附件 99.1
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Nuvalent报告ALKOVE-1试验的初步1期临床数据
支持NVL-655对ALK患者的同类最佳潜力-
NSCLC阳性
在经过大量预处理的ALK阳性NSCLC患者中观察到令人鼓舞的初步活动迹象，包括在先前接受过2nd代ALK TKI和lorlatinib，有脑转移，或有单一或复合ALK耐药突变
有利的初步安全配置与ALK选择性、TRK保留设计一致
公司将于美国东部时间今天10月13日上午8：00召开电话会议
马萨诸塞州坎布里奇，2023年10月13日—— Nuvalent, Inc.（纳斯达克：NUVL）是一家临床阶段的生物制药公司，专注于为经临床验证的癌症激酶靶点创造精准靶向疗法。该公司今天宣布，其正在进行的ALKOVE-1 1/2期临床试验NVL-655用于晚期ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）和其他实体瘤患者的第一阶段剂量递增部分的最新初步数据。这些数据将于今天在35第马萨诸塞州波士顿AACR-NCI-EORTC（ANE）研讨会。
NVL-655是一种新型脑穿透性ALK选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKI），旨在同时克服与原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制相关的紧急治疗耐药、脑转移和脱靶中枢神经系统（CNS）不良事件的临床挑战，这些事件可能会限制目前可用的ALK TKI的使用。
“随着三代ALK TKI的开发取得了重大进展，目前FDA批准的五种ALK抑制剂为晚期ALK融合阳性癌症患者提供了重要的治疗选择。”然而，现有疗法仍存在一些局限性，从与TRK相关的神经系统不良事件相关，可能限制ALK单抗突变的充分覆盖，到在用ALK TKI进行顺序治疗后出现难治复合突变，”哈佛医学院医学助理教授、麻省总院癌症中心主治医师、主治医师Jessica J. Lin表示。“这些初步数据支持NVL-655作为一种ALK选择性抑制剂的潜力，它可能首次将多种ALK融合和继发性ALK耐药突变的有效和选择性靶向结合起来，包括涉及G1202R和I1171N的单一和复合突变、脑外显率，以及避免TRK抑制（可能具有剂量限制）。”
截至2023年8月8日初步数据的登记和数据截止日期，已有93名患者登记参加ALKOVE-1试验的第一阶段部分，涉及六个评估剂量水平的NVL-655，范围从15毫克每日一次（QD）到200毫克QD。试验的第一阶段部分的注册工作正在进行中。
截至截止日的初步活动数据可从51名经过大量预处理的可评估反应的NSCLC患者中获得。RECIST 1.1的客观缓解率（ORR）为39%（20/51）接受所有剂量治疗的患者，其中全部为部分缓解率（4个待确认）。在剂量水平为50毫克QD或更高的41名患者中，ORR为44%（18/41）。
为了评估NVL-655的关键靶点特征，在51名在所有剂量下接受治疗的可评估反应的患者的亚组中检查了活性，包括：
| • | 有中枢神经系统转移病史的患者（ORR 52%，15/29）； |
| • | 任何ALK耐药突变（ORR 54%，15/28）的患者，包括复合ALK突变（ORR 56%，9/16）和ALK G1202R单突变或复合突变（ORR 71%，12/17）的患者； |
| • | 预处理最重的患者，在接受≥ 3次既往ALK TKI包括至少一次2nd代（2G）ALK TKI（艾乐替尼、布加替尼或塞瑞替尼）加lorlatinib，和先前的化疗（ORR42 %，8/19）；和， |
| • | 接受过至少一次2G +/-1G ALK TKI（ORR71 %，5/7）的Lorlatinib初治患者。 |
对15毫克QD至150毫克QD的剂量水平进行了初步的药代动力学（PK）分析。NVL-655治疗导致外周和中枢神经系统暴露超过目标疗效阈值。这些初步的PK数据表明，50毫克QD及以上的剂量水平可能会增加中枢神经系统中单个和复合突变的覆盖范围。初步药效学分析表明，NVL-655在大剂量范围内诱导清除多种ALK抗性突变等位基因。
截至初步数据截止日期，67%（34/51）的反应可评估患者仍在接受NVL-655治疗，治疗时间长达12个月（治疗时间中位数为3.4个月）。所有有肿瘤反应的患者继续接受治疗，没有疾病进展。NVL-655具有良好的耐受性，具有良好的初步安全性，符合其ALK选择性、TRK保留设计。
Nuvalent首席医疗官、医学博士Christopher Turner表示：“我们很高兴首次看到我们ALKOVE-1临床试验中NVL-655的安全性和临床活性，我们相信这支持了NVL-655解决其所需目标产品的每个关键领域的潜力。”“在广泛的剂量范围内，NVL-655在经过大量预处理的患者群体中表现出活性，该群体独特地包括接受lorlatinib后治疗的患者，其良好的初步安全性符合其ALK选择性、TRK保留设计。重要的是，截至数据截止日，所有有肿瘤反应的患者仍在接受治疗，没有出现疾病进展，这表明即使在这种晚期人群中，也有可能出现持久的反应。”
特纳博士接着说，“最终，我们认为，让患者保持在治疗相关剂量水平的能力，是NVL-655在早期应用于治疗模式时，能够推动具有临床意义的持久反应的一个关键指标。”在早期的治疗中，针对ALK的强效活动以及在周围和大脑中的单一或复合ALK耐药突变有可能延迟或阻止治疗耐药和中枢神经系统进展的出现。此外，选择性抑制野生型ALK及其耐药变异可最大限度地减少与TRK相关的中枢神经系统不良事件和其他可能限制剂量的脱靶毒性。我们相信，在这些经过大量预处理的患者群体中观察到的NVL-655的初步特征，支持了它作为一种潜在的同类最佳疗法的机会，它可以提升治疗模式，为ALK阳性癌症患者带来深刻而持久的反应。”
Nuvalent首席执行官詹姆斯•波特博士表示：“从公司成立以来的短短5年多时间里，Nuvalent已经为其在ROS1和ALK阳性癌症方面的新型并行先导项目提供了初步的概念验证数据。”“我们相信，这一成就证明了Nuvalent团队的奉献精神，证明了我们与领先的医学家合作的方式，确认了现有疗法的局限性所带来的医疗需求，并重点应用了我们的创新化学技术和基于结构的药物设计方面的深厚专业知识，根据明确的目标产品简介开发精确的靶向疗法。”
波特博士接着说，“最重要的是，我们认识到，参与ALKOVE-1试验的患者、护理人员和研究人员使这一成就成为可能，并表示衷心感谢。我们期待着与研究人员和监管机构就ALKOVE-1的推荐2期剂量（RP2D）的选择以及向计划中的2期部分的过渡进行讨论，以治疗初用lorlatinib和lorlatinib治疗ALK阳性的NSCLC患者。我们也期待着利用这些初步数据，指导与医生就TKI初治ALK阳性NSCLC患者的潜在发展策略进行讨论，同时努力实现为所有ALK阳性癌症患者带来新的治疗选择的目标。”
NVL-655 First-in-Human初步阶段1数据
NVL-655目前正在ALKOVE-1 1/2期临床试验中进行评估，这是NVL-655在晚期ALK阳性NSCLC和其他实体瘤患者中的首次人体研究（NCT05384626）。第一阶段剂量递增部分包括先前至少接受过一种ALK TKI的ALK阳性NSCLC患者和先前至少接受过一种全身抗癌治疗的其他ALK阳性实体瘤患者。主要目的是确定ALK阳性实体瘤患者的RP2D，如果适用的话，确定NVL-655的最大耐受剂量（MTD）。其他目标包括总体安全性、耐受性和药代动力学特征，以及评估NVL-655的初步抗肿瘤活性和颅内活性。
截至初步数据的入组和数据截止日2023年8月8日，ALKOVE-1试验1期部分共入组93例患者，其中91例ALK阳性NSCLC，58%（54/93）有中枢神经系统转移病史。
对患者群体进行了严格的预处理：
| • | 100%（93/93）接受过2G ALK TKI或lorlatinib； |
| • | 77%（72/93）接受过两种或两种以上ALK TKI，包括2G ALK TKI和lorlatinib； |
| • | 44%（41/93）接受过三种或更多ALK TKI，包括2G ALK TKI和lorlatinib， |
| • | 46%（43/93）具有已识别的次级ALK突变，其中26%（24/93）具有任何复合ALK突变。 |
初步活动分析
截至初步数据截止日期，患者接受了六个NVL-655剂量组的治疗，分别为15毫克、25毫克、50毫克、100毫克、150毫克和200毫克QD。51例NSCLC患者可通过研究者评估进行反应评估，治疗持续时间长达12个月（中位治疗持续时间为3.4个月）。
主要发现包括ALK阳性NSCLC患者的早期抗肿瘤活性，包括部分应答（RECIST 1.1）：
| • | 重度预处理患者：在可评估反应的患者中观察到的ORR为39%（20/51），所有有肿瘤反应的患者继续接受治疗，截至数据截止日期没有疾病进展。 |
| • | 对于50毫克或更高的剂量水平，这可能增加中枢神经系统中单一和复合突变的覆盖范围，观察到的ORR为44%（18/41）。 |
| • | 在可能已用尽所有可用治疗方案（≥ 3个既往ALK TKI，包括2G ALK TKI和lorlatinib）的患者中，观察到的ORR为40%（10/25），与既往化疗无关，与既往化疗无关，为42%（8/19）。 |
| • | ALK单一或复合耐药突变的患者：在任何ALK耐药突变的患者中观察到的ORR为54%（15/28），其中复合ALK突变患者的ORR为56%（9/16），ALK G1202R单一或复合突变患者的ORR为71%（12/17）。 |
| • | CNS转移患者：在有CNS转移病史的患者中观察到的ORR为52%（15/29）。所有有CNS病史的肿瘤反应患者继续接受治疗，没有CNS进展。 |
| • | 未接受过Lorlatinib的患者：在接受过至少一次2G +/-1G ALK TKI且之前未接受过lorlatinib的患者中，7人中有5人（71%）有反应。 |
初步安全性、药代动力学和药效学分析
NVL-655治疗在ALKOVE-1剂量递增部分的93名患者中观察到良好的初步安全性，与ALK选择性、TRK保留设计一致。大多数治疗相关不良事件（TRAE）为低级别且可控，最高的TRAE发生率为ALT升高（19%，18/93任意级别；6%，6/93 ≥ 3级）、AST升高（18%，17/93任意级别；4%，4/93 ≥ 3级）和恶心（10%，9/93均为1级或2级）。需要调整剂量的TRAE并不常见，有2%（2/93）的停药和5%（5/93）的剂量减少。在200mg QD剂量水平下，短暂无症状的4级CPK增加有一种剂量限制性毒性。未达到MTD，初步总体安全状况与避免TRK相关的神经毒性相符。
观察到的良好的初步安全状况使得NVL-655暴露水平超过了ALK、ALK单突变和复合G1202R突变以及I1171N等其他顽固性ALK单突变的目标CNS功效阈值。观察到良好的PK和较低的队列内患者PK变异性，剂量成比例的暴露和支持每日一次给药的半衰期。这一初步的PK数据表明，50毫克QD或更高的剂量水平可能会增加中枢神经系统中单个和复合突变的覆盖范围。
中央证实的ctDNA分析的初步药效学结果表明，用NVL-655治疗可在大剂量范围内诱导清除多种ALK抗性突变等位基因。值得注意的是，在16例有集中证实的单或复合ALK G1202R或I1171X（X = N或T）突变的患者中，有14例观察到100%的清除率，其中13例曾接受过lorlatinib治疗。
结合截至数据截止日期观察到的有利的初步活动，这些数据表明NVL-655有机会成为潜在的同类最佳疗法，可能能够提升ALK阳性NSCLC患者的治疗模式。
ALKOVE-1临床试验将继续在该试验的第一阶段招募患者，其重点是进一步确定安全性、PK和药效学特征，确定NVL-655的RP2D，如果适用的话，确定MTD。在选择RP2D后，该试验被设计为直接过渡到第2阶段，该阶段将评估NVL-655在几个扩展队列中的安全性和活性，这些扩展队列是根据他们之前接受的抗癌治疗的数量和类型确定的。2期队列旨在支持ALK阳性NSCLC患者的潜在注册，这些患者既接受过lorlatinib初治，也接受过lorlatinib治疗。
除了计划中的2期队列外，Nuvalent还打算将这些初步数据用于接受过大量预处理的ALK阳性NSCLC患者，以指导与医生的讨论，从而为TKI初治ALK阳性NSCLC的发展策略提供信息。
网播和电话会议信息
与管理层的电话会议将于美国东部时间今天上午8点举行。要接听电话，请至少在开始时间前10分钟拨打+ 1（866）652-5200（国内）或+ 1（412）317-6060（国际），并要求加入Nuvalent电话。Nuvalent网站的投资者部分将提供随附的幻灯片和现场视频网播，网址为https://investors.nuvalent.com/events。重播和随附的幻灯片将在Nuvalent网站上存档30天。
关于NVL-655
NVL-655是一种新型脑穿透性ALK选择性抑制剂，旨在克服目前可用的ALK抑制剂所观察到的局限性。NVL-655被设计用于在对第一代、第二代和第三代ALK抑制剂产生耐药性的肿瘤中保持活性，包括具有溶剂前沿G1202R/L1196M（“GRLM”）、G1202R/G1269A（“GRGA”）或G1202R/L1198F（“GRLF”）突变的肿瘤。NVL-655被设计用于中枢神经系统外显率，以改善脑转移患者的治疗选择。在临床前研究中观察到NVL-655选择性地抑制野生型ALK及其耐药变异，而不是结构相关的原肌球蛋白受体激酶（TRK）家族，从而潜在地避免TRK/ALK双重抑制剂所见的与TRK相关的CNS不良事件，并为患者带来更持久的应答。NVL-655目前正在ALKOVE-1临床试验（NCT05384626）中进行研究，这是一项针对晚期ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）和其他实体瘤患者的首次人体1/2期临床试验。
关于Nuvalent
Nuvalent, Inc.（纳斯达克：NUVL）是一家临床阶段的生物制药公司，专注于为癌症患者创造精确的靶向疗法，旨在克服现有疗法对临床证明的激酶靶点的限制。利用在化学和基于结构的药物设计方面的深厚专业知识，我们开发了创新的小分子，这些分子有可能克服耐药性，最大限度地减少不良事件，解决脑转移，并推动更持久的反应。Nuvalent正在推进一个强大的管道，在ROS1阳性和ALK阳性的非小细胞肺癌（NSCLC），一个HER2外显子20插入阳性癌症的项目，以及多个发现阶段的研究项目。我们经常在我们的网站www.nuvalent.com上发布对投资者可能重要的信息。在Twitter（@ nuvalent）和LinkedIn上关注我们。
前瞻性陈述
本新闻稿包含经修订的1995年《私人证券诉讼改革法案》含义范围内的前瞻性陈述，包括但不限于关于Nuvalent的战略、业务计划和重点、NVL-655的临床前和临床开发计划、NVL-655的潜在临床效果、ALKOVE-1临床试验的设计和注册、NVL-655的潜力、数据读出和演示的影响、与监管机构和研究人员进行潜在讨论的时间和内容、计划的ALKOVE-1试验2期部分的设计和时间安排；
Nuvalent治疗癌症的研究和开发项目；以及与药物开发相关的风险和不确定性。“可能”、“可能”、“将”、“可能”、“将”、“应该”、“预期”、“计划”、“预期”、“目标”、“打算”、“相信”、“预期”、“估计”、“寻求”、“预测”、“未来”、“项目”、“潜力”、“继续”、“目标”或这些术语的否定词以及类似的词语或表达旨在识别前瞻性陈述，尽管并非所有前瞻性陈述都包含这些识别词。药物开发和商业化涉及高度的风险，只有少量的研究和开发方案导致产品的商业化。你不应过分依赖这些陈述或所提供的科学数据。
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