美国

证券交易委员会

华盛顿特区20549

ACC

表格20-F

（标记一）

或

截至2024年12月31日止财政年度

或

或

要求本壳公司报告的事件发生日期

为从到的过渡期。

委托档案号：001-40010

w

Pharvaris N.V.

（在其章程中指明的注册人的确切名称）

荷兰

（成立法团或组织的管辖权）

Emmy Noetherweg 2

第2333章BK莱顿

荷兰

+31 (0)71 2036 410

（主要行政办公室地址）

Berndt Modig，

首席执行官

电话：+ 31（0）712036410

Emmy Noetherweg 2,2333 BK莱顿，荷兰

（公司联系人的姓名、电话、电子邮件和/或传真号码和地址）

复制到：

Sophia Hudson，P.C。

Jennifer L. Lee，PC。

Kirkland & Ellis LLP

列克星敦大道601号

New York，NY 10022电话：（212）446-4750

传真：（212）446-4900

根据该法第12（b）节注册或将注册的证券：

根据该法第12（g）节注册或将注册的证券：

无

根据该法第15（d）节有报告义务的证券：

无

注明截至年度报告所涵盖期间结束时发行人的每一类资本或普通股的流通股数量。

截至2024年12月31日，发行在外的普通股数量为54,379，491股。

如果注册人是《证券法》第405条所定义的知名且经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是否☐

如果此报告是年度报告或过渡报告，请用复选标记表明注册人是否不需要根据1934年《证券交易法》第13或15（d）节提交报告。是☐没有

注意–勾选上述方框不会免除根据1934年《证券交易法》第13或15（d）条要求提交报告的任何注册人根据这些条款承担的义务。

用复选标记表明注册人（1）在过去12个月内（或要求注册人提交此类报告的较短期限内）是否已提交1934年证券交易法第13或15（d）条要求提交的所有报告，以及（2）在过去90天内是否已遵守此类提交要求。是否☐

用复选标记表明注册人是否在过去12个月内（或在要求注册人提交此类文件的较短期限内）以电子方式（如果有的话）提交了根据S-T规则第405条（本章第232.405条）要求提交的每个交互式数据文件。是☐否

通过复选标记指明注册人是大型加速申报人、加速申报人、非加速申报人还是新兴成长型公司。

见《交易法》第12b-2条中“大型加速申报人”、“加速申报人”、“新兴成长型公司”的定义。

如果一家新兴成长型公司按照美国公认会计原则编制财务报表，请用复选标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13（a）节规定的任何新的或修订的财务会计准则↓。☐

用复选标记表明注册人是否已就编制或出具审计报告的注册会计师事务所根据《萨班斯-奥克斯利法案》（15 U.S.C.7262（b））第404（b）节对其财务报告内部控制有效性的评估提交报告和证明。☒

如果证券是根据该法第12（b）节登记的，请用复选标记表明备案中包括的登记人的财务报表是否反映了对先前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表明这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行官员根据§ 240.10D-1（b）在相关恢复期间收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表明注册人编制本备案中包含的财务报表所使用的会计基础：

如果针对上一个问题已勾选“其他”，请用复选标记表明注册人选择遵循的财务报表项目。☐项目17 ☐项目18

如果这是一份年度报告，请用复选标记表明注册人是否为空壳公司（定义见《交易法》第12b-2条）。是☐没有

Pharvaris N.V.

目 录

除非另有说明或上下文另有要求，否则本20-F表格年度报告或本年度报告中所有提及“Pharvaris N.V.”、“Pharvaris”、“公司”、“我们”、“我们的”、“我们的”、“我们的”、“我们的”或类似术语均指Pharvaris N.V.及其子公司。

财务和其他信息的介绍

我们根据国际会计准则委员会或国际会计准则理事会发布的国际财务报告准则（IFRS）进行报告。本年度报告中的合并财务报表均未按照美国公认会计原则、美国公认会计原则或美国公认会计原则编制。我们按照国际会计准则理事会发布的国际财务报告准则，以欧元提供合并财务报表。我们对本年度报告中包含的部分数字进行了四舍五入调整。因此，在某些表格中显示为总数的数字数字可能不是它们前面的数字的算术汇总。

除非另有说明，本年度报告中所有提及的“欧元”、“欧元”、“欧元”或“美分”均指根据经修订的建立欧洲共同体的条约在欧洲经济和货币联盟第三阶段开始时引入的货币。凡提及“美元”、“美元”或“美元”，均指美国法定货币。

就我们在2021年第一季度首次公开发行股票而言，我们将荷兰法律规定的我们公司的法律形式从一家私人有限责任公司（besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid）转换为一家公众有限责任公司（naamloze vennootschap），并将我们的名称从Pharvaris B.V.更改为Pharvaris N.V.

市场和行业数据

本年度报告中来自第三方的信息均已准确转载，并且据我们所知并能够从该第三方发布的信息中确定，没有遗漏任何会导致转载信息不准确或具有误导性的事实。行业出版物通常表示，它们的信息是从它们认为可靠的来源获得的，但不能保证此类信息的准确性和完整性，并且它们所包含的预测是基于一些重要的假设。我们不知道有任何详尽的行业或市场报告涵盖或涉及我们的特定市场。

商标

本年度报告中出现的所有商标、商号和服务标记均为其各自所有者的财产。仅为方便起见，本年度报告中所指商标、商号不带符号®和™，但此类提及不应被解释为任何迹象表明其各自的所有者不会根据适用法律在最大程度上主张其对此的权利。我们不打算使用或展示其他公司的商标或商号来暗示与任何其他公司的关系，或由任何其他公司为我们背书或赞助。

关于前瞻性陈述的警示性陈述

本年度报告包含某些陈述，这些陈述是或可能是关于我们、我们的行业和我们的业务的前瞻性陈述，涉及重大风险和不确定性。本年度报告中除历史事实陈述外的所有陈述，包括关于我们未来财务状况、经营业绩和/或业务成就的陈述，包括但不限于包含“相信”、“预期”、“预期”、“估计”、“可能”、“可能”、“应该”、“将”、“将”、“打算”和类似表述的陈述，均为前瞻性陈述。我们的这些前瞻性陈述主要基于我们目前对未来事件和趋势的预期和预测，我们认为这些事件和趋势可能会影响我们的财务状况、经营业绩、业务战略和财务需求。此类前瞻性陈述涉及未知风险、不确定性和其他因素，可能导致我们的实际结果、财务状况、业绩或成就或行业结果与此类前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就存在重大差异。可能造成这种差异的因素包括但不限于：

你应该参考“项目3。关键信息—— D.风险因素。”这一年度报告的一节讨论了可能导致我们的实际结果与我们的前瞻性陈述中明示或暗示的结果存在重大差异的重要因素。由于这些因素，我们无法向您保证，本年度报告中的前瞻性陈述将被证明是准确的。此外，如果我们的前瞻性陈述被证明是不准确的，那么不准确可能是重大的。鉴于这些前瞻性陈述中的重大不确定性，您不应将这些陈述视为我们或任何其他人的陈述或保证，即我们将在任何指定的时间范围内或根本实现我们的目标和计划。我们不承担公开更新任何前瞻性陈述的义务，无论是由于新信息、未来事件或其他原因，除非法律要求。1995年《私人证券诉讼改革法案》和《证券法》第27A条不保护我们就本年度报告所作的任何前瞻性陈述。

此外，“我们相信”的声明和其他类似声明反映了我们对相关主题的信念和看法。这些陈述是基于截至本年度报告日期我们可获得的信息，虽然我们认为这些信息构成此类陈述的合理基础，但此类信息可能有限或不完整，我们的陈述不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了详尽的调查或审查。这些声明本质上是不确定的，告诫投资者不要过度依赖这些声明。

您应该完整地阅读本年度报告以及我们在本年度报告中引用并作为年度报告附件提交的文件，并理解我们的实际未来结果可能与我们的预期存在重大差异。我们通过这些警示性声明来限定我们所有的前瞻性声明。

判决的可执行性

我们是根据荷兰的法律组织和存在的。因此，根据荷兰国际私法，源自荷兰公司法和我们的公司章程的我们的股东相对于公司的权利和义务，以及我们的高级职员（functionarissen）（包括我们的董事和执行官）的民事责任在某些方面受荷兰法律管辖。

我们不是美国居民，我们的官员也可能不都是美国居民。因此，根据对我们和/或我们的官员提起的诉讼的主题，美国法院可能没有管辖权。如果荷兰法院对这类诉讼具有管辖权，该法院将适用荷兰程序法和荷兰国际私法来确定适用于该诉讼的法律。根据相关诉讼的标的，荷兰主管法院可以适用美国法律以外的其他法律。

此外，针对非美国居民的程序送达原则上（例如没有有效的住所选择）可以不在美国生效。

此外，我们的大部分资产位于美国境外。在本年度报告之日，（i）美国和荷兰之间没有生效的关于民事和商事事项中除仲裁裁决外的判决相互承认和执行的条约，以及（ii）《关于选择法院协议的海牙公约》（2005年）和《海牙判决公约》（2019年）均已对荷兰生效，但尚未对美国生效。因此，美国法院作出的判决不会自动得到荷兰主管法院的承认和执行。但是，如果某人获得了美国法院作出的根据美国法律可强制执行的判决，并向荷兰主管法院提出索赔，荷兰法院原则上将给予该美国判决具有约束力，前提是（i）美国法院的管辖权是基于根据国际标准普遍可接受的管辖权理由，（ii）美国法院的判决是在符合荷兰适当司法标准的法律程序中作出的，包括充分的保障措施（behoorlijke rechtspleging），（iii）该美国判决的约束力不违反荷兰公共秩序（openbare orde），以及（iv）美国法院的判决与荷兰法院在同一当事人之间作出的裁决，或与外国法院在涉及同一主题且基于同一原因的争议中同一当事人之间先前作出的裁决并不矛盾，前提是先前的决定有资格在荷兰获得承认。即使美国的这种判决被赋予了具有约束力的效力，但是，如果美国的判决不能或不再具有正式可执行性，基于该判决的索赔仍然可能被驳回。此外，如果美国的判决不是最终判决（例如在可以上诉或未决的情况下），荷兰主管法院可以推迟承认，直到美国的判决将

已成为终局，拒绝承认的谅解下可再次要求承认一旦美国的判决将已成为终局，或强加为承认的条件安全张贴。

荷兰主管法院可以拒绝承认和执行惩罚性赔偿或其他裁决。此外，荷兰主管法院可以减少美国法院授予的损害赔偿数额，并仅在赔偿实际损失或损害所必需的范围内承认损害赔偿。最后，可能还有其他具体情况，包括根据反抵制规则和条例，荷兰法律禁止承认和执行美国的判决。美国投资者可能无法或遇到困难，执行在美国法院获得的针对我们或我们的官员的判决。

第一部分

项目1。董事、高级管理层和顾问的身份

不适用。

不适用。

不适用。

项目2。提供统计数据和预期时间表

不适用。

不适用。

项目3。关键信息

不适用。

不适用。

在对我们的普通股进行投资之前，您应该仔细考虑以下描述的风险和不确定性以及本年度报告中的其他信息。如果发生任何这些风险，我们的业务、财务状况或经营业绩可能会受到重大不利影响，因此，我们普通股的市场价格可能会下降，您可能会损失全部或部分投资。这份年度报告还包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。见“关于前瞻性陈述的警示性声明。”由于某些因素，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中的预期存在重大不利差异。

风险因素汇总

与我们的财务状况相关的风险

我们的经营历史有限，迄今未产生任何收入，自成立以来已蒙受重大亏损。我们预计未来几年将出现亏损，在我们能够将产品商业化之前不会产生收入，并且可能永远不会实现盈利，而我们的净亏损预计将大幅波动。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，经营历史有限，您可以据此评估我们的业务和前景。自成立以来，由于我们专注于我们的发现工作和开发我们的候选产品，我们遭受了重大的运营亏损，并且没有产生任何收入。我们预计，在我们准备好商业化的候选产品之前，还需要几年时间，如果有的话。迄今为止，我们主要通过出售股权为我们的运营提供资金。我们预计在可预见的未来将继续产生重大费用和不断增加的经营亏损。我们预计，如果并且随着我们：

要成为并保持盈利，我们必须开发并最终商业化一个或多个具有重大市场潜力的产品。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成我们的候选产品的临床试验，获得这些候选产品的营销批准以及制造、商业化和销售我们可能获得营销批准的那些产品。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们取得了成功，我们也可能永远不会产生足够可观或足够大的收入来实现盈利。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高每季度或每年的盈利能力。我们未能成为并保持盈利将降低我们的业务价值，并可能损害我们筹集资金、维持我们的发现和非临床开发努力、扩大我们的业务或继续我们的运营的能力，并可能要求我们筹集额外的资本，这可能会稀释股东的所有权权益。我们业务价值的下降也可能导致股东损失全部或部分投资。

我们将需要大量额外资金来继续我们的业务。如果我们无法在需要时或以可接受的条件筹集资金，我们可能需要延迟、减少或终止我们的产品开发计划，并且可能无法持续经营，最终可能会破产。

我们预计我们的费用将与我们正在进行的活动同步增加，特别是当我们继续我们的发现和非临床开发以确定新的临床候选者并启动我们的产品候选者的临床试验并寻求营销批准时。此外，如果我们的任何候选产品获得营销批准，我们预计将产生与产品销售、营销、制造和分销相关的重大商业化费用。由于任何临床试验或临床前研究的结果具有高度不确定性，我们无法合理估计成功完成候选产品的开发和商业化所需的实际数量。如果我们没有足够的现金和现金等价物来资助完成我们项目的研究、非临床研究和临床开发，我们将被要求通过筹集额外股权、可转换融资或非稀释性融资（如债务融资安排、战略交易或其他方式）来寻求大量额外资金。我们还可能推迟、缩小临床项目的范围、取消或剥离临床项目、与他人合作或剥离我们的一项或多项活动，并考虑其他降低成本的举措，例如停止启动或扩大临床试验或研究，以及减缓临床试验的患者招募。我们还可能被要求向我们更愿意自己开发和商业化的其他人、技术或临床产品候选者或项目销售或许可。如果我们无法从这些措施中获得足够的资金，我们可能无法持续经营，我们的业务、财务状况和/或经营业绩可能会受到重大不利影响，我们最终可能会破产。

此外，即使我们认为我们有足够的资金用于我们当前或未来的运营计划，如果市场条件有利或我们有特定的战略考虑，我们可能会寻求额外的资本。我们未来的资金需求将取决于许多因素，包括：

无法保证将及时、以优惠条件或根本无法获得资金，或此类资金如果筹集到，将足以使我们能够继续实施我们的长期业务战略。此外，全球经济的一般情况，包括市场波动或其他因素，可能会对我们在需要时获得资本的能力产生不利影响。如果我们无法及时或以商业上可接受的条件获得足够的资金，我们可能不得不推迟、缩小临床项目的范围、取消或剥离临床项目、与他人合作或剥离我们的一项或多项活动，并考虑其他降低成本的举措，例如缩小我们的运营规模、停止启动或扩大临床试验或研究，以及放缓临床试验的患者招募。如果我们无法产生足够的资金，我们可能无法持续经营，我们的业务、财务状况和/或经营业绩可能会受到重大不利影响，并可能降低我们普通股的价格，我们最终可能会破产。此外，我们认为或实际无力为我们的临床开发计划和其他业务活动提供资金，包括由于所要求的里程碑和向第三方支付的特许权使用费，可能会导致我们普通股的市场价格下跌。

筹集额外资本可能会对我们现有的股东造成稀释，限制我们的运营或要求我们放弃对我们的候选产品或技术的权利。

我们已经并可能继续通过股票发行、债务融资、合作和/或许可安排相结合的方式寻求额外资金。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资金，您的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对您作为我们普通股持有人的权利产生不利影响的优先权。发生债务和/或发行某些股本证券可能导致固定付款义务增加，也可能导致某些额外的限制性契约，例如限制我们产生额外债务和/或发行额外股权的能力，限制我们获取或许可知识产权的能力以及其他可能对我们开展业务的能力产生不利影响的经营限制。此外，增发股本证券，或此类发行的可能性，可能会导致我们普通股的市场价格下降。如果我们为了筹集资金而达成合作和/或许可安排，我们可能会被要求接受不利的条款，包括以不利的条款向第三方放弃或许可我们对技术或产品候选者的权利，否则我们将寻求自己开发或商业化，或在我们可能能够实现更有利的条款时为未来的潜在安排潜在保留这些权利。我们可能无法以可接受的条件获得额外资金，或者根本无法获得。如果我们无法及时获得资金，我们可能会被要求大幅削减一个或多个项目或完全停止运营。

汇率波动可能会对我们的财务状况产生负面影响。

我们的合并财务报表以欧元列报。我们主要通过我们的荷兰和瑞士实体开展业务，但我们也在美国和英国开展业务。因此，我们有以美元、瑞士法郎和英镑计价的费用，其中包括我们赞助的临床试验、为我们的临床试验购买药品、工艺开发以及起诉和维护我们的知识产权组合。因此，我们的业务和股价可能会受到欧元和美元、欧元和瑞士法郎以及英镑之间波动的影响，这可能会对我们报告的经营业绩和各期现金流产生重大影响。

如果我们未能保持对财务报告的有效内部控制，我们可能无法准确报告我们的财务业绩或防止欺诈，因此，股东可能会对我们的财务和其他公开报告失去信心，这将损害我们的业务和我们普通股的交易价格。

有效的财务报告内部控制对于我们提供可靠的财务报告是必要的，并且连同适当的披露控制和程序，旨在防止欺诈。《萨班斯-奥克斯利法案》第404条要求上市公司管理层制定和实施财务报告内部控制，并评估其有效性。如果我们发现我们对财务报告的内部控制存在一个或多个重大缺陷，我们将无法断言我们的内部控制和程序是有效的。重大缺陷是指财务报告内部控制的缺陷或缺陷的组合，从而有合理的可能性无法及时防止或发现我们财务报表的重大错报。在编制截至2023年12月31日的年度财务报表时，我们发现了财务报告内部控制设计方面的重大缺陷，我们的管理层得出结论认为，截至2024年12月31日，这些缺陷已得到纠正。

我们不能向你保证，未来不会发现实质性的弱点。如果我们不纠正这些问题，或者如果我们未来未能设计和操作有效的内部控制，可能会导致我们的财务报表出现重大错报，并可能要求我们重述我们的财务报表，这可能会导致我们普通股的交易价值受到重大不利影响。

我们的管理层必须根据SOX404（a）每年评估我们对财务报告的内部控制的有效性。现在，我们不再是“新兴成长型公司”，我们的独立注册会计师事务所被要求证明我们对财务报告的内部控制的有效性。管理层评估我们对财务报告的内部控制所必须达到的标准的规则是复杂的，需要大量的文件、测试和可能的补救措施。我们的管理层可能无法有效和及时地实施控制和程序，以充分应对适用于我们作为美国上市公司的日益增加的监管合规和报告要求，并且根据第404节的规定由独立注册公共会计师事务所评估我们对财务报告的内部控制的有效性可能会发现我们的管理层评估可能无法发现的其他重大缺陷或重大弱点。我们内部控制中未被发现的重大缺陷可能导致财务报表重述，并要求我们承担补救费用。投资者可能会对我们的财务报告的准确性和完整性失去信心，这可能会导致我们普通股的市场价格下降，也会限制我们未来进入资本市场的机会。

我们还可能受到纳斯达克、SEC或其他监管机构的制裁或调查。

我们在许多税收制度非常复杂和多样的司法管辖区开展业务。税务规则、新的或修订的立法或税务评估和审计结果的变化可能会对我们的业绩造成重大不利影响。

我们在具有高度复杂和多样化税收制度的不同司法管辖区开展业务。税务规则、新的或修订的立法或税务评估和审计结果的变化可能会对我们的业绩产生重大不利影响。

我们须在荷兰、瑞士、美国和其他司法管辖区缴税。我们未来的有效所得税率可能是可变的，取决于不同地方司法管辖区内经营成果水平的变化以及这些司法管辖区适用税率的变化。如果立法者、税务当局或我们经营所在司法管辖区的政府机构要改变适用的税收法律法规（例如，由于各种全球、区域和地方倡议改革国际税收框架，例如经济合作与发展组织和G20包容性框架开展的税基侵蚀和利润转移项目以及解决经济数字化带来的税收挑战的双支柱解决方案）或成功挑战我们目前确认或计算所得税的方式或我们采用的转让定价政策（包括与任何税务机关签订的任何预先定价协议中规定的政策），我们的所得税费用可能会增加，这将对我们的现金流和盈利能力产生不利影响。

此外，由于当地司法管辖区的变化，未来可能无法获得税收优惠或一些司法管辖区前几年积累的净经营亏损的优惠，或由于这些司法管辖区充分利用或诉讼时效到期而不再可获得的净经营亏损的贷项。因此，我们未来的有效税率可能会增加和/或我们从结转净经营亏损中获得的收益可能会影响我们未来几年在某些国家的递延所得税资产。递延所得税资产的最终变现取决于（其中包括）我们产生足以在某些司法管辖区到期前使用亏损结转或税收抵免的未来应税收入的能力，或我们实施审慎可行的税收优化策略的能力。

此外，在我们经营的许多司法管辖区，税收法律法规非常复杂，可以接受不同的解释和适用。通过评估或审计最终确定税收可能与我们的税收拨备和应计费用存在重大差异，并可能对我们的财务业绩产生负面影响。

2021年12月20日，OECD公布了全球防基侵蚀模型规则（“GloBE规则”），也称为Pillar II。GloBE规则旨在对收入超过7.5亿欧元的跨国企业征收全球最低15%的税。2021年12月22日，欧盟委员会公布了第二支柱的立法提案（“欧盟第二支柱指令”）。欧盟支柱II指令在很大程度上与GloBE规则保持一致。引入了一些偏差，以确保遵守欧盟条约。

2022年12月15日，欧盟理事会正式通过欧盟第二支柱指令。欧盟支柱II指令旨在在所有27个成员国中始终如一地执行《环球经济规则》。欧盟成员国需要缴纳所得税，才能将欧盟第二支柱指令转化为本国法律，并且必须在2023年12月31日或之后开始的财政年度中适用第二支柱措施。荷兰已根据《2024年荷兰最低税法》（Wet Minimum Bellasting 2024）将欧盟支柱II指令转化为其国家立法，自2023年12月31日起生效。

我们尚未达到支柱II的收入门槛7.5亿欧元，但（i）如果这一门槛降低或（ii）如果我们的收入增加，那么应用支柱II可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。我们将继续监测第二支柱未来的影响。

与我们的候选产品的开发和临床测试相关的风险

我们在临床试验中经历并可能继续经历挫折，包括由于2023年6月和2024年1月解除的临床搁置。此外，我们已经在2期试验中建立了deucrictibant的概念验证，用于治疗和预防HAE发作。我们根据这些结果设计并推进了我们未来的临床开发计划，并对这些试验的结果进行了建模，其中包含额外的体外和体内数据，并与不同试验的其他当前可用产品的已公布结果进行了比较。我们可能无法在未来评估获得监管批准所需终点的临床试验中复制这些结果或分析，或者我们可能有不确定或负面的结果。我们的临床开发计划中的任何挫折都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

临床试验既昂贵又复杂。每项试验可能需要很多年才能完成，而且结果不确定。产品的失败可能发生在测试的任何阶段，包括临床试验的后期阶段，尽管已经通过临床前和非临床研究以及早期临床试验取得了进展，原因多种多样，例如产品配方的变化、患者群体的差异、试验和制造方案的变化以及更大的多中心试验的复杂性等。候选产品的非临床研究或早期临床试验的结果可能无法预测候选产品的后期临床试验将获得的结果。例如，我们已经在2期试验中建立了deucrictibant的概念验证，用于治疗和预防HAE发作。我们根据这些结果设计并推进了我们未来的临床开发计划，并对这些试验的结果进行了建模，其中包含额外的体外和体内数据，并与不同试验的其他当前可用产品的已公布结果进行了比较。我们可能无法在未来评估获得监管批准所需终点的临床试验中复制这些结果或分析。我们、FDA或其他适用的监管机构可随时出于多种原因暂停或终止候选产品的临床试验，包括但不限于认为参与此类试验的受试者正面临不可接受的健康风险或不良副作用，或其他不良经历或发现。例如，在2022年8月，我们宣布FDA根据对非临床数据的审查，根据两项研究性新药或IND申请，对我们在美国进行的deucrictibant临床试验进行了临床暂停，用于治疗HAE（按需和预防性）。临床保持函表示，由于我们的化合物的主要作用机制B2受体拮抗作用，非临床观察不太可能。然而，FDA要求我们进行额外的长期啮齿动物毒理学研究，并更新研究人员的手册。在审查了对正在进行的为期26周的非临床啮齿动物研究的预先计划的中期分析的数据后，FDA于2023年6月解除了对deucrictibant用于按需治疗HAE的IND申请的临床搁置。2024年1月，在审查了已完成的为期26周的啮齿动物毒理学研究的全部数据集后，FDA解除了对deucrictibant用于预防性治疗HAE发作的IND申请的临床搁置。虽然临床暂停被解除，但无法保证我们未来不会遇到类似挑战或延误，或这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

即使临床试验成功，在批准任何候选产品之前，监管机构可以要求进行额外的临床试验，包括更多的患者人数，发现我们所依赖的制造工艺或设施中的缺陷，并在临床开发期间改变其批准政策或法规或其先前对我们的指导，从而使我们的临床数据不足以获得批准。我们在临床试验过程中或由于这些过程可能会延迟或阻止临床试验的开始、进行和完成或我们当前和任何未来项目的商业化，例如：

在开始临床试验之前，我们被要求向国家一级的监管机构提出申请，然后才能在他们的国家开设站点。如果我们无法及时获得他们的批准或在其他国家的站点招募患者，我们可能无法在我们预期的时间表上完成临床试验。

此外，我们临床试验的主要研究人员可能不时担任我们的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的补偿。在某些情况下，我们可能会被要求向FDA或类似的外国监管机构报告其中的一些关系。FDA或类似的外国监管机构可能会得出结论，认为我们与主要研究者之间的财务关系造成了利益冲突或以其他方式影响了对研究的解释。因此，FDA或类似的外国监管机构可能会质疑在适用的临床试验场所产生的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到损害。这可能会导致FDA或类似的外国监管机构（视情况而定）延迟批准或拒绝我们的营销申请，并可能最终导致我们的一个或多个候选产品的营销批准被拒绝。

如果我们在临床试验或非临床研究中遭受任何重大延误、负面结果或其他挫折，或者如果我们的任何临床试验被临床搁置或终止，我们可能会产生增加的成本或无法继续开发deucrictibant，包括我们的候选产品IR和XR，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们严重依赖处于后期开发阶段的候选产品deucrictibant IR和deucrictibant XR的成功。我们发布了RAPIDE-1研究的顶线数据，证明了我们使用deucrictibant速释（IR）治疗需求时发生的HAE发作的2期临床试验的有效性，以及我们CHAPTER-1研究的顶线数据，证明了deucrictibant用于预防性治疗HAE发作的2期临床试验的有效性。我们无法保证候选产品或任何其他正在开发的化合物将成功完成临床试验、获得监管批准、商业化或在市场上具有差异化。如果我们无法成功地将我们的候选产品商业化，或在这样做时遇到重大延误，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景将受到重大不利影响。

我们没有任何获得监管批准的药物，可能永远无法开发出适销对路的产品。我们预计，在可预见的未来，我们的大部分努力和费用将用于我们的候选产品、deucrictibant IR和deucrictibant XR的临床开发，因此，我们的业务目前在很大程度上依赖于这些候选产品的成功开发、监管批准和商业化。迄今为止，我们拥有来自临床前研究、在健康志愿者中进行的1期临床试验以及在deucrictibant治疗和预防HAE发作的HAE患者中进行的2期试验的数据。然而，我们没有在临床试验中对艾替班特或任何其他候选药物进行与去核酸班特的头对头比较。我们将已公布的艾替班特数据与我们的去核酸班特1期临床试验和IR（RAPIDE-1）2期试验的数据进行了比较。因此，本年度报告中与icatibant的比较价值可能受到限制，因为它们不是来自头对头试验，而是来自在不同地点和不同时间以不同方案进行的试验。如果没有直接的数据，如果获得批准，我们将无法对我们的候选产品进行比较声明。未来的临床试验可能无法证实我们迄今为止的分析。IR和XR的开发一直是并将继续是一个耗时和昂贵的过程，可能会使我们没有足够的资源来推进其他项目和候选产品。我们无法确定任何含去核苷酸的候选产品，包括IR和XR，将获得监管批准或成功商业化，即使我们获得了监管批准。

我们的候选产品的研究、测试、制造、安全性、功效、标签、批准、销售、广告推广、商业化和分销现在和将来都将受到美国FDA、欧盟和欧洲欧洲药品管理局或EMA以及其他国家监管机构的全面监管，各国的监管规定有所不同。在我们分别收到FDA的新药申请或NDA批准或欧盟委员会的上市许可或MA（基于EMA的积极意见）之前，我们将不被允许在美国或欧洲销售我们的候选药物。我们没有为我们的任何候选产品提交任何上市许可申请。NDAs和MA必须包括广泛的非临床和临床数据以及支持信息，以确定候选药物对每个所需适应症的安全性和有效性。我们的候选产品的非临床和临床开发容易受到

药物开发任何阶段固有的失败风险，包括未能证明有效性或安全性；发生严重或医学或商业上不可接受的不良事件；我们或我们的合作伙伴未能遵守试验方案、适用的监管要求和行业标准；或FDA或任何类似的外国监管机构确定产品候选者可能不会继续开发或根据我们的开发计划或根本不会获得批准。我们无法保证任何非临床研究和临床试验将按计划进行或如期完成（如果有的话），或者此类试验的结果将足以支持对我们的产品候选者的监管批准。未能在美国、欧洲或其他司法管辖区获得我们的任何候选产品IR和XR或任何其他候选产品的监管批准将阻止我们在这些司法管辖区商业化和营销这些产品。

即使我们的候选产品成功获得FDA、EMA和类似的外国监管机构的批准，任何批准都可能包含与特定年龄组的使用限制、警告、注意事项或禁忌症相关的重大限制，或者可能受到繁重的批准后研究或风险管理要求的约束。我们在以成功地使他们在市场上脱颖而出的方式宣传、推广和/或营销我们的候选产品方面的能力也可能受到限制。例如，我们可能无法将我们的产品定位为对患者的生活质量更安全、更有效、更方便或更好。此外，我们仍将需要开发商业基础设施，或以其他方式与合作者发展关系以实现商业化，建立可行的定价结构并从第三方支付方获得覆盖范围和充分的报销，包括政府医疗保健计划。如果我们或我们的合作者无法成功地将任何候选产品商业化，我们可能无法产生足够的收入来继续我们的业务。

我们的业务和运营，包括正在进行和计划进行的临床试验，可能会受到我们无法控制的各种事件的不利影响，包括流行病、流行病或传染病的爆发，以及地缘政治不稳定，例如俄罗斯和乌克兰之间的冲突以及哈马斯对以色列的袭击和随后的战争。

我们无法控制的各种各样的事件，包括自然或人为灾害、电力短缺、火灾、极端天气条件、流行病、流行病或传染病爆发、政治不稳定或其他事件，可能会扰乱我们的业务或运营或我们现在或未来与之开展业务的发展合作伙伴、制造商、监管机构或其他第三方的业务或运营。这些事件可能导致企业和政府机构被关闭，供应链中断、放缓或无法运作，个人因健康原因或政府限制而生病、被隔离或无法工作和/或旅行。传染病变异株的传播可能会中断或延迟我们的临床试验活动、监管审查、制造活动和供应链。由于医院资源优先用于疫情爆发或其他因素，传染病大流行可能会延迟我们临床试验的注册，如果隔离阻碍患者移动或中断医疗保健服务，一些患者可能不愿意参加我们的试验或无法遵守临床试验协议，这将延迟我们进行临床试验或发布临床试验结果的能力，并可能延迟我们获得监管批准和将我们的候选产品商业化的能力。此外，即使有我们的分布式运营、员工接种疫苗和我们观察的社交距离措施，关键人员仍有可能生病或无法工作，这可能会影响我们的运营。

此外，不可预见的全球事件，例如俄罗斯和乌克兰之间的武装冲突以及哈马斯对以色列的袭击以及随后发生的战争，可能会对我们的业务和运营产生不利影响。入侵乌克兰和哈马斯袭击以色列，以及美国、北约和其他国家已经采取或未来可能采取的报复措施，造成了全球安全担忧，可能导致区域冲突，也对我们对候选产品进行正在进行和未来临床试验的能力产生不利影响。例如，我们的研究包括德国、波兰和保加利亚的大量患者，我们在以色列有一名患者。乌克兰和中东冲突的进一步升级可能会潜在地影响我们在这些国家及时完成正在进行和计划中的临床试验的能力，或者根本没有影响。这些国家的临床试验可能会被暂停或终止，我们可能无法获得已经在受影响地点登记的患者的数据。根据适用的制裁法律，我们在这些地区进行临床试验的能力也可能受到限制，这可能要求我们确定替代试验地点。上述任何情况都可能阻碍我们临床开发计划的执行，这可能会对我们的业务造成重大损害。

FDA、欧洲医疗机构或EMA和其他政府机构的中断，包括由于新政府、资金短缺或全球健康问题，可能会阻碍他们雇用、保留或部署关键领导层和其他人员的能力，或以其他方式阻止新的或经过修改的产品及时开发、批准或批准或商业化，或根本无法实现，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA、EMA和其他类似政府机构审查和批准或批准新产品的能力可能受到多种因素的影响，包括政府预算和资金水平、法定、监管和政策变化，包括来自新政府的政策变化、雇用和留住关键人员以及接受支付用户费用的能力，以及其他可能影响其履行日常职能能力的事件。政府资助资助研发活动的政府机构受制于政治进程，这一进程本质上是不稳定和不可预测的。FDA、EMA和其他机构的中断也可能会减缓新药或对已获批准或批准的药物进行修改以获得必要的政府机构审查和/或批准的必要时间，这将对我们的业务产生不利影响。如果发生政府长期关闭，或者如果全球健康问题阻止FDA、EMA或其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA、EMA或其他监管机构及时审查和处理我们的监管提交的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

我们可能无法设计和开发一种缓释制剂。

我们目前的战略包括开发一种用于去核酸班特预防性适应症（XR）的缓释制剂。迄今为止，我们仅在健康志愿者的临床研究中研究了前瞻性缓释制剂。我们正计划进行多剂量研究，以评估最终缓释制剂的PK和安全性。在未来的多剂量研究中，无论是在健康志愿者中还是在HAE临床研究中，我们可能无法观察到与当前或任何缓释制剂所需的PK曲线。

我们已经提交了专利申请，涵盖开发的特定制剂，以及用于治疗HAE。然而，无法保证此类缓释制剂将及时成功开发，能够获得足够的专利保护或任何此类制剂将为我们提供商业优势。如果我们无法自行开发这种缓释制剂，我们可能需要在专利技术中获得许可才能这样做。许多第三方拥有专利，涵盖开发和制造缓释制剂所需的技术和制造工艺，无法保证我们能够以有吸引力的财务条款（如果有的话）获得此类专利的权利。

如果我们在临床试验的患者入组方面遇到延迟或困难，我们可能会延迟或阻止我们收到必要的监管批准，并且开发我们的候选产品的费用可能会增加。

如果我们无法找到并招募足够数量的合格患者参与这些试验以证明安全性和有效性，我们可能无法启动或继续对我们的产品候选者进行临床试验。我们目前正在进入后期临床试验：我们已经在按需和预防性环境中完成了2期试验，这为后期临床试验的剂量选择提供了关键数据。我们不知道计划中或正在进行的临床试验是否会及时招募受试者，是否需要重新设计必要的试验要素，或者是否会按我们预计的时间表完成。特别是，由于我们专注于HAE患者，这是一种罕见疾病，我们在试验中招募符合条件的患者的能力可能有限，或者可能导致招募慢于我们的预期。此外，竞争对手正在针对与我们的产品候选者相同的适应症对正在研究的产品候选者进行临床试验，否则将有资格参加我们的临床试验的患者可能会转而参加我们竞争对手的产品候选者的临床试验。患者入组也可能受到许多其他因素的影响，包括：

我们无法为我们的临床试验招募足够数量的患者将导致重大延误，可能导致我们的候选产品的开发成本增加，还可能要求我们完全放弃一项或多项临床试验，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况和经营业绩造成重大不利影响。

我们的候选产品的临床试验可能无法揭示患者可能经历的所有可能的不良影响。

临床试验是在研究中的疾病或状况的患者群体的有限样本中进行的；实际的患者群体可能比临床试验受试者具有明显更多的变异性。此外，临床试验在设计上受到受试者数量、接触候选产品的持续时间以及纳入和排除标准对总体患者群体的限制性构成的限制。由于这些限制，我们无法确定我们的候选产品的所有副作用可能在我们的临床试验期间被发现，或者我们的候选产品的完整安全性特征将被识别。此外，即使是更大规模的临床试验也可能无法确定罕见的严重不良影响，或者此类研究的持续时间可能不足以确定这些事件何时可能发生。还有其他一些产品虽然获得了监管部门的批准，但在获批后却暴露出了安全隐患。此类安全担忧已导致标签变更、施加其他监管要求（例如，风险评估和缓解策略或REM，或授权后安全性研究或PASS）或产品退出市场，我们的任何候选产品都可能面临类似风险。

尽管到目前为止，我们还没有看到目前处于临床试验阶段的候选产品存在重大安全问题的证据，但使用我们的产品治疗的患者，如果获得批准，可能会出现不良反应，FDA或其他监管机构可能会要求提供额外的安全数据，作为我们努力获得候选产品批准的条件或与之相关的条件。如果在我们的候选产品进入市场后发生或被识别出安全事件，我们可能会或监管机构可能会要求我们修改我们产品的标签，制定REM或PASS，召回我们的产品，甚至撤销对我们产品的批准。

临床开发是一个漫长且昂贵的过程，结果不确定，早期研究和试验的结果以及正在进行的临床试验的任何中期分析的数据可能无法预测未来的试验结果。临床失败可发生在临床发展的任何阶段。

临床测试费用昂贵，可能需要很多年才能完成，其结果本质上是不确定的。临床试验过程中的任何时候都可能发生失败。虽然候选产品可能在早期临床（人体）试验和非临床（动物）研究中显示出有希望的结果，但它们可能无法在随后的临床试验中证明是安全或有效的。例如，动物研究的结果可能无法准确预测人类的经历。同样，在更大规模的关键临床试验中，早期临床试验可能无法预测最终的安全性或有效性结果。在这份年度报告中，我们讨论了在临床前、1期临床试验和2期临床试验（RAPIDE-1和CHAPTER-1）中显示的deucrictibant的效力。本年度报告中使用的效力是指产生给定强度的药理作用所需的药物数量，不是治疗功效的衡量标准。我们发布了RAPIDE-1研究的顶线数据，证明了我们使用deucrictibant速释（IR）治疗需求下的HAE发作的2期临床试验的有效性，以及我们CHAPTER-1研究的顶线数据，证明了deucrictibant用于预防性治疗HAE发作的2期临床试验的有效性。临床前研究和早期和中期临床试验的结果，以及正在进行的临床试验的中期分析数据，可能无法预测正在进行或未来的临床试验的结果。

此外，与我们的候选产品具有相似作用机制的其他产品的研究和试验可能无法预测我们的临床试验结果。由于多种因素，包括试验方案的变化、患者群体构成的差异、对给药方案和其他试验方案的遵守情况以及临床试验参与者的退学率，同一候选产品的不同试验之间的安全性和/或有效性结果可能存在显着差异。尽管通过非临床研究和早期临床试验取得了进展，但后期临床试验中的候选产品可能无法显示所需的安全性和有效性特征。除了任何候选产品的安全性和有效性试验外，临床试验失败可能是由多种因素造成的，包括试验设计、剂量选择、安慰剂效果和患者入组标准方面的缺陷。制药行业的一些公司由于缺乏疗效或不利的安全性特征，在先进的临床试验中遭受了重大挫折，尽管在早期的试验中取得了可喜的结果，而且我们的候选产品也有可能对我们的业务和普通股的价值产生不利影响。

我们未来可能无法进行或承包他人进行动物试验，这可能会损害我们的研发活动。

某些与药物开发有关的法律法规要求我们在启动涉及人类的临床试验之前，在临床前和非临床动物中测试我们的候选产品。临床前和非临床动物试验活动一直是争议和负面宣传的主题。动物权利组织和其他组织和个人试图通过敦促这些地区的立法和监管以及通过抗议和其他方式扰乱这些活动来阻止动物试验活动。如果这些团体的活动取得成功，我们的研发活动可能会中断或延迟。

与我们的临床开发计划和我们的产品候选者的监管批准相关的风险

临床开发受到广泛的监管，遵守这些监管可能既昂贵又耗时，我们可能无法获得进行临床试验或营销我们的任何候选产品的批准。

在我们获得相关监管机构的授权之前，我们不得与任何候选产品进行临床试验或营销。我们必须从我们希望进行临床试验或销售我们的产品候选者的每个司法管辖区的适当监管机构获得授权，以便与任何产品候选者进行临床试验和营销任何产品候选者。

自20世纪90年代以来，许多公司尝试发现口服B2拮抗剂，但未能成功，因为缓激肽B2受体被证明是开发口服拮抗剂的一个困难目标。目前的治疗指南还建议不要使用传统上使用的口服HAE药物，例如抗纤维蛋白溶解剂（氨甲环酸或埃普西隆氨基己酸），因为疗效有限。由于我们的候选产品基于新技术，因此很难预测与监管批准过程相关的时间或成本，或确定我们成功开始、进行和完成临床开发的能力，或获得我们的候选产品IR和XR商业化所需的必要监管和报销批准。正如在“—与我们的候选产品的开发和临床测试相关的风险—我们的临床试验可能会遇到挫折，包括开始、进行或完成我们的临床试验的延迟，以及不确定或负面的结果，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响，”我们或我们的合作伙伴可能会在非临床研究和临床试验期间或由于这些结果而经历任何数量的不利结果，这可能会延迟或阻止监管机构对我们的候选产品的批准，或对我们管理层的信誉、我们的价值和我们的经营业绩产生负面影响。

我们可能会在临床前和非临床研究、临床试验、制造以及准备和提交各种监管申请方面投入大量时间和资源，而不能保证我们将获得监管批准或收回我们的投资。

FDA和其他监管机构对候选药物的开发和批准行使相当大的自由裁量权。监管批准所需的非临床研究和临床试验的数量、规模和设计将因项目、主要适应症以及适用于任何特定项目的具体法规和指导文件而有所不同。FDA和其他监管机构可以出于多种原因推迟、限制或拒绝（i）临床试验开发（例如，将临床试验置于临床暂停状态）和（ii）批准项目，包括：

如果发生影响我们的开发计划或产品候选者的任何这些或其他因素，我们的产品候选者的监管批准可能会被拒绝、延迟或对其施加条件。未能及时、以有限的方式或完全获得监管批准将对我们的业务、财务状况、经营业绩或前景产生重大不利影响。

此外，自2020年1月31日起，英国退出欧盟，这一进程被称为“脱欧”。由于英国脱欧，在英国将我们的候选产品商业化将要求我们从药品和保健产品监管机构或MHRA获得单独的营销批准，而不是从欧盟委员会获得单一的营销批准，而后者又是基于欧洲药品管理局或EMA的积极意见。随着重大监管从EMA转向MHRA，以及MHRA的能力和资源有限，我们的候选产品在英国获得营销批准可能需要比在欧盟花费更长的时间。由于英国退欧或其他原因，在获得任何营销批准方面的任何延迟或无法获得，将阻止我们在英国将我们的候选产品商业化，并限制我们产生收入以及实现和维持盈利的能力。如果出现任何这些结果，我们可能会被迫限制或推迟在英国为我们的任何候选产品寻求监管批准的努力，这可能会对我们的业务造成重大和实质性损害。

不能保证我们将能够保持孤儿药地位。

根据《孤儿药法案》，如果一种产品旨在治疗一种罕见疾病或病症，FDA可以将其指定为孤儿药，定义为在美国的患者群体少于20万，或者在美国没有合理预期开发该药物的成本将从美国的销售中收回的患者群体超过20万。在欧盟，根据EMA孤儿药产品委员会的建议，欧盟委员会授予孤儿药指定，以促进旨在诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱疾病的产品的开发，这些疾病要么在欧盟影响不超过万分之五的人，要么在没有激励措施的情况下，药物的营销不太可能产生足够的回报来证明其开发所需的投资是合理的。孤儿药独占权授予第一个获得该司法管辖区相关监管机构上市批准的产品市场独占权，但有一定的限制，并意味着有权在欧盟最长十年期间和美国七年期间为特定适应症独家销售该产品。如果在第五年年底，该产品不再符合孤儿药指定标准，除其他外，如果确定该产品有足够的利润不足以证明市场独占性是合理的，则欧盟的独占期可能会减至六年。

2022年3月18日，FDA授予PHA121（deucrictibant）孤儿药资格，这是我们的IR和XR候选产品中的活性成分，用于治疗缓激肽介导的血管性水肿。即使我们在美国获得了deucrictibant的孤儿药独占权，但如果我们无法提供足够数量的产品、我们同意这样的批准，或者如果第二个申请人的产品被认为在临床上优于我们的产品，则可能会针对相同的适应症向同类产品的其他申请人授予批准。当前管理孤儿药的监管框架的变化也可能影响由于孤儿药指定而提供的现有和未来的市场独占权。即使我们通过孤儿药地位成功地保持了产品的市场独占性，孤儿药法规也不会阻止竞争对手为我们的项目所针对的相同适应症开发或营销不同的产品，或为不同的适应症独立开发我们的产品版本。此外，如果FDA确定指定请求存在重大缺陷，我们可能会失去孤儿药独占权。如果我们未能获得或保持对deucrictibant或任何未来产品的孤儿独占权，或者如果市场独占权的商业价值被削弱，我们的竞争地位或财务和商业前景可能会受到重大不利影响。

如果我们在任何候选产品获得监管批准后未能遵守持续的监管义务和限制，监管机构可能会对我们采取执法行动，例如，授予的任何监管批准可能会被撤回或撤销，任何产品的销售可能会被暂停，或者可能会受到经济处罚。

如果我们的任何候选产品获得FDA或其他监管机构的商业化批准，我们将受到广泛的监管要求，其中包括产品制造、测试、标签、包装、储存、广告、

推广、营销、分销、出口、进口、不良事件报告和记录保存。这些要求包括提交安全性和其他商业化后信息和报告、药品建立注册和药品上市要求、现行良好生产规范或cGMP，涉及生产、质量控制、质量保证以及相应的记录和文件维护。此外，我们将受制于有关向医生分发药物样本的其他要求。我们和我们的供应商、合同开发和制造组织（“CDMO”）以及合同测试实验室也将接受FDA或其他监管机构的检查，以确定是否符合这些要求。此外，欧盟生产我们任何候选产品的设施必须获得相关监管机构的许可。在美国，在药物制造和分销方面也有一些州的要求，我们必须遵守。

FDA或其他监管机构也可能对我们批准的候选产品的使用或营销施加重大限制，这可能会减少任何产品的潜在市场。FDA等监管部门对药品批准后的广告宣传、促销、商业化等环节进行严格规范，确保药品仅针对批准的适应症，按照批准的标签规定上市。FDA对制造商关于使用其产品的沟通施加了严格的限制，如果我们推广我们的产品超出其批准的适应症或以其他违反FDA要求的方式，我们可能会因标签外推广等原因而受到执法行动。在欧盟，向普通公众推广处方药以及标签外推广是被严格禁止的，并可能导致巨额罚款和声誉受损。对美国而言，涉嫌或潜在违反《联邦食品、药品和化妆品法》有关推广处方药的行为可能会导致调查指控违反联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律以及州消费者保护法。广告、促销、营销活动也可能引发竞争对手的诉讼。

FDA或其他监管机构也可能对成本高昂的商业化后研究或临床试验和监测提出要求，以监测获批药物的安全性或有效性。此前未知的药物问题可能会导致产品商业化受到限制，可能包括药物退出市场。

此外，如“—与我们的产品候选者的开发和临床测试相关的风险—我们和我们的合作伙伴可能会受到新的立法、法规、监管提案和医疗保健支付者举措的约束，这可能会增加我们的合规成本，并对我们或我们的合作伙伴营销我们的产品、获得合作者和筹集资金的能力产生不利影响”下所讨论的，可能会颁布新的法定要求或附加法规或举措。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或如果我们无法保持监管合规，我们可能会失去我们可能已获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利能力，这将对我们的业务、前景、财务状况和经营业绩产生不利影响。未能遵守FDA和其他适用监管机构的要求也可能使我们受到行政或司法制裁，包括民事和刑事处罚、禁令、产品扣押或召回、进口禁令、限制我们的经营行为、全部或部分暂停生产和拒绝批准未决的NDA，以及经济处罚。如果我们受到任何这些制裁，我们的竞争地位或财务和商业前景可能会受到重大不利影响。

我们和我们的合作伙伴可能会受到新的立法、法规、监管提案和医疗保健支付者倡议的约束，这可能会增加我们的合规成本，并对我们或我们的合作伙伴营销我们的产品、获得合作者和筹集资金的能力产生不利影响。

在包括美国在内的各个司法管辖区，已经发生并将继续发生有关医疗保健系统的一些立法和监管变化以及拟议的变化，这些变化可能会阻止或延迟我们的产品候选者的营销批准，使我们受到更严格的药物标签和商业化后测试或限制或规范批准后活动，并影响我们的能力，或我们未来的合作者的能力，以盈利方式销售我们获得营销批准的任何产品候选者。

政策制定者和支付者对推动医疗保健系统的变革有着极大的兴趣，其既定目标是控制医疗保健成本、提高质量和/或扩大准入。在美国，政府最近对药品制造商为其上市产品定价的方式进行了更严格的审查。例如，最近，拜登总统签署了2022年《通胀削减法案》（IRA），使其成为法律，其中包括几项旨在降低处方药成本和限制自付费用的措施，包括要求药品制造商向医疗保险支付回扣，如果他们对医疗保险受益人使用的药物的价格上涨速度快于通胀。

此外，在美国，经《医疗保健和教育和解法案》修订的《患者保护和平价医疗法案》（The Patient Protection and Affordable Care Act），共同构成了2010年颁布的《ACA》，对医疗保健行业产生了重大影响。ACA加强了联邦对私人医疗保险计划的监督，并纳入了一些条款，旨在降低医疗保险支出和总体医疗保健成本，减少欺诈和滥用行为，并提供获得更多医疗保险的机会。自该法案颁布以来，对ACA的某些方面存在司法、总统和国会挑战，我们预计将会有更多的挑战和对ACA的修订。此外，特朗普政府还采取了多项行政行动，包括发布多项行政命令，这些行动可能会给FDA从事日常监管和监督活动的能力带来重大负担，或以其他方式实质性延迟，例如通过制定规则、发布指导意见以及审查和批准营销申请来实施法规。人手不足的FDA可能会导致FDA的响应能力或其在既定的处方药用户费用法案时间框架内审查提交或申请、发布法规或指导、或及时或根本实施或执行监管要求的能力出现延迟。在未来几年，可能会对政府的健康计划进行立法和监管改革，这可能会对制药公司和我们的候选产品的成功产生重大影响。因此，我们无法预测未来可能采取的ACA或其他医疗改革举措将对我们的业务产生什么影响。

在美国以外的一些国家，一种治疗的拟议定价必须得到批准才能合法上市。此外，在一些市场，处方药的定价受到政府管制和报销，在某些情况下可能无法获得。各国对药品定价的要求差异很大。无法保证任何对医药产品有价格控制或报销限制的国家将允许对我们的任何可能被批准的候选产品作出有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的医药产品并不遵循美国的价格结构，通常倾向于价格明显更低。

我们预计，随着公共和私人支付方继续采取激进措施控制支出，市场准入限制、定价控制和贴现等限制将变得更加尖锐。这些努力和未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们收到的任何批准产品的价格造成额外的下行压力，任何政府计划的报销减少都可能导致私人支付者的支付减少类似的情况。如果获得批准，实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们产生收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化。

我们无法预测美国、欧盟或其他司法管辖区未来立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度，或任何此类未来立法或行政行动可能对我们的业务产生的影响。

与我们的运营相关的风险

由于我们的资源和获得资本的渠道有限，我们必须优先发展某些项目，我们追求这些项目的决定可能会被证明是不成功的，因为它们可能永远不会获得监管批准或实现盈利。

因为我们拥有有限的资源和获得资本来为我们的运营提供资金的渠道，我们必须决定追求哪些候选产品以及分配给每个候选产品的资源量。因此，我们目前主要专注于IR和XR的开发。这些，以及未来有关将能力、基础设施、管理和财政资源分配给特定项目或治疗领域的决定，可能不会导致开发可行的商业产品，并可能从更好的机会中转移资源。同样，这些以及未来推迟或终止产品开发计划的决定可能会导致我们错过宝贵的机会。如果我们对候选产品的市场潜力做出不正确的判断或误读制药行业的趋势，我们的业务、财务状况和经营业绩可能会受到重大不利影响。

如果我们不能以可接受的成本和及时的基础，通过CDMO或我们自己以足够的数量生产我们的候选产品，如果获得批准，我们可能无法为非临床研究或临床试验提供足够的候选产品，或支持我们的候选产品的商业化。

我们没有拥有或经营制造设施，也没有计划建立我们自己的临床或商业规模制造能力。我们无法确保我们的供应商将继续营业，有足够的产能或供应来满足我们的需求，或者他们不会被我们的竞争对手之一或另一家对继续与我们合作不感兴趣的公司购买。如果我们不能通过替代的第三方CDMO或在我们自己的设施中建立足够的供应，如果我们开发这些，我们进行计划和未来临床试验的能力以及我们的商业化计划将受到重大不利影响。

此外，我们目前依赖少数CDMO来生产我们的某些候选产品，因此，我们面临与我们的制造业务相关的某些额外风险。我们的一个CDMO的制造业务发生的单一重大破坏性事件可能对我们的业务、前景、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。此外，我们的一个CDMO位于英国，我们不能排除由于英国退欧导致监管框架变化（包括进出口限制）而导致延迟获得我们的候选产品的可能性。业务中断保险可能无法充分补偿我们可能发生的任何损失，我们将不得不承担任何中断的额外费用。例如，如果我们遇到了意外的供应损失，或者如果我们的CDMO无法满足我们对候选产品或其服务的需求，我们可能会在我们的研发活动、计划的临床试验或批准产品的商业化方面遇到延迟。寻找可以以可接受的成本交付适当数量的替代CDMO或质量可接受的供应商可能具有挑战性。此外，如果有必要，CDMO和供应商的变更所涉及的漫长过渡期将大大延迟我们的临床试验和我们的候选产品的商业化，如果获得批准。

我们将需要与能够持续满足所有适用的FDA和其他监管机构要求的CDMO合作。如果在产品开发过程中改变了制造工艺，FDA或其他监管机构可能会要求我们重复一些或所有先前进行的试验或进行额外的试验以获得桥接数据，这可能会延迟或阻碍我们获得营销批准的能力。如果我们或我们的CDMO无法可靠地生产并按照FDA或其他监管机构可接受的规格发布我们的候选产品，我们可能无法获得或维持我们进一步开发、进行此类候选产品的临床试验和商业化所需的批准。同样，如果预定的生产场所未能通过规定的批准前检查，我们的候选产品的批准可能会被延迟或拒绝。即使我们的任何候选产品获得监管批准，也无法保证我们或我们的CDMO将能够按照FDA或其他监管机构可接受的规格生产批准的产品，以足够的数量生产以满足产品潜在上市的要求，或满足潜在的未来需求。任何这些挑战都可能延迟临床试验的完成，要求临床试验获得桥接数据或重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，延迟批准我们的候选产品，损害商业化努力，增加我们的商品成本，并对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。

我们预计，发展我们自己的制造设施可以为我们的候选产品临床试验和商业市场提供更好的材料供应控制。然而，作为一家公司，我们没有开发和运营制造设施的经验，如果我们决定这样做，我们可能永远不会成功地开发我们自己的制造设施或能力。特别是，如果我们确实追求建设我们自己的制造设施，我们可能不会及时完成建设，如果有的话。此类设施还需要经过FDA和其他监管机构的检查和批准，才能将这些设施用于生产我们的候选产品，这可能会使我们在生产努力和额外的监管检查方面遇到不可预见的延误。

由于上述所有原因，我们当前和预期的未来依赖他人制造我们的候选产品或产品可能会对我们未来的利润率以及我们及时和有竞争力地将任何获得营销批准的产品商业化的能力产生不利影响。

可能会出现制造问题，这可能会增加产品和监管审批成本或延迟我们产品的商业化。

随着制造工艺的规模化，它们可能会揭示制造挑战或以前未知的杂质，这些杂质可能需要解决，以便继续我们计划的临床试验并获得监管部门对我们产品商业营销的批准。未来，我们可能会发现制造问题或杂质，这些问题或杂质可能会导致我们产品的临床计划和监管批准延迟、我们的运营费用增加，或未能获得或维持我们产品的批准。我们对第三方制造商的依赖会带来风险，包括以下风险：

任何这些事件都可能导致我们可能进行的任何临床试验出现延误、无法获得监管批准或影响我们成功将任何候选产品商业化的能力。其中一些事件可能是FDA或其他监管机构采取行动的依据，包括禁令、召回、扣押或全部或部分暂停生产。

我们的第三方制造商或供应商可能会使用强效的化学制剂和危险材料，任何与这些材料的不当处理、储存或处置有关的索赔都可能是耗时或昂贵的。

我们的第三方制造商或供应商可能会使用危险材料，包括可能对人体健康和环境安全造成危险的化学品和生物剂及化合物。我们的第三方制造商和供应商的运营也产生危险废物产品。这些物资和废弃物的使用、产生、制造、贮存、处理和处置，由各种法律法规进行规范。遵守适用的环境法律法规可能代价高昂，当前或未来的环境法律法规可能会损害我们的产品开发努力。此外，我们无法消除这些材料或废物造成意外伤害或污染的风险，我们可能会因我们使用或第三方使用这些材料而导致的任何伤害或污染而被起诉。如果发生污染或伤害，我们可能会被追究损害赔偿责任或被处以超过我们资源的罚款，我们的临床试验或监管批准可能会被暂停。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生大量成本，随着时间的推移，这些法律法规往往会变得更加严格。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。未能遵守这些法律法规还可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁或责任，这可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

我们的活动严重依赖敏感和个人材料和信息，这一领域受到隐私法的高度监管。我们未能遵守此类法律或未能充分保护我们所持有的信息，可能会导致重大责任或声誉损害，进而对我们的客户群、会员群和收入产生重大不利影响。更进一步，如果我们是

无法为我们的项目的研发和制造活动生成或保持对基本患者样本或数据的访问，我们的业务可能会受到重大不利影响。

由于我们的临床开发，我们将能够获得有关参加我们临床试验的患者的非常敏感的数据，我们当前和未来的候选产品将依赖于使用患者和捐赠者的数据和材料。这些数据将包含属于个人性质的信息，这些数据的维护受到某些与隐私相关的法律的约束，这些法律给我们带来了行政负担、大量成本和诉讼风险，例如美国卫生与公众服务部根据《美国健康保险流通与责任法案》（“HIPAA”）颁布的规则，以及美国各州的隐私法。这些规则除其他外要求获得患者的书面授权，并实施政策、程序和合理适当的安全措施，以保护我们收到的个人可识别健康和其他信息，并确保此类信息仅在患者授权的情况下使用。如果患者未能执行授权或授权未能包含所有必要的规定，那么我们将不被允许访问患者的信息，我们的研究工作可能会被大幅延迟。此外，我们违反这些规则的任何行为都可能使我们受到民事和刑事处罚以及负面宣传，并可能损害我们启动和完成临床试验的能力。

此外，还有保护数据隐私的重要国际法，我们必须遵守。例如，我们受制于欧盟通用数据保护条例，或GDPR（由欧洲经济区各国实施），该条例在域外适用，并对欧洲经济区个人数据的控制者（例如赞助者）和处理者（例如CRO、实验室、第三方供应商）提出了繁重的要求，包括，例如：（i）问责制、透明度和准确性要求，以及增强获得有效同意的要求（与知情医疗同意分开和分开）；（ii）在开发新产品或服务时遵守‘设计上和默认情况下的隐私’原则；（iii）遵守数据最小化义务；（iv）与数据主体权利相关的义务；（v）确保所有代表我们处理个人数据的处理者都有适当的保护措施；以及（vi）向监管机构报告个人数据泄露事件，不得无故拖延（且不迟于72小时）。GDPR还禁止将个人数据从欧洲经济区向欧洲经济区以外的国家进行国际转移，除非是向被欧盟委员会视为拥有充分数据隐私法的国家或已建立具有适当保障措施的数据转移机制的国家进行，例如标准合同条款或SCC，以及在SCC下提供的保护之外提供隐私保护的补充措施。此外，GDPR规定，欧洲经济区各国可以建立自己的法律法规，进一步限制某些个人数据的处理，包括基因数据、生物特征数据和健康数据。在评估了我们从事的EEA个人数据处理活动的严重性和频率后，我们任命了一名外部数据保护官员，该官员具有数据保护法律和实践方面的专业知识，并协助我们监测内部对GDPR的遵守情况。

我们对相关隐私和安全政策、做法和法规的经验相对有限，无法保证我们的政策和做法将足以保护我们免受与个人数据隐私和安全相关的责任或负面宣传。隐私权法律、规则和条例也经常演变，其范围可能不断变化，通过新的立法、对现有立法的修正和执行的变化，并且可能在不同的司法管辖区不一致。在美国、欧盟和其他地方，消费者、健康相关和数据保护法的解释和适用，特别是关于基因样本和数据的法律，往往是不确定的、矛盾的和不断变化的。因此，在可预见的未来，实施标准和执法实践很可能仍然不确定，我们无法确定这些未来法律、法规和标准可能对我们的业务产生的影响。我们无法保证当前或未来的立法不会阻止我们生成或维护个人数据，或者患者会同意使用他们的个人数据（在必要时）；这两种情况中的任何一种都可能阻止我们进行或发布必要的研发、制造和商业化，这可能对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景产生重大不利影响。

遵守这些不同的法律法规可能会导致我们产生大量成本或要求我们以不利于我们业务的方式改变我们的业务实践、系统和合规程序。例如，不遵守GDPR要求可能会导致监管调查、强制执行通知要求我们停止或改变我们使用个人数据的方式和/或最高2000万欧元或最高为上一财政年度全球年度总营业额4%的罚款，以较高者为准，以及对受影响个人的财务或非财务损失、负面宣传、声誉损害以及潜在的业务和商誉损失的赔偿索赔。

这些法律、规则和条例经常演变，其范围可能不断变化，通过新的立法、对现有立法的修正和执行的变化，并且可能在一个司法管辖区之间不一致。消费者、健康相关和数据保护法律的解释和适用，特别是关于基因样本和数据的法律，在美国、欧盟或欧盟以及其他地方，往往是不确定的、矛盾的和不断变化的。因此，在可预见的未来，实施标准和执法实践很可能仍然不确定，我们无法确定这些未来法律、法规和标准可能对我们的业务产生的影响。我们的内部计算机系统，或我们的临床研究人员、承包商或顾问使用的计算机系统，可能会出现故障或遭受安全漏洞。

我们是某些包含责任或赔偿条款的协议的一方，根据这些条款，我们可以向我们的交易对手要求损害赔偿，根据这些条款，我们的交易对手可以向我们要求损害赔偿，包括产品缺陷造成的损害。

我们是某些协议的一方，包括临床试验协议和许可协议，其中包含责任或赔偿条款，根据这些条款，我们或交易对手可能会要求损害赔偿。如果我们需要向交易对手索赔损害赔偿，我们可能无法收到涵盖我们损害赔偿的全额付款，这可能是因为适用条款因任何原因无法执行，或者是因为交易对手无法支付（由于无力偿债或其他原因）。虽然在很多情况下我们试图限制我们的责任，

此类限制可能无法在某些司法管辖区强制执行，或者在我们需要支付损害赔偿的情况下生效，但我们可能会承担支付大量款项的责任。如果我们必须根据协议支付大量债务，这可能会对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景产生重大不利影响。

与我们的候选产品商业化相关的风险

如果我们无法将我们的候选产品IR和XR或我们可能追求的任何其他候选产品商业化，或在这样做时遇到重大延迟，我们的业务、财务状况、运营结果和前景将受到重大不利影响。

我们预计在可预见的未来不会产生产品收入。如果我们的候选产品IR和XR或我们可能追求的任何其他程序失败，我们将不得不开发、收购或许可新程序。我们的候选产品，以及我们可能追求的任何其他计划，如果他们：

迄今为止的研究和试验结果无法保证在完成正在进行或计划进行的临床试验时将显示出可接受的有效性或安全性。许多在概念验证、1期和/或2期试验中显示出前景的产品在后来的临床试验或商业环境中失败。如果我们无法将我们的候选产品商业化，或者我们在这样做时遇到重大延误，我们的业务、财务状况、运营结果和前景将受到重大不利影响。

我们的候选产品的市场机会可能比目前预期的要小，从而降低了我们的潜在收入。

我们的候选产品的市场机会可能比目前预期的要小，从而降低了我们的潜在收入。我们对患有HAE的人数以及目标患者群体中有转向口服疗法愿望的个体数量以及从我们的候选产品治疗中受益的潜力进行预测。这些预测来自科学文献和患者基础，但高度取决于一些难以预测且可能被证明过高的变量，导致对我们的候选产品感兴趣并可能从中受益的患者群体比我们目前预期的要少，这将导致潜在收入降低。

此外，如果我们成功开发了IR和XR，我们就无法准确预测选择预防性或仅按需治疗方案的患者比例。

使用我们的候选产品可能与副作用或不良事件有关。

与所有医药产品一样，使用我们的候选产品可能与副作用或不良事件相关，其严重程度和频率可能有所不同。任何时候都可能观察到与使用我们的候选产品相关的副作用或不良事件，包括在临床试验中或一旦产品商业化，任何此类副作用或不良事件都可能对我们获得监管批准或销售我们的候选产品的能力产生负面影响。与使用我们的候选产品相关的副作用或不良事件可能导致标签变更，要求我们进行额外研究或停止这些候选产品的开发或销售，或使我们面临产品责任诉讼，这将损害我们的业务。监管机构可能要求我们就我们的候选产品的安全性进行额外的非临床研究或临床试验，这是我们没有计划或预期的。例如，我们被要求进行一项为期26周的啮齿动物毒理学研究，以解决FDA对美国deucrictibant临床试验的临床搁置。我们无法提供任何保证，即我们将及时或永远解决与任何产品相关的副作用或不良事件相关的任何问题，以使FDA或任何监管机构满意，这可能会损害我们的业务、前景和财务状况。

如果我们成功地将我们的候选产品商业化，FDA和其他类似的外国监管机构要求我们分析并报告有关我们的产品可能已经导致或促成的不良事件的某些信息。FDA和其他外国监管机构对此类事件的分析以及我们向监管机构报告信息的方式和时间提出了严格的要求。我们可能未能遵守评估和报告不良事件的要求，如果我们未能遵守这些义务，FDA或其他类似的外国监管机构可能会采取行动，包括发布警告信或其他监管通信、刑事起诉、实施民事制裁、扣押我们的产品，或延迟批准或批准未来的产品。

即使我们的任何候选产品获得上市批准，我们也可能无法达到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人士对商业成功所必需的市场接受程度。

我们的候选产品可能不会在商业上取得成功。即使我们的任何候选产品获得监管批准，它们也可能无法在医生、患者、医疗保健支付者或医学界其他人中获得足够的市场认可。我们当前或未来任何候选产品的商业成功将在很大程度上取决于医生和患者对批准的适应症广泛采用和使用由此产生的产品。我们任何可能获得上市许可的潜在产品的市场接受程度将取决于多种因素，其中许多因素超出我们的控制范围，包括：

如果我们可能开发的任何产品未能获得市场认可，我们可能无法产生足够的收入。我们可能会在临床开发、制造、供应链和商业化方面进行大量投资，但无法保证我们将能够以使我们能够收回投资的价格获得可观的市场份额。如果我们不能这样做，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景将受到重大不利影响。

我们面临巨大的竞争，这可能导致其他人在我们之前发现、开发或商业化竞争产品，或者比我们更成功。

新药产品的开发和商业化竞争激烈。我们面临与我们目前的候选产品相关的竞争，并将面临与我们未来可能寻求开发或商业化的任何候选产品相关的竞争，这些竞争来自世界各地的主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司。正如在“项目4。关于该公司的信息— B.业务概览—竞争”，有几种针对HAE的许可疗法，我们知道有一些HAE疗法处于临床开发阶段。潜在竞争者还包括学术机构、政府机构和其他进行研究、寻求专利保护并建立研究、开发、制造和商业化合作安排的公共和私营研究组织。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或被淘汰。此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到寻求鼓励使用仿制药产品的保险公司或其他第三方付款人的影响。预计仿制药产品将在未来几年内上市，这可能会造成定价压力。如果我们的候选产品获得上市批准，我们预计它们的定价将比具有竞争力的仿制药产品显着溢价。这可能使我们难以实现将我们的候选产品与现有疗法结合使用或用我们的候选产品取代现有疗法的业务战略。由于技术商业适用性的进步以及这些行业投资资本的更多可得性，竞争可能会进一步加剧。

我们与之竞争的许多公司，或者我们未来可能与之竞争的公司，在研发、制造、非临床测试、开展临床试验、获得监管批准和销售批准的产品方面拥有比我们大得多的财务资源和专业知识。制药和生物技术行业的并购可能会导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手之间。较小的和其他处于中期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些第三方在招募和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场所和临床试验的患者登记，以及获得与我们的项目互补或必要的技术方面与我们展开竞争。

我们在管理我们的增长和成功扩展我们的业务方面可能会遇到困难。

如果我们通过临床试验和监管批准推进我们的产品候选者，我们将需要扩大我们的开发、制造、监管、商业化和供应链能力，或者与第三方签约，为我们提供这些能力。我们实现商业化战略和管理任何增长的能力将要求我们继续招聘和培训更多

合格的人员，并对我们的运营、财务和管理控制进行适当的改变。我们可能会在意识到管理层决策的某些问题或信息材料方面遇到延迟。我们业务的扩张，包括向欧盟和美国以外的全球市场的潜在扩张，可能会导致重大成本、新的挑战和风险，并可能转移我们管理层和业务发展资源的注意力。任何无法管理预期增长和扩大运营的情况，包括由于未能实现我们的候选产品IR和XR的商业化战略，都可能对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生不利影响。

各国政府和/或定价当局，特别是欧盟的政府和/或定价当局，经常实施严格的价格和准入控制，这可能会对我们未来的盈利能力产生不利影响。

在一些市场，特别是在欧盟，处方药定价受到政府/定价当局的管制，这可能因国家和程度而异。在这些国家，在收到产品的上市批准后，与政府/定价当局的定价谈判可能需要相当长的时间。如果任何未来产品的报销无法获得或范围或金额受到限制，或者如果定价定在不令人满意的水平或定价谈判被大大延迟，我们可能无法实现或维持盈利能力。

药品定价和其他医疗保健成本继续受到强烈的政治和社会压力，我们预计这种压力将持续并在全球范围内升级。这些压力可能会对我们的业务和声誉造成损害，导致我们普通股的市场价格下跌或经历一段时间的波动，并对我们的经营业绩和我们筹集资金的能力产生不利影响。

新获批产品的承保范围和报销情况不确定。未能为新产品或现有产品获得或保持足够的覆盖范围和报销可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们产生收入的能力。

政府和私人付款人的可获得性和报销范围对于大多数患者能够负担得起昂贵的治疗至关重要。我们的候选产品的销售将在很大程度上取决于国内和国外，我们的候选产品的成本将在多大程度上由健康维护、管理式医疗、药房福利和类似的医疗保健管理组织支付，或由政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他第三方付款人报销。如果无法获得报销，或者只能在有限的水平上获得，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不够高，无法让我们建立或维持足够的定价，以实现我们投资的充分回报。

新获批产品的保险范围和报销存在重大不确定性。在美国，关于新药报销的主要决定通常由CMS做出。CMS决定一种新药是否以及在多大程度上将在Medicare下得到覆盖和报销。私人支付者在设定自己的报销率时往往依赖于医疗保险覆盖政策和支付限制。很难预测康哲药业将就像我们这样的根本新颖的产品的报销做出什么决定，因为这些新产品没有大量既定的做法和先例。

在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格管制和其他市场监管。我们认为，欧洲、加拿大和其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续对我们的候选产品的定价和使用施加压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。总的来说，这种制度下的药品价格比美国要低得多。其他国家允许企业自行定价药品，但对企业利润进行监控。额外的外国价格管制或定价监管的其他变化可能会限制我们能够对候选产品收取的金额。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

此外，美国和国外的政府和第三方支付方越来越多地努力限制或降低医疗保健费用，这可能会导致这些组织限制批准的新产品的覆盖范围和报销水平，因此，它们可能无法覆盖或为我们的候选产品提供足够的付款。由于管理式医疗保健的趋势、健康维护组织的影响力越来越大以及额外的立法变化，我们预计在销售我们的任何候选产品时都会遇到定价压力。

总体而言，医疗保健成本的下行压力，特别是处方药和外科手术以及其他治疗，已经变得非常强烈。因此，正在为新产品进入医疗保健市场竖起越来越高的壁垒。

此外，许多私人付款人与销售软件的商业供应商签订合同，这些供应商提供的指导方针试图限制某些被视为对现有替代品提供有限利益的产品的使用，并因此对其进行补偿。这些组织可能会制定限制报销或使用我们产品的指导方针。

我们可能会面临代价高昂且具有破坏性的责任索赔，无论是在临床测试我们的候选产品时，还是在商业化之后；我们的产品责任保险可能不会涵盖此类索赔造成的所有损害。

由于我们的候选产品的临床测试，我们面临产品责任的固有风险，如果我们将任何产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们开发的任何产品据称造成伤害或在产品测试、制造、营销或销售过程中被发现不合适，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括以下指控

制造缺陷、设计缺陷、未能警告产品固有的危险、疏忽、严格责任和违反保证。医生和患者可能不遵守识别已知潜在不良影响的任何警告以及不应使用我们产品的患者。如果我们不能成功地针对产品责任索赔进行抗辩，我们可能会承担重大责任或被要求停止开发，或者，如果获得批准，将限制我们的候选产品的商业化。即使是成功的防御，也需要大量的财政和管理资源。无论案情或最终结果如何，赔偿责任索赔都可能导致：

我们获得的任何产品责任保险范围可能无法完全覆盖我们可能产生的潜在责任。我们的保单有各种除外责任，我们可能会受到我们没有承保范围的产品责任索赔。任何产品责任诉讼或其他程序的成本，即使以有利于我们的方式解决，也可能是巨大的。我们将必须支付超出我们的承保范围限制或不在我们的保险范围内的任何由法院裁决或在和解中协商的金额，并且我们可能没有或无法获得足够的资本来支付这些金额。

如果我们将任何获得营销批准的产品商业化，我们还需要增加我们的保险范围。保险范围正变得越来越昂贵。如果我们无法以可接受的成本维持足够的保险范围或以其他方式保护潜在的产品责任索赔，可能会阻止或抑制我们的候选产品的开发和商业生产和销售，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

如果我们无法建立商业能力或与第三方达成协议以营销、销售和分销我们的候选产品，如果我们的候选产品获得批准，我们可能无法产生任何收入。

如果我们的任何候选产品获得营销批准，我们打算使用我们自己的商业基础设施进行营销、销售和分销。然而，我们没有商业化、销售和分销医药产品或建立商业组织的经验。我们可能会与其他实体进行合作，以利用他们成熟的销售、营销和分销能力，但我们可能无法以优惠条款签订商业化协议，如果有的话。如果我们未来的合作伙伴没有承诺足够的资源来商业化我们的候选产品，如果获得批准，或者如果我们无法自行开发必要的商业化能力，我们将无法产生足够的产品收入来维持我们的业务。此外，我们可能对我们未来的合作伙伴没有足够的控制或监督，无法确保他们按照所有适用法律销售和营销我们的候选产品。在建设我们的商业基础设施或将我们的候选产品商业化方面，如果获得批准，我们将与目前拥有或正在建设广泛商业运营的其他资金充足的公司竞争。如果没有内部团队或第三方的支持来执行商业功能，如果获得批准，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化，和/或成功地与这些公司竞争。

与我们对第三方和关键人员的依赖相关的风险

如果我们赖以开展临床试验的第三方未按合同要求履行职责、未能满足监管或法律要求或未达到预期期限，我们的开发计划可能会被推迟，从而对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们依靠CRO、独立临床研究人员、临床数据管理组织、顾问和其他第三方公司来设计、开展、监督和监测临床试验。我们和这些第三方都被要求遵守广泛的法规，包括良好临床实践或GCP，这些法规由欧洲经济区成员国的主管当局或EEA、FDA和其他类似的监管机构强制执行；GCP旨在确保患者的健康、安全和权利在临床开发和临床试验中得到保护，并确保试验数据的完整性。事实上，作为临床试验的主办者，GCP的合规性仍然是我们的责任。监管部门通过对试验申办者、临床研究人员和试验场所的定期检查，确保遵守这些要求。我们对我们无法控制的第三方的依赖，并不能解除我们的这些责任和要求。如果我们或这些第三方中的任何一方未能遵守适用的要求，临床试验可能会被“临床搁置”，我们在临床试验中产生的临床数据可能会被视为不可靠，并被FDA或类似的外国

监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们无法保证，在特定监管机构进行检查后，该监管机构将确定我们的任何临床试验均符合此类要求。此外，我们的临床试验必须以生产cGMP的产品进行。不遵守这些规定可能会导致临床暂停或要求我们重复非临床研究和临床试验，这将延迟监管批准程序。

第三方员工不是我们的员工，除了我们根据与此类第三方的协议可获得的补救措施外，我们无法控制他们是否为我们正在进行的临床和非临床项目投入了足够的时间和资源，并满足了他们的质量和其他要求。如果这些第三方未能成功履行其合同义务或义务，或未能达到预期的最后期限，或者如果由于未能遵守我们的临床方案、监管要求或其他原因，他们获得的产品或临床数据的质量或准确性受到损害，我们的临床试验可能会被搁置、延长、延迟或终止，我们可能无法获得监管批准或成功商业化我们的产品候选者。因此，我们的运营和我们正在开发的候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们产生收入的能力可能会被推迟。

因为我们一直依赖第三方，我们内部履行这些职能的能力是有限的。将这些职能外包涉及第三方可能无法按照我们的标准履行、可能无法及时产生结果或可能根本无法履行的风险。此外，使用第三方服务提供商要求我们向这些方披露我们的专有信息，这可能会增加这些信息被盗用的风险。我们目前的员工数量很少，这限制了我们可用于识别和监控第三方供应商的内部资源。如果我们未来无法识别并成功管理第三方服务提供商的业绩，我们的业务可能会受到不利影响。尽管我们谨慎管理与第三方的关系，但无法保证我们未来不会遇到类似的挑战或延误，或这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

如果我们不能以商业上合理的条款与可接受的第三方签订合同，或者根本不能签订合同，或者如果这些第三方不履行其合同义务，不满足开展非临床研究或临床试验的法律和监管要求，或者不满足预期的最后期限，我们的临床开发计划可能会被推迟，并受到其他方面的不利影响。任何此类事件都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

我们依赖于我们的管理层和其他临床和科学人员的服务，如果我们无法留住这些人或招聘更多的管理或临床和科学人员，我们的业务将受到影响。

我们的成功部分取决于我们持续吸引、留住和激励高素质管理、临床和科学人才的能力。我们高度依赖我们的高级管理团队以及我们的高级科学家。任何这些人失去服务可能会延迟或阻止我们的候选产品的成功开发、我们计划的临床试验的启动或完成或我们的候选产品的商业化。我们的行业近年来经历了管理、临床和科研人员的高流失率，尽管我们努力留住有价值的员工，但我们的管理、科研和开发团队的成员可能会终止与我们的雇佣关系。此外，随着我们扩大经营，由于制药、生物科技等业务对合格人员的激烈竞争，我们可能无法成功地保持我们独特的公司文化，并在未来继续吸引或留住合格的管理和科学及临床人员。更换执行官和关键员工可能很困难，并且可能需要很长时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得监管批准和商业化产品所需的广泛技能和经验的个人数量有限。从这个有限的人才库招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件招聘、培训、留住或激励这些关键人员。我们还经历了来自大学和研究机构的科学和临床人员的聘用竞争。如果我们没有足够数量的熟练员工来支持我们的研究、开发、制造、监管合规或管理职能，或者如果我们的员工缺乏发展我们的业务所需的技能，我们可能需要保留顾问和顾问，如果可以按照我们可以接受的条款提供，如果有的话，他们可能有利益冲突或其他承诺，例如与其他组织的咨询或咨询合同，这可能会影响他们为我们做出贡献的能力。此外，如果我们无法吸引、整合、保留和激励足够的科学、技术和管理人员，我们将无法推进我们的临床项目或扩展我们的业务，这可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

我们严重依赖第三方来执行与我们的候选产品的研究、开发和制造相关的关键活动。如果这些第三方失败或无法执行，我们的开发计划和候选产品可能会受到重大不利影响，我们的业务和前景将受到影响。

我们严重依赖第三方开展与我们的候选产品的研究、开发和制造有关的某些关键活动。例如，我们依赖第三方公司就我们的候选产品进行开发、研究和试验，并制造和供应我们的研究和试验中使用的材料。

我们对第三方的依赖可能对我们构成以下风险：

因此，如果我们所依赖的任何第三方失败或无法执行，我们的开发计划和候选产品可能会受到重大不利影响。

如果获得批准，我们可能无法建立或维持可能影响我们将候选产品商业化的能力的战略联盟或合作。

我们可能会寻求战略联盟或合作，以进一步推进我们某些候选产品的临床开发和商业化，因为它们可能需要昂贵且耗时的临床试验。在寻求战略合作伙伴方面，我们面临着来自其他公司以及公共和私人研究机构的重大竞争。无法保证我们将能够以对我们有利的条款达成或维持战略联盟，或者根本无法保证。潜在合作伙伴可能会要求特许权使用费或里程碑付款、对当前或后开发的知识产权的权利、排他性权利、责任限制、赔偿或其他对我们不利的条款。潜在合作伙伴可能无法勤勉地为我们的候选产品提供资金、开发或商业化。上述任何情况均可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

与我们的知识产权相关的风险

如果我们未能根据与BRAIN达成的协议支付所需款项，据此我们获得了我们的某些核心知识产权，或者在其他方面严重违反了此类协议（并且未能在特定时间段内纠正此类违约行为），BRAIN可能会根据此类协议行使补救措施，这将对我们的业务和经营业绩产生重大不利影响。

某些对我们业务至关重要的知识产权是由BRAIN发明的，并由BRAIN以合同方式分配给我们，我们将继续与他们合作开发我们的候选产品。根据BRAIN协议，我们拖欠里程碑付款取决于我们实现某些临床开发和监管事件，以及基于此类候选产品销售的特许权使用费和里程碑付款。如果我们未能支付此类款项或严重违反我们与BRAIN签订的某些协议（并且未能在特定时间段内纠正此类违约行为），并且BRAIN根据此类协议行使其可用的合同补救措施，那么我们可能需要向BRAIN授予其转让给我们的知识产权的独家许可，以用于所有应用程序，包括HAE。此外，在任何含有OB2RA类化合物的候选产品商业推出五年后，我们可能无法与BRAIN竞争。如果我们未能支付此类款项，而BRAIN将行使此类补救措施，我们将无法继续我们目前的开发计划或将我们的候选产品商业化，我们的业务和运营结果将受到重大不利影响。有关我们与BraIN的安排的描述，请参阅“项目4。关于公司的信息— B.业务概览—许可协议。”

如果我们无法为我们开发的任何产品或候选产品以及我们的技术获得和维持专利或商业秘密保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发与我们相似或相同的产品和技术并将其商业化，我们成功将我们可能开发的任何候选产品或技术商业化的能力可能会受到不利影响。

我们的商业成功在很大程度上取决于为我们的技术、候选产品、用于制造这些候选产品的方法以及使用这些候选产品治疗患者的方法获得和维护当前和未来的专利保护、商业秘密和保密知识。我们可能无法以合理的成本或及时的方式提交、起诉、维护、执行或许可所有必要或可取的专利和专利申请。我们未能获得、维持或延长专利保护，或未能保护商业秘密或机密专有技术，可能会对我们的竞争能力产生重大不利影响，并排除他人复制我们的工艺和技术。

在制药行业获得和执行专利涉及技术和法律复杂性，因此成本高、耗时长，并受到众多风险和不确定性的影响。这些风险和不确定性包括但不限于以下方面：

如果我们或为我们开发或创造任何知识产权的任何第三方无法获得必要的转让或权利，包括来自投资者（如适用）的转让或权利，那么我们对此类知识产权的权利，以及最终我们保护候选产品的能力，可能会受到不利影响。

也有可能我们未能及时识别我们研发产出的可专利方面以获得专利保护。此外，我们可能并不了解所有可能与我们的候选产品和技术相关的第三方知识产权。我们无法保证我们或我们的许可人的任何专利搜索或分析，包括但不限于相关专利的识别、相关专利权利要求范围的分析或相关专利到期的确定，是完整或彻底的，我们也无法确定我们已在美国和其他地方识别出与我们的产品候选者在任何司法管辖区的开发和商业化相关或必要的每一项第三方专利和待决申请。例如，科学文献中发现的出版物往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才公布，或者在某些情况下根本不公布。因此，我们不能确定我们是第一个在任何许可专利或未决专利申请（或在我们未来可能拥有的任何专利或专利申请（如果有的话）中主张权利的发明，或者我们是第一个为这类发明申请专利保护的。

我们在未来被授予的任何专利的期限和范围（如果有的话）或我们的许可人或合作者的专利权可能不足以有效保护我们的候选产品和业务。

生物制药企业的专利地位一般具有高度不确定性，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是众多诉讼的对象。因此，我国专利权的签发、范围、有效性、可执行性和商业价值具有很大的不确定性。即使我们当前或未来的专利申请作为专利发布，它们可能不会被发布我们寻求的权利要求范围，或者我们或我们的许可人正在寻求的权利要求范围可能不够广泛，无法保护我们的产品候选者或为我们提供任何竞争优势。我们未来可能拥有的任何专利（如果有的话）可能会被第三方质疑或规避，或者可能会因第三方质疑而缩小范围或作废。因此，我们不知道我们的候选产品是否会受到有效和可执行专利的保护。

此外，专利申请中主张的覆盖范围可以在专利发布前大幅减少，并且可以在发布后重新解释其范围。美国、欧洲和其他司法管辖区专利法的变更或不同解释也可能允许他人使用我们的发现或开发和商业化我们的技术和产品而不向我们提供任何补偿，或者可能限制我们可以获得的专利或权利要求的数量。一些国家的法律对知识产权的保护程度不如美国和欧洲的法律，这些国家可能缺乏足够的规则和程序来捍卫我们的知识产权。

我们的竞争对手和其他第三方将能够提供和销售产品，只要它们不侵犯我们或其他人（包括我们的许可人）可能拥有的任何有效和可执行的专利或其他专有权利。支持和解释专利权利要求范围所必需的专利和专利申请的具体内容，由于相关法律、技术和事实问题的复杂性，具有很大的不确定性。如果我们或我们的许可方无法获得保护我们的候选产品和技术方面的额外专利，例如相关候选产品的产品改进、配方、生产方法或新用途，则此类风险将会增加。

此外，专利的寿命有限。例如，如果及时支付续展费用，一项欧洲专利在其有效申请日后20年到期。同样，如果及时支付所有维护费，美国的专利一般在其有效申请日之后20年到期。根据我们可能在美国开发的任何候选产品的任何FDA营销批准的时间、持续时间和具体情况，如果满足某些标准（例如，在专利申请期间或FDA批准将专利所涵盖的药物推向市场期间出现重大延误），根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》（简称Hatch-Waxman修正案），我们未来获得的任何专利（如果有的话）可能有资格获得有限的专利期限延长。具体来说，Hatch Waxman修正案允许最长五年的专利延长期限，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。专利期限延长不能将专利的剩余期限延长至自产品批准之日起累计超过14年，只能延长一项专利，只能延长涵盖已批准药物、使用方法或制造方法的权利要求。但是，在这种情况下，我们可能不会被授予延期，因为，

例如，未在测试阶段或监管审查过程中进行尽职调查、未在适用期限内申请、未在相关专利到期前申请或以其他方式未能满足适用要求。此外，提供的适用时间期限或专利保护范围可能比我们要求的要少。在欧盟，基于补充保护证书的医药产品的保护期限可以在获得有效的市场授权后，如果该产品被有效的基本专利具体涵盖，则可以申请延长。因此，可以在专利的最大寿命之上为相关产品获得额外的保护期。允许延期的期限各不相同，原则上最多五年半。因此，尽管在满足某些标准的情况下，有这些获得基于专利的保护期限一定延长的一般可能性，但专利提供的保护在时间上是有限的。

此外，鉴于新候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护此类候选产品的专利可能会在此类候选产品商业化之前或之后不久到期。即使获得了涵盖我们的候选产品的额外专利，专利到期可能会使我们更容易受到来自生物仿制药或仿制药替代品的竞争，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能会受到重大损害。因此，我们的知识产权可能无法为我们提供充分的权利，以排除他人将与我们相似或相同的产品商业化。上述任何情况都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

涵盖我们的技术和可能颁发的产品候选者的专利（如果有的话）如果在法庭或颁发机构中受到质疑，可能会被认定为无效或无法执行。

专利的颁发对于其发明人、范围、有效性或可执行性没有定论，我们未来可能拥有的任何专利（如果有的话）可能会在美国和其他地方的法院或专利局受到质疑。此类挑战可能会导致排他性丧失或专利权利要求被缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同的技术和产品的能力，或限制我们的技术和产品候选者的专利保护期限。

就我们未来获得任何专利而言，如果可能发给我们的专利或我们根据排他性商业许可条款使用的专利由于任何重新审查、授权后审查、当事人间审查、干扰程序、派生程序、其他司法管辖区的同等程序或司法行动而被宣布无效、变得无法执行或范围缩小，我们对我们的产品候选者和技术的专利保护可能会受到限制或丧失。如果我们的许可合作伙伴之一或我们对第三方发起法律诉讼以强制执行涵盖我们的候选产品或技术之一的专利，被告可以反诉涵盖我们的候选产品的专利无效或不可执行。有效性质疑的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显性、缺乏可申请专利的标的物、缺乏书面描述或不可启用。不可执行性断言的理由可能是指控与专利起诉有关的某人在起诉期间向相关发布机构隐瞒了可专利性的信息材料，或做出了误导性陈述。对专利的质疑可能会导致对我们不利的裁决，这可能会使此类专利无效或使其无法执行，或大幅缩小它们提供的保护范围。法院还可以追溯认定，尽管相关发布机构发布了专利，但相应的专利申请不符合法定要求。如果竞争对手或其他第三方成功挑战我们的专利（在获得任何专利的范围内），这些专利中的权利要求因此被缩小、变得无法执行或无效，我们保护相关候选产品或技术免受竞争的能力可能会受到损害。此类程序可能导致撤销或取消或修改此类专利，使其不再涵盖我们的候选产品。无效和不可执行的法律主张之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们无法确定不存在无效的现有技术，其中专利审查员和我们或我们的许可合作伙伴在起诉时并不知情。如果被告在无效或不可执行的法律主张上胜诉，我们可能会失去对我们的一个或多个候选产品的至少部分，甚至可能是全部专利保护，只要发布了任何此类专利。这样失去专利保护可能会对我们的业务产生重大不利影响。

我们可能无法在所有司法管辖区保护或强制执行我们的知识产权。

在世界各国就产品候选者申请、起诉和捍卫专利的成本将高得令人望而却步，外国的法律可能无法像美国或欧盟的法律那样保护我们的权利。因此，我们可能无法阻止第三方在所有国家实践我们的发明，或在美国、欧盟或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可能会在我们未获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品，并可能出口其他侵权产品，而这些产品可能会在我们没有任何已发布专利的司法管辖区与我们的产品候选者竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权时遇到了重大问题。专利法因司法管辖区而异，因此，对同一技术提供的保护程度（如果有的话）可能因司法管辖区而异。某些国家，特别是某些发展中国家的法律制度不赞成强制执行专利和其他知识产权保护，特别是与生物制药有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们在未来颁发的任何专利（如果有的话）或普遍侵犯我们的所有权的竞争产品商业化。强制执行我们未来在外国司法管辖区发布的任何专利权（如果有的话）的程序可能会导致大量成本，并转移我们对业务其他方面的努力和注意力，可能使此类专利面临被无效或狭义解释的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。在这种情况下，我们可能不会在我们发起的任何诉讼中胜诉，并且所判的损害赔偿或其他补救措施（如果有的话）可能没有商业意义。因此，我们在世界各地强制执行我们的知识产权和所有权的努力可能不足以从

我们开发或许可的知识产权。我们无法在世界各地保护或强制执行我们的知识产权，可能会对我们的业务、前景、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

此外，许多国家都有强制许可法，根据该法，专利所有人可能被迫向第三方授予许可，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利所有者可能拥有有限的补救措施，这可能会实质性地降低此类专利的价值。如果我们（在我们获得涵盖我们的产品候选者的任何专利的范围内）或我们的任何许可人被迫就与我们的业务相关的任何专利向第三方授予许可，或者我们无法针对政府机构或政府承包商强制执行与我们的业务相关的专利，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能会受到不利影响。

专利法的变化可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护候选产品的能力。

就我们获得的专利涵盖我们的候选产品（如果有）而言，美国、欧盟、加拿大或其他司法管辖区的专利法或专利法解释的变化可能会降低我们的知识产权的价值或缩小我们的专利保护范围，并可能增加围绕专利申请的起诉以及已发布专利的执行或辩护的不确定性和成本（在发布任何此类专利的范围内）。

例如，美国的专利改革立法，包括《莱希-史密斯美国发明法》或《美国发明法》，可能会增加这些不确定性和成本。《美国发明法》于2011年9月16日签署成为法律，其中多项实质性修改于2013年3月16日生效。《美国发明法》对美国专利法进行了部分改革，将美国专利制度从“先发明”制度改为“先发明人申请”制度。在这种制度中，假设满足了可专利性的其他要求，提交专利申请的第一个发明人将有权获得一项发明的专利，无论第三方是否是第一个发明所要求的发明的人。此外，《美国发明法》扩大了现有技术的定义，并制定了授权后审查制度。这项立法改变了美国专利法，可能会削弱我们为2013年3月16日之后提交的那些申请在美国获得专利保护的能力。

此外，《美国发明法》创建了新的程序来质疑美国已发布专利的有效性，包括授权后审查、当事人间审查和派生程序，一些第三方一直在使用这些程序来导致已发布专利的选定或所有权利要求被取消。美国专利商标局的这些对抗性诉讼在美国联邦法院诉讼中审查专利权利主张时没有给予美国专利的有效性推定，并且使用的举证责任低于在美国联邦法院诉讼中使用的举证责任。因此，通常认为竞争对手或第三方在USPTO授权后审查或当事人间审查程序中使美国专利无效比在美国联邦法院的诉讼中无效更容易。如果我们在未来颁发的任何专利（如果有的话）或我们许可人的专利在此类USPTO程序中受到第三方的质疑，则无法保证我们或我们的许可人或合作者将成功捍卫该专利，这将导致我们失去被质疑的专利权。

此外，公司在药品开发和商业化方面的专利地位尤其不确定。近期法院对分子病理学协会诉Myriad Genetics, Inc.、基于BRCA1和BRCA2的遗传性癌症检测专利诉讼、Mayo Collaborative Services诉Prometheus Laboratories，Inc.、Promega Corp.诉Life Technologies Corp.和艾伯维 Deutschland GmbH诉Janssen Biotech，Inc.等案件的裁决，缩小了特定情况下可获得的专利保护范围，削弱了特定情况下专利所有人的权利。除了我们在未来获得专利的能力方面增加了不确定性之外，这种事件的结合对一旦获得专利的价值产生了不确定性。取决于美国国会、美国法院、美国专利商标局和其他国家相关立法机构未来的行动，有关专利的法律法规可能会以不可预测的方式发生变化，这将削弱我们获得新专利或强制执行我们未来可能获得的专利的能力。美国或其他司法管辖区对专利法的任何修改，如果损害我们保护我们的deucrictibant和我们可能追求的其他候选产品的能力，可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

与员工和第三方的保密协议可能无法防止未经授权泄露商业秘密和其他专有信息，也可能无法提供充分的补救措施。

我们认为专有商业秘密和机密知识和非专利知识对我们的业务很重要。我们依靠商业秘密和机密知识来保护我们的技术，尤其是在我们认为专利保护不合适或无法获得的情况下。然而，商业秘密和机密知识很难保护，美国、欧盟和其他地方的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。我们寻求保护我们的专有商业秘密和机密知识，部分方式是与我们的现任和前任雇员、顾问、承包商、外部科学合作者和其他顾问签订保密协议。然而，我们无法保证我们已与可能拥有或已经获得我们的商业秘密或机密专门知识的每一方订立此类协议，或此类协议将充分保护我们的专有商业秘密和机密专门知识。我们的现任或前任雇员、顾问、承包商、外部科学合作者和其他顾问可能会接触并无意或故意披露我们的机密信息，包括向竞争对手披露。我们的保密协议可能会被这些个人违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违反。强制执行第三方非法获得并正在非法使用商业秘密和机密专有技术的索赔，费用昂贵且耗时，结果难以预测。未能获得或维护商业秘密和机密专有技术贸易保护可能会对我们的竞争业务地位产生不利影响。此外，我们的竞争对手和其他第三方可能会独立开发等效的知识、方法和专有技术，甚至可能就此申请专利保护。如果成功获得此类专利

保护，我们的竞争对手可能会限制我们如何使用我们的商业秘密和机密知识，这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

如果我们或我们的许可方侵犯、盗用或以其他方式侵犯第三方的知识产权，我们可能会面临成本增加或我们可能无法将我们的候选产品商业化。

我们的商业成功取决于我们在不侵犯、盗用或以其他方式侵犯第三方的专有权利和知识产权的情况下开发、制造、营销、销售和分销我们的候选产品以及使用我们的专有技术的能力。生物技术和制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的诉讼广泛而复杂。第三方可能会指控我们的雇员、顾问、独立承包商或许可人错误地使用或披露商业秘密，而我们侵犯、正在侵犯或将侵犯第三方的所有权的风险，因为在我们进行研究的领域中，欧盟、美国和世界其他地方存在属于第三方的专利和未决申请。由于专利申请需要数年时间才能完成，因此目前可能会有我们不知道的未决申请，这可能会导致随后发布的专利涵盖我们的候选产品和技术的开发生产、制造、商业化或使用。此外，我们的候选产品的开发生产、制造、商业化或使用可能侵犯我们不知道的现有专利。即使我们认为此类侵权主张毫无根据，有管辖权的法院也可以认定这些第三方专利是有效的、可执行的和侵权的，这可能会对我们将候选产品和技术商业化的能力产生重大不利影响。为了在联邦法院成功挑战任何此类美国专利的有效性，我们需要克服有效性推定。由于这一负担很重，要求我们就任何此类美国专利权利要求的无效性提出明确和令人信服的证据，因此无法保证有管辖权的法院将使任何此类美国专利的权利要求无效。即使我们成功地为此类索赔进行了辩护，诉讼也可能会非常耗时，并导致大量成本，并分散管理层的注意力。

如果我们被发现侵犯了第三方的有效和可执行的知识产权，我们可能会被要求：

上述任何情况都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

我们收到了第三方提供的专有信息和专有技术。此外，我们的许多员工此前曾受雇于其他生物技术或制药公司。尽管我们努力确保我们的雇员、顾问和顾问不会在他们的工作中为我们使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到声称我们或这些个人使用或披露了任何此类个人现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息的索赔。我们可能会在未来受到所有权纠纷的影响，例如，顾问或参与开发我们的候选产品的其他人的义务冲突。我们还可能受到前雇员、顾问、顾问或其他第三方对我们的专利或其他知识产权拥有所有权权益的索赔。为了抗辩这些索赔，可能需要进行诉讼。如果我们未能为任何此类索赔进行辩护，除了支付金钱损失外，我们可能会失去宝贵的知识产权或人员，这可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响，并分散我们的管理层和员工的注意力。

知识产权诉讼或诉讼可能导致我们花费大量资源，并分散我们的人员对其正常职责的注意力。

如果我们被授予涵盖我们的候选产品的任何专利，竞争对手可能会侵犯这些专利或我们的许可合作伙伴的专利。但是，我们可能没有资源来可靠地检测侵犯知识产权的行为，即使我们检测到了侵权行为，也可能无法追踪侵权的源头，或者维护我们的权利。我们可能需要诉诸诉讼来强制执行我们的知识产权，包括向我们（如果有的话）或我们的许可人颁发的任何专利。如果竞争对手或其他第三方提交专利申请，声称也是我们发明的技术，为了保护我们的权利，我们可能不得不参加欧洲专利局、美国专利商标局或其他司法管辖区的专利当局或法院进行的昂贵且耗时的反对程序，结果不确定，并可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

此外，我们的成功部分取决于避免侵犯其他方的专利和其他知识产权，以及避免违反与我们的技术和产品有关的任何许可。在美国，近几年提交的专利申请在18个月内是保密的，而较早的申请要到专利问题才会公布。因此，避免专利侵权可能很困难，我们可能会无意中侵犯第三方专利或所有权。反制侵权或

未经授权的使用索赔或针对此类索赔和挑战进行辩护可能既昂贵又耗时。此外，可能会公布聆讯、动议或其他临时程序或发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。

即使以有利于我们的方式解决，与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序可能会导致我们产生大量费用，并可能分散我们的技术和管理人员对其正常责任的注意力。此类诉讼或诉讼可能会大幅增加我们的经营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、商业化或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行这类诉讼或诉讼。我们的一些竞争对手可能能够比我们更有效地承受这类诉讼或诉讼的成本，因为他们拥有更多的财务资源和更成熟和发达的知识产权组合。专利诉讼或其他程序的发起和继续产生的不确定性可能对我们为业务活动提供资金和在市场上竞争的能力产生重大不利影响。

获得和维持我们的专利保护取决于遵守政府专利机构规定的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不遵守这些要求，我们的专利保护可能会减少或消除。

关于专利和/或申请的定期维持费、续期费、年金费和各种其他政府费用将在我们的许可专利和/或申请以及我们未来可能拥有的任何专利权的整个生命周期内到期支付给各种专利机构。专利代理机构还要求在专利申请过程中遵守若干程序性费用支付和其他类似规定。在很多情况下，不经意的失误可以通过缴纳滞纳金或按照适用规则采取其他方式来治愈。但是，也存在不遵守可导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区专利权部分或全部丧失的情况。在这种情况下，我们可能无法阻止潜在竞争对手进入市场，这种情况可能会对我们的业务产生重大不利影响。

我们可能无法通过收购和许可成功获得我们可能开发的任何候选产品的必要权利。

许多制药公司、生物技术公司和学术机构正在与我们竞争，并提交可能与我们的业务相关的专利申请。如果颁发给第三方的专利包含涵盖我们的候选产品或其制造或与我们的开发计划相关的用途或化验的有效权利要求，为了避免侵犯这些专利，我们可能会被要求或认为谨慎地获得这些专利的许可或开发或获得替代技术。然而，我们可能无法获得此类许可，或以其他方式从第三方获得或许可我们认定为我们可能开发的候选产品所必需的任何组合物、使用方法、工艺或其他知识产权。第三方知识产权的许可或收购是一个竞争性领域，几家更成熟的公司可能会采取战略，许可或收购我们认为有吸引力或必要的第三方知识产权。这些老牌公司由于其规模、资本资源以及更大的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。此外，认为我们是竞争对手的公司可能不愿意将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以允许我们从投资中获得适当回报或根本无法获得许可或获得第三方知识产权的条款。如果我们无法成功获得所需的第三方知识产权的权利或维持我们拥有的现有知识产权，我们可能不得不放弃开发相关程序或候选产品。

此外，如果向第三方颁发的专利涵盖了我们的产品候选者或其制造或与我们的技术或产品候选者相关的用途或化验，而我们无法获得此类专利的许可，那么我们可能无法将此类技术或产品候选者商业化，除非我们开发出非侵权的替代方案或成功地进行诉讼以使该专利无效或与专利持有人达成许可安排。任何这样的诉讼都会耗费时间和成本，结果也不会得到保证。我们无法确定我们是否能够以商业上合理的条款（如果有的话）与专利持有人签订许可协议。无论哪种情况，我们的业务前景都可能受到重大不利影响。

知识产权并不一定能解决我们竞争优势面临的所有潜在风险。

我们的知识产权提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权有局限性，可能无法充分保护我们的业务或允许我们保持竞争优势。例如：

如果发生任何这些事件，它们可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

与我们的业务和行业相关的风险

我们与医疗保健专业人员、机构提供者、主要调查人员、顾问、客户和第三方付款人的关系正在并将继续直接和间接地受到有关医疗保健欺诈和滥用、虚假索赔、商业化支出跟踪和披露以及健康信息隐私和安全的法律法规的约束。如果我们不能遵守或没有完全遵守这些法律，我们可能会面临处罚，包括但不限于民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在政府资助的医疗保健计划之外以及我们的业务被削减或重组。

尽管我们目前没有任何产品上市，但我们的业务运营和活动可能会直接或间接受到有关医疗保健欺诈和滥用、虚假索赔、商业化支出跟踪和披露以及健康信息隐私和安全的各种法律法规的约束。如果我们从FDA或类似的其他监管机构获得对我们的任何候选产品的批准，并开始在这些产品获得批准的地区将这些产品商业化，我们在这些法律下的潜在风险将显着增加，我们与遵守这些法律相关的成本也可能增加。除其他外，这些法律可能会影响我们目前与主要调查人员和研究对象的活动，以及提议的和未来的销售、营销和教育计划。

可能影响我们经营能力的法律包括但不限于：

《平价医疗法案》除其他外，将联邦反回扣法规和刑事医疗欺诈法规的意图标准修改为更严格的标准，使个人或实体不再需要实际了解该法规或违反该法规的具体意图。此外，《平价医疗法案》编纂了判例法，即包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务在内的索赔构成《联邦虚假索赔法》所指的虚假或欺诈性索赔。

努力确保我们的业务安排将遵守适用的医疗保健法律可能会涉及大量成本。政府和执法当局可能会得出结论，我们的商业行为可能不符合当前或未来的法规、法规、指南或判例法解释适用的欺诈和滥用行为或其他医疗保健法律法规。如果我们无法遵守或没有完全遵守这些法律，我们可能会面临处罚，包括但不限于民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在政府资助的医疗保健计划之外，例如医疗保险和医疗补助、非法所得、声誉损害、根据公司诚信协议或类似协议的额外监督和报告义务，以解决有关不遵守适用法律法规的指控，以及我们业务的缩减或重组，如果获得批准，其中任何一项都可能对我们销售产品的能力产生不利影响，并对我们的财务业绩产生不利影响。虽然有效的合规计划可以降低违反这些法律法规的调查和起诉风险，但这些风险并不能完全消除。因涉嫌或涉嫌违规而对我们采取的任何行动都可能导致我们产生大量法律费用，并可能转移管理层对我们业务运营的注意力，即使我们的辩护是成功的。如果我们希望与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，我们可能会在金钱、时间和资源方面付出高昂的代价，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

此外，我们的任何候选产品在美国境外的监管批准和商业化也可能使我们受到上述医疗保健法的外国等同法律以及其他外国法律的约束。

快速的技术变革可能会使我们的候选产品或技术过时。

制药技术和产品受到快速而重大的技术变革。我们预计我们的竞争对手和医生将开发新的技术、方案和产品，这可能会使我们的候选产品和药物配方技术失去竞争力或过时。我们的竞争对手和医生的产品、方案和技术可能比我们开发的产品、候选产品和药物配方技术更有效。因此，在我们收回与其开发相关的费用或实现任何商业化产品的收入之前，我们的候选产品可能已经过时。我们知道其他制药公司正在开发竞争技术，这可能会使我们的候选产品过时，这将对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

我们的业务可能会受到与国际业务相关的经济、政治、监管和其他风险的影响。

我们的业务受到与在国际上开展业务相关的风险的影响。我们的许多供应商以及合作和临床试验关系位于不同的国家。因此，我们未来的成果可能受到多种因素的损害，包括但不限于：

如果我们没有在我们宣布和预期的时间范围内实现我们预计的发展目标，我们的产品的商业化可能会被推迟，因此，我们的股价可能会下跌。

我们不时估计各种科学、临床、监管和其他产品开发目标的预期完成的时间，我们有时将其称为里程碑。这些里程碑可能包括开始或完成科学研究和临床试验以及提交监管文件。我们可能会不时地公开宣布其中一些里程碑的预期时间。所有这些里程碑都是并将基于许多假设。与我们的估计相比，这些里程碑的实际时间可能会有很大差异，在某些情况下，原因超出了我们的控制范围。如果我们没有达到公开宣布的这些里程碑，或者根本没有达到，我们产品的商业化可能会被推迟或永远不会实现，因此，我们的股价可能会下跌。

与法律合规事项相关的风险

由于我们和我们的供应商受环境、健康和安全法律法规的约束，我们可能会面临与合规或补救活动相关的强制执行、责任和大量费用，这可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

我们的运营，包括我们的研究、开发、测试和制造活动，受到众多环境、健康和安全法律法规以及可能的许可义务的约束。这些法律和法规，包括任何许可义务，除其他外，管辖危险材料和生物材料（货物和物质）、化学品、生物材料和生物技术的受控使用、储存、处理、释放和处置以及维持登记处。我们的业务产生危险废物产品。我们与获得许可的第三方就这些材料、物质和废物的处置签订合同。除了遵守适用的法规，我们可能无法完全消除这些材料的污染或伤害风险。如果因使用任何危险材料而造成污染或伤害，我们可能会对由此造成的任何损害承担责任。我们还可能因未能遵守所有这些法律、法规和相关合规活动而产生与民事、行政和/或刑事罚款和处罚相关的重大成本。

与我们签约生产候选产品的第三方也受这些及其他环境、健康和安全法律法规的约束。他们根据这些法律法规产生的责任或任何违反这些法律法规的行为可能导致巨额成本、巨额行政、民事和/或刑事罚款、计量和/或制裁，或在某些情况下导致运营中断，其中任何一项都可能对我们的业务和财务状况产生不利影响，尤其是在我们无法及时找到替代供应商的情况下。

美国、欧洲和其他地方的监管和立法机构继续关注与气候变化、温室气体排放、碳税和可持续制造业相关的环境政策，以及人权和公平事项，并就上述内容进行披露，其中许多政策可能是模棱两可、不一致、动态的或相互冲突的。我们预计将经历与此类新的或不断变化的法律或监管要求、当前和未来的环境、健康和/或安全合规、补救义务和/或计量义务相关的更多限制、合规成本、法律成本和费用，在这种情况下，我们的生产和开发工作可能会中断或延迟，我们的财务状况和经营业绩可能会受到重大不利影响。此外，遵守任何此类法律或监管要求可能需要我们在这些事项上投入大量时间和注意力。此外，如果这些法律法规的解释或适用方式与我们的做法不一致，我们可能会受到处罚或潜在的诉讼。

我们、我们的员工、承包商、主要调查员、CRO、顾问、代理、供应商和合作伙伴可能会从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

我们面临的风险是，我们、我们的员工、承包商、主要调查员、CRO、顾问、代理、供应商和合作伙伴可能会从事欺诈行为或其他非法活动。这些当事方的不当行为可能包括故意、鲁莽和疏忽的行为或未经授权的活动，这些行为违反（其中包括）FDA和类似当局的法律要求或其他要求，包括那些要求向这些当局报告真实、完整和准确信息的法律；（ii）制造标准；（iii）数据隐私、安全、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规；或（iv）要求报告真实、完整和准确的财务信息和数据的法律。特别是，我们的业务活动可能会受到FCPA和其他相关国家的反贿赂或反腐败法律、法规或规则的约束，包括英国《反贿赂法》。FCPA一般禁止向非美国政府官员提供、承诺、给予或授权他人直接或间接给予任何有价值的东西，以影响官方行动，或以其他方式获得或保留业务。FCPA还要求上市公司制作和保存准确、公平地反映公司交易的账簿和记录，并设计和维护适当的内部会计控制制度。我们的业务受到严格监管，因此涉及与包括非美国政府官员在内的公职人员的重大互动。此外，在许多其他国家，开药的医疗保健提供者（直接或间接）受雇于其政府，而药品的购买者是政府实体；因此，我们与这些开药者和购买者的交易受到《反海外腐败法》的监管，但不限于《反海外腐败法》。近期SEC和司法部也加大了对制药公司的FCPA执法活动。

医疗保健行业的销售、商业化和商业安排通常受到旨在防止欺诈、不当行为、贿赂（例如回扣）、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止范围广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他业务安排。受这些法律法规约束的活动还可能涉及对临床试验过程中获得的信息的不当使用或虚假陈述，或在我们的非临床研究或临床试验中创建欺诈性数据，这可能导致强制执行和/或制裁，并对我们的声誉造成严重损害。

此外，我们受到对某些国家、个人、团体、实体、项目和/或活动的贸易和经济制裁和禁运，以及对我们的活动适用于美国和其他相关国家的出口管制条例。

无法确定我们的所有员工、代理人、承包商、主要调查员、CRO、顾问、供应商或（其他）合作者，或我们关联公司的员工，将遵守所有适用的法律法规，特别是考虑到这些法律的高度复杂性。并非总是能够识别和阻止这些方和其他第三方的不当行为，我们为检测和防止这种活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律或法规而导致的政府调查或其他行动、索赔或诉讼的影响。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功捍卫自己或维护我们的权利，这些行动可能会导致，除其他外，巨额行政、民事和刑事罚款、非法所得以及其他制裁、补救措施或后果，例如关闭我们的设施、被排除在参与联邦医疗保健计划（包括医疗保险和医疗补助）之外、诚信和合规监督和报告义务，以及禁止我们开展业务。任何此类违规行为和后果都可能对我们的声誉、我们的品牌、我们的国际扩张努力、我们吸引和留住员工的能力以及我们的业务、前景、经营业绩和财务状况造成重大损害。

与我们的普通股和我们的公众公司地位相关的风险

我们普通股的活跃交易市场可能无法持续。如果不能保持活跃的交易市场，投资者可能无法以或高于发行价格转售其股份，我们未来筹集资金的能力可能会受到损害。

尽管我们的普通股在纳斯达克上市交易，但我们的股票可能无法保持活跃的交易市场。如果我们的普通股没有保持一个活跃的市场，你可能很难卖出你购买的股票而不压低股票的市场价格或根本没有。不活跃的交易市场也可能削弱我们通过出售股票筹集资金以继续为运营提供资金的能力，并可能削弱我们通过使用我们的股票作为对价来收购其他公司或技术的能力。

我们普通股的所有权集中，你们的利益可能与我们重要股东的利益发生冲突。

截至2025年4月1日，我们的重要股东实益拥有普通股，约占我们已发行普通股的56.41%。有关我们重要股东的更多信息，请参阅“项目7。大股东及关联方交易— A.大股东。”

这些重要股东过去经常采取类似的立场，并对需要我们的股东或董事会批准的事项施加影响。他们可能在未来联合或独立行事，并将继续能够对需要我们的股东或我们的董事会批准的事项的结果施加重大影响，包括但不限于批准重大交易。他们的利益可能与其他股东的利益不同。除其他后果外，这种集中

所有权可能会产生延迟或阻止控制权变更的效果，因此可能会对我们普通股的市场价格产生负面影响。

我们目前不打算为我们的证券支付股息，因此，您实现投资回报的能力将取决于我们普通股价格的升值。此外，任何股息分配都必须符合荷兰法律适用的规则和限制。

自我们成立以来，我们没有就我们的普通股宣布或支付任何现金股息，目前也不打算在可预见的未来就我们的普通股支付现金股息。我们预计将保留我们的运营所产生的所有收益（如果有的话），以促进我们业务的发展和增长。因此，在可预见的未来，您不太可能从您的普通股中获得任何股息，而对我们普通股的投资是否成功将取决于我们未来价值的任何升值。因此，投资者可能需要在价格升值后出售其持有的全部或部分普通股，这可能永远不会发生，作为实现其投资未来收益的唯一途径。我们无法保证我们的普通股会升值，甚至无法维持我们的股东购买我们普通股的价格。寻求现金分红的投资者不应购买普通股。

根据荷兰法律，我们只能在我们的股东权益（eigen vermogen）超过已缴足和征召的股本加上荷兰法律或我们的公司章程所要求维持的储备的总和以及（如果涉及利润分配）在我们的股东大会通过我们的法定年度账目后（似乎允许此类分配），才能从我们的储备中支付股息和其他分配。根据这些限制，任何未来决定从我们的储备中支付股息或其他分配将由董事会酌情决定，并将取决于许多因素，包括我们的经营业绩、收益、现金流、财务状况、未来前景、合同限制、资本投资要求、适用法律施加的限制以及董事会认为相关的其他因素。

根据我们的组织章程，我们的董事会可能会决定，我们通过的法定年度账目中显示的全部或部分利润将被添加到我们的储备中。在保留任何此类利润后，任何剩余利润将根据我们董事会的提议由股东大会支配，以分配我们的普通股，但须遵守荷兰法律的适用限制。根据荷兰法律的某些要求和适用限制，我们的董事会被允许在未经股东大会批准的情况下宣派中期股息。股息及其他分派应不迟于董事会确定的日期支付。对自该等股息或分派开始支付之日起五年内未作出的股息和其他分派的索赔将失效，任何该等金额将被视为没收给我们（verjaring）。

此外，汇率波动可能会影响我们能够分配的欧元金额，以及我们的股东在支付现金股息或我们宣布并以欧元支付的其他分配（如果有）时收到的美元金额。这些因素可能会损害我们普通股的价值，进而损害持有者从出售我们普通股中获得的美元收益。

我们在使用我们手头的现金方面拥有广泛的自由裁量权，可能会以您不同意的方式以及可能不会为您的投资带来回报的方式进行投资或支出。

截至2024年12月31日，我们拥有2.807亿欧元的现金和现金等价物。我们的管理层在使用这些现金方面拥有广泛的自由裁量权，可能会以不会改善我们的经营业绩或提高我们普通股价值的方式使用这些现金。您将没有机会影响我们关于如何使用我们手头现金的决定。我们的管理层未能有效运用这些资金可能会导致财务损失，这可能会损害我们的业务，导致我们普通股的价格下降，并延迟我们的候选产品的开发。在其使用之前，我们可能会以不产生收入或失去价值的方式投资我们手头的现金。

我们的很大一部分普通股可能会在不久的将来被出售到公开市场，这可能会导致我们普通股的市场价格大幅下降，即使我们的业务做得很好。

我们的普通股的市场价格可能会因为在市场上大量出售我们的普通股或认为这些出售可能发生而下降。这些出售，或这些出售可能发生的可能性，也可能使我们在未来以我们认为适当的时间和价格出售股本证券变得更加困难。

截至2025年4月1日，我们共有54,493，142股已发行普通股。如果我们的现有股东在公开市场上出售大量普通股，或市场认为可能发生此类出售，我们普通股的市场价格和我们未来通过发行股本证券筹集资金的能力可能会受到不利影响。

我们没有义务，也没有遵守荷兰公司治理准则的所有最佳实践条款。

我们受制于荷兰公司治理准则，或DCGC。DCGC包含关于公司治理的原则和最佳实践条款，这些条款规范了董事会与股东大会之间的关系以及财务报告、审计师、披露、合规和执行标准方面的事项。DCGC基于“遵守或解释”原则。因此，公司被要求在其在荷兰提交的年度报告中披露它们是否遵守DCGC的规定。如果它们不符合这些规定（例如，因为有冲突的纳斯达克要求），则要求该公司给出此类不符合规定的原因。DCGC适用于在政府认可的证券交易所上市的荷兰公司，无论是在荷兰还是在其他地方，包括纳斯达克。我们没有遵守DCGC的所有最佳实践规定。这可能会影响你的

作为股东的权利，而您在完全遵守DCGC的荷兰公司中可能无法获得与股东同等水平的保护。

作为一家外国私人发行人，我们被允许在与公司治理事项相关的某些母国实践中采用与纳斯达克公司治理上市标准存在重大差异的做法。与我们完全遵守纳斯达克公司治理上市标准时相比，这些做法可能会为股东提供更少的保护。

我们是SEC规则和规定中定义的“外国私人发行人”。《纳斯达克上市规则》在公司治理要求中包含某些便利条件，允许外国私营发行人遵循“母国”公司治理惯例，以代替否则适用的纳斯达克公司治理标准。适用此类例外情况要求我们披露我们未遵循的纳斯达克上市规则，并对荷兰公司治理标准进行描述，包括那些根据我们确实遵循的DCGC代替相关的纳斯达克公司治理标准的上市规则。我们打算在某些方面继续遵循荷兰式公司治理实践，以代替纳斯达克的公司治理要求。

根据荷兰法律和普遍接受的商业惯例，我们的公司章程没有规定普遍适用于股东大会的法定人数要求。在这种程度上，我们的做法与纳斯达克上市规则第5620（c）条的要求有所不同，后者要求发行人在其章程中规定普遍适用的法定人数，并且该法定人数不得低于已发行的有表决权股票的三分之一。尽管我们必须向股东提供股东大会的议程和其他相关文件，但荷兰法律没有关于征集代理的监管制度，并且征集代理在荷兰不是普遍接受的商业惯例，因此我们的实践将与纳斯达克上市规则5620（b）的要求有所不同。在纳斯达克上市要求允许的情况下，我们还选择不遵守纳斯达克上市规则第5610条的要求，该条要求发行人在四个营业日内披露已授予董事和高级职员的任何对行为守则的放弃。此外，对于与某些事件相关的证券发行，例如收购另一家公司的股份或资产、制定或修订基于股权的员工薪酬计划、我们的控制权变更和某些私募，我们已选择不参与股东批准要求，这已包含在纳斯达克上市规则中。在这种程度上，我们的做法与纳斯达克规则5635的要求有所不同，后者通常要求发行人就此类事件发行证券获得股东批准。因此，对于受这些纳斯达克要求约束的公司股东，您可能无法获得相同的保护。

我们是一家外国私人发行人，因此，我们不受美国代理规则的约束，并受到《交易法》报告义务的约束，在某种程度上，这些义务比美国国内上市公司的报告更宽松、更不频繁。

我们根据《交易法》报告为具有外国私人发行人地位的非美国公司。由于我们符合《交易法》规定的外国私人发行人资格，我们可豁免遵守《交易法》适用于美国国内上市公司的某些条款，包括（i）《交易法》中关于根据《交易法》注册的证券的代理、同意或授权的征集条款，（ii）《交易法》中要求内部人员公开报告其股票所有权和交易活动以及从短时间内进行的交易获利的内部人员的责任的条款，以及（iii）《交易法》中要求在发生特定重大事件时向SEC提交包含未经审计的财务和其他特定信息的10-Q表格年度报告或8-K表格当前报告的规则。此外，外国私营发行人在每个财政年度结束后的四个月内不需要以20-F表格提交年度报告，而非加速申报人的美国国内发行人则需要在每个财政年度结束后的90天内以10-K表格提交年度报告。外国私营发行人也不受《公平披露条例》的约束，该条例旨在防止发行人对重大信息进行选择性披露。由于上述情况，您可能无法为非外国私人发行人的公司的股东提供同样的保护。

我们可能会在未来失去我们的外国私人发行人地位，这可能会导致显着的额外成本和费用。

虽然我们目前有资格成为外国私人发行人，但外国私人发行人地位的确定是每年在发行人最近完成的第二财季的最后一个工作日进行的。未来，如果我们未能满足在相关确定日期维持我们的外国私人发行人地位所必需的要求，我们将失去我们的外国私人发行人地位。例如，如果我们超过50%的证券由美国居民持有，而我们的董事或执行官中超过50%是美国居民或公民，我们可能会失去我们的外国私人发行人地位。

根据美国证券法，我们作为美国国内发行人所承担的监管和合规成本可能大大高于我们作为外国私人发行人所承担的成本。如果我们不是外国私人发行人，我们将被要求向SEC提交关于美国国内发行人表格的定期报告和注册声明，这些表格在某些方面比外国私人发行人可用的表格更加详细和广泛。根据SEC现行规则，我们将被要求按照美国公认会计原则，即美国公认会计原则，而不是国际会计准则理事会发布的国际财务报告准则编制财务报表。将我们的财务报表转换为美国公认会计原则将涉及大量时间和成本，我们仍将被要求按照荷兰法律要求的欧盟采用的国际财务报告准则编制财务报表。此外，我们可能会失去依赖美国证券交易所某些公司治理要求的豁免的能力，这些豁免可供外国私人发行人使用，例如上述那些，以及与征集代理相关的程序要求的豁免。

受荷兰公司法约束的公司的股东权利在重大方面不同于在美国注册成立的公司的股东权利。

我们的公司事务受我们的公司章程、我们的内部规则和政策以及荷兰法律管辖。无法保证荷兰法律未来不会发生变化，或将以美国公司法原则所赋予的类似方式保护股东，这可能会对我们股东的权利产生不利影响。股东的权利和我们董事会成员的责任在许多方面不同于受美国司法管辖区法律管辖的公司的股东和董事会的权利和义务。特别是，根据荷兰法律，董事会成员必须为公司的利益和业务的可持续成功行事，旨在创造长期价值，同时考虑到公司员工、客户、股东和公司其他利益相关者的利益，在所有情况下都应适当遵守合理和公平的原则。有可能这些利益相关者中的一些人会有不同于你作为股东的利益或除此之外的利益。

荷兰公司法和我们的公司章程包含或可能包含可能阻止、延迟或阻止收购企图的条款，这可能会对我们普通股的价格产生不利影响。

根据荷兰法律，在荷兰法律和荷兰判例法规定的范围内，各种保护措施是可能的，也是允许的。

在这方面，我们《公司章程》的某些条款可能会使第三方更难获得我们的控制权或使我们的董事会组成发生变化。其中包括：

此外，荷兰法律允许我们的董事交错的多年任期，因此，在任何一年中，只有我们的部分董事可能会受到任命或重新任命。

此外，根据DCGC，有权将某一项目列入我们股东大会议程或要求召开股东大会的股东，在征询我们董事会意见后才能行使这些权利。如果行使这些权利可能导致我们的战略发生变化（例如，通过解雇我们的一名或多名董事），我们的董事会必须有机会援引最多180天的合理期限来回应股东的意图。如果被援引，我们的董事会必须利用这样的回复期进行进一步审议和建设性磋商，无论如何与相关股东并探索替代方案。在响应时间结束时，我们的董事会将向我们的股东大会报告此次咨询和对替代方案的探索。响应期只可在任何特定的股东大会上援引一次，并且不适用于（i）先前已援引过响应期或法定冷静期（如下文所讨论）的事项，或（ii）股东因公开竞标成功而持有我们已发行股本至少75%的情况。

面对股东激进主义或敌意收购的荷兰冷静期。

当股东利用其将项目添加到股东大会议程的权利或要求召开股东大会的权利，提出我们的股东大会议程项目以解聘、暂停或任命一名或多名董事（或修订《公司章程》中有关该等事项的任何条款）或在未经我们支持的情况下提出或宣布对我们公司的公开要约时，我们的董事会可以援引长达250天的冷静期，但在每种情况下，我们的董事会认为此类提议或要约与我们公司及其业务的利益存在重大冲突。在冷静期内，除董事会提议外，我们的股东大会不能解聘、暂停或任命董事（或修改《公司章程》中有关该等事项的规定）。

在冷静期内，我们的董事会必须收集审慎决策过程所需的所有相关信息，并至少与在冷静期被调用时代表我们已发行股本3%或更多的股东以及我们的荷兰劳资委员会（如果我们或在某些情况下，我们的任何子公司都会有）进行协商。这些利益相关者在此类磋商期间发表的正式声明必须在我们的网站上发布，只要这些利益相关者已批准该发布。最终，在冷静期最后一天之后的一周，我们的董事会必须在我们的网站上发布一份关于其政策和冷静期事务处理的报告。这份报告必须留在我们的办公室，供股东和其他根据荷兰法律拥有会议权利的人查阅，并且必须提交给下一次股东大会讨论。代表我们已发行股本至少3%的股东可向阿姆斯特丹上诉法院企业商会或

企业商会（Ondernemingskamer）提前结束冷静期。如果股东能够证明：企业商会必须裁定支持该请求：

•我们的董事会，鉴于援引冷静期时手头的情况，无法合理地得出结论，相关提议或敌意要约与我们公司及其业务的利益构成重大冲突；

•我们的董事会不能合理地认为，冷静期的延续将有助于谨慎的决策；或者

•其他防御措施，与冷静期具有相同的目的、性质和范围，已在冷静期内启动，此后未应相关股东的要求在合理期限内终止或暂停（即不‘叠加’防御措施）。

股东可能无法行使优先认购权，因此可能会在未来发行普通股或授予认购股份的权利时遭遇大幅稀释。

在发行我们的普通股或授予普通股认购权的情况下，除某些例外情况外，每个股东将拥有按该持有人所持普通股总面值比例的按比例优先购买权。这些优先购买权可以通过股东大会的决议或由股东大会指定的其他法人团体加以限制或排除。我们的董事会获授权在我们转换为荷兰公众有限责任公司（naamloze vennootschap）后的五年期间内，不时发行股份或授予认购不超过我们法定股本的股份的权利，并限制或排除与此相关的优先购买权。这可能会导致现有股东在我们的权益被大幅稀释。

美国投资者可能难以对我们公司以及董事和/或高级管理人员执行民事责任。

我们是根据荷兰的法律组织和存在的。因此，根据荷兰国际私法，源自荷兰公司法和我们的公司章程的我们的股东相对于公司的权利和义务，以及我们的高级职员（functionarissen）（包括我们的董事和执行官）的民事责任在某些方面受荷兰法律管辖。

我们不是美国的居民，我们的军官也可能不都是美国的居民。因此，根据对我们和/或我们的官员提起的诉讼的主题，美国法院可能没有管辖权。如果荷兰法院对这类诉讼具有管辖权，该法院将适用荷兰程序法和荷兰国际私法来确定适用于该诉讼的法律。根据相关诉讼的标的，荷兰主管法院可以适用美国法律以外的其他法律。

此外，针对非美国居民的程序送达原则上（例如没有有效的住所选择）可以不在美国生效。

此外，我们的大部分资产位于美国境外。在本年度报告之日，（i）美国和荷兰之间没有生效的关于民事和商事事项中除仲裁裁决外的判决相互承认和执行的条约，以及（ii）《关于选择法院协议的海牙公约》（2005年）和《海牙判决公约》（2019年）均已对荷兰生效，但尚未对美国生效。因此，美国法院作出的判决不会自动得到荷兰主管法院的承认和执行。但是，如果某人获得了美国法院作出的根据美国法律可强制执行的判决，并向荷兰主管法院提出索赔，荷兰法院原则上将给予该美国判决具有约束力，前提是（i）美国法院的管辖权是基于根据国际标准普遍可接受的管辖权理由，（ii）美国法院的判决是在符合荷兰适当司法标准的法律程序中作出的，包括充分的保障措施（behoorlijke rechtspleging），（iii）该美国判决的约束力不违反荷兰公共秩序（openbare orde），以及（iv）美国法院的判决与荷兰法院在同一当事人之间作出的裁决，或与外国法院在涉及同一主题且基于同一原因的争议中同一当事人之间先前作出的裁决并不矛盾，前提是先前的决定有资格在荷兰获得承认。即使美国的这种判决被赋予了具有约束力的效力，但是，如果美国的判决不能或不再具有正式可执行性，基于该判决的索赔仍然可能被驳回。此外，如果美国的判决不是最终判决（例如在可以上诉或未决的情况下），荷兰主管法院可以推迟承认，直到美国的判决将成为最终判决，在美国的判决将成为最终判决后可以再次要求承认的谅解下拒绝承认，或将担保张贴作为承认的条件。

荷兰主管法院可以拒绝承认和执行惩罚性赔偿或其他裁决。此外，荷兰主管法院可以减少美国法院授予的损害赔偿数额，并仅在赔偿实际损失或损害所必需的范围内承认损害赔偿。最后，可能还有其他具体情况，包括根据反抵制规则和条例，荷兰法律禁止承认和执行美国的判决。美国投资者可能无法或遇到困难，执行在美国法院获得的针对我们或我们的官员的判决。

我们的公司章程指定特定法院作为我们的股东可能发起的某些诉讼的专属法院，这可能会限制我们的股东就与我们或我们的董事、高级职员或雇员的纠纷获得有利的司法法院的能力。

我们的公司章程规定了一项联邦法院选择条款，规定在适用法律允许的最大范围内，任何声称根据《证券法》产生的诉讼因由的投诉的唯一和排他性法院应为美国联邦地区法院。原则上，我们的股东将受此安排的约束，但前提是我们的股东不能也不会被视为放弃遵守美国联邦证券法及其下的规则和条例。我们的联邦法院选择条款可能会限制股东在其认为有利于与我们或我们的董事、高级职员或雇员发生纠纷的司法法院提起索赔的能力，这可能会阻止对我们或我们的董事、高级职员或雇员提起诉讼，即使诉讼如果成功，可能会使我们的股东受益。此外，虽然特拉华州最高法院于2020年3月裁定，根据特拉华州法律，声称要求根据《证券法》向联邦法院提出索赔的联邦法院选择条款“表面上有效”，但其他法院，包括荷兰的主管法院和美国境内的其他法院，是否会执行我们的联邦法院选择条款存在不确定性。如果我们的联邦法院选择条款在诉讼中被发现不适用或无法执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区和/或在其他法院解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会对我们的经营业绩和财务状况产生不利影响。我们的联邦法院条款还可能对声称该条款不可执行或无效的我们的股东施加额外的诉讼费用。荷兰的主管法院和美国联邦地区法院也可能达成与其他法院不同的判决或结果，包括考虑诉讼的股东可能位于或将以其他方式选择提起诉讼的法院，并且此类判决可能比我们的股东或多或少对我们有利。

我们可能是一家被动的外国投资公司，或“PFIC”，这可能会对美国投资者造成不利的美国联邦所得税后果

根据经修订的1986年美国国内税收法典或该法典，我们将成为任何纳税年度的PFIC，其中，在对子公司适用某些透视规则后，（i）我们总收入的75%或更多由“被动收入”组成，或（ii）我们资产的平均季度价值的50%或更多由产生或为产生“被动收入”而持有的资产组成。被动收入一般包括股息、利息、某些非主动租金和特许权使用费以及资本利得。基于我们的业务性质、我们的财务报表、我们对收入性质和金额的预期以及我们的资产和活动，我们不认为我们在2024年是PFIC，我们预计在我们当前的纳税年度或在可预见的未来也不会成为PFIC。此外，我们可能直接或间接持有其他PFIC的股权。我们或我们的任何子公司是否将在2025年或未来任何一年成为PFIC是一个事实确定，必须在每个纳税年度结束时每年作出，因此具有重大的不确定性；因为确定一家公司是否为PFIC必须在每个纳税年度结束后每年作出，并将取决于我们的收入和资产的构成以及我们资产的市场价值，我们无法向您保证，我们不会成为当前或任何未来纳税年度的PFIC。因此，不能保证我们不会在2025年或任何未来的纳税年度成为PFIC。

如果我们是美国持有人（定义见“重大美国和荷兰所得税考虑因素——对美国持有人的重大美国联邦所得税考虑因素”）持有我们普通股的任何纳税年度的PFIC，即使我们不再满足PFIC地位的门槛要求，我们通常仍将在该美国持有人持有我们普通股的所有后续年度被视为该美国投资者的PFIC，除非某些例外情况适用。此类美国持有人可能会受到不利的美国联邦所得税后果的影响，包括（i）将处置的任何收益的全部或部分视为普通收入，（ii）对此类收益适用递延利息费用并收到某些股息，以及（iii）遵守某些报告要求。无法保证我们将提供信息，使投资者能够进行合格的选举基金选举，也称为量化宽松基金选举，如果我们被归类为PFIC，这可能会减轻美国联邦所得税的不利后果。

荷兰和欧洲的破产法与美国的破产法有很大不同，可能会给我们的股东提供比美国破产法更少的保护。

如果对我们发起任何破产程序，我们将受荷兰破产法的约束，其中包括（其中包括）欧洲议会和理事会2015年5月20日关于破产程序的条例（EU）2015/848。如果欧洲联盟另一成员国的法院确定我们的主要利益中心或COMI位于该成员国，该成员国的法院原则上将对针对我们发起的破产程序拥有管辖权，该成员国的破产法原则上将根据并受制于上述条例及其下颁布的规则，适用于我们。荷兰或欧洲联盟其他相关成员国（如适用）的破产法可能会为我们的股东提供比美国破产法下更少的保护，并使我们的股东更难追回他们根据美国破产法在清算中可能期望追回的金额。

一般风险因素

我们的内部计算机系统，或我们的临床研究人员、承包商或顾问使用的计算机系统，可能会出现故障或遭受安全漏洞。

尽管实施了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们的承包商和顾问的系统很容易受到网络攻击或入侵的损害，包括计算机黑客、外国政府、外国公司或竞争对手，或者可能因员工失误、渎职或其他破坏而被破坏。关键信息技术系统的崩溃、入侵、腐败、破坏或中断可能会对运营产生负面影响。如果我们的系统或我们的承包商或顾问的系统损坏、无法正常运行或无法使用，我们可能会产生大量维修或更换费用

它们，并且我们可能会遇到关键数据丢失以及我们执行关键职能的能力中断或延迟，这可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生不利影响。例如，临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显着增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞将导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会受到巨额罚款、处罚或其他责任，我们的候选产品的开发和商业化可能会被推迟，这可能对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。联邦、州和外国政府的一些要求还包括公司有义务将涉及个人身份信息的安全漏洞通知监管机构和/或个人，这可能是由于我们或我们的供应商、承包商或与我们建立战略关系的组织经历的漏洞造成的。即使我们可能与此类供应商、承包商或其他组织有合同保护，但与安全漏洞相关的通知和后续行动可能会影响我们的声誉并导致我们产生重大成本。任何未能防止或减轻安全漏洞或不当访问、使用、披露或以其他方式盗用我们的数据或消费者的个人数据的行为都可能导致根据州（例如，州违规通知和隐私法）、联邦（例如，1996年《健康保险流通和责任法案》（HIPAA）和《健康信息技术促进经济和临床健康法案》（HITECH法案））和国际法（例如，《GDPR》）承担重大责任。例如，受GDPR约束的影响个人数据的违规行为可能导致高达2000万欧元的罚款或高达上一财政年度全球年度总营业额的4%（以较高者为准），以及受影响个人的财务或非财务损失索赔。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会承担责任，我们的候选产品的进一步开发可能会被推迟。例如，我们的任何候选产品的临床试验数据丢失或损坏，例如已完成或正在进行的临床试验，可能会导致我们的营销批准工作延迟，并显着增加成本，以努力恢复或重现数据。

我们可能会从事战略交易，这可能会影响我们的流动性，增加我们的开支，并对我们的管理层造成重大干扰。

我们可能会考虑战略交易，例如收购公司、资产购买以及知识产权、产品或技术的外包或内部许可。任何未来的交易都可能增加我们的近期和长期支出，导致我们的股本证券（包括我们的普通股）的潜在稀释性发行，或产生债务、或有负债、摊销费用或在制品研发费用，其中任何一项都可能影响我们的财务状况、流动性和经营业绩。我们未来可能考虑的其他潜在交易包括各种业务安排，包括分拆、战略合作伙伴关系、合资企业、重组、资产剥离、业务合并和投资。这些交易可能永远不会成功，可能需要管理层投入大量时间和注意力。此外，我们未来可能收购的任何业务的整合可能会扰乱我们现有的业务，并且可能是一项复杂、风险和代价高昂的努力，我们可能永远无法实现预期的收益。因此，尽管无法保证我们将进行或成功完成上述性质的任何交易，但我们完成的任何交易都可能对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景产生重大不利影响。

我们普通股的交易价格一直是，而且将来可能是高度波动的，这可能会给我们普通股的持有者带来巨大损失。

我们的股价一直高度波动。此外，由于我们的公众持股量相对较小，我们的普通股的流动性可能低于拥有更广泛公众所有权的公司的普通股，并且我们的普通股交易量相对较小，这可能比我们的公众持股量更大时对我们普通股的市场价格产生更大的影响。我们普通股的市场价格可能会因应众多因素而大幅波动，其中许多因素超出我们的控制范围，包括但不限于：

此外，股票市场总体上经历了价格和数量的大幅波动，这些波动往往与受影响的特定公司的经营业绩无关或不成比例。无论我们的经营业绩如何，这些广阔的市场和行业因素都可能对我们普通股的市场价格造成重大损害。由于我们在单一行业运营，我们特别容易受到这些因素的影响，因为它们在一定程度上影响了我们的行业或我们的候选产品，或者在较小程度上影响了我们的市场。过去，证券集体诉讼往往是在公司股价波动时期后针对公司及其管理层发起的。这类诉讼可能会导致大量成本，并转移我们管理层的注意力和资源，还可能要求我们支付大量款项以满足判决或解决诉讼。

如果证券或行业分析师没有发表研究报告或发表关于我们业务的不准确或不利的研究报告，我们的普通股价格和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场部分取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果没有或很少有证券或行业分析师覆盖我们，我们普通股的交易价格可能会受到负面影响。如果覆盖我们的一位或多位分析师下调我们的普通股评级或发布关于我们业务的不正确或不利的研究，我们普通股的价格可能会下降。如果这些分析师中的一位或多位停止对我们的覆盖或未能定期发布关于我们的报告，或下调我们的普通股评级，对我们普通股的需求可能会减少，这可能会导致我们普通股的价格或交易量下降。

作为一家上市公司的要求可能会使我们的资源紧张，转移管理层的注意力，并影响我们吸引和留住合格董事会成员的能力。

作为一家上市公司，我们受《交易法》、《萨班斯-奥克斯利法案》和据此颁布的任何规则以及纳斯达克规则的报告要求的约束。这些规章制度的要求增加了我们的法律和财务合规成本，使一些活动更加困难、耗时或成本更高，并增加了对我们的系统和资源的需求。如果我们不再符合外国私人发行人的资格，我们还预计将产生显着更高的法律、会计和其他费用。

《萨班斯-奥克斯利法案》除其他外，要求我们保持有效的披露控制和程序以及财务报告的内部控制。为了维持并在需要时改进我们的披露控制和程序以及财务报告的内部控制以达到这一标准，需要大量资源和管理监督。我们可能需要雇用额外的会计、财务和其他人员，以配合我们继续努力遵守这些要求，我们的管理层和其他人员将继续投入大量时间来保持遵守这些要求。这些规则和规定也会使我们更难吸引和留住董事会中合格的独立成员。此外，这些规则和规定使我们获得董事和高级职员责任保险的难度更大，成本也更高。我们可能会被要求接受减少的承保范围，或者为获得承保范围而承担更高的成本。遵守上市公司报告要求的成本增加以及我们可能无法满足这些要求可能会对我们的运营、业务、财务状况或经营业绩产生重大不利影响。

如果我们对关键会计政策的估计或判断是基于发生变化或被证明不正确的假设，我们的经营业绩可能会低于证券分析师和投资者的预期，从而导致我们普通股的市场价格下跌。

按照国际财务报告准则编制财务报表要求管理层做出影响我们财务报表和附注中报告的金额的估计和假设。我们的估计基于历史经验和我们认为在当时情况下合理的各种其他假设，其结果构成对从其他来源不易看出的资产、负债、权益和费用的账面价值作出判断的基础。可能的是，解读、行业实践和指导可能会随着时间的推移而演变。如果我们的假设发生变化或实际情况与我们的假设不同，我们的经营业绩可能会受到不利影响，并可能低于证券分析师和投资者的预期，从而导致我们普通股的市场价格下跌。

我们的披露控制和程序可能无法防止或发现所有错误或欺诈行为。

我们设计我们的披露控制和程序是为了提供合理的保证，即我们根据《交易法》提交或提交的报告中必须披露的信息是积累并传达给管理层的，并在SEC规则和表格规定的时间段内记录、处理、汇总和报告。我们认为，任何披露控制和程序，无论构思和操作多么周密，都只能提供合理而非绝对的保证，以确保达到控制系统的目标。这些固有的限制包括以下现实：决策中的判断可能是错误的，并且可能因为简单的错误或错误而发生故障。此外，控制可以通过某些人的个人行为、两个或更多人的勾结或未经授权的超越控制来规避。因此，由于我们的控制系统固有的局限性，可能会发生由于错误或欺诈导致的错报而无法被发现。

项目4。有关公司的资料

我们是一家后期生物制药公司，专注于具有重大未满足需求的罕见疾病的创新疗法的开发和商业化，最初专注于血管性水肿和其他缓激肽介导的疾病。我们的第一个分子deucrictibant（以前称为PHA121或PHA-022121）是一种新型的口服小分子缓激肽B2受体拮抗剂，在研用于预防或治疗由缓激肽介导的血管性水肿引起的发作，包括遗传性血管性水肿（HAE）和由C1抑制剂缺乏（AAE-C1INH）引起的后天血管性水肿。Deucrictibant有可能通过改进现有药物的治疗特性并为患者提供优于当前护理标准的生活质量和易于给药的方式来解决未满足的医疗需求。我们相信deucrictibant有可能以口服疗法的便利性为HAE发作的预防性和按需治疗提供类似注射剂的疗效和安慰剂的耐受性。

HAE是一种罕见且可能危及生命的遗传性疾病，其症状包括手、脚、脸（嘴唇和舌头）、胃肠道、泌尿生殖区或气道出现虚弱且经常疼痛的肿胀。攻击在频率、位置、时间和严重程度上都是不可预测的，有多种类型的触发器。根据科学出版物，患者每年平均经历14次发作，一半的患者一生中至少经历一次可能危及生命的气道发作。气道发作特别危险，会导致窒息。如果不治疗，发作可能会持续多天，而且通常是痛苦的，导致多个病假甚至住院。根据HAE国际的数据，截至2014年10月，HAE在全球范围内影响的个体比例为1：30,000到1：80,000，即美国至少有7,000名患者，欧盟至少有15,000名患者。

AAE-C1INH是一种罕见的疾病，估计患病率约为1：50万患者。该病表现为由于对激肽释放酶/激肽系统控制不足而发生的不可预测的肿胀发作，导致过多的缓激肽形成。这些肿胀的发作可能会使人虚弱、痛苦，甚至致命，类似于HAE。然而，AAE-C1INH是由诸如淋巴组织增生性疾病、浆细胞恶液质或自身免疫性疾病等潜在疾病引起的，其发生要么是由于经典补体通路的激活而消耗了C1-抑制剂，要么是由于自身抗体的中和。没有可用于治疗或预防AAE-C1INH的批准药物。

缓激肽介导的血管渗漏和通过激活其缓激肽B2受体形成的血管性水肿参与各种类型的血管性水肿（遗传性或后天），具有不同的潜在发病机制。缓激肽B2受体抑制是一种临床验证的治疗HAE的机制，正如icatibant所证明的那样，它是一种肽缓激肽B2受体拮抗剂，于2008年在欧洲和2011年在美国获得批准（名称为FIRAZYR）。

Deucrictibant旨在阻断缓激肽与B2受体的相互作用，而不是像其他治疗一样阻断缓激肽产生级联中的上游信号；因此，无论产生缓激肽的潜在途径是什么，deucrictibant都可以防止缓激肽异常信号传导，并且可能比其他可用的治疗方法解决更广泛的血管性水肿发作。

我们的法定和商业名称是Pharvaris N.V.结合我们在2021年第一季度的首次公开发行，我们根据荷兰法律将我们公司的法律形式从一家私人有限责任公司（besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid）转换为一家公众有限责任公司（naamloze vennootschap），并将我们的名称从Pharvaris B.V.更改为丨药厂N.V. Pharvaris N.V.Pharvaris B.V.于2015年9月30日注册成立，总部位于荷兰莱顿。我们的主要行政办公室位于Emmy Noetherweg 2,2333 BK莱顿，荷兰，电话：+ 31（0）712036410。我们在美国的process服务代理是Chris Deon，他在PO Box 121，Buckingham，PA 19407-4550，USA注册。

我们自成立以来的主要支出一直是我们的研发费用，正如本年度报告其他地方更全面地描述的那样。迄今为止，我们完全依靠发行股本证券来为我们的运营和内部增长提供资金。欲了解更多信息，请参阅“项目5。运营和财务审查与前景— B.流动性和资本资源。”

SEC维护着一个互联网网站，其中包含以电子方式向SEC提交的关于发行人的报告和其他信息，比如我们。该网站的地址是www.sec.gov。我们的网站可以在www.pharvaris.com上找到。我们网站上的信息并未以引用方式并入本年度报告，你们不应将我们网站上包含的信息视为本年度报告的一部分。

概述

Deucrictibant是一种新型、高效抑制剂和选择性口服小分子缓激肽B2受体拮抗剂。已观察到Deucrictibant在体外是一种有效的抑制剂，使用人重组缓激肽B2受体进行评估（150pm）；在人脐静脉模型中针对内源性缓激肽B2受体进行离体研究（350pm）；在人缓激肽-激发模型中进行体内研究（170pm）。本年度报告中使用的效力是指产生给定强度的药理作用所需的药物数量，不是治疗功效的衡量标准。与包括缓激肽-B1受体在内的大约170个其他分子靶点相比，Deucrictibant证明了对缓激肽B2受体的超过4000倍的选择性。我们将deucrictibant设计为一种新的化学类型，其特性与口服给药兼容。

Deucrictibant可以通过使用deucrictibant（以前称为PHVS719）的缓释（XR）片剂制剂来预防发作的发生，以及使用deucrictibant（以前称为PHVS719）的速释（IR）胶囊制剂来治疗HAE发作的表现，从而解决HAE患者未得到满足的医疗需求。XR片剂配方旨在维持至少24小时的治疗水平，并在72小时内达到稳态血浆浓度，支持每日一次的给药方案。IR胶囊配方旨在快速达到治疗暴露，以便通过单次口服剂量快速、完全地减轻HAE发作的症状。

在我们迄今为止的1期临床试验中，我们观察到有和没有食物的快速暴露和可预测的线性药代动力学（PK）。此外，我们观察到deucrictibant是缓激肽B2受体的强效拮抗剂，在体外和体内与健康志愿者一起。我们进行了一项概念验证临床试验，在我们的缓激肽挑战试验中测试了缓激肽在健康志愿者中的作用，在该试验中，我们评估了deucrictibant对健康志愿者中受缓激肽影响的心血管参数的影响，例如血压、心率和心输出量。我们在健康受试者中评估了缓激肽激发模型中deucrictibant的药效学（PD）和PK，并生成了deucrictibant的PK/PD相关模型。经FDA和EMA审查，缓激肽挑战在伊替班特的原始开发计划中被验证为剂量选择的替代评估。与缓激肽激发建立的艾替班特的临床剂量已在多项随机临床试验和超过10年的临床经验中证明成功治疗HAE发作。从缓激肽激发模型中，我们能够预测单次口服剂量deucrictibant的作用持续时间；我们治疗HAE发作的deucrictibant 2期RAPIDE-1试验的顶线数据与缓激肽激发在症状缓解和作用持续时间（使用抢救药物）的预测一致。

在我们的2期安慰剂对照试验中，评估去核酸班特IR胶囊按需治疗HAE 1型和2型（RAPIDE-1）患者发作的疗效和耐受性，与安慰剂治疗的发作相比，观察到所有剂量去核酸班特（10、20、30mg）治疗的发作的患者报告的HAE症状有统计学意义和临床意义的减轻。该研究的主要终点——用研究药物治疗后四小时的症状缓解——以及所有关键的次要疗效终点都达到了。与其药代动力学特征一致，deucrictibant IR表现出快速起效、症状缓解、HAE发作表现的缓解以及持续的临床效果，在结果测量中具有一致的发现。此外，与安慰剂相比，deucrictibant IR大幅减少了救援药物的使用。Deucrictibant在所有剂量水平下总体耐受性良好，其中1次30mg治疗发作报告了3个治疗相关不良事件（TRAE）（2.8%），1次安慰剂治疗发作报告了1个TRAE（1.9%）；没有与治疗相关的严重不良事件（SAE），没有严重程度的治疗相关不良事件（AEs），也没有导致治疗中止的AEs。我们于2021年2月开始使用RAPIDE-1，并于2022年12月报告了积极的顶线2期数据。我们相信这些积极的2期数据支持deucrictibant作为一种潜在的口服按需疗法来治疗HAE发作的进一步发展。

在我们的2期安慰剂对照试验中，该试验评估了deucrictibant用于长期预防1型和2型HAE血管性水肿发作的疗效以及安全性和耐受性（CHAPTER-1），与安慰剂治疗的发作相比，观察到平均每月发作率具有统计学意义和临床意义的降低。该研究的主要终点达到了，因为与安慰剂相比，每天口服40毫克地屈曲班特可显着降低84.5%的月平均HAE发作率。在对次要终点的分析中，deucrictibant表现出临床上有意义的改善发作的严重程度和减少按需用药治疗的发作次数。接受deucrictibant治疗的参与者的生活质量得到了有意义的改善。在CHAPTER-1治疗的整个12周内，两种剂量的deucrictibant均具有良好的耐受性。未发生严重不良事件，未发生严重治疗突发的不良事件，未发生导致停止治疗的不良事件。我们于2021年开始使用Deucrictibant IR胶囊每日两次给药的CHAPTER-1作为每日一次deucrictibant XR片的概念验证，并于2023年12月公布了积极的顶线数据。我们相信这些积极的2期数据支持deucrictibant作为一种潜在的口服预防性疗法来治疗HAE发作的进一步发展。

2022年8月，FDA基于对非临床数据的审查，暂停了deucrictibant在美国的临床试验。FDA要求Pharvaris再进行一次长期啮齿动物毒理学研究，并更新研究者的手册。Pharvaris参加了与FDA举行的A类会议，讨论解决按需和预防性搁置的路径，并就一项为期26周的啮齿动物毒理学研究的方案达成一致。在审查了对正在进行的为期26周的非临床啮齿动物研究的预先计划的中期分析的数据后，FDA于2023年6月解除了对deucrictibant用于按需治疗HAE的IND申请的临床搁置。2024年1月，在审查了已完成的为期26周的啮齿动物毒理学研究的全部数据集后，FDA解除了对deucrictibant用于预防性治疗HAE发作的IND申请的临床搁置。

FDA、EMA或其他监管机构要求进行额外试验，即使RAPIDE-1和CHAPTER-1的数据为阳性。

2024年3月，我们启动了一项全球、关键、随机、双盲-安慰剂对照的口服去核酸班特IR胶囊（20mg）的3期研究，用于按需治疗成人和青少年（12岁及以上）的HAE发作。我们打算招收大约120名参与者。主要疗效终点是症状缓解开始的时间，这是通过患者整体印象变化（PGI-C）评级来衡量的，在治疗后12小时内连续两个时间点至少“稍微好一点”。其他疗效终点包括通过患者整体严重程度印象（PGI-S）和血管性水肿症状评定量表（AMRA）测量的发作症状的进展结束时间（EOP）、明显的症状缓解、完全的发作解决和使用一剂去核酸班达到症状解决的发作比例。

2024年12月，我们启动了一项全球、关键、随机、双盲、安慰剂对照的口服地屈曲班特缓释片3期研究，用于预防成人和青少年（12岁及以上）患有HAE的血管性水肿发作。该研究旨在招募大约81名患有HAE的参与者，并以2：1的比例将他们随机分配接受deucrictibant XR片（40mg/天），这是目前的预期商业剂量，或安慰剂，每天一次，持续24周。这项研究的主要终点是

以研究者确认的在24周治疗期间发生的时间标准化的HAE发作次数来衡量，以评估deucrictibant与安慰剂相比预防血管性水肿发作的疗效。该研究的其他目标包括评估额外的临床相关结果、deucrictibant的安全性和耐受性、药代动力学及其对预防性环境中与健康相关的生活质量测量的影响。

此外，我们还在按需和预防性环境中开展开放标签扩展研究，以收集HAE患者的长期安全性和有效性数据。

根据公开可得信息，2022年用于HAE的治疗药物的全球销售额估计约为27亿美元，根据公开研究报告，预计到2027年将以约9%的复合年增长率增长至43亿美元。目前已获批的产品可在按需环境中治疗急性HAE发作，或在预防性环境中寻求预防或减少未来的HAE发作。这些产品中的每一种通常通过以下方式之一起作用：抑制缓激肽B2受体，替代C1-INH活性的不足，或抑制血浆激肽释放酶。目前，大多数标准护理疗法都是通过注射进行的，尽管有效，但患者可能会发现这一点具有挑战性，因为这些疗法通常会导致痛苦的注射部位反应（导致一些患者推迟治疗并有发作的风险），接受起来非常耗时（因为有些需要在诊所进行），并且难以携带和/或储存。与注射剂相比，唯一的口服产品在疗效方面表现出局限性和/或给患者带来沉重的副作用。我们相信HAE患者需要更能满足其易于疾病治疗、疾病控制和提高生活质量目标的替代品。我们预计，人们将对安全有效、口服给药的小分子治疗产生浓厚兴趣，这些治疗可以匹配或改善现有疗法的疗效特征。

去核酸班特的分化

我们认为，deucrictibant作为IR胶囊剂型和XR片剂剂型的基础分子，在按需和预防性设置方面具有高度差异化的潜力，主要好处如下：

去核酸班特IR胶囊。我们认为，deucrictibant IR胶囊是一种按需、快速暴露的软胶囊，对于患有急性HAE发作的患者具有高度差异化的潜力，具有以下益处：

去核酸班特XR片。我们认为，deucrictibant XR片，一种被设计为日常口服疗法的预防性缓释片，具有对HAE患者进行高度差异化治疗的潜力，具有以下益处：

除了我们的个别产品的差异化之外，拥有具有相同活性成分的按需和预防性产品，使患者在改变其给药方案和递送机制从按需转向预防性治疗（或返回）时能够保持值得信赖的活性药物。儿童或青少年可能特别重视这一点，他们通常仅按需开始治疗，并随着发作频率的增加（通常在青春期后）逐渐转向预防。据我们所知，我们是唯一一家将向患者提供这种选择的公司。

扩大投资组合

我们的目标是扩大我们的产品组合，增加针对其他缓激肽介导疾病的项目，建立在我们在缓激肽B2受体通路方面的战略实力和专业知识的基础上。我们的方法是确定具有强大科学理由、高度未满足的医疗需求、明确的目标人群和显着的差异化潜力的其他疾病领域和适应症。我们正在积极寻求新的合成、药物化学和先导优化，以确定额外和/或后续候选产品。在与关键意见领袖的合作和讨论中，我们正在考虑进行探索性概念验证研究，以验证缓激肽B2受体拮抗在新适应症中的潜力，这些新适应症可能包括心血管、过敏和免疫学等。

我们的长处

我们公司建立在以下优势之上：

我们的策略

我们的战略是开发和商业化优于目前可用治疗方案的疗法，并提高患者的生活质量和便利性。我们针对HAE以及潜在地扩展到其他BK介导的血管性水肿和疾病的初步方法是基于对患者、医生和付款人的广泛研究，以确定市场上的关键需求。根据我们的分析，口服治疗仍然是HAE中按需和预防性使用未满足的最高需求。重要的是，我们的研究表明，患者不愿意接受改用口服疗法显着降低的疗效或安全性。一种针对HAE的疗法，无论按需治疗还是预防性治疗，都需要提供较强的疗效、高耐受性&安全性以及方便的给药。我们对IR胶囊配方和XR片剂配方的意图是开发可满足所有这些需求的按需和预防性设置的产品。我们不知道有任何其他已上市或正在开发的疗法能够为HAE提供如此全面的跨光谱价值主张。

我们战略的关键要素包括：

遗传性血管性水肿

疾病概况

HAE是一种罕见的、可能危及生命的遗传病。HAE是一种常染色体显性疾病，这意味着该基因只有一个拷贝的缺陷会导致症状，并且它在男性和女性中的发生率相似。它主要是由SERPING1基因中的一个或多个突变（遗传性或自发性）引起的，该基因编码C1-抑制剂蛋白（C1-INH）。C1-INH的缺乏或功能障碍导致血浆激肽释放酶的不受控制的合成和活性以及不受限制的缓激肽生成。过量的缓激肽产生被认为是HAE患者症状的关键介质，并表现为水肿发作，最常见于四肢、面部（嘴唇和舌头）、肠道、泌尿生殖区和气道。C1-INH活性缺乏的HAE患者分为1型或2型。1型是最常见的形式，导致低水平的循环C1-INH，而2型导致产生低功能蛋白。另一种形式的HAE，称为正常C1-INH HAE，可在C1-INH水平正常的患者中发生，其原因有多种，包括XIIA因子、纤溶酶原、血管生成素-1或激肽原-1的基因突变。此外，缓激肽诱导的血管性水肿发作可在尚未确定遗传原因的个体中发生特发性。过量的缓激肽也可能是由雌激素循环增加、基础疾病导致C1-INH水平降低、缓激肽消除减少，或通过使用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂和组织纤溶酶原激活剂（TPP）等药物引起的。

在与炎症、感染、缺血和过敏反应相关的情况下，可能会出现过多的缓激肽生成和HAE水肿发作的风险增加。发作通常会导致不适、疼痛和恶心，但在气道阻塞的情况下可能会危及生命，如果发作仍未得到治疗，则有30%的窒息风险。患者之间发作的次数和严重程度差异很大，受影响最严重的患者每隔几天就会经历一次发作。攻击可以自发发生，尽管它们通常与焦虑、压力、轻微创伤、手术或疾病有关。通常，患者会被前驱症状提醒即将发作，包括皮疹、疲劳和肌肉酸痛。攻击的严重程度是不可预测的，与其潜在的频率无关。气道肿胀特别危险，会导致窒息死亡。尽管很少见，但至少有一半的HAE患者经历过危及生命的气道肿胀发作，气道发作仍然是HAE患者死亡的主要原因。肿胀通常会在24小时内发展，并在五天内消退，无需治疗。症状通常首先出现在幼儿身上，可能需要5-10年（直到青春期早期或青年期）才能被诊断出来。HAE在全球范围内影响1：50,000到1：10,000的个人，或在美国影响至少6,600名患者，在欧盟影响至少8,900名患者。

由于HAE的终身性以及与使用许多注射疗法相关的挑战，患者调查始终表明他们渴望口服疗法。我们认为，安全有效的口服药物有潜力改变这种疾病的治疗方法，成为按需和预防的一线疗法。我们还认为，急性和预防性治疗都存在机会，我们打算开发按需和预防性使用的候选药物，目标是为患者提供一套口服选择，以预防和治疗他们的疾病。

当前的治疗方法及其局限性

目前有两种治疗方法来管理HAE：急性（按需）治疗发作和预防短期或长期预防性治疗发作。

据我们所知，还有另一种针对血管性水肿的口服药物可在临床开发中按需使用。这款激肽释放酶抑制剂sebetralstat由Kalvista正在研发中，最近完成了3期。

我们相信，deucrictibant的特性和机制使我们能够开发出口服候选产品，通常将更方便患者服用，而不会牺牲治疗或预防血管性水肿发作的功效。

对BK的相关适应症

除1型或2型HAE外，缓激肽也是其他类型非组胺能血管性水肿的重要介质，如：C1-INH正常的遗传性血管性水肿和由于C1-INH缺乏（AAE-C1INH）引起的后天性血管性水肿（AAE）。与HAE 1型和2型不同，对于其他BK介导的血管性水肿，不明确的病理生理学和缺乏一致的诊断标准限制了临床研究和新治疗开发的机会。因此，目前仍然没有批准用于C1-INH或AAE-C1INH正常的HAE患者的治疗方法，这些患者对常规抗组胺/糖皮质激素治疗无反应，并且对有效的现代疗法有很高的未满足的医疗需求。最近，临床和转化研究在非组胺能血管性水肿方面取得了重大进展，类似于1型或2型HAE。缓激肽已被证明在具有正常C1-INH（Li et al.，Allergy，Asthma & Clinical Immunology 2023）和特发性非肥大细胞介导AES（Suffritti J Investig Allergol Clin Immunol 2024）的非组胺能血管性水肿患者的血浆中升高。几份临床报告表明，icatibant已成功治疗任意一例C1-INH正常的遗传性血管性水肿患者的急性发作（Bork等，Orphanet J Rare DIS。2020；Bork et al. J Allergy Clin Immunol Pract 2023；Jones et al. World Allergy Organization Journal，2022；Riedl et al.，J Allergy Clin Immunol Pract。2023），而deucrictibant成功治疗了AAE-C1INH患者（Petersen et al.，J Allergy Clin Immunol，2024）。此外，最近的一项调查显示，icatibant是特发性非肥大细胞血管性水肿患者最有效的按需治疗方法之一（Christiansen & Zuraw，Allergy and Asthma Proceedings 2025）。所有这些都为将deucrictibant的开发扩展到这些类型的缓激肽介导的血管性水肿和解决高度未满足的医疗需求提供了强有力的理由。

据我们所知，一种激肽释放酶抑制剂（lanadelumab-flyo，皮下注射）正在开发用于C1-INH正常的遗传性血管性水肿，这种抑制剂最近完成了一项用于预防的3期临床试验。

去乌克替班特

概述

自20世纪90年代以来，许多公司尝试发现口服缓激肽B2受体拮抗剂，但未能成功，因为缓激肽B2受体已被证明是开发口服拮抗剂的一个困难目标。历史上，靶向具有足够效力的缓激肽B2受体的化合物具有与口服生物利用度不一致的物理化学特性。缓激肽B2受体是一种G蛋白偶联受体（GPCR），以拉长的方式与肽缓激肽结合。鉴定一种小分子具有挑战性，这种小分子可以在这个口袋中结合得足够有效，足以与缓激肽竞争，同时仍然足够小，具有适当的特性，可以证明口服生物利用度。从缓激肽B2受体缓激肽结合口袋的建模结构开始，我们设计并合成了一种新的先导系列（一组具有进一步优化潜力的分子）。通过我们的先导优化程序，我们合成了600多种化合物，以选择一个小分子，该分子被设计为适合缓激肽B2受体处的缓激肽结合口袋，阻止或阻止其信号活性，同时还具有理想的物理化学特性和其他分析特征。

缓激肽是代表急性HAE和其他缓激肽介导的血管性水肿发作的体征和症状的主要介质，充当缓激肽B2受体的有效和选择性激动剂。

在HAE和其他缓激肽介导的血管性水肿中，接触激活会触发血浆激肽释放酶活性增加，导致高分子激肽原（HMWK）过度分解，并增加裂解HMWK（CHHMWK）和缓激肽的产生。如在HAE中一样，过多的缓激肽生成通过激活血管内皮细胞中的缓激肽B2受体来促进血管通透性，导致典型的血管性水肿发作的血浆外渗和皮下或黏膜下组织肿胀。

如下图所示，使用deucrictibant进行治疗，这是一种口服生物可利用的低分子量、强效、竞争性和选择性的人缓激肽B2受体拮抗剂，旨在阻断和防止缓激肽B2受体因缓激肽水平升高而被激活，并预防或阻止血管性水肿过程，从而减轻或缓解肿胀。因此，Deucrictibant具有按需治疗和长期预防缓激肽介导的血管性水肿患者发作的治疗潜力。

Deucrictibant将缓激肽B2受体拮抗的临床前选择性与口服生物利用度和单剂量可接受的暴露相结合。Deucrictibant正在被开发成为首个有效的口服BK活性拮抗剂，具有治疗潜力，可用于急性按需治疗和长期预防HAE和其他激肽激肽介导的血管性水肿患者的发作。

Deucrictibant将缓激肽B2受体拮抗的选择性与口服生物利用度和单剂量可接受的暴露相结合。Deucrictibant正在被开发成为首个有效的口服BK活性拮抗剂，具有治疗潜力，可用于按需治疗和长期预防HAE和其他缓激肽介导的血管性水肿患者的发作。

Deucrictibant是缓激肽B2受体的口服生物可利用竞争性拮抗剂，具有高亲和力和高拮抗效力。已观察到Deucrictibant在体外是一种有效的抑制剂，使用人重组缓激肽B2受体（150pM）进行评估；在人脐静脉模型中针对内源性缓激肽B2受体进行离体研究（350pM）；在人缓激肽-激发模型中进行体内研究（170pM）。

与包括缓激肽-B1受体在内的大约170个其他分子靶点相比，Deucrictibant证明了对缓激肽B2受体的超过4000倍的选择性。正如下图所示，在猴子的缓激肽激发研究中，平均动脉血压（MABP）（从人类反译）显示，deucrictibant显示出明显的剂量依赖性活性。虽然人和猴子PK的差异阻止了直接外推到人的剂量，但在同一研究中，deucrictibant表现出比注射icatibant更长的持续时间和更快的活性开始。然而，我们没有在临床试验中进行艾替班特与去核苷酸的头对头比较，而是将已公布的艾替班特数据与我们去核苷酸1期临床试验的数据进行了比较。虽然我们认为这种与icatibant的比较是有用和适当的，但本年度报告中这种和其他与icatibant的比较的价值可能有限，因为它们不是来自头对头试验，而是来自在不同地点和不同时间根据不同方案进行的试验。如果没有直接的数据，如果获得批准，我们将无法对我们的候选产品进行比较声明。

BK-Challenge在非临床动物模型中的应用

在猴子身上使用了0.6mg/kg的剂量SC icatibant，因为PK数据表明，该剂量将提供暴露（Cmax 1,044ng/mL，AUC 2,155ng*h/mL）类似于在治疗剂量为30mg SC（Cmax 979ng/mL，AUC 2,191ng*h/ml）。该剂量被发现可在给药后长达六小时内有效拮抗猴子的缓激肽攻击，与其在人类中的作用持续时间相似。艾替班特在该模型中的最大效果是在第二个测量时间点达到的，即给药后两小时。icatibant研究中的载体是盐水。

Deucrictibant在所有测试剂量（口服0.1、0.3、1、3和10mg/kg）下均抑制缓激肽诱导的MABP变化。数据显示活动早期开始，因为在第一个测量的时间点，即口服给药一小时后，疗效已经是最大的。与艾替班特（0.6mg/kg SC）相比，这是一个更快的起效，后者在给药后两小时对缓激肽诱导的MABP变化具有最大活性。

非临床安全性

已进行的deucrictibant非临床包包括在大鼠中长达6个月和在猴子中长达9个月的二级药效学、安全药理学、遗传毒性、生殖和发育研究以及一般毒性研究。Deucrictibant没有表现出任何体外或体内遗传毒性或体外光毒性潜力。在符合GLP（良好实验室规范）的一般毒性研究中，在大鼠长达3个月的持续时间和食蟹猴长达9个月的剂量下，在每个物种的最大耐受剂量下，没有观察到被认为与人类相关的发现。Deucrictibant在人源化缓激肽B2受体转基因大鼠或兔中未证明对胚胎-胎儿存活和发育有任何不利影响。此外，男性和女性生育研究表明，去核酸班特对性腺功能、交配行为和生殖性能没有不利影响。

在重复剂量大鼠数据包中观察到的结果被认为与缓激肽B2受体拮抗无关。基于对这些非临床发现的审查，2022年，FDA在美国暂停了deucrictibant的临床试验。FDA要求Pharvaris再进行一项长期啮齿动物毒理学研究。Pharvaris就该方案与FDA保持一致，并完成了一项为期6个月的大鼠探索性研究，以进一步调查研究结果并解决临床搁置问题。在审查了对正在进行的为期26周的非临床啮齿动物研究的预先计划的中期分析数据后，FDA于2023年6月解除了对deucrictibant用于按需治疗HAE的IND申请的临床搁置。2024年1月，在审查了已完成的为期26周的啮齿动物毒理学研究的全部数据集后，FDA解除了对deucrictibant用于预防性治疗HAE发作的IND申请的临床搁置。

临床试验方案

PHA121-C001（SAD和缓激肽激发/SAD-POM）

Deucrictibant-C001是一项随机、双盲、安慰剂对照、单次递增剂量和概念验证研究，旨在检查健康受试者口服deucrictibant的安全性、耐受性、PK和PD。共有52名受试者接受了单次递增口服量高达22mg的去核酸班特。其余16名受试者接受了安慰剂。未报告不良事件或AEs为严重，未发生因AEs导致的过早退出，也未报告严重AEs。此外，未发生与去核酸组相关的临床相关血压波动。安慰剂和去核酸班之间AEs的总体发生率相似。报告了接受deucrictibant（12或22mg）治疗的三名受试者的治疗相关AEs，均在胃肠道系统内，且严重程度较轻：上腹痛、呕吐和恶心。血液学、临床化学、生命体征、心电图无明显趋势或剂量相关变化。

药代动力学分析

对于Cmax、AUCLST和AUCINF在1mg至22mg剂量范围内的deucrictibant在空腹条件下单次口服给药后观察到剂量比例PK。在1毫克至22毫克的剂量范围内，tmax中值介于0.50小时至1.00小时之间，个别值的可比范围（介于0.25小时至1.02小时之间）。给药后72小时内尿液排泄量不到1%。

在这项研究中，高热量、高脂肪（HCHF）膳食减少了峰值暴露，并略微增加了deucrictibant的总体暴露：在22毫克剂量后，与禁食条件下给药相比，在高热量、高脂肪早餐（喂养条件）后给药deucrictibant时，deucrictibant的平均Cmax更低（~32%），而AUCinf更高（~42%）。虽然在喂食条件下给药后，deucrictibant的中位tmax延迟了大约两小时，但deucrictibant的血浆浓度仍在15分钟内达到预计的治疗水平（EC85，在下文描述的缓激肽激发中确定）。如表所示，在12毫克或22毫克给药后12小时，在进食和禁食条件下，deucrictibant的浓度仍高于预计的治疗水平。

缓激肽挑战研究

此外，我们还在缓激肽激发模型中评估了deucrictibant的PD，该模型旨在证明deucrictibant介导的抑制健康受试者注射缓激肽推注导致的血压下降和心率增加。缓激肽激发在deucrictibant或安慰剂剂量后的特定时间间隔给药，缓激肽诱导的血流动力学效应的抑制是一种经过验证的替代评估，用于在ICATibant的原始开发程序中选择剂量，经FDA和EMA审查。与缓激肽激发建立的艾替班特的临床剂量已在随机临床试验和超过10年的数据批准后证明成功解决了HAE发作。

在缓激肽激发中，我们评估了单剂量12和22mg deucrictibant对缓激肽效应的抑制作用。缓激肽在deucrictibant前静脉注射，以校准每个受试者的反应，然后在deucrictibant给药后的1、4、8、12和24小时。我们监测了每个时间点的心血管反应（见上图）。同时抽取血样进行PK评估。缓激肽注射液诱导平均动脉血压或MABP、心率或HR和心输出量的短暂短暂变化。在存在deucrictibant的情况下，这种心血管反应受到抑制的程度取决于deucrictibant的血浆浓度。

我们使用FDA在评估艾替班特时使用的相同方法进行了PK/PD分析。下表提供了根据与缓激肽激发相关的每个PD反应的组合估计的复合EC50和EC85值。Deucrictibant证明了更高的PD效力基于血浆浓度（大约四倍）公布的icatibant。调整分子量和血浆蛋白结合之间的差异，我们发现在缓激肽激发模型中，deucrictibant在逐个分子的基础上比icatibant（4.1 nm）强24倍，这与我们的临床前体外和离体测量结果一致。

EC50：化合物诱导其最大可能响应的一半的响应的浓度；EC85：化合物诱导其最大响应的85%的浓度。

这些数据还让我们能够比较去核酸班特与艾替班特的预计治疗效果。然而，我们没有在临床试验中进行艾替班特与去核酸班特的头对头比较，而是将已公布的艾替班特数据与

我们的deucrictibant 1期和2期临床试验的数据。虽然我们认为这种与icatibant的比较是有用和适当的，但本年度报告中这种和其他与icatibant的比较的价值可能有限，因为它们不是来自头对头试验，而是来自在不同地点和不同时间根据不同方案进行的试验。如果没有直接的数据，如果获得批准，我们将无法对我们的候选产品进行比较声明。针对艾替班特的临床试验表明，艾替班特治疗急性HAE发作的治疗反应在给药后大约6小时减弱，这与由于药物的半衰期（1.4小时）较短导致艾替班特浓度降至治疗水平以下相吻合。更准确地说，显示75%概率高于EC50和50%概率高于EC85的艾替班特血浆浓度与治疗疗效相关。

将这些标准应用为deucrictibant的暴露目标让我们预测，由于deucrictibant的半衰期更长，我们认为deucrictibant将比icatibant保持在这些治疗目标之上的时间要长得多。12毫克剂量的deucrictibant显示出快速吸收，然后血浆暴露保持在EC50以上10-12小时，在EC85以上6.5至7.5小时，这表明该剂量可能至少与30毫克s.c.注射icatibant一样有效。已证明30毫克的s.c. icatibant剂量可有效治疗93%的急性HAE发作（Icatibant Outcome Survey，即IOS，研究参考）。

下表根据BK-挑战建模和模拟，对比了30毫克的艾替班特与12毫克和22毫克的地克替班特。