公司概况& ADG126 MSS CRC临床结果2024年2月

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公司亮点专注于蒙面、抗CTLA 4先导候选药物SAFEBody ADG126（muzastotug）的PH2剂量扩展队列与派姆单抗在MSS CRC中的结果显示出同类最佳的更高、更频繁和重复的剂量罗氏赞助开展ADG126三联（与atezo bev）在1L肝癌中的随机临床试验合作伙伴sanofi和Exelixis的SAFEBody技术验证SAFEBody技术许可协议有资格从现有合作伙伴获得价值2.5B美元的潜在里程碑额外pipelinecandidateoClinical候选药物靶向CD137（一个蒙面、一个未蒙面）oINDready蒙面、抗CD47（IGG1）和HER2xCD3 T包括CD28 TCell EngagersStrong cash balance withrunway into 2026o未经审计的合并现金余额：截至2023年12月31日~1.1亿美元有可能从collaborationsoCash runway获得额外的非稀释性资金，精简运营到20263

为什么专注于下一代抗CTLA-4疗法？-CTLA-4是一个经过验证的靶点，其中安全性限制了其治疗潜力-T调节细胞耗竭对于克服肿瘤微环境（TME）中CTLA-4在Tregs 4上过度表达的免疫抑制至关重要我们正在通过靶向独特的表位结合SAFEBody精准掩蔽技术，将抗CTLA-4治疗提升到一个新的水平，以最佳的治疗指数到达肿瘤组织，并释放抗CTLA-4治疗

82% 218% 285% 1 MSS CRC 15% 1 MSI-H重新构想抗CTLA-4机会：MSS CRC是一种高度未被满足的医疗需求，其中CTLA-4介导的treg耗竭很重要5 MSS CRC W.W.年发病1~160万（所有阶段）1 learn.colontown.org（MSS CRC占所有阶段结直肠癌病例的~85%和4阶段病例的~96%），cancer.net 2 Shun Xu等人。PD-L1表达水平在主要肿瘤类型中的分布丨无PD-1在MSS CRC中获批；仅在MSI-H CRC肿瘤中获批丨PD-L1表达在这种冷瘤PD-L1 TPS < 1% PD-L1/TPS 1-49 % 5中较低

3L + MSS CRC：具有高度未满足需求的有希望的机会6护理标准（FDA）公司拜耳TAIHO HutchMed/Takeda Compounds rego1,2 TAS-1023,4 Sunlight5,6 TAS102 plus Avastin Fruquintinib7,8 w/o liver mets with liver mets ORR（%）126.34.9 mPFS（月）1.9 2.05.6 3.9 3.7mOS（月）6.47.1 10.8 10.88.6 ≥ G3 TRAEs 54% 69% 72.4% 61.2% 1Grothey et al. Lancet。2013；381：303-312.；2FDA label，12/10/2020；3Mayer et al. N Eng J Med. 2015；372：1909-1919；4 Marcus et al. Clin Cancer Res；23（12）June 15,2017；2924-2927 5 Josep Tabernero et al. 2023 ASCO Gastrointestinal；6 Gerald W. Prager et al. N Engl J Med 2023May 04；388（18）；7Shukui Qin et al. 2019 CSCO；8 Jin Li et al. JAMA。2018；319（24）：2486-2496；9Andrea J. Bullock et al. 2023 ESMO-GI；10Anthony B et al. 2023 ASCO-GI；11Elena et al. 2021 ASCO；12e。Garralda等人2022年ESMO OPEN *总体PFS * * n = 87 + n = 101

MSS CRC7中免疫疗法的失败及其组合

已公布的Ipilimumab（IPI）数据显示高剂量依赖性毒性和疗效，与Nivo联合使用被夸大，但ADG126异常8012345678910020406080100 ≥ G3 TRAE %在黑色素瘤IPI剂量（mg/kg，Q3W）≥ G3 TRAE % * IPI在1mpk Q6W时被绘制为0.5mpk Q3W * IPi + Nivo IPi Mono ▪ ≥ G3 TRAE相对于IPI单药治疗的疗效更强的剂量依赖性增加▪剂量依赖性疗效和毒性在联合治疗中要强得多，尽管IPI剂量减少了3倍▪ ADG126成功地将安全性与有效性脱钩，尽管126与IPI的剂量增加了10倍，在MSS CRC *中显示100% DCR和< 15% G3 TRAEs和< 10%的停药率在10 mpk q3w（以紫点显示）IPI + Nivo IPi Mono出版物存档。10mg/kg ADG126 Q3W联合抗PD-1用于患者w/o肝脏和腹膜Mets的剂量递增和扩展数据012345678910020406080100黑色素瘤IPi剂量中的治疗中断率（mg/kg，Q3W）治疗中断率IPi + nivo IPi Mono

9模型预测的平均肿瘤ISF裂解ADG126分析裂解ADG126支持在10mg/kg Q3W与10mg/kg Q6W与抗PD1的联合环境中提高临床疗效

PK建模量化SAFEBody ADG126较Ipilimumab 10剂量预测的AUCS、肿瘤ISF倍差预测的Cmax、SS、肿瘤ISF倍差ADG126（10mg/kg Q3W）与Ipilimumab（1mg/kg Q6W）联合抗PD-1~30X~10X的增强治疗指数（TI）这张幻灯片包含来自不同研究的信息，这些信息不是头对头比较。档案中的数据。IPI PK digitized from Sanghavi，K.，et al. CPT Pharmacometrics Syst。Pharmacol。2020;9:29-39.假设IPI浓度~10%肿瘤药物分配基于IPI血清PK。302435284032050100150 time drug conc。（nm）1mpk Q6W 3mpk Q3W ≈ EC90的IPi人T细胞结合预测IPi肿瘤ISF SS浓度SS周期1 SS周期23024352840320100200300400500人群平均全身活性药物比较SS时间药物conc。（nm）IPI血清PK（1 mpk Q6W）ADG126血浆切开（10 mpk Q3W）IPI血清PK（3 mpk Q3W）SS周期1 SS周期2 10mpk Q3W稳态（SS）药物暴露活化ADG126超过Ipilimumab在肿瘤与血液中的对比302435284032050100150时间药物conc。（nM）EC90、MMP-9裂解ADG126人T细胞结合上界位≈ IPI人T细胞结合的EC90预测ADG126肿瘤ISF SS浓度（裂解药物）SS周期1 SS周期2 IPI裂解ADG126的EC90

11 ADG126与其亲本ADG116和被掩盖的‘iPi-probody’相比，在循环中安全且被很好地掩盖，系统切割减少：ADG126显示相对于ADG116的中位外周IFN-γ水平低约3倍ADG126显示ADG126 @ Q3W与BMS-986249（iPi-probody）@ Q4W在10 mPK时的中位外周IFN-γ低约2倍这张幻灯片包含来自不同研究的信息，这些信息不是头对头比较。档案中的数据。BMS-986249（iPi-probody）数据是从2022年欧洲医学肿瘤学会（ESMO）大会上展示的海报740P中数字化的。IPi-Probody PK数据从2020 ASCO年会上展示的海报3058数字化。36 10310203 Q4W 10 Q4W 20 Q4W 20 Q8W 110100外周IFN-g较基线剂量的倍数变化（mg/kg）ADG126 2X ADG116 6X IPi-probody（使用80kg BW从mg转换的剂量）4X Q3W Q3W ADG126的外周IFN-γ数据强化了优越的安全性

ADG126-P001研究设计剂量递增与抗PD-1 ADG126 10mg/kg Q3W +抗PD-1 ADG126 10mg/kg Q6W +抗PD-1 ADG126 6mg/kg Q3W +抗PD-1 • MSS CRC无肝转移•评估ADG126的两种不同剂量表：10mg/kg Q6W和Q3W NCT05405595派姆单抗用于200mg Q3W剂量扩增• ADG126起始剂量为6mg/kg Q3W的联合用药，因为耐受性良好的单一疗法安全性可达20mg/kg Q3W，在全球ADG126-1001研究中重复给药后没有DLT或3级> TRAEs 12

参加研究ADG126-P001的46个pts的DE和EXP 13患者的基线特征在剂量递增阶段（N = 11）评估三种剂量水平。癌种包括卵巢（N = 1）、结直肠（N = 6）、胰腺（N = 1）、子宫内膜（n = 1）、子宫颈（N = 1）和神经内分泌肿瘤（N = 1）ADG126 10mg/kg两个剂量表在剂量扩展期（N = 35）进行评估肿瘤类型为晚期MSS CRC（无肝转移；N = 24）和其他癌型（I/O nae ï ve experienced；N = 11）大多数PT（74.5%）有通常被认为是免疫学“冷”肿瘤的报道患者的基线特征汇总于右表纳入本报告的DE和EXP患者的中位随访（月）分别为10.9（8.6-NR）和6.7（4.6-NR），分别基线特征N = 46剂量递增（# of pts）11剂量扩大（# of pts）35岁（岁），中位数（范围）60（26-75）女性，n（%）21（46%）种族，n（%）高加索人，n（%）19（41%）亚洲人，n（%）23（50%）黑人或非裔美国人，n（%）1（2%）其他，n（%）3（7%）ECOG，n（%）020（43%）126（56%）先前治疗方案≥ 317（37%）先前免疫治疗，n（%）6（13%）数据截止：2023年11月30日

临床安全性（TRAEs，N = 46）14 •高度可控的安全性和耐受性特征；无剂量限制性毒性•大多数TRAEs为G1和G2，无G4/5 TRAEs。共有5个PTS开发了3级TRAEs（10.8%）。• 3个有TRAE的PT（G2肺炎、G3胰腺炎和G2腹泻）导致研究中止（6.5%）• 12个PT出现SAE，5个与治疗相关，按等级和剂量水平划分为腹泻（G2）、继发性肾上腺皮质功能不全、胰腺炎、虚弱和1型糖尿病和高血糖（G3）TRAE ADG126剂量水平N所有等级（%）G1（%）G2（%）G3（%）G4-5（%）不一致。率6mg/kg Q3W 53（60%）1（20%）1（20%）1（20%）020% 10mg/kg Q6W 1712（71%）3（18%）8（47%）1（6%）0010mg/kg Q3W 2416（67%）5（21%）8（33%）3（13%）08%数据截止：2023年11月30日

安全性ADG126 +帕博利珠单抗组合可与单独使用帕博利珠单抗ADG126 6mg/kg Q3W（N = 5）ADG126 10mg/kg Q3W（N = 24）TRAE按等级和剂量水平15 ADG126 10mg/kg Q6W（N = 17）数据截止：2023年11月30日

与基线相比百分比变化的最佳反应（%）* * * * * *确认PR剂量升级和扩展队列（N = 43）CC EC CRC CRC HNSCC疗效数据来自组合剂量升级和扩展队列的有价值受试者数据截止：2023年11月30日剂量升级队列（N = 11）• 5例确诊PR中有4例来自10mg/kg Q3W队列CRC 16

MSS CRC（无肝Mets）患者扩量临床疗效17 MSS CRC患者基线特征CRC患者特征N = 24年龄（岁；中位范围）60（41-75）女性，n（50%）种族，n（%）高加索人，n（%）9（38%）亚洲人，n（%）15（62%）其他-ECOG，n（%）09（38%）115（62%）伴腹膜转移，n（%）8（33%）先前治疗≥ 310（42%）先前免疫治疗，n（%）0可评价MSS CRC患者应答率汇总cPR：确认部分应答。PFS：无进展生存期。BOR：最佳回应。DCR：疾病控制率。NR：未达到数据截止日期：2023年11月30日

10mg/kg Q3W ADG126/pembrolizumab（N = 12）10mg/kg Q3W和Q6W ADG126/pembrolizumab（N = 22至少一次CT扫描的疗效可评价pts）cPR cPR cPR数据截止：2023年11月30日

在有价值的MSS-CRC PTS（N = 22）中的PFS疗效总结MSS-CRC疗效ADG126剂量/附表A（N = 22）B（N = 15）C（N = 12）D（N = 9）中值PFS，月（95% CI）4.9（1.9-NR）7.0（2.9-NR）4.9（1.2-NR）NR（2.9-NR）6个月PFS，%（95% CI）42%（19%-63 %）55%（22%-79 %）41%（8%-74 %）56%（7%-88 %）A：10 mpk Q6W + Q3W B：10 mpk Q6W + Q3W w/o腹膜Mets C：10

数据截止：2023年11月30日20例研究：ADG126 10 mpk Q3W + PMEBro 3L MSS CRC患者：确诊PR和肝脏病变减少肿瘤类型：女性，66岁晚期直肠腺癌IV期伴淋巴和肺转移• KRAS WT，BRAF正常，MSS，TMB 11.07muts/MB既往治疗：先前接受过2线治疗：• FOLFIRI + Vectibix •临床试验G1290与Rivoceranib + SOC Lonsurf剂量方案：ADG126 10 mg/kg Q3W + PMEBro 200 mg Q3W（5个周期）

数据截止：2023年11月30日21案例研究续：ADG126 10 mpk Q3W + Pembro 3L MSS CRC患者：确诊PR和减少肝脏病变治疗引起的肝周淋巴结改变由佛罗里达州癌症专家Tammy Lamb博士提供2023年5月15日（基线）2023年10月16日（第21周）*基于iRECIST评估

机密案例研究（续）-随着时间的推移，CEA降低和肿瘤积累22ADG126 10mg/kg Q3W加PMEBro尺寸变化（%）与基线的变化（%）目标病灶尺寸研究周在周期结束时的CEA（ng/ml）肿瘤切开（建模）ADG126浓度（nM）血浆切开血浆完整EC90研究周肿瘤切开（建模）数据截止：2023年11月30日基线

ADG126/pembrolizumab在MSS CRC + no G4/5 TRAEs中表现出与Bot/Bal具有相似ORR但更长的PFS的优越安全性。两名患者根据公开可获得的信息使用英夫利昔单抗进行治疗相关性腹泻/结肠炎的比较，并且代表了非头对头的汇总比较。头对头比较的结果可能有很大不同。#为进行安全性评估，除无肝脏Mets的MSS CRC患者外，还包括其他癌症类型的患者* Bullock AJ等人，多功能抗CTLA4 botensilimab的扩大1期试验结果，加上balstilimab用于转移性重度预处理MSS CRC ESMO GI2023的联合数据集，用于有和没有肝脏Mets的患者，El-Khoueiry AB等人，新型先天/适应性免疫激活剂botensilimab（BOT）的1a/ab期研究结果，加用balstilimab（BAL；抗PD-1抗体）治疗转移性重度预处理MSS CRC ASCO GI2023安全性（TRAEs）患者剂量≥ G3 TRAES停药率ADG126 10mg/kg Q3W + pembrolizumab 200mg Q3W 24 # 13% + 8% botensilimab 1或2mg/kg Q6W + balstilimab 3 mpk Q2W * 10139% 33%疗效患者组有价值受试者ORR DCR丨PFS丨月（95% CI）ADG126 10mg/kg Q3W + pembrolizumab 200mg Q3W MSS CRC w/o肝&腹膜Mets922 % 100% NR-2.9-NR）MSS CRC w/o或2mg/kg Q6W + Balstilimab 3mpk Q2W * MSS CRC w/o肝Mets 6923% 80% 4.1（2.8-5.5）

结论24被掩蔽的抗CTLA-4 SAFEbody ADG126（muzastotug）是通过靶向CTLA-4的独特表位来扩大治疗指数，用于增强肿瘤内Treg耗竭的精确掩蔽。ADG126以高达10mg/kg Q3W给药，与帕博利珠单抗联合重复给药，具有良好的耐受性，13%的G3 TRAEs，8%的停药率，没有G4/5 TRAEs或DLT。在剂量递增中，在3名接受10mg/kg Q3W ADG126/Pembro治疗的受试者中观察到2例确诊PR，在该剂量水平下触发剂量扩增。在剂量扩增中，12例MSS CRC（9w/out腹膜转移）受试者接受10mg/kg Q3W ADG126/Pembro治疗后，有2例确诊PR，并减少了新的肝脏病变。这引发了在这一剂量水平上进一步扩展到Simon的2阶段设计的第2阶段。ADG126/Pembro良好的安全性允许通过重复给药继续治疗，导致长PFS（7 mons），尤其是在没有肝脏和腹膜转移的MSS CRC患者中。这些有希望的数据支持在MSS CRC中进一步评估这种潜在的同类最佳抗CTLA-4抗体ADG126（muzastotug）与帕博利珠单抗联合使用。

2024年里程碑——来自蒙面、抗CTLA 4 SAFEBody ADG126在MSSCRC中正在进行的PH2联合剂量扩展与派姆博利珠单抗的数据：o对10mg/kg Q3W（n = 12）和10mg/kg Q6W（n = 10）的第1部分可评估患者的随访o第2部分中的额外患者在10mg/kg Q3W（n = 12）-评估20mg/kg负荷剂量联合派姆博利珠单抗用于项目优化要求，包括MSS CRC中的剂量扩展-来自中国其他患者的ADG126联合派姆博利珠单抗在MSS CRC中的数据-附加技术许可协议和/或里程碑-先进蒙面、抗CD137 SAFEBody与增强FC（ADG206）1期和IND使能