNamara et al.，Gynecol Oncol 2024；12 Banerjee et al.，ASCO 2023

6个临床项目旨在解决LGSOC和超越试验/方案发现阶段IND启用/临床前阶段1阶段2阶段3预期里程碑Avutometinib + Defactinib：复发性LGSOC RAMP 301 RAF/MEK钳+ FAKi vs ICT到2025年底完成RAMP 301入组RAMP 201 RAF/MEK钳+ FAKi PDUFA行动日期：6月30日，2025阿伐替尼± Defactinib + Sotorasib（KRAS G12C抑制剂）：KRAS G12C NSCLC RAMP 203 RAF/MEK钳± FAKi + KRAS G12CI（Sotorasib）安进合作计划在2025年下半年的医学会议上提出临时更新阿伐替尼+ Defactinib +化疗：1L转移性胰腺癌RAMP 205 RAF/MEK钳+ FAKi +吉西他滨，nAB-紫杉醇PanCAN合作预计在2025年第一季度报告更新的安全性和有效性数据，并在2025年中期的医学会议上展示数据GenFleet合作RAS/MAPK-Pathway靶向资产VS-7375/GFH375 KRAS G12D（ON/OFF）抑制剂预计在2025年第一季度提交美国IND；预计于2025年中期在美国启动1/2a期试验GenFleet在中国进行的1期研究的更新数据预计于2025年中期未披露未披露RAF：快速加速纤维肉瘤；MEK：丝裂原激活的细胞外信号调节激酶FAKi：粘着斑激酶抑制剂；KRAS：Kirsten大鼠肉瘤病毒ICT：研究者的治疗选择；NSCLC：非小细胞肺癌；NDA：新药申请

7 Anchor：有可能在2025年将avutometinib和defactinib组合作为第一个也是唯一一个FDA批准的治疗复发性KRAS突变LGSOC的疗法最大化潜力：通过avutometinib加defactinib在一线转移性胰腺癌和晚期肺癌中扩大市场适应症未来增长：与GenFleet Therapeutics合作在新型、潜在的同类最佳RAS通路相关项目上创造额外价值，包括VS-7375、口服KRAS G12D（ON/OFF）抑制剂拓宽覆盖面：通过LGSOC和中肾值时间PDAC扩大适应症和地理覆盖范围：胰腺导管腺癌；NSCLC：非小细胞肺癌图像仅用于说明目的。阿武托替尼加Defactinib有望产生近期增长，同时Pipeline有潜力成为长期增长的重要驱动力

8阿武托替尼和迪法替尼治疗复发性低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）PDUFA行动日期：2025年6月30日潜在启动于2025年中期的复发性KRAS突变LGSOC阿曼达，真实的复发性LGSOC活着患者26岁诊断为LGSOC

9 avutometinib + Defactinib在RAMP 2011期重度预处理患者的各种疗效测量中显示出持久的结果• 31%的总体ORR、44%的KRAS MT、17%的KRAS WT • 82%的所有患者出现肿瘤缩小• 14.5个月的估计平均DOT、18.3个月的KRAS MT和10.7个月的KRAS WT • 12.9个月的中位PFS、22个月的KRAS MT、12.8个月的KRAS WT • 10%的停药率是由于不良事件导致的KRAS突变体的明确监管路径•在加速批准路径下获得优先审评和6月30日，针对复发性KRAS突变体LGSOC的2025年PDUFA行动日期• RAMP 301入组仍按计划进行，并将继续招募所有参与者•致力于以多种方式向KRAS野生型患者提供该组合，纳入监管批准的路径Verastem旨在于2025年中期提供首个FDA批准的、专门针对复发性KRAS突变LGSOC的治疗方法在高未满足需求领域的重大市场机会• SoC（化疗/激素）与12个月以下PFS的低应答率（6-13 %）和由于毒性导致的高停药率相关•计划于2025年上半年推出准备就绪，以最大限度地扩大复发性KRAS突变LGSOC的市场机会•计划提交RAMP 201以供NCCN指南审查•纳入NCCN指南可能使KRAS野生型LGSOC患者能够获得治疗，if FDA批准所有数据来源：截至2024年6月30日截止的RAMP 201数据；LGSOC：低级别浆液性卵巢癌；ORR：客观缓解率；KRAS、柯斯滕大鼠肉瘤病毒；KRAS MT：突变体；KRAS WT：野生型；PFS：无进展生存期；NDA：新药申请；SOC：护理标准；NCCN：国家综合癌症网络；阿伐替尼与Defactinib联合用药为在研药物。它没有被证明是安全或有效的，也没有得到FDA或任何其他类似监管机构的批准。

10在复发性LGSOC中对有效且可容忍的治疗的高度未满足需求“当你被告知自己复发时，精神负荷是很大的。你在想，好吧，我第一次治疗要做什么？现在我要重复一遍。甚至还会有什么东西可以让我服用一秒钟，或者第三次复发吗？”-Amanda，患有复发性LGSOC的真实患者，26岁时诊断为LGSOC •美国发病率/流行率：1k-2k1/6k-8k2/全球：80000 • 70%的LGSOC肿瘤由RAS/MAPK通路相关突变驱动3-6 •~30%是KRAS突变体，其他突变包括NRAS、BRAF、NF1和其他RAS通路相关基因突变•影响更年轻的人群（20-30岁），并不成比例地影响健康、生育能力和长期生活质量7,8• 80% +的患者将经历复发9 •目前由NCCN指南管理的疾病，没有FDA批准的治疗•目前的SoC提供较差到中等的应答率（6-13 %），患者通过治疗循环10.11,12 •从诊断开始的~10年的中位OS 13 • KRAS MT –~12年14和KRAS WT –~7年14 1.Verastem DOF；2。美国癌症统计。于2024年访问。3.AACR Genie v16.1；4。Cheasley等，J Pathol 2021；5 Thomson等，Gynecol Oncol 2023；6 Gershenson等，Gynecol Oncol 2022；7。Slomovitz Gynecol Oncol 2020；8。Manning-Geist B et al. Clin Cancer Res 2022；28（20）：4456-4465；9。巴拜尔2022/p1/para1/ln6,7；10。Gershenson Gynecol Oncol 2022；11。Slomovitz Gynecol Onocol 2020；12。和尚2020/p3758/table2/footnote-b；13。Banerjee SN）。J Clin Oncol。41.No 16 _ suppl（June 1,2023）5515-5515；14。Manning-Geist B et al. Clin Cancer Res 2022；28（20）：4456-4465；calculated using figures in Gershenson Gynecol Oncol 2022。

11项关键纳入标准•复发性LGSOC •既往化疗•可测量疾病（RECIST 1.1）•既往MEKi允许阿武托替尼+ Defactinib 3.2 mg BIW 200 mg BID KRAS mt（n = 20）KRAS wt（n = 22）阿武托替尼+ Defactinib 3.2 mg BIW 200 mg BID KRAS mt（n = 22）KRAS wt（n = 20）阿武托替尼+ Defactinib 1.6 mg BIW 200 mg BID KRAS mt（n = 11）KRAS wt（n = 16）阿武托替尼+ Defactinib 3.2 mg BIW 200 mg BID KRAS mt（n = 16）KRAS wt（n = 15）与其他方案相比•领先方案的观察ORR ≥ 15%主要终点：ORR（BICR）评估联合臂ORR：•在KRAS MT患者中•所有患者（KRAS MT & wt）在RPTD时的实际入组：115名接受治疗的患者Avutometinib Mono 4.0 mg BIW KRAS MT（n = 15）KRAS wt（n = 22）Avutometinib Mono 4.0 mg BIW KRAS MT（n = 16）KRAS wt（n = 16）Part A Selection Phase Part B Expansion Phase Part C Expansion Phase Combo Part D Low Dose Avuto Combo丨丨⑤ Go Forward Regiment Numbers represent patients treatedRECIST：实体瘤中的应答评估标准；MEKI：丝裂原激活的细胞外信号调节激酶抑制剂；BICR，盲法独立中心审评；BID，每日两次；BIW，每周两次；RPTD：推荐的2期剂量RAMP 201：阿伐替尼± Defactinib在复发性LGSOC RAMP 201（ENGOT-ov60/GOG-3052）患者中的注册导向2期试验

12阿伐替尼（3.2mg BIW）+ Defactinib（200mg BID）方案A + B + C部分ORR：总体31% KRAS mT中44% KRAS WT低剂量中17%：阿伐替尼（1.6mg BIW）+ Defactinib（200mg BID）D部分•低剂量部分疾病进展4个月22% • Go-Forward方案疾病进展4个月12% •导致停药的TEAEs：15% •不低于Go-Forward方案单药治疗：阿伐替尼（4.0 BIW）A + B部分•方案评估阿伐替尼4mg单药治疗vs阿伐替尼3.2mg + defactinib组合• ORR：总体17%KRAS WT • Go-Forward Regimen中的13%显示出更高的ORR •导致D/C的TEAEs为16% Avutometinib + Defactinib在疗效测量中显示出持久的结果，并且由于AEs导致的停药率较低，无论KRAS状态如何，对整个RAMP 201数据集的初步分析支持go-forward方案作为所有数据的最佳剂量来源：截至6月30日截止的RAMP 201数据，2024；DOR：应答持续时间；TEAEs：治疗中出现的不良事件；AEs：不良事件•有更多既往方案（> 3）的患者，包括先前的贝伐珠单抗和仅MEK疗法的患者，其应答率较低•该组合具有良好的耐受性，允许长时间暴露于治疗• 10%因不良事件而停用中位数PFS：KRAS mt12.8个月总12.9个月6个月WT DOR：81%总87% KRAS mt63 % KRAS WT联合阿伐替尼和Defactinib是一种在研药物。它没有被证明是安全或有效的，也没有得到FDA或任何其他类似监管机构的批准。

13 RAMP 201：A + B + C部分基线患者特征阿武托替尼+ Defactinib方案3.2mg BIW + 200mg BID3周开/1周休息*所有患者N = 115 KRAS mT N = 58 KRAS wT N = 57年龄（岁），中位数（min，max）54（21,87）60（29,87）45（21,80）ECOG PS，n（%）078（68）42（72）36（63）137（32）16（28）21（37）中位数既往全身治疗方案（min，max）3（1,9）3（1,9）3（1,9）既往铂类化疗，n（%）*114（99）58（100）56（98）既往激素治疗，n（%）99（86）49（84）50（88）既往贝伐珠单抗，n（%）59（51）23（40）36（63）既往MEK抑制剂治疗，n（%）25（22）12（21）13（23）RAMP 201入组的重度预处理患者中位数为3个既往全系统方案•大多数患者之前接受过铂类化疗和内分泌治疗•在所有患者中，51%的患者之前接受过贝伐珠单抗，约五分之一的患者之前接受过阿伐替尼+迪法替尼组的MEK抑制剂治疗：77%的患者为白人；4%为亚裔；4%为黑人或非裔美国人；4%为其他；11%未报告所有数据来源：RAMP 201数据截止至6月30日，2024*2pts既往无铂仅接受阿那曲唑治疗（单药治疗1例，联合治疗1例）；ECOG PS、东部肿瘤协作组表现状态

14应答率：A、B、C部分阿伐替尼+ Defactinib方案3.2mg BIW + 200mg BID3周开/1周休所有患者N = 109KRAS mT N = 57KRAS wT N = 52确诊*ORR，n（%）34（31）25（44）9（17）CR2（2）2（4）0 PR 32（29）23（40）9（17）SD †，n（%）62（57）28（49）34（65）PD，n（%）9（8）2（4）7（13）不可评估，n（%）4（4）2（4）2（4）所有数据来源：RAMP201数据截止2024年6月30日；*BICR by RECIST 1.1客观应答：盲法独立中心审查9主要终点）；包括未经证实的PR；SD（或未经证实的PR）必须在第一次给药日期后至少53天发生；21.8PD，进行性疾病；PR，部分应答；SD，疾病稳定。•总体而言：所有可评估患者的ORR为31% • KRAS mT中的ORR为44%，KRAS WT中的ORR为17%来自RAMP 201的成熟数据继续显示出稳健的反应疗效可评估人群包括接受至少一剂研究药物且基线时通过BICR有可测量疾病的患者。无法评估应答的患者没有进行基线后评估，但被纳入疗效可评估人群的分母中。

15中位缓解时间（范围，1.7-19.2）KRAS MT为3.7个月DOR，KRAS WT为63%，6个月87%阿伏托替尼+ Defactinib 3.2 mg BIW + 200 mg BID3周on/1周off所有患者N = 34 KRAS mT N = 25 KRAS wT N = 9 DOR（mo），中位（范围）31.1（14.8,31.1）31.1（14.8,31.1）9.2（5.5，NE）DOR > = 6个月*（95% CI）81%（62%，91%）87%（66%，96%）63%（23%，86%）DOR > = 12个月*（95% CI）72%（54%，89%）82%（65%，98%）NE81 %的患者达到至少6个月的应答持续时间Avutometinib + Defactinib Regimen：所有数据的应答持续时间来源：RAMP 201数据截止至2024年6月30日*KM估计；NE =无法根据失去反应的患者人数进行估计。

16-100-90-80-70-60-50-40-30-20-10 01020304050每个IRC的最佳靶点病变反应（较基线变化百分比）110120每个IRC的最佳靶点病变反应（较基线变化百分比）阿伏托替尼+德法替尼方案：最佳总体反应82%的所有患者的靶点病变减少，无论KRAS状态如何所有数据来源：截至2024年6月30日截止的RAMP 201数据；3名患者（KRAS野生型，n = 1；KRAS突变体，n = 2）的反应未知。IRC，独立审核委员会。最佳总确诊应答（BICR）N（%）完全应答（KRAS MT）2（2）部分应答32（29）稳定病62（57）进展病9（8）KRAS野生型KRAS突变体

17阿伏托替尼+ Defactinib方案：按关键亚组划分的ORR所有数据来源：截至2024年6月30日截止的RAMP 201数据；条形显示95%的置信区间在治疗过程早期接受阿伏托替尼和Defactinib与更高的应答率相关0102030405060 n = 63 n = 46 n = 54 n = 55 n = 84 n = 2524%（9%，45%）33%（23%，44%）20%（10%，33%）43%（29%，57%）24%（13%，39%）37%（25%，50%）既往治疗线既往贝伐珠单抗既往MEKI 1-3 > 3不是不是

1888%在KRAS MT和69%在KRAS WT79 %在KRAS MT和53%在KRAS WT58 %在所有患者中实现了12.9个月的总体MPFS阿伐替尼+ Defactinib方案：无进展生存期（PFS）PFS，中位数（95% CI）总计N = 109 KRAS MT N = 57 KRAS WT N = 52 12.9 mos（10.9,20.2）22 mos（11.1,36.6）12.8 mos（7.4,18.4）所有数据来源：RAMP 201数据截止至2024年6月30日12个月6个月

19中位随访= 13.6个月（范围，1.4 – 39.5）所有数据来源：截至2024年6月30日截止的RAMP 201数据；*其他包括：临床进展（n = 8）和活检/病理报告证实的进展、胸腔积液细胞学证实显示恶性病因的进展、减瘤手术、患者不依从性、患者同意随访后退出、医生决定（各1个）。；因不良事件停药率低至10%，无新的安全信号Avutometinib + Defactinib Regimen 3.2mg BIW + 200mg BID3周on/1周off所有患者KRAS mT KRAS WT患者治疗1155857例患者，n（%）32（28）24（41）8（14）例患者停止治疗，n（%）83（72）34（59）49（86）主要停药原因RECIST v1.1疾病进展46（40）18（31）28（49）不良事件/不可接受的毒性12（10）4（7）8（14）撤回知情同意10（9）4（7）6（11）其他*10（9）5（9）5（9）临床恶化5（4）3（5）2（4）死亡000

20阿伏托美替尼加Defactinib继续表现出耐受性良好的安全性严重不良事件通常不常见，通常通过治疗暂停10%（12/115）来管理，因AEs（任何原因）而停用；最常见的增加的CPK（n = 4）80%（92/115）有AEs导致剂量中断• 38%（44/115）的升高的TERM36.5%（42/115）有AEs导致剂量减少• avutometinib的平均相对剂量强度为0.84而defactinib为0.77%（8/115）的患者出现研究者认为与研究治疗相关的严重AEs：超过1例患者中唯一发生的事件是腹痛4例死亡（停药30天内）但未被认为与研究治疗相关：• GI出血、大肠穿孔、临床进展，临床恶化治疗相关不良事件（> 20%的患者）*n（%）阿武托替尼+ Defactinib方案3.2mg BIW + 200mg BID3周上/1周休n = 115首选期限所有等级≥ 3级非实验室AEs恶心77（67.0）3（2.6）腹泻67（58.3）9（7.8）外周水肿61（53.0）1（0.9）疲劳50（43.5）3（2.6）呕吐49（42.6）3（2.6）视力模糊47（40.9）0疹41（35.7）2（1.7）痤疮皮炎39（33.9）5（4.3）皮肤干燥30（26.1）0贫血26（22.6）6（5.2）实验室相关AEs增加血液CPK 69（60.0）28（24.3）血胆增加增高/高胆红素血症38（33.0）5（4.3）AST增高36（31.3）2（1.7）所有数据来源：RAMP 201数据截止2024年6月30日；*研究者认为与研究药物相关的最常见不良事件（优选术语）（阿伏托替尼或德法替尼）；AES，不良事件；AST；天冬氨酸氨基转移酶；CPK，肌酸磷酸激酶；GI，胃肠道。

21 RAMP 301：首个全面表征所有入组LGSOC患者KRAS状态的随机前瞻性研究•入组的患者与RAMP 201中的患者群体相似，具有复发性KRAS MT和KRAS WT LGSOC；允许既往使用MEKi和贝伐珠单抗并在一线铂化疗后•主要终点：BICR的PFS •分层因素：KRAS突变状态（WT vs. MT）•研究者选择治疗•在BICR确诊的PD上可能会交叉使用avutometinib + defactinib臂•研究地点包括美国、澳大利亚、英国、加拿大，与欧洲RAMP301：3期国际验证性试验入组步入正轨，目标2025年底全面入组

22改变复发性LGSOC PDUFA行动中的治疗范式日期：2025年6月30日可能在2025年中期启动复发性KRAS突变LGSOC

23不成比例地影响年轻女性1诊前非特异性体征和症状2超声和血液检查3平均延迟长达3年4诊断目前停药率高的治疗反应率差5,6治疗症状进展&复发性病理报告疾病确认后的检测治疗3患者的手术3将接受ChemoTx7一线95%的复发性治疗包括化疗、激素治疗、MEK抑制剂或临床试验3高达60%的患者在初次复发时会以化疗的方式撤退7后续复发后，医生通常选择化疗或临床试验，而不是仅使用MEK抑制剂747%将在随后复发时再次接受化疗780%的LGSOC患者复发并经常循环接受治疗80%的患者将复发8在NCCN指南1的推动下。B. Slomovitz，C. Gourley，M.S. Carey等，低级别浆液性卵巢癌：State of the Science，Gynecologic Oncology，https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2019.12.033；2。哈佛健康2017。https://www.health.harvard.edu/cancer/certain-symptoms-may-be-early-signs-of-ovarian-cancer。2024年10月8日评估；3。NCCN肿瘤学临床实践指南：（NCCN指南®）用于包括输卵管癌和原发性腹膜癌在内的卵巢癌V. 3.2024；4。LGSOC患者影响调查研究结果，Harris Poll 2023. https://www.businesswire.com/news/home/20231107926726/en/；5。Monk BJ等J Clin Oncol 2020（MILO）；6。Gershenson DM et al. Lancet 2022（GOG 281）；7。Verastem DOF。需求研究2024年3月。\；8。Gershenson et al J Clin Oncol 2015。

24试验治疗图像评估应答率ORR ORR KRAS MT ORR KRAS WT中位数PFS月（95% CI）MPFS KRAS MT MPFS KRAS WT Discontinuati on Rate due to AES GOG 2811 SoC（n = 130）（n = 22 KRAS/NRAS/BRAF MT；n = 42 KRAS/NRAS/BRAF WT）INV 6% 95% CI：（3%，12%）9.1%，95% CI：（1.9%，26.1%）7.1%，95% CI：（2.1%，17.9%）7.2（5.6-9.9）11.495% CI：（3.7,13.3）6.395% CI：（3.7,9.9）30%曲美替尼（n = 130）（n = 130）18.6%）13.0（9.9-15.0）13.295% CI：（9.4,20.8）7.395% CI：（5.6,12.7）36% MILO2 SoC（n = 101）（n = 24 KRAS mt；n = 42 KRAS wt）BICR 13% 95% CI：（7%，21%）33%，95% CI：（16%，55%）19%（8.6%，34%）10.6（9.2-14.5）14.6（9.4，NA）11.5（5.7,26.6）17% Binimetinib2（n = 198）（n = 45 KRAS mt；n = 90 KRAS wt）BICR 16% 95% CI：（11%，22%）44%，95% CI：（30%，60%）19%，95% CI：（Grisham et al Clinical Cancer Research 2023,3MILO study Monk et al.，J Clin Oncol 2020.；SoC = Standard of Care（内分泌/化疗）；INV = Investigator；BICR = Blinded Independent Central Review；PFS =无进展生存期；CI =置信区间；NR = Not Reached current available therapies offer relatively poor response rates，停药率高•这些研究始于2013年和2014年• MILO和GOG研究在试验进行期间贝伐珠单抗的历史使用均较低；未报告的百分比•突变类别是KRAS/BRAF/NRAS，而不仅仅是GOG 281的KRAS •在这两项研究中，并非所有患者都有可用的突变状态•在MILO研究中，不超过3线既往化疗• GOG 281或MILO中均不允许使用既往MEK抑制剂• GOG 281中既往全身治疗的中位数（范围）为2（1-10），MILO中为2（1-8）

25迄今为止，阿武托替尼+ defactinib组合在复发性LGSOC中的数据显示1：KRAS突变和野生型肿瘤中具有临床意义的应答率和持久获益长无进展生存期和治疗持续时间1数据来自RAMP 201研究6月30日。2024年截止；2Chenard-Poirier，et al. ASCO 2017；参考文献：Banerji，2020年第四季度报告Avutometinib + Defactinib组合有可能解决关键治疗需求良好的耐受性特征，得到新型间歇性给药方案的支持，口服治疗2由于不良事件导致的停药率低

26 LGSOC代表了一个重要的市场机会1。根据事件/流行人群、平均治疗持续时间（如在VSTM临床试验中观察到的）和每月34,000美元的治疗费用估计总可寻址市场机会，与最近推出的其他肿瘤药物一致（例如OJEMDA-33,916美元OGSIVEO-29,000美元；www.dayonebio.com/wp-content/uploads/ojemda-Connecticut _ VF.pdf；www.hhs.texas.gov/sites/default/files/documents/apr-2024-durb-agenda-item8d.pdf）2。Verastem DOF –基于事件人群中30% KRAS mt和70% KRAS wt假设每年1,500和40% KRAS mt和60% KRAS wt（基于KRAS mt与KRAS wt相比的加权平均总生存期的档案计算）初始流行人群7,000；3。截至2024年6月30日的RAMP 201数据截止KRAS突变体–首次发射KRAS野生型估计流行可寻址机会1（目标在前3-5年寻址）流行人群2平均。治疗持续时间3估计年度事件可寻址机会1事件人群2平均。治疗持续时间3 $ 1.7b + $ 1.6b +~2,800~4,200 18个月11个月$ 300m + $ 3.74亿+~500~1,000 18个月11个月总可寻址市场机会预计LGSOC KRAS MT人群的市场渗透率很高鉴于：•没有FDA批准的LGSOC疗法计划在启动后3-5年内解决流行人群：•患者循环通过疗法• RAMP 201中3种先前疗法的中位数• LGSOC患者的总生存期长约10年• KRAS MT –~12年• KRAS WT –~7年

27 NCCN 1类NCCN 2a类NCCN 2b类NCCN 3类一般%商业付款人覆盖率经常性LGSOC治疗NCCN建议和LGSOC中的当代临床数据无1类建议•由于AEs导致的6-13 % ORR和17-30 %停药率•基于GOG 281和MILO研究曲美替尼（2-4 %美国，使用率1）激素治疗（例如阿那曲唑、来曲唑）&化疗• 13个月PFS，95% CI：（9.9-15.0）vs SoC • 26% ORR基于INV评估的所有患者的比较臂非BICR • 36%因AEs停药率•基于GOG 2812 •研究因无效而停止• PFS 12.5 vs 11.6（HR 0.87）• 16% ORR基于比较臂BICR，31%因AEs停药率•基于MILO研究3 Binimetinib •计划提交RAMP 201，包括整个患者群体，供发表和NCCN考虑•没有FDA批准的治疗方法，也没有针对NCCN指南上目前治疗复发性疾病的药物的标准排序一般来源：NCCN；McGivney全球咨询研究和分析；L.E.K.研究和分析。NCCN类别偏好：首选干预，其他推荐干预，在特定情况下有用。高水平的证据通常意味着大型随机对照3期试验；pie图表代表所有主要商业参与者的覆盖范围；1）文件2上的数据）GOG 281试验Gershenson等人，Lancet 20223）MILO Study Monk等人，J Clin Oncol 2020；。

28 •患者支持和访问计划•一流的多渠道营销• NPP拉动并加强对目标客户和空白区域的支持•内部销售代表将加强现场力量的努力•已有超过2,500名患者在疾病教育网站上注册2•针对正在进行的教育和资源的稳健计划HCO/大客户GPO患者环绕声支持计划有效地扩展启动模型，为经常性KRAS突变LGSOC患者聚焦提供一流的启动•前100名商业HCO贡献了49.4%的患者索赔1 •~400名HCP管理这些患者1 •部署精益，专注的现场销售团队（~14-18个代表）进行访问和科学交流HCO/大客户焦点•确保纳入所有相关路径和EMR系统•访问基于集团提供的程序和/或机会GPO/大型附属实践1VSTM DOF – Claims LGSOC Proxy；2VSTM DOF。通过疾病网站登记的自我识别LGSOC患者；年初至今：NPP：非个人推广

29目前可用的疗法提供的疗效有限，由于AEs导致的停药率相对较高；没有FDA批准的疗法和没有积极推广的NCCN指南有助于推动治疗决策；将提交整个RAMP 201数据集供NCCN考虑Avutometinib联合defactinib在多个疗效测量上有区别，由于AEs导致的停药率相对较低，并且具有良好的耐受性1k-2k发生率，流行率为6k-8k；KRAS突变体上市时的高市场渗透率潜力丰富了与流行患者群体的加班有效扩展的上市模式，为复发的KRAS突变体LGSOC提供了同类最佳的上市机会具有改变治疗范式和改善患者结果的潜力，阿伐替尼和Defactinib的联合使用是一种研究药物。它没有被证明是安全或有效的，也没有得到FDA或任何其他类似监管机构的批准。

LGSOC临床计划和NDA的30个下一步到2025年底完成RAMP301 3期验证性研究的注册报告2025年下半年在日本进行的RAMP201J 2期临床试验的初始数据公布所有患者的RAMP201主要分析，然后在2025年上半年提交给NCCN考虑在2025年第一季度的医学会议上提出RAMP201试验的额外分析供FDA决定的计划：2025年6月30日，PDUFA行动日期

阿伐替尼± Defactinib一线转移性胰腺癌和晚期肺癌潜在市场拓展机会

RAMP 205的顶线数据：阿武托替尼+德法替尼+ SOC在一线转移性胰腺癌中的应用

33 RAMP 205：旨在识别和评估RPTD联合化疗治疗新诊断的mPDAC纳入标准A部分：剂量评估（3 + 3 DLT评估）B部分：剂量扩展（主要终点：ORR）•组织学或细胞学证实的转移性胰腺导管腺癌（PDAC）•符合一线治疗条件（既往未对晚期或转移性疾病进行全身治疗）•可通过CT或MRI通过RECIST v1.1测量• ECOG性能状态≤ 1 •仅B部分，评估KRAS突变状态的充足组织样本Avutometinib + Defactinib + Gemcitabine + NAB-紫杉醇剂量发现队列n = 3-6 avutometinib + Defactinib + Gemcitabine + NAB-紫杉醇DLT-cleared剂量水平扩增• PDAC患者在RPTD治疗•1期：17例患者如果≥ 4个应答者，那么• Simon的2期设计：扩大到29例患者与PanCAN的合作，NCT05669482 DLT：剂量限制性毒性；n：患者人数；ORR：总缓解率；RPTD：推荐的2期剂量；CT：计算机断层扫描；ECOG：欧洲合作肿瘤学小组；MRI：磁共振成像RPTD选择RAMP 205：正在进行的1/2期评估Avutometinib + Defactinib与吉西他滨和NAB-紫杉醇

34 RAMP 205：初步中期安全性和有效性结果•来自正在进行的1/2期RAMP 205研究的令人鼓舞的早期中期数据，评估阿武托替尼+迪法替尼+吉西他滨+ NAB-紫杉醇在一线转移性胰腺癌中的疗效•截至2024年5月14日数据截止，随访6个月以上的剂量水平1成熟o确认ORR = 83%（5/6）o队列被DLT清除，观察到1个DLT（中性粒细胞减少热）•评估额外剂量/方案组合，以优化剂量的安全性/耐受性，并为扩展队列定义RPTD •目前正在招募和高度参与的11个顶级学术站点•于2024年6月1日在ASCO上展示了RAMP 205的初步中期数据剂量水平Avuto Defactinib GEm NAB-PAC第1、8天，15化疗给药：-1 2.4毫克BIW 200毫克BID800毫克/平方米100毫克/平方米12.4毫克BIW 200毫克BID800毫克/平方米125毫克/平方米第1天和第15天化疗给药：1a 3.2毫克BIW 200毫克BID800毫克/平方米125毫克/平方米2a 3.2毫克BIW 200毫克BID1000毫克/平方米125毫克/平方米DLT：剂量限制性毒性；ASCO：美国临床肿瘤学会

35项具有里程碑意义的一线转移性胰腺癌试验/PI/报告（#患者）介入比较器ORR by Investigator（95% CI）mPFS（95% CI）mOS（95% CI）MPACT von hoff 2013（n = 861）GEM/NABP*（n = 431）GEM（n = 430）GEM/NABP5.5个月（4.5-5.9）8.5个月（7.89-9.53）29%（25-34）23%（19-17）IRR**NAPOLI 3 O’Reilly 2023（N = 770）Nalirifox（n = 383）Gem/NABP*（n = 387）Gem/NABP36.2 %（31.4-41.2）5.6个月（5.3-5.8）9.2个月（8.3-10.6）Nalirifox 41.8%（36.8-46.9）7.4个月（6.0-7.7）11.1个月（10-12.1）Prodige Conroy 2011（n = 342）Folfirinox（n = 171）Gem（n = 171）Folfirinox 31.6%（24.7-39.1）6.4个月11.1个月仅供参考：未进行跨试验比较。*以上GEM/NABP组给药方案= 1000/125（mg/m2）D1,8，15 q 4w，**基于IRR（独立放射学审查）的ORR次要终点，SOC治疗情况：• GEM/NABP的ORR在23%-36 %•报告的中位总生存期在8.5-9.2个月之间

36 RAMP 205：并行评估多种方案，以有效识别所有患者一线mPC治疗持续时间中的RPTD；安全人群（n = 41）数据截止日期：2024年5月14日剂量1级：• 6名患者中有1名在第2个月达到客观缓解• 6名患者中有2名在第4个月达到客观缓解• 6名患者中有5名在第6个月达到客观缓解剂量水平-1 11 a 2a

37 RAMP 205：目标病变直径总和的最佳百分比变化包括至少进行过首次扫描（n = 26）的患者数据截止日期：2024年5月14日PR剂量水平的阈值Avuto Defactinib Gem NAB-PAC第1、8、15天化疗给药：-1 2.4 mg BIW 200 mg BID800 mg/m2 100 mg/m2 12.4 mg BIW 200 mg BID800 mg/m2 125 mg/m2第1天和15天化疗给药：1a 3.2 mg BIW 200 mg BID800 mg/m2 125 mg/m2 2a 3.2 mg BIW 200 mg BID1000 mg/m2 125 mg/m2

38 • ≥ 20%或≥ 3%的患者发生的任何等级TEAEs 1 DL-1（n = 11）DL1（n = 6）DL1a（n = 12）DL2a（n = 12）合计（n = 41）任意等级，n（%）等级≥ 3，n（%）任意等级，n（%）等级≥ 3，n（%）任意等级，n（%）等级≥ 3，n（%）任意等级，n（%）等级≥ 3，n（%）任意等级，n（%）等级≥ 3，n（%）恶心6（54.5）0（0）5（83.3）0（0）7（58.3）0（0）6（50.0）0（0）24（58.5）0（0）疲劳5（45.5）0（0）5（83.3）0（0）5（41.7）1（8.3）7（58.3）0（0）22（53.7）1（2.4）便秘4（36.4）0（0）5（83.3）0（0）7（58.3）0（0）4（33.3）0（0）20（48.8）0（0）腹泻1（9.1）0（0）4（66.7）0（0）6（50.0）0（0）6（50.0）0（0）17（41.5）0（0）A（16.7）0（0）14（34.1）0（0）中性粒细胞计数下降2（18.2）2（18.2）4（66.7）4（33.3）3（25.0）3（25）2（16.7）13（31.7）11（26.8）皮疹斑丘疹4（36.4）0（0）5（83.3）0（0）3（25.0）0（0）1（8.3）0（0）13（31.7）0（0）呕吐3（27.3）0（0）4（66.7）0（0）4（33.3）1（8.3）2（16.7）0（0）13（31.7）1（2.4）贫血2（18.2）1（9.1）2（33.3）2（33.3）2（33.3）2（33.3）2（（0）3（50.0）0（0）3（50.0）0（0）1（8.3）0（0）9（22.0）0（0）丙氨酸氨基转移酶增加1（9.1）1（9.1）2（33.3）2（33.3）3（25.0）1（8.3）1（8.3）0（0）7（17.1）4（9.8）1。Lim等人ASCO 2024摘要# 4140；数据截止：2024年5月14日，TEAEs根据CTCAE v5.0中提供的指南进行分级。CTCAE v5.0，不良事件常用术语标准5.0版；DL，剂量水平；TEAEE，治疗紧急不良事件。RAMP 205：与GEM/NAB-P大体相当的AEE谱•纳入阿伏托替尼加defactinib可能会增加中性粒细胞减少和皮疹的发生率没有在阿伏托替尼和defactinib组合以及吉西他滨和NAB-紫杉醇之间进行头对头临床试验。

39 RAMP 205的下一步计划在2025年第一季度报告更新数据确定2025年上半年扩展队列的RPTD在2025年年中的医学会议上提供RAMP 205试验的数据

阿武托替尼± Defactinib联合索托拉西（G12Ci）治疗KRAS G12C突变型NSCLC

41-1000100200300400第10天应答@第10天应答（较基线变化百分比）载体10 PR avutometinib FAKI Sotorasib Sotorasib + avutometinib Sotorasib + FAKI Sotorasib + FAKI Sotorasib + avutometinib + FAKI 1 SD2 SD1 SD8 SD2 PR 4 SD3 PR 05010015005 10152025天后sotorasib Sotorasib + avutometinib + FAKI 05010015005 101520天首次sotorasib剂量后肿瘤体积（mm3）sotorasib sotorasib + avutometinib + FAKi小鼠# 1小鼠# 2添加FAKi + avutometinib逆转sotorasib耐药添加FAK抑制剂增强Sotorasib + avutometinib的疗效并逆转KRAS G12C NSCLC临床前模型中的Sotorasib耐药合作Verastem & Mariano Barbacid，CNIO（西班牙）测试Sotorasib的剂量：30mg/kg PO QD Avutometinib：0.3mg/kg PO QD FAKi：50mg/kg PO IDH2122 KRAS G12C NSCLC 0501001500102030405060天后第一次sotorasib剂量后肿瘤体积（mm3）Sotorasib Sotorasib + avutometinib 0501001500510152025天后第一次sotorasib剂量后肿瘤体积（mm3）Sotorasib Sotorasib + avutometinib小鼠# 3小鼠# 4添加avutometinib不足以逆转sotorasib耐药Avutometinib添加FAK抑制剂可诱导所有治疗小鼠的深度肿瘤消退

42名无先前KRAS G12C抑制剂治疗的队列1患者1期：~20名患者2期：扩大至54项纳入标准A部分：剂量评估（3 + 3 DLT评估）B部分：剂量扩展（主要终点：ORR）•使用经过验证的试验确定的记录在案的KRAS G12C突变•使用1但不超过3个先前系统方案治疗3B-C或4期NSCLC*•可能接受过辅助化疗针对早期疾病•根据RECIST v1.1可测量的疾病• ECOG性能状态≤ 1 avutometinib + Sotorasib剂量发现队列RPTD选择：4 mg avutometinib/960 mg sotorasib avutometinib + Sotorasib + Defactinib剂量发现队列Alt-RPTD选择RAMP 203：avutometinib + LUMAKRASTM（Sotorasib）Defactinib在KRAS G12C晚期NSCLC DLT中的1/2期试验，剂量限制性毒性；KRAS，kristen大鼠肉瘤病毒；NSCLC，非小细胞肺癌；ORR，客观缓解率；RECIST v1.1，应答评价标准现与安进合作招生，NCT05074810*可能包括有或没有既往G12C治疗的患者使用RPTD和/或Alt-RPTD KRAS G12C抑制剂NAve Progressed on KRAS G12C抑制剂队列2在既往KRAS G12C抑制剂治疗阶段1取得进展的患者：~19名患者第2阶段：扩大到55名队列1患者无既往KRAS G12C抑制剂治疗阶段1：~20名患者第2阶段：扩大到54名队列2患者在既往KRAS G12C抑制剂治疗阶段1取得进展：~19名患者第2阶段：扩大到55名入组完成第1阶段现在入组

43 RAMP 203：在先前接受过G12C抑制剂三联体联合治疗的患者中，在第一个三联体联合队列中未观察到DLTs更新：•截至2024年11月21日，数据截止，3名癌症先前在G12C抑制剂上进展的患者接受了sotorasib 960mg每日连续给药和avutometinib 3.2 mg每周两次（BIW）加defactinib 200 mg每日两次（BID）的三联体联合治疗。阿武托替尼和迪法替尼按四周中的三周给药。• 3名患者中有2名在首次扫描时显示出至少20%的初始肿瘤减少。截至数据截止，三名患者均仍在接受治疗。•由于在第一个三联组合队列中未观察到DLTs，继续招募更多的三联组合患者。Doublet组合更新：•如先前报道，avutometinib与sotorasib的doublet组合已完成G12C抑制剂初治阶段1 Part B队列的入组（n = 28）。• KRAS G12C抑制剂先前治疗的I期B部分队列仍在招募患者，预计将于2025年初完成招募。•继续跟踪两个队列的患者的安全性和有效性，以确定观察到的有效性是否支持扩大入组。•计划完成入组并评估三联组合的安全性和有效性，然后再扩大双联队列中的任何一个。

RAMP203的44个后续步骤2025年第一季度完成KRAS G12C抑制剂先前治疗的第1阶段B部分双联队列的入组2025年上半年完成入组并评估三联组合的安全性和有效性在2025年下半年的医学会议上提出临时更新

与GenFleet Therapeutics就新型、潜在的同类最佳RAS通路项目建立合作伙伴关系

46 KRAS G12D是人类癌症中最常见的KRAS突变改编自Hofmann等人，Cancer Discovery 2022 •唯一获批的KRAS抑制剂靶向KRAS G12C，主要局限于NSCLC • KRAS G12D占所有KRAS突变的26% • KRAS G12D突变在胰腺癌和结直肠癌中尤其普遍•由于药物相互作用的口袋较浅以及缺乏用于共价结合的半胱氨酸，靶向KRAS G12D历来具有挑战性

47种同类最佳KRAS G12D抑制剂的靶点概况类别标准/理由ON/OFF双重抑制KRAS-GTP（ON）和KRAS-GDP（OFF）状态的有效抑制，用于深度和持久抑制肿瘤生长效力抑制具有亚纳摩尔效力的KRAS G12D信号传导KRAS G12D选择性KRAS G12D的选择性可使给药避免皮疹，以最大限度地抑制靶点以及与其他药物更好的组合口服生物利用度口服生物利用度，以实现方便的全天候靶点覆盖抗肿瘤功效临床前KRAS G12D模型在低口服剂量下的深度肿瘤消退颅内肿瘤模型中的血脑屏障活动可能表明基于公司内部分析和框架的治疗脑转移（例如在NSCLC中）靶点概况的潜力

48抑制KRAS的活性（ON）和非活性（OFF）状态对深度和持久抑制肿瘤生长的重要性GEF GTP GDP GTP GDP RAS/MAPK通路信号GAP P KRAS OFF（非活性）KRAS ON（活性）• KRAS-GTP是驱动癌症生长的活性（ON）状态• KRAS-GDP是非活性（OFF）状态，代表一个KRAS池，它将循环回到活性的ON状态• OFF状态选择性药物（例如，已批准的G12C抑制剂）可能会产生次优的疗效，因为它们不针对活性ON状态• ON状态选择性药物（例如，RMC-6236）还可以将GTP水解驱动到他们无法再结合的OFF状态*•可能理想的是拥有一种能够同时针对KRAS的ON和OFF状态的抑制剂，以全天候保持抑制，以最大的功效为目标*Piro Lito，RAS Initiative Conference 2024；GEF：鸟嘌呤核苷酸交换因子；GAP：GTP酶激活蛋白

49 GEF GTP GDP GTP GDP VS-7375 KRAS G12D（ON/OFF）抑制剂RAS/MAPK通路信号传导GAP P KRAS OFF（inactive）KRAS on（active）KRAS G12D态VS-7375 IC50（nM）（KRAS G12D结合）GPPNP结合（on/active）21 GDP结合（OFF/inactive）61 VS-7375是KRAS G12D的ON（GTP）和OFF（GDP）态双重抑制剂*VS-7375在KRAS G12D肿瘤细胞中有效抑制pERK信号传导*VS-7375是KRAS G12D（ON/OFF）的口服KRAS G12D（ON/OFF）抑制剂非共价抑制剂，跨临床前模型具有有效的抗肿瘤功效*Zhou et al.，AACR 2024

50 VS-7375通过口服给药在多种KRAS G12D肿瘤模型中诱导肿瘤退行02468 1012141602004006008001000日后首次给药后肿瘤体积（mm 3，均值± SEM）02468 101214160500100015002000日后首次给药后肿瘤体积（mm 3，均值± SEM）02468 101214161820220500100015002000日后首次给药后肿瘤体积（mm 3，均值± SEM）02468 1012140100200300400天后首次给药肿瘤体积（mm 3，均值± SEM）ASPC-1 PDAC PANC 04.03 PDAC LS513 CRC GPTD CRC 5 mg/kg VS-7375，p.o.，BID Vehicle，BID 10mg/kg VS-7375，p.o.，BID 30mg/kg VS-7375，p.o.，BID 100mg/kg VS-7375，p.o.，所有数据的BID来源：Zhou et al.，AACR 2024-100-50 050100150200响应@第14天（较基线变化百分比）车辆VS-7375 10 mg/kGVS-7375 30 mg/kg VS-7375 10 mg/kg 4 PRS 2 SD2 6 PRS 1 SD 3 PRS-100-50 050100150200250300350响应@第14天（较基线变化百分比）车辆VS-7375 10 mg/kGVS-7375 30 mg/kg VS-7375 10 mg/kg 6 SDS 1 PR 5 SDS 8 PRS 8 PRS VS-7375 5 mg/kg-100-50 050100150200250300350响应@第14天（较基线变化百分比）车辆VS-7375 10 mg/kGVS-7375 30 mg/kgVS-7375 10 mg/kg VS-7375 5 mg/kg 1 SD 4 SDs 5 PRs 3SDs 8 PRs-100 010020030050010001500响应@第21天（较基线变化百分比）车辆VS-7375 10 mg/kGVS-7375 30 mg/kGVS-7375 10 mg/kg 4 PRs 3 SDs 7 PRs 1 SD

51 VS-7375积极解决了潜在的同类最佳G12D抑制剂类别标准/基本原理的关键标准VS-7375*ON/OFF双重抑制KRAS-GTP（ON）和KRAS-GDP（OFF）状态的有效抑制对肿瘤生长的深度和持久抑制Yes IC50 = 2 nM（KRAS G12D ON）IC50 = 6 nM（KRAS G12D OFF）对KRAS G12D信号传导的效力抑制亚纳摩尔效力Yes pERK IC50 = 0.2– 0.9 nM KRAS G12D KRAS G12D选择性选择性G12D可使给药避免皮疹以最大限度地抑制靶点与其他药物的更好组合Yes比其他KRAS突变或KRAS野生型口服生物利用度更有效地抑制KRAS G12D细胞株的增殖口服生物利用度，以实现跨临床前物种的便捷的全天候目标覆盖Yes抗肿瘤功效临床前KRAS G12D模型在低口服剂量下的深度肿瘤消退Yes肿瘤消退@ 10-30mg/kg PO BID颅内肿瘤模型中的血脑屏障活性可能表明治疗脑转移的潜力（例如在NSCLC中）Yes疗效@10mg/kg PO BID在颅内模型中*周等人，AACR 2024；基于公司内部分析和框架的同类最佳目标概况。

52 VS-7375：初步数据显示口服生物利用度和临床活性•在中国进行的1期剂量递增研究中，26名患者接受了VS-7375治疗1 •已观察到确诊和未确诊的部分反应，包括转移性胰腺癌和晚期非小细胞肺癌患者2 •六个剂量组已被清除，未观察到剂量限制性毒性（DLTs）2 • VS-7375的口服给药在所有临床前KRAS G12D肿瘤模型中实现了与诱导深度肿瘤消退的有效暴露相关的患者血浆水平（在AACR 2024年会上与GenFleet合作提供的临床前数据）2 •公司希望在2025年年中即将举行的医学会议上分享更新的临床前和临床数据1。GenFleet联交所香港有限公司2024年12月申请：https://www1.hkexnews.hk/app/sehk/2024/107026/documents/sehk24122701307.pdf；2。VSTM自由度。

53 VS-7375相对于其他已知的G12D抑制剂标准VSTM/GenFleet VS-7375 Mirati/BMS MRTX1133 Revmed RMC-9805 Lilly LY3962673 AZ AZD0022 TERM0 INCB161734 Quanta QTX3046 Tyligand TSN1611 Betta BPI-501836恒瑞HRS-4642开/关选择性比3x 0.2x NR0.016x NR1.2x 0.0003x 1.2x NRNR口服可用性在临床前模型Y N Y Y Y Y Y N ASPC-1 PERK IC50 0.5 nM NR23 nM NR7 nM 30 nM NR用于肿瘤消退的剂量10mg/kg PO BID30mg/kg IP BID100mg/kg PO QD 30mg/kg PO BID NRno regression @30mg/kg PO 丨QD 100mg/kg PO BID10mg/kg PO BID NRslight regression @15mg/kg IV QW PANC04.03口服剂量用于肿瘤消退10mg/kg PO BID30mg/kg IP BID NR NR肿瘤瘀滞@150mg/kg PO BID轻微消退@30mg/kg PO QD NR NR Regressio n @6mg/kg IV BIW NR疗效在颅内模型Y NR Y NR NR NR NR NR：未报告；PO =口服给药；IP =腹膜内顺行；BID =每天两次；丨QD =每天一次；QW =每周一次；BIW =每周两次参考文献：GenFleet/Verastem AACR 2024；Hallin et al（Mirati）2022；RevMed AACR 2023；RevMed AACR 2024；Lilly ENA 2023；Lilly AACR 2024；阿斯利康（AZ）AACR 2024；因塞特医疗 AACR 2024；Quanta AACR 2023；Tyligand AACR 2024；Betta AACR 2024；Zhou et al（恒瑞）2024。VS-7375和其他G12D抑制剂的安全性和有效性尚未确定。目前尚不能就VS-7375或任何其他G12D抑制剂的临床安全性或有效性得出结论。肿瘤回归开/关效力口服BBB

54 VS-7375 & GenFleet合作的下一步GenFleet计划继续在中国招募患者参加VS-7375/GFH375在KRAS G12D突变晚期实体瘤患者中的1/2期试验预计在2025年第一季度为VS-7375申请美国IND，并在2025年中期启动1/2a期研究正在进行的第2和第3个项目的发现/先导优化GenFleet/Verastem预计在2025年中期的医学会议上分享更新的临床前和临床数据

成就、预期里程碑&财务

56计划近期LGSOC商业启动，随后是有意义的催化剂，以扩展到更大的、服务不足的患者人群计划预期的里程碑和活动Avutometinib + Defactinib在复发性低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）丨计划于6月30日，2025年PDUFA行动日期；美国将于2025年年中在复发性KRAS突变体LGSOC中开展商业活动丨于2025年上半年发布RAMP 201主要分析并提交给NCCN丨在2025年第一季度的医学会议上展示RAMP 201试验的更多分析•继续站点激活和国际3期验证性研究的患者入组•分享2025年下半年在日本进行的RAMP 201J 2期临床试验的初步数据Avutometinib + Defactinib + SOC在一线转移性胰腺癌中的应用丨计划在2025年第一季度报告正在进行的RAMP 205的更新数据丨确定RPTD用于2025年上半年的扩展队列丨于2025年年中的医学会议上报告正在进行的RAMP205试验的更新数据Avutometinib ± Defactinib + Sotorasib：mKRAS G12C非小细胞肺癌（NSCLC）丨于2025年第一季度完成KRAS G12C抑制剂先前治疗的第1阶段B部分双联队列的入组丨于2025年上半年完成入组并评估三联组合的安全性和有效性丨于2025年下半年的医学会议上介绍中期更新VS-7375，KRAS G12D（ON/OFF）抑制剂• GenFleet计划继续在中国招募患者参加VS-7375/GFH375在KRAS G12D突变晚期实体瘤患者中的1/2期试验丨预计在2025年第一季度为VS-7375/GFH375申请美国IND丨预计在2025年中期在美国启动1/2a期试验丨两家公司预计在2025年中期的医学会议上分享更新的临床前和临床数据•第二和第三个项目中的持续发现/先导优化

57关键财务统计现金、现金等价物和短期投资1.132亿美元GAAP运营费用3700万美元非GAAP运营费用3510万美元*流通股4030万**截至2024年9月30日止季度• Oberland Finance Credit Facility •高达1.5亿美元可用于一系列票据• 7500万美元未偿票据本金•在实现预定里程碑时公司可选择剩余的7500万美元•在FDA批准阿武托替尼和迪法替尼用于治疗LGSOC时提供2500万美元•在过去六个月收入至少为5500万美元时提供5000万美元•浮动利率，有下限和上限•到2031年1月只支付利息•没有财务契约非稀释性资本来源*2024年Q3 GAAP运营费用3703万美元减去2024年Q3股票薪酬费用194万美元= 2024年Q3非GAAP运营费用3509万美元；**不包括A系列优先（转换后80万股）、B系列优先（转换后420万股）、未行使认股权证（行使时1830万股）和未行使预融资认股权证（行使时500万股）现金、现金等价物和短期投资8880万美元现金、现金等价物和短期投资–备考1.286亿美元***精选财经截至12月31日，2024***截至2024年12月31日，现金、现金等价物和短期投资为8880万美元，加上在偿还牛津贷款后于2025年1月从Oberland Finance信贷融资获得的3230万美元收益，以及2025年1月从Oberland Finance购买的750万美元股权。本文所述的2024年12月31日的实际和备考余额均为初步、未经审计的估计，可能会在公司结账和审计过程完成后进行修订，并未提供了解公司截至2024年12月31日的财政年度的财务状况及其经营业绩所需的所有信息。

谢谢你

增编

60阿伏托替尼专利独占性物质组成物质法制作2032年9月给药方案2038年5月联合用药w/Defactinib 12月2042 2027年2月+ 5年（PTE）= 2032年2040年9月固体形式丨PTE 丨PTE 2041-2042如果签发方法或治疗；联合用药

61位经验丰富的高级管理团队曾任职经历：• DNA修复公司首席执行官（现为ON-Q-ity）• PharMetrics（现为IMS）• Axion Daniel Paterson总裁兼首席执行官Dan Calkins 首席财务官曾任职经历：•技术会计顾问-CFGI • PWC LLP Cathy Carew首席组织效率官曾任职经历：•负责人–人力资源协作• Ironwood、ActiveBiotics、Dynogen、Tufts Health Plan曾任职经历：• OncXerna首席开发官兼监管高级副总裁•礼来肿瘤学全球监管负责人Colleen Mockbee监管事务和发展全球主管Mike Crowther首席商务和战略官曾任职经历：• CBO，Minerva Biotechnologies •临时美国负责人兼美国市场营销副总裁，Kite Pharma • Celgene TERM0John Hayslip，医学博士，首席医疗官曾任职经历：• CMO，I-MAB • 内克塔治疗，艾伯维•肯塔基大学Markey癌症中心Matt ros首席运营官曾任职经历：• FORE Biotherapeutics首席执行官• EVP & CSBO，Epizyme • COO，Sanofi-Genzyme • BMS Nate Sanburn首席商务官曾任职经历：• Lilly Oncology副总裁、合作与晚期BD负责人•印第安纳大学国家基因载体实验室Jonathan Pachter，博士首席科学官曾任职经历：•癌症生物学主管– OSI（现Astellas）• Schering-Plough

62 Avutometinib单药治疗提供了较低的反应率•入组的患者具有与随机分配到avutometinib加defactinib方案的患者相当的基线特征• 3个既往治疗线的中位数，49%既往有贝伐珠单抗，26%既往有MEKI • ORR：所有患者中的17%，23%的KRAS MT和13%的KRAS WT • TEAEs导致D/C：单药治疗（16%）和联合治疗（10%）具有可比性所有数据来源：截至6月30日截止的RAMP 201数据，2024Avutometinib单药治疗4.0 mg BIW 3周上/1周休所有患者N = 69 KRAS mt N = 30 KRAS wt N = 39确诊*ORR，n（%）12（17）7（23）5（13）CRR 1（1）1（3）0 PR 11（16）6（20）5（13）SD †，n（%）43（62）17（57）26（67）PD，n（%）7（10）3（10）4（10）未评估，n（%）7（10）3（10）4（10）RAMP 201

63低剂量方案（D部分）基于所有数据的预定义分析来源确定为次优：RAMP201数据截止至6月30日，2024；D/C停药IRC评估Avutometinib 3.2 mg + 200 mg Defactinib Regimen 3周on/1周off N = 109 Avutometinib 1.6 mg + 200 mg Defactinib 3周on/1周off N = 23%差异RECIST v1.1 4个月内疾病进展13（12%）5（22%）+ 83%在治疗复发性LGSOC中不追求低剂量方案作为起始剂量• D部分入组的患者具有与随机分配到avutometinib加defactinib方案的患者相当的基线特征• 3个既往治疗线的中位数，40%既往有贝伐单抗，37%既往有MEKI •次优阈值：第2次预定评估（第5周期第1天）时的疾病进展比使用avutometinib 3.2 mg BIW + defactinib观察到的高出> 50% •导致D/C的TEAEs：在3.2 mg剂量（10%）和1.6 mg剂量（15%）之间具有可比性RAMP 201

64优化给药方案定义：新型间歇给药方案阿武托替尼单药治疗每日在MTD时的有利耐受性概况N = 628天周期RPTD阿武托替尼单药治疗4mg每周两次N = 2628天周期RPTD（阿武托替尼3.2mg每周两次+ defactinib 200mg每日两次）N = 3821天28天周期治疗相关不良事件3级≥ 3级≥ 3级≥ 3级皮疹3（50%）5（19%）2（5%）CK升高（肌酸磷酸激酶）1（17%）2（8%）2（5%）1 Chenard-Poirier，et al. ASCO 2017；参考文献：Banerji，2020年Q4报告；数据在档；RPTD：推荐2期给药≥ 5%患者发生的≥ 3级不良事件汇总

65 FDA基于框架数据的突破性指定阿伏托替尼和迪法替尼联合治疗包括铂类化疗在内的一种或多种既往治疗线后复发LGSOC的突破性治疗指定*丹尼斯，第5届年度RAS靶向药物开发2023年9月；（数据截止2023年7月：已归档数据）；BICR：盲目性独立中央审评F R A10 4004 F R A10 4003 F R A1010 07 F R A101014 F R A1010 42 F R A1012 F R A1010 32 F R A10 300 2 F R A1010 38 F R A101015 F R A10 2018 F R A10 2010 F R A10 300 3 F R A1019 F R A1010 28 F R A1010 39F R A1010 24 F R A1010 25 F R A1010 37 F R A1010 33 F R A1010 35 F R A1010 09 F R A1010 01 F R A1010 02 F R A10 300 01 F R A10 400 01-100-80-60-40-20 020 B E ST R e s p o n s e（% c h a n g e f r o m b a s elin e）U n d o c u m e nte d k ra s wtK RA S WT K RA S G12 D K RA S D 33 E，i2 4N Prior MEK抑制剂*K RA S G12 A K RA S G12 V K RA S G12 D K RA S WT K RA S G12 D确认部分响应未确认部分响应K RA S WT K RA S WT*RECIST K RA S WT K RA S G12 D K RA S WT K RA S WT K RA S G12 D K RA S D5 7-T 5 8in s最佳回应***仍在治疗中*K RA S G12 D U nd o c u me nte d*稳定疾病K RA S WT K RA S WT K RA S WT K RA S G12 D K RA S WT K RA S G12 V ORR总体人群（BICR确诊ORR）42%（11例确诊PRS/26）95% CI（19%，36%）KRAS mT 58%（7例确诊PR/12）KRAS wT 33%（4例确诊PR/12）所有LGSOC患者的中位缓解持续时间（DOR）（95% CI 8.5-47.3）26.9个月每RECIST 1.12 0.0个月所有LGSOC的中位无进展生存期（PFS）（95% CI 11.1 – 31.2）在既往接受MEK抑制剂治疗的患者中观察到的先前3.5线治疗的中位数反应没有新的安全性发现并持续随访截至2023年7月，1（1）名患者因不良事件停用（皮肤AEE）框架*

66 •确诊的LGSOC诊断•既往铂类治疗后的复发性疾病•记录的KRAS突变状态•根据RECIST v1.1可测量的疾病•允许先前的MEKI •允许先前的贝伐珠单抗允许纳入标准1：1随机n = 270分层因素：KRAS突变状态（WT vs. MT）阿武托美替尼3.2 mg PO BIW Defactinib 200 mg BID3周后，停用1周阿伐替尼+德法替尼n = 135聚乙二醇脂质体多柔比星紫杉醇拓扑替康来曲唑阿那曲唑研究者的选择n = 135主要终点：PFS（BICR by RECIST V1.1）对PFS的分级评估：KRAS突变体LGSOC仅所有复发性LGSOC次要终点SA OS PFS by RECIST V1.1 per INV评估ORR DOR DCR安全药代动力学PRO a除非另有说明，将同时使用BICR和INV评估来分析所有基于肿瘤应答的终点BICR：盲法独立中心审评；BID：每天两次；BIW：每周两次；DCR：疾病控制率；DOR：应答持续时间；INV：研究者；KRAS：克尔斯滕大鼠肉瘤病毒；MEKi：MEK抑制剂；MT：突变体；PO：每次口服；pts，患者；ORR：客观缓解率；OS：总生存期；PD：疾病进行性；PFS：无进展生存期；PRO：患者报告的结局；RECIST：实体瘤中的应答评估标准；WT：野生型。可能与BICR确诊的PD RAMP 301发生交叉：评估Avutometinib + Defactinib在复发性LGSOC RAMP 301（GOG-3907/ENGOT-ov81/NCRI）中的国际3期确认性试验：正在进行的随机对照试验（RCT）NCT06072781

67妇科25%-96 %生物标志物结肠直肠45%-50 %生物标志物黑色素瘤100%生物标志物甲状腺35%生物标志物乳腺22.5%生物标志物r • LGSOC：MSKCC 1/2期与阿伐替尼+德法替尼+来曲唑；70%生物标志物；患病率6k1 •妇科篮：奥克拉荷马大学2期与阿伐替尼+德法替尼；25%生物标志物；发病率4-8：85K •中肾：MSKCC 2期与阿伐替尼+德法替尼；96%生物标志物；发病率9：~680 • KRAS MT：芝加哥大学1/2期与阿伐替尼Avutometinib + abemaciclib +氟维司群的第1/2期研究所；22.5%生物标志物；发生率2：279K • MAPK改变或WT：犹他大学第1/2期与Avutometinib + Defactinib + Encorafenib；100%生物标志物；发生率2：100K • MAPK改变：Avutometinib + Defactinib的MSKCC第2期；35%生物标志物；发生率3：44K稳健研究者赞助的试验评估多个潜在适应症1 Monk，Randall，Grisham，化疗在新诊断的晚期上皮性卵巢癌中的发展前景，AM SOC Clin Oncol低级别浆液性卵巢癌：State of the Science；Gynecol Oncol；2020。Grisham，Iyer，低级别浆液性卵巢癌：当前治疗范式和未来方向；Curr Treat Options肿瘤学；2018；Globocan 2020；2Cancer Statistics 2020，Siegel et al. 加利福尼亚州 Cancer J Clin 2020；70：7-30；3Cancer Statistics 2020，Siegel et al. 加利福尼亚州 Cancer J Clin 2020；70：7-30 4子宫癌是美国主要的妇科肿瘤疾病之一，其中超80%为子宫内膜样腺癌（EA）；5Endometrioid OC（EnOC）约占全部OC的10%，诊断病例以低级别、早期疾病为主，临床优秀；6ucinous卵巢癌：卵巢癌的3-11 %（Hada et al。2021）；790%的卵巢癌是上皮性卵巢癌（https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/annual-cancer-facts-and-figures/2018/cancer-facts-and-figures-2018.pdf）；8HGSOC是最常见的卵巢癌类型，约占上皮性卵巢癌的75%。（https://ocrahope.org/news/high-grade-serous-carconom/）9 Ji Son（David Hong）ASCO 2023