EX-99.02 3 ex99-02.htm TNX-102 SL产品展示

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© 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. Tonmya（TNX-102 SL）*盐酸环苯扎普林（Protectic ®）纤维肌痛状态：完成两项具有统计学意义的3期研究•完成第一项关键3期研究（RELIEF）•第二项3期研究（RALLY）未达到主要终点•验证性关键3期研究（RESILIENT）完成下一步：B型CMC与FDA的临床p re-NDA会议完成；等待正式会议记录纤维肌痛-型长COVID状态：2期• 2期研究（PREVAIL）完成•报告2023年第三季度的顶线结果下一步：与FDA就已发布的主要终点专利举行会议* TNX-102 SL尚未被批准用于任何适应症。非阿片镇痛药一种独特的舌下制剂环苯扎普林，专为睡前给药而设计，具有舌下给药和经粘膜吸收，绕过1 st pass代谢在5-羟色胺能-5-HT2A、肾上腺素能-α 1、组胺能-H1处的有效结合和拮抗剂活性，和毒蕈碱-M1胆碱能受体促进恢复性睡眠每晚舌下给药一次后创新和专有的PROTECTIC ®快速药物暴露分泌仪：相对于口服环苯扎林•较低的白天暴露•避免首过代谢•相对于护理标准降低主要代谢物的药理学干扰风险•在保持疗效的同时具有更好的耐受性的潜力•未安排，没有公认的滥用潜在适应症最近追求急性应激反应/急性应激障碍•第2阶段准备就绪调查员-启动研究•国防部资助/UNC将进行研究下一步：预计在2024年第二季度开始第2阶段

3 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS关于纤维肌痛的投资组合纤维肌痛被认为是一种慢性重叠性疼痛状况（COPC）——唯一获得FDA批准的COPC药物3纤维肌痛是多点疼痛的原型神经节律综合征疲劳非修复性睡眠纤维肌痛是一种由CNS内放大的感觉和疼痛信号传导引起的慢性疼痛障碍1纤维肌痛是一种由以下症状组成的综合征：慢性广泛性疼痛、非修复性睡眠和疲劳1美国慢性疼痛协会（www.theacpa.org，2019）3 CFS/ME =慢性疲劳综合征/肌痛性脑脊髓炎3 FDA批准用于治疗纤维肌痛的三种药物：普瑞巴林（Lyrica ®）；度洛西汀（Cymbalta ®）；米纳西普拉n（Savella ®）

4 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS投资组合纤维肌痛是一个庞大的、服务不足和不满意的人群1美国风湿病学院（www.ACRPatientInfo.org于2019年5月7日访问）–美国成年人口（~2.5亿）的患病率为2-4 % 2 Vincent A，et al. Artritis Care Res（Hoboken）。2013年65（5）：786-92. DOI：10.1002；诊断流行率为成年人口的1.1%或流行人口的50% 3 Robinson RL，et al. Pain Med. 2012年13（10）：1366-76. DOI：10.1111；85%接受药物治疗4获得FDA批准用于治疗纤维肌痛的三种药物：普瑞巴林（Lyrica）；度洛西汀（Cymbalta）；米纳西普兰（Savella）5来自IMS MIDAS的产品销售；IMS NDTI用于纤维肌痛的因子使用；2015年4月访问的数据。6 Frost & Sullivan委托Tonix进行的市场调查，2011年•约1000万美国成年人受到影响——主要是女性1,2 ——令人衰弱和改变生活的状况——巨大的经济成本•患者不满意，尽管有三种FDA批准的药物3,4 ——平均患者每年有20次医生就诊2 ——典型的患者在药物之间轮换3 ——多药（同时使用多种药物）共同3 ——估计每年为治疗纤维肌痛（标签上和标签外使用）开出的处方超过2200万张5,6 •处方阿片类药物的使用因可用性而下降——使用‘街头药物’的患者人数不详•自2009年以来没有新的R x产品

5 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS投资组合睡眠不良和疼痛具有双向强化作用11 Moldofsky H，et al. J Rheumatol。1996;23:529 – 533.2 Gr ö nbald M，et al. Clin Rheumatol。1993；12（2）：186 – 191 •睡眠不良和疼痛形成恶性循环驱动纤维肌痛失代偿•睡不着→更严重的疼痛/在疼痛中→睡不着•睡眠不良和疼痛导致持续、慢性和严重•综合征包括疲劳和脑雾的症状•治疗纤维肌痛的睡眠障碍有可能打破恶性循环•消除康复障碍的潜力•使用正确的药物很重要——一些镇静剂/催眠药不起作用1,2疼痛不良睡眠疲劳脑雾

6 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS投资组合纤维肌痛：不清爽的睡眠和环苯扎普林治疗1 Moldofsky H et al. Psychosom Med. 1975。37:341 - 51.2 Moldofsky H and Scarisbrick P. Psychosom Med. 1976。38:35 - 44.3 Bennett RM，et al.关节炎Rheum 1988。31 : 1535 – 42 .4 Quimby LG，et al. J Rheumatol Suppl，1989 Nov；19：140 – 3。5 Reynolds WJ，et al. J Rheumatol。1991 .18 : 452 – 4 .6 Santandrea S，et al. J Int Med Res.1993。21 : 74 – 80 .•非恢复性睡眠1,2丨哈维·摩尔多夫斯基–对不清爽/非恢复性睡眠的认可：▪症状▪潜在的致病或增强因素•环苯扎普林3,9丨可能是作为口服吞咽药物在纤维肌痛中研究的最早的药物——研究表明，在“肌肉痉挛”剂量下，效果模棱两可，耐受性问题•就寝时间，针对非恢复性睡眠的低剂量环苯扎普林10-11丨将不清爽的睡眠视为治疗目标的认可——原始的口服、吞咽配方–“扁平”药代动力学•就寝时间，舌下经粘膜环苯扎普林靶向非恢复性睡眠12 ——动态药代动力学特征，快速吸收，主要代谢物减少—— 2.8mg时的两项研究（2期和3期）；5.6mg时的三项3期研究。7 Cantini F，et al. Minerva Med. 1994。85 : 97 – 100 .8 CARETE S，et al.关节炎类风湿。1994 .37 : 32 – 40 .9 Tofferi JK，et al.关节炎类风湿。2004 .51 : 9 – 13 .110伊格勒哈特IW。2003；美国专利6,541，523。11 Moldofsky et al. J Rheumatol。2011.38：2653-266312 Lederman S et al. Artritis Care Res.2023。75:2359 - 2368.

7 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS PORTFOLIO Fibromyalgia Program Status Fibromyalgia Tonmya *（TNX-102 SL）Cyclobenzaprine Protectic ®舌下片具有统计学意义的第2期3期顶线结果报告Q4’23第一个关键3期研究（RELIEF）报告– 2020年12月1个第二阶段3期研究（RALLY）未达到主要终点– 2021年7月确证性关键3期研究（RESILIENT）报告– 2023年12月1个Lederman S，et al. Artritis Care Res（Hoboken）。2023年11月；75（11）：2359-2368. DOI：10.1002。* Tonmya被美国食品药品监督管理局（FDA）有条件接受为TNX-102 SL的商品名，用于治疗纤维肌痛。Tonmya尚未被批准用于任何适应症。下一步：•与FDA的B型CMC和临床预NDA会议完成；等待正式会议记录• NDA申请预计2h‘24 • FDA关于NDA批准的决定预计2h’25

9 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS投资组合Tonmya（TNX-102 SL）：P hase 3 resilient study design general s tudy c harcharacteristics：•纤维肌痛的随机、双盲、多中心、安慰剂对照d研究• 33个美国站点招募了457名患有纤维肌痛的参与者，这些参与者由2010/2011年FM诊断C标准1主要终点的2016年修订定义：•每日日记平均疼痛严重程度评分的周平均值从基线到第14周（TNX-102 SL vs.安慰剂）的变化•主要终点，p-value = 0.00005安慰剂一次-每天睡前TNX-102 SL-一次-每天睡前5.6毫克（2x2.8毫克片）* *两周跑步-在睡前2.8毫克剂量，随后12周5.6毫克剂量ClinicalTrials.gov标识符：NCT05273749研究标题：一项评估TNX-102 SL-每日服用在纤维肌痛（有韧性）患者中的疗效和安全性的3期研究试验ID：TNY-CY-F307（‘有韧性’）14周1 Wolfe F，Clauw DJ，Fitzcharles MA，Goldenberg DL，H ä user W，Katz RL，Mease PJ，Russell AS，Russell IJ，Walitt B.对2010/2011年纤维肌痛诊断标准的2016年修订。精液关节炎风湿。2016; 46(3):319 - 329.

10 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS投资组合弹性人口统计和基线特征安慰剂（N = 225）TNX-102 SL（N = 231）49.5（11.35）* 49.3（10.45）*年龄（岁）211（93.8%）MAN 224（97.0%）MAN 35（15.6%）MAN 36（15.6%）MAN西班牙裔或拉丁裔192（85.3%）MAN 194（84.0%）MAN 26（11.6%）MAN 32（13.9%）MAN 5.9（1.08）* 5.9（1.05）*疼痛评分（0-10 NRS）150（66.7%）MAN 147（63.6%）MAN受雇是9.9（9.53）* 8.6（8.44）* FM持续时间（年）3

11 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp.研究人群疼痛评分的CNS组合韧性特征•要求患者记录每一天的“他们的平均疼痛”——当天的“平均”疼痛几乎总是低于患者当天的“最严重”疼痛•随机化的基线疼痛a）在紧接2次就诊前7天的11分（0-10）NRS量表上平均疼痛强度评分≥ 4且≤ 9，以及b）在紧接2次就诊前7天评分< 4的单个天数不超过2天，和c）在第2次就诊前的7天中没有任何一天得分为10，并且d）在第2次就诊前的7天中至少有5天记录到疼痛评分• Resilient研究的基线（BL）平均疼痛评分为5.9 ——使用相同的方法，F304（RELIEF）的BL为6.1，F306（RALLY）的BL为6.0•突破性疼痛——没有明确的挽救算法—— 10名参与者在研究期间服用了鸦片剂（TNX-102 SL4和安慰剂）

13 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS PortFOLIO Resilient主要和关键次要终点汇总*按照统计串行门保持层次结构（或“瀑布”）的顺序，以控制总体类型1错误* *统计显著性满足效应大小（ES）P值终点主要终点ES = 0.38p = 0.00005每日日记疼痛评级关键次要终点-p = 0.00013患者整体印象变化（PGIC），响应者ES = 0.44 p = 0.000002纤维肌痛影响问卷–症状域ES = 0.30 p = 0.00 1纤维肌痛影响问卷–功能域ES = 0.50 p = 0.0000001 PROMIS睡眠扰乱仪ES = 0.37 p = 0.00009 PROMIS疲劳仪ES = 0.32 p = 0.0007日记睡眠质量评级

14 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS投资组合每周平均每日日记NRS对前24小时平均疼痛的评级具有抵抗力的主要结果衡量广泛疼痛的减少-2.2-2-1.8-1.6-1.4-1.2-1-0.8-0.6-0.4-0.2 00123456789 1011121314 LSS平均（SE）NRS疼痛评分变化研究周安慰剂（N = 225）TNX-102 SL（N = 231）* *********************************p < 0.01；* * p < 0.001；* * p < 0.0001第14周LSS平均（SE）变化从TNX-102 SL-1.82（0.12）和安慰剂-1.16（0.12）；安慰剂产生的LSMD-0.65（0.16）；p = 0.00005 # #基于混合模型重复测量多个插值，具有固定的治疗、中心、研究WEEK和研究周互动治疗的分类效果，以及基线值和基线值-逐研究周互动。简称：LS，最小二乘法；LSMD，最小二乘法均值differe nce；NRS，数值评级尺度；SE，标准误差

15 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS PortFOLIO Resilient Continuous Pain Responder Graph #分析：比例相等的Pearson的Chi平方检验简称：CI，置信区间；DIP，比例差异^预先指定分析但非关键二次分析P e r c e n t o f s u b j e c t s 0102030405060708090100减少百分比疼痛≥ 0 ≥ 10% ≥ 20% ≥ 30% ≥ 40% ≥ 50% ≥ 60% ≥ 70% ≥ 80% ≥ 90% ≥ 100%安慰剂TNX-102 SL30 %应答者#（45.9% vs 27.1%）p < 0.00150%应答者#（22.5% vs. 13.3%）p = 0.01 1

16 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS PortFOLIO Resilient Patient Global Impression of Change Key Secondary Outcome Measure第14周TNX-102 SL-responders 35.1%，and complacebo responders 19.1%；比例差异（95% CI）16%（7.9%，24.0%）；p = 0.00013 # # based on a Pearson Chi-squared with differences in ratios 95% CI from difference in ratios Z-test responders defined as subject that replies‘very much improved’or‘much improvement’at Week 14；all others are non-responders CI，置信区间7.1% 14.7% 19.1% 19.1% 16.5% 30.7% 33.3% 35.1% 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% 45% 50%第2周第6周第10周第14周患者整体印象变化反应者分析安慰剂（N = 225）TNX-102 SL（N = 231）大幅改善或大幅改善的百分比* p < 0.01；* * p < 0.001 * * * * * *

17 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS PortFOLIO Resilient FIQ-R Symptoms Domain Key Secondary Outcome Measure * * ********第14周TNX-102 SL-16.0（1.17）和安慰剂-8.4（1.17）的LSMD相对于基线的变化；来自安慰剂的LSMD-7.7（1.62）；p = 0.000002 # #基于多个插值的混合模型重复测量，通过研究周交互作用，以及基线值和基线值-研究周交互作用，具有固定的治疗、中心、研究week和治疗的分类效果。-20-18-16-14-12-10-8-6-4-2 0第0周第2周第6周第10周第14周LS均值（SE）FIQ-R症状纤维肌痛影响问卷–修订（FIQ-R）症状域安慰剂（N = 225）TNX-102 SL（N = 231）* p = 0.003；* * * p < 0.0001

18 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS PORTFOLIO RESILIENT FIQ-R功能域关键次要结果测量第14周LS均值（SE）较基线的变化TNX-102 SL-12.2（1.19）和安慰剂-6.8（1.21）；来自安慰剂的LSMD-5.4（1.66）；p = 0.00 1 # #基于混合模型重复测量多个插值，具有治疗、中心、研究WEEK和研究周交互作用的治疗的固定分类效果，以及基线值和基线值-研究周交互作用。-16-14-12-10-8-6-4-2 0第0周第2周第6周第10周第14周LS均值（SE）FIQ-R功能纤维肌痛影响调查表–修订（FIQ-R）功能域安慰剂（N = 225）TNX-102 SL（N = 231）* * p < 0.01 * * * * *

19 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS PortFOLIO Resilient Promis睡眠障碍清单关键次要结果测量第14周LSM均值（SE）相对于基线的变化TNX-102 SL-8.4（0.57）和安慰剂-4.2（0.56）；来自安慰剂的LSMD-4.2（0.79）；p = 0.0000001 # #基于混合模型重复测量多个插值，通过研究周交互作用，以及基线值和基线值-研究周交互作用，具有固定的治疗、中心、研究WEEK和治疗的分类效果。-10-9-8-7-6-5-4-3-2-1 0第0周第2周第6周第10周第14周LS均值（SE）变化promIS SD T评分promis睡眠紊乱安慰剂（N = 225）TNX-102 SLs（N = 231）* p < 0.001；* * * p < 0.00001 * **********

20 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS PORTFOLIO Resilient PRomIS疲劳清单关键次要结果测量第14周LS均值（SE）较基线的变化TNX-102 SL-7.2（0.55）和安慰剂-4.2（0.56）；来自安慰剂的LSMD-3.0（0.77）；p = 0.00009 # #基于混合模型重复测量多个插值，具有治疗、中心、研究WEEK、研究周交互作用治疗的固定分类效果，以及基线值和基线值-研究周交互作用。-9-8-7-6-5-4-3-2-1 0周0周2周6周10周14 LS均值（SE）改变promis疲劳T-score promis疲劳安慰剂（N = 225）TNX-102 SL（N = 231）* p < 0.01；* * * p < 0.0001 * *********

21 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS投资组合第14周TNX-102 SL-1.77（0.12）相对于基线的LS均值（SE）变化和安慰剂-1.20（0.12）；来自安慰剂的LSMD-0.57（0.17）；p = 0.0007 #每日日记的韧性睡眠质量关键次要结果衡量每日日记的每周平均值NRS对前一夜睡眠质量的评级-2.2-2-1.8-1.6-1.4-1.2-1-0.8-0.6-0.4-0.2 00123456789 1011121314 LSS平均（SE）变化NRS睡眠质量评分研究周安慰剂（N = 225）TNX-102 SL（N = 231）* p < 0.01；* * p < 0.001；* * * p < 0.0001 * *******************************************************具有多个插补的模型重复测量，具有固定的治疗、中心、研究w eEK、研究周互动治疗的分类效果，以及基线值和基线值-研究周互动。

22 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS PortFOLIO Resilient主要终点和关键次要疗效终点的总结纤维肌痛是一种由症状组成的综合征•广泛的疼痛•疲劳•跨越疼痛、疲劳和睡眠症状的睡眠障碍疗效•疼痛（主要终点，每日疼痛日记）：p-值0.00005 •疲劳（PROMIS疲劳）：p-值0.00009•睡眠（PROMIS睡眠障碍）：p-值0.0000001结论：Tonmya具有“广谱”或“综合征活动”•广谱：跨越几个症状•综合征：改善综合征（大部分症状）•广谱药物减少使用多种药物或“多药”的潜力

23 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS PortFOLIO Resilient：CSFQ-14名女性预设探索性终点快感欲望/频率欲望/兴趣唤起/兴奋性高潮/完成欲总得分0.1 [-0.0,0.30 ] [ 192/201 ] 0.3 [ 0.10,0.5 ] [ 192/204 ] 0.0 [-0.3,0.4 ] [ 192/204 ] 0.3 [-0.10,0.60 ] [ 192/204 ] 0.6 [ 0.2,1.0 ] [ 192/204 ] 0.3 [-0.10,0.80 ] [ 192/204 ] 1.4 [ 0.30，2.5 ] [ 192/201 ] LS均值差[ 95% CI ] [ PBO/TNX 5.6mg ]-1-0.5 00.51 1.52 2.53 3.5 ANCOVA分析：组间比较（TNX-102 SL5.6 mg vs.安慰剂）Red Diamond指治疗差异p < 0.05，未经多次比较更正性功能调查问卷从基线到第14周性功能调查问卷的变化（CSFQ-14）是研究中的一项安全措施•在女性中，CSFQ-14总分在TNX-102 SLL组与安慰剂相比有更大程度的改善（显示性功能更好），p = 0.010 •相对于具有强效5-羟色胺再摄取抑制的药物治疗的潜在耐受性优势

24 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS PORTFOLIO Resilient：FIQR单个项目1情感症状、感觉敏感性、认知和能量预指定探索性终点选定的纤维肌痛影响问卷-修订后的症状域项目评分预指定探索性终点效果大小P-值^ 95%置信区间#第14周LS平均（SE）与安慰剂的差异# FIQ-R项目请评价您的水平..。（过去7天）0.35 < 0.00 1-1.2，-0.6-0.8（0.21）抑郁0.30 0.00 1-1.2，-0.3-0.8（0.24）焦虑0.22 0.020-1.0，-0.1-0.6（0.24）敏感性…* 0.3 10.00 1-1.2，-0.3-0.8（0.23）记忆问题0.31 < 0.00 1-1.2，-0.3-0.8（0.23）能量*…大声噪音、强光、气味、寒冷1 FIQR =纤维肌痛影响问卷-修订#混合模型重复测量分析（无归责）；治疗、场所、研究周的固定分类效果，和treatme nt x研究周互动；基线值和基线值x研究周互动的固定协变量^多项比较未更正

25 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS PortFOLIO Resilient：Beck Depression Inventory-II Pre-specified Explorative EndPoint Effect Size P-LS Means（SE）差异差异的95% CI TNX LS MCFB（SE）TNX Mean（SD）Placebo LS MCFB（SE）Placebo Mean（SD）9.6（6.32）10.0（6.72）基线0.27 0.005 #-2.3，-0.4-1.4（0.49）-3.4（0.35）-2.0（0.35）第14周-4.5-4-3.5-3-2.5-2-1.5-1-0.5 00261014与BDI基线相比的平均（SE）变化-II研究周Beck抑郁症库存-II从基线到第14周的变化安慰剂TNX-102 SL * * p < 0.01；* * * p < 0.001 * * * * * * • TNX-102 SL组在第14周的总BDI-II评分比安慰剂降低更多，p = 0.005 #，效应大小为0.27 •也分离，p < 0.01 #，在第2周时TNX-102 SL2.8 mg前两周•并分离，p < 0.001 #，在第6周#未更正多次比较SE =标准误差；SD =标准差

26 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS PortFOLIO Resilient：基线抑郁症BDI-II和FIQR项目总结•虽然当前的MDE诊断率约为ITT的2%，但约25%的ITT经历了终生MDE，约47%的人在FM DX上报告了过去6个月的抑郁症* •此外，约25%的ITT入组时伴有抗抑郁药或丁螺环酮•在治疗结束时（第14周），TNX-102 SLL组与安慰剂相比，总BDI-II评分对抑郁严重程度的降低幅度更大（p = 0.005）—— TNX-102 SLL组与安慰剂相比，抑郁症（p < 0.001）、焦虑（p = 0.001）、感觉敏感性（p = 0.020）的FIQR项目减少幅度更大—— FIQR记忆项目是衡量FM认知障碍的指标，在TNX-102 SLL组中比安慰剂（p = 0.001）有更大的改善—— FIQR能量项目，这是另一个衡量FM疲劳程度更低的指标，在TNX-102 SL组中也比安慰剂组有更多的改善（p < 0.001）•对于上述除感觉敏感性* Wolfe F等人之外的所有第14周结果，科恩的d效应大小在0.27-0.35之间。2016对2010/2011纤维肌痛诊断标准的修订。精液关节炎风湿。2016; 46(3):319 - 329.简称：BDI-II，Beck抑郁症盘点-II；DX，诊断；FIQR，纤维肌痛影响问卷-修订；FM，纤维肌痛；ITT，意向-要-治疗

27 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS PortFOLIO Resilient疗效总结主要疼痛、关键次要•疼痛（主要终点，每日疼痛日记）：p-value = 0.00005 •疲劳（PROMIS疲劳）：p-value = 0.00009•睡眠（PROMIS睡眠障碍）：p-value = 0.0000001 •全局（PGIC）p-value = 0.00013 •症状（FIQR症状p-value = 0.000002 •功能（FIQR功能）p-value = 0.00 1探索性终点•女性性功能（CSFQ）p-value = 0.010 •抑郁（BDI-II）p-value < 0.001•抑郁（FIQR）：p-value < 0.001•焦虑（FIQR）：p-value = 0.001•对环境的敏感性*（FIQR）：p-value =0.020 •内存（FIQR）：p-value = 0.001 •能量（FIQR）：p-value < 0.001 *噪音、亮光、气味、寒冷

30 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS投资组合韧性受试者处置合计TNX-102 SL安慰剂457231226随机366（80.1%）187（81.0%）179（79.2%）完成91（19.9%）44（19.0%）47（20.8%）中止22（4.8%）14（6.1%）8（3.5%）不良事件10（2.2%）2（0.9%）8（3.5%）缺乏疗效2（0.4%）0（0.0%）2（0.9%）调查员决定30（6.6%）14（6.1%）16（7.1%）撤回同意20（4.4%）10（4.3%）10（4.4%）未能跟进1（0.2%）1（0.4%）0（0.4%）其他

31 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS组合抗药性先前用药总计* n = 457安慰剂n = 226 TNX-102 SLN = 231257（56.2%）133（58.8%）124（53.7%）至少一次终生用药147（32.2%）75（33.2%）72（31.2%）加巴喷丁/普瑞巴林96（21.0%）50（22.1%）46（19.9%）加巴喷丁91（19.9%）45（19.9%）46（19.9%）普瑞巴林* * 126（27.6%）66（29.2%）60（26.0%）抗抑郁药99（21.7%）52（23.0%）47（20.3%）度洛西汀显示的是在任何组中报告> 3%的药物* *指示用于治疗纤维肌痛

32 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS PortFOLIO Resilient Washout药物总计* n = 457安慰剂n = 226 TNX-102 SLN = 23126（5.7%）12（5.3%）14（6.1%）至少一种Washout药物20（4.4%）10（4.4%）10（4.3%）神经系统药物6（1.3%）1（0.4%）5（2.2%）加巴喷丁3（0.7%）2（0.9%）1（0.4%）安非他明（不同盐类）3（0.7%）2（0.9%）1（0.4%）度洛西汀* * 3（0.7%）2（0.9%）1（0.4%）曲唑酮2（0.4%）2（0.9%）0（0.0%）阿米特明既往洗脱用药（至少两名患者）* *安全人群* *用于纤维肌痛管理的适应症

33 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS PortFOLIO Resilience安全性汇总在随机分配至Tonmya（TNX-102 SL）和安慰剂的参与者中，分别有81.0%和79.6%完成了研究Tonmya（TNX-102 SL）总体上具有良好的耐受性，其不良事件（AE-）谱与先前的纤维肌痛研究相当•未观察到新的安全性信号• TNX-102 SL和安慰剂组分别有6.1%和3.6%的患者发生AE-相关研究中止，分别•被评定为轻度或中度的事件占安慰剂AEs的97.2%和TNX-102 SL的99.1% •在先前的TNX-102 SL研究中观察到，TNX-102 SL的口服给药部位AEs高于安慰剂，分别为42.9%和10.2% ——最常见的口服AEs为口腔感觉减退、产品味觉异常、口腔感觉异常，和舌头不适（见下一张幻灯片的表格）——几乎所有这些常见的口服AEs都与给药时间相关，持续时间< 60分钟•严重不良事件（SAE）——三名安慰剂参与者经历了SAE：▪ 1。肺炎，2。肌肉无力，和3。高血压/心绞痛/冠状动脉疾病——两名TNX-102 SL-参与者经历了SAE ▪ 1。肾癌被认为与研究药物无关▪ 2。治疗阶段完成后14天发病的急性胰腺炎，被认为与研究药物‘可能相关’*丨结果：‘已康复/已痊愈’丨*注：参与者对治疗结束研究访问不合规，在研究者和申办者评估与研究药物的关系时不知道SAE发病前的最后一次剂量

34 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS组合抗药性安全性总计* n = 457安慰剂n = 226 TNX-102 SLN = 231系统器官类首选术语系统性不良事件17（3.7%）7（3.1%）10（4.3%）COVID-19 10（2.2%）3（1.3%）7（3.0%）嗜睡11（2.4%）4（1.8%）7（3.0%）头痛口腔不良事件56（12.3%）1（0.4%）55（23.8%）感觉不足口腔29（6.3%）2（0.9%）27（11.7%）产品味觉异常18（3.9%）2（0.9%）16（6.9%）感觉异常口腔16（3.5%）与安慰剂相比，分别有81.0%和79.6%的人完成了研究•未观察到新的安全信号；除COVID-19外，TNX-102 SLL组没有超过3%的全身性AEs •被评为轻度或中度的事件占安慰剂AEs的97.2%，TNX-102 SLL为99.1% •如先前与TNX-102 SLL的研究中所观察到的，TNX-102 SLs的口腔AEs高于安慰剂，分别为42.9%和10.2% ——最常见的口腔AEs为口腔麻木、产品味觉异常、口腔刺痛，和舌头不适（麻木和刺痛被认为是由于钠通道抑制导致的CBP较弱的局部麻醉特性）——几乎所有这些常见的口服AEs都与给药时间相关，并且通常持续< 60分钟治疗-在任一治疗组中以≥ 3%的速率出现紧急不良事件（TEAEs）

35 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp.通过感觉不良事件（AEs）进行的CNS组合电阻率分析TNX-102 SL组分为存在/不存在3种感觉AEs •口腔麻木、口腔刺痛的AEs，和苦涩的回味被命名为‘感官AEs’* •图显示出微不足道的优势对于是否存在感觉AEs •第14周：丨TNX-NoSensory v Placebo ▪ LSS均值（SE）中的Diff：-0.62（0.179）▪ p < 0.001丨TNX-SensoryAEs v Placebo ▪ LSS均值（SE）中的Diff：-0.72（0.239）▪ p < 0.003丨TNX-NoSensory v TNX-SensoryAEs ▪ LSS均值（SE）中的Diff：-0.10（0.254）▪ p < 0.701丨两个TNX-102 SLS亚组均显示明显更大的疼痛减轻与安慰剂相比——两个TNX-102 SLS亚组无明显差异-2.2-2-1.8-1.6-1.4-1.2-1-0.8-0.6-0.4-0.2 00123456789 1011121314 LSS平均（SE）NRS疼痛评分变化研究第F307周主要终点：通过感觉AEs减轻疼痛（是/否）平均疼痛安慰剂每日日记NRS评级的周平均值（N = 225）TNX-NOSensory（N = 160）TNX-SensoryAEs（N = 71）*首选术语：感觉不足口服、感觉异常口服、产品味道异常

36 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS投资组合弹性安全，组间平均收缩压第14周均值（SD）较基线变化无临床意义差异：TNX-102 SL = 0.7（12.38）mmHg安慰剂= 0.5（10.42）mmHg组间平均舒张压第14周均值（SD）较基线变化无临床意义差异：TNX-102 SL = 1.1（8.60）mmHg安慰剂= 0.2（8.22）mmHg治疗组间平均体重第14周均值（SD）较基线变化无临床意义差异：TNX-102 SL = 0.02（2.940）kg安慰剂= 0.20（2.932）kg无信号用于收缩压或舒张压或体重的临床意义变化

39 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS PortFOLIO Resilient Weight Safety Measure治疗组间平均体重无临床意义差异第14周较基线的平均（SD）变化：TNX-102 SL = 0.02（2.940）kg P lacebo = 0.20（2.932）kg横线为每组的平均值；方框为第25和第75个百分位；竖线开始和结束于第5和第95个百分位。

41 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS PortFOLIO纤维肌痛：市场特征流行度•一种较常见的慢性疼痛疾病（占美国人口的2-4 %）1已诊断人群•人数众多但相对于流行率诊断不足2 •大多数人接受药物治疗3治疗模式•多药治疗常态-平均2.6种药物/患者3 •通过治疗轮换常见：平均~5种药物/年3 •估计每年开出> 2200万张用于治疗纤维肌痛（标签上和标签外使用）的处方4,5未满足的需求•大多数患者对治疗没有反应或无法耐受61美国风湿病学会（www.ACRPatientInfo.org于2019年5月7日访问）–美国成年人口的流行率为2-4 %（~2.5亿）2 Vincent等人，2013；诊断流行率为成年人口的1.1%或流行人口的50% 3 Robinson等人，2012；85%接受药物治疗4 Vincent等人，Artritis Care Res 2013；65：7865来自IMS MIDAS的产品销售；IMS NDTI用于纤维肌痛的因子使用；数据于2015年4月访问。6弗若斯特沙利文市场研究，受Tonix委托，2011年

42 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS产品组合不到一半治疗纤维肌痛的药物从FDA批准的三种药物中获得持续获益1有反应，但不耐受副作用不反应25% 35% 60% fa il ure rate 1获得FDA批准治疗纤维肌痛的三种药物：普瑞巴林（Lyrica）；度洛西汀（Cymbalta）；米纳西普兰（Savella）2 Frost & Sullivan的市场调查，受Tonix委托（2011）•治疗目标是通过广泛改善症状来恢复功能和生活质量，同时避免显着的副作用•大多数治疗失败是由于缺乏反应或耐受性差2接受治疗的人群

43 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS投资组合当前FDA批准的纤维肌痛药物被重新利用11 FDA批准的三种药物用于治疗纤维肌痛：普瑞巴林（Lyrica）；度洛西汀（Cymbalta）；米那普仑（Savella）Cymbalta ®-Lilly Savella ®-艾伯维Lyrica ®-辉瑞药物抑郁性癫痫的初步适应症寻求SNRI加巴喷丁类TERM0 NE再摄取缓慢神经元放电机制+ +疼痛纤维肌痛活动-+睡眠+-疲劳+-睡眠耐受性问题-+疲劳血压增加增重性功能障碍GI问题需要人体调查以找到改善纤维肌痛疼痛的药物•目前没有产品解决疼痛、睡眠不良和疲劳

44 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS投资组合大量需要新的纤维肌痛疗法，以更好的耐受性提供广泛的症状改善•目前-已批准的药物可能具有限制长期使用的副作用1 •许多患者在开始治疗后的几个月内跳过剂量或完全停用•与药物相关的副作用可能与纤维肌痛症状相似•停药率高，转换和增强•尝试治疗多种症状和/或避免无法忍受的副作用•平均同时使用2-3种药物2 •典型患者尝试了六种不同的药物3 •大量脱标使用麻醉性止痛药和处方助眠剂3 •在被诊断的患者中，超过三分之一使用了处方阿片类药物作为治疗手段4 • Tonmya（TNX-102 SL）是一种非阿片类药物、中枢作用镇痛剂，可为纤维肌痛患者提供新的治疗选择1 Nuesch等人，Ann Rheum DIS 2013；72：955-62。2 Robinson RL et al，Pain Medicine 2012；13：1366。3 Patient Trends：Fibromyalgia "，Decision Resources，2011。4 Berger A，Dukes E，Martin S，Edelsberg J，Oster G，Int J Clin Pract，2007；61（9）：1498 – 1508。

45 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS投资组合Tonmya显示出广谱活性并具有良好的Tonmya Cymbalta ® Savella ® Lyrica ® YES YES YES疼痛活动YES-YES睡眠YES YES-疲劳-+-失眠系统耐受性问题--+疲劳--+体重-+-血压-+-性功能-+-胃肠道问题• Tonmya在疼痛、睡眠和疲劳的所有三个指标中均显示出活性• Tonmya与任何普遍报告的副作用无关

46 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS投资组合~50%的美国纤维肌痛患者使用Medicare：Medicare中的处方覆盖范围将受益于IRA的变化大约50%的纤维肌痛患者使用Medicare ——对由220万患者组成的索赔数据库进行的EVERSANA分析，在2002年3月至2023年3月期间，共提交了120万份索赔申请1通过《通胀削减法案》（IRA）对2025年医疗保险D部分进行了有益的修改2 ——医疗保险处方支付计划，为参保人提供了以每月分期付款上限而不是在药房一次性支付的形式支付自付处方药费用的选择权——年度自付费用将在2025年上限为2,000美元——将取代现有的覆盖缺口折扣计划，该计划将于1月1日失效，按覆盖范围划分的2025年纤维肌痛患者11索赔数据库的EVERSANA分析，2024年5月；受Tonix 2委托来源：Final CY2025 Part D Redesign Program Instructions Fact Sheet | CMS

47 © 2024受访的Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS PORTFOLIO处方者对可用的纤维肌痛药物普遍不满意：初步研究结果1受访处方者对FM疗法的观点阴性阳性药物•耐受性问题：抑郁症恶化、失眠•很少用作单一疗法；通常需要辅助用药•相对较高的疗效（与替代品相比）•可从20mg到120mg度洛西汀（Cymbalta，仿制药）缓慢滴定•长期使用不理想（例如，体重增加）•附表V状态使一些HCP对RX更加谨慎•相对较高的疗效（与替代品相比）•通常可以安全地与其他药物普瑞巴林（Lyrica，仿制药）•低于标准的疗效并不能抵消耐受性问题•高成本和准入限制（~50美元/月）•如果患者出现Cymbalta或Lyrica Savella（milnacipran）失败，则提供另一种选择•独立于睡眠的疼痛获益观点不一•随着疗效的减弱，长期结果不理想•积极启动和维持睡眠；可以滴定•对僵硬和肌肉痉挛引起的疼痛表现活跃环苯扎普林（Flexeril，仿制药；口服制剂，标签外）85%的患者（avg）一线治疗失败79%的FM患者（avg）正在接受多种治疗1 EVERSANA初级医师研究，2024年5月；受Tonix委托

48 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp.提供全新、独特的纤维肌痛治疗方案的CNS投资组合机会：EVERSANA的初步研究结果1,2•处方者表明FM中有非常高的未满足需求（在5分制中排名≥ 4.0）•处方者报告FM中没有护理标准，采用基于症状学的个体化方法•自2009年以来没有批准新的治疗方法•处方者报告任何制药公司的促销活动极少•高度集中的处方者基础，50%的患者接受了约16k名医生的调频景观•医生对Tonmya的疗效和安全性概况作出积极反应（基于3期研究结果）•在5分制上，中位兴趣= 4.0•驱动属性包括强大的功效，安全性和耐受性•独特且具有差异化的功效特征包括改善睡眠和疲劳医生初级市场研究•医生表示40%的FM患者有意向使用•大多数受访者表示，如果可以访问，Tonmya将是他们的首选•接受调查的医生表示，他们有足够的能力应对访问限制，包括事先授权和步骤编辑预期使用1 EVERSANA初级医生研究，2024年5月；受Tonix 2 EVERSANA委托对索赔数据库进行分析，2024年5月；受Tonix委托

49 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS投资组合许多纤维肌痛患者被开出标签外的药物；~53%的FM患者被开出标签外的阿片类药物1,21.04% 6.03% 11.74% 12.96% 13.23% 17.58% 19.45% 20.47% 22.62% 25.50% 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% 45% 50%米那普仑阿米替林美洛昔康普瑞巴林曲马多环苯扎普林羟考酮氢可酮盐酸度洛西汀加巴喷丁% FM患者（索引3日期后）12022-2023 2 EVERSANA理赔数据库分析，2024年5月；受Tonix 3委托I ndex日期指ICD10代码录入数据库抗惊厥药物SNRI阿片三环类抗抑郁NSAID肌松药FDA批准脱标-脱标FDA批准脱标阿片类药物脱标-脱标阿片类药物FDA批准脱标

50 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS投资组合潜力为Tonix推出和营销Tonmya处方药个人推广（“细节”）下降•疫情加速向非个人推广o全渠道推广更重要更复杂•远程-销售•数字化•直邮•需求增长，以支持有付款人的患者寻求报销纤维肌痛专家是风湿病医生的子集•纤维肌痛药物的新处方源自医生的子集o补充可能由全科医生编写处方药分销渠道正在演变•通过邮寄方式分销产品的专业药房的增长9

51 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS投资组合规划Tonmya推出和营销几家成功开发CNS药物的公司已经推出它们• Big Pharma希望在收购之前的商业推出（例如Nurtec ®）为Tonmya的推出做好准备，Tonix收购了两款已上市的RX药物：Zembrace ®和Tosymra ® •两者均适用于急性治疗偏头痛退出FDA批准适应症产品MKT Cap 1 Company 8/2022 Depression Auvelity ® $ 3.5b AXSM Axsome于2022年10月以$ 12b的价格出售给PFE 2/2020 Migraine Nurtec ® $ 3.0 b BHVNTERM2Biohaven 12/2019 Schizophrenia Caplyta ® $ 7.2 b ITCI IntraCellular 1/2019 Seizures Oxtella-XR ® $ 1.4 b SUPN Supernus 4/2017 Tardive Dyskinesia Ingrezza ® $ 13.6 b NBIX Neurocrine 4

53 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS PortFOLIO环苯扎普林长期使用• Flexeril ®于1977年被默沙东批准用于治疗肌肉痉挛• 10mg T.I.D.急性使用（2-3周）•原始NDA包括“8项长期安全性研究，其中患有各种神经系统疾病的患者接受高达80mg/天的环苯扎普林，持续1个月至3年。”1 • 6项已发表的纤维肌痛研究2-8 • N = 246，安慰剂对照，4-24周治疗期•一般耐受性良好，没有新的或意外的AEs • 30多年来在人类中有广泛的安全记录•在美国广泛使用，~2000万张处方和~10亿片/年配药9 •长期使用环苯扎普林很常见（~12%的用户）9 •上市后监测计划1 • 7,607名患者包括297名接受10mg治疗> 30天的患者•大多数常见AEs的发生率远低于对照研究11999 默沙东 OTC AdCom简报包2 Bennett RM，et al.关节炎Rheum 1988。31 : 1535 – 42 .3 Quimby LG，et al. J Rheumatol Suppl，1989 Nov；19：140 – 3。4 Reynolds WJ，et al. J Rheumatol。1991 .18 : 452 – 4 .5 Santandrea S，et al. J Int Med Res.1993。21 : 74 – 80 .6 Cantini F，et al. Minerva Med. 1994。85 : 97 – 100 .7 CARETE S，et al.关节炎风湿。1994 .37 : 32 – 40 .8 Tofferi JK，et al.关节炎类风湿。2004 .51 : 9 – 13 .19 IMS报告2011年2009年环苯扎普林使用情况–档案数据

55 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS PORTFOLIO制剂与碱增加舌下环苯扎林1的全身吸收浓度梯度增加游离碱在口腔黏膜的扩散（Le Chatelier原理）CBP-HCL环苯扎林游离碱口腔黏膜CBP-HCL低pH（酸性）高pH（碱性）全身暴露碱（K2 HPO4）+++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++14/214,433和14/776,624-共晶配方

56 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS PortFOLIO Tonmya（TNX-102 SL）：专有共晶制剂•专有环苯扎普林HCL共晶混合物稳定舌下含片制剂基粒（K2 HPO4）基粒（K2 HPO4）基粒（K2 HPO4）基粒（K2 HPO4）C y cl o be n z a p r i n e-HCl（CBP-HCL）共晶制剂保护CBP-HCL免受碱的侵害，使稳定的片剂具有快速吸收特性纯CBP-HCL与碱相互作用和片剂崩解CY c l ob en zapr ine游离碱保护性共熔剂型1 ANGSTRO-T E C H NO L O GY甘露醇（非活性）1美国专利于2017年5月2日发布

59 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS PortFOLIO Tonmya（TNX-102 SL）：与模拟口服IR CBP第20天的多剂量PK鉴别TNX-102 SL 5.6 mg v.模拟口服IR 5 mg第20天TNX-102 SL 5.6 mg v.模拟口服IR 10 mg稳态药代动力学（给药20天后）PK =药代动力学IR =速释CBP = Cyclo = cyclobenzaprine Nor = norCBP = norcyclobenzaprine Tonmya（TNX-102 SL）：具有经粘膜吸收的环苯扎普林（CBP）的专有舌下制剂•快速全身暴露•增加睡眠期间的生物利用度•避免首过代谢•降低对长寿命活性主要代谢物的暴露，去甲环苯扎普林（norCBP）CBP在口服时会经历广泛的首过肝代谢•活性主要代谢物，norCBP

60 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS PORTFOLIO多功能机制涉及对四种神经元受体活性成分环苯扎普林的拮抗作用，与四种受体相互作用• 5-HT2A受体的拮抗剂•与曲唑酮和Nuplazid ®（匹米万色林）相似的活性• α 1-肾上腺素受体的拮抗剂•与普拉佐辛®（普拉佐辛）相似的活性•与组胺H1受体的拮抗剂•与Benadryl ®（苯海拉明）和羟基嗪相似的活性•与毒蝇碱M1受体的拮抗剂相似•与Benadryl ®（苯海拉明）、Prozac ®（氟西汀

62 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS组合环苯扎普林对神经细胞信号传导的影响TNX的未经处理的影响-102 SLSNARI = S erotonin和N去甲肾上腺素受体A ntagonist和R eUptake I抑制剂环苯扎普林是一种多功能药物– SNARI •抑制血清素和去甲肾上腺素再摄取•阻断血清素5-HT2A和去甲肾上腺素α 1受体

63 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS PORTFOLIO Tonmya（TNX-102 SL）：临床研究中没有公认的滥用潜力活性成分是环苯扎普林，它在结构上与三环类抗抑郁药相关•环苯扎普林与调节睡眠质量的受体相互作用：5-HT2A、α 1-adrenergic和组胺H1受体•环苯扎普林与传统催眠睡眠药物的受体相互作用不同，与逆行健忘症相关的苯二氮卓类或非苯二氮卓类药物•含环苯扎普林的产品在40年前获得批准，目前的标签（2016年5月）表明没有滥用或依赖问题Tonmya（TNX-102 SL）NDA可以在没有药物滥用和依赖性评估研究的情况下提交• 2017年4月FDA会议的2017年3月会议记录

64 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS PortFOLIO Tonmya（TNX-102 SL）：舌下制剂设计用于就寝时间给药Tonmya（TNX-102 SL）：具有经粘膜吸收的环苯扎普林（CBP）的专有舌下制剂•具有专利保护的CBP/甘露醇共熔体的设计创新•快速全身暴露•增加睡眠期间的生物利用度•避免首过代谢•降低对长寿命活性主要代谢物的暴露，去甲环苯扎普林（norCBP）CBP在口服时会经历广泛的首过肝代谢•活性主要代谢物，norCBP1 •半衰期较长（~72小时）•对靶受体的选择性较低（5-HT2A、α 1-adrenergic、组胺H1）•对去甲肾上腺素转运蛋白和毒蕈碱M1M-多功能活性的选择性更高，表明其他适应症的潜力• TNX-102 SL被开发用于治疗纤维肌痛（第3期）•睡眠质量是其他情况下的问题

65 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS投资组合Tonmya（TNX-102 SL）：专利和专利申请•美国组合物：* •一种75：25的环苯扎普林HCL-甘露醇共晶（依赖权利要求添加一种碱化剂）。• 5项美国专利（2034年11月到期）• 1项美国申请待审（2034年11月到期）•一种盐酸环苯扎普林和一种适用于舌下吸收的碱化剂的组合物。• 1个待美国申请（将于2033年6月到期）•美国使用方法*（特定适应症）：•纤维肌痛•疼痛、睡眠障碍，疲劳• 1项美国未决申请（将于2041年12月到期）•早发性反应•1项美国未决临时申请（将于2044年12月到期）•抑郁症状• 1项美国未决申请（将于2032年3月到期）•性功能障碍• 1项美国未决申请（将于2041年10月到期）• PASC • 1项美国未决申请（将于2043年6月到期）• PTSD • 1项美国专利（将于2030年11月到期）•躁动（痴呆）• 1项美国专利（将于2038年12月到期）• 1项美国未决申请（将于2038年12月到期）•酒精使用障碍• 1项美国未决申请（将于2041年11月到期）•国外备案•已提交相应的外国专利，部分已发布：•组成（25项专利，3项允许申请，16项待审申请）•使用方法（9项专利，54项待审申请）*美国专利：已发布：美国专利号：9,636，408；9,956，188；10,117，936；10,864，175；11,839，594；9,918，948；11,826，321。待决：美国专利申请第13/918,692号；18/385,468号；13/412,571号；18/265,525号；63/612,352号；18/382,262号；18/037,815号；17/226,058号；18/212,500号。

67 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS关于纤维肌痛型长COVID的投资组合许多长COVID症状与纤维肌痛的核心症状重叠，是其他慢性疼痛综合征的标志，如肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）多部位疼痛记忆问题疲劳睡眠障碍19%长COVID发生在大约19%的康复COVID-19名患者中2 40%多达40%的长COVID患者经历多部位疼痛3,41 CDC-https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/long-term-effects/index.html #：~：text = some % 20people % 20who % 20have % 20been，after % 20acute % 22 CDC新闻稿，2022年6月22日-https://www.cdc.gov/nchs/pressroom/nchs_press_releases/2022/20220622.htm3 Harris，H，et al. Tonix数据存档。20224 TriNetX Analytics Long COVID被广泛定义为急性COVID-19感染后持续或发展的体征、症状和状况1

68 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS PortFOLIO TNX-102 SL治疗纤维肌痛-型长COVID：2期PREVAIL研究设计研究c特征：• TNX-102 SL治疗纤维肌痛-型长COVID的随机、双盲、安慰剂对照d研究•仅限美国站点，完成入组63例患者主要终点：•每日日记疼痛严重程度评分从基线到第14周的变化（TNX-102 SLvs.安慰剂）−每日数值评级表的每周平均值评分安慰剂一次-每天睡前14周TNX-102 SL-一次-每天睡前5.6毫克（2x2.8毫克片剂）* *两周在睡前以2.8毫克剂量运行，随后在5.6毫克剂量下12周ClinicalTrials.gov标识符：NCT05472090“评估TNX-102 SL在与SARS-CoV-2感染急性后遗症（PREVAIL）相关的多部位疼痛患者中的疗效和安全性的2期研究”下一步：与FDA的2期会议结束

69 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS PortFOLIO TNX-102 SL：第2阶段PrevAIL顶线结果1在第14周未达到多部位减轻疼痛的主要终点，然而，f indings实现了概念验证研究的目标，支持使用PROMIS疲劳量表在提议的主要终点上推进项目b ased的决定• TNX-102 SL在改善疲劳和在睡眠质量、认知功能、残疾和患者对变化的整体印象（PGIC）• g通常具有良好的耐受性，其不良事件（AE-）特征与先前的TNX-102 SL-研究相当：—— AE-相关停药在药物和安慰剂组中相似——没有观察到新的安全信号——疲劳是长COVID的标志性症状，已被确定为导致残疾的主要症状2 •我们观察到PROMIS疲劳评分的数值改善（以RELIEF p = 0.007MMRM在RALLY p = 0.007 MMRM）之前的两项TNX-102 SL治疗纤维肌痛的3期研究中，•我们相信PREVAIL的结果，加上来自其他慢性疾病研究3-5的大量数据，使PROMIS疲劳成为未来长COVID注册研究主要终点的可靠候选者1 Tonix新闻稿，2023年9月5日-https://bit.ly/3Z6FQHQ2 Walker S，et al. BMJ Open 2023；13：e069217.doi：10.1136/bmjopen-2022-069217 3 Cook，K.F.，et al. 2016。临床流行病学杂志，73,89-102 4 Cella，D.，et al. 2016。Journal of Clinical Epidemiology，73,128 – 1345 Lai，J.S.，et al. 2011。物理医学与康复档案，92（10补），S20-S27。

70 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS投资组合CNS投资组合急性应激反应（ASR）/急性应激障碍（ASD）ASR/ASD是由创伤导致的急性应激状况，c an同时影响平民和军人人群。大量未满足的需求：•根据美国国家创伤后应激障碍中心的数据，美国约60%的男性和50%的女性一生中至少暴露过一次创伤经历1 •仅在美国，三分之一的急诊就诊（每年4000-5000万患者）是为了在创伤暴露后进行评估2目前的护理标准：•目前在护理点或附近没有可用的药物来治疗患有急性创伤事件的患者并支持长期健康1美国国家创伤后应激障碍中心。成人创伤后应激障碍有多普遍？https://www.ptsd.va.gov/understand/common/common _ adults.asp 2 Wisco et al. J Clin Psychiatry。2014.75(12):1338 - 46

71 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS PortFOLIO TNX-102 SL for ASR/ASD：项目状态：预计将于2024年第二季度开始第二阶段第二阶段试验，由国防部资助北卡罗来纳大学（UNC）•UNC创伤康复研究所获得美国国防部（DOD）的3M美元赠款• OASIS试验将建立在通过UNC牵头、价值4000万美元的AURORA计划开发的基础设施之上—— AURORA研究是一项重大的国家研究计划，旨在提高对和经历过创伤性事件的个人的康复——部分由美国国立卫生研究院（NIH）和谷歌母公司Alphabet的医疗保健部门资助•有机会调查机动车碰撞与ASD和PTSD出现之间的相关性•得到多项临床试验的支持：•军事相关PTSD的2期试验（ATEase或NCT02277704）•军事相关PTSD的3期试验（HONOR或NCT03062540）•主要是民用PTSD的3期试验（RECOVERY或NCT03841773）•在这些研究中，通过PROMIS睡眠障碍（SD）量表和临床医生管理的PTSD量表（CAPS-5）“睡眠障碍”项目，早期和持续的睡眠改善与TNX-102 SL治疗相关。这些研究共同提供了初步证据，证明TNX-102 SLS具有良好的耐受性，并可能通过依赖睡眠的情绪记忆处理的药效学促进促进PTSD的恢复

72 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS PortFOLIO TNX-102SL for ASR/ASD：Phase 2 OASIS Study Design General s tudy c harcharacteristics：•随机、双盲、急性应激反应（ASR）/急性应激障碍（ASD）中的安慰剂对照d研究•拟议的O ptimizing a cute S tress reaction i ntventions with TNX-102 S L（OASIS）试验将检查安全性和TNX-102 SL的功效，以减少运动ve HICLE碰撞（MVC）后急诊就诊患者的不良创伤后神经精神后遗症•该试验将招募大约180名在美国各地研究地点急性经历过创伤的人•参与者将在急诊部门随机接受为期两周的TNX-102 SL或安慰剂疗程•研究者发起的IND目标：•调查Tonix的TNX-102 SL（盐酸环苯扎林舌下片）降低频率的潜力以及创伤暴露的不良影响的严重程度，包括急性应激反应（ASR）、急性应激障碍（ASD）、创伤后应激D iso rder（PTSD）。• ASR是指身体对创伤的即时反应，ASD是创伤的短期影响（1个月内），PTS D是创伤的长期影响（1个月以上）* TNX-102 SL5.6 mg的第一剂量对比急诊服用的安慰剂，然后每天就寝时间完成2周治疗的2期研究，评估ASR/ASD（OASIS）患者每日服用的TNX-102 SL的疗效和安全性•主要结果测量：在MVC后7天和21天评估急性应激障碍量表（ASDS）•使用DSM-5（PCL-5）的PTSD检查表在MVC后6周和12周评估的创伤后应激症状严重程度•睡眠障碍、焦虑和抑郁症状、一般身心健康的标准化调查工具，还采用了临床整体改善•在整个研究参与期间的特定时间点，从基线到MVC后12周进行详细和简短的神经认知评估安慰剂一次-每天睡前2周TNX-102 SL1次-每天睡前5.6毫克（2 x 2.8毫克片）*

75 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS PORTFOLIO Tonmya（TNX-102 SL）：RALLY研究增加不良事件-相关停药TEAE =治疗-RALLY研究中AE-相关停药中出现的不良事件增加与安慰剂和TNX-102 SL组的RALLY研究中的RELIEF研究相比-RALLY中的不良事件增加• TNX-102 SL5.6 mg具有良好的耐受性。•在随机分配到药物和安慰剂组的参与者中，分别有73.8%和81.4%的人完成了14周的给药期。•正如预期的那样，根据先前的TNX-102 SL研究，药物治疗组的口服给药部位反应更高，包括舌/口麻木的uding率、舌/口的疼痛/不适和产品味道异常（通常是短暂的苦涩的船尾aste）•舌/口麻木或刺痛和产品回味几乎总是与剂量administ大鼠离子暂时相关的局部效应，并且在大多数情况下是短暂表达（< 60分钟）。•不良事件导致TNX-102 SL-和安慰剂组的研究过早中止，分别为15.2%和6.2% •药物治疗组和安慰剂组中约95%的不良事件被评为轻度或中度。RELIEF（F304）RALLY（F306）RELIEF（F304）RALLY（F306）TNX-102 SL安慰剂8.5% 15.2% 3.5% 6.2%至少有一根TEAEE导致早期停药的患者1.79 1.77至少有一根TEAEE导致早期停药的患者比例F306与F304（F306/F304）

76 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS投资组合Tonmya（TNX-102 SL）：RALLY研究数据缺失对RALLY MI中p值的影响MI数据缺失数据处理在RALLY中减弱了p值•目前时点，我们预计MI将成为RESILIENT试验统计分析的一部分FIQR =纤维肌痛影响问卷-修订版；LSMD =最小二乘法均值差（TNX-102 SL-之间和安慰剂）；MMRM =混合模型重复测量；MI =多重归纳法；PROMIS =患者-报告的结果测量信息系统；SE =标准误差*有MI的MMRM是预先指定的主要分析* *没有MI的MMRM是预先指定的分析#主要疗效终点：自2010年以来，每日日记疼痛严重程度数值评级表评分每周平均值相对于基线的变化，FDA已普遍要求使用一种称为“多重归责”的统计方法或MI • MI数据方法对“缺失数据”进行核算，可以在设置缺失数据RALLY（F306）结果时衰减p值，而无需MI处理对于缺失的数据，可与之前的具有统计学意义的RELIEF（F304）研究进行比较•表中的疗效结果没有MI被标记为“MMRM”RALLY（F306）MMRM + MI * MMRM * * Endpoints LSMD（SE）p-value LSMD（SE）p-value pain by diary #-0.2（0.16）0.115-0.4（0.16）0.01 4 FIQR症状域-1.9（1.52）0.216-3.4（1.55）0.030 FIQR功能域-0.4（1.46）0.797-1.6（1.48）0.266 PROMIS睡眠障碍-2.3（0.80）0.004-3.3（0.73）< 0.00 1 PROMIS疲劳-1.2（0.74）0.10 1-2.0（0.73）0.007睡眠质量by diary-0.3（0.16）0.094-0.4（0.16）0.008缓解（F304）MMRR-按日记计疼痛#-0.4（0.16）0.010-0.5（0.16）0.004 FIQR症状域-4.3（1.60）0.007-5.6（1.60）< 0.00 1 FIQR功能域-4.4（1.69）0.009-5.2（1.63）0.00 1 PROMIS睡眠障碍-2.9（0.82）< 0.00 1-3.3（0.82）< 0.00 1 PROMIS疲劳-1.8（0.76）0.018-2.1（0.79）0.007按日记计睡眠质量-0.6（0.17）< 0.00 1-0.7（0.17）< 0.00 1

77 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS投资组合慢性重叠疼痛症（COPC）被认为是由共享的大脑过程引起的• COPC是一组共同聚集的疾病；这些疾病可能包括但不限于1,2：•颞下颌紊乱•纤维肌痛•肠易激综合征•外阴痛• CFS/ME 3 •间质性膀胱炎/膀胱疼痛性综合征•子宫内膜异位症•慢性紧张型头痛•偏头痛•慢性下腰痛1 Maixner W，et al. J pain。2016；17（9 Suppl）：T93-T107。2 Veasley C，et al. http://www.chronicpainresearch.org/public/CPRA_whitePaper_2015-Final-Digital.pdf。2015年5月发布。Accesse d 2021年7月26日。3 CFS/ME –慢性疲劳综合征/肌痛性脑脊髓炎•类似的中枢机制在所有疼痛情况下都发挥着重要作用，即使是那些具有已知外周贡献的情况1,2

78 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS投资组合感染在引发纤维肌痛或慢性疲劳（CFS）中的作用-类疾病感染会启动一个自身反应过程，从而影响几种功能，包括大脑和能量代谢2-7 •感染可在大约10%的暴露个体中引发任何这些情况•感染的初始位置决定了随后的疼痛综合征•任何类型的感染性腹泻都会在10%至20%的暴露人群中引发肠易激综合征（IBS）1卫生健康及公众服务部，卫生部助理部长办公室。2022.关于Lo ng COVID的国家研究行动计划，200 Independence Ave SW，Washington，DC 20201。2 Blomberg J，et al. Front Immunol。2018;9:229.2018年2月15日发布。3 Warren JW等人，泌尿外科。2008;71(6):1085 - 1090.4 Buskila D，et al. Autoimmun Rev. 2008；8（1）：41-43。5 Hickie I，et al. BMJ。2006;333(7568):575.6 Parry SD，et al. am J Gastroenterol。2003;98(9):1970 - 1975.7 Halvorson HA，et al. am J Gastroenterol。2006;101(8):1894 - 1942.•长COVID的症状，如多部位疼痛、疲劳和失眠，是纤维肌痛和肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）等慢性疼痛综合征的特征。• 2022年8月，HHS发布了关于Long COVID 1的国家研究行动计划，为Long COVID与慢性疲劳综合征的关联进行了背书。

79 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS PortFOLIO第三类疼痛：非节律性疼痛11 Trouvin AP，et al. Best Pract Res Clin Rheumatol。2019;33(3):101415.非节律性综合征包括：（1）广泛性疼痛（2）疲劳（3）睡眠障碍（4）认知功能障碍（“脑雾”）非节律性疼痛例：纤维肌痛ME/CFS偏头痛肠易激综合征子宫内膜异位症腰痛例：粗节型脚趾阑尾炎例：坐骨神经麻痹机制：大脑中的疼痛感知改变机制：神经机制的撞击、损伤或炎症：组织的实际或威胁损害伤害性疼痛神经性疼痛病理性疼痛如果急性，功能性适当疼痛

80 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS组合纤维肌痛被认为是由慢性疼痛或先前的压力经历引起的，可能在FM之前或促成FM的压力包括：慢性伤害性疼痛•例如，骨关节炎慢性神经病理性疼痛•例如，糖尿病神经病传染性•例如，病毒性疾病癌症•例如，乳腺癌化学物•例如，癌症化疗创伤性•例如，机动车事故生理学•例如，睡眠受干扰疼痛系统进化来检测急性疼痛•身体的“检查引擎”轻型慢性疼痛打破了决定感官体验是否疼痛的系统•慢性疼痛导致神经节律综合征•神经节律综合征以前称为“中枢和外周敏感”慢性重叠疼痛状况（COPCs）是神经节律综合征：•纤维肌痛• ME/CFS •偏头痛•肠易激综合征•子宫内膜异位症•腰痛

81 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS投资组合常见慢性病是医药的挑战纤维肌痛是一种常见的慢性病1 •慢性疼痛综合征持续数年或数十年没有动物模型被识别为非节律性综合征或其组成部分症状•广泛疼痛•疲劳•睡眠障碍•认知障碍非节律性症状是主观的•人类需要使用量表报告症状测量主观症状的临床试验具有挑战性•通常会观察到安慰剂反应•长期治疗手段需要长期耐受性1美国疾病控制中心将慢性疾病定义为“条件持续1年或更长时间，且需要持续关注或限制日常生活活动或两者兼而有之。”www.cdc.gov/chronicdisease/about/index.htm。（2024年1月28日查阅）

82 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS投资组合常见慢性病是对社会的挑战美国的阿片类药物危机是由对慢性疼痛的不当治疗驱动的，而慢性疼痛通常是非节律性疼痛•处方止痛药的e流行问题得到了限制阿片类药物供应的法规的解决•对阿片类药物有依赖性的Mandy个人已过渡到非法的街头海洛因和芬太尼•非法药物导致无家可归对于解决非节律性疼痛的非阿片类镇痛药物的需求未得到满足•自2009年以来没有批准用于治疗纤维肌痛的新药

83 © 2024 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. CNS组合中枢敏感（CS）是许多规律性疼痛综合征的特征• CS是由CNS疼痛回路中放大的神经信号传导引起的1-3 •与非CS个体（痛觉过敏）相比，患有CS的患者对轻微有害刺激的疼痛程度更高1 •严重的CS可导致对刺激的超敏反应不是典型的疼痛（异常痛）2 • CS的严重程度各不相同，观察到的综合征包括FM和ME/CFS 1,3刺激强度疼痛感知正常疼痛痛觉过敏异常痛中枢敏感强度1 CFS/ME –慢性疲劳综合征/肌痛性脑脊髓炎2 FM-纤维肌痛3 Nijs J等。柳叶刀。2021；3（5）：e383-e392。