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美国

证券交易委员会

华盛顿特区20549

表格20-F

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（标记一）

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或

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或

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​

或

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为从____________到_____________的过渡期

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委托档案号：001-37891

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AC Immune SA

（在其章程中指明的注册人的确切名称）

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不适用

（注册人姓名翻译成英文）

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瑞士

（成立法团的司法管辖权）

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EPFL创新公园

B座

1015洛桑

瑞士

（主要行政办公室地址）

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Andrea Pfeifer

电话：+ 41213459121

EPFL创新公园

B座

1015洛桑

瑞士

（公司联系人的姓名、电话、电子邮件和/或传真号码和地址）

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副本至：

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根据该法第12（b）节注册或将注册的证券：

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根据该法第12（g）节注册或将注册的证券：

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无

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根据该法第15（d）节有报告义务的证券：

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无

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请注明截至年度报告所涵盖期间结束时发行人各类股本或普通股的流通股数量。

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普通股：100,410，377

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如果注册人是《证券法》第405条所定义的知名且经验丰富的发行人，请用复选标记表示。

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☐是否

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如果此报告是年度报告或过渡报告，请用复选标记表明注册人是否不需要根据1934年《证券交易法》第13或15（d）节提交报告。

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☐是否

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注意–勾选上述方框不会免除根据1934年《证券交易法》第13或15（d）条要求提交报告的任何注册人根据这些条款承担的义务。

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用复选标记表明注册人（1）在过去12个月内（或要求注册人提交此类报告的较短期限内）是否已提交1934年证券交易法第13或15（d）条要求提交的所有报告，以及（2）在过去90天内是否已遵守此类提交要求。

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是☐否

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用复选标记表明注册人在过去12个月（或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内）是否以电子文件方式提交了根据S-T条例第405条（本章第232.405条）要求提交的每一份互动数据文件。

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是☐否

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通过复选标记指明注册人是大型加速申报人、加速申报人、非加速申报人还是新兴成长型公司。见《交易法》第12b-2条中“大型加速申报人”、“加速申报人”、“新兴成长型公司”的定义。

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​

如果一家按照美国公认会计原则编制财务报表的新兴成长型公司，请勾选注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13（a）节提供的任何新的或修订的财务会计准则。

☐

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用复选标记表明注册人是否已就编制或发布其审计报告的注册会计师事务所根据《萨班斯-奥克斯利法案》（15 U.S.C. 7262（b））第404（b）节对其财务报告内部控制有效性的评估提交报告和证明。

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是☐否

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如果证券是根据该法第12（b）节登记的，请用复选标记表明备案中包括的登记人的财务报表是否反映了对先前发布的财务报表的错误更正。

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☐

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用复选标记表明这些错误更正中是否有任何重述，需要对注册人的任何执行官根据§ 240.10D-1（b）在相关恢复期间收到的基于激励的补偿进行恢复分析。

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☐

用复选标记表明注册人编制本备案中包含的财务报表所依据的会计基础：

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如果针对上一个问题已勾选“其他”，则用复选标记表示注册人选择遵循的财务报表项目。

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☐项目17 ☐项目18

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如果这是一份年度报告，请用复选标记表明注册人是否为空壳公司（定义见《交易法》第12b-2条）。

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☐是否

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AC Immune SA

目 录

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财务和其他信息的介绍

除非另有说明或上下文另有要求，否则本20-F表格年度报告（“年度报告”）中所有提及“AC Immune”、“ACIU”、“公司”、“我们”、“我们的”、“我们的”、“我们的”、“我们的”或类似术语均指AC Immune SA及其子公司。公司拥有各种已注册和未注册的商标，其中一些已获得或正在寻求保护，包括Morphomer™，超抗原^®及其公司名称、标识和纳斯达克全球市场代码。本年度报告中出现的其他公司的所有其他商标、商号和服务标记均为其各自所有者的财产。仅为方便起见，本年度报告中的商标和商号可能会在没有相应^®和™符号，但此类引用不应被解释为其各自所有者不会根据适用法律在最大程度上主张其权利的任何指标。本公司无意使用或展示其他公司的商标和/或商号来暗示与任何其他公司的关系，或由任何其他公司背书或赞助本公司。

财务报表

我们的合并财务报表以瑞士法郎为单位，并根据国际会计准则理事会（IASB）发布的国际财务报告准则（IFRS）会计准则。没有一份合并财务报表是根据美国（美国）公认会计原则编制的。“美元”和“美元”是指美元，“瑞士法郎”和“瑞郎”是指瑞士的法定货币，除非另有说明。我们对本年度报告中包含的部分数字进行了四舍五入调整。因此，任何表格中所列金额的总额和总和之间的任何数字差异都是由于四舍五入造成的。

前瞻性陈述

本年度报告包含构成前瞻性陈述的陈述。除本年度报告所载历史事实陈述外的所有陈述，包括关于我们未来的经营业绩和财务状况、业务战略、产品候选者、产品管线、正在进行和计划中的临床研究（包括我们的合作伙伴的临床研究、监管批准、研发（R & D）成本、成功的时间和可能性，以及管理层对未来经营的计划和目标的陈述，均为前瞻性陈述。这份年度报告中包含的许多前瞻性陈述可以通过使用诸如“预期”、“相信”、“可能”、“预期”、“应该”、“计划”、“打算”、“估计”、“将”和“潜力”等前瞻性词语来识别。

前瞻性陈述出现在本年度报告的多个地方，包括但不限于关于我们的意图、信念或当前预期的陈述。前瞻性陈述基于我们管理层的信念和假设，以及我们管理层目前可获得的信息。此类陈述存在风险和不确定性，由于各种因素，包括但不限于“项目3”下确定的因素，实际结果可能与前瞻性陈述中明示或暗示的结果存在重大差异。关键信息—— D.风险因素”，载于本年度报告。这些风险和不确定性包括多个因素：

这些前瞻性陈述仅适用于本年度报告之日，并受到本年度报告中题为“项目3”的章节中描述的多项风险、不确定性和假设的影响。关键信息—— D.风险因素”和“第5项。经营和财务审查与前景”，以及本年度报告的其他部分。因为前瞻性陈述本质上受到风险和不确定性的影响，其中有些无法预测或量化，有些超出了我们的控制范围，所以你不应该依赖这些前瞻性陈述作为对未来事件的预测。我们的前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预测的结果存在重大差异。此外，我们在不断变化的环境中运作。新的风险因素和不确定性可能会不时出现，管理层不可能预测所有的风险因素和不确定性。除适用法律要求外，我们不打算公开更新或修改此处包含的任何前瞻性陈述，无论是由于任何新信息、未来事件、变化的情况或其他原因。

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第一部分

项目1。董事、高级管理层和顾问的身份

A.董事和高级管理人员

不适用。

顾问

不适用。

C.审计员

不适用。

项目2。提供统计数据和预期时间表

A.报价统计

不适用。

B.方法和预期时间表

不适用。

项目3。关键信息

A. [保留]

B.资本化和负债

不适用。

C.要约的原因及所得款项用途

不适用。

D.风险因素

在对我们的普通股进行投资之前，您应该仔细考虑以下描述的风险和不确定性以及本年度报告中的其他信息。如果发生任何这些风险，我们的业务、财务状况或经营业绩可能会受到重大不利影响，因此，我们普通股的市场价格可能会下降，您可能会损失全部或部分投资。这份年度报告还包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。见“前瞻性陈述”。由于某些因素，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中的预期存在重大不利差异。

下文概述了我们的主要风险因素：

与我们业务相关的风险：

与我们与第三方的关系相关的风险：

知识产权相关风险：

与我们的财务状况和资本要求相关的风险：

与监管环境相关的风险：

与我们的普通股相关的风险：

与我们业务相关的风险

我们在很大程度上依赖于我们临床的成功，在较小程度上依赖于临床前产品。我们目前正在开发的临床候选产品包括我们的主动免疫疗法（ACI-35.030、ACI-24.060和ACI-7104.056）和诊断（Tau-PET示踪剂PI-2620、a-syn-PET示踪剂ACI-12589和ACI-15916以及TDP-43-PET示踪剂ACI-19626）。如果我们的临床研究不成功，如果我们或我们的合作伙伴没有获得监管批准，或者如果我们或我们的合作伙伴无法将我们的主动免疫疗法（ACI-35.030、ACI-24.060和ACI-7104.056）和诊断（Tau-PET示踪剂PI-2620、a-syn-PET示踪剂ACI-12589和ACI-15916以及TDP-43-PET示踪剂ACI-19626）商业化，或者如果我们在这样做时遇到重大延误，我们的业务、财务状况和经营业绩将受到重大不利影响。

我们目前没有批准销售的产品，并且已经投入并将继续投入很大一部分努力和财政资源来开发我们的主动免疫疗法（ACI-35.030、ACI-24.060和ACI-7104.056）和诊断剂（Tau-PET示踪剂PI-2620、a-syn-PET示踪剂ACI-12589和ACI-15916以及TDP-43-PET示踪剂ACI-19626），所有这些都处于临床开发以及其他临床前候选药物，例如我们的小分子项目，包括治疗剂（Morphomer Tau）、我们的TDP-43抗体、Morphomer a-Syn和炎症小体治疗剂（NLRP3小分子和ASC抗体）。我们预计至少在未来几年内（如果有的话）不会产生产品收入的能力将在很大程度上取决于成功的临床开发、获得监管批准以及这些候选产品的最终商业化。在这方面，我们严重依赖我们的合作伙伴对我们的某些候选产品进行临床开发，他们可能会在某些情况下选择停止临床开发过程。此外，我们目前没有从任何药物或诊断的销售中获得收入，我们可能永远无法开发或商业化可销售的药物或诊断。我们当前和未来候选产品的成功将取决于几个因素，包括但不限于以下因素：

如果我们或我们的合作伙伴没有及时或根本没有实现这些因素中的一个或多个，我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们当前或未来的候选产品商业化，这将对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

早期临床研究的结果可能无法预测未来的研究结果。

临床前或早期临床研究的阳性或及时结果并不能确保美国FDA、欧洲药品管理局（EMA）或类似的外国监管机构在中后期临床研究或产品批准中获得阳性或及时结果。显示阳性临床前或早期临床结果的产品可能无法在后期临床研究中显示足够的安全性或有效性，因此可能无法获得监管批准。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响。许多认为其候选产品在临床前和临床研究中表现令人满意的公司仍未能获得候选产品的上市批准。FDA、EMA和类似的外国监管机构在批准过程中以及在确定我们的任何候选产品何时或是否将获得监管批准方面拥有很大的自由裁量权。即使我们认为从我们的候选产品的临床研究中收集的数据是有希望的，这些数据可能不足以支持FDA、EMA或任何其他监管机构的批准。

在某些情况下，由于多种因素，包括方案中规定的研究程序的变化、患者群体的规模和类型的差异、对给药方案和其他研究方案的遵守情况以及临床研究参与者的退学率，同一候选产品的不同研究之间的安全性和/或有效性结果可能存在显着差异。就我们后期临床候选产品而言，根据更多的临床研究地点以及这些临床研究涉及的额外国家和语言，结果可能在总体上有所不同。

临床研究可能包括受试者报告的结果，其中一些结果可能通过电子日记获得。我们没有把握，也不能依赖过去的经验，即高频率的提问不会影响衡量的结果。此外，对每日报告要求的遵守程度低可能会影响研究的有效性或统计能力。我们无法向您保证，我们或我们的合作伙伴正在进行和可能进行的任何2期、3期或其他临床研究将证明一致或充分的有效性和安全性，以获得监管机构的批准来销售我们的候选产品。

如果我们或我们的合作伙伴被要求对我们或我们的合作伙伴开发的任何当前或未来的产品候选者进行额外的临床研究或其他测试，超出我们或我们的合作伙伴考虑的研究和测试，如果我们或我们的合作伙伴无法成功完成我们的产品候选者的临床研究或其他测试，如果这些研究或测试的结果是不利的或仅是适度有利的，或者如果存在与我们当前或未来的产品候选者相关的安全问题，我们可能：

如果我们在测试或获得营销批准方面遇到延迟，我们的产品开发成本也会增加，我们可能需要获得额外的资金来完成临床研究。我们无法向您保证，我们的临床研究将按计划开始或如期完成，如果有的话，或者我们将不需要在研究开始后修改我们的研究。重大的临床研究延迟也可能缩短我们或我们的合作伙伴可能拥有将我们的候选产品商业化的独家权利的任何时期，或者允许我们的竞争对手在我们这样做之前将产品推向市场，这可能会损害我们的业务和运营结果。此外，一些

导致或导致临床研究延迟的因素最终可能导致我们的候选产品被拒绝监管批准。

我们可能会进行一项或多项可能无法实现预期结果的重大公司交易，可能会对我们的财务状况和我们的经营业绩产生不利影响，或对我们的业务造成不可预见的风险。

我们不断评估对运营业务和资产的收购或处置，并可能在未来进行一项或多项重大交易，例如我们在2021年购买了Affiris AG（Affiris）针对a-Syn的治疗方案组合，尤其是我们的ACI-7104.056的前身，这是一种临床验证的用于治疗帕金森病（PD）的主动免疫疗法候选药物。任何此类交易都可能对我们的业务产生重大影响，并可能采取多种形式，包括合并、合资和购买股权等。此类收购交易的对价可能包括（其中包括）现金、普通股或我们或我们的子公司的股权，或为获得股权而贡献的设备，与交易一起，我们可能会产生额外的债务。我们还定期评估处置我们某些资产的好处。

这些交易可能存在重大风险，例如收入不足以抵消承担的负债、重大收入和收入流的潜在损失、增加或意外的费用、资本回报不足、监管或合规问题、触发我们的债务协议中的某些契约（包括加速偿还）以及未在尽职调查中发现的不明问题。此外，这类交易可能会分散管理层对当前业务的注意力。由于此类交易固有的风险，我们无法保证任何此类交易最终将导致其预期收益的实现或不会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。如果我们要完成这样的收购、处置、投资或其他战略交易，我们可能需要额外的债务或股权融资，这可能会导致我们的债务金额和偿债义务或已发行普通股的数量显着增加，从而稀释我们在此类收购之前已发行普通股的持有人。

更多的竞争对手可能会以我们产品的仿制药版本进入市场，这可能会导致受影响产品的销售出现实质性下降。

根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《Hatch-Waxman法》，制药商可以提交简短的新药申请（ANDA），寻求批准已批准的创新产品的仿制药副本。根据《Hatch-Waxman法案》，制造商还可以根据第505（b）（2）条提交新药申请（NDA），其中提及FDA对创新产品的事先批准。505（b）（2）NDA产品可提交原始创新产品的新版本或改进版本。Hatch-Waxman还规定了某些时期的监管排他性，这排除了FDA对ANDA或505（b）（2）NDA的批准（或在某些情况下，FDA备案和审查）。除某些例外情况外，这些包括FDA批准的药物受孤儿药独占权约束的期间。除了监管排他性的好处外，创新者NDA持有者可能拥有声称该药物的活性成分、产品配方或经批准的用途的专利，这些专利将与该产品一起在FDA出版物“具有治疗等效性评估的经批准的药物产品”中列出，被称为“橙皮书”。如果有橙皮书中列出的专利，寻求在专利到期前将其产品推向市场的仿制药或505（b）（2）申请人必须在ANDA中包含所谓的“第IV段认证”，质疑所列专利或专利的有效性或可执行性，或声称不侵权。还必须向创新者发出认证通知，如果在收到通知的45天内，创新者为了保护其专利，起诉制造仿制药的公司，ANDA的批准将被搁置30个月，或者被法院延长或缩短。

因此，如果我们的主动免疫疗法（ACI-35.030、ACI-24.060和ACI-7104.056）和诊断剂（Tau-PET示踪剂PI-2620、a-syn-PET示踪剂ACI-12589和ACI-15916以及TDP-43-PET示踪剂ACI-19626）获得批准，竞争对手可以为我们的主动免疫疗法的仿制药版本（ACI-35.030、ACI-24.060和ACI-7104.056）和诊断剂（Tau-PET示踪剂PI-2620、a-syn-PET示踪剂ACI-12589和ACI-15916以及TDP-43-PET示踪剂ACI-19626）或505（b）（2）NDA参考我们的主动免疫疗法（ACI-35.030

示踪剂ACI-19626），分别为。如果我们的主动免疫疗法（ACI-35.030、ACI-24.060和ACI-7104.056）和诊断（Tau-PET示踪剂PI-2620、a-syn-PET示踪剂ACI-12589和ACI-15916以及TDP-43-PET示踪剂ACI-19626）的橙皮书中分别列出了专利，则这些ANDA和505（b）（2）NDA将被要求包括对每一项所列专利的认证，表明ANDA申请人是否打算对该专利提出质疑。我们无法预测从我们的未决专利申请中发布的任何专利是否有资格列入橙皮书，任何仿制药竞争对手将如何处理这些专利，我们是否会就任何此类专利提起诉讼或任何此类诉讼的结果。

我们可能无法成功获得或维持我们开发或许可的产品和技术的专利保护。此外，如果任何被授予并列入橙皮书的专利通过第IV段认证和后续诉讼的方式被成功挑战，受影响的产品可能会立即面临仿制药竞争，其销售额可能会迅速大幅下降。如果销售额下降，我们可能不得不注销与受影响产品相关的部分或全部无形资产，我们的经营业绩和现金流可能会受到重大不利影响。

我们的候选产品的成功商业化将部分取决于政府当局和健康保险公司在多大程度上建立适当的覆盖范围和报销水平以及定价政策。

我们的候选产品的成功商业化将部分取决于政府和卫生行政部门、私人健康保险公司和其他第三方支付方对我们产品的覆盖范围和报销的程度。为了管理医疗保健成本，许多政府和第三方支付方越来越严格地审查新技术的定价，并要求在扩大覆盖范围之前提供更高水平的有利临床结果和成本效益的证据。例如，2022年的《通胀削减法案》（IRA），除其他外，鼓励与美国政府就某些药品的价格进行重新谈判，并对价格上涨速度快于通货膨胀率的医疗保险药品实施处罚。请参阅下文“—已颁布和未来的立法可能会增加我们获得候选产品的营销批准和商业化的难度和成本，并可能影响我们可能设定的价格”。鉴于对价格的这种挑战以及对新技术的益处和临床结果越来越多的证据的要求，我们无法确定我们或我们的合作伙伴将商业化的任何当前或未来的产品候选者将获得覆盖，或者，如果有的话，每个相应区域的报销率将是足够的。如果我们无法为我们的候选产品获得足够水平的覆盖和报销，它们的适销性将受到负面和实质性影响。

第三方付款人可能会完全否认特定药物产品的承保范围和报销状态，或者可能会承保该产品，但也会将价格确定在过低的水平，使我们无法实现产品开发投资的适当回报。由于有关保障范围和报销的规则和规定经常变化，在某些情况下短时间内，即使有有利的保障范围和报销，未来也可能发生对有利地位产生不利影响的变化。此外，根据美国国会颁布的政策变化，药品的净偿还可能会在未来受到额外的削减。

第三方覆盖和报销的不可获得性或不足以及可变性可能对我们的候选产品的市场接受度以及我们可能期望从这些产品获得的未来收入产生重大不利影响。此外，我们无法预测未来可能会颁布哪些有关医疗保健行业或第三方承保和报销的额外立法或法规，或此类立法或法规将对我们的业务产生何种影响。

FDA指定的快速通道可能不会导致更快的开发或更快的监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得监管批准的可能性。

如果一种药物或生物制剂旨在用于治疗严重或危及生命的疾病，并且该产品证明了解决该疾病未满足的医疗需求的潜力，申办者可以申请FDA特定适应症的快速通道指定。我们已获得ACI-24.060、ACI-35.030和PI-的快速通道指定

2620，我们也可能会为我们未来的某些候选产品寻求快速通道指定，但无法保证FDA将授予我们未来的任何候选产品这一地位。如果获得批准，快速通道指定使产品有资格与FDA进行更频繁的互动，以讨论开发计划和临床试验设计，以及对申请进行滚动审查，这意味着该公司可以在完成整个提交之前提交其营销申请中已完成的部分进行审查。即使获得了这一指定，与传统的FDA程序相比，我们可能不会经历更快的开发过程、审查或批准，并且获得快速通道指定并不能提供最终FDA批准的任何保证。此外，如果FDA认为该指定不再得到我们临床开发计划数据的支持，它可能会撤回快速通道指定。

我们的产品可能无法获得市场认可，在这种情况下，我们或我们的合作伙伴可能无法产生产品收入，这将对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

即使FDA、EMA或任何其他监管机构批准我们开发的任何候选产品的营销，医生、医疗保健提供者、患者或医学界可能不会接受或使用它们。努力教育医学界和第三方付款人了解我们的候选产品的好处可能需要大量资源，而且可能不会成功。如果我们当前或未来的任何候选产品没有达到足够的接受程度，我们或我们的合作伙伴可能不会产生可观的产品或特许权使用费收入或任何运营利润。我们获批商业销售的候选产品的市场接受程度将取决于多种因素，包括：

如果我们的候选产品未能获得市场认可，这将对我们产生收入以提供令人满意的或任何投资回报的能力产生重大不利影响。即使有些产品获得了市场认可，但事实证明，这个市场可能还不够大，无法让我们产生可观的收入。

此外，我们的候选产品的潜在市场机会很难准确估计。我们对潜在市场机会的估计基于几个关键假设，例如行业知识和出版物、第三方研究报告和其他调查。这些假设涉及我们管理层行使重大判断，具有内在的不确定性，这些假设的合理性可

没有得到独立消息来源对每一个细节的评估。如果任何假设被证明是不准确的，那么我们候选产品的实际市场可能比我们对潜在市场机会的估计要小。如果我们的候选产品的实际市场比我们预期的要小，或者如果任何已获批准的产品未能达到医生、医疗保健支付者和患者的适当接受程度，我们的产品或特许权使用费收入可能会受到限制，我们可能更难实现或保持盈利能力。

我们的候选产品依赖于我们临床研究中的患者入组。如果我们无法在我们的临床研究中招募患者，我们的研发工作可能会受到重大不利影响。

成功和及时地完成临床研究将要求我们招募足够数量的患者候选者。由于患者入组时间比预期的要长或患者退出，研究可能会受到延误。患者入组取决于许多因素，包括患者群体的规模和性质、研究的资格标准、患者与临床地点的接近程度、临床方案的设计、竞争性临床研究的存在、批准用于临床研究正在调查的适应症的新药的可用性，以及临床医生和患者对正在研究的药物相对于其他可用疗法的潜在优势的看法。此外，随着2022年食品和药品综合改革法案（FDORA）的通过，国会要求赞助商为每个3期临床试验或任何其他新药的关键研究制定并提交多样性行动计划。这些计划旨在鼓励在FDA监管产品的后期临床试验中招募更多样化的患者群体。具体地说，行动计划必须包括赞助商的招生目标、这些目标的基本原理，以及赞助商打算如何实现这些目标的解释。除了这些要求，立法还指示FDA发布关于多样性行动计划的新指南。

通常，患者的特定目标人群和治疗时间窗口可能使我们难以招募足够的患者，以及时和具有成本效益的方式完成我们的候选产品的临床研究。延迟完成我们的候选产品的任何临床研究将增加我们的成本，减缓我们的候选产品开发和批准过程，并延迟或潜在地危及我们或我们的合作伙伴开始产品销售和产生收入的能力。此外，导致或导致临床研究开始或完成延迟的许多因素也可能最终导致我们的产品候选者被拒绝获得监管批准。

如果在我们的产品候选者的开发过程中或在获得批准后发现了严重的不良、不良或不可接受的副作用（如果有），我们可能需要放弃我们对此类产品候选者的开发，任何批准标签的商业形象可能会受到限制，或者我们可能会在获得营销批准后受到其他重大负面后果（如果有）的影响。

如果我们的候选产品与严重的不良、不良或不可接受的副作用相关，我们可能需要放弃它们的开发或将开发限制在某些用途或亚群中，在这些用途或亚群中，此类副作用不那么普遍、不那么严重或从风险-收益的角度来看更容易被接受。许多最初在临床前或早期测试中显示出前景的化合物后来被发现会引起副作用，从而限制了它们的使用，并阻止了该化合物用于更大适应症的进一步发展。

发生严重的程序或治疗相关副作用可能会阻碍临床研究注册和获得FDA、EMA和类似的外国监管机构的上市批准。不良事件（AEs）也可能对医生或患者接受我们的候选产品产生不利影响。

此外，如果我们的一个或多个候选产品获得上市批准，而我们或其他人后来发现此类产品造成的不良副作用，可能会导致一些潜在的重大负面后果，包括以下情况：

任何这些事件都可能阻止我们实现或保持市场对特定候选产品的认可（如果获得批准），并可能严重损害我们的业务、运营结果和前景。

我们在竞争激烈且瞬息万变的行业中运营，这可能导致其他人比我们更早发现、开发或商业化竞争产品，或者比我们更成功。

生物制药和制药行业竞争激烈，并受到重大而迅速的技术变革。我们的成功高度依赖于我们在具有成本效益的基础上发现、开发和获得新的和创新产品的营销批准并将其成功推向市场的能力。在这样做的过程中，我们面临并将继续面临来自各种业务的激烈竞争，包括大型、完全整合的制药公司、专业制药公司和生物制药公司、学术机构、政府机构以及欧洲、美国和其他司法管辖区的其他私营和公共研究机构。我们的许多潜在竞争对手，无论是单独还是与其战略合作伙伴，都拥有比我们更多的财政、技术和人力资源，并且在发现和开发候选产品、获得FDA和其他监管机构对治疗的批准以及这些治疗的商业化方面拥有更丰富的经验。制药和生物制药行业的并购可能会导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手之间。

制药和生物制药行业的高度竞争性质和快速的技术变革可能会使我们的候选产品或我们的技术过时或不具竞争力。如果我们的竞争对手：我们的产品的商业机会可能会减少或消除：

如果发生任何这些情况，我们的业务、财务状况和经营业绩可能会受到重大不利影响。

我们认为，我们的主要竞争对手候选产品是（i）用于ACI-35.030的AADVAC1（Axon Neuroscience）；（ii）用于ACI-24.060的AB-311（Vaxxinity）和ABVAC-40（Araclon Biotech）；（iii）用于ACI-7104.056的AB-312（Vaxxinity）；（iv）用于Semorinemab的bepranemab（UCB/Roche）、E-2814（Eisai）和JNJ63733657（Janssen）；（v）Leqembi（BioArctic/Eisai）、Kisunla（礼来 and Company）及其皮下制剂，trontinemab（Roche）、ACU193（Acumen Pharmaceuticals），关于公司的信息— B.业务概览—竞争。”

我们可能无法成功地努力使用和扩展我们的Morphomer和SupraAntigen专有技术平台，为我们的管道构建更多的候选产品。

我们战略的一个关键要素是使用和扩展我们的Morphomer和SupraAntigen专有技术平台，以创造独特的疗法并诊断疾病中的错误折叠蛋白，例如AD、PD和其他疾病（包括ALS和PSP等神经孤儿疾病），并通过临床开发推进这些候选产品。尽管我们迄今为止的研发努力已经产生了一系列候选产品，但我们可能无法在未来开发出安全有效的候选产品。即使我们成功地继续建设我们的管道，我们确定的潜在候选产品可能不适合临床开发，这可能是由于具有有害副作用或其他特征表明它们可能不太可能获得上市批准并获得市场认可。

我们的业务受到与国际业务相关的经济、政治、监管和其他风险的影响。

我们的业务受到与在国际上开展业务相关的风险的影响。我们和我们的一些供应商以及合作和临床研究关系位于美国境外。因此，我们未来的结果可能会受到多种因素的损害，包括：

此外，俄罗斯和乌克兰以及以色列和哈马斯之间持续的冲突已经造成，并可能造成额外的政治和经济混乱。美国、英国和欧盟各国政府对俄罗斯实施了一定的制裁。入侵乌克兰以及美国、北约和其他国家已经采取或未来可能采取的报复措施造成了全球安全担忧，可能导致区域冲突，并在其他方面对区域和全球经济产生持久影响，其中任何一项或所有这些都可能扰乱我们的供应链，对我们对候选产品进行正在进行和未来临床试验的能力产生不利影响，并对我们在该地区将我们的产品商业化的能力（须经监管部门批准）产生不利影响。目前，我们的临床开发或业务活动均未在俄罗斯或乌克兰直接或以其他方式进行。

不利的全球经济状况可能对我们的业务、财务状况或经营业绩产生不利影响。

我们的经营业绩可能会受到全球经济和全球金融市场的一般情况的不利影响。例如，利率上升和高通胀可能导致我们开展业务的成本大幅增加，并可能对我们的运营能力产生不利影响，或可能对我们依赖研发能力运营的其他方产生不利影响。最近的全球金融危机造成了资本和信贷市场的极端波动和混乱。严重或长期的经济衰退，例如最近的全球金融危机，可能会给我们的业务带来各种风险，包括我们在需要时以可接受的条件筹集额外资金的能力，如果有的话。经济疲软或下滑可能会使我们的供应商感到紧张，可能导致供应中断，或导致第三方付款人或我们的合作者延迟支付我们的服务。上述任何情况都可能损害我们的业务，我们无法预测当前经济环境和金融市场状况可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。

2025年2月1日，美国总统签署了一项行政命令，规定自2025年2月4日起，从墨西哥、加拿大和中国进口的某些产品将被征收关税。行政命令的适用随后被暂停，相关关税的最终实施和规模仍不确定。然而，这些提议的关税导致了对美国商品的报复性关税及其威胁。现在要知道这些潜在和实际关税对我们的商业和财务状况可能产生的最终影响还为时过早。此外，美国和外国政府贸易政策的持续变化，包括对现有贸易协议的潜在修改，可能会带来额外的不确定性。贸易限制和出口法规，或增加关税（包括从欧洲进口的关税）和额外税收，包括任何报复性措施，都可能对我们的业务、经营业绩或财务状况产生重大不利影响。

公共卫生危机，例如新冠大流行可能会影响我们的业务，包括临床前和临床试验以及监管批准。

为应对公共卫生危机，国家和地方的政府、公共机构和其他组织可能会采取一定的预防或保护措施来对抗病毒传播，包括实施旅行限制或禁令、关闭非必要业务、限制公众集会、其他社交距离和就地避难措施，以及推迟或取消择期手术。公共卫生危机可能带来风险，即公司、我们的员工、承包商、供应商和其他合作伙伴可能会因州和联邦政府当局可能要求或强制要求的停工而无限期地被阻止开展业务活动。

我们的业务和计划中的临床试验可能会受到以下中断的重大影响：

此外，公共卫生危机可能会由于受感染或生病的执行管理层成员或其他员工旷工，或由于疾病影响我们办公室或实验室设施中的其他人或由于隔离而选择不来上班的执行管理层成员和其他员工旷工而扰乱我们的运营。这样的公共卫生危机也可能影响我们董事会的成员及其召开会议的能力。

我们有效监测和应对与环境、社会和治理（ESG）和气候变化事项相关的快速和持续发展和预期的能力，包括法律和监管发展以及相关的社会预期和担忧，可能会给我们带来成本或对我们造成声誉或其他损害，从而可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

如果我们不能充分认识到和应对与ESG事项相关的快速和持续的发展以及政府和社会的期望，例如气候变化、获得医疗保健和负担得起的药物，这种失败可能会导致错失企业机会、对我们和我们的业务进行额外的监管、社会或其他审查、施加意外成本或损害我们的声誉或我们与政府、客户、员工、第三方和我们经营所在社区的各种关系，在每种情况下都可能对我们的业务产生重大不利影响，财务状况及经营业绩。

例如，对自愿性ESG举措和披露的期望可能会导致成本增加（包括但不限于与合规、利益相关者参与、合同和保险相关的成本增加）、合规或披露义务增强，或对我们的业务、财务状况或经营业绩产生其他不利影响。此外，某些市场参与者，包括主要机构投资者和资本提供者，在做出投资或投票决定时，使用第三方基准和得分来评估公司的ESG概况。不利的ESG评级可能会导致投资者对我们的负面情绪增加，这可能会对我们的股价以及我们获得资金的渠道和资本成本产生负面影响。如果ESG事项对我们的声誉产生负面影响，也可能会阻碍我们有效竞争以吸引和留住员工的能力，这可能会对我们的运营产生不利影响。

气候变化，以及有关气候变化和披露气候变化相关信息和风险的法律、法规和政策，也可能对温室气体排放报告、碳定价和强制性减排目标提出额外的法律或监管要求。例如，2024年3月6日，SEC敲定了针对上市公司的新规则，要求广泛披露气候相关信息，并对气候相关问题对我们的业务战略、运营结果和财务状况的影响进行重要分析（“SEC气候披露规则”）。SEC发布命令，在某些挑战得到解决之前，暂停执行SEC气候披露规则；此外，特朗普政府时期SEC气候披露规则的最终命运尚不确定。欧盟和其他司法管辖区也颁布或提议了气候变化和ESG相关披露和尽职调查规则。我们的法律、会计和其他合规费用可能会显着增加，合规工作可能会转移管理层的时间和注意力，因为我们正在为可能在欧盟和其他司法管辖区实施SEC气候披露规则和气候变化披露要求做准备。因此，现有的气候变化相关要求，以及未来任何更严格的要求，都可能增加我们的采购、生产和运输成本，增加我们遵守披露和

报告要求，以及如果我们未能满足此类要求会对声誉产生负面影响，并可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和声誉产生重大不利影响。

我们没有将生物制剂或医药产品商业化的历史，这可能使我们难以评估我们未来生存能力的前景。

我们于2003年开始运营。迄今为止，我们的业务仅限于为我们的公司提供资金和人员配置、开发我们的技术和开发我们的候选产品以及临床试验。我们尚未证明有能力成功完成大规模、关键的临床研究、获得上市批准、制造商业规模产品或进行成功的产品商业化所必需的销售和营销活动。因此，如果我们有成功开发生物制剂或医药产品并将其商业化的历史，那么对我们未来成功或生存能力的预测可能不会那么准确。

我们未来的增长和竞争能力取决于留住我们的关键人员和招聘更多合格人员。

我们的成功取决于我们的关键管理人员、科技人员的持续贡献，他们中的许多人在我们和我们的项目方面拥有丰富的经验或发挥了重要作用。我们的主要管理层成员包括：我们的首席执行官Andrea Pfeifer博士；我们的首席医疗官Anke Post医学博士；我们的丨首席财务官首席财务官Christopher Roberts；我们的首席技术运营官Piergiorgio Donati；我们的首席人力资源官Howard Donovan；我们的执行副总裁（执行副总裁）人工智能和信息系统执行副总裁Mark Danton；G ü nther Staffler博士，我们的高级副总裁（高级副总裁）免疫疗法；Julien Rong è re博士，我们的监管事务和质量保证高级副总裁；Gary Waanders博士，我们的投资者关系和企业传播高级副总裁；Matthias Maurer博士，我们的高级副总法律顾问；TERM0 Bojana Port2我们的知识产权和业务发展副总裁（VP）（IP和BD）；Olivier Sol，医学博士，我们的临床开发副总裁主管；以及Francesca Capotosti博士，我们的研究副总裁。

失去我们的关键管理人员和高级科学家可能会推迟我们的研发活动。有关高管薪酬的法律法规，包括我国瑞士的立法，可能会限制我们吸引、激励和留住所需水平的合格人员的能力。在瑞士，影响上市公司的立法正在生效，除其他外，该立法对包括执行官和董事会在内的执行管理层的总薪酬规定了年度具有约束力的股东“薪酬发言权”投票，并禁止遣散费或类似付款、公司采购和销售的奖金，以及作为顾问或集团内其他公司员工的额外合同。此外，制药和生物制药领域对合格人才的竞争十分激烈，我们未来的成功取决于我们吸引、留住和激励高技能科学、技术和管理员工的能力。我们面临来自其他公司、大学、公私研究机构和其他组织的人员竞争。如果我们的招聘和保留努力在未来不成功，我们可能难以实施我们的业务战略，这可能对我们的业务产生重大不利影响。

我们可能会面临代价高昂且具有破坏性的责任索赔，无论是在临床或商业阶段测试我们的候选产品时，还是由于对我们的董事和高级职员的索赔；我们的责任保险可能不会涵盖此类索赔造成的所有损害。

我们面临制药或生物制药产品的研究、开发、制造、营销和使用所固有的潜在临床试验责任和专业赔偿风险。目前我们没有产品被批准用于商业销售，但是，我们目前和未来在临床研究中使用候选产品，以及未来销售任何批准的产品，可能会使我们面临责任索赔。这些索赔可能是由使用该产品的患者、医疗保健提供者、制药或生物制药公司或其他销售此类产品的人提出的。针对我们的任何索赔，无论其优点如何，都可能难以辩护且费用高昂，并可能对我们的候选产品的市场或我们的候选产品商业化的任何前景产生重大不利影响。

尽管临床研究过程旨在识别和评估潜在的副作用，但药物总是有可能，即使在获得监管批准后，也可能出现无法预见的副作用。如果我们的任何候选产品在临床研究期间或在候选产品获得批准后导致不良副作用，我们可能会承担重大责任。医生和患者可能不遵守识别已知潜在不良影响的任何警告以及不应使用我们候选产品的患者。

我们购买与我们进行的临床研究相关的责任保险，目的是赔偿我们的董事和高级职员针对他们的索赔，金额我们认为符合行业规范。我们的负债有可能超出我们的保险范围。例如，如果我们的任何候选产品获得营销批准，我们将打算扩大我们的保险范围，包括销售商业产品。然而，我们可能无法以合理的成本维持保险范围或获得足以满足可能产生的任何责任的保险范围。如果就未投保的责任或超过已投保的责任向我们提出成功的责任索赔或一系列索赔，我们的资产可能不足以支付此类索赔，我们的业务运营可能会受到损害。

如果发生上述任何事件，这可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

我们可能会寻求为我们的某些候选产品获得孤儿药指定。孤儿药指定可能无法确保我们将在特定市场享有市场独占权，如果我们未能获得或维持此类候选产品的孤儿药独占权，我们可能会受到更早的竞争，我们的潜在收入将会减少。

根据《孤儿药法案》，如果一种产品旨在治疗一种罕见疾病或病症，FDA可以将其指定为孤儿药，定义为在美国的患者群体少于20万，或者在美国没有合理预期开发该药物的成本将从在美国的销售中收回的患者群体超过20万。在欧盟（EU），EMA的孤儿药产品委员会授予孤儿药指定，以促进符合以下标准的产品的开发：a）它们旨在用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱状况，在欧盟影响不超过10,000人中的5人，或用于诊断、预防或治疗危及生命、严重衰弱或严重和慢性状况的产品，在没有激励措施的情况下，该药物在欧盟的销售不太可能足以证明为开发该药物或生物制品进行必要投资是合理的；b）没有令人满意的诊断、预防或治疗方法，或者，如果存在这种方法，该药物必须对受疾病影响的人有重大益处。

在美国，孤儿药指定使一方有权获得财政奖励，例如有机会为临床研究费用、税收优惠和用户费用减免提供资助。此外，如果某一产品获得FDA对其具有孤儿资格的适应症的首次批准，则该产品有权获得孤儿药独占权，这意味着FDA不能在7年的期限内批准任何其他针对同一适应症的相同药物上市申请，除非在有限的情况下，例如表现出对具有孤儿独占权的产品的临床优越性，或者如果制造商无法保证足够的产品数量。在欧盟，孤儿药指定使一方有权获得财政奖励，例如在药物或生物制品批准后减少费用或费用减免以及孤儿适应症10年的市场独占权，前提是孤儿指定的标准在授予上市许可时仍然适用。如果在第五年年底，不再满足孤儿药认定标准，包括证明产品有足够的利润而不能证明有理由维持市场独占性的情况下，这一期限可能会减至6年。

我们可能无法为我们的任何候选产品获得孤儿药指定，即使我们这样做了，由于与开发制药或生物制药产品相关的不确定性，我们可能无法率先获得任何特定孤儿适应症的上市批准。此外，即使我们获得了一个产品的孤儿药指定，这种独占性可能无法有效保护该产品免受竞争，因为具有不同活性部分的不同药物可以被批准用于相同的条件。孤儿药指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给予药物任何优势。

由于我们的资源和获得资本的渠道有限，我们必须优先开发某些候选产品。

因为我们拥有有限的资源和获得资本来为我们的运营提供资金的渠道，我们必须决定要追求哪些候选产品以及分配给每个产品的资源数量。我们关于将研究、合作、管理和财政资源分配给特定化合物、候选产品或治疗领域的决定可能不会导致开发可行的商业产品，并可能将资源从更好的机会中转移出来。同样，我们在某些产品开发计划方面延迟、终止或与第三方合作的潜在决定也可能被证明不是最佳的，并可能导致我们错过宝贵的机会。如果我们对我们的候选产品的市场潜力做出不正确的判断，或者对制药或生物制药行业的趋势，特别是对神经系统疾病的错误解读，我们的业务、财务状况和经营业绩可能会受到重大不利影响。

我们的研发活动可能会因可能对动物试验的限制而受到影响或延迟。

某些法律法规要求我们在启动人体临床研究之前，先在动物身上测试我们的候选产品。动物试验活动一直是争议和负面宣传的主题。动物权利组织和其他组织和个人试图通过敦促这些地区的立法和监管以及通过抗议和其他方式扰乱这些活动来阻止动物试验活动。如果这些团体的活动取得成功，我们的研发活动可能会中断、延迟或变得更加昂贵。

我们的信息技术系统和网络安全努力，或我们的主要业务合作伙伴、CRO或服务提供商的信息技术系统和网络安全努力发生故障或遭到破坏，可能会使我们承担责任或声誉受损或中断我们的业务运营。

我们越来越依赖技术系统和数据。由于我们业务的增长，我们的计算机系统的数量和复杂性不断增加，使它们可能容易受到故障、恶意入侵和随机攻击。尽管实施了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们的主要业务合作伙伴、CRO和服务提供商的系统可能容易受到计算机病毒、未经授权的访问或其他类似网络攻击或事件的损害。诸如此类的事件近年来明显增加，部分原因是新技术（包括人工智能）的扩散，如果发生此类事件并导致我们的运营中断，则可能导致我们的开发计划和业务运营的实质性中断。

数据隐私或安全漏洞、网络攻击和其他网络安全事件，包括被授权访问我们技术系统的个人或其他人的事件，可能会带来风险，即敏感数据，包括属于我们、我们的患者、研究对象或其他商业伙伴的知识产权、商业秘密或个人信息，可能会暴露给未经授权的人或公众。网络攻击的频率、复杂程度和强度都在增加，并且变得越来越难以被发现。它们通常由积极主动、资源充足、技术娴熟和坚持不懈的行为者实施，包括民族国家、国家资助的行为者、有组织犯罪集团、“黑客活动家”、恶意行事的雇员或承包商以及其他外部行为者，这些行为者可能会看到它们的有效性因使用人工智能而得到增强。网络攻击可能包括部署有害恶意软件和密钥记录器、勒索软件、拒绝服务攻击、恶意网站、网络钓鱼攻击、计算机病毒、社会工程和其他手段，以影响我们的技术系统和数据的机密性、完整性、可用性和可追溯性。我们的系统和网络也容易受到损坏或中断，其中包括软件错误、服务器故障、软件或硬件故障、电信故障、内部盗窃、人为错误、火灾、恐怖袭击、自然灾害、电力损失、战争、滥用、错误、欺诈、不当行为或其他可能损害我们的系统和网络的事件。我们的主要业务合作伙伴、CRO和服务提供商面临类似的风险，其系统的任何安全漏洞或其他故障都可能对我们的安全态势产生不利影响。例如，已完成、正在进行或未来临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显着增加我们恢复或复制数据的成本。同样，我们依赖我们的第三方研究机构合作者来研发我们的候选产品，并依赖其他第三方来制造我们的候选产品并进行临床试验，以及与他们的计算机相关的类似事件

系统也可能对我们的业务产生重大不利影响。我们评估和监测CRO、承包商和顾问的数据安全做法的能力是有限的，并且由于适用的法律法规或合同义务，我们可能对归因于他们的任何安全漏洞或网络安全攻击负责，因为它们与我们与他们共享的信息有关。如果任何中断或安全漏洞将导致我们的数据或系统丢失或损坏，或不适当地披露我们的员工、合作伙伴或研究对象的机密或专有信息或个人数据，我们可能会承担包括通知义务（包括对受影响的个人和适用的监管机构或监管机构）在内的责任，并且我们的候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。

尽管我们继续建设和改进我们的系统和基础设施，并实施技术、组织和法律安全措施，并相信我们已采取适当的安全措施来降低我们的数据和信息技术系统面临的这些风险，但无法保证我们的努力将防止、发现或适当应对我们系统中可能对我们的业务和运营产生不利影响和/或导致关键或敏感信息（包括个人信息）丢失的故障或漏洞，这可能会对我们造成财务、法律、业务或声誉损害。我们继续投资于行业标准IS/IT解决方案和托管服务，这些解决方案和托管服务通常包括围绕我们的数据和IT系统以及相关基础设施的相关分层保护和监控实践。这些投资进一步降低了这些风险，因为它们使像我们这样的组织能够利用必要的资源来监测IT系统和基础设施是否存在任何当前或潜在的威胁。我们还定期进行风险和影响评估，评估结果通常会导致实施某些旨在提高我们的数据保护水平的措施。这些投资成本高昂，随着网络威胁的不断演变，我们可能需要花费大量额外资源，以继续修改和/或加强我们为补救任何已确定的信息安全漏洞所需的保护性、侦探性和响应性措施。此外，我们的责任保险的类型或金额可能不足以涵盖我们与安全漏洞、网络攻击和其他相关漏洞相关的索赔，我们无法确定我们现有的保险将继续以可接受的条款提供或根本无法提供，或者我们的保险公司不会拒绝对未来的任何索赔提供保险。我们可能需要花费大量资金和其他资源来防范和应对任何未遂或现有的网络安全事件。此外，我们的补救努力可能不会成功。

此外，某些全球地缘政治事件可能会增加我们的网络安全风险。例如，由于最近的俄乌冲突，已经公开威胁要增加针对任何报复俄罗斯入侵乌克兰的国家或组织的关键基础设施的网络攻击活动。以色列、加沙地带、黎巴嫩和伊朗正在发生的事件也可能增加网络攻击的风险。对我们或我们的主要业务合作伙伴、CRO或服务提供商的此类攻击的任何此类增加都可能对我们的系统或其他运营产生不利影响。

与数据隐私和安全相关的法律、规则、法规或标准发生变化，或我们实际或认为未能遵守此类法律、规则、法规和标准，或与数据隐私和安全相关的合同或其他义务，可能导致索赔、我们的业务惯例发生变化、处罚、增加运营成本，并可能对我们的声誉、经营业绩、财务状况和现金流量产生重大不利影响。

我们正在并可能越来越多地受到与我们经营所在司法管辖区的数据隐私和安全有关的各种法律、规则、条例、条约、决定和标准以及合同义务的约束。与数据隐私和安全相关的监管环境日益严格，新的和不断变化的要求适用于我们的业务，在可预见的未来，执法实践很可能仍然存在不确定性。这些法律、规则、条例、条约、决定和标准可能会随着时间的推移和不同司法管辖区的不同解释和适用，其方式与我们的数据实践不一致，并可能对我们的经营业绩、财务状况和现金流量产生重大不利影响。新的法律、对现有法律、规则、条例、条约、决定、标准和其他义务的修订或重新解释可能要求我们承担额外成本并限制我们的业务运营，并可能要求我们改变我们使用、收集、存储、转移或以其他方式处理某些类型的个人信息的方式，并实施新的流程以遵守这些法律。

在美国，涉及个人信息隐私和安全的联邦和州法律法规不胜枚举。根据美国1996年《健康保险携带和责任法案》（HIPAA）颁布的法规确立了隐私和安全标准，限制受保护健康信息的使用和披露，并要求实施行政、物理和技术保障措施，以保护受保护健康信息的隐私，并确保电子受保护健康信息的保密性、完整性和可用性。确定受保护的健康信息是否已按照适用的隐私标准处理，以及我们的合同义务可能很复杂，可能会受到不断变化的解释。许多州已经颁布或正在颁布州一级数据隐私法律和法规，规范收集、使用和以其他方式处理州居民的个人信息，例如经2020年《加州隐私权法案》（CPRA）修订的《加州消费者隐私法》（CCPA），该法案为加州居民提供了新的和增强的数据隐私权，例如向加州居民提供访问和删除其信息以及选择不分享和出售某些个人信息的权利。此外，所有50个州的法律都要求企业向因数据泄露导致个人信息被泄露的个人提供通知。

在国际上，许多法域的法律、法规和标准广泛适用于个人信息的收集、使用、保留、安全、披露、转移和其他处理。例如，2018年5月生效的《欧盟通用数据保护条例》（GDPR），大大增加了欧盟委员会法律的管辖范围，并增加了处理个人数据的广泛要求。根据GDPR，欧盟成员国的任务是颁布并已经颁布某些实施立法，这些立法增加和/或进一步解释了GDPR要求，并可能延长我们的义务和未能履行此类义务的潜在责任。GDPR连同欧盟成员国和瑞士（通过其《联邦数据保护法》）管理个人数据处理的国家立法、法规和指导方针，对收集、使用、保留、保护、披露、转移和以其他方式处理个人数据的能力规定了严格的义务和限制。特别是，GDPR包括与个人数据相关的个人的同意和权利（以及作为数据控制者的临床试验发起者的义务）、将个人数据转移出欧洲经济区（EEA）、通知安全漏洞以及个人数据的安全和保密有关的义务和限制。GDPR授权对某些违规行为处以最高4%的全球年收入或2000万欧元的罚款，以较高者为准。GDPR也适用于我们的关键业务合作伙伴、CRO和服务提供商，无论它们是否位于欧洲，我们与它们共享受GDPR约束的个人数据。此外，在英国退欧之后，我们还受到英国《通用数据保护条例》（UK GDPR）（即英国法律实施的GDPR版本）的约束，这使我们面临两个平行的制度，它们对某些违规行为的解释和执法行动可能存在分歧。尽管欧盟委员会就英国的数据保护框架发布了一项旨在持续有效到2025年6月的充分性决定，使欧盟成员国向英国的数据传输得以继续，而无需组织采取合同或其他措施，以便在领土之间合法转移个人数据，但英国与欧盟在数据隐私和安全法的某些方面的关系仍不明朗。例如，如果英国数据保护制度的改革方式大大偏离GDPR，未来欧盟委员会可能会撤销这一决定。尽管我们在英国没有实质性业务，但我们不能排除适用于我们在英国的临床研究的临床监管框架以及与英国供应商和临床研究人员共享个人数据的数据隐私和安全规则方面的潜在中断，我们无法预测未来的影响。同样，在2023年7月10日，欧盟委员会通过了一项适当性决定，结论是美国确保根据欧盟-美国数据隐私框架对从欧洲经济区转移到美国的个人数据提供足够程度的保护（随后于2023年10月12日在英国通过了一项针对英美数据桥的适当性决定，并于2024年8月14日由瑞士和美国之间的新数据隐私框架将美国添加到具有足够数据保护水平的国家名单中），该决定并不取消赎回权，并可能面临，未来的法律挑战和持续的法律不确定性。此外，为了实施必要的保障措施以遵守GDPR、英国GDPR和瑞士联邦数据保护法（FADP），可能需要承担额外的成本，而对数据跨境流动的潜在新规则和限制可能会增加在某些市场开展业务的成本和复杂性。如果我们的政策和做法或我们的主要业务合作伙伴、CRO或服务提供商的政策和做法是或被认为是不充分的，或者如果我们的用户对我们的数据传输有顾虑，我们可能会受到个别欧盟、英国或瑞士数据保护机构的执法行动或调查或私人方的诉讼。尽管我们已采取措施，通过根据适用法规实施补充措施来减轻此类复杂性和不确定性对我们的影响，但由于快速变化的监管环境，这些机制的有效性和寿命仍然不确定。

所有这些不断演变的合规和运营要求都带来了巨大的成本，随着时间的推移，这些成本可能会增加。此外，这些要求可能要求我们修改我们的数据处理做法和政策，分散管理层的注意力或从其他举措和项目中转移资源。如果我们无法妥善保护个人信息的隐私和安全，包括受保护的健康信息，我们可能会被认定违约。此外，我们未能或被认为未能遵守与数据隐私和安全相关的任何适用的联邦、州或类似外国法律法规，可能会导致我们的声誉和我们与客户的关系受损，以及政府机构、客户、合作伙伴、合作者和/或研究对象的诉讼或诉讼，包括某些司法管辖区的集体诉讼隐私诉讼，这将使我们受到巨额罚款、制裁、裁决、处罚或判决，所有这些都可能对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景产生重大不利影响。

业务中断可能会严重损害我们未来的收入和财务状况，并增加我们的成本和开支。

我们的运营，以及我们的第三方研究机构合作者、CRO、CMO、供应商以及其他承包商和顾问的运营，可能会受到地震、电力短缺、电信故障、水资源短缺、洪水、飓风、台风、火灾、极端天气条件、医疗流行病以及其他自然或人为灾害或业务中断的影响，我们对此部分没有投保。此外，俄罗斯和乌克兰以及以色列和哈马斯之间持续的冲突已经造成，并可能造成额外的政治和经济混乱。美国、英国和欧盟各国政府对俄罗斯实施了一定的制裁。入侵乌克兰以及美国、北约和其他国家已经采取或未来可能采取的报复措施引发了全球安全担忧，可能导致区域冲突，并对区域和全球经济产生持久影响，其中任何一项或所有这些都可能扰乱我们的供应链，对我们对产品候选者进行正在进行和未来临床试验的能力产生不利影响，并对我们在该地区将我们的产品商业化的能力（须经监管部门批准）产生不利影响。目前，我们的临床开发或业务活动均未在俄罗斯或乌克兰直接或以其他方式进行。任何这些业务中断的发生都可能严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和开支。我们依赖第三方制造商来生产和加工我们的候选产品。如果这些供应商的运营受到人为或自然灾害或其他业务中断的影响，我们获得候选产品临床供应的能力可能会受到干扰。

我们的绝大多数业务，包括我们的公司总部，都位于瑞士沃州洛桑附近的Ecublens。由于火灾、自然灾害、电力损失、通信故障、未经授权的进入或其他事件对我们的公司、开发或研究设施造成的损坏或长时间的中断可能会导致我们停止或延迟部分或全部候选产品的开发。虽然我们在这些设施上保有财产损失和业务中断保险，但我们的保险可能无法涵盖在这种情况下的所有损失，我们的业务可能会因这种延误和中断而受到严重损害。

我们以前从未将候选产品商业化，可能缺乏必要的专业知识、人员和资源，无法独自或与合适的合作伙伴一起成功地将我们的产品商业化。

我们从未将候选产品商业化，我们目前没有销售队伍、营销或分销能力。为使我们的候选产品获得商业成功，我们将不得不发展我们自己的销售、营销和供应组织或将这些活动外包给第三方。

可能影响我们自行将候选产品商业化的能力的因素包括招聘和保留足够数量的有效销售和营销人员，获得或说服足够数量的医生为我们的候选产品开具处方，以及与创建独立的销售和营销组织相关的其他不可预见的成本。发展销售和营销组织需要大量投资，非常耗时，并且可能会延迟我们候选产品的推出。我们可能无法建立一个有效的销售和营销组织。此外，成功的商业化还需要一个增强的监管组织，这是我们目前所没有的。如果我们无法建立自己的分销和营销能力，无法为我们的候选产品的商业化找到合适的合作伙伴或不

成功获得必要的监管能力，我们可能无法从中产生收入或无法达到或持续盈利。

FDA、SEC和其他政府机构的资金不足，包括政府关闭或这些机构运营的其他中断，可能会阻碍它们雇用和留住关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务及时开发或商业化，或以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到多种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和保留关键人员的能力以及用户费用支付的接受程度，以及法定、监管和政策变化。因此，近年来该机构的平均审查时间有所波动。如果政府长期关闭，如果FDA被要求让审查人员或必要员工休假，或者如果机构运营受到其他影响，这可能会严重影响FDA及时审查和处理我们的监管提交的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。此外，未来的政府关闭可能会影响我们进入公共市场和获得必要资本的能力，以便适当地资本化并继续我们的运营。

与我们与第三方的关系相关的风险

如果我们不能维持与我们目前与礼来和公司（Lilly）、Janssen Pharmaceuticals Inc.（Janssen）旗下隶属于强生的部分Janssen Pharmaceutical Companies、Life Molecular Imaging SA（LMI）、Takeda Pharmaceuticals，USA，Inc.（Takeda）以及我们目前或未来的其他战略合作伙伴的现有战略关系，我们的业务、商业化前景和财务状况可能会受到重大不利影响。

2018年12月，我们与礼来公司签署许可协议，研究和开发用于治疗AD和其他神经退行性疾病（NDD）的Morphomer Tau小分子。这一合作始于2019年第一季度。我们与杨森合作开发和商业化治疗性抗Tau主动免疫疗法，用于治疗AD和潜在的其他Tau病变。我们还与LMI就化合物建立了诊断合作伙伴关系，这些化合物结合病理Tau用作PET示踪剂。2024年5月，我们与武田就我们针对Abeta的主动免疫疗法（包括ACI-24.060）签订了全球选择和许可协议。我们的合作伙伴各自有权在向我们提供一定的通知期后以任何理由终止与我们的协议。2024年4月，与罗氏集团成员基因泰克的合作协议终止生效，公司于2025年2月重新获得crenezumab和semorinemab的全球权利。如果礼来、杨森、LMI、武田或我们当前或未来的其他战略合作伙伴在任何时候终止与我们的协议，可能会延迟或阻止我们的候选产品的开发，并对我们的业务、财务状况、商业化前景和运营结果造成重大损害。

与礼来、杨森、LMI、武田和我们目前或未来的其他战略合作伙伴的良好关系对我们的业务前景很重要。如果我们与Lilly、Janssen、LMI、Takeda或我们当前或未来的其他战略合作伙伴的关系大幅恶化，或者如果Lilly、Janssen、LMI、Takeda或我们当前或未来的其他战略合作伙伴对我们使用其知识产权或我们根据我们的协议所欠付款的计算提出质疑，我们的业务、财务状况、商业化前景和经营业绩可能会受到重大不利影响。

最后，我们与礼来、杨森、LMI和武田的合作协议（就武田而言，如果它根据我们的协议行使其选择权）为每个合作伙伴提供了对临床开发过程的控制权和责任，包括获得监管和营销批准、制造成本以及销售和营销成本。未来的合作协议也可能将开发控制权交给我们的合作伙伴。我们当前或未来的合作伙伴可能会并且确实会单独寻求竞争产品、治疗方法或技术，以开发针对我们或我们的合作努力所针对的疾病的治疗方法。即使我们的合作伙伴继续为我们作为缔约方的合作协议作出贡献，他们仍可能决定不积极寻求任何由此产生的产品的开发或商业化。我们的合作伙伴也可能无法履行他们的

合作协议下的义务或可能在履行其义务方面进展缓慢。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况、商业化前景或经营业绩造成重大不利影响。

我们可能会寻求在未来就我们的候选产品建立更多的战略联盟，如果我们不能实现这种联盟的好处，我们的业务、财务状况、商业化前景和经营业绩可能会受到重大不利影响。

我们的产品开发计划和候选产品的潜在商业化将需要大量额外的流动性来为费用提供资金，并且可能需要专业知识，例如我们目前不具备的销售和营销专业知识。因此，除了我们与礼来、杨森、LMI和武田的关系外，我们可能会决定与制药或生物制药公司建立战略联盟或建立合资企业或合作，以进一步开发这些和我们的其他候选产品并实现潜在的商业化。

我们在寻找合适的合作者方面面临着巨大的竞争。协作是复杂和耗时的谈判、文件和管理。与我们的候选产品相关的新战略合作伙伴协议的任何延迟都可能延迟我们的候选产品的开发和商业化，并降低其竞争力，即使它们进入市场。根据现有和未来的合作协议，我们也可能受到限制，无法与其他潜在的合作者以某些条款建立战略伙伴关系或合作协议。我们可能无法以可接受的条件谈判合作，或者根本无法就我们现有或未来的任何候选产品和项目进行谈判，因为潜在合作伙伴可能会认为我们的研发管道开发不足，不足以证明合作努力的合理性，或者我们的候选产品和项目不具备在目标人群中证明安全性和有效性的必要潜力。如果我们未能成功建立和维持与特定候选产品相关的合作，我们可能不得不限制该候选产品的开发，缩小其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划的范围或延迟，延迟其潜在的商业化或缩小我们的销售或营销活动的范围，或增加我们的支出并自费进行开发或商业化活动，而我们没有为此编列预算。如果我们选择增加我们的支出，以资助我们自己的开发或商业化活动，我们可能需要获得额外的资本，这些资本可能无法以可接受的条件或根本无法提供给我们。如果我们没有足够的资金，我们将无法将我们的候选产品推向市场并产生产品收入。即使我们成功地建立了新的战略合作伙伴关系或订立了合作协议，我们也无法确定，在此类战略交易或许可之后，我们将能够按设想推进适用的候选产品的开发和商业化，或者我们将获得足以证明此类交易合理的收入，我们可能会面临以下风险，每一种风险都可能对我们的业务、商业化前景和财务状况造成重大损害：

我们依赖第三方来进行我们的非临床和临床研究，并为我们执行其他任务。如果这些第三方未能成功履行其合同义务、满足预期的最后期限或遵守监管要求，我们可能无法获得监管机构对我们的候选产品的批准或将其商业化，我们的业务可能会受到重大损害。

我们一直依赖并计划继续依赖第三方临床CRO，以监测和管理我们正在进行的临床前和临床项目的数据，包括我们的候选产品的临床研究。我们依赖这些方来执行我们的非临床和临床研究，并仅控制其活动的某些方面。尽管如此，我们有责任确保我们的每项研究都按照适用的方案、法律、监管和科学标准进行，我们对临床CRO的依赖并不能免除我们的监管责任。我们和我们的临床CRO和其他供应商必须遵守当前的良好生产规范（cGMP）、当前的良好临床规范（cGCP）和当前的良好实验室规范（cGLP），它们是由FDA、欧盟成员国主管当局和类似的外国监管机构在非临床和临床开发中对我们的产品候选者（如适用）执行的法规和指南。监管部门通过定期检查学习主办人、主要调查人员、学习场所和其他承包人来执行这些规定。如果我们或我们的任何临床CRO或供应商未能遵守适用法规，我们的非临床和临床研究中产生的数据可能会被视为不可靠，并且EMA、FDA和其他监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的非临床和临床研究。我们无法向您保证，在特定监管机构进行检查后，该监管机构将确定我们所有的临床研究均符合cGCP法规。此外，我们的临床研究必须以根据cGMP规定生产的产品进行。我们未能遵守这些规定可能要求我们重复临床研究，这将延迟监管批准程序。

如果我们与这些第三方临床CRO的任何关系终止，我们可能无法与替代临床CRO达成安排或以商业上合理的条款这样做。此外，我们的临床CRO不是我们的雇员，除了根据我们与此类临床CRO的协议我们可以获得的补救措施外，我们无法控制他们是否为我们正在进行的非临床和临床项目投入足够的时间和资源。如果临床CRO未能成功履行其合同义务或义务或满足预期的最后期限，如果它们需要更换，或者如果它们获得的数据的质量或准确性由于未能遵守我们的协议、监管要求或其他原因而受到损害，我们的临床研究可能会被延长、延迟或终止，我们可能无法获得监管批准或成功地将我们的候选产品商业化。临床CRO也可能产生比预期更高的成本。因此，我们的运营结果和候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们产生收入的能力可能会被推迟。

转换或增加额外的临床CRO涉及额外的成本，需要管理时间和重点。此外，当新的临床CRO开始工作时，会有一个自然的过渡期。因此，出现了延误，这可能会对我们满足所需临床开发时间表的能力产生重大影响。尽管我们谨慎管理与临床CRO的关系，但无法保证我们未来不会遇到类似的挑战或延误，或者这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生重大不利影响。

我们目前依赖第三方供应商和其他第三方生产我们的候选产品，我们对这些第三方的依赖可能会损害我们研发计划的推进和候选产品的开发。

我们目前依赖并预计将继续依赖第三方制造和供应化学和生物化合物和制剂，用于我们当前和未来候选产品的临床研究。在可预见的未来，如果我们的任何候选产品获得监管批准，我们预计将继续依赖此类第三方在临床或商业规模上生产我们的任何候选产品。与我们自己生产候选产品相比，依赖第三方供应商可能会使我们面临不同的风险。根据我们向FDA或其他监管机构提交NDA或类似营销申请后将进行的检查，我们的合同制造商用于生产我们的候选产品的设施必须获得FDA或其他监管机构的批准。我们无法控制供应商的或

生产企业遵守本法律法规和适用的cGMP标准等与环境健康安全事项相关的法律法规的情况。如果我们的合同制造商不能成功制造符合我们的规格和FDA或其他机构的严格监管要求的材料，他们将无法获得和/或维持对其制造设施的监管批准。此外，我们无法控制我们的合同制造商保持足够的质量控制（QC）、质量保证（QA）和合格人员的能力。如果我们被迫或希望寻找替代制造设施，这可能会显着影响我们开发、获得监管批准或营销我们的候选产品的能力。任何未能实现并保持遵守这些法律、法规和标准的情况都可能使我们面临风险，即我们可能不得不暂停生产我们的候选产品或获得的批准可能被撤销，这将对我们的业务和声誉产生不利影响。

由于我们无法控制的因素，第三方供应商可能会违反他们与我们达成的协议。合同制造商经常遇到涉及生产良率、QC和QA的困难，以及合格人员的短缺。他们还可能因为自己的财务困难或业务优先事项而终止或拒绝续签协议，这可能是在对我们来说代价高昂或不方便的时候。如果我们无法及时找到足够的替代品或其他可接受的解决方案，我们的临床研究可能会被推迟，或者我们的商业活动可能会受到损害。

此外，我们依赖供应商和其他第三方来制造、储存和分销我们的候选产品，这意味着我们面临的风险是，我们的候选产品以及如果获得批准，商业产品可能存在我们预防或控制能力有限的制造缺陷。销售含有此类缺陷的产品可能会导致召回或监管执法行动，这可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响。

组件或原材料成本和费用的增长，特别是由于通胀上升，也可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响。供应来源可能会不时中断，如果中断，我们无法确定可以在合理的时间范围内以可接受的成本或完全恢复供应（无论是部分还是全部）。我们当前和预期的未来依赖他人来制造我们当前和未来的候选产品，这可能会对我们未来的利润率以及我们或我们的合作伙伴及时和有竞争力地将任何获得营销批准的产品商业化的能力产生不利影响。

我们与战略合作伙伴的合作安排可能使我们在某些情况下成为潜在收购的有吸引力的目标。

在某些情况下，由于我们与战略合作伙伴的合作安排的结构，我们的战略合作伙伴可能更愿意收购我们而不是支付合作安排下的里程碑付款或特许权使用费，这可能会给我们的业务发展和前景带来额外的不确定性。例如，根据我们与礼来、杨森和武田的合作安排，我们可能有权获得可观的里程碑付款和特许权使用费。因此，礼来、强生或武田或其关联公司之一可能会选择收购我们，而不是支付里程碑付款或特许权使用费。

知识产权相关风险

我们可能没有足够的专利条款来有效保护我们的产品和业务。

专利的寿命有限。在美国，专利的自然到期时间一般为申请后20年。尽管可能会有各种延期或调整，例如基于美国专利商标局（USPTO）造成的某些延迟的调整，但专利的寿命及其提供的保护是有限的。鉴于新候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护此类候选产品的专利可能会在此类候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有、共同拥有和许可的专利组合可能无法为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化或以其他方式为我们提供竞争优势。即使

涵盖我们候选产品的专利获得且不受质疑，一旦产品的专利期限到期，我们可能会面临来自仿制药的竞争。

尽管根据《Hatch-Waxman法案》、在美国和在欧洲根据补充保护证书（SPCs）进行的专利期限延长可能可用于延长我们产品的专利独占权期限，但我们无法提供任何保证，即将获得任何此类专利期限延长，如果是，则延长多长时间。《Hatch-Waxman法案》允许最长5年的专利延期期限，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。专利期限延长不能将专利的剩余期限延长至自产品批准之日起累计超过14年，只能延长一项专利，只能延长涵盖批准的药物、使用方法或制造方法的权利要求。然而，我们可能不会因为例如在测试阶段或监管审查过程中未能行使尽职调查、未能在适用的截止日期内申请、未能在相关专利到期前申请或以其他方式未能满足适用要求而获得任何延期。如果欧洲成员国的专利在获得受专利保护的临床产品的市场授权（MA）之前到期，则不可能将欧洲的SPC建立在该专利的基础上。由于“产品”（活性成分）必须“受到有效的基本专利的保护”，只有有效的已授予专利，并且一直有效到整个任期结束，才能作为SPC可以依据的“基本专利”。因此，过期专利和待决专利申请不能作为SPC的基础。鉴于生物制剂和用于治疗目的的新化学实体的临床开发时间相对较长，我们可能不会被授予任何专利延期，因为我们可能无法在相关专利到期之前申请延期。此外，提供的适用时间期限或专利保护范围可能比我们要求的要少。如果我们无法获得专利期限延期，或者任何此类延期的期限低于我们的要求，则该结果可能会对我们的业务产生重大不利影响。

我们或我们的许可或合作伙伴可能会受到与知识产权相关的诉讼或其他程序的约束，以保护或执行我们的专利或我们的许可人或被许可人和合作者的专利，其中任何一项都可能是昂贵、耗时且不成功的，并可能最终导致我们失去知识产权的所有权。

竞争对手可能侵犯我们的专利或我们的许可人或合作者的专利。为了对抗这种侵权行为，我们可能会被要求向那些竞争对手提出侵权索赔，这可能既昂贵又耗时。如果我们或我们的许可或合作伙伴之一要对第三方提起法律诉讼以强制执行涵盖我们的产品候选者之一的专利，被告可以反诉涵盖我们的产品候选者的专利无效或不可执行，或者被告的产品没有侵犯我们或我们的许可合作者的专利，或者我们或我们的许可合作者侵犯了被告的专利。在美国的专利诉讼中，指控无效、不可执行和不侵权的被告反诉司空见惯。有效性质疑的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显性、obvious-type双重专利、缺乏书面描述或不可启用。不可执行性断言的理由可能是指控与专利起诉有关的某人在起诉期间隐瞒了美国专利商标局的相关信息，或做出了误导性陈述。此外，第三方可能会向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，甚至是在诉讼范围之外。这类机制包括重新审查、授予后审查、当事人间审查、干涉和派生程序以及外国司法管辖区的同等程序，例如欧洲的反对程序。无效和不可执行的法律主张之后的结果是不可预测的。此类诉讼或专利诉讼可能会导致我们的专利被撤销或取消或修改，使其不再涵盖我们的候选产品或以其他方式提供任何竞争优势。例如，关于有效性问题，我们无法确定不存在无效的现有技术，其中专利审查员和我们或我们的许可或合作伙伴在起诉期间并不知情。法院也可以以我们的专利不涵盖该技术为由拒绝阻止第三方使用该技术。任何诉讼的不利结果都可能使我们的一项或多项专利面临被无效或狭义解释的风险，这可能对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

为确定与我们的专利或专利申请或我们的许可人、被许可人或合作者的专利或专利申请有关的发明的优先权，可能需要由第三方挑起、由我们提起或由美国专利商标局宣布的干涉、派生或其他程序。不利的结果可能需要我们或我们的许可或合作伙伴

停止使用相关技术或试图从胜诉方许可其权利。如果胜诉方不以商业上合理的条款或根本不向我们或我们的许可或合作伙伴提供许可，我们的业务可能会受到重大损害。如果我们或我们的许可或合作伙伴在任何干预、派生或其他程序中不成功，我们可能会失去我们对知识产权的所有权，或者我们的专利可能会被缩小或无效。无法保证干扰、派生或其他程序的结果，上述任何情况都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩或前景造成重大不利影响。

我们对诉讼、干扰、派生或其他程序或其他知识产权相关程序的辩护可能会失败，即使成功，也可能导致大量成本，并分散我们的管理层和其他员工对其正常责任的注意力。此类诉讼或诉讼可能会大幅增加我们的经营亏损，并可能大幅减少继续我们的临床研究和研究计划所需的资金，或迫使我们从第三方获得必要技术许可，或建立有助于我们将候选产品推向市场的开发合作伙伴关系。我们可能无法单独或与我们的许可或合作伙伴一起防止盗用我们的知识产权，特别是在法律可能无法像美国那样充分保护这些权利的国家。

此外，由于知识产权诉讼所需的大量发现，存在我们的一些机密信息可能因在这类诉讼期间披露而受到损害的风险。也可以公开宣布听证、动议、决定或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。

如果我们或我们的许可或合作伙伴无法为我们的技术、产品候选者或任何未来的产品候选者获得和维持有效的专利权，或者如果获得的专利权范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发与我们相似或相同的产品和技术并将其商业化，我们或我们的合作伙伴成功将我们的产品和技术商业化的能力可能会受到不利影响。

我们依靠专利、商业秘密保护和保密协议的组合来保护与我们的技术和候选产品相关的知识产权。我们的成功在很大程度上取决于我们和我们的许可或合作伙伴就我们的专有技术和候选产品在美国、欧盟和其他国家获得和维持专利和其他知识产权保护的能力。特别是，礼来、杨森、武田或我们的其他许可或合作伙伴可能依赖与第三方的许可，以开发和未来商业化我们的候选产品。如果未授予或终止此类许可，礼来、杨森、武田或其他许可或合作伙伴可能被要求停止我们的候选产品的开发和商业化，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生重大不利影响。

我们寻求通过在美国和国外提交与我们的任何对我们的业务很重要的新技术和产品相关的专利申请来保护我们的专有地位。这个过程是昂贵、耗时和复杂的，我们可能无法以合理的成本、及时或在所有司法管辖区提交和起诉所有必要或可取的专利申请。也有可能，在来不及获得专利保护之前，我们无法确定我们或我们的许可或合作伙伴的研发产出的可专利方面。而且，在某些情况下，我们无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利，涵盖我们向第三方或从第三方许可的技术。因此，这些专利和申请可能不会以符合我们业务最佳利益的方式被起诉和执行。

制药和生物制药公司的专利地位一般具有高度不确定性，并涉及复杂的法律和事实问题，法律原则仍未解决。因此，我国专利权的发明人、签发人、范围、有效性、可执行性和商业价值具有很大的不确定性。我们拥有、共同拥有或在许可中的未决或未来专利申请可能无法发布，未能导致已发布的专利的权利要求涵盖我们在美国或其他外国的产品候选者，或未能有效防止他人

将竞争性技术和候选产品商业化。美国和其他国家的专利法或专利法解释的变化可能会降低我们的专利价值或缩小我们的专利保护范围。

我们可能不知道可能与我们的技术或产品候选者相关的所有第三方知识产权。科学文献中发现的出版物往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请在提交后的一段时间内保持保密，有些在发布前保持保密。因此，我们无法确定我们是第一个提交任何与我们的产品候选者或技术相关的专利申请的人，或者我们是否是第一个提出我们拥有或共同拥有的专利或未决专利申请中声称的发明的人，也无法确定我们授权专利的人是否是第一个提出这些发明的人或第一个提出申请的人。

无法保证与我们的专利和专利申请有关的所有潜在相关现有技术均已找到，这可能会使专利无效或阻止专利从未决专利申请中发出。即使专利确实成功发布，即使此类专利涵盖我们的候选产品，第三方可能会质疑其有效性、可执行性或范围，这可能导致此类专利被缩小、被发现无法执行或无效，这可能允许第三方将我们的技术或产品商业化并与我们直接竞争，而无需向我们付款，或导致我们或我们的合作伙伴无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。此外，即使它们不受质疑，我们的专利和专利申请也可能无法充分保护我们的知识产权，为我们的候选产品提供排他性，阻止其他人围绕我们的主张进行设计或为我们提供竞争优势。任何这些结果都可能损害我们防止来自第三方的竞争的能力，这可能对我们的业务产生重大不利影响。

我们可能会受到对我们的专利和其他知识产权的发明权提出质疑的索赔。

我们可能会受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人对我们的专利或其他知识产权拥有权益或所有权的索赔。例如，我们可能会因顾问、CRO、CMO、学术机构或其他参与开发我们的候选产品的人的义务冲突而产生发明权纠纷。可能需要进行诉讼，以抗辩这些和其他质疑发明人或我们对我们专利或其他知识产权的所有权的索赔。如果我们未能为任何此类索赔进行辩护，除了支付金钱损失外，我们可能会失去宝贵的知识产权，例如对宝贵的知识产权的专有所有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生重大不利影响。即使我们成功抗辩此类索赔，诉讼也可能导致大量成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

专利政策和规则的变化可能会增加围绕我们的专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或辩护的不确定性和成本，从而削弱我们保护我们的技术和产品的能力。

美国、欧盟或其他地区的专利法或专利法解释的变化可能会增加围绕专利申请的起诉以及已发布专利的执行或辩护的不确定性和成本。假设满足可专利性的其他要求，在2013年3月15日之前的美国，第一个提出索赔发明的人有权获得专利，而在美国以外，第一个提出专利申请的人有权获得专利。2013年3月15日后，根据2011年9月16日颁布的《莱希-史密斯美国发明法》（the Leahy-Smith Act），美国已转向先备案制。在先备案制下，假设满足可专利性的其他要求，提交专利申请的第一发明人一般将有权获得一项发明上的专利，无论是否有第三方是第一个发明的。Leahy-Smith法案还包括一些影响专利申请被起诉方式的重大变化，也可能影响专利诉讼。其中包括在专利起诉期间允许第三方向美国专利商标局提交现有技术，以及在授权后程序中管理的美国专利商标局攻击专利有效性的附加程序，包括重新审查程序、当事人间审查、授权后审查和派生程序。因此，Leahy-Smith法案及其实施增加了围绕我们的专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或辩护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。此外，美国国会未来的行动，

联邦法院和美国专利商标局可能会导致有关专利的法律法规以无法预测的方式发生变化。上述任何情况都可能损害我们的业务、财务状况和经营业绩。

在欧洲，统一专利法院（UPC）于2023年6月生效。UPC为欧盟缔约成员国（27个欧盟成员国中的18个）的泛欧诉讼提供了一个新的集中论坛。欧洲专利在欧盟以外的《欧洲专利公约》国家（例如瑞士、英国、土耳其）和非缔约欧盟国家（例如西班牙、波兰）的诉讼继续在国家法院面前逐个国家进行。在过渡期（最初为七年）内，专利所有者可以选择将其欧洲专利保留在UPC管辖范围之外（“选择退出”）。虽然在此类过渡期内，欧洲专利可能会被选择不在UPC之列，但在此类过渡期届满后，欧盟立法规定，对于所有欧洲专利的UPC缔约国，将对UPC缔约国适用TERM1管辖权。因此，UPC的出现及其实施增加了围绕已发行专利的执行或抗辩的不确定性以及相关费用，这可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

此外，公司在生物制剂和药品的开发和商业化方面的专利地位尤其不确定。美国最高法院的裁决缩小了在某些情况下可获得的专利保护范围，并削弱了专利所有者在某些情况下的权利。这种事件的结合在专利的有效性和可执行性方面造成了不确定性，一旦获得。取决于美国国会、联邦法院和美国专利商标局未来的行动，有关专利的法律法规可能会以不可预测的方式发生变化，这可能会对我们现有的专利组合以及我们未来在美国保护和执行我们的知识产权的能力产生重大不利影响。

如果我们无法为我们的技术、候选产品或任何未来的候选产品保持有效的所有权，我们可能无法在我们的市场上有效竞争。

除了专利提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利或我们选择不申请专利的专有技术、专利难以强制执行的工艺，以及我们的产品候选发现和开发过程中涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的任何其他要素。然而，商业秘密可能难以保护，美国境内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。欧盟出台了一项关于商业秘密的指令，提高了保护标准。因为我们依赖我们的顾问、员工以及第三方承包商和顾问来研发和制造我们的候选产品，我们有时必须与他们分享我们的知识产权。我们寻求通过与我们的顾问、雇员、承包商、顾问、许可和合作伙伴以及其他有保密规定的第三方签订保密协议、主服务协议，以及（如适用）材料转让协议、咨询协议或其他类似协议，来部分保护我们的知识产权和其他专有技术。这些协议通常限制这些第三方使用或披露我们的机密信息的权利，包括我们的知识产权和商业秘密。这些协议还通常限制第三方发布可能与我们的知识产权相关的数据的能力，尽管我们的协议可能包含某些有限的发布权。例如，我们未来可能与之合作的任何学术机构可能期望被授予发布此类合作产生的数据的权利，前提是我们可能有权提前获得通知并有机会在有限的时间内延迟发布，以便我们获得合作产生的知识产权的专利保护，此外还有机会从任何此类出版物中删除机密或商业秘密信息。我们还开展联合研发计划，这些计划可能要求我们根据我们的研发条款或类似协议共享知识产权。然而，我们无法保证我们已与可能拥有或已经获得我们的商业秘密或其他机密信息或专有技术和工艺的每一方订立此类协议，或此类协议不会被违反或我们的商业秘密或其他机密信息不会以其他方式被披露。尽管在与这些顾问、雇员以及第三方承包商和顾问合作时采用了合同条款，但共享知识产权和其他机密信息的需要增加了此类机密信息被我们的竞争对手知晓、无意中被纳入他人的产品开发或被披露或违反这些协议使用的风险。此外，我们的赠款协议通常规定向学术机构和公众传播成果。因此，我们的信息可能会随着失去保护地位而传播。

我们还寻求通过维护我们场所的物理安全以及我们信息技术系统的物理和电子安全来维护我们的数据和商业秘密的完整性和机密性。尽管我们努力保护我们的知识产权，但我们的竞争对手可能会通过第三方违反我们的协议而发现我们的商业秘密，对此我们可能没有针对任何违约行为的充分补救措施，或我们的任何CRO、学术合作伙伴、资助组织或我们的许可或合作伙伴发布信息。此外，如果我们为维护我们的商业秘密而采取的或我们强加给我们的CRO的步骤被法律认为是不充分的，我们可能会因盗用此类商业秘密而对第三方没有充分的追索权。盗用或未经授权披露我们的商业秘密可能会损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生重大不利影响。此外，如果我们的任何商业秘密是由竞争对手或其他第三方合法获得或自主开发的，我们将无权阻止该竞争对手或其他第三方使用该技术或信息与我们竞争。竞争对手或其他第三方发现我们的知识产权将损害我们的竞争地位，并对我们的业务产生重大不利影响。

此外，一些外国法律对所有权的保护程度或方式与美国法律不同。因此，我们在美国和国外保护和捍卫我们的知识产权可能会遇到重大问题。如果我们无法阻止向第三方披露与我们的技术相关的知识产权，我们将无法在我们的市场上建立或保持竞争优势，这可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

尽管我们的雇佣和与员工的其他协议中有保密条款，但我们无法确保离职员工不会因允许他人访问我们的商业秘密而违反此类协议中的任何终止后承诺。

获得和维持我们的专利保护取决于遵守政府专利机构施加的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不遵守这些要求，我们的专利保护可能会减少或消除。

专利和专利申请的定期维护费、续期费、年金费和其他各种政府费用应在专利和专利申请的整个存续期内分几个阶段向美国专利商标局和外国专利机构支付。美国专利商标局和各外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守多项程序性、跟单、费用支付等类似规定。我们聘请了信誉良好的律师事务所和其他专业人员来帮助我们遵守这些要求，我们还依赖于我们的许可人或合作伙伴采取必要行动，就我们的某些知识产权遵守这些要求。虽然在许多情况下，不经意的失误可以通过支付滞纳金或根据适用规则通过其他方式来治愈，但也存在不遵守可导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区专利权部分或全部丧失的情况。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不合规事件包括但不限于未在规定时限内对官方行为作出回应、未支付费用以及未适当合法化和提交正式文件。在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这将对我们的业务产生重大不利影响。

我们的一些候选产品的专利保护和专利起诉依赖于第三方。

尽管我们通常寻求获得对与我们的产品候选者有关的专利的起诉、维护和执行的控制权，但有时与我们的产品候选者有关的专利的申请和起诉活动可能由我们的许可人或合作伙伴控制。如果我们当前或未来的任何许可或合作伙伴未能以符合我们业务最佳利益的方式起诉、维护和执行此类专利和专利申请，包括支付涵盖我们产品候选者的专利的所有适用费用，我们可能会失去我们对知识产权的权利或我们对这些权利的排他性，我们或我们的合作伙伴开发和商业化这些候选产品的能力可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用和销售竞争产品。此外，即使我们有权控制我们向第三方授权的专利和专利申请的专利起诉，我们仍可能受到我们的被许可人、我们的许可人及其律师在我们取得对专利起诉控制权之日之前发生的作为或不作为的不利影响或损害。

此外，我们可能会受到仅从事我们项目的外部和内部专利顾问或代表我们和合作伙伴的联合专利顾问的作为或不作为的不利影响或偏见。

如果我们未能遵守我们的知识产权协议中的义务，包括我们向第三方或从第三方许可知识产权和其他权利所依据的义务，或者我们与被许可人、我们的许可人和合作伙伴的业务关系受到其他方面的干扰，我们可能会失去对我们的业务很重要的知识产权。

我们是多项知识产权许可和共同所有权协议以及研发合作的缔约方，这些协议对我们的业务很重要，并期望在未来签订更多此类协议。在某些情况下，根据这些协议应付给我们的特许权使用费将受到某些削减，这可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。此外，我们现有的协议对我们施加了，并且我们预计未来的协议将对我们施加各种勤勉、商业化、里程碑付款、特许权使用费和其他义务。如果我们未能遵守我们在这些协议下的义务，我们可能会被要求向许可人支付某些款项，我们可能会失去我们许可的排他性，或者许可人可能有权终止许可，在这种情况下，我们将无法开发或销售许可涵盖的产品。

知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题。关于受许可或共同所有权协议约束的知识产权，可能会产生争议，包括：

如果关于我们拥有、已获得许可或共同拥有的知识产权和其他权利的争议阻止或损害我们以可接受的条款维持我们当前的许可或排他性安排的能力，我们或我们的合作伙伴可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。

此外，我们目前向第三方和从第三方许可知识产权或技术所依据的协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。可能出现的任何合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为我们对相关知识产权或技术的权利范围，增加我们认为我们在相关协议下的财务或其他义务，或减少第三方在相关协议下的财务或其他义务，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

我们或我们的许可人、被许可人或合作者可能无法通过收购和在许可中成功地从第三方获得或维持对我们的产品候选者的必要权利。

我们或我们的许可人、被许可人或合作者可能会要求在未来使用第三方持有的专有权利，我们业务的增长可能部分取决于我们获取、许可、维护或使用这些专有权利的能力。此外，我们的产品候选者可能需要特定的工艺和/或配方才能有效和高效地工作，并且这些工艺和/或配方的权利可能由其他人持有。我们或我们的许可人或被许可人可能无法从第三方获得或获得许可我们认为对我们的产品候选者必要的任何成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权。第三方知识产权的许可和收购是一个竞争性领域，一些更成熟的公司可能会采取战略，许可或收购我们认为有吸引力或必要的第三方知识产权。这些老牌公司由于其规模、现金资源以及更大的临床开发和商业化能力，可能比我们更具竞争优势。此外，认为我们是竞争对手的公司可能不愿意将权利转让或许可给我们。我们或我们的许可人或被许可人也可能无法以允许我们从投资中获得适当回报的条款许可或获得第三方知识产权。

例如，我们有时与美国和外国学术机构合作，根据与这些机构的书面协议加速我们的临床前研究或开发。通常情况下，这些机构为我们提供了一个选项，可以就该机构因合作而产生的技术权利的任何许可进行谈判。无论有哪种选择，我们都可能无法在规定的时间范围内或根据我们可以接受的条款就许可进行谈判。如果我们无法做到这一点，该机构可能会将知识产权提供给其他方，这可能会阻碍我们追求我们适用的候选产品或计划的能力。

如果我们无法成功获得开发候选产品或程序所必需的第三方知识产权许可，我们可能不得不放弃开发该候选产品或程序，我们的业务和财务状况可能会受到影响。

知识产权侵权的第三方索赔可能会使我们承担重大责任，或可能阻止或延迟我们或我们的合作伙伴的开发和商业化努力。

在我们正在开发候选产品的领域中，存在着许多由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和正在申请的专利。例如，我们知道可能被解释为涵盖我们的一个或多个候选产品的第三方专利或专利申请。如果这些专利针对我们或我们的许可或合作伙伴提出，并且我们或我们的许可或合作伙伴被发现侵犯了这些专利中的任何一项，并且未能成功证明这些专利无效或无法执行，那么我们和我们的许可或合作伙伴可能会被要求支付巨额金钱损失或停止我们的一个或多个候选产品的进一步开发或商业化，或被迫与此类第三方签订繁重的许可。也可能有其他第三方专利或专利申请对与使用或制造我们的候选产品和技术有关的材料、配方、制造方法或处理方法拥有权利要求。尽管我们通常对我们的候选产品进行自由操作的搜索和审查，但我们不能保证我们的搜索和审查是完整和彻底的，我们也不能确定我们已经在美国和国外确定了与我们的候选产品的制造或商业化或使用我们的技术相关或必要的每一项专利和待决申请。因为专利申请可能需要很多年才能发布，所以可能会有当前待决的专利申请，这些申请可能会导致我们的产品候选者可能侵犯的已发布专利。此外，第三方可能会在未来申请并获得额外的专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。

第三方可以基于现有专利或未来可能授予的专利对我们提出侵权索赔，无论其价值如何。即使我们认为这类索赔没有依据，有管辖权的法院也可以裁定这些第三方专利是有效的、可执行的和侵权的，这可能会对我们或我们的合作伙伴将我们的候选产品或所声称的第三方专利所涵盖的技术商业化的能力产生重大不利影响。

对我们提出索赔的各方也可能获得禁令或其他公平救济，这可能会有效阻止我们或我们的合作伙伴进一步开发和商业化我们的一个或多个候选产品的能力。为这些索赔辩护，无论其优点如何，都将涉及大量诉讼费用，并将大大转移我们业务的管理层和员工资源。如果对我们的侵权索赔成功，我们可能需要支付大量的损害赔偿，包括三倍的损害赔偿和故意侵权的律师费、支付版税、重新设计我们的侵权产品或从第三方获得一个或多个许可，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。上述任何情况都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

此外，声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生类似的负面影响。

也可以公开宣布听证、动议、决定或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。

我们的一些竞争对手可能拥有比我们大得多的资源和更成熟和发达的知识产权组合，并且可能能够比我们承受更大程度和更长时间的复杂知识产权诉讼的成本。此外，仅专注于通过强制执行专利权提取专利使用费和结算的专利持有公司可能会针对我们。随着制药和生物制药行业的扩张和更多专利的发布，我们的候选产品可能受到侵犯第三方专利权的索赔的风险增加。专利诉讼或其他程序的启动和继续产生的不确定性可能对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。

我们可能会被指称我们的雇员、顾问或独立承建商错误地使用或披露第三方的机密资料，或我们的雇员错误地使用或披露其前雇主所指称的商业机密。

我们雇用和利用以前受雇于大学或其他制药或生物制药公司或提供服务的个人的服务，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的雇员、顾问和独立承包商不会在他们的工作中为我们使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到以下索赔：我们或我们的雇员、顾问或独立承包商无意或以其他方式使用或披露我们的任何雇员、顾问或独立承包商的前雇主或其他第三方的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。为了抗辩这些索赔，可能需要进行诉讼。如果我们未能为任何此类索赔进行辩护，除了支付金钱损失外，我们可能会失去宝贵的知识产权或人员，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。即使我们成功地为此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致大量成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

此外，虽然我们的政策是要求我们的雇员、顾问和可能参与知识产权的构想或开发的独立承包商执行将此类知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法与实际上构想或开发我们认为属于我们自己的知识产权的每一方执行此类协议。知识产权的转让可能不会自动执行或可能违反转让协议，我们可能会被迫向第三方提出索赔，或为他们可能向我们提出的索赔进行辩护，以确定我们认为属于我们的知识产权的所有权。

我们可能无法在全世界保护我们的知识产权。

在全球所有国家就候选产品申请、起诉和捍卫专利的成本将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实践我们的发明，或在美国境内和向美国境内销售或进口使用我们的发明制造的产品

美国或其他司法管辖区。在起诉和维护活动的正常过程中，我们决定是否在美国境外以及在哪些国家寻求专利保护。这也适用于我们从第三方获得或获得许可的专利。在某些情况下，我们，或我们的前辈在我们的投资组合中的利益或专利许可人，已经在有限的几个国家为涵盖我们的产品候选者的专利寻求专利保护。竞争对手可能会在我们没有获得或无法充分执行专利保护以开发他们自己的产品的司法管辖区使用我们的技术和产品，并且进一步，可能会将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护但执行力度不如美国的地区。这些产品可能与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能无法有效或足以阻止它们竞争，这将对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家，特别是某些发展中国家的法律制度不赞成强制执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能使我们难以制止侵犯、盗用或其他侵犯我们的知识产权和所有权的行为。在外国司法管辖区强制执行我们专利权的程序，无论是否成功，都可能导致大量成本，并转移我们对业务其他方面的努力和注意力，可能使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中胜诉，并且所判的损害赔偿或其他补救措施（如果有的话）可能没有商业意义。因此，我们在世界各地强制执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显着的商业优势。

如果我们的商标和商号没有得到充分保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场中建立名称识别，我们的名称和品牌可能会被第三方盗用，我们的业务可能会受到不利影响。

我们已提交商标申请，为我们的公司名称、徽标、纳斯达克全球市场代码以及我们的技术平台在选定地区的选定名称寻求保护。虽然我们在某些地区获得了某些商标的注册，但我们无法保证我们的商标申请将完全获得有关当局的批准，或者我们不会被要求缩小某些或所有地区的保护范围。我们的应用程序过去曾面临并可能在未来面临来自第三方的反对，这可能会导致缺乏保护或保护范围变窄。我们的商标或商号可能会被质疑、侵权、规避、宣布为通用或被确定为侵犯其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要在我们感兴趣的市场中建立潜在合作伙伴或客户之间的名称识别。有时，竞争对手或其他第三方可能采用与我们类似的商号、域名或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，可能存在其他注册商标或包含我们商标或商号变体的商标的所有者提出的潜在商号或商标侵权索赔。从长期来看，如果我们无法根据我们的商标和商号建立名称识别，那么我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护我们与商标和域名相关的所有权的努力可能是无效的，可能会导致大量成本和资源转移，并可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生不利影响。

在我们的运营中使用新的和不断发展的技术，例如人工智能或人工智能，可能需要我们消耗物质资源，并可能带来可能影响我们业务的风险和挑战，包括对我们的机密信息、专有信息和个人信息构成安全和其他风险，其中任何一项都可能导致声誉损害和责任，或以其他方式对我们的业务产生不利影响。

我们可能会选择将人工智能整合到我们的运营中，这种创新带来了风险和挑战，可能会影响其采用，从而影响我们的业务。利用人工智能涉及重大风险，无法保证使用人工智能将增强我们的业务或帮助我们的业务变得更有效率或更有利可图。某些AI技术的使用会引发知识产权风险，包括对知识产权和专有信息的妥协以及知识产权侵权和盗用。人工智能目前已知的其他风险包括不准确、偏见、毒性、数据隐私和网络安全问题，以及数据

出处争议。此外，人工智能可能存在不易察觉的错误或不足之处。人工智能也可能受到数据羊群和互联（即多个市场参与者利用相同数据）的影响，这可能会对我们的业务产生不利影响。如果用于训练AI的数据或AI应用程序协助产生的内容、分析或建议存在缺陷、不准确、不完整、过于宽泛或有偏见，我们的业务、财务状况和经营业绩可能会受到不利影响。

此外，我们预计，与人工智能使用相关的政府和超国家监管和伦理问题将越来越多，这也可能会显着增加该领域的研究、开发和合规负担和成本。例如，欧盟的《人工智能法案》（AI Act）——世界上第一部全面的人工智能法律——于2024年8月1日生效，除一些例外情况外，将在24个月后生效。这项立法对人工智能系统的提供者和部署者规定了重大义务，并鼓励人工智能系统的提供者和部署者在设计、开发和使用这些系统时考虑到某些道德原则。人工智能的快速发展将需要应用大量资源来设计、开发、测试和维护我们的技术和产品，以帮助确保人工智能按照适用的法律法规和以对社会负责的方式实施，并最大限度地减少任何真实或感知到的意外有害影响。人工智能使用的法律前景和随后的法律保护仍然不确定，这方面法律的发展可能会影响我们执行我们的专有权利或保护免受侵权使用的能力。如果我们没有足够的权利使用AI所依赖的数据或AI应用程序产生的输出，我们可能会通过违反某些法律、第三方隐私或我们作为一方的其他权利或合同而承担责任。我们使用AI应用程序也可能在未来导致涉及客户或患者个人数据的网络安全事件。任何与我们使用人工智能应用程序有关的此类网络安全事件都可能对我们的声誉和运营结果产生不利影响。

我们的合作者或其他第三方服务提供商也可能将AI工具纳入他们自己的产品中，这些AI工具的提供商可能不符合现有或快速发展的监管或行业标准，包括知识产权、数据隐私和网络安全方面的标准。任何这些影响都可能损害我们的声誉，导致宝贵财产和信息的损失，导致我们违反适用的法律法规，或以其他方式对我们的业务产生不利影响。

与我们的财务状况和资本要求相关的风险

我们是一家临床阶段的公司，有经营亏损的历史。我们预计，在可预见的未来，我们将继续蒙受损失。

我们是一家临床阶段的生物制药公司。自2003年以来，尽管我们收到了合作伙伴的预付款和里程碑付款以及某些其他合同收入，但我们也蒙受了重大的经营亏损。截至2024年12月31日止年度，我们蒙受了5090万瑞士法郎的净亏损（定义为归属于公司所有者的净亏损）。此外，截至2024年12月31日，我们累计亏损3.682亿瑞士法郎。

我们的亏损主要来自研发开支及一般业务及行政开支。我们预计未来将继续产生重大运营亏损，因为我们将继续为当前和未来的候选产品进行研发工作，并寻求获得此类候选产品的监管批准和商业化。

迄今为止，该公司主要通过公开发行股票、股票发行、期权、许可和合作协议以及赠款的合同收入来满足其流动性需求。我们没有批准商业化的产品，也从未从产品销售中产生任何收入。生物制药和医药产品开发是一项投机性很强的事业，涉及很大程度的风险。在我们或我们的合作伙伴完成关键的临床研究并有一个产品候选者被批准商业化并且我们开始从产品销售中产生收入或特许权使用费之前，可能需要几年的时间，如果有的话。

尽管我们从与我们的期权、许可和合作协议相关的预付款和里程碑付款中获得了收入，但我们从未从产品销售中获得任何收入，也可能永远不会盈利。

尽管我们从与我们的期权、许可和合作协议相关的预付款和里程碑付款中获得了合同收入，但我们没有产品被批准商业化，也从未从产品销售中获得任何收入。我们产生收入和实现盈利的能力取决于我们以及我们的许可方和合作伙伴成功完成开发并获得必要的营销批准以将我们的一个或多个候选产品商业化的能力。我们预计不会从产品销售中产生收入，除非并且直到我们或我们的合作伙伴获得监管部门对我们的候选产品的批准并将其商业化。我们从产品销售中产生未来收入的能力在很大程度上取决于我们和我们的合作伙伴在许多领域的成功，包括但不限于：

由于生物制药和医药产品开发存在众多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额以及何时或是否能够实现盈利。如果FDA、EMA或其他监管机构（国内或国外）要求我们改变制造工艺，或在我们目前预期的研究之外进行临床、非临床或其他类型的研究，我们的费用可能会超出预期。如果我们成功获得监管批准以销售我们的一种或多种候选产品，我们的收入将部分取决于我们获得监管批准的地区的市场规模、产品的可接受价格、以任何价格获得覆盖和报销的能力，以及我们是否拥有该地区的商业权利。如果我们的可寻址患者数量没有我们估计的那么显着，监管部门批准的适应症比我们预期的要窄，治疗人群因竞争、医生选择或治疗而变窄

准则或其他商业相关因素，我们可能不会从此类产品的销售中产生可观的收入，即使获得批准。因此，我们未来可能无法从任何获批产品的销售中获利。

我们或我们的合作伙伴可能无法开发和商业化我们当前或未来的任何候选产品，即使我们这样做，也可能无法在未来实现盈利。即使我们未来确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高每季度或每年的盈利能力。我们未来未能盈利将降低我们公司的价值，并可能损害我们筹集资本、扩大业务或继续经营的能力。我们公司的价值下降可能会导致您损失全部或部分投资。

如果我们未能获得额外资金，我们可能会推迟、减少或取消我们的产品开发计划或商业化努力。

我们目前正在通过临床开发推进我们的临床候选产品，可以与合作伙伴（ACI 24.060，ACI-35.030和PI-2620）一起进行，也可以独立进行（ACI-7104.056和ACI-12589）。我们预计我们的研发费用将随着我们正在进行的活动而继续增加，特别是当我们和/或我们的合作伙伴继续我们正在进行的研究并启动ACI-35.030、ACI-24.060、ACI-7104.056、Morphomer Tau、PI-2620和ACI-12589的新研究并启动我们其他候选产品的临床前和临床开发时。

截至2024年12月31日，我们的现金和现金等价物为3630万瑞士法郎，短期金融资产为1.292亿瑞士法郎，因此流动性头寸总额为1.655亿瑞士法郎。我们目前认为，假设没有其他里程碑，我们现有的资本资源将足以满足我们到2027年第一季度的预计运营需求。我们基于可能被证明是错误的假设进行了这一估计，我们可能会比我们目前预期的更快耗尽我们的资本资源。此外，包括通货膨胀在内的不断变化的情况可能会导致我们将预计的支出调整到比目前预期更多的数额。由于各种因素，例如我们的开发活动的范围和进展速度、监管批准结果和竞争技术的出现等，我们可能还需要比我们预期的更快地筹集额外资金。

我们预计，我们将需要额外的资金来开发和商业化我们的某些候选产品。如果我们目前和未来的候选产品获得监管批准，如果我们尚未将此类候选产品授权给合作伙伴并选择独立商业化此类候选产品，我们预计将产生与产品制造、销售、营销、分销和建立监管结构相关的重大商业化费用，具体取决于我们选择在哪里商业化。额外资金可能无法及时、以优惠条件或根本无法获得，而这些资金如果筹集到，可能不足以使我们能够继续实施我们的长期业务战略，特别是由于通货膨胀。此外，我们可能依赖于寻求此类资本时资本市场的状况。此外，我们根据“在市场上”计划筹集足够资本的能力可能会根据我们股票的市场价格而减弱。如果我们无法在需要时筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的产品开发计划或商业化努力。

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营或要求我们放弃对我们的知识产权或未来收入流的权利。

在此之前，如果有的话，由于我们可以产生可观的产品特许权使用费收入，我们希望通过股票发行、债务融资、赠款以及与合作相关的许可和开发协议的组合来满足我们的流动性需求。2020年9月，公司通过与Jefferies LLC（Jefferies）签订公开市场销售协议（Sales Agreement），建立了“市场发售”（ATM），以不时出售价值高达80.0美元（73.0瑞士法郎）的普通股。2024年第一季度，我们在F-3表格上提交了一份新的注册声明，以取代公司在2021年提交的F-3表格上即将到期的注册声明。2024年第三季度，我们与Jefferies签订了一份日期为2024年8月6日的新的公开市场销售协议，以取代和延长ATM计划。根据销售协议的条款，我们可能会通过Jefferies LLC（作为我们的销售代理）不时发售和出售总发行价高达80.0美元（73.0）百万瑞士法郎的普通股。我们没有任何实质性的承诺外部资金来源。如果我们需要寻求额外资金，我们可能会通过出售股权、可转换债券或其他证券来筹集额外资金。在这样的

如果发生这种情况，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对您作为我们普通股持有人的权利产生不利影响的优先权。债务融资（如果有的话）可能涉及包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契约的协议，例如产生额外债务、进行资本支出或向我们的股东提议股息。

如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集额外资金，我们可能不得不授予或以其他方式放弃对我们的知识产权或未来收入流的宝贵权利。

我们在瑞士使用税收亏损结转的能力可能有限。

截至2024年12月31日，我们报告了2018年至2024年财政年度的税收亏损结转，用于瑞士企业所得税的总额为3.436亿瑞士法郎，可用于抵消未来的应税收入。如果不使用，这些税收损失将在发生当年的7年后到期。由于我们的收入有限，税收亏损结转部分或全部到期的风险很高，我们将无法在此后用于抵消未来的应税收入，用于瑞士企业所得税目的。

汇率波动可能会对我们的经营业绩和财务状况产生重大影响。

根据我们现有的协议，我们以瑞士法郎、美元和欧元接收并支付大量款项。因此，瑞士法郎与其他货币，特别是美元和欧元之间的货币汇率变化和波动可能会对我们的经营业绩产生重大不利影响。由于我们的报告货币为瑞士法郎，财务项目按适用汇率换算为瑞士法郎。我们还预计，未来我们的收入和支出的很大一部分将以瑞士法郎、美元和欧元计价。因此，与美元和欧元或任何其他货币相比，瑞士法郎价值的不利发展可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

我们重要的在研开发（IPR & D）资产可能会出现减值。

我们的合并资产负债表包含5040万瑞士法郎的重大IPR & D资产。对于一项IPR & D资产，失败的风险是显著的，不能确定该资产会成为成功的候选者。我们在这项重大投资上实现价值的能力通常取决于监管机构的批准和市场认可度等。因此，如果相关的研发努力被放弃或缩减，这项IPR & D可能会在未来的某个时间受损和/或被注销。有关我们IPR & D资产的完整讨论，请参见“注6。无形资产”。

与监管环境相关的风险

我们不能保证我们的任何候选产品将获得监管批准，这是必要的，然后才能商业化。

我们未来的成功取决于我们和我们的合作伙伴成功开发、获得监管批准，然后成功将一个或多个候选产品商业化的能力。我们目前正在推进治疗和诊断项目，针对与AD、PD和其他神经退行性疾病相关的五种不同类型的错误折叠病理蛋白。在我们获得FDA、EMA或类似的外国监管机构的监管批准之前，我们不得营销或推广我们的任何候选产品，我们可能永远不会收到我们的任何候选产品的此类监管批准。

我们无法确定我们的任何候选产品将在临床研究中获得成功或获得监管批准。我们的候选产品的申请可能由于多种原因而无法获得监管批准，包括但不限于以下原因：

为应对对加速批准途径的审查，FDORA（纳入2023年拨款法案）第3210条将这一途径修订为，除其他外：要求FDA规定必要的上市后试验的条件；允许FDA要求此类试验在批准前进行，或在批准后的特定期限内；要求申办者不迟于批准后180天提供上市后试验进展报告，此后每180天提供一次，直至此类试验完成；对未能尽职尽责地进行所需的上市后试验和未能提交所需报告的行为作出禁止行为；并详细说明FDA在加速基础上撤回加速批准必须遵循的程序。然而，这项立法并没有改变加速审批的标准。甚至在这项立法之前，FDA就曾召开肿瘤药物咨询委员会会议，讨论对验证性试验未验证临床获益的加速批准，导致加速批准的某些产品和适应症自愿撤回。虽然目前尚不清楚这些立法和监管举措将如何影响我们为任何候选产品寻求加速批准的能力，但这些发展可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

我们通常计划寻求监管机构的批准，以便在美国、欧盟和我们拥有商业和典型知识产权的其他外国将我们的候选产品商业化。要获得其他国家的监管批准，我们必须遵守这些其他国家关于我们的候选产品的安全性、功效、化学、制造和控制、临床研究、商业销售、定价、营销和分销的众多和不同的监管要求。即使我们在一个司法管辖区成功获得批准，我们也无法确保我们将在任何其他司法管辖区获得批准。未能为我们的候选产品获得营销授权将导致我们无法营销和销售此类产品，这将对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。如果我们未能在任何司法管辖区获得批准，我们的候选产品的地理市场可能会受到限制。同样，监管机构可能不会批准我们的候选产品成功商业化所必需或可取的标签声明。

临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，时间表不确定，结果也不确定。如果我们的候选产品的临床研究被延长或延迟，我们可能无法获得所需的监管批准，因此无法及时或根本无法将我们的候选产品商业化。

为了获得必要的监管批准来营销和销售我们的任何候选产品，我们必须通过广泛的临床前和临床研究证明我们的产品在人体中是安全和有效的。临床测试费用昂贵，可能需要很多年才能完成，其结果本质上是不确定的。临床研究过程中的任何时候都可能发生失败。我们的候选产品的临床前和早期临床研究结果可能无法预测后期临床研究的结果。例如，迄今为止在临床中产生的阳性结果

针对我们的候选产品的研究并不能确保以后的临床研究将证明类似的结果。尽管已通过临床前研究和初步临床研究取得进展，但处于临床研究后期阶段的候选产品可能无法显示所需的安全性和有效性特征。许多制药或生物制药行业的公司，包括我们在内，由于缺乏疗效或不良安全性特征，在高级临床研究中遭受了重大挫折，尽管在早期的研究中取得了可喜的结果。我们未来的临床研究结果可能不会成功。

临床研究必须按照FDA、EMA和类似的外国监管机构的法律要求、法规和指南进行，并受到这些政府机构和进行临床研究的医疗机构的机构审查委员会（IRB）的监督。此外，临床研究必须使用我们根据cGMP和其他要求生产的候选产品的供应进行。我们依赖医疗机构和CRO按照cGCP标准开展我们的临床研究。如果CRO未能为我们的临床研究招募参与者、未能按照cGCP标准进行研究或在研究执行中被推迟很长时间，包括实现全面招募，我们可能会受到成本增加、项目延迟或两者兼而有之的影响，这可能会损害我们的业务。

迄今为止，我们和我们的合作伙伴都没有完成批准我们的任何候选产品所需的所有临床研究。

我们的候选产品的临床研究的完成可能会因多种因素而延迟、暂停或终止，包括但不限于：

此外，随着FDORA的通过，国会明确了FDA进行检查的权力，明确允许检查参与准备、进行或分析提交给FDA的临床和非临床研究的设施，以及持有研究记录或以其他方式参与研究过程的其他人，这可能会延迟或增加我们的临床试验的复杂性。

任何延迟完成我们的临床研究将增加我们的成本，减缓我们的候选产品开发和批准过程，并危及我们开始产品销售和产生销售收入的能力。任何这些事件都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。此外，导致或导致临床研究开始或完成延迟的许多因素也可能最终导致我们的候选产品被拒绝监管批准。

即使我们从一个司法管辖区获得并保持对我们的产品候选者的批准，我们可能永远不会在其他司法管辖区获得对我们的产品候选者的批准，这将限制我们的市场机会并对我们的业务产生不利影响。

我们销售我们批准的药物将受美国和非美国监管要求的约束，这些监管要求规范了临床研究和监管批准，我们计划寻求监管批准，以便在美国、欧洲经济区（EEA）和其他国家将我们的候选产品商业化。在一国进行的临床研究可能不会被其他国家的监管机构接受，一国的监管批准并不能确保在任何其他国家获得批准，而在一国未能或延迟获得监管批准可能会对其他国家的监管批准过程产生负面影响。例如，FDA在美国的批准并不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，同样，非美国监管机构，例如EMA的批准也不能确保其他国家的监管机构的批准，包括FDA的批准。各国的批准程序和监管要求各不相同，可能涉及额外的药物测试和验证以及额外的行政审查期。即使一种药物获得批准，FDA或EMA（视情况而定）可能会限制该药物可能上市的适应症，要求在药物标签上进行广泛的警告，或者要求将昂贵且耗时的临床研究或报告作为批准的条件。在美国以外的许多国家，候选产品必须获得报销批准，才能获准在该国销售。在某些情况下，对一种药物收取的价格也需要经过批准。其他国家的监管机构对产品候选者的批准也有自己的要求，我们在这些国家上市之前必须遵守这些要求。获得非美国监管批准并遵守此类非美国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止在某些国家推出我们当前和任何未来的药物。如果我们未能遵守国际市场的监管要求或未能获得并维持所需的批准，或国际市场的监管批准延迟，我们的目标市场将减少，我们实现产品候选者充分市场潜力的能力将无法实现。

即使我们的候选产品获得监管批准，我们也将受到持续的义务和持续的监管审查，这可能会导致大量额外费用。此外，如果我们的候选产品获得批准，我们可能会受到标签和其他限制以及市场退出，如果我们未能遵守监管要求或我们的产品遇到意外问题，我们可能会受到处罚。

如果我们的任何候选产品获得了上市许可，该产品将继续受到持续的监管审查，因此随后可能会撤回或限制授权。我们收到的关于我们的产品候选者的任何监管批准也可能受到对产品可能上市的已获批准的指示用途的限制或受批准条件的限制，或包含对潜在昂贵的上市后测试的要求，包括4期临床研究和监测以监测产品候选者的安全性和有效性。此外，如果FDA或类似的外国监管机构批准我们的任何产品

候选者，我们将受到监管机构的持续监管义务和监督，包括在制造过程、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告和营销限制以及记录保存和潜在的其他上市后义务方面，所有这些都可能导致大量费用，并限制我们或我们的合作伙伴将此类产品商业化的能力。这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告、注册，以及我们在批准后进行的任何临床研究继续遵守cGMP和cGCP要求。以后发现产品以前未知的问题，包括严重程度或频率未预料到的AEs，或我们的第三方制造商或制造工艺，或未能遵守监管要求，除其他外，可能会导致：

如果发生任何这些事件，我们销售此类产品的能力可能会受到损害，我们可能会为遵守监管要求而产生大量额外费用，这可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。FDA或适用的外国监管机构的政策可能会发生变化，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或延迟对我们的候选产品的监管批准。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规，我们可能会失去我们可能已经获得的任何营销批准，这将对我们的业务、前景和实现或维持盈利的能力产生不利影响。

我们已经并可能在未来为我们的候选产品在美国境外开展临床研究，FDA和适用的外国监管机构可能不会接受此类研究的数据。

我们已经并可能在未来选择在美国以外的地区开展一项或多项临床研究，包括在德国、奥地利、丹麦、瑞典、芬兰、英国、波兰、西班牙和荷兰。FDA或适用的外国监管机构对在美国或其他司法管辖区以外进行的临床研究的研究数据的接受可能受到某些条件的限制。如果外国临床研究的数据旨在作为在美国上市批准的基础，FDA将不会仅根据外国数据批准申请，除非以下情况属实：数据适用于美国人口和美国医疗实践；研究由具有公认能力的临床研究人员进行；数据被认为是有效的，无需FDA现场检查，或者，如果FDA认为有必要进行此类检查，FDA能够通过现场检查或其他适当手段验证数据。此外，必须满足FDA的临床研究要求，包括足够的患者群体规模和统计能力。许多外国监管机构也有类似要求。此外，这类外国研究将受进行研究的外国司法管辖区适用的当地法律的约束。无法保证FDA或任何适用的外国监管机构将接受在美国或适用的司法管辖区之外进行的研究的数据。如果FDA或任何适用的外国监管机构不接受此类数据，将导致需要进行额外的研究，这将是昂贵和耗时的，并会延迟我们业务计划的某些方面，并可能导致我们的药物或产品候选者无法在适用的司法管辖区获得商业化的批准或许可。

已颁布和未来的立法可能会增加我们获得候选产品的营销批准和商业化的难度和成本，并可能影响我们可能设定的价格。

在美国、欧盟和一些外国司法管辖区，已经通过和提议了一些有关医疗保健系统的立法和监管变更，这些变更可能会阻止或延迟对我们的产品候选者的监管批准，限制或规范批准后活动，并影响我们以盈利方式销售我们获得监管批准的任何产品候选者的能力。

在美国，2003年《医疗保险处方药、改进和现代化法案》（“MMA”）改变了医疗保险覆盖和支付医药产品的方式。成本削减举措和这项立法的其他规定可能会限制我们收到的任何批准的候选产品的覆盖范围和报销率。虽然MMA仅适用于医疗保险受益人的药物福利，但私人支付者在设定自己的报销率时往往遵循医疗保险覆盖政策和支付限制。因此，MMA导致的任何报销减少都可能导致私人付款人支付的类似减少。

2010年3月，经2010年《卫生保健和教育和解法案》（统称《卫生保健改革法》）修订的《患者保护和负担得起的医疗法案》获得颁布。《医疗改革法》旨在扩大获得医疗保险的机会，减少或限制医疗保健支出的增长，加强针对医疗保健欺诈和滥用的补救措施，为医疗保健和医疗保险行业增加新的透明度要求，对医疗保健行业征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革。医疗改革法通过提高品牌和仿制药的最低回扣金额，增加了制造商在医疗补助药物回扣计划下的回扣责任，并修订了“制造商平均价格”（“AMP”）的定义，这也可能增加制造商被要求向各州支付的医疗补助药物回扣金额。该立法还扩大了医疗补助药物的回扣，并为某些现有产品的某些新配方创建了一个替代回扣公式，旨在增加这些药物的应享回扣。管理医疗补助药物回扣计划的医疗保险和医疗补助服务中心也提议将医疗补助回扣扩大到波多黎各和维尔京群岛等美国领土上发生的使用情况。此外，从2011年开始，《医改法》对制造或进口品牌处方药产品的企业征收了高额年费。州和联邦两级都提出了立法和监管提案，以扩大批准后的要求，并限制医药产品的销售和促销活动。

我们不确定是否会颁布额外的立法变更，或者FDA的法规、指导或解释是否会发生变化，或者这些变化可能会对我们的候选产品的上市批准产生什么影响（如果有的话）。此外，美国国会加强对FDA审批程序的审查，可能会大幅延迟或阻止上市批准，并使我们面临更严格的产品标签和上市后批准测试等要求。

此外，鉴于处方药和生物制剂的成本不断上涨，美国政府对药品定价做法的审查有所加强。这种审查导致了最近几次国会调查，并提出并颁布了联邦和州立法，除其他外，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并改革政府对产品的计划报销方法。在联邦和州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。最近立法行动的一个重要例子是2022年的《通胀削减法案》（“IRA”），该法案被认为是《重建更好法案》的缩减版。爱尔兰共和军于2022年8月16日签署成为法律。虽然爱尔兰共和军仍受制于规则制定（更多信息将通过负责的联邦机构的指导文件获得），但如书面所述，爱尔兰共和军将赋予HHS直接与制造商就医疗保险将为某些高价药物支付的价格进行谈判的能力和权力，其中包括其他方面的变化。爱尔兰共和军还将要求某些B部分和D部分药物的制造商根据某些计算和触发因素（即当药物价格上涨并超过通货膨胀速度时）向HHS发放回扣。2023年3月15日和2023年6月30日，HHS发布了关于在初始价格适用年份2026年实施医疗保险药品价格谈判方案的指导意见。2025年1月17日，HHS宣布新增15种药物入选医保定价谈判，并

与参与的制药公司的这些谈判定于2025年进行，任何谈判价格将于2027年生效。几家制造商和行业组织已在联邦法院对医疗保险B和D部分的药品价格谈判程序提出质疑。这些诉讼正在进行中，未来可能会就爱尔兰共和军的规定提起更多诉讼。未知这类诉讼或其他诉讼，如果提起，能否胜诉。由于这些和其他原因，我们无法预测IRA条款将对我们的业务产生的影响。

此外，在欧盟，新的临床试验条例于2022年1月31日生效。这项新立法强制实施临床试验申请（CTA）和批准的集中化，这消除了冗余，但在某些情况下，这可能会延长临床研究批准的时间，因为审查时间可能会更长。如果我们的产品获得批准，某些欧洲国家的紧缩措施也可能影响我们能够寻求的价格。美国和欧盟都提出了立法和监管建议，以扩大药品和生物制药产品的批准后要求，并限制销售和促销活动。我们不知道是否会颁布额外的立法变更，法规、指导或解释是否会发生变化，或者这些变化对我们的候选产品的上市批准可能产生什么影响（如果有的话）。

如果我们未能遵守此类法律或法规或以其他方式产生可能对我们的业务成功产生重大不利影响的成本，我们可能会根据环境、健康和安全法律或法规承担责任，或罚款、处罚或其他制裁。

我们受众多环境、健康和安全法律、法规和许可要求的约束，包括有关实验室程序、去污活动以及危险材料、人体物质和废物的处理、运输、使用、补救、储存、处理和处置的法律、法规和许可要求。我们的业务涉及使用危险和易燃材料，包括产生危险废物产品的化学品和生物材料。我们一般与第三方签约处理这些材料和废料。我们无法在我们的场地或第三方处置场地消除这些材料或废物造成污染或伤害的风险。如果发生此类污染或伤害，我们可能会对由此造成的任何损害承担责任，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的重大成本。虽然我们维持工人赔偿保险，以支付我们因员工因使用危险材料、人体物质或其他工伤而受伤而可能产生的成本和费用，但该保险可能无法提供足够的潜在责任保障。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律、法规或许可要求，我们可能会产生大量成本。这些法律、法规和要求日益严格，可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律、法规和许可要求还可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

我们与临床中心的关系是，潜在客户和付款人将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规的约束，如果违反这些法律和法规，我们可能会面临刑事制裁、民事处罚、被排除在政府医疗保健计划之外、合同损害、声誉损害以及利润和未来收益减少。

医疗保健提供者、医生和其他人在我们获得营销批准的任何产品的推荐和处方中发挥主要作用。我们与第三方付款人和客户的未来安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规，这些法律和法规限制了我们营销、销售和分销我们获得营销批准的产品所通过的业务或财务安排和关系。适用的医疗保健法律和法规的限制包括以下内容：

由于这些法律的广度和美国联邦反回扣法规下可用的法定例外和安全港的狭窄，我们未来的一些商业活动可能会受到一项或多项此类法律的质疑。此外，最近的医疗改革立法加强了这些法律。例如，《医疗改革法》，除其他外，修订了联邦反回扣和刑事医疗欺诈法规的意图要求。个人或实体不再需要实际了解本法规或违反本法规的具体意图。此外，《医疗改革法》规定，政府可以断言，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务在内的索赔构成《虚假索赔法》所指的虚假或欺诈性索赔。

美国以外的司法管辖区已颁布法律法规，定义了制药组织在与政府办公室、医疗机构和医疗保健专业人员（HCP）的互动中的商业实践框架，以维护医疗判断以及处方和购买决定的独立性。这些法规通常禁止向机构参与者和HCP进行非法付款和其他价值转移，并规范其薪酬的基础，例如咨询和其他服务安排，以及费用的报销；在某些司法管辖区，法规规定披露现有关系和/或支付的薪酬。除了政府法规之外，制药行业协会，例如我们自2021年以来一直是其成员的欧洲制药工业和协会联合会（EFPIA），已经制定了行业行为准则，为其成员与政府办公室、医疗机构和HCP的互动提供了自己的合规规则。

努力确保我们与第三方的业务安排将遵守适用的医疗保健法律法规将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的商业行为可能不符合当前或未来涉及适用的欺诈和滥用的法规、法规或判例法或其他医疗保健法律法规。如果我们的运营被发现违反任何这些法律或可能适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在美国政府资助的医疗保健计划之外，例如医疗保险和医疗补助计划、其他外国医疗保健报销和采购计划，以及我们的运营被削减或重组。如果我们希望与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政处罚，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

员工、代理商、承包商或合作者的不当行为带来的风险可能会对我们的声誉以及我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生不利影响。

我们无法确保我们的合规控制、政策和程序将在任何情况下保护我们免受我们的员工、代理人、承包商、合作者或其他方实施的行为的影响，这些行为将违反我们经营所在司法管辖区的法律或法规，包括但不限于医疗保健、就业、外国腐败行为、环境、健康和安全竞争以及患者隐私和其他隐私法律法规。此类不当行为可能会使我们受到民事或刑事调查，以及金钱和禁令处罚，并可能对我们的经营业绩、我们开展业务的能力和我们的声誉产生不利影响。

我们面临员工欺诈或其他不当行为的风险。员工的不当行为可能包括故意不遵守FDA或EMA法规、不向FDA或EMA提供准确信息，或者故意不准确报告财务信息或数据或不向我们披露未经授权的活动。员工的不当行为还可能涉及不当使用临床研究过程中获得的信息，这可能会导致监管制裁和对我们声誉的严重损害。2023年6月，我们修订了我们的行为准则，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止这种活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功捍卫自己或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括处以巨额罚款或其他制裁。

我们的业务活动可能会受到《反海外腐败法》（FCPA）以及类似的反贿赂和反腐败法律的约束。

我们的业务活动可能受制于FCPA和我们经营所在的其他国家的类似反贿赂或反腐败法律、法规或规则，包括英国《反贿赂法》。FCPA一般禁止向非美国政府官员提供、承诺、给予或授权他人直接或间接给予任何有价值的东西，以影响官方行动，或以其他方式获得或保留业务。FCPA还要求上市公司制作和保存准确、公平地反映公司交易的账簿和记录，并设计和维护适当的内部会计控制制度。我们的业务受到严格监管，因此涉及与包括非美国政府官员在内的公职人员的重大互动。此外，在许多其他国家，开具药品或生物制药处方的医疗保健提供者和进行我们研究的研究人员受雇于他们的政府，药品的购买者是政府实体；因此，我们与这些决策者的交易受到《反海外腐败法》的监管。SEC和司法部加大了针对制药公司的FCPA执法活动。无法确定我们的所有员工、代理人、承包商、合作者或其他方或我们关联公司的人，将遵守所有适用的法律法规，特别是考虑到这些法律的高度复杂性。违反这些法律法规可能会导致罚款、对我们、我们的官员或我们的雇员的刑事制裁、关闭我们的设施、要求获得出口许可证、停止在受制裁国家的商业活动、实施合规计划以及禁止我们开展业务。任何此类违规行为可能包括禁止我们在一个或多个国家提供产品的能力，并可能严重损害我们的声誉、我们的品牌、我们的国际扩张努力、我们吸引和留住员工的能力，以及我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。

与我们的普通股相关的风险

我们普通股的价格波动很大，可能会因我们无法控制的因素而波动。

上市的制药、生物制药和药物发现与开发公司的股价一直高度波动，未来很可能保持高度波动。我们普通股的市场价格可能会因多种因素而大幅波动，包括：

广阔的市场和行业因素可能会对包括我们在内的公司股票的市场价格产生实质性影响，无论实际经营业绩如何。此外，像我们这样的发行人，其证券历来交易量有限和/或容易受到相对较高波动水平的影响，可能特别容易受到卖空者的攻击，以及对冲基金等非基础投资者和其他可能频繁突然进出我们普通股头寸的人对我们普通股的交易，从而导致我们股价的波动性增加。卖空是卖出卖方并不拥有但已借入或打算向第三方借入的证券的做法，目的是在日后买入相同的证券以归还出借人，并在此过程中从证券价值下降中获利。卖空者发表任何评论，意图制造负面的市场势头，可能会带来我们普通股市场价格的暂时下跌，或者可能是长期下跌。

我们的普通股只有有限的自由流通量；这可能会对我们普通股的流动性和市场价格产生负面影响。

截至本报告之日，控制我们5%或以上普通股的某些主要股东以及我们的执行官和董事共同实益拥有我们约60.5%的普通股。有限的自由流通股可能会对我们普通股的流动性产生负面影响，并导致我们普通股的交易量低，这可能会对我们普通股的价格产生不利影响。

我们的某些现有股东对我们行使重大控制权，贵司的利益可能与这些股东的利益发生冲突。

某些主要股东以及我们的执行官和董事共同实益拥有我们约60.5%的普通股。根据出席我们股东大会的程度，这些股东可能能够决定在任何此类股东大会上作出的决定的结果。如果这些股东的利益可能与公司其他股东的利益不同，后者可能会因这些股东可能寻求采取的任何行动而处于不利地位。除其他后果外，这种所有权集中可能会产生延迟或阻止控制权变更的效果，因此可能会对我们普通股的市场价格产生负面影响。

未来出售，或未来出售大量普通股的可能性，可能会对我们普通股的价格产生不利影响。

未来大量出售我们的普通股，或认为这种出售将会发生，可能会导致我们普通股的市场价格下跌。如果我们的某些股东在公开市场上出售大量普通股，或者市场认为可能发生此类出售，我们普通股的市场价格和我们未来通过发行股本证券筹集资金的能力可能会受到不利影响。2019年，我们采纳了一项新的综合股权激励计划，根据该计划，我们有酌情权向符合条件的参与者授予广泛的基于股权的奖励。这些股票是根据我们向SEC提交的S-8表格上的登记声明登记的，因此，发行后可以在公开市场上自由出售，但须遵守适用于关联公司的数量限制。如果我们的大量普通股在获得出售资格后在公开市场上出售，那么出售可能会降低我们普通股的交易价格，并阻碍我们筹集未来资本的能力。

我们在使用我们的现金和现金等价物以及短期金融资产（流动性）方面拥有广泛的酌处权，可能无法有效使用它们。

我们的管理层在应用我们的现金和现金等价物以及短期金融资产方面拥有广泛的酌处权。我们或我们的合作伙伴关于将研究、开发、合作、管理和财政资源分配给特定候选产品或治疗领域的决定可能不会导致任何可行的商业产品的开发，并可能将资源从更好的机会中转移。如果我们对我们的任何项目或候选产品的可行性或市场潜力做出不正确的判断，或者对制药或生物制药行业的趋势，特别是对神经退行性疾病的错误解读，我们的业务、财务状况和经营业绩可能会受到重大不利影响。因此，我们可能无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会，被要求放弃或推迟寻求与其他候选产品或其他疾病和疾病途径的机会，这些机会后来可能证明比我们选择追求的那些具有更大的商业潜力，或者通过合作、许可或其他特许权使用费安排放弃对这些候选产品的宝贵权利，在这种情况下，如果我们投入额外资源以保留独家开发和商业化权利本来是有利的。

我们预计在可预见的未来不会派发股息。

自我们成立以来，我们没有支付任何股息。即使未来的运营导致可分配利润水平显着，我们目前打算将任何收益再投资于我们的业务，并且在我们有一个既定的收入流来支持持续的股息之前不会支付股息。根据瑞士法律和我们的公司章程，宣布股息需要在股东大会上以简单多数票通过的决议，而不考虑弃权票和空票或无效票。此外，向股东支付未来股息的提议将有效地由我们的董事会在考虑包括我们的业务前景、流动性要求、财务业绩和新产品开发在内的各种因素后酌情决定。此外，根据瑞士法律或遵守我们的章程，未来股息的支付受到某些限制，这些限制必须由我们的审计师确认。因此，投资者不能依赖我们普通股的股息收入，投资于我们普通股的任何回报很可能完全取决于我们普通股价格未来的任何升值。

我们是一家瑞士公司。我们股东的权利可能不同于受美国司法管辖区法律管辖的公司的股东权利。

我们是一家瑞士公司。我们的公司事务受我们的组织章程和管理公司的法律管辖，包括在瑞士注册成立的上市公司。我们的股东的权利和董事会成员的责任可能与受美国司法管辖区法律管辖的公司的股东和董事的权利和义务不同。在履行职责时，瑞士法律要求我们的董事会首先考虑我们公司的利益，然后是我们的股东、我们的员工和其他利益相关者的利益，在任何情况下，都要适当遵守他们的谨慎和忠诚的信托义务。有可能其中一些当事人会有不同于你作为股东的利益或除此之外的利益。瑞士公司法限制我们的股东对我们董事会作出的决议或采取的其他行动提出质疑的能力

法庭上的董事。我们的股东一般不被允许提起诉讼以推翻我们董事会的决定或采取的行动，而是只被允许就董事违反其受托责任寻求损害赔偿。根据瑞士法律，针对我们董事会成员违反信托义务的股东索赔必须在瑞士洛桑或我们董事会相关成员的注册国提起。此外，根据瑞士法律，我们的股东对我们提出的任何索赔原则上必须完全在瑞士洛桑提出（某些美国证券和可能在美国联邦法院提出的其他索赔除外）。

我们的普通股是根据瑞士的法律发行的，这可能无法以在美国一个州注册成立的类似方式保护投资者。

我们是根据瑞士法律组建的。不能保证瑞士法律未来不会以不利于股东的方式发生变化，也不能保证它将以美国公司法原则所规定的类似方式保护投资者，这可能会对投资者的权利产生不利影响。

我们作为瑞士公司的地位可能会限制我们在资本管理的某些方面的灵活性，并可能导致我们无法在不对我们的股东征收瑞士预扣税的情况下进行分配。

根据瑞士法律，公司可根据《瑞士义务守则》第653条及以下条款引入资本波段，该条款要求通过公司正式召开的股东大会的决议修订《公司章程》。在资本波段机制下，股东大会可在最长五年期限内随时授权董事会增加或减少股本，最高额度为当前股本的50%。

此外，作为一项原则，瑞士法律授予现有股东优先认购权，以认购任何新发行的股票。任何保留优先认购权的普通股增资决议在6个月后到期，且无论弃权票和空票或无效票，均需获得股东大会投票的简单多数。瑞士法律也没有像其他一些司法管辖区的法律那样，在可以附加到不同类别股票的各种条款方面提供那么大的灵活性。瑞士法律还保留股东批准的某些公司行为，在其他一些司法管辖区，董事会将对这些行为拥有权力。比如，分红必须得到股东的认可。这些与我们的资本管理有关的瑞士法律要求可能会限制我们的灵活性，可能会出现更大的灵活性本可以为我们的股东带来实质性好处的情况。

根据瑞士法律，瑞士公司只有在公司有足够的前几个会计年度的可分配利润，或者公司有可分配储备的情况下才能支付股息，每一项储备都由其经审计的法定资产负债表证明。可自由分配储备一般记账为“自由储备”或“资本贡献”（Apports de Capital，即从股东收到的贡献）中的“资本贡献”（reserve from capital contribution）。分配可以从已发行股本——公司已发行股份的总面值——中进行，只能通过减资的方式进行。如果公司在2025年引入资本波段，则只有使用资本波段的增资所得款项净额（减去某些费用和公司偿还的净额）将在相应资本波段有效期结束时确认为出资储备）。截至2024年12月31日，公司经审计的法定资产负债表上有瑞士联邦税务局确认的出资准备金4.756亿瑞士法郎和已发行股本2,198，645瑞士法郎（包括每股面值为0.02瑞士法郎的普通股109,932，248股，无优先股）。在全部已发行股份及已发行股本中，公司持有10,899，773股缴足股款的库存股，相当于已发行股本217,995瑞士法郎。

一般来说，瑞士对我们股东的股息和类似分配应缴纳35%的预扣税，无论股东的居住地如何，除非分配给股东的原因是（i）名义价值减少或（ii）假设满足某些条件，1997年1月1日或之后积累的出资储备。我们预计瑞士联邦税务局确认的出资准备金和股本的总和，减去结转的总亏损（在与准备金相抵的范围内

来自出资或股本），减去库存股（在出资准备金的范围内），减去法定可能的最低已发行股本和法定准备金，以代表在瑞士扣缴免税基础上未来股息或资本削减的潜在最大金额。我们还可以从可分配利润或可自由分配储备中支付股息，但此类股息将需缴纳瑞士预扣税。我们无法保证我们将有足够的可分配利润、自由储备、来自出资或注册股本的储备来支付股息或进行资本削减，我们的股东将批准我们提议的股息或资本削减，或者我们将能够满足由于资本削减而导致的股息支付或分配的其他法律要求。

符合《美利坚合众国和瑞士联邦关于避免对收入征税的双重征税公约》（我们称之为“美国-瑞士条约”）规定的福利的美国投资者，可以申请退还超过15%的协定税率（或超过有至少10%参与我们有投票权股票的合格公司股东的5%减少的协定税率，或在合格养老基金的情况下全额退还）的预扣税款。无法保证我们将有足够的出资准备金来支付股息免瑞士预扣税，或者瑞士的预扣税规则在未来不会改变。此外，我们无法保证瑞士现行关于从出资中提取准备金的分配的法律不会发生变化，或者瑞士法律的变化不会对我们或我们的股东产生不利影响，特别是由于从出资中提取准备金的分配受到额外的公司法或其他限制。如果我们无法通过减少名义价值或从出资的确认储备中进行分配，我们将无法在不对我们的股东征收瑞士预扣税的情况下进行分配。

美国股东可能无法获得对我们或我们的执行官或董事会成员的判决或强制执行民事责任。

我们是根据瑞士法律组建的，我们的注册办事处和住所位于瑞士沃州洛桑附近的Ecublens。此外，我们的一些董事和执行官不是美国居民，这些人的全部或大部分资产位于美国境外。因此，投资者可能无法在美国境内向我们或这些人送达诉讼程序或对他们执行在美国法院获得的判决，包括在基于美国联邦证券法民事责任条款的诉讼中作出的判决。我们的瑞士律师告知我们，在完全基于美国联邦和州证券法的范围内，原始诉讼或执行美国法院判决的诉讼在瑞士的民事责任的可执行性存在疑问。最初仅基于美国联邦或州证券法对瑞士境内的人提起的诉讼，除其他外，受《瑞士联邦国际私法法案》中规定的原则管辖。该规约规定，如果结果不符合瑞士公共政策，瑞士境内法院应排除适用非瑞士法律的规定。此外，瑞士法律的某些强制性条款可能适用，无论其他任何法律是否会适用。

瑞士和美国没有关于民事和商事判决相互承认和执行的条约。美国法院在瑞士的一项判决的承认和执行受《瑞士联邦国际私法法案》规定的原则管辖。该规约原则上规定，非瑞士法院作出的判决只有在以下情况下才能在瑞士执行：

我们作为瑞士公司的地位意味着我们的股东享有某些权利，这可能会限制我们筹集资本、发放股息或以其他方式管理持续资本需求的灵活性。

瑞士法律保留股东批准的某些公司行为，董事会在某些其他法域将对这些行为拥有权力。例如，支付股息和注销库存股必须得到股东的批准。瑞士法律还要求我们的股东自己决定，或授权我们的董事会，增加我们的股本。公司只能根据《瑞士义务守则》第653条及以下条款引入资本波段，该条款要求通过公司正式召开的股东大会的决议修订《公司章程》。这样的资本波段将授权董事会增加或减少股本，而无需额外的股东批准。瑞士法律将这一授权限制在最多为授权时已发行股本的50%。此外，授权的期限最长为五年，此后必须由股东不时续签。公司暂未提供此类资金波段。

此外，除特定的例外情况外，包括我们的公司章程中明确描述的例外情况，瑞士法律授予现有股东优先认购权，以认购新发行的股票。瑞士法律也没有像其他一些司法管辖区的法律那样，在可附加于不同类别股份的各种权利和规定方面提供那么多灵活性。这些与我们的资本管理有关的瑞士法律要求可能会限制我们的灵活性，可能会出现更大的灵活性本可以为我们的股东带来好处的情况。

瑞士法律限制了我们支付股息的能力。

见“第10项。附加信息— E.税收—瑞士税收考虑因素”，用于概述与向我们普通股股东分配的股息有关的某些瑞士税收后果。

持有瑞士法郎以外货币的国家的股东因持有我们的普通股而面临货币汇率波动带来的额外投资风险。

任何未来的股息支付，如果有的话，很可能将以瑞士法郎计价。就我们的普通股支付或因出售我们的普通股而收到的任何股息（如果有的话）的外币等值可能会受到瑞士法郎兑其他货币贬值的不利影响。

我们是一家外国私人发行人，因此，我们不受美国代理规则的约束，并受到《交易法》报告义务的约束，这些义务在某种程度上比美国国内上市公司更宽松，更不频繁。

我们根据《交易法》作为具有外国私人发行人地位的非美国公司进行报告。因为根据《交易法》，我们有资格成为外国私人发行人，尽管我们在此类事项上受瑞士法律法规的约束，并打算向SEC提供季度财务信息，但我们不受《交易法》中适用于美国国内上市公司的某些条款的约束，包括（i）《交易法》中规范代理征集的条款，关于根据《交易法》注册的证券的同意或授权；（ii）《交易法》中要求内部人员就其股票所有权和交易活动以及他们对从短期内进行的交易中获利的内部人员的责任提交公开报告的条款；以及（iii）《交易法》中要求在发生特定重大事件时向SEC提交包含未经审计的财务和其他特定信息的10-Q表格季度报告或8-K表格当前报告的规则。此外，外国私营发行人在每个财政年度结束后的4个月前不需要以20-F表格提交年度报告，而作为加速申报者的美国国内发行人则需要在每个财政年度结束后的75天内以10-K表格提交年度报告。外国私营发行人也被豁免于《公平披露条例》，旨在防止发行人对重大信息进行选择性披露。作为一个

由于上述情况，您可能无法获得给予非外国私人发行人公司股东的相同保护。

作为一家外国私营发行人，在纳斯达克上市要求允许的情况下，我们依赖于某些母国治理实践，而不是纳斯达克的公司治理要求。

我们是一家外国私人发行商。因此，根据纳斯达克上市规则第5615（a）（3）条，我们遵守了母国（在本例中为瑞士）的治理要求及其项下的某些豁免，而不是遵守了纳斯达克的某些公司治理要求。瑞士法律不要求我们董事会的大多数成员由独立董事组成。因此，我们的董事会中包括的独立董事人数可能会少于如果我们受制于纳斯达克上市规则第5605（b）（1）条所要求的人数。此外，我们亦不受《纳斯达克上市规则》第5605（b）（2）条的规限，该条规定独立董事定期举行只有独立董事出席的预定会议。

虽然瑞士法律也要求我们的董事会从其成员中选出一个审计和财务委员会，但作为一家外国私人发行人，该委员会成员的独立性由母国法规和《证券交易法》第10B条的条件决定，不包括任何《纳斯达克上市规则》。《证券交易法》第10B条还规定了审计和财务委员会的资格要求。瑞士法律还要求我们选举一个薪酬委员会，我们遵循母国关于这类委员会的要求，我们的薪酬、提名和公司治理委员会的任务是承担一定的董事提名和治理责任。因此，我们的实践与纳斯达克上市规则5605（d）的要求有所不同，后者对薪酬委员会的职责、组成和独立性提出了某些要求，与纳斯达克上市规则5605i中关于独立董事监督董事提名的要求也有所不同。

此外，根据瑞士法律和普遍接受的商业惯例，我们的公司章程没有规定普遍适用于股东大会的法定人数要求。因此，我们的做法与纳斯达克上市规则5620（c）的要求有所不同，后者要求发行人在其章程中规定普遍适用的法定人数，并且该法定人数不得低于已发行的有表决权股票的三分之一。我们的章程规定了由我们的股东选出的独立代理持有人，他可以在股东大会上代表我们的股东，我们必须向股东提供股东大会的议程和其他相关文件。我们的实践与纳斯达克上市规则第5620（b）条的要求有所不同，后者就代理征集提出了某些要求。此外，我们选择不对与收购另一家公司的股票或资产、为员工建立或修订基于股权的薪酬计划、我们的控制权变更以及某些私募等某些事件有关的证券发行的股东批准要求。在这种程度上，我们的做法与纳斯达克上市规则5635的要求有所不同，后者通常要求发行人就与此类事件相关的证券发行获得股东批准。

有关我们的公司治理原则的概述，请参阅“项目16G。公司治理。”由于上述原因，您可能无法获得为非外国私人发行人公司的股东提供的相同保护。

我们可能会失去我们的外国私人发行人地位，这将要求我们遵守《交易法》的国内报告制度，并导致我们产生重大的法律、会计和其他费用。

我们是一家外国私人发行人，因此我们不需要遵守适用于美国国内发行人的《交易法》的所有定期披露和当前报告要求。截至2025年6月30日（或随后任何财政年度的第二财政季度末），我们可能不再是外国私人发行人，这将要求我们遵守适用于2026年1月1日（或紧接该第二季度末的财政年度的第一天）的《交易法》中适用于美国国内发行人的所有定期披露和当前报告要求。为了保持我们目前作为外国私人发行人的地位，要么（a）我们的大多数普通股必须由非美国居民直接或间接拥有记录，要么（b）（i）我们的大多数执行官或董事可能不是美国公民或居民，（ii）我们超过50%的资产不能位于美国，并且（iii）我们的业务必须主要在美国境外管理。如果我们失去了这个地位，我们

将被要求遵守适用于美国国内发行人的《交易法》报告和其他要求，这些要求比对外国私人发行人的要求更加详细和广泛。我们还可能被要求根据各种SEC和证券交易所规则对我们的公司治理实践做出改变。如果我们被要求遵守适用于美国国内发行人的报告要求，则根据美国证券法对我们的监管和合规成本可能大大高于我们作为外国私人发行人所产生的成本。因此，我们预计，失去外国私人发行人地位将增加我们的法律和财务合规成本，并将使一些活动非常耗时和昂贵。我们还预计，如果我们被要求遵守适用于美国国内发行人的规则和规定，这将增加我们获得董事和高级职员责任保险的难度和成本，我们可能会被要求接受减少的承保范围或承担大幅增加的获得承保的成本。这些规则和规定也可能使我们更难吸引和留住董事会的合格成员。

如果我们未能保持有效的财务报告内部控制系统，我们可能无法准确报告我们的财务业绩或防止欺诈。因此，股东可能会对我们的财务和其他公开报告失去信心，这将损害我们的业务和我们普通股的交易价格。

我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制。有效的财务报告内部控制对于我们提供可靠的财务报告是必要的，并且连同适当的披露控制和程序，旨在防止欺诈等目标。任何未能实施任何必要的新的或改进的控制措施，或在实施过程中遇到的困难都可能导致我们未能履行我们的报告义务。此外，我们根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第404条进行的任何测试，或由我们的独立注册公共会计师事务所进行的任何测试，都可能揭示我们对财务报告的内部控制存在缺陷，这些缺陷被视为重大缺陷，或可能需要对我们的合并财务报表进行前瞻性或追溯性更改，或确定需要进一步关注或改进的其他领域。

此外，如果我们不能及时遵守适用于我们的第404节的要求，或者如果我们或我们的独立注册会计师事务所发现我们对财务报告的内部控制存在被视为重大缺陷的缺陷，我们普通股的市场价格可能会下降，我们可能会受到SEC或其他监管机构的制裁或调查，这将需要额外的财务和管理资源。此外，如果发现缺陷，投资者对我们公司的看法可能会受到影响，这可能会导致我们普通股的市场价格下跌。无论是否遵守第404节，我们对财务报告的内部控制的任何失败都可能对我们声明的经营业绩产生重大不利影响，并损害我们的声誉。如果我们无法有效或高效地实施这些要求，可能会损害我们的运营、财务报告或财务业绩，并可能导致我们的独立注册公共会计师事务所对我们的财务报告内部控制提出负面意见。

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究报告，或发表不准确或不利的研究报告，我们普通股的价格和我们的交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场将部分取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果没有或太少的证券或行业分析师覆盖我们公司，我们普通股的交易价格很可能会受到负面影响。此外，如果覆盖我们的一名或多名分析师下调我们的普通股评级或发布关于我们业务的不准确或不利的研究，我们普通股的价格可能会下降。如果这些分析师中的一位或多位停止对我们公司的报道或未能定期发布关于我们的报告，对我们普通股的需求可能会减少，这可能会导致我们普通股的价格和交易量下降。

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在我们之前的某些纳税年度，我们很可能是一家被动的外国投资公司（“PFIC”）。尽管我们认为我们很可能不是2024年的PFIC，但不能保证美国国税局会同意。我们无法对2025年或未来纳税年度的PFIC状况表示任何期望。如果我们是美国投资者拥有我们普通股的任何纳税年度的PFIC，该投资者通常将受到不利的美国联邦所得税后果的影响。

根据经修订的1986年《国内税收法》（“法典”），在对子公司适用某些透视规则后，我们将成为任何纳税年度的PFIC，其中（i）我们总收入的75%或以上由被动收入组成（“收入测试”）或（ii）我们资产的平均价值的50%或以上（通常按季度确定）由产生或为产生被动收入而持有的资产组成（“资产测试”）。被动收入一般包括股息、利息、某些非主动租金和特许权使用费，以及金融投资收益。现金一般是一种被动资产。商誉和其他无形资产（其价值可参照一家公司的市值和负债之和超过其资产价值的部分确定）在可归属于产生积极收入的业务活动的范围内，通常属于积极资产。就上述计算而言，我们将被视为我们持有我们在任何其他公司的资产中的比例份额，并直接获得我们在收入中的比例份额，而我们在其中直接或间接拥有该公司按价值计算的至少25%的股份。

虽然收入测试适用于像我们这样的公司（其研发活动的总体损失明显超过其总收入）并不完全清楚，但如果我们在该年度的总收入（根据美国联邦所得税目的确定）的75%或更多由利息和其他被动收入组成，我们将成为收入测试下任何纳税年度的PFIC。在我们的任何候选产品商业化和销售之前，我们的毛收入可能主要包括预付款或里程碑付款和赠款（我们认为很可能被视为主动收入）和利息（这是被动收入）。收到预付款属于非经常性，收到赠款或里程碑付款受各种条件限制。因此，无法保证我们将在任何纳税年度收到的赠款、里程碑付款或预付款（如果有）的金额。此外，我们可能会从转授权中获得收入，除非满足某些条件，否则这可能是被动的。无法保证美国国税局（“IRS”）不会对我们任何收入项目在任何纳税年度的PFIC分类提出质疑。因此，无法保证我们不会成为收入测试下任何纳税年度的PFIC。

此外，我们目前持有，并预计将继续持有相当数量的被动资产，包括现金。因此，我们在任何课税年度的PFIC状况将取决于我们无形资产的价值。我们没有获得，也不打算获得我们的商誉和其他无形资产的估值。然而，我们的资产（包括商誉和其他无形资产）在任何纳税年度的平均价值可能在很大程度上是通过参考我们的市值确定的，该市值随着时间的推移而大幅波动，并可能继续波动。由于我们市值的波动性，如果我们的现金和其他被动资产占我们总资产价值的50%或更多，我们可能会在任何纳税年度的资产测试中成为PFIC。

尽管我们尚未获得2024年我们资产的估值（包括商誉或持续经营价值），因此无法根据我们在2024年的收入和资产构成以及我们资产的估计价值（基于我们在2024年的平均市值）确定我们是否是2024年的PFIC，但我们认为我们很可能不是2024年的PFIC。然而，由于上述原因，无法保证美国国税局会同意。因为我们的PFIC地位是一个事实的年度确定，只有在相关的纳税年度结束后才能确定，我们无法就我们的2025年或任何未来的纳税年度的PFIC地位发表看法。

正如我们在2019年、2020年和2022年的20-F表格年度报告中所讨论的那样，我们很可能是这些年的PFIC。如果我们是2019、2020或2022年的PFIC，或任何其他应课税年度，我们一般将继续被视为在这些年度的任何部分拥有我们普通股的美国投资者的PFIC，即使我们不是随后任何应课税年度的PFIC，除非美国投资者对我们的普通股作出“视同出售”选择。

在我们是（或曾经是）PFIC的任何纳税年度内拥有我们普通股的美国投资者通常将受到不利的美国联邦所得税后果的影响，包括（i）对任何收益的全部或部分的处理

将我们的普通股作为普通收入处置，（ii）对此类收益应用递延利息费用并收到某些股息，以及（iii）要求向IRS提交某些报告。我们不打算提供使投资者能够进行“合格选举基金”选举的信息，如果我们是任何纳税年度的PFIC，该信息如果可用，可能会对投资者的美国联邦所得税后果产生重大影响。

进一步讨论见“第10项。附加信息——第E节。税收。”

项目4。有关公司的资料

A.公司历史与发展

我们是一家根据瑞士法律组建的瑞士股份公司（soci é t é anonyme）。我们于2003年2月13日成立为一家瑞士有限责任公司（soci é t é à responsabilit é limit é e），注册办事处和住所位于瑞士巴塞尔。我们于2003年8月25日根据瑞士法律转换为瑞士股份公司（soci é t é anonyme）。我司瑞士企业识别号为CHE-109.878.825。我们的住所和注册办事处位于Ecublens，地址为Ecole Polytechnique F é d é rale Lausanne（EPFL）Innovation Park Building B，1015 Lausanne，Vaud，Switzerland。我司普通股于2016年9月23日获准在纳斯达克全球市场交易，交易代码为ACIU。

我们的通用电话是（41）213459121，我们的互联网地址是www.acimmune。对我们网站地址的引用不构成通过引用纳入网站上包含的信息，网站上包含的信息不属于本文件或我们向SEC提交或提供给SEC的任何其他文件的一部分。SEC维护一个互联网站点，其中包含以电子方式向SEC提交的报告、代理和信息声明以及有关发行人的其他信息，这些信息可在http://www.sec.gov上找到。我们在美国的process服务代理是Cogency Global Inc.，地址为122 East 42nd Street，18th Floor，New York，New York 10168。

自2022年1月1日以来，我们的主要支出一直是我们的研发费用，正如本年度报告其他地方更全面地描述的那样。

B.业务概览

AC Immune是一家领先的临床阶段生物制药公司，致力于推进最广泛的产品组合之一，专注于开拓神经退行性疾病的精准医疗。我们高度差异化的方法整合了新的疗法和诊断，以克服这一治疗领域的根本挑战——驱动疾病发展和进展的大量共病以及迫切需要更量身定制的治疗方案。

利用我们的双专有技术平台SupraAntigen和Morphomer，我们建立了一个全面的一流或一流候选药物管道，涵盖多种治疗模式，并针对既有的和新兴的神经退行性病理。我们目前正在推进针对与阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和其他神经退行性疾病相关的五种不同类型的错误折叠病理蛋白的治疗和诊断项目。我们与全球领先制药公司建立的多个合作伙伴关系进一步验证了我们的管道资产。我们相信，我们经过临床验证的技术平台和多靶点、多模式入路使AC Immune通过将其转向精准医学和疾病预防，从而彻底改变神经退行性疾病的治疗范式。

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图1：AC Immune投资亮点

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（1）截至2024年12月31日；不含库存股；（2）Morphomor-抗体药物偶联物

我们的团队

我们组建了一支具有相关科学、临床和监管专业知识的优秀管理团队。我们的科学创始人Jean-Marie Lehn博士、Claude Nicolau博士和Fred van Leuven博士被视为各自科学领域的先驱，包括在AD研究方面。我们的联合创始人兼首席执行官，Andrea Pfeifer，博士，是一名药理学家，拥有癌症研究博士学位，曾任美国国家卫生研究院研究员，在生命科学行业拥有30多年的高级研发和业务领导职务记录。她曾任雀巢全球研究主管，也是雀巢风险基金的联合创始人。安科邮报，医学博士，博士，我们的首席医疗官，拥有自2005年以来在制药、生物技术和医疗技术行业获得的神经科学和药物开发方面的丰富经验。Julien Rong è re博士，我们的监管事务和质量保证高级副总裁，在血液学/肿瘤学和免疫学/炎症领域的产品从1期到商业化的监管策略开发方面获得了具体的专业知识，包括快速上市方法、孤儿药和儿科开发。G ü nther Staffler博士是一位熟练的转化研究管理人员，对生物技术行业从早期发现到后期临床开发的全球产品开发具有广泛的知识，并在项目和项目管理方面拥有丰富的经验。Francesca Capotosti博士于2013年加入AC Immune，担任研究科学家，此后一直担任团队负责人、副总裁和全球项目负责人，在开发靶向Tau和a-syn的小分子以及AC Immune的a-syn PET示踪剂项目中发挥关键作用，该项目提供了第一个能够检测患者a-syn病理的示踪剂。

神经退行性疾病中未满足的需求

神经退行性疾病，包括与蛋白质错误折叠相关的痴呆症和运动障碍，很普遍，但目前缺乏针对这些疾病的可靠的早期诊断和疾病改善治疗方法。患有神经退行性疾病的人数显著增长，AD和PD这两种最常见的神经退行性疾病患者的患病率就证明了这一点。

图2：神经退行性疾病代表了一个庞大且不断增长的市场

（1）阿尔茨海默病；（2）Gustavsson等人阿尔茨海默病和Dement。202319：658-670。https://doi.org/10.1002/alz.12694；（3）单克隆抗体；（4）神经退行性疾病；（5）α-突触核蛋白；（6）TAR DNA结合蛋白43；（7）肌萎缩侧索硬化症；（8）Limbic为主的年龄相关性TDP-43脑病

诊断通常采取观察认知、功能和行为障碍等疾病症状的形式，这些症状一般只有在不可逆的神经元损伤已经发生后才明显。在美国，截至2025年第一季度，仅有两种已获批准的AD疾病改善疗法。这些提供了不完整的临床疗效，存在不可忽视的安全风险或未能阻止疾病进展。其中一种获批产品的皮下给药制剂导致ARIA-E（淀粉样蛋白相关成像异常–水肿相关）的发生率更高，并且仍然需要频繁给药，使其不适合预防。尽管存在这些缺点，但已上市的疗法，例如卫材和仅针对症状的辉瑞的Aricept，在失去独占性之前，已经实现了约24亿美元的年全球销售额峰值。同样，在PD的治疗中，目前的护理标准仅意在缓解临床症状。

2022年7月，FDA接受了卫材株式会社关于lecanemab的生物制品许可申请（BLA），lecanemab是一种与Biogen Inc.合作的用于早期AD的在研抗Abeta（淀粉样蛋白β）原纤维抗体。2022年9月，卫材和渤健宣布，lecanemab的验证性3期AD研究达到了主要终点。因此，lecanemab于2023年1月6日获得美国FDA的加速批准，作为一种治疗AD的药物在美国上市。2023年7月6日，FDA将lecanemab的加速批准转换为治疗阿尔茨海默病的传统批准。

Lecanemab已在美国、日本、中国、韩国、香港、澳门、以色列、阿联酋、英国和墨西哥获得批准，用于治疗阿尔茨海默病的轻度认知障碍（MCI）或轻度痴呆阶段患者的阿尔茨海默病（AD）。每2周一次的静脉输液给药，对于脆弱的患者及其护理人员来说仍然是一个重大的不便，也是对医疗基础设施的进一步负担。

第二个获批的疾病改善治疗药物，donanemab，是一种靶向焦谷氨酸（pyroGlu）Abeta的单克隆抗体。Donanemab在美国、日本、中国和英国被批准用于治疗阿尔茨海默病导致的MCI和轻度痴呆症。虽然donanemab仅每4周给药一次，但它也存在类似的不可忽视的安全风险，这取决于ARIA的严重程度，可能需要中断或永久停止治疗。

神经退行性疾病概述

蛋白质的折叠和展开是调节这些蛋白质的生物活性和细胞位置的重要途径。蛋白质的错误折叠是由于细胞质量控制系统的崩溃而发生的，这是许多神经退行性疾病的共同特征。错误折叠的蛋白质无法发挥其正常功能，聚集在大脑中形成不溶性沉积物，最终导致神经元损伤和细胞死亡。神经退行性疾病的进展，如AD和PD，与错误折叠的、病理性的蛋白质聚集在整个大脑中的传播有关。图3显示了错误折叠的蛋白质如何在神经退行性疾病的病理中发挥关键作用。

图3：错误折叠蛋白对神经退行性疾病病理的关键影响

通常，蛋白质错误折叠发生在对细胞应激的反应中，这可能是由许多不同的、基本上未知的原因引发的。一系列分子事件始于细胞内单个蛋白质的错误折叠，然后这些蛋白质聚集并最终形成更大的聚集体，包括斑块和缠结。这些错误折叠的蛋白质随后从垂死的神经元输出或脱落，在那里它们可以传播到附近的健康细胞。一旦进入内部，错误折叠的蛋白质就会与正常蛋白质相互作用，并导致它们在被称为“播种”的过程中发生错误折叠，从而导致疾病病理在整个大脑中传播，增加神经元死亡，认知功能逐渐下降。

上图还显示了我们的疗法是如何设计来干预和预防神经退行性疾病进展的关键病理步骤的。它们旨在（i）防止最初的错误折叠；（ii）促进错误折叠蛋白的分解；（iii）抑制病理蛋白向健康细胞的传播；（iv）防止在健康细胞内播种新的错误折叠蛋白聚集体；（v）抑制下游神经变性。这种针对神经退行性疾病的稳健方法是由我们的两个经过验证的技术平台SupraAntigen启用的

和Morphomer，它们产生高度特异性的生物制剂和小分子抑制剂，可以区分正常和错误折叠的蛋白质，并抑制细胞内外的关键疾病途径。

我们的战略愿景

我们的目标是继续利用我们的专有发现平台SupraAntigen和Morphomer，将神经退行性疾病的治疗范式转向精准医学和疾病预防。我们正在执行建立在三大支柱之上的明确业务战略：（i）与我们的合作伙伴加速开发新的AD疗法；（ii）扩大我们在帕金森病（PD）和非AD神经退行性疾病方面的战略重点，包括NeuroOrphan适应症和以边缘为主的与年龄相关的TDP-43脑病（LATE）；以及（iii）持续关注诊断，使精准医疗成为公司的最终差异化因素。

图4：AC Immune的三大支柱战略

（1）神经退行性疾病；（2）阿尔茨海默病；（3）唐氏综合征；（4）α-突触核蛋白；（5）TAR DNA结合蛋白43

我们的三支柱执行战略反映了我们独特的精准医学方法，由于我们有能力解决AD和其他神经退行性疾病中存在的高水平共病，该方法最终创造了差异化。与癌症非常相似，神经退行性疾病具有异质性，可能需要针对患者特定疾病驱动因素的多种治疗干预措施，以联合使用，以减缓或停止病程。最终，我们相信精准医学将通过使临床试验参与者能够更好地通过他们的各种蛋白病定义来增加治疗成功的机会，从而允许在正确的时间使用正确的疗法进行治疗。

通过利用我们的诊断能力来改善对共同病理的诊断、患者选择和临床试验结果的评估，AC Immune已将自己确立为开发神经退行性疾病精准药物的领导者。我们的双重技术平台允许采用多模式方法，包括针对驱动患者疾病的基础病理定制的主动免疫疗法、抗体和小分子组合。除了产生有针对性的单一疗法外，这种方法还创造了联合治疗方案的潜力，这可能会治疗更广泛的疾病谱并提供更大的疗效。

神经退行性疾病的精准医学

神经退行性疾病疗法的发展正朝着治疗早期疾病的方向发展，以通过在不可挽回的丧失之前保留神经功能来延缓或防止进展。因此，早期发现神经退行性疾病对于增强对症疗法和疾病改善疗法的有效性至关重要。

这始于一场真正的挑战。通常采用的对受影响的组织进行活检以检测相应病理的方法，对于脑部疾病是不可能的。鉴于这些复杂性，更重要的是，我们开发改进的方法，以充分描述不同患者的潜在病理，最终为疾病所有阶段的治疗干预提供更好的机会。血液或脑脊液样本可用于间接监测生物标志物水平，但这两种液体都无法提供关于蛋白质错误折叠和聚集发生地点的确切解剖学信息。

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在AC Immune，我们在发现高灵敏度和特异性显像剂以使用PET扫描直接检测和量化患者大脑中的病理蛋白及其聚集形式方面拥有良好的记录。这些药剂可以提供关键信息，以确认或排除某些诊断，从而确定哪种可能是对患者最合适的治疗策略。

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我们正在开发一种综合诊断和治疗策略，为患有神经退行性疾病的患者提供精准医疗。这将导致一种联合治疗方法，通过在正确的时间、在正确的患者身上解决正确的蛋白病，来治疗每个患者的独特疾病。

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阿兹海默症和帕金森症的主动免疫疗法

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与这种方法一致，我们正在推进针对驱动神经退行性疾病的标志性蛋白质的主动免疫疗法，例如Abeta、Tau和α-突触核蛋白（a-syn）。我们的临床阶段主动免疫疗法项目ACI-24.060（抗ABeta主动免疫疗法）、ACI-35.030（抗PTau主动免疫疗法）和ACI-7104.056（抗-a-syn主动免疫疗法）已被证明可以刺激患者自身的免疫系统产生专门针对这些靶蛋白的病理物种的抗体。

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我们认为，这些抗体将通过支持清除有毒蛋白聚集体（正如最近某些单克隆抗体的临床数据所显示的那样），或通过阻止它们的传播和积累，从而保留神经元的健康和功能，从而改变病程。重要的是，长期使用主动免疫疗法以及在症状疾病发展前被确定为“有风险”的人群中使用主动免疫疗法将提供符合我们精准医学战略的合理、有针对性的方法。

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我们方法的关键要素包括：

图5：我们广泛而强大的治疗候选药物管道

（1）α-突触核蛋白；（2）（NOD）样受体蛋白3；（3）凋亡相关斑点样蛋白含有CARD，也是PYCARD；（4）肌萎缩侧索硬化症；（5）TAR DNA结合蛋白43；（6）神经退行性疾病；（7）阿尔茨海默病；（8）唐氏综合征

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我们的临床阶段候选产品包括：

ABATE是一项多中心、适应性、双盲、随机、安慰剂对照研究，旨在评估ACL-24.060在前驱AD受试者和唐氏综合征（DS）成人中的安全性、耐受性、免疫原性和药效学效应，PET扫描时有脑淀粉样蛋白斑块证据。临床试验申请（CTA）于2022年6月获得英国药品和保健产品监管机构（MHRA）和西班牙药品和保健产品监管机构（AEMPS）的批准，首例AD患者给药。2023年6月，AC Immune获得FDA的ACI-24.060快速通道指定，用于治疗AD。在此之前，FDA于2023年5月批准了研究性新药（IND）申请，使ABATE研究能够包括临床试验地点，以便根据安全性特征和诱导AD患者ACI-24.060给药后的抗ABeta抗体反应诱导在美国招募DS参与者，第一个DS个体的给药发生在2023年6月。根据截至2024年12月的可用数据，ACI-24.060已被证明在AD和唐氏综合征患者中普遍安全且耐受性良好，特别注意到在这两个研究人群的脑MRI中没有报告淀粉样蛋白相关成像异常-血管原性水肿（ARIA-E）的病例。

正如2024年5月13日宣布的那样，该计划是与Takeda Pharmaceuticals USA，Inc.（武田）签订的独家选择权和许可协议的主题。根据协议条款，AC Immune从武田获得1.00亿美元（92.3）亿瑞士法郎的预付款，并有资格获得高达约21亿美元（1.9瑞士法郎）的付款，其中包括九位数美元中低档的期权行使费

范围和潜在发展、商业和基于销售的里程碑付款。商业化后，AC Immune将有权获得全球净销售额的中高青少年百分比分层版税。有关该协议的更多详细信息，请参阅公司于2024年5月13日向SEC提交的关于表格6-K的当前报告。

在1b/2a期临床试验中，ACI-35.030显示出良好的安全性和耐受性特征。大多数不良事件（AEs）属于轻度或中度强度。没有死亡报告。没有AEE导致研究中止或研究治疗中止。注射部位反应是主动治疗受试者中最常报告的AEs。在接受ACI-35.030治疗的受试者中观察到的严重不良事件（SAE）的频率似乎与剂量没有任何特定的关系。

因此，ACI-35.030/JNJ-2056目前正在2b期研究ReTain（NCT06544616）的临床前（即症状前）AD受试者中进行评估。正在进行的试验将随机分配大约500名早期Tau病理确诊的参与者，他们将在四年的时间内接受治疗。该试验将包括临时生物标志物分析，这可能会加速向监管机构提交申请。JNJ-2056于2024年7月获得FDA授予的快速通道指定，用于治疗AD。2024年9月，AC Immune收到了一笔里程碑付款，该款项是由潜在注册性2b期ReTain试验中快速的预筛查速度引发的，首例患者于2024年下半年给药。

除了AD，我们还在寻求更多的神经退行性疾病，例如帕金森病（PD）和NeuroOrphan适应症，特别是Tau-、a-syn-和TDP-43驱动的疾病，例如FTLD-Tau（例如PSP、CBD、FTLD-MAPT）、MSA，以及ALS和FTLD-TDP，分别（图6）。作为这一战略举措的一部分，AC Immune于2021年从Affiris收购了某些a-syn资产，从而获得了一个先进的、临床阶段和经过验证的a-syn主动免疫疗法候选者，可在此过程中针对PD进行开发。

寻求NeuroOrphan适应症可能使我们能够获得简化的监管批准途径和任何批准产品的有利报销。此外，我们正在加速我们的新型治疗和诊断候选药物，将a-syn作为帕金森病和其他a-synucleinopathies的主要病理。

图6：针对关键原发性和合并病理学的市场机会

（1）阿尔茨海默病相关；（2）（NOD）样受体蛋白；（3）凋亡相关斑点样蛋白含有CARD，也是PYCARD；（4）GBD 2016帕金森病合作者Lancet Neurology 2018；（5）Limbic-predominated age-related TDP-43脑病；（6）Nelson et. al. Brain 2019；（7）TAR DNA结合蛋白43；（8）美国国家神经系统疾病和脑卒中研究所（NINDS）进行性核上性麻痹情况说明书；（9）NINDS多系统萎缩事实；（10）ALS协会罕见病2013；（199）NINDS肌萎缩侧索硬化症事实纯粹；（12）Knopman和Roberts神经科学。2011

早期发现神经退行性疾病对于增强对症疗法和疾病改善疗法的有效性可能至关重要。因此，AD的治疗开发越来越侧重于治疗早期疾病，以延缓或防止进展，并在不可逆转地丧失之前保留最大数量的认知功能。大多数临床研究现在针对的是疾病的轻度甚至临床前阶段，这增加了对独立于潜在主观认知指标的准确诊断的需求。至少有一项研究估计，在先前的AD研究中，多达三分之一的患者实际上并没有AD。因此，AD的准确和早期诊断是一个实质性未满足的市场需求，诊断产品将在产生新的治疗范式方面发挥关键作用，包括通过选择更统一和特定阶段的临床研究对象，跟踪患者的进展和结果，

管理正在接受治疗的患者，并最终在疾病的最早阶段诊断出疾病以便立即治疗。

图7：AD对精准医疗的需求：改善神经退行性疾病的临床试验、诊断和治疗

（1）α-突触核蛋白；（2）TAR DNA结合蛋白43；（3）肌萎缩侧索硬化症；（4）Limbic显性年龄相关性TDP-43脑病

ReFS：Attems等，纽卡斯尔大学，AAIC 2017；Nelson等，Brain，2019

我们正在开发一套旨在成为一流或一流的诊断方法，这将有助于改善病理诊断、患者选择和临床试验结果评估。我们目前有四个诊断程序在我们的管道中，使用我们的专有技术平台开发并针对：Tau、a-syn和TDP-43。有关我们支持精准医学的诊断方法的摘要，请参见图8。

图8：我们的精准医疗赋能诊断候选药物管线

（1）α-突触核蛋白；（2）TAR DNA结合蛋白43；（3）正电子发射断层扫描；（4）多系统萎缩；（5）肌萎缩侧索硬化症；（6）阿尔茨海默病

利用我们的Morphomer平台，我们正在开发专有的PET成像诊断方法，用于治疗由a-syn和TDP-43蛋白错误折叠引起的疾病。目前没有针对这些重要病理的此类诊断方法，并且AC Immune已经确定了具有高亲和力和靶点特异性以及有利的中枢神经系统（CNS）药代动力学特性的有希望的化合物。

我们的各种PET示踪剂已通过MJFF、欧盟联合计划–神经退行性疾病研究（JPND）和目标ALS基金会的享有盛誉且具有竞争力的赠款进行验证。如果得到临床验证，我们的示踪剂可以成为世界上第一个有效诊断这些各自的蛋白病的人，这些蛋白病与多种神经退行性疾病高度相关。

4.通过有选择地与候选产品合作进行全球开发和商业化，继续优化我们的长期增长

我们在与领先的制药公司，如杨森、武田、礼来和LMI建立价值驱动合作协议方面有着良好的记录。这一战略使我们能够利用合作伙伴的科学、开发、制造和商业化专业知识以及其他资源，同时将我们的投资部分货币化，降低风险并加速我们候选产品的开发。这一战略还使我们能够利用非稀释性的合作伙伴收入来支持我们对早期专有项目的投资，并推动我们的持续增长。我们的合作协议汇总于下表：

图9：外部验证和通过外部合作产生现金¹

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（1）由于与合作伙伴的保密协议，披露受到限制；（2）以百万计；（3）从合作伙伴收到的付款总额，直至协议终止；（4）正电子发射断层扫描；（5）在阿尔茨海默病中；（6）第1阶段完成；（7）股权投资；（8）在收到之日转换为瑞郎；（9）不包括5000万美元的可转换票据协议；*此前授权给Genentech（罗氏集团成员）

对于针对大型市场的任何其他候选产品，我们可能会在适当情况下有选择地与我们认为可以贡献开发、制造和营销专业知识、地理覆盖范围和/或其他资源的领先公司合作，以提高我们全资产品的价值。我们将继续寻求保留某些适应症（例如NeuroOrphan）和/或地域，这样我们就可以开始发展我们自己的营销能力并将AC Immune发展成为一家全面整合的制药公司。

我们经过临床验证的专有技术平台的好处

推动我们增长的引擎是我们两个独特的专有和多功能技术平台：我们的SupraAntigen平台，这是我们的生物和免疫学平台，以及我们的Morphomer平台，这是我们的

化学平台。这些平台分别生成生物制剂（主动免疫疗法和抗体）和小分子，旨在选择性地与广泛的神经退行性疾病中常见的错误折叠蛋白相互作用。这些经过临床验证的平台构成了我们正在进行的管道开发以及我们迄今为止建立的价值驱动战略合作伙伴关系的基础。

我们的SupraAntigen和Morphomer技术平台的关键方面是构象特异性，我们认为这对于开发有效和安全的神经退行性疾病疗法至关重要。我们的SupraAntigen平台通过显示在脂质体表面的抗原靶向错误折叠的蛋白质，这些抗原模拟了蛋白质的靶向病理形式。在一种互补的方法中，我们的Morphomer平台使用小分子量化合物来靶向聚集和播种过程，这可以防止错误折叠的蛋白质在细胞内部聚集，并通过播种机制防止在健康的邻近细胞中形成新的错误折叠蛋白质。源自我们的Morphomer平台的小分子，我们称之为Morphomers，不仅抑制病理蛋白的聚集，而且还促进已经形成的聚集体的分解，从而潜在地增强了它们的治疗潜力，即使在既定的疾病状态下也是如此。

图10：SupraAntigen和Morphomer平台：CNS特异性疗法的一体化方法

（1）纳摩尔；（2）皮摩尔；（3）中枢神经系统；（4）血脑屏障；（5）α-突触核蛋白；（6）TAR DNA结合蛋白43

SupraAntigen平台最早是由AC Immune的科学联合创始人开发的，目的是克服神经退行性疾病常见的挑战：缺乏致病自身蛋白的免疫原性。SupraAntigen平台使用脂质体（由脂质双层形成的小球形囊泡）来呈现旨在唤起免疫反应的特定抗原。SupraAntigen用于生成构象特异性抗体，用于神经退行性疾病的免疫治疗。该平台背后的总体想法是，抗体体积很大，非常适合靶向细胞外蛋白，中断病理蛋白的传播，并通过吞噬作用分解和清除错误折叠的蛋白聚集体。

AC Immune已经对脂质体的设计和操作掌握了先进的知识，可以开发被动或主动免疫技术，以产生靶向神经退行性疾病的抗体。在追求主动免疫方法时，我们使用携带特定抗原的脂质体作为主动免疫疗法。经主动免疫疗法治疗后，特异性靶向靶蛋白病理形式的抗体由宿主以非常高的亲和力自然产生，无需进一步优化。这种免疫反应可以是持久的，可能是预防疾病发作的理想选择，因为免疫系统现在已经准备好快速识别导致疾病的错误折叠蛋白。

利用SupraAntigen平台生成的候选产品包括主动免疫疗法（i）ACI-35.030，已推进到临床前AD的大型2b期临床试验，以及（ii）ABATE期的ACI-24.060

1b/2研究在前驱性AD受试者和成人DS受试者中进行。抗体包括：针对PD和NeuroOrphan适应症的临床前候选药物a-syn、TDP-43和ASC（凋亡相关斑点样蛋白，含有C端半胱天冬酶募集结构域）。

Morphomer平台旨在通过临床前概念验证，开发能够从候选选择中与含有纤维聚集体的β-折叠结合/相互作用的小分子（Morphomers）。形态体可以靶向任何脑室中的病理蛋白聚集体，同样非常适合用于治疗和诊断应用。

Morphomer平台的第一个关键组件是其合理设计、CNS优化的非染料化合物库。AC Immune广泛的专业知识使我们能够识别能够穿透大脑并证明对目标具有高选择性的CNS化合物。这些知识已被用于将Morphomer文库聚焦于大约17,200种显示出这些有利特征的化合物，这使得该文库成为开发靶向CNS人类蛋白病分子的理想起点。因此，与其使用典型药物开发过程的非定向试错策略，Morphomer平台利用其对成功的CNS候选者的偏见来提高效率并加速药物开发过程的早期阶段。在药物化学方面的广泛专业知识以及为筛选和验证候选化合物而开发的一套专有检测方法使AC Immune能够快速优化多种、高度多样化的先导化合物，以进行进一步的临床前和临床开发。

Morphomer平台生成的治疗候选产品包括我们的Morphomer Tau和Morphomer a-Syn程序。Morphomer平台生成的诊断程序包括阿尔茨海默病3期的PI-2620、MSA 1期临床试验的ACI-12589以及我们的TDP-43-PET显像剂在基因FTD的1期研究。ACI-15916，我们用于PD的下一代a-syn-PET示踪剂正在向临床开发推进，预计将于2025年启动1期研究。

将神经退行性疾病治疗范式转向精准医疗和疾病预防

改变疾病的进展需要针对驱动疾病进展的特定潜在生物过程。这些过程在症状出现之前经过多年的过程演变，并且很大比例的神经元可能会在临床表现之前丢失。对这种疾病进行早期干预或预防可能会产生重大影响，但这需要在出现症状之前进行准确的疾病检测。由于最近生物标志物研究的进展，有患AD风险的人可以在症状出现前10-20年被诊断出来。这为预防NDD打开了一个全新的细分市场，主动免疫将在其中发挥关键作用。这种早期的、潜在的预防性精准医学方法最终可能会为患有神经退行性疾病的患者带来更好的疾病管理。

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图11：主动免疫疗法作为神经退行性疾病的一类新疗法

（1）淀粉样蛋白相关影像学异常——水肿

鉴于主动免疫疗法与单克隆抗体相比的先天优势，我们相信我们的项目可以作为一种新型疗法在各种环境中治疗神经生成疾病，产生深远的全球社会和经济影响。

关于治疗，主动免疫疗法有可能提高安全性和有效性。通过刺激患者自身的免疫系统产生抗体，我们相信，通过避免引入重复的大剂量外部制造的抗体，安全性和耐受性将得到增强。此外，由于它们能够以持久和一致的免疫反应靶向多个表位，主动免疫疗法产生的多克隆抗体反应可能潜在地针对靶向蛋白的多个病理物种。

主动免疫疗法的施用也简单得多。它们适用于方便的一年或两年一次的给药，而单克隆抗体需要频繁的静脉输液（每月最多两次）。这些给药方案将主动免疫疗法定位为先前已通过抗体实现斑块清除的患者维持治疗的明显解决方案。这种做法将减轻输液中心的负担，并加强与更广泛的患者群体的接触。

除了这些优势，主动免疫疗法允许更简化的配送物流和成本效益。这些因素对于实现其作为预防性疗法的全球应用至关重要。鉴于神经元损伤的不可逆性，早期干预，甚至在症状变得明显之前，有望成为保护患者功能和生活质量的最佳策略。

由于神经退行性疾病涉及的高水平共病，未来的治疗范式可能涉及疾病不同阶段的疾病修饰剂的不同组合。因此，联合疗法可能包括免疫疗法的组合或针对蛋白病和神经炎症的小分子和大分子的组合。我们的治疗候选产品寻求通过在疾病进展的早期阶段进行干预来改变AD的病程，在不可逆的神经元损伤之前。除了AD，我们相信我们可以利用我们的专有平台来生成和使用解决其他神经退行性疾病病理的分子。

为了支持将当前的治疗范式从治疗转向预防，我们正在发现新的PET显像剂，以提高神经退行性疾病诊断的时机和准确性。在我们的管道中，我们有三个系列的诊断候选药物，它们是通过我们的Morphomer平台开发的，它们针对Tau、a-syn和TDP-43。我们相信，通过我们与成像剂领导者LMI的合作，以及几项研究者赞助的试验，我们的Tau-PET成像计划已获得外部验证。我们还在开发用于PD和其他神经退行性疾病的a-syn和TDP-43 PET显像剂。

凭借我们专注于精准医学的独特集成方法，我们相信我们的诊断产品候选管道将补充我们的疾病改善治疗产品候选管道，并有可能重塑神经退行性疾病的临床过程和治疗。

我们的临床项目

ACI-24.060

ACI-24.060是AC Immune的抗ABeta主动免疫疗法，正在AD患者和DS受试者中进行临床开发评估。ACI-24.060含有与ABeta无关的T辅助细胞表位，在小鼠和NHP研究中没有证明临床相关的安全性、耐受性和免疫原性。

这种主动免疫疗法的目的是刺激患者的免疫系统产生和维持结合和清除病理性ABeta的抗体，目的是防止斑块积累和增强清除力

有毒的阿贝塔物种。该公司正在寻求ACI-24.060在AD以及在表现出脑淀粉样蛋白病理的DS患者中的临床开发。

ACI-24.060是与武田签订的独家期权和许可协议的主体。

行动机制

图12：ACI-24.060免疫NHP中ABETA1-42和pyroGlu ABETA IgG滴度

参考文献：Fiorini等人，CTAD 2023

图13：ACI-24.060免疫NHP中的寡聚Abeta IgG滴度及比Abeta单体的优先结合

参考文献：Fiorini等人，CTAD 2023

抗Abeta主动免疫疗法治疗DS中的AD的开发

常在DS患者中发展的AD病理与家族性和散发形式的AD具有显着的相似性，其特点是Abeta在大脑中逐渐积累成淀粉样蛋白斑块，导致AD相关认知衰退的出现和其他相关生物标志物的修饰。该公司正在率先开发其抗Abeta主动免疫疗法，用于AD患者和DS受试者。

患有DS的个体有一个额外的21号染色体拷贝，这是淀粉样前体蛋白（APP）的基因所在。这些人患上AD的速度是一般人群的三到五倍，并且在年轻得多的时候患上这种疾病。在尸检中，40岁以上DS患者中有80%报告了AD病理，60岁以上有100%报告了AD病理。DS患者AD患病率超50%

50岁和75岁– 60岁以上为100%（Strydom，2018）。据估计，全球有600万DS患者，美国有25万.。

临床开发

ABATE 1b/2期

ABATE 1b/2期研究设计

ABATE临床研究（NCT05462106）是一项包含两个部分的多中心、适应性、安慰剂对照、剂量递增、双盲、随机研究。

学习部分1：

研究第1部分目前在前驱AD受试者中进行，以评估研究药物（ACI-24.060，三种不同的增量剂量或安慰剂）在48周内给药的效果。

该研究药物正在通过肌肉注射给药。

随机AD受试者在第0、4、12、24和48周接受五种研究药物注射（ACI-24.060或安慰剂）。对于每个研究对象，治疗期之后是26周的随访期。

研究第1部分可能包括多达四个队列。每个队列在每次注射的剂量和/或给药方案方面可能与其他队列不同，有可能在任何时间点扩大任何队列，以更好地了解抗体反应和/或安全性和耐受性。在随后的队列中启动随机化是基于先前队列（s）的临时安全性和耐受性数据审查以及数据和安全监测委员会（DSMB）的批准。

正在不同的预定研究时间点对每个队列进行安全性/耐受性和免疫原性的中期分析。

根据DSMB的定期审查，迄今为止在前驱AD受试者中没有观察到与研究药物相关的临床相关安全问题，特别是迄今为止在脑MRI上没有报告ARIA-E（淀粉样蛋白相关成像异常-血管原性水肿）病例。

ACI-24.060免疫原性盲法中期分析的数据显示了针对毒性ABeta物种的抗ABeta抗体反应的证据。

该公司的CTA于2022年第二季度获得英国MHRA的批准，并于2022年第三季度获得AEMPS的批准，以启动ACI-24.060在前驱型AD患者和存在脑淀粉样蛋白病理的DS成人受试者中的开发。

研究第1部分正在位于英国和西班牙的几个中心进行。前驱AD受试者的给药于2022年6月启动，该研究正在3个剂量水平队列中进行。

学习第二部分：

研究第2部分计划在多达88名患有DS且通过PET扫描确认存在淀粉样蛋白病理的非痴呆成年人中进行。目标是评估在74周内给药的研究治疗（ACI-24.060或安慰剂）的效果。

临床开发

第1阶段研究设计

ACI-7104.056抗-a-Syn主动免疫疗法前身的安全性、耐受性和免疫原性在24名早期PD受试者中进行了为期三年半的研究，并已在此前发表（Volc等，The Lancet Neurology，2020）。在这组患者中有四项连续研究，患者随机接受较低或较高剂量的α-突触核蛋白主动免疫疗法。在四次启动剂量后，受试者被重新随机分配，以两次剂量中的一次接受加强注射，然后以高剂量接受第二次加强注射。

安全

这一1期研究系列证明了ACI-7104.056的前身具有良好的长期安全性。

抗体反应

抗-a-syn主动免疫疗法诱导了持久和增强稳定的抗体反应（图14，左）。这类诱导抗体已被证明可以优先结合a-syn的聚集物种。诱导的抗体还被证明可以与人PD和DLB脑组织中的a-syn聚集体结合。

药理及临床疗效

在这些PD的1期研究中观察到了体内靶点参与的证据，因为免疫接种与接受治疗的患者CSF中寡聚a-syn的减少有关（Volc等，The Lancet Neurology，2020）。本研究系列的事后分析在鉴定PD的潜在生物标志物方面提供了非常令人鼓舞的数据，包括：

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图14：ACI-7104.056前驱体免疫在早期PD患者中的药代动力学和药效作用

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（1）75ug剂量组数据；（4）脑脊液；（5）第26周计算的寡聚a-syn变化，第100周计算的UPDRS III变化；（6）统一帕金森病评定量表

参考文献：Volc等，Lancet Neurology，2020

这些综合数据支持a-syn在疾病进展中的作用，并证明a-syn定向免疫有可能对临床结果产生积极影响。最近在PD中评估的抗a-syn单克隆抗体（MAB）的临床数据进一步表明靶向a-syn在早期PD中的可能益处。优化后的配方ACI-7104.056目前正在欧盟和英国的早期PD受试者中进行2期、多中心、安慰剂对照、双盲、随机研究（VacSYN研究；NCT06015841）的测试。该研究概况包括长达8周的筛查期、74周的双盲治疗期和26周的治疗后随访期。第一次给药于2023年7月进行。截至2024年底，第1部分的入组工作已完成，30多名患者按3：1的比例随机接受ACI-7104.56或安慰剂治疗。H2 2024报告了该试验的安全性和免疫原性中期分析，并显示在两次免疫后针对a-syn的抗体反应。接受ACI-7104.056治疗的患者，在三次免疫后，抗体滴度平均比安慰剂高16倍。

包括药效学数据在内的进一步中期业绩预计将在2025年上半年公布。AC Immune可能会决定对多达150名患者启动VacSYN的第2部分。第2部分的患者还将评估该疾病的运动和非运动症状的进展，以及数字、成像和流体生物标志物。其目的是建立早期概念验证和识别疾病特异性生物标志物，以便快速转变为一项关键研究。

ACI-35.030 –抗PTau主动免疫疗法

ACI-35.030是AC Immune与杨森合作开发的主动免疫疗法，对病理性磷酸化Tau（PTau）具有选择性，并被推进到ReTain 2b期研究（NCT06544616），该研究于2024年下半年首例患者开始给药。ACI-35.030（现称为JNJ-2056）正在临床前（即症状前）AD受试者中进行评估。该试验将随机分配大约500名早期Tau病理确诊的参与者，他们将在四年的时间内接受治疗。该试验将包括分析Tau-PET作为一种潜在的替代生物标志物，该标志物可能被用于启动3期开发，以允许整体项目加速。ACI-35.030/JNJ-2056使用我们的SupraAntigen技术开发，旨在刺激患者的免疫系统产生针对病理性磷酸化Tau的抗体，这些抗体聚集形成AD的神经原纤维缠结。

抗PTau主动免疫疗法相对于其他治疗方法的潜在优势

ACI-35.030诱导针对病理性Tau物种的特异性、早期、持久和增强稳定的多克隆抗体反应。与抗Tau单克隆抗体相比，ACI-35.030通常在体内显示出短得多的半衰期，并且需要更频繁地给药更高的药量（递送的IV或SC），因此可能为Tau病理的治疗提供一种更具成本效益且负担更轻的方法。这对于解决AD等慢性神经退行性tauopathies可能特别相关。

ACI-35.030

ACI-35.030是一种脂质体抗PTau活性免疫疗法制剂，旨在引发针对细胞外PTau蛋白的抗体，以防止和减少Tau病理在大脑内的传播和发展。在非临床研究中，ACI-35.030展示了出色的非临床安全性和针对PTau的高度特异性抗体反应。根据我们的合作协议，ACI-35.030/JNJ-2056已进入与杨森的2b期临床研究，具有加速的潜在途径。

行动机制

图15：ACI-35.030诱导的非人灵长类动物（NHP）PTau特异性IGG滴度

参考文献：Vukicevic，ADPD 2024

临床开发

1b/2a期研究

1b/2a期研究（NCT04445831）是一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照的临床研究，主要目的是评估不同剂量ACI-35.030和JACI-35.054（抗PTau主动免疫疗法的替代候选药物）在早期AD参与者中的安全性、耐受性和免疫原性。次要目标评估了额外的免疫原性参数，而探索性终点包括AD进展的显着生物标志物以及临床评估。这项在欧洲进行的1b/2a期研究旨在评估ACI-35.030和JACI-35.054。该临床试验已于2023年9月完成。临床研究报告于2024年上半年完成。

安全性（数据在最终临床研究报告中合并）

共有57名受试者被随机分配，其中41名受试者被随机分配到队列1（ACI-35.030或安慰剂的低、中、高剂量水平），16名受试者被随机分配到队列2（JACI-35.054或安慰剂的低或中剂量水平）。各队列的活性/安慰剂比例为3：1。

ACI-35.030和JACI-35.054表现出良好的安全性和耐受性。大多数不良事件（AEs）为轻度或中度强度。没有死亡报告。没有AEE导致研究中止或研究治疗中止。注射部位反应是积极治疗受试者中最常报告的AEs之一。严重不良事件（SAE）主要观察到ACI-35.030治疗的受试者，与剂量没有特别的关系。所有这些都不太可能与研究治疗有关，除了分别被认为可能和可能与研究治疗有关的在接受ACI-35.030中剂量治疗的一名受试者中观察到的注射部位皮疹和头晕。所有SAE均已解决，且均未导致研究治疗或研究中止的剂量变化。脑部MRI未报告临床相关发现。活性组和安慰剂组心血管疾病发生率无差异。在接受低剂量ACI-35.030治疗的1名受试者中观察到1例窦房结功能障碍，即被评为SAE。

抗体反应

ACI-35.030在所有三个测试剂量的第一次注射（第2周）后产生快速抗体反应（抗PTau、抗ePHF和抗Tau IgG）。在低剂量和中剂量水平之间观察到IgG滴度（PTau、Tau和EPHF）增加，而在中剂量和高剂量之间没有观察到明显的剂量效应。每次注射后（与注射前水平相比）观察到抗体滴度的增加，特别是针对病理性Tau物种（pTau和ePHF），随着时间的推移保持了稳健和一致的抗体反应。在所有ACI-35.030活性治疗组中均观察到抗EPHF IGG滴度对内源性病理Tau的长期持久性。IgG谱的动力学和持续时间证明了ACI-35.030能够驱动对病理性Tau物种的选择性反应，同时避免产生与非磷酸化Tau结合的抗体。

首次注射JACI-35.054后，与ACI-35.030相比，抗PTau、抗ePHF、抗Tau的抗体IgG应答率升高较少。在JACI-35.054的两个测试剂量之间没有观察到明显的剂量反应，也没有观察到针对JACI-35.054病理靶点的抗体反应的优先发展。

图16：ACI-35.030产生抗体反应，偏好富集成对螺旋丝（ePHF）和磷酸化Tau（PTau），而不是非磷酸化Tau（Tau）

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（1）ACI-35.030原始子队列1.2数据；（2）富集成对螺旋丝；（3）磷酸化Tau；（4）阿尔茨海默病；（5）抗体

Ref：Streffer，et al.，2022 CTAD

在所有剂量水平的第一次和所有后续免疫接种后，通常观察到ACI-35.030的高应答率。在直至研究结束的几乎所有时间点的中剂量和高剂量（即高于预处理值乘以大于2x的阈值因子）都观察到了针对pTau的100% IGG应答率。在所有测量的时间点，与高剂量（33.3-83.3 %）相比，中剂量观察到对ePHF的IGG应答率（70.6-94.4 %）更高。针对非磷酸化Tau的IGG应答率随时间有规律地下降，在研究结束时2个最高剂量≤ 20%。

JACI-35.054产生了有效的抗体IgG反应，而不偏好病理性Tau（ePHF）或磷酸化Tau（pTau），而不是非磷酸化Tau。

分析用ACI-35.030或安慰剂免疫的7/8受试者和用JACI-35.054或安慰剂免疫的8/8受试者在第26周的多克隆血清与pTau或Tau肽的结合谱，其中不包括或包括1个额外的氨基酸（1aa）到肽的C端。

结合分析表明，ACI-35.030诱导的多克隆抗体优先与pTau肽结合，而不与肽的截短的C端端结合（Streffer等，CTAD 2022）。相比之下，JACI-35.054诱导的抗体主要以非磷酸化特异性方式与肽的C端结合。这些数据加在一起表明，ACI-35.030中脂质体表面的B细胞肽的呈递驱动了对病理性Tau物种的抗体反应。

2b期研究ReTain

ACI-35.030/JNJ-2056目前正在2b期研究ReTain（NCT06544616）的临床前（即症状前）AD受试者中进行评估。

ReTain是一项多中心、随机、安慰剂对照、双盲、平行组研究，旨在评估ACI-35.030/JNJ-2056在临床前AD参与者中的疗效、安全性和免疫原性。本研究的目的是评估这种抗PTau主动免疫疗法对认知能力下降的影响，与安慰剂相比，通过临床前阿尔茨海默病认知复合剂5（PACC-5）进行测量。正在进行的试验将随机分配大约500

有确诊早期脑Tau病理的参与者，他们将接受为期四年的治疗。该试验还将包括临时生物标志物分析，特别是在大脑Tau-PET扫描上，这可能会加速向监管备案迈进。首例患者于2024年下半年给药。

图17：ACI-35.030/JNJ-2056在临床前AD中的2b期ReTain研究试验设计

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（1）阿尔茨海默病；（2）ABeta阳性（A +）是基于pT217血浆检测结果阳性且tau PET上也符合病理tau标准的参与者极有可能是淀粉样蛋白阳性（A +）。研究中不进行淀粉样蛋白PET扫描，以避免不必要的辐射照射；（3）Tau-NA ï ve复合区Tau-PET测量；（4）PACC-5

Tau诊断

AD患者认知障碍的严重程度与Tau蛋白缠结的存在相关，这让我们相信Tau的显像剂在评估脑内病理扩散方面与Abeta-PET同样重要，如果不是更重要的话。2020年5月，礼来首个Tau-PET示踪剂TAUVID（氟托西匹尔F18注射液）获得FDA批准。欧洲人用医药产品委员会（CHMP）和英国药品和保健品监管机构（MHRA）分别于2024年6月和11月获得批准。然而，TAUVID仅获得了病理适应症的批准（即与Braak 5和6患者的组织病理学发现的相关性），但尚未获得预后标签（即基于阳性TAU-PET扫描预测认知恶化。）

我们的Tau-PET示踪剂旨在特异性结合AD和其他Tau病变中的人类Tau的病理形式，即使在早期疾病中也是如此。确实，¹⁸F-PI-2620是一种潜在的同类最佳的Tau-PET示踪剂，对聚集的Tau具有高结合亲和力和选择性。与目前已发表的开发中的TAU-PET药物相比，PI-2620对Tau而不是ABeta和其他“脱靶”结合具有选择性，因为在基底节或脉络丛中未观察到与ABeta的体内结合和“脱靶”保留。此外，PI-2620被证明适用于测量Tau随时间的积累。PI-2620的一个主要区别在于它能够结合4-重复（4R）Tau异构体，这种异构体以不同的量存在于不同的神经退行性疾病中，例如PSP和CBD。大多数已获批准（TAUVID）或正在开发中（例如MK-6240）的Tau-PET示踪剂无法结合4R Tau，因此对这些Tau物种驱动的疾病的用途有限。

2014年5月，我们与LMI建立了Tau-PET成像项目的许可和合作协议。我们的临床候选PI-2620治疗AD的1期临床研究已于2018年Q1完成。韩国AD的2期纵向研究者赞助研究（Asan Medical Center，NCT03903211）于2021年Q4完成，结果在AAIC 2022上发表，并于2024年发表在Journal of Nuclear Medicine上。

本研究的目的是评估皮质Tau积累的纵向变化及其与AD连续体患者认知能力下降的关联（图18；Oh M et al.，J. Nucl。Med. 2024）。全球Tau信号（SUVR）一年多增长3.90%，后发8.41%（LO⁺；≥ 65岁）和早发性（EO⁺;≤65-

岁）组，分别，而在认知正常和MCI（A β^-）组，保持不变。与其他已获批准或正在开发的Tau-PET示踪剂形成对比，¹⁸F-PI-2620在基底节、小脑、脉络丛或脑膜中显示出纵向Tau积累，没有明显的脱靶结合。

图18：代表性¹⁸A β的F-PI-2620图像^-，LO⁺和EO⁺在基线（BL）和1年随访（FU）

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Ref：Oh M et al.，Journal of Nuclear Medicine，2024

继这项2期研究之后，于2022年12月启动了AD关键的ADvance 3期组织病理学研究（NCT05641688），并于2023年1月启动了首例使用PI-2620成像的阿尔茨海默氏症患者。ADvance研究目前仅在美国进行，将招募大约200名临终受试者。首要目标是确定视觉评估的灵敏度和特异性¹⁸F-PI-2620 PET成像对比死后组织病理学验证与AD相关的Tau神经原纤维病理为真理标准。2024年8月，合作伙伴LMI已获得诊断的快速通道指定¹⁸F-PI-2620，来自美国FDA，用于治疗三种神经退行性疾病：AD、PSP和CBD。

在死后样本中获得的数据（Franzmeier et al. Nat。Communications，2022）以及在PSP和CBD患者中（Mena et al.，MoV。Disord。临床。Pract.，2023）证明了PI-2620在4R tauopathies中的诊断价值。Siemann L等人（Acta Neuropathologica，2024）表明，区域PI-2620 Tau PET信号与纤维Tau的丰度和放射自显影信号强度相关，以及与PSP患者死后大脑中4R Tau沉积相关。这种PET信号来自神经元和少突胶质细胞中的聚集体。

最后，Tonietto等人展示了PI-2620在捕捉早期疾病阶段的诊断价值（Alzheimers Res.ther.，2024）。这项头对头Tau-PET比较研究的结果表明，¹⁸F-PI-2620可探测

Tau绑定在AD连续体的非常早期阶段。综合起来，这些结果有力地支持了PI-2620作为Tau病理学诊断和预后生物标志物的用途，因此支持其在基于生物标志物的Tau靶向治疗剂以及Abeta靶向治疗剂的临床试验中的用途。

A-syn诊断

我们还在开发PET显像剂来检测a-syn聚集体，这种聚集体在PD患者的大脑中逐渐积累，被认为是PD以及其他几种疾病的神经退行性过程的核心，包括路易体痴呆症和MSA，使其成为开发治疗和诊断药物的优先目标。我们利用我们的Morphomer技术确定了分子，这些分子以高亲和力和选择性与人类PD大脑的a-syn病理结构结合，而不是常见的共病。

我们正在推进ACI-12589的临床开发，这是第一个能够检测MSA患者大脑中病理性a-syn并将其与对照组（图19）、其他突触核蛋白病以及更普遍的其他神经退行性疾病进行区分的分子。临床前和临床数据已于2023年10月在Nature Communications上发表。目前，ACI-12589已完成在健康志愿者中的生物分布研究以及进入后期临床开发所需的所有制造活动，包括监测MSA中a-syn病理纵向进展的PET研究。

图19：MSA患者ACI-12589 PET信号与对照组对比

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参考文献：Smith et al.，Nature Communications，2023

此外，在2023年，我们确定了我们的下一代临床候选药物ACI-15916。ACI-15916在来自不同突触核蛋白病病例的人脑组织中显示出显着更高的结合和靶标占用率，包括特发性PD，这是最常见的形式（图20）。ACI-15916还保留了ACI-12589优异的选择性和药代动力学特征，没有大的脱靶结合。ACI-15916和

随后的监管提交已于2024年下半年完成。PD和控制中的FiH将于2025年第一季度启动，这项研究的读数预计将在2025年下半年发布。

图20：ACI-15916在不同突触核蛋白病组织上的结合优于ACI-12589

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Ref：Capotosti等，ADPD，2024；NSB：非特异性结合

目前还没有针对a-syn的商业化影像产品。这为我们提供了成为a-syn-PET成像市场领导者的机会。我们相信，在大脑中成像a-syn沉积物的能力将使诊断和治疗a-syn-related疾病的方法发生根本性变化。

TDP-43影像诊断

使用我们的Morphomer平台，一组来自几个化学上不同的系列的小分子量化合物被鉴定为与患者衍生的病理性TDP-43结合。其中几种化合物在啮齿动物中显示出良好的药代动力学特征，表明适合作为PET配体进一步开发的特性。药物化学优化导致鉴定出两个first-in-class TDP-43配体ACI-19278和ACI-19626，它们在FTLD-TDP脑组织上显示出与聚合型TDP-43的特异性结合，具有低nm亲和力（KD），在各种适应症中具有检测TDP-43病理的潜力，包括FTLD与TDP-43病理、ALS、AD和LATE（图21）。

图21：FTLD-TDP和LATE脑切片高分辨率放射自显影ACI-19626结合特异性

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参考：Seredenina等人，ADPD 2024和AAIC 2024

还显示了对包括Abeta、Tau和a-syn在内的常见共病的选择性，清洁的脱靶曲线，包括MAO-A、MAO-B，以及非人类灵长类动物的快速大脑摄取和快速冲洗（图22）。因此，¹⁸F-ACI-19626被选为基因FTD 1期研究的临床候选者，随后在散发性FTD、ALS和LATE中进行了扩展。2024年下半年收到临床试验批件。围绕ACI-19626的临床前、FiH赋能活动已经完成。第一阶段研究于2025年1月启动。

图22：ACI-19626在非人类灵长类动物中的药代动力学特征

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参考：Seredenina等人，ADPD 2024和AAIC 2024

目前市场上没有针对聚合TDP-43的影像产品。我们相信，在大脑中成像TDP-43沉积物的能力将使治疗原发性和继发性TDP-43蛋白病的方法发生根本性变化，包括改进AD临床试验的设计，为患者提供更好的结果。

形态体Tau

到目前为止，已经为Morphomer Tau计划筛选了大约2880种化合物。这使得能够鉴定几个化学系列，以递送口服生物可利用的小分子Tau聚集抑制剂，具有合适的CNS类药物特性。

这些化合物的生物活性使用多个体外和离体测定以及使用疾病的体内小鼠模型进行评估。

Hit化合物展示了抑制Tau聚集的独特特性，并破坏预先形成的Tau聚集体。利用大鼠皮层神经元，化合物可有效防止由可溶性和不溶性Tau聚集体诱导的细胞内播种，并降低Tau诱导的神经毒性。

此外，HIT化合物显示出与源自AD大脑的病理性Tau聚集体结合的高亲和力和特异性，而不是对照大脑。此外，这些化合物不与Tau的生理（单体）形式相互作用，也没有表现出任何脱靶相互作用。

已经确定了几种具有适合其作为口服CNS药物开发的总体概况的化合物。目前正在进一步分析这些化合物的临床前功效和安全性，以期在2025年第四季度选择一种先导化合物。

Semorinemab

Semorinemab是一种人源化IgG4单克隆抗体，靶向Tau的N端结构域，以高亲和力结合Tau的所有异构体（包括过磷酸化和寡聚Tau）。Semorinemab在两项2期临床研究中进行了测试：TAURIEL用于早期AD（MMSE 20-30，CDR-GS 0.5或1）受试者和LAURIET，用于轻度至中度AD（MMSE 16-21，CDR-GS 1或2）受试者。

在这两项研究中，semorinemab都表现出良好的耐受性和安全性。除轻微输液相关反应外，未观察到一致的不良反应。

在LAURIET研究中，在LAURIET研究中观察到相关CSF Tau物种（总Tau、PTAU-217和PTAU-181）的统计学显着减少，表明目标参与。与安慰剂相比，semorinemab治疗与12个月内ADAS-CoG11的变化评估的认知衰退显着减缓42.2%相关（图23）。在功能性措施CDR-SB和ADCS-ADL上未发现统计学上的显著变化。

图23：MMRM调整后的安慰剂和semorinemab相对于基线的共同主要终点变化

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参考文献：Monteiro C. et al.，Neurology，2023

虽然在TAURIEL研究中也观察到了CSF Tau的类似减少，但认知和临床测量在TAURIEL研究中没有表现出任何变化（Teng E.等，JAMA Neurology，2022）。

克耐珠单抗

Crenezumab是一种人源化、构象特异性单克隆抗体，使用IgG4主干，靶向错误折叠的Abeta，具有广泛的结合特征，与寡聚Abeta具有高亲和力结合。Crenezumab在轻度至中度AD的两项2期研究（ABBY和BLAZE）、早期AD的两项3期研究（CREAD和CREAD 2）以及在哥伦比亚的早老素1（PSENS1）突变无症状携带者的阿尔茨海默氏症预防倡议常染色体显性阿尔茨海默病（API ADAD）研究中进行了测试。

与基于IgG1的单克隆抗体相比，Crenezumab表现出良好的耐受性和安全性，ARIA风险非常低。服用克瑞珠单抗的患者在3期试验中的ARIA-E率均为0.3%，在CREAD和CREAD 2中，克瑞珠单抗的ARIA-H率分别为9.8%/5.0%，而安慰剂的ARIA-H率分别为7.8%/5.9%

（Ostrowitzki et al.，JAMA Neurology，2022）。这与已获批准的ARIA-E单克隆抗体观察到的更高ARIA率形成强烈对比，在接受治疗的患者中，ARIA-E约为12– 24%，而在安慰剂中约为2%，ARIA-H在15 – 20%与8 – 12%。

在2期ABBY和BLAZE研究中，CSF分析表明，与安慰剂相比，毒性寡聚物种有所减少，这可能解释了尽管缺乏Abeta斑块清除，但观察到的临床效果趋势。尽管ADAS-COG和CDR-SB在18个月内的主要变化终点没有达到，但在两项研究中，在较轻的人群中观察到ADAS-COG-12和CDR-SB的剂量依赖性下降放缓（图24），这与目前的证据一致，即在疾病早期阶段进行干预可改善临床结果。

图24：第73周ABBY ADAS-COG-12和CDR-SB：提高高剂量人群MMSE评分的MMRM分析结果

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Ref：Mackey et al.，AAIC 2018

在CREAD研究的中期无效分析中，没有观察到临床终点的疗效，这导致两项3期试验的终止。招募处于疾病后期阶段的受试者并丰富快速进展者可能导致给药受试者的Tau负担更高。抗Abeta单克隆抗体的最新结果表明，Tau病理学增加会导致临床反应降低。

在API ADAD预防研究中，主要终点未达到。这项研究的动力不足，因此在临床终点方面没有显示出统计学上的显着变化。然而，观察到临床和生物标志物终点的一致趋势有利于克仑珠单抗。（图25）。

图25：API ADAD哥伦比亚试验的双重主要和关键次要结果

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Ref：Tariot P.，AAIC 2022

我们的临床前项目

使用我们的SupraAntigen和Morphomer平台，我们产生了额外的发现和临床前阶段分子，这些分子针对驱动一系列神经退行性疾病的关键病理，包括TDP-43、a-syn和NLRP3-ASC。我们正在加速开发目前处于临床前开发阶段的几个治疗候选产品，包括几个专注于AD以外适应症的项目，作为我们扩张战略的关键部分。

根据迄今为止的数据，我们的技术平台可以应用于广泛适应症的错误折叠蛋白，如图5中我们的治疗管道所示。

神经炎症与NLRP3-ASC炎性体通路

小胶质细胞是大脑中主要的驻留免疫细胞，它们通过清除受损细胞和错误折叠的蛋白质聚集体来维持健康的环境。当过度刺激时，小胶质细胞可驱动神经炎症，导致神经元死亡和疾病进展增加。与神经退行性疾病和其他疾病相关的错误折叠蛋白激活的一个关键分子途径是NLRP3炎性体，这是一种在小胶质细胞内形成的多蛋白复合体，导致产生加剧神经元萎缩的促炎因子。NLRP3通路的一个关键成分是ASC（凋亡相关斑点样蛋白，含有C端半胱天冬酶募集结构域），它是由NDD患者CNS内活化的小胶质细胞形成和释放的（Venegas等，Nature 2017）。

NLRP3炎症小体激活也参与了许多外周疾病中发生的炎症过程，包括心血管、代谢、皮肤和呼吸系统疾病（Yao et al.，Signal Transduction and Targeted Therapy，2024）。

我们针对NLRP3-ASC炎性体的策略

如图26所示，病理物种Abeta、Tau、a-syn和TDP-43诱导NLRP3炎症小体活化和ASC斑点形成。AC Immune正在开发多个小分子和基于抗体的候选药物，这些候选药物有可能抑制NLRP3通路并减少炎症的不良进展。我们的目标是开发减少促炎因子产生的疗法，同时维持碎片和错误折叠蛋白的正常吞噬作用，并允许其他病原体感知途径发挥作用。

图26：NLRP3¹炎性体是一个有前途的治疗靶点

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（1）含有PYRIN3的节点样受体蛋白；（2）含有CARD的凋亡相关斑点样蛋白，也称为PYCARD；（3）单克隆抗体；（4）TAR DNA结合蛋白-43；（5）Venegas等，2017；（6）磷酸化Tau；（7）α-突触核蛋白；（8）白介素-1 β；（9）白介素-18；（10）中枢神经系统；（11）神经退行性疾病；（12）炎症性肠病

Ref：改编自Stancu et al.，2019；Dempsey et al.，2018；Gordon et al.，2018

NLRP3的小分子抑制剂

利用我们专有的Morphomer平台，已经确定了几种结构不同的化学系列强效NLRP3抑制剂，具有良好的药代动力学特性。先导化合物ACI-19764（图27A）是一种高度脑渗透分子，在大鼠中单次口服剂量（5mg/kg）后显示脑/血浆比（KP.uu）为0.7。ACI-19764在翻译相关的体外试验中表现出优异的疗效，例如在人类全血试验中的NLRP3激活，并且至少比参考标准化合物MCC950更有效（图27B）。此外，当在MS的EAEE小鼠模型中进行体内测试时，ACI-19764通过将值恢复到基线组，有效地抑制了NLRP3通路的效应因子，即脊髓裂解物中的caspase-1（图27C）。

图27：ACI-19764是一种高脑渗透性化合物，在体外和体内均显示出优异的疗效

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（1）ATP：三磷酸腺苷；（2）实验性自身免疫性脑脊髓炎

参考文献：Seredenina，ADPD 2024

ACI-19764在LPS诱导的神经炎症小鼠模型中进一步评估了体内疗效。目标是评估它们在抑制大脑中关键促炎细胞因子方面的功效。与载体处理的小鼠相比，ACI-19764显着降低了脑裂解物中的IL-1 β和TNF水平，突出了ACI-19764有效穿透CNS的能力。在慢性LPS治疗下，通过5天反复腹腔注射实现，使用脑切片免疫荧光评估小胶质细胞增多症，使用小胶质细胞标志物IBA1。LPS治疗显著增加了整个大脑的小胶质细胞相关信号。在海马体中，ACI-19764与载体治疗组相比显着减少了IBA1阳性细胞的数量。这些发现进一步证明了ACI-19764在缓解小胶质细胞增多症方面的出色脑渗透和功效。

图28：ACI-19764表现出优异的脑穿透性、有效性、安全性、可开发性特征

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（1）最佳脑对血浆配给（Kp，uu）= 1.0；（2）脑脊液；（3）生物药剂学分类体系；1类定义高溶性和高渗透性药物（4）白介素-1 β；（5）全血；（6）实验性自身免疫性脑脊髓炎；（7）胶质纤维酸性蛋白；（8）簇分化4，T辅助细胞标志物；（9）AIM2、NLRP1、NLRC4。

基于这一体外和体内功效、脑穿透力、良好的耐受性和可开发性特征，ACI-19764被选为临床前开发的主要候选药物。IND/CTA赋能活动正在进行中，预计将于2025年第四季度提交IND/CTA备案。

治疗神经炎症的单克隆抗体（MAB-ASC）

使用我们专有的SupraAntigen平台，生成了一组单克隆抗体（MABs），以皮摩尔亲和力结合到ASC的不同区域，包括CARD和PYD结构域。重要的是，已证实与从活化的人和小鼠巨噬细胞获得的天然ASC或聚集体（称为ASC斑点）结合。使用一组内部开发的检测方法，对选定的单克隆抗体进行了广泛的表征，其能力包括a）有效抑制ASC聚集，b）抑制由病理性ASC聚合物刺激的人吞噬细胞中IL-1 β的产生，以及c）促进这种ASC聚集体的加速吸收和去除。

在眶额皮质（OFC）中，MAB治疗导致ASC的靶向降低，同时伴随着Abeta斑块周围区域的小胶质细胞增生和星形细胞增生的显着减少（图29）。总之，用靶向ASC的ACI-6635治疗产生了更健康的胶质状态，这表明有一个更有效的环境来允许由抗体介导的ASC中和促进的淀粉样蛋白清除。

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图29：ACI-6635显著降低ASC并减轻胶质增生

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参考文献：Basco，ADPD 2024

还使用专有的ASC单抗建立了一种高灵敏度的免疫测定法，能够检测人类生物流体中的ASC蛋白。这种检测有可能支持未来的临床试验，并告知炎症小体靶向疗法的靶点参与。

TDP-43抗体

TDP-43是最近确定的一个靶点，对额颞叶痴呆（FTD）和ALS等神经孤儿适应症越来越感兴趣。该蛋白还在其他重要的神经退行性适应症，如AD或LATE中发挥重要作用。

通过我们的SupraAntigen平台生成与TDP-43各区域结合的抗TDP-43抗体，并在体外进行了表征。选取2个泛TDP-43抗体，评价其在体外和体内缓解TDP-43聚集的功效。ACI-5891对TDP-43显示出高结合亲和力，并成功人源化。

使用FTLD-TDP患者衍生脑提取物在体外诱导模板化TDP-43聚集，ACI-5891，它与TDP-43的C端结构域结合，能够对播种产生实质性干扰。此外，ACI-5891在ALS和FTD两种不同小鼠模型中通过降低病理性TDP-43在体内证明了功能功效。重要的是，这些有益的效果是在保持生理TDP-43活性的情况下实现的。我们的研究结果首次证明，靶向TDP-43 C端区域的单克隆抗体通过通过小胶质细胞参与清除错误折叠的TDP-43来限制病理学和神经毒性，并支持通过被动免疫疗法靶向TDP-43的临床策略（Afroz等，Neurobiology of Disease，2023）。

图30：病理性TDP-43降低与体内神经保护

参考文献：Afroz等人，AAIC 2023；T. Afroz等人，疾病的神经生物学，2023

选定的临床先导（ACI-5891.9）在NHPs中表现出优异的药代动力学。可开发性在可制造性评估研究中得到进一步证实（Ollier等，MABs，2023）。用于评估非人灵长类动物临床铅安全性的剂量范围发现研究表明，血清中的MAB暴露呈剂量比例增加，没有免疫原性，并且对评估的所有其他参数没有不良影响。监管毒理学研究于2024年上半年完成，证实了良好的安全性。TDP-43生物标志物测定包使能评价靶点接合和药效学效应将于2025年完成，以支持ACI-5891.9的临床评价。

基于TDP-43抗体的生物流体测定

由于TDP-43在生物流体中的水平较低，因此开发了一种实时地震诱导转化（RT-QuIC）测定方法，用于检测病理性TDP-43种子。使用该检测方法，是否存在适于播种的TDP-43

与健康对照相比，在散发性ALS供体的脑脊液中确认了物种（图31A-C）。ACI-5891.9使用该测定图31D-E）证明了中和适苗物种的能力。此外，为了在体内评估临床先导的靶点参与，使用SIMOA技术建立了测量生物流体中游离TDP-43的新测定方法。该测定法允许测量使用临床先导剂量的动物的血清和脑脊液中的游离TDP-43（图31F），并将适用于未来用于分析临床样本。

图31：生物标志物测定评估CSF中是否存在适苗TDP-43

Ref：Audrain et al.，Brain Communications，2023