Colospan概况

Colospan是一家医疗器械公司，专注于结直肠外科护理创新解决方案的开发和制造。Colospan开发了CG-100管腔内旁路装置，这是一种一次性使用的管腔内临时硅胶护套，旨在在结直肠手术的关键术后期间将粪便从手术吻合部位内部分流。

吻合口漏（AL）是指低位直肠切除手术后，结肠内容物渗入腹腔。吻合口渗漏是一种危及生命的并发症，发生在高达21%的结直肠手术中，通常会导致住院时间延长、额外的手术和显着的发病率。传统管理涉及创建一个分流造口，其中小肠的一个环被分流到腹壁外并连接到一个袋子上，袋子收集患者的粪便。分流造口与巨大的患者负担、增加的成本和损害的生活质量有关。

CG-100在结直肠手术期间插入，平均增加7分钟的手术时间，设计便于放置和取出，不需要额外的手术干预。该装置保持在原位大约10天，明显短于传统造口（4 – 6个月），从而最大限度地减少患者的不适和风险。

CG-100旨在减少吻合口暴露于粪便材料，这可能会降低AL的临床后果。患者可能会避免外部气孔的长期负担，包括皮肤刺激、社会耻辱和重复手术。

Colospan目前正在进行一项关键试验，旨在支持未来美国食品药品监督管理局（FDA）向FDA提交的上市前批准（PMA）申请。与此同时，Colospan近期的商业重点是在特定的欧洲市场和以色列推出CG-100。2026年下半年，Colospan计划在DACH国家（德国、奥地利、瑞士）进行软发射。

CG-100在欧洲拥有MDR下的CE标志，并获得以色列卫生部批准在以色列销售。CG-100获FDA突破性设备认定。除了欧洲、以色列和美国，Colospan计划未来在其他司法管辖区提交监管文件，包括加拿大、澳大利亚和选定的亚洲市场。

Colospan吸引了Becton Dickinson的投资，Triventures、CBI（解剖学基金）等机构投资者以及以色列创新局和欧洲创新委员会的非稀释性资金。

Colospan是根据以色列国法律组建的，于2010年12月成立。

CG-100市场机会

结直肠手术及吻合口渗漏

结直肠癌是全球男性和女性第三大最常诊断的癌症。2022年进行的一项调查显示，全球每年有190万例确诊病例。大肠癌的治疗取决于癌症扩散的位置、大小、程度，以及患者的整体健康状况。手术是大肠癌切除肿瘤最常见的医疗手段。结直肠手术包括切除结肠的病变部分并连接两个健康的切片，创造出所谓的结直肠吻合术。

AL是指低位直肠切除手术（LAR）后，结肠内容物渗入腹腔。AL是与LAR相关的最严重的术后并发症，具有显着的死亡风险。发生AL的患者经常需要再次干预，包括形成造口或引流脓肿，并有可能出现危及生命的情况，如腹膜炎、腹膜急性炎症和感染性休克，这是一种可导致多器官衰竭和严重低血压的全身性感染。已公布的临床数据表明，术后AL的发生率从2%到21%不等，最近的研究和评论估计平均发生率约为11%。

AL是公认的结直肠手术发病和死亡的主要原因。从卫生经济学的角度来看，AL已被确定为直肠癌LAR患者的主要成本驱动因素，研究表明，由于长时间住院、额外的手术干预、重症监护病房停留和再入院，导致出现泄漏的患者的成本明显更高。

AL的确切病因仍不清楚。虽然某些风险因素与发病率增加有关，包括肥胖、先前的放射治疗、手术技术和外科医生经验，但根本原因仍然是一个活跃的研究领域。在最终了解和解决根本原因之前，临床实践的重点是减轻AL相关并发症的风险和严重程度。

目前的护理标准

目前降低术后AL临床影响的金标准是建立临时分流造口。分流造口包括通过手术将小肠连接到腹壁的一个开口，通过该开口向外收集粪便，从而在愈合过程中限制粪便内容物与吻合部位的接触。需要注意的是，分流造口并不会降低AL本身的发生率；相反，它有助于降低由泄漏引起的并发症的严重程度，将原本可能是灾难性事件的情况转变为临床上更易于控制的事件。尽管使用了分流造口，但已公布的数据显示残留AL率约为6.3%。

手术后，在没有接受术后化疗或放射治疗的患者中，分流造口通常会保持八到十二周的时间，在接受术后化疗的患者中，通常会保持四到六个月的时间，这一队列代表了大约50%的患者群体。随后在单独的二次外科手术中逆转或闭合造口。

使用临时分流造口会带来有意义的临床和生活质量负担。造口的产生和闭合在高达62%的病例中与整体并发症相关，在大约8.2%的病例中与手术并发症相关。此外，尽管干预具有预期的临时性质，但超过20%的临时分流气孔最终成为永久性的，这对患者的生活质量产生了重大而持久的影响。此外，许多患者宁愿避免造口，在某些情况下愿意在治疗结果上妥协。除了临床风险之外，造口患者还面临生活质量下降、社会耻辱、皮肤刺激、对造口用品的需求，以及第二次造口手术的负担。

与转移造口、维护（包括造口用品）和逆转手术相关的总费用估计可达每位患者2.6万美元。造口被广泛认为是次优解决方案，对患者尊严和生活质量产生不利影响，同时增加了医疗机构的成本。

目前市场上没有广泛采用的分流造口的管腔内旁路替代方案。我们认为，CG-100每年针对全球约100万例保护性造口候选者，适用于两个主要的结直肠手术段：（1）低位直肠切除（全球每年约28.2万例手术，约70%需要造口，泄漏率为12%）和（2）乙状结肠和上直肠切除（全球每年约70.6万例手术，泄漏率约为4%）。以每台设备约6000美元的预期全球平均售价计算，Colospan认为潜在的潜在总潜在市场约为60亿美元。仅对于低位直肠切除，市场潜力为17亿美元，北美和西欧部分为7.47亿美元。预计2024-2030年全球结直肠手术市场将以6.9%的复合年增长率增长。

CG-100腔内旁路装置

CG-100是一种一次性使用的、临时的腔内旁路装置，其形式为硅胶护套，放置在结肠内部，使用专用输送系统，能够在手术后旁路所有粪便含量。CG-100在结直肠手术期间用于切除结肠病变部分。鞘在其末端包括三个球囊，这些球囊充气以衬里并密封在吻合部位上方的结肠壁上。护套位置由外部环绕结肠的硅胶环固定，防止护套向下游迁移。这个环有一个连接管，通过腹壁的一个小开口像排水管一样被抽出来，以便将来移除。

CG-100在X光下10天（+/-1天）后取出，无需第二次手术。造影剂被注入设备周围，使外科医生能够测试吻合口的完整性并确保其已经愈合。如果X线显示造影剂没有泄漏，则认为吻合口临床痊愈。已发现该装置的应用和移除是可行和简单的。

交付系统   硅胶环放置在结肠周围，以帮助锚定护套   粪便通过的硅素鞘；经直肠置于结肠

该设备旨在保护距离肛缘最远20厘米的结肠直肠吻合口和25 – 34毫米的结肠内径管腔。一旦插入并定位于结肠，该设备就可以作为内部旁路，结肠内容物在其中通过，绕过脆弱的吻合部位。

该设备有两种球囊尺寸，中型（39毫米）和大型（46毫米）。两种尺寸都使用相同的原材料和相同的生产工艺，主要区别在于球囊的直径，这使设备针对相关患者群体进行了优化。在Colospan在最初的临床试验中获得重要经验后，该中型尺寸于2023年开发。这种更小的设备旨在优化球囊和结肠壁之间的接触压力，具体取决于患者结肠的大小和组织质量。

除了这两种设备尺寸外，Colospan还实施了基于Barostat袋压力测量的离体术中额外组织质量测量。该测试模拟设备与结肠壁之间的接触压力，并支持手术期间的患者选择和设备尺寸决策。

CG-100的主要好处包括：

●减少粪便含量与吻合部位接触，意在降低渗漏并发症风险；

● 10天后取出，无需手术干预，在X线下门诊非手术进行（对比4 – 6个月后需要第二次手术的造口切除）；

●手术简单、学习曲线短的外科医生；

●在主结直肠手术期间部署，平均只增加7分钟的整体程序（造口部署一般增加20分钟或更多）

●改善患者的生活质量和尊严——谨慎和到位仅10天，而造口不舒服、看得见、到位4 – 6个月

●潜在减少的住院率和术后再住院率

●通过减少并发症、缩短住院时间、消除造口维护和逆转手术费用，潜在地降低了医疗机构的成本

●免维护解决方案要求无袋、无需外采、无需二次手术

临床试验

Colospan目前正在进行一项关键的临床试验，以支持未来FDA在美国的上市前批准申请，此前已经完成了包括一项试点研究和一项多国上市后研究在内的四项独立研究。

迄今为止，全球已有97名患者在欧洲和以色列的四项临床试验中接受了CG-100治疗（不包括正在进行的美国关键试验）。这四项试验的关键患者特征包括：59%为男性，平均年龄为63岁，97%为结直肠癌患者，33%接受过新辅助治疗，90%接受过微创手术，平均吻合口高度为7.5厘米，平均器械应用时间为188分钟总手术时间中的7分钟。这些试验的结果表明，90%接受CG-100治疗的患者避免了造口。在任何患者中均未观察到设备迁移，达到了100%的患者耐受性。安全性数据显示，0%的死亡率、1.3%的吻合口漏失率、3%的设备相关不良事件分级Clavien-Dindo3 –。

Pivotal FDA临床试验（进行中）

Colospan目前正在进行一项前瞻性、多中心、多国、随机、双臂试验，在计划通过开放、腹腔镜或机器人途径接受结直肠或结肠肛门吻合术的直肠癌患者中，对照当前的护理标准（分流造口）评估CG-100装置。研究人群包括年龄在22 – 70岁（美国）或22 – 75岁（美国以外）的直肠癌患者，据研究者称，他们计划在主要手术中进行保护性分流造口。该研究被归类为欧洲上市后研究和美国上市前研究，并在研究性设备豁免程序下获得FDA批准，51%的患者将在美国注册，49%在美国以外。

该研究的共同主要终点是：（i）在手术后四周，器械组的造口率相对于对照组降低至少70%；（ii）在手术后39周内，两组之间的吻合术或分流方法相关的严重不良事件的非劣效性，使用Clavien-Dindo分类法进行评分，评分为3 – 5。次要目标包括评估患者的生活质量、设备可用性、定位、维护、粪便通道、吻合口泄漏发生率、医疗资源利用率和设备易用性。共需228例可评估患者（每组114例）达到约80%的统计力。在美国、欧洲和以色列，多达32个地点（多达20个美国地点）可能会招募多达282名患者，包括滚动病例和失去后续行动的患者。

该研究最初于2020年9月启动，但由于新冠疫情而经历了严重的注册延迟。2022年1月，该研究在两起与设备相关的不良事件（Clavien-Dindo 3级）后自愿暂停。在暂停期间，Colospan进行了彻底的调查，实施了一项全面的缓解计划，并开发了一个额外的设备尺寸（介质）以及额外的风险降低措施。更新后的装置和缓解措施通过台架、临床前和临床测试成功验证，随后FDA于2025年5月批准恢复研究。

截至本文发布之日，该研究已有57名患者入组，其中39名已随机分配，约占目标入组总数的17%。其余18名患者在之前没有使用CG-100设备经验的地点作为滚动患者入组。

试点研究

从2014年到2017年，Colospan在比利时、克罗地亚和匈牙利的八个地点对接受选择性结直肠手术（包括开放和腹腔镜手术）的患者进行了一项前瞻性、多中心、单臂、开放标签的试点研究。该研究的主要目的是评估CG-100管腔内旁路装置的安全性。次要目标包括评估该设备在结直肠手术后减少粪便含量与吻合口部位接触方面的性能。该研究招募了60名受试者，包括自手术之日起30天的随访期。

主要发现：

●所有60名受试者都完成了研究，没有报告死亡或主要并发症，包括感染性休克或全身性腹膜炎。性能结果与使用分流造口的当前护理标准下观察到的结果一致。

●该装置在所有受试者的预期10天治疗期内始终保持正确定位，所有受试者均表现出有规律的肠道功能，无需外部干预或灌肠。所有60名受试者均在植入后10天被证实有正确的内鞘定位。

●器械放置由结直肠吻合术经验丰富的外科医生进行，平均应用时间约为7分钟，而造口手术约为20分钟，约占161分钟总平均手术时间的4%。设备移除无需专门培训。

●患者报告的耐受性评分一般，部分受试者报告大小便失禁和不适。

多国上市后研究

2017年，Colospan启动了一项前瞻性、多国、单臂、开放标签研究，用于通过开放、腹腔镜或机器人途径接受择期结直肠手术的患者。该研究的主要性能终点是证明球囊-黏膜界面的防漏密封，通过造影剂通过设备内腔，没有外渗和照明吻合口，在手术后第10天在设备移除前进行评估，并有30天的随访期。该研究计划在欧洲和以色列的12个地点招募多达130名受试者。2018年，在主要终点评估方法被确定为不可靠、依赖用户、受制于不可接受的假阳性和假阴性结果率后，该研究在治疗了30名受试者后被终止。在审查了研究者报告后，Colospan选择终止研究并重新设计绩效终点方法。这一做法得到了FDA的讨论和接受。

尽管该研究已终止，但独立的安全监测委员会审查了30名接受治疗的受试者的可用安全数据，该委员会得出的结论是，没有发现新的与设备相关的安全问题。所有30名受试者都完成了研究，没有死亡报告，设备在所有受试者的10天治疗期间保持正确定位。患者报告没有可归因于该设备的重大不适感，在部署期间仅观察到因大便稀疏而出现的极小程度的大小便失禁。

额外的上市后研究

2019年，Colospan启动了一项开放标签、随机试验，旨在评估CG-100管腔内旁路装置在结直肠和结肠肛门吻合中的有效性和安全性。这项研究最初被设计为该公司的关键研究。一名受试者于2019年7月参加了这项研究。

在以色列提交方案时，与FDA的讨论仍在进行中，该网站是在预期FDA IDE批准的情况下启动的。一旦获得FDA的最终投入，很明显，该协议将需要进行重大修订。因此，决定停止入组，完成入组科目随访，终止学习。

入组受试者被随机分配到器械组，包括器械应用和患者住院在内的外科手术过程波澜不惊。在设备移除前进行的计划造影剂灌肠期间，观察到放射性泄漏，然后将患者选择性地带到手术室，CG-100设备就位，接受保护性回肠造口术。3天后CG-100安全取出，患者随回肠造口出院。

对这名患者来说，该装置作为一种大便分流方法运作正常，并按预期保护了吻合口。总体而言，该病例表明CG-100装置产生了有效的粪便分流，即使在出院日（POD5）可能存在吻合线缺陷，没有出现渗漏的临床表现，也没有注意到盆腔败血症或严重全身感染的证据。在POD11的预定造影剂灌肠期间，对泄漏进行了充分的放射学诊断，并创建了一个气孔，以在设备移除后提供持续的分流。腹部没有粪便物质或盆腔或腹部感染，为该装置将粪便物质从吻合部位转移的性能提供了进一步的支持。

中型装置—中试研究

继开发出更小尺寸的版本后，2023年，Colospan在以色列启动了一项前瞻性、单臂、开放标签研究，以评估中型CG-100装置在通过开放、腹腔镜或机器人途径接受择期结直肠手术的患者中的安全性和性能。该研究的主要和次要终点是10天治疗期的安全性和性能以及四周随访期间的安全性。6名受试者治疗成功，均完成四周随访期。没有死亡或主要并发症的报告，包括感染性休克或全身性腹膜炎。所有不良事件（严重和非严重）都是预期的，与这类程序很常见，可以与当前的标准治疗相媲美。该装置在所有受试者的整个10天治疗期间保持正确定位，所有六名受试者（100%）保持无气孔。受试者报告称，该设备没有引起重大不适，在部署期间仅观察到因大便松弛而出现的极小程度的大小便失禁。

市场营销

Colospan的商业模式围绕双市场战略构建：在选定的欧洲市场和以色列推出商业产品，同时在美国寻求监管批准和临床验证。

Colospan近期的商业重点是在特定的欧洲市场和以色列推出CG-100。2026年下半年，Colospan计划在打算建立直销组织的DACH国家（德国、奥地利、瑞士）进行软启动，包括在欧洲开设一家德国子公司并聘请一名销售副总裁，以及在西班牙和比荷卢经济联盟国家，Colospan计划通过在欧洲签署首次分销协议来吸引当地分销商。在2026年下半年和2027年的这一软启动阶段，Colospan预计将建立卓越中心，以展示订单到重新订购和可重复的商业模式，并作为更广泛市场扩张的关键参考站点。Colospan已在德国获得专用OPS代码（5-46b.2），并与以色列最大的HMO签订了优惠的报销定价。我们在以色列和德国的首个商业案例的目标是2026年下半年。

Colospan与领先的医疗机构建立了临床试验合作伙伴关系，聘请了胃肠外科手术领域的关键意见领袖（KOL），并积极参加全球外科会议以建立认识和采用，包括计划在2026年ESCP（欧洲结肠直肠病学协会）年会和2026年欧洲结直肠大会会议上进行的演讲。

制造和供应

CG-100铝内旁路装置采用多步骤工艺制造，其中Colospan依靠多个分包商制造和组装组件，同时保持对整个生产和组装过程的控制。制造过程从其供应商收到用于在Colospan工厂制造CG-100的组件开始，该工厂在以色列Kfar Saba获得ISO 13485认证，然后将组件发送给以色列ISO 13485设施中的分包商，用于在工艺测试、包装和灭菌过程中进行零件清洗，如果需要，组装批准的组件。最终包装和标签在Colospan的Kfar Saba工厂进行。虽然Colospan依赖于制造CG-100所使用的某些材料和组件的有限或唯一供应商，但Colospan并未严重依赖其任何制造分包商，迄今为止，尚未经历任何重大的制造延误。

研究与开发

Colospan的研发活动专注于设备设计的持续创新，包括额外的设备尺寸、下一代材料以及其他胃肠程序的应用。Colospan致力于通过持续的产品开发和临床验证来扩展其技术的价值主张。关键研发成果包括开发中尺寸CG-100装置（2023）、Barostat袋组织质量测量系统，以及通过台架、临床前、临床测试验证的全面装置重新设计和降低风险措施。

未来的产品可能包括额外的设备尺寸、下一代材料，以及用于上消化道手术的应用。CG-100目前适用于两个初级结直肠手术段：低位直肠切除（全球每年约28.2万例手术）和乙状结肠和上直肠切除（全球每年约70.6万例手术），为产品组合扩展提供了巨大潜力。Colospan认为，使用CG-100进行低位直肠切除的外科医生也将在乙状结肠和上直肠切除手术中使用该设备，以减轻这些情况下吻合口漏液的风险。

竞争

Colospan在充满活力的竞争环境中运营。外科、内窥镜、吻合术细分领域由跨国企业主导，如JNJ、美敦力、BD、波士顿科学等，拥有广泛的产品组合和全球分销网络。然而，目前不存在被广泛采用的管腔内替代方案。Colospan认为，其内部旁路方法提供了独特的价值主张，使其有别于传统的Stoma和其他瞄准同一市场的竞争初创公司。传统解决方案，如主干线加强材料（戈尔医疗、百特、库克医疗）和手术密封剂（Ethicon、百特、Cohera医疗）不能取代分流造口，也没有证明在减少或管理泄漏的临床后果方面的功效。包括Coloshield（1980s – 1990s）和C-Seal（2014）在内的管腔内旁路解决方案的历史尝试因其设计而失败，已不再上市。

管腔内旁路领域的主要竞争对手包括Colovac的开发商Safeheal（法国）™device，一种腔内旁路系统，Averto Medical（美国），ColoSeal的开发商™管腔内结肠分流系统与JSR Medical（韩国），由Colo-BT开发™结直肠球囊管装置。所有这些初创公司都针对与CG-100相同的市场和患者群体，但在固定方法以及部署和移除协议方面有所不同。Colospan认为，其竞争优势包括独特的内部旁路设计，可潜在地最大限度地减少患者负担和风险；易于应用和移除的免维护解决方案；在临床研究中观察到的良好安全性，设备保持在原位而不迁移；集成的组织质量测量能力；以及支持CE标志批准的临床测试。

知识产权

Colospan依赖于专利、商业秘密和商标法、专有技术和持续创新以及保密协议、许可和知识产权转让协议等合同限制的组合。

Colospan的知识产权存在于三个专利家族中：（1）绕过吻合部位的系统和方法，（2）将设备输送到空心器官的装置，以及（3）患者专用的管腔内装置装配。截至本报告发布之日，Colospan的专利组合包括美国、欧洲、中国、日本、印度、巴西和以色列的16项已授权专利，以及一项正在申请的专利。这三个家族提供了覆盖我们核心设备技术、递送设备和患者特定验配方法的分层覆盖。被授予的美国专利预计将在2031年至2044年之间到期，在每种情况下，考虑到已授予的专利期限调整和延期，并假设支付所有适当的维护、更新、年金或其他政府费用。

第一个专利家族，系统和方法绕过吻合部位，是Colospan的基础专利，优先日期为2010年12月15日（美国临时申请第61/423,529号）。这一家族包括印度（专利号475378,2023年11月授予）、日本（专利号6,153，133,2017年6月授予）、以色列（专利号226843,2018年7月授予）、中国（专利号ZL201180060468.4,2016年10月授予）、欧洲（专利号EP 2651314,2018年7月授权，在比利时、瑞士、德国、西班牙、法国、英国、意大利和荷兰验证，2031年12月到期）、巴西，以及四项美国专利（专利号为US 8,690，817；US 9,511，208；US 9,789，291；US 10,188，839）。

第二个专利家族，将设备输送到空心器官的装置，其优先日期为2014年10月14日（美国临时申请第62/063,421号）。这一家族包括在美国获得授权的专利（专利号美国11,534，149,2022年12月授予）、巴西（2022年6月授予）、以色列（专利号IL 251454,2021年12月授予），中国（专利号CNZL201580052994.4,2019年1月授予）、欧洲（专利号EP 3206634,2019年7月授予，在比利时、瑞士、德国、西班牙、法国、英国、意大利、荷兰）、印度（专利号427164,2023年3月授予）。

第三个专利家族，患者特定的腔内装置装配，优先日期为2023年7月26日（美国临时申请第63/528,936号）。该家庭目前在美国（第19/505,358号申请）、欧洲（第24844993.6号申请）、中国（第202480047694.6号申请）、日本（第2025-573823号申请）、印度（第202627007242号申请）、以色列（第326157号申请）、巴西（第BR 11 20250275178）。这个最新的家族将Colospan的覆盖范围扩展到针对患者的设备装配方法。

Colospan的知识产权还包括专有技术、商业秘密、专有技术和软件。我们依靠商业秘密保护、保密协议和合同限制来保护我们的知识产权。

政府监管

根据《联邦食品、药品和化妆品法案》和特定医疗器械法规（目前与研究器械相关），Colospan在美国和其他国家受到广泛的FDA监管控制，例如欧盟的医疗器械法规和地方法规以及以色列的医疗器械法。这些规定适用于科乐斯潘设备的设计、开发、评估、制造、供应商、客户投诉、标签、隐私、销售、广告、临床试验、推广、分销、进出口和运输。此外，它们还包括评估Colospan质量体系的适当性和有效性、记录保存程序、安全警报、召回、市场退出、清除和现场纠正行动、上市后监测（在欧盟和以色列），包括报告死亡或严重伤害和故障，如果发生这些情况，可能导致死亡或严重伤害。

在美国和欧盟（根据MDR）等司法管辖区，Colospan必须完成向相关监管机构或被通报机构的申请或认证过程，其中包括提交临床试验或调查结果以供其审查。在其他法域，例如以色列Colospan可能有资格根据其他可接受法域的类似认证获得销售批准。

除了有关产品批准或认证的要求，许多国家还对我们的产品施加产品标准、包装要求、环境要求、标签要求和进出口限制。每个国家也有自己的关税法规、关税和税收要求。不遵守适用的监管要求，可能导致罚款、暂停或撤销上市许可、产品召回、扣押产品、经营限制、刑事起诉或其他后果。

美国

FDA根据每种医疗设备的相关风险程度以及确保安全性和有效性所需的制造商和监管控制的程度，将医疗设备分为三类-I类、II类或III类-中的一类。对于被归类为第三类医疗器械的CG-100设备，监管途径是通过上市前批准（PMA）申请，这需要广泛的临床数据来支持该设备的安全性和有效性。

PMA必须有广泛的数据支持，包括但不限于分析、临床前、临床试验、制造、法定批准前检查和标签，以向FDA满意地证明设备的安全性和有效性对其预期用途是安全和有效的。在提交上市前批准申请之前，制造商通常必须申请研究性设备豁免（IDE）才能进行临床试验，而Colospan已经收到了该申请。如果该设备存在FDA定义的对人体健康的“重大风险”，FDA要求设备赞助商在启动更广泛的人体临床试验之前向FDA提交IDE申请并获得IDE批准。

PMA流程的一部分是确保IDE是第一个应用程序，必须得到适当数据的支持，例如分析、动物和实验室测试结果、制造信息，以及调查审查委员会（IRB）批准的协议，该协议表明在人体中测试该设备是安全的，测试协议在科学上是合理的，并确保获得患者知情同意。

一项临床试验可能会因各种原因随时被FDA或IRB暂停，包括认为研究参与者面临的风险大于参与研究的好处。即使一项研究已经完成，临床测试结果也可能无法证明该设备的安全性和有效性，或者可能模棱两可或以其他方式不足以获得被测试产品的批准。在临床试验完成后，如果有，并收集整理临床试验数据和结果，生产企业可以完成上市前批准申请。

继IDE之后，必须准备一份PMA申请，在PMA足够完整之后，FDA才会接受该申请，并开始对提交的信息进行深入审查。根据法规，FDA有180天的时间来审查“已接受的申请”，尽管一般来说，FDA对申请的审查通常需要一到三年，但可能需要更长的时间。在此审查期间，FDA可能会要求提供更多信息或澄清已经提供的信息。此外，在审查期间，可能会召集一个由FDA以外的专家组成的咨询小组，对申请进行审查和评估，并就设备的可批准性向FDA提出建议。FDA进行的批准前检查包括对制造设施的评估，以确保遵守质量体系法规，以及生物研究监测小组对临床试验场所的检查，以评估遵守良好临床实践和人类受试者保护的情况。影响设备安全性或有效性的修改需要新的上市前批准申请或上市前批准补充，例如，包括对设备的使用指示、制造过程、标签和设计进行某些类型的修改。对已获批准的上市前批准进行重大更改需要180天的补充，而较少实质性更改可能会使用30天的通知，或135天的补充。上市前批准补充通常要求提交与上市前批准申请相同类型的信息，但补充仅限于支持原始上市前批准申请所涵盖的设备的任何变化所需的信息，并且可能不需要广泛的临床数据或召集咨询小组。

Colospan还获得了突破性设备指定。FDA的突破性设备认定授予那些对危及生命或不可逆转的使人衰弱的疾病或状况提供更有效治疗或诊断的设备，提供了某些好处，包括优先审查PMA申请以及在开发过程中增加与FDA的互动。

欧洲联盟

在欧盟，销售医疗器械需要CE标志，代表产品达到性能、安全、质量等要求标准。经指定的独立公告机构进行符合性评估和批准后，将贴上CE标志。2017年，欧盟颁布了《医疗器械条例》（MDR或EU MDR），并于2021年5月生效，改变了CE标志监管框架的多个方面，包括增加了对医疗器械行业的合规要求。

CG-100装置在欧洲的MDR（CE 0483）下获得CE标志，反映符合严格的安全和性能标准。CE标志仍然是在许多其他全球地区成功注册的先决条件。此外，尽管实施了MDR，其他欧盟国家仍继续对当地实施重大登记要求。

以色列

在以色列，卫生部已批准CG-100设备，为当地的临床采用和验证提供了便利。

其他司法管辖区

Colospan被要求遵守未来打算将产品商业化的每一个其他国家的规定。未来的监管提交计划面向其他司法管辖区，包括加拿大、澳大利亚和选定的亚洲市场。

偿还

世界各地的政治、经济、技术和监管影响继续使医疗保健行业面临潜在的根本性变化，这些变化可能会对我们的经营业绩产生重大影响。

Colospan预计，CG-100将主要由医院购买，这些医院通常会为向患者提供的物品和服务向各种第三方付款人（包括政府项目（例如美国的医疗保险和医疗补助）和私人保险付款人）开具账单。

Colospan已经建立了一个初步的报销基础。CG-100设备适合现有的DRG代码，并且有资格参加美国的新技术附加支付（NTAP）计划，该计划为创新医疗设备提供高于标准DRG支付的额外报销。Colospan已在德国获得专用OPS代码（5-46b.2），并与以色列最大的HMO签订了优惠的报销定价。

与限制医疗保健成本增长（包括价格监管）、覆盖范围和支付政策、疗法的比较有效性审查、技术评估、价格透明度以及医疗保健提供和支付结构改革相关的政府和私营部门举措在我们计划推出我们产品的许多国家继续进行。这些变化正导致市场更加重视提供可以降低成本、提高效率和/或增加患者获得机会的治疗。尽管Colospan认为CG-100产生了有利的临床结果、价值和成本效率，同时也比替代品的侵入性更小，但向客户、患者、付款人和其他利益相关者展示价值所需的资源是重要的，新疗法可能需要明显更长的时间才能获得广泛采用。

人力资本资源

截至本文发布之日，Colospan的员工队伍由六名员工组成。Colospan预计，随着其建立直接的欧洲销售团队并扩大其临床和商业运营规模，员工人数将会增加。

Colospan的主要管理团队包括：

风险因素

Colospan的成功取决于监管机构对CG-100设备的批准和市场认可，其商业化和产生收入的能力，以及其渗透全球外科市场的能力。

虽然CG-100已在欧洲通过MDR获得CE标志，并获得以色列卫生部的销售批准，但Colospan的成功将取决于其获得FDA PMA批准的能力，以及在其他医疗保健市场获得并维持监管批准的能力。即使在获得监管许可或批准之后，Colospan也面临着这样的风险，即市场将无法接受其产品而不是现有的解决方案，包括传统的分流造口，并且它将无法有效竞争。可能影响CG-100成功商业化的因素包括依赖外科医生接受和采用该设备作为成熟造口程序的替代方法、需要对外科专业人员进行培训和教育，以及在证明该技术的临床和经济效益方面存在挑战。不能保证CG-100将获得广泛的市场认可。如果CG-100的市场未能发展或发展慢于预期，或如果该设备未能在结直肠外科医生中达到或维持市场认可度，则Colospan的业务和经营业绩将受到重大不利影响。

临床试验注册和时间表延迟可能会导致获得FDA批准的延迟，并推迟在美国的商业化。

Colospan评估CG-100管腔内旁路装置的关键临床试验面临与患者入组和完成时间相关的重大风险。正在进行的试验的注册速度比预期的要慢，这是受到诸如新冠疫情等外部因素以及包括现场体验和全面设备更新和风险缓解措施需求在内的内部因素的影响。这些延误可能会继续，尤其是在Colospan扩展到新地点并要求调查人员掌握该设备的熟练程度之际。共需228例可评估患者（每组114例）达到约80%的统计功率。截至本文发布之日，该研究已有57名患者入组，其中39名已随机分配，约占目标入组总数的17%。其余18名患者在之前没有使用CG-100设备经验的地点作为滚动患者入组。如果Colospan无法加速注册，或者如果不可预见的不良事件或监管要求进一步减缓进展，Colospan完成临床试验并提交FDA批准的时间可能会大幅延长。这种延迟可能会推迟在美国和其他市场的商业化，对Colospan的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响。

未能达到Colospan关键试验的终点可能会对其业务造成重大损害。

Colospan未来的增长前景在很大程度上取决于其正在进行的CG-100关键临床试验的成功结果，并且无法保证该研究将实现其共同主要终点或以其他方式产生足以支持其临床、监管和商业目标的数据。该试验旨在证明有意义地减少造口，同时还能在严重不良事件方面建立非劣效性，以及未能达到任一终点，无论是由于安全性发现、疗效不足、手术技术、患者选择、方案偏差、现场性能问题、随访损失、统计限制或其他操作或临床因素，都可能严重损害研究的价值。该试验经历了延迟和先前的自愿暂停，任何影响注册、执行、数据质量或终点性能的额外挑战都可能进一步增加成本并延长开发时间。如果关键试验没有达到其终点，Colospan可能会被要求进行额外的分析、修改试验、进行进一步的临床工作或寻求替代开发策略，其中任何一项都将需要大量的时间和资源，而且无法保证成功。未能达到试验终点可能会严重延迟或损害开发计划，降低监管机构、医生、投资者和潜在合作伙伴对CG-100的信心，并对Colospan的业务、财务状况、运营结果、未来现金流和增长前景造成重大损害。

在PMA过程中，FDA可能会就关键研究提出担忧、怀疑或额外的数据要求，或对CG-100的使用施加限制，这可能会对CG-100的商业化产生不利影响。

在FDA PMA批准过程中，如果提交的文件不完全支持安全性、有效性、制造准备情况和拟议的标签策略，则与FDA审评员和任何咨询或专家小组的互动可能会产生重大的业务和监管风险。审评员可能会质疑关键试验设计、终点选择、统计分析、随访持续时间或样本量的充分性，而小组成员可能会更多地关注临床结果在实际实践中是否有意义，收益是否明显大于风险，以及医生是否可以持续、安全地使用该设备。任何这些领域的担忧都可能导致重大缺陷信函、额外的分析或数据请求、更窄的使用适应症、更强的警告或禁忌症，以及与制造、质量体系或批准前检查准备情况相关的潜在延迟。即使批准仍然可以实现，但这个过程可能会变得更长、更昂贵、更受公众审查，从而增加现金消耗，给投资者和商业合作伙伴带来不确定性，并减少推出势头。此外，不利的面板动态或明显的FDA怀疑可能会削弱公司的可信度，并通过缩小可寻址市场、增加批准后义务以及给竞争对手更多时间来加强其地位而最终降低商业上行空间。出于这个原因，尽早与FDA保持一致、严格的证据生成、强大的跨职能协调、检查准备以及有纪律的小组准备对于降低批准风险和保护企业价值至关重要。

无法达到销售目标可能会导致现金流减少，并需要其他融资来源。

CG-100商业销售的成功和Colospans产生未来收入和现金流的能力将在很大程度上取决于其以符合其商业化计划的方式实现预期销售增长的能力。Colospan实现销售目标的能力可能受到许多因素的不利影响，包括采用外科医生的速度、成功建立卓越中心和产生订单到再订购活动、在特定市场建立有效的直销组织并管理其他市场的分销商关系的能力、医院和卫生系统的预算限制、报销范围和支付水平、冗长的采购和价值分析委员会流程、定价压力、制造和供应准备情况、其组织规模有限，以及其继续产生和传达令人信服的临床和卫生经济数据的能力。此外，由于Colospan的商业战略考虑了最初的软启动，然后是更广泛的市场扩张，因此市场开发的任何延迟、低于预期的利用速度或未能将早期参考站点转化为更广泛的采用都可能对其增长轨迹产生重大影响。未能达到销售目标可能会导致Colospan的收入增长减少，毛利率和经营杠杆可能无法按计划改善，未来现金流可能会大幅减少，可能需要推迟商业扩张，减少运营支出，或获得额外的资本或其他融资，而这些可能无法以可接受的条件获得，或者根本无法获得。

医疗设备开发成本高昂，涉及持续的技术变革，这可能会导致CG-100过时。

手术器械和吻合口防漏解决方案市场的特点是技术变革、医疗进步和不断发展的行业标准。这些因素中的任何一个都可能减少对CG-100的需求，或者需要大量资源和支出用于研究、设计和开发，以避免技术或市场过时。CG-100的成功将取决于Colospan增强其现有技术、开发或获取新技术的能力，并与技术发展和不断发展的行业标准保持同步，同时应对临床实践和外科医生要求的变化。未能充分开发满足不断变化的技术和临床需求的设备增强或新设备，或未能及时引入此类设备，可能会对其业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。Colospan可能没有足够的财政资源来改进现有设备、推进技术并以具有竞争力的价格开发新设备。一个或多个竞争对手或该领域未来进入者的技术进步——包括替代的腔内旁路解决方案、生物可吸收技术或其他吻合口防漏的创新方法——可能导致CG-100设备变得不具竞争力或过时，这可能会减少收入并对Colospan的业务和经营业绩产生不利影响。

Colospan可能会遇到来自不同公司的重大竞争。

Colospan面临来自几家初创公司的竞争，这些公司正在开发针对与Colospan相同市场的解决方案。管腔内旁路领域的主要竞争对手包括拥有CE标志的Safeheal（法国）；Averto Medical（美国）和JSR Medical（韩国）。这些创业公司中的一家或多家可能会先于Colospan在特定市场获得监管批准，获得并推出他们的产品，并获得对Colospan及其努力的竞争优势……主要竞争对手还可能开发出比CG-100更有效、更安全或成本更低的设备，这将对Colospan的竞争能力产生不利影响。

此外，Colospan最重大的竞争挑战可能是分流造口作为当前结直肠手术护理标准的稳固地位。导流孔已经使用了几十年，外科医生接受过这种方法的培训，并且熟悉这种方法。说服外科医生和医疗保健系统采用一种新的腔内搭桥方法将需要大量的临床证据、培训和教育，并且无法保证Colospan将成功克服临床惰性和既定的手术实践。

Colospan的研发努力可能无法成功开发出商业上成功的产品和技术，这可能会对其业务产生不利影响。

Colospan未来的产品可能包括额外的设备尺寸、下一代材料，以及用于上消化道手术的应用。它面临着与开发和推出这类新产品相关的风险。产品开发周期中的任何开发或制造挑战或问题都可能导致新产品的发布日期延迟，这将导致Colospan实现预测结果的能力延迟。此外，Colospan在其关键试验暂停期间开发了Barostat袋组织质量测量系统和全面的设备重新设计和降低风险措施。无法保证这些创新将在更广泛的临床应用中表现出预期的效果。与产品开发或推出活动不成功或新产品缺乏市场认可相关的费用或损失可能对其业务或财务状况产生重大不利影响。

Colospan可能会遇到制造问题或延误，这可能会限制其收入的增长或增加亏损。

Colospan可能会遇到无法预见的情况，从而导致其生产的延迟或短缺。FDA和类似的外国监管机构对医疗器械组件制造商有全面和规范性的指导方针，要求这些制造商建立和维护流程和程序，以充分控制可能对产品质量产生不利影响并影响患者安全的环境条件。Colospan的制造设施和分包商场地根据ISO13485：2016质量体系标准进行认证。不遵守适用标准可能会推迟CG-100装置的生产。如果Colospan无法跟上对其产品的需求，其收入可能会受损，市场接受度可能会受到不利影响，客户可能会转而购买竞争对手的产品。Colospan不能成功地大规模生产该产品将对其经营业绩产生重大不利影响。

Colospan在CG-100中使用的一些材料和组件依赖有限的供应商，它可能无法找到替代品或立即过渡到替代供应商，这可能对其业务产生重大不利影响。

CG-100装置使用医用级有机硅制造，具有既定的生产工艺。Colospan依赖某些材料和组件的供应商。如果它失去了任何关键供应商，或者如果这些供应商无法履行其订单或满足其制造规格，则无法保证Colospan将能够及时或以可接受的条款（如果有的话）确定或与替代供应商达成协议。替代供应商需要合格，可能需要额外的监管检查或批准，这可能会导致进一步的延迟和额外的费用。如果Colospan在确保这些材料和组件的安全方面遇到延误或困难，或者所提供的材料和组件的质量不符合其要求，则可能会导致其运营中断。任何此类中断都可能对其业务、财务状况、经营业绩和声誉产生重大影响。

如果Colospan、其合同制造商或其组件供应商无法及时、以可接受的成本并在符合监管和质量要求的情况下以足够的数量生产其产品，CG-100的制造和分销可能会中断，产品销售和经营业绩可能会受到影响。

Colospan及其合同制造商被要求遵守FDA的质量体系法规，或QSR，这是一个复杂的法规框架，涵盖其设备的设计、测试、生产、控制、质量保证、标签、包装、灭菌、储存、运输和服务的程序和文件。遵守适用的监管要求将受到持续审查，并通过FDA的定期检查进行严格监测。未能遵守QSR要求或针对不利的质量体系检查发现采取充分和及时的纠正行动可能会延迟生产并导致罚款、难以获得监管许可、召回、执法行动或其他后果，这可能对其财务状况或经营业绩产生重大不利影响。此外，Colospan在国际上发货的产品将被要求遵守ISO质量体系标准以及欧盟法规和规范，以便生产在欧盟销售的产品。

许多其他国家对质量保证和制造有特定的附加监管要求。如果Colospan未能遵守适用的制造要求，以及ISO或其他监管标准，它可能会被要求停止全部或部分运营，直到达到遵守这些规定为止。

即使在获得FDA或类似的外国监管批准后，CG-100也可能被召回产品。召回可能会产生重大不利影响。

FDA和其他国家的类似政府机构有权要求召回CG-100，如果Colospan未能遵守与制造实践、标签、广告或促销活动等有关的相关规定，或者如果获得了有关其设备的安全性或功效的新信息。当Colospan开始商业销售CG-100时，其CG-100装置的召回将分流管理和财务资源，并对其声誉、运营结果和财务状况产生不利影响，这可能会损害其以具有成本效益和及时的方式生产CG-100的能力。

基础广泛的国内和国际政府减少医疗保健支出的举措可能会降低医疗程序的报销率，这可能会降低CG-100的成本效益。

医疗改革、医疗政策的变化以及第三方覆盖范围和报销的变化可能会影响对CG-100的需求，并可能对其财务状况和经营业绩产生重大不利影响。美国、欧洲经济区或Colospan可能在其中销售CG-100的其他司法管辖区对医疗保健系统采取重大改变可能会限制Colospan能够收取的价格或CG-100可获得的报销金额，可能会限制CG-100的接受度和可用性，减少医疗程序量，并增加其运营成本。

医疗保健行业的成本控制措施可能会导致CG-100的销量减少。

大多数Colospan的预期客户依赖第三方付款人，包括政府计划和私人健康保险计划，来报销将使用CG-100产品的程序的部分或全部费用。政府当局、保险公司和其他医疗费用支付方持续努力控制或降低这些费用可能会导致患者无法从这些第三方支付方获得支付批准。如果患者使用CG-100设备的程序无法获得第三方付款人付款批准，这将对销售CG-100设备的能力产生重大不利影响。尽管Colospan在德国获得了专用的OPS代码（5-46b.2），并与以色列最大的HMO达成了有利的报销定价，并且CG-100有资格获得美国的新技术附加付款（New Technology Add-On Payment，简称NTAP计划），但无法保证将在任何司法管辖区获得或维持足够的报销。

Colospan面临产品责任索赔的风险，可能会受到损害赔偿、罚款、处罚和禁令等。

Colospan的业务使其面临医疗器械测试、制造和营销过程中固有的产品责任索赔风险，包括CG-100设备的误用或故障或设计缺陷可能引起的风险。CG-100是一种可植入设备，在手术期间放置在体内，并保持在原位大约10天，产生了固有风险。如果Colospan的产品造成或仅仅看起来造成了伤害，它可能会受到产品责任索赔。患者、医疗保健提供者或其他销售其产品的人可能会提出索赔。如果其产品受到产品召回，无论是自愿还是强制召回，产品责任索赔的风险也可能增加。

如果Colospan无法保护其知识产权，其保持相对于竞争对手和潜在竞争对手的任何技术或竞争优势的能力将受到不利影响，其业务可能会受到损害。

Colospan依靠专利保护以及商标、商业秘密等知识产权保护和合同限制来保护其专有技术。截至本报告发布之日，Colospan知识产权组合包括三个专利家族，分别在美国、欧洲、中国、日本、印度、巴西和以色列拥有16项已授权专利，以及一个待批申请。如果Colospan未能保护其知识产权，第三方可能能够更有效地与其竞争，它可能会失去其技术或竞争优势，或者它可能会在试图追回或限制使用我们的知识产权的过程中产生大量诉讼费用。

Colospan无法保证其目前正在申请或未来的任何专利申请将导致获得授权的专利，也无法预测此类专利需要多长时间才能获得授权，或者此类专利的范围如果获得授权，是否将充分保护其产品免受竞争对手的侵害。有可能，对于Colospan的任何专利，其他人会设计出不侵犯其专利技术的替代方案。此外，Colospan无法保证其他方不会对授予它的任何专利提出质疑，或者法院或监管机构将认为其专利有效或可执行。由于这些不确定性，Colospan建立或保持相对于竞争对手的技术或竞争优势的能力可能会被削弱。由于这些和其他原因，Colospan的知识产权可能无法为其提供任何竞争优势。例如：

如果Colospan或其任何合作伙伴因侵犯第三方知识产权而被起诉，这类诉讼将代价高昂且耗时，不利的结果可能会对其业务产生重大不利影响。

Colospan的成功取决于其在不侵犯第三方专有权的情况下开发、制造、营销和销售CG-100的能力。在我们Colospan正在开发产品的领域中，存在着大量美国和外国颁发的专利以及第三方拥有的未决专利申请。正如在医疗器械行业中常见的那样，Colospan还从事专业顾问和雇员的服务，这些顾问和雇员之前可能曾向其竞争对手提供过服务，它可能会成为声称其或其人员无意中使用或披露了属于前雇主或客户的商业秘密或其他专有信息的对象。

即使此类索赔毫无根据，Colospan可能会产生大量成本，我们的管理和技术人员的注意力可能会被转移到针对侵权索赔的辩护中。任何不利裁决都可能对Colospan开展业务的能力产生重大不利影响。此外，对其提出索赔的第三方可能能够获得针对其的禁令救济，这可能会阻止Colospan提供CG-100的能力，并可能导致对其的大量损害赔偿。

医疗器械领域存在涉及专利等知识产权的大量诉讼。随着Colospan面临日益激烈的竞争，随着其业务的增长，它可能会面临更多的侵权索赔。如果第三方声称侵犯了其知识产权，Colospan可能必须：

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签名

根据1934年《证券交易法》的要求，注册人已正式安排由以下签署人代表其签署本报告，并因此获得正式授权。