RARE Thinking for RARE Solutions小分子基因治疗2023年8月

/2前瞻性陈述本演示文稿包含前瞻性陈述，这些陈述通常不是历史事实。前瞻性陈述可以用“预期”、“预期”、“相信”、“打算”、“估计”、“计划”、“将”、“展望”等词语和类似表述来识别。前瞻性陈述基于管理层当前的计划、估计、假设和预测，并且仅在作出这些陈述之日发表。我们不承担根据新信息或未来事件更新任何前瞻性陈述的义务，除非法律另有规定。前瞻性陈述涉及固有的风险和不确定性，其中大多数难以预测，通常超出我们的控制范围。由于多种因素的影响，实际结果或结果可能与前瞻性陈述所暗示的结果或结果存在重大差异，这些因素包括：公司通读技术的开发；公司专利申请的批准；公司以公司可接受的成本成功捍卫其知识产权或获得必要许可的能力，如果有的话；公司的研发计划和合作的成功实施；公司为其当前和未来的候选产品获得适用的监管批准的能力；如果公司的产品获得监管批准，市场是否接受；公司的初步研究、临床前研究、临床试验和相关监管备案的时机和成功；公司根据需要完成额外融资的能力；全球健康问题的影响，例如新冠疫情全球大流行，关于我们是否有能力继续我们的临床和临床前项目，并以其他方式有效地运营我们的业务；包括成功地整合合并后的公司；以及我们在10-K表格年度报告和我们提交给证券交易委员会的其他报告中更详细讨论的那些。

/3临床阶段小分子基因治疗生物制药准备创造价值针对无意义突变的小分子基因治疗被证明可恢复全长蛋白ELX-02：Ready for Alport Syndrome关键研究与活检证实疾病消退。ADPKD中的临床前POC * ZKN-013：口服药物准备开始1期；在RDEB和FAP中具有强大的临床前疗效。ADPKD的潜力* *

/4 Eloxx疗法的无意义突变概述和MOA两种临床阶段药物用于治疗具有无意义突变的遗传性疾病截断肽链=功能丧失过早终止密码子（PTC）无意义突变核糖体——小亚基临床先导药物ELX-02和ZKN-013已证明具有卓越的功能蛋白恢复ELX-02 ZKN-013（使用TURBO-ZM ™设计）核糖体——大亚基

51数据改编自：J Med Chem。2012年12月13日；55（23）：10630-43.1；为优于已证实的通读抗生素而设计的先导药物设计氨基糖苷类：真核核糖体选择性糖苷（ERSGs）设计大环内酯类：核糖体调节剂（RMAs）ERSGs设计用于无意义的突变通读1 TURBO-ZM TURBO-ZM ™（Tuning the Ribosome with Zikani Molecules 1 • ELX-02 has provided clinical efficiency in Alport syndrome and activity in CF •比庆大霉素高1000倍•抗生素活性极低至完全无•适合慢性给药•包括ZKN-013在内的超过2,000个RMAs的文库•更强的人核糖体结合亲和力

/6适应症蛋白恢复Discovery Lead优化IND使能阶段1 – first-inhuman Phase 2 Class 1 CF：具有class1突变的囊性纤维化患者；RDEB/JEB：隐性营养不良/结节性大疱性表皮松解症；FAP：家族性腺瘤性息肉病；PoC：概念验证；SC：皮下；IND：研究性新药Pipeline of potential first-in-class therapies to treat rare kidney and orphan diseases ELX-02（SC）ZKN013（oral）ZKN013（oral）Alport Syndrome（nonsense）RDEB/JEB（nonsense）FAP（nonsense）胶

/7 ELX-02：Alport综合征和ADPKD with Nonsense Mutations

/8 ELX-02无意义突变读取活动总结疾病体外体内类器官或原发性患者细胞患者囊性纤维化病人丨截丨截丨胱氨酸病丨截丨解Alport综合征丨截ADPKD丨截RDEB丨截JEB丨截DMD丨截MPS丨截Rett综合征丨截遗传性多囊性肾病丨截ADPKD：常染色体显性显性多囊性肾病；RDEB：隐性萎缩性大疱性表皮松解症；JEB：交界性大疱性表皮松解症；DMD：杜氏肌营养不良症；MPS：粘多糖病ELX-02在多个适应症的临床前和临床上显示出强大的蛋白质恢复能力罕见肾病

/91mg/kg的人在血浆、肺和肾脏中的暴露估计基于小鼠、大鼠和狗血浆及肾脏数据的异速比例法的估计PLUS血浆PK来自SAD和MAD研究来源：d1pbpk \ pbpk \ cognigen \ 2018-01-30-pbpk-elx02-refined-simulation \ listing-ratio-auc168ss-human-bytissue.rtf。ELX-02非常适合治疗罕见的肾病23,6581，266,000 AUC0-168.ss（ng * mL * hr）血浆肺肾24,213 52X • ELX-02像其他氨基糖苷类（例如庆大霉素）一样与LRP2蛋白Megalin结合• Megalin存在于肾小球和近端小管中，位于内耳和眼Est。ELX-02肾脏暴露> 30mM

/10 •由Col4基因缺陷引起的遗传性肾小球肾病—— 85%为X连锁—— Col4A5基因——约15%为隐性基因—— Col4A3/4基因•无义突变导致截断蛋白，导致更糟糕的结果——描述了Alport中超过70种无义突变•未获批准的疗法——有限的治疗选择（RAAS阻断）Alport综合征无义突变疾病概述1,2全球估计的Alport无义突变流行率3 1J Am Soc Nephrolv.28（6）；2017 JunPMC5461786 2J Clin Invest 1995 Sep；96（3）：1404-13 3JASN 32（9）：p 2273-2290,2021年9月。Alport综合征：由Col4基因突变引起的罕见肾小球肾病7,5503，0002,6501，7501,4501，4501,4501，4501,2751，0001,00021，125美国中国日本德国英国法国意大利西班牙欧洲其他地区按国家分列的Alport无义突变流行率平均估计数3,225 – 11,8751，325 – 3,975875-2625725-2175725-2175640-1900500-1500500 – 150011,515 – 30,7253000范围（最小-最大）

/11 Alport综合征疾病进展及临床表现肾小球和足细胞损伤导致蛋白尿和血尿导致肾功能丧失进行性足细胞损伤/COL4A3、A4或A5突变导致基底膜丧失足细胞足足突消失（丢失）导致红细胞和蛋白质渗漏到尿液中进行性损伤和纤维化血尿和蛋白尿eGFR丢失导致肾衰竭疾病发病机制临床表现正常Alport电子显微镜

/12 Cystinosis（ELX-02）和Alport（COL4A3替代）3周ELX-02治疗后CTNSY226X/Y226X小鼠肾内胱氨酸水平的临床前研究1 COL IV A3骨髓治疗C57BL/6 Alport小鼠3周2 1PLoS One 2019 Dec 4；14（12）；双周ELX-02治疗无意义突变的Cystinosis小鼠2 JASN 2009 November，20（11）2359-2370。野生型（WT）双周COL4A3 +/-骨髓（BM）治疗C57BL/6基因敲除小鼠，年龄20周，超过3周。治疗小鼠：n = 4；基因敲除未治疗小鼠：n = 3（* p < 0.05）临床前小鼠研究支持ELX-02在肾脏和Alport Est中的活性。ELX-02肾脏暴露= 20mM

/13研究开始（2H 2022）Alport 2期POC试验，旨在显示蛋白尿减少和疾病消退的证据纳入参数标准基因型除UAA年龄外任何Col4基因无意义突变的患者所有患者> 6岁eGFR > 60ml/min/1.73m2 BSA蛋白尿> 500mg/g n =至多8 ELX-02 0.75mg/kg每SC每日随访OPEN LABEL研究疗效终点蛋白尿（UPCR）改变肾活检评估2个月给药结束3个月2周4周

/14 1AJKD Vol75 Issue1 2020年1月4日至5日蛋白尿缓解率可能批准的终点，反映Alport的肾小球修复缓解的定义和基本原理“FDA已经接受（对许多原发性肾小球疾病）完全缓解”或接近“正常化”的蛋白尿作为替代终点和加速和/或传统批准的基础”– FDA Staff1疗效终点可能批准终点的基本原理缓解率：处于缓解状态的患者人数定义为：•> = 50% UPCR下降，或• UPCR < = 300mg/g在这种遗传性疾病中不可能自发缓解•蛋白尿缓解在肾小球疾病中得到广泛接受•减少与肾小球疾病中肾功能的改善相关•狼疮性肾炎药物获批，缓解率低至十分之一

/15 2期患者的基线特征COl4基因影响的无意义突变RAASBlock剂量Cr（mg/dL）蛋白尿（mg/g）4401-01 13男性COL4A4 c.2906C > G *；p.Ser969X依那普利2.5mg QD 0.71 299 4401-02 13男性COL4A4 c.2906C > G *；p.Ser969X依那普利32.5 mg QD 0.51646 4402-01 19女性COL4A4 c.2906C > G *；p.Ser969X依那普利5mg QD 1.311645 *英国2期患者中最常见的突变有常染色体具有常染色体隐性COL4A4突变的Alport综合征患者是最严重的疾病，更快地发展为肾衰竭

/16 Alport患者在试验中的年龄与RaDaR登记处对COL IV A4蛋白截短者的数据一致

/17基线时的高蛋白尿也与RaDaR数据一致，表明肾脏预后最差

/18第2期Alport患者结果5396781,2991，6461,6591，7998502,20923281169123605001000150020002500300035004401-01 4401-02 4402-01尿蛋白/尿肌酐（mg/g）-1年基线治疗期平均*治疗结束后平均3个月* 4401-01和4401-02在8周内收集的6个数值的UPCR平均值。在第6周收集的4401-01和4401-02的UPCR值被排除在外，因为它们被认为是不可靠的，因为复活节假期的处理不一致，并且与临床表现不一致。All 8 UPCR values included for 4401-02 proteinuria relief confirmed in one Alport patient p = 0.189-49 % p = 0.009 patient 4401-02 achieved relief after completing 8 weeks of treatment • 5 of the 8 UPCR reads are averagly 53% below baseline • UPCR values rebounded after the end of treatment in responser p = 0.15

/19透射电镜（TEM）评估2期试验中所有患者肾活检的足细胞足突消失患者治疗前足细胞足突消失治疗后足细胞足突消失4401-01广泛足突消失目前的节段足突消失目前的4401-02（患者获得缓解）广泛足突消失目前的节段足突消失目前的4402-01中度至重度足突消失目前的中度节段足突消失所有患者均有活检证实的疾病消退，表明治疗持续时间更长的临床疗效“作为一名长期关注足细胞的内科科学家，我发现这些电子显微镜的结果很有说服力，因为足细胞足突消失的改善表明，ELX-02具有治疗Alport综合征的巨大潜力，”——著名肾病专家彼得·蒙德尔博士（Dr. Peter Mundel）

/20来自4401-02患者肾脏活检的TEM样本图像治疗前：广泛的足细胞足突消失治疗后（第60天）：梅奥诊所由肾病理学家在盲法基础上完成的节段足细胞足突消失TEM图像和分析应答活检显示疾病消退，足细胞足突消失改善GBM GBM GBM GBM =足突=足突消失

/21例来自4401-01患者肾脏活检的TEM样本图像治疗前：广泛的足细胞足突消失治疗后（第60天）：梅奥诊所由肾病理学家在盲法基础上完成的节段足细胞足突消失TEM图像和分析足细胞足突消失的改善证实了无反应者的疾病消退=足突=足突消失

/22来自4402-01患者肾脏活检的TEM样本图像治疗前：广泛的足细胞足突消失治疗后（第60天）：梅奥诊所由肾病理学家在盲法基础上完成的节段足细胞足突消失TEM图像和分析足细胞足突消失的改善证实了无反应者的疾病消退=足突=足突消失

/23患者蛋白尿（UPCR）变化4401-02 1,6468457072，9381,0281，8161,5541，16905001000150020002500300035004000基线第2周第4周第6周第8周第12周（f/u）第16周（f/u）第20周（f/u）尿蛋白/Cr（mg/G）* 8周内收集的6个数值的UPCR平均值。在第6周收集的UPCR值被排除在外，因为它们被认为是不可靠的，因为复活节假期的处理不一致，与临床表现不一致4401-02患者的快速缓解和治疗结束后的反弹支持药物疗效治疗期平均UPCR变化=~49% *

/24所有临床研究中累积的ELX-02安全经验*患者有未披露的耳鸣病史SAE：严重不良事件在关键研究中推进更长治疗时间的强大安全经验在1期没有ELX-02相关的SAE在148名无肾毒性受试者中进行了2项剂量高达7.5毫克/千克的研究ELX-02在2期患者中的耐受性良好，剂量高达1.5毫克/千克（n = 34）– CF试验中1.5毫克/千克的联合治疗显示药物相关停药• 2名患者因注射部位反应（轻度至中度）停药• 1名患者因给药前的注射负担退出试验• 1名患者耳鸣* – Alport 2期试验中没有药物相关的停药，剂量为0.75mg/kg

/25 ELX-02有可能成为首个基因疗法，用于在Alport中开发具有无义突变的Alport患者ELX-02，并得到可靠的临床前数据支持/24具有截短蛋白的Alport患者的肾脏预后较差与2xCol4A3/4结果最差的患者具有无意义突变的Alport患者未满足的需求高Alport研究中蛋白尿缓解率为三分之一的患者具有很好的临床效果/25来自4401-02患者肾活检的透射电镜图像治疗前：广泛的足细胞足突消失治疗后（第60天）：梅奥诊所进行的节段型足细胞足突消失肾脏活检证实疾病消退，足细胞足突消失有所改善GBM GBM GBM GBM =足突消失活检证实疾病消退，所有患者足细胞足突消失均有所改善/24累计ELX-02在所有临床研究中的安全经验*患者有未披露的耳鸣病史SAE：严重不良事件在关键研究中推进更长治疗时间的强大安全经验在1期没有ELX-02相关的SAE在148名无肾毒性的受试者中进行了2项剂量高达7.5毫克/千克的研究ELX-02在2期患者中的耐受性良好，剂量高达1.5毫克/千克（n = 34）–在CF试验中，1.5毫克/千克的联合治疗显示药物相关停药• 2名患者因注射部位反应（轻度至中度）停药• 1名患者因给药前的注射负担退出试验• 1名患者耳鸣* –在Alport 2期试验中没有药物相关的停药，剂量为0.75毫克/千克稳健的安全经验支持更长的治疗时间

/26资料来源：Torra等人，UGA跳跃：也是肾病学家的运动？Nephrol Dial Transplant（2010）25：2391 – 2395 Alport的成功打开了向其他肾脏疾病扩展的潜力大量未满足的需求仍存在于多种肾脏疾病中，且无意义突变的发生率很高

/27 ADPKD患者无意义通读治疗的基本原理无意义患者与其他PKD1突变患者的相对存活率•常染色体显性多囊肾病（ADPKD）：–美国超过10万患者的最常见遗传性肾病–肾脏和其他器官的进行性囊性生长和转化–中国40-60岁至125万患者发生肾衰竭•无意义突变患者的病情更为严重– PKD1和PKD2基因中有25-30 %的无意义突变–仅美国就有> 7.5万患者* –中国估计有30万无意义突变患者•可用的治疗方法，托伐普坦具有显著的安全性和耐受性问题ADPKD疾病概述1.Cornec-Le Gall等人JASN 2013 *基于Clearview Partners对Eloxx制药多囊肾病（ADPKD）无意义突变的吸引力疾病的研究

/28柯东等。A，l Nature Genetic 53,1649-1663,2021 PKD2的表达逆转囊肿形成：肾脏重量、囊性指数和BUN正常未治疗13周未治疗16周治疗1周后治疗3周后通过逆转多囊肾病揭示肾脏可塑性

/29 ELX-02介导的无意义突变体PKD1和PKD2类器官的通读* *与华盛顿大学弗里德曼实验室合作产生的数据。单类器官转移到悬浮培养96孔板。开始治疗并在14天内监测囊肿形成。令人信服的临床前数据表明ADPKD的疾病消退潜力• PKD1（Q3838X）•囊肿的大小缩小

/30 ZKN-013：RDEB和FAP

/31 ZKN-013疾病基因突变的临床前活性评估模型结果囊性纤维化（CF）CFTR G542X离体ZKN-013 = ELX-02隐性营养不良大疱性表皮松解症（RDEB）COL7A1 Q251X，R578X，R613X，R1683X，R2610X离体ZKN-013 >庆大霉素交界性大疱性表皮松解症（JEB）LAMA3 C290X离体ZKN-013 >庆大霉素家族性腺瘤性息肉病（FAP）APC L850X R1273X，R1450X体外ZKN-013：生存获益ZKN-013

/32 RDEB和JEB：隐性营养不良和交界性大疱性表皮松解症疾病概述1 COL7A1突变的DEB患者国际数据库：https://deb-central.org/2 Varik.et.al。2006.J. Med. Genet 43：641 RDEB/JEB是罕见的皮肤病，常由COL7A1和LAMB3基因的无义突变引起疾病流行率无义突变患者的地理分布情况• COL7A1基因（RDEB）和LAMB3（JEB）的突变•皮肤撕裂/起水泡•影响包括胃肠道（导致营养不良）和心脏在内的其他器官• 35岁时RDEB的皮肤癌• 18个月时JEB的平均死亡率13% 87%其他突变无义突变~30,000美国/欧盟/日本RDEB和JEB患者总数6201,7231，625日本EST流行率，患者美欧3,968 • 20%的EB患者有RDEB和10%的JEB1 •无意义突变的患病率：RDEB（30%）和JEB（70%）分别为2

/33 COL VII蛋白修复与庆大霉素1 Cogan等人，分子疗法（2014）2 Woodley，DT。J Clin Investig 2017,127，3028-3038 RDEB：隐性萎缩性大疱性表皮松解症庆大霉素在RDEB患者细胞中恢复COL VII并显示出临床益处3个月时总起泡事件134安慰剂庆大霉素4778安慰剂庆大霉素庆大霉素治疗RDEB患者；n = 5；治疗持续时间：2周2 COL VII蛋白在RDEB患者成纤维细胞中的表达1 + 66%创口在3个月时闭合%-69 %临床测试的COL VII表达为正常皮肤的20-165 %

/34 ZKN-013治疗原发性患者成纤维细胞1 COL VII蛋白在R578X/R578X RDEB成纤维细胞中的表达与ZKN-0132 R578X/R578X患者成纤维细胞运动3 1成纤维细胞来源于Woodley et al. J Clin Invest患者。2017.用培养基和化合物处理248小时，在24小时替换和刷新3成纤维细胞培养物暂停，允许迁移16-20h。Migration index = cell migration tracks消耗的每个非重叠字段的%。与南加州大学陈实验室合作产生的数据。RDEB：隐性营养不良大疱性表皮松解症ZKN-013在RDEB患者成纤维细胞中表现出剂量依赖性功能性COL VII蛋白恢复1.0 3.94.24.7 18.22 2.6倍变化相对于载体02.26.72060 GENT 200ug/ml ZKN-013浓度（µ M）3005251015352040450.00迁移指数0.00 2.2 µ M 6.7µ M 20 µ M 60 µ M Gent 200 µ g/ml正常ZKN-013（µ M）2x临床conc.2 2x临床conc.2

美国和欧洲按突变类型划分的35例FAP患者，2例FAP无义突变市场机会1 Orphanet Journal of Rare Diseases 2009,4：22 doi：10.1186/1750-1172-4-22 2 https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2006.07.004 FAP：家族性腺瘤性息肉病；APC：腺瘤性大肠息肉病FAP是一种罕见的胃肠道疾病，患者因APC基因突变而发展为结肠癌；无功能性APC（最常见的突变是R1450x）•以多发性结肠息肉（经常> 1000）为特征•预防性结肠切除是主要治疗方法•结肠癌的中位年龄约为40岁，如果不治疗；继发性胃肠道癌症常见62,000 – 75,000患者总数26% 10% 64% APC无意义突变APC –其他突变非APC突变

/36用ZKN0131治疗APCmin小鼠（FAP模型）8周的结果1在CRO FAP进行的研究：家族性腺瘤性息肉病；APC：大肠腺瘤性息肉病治疗后生存率的变化（n = 10）1治疗后肠息肉数量和息肉负荷（n = 10）10.00 0.25 0.50 0.75 1.0071421283542495663生存率（分数）天数（自给药开始）ZKN-013载体APCmin研究p < 0.01 Rx开始10周后所有ZKN-013小鼠都存活了息肉减少ZKN-013治疗的ACMin小鼠的生存获益表明FAP患者有强烈的应答。未治疗的小鼠癌vs. 2载体腺瘤面积/mm2息肉数量0.266载体ZKN-013治疗0.61 528.2载体46.2 ZKN-013治疗-39 %-56.7 % 3.160载体ZKN-013治疗6.040总病变面积（%）-47.6 % p < 0.01

/37在14天非GLP大鼠口服DRF研究中，ZKN-013在无不良效应水平（NOAEL）下对大鼠皮肤的暴露，肝细胞的体外代谢和药物稳定性•在28天的GLP毒性研究中，雄性大鼠的NOAEL为30毫克/千克•与阿奇霉素毒性特征一致的结果• ZKN-013在所有遗传毒性研究中都是干净的ZKN-013准备好进入第1阶段，预计将达到足够的暴露以支持疗效男性30毫克/千克14天的皮肤终末暴露19.4微米FDA批准的第1阶段于2023年4月开始

/38创造价值的潜力

/39估计目前罕见病临床项目的最高销售潜力，百万美元美国最近的孤儿药定价范围从孤儿药30万美元到57万美元，基因治疗药物超过80万美元三个临床阶段项目的巨大潜力领先的Alport综合征2,60010，9502,7006507002，5001,800 Alport US Alport Ex US，ex China RDEB/JEB US RDEB/JEBex US，开发的FAP US FAP Ex US，不包括中国全球销售潜力峰值基于美国超孤儿药定价30万美元至60万美元和美国以外每名患者每年30万美元至40万美元的定价估算1美国总计：5.75B美元Alport美国：2.6B美元5.3B美元1.35B美元4.3B美元

/40美国罕见病药物定价实例罕见病药物定价强劲支撑估计销售潜力300621370485535 Trikafta（囊性纤维化）Vyjuvek（Dystrophic Epidermolysis Bullosa）Skylclaris（Fredrich’s Ataxia）Naglazyme（MPS Type VI）* Soliris（PNH，其他）*美国估计定价，每名患者每年美元~100,000美国估计流行率4,7003，000 <~1000 NA

/41 • IND提交•第2阶段FDA会议结束•第2阶段的全部结果•启动关键试验RDEB/JEB：隐性营养不良/结合性大疱性表皮松解症；FAP：家族性腺瘤性息肉病2023年剩余时间内即将出现的多个里程碑2023年上半年2023年下半年Alport综合征（SC ELX-02）丨入组开始︱第2阶段试验RDEB/JEB（ZKN-013）的初步结果∣ IND提交•第1阶段开始FAP（ZKN-013）现金预计足以为运营提供资金到2023年第四季度

/42临床阶段小分子基因治疗生物制药准备创造价值针对无意义突变的小分子基因治疗被证明可恢复全长蛋白ELX-02：Ready for Alport综合征的关键研究与活检证实疾病消退。ADPKD中的临床前POC * ZKN-013：口服药物可用于1期临床；在RDEB和FAP中具有强大的临床前疗效。ADPKD的潜力* *

/ 43

/44附录

/45 CF患者ELX-02每日1.5mg/kg和Ivacaftor的2期试验结果生物活性：汗液氯化物与基线汗液氯化物的变化临床疗效：治疗结束时ppFEV1（%）的变化和安全性随访ELX-02疗效CF患者的生物活性强于预期708090100110120130-15-10-5 05 1015基线氯化汗液（mmol/L）第35天氯化汗液的改善（mmol/L）-0.31 2.83-2.69-5.83-7-6-5-4-3-2-1 01234所有患者（n = 13）治疗期间FEV1升高的患者（n = 6）% ppFEV1第35天与ELX-02治疗第1天的变化第35天与ELX-02治疗结束后28天的变化估计药物血浆和肺组织暴露~< 1mM增加疾病严重程度

/46 ELX-02 24小时读取HEK293细胞中的COL4A5无义突变1 doi：https://doi.org/10.1101/2021.06.11.448099：Jeff Miner博士在华盛顿大学进行的实验在华盛顿大学的同一系统和实验室中测试了2个额外的突变24小时后用ELX-02在体外观察到高水平的COL IV蛋白恢复•用ELX-02及其衍生物测试的32个COL4A5突变中有31个读取> 3倍2 •相当于6%至15%的全长COL IV蛋白1 • 48小时与24小时暴露时表达增加2至4倍

/47 COL IV蛋白恢复在Alport小鼠中的治疗效果研究COL IV A3骨髓治疗C57BL/6 Alport小鼠超过3周1单剂量外显子跳跃疗法在无义突变Alport小鼠中的作用2.1 JASN November 2009,20（11）2359-2370。野生型（WT）双周COL4A3 +/-骨髓（BM）治疗C57BL/6基因敲除小鼠，年龄20周，超过3周。治疗小鼠：n = 4；基因敲除未治疗小鼠：n = 3（* p < 0.05）2 Nat。公社。11, 2777.山村等。2020年4月https://doi.org/10.1038/s41467-020-16605-x。（* p < 0.05；* * p < 0.01）最小COL IV恢复足以快速和大量减少Alport小鼠模型ASO中的蛋白尿

/48患者4401-01和4402-01的蛋白尿变化患者4401-01的UPCR变化随治疗的变化患者4402-01的UPCR变化随治疗的变化1,6591，4033,5221，8282,6351，2801,19405001000150020002500300035004000基线第2周第4周第6周第8周第12周f/u第16周f/u尿蛋白/Cr（mg/G）ELX-02治疗后其他2例无变化1,2991，2161,9432，1552,4662，0 181,8463，388050010001500200025003000350040004500尿蛋白/Cr（mg/G）治疗期

/49例来自4401-02患者肾脏活检的TEM样本图像治疗前：广泛的足细胞足突消失治疗后（第60天）：梅奥诊所由肾病理学家在盲法基础上完成的节段足细胞足突消失TEM图像和分析应答活检显示疾病消退，足细胞足突消失=足突=足突消失GBM GBM

/50所有患者的疾病消退和2期33%的蛋白尿缓解率支持推进关键研究纳入参数标准基因型任何COL4基因无意义突变的患者年龄所有患者> 6岁eGFR > 45ml/min/1.73m2 BSA蛋白尿> 300mg/g N = 16 ELX-02 0.75mg/kg每SC每日安全性扩展（可选）OPEN LABEL研究结束疗效终点主要：蛋白尿（UPCR）测量COL4在肾活检中的表达（可选）6个月研究开始给药结束6个月8周缓解率

/51 ELX-02 * *治疗携带PKD2无义突变R186X * iPSC细胞的iPSC模型的治疗效果ELX-02 * *治疗时减少囊肿负荷* *发表于2021年ASN肾脏周。摘要：TH-OR39 2021年11月4日|地点：Simulive，Virtual Only摘要时间：04：30 PM-06：00 PM * *单个类器官转移到悬浮培养96孔板中。开始治疗并在14天内监测囊肿的形成。ELX-02在预防环境中降低多囊肾病类器官的肾囊肿负荷

52用ELX-02治疗14天的PKD1突变类器官* *与华盛顿大学弗里德曼实验室合作产生的数据。ELX-02治疗ADPKD肾类器官导致PKD1蛋白水平升高

/53 ELX-02介导的无意义突变体PKD1和PKD2类器官的通读* *与华盛顿大学弗里德曼实验室合作产生的数据。单类器官转移到悬浮培养96孔板。开始治疗并在14天内监测囊肿形成。ELX-02减少ADPKD PKD1（R2430X）PKD1（Q3838X）PKD2（R186X）PKD2（R872X）人iPSc肾类器官模型中囊肿的形成和生长预防模式– ELX-02治疗在囊肿形成前开始

/54 ELX-02介导的无意义突变体PKD1和PKD2类器官的通读* *与华盛顿大学弗里德曼实验室合作产生的数据。单类器官转移到悬浮培养96孔板。开始治疗并在14天内监测囊肿形成。ELX-02治疗ADPKD肾类器官抑制既往囊肿生长治疗模式– ELX-02治疗开始于囊肿形成7天后