阿斯利康爱尔兰有限公司
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2025年6月16日
Cellectis S.A.
8，rue de la croix Jarry，75013 Paris，France注意：首席执行官
女士们先生们：
本附函协议（此“附函”）由Cellectis S.A.（“Cellectis”）与阿斯利康 Ireland Limited（“阿斯利康”）（统称“双方”）于2025年6月16日（“附函生效日期”）订立，乃参考双方于2023年11月1日订立的联合研究及合作协议（“JRCA”）。
根据JRCA，阿斯利康和Cellectis就多达十（10）个研究项目进行合作，而本附信适用于其中一个项目，即有关[***]（the“[***]程序”）。考虑到前提和在此提出的相互承诺和条件以及其他良好和有价值的对价，兹确认其收到和充分性，有意受法律约束的各方在此同意仅就[***]候选产品或（如适用）相关的许可产品（每个该等产品，一个“[***]产品”），为免生疑问，此类修改不适用于任何其他候选产品，JRCA应在没有本文所述修改的情况下适用于这些候选产品。否则，JRCA应保持完全有效，除非本文另有规定或定义，本附函中使用的任何大写术语应具有JRCA中赋予它们的含义。
的临床前研究计划[***]根据JRCA发起的计划于[ JSC ]获得联合指导委员会（“JSC”）的批准***].一份总结[***]临床研究计划为[***】方案（“临床研究计划概要”）附于本协议附件，双方特此约定，就[***]将在[内]缔约方之间最后确定的方案***】之生效日期（连同研究计划摘要）的“【***]临床研究计划”）。那个[***】现将临床研究计划加入临床前研究计划，共同构成研究计划。根据本附函的条款，JRCA和[***]临床研究计划仅就任何[***]产品，如各方之间，在（i）阿斯利康行使期权或（ii）本附函被终止之前，Cellectis应通过完成I/II期剂量递增的1期剂量递增部分（“1期剂量递增”或“1期剂量递增研究”）对相关临床开发活动承担唯一监管和临床责任，并
董事Sharon Barr（美国）、Ruth Diazaraque（西班牙）、Ruud Dobber（荷兰）、Alan Downey、Shane Doyle、Marc Dunoyer、David Fredrickson（美国）、Susan Galbraith（英国）、Sylvia Kiely、Ruth March、Aradhana Sarin（美国）、Pascal Soriot（法国）公司注册号：734129
扩大临床试验[***]（“学习”）和Cellectis还应担任该学习的主办人（统称为“[***] Cellectis临床研究活动”）。如下文所述以及在[***]临床研究计划，就任何[***]产品，直至根据第3节所述过渡活动将IND和赞助转移至阿斯利康，Cellectis应持有该研究的研究性新药申请（“IND”），并应负责准备、报告、获取、维护监管文件以及与相关监管机构的沟通。那个[***】Cellectis临床研究活动应当包括：
i.
监管状况.Cellectis应进行第1期剂量递增研究，如[***】临床研究计划。Cellectis应为IND持有人，在美国境外，临床试验申请（“CTA”）申请该研究。Cellectis还应是1期剂量递增研究的发起人（定义见21 CFR 312.3和ICH-GCP），并负责进行和监督1期剂量递增研究。根据并在阿斯利康行使选择权的情况下，各方同意并承认，阿斯利康将负责（i）在Cellectis将其转让给阿斯利康后的相关IND，以及（ii）在其转让给TERM3后的相关CTA保荐。
ii.
临床试验设计与文献.按照在[***]临床研究计划，Cellectis和阿斯利康应在临床试验设计、里程碑（例如，首个站点激活、首例患者给药、数据库锁定、最终CSR提交、IND/试验主文件传输给阿斯利康）和预期时间表方面保持一致，以实现这些里程碑。Cellectis应准备：（a）研究的初始方案，其中应包括安全报告过程和时间表（可能会不时修订，每个a“礼宾”）；（b）研究的患者模板知情同意表格和授权书（可能会不时修订，每份为“ICF”）和（c）任何其他研究水平文件，包括但不限于IB、监测计划、患者卡。Cellectis应将作为IND/CTA提交包一部分的此类协议和ICF最迟于【***】且阿斯利康应尽其合理努力确保不迟于【***]在Cellectis向JPT提交议定书和ICF之日之后。Cellectis应确保所有ICF和任何其他适用的患者授权和同意允许共享在执行第1阶段剂量递增时产生的所有相关数据和结果（统称，“临床数据”）与阿斯利康，包括本附函所设想的，经[***】临床研究计划和JRCA。Cellectis应根据适用法律和任何适当和必要的审查机构的要求，获得对研究和任何相关文件（包括议定书和ICF）的任何必要的事先批准和正在进行的审查，包括但不限于根据适用法律和标准适当组成的任何适用的机构审查委员会，以充当人体受试者研究审查委员会（“IRB”）或伦理委员会（“欧共体”).如果Cellectis需要第三方合同研究组织的支持（“CRO”）进行临床试验，CRO的选择应由Cellectis从本协议附表一所列的批准临床供应商名单中进行，且Cellectis与该CRO之间的协议应（i）规定该CRO收集的任何和所有数据应允许Cellectis与阿斯利康共享（根据在JPT上的协议要求）；以及（ii）包含至少与JRCA中规定的一样严格的保密规定。
a.
JRCA第5.4节应予取消适用，应按以下方式全部替换：
“5.4安全调查结果共享。
5.4.1
Cellectis应在【或之前向阿斯利康提供报告】***】关于任何不良安全发现（包括但不限于从监管机构收到的任何和所有与安全相关的通信、查询、通知和调查以及所有加急的病例报告）。尽管有上述规定，每一缔约方均应及时向另一缔约方披露其所掌握的关于任何不利安全发现的任何相关信息（包括但不限于从监管部门收到的任何和所有与安全相关的通信、查询、通知和调查），不得无故拖延【***].
5.4.2
[***].正如在[***】临床研究计划，Cellectis应建立全球数据库（“广发行”）和全球安全数据库（“GSDB"）为[***]并且根据JRCA第6.6节的规定，在本附函终止时或在本附函终止后并在阿斯利康行使期权（以较早者为准）的情况下，阿斯利康应对此类GDB和GSDB负责。为免生疑问，Cellectis应提供阿斯利康应要求的协助，以促进GDB、GSDB以及与[ [阿斯利康]相关的任何和所有临床数据的过渡[***]向阿斯利康行使期权后（如适用）授予。[***】双方应订立药物警戒协议，载明安全数据交换要求[***】研究计划。If Cellectis requires support of either a third party provider of either a third party provider of Pharmacoviligance services（"光伏供应商”）进行第1阶段剂量升级；和/或第三方提供者建立GSDB（“GSDB提供商”），应由Cellectis从本协议附表一所列的批准药物警戒和数据供应商名单中选择此类PV提供商和/或GSDB提供商。Cellectis应促使Cellectis与该光伏提供商和/或GSDB提供商之间的协议应（i）规定，该光伏提供商和/或GSDB提供商收集的任何和所有数据应允许Cellectis与阿斯利康共享（根据JPT上的协议要求）；以及（ii）包含至少与JRCA中规定的一样严格的保密规定。”
iv.监管文件。Cellectis应按照【***】临床研究计划。Cellectis应向阿斯利康提供一份应向监管机构作出的任何监管文件草案的副本，并应向阿斯利康提供不低于【***】在此类回复的传递前，对此类监管文件草案进行审查并提出意见。Cellectis应本着善意考虑，并应落实阿斯利康及时提供的与此相关的所有合理评论。Cellectis将在提交后立即向任何监管机构提供其提交的所有最终监管文件的副本给阿斯利康。审评周期内的监管文件更新（例如IND审评、CTA审评、修订审评）将接受阿斯利康的审评[***].
v.
监管通讯.在不限制JRCA第5.4节（安全发现共享）的情况下，Cellectis应向阿斯利康提供通知[***】其从任何监管当局（直接或间接地，包括从CRO）收到的任何行动或通讯，与任何[***]产品，包括与审计或检查有关的。Cellectis还应及时向阿斯利康提供一份从监管机构收到的任何信函的副本，如果是监管机构就安全事项发出的口头信函，还应向其提供此类信函的书面摘要。Cellectis应向阿斯利康提供合理机会，以审查和评论Cellectis对与任何监管机构就任何[***】产品提前传导这样的反应。Cellectis应落实阿斯利康及时提供的与此相关的所有合理评论。
vi.
监管会议.Cellectis应向阿斯利康提供【***】与监管部门召开临时会议的书面通知，涉及任何【***]在此类会议的筹备和战略中以及与会议结果相关的任何讨论和行动中提出产品并将阿斯利康纳入其中。对于Cellectis以主办人身份要求召开的会议，Cellectis应确保就该会议的目标咨询阿斯利康，并留出足够的时间进行审查和投入（为免生疑问，这应要求咨询阿斯利康至少【***】会议日期前[***]），并且阿斯利康有机会自行决定选择一名阿斯利康的与会者参加该会议。
a.
Cellectis应保留所有[***]产品和[***] Cellectis在执行[***]临床研究活动（统称“记录”）根据ICH指引和适用法律。Cellectis应保留并促使相关临床试验研究人员和其他关键人员保留在本附函下花费的所有资金的所有记录，并应向阿斯利康提供必要的记录，以使阿斯利康遵守当时有效的任何医生付款透明度法律、规则和条例。
b.
Cellectis应允许监管机构对Cellectis及其记录进行检查或审计，并应确保其关联公司和CRO也允许此类检查和审计。除非被禁止
适用法律规定，Cellectis应当：（a）允许阿斯利康出席和观察前述检查或审核（但在此类检查和审核该CRO的情况下，Cellectis应当[***]允许阿斯利康观察此类检查或审计）和（b）向阿斯利康提供一份详细的书面报告，说明监管机构就监管审计或检查进行的任何口头沟通。Cellectis应尽商业上合理的努力与阿斯利康合作编制对监管机构的任何回复，包括任何与任何[***]产品。
b.
遵守法律、政策.第1阶段剂量升级，包括任何相关的人体样本采集，应按照适用法律、适用的议定书和ICF以及以下阿斯利康政策和程序进行：
[***]
c.
数据和结果报告.在不限制任何数据和结果共享的情况下，可在[***]临床研究计划或任何相关的方案和ICF，Cellectis应直接或通过JPT向阿斯利康提供以下各项：
[***]
[***]
关于各草案[***】，如适用，由Cellectis向阿斯利康提供，阿斯利康应具有【***]（关于每一[***]）收到该等草案后对其提出意见。Cellectis应实施阿斯利康提供的任何合理评论。Cellectis应向阿斯利康交付每一份[***]迅速（但在任何情况下不得迟于[***]）定稿后。
2.
期权期.仅就[***】候选产品，JRCA第1.15 4节应予取消适用，并按以下方式全部替换：
“1.15 4“期权期”是指，就候选产品而言，自JSC根据第2.3.1节（研究计划——一般）批准该候选产品的研究计划之日起至（i）[***】第1期剂量递增最后一个开放队列（不含回填队列）的患者中有[***]，或；
（ii）日期为【***】1期剂量递增中最后一名患者（不含回填队列）治疗完毕后，以较晚者为准。”
3.
过渡活动.在阿斯利康行使期权时，Cellectis应启动与过渡相关的工作流程，以[***]产品和研究，包括但不限于与向阿斯利康和Cellectis转让IND、赞助、数据以及GDB和/或GSDB有关的研究，应在切实可行的范围内尽快完成与过渡相关的工作流程。在过渡期间，Cellectis将继续履行其制造和开发[***]产品，并根据[***】临床研究计划。为免生疑问，JRCA的第3.7节（知识和技术转让）、第6.3节（监管文件的转让）和第6.4节（参考权）应适用于缔约方之间商定的任何与过渡相关的工作流程。双方应在开始此类过渡活动之前就任何和所有此类过渡相关工作流程商定具体的过渡计划。
4.
制造业.只要本附函有效，无论阿斯利康是否已就该【***]候选产品，JRCA第7.1节（期权前行使日）应管辖任何[***]为研究目的的产品规定（如有）选择任何CMO以提供履行Cellectis根据[ [***]临床研究计划应事先获得阿斯利康的书面批准（并且，为清楚起见，就第1阶段剂量递增研究而言，JRCA第7.2节（期权后行使日）不适用于任何此类产品）。
a.
Cellectis同意，并将确保其关联公司和CRO同意，阿斯利康或阿斯利康的指定关联公司之一或代表阿斯利康行事的第三方独立审计师，该第三方审计师为Cellectis可接受的（受保密义务约束），并且前提是该等阿斯利康的关联公司和第三方审计师受保密义务的约束，至少与JRCA中规定的保密义务一样严格，应具有[***】在无因由的情况下有权对[***]
[***】注意，[***]、审计并有权查阅：（i）所有记录；（ii）Cellectis的合规/反腐败计划；（iii）Cellectis拥有或使用的任何和所有场地或设施和系统，用于开发或制造[***]产品或在[***] Cellectis临床研究活动，关于cGCP、cGMP、cGLP、GVP、健康、安全和环境事项以及伦理和合规问题，在每种情况下（（i）–（iii）），在必要的范围内，以确认Cellectis遵守本附函和JRCA。
b.
这里的审核和访问权限包括面对面或在线访谈的权利[***]各自的雇员、管理人员，具体规定Cellectis有权酌情选择这些雇员和管理人员；以及有权访问和审查（软拷贝和硬拷贝（如果有））任何和所有内部政策，与[***】Cellectis内部审计报告、程序及其他内部文件的程序。作为其初始合规性评估的一部分，阿斯利康应另外被允许进行CGCP审计[***].
c.
在根据本第3节进行任何审计之后，阿斯利康将向Cellectis提供一份审计报告，以使各方能够就重大事项的保留意见达成一致。阿斯利康可能会要求Cellectis在合理的延迟范围内准备一份由各方同意的纠正行动计划，以解决任何重大问题。Cellectis应实施并负责此类纠正行动计划。
7.
里程碑.任何[***】候选产品应被视为已在开发案例1下开发。只为[***]程序及相应的[***】Cellectis研究活动，表9.3.1（a）– JRCA的发展里程碑将被取消应用，并由下表全部取代：
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表9.3.1（a）–发展里程碑 |
发展里程碑事件 |
发展里程碑支付 |
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候选产品或经[ [ [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ]***] |
[***] |
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[***] |
[***] |
[***] |
[***] |
[***] |
[***] |
[***] |
[***] |
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表9.3.1（a）–发展里程碑 |
发展里程碑事件 |
发展里程碑支付 |
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候选产品或经[ [ [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ]***] |
[***] |
[***] |
[***] |
[***] |
a.
Cellectis向阿斯利康声明、保证及契诺，即[***】Cellectis临床研究活动应以称职和专业的方式并按照适用的科学和临床标准进行。
b.
[***]，Cellectis应提交一份附表，列出就任何[***】截至该日期产品真实无误（《中国证券报》、《证券日报》、《证券日报》、《证券日报》、《证券日报》、《证券日报》、《证券日报》、《证券日报》、《证券日报》、《证券日报》、《证券日报》、《证券日报》、《证券日报》、《证券日报》、《证券日报》、《证券日报》、《证券日报》、《证券日报》、《证券日报》、《证券日报》、《证券日报》、《证券日报》、《证券日报》、《证券日报、《证券日报》、《证券日报》、《证券日报》、《证券日报》、《证券日报》、《证券日报》、《证券日报、《证券日报》、《证券日报》、《证券日报》、《证券日报》、《证券日报》、《证券日报》、《证券日报期权行使时间表”).如果提交了此种划界案，缔约方应通过JSC迅速开会、讨论并批准此种时间表的最终版本。
9.
任期与终止.本附函自附函生效日期开始生效，并应继续有效，直至以下较早者为止：
a.
若阿斯利康不行使其选择权【***】适用的期权期、该期权期结束时和JRCA第3.1.2（c）节期间的产品适用；或
b.
由阿斯利康终止：（i）JRCA全文，（ii）[***]临床研究计划，（iii）各[***]产品，在每种情况下（（i）-（iii）），根据JRCA第14.2条（终止），
该日期，即“附函终止日”。
10.
期权行使的影响.根据阿斯利康行使期权，并且在不影响第3节（过渡）的情况下：
a.
阿斯利康拥有唯一的开发权，并对任何及所有【***]产品和[***】研究计划视同相应修改。
b.
经阿斯利康书面请求，除非任何监管机构明确禁止，Cellectis应及时将Cellectis自终止生效之日起正在进行的1期剂量递增研究的控制权转让给阿斯利康，并继续进行阿斯利康要求的临床试验，以使该等转让能够在不中断任何该等临床试验的情况下完成；
c.
Cellectis应及时以电子形式或各方共同约定的其他替代形式向阿斯利康提供此前未向阿斯利康提供的所有临床数据和记录（包括由第三方代表Cellectis持有的任何此类临床数据和记录）；
d.
Cellectis应立即将Cellectis就第1阶段剂量递增研究订立的任何协议转让给阿斯利康（或其指定人）。Cellectis也应
一般与阿斯利康合作，以促进此类协议和关系向阿斯利康的过渡。
11.
终止的效力。如果根据第9节终止附函，则适用JRCA第14.3.2节的规定。终止本附函并不解除一方明确表示在本附函终止或到期后仍有效的义务。在不限制前述内容的情况下，本第十一条和第十二条（一般规定）因任何理由在本附函件终止时仍然有效。
12.
一般规定.JRCA第15条（杂项）将视情况被视为适用于本附函比照.如果本附函与JRCA发生任何明示冲突或不一致，本附函的条款和条件将对本协议的标的进行控制。本附函连同JRCA列出了完整的、最终的、排他的协议以及双方就本协议标的事项达成的所有契诺、承诺、协议、保证、陈述、条件和谅解，并取代了双方之前就本协议标的事项达成的所有协议和谅解。除本附函中明确规定外，JRCA的所有条款和条件在其有效期内将保持完全有效。
[签名页关注]
作为证明，双方已促使本协议由其正式授权的代表签署。
阿斯利康爱尔兰有限公司
签名：
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职位：
同意并得到以下方面的承认：
Cellectis S.A.
签名：
姓名：
职位：