2024年11月解码生物学从根本上改善生活
Recursion Pharmaceuticals, Inc.（“Recursion”、“我们”、“我们”或“我们的”）的此演示文稿以及任何随附的讨论包含的非历史事实的陈述可能被视为联邦证券法下的前瞻性陈述，可以通过“预期”、“相信”、“估计”、“预期”、“打算”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“寻求”、“应该”、“将”等词语来识别，或具有类似含义的词语，包括但不限于有关更快速、更具成本效益地为患者带来更好药物的声明；近期或中期潜在里程碑的发生或实现；当前和未来的临床前和临床研究，包括研究注册的时间表、数据读出，和向IND授权研究的进展；Recursion计划在医学会议上展示SYCAMORE试验数据并提交数据以供发表；Recursion预计与FDA的会议；SYCAMORE试验数据的临床相关性和获得额外的验证性数据；REC-994疗效终点的有希望的趋势；推进CCM及以后的潜在转化疗法；随后的REC-994研究及其结果，并进一步推进Recursion的REC-994计划；潜在CCM患者群体的规模；许可、伙伴关系和合作的结果和收益，包括合作伙伴行使选择权以及潜在里程碑付款的金额和时间；启动、时间安排，我们研发项目的进展、结果和成本；我们递归OS的进步，包括增强我们的数据集和迈向自主发现；预期从Tempus和Helix关系中获得的结果和收益，包括我们建立大型因果AI模型；预期从大型语言模型-编排工作流引擎（LOWE）中获得的结果和收益；建立更多合作伙伴关系以及向第三方提供数据和工具的潜力；预期的超级计算机能力；我们为临床开发确定可行的新候选药物的能力以及我们预期识别此类候选药物的加速速度，包括我们利用通过许可协议获得的数据集增强机器学习能力和加速临床试验注册的能力；我们的候选药物的市场机会的潜在规模；结果以及Enamine合作伙伴关系带来的预期收益，包括新化学库的生成和联合品牌；以及许多其他方面。此类报表还包括有关Recursion和ExscientiaPLC（“TERM1”）拟议业务合并以及Recursion或Exscientia未来业务和财务业绩展望的报表，包括合并后公司的first-in-class和best-in-class机会；每个成功项目的年度峰值销售额可能超过10亿美元；合并后公司在未来2年内从现有合作伙伴关系中可能获得约2亿美元的里程碑付款；可能从合作伙伴处获得超过200亿美元的合并后公司里程碑付款总额（不包括特许权使用费）；Exscientia股东将收到的备考公司的百分比；减少合并后公司的备考支出的能力；收入、业务协同效应，并减少合并后的备考支出，导致现金跑道延伸至2027年；2024年完成业务合并；以及许多其他事项。此类前瞻性陈述基于Recursion和Exscientia各自管理层目前的信念以及他们做出的假设和目前可获得的信息，这些假设受到难以预测的固有不确定性、风险和环境变化的影响。基于各种风险和不确定性，实际结果和结果可能与这些前瞻性陈述存在重大差异，这些风险和不确定性包括：可能导致交易协议终止的任何事件、变化或其他情况的发生；无法获得Recursion的股东批准或Exscientia的股东批准或未能满足完成拟议合并的其他条件，包括收到所需的监管批准和获得英格兰和威尔士高等法院对安排计划的制裁，及时或完全没有；拟议合并扰乱各公司当前计划和运营的风险；Recursion和Exscientia各自管理团队对各自正在进行的业务运营的注意力被转移；Recursion、Exscientia或合并后公司中任一方留住关键人员的能力；实现拟议合并收益的能力， 包括成本协同效应；将Exscientia的业务与Recursion的业务成功整合或在预期时间范围内整合业务的能力；在宣布拟议合并后可能对Recursion、Exscientia或其他人提起的任何法律诉讼的结果；与拟议合并有关的成本、费用、开支和收费的金额；经济、市场或商业条件（包括竞争、监管批准和候选药物商业化）或这些条件的变化对Recursion、Exscientia和合并后公司的运营、收入、现金流、运营费用、员工聘用和保留、与业务合作伙伴的关系，技术赋能药物发现的开发或推出，以及候选药物的商业化；在国际上进行Recursion和Exscientia业务的风险；潜在通货膨胀、外汇汇率波动和供应链中断的影响；维持生物制药行业技术赋能药物发现的能力；以及与拟在拟议交易中发行的Recursion普通股的市值相关的风险。Recursion向美国证券交易委员会（“SEC”）提交的文件中包含了Recursion的其他重要因素和信息，包括在2024年10月10日向SEC提交的与拟议业务合并相关的最终联合代理声明中、我们于2024年9月3日向SEC提交的关于8-K表格的当前报告中根据第8.01项披露的风险因素、我们最近的关于10-K表格的年度报告以及我们随后的关于10-Q表格的季度报告中；以及Exscientia最近的关于20-F表格的年度报告中，包括标题为“风险因素”一节中总结的风险，以及Exscientia在2024年5月21日和2024年8月8日提交的6-K表格文件；以及每家公司向SEC提交的其他文件，对于Recursion，可在https://ir.crecursion.com上查阅，对于Exscientia，可在http://investors.exscientia.ai或www.sec.gov上查阅。所有前瞻性陈述均受这些警示性陈述的限制，并且仅适用于作出这些陈述之日。Recursion和Exscientia均不承担更新任何前瞻性陈述的任何义务，无论是由于新信息、未来事件或其他原因。2重要信息
本演示文稿中包含的某些信息涉及或基于从第三方来源获得的研究、出版物、调查和其他数据以及公司自己的内部估计和研究。虽然公司相信这些第三方来源在本介绍之日是可靠的，但它没有独立核实，也不对从第三方来源获得的任何信息的充分性、公平性、准确性或完整性作出任何陈述。此外，本演示文稿中包含的所有市场数据均涉及多项假设和限制，无法保证此类假设的准确性或可靠性。最后，虽然该公司认为自己的内部研究是可靠的，但此类研究并未得到任何独立来源的验证。所包含的信息，或可通过我们的网站访问的信息不是本演示文稿的一部分，也不包含在本演示文稿中。与其他临床试验和其他候选药物的跨试验或跨候选药物比较不是基于头对头研究，而是为了提供信息目的而提出；比较是基于其他临床试验和其他候选药物的公开信息。此处包含的任何非递归徽标或商标均为其所有者的财产，仅用于参考目的。附加信息以及在哪里可以找到本通讯涉及Recursion和Exscientia PLC之间拟议的业务合并。Recursion和Exscientia已向Recursion的股东和Exscientia的股东提交了一份与拟议业务合并相关的最终联合代理声明，该声明也于2024年10月10日提交给了SEC。最终的联合代理声明提供了拟议业务合并以及随之而来的利益和风险的全部细节，包括安排计划的条款和条件以及根据2006年英国公司法的适用条款需要向Exscientia的股东提供的其他信息。本通讯不能替代Recursion或Exscientia可能就拟议的业务合并向SEC提交或发送给各自证券持有人的最终联合委托书或任何其他文件。我们敦促证券持有人阅读最终的联合委托书以及向SEC提交或发送给Recursion的股东或Exscientia的股东的所有其他相关文件，因为它们将包含有关拟议业务合并的重要信息。所有文件提交后，将在SEC网站（www.sec.gov）上免费提供。您也可以通过investor@recursion.com联系Recursion的投资者关系部；或通过investor @ exscientia.ai联系Exscientia的投资者关系部来获取这些文件。本通讯不构成任何证券的出售要约或购买要约的招揽或任何投票或批准的招揽。参与征集公司、Exscientia及其各自的董事和高级管理人员可被视为参与与拟议企业合并有关的任何代理征集。有关Recursion董事和执行官的信息，请参见Recursion于2024年4月23日为其2024年年度股东大会发布的代理声明。有关Exscientia的董事及行政人员的资料，请参阅Exscientia于2024年3月21日的年报表格20-F。有关代理征集参与者的其他信息，以及通过证券持有量或其他方式对其直接和间接利益的描述，均包含在最终的联合代理声明中。我们敦促投资者在做出任何投票或投资决定之前，仔细阅读最终的联合代理声明以及就拟议的业务合并向SEC提交的任何其他相关材料。没有要约或招揽本通讯无意也不应构成买卖要约或买卖任何证券的要约招揽，或任何投票或批准的招揽，也不应在任何司法管辖区有任何要约、招揽或出售证券，在根据任何此类司法管辖区的证券法进行注册或获得资格之前，此类要约、招揽或出售在其中将是非法的。根据经修订的1933年《证券法》第3（a）（10）节，在拟议业务合并中发行的公司证券预计将依据此类注册要求的可用豁免而发行。3重要信息（续）
第三季度亮点4
Pipeline • CCM：PH2顶线读数达到了安全性的主要终点，在探索性疗效方面出现了令人鼓舞的时间依赖性趋势，FDA会议和Ph2/3试验的准备工作正在进行中• NF2：预计在2024年第四季度更新Ph2 • FAP：预计在2025年上半年获得Ph2安全性和初步疗效• AXIN1或APC突变癌症：预计在2025年上半年获得Ph2安全性和初步疗效•艰难梭菌感染：预计在2025年底获得初步读数的首例患者在Ph2中给药•生物标志物丰富的实体瘤和淋巴瘤（靶点RBM39）：2024年10月获得IND受理，预计2024年Q4启动Ph1/2 •未披露的纤维化适应症（靶点Epsilon）：预计2025年初提交IND •数十个处于早期阶段的内部&合作伙伴项目，首个LLM &因果建模驱动项目进入管道递归推进多个临床项目5
合作伙伴关系•罗氏和基因泰克：第1个神经科学现象图选择了3000万美元（一个结构的一部分，跨多个地图的总金额可能超过5亿美元），为肿瘤学中第1个经过验证的热门系列行使了验证程序选项，近期项目和额外地图选项的潜力•拜耳：交付了多个肿瘤学数据包，推进第1个联合项目向先导系列提名，同意成为用于药物发现和开发的LOWE的第1个beta用户，潜在的近期项目选项• Tempus & Helix：构建大规模因果AI模型，以生成跨癌症和其他疾病领域的目标假设，为内部和合作伙伴管道探索新的肿瘤学目标•在生物学平台的大型、棘手领域建立更多合作伙伴关系的潜力•构建了我们的第一个基因组规模转录组学KO图谱，向多组学基础模型迈进•蛋白质组学、类器官、球体和自动化合成的积极学习和探索•有可能向生物制药和商业用户提供一些数据和工具• OS迈向自主发现强劲的财务状况2024年第三季度末现金约4.28亿美元现金指2024年第三季度末的现金和现金等价物递归推进合作伙伴关系和平台6
递归和Exscientia组合7
多种互补因素的结合• Pipeline：十多个临床和近临床项目的多样化组合同时推进•伙伴关系：多样化的转型伙伴关系组合，有可能在未来2年内获得超过2亿美元的里程碑付款•平台：全栈技术支持的小分子发现平台•业务：合并现金7.5亿+百万美元（2024年第三季度末），显着的协同效应和进入2027年的潜在跑道• People：Shared Vision以利用技术和人才高效、规模化地发现和开发高质量药物Recursion预计将于2024年11月完成与Exscientia的拟议业务合并8
此外，已有10个项目跨肿瘤学和免疫学领域的4个大型战略合作（例如，罗氏、拜耳、赛诺菲、默沙东 KGaA）可供选择注：超过十个联合管道中的发现项目，包括与Rallybio合作的ENPP1抑制剂，有望在2024年第四季度实现ENPP1小分子抑制剂治疗HPP患者的开发候选提名方案适应症目标临床前1期2期3期预期近期里程碑REC-994脑海绵状畸形超氧化物制备用于Ph2/3 REC-2282神经纤维瘤病2型HDAC Ph2更新Q4 2024 REC-4881家族性腺瘤性息肉病MEK初步读数H1 2025 REC-3964预防rCDI TCDB PH2 FPD Q4 2024 EXS4318炎症疾病PKC-theta阳性早期PH1数据Epsilon纤维化疾病未披露的IND提交2025年初REC-4881晚期AXIN1/APC-突变癌症MEK初步读数H1 2025 EXS617晚期实体瘤CDK7 Mono TX剂量递增Q4 2024 REC-1245生物标志物丰富的实体瘤和淋巴瘤RMB39 PH1/2启动Q4 2024 EXS74539 SCLC，AML LSD1 IND提交Q4 2024 EXS73565血液系统恶性肿瘤MALT1 IND提交Q4 2024 R ar e & O th r SYCAMORE POPLAR ALDER TUPELO O n co lo gy LILAC ELUCIDATE 9 Recursion + Exscientia：10多个技术支持项目的管道展示了DAHLIA的成熟度和降低风险
•与领先的大型制药公司的转型合作伙伴关系的多样化组合•已有10个项目可供选择，涵盖肿瘤学和免疫学•合并后的公司预计，未来2年，现有合作伙伴关系可能会额外支付约2亿美元的里程碑付款•在不计合作伙伴特许权使用费的总合并收入中可能超过200亿美元•转型大型制药合作伙伴关系•递归：罗氏基因泰克（神经科学，单一GI-oncology适应症）、拜耳（肿瘤学）• Exscientia：丨赛诺菲（肿瘤学、免疫学）、默沙东 KGaA（肿瘤学、免疫学）商标为其各自所有者的财产，仅供参考。Recursion Partners Exscientia Partners 10 Recursion + Exscientia：Partnerships
•核心优势•递归：规模化的生物学探索和转化能力主要关注首次患病机会• Exscientia：精密化学设计和小分子自动化合成主要关注同类最佳机会•组装一个横跨的全栈平台•以患者为中心的靶点发现•命中发现和先导优化•自动化化学合成•预测性ADMET和翻译•生物标志物选择•临床开发11递归+ Exscientia：平台
12通过与橙色标记的Exscientia结合实现互补能力。Exscientia的能力可以在关闭时立即集成和补充递归OS的领域概述
平台实力规模化探索和映射生物关系精准化学设计和分子合成内部管道First-in-class产品在肿瘤学、罕见病、传染病最佳产品在肿瘤学、炎症、免疫学大型制药合作伙伴Roche-Genentech（神经、单一GI-onc适应症）、拜耳（肿瘤学）赛诺菲（肿瘤学、免疫学）、默沙东 KGaA（onC、免疫学）现金和投资（2024年第三季度）~4.28亿美元~3.27亿美元*地点盐湖城、伦敦、多伦多、蒙特利尔、旧金山湾区牛津、波士顿、维也纳、邓迪、迈阿密员工> 500 > 35013递归+ Exscientia：互补因素汇总*Exscientia的这些初步财务数据由Exscientia编制并由其负责，未经公司独立审计师审阅或审计。Exscientia的实际结果可能与这些初步财务结果存在差异。
14 Recursion-Exscientia组合股票对价的交易细节•股票交易的股票• Exscientia股东每股Exscientia普通股将获得0.77 29股递归A类普通股，受零碎股份四舍五入的影响备考所有权•递归股东将拥有合并后公司约74%的股份• Exscientia股东将拥有合并后公司约26%的现金状况•截至2024年第三季度末，合并后的现金为7.5亿+百万美元•预计备考合并财务计划将把跑道延长至2027年管理层和董事会•递归将是前进的实体•递归联合创始人兼首席执行官Chris Gibson将担任合并后公司的首席执行官• Exscientia临时首席执行官TERMDavid Hallett David Hallett将加入，担任首席科学官Timing和批准•预计此项交易将于2024年第四季度完成•取决于两家公司股东的批准和成交条件备考所有权基于今天的流通股数量
Exscientia：‘617精密度设计具有同类最佳性能精密度设计可最大限度地提高治疗指数，允许优化组合和潜在的更好疗效•选择性，可逆性和外排设计特性限制了潜在的毒性以扩大治疗指数• CDK7调节细胞周期和转录•细胞周期抑制剂是一种经过验证的作用机制：CDK4/6抑制剂在2023年产生了110亿美元的销售额•在多种肿瘤类型中的机会•正在进行的ELUCIDATE I/II期试验在晚期实体瘤患者和潜在同类最佳*•在单一疗法剂量递增临床试验数据之前•获得‘617 – CDK7抑制剂的全部权利•跨越这六种肿瘤类型，美国每年新增7.5万确诊患者• CDK4/6复发乳腺癌是首个考虑联合剂量扩展的适应症——预计将于2H24/1H25开始Evaluate Pharma的CDK7销售数据*肿瘤类型：头颈癌、结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌（NSCLC）、HR +/HER2-乳腺癌和卵巢癌通过从GT Apeiron购买全部权利，最大限度地发挥精密设计的GTAEXS617的上行潜力：• 1000万美元的预付款现金+ 1000万美元的Exscientia股权+个位数的特许权使用费• 1/2期研究中潜在的同类最佳分子•在单药治疗剂量递增临床试验数据之前
递归值命题与OS 16
使用技术绘制和导航复杂系统有一个公式数字（比特）数据聚合和组织数据，创建现实的数字地图22真实（原子）1轮廓系统捕获高维数据，创建现实的数字记录（事物、地点、偏好等）1算法导航数字地图以预测新的关系，然后在现实中进行尝试3317
数据路障让作图和导航生物学变得困难可复制性危机多项研究表明，绝大多数已发表的学术文献无法概括模拟标准传真机在医学上还活得很好，而在生物制药公司，来自CRO的研究结果仍然经常被报告为PDF或扫描打印输出Siloed Data in Pharma Biopharma有100 PB的科学数据存储在逐个项目的基础上，而没有将其与生物学中的其他项目或问题联系起来所需的元数据或注释！!!!!!!!!!商标是其各自所有者的财产，仅供参考之用。Baker，M.不可复制性生物学研究费用估计为每年280亿美元。Nature（2015）. https://doi.org/10.1038/nature.2015.1771118
算法我们拥有并运营着地球上最快的超级计算机之一，使我们能够训练适合药物发现特征系统目的的LLM和FM我们已经构建并继续在世界上最多产的自动化湿实验室中扩展数据每周我们都会将数百万个我们自己的实验数字化，跨越从细胞到动物的多层生物学改进和扩展的临床管道我们正在构建和聚合专门构建的数据集，以绘制和导航生物学递归OS 19
20递归OS将跨越许多不同步骤的模块集成在一起，以实现药物发现和开发的产业化
21我们将数据层连接起来，构建生物学的多组学数字地图
表现组学：基础模型在检测生物学方面有所改进Brightfield捕获动态数据生成模型检测到的表达基因敲除增加25.7% > 3亿次实验> 50种人类细胞类型> 1万亿个神经元生成2个we e e k s参数B io lo gi ca l r ec al l生物关系的回忆vs模型大小0.48 0.50 0.46 0.44 0.42 10丨10 DL-2 Phenom-Beta Phenom-1 Phenom-2候选者6 m o n th s 2周在启用Biohive-2上快速迭代22
转录组学：多模态数据规模验证和作图> 1M样本测序第1个基因组规模转录组图谱数据生成模型90%的Ability预测在内部测试中未能通过后来的疾病相关分析的化合物60%的Ability预测在内部测试中通过后来的疾病相关分析的化合物取代了耗时的、疾病特异性验证分析的全组合多模态模型工作流程IL-6通路转录组学现象组学23
1.25 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00-0.25 10 10 10丨10在所有22个TDC ADMET数据集上的广义性能参数数量N o rm a liz e d p e rf o rm a n c e数据生成模型估计的90x吞吐量比手动方法> 750个化合物每周我们的单一可广义模型通过多模式数据和模型大小进行改进外部最佳模型2024年所有TDC模型的平均值24 ADME：数据和规模导致最先进的模型
数据生成模型•机器学习通过从视频和温度传感器中提取信号实现规模•应用于递归组合的广度•旨在在进入功效研究之前以正确的剂量选择正确的分子> 1,000个数字鼠笼2024年150个数字鼠笼社会住房增加相关性25 InVivomics加速后期发现的决策
数据生成模型> 20 PB的真实世界多模式肿瘤学数据跨越不同治疗领域的数十万个独特的去识别化患者记录将生物学的递归图谱与患者临床数据相结合，解锁因果建模，以找到新的目标26患者数据：通过图谱发现新的疾病驱动因素的路径
Screen — Hit ID — Validated Lead — Advanced Candidate — Development Candidate — Industry Recursion failing faster and earlier to ↓↓ spend less ↓ C o ST t o IN D（$ M）↓ and go faster 10080605180% 75% 85% 100551855% 32% 62% 737% ST AG e Ti m e t o V al id at ed L e ad（m o）4 Industry Recursion We believe that，compared with industry averages，我们的方法使我们能够：（i）在研究周期的早期确定低可行性项目，（i）每个项目花费更少，以及（iii）迅速将项目推进到经过验证的主要候选人。所有行业数据均改编自Paul，et al. Nature reviews drug discovery。(2010) 9, 203–214.到2023年，IND的成本是使用美国消费者价格指数（CPI）进行通胀调整的。显示的过渡阶段和验证领先时间的递归数据是自2017年底至2023年所有递归程序的平均值。显示的IND成本递归数据涉及新型化学实体达到IND的实际和预计成本。递归OS映射和导航生物学将药物发现从定制科学转向规模化工程05 1015202530行业递归05 101520253035行业递归27
递归的方法高潜力，未开发的低潜力，彻底探索的低潜力，未开发的高潜力，彻底探索28我们独特的方法创造了新的机会
我们利用Recursion OS的价值，采用多管齐下的资本高效业务战略Pipeline在具有加速获得批准潜力的适应症中建立内部管道Pipeline Strategy Precision Oncology Rare Disease Partnerships Data Partnership Strategy Partner在需要大量财务承诺或竞争套利的复杂治疗领域利用合作伙伴知识和临床开发能力直接在内部生成新数据的许可子集和关键工具，以最大限度地提高管道和合作伙伴价值驱动因素Data Strategy Undruggable Oncology Other large，difficult areas of biology（eg，CV/Met）神经科学*许可增强递归OS*包括我们罗氏和基因泰克合作的单一肿瘤适应症。29
价值创造–管道30
构建适应症内部管线具备加速获批路径潜力管线战略精准肿瘤罕见病管线伙伴关系数据*包括来自我们罗氏和基因泰克合作的单一肿瘤适应症。我们通过多管齐下的资本效率业务战略，从递归OS中利用价值31
32十多个肿瘤学领域的发现和研究项目或与我们的合作伙伴—— Roche-Genentech在GI-oncology领域选择的首个项目除非另有说明，上述定义的所有人群均为美国和EU5发病率。EU5定义为法国、德国、意大利、西班牙、英国。（1）遗传性、散发性有症状人群流行率。（2）所有NF2驱动脑膜瘤的年度美国和EU5发病率。（3）成人和儿科人群患病率。（4）复发的可寻址美国流行人群。（5）我们的项目有潜力解决几个适应症。（6）我们尚未最终确定针对特定适应症的目标产品概况。（7）仅针对美国的发病率。（8）2L +可药物治疗人群。方案适应症目标可寻址人群临床前1期2期3期预期近期里程碑REC-994脑海绵状畸形超氧化物~360K1令人鼓舞的Ph2数据和Ph2/3制备正在进行REC-2282神经纤维瘤病2型HDAC~33K2 Ph2 2024年Q4更新REC-4881家族性腺瘤性息肉病MEK~50K3 2025年上半年初步读数REC-3964预防rCDI TCDB~175K4 Ph2 FPD发生在2024年Q4，试验正在进行中，招募Epsilon纤维化疾病未披露~50K5,6，7IND于2025年初提交REC-4881晚期AXIN1/APC-突变癌症MEK~104K8于2025年上半年初步读数REC-1245生物标志物丰富的实体瘤和淋巴瘤RBM39 > 100K8 PH 1/2于2024年第四季度启动我们的管道反映了我们方法R ar e & O th e r o n co lo gy LILAC DAHLIA SYCAMORE POPLAR ALDER TUPELO的规模和广度
SYCAMORE是第一个行业赞助的CCM顶线读数的2期试验2024年9月•安全性和耐受性的主要终点达到•证明了基于MRI的客观探索性疗效测量的令人鼓舞的趋势-与安慰剂相比，最高剂量（400mg）患者的病灶体积和含铁血黄素环大小减少• CCM在12个月时尚未看到患者或医生报告的结果的改善REC-994：2024年9月的顶线读数临床：CCM 33 •在美国和EU5，脑海绵状畸形（CCM）影响约360,000名有症状的患者• CCM1、CCM2、CCM3基因导致中枢神经系统血管异常•症状包括癫痫发作、头痛、出血、局灶性神经功能缺陷•没有获得批准的疗法，其治疗方案仅限于手术或立体定向放射外科疾病&未满足的需求•观察到趋势的时间依赖性改善•递归计划推进REC-994的开发，以潜在治疗有症状的CCM •预计将尽快与FDA会面，讨论额外临床研究的计划•我们计划在医学会议上展示数据，并在同行评审的科学期刊上发表结果。这些研究在CCM疗法的开发方面取得了重大进展。此次读数的数据是一个令人印象深刻的开端，将为现有的CCM文献提供宝贵的贡献，并有力地支持未来研究的必要性，具有更长的持续时间和更大的患者队列。Jan-Karl Burkhardt博士，医学博士，宾夕法尼亚大学脑血管外科部门主管，该研究的首席研究员
病理生理学&理由相信流行率&护理原因标准关键要素对症US + EU5，当今全球> 100万患者生活在这些病变中基因CCM1、CCM2和CCM3的LOF突变，这是由于未知机制在复发OS中的功效信号以及通过清除细胞模型中的大量超氧化物积累进行功能验证而维持脉管系统结构完整性的关键；在小鼠中通过慢性给药减少病灶数量•针对具有CCM1、CCM2和CCM3突变的散发和家族性症状CCM患者•超氧化物清除剂，小分子•令人鼓舞的2期数据，预计将尽快与FDA会面•美国和欧盟孤儿药指定~36万例CNS血管畸形导致局灶性神经功能缺损、出血和其他症状未获批准的疗法•大多数患者不接受治疗或仅接受对症治疗•由于位置原因，手术切除或立体定向放射外科手术并不总是可行的，也不具有治愈性>美国患者群体比囊性纤维化等其他罕见疾病（> 31k患者）多5倍临床：CCM SYCAMORE临床试验：CCM 2期血管畸形（海绵瘤）的REC-994 Julia –与CCM一起生活34
结果测量入组标准• MRI确诊的CCM病变•家族性或散发性•与CCM直接相关的症状•主要：安全性和耐受性•次要：疗效•探索性：生物标志物试验更新400mg 200mg安慰剂就诊：第1天& 2个月1、3、6，9 & 12入组~60个扩展研究12个月治疗期筛查&随机化1：1：1治疗后续顶线数据于2024年9月交付来源：REC-994（SYCAMORE）临床的对症脑海绵状畸形试验：CCM SYCAMORE临床试验：REC-994用于CCM 2期3580%的参与者被选为加入与FDA的扩展研究会议，预计将尽快讨论额外临床研究的计划
病理生理学&理由相信流行&护理标准原因关键要素NF2肿瘤抑制基因LOF突变，导致复发OS、细胞和动物模型中肿瘤抑制蛋白merlin功效信号的缺陷；在NF2患者肿瘤的1期PD研究中抑制异常ERK、AKT和S6通路激活~33,000遗传性罕见CNS肿瘤综合征导致听力和活动能力丧失，其他局灶性神经功能缺损临床：NF2 POPLAR试验：REC-2282用于NF2 Part A完全入组未获批准的疗法•手术/RT是标准护理（在可行时）•位置可能会使完全切除站不住脚，导致听力损失、面瘫，平衡性差和视觉困难•肿瘤停滞或缩小可改善预后可治疗美国+欧盟•靶向家族性和散发性NF2脑膜瘤患者• CNS渗透性HDAC抑制剂•口服给药• A部分（成人组）完全入组•预计2024年第四季度更新Ph2 •快速通道和美国&欧盟孤儿药指定Ricki –与NF2颅内脑膜瘤一起生活36
临床：NF2 POPLAR试验：REC-2282用于NF2第A部分的完全入组2/3期试验于2022年Q2启动结果测量关键入组标准• MRI确认的进行性脑膜瘤•已确认NF2突变的散发性脑膜瘤•家族性NF2脑膜瘤•已记录过去24个月的进展•原发性：PFS6定义为存活或之后无进展的患者比例•继发性：ORR，安全性，PK/PD来源：REC-2282在进行性神经纤维瘤病2型（NF2）突变脑膜瘤（POPLAR-NF2）2期部分患者中的疗效和安全性FDA MTG6个月PFS（效用分析）▪去/不去Ph3▪安全/耐受性▪PK▪PFS 40毫克TIW~6散发~6家族性60毫克TIW~6散发~6家族性试验更新•研究2期部分成年患者入组完成（N = 24）• 2期更新预计在2024年Q4 37
临床：FAP TUPELO临床试验：REC-4881用于结肠和上消化道病理生理学中发现的FAP 2期进行中息肉&相信流行率的原因&护理原因关键要素标准抑癌基因APC失活突变•靶向经典FAP患者（具有APC突变）• MEK抑制剂，小分子•口服给药•预计2025年上半年Ph2初步读数•快速通道和美国&欧盟孤儿药指定息肉贯穿整个胃肠道，在复发OS中具有极高的恶性转化疗效信号，显示特定的MEK1/2抑制剂在APC LOF背景下具有效果。后续APCmin小鼠模型显示息肉和发育不良腺瘤有效减少未经批准的疗法•青春期结肠切除（有或没有切除直肠）是标准护理•结肠切除术后，患者仍有明显的息肉进展为胃肠道癌症的风险•结肠切除术后生活质量显著下降（继续内窥镜检查、手术干预）诊断为US + EU~50,00038
临床：FAP TUPELO临床试验：REC-4881FAP 2期正在进行中来源：在FAP（TUPELO）患者中评估REC-4881第2部分入组开始结果措施关键入组标准•确诊的APC突变• ≥ 55岁•结肠切除术后/直肠切除术•无癌症存在•十二指肠任一息肉（包括壶腹）或直肠/袋•主要：•安全性和耐受性• 12周息肉负荷相对于基线的变化• RPTD •次要：• PK/PD Part 2在RPTD时的剂量扩展•效用评估• Go/NO-Go单药REC-4881剂量递增•安全性•耐受性• PK/PD筛查和治疗4mg QD（n ≤ 6）8mg QD（n ≤ 6）12mg QD（n ≤ 6）推荐的2期剂量2期初步读数预计在2025年上半年试验更新39
临床：AXIN1或APC LILAC临床试验：REC-4881用于AXIN1或APC突变癌症病理学&相信流行率的原因&护理标准病因关键要素AXIN1或APC肿瘤抑制基因LOF突变可治疗US + EU~104,000为携带AXIN1或APC突变的患者开发治疗药物的实质性需求，因为据我们所知这些突变被认为是不可药物的，REC-4881是唯一由行业赞助的小分子治疗剂，旨在招募携带AXIN1或APC突变的实体瘤患者•靶向AXIN1或APC突变癌症• MEK抑制剂，小分子•口服给药•正在进行入组• Ph2初步读数预计2025年上半年WNT通路的改变在多种肿瘤中发现，并在复发OS中赋予不良预后和对标准护理功效信号的抵抗，在携带AXIN1或APC突变的PDX模型中与野生型相比产生有利结果，导致仅在突变模型中显着的PFS获益AXIN1/APC调节WNT信号40
临床：AXIN1或APC LILAC临床试验：REC-4881用于AXIN1或APC突变癌症FPI实现2024年第一季度结果测量入组标准•不可切除、局部晚期、或转移性癌症• ≥ 55岁•经NGS（组织或血液）确认的AXIN1或APC突变• CRC患者必须是RAS/RAF野生型•在初始剂量的2个月内未接受MEK抑制剂治疗•≥ 1个既往治疗线• ECOG PS 0-1 •主要•安全性/耐受性• ORR（RECIST 1.1）•次要• PK •附加疗效参数来源：REC-4881在患有AXIN1的癌症参与者中的研究或APC突变筛查和治疗安全性评估12 mg REC-4881 QD R P 2D AXIN1（n = 10）APC（n = 10）效用评估AXIN1（n = 10）APC（n = 10）每组一旦有10名患者入组且基线后效用评估≥ 1次扫描第1部分第2部分•利用基因组学和RWD数据进行患者/部位匹配•第2阶段初步读出预计2025年上半年试验更新41
临床：艰难梭菌ALDER临床试验：REC-3964预防复发性C.疑难病症病理生理学&有理由相信~17.5万可寻址的复发性美国患者•感染的严重程度各不相同，可以从轻微到严重，需要结肠切除术•美国每年有超过29,000名患者死于CDI •每年高达48亿美元的费用负担治疗范围•第1次发生的护理标准：仅使用抗生素•复发（20-30 %的患者）接受抗生素±辅助疗法（bezlotoxumab IV或粪便移植）治疗• REC-3964抑制艰难梭菌毒素，是一种非抗生素疗法•艰难梭菌毒素的选择性抑制剂• Recursion的第1个小分子NCE到达临床•结合并阻断该毒素先天葡萄糖基基转移酶的催化活性，但不是宿主的病理学&相信流行率的原因&护理标准42
ALDER临床试验：POC 2期REC-3964在C.难复发高风险患者中的试验更新临床：艰难梭菌筛查随机&治疗• 1期和DDI研究完成•概念验证2期首例患者剂量发生在2024年第四季度•预计到2025年底初步读出REC-3964 250mg口服BID REC-3964 500mg口服BID观察R2：1：1 N = 80确诊CDI万古霉素口服高风险复发患者14天随访患者症状缓解结果措施•高复发风险患者• 24小时内≥ 3次排便•使用环评（毒素）确认CDI •无暴发性CDI •无其他原因引起的慢性腹泻病史•主要•复发率•次要•附加疗效措施•安全性/耐受性• PK入组标准43
用能够潜在治疗生物标志物丰富的实体瘤和淋巴瘤抑制靶点RBM39的新型MOA鉴定肿瘤靶向精准治疗NCE可能模拟CDK12的抑制，同时减轻与CDK13抑制相关的毒性REC-1245靶点接合试验证明，对于敏感人群，RBM39降解与肿瘤减少之间的相关性更强，体内IND接受1期剂量递增预计将于2024年Q4从OS进一步信任开始目标洞察下一步措施剂量依赖性抗肿瘤活性1注：（1）载体治疗组接受每日两次给药；REC-1245治疗组接受每日两次给药。每个治疗组N = 8。*p < 0.05，**p < 0.01，****p < 0.0001。（2）体内PK/PD研究确定强关系，每个点=配对动物血浆浓度和肿瘤RBM39降解%。（3）使用biomarker + ve（显示4个模型）和– ve（显示3个模型）的异种移植筛选。% TGI大于100%表示肿瘤消退。每个模型N = 4只动物。分组：（a）车辆–每日两次，）b）REC-1245 10mg/kg –每日两次。44类似的相反生物标志物+ ve模型可维持RBM39降解并改善% TGI3在体–直接PK/PD关系2 REC-1245血浆浓度（ng/mL，unbound）阴性阳性生物标志物状态% R B M 39 d eg ra d at io n（v eh ic le-n o rm al iz ed）平均% TGI（vehicle-normalized）Tu m o r V o lu m e m m 3 days on treatment 1007550250 1e-2 1e0 1e2 1e4 % R B M 39 d eg ra d at io n（v eh ic le-n o rm al iz ed）临床：生物标志物丰富的实体瘤和淋巴瘤REC-1245：生物标志物丰富的实体瘤和淋巴瘤的RBM39降解剂
试验更新第1A部分剂量发现（加速滴定BOIN）N = 30剂量1级剂量2级剂量3级剂量4级+单例患者，加速滴定直到药理活性剂量（PAD）或毒性/3个患者队列，如果DLT N = 3-6使用BOIN设计部分1B剂量确认N = 20剂量# 2 N = 10剂量# 1 N = 10适应症# 1 2期N = 10-30适应症# 1 •接受1/2期IND •预计2024年第四季度开始的1/2期计划REC-1245在生物标志物丰富的实体瘤和淋巴瘤中的1/2期研究45临床：生物标志物丰富的实体瘤和淋巴瘤REC-1245：用于生物标志物丰富的实体瘤和淋巴瘤的RBM39降解剂
纤维细胞分化测定的健康状态疾病状态逆转确定具有能够逆转疾病相关纤维化过程的新型MOA的治疗性NCE复发产生的hits在疾病相关的人类PBMC测定中显示出浓度依赖性抢救和目标Epsilon强制活性的表型遗传KO在具有显着未满足需求的纤维化疾病的金标准动物模型中证明，预计在2025年初提交IND来自OS进一步信任的目标洞察力Next steps + pentraxin-2 •人类PBMC分化为纤维细胞可以被组织修复蛋白pentraxin-2逆转，模拟健康状态•健康状态的表型特征可通过小分子抢救复制REC-1169575在人类纤维细胞表型试验中证明了浓度依赖性抢救11 REC-1169575在低剂量下模拟了Epsilon的CRISPR-KO，并在靶点Epsilon接合试验中验证了2 0.25 μ m 0.1μ m Epsilon 2在纤维化疾病的金标准动物模型中类似的相反REC-1169575显着降低了胶原蛋白331。疾病评分1.0反映“疾病状态”，疾病评分0.0反映“健康状态”。2.靶点Epsilon NanoBRET测定。3.REC-1169575给药50mg/kg BID PO。使用Kruskal-Wallis检验分析的组间差异（*p < 0.05）。临床前：未披露在纤维化靶点Epsilon中的适应症：纤维化疾病的新方法46
价值创造–伙伴关系47
需要大量资金承诺或竞争套利的复杂治疗领域的合作伙伴战略合作伙伴利用合作伙伴知识和临床开发能力不可药物的肿瘤学其他大型、难以解决的生物学领域（例如，CV/Met）神经科学*管道合作伙伴关系数据*包括来自我们罗氏和基因泰克合作的单一肿瘤适应症。我们通过多管齐下的资本效率业务战略，从递归OS中利用价值48
不可药物的肿瘤学目标• 3000万美元的预付款和5000万美元的股权投资•每个项目里程碑增加，最多7个肿瘤学项目总计可能高达1.5B美元•净销售额中个位数的特许权使用费• Recursion拥有所有算法改进• LOWE Neuroscience和单一肿瘤学适应症的首个beta用户• 1.5亿美元的预付款和高达或超过5亿美元的研究里程碑和数据使用选项•此外，多达40个项目的可能项目里程碑费用高达或超过3亿美元•已选择一个项目和一张地图•净销售额的中高个位数分层特许权使用费• 5000万美元股权投资•高级计算方面的合作伙伴关系（例如基础模型开发）•优先获得计算硬件或DGXCloud资源• BioHive-2：帮助设计和建造下一代超级计算机•优先获得超过20 PB的真实世界、多模式肿瘤学数据，包括超过100,000名患者的DNA和RNA测序和临床结果数据•在发现中训练因果AI模型，生物标志物开发和患者选择•通过广泛的临床网络治疗发现平台、技术和数据加速临床试验注册的机会2021年12月宣布2023年11月宣布2023年7月宣布2020年9月宣布重大更新2023年11月宣布2023年12月宣布•利用Recursion预测的Enamine真实文库中约36B化合物的蛋白质-配体相互作用•旨在生成丰富的筛选库和2024年5月宣布的联合品牌客户产品•访问数十万个去识别记录，包括Helix的外显子组+（R）基因组学和纵向健康数据，为了在广泛的疾病领域训练因果AI模型并设计生物标志物和患者分层策略，令人兴奋的科学合作跨越了生物制药，技术和数据商标是其各自所有者的财产，仅用于信息目的。49于2024年10月宣布•探索生成AI能力并通过BigQuery改善搜索和访问•递归将探索在谷歌云上提供一些AI模型•可扩展的计算资源、改进的PB数据管理、持续的数据隐私和安全支持
3000万美元的费用Structure是一个费用结构的一部分，跨多个地图的费用总额可能超过5亿美元，不包括项目里程碑已验证的方法验证了Recursion绘制生物学图谱的科学方法以及Recursion提供基于成功的数据选项的能力里程碑支付分析化学扰动以及基因扰动可能会引发更大的第二个里程碑支付建筑技术构建细胞制造技术并生产超过1万亿个HIPSC衍生的神经元细胞来创建这个初始图谱额外的图谱在其他神经细胞环境中构建额外的图谱，这将进一步研究基因组规模的遗传和不同的化学扰动，为这项长达十年的合作，Roche-Genentech以3000万美元的价格从Recursion中选择了业界首创的神经科学现象图50
已启动工作的第1个联合项目正在向先导系列提名快速推进2023年11月Q3交付了多个肿瘤学数据包专注于肿瘤学Q2拜耳是LOWE（Recursion的LLM Orchestrated Workflow Engine）的第1个beta用户Recursion正在通过其与拜耳的合作伙伴关系在不可药物的肿瘤学Q1 Q3 51中交付价值
价值创造–数据战略52
管道伙伴关系许可数据子集和关键工具内部直接生成新数据，以最大限度地提高管道和伙伴关系价值驱动因素数据战略许可增强递归OS数据我们通过多管齐下的资本效率业务战略利用递归OS带来的价值*包括来自我们罗氏和基因泰克合作的单一肿瘤适应症。53
递归OS是一个不断发展的复杂模块的调色板54
[ DEMO ] 55 LOWE通过自然语言让递归OS触手可及，无需任何编码专业知识
[ DEMO ] LOWE通过自然语言让递归OS触手可及，无需任何编码专业知识56
Recursion OS现在不仅仅是专家用户可以访问的点解决方案的集合……它越来越多地通过Discovery用户界面集成和访问，我们的任何科学家都可以在舒适的笔记本电脑中使用它……57
文化与团队58
~43%女性男性~55%~1%非二元平价承诺签署人性别平价和颜色平价的人数据显示反映了2024年Q3，性别统计包括参与的个人拥有高级学位> 50%技术–数据科学、软件工程、自动化等。生命科学–生物、化学、发展等。战略运营> 500名员工职能细分地点旧金山、加州盐湖城、犹他州多伦多、安大略省蒙特利尔、魁北克伦敦、英格兰犹他州盐湖城总部，新增地点：•加利福尼亚州旧金山•安大略省多伦多•魁北克蒙特利尔•英国伦敦59我们的人
董事会Dean Li，MD pHD联合创始人RXRX，默沙东研究实验室总裁丨默沙东Zavain Dar联合创始人兼Dimension合伙人Rob Hershberg，MD pHD联合创始人、首席执行官兼HilleVax主席，Celgene前执行副总裁、CSO、CBO Chris Gibson，pHD联合创始人兼首席执行官Tina 万豪酒店总裁兼COO执行团队Ben Mabey首席技术官Kristen Rushton，MBA首席商业运营官丨Michael Secora Michael Secora，pHD丨首席财务官首席财务官 NAN Hatfield，京东 MBA首席法务官Laura Schaevitz，pHD高级副总裁兼研究主管丨David MaMD PHD首席医疗官商标是其各自所有者的财产，仅用于信息目的。Matt Kinn，MBA业务发展高级副总裁Najat Khan，博士首席研发官兼首席商务官我们的领导力将经验和创新汇聚在一起，推动TechBio 60 Chris Gibson，博士联合创始人兼首席执行官丨布莱克·博格森丨Zachary Bogue的博士联合创始人，京东的联合创始人兼Data Collective合伙人Najat Khan，博士首席研发官兼首席商务官Erica Fox首席人员和影响官
关于科学方法61的附加信息
这是在原代人类内皮细胞中生成的全基因组阵列CRISPR敲除图谱每个基因都以两两的方式表示（每个基因都以列和行的形式存在）深红色表示根据我们的神经网络的表型相似性，而深蓝色表示表型反相似性（根据我们的经验，这通常表明负调控）我们可以在多个剂量下添加数十万个小分子的表型，并使用网络应用程序查询这些图谱并与之交互数千个已知生物学的例子和化学基因组规模作图在这种细胞背景下具有显著效应的所有人类基因→ a ll h u m an g en es w it h s ig n if ic an t ef fe ct s in t h is c el lu la r c o n te xt → 62
一个这样的例子——由交互强度聚集的JAK/STAT通路，包括相似基因（红色）和相反基因（蓝色）都可以涉足新生物学领域和化学…JAK1 TNKS1BP1 PPP1R9B PHF13 SOCS3 PRKCH MEGF8 ASB7 SLC39A1 DOCK9 ZMYM3 FAM49B STK24 YWHAB IL6ST IL6R STAT3 IL6 JA K 1 IL 6 ST A T3 IL 6 R IL 6 ST YW H A B ST K 24 FA M 49 B ZM YM 3 TN K S1 B P 1 P P P 1 R 9 B P H F1 3 SO C S3 P R K C H M EG F8 A SB 7 SL C 39 A 1 D O C K 963
64次主动学习每次实验增加知识
有关管道程序的附加信息65
临床：CCM REC-994用于CCM •首个治疗候选药物进入行业赞助的CCM 2期试验（SYCAMORE）•与罗切斯特大学领先的KOL合作开发用于临床试验的CCM PRO仪器•推定的MOA可降低ROS和氧化应激，以挽救病原体内皮功能障碍方案概述临床更新• 2期主要安全性终点达到了在安慰剂和REC-994组中看到的相似AE-prafic •基于MRI的病灶体积减少趋势400mg对照安慰剂患者的含铁血黄素环尺寸•完成12个月治疗的参与者中有80%进入了LTE部分近期催化剂•计划在医学会议上展示数据并在同行评审的科学期刊上发表结果•预计将尽快与FDA会面，讨论额外临床研究的计划商业机会•约360,000名生活在美国的有症状CCM患者和未获批药理剂的EU5 •有利的竞争格局，REC-994估计在开发IP &独占性方面领先2年以上•美国和欧盟的ODD在获得批准后分别提供7年和10年的市场独占性•使用方法专利提供保护至2035年（不包括延期），正在寻求额外的保护，在CCM中具有口服生物可利用的小分子超氧化物清除剂的疾病潜力66
67个非肿瘤孤儿适应症产品美国+ EU5患病率脑海绵状畸形（CCM）REC-994（复发）> 1800000（对症：~360,000）特发性肺纤维化（IPF）Esbriet（吡非尼酮）> 160,000囊性纤维化（CF）VX-669/VX-445 + Tezacaftor + ivacaftor-福泰制药 > 55,000脊柱肌肉萎缩症（SMA）SPINRAZA（nusinersen）> 65,000资料来源：血管瘤联盟；Fleming KD等人基于人群的老年人脑海绵状畸形患病率：Mayo老龄化临床研究。JAMA Neurol。2017年7月1日；74（7）：801-805。doi：10.1001/jamaneurol.2017.0439。PMID：28492932；PMCID：PMC5647645；Spiegler S，et al cerebral cavernous malformations：an update on prevention，molecular genetic analysis，and genetic consulting。摩尔综合征。2018年2月；9（2）：60-69。doi：10.1 159/000486292。Epub 2018年1月25日。PMID：29593473；PMCID：PMC5836221；Maher T，et al特发性肺纤维化的全球发病率和患病率。Respir Res.2021年7月7日；22日（197）。Doi：10.1186/s12931-021-01791-z。PMID：34233665。DRG2022解决方案，报告：流行病学，囊性纤维化。CDC：SMA临床：CCM疾病概述：CCM是一种被低估的孤儿疾病67
siCTRL siCCM2 siCCM2 +辛伐他汀siCCM2 +胆钙化醇siCCM2 + REC-994在学术环境中使用我们的递归OS的早期版本，我们在根据机器学习分类器筛选的2,100个分子中确定了约39个分子，这些分子挽救了与CCM2功能丧失相关的复杂无偏表型。通过一组越来越复杂的后续验证性分析，REC-994脱颖而出，成为我们在5个月慢性CCM动物模型中测试的两种化合物之一，其中两种化合物都显示出显着的益处。临床：CCM CCM – Recursion OS 68 Gibson，et al. Applied protyping of the Recursion OS 68 Gibson，et al. Strategy for identifying repurposed drugs for treating of brain cavernous malformation。发行量，2015年
临床：CCM来源：以上数据来自Gibson，et al.鉴定治疗脑海绵体畸形的再利用药物的策略。流通，2015或递归内部数据（CCM1小鼠模型）• REC-994稳定脉管系统的完整性以应对通透性挑战•血管通透性改变是CCM病变的临床相关特征可减少CCM1中的病变数量和大小和CCM2 LOF小鼠模型1挽救乙酰胆碱诱导的血管舒张缺陷2病变大小（mm2）CCM1 LOF模型EKO + REC-994 WTEKO % V as o d ila ti o n乙酰胆碱[ log m ]病变大小（mm2）CCM2 LOF模型***抢救CCM2 mice3 DMSO对照REC-994 CCM2 WT CCM2 EKO D e rm al p e rm e ab ili ty（a b so rp ti o n，a u）皮肤渗透性缺陷*临床前研究：REC-994降低CCM69遗传小鼠模型的病变负荷并改善血管缺陷
健康REC-994 ImpactCCM •内皮细胞活化•平滑肌肉增殖•白细胞粘附•通过调节SOD2、CCM1（KRIT1）& CCM2抑制血小板聚集：CCM1或CCM2功能丧失导致内皮活化：•细胞-细胞连接完整性降低，单层通透性增加•血管舒张受损•海绵状血管瘤形成剂量REC-994恢复正常功能：• ROS平衡正常化•恢复静态内皮细胞状态•稳定适应于REC-994研究者手册的内皮屏障功能临床：CCM REC-994：作用机制70
REC-994 1期研究-SAD耐受性良好，无剂量依赖性不良事件和MAD MAD研究安慰剂50毫克200毫克400毫克800毫克TEAEs总数≥ 1个TEAEs的受试者总数540010343154严重程度轻度中度严重3100000300300310与研究药物的关系无不可能肯定310000000010202100120110 SAEs总数≥ 1个TEAEs终止研究药物到期至AE00000000000000来源：REC-994用于治疗有症状的脑海绵状畸形（CCM）1期SAD和MAD研究结果。在Alliance to Cure科学会议上的口头报告。2022Nov 17 Clinical：CCM Further Confidence：Clinical studies indicate favorable safety profile 71
项目概述NF2与HDAC抑制剂的首次疾病机会临床更新近期催化剂商业机会IP &排他性•口服生物可利用的I类和IIB类HDAC小分子抑制剂在2/3期（POPLAR）试验中•独特的MOA，可破坏PP1-HDAC界面，在不影响总AKT的情况下减弱病理生理学p-AKT • FDA于2021年授予的NF2突变脑膜瘤快速通道指定• A部分（2期）完全入组，24名成人参与者•早期1期研究显示CNS肿瘤患者的MPFS为9.1个月，包括5名NF2患者• REC-2282的治疗浓度在早期1期研究中在血浆和CNS肿瘤中达到•预计在2024年第四季度进行2期更新•美国和EU5有约33,000名NF2相关脑膜瘤患者有资格在没有批准的疗法的情况下接受治疗•有可能扩展到包括间皮瘤、MPNST和EHE在内的其他NF2突变人群•美国和欧盟的ODD在获得批准后分别提供7年和10年的市场独占性•物质组成专利提供到2030年的保护（不包括扩展）临床：NF2 REC-2282用于2型神经纤维瘤病（NF2）72
73 •威胁死亡率；如果可以，手术切除是首要干预•许多患者有多发性脑膜瘤，表现出异质行为和不同步生长•肿瘤的停滞或缩小可以改善预后~2.7万名患者有携带NF2突变的脑膜瘤（零星）~6000名NF2患者有脑膜瘤（家族性）> 6.6万名患者有脑膜瘤可治疗US + EU5患者~3.3万名颅内脑膜瘤来源：Pemov等。神经纤维瘤病2型相关颅脑和脊髓脑膜瘤的比较临床和基因组分析。自然。2020年7月28日；10日（12563）。DOI：https://doi.org/10.1038/s41598-020-69074-z；诺德临床：NF2疾病概述：2型神经纤维瘤病（NF2）脑膜瘤73 •大多数肿瘤是良性且生长缓慢，但位于中枢神经系统会导致严重的发病率或死亡率•预后受到发病年龄较小、脑膜瘤数量较多和具有截断性突变的不利影响
74临床：NF2 NF2敲低细胞健康细胞REC-2282 HUVEC，人脐静脉内皮细胞；NF2,2型神经纤维瘤病；siRNA，小干扰RNA。阻止NF2缺陷型脑膜瘤模型在小鼠中的生长&再生+ REC-2282（月）+正常饮食（月）来自OS的洞察：REC-2282挽救了NF2的丢失74
75 AKT，蛋白激酶B；eIF4F，真核起始因子4F；HDAC，组蛋白去乙酰化酶；mTOR，雷帕霉素的哺乳动物靶点；mTORC1；雷帕霉素复合物1的哺乳动物靶点；NF2,2型神经纤维瘤病；PI3K，磷酸肌醇3-激酶；PP1，蛋白磷酸1；RAS，网状激活系统。NF2编码蛋白Merlin并负调控mTOR信号123 Merlin缺失导致PI3K/AKT/mTOR通路信号传导增加致癌mTOR信号传导与HDAC抑制剂停止细胞增殖和存活正常细胞增殖和存活细胞增殖和存活组成活化独立于细胞外因子，对正常调节活性的生化信号没有反应12323临床：NF2 REC-2282：作用机制75口服生物可利用、中枢神经系统穿透、小分子HDAC抑制剂
761 Sborov DW，et al. HDAC抑制剂AR-42在多发性骨髓瘤和T细胞和B细胞淋巴瘤患者中的1期试验。Leuk淋巴瘤。2017年10月；58（10）：2310-2318。2 Collier KA等人的组蛋白去乙酰化酶抑制剂AR-42在2型神经纤维瘤病相关肿瘤和晚期实体恶性肿瘤患者中的1期试验。癌症Chemother Pharmacol。2021年5月；87（5）：599-611。3分别为伏立诺他/贝立诺他/罗米地辛的处方信息临床：NF2 REC-2282似乎很适合NF2 vs其他HDAC抑制剂76 REC-2282将成为治疗NF2脑膜瘤的首例疾病HDAC抑制剂
使用MEK1/2抑制剂的FAP的首次疾病机会•口服生物可利用，1b/2期MEK 1/2的小分子非ATP竞争性变构抑制剂（TUPELO）• REC-4881在疾病相关临床前模型中与已批准的MEK抑制剂相比显得更有活性• FDA于2022年授予FAP中的快速通道指定•第1部分以4 mg的QD完成，通常具有良好的耐受性与其他MEK抑制剂的安全性特征一致•早期PD数据表明4 mg具有药理活性–第2部分方案更新为剂量递增/扩大•疗效将评估12周时相对于基线的息肉负荷变化• 2024年第二季度实现的第2部分的FPI •预计在2025年上半年实现第2阶段初步读数•美国和欧盟5国约有50,000名FAP患者有资格获得未经批准的疗法的治疗•有机会治疗中度至重度人群，以潜在地延迟或预防手术干预•美国和欧盟的ODD提供7批准后的市场独占性分别为10年•没有已知的市场准入障碍计划概述临床更新近期催化剂商业机会IP &独占性临床：FAP REC-4881用于家族性腺瘤性息肉病（FAP）77
78患者群体~5万确诊US + EU5患者•由APC基因突变引起的常染色体显性肿瘤易感性综合征•经典FAP（生殖系突变）：•结肠和上消化道出现数百至数千个息肉•肠外表现（例如，硬纤维状肿瘤）•如果不治疗，40岁前发生结直肠癌（CRC）的可能性为100% •护理标准：青春期结肠切除术•结肠切除术后，患者在结肠和上消化道发现有明显的息肉进展为消化道癌息肉的风险https://www.hopkinsmedicine.org/health/conditions-and-diseases/familial-adenomatous-polyposis临床：FAP疾病概述：家族性腺瘤性息肉病78
临床：FAP在相关FAP模型中新型OS Insight的临床前验证79
80 Jeon，WJ，et al.（2018）。WNT/β-catenin和RAS-ERK通路之间的相互作用，以及通过靶向WNT/β-catenin通路降解β-catenin和RAS的抗癌策略。npj Precision Oncology，2（5）。33 REC-4881抑制MEK1/2并恢复β-Catenin破坏复合物对RAS的不稳定，使细胞恢复到WNT-off样状态21疾病状态REC-4881影响临床：FAP MOA：REC-4881阻断WNT突变诱导的MAPK信号80口服生物可得，小分子MEK抑制剂
项目概述临床更新近期催化剂商业机会IP &独家临床：AXIN1或APC首次使用MEK 1/2抑制剂治疗AXIN1或APC突变癌症的疾病机会•口服生物可得，MEK1/2的小分子非ATP竞争性变构抑制剂2期（LILAC）•首个治疗候选药物在AXIN1或APC突变癌症中推进2期信号发现研究• Recursion在肿瘤学领域的首个临床试验和首个使用推论搜索进行假设生成• REC-4881的安全性磨合可在分配前识别RPTD •旨在评估AXIN1或APC突变肿瘤两个独立队列中活性的协议•疗效将评估通过RECIST 1.1测量的ORR • 2024年第一季度实现的FPI •预计在2025年上半年进行2期初步读数•在美国和EU5中诊断出约104,000名携带AXIN1或APC突变的2L +可药物治疗患者的发病率• AXIN1和APC基因被市售的NGS面板覆盖和液体活检检测化验•正在申请保护至2043年的使用方法专利（不包括延期）•没有已知的市场准入障碍81 REC-4881用于AXIN1或APC突变癌症
82 • AXIN1和APC基因被市售的NGS面板和液体活检检测检测所覆盖• FDA指南支持使用ctDNA作为检测资格标准改变的患者选择以及作为招募标志物阳性和标志物阴性人群的试验的分层因素4 •多种肿瘤类型将为研究设计和患者选择提供信息灵活的患者选择策略和研究设计当存在时，AXIN1或APC突变可能是跨多个实体瘤1AXIN1和从AACR Genie Portal获得的APC改变频率的可操作驱动因素。2使用美国和欧盟5跨肿瘤每年死亡人数的先进人口估计，从ACS和ECIS中提取。3个CRC种群仅限于RAS/RAF野生型。4 https://www.fda.gov/media/158072/download。~每年10.4万例2L +药物可治疗的AXIN1/APC突变病例（US & EU5）1,2结直肠3 42%上GI 18% SCCHN 15%泌尿外科13%妇科7%乳腺4%临床：AXIN1或APC疾病概述：AXIN1或APC突变癌症82
83临床：AXIN1或APC REC-4881与APC和AXIN1的遗传KO在表型上相反，提供了一种新的机制，可以恢复由这些基因AXIN1 APC 2.5 μ m 1.0 μ m 0.25 μ m 0.1 μ m REC 4881丢失建模的疾病状态突变模型中显着更大的抗肿瘤活性导致显着的PFS获益递归OS鉴定AXIN1 & APC生物学的新见解83
项目概述临床更新近期催化剂商业机会IP &排他性潜在first-in-class小分子用于预防rCDI •口服生物可利用、小分子艰难梭菌毒素抑制剂和Recursion开发的首个NCE •差异化MOA选择性靶向细菌毒素，同时避免宿主以最大限度地减少不良事件•在金标准仓鼠模型中显示出优于贝兹洛妥单抗的强大临床前活性•在无DLTs和无SAE的1期剂量递增中具有良好的安全性和耐受性•在1期中发现的不良事件最小，并且所有被视为1级的• BID给药提供的治疗暴露预计将达到目标波谷浓度• 2期首例给药患者发生在2024年第四季度•初步读数预计为YE2025 •美国和欧盟5国> 100,000名高风险rCDI患者，其预防复发性疾病的治疗选择有限•针对因合并症而没有资格接受FMT或基于微生物组的治疗的人群的Ability •允许保护至2042年的物质组成专利（不包括延期）•没有已知的市场准入障碍REC-3964用于预防复发性艰难梭菌感染（rCDI）临床：艰难梭菌84
疾病状态健康细胞REC-3964 0.1 μ M临床：艰难梭菌• REC-3964有效抑制毒素B，具有对毒素A的残留活性，而贝兹洛妥单抗对毒素B具有特异性。•治疗结束时与单独使用贝兹洛妥单抗相比，REC-3964的生存概率存在显着差异（p < 0.001，对数秩检验）REC-3964显著延长了生存期，优于SOC Insight from OS：REC-3964经艰难梭菌毒素治疗的获救细胞85
临床：艰难梭菌CDI毒素与细胞表面受体结合并引发内吞事件1自催化切割事件将CDI毒素的葡萄糖基转移酶酶结构域释放到受感染细胞的胞质溶胶中2葡萄糖基转移酶将Rho家族GTP酶锁定在非活性状态3 Rho GTP酶的失活改变细胞骨架动力学，诱导细胞凋亡，并损害屏障功能，从而驱动CDI 43124的病理效应Adapted from Awad，MM. et al.（2014）。艰难梭菌毒力因子：一种厌氧孢子形成病原体的洞察。肠道微生物。5(5), 579-593.REC-3964是Recursion首个到达临床的小分子NCE REC-3964：艰难梭菌毒素选择性抑制剂86
3124临床：艰难梭菌REC-3964：艰难梭菌毒素的选择性抑制剂87 REC-3964结合并阻断毒素的先天葡萄糖基转移酶的催化活性，但不是宿主的55 REC-3964是Recursion的第1个小分子NCE到达临床适应于Awad，mm等人（2014）。艰难梭菌毒力因子：一种厌氧孢子形成病原体的洞察。肠道微生物。5(5), 579-593.
88试验设计•随机，双盲试验人群•健康参与者• SAD（n = 48）• 36名接受REC-3964治疗的参与者• 12名接受安慰剂治疗的参与者• MAD（n = 42）• 34名接受REC-3964治疗的参与者•8名接受安慰剂主要目标治疗的参与者丨评估REC-3964的SAD和MAD的安全性和耐受性丨单次后评估REC-3964的PK谱和多剂量1期Topline • REC-3964口服给药在所有受试者中均具有良好的耐受性丨3%（n = 1）的SAD参与者伴有药物相关AEs丨12%（n = 4）的MAD参与者伴有药物相关AEs丨所有AEs均被视为1级丨未观察到与治疗相关的停药• REC-3964表现出有利的PK曲线丨在测试的剂量范围内（50 mg – 1200 mg）暴露（AUC）大约按剂量比例增加丨半衰期范围为~7-10小时；预期BID给药将达到目标谷值浓度临床：艰难梭菌REC-3964用于艰难梭菌1期研究完成88
MAD研究安慰剂（N = 8）n（%）100mg（N = 10）n（%）300mg（N = 8）n（%）500mg（N = 8）n（%）900mg（N = 8）n（%）REC-3964总体（N = 34）n（%）MAD总体（N = 42）n（%）TEAEs总数17245974562 ≥ 1 TEAE6（75.0）8（80.0）4（50.0）5（62.5）4（50.0）21（61.8）27（64.3）与研究药物的关系不相关4（50.0）6（60.0）3（37.5）4（50.0）4（50.0）17（50.0）21（50.0）相关2（25.0）2（20.0）1（12.5）1（12.5）04（11.8）6（14.3）腹胀2（25.0）1（10.0）1（12.5）1（12.5）03（8.8）5（11.9）胀气01（10.0）0001（2.9）1（2.4）严重程度1级6（75.0）8（80.0）4（50.0）5（62.5）4（50.0）21（61.8）27（64.3）2级000000级≥ 30000000 SAE总数0000000因AE-000000终止研究药物TEAEs =治疗中出现的不良事件；1级=轻型，2级=中度，3级=重型，4级=危及生命，5级=致命REC-3964耐受性良好，无治疗相关SAE临床：艰难梭菌进一步信心：临床研究证实安全性89
方案概述临床更新近期催化剂商业机会IP &独家潜在一流分子胶降解剂用于生物标志物选定人群• REC-1245展示了RBM39降解以调节DDR而不影响跨多个细胞系的CDK12 • REC-1245展示了暴露、RBM39降解之间的强烈直接关系，和肿瘤体积•在疾病相关动物模型中没有重大的体外安全问题，具有良好的耐受性•计划在不到18个月的时间内从目标识别推进到IND授权研究• IND接受了2024年第三季度的研究，预计将于2024年第四季度启动1/2期•第一个在第1阶段第1A部分（剂量递增）部分给药的患者•在第1阶段达到药理活性剂量的证据•> 100,000名美国和EU5患者最初可寻址，并在一线疗法中取得进展•作为单一药物或与其他药物（DDR抑制剂，检查点抑制剂、化疗）•正在申请保护至2043年的物质组成专利（不包括延期）•没有已知的市场准入障碍90临床：富集生物标志物的实体瘤和淋巴瘤REC-1245：富集生物标志物的实体瘤和淋巴瘤的RBM39降解剂