® Xencor研发战略电话会议2024年9月9日
2今日议程概述双特异性抗体在自身免疫和炎症性疾病中的基本原理新管线项目：消耗B细胞的T细胞接合剂Plamotamab（CD20 x CD3）XMAB657（CD19 x CD3）新管线项目：TL1A组合XMAB942（XTendTL1A）XMAB TL1A x IL-23潜在的first-in-class T细胞接合剂在实体瘤肿瘤XMAB819（ENPP3 x CD3）XMAB808（B7-H3 x CD28）
3前瞻性陈述本演示文稿中包含的某些陈述，除历史事实陈述外，可能构成1995年《私人证券诉讼改革法案》含义内的前瞻性陈述。此类声明包括但不限于有关Xencor的开发计划和时间表；潜在的监管行动；现金资源的预期用途；临床试验的时间安排和结果；管理层对未来运营的计划和目标；以及Xencor的产品和开发候选产品的潜在市场的声明。前瞻性陈述基于管理层当前的预期以及管理层根据目前可获得的信息认为合理的假设，涉及众多风险和不确定性，其中许多超出了Xencor的控制范围。这些风险和不确定性可能导致未来的结果、业绩或成就与此类前瞻性陈述明示或暗示的结果、业绩或成就存在显着差异。此类风险包括但不限于开发时间表的潜在延迟或负面的临床前或临床试验结果、开发工作依赖第三方以及竞争格局的变化，包括护理标准的变化，以及Xencor向美国证券交易委员会提交的文件中描述的其他风险。Xencor明确表示不承担任何义务、义务或承诺更新或修改此处包含的任何前瞻性陈述，以反映Xencor对任何此类陈述所依据的事件、条件或情况的任何后续变化的预期的任何变化，除非根据适用的证券法。对于所有前瞻性陈述，我们要求保护1995年《私人证券诉讼改革法案》中包含的前瞻性陈述的安全港。免责声明：我们在本演示文稿中使用我们的商标和徽标。此演示文稿还包括属于其他组织财产的商标、商号和服务标记。仅为方便起见，本演示文稿中提及的商标和商号出现时没有“®”和“”符号，但这些提及无意以任何方式表明，根据适用法律，我们不会在最大程度上主张我们的权利，或者适用的所有者不会主张其对这些商标和商号的权利。
4 • XMAB FC结构域增强分子中的天然免疫功能和/或控制其结构，在保留所需属性的同时• XMAB工程抗体旨在解决复杂的生物问题•强大的专利组合，在全球范围内已发布和正在申请的专利超过1,600项•肿瘤学：3项新的TCE在1期研究中取得进展；vudalimab在mCRPC中的狭窄焦点和1L NSCLC •自身免疫：即将启动的研究计划• Q4’24：XMAB942（XTend TL1A）• 1H’25：RA中的Plamotamab（CD20xCD3）• 2H’25：XMAB657（CD19xCD3）•超过15个技术许可合作伙伴关系以几乎没有的努力大大拓宽了范围•多种商业化的XMAb抗体Ultomiris ® MONJUVI ®/MINJUVI ® XMAb ®工程的证明力量：Proteins by Design ® 阿斯利康罕见疾病小变化、大功能影响推进优化的XMAb候选药物组合伙伴关系利用模块化XMAb技术注册商标：Ultomiris ®（亚力兄制药公司Monjuvi ® & Minjuvi ®（因塞特医疗控股公司）合作组合包括XMAB双特异性T细胞接合剂（TCE）Xtend抗体，具有潜在的同类最佳半衰期延长插头和用于快速原型设计的合理设计的XMAB药物候选人的PLAY工具包
5个世界领先的蛋白质工程师和经过验证的XMAB ® FC平台，由5.850 *亿美元的强劲财务状况提供支持经验丰富的药物开发团队提供快速的概念验证临床研究，快速制作原型并优化XMAB ®候选药物，旨在解决复杂的生物工程问题，通过对数据的严格评估和竞争推动内部向商业化或合作推进，从而为患者带来长期潜在利益Xencor的纪律严明的药物开发战略验证的同类最佳XMAB ®平台优化设计的新型候选药物为所有利益相关者带来最大的结果，专注于临床执行XMAB ®药物开发模型*截至2024年6月30日。包括现金、现金等价物和可销售债务。2024年8月5日更新。
6个方案靶向XMAB ®平台适应症发现临床前1期2期3期实体瘤肿瘤学：T细胞接合剂（CD3 & CD28）XMAB819 ENPP3 x CD3 2 + 1双特异性cCRCC XMAB808 B7-H3 x CD28 2 + 1双特异性、XTend前列腺癌、肿瘤学XMAB541 CLDN6 x CD3 2 + 1双特异性、XTend卵巢癌、肿瘤学XMAB方案未公开TCE双特异性、XTend实体瘤肿瘤学：T细胞选择性、双检查点抑制剂Vudalimab PD-1 x CTLA-4双特异性、XTend mCRPC 1L NSCLC免疫学方案XTED自身免疫性疾病XMAB计划TL1A x IL23双特异性、XTED自身免疫性疾病+化疗实体瘤免疫学+ pembrolizumab +/-化疗关键cCRCC透明细胞肾细胞癌NSCLC非小细胞肺癌mCRPC转移性去势抵抗性前列腺癌FCKO FC敲出1H‘25 4Q’24 2H'25计划研究启动肿瘤和自身免疫性疾病领域的下一代XMAB ®药物设计管道专注于T细胞接合剂和双特异性机制
7个针对XMAB ®药物开发优化的重新平衡组合验证了跨越自身免疫性疾病的靶点，利用XMAB工程复杂性生物不确定性已终止新临床阶段CD20 x CD3 Plamotamab XTend TL1A XMAB942肿瘤CD28 TCE PD1 x ICOS XMAB104 PD1 x CTLA4 Vudalimab自身免疫组合TL1A x IL23肿瘤CD3 TCE工程化细胞因子CD19 x CD3 XMAB657 CLDN6 x CD3 XMAB541 ENPP3 x CD3 XMAB819 IL12-FC XMAB662 IL2-FC（treg）XMAB564关键
8 ®双特异性抗体在自身免疫和炎症（A & I）疾病中的应用原理
9 ACCESSDOSINGMANUFACTURING RUGORYPROOOOF CONCEPTSICIENTIFIC RATIONALE新时代出现用于自身免疫和炎症性疾病的双特异性抗体药物开发最近的临床和学术研究突出了这两种机制令人兴奋的临床潜力参与A & I的多种相关信号通路支持双重抑制（BSAB）和深度抑制（TCE）最近的美国FDA洞察力鼓励BSAB开发1超越肿瘤学高效制造工艺，以生产一个药物分子而不是联合或细胞疗法的多种药物，避免复杂的临床给药算法，与联合BSAB双特异性抗体TCE T细胞engager 1中使用的多种药物相比，采用双重疗法和/或有问题的联合制剂对单一药物产品更有利的处方集准入“该机构一直在鼓励该领域的药物开发。2021年，FDA敲定了BSAB开发项目指南。”（美国FDA，2024年）
10个经过充分验证的靶点和双特异性抗体形式可使新生物学创造突破性药物使用两种已获批准的抗体的联合疗法在结肠炎（杨森）的2期中显示出相加的功效，新的真实世界多中心研究在小型学术研究中，高效B细胞耗竭证明了对患有严重风湿性和炎症性自身免疫性疾病的患者的前景，在更大的随机对照试验中，B细胞耗竭的深度与更好的临床结果有关新公布的数据显示，多种类型的双特异性抗体在自身免疫性疾病NAT Med中具有潜力。2024 EULAR 2024前沿。免疫力。2023 Lancet Gastroenterol Hepatol。2023
11使用T细胞接合剂进行深度B细胞耗竭可帮助自身免疫性疾病患者的免疫系统“重置”B细胞抗原（例如CD19、CD20）B细胞耗竭T细胞激活对抗自身反应性B细胞XMAB ®双特异性抗体自身反应性B细胞疾病1细胞毒性穿孔素&颗粒酶CD3 ε类风湿性关节炎多发性硬化症系统性红斑狼疮ANCA相关血管炎特发性炎症性肌病重症肌无力NMOSD寻常型天疱疮干燥综合征系统性硬化症1 Schett G，et al. Ann Rheum DIS 2024；0：1-12。
12个XMAB ® CD20和CD19 TCE可解决对靶向B细胞耗竭有反应的自身免疫性疾病的重大未满足需求1目前每年用于治疗类风湿性关节炎的疾病修饰药物支出超过200亿美元US12 Ocrevus是美国/欧盟5的市场领导者，拥有24%的全球患者份额，202312年美国销售额报告超过50亿美元BENLYSTA美国年销售额超过10亿美元，对中度至重度SLE12 B细胞耗竭仍有很高的未满足需求，这在广泛的自身免疫性疾病中显示出广泛的益处：ANCA相关的血管炎5特发性炎症性肌病6重症肌无力7 NMOSD8寻常型天疱疮9干燥综合征10全身硬化症11-22m RA患者美国20302~1.1m MS患者美国20303 > 200k晚期SLE4患者> 700k其他B细胞介导疾病患者1基于主要终点阳性的随机对照试验（Schett G，et al. Ann Rheum DIS 2024；0：1 – 122 J Manag Care Spec Pharm。2018; 24(10):1010-1017.3 JAMA Neurol。2023; 80(7):693-701.4关节炎风湿病。2021年6月；73（6）：991 – 996。5 J Clin Med. 2022；11（9）：2573。6 BMC肌肉骨骼疾病。2012; 13: 103.7前神经。2024; 15:1339167.8个mult scler。2024; 13524585231224683.9 JAMA Dermatol。2019; 155(5): 627-629.10关节炎护理Res（Hoboken）。2017; 69(10):1612-1616.11 J Manag Care Spec Pharm。2020年12月；26日（12）：1539-1547。12 GlobalData。
13 ®类风湿关节炎：我们在哪里，需要去哪里？Roy Fleischmann，医学博士MCR兼职教授德克萨斯大学西南医学中心医学主任，Metroplex临床研究中心，德克萨斯州达拉斯
14 * ACPA =抗瓜氨酸蛋白抗体。检测为抗CCP AB。瓜氨酸是精氨酸的翻译后修饰，例如在炎症部位利妥昔单抗IL6抑制剂阿巴西普2000s甲氨蝶呤1980s金1930sAspirin 1898柳氮磺吡啶1940s TNF抑制剂1998 JAK抑制剂2012？20??新MOA PD-1？新型JAK抑制剂？分子降解剂？CAR-T？T细胞接合器？类风湿性关节炎的免疫发病机制
15类风湿性关节炎表现•导致关节破坏、畸形、功能丧失的全身性、炎症性多关节炎。•病理学涉及关节的滑膜和关节周围结构，通常会导致不受控制的炎症并伴有心绞痛形成，以及疼痛、肿胀和僵硬的临床症状，这可能会导致不可逆的损伤和功能受限的畸形。由S. Berney提供眼硬膜炎角膜结膜炎胸腔积液肺纤维化、结节淋巴结反应性淋巴结病心包积液脾脏肿大肾脏和肠道淀粉样变性血液系统粒细胞减少症高黏度贫血血小板增多症肌肉肌病皮肤病变薄、溃疡、Sj ö gren综合征神经系统周围神经病变心血管粥样硬化血管炎类风湿性结节雷诺氏综合征ACR小组委员会RA指南。关节炎风湿。2002；46：328；Goronzy JJ，Weyand CM。载于：Klippel JH，et al，eds。风湿病入门2001；第12版。佐治亚州亚特兰大：关节炎基金会；2001年。第209-16页。安德森RJ.同上。218；Arnett FC，et al.关节炎类风湿。1988;31:315
16即使使用最有效的药物，40%的RA患者即使继续使用药物（AO）也达不到缓解020406080100选择比较：UPA + MTX vs ADA + MTX。第26周的垂直线表明中国央行控制期结束。AO作为观察到的PBO安慰剂UPA Upadacitinib ADA阿达木单抗CDAI临床疾病活动指数LDA低疾病活动* CDAI缓解是比DAS28更严格的临床指标。Fleischmann R et al. EULAR 2023。海报POS0849。26487296144168192120216240264周CDAI *缓解（≤ 2.8）CDAI LDA（≤ 10）0 ADA持续（n = 98）PBO到UPA（n = 415）UPA持续（n = 260）ADA到UPA（n = 100）UPA到ADA（n = 137）PAtie nt s（%）020406080100264872961441681921200216240264周PAtie nt s（%）162/260（62.3）64/98（65.3）181/415（43.6）32/100（32.0）36/137（75.2）治疗RA的有效药物可以达到什么程度的疾病活动？
17例RA患者发生CV事件的风险增加1,2。与普通人群相比，CVD死亡风险高50%，这与CV危险因素和炎症相关3,4。DMADs可降低CV事件风险5,6如果疾病活动减少7。RA患者的重症活动与发生恶性淋巴瘤的风险增加70倍相关，特别是弥漫性大B细胞淋巴瘤10。RA与SIE风险增加2倍相关，被认为是由于免疫系统缺陷和糖尿病、肺部或肾脏疾病以及功能障碍等合并症所致8。TNF α抑制剂风险增加2倍，糖皮质激素风险增加4倍。与一般人群相比，活动性RA与深静脉血栓和肺栓塞的发展增加> 2倍有关9。未得到充分治疗的RA心血管病（CVD）严重感染（SIE）静脉和肺血栓形成淋巴瘤1 Avina-Zubieta JA等的后果类风湿性关节炎患者的心血管死亡风险：观察性研究的荟萃分析。关节炎Rheum 2008；59：1690-7。2 Solomon DH，et al.诊断为类风湿性关节炎的妇女的心血管发病率和死亡率。流通2003；107：1303-7。3 Del Rincon I，et al. Escalante A.类风湿性关节炎患者和健康受试者颈动脉粥样硬化与炎症标志物之间的关联。关节炎Rheum 2002；48：1833-40。4 Myasoedova E，et al.类风湿性关节炎中的脂质悖论：血清脂质测量和全身炎症对心血管疾病风险的影响。Ann Rheum DIS 2011；70：482-7。5 Micha R，et al.甲氨蝶呤使用与心血管疾病风险的系统综述和荟萃分析。AM J Cardiol 2011；108：1362-70。6 Barnabe C，et al.系统综述和荟萃分析：抗肿瘤坏死因子a疗法与类风湿性关节炎的心血管事件。Artritis Care Res（Hoboken）2011；63：522-9。7 Solomon DH，et al. Disease activity in rheumatoid arthritis and the risk of cardiovascular events。关节炎和风湿病学。Vol. 67，No. 6，June 2015，pp 1449-55。8 Listing J，et al. Rheumatology，201352（1）：53-61。9 Choi HK，et al. Ann Rheum DIS 2013；72：1182-87。10 Baecklund E，et al.关节炎Rheum 2006；54：692-701。
治疗RA的18个未满足需求目前的格局趋势•美国约有1,300，000例RA患者2 •这意味着仅在美国就有约20,000-23,000例患者需要新的治疗方案•我们没有必要的工具来预先确定哪个患者将对特定机制或作用或特定分子产生没有不良事件的完整临床反应。25名风湿科医生调查1：他们怀疑未来5年治疗RA的显著变化是什么？深信bDMARD和Jakinibs应该更早开始使用新兴的新型MoA，提供更好的疗效、安全性和耐受性新型B细胞消耗疗法、CAR-T细胞疗法、联合生物制剂以及更有针对性、更有效的治疗方案1研究人员2 Helmick和Lawrence等人的Xencor调查；对美国关节炎和其他风湿性疾病患病率的估计。第一部分、关节炎风湿。2008；58（1）：15-25名患者反应不充分或无法耐受目前批准的药物1~15-18 %
1900.51 1.52 2.53 3.54 4.5 Upadacitinib 30 mg n = 314 Upadacitinib 15 mg n = 650阿达木单抗40 mg n = 327利妥昔单抗2x1000mg n = 170利妥昔单抗2x1000mg n = 308阿达木单抗40 mg n = 162托珠单抗8mg/kg n = 163选择-早期选择-比较（+ MTX）Serene（+ TERM0）REFLEX（+丨MTX MTX）ADACTA严重感染率TNF-IRS中第24周和第48周严重感染率ACR应答的中值REFLEX研究；TERM0科恩 Set al. 2006关节炎Rheum 54（9）：2793-2806B）TNF-IR：TNF抑制剂应答者不足；B患者随访时间长达9.5年，分析在任何RTX治疗后≥ 2年CD19 B细胞的有限返回（LLN；< 80细胞/μ L）和CD19细胞计数低于定量下限（LLQ；< 20细胞/μ L）。CD19细胞计数来自外周血；未报告来自其他组织区室的测量；van Vollenhoven，R.et al. 2015 J. Rheum。42（10）：1761-1766 C严重感染率的跨试验比较（除选择性比较外的24周终点：26周）。利妥昔单抗在RA第24周第48周严重感染外周B细胞耗尽率A % o f s er io us在fe ct io ns中的临床经验严重感染率32% 16% 3% 33% 8% 4% 63% 32% 15% 51% 34% 14% 0102030405060708090100 ACR20 ACR50 ACR70 ACR20 ACR50 ACR70 % o f p在ie nt s安慰剂+ MTX ↓ ↓介妥昔单抗+丨MTX丨丨丨↓乙丙
RA JAK抑制剂地平线上的20种新疗法分子降解剂强效B细胞抑制剂抗BLISS/APRIL T细胞接合剂CAR-TS PD-1激动剂新生儿FC受体抑制剂CD40抑制剂
21一种具有可缓解风险特征的高效用药，对类风湿性关节炎患者具有非常有利的获益/风险特征获益风险感染恶性肿瘤主要不良心血管事件静脉血栓形成其他不良事件迹象/症状生活质量/功能预防X射线损伤工作/家庭生产力成本-效能其他因素患者合并症疾病伴随用药的侵袭性
22 ®新管线方案：B细胞耗竭T细胞接合剂Plamotamab（CD20 x CD3）XMAB657（CD19 x CD3）
23 Plamotamab 2期准备就绪，皮下CD20 x CD3 BSAB定位SuccessXMAb ® CD20 x CD3双特异性设计• Plamotamab以1 + 1格式设计，并被选为延长活性和在NHPs中观察到的良好耐受性•人的半衰期~18天；估计80% SC生物利用度•稳健的制造工艺，产率高，配方稳定性数据出色• N = 154来自剂量递增和扩大队列，同时有两种IVB细胞癌症中的和SC制剂•在已有CAR-T • IV & SC给药方案且CRS数据得到改善的患者中与领先的商业CD20 x CD3的初步疗效数据具有可比性，与领先的商业CD20 x CD31相比•用于无缝整合到下一阶段临床开发的药物产品和药物物质的现有库存双特异性FC域抗CD3 SCFV抗CD20 FAB计划为T细胞接合剂类在自身免疫和炎症性疾病BSAB双特异性抗体静脉注射中的概念验证，SC皮下NHP非人灵长类CRS细胞因子释放综合征1尚未进行针对本文包含的其他数据评估plamotamab的头对头试验。临床试验设计、患者群体和候选产品本身之间存在差异，在跨试验比较数据时应谨慎行事。
24天0（predose）第4天第8天300123 b ce ll/t c el l（C D 40 +/C D 8 +）低剂量高剂量单剂量Plamotamab在NHPs中观察到的血液中的持久B细胞耗竭和淋巴器官血B细胞淋巴结B细胞骨髓B细胞给药后天数C D 40 + B c el ls（v s ba se lin e）-7 071421280.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2低剂量高剂量第0天（前期）第4天第8天第30天0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 b ce ll/t c el l（c d 40 +/c d 8 +）低剂量高剂量
25 > 95-99 %的外周B细胞耗竭在淋巴瘤患者中观察到的IV & SC Plamotamab在1期单药治疗研究中•确定的患者（N = 5）的基线绝对B细胞计数> 30个细胞/μ L在血液中•> 90%的B细胞计数减少也观察到在较低剂量的B-C el l L ev el R el在IV e至B时为el在治疗开始后的e天内B细胞计数的相对变化
26 Plamotamab重度预处理人群的1期单药治疗研究，既往CAR-T特征率高RD（IV）（n = 35）SC所有队列（n = 20）年龄，中位数（范围）69（36-86）67（27-90）基线ECOG 0，n（%）13（37.1）7（35.0）119（54.3）13（65.0）23（8.6）0研究开始时的大块性疾病，n（%）> 6 cm 10（28.6）5（25.0）> 10 cm 5（14.3）0既往全身治疗的中位数4.0（2-11）4.0（2-10）对最后一次治疗难治，n（%）25（71.4）10（50.0）先前移植，n（%）3（8.6）4（20.0）既往CAR-T，n（%）21（60.0）17（85.0）RD（IV）推荐IV剂量DLBCL弥漫性大B细胞淋巴瘤HGBCL高级别B细胞淋巴瘤ECOG东部合作肿瘤学组DLBCL + HGBCL患者特征
2753% 44% 63% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% Plamotamab SC ECoritamab SC北美ECoritamab SC Europe Ecoritamab SC ROW Plamotamab ORR与商业CD20 x CD31淋巴瘤先前治疗的区域差异显着影响结果1没有进行评估plamotamab对抗ECoritamab的头对头临床试验。试验设计和患者群体之间存在差异，在比较不相关试验的数据时应谨慎行事。2 Thieblemont和Lugtenburg等人；J Clin Oncol 41：2238-2247。epcoritamab的1/2期扩展队列报告了与治疗地理相关的总体应答率（ORR）的高差异，由于CAR-T的高利用率（研究研究者注意到），北美报告的ORR明显低于44%，而欧洲的ORR为62.7%，世界其他地区的ORR为73.5%（ROW）。2注：皮下（SC）给药队列（n = 17）的Plamotamab地理入组分布：北美为76.5%，欧洲为23.5%。整体回应率
28未观察到3级CRS和较低级别CRS，与商业CD20 x CD31 Epcoritamab SC CRS2Plamotamab SC CRS合并队列1相比，尚未进行评估Plamotamab对抗epcoritamab的头对头临床试验。试验设计和患者群体之间存在差异，在比较不相关试验的数据时应谨慎行事。2 Epcoritamab，一种新型皮下CD3xCD20双特异性T细胞–结合抗体，用于复发或难治性大B细胞淋巴瘤：I/II期试验中的剂量扩展；Thieblemont和Lugtenburg等人；J Clin Oncol 41：2238-2247。数据截止日期：2022年1月31日。5（25%）1（5%）4（22%）1（6%）1（8%）2（10%）1（5%）0% 20% 40% 60% 80% 100% C1D1 n = 20 C1D8 n = 19 C1D15 n = 18 C1D22 n = 16 C2D1 n = 13 C2D8 n = 12 C2D15 n = 13 C2D22 n = 10 PE rc en ta ge o f p at ie nt s w ith C R S 2级14.5% 9.8% 27.2% 3.5% 1.5% 1.3% 2.0% 12.9% 1.4% 1.5% 2.7% 0.0% 20.0% 40.0% 60.0% 80.0% 100.0%引发C1D1 0.16 mg n = 157中间体C1D8 0.8 mg n = 153首次完全C1D15 48 mg48mg n = 136 PE rc en ta ge o f p at ie nt s w ith C R S 3级2级1无3级CRS不同剂量水平的相似结果推荐IV剂量方案的CRS总结：总体发生率< 50%，无3级，第1周期受限
29 Plamotamab：计划进行1b/2a期类风湿性关节炎研究，在多重耐药类风湿性关节炎（MDR-RA）中启动临床概念验证的最大效率•迅速完善淋巴瘤研究中使用的启动/递增给药方案•评估SC和IV途径，以及包括皮质类固醇在内的用药前方案，将在错开开始时并行运行•评估安全性、生物标志物、在RA患者中的初步疗效Plamotamab对照2a期24周持续时间1b期剂量方案A期1b/2a研究启动计划于1H'25剂量方案B剂量方案…•将选定的给药方案推进到耐多药-RA患者的安慰剂对照试验中•与其他B细胞消耗剂一致的单周期给药• 24周疗效终点，在第12周进行中期疗效分析，并配对生物标志物评估单一1b/2a研究，以无缝过渡到随机概念验证试验
30定位于成功的XMAB ®设计XMAB657 CD19 x CD3优化用于自身免疫性疾病双特异性FC域正在进行的NHP研究表明，单剂量可有效消耗B细胞•广泛的疾病适应症机会集支持成功的多种开发途径• EULAR 2024和随后更新的CD19 CAR-T临床数据突出了CAR-T方法在疗效和安全性方面的潜在问题• XMAB657的合理设计支持临床结果的同类最佳潜力•目前到2H'25的FIH研究的时间表使Xencor走上了成为自身免疫性疾病中领先的CD19 x CD3项目的轨道•高亲和力和稳定性抗CD19结合剂•二价有效靶向表达非常低水平CD19的B细胞（例如浆细胞和浆母细胞）•亲和调节且高度稳定的抗CD3结合剂•使用Xencor临床验证的2 + 1格式•异二聚体FC结构域，旨在消除效应功能并改善半衰期• XTend FC用于长半衰期抗CD3 1 SCFV抗CD19 2 Fabs XTend
3107142128020406080100500010000天给药后B c el ls/μ L of b lo od单剂量XMAB657在NHPs中的深B细胞耗竭持续至少28天XMAB657单次静脉给药（低）XMAB657单次静脉给药（高）* ********外周血07142128020406080100500010000给药后B c el ls/μ L of b lo od 0714212801234给药后% B c el ls a m on g ly m ph no de le uk oc yt es 07142128012345给药后天% bc el ls a m on g ly m ph no de le uk oc yt es 071421280123 Days post administration % b c el ls a m on g bo ne m ar ro w le uk oc yt es骨髓淋巴结071421280.0 0.5 1.0 1.5 2.0Days post administration % b c el ls a m on g bo ne m ar ro w le uk oc yt es * peripheral B cells < 1 b cells per μ L；丨本数据点为零B细胞每μ L 21.8min B细胞门控为CD45 + CD2-/lowCD20 + CD4-CD8a-CD159a-
32 XMAB657：高IV单剂量XMAB657：低IV单剂量给药前第14天研究第8天研究第29天CD19 + 1x 5x 5x 5x 5x1x 1x 1x 5x 5x 5x 1x 5x1x 1x NHP淋巴结中的深B细胞耗竭经CD19 + IHC给药前第14天研究第8天研究第29天CD19 + CD19丨IHC 丨IHC试剂抗体不干扰XMAB657
33 XMAB657：Rationally Designed for Autoimmune Disease FIHplanned 2h‘25 •已观察到在NHP中显示出深度和持久的B细胞耗竭，这可能是由潜在的同类最佳药代动力学促成的•在NHP中具有良好的耐受性，没有CRS的临床迹象•启动了GMP生产活动•进一步计划调查皮下给药和启动•计划于2h’25 07142128时间（给药后天数）启动的首次人体研究Xm A b6 57 s er um c on c. [ n g/m L ]，l og s ca le使用XTend FC技术的长半衰期（NHP中为~15天）具有持久B细胞耗竭的潜力07142128020406080100500010000给药后B c el ls/μ L of b lo od 071421280.0 0.5 1.0 1.5给药后2.0日% B c el ls a m on g bo ne m ar ro w le uk oc yt es外周B细胞淋巴结B细胞
34 ®新管道计划：TL1A Portfolio XMAB942（XTendTL1A）XMAB TLA1 x IL-23
35炎症性肠病（IBD）是一种破坏性疾病，具有显着的未满足的医疗需求腹部疼痛腹泻直肠出血体重减轻1 科睿唯安 2 GlobalData 3有先见之明的白皮书两种常见形式：克罗恩病溃疡性结肠炎经济负担估计为20232~300万美元，美国估计诊断1显着的健康负担•生活质量受损•预期寿命降低•手术，住院治疗•肠切除风险增加•结直肠癌风险增加IBD的严重症状•疲劳•发烧•食欲下降•心理健康目前的护理标准缺乏S1P调节剂5-ASA皮质类固醇α-TNF α-IL23 α-整合素JAK抑制剂患者通过次优治疗循环•次优疗效：~10-20 %疾病缓解3 •不良事件：感染、恶性肿瘤、血栓栓塞、心脏•繁重的治疗方案：患者依从性差
36 XMAB942和XMAB TL1A x IL-23用于IBD 2期TL1A研究和VEGA研究支持策略的开发XMAB942设计XMAB TL1A x IL-23设计RG6631 2期TUSCANY（罗氏TL1A）（内镜改善的交叉UC研究比较）1 XTend + FCKO双特异性FC域VEGA Ph2a（第38周UC临床缓解）2 •基于TL1A靶向治疗和联合疗法治疗溃疡性结肠炎（UC）的概念验证研究和克罗恩病（CD）•在XMAB942中验证了同类最佳的XTend半衰期延长• TL1A x IL-23靶向双通路抑制抗TL1A 2 Fabs抗TL1A 1 FAB抗IL23 1 FAB 50% 64% 37% 28% 40% RG6631（All Comers）RG6631（Biomarker Positive）S1P受体调节剂Humira Entyvio 1来自Roivant presentation of TUSCANY、Entyvio（anti-integrin）和Humira（anti-TNF）数据来自VARSITY P3研究，来自ELEVATE 52的S1P受体调节剂数据P3研究2 Guselkumab加戈利木单抗联合疗法对比guselkumab或戈利木单抗单药治疗溃疡性结肠炎（VEGA）患者；Feagan和Shao等；Lancet G & H；2023年2月48% 31% 21%联合（抗TNF +抗IL23）Guselkumab（抗IL23）戈利木单抗（抗TNF）（标称p = < 0.05）
37结合动力学human & cyno TL1A功能性阻断（TF-1凋亡抑制）人源化、生化评价、可开发性评估功能测定、免疫原性风险评估、NHP PK提名25-50 8-10 XMAB先导+ 3个每阶段交替> 1000 #的克隆发现活动用于抗TL1A代设计先导和备份在不到6个月的时间内重组人TL1A免疫小鼠和大鼠单B细胞抗体发现
38 XTend FC：经过验证的半衰期延长（HLE）技术，可实现潜在的同类最佳抗TL1A，经临床验证，半衰期和剂量频率显着提高•与Soliris相比，Ultomiris半衰期延长> 4倍；维持剂量频率降低4X1 •与亲本相比，VRC01LS半衰期延长> 4倍（71天vs 15天）2在使用XTend FC结构域的研究抗体中与亲本抗体具有相似的安全性和免疫原性风险3,4，5在使用XTend FC结构域的研究抗体中保持抗体热稳定性6,7优于或与其他HLE技术相当（例如，YTEE）跨多项研究和参数6,7，8从cyno到人的典型HLE缩放是~3.5x9临床半衰期和维持剂量Ultomiris vs. Soliris10产品半衰期（天）11给药间隔1,12 Ultomiris（with XTend）49.7-64.3 Q8W Soliris 11.33-12.1 Q2W 1 Ultomiris & Soliris药物标签2 Ledgerwood Clin exp IMM 2015 3 Lee et al. Blood 20194 Gaudinski et al. PLOS Med 20185 Vu et al. J Neurol 20236 Ko et al. exp mol med 2022 7 Internal Data 8 Ko et al. Nature Letter 20149 Haraya & Tachibana。BioDrugs（2023）37：99 – 10810数据改编自FDA和EMA药物标签11报告的跨批准适应症的半衰期12成人专有XTend FC域的维持给药间隔已纳入≥ 21个已在临床研究中测试的分子XTend在学术文献中通常被称为‘LS’
39 XMAB942：设计用于延长半衰期的新型高亲和力抗TL1A MAB，正在开发中，用于治疗IBD • XMAB942利用XTDED FC域技术，具有潜在的一流效力•非人类灵长类动物研究中的半衰期> 22天支持Q8W至Q12W的人体给药•用于皮下给药的高浓度剂型•开始进行首次人体临床研究4Q'24公司计划1强效SC给药Q8-12W给药延长半衰期低免疫原性丨Xencor 丨Xencor XMAB942 默沙东（Prometheus）2,3 MK-7240罗氏（Roivant）4,5 RG-6631 赛诺菲（Teva）6 TEV-4857410月15日1尚未进行针对此处包含的其他数据评估XMAB942的头对头试验。临床试验设计、患者群体和候选产品本身之间存在差异，在跨试验2 PRA023进展更新（Prometheus presentation）3 Feagan等人的数据比较时应谨慎行事。抗TL1A抗体PRA023在克罗恩病中证明了概念验证：2a期APOLLO-CD研究结果（DOP87）摘要引用ID：jjac190.0127 4 Banfield等人br J clin Pharmacol。2020；86：812 – 8245克拉克等人的单克隆抗体。2018；10：4,664-677 6 Danese et al. Clin Gastroenterology and Hepatology。2021；19：11,2324-32.e6
40 XMAb ® TL1A x IL-23具有一流的潜力2026年计划进行的首次人体研究TL1A活性0.00 10.01 0.11 101001234浓度（nM）FL LD in du ct io n IL-23活性•多种格式的快速原型•优化并调整生物活性IL-23 AB对照TL1A AB对照TL1A x IL-23原型2 TL1A x IL-23原型10.00 10.01 0.11 1010005 × 1031 × 1041.5 × 1042 × 1042.5 × 104浓度（nM）R LU XMAb蛋白工程允许一系列稳定的分子结构原型TL1A x IL-23p19双特异性在双轴上具有功能活性
41个Xencor定位于同类最佳TL1A产品组合，价值230亿美元+全球IBD市场1 tulisokibart2,3 ≈ 2027 IV诱导和Q4W给药，电位较小1st rg66314,5 TEV-485746 xmab942（XTLO1A）XMAb ® TL1A x IL23 Q4W给药和高免疫原性率2nd Q8W + SC给药，具有领先的电位BEST-in-Class Next-Gen TL1A时间表仅供说明，须经FDA批准1美国、英国、西班牙、日本、意大利、德国的估计，2030年法国和加拿大市场规模（GlobalData）2 PRA023进展更新（Prometheus演示文稿）3 Feagan等人抗TL1A抗体PRA023在克罗恩病中证明了概念验证：2a期APOLLO-CD研究结果（DOP87）摘要引用ID：jjac190.0127 4 Banfield等人br J clin Pharmacol。2020；86：812 – 8245克拉克等人的单克隆抗体。2018；10：4,664-677 6 Danese et al. Clin Gastroenterology and Hepatology。2021；19：11,2324-32.e6 2QW-4QW给药在IBD3双阻TL1A和IL-23中的有限疗效数据在单药产品First-in-Class TL1A双特异性潜在商业化用于第一代项目和XMAB ® TL1A组合
42 ®潜在的First-in-class T细胞参与者在实体瘤肿瘤学
43个XMAB ® T细胞接合器项目，旨在解决跨多种肿瘤类型XMAB819（ENPP3 x CD3）的潜在未满足需求•与正常细胞相比，针对表达ENPP3的肿瘤细胞设计了更高的选择性，正常细胞也在较低水平表达ENPP3 •正在开发用于复发/难治性透明细胞RCC（cCRCC）患者，其ENPP3表达几乎一致高•正在进行剂量递增XMAB541（CLDN6 x CD3）•针对CLDN6选择性而设计，优于类似的CLDN9、CLDN3和CLDN4 •正在开发用于CLDN6 +肿瘤患者，包括卵巢癌•剂量递增正在进行的XMAB808（B7-H3 x CD28）•设计用于仅在与肿瘤细胞结合时提供肿瘤选择性共刺激•与抗PD1（pembrolizumab）联合使用•正在开发用于实体瘤患者•剂量递增正在进行的抗CD3 1 scFV抗ENPP3 2 Fabs双特异性FC结构域抗CD3 1 scFV抗CLDN6 2 Fabs扩展抗CD28 1 Fabb抗B7-H3 2 Fabs XtendBispecific FC结构域双特异性FC结构域
44 XMAB819状态更新1：在cCRCC中正在进行的剂量升级方面令人鼓舞的初步数据XMAB819潜在的first-in-class ENPP3 x CD3剂量升级在轨道上，在最近的剂量组中有RECIST反应>在cCRCC2中有20亿美元的峰值销售潜力1提供了2024年9月9日的更新，基于2024年8月30日的数据截止2，该更新基于对非风险调整的峰值销售的内部Xencor预测，在升级中观察到的cCRCC透明细胞肾细胞癌MTD最大耐受剂量：•明确的抗肿瘤活性的初步证据，包括RECIST反应，在最近的队列中•早期剂量队列中的几名患者的治疗持续时间已延长至一年以上•细胞因子释放综合征（CRS）可控•未达到MTD；最近剂量队列的耐受性继续支持剂量递增XMAB819仍有望在年底前达到目标剂量水平•研究人员的参与度仍然很高，新剂量队列的入组速度一直很快•静脉内和皮下队列继续平行进行剂量递增•正在评估扩展到其他肿瘤类型•临床更新和首次剂量扩展队列预计将于1H'25期间开始
45 XMAB808状态更新1：在升级中观察到剂量增加的持续进展：•最近剂量队列的耐受性仍然支持继续与按标签剂量使用派姆博利珠单抗联合使用•安全性数据支持在第1天开始添加XMAB808和派姆博利珠单抗联合给药的队列，以及使用为期4周的XMAB808单药治疗磨合期的队列•剂量增加队列继续招募多种肿瘤类型的患者，大多数为mCRPC •对于mCRPC患者亚组，在四周的单药治疗磨合期中观察到XMAB808的生物活性与PSA下降，但预计需要更高的剂量才能引发更有意义的临床活动•临床更新和剂量扩展预计将在1H'25期间开始XMAB808潜在的first-in-class B7-H3 x CD28剂量递增在轨道上，在单药治疗磨合期观察到mCRPC患者的PSA减少> 30亿美元的峰值销售潜力21提供的更新2024年9月9日，基于2024年8月16日的数据截止2基于对非风险调整的峰值销售的内部Xencor预测的mCRPC转移性去势抵抗性前列腺癌XMAB808仍有望在年底前达到目标剂量水平
2024年XMAB ®组合项目的46项进展指导XMAB942 XTend TL1A在10月15日的2024年UEG周期间提供了临床前数据XMAB541 CLDN6 x CD3剂量在2024年上半年期间的首例患者，招募1期研究在2024年Q4启动首次人体1期研究XMAB候选药物2024年优先实体瘤：T细胞接合剂（CD3 & CD28）免疫学XMAB819 ENPP3 x CD3在2024年向目标剂量水平提前剂量递增XMAB808 B7-H3 x CD28在2024年向目标剂量水平提前剂量递增Plamotamab CD20 x CD3定义临床开发计划XMAB657 CD19 x CD3 GMP活动和IND准备
Xencor 2025年XMAB候选药物适应症肿瘤学组合Vudalimab PD-1 x CTLA-4 mCRPC NSCLC XMAB819 ENPP3 x CD3 cCRCC启动剂量扩展的47个潜在拐点XMAB808 B7-H3 x CD28实体瘤启动剂量扩展卵巢+ XMAB541 CLDN6 x CD3向目标剂量水平推进Mono & combo队列扩展读数评估化疗组合安全性XMAB942 XTend TL1A 丨IBD + SAD读数MAD读数和2期启动Plamotamab CD20 x CD3类风湿性关节炎启动1/2期研究XMAB657 CD19 x CD3自身免疫启动FIHR研究1H‘25 2H’25免疫学组合SAD单次递增剂量MAD多次递增剂量FIHR首次在人
® Xencor研发战略电话会议2024年9月9日