美国
证券交易委员会
华盛顿特区20549
表格10-K
（标记一）
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根据1934年《证券交易法》第13或15（d）条提交的年度报告 |
截至2022年12月31日的财政年度
或者
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根据1934年《证券交易法》第13或15（d）条提交的过渡报告 过渡时期 |
委员会文件编号 001-38841
Precision BioSciences, Inc.
（注册人在其章程中指明的确切名称）
特拉华州 |
20-4206017 |
（国家或其他管辖权 公司或组织） |
（国税局雇主 身份证号） |
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东佩蒂格鲁街302号，A-100号套房 北卡罗来纳州达勒姆 |
27701 |
（主要执行办公室地址） |
（邮编） |
登记员的电话号码，包括区号：（919）314-5512
根据该法第12（b）节登记的证券：
各类名称 |
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交易代号） |
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注册的每个交易所的名称 |
普通股，每股面值0.000005美元 |
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DTIL |
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纳斯达克全球精选市场 |
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根据该法第12（g）节登记的证券：无
如果注册人是《证券法》第405条所界定的知名、经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☐否
如果根据该法第13或15（d）节，登记人不需要提交报告，请用复选标记表示。是☐否
用复选标记表明注册人是否：（1）在过去12个月内（或在要求注册人提交此类报告的较短期限内）提交了1934年《证券交易法》第13或15（d）条要求提交的所有报告，以及（2）在过去90天内是否遵守此类提交要求。是☐
用复选标记表明在过去12个月内（或在要求登记人提交此类文件的较短时间内），登记人是否以电子方式提交了根据条例S-T规则第405条（本章第232.405条）要求提交的每一份交互式数据文件。是☐
通过复选标记指明注册人是大型加速申报人、加速申报人、非加速申报人、较小的报告公司还是新兴成长型公司。参见《交易法》第12b-2条中“大型加速申报人”、“加速申报人”、“小型申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。
大型加速披露公司 |
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加速披露公司 |
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非加速披露公司 |
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较小的报告公司 |
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新兴成长型公司 |
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如果是一家新兴成长型公司，请勾选注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13（a）节规定的任何新的或经修订的财务会计准则。☐
用复选标记表明注册人是否已就编制或发布其审计报告的注册会计师事务所根据《萨班斯-奥克斯利法》（15 U.S.C. 7262（b））第404（b）节对其财务报告内部控制有效性的评估向其管理层提交了报告和证明。是☐没有
用复选标记表明登记人是否为空壳公司（如该法第12b-2条所界定）。是☐否
根据2022年6月30日纳斯达克全球精选市场普通股的收盘价，注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权的普通股的总市值为1.703亿美元。
截至2023年3月1日，Registrant已发行普通股的数量为111,295，723股。
以引用方式编入的文件
注册人2023年年度股东大会的最终代理声明的部分内容将在注册人截至2022年12月31日的财政年度的120天内提交，通过引用并入本年度报告第III部分的10-K表格。
审计师事务所Id： |
34 |
审核员姓名： |
德勤会计师事务所 |
审计员位置： |
北卡罗来纳州罗利 |
目 录
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项目2。 |
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项目3。 |
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项目4。 |
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项目5。 |
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项目6。 |
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项目7A。 |
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项目8。 |
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项目9。 |
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项目10。 |
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项目13。 |
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项目14。 |
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项目15。 |
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前瞻性陈述
这份10-K表格年度报告包含1995年《私人证券诉讼改革法案》含义内的前瞻性陈述。我们打算将这些前瞻性陈述纳入经修订的1933年《证券法》（《证券法》）第27A条和经修订的1934年《证券交易法》（《交易法》）第21E条所载的前瞻性陈述安全港条款。除本10-K表格年度报告中所载的现有和历史事实以外的所有陈述，包括但不限于关于我们未来的经营业绩和财务状况、业务战略和方法的陈述，包括相关结果、预期产品、许可产品的使用和开发（如本文所定义）、计划的临床前研究和临床试验，或其终止，我们的临床前和临床研究的状态和结果，包括我们的候选产品的潜力，如果获得批准，成为一流或一流，预期发布的中期数据，对我们的同种异体嵌合抗原受体T细胞免疫疗法候选产品的预期，对ARCUS的使用和效果的预期，包括与体内基因组编辑、合作和我们的候选产品的潜在新伙伴关系或替代机会、我们的制造设施的能力、潜在的新申请和监管批准、研发成本、时间、预期结果和成功的可能性、未来运营的管理计划和目标，以及新冠疫情及其变种的影响可能是前瞻性陈述。在不限制前述内容的情况下，在某些情况下，您可以通过“目标”、“可能”、“将”、“应该”、“预期”、“探索”、“计划”、“预期”、“可能”、“打算”、“目标”、“项目”、“考虑”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”、“寻求”、“继续”或这些术语的否定或其他类似表达来识别前瞻性陈述，尽管并非所有前瞻性陈述都包含这些词语。任何前瞻性陈述都不能保证未来的结果、业绩或成就，人们应该避免过分依赖这些陈述。
前瞻性陈述是基于我们管理层的信念和假设以及我们目前可获得的信息。这些信念和假设可能被证明是正确的，也可能不是正确的。此外，此类前瞻性陈述受到许多已知和未知的风险、不确定性和假设的影响，由于各种因素，包括但不限于第一部分第1A项中确定的因素，实际结果可能与前瞻性陈述中明示或暗示的结果存在重大差异。“风险因素”和第二部分。项目7。“管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析。”这些风险和不确定性包括但不限于：
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此外，我们在一个不断变化的环境中运作。新的风险因素和不确定因素可能不时出现，管理层不可能预测所有的风险因素和不确定因素。
你应该阅读这份10-K表格的年度报告和我们在此引用的文件，并理解我们未来的实际结果可能与我们的预期有很大的不同。我们用这些警示性声明来限定我们所有的前瞻性声明。本文中包含的所有前瞻性陈述仅在本年度报告的10-K表格发布之日发表。除适用法律要求外，我们不打算公开更新或修改本文中包含的任何前瞻性陈述，无论是由于任何新信息、未来事件、变化的情况或其他原因。
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如本10-K表格年度报告中所用，除非另有说明或文意另有所指，“Precision”、“公司”、“我们”、“我们”和“我们的”指的是Precision BioSciences，Inc.及其以前的子公司。
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风险因素摘要
我们的业务受到许多风险和不确定性的影响，包括第一部分第1A项所述的风险和不确定性。这份10-K表格年度报告中的“风险因素”。您在投资我们的普通股时应仔细考虑这些风险和不确定性。一些主要的风险和不确定性包括以下几点。
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第一部分
项目1。生意。
我们是一家临床阶段基因编辑公司，致力于通过开发离体异体嵌合抗原受体（“CAR”）T免疫疗法和应用我们全资拥有的专有ARCUS基因组编辑平台的遗传和传染病的体内疗法来改善生活。ARCUS的基础是一种天然的归巢核酸内切酶，它使我们能够复制精确的基因编辑，就像它在自然界中进化一样。ARCUS在基因敲除以及基因插入和基因修复的复杂编辑方面的设计是精确的，多功能的。ARCUS的独特之处还在于其相对较小的尺寸，这可能允许使用病毒和非病毒基因递送方法将其递送至更广泛的细胞和组织。
基因组编辑概述
DNA携带着活细胞所有基本功能的遗传指令。这些指令被编码在四个不同的分子中，称为碱基，它们以特定的序列串在一起形成基因。每个基因都负责细胞中的特定功能，而细胞中的整套基因，可以由数万个基因和数十亿个个体碱基组成，被称为基因组。完整的基因组序列已被确定为包括人类在内的许多生物体。这使得科学家能够识别特定的基因，并确定它们独特的序列如何促进特定的细胞功能。研究基因序列的变异进一步有助于理解为什么细胞会以某种方式行为，这可以大大提高对导致疾病的异常的原因和治疗方法的理解。
基因组编辑是一种生物技术过程，在细胞基因组的特定位置移除、插入或修复部分DNA。基因组编辑的早期应用集中于推进基因研究。随着基因组编辑技术的发展，它们的应用正从理解疾病转向通过编辑DNA来治疗或预防疾病。基因组编辑是通过将一种叫做核酸内切酶的DNA切割酶传递到遗传密码的目标片段来完成的。一旦核酸内切酶切割DNA，细胞必须修复断裂才能存活，并且通常会通过以下两种方式中的一种进行。
DNA修复的主要机制有两种：非同源末端连接（NHEJ）和同源定向修复（HDR）。如上图所示，NHEJ是一种无需模板即可修复DNA断裂的途径。NHEJ是一种不那么精确的修复方法，它优先考虑速度而不是准确性，这使得它容易在切割部位留下DNA碱基的插入和/或缺失。这些插入或删除可以破坏基因序列，并可用于灭活、“敲除”或改变基因的功能。相应地，基因组编辑技术可用于通过在细胞或生物体的DNA序列中制造断裂来永久敲除该基因。
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如上图所示，HDR是一种DNA修复机制，其中细胞使用第二个DNA分子，其序列与被切割的DNA分子的序列相似，以指导修复过程。由于HDR使用类似遗传信息的“模板”来指导修复过程，因此它是更精确的细胞修复机制。HDR导致模板的序列被永久复制到DNA切割部位的基因组中。如果我们直接向编辑过的细胞提供一个模板DNA分子，然后细胞利用HDR进行自我修复，就可以在基因组的精确位置插入或“敲入”一个新基因。或者，使用HDR可以“修复”DNA突变，方法是在修复断裂时将其修正为正常的功能序列。因此，基因组编辑核酸内切酶可用于为细胞或生物体的遗传密码引入各种不同的变化，包括基因敲除、基因插入和基因修复。ARCUS剪切具有三个素数，或3 '，突出，这是独特的，设计使基因插入和复杂的编辑，并提供一个可识别的特征，对目标编辑。
有几种基因组编辑技术，包括ARCUS、锌指核酸酶（ZFNs）、TAL效应核酸酶（TALENs）、CRISPR/Cas9和碱基编辑。这些技术之间的差异主要在于它们各自使用的核酸内切酶的性质。不同的核酸内切酶在识别和切割其DNA靶标方面有着根本不同的机制，这使得每种技术的优缺点取决于每种技术的使用方式。
我们的ARCUS基因组编辑平台
我们是基因组编辑领域的先驱，在广泛的基因组编辑技术方面拥有丰富的经验。我们的ARCUS平台是为解决其他编辑技术的局限性而开发的，这些技术可能会损害它们在治疗应用中的应用。我们从大自然中寻找基因组编辑的例子，发现了来自莱茵衣藻的I-CreI核酸内切酶。与ZFN、TALEN或CRISPR/Cas9不同，I-CreI是一种天然酶，进化来编辑一个庞大、复杂的基因组。根据科学文献，在自然界中，它负责通过使用HDR过程插入基因来修改藻类基因组中的特定位置。
我们认为，I-CreI具有许多特性，使其对开发新的基因组编辑核酸内切酶具有吸引力，例如：
除了关键的编程挑战，我们认为上面提到的I-CreI的不同特性使其成为开发新的基因组编辑工具的理想“支架”。此外，我们认为这些特性与其他编辑技术有足够的区别，值得在克服可编程性的关键挑战方面进行大量投资。为此，我们投入了17年的研究努力来开发ARCUS，这是一种强大的、专有的蛋白质工程方法，现在使我们能够持续地对I-CreI进行重新编程，将其导向基因组中的目标位点。
8
ARCUS是一组蛋白质工程方法，我们专门为重新编程I-CreI的DNA识别特性而开发，I-CreI是一种来自莱茵衣藻的归巢核酸内切酶，在自然界中为精确的基因组编辑而进化。要将I-CreI应用于其他细胞或生物体的基因组编辑，我们必须对其进行修改，以便为我们追求的每一种新应用识别和切割不同的DNA序列。由于I-CreI核酸内切酶的进化是为了在藻类基因组中以高度的选择性识别其目标序列，正如科学文献所支持的那样，我们有必要开发复杂的蛋白质工程方法来重新设计I-CreI核酸内切酶以结合和切割不同的DNA序列。使用ARCUS过程，我们为特定的应用程序创建定制的核酸内切酶。我们把这些定制的核酸内切酶称为“ARCUS核酸酶”。我们的工艺是专有的，核心部件在广泛的国际专利组合中得到了保护。此外，由于ARCUS工艺涉及蛋白质工程艺术和科学的复杂结合，我们创造的每一个ARCUS核酸酶都是新颖的，而且我们相信，它们是可以申请专利的。截至2022年12月31日，我们已获得8项ARCUS核酸酶作为物质组合物的美国专利，目前在美国和外国的专利申请中，我们已获得350多项ARCUS核酸酶作为物质组合物的专利。
我们与ARCUS合作的目的是在不影响其编辑能力的情况下，将I-CreI重定向到基因组中的新位置。为了做到这一点，我们修改了酶的部分，正如科学文献所报道的，参与识别特定的DNA目标位点。据报道，这些酶部分还包括I-CreI活性位点，并参与将酶锚定到藻类基因组中的DNA位点。在我们的临床前研究中，我们观察到这些修饰使我们能够控制I-CreI的工程变体在动物细胞中与其预期DNA位点结合的紧密程度，以及它切割的速度。通过调整这两个参数，我们观察到我们一般可以控制工程核酸内切酶切割其预期目标位点或任何潜在的脱靶位点的效率。
自然的I-CreI目标位点是伪回文的，这意味着序列的前半部分近似于序列后半部分的镜像。回文DNA位点在大多数基因组中都是罕见的，因此我们有必要开发更多的技术，来克服我们可以针对的DNA位点多样性的限制。为此，ARCUS过程涉及为每个目标位点生产两个重新编程的I-CreI蛋白。然后，这两种不同的蛋白质连接在一起，形成一个可以从单一基因表达的单一蛋白质。这种被称为“单链核酸内切酶”的方法代表着I-CreI工程技术的一大进步，因为它使我们的ARCUS核酸酶能够使用一种核酸内切酶识别和切割非回文的靶位点，这种核酸内切酶与天然的I-CreI一样，非常小，易于递送到细胞中。
由于创建ARCUS核酸酶需要对I-CreI进行如此广泛的重新设计，因此一般来说，这是一个涉及多个设计和测试周期的迭代过程。我们通常可以在七周内产生第一代ARCUS核酸酶。第一代核酸酶适用于研究和开发、概念验证研究或其他非治疗应用。然而，对于需要尽可能低的脱靶的治疗应用，我们很少满足于第一代和每个核酸内切酶经历广泛的优化。为此，我们使用专为ARCUS开发的超灵敏测试，彻底研究了核酸酶在靶上和靶外切割特性。这些结果为我们设计第二代核酸酶提供了信息，目的是优化靶上效率，同时最大限度地减少脱靶切割。治疗性ARCUS核酸酶通常需要几个周期的设计和测试，经常导致脱靶切割频率低于我们最敏感的检测极限。这个过程可能需要六个月到一年，并导致我们的临床候选核酸酶的开发。
ARCUS过程是稳健和可复制的。它使我们能够创建I-CreI核酸内切酶的工程变体，识别并切割与I-CreI的天然靶点几乎没有相似之处的DNA位点。然而，重要的是，ARCUS保留了I-CreI的特性，我们认为这使其非常适合作为基因组编辑核酸内切酶用于复杂的商业应用。由于I-CreI的自然结构和我们采用的复杂设计过程，我们期望ARCUS核酸酶具有极好的特异性。
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创造它们。我们认为ARCUS核酸酶是最小和最容易传递基因组编辑核酸内切酶。与I-CreI一样，在我们的临床前研究中，我们观察到ARCUS核酸酶能够产生带有3个突出部分的DNA切割，从而促进HDR，促进基因插入和基因修复，以及基因敲除。我们相信，这些特性将使我们能够将ARCUS转化为以患者为基础的临床试验和广泛的候选产品，这些产品有可能解决其他基因组编辑技术的局限性并改善生活。
我们的战略
我们致力于改善生活。我们的目标是通过利用ARCUS基因编辑平台在肿瘤学和遗传病领域的应用，将基因组编辑的潜力广泛转化为永久性的基因解决方案，以满足重大未满足的医疗需求。我们实现这一目标的战略包括以下关键要素：
10
2021年12月，我们宣布与ACCELR8牵头的一个投资者财团达成协议，将我们当时的全资子公司Elo Life Systems，Inc.（“Elo”）分离出来，创建一家独立的食品和农业企业（“New Elo”）。
离体同种异体CAR T免疫治疗平台
癌症免疫疗法是一种利用人体免疫系统对抗疾病的癌症疗法。CAR T是一种免疫疗法，其中一种被称为“T细胞”的特定类型的免疫细胞经过基因工程改造，可以识别并杀死癌细胞。T细胞是免疫系统的一个组成部分，可以区分病原体感染或肿瘤细胞和健康细胞并杀死它们。对病原体感染细胞或肿瘤细胞的识别是通过一种叫做TCR的蛋白质进行的，这种蛋白质在T细胞表面表达。然而，肿瘤细胞已经进化出许多逃避TCR介导的T细胞杀伤的方法。在CAR T细胞疗法中，T细胞被离体改造，以表达一种叫做CAR的蛋白质，这种蛋白质可以识别特定的肿瘤细胞表面靶点，并允许T细胞独立于TCR发挥功能，从而避免肿瘤细胞逃避TCR。
CAR T细胞疗法的唯一商业形式被称为“自体”CAR T细胞疗法，因为CAR T细胞是使用直接取自癌症患者的T细胞生成的。T细胞是从病人身上采集的，经过基因工程的离体表达CAR，然后注入病人体内。虽然自体CAR T细胞疗法已被证明是有效的治疗某些类型的肿瘤，但它有几个显著的缺点。这种疗法是高度个性化的，难以扩展，具有相关的高复发率和昂贵的。由于患者的疾病，他们的细胞可能也不适合作为制造的起始材料。我们的同种异体方法使用供体来源的T细胞，使用ARCUS进行单一基因编辑，这些细胞是为安全地输送给某些癌症患者而设计的。我们相信，这种供体衍生的方法将使我们能够通过选择具有高质量T细胞的供体来持续生产一种有效的产品，并将减少自体疗法中所见的产品与产品之间的差异。我们能够以具有成本效益的方式大规模生产同种异体CAR T细胞，并有可能克服自体CAR T细胞疗法的“一个患者：一个产品”负担。
利用ARCUS独特的基因编辑能力，我们开发了异基因CAR T细胞的一步细胞工程流程，旨在在整个CAR T制造过程中保持幼稚和中枢性记忆T细胞表型，我们认为这对于优化CAR T疗法非常重要。我们相信我们的CAR T细胞是人类临床试验中唯一的同种异体CAR T细胞，它是通过单一的基因编辑步骤进行的，目的是专门避免对T细胞进行多次编辑的潜在有害影响。我们正在同时进行一项1b/2a期临床试验，评估azer-cel作为潜在的first-in-class（如果获得批准），以及一项1期临床试验，评估PBCAR19B作为潜在的同类最佳（如果获得批准）CD19靶向CAR T细胞疗法，用于成人R/R B细胞恶性肿瘤患者。
在我们开发azer-cel的同时，我们也在努力开发一种具有同种异体CAR T谱的候选药物，该药物有可能取代CD19定向自体CAR T，用于具有ARCUS独特属性的早期NHL患者，ARCUS旨在通过单剂量一步完成复杂的基因编辑，潜在地减少了对易位安全性的担忧。我们开发了第二代“隐形细胞”CAR T构建体，我们相信它有可能克服患者免疫系统对同种异体CAR T细胞排斥的某些限制。如果异体CAR T细胞不能在患者体内持续足够长的时间来根除肿瘤，那么排斥CAR T细胞可能会限制CAR T疗法的疗效。PBCAR19B是一种抗CD19 CAR T候选药物，建立在隐身细胞平台上，利用单步基因编辑将染色体异常的风险降至最低。隐形电池与azer-cel的不同之处在于，它有两个额外的修改，旨在避免排斥。隐形细胞技术是一种改良的CAR T载体，其目的是利用短发夹RNA或shRNA抑制CAR T细胞中β 2m基因的表达，并使转基因HLA-E分子能够在细胞表面表达。β 2m是主要组织相容性复合体1型（“MHC-I”）的一个组成部分，MHC-I是一种细胞表面受体，能够识别和激活同种异体反应性T细胞。β 2m表达的抑制导致主要组织相容性复合体成分HLA-A、HLA-B和HLA-C的细胞表面表达降低。在临床前研究中，我们和其他人已经观察到，β 2m的抑制或消除可以减少来自不相关个体的同种反应性T细胞对CAR T细胞的排斥。然而，我们发现，细胞表面HLA-A、HLA-B和HLA-C表达的减少会引起NK细胞对CAR T细胞的排斥。因此，降低HLA-A、HLA-B和HLA-C的表达需要额外的修饰，以使HLA-E的过度表达成为可能，HLA-E是一种非经典的MHC-I，通过与NK细胞表面的抑制性受体相互作用，抑制NK细胞的细胞毒性杀伤（Gornalusse等人，2017；Lanza等人，2019）。因此，“隐形细胞”的设计目的是避免同种异体反应性细胞毒性T细胞和NK细胞的排斥反应，我们认为这有可能提高这些细胞在不相关受体中的扩增、持续和介导抗肿瘤活性的能力。
由于我们在离体平台开发初期就决定投资于工艺开发，我们继续扩大和改进我们的制造工艺，目前正按照当前良好生产规范（“cGMP”）大规模生产用于临床试验的同种异体CAR T细胞。
离体同种异体CAR T免疫治疗管道
Azer-cel。我们正在进行azer-cel在成人R/R NHL患者中的1b/2a期临床试验。采用我们的ARCUS基因组编辑技术修饰的供体来源T细胞制成，azer-cel识别特征明确的肿瘤细胞表面蛋白
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CD19，在几种B细胞癌症中的一个重要且经过验证的靶点。Azer-cel旨在避免移植物抗宿主病，这是一种与供体衍生的细胞疗法相关的重要并发症。2022年6月，我们提供了一项临时临床更新，并概述了azer-cel在不断增长的CAR T复发侵袭性淋巴瘤患者群体中的机会。截至2022年5月31日的数据截止，在可评估的CAR T复发受试者中观察到积极的疗效结果，包括较高的总体应答率（ORR）和完全应答率（CR）和应答持续时间，以及改善的不良事件特征。这包括6名受试者接受了azer-cel Dose Level（“DL”）3（3 × 106个细胞/千克），其中氟达拉滨30 mg/m2/天× 4天+环磷酰胺1000 mg/m2/天× 3天的淋巴耗竭增强（“ASH队列”），6名受试者接受了azer-cel DL4b（500 × 106个细胞的固定剂量），氟达拉滨30 mg/m2/天× 4天+环磷酰胺750 mg/m2/天× 3天的淋巴耗竭减少（“新队列”）。在11名可评估应答的受试者中，方案更新报告了ASH队列和新队列的疗效结果，包括100%（11/11）的ORR和73%（8/11）的CR率。有6名受试者正在进行应答（长达18个月以上）。在ASH队列中，50%（3/6）的可评估受试者的反应持续时间超过六个月。在新队列中接受DL4b和降低强度淋巴耗竭治疗的受试者中，可评估受试者的CR率达到100%（5/5）。其中一名受试者在第28天评估中无法评估，原因是在第23天因疑似与氟达拉滨相关的神经毒性而死亡。根据第21天的CT扫描，受试者的疾病完全消退。
在两个给药队列中均未观察到3级或更高级别的细胞因子释放综合征。在每个队列中记录到一种3级免疫效应细胞相关神经毒性综合征，在24至48小时内迅速降至1级。在新队列中发生了两起与迟发性脑病相关的5级事件，怀疑与氟达拉滨相关的神经毒性有关。两组均无移植物抗宿主病的证据。3级或更高级别的感染在新队列中出现的频率较低，六名受试者中有一名（17%），而ASH队列中六名受试者中有四名（67%）。
在2022年12月的第64届ASH年会上展示的一张海报评估了azer-cel的健康细胞剂量和功能属性与该产品在R/R B细胞淋巴瘤患者中的疗效和安全性之间的关系。这张海报显示，解冻后的产物组成和健康CAR T细胞剂量对azer-cel治疗的反应具有预测作用。基于这些发现，我们在所有同种异体CAR T平台上应用了制造优化，目的是改善那些被证明能够驱动可预测性、可靠性和性能的产品属性和特性。
2023年1月，我们宣布收到了FDA的反馈，我们认为这表明与我们提议的Azer-cel CMC计划保持一致。2023年，我们打算在自体CAR T治疗后复发的NHL受试者中完成1b期队列，以确定用于进一步研究的给药方案，从而将azer-cel推进到2期试验的决定点。我们计划在获得更多数据后征求FDA对azer-cel临床项目的反馈。
FDA已授予治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）的azer-cel孤儿药资格和治疗B细胞前体急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的快速通道资格。
PBCAR19B。截至2022年6月的方案更新，已对三名R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤受试者在标准淋巴耗竭后给予2.7亿个细胞（DL1）30mg/m2/day × 3 days +环磷酰胺500mg/m2/day × 3 days。我们将继续招募DL2（5.4亿个细胞的固定剂量）PBCAR19B临床项目中的患者，目的是在2023年完成早期线NHL设置中的第一阶段剂量递增。
我们计划在研究人员完成目前由6名CAR T复发受试者组成的azer-cel队列的登记后，提供CAR T计划更新，并提供足够的后续支持，以支持与FDA讨论临床计划的会议。受试者正在按计划的最终剂量水平接受优化的azer-cel产品治疗（5亿CAR T细胞经过3天氟达拉滨和环磷酰胺的淋巴耗竭方案）。根据目前的登记情况，一旦现有队列有适当的后续行动，预计将在2023年4月/5月的时间框架内进行更新。我们计划从ASH 2021和ASCO 2022上展示的azer-cel队列中提供额外的长期随访，以及当前队列中受试者的数据。CAR T更新预计还将包括PBCAR19B 1期试验的中期疗效和安全性数据（5.4亿CAR T细胞在使用氟达拉滨和环磷酰胺3天后），预计耐久性数据将在今年发布。
PBCAR269A。PBCAR269A是一种用于R/R多发性骨髓瘤的靶向B细胞成熟抗原（简称BCMA）的在研同种异体CAR T细胞候选物，与SpringWorks Therapeutics, Inc.开发的伽马分泌酶抑制剂（简称GSI）nirogacestat联合使用。与剂量匹配的PBCAR269A单药治疗相比，PBCAR269A联合治疗和增加剂量的PBCAR269A可改善细胞扩增，这与增加的临床活性相关。然而，鉴于BCMA靶向治疗多发性骨髓瘤的竞争格局，我们做出了不继续PBCAR269A临床项目的战略决定。所有参与研究并接受PBCAR269A和nirogacestat治疗评估的受试者均具有可接受的耐受性结果。
体内基因编辑平台
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我们的体内基因编辑程序的目标是通过纠正导致基因疾病的DNA错误来治愈基因疾病。遗传性疾病是由导致细胞或组织功能障碍的DNA错误引起的。虽然特定遗传疾病的根本原因往往复杂多变，但DNA错误通常分为两类：功能丧失或功能获得。遗传病最常见的原因是功能丧失错误，在这种错误中，某一特定基因在DNA水平上发生突变，使其要么无功能，要么功能不足。在这些情况下，治疗疾病需要增加细胞或组织本来缺乏的功能。获得功能遗传性疾病是DNA错误的结果，导致基因获得新的、有害的功能，从而导致疾病。在这些情况下，有必要去除不想要的功能来治疗紊乱。
体内基因编辑非常复杂，需要将ARCUS核酸酶直接递送到患者的细胞中，在基础DNA的水平上治疗疾病。我们预计，开发基因和传染病的体内疗法将是我们长期业务的一个重要重点。我们认为这些应用程序特别适合ARCUS，因为它们需要极低水平的脱靶编辑和高效的交付。
我们的ARCUS平台旨在实现安全、特定和高效的基因编辑。由于ARCUS可以通过腺相关病毒（AAV）或脂质纳米颗粒（LNP）递送，它在治疗肝脏疾病以及影响肝脏以外组织的许多遗传疾病方面具有潜在用途。我们相信，ARCUS的这些独特特性支持其在体内使用的潜在差异，以及其治疗比其他编辑技术更广泛的遗传疾病的潜力。
我们已经为临床前疗效和毒性研究推进了一系列丰富多样的项目。正如我们在2018年7月发表在《自然生物技术》上的文章所强调的那样，我们已经生成了一个重要的大型动物数据集，并在我们的临床前研究中观察到了在NHPs中高效的体内基因组编辑。我们相信这是第一个同行评议的发表在体内基因组编辑数据在NHPs。我们与合作伙伴一起，继续验证ARCUS平台在安全性、靶向编辑、基因插入、复杂基因编辑以及与病毒和非病毒递送的兼容性方面的独特功能。
我们于2022年11月宣布的体内研究管道的战略优先排序工作正在进行中，目的是在日益动态的监管和竞争激烈的基因编辑环境中评估未满足需求最高的疾病。我们正在权衡取舍，并进一步磨练我们对疾病领域的关注，我们认为ARCUS比其他任何技术都能产生最大和最深远的影响。概念验证的临床前数据继续突出ARCUS平台的独特特点，支持对涉及复杂编辑和基因插入（添加基因的功能拷贝）的项目进行优先排序，我们合作的新生儿发病鸟氨酸转氨甲酰酶（OTC）缺乏项目就是例证。虽然我们仍然致力于治疗心血管疾病患者，但我们已决定停止使用PBGENE-PCSK9治疗家族性高胆固醇血症（“FH”），iECURE是我们的合作伙伴。用于FH的PBGENE-PCSK9仍然是一个全资项目，我们正在监测监管环境，因为我们在考虑FH以及几个潜在的心血管疾病适应症时，在我们的管道优先排序工作。
体内基因编辑管道
PBGENE-HBV。我们全资拥有的慢性乙型肝炎病毒（HBV）基因编辑项目应用ARCUS敲除持久性共价闭合环状DNA（cccDNA），并可能降低病毒持久性。2022年10月，我们在欧洲基因与细胞治疗学会第29届大会的口头报告中报告了临床前数据。这些数据表明，ARCUS在HBV感染的原代人肝细胞中有效地靶向和降解HBV cccDNA，并将HBV S-抗原（HBsAg）的表达降低多达95%。在一个新开发的HBV感染小鼠模型中，在使用LNP递送给药ARCUS mRNA后，观察到类似水平的HBsAg降低。我们计划在2023年的科学会议上提交更多数据，并预计在2024年为我们的HBV项目提交临床试验申请（“CTA”）或研究新药（“IND”）申请。
PBGENE-HbE。2022年6月，我们宣布与Novartis Pharma AG（“诺华”）签订了一项独家的体内基因编辑研发合作和许可协议（“诺华协议”）。在这一合作关系中，我们正在开发一种定制的ARCUS核酸酶，其设计目的是在基因组的“安全港”位置，在体内插入一种治疗性转基因，作为一种潜在的一次性转化治疗选择，用于治疗某些疾病，包括镰状细胞病和β地中海贫血等血红蛋白病。ARCUS将被用于向造血干细胞（“HSC”）中添加一种抗痒基因。我们相信，在HSC中，将一种抗炎基因永久整合到一个“安全港”基因座中，可以防止成熟红细胞中的镰状细胞表型。根据诺华协议的条款，我们将开发ARCUS核酸酶并进行体外表征，然后由诺华负责所有后续的研究、开发、制造和商业化活动。
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PBGENE-DMD、PBGENE-LL2和PBGENE-LL3。我们继续与礼来公司（Eli Lilly and Company，简称“礼来”）进行体内基因编辑合作，将ARCUS核酸酶应用于三个初始靶点，包括肌肉中的杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular strophy，简称“DMD”）、肝脏定向靶点和中枢神经系统定向靶点。ARCUS基因组编辑先前已被证明可以增加DMD患者培养的成肌细胞中缩短版抗肌萎缩蛋白的表达。该方法使用由单个AAV传递的两种ARCUS核酸酶，同时切割和删除抗肌萎缩蛋白基因的一大段，该基因编码抗肌萎缩蛋白的45至55外显子，该基因区域占引起DMD突变的50%以上。
iECURE-OTC。与iECURE，Inc.（简称“iECURE”）合作，正在寻求一种ARCUS介导的基因插入方法，通过PCSK9“安全港”站点递送携带ARCUS核酸酶载体（GTP-506A）和治疗性供体载体（GTP-506D）的基于AAV的双重载体，作为OTC缺乏症的潜在治疗方法。2022年10月，宾夕法尼亚大学基因治疗项目的研究人员与iECURE合作，在2022年国际尿道生成缺陷和相关疾病会议上展示了临床前数据，重点介绍了一种基于ARCUS的基因插入方法，用于治疗OTC缺乏症。NHP数据显示，在给药一年后，治疗基因在新生儿和婴儿NHP中稳定插入。在随访数据中，12个月的活检继续显示结构稳定，通过原位杂交测量的转导效率高达28.2%。这些数据进一步证明了使用ARCUS介导的基因插入方法的临床前可行性。计划在2023年下半年提交针对新生儿OTC缺乏症的CTA和/或IND申请。
iECURE-OTHER.iECURE使用我们的PCSK9定向ARCUS核酸酶开发基因插入治疗其他预先指定的罕见遗传病，包括苯丙酮尿症和瓜氨酸血症1型。
PBGENE-PH1。按计划，PBGENE-PH1项目的工作在2022年取得进展。我们有临床候选者准备进行下一阶段的IND授权研究。基于我们新的优先重点以及不断发展的PH1治疗模式，我们选择在肾病领域寻找合作伙伴，以进一步开发PBGENE-PH1，并将不再自行开发该项目。
制造业
我们相信，我们拥有强大的内部科学流程开发和制造能力，包括我们的MCAT，这是一个内部符合cGMP标准的制造设施，支持我们在2019年开设的治疗产品开发平台。我们认为，拥有内部制造能力和专门知识是一项竞争优势，能够加强对工艺开发时间表、成本和知识产权的控制。
我们已经为我们的MCAT设施租用了超过33,800平方英尺的空间，地点距离我们在北卡罗来纳州达勒姆的总部大约7英里。我们有四个洁净室生产套件，用于CAR T细胞、mRNA和AAV生产，用于我们的同种异体CAR T免疫治疗平台的工艺开发。我们的制造设施利用一次性、一次性、封闭的系统操作，与我们的技术平台保持一致，以确保灵活性和成本效益。最初的范围是为我们计划中的某些临床试验创建临床试验材料。
我们目前与第三方签订合同，生产和测试用于我们的候选产品的材料。到目前为止，我们的第三方制造商已经满足了我们的制造要求。影响该行业的供应链限制也影响了MCAT。某些一次性部件的交货时间已经延长，但并没有实质性地限制我们迄今为止生产临床试验材料的能力。除了我们最关键的试剂和供应品的现有供应协议外，我们认为还有其他供应来源可以满足我们的要求，并且正在某些情况下采用双重来源战略以降低风险。然而，新冠疫情的持续全球影响，以及当前的通货膨胀环境等其他全球宏观经济条件，导致了更长的时限和更高的成本。
我们的同种异体CAR T免疫治疗平台的制造过程采用了一步一步的细胞工程方法，其中CAR基因被直接靶向TRAC基因座。我们认为，这一单一步骤方法不仅最大限度地减少了转移安全问题，而且大大简化了生产过程，并已与一家主要供应商签订了许可协议，用于研究和临床许可技术。用于这种生产的商业原料和试剂是现成的。我们的体内基因编辑平台的制造策略是对流程开发和制造进行内部控制，以保护我们技术的专有性，并促进我们作为一家综合生命科学公司运作的能力。
我们的团队
我们相信我们的团队，我们称之为Precisioneers，拥有所有基因组编辑公司中最强的科学经验和能力。我们的高层领导带来了丰富的经验，领导组织专注于细胞和基因疗法，特别关注肿瘤药物，包括用于血液系统恶性肿瘤的CAR T细胞疗法，其中一些人已经在基因组编辑技术方面工作了大约20年。
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我们招募了我们的Precisioneers团队，包括在细胞和基因疗法的发现、开发和制造方面拥有丰富行业经验和专业知识的个人。截至2022年12月31日，我们的Precisioneers团队包括40名拥有博士或医学博士学位的全职员工。
许可证和协作协议
诺华制药公司
2022年6月14日，我们签订了诺华协议，该协议于2022年6月15日生效（“诺华生效日期”），以合作发现和开发包含我们定制的ARCUS核酸酶的体内基因编辑产品，以寻求研究和开发针对某些疾病的潜在治疗方法（定义见诺华协议，“许可产品”）。任何初始许可产品将被开发用于某些血红蛋白病的潜在治疗，包括镰状细胞病和β地中海贫血。
根据诺华协议的条款，我们将开发ARCUS核酸酶，并对许可产品进行体外表征，然后由诺华负责所有后续的开发、制造和商业化活动。诺华公司将获得特许产品的独家许可，并被要求作出商业上合理的努力，随后就特许产品进行所有研究、开发、制造和商业化活动。我们最初将为一个明确的“安全港”目标位点开发一种定制的ARCUS核酸酶，用于在患者基因组中插入特定的治疗有效载荷（“初始核酸酶”），供诺华进一步开发，作为某些血红蛋白病（包括镰状细胞病和β地中海贫血）的潜在体内治疗选择。根据诺华协议的条款，诺华可选择将基于初始核酸酶的许可产品替换为基于我们设计的第二个定制ARCUS核酸酶的许可产品（“替代核酸酶”），用于对与血红蛋白病相关的特定人类基因靶点进行基因编辑。此外，诺华还可以选择在每次行使选择权时向我们支付费用，包括使用初始核酸酶的许可产品，用于在“安全港”目标地点插入最多三个额外的指定治疗有效载荷，每个有效载荷旨在治疗特定的遗传疾病。这种选择的行权期截止于（a）诺华生效日期四周年和（b）用上述替代核酶替换初始核酶的较早日期。
2022年7月，我们收到了诺华协议下的5000万美元预付款。此外，在诺华生效日期，诺华根据股票购买协议（“诺华股票购买协议”）对我们的普通股进行了股权投资。根据该协议，在诺华生效日期，我们通过私募交易向诺华发行并出售了12,407，440股我们的普通股（“诺华股票”），总购买价格为2500万美元，约合每股2.01美元。根据诺华股票购买协议，我们普通股的每股价格比诺华股票购买协议执行日期前10个交易日我们普通股的成交量加权平均价格有20%的溢价。
我们还将有资格获得总计约14亿美元的里程碑付款以及某些研究经费。如果合作产生的特许产品获得批准和销售，我们还将有权获得特许产品净销售额中个位数至低两位数百分比的分级特许权使用费，但按惯例可能会减少。
礼来公司
2021年1月，我们与礼来完成了一项开发和许可协议，该协议随后经2021年8月9日的开发和许可协议第一修正案（经修订后的“礼来协议”）修订，以利用ARCUS研究和开发基因疾病的潜在体内疗法。礼来最初提名了DMD，一个肝脏导向的靶点和一个中枢神经系统导向的靶点，并有权在四年的初始提名期（“提名期”）内提名最多三个遗传疾病的额外基因靶点。经礼来公司选择并支付延期费，礼来公司可将提名期自提名期结束之日起再延长两年。根据《礼来协议》的条款，礼来获得了研究、开发、制造和商业化由此产生的许可产品的独家许可，以便通过针对适用的基因靶标进行体内基因编辑来诊断、预防和治疗任何和所有疾病。开发和许可协议规定，我们将负责就礼来提名的受合作影响的基因目标进行某些临床前研究和IND授权活动，包括为第一个许可产品制造初步临床试验材料。礼来公司将负责并必须在商业上作出合理努力，为合作产生的许可产品进行临床开发和商业化活动，并可能聘请我们进行许可产品的额外临床和/或初步商业生产。
就交易结束而言，我们收到了1亿美元的预付现金，以及礼来根据股票购买协议购买3762190股新发行的普通股（“礼来股票购买
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协议"）。此外，我们亦有资格获得每项特许产品最多达4.20亿元的里程碑付款，以及额外目标的提名费和某些研究经费。如果合作产生的特许产品获得批准和销售，我们还将有权获得特许产品全球净销售额的分级特许权使用费，范围从中间的个位数百分比到较低的十几个百分比，但按惯例可能会减少。
iECURE
2021年8月，我们与iECURE签订了一项开发和许可协议，根据该协议，iECURE将通过临床前活动和一项1期临床试验推进我们的PBGENE-PCSK9候选药物，作为部分考虑，为我们的PCSK9导向的ARCUS核酸酶获得许可，为其他四种罕见遗传疾病开发基因插入疗法，包括OTC缺乏症、1型瓜氨酸血症、PKU和另一个专注于肝病的项目（“iECURE协议”）。我们已决定停止追求PBGENE-PCSK9为FH与iECURE作为我们的合作伙伴。PGENE-PCSK9 for FH仍由我们全资拥有。
在签订iECURE协议的同时，我们与iECURE签订了一份股票发行协议，根据该协议，iECURE向我们发行了iECURE的普通股，作为使用我们PCSK9定向ARCUS核酸酶许可的额外对价。
服务者
2016年2月，我们与施维雅签订了《施维雅协议》，根据该协议，我们同意为五个独特的抗原靶点开发同种异体CAR T细胞疗法。在《施维雅协议》诞生之初，就选定了一个目标。2020年，在CD19之外的两个血液肿瘤靶点和两个新的实体瘤靶点被选中。随着这些新目标的加入，我们在2020年收到了开发里程碑付款。在根据施维雅协议选定抗原靶点后，我们同意对选定靶点的单个T细胞修饰进行早期研究和开发，通过1期临床试验开发由此产生的治疗候选产品，并为这些候选产品准备用于2期临床试验的初步临床试验材料。
2021年4月9日，我们与施维雅签订了《计划购买协议》，根据该协议，我们重新获得了之前根据《施维雅协议》授予施维雅的所有全球开发和商业化权利，并相互终止了《施维雅协议》。
根据《施维雅协议》，我们开发了某些同种异体CAR T候选药物，包括azer-cel和隐身细胞PBCAR19B，每一种都针对CD19，以及另外四个产品靶标（“施维雅靶标”）。根据项目采购协议，我们重新获得了研究、开发、制造和商业化这些项目产生的产品的全部全球权利，并拥有对所有活动的唯一控制权。此外，根据计划购买协议的条款，我们没有义务继续开发Servier目标。对于针对CD19的产品，施维雅拥有一定的谈判权，如果我们选择启动一个流程或接受第三方对此类产品的合作要约，可以在指定的时间段内行使这些权利。
根据方案采购协议的条款，我们向施维雅支付了125万美元现金，并同意免除本应支付给我们的总计1875万美元的已获里程碑。
该计划购买协议还要求我们根据每个产品的监管和商业里程碑的实现情况向施维雅支付一定的费用，并根据我们继续开发和商业化该计划所产生的任何已获批准产品的净销售额（如果有的话），在适用产品在美国或欧洲某些国家的首次商业销售后不超过十年的时间内，向施维雅支付中低单位数百分比的特许权使用费（可能会有一定的减少）。如果我们进行特定的产品合作交易，项目购买协议要求我们向施维雅支付根据此类产品合作交易收到的某些对价的一部分，以代替上述里程碑（一次性临床阶段开发里程碑除外）和特许权使用费。有关方案采购协议产生的付款义务的会计处理的更多讨论，请参阅本年度报告10-K表（“财务报表”）其他部分所载的合并财务报表附注6，承诺和或有事项
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杜克大学
2006年4月，我们签订了杜克许可，根据该许可，杜克大学（Duke University，简称“杜克”）授予我们一项独家（受杜克保留的某些非商业性权利的限制）、可转授权的全球许可，涉及杜克拥有的某些巨核酸酶和制造这种巨核酸酶的方法的某些专利，以开发、制造、使用和商业化这些专利所涵盖的产品和工艺，在所有领域和所有应用中。我们根据杜克许可授权的专利是通过使用美国政府的资金产生的，因此受某些联邦法规的约束。见第一部分项目1A。“风险因素——与知识产权相关的风险——我们的一些获得许可的知识产权是通过政府资助的研究发现的，因此可能会受到联邦法规的约束，例如“进入”权利、某些报告要求以及对美国公司的偏好，而遵守这些法规可能会限制我们的专有权以及我们与外国制造商签订合同的能力。”
根据杜克许可，除了前期许可费外，我们还需要向杜克（1）支付总计30万美元的里程碑付款，其中一部分是我们在完成A轮融资时支付的，另一部分是我们在首次签署合作协议时支付的，超过100万美元，其余部分将在人类疗法成功商业化后支付，（2）我们和我们的关联公司销售的许可产品和许可工艺的净销售额的低个位数百分比的特许权使用费，在某些情况下有一定的削减，有一定的年度最低特许权使用费，以及（3）在授予第三方的分许可下获得的分许可收入的一定百分比，这些收入可计入年度最低特许权使用费，在某些情况下有一定的削减。就非商业性产品的分许可而言，应付给杜克大学的分许可收入的百分比为：收到的特许权使用费所欠的分许可收入的百分比为百分之十几，而非特许权使用费所欠的分许可收入的百分比为两位数。对于我们创建的商业产品及其衍生产品的分许可，百分比由此类分许可中协商的最高许可费率决定。如果我们与我们的分许可使用人之间的最高协商版税比率超过中单位数百分比，支付给杜克的分许可收入百分比将是高单位数，随着此类分许可的最高协商版税比率的增加，百分比将降至低单位数。
Duke许可证将在授权给我们的最后到期的专利到期时到期。我们可以提前提供杜克执照中指定的书面通知，终止杜克执照。任何一方均可在另一方未治愈的实质性违约或另一方欺诈、故意不当行为或与公爵执照标的相关的非法行为的情况下终止公爵执照。
蒂齐亚纳
2021年9月，我们签订了一项独家许可协议，评估Tiziana的Foralumab，一种全人源抗CD3单克隆抗体，作为一种淋巴消耗剂，与我们的同种异体CAR T细胞一起用于潜在的癌症治疗。我们计划评估foralumab与同种异体CAR T的联合使用。
SpringWorks疗法
2020年9月，我们与SpringWorks Therapeutics, Inc.签订了临床试验合作协议。根据该协议，PBCAR269A与SpringWorks的研究性GSI nirogacestat联合用于R/R多发性骨髓瘤患者的评估。根据协议条款，我们负责与临床试验相关的所有费用，包括提供PBCAR269A用于试验，而SpringWorks负责提供nirogacestat，费用和费用完全由其承担。与剂量匹配的PBCAR269A单药治疗相比，联合治疗和增加剂量的PBCAR269A可改善细胞扩增，这与增加临床活性相关。然而，鉴于BCMA靶向治疗多发性骨髓瘤的竞争格局，我们做出了不继续PBCAR269A临床项目的战略决定。
宾夕法尼亚大学校董
2018年1月，我们与宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania，简称“宾夕法尼亚大学”）的受托人签订了一项研究、合作和许可协议，就基因编辑产品的临床前开发进行合作，这些产品涉及ARCUS核酸酶的递送。2020年4月，双方同意协调结束协定下的所有活动，自2020年6月起生效，但在2020年8月和随后的2021年1月，双方同意将协定的某些部分延长至2024年。我们不会被要求向Penn支付解雇费。
Cellectis S.A.
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2014年1月，我们与Cellectis S.A.签订了一份交叉许可协议，我们称之为Cellectis许可，涉及Cellectis与我们之间的诉讼事项（1）和Cellectis、Duke与我们之间的诉讼事项（2）的和解。Cellectis向我们授予了非排他性、可转授权、全球范围、全额付费、免版税的许可，用于在诉讼中主张的某些改良的I-CreI归巢核酸内切酶专利和Cellectis专利，以便在所有领域制造、使用和商业化改良的I-CreI归巢核酸酶和使用此类核酸酶开发的产品。我们从Cellectis获得的许可受Cellectis与第三方签订的先前存在的许可协议的权利的约束，授予我们的许可不包括Cellectis根据此类先前存在的许可专门授予的任何权利，只要先前存在的许可下的权利仍然是排他性的，则先前存在的许可仅限于某些与人类治疗领域无关的特定应用。
我们授予Cellectis一项非排他性、可再授权、全球范围、全额支付、免版税的许可，用于某些改良的I CreI归巢核酸内切酶专利和我们在Cellectis与我们之间的诉讼事项（1）和Cellectis、Duke与我们之间的诉讼事项（2）中主张的制造、使用和商业化改良的I CreI归巢核酸酶和使用此类核酸酶开发的产品，在所有领域，但由于先前存在的许可，我们没有从Cellectis获得权利的领域除外。
Cellectis许可证将在向协议各方或从协议各方获得许可的所有专利的最后有效权利要求期满时失效。在另一方发生实质性违约的情况下，任何一方均可终止根据协议（1）授予的任何许可，但有机会在Cellectis许可规定的期限内补救，或（2）如果另一方直接或间接质疑另一方许可给它的专利。
竞争
作为一家多元化的生命科学公司，我们在多个不同领域展开竞争。生物技术和制药业的特点是技术快速发展，竞争激烈，并非常重视知识产权和专利产品。我们主要与开发和利用人类健康领域基因组编辑技术的其他公司竞争，包括Allogene Therapeutics, Inc.、Alnylam Pharmaceuticals, Inc.、Beam Therapeutics、百时美施贵宝公司、Caribou Biosciences, Inc.、TERM4、Cellectis S.A.、CRISPR Therapeutics、AG、Editas Medicine, Inc.、TERM7、Intellia Therapeutics, Inc.、Moderna, Inc.、TERM9、Prime Medicine, Inc.、TERM10和Verve Therapeutics, Inc.。
我们与许多生物技术和制药公司、学术研究机构、政府机构以及公共和私人研究机构竞争。我们预计，我们专注于CAR T细胞候选产品开发和商业化的业务将面临来自那些专注于免疫治疗解决方案的业务的巨大竞争。包括诺华制药公司吉利德科学公司和百时美施贵宝公司在内的几家公司已经获得了FDA对自体免疫疗法的批准，包括Cellectis S.A.、Allogene Therapeutics、Poseida Therapeutics和CRISPR Therapeutics AG在内的一些公司正在寻求同种异体免疫疗法。我们预计，我们专注于开发基因疾病体内治疗产品的业务将面临来自其他专注于基因治疗治疗的公司的巨大竞争，尤其是那些可能专注于我们的候选产品所针对的疾病的公司。此外，我们可能开发的任何人类治疗产品都将与我们的候选产品所针对的疾病和病症的现有护理标准以及其他类型的治疗，如小分子、抗体或蛋白质治疗相竞争。
与我们相比，我们在治疗领域的许多现有或潜在竞争对手，无论是单独竞争还是与合作伙伴合作，在研发、制造、临床前测试、进行临床试验和销售批准的产品方面，拥有更多的财政资源和专业知识。除了在安全性、有效性、开发和商业化的时机、便利性、成本、可获得的补偿和潜在候选产品的采用率等方面展开竞争外，我们还可能在招聘和留住合格人员、建立临床站点、与合作者或其他第三方建立关系、为临床试验注册患者以及获取与我们的产品开发平台互补或必要的技术方面与这些竞争对手展开竞争。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更轻、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会就会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们的产品更快地获得FDA或其他监管机构的批准，这可能导致我们的竞争对手在我们进入市场之前建立强大的市场地位。
此外，我们依靠专利和商业秘密保护，以及许可和保密协议来保护与我们的专有技术、候选产品开发计划和候选产品相关的知识产权。我们的成功在很大程度上取决于我们是否有能力在美国和其他国家获得和维持专利保护，涉及我们现有的同种异体CAR T免疫疗法和体内基因编辑项目中使用的ARCUS核酸酶，以及任何未来的候选产品。此外，我们经营的行业的特点是存在大量专利和频繁的专利侵权指控。因此，如果我们无法为我们的技术和产品候选者获得和维持专利保护，或者如果获得或获得许可的专利保护的范围不够广泛，或者如果这种专利保护的有效性受到威胁，我们可能无法有效竞争，因为这可能为竞争对手进入市场创造机会，或阻止其他公司与我们合作开发产品和
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技术，其中任何一项都将损害我们的竞争地位，并可能损害我们成功地将我们的候选产品商业化的能力。
知识产权
我们的成功部分取决于我们的能力：（1）获得并维持ARCUS的专利保护；（2）捍卫和执行我们的知识产权，特别是我们的专利权；（3）保护我们的技术和商业秘密的机密性；（4）在不侵犯他人有效和可执行的知识产权的情况下开展业务。我们寻求保护我们的专利地位，其中包括独家授权美国和某些外国专利申请，提交美国和某些外国专利申请与ARCUS、现有和计划的项目，以及对我们的业务发展很重要的改进。我们还依靠商标、商业秘密、技术诀窍、持续的技术创新和机密信息，以及对许可机会的追求，来发展和维持我们的专利地位，并保护我们的业务中不适合或我们认为不适合专利保护的方面。我们寻求保护我们的专有技术和工艺，部分是通过与我们的雇员、顾问、科学顾问、承包商和其他可能获得专有信息的人签订的保密协议和发明转让协议，根据这些协议，他们有义务将在他们受雇或服务期间作出的发明转让给我们。我们还力求维护我们的数据和商业秘密的完整性和保密性，方法是维护我们房地的实体安全以及我们信息技术系统的实体和电子安全。
我们不能确定，就我们已获许可或已提交的任何专利申请，或将来可能获许可或已提交的任何专利申请，我们将不能确定，我们已获许可或已获授权或已获授权的任何专利，或将来可能获许可或已获授权的任何专利，将不会受到质疑、无效或规避，或该等专利将在保护我们的技术方面具有商业用途。此外，商业秘密可能难以保护。虽然我们对我们为保护和维护我们的商业秘密而采取的措施有信心，但这种措施是可以违反的，而且我们可能对任何这种违反行为都没有适当的补救办法。此外，否则我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。有关与我们的知识产权相关的风险的更多信息，请参见第一部分。项目1A。“风险因素——与知识产权相关的风险。”
我们的专利组合包括已发布的专利和待处理的专利申请的组合，这些专利由我们拥有或由我们从第三方获得许可。截至2022年12月31日，我们拥有杜克大学授予的12项美国专利和两项美国专利申请的独家授权。此外，截至2022年12月31日，我们拥有37项已授权的美国专利、38项待决的非临时性美国专利申请和19项待决的《专利合作条约》（PCT）国际专利申请。我们还独家授权杜克或拥有许多相应的专利和专利申请在美国以外，如下所述。我们打算在可能的情况下寻求额外的专利保护，包括与ARCUS有关的物质组成、使用方法和工艺权利要求。我们还打算通过第三方的一个或多个许可证获得对现有交付技术的权利。
ARCUS平台专利家族
我们授权了杜克大学的一个专利家族，并拥有三个专利家族，这些专利家族涉及我们的ARCUS平台用于核酸酶设计的核心技术。因此，我们的每一个候选产品都受到这些家族中的一个或多个专利的保护。
第一个家族由杜克大学授权，包括12项美国授权专利、9项欧洲授权专利、3项日本授权专利，以及澳大利亚和加拿大各一项授权专利。这一系列还包括美国、欧洲、加拿大的待决专利申请，以及日本的两项待决专利申请。该家族的专利包括：（1）具有改变的切割特异性、改变的异源二聚体形成和/或改变的DNA结合亲和力的重组巨核酸酶；（2）使用这种巨核酸酶切割DNA中的目标识别位点的方法；（3）使用这种巨核酸酶生产转基因真核细胞的方法。这个家族的专利的标准有效期为2026年10月18日，可能会延期。
我们拥有的第二个家族包括四项美国授权专利、三项欧洲授权专利、两项日本授权专利和一项澳大利亚授权专利。这一系列还包括美国、欧洲、澳大利亚的待决专利申请，以及日本的两项待决专利申请。该家族的专利包括针对（1）重组单链巨核酸酶和（2）使用这种巨核酸酶生产分离的转基因真核细胞的方法的权利要求。这个家族的专利的标准有效期为2028年10月31日，可能会延期。
我们拥有的第三个家族包括三项在美国颁发的专利，以及两项在欧洲和澳大利亚颁发的专利。这一系列还包括美国和欧洲的待决专利申请。该家族的专利包括有关使用重组巨核酸酶在特定的四个碱基对位点切割DNA的方法的权利主张。这个家族的专利的标准有效期为2029年7月14日，可能会延期。
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我们拥有的第四个家族包括美国、欧洲、香港、澳大利亚、加拿大、中国、以色列、日本、韩国和墨西哥的待批专利申请。该家族的专利申请包括针对重组巨核酸酶的权利要求，这些巨核酸酶被工程改造以切割具有特定四个碱基对位点的识别序列。这个家族的专利如果获得批准，标准有效期为2040年5月7日，可能会延期。
免疫疗法专利家族
我们拥有22个专利家族，涉及免疫疗法，包括CAR T细胞疗法。其中一些适用于免疫疗法和/或CAR T细胞，目的是杀死各种不同类型的感染或癌细胞。另一些则针对表达特定抗原的细胞被靶向的特定适应症，或制造免疫疗法的方法。我们的每一种免疫治疗候选产品都受到这些家族的一项或多项专利的保护。
第一个家族包括十项美国专利，欧洲和以色列各两项，澳大利亚、香港和日本各一项，欧洲、澳大利亚、加拿大、中国、香港、墨西哥和韩国各一项正在申请的专利，以及美国、日本和以色列各两项正在申请的专利。这一家族的专利涉及（1）转基因人类T细胞群，其中20%-65 %的细胞内源性TCR的表达降低，并通过插入细胞的TCR α恒定区（TRAC）基因的DNA表达抗癌抗原CAR，（2）使用这种转基因人类T细胞群进行癌症免疫治疗的方法，（3）包含这种转基因人类T细胞群的药物组合物，（4）通过插入细胞TRAC基因的DNA，降低内源性TCR表达并表达抗癌抗原CAR的转基因人类T细胞，（5）利用此类转基因人类T细胞进行癌症免疫治疗的方法，以及（6）包含此类转基因人类T细胞的药物组合物。这个家族的专利的标准有效期为2036年10月5日，可能会延期。
第二个家族包括在美国和欧洲各有两项已授权专利，在澳大利亚、香港和日本各有一项已授权专利，在美国、欧洲、澳大利亚、加拿大和日本各有一项待批专利申请。该家族的专利申请包括：（1）切割TRAC基因靶标的第一代重组巨核酸酶；（2）编码这种重组巨核酸酶的核酸和载体；（3）使用这种巨核酸酶生产包括CAR T细胞在内的转基因真核细胞的方法；以及（4）使用这种转基因真核细胞进行癌症免疫治疗的方法。这个家族的专利的标准有效期为2036年10月5日，可能会延期。
第三个家族包括美国、欧洲、澳大利亚、加拿大、中国、香港、以色列、日本、墨西哥和韩国的待批专利申请。该家族的专利申请包括：（1）在TRAC基因中切割特定靶点的第二代工程巨核酸酶；（2）编码这种重组巨核酸酶的核酸和载体；（3）使用这种巨核酸酶生产转基因真核细胞（包括CAR T细胞）的方法；（4）通过这种方法制备的转基因真核细胞或细胞群；（5）由这种细胞或细胞群组成的药物组合物；以及（6）使用这种细胞、细胞群或药物组合物治疗疾病的方法，包括癌症免疫疗法。这一家族的专利如果获得批准，标准有效期为2039年4月11日，但有可能延期。
第四个家族包括在美国和欧洲各有两项已发布的专利，在澳大利亚、香港和日本各有一项已发布的专利，在美国、欧洲、澳大利亚、加拿大和香港各有两项待发布的专利申请，在日本有两项待发布的专利申请。这一家族的专利申请包括：（1）编码具有某些氨基酸序列的共刺激结构域的核酸；（2）包含此类核酸的重组DNA构建体和载体；（3）编码此类重组巨核酸酶的核酸和载体；（4）包含此类核酸的转基因细胞；（5）生成此类转基因细胞的方法；（6）包含此类细胞的药物组合物；以及（7）使用此类细胞进行免疫治疗的方法。这个家族的专利的标准有效期为2037年10月4日，可能会延期。
第五个家族包括一项在美国的待决专利申请。该家族的专利申请包括以下权利要求：（1）降低原代真核细胞中与DNA转染相关的细胞毒性的方法；（2）增加DNA转染后经基因编辑的原代真核细胞数量的方法；（3）增加DNA转染后原代真核细胞中基因编辑频率的方法；（4）增加原代真核细胞数量的方法，包括在DNA转染后将感兴趣的外源序列定向插入基因组；（5）增加感兴趣的外源序列在DNA转染后插入原代真核细胞基因组的频率的方法，（6）表达CAR或外源TCR的原代人T细胞的高通量筛选方法；（7）表达CAR或外源TCR的原代人T细胞的高通量筛选方法；（8）用这种方法产生的转基因原代真核细胞。这一家族的专利如果获得批准，标准有效期为2038年4月30日，可能会延期。
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第六个家族包括欧洲和日本各一项已发布的专利，美国、欧洲、澳大利亚和加拿大各一项的待批专利申请，以及日本的两项待批专利申请。该家族的专利申请涉及（1）识别和切割人类β 2m基因内的识别序列的重组巨核酸酶，（2）编码这种重组巨核酸酶的核酸和载体，（3）使用这种巨核酸酶生产转基因真核细胞的方法，包括CAR T细胞，（4）转基因真核细胞群，其中80%的细胞内源性TCR的表达降低，80%的细胞β 2m的表达降低，（5）包含这种转基因真核细胞群的药物组合物，（6）使用这种转基因真核细胞进行癌症免疫治疗的方法。这个家族的专利的标准有效期为2036年12月22日，可能会延期。
第七个家族包括美国和日本各一项已发布的专利，以及美国、欧洲、澳大利亚、加拿大、香港和日本各一项正在申请的专利。该家族的专利申请涉及（1）编码工程抗原受体（例如CAR）和抑制性分子（例如干扰β 2m表达的RNA）的核酸，（2）包含此类核酸的转基因真核细胞，（3）使用此类核酸和促进此类核酸插入的工程核酸酶生产此类转基因真核细胞的方法，（4）表达工程抗原受体且β 2m或MHC I类分子表达减少10%-95 %的转基因真核细胞，（5）包含此类转基因真核细胞的药物组合物，（6）使用这种转基因真核细胞进行免疫治疗的方法。这个家族的专利的标准有效期为2038年5月8日，可能会延期。
第八个家族包括一项在美国发布的专利，在美国、欧洲、澳大利亚、加拿大和香港的专利申请待审，以及在日本的两项专利申请待审。该家族的专利申请包括：（1）识别并切割人类TRAC基因上游内含子中的识别序列的工程化巨核酸酶；（2）编码此类工程化巨核酸酶的核酸和载体；（3）使用此类核酸或载体生产转基因T细胞的方法；（4）将外源序列插入人类TRAC基因上游内含子并降低内源性TCR表达的转基因T细胞；（5）此类转基因T细胞的群体；（6）包含此类转基因T细胞的药物组合物，（7）使用这种转基因T细胞和药物组合物治疗疾病的方法，包括癌症免疫疗法。这个家族的专利的标准有效期为2038年6月27日，可能会延期。
第九个家族包括美国和欧洲的待决专利申请。该家族的专利申请涉及（1）编码某些修饰的人表皮生长因子受体或EGFR的核酸和载体，（2）表达这种修饰的EGFR的转基因细胞和细胞群，包括T细胞和CAR T细胞，（3）使用这种核酸或编码这种修饰的EGFR的载体生产这种转基因细胞的方法，（4）包含这种转基因细胞的药物组合物，（5）分离这种转基因细胞的方法，（6）使用这种转基因细胞和药物组合物治疗疾病的方法，包括癌症免疫疗法，（7）使用抗修饰EGFR抗体在受试者体内消耗这种转基因细胞的方法。这一家族的专利如果获得批准，标准有效期为2038年10月3日，可能会延期。
第十个家族包括美国、欧洲和加拿大的待决专利申请。这一系列的专利申请涉及（1）制备转基因免疫细胞的方法，（2）转基因免疫细胞的群体，（3）包含这种转基因免疫细胞群体的药物组合物，（4）使用这种转基因免疫细胞群体治疗疾病的方法，（5）脂质纳米颗粒组合物，以及（6）用mRNA转染真核细胞的试剂盒。这个家族的专利如果获得批准，标准有效期为2040年4月3日，可能会延期。
第十一个家族包括在美国的四项已授权专利，在中国的一项已授权专利，在美国、欧洲、澳大利亚、加拿大、中国、香港、日本、墨西哥和韩国的待批专利申请，以及在以色列的两项待批专利申请。该家族的专利申请包括：（1）一种基因修饰的免疫细胞，其基因组中包含编码适应microRNA的shRNA的核酸序列；（2）一种降低免疫细胞内源性蛋白质表达的方法；（3）这种方法制造的免疫细胞；（4）这种免疫细胞的群体；（5）包含这种免疫细胞群体的药物组合物；以及（6）治疗受试者疾病的免疫疗法方法。这个家族的专利的标准有效期为2040年4月3日，可能会延期。
第十二家族包括美国、欧洲、澳大利亚、加拿大、日本和香港的待决专利申请。该家族的专利申请包括涉及免疫治疗方法的权利要求，包括给予受试者一种CD3抗体或其抗原结合片段，该抗体结合CD3以达到淋巴耗竭的目的，同时给予在细胞表面没有可检测到的CD3表达的转基因T细胞。这一家族的专利如果获得批准，标准有效期为2040年8月20日，可能会延期。
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第十三家族包括一项在美国的待决专利申请。该家族的专利申请涉及（1）编码CD20特异性嵌合抗原受体的多核苷酸，（2）产生包含此类多核苷酸的基因修饰T细胞的方法，（3）包含此类多核苷酸的基因修饰T细胞，（4）此类基因修饰T细胞的群体，（5）包含此类基因修饰T细胞或群体的药物组合物，以及（6）用于治疗受试者癌症的免疫疗法方法。这一家族的专利如果获得批准，标准有效期为2040年10月30日，可能会延期。
第十四家族包括美国、欧洲和加拿大的一项待决专利申请。这一系列的专利申请包括针对一种治疗受试者癌症的免疫疗法方法的权利要求。这个家族的专利如果获得批准，标准有效期为2040年12月3日，可能会延期。
第十五家族包括一项未决的PCT国际专利申请和一项在美国的未决专利申请。这一系列的专利申请包括针对减少目标细胞数目的方法的权利要求，例如在一个主题中的癌细胞。这一家族的专利如果获得批准，标准有效期为2041年5月14日，但有可能延期。
第十六家族包括一项未决的PCT国际专利申请和一项在美国的未决专利申请。这一系列的专利申请包括针对一种减少目标细胞数目的方法的权利要求，例如在一个主题中的癌细胞。这一家族的专利如果获得批准，标准有效期为2041年5月14日，但有可能延期。
第十七家族包括一项正在申请的PCT国际专利申请。该家族的专利申请涉及（1）与BCMA特异性结合的分离抗体或其抗原结合片段，（2）包含此类抗体的药物组合物，（3）编码此类抗体的多核苷酸，以及包含相同抗体的表达载体，（5）治疗受试者癌症的方法，（6）包含编码具有抗BCMA结合结构域的嵌合抗原受体的核酸序列的多核苷酸，（7）包含此类多核苷酸的转基因真核细胞，（8）产生此类转基因真核细胞的方法，（9）此类转基因真核细胞群，（10）包括上述人群的药物组合物，及（11）治疗受试者癌症的方法。这个家族的专利如果获得批准，标准有效期为2041年8月10日，可能会延期。
第十八个家族包括一项未决的PCT国际专利申请。该家族的专利申请包括：（1）脂质纳米颗粒组合物；（2）真核细胞群的转染方法；（3）将核酸引入真核细胞群的方法；（4）这种真核细胞群；（5）包含这种细胞群的药物组合物；（6）减少受试者中目标细胞数量的方法。这个家族的专利如果获得批准，标准有效期为2041年10月6日，可能会延期。
第十九家族包括一项正在申请的PCT国际专利申请。该家族的专利申请包括：（1）包含编码TGFB-1抑制剂的核酸序列和编码工程抗原受体的核酸序列的转基因真核细胞；（2）包含失活的TGFB-1基因和编码工程抗原受体的核酸序列的转基因真核细胞；（3）产生此类转基因真核细胞的方法；（4）此类转基因真核细胞的群体；（5）包含此类转基因真核细胞的药物组合物；以及（6）在包含此类转基因真核细胞群体的受试者中减少靶细胞数量的方法。这个家族的专利如果获得批准，标准有效期为2042年1月28日，可能会延期。
我们拥有另外三个专利家族，其中包括在美国的待决临时申请和/或PCT国际专利申请，这些专利申请涉及免疫疗法，包括CAR T细胞疗法。我们共同拥有一个专利家族，其中包括一项针对CAR T细胞疗法的PCT国际专利申请。我们将在未来决定是否继续推行这些应用。
其他专利家族
我们拥有三个专利家族，用于基因治疗HBV。第一个家族包括美国的三项已授权专利，日本的两项已授权专利，韩国的一项已授权专利，美国、欧洲、澳大利亚、加拿大、中国、危地马拉、以色列、日本、韩国、墨西哥、摩洛哥、菲律宾、沙特阿拉伯和泰国的待批专利申请，以及欧亚大陆和香港的两项待批专利申请。这个家族的专利的标准有效期是2037年10月13日，可能会延期。第二个家族包括一项在美国颁发的专利，以及在美国、欧洲和海湾合作委员会的待批专利申请。这个家族的专利的标准有效期为2039年4月11日或2039年4月12日，可能会延期。第三个家族包括美国、欧洲、中国和新西兰的待决专利申请。这个家族的专利如果获得批准，标准有效期为2040年12月4日，可能会延期。
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我们拥有一个专利家族，涉及工程巨核酸酶和针对PCSK9基因的治疗方法，该基因与家族性高胆固醇血症有关。这一系列包括美国、欧洲、澳大利亚、加拿大、中国、香港、以色列、墨西哥和韩国的待决专利申请，以及日本的两项待决专利申请。这一家族的专利如果获得批准，标准有效期为2038年4月20日，但有可能延期。
我们拥有两个专利家族，涉及工程巨核酸酶和针对视紫红质基因的治疗方法，视紫红质基因与视网膜色素变性有关。第一个家族包括在美国和日本各颁发两项专利，在澳大利亚颁发一项专利，以及在美国、欧洲、澳大利亚、加拿大和日本各颁发一项专利申请。这个家族的专利的标准有效期为2036年9月8日，可能会延期。第二个家族包括一项未决的PCT国际专利申请和美国、欧洲和加拿大的未决专利申请。这一家族的专利如果获得批准，标准有效期为2041年5月11日，但有可能延期。
我们拥有两个专利家族，它们涉及工程巨核酸酶和针对羟基酸氧化酶1基因的治疗方法，该基因与原发性高草酸尿症1有关。第一个家族包括美国和欧洲的待决专利申请。这个家族的专利如果获得批准，标准有效期为2039年12月20日，可能会延期。第二个家族包括一项未决的PCT国际专利申请和一项在加拿大的未决专利申请。这个家族的专利如果获得批准，标准有效期为2042年1月7日，可能会延期。
我们拥有两个专利家族，分别针对与A型血友病相关的工程化巨核酸酶和针对因子VIII基因的治疗方法。第一个家族包括美国和欧洲各一项已发布的专利，以及美国、欧洲、澳大利亚、加拿大和日本的待批专利申请。这个家族的专利的标准有效期为2037年5月3日，可能会延期。第二个家族包括美国和欧洲的待决专利申请。这个家族的专利如果获得批准，标准有效期为2038年11月1日，可能会延期。
我们拥有一个专利家族，涉及工程巨核酸酶和针对ApoC3基因的治疗方法，ApoC3基因与异常的甘油三酯合成引起的疾病有关。这个家族包括一项在美国待决的临时专利申请。这个家族的专利如果获得批准，标准有效期可能是2043年9月27日，但有可能延期。
我们拥有一个专利家族，涉及工程巨核酸酶和针对转甲状腺素蛋白（TTR）基因的治疗方法，该基因与TTR淀粉样变性有关。这一系列包括一项未决的PCT国际专利申请和一项在加拿大的未决专利申请。这个家族的专利如果获得批准，标准有效期为2041年8月20日，可能会延期。
我们拥有两个专利家族，涉及工程巨核酸酶和针对抗肌萎缩蛋白基因的治疗方法，该基因与杜氏肌营养不良症有关。第一个家族包括在欧洲和日本各颁发一项专利，在美国、欧洲、澳大利亚、香港和加拿大各申请一项专利，在日本申请两项专利。这个家族的专利的标准有效期为2035年3月12日，可能会延期。第二个家族包括一项待决的PCT国际专利申请和美国和加拿大的待决专利申请。这个家族的专利申请，如果获得批准，将有一个标准的截止日期为2041年11月12日。
我们拥有一个专利家族，涉及工程巨核酸酶和针对基因组核苷酸重复序列的治疗方法，这与几种核苷酸重复紊乱有关。这一家族包括一项在欧洲颁发的专利，以及在美国和欧洲的每一项正在申请的专利。这个家族的专利的标准有效期为2036年5月2日，可能会延期。
我们拥有一个专利家族，涉及工程巨核酸酶和治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症的方法。这一系列包括两项未决的PCT国际专利申请。这个家族的专利，如果颁发，将有一个标准的截止日期是10月19日，2042。
我们拥有一个专利家族，旨在优化蛋白质表达的多核苷酸。这一家族包括一项在美国的临时专利申请。这一家族的专利如果获得批准，标准有效期可能是2043年1月7日。
我们拥有一个专利家族，其目标是线粒体基因组和治疗线粒体疾病的方法的工程巨核酸酶。这个家族包括两个在美国待决的临时专利申请。这一家族的专利如果获得批准，标准有效期可能是2043年3月9日或2043年8月23日。
我们共同拥有一个专利家族，这些专利涉及靶向线粒体基因组和治疗线粒体疾病的方法的工程巨核酸酶。这一家族包括两项美国待决临时专利申请，两项PCT待决
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国际专利申请，以及加拿大的两项待决申请。这个家族中的专利如果获得批准，标准有效期为2042年4月22日或2043年8月23日。
我们共同拥有一项专利家族，这些专利涉及产生雄性不育植物的方法。这一系列包括一项未决的PCT国际专利申请。这个家族的专利，如果获得批准，标准有效期为2042年4月22日。
我们从杜克大学获得了一个专利家族，其专利涉及工程融合蛋白，包括工程巨核酸酶结构域和效应结构域，这可能有助于控制基因表达。这一专利家族包括一项在美国的待决专利申请。这个家族的专利如果获得批准，标准有效期为2026年10月18日，可能会延期。
我们拥有一个专利家族，其目标是可扩增基因位点的工程化巨核酸酶，可能有助于产生具有扩增转基因的细胞。这一系列包括两项在欧洲颁发的专利，一项在美国颁发的专利，以及在美国和欧洲的每一项正在申请的专利。这个家族的专利的标准有效期为2032年6月1日，可能会延期。
我们拥有两个专利家族，这些专利涉及自限性病毒载体（例如AAV载体），这些载体编码工程化的巨核酸酶，在基因递送后消除载体。第一个家族包括在美国和欧洲各颁发一项专利，在欧洲申请一项专利，在美国申请两项专利。这个家族的专利的标准有效期为2036年6月20日，可能会延期。第二个家族包括一项未决的PCT国际专利申请和一项在美国的未决专利申请。这个家族的专利如果获得批准，标准有效期为2041年5月10日，可能会延期。
我们拥有一个专利家族，该家族致力于将核酸序列顺序堆叠成基因组基因座的组合物和方法。这一系列包括美国和欧洲的待批专利申请。这个家族的专利如果获得批准，标准有效期为2040年7月24日，可能会延期。
我们拥有一个专利家族，涉及真核细胞，包括一个修饰的转铁蛋白基因，该基因包括一个编码感兴趣的多肽的外源核酸序列。这一系列包括美国和欧洲的待决专利申请。这一家族的专利如果获得批准，标准有效期为2040年1月10日，可能会延期。
我们在美国拥有一项专利，专利涉及针对玉米基因位点的工程巨核酸酶，以及对玉米基因位点进行基因改造的方法。该专利的标准有效期为2029年3月2日，可能会延期。
对于任何单独的专利，该术语取决于授予专利的国家的适用法律。在我们已提交专利申请或已获授权的专利及专利申请的大多数国家，专利的有效期为自申请提交日或最早提出要求的非临时优先权日期起计20年。在美国，专利期限为20年，但如果一项专利因另一项更早到期的专利而被最终放弃，专利期限可能会缩短。美国专利的期限也可以通过调整专利期限来延长，以解决美国专利商标局（简称“美国专利商标局”）在授予专利方面的行政延误。
在美国，涵盖FDA批准的药物或生物制品的专利期限可能有资格延长专利期限，以恢复在上市前FDA监管审查过程中失去的专利期限。《哈奇-韦克斯曼法》允许在专利自然到期后将专利期限延长至多五年。专利期限恢复期通常等于FDA对批准产品的监管审查期中在专利发布日期之后发生的部分，但有某些例外。任何产品的监管审查期只可延长一项专利，延长申请必须在专利到期前提交。未来，我们可能会决定为我们目前拥有或已获许可的专利之一申请恢复专利期限，以延长其当前的到期日期，这取决于临床研究的预期长度以及提交相关生物制剂许可申请（“BLA”）所涉及的其他因素。
我们或我们的许可人可能会受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们拥有或获得许可的专利或其他知识产权中拥有权益的索赔。如果我们被要求且无法获得任何此类第三方共同所有人在此类专利申请中的权益的独家许可，这些共同所有人可能能够将其权利许可给其他第三方，包括我们的竞争对手。此外，我们可能需要其他所有人的合作，以强制执行从此类专利申请中针对第三方发出的任何专利，而此类合作可能不会提供给我们。在欧洲或其他外国司法管辖区，我们或我们的许可人受制于并可能成为类似诉讼或优先权纠纷的一方。
我们的商标组合目前包含两个注册商标在美国，包括ARCUS和ARC NUCLEASE。我们还拥有ARCUS和ARC NUCLEASE在欧洲、中国和澳大利亚的注册商标，以及一个注册
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ARCUS在加拿大的商标。此外，我们在美国、欧洲、澳大利亚、加拿大、中国、日本和英国（“英国”）拥有Precision BioSciences和Precision BioSciences标识的待审商标申请，在美国拥有Evade、PBStealth、StealthCAR和StealthCAR T的待审商标申请。
许可知识产权
杜克大学
在2006年4月，我们从杜克家族独家授权专利和专利申请与某些巨核酸酶和方法制造这种核酸酶的杜克拥有。Duke License涵盖的专利系列包括上述涵盖ARCUS的核心专利。有关杜克执照的更多信息，请参见上面的“——执照和合作协议——杜克大学”。
Cellectis S.A.
2014年1月，我们签订了Cellectis许可证，涉及某些改良的I-CreI homing核酸内切酶专利和我们与Cellectis之间的诉讼专利。根据交叉许可，我们拥有权利的专利包括美国、欧洲和澳大利亚各至少七项已发布的专利，以及加拿大和日本各一项已发布的专利。这些专利的标准有效期在2034年1月29日之前，可能会延期。有关Cellectis许可证的更多信息，请参见上文的“—许可和合作协议— Cellectis S.A.”。
政府条例
FDA和联邦、州、地方以及外国的其他监管机构广泛监管生物产品候选者的研究、开发、测试、制造、质量控制、进口、出口、安全、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、批准、广告、促销、营销、批准后监测和批准后报告，例如我们正在开发的那些。我们将与第三方承包商一起，在我们希望进行研究或寻求批准或许可我们的产品候选者的国家的管理监管机构的各种临床前、临床和商业批准要求中进行导航。获得监管批准以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。
美国生物制剂法规
FDA在生物制剂候选产品在美国上市之前所要求的流程通常涉及以下方面：
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在美国开始与候选产品的首次临床试验之前，我们必须向FDA提交IND。IND是向FDA申请授权，以将一种研究性新药产品用于人类。IND提交的一个中心重点是一般研究计划和临床研究方案。该IND还包括动物和体外研究的结果，评估产品的毒理学、药代动力学、药理学和药效学特征；化学、制造和控制信息；以及任何可用的人类数据或文献，以支持根据拟议的临床方案（包括拟议的剂量水平）使用研究产品。在人体临床试验开始之前，IND必须变得有效。IND在FDA收到30天后自动生效，除非FDA在30天期限内对拟议的临床试验提出安全问题或疑问。在这种情况下，IND可能会被暂停临床，并且IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。因此，提交IND可能会或可能不会导致FDA授权开始临床试验。
除了在美国启动临床试验之前向FDA提交IND之外，某些涉及重组或合成核酸分子的人体临床试验也受到机构生物安全委员会或IBCs的监督，这是《NIH关于涉及重组或合成核酸分子的研究指南》或《NIH指南》中规定的。具体而言，根据NIH指南，对人类基因转移试验的监督包括由IBC进行评估和评估，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。IBC评估研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险，这种审查可能会导致临床试验开始前的一些延迟。尽管NIH指南并不是强制性的，除非相关研究是在接受NIH资助的重组或合成核酸分子研究的机构进行或赞助的，但许多公司和其他不受NIH指南约束的机构自愿遵循这些指南。
临床试验涉及在合格调查人员的监督下，按照GCPs向人类受试者施用研究产品，其中包括要求所有研究对象对其参与任何临床研究提供知情同意。临床试验是根据方案进行的，除其他事项外，详细说明了研究的目标、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准。在产品开发期间进行的每一项连续临床试验以及任何后续的方案修订都必须向现有的IND提交一份单独的呈件。当IND处于活动状态时，必须至少每年向FDA提交总结自上次进度报告以来进行的临床试验和非临床研究结果的进度报告，以及其他信息，对于严重和意外的疑似不良事件，必须向FDA和调查人员提交书面的IND安全报告，其他研究的结果表明接触该药物的人类面临重大风险，动物或体外试验的结果表明接触该药物的人类面临重大风险，以及与方案或研究者手册中所列的相比，任何临床上重要的严重可疑不良反应的发生率增加。
此外，对于每个提议进行临床试验的地点，独立的IRB必须在该地点开始临床试验之前审查和批准任何临床试验的计划和知情同意书，并且必须监测研究直至完成。监管当局、内部审查委员会或赞助者可随时以各种理由暂停临床试验，包括发现受试者面临不可接受的健康风险或试验不太可能达到其规定的目标。一些研究还包括由临床研究赞助者组织的一个由合格专家组成的独立小组进行监督，该小组被称为数据安全监测委员会，该委员会根据对研究中某些数据的审查，授权研究是否可以在指定的检查点进行，如果确定受试者存在不可接受的安全风险或其他理由（例如没有证明疗效），则可能暂停临床试验。对向公共登记处报告正在进行的临床研究和临床研究结果也有规定。
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就BLA批准而言，人体临床试验通常分三个可能重叠或合并的连续阶段进行：
癌症和遗传疾病的新疗法的开发通常结合了1期和2期试验，因为这种疗法是在具有特定疾病的有限患者群体中进行研究的。在进行临床试验的同时，公司可以完成更多的动物研究，开发有关候选产品生物学特性的更多信息，并且必须按照cGMP最终确定以商业数量生产该产品的过程。制造过程必须能够始终如一地生产候选产品的高质量批次，除其他事项外，必须开发测试最终产品的特性、强度、效力、质量和纯度的方法，或测试生物制剂的安全性、纯度和效力的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在其保质期内没有发生不可接受的变质。
FDA提交和审查BLA
假设按照所有适用的监管要求成功完成所有必要的测试，产品开发、非临床研究和临床试验的结果将作为BLA的一部分提交给FDA，请求批准该产品用于一个或多个适应症的市场营销。BLA必须包括从相关临床前和临床研究中获得的所有相关数据，包括阴性或模棱两可的结果以及阳性结果，以及与产品的化学、制造、控制和拟议标签等相关的详细信息。数据可以来自公司赞助的旨在测试使用该产品的安全性和有效性的临床研究，也可以来自多种替代来源，包括调查人员发起的研究。提交BLA需要向FDA支付大量的用户费用，而获得批准的BLA的赞助者也需要缴纳年度项目费用。这些费用通常每年都会增加。在某些有限的情况下，可以免除使用费。此外，对于指定为孤儿药的产品，不对BLA征收使用费，除非申请中还包括非孤儿药适应症。
在提交申请后的60天内，FDA对提交的所有NDA和BLA进行审查，以确保它们足够完整，可以在接受提交之前进行实质性审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受NDA或BLA的备案。在这种情况下，NDA或BLA必须与附加信息一起重新提交。重新提交的申请也需要在FDA接受申请之前接受审查。一旦BLA被接受备案，FDA就会开始深入的实质性审查。FDA对BLA进行审查，以确定产品是否安全、纯净和有效，以及产品的制造、加工、包装或保存设施是否符合旨在确保产品持续安全、纯净和有效的标准。FDA的目标是在接受申请备案后的十个月内对标准申请进行审查，如果申请符合优先审查条件，则在FDA接受申请备案后的六个月内进行审查。优先审评的指定将把总体注意力和资源用于评估产品候选者的申请，如果获得批准，将意味着治疗、诊断或预防严重疾病的安全性或有效性方面的重大改进。在标准审评和优先审评中，审评过程往往因FDA要求提供更多信息或澄清而大大延长。FDA可能会召集一个咨询委员会，就申请审查问题提供临床见解。在批准BLA之前，FDA通常会检查生产该产品的设施。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个涉及BLA中提交的关键研究的临床站点，以确保符合GCP。
在FDA对BLA进行评估并对将生产研究产品和/或其药物的生产设施进行检查后，如果FDA确定
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应用程序、制造过程或制造设施是不可接受的。在CRL中，FDA将概述BLA提交中的缺陷，并经常要求申请人提供额外的信息或测试，以便将BLA置于批准的条件下，包括要求提供额外的信息或澄清。尽管提交了任何所要求的补充资料，FDA最终仍可决定该申请不符合批准的监管标准。请注意，如果FDA确定支持申请的数据不足以支持批准，FDA可能会发布CRL，而无需首先进行必要的检查、测试提交的产品批次和/或审查提议的标签。如果适用的监管标准未得到满足，需要额外的测试或信息和/或要求上市后测试和监督以监测产品的安全性或有效性，FDA可能会延迟或拒绝批准BLA。
如果某一产品获得了监管批准，这种批准将被授予特定的适应症，并可能导致对该产品可能用于市场销售的指定用途的限制。例如，FDA可能会批准BLA，并要求制定一项风险评估和缓解战略（REMS），以确保在按照批准的标签使用时，产品的益处大于风险。REMS是一种安全策略，旨在管理与药物相关的已知或潜在的严重风险，并通过管理药物的安全使用，使患者能够继续获得此类药物，并可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，例如限制分配方法、患者登记、所需的开药者培训和其他风险最小化工具。除其他事项外，FDA还可能以更改提议的标签或制定适当的控制和规格为批准条件。一旦获得批准，如果未能遵守上市前和上市后的要求，或者在产品进入市场后出现问题，FDA可能会撤回对产品的批准。FDA可能要求进行一项或多项上市后IV期研究和监督，以进一步评估和监测产品商业化后的安全性和有效性，并可能根据这些上市后研究的结果限制产品的进一步营销。此外，新的政府要求，包括新立法产生的要求，可能会被确立，或者FDA的政策可能会发生变化，这可能会影响监管机构批准的时间表，或者以其他方式影响正在进行的开发项目。
此外，《儿科研究公平法》（简称“PREA”）要求赞助者对大多数生物制剂、新活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药途径进行儿科临床试验。根据PREA，BLA及其补充必须包含儿科评估，除非赞助者已收到延期或放弃。所要求的评估必须评估该产品在所有相关儿科亚群中针对所声称的适应症的安全性和有效性，并支持针对已确定该产品安全和有效的每个儿科亚群的剂量和给药。赞助者或FDA可以要求推迟对部分或全部儿科亚群的儿科临床试验。推迟批准可能有几个原因，包括在儿科临床试验完成之前发现该生物制剂已准备好批准用于成人，或者在儿科临床试验开始之前需要收集额外的安全性或有效性数据。FDA必须向任何未能提交所需评估、保持延期更新或未能提交批准儿科制剂请求的赞助商发送不合规信。
加速发展和审查方案
赞助商可以根据旨在加快FDA对符合特定标准的生物制品的审查和批准的计划，寻求对其候选产品的批准。具体地说，如果生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病或病症，并证明有可能解决该疾病或病症未得到满足的医疗需求，则有资格获得快速通道指定。对于快速通道候选产品，FDA可以在提交完整的申请之前，考虑滚动审查BLA的部分，如果申办者提供了提交申请部分的时间表，FDA同意接受申请部分，并确定该时间表是可以接受的，并且申办者在提交申请第一部分时支付任何必要的使用费。快速通道指定的候选产品也可能有资格获得优先审查，根据这种审查，FDA将FDA对BLA采取行动的目标日期定在FDA接受申请提交后的六个月。在有可用于快速审评的FDA审评资源，以及有证据表明拟议产品在治疗、诊断或预防严重疾病或病症的安全性或有效性方面有重大改进时，给予优先审评。
旨在治疗严重或危及生命的疾病或病症的候选产品也可能有资格获得突破性疗法认定，以加快其开发和审评。如果初步临床证据表明候选产品，单独或与一种或多种其他药物或生物制剂联合使用，可能在一个或多个具有临床意义的终点（例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果）上显示出比现有疗法有显著改善，则候选产品可以获得突破性疗法认定。这一指定包括所有快速通道项目的特点，以及从第一阶段开始的更密集的FDA互动和指导，以及加快产品候选者的开发和审查的组织承诺，包括高级管理人员的参与。
提交FDA批准的任何候选产品，包括具有快速通道指定或突破性疗法指定的候选产品，也可能有资格参加旨在加速开发和审查的其他类型的FDA项目，例如加速批准。根据加速审批程序，FDA可以在确定该生物制剂具有
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对合理可能预测临床获益的替代终点的影响，或对可在不可逆发病率或死亡率之前测量的临床终点的影响，合理可能预测对不可逆发病率或死亡率或其他临床获益的影响，考虑到病情的严重性、罕见性或普遍性以及替代疗法的可获得性或缺乏。作为加速批准的一个条件，FDA通常要求申办者批准、执行或完成验证性临床试验，以验证该生物制剂与替代终点相关的临床益处，或与预期临床益处相关的最终结果。此外，FDA目前要求作为加速批准宣传材料预先批准的条件，这可能会对产品的商业发布时间产生不利影响。例如，如果验证性试验未能验证该产品的预期临床益处，或申办者未能及时进行此类验证性试验，FDA可迅速撤销对经加速批准的药物或适应症的批准。
“再生医学高级疗法”（Regenerative Medicine Advanced Therapy，简称“RMAT”）可促进符合以下标准的任何药物的高效开发计划，并加快其审评速度：（1）它符合RMAT的定义，即细胞疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品，或使用此类疗法或产品的任何组合产品，只有有限的例外；（2）它旨在治疗、改变、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或病症；（3）初步临床证据表明，该药物有可能解决此类疾病或病症未得到满足的医疗需求。与突破性疗法认定一样，RMAT认定提供了潜在的好处，包括更频繁地与FDA会面，讨论候选产品的开发计划，以及滚动审评和优先审评的资格。获得RMAT指定的产品候选者也可能有资格根据合理可能预测长期临床益处的替代或中间终点，或依赖从相当数量的站点获得的数据，包括通过扩展到其他站点获得的数据，获得加速批准。获得加速批准的RMAT指定产品可酌情通过提交临床证据、临床研究、患者登记或其他真实世界证据来源（如电子健康记录）；通过收集更大的确证数据集；或通过批准后监测在批准治疗之前接受此种治疗的所有患者来满足其批准后的要求。
快速通道指定、优先审评、突破性疗法指定和RMAT指定不会改变批准标准，但可能会加快开发或批准过程。即使某一产品符合这些项目中的一个或多个项目的资格，FDA可能会在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间不会缩短。
孤儿药的指定和排他性
根据《孤儿药物法》，FDA可将一种用于治疗罕见疾病或病症的药物或生物制品授予孤儿资格，这种疾病或病症的定义是在美国患者人数少于20万人的疾病或病症，或在美国患者人数超过20万人的疾病或病症，如果没有合理的预期，在美国开发和提供该药物或生物制品的费用将从该药物或生物制品在美国的销售中收回，则可授予该药物或生物制品孤儿资格。在提交BLA之前，必须申请指定孤儿药。在FDA授予孤儿药资格后，治疗剂的通用身份及其潜在的孤儿用途由FDA公开披露。
如果具有孤儿药资格的产品随后获得FDA对该产品中某一特定活性成分的首次批准，用于该产品被指定为孤儿药的疾病，该产品有权获得孤儿药产品专营权，这意味着FDA不得批准任何其他申请，包括完整的BLA，在七年内销售针对同一疾病或病症的相同活性成分，除非在有限的情况下，例如，在临床上表现出优于具有孤儿药独占权的产品，或者如果FDA发现孤儿药独占权的持有者没有证明它能够确保获得足够数量的孤儿药，以满足患有该药物被指定用于治疗的疾病或病症的患者的需求。孤儿药独占性并不妨碍FDA批准针对相同疾病或病症的不同药物或生物制剂，或针对不同疾病或病症的相同药物或生物制剂。指定孤儿药的其他好处包括对某些研究的税收抵免和免除BLA申请使用费。
一种被指定的孤儿药，如果被批准用于比其被指定为孤儿的疾病或病症更广泛的用途，则许多人不会获得孤儿药独占权。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如上所述，如果第二申请人证明其产品在临床上优于具有孤儿专有权的批准产品，或者批准产品的制造商无法保证产品的足够数量以满足罕见病或病症患者的需求，则可能会丧失在美国的孤儿药独家销售权。
核准后要求
我们根据FDA的批准生产或销售的任何产品都受到FDA的普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、不良经历报告、定期报告等有关的要求，
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产品的抽样和分销，以及产品的广告和促销。批准后，对批准产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都需要经过FDA的审查和批准。此外，还有针对任何已上市产品的持续的年度计划费用。生物制品制造商及其分包商必须向FDA和某些国家机构注册其企业，并接受FDA和某些国家机构定期进行的不事先通知的cGMP遵守情况检查，这些检查对我们和我们的第三方制造商提出了某些程序和文件要求。对生产过程的变更受到严格监管，并且根据变更的重要性，可能需要事先获得FDA的批准才能实施。FDA的规定还要求对任何偏离cGMP的行为进行调查和纠正，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出报告要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持符合cGMP和其他方面的监管合规。
如果不遵守监管要求和标准，或者产品进入市场后出现问题，FDA可能会撤回批准。如果以后发现产品存在以前未知的问题，包括严重程度或频率出乎意料的不良事件，或制造过程中的不良事件，或未能遵守监管要求，可能会导致对批准的标签进行修订，以增加新的安全信息；强制进行上市后研究或临床研究，以评估新的安全风险；或根据REMS计划施加分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：
FDA对生物制剂的营销、标签、广告和推广进行了严格的监管。一家公司只能提出那些与安全和功效、纯度和效力有关的声明，这些声明是由FDA批准的，并符合批准的标签的规定。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规。不遵守这些要求，除其他外，可能导致负面宣传、警告信、纠正广告以及可能的民事和刑事处罚。医生可以开出合法可用的产品，用于产品标签中没有描述的用途，以及与我们测试并获得FDA批准的用途不同的用途。这种标签外的用途在医学专业中很常见。医生可能认为，对于许多处于不同情况的患者来说，这种标签外的用途是最好的治疗方法。FDA没有对医生选择治疗方法的行为进行监管。然而，FDA确实会限制制造商就其产品的标签外使用问题进行沟通。
生物仿制药和排他性
2010年签署成为法律的《平价医疗法案》包括一个名为《2009年生物制品价格竞争和创新法案》（简称“BPCIA”）的副标题，该法案为与FDA许可的参考生物制品具有生物相似性或可互换的生物制品创建了一个简化的批准途径。
生物相似性要求生物产品和参考产品在安全性、纯度和效力方面没有具有临床意义的差异，可通过分析研究、动物研究和一项或多项临床研究加以证明。可互换性要求产品与参考产品具有生物相似性，并且产品必须证明可以预期在任何特定患者中产生与参考产品相同的临床结果，对于对个人多次给药的产品，在先前给药后，可以交替或转换生物制剂和参考生物制剂，而不会增加安全风险或相对于独家使用参考生物制剂而降低疗效的风险。
根据BPCIA，在参考产品首次获得FDA许可之日起四年后，才能向FDA提交生物仿制药产品的申请。此外，对于生物仿制药产品的批准，FDA可能要到参照产品首次获得许可之日起12年后才能生效。在这12年的排他性期间，另一个
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如果FDA批准竞争产品的完整BLA，其中包含该申请人自己的临床前数据以及来自充分且控制良好的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和效力，那么该公司仍可销售该产品的竞争版本。BPCIA还为被批准为可互换产品的生物仿制药规定了某些独占期。目前，尚不清楚被FDA视为“可互换”的产品是否真的会被受国家药剂法管辖的药店轻易取代。
一种生物制品也可以在美国获得儿科市场独占权。如果获得儿科独占权，现有的独占期和专利条款将增加六个月。这项为期六个月的专有权，从其他专有权保护或专利期限结束时起算，可根据FDA对此类研究发出的“书面请求”，在自愿完成一项儿科研究的基础上授予。
外国监管
要在美国境外销售任何产品，我们需要遵守其他国家关于安全性和有效性的众多和不同的监管要求，并管理我们产品的临床试验、营销授权、制造、商业销售和分销等事项。由于生物来源的原材料具有独特的污染风险，在一些国家，其使用可能受到限制。
无论我们是否获得FDA对产品的批准，我们都必须在开始临床试验或产品在这些国家的销售之前获得外国监管机构的必要批准。管理临床试验、产品许可、定价和报销的要求和程序因国家而异。不遵守适用的外国监管规定，除其他外，可能受到罚款、暂停或撤销监管批准、产品召回、没收产品、经营限制和刑事起诉。
非临床研究和临床试验
与美国类似，欧盟（“欧盟”）的非临床和临床研究的各个阶段都受到严格的监管控制。
进行非临床研究是为了证明新生物物质的健康或环境安全。非临床（药物毒理学）研究必须按照欧盟指令2004/10/EC中规定的良好实验室做法（“GLP”）原则进行（除非对某些特定的医药产品（例如用于放射性标签目的的放射性药物前体）另有说明）。特别是，必须根据GLP原则规划、执行、监测、记录、报告和存档体外和体内的非临床研究，这些原则为组织过程的质量体系和非临床研究的条件确定了一套规则和标准。这些GLP标准反映了经济合作与发展组织的要求。
在欧盟，医药产品的临床试验必须按照欧盟和各国的法规以及国际协调会议（ICH）关于GCPs的指导方针进行。欧盟委员会的其他GCP指南，特别侧重于可追溯性，适用于先进治疗药物产品（“ATMPs”）的临床试验。如果临床试验的主办者不是在欧盟境内设立的，则必须在欧盟内指定一个实体作为其法律代表。申办者必须购买临床试验保险单，在大多数国家，申办者有责任向在临床试验中受伤的任何研究对象提供“无过失”赔偿。
欧盟与临床试验相关的监管环境最近发生了变化。2014年4月通过的《欧盟临床试验条例》（简称“CTR”）废除了《欧盟临床试验指令》，并于2022年1月31日开始适用。与指令不同，CTR可直接适用于所有欧盟成员国，而无需成员国将其进一步落实到国家法律中。值得注意的是，CTR通过一个临床试验信息系统协调了整个欧盟的临床试验评估和监督过程，该系统包含一个中央的欧盟门户网站和数据库。
虽然《临床试验指令》要求在进行临床试验的每个成员国向国家卫生主管部门和独立的伦理委员会提交一份单独的CTA，就像FDA和IRB一样，但CTR引入了一个集中流程，只要求提交一份多中心试验的申请。CTR允许赞助商向每个成员国的主管机构和伦理委员会提交一份报告，从而导致每个成员国做出一项决定。除其他事项外，CTA必须包括一份试验规程副本和一份调查医药产品卷宗，其中载有关于被调查医药产品的制造和质量的信息。CTA的评估程序也得到了统一，包括由所有有关成员国进行联合评估，以及由每个成员国就与其领土有关的具体要求，包括道德规则进行单独评估。每个成员国的决定都会通过欧盟的中央门户网站传达给赞助方。一旦CTA被批准，临床研究开发可能会继续进行。
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CTR预计会有一个三年的过渡期。正在进行的临床试验和新的临床试验受CTR控制的程度各不相同。（i）在2022年1月31日之前根据《临床试验指令》提交申请的临床试验，或（ii）在2022年1月31日至2023年1月31日之间提交申请且申办者选择申请《欧盟临床试验指令》的临床试验在2025年1月31日之前仍受该指令管辖。在此日期之后，所有临床试验（包括正在进行的临床试验）将受CTR规定的约束。我们和我们的第三方服务提供商，如CRO对CTR要求的遵守，可能会影响我们的开发计划。
临床试验中使用的药品必须按照《药品生产质量管理规范》（GMP）生产。其他国家和欧盟范围的监管要求也可能适用。
营销授权
要在欧盟销售一种医药产品，我们必须获得销售许可（MA）。根据欧盟监管制度，要获得候选产品的监管批准，我们必须提交一份MA申请（“MAA”）。这样做的过程除其他外取决于医药产品的性质。有两种类型的MA：
根据上述程序，为了授予产品质量管理证书，EMA或欧盟成员国主管当局根据有关产品质量、安全和功效的科学标准，对产品的风险效益平衡进行评估。管理硕士课程的初始期限为五年。在这五年之后，可在重新评估风险收益平衡的基础上延长授权。
优先药品计划
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针对未被满足的医疗需求并预期具有重大公共卫生利益的创新产品可能有资格获得一些快速开发和审查计划，例如所谓的优先药物（Priority Medicines，简称“PRIME”）计划，该计划提供类似于美国突破性疗法认定的激励措施。PRIME于2016年由EMA推出，旨在支持新疗法的开发并加速审查，以治疗未被满足医疗需求的患者。这一自愿计划的基础是加强与有希望的药物开发商的互动和早期对话，以优化开发计划和加快评估，使这些药物能够更早地到达患者手中。要获得PRIME的资格，候选产品需要早期临床证据，证明该疗法有可能提供相对于现有疗法的治疗优势，或使没有治疗选择的患者受益。受益于PRIME认证的产品开发人员有望获得加速评估资格，但这并不能保证。具有PRIME资格的候选产品的赞助者可获得许多好处，包括但不限于与EMA进行早期和积极的监管对话，频繁讨论临床试验设计和其他开发计划要素，以及在提交卷宗后加快MAA评估。重要的是，在PRIME计划的早期，CHMP会任命一位专门的联系人和报告员，以促进EMA委员会层面对该产品的更多了解。首次会议启动了这些关系，并包括EMA的一个多学科专家团队，就总体发展和监管战略提供指导。满足医疗需要的创新药物也可受益于不同类型的快速通道批准，例如有条件的上市许可或在特殊情况下的上市许可，其依据是临床数据不如通常要求的全面（分别是在赞助者可能在商定的时间范围内提供此类数据或即使在获得授权后仍无法获得全面数据的情况下）。
高级治疗分类
根据2007年通过的立法，EMA为被归类为ATMP的产品设立了一个额外的监管指定。ATMP认定为赞助者提供了与PRIME计划类似的各种好处，包括科学和监管指导、与监管机构对话的额外机会，以及提交前对CMC和非临床数据的审查和认证，这些数据拟在即将提交的面向微型、小型或中型企业的MA申请中提交。要获得这一资格，用于人类的候选产品必须基于基因疗法、体细胞疗法或组织工程疗法。
数据和营销专有性
在欧盟，授权营销的新产品或参考产品通常获得八年的数据独占权，并在MA上获得另外两年的市场独占权。数据独占期防止仿制药或生物仿制药申请人在参考产品首次在欧盟获得授权之日起八年内在欧盟申请仿制药或生物仿制药MA时依赖参考产品档案中所载的临床前和临床试验数据。市场独占期阻止成功的仿制药或生物仿制药申请人在欧盟将其产品商业化，直至参考产品在欧盟的初始授权已过10年。10年的市场独占期可以延长至最多11年，如果在这10年的前8年中，MA持有者获得一项或多项新的治疗适应症的授权，在授权前的科学评估期间，这些适应症被认为与现有疗法相比具有显著的临床益处。
对类似于参考医药产品但不符合通用医药产品定义的生物仿制药或生物医药产品有一种特殊的制度，例如，由于原材料或制造工艺的差异。对于这类产品，必须提供适当的临床前或临床试验的结果，并且EMA的指南详细说明了为不同类型的生物制品提供的补充数据的数量类型。对于基因或细胞治疗药物等复杂的生物制品，目前还没有这样的指导原则，因此这些产品的生物仿制药目前不太可能在欧盟获得批准。然而，管理事务管理局的指导意见指出，今后将根据当时获得的科学知识和监管经验来考虑这些建议。
儿科发展
在欧盟，新医药产品的MAA必须包括在儿科人群中进行的研究的结果，这符合与EMA儿科委员会（PDCO）达成的儿科调查计划（PIP）。PIP列出了为生成数据以支持正在寻求上市许可的药物的儿科适应症而提议的时间和措施。PDCO可以推迟执行部分或全部PIP措施的义务，直到有足够的数据证明该产品在成人中的功效和安全性。此外，如果由于该产品可能对儿童无效或不安全、该产品所针对的疾病或病症仅发生在成年人群中、或者当该产品相对于现有的儿科患者治疗方法没有显著的治疗益处而不需要或不适当提供这些数据时，PDCO可以免除提供儿科临床试验数据的义务。一旦在所有欧盟成员国获得MA证书，并且研究结果被纳入产品信息，即使结果为阴性，该产品也有资格获得6个月的补充保护证书延期（如果在授权时已经生效的话），或者在孤儿产品的情况下，孤儿市场独占权延长两年。
孤儿药品
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在欧盟，如果一种药品的赞助者能够证明（1）该产品用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病，就可以将其指定为孤儿；（2）（a）在提出申请时，这种疾病在欧盟的影响人数不超过万分之五，或（b）在没有激励的情况下，该产品在欧盟的销售不太可能产生足够的回报来证明必要的投资是合理的；（3）没有令人满意的诊断方法，预防或治疗已在欧盟获得授权的相关病症，或者，如果存在这种方法，该产品将对受该病症影响的人有重大益处。
在欧盟，可以在提交MAA之前的任何时间提出指定为孤儿产品的申请。指定孤儿使一方有权获得奖励，如费用减免或费用减免、礼宾援助和使用集中程序。
一旦获得MA，孤儿药产品有权获得批准的治疗适应症的十年市场独占期，这意味着主管当局不能接受另一项MA申请，或授予MA，或接受将相同适应症的类似药物产品的MA延长十年的申请。对于同样遵守商定的PIP的孤儿药品，市场独占期延长两年。不能根据孤儿适应症的儿科研究批准延长任何补充保护证书。
但是，如果在第五年结束时确定该产品不再符合孤儿认定标准，例如因为该产品的利润足够高，不足以证明其具有市场独占性，或者该疾病的流行程度已超过阈值，则孤儿独占期可减至六年。在另一种产品具有市场独占性的情况下，对另一种类似的孤儿药品的授权可以在任何时候进行，条件是：（一）第二申请人可以证明其产品虽然与授权产品相似，但更安全、更有效或在其他方面具有临床优势；（二）申请人不能提供足够数量的孤儿药品；或（三）申请人同意第二种孤儿药品的申请。公司可以自愿将产品从孤儿登记册中删除。
孤儿认定不会在监管审查和批准过程中带来任何好处，也不会缩短其持续时间。
核准后要求
与美国类似，医药产品的持有人和制造商都受到EMA、欧盟委员会和/或成员国主管监管当局的全面监管。硕士学位持有人必须建立和维持药物警戒系统，并指定一名合格的药物警戒人员（“QPPV”），负责建立和维持该系统，并监督医药产品的安全概况和任何新出现的安全问题。主要义务包括迅速报告可疑的严重不良反应和定期提交安全更新报告（“PSUR”）。
所有新的MAA都必须包括一个风险管理计划（RMP），描述公司将实施的风险管理系统，并记录预防或最小化与产品相关的风险的措施。监管当局也可以规定具体的义务，作为金融管理局的一项条件。此种风险最小化措施或授权后义务可包括额外的安全监测、更频繁地提交私营部门服务供应商报告，或进行额外的临床试验或授权后安全研究。
医药产品的广告和促销也受到有关医药产品促销、与医生互动、误导和比较广告以及不公平商业做法的法律的制约。该产品的所有广告和促销活动必须与经批准的产品特性摘要一致，因此禁止所有标签外促销。在欧盟，直接面向消费者的处方药广告也是被禁止的。虽然对医药产品的广告和促销的一般要求是根据欧盟指令制定的，但具体细节由每个成员国的法规规定，并且可能因国家而异。
上述欧盟规则一般适用于欧洲经济区，由27个欧盟成员国加上挪威、列支敦士登和冰岛组成。
不遵守欧盟和成员国的法律，这些法律适用于临床试验的进行、医药产品的生产批准、医药产品的生产许可和此类产品的营销，在获得生产许可之前和之后，不遵守医药产品的生产、法定医疗保险、贿赂和反腐败，或不遵守其他适用的监管要求，可能会导致行政、民事或刑事处罚。这些处罚可能包括延迟或拒绝授权进行临床试验，或授予MA、产品撤回和召回、产品扣押、暂停、撤销或更改MA、全部或部分暂停生产、分销、制造或临床试验、经营限制、禁令、暂停许可证、罚款和刑事处罚。
英国退欧与英国的监管框架
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自2021年1月1日脱欧过渡期结束以来，英国（“GB”）（英格兰、苏格兰和威尔士）不直接受欧盟法律约束，但根据《爱尔兰/北爱尔兰议定书》的规定，欧盟法律一般适用于北爱尔兰。已通过二级立法转化为英国法律的欧盟法律仍适用于英国。然而，根据目前正提交英国议会审议的《2022年保留的欧盟法律（撤销和改革）法案》，任何未被明确保留和“同化”为国内法或未被部级法规延长的保留的欧盟法律（不迟于2026年6月23日）将自动失效，并在2023年12月31日前被撤销。然而，欧盟CTR等新法规不适用于英国。
英国《2021年药品和医疗器械法》引入了有利于国务卿或“适当权力机构”的授权，以修订或补充医药产品和医疗器械领域的现有法规。这使得将来可以通过二级立法引入新的规则，其目的是允许在解决人类药物、临床试验和医疗器械领域的监管空白和未来变化方面具有灵活性。
自2021年1月1日以来，英国药品和保健品监管局一直是英国独立的药品和医疗器械监管机构。由于北爱尔兰协议的实施，北爱尔兰将适用与英国不同的规则；总体而言，北爱尔兰将继续遵循欧盟的监管制度，但其国家主管机构仍将是MHRA。
MHRA对国家许可程序进行了修改，包括优先获得将使患者受益的新药的程序，包括150天评估和滚动审查程序。所有针对中央授权产品的现有欧盟管理协议均自动转换为英国管理协议，自2021年1月1日起免费生效（仅限于英国），除非管理协议持有人选择退出。为了使用集中程序获得在整个欧洲经济区有效的MA，公司必须在欧洲经济区内设立。因此，在英国退欧后，在英国成立的公司不能再使用欧盟集中程序，而欧洲经济区实体必须持有任何集中管理协议。为了获得在英国将产品商业化的英国MA，申请人必须在英国设立，并且必须遵循英国国家授权程序之一或英国退欧后剩余的国际合作程序之一，才能获得在英国将产品商业化的MA。MHRA在确定GB授权申请时，可以依赖欧盟委员会对新的（集中程序）MA的批准所做的决定；或者使用MHRA的分散或互认程序，使在欧盟成员国（或冰岛、列支敦士登、挪威）批准的MA可以在GB获得批准。
不会有前MA孤儿的称号。相反，MHRA将与相应的MA申请并行审查指定孤儿的申请。这些标准基本相同，但都是为市场量身定制的，即在英国（而非欧盟），这种疾病的流行率不得超过万分之五。如果被授予孤儿资格，将从产品在英国首次获得批准之日起设定期限或市场独占权。
英国有关临床试验的监管框架源自现有的欧盟立法（通过二级立法落实到英国法律中）。2022年1月17日，MHRA就重新制定英国临床试验立法展开了为期八周的咨询。该咨询于2022年3月14日结束，旨在简化临床试验审批，促进创新，提高临床试验透明度，提高风险成比例，并促进患者和公众参与临床试验。此次磋商的结果正受到密切关注，它将决定英国是选择与（欧盟）CTR保持一致，还是背离CTR以保持监管灵活性。
其他保健法律和遵守规定
在美国，我们的活动可能受到各种联邦和州医疗法律的监管，其中包括联邦反回扣法规、联邦虚假索赔法和HIPAA。包括欧盟在内的外国司法管辖区也有类似的法律。
除其他外，美国联邦反回扣法规禁止任何个人或实体在明知和故意的情况下，直接或间接地、公开或秘密地、以现金或实物形式提供、支付、索取或接受任何报酬，以诱使或作为回报，购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购任何根据联邦医疗保险、联邦医疗补助或其他联邦医疗保健计划可报销的项目或服务。薪酬一词被宽泛地解释为包括任何有价值的东西。一个人不需要知道法规或违反法规的具体意图就可以实施违反。
美国联邦民事和刑事虚假索赔法，包括《民事虚假索赔法》（可通过民事告密者或qui tam行动）和民事罚款法，除其他外，禁止任何人或实体故意向联邦政府提交或促使提交虚假索赔，要求其付款或由联邦政府批准，或故意制作、使用、或促使制作或使用虚假记录或声明材料向联邦政府提交虚假或欺诈性索赔，或故意制作虚假陈述以避免，减少或隐瞒向美国支付款项的义务。
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政府。此外，政府可以断言，包括因违反美国联邦反回扣法规而产生的物品或服务在内的索赔，构成《民事虚假索赔法》所指的虚假或欺诈性索赔。
1996年的《美国医疗保险流通与责任法案》（简称HIPAA）制定了新的联邦刑事法规，禁止明知而故意地实施或企图实施一项计划，以虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺，欺骗或获取任何医疗福利计划所拥有或控制或保管的任何金钱或财产，包括私人第三方付款人，明知而故意地通过欺骗、阴谋或手段伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或制造任何重大虚假，与医疗福利、物品或服务的交付或支付有关的虚构或欺诈性陈述。与美国联邦《反回扣法规》类似，个人或实体不需要实际了解该法规或违反该法规的具体意图，就可以实施违反行为。
此外，《联邦医生付款阳光法案》及其实施条例要求，某些药品、设备、生物和医疗用品的制造商（除某些例外情况外）在联邦医疗保险、联邦医疗补助或儿童健康保险计划下可获得付款，每年向CMS报告与某些付款或其他价值转移有关的信息，这些转移或价值转移是向医生（定义为包括医生、牙医、验光师、足病医生和脊医）、某些非医生从业人员（包括医生助理和护士从业人员）、教学医院、或应其要求或代表指定的实体或个人进行的，医生和教学医院，并每年向CMS报告医生及其直系亲属持有的某些所有权和投资权益。
此外，类似的州和外国法律法规可能适用于我们的活动，例如州反回扣和虚假索赔法，这些法律可能适用于我们的业务实践，包括但不限于研究、分销、销售和营销安排，以及涉及医疗项目或服务的索赔，这些项目或服务由非政府第三方支付方（包括私人保险公司）或患者自己报销，州法律要求制药和设备公司遵守行业自愿合规指南和美国政府颁布的相关合规指南，或以其他方式限制可能向医疗保健提供者和其他潜在转诊来源支付的款项，要求制造商向医生和其他医疗保健提供者报告有关付款和其他价值转移的信息或营销支出和定价信息的州和地方法律，以及要求药品销售代表注册的州和地方法律。
为确保当前和未来与第三方的商业安排符合适用的医疗保健法律和条例所作的努力涉及大量费用。如果一家企业被发现违反了这些或可能适用于它的任何其他健康监管法律，它可能会受到重大处罚，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、非法所得、个人监禁、可能被排除在联邦医疗保险、联邦医疗补助和其他美国医疗保健计划之外、额外的报告要求和监督，如果要遵守公司诚信协议或类似协议，以解决有关不遵守这些法律的指控、合同损害、名誉损害、利润和未来收益减少，以及业务缩减或重组。
保险范围、定价和偿还
新批准的治疗的覆盖面和偿还情况存在很大的不确定性。在美国和其他国家的市场，我们获得商业销售监管批准的任何产品的销售将部分取决于第三方付款人提供保险的范围，并为这些产品确定适当的偿还水平。在美国，第三方支付者包括联邦和州医疗保健项目、私人管理式医疗服务提供者、医疗保险公司和其他组织。对于在医生监督下管理的产品，获得保险和适当的补偿可能特别困难，因为这类药物的价格往往较高。付款人决定为产品提供保险，并不意味着会批准一个适当的报销率。此外，一个付款人决定为某一产品提供保险，并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险。此外，所提供的覆盖范围可能比FDA批准的产品用途更为有限。第三方付款人也有可能认为某一产品是可替代的，并且只对较便宜的产品给予补偿。第三方付款人可能无法获得足够的补偿，使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。保险政策和第三方付款人偿还率随时可能发生变化。即使我们获得监管机构批准的一个或多个产品获得了有利的覆盖面和偿还地位，未来也可能实施不那么有利的覆盖面政策和偿还率。
在欧盟，各国政府通过其定价和报销规则以及对国家医疗体系的控制来影响产品的价格，而国家医疗体系为消费者购买这些产品的大部分成本提供了资金。会员国可以自由地限制其国家医疗保险制度提供补偿的医药产品的范围，并控制供人使用的医药产品的价格和补偿水平。一些法域实行正面清单和负面清单制度，根据这种制度，只有在政府商定偿还价格后，才能销售产品。会员国可核准医药产品研究所的具体价格或偿还水平，或采用一种直接或间接控制制度
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关于负责将该医药产品研究所投放市场的公司的盈利能力，包括基于数量的安排、上限和参考定价机制。为了获得补偿或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，将某一特定候选产品的成本效益与现有疗法进行比较。其他成员国允许企业自行确定药品价格，但监督和控制企业利润。总体而言，医疗保健成本，尤其是处方药产品的下行压力已经变得非常大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口对一国国内的定价产生了商业压力。
医疗改革
在美国和一些外国司法管辖区，已经发生并将继续发生若干立法和监管变化，以及关于医疗保健系统的拟议变化，这些变化可能会阻止或延迟产品候选者的营销批准，限制或规范批准后的活动，并影响以盈利方式销售已获得营销批准的产品候选者的能力。在美国和其他地方的决策者和支付者中，人们对推动医疗体系的变革有着极大的兴趣，其目标是控制医疗成本、提高质量和/或扩大医疗服务。经2010年3月颁布的《医疗保健和教育和解法案》修订的《患者保护和负担得起的医疗保健法》，是ACA的统称，它极大地改变了政府和私营保险公司的医疗保健筹资和提供。除其他外，《ACA》包括以下规定：
自颁布以来，《ACA》的某些方面一直面临司法、行政、行政和立法方面的挑战。2021年6月17日，美国最高法院（简称“最高法院”）驳回了几个州以程序为由对《ACA》提出的最新司法挑战，但没有对《ACA》的合宪性做出具体裁决。因此，《ACA》将以目前的形式继续有效。在美国最高法院做出裁决之前，拜登总统发布了一项行政命令，启动了从2021年2月15日至2021年8月15日的特殊注册期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。该行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗服务的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和包括工作要求的豁免计划，以及对通过医疗补助或ACA获得医疗保险造成不必要障碍的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他医疗改革措施将如何影响我们的业务。
此外，自《ACA》颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月2日，《2011年预算控制法案》签署成为法律，其中包括将每个财政年度向医疗保险提供者支付的医疗保险金额减少2%，该法案于2013年4月1日生效，由于随后的立法修正案，该法案将一直有效到2030年，但从2020年5月1日至2022年3月31日的临时暂停除外，除非国会采取进一步行动。2022年8月16日，拜登总统签署了《2022年降低通胀法》，使其成为法律，除其他外，该法案将对在ACA市场购买医疗保险的个人提供更高的补贴，延长到2025年计划年。爱尔兰共和军还通过大幅降低受益人的最高自付费用和创建一个新的制造商折扣计划，消除了从2025年开始的联邦医疗保险D部分计划下的“甜甜圈洞”。ACA将来可能会受到司法或国会的挑战。2013年1月2日，《2012年美国纳税人救济法》签署成为法律，除其他外，该法案减少了向包括医院在内的几家医疗服务提供者支付的医疗保险费用，并将政府收回向医疗服务提供者多支付的费用的时效期限从3年延长至5年。
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最后，鉴于处方药和生物制剂的价格不断上涨，政府最近加强了对药品定价做法的审查。这种审查导致了最近几次国会调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者项目之间的关系，改革政府项目的报销方法、回扣和医药产品的价格谈判。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制医药产品研究所和医疗器械定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、限制某些产品的准入和营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，还旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。此外，地区卫生保健当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定购买哪些药品和医疗设备，以及哪些供应商将被纳入其处方药和其他医疗保健项目。
2021年12月13日，通过了关于卫生技术评估（HTA）的第2021/2282号条例。虽然该条例于2022年1月生效，但从2025年1月起才开始适用，在此期间将采取筹备和实施相关步骤。该规例一旦适用，将视有关产品而分阶段实施。该条例旨在促进欧盟成员国在评估卫生技术，包括新医药产品方面的合作，并为在这些领域的联合临床评估提供欧盟一级的合作基础。该法规将允许欧盟成员国在欧盟范围内使用共同的HTA工具、方法和程序，在四个主要领域开展合作，包括对最有可能对患者产生影响的创新健康技术进行联合临床评估、联合科学咨询，让开发者可以向HTA当局寻求建议、确定新兴健康技术以及早确定有前景的技术，以及在其他领域继续开展自愿合作。欧盟各成员国将继续负责评估卫生技术的非临床（如经济、社会、伦理）方面，并就定价和报销作出决定。
数据隐私和安全
许多州、联邦和外国法律，包括消费者保护法律和条例，规范个人信息，包括与健康有关的信息的收集、传播、使用、获取、保密和安全。在美国，许多联邦和州的法律法规，包括数据泄露通知法、健康信息隐私和安全法以及消费者保护法律法规，都适用于收集、使用、披露和保护与健康相关的信息和其他个人信息，这些法律法规可能适用于我们的业务或我们的合作伙伴的业务。此外，某些外国法律管辖个人信息的隐私和安全，包括在某些情况下与健康有关的信息，其中许多信息在很大程度上彼此不同，可能不会产生同样的效果，从而使遵守工作复杂化。如果不遵守适用的这些法律，可能会导致重大的民事和/或刑事处罚以及私人诉讼。隐私和安全法律、法规和其他义务不断演变，可能相互冲突，使合规工作复杂化，并可能导致调查、诉讼或行动，导致重大的民事和/或刑事处罚以及对数据处理的限制。
人力资本
我们是一个以目标为导向的组织，我们精心培育了一种重视创新、问责、尊重、适应性和毅力的文化。我们努力创造一个开放、协作的工作场所，让精密者能够做真实的自己，完成有意义和鼓舞人心的工作。我们坚信，我们的共同价值观将使我们的团队能够更好地驾驭和克服我们在追求通过基因组编辑改善生活的使命时可能遇到的挑战。通过我们注重包容性的多样化招聘和人才发展实践，我们招募并成功留住了在基因组编辑方面具有行业领先经验的世界级人才。我们将继续利用这些关键能力，成功地影响我们最终希望服务的患者。我们相信，所有Precisioneers都受到高质量研究的启发，并热衷于将他们的工作转化为致力于改善生活的疗法。
我们是一家致力于改善生活的公司和社区。这不仅仅是一份支持我们正在开发的产品的声明，而是一份表明我们共同渴望为改善身边人的生活尽自己的一份力量的声明。通过我们的多样性和包容性倡议，我们正在积极营造一种环境，吸引最优秀的人才，重视生活经验和观点的多样性，并鼓励创新以实现我们的使命。通过客座讲座、新培训、员工资源小组的发展和其他活动，我们正在支持一个反映和包容性别、种族、民族、性取向、年龄、身体能力以及我们社区所有文化背景的工作场所。截至2023年2月21日，我们的劳动力自我报告约49%为女性，约27%为亚裔、黑人、拉丁裔、两个或两个以上种族或未定义种族。据报道，截至2023年2月21日，我们的高级领导团队和部门负责人中约有31%为女性，8%为亚裔或黑人。
我们为全职精算师提供的显着好处包括：
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截至2022年12月31日，我们有198名全职Precisioneers。在这些全职雇员中，156人从事研究和开发活动，40人拥有博士或医学博士学位。我们的员工都没有工会代表，也没有集体谈判协议。
公司信息
我们于2006年1月在特拉华州注册成立。我们的主要行政办公室位于302 East Pettigrew St.，Suite A-100，Durham，North Carolina 27701，我们的电话号码是（919）314-5512。我们的网址是www.precisionbiosciences.com。本网站所载或可透过本网站查阅的资料，并不构成本年报表格10-K的一部分。
可用信息
我们向美国证券交易委员会（SEC）提交年度、季度和当前报告、代理声明和其他信息。我们提交给美国证交会的文件可通过互联网在美国证交会网站www.sec.gov上向公众公开。我们的证券交易委员会文件也可在我们的网站www.precisionbiosciences.com的投资者和媒体部分免费查阅，在向证券交易委员会提交或提供后，在合理可行的情况下尽快。我们的网站及该网站所载或与该网站有关的资料，并未纳入本年报的10-K表格。
我们可能会使用我们的网站作为有关本公司的重要信息的传播渠道。有关公司的财务信息和其他重要信息定期发布在我们网站www.precisionbiosciences.com的投资者和媒体部分，并可通过该部分查阅。此外，当您注册您的电子邮件地址时，您可以访问我们网站www.precisionbiosciences.com投资者工具和媒体部分下的“电子邮件提醒”选项，自动收到有关公司的电子邮件提醒和其他信息。
项目1A。风险因素。
投资我们的普通股有很高的风险。在投资我们的普通股之前，你应该仔细考虑下面所描述的风险，以及本年度报告10-K表格中包含或以引用方式纳入的其他信息。以下任何风险的发生都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和未来增长前景产生重大不利影响。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下降，你可能会损失全部或部分投资。
与我们的财务状况、有限的经营历史和额外资本需求相关的风险
自成立以来，我们已蒙受重大经营亏损，并预计在可预见的未来将继续蒙受亏损。我们没有盈利，可能无法实现或保持盈利。
我们预计在可预见的将来不会盈利。自成立以来，我们遭受了巨大的经营亏损。如果我们的候选产品未能成功开发和批准，我们可能永远不会从产品销售中获得任何收入。截至2022年12月31日，我们的净亏损为1.116亿美元。截至2022年12月31日，我们的赤字累计为4.283亿美元。此外，我们没有将任何产品商业化，也从未从产品销售中获得任何收入。我们几乎所有的损失都是由于与我们的研究和开发活动有关的费用，包括我们的临床前开发活动，以及与我们的业务有关的一般和行政费用。我们主要通过合作和许可协议的预付款和里程碑付款、IPO、普通股的私募、可转换优先股和可转换债券融资、普通股的承销和市场发行以及信贷融资的借款来为我们的运营提供资金。我们未来净亏损的数额将部分取决于我们开支的数额和增长率以及我们创造收入的能力。
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我们目前或未来的所有候选产品都需要大量额外的开发时间和资源，才能实现产品销售的收入，如果有的话。我们预计在可预见的未来将继续产生重大费用和经营亏损。我们预计我们的开支将会增加，如果我们：
这将是几年，如果有的话，之前，我们获得监管批准，并准备商业化，一个治疗产品的候选。即使某治疗候选产品获得监管批准，该候选产品的未来收入将取决于许多因素，例如，在适用的情况下，该候选产品被批准销售的任何市场的规模，该候选产品获得的市场份额，包括市场接受该候选产品的结果，以及与该候选产品相关的制造、销售、营销和分销业务的有效性，我们就该候选产品可能拥有的任何合作条款或其他战略安排，以及第三方付款人的补偿水平。如果我们无法单独或与合作者一起开发和商业化一个或多个候选产品，或者如果任何获得营销批准或商业化的候选产品的收入不足，我们可能无法实现盈利。即使我们实现了盈利，我们也可能无法维持或提高盈利能力。如果我们无法实现并保持盈利能力，我们的普通股价值将受到重大不利影响。
我们将需要大量额外资金，如果我们无法在需要时以可接受的条件筹集足够的资金，或者根本无法筹集，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的部分或全部研究项目、产品开发活动和商业化努力。
确定候选产品和进行临床前研究和临床试验的过程是耗时、昂贵、不确定和需要数年才能完成的。我们预计我们的费用将随着我们正在进行的活动而增加，特别是在我们确定、继续研究和开发、启动和继续进行候选产品的临床试验并寻求市场批准的情况下。此外，如果我们单独开发或与合作者合作开发的任何候选治疗产品获得市场批准，我们可能会产生与产品制造、销售、营销和分销相关的大量商业化费用。此外，我们已经承担并预期将继续承担与作为一家上市公司运营相关的额外费用。因此，我们将需要获得与我们的持续行动有关的大量额外资金。如果我们无法在需要时筹集足够的资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消当前或未来的研究计划、产品开发活动和/或商业化努力。
我们相信，截至本年度报告的10-K表格之日，现有的现金和现金等价物、持续的运营纪律和可用的信贷将使我们能够为2025年第一季度的运营费用和资本支出需求提供资金。我们的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可以比目前预期更快地使用我们的资本资源。我们的经营计划和对我们现金资源的其他需求可能会因许多因素而改变，包括我们不知道的因素，我们可能需要比计划更早地通过公共或私人股本或债务融资或其他来源，如战略合作，寻求更多的资金。我们目前并不认为未来的赠款收入会成为重要的收入来源。
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试图获得额外的资金可能会使我们的管理层偏离我们的日常活动，这可能会对我们开发候选产品的能力产生不利影响。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：
即使我们认为我们有足够的资金用于我们目前或未来的运营计划，如果市场条件有利或考虑到具体的战略考虑，我们可能会继续寻求额外的资金。我们可能无法以可接受的条件或根本无法获得足够的额外资金。如果我们无法及时或以优惠条件获得足够的资金，我们可能会被要求大幅推迟、减少或取消我们的一项或多项研究或产品开发计划和/或商业化努力。我们也可能无法扩大我们的业务或以其他方式利用我们希望的商业机会。任何这些事件都可能对我们的财务状况和业务前景产生重大不利影响。
我们的债务工具的条款可能会限制我们执行我们的业务战略的能力。
2019年5月，公司与太平洋西部银行（“PWB”）签订了一项贷款和担保协议（后经修订，称为“循环线”）。根据循环额度的规定，我们可以要求为循环信贷额度提供预付款，本金总额不超过3000万美元，循环额度的到期日为2024年6月23日。截至2022年12月31日，我们的循环贷款额度下有2250万美元的借款。根据《回转线》的条款，我们向PWB提供了我们几乎所有资产的担保权益，不包括我们现在或以后拥有、获得或获得的任何知识产权（但包括通过出售或发放任何此类知识产权的许可获得付款的任何权利）。
循环线要求我们，以及我们将来可能订立的任何债务工具可能要求我们遵守各种限制我们能力的契约，其中包括：
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这些限制可能会抑制我们执行业务战略的能力。此外，我们须遵守以最低现金余额为基础的财务契约。
筹集额外资本可能会稀释我们的股东，限制我们的业务，或要求我们放弃对我们的技术或产品候选者的权利。
在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们希望通过股权和/或债务融资和合作、许可协议或其他战略安排来满足我们的现金需求。如果我们通过出售股票或可转换债券筹集额外资本，包括通过承销和市场发行，股东的所有权权益将被稀释，而此类证券的条款可能包括清算或其他对普通股股东权利产生不利影响的优先权。如果我们通过债务融资筹集更多资本，这将导致固定付款义务增加，如果有的话，我们的经营现金流的一部分将专门用于支付此类债务的本金和利息。此外，债务融资可能涉及包括限制性契约的协议，这些契约对经营施加限制，例如限制产生额外债务、进行某些资本支出或宣布股息。如果我们通过与合作者的安排或其他方式筹集额外资金，我们可能需要放弃我们的一些技术、研究计划、产品开发活动、候选产品和/或未来收入流，以不利的条款许可我们的技术和/或候选产品，或以其他方式同意对我们不利的条款。此外，任何筹资努力都可能使我们的管理层偏离他们的日常活动，这可能会对我们推进研究计划、产品开发活动或候选产品的能力产生不利影响。
我们的经营历史有限，因此难以评估我们目前的业务和未来前景，并可能增加贵方投资的风险。
我们是一家经营历史有限的基因组编辑公司。我们在2006年成立了公司，在公司历史的前九年里，我们一直在开发和完善我们的核心技术，直到过去几年，我们才把精力集中在推进候选产品的开发上。
对生物制药产品开发的投资是一种高度投机的行为。这需要大量的前期资本支出，任何候选产品都有可能无法证明足够的功效或可接受的安全性，无法获得任何必要的监管批准或在商业上可行。我们的基因组编辑平台和我们正在使用的技术是新的和未经证实的。我们在R/R NHL和R/R B-ALL患者中启动了1b/2a期临床试验，在NHL患者中启动了1期临床试验。此外，鉴于BCMA靶向治疗多发性骨髓瘤的竞争格局，我们将不会继续之前启动的R/R多发性骨髓瘤患者的1/2a期临床试验。我们尚未证明有能力成功完成任何临床试验，获得任何所需的营销批准，制造产品，进行销售、营销和分销活动，或安排第三方代表我们完成上述任何一项工作。因此，对我们未来的成功或生存能力所作的任何预测可能都不会像我们有成功开发和商业化产品的历史那样准确。
此外，在快速发展和变化的行业，特别是新兴和快速发展的基因编辑领域，我们遇到新的和成长中的公司经常遇到的风险和困难，包括在预测准确性、确定我们有限资源的适当投资、获得市场对我们技术的认可、管理复杂的监管环境和开发新的候选产品方面的挑战，这可能使我们更难评估我们成功的可能性。我们目前的运营模式可能需要改变，以便我们能够适应这些挑战或有效地扩展我们的业务。我们有限的经营历史，特别是考虑到生物制药行业和基因组编辑领域快速发展的性质，可能使我们难以评估我们的技术和商业前景，或预测我们未来的业绩。此外，由于我们所处的经营阶段，我们预计，在我们建立业务的过程中，由于多种因素，我们的财务状况和经营业绩可能会在每个季度之间出现大幅波动，您不应依赖任何特定季度或年度期间的业绩作为未来经营业绩的指标。
我们可能会把我们有限的资源用于追求特定的研究项目或产品候选者，这些项目或产品候选者可能不如其他项目或产品候选者成功或盈利。
确定新产品候选者和产品开发平台的研究方案需要大量的技术、财政和人力资源。我们正在不断评估我们的业务战略，并可能会根据我们业务的发展和其他因素修改这一战略。我们可能会把精力和资源集中在最终被证明不成功的潜在项目、候选产品或产品开发平台上。我们在确定和研究新的候选产品和产品开发平台上花费的任何时间、精力和财力都可能转移我们对现有研究项目、候选产品和产品开发平台的注意力，并对我们继续开发和商业化的能力产生不利影响。我们的任何候选产品的临床试验可能永远不会开始，尽管我们花费了大量资源来追求它们的开发，并且我们在当前和未来的研发计划、候选产品和产品上的支出
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开发平台可能不会产生任何商业上可行的产品。由于财政和管理资源有限，我们可能会放弃或推迟寻找后来证明具有更大商业潜力的机会。例如，作为正在进行的战略优先排序工作的一部分，我们在2023年宣布，虽然我们将继续追求基因敲除的机会主义，概念验证数据继续导致优先处理涉及复杂编辑和基因插入的项目。因此，我们决定停止追求PBGENE-PCSK9为FH与iECURE作为我们的合作伙伴。我们还选择在肾病领域寻找合作伙伴，以进一步开发PBGENE-PH1，并将不再自行开发该项目。无法保证这一正在进行的优先审查最终会产生任何可行的商业产品、有利可图的市场机会或其他提高价值的活动。我们的资源分配决定可能导致我们无法及时利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。此外，如果我们不能准确评估某一候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他战略安排，放弃对该候选产品的宝贵权利，如果我们保留对该候选产品的独家开发和商业化权利会更有利。
与我们的候选产品的识别、开发和商业化相关的风险
ARCUS是一种新技术，因此很难预测候选产品开发的时间、成本和潜在成功。我们尚未能够评估我们的大多数候选产品在人体中的安全性和有效性，迄今为止，我们仅获得关于我们的三个候选产品的有限的人体安全性和有效性信息。
我们的成功取决于我们利用我们新颖的基因组编辑技术开发和商业化候选产品的能力。我们技术的新颖性使得我们很难准确预测候选产品在进行研究、临床前研究和临床试验时可能面临的发展挑战。用基因组编辑技术创造的产品的临床试验数量有限，其中四个使用了我们的技术。由于我们的治疗研究项目都处于临床前或早期临床阶段，我们只能在人体试验中评估我们的候选产品有限的安全性和有效性数据。目前或未来的候选产品可能不符合在人体继续开发或最终批准的安全性和有效性要求，并可能导致重大不良事件或毒性。我们所有的候选产品都设计为在DNA水平上发挥作用，而且由于动物DNA与人类DNA不同，我们很难在动物模型中测试我们的候选治疗产品的安全性或有效性，我们进行的任何测试可能都不会转化为它们对人类的影响。此外，对于我们打算追求的某些目标、疾病或迹象，可能不存在动物模型。我们的产品候选者可能无法正确地实施所需的基因编辑和足够的精确度，以成为可行的治疗产品，并且可能有与他们相关的长期影响，我们目前无法预测。我们在开发我们的基因组编辑技术或我们或我们的合作者的任何研究项目或候选产品时遇到的任何问题都可能导致重大的延迟或意外的成本，我们可能无法令人满意地解决这些问题。这些因素可能使我们或我们的合作者无法及时完成我们的临床前研究或我们或我们的合作者正在进行或可能启动的任何临床试验，或使任何候选产品及时商业化，或根本无法盈利。随着我们开发和准备将候选产品商业化，我们在开发可持续、可复制和可扩展的制造过程方面也可能遇到延误。这些因素使我们更难预测候选产品开发的时间、成本和潜在成功。如果我们的产品开发活动花费的时间比预期的更长或成本更高，或者如果它们最终不成功，将对我们的业务和经营业绩产生重大不利影响。
基因组编辑领域是一个相对较新且发展迅速的领域，其他现有或未来的技术可能比我们的ARCUS平台提供显著优势，这可能对我们的业务造成重大损害。
迄今为止，我们一直致力于优化我们专有的基因组编辑技术，并探索其潜在应用。ARCUS是一种新的基因组编辑技术，使用序列特异性DNA切割酶，即核酸酶，其目的是对活细胞和生物体的DNA进行修饰。其他公司此前也在研究和开发使用锌指核酸酶、转录激活因子样效应核酸酶（“TALENs”）和有规律间隔的短回文重复相关蛋白-9核酸酶（“CRISPR/Cas9”）的基因组编辑技术，尽管没有一家公司获得了使用此类技术开发的候选产品的上市许可。正在开发或商业上可获得的其他基因组编辑技术，或其他现有或未来的技术，可能会导致被认为更适合用于人类治疗的治疗方法或产品，这可能会减少或消除我们的商业机会。
我们严重依赖ARCUS的成功开发和转换，并且由于我们的产品开发业务处于早期阶段，我们不能保证任何候选产品将被成功开发和商业化。
我们正处于目前在我们的项目中的候选产品的早期开发阶段，并且正在继续开发我们的ARCUS技术。到目前为止，我们已经投入了大量的努力和财政资源来开发ARCUS，并推进我们目前的产品开发计划，包括进行临床前研究、早期临床试验和其他早期研发活动，并为这些业务提供一般和行政支持。我们目前也在使用我们的
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ARCUS技术开发我们在针对HBV、DMD和某些血红蛋白病等适应症的体内基因编辑程序方面的领先地位。我们未来的成功取决于我们是否有能力单独或与合作者成功开发并在适用的情况下获得监管机构的批准，包括产品候选者的营销批准，然后成功地将其商业化。我们尚未开发和商业化任何候选产品，我们可能无法单独或与合作者一起这样做。
我们的研发计划可能不会导致任何产品的成功识别、开发或商业化。
我们业务的成功主要取决于我们使用我们的基因组编辑技术识别、开发和商业化产品的能力。除了我们的CD19和CD19B候选产品外，我们目前正在进行的所有候选产品和产品开发计划仍处于发现或临床前阶段。我们可能无法将这些候选产品推进临床开发或确定任何正在开发的其他候选产品。我们识别和开发候选产品的能力受到与临床前和早期生物技术开发活动相关的众多风险的影响，包括：
我们的候选产品目前正在临床试验中进行调查，或预期将在临床试验中进行调查，以及我们可能确定的其他候选产品可能永远不会被批准。如果不能成功地确定和开发新的产品候选者，并为我们的产品获得监管批准，将对我们的业务和财务状况产生重大不利影响，并可能导致我们停止经营。
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如果我们的候选产品没有在宣布的或预期的时间框架内实现预期的开发里程碑或商业化，这些候选产品的进一步开发或商业化可能会被推迟，我们的业务将受到损害。
我们有时估计，或可能在未来估计，实现各种科学、临床、制造、监管和其他产品开发目标的时间。这些里程碑可能包括我们对科学研究或临床试验的开始或完成、提交监管文件、获得上市批准或实现其他商业化目标的期望。其中许多里程碑的实现可能不在我们的控制范围之内。所有这些里程碑都是基于各种假设，包括关于资本资源、限制因素和优先事项、发展活动的进展和结果、第三方（包括外部合作者或供应商）的参与、获得关键监管批准或行动的情况，以及其他因素，包括但不限于新冠疫情及其变种造成的影响，其中任何一个因素都可能导致实现里程碑的时间与我们的估计有很大差异。如果我们或我们的合作者未能在预期的时间框架内实现宣布的里程碑，候选产品的商业化可能会被推迟，我们的信誉可能会受到损害，我们的业务和经营业绩可能会受到损害，我们的普通股的交易价格可能会下降。
公众对基因组编辑的负面看法可能会对我们单独或与合作者开发的产品的开发进展或商业成功产生负面影响。
我们目前的候选产品，或我们今后单独或与合作者共同开发的任何产品，在开发和商业上能否取得成功，在一定程度上将取决于公众是否接受使用基因组编辑技术来预防或治疗人类疾病。公众对将基因组编辑技术应用于这些目的的负面看法可能会对我们筹集资金或签订战略协议以开发候选产品的能力产生负面影响。
任何候选治疗产品都可能涉及编辑人类基因组。任何这类潜在治疗产品的商业成功，如果开发成功并获得批准，可能会因声称基因组编辑不安全、不道德或不道德而受到不利影响。这可能导致公众的负面看法和任何候选治疗产品无法获得公众或医学界的接受。公众的负面看法也可能对我们或我们的合作者注册候选治疗产品临床试验的能力产生不利影响。此外，任何获得监管批准的候选治疗产品的商业化能否成功，将取决于医生开出的处方，以及他们的病人是否愿意接受的治疗，这些治疗涉及使用此类候选治疗产品来代替或补充他们已经熟悉的现有治疗方法，并可能获得更多的临床数据。任何现有或未来候选产品的临床前研究或临床试验中的任何不良事件或不利结果，包括但不限于患者死亡，或与我们的竞争对手或利用基因组编辑技术的学术研究人员的研究或试验有关的，即使最终不能归因于我们的技术或候选产品，也可能对公众舆论产生负面影响。公众对在人类治疗中使用基因组编辑技术的负面看法，无论是与我们的技术还是与竞争对手的技术有关，都可能导致政府加强监管，推迟产品候选的开发和商业化，或减少对由此产生的产品的需求，其中任何一项都可能对我们的业务和财务状况产生负面影响。
在经历快速技术变革的行业中，我们面临着巨大的竞争，我们的竞争对手有可能在我们之前获得监管批准，或者开发出比我们更安全或更有效的候选产品或治疗方法，这可能会损害我们的财务状况以及我们成功营销或商业化我们的任何候选产品的能力。
新药产品的开发和商业化竞争激烈，基因组编辑领域的特点是技术变化迅速，竞争激烈，并高度重视知识产权。我们将面对来自世界各地主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的现有和未来治疗产品候选者的竞争。潜在竞争者还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织，这些组织进行研究，寻求专利保护，并为产品的研究、开发、制造和商业化建立合作安排。
有许多大型制药和生物技术公司目前正在营销和销售产品，或正在开发用于治疗我们有研究项目的疾病适应症的产品。其中一些具有竞争力的产品和疗法是基于与我们的方法相似的科学方法，另一些则是基于完全不同的方法。我们主要与在人类健康领域开发和利用基因组编辑技术的其他公司竞争，包括Allogene Therapeutics, Inc.、Alnylam Pharmaceuticals, Inc.、Beam Therapeutics Inc.、Caribou Biosciences, Inc.、TERM3、Cellectis S.A.、CRISPR Therapeutics AG、Editas Medicine, Inc.、TERM6、Intellia Therapeutics, Inc.和Verve Therapeutics, Inc.包括诺华制药公司、Celgene公司和吉利德科学公司在内的多家公司已获得FDA对自体免疫疗法的批准我们期望我们的业务集中于发展
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用于体内基因编辑的产品将面临来自其他专注于基因治疗治疗的产品的巨大竞争，尤其是那些可能专注于我们的候选产品所针对的疾病的产品。此外，我们单独开发或与合作者合作开发的任何人类治疗产品都将与我们的候选产品所针对的疾病和病症以及其他类型的治疗，如小分子、抗体或蛋白质治疗的现有护理标准相竞争。
我们目前或潜在的许多竞争对手，无论是单独还是与他们的合作者，在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和销售批准的产品方面，都比我们拥有更多的财政资源和专业知识。制药和生物技术行业的并购可能导致更多的资源集中在少数竞争对手手中。较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场所和临床试验的患者登记，以及获取与我们的项目互补或必要的技术方面与我们竞争。如果我们的竞争对手开发和商业化的产品比我们单独开发或与合作者开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更轻、更方便或更便宜，或者会使任何此类产品过时或失去竞争力，我们的商业机会就会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们或我们的合作者更快地获得FDA或其他监管机构对我们开发的任何产品的批准，这可能导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，我们的竞争对手开发的技术可能会使我们的候选产品变得不经济或过时，我们或我们的合作者可能无法成功地推销我们可能针对竞争对手开发的任何候选产品。我们的竞争对手的产品的可用性可能会限制我们单独开发或与合作者合作开发的任何产品的需求，以及我们能够收取的价格。
我们未来的盈利能力（如果有的话）将部分取决于我们的能力和我们的合作者将我们或我们的合作者可能在世界各地的市场上开发的任何产品商业化的能力。产品在不同市场的商业化可能使我们面临风险和不确定性，包括：
我们在这些领域的经验有限或以前没有，我们的合作者在这些领域的经验可能有限。如果不能成功应对这些风险和不确定性，可能会限制或阻止我们或我们的合作者可能开发的任何产品的市场渗透，这将限制它们的商业潜力和我们的收入。
针对我们的产品责任诉讼可能导致我们承担重大责任，并可能限制我们单独或与合作者开发的任何产品的商业化。
我们面临着产品责任和专业赔偿风险的固有风险，这些风险与我们的候选产品在临床试验中的测试有关。如果我们以商业方式销售我们或我们的合作者可能开发的供人类使用的任何产品，我们将面临更大的责任风险。制造缺陷、产品分配或储存过程中的错误、管理或应用不当以及产品使用的已知或未知副作用可能会导致对我们或与我们有联系的第三方的责任索赔
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关系。这些行动可能包括由我们的合作者、许可证持有者和分包商的行为引起的索赔，而我们对这些行为几乎或根本没有控制权。
例如，参与潜在治疗候选产品临床试验的患者可能会因意外的副作用、不当的产品给药或患者病情恶化、患者受伤甚至死亡而追究我们的责任。患者、监管机构、生物制药公司和使用或营销我们单独或与合作者开发的任何候选产品或产品的任何其他第三方可能会对我们提起刑事或民事诉讼。有时，在基于产品的集体诉讼中，会有一些大的判决，这些产品产生了意想不到的不利影响。如果我们不能成功地针对我们单独或与合作者开发的候选产品或产品造成损害的指控进行辩护，我们可能会承担重大责任。
不论案情或最终结果如何，赔偿责任索赔都可能导致：
尽管临床试验过程旨在识别和评估潜在的副作用，但临床开发并不总是能充分说明一种新药的安全性和有效性，而且一种药物或生物制剂即使在获得监管批准后，也总是有可能表现出不可预见的副作用。如果我们的候选产品在临床试验期间或批准后引起不良副作用，我们可能会承担重大责任。医生和病人可能不遵守任何警告，识别已知的潜在不良影响和病人谁不应该使用我们的产品候选。如果我们的任何候选产品被批准用于商业销售，我们将高度依赖消费者对我们的看法以及这些产品的安全和质量。如果我们受到与疾病相关的负面宣传，或由于患者使用或滥用此类产品或其他公司分销的任何类似产品而产生的其他不良影响，我们可能会受到不利影响。
虽然我们保有产品责任保险，但它可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。我们预计，如果我们或我们的合作者成功地将任何产品商业化，我们将需要增加我们的保险范围。保险范围越来越昂贵。我们可能无法以合理的成本或足以偿付我们可能承担的任何责任的金额维持保险范围。
与我们的治疗产品候选者的识别、开发和商业化相关的额外风险
将适用于我们或我们的合作者开发治疗候选产品的监管环境是严格、复杂、不确定和可能发生变化的，这可能导致此类候选产品的开发延迟或终止，或在获得监管批准方面产生意想不到的成本。
管理使用基因组编辑技术或涉及基因治疗治疗的产品的监管要求经常发生变化，将来可能会继续变化。一个监管机构的批准可能并不表明任何其他监管机构可能需要什么批准，而且在负责监管基因治疗产品、细胞治疗产品和利用基因组编辑技术创造的其他产品的机构中，历来存在大量的、有时是不协调的重叠。例如，在美国，FDA在其生物制品评估和研究中心（简称“CBER”）内设立了治疗产品办公室，以整合对基因疗法和相关产品的审查，并设立了细胞、组织和基因疗法咨询委员会，就CBER的审查向其提供建议。我们的候选产品将需要满足适用于任何新的生物制剂的安全和功效标准，在FDA管理的监管框架下。
除了向FDA提交IND之外，在美国启动临床试验之前，某些受NIH指南约束的人体临床试验还要接受一个机构生物安全委员会（IBC）的审查和监督。
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机构委员会，负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。IBC评估研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险，这种审查可能会导致临床试验开始前的一些延迟。尽管NIH指南并不是强制性的，除非相关研究是在接受NIH资助的重组或合成核酸分子研究的机构进行或赞助的，但许多公司和其他不受NIH指南约束的机构自愿遵循这些指南。我们受到FDA的重大监管监督，除了政府监管机构之外，我们或我们的合作者对我们的候选产品进行临床试验的每个机构的适用IBC和IRB，或者在适当的情况下建立一个中央IRB，都需要审查和批准拟议的临床试验。
欧盟也是如此。EMA有一个先进疗法委员会（CAT），负责评估ATMPs的质量、安全性和有效性。ATMPs包括基因治疗药物、体细胞治疗药物和组织工程药物。禁止酷刑委员会的职责是编写一份意见草案，内容涉及提交给环境管理局的基因治疗药物候选产品的上市许可申请。在欧盟，基因治疗药物产品的开发和评估必须在相关欧盟准则的背景下考虑。EMA可能会发布有关基因治疗药物产品的开发和销售许可的新准则，并要求我们遵守这些新准则。其他司法管辖区也存在类似的复杂监管环境，我们可能会考虑为我们的候选产品寻求监管批准，这使监管环境进一步复杂化。因此，适用于基因治疗产品和细胞治疗产品的程序和标准可能适用于我们的任何基因治疗或基因组编辑产品候选者，但在这一点上仍然不确定。
FDA、EMA和其他外国监管机构的临床试验要求，以及这些监管机构用来评估候选产品的安全性和有效性的标准，根据潜在产品的类型、复杂性、新颖性和预期用途及市场而有很大差异。使用像我们这样的新型基因组编辑技术创建的候选产品的监管审批过程可能比其他更知名或更广泛研究的候选产品和技术的审批过程更漫长、更严格和更昂贵。由于我们正在开发新的治疗方法，在新的终点和方法方面，临床经验很少，因此FDA、EMA或类似的监管机构可能不会考虑临床试验终点来提供有临床意义的结果，由此产生的临床数据和结果可能更难分析。对于许多基因定义的疾病来说，这可能是一个特别重大的风险。由于这些疾病的患者群体较小，我们可能单独或与合作者一起开发候选产品，设计和执行具有适当统计能力的严格临床试验比对患者群体较大的疾病更困难。管理现有或未来规章或立法的管理机构不得允许及时或在技术上或商业上可行的条件下生产和销售利用基因组编辑技术的产品。即使我们的产品候选者获得所需的监管批准，这些批准也可能在以后由于法规的变化或适用的监管机构对法规的解释而被撤回。
适用的监管准则的变化可能会延长我们的产品候选者的监管审查过程，需要额外的研究或试验，增加开发成本，导致监管立场和解释的变化，延迟或阻止此类产品候选者的批准和商业化，或导致批准后的重大限制或限制。此外，其他公司对基因治疗产品或使用基因组编辑技术生产的产品进行的临床试验中的不利发展，例如通过应用CRISPR/Cas9技术开发的产品，或公众对基因组编辑领域的负面看法，可能会导致FDA、EMA和其他监管机构修改批准我们可能开发的任何候选产品的要求，或限制使用使用基因组编辑技术的产品，这两种情况都可能对我们的业务造成重大损害。此外，监管行动或私人诉讼可能会导致费用、延误或其他阻碍我们的研究项目或当前或未来候选产品的开发或商业化。
当我们单独或与合作者一起推进候选产品时，我们将被要求与这些监管和咨询小组协商，并遵守所有适用的准则、规则和条例。如果我们未能做到这一点，我们或我们的合作者可能被要求推迟或终止此类候选产品的开发。延迟或未能获得将候选产品推向市场所需的监管批准，或在获得监管批准方面的意外成本，可能会降低我们产生足够产品收入以维持业务的能力。
我们可能无法在我们预期的时间内向FDA提交IND或向类似的外国当局提交CTA以开始更多的临床试验，即使我们能够这样做，FDA或类似的外国当局也可能不允许我们继续进行。
我们计划提交IND和CTA，使我们能够在未来为更多的候选产品进行临床试验，我们预计将提交IND修订，使我们能够在现有IND下进行更多的临床试验。我们不能确定提交IND、CTA或IND修正案是否会导致我们被允许进行临床试验，或者一旦开始，不会出现可能导致暂停或终止此类临床试验的问题。同种异体CAR T细胞疗法和遗传和传染病体内疗法的制造仍然是一个新兴和不断发展的领域。因此，我们预计CMC相关主题，包括产品规格，将成为IND和CTA审查的一个重点，这可能会延迟获得根据
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IND和CTA。此外，即使此类监管机构同意IND或CTA中所述临床试验的设计和实施，我们也不能保证此类监管机构将来不会改变其要求。在我们打算进行临床试验的外国司法管辖区，也可能存在类似的风险。
FDA和类似的外国当局的监管审批程序是漫长、耗时和内在不可预测的，如果我们最终不能为我们的产品候选者获得监管批准，我们的业务将受到严重损害。
未经FDA批准，我们和任何合作者不得在美国商业化、营销、推广或销售任何候选产品。外国监管当局也提出了类似的要求。获得FDA和类似的外国当局批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括监管当局的大量酌处权和FDA或外国监管当局的充足资源。此外，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异。迄今为止，我们还没有向FDA提交过BLA或其他上市许可申请，也没有向类似的外国监管机构提交过任何候选产品的类似药品批准申请。我们和任何合作者必须完成额外的临床前或非临床研究和临床试验，以证明我们的候选产品在人体中的安全性和有效性，使监管当局满意，我们才能获得这些批准。
我们的候选产品可能由于许多原因而无法获得监管机构的批准，其中包括：
这一漫长的审批过程以及未来临床试验结果的不可预测性，可能导致我们无法获得监管机构的批准来销售我们的候选产品，这将严重损害我们的业务、运营结果和前景。
此外，即使我们获得批准，监管当局也可能批准我们的任何产品候选者的适应症比我们要求的更少或更有限，可能以狭窄的适应症、警告或REMS或类似的风险管理措施的形式施加重大限制。监管机构可能不会批准我们或我们的合作者打算对我们可能开发的产品收取的价格，可能会根据昂贵的上市后临床试验的表现批准，或者可能会批准一个产品候选者，其标签不包括该产品候选者成功商业化所必需或可取的标签声明。上述任何一种情况都可能严重损害我们的候选产品的商业前景。
此外，FDA和外国监管机构可能会改变其审批政策，并可能颁布新的法规。例如，在欧盟委员会于2020年11月发起的《欧洲药品战略》倡议的背景下，欧盟药品立法目前正在经历一个完整的审查过程。欧盟委员会目前预计将在2023年第一季度修订与医药产品相关的几项立法文书（可能修订监管排他性的持续时间、快速通道的资格等）。拟议订正案，一旦
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欧洲议会和欧洲理事会的同意和通过（预计不会在2024年底或2025年初之前）可能会对生物制药行业产生长期的重大影响。
临床试验难以设计和实施，费用昂贵，耗时长，结果不确定，不能成功和及时地进行临床试验，不能为我们的产品候选者获得监管批准，将严重损害我们的业务。
临床测试费用昂贵，通常需要很多年才能完成，其结果本质上是不确定的。失败可能在临床试验过程中的任何时候发生，在临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示所期望的安全性和有效性特征，尽管已经通过临床前研究和初步临床试验取得了进展。我们在R/R NHL或R/R B-ALL患者中启动了1b/2a期临床试验，在NHL患者中启动了1期临床试验。此外，鉴于BCMA靶向治疗多发性骨髓瘤的竞争格局，我们不会继续之前启动的R/R多发性骨髓瘤受试者的1/2a期临床试验。我们不知道目前或计划中的任何临床试验是否需要重新设计，是否需要按时招募和招募病人，或是否需要如期完成，或根本不需要。由于各种原因，临床试验已经并可能在未来被推迟、暂停或终止，其中包括：
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导致或导致临床试验的开始或完成延迟的许多因素也可能最终导致我们的产品候选者被拒绝获得监管批准。此外，我们或我们的合作者可能会在临床试验期间或在临床试验中遇到意外事件，这些事件可能会延迟或阻止产品候选者的上市批准或商业化。例如，候选产品的临床试验可能会产生负面、不一致或不确定的结果，我们可能会决定或监管机构可能会要求我们进行额外的临床试验或放弃开发计划。监管机构也可能会修改批准候选产品的要求，或者这些要求可能不像我们预期的那样。如果我们或我们的合作者被要求对候选产品进行超出我们或我们的合作者目前考虑范围的额外临床试验或其他测试，如果我们或我们的合作者无法成功完成此类候选产品的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不是阳性或仅是轻微阳性或存在安全问题，我们可能：
如果我们或我们的合作者在临床试验的开始或完成过程中遇到延迟，或者如果我们或我们的合作者在临床试验完成之前终止，我们可能会遇到成本增加，难以筹集资金和/或被要求放慢开发和批准过程的时间。此外，作为此类试验对象的候选产品可能永远不会获得监管机构的批准，它们的商业前景和我们从中获得产品收入的能力可能会受到损害或根本无法实现。
此外，我们的临床试验的主要调查人员可能不时担任我们的科学顾问或顾问，并因这些服务而获得报酬。在某些情况下，我们可能需要向FDA或类似的外国监管机构报告其中的一些关系。FDA或类似的外国监管机构可能会得出结论，认为我们与主要调查人员之间的财务关系造成了利益冲突，或以其他方式影响了对研究的解释。因此，FDA或类似的外国管理当局可能会质疑在适用的临床试验现场产生的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到损害。这可能会导致FDA或类似的外国监管机构（视情况而定）延迟批准或拒绝我们的营销申请，并可能最终导致我们的一个或多个候选产品的营销批准被拒绝。
如果我们行动迟缓或无法适应现有要求的变化或采用新的临床试验要求或政策，我们的发展计划也可能受到影响。
我们或我们的合作者可能开发的任何候选产品都将是新颖的，可能是复杂和难以制造的，如果我们遇到制造问题，可能会导致此类候选产品的开发和商业化延迟，或以其他方式损害我们的业务。
我们的候选产品涉及或将涉及新的基因组编辑技术，需要的加工步骤比大多数小分子药物所需的步骤更复杂，从而导致相对较高的制造成本。此外，与小分子不同，生物制剂的物理和化学特性一般不能完全表征。因此，对成品的化验可能不足以确保这种产品以预期的方式运行。虽然我们打算采用多个步骤来控制生产过程，但我们可能会遇到任何候选产品的生产问题，这些问题可能会导致生产中断，包括污染、设备或试剂故障、设备安装或操作不当、设施污染、原材料短缺或污染、自然灾害、公用事业服务中断、人
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错误，我们的供应商的运营中断，细胞生长的不一致和产品特性的可变性。我们可能会遇到问题，以达到足够的数量和质量的临床级别的材料，符合FDA，EMA或其他可比较的适用标准或规格，一致和可接受的产量和成本。例如，FDA要求我们对我们的同种异体CAR T细胞产品候选者进行测试，以确定是否存在某些人类病毒，然后再将此类产品用于临床。如果FDA得出结论认为需要对我们的候选产品进行进一步的病毒检测，并且任何检测呈阳性的批次可能不会用于临床试验，我们可能需要生产新的临床试验材料，这可能会延迟我们的临床试验并导致更高的制造成本。即使是偏离正常制造流程的微小偏差，也可能导致生产产量下降、产品缺陷和其他供应中断。如果在我们的产品候选者或制造这些产品候选者的制造设施中发现微生物、病毒或其他污染，这些制造设施可能需要关闭一段较长的时间，以调查和补救污染。我们单独开发或与合作者合作开发的任何同种异体CAR T细胞候选产品的制造过程将容易受到产品丢失或失败的影响，原因包括原材料质量、产品不符合规格、与从健康的第三方捐赠者收集白细胞或起始材料相关的物流问题、将此类材料运送到生产现场、确保在大规模生产的背景下逐批标准化生产、冻结制造产品、将最终产品运送到全球、解冻并向患者注入此类产品。制造过程中的问题，甚至是与正常过程的微小偏差，都可能导致产品缺陷或制造失败，从而导致批次失败、启动或完成临床试验的延迟、产品召回、产品责任索赔或库存不足。
随着候选产品的开发从临床前到后期临床试验走向批准和商业化，我们预计开发计划的各个方面，如制造方法，可能会在此过程中改变，以帮助优化工艺和结果。这些变化可能会导致它们无法实现预期目标，而任何这些变化都可能导致我们的候选产品表现不同，并影响未来临床试验的结果，或影响我们对以前使用该候选产品以其先前形式进行的试验结果的依赖。如果在产品开发过程中改变了制造过程，我们或我们的合作者可能需要重复一些或全部先前进行的试验或进行额外的桥接试验，这可能会增加我们的成本并延迟或阻碍我们获得营销批准的能力。
我们预计，我们的一个或多个候选产品的制造战略可能涉及使用合同制造组织（“CMO”）以及我们的专用制造设施MCAT。我们和我们的合同制造商用来制造治疗产品候选者的设施必须由FDA或外国监管当局根据我们向FDA提交BLA或向外国监管当局提交类似外国申请后将进行的检查对我们的产品候选者的制造进行评估。我们不控制我们的合同制造商的生产过程，并依赖于他们是否符合cGMP或类似的外国要求来生产我们的候选产品。随着我们将商业足迹扩展到多个地区，我们可能会建立多个制造设施，这将是昂贵和耗时的，并可能导致监管方面的延误。即使我们取得了成功，我们的制造能力也可能受到成本超支、规模扩大的潜在问题、工艺可重复性、稳定性问题、批次不一致、试剂或原材料的及时供应、意外延误、设备故障、劳动力短缺、自然灾害、公用事业故障、监管问题和其他因素的影响，这些因素可能会阻碍我们实现制造战略的预期效益，并对我们的业务产生重大不利影响。
FDA、EMA和其他外国监管机构可能会要求我们在任何时候提交任何可能获得批准的产品的任何批次的样品以及显示适用测试结果的协议。在某些情况下，FDA、EMA或其他外国监管机构可能会要求我们在相关机构授权发布之前不要大量分发。制造过程中的轻微偏差，包括那些影响质量属性和稳定性的偏差，可能会导致产品出现不可接受的变化，从而导致批次故障或产品召回。批量故障或产品召回可能会导致我们或我们的合作者推迟产品发布或临床试验，这可能会给我们带来高昂的成本，并在其他方面损害我们的业务。我们制造过程中的问题也可能限制我们或我们的合作者满足市场对产品需求的能力。
我们的生产过程或设施中的任何问题都可能使我们对潜在的合作伙伴，包括较大的制药公司和学术研究机构不那么有吸引力，这可能限制我们获得更多有吸引力的发展机会。
我们将依赖T细胞的捐赠者从我们的同种异体CAR T免疫治疗平台生产候选产品，如果我们不能从合格的捐赠者那里获得足够的T细胞供应，这些候选产品的开发可能会受到不利影响。
我们正在开发一系列同种异体T细胞候选产品，这些产品是从健康的供体T细胞改造而来的，它们的类型和质量各不相同。捐献者T细胞类型和质量的这种可变性，使得生产标准化候选产品变得更加困难，并使这些候选产品的开发和商业化路径变得更加不确定。我们开发了一个筛选过程，旨在提高用于制造我们的CAR T细胞候选产品的T细胞的质量和一致性。如果我们不能从满足我们标准的捐献者那里识别和获得足够数量的T细胞，以获得这样的
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及时或解决供体T细胞的变异性，我们的CAR T细胞候选产品的开发可能会延迟，或者我们生产的候选产品可能存在不一致，这可能会对此类候选产品的开发产生负面影响，损害我们的声誉，并对我们的业务和前景产生负面影响。
如果不能从MCAT中实现运营效率，可能需要我们将更多的资源和管理时间用于制造业务，并可能推迟我们的产品开发时间表。
我们为MCAT租赁了大约33,800平方英尺的空间，地点距离我们在北卡罗来纳州达勒姆的总部大约7英里。我们利用这个制造中心为我们当前和计划中的某些临床试验创建临床试验材料。在我们自己的制造业中，我们可能无法体验到预期的运营效率。如果我们没有通过第三方制造商为这些候选产品维持足够的后备供应，制造方面的任何延误都可能扰乱或延误我们的候选产品的供应。此外，不断变化的制造设施还可能要求我们或我们的合作者进行更多的研究，向监管当局发出通知，向监管当局提交更多的文件，并获得监管当局对新设施的批准，这些批准可能会延迟，或者我们可能永远不会收到。我们还被要求遵守FDA和适用的外国监管机构的GMP要求，生产用于临床试验的候选产品，如果获得批准，还将进行商业供应，并将接受FDA和类似的外国监管机构的检查。这些要求包括我们的制造设备和工艺的资格认证和验证。我们可能无法发展、获取或维持遵守这些要求所需的内部专门知识和资源。如果我们未能达到我们预期的运营效率，我们的制造和运营成本可能高于预期，这可能对我们的经营业绩产生重大不利影响。
我们还可能遇到雇用和留住操作我们的制造流程所需的有经验的科学、质量控制和制造人员的问题。如果我们在任何这些领域遇到意外的员工短缺或人员流动，我们可能无法有效管理我们正在进行的制造业务，我们可能无法实现我们预期从MCAT获得的运营效率，这可能会对我们的产品开发时间表产生负面影响，或导致难以遵守适用的监管要求。
任何此类问题都可能导致我们的候选产品的临床开发和商业化的延迟、预防或损害。
在我们或我们的合作者招募患者参加临床试验的能力方面的任何延迟或困难，都可能延迟或阻止获得监管批准。
如果我们或我们的合作者无法找到并招募足够数量的符合条件的患者参加适用法规要求的试验或为特定试验提供适当统计能力所需的试验，我们或我们的合作者可能无法及时或根本无法启动或继续进行我们或我们的合作者确定或开发的任何候选产品的临床试验。此外，我们的一些竞争对手可能正在进行与我们的一个或多个候选产品治疗相同适应症的候选产品的临床试验，而原本有资格参加我们的临床试验的患者可能会参加我们竞争对手的临床试验。
患者入组也可能受到许多因素的影响，包括：
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我们预计，我们的一些候选产品将专注于罕见的基因定义疾病，但患者群体有限，可供临床试验注册。我们的临床试验的资格标准将进一步限制可用的试验参与者。除上述因素外，我们或我们的合作者可能进行的任何临床试验中的患者登记可能会受到我们的竞争对手可能经历的任何负面结果的不利影响，包括不良副作用、显示疗效不足的临床数据或未能获得监管批准。
此外，我们或我们的合作者在美国境外成功启动、注册和开展临床试验的能力还面临许多额外风险，包括：
临床试验的注册延迟可能导致我们的任何候选产品的开发成本增加，这可能导致我们公司的价值下降并限制我们获得额外融资的能力。如果我们或我们的合作者难以招募足够数量的患者按计划进行临床试验，我们可能需要延迟、限制或终止正在进行或计划进行的临床试验，其中任何一项都可能对我们的手术结果和前景产生不利影响。
候选产品的临床前研究和早期临床试验的结果可能无法预测后期研究或试验的结果。我们的候选产品可能不会在以后的临床试验中获得有利的结果，如果有的话，或获得监管批准。
临床前和临床药物开发费用昂贵，可能需要很多年才能完成，其结果具有内在的不确定性。失败可以在临床前研究或临床试验过程中的任何时间发生。尽管有希望的临床前或临床结果，任何候选产品可能意外地失败在临床前或临床开发的任何阶段。在我们的行业中，候选产品的历史失败率很高。
候选产品的临床前研究或早期临床试验的结果可能不能预测后期临床前研究或临床试验的结果，临床试验的中期结果不一定表明最终结果。处于临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示预期的安全性和有效性特征，尽管已经通过临床前研究和初步临床试验取得了进展。生物制药和生物技术行业的许多公司在早期发展阶段取得积极成果后，在后期发展阶段遭受重大挫折，我们可能面临类似的挫折。造成这些挫折的原因包括：临床试验进行期间的临床前发现或临床试验中的安全性或有效性观察，包括以前未报告的不良事件。此外，非临床和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为其候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未获得监管批准。除了我们的同种异体抗CD19、抗CD20和抗BCMA CAR T候选产品迄今在人体中进行了有限的测试外，我们的基因编辑技术和候选产品从未在人体中进行过测试，仅在动物中进行了有限的测试，动物研究的结果可能无法预测临床试验结果。即使候选产品进入临床试验阶段，这些候选产品也可能无法在临床开发中显示出获得监管批准所需的安全性和有效性，尽管在动物研究中观察到了积极的结果。我们或我们的合作者未能复制早期研究项目和临床前研究的积极结果，可能会阻止我们进一步开发和商业化这些或其他候选产品，这将限制我们从中获得收入的潜力，并损害我们的业务和前景。
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由于上述原因，我们不能确定任何正在进行或未来的临床前研究或临床试验是否会成功。我们在某一目标领域的任何临床前研究或临床试验中观察到的任何安全或有效性问题都可能限制该领域和其他领域的产品候选者获得监管批准的前景，这可能对我们的业务和前景产生重大不利影响。
我们不时公布或公布的研究或试验的临时、“顶线”和初步数据可能会随着更多数据的出现而发生变化，并受到可能导致最终数据发生重大变化的审计和核查程序的约束。
我们可能会不时发布临床前研究或临床试验的中期、初步或“顶线”数据，这些数据是基于对当时可用数据的初步分析，在对与特定试验相关的数据进行更全面的审查后，结果和相关发现和结论可能会发生变化。我们还在分析数据时作出假设、估计、计算和结论，我们可能没有收到或有机会充分和仔细地评估所有数据。因此，一旦收到更多数据并得到充分评价，我们报告的顶线结果可能与相同研究的未来结果不同，或者不同的结论或考虑因素可能使这些结果符合条件。初始数据或“顶线”数据仍需经过审计和核查程序，这可能导致最终数据与我们之前发布的这些初始数据存在重大差异。因此，在获得最终数据之前，应谨慎看待中期、初始和“顶线”数据。
此外，我们可能完成的临床试验的中期数据可能会受到以下风险的影响：随着患者登记的继续和更多患者数据的可用，一项或多项临床结果可能会发生重大变化。初始或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。
此外，其他人，包括监管机构，可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定项目的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化以及我们公司的总体情况。此外，我们选择公开披露的有关某项研究或临床试验的信息是基于通常是广泛的信息，而您或其他人可能不同意我们所确定的在我们的披露中包含的重要信息或其他适当信息。我们决定不披露的任何信息最终可能会被您或其他人视为对未来决策、结论、观点、活动或其他有关特定候选产品或我们业务的重要信息。如果我们报告的顶线数据与实际结果不同，或者如果包括监管当局在内的其他人不同意所得出的结论，我们获得候选产品批准和商业化的能力可能会受到损害，这可能会严重损害我们的业务前景。
我们的产品候选者可能无法按预期工作或造成不良副作用，这可能会阻碍或阻止他们或我们的其他产品候选者获得监管批准或实现商业潜力，并严重损害我们的业务。
我们的候选产品可能与脱靶编辑或其他严重不良事件、不良副作用或意外特征有关，包括大的缺失和易位或染色体异常。临床试验的结果可能揭示严重或反复出现的副作用、毒性或意外事件，包括死亡。脱靶切割可能会导致DNA中某个意外位点的基因或基因调控序列被破坏。在我们也提供DNA片段的情况下，有可能在脱靶事件发生后，这些DNA可能会在一个意外的位点整合到基因组中，从而可能破坏另一个重要的基因或基因组元素。由于遗传物质或用于携带遗传物质的产品的其他成分具有持续的生物活性，在接触使用基因组编辑技术的治疗剂后也可能出现延迟的不良事件。在我们的竞争对手的一项临床试验中，出现了这种意想不到的不良副作用。在一份染色体异常的报告公布后，FDA于2021年10月暂停了该试验的临床试验。除了由我们单独或与合作者开发的候选产品引起的严重不良事件或副作用外，给药过程或相关程序也可能造成不良副作用。例如，在我们的azer-cel 1b/2a期临床试验中，已经评估出可能与研究治疗有关的患者死亡，以及没有疾病进展的患者死亡，虽然被认为与研究治疗无关，但可能导致公众对CAR T细胞治疗的负面看法。
此外，治疗的医务人员可能没有适当地认识到或管理任何副作用。我们或我们的合作者预期必须教育使用我们可能开发的任何候选产品的医务人员，以了解我们的临床试验和此类候选产品的任何商业化的副作用概况。对这类候选产品潜在副作用的认识或管理不到位可能导致患者受伤或死亡。
如果发生任何此类事件，我们单独或与合作者开发的任何候选产品或产品的临床试验或商业分销可能被暂停或终止，我们的业务和声誉可能受到重大损害。与治疗相关的副作用可能会影响患者招募和入组患者完成试验的能力，或导致潜在的赔偿责任索赔。监管当局可以命令我们或我们的合作者停止进一步开发、拒绝批准或要求我们停止销售任何或所有目标适应症的候选产品或产品。如果我们或我们的合作者选择或被要求拖延，
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暂停或终止任何临床试验或商业化努力，这些候选产品或产品的商业前景可能受到损害，我们从它们或我们开发的其他候选产品产生产品收入的能力可能被推迟或取消。
此外，如果我们成功地单独或与合作者开发了一个候选产品，并且获得了营销批准，FDA或外国监管机构可能会要求我们采用REMS或类似的风险管理措施，以确保使用此类候选产品治疗的益处大于对每个潜在患者的风险，其中可能包括与医疗保健从业者的沟通计划、患者教育、广泛的患者监测或分销系统和流程，这些系统和流程受到高度控制，限制性较强，成本高于行业的典型情况。我们或我们的合作者也可能被要求采取REMS或类似的风险管理措施，或参与类似的行动，如病人教育、认证保健专业人员或具体监测，如果我们或其他人后来发现由我们单独或与合作者开发的任何产品引起的不良副作用。这种识别还可能产生若干额外的重大负面后果，例如：
任何这些事件都可能阻止我们或我们的合作者实现或保持市场对任何潜在产品的接受，或对我们的业务产生负面影响。
我们须遵守与我们的业务有关的联邦、州和外国医疗保健法律法规，如果我们决定不完全遵守这些法律，可能会面临重大处罚，这将对我们的业务产生不利影响。
我们的业务运作，以及我们与调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人、客户和患者的当前和预期的未来安排，使我们暴露于或将暴露于广泛适用的外国、联邦和州欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规。这些法律限制了我们开展业务的商业或财务安排和关系，包括我们如何研究、营销、销售和分销我们可能获得营销批准的任何潜在产品。这些法律包括：
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为确保我们目前和未来与第三方的业务安排符合适用的医疗保健法律和法规，将会付出巨大的成本。政府当局可能会得出结论认为，我们的商业行为，包括我们与某些医生的关系，不符合现行或未来的法规、条例、机构指导或涉及适用的医疗法律的判例法，其中一些医生因提供咨询服务而获得股票期权的报酬。如果我们的运营被发现违反了这些或任何其他可能适用于我们的健康监管法律，我们可能会受到重大处罚，包括重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、非法所得、个人监禁、可能被排除在联邦医疗保险、联邦医疗补助和其他美国或外国医疗保健计划之外、额外的报告要求和监督，如果我们需要遵守公司诚信协议或类似协议来解决有关不遵守这些法律、合同损害、名誉损害、利润减少和未来收益的指控，以及削减或重组我们的业务，其中任何一项都可能对我们经营业务的能力和我们的经营业绩产生不利影响。防范任何此类行动可能代价高昂、耗时，并可能需要大量的财政和人力资源。因此，即使我们成功地抗辩可能对我们提出的任何此类诉讼，我们的业务也可能受到损害。如果发生上述任何情况，可能会对我们经营业务的能力和经营业绩产生不利影响。
实际或被认为未能遵守适用的数据保护、隐私和安全法律、法规、标准和其他要求，以及越来越多地使用社交媒体，可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况产生不利影响。
全球数据保护格局正在迅速发展，我们正在或可能会受到许多州、联邦和外国法律、要求和法规的约束，这些法律、要求和法规管理个人数据的收集、使用、披露、保留和安全，例如我们可能在美国和国外收集的与临床试验相关的信息。在可预见的未来，执行标准和执行实践可能仍然不确定，我们还无法确定未来的法律、法规、标准或对其要求的看法可能对我们的业务产生的影响。这种演变可能会给我们的业务带来不确定性，影响我们在某些司法管辖区的运营能力，或影响我们收集、存储、转移使用和共享个人信息的能力，导致我们必须接受合同中更繁重的义务，导致责任或给我们带来额外的成本。遵守这些法律、条例和标准的成本可能很高，而且将来可能会增加。我们未能或被认为未能遵守联邦、州或外国法律或法规、我们的内部政策和程序或我们管理我们处理个人信息的合同，可能会导致负面宣传、政府调查和执法行动、第三方索赔和损害我们的声誉，其中任何一项都可能对我们的运营、财务业绩和业务产生重大不利影响。
随着我们的业务和业务的增长，我们可能会受到新的或额外的数据保护法律和法规的约束或影响，并面临监管当局更严格的审查或关注。在美国，经2009年《健康信息技术促进经济和临床健康法案》及其实施条例修订的HIPAA，除其他外，规定了某些与个人可识别健康信息的隐私、安全、传输和违规报告有关的标准，这些标准涉及为受保护实体或代表受保护实体提供服务而创建、接收、维护或传输受保护健康信息的受保护实体（定义为健康计划、医疗保健信息交换所和某些医疗保健提供者）及其各自的商业伙伴、个人或实体。HIPAA规定向卫生和公众服务部（“HHS”）、受影响的个人报告某些违反健康信息的行为，如果违反行为的规模足够大，则向媒体报告。大多数医疗保健提供者，包括
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我们获取患者健康信息的研究机构受HIPAA颁布的隐私和安全法规的约束。虽然我们不认为我们目前是作为HIPAA下的受监管实体或商业伙伴行事，因此不受HIPAA的直接监管，但任何人可能会根据HIPAA的刑事条款被直接起诉，或根据协助和教唆或共谋原则被起诉。因此，根据事实和情况，如果我们在知情的情况下从HIPAA覆盖的医疗保健提供者或研究机构收到个人可识别健康信息，而该机构未满足HIPAA关于披露个人可识别健康信息的要求，我们可能面临重大刑事处罚
某些国家还通过了类似的隐私和安全法律法规，其中一些法规可能比HIPAA更加严格。这些法律和条例将由各法院和其他政府当局加以解释，从而给我们以及我们未来的客户和战略伙伴造成潜在的复杂的合规问题。例如，加利福尼亚州颁布了2018年《加利福尼亚州消费者隐私法》（CCPA），该法于2020年1月1日生效。CCPA为加州消费者创造了个人隐私权，并增加了处理某些个人信息的实体的隐私和安全义务。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对数据泄露行为的私人诉讼权，这增加了数据泄露诉讼的可能性和相关风险。此外，《加利福尼亚州隐私权法案》（“CPRA”）一般于2023年1月1日生效，并对《公民权利和政治权利国际公约》进行了重大修订。CPRA对涵盖的企业规定了额外的数据保护义务，包括额外的消费者权利程序、对数据使用的限制、对高风险数据的新审计要求以及对敏感数据的某些使用的选择退出。它还创建了一个新的加州数据保护机构，有权发布实质性法规，并可能导致隐私和信息安全执法的加强。弗吉尼亚、科罗拉多、康涅狄格和犹他也通过了类似的法律，其他州和联邦也提出了类似的法律，这反映出美国隐私立法越来越严格的趋势。颁布这类法律可能会有可能相互冲突的要求，使遵守变得具有挑战性。如果我们受到HIPAA、CCPA、CPRA或其他国内隐私和数据保护法律的约束或影响，任何未能遵守这些法律要求的责任都可能对我们的财务状况产生不利影响。
在欧洲，《欧洲联盟一般数据保护条例》（“GDPR”）于2018年5月生效，对处理欧洲经济区（“EEA”）内个人的个人数据提出了严格要求。必须遵守GDPR的公司面临更大的合规义务和风险，包括更严格的数据保护要求的监管执行，以及对不遵守规定的公司可能被处以最高2000万欧元的罚款，或不遵守规定的公司全球年收入的4%，以较高者为准。自2021年1月1日起，我们还遵守了《GDPR》和《英国GDPR》，这两项法律连同经修订的《2018年英国数据保护法》，在英国国家法律中保留了《GDPR》。英国《GDPR》与《GDPR》规定的罚款如出一辙，即最高为2000万欧元/1700万英镑或全球营业额的4%，两者以较高者为准。
欧洲最近的法律发展给从欧洲经济区和英国向美国转移个人数据带来了复杂性和不确定性。最近，在2020年7月16日，欧盟法院（简称“欧盟法院”）宣布欧盟-美国“隐私盾”框架无效。根据该框架，个人数据可以从欧洲经济区转移到根据“隐私盾”计划进行自我认证的美国实体。2022年3月，美国和欧盟宣布了一项新的监管制度，旨在取代已失效的法规；然而，除了拜登总统于2022年10月7日签署的一项关于加强对美国信号情报活动的保障措施的行政命令之外，这一新的欧盟-美国数据隐私框架尚未实施。在2020年7月16日欧洲法院裁决之后，欧洲法院和监管机构对国际数据传输采取了限制性措施。此外，欧盟还通过了《欧盟临床试验条例》，该条例于2022年1月31日生效。该条例对使用临床试验产生的数据规定了义务，并使欧洲患者有机会获得有关临床试验的信息。
这些最近的事态发展可能要求我们审查和修改我们在美国进行和/或接收个人数据传输的法律机制。随着监管机构发布有关个人数据输出机制的进一步指导，包括无法使用标准合同条款的情况，和/或开始采取执法行动，我们可能会遭受额外费用、投诉和/或监管调查或罚款，和/或如果我们无法在我们经营所在的国家和地区之间传输个人数据，这可能会影响我们提供服务的方式、地理位置或我们相关系统和业务的隔离，并可能对我们的财务业绩产生不利影响。
尽管我们努力监测不断演变的社交媒体传播准则并遵守适用的规则，但我们或我们的雇员使用社交媒体传播我们的产品候选者或业务的风险可能会导致我们被发现违反适用的要求。此外，我们的员工可能有意或无意地使用社交媒体，其方式可能不符合我们的内部政策或其他法律或合同要求，这可能导致责任，导致商业秘密或其他知识产权的丢失，或导致我们的员工、临床试验患者、客户和其他人的个人信息被公开。我们的潜在患者群体也可能活跃在社交媒体上，并利用这些平台评论我们的候选产品的有效性或不良体验。社交媒体上关于我们或我们的候选产品的负面帖子或评论可能会严重损害我们的声誉、品牌形象和商誉。
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尽管我们努力遵守适用的法律、条例和标准、我们的合同义务和其他法律义务，但这些要求正在演变，可能会以不一致的方式从一个司法管辖区修改、解释和应用到另一个司法管辖区，并且可能与彼此或我们必须遵守的其他法律义务发生冲突。我们或我们的雇员、代表、承包商、顾问、CRO、合作者或其他第三方未能或被认为未能遵守此类要求或充分解决隐私和安全问题，即使没有根据，也可能导致我们承担额外成本和责任，损害我们的声誉，并对我们的业务和经营业绩产生不利影响。
我们已经获得了用于治疗ALL和MCL的azer-cel的孤儿药资格，我们可能会为我们的一些或所有其他候选产品寻求孤儿药资格，但我们可能无法获得此类资格或维持与孤儿药资格相关的益处，这可能会对我们开发或获得此类候选产品的监管批准的能力产生负面影响，如果我们获得此类批准，可能会减少我们的收入。
我们可能会为我们的某些或所有产品候选者寻求孤儿药指定，在这些产品的使用在医学上有合理的依据的特定孤儿适应症中。根据《孤儿药物法》，如果没有合理的预期，在美国开发和提供该药物或生物制剂的成本将从该药物或生物制剂在美国的销售中收回，FDA可以授予该药物或生物制剂孤儿资格，该药物或生物制剂旨在治疗一种罕见疾病或病症，定义为在美国患者人数少于20万的疾病或病症，或在美国患者人数超过20万的疾病或病症。在提交BLA之前，必须申请指定孤儿药。在美国，孤儿药认定使一方有权获得财政奖励，如临床试验费用赠款资助机会、税收优惠和使用者费用减免。在FDA授予孤儿药资格后，该药物的通用身份及其潜在的孤儿用途由FDA公开披露。孤儿药认定不会在监管审查和批准过程中带来任何好处，也不会缩短其持续时间。虽然我们可能会为我们的一些或所有其他产品候选者寻求孤儿产品指定，但我们可能永远不会收到这样的指定。
如果具有孤儿药资格的产品随后获得FDA对其具有此种资格的疾病或病症的首次批准，则该产品有权获得孤儿药产品独占权，这意味着FDA在七年内不得批准针对相同疾病或病症销售相同生物制剂的任何其他申请，包括BLA，除非在有限的情况下，例如显示出临床上优于具有孤儿药专营权的产品，或者如果FDA发现孤儿药专营权的持有者没有证明它能够确保获得足够数量的孤儿药，以满足患有该药物被指定用于治疗的疾病或病症的患者的需求。即使我们或我们的合作者获得了候选产品的孤儿药资格，由于与开发医药产品相关的不确定性，我们可能不是第一个获得任何特定孤儿适应症的上市批准的公司。如果我们或我们的合作者寻求批准的疾病或病症范围大于孤儿指定的疾病或病症，在美国的独家营销权可能会受到限制，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有该罕见疾病或病症的患者的需求，则可能会失去独家营销权。此外，即使一种产品获得了孤儿药独占权，这种独占权也可能无法有效地保护该产品免受竞争，因为不同的药物可以在相同的条件下获得批准。即使在一种孤儿药获得批准后，如果FDA得出结论认为后一种药物更安全、更有效或对患者护理有重大贡献，那么FDA随后也可以批准同样的药物用于相同的病症。此外，如果我们或我们的合作者无法制造足够的产品供应，FDA可以放弃孤儿专营权。
同样，在欧盟，根据第141/2000号条例（EC）第3条，在收到欧洲药品管理局孤儿药品委员会的意见后，一种药品可能会被欧盟委员会认定为孤儿。这适用于（1）用于治疗危及生命或慢性衰弱病症的产品；（2）（a）在提出申请时，此类病症在欧盟的影响人数不超过每10,000人中的5人，或（b）该产品在没有孤儿身份带来的好处的情况下，不太可能在欧盟产生足够的回报，以证明必要的投资是合理的；（3）对于此类病症没有令人满意的诊断、预防或治疗方法授权在欧盟销售，或者，如果存在这种方法，这种产品对那些受疾病影响的人有很大的好处。在欧盟，孤儿认定使一方有权获得财政奖励，例如减免费用、免除费用、具体的监管援助和科学建议，以及获得集中销售授权程序。一旦颁发了MA，并假定在颁发销售许可时也满足了指定孤儿的要求，孤儿医药产品有权获得批准的治疗适应症10年的市场独占权，在此期间，不得向市场投放针对同一适应症的类似医药产品。孤儿产品还可以在欧盟获得额外两年的市场独占权，以符合商定的儿科调查计划。但是，如果在第五年结束时确定产品不再符合孤儿认定标准，例如，如果产品被判定利润足够高，不足以证明有理由维持市场独占性，或者当疾病的流行程度超过孤儿认定阈值时，10年的市场独占性可减为6年。此外，在下列情况下，可在任何时候为相同的适应症向类似产品授予销售许可：
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英国退欧后，联合王国保留了《欧盟条例》，该条例规范将医药产品指定为孤儿药，并确立了相关激励措施（第141/2000号条例），根据2018年《欧盟（退出）法》，将其作为英国法律的一部分。然而，根据目前正提交英国议会审议的《保留的欧盟法律（撤销和改革）法案》，除非该法案被明确保留并“纳入”国内法，或通过部级法规延长（不迟于2026年6月23日），否则该法案将自动失效，并在2023年12月31日前被撤销。因此，英国未来有关孤儿认定的法规存在不确定性，未来对法律要求的任何修改都可能导致更复杂的监管和增加我们业务的成本。
MHRA负责在销售许可申请时审查公司的孤儿认定申请。根据第141/2000号条例（EC），如果一种药品在欧盟被指定为孤儿，则可根据《2012年人类药品条例》（经修订）第50G条，作出大不列颠孤儿MAA。只有在没有有效的欧盟孤儿认定的情况下，才能考虑英国范围内的孤儿MAA。
如果获得了英国范围内的孤儿药品销售许可，并且该药品随后获得了欧盟孤儿药品认定，则市场许可持有人需要提交一份变体，才能将其改为英国孤儿药品管理局。
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如果我们或我们的合作者没有获得或维持对我们寻求指定的产品候选者的孤儿药指定，这可能会限制我们从这些产品候选者实现收入的能力。
我们已经获得并可能继续寻求快速通道指定，并可能寻求FDA的突破性疗法指定，或再生医学高级疗法（“RMAT”）指定，或获得EMA的PRIME计划，用于我们的部分或全部候选产品，但我们可能不会获得此类指定，即使我们获得了此类指定，也可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加此类候选产品获得上市批准的可能性。
我们已获得azer-cel治疗B-ALL的快速通道指定。我们可能继续寻求快速通道的指定，也可能寻求突破性治疗指定，RMAT指定或优先审查从FDA，或进入从EMA的PRIME计划为我们的一些或所有产品候选人。在我们的案例中，如果一种药物或生物制剂是用于治疗严重或危及生命的疾病或疾病，并且非临床或临床数据证明有可能解决未满足的医疗需求，则该产品可能有资格获得FDA快速通道指定，申办者必须申请。FDA拥有广泛的自由裁量权，可以决定是否授予这一称号。如果获得批准，快速通道指定使生物制剂有资格与FDA进行更频繁的互动，以讨论开发计划和临床试验设计。快速通道候选产品的BLA也可能有资格进行滚动审查，如果申办者提供了提交BLA各部分的时间表，FDA同意接受BLA各部分，并确定该时间表是可接受的，申办者在提交BLA第一部分时支付所需的使用费，FDA可在提交完整申请之前考虑滚动审查BLA各部分。如果符合相关标准，具有快速通道指定的候选产品的BLA也可能有资格获得优先审评。
当“初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个具有临床意义的终点，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果”时，突破性治疗指定旨在加快治疗严重或危及生命的疾病的候选产品的开发和审查。将候选产品指定为突破性疗法提供了与快速通道指定相同的潜在好处，FDA对高效开发计划提供了更深入的指导，并在FDA做出了涉及高级管理人员的组织承诺。
公司还可以要求指定其候选产品的RMAT，如果该药物符合以下标准，则可授予该指定：（1）该药物符合RMAT的定义，即细胞疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品，或使用此类疗法或产品的任何组合产品，只有有限的例外；（2）该药物旨在治疗、改变、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或病症；（3）初步临床证据表明该药物有可能解决此类疾病或病症未满足的医疗需求。与突破性疗法认定一样，RMAT认定提供了潜在的好处，包括更频繁地与FDA会面，讨论候选产品的开发计划，以及可能的滚动审评和优先审评资格。获得RMAT指定的产品也可能有资格根据合理可能预测长期临床益处的替代或中间终点，或依赖从相当数量的站点获得的数据，包括通过扩展到其他站点获得的数据，获得加速批准。指定RMAT
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获得加速批准的产品可酌情通过提交临床证据、临床研究、患者登记或其他真实世界证据来源（如电子健康记录）、通过收集更大的验证性数据集、或通过在批准治疗之前对所有接受此类治疗的患者进行批准后监测来满足其批准后的要求。
PRIME是EMA提供的一项自愿性计划，旨在加强对针对未得到满足的医疗需求的药物开发的支持，预计这些药物将对公共卫生产生重大影响，该计划提供的激励措施类似于美国的突破性疗法认定。它的基础是与开发有前景的药物的公司加强互动和早期对话，优化他们的产品开发计划并加快他们的评估，以帮助他们更早地接触到患者。要获得PRIME的资格，候选产品需要早期临床证据，证明该疗法有可能提供相对于现有疗法的治疗优势，或使没有治疗选择的患者受益。PRIME的好处包括任命一名报告员，在申请上市许可之前提供持续支持和帮助积累知识，在关键的开发里程碑进行早期对话和科学建议，以及在申请过程的早期对产品进行加速审查的潜力。
根据2007年晚些时候通过的立法，EMA为被归类为ATMP的产品设立了一个额外的监管指定。ATMP分类为赞助者提供了与PRIME计划类似的各种好处，包括科学和监管指导、与监管机构对话的额外机会、提交前对CMC的审查和认证以及拟在即将提交的微型、小型或中型企业MA申请中提交的非临床数据。为符合这一资格，拟用于人类的候选产品必须基于基因疗法、体细胞疗法或组织工程疗法（即旨在再生、替代或修复人体组织的工程细胞或组织）。
我们不能保证我们将为我们的候选产品获得额外的快速通道指定，或者我们将为我们的任何候选产品获得突破性治疗指定、RMAT指定或进入PRIME或ATMP分类。快速通道指定、突破性疗法指定、RMAT指定以及PRIME和ATMP分类资格不会改变产品批准的标准，并且不能保证任何此类指定或资格将导致快速审查或批准，或者批准的适应症不会比快速通道指定、突破性疗法指定、RMAT指定或PRIME或ATMP分类资格所涵盖的适应症更窄。此外，如果适用的管理当局决定，随着临床数据的出现，资格标准不再符合，则快速通道指定、突破性治疗指定、RMAT指定和获得PRIME或ATMP分类的机会均可被撤销。
此外，受益于PRIME指定的产品开发人员可能有资格获得加速评估（在150天内而不是210天内），从公共卫生的角度来看，对于具有重大利益的医药产品或针对未得到满足的医疗需求的医药产品，可给予加速评估，但这并不能保证。欧盟的主管监管当局拥有广泛的自由裁量权，可以决定是否批准这种加速评估，而且，即使批准了这种评估，与传统程序相比，我们可能也不会经历更快的开发过程、审查或授权。
我们已经获得了用于治疗B-ALL的azer-cel的罕见儿科疾病认定，但是，并不能保证FDA的批准将导致优先审评凭证的签发。
2012年，美国国会授权FDA向某些罕见儿科疾病产品申请的赞助商颁发优先审查凭证。该方案旨在鼓励开发用于预防和治疗某些罕见儿科疾病的新药和生物制品。具体而言，在该计划下，获得“罕见儿科疾病”药物或生物制剂批准且符合特定标准的赞助商，可能有资格获得一张凭证，该凭证可以兑换，以获得对不同产品后续上市申请的优先审查。获得优先审评凭证的罕见儿科疾病药品的主办者，可以将凭证转让（包括通过销售）给其他主办者。在使用凭证之前，只要进行凭证转让的担保方尚未提交申请，就可以将凭证进一步转让任意次数。FDA还可以撤销任何优先审评凭证，如果获得该凭证的罕见儿科疾病药物在批准日期后的一年内没有在美国上市。
我们已经获得了用于治疗B-ALL的azer-cel的罕见儿科疾病认定，但是，不能保证我们将能够获得优先审评凭证，即使azer-cel被FDA批准。例如，FDA可以确定，即使最终批准了BLA，也不符合优先审查凭证的资格标准，原因包括：
•产品不再符合罕见儿科疾病的定义；
•该产品含有一种先前已在另一项营销申请中获得批准的活性成分；
•申请不依赖于对儿童群体和拟用于该群体的药物剂量进行的研究得出的临床数据；
•该申请被批准用于不同的成人适应症，而不是该产品被指定用于罕见的儿科疾病。
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此外，国会在授权罕见儿科疾病优先审查券计划的法规中加入了日落条款。根据目前的法定日落条款，在2024年9月30日之后，只有在申办者对候选产品拥有罕见儿科疾病认定的情况下，FDA才能为获得批准的罕见儿科疾病产品申请颁发凭证，而该认定是在2024年9月30日之前授予的。2026年9月30日之后，FDA可能不会授予任何罕见儿科疾病优先审评凭证。
如果我们或我们的合作者可能开发的候选产品在美国或其他司法管辖区获得监管批准，他们可能永远不会在其他司法管辖区获得批准，这将限制此类候选产品的市场机会，并对我们的业务产生不利影响。
FDA或任何其他司法管辖区的必要监管机构在美国批准候选产品并不能确保其他国家或司法管辖区的监管当局批准此类候选产品。各国的审批流程各不相同，可能会限制我们或我们的合作者在国际上开发、制造、推广和销售候选产品的能力。如果不能在国际法域获得销售批准，就会使候选产品无法在已获得监管批准的法域之外销售。为了在欧盟和许多其他司法管辖区营销和销售候选产品，我们和我们的合作者必须获得单独的营销批准，并遵守众多不同的监管要求。各国的批准程序各不相同，在批准之前和之后可能需要额外的临床前研究或临床试验。在许多国家，供人使用的任何候选产品必须先获得偿还批准，然后才能获准在该国销售。在某些情况下，这类产品的预期价格也须经批准。此外，虽然在一个国家对某一产品候选者的监管批准并不能确保在任何其他国家获得批准，但在一个国家未能或延迟获得监管批准可能会对其他国家的监管批准程序产生负面影响。如果我们或我们的合作者未能遵守国际市场的监管要求或未能获得所有必要的营销批准，特定潜在产品的目标市场将会减少，这将限制我们实现该产品的全部市场潜力的能力，并对我们的业务产生不利影响。
当前和未来的立法可能会增加我们获得我们或我们的合作者开发的任何候选产品的营销批准和商业化的难度和成本，并可能对这些候选产品的价格产生不利影响。
在美国和某些外国司法管辖区，有一些立法和监管方面的变化，以及有关医疗体系的拟议变化，我们预计将继续存在，这些变化可能会阻止或延迟我们的候选产品的营销批准，限制或监管批准后的活动，并影响我们或我们的合作者以盈利方式销售任何获得营销批准的候选产品的能力。
例如，2010年3月，美国颁布了经《医疗保健和教育和解法案》修订的《患者保护和负担得起的医疗费用法案》，该法案统称为《ACA》。在《平价医疗法案》对我们的候选产品非常重要的条款中，ACA规定，任何制造或进口指定品牌处方药和生物制剂的实体都必须支付不可扣除的年度费用；提高了制造商根据医疗补助药品回扣计划必须支付的法定最低回扣，将制造商的医疗补助回扣责任扩大到向加入医疗补助管理式医疗机构的个人发放的涵盖药品，扩大了医疗补助计划的资格标准，扩大了公共卫生计划下有资格享受折扣的实体，解决了一种新的方法，根据该方法，制造商根据医疗补助药品回扣计划对吸入、注入、注入、植入或注射的药品所欠的回扣进行计算，创建了一个新的医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划，在该计划中，制造商现在必须同意在其覆盖缺口期间向符合条件的受益人提供适用品牌药品谈判价格的70%销售点折扣，作为制造商的门诊药品在医疗保险D部分覆盖的条件，并为后续生物产品创建了一个许可框架。
自颁布以来，对《ACA》的某些方面提出了司法、行政、行政和立法方面的挑战，最高法院最近对《ACA》提出的司法挑战于2021年6月被驳回，导致《ACA》以目前的形式继续有效。在最高法院做出裁决之前。拜登总统发布了一项行政命令，指示某些政府机构审查和重新考虑其限制获得医疗服务的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和包含工作要求的豁免计划，以及对通过医疗补助或ACA获得医疗保险造成不必要障碍的政策。目前尚不清楚其他医疗改革措施将如何影响我们的业务。
此外，自《ACA》颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括2021年的《美国救援计划法案》，从2024年1月1日开始，该法案取消了法定的医疗补助药品回扣上限，目前该上限为药品平均制造商价格的100%。
此外，鉴于处方药和生物制剂的成本不断上涨，政府最近加强了对药品定价做法的审查。这种审查导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和
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州立法旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者项目之间的关系，改革政府项目的报销方法、回扣和医药产品的价格谈判。最近，2022年8月16日，《2022年降低通胀法》（IRA）签署成为法律。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判（从2026年开始），可以谈判的价格有上限；根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分规定回扣，以惩罚价格上涨超过通货膨胀（第一次应在2023年到期）；并用新的折扣计划取代D部分覆盖缺口折扣计划（从2025年开始）。爱尔兰共和军允许HHS秘书在最初几年通过指导（而不是监管）实施其中许多规定。由于上述原因和其他原因，目前尚不清楚爱尔兰共和军将如何实施。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制医药产品研究所和医疗器械定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品的准入限制和营销成本披露和透明度措施，在某些情况下还旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。此外，地区卫生保健当局和个别医院正越来越多地使用招标程序来决定购买哪些医药产品和医疗设备，以及哪些供应商将被纳入其处方药和其他医疗保健项目。
我们预计，未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准、新的支付方法，并对我们或我们的合作者可能收到的任何批准或批准的产品的价格造成额外的下行压力。联邦医疗保险或其他政府项目报销的任何减少都可能导致私人付款人支付的类似减少。无论是在美国还是在国外，我们都无法预测未来立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们或我们的合作者行动迟缓或无法适应新的要求或政策，或者如果我们或我们的合作者无法保持监管合规，我们的任何候选产品可能会失去可能已获得的任何监管批准，我们可能无法实现或维持盈利能力，这将对我们的业务产生不利影响。
在欧盟，如果获得批准，类似的发展可能会影响我们将候选产品商业化的盈利能力。除了继续对价格和成本控制措施施加压力外，欧盟或成员国层面的立法发展可能会导致大量额外要求或障碍，这可能会增加我们的运营成本。在欧盟，医疗服务的提供，包括医疗服务的建立和运营，以及药品的定价和报销，几乎完全是国家法律和政策的问题，而不是欧盟的法律和政策。在这方面，各国政府和保健服务提供者在提供保健服务以及产品定价和报销方面有不同的优先事项和方法。然而，总的来说，大多数欧盟成员国的医疗预算限制导致相关医疗服务提供者对药品的定价和报销受到限制。再加上欧盟和国家对那些希望开发和销售产品的人的监管负担不断增加，这可能会阻止或延迟我们的产品候选者的营销批准，限制或监管批准后的活动，并影响我们将我们的产品候选者商业化的能力（如果获得批准的话）。在美国和欧盟以外的市场，各国的报销和医疗支付制度差异很大，许多国家对特定产品和疗法设置了价格上限。
2021年12月13日，通过了修订第2011/24/EU号指令的关于卫生技术评估（HTA）的第2021/2282号条例。虽然该条例于2022年1月生效，但从2025年1月起才开始适用，在此期间将采取筹备和实施相关步骤。该规例一旦适用，将视有关产品而分阶段实施。该条例旨在促进欧盟成员国在评估卫生技术，包括新医药产品方面的合作，并为在这些领域的联合临床评估提供欧盟一级的合作基础。该法规将允许欧盟成员国在欧盟范围内使用共同的HTA工具、方法和程序，在四个主要领域开展合作，包括对最有可能对患者产生影响的创新健康技术进行联合临床评估、联合科学咨询，让开发者可以向HTA当局寻求建议、确定新兴健康技术以及早确定有前景的技术，以及在其他领域继续开展自愿合作。欧盟各成员国将继续负责评估卫生技术的非临床（如经济、社会、伦理）方面，并就定价和报销作出决定。
即使我们单独或与合作者开发的任何产品获得监管批准，此类产品仍将受到持续监管要求的约束，这可能会导致大量额外费用。
即使我们单独开发或与合作者合作开发的产品获得监管批准，这些产品也将受到生产、标签、包装、分销、储存、广告、促销、取样、记录保存和提交安全和其他上市后信息等方面的持续监管要求的约束。就这类产品收到的任何监管批准也可能受到对其可能用于市场销售的经批准的指明用途的限制或受批准条件的限制，或包含对可能代价高昂的上市后测试和监督研究的要求。例如，经批准的持有人
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美国的BLA有义务监测和报告不良事件以及任何产品不符合BLA规范的情况。FDA的指导意见建议，接受某些类型基因治疗的患者对潜在的不良事件进行长达15年的跟踪观察。同样，在欧盟，药物警戒义务适用于所有医药产品。除此之外，基因或细胞治疗产品的上市许可持有人在申请时必须详细说明他们设想采取的措施，以确保对这些产品的功效和安全性采取后续行动。在特别令人关切的情况下，欧盟的基因或细胞治疗产品的上市许可持有人可能被要求设计一个风险管理系统，以识别、预防或尽量减少风险，并可能被要求进行上市后研究。在美国，获得批准的BLA的持有者还必须提交新的或补充申请，并获得FDA的批准，以便对批准的产品、产品标签或制造过程进行某些更改。类似的规定也适用于欧盟。除其他可能适用的联邦和州法律外，广告和宣传材料必须符合FDA的规定，并接受FDA的审查。同样，在欧盟，任何医药产品的促销活动都受到严格管制，而且根据所涉及的具体管辖范围，可能需要国家主管管理当局事先进行审查。
此外，产品制造商及其设施须支付使用费，并接受FDA和其他监管当局的持续审查和定期检查，以确保遵守GMP要求和遵守在BLA或国外营销申请中作出的承诺。如果我们、我们的合作者或监管机构发现产品存在以前未知的问题，例如严重程度或频率出乎意料的不良事件，或产品制造工厂的问题，或不同意该产品的推广、营销或标签，监管机构可能会对该产品、制造工厂或我们或我们的合作者施加限制，包括要求召回或退出市场或暂停生产。
此外，如果我们的任何候选产品获得批准，我们的产品标签、广告、促销和分销将受到监管要求和持续的监管审查。FDA和外国监管机构对可能出现的关于药品的宣传声明进行了严格的监管。特别是，一种产品可能不会被推广用于未经FDA和外国监管机构批准的用途，正如该产品的批准标签所反映的那样。
如果我们或我们的合作者在我们可能开发的任何潜在产品获得批准后未能遵守适用的监管要求，当局可能：
政府对涉嫌违法行为的任何调查都可能要求我们花费大量时间和资源作出回应，并可能产生负面宣传。上述任何事件或处罚的发生可能会阻碍我们或我们的合作者将产品商业化的能力和我们产生收入的能力。
此外，FDA的政策和外国监管机构的政策可能会发生变化，可能会颁布更多法规，阻止、限制或延迟监管机构对候选产品的批准。我们无法预测美国或国外未来立法或行政或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们或我们的合作者行动迟缓或无法适应现有要求的变化或采用新的要求，
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或者，如果我们或我们的合作者无法保持监管合规，我们或他们可能会受到执法行动的影响，我们可能无法实现或维持盈利能力。
FDA和其他监管机构在临床试验方面的政策可能会发生变化，政府可能会颁布更多的法规。例如，FDA的肿瘤学卓越中心在2021年推出了Optimus项目，这是一项改革肿瘤药物研发中剂量选择的举措，目前仍在实施中。如果FDA认为我们没有充分确定我们的候选产品的选定剂量以及安全性和耐受性最大化，FDA可能会要求我们进行额外的临床试验或生成额外的剂量相关信息，这可能会大大延迟和/或增加我们的临床开发项目的费用。
目前尚不清楚英国（“英国”）将在多大程度上寻求使其法规与欧盟保持一致。英国有关临床试验的监管框架源自现有的欧盟立法（通过二级立法落实到英国法律中）。
2022年1月17日，英国MHRA启动了一项为期八周的咨询，内容涉及重新制定英国临床试验立法。该咨询于2022年3月14日结束，旨在简化临床试验批准程序，促进创新，提高临床试验透明度，提高风险成比例，并促进患者和公众参与临床试验。此次磋商的结果受到密切关注，并将决定英国是选择与CTR保持一致，还是偏离CTR以保持监管灵活性。根据《爱尔兰/北爱尔兰议定书》的规定，《反倾销公约》中有关在研医药产品和辅助医药产品的制造和进口的规定适用于北爱尔兰。如果英国政府决定不将其法规与欧盟采用的新方法紧密结合起来，可能会对在英国开展临床试验的成本产生影响，而不是影响其他国家。
FDA和其他监管机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规。如果我们被发现或被指控不当推广标签外用途，我们可能会承担重大责任。
FDA和其他监管机构严格管理可能对处方产品作出的宣传声明，就像我们的候选产品，如果批准的话。特别是，一种产品可能不会被推广用于未经FDA或其他监管机构批准的用途，如该产品的批准标签所示。如果我们被发现推广这些标签外用途，我们可能会承担重大责任。联邦政府已对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司进行标签外促销。FDA还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令，特定的促销行为将被改变或限制。如果我们不能成功地管理推广和避免标签外推广我们的产品候选者，如果批准，我们可能会承担重大责任，这将对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。
由于资金短缺或全球健康问题，FDA和其他政府机构受到干扰，可能会妨碍它们聘用、保留或部署关键领导和其他人员的能力，或以其他方式阻止新产品或改良产品的及时开发、批准或商业化，或根本无法实现，这可能会对我们的业务产生负面影响。
FDA和外国监管机构审查和批准新产品的能力可能受到多种因素的影响，包括政府预算和资金水平、法律、监管和政策变化、FDA或外国监管机构雇用和留住关键人员以及接受支付使用费的能力，以及其他可能影响FDA或外国监管机构履行日常职能能力的事件。因此，近年来FDA和外国监管机构的平均审查时间有所波动。此外，政府为资助研究和发展活动的其他政府机构提供的资金受制于政治进程，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。FDA和其他机构的中断，例如EMA搬迁到阿姆斯特丹后的中断，以及由此导致的人员变动，也可能会减慢必要的政府机构审查和/或批准新的生物制剂或对批准的生物制剂的修改所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去几年中，美国政府多次关闭，某些监管机构，如FDA，不得不让FDA的关键员工休假，并停止关键活动。
另外，为了应对新冠疫情，FDA推迟了对国内外生产设施在不同地点的大部分检查。尽管FDA此后在可行的情况下恢复了国内设施的标准检查业务，但FDA继续监测并实施对其检查活动的改变，以确保其雇员及其所监管公司的安全，以适应不断演变的新冠疫情，病毒的任何死灰复燃或新变种的出现都可能导致进一步的检查延误美国以外的监管当局为应对新冠疫情及其变种采取了类似的限制或其他政策措施。如果政府长期关闭，或者如果全球健康问题继续阻碍FDA或其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA或其他监管机构及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。
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即使我们单独开发或与合作者合作开发的任何产品获得市场批准，此类产品也可能无法达到医生、患者、医疗支付者和医学界其他人士对商业成功所必需的市场接受程度。
我们单独开发或与合作者合作开发的任何潜在治疗产品的商业成功将取决于医生、患者、第三方支付者和医学界其他人对这些产品的市场接受程度。即使我们单独开发或与合作者合作开发的任何潜在治疗产品获得市场批准，它们仍可能无法获得医生、患者、医疗支付者和医学界其他人的充分市场认可。我们单独开发或与合作者合作开发的任何产品，如果获准用于商业销售，其市场接受程度将取决于若干因素，包括：
如果我们单独开发或与合作者合作开发的任何产品没有达到足够的接受水平，我们可能不会产生可观的产品收入，我们可能不会盈利。
如果我们无法建立销售和营销能力，或无法与第三方达成协议，销售和营销我们单独或与合作者开发的任何产品，这些产品的商业化可能不会成功，如果这些产品获得批准。
我们没有销售或营销基础设施，作为一家公司，我们没有销售、营销或分销生物制药或其他商业产品的经验。要使我们保留销售和营销责任的任何经批准的产品获得商业成功，我们必须发展一个销售和营销组织，或者将这些职能外包给第三方。未来，我们可能会选择建立一个重点突出的销售、营销和商业支持基础设施，以便在某些候选产品获得批准后，与我们的合作者一起销售或参与销售活动。
建立我们自己的商业能力和与第三方达成履行这些服务的安排都存在风险。例如，受限制或封闭的分销渠道可能使我们难以将产品分销到患者群体的各个部分，而销售人员提供的补充药品的缺乏可能使我们相对于拥有更广泛产品线的公司处于竞争劣势。
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招聘和培训销售人员或报销专家既昂贵又费时，可能会推迟任何产品的发布。如果我们招募销售人员并建立营销和其他商业化能力的产品的商业发布由于任何原因被推迟或没有发生，我们将过早或不必要地承担这些商业化费用，如果我们不能保留或重新定位我们的商业化人员，我们的投资将会损失。可能阻碍我们自行将产品商业化的因素包括：
如果我们选择与第三方达成销售、营销、商业支持或分销服务的安排，我们可能无法成功达成此类安排，或者可能无法按照对我们有利的条款达成此类安排。订立此类第三方安排可能使我们面临各种风险，包括：
如果我们不建立有效的商业化能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们将不会成功地将我们的任何可能获得批准的产品候选者商业化。
如果我们单独开发或与合作者合作开发的任何产品的市场机会小于我们的估计，或者如果我们无法成功识别足够多的患者，我们的收入可能会受到不利影响。
我们的一些研究和产品开发集中在治疗罕见的遗传疾病。我们和我们的合作者对这些疾病患者人数的预测，以及有可能受益于我们可能开发的候选产品治疗的这些疾病患者的子集，都是基于估计。这些估计可能被证明是不正确的，新的研究可能会改变这些疾病的估计发病率或流行率。美国、欧洲和其他地方的患者人数可能低于预期，患者可能不愿接受我们单独开发或与合作者合作开发的产品的治疗，或者可能变得越来越难以识别或获得，其中任何一种都会降低我们从此类疾病的任何此类产品中获得收入的能力。
潜在产品的成功商业化将在一定程度上取决于政府当局和健康保险公司确定保险范围的程度，以及报销水平和定价政策的适足性，如果不能获得或维持保险范围以及对任何可能获得批准的潜在产品进行充分的报销，可能会限制这些产品的适销性并降低我们的创收能力。
联邦医疗保险和联邦医疗补助等政府医疗项目、私人医疗保险公司和其他第三方付款人提供的覆盖范围和充足的报销，对于大多数患者能够负担得起处方药至关重要，例如我们单独开发或与合作者合作开发的潜在治疗产品。对可能得到政府当局批准的任何潜在产品达到可接受的覆盖面和偿还水平的能力，将对我们和我们的合作者成功地将这些产品商业化的能力产生影响。即使我们单独开发或与合作者合作开发的产品获得第三方付款人的承保，由此产生的补偿支付率可能不够充分，或者可能需要共同支付，而患者认为这是不可接受的。如果在美国、欧盟或其他地方，我们单独开发的任何产品或与合作者合作开发的任何可能获得批准的产品都无法获得覆盖和补偿，或者未来可能获得的任何补偿减少或取消，我们和我们的合作者可能无法将这些产品商业化。
新批准的药物和生物制剂的保险范围和偿还存在很大的不确定性。在美国，第三方支付者，包括私人和政府支付者，如联邦医疗保险和联邦医疗补助计划，发挥着
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在确定新药和生物制剂的覆盖范围方面的重要作用。2019年8月，CMS公布了其决定，涵盖在纳入FDA风险评估和缓解策略的医疗机构使用表达至少一种CAR的T细胞的癌症自体治疗，并用于FDA批准的适应症，或在产品获得FDA批准且在一个或多个CMS批准的简编中支持使用的情况下用于其他用途。在美国，医疗保险和医疗补助计划越来越多地被用作私人付款人和其他政府付款人如何制定药品和生物制剂的覆盖范围和报销政策的模式。一些第三方付款人可能要求预先批准新的或创新的设备或药物疗法的承保范围，然后才会对使用此类疗法的医疗保健提供者进行补偿。我们目前无法预测第三方付款人将如何决定我们单独或与合作者开发的任何产品的覆盖范围和偿还。
在美国，第三方付款人对产品的覆盖范围和偿还没有统一的政策。因此，不同付款人对产品的覆盖范围和补偿可能有很大差异。因此，保险范围的确定过程往往是一个耗时和昂贵的过程，将要求我们或我们的合作者为使用可能单独批准给每个付款人的任何潜在产品提供科学和临床支持，但不能保证保险范围和适当的补偿将始终如一地适用或首先获得。此外，关于偿还的规则和条例经常变化，在有些情况下是在短时间内通知的。为我们单独开发或与合作者开发的产品获得保险和适当的补偿可能特别困难，因为在医生监督下管理的药物往往价格较高。在某些情况下，付款人不得单独偿还产品本身的费用，而只能偿还使用这种产品的治疗或程序的费用。如果第三方付款人决定不为我们单独开发的产品或与使用此类产品的合作者或程序一起开发的产品提供保险或单独报销，可能会减少医生对任何可能获得批准的此类产品的使用。
第三方付款人对医药产品和服务的收费提出越来越多的挑战，许多第三方付款人可能拒绝在有同等仿制药、生物仿制药或较便宜的疗法的情况下为特定药品或生物制剂提供保险和补偿。如果获得批准，第三方付款人可能会将我们单独开发或与合作者合作开发的任何产品视为可替代产品，并且只提供对较便宜产品的患者进行补偿。现有第三方疗法的定价可能会限制我们对任何可能获得批准的产品收取的费用，即使我们或我们的合作者显示出改善的疗效或改善给药的便利性。这些付款人可拒绝或撤销某一产品的偿还地位，或确定新产品或现有市场产品的价格过低，使我们无法实现对该产品的适当投资回报。如果无法获得补偿或只能在有限的水平上获得补偿，我们或我们的合作者可能无法成功地将我们开发的任何产品商业化，即使获得批准，我们也可能无法在这些产品上获得令人满意的财务回报。此外，美国和国外的政府和第三方支付方为限制或降低医疗费用而加大努力，可能会导致这些组织限制新批准产品的覆盖范围和偿还水平，因此，它们可能无法为我们单独开发或与可能获得批准的合作者合作开发的任何产品提供覆盖或提供足够的付款。由于管理式医疗的趋势、健康维护组织的影响力越来越大以及其他立法变化，我们预计任何可能获得批准的产品的销售都将面临定价压力。总体而言，医疗成本的下行压力，尤其是处方药、生物制剂、外科手术和其他治疗，已经变得非常大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。
在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格管制和其他市场法规的制约。我们认为，欧洲和其他地方对成本控制举措的日益重视，已经并将继续对我们单独开发或与可能获得批准的合作者合作开发的任何产品的定价和使用施加压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同价格控制机制的制约。其他国家允许企业自行确定医疗产品的价格，但对企业利润进行监控。额外的国际价格管制或定价监管方面的其他变化可能会限制我们或我们的合作者能够对我们开发的可能获得批准的产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，对这类产品的补偿可能比美国少，而且可能不足以产生商业上合理的收入和利润。
我们打算作为生物产品寻求批准的候选产品可能会比预期更快地面临竞争。
如果我们成功地获得监管批准，将我们单独或与合作者开发的任何生物产品候选产品商业化，它可能面临来自生物类似产品的竞争。在美国，我们的候选产品由FDA作为生物产品进行监管，但须根据BLA途径获得批准。在最初的BLA获得批准后，BPCIA创建了一个用于批准生物仿制药和可互换生物制品的简化路径。这一简化的监管路径为FDA建立了审查和批准生物仿制药的法律权力，包括可能根据与现有品牌产品的相似性将生物仿制药认定为“可互换”。根据BPCIA，在参考产品首次获得FDA许可之日起四年后，才能提交生物仿制药产品的申请。此外，在参比产品首次获得许可12年后，FDA才能使生物仿制药产品的批准生效。
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FDA。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，其中包含申办者自己的临床前数据以及来自充分且控制良好的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和效力，那么另一家公司仍可能销售该参比产品的竞争版本。
我们相信，我们的任何候选产品被批准为生物产品在一个BLA应该有资格在12年的独占期。然而，由于国会的行动或其他原因，这种排他性可能会缩短，或者FDA不会将此类候选产品视为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更快地创造仿制药竞争的机会。如果竞争对手能够参照我们单独开发的任何产品或与可能获得批准的合作者开发的任何产品获得生物仿制药的销售批准，这些产品可能会受到来自这些生物仿制药的竞争，从而带来竞争压力和潜在的不利后果。
除美国以外，美国的司法管辖区都建立了监管批准生物制品的简略途径，这些生物制品与之前批准的参考产品具有生物相似性。例如，自2006年以来，欧盟已经确立了生物仿制药的监管途径。
与我们的组织、Structure和业务有关的风险
我们在管理增长方面可能遇到困难，这可能会扰乱我们的业务。
截至2022年12月31日，我们有198名全职员工。我们未来的财务业绩、单独或与合作者开发和商业化候选产品的能力以及有效竞争的能力将部分取决于我们有效管理任何未来增长的能力。我们可能难以确定、雇用和整合新的人员。与我们竞争合格人员和顾问的许多生物技术公司拥有比我们更多的财政和其他资源、不同的风险状况和更长的历史。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人员和顾问，我们能够确定和开发产品候选人、达成合作安排以及以其他方式经营我们的业务的速度和成功率将是有限的。
未来的增长将给我们的管理层带来大量额外的责任，包括需要确定、征聘、维持、激励和整合更多的雇员、顾问和承包商。
管理层可能需要将不成比例的注意力从我们的日常活动上转移开，并投入大量时间来管理这些增长活动。由于我们的财政资源有限，而且我们的管理团队在管理一家具有这种预期增长的公司方面经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的预期扩张，或招聘和培训更多的合格人员。此外，我们业务的预期实际扩张可能导致大量成本，并可能使我们的管理和业务发展资源从其他项目，如开发候选产品转移。如果我们不能有效地管理业务的扩展，可能会导致我们的基础设施薄弱，使我们的开支增加超过预期，或导致操作失误、失去商业机会、雇员流失和生产力下降。我们未来的财务表现、成功将我们的任何候选产品商业化的能力以及我们有效竞争的能力将部分取决于我们有效管理任何未来增长的能力。
我们可能从事的交易可能会扰乱我们的业务，对我们的股东造成稀释或减少我们的财务资源。
未来，我们可能会进行交易，以获取或获得候选产品、产品或技术的许可权，或收购其他业务。如果我们找到合适的候选人，我们可能无法以优惠条件进行此类交易，或者根本无法进行。任何此类收购或授权可能不会加强我们的竞争地位，客户或投资者可能会对这些交易持负面看法。我们可能会决定因收购或获得许可而产生债务，这可能会对我们的财务状况产生负面影响并限制我们的运营，或者向被收购公司的股东发行我们的普通股或其他股本证券，这将降低我们现有股东的持股比例。我们可能会因被收购企业的未被发现的债务而蒙受损失，这些损失不包括在我们可能从被收购企业的卖方获得的赔偿范围内。此外，我们可能无法以有效、及时和不受干扰的方式，成功地将获得的人员、技术和业务整合到我们现有的业务中。此类交易还可能转移管理层对日常责任的注意力，增加我们的开支，减少我们可用于业务和其他用途的现金。我们无法预测未来收购或许可的数量、时间或规模，也无法预测它们可能对我们的经营业绩产生的影响。
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我们未来的成功取决于我们的关键管理人员，以及吸引、留住和激励合格的人才。
我们高度依赖我们管理和科学团队某些成员的研发经验、技术技能、领导能力和持续服务。虽然我们与我们的行政人员有正式的雇佣协议，但这些协议并不阻止他们在任何时候终止与我们的雇佣关系。失去其中任何一个人的服务都可能妨碍我们实现研究、开发和商业化的目标。
招聘和留住合格的科学、临床、制造人员，如果我们保留我们单独或与合作者共同开发的任何候选产品的商业化责任，销售和营销人员也将是我们成功的关键。我们可能无法以可接受的条件或根本无法吸引新的或继任的人员，因为许多制药和生物技术公司都在竞争类似的人员。我们还经历了从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，协助我们制定研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体的咨询或咨询合同承担承诺，这可能会限制我们获得这些顾问和顾问的机会。无法招聘、整合、激励和留住更多的熟练和合格人员，或某些高管、关键员工、顾问或顾问失去服务，可能会阻碍我们的研究、开发和商业化目标的进展，并对我们的业务产生重大不利影响。
由于我们是一家上市公司，我们的成本增加，我们的管理层将需要投入大量时间来维持合规举措和公司治理做法，包括建立和维持对财务报告的适当和有效的内部控制。
作为一家上市公司，我们已经发生并将继续发生重大的法律、会计和其他费用，而我们作为一家私营公司并没有发生这些费用。我们遵守经修订的1934年《证券交易法》（《交易法》），包括其中的报告要求、2002年《萨班斯-奥克斯利法》、《多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法》、纳斯达克股票市场有限责任公司（“纳斯达克”）的上市要求和其他适用的证券规则和条例，包括与建立和维持有效的披露和财务控制以及公司治理实践有关的要求。我们的管理层和其他人员将需要继续投入大量时间来执行这些合规举措。此外，这些规则和条例增加了我们的法律和财务合规成本，使一些活动更加困难、耗时或成本更高，并增加了对我们的系统和资源的需求。
根据2002年《萨班斯-奥克斯利法》第404节（“第404节”），我们必须由我们的管理层提交一份关于我们对财务报告的内部控制的报告。然而，虽然我们仍然是一家新兴的成长型公司，但我们将不需要包括由我们的独立注册会计师事务所出具的关于财务报告内部控制的鉴证报告。为了在规定期限内遵守《萨班斯-奥克斯利法》第404节的规定，我们将参与一个记录和评估我们对财务报告的内部控制的过程，这一过程既昂贵又具有挑战性。我们未来可能需要雇用更多雇员，或聘请外部顾问来遵守这些要求，这将进一步增加我们的成本和开支。如果我们未能在规定的时间内执行《萨班斯-奥克斯利法案》第404节的要求，我们可能会受到包括美国证交会和纳斯达克在内的监管机构的制裁或调查。此外，如果我们不能断定我们对财务报告的内部控制是有效的，我们的投资者可能会对我们财务报告的准确性和完整性失去信心，我们的普通股的市场价格可能会下跌，我们可能会受到监管当局的制裁或调查。如果不能实施或维持有效的内部控制制度，也会限制我们今后进入资本市场的机会。
如果发生信息技术系统故障、网络攻击或我们的安全缺陷，我们的业务和运营可能会受到影响，这可能会对我们的业绩产生重大影响。
尽管实施了安全措施，但我们的信息技术系统以及与我们有关系的第三方的信息技术系统仍然容易受到计算机病毒和恶意软件（例如勒索软件）、恶意代码、网络攻击、黑客攻击、网络钓鱼攻击和其他社会工程计划、拒绝或降级服务攻击、自然和人为灾难、恐怖主义、战争、电信和电力故障、外部或内部各方的渎职行为（例如雇员盗窃或滥用、复杂的民族国家和民族国家支持的行为者的攻击）和人为错误的攻击、中断和损害。与我们有关系的上述第三方包括向我们提供广泛的软件和其他技术以及产品、服务和功能（如人力资源、财务、通信、数据传输、风险、合规）的服务提供商和供应商，使我们能够开展、监测和/或保护我们的业务、运营、系统和数据资产。
攻击信息技术系统的频率、持续程度、复杂程度和强度都在增加，而且是由具有广泛动机和专门知识的老练和有组织的团体和个人进行的。此外，由于用于未经授权进入或破坏或破坏系统的技术经常变化，而且往往在向目标发射之前得不到承认，我们可能无法预见这些技术或实施适当的预防性
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措施。我们还可能遇到安全漏洞，这些漏洞可能会在很长一段时间内未被发现。即使被发现，我们也可能无法充分调查或补救事件或违规行为，因为攻击者越来越多地使用旨在绕过控制、避免被发现以及删除或混淆法医证据的工具和技术。由于新冠疫情大流行和持续的混合工作环境，我们还可能面临更大的网络安全风险，因为我们依赖互联网技术，而且我们和我们的服务提供商的雇员人数众多，他们正在（并可能继续）远程工作，这可能为网络犯罪分子利用漏洞创造更多机会。白宫、美国证交会和其他监管机构也加大了对企业网络安全漏洞和风险的关注。
我们和我们的某些服务提供商不时受到网络攻击和安全事件的影响。尽管我们不认为我们迄今经历过任何重大的系统故障、事故或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们或我们的关键第三方运营中断，可能会导致我们的研发计划、我们的运营以及最终的财务业绩出现延误和/或重大中断。例如，已完成、正在进行或计划进行的试验丢失试验数据，可能导致我们的监管审批工作出现延误，并大大增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致数据或应用程序丢失或损坏，或个人、机密或专有信息的不当披露，我们可能会因候选产品开发的延迟和/或声誉损害、诉讼、监管调查和执行、罚款和处罚，或合规和系统补救成本增加而承担责任。任何损失、费用或责任可能不在任何或所有适用的保险单的承保范围内，或可能超过其承保范围。
在全球范围内，联邦、州和外国的立法者和监管者已经颁布或提议了关于收集、分发、披露、使用、处理、安全和储存个人身份信息和其他类型的受管制数据，包括在线信息和在线数据的法律要求。在我们的正常业务过程中，我们和与我们有关系的第三方将继续在数据中心和网络上收集和存储敏感数据，包括知识产权、临床试验数据、专有商业信息、个人数据以及我们的临床试验对象和雇员的个人身份信息。这些信息的安全处理、维护和传输对我们的行动至关重要。尽管我们和我们的关键第三方（例如合作者）实施了安全措施，但我们的信息技术系统、基础设施和数据可能容易受到黑客或内部不良行为者的攻击、人为错误造成的破坏、技术漏洞、渎职或其他破坏。一些拟议和已颁布的联邦、州和国际法律法规规定，公司有义务将涉及特定类型信息的安全漏洞通知个人和其他方，这些漏洞可能是由我们或第三方，包括合作者、供应商、承包商或与我们建立关系的其他组织所经历的涉及处理或处理此类信息的漏洞造成的。
尽管我们可能与处理或处理敏感信息的第三方有合同保护，但任何违规行为都可能危及我们或他们的网络，存储在那里的信息可能被访问、公开披露、丢失或被盗。与此类安全漏洞或其他信息丢失相关的任何此类访问、披露、通知、后续行动都可能导致法律索赔或诉讼、根据保护个人信息隐私的法律承担的责任以及重大成本，包括监管处罚、罚款和法律费用，此类事件可能会扰乱我们的运营，导致我们产生补救成本，损害我们的声誉，并导致对我们以及我们或此类第三方进行临床试验的能力失去信心，这可能会对我们的声誉产生不利影响，并延迟我们的研发计划。
我们的保险单价格昂贵，只能保护我们免受一些商业风险的影响，这使我们面临大量无保险责任。
我们不为我们的业务可能遇到的所有类别的风险提供保险。如果我们获得我们或我们的合作者可能开发的任何候选产品的营销批准，我们打算购买保险，包括销售商业产品，但我们可能无法以商业上合理的条款或足够的金额获得此类保险。我们不提供特定的生物或危险废物保险，我们的财产、伤亡和一般责任保险政策特别不包括生物或危险废物暴露或污染引起的损害和罚款。
因此，如果发生污染或伤害，我们可能被追究损害赔偿责任，或被处以超出我们资源的罚款，我们的任何候选产品的临床试验或监管批准可能被暂停。我们还预计，作为一家上市公司运营将使我们获得董事和高级职员责任保险的成本更高，我们可能需要接受降低的保单限额和承保范围，或者为获得相同或类似的承保范围而承担更高的成本。因此，我们可能更难吸引和留住合格的个人在我们的董事会、我们的董事会委员会或作为我们的执行官任职。
保险范围正变得越来越昂贵，将来我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保护我们免受损失。我们不知道我们是否能够维持现有的保险和足够的保险范围，而且我们在未来获得的任何责任保险可能不足以补偿我们可能遭受的任何费用或损失。成功的赔偿责任索赔或针对我们的一系列索赔可能要求我们支付大量款项并导致我们的股价下跌，如果判决超出我们的保险范围，可能会对我们的
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经营和业务的结果，包括阻止或限制我们或我们的合作者可能开发的任何候选产品的开发和商业化。
如果我们或我们的任何合同制造商或其他供应商未能遵守环境、健康和安全法律和法规，我们可能会受到罚款或处罚，或产生重大成本。
我们和我们的任何合同制造商和供应商都必须遵守许多联邦、州和地方环境、健康和安全法律、法规和许可要求，包括有关实验室程序的规定；危险和受管制材料和废物的产生、处理、使用、储存、处理和处置；向地下、空气和水中排放和排放危险材料；以及员工的健康和安全。我们的业务涉及使用危险和易燃材料，包括化学品以及生物和放射性材料。我们的业务也会产生危险废物。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们无法消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能对由此造成的任何损害承担责任，任何责任都可能超出我们的资源。根据某些环境法，我们可能要为与我们目前或过去的设施以及第三方设施的任何污染有关的费用负责。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚有关的大量费用。
遵守适用的环境法律和法规可能代价高昂，而当前或未来的环境法律和法规可能会损害我们的研究和产品开发工作。此外，我们不能完全消除这些材料或废物造成意外伤害或污染的风险。
虽然我们维持工人赔偿保险，以支付我们因雇员因使用危险材料而受伤而可能招致的成本和开支，但该保险可能无法提供足够的保险，以应付潜在的责任。我们没有具体的生物或危险废物保险，我们的财产、伤亡和一般责任保险单（根据这些保险单，我们目前的保险总额约为1000万美元）特别不包括生物或危险废物接触或污染造成的损害和罚款。因此，如果发生污染或伤害，我们可能会被追究损害赔偿责任，或被处以超出我们资源的罚款，我们单独或与合作者开发的任何候选产品的临床试验或监管批准可能会被暂停，这可能会对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。
此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律、法规和许可要求，我们可能会产生大量成本，我们聘用的任何第三方合同制造商和供应商也将受到当前和未来此类法规和要求的约束。这些当前或未来的法律、法规和许可要求可能会损害我们的研究、开发或生产努力。如果我们或我们聘用的任何第三方合同制造商和供应商不遵守这些法律、法规和许可要求，也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁或业务中断。
我们的业务运营，包括我们目前和未来与第三方的关系，可能会使我们因潜在的不当行为或不当行为而受到处罚，包括不遵守监管标准和要求。
复杂的法律限制了我们的业务以及我们开展业务的财务安排和关系，包括我们如何单独或与合作者一起研究、营销、销售和分销候选产品。我们面临员工、顾问和合作者欺诈或其他不当行为的风险，如果我们或我们的合作者开始临床试验并进行商业化，我们的主要调查人员和商业合作伙伴，以及医疗专业人员、第三方付款人、患者组织和客户。例如，这些当事方的不当行为可能包括故意不遵守FDA法规或适用于欧盟和其他司法管辖区的法规，向FDA和其他监管机构提供准确信息，遵守美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、虚假和/或误导性陈述、政府官员腐败、自我交易和其他滥用行为的广泛法律和法规的约束。这些法律法规限制或禁止范围广泛的定价、折扣、营销、促销、销售佣金和客户激励计划及其他商业安排。此类不当行为还可能涉及对临床试验过程中获得的信息的不当使用或虚假陈述，在临床前研究或临床试验中制造欺诈性数据，非法盗用研究材料或其他财产，或与FDA或其他监管机构的不当互动，这可能导致监管制裁，并对我们或我们合作者的声誉造成严重损害。
确保我们的内部运营以及当前和未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规将涉及大量成本。此外，我们面临的风险是，一个人或政府可能会指控此类欺诈或其他不当行为，即使没有发生。政府当局可能会得出结论，认为我们的商业行为不符合当前或未来涉及适用欺诈的法规、条例、机构指导或判例法
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以及滥用或其他医疗法规。如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或可能适用于我们的任何其他政府法律和法规，我们可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在政府资助的医疗保健计划之外，如联邦医疗保险和联邦医疗补助计划或其他国家或司法管辖区的类似计划，额外的报告要求和监督，如果要遵守公司诚信协议或类似协议，以解决有关不遵守这些法律、非法所得、个人监禁、合同损害、名誉损害的指控，利润减少，业务缩减或重组。如果我们希望与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体被发现不符合适用的法律，他们可能会受到类似的处罚，例如刑事、民事或行政处罚，包括被排除在政府资助的医疗项目之外和监禁，这可能会影响我们经营业务的能力。此外，防范任何此类行动可能费用高昂、耗时，并可能需要大量人力资源。因此，即使我们成功地抗辩可能对我们提出的任何此类诉讼，我们的业务也可能受到损害。
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我们采取了适用于所有员工的政策，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或因未能遵守适用法律或法规而引起的其他行动或诉讼。此外，我们面临的风险是，一个人可以指控此类欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功地捍卫自己或维护我们的权利，这些行动可能会导致实施上述任何处罚，并对我们的业务和财务状况产生重大影响。
我们受制于与我们的业务有关的复杂税务规则，任何审计、调查或税务程序都可能对我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。
在美国，我们要缴纳所得税和非所得税。所得税会计往往涉及复杂的问题，在确定我们的所得税和其他税收负债的拨备时需要判断。我们将来可能会在外国司法管辖区开展业务。在外国司法管辖区，我们也可能需要缴纳所得税和非所得税。此外，许多法域都有详细的转让定价规则，这些规则要求与非居民关联方的所有交易都使用此类规则含义内的公平定价原则进行定价。预扣税、货物和服务税、销售税和其他非所得税的适用并不总是很清楚，我们可能会接受与这些预扣税或非所得税有关的税务审计。我们相信，我们的税务状况是合理的，我们的税务储备足以应付任何潜在的负债。我们目前不接受任何税务审计。然而，美国国税局（“IRS”）或其他税务机关可能不同意我们的立场。如果IRS或任何其他税务机关成功地对我们的头寸提出质疑，我们可能需要支付额外的税款、罚款和相关利息，或其他税款（如适用），超过为此设立的任何准备金，这可能对我们的业绩和运营以及未来的现金流产生重大影响。
我们可能无法利用我们的全部或任何净营业亏损结转。
我们在历史上遭受了巨大的损失，不期望在不久的将来实现盈利，我们可能无法实现盈利。截至2022年12月31日，我们的美国联邦和州净营业亏损（NOL）分别为1.595亿美元和1.191亿美元。我们的联邦NOL结转无限期推进。该州的NOL结转将于2027年到期。此外，截至2022年12月31日，我们有1320万美元的美国联邦和州研究与开发（“R & D”）税收抵免，以及不到10万美元的税收抵免，可用于抵消未来的美国联邦和州所得税，这些税收将分别于2027年和2030年到期。截至2022年12月31日和2021年12月31日，我们的联邦孤儿药信用额度分别为1160万美元和950万美元，将于2038年到期。
税法或法规的变化可能会对我们利用全部或任何NOL结转的能力产生不利影响。例如，2017年颁布的立法（非正式名称为《减税和就业法案》）对经修订的1986年《国内税收法》进行了重大修订。IRS和其他税务当局今后对《税务法》的指导可能会对我们产生影响，《税务法》的某些方面可能会在今后的立法中被废除或修改。例如，《冠状病毒援助、救济和经济安全法》（CARES Act）修改了TCJA的某些条款。根据《CARES法》，在2017年12月31日之后至2021年1月1日之前的纳税年度产生的NOL，现在一般可以结转五年。根据经CARES法案修订的TCJA，在截至2017年12月31日的纳税年度产生的未使用亏损将不会到期，并可能无限期结转，但在2020年12月31日之后开始的纳税年度，此类NOL的可抵扣额度仅限于应税收入的80%。目前尚不确定各国是否以及在何种程度上将遵守《TCJA》或《CARES法》。
截至2022年12月31日，我们对递延所得税资产净值的全部金额有估值备抵，因为递延所得税资产净值变现的可能性并不是很大。此外，经修订的1986年《国内税收法》第382和383条限制了公司利用其NOL结转和某些其他税收属性（包括研究抵免）来抵消任何未来应税收入或税收的能力，如果公司在任何三年滚动期间经历了超过50%的累计所有权变更。国家NOL结转（以及某些其他税收属性）可能同样受到限制。因此，第382条的所有权变更可能会导致比没有变更的情况下公司所承担的更大的税务责任，任何增加的责任都可能对公司的业务、经营业绩、财务状况和现金流产生不利影响。我们尚未确定，我们的股权所有权的任何先前的变化或与我们的IPO有关的任何此类所有权的变化，是否会触发第382条所有权的变化。以前各期可能已经发生过第382款所有权变更的情况。此外，由于我们将很少或根本没有控制权的事件，未来可能会发生额外的所有权变更，包括我们的5%股东购买和出售我们的股权，出现新的5%股东，额外的股票发行或赎回我们的股票，或者我们的任何5%股东的所有权发生某些变化。因此，我们在2018年之前的NOL结转（和研究税收抵免）可能会在使用之前到期，而我们在2018年及之后产生的NOL结转和税收抵免将在所有权变更时受到百分比限制。州税法的类似规定也可能适用于限制我们使用累积的州税属性。因此，即使我们实现了盈利，我们也可能无法使用全部或大部分的NOL和其他税收属性，这可能会对我们未来的现金流产生不利影响。
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新冠疫情已经影响并可能继续影响我们的业务，任何其他流行病、流行病或传染病的爆发都可能对我们的业务，包括我们的临床前研究和临床试验产生重大和不利的影响。
新冠疫情大流行和政府采取的应对措施对企业和商业产生了直接和间接的重大影响，因为在大流行期间的不同时刻，出现了工人短缺；供应链和制造业，包括我们自己的供应链和制造业受到干扰；设施和生产被暂停；对某些商品和服务，如医疗服务和供应品的需求激增，而对其他商品和服务的需求下降。任何新冠疫情的再度爆发，或任何其他流行病、流行病或传染病的爆发，以及我们或我们的合作伙伴为应对这种情况而施加的任何新的监管命令或指导，或任何自我强加的保护措施，都可能对我们的业务，包括我们的临床前研究和临床试验产生不利影响。
新冠疫情及其变种继续演变。新冠疫情及其变种造成的中断、供应链限制和时间表影响、人员短缺、相互竞争的资源需求和安全问题，在开展临床前研究或启动、登记、进行或完成我们计划和正在进行的临床试验方面，已经并可能继续造成困难、中断或延误，并影响我们登记病人的能力，因此我们可能会产生其他不可预见的费用。由于影响到该行业的供应链限制，我们某些一次性部件的交货时间已经延长，而全球经济状况可能导致更长的交货时间或未来更高的成本。新冠疫情对我们的业务、临床前研究和临床试验的影响程度将取决于未来的发展，这些发展具有很大的不确定性，无法有把握地预测，例如出现更多的新变种、业务关闭或业务中断，以及美国和其他国家为控制和治疗这种疾病而采取的行动的有效性。此外，新冠疫情及其变种的经济影响的程度，包括持续的通货膨胀、供应链中断和中央银行的主要政策行动，仍然难以评估或预测，并可能继续对全球金融市场造成重大破坏，这可能对我们的临床前研究和临床试验产生负面影响，或降低我们获得资本的能力，对我们的流动性产生负面影响。
与我们对第三方的依赖有关的风险
我们与合作者达成了重大安排，并期望在某些研究、开发和商业化活动方面依赖与第三方的合作，如果任何此类合作不成功，可能会损害我们的业务和前景。
我们过去曾寻求并预计今后将继续寻求第三方合作者，以研究、开发和商业化某些候选产品以及研究和开发某些技术。例如，我们是礼来协议和诺华协议的缔约方。根据这些协议，我们专注于研究和开发利用或结合我们的ARCUS核酸酶的体内基因编辑产品。我们在其他产品研发安排方面可能的合作者包括大中型制药和生物技术公司，我们在其他技术研发安排方面可能的合作者包括大学和其他研究机构。
与合作者合作会带来若干重大风险。我们对我们的合作者为我们可能寻求与他们一起开发的候选产品或技术投入的资源的数量和时间控制有限。多种因素可能会影响合作者的资源分配决定，例如研究或试验结果、合作者战略重点的变化、负责开发活动的人员更替、财务能力或外部因素，例如业务合并或控制权变更，这些因素会转移资源或产生相互竞争的优先事项。合作协议可能不会导致产品候选者的开发或商业化，或以最有效的方式或根本不会导致技术的开发。我们的合作者作出的资源分配和其他发展决定可能会导致研究计划、研究或试验的延迟或终止，新的研究或试验的重复或开始，或为完成研究或试验提供的资金或资源不足，或为可能获得批准的任何候选产品的成功营销和分销提供的资金或资源不足。如果合作者认为有竞争力的产品或技术更有可能被成功开发或可以按照比我们更具经济吸引力的条件商业化，那么他们可以独立开发或与第三方合作开发与我们的产品或技术直接或间接竞争的候选产品或技术。合作者可能无法正确获取、维护、执行或捍卫我们的知识产权或专有权利，或可能以可能危及或使我们的专有信息无效或使我们面临潜在诉讼的方式使用我们的专有信息。我们与我们的合作者之间可能发生争端，导致研究、开发或商业化活动的延迟或终止，或导致代价高昂的诉讼或仲裁，转移管理层的注意力和资源。
我们从这些安排中获得收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。如果我们的合作未能成功开发和商业化候选产品或技术，或者如果我们的合作者之一终止了与我们的协议，我们可能不会在合作下获得任何未来资金或里程碑或特许权使用费。如果我们得不到我们根据这些协议所期望的资金，我们开发候选产品或技术的工作可能会被推迟，我们可能需要更多的资源来
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开发此类候选产品或技术。例如，我们放弃了与终止Servier协议有关的已赚但未付的里程碑付款。如果我们的任何合作者终止与我们的协议，我们可能无法找到合适的替代合作者或吸引新的合作者，可能需要筹集额外资金，以进一步开发或商业化适用的候选产品或技术。这些事件可能会延迟开发计划，对我们公司在商业和金融界的看法产生负面影响，或者导致我们不得不停止开发合作安排涵盖的候选产品。如果不能与目前的任何合作者发展或保持关系，可能会导致失去与该合作者合作的机会，或者声誉受损，从而影响我们与我们经营所在的相对较小的行业社区中的其他合作者的关系。此外，本10-K表格年度报告中描述的与产品开发、监管批准和商业化有关的所有风险都适用于我们合作者的活动。如果我们现有的合作协议或我们未来可能建立的任何合作或战略关系不是有效和成功的，可能会损害我们的声誉和商业前景，延迟或阻止候选产品的开发和商业化，并阻碍或阻止我们实现任何收入的能力。
如果我们不能以商业上合理的条件建立合作，我们可能不得不改变我们的研究、开发和商业化计划。
我们的研究和产品开发计划以及我们单独或与合作者开发的任何候选产品的潜在商业化将需要大量额外的现金来支付费用，我们预计我们将继续寻求与其他方面的合作安排，以开发和潜在商业化当前和未来的候选产品或开发辅助技术。在与适当的合作者建立关系方面，我们面临着巨大的竞争。此外，大型制药公司最近进行了大量业务合并，导致未来潜在合作者的数量减少。我们能否就合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对合作者的资源和专业知识、拟议合作的条款和条件的评估，以及拟议合作者对许多因素的评估。除其他外，这些因素可能包括对潜在产品或技术类型的评估、对我们技术的机会和风险的评估、研究或试验的设计或结果、必要时获得FDA或美国以外类似监管机构批准的可能性、候选产品的潜在市场、制造和向患者提供此类候选产品的成本和复杂性、竞争产品和技术的潜力以及行业和总体市场状况。
当前或未来的合作者还可考虑可供合作的类似适应症的替代候选产品或技术，以及这种合作是否比与我们的合作更具吸引力。此外，根据现有的合作协议，我们可能会受到限制，不能按某些条款订立未来的协议，也不能与潜在的合作者进行某些开发活动。例如，我们向礼来和诺华授予了某些目标的排他性权利或选择权，在我们的合作协议期限内，我们将被限制向其他方授予使用我们的ARCUS技术开发针对这些目标的潜在产品的权利。同样，我们的合作协议过去和将来都可能包含不竞争条款，这些条款可能会限制我们与未来合作者进行战略合作的能力。
协作是复杂和耗时的谈判和文件。我们可能无法及时、以可接受的条件或根本无法谈判合作。如果我们确实签订了额外的合作协议，谈判达成的条款可能迫使我们放弃权利，这些权利削弱了我们从开发和商业化该主题产品候选者或其他产品中获得的潜在利润。如果我们不能签订更多的合作协议，或维持现有的合作，我们可能不得不减少我们寻求合作的候选产品或技术的研发，减少或推迟研发计划，推迟潜在的商业化时间表，缩小任何销售或营销活动的范围，或自费进行研究、开发或商业化活动。例如，在2023年1月，我们宣布，基于我们新的优先重点，以及不断发展的PH1治疗模式，我们决定在肾病领域寻找合作伙伴，以进一步开发PBGENE-PH1，并且将不再单独开发该项目。如果我们不能及时、以可接受的条件或根本不能就PH1开展适当的合作，我们可以选择停止相关的研究和开发活动。如果我们选择增加我们的开支来资助我们自己的研究、开发或商业化活动，我们可能需要获得额外的资本，这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法提供给我们。
我们依赖第三方来进行、监督和监测我们的临床试验以及我们的研究和临床前测试的某些方面，如果这些第三方不能成功地履行其合同义务、遵守监管要求或以其他方式令人满意地履行职责，我们可能无法获得监管批准或将候选产品商业化，或此类批准或商业化可能被延迟，我们的业务可能会受到严重损害。
我们依靠医疗机构、大学、临床研究人员、合同实验室和其他第三方，如CRO，为我们的候选产品进行临床前研究和未来的临床试验。尽管如此，我们将负责确保
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我们的每项研究和试验都是根据适用的协议、法律和监管要求以及科学标准进行的，我们对这些第三方的依赖不会免除我们的监管责任。
虽然我们打算单独或与合作者一起为我们的产品候选者设计试验，但第三方可能会进行所有试验。因此，我们研发计划的许多重要方面，包括其行为和时间安排，将不受我们的直接控制。与完全依靠我们自己的工作人员相比，我们依赖第三方来进行未来的研究和审判，也将导致对通过研究和审判开发的数据的管理的不那么直接的控制。与外部各方沟通也可能具有挑战性，可能导致在协调活动方面出现错误和困难。外部各方可能在人员配置方面遇到困难，未能遵守合同义务，遇到监管合规问题，优先事项发生变化，陷入财务困境或与其他实体建立关系，其中一些实体可能是我们的竞争对手。我们还面临着CRO或其他第三方可能未经授权披露或盗用我们的知识产权的风险，这可能会降低我们的商业秘密保护，并使我们的潜在竞争对手能够获取和利用我们的专有技术。在我们进行临床前研究和未来临床试验期间，如有任何违反法律和条例的行为，我们可能会受到警告信或强制执行行动，其中可能包括民事处罚，直至并包括刑事起诉。
例如，我们将继续负责确保我们的每项临床试验都按照试验的一般调查计划和方案进行。此外，FDA要求我们遵守监管规定，通常被称为GCP，用于进行、监测、记录和报告临床试验的结果，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和保密性。如果我们、我们的合作者、我们的CRO或其他第三方未能遵守适用的GCP，我们在临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。我们还被要求登记某些正在进行的临床试验，并在一定的时间范围内将这些已完成的临床试验的结果发布在政府资助的数据库ClinicalTrials.gov上。不这样做会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。
如果我们的CRO或其他第三方未能成功履行其合同义务或义务，未能在预期的最后期限前完成，或者由于未能遵守我们的临床方案或监管要求或任何其他原因，他们获得的临床数据的质量或准确性受到损害，候选产品的试验可能会被延长、延迟或终止，我们或我们的合作者可能无法获得我们开发的任何候选产品的监管批准或成功商业化。如果要求我们重复、延长我们进行的任何试验的持续时间或扩大其规模，就可能大大推迟商业化进程，并需要大幅度增加支出。由于上述任何因素，我们或我们的合作者可能开发的任何候选产品的财务结果和商业前景都将受到损害，我们的成本可能增加，我们创收的能力可能被推迟。
我们依赖第三方提供原材料或制造产品供应，这是进行临床前研究、临床试验和生产我们的候选产品所必需的，而第三方未能及时向我们提供足够数量的产品，或以可接受的质量水平或价格提供，可能会损害我们的业务。
我们依赖第三方供应各种生物材料，如细胞、细胞因子和抗体，以及制造生产我们的候选产品所必需的产品供应，如培养基、质粒、mRNA和AAV病毒载体。这些材料的供应随时可能减少或中断。在这种情况下，确定和聘用替代供应商或制造商可能会造成延误，我们可能无法以可接受的条件找到其他可接受的供应商或制造商，或者根本找不到。更换供应商或制造商可能涉及大量成本，并可能导致我们期望的临床和商业时间表的延迟。如果我们为了商业生产而更换供应商或制造商，适用的监管机构可能会要求我们进行额外的研究或试验。如果失去关键供应商或制造商，或材料供应减少或中断，我们或我们的合作者可能无法及时和有竞争力地开发、制造和销售候选产品，或根本无法这样做。如果我们的任何候选产品获得批准，我们将可能需要寻找原材料或制成品供应的替代来源，并且无法保证我们将能够建立这样的关系，以商业上合理的条款或可接受的质量水平提供此类供应（如果有的话）。如果我们不能确定和采购符合我们所需需要的其他供应来源，我们在采购这些材料时可能会面临严重的延误或产生额外的费用。此外，制成品的供应要经过严格的制造过程和严格的测试。在完成和验证这些材料的设施和制造过程方面的拖延可能会对完成研究或试验以及将可能获得批准的任何候选产品商业化的能力产生不利影响。此外，如果我们的供应商或制造商遇到与员工更替有关的挑战，我们的材料的供应和制造可能会延迟或受到不利影响，因为这些供应商或制造商寻求雇用和培训新员工。这些因素可能导致我们或我们的合作者可能开发的候选产品的研究或试验、监管提交、所需的批准或商业化的延迟，导致我们产生更高的成本并阻止我们成功地将产品商业化。此外，如果我们的供应商或制造商未能满足合同要求，并且我们无法获得一个或多个能够
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在成本基本相当的情况下生产，我们或我们合作者的研究或试验可能会被推迟，我们可能会失去潜在的收入。
我们可能会继续依赖第三方，至少在一部分候选产品的制造过程中，这些方未能充分履行其义务可能会损害我们的业务。
虽然我们使用我们的MCAT设施来满足我们某些临床规模的制造和加工需求，但我们或我们的合作者可能开发的候选产品的至少一部分制造过程可能继续依赖外部供应商。我们的合同制造商用于生产候选产品的设施必须得到FDA或其他外国监管机构的批准，根据我们向FDA或其他外国监管机构提交申请后将进行的检查。如果我们或我们的合作者为制造服务聘请第三方，我们将不会控制我们的合同制造供应商的制造过程，并将完全依赖我们的合同制造供应商遵守生产候选产品的cGMP要求。我们尚未使任何候选产品以商业规模制造或加工，因此可能无法这样做。我们将在努力优化制造过程的过程中做出改变，我们不能确定即使过程中的微小改变也会产生安全和有效的产品。如果我们的合同制造商不能成功地生产符合我们的规格和FDA或其他监管机构的严格监管要求的材料，他们将无法获得和/或维持对其生产设施的监管批准。此外，我们无法控制我们的合同制造商保持适当的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产候选产品，或者如果它在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代生产设施，这将严重影响我们开发、获得监管批准或销售我们或我们合作者的任何潜在产品的能力。
与知识产权有关的风险
如果我们不能充分保护我们的所有权，如果我们的所有权不能提供竞争优势，我们的竞争能力可能会下降。
我们的商业成功取决于获得和维护我们的知识产权的所有权，包括与ARCUS和我们的产品候选者有关的权利，以及成功地保护这些权利不受第三方挑战，并成功地执行这些权利以防止第三方侵权。我们只有在有效和可执行的专利覆盖范围内，才能保护ARCUS和产品候选者不被第三方未经授权的使用。由于若干因素，我们能否获得和维持ARCUS和我们的产品候选者的专利保护尚不确定，其中包括：
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即使我们拥有或获得涉及ARCUS或任何候选产品或组合物的专利，我们和我们的合作者仍可能因他人的专利权而被禁止制造、使用和销售此类候选产品或技术。其他人可能已经提交，并且将来可能提交专利申请，涉及与我们相似或相同的组合物、产品或方法，这可能会对我们成功开发任何候选产品或单独或与合作者成功将任何已批准产品商业化的能力产生重大影响。此外，由于专利申请可能需要很多年才能发布，因此可能会有我们目前不知道的待批申请，这些申请可能会在以后导致我们或我们的合作者可能侵犯的已发布专利。这些专利申请可能优先于我们提交的专利申请。
专利的颁发对于其发明人、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们拥有和许可的专利已经并可能在未来在美国和国外的法院或专利局受到质疑。此类挑战可能导致丧失排他性或经营自由，或导致专利权利要求被全部或部分缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同的技术和产品的能力，或限制我们的技术和产品的专利保护期限。例如，2019年，美国专利商标局的专利审判和上诉委员会（“PTAB”）发起了两项专利干预，涉及一系列已颁发给我们的专利，以及第三方提交的一项未决专利申请。尽管PTAB最终认定第三方专利申请不符合书面描述要求，并驳回了相关权利要求，维持了我们所有九项专利的权利要求，但任何未来的干预程序都可能导致不利结果，影响我们的竞争地位，包括但不限于我们部分或全部涉及的专利权利要求的损失，限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同的技术和产品的能力，这可能会损害我们的业务、财务状况和经营业绩。在这类程序中保护我们的专利权也可能是昂贵的，并且可能会占用大量的管理时间。
此外，我们不能保证任何专利会从任何待决或未来拥有或许可的专利申请中发出。因此，即使我们的专利申请以专利形式发出，它们发出的形式也可能不会为我们提供有意义的保护，阻止竞争对手与我们竞争，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。此外，第三方可能能够以我们的专利权利要求未涵盖的方式开发与我们类似或更好的产品，或者可能拥有可能阻止我们营销我们的产品或实践我们自己的专利技术的专利。此外，专利的使用寿命有限。在美国，专利的自然有效期一般是在申请后20年。可以提供各种扩展；然而，专利的寿命及其提供的保护是有限的。如果对目前或未来的产品候选者没有专利保护，我们可能会对来自这类潜在产品的通用版本的竞争持开放态度。鉴于开发、测试和监管审查新产品候选者所需的时间，保护这些候选者的专利可能在这些候选者商业化之前或之后不久失效。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们或我们的合作者可能开发的产品相似或相同的产品商业化。
获得和维持一个专利组合需要大量费用，包括定期维护费、续期费、年金费以及政府对专利和专利申请的各种其他费用。这些支出可以在起诉专利申请的许多阶段以及在维护和执行已颁发专利的整个生命周期内进行。我们可能会或可能不会选择为我们投资组合中的特定知识产权寻求或维持保护。如果我们选择放弃专利保护或允许专利申请或专利有意或无意地失效，我们的竞争地位可能会受到影响。然而，在某些情况下，不支付某些款项或不遵守专利程序中的某些要求可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，我们的竞争对手也许能够进入市场，这将对我们的业务产生重大的不利影响。
为执行我们的专利权而可能需要采取的法律行动可能是昂贵的，并且可能会占用大量的管理时间。不能保证我们将有足够的财政或其他资源来提出和追究侵权索赔，这些索赔通常会持续数年才能结案。此外，这些法律行动可能不成功，并导致我们的专利无效，发现它们无法执行，或要求我们与第三方签订许可协议或向第三方支付使用我们专利所涵盖的技术的款项。由于监控这些活动的相关费用和时间，我们可能会或可能不会选择对侵犯我们专利或未经授权使用专利的人提起诉讼或采取其他行动。如果我们不能成功地保护或执行我们的知识产权，我们的竞争地位可能会受到损害，这可能会损害我们的经营业绩。
许多生物技术公司和学术机构目前正在利用锌指核酸酶、TALENs和CRISPR/Cas9为基因组编辑技术寻求各种不同的核酸酶系统，并将这些核酸酶用于癌症免疫治疗、基因治疗和基因组编辑。尽管这些核酸酶在物理和化学上与我们的ARCUS核酸酶不同，但这些公司和机构可能会寻求广泛涵盖癌症免疫治疗、基因治疗和使用核酸酶进行基因组编辑的专利。这些专利，如果发布，有效和可执行，可能阻止我们推销我们的产品候选人，如果批准，实践我们自己的专利技术，或可能要求我们取得许可证，可能无法以商业上合理的条件或根本没有。虽然我们预计我们将继续能够为我们的ARCUS核酸酶申请专利
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在可预见的未来，随着与工程核酸内切酶相关的科学和专利文献的增加，包括我们自己的专利和出版物，未来新的工程核酸内切酶的专利申请可能会变得更加困难或不可能。
如果我们未能遵守我们在协议中的义务，根据这些协议，我们从第三方获得知识产权许可，或者我们与许可方的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们的业务很重要的许可权。
我们是一些知识产权许可协议的缔约方，这些协议对我们的业务很重要，并期望在未来签订更多的许可协议。我们现有的许可协议对我们施加了各种勤勉、里程碑付款、特许权使用费和其他义务，我们预计未来的许可协议将对我们施加这些义务。我们可能需要外包和依赖第三方的许多方面的开发，销售和营销的任何产品，在我们目前和未来的许可协议。这些第三方的延迟或失败可能会对我们与许可方的许可协议的延续产生不利影响。如果我们未能遵守我们在这些协议下的任何义务，或者我们面临破产，我们的许可方可能有权终止许可，在这种情况下，我们将无法销售许可所涵盖的任何产品。
此外，在我们利用我们从许可人那里获得许可的权利时，可能会在支付许可人的使用费方面产生争议。许可方可能会质疑我们保留的版税基础，并声称我们有义务在更广泛的基础上付款。除了我们可能因此面临的任何诉讼费用外，针对我们的任何法律诉讼可能会增加我们在相关协议下的付款义务，并要求我们向这些许可人支付利息和潜在的损害赔偿。
在某些情况下，对我们的许可技术的专利起诉完全由许可人控制。如果此类许可人未能从此类许可人那里获得并维持对我们许可的专有知识产权的专利或其他保护，我们可能会失去我们对此类知识产权的权利或此类权利的排他性，我们的竞争对手可能会使用此类知识产权销售竞争产品。在这种情况下，我们可能需要花费大量的时间和资源来开发或许可替换技术。如果我们无法做到这一点，我们或我们的合作者可能无法开发或商业化受影响的候选产品，这可能会严重损害我们的业务。在其他情况下，我们控制对许可技术所产生的专利的起诉。如果我们违反了与此类起诉相关的任何义务，我们可能会对我们的许可合作伙伴承担重大责任。
例如，我们与Duke的许可协议，我们称之为Duke License，对我们施加了各种付款、特许权使用费和其他义务，以维持许可。如果我们未能支付Duke许可证要求的特许权使用费或里程碑付款，Duke可能会终止协议。如果我们或我们的附属公司从第三方获得许可，以实践杜克技术，我们必须采取商业上合理的努力，以确保达成一项契约，不起诉杜克或其任何教职员工、学生、雇员或代理人，因为他们在杜克进行的任何研发工作导致了其任何发明的创造或由此产生的知识产权。此外，由于杜克技术的开发部分是由美国政府资助的，因此它受到某些政府权利和义务的约束，包括要求在美国销售的任何基于此类技术的产品基本上都是在美国制造的。
此外，我们与Cellectis的交叉许可协议，或Cellectis许可证，对我们施加了各种义务，以保持许可证。特别是，如果我们参与或向第三方提供协助，质疑Cellectis根据本协议授权给我们的任何专利的任何权利要求的有效性、可执行性和/或可专利性，Cellectis可以终止本协议。Cellectis许可证并不提供使用许可的知识产权和技术的专有权利，或在我们将来可能希望开发或商业化我们的技术和产品的所有相关领域的权利。因此，我们无法阻止竞争对手开发可能使用这种技术的竞争性产品和技术并将其商业化。此外，我们无权控制我们从Cellectis获得许可的技术的专利和专利申请的准备、申请、起诉、维护、执行和辩护。因此，我们不能确定这些专利和专利申请是否会以符合我们业务最佳利益的方式准备、提交、起诉、维护和辩护。如果Cellectis或其他许可方未能起诉、维护、执行和捍卫受此类许可约束的专利，或丧失对这些专利或专利申请的权利，我们已获得许可的权利可能会减少或取消，我们开发和商业化我们的任何产品的权利可能会受到不利影响。
如果我们未能遵守我们在Duke License或Cellectis License下的义务，或与任何其他许可方的安排，我们的交易对手可能有权终止这些协议，在这种情况下，我们可能无法开发、制造或销售这些协议涵盖的任何候选产品，这可能对任何此类候选产品的价值产生重大不利影响。终止这些协议或减少或取消我们在这些协议下的权利可能导致我们不得不谈判新的或恢复的协议，但条件不那么有利，或导致我们失去我们在这些协议下的权利，包括我们对重要知识产权或技术的权利。
在受许可协议约束的知识产权方面可能出现争议，包括：
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这类纠纷的解决成本可能很高，而且可能会转移管理层对日常活动的注意力。如果我们从第三方获得许可的知识产权纠纷妨碍或损害我们以可接受的条件维持许可安排的能力，我们或我们的合作者可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。
我们的一些授权知识产权是通过政府资助的研究发现的，因此可能受到联邦法规的约束，例如“进入”权利、某些报告要求和对美国公司的偏好，遵守这些法规可能会限制我们的专有权和我们与外国制造商签订合同的能力。
根据《杜克许可证》获得许可的某些知识产权是通过使用美国政府的资金产生的，因此受某些联邦法规的约束。因此，根据1980年的《Bayh-Dole法案》或《专利和商标法修正案》，美国政府可能对我们当前或未来的产品候选者所包含的知识产权拥有某些权利。美国政府的这些权利包括一项非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可，可将发明用于任何政府目的。此外，在某些有限的情况下，美国政府有权要求许可人向第三方授予这些发明中的任何一项的排他性、部分排他性或非排他性许可，前提是它确定（1）没有采取足够的步骤将发明商业化，（2）政府行动是满足公共健康或安全需求所必需的，或者（3）政府行动是满足联邦法规对公众使用的要求所必需的（也称为“进入权”）。如果许可人没有向政府披露发明或者没有在规定的时限内提交注册知识产权的申请，美国政府也有权取得这些发明的所有权。在政府资助的项目下产生的知识产权也受某些报告要求的约束，遵守这些要求可能需要我们花费大量资源。此外，美国政府要求任何包含这些发明的产品或通过使用这些发明生产的产品基本上都在美国制造，杜克许可证要求我们遵守这一要求。如果知识产权的所有者或受让人能够证明，已经做出合理但不成功的努力，以类似的条件向潜在的被许可人发放许可，而这些人可能会大量在美国生产产品，或者在这种情况下，国内生产在商业上不可行，那么提供资金的联邦机构可以放弃对美国工业的这种优惠。这种对美国工业的偏好可能会限制我们与外国产品制造商就此类知识产权所涵盖的产品签订合同的能力。如果我们拥有或获得许可的任何未来知识产权也是通过使用美国政府资金产生的，《拜多法》的规定可能同样适用。
如果我们不能根据《哈奇-韦克斯曼法》在美国获得专利期限的延长，以及在外国根据类似的立法获得与我们的产品候选者有关的专利期限的延长，从而有可能延长这些产品候选者的营销专有权期限，我们的业务可能会受到损害。
在美国，涵盖FDA批准的药物或生物制品的专利可能有资格获得期限延长，其目的是恢复在FDA进行的上市前监管审查过程中失去的专利期限。根据FDA批准我们的候选产品上市的时间、期限和条件，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《哈奇-韦克斯曼法》获得有限的专利期限延长，该法案允许对涵盖已获批准产品的专利延长最多五年的专利期限，作为对在产品开发和FDA监管审查过程中失去的有效专利期限的补偿。在欧盟，我们的产品候选者可能有资格根据类似的立法延长任期。然而，在这两个司法管辖区，如果我们未能在适用的期限内申请、未能在相关专利到期前申请或未能满足适用的要求，我们可能不会获得延期。即使我们获得这种延期，这种延期的期限也可能少于我们的要求。如果我们无法获得专利期限的延长，或者任何此类延长的期限低于我们的请求，我们可以强制执行我们对该产品的专利权的期限实际上将缩短，我们的竞争对手可能会更快地获得销售竞争产品的批准。由此导致的适用产品多年收入的减少可能是巨大的。
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专利和专利申请涉及高度复杂的法律和事实问题，如果对我们不利，可能会对我们的专利地位产生负面影响。
生物制药和生物技术公司以及我们业务领域的其他行为者的专利地位可能具有高度不确定性，通常涉及复杂的科学、法律和事实分析。特别是，涉及生物药物组合物的一些专利所允许的权利要求的解释和广度可能不确定，难以确定，而且往往受到与专利组合物和相关专利权利要求有关的事实和情况的重大影响。美国专利商标局及其外国同行的标准有时是不确定的，将来可能会改变。因此，专利的发放和范围无法确定地预测。专利一旦颁发，可被质疑、作废或规避。美国专利和专利申请也可能受到干扰或派生程序，美国专利可能受到美国专利商标局的复审程序、授权后审查和/或当事人间审查。国际专利也可能在相应的国际专利局受到反对或类似的诉讼，这可能导致专利的丧失或专利申请被拒绝，或专利或专利申请的一项或多项权利要求的范围丧失或缩小。此外，这种干预、派生、重新审查、赠款后审查、当事方间审查和反对程序可能费用高昂。因此，任何已发布的专利下的权利可能无法为我们提供足够的保护，使其免受竞争产品或工艺的影响。
此外，即使没有受到质疑，我们的专利和专利申请也可能无法充分保护我们的技术以及我们单独或与合作者开发的任何候选产品或产品，或阻止其他人设计他们的产品以避免被我们的索赔所覆盖。如果我们持有的专利申请对候选产品或潜在产品提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作开发，并可能威胁我们或他们成功将此类候选产品商业化的能力。此外，对于任何权利要求有权在2013年3月16日之前获得优先权的美国申请，可以由第三方提起或由美国专利商标局提起干涉程序，以确定谁是第一个发明此类专利权利要求所涵盖的任何主题的人。
此外，美国和其他国家专利法的变化或对其的不同解释可能允许其他人使用我们的发现或开发和商业化我们的技术和产品候选者或产品而不向我们提供任何补偿，或者可能限制我们能够获得的专利保护的范围。一些国家的法律对知识产权的保护程度不及美国法律，这些国家可能缺乏适当的规则和程序来捍卫我们的知识产权。
如果我们持有或已获得许可的与我们当前和未来的研发项目和候选产品相关的专利申请未能发布，如果其有效性、广度或保护力度受到威胁，或者如果它们未能为我们的技术或我们或我们的合作者可能开发的任何产品和候选产品提供有意义的排他性，这可能会阻止公司与我们合作开发候选产品，鼓励竞争对手开发竞争产品或技术，并威胁我们或我们的合作者将未来候选产品商业化的能力。任何此类结果都可能对我们的业务产生重大不利影响。
第三方可能会指控我们侵犯他们的专利和专有权利，或者我们可能需要卷入诉讼来捍卫或执行我们的专利，这可能会导致大量成本或生产力损失，延迟或阻止候选产品的开发和商业化，禁止我们使用专有技术或销售潜在产品，或使我们的专利和其他专有权利面临风险。
我们的商业成功在一定程度上取决于我们开发、制造、营销和销售候选产品的能力，而不会被指称或实际侵犯、盗用或以其他方式侵犯第三方的专利和所有权。在制药和生物技术行业，与侵犯或挪用专利和其他知识产权有关的诉讼很常见，包括专利侵权诉讼、干涉、反对和在美国专利商标局和相应的国际专利局进行的复审程序。我们计划经营的各个市场经常受到专利和其他知识产权方面的广泛诉讼。此外，在依赖知识产权的行业，包括生物技术和制药行业，许多公司利用知识产权诉讼作为获得相对于其竞争对手的优势的手段。在我们和我们的合作者开发候选产品的领域中，存在着许多由第三方拥有的美国、欧盟和其他国际颁发的专利和待批专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和更多专利的颁发，我们的候选产品可能受到侵犯第三方知识产权的索赔的风险增加。例如，我们知道第三方持有的某些专利涉及T细胞的修饰，包括CAR T细胞的生产。尽管就我们的CAR T候选产品进行临床试验和其他开发活动在美国不被视为侵权行为，但如果我们的任何CAR T候选产品可能获得FDA批准，这些第三方可能会通过对我们提起专利侵权诉讼来寻求执行他们的专利。由于任何专利侵权索赔，或为了避免任何潜在的侵权索赔，我们可能会选择寻求或被要求寻求第三方的许可，这可能需要支付大量的专利使用费或费用，或者要求我们根据我们的知识产权授予交叉许可，类似于我们作为专利诉讼和解协议的一部分授予Cellectis的交叉许可。这些许可证可能无法在合理的情况下获得
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条款或根本没有。即使可以以合理的条款获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这将使我们的竞争对手获得相同的知识产权。如果我们不能以可接受的条件签订许可证，我们或我们的合作者可能被阻止将一个或多个候选产品商业化，或被迫修改这些候选产品，或停止我们业务的某些方面，这可能会严重损害我们的业务。我们或我们的合作者还可能被迫重新设计或修改我们的技术或产品候选者，以便我们不再侵犯第三方知识产权，这可能给我们造成重大成本或延误，或者重新设计或修改可能是不可能的或技术上不可行的。即使我们最终获胜，这些事件中的任何一个都可能要求我们转移大量的财政和管理资源，否则我们将能够把这些资源用于我们的业务。
此外，如果对我们、我们的合作者或我们的第三方服务提供商提起专利侵权诉讼，我们与作为诉讼标的的产品或候选产品有关的开发、制造或销售活动可能会被延迟或终止。此外，为此类索赔进行辩护在过去和将来可能会导致我们产生大量费用，如果胜诉，如果我们被发现侵犯了第三方的专利权，可能会导致我们支付巨额损害赔偿金。如果我们被发现故意侵犯了这些权利，这些损害赔偿可能包括增加的损害赔偿和律师费。有些索赔人可能拥有比我们大得多的资源，可能能够承受复杂的知识产权诉讼的费用，其程度和时间比我们所能承受的更长。此外，只专注于通过执行专利权来获取专利使用费和和解的专利持有公司可能会把我们作为目标。此外，如果我们拥有或许可的专利和专利申请所提供的保护的广度或力度受到威胁，这可能会阻止公司与我们合作，许可、开发或商业化当前或未来的候选产品。
我们过去和将来可能会因我们侵犯第三方的专利权而在其他司法管辖区受到第三方索赔和类似的对抗性诉讼或诉讼。即使这些权利主张没有依据，有管辖权的法院也可以认定这些第三方专利是有效的、可执行的和受到侵犯的，任何此类专利的持有人可能能够阻止或阻止我们的合作者进一步开发适用的候选产品或将其商业化，除非我们根据适用的专利获得许可，或者直到这些专利到期或最终被确定为无效或不可执行。同样，如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，以涵盖我们的技术、组合物、配方或治疗、预防或使用方法的各个方面，任何此类专利的持有者可能能够禁止我们使用这些技术、组合物、配方、治疗方法、预防或使用或其他技术，从而有效地阻止我们或我们的合作者开发和商业化适用的候选产品的能力，直到此类专利到期或最终被确定为无效或不可执行，或者除非我们或我们的合作者获得许可。
我们的一些竞争对手可能能够比我们更有效地承担复杂的知识产权诉讼的费用，因为他们拥有大得多的资源。此外，无论结果如何，知识产权诉讼都可能造成负面宣传，对潜在客户产生不利影响，导致产品发货延迟，或禁止我们制造、营销或以其他方式将我们的产品、服务和技术商业化。任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集额外资金的能力产生重大不利影响，或对我们的业务、经营业绩、财务状况或现金流产生重大不利影响。
如果我们或我们的许可人之一对第三方提起法律诉讼，以强制执行涉及我们的技术或产品候选者的专利，被告可以反诉我们的专利无效或不可执行。在美国和欧洲的专利诉讼中，指控无效或不可执行的被告反诉很常见。对有效性提出质疑的理由可以是指称未能满足若干法定要求中的任何一项，例如缺乏新颖性、明显性或不可实施性。第三方可能会指控我们的专利不可执行，因为在起诉专利期间，与此类起诉有关的个人隐瞒了相关信息，或做出了误导性陈述。专利诉讼中涉及无效和不可执行性主张的诉讼结果是不可预测的。例如，关于专利的有效性，我们不能确定不存在我们和专利审查员在起诉期间不知道的使现有技术无效的情况，但可以确定一个不利的第三方可以识别并提交以支持这种无效的断言。如果被告在无效或不可执行的法律主张上胜诉，我们将失去对我们的技术或产品候选者的至少部分，也许是全部的专利保护。如果竞争对手围绕我们的受保护技术设计而不侵犯我们的专利或其他知识产权，我们的专利和其他知识产权也不会保护我们的技术。即使以有利于我们的方式解决，与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生大量费用，并可能分散我们的技术和管理人员对其正常职责的注意力。此外，由于知识产权诉讼需要大量的发现，在这类诉讼中，我们的一些机密信息可能因披露而受到损害。我们也可以公开宣布聆讯、动议或其他临时程序或发展的结果，如果证券分析师或投资者对这些公告持负面看法，我们的普通股价格可能会受到不利影响。这类诉讼或诉讼可能大大增加我们的业务损失，减少我们可用于发展活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来进行这类诉讼或法律程序。
专利法的发展可能会对我们的业务产生负面影响。
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最高法院、其他联邦法院、美国国会、或国会、美国专利商标局和类似的国际机构可能会不时改变专利权标准，任何此类改变都可能对我们的业务产生负面影响。例如，2011年9月通过的《美国发明法》（简称“AIA”）导致美国专利制度发生了重大变化。AIA引入的一个重要变化是，自2013年3月16日起，美国从“先发明”制度转变为“先申请”制度，当主张同一发明的不同当事人提出两项或多项专利申请时，决定哪一方应被授予专利。在“先申请”制度下，假设满足了对可专利性的其他要求，首先提交专利申请的发明人通常将有权获得该发明的专利，无论另一发明人是否更早发明了该发明。因此，在该日期之后但在我们之前向美国专利商标局提交专利申请的第三方可以被授予涵盖我们发明的专利，即使我们在第三方发明之前就发明了该发明。情况可能使我们无法迅速就我们的发明提交专利申请。
AIA对专利权人可提起专利侵权诉讼的情况进行了限制，并为第三方在美国专利商标局对任何已发布的专利提出质疑提供了机会。这些条款适用于我们所有的美国专利，无论何时发布。由于美国专利商标局诉讼程序中的证据标准低于美国联邦法院认定专利权利要求无效所必需的证据标准，第三方可能会在美国专利商标局诉讼程序中提供足够的证据，使美国专利商标局认定一项权利要求无效，即使同样的证据如果首先在地区法院诉讼中提出，也不足以认定该权利要求无效。因此，第三方可能会试图使用美国专利商标局的程序来使我们的专利主张无效，而如果在地区法院诉讼中作为被告的第三方首先提出质疑，我们的专利主张就不会被无效。这些规定可能会增加起诉我们或我们的许可人的专利申请以及执行或捍卫我们或我们的许可人已发布的专利的不确定性和成本。
此外，最高法院近年来对若干专利案件作出了裁决，要么缩小了在某些情况下可获得的专利保护的范围，要么在某些情况下削弱了专利所有人的权利，而且，在专利法下还有其他有待法院果断解决的问题。除了我们未来获得专利的能力越来越不确定之外，这些事件的结合也给我们的专利和专利申请的价值带来了不确定性。根据国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，有关专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，并可能削弱我们获得新专利或执行现有专利和未来可能获得的专利的能力。此外，欧洲专利制度在起诉时允许的修改类型上相对严格，但近年来欧洲专利法的复杂性和不确定性也有所增加。遵守这些法律法规可能会限制我们未来获得新专利的能力，而这些专利可能对我们的业务很重要。
如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性和执行我们的知识产权转让协议，我们的业务和竞争地位将受到损害。
除了专利保护外，由于我们在开发候选产品和使用基因组编辑的产品这一高度技术性的领域开展业务，我们在很大程度上依赖商业秘密保护，以保护我们的专有技术和工艺。商业秘密很难保护。我们的政策是与我们的雇员、顾问、外部科学合作者、受资助的研究人员和其他顾问签订保密和知识产权转让协议。这些协议通常要求另一方保密，不向第三方披露在与我们的关系过程中由一方开发或由我们告知一方的所有机密信息。这些协议一般还规定，一方在向我们提供服务的过程中构思的发明将是我们的专有财产。然而，我们可能无法与实际上构想或开发我们认为属于我们的知识产权的每一方执行这样的协议。我们的转让协议可能不会自动执行或可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们认为属于我们的知识产权的所有权。此外，这些协议可能被认为无法执行，可能无法有效地将知识产权转让给我们。如果我们的商业秘密和其他未专利或未注册的专有信息被披露，我们很可能会失去这种商业秘密保护。
此外，我们的知识产权协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。解决可能出现的任何合同解释分歧可能会影响我们对相关知识产权或技术的权利范围，或影响相关协议下的财务或其他义务，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。
此外，与第三方的协议通常限制这些第三方公布可能与我们的商业秘密有关的数据的能力。我们的学术合作伙伴一般有权公布数据，但须事先通知我们，并可将公布推迟一段时间，以确保我们因安排而产生的知识产权。在其他情况下，出版权完全由我们控制，尽管在某些情况下，我们可能与其他各方分享这些权利。我们还进行联合研究和产品开发活动，这些活动可能要求我们根据我们的研究和开发合作或类似协议的条款分享商业秘密。除了合同措施外，我们还试图利用物理和技术安全措施保护我们的专有信息的机密性质。这些措施可能无法为我们的专有信息提供充分的保护。例如，我们的安全措施可能不会阻止获得授权访问的雇员或顾问
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盗用我们的商业秘密并将其提供给竞争对手，以及我们针对此类不当行为所拥有的追索权，可能无法提供充分保护我们利益的适当补救措施。强制执行一方非法披露或盗用商业秘密的主张可能是困难、昂贵和费时的，其结果是不可预测的。此外，美国以外的法院可能不太愿意保护商业秘密。此外，我们的专有信息可能是由他人独立开发的，其方式可能会阻止我们进行法律追索。竞争对手可以购买我们可能开发和商业化的任何产品，并试图逆向工程和复制我们从我们的开发努力中获得的部分或全部竞争优势，故意侵犯我们的知识产权或围绕我们受保护的技术进行设计。此外，我们的关键雇员、顾问、供应商或其他有权使用我们的专有技术和专门知识的个人可将这些技术和专门知识纳入独立或与第三方共同开发的项目和发明。因此，对于这种技术或专门知识的所有权的所有权可能会产生争议，任何此类争议都可能无法以有利于我们的方式解决。如果我们的任何机密或专有信息（包括我们的商业秘密）被披露或盗用，或者任何此类信息是由竞争对手独立开发的，我们的竞争地位可能受到损害，此类披露或盗用可能对我们的业务产生重大不利影响。
我们不会寻求在全世界所有司法管辖区保护我们的知识产权，即使在我们寻求保护的司法管辖区，我们也可能无法充分执行我们的知识产权。
在全世界所有国家和司法管辖区就产品候选者申请、起诉和捍卫专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国的知识产权那么广泛，前提是这些权利是在美国获得的。同样，如果有这样的机会的话，涵盖全世界所有国家的产品候选者的许可专利的费用可能高得令人望而却步。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不及美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。
我们一般在那些我们打算制造、已经制造、使用、提供销售或销售产品的国家申请专利，并且我们评估侵权风险以证明寻求专利保护的成本是合理的。然而，我们并不是在我们销售产品的所有国家寻求保护，我们也可能无法准确预测最终需要专利保护的所有国家。如果我们未能及时在任何此类国家或主要市场提交专利申请，我们可能无法在日后提交。竞争对手可能会在我们不寻求和获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品，也可能会将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但在这些地区，我们执行我们的专利权的能力不如美国强。这些产品可能与我们或我们的合作者可能开发的任何产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能无法有效或足以阻止此类竞争。
其他一些国家的法律对知识产权的保护程度不如美国的法律。例如，与美国法律相比，欧洲专利法对人体治疗方法的专利性限制更多。专利保护最终必须在逐个国家的基础上寻求，这是一个昂贵和耗时的过程，结果不确定。因此，我们可能选择不在某些国家寻求专利保护，而我们在这些国家不会享有专利保护的好处。此外，一些国家，特别是发展中国家的法律制度不赞成强制执行专利和其他知识产权保护，特别是与生物制药或生物技术有关的专利和知识产权保护。因此，许多公司在美国以外的某些法域在保护和捍卫知识产权方面遇到重大困难。这些问题可能使我们难以阻止侵犯我们的专利（如果获得）或挪用我们的其他知识产权。例如，包括欧盟国家在内的许多其他国家都有强制性许可法，根据这些法律，专利所有人必须向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对第三方，包括政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利可能提供有限的好处，或没有好处。在这些国家，如果专利受到侵犯，或者如果我们或我们的许可人被迫向第三方授予许可，我们和我们的许可人可能有有限的补救措施，这可能会大大降低这些专利的价值，并可能限制我们的潜在收入机会。因此，我们和我们的许可方在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们拥有或许可的知识产权中获得重大的商业优势。
欧洲计划中的统一专利法院可能会给我们保护和执行专利权以对抗欧洲竞争对手的能力带来不确定性。2012年，欧洲专利组合条例通过，目标是为涉及欧洲专利的诉讼提供单一的泛欧洲统一专利和一个新的欧洲统一专利法院，或UPC。欧盟专利包的实施可能会在2023年上半年进行。根据《UPC公约》，所有欧洲专利，包括在批准《欧洲专利包》之前颁发的专利，在默认情况下将自动属于《UPC公约》的管辖范围。UPC将为我们的竞争对手提供一个新的论坛来集中撤销我们的欧洲专利，并允许竞争对手获得泛欧洲禁令的可能性。我们还需要几年的时间才能了解UPC将承认的专利权的范围和提供的专利补救措施的力度。根据目前提议的欧盟专利方案，我们将有权在法院成立后的头七年内将我们的专利排除在UPC之外，但这样做可能会使我们无法实现新的统一法院的好处。
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此外，在外国司法管辖区执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨大的成本，并转移我们的努力和注意力，使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，使我们的专利申请面临无法发布或促使第三方对我们提出索赔的风险。在我们提起的任何诉讼中，我们可能不会胜诉，而判给我们的损害赔偿或其他补救措施（如果有的话）可能不具有商业意义，而我们可能被命令向这些第三方支付的损害赔偿和其他补救措施可能是重大的。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得重大的商业优势。
我们可能无法通过收购和许可证成功获得或维持对产品组件和流程的必要权利，以供我们的开发管道使用。
通过第三方的许可和我们拥有的专利，我们拥有开发我们目前单独或与合作者共同开发的候选产品的知识产权。由于我们的项目可能涉及更多的候选产品，这些产品可能需要使用第三方持有的所有权，我们的业务增长可能部分取决于我们获得、许可或使用这些所有权的能力。此外，候选产品可能需要特定的配方才能有效和高效地发挥作用，这些权利可能由其他人持有。我们可能无法从我们识别的第三方获取或许可任何组合物、使用方法、工艺或其他第三方知识产权。第三方知识产权的许可和获取是一个竞争领域，一些更成熟的公司，或者比我们拥有更多资源的公司，可能也在寻求许可或获取第三方知识产权的战略，我们可能认为这些知识产权对于开发或商业化候选产品是必要的或有吸引力的。这些老牌公司由于其规模和更大的现金资源以及临床开发和商业化能力，可能比我们更具竞争优势。我们可能无法成功地完成此类谈判，并最终获得我们可能寻求获得的有关候选产品的知识产权的权利。
例如，我们有时与学术机构合作，根据与这些机构的书面协议，加速我们的临床前研究或开发。通常情况下，这些机构为我们提供了一个选项，让我们就该机构在战略联盟产生的技术权利中的任何权利进行谈判，以获得许可。无论这种优先谈判权如何，我们可能无法在规定的时间框架内或根据我们可以接受的条款谈判许可，而该机构可能将这种知识产权许可给第三方，这可能阻碍我们执行我们的开发和商业化计划的能力。
此外，认为我们是竞争对手的公司可能不愿意将我们为成功开发和商业化潜在产品所需的知识产权转让或许可给我们。我们也可能无法获得这样的许可证或转让条件，使我们能够从我们的投资中获得适当的回报。不管是哪种情况，我们的业务和增长前景都可能受到影响。
如果我们的商标和商品名称得不到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立品牌知名度，我们的业务可能会受到不利影响。
如果我们的商标和商品名称得不到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立品牌知名度，我们的业务可能会受到不利影响。我们可能无法保护我们的商标和商品名称的权利，我们需要在我们感兴趣的市场中建立潜在合作者或客户的知名度。有时，竞争对手可能采用与我们类似的商号或商标，从而阻碍我们建立品牌形象的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或包含我们未注册商标或商号变体的商标的所有者可能会提出商标名称或商标侵权索赔。从长远来看，如果我们不能成功地注册我们的商标和商品名称，并根据我们的商标和商品名称建立名称识别，那么我们可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护我们与商标、商业秘密、域名、版权和其他知识产权相关的所有权的努力可能无效，可能导致巨额成本和资源转移，并可能对我们的财务状况或经营业绩产生不利影响。
与持有普通股相关的风险
我们可能会受到证券集体诉讼的影响。
过去，证券集体诉讼往往是在公司证券市场价格下跌后对其提起的。作为一家临床阶段的生物制药公司，这一风险与我们尤其相关，因为我们的股价可能会因有关我们的发现平台和候选产品的开发工作进展的公告而大幅波动。如果我们面临这样的诉讼，可能会导致巨额成本，并转移管理层的注意力和资源，这可能会损害我们的业务。
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我们目前不打算为我们的普通股支付股息。
在可预见的将来，我们不打算向普通股股东支付任何股息。我们目前打算将未来的收益（如果有的话）投资于我们的增长。此外，根据我们的循环额度的条款，未经PWB事先书面同意，我们不得支付现金股息，未来的债务工具可能会严重限制我们支付普通股股息的能力。因此，在可预见的将来，你不太可能从你的普通股中得到任何红利，而对我们的普通股的投资是否成功，将取决于其价值将来的任何增值。因此，你可能需要在价格上涨后出售全部或部分普通股，这可能永远不会发生，作为实现未来投资收益的唯一途径。
我们修订和重述的公司注册证书和重述的章程或特拉华州法律中的规定可能会阻止、延迟或阻止我们公司控制权的变化或我们管理层的变化，从而压低我们普通股的交易价格。
我们修订和重述的公司注册证书和我们重述的章程中的规定可能会阻止、延迟或阻止我们公司的合并、收购或其他股东可能认为有利的控制权变更，包括你可能会从你的股票中获得溢价的交易。这些规定还可能限制投资者将来可能愿意为我们的普通股支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们的管理团队成员，这些规定可能会使股东更难更换我们的董事会成员，从而挫败或阻止我们的股东更换或罢免我们现有管理层的任何企图。除其他外，这些规定包括规定：
此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，因此我们受特拉华州《一般公司法》第203条的规定管辖，该条禁止拥有超过15%的已发行有表决权股票的人在交易之日起三年内与我们合并或合并，除非该合并或合并以规定的方式获得批准。
我们经修订和重述的公司注册证书以及经修订和重述的公司章程中包含了针对我们与股东之间几乎所有纠纷的专属诉讼地条款，这可能会限制我们的股东为与我们或我们的董事、高级职员或雇员之间的纠纷获得有利的司法诉讼地的能力。
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我们经修订和重述的公司注册证书规定，除非我们书面同意在法律允许的最大范围内选择另一家法院，否则特拉华州衡平法院将是（1）代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼，（2）任何声称违反我们的董事、高级职员或其他雇员对我们或我们的股东所负的信托责任的诉讼的唯一和排他性的法院，（3）根据《特拉华州一般公司法》、经修订及重述的公司注册证书或经修订及重述的附例的任何条文提出申索的任何诉讼，或（4）根据内政原则提出申索的任何诉讼。根据我们经修订和重述的公司注册证书，这一专属法院地条款将不适用于属于特拉华州衡平法院以外的法院或法院专属管辖权的索赔，或特拉华州衡平法院对标的事项没有管辖权的索赔。例如，该规定不适用于根据联邦证券法律提起的诉讼，包括为执行《交易法》或根据《交易法》制定的规则和条例产生的任何责任或义务而提起的诉讼。此外，我们经修订和重申的附例规定，除非我们以书面形式同意在法律允许的最大限度内选择替代法院，否则美国联邦地区法院将是解决根据《证券法》提出诉讼理由的任何投诉的唯一法院，任何购买或以其他方式获得或持有我们股本股份的任何权益的个人或实体被视为已通知并同意这一规定。这些排他性诉讼地条款可能会限制股东在其认为有利于与我们或我们的董事、高级职员或其他雇员发生纠纷的司法诉讼地提出索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高级职员和其他雇员的此类诉讼。例如，向衡平法院提出索赔的股东在提出任何此类索赔时可能面临额外的诉讼费用，特别是如果他们不居住在特拉华州或附近。衡平法院也可能会做出与其他法院不同的判决或结果，包括考虑诉讼的股东可能所在的法院或会选择提起诉讼的法院，而这种判决或结果可能对我们有利，而不是对我们的股东有利。
我们是一家“新兴成长型公司”，适用于新兴成长型公司的披露要求降低，可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。
按照《就业法案》的定义，我们是一家“新兴成长型公司”。我们将继续作为一家新兴成长型公司，直至（1）2024年12月31日，（2）我们的年度总收入达到或超过12.35亿美元的财政年度的最后一天，（3）我们在过去三年中发行超过10亿美元的不可转换债券的日期，（4）根据SEC的规定，我们被视为大型加速申报人的日期，这意味着截至6月30日，非关联公司持有的我们普通股的市值超过7亿美元。只要我们仍然是一家新兴成长型公司，我们就被允许并打算依赖某些披露要求的豁免，这些要求适用于不属于新兴成长型公司的其他上市公司。这些豁免包括：
此外，《JOBS法》规定，新兴成长型公司可利用延长的过渡期遵守新的或经修订的会计准则。这使得一家新兴的成长型企业可以推迟采用这些会计准则，直到它们不适用于私营企业。我们选择利用这一延长的过渡期。
我们可能会选择利用一些（但不是全部）针对新兴成长型企业的豁免条款。如果我们依赖这些豁免，我们无法预测投资者是否会发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股的交易市场可能会变得不那么活跃，我们的股价可能会降低或波动更大。
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一般风险因素
我们或与我们有关系的第三方可能受到自然或人为灾害、突发公共卫生事件和其他自然灾害事件的不利影响，我们的业务连续性和灾后恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾害的影响。
自然灾害或人为灾害可能严重扰乱我们的业务，并对我们的业务、业务结果、财务状况和前景产生重大不利影响。如果发生自然灾害或自然灾害、公共卫生紧急情况、停电或其他事件，使我们无法使用全部或大部分设施，破坏了我们的基础设施，或以其他方式扰乱了我们的运营，我们可能很难或在某些情况下不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务，我们的研发活动可能会受挫或延迟。在发生严重灾害或类似事件时，我们现有的灾后恢复和业务连续性计划可能证明是不够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划性质有限，我们可能会产生大量费用，这可能会对我们的业务产生重大不利影响，而此类事件可能会扰乱我们的运营，导致我们产生补救费用，损害我们的声誉，并导致对我们以及我们或第三方进行临床试验的能力失去信心，这可能会对我们的声誉产生不利影响，并延迟我们的研发计划。
不稳定的市场和经济状况可能对我们的业务、财务状况和股票价格产生严重的不利影响。
全球信贷和金融市场在最近经历了极端的波动和混乱，包括流动性和信贷供应严重减少、消费者信心下降、经济增长下降、失业率上升、汇率影响和经济稳定的不确定性，以及信贷和金融市场的类似恶化和对经济状况的信心在未来可能发生。我们的一般业务战略可能会受到任何此类经济衰退、动荡的商业环境或不可预测和不稳定的市场状况的不利影响。如果当前的股票和信贷市场恶化或没有改善，可能会使任何必要的债务或股票融资变得更加困难、成本更高和更具稀释性。未能及时以优惠条件获得任何必要的融资，可能对我们的增长战略、财务业绩和股价产生重大不利影响，并可能要求我们推迟或放弃临床开发计划。此外，我们现有的一个或多个服务供应商、制造商或与我们有战略关系的其他公司可能无法度过任何困难的经济时期，这可能直接影响我们实现经营目标的能力。
截至2022年12月31日，我们的现金和现金等价物为1.896亿美元。尽管我们没有发现自2022年12月31日以来我们的现金等价物的公允价值有任何降级、重大损失或其他重大恶化，但全球信贷和金融市场的恶化可能会对我们目前的现金等价物组合或我们实现融资目标的能力产生负面影响。此外，我们的股价可能会下跌，部分原因是股票市场的波动和任何普遍的经济衰退。
我们普通股的市场价格可能波动很大，波动很大，这可能导致我们普通股的购买者蒙受巨大损失。
我们的普通股的市场价格很可能高度波动，并可能由于许多因素而大幅波动，包括：
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无论我们的实际经营业绩如何，这些及其他市场和行业因素都可能导致我们普通股的市场价格和需求大幅波动。这些因素可能会对我们普通股的市场价格和流动性产生重大不利影响，这可能会限制或阻止您随时出售您的普通股，并可能影响我们获得融资或建立理想战略关系的能力。
如果证券或行业分析师对我们的普通股发表负面或误导性的意见，我们的股价和交易量可能会下降。
我们普通股的交易市场部分依赖于行业或证券分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。我们不能控制这些分析师。如果覆盖我们的分析师对我们、我们的商业模式、我们的知识产权或我们的股票表现发表负面或误导性的意见，或者如果我们的临床前研究、临床试验和运营结果未能达到分析师的预期，我们的股价可能会下跌。如果其中一名或多名分析师停止对我们的报道，或未能定期发布关于我们的报告，我们可能会在金融市场上失去知名度，进而可能导致我们的股价或交易量下降。
项目1B。未解决的工作人员意见
没有。
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项目2。属性。
根据2024年到期的租约，我们目前在北卡罗来纳州达勒姆的公司总部占用约69500平方英尺的办公室和实验室空间。根据2027年到期的租约，我们还占用了大约33,800平方英尺的制造、实验室和办公空间，用于我们在北卡罗来纳州三角研究园的MCAT设施。
项目3。法律程序。
我们不时会涉及在我们的业务过程中产生的索偿和诉讼。任何这类索赔或诉讼的结果，不论其是非曲直如何，都具有内在的不确定性。我们目前不是任何重大法律诉讼的当事方。
项目4。地雷安全披露。
不适用。
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第二部分
项目5。市场注册人的普通股，相关股东事项和发行人购买股票。
我们的普通股在纳斯达克全球精选市场交易，股票代码为“DTIL”。
普通股股东
截至2023年3月1日，我们的普通股记录持有人大约有26人。这一数字不包括“街道名称”或实益持有人，他们的股份由银行、经纪人、金融机构和其他被提名人记录在案。
股息政策
我们打算保留未来的收益（如果有的话），为我们业务的运营和扩张提供资金，并且预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。此外，根据我们的回转线条款，未经PWB事先书面同意，我们不得支付现金股息，未来的债务工具可能会严重限制我们支付普通股股息的能力。任何与我们的股息政策有关的未来决定将由我们的董事会在考虑我们的财务状况、经营业绩、资本要求、业务前景和董事会认为相关的其他因素后酌情决定，并受制于任何未来融资工具中对我们适用的任何限制。
项目6。[保留]。
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项目7。管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析。
以下关于我们的财务状况和经营业绩的讨论和分析，应与我们的合并财务报表以及本年度报告10-K表格其他部分所载报表的相关说明一并阅读。本年度报告10-K表格中的讨论和分析中包含的一些信息，包括与我们的业务计划和战略有关的信息，包括涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于许多重要因素，包括第一部分项目1A所列的因素。在这份10-K表格年度报告的“风险因素”中，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中描述或暗示的结果存在重大差异。如本10-K表格年度报告中所使用的，除非文意另有所指，“我们”、“我们的”、“我们的”、“公司”和“精密”指的是精密生物科学公司及其子公司（如适用），在合并基础上。
关于我们截至2022年12月31日止年度的财务状况和经营业绩，包括流动性和资本资源，与截至2021年12月31日止年度相比的讨论如下。关于我们截至2021年12月31日止年度的财务状况和经营业绩与截至2020年12月31日止年度的比较的讨论，包含在我们于2022年3月15日提交的截至2021年12月31日止年度的10-K年度报告的“管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析”下。
概述
我们是一家临床阶段基因编辑公司，致力于通过开发离体异体嵌合抗原受体（“CAR”）T免疫疗法和应用我们全资拥有的专有ARCUS基因组编辑平台的遗传和传染病的体内疗法来改善生活。ARCUS的基础是一种天然的归巢核酸内切酶，它使我们能够复制精确的基因编辑，就像它在自然界中进化一样。ARCUS在基因敲除以及基因插入和基因修复的复杂编辑方面的设计是精确的，多功能的。ARCUS的独特之处还在于其相对较小的尺寸，这可能允许使用病毒和非病毒基因递送方法将其递送至更广泛的细胞和组织。
我们相信，我们的CAR T细胞是人类临床试验中唯一的同种异体CAR T细胞，使用单一基因编辑步骤，专门避免对T细胞进行多次编辑的潜在有害影响。我们正在同时进行一项1b/2a期临床试验，评估PBCAR0191，azercabtagene zapreleucel（“azer-cel”），如果获得批准，可能是同类首创，以及一项1期临床试验，评估PBCAR19B作为潜在同类最佳，如果获得批准，在复发或难治性（“R/R”）、B细胞恶性肿瘤的成人患者中，靶向CD19的CAR T细胞疗法。
采用ARCUS基因组编辑技术修饰的供体T细胞制成的azer-cel能够识别特征明确的肿瘤细胞表面蛋白CD19，它是几种B细胞癌症中一个重要且经过验证的靶点。Azer-cel旨在避免移植物抗宿主病，这是一种与供体衍生的细胞疗法相关的重要并发症。2022年6月，我们提供了一项临时临床更新，并概述了azer-cel在不断增长的CAR T复发侵袭性淋巴瘤患者群体中的机会。截至2022年5月31日的数据截止，在可评估的CAR T复发受试者中观察到了积极的疗效结果，包括较高的总体和完全缓解（CR）率和缓解持续时间，以及改善的不良事件特征。这包括6名受试者接受了azer-cel Dose Level（“DL”）3（3 × 106个细胞/千克）并伴有氟达拉滨30 mg/m2/天× 4天+环磷酰胺1000 mg/m2/天× 3天的淋巴耗竭（“ASH队列”）和6名受试者接受了azer-cel DL4b（500 × 106个细胞的固定剂量），自2022年1月起减少了氟达拉滨30 mg/m2/天× 4天+环磷酰胺750 mg/m2/天× 3天的淋巴耗竭（“新队列”）。在11名可评估应答的受试者中，方案更新报告了ASH队列和新队列的疗效结果，包括100%（11/11）的总体应答率（ORR）和73%（8/11）的CR率。有6名受试者处于持续应答状态（长达18个月以上）。在ASH队列中，50%（3/6）的可评估受试者的反应持续时间超过六个月。在新队列中接受DL4b和降低强度淋巴耗竭治疗的受试者中，可评估受试者的CR率达到100%（5/5）。其中一名受试者在第28天评估中无法评估，原因是在第23天因疑似氟达拉滨相关神经毒性而死亡。根据第21天的CT扫描，受试者的疾病完全消退。
在两个给药队列中均未观察到3级或更高级别的细胞因子释放综合征。在每个队列中记录到一种3级免疫效应细胞相关神经毒性综合征，在24至48小时内迅速降至1级。在新队列中发生了两起与迟发性脑病相关的5级事件，怀疑与氟达拉滨相关的神经毒性有关。两组均无移植物抗宿主病的证据。3级或更高级别的感染在新队列中出现的频率较低，六名受试者中有一名（17%），而ASH队列中六名受试者中有四名（67%）。
在2022年12月的第64届ASH年会上展示的一张海报评估了azer-cel的健康细胞剂量和功能属性与该产品在R/R B细胞淋巴瘤患者中的疗效和安全性之间的关系。这张海报显示，解冻后的产品组成和健康的CAR T细胞剂量预测用azer-cel治疗的反应。基于这些发现，我们在所有同种异体CAR T平台上进行了优化，目的是改善那些驱动可预测性、可靠性和性能的产品属性和特性。
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2023年1月，我们宣布收到了FDA的反馈，我们认为这表明我们对azer-cel拟议的化学、制造和控制（“CMC”）计划保持一致。2023年，我们打算通过完成1b期队列来确定用于进一步研究的给药方案，将azer-cel推进到一个决策点，在自体CAR T治疗后复发的非霍奇金淋巴瘤（NHL）受试者中进行2期试验。我们计划在获得更多数据后，从FDA寻求关于azer-cel临床项目的反馈。
PBCAR19B是一种新型的免疫逃避隐形细胞候选物，它采用单基因编辑技术，旨在敲低β-2微球蛋白，以逃避T细胞排斥，同时还插入人类白细胞抗原E转基因，以进一步逃避自然杀伤细胞的排斥。截至2022年6月计划更新，在标准淋巴耗竭30毫克/平方米/天× 3天+环磷酰胺500毫克/平方米/天× 3天后，对3名R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤受试者给予2.7亿个细胞（DL1）的固定剂量。我们正在继续招募DL2（5.4亿个细胞的固定剂量）PBCAR19B临床项目的患者，目的是在2023年完成早期的线NHL设置中的第一阶段剂量递增。
我们计划在研究人员完成目前由6名CAR T复发受试者组成的azer-cel队列的登记后，提供CAR T计划更新，并提供足够的后续支持，以支持与FDA讨论临床计划的会议。受试者正在按计划的最终剂量水平接受优化的azer-cel产品治疗（5亿CAR T细胞经过3天氟达拉滨和环磷酰胺的淋巴耗竭方案）。根据目前的登记情况，一旦现有队列有适当的后续行动，预计将在2023年4月/5月的时间框架内进行更新。我们计划从ASH 2021和ASCO 2022上展示的azer-cel队列中提供额外的长期随访，以及当前队列中受试者的数据。CAR T更新预计还将包括PBCAR19B 1期试验的中期疗效和安全性数据（5.4亿CAR T细胞在使用氟达拉滨和环磷酰胺3天后），预计耐久性数据将在今年发布。
PBCAR269A是一种针对R/R多发性骨髓瘤的B细胞成熟抗原（简称“BCMA”）的研究性同种异体CAR T细胞候选物，与SpringWorks Therapeutics, Inc.开发的伽马分泌酶抑制剂（简称“GSI”）nirogacestat联合使用时，可改善细胞扩增，与剂量匹配的PBCAR269A单药治疗相比，这与增加临床活性相关。然而，鉴于BCMA靶向治疗多发性骨髓瘤的竞争格局，我们做出了不继续PBCAR269A临床项目的战略决定。所有参与研究并接受PBCAR269A和nirogacestat治疗评估的受试者都有可接受的耐受性结果。
体内基因编辑非常复杂，需要将ARCUS核酸酶直接输送到患者的细胞中，从而在基础DNA的水平上治疗疾病。我们预计，基因和传染性疾病的体内疗法的开发将成为我们长期业务的一个重要重点。我们认为这些应用程序特别适合ARCUS，因为它们需要极低水平的脱靶编辑和高效的交付。作为一种基因编辑工具，我们认为ARCUS可以通过为精确、特定和多功能的基因编辑而设计的独特属性进行区分。由于其起源于归巢核酸内切酶的性质，我们认为ARCUS有可能特别适用于基因插入和为恢复功能而设计的基因修复的复杂编辑，以及更简单的基因敲除。ARCUS的独特之处还在于其相对较小的尺寸，这可能允许使用病毒和非病毒基因递送方法将其递送至更广泛的细胞和组织。
我们与合作伙伴一起，打算继续评估ARCUS平台的安全性、靶向编辑、基因插入、复杂基因编辑以及与病毒和非病毒递送的兼容性。我们的PBGENE-HBV潜在治疗慢性乙型肝炎病毒（HBV）项目仍是重中之重，我们打算在2024年提交临床试验申请（CTA）或研究性新药申请（IND）。我们的慢性HBV基因编辑程序应用ARCUS敲除持续的共价闭合环状DNA，并使整合的HBV基因组失活，可能实现持久的HBV S-抗原（HBsAg）丢失并降低病毒持久性。该项目的临床前数据在2022年10月举行的欧洲基因与细胞治疗学会第29届大会上的口头报告中显示，ARCUS有效地靶向和降解HBV感染的原代人肝细胞中的HBV cccDNA，并将HBV S-抗原（HBsAg）的表达降低多达95%。在一个新开发的HBV感染小鼠模型中观察到类似水平的HBsAg降低，在使用LNP递送给药ARCUS mRNA后。我们计划在2023年的一次科学会议上展示更多的数据。
2022年6月，我们宣布与诺华制药公司（Novartis Pharma AG）签订了一项独家的体内基因编辑研发合作和许可协议（“诺华协议”）。在这一合作关系中，我们正在开发一种定制的ARCUS核酸酶，其设计目的是在基因组的“安全港”位置，在体内插入一种治疗性转基因，作为一种潜在的一次性转化治疗选择，用于治疗某些疾病，包括镰状细胞病和β地中海贫血等血红蛋白病。根据诺华协议的条款，我们将开发ARCUS核酸酶并进行体外表征，然后由诺华负责所有后续的研究、开发、制造和商业化活动。
我们继续与礼来公司（Eli Lilly and Company）进行体内基因编辑合作，将ARCUS核酸酶应用于三个初始靶点，包括肌肉中的杜氏肌营养不良症、中枢神经系统定向靶点和肝脏定向靶点。
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与iECURE，Inc.（“iECURE”）合作，正在寻求一种ARCUS介导的基因插入方法，作为治疗新生儿发病的鸟氨酸转氨甲酰酶（“OTC”）缺乏症的潜在方法。宾夕法尼亚大学基因治疗项目的研究人员提供的非人类灵长类动物数据显示，在新生儿和婴儿非人类灵长类动物中，给药一年后，可以高效地持续插入一种治疗性OTC转基因。计划在2023年下半年提交iECURE针对新生儿OTC缺乏症的CTA和/或IND申请。
我们于2022年11月宣布的体内研究管道的战略优先排序工作正在进行中，目的是在日益动态的监管和竞争激烈的基因编辑环境中评估未满足需求最高的疾病。我们正在权衡取舍，并进一步磨练我们对疾病领域的关注，我们认为ARCUS比其他任何技术都更能产生最大和最深远的影响。虽然我们打算继续追求基因敲除项目的机会主义，概念验证数据继续导致优先项目涉及复杂的编辑和基因插入（添加一个基因的功能拷贝）的例子，我们的合作OTC项目。虽然我们仍然致力于心血管疾病患者，但我们已决定停止使用PBGENE-PCSK9治疗家族性高胆固醇血症（“FH”），iECURE是我们的合作伙伴。PCSK9 for FH仍然是一个全资项目，我们正在监测监管环境，因为我们正在考虑FH以及几个潜在的心血管疾病适应症在我们的管道优先排序工作中。
PBGENE-PH1项目的工作按计划于2022年取得进展。我们有临床候选者准备进行下一阶段的IND授权研究。基于我们新的优先重点以及不断发展的PH1治疗模式，我们选择在肾病领域寻找合作伙伴，以进一步开发PBGENE-PH1，并将不再自行开发该项目。
2021年12月，我们宣布与ACCELR8牵头的一个投资者财团达成协议，将我们当时的全资子公司Elo Life Systems，Inc.（“Elo”）分离出来，并创建一家独立的食品和农业企业（“New Elo”）。截至2022年12月31日，我们持有New Elo 37%的有表决权股份。
自2006年成立以来，我们基本上将全部资源用于开发ARCUS、开展研究和开发活动、招聘技术人员、开发制造工艺、建立我们的知识产权组合以及为这些业务提供一般和行政支持。我们主要通过合作和许可协议的预付款和里程碑付款、IPO、普通股的私募、可转换优先股和可转换债券融资、普通股的承销和市场发行以及信贷融资的借款来为我们的运营提供资金。
自成立以来，我们一直遭受重大经营亏损，并且没有从销售产品中获得任何收入。我们能否产生足以实现盈利的任何产品收入或产品收入，将取决于我们的一个或多个候选产品或我们的合作者的候选产品的成功开发和最终商业化，我们可能会收到里程碑付款或特许权使用费。截至2022年12月31日，我们的赤字累计为4.283亿美元。
我们预计，随着我们正在进行的CAR T临床试验和扩大我们的体内产品开发计划和能力，我们的运营费用将会增加。我们将不会从产品销售中产生收入，除非和直到我们成功完成临床开发并获得监管批准我们的一个产品候选者或我们的合作者的产品候选者，我们可能会收到里程碑付款或特许权使用费。如果我们的任何候选产品获得监管批准，我们预计将产生与发展我们的商业化能力相关的大量费用，以支持产品销售、营销和分销。此外，我们预计将继续产生与作为一家上市公司运营相关的额外成本。
由于这些预期支出，我们将需要更多的资金来支持我们的持续行动。在我们能够从产品销售中获得可观收入之前，如果有的话，我们希望通过公共股本、债务融资或其他来源的组合来满足我们的现金需求，其中可能包括与第三方的现有和新的合作。我们可能无法以可接受的条件或根本无法获得足够的额外资金。我们无法在需要时筹集资金，这将对我们的财务状况和我们执行业务战略的能力产生负面影响。我们无法向您保证，我们将永远产生可观的收入，以实现盈利。
由于与治疗产品的开发相关的众多风险和不确定性，我们无法预测增加费用的时间或金额，也无法预测我们何时或是否能够实现或保持盈利能力。即使我们能够从产品销售中获得收入，我们也可能无法实现盈利。如果我们未能实现盈利或无法持续盈利，那么我们可能需要以对我们不利的条款筹集额外资金，或者我们可能无法按计划水平继续运营，并被迫减少或终止我们的业务。
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合作
诺华制药公司
2022年6月14日，我们签订了诺华协议，该协议于2022年6月15日生效（“诺华生效日期”），以合作发现和开发包含我们定制的ARCUS核酸酶的体内基因编辑产品，以寻求研究和开发针对某些疾病的潜在治疗方法（定义见诺华协议，“许可产品”）。任何初始许可产品将被开发用于某些血红蛋白病的潜在治疗，包括镰状细胞病和β地中海贫血。
根据诺华协议的条款，我们将开发ARCUS核酸酶，并对许可产品进行体外表征，然后由诺华负责所有后续的开发、制造和商业化活动。诺华公司将获得特许产品的独家许可，并被要求作出商业上合理的努力，随后就特许产品进行所有研究、开发、制造和商业化活动。我们最初将为一个明确的“安全港”目标位点开发一种定制的ARCUS核酸酶，用于在患者基因组中插入特定的治疗有效载荷（“初始核酸酶”），供诺华进一步开发，作为某些血红蛋白病（包括镰状细胞病和β地中海贫血）的潜在体内治疗选择。根据诺华协议的条款，诺华可选择将基于初始核酸酶的许可产品替换为基于我们设计的第二个定制ARCUS核酸酶的许可产品（“替代核酸酶”），用于对与血红蛋白病相关的特定人类基因靶点进行基因编辑。此外，诺华还可以选择在每次行使选择权时向我们支付费用，包括使用初始核酸酶的许可产品，用于在“安全港”目标地点插入最多三个额外的指定治疗有效载荷，每个有效载荷旨在治疗特定的遗传疾病。这种选择的行权期截止于（a）诺华生效日期四周年和（b）用上述替代核酶替换初始核酶的较早日期。
2022年7月，我们收到了诺华协议下的5000万美元预付款。此外，在诺华生效日期，诺华根据股票购买协议（“诺华股票购买协议”）对我们的普通股进行了股权投资。根据该协议，在诺华生效日期，我们通过私募交易向诺华发行并出售了12,407，440股我们的普通股（“诺华股票”），总购买价格为2500万美元，约合每股2.01美元。根据诺华股票购买协议，我们普通股的每股价格比诺华股票购买协议执行日期前10个交易日我们普通股的成交量加权平均价格有20%的溢价。
根据诺华股票购买协议，除某些例外情况外，在诺华生效日期后的两年内，诺华不得在未经我们批准的情况下出售诺华股票。此外，在诺华生效日期后的两年内，诺华及其附属公司不得（a）直接或间接地实施或参与任何收购我们的任何证券或重要资产、任何要约收购或交换要约、合并或涉及我们的其他业务合并或控制权变更、任何与我们有关的资本重组、重组、清算、解散或其他特殊交易，或任何征集代理人或同意对我们的任何证券进行投票，或（b）与任何其他人一起行动，或公开披露任何意图进行上述任何行为。诺华股票购买协议还包含双方的惯常陈述、保证和契约。
在诺华生效日期，我们和诺华还签订了注册权协议（“注册权协议”），根据该协议，我们同意在注册权协议规定的期限内，在向美国证券交易委员会提交的注册声明中登记转售诺华股票。《登记权协议》载有惯常的赔偿条款，所有登记权在任何可登记证券（如《登记权协议》所界定的）未清偿之日起全部终止。
我们还将有资格获得总计约14亿美元的里程碑付款以及某些研究经费。如果合作产生的特许产品获得批准和销售，我们还将有权获得特许产品净销售额中个位数至低两位数百分比的分级特许权使用费，但按惯例可能会减少。诺华公司向我们支付专利使用费的义务，在每个国家和每个许可产品的基础上，在与专利到期、监管排他性或许可产品首次商业销售后十年的某些事件最近发生时到期。
除非早些时候终止，诺华协议将在每个许可产品的许可产品和每个国家的基础上继续有效，直至每个许可产品和国家的规定的专利使用期限届满。诺华有权通过提前通知我们而无故终止诺华协议。任何一方均可因另一方的实质性违约行为以及未能在诺华协议规定的期限内纠正此种违约行为而终止诺华协议。如果诺华对我们的专利提出质疑，我们也可以终止诺华协议。
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在截至2022年12月31日的年度内，我们根据诺华协议确认了950万美元的收入。截至2022年12月31日，与诺华协议有关的递延收入为5420万美元，其中2790万美元列入合并资产负债表的流动负债。
礼来公司
2021年1月，我们与礼来完成了一项开发和许可协议，该协议随后经2021年8月9日的开发和许可协议第一修正案（经修订后的“礼来协议”）修订，以利用ARCUS研究和开发基因疾病的潜在体内疗法。礼来最初提名了Duchenne muscular dystrophy（简称“DMD”），这是一种肝脏定向靶点和中枢神经系统定向靶点，并有权在四年的初始提名期（简称“提名期”）内提名多达三个遗传疾病基因靶点。经礼来公司选举并支付延期费，礼来公司可将提名期自提名期结束之日起再延长两年。根据《礼来协议》的条款，礼来获得了研究、开发、制造和商业化所产生的许可产品的独家许可，以便通过针对适用的基因靶标进行体内基因编辑来诊断、预防和治疗任何和所有疾病。开发和许可协议规定，我们将负责就礼来提名的受合作影响的基因目标进行某些临床前研究和IND授权活动，包括为第一个许可产品制造初步临床试验材料。礼来公司将负责并必须采取商业上合理的努力，为合作产生的许可产品进行临床开发和商业化活动，并可能聘请我们进行许可产品的额外临床和/或初步商业生产。
就交易结束而言，我们收到了1亿美元的预付现金，以及礼来根据股票购买协议（“礼来股票购买协议”）购买我们新发行的3,762，190股普通股的3,500万美元。我们亦有资格获得每项特许产品最多达4.20亿元的里程碑付款，以及额外目标的提名费和某些研究经费。如果合作产生的特许产品获得批准和销售，我们还将有权获得特许产品全球净销售额的分级特许权使用费，范围从中间的个位数百分比到较低的十几个百分比，但按惯例可能会减少。礼来公司向我们支付专利使用费的义务在每个国家和每个许可产品的基础上到期，最晚发生某些与专利到期、监管排他性或许可产品首次商业销售后十年有关的事件。
我们有权选择共同资助一种许可产品的临床开发，该产品可从第三种或任何后续许可产品中选择，以达到IND或CTA备案。如果我们选择共同资助这类特许产品，我们将向礼来公司偿还这类产品的部分临床开发费用，作为交换，与这类特许产品的净销售额相关的每一层特许权使用费将增加一个较低的个位数百分比。在礼来协议期限内，我们不得（也不得许可或与任何第三方合作）研究、开发或商业化任何针对任何已被提名并受礼来协议约束的基因靶标的体内基因编辑产品。
除非早些时候终止，《礼来协议》将继续有效，适用于逐个许可产品和逐个国家的许可产品，直至每个许可产品和每个国家规定的许可使用费期限届满。为了方便起见，礼来公司有权提前通知我们，终止礼来公司的协议。任何一方均可（i）因另一方的实质性违约行为和未能在协议规定的期限内纠正此种违约行为而终止《礼来协议》，或（ii）因另一方对其专利提出质疑而终止该协议。
在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我们根据礼来协议确认的收入分别约为1560万美元和2100万美元。截至2022年12月31日和2021年12月31日，与礼来协议相关的递延收入分别为7480万美元和8830万美元，其中1830万美元和2120万美元分别计入合并资产负债表的流动负债。
iECURE
2021年8月，我们签订了iECURE协定。我们已决定停止追求PBGENE-PCSK9为FH与iECURE作为我们的合作伙伴。根据iECURE协议，我们保留对PBGENE-PCSK9的权利，包括为具有更高风险的严重心血管事件（如FH）的遗传适应症开发的所有产品。结合iECURE协议，我们还授予iECURE使用我们的PCSK9定向ARCUS核酸酶的许可，将基因插入PCSK9基因座，以开发其他四种预先指定的罕见遗传病的治疗方法，包括OTC缺乏症、1型瓜氨酸血症（“CTLN1”）、苯丙酮尿症（“PKU”），以及另一个专注于肝病的项目。在签订iECURE协议的同时，我们与iECURE签订了一份股票发行协议（简称“iECURE股票发行协议”），根据该协议，iECURE向美国发行iECURE普通股，作为PCSK9许可证的额外对价。此外，公司有资格从与ARCUS合作开发的iECURE产品的销售中获得里程碑和中个位数至低两位数的特许权使用费。
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在iECURE协议开始时，iECURE股权的公允价值经评估为50万美元，最初记入合并资产负债表的股本证券投资项目。正如我们财务报表附注4，公允价值计量中进一步讨论的那样，管理层选择根据会计准则编纂（“ASC”）825，以公允价值对iECURE权益进行会计处理。因此，我们在每个报告期将iECURE股权的账面价值调整为公允价值，并将公允价值的任何变动记入其他收入（费用）。在截至2022年12月31日的一年里，由于iECURE在此期间进行的A-1轮股权融资稀释了股权，我们的iECURE股权账面价值减少了50万美元，以调整为公允价值。经评估，iECURE将使我们的PBGENE-PCSK9候选药物通过1期临床试验（“PCSK9预付”）所需费用的公允价值为1740万美元，并记入合并资产负债表的预付费用和其他资产细列项目。由于iECURE为推进PBGENE-PCSK9候选药物通过1期临床试验而产生费用，PCSK9预付款项按比例摊销到研发费用中。
正如我们在财务报表附注11“减值费用”中进一步讨论的那样，剩余的未摊销PCSK9 Prepaid在截至2022年12月31日的年度内已完全减值，因为我们已决定停止以iECURE为合作伙伴的FH的PBGENE-PCSK9。因此，截至2022年12月31日，没有PCSK9预付余额。截至2021年12月31日，PCSK9 Prepaid的剩余余额为1,300万美元，分别计入合并资产负债表的预付费用和其他资产细列项目，金额为1,040万美元和260万美元。
在截至2022年12月31日的年度内，我们没有根据iECURE协议确认收入。在截至2021年12月31日的年度内，我们根据iECURE协议确认了1790万美元的收入。在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我们分别确认了210万美元和440万美元与PCSK9 Prepaid摊销相关的研发费用。
服务者
2016年2月，我们与施维雅签订了《施维雅协议》，根据该协议，我们同意为五个独特的抗原靶点开发同种异体CAR T细胞疗法。在《施维雅协议》诞生之初，就选定了一个目标。2020年，在CD19之外的两个血液肿瘤靶点和两个新的实体瘤靶点被选中。随着这些新目标的加入，我们在2020年收到了开发里程碑付款。在根据施维雅协议选定抗原靶点后，我们同意对选定靶点的单个T细胞修饰进行早期研究和开发，通过1期临床试验开发由此产生的治疗候选产品，并为这些候选产品准备用于2期临床试验的初步临床试验材料。
2021年4月9日，我们与施维雅签订了《计划购买协议》，根据该协议，我们重新获得了之前根据《施维雅协议》授予施维雅的所有全球开发和商业化权利，并相互终止了《施维雅协议》。
根据《施维雅协议》，我们开发了某些同种异体CAR T候选药物，包括azer-cel和隐身细胞PBCAR19B，每一种都针对CD19，以及根据《施维雅协议》开发的另外四个产品靶标。根据购买计划协议的条款，我们重新获得了研究、开发、制造和商业化此类计划所产生的产品的全部全球权利，并拥有对所有活动的唯一控制权。此外，根据计划购买协议的条款，我们没有义务继续开发Servier目标。对于针对CD19的产品，施维雅拥有一定的谈判权，如果我们选择启动一个流程或接受第三方对此类产品的合作要约，则可以在指定的时间段内行使谈判权。
根据方案采购协议的条款，我们向施维雅支付了125万美元现金，并同意免除本应支付给我们的总计1875万美元的已获里程碑。
该计划购买协议还要求我们根据每个产品的监管和商业里程碑的实现情况向施维雅支付一定的费用，并根据我们继续开发和商业化该计划所产生的任何批准产品的净销售额，在适用产品在美国或欧洲某些国家的首次商业销售后不超过十年的时间内，向施维雅支付中低个位数百分比的特许权使用费（可能会有一定的减少）。如果我们进行特定的产品合作交易，项目购买协议要求我们向施维雅支付根据此类产品合作交易收到的某些对价的一部分，以代替上述里程碑（一次性临床阶段开发里程碑除外）和特许权使用费。有关购买计划协议产生的付款义务的会计处理的更多讨论，请参阅我们的财务报表附注6，承诺和或有事项。
在截至2022年12月31日的年度内，我们没有根据与赛维的协议确认收入。在截至2021年12月31日的年度内，我们根据与赛维的协议确认了约7290万美元的收入。截至2022年12月31日或2021年12月31日，我们没有与赛维协议相关的递延收入。
98
蒂齐亚纳
2021年9月，我们签订了一项独家许可协议，评估Tiziana的Foralumab，一种全人源抗CD3单克隆抗体，作为一种淋巴消耗剂，与我们的同种异体CAR T细胞一起用于潜在的癌症治疗。我们计划评估foralumab与同种异体CAR T的联合使用。
SpringWorks疗法
2020年9月，我们与SpringWorks Therapeutics, Inc.签订了一项临床试验合作协议。根据该协议，PBCAR269A与SpringWorks的研究用伽马分泌酶抑制剂nirogacestat联合用于R/R多发性骨髓瘤患者的评估。根据协议条款，我们负责与临床试验相关的所有费用，包括提供PBCAR269A用于试验，而SpringWorks负责提供nirogacestat，费用和费用完全由其承担。与剂量匹配的PBCAR269A单药治疗相比，联合治疗和增加剂量的PBCAR269A可改善细胞扩增，这与增加的临床活性相关。然而，鉴于BCMA靶向治疗多发性骨髓瘤的竞争格局，我们做出了不继续PBCAR269A临床项目的战略决定。
宾夕法尼亚大学校董
2018年1月，我们与宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania，简称“宾夕法尼亚大学”）的受托人签订了一项研究、合作和许可协议，就涉及ARCUS核酸酶递送的基因编辑产品的临床前开发进行合作。2020年4月，双方同意协调结束协定下的所有活动，自2020年6月起生效，但在2020年8月和随后的2021年1月，双方同意将协定的某些部分延长至2022年。我们不会被要求向Penn支付解雇费。
我们业务成果的组成部分
收入
到目前为止，我们尚未从产品销售中获得任何收入，预计在可预见的将来也不会从产品销售中获得任何收入。我们记录来自合作协议的收入，包括与预付款、里程碑付款、知识产权许可年费和研发资金有关的金额。
研究和开发费用
研究和开发费用主要包括我们的研究活动所产生的费用，包括我们的发现工作和我们的候选产品的开发。其中包括：
我们将研发费用按发生时计入费用。我们跟踪外部研发成本，包括实验室用品和服务、外包研发、临床试验、合同制造、实验室设备和维护以及某些其他开发成本，当项目IND申请被FDA接受时，按候选产品分类。与基础设施资源有关的内部和外部费用、其他研究和开发费用、与设施有关的费用以及某个特定产品候选者无法确定的折旧和摊销都列入平台开发和早期研究费用类别。
99
研发活动是我们商业模式的核心。我们预计，随着我们继续进行离体同种异体CAR T免疫疗法的临床试验，以及开发基因和传染病的体内疗法，我们的研发费用将长期增加，并将占我们总费用的更大比例。
我们无法确定我们的azer-cel和PBCAR19B候选产品，或我们可能开发的任何其他候选产品的持续和未来临床试验的持续时间和成本，或者我们是否、何时或在多大程度上将从我们获得营销批准的任何候选产品的商业化和销售中产生收入。我们可能永远不会成功地获得任何候选产品的营销批准。我们的azer-cel和PBCAR19B候选产品以及我们可能开发的任何其他候选产品的临床试验和开发的持续时间、成本和时间将取决于多种因素，包括：
与候选产品的开发相关的任何这些变量的结果发生变化，可能意味着与该候选产品的开发相关的成本和时间发生重大变化。例如，如果FDA或其他监管机构要求我们进行超出我们预期完成候选产品临床开发所需的临床试验，或者如果我们的临床试验由于患者入组速度慢于预期或其他原因而出现重大延误，我们将需要在完成临床开发上花费大量额外的财务资源和时间。
一般和行政费用
一般和行政费用主要包括我们的行政、财务、业务发展、法律和行政职能人员的薪金和其他相关费用，包括以股份为基础的报酬。一般和行政费用还包括与知识产权和公司事务有关的法律费用；会计、审计、税务和咨询服务的专业费用；保险费用；差旅费；与设施有关的费用，其中包括设施租金和维护费用以及不具体归属于研究活动的其他业务费用。
我们预计，随着我们推进临床试验并走向商业化，我们的一般和管理费用将在未来增加，以满足我们日益增长的基础设施需求。
减值费用
减值费用是指我们对无形资产和长期预付资产的减值。当未来未折现现金流量低于资产的账面价值时评估减值损失，当资产的账面价值超过公允价值时确认减值损失。账面价值超过资产公允价值的金额确认减值费用。
资产处置损失
资产处置损失是指处置时已处置资产的剩余账面净值。
公允价值变动（亏损）收益
公允价值变动（损失）收益是指报告所述期间以公允价值计量的资产和负债的公允价值的评估变动。
100
分拆附属公司的收益
分拆子公司的收益是根据我们作为Elo交易的一部分贡献给New Elo的净资产的账面价值以及我们从New Elo收到的期票（“应收票据”）的公允价值与截至2021年12月17日我们在New Elo所有权的公允价值之间的差额确定的。
权益法投资（亏损）收入
权益法投资的（亏损）收入是指我们对New Elo投资的账面价值的变化。
利息费用
利息支出包括利息支付和未偿债务的贴现摊销。
利息收入
利息收入包括我们的现金和现金等价物以及应收票据的利息收入。
所得税
自2006年成立以来，我们已经产生了累积的联邦和州NOL和研发信贷结转，由于在各自的结转期间利用这些税收属性的不确定性，我们没有记录任何净税收优惠。截至2022年12月31日，我们的联邦和州NOL结转收入分别为1.595亿美元和1.191亿美元，可用于抵消未来的应税收入。美国联邦NOL无限期结转。该州的NOL结转将于2027年到期。截至2022年12月31日，我们还有1320万美元和不到10万美元的联邦和州研发税收抵免结转，分别于2027年和2030年到期。截至2022年12月31日和2021年12月31日，我们的联邦孤儿药信用额度分别为1160万美元和950万美元，将于2038年到期。截至2022年12月31日，我们还有0.2百万美元的联邦捐款结转，于2022年到期。我们在每个资产负债表日都对我们的递延所得税净资产计提了全额估值备抵。
经营成果
截至2022年12月31日止年度与2021年12月31日止年度比较
下表汇总了我们截至2022年12月31日和2021年12月31日止年度的业务结果，以及这些项目的美元变动情况：
|
|
截至12月31日， |
|
|
|
|
||||||
（以千计） |
|
2022 |
|
|
2021 |
|
|
改变 |
|
|||
收入 |
|
$ |
25,098 |
|
|
$ |
115,529 |
|
|
$ |
(90,431 |
) |
营业费用： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
研究与开发 |
|
|
83,939 |
|
|
|
115,238 |
|
|
|
(31,299 |
) |
一般和行政 |
|
|
41,525 |
|
|
|
39,667 |
|
|
|
1,858 |
|
总营业费用 |
|
|
125,464 |
|
|
|
154,905 |
|
|
|
(29,441 |
) |
业务损失 |
|
|
(100,366 |
) |
|
|
(39,376 |
) |
|
|
(60,990 |
) |
其他（费用）收入，净额： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
减值费用 |
|
|
(11,438 |
) |
|
|
— |
|
|
|
(11,438 |
) |
资产处置损失 |
|
|
(106 |
) |
|
|
(26 |
) |
|
|
(80 |
) |
公允价值变动（损失）收益 |
|
|
(510 |
) |
|
|
2,555 |
|
|
|
(3,065 |
) |
分拆子公司的收益 |
|
|
— |
|
|
|
5,985 |
|
|
|
(5,985 |
) |
权益法投资（亏损）收入 |
|
|
(1,579 |
) |
|
|
184 |
|
|
|
(1,763 |
) |
利息费用 |
|
|
(1,111 |
) |
|
|
(132 |
) |
|
|
(979 |
) |
利息收入 |
|
|
3,473 |
|
|
|
208 |
|
|
|
3,265 |
|
其他（费用）收入共计，净额 |
|
|
(11,271 |
) |
|
|
8,774 |
|
|
|
(20,045 |
) |
净损失 |
|
$ |
(111,637 |
) |
|
$ |
(30,602 |
) |
|
$ |
(81,035 |
) |
101
收入
截至2022年12月31日止年度的收入为2510万美元，而截至2021年12月31日止年度的收入为1.155亿美元。截至2022年12月31日止年度，收入减少9040万美元，主要是由于在2021年4月执行《方案采购协议》时履行履约义务后，2021年根据《服务商协议》确认的收入为7290万美元，而2022年没有发生，根据《iECURE协议》确认的收入减少1790万美元，因为在2021年8月向iECURE授予PCSK9许可证时，履约义务被视为完全履行，根据《礼来协议》确认的收入减少540万美元，原因是履行履约义务所需的估计努力总额增加；由于2021年12月离职后将合作转移至New Elo，农业伙伴合作确认的收入减少370万美元。这些收入减少被根据诺华协议确认的收入增加950万美元部分抵消，因为该协议下的工作已于2022年开始。
研究和开发费用
|
|
截至12月31日， |
|
|
|
|
||||||
（以千计） |
|
2022 |
|
|
2021 |
|
|
改变 |
|
|||
按候选产品分列的直接研发费用： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
Azer-cel外部开发费用 |
|
$ |
5,502 |
|
|
$ |
8,486 |
|
|
$ |
(2,984 |
) |
PBCAR19B外部开发成本 |
|
|
2,111 |
|
|
|
2,948 |
|
|
|
(837 |
) |
BCMA外部开发成本 |
|
|
1,600 |
|
|
|
3,337 |
|
|
|
(1,737 |
) |
CD20外部开发成本 |
|
|
372 |
|
|
|
3,666 |
|
|
|
(3,294 |
) |
平台开发和早期研究费用： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
与雇员有关的费用（股份补偿除外） |
|
|
29,889 |
|
|
|
32,519 |
|
|
|
(2,630 |
) |
股份补偿 |
|
|
7,973 |
|
|
|
9,101 |
|
|
|
(1,128 |
) |
方案采购协议费用和合同负债 |
|
|
— |
|
|
|
11,250 |
|
|
|
(11,250 |
) |
PCSK9预付款项摊销 |
|
|
2,091 |
|
|
|
4,421 |
|
|
|
(2,330 |
) |
实验室用品和服务 |
|
|
13,156 |
|
|
|
14,529 |
|
|
|
(1,373 |
) |
应付给Duke的次级许可证使用费 |
|
|
1,500 |
|
|
|
1,111 |
|
|
|
389 |
|
外包研究和开发 |
|
|
5,272 |
|
|
|
2,336 |
|
|
|
2,936 |
|
首席营销官和研究组织 |
|
|
864 |
|
|
|
5,347 |
|
|
|
(4,483 |
) |
实验室设备和维护 |
|
|
1,320 |
|
|
|
2,065 |
|
|
|
(745 |
) |
与设施有关的费用 |
|
|
2,881 |
|
|
|
3,562 |
|
|
|
(681 |
) |
折旧及摊销 |
|
|
6,594 |
|
|
|
7,574 |
|
|
|
(980 |
) |
许可费 |
|
|
2,729 |
|
|
|
2,585 |
|
|
|
144 |
|
其他研究和开发费用 |
|
|
85 |
|
|
|
401 |
|
|
|
(316 |
) |
研究和开发费用共计 |
|
$ |
83,939 |
|
|
$ |
115,238 |
|
|
$ |
(31,299 |
) |
截至2022年12月31日止年度的研发费用为8390万美元，而截至2021年12月31日止年度的研发费用为1.152亿美元。减少3130万美元的主要原因是，与方案采购协议相关的费用减少了1130万美元，其中包括1,000万美元的财务合同负债，该负债在被认为很可能发生时应计，以及支付给Servier的130万美元现金，该款项在截至2021年12月31日的年度计入费用。
此外，与我们的同种异体CAR T候选产品相关的直接研发费用减少了890万美元，其中BCMA和CD20外部开发费用分别减少了170万美元和330万美元，这是由于我们决定不再继续PBCAR269A和PBCAR20A的临床开发，azer-cel外部开发费用减少了300万美元，这是由于IRB审查我们更新的淋巴清除方案和运营效率导致患者活动减少，CRO费用减少，以及PBCAR19B外部开发成本减少80万美元，原因是在截至2021年12月31日的年度支付了与患者给药相关的里程碑费用。
截至2022年12月31日止年度的研发费用减少的另一个原因是，由于2021年Elo的离职，与员工相关的成本、基于股份的薪酬、实验室用品和服务、折旧和摊销费用以及与设施相关的成本分别减少了260万美元、110万美元、140万美元、100万美元和60万美元。此外，与我们的临床前研究相关的未分配的CMO和研究组织费用减少了450万美元，这主要是由于CMO制造项目的完成，与iECURE PCSK9预付的摊销相关的费用减少了230万美元，这是由于决定停止与iECURE作为合作伙伴的FH的PBGENE-PCSK9。这些减少额被外包研究和
102
与截至2021年12月31日止年度相比，截至2022年12月31日止年度的开发成本主要与我们的体内基因编辑项目的临床前研究和咨询费有关。
一般和行政费用
截至2022年12月31日止年度的一般和行政费用为4150万美元，而截至2021年12月31日止年度为3970万美元。增加180万美元的主要原因是股票报酬费用增加380万美元。这一增加额被保险费减少70万美元、法律费用减少80万美元以及与软件订阅有关的信息技术费用减少50万美元所部分抵消，这主要是由于董事和高级职员保险费减少所致。
减值费用
截至2022年12月31日止年度的减值费用为1140万美元，其中包括iECURE PCSK9 Prepaid的1080万美元减值，因为我们已决定停止以iECURE为合作伙伴为FH提供PBGENE-PCSK9。减值费用是PCSK9预付的剩余未摊销余额。在截至2022年12月31日的年度，长期资产减值中还包括与已不再使用的许可技术权利相关的无形资产减值费用60万美元。截至2021年12月31日止年度无减值支出。
资产处置损失
截至2022年12月31日止年度的资产处置损失为10万美元，而截至2021年12月31日止年度的资产处置损失为不到0.1美元，这是财产、设备和软件在处置时的剩余账面净值。
公允价值变动（亏损）收益
截至2022年12月31日止年度的公允价值变动损失为50万美元，主要是由于截至2022年12月31日止年度iECURE的A-1系列股权融资稀释了iECURE股权投资的公允价值变动。截至2021年12月31日止年度，投资公允价值变动为260万美元，这是由于我们对iECURE股权投资的评估公允价值自2021年8月发行至2021年12月31日期间有所增加。
分拆附属公司的收益
截至2022年12月31日止年度，分拆子公司没有收益。截至2021年12月31日止年度，分拆子公司的收益为600万美元，是我们在Elo交易中贡献给New Elo的净资产的账面价值与截至2021年12月17日应收票据的公允价值和我们在New Elo所有权的公允价值之和之间的差额。
权益法投资（亏损）收入
在截至2022年12月31日的年度内，权益法投资的亏损为160万美元，是我们在该期间按比例分担的新Elo净亏损，部分被我们在新Elo净资产中按比例分担的份额因新Elo发行股票而增加所录得的收益所抵消。在截至2021年12月31日的年度，我们的权益法投资收入为20万美元，这是我们在New Elo从2021年12月18日到2021年12月31日的净收入中所占的比例。
利息费用
截至2022年12月31日止年度的利息支出为110万美元，而截至2021年12月31日止年度的利息支出为10万美元。利息支出增加100万美元是由于未偿债务增加，加上我们债务的实际利率较高。
利息收入
截至2022年12月31日止年度的利息收入为350万美元，而截至2021年12月31日止年度的利息收入为20万美元。截至2022年12月31日止年度的利息收入增加了330万美元，原因是现金余额增加，利率较截至2021年12月31日止年度提高，加上2021年12月发行的应收New Elo票据的利息收入为1000万美元。
103
流动性和资本资源
自我们成立以来，我们遭受了巨大的经营亏损。随着我们推进候选产品的临床前和临床开发，我们预计在可预见的未来将产生重大费用和经营亏损。我们预计，从长远来看，我们的研发以及一般和行政成本将继续增加，包括为我们的候选产品进行临床前研究和临床试验、与CRO和CMO签订合同、为MCAT增加实验室设备以支持临床前研究和临床试验、扩大我们的知识产权组合以及为我们的运营提供一般和行政支持。因此，我们将需要额外的资本来为我们的业务提供资金，我们可以通过额外的股权或债务融资、合作、许可证安排或其他来源获得这些资金。
截至2022年12月31日，我们的现金和现金等价物为1.896亿美元，可用借款为750万美元。我们的资金来源历来包括来自第三方的融资，包括我们的IPO、优先股和可转换票据融资、我们的普通股承销发行、作为我们货架登记声明的一部分的普通股在市场上发行、来自客户的预付款和里程碑付款、银行安排下的借款以及来自其他战略联盟和赠款的资金。目前，我们还在2020年6月1日向美国证券交易委员会提交了一份有效的S-3表格（编号333-238857）保存登记声明（“S-3表格”），根据该声明，我们可以不时在一次或多次发行中提供普通股和优先股、债务证券、认股权证和单位的任何组合，总计不超过2亿美元。截至2022年12月31日，作为货架登记声明的一部分，我们在市场发售中出售了3,187，508股普通股，扣除代理佣金和发行成本后，净收益为2810万美元。此外，2022年6月，根据我们的S-3表格，我们以每股1.39美元的发行价（减去承销折扣和佣金）发行和出售了35,971，224股普通股，获得了约4670万美元的净收益。
我们不能保证在需要时能够成功地获得足够的资金，以便以我们可以接受的条件或根本不能接受的条件为我们的行动提供资金，特别是考虑到全球宏观经济条件和与新冠疫情及其各种变体有关的持续不确定因素。如果我们不能在需要时获得足够的额外资金，我们可能不得不大大推迟、缩减或停止一个或多个候选产品的开发和商业化。此外，由于新冠疫情及其变种的规模和持续时间，以及它对我们的流动性和未来资金需求的影响，在本10-K表格年度报告提交之日仍不确定，因为新冠疫情继续在全球范围内演变。见上文“新冠疫情大流行的影响”和“风险因素——新冠疫情已经影响并可能继续影响我们的业务，以及任何其他流行病、流行病或传染病爆发可能对我们的业务产生重大不利影响，包括我们的临床前研究和临床试验”，见本年度报告表格10-K第一部分第1A项，进一步讨论新冠疫情大流行及其变体对我们业务的潜在影响。
我们目前没有任何获得批准的产品，也从未从产品销售中获得任何收入。截至提交10-K表格年度报告之日，我们主要通过合作和许可协议的预付款和里程碑付款、IPO、普通股的私募、可转换优先股和可转换债券融资、普通股的承销和市场发行以及信贷融资借款为我们的运营提供资金。
现金流
截至2022年12月31日，我们的现金和现金等价物总额为1.896亿美元，而截至2021年12月31日为1.437亿美元。
下表概述了我们列报期间的现金来源和使用情况：
|
|
截至12月31日， |
|
|||||
（以千计） |
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2022 |
|
|
2021 |
|
||
经营活动所用现金净额 |
|
$ |
(45,753 |
) |
|
$ |
(10,853 |
) |
投资活动所用现金净额 |
|
|
(3,319 |
) |
|
|
(5,803 |
) |
筹资活动提供的现金净额 |
|
|
94,985 |
|
|
|
70,521 |
|
现金和现金等价物增加 |
|
$ |
45,913 |
|
|
$ |
53,865 |
|
经营活动所用现金
我们现金的主要用途是支付运营费用，主要包括研发和一般及管理费用。我们的亏损是由于与我们的研究和开发活动相关的费用，包括我们的临床项目、临床前开发活动，以及与我们的业务相关的一般和行政费用。在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度经营活动中使用现金的原因是我们对非现金项目和营运资本变化进行调整后的净亏损。
104
截至2022年12月31日止年度，用于经营活动的现金为4580万美元，而截至2021年12月31日止年度为1090万美元。截至2022年12月31日止年度经营活动所用现金增加的主要原因是，2021年1月收到礼来公司1亿美元的预付款，但2022年7月收到诺华公司5000万美元的预付款，部分抵消了这一增加。
投资活动所用现金
用于投资活动的现金主要用于购置租赁资产、设备、软件和无形资产的现金支出。截至2022年12月31日止年度，用于投资活动的现金净额为330万美元，而截至2021年12月31日止年度为580万美元。截至2022年12月31日止年度，用于投资活动的现金减少250万美元，原因是为我们的MCAT设施购买实验室设备的现金支出减少，以及用于评估Tiziana的foralumab作为淋巴去除剂与我们的同种异体CAR T疗法的许可的现金支出减少80万美元，该药物在截至2021年12月31日止年度作为无形资产资本化。
筹资活动提供的现金
截至2022年12月31日止年度，筹资活动提供的现金净额为9500万美元，而截至2021年12月31日止年度为7050万美元。截至2022年12月31日止年度筹资活动提供的现金增加主要是由于截至2022年12月31日止年度发行普通股所得款项净额较截至2021年12月31日止年度增加2390万美元。2022年12月31日终了年度筹资活动提供的现金增加的另一个原因是债务借款净收益增加了1730万美元。与截至2021年12月31日止年度相比，截至2022年12月31日止年度向合作伙伴发行普通股的收益减少1000万美元，以及行使股票期权的收益减少640万美元，部分抵消了上述增加。
债务义务
旋转线
我们可以要求为我们与太平洋西部银行（“PWB”）签订的贷款和担保协议（不时修订的“循环额度”）提供最多不超过3000万美元本金的预付款。2022年7月，在收到1亿美元的新总收益（如循环线所定义）后，循环线到期日延长至2024年6月23日。所有未偿还本金到期后到期。我们还必须保持PWB不受限制的现金余额（不包括某些特定账户的数额）等于或大于1000万美元。循环线借款的利率为可变年利率，等于（a）高于最优惠利率0.75%（如循环线所定义）或（b）4.25%中的较高者。截至2022年12月31日，循环线的未偿本金余额为2250万美元，声明利率为8.25%，实际利率为9.27%。
资金需求
作为一家处于临床阶段的公司，我们将继续有资金需求，以继续我们目前的临床试验，计划启动更多的临床试验，潜在的IND、CTA和BLA申请，以及我们的体外和体内产品组合的预期增长。
我们相信，截至本年度报告的10-K表格之日，现有的现金和现金等价物、持续的运营纪律和可用的信贷将使我们能够为2025年第一季度的运营费用和资本支出需求提供资金。我们的这些估计是基于可能被证明是不精确的假设，我们可以比我们预期的更快地利用我们现有的资本资源。由于与医药产品的研究、开发和商业化相关的众多风险和不确定性，我们很难确切地估计我们的营运资金需求。我们未来的资金需求将取决于许多因素，包括：
105
在我们能够产生足以实现盈利的产品收入之前（如果有的话），我们期望通过公共或私人股本或债务融资、合作协议、其他第三方融资、战略联盟、许可安排以及营销和/或分销安排来满足我们的现金需求。请参阅本年度报告第10-K表第一部分第1A项中的“风险因素——我们将需要大量额外资金，如果我们无法在需要时以可接受的条件筹集足够的资金，或者根本无法筹集到足够的资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的部分或全部研究项目、产品开发活动和商业化努力。”进一步讨论我们为持续经营创造和获得足够资金的能力。
如果我们通过出售股票或可转换债务证券筹集额外资金，股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们股东的权利产生不利影响的优先权。债务融资和优先股融资（如果有的话）可能涉及协议，其中包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如产生额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过其他第三方资金、合作协议、战略联盟、许可安排或营销和分销安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流、产品开发和研究计划或产品候选者的宝贵权利，或以可能不利于我们的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能会被要求延迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或授予开发和营销我们本来希望自己开发和营销的产品或候选产品的权利。
合同义务和承诺
以下是截至2022年12月31日我们的合同义务和承诺摘要：
|
|
按期间开列的应付款项 |
|
|||||||||||||||||
（以千计） |
|
合计 |
|
|
少于 |
|
|
1-3年 |
|
|
3-5年 |
|
|
超过 |
|
|||||
租赁义务（1） |
|
$ |
7,820 |
|
|
$ |
2,822 |
|
|
$ |
3,165 |
|
|
$ |
1,833 |
|
|
$ |
— |
|
循环信贷额度（2） |
|
|
25,290 |
|
|
|
1,882 |
|
|
|
23,408 |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
合计 |
|
$ |
33,110 |
|
|
$ |
4,704 |
|
|
$ |
26,573 |
|
|
$ |
1,833 |
|
|
$ |
— |
|
106
我们还在正常业务过程中与CRO、CMO、大学和其他第三方签订合同，进行临床前研究、临床试验以及测试和制造服务。这些合同不包含最低采购承诺，我们可以在事先书面通知后取消。取消时到期的付款只包括所提供的服务的付款或所产生的费用，包括我们的服务供应商在取消日期之前不可取消的债务。这些付款未列入上表，因为不知道这些付款的数额和时间。
关键会计政策和估计数的使用
我们的管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析是基于我们的财务报表，这些报表是根据美国普遍接受的会计原则（“GAAP”）编制的。编制我们的财务报表和相关披露要求我们作出估计和假设，这些估计和假设会影响我们的财务报表中所报告的资产和负债、成本和费用数额以及或有资产和负债的披露。我们的估计基于历史经验、已知趋势和事件以及我们认为在当时情况下合理的各种其他因素，其结果构成对从其他来源不易看出的资产和负债的账面价值作出判断的基础。我们不断评估我们的估计和假设。在不同的假设或条件下，我们的实际结果可能与这些估计不同。
虽然我们的重要会计政策在我们的财务报表附注中有更详细的描述，但我们认为，以下会计政策对我们在编制财务报表时所使用的判断和估计最为关键。
收入确认
我们的收入主要通过合作研究、许可、开发和商业化协议产生。这些协议的条款通常包含多个要素或可交付成果，其中可能包括（1）使用我们的技术的许可或获得许可的选项，（2）代表合作伙伴进行的研发活动，以及（3）在某些情况下，与制造临床前和临床材料有关的服务。根据这些安排，我们收到的付款通常包括以下一项或多项：不可退还的前期许可费；期权行权费；研究和/或开发工作的资金；临床和开发、监管和销售里程碑付款；以及未来产品销售的特许权使用费。我们将根据这些协议收到的付款归类为我们综合业务报表中的收入。
ASC 606，来自客户合同的收入，适用于所有与客户的合同，但在其他标准范围内的合同除外。根据ASC 606，一个实体在其客户取得对承诺的货物或服务的控制权时确认收入，其数额反映了该实体预期为换取这些货物或服务而收到的对价。为确定实体确定属于ASC 606范围的安排的收入确认，实体应执行以下五个步骤：（一）确定与客户的合同；（二）确定合同中的履约义务；（三）确定交易价格；（四）将交易价格分配给合同中的履约义务；（五）在实体履行履约义务时确认收入。
107
在合同开始时，一旦确定合同属于ASC 606的范围，我们就评估合同中承诺的基于将转让给客户的货物和服务的履约义务，并确定这些义务在合同中是否（一）能够区分和（二）区分。符合这些标准的货物或服务被视为不同的履约义务。如果这两个标准都不符合，则货物和服务合并为一项履约义务。然后，我们将在履约义务得到履行时（或作为履约义务）分配给相应履约义务的交易价格金额确认为收入。包括可由客户自行决定行使的额外商品或服务权利的安排通常被视为选项。我们评估这些选择是否为客户提供了实质性权利，如果是，这些选择是否被视为履约义务。为会计目的，对重要权利的行使作为合同修改进行会计处理。
我们将每项履约义务在某一时点或一段时间内得到履行时（或作为履行时）分配给相应履约义务的交易价格金额确认为收入，如果随着时间的推移，这是基于使用一种产出或输入法。
在确认收入之前，按合同规定开具的发票记为递延收入。预计在资产负债表日期后12个月内确认为收入的金额在我们的综合资产负债表中被归类为流动负债中的递延收入。预计在资产负债表日之后的12个月内不会被确认为收入的金额被归类为非当期递延收入。确认为收入但尚未开票的金额一般在我们合并资产负债表的其他流动资产项目中确认为合同资产。
里程碑付款——如果一项安排包括开发和监管里程碑付款，我们评估是否认为有可能达到这些里程碑，并使用最有可能的金额法估计将包含在交易价格中的金额。如果很可能不会发生重大收入逆转，则相关的里程碑价值包含在交易价格中。不在我们控制或被许可人控制范围内的里程碑式付款，如监管批准，通常被认为在获得批准之前不太可能实现。
特许权使用费——对于包含基于销售的特许权使用费的安排，包括基于一定销售水平的里程碑付款，这是客户-供应商关系的结果，许可被视为与特许权使用费相关的主要项目，我们在（i）相关销售发生时，或（ii）部分或全部特许权使用费已被分配的履约义务已得到履行或部分履行时确认收入。到目前为止，我们尚未确认任何特许经营安排所产生的特许权使用费收入。
重要的融资成分——在确定交易价格时，如果付款的时间为我们提供了重大的融资收益，我们会根据资金时间价值的影响调整考虑因素。如果合同开始时的预期是从被许可人付款到将承诺的货物或服务转让给被许可人之间的时间为一年或一年以下，我们不评估合同是否具有重大的融资成分。我们评估了我们的每一项收入安排，以确定是否存在一个重要的筹资组成部分，并得出结论认为，我们的任何安排都不存在一个重要的筹资组成部分。
合作安排–我们签订了合作协议，这些协议属于ASC 606的范围，以发现、开发、制造和商业化候选产品。这些协议的条款通常包含多项承诺或义务，其中可能包括：（1）使用我们的技术的许可或获得许可的选择；（2）代表合作伙伴进行的研发活动；（3）在某些情况下，提供与制造临床前和临床材料有关的服务。根据这些安排，我们收到的付款通常包括以下一项或多项：不可退还的前期许可费；期权行使费；研究和/或开发工作的资金；临床和开发、监管和销售里程碑付款；以及未来产品销售的特许权使用费。
本公司分析其合作安排，以评估它们是否属于ASC 808，合作安排的范围，以确定此类安排是否涉及由双方共同开展的经营活动，双方既是活动的积极参与者，又面临着依赖于此类活动的商业成功而产生的重大风险和回报。这一评估是在安排的整个生命周期内根据安排中所有各方责任的变化进行的。对于包含多个元素的ASC 808范围内的协作安排，我们首先确定哪些协作元素被视为属于ASC 808的范围，哪些元素更能反映供应商-客户关系，因此属于ASC 606的范围。对于根据ASC 808核算的协作安排要素，确定并一致地采用适当的确认方法，一般是类比ASC 606。对于根据ASC 606核算的安排要素，我们采用上述五步模型。
由于履行履约义务的估计研究工作发生变化或与可变对价有关的交易价格发生变化，与一段时间内履行的履约义务有关的收入可能受到重大影响。例如，在截至2022年12月31日的一年中，我们记录了累计追赶调整，使收入确认减少了5.9美元
108
百万美元，原因是履行履约义务所需的估计工作总额发生变化。如果我们将履行履约义务所需的估计努力总额增加10%，将导致累积的追赶调整，使本年度的收入确认减少420万美元，这些数额将在今后提供增量努力时予以确认。或者，如果我们将履行履约义务所需的估计努力总额减少10%，将导致累积的追赶调整，使本年度的收入确认增加510万美元。
应计研究和开发费用
作为编制合并财务报表过程的一部分，我们必须对应计研发费用作出某些估计和判断。这一过程包括审查未结合同和定购单，与我们的人员沟通，以确定为我们提供的服务，并在我们尚未收到实际费用发票或以其他方式通知的情况下，估计所提供服务的水平和服务产生的相关费用。我们的大多数服务供应商都对我们拖欠的服务、按预定时间表提供的服务或在达到合同规定的里程碑时向我们开具发票；然而，有些服务供应商要求预付款项。我们根据当时已知的事实和情况，在合并财务报表中对截至每个资产负债表日的应计费用作出估计。实际发生的费用可能与估计数大不相同。估计应计研究和开发费用的例子包括支付给下列机构的费用：
我们与临床前研究有关的费用是根据我们对所收到的服务和所付出的努力的估计而确定的，这些服务和努力是根据与进行和管理临床前研究和临床试验的CRO和代表我们为我们的研发活动生产产品的CMO的报价和合同进行的。这些协议的财务条款须经谈判，因合同不同而不同，可能导致付款流量不均。在某些情况下，向我们的供应商支付的款项将超过所提供的服务水平，并导致预付费用。在计提费用时，我们估计了服务将在多长时间内完成，以及每个期间要付出的努力程度。如果提供服务的实际时间安排或努力程度与我们的估计不同，我们会相应调整预付费用的应计或金额。
股份补偿
我们根据授予日的公允价值衡量授予员工、董事、顾问和顾问的股票期权和其他基于股票的奖励，并在规定的服务期（通常是相应奖励的归属期）内确认这些奖励的补偿费用，扣除实际没收。
每份股票期权授予的公允价值是在授予日使用Black-Scholes期权定价模型估计的，该模型使用我们普通股的公允价值以及我们对普通股预期波动率、股票期权预期期限、接近股票期权预期期限的期间的无风险利率和预期股息收益率所做的假设作为输入。预期波动性是根据我们和其他可比较的上市同行公司的历史波动性估计的。期权的预期期限是根据加权平均值确定的，该加权平均值考虑了实际行使历史，并根据最后归属日期和到期日期的中点估计了预期期限。无风险利率是参照授予时有效的美国国债收益率曲线确定的，期限与预期授予期限大致相等。预期股息率是基于我们从未派发过现金股息，并且预期在可预见的将来不会派发任何现金股息。
每个限制性股票单位的公允价值是根据授予日我们普通股的收盘价确定的。
最近的会计公告
我们在财务报表附注1“业务说明和重要会计政策摘要”中披露了可能影响我们财务状况、经营业绩或现金流量的近期会计公告。
新兴成长型公司地位
我们是一家“新兴成长型公司”，正如《JOBS法案》所定义的那样，我们可能会利用那些适用于上市公司的较低的报告要求。JOBS法案第107条免除了新兴成长型公司必须遵守新的或修订的财务会计准则的要求，直到私营公司必须遵守这些准则
109
标准。我们选择利用延长的过渡期来遵守新的或经修订的会计准则。作为一家“新兴成长型公司”，根据《萨班斯-奥克斯利法》第404（b）条，我们还可以免于提供财务报告内部控制的审计师证明。
我们将一直是一家“新兴成长型公司”，直至（1）我们的年度总收入达到或超过12.35亿美元的财政年度的最后一天，（2）2024年12月31日，（3）我们在过去三年中发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期，或（4）根据美国证券交易委员会的规定，我们被视为大型加速申报人的日期，这意味着截至6月30日，非关联公司持有的我们的普通股的市值超过7亿美元，我们已成为一家上市公司至少12个月，并提交了一份10-K表格的年度报告。
项目7A。关于市场风险的定量和定性披露。
我们在正常经营过程中面临市场风险。这些风险主要包括利率敏感性。我们的生息资产包括以美元计价的现金和现金等价物。截至2022年12月31日，我们的现金和现金等价物为1.896亿美元，占我们总资产的80%；截至2021年12月31日，我们的现金和现金等价物为1.437亿美元，占我们总资产的68%。截至2022年12月31日和2021年12月31日止年度，这些资产的利息收入分别为350万美元和20万美元。我们的利息收入对一般利率水平的变化很敏感，主要是美国利率，但是，我们预计利率的波动不会对我们的财务报表产生重大影响。假设现有利率变动10%，不会对我们截至2022年12月31日的现金和现金等价物的价值产生重大影响。
我们还面临外汇交易方面的汇率风险。我们预计汇率风险不会对我们的财务报表产生重大影响。
项目8。财务报表和补充数据。
根据本项目8要求提交的财务报表附于本报告之后，并以引用方式并入本文。这些财务报表的索引见本年度报告第10-K表第四部分第15项。
项目9。会计和财务披露方面的变化和与会计师的分歧。
没有。
项目9A。控制和程序。
对控制和程序有效性的限制
在设计和评估我们的披露控制和程序时，管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作得多么好，都只能为实现预期的控制目标提供合理的保证。此外，披露控制和程序的设计必须反映这样一个事实，即存在资源限制，要求管理层在评估可能的控制和程序相对于其成本的效益时运用判断。
对披露控制和程序的评价
在首席执行官和首席财务官的参与下，我们的管理层在本10-K表格年度报告所涉期间结束时，评估了我们的披露控制和程序（根据《交易法》第13a-15（e）条和第15d-15（e）条的规定）的有效性。根据这一评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至2022年12月31日，我们的披露控制和程序在合理保证水平上是有效的。
110
管理层关于财务报告内部控制的年度报告
我们的管理层在首席执行官和首席财务官的参与下，负责根据《交易法》第13a-15（f）条和第15d-15（f）条对财务报告建立和维持适当的内部控制。我们的管理层根据Treadway委员会赞助组织委员会发布的《内部控制——综合框架（2013年）》中规定的标准，对我们的财务报告内部控制的有效性进行了评估。根据这一评估，管理层得出结论，截至2022年12月31日，我们对财务报告的内部控制是有效的。
注册会计师事务所的鉴证报告
根据2002年《萨班斯-奥克斯利法》第404条，我们的独立注册会计师事务所将无需就我们对财务报告的内部控制的有效性发表意见，直到我们不再是《JOBS法》所定义的“新兴增长公司”。
财务报告内部控制的变化
在截至2022年12月31日的季度，我们的财务报告内部控制（定义见《交易法》第13a-15（f）条和第15d-15（f）条）没有发生任何对我们的财务报告内部控制产生重大影响或合理可能产生重大影响的变化。
项目9B。其他信息。
没有。
项目9C。关于防止检查的外国管辖权的披露。
没有。
111
第三部分
项目10。董事、执行官和公司治理。
关于我们的董事和执行人员的信息
以下是截至2023年3月9日有关我们董事会和执行干事的资料：
姓名 |
|
年龄 |
|
|
Precision BioSciences, Inc.职位 |
|
主要就业 |
|
执行干事 |
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|
|
|
|
|
|
|
迈克尔·阿莫罗索 |
|
|
45 |
|
|
总裁、首席执行官兼董事 |
|
相同 |
John Alexander凯利 |
|
|
56 |
|
|
首席财务官 |
|
相同 |
艾伦·李斯特医学博士 |
|
|
68 |
|
|
首席医疗官 |
|
相同 |
Dario Scimeca |
|
|
48 |
|
|
总法律顾问兼秘书 |
|
相同 |
Jeff Smith，博士。 |
|
|
50 |
|
|
首席研究干事 |
|
相同 |
非雇员董事 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Kevin Buehler |
|
|
65 |
|
|
董事会主席兼董事 |
|
Novartis AG旗下子公司爱尔康制药公司前部门主管 |
梅琳达·布朗 |
|
66 |
|
|
董事 |
|
草案网络首席财务官 |
|
斯坦利·弗兰克尔医学博士 |
|
64 |
|
|
董事 |
|
Cytovia Therapeutics公司前首席医疗官。 |
|
Geno Germano |
|
62 |
|
|
董事 |
|
Elucida Oncology，Inc.总裁、首席执行官兼董事。 |
|
Shari Lisa Pir é，法学博士。 |
|
58 |
|
|
董事 |
|
Plume Design，Inc.首席法律和可持续发展官。 |
|
Sam Wadsworth博士。 |
|
74 |
|
|
董事 |
|
Ultragenyx制药公司高级科学顾问。 |
|
本项目所要求的信息将包含在我们的最终代理声明（“2023年代理声明”）中，该声明将在本10-K表格年度报告所涵盖的财政年度结束后的120天内提交给美国证券交易委员会，并以引用方式并入本文。
项目11。高管薪酬。
本项目所要求的信息将包含在我们的2023年代理声明中，该声明将在本10-K表格年度报告所涵盖的财政年度结束后的120天内提交给美国证券交易委员会，并以引用方式并入本文。
项目12。某些受益所有人的安全所有权和管理层及相关股东的事项。
本项目所要求的信息将包含在我们的2023年代理声明中，该声明将在本10-K表格年度报告所涵盖的财政年度结束后的120天内提交给美国证券交易委员会，并以引用方式并入本文。
本项目所要求的信息将包含在我们的2023年代理声明中，该声明将在本10-K表格年度报告所涵盖的财政年度结束后的120天内提交给美国证券交易委员会，并以引用方式并入本文。
项目14。首席会计师费用和服务。
本项目所要求的信息将包含在我们的2023年代理声明中，该声明将在本10-K表格年度报告所涵盖的财政年度结束后的120天内提交给美国证券交易委员会，并以引用方式并入本文。
112
第四部分
项目15。展品和财务报表附表。
（a）（1）财务报表
以下文件载于本文件所附F-1至F-27页，并作为本年度报告的一部分以表格10-K提交。
合并财务报表索引
F-1 |
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F-2 |
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F-3 |
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|
|
F-4 |
|
|
|
F-5 |
|
|
|
F-6 |
（a）（2）财务报表附表
所有财务报表附表都被省略，因为它们不适用，不是必需的，或者财务报表或其附注中显示了所需的信息。
（a）（3）展品
以下是作为10-K表格年度报告的一部分提交、提供或以引用方式并入的证物清单。
113
附件指数
附件 编号 |
|
说明 |
|
形式 |
|
档案编号。 |
|
附件 |
|
备案 日期 |
|
已备案 特此 |
3.1 |
|
|
8-K |
|
001‑38841 |
|
3.1 |
|
4/1/2019 |
|
|
|
3.2 |
|
|
10-Q |
|
001‑38841 |
|
3.2 |
|
11/10/2020 |
|
|
|
4.1 |
|
|
S-1/A |
|
333‑230034 |
|
4.1 |
|
3/18/2019 |
|
|
|
4.2 |
|
2018年5月25日经修订的Precision BioSciences公司及其某些股东和2019年票据持有人之间的修订和重述投资者权利协议。 |
|
S-1/A |
|
333‑230034 |
|
4.2 |
|
3/18/2019 |
|
|
4.3 |
|
2020年2月3日对2018年5月25日经修订的Precision BioSciences公司及其某些股东和2019年票据持有人之间经修订和重述的《投资者权利协议》的第2号修正案。 |
|
8-K |
|
001-38841 |
|
10.1 |
|
2/6/2020 |
|
|
4.4 |
|
|
S-3 |
|
333-238857 |
|
4.3 |
|
6/1/2020 |
|
|
|
4.5 |
|
|
10-K |
|
00138841 |
|
4.5 |
|
3/15/2022 |
|
|
|
10.1†† |
|
2019年5月15日经修订的Precision BioSciences, Inc.、Elo Life Systems公司和太平洋西部银行之间的贷款和担保协议。 |
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|
|
|
|
|
|
|
|
* |
10.2† |
|
Les Laboratoires Servier与Precision BioSciences, Inc.之间的开发和商业许可协议，日期为2016年2月24日，经修订。 |
|
S-1 |
|
333‑230034 |
|
10.1 |
|
3/1/2019 |
|
|
10.3†† |
|
Les Laboratoires Servier和Precision BioSciences, Inc.于2016年2月24日签署的开发和商业许可协议，经修订的2019年9月18日第5号修正案。 |
|
10-Q |
|
001‑38841 |
|
10.2 |
|
11/12/2019 |
|
|
10.4†† |
|
|
10-Q |
|
001-38841 |
|
10.2 |
|
11/10/2020 |
|
|
|
10.5†† |
|
|
10-Q |
|
001-38841 |
|
10.1 |
|
5/13/2021 |
|
|
|
10.6†† |
|
|
10-K |
|
001-38841 |
|
10.5 |
|
3/18/2021
|
|
|
|
10.7†† |
|
Precision BioSciences，Inc.与Eli Lilly and Company之间的开发和许可协议第一修正案，日期为2021年8月9日。 |
|
10-Q |
|
001-38841 |
|
10.2 |
|
11/10/2021 |
|
|
10.8 |
|
|
10-K |
|
001-38841 |
|
10.6 |
|
3/18/2021 |
|
|
|
10.9†† |
|
|
8-K |
|
001-38841 |
|
10.1 |
|
6/21/2022 |
|
|
|
10.10†† |
|
Precision BioSciences，Inc.和Novartis Pharma AG于2022年6月14日签署的股票购买协议。 |
|
8-K |
|
001-38841 |
|
10.2 |
|
6/21/2022 |
|
|
10.11 |
|
|
8-K |
|
001-38841 |
|
10.3 |
|
6/21/2022 |
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114
115
附件 编号 |
|
说明 |
|
形式 |
|
档案编号。 |
|
附件 |
|
备案 日期 |
|
已备案 特此 |
31.2 |
|
根据《1934年证券交易法》第13a-14（a）条和第15d-14（a）条对首席财务干事进行认证，根据2002年《萨班斯-奥克斯利法》第302条通过。 |
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|
|
|
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* |
32.1 |
|
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|
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|
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** |
|
32.2 |
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|
|
** |
|
101.INS |
|
XBRL实例文档 |
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* |
101.SCH |
|
XBRL分类法扩展模式文档 |
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* |
101.CAL |
|
XBRL分类法扩展计算linkbase文档 |
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* |
101.DEF |
|
XBRL分类学扩展定义linkbase文档 |
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* |
101.LAB |
|
XBRL分类法扩展标签Linkbase文档 |
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* |
101.PRE |
|
XBRL Taxonomy Extension Presentation Linkbase Document |
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* |
104 |
|
封面页交互式数据文件（格式为Inline XBRL，包含在附件 101中） |
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|
* |
*随函提交
* *随函附上
†美国证券交易委员会根据经修订的1933年《证券法》第406条，对某些条款给予保密处理。
† †根据S-K条例第601（b）（10）（四）项，这一展品的某些部分已被省略。
#表示管理合同或补偿性计划或安排
项目16。表格10-K摘要。
没有。
116
签名
根据经修订的1934年《证券交易法》第13或15（d）节的要求，登记人已正式安排由以下签署人代表其签署本报告，并获得正式授权。
|
|
Precision BioSciences, Inc. |
|
|
|
|
|
日期：2023年3月9日 |
|
签名： |
Michael Amoroso |
|
|
|
迈克尔·阿莫罗索 |
|
|
|
总裁、首席执行官兼董事 （主要执行办公室和授权签字人） |
|
|
|
|
日期：2023年3月9日 |
|
签名： |
John Alexander凯利 |
|
|
|
John Alexander凯利 |
|
|
|
首席财务官 （首席财务干事） |
根据经修订的1934年《证券交易法》的要求，本报告已由下列人士代表登记人在所示日期签署如下。
姓名 |
|
标题 |
|
日期 |
|
|
|
|
|
Michael Amoroso |
|
总裁、首席执行官兼董事 （首席执行干事） |
|
2023年3月9日 |
迈克尔·阿莫罗索 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
John Alexander凯利 |
|
首席财务官 （首席财务干事） |
|
2023年3月9日 |
John Alexander凯利 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
S/ShaneBarton |
|
副总裁兼公司财务总监 |
|
2023年3月9日 |
沙恩·巴顿 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Kevin Buehler |
|
董事会主席兼董事 |
|
2023年3月9日 |
Kevin Buehler |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
梅琳达·布朗 |
|
董事 |
|
2023年3月9日 |
梅琳达·布朗 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Stanley Frankel，医学博士 |
|
董事 |
|
2023年3月9日 |
斯坦利·弗兰克尔医学博士 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Geno Germano |
|
董事 |
|
2023年3月9日 |
Geno Germano |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Shari Lisa Pir é，J.D。 |
|
董事 |
|
2023年3月9日 |
Shari Lisa Pir é，法学博士。 |
|
|
|
|
Sam Wadsworth博士 |
|
董事 |
|
2023年3月9日 |
Sam Wadsworth博士。 |
|
|
|
|
117
独立注册会计师事务所报告
Precision BioSciences, Inc.的股东和董事会
对财务报表的意见
我们审计了随附的Precision BioSciences，Inc.及其子公司（“公司”）截至2022年12月31日和2021年12月31日的合并资产负债表、截至2022年12月31日止两年期间每年的相关合并经营、股东权益变动和现金流量表以及相关附注（统称“财务报表”）。我们认为，财务报表按照美利坚合众国普遍接受的会计原则，在所有重大方面公允反映了公司截至2022年12月31日和2021年12月31日的财务状况，以及截至2022年12月31日止两年期间每年的经营成果和现金流量。
意见基础
这些财务报表是公司管理层的责任。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会（PCAOB）注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和条例，我们必须对公司保持独立。
我们按照PCAOB的标准进行了审计。这些准则要求我们计划和进行审计，以便对财务报表是否不存在由于错误或欺诈造成的重大错报有合理的把握。本公司无须对其财务报告的内部控制进行审计，我们亦没有受聘进行审计。作为审计的一部分，我们需要了解财务报告的内部控制，但目的不是对公司财务报告内部控制的有效性发表意见。因此，我们不表示这种意见。
我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于财务报表中的数额和披露的证据。我们的审计还包括评价管理层采用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的总体列报方式。我们认为，我们的审计为我们的意见提供了合理的基础。
/s/Deloitte & Touche LLP
北卡罗来纳州罗利
2023年3月9日
我们自2017年起担任本公司的核数师。
F-1
第一部分.财务信息
项目1。财务报表。
Precision BioSciences, Inc.
合并资产负债表
（单位：千，股份和每股数额除外）
|
|
2022年12月31日 |
|
|
2021年12月31日 |
|
||
物业、厂房及设备 |
|
|
|
|
|
|
||
当前资产： |
|
|
|
|
|
|
||
现金及现金等价物 |
|
$ |
|
|
|
$ |
|
|
应收账款 |
|
|
|
|
|
|
|
|
预付费用 |
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|
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|
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|
|
|
其他流动资产 |
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|
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|
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|
流动资产总额 |
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|
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|
财产、设备和软件——净额 |
|
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|
|
|
无形资产——净额 |
|
|
|
|
|
|
|
|
使用权资产——净额 |
|
|
|
|
|
|
|
|
股本证券投资 |
|
|
|
|
|
|
|
|
权益法投资 |
|
|
|
|
|
|
|
|
应收票据——净额 |
|
|
|
|
|
|
|
|
其他资产 |
|
|
|
|
|
|
|
|
总资产 |
|
$ |
|
|
|
$ |
|
|
负债和股东权益 |
|
|
|
|
|
|
||
流动负债： |
|
|
|
|
|
|
||
应付账款 |
|
$ |
|
|
|
$ |
|
|
应计赔偿额 |
|
|
|
|
|
|
|
|
应计临床研究和开发费用 |
|
|
|
|
|
|
|
|
递延收入 |
|
|
|
|
|
|
|
|
租赁负债 |
|
|
|
|
|
|
|
|
其他流动负债 |
|
|
|
|
|
|
|
|
流动负债合计 |
|
|
|
|
|
|
|
|
递延收入 |
|
|
|
|
|
|
|
|
租赁负债 |
|
|
|
|
|
|
|
|
长期债务——净额 |
|
|
|
|
|
|
|
|
合同负债 |
|
|
|
|
|
|
|
|
其他非流动负债 |
|
|
|
|
|
|
|
|
负债总额 |
|
|
|
|
|
|
|
|
承付款项和意外开支（附注6） |
|
|
|
|
|
|
||
股东权益： |
|
|
|
|
|
|
||
优先股，面值0.0001美元——截至2022年12月31日和2021年12月31日授权的10,000，000股；截至2022年12月31日和2021年12月31日没有已发行和流通的股票 |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
截至2022年12月31日，普通股；面值0.000005美元——已授权200,000，000股，已发行111,774，507股，已发行110,964，035股；截至2021年12月31日，已发行61,712，577股，已发行60,902，105股 |
|
|
1 |
|
|
|
— |
|
额外实收资本 |
|
|
|
|
|
|
|
|
累计赤字 |
|
|
(428,312 |
) |
|
|
(316,675 |
) |
库存股票 |
|
|
(952 |
) |
|
|
(952 |
) |
股东权益总额 |
|
|
|
|
|
|
|
|
负债和股东权益共计 |
|
$ |
|
|
|
$ |
|
|
见合并财务报表附注
F-2
Precision BioSciences, Inc.
综合业务报表
（单位：千，股份和每股数额除外）
|
|
截至12月31日， |
|
|||||
|
|
2022 |
|
|
2021 |
|
||
收入 |
|
$ |
|
|
|
$ |
|
|
营业费用 |
|
|
|
|
|
|
||
研究与开发 |
|
|
|
|
|
|
|
|
一般和行政 |
|
|
|
|
|
|
|
|
总营业费用 |
|
|
|
|
|
|
|
|
业务损失 |
|
|
(100,366 |
) |
|
|
(39,376 |
) |
其他（费用）收入，净额： |
|
|
|
|
|
|
||
减值费用 |
|
|
(11,438 |
) |
|
|
— |
|
资产处置损失 |
|
|
(106 |
) |
|
|
(26 |
) |
公允价值变动（损失）收益 |
|
|
(510 |
) |
|
|
|
|
分拆子公司的收益 |
|
|
— |
|
|
|
|
|
权益法投资（亏损）收入 |
|
|
(1,579 |
) |
|
|
|
|
利息费用 |
|
|
(1,111 |
) |
|
|
(132 |
) |
利息收入 |
|
|
|
|
|
|
|
|
其他（费用）收入共计，净额 |
|
|
(11,271 |
) |
|
|
|
|
净损失 |
|
$ |
(111,637 |
) |
|
$ |
(30,602 |
) |
每股净亏损- |
|
$ |
(1.27 |
) |
|
$ |
(0.52 |
) |
已发行普通股的加权平均数─ |
|
|
87,898,498 |
|
|
|
58,688,102 |
|
见合并财务报表附注
F-3
Precision BioSciences, Inc.
合并报表
股东权益
（单位：千，股份数额除外）
|
|
普通股 |
|
|
附加 |
|
|
累计 |
|
|
财政部 |
|
|
合计 |
|
|||||||||
|
|
股票 |
|
|
金额 |
|
|
资本 |
|
|
赤字 |
|
|
股票 |
|
|
股权 |
|
||||||
余额-2020年12月31日 |
|
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
|
|
|
|
(286,073 |
) |
|
|
(952 |
) |
|
|
|
|
股票期权的行使 |
|
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
|
|
根据雇员购股计划发行普通股 |
|
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
|
|
股份补偿费用 |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
|
|
向合作伙伴发行普通股 |
|
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
|
|
发行普通股所得款项净额 |
|
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
|
|
净损失 |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
(30,602 |
) |
|
|
— |
|
|
|
(30,602 |
) |
余额-2021年12月31日 |
|
|
|
|
|
$ |
— |
|
|
$ |
|
|
|
$ |
(316,675 |
) |
|
$ |
(952 |
) |
|
$ |
|
|
股票期权的行使 |
|
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
|
|
根据雇员购股计划发行普通股 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
|
|
股份补偿费用 |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
|
|
已归属的限制性股票单位 |
|
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
向合作伙伴发行普通股 |
|
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
|
|
发行普通股所得款项净额 |
|
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
|
|
净损失 |
|
|
— |
|
|
$ |
— |
|
|
$ |
— |
|
|
|
(111,637 |
) |
|
$ |
— |
|
|
|
(111,637 |
) |
余额-2022年12月31日 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(428,312 |
) |
|
|
(952 |
) |
|
|
|
|
见合并财务报表附注
F-4
Precision BioSciences, Inc.
合并现金流量表
（以千计）
|
|
截至12月31日， |
|
|||||
|
|
2022 |
|
|
2021 |
|
||
经营活动产生的现金流量： |
|
|
|
|
|
|
||
净损失 |
|
$ |
(111,637 |
) |
|
$ |
(30,602 |
) |
为将净亏损与业务活动所用现金净额对账而作出的调整： |
|
|
|
|
|
|
||
折旧及摊销 |
|
|
|
|
|
|
|
|
股份补偿 |
|
|
|
|
|
|
|
|
资产处置损失 |
|
|
|
|
|
|
|
|
非现金利息费用 |
|
|
|
|
|
|
|
|
使用权资产摊销 |
|
|
|
|
|
|
|
|
从合作伙伴收到的非现金对价 |
|
|
— |
|
|
|
(17,894 |
) |
公允价值变动损失（收益） |
|
|
|
|
|
|
(2,555 |
) |
分拆子公司的收益 |
|
|
— |
|
|
|
(5,985 |
) |
权益法投资的损失（收入） |
|
|
|
|
|
|
(184 |
) |
应收票据贴现的摊销 |
|
|
(355 |
) |
|
|
(13 |
) |
减值费用 |
|
|
|
|
|
|
— |
|
经营资产和负债的变化： |
|
|
|
|
|
|
||
预付费用 |
|
|
(962 |
) |
|
|
|
|
应收账款 |
|
|
(232 |
) |
|
|
|
|
其他资产和其他流动资产 |
|
|
|
|
|
|
(2,734 |
) |
应付账款 |
|
|
|
|
|
|
|
|
其他负债和其他流动负债 |
|
|
(1,816 |
) |
|
|
|
|
递延收入 |
|
|
|
|
|
|
(3,164 |
) |
租赁负债 |
|
|
(1,822 |
) |
|
|
(1,936 |
) |
合同负债 |
|
|
— |
|
|
|
|
|
经营活动所用现金净额 |
|
|
(45,753 |
) |
|
|
(10,853 |
) |
投资活动产生的现金流量： |
|
|
|
|
|
|
||
财产、设备和软件 |
|
|
(3,319 |
) |
|
|
(5,053 |
) |
无形资产 |
|
|
— |
|
|
|
(750 |
) |
投资活动所用现金净额 |
|
|
(3,319 |
) |
|
|
(5,803 |
) |
筹资活动产生的现金流量： |
|
|
|
|
|
|
||
股票期权的行使 |
|
|
|
|
|
|
|
|
员工购股计划 |
|
|
|
|
|
|
|
|
向合作伙伴发行普通股 |
|
|
|
|
|
|
|
|
发行普通股，扣除发行费用 |
|
|
|
|
|
|
|
|
发放定期贷款，扣除发放费用 |
|
|
— |
|
|
|
|
|
债务发行费用的支付 |
|
|
— |
|
|
|
(13 |
) |
定期贷款的支付 |
|
|
— |
|
|
|
(2,500 |
) |
循环信贷机制的借款，扣除发行费用 |
|
|
|
|
|
|
|
|
筹资活动提供的现金净额 |
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现金及现金等价物净增加额 |
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现金和现金等价物——期初 |
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现金和现金等价物——期末 |
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非现金筹资和投资活动的补充披露： |
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列入应付账款的财产、设备和软件增加额， |
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支付利息的现金 |
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计入其他流动资产的未结算普通股发行 |
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与Servier Program Purchase Agreement里程碑相关的应计合同负债 |
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从合作伙伴收到的非现金对价 |
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见合并财务报表附注
F-5
Precision BioSciences, Inc.
合并财务报表附注
注1：业务说明和重要会计政策摘要
业务说明
Precision BioSciences, Inc.（简称“公司”）于2006年1月26日根据特拉华州法律成立，总部位于北卡罗来纳州达勒姆。该公司是一家临床阶段基因编辑公司，致力于通过应用公司全资拥有的专有的ARCUS基因组编辑平台，开发离体异体CAR T免疫疗法和基因和传染病的体内疗法，以改善生活。
自成立以来，该公司基本上将全部精力用于研究和开发活动，招聘技术人员，开发制造工艺，建立其知识产权组合，并为这些业务提供一般和行政支持。该公司面临着与其他公司类似的许多风险，这些公司从事高风险、早期阶段的候选产品研究和开发。这些风险主要是对关键个人和知识产权的依赖、来自其他产品和公司的竞争，以及与其候选产品的成功研究、开发和临床制造相关的技术风险。该公司的成功取决于它是否有能力继续筹集额外资金，以便为正在进行的研发提供资金，获得其产品的监管批准，成功地将其产品商业化，产生收入，履行其义务，并最终实现盈利。
估计数的使用
按照美利坚合众国普遍接受的会计原则（“公认会计原则”）编制合并财务报表，要求管理层作出影响合并财务报表中报告的数额和合并财务报表附注中披露的数额的估计和假设。实际结果可能与这些估计数不同。重要的估计数包括记录一段时间内确认的履约义务的收入、确定以股份为基础的补偿赠款的公允价值、估计用于确认研究和开发费用的第三方服务供应商所使用的服务以及确定股本证券投资的公允价值。
列报依据
这些财务报表是按照公认会计原则编制的。此外，所附的合并财务报表是在持续经营的基础上编制的，其中考虑到在正常经营过程中变现资产和清偿债务。
上一年的某些非实质性数额已重新分类，以符合本年度的列报方式。
重要会计政策摘要
现金及现金等价物
本公司将所有在购买之日原到期日为三个月或更短的高流动性投资视为现金等价物。截至2022年12月31日，本公司持有的现金等价物由货币市场基金和回购协议组成，这些货币市场基金和回购协议通过回购中介银行购买，并以政府证券和债券形式的存款作抵押。截至2021年12月31日，公司持有的现金等价物数额不大。
信贷风险集中
可能使本公司面临集中信用风险的金融工具主要包括现金和应收票据。公司的所有现金和现金等价物都存放在管理层认为信用质量较高的金融机构。本公司在金融机构的现金存款不得超过政府担保的限额。该公司定期将多余的现金存款投资于货币市场基金和回购协议。本公司认为，持有这些金融工具所产生的信用风险因这些证券期限短、有政府担保和信用等级高而得到缓解。到目前为止，公司在现金和现金等价物方面没有出现任何损失。
截至2022年12月31日止年度，来自礼来和诺华的收入分别占收入的62%和38%。截至2021年12月31日止年度，来自礼来和施维雅的收入分别占收入的18%和63%。截至2022年12月31日，礼来和诺华分别占递延收入的58%和42%。
F-6
此外，公司目前持有应付New Elo（定义见下文）的1000万美元期票，详见附注12，Elo交易，如果New Elo违约，公司可能蒙受损失。将通过定期审查New Elo的财务记录来监测交易对手的信用风险。截至2022年12月31日，公司认为交易对手违约风险很小。
财产、设备和软件
财产、设备和软件（“PP & E”）按扣除折旧和摊销后的成本列报。折旧和摊销采用直线法在三至七年的资产估计使用寿命内计算。租赁改进按直线法在资产的租期或估计使用寿命中较短者摊销。
公司重要的PP & E类别的折旧和摊销期限如下：
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实验室设备 |
5至7年 |
家具和固定装置及办公设备 |
3至5年 |
租赁改进 |
剩余租期或使用年限中较短者 |
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维修和保养在发生时记入业务费用，而延长资产使用寿命的增加和改进支出则资本化。
无形资产
无形资产主要包括许可证和专利。如果专利技术预期将来在多个研究和开发项目中有替代用途，公司将为获得专利技术而支付的许可费资本化。获得许可的技术权利的费用采用直线法在技术的估计使用寿命内摊销。如果使用技术权利的时间为一年或一年以下，则费用记为预付费用，并在协议确定的期间内摊销。许可技术和资本化专利成本的摊销费用包括在随附的综合经营报表中的研发费用中。
减值费用
长期资产，如PP & E、无形资产和长期预付资产，只要有事件或情况变化表明资产的账面价值可能无法收回，就会进行减值审查。当未来未折现现金流量低于资产的账面价值时评估减值损失，当资产的账面价值超过公允价值时确认减值损失。公允价值的计算方法是估计资产预期产生的贴现未来现金流量以及其他估值方法。就账面值超过资产公允价值的金额确认减值费用。
公允价值计量
公允价值的定义是在计量日市场参与者之间的有序交易中出售资产所收到的价格或转移负债所支付的价格。在确定资产和负债的公允价值计量时（这些资产和负债必须以公允价值入账），我们会考虑我们将在哪个主要市场或最有利的市场进行交易，以及市场参与者在为资产或负债定价时使用的基于市场的风险计量或假设，例如估值技术固有的风险、转让限制和信用风险。ASC 820，公允价值计量，为以公允价值计量的工具建立公允价值层次结构，区分基于市场数据的假设（可观察输入值）和公司的假设（不可观察输入值）。可观察的投入是指市场参与者根据从我们的独立来源获得的市场数据为资产或负债定价时使用的投入。不可观察的投入是指反映公司对市场参与者在为资产或负债定价时将使用的投入的假设的投入，是根据在当时情况下可获得的最佳信息编制的。以下公允价值等级用于根据用于对资产和负债进行估值的可观察输入值和不可观察输入值对资产和负债进行分类：
F-7
如果估值所依据的模型或投入在市场上不那么可观察或不可观察，则公允价值的确定需要更多的判断。金融工具在公允价值层次结构中的级别是基于对公允价值计量具有重要意义的任何输入值中的最低级别。
股票投资
本公司对其不具备在综合资产负债表中按公允价值施加重大影响或控制能力的股本证券进行投资，并将公允价值变动作为其他收入或费用的组成部分记录在综合经营报表中。
截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司持有iECURE的普通股，公允价值分别为260万美元和310万美元。
权益法下的投资
本公司在确定本公司有能力对被投资单位的经营和财务政策施加重大影响而非控制时，采用权益法对投资进行会计处理。当投资者占有被投资单位20%以上的表决权权益时，即推定其具有重大影响的能力。这一推定可根据具体事实和情况加以克服，这些事实和情况表明，施加重大影响的能力受到限制。
采用权益法，本公司随后按本公司在被投资单位净损益和其他综合收益中所占的比例，增加或减少投资的账面金额。如果被投资方的净亏损使账面金额降至零，即使本公司未承诺向被投资方提供财务支持，在被投资方的其他投资存在风险的情况下，也会记录额外的净亏损。
租约
在一项安排开始时，公司根据目前的独特事实和情况，决定该安排是否是一项租约或包含一项租约。期限超过一年的租赁在资产负债表上确认为使用权资产和租赁负债。本公司已决定不在资产负债表上确认租期为一年或一年以下的租约。租赁负债和相应的使用权资产是根据预期剩余租期内租赁付款额的现值入账的。由于公司租约中隐含的利率不容易确定，公司利用其增量借款率，即在类似的经济环境下，在类似的期限内以抵押方式借入相当于租赁付款的利率。
公司选择将其每项经营租赁的租赁和非租赁部分作为一个单一的租赁部分进行核算。此外，公司在会计准则编纂（“ASC”）842内选择了过渡指南所允许的一揽子实用权宜之计，其中公司无需重新评估（一）历史租赁分类，（二）任何过期或现有合同是否属于或包含租赁，或（三）任何现有租赁的初始直接费用。资产负债表上记录的经营使用权资产按直线法作为租赁费用摊销。
与客户签订的合同的收入确认
该公司的收入主要来自合作研究、许可、开发和商业化协议。
ASC 606适用于与客户签订的所有合同，但属于其他标准范围的合同除外。ASC 606规定，一个实体在其客户取得对承诺的货物或服务的控制权时确认收入，其数额反映该实体预期以这些货物或服务换取的对价。为确定实体确定属于ASC 606范围的安排的收入确认，实体应执行以下五个步骤：（一）确定与客户签订的合同；（二）确定合同中的履约义务；（三）确定交易价格；（四）将交易价格分配给合同中的履约义务；（五）在实体履行履约义务时确认收入。
F-8
在合同开始时，一旦确定合同属于ASC 606的范围，公司就根据将转让给客户的货物和服务对合同中承诺的履约义务进行评估，并确定这些义务在合同中是否（一）能够区分和（二）区分。符合这些标准的货物或服务被视为不同的履约义务。如果这两项标准均未达到，则货物和服务合并为一项履约义务。然后，公司在履行义务时（或在履行义务时）将分配给相应履约义务的交易价格金额确认为收入。包括对可由客户自行决定行使的额外商品或服务的权利的安排通常被视为选项。公司评估这些选择是否为客户提供了实质性权利，如果是，这些选择是否被视为履约义务。为会计目的，对重要权利的行使作为合同修改进行会计处理。
本公司将每项履约义务在某一时点或一段时间内得到履行时（或作为履行时）分配给相应履约义务的交易价格金额确认为收入，如果随着时间的推移，这是基于使用一种产出或输入法。截至2022年12月31日止年度，公司记录了与客户签订的合同的累计追补调整，导致收入确认减少590万美元；累计追补调整是由于履行履约义务所需的估计努力总额发生变化。在截至2022年12月31日的年度内，公司录得1540万美元的收入，包括在截至2021年12月31日的递延收入中。
在确认收入之前，按合同规定开具的发票记为递延收入。预期在资产负债表日期后12个月内确认为收入的金额在所附的综合资产负债表中列为流动负债中的递延收入。预计在资产负债表日之后的12个月内不会被确认为收入的金额被归类为非当期递延收入。确认为收入但尚未开票的金额一般在所附合并资产负债表的其他流动资产项目中确认为合同资产。
里程碑付款——如果一项安排包括开发和监管里程碑付款，公司将评估是否认为有可能达到这些里程碑，并使用最有可能的金额法估计将包含在交易价格中的金额。如果很可能不会发生重大收入逆转，则相关的里程碑价值包括在交易价格中。不在公司或被许可人控制范围内的里程碑付款，如监管批准，在收到这些批准之前被认为不太可能实现，因此确认的收入受到限制，因为管理层无法断言收入不太可能逆转。然后，交易价格按相对独立的售价分配给每项履约义务，公司在履行合同规定的履约义务时或在履行时确认收入。在随后的每个报告期结束时，公司重新评估实现这些发展里程碑和任何相关限制的可能性，并在必要时调整其对总交易价格的估计。任何这类调整都是在累积追赶的基础上记录的，这将影响调整期间的协作收入和收益。
特许权使用费——对于包含基于销售的特许权使用费的安排，包括基于销售水平的里程碑付款，这是客户-供应商关系的结果，许可被视为与特许权使用费相关的主要项目，公司在（i）相关销售发生时，或（ii）与部分或全部特许权使用费相关的履约义务已履行或部分履行时确认收入。到目前为止，公司尚未确认其任何许可安排所产生的任何特许权使用费收入。
重大融资构成部分——在确定交易价格时，如果付款时间为公司提供重大融资利益，公司会根据资金时间价值的影响调整对价。如果合同开始时的预期是从被许可人付款到将承诺的货物或服务转让给被许可人之间的时间为一年或一年以下，则本公司不评估合同是否具有重大的融资成分。公司对每一项收入安排进行了评估，以确定是否存在重要的融资部分，并得出结论认为，公司的任何安排都不存在重要的融资部分。
合作安排----本公司已签订合作协议，这些协议属于ASC 606的范围，以发现、开发、制造和商业化候选产品。这些协议的条款通常包含多项承诺或义务，其中可能包括：（1）使用公司技术的许可或获得许可的选择；（2）代表合作伙伴进行的研发活动；（3）在某些情况下，提供与制造临床前和临床材料有关的服务。根据这些安排，公司收到的付款通常包括以下一项或多项：不可退还的前期许可费；期权行权费；研究和/或开发工作的资金；临床和开发、监管和销售里程碑付款；以及未来产品销售的特许权使用费。
本公司分析其合作安排，以评估合作协议是否在ASC 808，合作安排（“ASC 808”）的范围内，以确定此类安排是否涉及由双方共同开展的经营活动，这些双方既是活动的积极参与者，又面临着取决于商业活动的重大风险和回报
F-9
这些活动的成功。这一评估是在安排的整个生命周期内根据安排中所有各方责任的变化进行的。对于包含多个要素的ASC 808范围内的协作安排，公司首先确定哪些协作要素被视为属于ASC 808的范围，哪些更能反映供应商-客户关系，因此属于ASC 606的范围。对于根据ASC 808核算的协作安排要素，确定并一致地采用适当的确认方法，一般是类比ASC 606。对于根据ASC 606核算的安排要素，本公司采用上述五步模型。
关于协作收入会计的更多讨论，见附注10，协作和许可协议。
研究与开发
研究和开发费用在发生时计入费用。研究和开发费用包括进行研究和开发活动所产生的费用，包括薪金、福利、股份报酬、租金和设施费用拨款、折旧、临床前制造费用、合同研究组织（“CRO”）与从事制造临床试验材料的临床试验和合同制造组织（“CMO”）有关的服务费用、许可技术费用以及研究和开发服务提供者提供服务的费用。为技术许可支付的预付款和里程碑付款，如果预期该技术除了用于特定的研究和开发项目之外没有任何其他未来用途，则在发生期间作为研究和开发费用入账。今后收到的用于研究和开发活动的货物或服务的不可退还的预付款记为预付费用。预付款项在相关货物交付或提供服务时而不是在付款时计入费用。
公司必须估计与研究和开发活动有关的与CRO、CMO、研究组织、服务供应商、供应商和顾问的合同所规定的债务所产生的应计研究和开发费用。这些合同的财务条款须经谈判，并因合同的不同而不同，可能导致付款流量与根据这些合同向公司提供材料或服务的期间不符。该公司的目标是将适当的研究和开发费用与服务和努力的期间相匹配，从而在其综合业务报表中反映这些费用。在某些情况下，支付给公司供应商的款项将超过所提供服务的水平，并导致预付费用。在计提费用时，公司估计将提供服务的时间和每个期间将花费的努力程度。如果提供服务的实际时间安排或努力程度与公司的估计不同，公司会相应调整预付费用的应计或金额。
综合损失
综合损失包括净损失以及股东权益的其他变化，这些变化是由交易和经济事件引起的，而不是与股东之间的交易和经济事件。截至2022年12月31日和2021年12月31日止年度，所附综合经营报表中的净亏损和综合亏损没有差异。
每股净亏损
每股基本净亏损的计算方法是将归属于普通股股东的净亏损除以该期间已发行普通股的加权平均数。稀释后的每股净亏损是使用该期间已发行普通股的加权平均数计算的，如果具有稀释性，则使用潜在普通股的加权平均数计算。
鉴于净亏损导致的所有潜在普通股股份具有反稀释性，公司的稀释后每股净亏损与截至2022年12月31日和2021年12月31日止年度的基本每股净亏损相同。
股份补偿
公司以公允价值计算所有以股票为基础的薪酬，包括股票期权、限制性股票单位和员工股票购买计划。补偿费用是在规定的服务期内，即相应奖励的归属期内，就公司的股份补偿奖励确认，扣除实际没收。
每份股票期权授予的公允价值是在授予日使用Black-Scholes期权定价模型估算的，该模型使用公司普通股的公允价值以及公司对其普通股的预期波动性、股票期权的预期期限、接近股票期权预期期限的期间的无风险利率和公司预期股息收益率所做的假设作为输入。预期波动性是根据公司的历史波动性估计的
F-10
和其他可比较的上市同行公司。期权的预期期限是根据加权平均值确定的，该加权平均值考虑了实际行使历史，并根据最后归属日期和到期日期的中点估计了预期期限。无风险利率是参照授予时有效的美国国债收益率曲线确定的，期限大致等于预期的授予期限。预期股息率是基于本公司从未派发过现金股利，预期在可预见的未来也不会派发现金股利。
每个限制性股票单位的公允价值是根据授予日公司普通股的收盘价确定的。
所得税
递延所得税资产和负债是根据合并财务报表账面值与资产和负债计税基础之间的暂时性差异确定的，采用预期差异转回年份的现行税率。在估计未来的税收后果时，除了税法或税率的变化的颁布之外，所有预期的未来事件都被考虑在内。递延所得税资产和负债的变动记入所得税准备金。
只有在税务机关根据税务职位的技术优点进行审查后，税务职位很有可能维持不变的情况下，公司才能承认来自不确定税务职位的税务利益。在合并财务报表中确认的从这种情况获得的税收优惠是根据在最终结算时实现的可能性大于50%的最大利益来衡量的。
本公司评估其递延所得税资产从未来应纳税所得额中收回的可能性，并在其根据现有证据的权重认为递延所得税资产的全部或部分很可能不会变现的情况下，通过计入所得税费用确定估值备抵。递延所得税资产的回收潜力是通过估计预期的未来应课税利润并考虑审慎和可行的税收筹划策略来评估的。
会计准则更新
根据2012年《创业启动法案》或《创业法案》的定义，公司是一家“新兴成长型公司”，可能会利用降低的报告要求，而这些要求原本适用于上市公司。JOBS法案第107条免除了新兴成长型企业被要求遵守新的或修订的财务会计准则的义务，直到私营企业被要求遵守这些准则。公司已选择利用延长的过渡期来遵守新的或经修订的会计准则。本公司预计，采用最近尚未采用的会计公告不会对其合并财务报表产生重大影响。根据《萨班斯-奥克斯利法》第404（b）节，《JOBS法》还免除了公司必须就财务报告的内部控制提供审计师证明的义务。
公司仍将是一家“新兴成长型公司”，直至（i）2024年12月31日，（ii）年度总收入达到或超过12.35亿美元的财政年度的最后一天，（iii）公司在过去三年中发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期，或（iv）根据美国证券交易委员会（SEC）的规定，公司被视为大型加速申报者的日期，通常情况下，截至6月30日，非关联公司持有的股票市值超过7亿美元。
会计准则更新已发布，但要到2022年12月31日后才能生效，预计不会对公司的合并财务状况、经营报表或现金流量产生重大影响。
F-11
注2：财产、设备和软件
截至12月31日，PP & E包括以下项目（单位：千）：
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2022 |
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2021 |
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在建工程 |
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$ |
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租赁改进 |
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Software |
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实验室设备 |
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办公设备 |
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家具和固定装置 |
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财产、设备和软件共计 |
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减去累计折旧和摊销 |
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财产、设备和软件----净额 |
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$ |
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$ |
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截至2022年12月31日和2021年12月31日止年度的折旧费用（包括租赁资产改良和软件摊销）分别为770万美元和890万美元。
附注3：无形资产
截至12月31日，无形资产，净值包括下列各项（单位：千）：
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2022 |
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2021 |
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许可证费用 |
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$ |
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$ |
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减：累计摊销 |
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(521 |
) |
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(415 |
) |
减：减值 |
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(712 |
) |
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(118 |
) |
无形资产，净值 |
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截至2022年12月31日和2021年12月31日止年度，无形资产摊销费用分别为10万美元和不到10万美元。未来五年每年有固定寿命的无形资产的摊销费用将低于10万美元，其余的90万美元将在2027年及以后摊销为费用。
附注4：公允价值计量
以下是本公司按经常性公允价值计量的资产（单位：千）：
2022年12月31日 |
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公允价值 |
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1级 |
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2级 |
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3级 |
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资产： |
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货币市场基金 |
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— |
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$ |
— |
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回购协议 |
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— |
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对iECURE的投资 |
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$ |
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负债： |
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最后付款费用 |
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— |
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$ |
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— |
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$ |
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$ |
— |
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$ |
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$ |
— |
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2021年12月31日 |
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公允价值 |
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1级 |
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2级 |
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3级 |
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货币市场基金 |
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$ |
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$ |
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$ |
— |
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$ |
— |
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对iECURE的投资 |
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— |
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— |
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$ |
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$ |
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$ |
— |
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$ |
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本公司金融工具的账面价值，包括应收账款、应付账款、应计费用和其他流动负债，由于其短期性质，与其各自的公允价值相近。
现金等价物
截至2022年12月31日，公司持有的现金等价物由货币市场基金和回购协议组成，通过回购中介银行购买，并以政府存款为抵押
F-12
证券和债务。截至2021年12月31日，本公司持有的货币市场基金投资构成的现金等价物数额不大。该公司将货币市场基金的投资归类为公允价值等级的第1级，因为其价格可从活跃市场的报价中获得。回购协议投资被归入公允价值等级的第2级，因为这些工具的估值使用的是可观察的市场投入，包括报告的交易、经纪人/交易商报价、出价和/或出价。
对iECURE的投资
2021年8月，公司与iECURE，Inc.（“iECURE”）签订了《股权发行协议》，据此，iECURE向公司发行iECURE普通股（“iECURE股权”），作为额外对价，获得使用公司PCSK9定向ARCUS核酸酶将基因插入PCSK9基因座以开发针对四种预先指定的罕见遗传病的治疗方法的许可（“PCSK9许可”）。发行时，本公司根据ASC 825，金融工具（“ASC 825”）以公允价值对iECURE权益进行会计处理。因此，公司在每个报告期将iECURE股权的账面价值调整为公允价值，公允价值的任何变动记入其他收入（费用）。在截至2022年12月31日的年度内，由于iECURE在该期间的A-1系列股权融资稀释，公司将其iECURE股权的账面价值减少了50万美元，以调整为公允价值。
鉴于iECURE股权不在公开交易所交易，本公司将iECURE股权归类于公允价值等级的第3级，因为评估的公允价值是基于重大的不可观察投入。有关iECURE开发和许可协议（定义见下文）和iECURE股票发行协议（定义见下文）会计的更多讨论，请参阅附注10，“合作和许可协议”。
最后付款费用
本公司须于循环线到期时缴付最后付款费用。根据ASC 815，最后付款费用被确定为衍生工具，因此这些费用最初按公允价值计量，并记为债务折扣，在循环线期间摊销为利息费用。因此，公司将在每个报告期将最后付款费用的账面价值调整为公允价值，公允价值的任何变动记入其他收入（费用）。在截至2022年12月31日的年度内，对最后付款费用账面价值的调整导致合并业务报表公允价值变动记录的收入不到10万美元。
公司将最后付款费用归入公允价值等级的第2级，因为评估的公允价值是基于可观察的市场投入，包括公司当前的循环线借款利率。最终付款费用包括在截至2022年12月31日的合并资产负债表内的其他非流动负债中。
以下是2022年12月31日终了年度按经常性公允价值计量和结转的资产与使用重大不可观测投入（第3级）的对账（单位：千）：
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对iECURE的投资 |
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余额2021年12月31日 |
$ |
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收购 |
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— |
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收入中包括的损失 |
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(515 |
) |
处置 |
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余额2022年12月31日 |
$ |
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附注5：债务
Elo贷款
2021年5月，公司当时的全资子公司Elo Life Systems，Inc.与Pacific Western Bank（“PWB”）签订了一项贷款和担保协议，提供250万美元的定期贷款（“Elo Loan”）。2021年12月14日，公司用循环额度（定义见下文）的收益偿还了Elo贷款的所有未偿本金和利息。
旋转线
根据与PWB签订的贷款和担保协议（不时修订的“循环额度”）的条款，公司可要求为循环信贷额度提供本金总额不超过3000万美元的预付款。
F-13
2022年5月，公司与PWB签署了《回转线第七修正案》（简称《回转线修正案》）。在执行循环额度修正案后，信贷垫款的利率被修改为（a）高于最优惠利率0.75%（如循环额度所界定）和（b）4.25%中的较高者。
2022年7月，在公司收到1亿美元的新总收益（定义见《周转线修正案》）后，周转线的到期日延长至2024年6月23日。循环额度下的所有未偿本金都应在到期日到期。公司还必须保持PWB的非限制性现金余额（不包括某些特定账户中的金额）等于或大于1000万美元。
2021年12月，公司根据循环额度借款250万美元，用于支付Elo贷款的所有未偿本金。2022年5月，公司在循环额度下又借了2000万美元。截至2022年12月31日，循环额度项下有2250万美元未偿还，未摊销的循环额度债务贴现余额为30万美元。截至2022年12月31日，循环线的声明利率为8.25%，实际利率为9.27%。
F-14
附注6：承诺和或有事项
诉讼
本公司在正常经营过程中受制于各种法律事项和索赔。虽然无法确切预测法律诉讼和索赔的结果，但管理层认为，目前没有任何已知事项会对公司的综合财务状况、经营业绩或现金流量产生重大影响。
Servier Program购买协议
2021年4月9日，公司与Les Laboratoires Servier和Institut de Recherches Internationales Servier（统称“Servier”）签订了项目购买协议，根据该协议，公司重新获得了之前根据Servier与公司于2016年2月24日签署的开发和商业许可协议（经修订）授予Servier的所有全球开发和商业化权利（“Servier协议”），并相互终止了Servier协议（“项目购买协议”）。
购买计划协议要求公司根据每个产品的监管和商业里程碑的实现情况向施维雅支付一定的费用，并根据公司继续开发和商业化该计划所产生的任何已获批准产品的净销售额（如果有的话），向施维雅支付中低单位数百分比的特许权使用费（在一定程度上有所减少），期限不超过适用产品在美国或欧洲某些国家首次商业销售后的十年。如果公司进行了特定的产品合作交易，项目购买协议要求公司向施维雅支付根据此类产品合作交易收到的某些对价的一部分，以代替上述里程碑（一次性临床阶段开发里程碑除外）和特许权使用费。
监管和商业里程碑
管理层根据ASC 450，或有事项（“ASC 450”），评估了方案采购协议中每个监管和商业里程碑的可能性。如果对意外开支的评估表明很可能达到里程碑，而且负债数额可以估计，那么估计负债将记入公司的合并资产负债表。因此，在截至2021年12月31日的年度，应计1000万美元的金融合同负债，计入截至2022年12月31日和2021年12月31日的合并资产负债表。
应付给施维雅的产品合作交易考虑
根据方案采购协议的条款，如果公司就施维雅先前提名的任何目标进行产品合作交易，公司将向施维雅支付所收到收益的一定百分比。根据ASC 450，管理层的结论是，在本年度报告的10-K表格之日，无法合理估计由于未来的产品合作交易而应支付给施维雅的收益金额。因此，截至2022年12月31日或2021年12月31日的合并财务报表中没有包含此项准备金的意外开支。
租约
该公司在北卡罗来纳州有房地产经营租赁，没有任何融资租赁。
该公司的许多租约都包含续租和延长租约期限的选项，以及提前终止租约的选项。本公司现有的租约包括不包括在使用权资产和租赁负债中的可变租赁付款，
F-15
在发生期间作为费用反映。这类付款主要包括公共区域维修费和租金付款的波动，这些波动是由诸如指数（如消费物价指数）的未来变化等因素引起的。
公司有现有的租约，其中非租赁部分（如公共区域维修、消耗品等）根据实际发生的费用与租金分开支付，因此不列入使用权资产和租赁负债，而是作为发生期间的一项费用反映。
租赁费用的构成部分如下：
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截至12月31日， |
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（以千计） |
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2022 |
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2021 |
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租赁成本 |
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经营租赁费用 |
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$ |
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$ |
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短期租赁费用 |
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可变租赁成本 |
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总租赁成本 |
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$ |
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$ |
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其他信息 |
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用于经营租赁的经营现金流 |
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因取得使用权资产而产生的经营租赁负债 |
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— |
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— |
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经营租赁 |
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加权平均剩余租期（年） |
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2.9 |
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3.7 |
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经营租赁 |
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加权平均贴现率 |
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% |
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% |
截至2022年12月31日一年以上不可取消经营租赁的未来租赁付款如下：
（以千计） |
2022年12月31日 |
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2023 |
$ |
|
|
2024 |
|
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2025 |
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2026 |
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2027 |
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租赁付款共计 |
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减：估算利息 |
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经营租赁负债共计 |
$ |
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|
供应协议
本公司在正常业务过程中与CMO签订合同，生产临床试验材料，并与CRO签订临床试验服务合同。这些协议规定应任何一方的要求在不到一年的通知时间内终止，因此是可取消的合同，如果取消，预计不会对公司的综合财务状况、经营业绩或现金流量产生重大影响。
注7：股东权益
资本Structure
2019年4月1日，公司提交了对其经修订和重报的公司注册证书的修订，根据该修订，除其他事项外，公司将其认可股份增加到股本210,000，000股，其中200,000，000股被指定为面值0.000005美元的普通股，10,000，000股被指定为面值0.0001美元的优先股。
F-16
注8：基于股份的赔偿
公司此前根据2006年股票激励计划（“2006年计划”）和2015年股票激励计划（“2015年计划”）授予股票期权。截至2022年12月31日，《2006年计划》和《2015年计划》下共有1,932，584份未行使的股票期权，这些计划下没有剩余的可供授予的股票期权。
2019年3月12日，公司董事会通过了《Precision BioSciences, Inc. 2019年奖励计划》（“2019年计划”）和《2019年员工股票购买计划》（“2019年ESPP”），并于2019年3月14日获得公司股东的批准。
2019年计划规定授予激励股票期权、非合格股票期权、股票增值权、限制性股票、限制性股票单位和其他基于股票的奖励。截至2022年12月31日，2019年计划有8,841，134份股票期权和3,419，830个限制性股票单位（“RSU”）尚未发行。
根据2019年计划可供发行的股票数量最初相当于4,750，000股普通股。2019年计划规定，自2020年1月1日起至2029年1月1日止的每个日历年的第一天，可供发行的普通股数量每年增加，数额相当于（i）上一个日历年最后一天的已发行普通股总数的4%和（ii）董事会决定的较小数量的普通股，两者中的较少者。截至2022年12月31日，根据这一规定，根据2019年计划可供发行的股票总数增加了6589999股。在2019年计划生效之日，根据公司的2006年计划和2015年计划尚未获得奖励的任何股份，如到期、失效或终止、以现金交换、交出、回购或注销，但未被完全行使或没收，在未被使用的范围内，将可根据2019年计划获得奖励。截至2022年12月31日，根据2019年计划，有231039股可供发行。
根据2019年ESPP的规定，公司最初保留了525,000股普通股用于发行。2019年ESPP规定，自2020年1月1日起至2029年1月1日止的每个历年的第一天，可供发行的股票数量每年增加一次，数额相当于（i）上一个历年最后一天未发行股票的1%和（ii）由我们的董事会决定的较小数量的股票中的较少者。截至2022年12月31日，根据这一规定，2019年ESPP下可供发行的股票总数增加了1,647，499股。在没有相反指定的情况下，根据2019年ESPP购买股票的价格将是发行期第一个交易日或购买日的普通股公允市场价值中较低者的85%。截至2022年12月31日，我们已根据2019年ESPP发行了447,787股股票。截至2022年12月31日，根据2019年ESPP，有1,724，712股可供发行。在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，公司确认了与ESPP相关的股权激励费用，分别为20万美元和30万美元。
2021年8月9日，公司董事会批准通过《Precision BioSciences, Inc. 2021年就业激励奖励计划》（经修订，简称“激励奖励计划”）。
激励奖励计划规定，向以前不是公司雇员或董事会成员的新雇员，或在公司真正的非雇佣期后被重新雇用的雇员，授予不合格的股票期权、股票增值权、限制性股票、受限制股份单位和其他基于股票的奖励。根据激励奖励计划，公司发行的普通股不得超过9,000，000股。截至2022年12月31日，共有5,827，204股可根据激励奖励计划发行。截至2022年12月31日，激励奖励计划有2,949，134份股票期权和199,454个未兑现的限制性股票单位。
公司记录的雇员和非雇员股权报酬费用如下（单位：千）：
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截至12月31日， |
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2022 |
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2021 |
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雇员 |
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$ |
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$ |
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非雇员 |
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$ |
|
|
|
$ |
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F-17
按股份计算的报酬费用列入综合业务报表的下列细列项目（以千计）：
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截至12月31日， |
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2022 |
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2021 |
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研究与开发 |
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$ |
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|
$ |
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一般和行政 |
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$ |
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|
$ |
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确定合适的公允价值模型来衡量股票期权授予日的公允价值以及相关假设需要判断。每份股票期权授予的公允价值在授予日使用Black-Scholes期权定价模型估算如下：
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|
截至12月31日， |
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|||||
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2022 |
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2021 |
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估计股息收益率 |
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% |
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% |
加权平均预期股价波动 |
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% |
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% |
加权平均无风险利率 |
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|
% |
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% |
备选方案的预期期限（年） |
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6.07 |
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6.25 |
|
每份期权的加权平均公允价值 |
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$ |
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|
$ |
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预期波动率是根据由本公司和其他可比上市公司组成的同行集团在预期期限内的实际波动率估算的。预期期限表示股票期权预期未兑现的平均时间。公司没有充分的行使股票期权的历史来估计员工股票期权的预期期限，因此采用了考虑实际历史和基于最终归属日期和到期日期中点的估计预期期限的加权值。无风险利率是以授予期权预期期限时的美国国债收益率曲线为基础。
下表汇总了截至2021年12月31日和2022年12月31日止年度公司股票期权计划的活动：
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优秀 |
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加权- |
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截至2020年12月31日的余额 |
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授予 |
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行使 |
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(1,997,700 |
) |
|
|
|
|
没收/取消 |
|
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(1,457,281 |
) |
|
|
|
|
截至2021年12月31日的余额 |
|
|
|
|
|
|
|
|
授予 |
|
|
|
|
|
|
|
|
行使 |
|
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(335,439 |
) |
|
|
|
|
没收/取消 |
|
|
(2,575,787 |
) |
|
|
|
|
截至2022年12月31日的余额 |
|
|
|
|
|
|
|
|
在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度内，行使股票期权的内在价值分别为70万美元和1550万美元。
在截至2022年12月31日的年度内，公司授予了3,327，107个RSU，授予日公允价值为870万美元。受限制股份单位的公允价值将在必要的归属期内确认为费用。
F-18
下表汇总了公司截至2021年12月31日和2022年12月31日止年度的RSU活动：
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|
RSU奖项 |
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加权平均授予日公允价值 |
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截至2020年12月31日 |
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— |
|
|
— |
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授予 |
|
|
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|
|
|
|
|
没收 |
|
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(76,277 |
) |
|
|
|
|
既得 |
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— |
|
|
— |
|
||
截至2021年12月31日 |
|
|
|
|
|
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授予 |
|
|
|
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|
|
|
|
没收 |
|
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(193,003 |
) |
|
|
|
|
既得 |
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(288,323 |
) |
|
|
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|
截至2022年12月31日 |
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|
|
|
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|
截至2022年12月31日，与未归属股票期权和RSU相关的未确认补偿费用总额约为3150万美元，预计将在2.4年的加权平均期间内确认。
下表汇总了截至2022年12月31日和2021年12月31日已归属或预期归属的股票期权计划授予的股票期权的某些信息。
截至12月31日， |
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|
选项数量 |
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加权- |
|
|
加权- |
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|||
2022 |
|
预期可行使 |
|
|
|
|
|
|
7.77 |
|
|
$ |
|
|
2022 |
|
目前可行使 |
|
|
|
|
|
|
5.84 |
|
|
$ |
|
|
2021 |
|
预期可行使 |
|
|
|
|
|
|
7.47 |
|
|
$ |
|
|
2021 |
|
目前可行使 |
|
|
|
|
|
|
6.09 |
|
|
$ |
|
|
下表分别汇总了截至2022年12月31日和2021年12月31日止年度在股票期权计划下未行使的股票期权的某些信息：
截至2022年12月31日止年度 |
|
|||||||||||
行权价格 |
|
未完成期权数量 |
|
|
加权平均 |
|
|
可行使期权数量 |
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|||
$0.02 - $1.55 |
|
|
|
|
|
|
7.82 |
|
|
|
|
|
$1.68 - $3.34 |
|
|
|
|
|
|
9.35 |
|
|
|
|
|
$4.08 - $4.56 |
|
|
|
|
|
|
9.07 |
|
|
|
|
|
$5.67 - $9.69 |
|
|
|
|
|
|
6.98 |
|
|
|
|
|
$10.17 - $16.00 |
|
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|
|
|
|
6.61 |
|
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|
|
|
|
|
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|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
截至2021年12月31日止年度 |
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|||||||||||
行权价格 |
|
未完成期权数量 |
|
|
加权平均 |
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|
可行使期权数量 |
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|||
$0.02 - $1.20 |
|
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|
4.28 |
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|
$5.67-$6.31 |
|
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|
|
8.18 |
|
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|
$6.45 - $9.79 |
|
|
|
|
|
|
8.56 |
|
|
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|
|
$10.17-$12.52 |
|
|
|
|
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|
7.36 |
|
|
|
|
|
$12.60-$16.00 |
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|
|
|
|
|
6.88 |
|
|
|
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注9：退休计划
2011年1月，公司为所有全职雇员制定了一项固定缴款401（k）退休储蓄计划（“退休计划”）。雇员对退休计划的缴款可为年度薪酬的100%，最高可达《国内税收法》规定的年度最高限额。截至2022年12月31日和2021年12月31日止年度，公司支付的行政费用不到10万美元。
F-19
该退休计划包括一个安全港匹配的雇主缴款，相当于参与者100%的延期缴款，最高可达4%。在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度内，公司分别向退休计划提供了90万美元和100万美元的捐款。公司的退休计划缴款在发生时记入研究和开发费用以及一般和行政费用，并列入综合业务报表。
附注10：合作与许可协议
与诺华的合作和许可协议
2022年6月14日，公司与Novartis Pharma AG（“诺华”）签订合作和许可协议（“诺华协议”），该协议于2022年6月15日（“诺华生效日期”）生效，以合作发现和开发包含我们定制的ARCUS核酸酶的体内基因编辑产品，以寻求研究和开发针对某些疾病（定义见诺华协议，“许可产品”）的潜在治疗方法。任何初始许可产品将被开发用于某些血红蛋白病的潜在治疗，包括镰状细胞病和β地中海贫血。
根据诺华协议的条款，公司将开发ARCUS核酸酶，并对许可产品进行体外表征，然后由诺华负责所有后续的开发、制造和商业化活动。诺华公司将获得特许产品的独家许可，并被要求作出商业上合理的努力，进行与特许产品有关的所有后续研究、开发、制造和商业化活动。该公司最初将为一个明确的“安全港”目标位点开发一个单一的定制ARCUS核酸酶，用于在患者基因组中插入指定的治疗有效载荷（“初始核酸酶”），供诺华进一步开发，作为某些血红蛋白病（包括镰状细胞病和β地中海贫血）的潜在体内治疗选择。根据诺华协议的条款，诺华可选择将基于初始核酸酶的许可产品替换为基于公司设计的第二个定制ARCUS核酸酶的许可产品，用于对与血红蛋白病相关的特定人类基因靶点进行基因编辑（“替代核酸酶”），但须向公司支付费用。此外，在向公司支付每次行使选择权的费用后，诺华还可以选择将使用初始核酸酶的许可产品包括在内，以便在“安全港”目标地点插入最多三个额外的指定治疗有效载荷，每个有效载荷旨在治疗特定的遗传疾病。此种选择的行权期截止于（a）诺华生效日期四周年和（b）上文所述用替换核酶替换初始核酶的较早日期。
2022年7月，公司收到了诺华协议下的5000万美元预付款。此外，在诺华生效日期，诺华根据股票购买协议（“诺华股票购买协议”）对公司的普通股进行了股权投资。根据该协议，在诺华生效日期，公司通过私募交易向诺华发行并出售了12,407，440股公司普通股（“诺华股票”），总购买价格为2500万美元，约合每股2.01美元。根据诺华股票购买协议，公司普通股的每股价格比诺华股票购买协议执行日之前10个交易日公司普通股的成交量加权平均价格高出20%。管理层的结论是，出于会计目的，诺华股票购买协议将与诺华协议合并。在7500万美元的预付款总额中，公司采用权益会计准则来衡量股票发行时记录在权益中的1160万美元，6340万美元被确定为分配给收入安排的交易价格。
根据诺华股票购买协议，除某些例外情况外，在诺华生效日期后的两年内，诺华不得在未经公司批准的情况下出售诺华股票。此外，在诺华生效日期后的两年内，诺华及其附属公司不得（a）直接或间接实施或以其他方式参与任何收购我们的证券或重要资产、任何要约收购或交换要约、合并或涉及公司的其他业务合并或控制权变更、任何与公司有关的资本重组、重组、清算、解散或其他特殊交易，或任何征集代理人或同意对公司的任何证券进行投票，或（b）与任何其他人一起行动，或公开披露任何意图，去做以上任何一件事。诺华股票购买协议还包含双方的惯常陈述、保证和契约。
在诺华生效日期，公司与诺华还签订了注册权协议（“注册权协议”），根据该协议，公司已同意在注册权协议规定的期限内，在向美国证券交易委员会提交的注册声明中登记转售诺华股票。登记权协议载有惯常的赔偿条款，所有登记权在任何可登记证券（如《登记权协议》所界定的）未清偿之日起全部终止。
该公司还将有资格获得总计约14亿美元的里程碑付款以及某些研究经费。如合作所产生的特许产品获批准及出售，公司亦有权
F-20
获得许可产品净销售额中个位数至低两位数百分比的分级特许权使用费，但按惯例可能会有所减少。诺华公司向我们支付专利使用费的义务，在每个国家和每个许可产品的基础上，在与专利到期、监管排他性或许可产品首次商业销售之后的十年内的某些事件最近发生时到期。
除非早些时候终止，诺华协议将在每个许可产品和每个国家的基础上继续有效，直至每个许可产品和每个国家规定的专利使用费期限届满。诺华有权通过提前通知公司而无故终止诺华协议。任何一方均可因另一方的实质性违约行为以及未能在诺华协议规定的期限内纠正此种违约行为而终止诺华协议。如果诺华对我们的专利提出质疑，公司也可以终止诺华协议。
公司根据ASC 606评估了诺华协议，并得出结论，协议中的承诺代表与客户的交易。公司已确定，与每个目标的研究和开发活动相关的承诺并不是完全不同的，因为它们都是基于ARCUS专有的基因组编辑平台。公司得出结论认为，与诺华的协议包含以下承诺：（一）知识产权许可；（二）研究与开发（“R & D”）服务的绩效；（三）联合指导委员会（“JSC”）的参与。公司认定，知识产权许可和研发服务并不是相互区别的，因为许可和研发服务是高度相互依赖的。JSC的参与被确定为一项无关紧要的承诺，因为与JSC参与的履行有关的时间承诺和相关费用预计与合同中的总代价无关。因此，公司决定将这些承诺合并为一项单一的履约义务。
公司确认收入，包括5000万美元的预付现金、从诺华股票购买协议中分配给交易价格的1340万美元，以及对投入方法的可变考虑，即研究努力相对于履约义务完成时预期的研究努力，这是基于为履行履约义务而进行的实际研究工作时数相对于未来预期的研究工作时数。管理部门将根据迄今实际研究时数相对于研究时数预测的实际研究时数，每季度评价和调整履约义务的预期研究工作总额。控制权的转移发生在这段时间内，管理层认为，这是履行履约义务进展的最佳衡量标准。
在截至2022年12月31日的年度内，公司根据诺华协议确认了950万美元的收入。截至2022年12月31日，与诺华协议有关的递延收入为5420万美元，其中2790万美元列入合并资产负债表的流动负债。
与礼来的开发和许可协议
2020年11月19日，公司与礼来公司（Eli Lilly and Company，简称“礼来”）签订了一份开发和许可协议，该协议随后经2021年8月9日的开发和许可协议第一修正案（经修订的“礼来协议”）修订，以合作发现和开发包含公司ARCUS核酸酶的体内基因编辑产品，利用ARCUS研究和开发基因疾病的潜在体内疗法。礼来公司最初提名了Duchenne肌营养不良症，这是一个肝脏导向的靶点和一个中枢神经系统导向的靶点。根据《开发和许可协议》的条款，礼来有权在四年的初始提名期内为遗传性疾病提名最多三个额外的基因目标。在礼来公司当选并支付延长期费用后，礼来公司可将提名期从最初提名期结束之日起再延长两年。此外，根据《礼来协议》的条款，礼来有权在礼来当选并支付替代目标费用后，替换最多两个基因目标。根据《礼来协议》的条款，礼来获得了研究、开发、制造和商业化由此产生的许可产品的独家许可，以便通过针对适用的基因靶标进行体内基因编辑来诊断、预防和治疗任何和所有疾病。礼来协议规定，公司将负责进行某些临床前研究和研究性新药申请（“IND”），使有关礼来提名的受合作影响的基因靶点的活动，包括为第一个许可产品制造初始临床试验材料。礼来公司将负责并必须在商业上作出合理努力，为合作产生的许可产品进行临床开发和商业化活动，并可能聘请公司进行许可产品的额外临床和/或初步商业生产。
关于2021年1月6日Lilly协议的结束，公司收到了1亿美元的预付现金。该公司还将有资格获得每个许可产品总计4.20亿美元的里程碑付款，以及额外目标的提名费和某些研究经费。如果合作产生的特许产品获得批准和销售，公司还将有权获得特许产品全球净销售额的分级特许权使用费，从中个位数百分比到低十几个百分比不等，但按惯例可能会减少。礼来的义务
F-21
向本公司支付的专利使用费将在每个国家和每个许可产品的基础上到期，直到最近发生某些与专利到期、监管排他性或许可产品首次商业销售后十年有关的事件。在签订礼来协议的同时，公司与礼来签订了一份股份购买协议（“礼来股份购买协议”），根据该协议，礼来购买了公司3,762，190股普通股，购买价格为3,500万美元。管理层的结论是，出于会计目的，礼来股份购买协议将与礼来协议合并。在1.35亿美元的预付款总额中，公司采用权益会计准则来衡量股票发行时记录在权益中的2770万美元，1.073亿美元被确定为分配给收入安排的交易价格。
公司根据ASC 606评估了这一安排，并得出结论认为，协议中的承诺是与客户的交易。公司已确定，与每个目标的研究和开发活动相关的承诺并不明确，因为它们都基于ARCUS专有的基因组编辑平台。公司得出结论，与礼来的协议包含以下承诺：（i）知识产权许可；（ii）提供研发服务；（iii）制造临床前供应；（iv）参与JSC；以及（v）监管责任。公司认定，知识产权许可、研发服务、临床前开发材料制造和监管责任之间并无区别，因为许可、研发服务、临床前供应和监管责任之间高度相互依赖。JSC的参与被确定为一项无关紧要的承诺，因为与JSC参与的履行有关的时间承诺和相关费用预计与合同中的总代价无关。因此，公司决定将这些承诺合并为一项单一的履约义务。
公司确认收入来自预付现金10000万美元、从礼来股份购买协议中分配给交易价格的730万美元，以及对投入方法的可变对价，即研究努力相对于履约义务完成时预期的研究努力，这是基于为履行履约义务而进行的研发活动的实际时间相对于未来预期发生的时间。管理部门根据迄今为止的实际研究进展与研究进展预测相比，每季度评估和调整履约义务的预期研究工作总额。控制权的转移发生在这段时间内，管理层认为，这是在履行履约义务方面取得进展的最佳衡量标准。
在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度内，公司根据礼来协议确认的收入分别为1560万美元和2100万美元。截至2022年12月31日和2021年12月31日，与礼来协议相关的递延收入分别为7480万美元和8830万美元，其中1830万美元和2120万美元分别计入合并资产负债表的流动负债。
与iECURE的开发和许可协议
2021年8月，公司与iECURE签订开发和许可协议（“iECURE开发和许可协议”），iECURE将推进公司的PBGENE-PCSK9候选药物通过1期临床试验，以获得Precision的PCSK9定向ARCUS核酸酶，以开发其他四种针对罕见遗传病的预先指定基因编辑疗法（“iECURE协议”）。结合iECURE协议，公司还授予iECURE使用其PCSK9定向ARCUS核酸酶将基因插入PCSK9基因座的许可，以开发其他四种预先指定的罕见遗传病的治疗方法，包括鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症（“OTC”）、1型瓜氨酸血症（“CTLN1”）、苯丙酮尿症（“PKU”），以及另一个专注于肝病的项目。在签订《iECURE协议》的同时，公司与iECURE签订了《股票发行协议》（简称“iECURE股票发行协议”），根据该协议，iECURE在iECURE发行公司普通股，作为PCSK9许可证的额外对价。管理层的结论是，出于会计目的，iECURE股票发行协议将与iECURE开发和许可协议（合称“iECURE协议”）合并。此外，公司有资格从与ARCUS合作开发的iECURE产品的销售中获得里程碑和中个位数至低两位数的特许权使用费。
在iECURE协议开始时，iECURE股权的公允价值经评估为50万美元，最初记入合并资产负债表的股本证券投资项目。正如附注4，公允价值计量中进一步讨论的那样，在发行时，管理层选择根据ASC 825以公允价值对iECURE权益进行会计处理。因此，公司在每个报告期将iECURE股权的账面价值调整为公允价值，公允价值的任何变动记入其他收入（费用）。在截至2022年12月31日的年度内，由于iECURE在该期间进行的A-1轮股权融资稀释，公司将其iECURE股权的账面价值调整为公允价值，减少了50万美元。iECURE为推进公司的PBGENE-PCSK9候选药物通过1期临床试验（“PCSK9预付”）而产生的费用的公允价值经评估为1740万美元，并记入合并资产负债表的预付费用和其他资产细列项目。由于iECURE为推进PBGENE-PCSK9候选药物通过1期临床试验而产生费用，PCSK9预付款项按比例摊销到研发费用中。
F-22
正如附注11“减值费用”中进一步讨论的那样，剩余未摊销的PCSK9 Prepaid在截至2022年12月31日的年度内已全部减值，因为公司决定停止以iECURE为合作伙伴为FH追索PBGENE-PCSK9。因此，截至2022年12月31日，没有PCSK9预付余额。截至2021年12月31日，PCSK9 Prepaid的剩余余额为1,300万美元，分别计入合并资产负债表的预付费用和其他资产细列项目，金额为1,040万美元和260万美元。
截至2022年12月31日止年度，公司未根据iECURE协议确认收入。在截至2021年12月31日的年度内，公司根据iECURE协议确认了1790万美元的收入。在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度内，公司确认了210万美元和440万美元与PCSK9 Prepaid摊销相关的研发费用。
与施维雅的开发和商业许可协议
该公司已开发了某些同种异体CAR T候选药物，包括PBCAR0191和隐身细胞PBCAR19B，每一种都针对CD19，以及根据施维雅协议开发的另外四个产品靶点。根据方案采购协议的条款，公司重新获得研究、开发、制造和商业化这些方案所产生的产品的全面全球权利，并对所有活动拥有唯一的控制权。此外，根据计划购买协议的条款，公司没有义务继续开发Servier协议下的四个额外产品目标。对于针对CD19的产品，施维雅拥有一定的谈判权，如果公司选择启动程序或接受第三方对此类产品的合作要约，可在指定的时间段内行使谈判权。
根据方案采购协议的条款，公司向Servier支付了125万美元的现金，并同意免除本应支付给公司的总计1875万美元的已赚里程碑款。该计划购买协议还要求公司根据每个产品的监管和商业里程碑的实现情况向施维雅支付一定的费用，并根据公司继续开发和商业化该计划所产生的任何已获批准产品的净销售额，在适用产品在美国或欧洲某些国家首次商业销售后不超过十年的时间内，向施维雅支付中低个位数百分比的特许权使用费（有一定的减少）。如果公司进行特定的产品合作交易，项目购买协议要求公司向施维雅支付根据此类产品合作交易收到的某些对价的一部分，以代替上述里程碑（一次性临床阶段开发里程碑除外）和特许权使用费。有关方案采购协议产生的付款义务的会计处理的更多讨论，请参阅附注6，承诺和或有事项。
截至2022年12月31日止年度，公司未根据Servier协议确认任何收入。在截至2021年12月31日的年度内，公司根据Servier协议确认的收入约为7290万美元。截至2022年12月31日或2021年12月31日，公司没有与Servier协议相关的递延收入。
附注11：减值费用
在截至2022年12月31日的12个月内，公司记录了与PCSK9 Prepaid相关的1080万美元的减值费用，因为公司决定停止以iECURE为合作伙伴的FH的PBGENE-PCSK9。减值费用是PCSK9预付的剩余未摊销余额。
在截至2022年12月31日的12个月内，公司记录了与已不再使用的许可技术权利相关的无形资产减值费用60万美元。由于公司不再使用这些许可技术权利，因此减值费用是无形资产的剩余未摊销余额。
附注12：ELO交易
2021年12月，公司及其当时的全资子公司Elo Life Systems，Inc.与一个投资者辛迪加签订了一项协议，根据该协议，公司将Elo Life Systems，Inc.的大部分资产贡献给一个新成立的实体（“Elo交易”）。就Elo交易而言，公司向新成立的实体（“New Elo”）授予了公司某些知识产权的独家许可，用于植物、农场动物和某些其他生物的非医疗应用。此外，该公司原食品部门的所有员工，包括其管理层，都成为了New Elo的雇员。
F-23
投资New Elo
作为公司向New Elo提供的资产和许可证的部分对价，公司收到了New Elo的普通股。在Elo交易完成后，公司拥有New Elo约55%的有表决权股份。经认定，New Elo的非控股股东拥有参与New Elo财务和经营决策的实质性权利。因此，经认定，该公司不拥有对New Elo的控制权或重大决策权。因此，New Elo没有在公司的财务报表中合并。但经认定，该公司有能力对New Elo的经营和财务政策施加重大影响。因此，本公司对New Elo的投资采用权益法核算。
在截至2022年12月31日的年度，New Elo向一个投资者辛迪加发行了额外股份（“New Elo发行”），稀释了公司对New Elo有表决权股份的37%的所有权。在新Elo发行之前，公司对新Elo的投资没有账面价值，因为新Elo净亏损的累计比例份额超过了新Elo投资的初始账面价值。因此，由于公司在New Elo净资产中所占的比例增加，公司在截至2022年12月31日的年度录得470万美元的收益。
截至2022年12月31日止年度，公司在New Elo净亏损中所占的比例为630万美元。截至2021年12月31日止年度，该公司在New Elo净利润中所占的比例为20万美元。
以下为截至2022年12月31日止年度公司对New Elo投资的对账：
（以千计） |
投资New Elo |
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截至2021年12月31日的余额 |
$ |
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新Elo发行收益 |
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按比例分担New Elo损失 |
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(6,322 |
) |
截至2022年12月31日的余额 |
$ |
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应收票据
作为公司向New Elo提供的资产和许可证的部分代价，公司收到了New Elo提供的1000万美元的期票（“应收票据”）。应收票据于（i）2028年12月1日或（ii）视为清算事件（定义见新Elo的经修订和重述的公司注册证书）中较早的日期到期。该票据的年利率为2.00%，每年12月支付。
截至2022年12月31日，应收票据的账面价值为720万美元。应收票据的280万美元折扣将在票据有效期内摊销为利息收入。
分拆附属公司的收益
截至2021年12月31日止年度，分拆子公司产生的600万美元收益是根据公司对New Elo贡献的净资产账面价值440万美元与截至2021年12月17日公司对New Elo的所有权和该票据的合并公允价值1040万美元之间的差额确定的。
F-24
附注13：所得税
由于截至2022年12月31日和2021年12月31日止年度的经营亏损，公司没有记录联邦或州所得税费用。
本公司递延所得税资产和递延所得税负债的重要组成部分如下（单位：千）：
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截至12月31日， |
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2022 |
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2021 |
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非流动递延所得税资产： |
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业务损失结转净额 |
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$ |
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$ |
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捐款结转 |
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租赁责任 |
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递延收入 |
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资本化研发成本 |
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— |
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其他资产 |
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税收抵免 |
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减：估值备抵 |
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(121,372 |
) |
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(94,071 |
) |
递延所得税资产总额，非流动 |
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非流动递延所得税负债： |
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投资和其他 |
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使用权资产 |
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递延所得税负债总额，非流动 |
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递延所得税资产净额 |
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$ |
— |
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$ |
— |
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截至2022年12月31日和2021年12月31日，由于确定递延所得税资产净值变现的可能性较小，本公司已为递延所得税资产净值全额计提了估值备抵。2022年12月31日终了年度估值备抵净增2730万美元，其中包括递延所得税资产的估值备抵增加，主要与当年的税收抵免和净营业亏损（“NOL”）结转有关。
截至2022年12月31日和2021年12月31日止年度的实际所得税优惠与对所得税优惠前亏损适用法定联邦所得税税率计算的金额之间存在差异的原因如下（单位：千）：
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截至2022年12月31日止年度 |
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截至2021年12月31日止年度 |
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金额 |
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税前百分比 |
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金额 |
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税前百分比 |
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按法定税率计算的所得税费用 |
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$ |
(23,444 |
) |
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% |
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$ |
(6,677 |
) |
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% |
州所得税，扣除联邦税收优惠 |
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(250 |
) |
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% |
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(634 |
) |
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% |
不可扣除的费用 |
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% |
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(0.4 |
%) |
股票补偿-不可扣除 |
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(0.5 |
%) |
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(2,094 |
) |
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% |
股票补偿-没收 |
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(2.0 |
%) |
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|
— |
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|
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% |
研发和孤儿药信贷 |
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(3,790 |
) |
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|
|
% |
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(5,239 |
) |
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|
% |
其他 |
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(0.3 |
%) |
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(1.9 |
%) |
州税率变化 |
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(3,004 |
) |
|
|
|
% |
|
|
(843 |
) |
|
|
|
% |
估值备抵变动 |
|
|
|
|
|
|
(24.5 |
%) |
|
|
|
|
|
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(48.3 |
%) |
所得税（福利）费用 |
|
$ |
— |
|
|
|
|
% |
|
$ |
— |
|
|
|
|
% |
截至2022年12月31日，公司的联邦和州NOL结转收入分别约为1.595亿美元和1.191亿美元。截至2021年12月31日，公司的联邦、州和外国NOL结转收入分别约为1.81亿美元、1.222亿美元和0.4百万美元。2022年确认的与NOL结转相关的税收优惠约为440万美元。
联邦NOL结转百万无限期结转。州NOL结转将于2027年到期。截至2022年12月31日，公司拥有1320万美元的联邦和州研发税收抵免，以及不到10万美元的税收抵免，这两项税收抵免将分别于2027年和2030年到期。截至2021年12月31日，公司的联邦和州税收研发抵免额为1140万美元，金额不到10万美元。截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司拥有联邦
F-25
孤儿药信贷分别为1160万美元和950万美元，将于2038年到期。截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司有20万美元的联邦缴款结转款项，将于2022年到期。
根据经修订的1986年《国内税收法》（该法）第382条以及类似的国家规定，由于可能已经发生或将来可能发生的所有权变更，公司利用其NOL和研发信贷结转的能力可能受到很大限制。这些所有权变更可能会限制每年可用于抵消未来应税收入和税收的NOL和研发信贷结转金额。一般而言，根据《守则》第382条的定义，“所有权变更”是指在三年期间进行的一项交易或一系列交易，导致某些股东或公众团体对一家公司超过50%的已发行股票进行所有权变更。公司尚未完成一项研究，以评估自公司根据第382条的定义成为损失公司以来是否发生过一次或多次所有权变更。如果公司发生了所有权变更，NOL或研发信贷结转的使用将受到年度限制，其确定方法是首先将所有权变更时公司股票的价值乘以适用的长期免税税率，然后可能根据需要进行额外调整。任何此类限制都可能导致部分NOL或研发信用结转在使用前到期。在完成一项研究并知道任何限制之前，没有任何金额被视为不确定的税务状况或披露为未确认的税收优惠。由于这些限制而在使用前到期的任何结转将从递延所得税资产中扣除，并相应减少估值备抵。由于估值备抵的存在，预计任何可能的限制都不会对本公司的经营业绩产生影响。
本公司在所附的合并财务报表中反映了在以前提交的纳税申报表中持有的头寸或预期在未来纳税申报表中持有的头寸的好处，但前提是认为所持有的头寸“很有可能”将由适当的税务机关维持。截至2022年12月31日和2021年12月31日，本公司不存在未确认的所得税优惠。公司记录与不确定的所得税状况相关的利息和罚款的政策是将其作为所得税费用的一部分记录在随附的综合经营报表中。截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司没有此类应计项目。
2021年11月，北卡罗来纳州颁布了《2021年拨款法案》，其中包括到2030年将企业所得税税率从目前的2.5%逐步降至0%。由于预测到2030年的收入存在不确定性，在考虑估值备抵之前，该公司使用现行的2.5%的比率计算了其北卡罗来纳州的净营业亏损，这一比率一直持续到2024年。公司将继续监测其未来北卡罗来纳州的应税收入及其利用递延所得税资产结转净营业亏损的能力。如果公司在2025年之前无法在北卡罗来纳州实现盈利，或者更加确定公司在税率降至0%之前无法利用其北卡罗来纳州的净经营亏损，公司届时将重新计量其递延所得税资产。
2017年的TCJA要求美国股东对某些外国子公司赚取的全球无形低税收入（“GILTI”）征税。FASB工作人员问答，主题740，第5期，《全球无形低税收入的会计处理》指出，一个实体可以选择会计政策，要么是为预期在未来几年转回为GILTI的暂时性基础差异确认递延税款，要么是仅作为期间费用计提与GILTI相关的税收费用。本公司已选择在发生税款的当年对GILTI进行会计处理。截至2021年12月31日或2021年12月31日止年度，本公司未计入GILTI税，因此，截至该年度，未计入GILTI税。
附注14：每股净亏损
在计算稀释后的每股净亏损时，公司的潜在稀释性证券被排除在外，因为纳入后的效果将是减少每股净亏损。因此，用于计算归属于普通股股东的基本和稀释每股净亏损的已发行普通股的加权平均数是相同的。
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截至12月31日， |
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2022 |
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2021 |
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净损失（千） |
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$ |
(111,637 |
) |
|
$ |
(30,602 |
) |
加权平均流通股-基本股和稀释股 |
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87,898,498 |
|
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58,688,102 |
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每股净亏损----基本和稀释 |
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(1.27 |
) |
|
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(0.52 |
) |
以下加权平均普通股等价物被排除在每股摊薄亏损的计算之外，因为将其包括在内将具有反稀释性：
F-26
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截至12月31日， |
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2022 |
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2021 |
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未归属的限制性股票单位 |
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股票期权 |
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未结算的ESPP缴款 |
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不计入稀释后每股净亏损的普通股等价物总额 |
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附注15：分部报告
公司已确定首席执行官（“CEO”）是公司的首席运营决策者（“CODM”），因为首席执行官在资源分配和关键市场战略方面做出决策。主要化学品管理委员会审查综合列报的财务资料。此外，资源分配和关键市场战略决策由主要经营决策者根据综合结果作出。因此，得出的结论是，该公司作为一个部门运作。
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