美国
证券交易委员会
华盛顿特区20549
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表格
10-K
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根据1934年《证券交易法》第13或15（d）条提交的年度报告 | ||||
截止的财政年度
12月31日
, 2022
或
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根据1934年《证券交易法》第13或15（d）条提交的过渡报告 | ||||
从 到
委员会文件编号：
001-36579
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（注册人在其章程中指明的确切名称）
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| （国家或其他管辖权 公司或组织） |
（IRS雇主 身份证号） |
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(
650
)
656-9323
（登记人主要行政办公室的地址，包括邮政编码和电话号码，包括区号）
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根据该法第12（b）节登记的证券：
| 每一类的名称 | 交易符号 | 各注册交易所的名称 | ||||||||||||
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根据该法第12（g）节登记的证券：无
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如果注册人是《证券法》第405条所界定的知名、经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是¨
无
x
如果根据该法第13或15（d）节，登记人不需要提交报告，请用复选标记表示。是¨
无
x
用复选标记表明登记人（1）在过去12个月内（或在要求登记人提交此类报告的较短期限内）是否提交了1934年《证券交易法》第13或15（d）条要求提交的所有报告，以及（2）在过去90天内是否遵守了此类提交要求。
是
x无¨
用复选标记表明登记人在过去12个月内（或在要求登记人提交此类文件的较短时间内）是否以电子方式提交了根据条例S-T规则第405条（本章第232.405条）要求提交的每一份交互式数据文件：
是
x无¨
通过复选标记指明注册人是大型加速申报人、加速申报人、非加速申报人、较小的报告公司还是新兴成长型公司。参见《交易法》第12b-2条中“大型加速申报人”、“加速申报人”、“小型申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。
| 大型加速披露公司 | ☐ | 加速披露公司 | ☐ | ||||||||
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x | 规模较小的报告公司 |
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| 新兴成长型公司 |
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若为新兴成长型公司，请勾选注册人是否选择不使用延长的过渡期，以符合《交易法》第13(a)条规定的任何新的或修订的财务会计准则。¨
如果证券是根据该法第12（b）节登记的，请用复选标记表明备案中所列登记人的财务报表是否反映了对先前发布的财务报表的错误更正。¨
用复选标记表明，这些错误更正是否属于需要对登记人的任何执行干事根据§ 240.10D-1（b）在相关追回期间收到的基于奖励的报酬进行追回分析的重述。¨
用复选标记表明注册人是否已就编制或发布审计报告的注册会计师事务所根据《萨班斯-奥克斯利法》（15 U.S.C. 7262（b））第404（b）节对其财务报告内部控制有效性的评估向其管理层提交报告和证明¨ 无
x
用复选标记表明注册人是否为空壳公司（如该法第12b-2条所界定）。是¨ 无
x
截至2022年6月30日，即登记人最近完成的第二财政季度的最后一个工作日，登记人的非关联公司持有的登记人普通股的总市值约为$
114.9
根据2022年6月30日注册人在纳斯达克全球市场普通股的收盘价每股1.20美元计算。每名高级职员和董事以及每名注册人所知与高级职员或董事有关联关系的人所持有的注册人普通股的股份已被排除在外，因为这些人可能被视为关联人。这种附属地位的确定不是为了其他目的而确定的。
截至2023年3月17日
100,559,291
发行在外的普通股，面值0.0001美元。
以引用方式编入的文件
目 录
| 页 | ||||||||
| 项目9C | ||||||||
在本报告中，除非另有说明或文意另有所指，“Adverum”、“Adverum Biotechnologies”、“the Company”、“we”、“us”、“our”以及类似的引用均指Adverum Biotechnologies, Inc.，一家特拉华州公司。
Adverum、Adverum标识以及其他可能出现在本10-K表格年度报告中的Adverum商标或服务标记属于Adverum的财产。这份10-K表格年度报告包含其他公司的其他商品名称、商标和服务标志。
Adverum不打算使用或展示其他公司的商号、商标或服务标志来暗示与这些其他公司的关系，或由这些公司对Adverum的背书或赞助，所有这些第三方商号、商标和服务标志都是它们各自所有者的财产。
i
关于前瞻性陈述的注意事项
这份10-K表格年度报告包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。本10-K表格年度报告中除历史事实外的所有陈述均为前瞻性陈述。在某些情况下，你可以通过“可能”、“可能”、“将”、“将”、“应该”、“预期”、“计划”、“预期”、“相信”、“估计”、“打算”、“预测”、“寻求”、“考虑”、“潜在”或“继续”等术语来识别前瞻性陈述，或者这些术语或其他类似术语的否定词。这些前瞻性陈述包括但不限于以下方面的陈述：
•我们的候选产品的非临床研究和任何临床试验的启动、进展、时间、成本和结果；
•我们提高病毒载体制造和递送能力的能力；
•我们的研发费用可能会有波动，也可能会增加；
•监管提交、指定和批准的时间或可能性；
•我们计划探索我们的基因治疗平台在高度流行疾病的其他适应症中的潜在应用；
•我们对候选产品临床有效性的期望；
•我们的商业化、营销和制造能力和战略；
•如果获得批准，我们的候选产品的定价和补偿；
•我们对候选产品的潜在市场规模的期望；
•我们的知识产权地位；
•我们的战略合作的潜在好处以及我们达成战略安排的能力；
•与我们的竞争对手和我们的行业有关的发展和预测；
•我们对费用、未来收入、我们的财务状况、资本需求、现金使用和额外融资需求的估计，以及我们的现金资源将足以满足我们的经营需求的期间；和
•任何候选产品的安全性、有效性、预计开发时间表和商业潜力。
这些陈述涉及未来事件或我们未来的财务业绩，涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，这些因素可能导致我们的实际结果、业绩或成就与这些前瞻性陈述所表达或暗示的任何未来结果、业绩或成就存在重大差异。可能导致实际结果与当前预期存在重大差异的因素包括以下“风险因素摘要”、“风险因素”标题下以及本年度报告10-K表格其他部分中列出的因素。
本10-K表格年度报告中的任何前瞻性陈述都反映了我们目前对未来事件的看法，并受这些及其他与我们的运营、运营结果、行业和未来增长有关的风险、不确定性和假设的影响。鉴于这些不确定性，您不应过分依赖这些前瞻性陈述。这些前瞻性陈述仅在本10-K表格年度报告发布之日发表。此外，我们在竞争激烈且瞬息万变的环境中运营。新的风险不时出现。我们的管理层不可能预测所有风险，我们也不可能评估所有因素对我们业务的影响，也不可能评估任何因素或因素组合在多大程度上可能导致实际结果与我们可能做出的任何前瞻性陈述中所包含的结果存在重大差异。鉴于这些风险、不确定性和假设，本10-K表格年度报告中讨论的前瞻性事件和情况可能不会发生，实际结果可能与前瞻性陈述中的预期或暗示存在重大和不利的差异。除法律要求外，我们不承担以任何理由更新或修改这些前瞻性陈述的义务，即使将来有新的信息可用。此外，“我们相信”的声明和类似声明反映了我们对相关主题的信念和观点。这些陈述是基于我们在本年度报告的10-K表格上所获得的信息，虽然我们认为这些信息构成了这些陈述的合理基础，但这些信息可能是有限的或不完整的，我们的陈述不应被解读为表明我们已经对所有可能获得的相关信息进行了详尽的调查或审查。这些声明具有内在的不确定性，告诫投资者不要过度依赖这些声明。
这份10-K表格年度报告载有有关我们的行业、我们的业务和某些药物的市场的估计、预测和其他信息，包括有关这些市场的估计规模、它们的预计增长率和某些疾病发生率的数据。基于估计、预测、预测或类似方法的信息在本质上具有不确定性，实际事件或情况可能与此信息中反映的事件和情况存在重大差异。除非另有明确说明，否则我们从第三方编写的报告、研究调查、研究报告和类似数据、工业、医疗和一般出版物、政府数据和类似来源中获得本行业、商业、市场和其他数据。在某些情况下，我们并没有明确提及这些数据的来源。在这方面，当我们在任何段落中提及这类数据的一个或多个来源时，你应假定出现在同一段落中的其他这类数据来自相同的来源，除非另有明确说明或上下文另有要求。
二
风险因素摘要
投资普通股涉及许多风险，包括“项目1A”中描述的风险。本10-K表格年度报告的“风险因素”。以下是其中的一些风险，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。
•自成立以来，我们已经蒙受了巨大的经营损失，我们预计在可预见的未来将蒙受重大损失。我们可能永远不会盈利，或者，如果实现了盈利，就能够持续盈利。
•我们预计，到2025年，我们的现金、现金等价物和短期投资将足以为我们的主要基因治疗项目提供资金。如果这一预期被证明是错误的，我们可能被迫在此之前推迟、限制或终止我们的某些发展努力。
•我们将需要筹集更多的资金，这些资金可能无法以可接受的条件提供，或者根本无法提供。如果我们不能获得为我们的业务提供资金所需的额外资本，我们将无法成功地开发和商业化我们的候选产品。
•我们目前没有遵守纳斯达克的持续上市标准，如果我们不能重新遵守纳斯达克的持续上市标准，我们的普通股可能会被退市。
•我们的业务将在很大程度上取决于我们的一个或多个候选产品的成功。如果我们无法开发、获得监管批准或成功商业化我们的任何或所有候选产品，我们的业务将受到重大损害。
•药物开发是一个漫长、昂贵和不确定的过程，在开发的任何阶段都可能发生延迟或失败，包括在我们的任何临床试验或使用我们的专有病毒载体的任何临床试验开始之后。
•无论是在非临床研究或临床试验中，还是在批准后，在使用我们的候选产品时发生严重的并发症或副作用，超过治疗益处，可能会导致我们的临床开发计划终止，监管机构拒绝批准我们的候选产品，或在批准后，撤销上市许可或拒绝批准新的适应症，这可能会严重损害我们的业务前景、财务状况和经营业绩。
•非临床研究和早期临床试验的结果并不总是能预测未来的结果。我们或我们的任何未来开发合作伙伴进入临床试验的任何候选产品可能不会在以后的临床试验中获得有利的结果，如果有的话，或获得监管批准。
•如果我们不能成功地为我们的候选产品开发和维持稳健和可靠的制造流程，我们可能无法推进临床试验或许可申请，并可能被迫推迟或终止一个项目。
•如果我们无法以可接受的成本生产足够数量的候选产品，我们可能无法满足临床或潜在的商业需求，失去潜在的收入，利润率下降，或被迫终止一个项目。
•我们和我们的承包商在制造和测试我们的候选产品方面受到重大监管。我们所依赖的供应商数量有限，在某些情况下包括单一来源供应商，我们所依赖的合同供应商可能无法继续满足监管要求，可能能力有限，或者可能有其他因素限制他们遵守与我们签订的合同的能力。
•我们面临许多制造和分销风险，其中任何一个都可能大幅增加我们的成本并限制我们的候选产品的供应。
•我们一直依赖并预计将继续依赖合同和合作伙伴关系下的第三方来进行我们研究和开发的某些或所有方面，包括载体生产、工艺开发、化验开发、候选产品和产品制造和测试、方案开发、临床试验、产品分销、商业化、非临床研究、研究和相关活动，而这些第三方的表现可能不令人满意。
•我们将依靠第三方来进行一些非临床试验和我们计划中的所有临床试验。如果这些第三方没有在我们的最后期限前完成或未能按要求进行试验，我们的临床开发项目可能会延迟或不成功，我们可能无法在预期的情况下或根本无法获得我们的候选产品的监管批准或商业化。
•我们的成功取决于我们保护知识产权和专有技术的能力。
•第三方声称我们侵犯了他们的所有权，可能会导致损害赔偿责任，或阻止或延迟我们的开发和商业化努力。
•我们可能无法通过收购和授权成功地获得或维持对我们的产品候选者的必要权利。
•我们开发和商业化我们的候选产品的权利在一定程度上受制于其他公司和大学授予我们的许可证的条款和条件。
三、
•我们的一些候选产品的专利保护和专利起诉依赖于第三方。
•我们可能会受到质疑我们的专利和其他知识产权的发明人或所有权的索赔。
•第三方专利权可能会延迟或以其他方式对我们计划的开发和销售我们项目的候选产品产生不利影响。
•我们可能无法在世界各地获得知识产权或保护我们的知识产权。
•美国专利法的变化可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护候选产品的能力。
•如果我们没有获得涵盖我们的产品候选者的专利的专利期限延长，我们的业务可能会受到重大损害。
•我们的候选产品临床试验的任何暂停或延迟开始或完成都可能导致我们的成本增加，延迟或限制我们创收的能力，并对我们的商业前景产生不利影响。
•FDA或美国以外的其他监管机构可能会延迟、限制或拒绝批准我们的候选产品用于商业用途，其中任何一项都会对我们产生营业收入的能力产生不利影响。
•即使我们获得了监管机构的批准，我们仍然可能无法成功地将我们的任何候选产品商业化，并且我们从其销售中获得的收入，如果有的话，可能是有限的。
•如果我们的竞争对手针对我们的候选产品的目标适应症开发出的治疗方法获得批准、更成功地推向市场，或证明比我们的候选产品更安全、更有效或更易于管理，我们的商业机会将减少或消失。
•即使我们的任何候选产品获得营销批准，它们也可能受到限制或退出市场，如果我们未能遵守监管要求，或者我们的候选产品遇到意想不到的问题，我们可能会受到处罚，如果其中任何一个产品获得批准。
•在某些细分市场，我们的候选产品的覆盖范围和报销可能有限或无法获得，这可能使我们难以以盈利方式销售我们的候选产品。
•医疗保健和其他改革立法可能会增加我们获得产品候选者的营销批准和商业化的难度和成本，如果获得批准，可能会影响我们可能获得的价格。
•负面舆论和对基因治疗和基因研究加强监管审查可能会损害公众对我们的候选产品的看法，或对我们开展业务或为我们的候选产品获得营销批准的能力产生不利影响。
•我们依赖于我们的主要管理人员以及临床和科研人员的服务，如果我们不能留住这些管理人员或招聘更多的管理、临床和科研人员，我们的业务将受到影响。
•我们在管理我们的增长和成功地扩展我们的业务方面可能会遇到困难。
•冠状病毒（“新冠疫情”）大流行病影响了我们的业务做法，其对我们的业务、业务结果和财务状况的持续影响将取决于未来的发展，而这是无法预测的。
•我们的普通股股票的交易价格一直并可能继续高度波动，我们的普通股的购买者可能会蒙受重大损失。
•如果我们在未来的融资中出售我们的普通股或可转换为普通股或可行使普通股的证券，根据许可、合作或其他安排，股东可能会立即被稀释，因此，我们的股价可能会下跌。
四
第1部分。
项目1。商业
概述
Adverum是一家处于临床阶段的公司，旨在将基因治疗作为治疗高度流行的眼部疾病的新标准。我们发现并开发了基因治疗候选产品，旨在通过诱导一种治疗蛋白的持续表达来提供持久的疗效。我们的核心能力包括新的载体评估，盒式工程，和眼部IND支持非临床和临床开发。此外，我们还拥有内部制造方面的专业知识，特别是在可扩展的工艺开发、化验开发和当前的良好生产规范（GMP）质量控制方面。
Ixo-vec（ADVM-022）
我们的主要候选产品Ixoberogene soroparvovec（Ixo-vec），原名ADVM-022，是一种单一的、在办公室的玻璃体内（IVT）注射基因治疗产品，旨在提供长期持久的阿柏西普治疗水平，与强大、持续的治疗反应相关，减少治疗负担和与推注抗血管内皮生长因子（VEGF）IVT注射相关的黄斑液波动。Ixo-vec利用一种工程化的、专有的载体衣壳AAV.7m8，在一个专有的表达盒控制下携带一个阿柏西普编码序列，能够在一次办公室IVT注射后转导视网膜细胞。该产品旨在改善患者的真实视力和生活质量。Ixo-vec目前正在开发中，用于治疗对抗VEGF治疗有反应的湿性年龄相关性黄斑变性（“湿性AMD”）患者。
湿性AMD是65岁以上患者失明的主要原因，全世界约有2000万湿性AMD患者。到2040年，年龄相关性黄斑变性（AMD）预计将影响全球2.88亿人，其中湿性AMD约占10%。为了认识到湿性AMD需要新的治疗方案，美国食品药品监督管理局（FDA）授予Ixo-vec治疗湿性AMD的快速通道资格。
2018年11月，我们启动了OPTIC试验，作为一项多中心、开放标签、剂量范围、安全性和有效性的Ixo-vec试验，在对抗VEGF治疗表现出反应性的湿性AMD患者中进行。接受OPTIC治疗的受试者有治疗经验，以前需要经常注射抗VEGF以控制湿性AMD和维持功能性视力。我们于2020年7月完成了OPTIC的注册，并将继续提供从两年试验到扩展研究的最新疗效、阿柏西普蛋白水平和安全性数据，因为我们将继续跟踪我们的受试者三年，总共五年。迄今为止，我们在6 x 10 ^ 11 vg/只眼（“6E11”）和2 x 10 ^ 11 vg/只眼（“2E11”）剂量中都看到了强烈的OPTIC疗效信号，包括10周至3年持续稳定的阿柏西普蛋白水平，维持最佳矫正视力和中心亚视野厚度（“CST”）的改善，以及CST波动的减少。Ixo-vec通常具有良好的耐受性，最常见的不良反应是 剂量依赖性腺相关病毒（AAV）相关眼部炎症，对局部皮质类固醇治疗有反应。
非临床研究表明，6 x 10 ^ 10 vg/眼（“6E10”）剂量有可能达到阿柏西普的治疗水平。2022年4月，我们宣布收到了FDA通过C类会议的书面反馈，该反馈与我们计划的Ixo-vec在湿性AMD中的2期试验有关。在为我们的2期试验提交研究性新药（“IND”）修正案之前，我们请求FDA提供反馈，以确保与监管机构保持一致，该修正案于2022年5月26日提交。
2022年9月，我们在Ixo-vec的2期LUNA（LUNA）试验中给第一个受试者给药。LUNA试验是一项多中心、双蒙面、随机、平行组的2期试验，评估了两种剂量的Ixo-vec-2E11（OPTIC试验中使用的较低剂量）和一种新的较低的6E10剂量-在多达72名湿性AMD受试者中。LUNA试验将评估四种新的增强预防性皮质类固醇方案，包括局部皮质类固醇以及局部和全身皮质类固醇的组合，以测试局部和全身AAV暴露对眼部炎症的相对贡献。具体方案包括局部地氟泼尼（Durezol ®）、地塞米松玻璃体内植入物（Ozurdex ®），以及局部地用Durezol ®或IVT Ozurdex ®与口服强的松的组合。
该试验将在2E11和6E10 Ixo-vec剂量之间对参与者进行平均随机分配，并将在美国和欧洲的大约40个地点进行。将研究四种预防性皮质类固醇方案。主要终点将与OPTIC试验相似，重点关注从基线到一年的最佳矫正视力和CST的平均变化，以及不良事件的发生率和严重程度。其他终点将包括14周开始的阿柏西普蛋白水平，26周开始的中期疗效和安全性分析，并将包括减少CST的波动和治疗负担。该研究还将评估预防性皮质类固醇治疗方案的有效性和耐受性。
3
2022年6月，我们宣布欧洲药品管理局（European Medicines Agency，简称“EMA”）授予Ixo-vec Priority Medicines（简称“PRIME”）资格。PRIME是EMA发起的一个项目，旨在加强对已证明初步安全性和有效性的药物的研究和开发的支持，从而有可能针对重大未满足的医疗需求，并为患者带来重大的治疗优势。这一监管计划为有前途的药物的开发者提供了更好的互动和早期对话，旨在优化开发计划和快速评估，确保这些药物尽早到达患者手中。2022年11月，召开了PRIME启动会议，以启动与EMA专家的互动，并让EMA熟悉产品、开发计划和计划的监管策略。
据广泛报道，AAV治疗的免疫原性与全身和眼部基因治疗有关，无论给药途径如何，通常被认为与剂量有关。基于对我们所有接受Ixo-vec治疗的受试者的数据的广泛评估，以及内部和外部专家对我们所有非临床数据的全面评估，我们相信，利用2E11和6E10剂量，以及新的增强型预防性皮质激素治疗方案，包括局部皮质激素和局部和全身皮质激素的组合，将使我们在未来的试验受试者中最大限度地减少预防性炎症。
2020年5月，我们启动了INFINITY试验，这是一项多中心、2期、随机、双掩模、主动对照研究，评估了单次IVT注射Ixo-vec治疗糖尿病性黄斑水肿（DME）的效果。2021年4月，在这个糖尿病和微血管并发症控制不佳的人群中，发现了6E11剂量的剂量限制性毒性。因此，我们不再追求Ixo-vec治疗DME，也不再评估6E11剂量治疗湿性AMD。在INFINITY或OPTIC试验中的2E11剂量或OPTIC试验中的6E11剂量中，我们没有在任何受试者身上看到类似的受试者安全问题。
随着我们为湿式AMD推进Ixo-vec，我们将继续发展我们的制造专长，以持续供应。我们对制造过程的关键方面保持控制，特别是在可扩展的工艺开发、化验开发和GMP质量控制方面。
ADVM-062
我们的第二个候选产品ADVM-062（AAV.7m8-L-opsin）是一种新的基因治疗候选产品，正在开发中，通过一次IVT注射将OPN1LW基因的功能拷贝传递到患有蓝锥单色症（BCM）的患者的中心凹视锥细胞。ADVM-062利用了Adverum的专有载体衣壳AAV.7m8。2022年1月，我们宣布FDA授予ADVM-062孤儿药资格。
全世界大约每10万名男性中就有1至9名受到BCM的影响。这种X连锁隐性遗传病是由L和M视蛋白基因（s）功能缺失引起的，可表现为视力丧失、光敏性、近视和婴儿眼球震颤，这些症状可持续到成年。因此，BCM患者在日常生活的重要方面有视觉障碍，如面部识别、学习、阅读和日光视觉。目前，还没有治疗BCM的方法，据我们所知，也没有其他治疗BCM的疗法正在开发中。我们正在与受BCM（BCM Families Foundation）影响的患者家属合作，帮助推进我们的治疗。为了优先考虑Ixo-vec的临床开发，并致力于将基因疗法确立为治疗高度流行的眼部疾病的新标准，我们正在物色合适的合作伙伴，以进一步开发这一候选产品。
最近的重组
2022年7月，我们宣布已采取措施重组我们的业务，包括削减员工人数和费用，以优先考虑Ixo-vec的临床开发，并将我们的管道战略集中在某些高度流行的眼部疾病上。重组已于2022年第四季度完成。我们预计，这些重组措施将足以将我们的现金流延长至2025年。但见项目1A。风险因素：“我们预计，我们的现金、现金等价物和短期投资将足以为我们的先导基因治疗计划提供资金，直至2025年。如果这种预期被证明是错误的，我们可能会被迫在此之前推迟、限制或终止我们的某些开发努力。”
新冠疫情的影响
我们2022年12月31日终了年度的业务结果和财务状况没有受到新冠疫情的重大影响。我们正在积极监测和管理我们对新冠疫情的反应，并评估对这些地区的实际和潜在影响。请参阅“风险因素”一节，进一步讨论我们因新冠疫情而面临的风险。
4
对业务的影响
我们正在不断评估和处理新冠疫情对我们业务的潜在影响，并致力于我们员工及其家人的健康和安全。我们重新开放了我们的办公室，让我们的员工有更大的灵活性来混合虚拟和面对面的工作，并推进我们的文化和公司目标。我们相信，这也将使我们的员工获得更大的平衡和福祉。我们将继续更新我们的政策并实施新的做法，以符合各州和联邦政府以及卫生当局的现行指导方针。我们认为，这些措施和其他措施使我们能够减轻但不能消除新冠疫情对我们现场行动造成的影响和风险。
对临床试验的影响
新冠疫情对我们正在进行和计划进行的临床试验的最终影响尚不确定，可能会发生变化。到目前为止，我们相信由于新冠疫情对我们正在进行的临床项目，包括OPTIC和LUNA临床试验的影响有限。我们正与我们的临床试验地点密切合作，以监测和努力解决或限制不断演变的新冠疫情爆发和新冠变异体的出现对受试者的安全性、试验登记、已参加我们临床研究的受试者的持续参与和随访、方案遵守、数据质量和总体研究完整性的潜在负面影响。尽管作出了这些努力，但我们不确定新冠疫情是否会对今后的试验登记或完成我们目前或计划中的临床研究产生重大影响。
对供应链和制造业的影响
虽然我们的供应链和制造业尚未因新冠疫情大流行而受到严重干扰，但我们不能确定这一趋势将继续下去。根据目前的信息，我们认为，我们供应链中的合作伙伴一直并将继续为我们提供服务。新冠疫情和其他因素对其他用品和材料的全球供应链产生了不利影响，可能影响我们未来的业务。为了缓解我们在业务中使用的供应和材料（包括产品供应）未来可能出现的延迟，我们正在不断实施额外措施，在我们发现潜在风险时应对这些风险，包括确保额外的供应和制造能力储备，这导致了额外的费用，并可能导致未来的其他额外费用。鉴于全球供应链的延迟和中断可能对我们的业务产生的影响存在不确定性，我们目前无法量化对我们未来业绩的最终影响。
我们的优势
我们相信我们有能力、资源和专业知识使Adverum成为一家领先的基因治疗公司。这些优势包括：
•在AAV眼部基因治疗和AAV产品优化方面具有行业领先的开发能力，包括盒式工程和矢量化治疗生物制剂；
•深入了解免疫原性如何影响眼部基因治疗；
•针对治疗高度流行的眼部疾病的一系列基因治疗候选产品；
•在开发和管理临床试验方面拥有深厚的专业知识，重点是美国和欧洲的法规遵从性；
•内部基因治疗制造专业知识，特别是在可扩展的工艺开发、化验开发和GMP质量控制方面；
•成熟一组具有特定眼细胞趋向性的专有载体；
•健全的专利组合；以及
•一支经验丰富的领导团队，在眼科、基因治疗、药物开发、监管审批和商业化方面具有专长。
我们的战略
我们的目标是发现、开发和商业化新的基因疗法，有可能治疗患有高度流行的眼部疾病的患者。我们实现这一目标的战略的关键要素是：
•针对受湿性AMD和其他对抗VEGF治疗有反应的慢性视网膜疾病影响的大型患者群体.全世界约有2000万人患有湿性AMD，随着人口老龄化，新病例的发病率预计将在世界范围内继续大幅增长。到2040年，AMD预计将影响全球2.88亿人，其中湿性AMD约占其中的10%。我们估计，用于治疗湿性AMD和其他对抗VEGF疗法有反应的慢性视网膜疾病的标准护理抗VEGF疗法在2021年的全球销售额超过130亿美元。
5
•开发一种单一的玻璃体内注射基因疗法，以减轻频繁、慢性注射的负担，并改善真实世界的视力和生活质量。我们的基因疗法被设计为单一的，在办公室IVT注射疗法，以解决高发病率眼部疾病患者未满足的需求。湿性AMD和其他VEGF介导的慢性视网膜疾病的当前护理标准要求在疾病持续期间频繁注射。例如，对于湿性AMD，目前的标准治疗要求患者每4-16周接受抗VEGF蛋白的IVT注射。我们认为，减少注射频率和改善长期视力结果的持久治疗是湿性AMD患者及其护理人员最大的未满足需求。终生对频繁注射的需求给患者、护理人员、医疗保健提供者和医疗系统带来负担。真实世界的证据显示，患者的视力会随着时间的推移而降低，这与治疗不足有关，而且在注射抗VEGF药物期间，黄斑液会持续存在，包括对频繁注射方案的依从性不佳。此外，推注抗VEGF可能导致黄斑液的波动，随着时间的推移，黄斑液已被证明对视觉结果有负面影响。作为一种单一的、在办公室进行IVT注射的基因疗法有可能提供长期疗效，减轻频繁注射抗VEGF的负担，最大限度地减少黄斑液和黄斑液波动，并改善患者的视力结果。
•在可能的情况下，寻求具有明确的临床和监管路径的适应症，以降低开发风险。在湿性AMD中，我们选择了一个经过临床验证的适应症，包括已确定的终点、护理标准管理方法和已定义的监管路径。在湿性AMD中，阿柏西普是一种经批准的标准护理IVT注射治疗，而ADVM Ф 022利用我们的专有载体AAV.7m8，旨在通过单次IVT注射提供一个阿柏西普的密码子优化盒。
•通过将我们的早期研究资产转移到我们的开发管道中来推进我们的管道，并利用我们在AAV矢量和盒式磁带优化方面的行业领先能力。将我们的AAV工程、盒式磁带优化和创新与我们的制造专长相结合，我们有能力生产高质量的重组AAV产品。通过扩展我们对AAV引起的炎症以及眼部和全身炎症反应的交叉的理解，我们能够更好地产生最佳的预防策略和一流的IVT产品。我们相信，这些知识，加上不断发现的改进的无处不在和细胞特异性启动子，将提高我们为眼部基因治疗创建优化的AAV盒的能力。我们计划利用这些专业知识来扩展我们的管道，并管理我们的新型基因疗法的生命周期。
•与合作伙伴合作，利用我们行业领先的AAV载体专业知识以及眼载体开发和产品交付能力。我们探索与潜在的新合作伙伴合作的机会，这些合作伙伴可能受益于我们在AAV病媒开发方面的能力和专业知识，或者可能有兴趣许可我们的罕见病项目。
•扩展我们的工艺开发能力，以支持后期临床试验和商业化。我们的生产流程基于杆状病毒/Sf9生产系统，该系统已被用于FDA和EMA批准的多个疫苗和重组蛋白疗法，能够生产大量的AAV。我们的战略是开发可扩展的流程，以转移到我们的全球GMP合同制造商，提供灵活的制造战略，以支持潜在的全球供应。
基因治疗背景
基因治疗是一种强大的治疗方式，以有针对性和有效的方式解决疾病生物学。通过基因治疗，患者接受编码治疗基因的载体，表达一种治疗蛋白或一种突变蛋白的功能版本。基因疗法不是长期反复给患者服用蛋白质或其他疗法，而是提供了一次给药的可能性，以获得长期、持久的益处。一旦患者的细胞被基因转导，这些细胞就有可能在数年内继续产生这种治疗性蛋白质。
与现有种类的蛋白质或生物疗法，如单克隆抗体和药物抗体偶联物类似，基因疗法花了数年时间才从一种研究工具演变为一种可行和令人信服的治疗方式。基因治疗最近取得了一些进展，其中包括：
•大量的临床数据。基因治疗临床试验的积极数据已在多种适应症中得到报道，包括血友病、脊髓性肌萎缩症、Sanfilippo综合征、鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症、1a型糖原贮积症、镰状细胞病、帕金森病和杜氏肌营养不良症，以及几种眼部疾病，包括双等位基因RPE65突变相关的视网膜营养不良症、脉络膜血症、Leber遗传性视神经病变和X连锁视网膜色素变性。
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•生物制药公司的重大投资。基因治疗的模式已经引起了生物制药公司的极大兴趣和投资。全球大型生物制药公司，如安斯泰来制药公司、渤健 Idec公司、百时美施贵宝、CSL贝林、第一三共、霍夫曼-拉罗氏公司、强生、诺华和再生元制药等都加大了在基因治疗领域的投资。此外，纯基因治疗公司，如4D Molecular治疗、Passage Bio、REGENXBIO Inc.、Rocket Pharmaceuticals、Sangamo Therapeutics、Sarepta Therapeutics、Sio Gene Therapies、Solid Biosciences和uniQure N.V.最近在这个不断增长的领域吸引了投资。
•细胞和基因治疗产品获得监管机构的批准。FDA和EC已经批准了几种细胞和基因治疗产品，包括基于AAV载体的基因治疗产品，其中几种目前正在上市。
我们的新型AAV矢量优化系统
我们的下一代发现平台基于AAV的载体，AAV是一种小型非致病性病毒，携带治疗性DNA，而不是病毒基因。由此产生的载体用于将基因传递到所需的细胞群中，当其表达时，可提供持续的蛋白质生产。我们相信AAV载体比其他用于基因治疗的病毒和非病毒载体技术具有许多优势。下文强调的这些优点有可能使AAV安全，适用于各种适应症，并显示出长期疗效。
•高效率的DNA转移。AAV载体为患者提供了高效率的DNA转移。
•非致病性。目前尚不清楚自然发生的和重组的AAV会导致人类疾病。
•不可复制。自然发生的AAV在没有辅助病毒如腺病毒、疱疹病毒或其他病毒共同感染的情况下无法复制。在我们的候选产品中使用的重组AAV载体缺乏额外的基因，这使得它们的复制能力更低。
•长期表达。一旦结合到宿主细胞中，AAV载体可以持续多年驱动一种治疗蛋白的表达，这使得基于AAV的基因疗法成为一种有吸引力的治疗方式，用于治疗需要频繁长期治疗的疾病。
•低整合潜力。重组AAV载体基因组仍然主要作为稳定的非整合旋转体，减轻了与基因组整合相关的安全担忧。
•低发炎潜能。与直接基因治疗方法中使用的其他载体相比，AAV载体可引发相对较轻的炎症反应，可通过适当的皮质类固醇预防缓解。
•转导非分裂细胞的Ability。AAV载体可有效地转导非分裂细胞或慢分裂细胞，如视网膜细胞和肝细胞，从而在疾病部位（如湿性AMD）产生治疗性蛋白质。
•细胞和基因治疗产品获得监管机构的批准。FDA和EC已经批准了几种细胞和基因治疗产品，包括基于AAV载体的基因治疗产品，其中几种目前正在上市。
AAV衍生载体是用于基因治疗的主要载体。根据基因医学杂志截至2021年1月，AAV已被用于260多项临床试验。与现有AAV载体在基因治疗中的有效性一样，我们相信存在改进的机会。自然发生的AAV变体已经进化出具有特殊的特征，其中一些仍然存在并限制了它们在基因治疗中的应用。
为了创建下一代向量，我们使用一个称为定向进化的多步骤过程。我们的定向进化技术使用了一个工程化的AAV衣壳基因库，它们表现出不同于自然产生的AAV的特性和能力。一旦我们创建了一个包含数百万个不同AAV的初始池，我们就会对池中的AAV进行筛选，寻找新的特性，例如特定细胞类型的特定转导。一旦确定了具有理想特性的衣壳，就对这些衣壳进行筛选，以创建一个较小的优化向量池，并对其进行进一步筛选，直到我们确定了具有我们所寻求特性的选定数量的工程化AAV。
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Ixo-vec，Our Single Intravitreal Injection Gene Therapy Candidate for Treating“Wet AMD”
Ixo-vec，原名ADVM-022，是我们正在开发的主要基因治疗候选产品，用于治疗湿性AMD患者，这些患者对湿性AMD的抗血管内皮生长因子（VEGF）疗法有反应。Ixo-vec旨在提供长期、持久的阿柏西普治疗水平，并伴有强健、持续的治疗反应，减少治疗负担和与推注抗VEGF IVT有关的黄斑液波动。Ixo-vec利用一种工程化的、专有的载体衣壳AAV.7m8，在一个专有的表达盒控制下携带一个阿柏西普编码序列，能够在一次办公室IVT注射后转导视网膜细胞。该产品旨在改善患者的真实视力和生活质量。不同于其他眼科基因疗法需要手术在视网膜下进行基因治疗（视网膜下入路），或医疗设备提供基因治疗（脉络膜上入路），Ixo-vec具有在办公室作为一次性IVT注射给药的优势，旨在提供长期疗效，减轻频繁注射抗VEGF的负担，优化患者依从性，并改善湿性AMD患者的视力结果。
AAV.7m8衣壳是由AAV2通过定向进化改造而成，在常规玻璃体腔注射后有效转导视网膜细胞。该载体携带一个载体基因组（“vg”），在一个强大、无处不在的表达盒的控制下，编码阿柏西普蛋白的密码子优化cDNA，这是湿性AMD目前的护理标准。
我们认为，与基因治疗的视网膜下手术相比，基因治疗的IVT注射在治疗湿性AMD方面具有显著的优势：
•IVT注射是一种在就诊期间进行的简单操作，是目前治疗湿性AMD患者的标准护理疗法的给药方式；
•相比之下，视网膜下注射需要手术环境，伴随着与眼内手术和玻璃体切除术相关的风险。
治疗湿性AMD患者的市场
与年龄相关的黄斑变性是一种进行性疾病，影响黄斑中的视网膜细胞，黄斑是眼睛后部负责中央视力的视网膜区域。疾病进展导致视网膜细胞死亡和视力逐渐丧失。
湿性AMD，又称新生血管性AMD或nAMD，是一种晚期AMD，影响约10%的AMD患者。在湿性AMD患者中，异常血管的生长开始侵入视网膜细胞层之间的空间。这些新血管经常渗漏，导致视网膜中的液体和血液，导致视力下降。
湿性AMD是65岁以上患者失明的主要原因，全世界约有2000万湿性AMD患者。湿性AMD新发病例有望大幅增长
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世界范围内的人口老龄化。到2040年，AMD预计将影响全球2.88亿人，其中湿性AMD约占其中的10%。
目前湿性AMD的护理治疗标准是慢性的，需要在疾病期间频繁注射抗VEGF。这些方法是有效的，但通常需要每4-16周进行一次眼部注射，以保持视力。现实世界的证据表明，患者、护理人员和医疗系统可能很难坚持这种治疗方案，导致治疗不足与持续的黄斑液和黄斑液波动相关，所有这些都会随着时间的推移导致视力下降。我们估计，用于治疗湿性AMD和其他对抗VEGF疗法有反应的慢性视网膜疾病的标准护理抗VEGF疗法在2021年的全球销售额超过130亿美元。
推进Ixo-vec治疗湿性AMD的临床开发
我们启动了Ixo-vec 1期临床试验，题为“Ixo-vec（AAV.7m8-aflibercept）在新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（OPTIC）中的开放标签1期研究”（OPTIC），第一个受试者于2018年11月给药。2018年9月，我们获得了FDA对用于湿性AMD的Ixo-vec的快速通道认证。最后一名受试者于2022年6月完成了为期两年的OPTIC试验。大多数受试者参加了为期三年的延长研究，以继续监测安全性和有效性，总共为期五年。
OPTIC试验被设计为Ixo-vec的多中心、开放标签、1期、剂量范围的安全性试验，在对抗VEGF治疗表现出反应性的湿性AMD受试者中进行。接受OPTIC治疗的受试者有治疗经验，以前需要频繁注射抗VEGF以控制湿性AMD和维持功能性视力。
在OPTIC中，受试者接受单次Ixo-vec IVT注射。队列1（n = 6）的受试者接受6E11剂量的Ixo-vec治疗。队列2（n = 6）中的受试者接受3倍2E11剂量的Ixo-vec治疗。队列1和2的受试者在Ixo-vec给药后接受了13天逐渐减少的预防性口服皮质类固醇疗程。队列3（n = 9）的受试者接受2E11剂量的Ixo-vec治疗，队列4（n = 9）的受试者接受6E11剂量的Ixo-vec治疗。队列3和队列4的受试者接受了6周逐渐减少的预防性局部皮质类固醇治疗，而不是口服皮质类固醇。
试验的主要终点是单次IVT后Ixo-vec的安全性和耐受性。次要终点包括最佳矫正视力（BCVA）的变化、中心亚视野厚度（CST）的测量，以及抗VEGF补充注射的平均次数和需要抗VEGF补充注射的受试者百分比。对每一入组的受试者进行了为期两年的OPTIC随访。
最后两年分析。*受试者从第3天开始接受60毫克口服强的松6天的预防性治疗，然后是7天的减量治疗。* *受试者从第1天开始接受QID滴眼液预防3周，然后是3周的滴眼液。最终分析包括所有参与者，而不考虑基线中和抗体滴度。AAV，腺相关病毒；AMD，年龄相关性黄斑变性；BCVA，最佳矫正视力；CST，中心亚视野厚度；ETDRS，早期治疗糖尿病视网膜病变研究；IVT，玻璃体内治疗；QID，每日四次；SD-OCT，光谱域光学相干断层扫描；NCT03748784。
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在OPTIC中，Ixo-vec在两种剂量下至104周均表现出强烈的治疗反应。接受6E11的Ixo-vec，队列1和4的受试者，抗VEGF的年化注射减少了98%，而80%的受试者仍然没有补充抗VEGF注射。接受Ixo-vec的2E11，队列2和3的受试者，每年抗VEGF注射的数量减少了80%，53%的受试者仍然没有补充抗VEGF注射。最后一名受试者于2022年6月完成了OPTIC研究。我们已启动一项扩展研究，继续跟踪我们的主题三年，总共五年。在两种剂量下，Ixo-vec仍然具有良好的耐受性和良好的安全性。随着受试者在扩展研究中的进展，我们将继续提供最新的疗效、阿柏西普蛋白水平和安全性数据。
下面的图表显示了来自OPTIC和OPTIC长期扩展试验的部分数据，包括在Ixo-vec IVT注射后观察到的抗VEGF年化注射减少80%至98%；在Ixo-vec注射后三年内持续维持阿柏西普蛋白水平；在Ixo-vec注射后两年内维持BCVA和CST。我们还提供了一个案例研究，表明在接受Ixo-vec之前经历过高或波动的体液和CST的受试者中，单次Ixo-vec IVT注射在注射后两年内降低了体液和CST的绝对水平和波动。
2022年最后两年分析。
年化率（先前）=（Ixo-vec之前12个月的IVT次数）/（从过去12个月的第一次IVT到Ixo-vec/365.25的天数）。
年化率（Post）=（Ixo-vec以来阿柏西普IVT的数量）/（Ixo-vec到最后一次研究随访的天数/365.25）。
NAb，中和抗体；VEGF，血管内皮生长因子。
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2022年最后两年分析。*基于Do et al. Retina 2020；40：643-647建模。* *参与者接受补充阿柏西普注射。同意的与会者的水样采集议定书修正案。为了分离ADVM-022的作用，未显示在补充阿柏西普2个月内采集的样本。
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数据截取：2022年2月24日。*第104周没有CST读数。第104周的BCVA为58个字母。
2022年9月，我们在Ixo-vec的2期LUNA试验中对第一个受试者给药。LUNA试验是一项多中心、双蒙面、随机、平行组的2期试验，评估两种剂量的Ixo-vec-2E11，即OPTIC试验中使用的较低剂量，以及一种新的较低的6E10剂量-在多达72名湿性AMD受试者中。LUNA试验将评估四种新的增强预防性皮质激素方案，包括局部皮质激素和局部和全身皮质激素的组合，以测试局部和全身AAV暴露对眼部炎症的相对贡献。具体治疗方案包括局部地氟泼尼（Durezol ®）、地塞米松玻璃体内植入物（Ozurdex ®），以及局部地用Durezol ®或IVT Ozurdex ®与口服强的松的组合。
该试验将在2E11和6E10 Ixo-vec剂量之间对参与者进行平均随机分配，并将在美国和欧洲的大约40个地点进行。将研究四种预防性皮质类固醇方案。主要终点将与OPTIC试验相似，重点关注从基线到一年的最佳矫正视力和CST的平均变化，以及不良事件的发生率和严重程度。其他终点将包括14周开始的阿柏西普蛋白水平，26周开始的中期疗效和安全性分析，并将包括减少CST的波动和治疗负担。该研究还将评估预防性皮质类固醇治疗方案的有效性和耐受性。
附加方案
非临床候选产品
ADVM-062（AAV.7m8-L-opsin）是一种新的基因治疗候选产品，通过单次IVT注射将OPN1LW基因的功能拷贝递送到患有蓝锥单色症（BCM）的患者的中心凹视锥细胞。ADVM-062利用了Adverum的专有载体衣壳AAV.7m8。2022年1月，我们宣布FDA授予ADVM-062孤儿药资格。
全世界大约每10万名男性中就有1至9名受到BCM的影响。这种X连锁隐性遗传病是由L和M视蛋白基因（s）功能缺失引起的，可表现为视力丧失、光敏性、近视和婴儿眼球震颤，这些症状可持续到成年。因此，BCM患者在日常生活的重要方面有视觉障碍，如面部识别、学习、阅读和日光视觉。目前，还没有治愈BCM的方法。
除了Ixo-vec和ADMV-062，我们目前正在对未来可能推进的其他候选产品进行非临床研究。
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合作项目产品候选者
我们已向GenSight授权将AAV.7m8用于编码通道视紫质蛋白的GS030基因治疗。GenSight正在美国、法国和英国进行视网膜色素变性的I/II期试验，该试验于2018年10月开始。2021年10月，GenSight宣布其GS030获得FDA的快速通道指定，并于2023年2月宣布其PIONEER I/II期临床试验的为期一年的安全性数据和疗效信号，用于治疗视网膜色素变性。
制造业
随着我们为湿式AMD推进Ixo-vec，我们将继续发展我们的制造专长，以持续供应。我们对制造过程的关键方面保持控制，特别是在可扩展的工艺开发、化验开发和GMP质量控制方面。
我们的AAV载体制造过程基于杆状病毒表达载体系统（BEVS），该系统已被用于许多FDA和EC批准的产品。这种方法非常适合于生产大量的AAV，因为它利用了病毒感染的效率以及在无血清悬浮培养中生长的昆虫细胞的高密度和可扩展性。与该领域常用的基于哺乳动物细胞的方法相比，我们的制造过程旨在以具有成本效益的方式在每次制造活动中产生更高的载体产量。
我们的AAV制造方法是工业化的，高度可伸缩性和准备适应商业阶段。我们认为，相对于相互竞争的系统，我们的程序具有以下优势：
•工业规模生物制剂生产。我们的BEVS系统可以生产大量的产品在商业阶段所需要的，通过结合可扩展的，完善的工艺步骤在整个行业中使用的生物产品。
•安全优势。我们的BEVS系统不使用哺乳动物细胞培养物或致瘤细胞系，用于产生AAV载体的DNA序列在哺乳动物细胞中是无效的，这降低了我们的产品在人类中脱靶表达的风险。
•产量高，成本低。由于其可扩展性，我们的BEVS系统可能允许生产大量的AAV载体，直至2000升的规模。
•高纯度。我们的BEVS系统加上我们专有的下游纯化过程产生高度纯化的药物物质。
•先例监管框架。其他几种疫苗和重组蛋白疗法已被批准使用类似于我们的BEVS技术的制造工艺。
我们的产品是使用细胞库和内部和外部开发的可扩展流程制造的，这些流程被转移到经批准的合同制造组织（“CMO”）。这些CMO在GMP条件下生产研究药物，以支持我们的临床试验。高质量的原材料从不同的供应商购买，并在整个制造过程中使用。
我们继续评估新的原材料供应商以及其他CMO，以提供制造灵活性。随着我们为更大规模的后期临床试验和潜在的商业化做准备，我们拥有内部工艺开发能力，使我们能够开发更大规模的工艺，以便转移到我们的全球GMP合同制造商。我们利用GMP合同制造商合作伙伴关系来灵活的临床和未来的商业供应。这一战略利用了我们内部的AAV制造专长，同时提供了安全性、可扩展性和灵活性，因为我们准备为大型适应症提供首批基因疗法之一。
竞争
生物制药行业的特点是，在开发新的专有技术和疗法方面竞争激烈且充满活力，而且非常注重知识产权。我们相信，我们治疗湿性AMD的单一给药、玻璃体内疗法、我们基于AAV的定向进化平台、我们的非临床和临床开发经验、我们的基因治疗制造经验以及我们在基因治疗领域的专业知识为我们提供了竞争优势。然而，我们面临来自各种来源的实际或潜在竞争，包括规模更大、资金更充足的制药、专业制药和生物技术公司，以及来自学术机构、政府机构、公共和私营研究机构的竞争。
我们针对湿性AMD的基因疗法Ixo-vec利用专有载体，通过一次玻璃体内注射给药，将与目前已上市和正在开发的多种疗法竞争，包括生物制剂、小分子、长效递送装置和基因疗法。任何获批产品成功的关键因素包括安全性、功效、耐久性、给药方式和商品成本。现有的抗VEGF疗法是成熟的疗法，被医生、患者和第三方支付者广泛接受为湿性AMD患者的标准护理治疗。
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我们知道有相当多的候选产品正在开发中或最近被批准用于治疗慢性视网膜疾病，这些疾病对抗VEGF治疗有反应，包括湿性AMD，我们将它们分为五个主要类别：
•生物类似药抗VEGF（例如，FYB201）；
•双特异性/联合/附加疗法对疗效或耐久性的改善（例如Vabysmo®（faricimab）和OPT-302）；
•下一代抗VEGF耐久性改善；
•降低治疗频率的长效递送装置/基因疗法（例如RGX-314）；以及
•其他抑制湿性AMD新生血管形成的分子（如酪氨酸激酶抑制剂）。
还有其他几家公司也有已上市的产品或正在开发的产品，用于治疗对抗VEGF疗法有反应的慢性视网膜疾病，包括湿性AMD。这些公司包括4D Molecular、拜耳、Clearside Biomedical、EyePoint Pharmaceuticals、Hoffmann-La Roche Ltd.、诺华、Ocular Therapeutix、再生元制药和REGENXBIO。
对于我们的其他候选产品，这些公司，以及我们可能单独或与其合作伙伴一起面对的竞争对手，可能比我们拥有更多的财务、技术和人力资源，并且在发现和开发候选产品、获得FDA和其他监管机构对治疗的批准以及将这些治疗商业化方面拥有更丰富的经验。因此，我们的竞争对手在获得治疗批准和获得广泛的市场认可方面可能比我们更成功。我们的竞争对手的治疗方法可能比我们可能商业化的任何治疗方法更有效，或更有效地营销和销售，可能使我们的治疗方法过时或失去竞争力，然后我们才能收回开发和商业化我们的任何治疗方法的费用。
我们预计，随着新药进入市场和先进技术的出现，我们将面临激烈和日益激烈的竞争。我们希望，我们开发和商业化的任何治疗方法都将在以下基础上展开竞争：疗效、安全性、管理和交付的便利性、价格、仿制药竞争水平以及政府和其他第三方付款人提供的补偿。
许可证和协作协议
加州大学
AAV.7m8许可协议：2013年6月，我们与加州大学校董会（“校董会”）就某些与改良AAV载体相关的知识产权，包括AAV.7m8衣壳，签订了一项全球独家可转授权许可协议。根据这一许可协议，我们有义务在达到某些开发阶段时支付某些最低限度的许可付款，某些里程碑付款总额可达100万美元。 第一个适应症的许可产品，以及为其开发的许可产品的每个后续适应症总计不超过50万美元，最多不超过两个额外适应症。 此外，我们有义务就特许产品的销售向丽晶支付低单位数的特许权使用费，但须视调整和最低门槛而定。
除非提前终止，本协议将在逐个国家、逐个许可产品的基础上生效，直至涉及在该国制造、使用或销售此类产品的许可知识产权的最后一项权利要求期满为止。我们可以提前30天书面通知丽晶，全部或一方终止本协议。如果我们无力偿债，如果我们直接或通过第三方提出许可专利权无效或不可执行的索赔，或者如果我们未能达到或延长达到某些尽职调查里程碑的日期，董事会可能会因我们在60天内仍未得到纠正的违约行为而终止本协议。
GenSight Biologics
2014年2月，我们与GenSight Biologics（简称“GenSight”）签订协议，授予GenSight对我们专有的AAV.7m8载体的非独家许可，以开发基因治疗产品，以提供某些治疗性转基因。根据协议，我们有资格获得发展、监管和商业里程碑。此外，我们有资格从GenSight授权产品的销售中获得中低个位数的版税。
GenSight目前正在开发GS030，这是一种编码通道视紫质蛋白的基因疗法，结合了AAV.7m8衣壳。GenSight正在美国、法国和英国进行GS030治疗色素性视网膜炎的I/II期试验，该试验于2018年10月开始。2021年10月，GenSight宣布获得FDA对GS030的快速通道指定，并于2023年2月公布了其针对视网膜色素变性的PIONEER I/II期临床试验的一年安全性数据和疗效信号。
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Lexeo Therapeutics
2021年1月，我们与Lexeo Therapeutics（“Lexeo”）签订了一项协议，根据该协议，我们向Lexeo授予了与我们的弗里德里希共济失调项目相关的知识产权、临床前数据和知识的独家许可。根据协议，我们有资格获得开发和商业里程碑以及与销售包含我们许可权利的产品相关的特许权使用费。Lexeo目前正在开发LX2006，一种腺相关病毒介导的治疗方法。
维罗韦克
2011年10月12日，我们与Virovek，Inc.（“Virovek”）签订了一项协议，在该协议中，我们获得了与制造AAV的方法和材料有关的某些Virovek技术和专门知识的非排他性许可。根据该协议，Virovek有权获得某些许可费和低单位数的特许权使用费。这种与Virovek的许可继续有效，直到最后到期的专利到期。
知识产权
概述
我们努力保护和加强对我们的业务发展具有商业重要性的专有技术、发明和改进，包括寻求、维护和捍卫专利权，无论是内部开发的还是从第三方获得许可的。我们还依靠与我们的专有技术平台有关的商业秘密，以及专门知识、持续的技术创新和许可方面的机会来发展、加强和保持我们在基因治疗领域的专有地位，这可能对我们的业务发展很重要。此外，我们可能依赖于孤儿药指定、数据独占性、市场独占性和专利期限延长所提供的监管保护。
我们的商业成功可能在一定程度上取决于我们是否有能力获得和维护与我们的业务相关的商业重要技术、发明和专有技术的专利和其他专利保护；捍卫和执行我们的专利；保护我们的商业秘密的机密性；获得监管排他性并在不侵犯第三方的有效可执行专利和所有权的情况下运营。我们是否有能力阻止第三方制造、使用、销售、提议销售或进口我们的产品，可能取决于我们在涵盖这些活动的有效和可执行的许可、专利或商业秘密下拥有的权利的程度。在某些情况下，这些权利可能需要由第三方许可人强制执行。至于持牌和公司拥有的知识产权，我们不能确定我们的任何待决专利申请或我们将来提交的任何专利申请是否会获批专利，我们也不能确定我们的任何现有专利或将来可能获批的任何专利在保护我们的商业产品和制造方法方面是否具有商业用途。
截至2023年3月1日，我们拥有或许可了超过365项仍然有效的已授权专利，包括超过35项已授权的美国专利和11项在超过245个国家累积有效的欧洲专利，以及超过210项在美国和外国司法管辖区待审的专利申请，其中三项已获准。这些数字包括50多项专利和35项由大学或代表大学提交的待批申请，这些大学已授予我们该技术的独家许可权。我们的政策是提交专利申请，以保护对我们的业务发展具有商业重要性的技术、发明和对发明的改进。我们在美国和国外为各种技术寻求专利保护，包括研究工具和方法、基于AAV的生物产品、治疗感兴趣疾病的方法以及制造基于AAV的产品的方法。我们还打算寻求专利保护或依靠商业秘密权来保护可能用于发现和验证目标以及可能用于识别和开发新的生物产品的其他技术。我们寻求保护，部分是通过保密和专有信息协议。我们是其他各种许可协议的缔约方，这些协议赋予我们在研发中使用特定技术的权利。
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公司拥有的知识产权
我们拥有至少四个专利家族，这些专利涉及基于AAV的组合物和治疗或预防与新生血管相关的眼部疾病的方法。其中第一个家族的专利和申请涉及基于AAV的抗VEGF蛋白递送的组合物和方法，用于治疗对抗VEGF蛋白治疗有反应的患者的眼部新生血管性疾病，包括湿性AMD和糖尿病视网膜病变。这一家族中的19项专利已在美国、北美其他地区、欧洲和亚太地区发布，9项相应的申请正在美国、北美其他地区、欧洲和亚太地区等待批准。这一家族的专利一般预计将于2033年到期，但可能会对专利期限进行调整和延长专利期限。其中第二个家族的专利和申请涉及AAV基因疗法，用于治疗眼部新生血管性疾病，包括湿性AMD和糖尿病视网膜病变，使用AAV.7m8载体递送阿柏西普。其中一项欧洲专利已在三十七个国家获得批准，七项专利已在北美、亚太地区、以色列和南非获得批准，至少有十三项相应的申请正在美国、北美其他地区、欧洲和亚太地区等待批准。这一家族的专利一般预计将于2037年到期，但可能会调整专利期限和延长专利期限。这些家族中的第三个家族在欧洲（在37个国家得到验证）、日本、美国和相应的外国申请中获得批准，这些申请针对的是使用AAV.7m8载体递送雷珠单抗的AAV基因疗法，用于治疗眼部新生血管性疾病，包括湿性AMD和糖尿病视网膜病变。这一专利家族可能最终颁发的专利，如果有的话，一般预计将在2037年到期，但可能会对专利期限进行调整和延长专利期限。第四个家族包含27个待处理的申请，针对的是用AAV.7m8-aflibercept治疗眼部新生血管性疾病的方法，包括湿性AMD和糖尿病视网膜病变。这一家族最终可能颁发的专利，如果有的话，一般预计将在2039至2041年失效，但可能会对专利期限进行调整和延长专利期限。
我们还拥有11个专利家族，这些家族涉及我们专有技术平台的各个方面。这些家族中有14项专利已在美国、欧洲和亚太地区发布专利，其中一项已发布的欧洲专利已在6个国家获得批准，还有至少49项待批申请，包括美国、北美其他地区、欧洲和亚太地区的PCT申请或国家阶段申请。这些家族最终可能颁发的专利，如果有的话，一般预计将在2035年至2041年之间到期，但可能会延长专利期限。
许可知识产权
我们获得了针对物质组成和使用方法以及其他知识产权的专利的独家和非独家许可。
例如，我们专门许可了几个家族的专利和专利申请，这些专利和专利申请涉及具有理想特性的变体rAAV病毒粒子，例如增加传染性，以及筛选这类变体的新方法。
我们在眼部领域独家授权的一系列针对改良rAAV病毒粒子的专利包括十项在美国、北美和欧洲其他地区获得授权的专利，其中一项在三个国家获得通过的欧洲专利，以及两项在美国的待批专利申请。这一家族的专利预计将在2024年至2029年间在美国到期，在其他地方将于2024年到期，但可能会延长专利期限。
我们独家授权的另一项针对改良rAAV病毒粒子的专利家族包括三项已获授权的美国专利，这些专利预计将于2031年到期，但可能会延长专利期限。
我们独家授权的第三个专利家族包括针对新型AAV.7m8载体的权利要求，该载体允许通过玻璃体内注射将转基因传递到视网膜，我们将其用于我们的候选产品ADVM-022。这一系列专利包括至少50项在美国、北美、欧洲、亚洲和太平洋其他地区颁发的专利，包括一项在37个国家有效的欧洲专利。在美国以及北美、欧洲、亚洲和太平洋的其他地区，有17份相应的申请正在等待处理。这一专利家族的专利通常预计将在2032年到期，但可能会延长专利期限。
我们还拥有与杆状病毒/SF9生产系统相关的一系列专利的非独家许可权，其中包括在美国、欧洲和亚洲颁发的八项专利，包括在三个国家有效的一项欧洲专利。这些专利预计将于2027年到期。
我们独家授权了一系列与治疗弗里德赖希共济失调相关的心肌病相关的专利和应用。这一系列专利包括在美国获得的两项专利，在新西兰获得的一项专利，以及在美国和北美、欧洲、亚洲和太平洋其他地区的14项正在申请中的专利。从这一专利家族获得授权的专利通常预计将在2033年到期，但可能会有专利期限的延长和调整。2021年1月，我们向Lexeo Therapeutics授予了与ADVM-022无关的这一专利家族的独家（甚至对我们而言）分许可。
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商业秘密保护
在某些情况下，我们可能依赖商业秘密来保护我们的技术和产品候选者的某些方面，包括我们没有获得专利保护的方面。我们寻求保护我们的商业秘密和机密信息，部分是通过与我们的雇员、顾问、科学顾问和承包商签订保密协议。我们还力求维护我们的机密信息和商业秘密的完整性和保密性，方法是维护我们房地的实体安全以及我们信息技术系统的实体和电子安全。然而，商业秘密可能很难保护。有关与我们的知识产权相关的风险的更多信息，请参阅本年度报告的10-K表格中的“风险因素——与我们的知识产权相关的风险”。
政府条例
在美国，包括基因治疗产品在内的生物制品主要受《联邦食品、药品和化妆品法》（FD & C Act）和《公共卫生服务法》（PHSA）以及FDA颁布的相应实施条例的监管。除其他外，这些法律和条例管理生物制剂产品的测试、制造、安全、纯度、效力、功效、标签、包装、储存、分销、记录保存、报告、广告和促销、进出口。在对我们的基因治疗产品进行人体临床测试之前，我们必须向FDA提交研究性新药申请（“IND”），并且IND必须得到FDA的批准。
在FDA内部，生物制剂评估和研究中心（简称CBER）负责监管基因治疗产品。在CBER内部，基因疗法和相关产品的审查被整合到组织和高级疗法办公室（“OTAT”）。FDA还成立了细胞、组织和基因疗法咨询委员会，为CBER的审查提供建议。
FDA发布了越来越多的指导文件，涉及与我们的候选产品开发相关的主题，其中包括：为视网膜疾病和罕见病开发的基因治疗产品；以患者为中心的药物开发和基因治疗产品的非临床测试；基因治疗的CMC信息要求；以及参与基因治疗研究的受试者对延迟不良事件的观察。所有这些指导文件都是为了促进该行业开发基因治疗产品。指导文件提供了FDA目前对某个特定主题的思考，但对FDA或受监管的行业都没有法律约束力。
在我们的候选产品在美国上市之前，FDA要求的流程通常涉及以下方面：
•完成非临床实验室测试，包括按照现行《良好实验室规范》（“GLP”）、关于人道使用实验动物的条例和适用要求或其他适用条例对产品化学、配方、毒性和动物研究进行评价；
•向FDA提交IND，必须在开始人体临床试验之前获得批准；
•由独立机构审查委员会（“IRB”）批准每个临床方案和每个临床试验地点，然后才可在该地点启动试验；
•由机构生物安全委员会（IBC）批准每个临床试验地点，该委员会评估涉及（其中包括）重组DNA的研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险；
•根据《良好临床规范》（“GCP”）条例进行的人体临床试验，以及对保护人体研究对象及其健康信息的任何附加要求，生成实质性证据，以确定生物制品对其拟议适应症的安全性和效力；
•根据非临床试验和临床试验的结果，向FDA提交一份BLA，以证明该生物制品的充分功效和可接受的安全性，并提供有关化学、制造和控制的信息，以确保产品的特性、纯度、效力和质量，以及拟议的标签；
•满意地完成对生产该生物产品的每个生产设施的FDA检查，以确保该产品的生产符合GMP、法规以及该机构提出的任何附加要求，以确保生产过程中使用的方法和控制措施足以保持该生物产品的安全性、特性、强度、质量、纯度和效力；成功完成FDA对非临床和临床试验地点以及产生支持BLA的数据的临床研究赞助者的审计；
•如果FDA召集了一个咨询委员会，则成功完成咨询委员会的审查；以及
•在产品的任何商业营销、销售或运输之前，支付使用费和FDA对BLA的审查和许可。
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在人体测试任何候选生物产品，包括基因治疗产品之前，候选产品进入非临床测试阶段。非临床试验包括动物研究，以评估产品的特性和潜在的安全性和有效性。非临床试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括GLPs。
非临床试验的结果，连同生产信息，如产品化学、配方和稳定性的实验室评估，以及任何可用的临床数据或文献和拟议的临床试验方案，作为IND的一部分提交给FDA。一些非临床测试可能会继续，即使在提交了IND。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在审查期内提出与IND内容有关的关切或问题，或将临床研究搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在IND生效和临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。FDA可以在临床试验之前或期间的任何时间，由于安全问题或不遵守规定，对生物产品候选者实施临床搁置。如果FDA对IND实施临床暂停，临床试验可能不会在没有FDA授权的情况下开始或进行，然后只能在FDA授权的条件下进行。
临床试验涉及在合格研究人员的监督下，对受试者实施候选研究生物制品，这些研究人员通常是不受研究发起人雇用或受其控制的医生。临床试验是根据方案进行的，其中包括：临床试验的目标、给药程序、受试者选择和排除标准、用于监测受试者安全性的参数，包括确保在发生某些不良事件时将停止临床试验的停止规则，以及所使用的有效性标准。每个方案都必须作为IND的一部分提交给FDA。在将进行临床试验的每个机构中，独立的IRB和IBC也必须审查和批准任何临床试验的计划，然后才能在该机构开始，并且IRB必须监督临床试验直至完成。对于某些类型的研究，包括涉及重组DNA的研究，IBC还将评估研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险，直到研究完成。临床试验还必须满足GCP要求，包括所有受试者的知情同意要求。
如上文所述，所有在美国（“美国”）进行的支持BLA的临床研究都必须事先得到FDA的授权。然而，希望在美国境外进行临床试验的赞助者可以（但不需要）获得FDA授权，根据IND进行临床试验。如果外国临床试验不是在IND下进行的，如果（i）临床试验是按照条例中进一步详述的GCP进行的，包括由独立的伦理委员会审查和批准，以及（ii）如果FDA能够在必要时通过现场检查验证临床试验的数据，FDA将接受设计良好、进行良好、非IND的外国临床试验作为对BLA的支持。此外，当申请人提交外国临床试验的数据而不是在IND下进行以支持BLA时，FDA要求说明申请人为确保研究符合GCP而采取的行动。此外，如果赞助者打算仅根据外国临床数据批准新药上市，则适用额外的要求。
临床试验
临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并。
•第一阶段包括将一种研究性新药首次引入人类。第一阶段的研究通常受到密切监测，可以在病人或健康的志愿者受试者中进行。这些研究旨在确定药物在人体中的代谢和药理作用，与增加剂量相关的副作用，并在可能的情况下获得有效性的早期证据。在第1阶段，应获得有关药物的药代动力学和药理作用的充分信息，以允许设计良好控制、科学有效的第2阶段研究。第一阶段的研究还包括药物代谢、结构-活性关系和作用机制的研究，以及将研究药物作为研究工具来探索生物现象或疾病过程的研究。对于一些严重或危及生命的疾病的候选产品，通常在患者中进行初步人体测试。基因疗法的1期临床试验通常在患者而非健康志愿者中进行。
•2期临床试验通常在比1期试验更大的受试者群体中进行，以评估剂量耐受性和适当剂量，确定可能的不良影响和安全风险，并初步评估候选产品对特定目标适应症的疗效。对于基因治疗的2期临床试验，尽管受试者群体可能比1期试验更大，但受试者群体可能仍然相对有限。
•第3期临床试验通常是在第2期临床试验证明候选生物制品的剂量范围有效且具有可接受的安全性时进行的。第3期临床试验一般由大量受试者进行，以提供临床疗效的实质性证据，并在多个、地理分布分散的临床试验地点，在扩大和多样化的受试者群体中进一步测试安全性。3期临床试验通常被称为“关键”研究，通常指的是提供数据的研究，FDA或其他相关监管机构将用这些数据来决定是否批准一个候选产品。
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•批准后的临床试验，有时称为4期临床试验，可在初步批准后进行。这些临床试验被用来从治疗病人的预期治疗指征中获得额外的数据，特别是为了长期安全。
在临床开发的所有阶段，监管机构要求对所有临床活动、临床数据和临床试验调查人员进行广泛的监测和审核。必须向FDA提交详细说明临床试验结果的年度进度报告。对于研究过程中发生的任何严重和意外的不良反应，或者严重疑似不良反应的发生率超过临床方案或研究者手册中所列的任何临床上重要的增加，以及任何其他研究、实验动物试验或体外试验的结果表明候选产品对人体存在重大风险，都必须及时向FDA和研究者提交书面IND安全报告。申办者必须在申办者确定信息符合申报条件后15个日历日内提交IND安全报告。申办者还必须在申办者首次收到信息后的七个日历日内，将任何意外的致命或危及生命的可疑不良反应通知FDA。
第1期、第2期和第3期临床试验可能无法在任何规定的时间内成功完成，如果有的话。FDA或赞助者或其数据安全监测委员会可随时以各种理由暂停临床试验，包括发现研究对象或患者正面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验没有按照IRB的要求进行，或者该生物制品对患者造成了意想不到的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。欧洲经济区（简称“欧洲经济区”）的临床试验也适用类似的规则。
与美国类似，欧盟（简称“欧盟”）的非临床和临床研究的各个阶段都受到严格的监管控制。此前，在欧盟，根据欧盟《2001/20/EC临床试验指令》，临床试验申请必须与一个独立的伦理委员会一起提交给每个国家进行临床试验的国家监管机构，就像FDA和IRB一样。尽管该指令寻求统一欧盟临床试验监管框架，为欧盟临床试验的控制和授权规定了共同规则，但欧盟成员国以往往不统一的方式转换和适用该指令的规定。这导致了在个别欧盟成员国进行临床试验的规则的变化。2014年，通过了新的《临床试验条例536/2014》，取代了目前的指令。新条例直接适用于所有欧盟成员国（未在本国实施），并于2022年1月31日开始实施。新法规旨在简化和简化欧盟的临床试验审批。根据该条例，申办者应通过EMA的临床试验信息系统（CTIS）提交一份临床试验批准申请，该系统将涵盖有关成员国的所有监管和伦理评估。从2023年1月31日起提交的任何材料都必须通过CTIS提交，所有根据指令授权、在2025年1月31日仍在进行的审判都必须通过CTIS提交。一旦CTA按照成员国的要求获得批准，临床试验开发就可以继续进行。欧盟临床试验的批准和监督，就像《指令》规定的那样，是各个成员国的责任，但与《临床试验条例》适用之前的立场相比，成员国之间可能会有更多的合作、信息共享和决策。新法规还旨在简化和简化安全报告规则，并引入了更高的透明度要求，例如强制向欧盟新数据库提交临床试验结果摘要。
FDA和美国国家卫生研究院（National Institutes of Health，简称“NIH”）开发了一个可公开访问的数据库，即转基因临床研究信息系统，旨在促进安全性报告。该数据库包括有关基因转移研究的信息，并作为一种电子工具，便利报告和分析这些临床试验的不良事件。
除了上文讨论的条例外，还有一些适用于涉及使用基因疗法的临床试验的额外标准。FDA发布了各种有关基因疗法的指导文件，其中概述了FDA在上述每个开发阶段都会考虑的其他因素，这些因素包括：基因疗法的适当非临床评估；IND申请中应包含的CMC信息；为支持IND或BLA而测量产品效力的测试的适当设计；以及在接受过研究性基因疗法的受试者中观察延迟不良反应的措施，当此类影响的风险很高时。此外，FDA通常建议申办者观察受试者长达5年的潜在基因治疗相关延迟不良事件的非整合载体，如AAV载体。
适用的临床试验的责任方必须在ClinicalTrials.gov网站上登记第二阶段或以后阶段的临床试验，包括药物、生物制剂和器械产品的新的、正在进行的和已完成的临床试验的登记处。
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生物制品许可证申请
非临床研究和临床试验的结果，连同有关产品质量的详细信息，以BLA的形式提交给FDA，请求批准该产品用于一个或多个特定适应症的销售。除非适用豁免，否则提交BLA时必须支付大量使用费，并须经过60天的提交审查期，以确定申请是否足够完整，以允许进行实质性审查。
根据《处方药使用者费用法案》（PDUFA），FDA的绩效目标是在成功提交优先审评申请后6个月或标准审评申请后10个月内对申请进行审评。审查时间表从FDA接受提交申请的原始申请开始，不迟于FDA收到申请之日起的60个日历日。在某些情况下，审评过程和PDUFA目标日期可能会延长，这取决于FDA审评员完成BLA审评所需的信息。
FDA可将申请提交咨询委员会进行审查、评估和建议，以确定是否应批准该申请。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它通常遵循这些建议。如果不满足适用的法律和监管标准，FDA可以通过发出完整的回复信来拒绝BLA的许可，并且可能需要额外的临床数据或额外的3期临床试验。即使一种产品获得许可证，许可证也可能主要限于特定的疾病和剂量，或者使用指征可能受到限制，或受制于风险评估和缓解战略（“REMS”），这可能会限制产品的商业价值。
一旦FDA许可BLA或其补充，如果未满足现行监管要求，或者在产品进入市场后发现安全问题，FDA可能会撤回许可。即使在不需要撤回的情况下，FDA仍可能没收此类产品的现有库存或要求召回已在市场上销售的产品。此外，FDA可能要求进行测试，包括4期临床试验和监测项目，以监测已商业化的许可生物制剂的效果。FDA有权根据这些上市后项目的结果，阻止或限制生物制剂的进一步营销。
生物制剂只能根据FDA批准的适应症并按照批准的标签的规定销售。此外，如果产品有任何修改，包括适应症、标签或制造工艺或设施的变化，申请人可能被要求提交并获得FDA对新的BLA或BLA补充剂的批准，这可能要求申办者开发额外的数据或进行额外的非临床研究和临床试验。
在批准BLA之前，FDA将检查生产该生物制剂的设施，除非它确定生产过程和设施符合GMP要求，否则不会批准该产品。FDA还可以检查进行临床试验的场所，以评估其GCP的遵守情况，除非符合IND研究要求和GCP要求是令人满意的，否则不会批准该产品。FDA还可以检查申办者的设施，以确保流程和程序符合GMP/GCP要求。
批准后，对批准的产品的某些更改，如增加新的适应症、制造更改或额外的标签声明，将受到FDA的进一步审查和批准。根据提议的变更的性质，在实施变更之前，必须提交一份BLA补充文件并获得批准。对于许多拟议的BLA批准后变更，其中包括新的疗效数据，FDA打算在收到补充申请后10个月内对其进行审查并采取行动。与新的BLA一样，FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往大大延长了审查过程。
根据PHSA第351（a）条批准的生物制品（“参考产品”）可获得12年的市场独占权，其中4年构成数据独占权。换言之，在参考产品获得批准后的四年内，任何引用该参考产品的生物仿制药申请都不能提交给FDA，并且在整个12年期间内，任何引用该参考产品的生物仿制药申请都不能获得批准。这些排他性条款仅适用于生物仿制药——依赖自身数据并提交完整BLA的公司可能会在12年前获得批准。
在欧洲经济区（由欧盟27个成员国加上挪威、冰岛和列支敦士登组成），只有在获得相关的销售许可后，医药产品才能商业化。医药产品的销售许可可以通过几种不同的程序获得。这些是通过一个集中的、相互承认的程序、分散的程序或国家程序（如果只为一个欧盟成员国寻求销售许可的话）。中央程序允许公司向EMA提交一份申请。如果EMA提供了相关的正面意见，欧共体将授予一项集中营销授权，该授权在所有27个欧盟成员国和欧洲自由贸易联盟（EFTA）四个成员国中的三个国家（挪威、冰岛和列支敦士登）都有效，这些国家都是EEA的成员。
集中程序对某些类型的产品是强制性的，例如生物技术医药产品、基因治疗等先进治疗医药产品、孤儿医药产品、再生医药产品和医药
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含有一种新活性物质的产品，用于治疗艾滋病毒、艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障碍以及病毒性疾病。对于含有尚未在欧洲经济区获得授权的新活性物质的产品，或对于构成重大治疗、科学或技术创新的产品，或对于授予集中销售授权符合欧盟患者利益的产品，集中程序是可选的。
分散授权程序允许公司就尚未在任何欧盟成员国获得授权的医药产品同时向几个欧盟成员国提交相同的授权申请。指定单一欧盟成员国的主管当局，即参照成员国，审查申请并提供评估报告。欧盟其他成员国的主管当局，即有关成员国，随后必须根据这一评估，为其领土发放销售许可。唯一的例外情况是，欧盟成员国认为存在与产品授权相关的对公共健康的潜在严重风险的担忧。在这种情况下，该事项将提交给药品代理机构负责人，或相互承认和分散程序协调小组----人力，以供审查。互认程序允许拥有一种已在一个欧盟成员国获得授权的医药产品的公司申请这一授权，以便得到其他欧盟成员国主管当局的承认。
在欧盟，根据集中授权程序获得授权的生物制品享有8年的数据独占权和10年的市场独占权。
在独占权到期后批准生物仿制药的程序不同于仿制药。生物仿制药的研发人员必须通过与“参考”生物药的全面可比性研究，证明他们的生物仿制药产品与参考药物高度相似，尽管所有生物药都存在固有的自然变异性，而且生物仿制药与参考药物在安全性、质量和疗效方面没有临床意义上的差异。
加速发展和审查方案
FDA为开发针对严重或危及生命的疾病或病症的再生医学疗法的赞助者提供了指导，并就加快这些疗法的开发和审查提出了建议。
快速通道指定。要获得快速通道指定的资格，候选产品必须旨在治疗严重的疾病和解决未满足的医疗需求。快速通道指定的优势包括滚动审评的可能性、优先审评的资格以及与FDA进行更多互动的能力。此外，根据快速通道计划和FDA的加速审批规定，FDA可能会根据替代终点批准一种生物制品。替代终点是对一种疾病或病症的实验室或临床症状的测量，取代了对患者感觉、功能或生存状况的直接测量。代孕终点通常可以测量 比临床终点更容易或更快。使用替代终点获得批准的生物候选产品须遵守严格的上市后合规要求，包括完成批准后临床试验以确认对临床终点的有益影响。在这些必要的试验期间未能进行或确认临床益处，可能会导致FDA将批准的生物产品撤出市场。
任何提交FDA批准上市的产品，包括在快速通道项目下，都可能有资格获得FDA旨在加速开发和审评的其他类型的项目，例如突破性疗法认定、再生医学先进疗法（RMAT）认定、优先审评认定和加速审批。
突破性疗法认定。要获得突破性治疗方案的资格，候选产品必须旨在治疗严重的疾病，并有初步的临床数据表明，与现有疗法相比，该产品在一个或多个具有临床意义的终点上有显著改善。FDA将努力确保突破性疗法候选产品的赞助者获得高效药物开发计划的密集指导；高级管理人员和经验丰富的员工密集参与主动、协作和跨学科审查；以及滚动审查。
再生医学高级疗法（“RMAT”）称号.要获得RMAT资格，候选产品必须是旨在治疗、改变、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或病症的再生医学疗法，并且必须有初步临床证据表明该候选产品有可能解决未满足的医疗需求。FDA表示，基因疗法可能符合再生医学疗法的条件。RMAT指定的优势包括与FDA进行早期互动，讨论任何潜在的替代或中间终点，并探讨支持加速批准和满足批准后要求的潜在方式。
优先审查。一种产品，包括那些获得快速通道、突破性疗法或RMAT指定的产品，可能有资格获得优先审评，如果该产品在提交BLA时符合优先审评的标准。如果优先审查被授予，FDA有一个6个月的目标来审查上市申请或疗效补充。
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加速批准。药物或生物制品如果有证据表明它们比现有治疗严重或危及生命的疾病的方法提供有意义的治疗益处，可能会得到加速批准。加速批准是指在临床数据的基础上，候选产品可能被批准，该TERM0确定该候选产品对合理可能预测临床益处的替代终点有影响。作为批准的条件，FDA可以要求赞助商进行上市后临床试验。
孤儿药指定（“ODD”）
根据《孤儿药法案》，FDA可以授予一种旨在治疗罕见疾病或病症的药物或生物制品孤儿药资格，这种疾病或病症通常是在美国影响不到20万人的疾病或病症，或者在没有合理预期的情况下，在美国开发和提供该产品的成本将从该产品的销售中收回。
提交BLA之前必须请求ODD。ODD不影响监管审查和批准过程。但是，如果具有孤儿资格的产品随后获得第一个获得FDA批准的BLA申请人，该产品针对其被指定的疾病或病症获得FDA批准，则该产品有权在批准的适应症中的该产品在美国享有七年的独家销售期。在七年的市场独占期内，FDA不得批准针对相同适应症的任何其他药品或生物制品的上市申请，除非在有限的情况下，例如显示出临床上优于具有孤儿药独占性的产品。ODD的其他好处包括某些研究的税收抵免和免收使用费。2021年9月，FDA敲定了《行业指南》，为孤儿药独占性的目的确定基因治疗产品的“同一性”。
在欧盟，可将孤儿药认定为可用于治疗危及生命的疾病或慢性衰弱疾病的产品，其发病率不超过万分之五，或出于经济原因，在没有激励措施的情况下不太可能开发的产品。被授予孤儿资格的医药产品有权在开发和监管审查过程中享受一系列福利，并在所有欧盟成员国获得批准后享有十年的排他性。与美国一样，尽管孤儿产品具有排他性，但如果排他性持有人表示同意，或者如果原始孤儿药品的制造商无法提供足够数量的药品，具有相同孤儿适应症的类似药品仍可获得批准。如果具有相同孤儿适应症的类似药品被认为比原始孤儿药品更安全、更有效或在其他方面优于该药品，也可给予该药品上市许可。此外，如果能够根据现有证据证明原始孤儿药品具有足够的利润而不能证明有理由维持市场独占性，则给予原始孤儿药品的市场独占期可减至六年。
其他监管要求
我们或我们的合作者根据FDA或欧盟及其他政府机构的批准生产或销售的任何生物制剂都将受到FDA、EMA和其他政府机构的持续监管，包括记录保存要求和报告与产品相关的不良经历。生物制品制造商及其分包商必须在FDA和某些国家机构，或同等的欧盟和其他政府机构注册其企业，并接受FDA、某些国家机构和欧盟及其他政府机构的定期突击检查，以确保其遵守现行监管要求，包括对我们和我们的第三方制造商施加某些程序和文件要求的GMP。不遵守法定和监管规定可能会使制造商受到可能的法律或监管行动，例如警告信、暂停生产、扣押产品、强制令行动或可能的民事处罚。我们不能确定我们或我们现在或未来的第三方制造商或供应商是否能够遵守GMP法规以及其他现行的FDA、欧盟或其他政府机构的监管要求。如果我们或我们现在或未来的第三方制造商或供应商不能遵守这些要求，FDA、EMA、欧盟成员国或其他政府当局可能会停止我们的临床试验，要求我们从分销中召回产品或撤销BLA对该生物制剂的批准。
FDA密切监管生物制剂的批准后营销和推广，包括直接面向消费者的广告、标签外推广、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的推广活动的标准和法规。例如，根据FDA目前对相关法律的解释，在主动推广一种生物制剂时，公司通常只能针对FDA批准的适应症，以及在其他方面与FDA批准的生物制剂标签一致的那些与安全性和有效性相关的有充分证据的声明。索赔必须是真实的和不具误导性的。不遵守这些要求可能导致罚款、负面宣传、警告信、纠正广告以及可能的民事和刑事处罚。
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医生可以开出合法可用的生物制剂，用于产品标签中没有描述的用途，以及与赞助商测试和FDA批准的用途不同的用途。这种标签外的用途在医学专业中很常见。医生可能认为，对于许多处于不同情况下的患者来说，这种标签外的用途是最好的治疗方法。FDA没有对医生选择治疗方法的行为进行监管。然而，FDA确实对制造商在标签外使用方面的沟通施加了严格的限制。如果FDA发现我们在任何最终获得批准的产品上推广了标签外使用，制裁措施可能包括拒绝批准待批申请、撤销批准、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、全部或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、强制性的纠正广告或与医生的沟通、取消资格、恢复原状、返还利润，或民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生重大不利影响。
在欧盟，医药产品的广告和促销受到有关医药产品促销、与医生互动、误导和比较广告以及不公平商业行为的法律的制约。例如，适用的法律要求，与医药产品有关的宣传材料和广告必须符合主管当局在批准销售许可时批准的《产品特性概要》。SmPC是向医生提供有关安全和有效使用该产品的信息的文件。不符合SmPC规定的促销活动被视为标签之外的活动，在欧盟是被禁止的。欧盟一级和欧盟各成员国的其他相关法律也适用于医药产品的广告和促销，包括禁止直接向消费者宣传处方药产品的法律，并进一步限制或限制向公众和医疗保健专业人员宣传和促销我们的产品。违反欧盟医药产品促销规则的行为可能会受到行政措施、罚款和监禁的惩罚。
隐私法
在我们的日常业务中，我们可能会处理机密、敏感和专有信息，包括个人信息。因此，我们正在或可能成为许多数据隐私和安全义务的主体，包括联邦、州、地方和外国的法律、法规、指导以及管理数据隐私和安全的行业标准。此类义务可能包括但不限于《联邦贸易委员会法》、经2020年《加州隐私权法案》修订的2018年《加州消费者隐私法》（统称“CCPA”）、《欧盟一般数据保护条例》（“EU GDPR”）、作为英国（“UK”）一部分的《欧盟GDPR》、《2018年欧盟（退出）法案》（“UK GDPR”）第3条规定的法律、以及经2009年《健康信息技术促进经济和临床健康法案》修订的《健康保险流通和责任法案》及其实施条例（统称“HIPAA”）。除了CCPA，美国其他几个州，如弗吉尼亚州和科罗拉多州，也通过了全面的隐私法，其他几个州，以及联邦和地方政府也在考虑类似的法律。
欧盟GDPR和CCPA是与个人信息处理相关的监管框架日益严格和不断演变的例子，这可能会增加我们的合规义务和任何实际或感知的违规行为的风险。
例如，欧洲数据隐私和安全法（包括欧盟GDPR和英国GDPR）对受这些法律约束的实体规定了重大而复杂的合规义务。这些义务可能包括将个人信息处理限制在仅为特定的、明确的、必要的范围内，和合法目的；要求为个人信息处理提供法律依据；要求在某些情况下任命一名数据保护官员；增加对数据主体的透明度义务；要求在某些情况下对数据保护的影响进行评估；限制收集和保留个人信息；增加数据主体的权利；使数据主体同意的强化和编纂标准正式化；要求实施和维持针对个人信息的技术和组织保障措施；要求向相关监管机构和受影响个人发出关于某些个人信息泄露事件的通知；并授权在某些情况下任命驻英国和/或欧盟的代表。
CCPA规定，相关企业有义务提供与企业收集、使用和披露个人信息相关的具体信息披露，并回应加州居民提出的与其个人信息相关的某些请求（例如，要求了解企业的个人信息处理活动、更正或删除个人信息，以及选择不披露某些个人信息）。此外，CCPA规定了对某些数据泄露行为的行政罚款和私人诉讼权，其中可能包括判给法定损害赔偿金。此外，自2023年1月1日起生效的2020年《加州隐私权法案》（CPRA）扩大了CCPA的范围。CPRA最近对CCPA的修订设立了一个新的监管机构来实施和执行这项法律。
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经2009年《健康信息技术促进经济和临床健康法案》修订的《健康保险流通和责任法案》及其实施条例（统称为“HIPAA”）对“涵盖实体”提出了要求，包括某些医疗保健提供者、健康计划和医疗保健信息交换所，以及为或代表涵盖实体创建、接收、维护和传输个人可识别健康信息的“商业伙伴”，涉及个人可识别健康信息的隐私、安全和传输。我们可能会从第三方获取健康信息，例如研究机构，这些第三方受HIPAA规定的隐私和安全要求的约束。虽然除了提供某些员工福利外，我们不直接受HIPAA的约束，但如果我们、我们的关联公司或我们的代理人以未经HIPAA授权或许可的方式获取、使用或披露由HIPAA覆盖实体维护的个人可识别健康信息，我们可能会受到处罚。
有关与我们目前或可能受到的法律法规相关的业务风险的更多信息，请参阅“风险因素——与我们的业务运营相关的风险”。
其他保健法律和条例
如果我们的任何候选产品获得监管批准，我们还可能受到联邦政府以及我们开展业务的州和外国政府的医疗监管和执行。这些法律可能会影响我们的研究活动，以及我们提议的销售、营销和教育计划。可能影响我们经营能力的法律包括：
•联邦反回扣法规，除其他外，禁止任何人明知而故意地直接或间接地以现金或实物索取、收取、提供或支付报酬，以诱使或奖励购买、租赁、订购、安排或建议购买、租赁或订购任何可由联邦医疗保健计划，如联邦医疗保险和联邦医疗补助计划支付全部或部分费用的医疗保健项目或服务。这一法规被解释为适用于制药公司与处方者、购买者和处方药管理人员之间的安排。可根据《联邦反回扣法规》确定赔偿责任，但无需证明对该法规的实际了解或违反该法规的具体意图。此外，政府可以断言，包括因违反联邦《反回扣法》而产生的物品或服务在内的索赔，构成《联邦民事虚假索赔法》所指的虚假或欺诈性索赔。尽管《联邦反回扣规约》有若干法定豁免和监管安全港，保护某些共同商业安排和活动不受起诉或监管制裁，但豁免和安全港的范围很窄，不完全符合豁免或安全港的做法，或没有例外或安全港的做法，可能会受到审查；
•联邦民事虚假索赔法，除其他外，禁止个人或实体故意提出或促使提出虚假或欺诈性的政府资金支付索赔，或故意制作、使用或促使制作或使用虚假记录或陈述材料，以履行向政府支付资金的义务，或故意隐瞒或故意和不正当地避免、减少或隐瞒向联邦政府支付资金的义务。根据《虚假申报法》提起的诉讼可以由美国司法部长提起，也可以由个人（举报人）以政府和个人的名义提起，举报人可以分享任何金钱追回。许多制药公司和其他医疗保健公司已经受到调查，并根据《民事虚假索赔法》与联邦政府达成了实质性的财务和解，涉及各种被指控的不当营销活动，包括：向客户提供免费产品，期望客户为该产品向联邦项目收费；向医生提供虚假咨询费、助学金、免费旅行和其他福利，以诱使他们开出公司产品的处方；以及向私人价格发布服务机构报告虚高价格，这些服务机构被用来制定政府医疗保健项目下的药品支付率。此外，政府还对一些制药公司提起了《虚假索赔法》民事诉讼，理由是这些公司将其产品用于未经批准的、因而是不可报销的用途，从而导致提交虚假索赔。由于每项虚假或欺诈性索赔或声明都可能面临三倍的损害赔偿和强制性处罚，医疗保健和制药公司往往在解决指控时不承认对重大和重大金额的赔偿责任。制药和其他医疗保健公司还受制于其他联邦虚假索赔法，其中包括联邦刑事医疗欺诈和适用于非政府医疗福利计划的虚假陈述法规；
•联邦刑法，禁止执行欺诈任何医疗福利计划的计划或就医疗事项作出虚假陈述；
•HIPAA，除其他外，还禁止执行或试图执行欺诈任何医疗福利计划的计划，或在提供或支付医疗福利、与医疗事项有关的项目或服务方面作出虚假、虚构或欺诈性陈述。与《联邦反回扣法规》类似，一个人或实体不需要实际了解该法规或违反该法规的具体意图，就可以实施违反行为；
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•联邦《医生支付阳光法案》，该法案要求某些药品、设备、生物制品和医疗用品制造商每年向联邦医疗保险和医疗补助服务中心（“CMS”）报告与直接和间接向医生（定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊医）、其他医疗保健专业人员（如医生助理和执业护士）、教学医院以及医生和其他医疗保健提供者及其直系亲属持有的所有权和投资权益有关的信息；
•在美国以外，制药公司和医生之间的互动也受到严格的法律、法规、行业自律行为准则和医生职业行为准则的约束。向医生提供利益或好处，以诱使或鼓励处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用医药产品，这在欧盟是被禁止的，受欧盟成员国的国家反贿赂法律管辖。违反这些法律可能导致巨额罚款和监禁。某些欧盟成员国或行业行为准则要求公开向医生支付的款项。此外，与医生签订的协议往往必须事先得到医生的雇主、他/她的专业组织和/或欧盟各成员国的主管当局的通知和批准。不遵守这些要求可能导致名誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁；以及
•与上述每一项联邦法律相对应的州和外国法律，例如可能适用于销售或营销安排的反回扣和虚假索赔法，以及涉及由任何第三方付款人（包括商业保险公司）报销的医疗项目或服务的索赔；要求制药公司遵守制药行业自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南的州法律，或以其他方式限制可能向医疗保健提供者和其他潜在转诊来源支付的款项；要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和其他价值转移或营销支出有关的信息的州法律；限制制造商为某些处方药的患者提供共同支付支持的州法律；以及在某些情况下管理健康信息隐私和安全的州法律，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。
如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或适用于我们的任何其他政府法律和法规，我们可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、缩减或重组我们的业务、被排除在联邦和州医疗保健计划（如联邦医疗保险和联邦医疗补助）之外、监禁，以及额外的报告要求和监督，如果我们需要遵守公司诚信协议或类似协议来解决不遵守这些法律的指控，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。虽然合规方案可以减少因违反这些法律而受到调查和起诉的风险，但这些风险不可能完全消除。此外，实现并持续遵守适用的联邦和州隐私、安全和欺诈法律可能代价高昂。
此外，制药和生物技术行业受到了公众和政府对药品成本的更多审查。特别是，美国联邦检察官已向制药公司发出传票，要求获得有关药品定价做法的信息，美国参议院正在调查几家与药品涨价和定价做法有关的制药公司。如果我们的任何候选产品获得监管机构的批准，我们的收入和未来盈利能力可能会受到负面影响，如果这些调查导致立法或监管提案限制我们提高产品价格的能力。
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覆盖面和报销及医疗改革立法
基因治疗产品的覆盖范围和报销状况存在很大的不确定性。在美国和其他国家，我们获得营销许可的任何产品的销售都将部分取决于第三方支付方提供的覆盖范围和足够的补偿。第三方付款人包括政府当局、管理式医疗服务提供者、私营医疗保险公司和其他组织。确定付款人是否将为药品提供保险的程序可以与确定付款人将为药品支付的偿还率的程序分开。第三方付款人可将承保范围限制在批准清单或处方集上的特定药物产品，这些产品可能不包括FDA批准的针对特定适应症的所有药物。此外，支付方决定为药品提供保险，并不意味着将批准适当的报销标准。可能无法获得足够的第三方补偿，使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。在过去的几年里，许多基因或细胞治疗产品已经获得了FDA的批准。例如，尽管CMS已经批准了Yescarta和Kymriah等嵌合抗原受体T细胞疗法的覆盖范围，并为这些疗法制定了报销方法，但这些政策在未来可能会改变。康哲药业关于一种产品的承保范围和报销的决定，并不意味着所有类似产品都有资格获得类似的承保范围和报销。由于美国的第三方付款人没有统一的承保范围和报销政策，即使CMS批准了我们的任何候选产品的承保范围和报销，也不清楚这样的决定会对我们从其他私人付款人那里获得并维持承保范围和充分报销的能力产生什么影响（如果有影响的话）。
第三方付款人越来越多地对价格提出质疑，并检查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及其安全性和有效性。为了获得任何可能被批准销售的产品的覆盖范围和补偿，我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们的产品的医疗必要性和成本效益，以及获得监管批准所需的成本。我们的产品候选者可能不被认为是医学上的必要或成本效益。如果第三方付款人不认为某一产品与其他可获得的疗法相比具有成本效益，他们可能不会在批准后将该产品作为其计划的一项福利来支付，或者，如果他们这样做了，支付水平可能不足以让一家公司销售其产品获利。美国政府、各州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出极大的兴趣，以限制政府支付的医疗保健费用的增长，包括价格控制、报销限制和要求用非专利产品替代品牌处方药。
例如，经2010年《医疗保健和教育和解法案》修订的《患者保护和负担得起的医疗费用法案》，统称为《负担得起的医疗费用法案》，其中包含的条款可能会降低药品的盈利能力，例如，提高制造商在医疗补助药品回扣计划下所欠的最低回扣，将回扣计划扩大到参加医疗补助管理式医疗计划的个人，解决了一种新的方法，根据该方法，制造商在医疗补助药品回扣计划下所欠的回扣被计算为吸入、注入、注入、植入或注射的药品，并根据制药公司对联邦医疗保健项目的销售份额征收年费。采取政府管制和其他措施，并在实行现有管制和其他措施的管辖区收紧限制性政策，可能会限制药品的覆盖范围或支付，或影响对这类产品的回扣或其他价格优惠。《平价医疗法》的某些条款受到司法挑战，并受到废除、取代或以其他方式修改这些条款或改变其解释和执行的努力的影响。例如，2017年12月22日颁布的《减税和就业法》取消了对未能保持1986年《国内税收法》第5000A条规定的最低基本保障的个人的基于税收的支付，通常被称为个人授权，自2019年1月1日起生效。例如，2021年6月17日，美国最高法院以程序为由驳回了一项质疑，称《合理医疗费用法案》整体上是违宪的，因为“个人授权”已被国会废除。2021年1月28日，拜登总统发布了一项行政命令，启动了一个特殊的注册期，目的是通过平价医疗法案市场获得医疗保险。该行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑其限制获得医疗服务的现有政策和规则，其中包括破坏对已有疾病的人的保护的政策、根据《联邦医疗补助计划》和《平价医疗法案》进行的示威和豁免，这些措施可能会减少覆盖范围或破坏其下的计划，包括工作要求，以及使通过《联邦医疗补助计划》或《平价医疗法案》获得医疗福利变得更加困难的政策。此外，在2022年8月16日，拜登总统签署了《2022年降低通胀法》，将《2022年降低通胀法》写入法律，其中包括将针对在《平价医疗法案》市场购买医疗保险的个人的强化补贴延长至2025年计划年度。《降低通胀法》还大幅降低了受益人的最高自付费用，并创建了一个新的制造商折扣计划，从而消除了从2025年开始的联邦医疗保险D部分计划下的“甜甜圈洞”。
与《平价医疗法案》有关的其他立法变化、监管变化和司法挑战仍然是可能的。任何此类变化都可能影响到享有医疗保险的个人人数。目前颁布或将来可能修订的《平价医疗法》以及将来可能采取的其他医疗改革措施，如果获得批准，可能会对我们的行业产生重大的不利影响，并对我们成功地将我们的候选产品商业化的能力产生不利影响。
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目前，尚不清楚此类立法变化、监管变化、与《平价医疗法案》或其他医疗改革措施相关的司法挑战是否也会对生物产品的独占性或根据《生物产品价格竞争和创新法案》（BPCIA）建立的生物仿制药产品许可途径产生影响，该法案是作为《平价医疗法案》的一部分颁布的。
自《平价医疗法案》颁布以来，美国还提出并通过了其他立法改革。例如，2011年8月2日，2011年《预算控制法》制定了国会削减开支的措施。负责建议在2013年至2021年期间削减至少1.2万亿美元赤字的减赤联合特别委员会未能达到要求的目标，从而导致该法案自动削减了几个政府项目。这包括平均每个财政年度减少2%的联邦医疗保险支付额，该政策于2013年4月1日生效，由于随后对法规的立法修改，除非国会采取进一步行动，否则该政策将一直有效到2031年。根据现行立法，联邦医疗保险支付额的实际削减幅度将从2022年的1%到这一隔离措施的最后一个财政年度的3%不等。此外，国会正在考虑采取更多的医疗改革措施。
此外，在药品定价方面，美国的立法、监管和执法兴趣日益浓厚。例如，2021年7月，拜登政府发布了一项名为“促进美国经济竞争”的行政命令，其中包含多项针对处方药的规定。作为对拜登行政命令的回应，2021年9月9日，卫生与公众服务部（简称“HHS”）发布了一项应对高药价的综合计划，该计划概述了药品定价改革的原则，并提出了一系列可能的立法政策，国会可以通过这些政策来推进这些原则。除其他事项外，《降低通胀法》还（1）指示HHS就联邦医疗保险所涵盖的某些单一来源药品和生物制剂的价格进行谈判；（2）根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分规定回扣，以惩罚超过通货膨胀的价格上涨。这些规定将从2023财政年度开始逐步生效，但可能会受到法律挑战。目前尚不清楚《降低通胀法》将如何实施，但可能会对制药业产生重大影响。此外，拜登政府于2022年10月14日发布了另一项行政命令，指示HHS提交一份报告，说明如何进一步利用联邦医疗保险和联邦医疗补助创新中心来测试降低联邦医疗保险和联邦医疗补助受益人药品成本的新模式。目前尚不清楚今后是否会执行这一行政命令或类似的政策举措。目前颁布或未来可能修订的《平价医疗法案》，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致联邦医疗保险和其他医疗融资的进一步削减、更严格的覆盖标准、新的支付方法，并对覆盖范围和支付以及我们获得批准的任何产品的价格造成额外的下行压力。联邦医疗保险或其他政府项目报销的任何减少都可能导致商业付款人支付的类似减少。保险政策和偿还率随时可能发生变化。即使我们获得监管批准的一个或多个产品获得了有利的覆盖面和偿还地位，未来也可能实施不那么有利的覆盖面政策和偿还率。
与美国的情况类似，美国以外的政治、经济和监管发展也使医疗行业面临根本性的变化和挑战。政府和其他利益攸关方对价格和偿还水平的压力继续存在。在各个欧盟成员国，我们预计将受到持续的成本削减措施的影响，例如降低最高价格、降低或缺乏补偿范围，以及鼓励使用更便宜、通常是通用的产品作为替代。在一些欧盟成员国，包括代表主要市场的国家，医药产品的卫生技术评估（HTA）正成为定价和报销程序中越来越常见的一部分。HTA程序受这些国家的国家法律管辖，是根据该程序评估在个别国家的National医疗系统中使用某一特定医药产品的公共卫生影响、治疗影响以及经济和社会影响的程序。HTA通常比较单个医药产品的特性，与市场上其他治疗方案相比。有关特定医药产品的HTA的结果往往会影响欧盟各成员国主管当局给予这些医药产品的定价和偿还地位。2018年1月31日，欧盟委员会通过了一项HTA法规提案，旨在促进欧盟成员国在评估健康技术（包括新医药产品）方面的合作。HTA条例旨在协调整个欧洲经济区的HTA临床效益评估，将于2025年1月12日起实施。HTA条例规定，欧盟成员国将能够在整个欧盟使用通用的HTA工具、方法和程序。欧盟各成员国将继续负责评估卫生技术的非临床（如经济、社会和伦理）方面，并就定价和报销作出决定。
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一般禁止向欧盟市场提供或销售未经授权的医药产品。然而，欧盟成员国的主管当局可以例外地、临时地允许和补偿向个别病人或患有慢性或严重衰弱疾病或其疾病被认为危及生命、且不能通过授权药品得到令人满意治疗的一组病人提供这类未经授权的产品，这些病人或病人要么是在指定病人的基础上，要么是通过富有同情心的使用程序。如果指定的患者或同情使用方案的授权到期或终止，或者如果产品获得了营销授权，这种补偿可能不再可用。在一些欧盟成员国，授权和补偿政策也可能会延迟我们产品的商业化，或可能对我们以盈利为基础销售产品的能力产生不利影响。在最初的价格和偿还核准之后，价格的降低和偿还水平的变化可由多种因素触发，包括参考定价制度和其他国家的第三方付款人或当局公布折扣。在欧盟，价格可以通过平行分配和平行贸易进一步降低，或者在低价和高价的欧盟成员国之间套利。
政府能否为我们的产品提供足够的补偿，也可能受到监管变化和控制的影响。
国际条例
除了美国的法规外，我们或我们的合作者还将受制于各种外国法规，这些法规管理着我们未来药物的临床试验、商业销售和分销。无论我们是否获得FDA对药物的批准，我们或我们的合作者在开始临床试验或在这些国家销售药物之前，必须获得外国类似监管当局的批准。美国以外的许多国家都有类似的程序，要求提交临床研究申请，这与人类临床研究开始前的IND非常相似。要获得欧盟监管制度下的生物医药产品的监管批准，我们必须提交上市许可申请。各国的批准程序各不相同，时间可能比FDA批准所需的时间长或短。管理临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。
除了欧盟和美国的法规外，我们或我们的合作者将受制于各种外国法规，这些法规管理着我们未来产品的临床试验和商业分销。
欧盟医药产品的测试和批准.欧盟和许多个别国家的监管结构与美国类似，用于进行非临床和临床测试，以及申请上市许可或授权，尽管具体细节可能因国家而异。在欧盟进行的临床试验必须按照欧盟临床试验指令的要求进行，该指令由欧盟各成员国在本国法律中实施，或者按照2022年1月13日开始适用的《欧盟临床试验条例》和适用的良好临床实践标准。在欧盟，有几种申请营销授权的程序，比逐个国家申请授权的效率更高。有一个“集中”程序，允许向欧洲药品管理局提交一份上市许可申请。如果EMA发表积极意见，欧共体将授予在所有欧盟成员国和欧洲自由贸易联盟四个成员国中的三个国家（冰岛、列支敦士登和挪威）有效的集中营销授权。集中程序对某些医药产品是强制性的，包括孤儿医药产品和生物技术衍生医药产品，对其他药品则是选择性的。还有一种“去中心化”程序，允许企业同时向多个欧盟成员国提交相同的申请，申请尚未在任何欧盟成员国获得授权的候选产品；还有一种“互认”程序，允许产品已在一个欧盟成员国获得授权的企业申请该授权，以获得其他欧盟成员国主管当局的认可。
根据集中程序在欧盟评估申请的最长时限为210天，但有某些例外情况和时钟停止。在欧盟授予的初始营销授权有效期为五年，续展需重新评估产品的风险收益状况。一旦延长，授权通常在无限期限内有效，除非国家主管当局或欧共体根据正当理由决定再延长一次五年。
在欧盟，如果申请人能够证明，由于某些特定的客观和可验证的原因，无法提供有关产品在正常使用条件下的功效和安全性的全面数据，则可以“在特殊情况下”授予产品上市许可。在特殊情况下授予的营销授权有效期为五年，但须每年重新评估欧盟委员会规定的条件。
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英国于2020年1月31日退出欧盟，即通常所说的英国退欧，导致英国和欧盟的监管环境发生转移，未来英国和欧盟的监管环境进一步分化的程度存在很大的不确定性。任何进一步的差异都可能导致费用和行政负担增加。2020年12月24日，欧盟和英国就未来关系框架——欧盟-英国贸易与合作协定——达成了原则性协议。该协定于2021年5月1日正式生效。该协定主要侧重于确保欧盟和英国之间在商品方面的自由贸易，包括医药产品。虽然《协定》的主体包括适用于医药产品的一般条款，但《协定》的附件中提供了关于具体部门问题的更详细的内容。该附件为承认GMP检查以及交换和接受正式GMP文件提供了一个框架。然而，该制度并不适用于批量放行认证等程序，英国（英格兰、苏格兰和威尔士）被视为第三国。在欧盟监管方面，北爱尔兰继续遵循欧盟的监管规则。作为协议的一部分，欧盟和英国将承认另一缔约方进行的GMP检查以及接受另一缔约方发布的正式GMP文件。该协定还鼓励各缔约方就对技术条例或检查程序进行重大修改的提议相互协商，尽管它并不强制要求这样做。没有相互承认的领域包括批量测试和批量发布。英国继续接受欧盟的批量测试和批量发布，但最近就批量测试政策的未来战略进行了磋商；此类政策的任何变化都将提前两年通知。然而，欧盟继续实施欧盟法律，要求在欧盟境内进行批量测试和批量放行。这意味着，在英国测试和发布的医药产品在进入欧盟市场用于商业用途时，必须重新测试和重新发布。关于营销授权，英国有单独的监管提交程序、批准程序和单独的国家营销授权。然而，北爱尔兰受欧盟委员会授予的集中营销授权的保护。英国药品和保健产品监管局是英国监管和授权或在英国的医药产品的主管机构。一些转移已经发生，最值得注意的是，作为《临床试验条例》的一部分，欧盟对临床试验的监管环境已经统一。目前尚不清楚英国将在多大程度上寻求与欧盟保持一致。英国未能使其法规与欧盟保持紧密一致，可能会影响在英国进行临床试验的成本，而不是其他国家，并/或使我们更难根据在英国进行的临床试验为我们的候选产品寻求上市许可。
欧盟医药产品制造.在欧盟，生产医药产品需要得到生产医药产品的成员国的国家管理当局的生产许可。制造授权持有人必须遵守适用的欧盟法律、法规和指南中规定的各种要求。这些要求包括在生产产品及其原料药时遵守欧盟GMP标准，包括在欧盟以外生产、打算进口到欧盟的原料药。除检验报告外，如果制造商和销售许可持有人不遵守欧盟或欧盟成员国适用于制造业的要求，他们可能会受到民事、刑事或行政处罚，包括暂停生产许可。
数据和营销专营权.在欧盟，根据完整档案获得上市许可的创新医药产品，在获得上市许可后有资格获得8年的数据独占权，另外还有两年的市场独占权。数据独占性使欧盟监管机构无法在创新产品获得授权之日起的八年内引用创新者的数据来评估仿制药申请或生物仿制药申请，之后可以提交仿制药或生物仿制药上市许可申请，创新者的数据也可以被引用。然而，在此后两年内，非专利产品或生物仿制药产品不能在欧盟销售。如果在这十年的前八年中，上市许可持有人获得一项或多项新的治疗适应症的许可，而在获得许可之前的科学评估中，这些适应症被认为与现有疗法相比具有显著的临床益处，则整个十年期限可再延长一年，最多可延长11年。英国目前的数据独占期与欧盟相同。然而，在英国退欧后，英国可能会根据其国家立法改变数据独占期的持续时间。
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环境、健康及安全规例
我们受许多外国、联邦、州和地方环境、健康和安全（“EHS”）法律和法规的约束，这些法律和法规涉及安全工作条件、产品管理、环境保护以及产品的处理或处置等事项，包括有关危险或潜在危险材料、医疗废物和传染性材料的生成、储存、处理、使用、运输、释放和处置的法律和法规。其中一些法律和条例还要求我们获得执照或许可证才能开展业务。如果我们未能遵守这些法律，或未能获得并遵守适用的许可证，我们可能面临巨额罚款，或可能被吊销许可证，或限制我们开展业务的能力。我们的某些开发和制造活动涉及使用危险材料，我们相信我们遵守适用的环境法律、法规、许可证和许可证。然而，我们不能确保EHS负债在未来不会发展。EHS的法律和法规很复杂，变化频繁，而且随着时间的推移往往会变得更加严格。尽管遵守适用的法律和法规，包括欧盟有关限制在产品中使用有害物质的要求的成本并不高，但我们无法预测新的或修订的法律或法规或现有和未来法律和法规的解释或执行方式的任何变化对我们业务的影响，也无法确保我们能够获得或保持任何所需的许可证或许可证。
人力资本管理
截至2022年12月31日，我们有大约123名全职员工。在这些雇员中，25人拥有博士或医学博士学位，89人从事研究和开发，34人从事商业发展、金融、法律、人力资源、设施、信息技术以及一般管理和行政。我们还聘用临时雇员和顾问。我们的雇员没有工会代表，也不受集体谈判协议的约束。我们认为我们与员工的关系很好。我们的员工参与度非常高，这归功于我们共同的使命，即改变那些患有高发病率眼部疾病的人的生活，并使我们被湾区新闻集团评为2021年和2022年的最佳工作场所。
我们的员工是我们最宝贵的资产之一，对我们的成功至关重要。我们一直有目的地努力聘用、发展和留住多样化的人才，并创造一种包容性的文化。我们正在投资于创造一个重视我们团队的健康、安全和健康的工作环境，并激励我们的员工每天提供最好的服务。所有员工都有责任遵守我们的商业行为和道德准则，并遵守我们的员工手册，这些手册共同构成了我们的政策和实践的基础。我们将继续扩展我们的系统，以跟踪关键的人力资本指标，如人口统计、多样性、薪酬和福利以及参与度。
多样性、公平和包容性
我们致力于在公司的各个方面，包括招聘、晋升和发展实践，实现多元化、公平和包容性（DEI）。截至2022年12月31日，少数族裔占我们员工总数的65.9%。我国52%的劳动力是妇女，50%的主任及以上职位由妇女担任。我们的员工为我们的工作场所带来了许多关键类别的多样性，我们相信，由于我们多样化的经验和背景，我们的公司更加强大。我们致力于创造和维持一个多元化、包容和安全的工作环境，让我们的员工每天都能把最好的自己带到工作中。我们继续实施由员工领导的资源组（“ERGs”），并为我们的员工收集与DEI相关的资源。我们目前有两个ERG，代表并支持我们员工队伍中的两个不同社区：SOAR（支持所有级别的女性ERG），为我们的女性员工队伍提供支持和指导，包括职业发展指导和LGBTQ +（骄傲ERG），致力于培养一种支持我们LGBTQ +员工队伍的包容性工作场所文化。这些ERG在员工职业生涯的各个阶段指导、培养、鼓励和激励员工，为他们提供与高层领导、同事小组、指导和其他宝贵资源的联系，帮助他们实现职业抱负。
薪酬和福利
我们对员工的承诺始于福利和薪酬计划，这些计划重视员工的贡献，并为他们及其家人提供身体、财务和个人健康计划。我们努力提供具有市场竞争力的薪酬、福利和服务，并创造激励措施来吸引和留住员工。我们的薪酬方案包括具有市场竞争力的薪酬、基础广泛的股票赠款和奖金、医疗和退休福利，以及带薪休假。我们还提供员工股票购买计划，通过该计划，员工可以以折扣价购买公司股票，并提供津贴，以支付与在家工作和为工作目的使用个人设备相关的费用。此外，我们继续通过遵守所有适用的法定申报要求，提高我们的薪酬和代表数据的透明度。
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沟通和参与
我们坚信，Adverum的成功取决于我们的员工理解他们的工作如何为公司的整体战略做出贡献。我们努力促进开放和直接的沟通，并努力让我们的员工成为我们最伟大的大使。我们利用各种渠道促进这种信息交流，包括高级管理团队的季度业务更新；定期召开全体员工会议、公开论坛和全公司范围的书面交流；在我们公司的内联网上发布信息；以及员工敬业度调查。
健康、保健和安全
员工的安全和福祉对我们至关重要，特别是考虑到新冠疫情。为了应对这一流行病，我们采取了额外的预防措施，以减少我们的雇员接触病毒的风险。我们为在现场工作的员工提供防护设备，实施了新的安全规程和程序，并提供了进行新冠疫情快速检测的途径。我们还建立了一个治理结构，以确保及时的沟通和决策。对于我们的远程员工，我们提供生产力和协作工具和资源，允许灵活的时间表，并支持他们的信息技术需求。我们还定期推广员工援助计划，以支持员工的身体、财务和心理健康。
公司信息和可用信息
我们于2006年在特拉华州注册成立，名称为“Avalanche Biotechnologies，Inc.”。我们在2014年8月完成了普通股的首次公开发行。2016年5月11日，在完成对Annapurna Therapeutics SAS的收购后，我们更名为“Adverum Biotechnologies, Inc.”。我们的普通股目前在纳斯达克全球市场上市，股票代码为“ADVM”。
我们的主要行政办公室位于100 Cardinal Way，Redwood City，加利福尼亚州 94063，我们的电话号码是（650）656-9323。我们的网址是www.adverum.com。在我们以电子方式向美国证券交易委员会或美国证交会提交或提交此类材料后，我们会在合理可行的范围内尽快在我们的网站上免费提供我们的10-K表格年度报告、10-Q表格季度报告和8-K表格当前报告，以及根据经修订的1934年《证券交易法》或《交易法》第13（a）或15（d）条提交或提交的报告的任何修订，关于我们在www.sec.gov上提交的文件的代理和信息声明以及其他信息。在我们的网站上找到的信息并没有通过引用纳入本10-K表格年度报告或我们向美国证券交易委员会提交或提供的任何其他报告。
项目1A。风险因素
你应该仔细考虑下面描述的风险和不确定因素，以及本年度报告10-K表格中的所有其他信息。如果实现以下任何风险，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能会受到重大不利影响。下面描述的风险并不是我们面临的唯一风险。我们目前不知道或我们目前认为不重要的风险和不确定性也可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。此外，目前的冠状病毒（“新冠疫情”）大流行病和为应对这一大流行病而采取的行动可能会加剧下述风险。
与我们的财务状况和资本需求有关的风险
自成立以来，我们已经蒙受了巨大的经营损失，我们预计在可预见的未来将蒙受重大损失。我们可能永远不会盈利，或者，如果实现了盈利，就能够持续盈利。
自2006年成立以来，我们已经蒙受了巨大的经营亏损，随着我们继续开发我们的候选产品，预计在可预见的未来将蒙受重大亏损。亏损的主要原因是我们的研发项目产生的成本以及我们的一般和行政费用。未来，我们打算继续开展研发、合规活动，如果我们的任何候选产品获得批准，我们将继续开展销售、营销和其他活动，再加上预期的一般和管理费用，这些活动可能会导致我们在未来几年或更长时间内蒙受重大损失。
我们目前没有从销售中获得任何收入，我们可能永远无法将我们的任何候选产品商业化。我们目前没有必要的批准来销售我们的任何候选产品，我们可能永远不会收到这样的批准。即使我们或我们的任何未来开发伙伴成功地将我们的任何产品商业化，我们也可能无法盈利。
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候选人。由于与开发和商业化我们的候选产品相关的众多风险和不确定性，我们无法预测未来亏损的程度，也无法预测我们何时能够盈利（如果有的话）。
我们预计，到2025年，我们的现金、现金等价物和短期投资将足以为我们的主要基因治疗项目提供资金。如果这一预期被证明是错误的，我们可能被迫在此之前推迟、限制或终止我们的某些发展努力。
我们目前预计，我们的现金、现金等价物和短期投资将为到2025年的计划运营提供资金。然而，这一估计是基于一些可能被证明是错误的假设，包括我们对计划的临床试验的时间、对我们的制造能力的投资、我们的研发活动的范围、根据我们的转租继续遵守和收取租金的预期，以及我们无法控制的不断变化的情况，这些都可能导致资本消耗比目前预期的更快。因此，我们的业务计划可能会改变，我们可能需要通过合作协议和公共或私人融资，比计划更早地寻求更多的资金。如果我们资金不足，无法以我们可以接受的条件成功地筹集更多资金，我们可能需要大幅削减我们的部分或全部发展活动。
我们将需要筹集更多的资金，这些资金可能无法以可接受的条件提供，或者根本无法提供。如果我们不能获得为我们的业务提供资金所需的额外资本，我们将无法成功地开发和商业化我们的候选产品。
我们将需要大量的未来资金，以完成我们的候选产品的非临床和临床开发，并有可能将这些候选产品商业化。任何未来的临床试验或正在进行的对我们的候选产品的临床试验都可能导致我们的支出水平增加，其他公司活动也会增加，例如与我们的候选产品的制造供应有关的费用。执行我们的开发和商业化方案所需的任何支出的数额和时间将取决于许多因素，包括：
•我们正在进行或将来可能选择进行的任何候选产品的未来非临床研究和临床试验的类型、数量、范围、进展、成本、结果和时间；
•根据我们可能计划进行的任何临床试验的结果或与美国食品药品监督管理局（“FDA”）或美国以外的其他监管机构进行的讨论，包括FDA或美国以外的其他监管机构可能要求评估我们的候选产品的安全性的任何其他临床试验或非临床研究的需要、进展、成本和结果；
•获得、维护和执行我们的专利和其他知识产权的费用；
•为我们的候选产品获得或维持制造的成本和时间，包括内部和外部商业制造；
•采购和运输制造和临床试验所需用品的可得性和成本；
•建立销售、营销、分销和其他商业能力的成本和时机；
•建立合作、许可协议和其他伙伴关系的条款和时机；
•与我们可能开发、获得许可或获得的任何新候选产品相关的成本；
•相互竞争的技术和市场发展的影响；
•我们建立和维持发展伙伴关系安排的能力；
•建立强化的财务报告内部控制的成本和时间安排；以及
•与成为一家上市公司有关的费用。
其中一些因素是我们无法控制的。我们不期望我们现有的资本资源足以使我们能够通过商业引进来资助完成我们的临床试验和剩余的开发项目。我们预计，今后我们将需要筹集更多的资金。
我们没有获得任何监管机构批准的候选产品，没有销售任何产品，并且我们预计在可预见的未来不会销售任何产品或从任何产品销售中获得收入。我们可以通过合作协议和公共或私人融资寻求更多的资金。
我们可能无法以可接受的条件或根本无法获得额外资金，任何融资的条件都可能对我们的持股或股东的权利产生不利影响。由于利率上升、通货膨胀、全球供应链问题、俄罗斯入侵乌克兰、新冠疫情以及其他市场条件，以及我们维持在纳斯达克上市的能力，一般的市场条件可能使我们难以在需要时或以有吸引力的条件，或根本无法获得足够的额外融资。此外，我们增发股票，或这种发行的可能性，可能会导致我们股票的市场价格下跌。
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如果我们无法及时获得资金，我们可能无法完成我们的候选产品的任何当前或未来的临床试验，我们可能被要求大幅削减我们的部分或全部活动。我们还可能被要求通过与合作伙伴的安排或其他可能要求我们放弃对我们的候选产品或我们的某些技术的权利或以其他方式同意对我们不利的条款来寻求资金。
我们目前没有遵守纳斯达克的持续上市标准，如果我们不能重新遵守纳斯达克的持续上市标准，我们的普通股可能会被退市。
我们的普通股在纳斯达克全球精选市场（“纳斯达克”）交易，股票代码为“ADVM”。2022年11月18日，我们收到了纳斯达克股票市场上市资格工作人员的一封信，通知我们，我们不符合纳斯达克每股1.00美元的最低收盘价规则。我们必须在2023年5月17日之前重新遵守最低投标价格规则。如果我们不能在2023年5月17日之前达到合规要求，我们可能有资格在180天的额外期限内重新达到合规要求，前提是我们满足持续上市要求，即公开持股的市值和所有其他首次上市标准（投标价格要求除外），并向纳斯达克提供书面通知，表明我们打算在第二个合规期内通过实施反向股票分割（如有必要）来弥补这一缺陷。不过，如果纳斯达克员工认为我们无法弥补这一缺陷，或者我们没有达到其他上市标准，纳斯达克可以通知我们，我们的普通股将被除名。如果Adverum收到其普通股将被退市的通知，纳斯达克规则允许Adverum对纳斯达克工作人员的任何退市决定向听证小组提出上诉。因此，我们的普通股有被除牌的风险。
影响金融服务业的不利发展，例如涉及流动性、违约或金融机构不履行义务的实际事件或关切，可能对我们目前的财务状况和预计的业务运作产生不利影响。
涉及流动性有限、违约、不履约或影响金融机构、交易对手方或金融服务业或整个金融服务业的其他公司的其他不利事态发展的实际事件，或对这类事件或其他类似风险的担忧或谣言，在过去和将来都可能导致整个市场的流动性问题。例如，2023年3月10日，硅谷银行被加州金融保护和创新部关闭，该部门指定联邦存款保险公司作为接管人。硅谷银行持有我们的一小部分现金和现金等价物。2023年3月12日，美国财政部、美联储和美国联邦存款保险公司联合发布声明称，在系统性风险例外情况下，SVB的储户可以使用他们的资金，即使是那些超出FDIC标准保险限额的资金。截至2023年3月13日，我们可以在SVB使用我们的现金和现金等价物；然而，市场对地区银行的稳定性和超过FDIC保险存款限额的存款的安全性存在不确定性。这些事件的最终结果无法预测，但如果我们在SVB或我们使用的任何其他银行获得资金的能力受到损害，这些事件可能会对我们的业务运营产生重大不利影响。
与发现和开发我们的候选产品有关的风险
我们的业务将在很大程度上取决于我们的一个或多个候选产品的成功。如果我们无法开发、获得监管批准或成功商业化我们的任何或所有候选产品，我们的业务将受到重大损害。
我们目前有一个候选产品正在临床试验中，如果该候选产品不成功，我们的业务可能会受到重大影响。我们的其他候选产品正处于开发的早期阶段，在商业化之前需要大量的非临床和/或临床开发和测试、制造工艺改进和验证、临床研究和监管批准。对于我们的业务来说，成功开发并最终获得一个或多个此类候选产品的监管批准至关重要。我们能否有效地将我们的产品候选者商业化，将取决于几个因素，其中包括：
•成功完成非临床研究和临床试验，包括证明我们的候选产品的安全性和有效性的能力；
•收到我们完成临床试验的任何未来产品的营销批准，包括在现有范围内确保监管排他性；
•建立商业制造能力，例如，通过与第三方制造商合作，与具有制造能力的药品许可证持有人合作，或发展我们自己的制造能力，这些能力可以提供产品和服务，以支持临床开发和市场对我们的候选产品的需求（如果获得批准）；
•产品的成功推出和商业销售，无论是单独或与潜在合作伙伴合作；
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•患者、医学界和第三方付款人接受该产品作为一种可行的治疗选择；
•在与其他疗法竞争的同时建立市场份额；
•在获得监管批准后，我们的产品具有持续可接受的安全特征；
•保持对批准后条例及其他规定的遵守；及
•资格，识别，注册，维护，执行和保护知识产权和权利主张覆盖我们的产品候选者。
如果我们或我们的合作者不能及时或根本不能实现这些因素中的一项或多项，我们可能会遇到重大延误或无法将我们的候选产品商业化，这将对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。
在制药行业正在开发的大量生物制剂和药物中，只有一小部分导致向FDA提交生物制剂许可申请（“BLA”）或向欧洲药品管理局（“EMA”）提交销售许可申请（“MAA”），批准商业化的更少。此外，即使我们确实获得监管机构批准销售我们的任何候选产品，任何此类批准可能会受到我们可能销售该产品的指定用途的限制，或与其分销相关的限制，或取决于未来的开发活动和临床结果。因此，即使我们能够获得必要的资金来继续资助我们的开发项目，也不能保证我们的任何候选产品能够成功开发或商业化。如果我们或我们的任何未来开发伙伴无法开发或获得监管批准，或如果获得批准，成功地将我们的任何候选产品商业化，我们可能无法产生足够的收入来继续我们的业务。
药物开发是一个漫长、昂贵和不确定的过程，在开发的任何阶段都可能发生延迟或失败，包括在我们的任何临床试验或使用我们的专有病毒载体的任何临床试验开始之后。
药物开发具有内在风险。我们的主要候选产品ixerogene soroparvovec（“Ixo-vec”），原名ADVM-022，用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性（“湿性AMD”），使用专有载体AAV.7m8，该载体已经过有限的人体测试，未来可能在临床试验中产生意想不到的结果，例如在糖尿病黄斑水肿（“DME”）受试者的INFINITY试验中测试的6 x 10 ^ 11 vg/眼（“6E11”）剂量的剂量限制性毒性。虽然我们将受到有关批准的一般适用法律的约束，但由于我们的产品是一种基因疗法，而且它的治疗对象是广大的患者群体，这意味着我们的产品的安全性和有效性以及相关的临床数据将受到主管当局更严格的审查。过去在基因疗法治疗中出现过几种显著的副作用，包括报告的白血病病例和使用其他基因组疗法的其他试验中出现的死亡病例。基因治疗仍是一种相对较新的疾病治疗方法，可能会产生更多的不良副作用。此外，由于遗传物质或用于携带遗传物质的产品的其他成分具有持续的生物活性，在接触基因治疗产品后，还存在严重延迟不良事件的潜在风险。基因治疗产品治疗可能产生的不良副作用包括给药后早期的免疫反应，虽然不一定对患者的健康有害，但可能会严重限制治疗的效果。
在寻求商业销售的监管批准之前，我们或任何被许可方或开发合作伙伴将被要求通过充分且控制良好的临床试验证明我们的候选产品或另一方的候选产品含有我们的一种专有病毒载体，在其目标适应症中使用是安全和有效的。药物开发是一个漫长、昂贵和不确定的过程，在开发的任何阶段，包括在我们的任何临床试验或使用我们的专有病毒载体的任何临床试验开始之后，都可能出现延迟或失败。任何此类延误或失败都可能严重损害我们的业务前景、财务状况和经营业绩。
无论是在非临床研究或临床试验中，还是在批准后，在使用我们的候选产品时发生严重的并发症或副作用，超过治疗益处，可能会导致我们的临床开发计划终止，监管机构拒绝批准我们的候选产品，或在批准后，撤销上市许可或拒绝批准新的适应症，这可能会严重损害我们的业务前景、财务状况和经营业绩。
在进行非临床研究和临床试验的过程中，动物模型和人类受试者的健康状况可能会发生变化，包括疾病、受伤和不适。通常，无法确定正在研究的候选产品是否导致了这些情况。此外，受试者可能不遵守研究的要求，例如没有去看医生或没有按规定服用眼药水，这可能导致他们的健康或视力发生变化，然后将其归因于候选产品。在我们的候选产品的临床试验中，可能会不时报告各种疾病、伤害和不适。例如，在我们的INFINITY DME试验中测试的6E11剂量的剂量限制性毒性
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研究对象于2021年7月22日宣布，我们将停止开发用于DME适应症的Ixo-vec。当我们测试Ixo-vec和其他候选产品时，在当前和未来的临床项目中，或者随着这些候选产品的使用在获得监管批准后变得更加普遍，受试者可能会报告在早期试验中观察到的疾病、伤害、不适和其他不良事件，包括在INFINITY试验中测试的6E11剂量的剂量限制性毒性，以及在以前的试验中没有发生或未被发现的情况。在某些情况下，只有在研究产品在大规模、3期临床试验或后期临床试验中进行测试之后，或在某些情况下，在批准后以商业规模向患者提供这些产品之后，才能检测到副作用。如果额外的临床经验表明，我们的一个或多个候选产品造成严重或危及生命的副作用，或副作用超过候选产品的治疗益处，我们的一个或多个候选产品的开发可能会失败或延迟，或者，如果我们的一个或多个候选产品已获得监管批准，此种批准可能会被撤销，这将严重损害我们的业务前景、财务状况和经营业绩。
为了了解我们的候选产品的安全性，当一个受试者在临床试验中经历一个负面的健康事件时，我们必须确定它是否与我们的候选产品有关。我们为目前的候选产品进行临床试验的受试者通常不如一般人群健康，这增加了发生与我们的候选产品无关的负面健康事件的可能性。这些健康事件可能被我们、我们的调查人员或监管机构错误地归咎于我们的候选产品。这种错误的归属可能会导致监管机构拒绝或延迟批准我们的产品候选者。例如，参加我们的湿性AMD试验的受试者通常是老年人，并且有其他与湿性AMD无关的健康状况。我们无法向您保证，我们将能够准确地确定受试者在任何这些或后续试验中所经历的负面健康事件是否与Ixo-vec有关，我们也无法向您保证，负责审查Ixo-vec安全性的FDA或美国以外的其他监管机构将同意我们的决定。如果在我们的一项临床试验中，受试者经历了一个负面的健康事件，而该事件被错误地归因于Ixo-vec，Ixo-vec的试验和其他试验可能会被暂停临床，Ixo-vec的监管批准可能会被延迟或拒绝。
此外，如果参加我们的一项临床试验的受试者经历了负面的健康事件，受试者可能会被迫退出我们的试验，或者暂时无法进行后续访问，这可能会影响我们从试验中获得的数据量或质量，进而可能会延迟或阻止监管机构批准我们的候选产品。因为我们在任何候选产品的临床试验中招募的受试者的健康状况可能不如一般人群，尤其是在像OPTIC这样招募少量受试者的试验中，这种风险会增加。
我们基于腺相关病毒载体（“AAV”）载体构建的候选产品具有与其他基因治疗载体类似的风险，包括炎症、细胞毒性T细胞反应、抗AAV抗体和对转基因产品的免疫反应，例如T细胞反应和/或针对表达蛋白质的抗体。例如，根据我们目前的临床经验，剂量相关的眼部炎症是Ixo-vec给药的一种已知副作用，但Ixo-vec引起的炎症持续时间、我们使用皮质类固醇或其他抗炎或免疫调节疗法预防或控制炎症的能力，以及该炎症的任何潜在临床后遗症和用于控制炎症的治疗方法，目前尚不完全清楚。我们的LUNA试验的主要目的是确定预防性皮质类固醇方案和剂量的Ixo-vec的最佳组合，以最大限度地减少预防性后炎症，同时提供疗效。如果我们不能适当地控制这种炎症，我们可能无法进一步开发Ixo-vec，FDA或美国以外的其他监管机构可能不会批准Ixo-vec。即使我们获得了市场批准，如果医生认为Ixo-vec或我们的其他候选产品的水平或炎症风险是不可接受的，或者如果他们不愿意或不能使用所需的预防性皮质激素治疗方案，医生可能不会开处方，患者也可能不会使用。此外，接受Ixo-vec治疗的患者可产生针对AAV.7m8衣壳和/或阿柏西普蛋白的抗体。这些抗体可能会阻止这些患者在未来接受其他基于AAV的基因治疗。此外，以前接受过或接触过其他基于AAV的基因疗法的患者可能会产生针对AAV.7m8和/或阿柏西普蛋白的抗体，这可能会降低或消除Ixo-vec的有效性，或可能导致对Ixo-vec的意外不良反应。研究还发现，以高剂量静脉注射某些AAV载体可能会导致不良事件，并促使建议对涉及高剂量AAV载体的研究应仔细监测此类不良事件。此外，接受任何治疗性蛋白质输注或表达治疗性蛋白质的基因疗法注射的患者可能会出现严重的超敏反应、输注反应或严重的副作用，包括转氨炎。关于我们的候选产品正在或可能正在研究的眼部疾病，还有其他潜在的严重并发症与玻璃体内注射有关，如视网膜脱落、眼内炎、眼部炎症、白内障形成、青光眼、视网膜或角膜损伤以及眼睛出血。与使用我们的候选产品有关的严重并发症或严重、意外的副作用可能会严重损害我们的业务前景、财务状况和经营业绩。
此外，我们的主要候选产品Ixo-vec是为一种外源蛋白阿柏西普的长期持续表达而设计的。尽管EYLEA ®（阿柏西普）已被包括FDA在内的多个监管机构批准用于治疗湿性AMD，但阿柏西普通过基因治疗方式表达可能存在副作用。如果这种副作用是严重的或危及生命的，开发我们的候选产品和未来的产品
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候选产品可能会失败或被延迟，或者，如果此类候选产品已获得监管批准，该批准可能会被撤销，这将严重损害我们的业务前景、财务状况和经营业绩。
非临床研究和早期临床试验的结果并不总是能预测未来的结果。我们或我们的任何未来开发合作伙伴进入临床试验的任何候选产品可能不会在以后的临床试验中获得有利的结果，如果有的话，或获得监管批准。
如果我们的候选产品没有被证明是安全和有效的，我们可能不会意识到我们对我们的技术或候选产品的投资的价值。在动物模型中用候选产品产生的有希望的非临床结果并不能保证候选产品在人体中进行测试时得到相似的结果。例如，在包括非人类灵长类动物模型在内的非临床模型中，从载体获得的蛋白质表达水平可能显著高于在人类中获得的蛋白质表达水平。同样，服用我们的候选产品的人类受试者可能会产生在动物模型中未观察到的副作用和/或比在动物模型中观察到的更严重的副作用。此外，即使是业界认可的动物模型也可能无法准确复制人类疾病。非临床研究或早期临床试验的成功并不意味着后期临床试验的成功，因为后期临床试验中的候选产品可能无法证明足够的安全性或有效性，尽管已经通过非临床和初始临床试验取得了进展。此外，只有当候选产品在患有相关疾病的人类受试者中进行测试时，候选产品的安全性和/或功效问题才会变得明显。此外，对候选产品未来试验的启动将取决于在使用同一候选产品的先前试验或其他正在进行的试验中向有关管理当局证明足够的安全性和有效性。我们仍需要进行3期关键试验，在这些试验中，我们预计Ixo-vec将与现有疗法进行比较，并利用较长期的终点，以支持在美国境外提交和批准BLA或类似药物。即使在早期临床试验显示出有希望的结果之后，公司在高级临床试验中也经常遭受重大挫折。此外，只有一小部分正在开发的产品提交了营销申请，批准商业化的就更少了。即使我们的临床试验成功地达到了其安全性和有效性的终点，FDA和/或美国以外的其他监管机构仍可能得出结论，认为该候选产品没有显示出有益的风险/效益特征，或者不符合批准的相关标准。
我们不能保证我们计划的任何临床试验的结果将会成功，并且在我们的目标适应症的任何临床试验中观察到的任何安全性或有效性问题可能会限制我们的产品候选者在这些适应症和其他适应症中获得监管批准的前景。
我们的基因治疗平台基于一项新技术，这使得我们很难预测候选产品开发的时间和成本，以及随后获得监管批准的时间、成本和概率。
我们的研发工作集中在我们的基因治疗平台和基于该平台的候选产品上，我们未来的成功取决于这些候选产品的成功开发。不能保证我们所经历或将来可能经历的与我们的平台有关的任何开发问题不会造成重大延误或意外费用，也不能保证这些开发问题能够得到解决。我们还可能在开发可持续、可复制和可扩展的制造工艺或将该工艺转移到外部商业生产场所方面遇到延误，这可能会阻碍我们及时完成临床试验或在有利可图的基础上将我们的候选产品商业化（如果有的话）。
此外，FDA、EMA和美国以外的其他监管机构的临床试验要求，以及这些监管机构用来确定候选产品的质量、安全性和有效性的标准，根据潜在产品的类型、复杂性、新颖性、预期用途和市场而有很大差异。像我们这样的新型基因治疗产品的监管审批过程可能比其他治疗方式更昂贵和花费更长的时间，而其他治疗方式是更为人所知或更广泛的研究。2017年和2019年，FDA批准了首批两款体内基因治疗产品。迄今为止，FDA对基因治疗产品的批准通常是针对治疗选择有限的罕见病。由于我们针对的是广泛的湿性AMD患者群体，针对这些患者的护理标准得到了批准和广泛采用，Ixo-vec的收益风险状况可能会受到监管机构更严格的审查。对基因治疗产品的监管方法和要求继续发展，任何变化都可能对产品开发和批准造成严重的延迟和不可预测性，而与监管当局拥有更丰富经验的技术相比，这些技术包括，例如，重新评估是否要求对基因治疗产品进行伴随诊断。
在临床试验开始在临床地点注册之前，该地点的机构审查委员会及其机构生物安全委员会必须审查拟议的临床试验，以评估在该地点进行临床试验的适当性。此外，他人进行的基因治疗产品临床试验中的不良事件可能会导致FDA或美国以外的其他监管机构改变对我们的任何候选产品进行人体研究或批准的要求。
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这些监管机构、审查委员会和咨询小组及其颁布的指导方针可能会延长我们的监管审查程序，要求我们进行更多研究，增加我们的开发成本，增加或以其他方式改变化学、制造和控制要求，导致我们的监管立场和解释发生变化，延迟或阻止我们的候选产品的批准和商业化，或导致重大的批准后限制或限制。当我们推进我们的候选产品时，我们通常会被要求与这些以及潜在的其他监管和咨询小组进行磋商，并遵守适用的准则或建议。如果我们未能做到这一点，或者磋商的时间比我们预期的要长，我们可能会被要求推迟或停止开发我们的候选产品。延迟或未能获得将潜在产品推向市场所需的监管批准，或在获得监管批准过程中产生的意外成本，可能会降低我们产生足够产品收入以维持业务的能力。
如果我们在招募病人参加我们的临床试验时遇到困难，我们的临床开发活动可能会被延迟或受到其他不利影响。
确定和合格的患者参加我们的临床试验将是关键的我们的成功。当前和未来临床试验的时间将取决于我们招募患者参与这些候选产品未来测试的速度。
患者入组是临床试验时间安排的一个重要因素，它受到许多因素的影响，包括患者群体的规模和性质、患者与临床地点的距离、试验的资格标准、临床试验的设计、竞争性临床试验、临床医生和患者对正在研究的候选产品相对于其他可用疗法（包括可能被批准用于我们正在研究的适应症的任何新药）的潜在优势的看法，以及患者对参与临床试验（包括在大流行期间）的安全担忧。我们将被要求为我们的候选产品的任何临床试验确定和注册足够数量的患者。潜在的患者可能没有被充分诊断或识别出我们所针对的疾病，或者可能不符合我们试验的进入标准。此外，一些患者可能具有滴度水平的中和抗体，这将阻止他们参加我们的任何候选产品的临床试验，或可能满足其他排除标准。因此，我们的临床试验的注册可能会受到限制或放缓。我们也可能会遇到困难，以确定和登记病人有一个阶段的疾病适合这样的未来临床试验。我们可能无法识别、招募和招募足够数量的患者，或那些具有在试验中实现多样性所需或期望的特征的患者。
我们计划在美国和/或欧洲寻求我们的候选产品的初步营销批准，如果我们不能招募足够数量的合格患者参加FDA、EMA或美国以外其他监管机构要求的临床试验，我们可能无法成功进行临床试验。此外，发现和诊断病人的过程可能证明是昂贵的。
此外，如果患者和研究人员不愿意参加我们的基因治疗研究，是因为在INFINITY试验中测试的6E11剂量具有剂量限制性毒性，或由于生物技术或基因治疗领域的其他不良事件的负面宣传，或由于我们的非临床研究或临床试验结果不充分，或由于其他原因，包括针对类似患者群体的竞争性临床试验或可用的批准疗法，我们招募患者或进行临床试验以及获得我们的候选产品的监管批准的能力可能会受到阻碍。
使用早期版本的逆转录病毒载体进行的试验——这种载体整合到宿主细胞的DNA中，从而改变宿主细胞的DNA ——导致了几起广为人知的不良反应事件。我们的候选产品使用AAV传送系统，主机集成一直不是一个问题。尽管如此，如果患者将我们的候选产品与先前基因治疗产品引起的不良事件联系在一起，他们可能会选择不参加我们的临床试验，这将对我们的业务和运营产生重大不利影响。
如果我们难以按计划招募足够数量的患者对我们的候选产品进行临床试验，我们可能需要推迟、限制或终止未来的临床试验，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
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我们的候选产品受到广泛的监管，遵守这些监管既昂贵又费时，而且此类监管可能会导致意料之外的延误，或阻止我们获得将我们的候选产品商业化所需的批准。
我们的候选产品的非临床和临床开发、制造、分析测试、标签、储存、记录保存、广告、促销、进口、出口、营销和分销受到FDA和美国以外类似监管机构的广泛监管。在美国，在获得FDA的监管批准之前，我们不得销售我们的候选产品。获得监管批准的过程是昂贵的，往往需要很多年，并且可能因所涉产品的类型、复杂性和新颖性以及目标适应症和患者群体而有很大差异。审批政策或法规可能会发生变化，监管机构在药品审批过程中拥有很大的自由裁量权，包括出于多种原因延迟、限制或拒绝批准候选产品的能力。尽管在候选产品的临床开发上投入了时间和费用，但监管批准从未得到保证。
FDA或美国以外的类似监管机构可以出于多种原因推迟、限制或拒绝批准候选产品，包括：
•这些主管部门可能不同意我们或我们任何未来开发伙伴的临床试验的设计或实施；
•我们或我们未来的任何开发合作伙伴可能无法向FDA或美国以外的其他监管机构证明候选产品对任何适应症都是安全和有效的；
•FDA或美国以外的其他监管机构不得接受在跨国临床机构或在护理标准可能与美国或美国以外的其他监管机构不同的国家进行的试验的临床数据；
•临床试验的结果可能不能证明这些当局要求批准的安全性或有效性；
•我们或我们的任何未来开发伙伴可能无法证明候选产品的临床和其他益处超过其安全风险；
•这些主管部门可能不同意我们对非临床研究或临床试验数据的解释；
•仅可批准那些远远超出我们申请范围和/或在分发和使用方面有其他重大限制的适应症；
•这些主管部门可能会发现我们的制造工艺、分析测试或设施或制造工艺、分析测试或第三方制造商或测试实验室的设施存在缺陷，而我们或我们的任何未来开发伙伴与这些制造商或实验室签订了临床和商业用品合同；或
•此类机构的审批政策或法规可能会发生重大变化，从而使我们或我们未来的任何开发合作伙伴的临床数据不足以获得批准。
关于外国市场，各国的批准程序各不相同，除了上述风险外，还可能涉及额外的产品测试、行政审查期和与定价当局的协议。此外，对相关产品（包括已上市产品）的安全性提出质疑的事件，可能会导致FDA和美国以外的类似监管机构在基于安全性、有效性或其他监管考虑对我们的候选产品进行审查时更加谨慎，并可能导致获得监管批准的严重延迟。在获得或无法获得适用的监管批准方面的任何延迟都将阻止我们或我们未来的任何开发合作伙伴将我们的候选产品商业化。
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我们可能不时公布或公布的临床试验的初步和中期数据，可能会随着每项临床试验的进展而改变。
我们会不时公布或公布临床试验的初步或中期数据。临床试验的初步和中期结果不一定能预测最终结果。随着受试者入组的继续或进一步的受试者随访和更多受试者数据的出现，一项或多项临床结果可能发生重大变化的风险是初步和中期数据的风险。例如，尽管我们定期公布OPTIC试验中受试者的中期数据，这些数据显示所有与Ixo-vec相关的不良事件的严重程度为轻度至中度，但我们不能保证在未来，在接受Ixo-vec治疗的受试者中不会出现更严重的与药物或治疗相关的不良事件，例如在我们的INFINITY试验中测试的6E11剂量的剂量限制性毒性。此外，在某些临床试验中，例如我们的OPTIC试验，在我们的方案下，不同剂量和其他治疗条件的受试者个体队列被纳入。这些不同的剂量、人群和其他治疗条件可能会影响每个队列的临床结果，包括安全性概况或疗效，例如所需的补充注射次数。因此，在获得整个临床试验的锁定数据库的最终数据之前，应谨慎看待初步和中期数据，不应依赖这些数据。与初步或临时数据相比，最终数据的重大变化可能会严重损害我们的业务前景。
FDA对Ixo-vec的快速通道指定和EMA对PRIME的指定可能不会带来更快的开发、监管审查或批准，也不会增加Ixo-vec在美国获得上市批准的可能性。
我们在2018年9月获得了Ixo-vec的快速通道指定，用于治疗湿性AMD。FDA可能会授予旨在治疗严重疾病且非临床或临床数据证明有可能解决未满足的医疗需求的药物快速通道资格。FDA提供了与快速通道产品审评团队频繁互动的机会，包括研究前新药申请（“IND”）会议、第一阶段结束会议，以及与FDA的第二阶段结束会议，讨论研究设计、支持批准所需的安全数据范围、剂量反应问题以及生物标志物的使用。快速通道产品也可能有资格进行滚动审查，即在赞助商提交完整的申请之前，FDA对营销申请的某些部分进行审查。
2022年6月，欧洲药品管理局授予Ixo-vec Priority Medicines（简称“PRIME”）治疗湿性AMD的资格。PRIME是EMA发起的一个项目，旨在加强对已证明初步安全性和有效性的药物的研究和开发的支持，从而有可能针对重大未满足的医疗需求，并为患者带来重大的治疗优势。这一监管计划为有希望的药物的开发人员提供了与EMA加强互动和早期对话的机会，旨在优化开发计划和快速评估，确保这些药物尽早到达患者手中。
然而，Ixo-vec的快速通道和PRIME指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准相比，在传统的FDA程序中考虑批准的产品，并不能保证FDA或EMA的最终批准。此外，如果FDA后来认定Ixo-vec不再符合快速通道认定的资格标准，FDA可能会撤销Ixo-vec的快速通道认定。
我们可能无法成功地确定或发现更多的产品候选者。
我们业务的成功主要取决于我们基于我们的平台技术识别、开发和商业化产品的能力。由于多种原因，我们的研究项目可能无法确定其他潜在的临床开发候选产品。例如，我们的研究方法可能无法确定潜在的候选产品，或我们的潜在候选产品可能被证明缺乏功效，具有有害的副作用，或可能具有其他特性，可能使产品无法销售或不可能获得营销批准。
如果发生任何这些事件，我们可能会被迫放弃一个或多个项目的开发工作，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。确定新产品候选者的研究方案需要大量的技术、财政和人力资源。我们可能会将我们的努力和资源集中在可能最终被证明不成功的潜在项目或产品候选者上。
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与制造业有关的风险
如果我们不能成功地为我们的候选产品开发和维持稳健和可靠的制造流程，我们可能无法推进临床试验或许可申请，并可能被迫推迟或终止一个项目。
开发商业上可行的制造工艺通常很难实现，往往非常昂贵，而且可能需要很长的时间。随着我们在内部或通过第三方开发、寻求优化和运营Ixo-vec制造流程，我们可能会面临技术和科学挑战、巨大的资本成本，以及在招聘和雇用经验丰富的合格人员方面的潜在困难。在临床制造活动或工艺验证活动期间也可能出现意想不到的技术或操作问题。例如，我们红木城工厂的所有良好生产规范（“GMP”）活动，以及外部生产、测试和分销合作伙伴，在生产和测试我们的候选产品方面都受到卫生当局的重要监管。如果我们无法满足这些监管要求，或者如果我们无法解决上述技术、科学和其他挑战，我们可能无法为我们的临床试验生产足够的候选产品，并可能被迫推迟或终止我们的开发计划。此外，制造工艺（包括细胞系）、设备或设施（包括将制造或测试从我们的一个设施转移到我们的另一个设施或第三方设施，或从第三方设施转移到我们的一个设施）的变化可能要求我们进行额外的研究以证明可比性，以便获得任何制造修改的监管批准。因此，我们可能会遇到生产延迟，使我们无法及时完成临床研究，如果有的话。
我们可能会修改用于临床试验的生产Ixo-vec的工艺。在临床试验中使用修改后的流程之前，我们必须向FDA和美国以外的类似监管机构提交分析可比性数据，以证明该流程的变化并没有以削弱我们临床试验临床数据的适用性的方式改变Ixo-vec。如果FDA和美国以外的类似监管机构认为我们的分析可比性数据不够充分，FDA和美国以外的类似监管机构可以暂停我们的IND或类似产品的临床试验，直到我们进行更多的非临床或临床可比性研究，证明我们的修正工艺制造的Ixo-vec和我们之前的工艺在实质上是相同的，这可能会大大延迟开发过程。如果我们未来对Ixo-vec的制造工艺、设备或设施进行进一步的更改，FDA和美国以外的类似监管机构可能会要求我们证明更改前后生产的Ixo-vec之间的可比性。例如，FDA和美国以外的类似监管机构可能要求进行可比性研究，以证明在其现有设施中生产的Ixo-vec与在未来商业供应场所生产的Ixo-vec具有可比性。
我们不知道任何必要的可比性研究是否会按计划开始、是否需要重组或是否会如期完成，或根本不知道。如果这些可比性研究的结果不是正面的，或者只是轻微的正面，或者如果有安全方面的担忧，我们可能会延迟获得Ixo-vec的上市批准，或者根本没有获得上市批准。如果我们在测试或监管审批方面遇到延误，我们的产品开发成本也会增加。
如果我们无法以可接受的成本生产足够数量的产品和候选产品，我们可能无法满足临床或潜在的商业需求，失去潜在的收入，利润率下降，或被迫终止一个项目。
由于制造我们产品的复杂性，我们可能无法制造足够的数量来满足临床或潜在的商业需求。如果我们不能以可接受的成本生产出足够多的产品来满足所有的释放接受标准，可能会导致我们不能满足临床或潜在的商业需求，损失潜在的收入，利润率下降，或被迫停止此类产品。
随着我们在内部或通过第三方开发、寻求优化和操作Ixo-vec制造流程，我们可能会面临技术和科学挑战、可观的成本，以及在招聘和雇用经验丰富的合格人员方面的潜在困难。在临床或商业制造活动期间，也可能出现意想不到的技术或操作问题。因此，如果Ixo-vec获得批准，我们可能会遭遇生产延迟，从而无法在有利可图的基础上将其商业化（如果有的话）。
此外，我们的制造过程将遵守美国联邦、州和地方的各种法律和法规，这些法律和法规管理危险材料和因使用这些材料和废物而产生的废物的使用、产生、制造、储存、处理和处置，以及美国以外类似的法律和法规。我们在遵守这些法律和条例方面将付出巨大的代价。
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基因治疗产品是新的和复杂的，只有在有限的情况下才以足以进行关键试验和商业化的规模生产。很少有医药合同制造商专门从事基因治疗产品，而那些从事基因治疗产品的制造商仍在为大规模生产开发适当的工艺和设施。如果我们无法从我们的合同制造合作伙伴那里获得足够的制造能力，或者如果我们的合同插槽被取消或延迟以优先考虑其他项目，我们可能无法为我们的开发计划生产足够数量的候选产品。
我们和我们的承包商在制造和测试我们的候选产品方面受到重大监管。我们所依赖的供应商数量有限，在某些情况下包括单一来源供应商，我们所依赖的合同供应商可能无法继续满足监管要求，可能能力有限，或者可能有其他因素限制他们遵守与我们签订的合同的能力。
我们目前与数量有限的供应商建立了关系，以制造和测试我们的载体候选产品。我们的供应商可能需要许可证来制造或测试这些部件，如果这些过程不是由供应商拥有或在公共领域拥有的，并且我们可能无法转让或再许可我们在这些活动中可能拥有的知识产权，并且可能无法获得这些权利，只要我们还没有这些权利。
所有参与为临床试验或商业销售准备治疗药物的实体，包括我们现有的候选产品合同供应商，都受到广泛的监管。用于临床试验或批准用于商业销售的治疗成品的成分必须按照GMP规定制造和测试。这些条例管理制造过程和程序（包括记录保存）以及质量制度的实施和运作，以控制和保证调查产品和批准销售的产品的质量。对生产过程的控制不当可能导致引入不定性剂或其他污染物，或导致我们的产品候选者的特性或稳定性在无意中发生变化，而这些变化在最终产品测试中可能无法检测到。
我们或我们的合同制造商必须及时提供支持BLA的所有必要文件，并且必须遵守FDA通过其设施检查计划执行的FDA GMP法规以及美国以外其他监管机构执行的其他法规。我们的合同制造商尚未生产商业批准的AAV产品，因此尚未证明符合美国以外的FDA或其他监管机构满意的GMP规定。我们的设施和质量体系以及我们的部分或全部第三方承包商的设施和质量体系必须通过批准前的检查，以确保符合适用的法规，作为监管机构批准我们的产品候选者的条件。如果工厂没有通过批准前的工厂检查，则不会批准FDA或其他监管机构对产品的批准。此外，监管当局可随时审核或检查我们可能拥有的任何制造设施，或我们参与准备我们的产品候选者或相关质量体系的第三方承包商的设施，以确保它们符合适用于正在进行的活动的法规。如果FDA或美国以外的其他监管机构确定该设施不符合适用的法规，我们的候选产品可能无法生产和发布，我们的业务可能会受到损害。
法律和政府政策的变化可能会对法规产生影响。例如，2020年1月31日，英国退出了通常被称为“英国退欧”的欧盟。根据英国和欧盟之间达成的正式退出安排，英国有一个过渡期，直到2020年12月31日，即过渡期，在此期间欧盟规则继续适用。自过渡期结束以来一直适用的《英国-欧盟贸易与合作协定》规定，英国和欧盟之间的商品贸易免关税，但不包括服务贸易，但可能会产生过渡期结束前不存在的额外非关税成本。此外，如果英国在医疗产品监管方面进一步偏离欧盟，未来可能会征收关税。
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尽管《英国-欧盟贸易与合作协定》的主体包括适用于医药产品的一般条款，但该协定的附件中提供了有关具体部门问题的更详细信息。该附件为承认GMP检查以及交换和接受正式GMP文件提供了一个框架。然而，该制度并不适用于批量放行认证等程序，大不列颠（英格兰、苏格兰和威尔士）被视为第三国。在欧盟监管方面，北爱尔兰继续遵循欧盟的监管规则。作为英国-欧盟贸易与合作协定的一部分，欧盟和英国将承认另一方进行的GMP检查以及接受另一方发布的正式GMP文件。《英国-欧盟贸易与合作协定》也鼓励各缔约方就对技术条例或检查程序进行重大修改的提议进行相互协商，尽管该协定没有规定这一义务。没有相互承认的领域包括批量测试和批量发布。英国继续接受欧盟的批量测试和批量发布，但最近就批量测试政策的未来战略进行了磋商；此类政策的任何变化都将提前两年通知。然而，欧盟继续实施欧盟法律，要求在欧盟领土内进行批量测试和批量释放。这意味着，在英国测试和发布的医药产品在进入欧盟市场用于商业用途时，必须重新测试和重新发布。关于营销授权，英国有单独的监管提交程序、批准程序和单独的国家营销授权。然而，北爱尔兰受欧盟委员会（“欧盟委员会”）授予的集中营销授权的保护。
随着企业和政府机构适应这些安排，英国和欧盟之间的跨境贸易目前出现了一些延误。我们和我们的合同供应商目前依赖于总部设在英国的其他承包商。与英国退欧相关的新政府政策的实施，可能会影响我们在英国的承包商遵守适用法规（包括现有欧盟法规）的能力。如果他们无法恢复合规，或者无法确定可接受的替代供应商，这可能会对我们的业务产生负面影响。此外，由于我们在英国的承包商与欧盟的供应商有供应关系，这些承包商在从其在欧盟的供应商接收材料时可能会遇到困难、延迟或成本增加，这可能对我们在英国的承包商向我们提供服务或材料的能力产生重大不利影响。
监管机构也可随时检查我们可能拥有的任何制造设施或我们的第三方承包商的设施。如果任何此类检查或审核发现未能遵守适用法规，或者如果我们意识到违反了我们的产品规格或适用法规，则独立于检查或审核，我们或相关监管机构可能会要求采取补救措施，这些措施对我们或第三方实施可能是昂贵和/或耗时的，其中可能包括暂时或永久暂停临床试验或商业销售，或暂时或永久关闭设施。这种违法行为还可能导致民事和/或刑事处罚。对我们或与我们签约的第三方施加的任何此类补救措施或其他民事和/或刑事处罚可能会对我们的业务造成重大损害。
如果我们或我们的第三方承包商未能保持监管合规，FDA或美国以外的其他监管机构可以施加监管制裁，其中包括拒绝批准新生物产品的未决申请、撤销先前存在的批准、禁令、没收产品或其他民事或刑事处罚，或关闭一个或多个制造或测试设施。因此，我们的业务、财务状况和经营业绩可能受到重大损害。
此外，如果经批准的制造或测试承包商提供的服务中断，商业供应可能出现重大中断。替代承包者可能需要通过BLA补充材料获得资格，这可能导致进一步的延误。如果依赖新的制造或测试承包商进行商业生产，管理当局还可能要求进行额外的研究，以表明批准的产品或测试与承包商变更后提供的产品或测试之间的可比性。更换承包商可能涉及大量成本，并可能导致我们期望的临床和商业时间表的延迟。
这些因素可能导致临床试验、监管提交、所需批准或我们的候选产品商业化的延迟，导致我们产生更高的成本，并阻止我们成功地将我们的候选产品商业化。此外，如果我们的供应商未能满足合同要求，并且我们无法获得一个或多个能够以相当成本生产的替代供应商，我们的临床试验可能会被推迟，或者我们可能会失去潜在的收入。
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我们面临许多制造和分销风险，其中任何一个都可能大幅增加我们的成本并限制我们的候选产品的供应。
生产我们的候选产品的过程是复杂的，受到高度管制，并面临若干风险，包括：
•由于制造我们的候选产品的复杂性，我们可能无法制造足够的数量来支持我们的临床试验。我们的合同制造合作伙伴在制造和供应方面的延误也可能导致他们在供应我们所订购的产品数量方面的延误，而我们是根据我们的预期开发时间表来确定的。我们无法以可接受的成本生产出足够多的候选产品，这可能会导致开发计划的延迟或终止。
•生物制剂的制造和分销极易因污染、设备故障、设备安装或操作不当、供应商或操作人员失误或产品的运输或储存条件而造成产品损失。即使是与规定的制造工艺的微小偏差，也可能导致生产产量下降、产品缺陷和其他供应中断。如果在我们的候选产品或制造我们的候选产品的制造设施中发现微生物、病毒或其他污染，这些制造设施可能需要关闭一段较长的时间，以调查和补救污染。
•生产我们的候选产品的制造设施可能受到设备故障、劳动力短缺、污染物、原材料短缺、自然灾害、电力故障和许多其他因素的不利影响。
•我们和我们的合同制造商必须遵守FDA的GMP法规和指南。我们和我们的合同制造商在实现质量控制和质量保证方面可能会遇到困难，并且可能会遇到合格人员短缺的问题。我们和我们的合同制造商受到FDA和其他司法管辖区类似监管机构的检查，以确认遵守适用的监管要求。任何未能遵守GMP或其他监管要求，或由于我们的设施或第三方的设施或运营未能遵守监管要求或通过任何监管机构检查而在我们的候选产品的制造、灌装、包装、储存或分销过程中出现的任何延迟、中断或其他问题，都可能严重损害我们开发和商业化我们的候选产品的能力。这可能导致我们的临床试验无法获得足够的候选产品物质供应，或临床试验的终止或暂停，或延迟或阻止我们的候选产品的上市申请的提交或批准。
•严重的违规行为还可能导致制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、监管机构未能批准我们的候选产品的营销、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、没收或召回产品、经营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能代价高昂并损害我们的声誉。如果我们不能保持监管合规，我们可能不被允许销售我们的候选产品（如果获得批准），和/或可能受到产品召回、扣押、禁令或刑事起诉。
•我们的候选产品是生物制剂，所需的加工步骤比大多数化学药品所需的步骤更为复杂。此外，与化学制药不同的是，生物制剂的物理和化学特性，如我们的产品候选者一般不能在制造最终产品之前充分描述。因此，对成品进行化验不足以确保产品按预期方式运行。因此，我们希望采用多个步骤来尝试控制我们的制造过程，并确保产品或候选产品的制造严格且一致地符合该过程。
•我们继续开发后期临床产品的制造工艺，我们目前的工艺还没有完全确定，因此可能会出现可能导致产品物质不符合规格的缺陷的变化。
•我们的候选产品的制造、储存或分销方面的问题，包括与我们既定参数的微小偏差，都可能导致产品缺陷或制造失败，从而导致批次故障、产品召回、产品责任索赔和库存不足。
•我们制造过程中所需的一些原材料来自生物来源。这种原材料很难获得，也可能受到污染或被召回。材料短缺、污染、召回或限制在生产我们的候选产品时使用生物衍生物质可能会对商业化产生不利影响或破坏。
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任何影响我们候选产品制造业务的不利发展都可能导致发货延迟、库存短缺、批次故障、产品撤回或召回，或我们候选产品的供应出现其他中断。我们还可能不得不对不符合规格的产品进行库存注销，并产生其他费用和开支，进行代价高昂的补救工作，或寻求成本更高的制造替代方案。我们可能会遇到问题，制造足够的研究，临床，或商业级材料，符合FDA，EMA或其他适用的标准或规格，一致和可接受的产量和成本。
与我们对第三方的依赖有关的风险
我们一直依赖并预计将继续依赖合同和合作伙伴关系下的第三方来进行我们研究和开发的某些或所有方面，包括载体生产、工艺开发、化验开发、候选产品和产品制造和测试、方案开发、临床试验、产品分销、商业化、非临床研究、研究和相关活动，而这些第三方的表现可能不令人满意。
我们不期望独立进行我们的载体生产、产品和候选产品的制造和测试、方案开发、临床试验、产品分销、商业化、非临床研究、研究和相关活动的所有方面。在这些项目方面，我们目前依赖并预期将继续依赖第三方。我们可能无法与这些第三方订立协议或建立伙伴关系，如果我们确实与这些第三方订立协议，我们不能保证这些协议将以优惠的经济条款达成，或者这些第三方中的任何一方将成功地履行其合同义务，并且他们可能会选择终止与我们的合同。如果我们需要达成替代安排，这可能会延迟或危及我们的产品开发活动，或者成本更高。我们在载体生产、工艺开发、化验开发、产品和候选产品的制造和测试、方案开发、临床试验、产品分销、商业化、非临床研究、研究和相关活动方面对这些第三方的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会免除我们确保遵守所有规定的责任。如果我们所依赖的这些第三方中的任何一方不能令人满意地履行职责，我们将继续负责确保：
•我们的每一项非临床研究和临床试验都是按照研究计划和方案以及适用的监管要求进行的；
•载体生产、产品和候选产品的生产和测试均按照适用的GMP要求和其他适用的监管要求进行；以及
•其他研究、工艺开发和化验开发均按照适用的行业和监管标准和规范进行；
其中任何一项我们可能做不到。
我们将继续依赖第三方制造商和供应商，并可能建立伙伴关系和其他业务发展安排，这会带来风险，包括：
•无法按照商业上合理的条款与第三方谈判制造、供应商协议、伙伴关系或其他协议；
•由于在制造活动的某些或所有方面使用第三方制造商或合作伙伴而导致控制减少；
•以对我们造成损失或损害的方式或时间终止或不续签与第三方的制造协议、合作伙伴关系或供应商协议；以及
•由于与我们的业务或运营无关的情况，包括制造商、供应商或合作伙伴的收购、控制权变更或破产，或他们对其他疫苗和治疗产品生产项目的承诺，可能会减少可用的生产能力，从而对我们的第三方制造商或供应商的运营造成干扰。
任何这些事件都可能导致临床试验延迟，无法获得监管批准，或影响我们成功商业化未来产品的能力。
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我们将依靠第三方来进行一些非临床试验和我们计划中的所有临床试验。如果这些第三方没有在我们的最后期限前完成或未能按要求进行试验，我们的临床开发项目可能会延迟或不成功，我们可能无法在预期的情况下或根本无法获得我们的候选产品的监管批准或商业化。
我们没有能力进行所有方面的非临床测试，临床测试，或临床试验自己。我们依赖第三方为我们的候选产品进行非临床研究和临床试验，因此，这些研究或试验的启动和完成的时间部分由这些第三方控制，有时可能与我们的估计有很大不同。具体而言，我们使用并依赖医疗机构、临床研究人员、合同研究组织（CRO）和顾问，根据我们的临床方案和监管要求进行我们的试验。我们的CRO、调查人员和其他第三方在进行这些审判以及随后收集和分析数据方面发挥了重要作用。
我们不能保证我们所依赖的管理和进行临床试验的任何CRO、调查人员或其他第三方将为这些试验投入足够的时间和资源，或按合同要求进行。如果这些第三方中的任何一方未能在预期的截止日期前完成、未能遵守我们的临床方案、未能满足监管要求或以其他不合标准的方式进行，我们的临床试验可能会被延长、延迟或终止。如果我们的任何临床试验地点因任何原因终止，我们可能会失去参加我们正在进行的临床试验的受试者的后续信息，除非我们能够将这些受试者转移到另一个合格的临床试验地点。
此外，我们的临床试验的主要调查人员可能不时担任我们的科学顾问或顾问，并可能因此类服务而获得补偿。如果这些关系和任何相关补偿导致感知或实际的利益冲突，临床试验的某些数据的效用可能会受到质疑，临床试验本身的效用可能会受到损害，这可能会导致我们向FDA提交的任何IND或BLA的延迟或拒绝，或向美国以外的其他监管机构提交的同等提交。任何此类延迟或拒绝可能会阻止我们将我们的候选产品商业化。
与我们的知识产权有关的风险
我们的成功取决于我们保护知识产权和专有技术的能力。
我们的商业成功在一定程度上取决于我们是否有能力获得和维持对我们的产品候选者、专利技术及其用途的专利保护和商业秘密保护，以及我们在不侵犯他人专利权利的情况下开展业务的能力。我们不能保证我们的任何候选产品将受到专利保护，我们的专利申请或我们的许可人的专利申请将导致专利被颁发，或已颁发的专利（如果有的话）将对拥有类似技术的竞争对手提供足够的保护，也不能保证所颁发的专利不会被第三方侵犯、设计或无效。所颁发的专利以后可能会被认定不可执行，或者在第三方在各专利局或法院提起的诉讼中被修改或撤销。未来对我们的所有权的保护程度是不确定的。只有有限的保护可能是可用的，可能不能充分保护我们的权利或允许我们获得或保持任何竞争优势。未能妥善保护与我们的候选产品有关的知识产权，可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。
我们拥有并许可某些物质组成专利和应用，涵盖我们的产品候选组件。关于生物或化学活性药物成分的物质组成专利通常被认为是对药物产品最强有力的知识产权保护形式，因为这类专利提供保护而不考虑任何使用方法。我们不能确定我们的专利申请中涉及我们的任何候选产品的物质组成的权利主张是否会被美国专利商标局（“USPTO”）和美国的法院或外国的专利局和法院视为可申请专利，我们也不能确定我们已发布的物质组成专利中的权利主张是否会被认定为无效或无法执行。
我们拥有并许可某些使用方法专利和应用程序，涵盖用我们的候选产品治疗某些疾病的方法。使用方法专利保护将产品用于特定方法或治疗特定适应症。然而，在许多法域，治疗人类疾病的方法被认为是不可申请专利的，即使在可获得这种专利的情况下，这类专利也不能阻止竞争对手生产和销售与我们的产品候选者相同的产品，以获得专利方法范围之外的适应症。此外，即使竞争对手没有针对我们的目标适应症积极推广他们的产品，医生也可能会给这些产品开“标签外”的处方。虽然标签外的处方可能侵犯或助长对使用方法专利的侵犯，但这种做法很普遍，这种侵犯很难防止或起诉。
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专利申请过程受到许多风险和不确定因素的影响，不能保证我们或我们的任何未来开发伙伴将通过获得和捍卫专利成功地保护我们的产品候选者。这些风险和不确定因素包括：
•美国专利商标局和各外国政府专利机构要求在专利过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他规定。在某些情况下，不遵守规定可导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，竞争者也许能够比其他情况下更早进入市场；
•专利申请不得导致任何专利被颁发；
•可能颁发或获得许可的专利可能受到质疑、无效、修改、撤销、规避、被认定无法执行或不能提供任何竞争优势；
•专利可能在其所涵盖的产品商业化之前或之后不久到期；
•我们的竞争对手，其中许多人拥有比我们大得多的资源，其中许多人对竞争技术进行了大量投资，他们可能会寻求或可能已经获得专利，这些专利将限制、干扰或消除我们制造、使用和销售我们的候选产品的能力；
•美国政府和国际政府机构可能面临巨大压力，要求限制美国国内外对证明成功的疾病治疗的专利保护范围，这是一项涉及全球健康问题的公共政策问题；以及
•美国以外的国家的专利法对专利权人的优惠程度可能低于美国法院支持的专利法，这使得外国竞争对手有更好的机会创造、开发和销售竞争产品。
此外，我们依靠保护我们的商业秘密和专门知识。尽管我们已采取措施保护我们的商业秘密和专门知识，包括与第三方签订保密协议，以及与雇员、顾问和顾问签订保密信息和发明协议，但我们不能保证所有这些协议都已正式执行，第三方仍可能获得这些信息，或可能独立获得这些信息或类似信息。
商业秘密并不对竞争对手或其他第三方独立开发商业秘密提供任何保护。如果竞争对手通过逆向工程或其他合法手段独立获取或开发我们的商业秘密，我们将无法阻止他们使用该商业秘密，我们的竞争地位将受到损害。
此外，如果为维护我们的商业秘密而采取的措施被认为是不充分的，我们可能没有足够的手段向第三方提出盗用我们的商业秘密的申诉。如果这些事件中的任何一个发生，或者如果我们失去了对我们的商业秘密或专有技术的保护，这些信息的价值可能会大大降低。
我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密和其他机密信息，这增加了竞争对手发现它们或我们的机密信息，包括商业秘密被盗用或披露的可能性。
由于我们依赖第三方进行研究，开发和制造我们的候选产品，我们有时必须与他们分享机密信息，包括商业秘密。为了保护我们的专有技术，我们在开始研究或披露专有信息之前，与我们的顾问、雇员、第三方承包商和顾问签订了保密协议，并在适用的情况下签订了材料转让协议、咨询协议或其他包含保密条款的类似协议。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息，包括我们的商业秘密的权利。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但分享商业秘密和其他机密信息的需要增加了我们的竞争对手知道这些信息、被故意或无意地纳入他人技术或被披露或违反这些协议使用的风险。公开披露我们的机密信息也使我们无法为该发现或相关发现寻求专利保护。鉴于我们的专有地位部分基于我们的技术和商业秘密，未经授权使用或披露我们的商业秘密将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。
此外，这些协议通常限制我们的顾问、雇员、第三方承包商和顾问发布可能与我们的机密信息和商业秘密有关的数据的能力，尽管我们的协议可能包含某些有限的发布权。例如，我们与之合作的学术机构往往要求有权公布这种合作产生的数据，但前提是我们事先得到通知，并有机会在有限的时间内推迟公布，以便我们获得对合作产生的知识产权的专利保护，此外还有机会从任何此类公布中删除机密信息或商业秘密。然而，我们可能
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未能在发布前的适当时间范围内向我们的合作者识别或识别此类机密信息或商业秘密，这些信息或商业秘密可能会在我们未申请专利或其他保护的情况下被公开披露。未来，我们还可能开展联合研发计划，这些计划可能要求我们根据我们的研发条款或类似协议分享商业秘密。
尽管我们努力保护我们的商业秘密，但我们的竞争对手可能会发现我们的商业秘密，包括违反我们与第三方的协议、我们未能采取安全措施或我们的任何第三方合作者公布信息，而且我们可能对任何违反行为没有适当的补救措施。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。如果我们的顾问、承包商或合作者在为我们工作时使用他人所拥有的知识产权，就可能在相关或由此产生的专门知识和发明的权利方面产生争议。竞争对手发现我们的商业秘密可能会损害我们的竞争地位，并对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响。
第三方声称我们侵犯了他们的所有权，可能会导致损害赔偿责任，或阻止或延迟我们的开发和商业化努力。
生物技术行业的特点是专利和其他知识产权诉讼频繁。在我们开发候选产品的领域中，存在着许多由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和待批专利申请。随着生物技术行业的扩张，特别是在基因治疗领域，以及更多专利的发布，我们的候选产品可能受到侵犯第三方专利权的索赔的风险增加。由于专利申请在申请公布前是保密的，我们可能不知道第三方专利可能因我们的产品候选者的商业化而受到侵犯。此外，由于专利申请可能需要很多年才能发布，目前可能有待决的专利申请，这些申请可能会导致我们的产品候选者可能侵犯已发布的专利。此外，确定可能与我们的技术有关的第三方专利权是困难的，因为专利之间的术语差异、不完整的数据库和难以评估专利权利要求的含义导致专利检索不完善。第三方提出的任何专利侵权主张都将耗费大量时间进行抗辩，并可能：
•导致昂贵的诉讼；
•转移我们技术人员和管理人员的时间和注意力；
•造成开发延误；
•阻止我们将我们的候选产品商业化，直到所主张的专利到期或最终被法院认定为无效或未被侵犯；
•要求我们开发不侵权的技术，这在成本效益的基础上可能是不可能的；或
•要求我们签订特许权使用费或许可协议，这些协议可能无法以商业上合理的条款提供，或者根本无法提供。
其他人可能拥有专有权，这可能会阻止我们的产品候选者被推销出去。针对我们要求损害赔偿并试图禁止与我们的候选产品或工艺有关的商业活动的任何专利相关法律诉讼可能会使我们承担潜在的损害赔偿责任，并要求我们获得继续生产或销售我们的候选产品的许可。我们无法预测我们是否会在任何此类行动中胜出，或者这些专利所要求的任何许可是否会以商业上可接受的条件提供（如果有的话）。此外，如果有必要，我们不能确定是否可以重新设计我们的候选产品或流程以避免侵权。因此，司法或行政程序中的不利决定，或未能获得必要的许可证，可能阻止我们开发和商业化我们的产品候选者，这可能损害我们的业务、财务状况、经营结果和前景。
我们可能无法通过收购和授权成功地获得或维持对我们的产品候选者的必要权利。
我们目前通过第三方许可和我们拥有的专利拥有知识产权，以开发我们的候选产品。由于我们的项目可能需要使用第三方持有的所有权，我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获取、许可或使用这些所有权的能力。例如，我们的候选产品可能需要特定的配方才能有效和高效地发挥作用，而这些配方的权利可能由其他人持有。我们可能无法从第三方获得或授权任何成分、使用方法、工艺或其他我们认为对我们的候选产品是必要的知识产权。第三方知识产权的许可和获取是一个竞争领域，一些较成熟的公司也在采取战略，许可或获取我们可能认为有吸引力的第三方知识产权。由于规模、现金资源以及更大的临床开发和商业化能力，这些老牌公司可能比我们更具竞争优势。此外，认为我们是竞争对手的公司可能不愿意将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以允许我们从投资中获得适当回报的条件许可或获得第三方知识产权。
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我们有时会与美国和外国学术机构合作，根据与这些机构的书面协议加速我们的研究或开发。通常情况下，这些机构为我们提供了一个选项，让我们就合作所产生的该机构在技术方面的任何权利谈判获得许可。不管有什么选择，我们都可能无法在规定的时间范围内或在我们可以接受的条件下谈判许可证。如果我们无法做到这一点，该机构可能会将知识产权提供给其他各方，这可能会阻碍我们继续我们的项目的能力。
如果我们无法成功获得所需的第三方知识产权的权利或维持我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃该计划的开发，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能会受到重大不利影响。
我们开发和商业化我们的候选产品的权利在一定程度上受制于其他公司和大学授予我们的许可证的条款和条件。
我们目前严重依赖某些专利权和第三方的专利技术的许可，这些专利和专利技术对我们的技术和产品的开发非常重要或必要，包括与我们的制造过程和我们的基因治疗产品候选者有关的技术。这些许可证和其他许可证可能无法提供在所有相关使用领域和在我们将来可能希望开发或商业化我们的技术和产品的所有地区使用此类知识产权和技术的适当权利，或者可能包含对我们使用此类知识产权或技术的能力的其他限制。因此，我们开发或商业化我们的工艺和产品候选者的能力可能受到这些协议条款的限制。此外，我们向其许可某些专利权和专有技术的第三方可能试图终止他们与我们的协议。例如，2019年，我们收到了Virovek的一份意向通知，打算终止我们对与制造腺相关病毒的方法和材料有关的某些Virovek技术和专门知识的非排他性许可。虽然在这方面没有采取进一步的行动，但它表明，如果我们的一个许可证被终止，我们可能无法以商业上合理的条件获得该技术的新许可证，如果有的话。 如果我们需要开发或获取替代制造技术，我们的产品开发活动可能会大大延迟，如果我们无法开发或获取替代制造技术，可能会对我们的业务产生重大不利影响。此外，我们可能无法阻止竞争对手开发和商业化竞争产品，只要我们的专利许可是非排他性的或限制在使用领域或地区。
我们预计，为了推进我们目前的开发计划，以及我们未来可能启动的其他开发计划，将需要获得更多第三方技术的许可。如果这些许可证不能以商业上合理的条款提供，或者根本不能提供，我们可能无法将我们目前和未来的发展计划商业化，这将对我们的业务和财务状况、经营结果和前景产生重大的不利影响。
我们的一些候选产品的专利保护和专利起诉依赖于第三方。
虽然我们通常寻求获得权利，以控制对与我们的产品候选者有关的专利的起诉和维护，但有时与我们的产品候选者有关的平台技术专利的申请和起诉活动可能是由我们的许可人控制的。例如，我们没有权利起诉和维护根据与加州大学和维罗维克分校校董签订的协议授权给我们的专利权，我们对这种立案和起诉活动的投入能力有限。如果这些许可方或我们未来的任何许可方未能对涉及我们任何候选产品的专利进行适当的起诉和维护专利保护，我们开发和商业化这些候选产品的能力可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用和销售竞争产品。
我们可能会受到质疑我们的专利和其他知识产权的发明人或所有权的索赔。
我们还可能受到前雇员、合作者或其他第三方对我们的专利或其他知识产权拥有所有权权益的指控。我们要求所有员工签署专有信息和发明转让协议，但他们可能没有这样做，或者我们的协议可能被发现无效或无法执行。我们将来可能会遇到所有权纠纷，例如，由于顾问或参与开发我们的候选产品的其他人的义务相互冲突。诉讼可能是必要的，以抗辩这些和其他质疑发明人或所有权的索赔。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损失外，我们可能会失去宝贵的知识产权，例如宝贵的知识产权的专有所有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生重大的不利影响。即使我们成功地抗辩了这类索赔，诉讼也可能导致巨大的成本，并分散管理层和其他雇员的注意力。
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第三方专利权可能会延迟或以其他方式对我们计划的开发和销售我们项目的候选产品产生不利影响。
我们知道第三方持有的专利权可能被解释为涵盖我们的产品候选者的某些方面。此外，更改我们的产品候选者或其用途或制造可能导致他们侵犯第三方持有的专利。专利持有人有权在专利有效期间阻止他人生产、使用或销售含有专利组合物的药物。虽然我们相信第三方专利权不会影响我们的计划开发、监管许可以及最终的市场营销、商业生产和销售我们的候选产品，但我们不能保证这种情况会发生。此外，美国专利法规定的Hatch-Waxman豁免允许在临床试验中使用化合物和生物制剂，以及用于与获得FDA批准合理相关的药物和生物制剂的其他目的，这些药物和生物制剂只有在专利到期后才会出售，因此我们在这些与FDA相关的活动中使用我们的候选产品不会侵犯任何专利持有人的权利。然而，如果专利持有人在专利到期之前就与寻求FDA批准无关的活动向我们主张其权利，我们的候选产品的开发和最终销售可能会大大延迟，我们可能会产生为专利侵权诉讼辩护的费用，以及在专利到期之前的一段时间内可能的损害赔偿责任。
我们可能无法在世界各地获得知识产权或保护我们的知识产权。
在世界各国为我们的产品候选者申请、起诉、获取和捍卫专利的成本将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不及美国的联邦和州法律。此外，在俄罗斯于2022年2月入侵乌克兰之后，美国政府对俄罗斯和白俄罗斯实施了制裁，俄罗斯发布了一项法令，取消了对一些在不友好国家（包括美国）注册的专利持有者的保护，美国专利商标局终止了与俄罗斯、白俄罗斯和欧亚大陆的知识产权机构官员的接触，因此我们目前不在这些司法管辖区维护某些知识产权申请。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可能会在我们未获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品，并且可能会将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能与我们的候选产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能无法有效或足以阻止它们竞争。
许多公司在保护和捍卫外国司法管辖区的知识产权方面遇到重大问题。某些国家，特别是某些发展中国家的法律制度不赞成强制执行专利和其他知识产权保护，特别是那些与生物制药有关的保护，这可能使我们难以制止侵犯我们的专利或销售竞争产品的行为，从而普遍侵犯我们的所有权。在外国司法管辖区执行我们的专利权的程序可能会导致巨大的成本，并转移我们的努力和注意力，使我们的业务的其他方面，可能使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，我们的专利申请可能不会作为专利发布，并可能促使第三方对我们提出索赔。在我们提起的任何诉讼中，我们可能不会胜诉，而判给我们的损害赔偿或其他补救措施，如果有的话，可能不具有商业意义。
例如，欧洲专利法的复杂性和不确定性近年来也有所增加。在欧洲，新的统一专利制度可能会在2023年底出台，这将对欧洲专利产生重大影响，包括在引入统一专利制度之前授予的专利。在统一专利制度下，欧洲的申请在获得专利后不久将拥有成为统一专利的选择权，该专利将受统一专利法院（UPC）的管辖。由于UPC是一个新的法院系统，法院没有先例，增加了任何诉讼的不确定性。UPC实施前授予的专利可选择退出UPC的管辖范围，保留为UPC国家的国家专利。仍在UPC管辖范围内的专利可能容易受到单一的基于UPC的撤销挑战的影响，如果成功，可能会使UPC所有签署国的专利无效。我们无法肯定地预测任何潜在变化的长期影响。
因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得重大的商业优势。
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美国专利法的变化可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护候选产品的能力。
与其他生物制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，尤其是专利。在生物制药行业获得和执行专利涉及高度的技术和法律复杂性。因此，获得和执行生物制药专利是昂贵的、耗时的和内在的不确定性。此外，国会可能会通过对我们不利的专利改革法案。近年来，最高法院对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了在某些情况下可获得的专利保护的范围，要么削弱了专利所有者在某些情况下的权利。除了在我们未来获得专利的能力方面增加不确定性之外，这些事件的结合也造成了一旦获得专利的价值方面的不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，有关专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，这将削弱我们获得新专利或执行现有专利和未来可能获得的专利的能力。
如果我们没有获得涵盖我们的产品候选者的专利的专利期限延长，我们的业务可能会受到重大损害。
专利条款可能无法在足够长的时间内保护我们在当前或未来技术或候选产品方面的竞争地位。专利的寿命是有限的。在美国，如果所有的维护费都及时支付，专利的自然到期时间一般是从其最早的美国非临时申请日算起的20年。因此，我们拥有和持有许可的专利组合为我们提供了有限的权利，这些权利可能不会持续足够长的时间，以排除其他人将与我们相似或相同的候选产品商业化。即使获得了涵盖我们的候选产品的专利，一旦专利有效期到期，我们可能会面临竞争产品的竞争，包括仿制药或生物仿制药。例如，鉴于新产品候选者的研究、开发、测试和监管审查需要大量时间，保护这些候选者的专利可能在这些候选者商业化之前或之后不久失效。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。
可以延长专利期限，但不能保证我们有资格延长专利期限，也不能保证我们能成功获得任何特定的延长——也不能保证任何此类延长将赋予专利期限足够长的时间，以排除其他公司将与我们类似或相同的候选产品商业化。如果我们能够获得FDA对我们的一个候选产品的营销批准，该产品由已发布的美国专利覆盖，该专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法案》（“Hatch-Waxman法案”）获得有限的专利期限恢复。根据FDA批准候选产品上市的时间、期限和具体情况，Hatch-Waxman法案允许在专利正常到期后最多五年的专利恢复期限，该期限仅限于批准的产品或批准的适应症。在美国，专利期限的延长不能将专利的剩余期限从产品批准之日起延长超过14年；只能延长一项专利；只有那些涉及批准的药物、使用该药物的方法或制造该药物的方法的权利要求才能延长专利期限。欧洲和其他司法管辖区也有类似的专利期限延长办法。然而，我们可能不会因为例如未能在适用的期限内申请、未能在有关专利到期前申请或未能满足适用的规定而获得延期。此外，所提供的专利保护的适用期限或范围可能小于我们的要求。如果我们无法获得专利期限的延长或恢复，或任何此类延长的期限低于我们的要求，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况和经营业绩可能会受到重大不利影响。
欧盟监管机构对适用于数据和市场独占权的欧盟法规的解释可能会影响我们获得数据和市场独占权的权利。目前正在讨论的对欧盟孤儿药立法和欧盟补充保护证书规则的修订，也可能影响我们享有这种排他性的权利。
我们可能会卷入诉讼，以保护或执行我们的专利或我们的许可人的专利，这可能是昂贵的，费时和不成功的。此外，如果在行政上或法庭上受到质疑，我们发布的专利可能会被认定为无效或无法执行。
如果我们或我们的任何未来的开发伙伴对第三方提起或威胁提起法律诉讼，以强制执行针对我们的一个候选产品或我们的一个未来候选产品的专利，被指控的侵权者可以声称我们的专利全部或部分无效和/或不可执行。在美国的专利诉讼中，指控无效和/或不可执行的被告反诉司空见惯，寻求宣告无效的诉讼也是如此。对有效性提出质疑的理由包括据称未能满足若干法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显性或不可实施性。
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不可执行性断言的理由可包括指控与专利起诉有关的人隐瞒了美国专利商标局的相关信息，或在起诉期间作出虚假或误导性陈述。第三方也可以向美国专利商标局提出类似的要求，即使是在诉讼范围之外。无效和不可执行的法律主张之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定不存在我们和专利审查员在起诉期间不知道的使现有技术无效的情况。如果被告在无效和/或不可执行性的法律主张上胜诉，我们将至少丧失部分，甚至可能丧失对此类候选产品的全部专利保护。这种专利保护的丧失将对我们的业务产生重大的不利影响。
由第三方挑起的、由我们提起的或由美国专利商标局宣布的干涉程序，对于确定我们的专利或专利申请或我们的许可人的专利或专利申请的发明的优先权可能是必要的。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或试图从占上风的一方获得对该技术的许可。如果当事方不以商业上合理的条款向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。
我们对诉讼或专利局诉讼的辩护可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。此外，与诉讼相关的不确定性可能会对我们筹集必要资金的能力产生重大不利影响，以继续我们的临床试验，继续我们的研发计划，从第三方获得必要的技术许可，或建立开发或制造合作伙伴关系，帮助我们将我们的候选产品推向市场。
即使解决得对我们有利，与我们的知识产权有关的诉讼或其他法律或专利局程序也可能导致我们产生大量费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常职责。此外，可能会公布聆讯、动议或其他临时程序或发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们的普通股价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能会大幅增加我们的经营损失，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源，以适当地进行这类诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能能够比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们有更多的财政资源。专利诉讼或其他程序的启动和继续所产生的不确定性可能会损害我们在市场上的竞争能力。
此外，由于知识产权诉讼需要大量的发现，在这类诉讼中，我们的一些机密信息可能因披露而受到损害。还可以公开宣布听讯、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们的普通股价格产生重大不利影响。
我们已经获得许可或可能获得许可的一些知识产权可能是通过政府资助的项目发现的，因此可能受到联邦法规的约束，例如“进入”权利、某些报告要求以及对美国公司的优先考虑。遵守这些规定可能会限制我们的独家权利，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。
我们已获得许可的知识产权，包括与我们专有的AAV.7m8衣壳相关的某些权利，是通过使用美国政府的资金产生的，因此受某些联邦法规的约束。因此，根据1980年的Bayh-Dole法案或Bayh-Dole法案和实施条例，美国政府可能对我们当前或未来的产品候选者所包含的知识产权拥有某些权利。在政府资助的项目下开发的某些发明的这些美国政府权利包括一项非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可，可将发明用于任何政府目的。此外，美国政府有权要求我们或我们的许可人向第三方授予这些发明中的任何一项的排他性、部分排他性或非排他性许可，前提是它确定：（i）没有采取足够的步骤将发明商业化；（ii）政府行动是满足公众健康或安全需求所必需的；或（iii）政府行动是满足联邦法规对公众使用的要求所必需的（也称为“进入权利”）。美国政府也有权取得这些发明的所有权，如果我们或适用的许可方没有向政府披露该发明，也没有在规定的时限内提交注册知识产权的申请。这些时间限制最近已被法规改变，将来可能会改变。在政府资助的项目下产生的知识产权也受某些报告要求的约束，遵守这些要求可能要求我们或适用的许可方花费大量资源。此外，美国政府要求，任何体现主题发明的产品或通过使用主题发明而生产的产品，基本上都必须在美国制造。如果知识产权所有人能够证明已作出合理但不成功的努力，以类似的条件向可能在美国进行大量生产的潜在被许可人发放许可证，或者在这种情况下国内生产在商业上不可行，则可以放弃生产优惠要求。这种对美国制造商的偏好可能会限制我们或我们的分许可人与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。在一定程度上
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我们当前或未来的任何知识产权都是通过使用美国政府的资金产生的，《拜多法》的规定可能同样适用。
我们可能不遵守我们在现有协议下的任何义务，根据这些协议，我们获得许可或以其他方式获得知识产权或技术，这可能导致对我们的业务具有重要意义的权利或技术的损失。
知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题。关于我们从第三方获得许可的知识产权的权利，可能会产生争议，包括但不限于：
•根据许可协议授予的权利的范围和其他与解释有关的问题；
•我们的技术和工艺侵犯许可人不受许可协议约束的知识产权的程度；
•专利权和其他权利的转授许可；
•我们在许可协议下的勤勉义务，哪些活动履行了这些勤勉义务，以及这些义务在多大程度上被我们无法控制的外部因素（如新冠疫情）解除或延迟；
•因我们单独或与我们的许可人和合作者创造或使用知识产权而产生的发明和专门知识的所有权；
•我们的付款义务的范围和期限；
•我们在该协议终止时的权利；及
•协议各方的排他性义务的范围和期限。
如果关于知识产权和其他权利的争议，我们已获得许可或从第三方获得，阻止或损害我们以可接受的条件维持我们目前的许可安排的能力，我们可能无法成功地开发和商业化受影响的产品候选者。
知识产权不一定能解决对我们竞争优势的所有潜在威胁。
我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权是有局限性的，可能不能充分保护我们的业务或使我们能够保持我们的竞争优势。例如：
•其他人可能能够制造与我们的候选产品类似但不在我们拥有或独家许可的任何专利权利要求范围内的基因疗法；
•我们或我们的许可人或未来的合作者可能不是第一个做出我们拥有或独家许可的已发布专利或待决专利申请所涵盖的发明的人；
•我们或我们的许可人或未来的合作者可能不是第一个提交涉及我们某些发明的专利申请的人；
•他人可在不侵犯我国知识产权的情况下自主开发类似或替代技术或复制我国的任何技术；
•我们已提交或未来可能提交的任何专利申请可能不会导致已发布的专利；
•由于竞争对手的法律挑战，我们拥有或独家授权的任何已发布专利可能被视为无效或无法执行；
•我们已提交或未来可能提交的任何已授权专利可能会在所涵盖的产品商业化之前或之后不久到期；
•我们的竞争对手可能在我们没有专利权的国家或产品上进行研发活动，然后利用从这些活动中获得的信息开发有竞争力的产品，在我们的主要商业市场上销售；
•我们不得开发其他可申请专利的专有技术；和
•他人的专利可能会对我们的业务产生不利影响。
如果发生任何这些事件，它们可能会严重损害我们的业务、财务状况、经营结果和前景。
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我们可能会受到以下指控：我们错误地从竞争对手那里雇用了一名雇员，或者我们或我们的雇员错误地使用或披露了他们前雇主据称的机密信息或商业秘密。
正如生物科技和制药行业的普遍情况一样，除了我们的雇员外，我们还聘请顾问协助我们开发我们的候选产品。我们的许多雇员和顾问以前曾受雇于其他生物技术或制药公司，或可能曾经或可能正在向这些公司提供咨询服务，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。我们可能会受到以下指控：我们的公司、我们的雇员或顾问在无意中或以其他方式使用或披露了他们的前雇主或他们的前或现在的客户所拥有的商业秘密或其他信息。为了抗辩这些索赔，可能需要诉讼。如果我们未能为任何此类索赔进行辩护，除了支付金钱损失外，我们可能会失去宝贵的知识产权或人员，这可能会对我们的业务产生不利影响。即使我们成功地抗辩了这些索赔，诉讼也可能导致巨大的成本，并分散我们管理团队的注意力。
如果我们的商标和商品名称得不到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立品牌知名度，我们的业务可能会受到不利影响。
我们的注册或未注册商标或商品名称可能会受到质疑、侵犯、规避或被宣布为通用商标或被确定为侵犯其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要在我们感兴趣的市场中建立潜在合作伙伴或客户的知名度。有时，竞争对手可能采用与我们类似的商号或商标，从而阻碍我们建立品牌形象的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提出商标名称或商标侵权索赔，这些商标或商标包含我们注册或未注册商标或商标名称的变体。从长远来看，如果我们不能基于我们的商标和商品名称建立名称识别，那么我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护我们与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的所有权的努力可能是无效的，可能会导致大量成本和资源转移，并可能对我们的业务、财务状况、经营业绩或前景产生重大不利影响。
与我们的候选产品商业化相关的风险
我们的候选产品临床试验的任何暂停或延迟开始或完成都可能导致我们的成本增加，延迟或限制我们创收的能力，并对我们的商业前景产生不利影响。
我们目前有一个候选产品正在进行临床试验。在美国启动其他候选产品的临床试验之前，我们需要向FDA提交非临床试验的结果，以及其他信息，包括有关候选产品化学、制造和控制的信息，以及我们提议的临床试验方案，作为IND的一部分。我们可能会部分依赖CRO和其他第三方生成的非临床、临床和质量数据来提交我们的候选产品的监管报告。如果这些第三方不能及时为我们的候选产品提供数据，这将推迟我们提交IND和临床试验的计划。如果这些第三方不向我们提供这些数据，我们将可能不得不自行开发所有必要的非临床和临床数据，这将导致产品候选者的重大延迟和增加开发成本。此外，FDA或其他监管机构可能会要求我们对我们的任何候选产品进行额外的非临床测试，然后才允许我们根据任何IND或同等标准启动临床测试，或在Ixo-vec或其他新候选产品的临床开发的任何阶段启动临床测试，这可能会导致额外的延迟，并增加我们的非临床开发成本。与任何监管机构或机构的延误可能会严重影响我们的产品开发时间表。延迟开始或完成任何临床试验，我们计划为我们的产品候选人可能会显著影响我们的产品开发成本。我们不知道我们计划的任何临床试验是否会按时开始或如期完成，如果有的话。临床试验的开始和完成可因若干原因而延迟或终止，包括与下列有关的延迟或终止：
•FDA或美国以外的其他监管机构未能批准进行临床试验或搁置临床试验；
•患者未能以我们预期的速度注册或继续参加我们的试验；
•为我们正在开发候选产品的适应症选择替代疗法的患者，或参与竞争性临床试验的患者；
•缺乏足够的资金继续进行临床试验；
•出现严重或意外药物相关不良反应的患者；
•一家生产我们的任何候选产品或其任何组件的工厂，由于违反
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GMP或其他适用的要求，或感染或交叉污染的产品候选者在制造过程中，或在制造我们的产品候选者的生产设施；
•提供临床试验所需的非研究材料或用品；
•任何可能需要或需要的对我们的制造过程的改变；
•提供制造所需的非调查材料或用品；
•第三方临床研究人员失去进行我们的临床试验所需的许可、许可或资源，缺乏适当处理我们的候选产品的能力或资源，未按我们的预期时间表或符合临床试验方案、良好临床实践或监管要求执行我们的临床试验，或其他第三方未及时和准确地进行数据收集、样本测试或分析；
•FDA或美国以外的其他监管机构对临床试验场所的检查，或发现FDA或美国以外的其他监管机构违反监管规定，或IRB要求我们采取纠正措施，导致一个或多个临床场所暂停或终止，或对IND实施临床暂停，或禁止我们使用部分或全部数据支持我们的营销申请；
•第三方承包商因违反监管要求而被FDA或美国以外的其他政府或监管机构禁止或暂停或以其他方式处罚，在这种情况下，我们可能需要寻找替代承包商，并且我们可能无法使用这些承包商提供的部分或全部数据来支持我们的营销申请；或者
•一个或多个IRB拒绝批准、暂停或终止某一临床地点的试验，阻止更多患者的注册，或撤回其对试验的批准。
如果我们在测试或批准我们的任何产品候选者方面出现延误，或者如果我们需要进行比计划更多或更大的临床试验，产品开发成本将会增加。此外，监管要求和政策可能会发生变化，我们可能需要修改临床试验方案以反映这些变化。修订可能要求我们将临床试验方案重新提交给IRB审查和批准，这可能会影响临床试验的成本、时间或成功完成。如果我们的临床试验延迟完成，或者如果我们、FDA或美国以外的其他监管机构、IRB、其他审查实体或我们的任何临床试验场所暂停或终止我们的任何临床试验，我们的候选产品的商业前景可能会受到损害，我们产生产品收入的能力可能会延迟。此外，导致或导致临床试验终止或暂停或延迟开始或完成临床试验的许多因素，也可能最终导致拒绝对产品候选者的监管批准。如果我们对我们的产品候选者进行制造或配方更改，我们可能需要进行额外的研究，以将我们的修改后的产品候选者与以前的版本联系起来。此外，如果一项或多项临床试验被推迟或终止，我们的竞争对手可能会比我们更早地将产品推向市场，我们的候选产品的商业可行性可能会大大降低。
我们已经修改了我们的方案，并且不时可能会根据各种因素进一步修改我们的方案，这些变化可能会对我们的临床试验结果产生意想不到的影响。
FDA或美国以外的其他监管机构可能会延迟、限制或拒绝批准我们的候选产品用于商业用途，其中任何一项都会对我们产生营业收入的能力产生不利影响。
即使我们能够成功完成临床试验并提交BLA和/或MAA，我们也无法预测我们是否或何时将获得监管机构批准将我们的候选产品商业化，因此我们无法预测未来收入的时间。在适当的管理当局审查和批准适用的应用程序之前，我们不能将我们的产品候选者商业化。我们无法向您保证，监管机构将及时完成其审查过程，或者我们将获得监管机构对我们的候选产品的批准。此外，在产品开发、临床试验和FDA监管审查期间，由于未来立法或行政行动的额外政府监管，或FDA或美国以外其他监管机构的政策变化，我们可能会遇到延迟或拒绝。如果任何候选产品的营销批准被延迟、限制或拒绝，我们营销该候选产品的能力以及我们产生产品销售的能力将受到不利影响。
即使我们获得了监管机构的批准，我们仍然可能无法成功地将我们的任何候选产品商业化，而且我们从产品销售中获得的收入，如果有的话，可能是有限的。
即使我们的一个或多个候选产品获得监管批准，它们也可能无法获得医生、患者、医疗支付者或医学界的市场认可。第三方付款人，包括政府付款人对我们的候选产品的覆盖和报销，通常也是商业成功所必需的。我们的产品候选者的市场接受程度将取决于若干因素，包括：
•证明临床疗效，包括疗效持续时间，以及与其他更成熟的产品相比的安全性；
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•FDA或美国以外的其他适用监管机构为我们的产品批准的任何标签中包含的对我们的目标患者群体的限制和其他限制或警告，包括可能包含来自FDA或美国以外的其他适用监管机构的“黑盒警告”，提醒医疗保健提供者注意与使用产品或实施风险评估和缓解策略（“REMS”）相关的潜在严重副作用；
•卫生保健提供者及其病人接受新的治疗选择；
•不良影响的普遍程度和严重程度；
•在治疗湿性AMD或我们的候选产品打算治疗的其他疾病方面可能更有效或可能减少发病率的新的治疗程序或方法；
•定价和成本效益；
•我们或任何未来合作者的销售和营销策略的有效性；
•我们有能力从政府医疗保健计划（包括联邦医疗保险和联邦医疗补助、私人医疗保险公司和其他第三方付款人）获得并维持足够的第三方保险和报销；
•与候选产品有关的不利宣传；及
•在没有第三方保险和报销的情况下，患者愿意自掏腰包。
如果任何候选产品获得批准，但没有达到医生、医院、医疗支付者或患者的适当接受水平，我们可能无法从该候选产品中获得足够的收入，并且可能无法成为或保持盈利。我们向医学界和第三方支付者宣传此类候选产品的益处的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。此外，我们能否成功地将我们的任何候选产品商业化，将取决于我们是否有能力制造我们的产品，将我们的产品与竞争产品区分开来，并捍卫和执行我们与我们的产品有关的知识产权。
如果我们的竞争对手针对我们的候选产品的目标适应症开发出的治疗方法获得批准、更成功地推向市场，或证明比我们的候选产品更安全、更有效或更易于管理，我们的商业机会将减少或消失。
我们在生物制药市场竞争激烈的领域开展业务。我们面临来自许多不同来源的竞争，包括规模更大、资金更充足的制药、专业制药、生物技术和基因治疗公司，以及来自学术机构、政府机构和私营和公共研究机构的竞争。我们的候选产品，如果开发成功并获得批准，将与现有疗法以及我们的竞争对手可能推出的新疗法竞争。有各种各样的候选药物和基因疗法正在开发中，或由我们的竞争对手商业化，用于我们打算测试的适应症。我们的许多竞争对手都比我们拥有更多的资金、候选产品开发、制造和营销资源。大型制药和生物技术公司在药物的临床试验和获得监管批准方面拥有丰富的经验。此外，大学以及私营和公共研究机构可能在我们的目标疾病领域很活跃，有些可能与我们直接竞争。我们也可能与这些组织竞争招聘管理人员、科学家和临床开发人员。我们亦会面对来自这些第三方的竞争，包括设立临床试验地点、登记病人进行临床试验，以及物色和授权新的产品候选者。例如，REGENXBIO正在开发RGX-314，这是一种基于AAV的基因疗法，提供编码类似于雷珠单抗（LUCENTIS®）用于治疗湿性AMD和糖尿病视网膜病变，竞争与Ixo-vec相同的患者、研究场地资源和人员。较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。
制药、生物技术和基因治疗行业的新发展，包括其他生物技术和基因治疗技术和疾病治疗方法的发展，正在迅速发生。竞争对手的开发可能会使我们的候选产品过时或失去竞争力。药物开发方面的竞争十分激烈。此外，我们认为疗效的持续时间是医生和患者在选择治疗时的一个重要考虑因素。然而，在任何潜在的批准之前，我们不知道，也可能不知道我们的产品候选者的功效持续时间。我们预计，随着新疗法进入市场和先进技术的出现，我们将面临激烈和日益激烈的竞争。
即使我们的候选产品获得了监管机构的批准，竞争对手产品的供应和价格也可能会限制我们对候选产品的需求，以及我们能够收取的价格。例如，LUCENTIS和EYLEA目前在美国可用于治疗湿性AMD。如果价格竞争或医生不愿从现有的治疗方法转向我们的产品候选者，或医生转向其他新药产品或选择保留我们的产品候选者在有限的情况下使用，我们将无法实现我们的业务计划。我们无法与现有或随后推出的药物产品或其他疗法竞争，将对我们的业务、前景、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。
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我们在这些疾病中的潜在竞争者可能正在开发新的疗法，可能比我们的候选产品更安全或更有效或更容易管理。例如，如果我们继续临床开发用于治疗湿性AMD的Ixo-vec，并寻求将其商业化，它将与目前已上市和正在开发的各种治疗湿性AMD的疗法竞争，使用生物制剂、小分子、长效递送装置和基因疗法等治疗方式。LUCENTIS和EYLEA是一种抗VEGF疗法，已被医生、患者和第三方支付者广泛接受，作为治疗湿性AMD的标准护理。还有其他几家公司已经上市或正在开发治疗湿性AMD的产品，包括4D Molecular治疗公司、拜耳公司、霍夫曼-拉罗氏公司、诺华公司、再生元制药公司和REGENXBIO公司。
即使我们的任何候选产品获得营销批准，它们也可能受到限制或退出市场，如果我们未能遵守监管要求，或者我们的候选产品遇到意想不到的问题，我们可能会受到处罚，如果其中任何一个产品获得批准。
即使获得了美国监管机构的批准，FDA仍可能对产品的指定用途、市场营销或分销施加重大限制，或者对批准后的研究、上市后的监督或临床试验施加可能昂贵且耗时的持续要求。在我们的任何候选产品获得批准（如果有的话）后，这些候选产品还将受到FDA有关标签、包装、储存、分销、安全监督、广告、促销、记录保存和报告安全和其他上市后信息的持续要求的约束。此外，药品制造商及其设施必须接受FDA和美国以外其他监管机构的持续审查和定期检查，以确保其遵守与生产、质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护有关的GMP要求。如果我们或监管机构发现产品存在以前未知的问题，例如严重程度或频率出乎意料的不良事件，或产品生产设施存在问题，监管机构可能会对该产品、生产设施或我们施加限制，包括要求召回或退出市场或暂停生产。
如果我们或任何可能获得监管批准的候选产品的制造设施未能遵守适用的监管要求，监管机构可以：
•发出警告信或无标题的信件；
•寻求强制令或施加民事或刑事处罚或罚款；
•暂停或撤销监管批准；
•暂停任何正在进行的临床试验；
•拒绝批准我们提交的待决申请或补充或申请；
•研究所进口持有；
•暂停或限制业务，包括昂贵的新制造要求；或
•扣押或扣留产品，拒绝允许进口或出口产品或要求我们发起产品召回。
上述任何事件或处罚的发生可能会阻碍我们将候选产品商业化并产生收入的能力。FDA有权要求REMS计划作为BLA的一部分或在批准之后，这可能会对批准药物的分销或使用施加进一步的要求或限制，例如限制某些经过专门培训的医生或医疗中心开处方，限制符合某些安全使用标准的患者接受治疗，并要求接受治疗的患者注册登记。
此外，如果我们的任何候选产品获得批准，我们的产品标签、广告和促销将受到监管要求和持续的监管审查。FDA和美国以外的其他监管机构对可能出现的有关处方产品的宣传声明进行了严格的监管。特别是，一种产品不得被推广用于未经主管监管机构批准的用途，正如该产品的批准标签所反映的那样。如果我们收到一个候选产品的营销批准，医生仍然可以用与批准的标签不一致的方式给他们的病人开它。如果我们被发现推广这些标签外用途，我们可能会承担重大责任。FDA和美国以外的监管和执法机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会受到重大制裁。美国联邦政府已对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司进行标签外促销。FDA还要求公司签订同意令或受到永久禁令的约束，根据这些禁令，特定的促销行为将被改变或限制。
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在某些细分市场，我们的候选产品的覆盖范围和报销可能有限或无法获得，这可能使我们难以以盈利方式销售我们的候选产品。
我们的候选产品的市场接受度和销售将在很大程度上取决于是否有足够的覆盖范围和第三方支付方对我们的任何候选产品的补偿，并可能受到现有和未来医疗改革措施的影响。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药品，并确定报销水平。
第三方付款人的偿还可能取决于若干因素，包括第三方付款人确定某一候选产品的使用是：
•a其保健计划下的有保障的福利；
•安全、有效和医疗必需；
•适用于特定的病人；和
•具有成本效益。
从政府或其他第三方付款人获得候选产品的覆盖范围和报销批准是一个耗时和昂贵的过程，可能需要我们向付款人提供支持的科学、临床和成本效益数据，以便使用适用的候选产品。我们可能无法提供足够的数据，以使人们接受保险范围和偿还费用。虽然在美国，付款人之间没有统一的保险范围和报销政策，但私人付款人在制定自己的报销率时往往遵循联邦医疗保险的保险范围政策和支付限制。我们不能确定我们的任何产品候选者都能得到保险或适当的补偿。此外，报销金额可能会减少对我们的候选产品的需求或价格。如果无法获得补偿或只能在有限的水平上获得补偿，我们可能无法将我们的某些候选产品以盈利的方式商业化，或者根本无法实现，即使获得批准。
最近，许多细胞和基因治疗产品获得了FDA的批准。尽管美国联邦医疗保险和医疗补助服务中心（简称“CMS”）批准了其首个基因治疗产品的覆盖和报销方法，但该方法一直受到国会议员的质疑。康哲药业关于一种产品的承保范围和报销的决定，并不意味着所有类似产品都有资格获得类似的承保范围和报销。由于美国的第三方付款人没有统一的承保范围和报销政策，即使CMS批准了我们的任何候选产品的承保范围和报销，也不清楚这样的决定会对我们从其他私人付款人那里获得和维持承保范围和充分报销的能力产生什么影响。
第三方付款人越来越多地对价格提出质疑，并检查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及其安全性和有效性。为了获得任何可能被批准销售的产品的覆盖范围和补偿，我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得监管批准所需的费用。我们的产品候选者可能不被认为是医学上的必要或成本效益。如果第三方付款人不认为某一产品与其他现有疗法相比具有成本效益，他们可能不会在批准后将该产品作为其计划的一项福利来支付。或者，如果他们这样做，支付水平可能不足以让该公司销售其产品获利。美国政府、各州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出极大的兴趣，以限制政府支付的医疗费用的增长，包括价格控制、报销限制，以及要求用非专利产品替代品牌处方药。
例如，2010年3月，经《医疗保健和教育和解法案》（统称为《平价医疗法案》）修订的《患者保护和平价医疗法案》获得通过，其目标是降低医疗成本，并大幅改变政府和私人保险公司为医疗提供资金的方式。除其他外，《平价医疗法案》提出了一种新的方法，根据该方法，对于吸入、注入、注入、植入或注射的药物，计算制造商在Medicaid药品回扣计划下所欠的回扣，提高制造商在Medicaid药品回扣计划下所欠的最低Medicaid回扣，将回扣计划扩大到加入Medicaid管理式医疗组织的个人，并对某些处方药的制造商制定年费和税收。
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《平价医疗法》的某些条款一直受到行政、国会和司法方面的挑战，以及废除、取代或以其他方式修改这些条款或改变其解释和执行的努力。例如，2017年的《减税和就业法案》包含一项条款，从2019年1月1日起废除了《平价医疗法案》对未能在一年中的全部或部分时间保持合格医疗保险的某些个人规定的基于税收的分担责任支付，这通常被称为“个人授权”。此外，2021年6月17日，美国最高法院以程序为由驳回了一项质疑，该质疑称，由于“个人授权”被国会废除，《合理医疗费用法案》整体上是违宪的。此外，在美国最高法院于2021年1月28日做出裁决之前，拜登总统发布了一项行政命令，启动了一个特殊的注册期，目的是通过平价医疗法案市场获得医疗保险。该行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑其限制获得医疗服务的现有政策和规则，其中包括破坏对已有疾病的人的保护的政策、根据《联邦医疗补助计划》和《合理医疗费用法案》进行的示威和豁免，这些措施可能会减少覆盖范围或破坏其下的计划，包括工作要求，以及使通过《联邦医疗补助计划》或《合理医疗费用法案》获得医疗福利变得更加困难的政策。2022年8月16日，拜登总统签署了《2022年降低通胀法》（简称“《降低通胀法》”），使之成为法律，除其他外，该法案还将为在《平价医疗法案》市场购买医疗保险的个人提供更高的补贴，延长至2025年计划年度。《降低通胀法》还通过大幅降低受益人的最高自付费用和新设立的制造商折扣计划，消除了从2025年开始的联邦医疗保险D部分计划下的“甜甜圈洞”。与《平价医疗法案》有关的其他立法变化、监管变化和司法挑战仍然是可能的。任何此类变化都可能影响到有医疗保险的个人人数。目前颁布或将来可能修订的《平价医疗法》以及将来可能采取的其他医疗改革措施，如果获得批准，可能会对我们的行业产生重大的不利影响，也可能对我们成功地将我们的候选产品商业化的能力产生不利影响。
医疗保健和其他改革立法可能会增加我们获得产品候选者的营销批准和商业化的难度和成本，如果获得批准，可能会影响我们可能获得的价格。
自《合理医疗费用法案》颁布以来，美国也提出并通过了立法改革。例如，2011年8月2日，2011年《预算控制法》制定了国会削减开支的措施。负责建议在2013年至2021年期间削减至少1.2万亿美元赤字的减赤联合特别委员会未能达到要求的目标，从而导致该法案自动削减了几个政府项目。这包括平均每个财政年度减少2%的联邦医疗保险支付额，该政策于2013年4月1日生效，由于随后对法规的立法修改，将一直有效到2031年，除非国会采取进一步行动。根据现行立法，联邦医疗保险支付额的实际削减幅度将从2022年的1%到这一隔离措施的最后一个财政年度的4%不等。此外，国会正在考虑采取更多的医疗改革措施。
这些降低成本的举措可能会减少我们获得的任何批准产品的覆盖面和补偿，并可能严重损害我们的业务。拜登政府表示有意推行某些降低药品价格的政策举措。例如，2021年7月，拜登政府发布了一项名为“促进美国经济竞争”的行政命令，其中包含多项针对处方药的条款。作为对拜登行政命令的回应，2021年9月9日，卫生与公众服务部（简称“HHS”）发布了一项应对高药价的综合计划，该计划概述了药品定价改革的原则，并提出了一系列可能的立法政策，国会可以通过这些政策推进这些原则。此外，除其他事项外，《降低通胀法》（1）指示HHS就联邦医疗保险所涵盖的某些单一来源药品和生物制剂的价格进行谈判，（2）根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分规定回扣，以惩罚价格上涨超过通货膨胀。这些规定将从2023财政年度开始逐步生效，但可能会受到法律挑战。目前尚不清楚《降低通胀法》将如何实施，但可能会对制药业产生重大影响。此外，拜登政府于2022年10月14日发布了另一项行政命令，指示HHS提交一份报告，说明如何进一步利用联邦医疗保险和联邦医疗补助创新中心来测试降低联邦医疗保险和联邦医疗补助受益人药品成本的新模式。目前尚不清楚今后是否会执行这一行政命令或类似的政策举措。
我们预计未来将采取更多的医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦、州和外国政府为医疗保健产品和服务支付的金额，这可能导致对我们的候选产品的需求减少（如果获得批准），或者额外的定价压力。
政府、保险公司、管理式医疗机构和其他医疗服务支付方继续努力控制或降低医疗费用，可能会对以下方面产生不利影响：
•对我们可能获得监管批准的任何候选产品的需求；
•我们有能力设定一个我们认为对我们的候选产品公平的价格；
•我们创造收入和实现或保持盈利的能力；
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•我们需要缴纳的税额；以及
•资本的可获得性。
政府有可能针对新冠疫情采取更多行动，这种行动可能会影响我们的业务。
如果Ixo-vec（如果获得批准）在治疗湿性AMD或我们寻求治疗的任何其他适应症方面的市场比我们认为的要小，或者如果我们的候选产品获得批准时存在限制，减少了市场规模，或者如果我们的任何其他候选产品出现这种情况，我们未来的收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。
我们正在推进用于治疗湿性AMD的Ixo-vec的开发，我们认为这种疾病是发达国家50岁以上成年人视力下降的最常见原因。如果湿性AMD或我们寻求治疗的任何其他适应症的市场规模小于我们的预期，我们可能无法实现盈利和增长。我们对湿性AMD和其他适应症的患者人数的预测，以及有可能受益于Ixo-vec或其他未来候选产品治疗的该病患者的子集，都是基于估计。这些估计数来自各种来源，包括科学文献、诊所调查、病人基础和市场调查，可能被证明是不正确的。此外，新的研究可能会改变这些疾病的估计发病率或流行率。病人人数可能比预期的要少。
识别患有我们寻求治疗的疾病的患者的努力还处于早期阶段。我们无法准确预测可能使用Ixo-vec或我们的任何其他候选产品治疗湿性AMD的患者人数，也无法准确预测FDA或其他监管机构是否会批准Ixo-vec或我们的任何其他候选产品的适应症，这些适应症由于疗效或安全性方面的考虑比我们预期的更有限。例如，一些患者具有滴度水平的中和抗体，这可能阻止他们从Ixo-vec获益。如果患者人数比我们估计的多，Ixo-vec的市场可能会比我们预期的小，我们未来的收入可能会受到不利影响。此外，我们预计需要预防性皮质类固醇治疗来控制与Ixo-vec治疗相关的炎症，并且某些患者不能使用预防性皮质类固醇治疗。如果患者群体的这一比例高于我们的估计，那么Ixo-vec的市场规模可能低于我们的预期。此外，潜在可寻址的患者群体可能有限，或由于其他原因不适合使用我们的候选产品进行治疗，新患者可能变得越来越难以识别或获得，这将对我们的运营结果和我们的业务产生不利影响。
如果我们不能在我们宣布和预期的时间框架内实现我们的预期发展目标，我们的候选产品的商业化如果获得批准，可能会被推迟，我们管理团队的信誉可能会受到不利影响，因此，我们的股价可能会下跌。
我们不时地估计实现各种科学、临床、监管和其他产品开发目标的时间，我们有时将这些目标称为里程碑。这些里程碑可能包括科学研究和临床试验的开始或完成，或提供数据，以及提交监管文件。我们可能会不时地公开宣布其中一些里程碑的预期时间。所有这些里程碑都将基于各种假设。与我们的估计相比，这些里程碑的实际时间可能会有很大差异，在某些情况下，原因超出了我们的控制范围。如果我们没有达到公开宣布的这些里程碑，我们的产品的商业化可能会被推迟，我们管理团队的信誉可能会受到不利影响，因此，我们的股价可能会下跌。
由于我们技术的新颖性和我们的候选产品在一次给药中提供治疗益处的潜力，我们面临与这些候选产品的定价和报销有关的不确定性。
我们的产品候选者的设计目的是在一次给药后提供潜在的治疗益处，因此，如果我们的产品候选者获得批准，其定价和偿还必须足以支持商业基础设施。如果我们无法获得足够的补偿，我们成功营销和销售我们的候选产品的能力将受到不利影响。为与我们的产品候选者有关的服务（例如向病人提供我们的产品）提供补偿的方式和水平也很重要。此类服务的报销不足可能会导致医生抵制，并对我们营销或销售候选产品的能力产生不利影响。
我们可能无法成功地建立和维持开发或其他战略合作，这可能会对我们开发和商业化候选产品以及收取里程碑和/或特许权使用费的能力产生不利影响。
我们过去曾与生物技术和制药公司进行开发或其他战略合作，今后可能再次这样做。根据我们的合作协议开展的研究活动须遵守双方商定的研究计划和预算，如果我们和我们的战略伙伴不能及时或根本不能商定研究计划或研究预算，研究活动的执行将被推迟。此外，我们的一些战略伙伴可能
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终止他们与我们签订的任何协议，或允许这些协议的条款到期。如果我们不能维持我们当前或未来的战略合作，我们可能无法实现合作协议下的里程碑和特许权使用费或其他收入。
政府可能会实施价格管制，这可能会对我们未来的盈利能力产生不利影响。
我们打算寻求批准在美国和外国司法管辖区销售我们的候选产品。如果我们在一个或多个司法管辖区获得批准，我们将遵守这些司法管辖区与我们的产品候选者有关的规则和条例。在一些国家，包括欧洲经济区（“欧洲经济区”）成员国，处方药品的定价受政府管制。更多的国家可能对处方药的定价采取类似的办法。在这些国家，在收到候选产品的销售批准后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。政府和其他利益攸关方可能对价格和偿还水平施加相当大的压力，包括作为控制成本措施的一部分。政治、经济和监管方面的事态发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得保险范围和补偿之后，定价谈判可能会继续进行。各国采用的参考定价和平行分配，或低价和高价国家之间的套利，可以进一步降低价格。第三方付款人或当局公布折扣，可能会对出版国和其他国家的价格或偿还水平造成进一步压力。如果我们未来的产品无法获得补偿，或者范围或金额有限，或者定价定在不令人满意的水平，我们可能无法实现或维持盈利能力。
我们将来可能结成战略联盟，但我们可能不会意识到这种联盟的好处。
我们可以建立战略联盟，创建合资企业或合作，或与第三方达成许可安排，我们认为这些安排将补充或增强我们现有的业务，包括继续开发或商业化我们的候选产品。这些关系或类似的关系可能要求我们产生非经常性和其他费用，增加我们的近期和长期支出，发行稀释我们现有股东的证券，或扰乱我们的管理和业务。此外，我们在寻求适当的战略伙伴方面面临着巨大的竞争，谈判过程是耗时和复杂的。此外，我们可能无法成功地为我们的候选产品建立战略伙伴关系或其他替代安排，因为第三方可能认为未来临床试验失败的风险太大，或者我们的候选产品的商业机会太有限。我们不能确定，在一项战略交易或许可证之后，我们将获得证明这种交易合理的收入或具体的净收入。即使我们在建立发展伙伴关系的努力中取得了成功，我们商定的条件也可能对我们不利，而且，例如，如果某一候选产品的开发或批准被推迟，或者某一候选产品的销售令人失望，我们可能无法维持这种发展伙伴关系。与我们的产品候选者有关的发展伙伴关系协定的任何拖延都可能拖延我们的产品候选者的开发和商业化，如果它们进入市场，就会削弱它们的竞争力。
我们没有销售、营销、分销或市场准入和偿还能力，我们将不得不投入大量资源来发展这些能力。
我们没有内部销售、营销、分销或市场准入和报销能力。如果我们的任何候选产品最终获得监管批准，我们可能无法有效地营销和分销该候选产品。我们将不得不投入大量的财政和管理资源来发展内部销售、营销、分销或市场准入和偿还能力，其中一些资源将在确认我们的任何候选产品将获得批准（如果有的话）之前承诺。我们可能无法以可接受的财务条件或根本无法聘请顾问或外部服务提供商来协助我们的销售、营销、分销或市场准入和偿还职能。即使我们决定自己履行销售、营销、分销或市场准入和偿还职能，我们也可能面临一些额外的相关风险，包括：
•我们可能无法吸引和建立有效的营销部门、销售队伍或分销能力；
•建立营销部门或销售队伍的成本可能超过我们可用的财务资源和我们可能开发、授权或收购的任何候选产品所产生的收入；和
•我们的直接销售和营销工作可能不会成功。
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与我们的业务有关的风险
负面舆论和对基因治疗和基因研究加强监管审查可能会损害公众对我们的候选产品的看法，或对我们开展业务或为我们的候选产品获得营销批准的能力产生不利影响。
公众的看法可能会受到基因疗法不安全的说法的影响，基因疗法可能不会得到公众或医学界的接受。特别是，我们的成功将取决于那些专门治疗我们的候选产品所针对的疾病的医生，这些治疗涉及使用我们的候选产品来代替或补充他们已经熟悉的现有症状治疗，并且可能有更多的临床数据。
更具限制性的政府条例或负面舆论会对我们的业务或财务状况造成负面影响，并可能延迟或损害我们的产品候选者的开发和商业化，或对我们可能开发的任何产品的需求。使用早期版本的逆转录病毒载体进行的试验，整合到宿主细胞的DNA中，从而改变宿主细胞的DNA，导致了几起广为人知的不良反应事件。虽然我们目前的候选产品中没有一种使用逆转录病毒，而且我们相信我们的候选产品中使用的AAV具有低整合潜力，并且不知道会导致人类疾病，但我们的候选产品确实使用病毒载体递送系统。严重不良事件的风险，例如在我们的INFINITY试验中测试的6E11剂量的剂量限制性毒性，仍然是基因治疗的一个问题，我们不能保证它不会在我们目前或未来的任何临床试验中发生。此外，由于遗传物质或用于携带遗传物质的产品的其他成分具有持续的生物活性，在接触基因治疗产品后，存在延迟不良事件的潜在风险。
在我们或其他方进行的试验或研究中出现的不良事件，特别是与我们正在使用的AAV血清型相同或相似的不良事件，即使最终不能归因于我们的产品候选者或我们使用的AAV血清型，以及由此引起的宣传，可能会导致政府监管增加、公众看法不佳、在测试或批准我们的候选产品时可能出现监管延迟、对那些获得批准的候选产品的更严格的标签要求以及对任何此类候选产品的需求下降。同样，我们的主要候选产品Ixo-vec表达阿柏西普蛋白，它也是EYLEA中的活性成分。如果出现与EYLEA相关的安全性或有效性问题，即使不是最终归因于阿柏西普，这可能会对我们的候选产品产生负面影响。如果发生任何此类不良事件或问题，我们的候选产品的开发和商业化或任何潜在临床试验的推进可能会被暂停或延迟，这将对我们的业务和运营产生重大不利影响。
我们依赖于我们的主要管理人员以及临床和科研人员的服务，如果我们不能留住这些管理人员或招聘更多的管理、临床和科研人员，我们的业务将受到影响。
我们依赖于我们的管理、临床和科研人员的主要成员。任何管理人员、临床或科研人员的服务损失都可能损害我们的业务。此外，我们有赖于我们吸引、留住和激励更多高素质的管理、临床和科研人员的持续能力。如果我们不能保留我们的管理层，不能以可接受的条件吸引更多的合格人员来继续发展我们的业务，我们可能无法维持我们的业务或增长。虽然我们与现任行政管理团队的每一位成员签订了雇佣或咨询协议，但这些协议可以在有通知或无通知的情况下随意终止，因此，我们可能无法按预期保留他们的服务。
由于生物技术、制药和其他企业对合格人才的激烈竞争，特别是在旧金山湾区，我们未来可能无法吸引或留住合格的管理、科学和临床人员。近年来，我国行业管理人员和科研人员流动率较高。如果我们无法吸引、留住和激励必要的人员来实现我们的业务目标，我们可能会遇到严重阻碍我们实现发展目标、我们筹集额外资金的能力以及我们实施业务战略的能力的制约因素。
此外，我们目前没有为高管或任何员工的生命投保“关键人物”人寿保险。这种缺乏保险的情况意味着，我们可能得不到对这些个人服务损失的充分赔偿。
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我们的重组和相关的裁员可能不会带来预期的节省，可能导致总成本和支出高于预期，并可能扰乱我们的业务。
2022年7月，我们实施了业务重组，包括削减员工人数和开支。由于无法预见的困难、延误或意外费用，我们可能无法全部或部分实现我们的重组努力所带来的预期效益、节省和成本结构的改善。如果我们无法实现预期的业务效率和重组带来的成本节约，我们的经营业绩和财务状况将受到不利影响。由于我们的重组，我们可能无法有效地管理我们的业务或留住合格的人员，这可能导致我们的基础设施和业务薄弱，我们可能无法遵守法律和监管要求的风险增加，我们的内部控制和披露控制的风险增加，以及员工流失和剩余员工的生产力下降。
改组造成机构知识和专门知识的丧失，以及整个组织内某些角色和责任的重新分配和合并，所有这些都可能对我们的业务产生不利影响。此外，重组和可能的额外成本控制措施可能会产生意想不到的后果，例如减员超出我们预期的裁员和员工士气下降。我们可能需要更多地依赖临时或兼职雇员、第三方承包商和顾问来协助管理我们的业务。这些顾问不是我们的雇员，可能对其他实体有承诺，或与其他实体有咨询或咨询合同，这可能会限制我们获得这些顾问的机会。我们对这些顾问的活动将只有有限的控制，而且在许多情况下，可以期望这些人只为我们的活动投入有限的时间。如果这些人中的任何一个不能为我们的业务投入足够的时间和资源，可能会损害我们的业务。与裁员相关的员工诉讼可能代价高昂，并妨碍管理层将精力完全集中在业务上。
如果我们的管理层无法成功地管理这一过渡和这些重组活动，我们的开支可能会超出预期，我们可能无法为我们的Ixo-vec发展计划或实施我们的业务战略提供资金。因此，我们的业务、前景、财务状况和业务结果可能受到负面影响。
我们在管理我们的增长和成功地扩展我们的业务方面可能会遇到困难。
未来，我们将需要大力发展我们的组织，或我们组织内的某些职能，以继续开发和追求我们的产品候选者的潜在商业化，以及作为一家上市公司的职能。当我们寻求提升我们的产品候选者时，我们可能需要扩大我们的财务、开发、监管、制造、营销和销售能力，或与第三方签订合同，为我们提供这些能力。随着我们业务的扩大，我们预计我们将需要管理与各种战略伙伴、供应商和其他第三方的更多关系。未来的增长将给管理层成员带来重大的额外责任，并要求我们保留或以其他方式管理额外的内部能力。我们未来的财务表现以及我们将候选产品商业化和有效竞争的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理未来增长的能力。为此，我们必须能够有效地管理我们的开发工作和临床试验，并雇用、培训和整合任何额外的管理、临床和监管、财务、行政、销售和营销人员。我们可能无法完成这些任务，如果我们不能完成这些任务，可能会阻碍我们成功地发展我们的公司。
俄罗斯入侵乌克兰和当前不利的经济状况可能会对我们的收入、财务状况或经营业绩产生不利影响。
2022年2月俄罗斯入侵乌克兰对全球经济的健康造成的、与之相关的、或对其健康产生的全球干扰和潜在影响，可能会影响我们的业务和运营。例如，信贷和金融市场受到战争及其应对措施的不利影响，可能影响我们在需要时或以优惠条件筹集足够额外资本的能力。此外，当前的经济状况，例如最近的全球供应链中断、劳动力短缺、利率上升和通货膨胀，可能会对我们的运营产生不利影响，例如增加我们的成本，扰乱我们的供应商向我们提供制造和临床试验所需的材料和供应的能力，或者导致我们的临床试验和制造时间表延迟，这可能会对我们的业务产生负面影响。这些经济条件使我们更难以准确地预测和规划我们未来的商业活动。
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冠状病毒（“新冠疫情”）大流行病影响了我们的业务做法，其对我们的业务、业务结果和财务状况的持续影响将取决于未来的发展，而这是无法预测的。
新冠疫情和新变种的出现使我们改变了我们的业务做法，包括采用虚拟工作和面对面工作的混合方式，更新我们的政策和实施新的做法，以符合各州和联邦政府以及卫生当局的指导。我们可能会采取进一步的行动，这些行动可能是政府当局要求的，或者是我们认为符合我们的雇员、客户和商业伙伴的最佳利益的。我们不确定这些措施是否足以减轻该病毒及其变种造成的未来风险，或者是否能令政府当局满意，以及我们需要在多长时间内继续采取这些措施。
另外，如果我们和与我们有业务往来的公司更加依赖信息技术系统来支持混合劳动力，可能会增加网络安全风险，造成数据可访问性问题，增加通信中断的风险，或以其他方式扰乱或延迟正常的业务运营。
新冠疫情还可能影响我们目前和计划中的试验、开发方案以及我们的商业化时间表。我们和我们的CRO、临床站点和合同制造组织（“CMO”）可能面临中断，这可能影响我们进行和及时完成正在进行的临床试验、非临床研究、获得临床用品以及进行其他研发活动的能力。对新冠疫情的应对措施还可能将资源重新用于监管和知识产权事务，从而对我们推进监管审批和保护知识产权的能力产生不利影响。
此外，如果我们与制造商、服务供应商、供应商或其他供应商的关系因新冠疫情或其他健康流行病而终止、重大改变或缩减，我们可能无法与替代制造商、服务供应商、供应商或其他供应商达成安排，或以商业上合理的条款或及时或具有成本效益的方式达成安排。此外，可能会出现延误，这可能会对我们满足我们期望的临床开发和任何未来商业化时间表的能力产生不利影响。新冠疫情还可能影响FDA或美国以外的其他卫生管理机构的运作，这可能导致会议、审查和批准的延迟，包括我们的候选产品。
虽然新冠疫情带来的潜在经济影响和持续时间可能难以评估或预测，但这一大流行病可能对全球金融市场造成重大破坏，削弱我们获取资本的能力，这可能在未来对我们的流动性产生负面影响。此外，最近的衰退或市场调整，部分归因于新冠疫情，可能会对我们的业务和普通股的价值产生重大影响。
尽管我们正在采取措施减轻所有这些影响，但任何这些中断的发生，包括我们自己的运营，都可能会延迟我们的临床试验和开发计划，否则会损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和开支。
新冠疫情大流行对我们的业务、业务结果和财务状况的影响程度将取决于未来的发展，这些发展是不确定的，无法预测，包括但不限于疫情的持续时间和蔓延或未来的任何死灰复燃、其严重程度、遏制病毒或治疗其影响的行动，以及恢复正常经济和运营状况的速度和程度。即使在新冠疫情爆发平息之后，我们的业务也可能因其对全球人类和经济的影响，或因我们在新冠疫情大流行期间作为缓解措施而采取但未采取的行动而受到重大不利影响。
如果我们的信息技术系统或数据，或我们所依赖的第三方的信息技术系统或数据受到损害、受到损害或受到损害，我们可能会因此类损害而遭受不利后果，包括但不限于监管调查或行动；诉讼；罚款和处罚；我们的业务运营中断；声誉受损；收入或利润损失；我们的产品开发计划受到重大破坏；以及其他不利后果。
在我们的日常业务过程中，我们和我们所依赖的其他第三方收集、接收、使用、处理、生成、转移、使其可访问、保护、保护、处置、传输、共享和存储敏感、机密和专有信息，包括个人信息（如健康相关信息和医疗信息）、知识产权、商业秘密、研发信息、财务信息和其他商业信息。因此，我们和我们所依赖的第三方面临各种不断演变的威胁，包括但不限于可能导致安全事件的勒索软件攻击。
网络攻击、基于互联网的恶意活动、在线和离线欺诈以及其他类似活动威胁到我们的机密、敏感和专有数据和信息技术系统以及我们所依赖的第三方系统的保密性、完整性和可用性。这类威胁普遍存在，而且还在继续增加，而且越来越难以察觉，而且来源多种多样，包括传统的计算机“黑客”、威胁行为者、“黑客行动主义者”、有组织的犯罪威胁行为者、人员（例如通过盗窃或滥用）、老练的民族国家和民族国家支持的行为者。
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一些行为体现在参与并预计将继续参与网络攻击，包括但不限于出于地缘政治原因并配合军事冲突和防御活动的民族国家行为体。在战争和其他重大冲突时期，我们和我们所依赖的第三方可能更容易受到这些攻击的威胁，包括报复性网络攻击，这些攻击可能严重破坏我们的系统和业务、供应链以及生产、销售和分销我们的产品和服务的能力。
尽管实施了安全措施，但我们的内部计算机系统和数据以及我们所依赖的第三方的系统和数据仍受到各种不断演变的威胁，包括但不限于社会工程攻击（包括通过网络钓鱼攻击）、恶意代码（如病毒和蠕虫）、恶意软件（包括由于高级持续威胁入侵）、拒绝服务攻击（如凭证填充）、凭证收集、人员不当行为或错误、勒索软件攻击、供应链攻击、软件错误、服务器故障、软件或硬件故障、数据或其他信息技术资产丢失、广告软件、电信故障和其他类似威胁。
特别是，勒索软件攻击，包括由有组织的犯罪威胁行为者、民族国家和民族国家支持的行为者发起的攻击，正变得越来越普遍和严重，并可能导致我们的业务严重中断、临床试验中断、机密、敏感或专有数据和收入的丢失、声誉损害和资金转移。勒索支付可以减轻勒索软件攻击的负面影响，但我们可能不愿意或无法支付此类费用，例如，由于适用的法律或法规禁止支付。
远程工作已变得更加普遍，并增加了我们的信息技术系统和数据的风险，因为我们更多的雇员在我们的房地或网络之外使用网络连接、计算机和设备，包括在家工作、在运输途中和在公共场所工作。此外，未来或过去的商业交易（如收购或整合）可能使我们面临更多的网络安全风险和漏洞，因为我们的系统可能受到被收购或整合实体的系统和技术中存在的漏洞的负面影响。此外，我们可能会发现在对这些被收购或整合的实体进行尽职调查时没有发现的安全问题，并且可能难以将公司整合到我们的信息技术环境和安全计划中。
此外，我们对第三方服务提供商的依赖可能会带来新的网络安全风险和漏洞，包括供应链攻击，以及对我们业务运营的其他威胁。我们依靠第三方服务提供商和技术来运营关键业务系统，以便在各种情况下处理机密、敏感或专有数据，包括但不限于CRO、CMO、合作者、基于云的基础设施、数据中心设施、加密和认证技术、员工电子邮件、向客户提供内容以及其他功能。我们还依赖第三方服务提供商提供其他产品、服务、部件或其他方式来经营我们的业务。我们监测这些第三方的信息安全做法的能力有限，而且这些第三方可能没有适当的信息安全措施。如果我们的第三方服务提供商遇到安全事件或其他中断，我们可能会遇到不利后果。虽然如果我们的第三方服务提供商未能履行其对我们的隐私或安全相关义务，我们可能有权获得损害赔偿，但任何赔偿可能不足以支付我们的损害赔偿，或者我们可能无法收回此类赔偿。此外，供应链攻击的频率和严重程度都在增加，我们不能保证我们供应链中的第三方基础设施或第三方合作伙伴的供应链没有受到破坏。
任何先前确定的或类似的威胁都可能导致安全事故或其他中断，从而导致未经授权、非法或意外地获取、修改、破坏、丢失、更改、加密、披露或访问我们的机密、敏感或专有信息或我们的信息技术系统或我们所依赖的第三方的信息技术系统。安全事故或其他中断可能导致我们的候选产品的开发和商业化延迟、我们的项目中断、负面宣传和财务损失。我们可能会花费大量资源或修改我们的业务活动（包括我们的临床试验活动），以试图防范安全事故。某些数据隐私和安全义务可能要求我们实施和维护特定的安全措施、行业标准或合理的安全措施，以保护我们的信息技术系统和机密、敏感或专有信息。例如，从已完成或未来的临床试验中丢失临床试验信息可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制信息的成本。
虽然我们实施了旨在防范安全事件的安全措施，但不能保证这些措施将是有效的。此外，由于这种威胁和技术经常变化，往往性质复杂，可能在安全事件发生后才被发现，我们可能无法预见这些技术或实施适当的预防措施。我们还可能遇到可能在很长一段时间内仍未被发现的安全事件。如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会对我们的开发计划和业务运营造成实质性干扰。此外，在制定和部署旨在解决任何此类已查明的脆弱性的补救措施方面，我们可能会遇到延误。
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适用的数据隐私和安全义务可能要求我们将安全事件通知相关利益攸关方，例如政府当局、合作伙伴和受影响的个人。此类披露可能涉及不一致的要求，而且成本高昂，披露或不遵守此类要求可能导致不利后果。如果我们（或我们所依赖的第三方）经历了安全事件或被认为经历了安全事件，我们可能会经历不利的后果。这些后果可能包括：政府执法行动（例如，调查、罚款、处罚、审计和检查）；额外的报告要求和/或监督；对处理机密、敏感或专有信息（包括个人信息）的限制；诉讼（包括集体诉讼索赔）；赔偿义务；负面宣传；名誉损害；货币资金挪用；我们的业务中断（包括数据的可用性）；财务损失；以及其他类似的损害。
安全事故还可能扰乱我们的运营，包括我们进行研发活动、处理和准备公司财务信息、管理我们业务的各种一般和行政方面的能力、延迟或阻碍我们产品的开发以及损害我们的声誉，其中任何一项都可能对我们的业务产生不利影响。例如，从已完成或未来的临床试验中丢失临床试验数据可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全事件将导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会承担责任，我们的候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。此外，不能保证我们将迅速发现任何此类破坏或安全事件，如果有的话。
我们的合同可能不包含责任限制，即使在有责任限制的情况下，也无法保证我们的合同中的责任限制足以保护我们免受与我们的数据隐私和安全义务相关的责任、损害或索赔。我们无法确定我们的保险范围是否足够或足以保护我们免受或减轻因我们的数据隐私和安全做法而产生的责任，我们无法确定此类保险将继续以商业上合理的条款提供或根本不提供，或者此类保险将支付未来的索赔。
除了经历安全事故外，第三方可能从公共来源、数据经纪人或其他手段收集、收集或推断关于我们的机密、敏感或专有信息，这些手段揭示关于我们组织的竞争敏感细节，并可能被用来破坏我们的竞争优势或市场地位。
如果我们未能遵守适用的州和联邦医疗保健法律法规，我们可能会受到民事或刑事处罚和/或被排除在联邦和/或州医疗保健计划之外。
除了FDA对医药产品营销的限制外，其他几类州和联邦医疗欺诈和滥用法律也限制了制药行业的某些做法，包括研究和营销。这些法律包括反回扣、虚假索赔和医疗专业支付透明度法律法规。由于这些法律的广泛性及其例外和安全港的狭窄性，我们的一些商业活动可能会受到其中一项或多项法律的质疑。
除其他外，联邦反回扣法规禁止明知而故意地直接或间接地以现金或实物形式提供、支付、索取或收取报酬，以诱使或奖励购买、租赁、订购、安排或建议购买、租赁或订购任何医疗项目或服务，而根据联邦医疗保险、联邦医疗补助或其他联邦资助的医疗项目，这些项目或服务可以全部或部分付款。薪酬被广泛定义为包括任何有价值的东西，包括现金、不适当的折扣以及免费或降价的项目和服务。这一法规被解释为适用于药品制造商与处方者、购买者和配方管理人员之间的安排。虽然有若干法定例外和监管安全港保护某些共同活动不受起诉，但例外和安全港的范围很窄，如果不符合例外或安全港的条件，这些做法可能会受到审查。可根据《联邦反回扣法规》确定赔偿责任，但无需证明对该法规的实际了解或违反该法规的具体意图。此外，政府可以断言，包括因违反《联邦反回扣法规》而产生的物品或服务在内的索赔构成《虚假索赔法》所指的虚假或欺诈性索赔。许多州都有类似的法律，适用于他们的州医疗保健项目以及私人付款人。
1996年的《联邦医疗保险流通与责任法案》（HIPAA）规定，在提供或支付医疗福利、物品或服务的过程中，明知而故意地实施或试图实施欺诈任何医疗福利计划的计划；明知而故意地盗用或窃取医疗福利计划的资金；故意阻碍医疗犯罪的刑事调查；明知而故意地伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或作出任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述。
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联邦民事虚假索赔法，除其他外，禁止个人或实体故意提出或促使提出虚假或欺诈性的政府资金支付索赔，或故意制作、使用或促使制作或使用虚假记录或陈述材料，以履行向政府支付资金的义务，或故意隐瞒或故意以不正当方式避免、减少或隐瞒向联邦政府支付资金的义务。根据《虚假申报法》提起的诉讼可由总检察长提起，也可由个人以政府名义提起。违反《虚假索偿法》可导致巨额罚款和三倍的损害赔偿。制药公司和其他医疗保健公司面临着联邦民事虚假索赔法的执法行动，其中包括涉嫌向客户提供免费产品，期望客户向该产品的联邦项目收费，以及涉嫌导致提交虚假索赔，因为这些公司将该产品用于未经批准的、因而是不可报销的用途。此外，由于未能遵守对政府付款决定至关重要的法律或监管要求，索赔可能被视为虚假。《虚假索赔法》的赔偿责任在医疗行业具有潜在的重大意义，因为该法规规定了三倍的损害赔偿和对每项虚假索赔或声明的重大强制性处罚。制药和其他医疗保健公司也受到其他联邦虚假索赔法的约束，其中包括联邦刑事医疗欺诈和虚假陈述法规。
此外，最近有一种趋势，即联邦和州加强了对支付给医生和其他医疗保健提供者的费用的监管。除其他事项外，《平价医疗法案》根据联邦《医生支付阳光法案》，对药品制造商向医生（定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊医）、某些其他医疗专业人员（如医生助理和执业护士）、教学医院以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益提出了新的报告要求。未能提交所需资料可能导致对所有未及时、准确和完整地在年度呈件中报告的付款、价值转移或所有权或投资权益的重大民事罚款。某些州和地方还要求实施商业合规计划，限制制造商为某些处方药的患者提供共同支付支持的能力，对药品制造商的营销做法施加限制，要求跟踪和报告给医生的礼物、补偿和其他报酬和/或要求注册药品销售代表。
我们将需要建立和维护一个具有不同合规和/或报告要求的健全的合规计划。我们无法确保我们的合规控制、政策和程序足以防止我们的雇员、供应商或其他第三方可能违反此类法律的行为。如果我们的业务被发现违反任何此类法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到重大处罚，包括但不限于行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、缩减或重组我们的业务、不得参与联邦和州医疗保健计划、监禁，以及额外的报告要求和监督，如果我们需要遵守公司诚信协议或类似协议来解决不遵守这些法律的指控，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和我们的财务业绩产生不利影响。
如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担重大责任，并可能被要求限制我们的候选产品的商业化。
由于我们的候选产品的临床测试，我们面临产品责任的固有风险，如果我们将我们的候选产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们的候选产品据称造成或造成伤害，或在产品测试、制造、营销或销售过程中被发现在其他方面不合适，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能警告候选产品固有的危险、疏忽、严格责任和违反保证的指控。
也可以根据国家消费者保护法提出索赔。
如果我们不能成功地针对产品责任索赔进行抗辩，我们可能会承担重大责任，或被要求限制或停止我们的候选产品的商业化。
即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论案情或最终结果如何，赔偿责任索赔都可能导致：
•对我们的产品或候选产品的需求减少；
•损害我们的声誉；
•临床试验参与者的退出；
•为相关诉讼辩护的费用；
•转移了管理层的时间和我们的资源；
•对试验参与者或患者的巨额金钱奖励；
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•产品召回、撤销或标签、营销或促销限制；
•收入损失；
•无法将我们的候选产品商业化；以及
•我们的股价下跌。
我们目前持有1000万美元的产品责任保险，这可能无法充分覆盖我们可能产生的所有责任。我们可能无法以合理的成本或足以应付任何可能出现的责任的金额维持保险范围。我们无法以可接受的成本获得并保留足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，这可能会阻止或阻碍我们的候选产品的商业化。虽然我们计划保留这类保险，但任何可能对我们提出的索赔都可能导致法院判决或和解，其金额不包括在我们的保险中的全部或部分，或超过我们的保险范围的限度。我们的保单也会有不同的除外责任，我们可能会受到产品责任索赔，而我们没有承保范围。我们可能需要支付任何由法院裁决或在和解协议中协商的超出我们承保范围限制或不在我们保险范围内的金额，并且我们可能没有或无法获得足够的资本来支付这些金额。
我们必须遵守严格且不断变化的美国和外国法律、法规、规则、合同义务、政策以及与数据隐私和安全相关的其他义务。我们实际或被认为未能遵守这些义务可能导致监管调查或行动；诉讼；罚款和处罚；我们的业务运营中断；声誉损害；收入或利润损失；我们的临床试验中断；以及其他不利的商业后果。
在日常业务中，我们收集、接收、存储、处理、生成、使用、转移、披露、使其可访问、保护、保护、处置、传输和共享敏感、专有和机密信息，包括我们收集的与临床试验有关的试验参与者的个人信息、商业数据、商业秘密、知识产权和数据。我们的处理活动可能使我们承担许多数据隐私和安全义务，例如法律、法规、指南、行业标准、外部和内部政策、合同要求以及与数据隐私和安全有关的其他义务，这些义务管辖由我们或代表我们处理机密、敏感或专有数据（包括个人信息），包括我们收集或将收集的与临床试验有关的受试者和医疗保健提供者的信息。
在美国，联邦、州和地方政府颁布了许多数据隐私和安全法律法规，包括与数据泄露通知、个人信息隐私、消费者保护（例如《联邦贸易委员会法》第5节）和其他类似法律（例如窃听法）有关的法律法规。例如，经2009年《健康信息技术促进经济和临床健康法》（“HITECH”）修订的HIPAA，除其他外，对健康计划、医疗保健信息交换所和某些医疗保健提供者、为他们提供涉及个人可识别健康信息的服务的他们各自的商业伙伴及其所涵盖的分包商，规定了与个人可识别健康信息的隐私、安全、传输和违规报告有关的某些标准。我们可能会从第三方获取健康信息，例如研究机构，这些第三方受HIPAA规定的隐私和安全要求的约束。尽管除了提供某些雇员福利外，我们不直接受HIPAA的约束，但如果我们、我们的关联公司或我们的代理人以未经HIPAA授权或许可的方式获取、使用或披露由HIPAA覆盖实体维护的个人可识别健康信息，我们可能会受到处罚。
此外，经2020年《加州隐私权法案》修订的2018年《加州消费者隐私法》或CPRA（统称“CCPA”）适用于消费者、企业代表和雇员的个人信息，并要求企业在隐私声明中提供具体披露，并满足加州居民行使与其个人信息相关的某些权利的请求。CCPA规定对违规行为处以行政罚款（每次违规最高7500美元），并允许受某些数据泄露事件影响的私人诉讼当事人追回重大的法定损害赔偿金。尽管CCPA豁免了一些在临床试验中处理的数据，但CCPA可能会增加合规成本，并增加我们保存的有关加州居民的其他个人信息的潜在责任。此外，CPRA最近的修订扩大了CCPA的要求，包括增加了个人更正其个人信息的新权利，并设立了一个新的监管机构来实施和执行该法律。弗吉尼亚州和科罗拉多州等其他州也通过了全面的数据隐私和安全法，其他几个州以及联邦和地方也在考虑类似的法律。这些发展可能会使合规工作进一步复杂化，并增加我们和我们所依赖的第三方的法律风险和合规成本。
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在美国以外，越来越多的法律、法规和行业标准适用于数据隐私和安全。例如，欧盟GDPR、英国GDPR（简称“英国GDPR”）、巴西《一般数据保护法》（Lei Geral de Prote çã o de Dados Pessoais，简称“LGPD”）和中国《个人信息保护法》（简称“PIPL”）对处理个人信息（包括健康相关信息）提出了严格要求。例如，根据欧盟GDPR，公司可能面临数据处理的临时或最终禁令；其他纠正措施；与处理个人信息有关的私人诉讼，由法律授权代表其利益的各类数据主体或消费者保护组织提起；和/或罚款，最高可达2000万欧元或全球年收入的4%，以及英国GDPR规定的1750万英镑或全球年收入的4%，两者中的较高者。欧盟成员国还可以就健康和基因信息分别立法，我们必须遵守我们运营所在地的这些当地法律。
此外，由于数据本地化要求或跨境数据流动的限制，我们可能无法将个人信息从欧洲和其他司法管辖区转移到美国或其他国家。欧洲和其他法域已颁布法律，要求数据本地化，或限制向其他国家转让个人信息。特别是，欧洲经济区（简称“EEA”）和英国（简称“英国”）大幅限制了个人信息向美国和他们认为数据隐私和安全法律不够完善的其他国家的传输。其他法域也可对其数据本地化和跨国界数据转让法律作出类似的严格解释。尽管目前有各种机制可用于依法将个人信息从欧洲经济区和英国转移到美国，例如欧洲经济区和英国的标准合同条款，但这些机制面临法律挑战，我们无法保证我们能够满足或依赖这些措施将个人信息合法转移到美国。如果我们无法以合法方式将个人信息从欧洲经济区和英国或其他司法管辖区转移到美国，或者如果合法转移的要求过于繁重，我们可能会面临严重的不利后果，包括我们的业务中断或退化，需要将我们的部分或全部业务或数据处理活动转移到其他司法管辖区，为此付出巨大代价，更多的监管行动风险，巨额罚款和处罚，无法转移数据并与合作伙伴、供应商和其他第三方合作，以及禁止我们处理或转让经营业务所需的个人资料的禁令。此外，将个人信息从欧洲经济区和英国转移到其他司法管辖区（尤其是美国）的公司，将受到监管机构、个人诉讼当事人和活动团体更严格的审查。一些欧洲监管机构已下令某些公司暂停或永久停止将某些个人信息转移出欧洲，理由是这些公司涉嫌违反了GDPR的跨境数据转移限制。
我们在数据隐私和安全方面的义务正在迅速改变，变得越来越严格，并造成监管方面的不确定性。此外，这些义务可能受到不同的适用和解释的制约，这些适用和解释可能不一致，也可能在不同法域之间发生冲突。准备和遵守这些义务需要大量资源，可能需要改变我们的信息技术、系统和做法，以及代表我们处理机密、敏感或专有信息的任何第三方的信息技术、系统和做法。
我们有时可能未能（或被视为未能）努力遵守我们的数据隐私和安全义务。此外，尽管我们作出了努力，但我们的人员或我们所依赖的第三方可能不遵守这些义务，这可能对我们的业务运作产生负面影响。如果我们或我们所依赖的第三方未能或被认为未能履行或遵守适用的数据隐私和安全义务，我们可能面临重大后果。这些后果可能包括但不限于政府执法行动（例如调查、罚款、处罚、审计、检查等）；诉讼（包括集体诉讼索赔）；额外的报告要求和/或监督；禁止处理个人信息；命令销毁或不使用个人信息；监禁公司官员（例如，根据HIPAA）。任何这些事件都可能对我们的声誉、业务或财务状况产生重大不利影响，包括但不限于：客户流失；我们的业务运营（包括临床试验）中断或停止；无法处理个人信息或在某些司法管辖区开展业务；我们的产品开发或商业化能力有限；为任何索赔或调查辩护的时间和资源支出；负面宣传；或调整或重组我们的业务。
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我们受制于某些美国和外国的反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律法规（统称为“贸易法”）。我们可能因违反行为而面临严重后果。
除其他事项外，贸易法禁止公司及其雇员、代理人、CRO、法律顾问、会计师、顾问、承包商和其他合作伙伴授权、承诺、提供、提供、索取或直接或间接接受腐败或不正当的付款或任何其他或任何有价值的东西。违反贸易法可导致巨额刑事罚款和民事处罚、监禁、丧失贸易特权、取消资格、税务评估、违反合同和欺诈诉讼、名誉损害和其他后果。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和雇员有直接或间接的互动。我们还期望我们的非美国活动会随着时间的推移而增加。我们聘请第三方进行临床试验和/或获得必要的许可、执照、注册和其他监管批准。我们可以为我们的人员、代理人或合作伙伴的腐败或其他非法活动承担责任，即使我们没有明确授权或事先知道这些活动。
我们和我们的发展伙伴、第三方制造商和供应商使用生物材料，并使用或可能使用危险材料，任何有关不当处理、储存或处置这些材料的索赔都可能耗费时间或费用高昂。
我们和我们的发展伙伴、第三方制造商和供应商使用或可能使用危险材料，包括可能危害人类健康和安全或环境的化学品和生物剂及化合物。我们的业务以及我们的第三方制造商和供应商的业务也生产危险废物产品。联邦、州和地方法律和条例管理这些材料和废物的使用、产生、制造、储存、处理和处置。遵守适用的环境法律和法规可能代价高昂，而当前或未来的环境法律和法规可能会损害我们的产品开发工作。此外，我们不能完全消除这些材料或废物造成意外伤害或污染的风险。我们不承保特定的生物或危险废物保险，我们的财产、伤亡和一般责任保险政策特别排除了生物或危险废物暴露或污染造成的损害和罚款。因此，如果发生污染或伤害，我们可能被追究损害赔偿责任，或被处以超出我们资源的罚款，我们的临床试验或监管批准可能被暂停。
如果我们批准的任何产品导致或促成不良医疗事件，我们和我们的任何未来发展伙伴将被要求向监管当局报告，任何不这样做将导致制裁，从而对我们的业务造成重大损害。
如果我们和我们的任何未来开发伙伴或CRO成功地将我们的产品商业化，FDA和外国监管当局将要求我们和我们的任何未来开发伙伴报告有关不良医疗事件的某些信息，如果这些产品可能导致或促成了这些不良事件。我们履行报告义务的时间将由我们了解不利事件以及事件性质的日期触发。我们和我们未来的任何发展伙伴可能无法在规定的时间范围内报告我们所意识到的不利事件。我们和我们未来的任何发展伙伴也可能没有意识到我们已经意识到可报告的不良事件，特别是如果它没有作为不良事件向我们报告，或者如果它是一个意外的不良事件，或在使用我们的产品候选者时及时消除。如果我们和我们未来的任何开发合作伙伴未能遵守我们或他们的报告义务，FDA或外国监管机构可以采取行动，包括刑事起诉、民事罚款、没收产品以及延迟批准或批准其他产品。
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我们的雇员、独立承包商、主要调查员、CRO、CMO、顾问和供应商可能从事不当行为或其他不正当活动，包括不遵守我们的行为守则或监管标准和要求。
我们面临的风险是，我们的雇员、独立承包商、主要调查员、CRO、CMO、顾问和供应商可能从事不当行为，包括违反行为守则、欺诈行为或其他非法活动。这些方面的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽行为，或向我们披露违反以下规定的未经授权的活动：（1）FDA规定，包括要求向监管机构报告真实、完整和准确信息的法律，（2）制造标准，（3）联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规，或（4）要求准确报告财务信息或数据的法律。具体而言，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律和法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止范围广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。受这些法律约束的活动还涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和严重损害我们的声誉。并非总是能够识别和阻止员工和第三方的不当行为，我们为发现和防止这种行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或因未能遵守此类法律或法规而引起的其他行动或诉讼的影响。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地捍卫自己或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、可能被排除在联邦医疗保险、联邦医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、合同损害、名誉损害、利润和未来收益减少以及业务缩减，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和经营业绩产生不利影响。
对我们或我们的客户不利的税法或法规的变化可能会对我们的业务、现金流、财务状况或经营业绩产生重大不利影响。
2017年12月22日颁布的《减税与就业法案》（Tax Cuts & Jobs Act，简称“TCJA”）对美国税法进行了许多重大修改。国内税务署和其他税务当局今后对TCJA的指导可能会对我们产生影响，TCJA的某些方面可能在今后的立法中被废除或修改。此外，为应对新冠疫情，《冠状病毒援助、救济和经济安全法》（《CARES法》）于2020年3月签署成为法律。《CARES法》修改了TCJA所作的某些修改。公司税率的变化、与我们的美国业务相关的递延所得税资产净值的实现，以及经CARES法案修订的TCJA规定的费用可抵扣，或未来的税收改革立法，可能对我们的递延所得税资产的价值产生重大影响，可能导致在当前或未来的纳税年度产生重大的一次性费用，并可能增加我们未来的美国税收支出。上述项目以及未来税法的任何其他变化都可能对我们的业务、现金流、财务状况或经营业绩产生重大不利影响。例如，最近颁布的《2022年降低通胀法》包括一些将影响美国对企业征收联邦所得税的条款，包括对某些大企业的账面收入征收最低税，以及对某些回购公司股票的公司征收消费税。此外，不确定各州是否以及在多大程度上遵守经《CARES法》、《降低通胀法》或其他新颁布的联邦税收立法修订的《TCJA》。
我们使用净经营亏损结转和其他税收属性的能力可能受到守则的限制。
我们在历史上遭受了巨大的损失，预计在不久的将来不会实现盈利，我们可能永远不会实现盈利。如果我们继续产生应课税亏损，未使用亏损将结转以抵消未来的应课税收入（如果有的话），直至这些未使用亏损到期为止，但下述情况除外。
根据TCJA，在2017年之后开始的纳税年度和未来年度发生的联邦NOL可以无限期结转，但在2022年之后开始的纳税年度，这类联邦NOL的抵扣能力是有限的。此外，根据《守则》第382条，如果我们经历“所有权变更”，我们在任何纳税年度利用NOL结转或其他税收属性（如研究税收抵免）的能力可能会受到限制。一般来说，如果在规定的测试期内，一名或多名持有公司至少5%股份的股东或股东群体的持股比例累计增加超过50个百分点，就会发生第382条规定的所有权变更。类似的规则可能适用于州税法。我们可能因为2018年2月承销的公开发行我们的普通股而经历了所有权变更，并且可能在未来经历未来发行的所有权变更或我们股票所有权的其他变更。
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因此，在我们的财务报表中列报的NOL和研究信贷结转的数额可能是有限的，而且可能到期而未使用。此外，州暂停使用NOL和研究信用的能力，可能会限制我们使用NOL和研究信用来抵消州应税收入和税收的能力。
与我们的普通股相关的风险
我们的普通股股票的交易价格一直并可能继续高度波动，我们的普通股的购买者可能会蒙受重大损失。
我们的股价一直而且很可能会继续波动。总体而言，股票市场，特别是生物技术公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括上面讨论的因素和其他因素，例如：
•我们有能力在任何正在进行的临床试验中或我们计划在未来进行的临床试验中为受试者注册和给药；
•我们为我们的候选产品获得监管批准的能力，以及延迟或未能获得此类批准的能力；
•我们计划进行非临床研究，以确定最佳的基因疗法候选者，以推进发展；
•我们的产品候选者的任何临床试验的结果以及竞争产品候选者或我们市场领域的其他公司的试验结果；
•投资者对我们的临床试验结果的看法和分析，这些结果可能与我们自己的不同；
•美国和外国的监管发展；
•我们的财务业绩，我们的财务业绩的差异，以及我们的现金渠道是否足以实现关键的里程碑，或那些被认为与我们相似的公司；
•医疗支付体系结构的变化，特别是考虑到当前美国医疗体系的改革；
•我们或我们的竞争对手关于重大收购、战略合作、合资或资本承诺的公告；
•未能维持我们现有的第三方许可和合作协议；
•延迟制造足够供应我们的产品候选者；
•与基因治疗和一般生物技术有关的负面宣传，包括与这些市场上的其他产品和潜在产品有关的负面宣传；
•制药和生物技术行业的市场状况和发布证券分析师的报告或建议；
•我们维持纳斯达克上市的能力；
•内部人士和股东出售我们的股票；
•我们的普通股的交易量；
•新冠疫情的持续影响；
•一般经济、工业和市场状况其他事件或因素，其中许多是我们无法控制的；
•主要人员的增加或离开；及
•知识产权、产品责任或其他针对我们的诉讼。
此外，过去，在生物技术和制药公司的股票市场价格波动期间，股东会对这些公司提起集体诉讼，我们也曾提起过类似的诉讼。这类诉讼可能导致我们产生大量成本，并转移管理层的注意力和资源，这可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。
如果我们在未来的融资中出售我们的普通股或可转换为普通股或可行使普通股的证券，根据许可、合作或其他安排，股东可能会立即被稀释，因此，我们的股价可能会下跌。
在此之前（如果有的话），由于我们能够产生可观的产品收入，我们期望通过股票发行、许可、合作或类似安排、赠款、债务和其他融资的组合来满足我们的现金需求。我们没有任何承诺的外部资金来源。因此，我们可能会不时发行额外的普通股或可转换为普通股或可行使普通股的证券。如果我们通过出售股票或可转换债务证券筹集额外资金，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对您作为我们普通股持有者的权利产生不利影响的优先权。债务融资（如果有）可能涉及协议，其中包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如产生额外债务、进行资本支出或宣布股息或其他分配。此外，我们可能会发行普通股作为收购的对价。如果我们发行普通股或可转换为普通股的证券，我们的普通股股东将遭受额外的稀释，因此，我们的股价可能会下跌。
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如果我们通过许可、合作或类似安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流、研发计划或产品候选者的宝贵权利，或以可能不利于我们的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资或其他安排筹集额外资金，我们可能会被要求延迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或授予开发和营销我们本来希望自己开发和营销的候选产品的权利。
我们的章程文件和特拉华州法律中的反收购条款可能会使收购我们变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或解除我们目前的管理层。
我们经修订和重述的公司注册证书和经修订和重述的章程中的规定可能会延迟或阻止对我们的收购或我们管理层的变动。这些规定包括：
•授权发行“空白支票”优先股，其条款可以确定，其股份可以在未经股东批准的情况下发行；
•股东罢免董事的限制；
•交错的董事会；
•禁止股东通过书面同意采取行动，从而要求所有股东行动都必须在我们的股东会议上采取；
•取消股东召集股东特别会议的权力；
•我们的董事会有能力在导致控制权变更的某些交易中，加速授予未行使的期权、限制性股票单位或其他股权奖励；以及
•对董事会成员的提名或提出可在股东大会上采取行动的事项，规定预先通知的要求。
此外，由于我们是在特拉华州注册的，我们受《特拉华州一般公司法》第203条的规定管辖，该条款限制了持有超过15%的已发行有表决权股票的股东与我们合并或合并的能力。虽然我们认为这些条款共同提供了一个机会，通过要求潜在的收购者与我们的董事会谈判，为股东获得更大的价值，即使我们的董事会拒绝的要约被一些股东认为是有益的，这些条款也会适用。此外，这些规定可能会阻碍或阻止我们的股东更换或取消我们目前的管理层的任何企图，使股东更难更换我们的董事会成员，董事会负责任命我们的管理层成员。
我们发现，我们对财务报告的内部控制存在重大缺陷。如果我们未能纠正这一重大缺陷，或者如果我们发现或发展了其他重大缺陷，或者未能建立和保持对财务报告的有效控制，我们准确和及时报告财务结果的能力可能会受到不利影响，我们的财务报表可能需要重报。
我们的管理层负责建立和维持对财务报告的适当内部控制。在截至2022年12月31日的年度内，我们在财务报表结算过程中发现了控制措施的运营有效性方面的缺陷，我们认为这是一个重大缺陷。在以前发布的财务报表中发现了一个非重大的非现金租赁会计错误。虽然所查明的错误不是重大错误，但我们认为由于操作缺陷而可能产生的潜在错误的程度是潜在的重大错误。因此，我们无法断言我们对财务报告的内部控制自2022年12月31日起生效。只要我们不能断言我们对财务报告的内部控制是有效的，或在将来需要时，如果我们的独立注册会计师事务所不能对我们对财务报告的内部控制的有效性发表无保留意见，投资者可能会对我们财务报告的准确性和完整性丧失信心，我们的普通股的市场价格可能会受到不利影响，我们可能会受到我们证券上市的证券交易所、美国证券交易委员会或其他监管机构的诉讼或调查，这可能需要额外的财政和管理资源。
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我们过去曾受到证券集团诉讼，未来可能还会受到更多此类诉讼，这可能导致巨额亏损，并可能分散管理层对我们业务的时间和注意力。
过去，我们和某些前高管曾卷入所谓的证券集体诉讼，这些诉讼后来得到了解决。所谓的证券集体诉讼声称，被告违反了《交易法》和经修订的1933年《证券法》（“证券法”），并声称不再在Adverum的被告做出了重大虚假和误导性陈述，并遗漏了据称与2015年终止的AVA-101 2a期临床试验以及AVA-101前景等相关的重要信息。我们以1300万美元解决了这些诉讼，其中100万美元用于支付我们对承保人的赔偿义务，其余部分由我们的承保人提供。未来任何这类诉讼都可能导致支付损害赔偿金或和解费用，并转移管理层的注意力和资源，其中任何一项都可能对我们的业务产生不利影响。对我们的管理层来说，监督和防范法律行动是很费时的，并且影响了我们完全专注于我们的业务活动的能力。
我们的季度经营业绩可能会有很大的波动。
我们预计我们的经营业绩将受到季度波动的影响。我们的净亏损和其他经营业绩将受到多种因素的影响，其中可能包括：
•与我们的临床试验和开发项目有关的费用水平的变化；
•增加、终止或修改临床试验；
•我们可能涉及的任何知识产权侵权诉讼或其他诉讼；
•影响我们的产品候选者的监管发展；
•我们执行任何合作、许可或类似安排，以及我们根据这些安排可能支付或收取的付款时间；
•以股票为基础的薪酬授予的性质和条款；以及
•以公允价值入账的衍生工具。
如果我们的季度经营业绩低于投资者或证券分析师的预期，我们的普通股价格可能会大幅下跌。此外，我们经营业绩的任何季度波动都可能反过来导致我们股票的价格大幅波动。
我们的公司注册证书和章程规定，特拉华州衡平法院和美利坚合众国联邦地区法院将是我们和我们的股东之间几乎所有纠纷的专属论坛，这可能会限制我们的股东为与我们或我们的董事、管理人员或雇员的纠纷获得有利的司法论坛的能力。
我们经修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院是根据特拉华州成文法或普通法进行以下类型诉讼或诉讼的专属法院：
•代表我们提起的任何派生诉讼或法律程序；
•任何声称违反信义责任的行动；
•根据《特拉华总公司法》对我们提出索赔的任何诉讼；和
•根据内部事务原则对我们提出要求的任何行动。
这一规定不适用于为执行经修正的1934年《证券交易法》规定的义务或赔偿责任而提起的诉讼。此外，《证券法》第22条规定，联邦法院和州法院对所有这类《证券法》诉讼同时拥有管辖权。因此，州法院和联邦法院都有权受理这类申诉。
为避免在多个司法管辖区就申索提出诉讼，以及不同法院作出不一致或相反裁决的威胁，除其他考虑因素外，我们经修订及重述的附例订明美利坚合众国联邦地区法院将是解决根据《证券法》提出诉讼理由的任何申诉的唯一论坛。虽然特拉华州法院已裁定，这种选择法院地的规定在表面上是有效的，但股东仍可寻求在排他性法院地规定中指定的地点以外的地点提出索赔。在这种情况下，我们期望大力主张我们的公司注册证书和章程中的专属法院地条款的有效性和可执行性。这可能需要在其他法域解决这类行动的大量额外费用，而且不能保证这些规定将由这些其他法域的法院执行。
这些排他性诉讼地条款可能会限制股东在其认为有利于与我们或我们的董事、高级职员或其他雇员发生纠纷的司法诉讼地提出索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高级职员和其他雇员的诉讼。如法院裁定我们的公司注册证明书或附例中的排他性诉讼地条文在诉讼中不适用或不能强制执行，我们可能会招致更重要的与在其他法域解决争端有关的额外费用，所有的这可能会严重损害我们的业务。
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项目1B。未解决的工作人员意见
不适用。
项目2。属性
我们的公司总部位于加利福尼亚州雷德伍德城，包括约120,000平方英尺的办公室、实验室和工艺开发空间，租约将于2031年12月到期，该空间目前尚未得到充分利用。因此，在2023年3月24日，我们对租约进行了修订，根据该修订，我们将从2023年9月30日起将大约三分之一的空间交还给房东。
此外，我们在北卡罗来纳州租赁了一座约173,820平方英尺的制造设施，该设施在2037年10月的租期内被转租。
我们相信，我们的物业是足够的，适合我们目前的需要；然而，我们将继续评估我们的房地产战略，以应对我们办公室内、混合和远程员工不断变化的需求。
项目3。法律程序
2022年11月22日，Lyudmila Pazyuk（“原告”）代表Adverum向特拉华州衡平法院提交了针对Adverum的九名现任董事和四名前任董事（“个别被告”）的派生诉讼（Pazyuk v. Machado et al. C.A. No. 2022-1062-MTZ）。诉状就Adverum的非雇员董事薪酬对每名被告提出了五项指控（违反受托责任、不当得利、协助和教唆违反受托责任、浪费公司资产和违反受托披露义务）。原告要求未指明的损害赔偿、恢复原状，并要求Adverum对其公司治理实践进行变更，涉及非雇员董事薪酬。Adverum和个别被告于2023年2月24日提出了驳回申诉的动议。该动议待决。
项目4。地雷安全披露
不适用。
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第二部分
项目5。注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股本证券
我们的普通股在纳斯达克全球市场上市，股票代码为“ADVM”。
纪录持有人
截至2023年3月17日，我们有大约17名普通股股东。实际的股东人数大于记录持有人的人数，其中包括实益拥有人的股东，但他们的股份由经纪人和其他被提名人以街头名义持有。记录持有人的这一数目也不包括其股份可能由其他实体以信托方式持有的股东。
股息政策
我们从未就股本宣派或派发现金股息。我们打算保留所有可用资金和任何未来收益（如果有的话），为我们业务的发展和扩张提供资金，我们预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。任何有关股息政策的未来决定将由我们的董事会酌情决定。
最近出售的未登记证券
无
发行人及关联购买人购买股本证券
没有。
75
项目6。[保留]
项目7。管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析
您应该阅读以下关于我们的财务状况和经营业绩的讨论，以及本年度报告10-K表格其他部分的财务报表和相关说明。以下讨论包含反映我们的计划、估计和信念的前瞻性陈述。我们的实际结果可能与前瞻性陈述中所讨论的结果大不相同。可能导致或促成这些差异的因素包括下文和本年度报告10-K表格其他部分中讨论的因素，特别是在“关于前瞻性陈述的注意事项”和“风险因素”中。
财务概览
摘要
自成立以来，我们从未产生过正现金流或运营净收入，截至2022年12月31日，我们的累计赤字为8.026亿美元。我们预计在可预见的未来将产生大量费用和持续的运营亏损，因为我们进行研发工作，通过非临床和临床开发推进我们的候选产品，制造临床研究材料，寻求监管批准，并为商业化做准备，如果获得批准，将继续进行商业化。我们正处于开发的早期阶段，可能永远不会成功地开发或商业化我们的产品候选者。
虽然我们未来可能会从各种来源获得收入，包括许可费、里程碑和与战略合作伙伴关系有关的研发费用，如果我们的任何候选产品获得批准，我们可能还会从产品销售中获得收入，但到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入。
我们目前没有可运作的临床或商业制造设施，我们所有的临床制造活动目前都外包给第三方。此外，我们使用第三方合同研究组织（CRO）来进行我们的临床开发，我们没有销售组织。
我们未来将需要大量额外资金来支持我们的经营活动，因为我们将通过非临床和临床开发来推进我们的产品候选者，寻求监管批准，并为商业化做准备，如果获得批准，将继续进行商业化。我们可能无法以可接受的条件获得足够的资金，或者根本无法获得足够的资金。如果我们无法筹集资金，或无法在需要时以可接受的条件筹集资金，或无法建立更多的合作伙伴关系来支持我们的努力，我们就可能被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或潜在的商业化努力。
截至2022年12月31日，我们拥有1.856亿美元的现金、现金等价物和短期投资。我们相信，我们的现金、现金等价物和短期投资足以为2025年的运营提供资金。然而，由于若干风险和不确定因素，包括项目1A所列的风险和不确定因素，我们可能需要尽快筹集更多资金。风险因素–“我们预计我们的现金、现金等价物和短期投资将足以为我们的主要基因治疗项目提供资金，直到2025年。如果这种预期被证明是错误的，我们可能会被迫在此之前推迟、限制或终止我们的某些开发努力。”
收入
到目前为止，我们还没有从销售我们的产品中获得任何收入。我们通过与战略合作伙伴的研究、合作和许可证安排创造了收入。我们产生产品收入和盈利的能力取决于我们成功开发和商业化我们的候选产品的能力。由于与产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法预测产品收入的金额或时间。即使我们能够通过销售我们的产品获得收入，我们的销售也可能不足以从业务中产生现金，在这种情况下，我们可能无法按计划水平继续我们的业务，并被迫减少我们的业务。
研究和开发费用
进行大量的研究和开发是我们商业模式的核心。研究和开发费用主要包括与人员有关的费用、基于股票的补偿费用、实验室用品、咨询费用、外部合同研究和开发费用，包括根据与CRO的协议发生的费用、获取、开发和制造临床研究材料的费用，以及间接费用，如租金、设备折旧、保险和水电费。
我们将研发费用按发生时计入费用。随着货物的交付或相关服务的完成，我们将为未来的研发活动推迟支付货物或服务的预付款并将其支出。
76
我们根据与代表我们进行和管理非临床研究和临床试验的研究机构和CRO签订的合同提供的服务来估算非临床研究和临床试验费用。在计算服务费时，我们会估计服务的执行时间和每个期间要付出的努力程度。我们通过与第三方服务提供商的通信估计发生的金额，我们对截至每个资产负债表日期的应计费用的估计是基于当时可获得的信息。如果服务执行的实际时间安排或努力程度与估计数不同，我们将需要相应地调整应计费用。
目前，我们无法合理估计完成任何候选产品开发所需努力的性质、时间或总成本。候选产品的成功开发和商业化是高度不确定的，临床开发时间表、成功的可能性以及开发和商业化成本可能与预期存在重大差异。
一般和行政费用
一般和行政费用主要包括与人事有关的费用、基于股票的报酬、法律、咨询、审计和税务服务的专业费用、间接费用，如租金、设备折旧、保险和水电费，以及其他未列入研究和开发费用的一般业务费用。如果我们选择增加对基础设施的投资，以支持持续的研究和开发活动以及我们的候选产品的潜在商业化，我们的一般和管理费用在未来期间可能会增加。我们将继续评估这种投资的必要性，同时我们正在考虑我们的候选产品管道。我们可能需要增加与审计、法律和监管职能有关的费用，以及董事和高级职员保险费和投资者关系费用。
2022年7月，我们实施了业务重组，包括削减员工人数和开支，以优先考虑Ixo-vec的临床开发，并将我们的管道战略集中在某些高度流行的眼部疾病上，其中包括裁员约37%。重组已于2022年第四季度完成。
其他收入（费用），净额
其他收入（费用）净额主要包括我们的现金等价物和有价证券投资的利息收入。
重要的会计判断和估计
对我们的财务状况和经营业绩的讨论和分析是基于我们的合并财务报表，这些报表是根据美国公认会计原则编制的。编制这些合并财务报表要求我们作出估计和假设，这些估计和假设影响到合并财务报表日所报告的资产和负债数额、或有资产和负债的披露以及报告所述期间所发生的所报告的费用。我们的估计是基于我们的历史经验和我们认为在当时情况下是合理的各种其他因素，这些因素的结果构成对从其他来源不易看出的资产和负债的账面价值作出判断的基础。实际结果可能与这些估计数不同。
应计和预付研究和开发费用
我们估计我们的应计和预付研发费用每个资产负债表日。这一过程包括审查合同和定购单，审查我们的许可证协议的条款，与我们的适用人员沟通，以确定为我们提供的服务，以及在我们尚未收到发票或其他有关实际费用的通知时，估计所提供的服务水平和相关的服务费用。我们的大多数服务提供商每月都会向我们开具拖欠服务费用的发票。在履约前支付的费用作为预付费用递延，并在提供服务时计入费用。
估计应计研发费用的例子包括：
•与生产临床试验材料有关的合同制造商；
•与临床研究有关的CRO和其他服务提供者；
•与临床研究有关的调查地点；
•与非临床开发活动有关的供应商；和
•服务提供商的专业服务费，如咨询和相关服务。
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我们对所提供服务的状况和时间相对于实际状况和时间的理解可能有所不同，并可能导致我们在报告中对任何特定时期的估计数作出改变。到目前为止，我们的估计数与实际发生的数额没有重大差异。然而，由于这些估计的性质，我们不能向你保证，我们将来不会调整我们的估计，因为我们了解到有关我们的临床研究或其他研究活动的状况或进行的更多信息。截至2022年12月31日和2021年12月31日止年度，我们对应计研发费用的估计没有重大变化。
租约
我们根据2019年1月1日生效的会计准则更新（ASU）第2016-02号，租赁（主题842）对租赁进行会计处理。对于我们的长期经营租赁，我们在合并资产负债表上确认一项使用权资产和一项租赁负债。租赁负债按未来租赁付款的现值确定，如果有任何租赁奖励，则使用我们在租赁开始日以抵押方式借入等值资金所需支付的估计利率。为了确定增量借款利率，我们估计我们的信用评级，根据抵押品的性质调整信用评级，并将借款利率与类似期限的可比证券的可观察收益率作为基准。我们将使用权租赁资产建立在根据任何预付或递延租金调整的租赁负债的基础上。我们通过考虑续租选择权和终止选择权是否合理地得到行使来确定在开始日期的租期。
经营租赁的租金费用在租赁期内按直线法确认，并列入经营和综合损失表的经营费用。可变租赁付款包括租赁业务费用。
经营租赁的转租收入被归类为经营费用中租金支出的减少。记录的转租收入与从转租人收到的现金之间的差额应计为递延应收租金。在截至2022年12月31日的年度内，管理层重新评估了在转租的剩余期限内从转租人收取递延应收租金的可能性。管理层评估可收回性不太可能，我们确认一项调整以消除递延应收租金，作为对转租收入的本期调整，导致2022年12月31日终了年度的一般和行政费用增加。截至2022年12月31日和2021年12月31日，递延应收租金分别为零和80万美元。
长期资产减值
我们评估可摊销的长期资产的账面价值，只要事件，或业务环境的变化或长期资产的计划使用表明其账面价值可能无法完全收回或其使用寿命不再适当。如果存在这些事实和情况，我们通过比较长期资产的账面价值及其未来未贴现净现金流量来评估回收情况。如果比较表明存在减值，则长期资产减记至其各自的公允价值。例如，我们在2022年确定了某些实验室设备的减值指标，并测试了资产组账面值的可收回性。该资产组的账面金额超过了我们预期的未折现现金流量。根据我们的评估，我们在截至2022年12月31日的年度记录了210万美元的减值费用。被列为减值的资产减记为估计公允价值，公允价值是采用市场方法确定的。
股票补偿费用
我们根据授予日的估计公允价值确认与授予员工的基于股票的奖励相关的补偿成本。我们估计授予日的公允价值，以及由此产生的基于股票的补偿费用，使用股票期权的布莱克-斯科尔斯估值模型，并使用内在价值，即我们的普通股在授予日的收盘价，用于限制性股票单位（RSU）和绩效股票单位（PSU）。当相关的基于绩效的标准被确定为可能时，就开始确认PSU和基于绩效的选择的费用。
我们在规定的服务期（通常是相关奖励的归属期）内，以直线法确认基于股票的奖励在授予日的公允价值。
Black-Scholes估值模型需要使用以下假设：
预期波动. 我们将预期波动率建立在历史股价波动率的基础上。
预期任期.我们使用“简化”方法推导预期期限，该方法将预期期限确定为期权的归属时间和合同期限的平均值。员工股票购买计划（ESPP）权利的预期期限等于6个月的回溯期。
无风险利率.我们将无风险利率建立在剩余期限与期权预期期限相似的美国国债零息债券上。
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预期股息率.我们从未支付过任何股息，也不打算在可预见的将来支付股息，因此在估值模型中使用了预期股息收益率为零。
所得税
我们为财务报表的资产和负债基础与所得税目的之间的暂时性差异确认递延所得税。我们会定期评估影响递延所得税资产变现的正面和负面证据。根据现有证据的权重，包括我们的历史经营业绩、自成立以来报告的累计净亏损以及难以准确预测我们未来的业绩，我们对截至2022年12月31日和2021年12月31日的递延所得税资产净额分别保留了约1.881亿美元和1.484亿美元的全额估值备抵。我们打算维持对联邦、州和外国递延所得税资产的全额估值备抵，直到有足够的积极证据支持撤销估值备抵。
截至2022年12月31日，我们有约4.189亿美元的美国联邦净营业亏损（“NOL”）结转，以抵消未来的联邦收入。从2036年开始，约有5730万美元的NOL在不同年份到期。截至2022年12月31日，我们还拥有约2.399亿美元的美国州NOL结转，以抵消未来的州收入。从2037年开始，美国各州的NOL会在不同年份到期。截至2022年12月31日，我们还有大约4900万美元的海外净经营亏损结转，可用于抵消未来的海外收入；这些结转不会过期。
根据该法第382条，如果我们经历了“所有权变更”，我们在任何纳税年度利用NOL结转或其他税收属性（如研究税收抵免）的能力可能会受到限制。一般来说，如果在规定的测试期内，一名或多名持有公司至少5%股份的股东或股东群体的持股比例累计增加超过50个百分点，就会发生第382条规定的所有权变更。类似的规则可能适用于州税法。由于2020年6月30日的所有权变更，我们确定某些用于联邦和州目的的NOL和研发税收抵免受382限制；但是，我们确定在到期前对我们的利用能力不会产生实质性影响。
我们将未确认的税收优惠记录为负债，并在我们的判断因评估以前无法获得的新信息而发生变化时调整这些负债。由于其中一些不确定性的复杂性，最终解决方案可能导致支付的款项与我们目前对未确认的税收优惠负债的估计存在重大差异。这些差异将反映为可获得新信息期间所得税费用的增加或减少。截至2022年12月31日，如果得到确认，将影响我们的有效税率的未确认税收优惠总额为100万美元。
我们的政策是将与所得税和不确定的税务状况相关的利息和罚款确认为所得税费用的组成部分。截至2022年12月31日和2021年12月31日，我们累积了与不确定的税务状况相关的30万美元利息和罚款。目前，税务机关没有正在进行的审查。
经营成果
截至二零二二年十二月三十一日止年度与二零二一年经营业绩比较
下表概述了我们在所示期间的业务结果：
| 截至12月31日， | 增加/（减少） | ||||||||||||||||
| 2022 | 2021 | ||||||||||||||||
| （以千计） | |||||||||||||||||
| 协作和许可证收入 | $ | — | $ | 7,500 | $ | (7,500) | |||||||||||
| 营业费用： | |||||||||||||||||
| 研究与开发 | 99,277 | 89,181 | 10,096 | ||||||||||||||
| 一般和行政 | 57,858 | 64,441 | (6,583) | ||||||||||||||
| 总营业费用 | 157,135 | 153,622 | 3,513 | ||||||||||||||
| 经营亏损 | (157,135) | (146,122) | (11,013) | ||||||||||||||
| 其他收入，净额 | 2,673 | 582 | 2,091 | ||||||||||||||
| 所得税前净亏损 | (154,462) | (145,540) | (8,922) | ||||||||||||||
| 所得税拨备 | (74) | — | (74) | ||||||||||||||
| 净损失 | $ | (154,536) | $ | (145,540) | $ | (8,996) | |||||||||||
79
收入
截至2022年12月31日止年度，我们未确认收入。截至2021年12月31日止年度的750万美元许可收入与2021年1月与Lexeo Therapeutics，Inc.签订许可协议时收到的一笔预付款有关。
研究和开发费用
研发费用从截至2021年12月31日止年度的8920万美元增至截至2022年12月31日止年度的9930万美元，增幅为1010万美元。总体增加的主要原因是，主要与启动LUNA试验有关的临床试验费用增加了770万美元，重组费用增加了370万美元，许可费增加了250万美元，实验室设备减损210万美元，但外部研究和开发服务支出减少了240万美元，咨询人和承包商支出减少了240万美元，材料生产和生物分析支出减少了180万美元，部分抵消了这些费用。截至2022年12月31日止年度，包括在研发费用中的股票补偿费用为710万美元，而截至2021年12月31日止年度为890万美元。
在报告所述期间，我们的研发活动可归因于湿性AMD、糖尿病性黄斑水肿和早期研究项目。随着我们专注于推进Ixo-vec治疗湿性AMD，我们预计研发费用将在未来期间波动。
一般和行政费用
一般和行政费用从截至2021年12月31日止年度的6440万美元减少660万美元至截至2022年12月31日止年度的5790万美元，主要原因是人事相关费用减少610万美元，其中包括由于2022年员工人数减少而导致的工资和工资支出以及基于股票的薪酬支出减少，专业服务减少530万美元，主要用于投资者关系和与我们的代理权竞争相关的法律费用，我们的代理权竞争于2021年5月结束，部分被设施成本增加600万美元所抵消，因为我们确认了2021年签订的全年租赁费用，以及2022年7月重组产生的100万美元重组费用。截至2022年12月31日止年度，包括在一般和管理费用中的股票补偿费用为1300万美元，而截至2021年12月31日止年度为1630万美元。
我们预计，随着我们精简业务，一般和行政费用将在今后期间减少。我们预计重组措施带来的人力资源、法律和财务职能方面的开支将会减少。
其他收入，净额
与2021年相比，截至2022年12月31日止年度的其他收入净额增加了210万美元，主要是由于投资的平均收益率和未实现的外汇收益增加。
所得税拨备
我们在截至2022年12月31日的年度确认了与海外业务相关的所得税准备金10万美元。截至2021年12月31日止年度，我们未确认任何所得税拨备。
流动性、资本资源和运营计划
自成立以来，我们从未产生过正现金流或运营净收入，截至2022年12月31日，我们的累计赤字为8.026亿美元。截至2022年12月31日，我们拥有1.856亿美元的现金、现金等价物和短期投资。而截至2021年12月31日，我们的现金、现金等价物和短期投资为3.052亿美元。我们相信，截至2022年12月31日，我们现有的现金和现金等价物以及短期投资将足以为我们的运营提供资金，并满足我们现有的合同义务和到2025年的其他现金需求。然而，由于一些风险和不确定因素，包括项目1A所列的风险和不确定因素，我们可能需要尽快筹集更多资金。风险因素——“我们预计，我们的现金、现金等价物和短期投资将足以为我们的主要基因治疗项目提供资金，直至2025年。如果这种预期被证明是错误的，我们可能会被迫在此之前推迟、限制或终止我们的某些开发努力。”
80
在可预见的未来，我们预计将为我们的候选产品的开发和潜在的商业化以及正在进行的内部研发计划产生大量支出。目前，我们无法合理估计我们的开发、潜在商业化以及内部研发计划的性质、时间或总成本。然而，为了完成我们计划的非临床试验以及当前和未来的临床试验，完成我们的候选产品获得监管批准的过程，以及建立我们认为将我们的候选产品商业化所必需的销售、营销和分销基础设施，如果获得批准，我们将需要大量额外的资金。
如果和当我们寻求额外资金时，我们将通过股权或债务融资、与公司来源的合作或其他安排，或通过其他融资来源。我们可能无法以可接受的条件或根本无法获得足够的额外资金。我们未来未能筹集资金可能会对我们的财务状况和我们执行业务战略的能力产生负面影响。为完成任何候选产品的开发和商业化，我们预计将需要筹集大量额外资金，其需求将取决于许多因素，包括：
•我们的候选产品的非临床研究和任何临床试验的启动、进展、时间、成本和结果；
•从FDA和其他监管机构寻求和获得批准的结果、时间和成本，包括FDA和其他监管机构要求我们进行比我们目前预期的更多研究的可能性；
•我们的候选产品在临床开发活动中取得成功的能力；
•我们需要扩大我们的研究和发展活动；
•我们产品商业化的进展速度和成本；
•准备大规模生产我们产品的成本；
•商业化活动的成本，包括产品销售、营销、制造和分销；
•我们或未来合作伙伴推出的任何产品的市场接受度和接受率；
•提出、起诉、辩护和执行任何专利权利要求和其他知识产权的费用；
•我们需要实施更多的基础设施和内部系统；
•我们雇用更多人员的能力；
•我们达成额外合作、许可、商业化或其他安排的能力，以及此类安排的条款和时间安排；
•竞争技术的出现或其他不利的市场发展；以及
•新冠疫情对我们业务、经营业绩和财务状况的影响。
如果我们无法在需要时筹集额外资金，我们可能会被要求延迟、减少或终止我们的部分或全部开发项目和临床试验。我们可能还需要销售或许可其他技术或临床产品候选者或项目，我们希望自己开发和商业化。
现金流
下表列出下列各期的主要现金来源和用途：
| 截至12月31日， | |||||||||||
| 2022 | 2021 | ||||||||||
| （以千计） | |||||||||||
| （用于）提供的现金净额： | |||||||||||
| 业务活动 | $ | (108,091) | $ | (107,831) | |||||||
| 投资活动 | 141,720 | 78,709 | |||||||||
| 筹资活动 | 607 | 2,397 | |||||||||
| 现金，现金等价物和限制现金的净增加（减少） | $ | 34,236 | $ | (26,725) | |||||||
经营活动所用现金
在截至2022年12月31日的年度内，用于经营活动的现金净额为1.081亿美元，主要是由于继续开展开发我们的候选产品的活动，导致净亏损1.545亿美元，但被主要与2010万美元的股票补偿费用、650万美元的折旧和摊销费用、210万美元的长期资产减值以及1990万美元的经营资产和负债变动产生的现金净增加额相关的2660万美元的非现金费用部分抵消，主要原因是租赁负债和使用权变动1760万美元，以及费用和付款时间造成的220万美元。
81
在截至2021年12月31日的年度内，经营活动使用的现金净额为1.078亿美元，主要是由于开发我们的候选产品的持续活动导致净亏损1.455亿美元，部分被3360万美元的非现金费用所抵消，这些费用主要与2520万美元的股票补偿费用、460万美元的折旧和摊销费用、280万美元的有价证券溢价摊销、110万美元的长期资产减值以及410万美元的经营资产和负债变化带来的现金净增加额有关，这些变化因费用和付款的时间而波动。
投资活动提供的现金
截至2022年12月31日止年度，投资活动提供的现金净额包括1.535亿美元到期的有价证券净额，但被主要与新设施有关的1180万美元购置财产和设备部分抵销。
截至2021年12月31日止年度，投资活动提供的现金净额包括9380万美元的到期净额和有价证券销售，但被1510万美元的主要与新设施有关的财产和设备采购部分抵消。
筹资活动提供的现金
截至2022年12月31日止年度，筹资活动提供的现金净额包括员工股票购买计划收益60万美元。
截至2021年12月31日止年度，筹资活动提供的现金净额包括出售普通股所得的170万美元和员工股票购买计划所得的90万美元，部分被偿还贷款的20万美元所抵消。
项目7A。关于市场风险的定量和定性披露
根据SEC的规则和规定，作为一家规模较小的报告公司，我们不需要提供这一项目所要求的信息。
82
项目8。财务报表和补充数据。
Adverum Biotechnologies, Inc.
合并财务报表
截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度
83
独立注册会计师事务所报告
Adverum Biotechnologies, Inc.的股东和董事会
关于财务报表的意见
我们审计了所附Adverum Biotechnologies, Inc.（简称“公司”）截至2022年12月31日和2021年12月31日的合并资产负债表、相关的合并经营报表和综合亏损、股东权益和现金流量表，以及相关附注（统称“合并财务报表”）。我们认为，合并财务报表按照美国公认会计原则，在所有重大方面公允反映了公司截至2022年12月31日和2021年12月31日的财务状况，以及截至该日止年度的经营成果和现金流量。
意见基础
这些财务报表是公司管理层的责任。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会（PCAOB）注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和条例，我们必须对公司保持独立。
我们按照PCAOB的标准进行了审计。这些准则要求我们计划和进行审计，以便对财务报表是否不存在由于错误或欺诈造成的重大错报有合理的把握。本公司没有被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为审计的一部分，我们需要了解财务报告的内部控制，但目的不是对公司财务报告内部控制的有效性发表意见。因此，我们不表示这种意见。
我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于财务报表中的数额和披露的证据。我们的审计工作还包括评价管理层采用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的总体列报方式。我们认为，我们的审计为我们的意见提供了合理的基础。
关键审计事项
下文通报的关键审计事项是本期对财务报表的审计所产生的、已通报或要求通报审计委员会的事项：（1）涉及对财务报表具有重要意义的账目或披露事项；（2）涉及我们特别具有挑战性、主观或复杂的判断。关键审计事项的通报不会以任何方式改变我们对合并财务报表整体的意见，我们也不会通过下文通报关键审计事项，就关键审计事项或与之相关的账目或披露单独提出意见。
| 应计研发费用----临床和制造费用 | |||||
| 事项说明 |
截至2022年12月31日止年度，公司的研发费用为9930万美元。如附注2所述，研究和开发费用在发生时计入费用。研究和开发费用包括支付给代表公司进行某些研究和开发活动的合同研究组织和与生产临床试验材料有关的合同制造组织的费用。
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由于评估费用和应计项目的完整性和准确性的复杂性，审计公司为合同研究组织和合同制造组织的研发费用和相关应计项目具有挑战性。研究和开发费用确认为供应商提供的服务，这要求管理层准确监测供应商的活动，以确定在本报告所述期间提供的未开票服务的程度。
|
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84
| 我们在审计中是如何处理这个问题的 |
为了测试合同研究组织和合同制造组织费用及相关应计费用的完整性和准确性，我们的审计程序包括，除其他外，在期末与供应商样本确认研发合同活动的进展，在期末测试现金支付样本以评估费用确认的完整性，以及测试在该期间记录的研发费用样本，并评估费用确认的时间、金额和项目编码。
|
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/s/
安永律师事务所
我们自2018年起担任本公司的核数师。
2023年3月30日
85
Adverum Biotechnologies, Inc.
合并资产负债表
（单位：千，每股数据除外）
| 截至12月31日， | |||||||||||
| 2022 | 2021 | ||||||||||
| 物业、厂房及设备 | |||||||||||
| 当前资产： | |||||||||||
| 现金及现金等价物 | $ |
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$ |
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| 短期投资 |
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| 应收租赁奖励 |
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| 预付费用及其他流动资产 |
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| 流动资产总额 |
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| 经营租赁使用权资产 |
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| 物业及设备净额 |
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| 限制现金 |
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| 递延应收租金 |
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| 存款和其他非流动资产 |
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| 总资产 | $ |
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$ |
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| 负债和股东权益 | |||||||||||
| 流动负债： | |||||||||||
| 应付账款 | $ |
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$ |
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| 应计费用和其他流动负债 |
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| 租赁负债，流动部分 |
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| 流动负债合计 |
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| 长期负债： | |||||||||||
| 租赁负债，扣除当期部分 |
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| 其他非流动负债 |
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| 负债总额 |
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| 承付款项和意外开支（附注7） |
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| 股东权益： | |||||||||||
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优先股，$
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普通股，$
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| 额外实收资本 |
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| 累计其他综合损失 | (
|
(
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| 累计赤字 | (
|
(
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| 股东权益总额 |
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|||||||||
| 负债和股东权益共计 | $ |
|
$ |
|
|||||||
见合并财务报表附注。
86
Adverum Biotechnologies, Inc.
综合经营报表和综合亏损
（单位：千，每股数据除外）
| 截至12月31日， | ||||||||||||||
| 2022 | 2021 | |||||||||||||
| 协作和许可证收入 | $ |
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$ |
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| 营业费用： | ||||||||||||||
| 研究与开发 |
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| 一般和行政 |
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| 总营业费用 |
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| 经营亏损 | (
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(
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| 其他收入，净额 |
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| 所得税前净亏损 | (
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(
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| 所得税拨备 | (
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| 净损失 | $ | (
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$ | (
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| 其他综合损失： | ||||||||||||||
| 有价证券未实现净亏损 | (
|
(
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| 外币折算调整 | (
|
(
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| 综合损失 | $ | (
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$ | (
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| 每股净亏损----基本和稀释 | $ | (
|
$ | (
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||||||||||
| 加权平均已发行普通股----基本和稀释 |
|
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见合并财务报表附注。
87
Adverum Biotechnologies, Inc.
股东权益合并报表
（以千计）
| 普通股 | 附加 实收 资本 |
累计 其他 综合 损失 |
累计 赤字 |
合计 股东 股权 |
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| 股票 | 金额 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 2020年12月31日余额 |
|
$ |
|
$ |
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$ | (
|
$ | (
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$ |
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发行普通股，扣除发行费用$
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— | — |
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| 基于股票的补偿费用 | — | — |
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— | — |
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| 行使股票期权时发行的普通股 |
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— |
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— | — |
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| 根据雇员购股计划发行的普通股 |
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— |
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— | — |
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| 在解除受限制股份单位时发行的普通股 |
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— | — | — | — | — | |||||||||||||||||||||||||||||
| 有价证券未实现净亏损 | — | — | — | (
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— | (
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| 外币折算调整数 | — | — | — | (
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— | (
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| 净损失 | — | — | — | — | (
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(
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| 2021年12月31日余额 |
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(
|
(
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| 基于股票的补偿费用 | — | — |
|
— | — |
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| 行使股票期权时发行的普通股 |
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— |
|
— | — |
|
|||||||||||||||||||||||||||||
| 根据雇员购股计划发行的普通股 |
|
— |
|
— | — |
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|||||||||||||||||||||||||||||
| 在解除受限制股份单位时发行的普通股 |
|
— | — | — | — | — | |||||||||||||||||||||||||||||
| 有价证券未实现净亏损 | — | — | — | (
|
— | (
|
|||||||||||||||||||||||||||||
| 外币折算调整数 | — | — | — | (
|
— | (
|
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| 净损失 | — | — | — | — | (
|
(
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| 2022年12月31日余额 |
|
$ |
|
$ |
|
$ | (
|
$ | (
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$ |
|
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见合并财务报表附注。
88
Adverum Biotechnologies, Inc.
合并现金流量表
（以千计）
| 截至12月31日， | |||||||||||
| 2022 | 2021 | ||||||||||
| 经营活动产生的现金流量： | |||||||||||
| 净损失 | $ | (
|
$ | (
|
|||||||
| 为将净亏损与业务活动所用现金净额对账而作出的调整： | |||||||||||
| 折旧及摊销 |
|
|
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| 基于股票的补偿费用 |
|
|
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| 有价证券（折价）溢价摊销净额（增值） | (
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| 财产和设备处置损失 |
|
|
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| 长期资产减值 |
|
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| 其他 | (
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(
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| 经营资产和负债的变化： | |||||||||||
| 预付费用及其他流动资产 |
|
(
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| 存款和其他长期资产及递延应收租金 | (
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(
|
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| 经营租赁使用权资产 |
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| 应付账款 |
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(
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| 应计费用、其他流动和非流动负债 |
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|||||||||
| 其他非流动负债 |
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| 租赁责任 |
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| 经营活动所用现金净额 | (
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(
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| 投资活动产生的现金流量： | |||||||||||
| 购买有价证券 | (
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(
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| 有价证券的到期日 |
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| 有价证券的销售 |
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| 购置不动产和设备 | (
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(
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| 投资活动提供的现金净额 |
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| 筹资活动产生的现金流量： | |||||||||||
| 发行普通股的收益，扣除发行费用 |
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| 根据期权行使发行普通股的收益 |
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| 员工股票购买计划收益 |
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| 偿还BPI贷款 |
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(
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| 筹资活动提供的现金净额 |
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| 现金，现金等价物和限制现金的净增加（减少） |
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(
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| 期初现金、现金等价物和限制现金 |
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| 期末现金、现金等价物和限制现金 | $ |
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$ |
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| 现金及现金等价物 | $ |
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$ |
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| 限制现金 |
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| 期末现金、现金等价物和限制现金 | $ |
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$ |
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| 非现金投资信息补充时间表 | |||||||||||
| 以租赁负债换取的使用权资产 | $ |
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$ |
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| 终止导致使用权资产和租赁负债减少 | $ |
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$ |
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| 租赁变更时使用权资产的重新计量 | $ |
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$ |
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| 应付账款和流动负债中的固定资产 | $ |
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$ |
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见合并财务报表附注。
89
Adverum Biotechnologies, Inc.
合并财务报表附注
1.
业务说明
业务性质— Adverum Biotechnologies, Inc.（简称“公司”或“Adverum”）于2006年7月17日在特拉华州注册成立，总部位于加利福尼亚州雷德伍德城。该公司的目标是建立基因治疗作为一个新的标准护理高度流行的眼部疾病。该公司开发基因治疗候选产品，旨在通过诱导一种治疗性蛋白质的持续表达来提供持久的功效。
该公司自成立以来没有从产品销售中获得任何收入。该公司自成立以来经历了净亏损，累计亏损$
802.6
截至2022年12月31日。由于公司从事进一步的研究和开发活动，公司预计将出现亏损，经营活动产生的现金流量净额为负值。截至2022年12月31日，公司现金、现金等价物和短期投资为$
185.6
百万，公司认为这将足以为其2025年的运营提供资金。
2.
重要会计政策摘要
90
短期投资—债务证券的所有短期投资均被归类为“可供出售”，并按公允价值列账。未实现收益和损失，扣除任何相关税收影响，不计入收益，列入其他综合损失，并作为股东权益的一个单独组成部分报告，直至实现。可供出售证券的已实现损益和被判断为非暂时性的价值下降（如果有的话）计入公司综合经营和综合损失报表中的其他收入（费用）净额。卖出证券的成本是基于特定的识别方法。证券的摊余成本根据溢价摊销和到期折价的增加进行调整。短期投资的利息包括在其他收入中，在公司的综合业务和综合损失报表中为净额。根据公司的投资政策，管理层进行投资是为了分散信用风险，只投资于信用质量高的证券，包括美国政府证券。
公司定期评估其投资的公允价值低于成本的下降是否不是暂时性的。评估包括考虑减值的原因，包括证券发行人的信誉、处于未实现亏损状态的证券数量、未实现亏损的严重程度和持续时间、公司是否有出售证券的意图，以及公司是否更有可能被要求在收回其摊余成本基础之前出售证券。如果公司确定一项投资的公允价值下降低于其会计基础，而这种下降不是暂时性的，公司将减少其所持证券的账面价值，并就这种下降的数额记录损失。公司没有记录任何已实现的损失或价值下降，这些损失或价值下降被判定为非暂时性的投资。
信贷风险和其他不确定因素的集中—可能使公司面临重大集中信用风险的金融工具主要包括现金、现金等价物和短期投资。与现金、现金等价物、短期投资相关的风险通过公司的投资政策得到缓解，该政策将公司的投资限制在具有特定信用评级的证券上。管理层认为，本公司不存在重大信用风险。
公司面临某些风险和不确定性，包括但不限于公司认为可能对未来财务状况或经营业绩产生重大不利影响的以下任何领域的变化：获得未来融资的能力；公司候选产品的监管批准和市场认可及补偿；第三方临床研究机构和制造商的表现；销售渠道的开发；知识产权保护；基于知识产权、专利、产品的诉讼或索赔，监管或其他因素；以及公司吸引和留住支持增长所必需的员工的能力。
截至2022年12月31日，公司在硅谷银行（“硅谷银行”）的现金存款超过政府保险限额。2023年3月10日，SVB被加州金融保护和创新部关闭，联邦存款保险公司（FDIC）被任命为接管人。2023年3月12日，美国财政部、美联储和联邦存款保险公司联合宣布授权行动，全面保护所有SVB储户的有保险和无保险存款，从2023年3月13日起，这些储户将可以使用他们的所有资金。2023年3月13日，该公司得以取用其在SVB的存款。因此，
无
本公司因在SVB的存款而蒙受损失。管理层认为，公司目前没有面临重大信用风险，因为公司的投资由第三方金融机构保管。2023年3月13日之后，公司将SVB的大部分现金转给了第三方金融机构。截至2023年3月24日，公司还有剩余的$
2.5
在SVB的百万保证金，SVB为一份租赁信用证提供担保。
91
租约— 对于长期经营租赁，公司在合并资产负债表上确认一项使用权资产和一项租赁负债。租赁负债按未来租赁付款额的现值确定，如果有任何租赁奖励，则使用在租赁开始日以抵押方式借入等值资金所需支付的估计利率。为了确定增量借款率，公司估计其信用等级，根据抵押品的性质调整信用等级，并将借款率与类似期限的可比证券的可观察收益率作为基准。它以按任何预付或递延租金调整的租赁负债作为使用权租赁资产的基础。公司在开始日期通过考虑续租选择权和终止选择权是否合理地得到行使来确定租期。
经营租赁的租金费用在租赁期内按直线法确认，并列入经营和综合损失表的经营费用。可变租赁付款主要包括公共区域维修和其他业务费用。
经营租赁的转租收入被归类为经营费用中租金支出的减少。记录的转租收入与从转租人收到的现金之间的差额应计为递延应收租金。在截至2022年12月31日的年度内，公司重新评估了在转租剩余期限内从转租人收回递延应收租金的可能性。公司评估可收回性不太可能，并确认一项消除递延应收租金的调整是对转租收入的本期调整，导致2022年12月31日终了年度的一般和行政费用增加。由于为消除递延应收租金而进行的调整，2022年12月31日终了年度的转租收入为负数$
0.3
百万。截至2022年12月31日和2021年12月31日的递延应收租金
零
和$
0.8
分别为百万。
收入确认—公司主要通过与战略合作伙伴的许可、研究和合作安排产生收入。
在主题606下，公司在客户取得对承诺的货物或服务的控制权时确认收入，其数额反映了公司预期为换取这些货物或服务而收到的对价。为确定公司确定属于ASC 606范围的安排的收入确认，公司执行以下五个步骤：（一）确定与客户的合同；（二）确定合同中的履约义务；（三）确定交易价格；（四）将交易价格分配给合同中的履约义务；（五）在公司履行履约义务时确认收入。在合同开始时，一旦合同被确定为属于ASC 606的范围，公司就对每一合同中承诺的货物或服务进行评估，并确定属于履约义务的货物或服务。然后，公司在履行义务时（或在履行义务时）将分配给相应履约义务的交易价格金额确认为收入。
92
股票补偿费用—与员工股票奖励相关的基于股票的补偿费用在授予日按奖励的公允价值计量。 公司采用Black-Scholes估值模型对股票期权和员工股票购买进行估值，并使用内在价值（即授予日普通股的收盘价）对限制性股票单位（“RSU”）和绩效股票单位（“PSU”）进行估值，估计授予日的公允价值以及由此产生的基于股票的补偿费用。 当相关的基于绩效的标准被确定为可能时，就开始确认PSU和基于绩效的选项的费用。
最终预期归属的奖励的公允价值在必要的服务期（通常是归属期）内按直线法确认为费用。
Black-Scholes估值模型需要使用以下假设：
预期任期—预期期限假设是指公司基于股票的奖励预计未偿付的期间，采用简化方法确定。
预期波动—预期波动率基于公司的历史股价波动率。
预期股息— Black-Scholes估值模型要求单一的预期股息率作为输入。本公司从未派发过股息，也没有派发股息的计划。
无风险利率—无风险利率基于美国国债在授予时的零息票发行，期限与预期期权期限相对应。
所得税—本公司采用资产负债法核算所得税。本公司对已列入财务报表或纳税申报表的事件的预期未来税务后果确认递延所得税资产和负债。递延所得税资产和负债是根据财务报表与资产和负债计税基础之间的差额，采用预期差额转回当年的现行税率确定的。
在评估收回递延所得税资产的能力时，公司会考虑所有现有的正面和负面证据，包括其经营业绩、正在进行的税务规划和对未来应税收入的预测。如果公司确定其未来能够变现的递延所得税资产超过其入账净额，它将对估值备抵作出调整，从而减少所得税准备金。反之，如果确定全部或部分递延税项资产净额将来无法变现，则估值备抵调整数将记入作出此种确定期间的收益。截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司已对其递延所得税资产计入全额估值备抵。
与不确定的税务状况有关的税收优惠，在经审查后很有可能维持税务状况时予以确认。与未确认的税务负债有关的利息和罚款包括在所得税准备金内。
93
最近的会计公告
2016年6月，财务会计准则委员会（“FASB”）发布了会计准则更新（“ASU”）2016-13，《金融工具——信用损失：金融工具信用损失的计量》（“主题326”），并发布了对初始指南的后续修订：ASU 2018-19、ASU 2019-04、ASU 2019-05和ASU 2019-11。该准则要求以摊余成本计量的金融资产应按预期收取的净额列报。预期信贷损失的计量是基于历史经验、当前状况以及影响可收回性的合理和可支持的预测。在评估可供出售债务证券时，专题326也消除了“非暂时性”减值的概念，而是侧重于确定任何减值是否是信用损失或其他因素造成的。一个实体将确认可供出售债务证券的信贷损失备抵，而不是减少投资成本基础的非临时性减值。公司于2023年1月1日采纳了主题326，该主题对公司的财务报表和相关披露没有实质性影响。
3.
金融工具的公允价值计量和公允价值
关于公允价值计量的权威指导意见为公允价值计量的披露建立了如下三层公允价值层次结构：
第1级：相同资产或负债在活跃市场中的报价。
第2级：第1级价格以外的可观察输入值，例如类似资产或负债的报价、不活跃市场的报价，或在资产或负债的整个期限内可观察或可由可观察市场数据证实的其他输入值。
第3级：得到很少或根本没有市场活动支持的、对资产或负债的公允价值具有重要意义的不可观察的投入。
按公允价值计量的资产和负债按对公允价值计量具有重要意义的最低投入水平整体分类。公司评估某项投入对整个公允价值计量的重要性，需要管理层做出判断，并考虑该资产或负债的特定因素。
第一级证券的公允价值采用相同资产在活跃市场中的报价确定。一级证券由高流动性货币市场基金组成。如果金融资产和负债的公允价值是根据可在市场上观察到的投入确定的，或者主要来自可观察到的市场数据，如类似证券的定价、最近执行的交易、带有收益率曲线的现金流量模型和基准证券，或由可观察到的市场数据加以证实，则其公允价值被视为第2级。此外，第2级金融工具的估值采用的是与同类金融工具的比较，以及以易于观察的市场数据为基础的模型。美国政府和机构证券、商业票据、公司债券和存款证的估值主要使用可比证券的市场价格、买卖报价、利率收益率和提前还款利差，并包括在第2级。
| 2022年12月31日 | |||||||||||||||||||||||
| 摊销 成本基础 |
未实现 收益 |
未实现 损失 |
估计数 公允价值 |
||||||||||||||||||||
| 1级 | |||||||||||||||||||||||
| 货币市场基金 | $ |
|
$ |
|
$ |
|
$ |
|
|||||||||||||||
| 2级 | |||||||||||||||||||||||
| 美国政府和机构证券 |
|
|
(
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|
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| 商业票据 |
|
|
(
|
|
|||||||||||||||||||
| 公司债券 |
|
|
(
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|
|||||||||||||||||||
| 现金等价物和短期投资共计 |
|
|
(
|
|
|||||||||||||||||||
| 减：现金等价物 | (
|
|
|
(
|
|||||||||||||||||||
| 短期投资共计 | $ |
|
$ |
|
$ | (
|
$ |
|
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94
| 2021年12月31日 | |||||||||||||||||||||||
| 摊销 成本基础 |
未实现 收益 |
未实现 损失 |
估计数 公允价值 |
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| 1级 | |||||||||||||||||||||||
| 货币市场基金 | $ |
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$ |
|
$ |
|
$ |
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| 2级 | |||||||||||||||||||||||
| 美国政府和机构证券 |
|
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(
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| 商业票据 |
|
|
(
|
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|||||||||||||||||||
| 公司债券 |
|
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(
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| 现金等价物和短期投资共计 |
|
|
(
|
|
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| 减：现金等价物 | (
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|
|
(
|
|||||||||||||||||||
| 短期投资共计 | $ |
|
$ |
|
$ | (
|
$ |
|
|||||||||||||||
由于本公司可随时出售这些证券，以供在当前业务中使用，即使这些证券尚未到期，所有有价证券均在本公司的综合资产负债表中列为流动资产。管理层定期审查公司的所有投资，以发现估计公允价值的非暂时性下降。截至2022年12月31日处于未实现亏损状态的有价证券的合计公允价值为$
155.5
百万元，这是具有高信用评级的高流动性证券，其最后期限自购买之日起不到两年。管理层认定，截至2022年12月31日，公司有价证券的未实现亏损总额是暂时性的，没有任何证券在12个月或更长时间内处于持续亏损状态。管理层的结论是
无
截至2022年12月31日，公司的有价证券中有非暂时性减值。
截至2022年12月31日
5.0
百万有价证券的剩余期限为和
两年
.剩余的有价证券的剩余期限为一年或一年以下。
在截至2022年12月31日的年度内，公司进行了减值测试，以公允价值计量某些实验室设备。由于发生某些表明资产账面价值可能无法收回的触发事件，资产按公允价值计量，采用第三级非经常性输入值。更多信息见附注6，资产负债表组成部分。
4.
收入
莱克索— 2021年1月25日，公司与Lexeo Therapeutics，Inc（简称“Lexeo”）签订了一份许可协议，根据该协议，公司向Lexeo授予对公司某些知识产权的全球独家特许权使用费许可，以开发、制造和商业化一种基因治疗产品，用于治疗弗里德赖希共济失调引起的心肌病。执行协议后，Lexeo向公司支付了一笔一次性、不可贷记和不可退还的预付款$
7.5
百万。
根据协议条款，公司有资格在实现某些里程碑后获得额外付款。此外，公司将收到净销售额的特许权使用费，但须根据专利到期、反堆叠和规定的特许权使用费下限百分比设置上限和减少。
在主题606下，初始交易价格为$
7.5
百万公司收到的许可证。如上所述，该安排规定在实现某些开发和商业里程碑时向公司支付额外款项。由于这些里程碑付款不在公司的控制范围内，并且在事件发生之前被认为不太可能实现，公司没有将它们包括在交易价格中。公司承认$
7.5
截至2021年12月31日止年度的许可证收入为百万美元。
5.
租约
红木城
截至2022年12月31日，公司有一份红木城设施租约，共提供租户改善津贴$
6.8
百万。关于红木城的租约，公司向房东提供了一份信用证，金额为$
2.5
万元，在公司合并资产负债表上列为长期资产项下的受限制现金。红木城租约将于2031年12月到期，可选择延长至
八年
.
95
2021年11月1日，公司签订了一项修正案，终止其红木城一处房地在现有租约下的租约，并支付了终止费$
0.4
百万。同时，公司订立了一项协议，以$
0.1
截至2022年6月30日，每月基本租金为百万。对于短期租赁，本公司不确认使用权资产和租赁负债，而是在租期内以直线法确认租赁费用。
北卡罗来纳
2021年1月8日，公司签订了北卡罗来纳州一栋建筑（“NC房地”）的经营租赁协议。租约于2021年4月开始，当时本公司取得NC处所的控制权，租期于2037年10月届满
two
将租期延长一段时间的选择
五年
每个。
2021年10月26日，公司与北卡罗来纳物业的转租人签订了一份转租协议，租期至2037年10月，即剩余租期。原租约下租户改善津贴的剩余部分约为$
22.7
百万被转给了转租人。公司在转租时与房东的付款条件发生的这一变化被认为是对租约的修改，公司在修改日期重新计量了租约负债。根据转租协议，基本年租金、付款时间表和金额与Adverum向房东的原始付款条款基本相同。
经营租赁的转租收入被归类为经营费用中租金支出的减少。记录的转租收入与从转租人收到的现金之间的差额应计为递延应收租金。在截至2022年12月31日的年度内，管理层重新评估了在转租的剩余期限内从转租人收回递延应收租金的可能性。管理层评估可收回性不太可能，公司确认了一项调整，以消除递延应收租金，作为对转租收入的本期调整，导致2022年12月31日终了年度的一般和行政费用增加。截至2022年12月31日和2021年12月31日的递延应收租金
零
和$
0.8
分别为百万。
截至2022年12月31日，加权平均剩余租期为
10.2
本公司的租赁年数和加权平均递增借款率（IBR）
9.9
%.IBR是一种估计利率，用于确定未来租赁付款的现值，以计量租赁负债，该利率是公司在租赁开始日以抵押方式借入等值资金所需支付的利率。为了确定IBR，该公司估计其信用评级，根据抵押品的性质调整信用评级，并将借款利率与类似期限的可比证券的可观察收益率作为基准。
2023年3月24日，公司签订协议，终止其红木城一处房产的租赁，自2023年9月30日起生效。
截至2022年12月31日，包括这一后续事件的影响，租赁协议项下未贴现的未来不可撤销租赁付款如下（单位：千）：
| 12月31日， | 经营租赁 | 应收转租付款 | ||||||||||||
| 2023 | $ |
|
$ |
|
||||||||||
| 2024 |
|
|
||||||||||||
| 2025 |
|
|
||||||||||||
| 2026 |
|
|
||||||||||||
| 2027 |
|
|
||||||||||||
| 此后 |
|
|
||||||||||||
| 未贴现租赁付款共计 |
|
|
||||||||||||
| 减：现值调整 | (
|
|||||||||||||
| 合计 | $ |
|
||||||||||||
截至2022年12月31日和2021年12月31日止年度的租金支出为$
17.2
百万美元
12.8
百万美元，其中包括水电费、停车费、维护费和房地产税的可变租赁费用。截至2022年12月31日和2021年12月31日止年度的可变租赁费用为$
2.3
百万美元
1.8
分别为百万。为2022年12月31日和2021年12月31日终了的12个月租赁负债计量所列金额支付的现金为$
6.0
百万美元
5.2
分别为百万。转租收入为美元（
0.3
）百万美元
1.2
截至2022年12月31日和2021年12月31日止年度的百万美元，分别归类为一般和行政费用或一般和行政费用的减少。
96
6.
资产负债表组成部分
物业及设备净额
| 12月31日， | |||||||||||
| 2022 | 2021 | ||||||||||
| （以千计） | |||||||||||
| 计算机设备和软件 | $ |
|
$ |
|
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| 实验室设备 |
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| 家具和固定装置 |
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| 租赁改进 |
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|
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| 在建工程 |
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| 财产和设备共计 |
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|
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| 减去累计折旧和摊销 | (
|
(
|
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| 物业及设备净额 | $ |
|
$ |
|
|||||||
公司根据截至2022年12月31日止年度的减值指标，对某些实验室设备资产进行了减值分析。分析确定，采用市场法确定的资产公允价值低于账面价值。由于评价结果，减损费用为$
2.1
截至2022年12月31日止年度已确认百万。被列为减值的资产已减记至其估计公允价值。
应计费用和其他流动负债
| 12月31日， | |||||||||||
| 2022 | 2021 | ||||||||||
| （以千计） | |||||||||||
| 补偿费用 | $ |
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$ |
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| 应计专业费用 |
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| 应计非临床费用 |
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| 应计临床和工艺开发费用 |
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| 国家应缴税款 |
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| 其他 |
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|
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| 应计费用和其他流动负债共计 | $ |
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$ |
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7.
承诺与或有事项
许可证协议
本公司是各种协议的缔约方，主要涉及许可技术，这些技术要求未来支付与里程碑相关的款项或特定产品未来销售的特许权使用费。截至2022年12月31日，根据许可证协议和
无
里程碑是应计或应付的。由于这些里程碑的实现不是固定的和可确定的，这些承付款项没有列入公司的合并资产负债表。
97
8.
股票计划
2006年12月26日，公司通过了经董事会于2012年11月15日修订的2006年股权激励计划（“2006年计划”）。2006年计划允许向公司雇员、董事会成员和顾问授予激励股票期权（“ISO”）和非合格股票期权（“NSO”）。ISO仅授予公司员工，包括同时也是员工的高级管理人员和董事。向雇员和顾问授予了国家统计局。2014年7月，公司董事会及股东批准设立2014年股权激励奖励计划（“2014年计划”）。在2014年7月30日之后，可能不再根据《2006年计划》发行期权。此外，《2014年计划》规定，从2015年12月31日终了年度开始，在每个财政年度的第一个营业日，可供发行的股票数量每年增加4%（
4
%）截至该日期公司已发行普通股的股份数目或公司董事会决定的较少股份数目。
2017年10月，公司通过了2017年激励计划（“激励计划”）。公司保留
600,000
根据激励计划根据股票期权和受限制股份单位发行的股份。根据激励计划，唯一有资格获得股票期权和受限制股份单位的人是符合纳斯达克指导下的激励授予标准的个人，即通常不是Adverum的雇员或董事，或在一段真正的非就业期之后，作为个人进入Adverum工作的激励材料的人。
2006年计划、2014年计划和诱导计划统称为计划。截至2022年12月31日
37,900,792
普通股的股份被保留用于发行和
3,202,937
根据这些计划，股票可用于未来的赠款。
股票期权
根据《2014年计划》和《诱导计划》，可授予股票期权，期限不超过
10
年，价格不低于
100
在董事会决定的批出日期，股份的估计公允价值的百分比，但条件是ISO和NSO的行使价格
10
%股东不得少于
110
批出日期该等股份的估计公平值的%。授予雇员和非雇员的股票期权一般按比例授予
四年
.
下表汇总了公司股票计划下的股票期权活动和相关信息：
| （以千为单位，行使价和年数除外） | 选项 优秀 |
加权- 平均 锻炼 价格 |
加权- 平均 剩余合同 寿命（年） |
聚合
内在价值(a)
|
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| 2020年12月31日余额 |
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$ |
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$ |
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| 授予 |
|
|
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| 行使 | (
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| 取消/没收 | (
|
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| 2021年12月31日余额 |
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$ |
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|
$ |
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| 授予 |
|
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| 行使 | (
|
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| 取消/没收 | (
|
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| 2022年12月31日余额 |
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$ |
|
|
$ |
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| 截至2022年12月31日 |
|
$ |
|
|
$ |
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| 2022年12月31日可行使 |
|
$ |
|
|
$ |
|
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(a)股票期权行使价格与公司普通股在全国交易所的收盘价之间的差额计算总的内在价值。
截至2022年12月31日和2021年12月31日止年度行使的股票期权的总内在价值为$
18,000
和$
0.1
分别为百万。
98
截至2022年12月31日止年度授予的期权包括
2.5
百万股基于业绩的股票期权，同时具备业绩和服务归属条件。
| 选项 | 员工股票购买计划 | ||||||||||||||||||||||
| 截至12月31日， | 截至12月31日， | ||||||||||||||||||||||
| 2022 | 2021 | 2022 | 2021 | ||||||||||||||||||||
| 预期波动 |
|
|
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| 预期任期（年） |
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| 预期股息率 |
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| 无风险利率 |
|
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截至2022年12月31日和2021年12月31日止年度授予的期权的加权平均公允价值为$
0.93
和$
5.18
，分别。
截至2022年12月31日
30.4
百万美元与股票期权有关的未确认股票补偿费用，预计将在
2.6
年。
RSU
受限制股份单位是一种股票奖励，使持有人有权在归属时获得公司普通股的自由流通股。受限制股份单位的公允价值基于公司普通股在授予日的收盘价。发给雇员的注册会计师单位一般归属于
2
–
4
年期间。
| （以千为单位，但授予日公允价值和年数除外） | 数目 单位 |
加权- 平均 授予日期 公允价值 |
加权- 平均 剩余 合同期限 （年） |
||||||||||||||
| 2020年12月31日余额 |
|
$ |
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|
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| 授予 |
|
|
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| 已归属并已释放 | (
|
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| 没收 | (
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| 2021年12月31日余额 |
|
|
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| 授予 |
|
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| 已归属并已释放 | (
|
|
|||||||||||||||
| 没收 | (
|
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| 2022年12月31日余额 |
|
$ |
|
|
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截至2022年12月31日止年度批出的受限制股份单位包括
0.4
百万股业绩股票单位，同时具备业绩和服务归属条件。
在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度内，归属于RSU的公允价值总额为$
2.8
百万美元
1.6
分别为百万。归属的受限制股份单位的数量包括公司代表雇员代扣或出售以满足最低法定预扣税款要求的普通股股份。截至2022年12月31日
1.6
百万美元与未估价RSU有关的未确认赔偿费用，预计将在
1.5
年。
ESPP
2014年7月，公司批准设立2014年员工股票购买计划（ESPP）。公司保留
208,833
发行的普通股股份，并规定从2015年开始的每个财政年度的第一个营业日每年增加可供发行的股份数量，以百分之一中的较低者为准（
1
%）公司截至该日期已发行普通股的数量或公司董事会决定的股份数量。在截至2022年12月31日的一年内，
887,061
股票是根据ESPP发行的。截至2022年12月31日
7,043,481
根据ESPP，未来可发行普通股。截至2022年12月31日
0.6
百万与ESPP相关的未确认补偿费用。
99
业务和综合损失综合报表中确认的基于股票的赔偿
| 截至12月31日， | |||||||||||
| 2022 | 2021 | ||||||||||
| （以千计） | |||||||||||
| 研究与开发 | $ |
|
$ |
|
|||||||
| 一般和行政 |
|
|
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| 股份报酬支出总额 | $ |
|
$ |
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|||||||
9.
401（k）储蓄计划
10.重组
2022年7月，该公司实施了业务重组，包括削减员工人数和开支，以优先开发前称ADVM-022的ixerogene soroparvovec（“Ixo-vec”）的临床开发，并将其管道战略集中在某些高度流行的眼部疾病上。
根据重组计划，公司的员工人数减少了
75
雇员（约
37
%），截至2022年7月6日。
以下是截至2022年12月31日止年度的重组费用摘要：
| 遣散费和福利费 | 股票补偿 | 合计 | ||||||||||||||||||
| （以千计） | ||||||||||||||||||||
| 收费 | $ |
|
$ |
|
$ |
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| 支付的现金 | (
|
|
(
|
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| 非现金 |
|
(
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(
|
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| 2022年12月31日余额 | $ |
|
$ |
|
$ |
|
||||||||||||||
截至2022年12月31日止年度，公司录得$
4.7
百万美元的重组费用，其中$
3.7
百万美元被归类为研发费用和$
1.0
百万被归类为一般和行政费用。公司于2022年第四季度完成重组。
11.
所得税
| 截至12月31日， | |||||||||||
| 2022 | 2021 | ||||||||||
| （以千计） | |||||||||||
| 美国 | $ | (
|
$ | (
|
|||||||
| 国外 | (
|
(
|
|||||||||
| 所得税前亏损 | $ | (
|
$ | (
|
|||||||
100
| 截至12月31日， | |||||||||||
| 2022 | 2021 | ||||||||||
| （以千计） | |||||||||||
| 当前： | |||||||||||
| 国外 | $ |
|
$ |
|
|||||||
| 当期税款备抵总额 |
|
|
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| 推迟 | |||||||||||
| 国外 |
|
|
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| 递延税款准备金共计 |
|
|
|||||||||
| 所得税准备金总额 | $ |
|
$ |
|
|||||||
| 截至12月31日， | |||||||||||
| 2022 | 2021 | ||||||||||
| （以千计） | |||||||||||
| 按法定税率计算的联邦所得税费用 | $ | (
|
$ | (
|
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| 股票补偿 |
|
|
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| 不可扣除的费用 |
|
|
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| 研究和开发税收抵免 | (
|
(
|
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| 估值备抵变动 |
|
|
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| 外国利率差异 | (
|
(
|
|||||||||
| 内部重组的影响 |
|
(
|
|||||||||
| 其他 | (
|
(
|
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| 税收准备金总额 | $ |
|
$ |
|
|||||||
101
递延所得税反映了用于财务报告目的的资产和负债的账面金额与用于所得税目的的金额之间的暂时性差异所产生的净税收影响。
下表列出了公司递延所得税资产和负债的重要组成部分：
| 截至12月31日， | |||||||||||
| 2022 | 2021 | ||||||||||
| （以千计） | |||||||||||
| 递延所得税资产： | |||||||||||
| 业务亏损结转净额 | $ |
|
$ |
|
|||||||
| 应计费用、准备金和其他 |
|
|
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| 税收抵免结转 |
|
|
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| 股票补偿 |
|
|
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| 财产和设备 |
|
|
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| 无形资产 |
|
|
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| 租赁义务 |
|
|
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| 资本损失 |
|
|
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| 资本化成本 |
|
|
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| 估值备抵前递延所得税资产总额 |
|
|
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| 估价津贴 | (
|
(
|
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| 递延所得税资产总额 |
|
|
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| 递延所得税负债： | |||||||||||
| 使用权资产 | (
|
(
|
|||||||||
| 财产和设备 |
|
(
|
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| 递延所得税负债总额 | $ | (
|
$ | (
|
|||||||
| 递延所得税资产净额 | $ |
|
$ |
|
|||||||
本公司已对影响其递延所得税资产变现的正面和负面证据进行了评估。根据公司经营亏损的历史，公司得出结论，其递延所得税资产的收益很可能无法实现。因此，公司为截至2022年12月31日和2021年12月31日的递延所得税资产提供了全额估值备抵。估值备抵增加约$
39.7
百万美元
53.8
分别在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度内。
截至2022年12月31日，该公司的美国联邦净营业亏损（“NOLs”）结转约为$
418.9
百万以抵消未来的联邦收入。约$
57.3
从2036年开始，每年都会有数百万个NOL到期。截至2022年12月31日，公司还拥有约$
239.9
百万，以抵消未来的任何国家收入。从2037年开始，美国各州的NOL在不同年份到期。截至2022年12月31日，该公司还有大约$
49.0
可用于抵消未来海外收入的海外净营业亏损结转的百万元；这些结转不会过期。
截至2022年12月31日，该公司的联邦研究和开发税收抵免约为$
17.5
百万美元，可用于减少从2036年开始的不同年份到期的未来税务负债。截至2022年12月31日，该公司的国家信贷结转约为$
15.5
百万可用于减少未来未到期的税务负债。
根据《减税和就业法案》（Tax Cuts and Jobs Act，简称“TCJA”），自2022年1月1日起，取消了扣除当年研发支出的选项，并要求纳税人根据《国内税收法》第174条将此类支出资本化。资本化的费用在国内费用的5年期间内摊销，在国外费用的15年期间内摊销。由于TCJA的这一规定，与资本化研究费用有关的递延税收资产增加了$
23.7
百万，扣除本年度资本化的研究费用摊销。
102
根据《守则》第382和383条，如果我们经历了“所有权变更”，我们在任何纳税年度利用NOL结转或其他税收属性（如研究税收抵免）的能力可能会受到限制。一般来说，如果在规定的测试期内，一名或多名持有公司至少5%股份的股东或股东群体的持股比例累计增加超过50个百分点，就会发生第382条规定的所有权变更。类似的规则可能适用于州税法。由于2020年6月30日的所有权变更，我们确定某些用于联邦和州目的的NOL和研发税收抵免受382限制；但是，我们确定在到期之前不会对使用能力产生实质性影响。
该公司在美国联邦、州和外国司法管辖区提交所得税申报表。根据时效规定，联邦、州和外国所得税申报表在截至2017年12月31日至2021年12月31日的纳税年度接受税务审查。在公司具有税收属性结转的情况下，产生该属性的纳税年度仍可在国内税务局、国家或外国税务当局审查后按未来期间使用的范围进行调整。
截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司未确认的税收优惠总额约为$
24.7
百万美元
21.9
分别为百万。截至2022年12月31日，如果得到确认，将影响公司实际税率的未确认税收优惠总额为$
1.0
百万。公司预计在未来12个月内，其未确认的税收优惠不会发生重大变化。
对未确认的税收优惠的调节如下：
| 截至12月31日， | |||||||||||
| 2022 | 2021 | ||||||||||
| （以千计） | |||||||||||
| 年初未确认的税收优惠 | $ |
|
$ |
|
|||||||
| 与上一年税款准备金有关的增加额 |
|
|
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| 与本年度税收准备金有关的增加额 |
|
|
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| 截至年底未确认的税收优惠 | $ |
|
$ |
|
|||||||
公司在所得税费用中确认与不确定的税务状况相关的利息和罚款。截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司与不确定的税务状况相关的应计利息和罚款为$
0.3
百万。目前，税务机关没有正在进行的审查。
12.
每股净亏损
| 截至12月31日， | |||||||||||
| 2022 | 2021 | ||||||||||
| （以千计） | |||||||||||
| 股票期权 |
|
|
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| 限制性股票单位 |
|
|
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| ESPP |
|
|
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|
|
|
||||||||||
项目9。会计和财务披露的变化和与会计师的分歧。
没有。
103
项目9A。控制和程序
对披露控制和程序的评价
管理层，包括我们的首席执行官Laurent Fisher和我们的首席财务官 Linda Rubinstein，评估了截至2022年12月31日《交易法》第13a-15（e）条和第15d-15（e）条规定的披露控制和程序的有效性。对我们的披露控制和程序的评估包括审查我们的流程和执行情况，以及对本年度报告10-K表格中使用的信息产生的影响。我们每季度进行一次此类评估，以便在我们提交给SEC的定期报告中报告我们关于这些控制的有效性的结论。这些评估活动的总体目标是监督我们的披露控制和程序，并在必要时进行修改。我们打算维持这些披露控制和程序，视情况需要对其进行修改。
在截至2022年12月31日的年度内，我们在财务报表结算过程中发现了控制措施的运营有效性方面的缺陷，我们认为这是一个重大缺陷。在以前发布的财务报表中发现了一个非重大的非现金租赁会计错误。虽然所确定的错误不是重大的，但我们认为可能由操作缺陷引起的错误的潜在程度是重大的。
我们与我们的独立注册会计师事务所和审计委员会讨论了这些事项。我们的补救活动尚未完成，我们继续设法加强我们对财务报表结算过程的控制，我们可能需要在一个或多个季度内继续有效地执行这些控制，然后才能得出结论，认为重大缺陷已得到纠正。
由于存在重大缺陷，我们的首席执行官和首席财务官得出结论认为，截至2022年12月31日，我们的披露控制和程序尚未生效。
管理层关于财务报告内部控制的年度报告
我们的管理层负责建立和维持对财务报告的适当内部控制，以便为我们的财务报告的可靠性和按照公认会计原则为外部目的编制财务报表提供合理保证。
截至2022年12月31日，也就是我们的财政年度结束时，管理层对我们的财务报告内部控制进行了评估。管理层的评估依据是特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制——综合框架（2013年）》中确立的标准。管理层的评估包括对关键财务报告控制的设计和运营有效性、流程文件、会计政策和我们的整体控制环境等要素的评估。这一评估得到了我们内部会计和财务组织进行的测试和监测的支持。
根据我们的评估，管理层得出结论认为，由于上述重大缺陷，截至2022年12月31日，我们对财务报告的内部控制不有效。与审计委员会一起审查了管理层的评估结果。
补救计划
为了解决我们的实质性弱点，我们已经实施并将继续实施更加严格的措施，以确保对重大的非常规交易进行控制。按照过去的做法，技术会计备忘录的编制应适用于所有重大的非常规交易，包括对现有协议的修改。管理层将考虑是否适宜聘用更多的外部财务报告和技术会计专门知识，以协助确定和分析潜在的会计和法定报告影响，同时考虑到交易的复杂性，并确保我们在财务部门就这类特定的非常规交易建立桥梁并提高其知识和专门知识。
虽然我们认为，这些努力将改善我们对财务报告的内部控制，但我们的补救措施的实施仍在进行，需要在持续的财务报告周期内对我们内部控制的设计和运作有效性进行验证和测试。我们正在采取的行动受到高级管理层的持续审查以及审计委员会的监督。在我们完成补救工作和随后对其有效性的评估之前，我们将无法得出结论，我们正在采取的步骤是否将充分纠正我们对财务报告的内部控制方面的重大缺陷。
104
财务报告内部控制的变化
如上文《补救计划》所述，在截至2022年12月31日的季度，我们实施了更严格的控制措施，以确保对重大非常规交易实施控制。此类补救措施是我们在截至2022年12月31日的季度内根据《交易法》第13a-15（d）条和第15d-15（d）条的要求进行的评估而发现的财务报告内部控制的变化，这些变化对我们的财务报告内部控制产生了重大影响，或者有理由认为可能产生重大影响。
项目9B。其他信息。
我们的公司总部位于加利福尼亚州雷德伍德城，包括约120,000平方英尺的办公室、实验室和工艺开发空间，租约将于2031年12月到期，该空间目前尚未得到充分利用。因此，在2023年3月24日，我们与HCP LS Redwood City，LLC（“业主”）签订了租约第三修正案（部分租约终止）（“第三修正案”），根据该修正案，我们将从2023年9月30日起将约三分之一的空间退还业主。
此外，在2023年3月24日，我们与业主订立了《租赁第四修正案》（“第四修正案”），根据该修正案，业主向我们提供额外的租户改善津贴资金，用于我们位于加利福尼亚州红木城的公司总部部分的租户改善工程的潜在建设，而我们不会将这些资金交还给业主。
项目9C。关于防止检查的外国管辖权的披露。
不适用
105
第三部分
项目10。董事、执行官和公司治理。
本项目所要求的信息将包含在我们将根据第14A条向美国证券交易委员会提交的与我们的2023年年度股东大会相关的最终委托书（“委托书”）中，该委托书预计将在我们截至2022年12月31日的财政年度结束后的120天内提交，标题为“执行官”、“董事选举”、“公司治理”以及（如适用）“拖欠第16（a）节报告”，并以引用方式并入本文。
我们已采纳一套适用于我们的董事、高级人员及雇员，包括我们的首席执行官、首席财务官、首席会计官或财务总监，或履行类似职能的人士的书面商业行为及道德守则。该守则的最新副本张贴在我们网站的公司治理部分，网址为：www.adverum.com。如果我们对我们的首席执行官、首席财务官、首席会计官、控制人或履行类似职能的人，或任何高级职员或董事的商业行为和道德守则作出任何实质性修订，或给予任何豁免，我们将在我们的网站或表格8-K的当前报告中披露此类修订或豁免的性质。
项目11。高管薪酬。
本项目所要求的信息将包含在代理声明的“高管薪酬”和“非雇员董事薪酬”标题下，并以引用方式并入本文。
项目12。某些受益所有人的安全所有权和管理层及相关股东的事项。
本项目所要求的信息将包含在代理声明中，标题为“某些受益所有人和管理层的安全所有权”和“股权补偿计划信息”，并以引用方式并入本文。
项目13。某些关系和关联交易，以及董事独立性。
本项目所要求的信息将包含在代理声明的“某些关系和关联方交易”和“公司治理”标题下，并以引用方式并入本文。
项目14。首席会计师费用和服务。
本项目所要求的信息将包含在题为“批准独立注册会计师事务所的选择”的提案下的代理声明中，并以引用方式并入本文。
106
第四部分
项目15。附件和财务报表附表。
（a）作为本年度报告的一部分以表格10-K提交的财务报表附表和证据如下：
见本年度报告第8项的合并财务报表索引，表格10-K。没有提供财务报表附表，因为所要求的信息不是必需的，或在合并财务报表或相关附注中显示。
（b）下列证物列入本文或以引用方式并入本文：
EXHIBIT INDEX
| 以引用方式并入 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 展览 数字 |
展览说明 | 文件编号 | 表格 | 日期 | 展览 数字 |
提供 在此 |
|||||||||||||||||||||||||||||
| 3.1 | 001-36579 | 10-K | 2017年3月9日 | 3.1 | |||||||||||||||||||||||||||||||
| 3.2 | 001-36579 | 8-K | 2020年6月29日 | 3.1 | |||||||||||||||||||||||||||||||
| 4.1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 4.2 | 001-36579 | 10-K | 2021年3月1日 | 4.2 | |||||||||||||||||||||||||||||||
| 10.1A † | 001-36579 | 10-Q | 2016年8月9日 | 10.9 | |||||||||||||||||||||||||||||||
| 10.1B † | 001-36579 | 10-Q | 2016年8月9日 | 10.10 | |||||||||||||||||||||||||||||||
| 10.2† |
001-36579
|
10-K |
2019年3月6日
|
10.46 | |||||||||||||||||||||||||||||||
| 10.3† |
001-36579
|
10-K |
2019年3月6日
|
10.47 | |||||||||||||||||||||||||||||||
| 10.4A |
001-36579
|
10-Q | 2018年8月8日 | 10.2 | |||||||||||||||||||||||||||||||
| 10.4B | 001-36579 | 10-Q | 2021年8月5日 | 10.1 | |||||||||||||||||||||||||||||||
| 10.4C | 001-36579 | 10-K | 2022年3月29日 | 10.4C | |||||||||||||||||||||||||||||||
| 10.4D | X | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 10.4E | X | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 10.5A | 001-36579 | 10-Q | 2021年5月6日 | 10.5 | |||||||||||||||||||||||||||||||
| 10.5B | 001-36579 | 10-K | 2022年3月29日 | 10.5B | |||||||||||||||||||||||||||||||
107
| 以引用方式并入 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 展览 数字 |
展览说明 | 文件编号 | 表格 | 日期 | 展览 数字 |
提供 在此 |
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| 10.6A（#） | 333-253727 | S-8 | 2021年3月1日 | 99.3 | |||||||||||||||||||||||||||||||
| 10.6B（#） | 333-220894 | S-8 | 2017年10月11日 | 99.2 | |||||||||||||||||||||||||||||||
| 10.6C（#） | 333-220894 | S-8 | 2017年10月11日 | 99.3 | |||||||||||||||||||||||||||||||
| 10.7(#) | 001-36579 | 10-Q | 2022年8月11日 | 10.4 | |||||||||||||||||||||||||||||||
| 10.8A（#） | 001-36579 | 10-Q | 2020年8月10日 | 10.8 | |||||||||||||||||||||||||||||||
| 10.8B（#） | 001-36579 | 10-K | 2018年3月6日 | 10.14 | |||||||||||||||||||||||||||||||
| 10.8C（#） | 001-36579 | 10-K | 2018年3月6日 | 10.16 | |||||||||||||||||||||||||||||||
| 10.8D（#） | 333-197133 | S-1/A | 2014年7月25日 | 10.18 | |||||||||||||||||||||||||||||||
| 10.8E（#） | 001-36579 | 10-K | 2022年3月29日 | 10.8E | |||||||||||||||||||||||||||||||
| 10.9(#) | 001-36579 | 10-K | 2022年3月29日 | 10.9 | |||||||||||||||||||||||||||||||
| 10.10(#) | 001-36579 | 10-Q | 2020年5月28日 | 10.1 | |||||||||||||||||||||||||||||||
| 10.11(#) | 001-36579 | 10-Q | 2021年5月6日 | 10.7 | |||||||||||||||||||||||||||||||
| 10.12A（#） | 001-36579 | 10-Q | 2020年8月10日 | 10.1 | |||||||||||||||||||||||||||||||
| 10.12B（#） | 001-36579 | 10-Q | 2020年8月10日 | 10.2 | |||||||||||||||||||||||||||||||
| 10.13(#) | 001-36579 | 10-Q | 2019年11月7日 | 10.2 | |||||||||||||||||||||||||||||||
| 10.14(#) | 001-36579 | 10-K | 2022年3月29日 | 10.19 | |||||||||||||||||||||||||||||||
| 10.15(#) | 001-36579 | 10-K | 2022年3月29日 | 10.21 | |||||||||||||||||||||||||||||||
| 10.16(#) | 001-36579 | 10-K | 2022年3月29日 | 10.22 | |||||||||||||||||||||||||||||||
108
| 以引用方式并入 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 展览 数字 |
展览说明 | 文件编号 | 表格 | 日期 | 展览 数字 |
提供 在此 |
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| 10.17A（#） | 001-36579 | 10-Q | 2022年8月11日 | 10.1A | |||||||||||||||||||||||||||||||
| 10.17B（#） | 001-36579 | 10-Q | 2022年8月11日 | 10.1B | |||||||||||||||||||||||||||||||
| 10.17C（#） | 001-36579 | 10-Q | 2022年8月11日 | 10.1C | |||||||||||||||||||||||||||||||
| 10.18(#) | 001-36579 | 10-Q | 2022年8月11日 | 10.3 | |||||||||||||||||||||||||||||||
| 10.19A（#） | 001-36579 | 10-K | 2022年3月29日 | 10.20 | |||||||||||||||||||||||||||||||
| 10.19B（#） | 001-36579 | 10-Q | 2022年8月11日 | 10.2 | |||||||||||||||||||||||||||||||
| 10.20(#) | X | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 21.1 | X | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 23.1 | X | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 24.1 | X | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 31.1 | X | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 31.2 | X | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 32.1* | X | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 32.2* | X | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 101.INS | 内联XBRL实例文档。 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 101.SCH | 内联XBRL分类法扩展模式文档。 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 101.CAL | 内联XBRL分类法扩展计算linkbase文档。 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 101.DEF | 内联XBRL分类法扩展定义linkbase文档。 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 101.LAB | 内联XBRL分类法扩展标签Linkbase文档。 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 101.PRE | 内联XBRL分类法扩展演示linkbase文档。 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
109
| 以引用方式并入 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 展览 数字 |
展览说明 | 文件编号 | 表格 | 日期 | 展览 数字 |
提供 在此 |
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| 104 | 公司年报的10-K表格封面采用内联XBRL格式。 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
†本证物的某些部分（用星号表示）已根据保密处理请求被省略，本证物已单独提交给美国证券交易委员会。
#表示管理合同或补偿计划。
*本10-K表格年度报告所附的此证明不被视为已向美国证券交易委员会提交，也不应通过引用纳入Adverum Biotechnologies，Inc.根据经修订的1933年《证券法》或经修订的1934年《证券交易法》提交的任何文件中，无论该文件是在本10-K表格日期之前还是之后提交的，无论该文件中包含任何通用的公司注册语言。
项目16。表格10-K摘要
没有。
110
签名
根据1934年《证券交易法》第13或15（d）节的要求，登记人已正式安排由以下签署人代表其签署本报告并获得正式授权。
日期：2023年3月30日
| Adverum Biotechnologies, Inc. | ||||||||
| 签名： | Laurent Fischer | |||||||
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Laurent Fischer，医学博士
总裁兼首席执行官
（首席执行干事）
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| 签名： | Linda Rubinstein | |||||||
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琳达·鲁宾斯坦
首席财务官
（首席财务干事和
首席会计干事）
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授权书
以下每个人的个人签名特此授权并指定Laurent Fischer和琳达·鲁宾斯坦作为他或她的真实和合法的实际代理人和代理人，以他或她的名义、地点和代替他或她行事，并以每个人的名义和代表他们执行，以表格10-K提交对本年度报告的任何和所有修订，并将其连同所有证物以及与此相关的其他文件一起提交，与证券交易委员会合作，授予上述律师和代理人，以及他们中的每一个人，全权和授权去做和执行每一个行为和事情，批准和确认上述律师和代理人或他们中的任何人或他们或他的替代人可能合法地做或促使做的所有事情。
根据经修订的1934年《证券交易法》的要求，本10-K表格年度报告已由以下人员代表注册人并在所示日期以其身份签署如下。
| 签名 | 标题 | 日期 | ||||||||||||
| Laurent Fischer | 总裁兼首席执行官兼董事 | 2023年3月30日 | ||||||||||||
| Laurent Fischer，医学博士 | （首席执行干事） | |||||||||||||
| Linda Rubinstein | 首席财务官 | 2023年3月30日 | ||||||||||||
| 琳达·鲁宾斯坦 | （首席财务干事和首席会计干事） | |||||||||||||
| Patrick Machado | 董事会主席 | 2023年3月30日 | ||||||||||||
| Patrick Machado | ||||||||||||||
| S/Soo Hong | 董事 | 2023年3月30日 | ||||||||||||
| 秀虹 | ||||||||||||||
| Mark Lupher | 董事 | 2023年3月30日 | ||||||||||||
| Mark Lupher，博士。 | ||||||||||||||
| Rabia Gurses Ozden | 董事 | 2023年3月30日 | ||||||||||||
| Rabia Gurses Ozden，医学博士 | ||||||||||||||
| James Scopa | 董事 | 2023年3月30日 | ||||||||||||
| James Scopa | ||||||||||||||
| Dawn Svoronos | 董事 | 2023年3月30日 | ||||||||||||
| Dawn Svoronos | ||||||||||||||
| Reed Tuckson | 董事 | 2023年3月30日 | ||||||||||||
| Reed Tuckson，医学博士 | ||||||||||||||
| Scott Whitcup | 董事 | 2023年3月30日 | ||||||||||||
| Scott Whitcup，医学博士 | ||||||||||||||
111