奥尔尼-20241231

美国

证券交易委员会

华盛顿特区20549

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表格 10-K

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☑			根据1934年证券交易法第13或15（d）条提交的年度报告

截至本财政年度 12月31日 , 2024

或


☐			根据1934年证券交易法第13或15（d）条提交的过渡报告

对于从到的过渡期

委员会文件编号 001-36407

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Alnylam Pharmaceuticals, Inc.

（其章程所指明的注册人的确切名称）

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特拉华州（州或其他司法管辖区成立法团或组织）						77-0602661 （I.R.S.雇主识别号）

西肯德尔街675号 , Henri A. Termeer广场剑桥 , 马 02142

（主要行政办公室地址）（邮编）

注册人的电话号码，包括区号：（ 617 ) 551-8200

根据该法第12（b）节登记的证券：

各班级名称

交易代码（s）

注册的各交易所名称

普通股，每股面值0.01美元

ALNY

纳斯达克股票市场有限责任公司

根据该法第12（g）节注册的证券：无

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如果注册人是《证券法》第405条所定义的知名且经验丰富的发行人，请用复选标记表示。有 ☑没有☐

如果根据该法案第13条或第15（d）条，注册人没有被要求提交报告，请用复选标记表示。是☐ 无 ☑

用复选标记表明注册人（1）在过去12个月内（或要求注册人提交此类报告的较短期限内）是否已提交1934年证券交易法第13或15（d）条要求提交的所有报告，以及（2）在过去90天内是否已遵守此类提交要求。有 ☑没有☐

用复选标记表明注册人在过去12个月内（或在要求注册人提交此类文件的较短期限内）是否以电子方式提交了根据S-T规则第405条（本章第232.405条）要求提交的每个交互式数据文件。有 ☑没有☐

通过复选标记指明注册人是大型加速申报人、加速申报人、非加速申报人、较小的报告公司还是新兴成长型公司。参见《交易法》第12b-2条中“大型加速申报人”、“加速申报人”、“小型申报公司”、“新兴成长型公司”的定义。

大型加速披露公司

☑

加速披露公司

☐

非加速披露公司

☐

较小的报告公司

☐

新兴成长型公司

☐

如果是新兴成长型公司，请用复选标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13（a）节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表明注册人是否已就编制或出具审计报告的注册会计师事务所根据《萨班斯-奥克斯利法案》（15 U.S.C. 7262（b））第404（b）节对其财务报告内部控制有效性的评估提交报告和证明。有 ☑ 没有☐

如果证券是根据该法第12（b）节登记的，请用复选标记表明备案中包括的登记人的财务报表是否反映了对先前发布的财务报表的错误更正。 ☐

用复选标记表明这些错误更正中是否有任何重述需要对激励进行恢复分析-

根据§ 240.10D-1（b），注册人的任何执行官在相关恢复期间收到的基于补偿。☐

用复选标记表明注册人是否为空壳公司（定义见法案第12b-2条）。有 ☐ 无☑

注册人的非关联公司持有的注册人普通股（每股面值0.01美元（“普通股”）的总市值约为$ 0.01，基于2024年6月30日收盘时普通股的最后一次出售价格 30.99 十亿。仅为上述计算的目的，注册人的所有董事和执行官被假定为注册人的关联公司。

截至二零二五年二月六日，注册人已 129,457,156 已发行普通股的股份。

参考纳入的文件

注册人打算在不迟于注册人的财政年度结束后的2024年12月31日120天内根据第14A条向美国证券交易委员会提交的2025年年度股东大会最终代理声明的部分内容，通过引用并入本表10-K第II部分、第5项和第III部分。

Alnylam Pharmaceuticals, Inc.

表格10-K的年度报告

截至2024年12月31日止年度


第一部分
项目1。	商业	5
项目1a。	风险因素	38
项目1b。	未解决的工作人员评论	73
项目1 C .	网络安全	74
项目2。	物业	76
项目3。	法律程序	76
项目4。	矿山安全披露	76

第二部分
项目5。	市场为注册人的共同权益、相关股东事项和发行人购买权益证券	77
项目6。	保留	78
项目7。	管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析	78
项目7a。	关于市场风险的定量和定性披露	86
项目8。	财务报表和补充数据	87
项目9。	与会计师在会计和财务披露方面的变化和分歧	127
项目9a。	控制和程序	127
项目9b。	其他信息	127
项目9c。	关于阻止检查的外国司法管辖区的披露	128

第三部分
项目10。	董事、执行官和公司治理	129
项目11。	行政赔偿	129
项目12。	某些受益所有人和管理层的安全所有权及相关股东事项	129
项目13。	某些关系和相关交易，以及董事独立性	129
项目14。	首席会计师费用和服务	129

第四部分
项目15。	展览和财务报表时间表	130
项目16。	表格10-K摘要	136
签名		137

“Alnylam，”ONPATTRO®，AMVUTTRA®，GIVLAARI®，OXLUMO®，Alnylam法案®和IKARIA™是Alnylam Pharmaceuticals, Inc.的商标和注册商标我们的徽标、商标和服务标记均为Alnylam的财产。本年度报告中出现在表格10-K上的所有其他商标或服务标记均为其各自所有者的财产。

关于前瞻性陈述的警示性说明

这份10-K表格年度报告包含经修订的1933年证券法第27A条和经修订的1934年证券交易法第21E条含义内的前瞻性陈述。我们打算将这些前瞻性陈述纳入1995年《私人证券诉讼改革法案》中包含的前瞻性陈述的安全港条款中，并且出于遵守这些安全港条款的目的，将此声明包括在内。本年度报告中包含的10-K表格中除历史事实陈述之外的所有陈述均为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过“可能”、“将”、“应该”、“可能”、“预期”、“计划”、“打算”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”、“继续”等术语来识别前瞻性陈述，或者这些术语或其他类似术语的否定。这些前瞻性陈述包括但不限于有关以下方面的陈述：

•我们对我们批准和研究的RNA疗法的潜力以及我们的合作者的看法，包括ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO、Leqvio®（inclisiran）、fitusiran、zilebesiran、mivelsiran和nuclesiran；

•我们计划进行更多的全球监管备案，继续推出ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO的产品，以及我们的合作者关于Leqvio和fitusiran的计划；

•我们在美国或美国和其他司法管辖区获得AMVUTTRA（vutrisiran）用于治疗ATTR淀粉样变性合并心肌病的监管批准的能力；

•我们对ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO、Leqvio、fitusiran或任何未来产品的潜在市场规模和成功商业化的预期;

•我们获得和维持ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO或任何未来产品的监管批准、定价和报销的能力，以及我们的合作者在Leqvio和fitusiran方面的能力；

•我们的研发项目的进展，包括涵盖广泛疾病领域和适应症的项目；

•从我们的技术中出现改进产品配置的潜力，以及我们扩大临床开发管道以包括其他组织类型和疾病适应症的能力；

•我们当前和预期的临床试验以及关于报告这些试验数据的期望；

•监管备案的数量和时间以及与监管机构的互动、行动或建议，这可能会影响临床试验的设计、启动、时间、继续和/或进展，或导致需要额外的临床前和/或临床测试或监管批准的时间或可能性；

•我们的制造业务状况以及我们或其合同制造商或我们或我们的合作者在制造和供应ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO或我们的任何候选产品（或我们的合作者正在开发和商业化的其他产品或候选产品）方面的任何延误、中断或失败；

•未来任何大流行病或突发公共卫生事件对（其中包括）我们的财务业绩、业务和运营（包括制造、供应链、研发活动和管道计划）的影响，以及对我们业务的其他潜在影响；

•我们在继续建设和利用我们的全球商业基础设施方面取得的进展；

•任何竞争产品对ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO、Leqvio和fitusiran以及我们的候选产品的商业成功可能产生的影响，以及我们的，或就我们的合作者Leqvio或fitusiran而言，与此类产品竞争的能力；

•我们管理增长和运营费用的能力；

•我们对我们5年的看法和计划Alnylam P5x25战略和我们实现与该战略相关的指标的意图，包括到2025年底成为一家顶级生物技术公司，以及我们成功执行我们的Alnylam P5x25战略；

•我们认为，我们目前的现金余额应该使我们能够实现自我可持续的形象，而无需未来的股权融资；

•根据我们目前的运营计划，我们对我们目前的现金、现金等价物以及可销售的股权和债务证券将支持我们运营的时间长度的预期；

•我们依赖第三方开发、制造和分销我们的产品；

•我们维持现有合作的能力，以及我们对根据现有或未来合作协议可能收到的潜在未来研发资金、许可费以及里程碑和特许权使用费的预期；

•我们获取、维护和保护知识产权的能力；

•我们吸引和留住合格的关键管理层和科学家、开发、医疗和商业工作人员、顾问和顾问的能力；

•诉讼结果，包括我们针对辉瑞，Inc.、BioNTech SE和Moderna, Inc.的专利侵权诉讼，或其他法律诉讼或政府调查的结果；

•美国和其他司法管辖区的监管动态；

•法律法规的影响；

•与我们的竞争对手和我们的行业有关的发展；

•我们有能力履行我们的付款义务，并在要求的范围内偿还我们的债务（包括我们的可转换票据）的利息或为其再融资，或就我们的可转换票据的任何转换进行现金支付；

•我们对上限认购交易的影响以及期权交易对手和/或其各自关联公司的预期市场活动的预期；和

•其他风险和不确定因素，包括本年度报告第I部分第1A项“风险因素”表格10-K标题下所列的风险和不确定因素。

本年度报告中关于10-K表格的任何前瞻性陈述反映了我们目前对未来事件以及对我们的业务和未来财务业绩的看法，并涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，这些因素可能导致我们的实际结果、业绩或成就与这些前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就存在重大差异。可能导致实际结果与当前预期存在重大差异的因素包括（其中包括）第一部分第1A项“风险因素”和本年度报告10-K表格其他部分中描述的因素。此外，我们在竞争非常激烈且瞬息万变的环境中运营。新的风险因素不时出现，管理层无法预测所有风险因素，我们也无法评估所有风险因素对我们业务的影响，或任何因素或因素组合可能在多大程度上导致实际结果与任何前瞻性陈述中包含的结果存在重大差异。鉴于这些不确定性，您不应过分依赖这些前瞻性陈述。除法律要求外，我们不承担以任何理由更新或修改这些前瞻性陈述的义务，即使未来有新的信息可用。不过，建议您查阅我们在提交给美国证券交易委员会（SEC）的报告中所做的任何进一步披露。

这份关于10-K表格的年度报告可能包括我们从行业出版物和第三方研究、调查和研究中获得的数据。行业出版物和第三方研究、调查和研究一般表明，它们的信息是从被认为可靠的来源获得的，尽管它们不保证这些信息的准确性或完整性。这份关于10-K表格的年度报告也可能包含基于我们自己的内部估计和研究的数据，这些数据未经任何独立来源验证，虽然我们认为从行业出版物和第三方研究、调查和研究中获得的任何数据都是可靠的，但我们没有独立验证这些数据。任何此类第三方数据，以及我们的内部估计和研究，由于多种因素，包括第一部分第1A项“风险因素”和本年度报告中有关表格10-K的其他部分中所述的因素，都受到高度的不确定性和风险的影响。这些因素和其他因素可能导致我们的结果与本年度报告中有关表格10-K的结果存在重大差异。

第一部分

项目1。商业

概述

Alnylam Pharmaceuticals, Inc.（又称Alnylam、该公司、我们、我们的或我们）是一家全球商业阶段的生物制药公司，开发基于核糖核酸干扰（RNAi）的新型疗法。RNAi是细胞内一种天然存在的生物途径，用于序列特异性沉默和调控基因表达。通过利用RNAi通路，我们开发了一类新型创新药物，称为RNAi疗法。RNAi疗法由小的干扰RNA或siRNA组成，它们通过有效地沉默信使RNA或mRNA发挥常规药物上游的功能，这些信使RNA或mRNA编码与疾病原因或途径有关的蛋白质，从而阻止它们被制造出来。我们认为，这是一种革命性的方法，有可能改变跨越广泛疾病领域和适应症的患者护理。迄今为止，我们推进这一革命性方法的努力已经获得了五种基于RNAI的first-in-class药物ONPATTRO的批准®（patisiran），AMVUTTRA®（vutrisiran），GIVLAARI®（givosiran），OXLUMO®（lumasiran）和Leqvio®（inclisiran）。

我们的研发策略是针对那些与人类疾病的原因或途径有牵连的经过基因验证的基因。我们利用N-乙酰半乳糖胺（GalNAC）偶联方法或脂质纳米颗粒（LNP）来实现siRNA的肝脏递送。对于中枢神经系统（CNS）和眼睛（眼部递送）的递送，我们正在使用一种基于十六烷基（C16）部分作为亲脂配体的替代偶联方法。我们还在推进心脏、骨骼肌和脂肪组织递送siRNA的方法。我们的重点是存在高度未满足需求的临床适应症、经过基因验证的靶点、用于评估1期临床试验临床活性的早期生物标志物，以及药物开发、监管批准、患者准入和商业化的可定义路径。

2021年初，我们推出了我们的Alnylam P5x25战略，其重点是我们计划在2025年底之前向顶级生物技术公司过渡。与Alnylam P5x25，我们的目标是通过可持续创新和卓越的财务业绩，在罕见和常见疾病方面提供变革性药物，使世界各地的患者受益，从而形成领先的生物技术形象。

我们在2024年结束时在这些目标上取得了相当大的进展，目前拥有5个已上市产品和20多个临床项目，其中包括几个处于后期开发阶段的项目，涉及广泛的疾病领域和适应症。

ONPATTRO在美国被批准用于治疗成人HATTR淀粉样变性的多发性神经病，还在欧盟或欧盟被批准用于治疗成人1期或2期多发性神经病患者的HATTR淀粉样变性，在日本被批准用于治疗TTR型家族性淀粉样变性伴多发性神经病，并在多个其他国家被批准。在2025年2月，ONPATTRO获得巴西卫生监管机构（ANVISA）的监管批准，用于治疗ATTR淀粉样变性合并心肌病。

AMVUTTRA在美国被批准用于治疗遗传性转甲状腺素介导的淀粉样变性，或HATTR淀粉样变性，伴有成人多发性神经病，在欧盟和英国，或英国，用于治疗成人1期或2期多发性神经病患者的HATTR淀粉样变性，在日本用于治疗转甲状腺素蛋白，或TTR型家族性淀粉样变性伴有多发性神经病，并在多个其他国家。其他地区的监管审查仍在继续。2024年6月，我们报告了vutrisiran（AMVUTTRA的通用名称）在伴有心肌病的ATTR淀粉样变性患者中进行的HELIOS-B临床试验的阳性顶线结果，并宣布我们计划继续进行全球监管备案，寻求批准AMVUTTRA作为伴有心肌病的ATTR淀粉样变性的潜在治疗方法。2024年8月和9月，我们报告了HELIOS-B临床试验的详细结果。2024年10月9日，我们宣布已使用优先审评凭证向美国食品药品监督管理局（FDA）提交了补充新药申请，即sNDA。2024年11月，FDA接受了我们提交的vutrisiran的sNDA审查申请，根据《处方药用户费用法案》（PDUFA），行动日期定为2025年3月23日。Vutrisiran还在接受欧洲药品管理局（EMA）、ANVISA、日本卫生管理局（Japanese Health Authority）或PMDA以及哥伦比亚卫生管理局（INVIMA）的监管审查。

GIVLAARI在美国被批准用于治疗成人急性肝卟啉症（AHP），在欧盟被批准用于治疗12岁及以上成人和青少年的AHP，在其他几个国家也被批准。givosiran（GIVLAARI的通用名称）在其他地区的监管备案正在等待或计划在2025年及以后进行。

OXLUMO在美国被批准用于治疗原发性高草酸尿症1型或PH1，以降低儿科和成人患者的尿液和血浆草酸盐水平，在欧盟和英国被批准用于治疗所有年龄组的PH1。OXLUMO还在其他几个国家获得批准，2025年及以后在其他地区的lumasiran（OXLUMO的通用名称）监管备案正在等待或计划中。

Leqvio（inclisiran），我们的第五个产品，正在由我们的合作者诺华公司（Novartis AG）开发和商业化，并已获得欧盟委员会（EC）的上市许可，用于治疗患有高胆固醇血症或混合性血脂异常的成人，并获得FDA的上市许可，作为饮食和最大耐受他汀类药物疗法的辅助手段，用于治疗患有杂合子家族性高胆固醇血症或HeFH的成人，或临床动脉粥样硬化性心血管

疾病，或ASCVD，需要额外降低低密度脂蛋白胆固醇，或LDL-C。2023年7月，FDA批准了Leqvio的扩大适应症，以包括治疗患有高LDL-C和心脏病风险增加的成年人。Leqvio也已在中国和日本获得批准，截至2025年1月底，Leqvio已在100多个国家注册。

除了我们已上市的产品，作为我们的一部分Alnylam P5x25战略，我们有未来增长的多重驱动因素，包括开发治疗流行疾病的变革性药物。除了Leqvio，我们正在推进zilebesiran，这是一种正在研发的靶向血管紧张素原的研究性皮下给药RNAi疗法，用于治疗高血压。2023年，我们与F. Hoffmann-La Roche Ltd.和Genentech，Inc.或统称为Roche签订了合作和许可协议，即Roche合作和许可协议，据此，我们建立了全球战略合作，以共同开发和商业化zilebesiran。2024年3月，我们报告了KARDIA-2临床试验的阳性顶线结果，该试验旨在评估zilebesiran作为伴随疗法每半年给药一次的安全性和有效性，用于那些血压未通过标准护理降压药物充分控制的患者。2024年4月，我们在KARDIA-3 2期临床试验中给第一个患者给药，该试验旨在评估zilebesiran作为附加疗法在尽管使用两到四种标准护理抗高血压药物治疗但仍具有高心血管风险和未控制高血压的成年患者中的疗效和安全性，我们预计将在2025年下半年报告KARDIA-3 2期临床试验的结果。2025年1月，我们宣布预计在2025年下半年启动3期心血管结局试验。

我们正在推进nucresiran（前身为ALN-TTRSC04），这是一种正在开发的用于治疗ATTR淀粉样变性的研究性RNAi疗法。2024年11月，我们宣布了正在进行的nucresiran在健康志愿者中的1期研究的积极新结果。这些结果表明，单剂量300mg或更高的nucresiran导致血清TTR从第15天达到的基线平均降低超过90%，并至少持续到第180天。我们预计在2025年上半年启动nucresiran在ATTR淀粉样变性合并心肌病患者中的3期临床试验。

我们还在推进mivelsiran（前身为ALN-APP），这是一种正在开发的针对淀粉样前体蛋白的研究性RNAi疗法，用于治疗阿尔茨海默病（AD）和脑淀粉样血管病（CAA）。2024年10月，我们宣布了mivelsiran在早发性AD患者中的1期临床试验的多剂量部分的积极初步结果。我们预计在2025年下半年启动mivelsiran在AD患者中的2期临床试验。2024年7月，我们在CAAA患者的CAPPRicorn-1 mivelsiran 2期临床试验中启动给药。

我们还有更多的后期研究项目向潜在的商业化推进，包括用于治疗血友病的fitusiran，它由我们的合作者丨赛诺菲旗下公司健赞或赛诺菲正在推进，并且已向FDA提交了新药申请或NDA，目标行动日期为2025年3月28日，以及用于治疗补体介导疾病的cemdisiran，我们的合作者丨Regeneron Pharmaceuticals，Inc. 再生元制药公司或再生元制药，正在推进与pozelimab联合用于重症肌无力和地理萎缩的3期临床试验，以及作为单一疗法用于阵发性夜间血红蛋白尿的3期临床试验。

为了进一步支持我们的Alnylam P5x25战略以及鉴于我们不断变化的风险状况，我们仍然专注于我们全球基础设施的持续发展，包括优化我们在关键市场执行的全球结构、提高符合我们价值观的绩效以及继续加强我们的文化等关键目标。我们继续构建我们的全球合规计划，通过推出新系统和利用数据分析来推动其演进和增强，以加强我们计划的效率和有效性。以我们的全球商业行为和道德准则为基础，我们的合规计划旨在授权我们的员工和与我们一起工作的人执行符合我们价值观和适用法律法规的战略，并降低风险。由风险评估和监测；政策、程序和指导；培训和沟通；专用资源；以及支持第三方参与和调查和补救等活动的系统和流程以及公司的企业风险管理计划等组成部分组成；我们的计划和相关控制旨在增强我们在全球运营中的业务流程、结构和控制，并赋予道德决策能力。

基于我们在RNA疗法方面的专长和广泛的知识产权资产，我们与领先的制药和生命科学公司建立了合作关系，以支持我们的开发和商业化努力，包括罗氏、再生元制药、赛诺菲和诺华（它们于2020年收购了我们的合作者The Medicines Company，即MDCO）.

2024年关键和近期亮点

TTR特许经营

•ONPATTRO（patisiran）和AMVUTTRA（vutrisiran）– HATTR淀粉样变性伴多发性神经病

◦实现ONPATTRO和AMVUTTRA 2024年全年全球净产品收入分别为2.529亿美元和9.705亿美元

•Vutrisiran – ATTR淀粉样变性伴心肌病

◦使用vutrisiran的优先审查凭证向FDA提交了sNDA，用于治疗ATTR淀粉样变性合并心肌病。包括欧洲和日本在内的所有主要地区也提交了监管批准的平行申请

▪FDA已接受sNDA，并将行动目标日期定为2025年3月23日，根据PDUFA

•Nucresiran（原ALN-TTRSC04）– ATTR淀粉样变性

◦获得FDA孤儿药定点，宣布ATTR淀粉样变性患者nucresiran中期1期数据阳性

商业/后期管道

•GIVLAARI（givosiran）–急性肝卟啉症

◦截至2024年12月31日止年度确认GIVLAARI全球净收入2.559亿美元

•OXLUMO（lumasiran）–原发性高草酸尿症1型

◦截至2024年12月31日止年度确认OXLUMO全球净收入1.671亿美元

•Leqvio（inclisiran）–高胆固醇血症（与诺华合作）

◦我们的合作者诺华继续推出Leqvio，重点是提高账户和患者采用率，以及继续医学教育

•Fitusiran –血友病（与赛诺菲合作）

◦我们的合作者赛诺菲继续推进fitusiran，一种在研的RNAi治疗剂，用于治疗A型和B型血友病，有或没有抑制剂，FDA已将PDUFA目标行动日期定为2025年3月28日

早期和临床前管线

•齐勒贝斯兰 –高血压

◦启动zilebesiran + REVERSIR治疗高血压的1期研究

•米维尔西兰 –脑淀粉样血管病和阿尔茨海默病

◦宣布mivelsiran在阿尔茨海默病患者中的1期研究的多剂量部分的积极初步结果

•ALN-HTT02 –亨廷顿氏病

◦启动ALN-HTT02在亨廷顿病成人患者中的1期研究

企业亮点

•金融

◦截至2024年底，现金、现金等价物和有价证券为26.9亿美元

RNAi Therapeutics –一类创新药物

RNAi疗法概述

Alnylam成立于2002年，旨在将RNAi的发现转化为一类新的药物，我们将其称为RNAi疗法。RNAi疗法最大的科学挑战之一是将疗法送到体内的目的地。近年来，我们在RNAi疗法的递送方面取得了巨大进展，首先是向肝脏递送，最近是向中枢神经系统和其他组织递送。我们相信，这一成功将使我们能够可持续地、有机地创造和商业化变革性药物，在广泛的疾病领域和适应症中造福于世界各地的患者，同时也提供强劲的财务业绩，这将导致到2025年底成为领先的生物技术形象。

早期的RNAi递送工作侧重于利用LNP递送RNAi疗法，LNP将siRNA分子封装在特定的基于脂质的制剂中。该技术可通过静脉给药实现全身给药，并与有效、快速和持久的目标基因沉默和令人鼓舞的耐受性特征相关。我们的第一个商业产品ONPATTRO是利用LNP进行配制的。

与此同时，我们推进了一项专有技术，该技术将一种糖分子（简称GalNAC）与siRNA分子结合。这种递送方法能够更方便地皮下给药我们的候选药物定向表达靶基因的肝细胞。我们的Enhanced Stabilization Chemistry（ESC，GalNAC-偶联递送平台）的结果证明了效果的持久性，可提供更高的效力和持久性，以及广泛的治疗指数，并有可能支持每月一次、每季度一次和每两年一次的皮下给药方案。我们最近批准的药物，GIVLAARI、OXLUMO、LeQvio和AMVUTTRA，利用了这个共轭平台。

我们的下一代增强型稳定化Chemistry-Plus，或ESC + GalNAC-偶联物利用先进的设计特征来进一步提高特异性，同时保持效力和耐用性，进一步将我们的治疗指数提高多达六倍。我们基于这种ESC +设计的首个RNAi疗法，zilebesiran和elebsiran，目前正处于临床开发阶段。

其他进展包括我们的IKARIA平台，其中包含化学创新，能够实现强大的目标敲低，并有可能进行两年或一年一次的给药方案.我们认为，这一平台可能在广泛的疾病中具有潜在的应用。2024年11月，我们宣布了nucresiran 1期临床试验的积极中期结果，这是我们正在开发的用于治疗ATTR淀粉样变性的研究性RNAi疗法，该疗法利用我们的IKARIA技术，证明了TTR的快速敲低在单次给药后持续了六个月。

我们的平台增强功能也为追求基于结合的肝外递送方法提供了坚实的基础，包括递送至大脑和脊髓，以及眼部递送。2022年7月，我们在Nature Biotechnology展示了使用基于十六烷基（C16）部分作为亲脂性配体的替代共轭方法的数据，并在啮齿动物和非人类灵长类动物中进行了概念验证。C16偶联物提供稳健的CNS敲低，具有广泛的生物分布和较长的作用持续时间。2023年，我们宣布了mivelsiran的1期临床试验的积极中期结果，mivelsiran是第一个利用我们的C16偶联技术的研究性RNAi疗法，在

早发AD。Mivelsiran靶向淀粉样前体蛋白，目前正在开发用于治疗AD和CAA。作为与再生元制药合作的一部分，我们还在推进我们的C16技术，包括研究ALN-HTT02，这是我们正在开发的用于治疗亨廷顿氏病（Huntington’s disease）或HD的研究性RNAi疗法，HD是一种毁灭性的、致命的神经退行性疾病，目前还没有批准的疾病改善疗法。

我们正在继续推进其他肝外递送方法，包括递送至肌肉和脂肪细胞。此外，作为我们与PeptiDream，Inc.合作的一部分，我们正在探索基于肽和抗体的方法，用于向新组织进行靶向siRNA递送，PeptiDream，Inc.旨在发现和开发用于将RNAi疗法靶向递送到更广泛组织的新型偶联物。当我们寻求解决具有多种合并症的更复杂的情况时，我们也在推进我们的GEMINI技术，该技术结合了共轭siRNA，用于使用单一化学实体同时沉默两个转录本。

最后，我们继续利用人类遗传学来推进我们为患者带来创新药物的努力。我们已经建立了五项主要合作——包括与英国生物银行和我们的未来健康——以支持新的、经过基因验证的目标的采购，并确保获得基因信息数据库。

我们的产品管道

我们广泛的管道包括五个已获批准的产品以及跨越广泛疾病领域和适应症的多个晚期和早期研究RNA疗法。我们将在下面更详细地描述我们的商业和临床阶段管道。下文描述的临床阶段疗法处于临床开发的不同阶段，其中包含的有关这些疗法的科学信息是初步的和调查性的。这些临床阶段疗法未获得FDA、EMA或任何其他卫生当局的批准，因此无法或不应就这些研究疗法的安全性或有效性得出结论。

下表为截至2025年2月1日我们的商业产品和后期和早期开发计划。

ALNY Pipeline_2025_10Q-K_ProductNames_2.12.25.jpg

如上表所示，到目前为止，我们已经获得了ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI和OXLUMO的上市批准，诺华已经获得了Leqvio的批准，在每种情况下都在某些地区获得了在每个此类地区批准的特定适应症，并有待提交更多的监管文件。

我们的TTR专营权

关于转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）

ATTR淀粉样变性是一种诊断不足、快速进展和致命的疾病，影响身体的多个部位，包括心脏、神经和消化系统。ATTR有两种形式—— hATTR和野生型ATTR，可以通过多种方式表现出来。患有心肌病的ATTR ——包括遗传型和野生型——在全球范围内影响超过30万人，而患有多发性神经病的HATTR在全球范围内影响不到3万人。

ONPATTRO(patisiran）

ONPATTRO（patisiran）是一种靶向TTR的静脉给药RNAi治疗药物。它被设计用于靶向和沉默TTRR mRNA，从而在TTRR蛋白被制成之前减少其产量。ONPATTRO阻断TTR在肝脏中的产生，减少其在身体组织中的积累，以阻止或改善疾病的进展。

Patisiran已在美国、欧盟和日本获得孤儿药认定；具体孤儿药认定因国家/地区而异。

ONPATTRO(patisiran）– HATTR淀粉样变性伴多发性神经病

ONPATTRO是第一个获得FDA批准的RNAi疗法，也是我们第一个获得上市批准的产品。在美国和加拿大，ONPATTRO适用于治疗成人多发性神经病的HATTR淀粉样变性。在欧盟、瑞士、巴西和以色列，ONPATTRO适用于治疗成人1期或2期多发性神经病患者的HATTR淀粉样变性，在日本，ONPATTRO适用于治疗TTR型家族性多发性神经病患者。

Patisiran还在因T60A或V122I变异导致多发性神经病的HATTR淀粉样变性患者的4期临床试验中进行了评估。

ONPATTRO（patisiran）-ATTR淀粉样变性伴心肌病

2025年2月，ONPATTRO获得巴西卫生监管机构（ANVISA）的监管批准，用于治疗ATTR淀粉样变性合并心肌病。我们不打算在其他地区为ONPATTRO进行标签扩展。

AMVUTTRA（vutrisiran）

AMVUTTRA（vutrisiran）是一种皮下给药的靶向TTR的RNAi疗法。通过其快速敲低，它可以靶向并沉默TTRR mRNA，从而在TTRR蛋白被制造出来之前减少其产量。AMVUTTRA利用我们的ESC +递送平台，专为提高效力和高代谢稳定性而设计，允许每季度皮下给药。

Vutrisiran已在美国、欧盟和日本获得孤儿药认定；具体孤儿药认定因国家/地区而异。

AMVUTTRA（vutrisiran）– HATTR淀粉样变性伴多发性神经病

2022年6月，AMVUTTRA获FDA批准用于治疗HATTR淀粉样变性伴成人多发性神经病。AMVUTTRA随后在欧盟、英国、阿根廷、瑞士和加拿大被批准用于治疗1期或2期多发性神经病成人患者的HATTR淀粉样变性，在日本被批准用于治疗TTR型家族性多发性神经病的淀粉样变性，在巴西被批准用于治疗成人HATTR淀粉样变性。AMVUTTRA已在另外几个国家启动，目前正在审查更多地区的监管备案，计划在2025年进行更多备案。

Vutrisiran – ATTR淀粉样变性伴心肌病

在正在进行的HELIOS-B 3期临床试验中，Vutrisiran也在开发中，作为ATTR淀粉样变性合并心肌病患者的潜在治疗方法。2024年6月，我们报告了vutrisiran在ATTR淀粉样变合并心肌病患者中的HELIOS-B临床试验的阳性顶线结果。2024年8月和9月，我们报告了HELIOS-B临床试验的详细结果，并于2024年10月9日宣布，我们已向FDA提交了sNDA，使用了优先审评凭证。我们后来在2024年10月16日宣布，我们向EMA提交了II类变异。2024年11月，FDA接受了我们提交的vutrisiran的sNDA审查申请，根据PDUFA，行动日期定为2025年3月23日。Vutrisiran也在接受EMA、ANVISA、PMDA和INVIMA的监管审查。计划在2025年及以后提交更多申请。

HELIOS-B 3期研究

HELIOS-B 3期临床试验于2019年底启动，是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的全球研究，旨在评估vutrisiran作为ATTR淀粉样变性患者主要复合终点降低全因死亡率和复发性心血管事件的有效性和安全性，并为其提供支持

伴有心肌病。评估的次要终点包括在6分钟步行测试中相对于基线的变化，或6-MWT，在堪萨斯城心肌病问卷中相对于基线的变化，或KCCQ-OS，全因死亡率，以及在纽约心脏协会或NYHA类中相对于基线的变化，并评估了额外的探索性终点。该研究随机分配了655名ATTR淀粉样变性（遗传性或野生型）伴有心肌病的成年患者。患者在长达36个月的双盲治疗期内，以1：1的比例随机接受vutrisiran 25mg或安慰剂皮下治疗，每三个月一次。在双盲期之后，所有留在研究中的符合条件的患者都能够在HELIOS-B的开放标签延长期中接受vutrisiran。

疗效和安全性结果

2024年6月，我们公布了积极的顶线结果，注意到该研究达到了主要终点，表明在总体人群和单一疗法人群中，双盲期间全因死亡率和复发性心血管事件的复合具有统计学意义的显着降低。在总体人群中，vutrisiran将全因死亡率和心血管事件复发的风险降低了28%，终点的死亡率和心血管事件成分都有类似的降低。双盲期间整体人口死亡率降低31%，至42个月降低36%。在单一疗法人群中，vutrisiran将全因死亡和心血管事件复发的风险降低了33%，并将死亡风险降低了35%，直至42个月。作为主要终点的组成部分，在双盲期间的单药治疗人群中观察到了30%的非显著性死亡率降低。该研究还证明，在整体和单一疗法人群中，所有次要终点都有统计学上的显着改善。这包括疾病进展的关键测量：6月30日的6-MW、KCCQ和NYHA级。

在HELIOS-B临床试验中，vutrisiran的安全性和耐受性特征与目前批准的患者群体中建立的一致，以及早期的临床研究。

Nucresiran（原ALN-TTRSC04）– ATTR淀粉样变性

Nucresiran是一种正在开发的用于治疗ATTR淀粉样变性的研究性RNAi治疗剂，它利用我们的IKARIA技术，提供了实现更深和更持久的快速敲低TTR的潜力，允许更少频繁的给药。在2023年12月和2024年11月，我们在健康志愿者中宣布了核苷元1期研究的积极初步结果。单剂量300mg或更高的nucresiran在第15天实现快速敲低，平均TTR降低超过90%。在第29天实现了96%的峰值平均TTR降低，并在第180天持续了超过90%的平均TTR降低。在迄今为止评估的所有剂量水平上，单剂量的nucresiran具有良好的耐受性。跨剂量的大多数不良事件都是轻微的，没有一个被认为与治疗有关。目前还没有发现安全信号，包括没有注射部位反应，也没有肝脏相关信号。

这些1期结果表明，nucresiran有可能提供超过90%的最大TTR降低，并且每年给药一次。1期研究正在进行中，2025年1月，我们宣布预计在2025年上半年启动nucresiran治疗ATTR淀粉样变性合并心肌病的3期研究。

Nucresiran在美国获得孤儿药认定

我们的其他已上市产品

GIVLAARI（givosiran）—急性肝卟啉症（AHP）

AHP是指一种极端罕见的遗传性疾病家族，其特征是可能危及生命的发作，对一些患者而言，是对日常功能和生活质量产生负面影响的慢性表现。AHP由四种类型组成：急性间歇性卟啉症、遗传性干扰性卟啉症、杂色性卟啉症、氨基乙酰丙酸脱水酶缺乏性卟啉症。我们估计，在美国和欧盟，大约有3,000名AHP患者被诊断为活动性疾病。每种类型的AHP都是由导致肝脏中血红素生物合成途径的一种酶缺乏的遗传缺陷引起的。AHP不成比例地影响到工作和育龄妇女，这种疾病的症状差异很大。严重的、无法解释的腹痛是最常见的症状，可伴有肢体、背部或胸部疼痛、恶心、呕吐、意识模糊、焦虑、癫痫发作、四肢无力、便秘、腹泻，或尿液呈深色或红色。AHP体征和症状的非特异性往往会导致其他更常见的情况如病毒性肠胃炎、肠易激综合征和阑尾炎的误诊。因此，AHP患者可以等待长达15年的时间才能得到确诊。此外，AHP的长期并发症和合并症可包括高血压、慢性肾病，或包括肝细胞癌在内的肝病。

我们的RNAi疗法，GIVLAARI是首个获批的GalNAC-偶联RNA疗法。GIVLAARI的工作原理是特异性降低诱导的肝脏氨基乙酰丙酸合成酶1 mRNA，从而减少与AHP的发作和其他疾病表现相关的毒素，并通过皮下注射给药。

GIVLAARI在美国被批准用于治疗成人AHP，在欧盟被批准用于治疗成人和12岁及以上青少年的AHP。GIVLAARI还在巴西和加拿大获得了治疗成人AHP的上市许可，在日本、英国、阿根廷、澳大利亚、瑞士、以色列和台湾获得了治疗成人和青少年AHP的上市许可。我们还申请了givosiran（非品牌药名为

GIVLAARI）在哥伦比亚、墨西哥、韩国和科威特、以及更多的监管文件正在等待或计划在2025年及以后提交。

OXLUMO（lumasiran）—原发性高草酸尿症1型(PH1）

PH1是一种超罕见的遗传病，在美国和欧洲，每百万人中估计有一到三个人受到影响。PH1的特点是肝脏中草酸盐过量生产。过量的草酸盐会导致草酸钙晶体在肾脏和泌尿道中沉积，并可导致疼痛和反复发作的肾结石和肾钙质沉着症的形成。肾损伤是由草酸盐引起的管状毒性、草酸钙在肾脏中的沉积和草酸钙结石引起的尿阻共同造成的。PH1与肾功能的进行性下降有关，由于过量的草酸盐不再能够有效排泄，从而使疾病恶化，导致随后草酸盐在骨骼、眼睛、皮肤和心脏中的积累和沉积，导致严重的疾病和死亡。在获得OXLUMO之前的管理选择仅限于过度水合、结晶抑制剂以及在少数具有特定基因型的患者中，吡哆醇（维生素B6）。这些措施没有充分解决草酸盐过量生产的问题，反而有助于延缓不可避免的进展至肾衰竭，以及作为通往双重或顺序肝/肾移植的桥梁的密集透析的需要。肝移植是解决潜在代谢缺陷的唯一干预措施，但与高发病率和死亡率以及终生免疫抑制相关。

OXLUMO是一种靶向羟基酸氧化酶1（HAO1）的RNAi疗法，开发用于治疗PH1。HAO1编码乙酸酯氧化酶，即GO，是PH1致病缺陷上游的一种酶。OXLUMO通过降解HAO1 mRNA和减少GO的合成发挥作用，这会抑制肝脏产生草酸盐，草酸盐是导致PH1临床表现的有毒代谢物。OXLUMO利用了我们的ESC-GalNAC-偶联物技术，这使得皮下给药具有更高的效力和持久性以及广泛的治疗指数。

OXLUMO是首个获批的PH1药物疗法。OXLUMO在美国被批准用于治疗PH1以降低儿科和成人患者的尿草酸盐水平，并在欧盟获得上市许可，用于治疗所有年龄组的PH1。OXLUMO还在阿根廷、澳大利亚、巴西、英国、瑞士、加拿大、以色列、台湾、阿曼和卡塔尔获得了额外的营销授权，其他地区的监管备案正在等待中，并计划在2025年及以后进行额外的备案。

Leqvio（inclisiran）—高胆固醇血症

高胆固醇血症又称高胆固醇，是一种血脂紊乱，血液中的脂肪含量异常高，增加了患心脏病和中风的风险。全球约有1亿人患有高胆固醇血症，他们接受降脂疗法治疗，主要是他汀类药物，以降低LDL-C和相关的死亡风险、非致命性心肌梗死和非致命性中风或相关事件。尽管如此，他汀类药物与众所周知的局限性有关，心血管事件的残留风险仍然存在，目前用于管理LDL-C升高的疗法在一些受试者中仍然不足。对于既往患有冠心病和/或糖尿病或有家族性高胆固醇血症史、风险最高且需要最密集管理的患者，情况尤其如此。

我们的RNAi疗法LeQvio由我们的合作者诺华公司开发和商业化，是第一个也是唯一一个降低LDL-C的siRNA疗法（或RNAi疗法），也是第一个被批准用于流行疾病的RNAi疗法。Leqvio是一种皮下给药的RNAi疗法，靶向蛋白前转化酶枯草蛋白酶/kexin 9型，或PCSK9，通过RNAi作用机制降低LDL-C水平，并可帮助改善ASCVD（一种致命形式的心血管疾病）患者的预后。

Leqvio在美国被批准作为饮食和他汀类药物疗法的辅助药物，用于治疗患有原发性高脂血症（包括HeFH）的成人，以降低LDL-C。Leqvio在欧盟被批准用于治疗患有原发性高胆固醇血症（杂合家族性和非家族性）或混合性血脂异常的成人，作为饮食的辅助药物：与他汀类药物或他汀类药物联合其他降脂疗法治疗无法达到LDL-C目标的患者的最大耐受剂量的他汀类药物，或单独或联合其他降脂疗法治疗他汀类药物不耐受的患者，或他汀类药物禁用的患者。截至2025年1月底，Leqvio已在超100个国家获批。Leqvio的多个额外3期临床试验目前正在进行中，包括两项二级预防的心血管结局试验，诺华和牛津大学共同赞助的ORION-4和诺华赞助的VICTORION-2-PREVENT。

2013年2月，我们与MDCO（于2020年1月被诺华收购）签订了一项许可和合作协议，据此，我们向MDCO授予了一项全球独家许可，以开发、制造和商业化针对PCSK9的RNAi疗法，用于治疗高胆固醇血症和其他人类疾病。收购MDCO后，诺华拥有MDCO协议下的所有权利和义务。MDCO协议的描述包含在下面的标题“我们的合作和许可战略”下。

额外的后期临床开发计划

Fitusiran —血友病

血友病是一种遗传性出血性疾病，其特征是产生有效纤维蛋白凝块形成所需的足够水平的凝血酶的能力存在潜在缺陷，从而导致关节、肌肉和主要内脏器官反复出血。全球约有20万人患有甲型血友病和乙型血友病。血友病患者的标准治疗目前涉及更换缺乏的凝血因子，或者作为预防或按需治疗，这可能导致凝血酶生成能力的暂时恢复。然而，在目前的因子替代治疗中，血友病患者有产生对其替代因子的中和抗体或抑制剂的风险，这是一种非常严重的并发症，影响到多达三分之一的严重A型血友病患者和一小部分B型血友病患者。开发抑制剂的人对替代因子治疗变得难治，并且因出血事件而住院的可能性是其两倍。

降低抗凝血酶，或AT，可能会促进产生形成有效纤维蛋白凝块和防止出血所需的足够水平的凝血酶。这一基本原理得到了人类基因数据的支持，这些数据表明，包括AT缺乏症在内的亲血栓突变的共同遗传可能会改善血友病患者的出血情况。我们认为，这种方法是预防血友病患者出血的独特创新策略。

Fitusiran是一种在研皮下给药的RNAi治疗靶向AT，用于治疗A型和B型血友病，有无抑制剂，我们的合作者赛诺菲正在推进该药物的开发。Fitusiran旨在降低AT水平，目标是促进足够的凝血酶生成，以防止出血。AT通过使凝血酶和其他凝血因子失活发挥作用，通过帮助限制纤维蛋白凝块形成的过程，在正常止血中发挥关键作用。

Fitusiran目前正在ATLAS第3阶段项目中进行评估。赛诺菲于2021年12月公布了fitusiran的ATLAS-A/B和ATLAS-INH 3期临床试验的阳性结果，2022年7月，赛诺菲公布了ATLAS-PPX 3期研究的阳性结果，该研究评估了每月一次的fitusiran（80mg）在既往接受过因子或旁路药物预防治疗的患有严重血友病A或B的成人和青少年中的疗效和安全性。2023年，赛诺菲公布了fitusiran的ATLAS-OLE 3期扩展临床试验的积极结果，证明了在A型或B型血友病患者中，无论有无抑制剂，其安全性都有显着改善，并具有一致的出血保护作用。具体地说，血栓形成的风险降低了，其比率与一般血友病人群中报告的比率相当。2024年6月，赛诺菲提交了新的ATLAS 3期临床试验数据，这些数据加强了fitusiran为A型或B型血友病患者提供预防的潜力，无论有无抑制剂，并宣布他们的fitusiran NDA已被FDA接受审评，PDUFA行动日期为2025年3月28日。中国和巴西已完成fitusiran用于治疗成人和青少年伴有或不伴有抑制剂的A型或B型血友病的监管提交。FDA于2023年12月授予fitusiran突破性疗法指定，用于B型血友病的抑制剂。

我们已授予赛诺菲 fitusiran和任何备用产品的开发和商业化的全球权利。关于我们与赛诺菲合作以及修订和重述的AT3许可条款的描述，包含在“我们的合作和许可战略”标题下。

Cemdisiran —补体介导疾病

补体系统作为宿主防御的保护机制，在免疫中发挥着核心作用，但其失调导致广泛的人类疾病，包括重症肌无力、阵发性夜间血红蛋白尿和地理萎缩等。

Cemdisiran是一种皮下给药、靶向补体通路C5成分的研究性RNAi疗法，正在开发中，用于治疗补体介导的疾病。2024年6月，除了我们之前授予的研究cemdisiran与抗C5抗体联合使用的许可外，我们还授予了再生元制药作为单一疗法开发、制造和商业化cemdisiran的全球权利。再生元制药现在全权负责cemdisiran作为单一疗法以及与抗C5抗体联合使用的开发、制造和商业化。再生元制药正在评估cemdisiran与其抗C5单抗pozelimab联合用于阵发性夜间血红蛋白尿的3期临床试验和作为单一疗法以及与pozelimab联合用于重症肌无力和地理萎缩的3期临床试验。

早期临床开发计划

Zilebesiran —高血压

高血压是一种复杂的多因素疾病，临床上大多数主要指南将其定义为收缩压高于140毫米汞柱和/或舒张压高于90毫米汞柱，尽管美国心脏病学会/美国心脏协会指南将高血压定义为收缩压高于130毫米汞柱和/或舒张压高于80毫米汞柱。全球有超过10亿人患有高血压。仅在美国，就有大约47%的成年人患有高血压，超过一半的服药患者保持在血压目标水平以上。尽管有抗高血压药物，但仍有大量医疗需求未得到满足，特别是考虑到现有每日口服药物的依从率低以及每日的高峰和低谷效应，导致

血压控制不一致，中风、心脏病发作和过早死亡的风险增加。特别是，在许多高未满足的需求环境中，高血压的新方法需要额外的开发重点，包括药物依从性差的患者和心血管风险高的患者。

Zilebesiran是一种在研皮下给药的RNAi疗法，靶向血管紧张素原，或AGT，一种在调节血压中起重要作用的蛋白质，正在开发中，用于治疗高未满足需求人群的高血压。AGT是肾素-血管紧张素-醛固酮系统中最上游的前体，这是一个在血压调节中具有明显作用的级联反应，其抑制具有公认的抗高血压作用。Zilebesiran抑制肝脏中AGT的合成，这可能会导致AGT蛋白的持久降低，并最终导致血管收缩剂血管紧张素II的持久降低。

KARDIA-1 2期临床试验旨在评估zilebesiran作为单一疗法，每季度和每半年给药不同剂量。2023年9月，我们报告了KARDIA-1临床试验的阳性顶线结果，zilebesiran达到了主要终点，并证明与安慰剂在评估的两个最高单剂量下相比，治疗三个月时收缩压降低超过15mmHg。KARDIA-2 2期临床试验正在评估zilebesiran作为伴随疗法每半年给药一次的安全性和有效性，用于那些没有通过标准护理降压药物充分控制血压的患者。2024年4月，我们报告了KARDIA-2临床试验的阳性顶线结果，其中zilebesiran达到了主要终点，并证明当zilebesiran被添加到噻嗪类利尿剂、钙通道阻滞剂或血管紧张素受体阻滞剂中时，在第3个月的24小时平均收缩压中可增加、安慰剂调整后降低高达12.1 mmHg。在第6个月，尽管在第3个月添加了抢救性降压药物，但在添加吲达帕胺、氨氯地平和奥美沙坦时，齐乐贝希兰显示出具有临床意义和安慰剂调整、时间调整的办公室收缩压降低。此外，当添加吲达帕胺和氨氯地平时，zilebesiran导致临床上显着的安慰剂调整、时间调整后的24小时平均收缩期血减少，持续到第6个月。在第6个月通过24小时平均收缩压与基线的时间调整变化进行评估时，在奥美沙坦的最大剂量中添加齐乐贝希兰时观察到了非统计学意义的结果。

2024年4月，我们启动了KARDIA-3 2期临床试验，该试验正在评估zilebesiran作为一种附加疗法，用于尽管接受了两种或更多的降压药但仍未控制高血压的高心血管风险患者。我们计划在2025年下半年公布KARDIA-3的顶线结果，并启动zilebesiran的3期心血管结局试验。

2023年7月，我们宣布与罗氏合作，共同开发和共同商业化zilebesiran。作为与罗氏合作的一部分，我们还在开发ALN-AGT01 RVR-001，这是一种使用我们的REVERSIR平台的zilebesiran反转剂。我们于2024年11月启动了ALN-AGT01 RVR-001在健康志愿者中的1期临床试验。罗氏合作和许可协议的描述包含在下面的标题“我们的合作和许可战略”下。

Elebsiran（原ALN-HBV02（VIR-2218））–慢性乙型肝炎和丁型肝炎病毒感染

Elebsiran（前身为ALN-HBV02（VIR-2218））是一种皮下给药、靶向HBV基因组的研究性RNAi疗法，用于治疗慢性HBV感染，目前正由我们的合作者VR推进。Elebsiran旨在抑制所有HBV蛋白的表达，包括乙肝表面抗原。全球近三分之一的人口有过既往或当前的HBV感染。全球有超过2.5亿人慢性感染HBV，估计每年有100万人死于慢性HBV并发症，如肝硬化和肝细胞癌。目前的治疗方案包括终身抑制性抗病毒疗法。非常需要安全和方便的新型疗法，以恢复宿主免疫反应，导致在有限的治疗持续时间后控制病毒，这是功能性治愈的定义。

elebsiran作为慢性HBV感染治疗方案的一部分的安全性和有效性正在进行中的2期3月试验中进行评估。Vir还评估了elebsiran与tobevibart联合用于治疗慢性丁型肝炎病毒，即CHD，Vir预计将在2025年上半年启动一项3期注册研究，以评估elebsiran和tobevibart联合治疗CHD的效果。我们有权在第3阶段研究开始之前选择加入elebsiran的利润分享安排。

Mivelsiran（原ALN-APP）–阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病

Mivelsiran是一种在研的、鞘内给药的靶向淀粉样前体蛋白（APP）的RNAi疗法，与再生元制药和CAA合作开发，用于治疗AD。增加APP产量或改变其卵裂的基因突变会导致早发性AD、早发性CAA或两者兼而有之。Mivelsiran旨在减少CNS中的APP mRNA，以减少APP蛋白和所有下游胞内和胞外APP衍生的裂解产物的合成，包括淀粉样蛋白β（A β）。减少APP蛋白的产生有望减少AD和CAA中聚集成细胞外淀粉样沉积物的A β肽的分泌，并减少可能引发神经纤维缠结形成并导致AD中神经元功能障碍的神经元内APP裂解产物。Mivelsiran是第一个利用我们的C16偶联物技术的项目，该技术能够增强对CNS细胞的递送，进入临床开发。

2022年初，我们启动了mivelsiran在早发性AD患者中的1期临床试验，并于2023年4月和2023年7月报告了正在进行的1期临床试验的单次递增剂量部分的积极中期结果。在1期临床试验的A部分中，正在对单剂量mivelsiran进行进一步探索。此外，研究的多剂量部分，B部分现在正在招募中。2024年2月，我们宣布FDA已提供许可，可在美国的地点启动1期临床试验的B部分。FDA证实，1期临床试验中的多次给药可能会在每六个月给药的剂量高达180毫克的情况下进行，这涵盖了B部分中计划探索的所有剂量方案。在美国，对于更高或更频繁的给药方案，部分临床保留仍然存在。

2024年10月，我们宣布了1期临床试验的多剂量B部分的积极初步结果，我们预计将在2025年下半年报告AD 1期临床试验的B部分的额外中期结果。我们还预计在2025年下半年启动mivelsiran在AD患者中的2期临床试验。

2024年7月，我们在CAAA患者的CAPricorn-1 mivelsiran 2期临床试验中启动给药。

2024年5月，再生元制药通知我们其决定选择退出mivelsiran的进一步共同开发。由于再生元制药的选择退出，我们现在拥有mivelsiran在所有适应症的完全全球开发和商业化权利，并且我们负责除再生元制药在第一阶段预算中的份额之外的所有mivelsiran开发和商业化费用。

ALN-HTT02 –亨廷顿病

HD是一种常染色体显性遗传、完全渗透、严重衰弱、致命的神经退行性疾病，由HTT基因外显子1的胞苷-腺嘌呤-鸟嘌呤重复序列异常扩增引起。典型的情况是，HD是一种成人发病的神经退行性疾病，病程漫长但无情。目前还没有针对HD开发或批准任何疾病修饰疗法，治疗方案仅限于症状管理和优化生活质量。

ALN-HTT02是一种在研的、鞘内给药的靶向亨廷顿RNAi疗法，或HTT，正在与再生元制药合作开发，用于治疗HD。ALN-HTT02旨在靶向HTT信使RNA外显子1中的保守序列，从而降低HTT蛋白所有亚型的表达，包括更短的含有外显子1的HTT片段，这些片段与疾病病理有关，但被许多其他降低HTT的治疗策略遗漏。除了更具包容性的外显子1靶向策略，我们的基础C16-siRNA递送平台可能提供一个机会，通过广泛分布、深度和持续降低以及不频繁的给药方案，充分探索降低HTT的潜在功效。

2024年9月和11月，我们提出了非临床数据，支持ALN-HTT02单次和重复鞘内给药后野生型非人类灵长类动物深度和持续降低HTT的耐受性。我们还介绍了1b期临床试验的设计。ALN-HTT02在成人HD患者中的1b期临床试验于2024年底启动，首例患者于11月给药。

额外的早期和临床前项目

在2025年期间，我们计划从我们的有机产品引擎提交四个或更多新的研究性新药申请，或IND，或CTA。我们还打算在2025年继续巩固我们在肝外给药方面取得的进展，在与再生元制药的合作下推进我们的CNS项目，以及继续推进我们的其他肝外给药计划，包括向肌肉和脂肪组织的给药。

我们的合作和许可战略

我们的业务战略是开发和商业化广泛的RNAi治疗产品管道，涉及广泛的疾病领域和适应症。作为这一战略的一部分，我们已经签订并预计将签订更多的合作和许可协议，作为获得资源、能力和资金的一种手段，以推进我们的研究性RNA治疗项目。我们的合作战略是形成合作，为我们自己和我们的合作者在推进RNAi疗法方面创造重大价值。我们预计这些合作将以预付现金、许可费、股权投资、研究、开发、销售和营销支持和/或资金、里程碑付款和/或特许权使用费或基于RNAi疗法销售的利润分享的形式为我们提供财务支持。

以下是我们关键合作的简要描述。

产品合作

罗氏.2023年7月，我们签订了罗氏合作和许可协议，据此，我们与罗氏建立了一项全球战略合作，以共同开发含有zilebesiran的医药产品。根据罗氏合作和许可协议，我们授予罗氏（i）在全球范围内开发zilebesiran和在美国将zilebesiran商业化的共同排他性权利，（ii）在美国境外将zilebesiran商业化的排他性权利，以及（iii）在美国境外为zilebesiran的开发和商业化生产zilebesiran的非排他性权利，罗氏支付了3.10亿美元的预付款。我们在2024年4月实现了与KARDIA-3 2期临床试验首例患者给药相关的开发里程碑，并获得了6500万美元的开发里程碑

来自罗氏的付款。此外，根据特定开发、监管和基于销售的里程碑的实现情况，我们有资格获得高达24.5亿美元的额外或有付款。我们负责在全球范围内支持监管机构批准zilebesiran的开发活动中产生的开发成本的40%（40%），罗氏负责60%（60%）。我们和罗氏平均分担（50/50）与为支持监管机构在美国批准zilebesiran而进行的开发活动相关的所有费用。罗氏将全权负责与zilebesiran在美国境外的商业化相关的费用，并将根据在特许权使用期内在美国境外逐个国家的zilebesiran净销售额向我们支付分层的、低两位数的特许权使用费。We and Roche will share equally（50/50）profit and losses（including商业化成本）of zilebesiran in the U.S。

有关罗氏合作和许可协议的更多信息，包括对我们业务的持续或预期财务和会计影响，请参阅本年度报告第10-K表第二部分第8项“财务报表和补充数据”中包含的合并财务报表附注4，合作净收入。

再生元制药。2019年4月，我们与再生元制药达成了一项全球性的战略合作，通过解决在眼睛和CNS中表达的治疗靶点，以及在肝脏中表达的选定数量的靶点，来发现、开发和商业化针对广泛疾病的RNAi疗法，我们将其称为再生元制药合作。再生元制药合作受一份主协议（简称再生元制药主协议）管辖，该协议于2019年5月生效。

根据再生元制药合作条款，我们正与再生元制药独家合作，以发现用于眼部和CNS疾病的RNA疗法，初始研究期长达七年，我们将其称为初始研究期限。再生元制药可以选择通过支付3.00亿美元的研究期限延长费，将初始研究期限最多延长五年。再生元制药合作还涵盖了若干旨在靶向肝脏中表达的基因的RNAi治疗方案。我们保留对我们所有不属于再生元制药合作的肝脏导向临床和临床前管道项目的广泛全球权利。

再生元制药领导所有针对眼部疾病的项目的开发和商业化（有限的例外情况除外），根据许可协议的条款，我们有权获得某些潜在的里程碑和特许权使用费，许可协议的形式已由各方商定。我们和再生元制药在CNS和肝脏项目上交替领导，牵头方保留全球开发和商业责任。

2019年8月，就再生元制药主协议而言，我们与再生元制药订立（i）一份共同合作协议，涵盖开发我们的C5 siRNA作为C5补体介导疾病的单一疗法的cemdisiran，或C5共同合作协议，以及（ii）一份评估抗C5抗体-siRNA组合用于C5补体介导疾病的许可协议，包括评估再生元制药的pozelimab和cemdisiran的组合，或C5许可协议。2024年6月，我们签订了经修订和重述的C5许可协议，或经修订的C5许可协议，该协议终止了C5 Co-Co合作协议，并授予再生元制药除cemdisiran与抗C5抗体联合使用的许可外，cemdisiran作为单一疗法的全球许可。通过修订后的C5许可协议，再生元制药现在全权负责cemdisiran作为单一疗法以及与抗C5抗体联合使用的开发、制造和商业化。再生元制药向我们提供了1000万美元的预付款，一旦收到cemdisiran作为单一疗法的监管批准，我们将收到某些里程碑付款，以及净销售额的分层、两位数的特许权使用费。经修订的C5许可协议并未改变我们的权利，即如果cemdisiran被用作组合产品的一部分，我们将获得低两位数的特许权使用费和高达3.25亿美元的任何潜在产品销售的商业里程碑。

2024年5月，再生元制药通知我们，它决定选择退出mivelsiran的进一步共同开发，根据我们关于mivelsiran的共同合作协议，mivelsiran是一种正在开发的用于治疗遗传性CAA和常染色体显性阿尔茨海默病的研究性RNAi疗法。由于再生元制药的选择退出，我们现在拥有mivelsiran在所有适应症的完全全球开发和商业化权利，并且我们负责mivelsiran的所有开发和商业化费用，而不是再生元制药在当时的第一阶段预算中所占份额。尽管我们仍需根据mivelsiran Co-co合作协议对再生元制药承担某些财务义务，但再生元制药将不再与我们分享未来销售mivelsiran的潜在利润。我们继续与再生元制药推进其他多个项目。

有关再生元制药合作的更多信息，包括对我们业务的持续或预期财务和会计影响，请参阅本年度报告第10-K表格第二部分第8项“财务报表和补充数据”中包含的我们合并财务报表的附注4，合作产生的净收入。

赛诺菲。我们在2014年与赛诺菲结成了广泛的战略联盟。2018年1月，我们与赛诺菲修订了2014年的合作并签订了独家许可协议，简称独家TTR许可，根据该协议，我们被授予进一步全球开发和商业化所有TTR产品的独家权利，包括ONPATTRO、AMVUTTRA和任何备用产品，以及ALN-AT3全球许可条款，简称AT3许可条款，根据该条款，丨赛诺菲拥有进一步全球开发和商业化fitusiran和任何备用产品的独家权利。根据独家TTRR许可，赛诺菲有资格获得（i）最高25%的特许权使用费

随着时间的推移而增加，基于ONPATTRO在不包括美国、加拿大和西欧的地区的年度净销售额，日本ONPATTRO年度净销售额的特许权使用费自独家TTR许可生效之日起定为25%，以及（ii）AMVUTTRA全球年度净销售额在以下层级的所有适应症的分级特许权使用费：全球年度净销售额0至1.5亿美元的15%；全球年度净销售额超过1.5亿美元至3亿美元的17.5%；全球年度净销售额超过3亿美元至5亿美元的20%；全球年度净销售额超过5亿美元至15亿美元的25%；以及超过15亿美元的全球年度净销售额的30%。2019年4月，我们和赛诺菲修订并重述了AT3许可条款，以修改某些业务条款。fitusiran的实质性合作条款没有变化。根据经修订和重述的AT3许可条款，我们有资格获得基于赛诺菲、其关联公司及其分被许可人的全球年度fitusiran净销售额的15%至30%的分级特许权使用费。

诺华。2013年2月，我们与MDCO（于2020年1月被Novartis AG收购）签订了一项全球独家许可，据此，MDCO被授予开发、制造和商业化靶向蛋白前转化酶枯草蛋白酶/keXin 9型的RNAi疗法的权利，用于治疗高胆固醇血症和其他人类疾病，包括Leqvio。

有关MDCO协议的更多信息，包括其对我们业务的持续财务和会计影响，p租赁请参阅本年度报告第10-K表第二部分第8项“财务报表和补充数据”中包含的合并财务报表附注4，来自合作的净收入。

战略融资协作

The Blackstone Group Inc.2020年4月，我们与黑石的某些关联公司达成了战略融资合作，以加速推进RNA疗法。就合作而言，黑石同意向我们提供高达20亿美元的融资，其中包括10亿美元的承诺付款，用于收购与销售Leqvio相关的50%的特许权使用费和应付给我们的75%的商业里程碑，高达7.50亿美元的第一留置权优先担保定期贷款，以及根据2020年8月执行的共同开发协议，高达1.50亿美元用于开发vutrisiran和zilebesiran。2021年11月，黑石选择了zilebesiran的2期临床试验资金，并已为zilebesiran的2期开发成本提供了2600万美元的资金。黑石也有权但没有义务为与zilebesiran的3期临床试验相关的开发成本提供高达5400万美元的资金。作为战略融资合作的一部分，黑石还购买了总计1亿美元的普通股。请参阅本年度报告第10-K表第II部分第8项“财务报表和补充数据”中包含的合并财务报表附注9，与出售未来特许权使用费相关的负债，以及附注10，开发衍生负债，了解我们与黑石交易的更多细节，包括其对我们业务的持续财务和会计影响。

其他协作和许可协议

我们打算继续通过合作和许可安排评估和探索机会，并可能进行新的合作以推进某些产品或疾病领域。我们还签订了许可协议，以获得RNAi领域的知识产权权利。此外，由于RNAi疗法的递送历来是我们研究活动的重要目标，我们与其他公司和学术机构达成了各种合作和许可安排，以获得递送技术，包括各种LNP递送技术，我们可能会在未来签订此类协议以获得产品或技术。

以下是我们签订的某些其他合作和许可协议的简要说明。

PeptiDream，Inc。2021年7月，我们与PeptiDream签订了一项许可和合作协议，以发现和开发peptide-siRNA偶联物，从而创造向肝脏外组织递送RNAi疗法的多种机会。通过这一合作，我们与PeptiDream合作，通过与靶细胞上表达的受体的特定相互作用，选择和优化用于将小siRNA分子靶向递送到广泛的细胞类型和组织的肽。

Dicerna Pharmaceuticals, Inc. 2020年4月，我们与Dicerna签订了专利交叉许可协议，据此，每一方同意交叉许可其各自与我们的lumasiran计划和Dicerna的nedosiran计划相关的知识产权，每一项都用于治疗PH。

伊奥尼斯制药公司2015年1月，我们与伊奥尼斯制药公司（Ionis）签订了第二份经修订和重述的战略合作和许可协议，我们于2015年7月对该协议进行了进一步修订，即2015年的Ionis协议。2015年的Ionis协议就八个疾病靶点提供了某些知识产权的独家交叉许可，为每家公司提供四个项目的独家RNA治疗许可权，并将双方现有的非独家技术交叉许可延长至2019年4月。根据2015年的Ionis协议，Ionis向我们授予了针对四个靶点的寡核苷酸疗法的化学、基序、机制和靶点特异性知识产权的独家、低个位数的特许权使用费许可。作为交换，我们向Ionis授予了针对四个靶点的寡核苷酸疗法的化学、基序、机制和靶点特异性知识产权的独家、低个位数的特许权使用费许可。根据原始协议，Ionis将其与双链RNA产品的反义基序和机制以及寡核苷酸化学相关的专利授权给我们，以换取技术访问费、我们合作项目的参与费以及我们未来为项目支付的里程碑和特许权使用费

纳入Ionis的知识产权。我们有权在我们的开发计划或合作中使用Ionis的知识产权，并且Ionis同意不向任何其他组织授予这些专利下的许可，以用于发现、开发和商业化旨在通过RNAi机制工作的双链RNA产品，除非在Ionis发挥积极作用的合作背景下。反过来，为了换取期权费用，以及Ionis未来为包含我们某些知识产权的RNAi项目支付的里程碑和特许权使用费，我们非独家授权给Ionis我们与反义基序和机制以及寡核苷酸化学相关的专利财产，以研究、开发和商业化单链反义疗法、单链RNAi疗法以及研究双链RNAi化合物。Ionis还获得了在非排他性基础上开发和商业化针对有限数量的治疗靶点的双链RNA药物的许可。

知识产权、专有权利和排他性

通过对我们自己的发明进行许可和提交专利申请，以及保护我们的商业秘密和专有技术，我们投入了相当大的努力和资源，以建立我们认为与RNAi治疗产品和递送技术相关的强大知识产权地位。在这方面，我们积累了专利、专利申请和其他知识产权组合，涵盖：

•siRNA结构和用途的基本方面，包括它们作为治疗剂的用途，以及RNA相关机制；

•对siRNA进行化学修饰，提高其治疗和其他用途的适用性；

•针对特定靶点的siRNA的组合物及其使用方法，包括作为治疗剂和诊断剂；

•递送技术，例如在siRNA偶联物领域，包括碳水化合物、亲脂性和其他偶联物以及阳离子脂质体和其他递送载体；以及

•我们开发候选者和已上市产品的所有方面，对与我们已上市产品相关的商标提供额外保护。

除了我们已上市产品的专利和商标外，我们寻求获得我们已上市产品的所有可用监管独占权，包括相关司法管辖区的数据和孤儿独占权。

关键专利和监管排他性

我们通常通过针对物质组合物及其用途的专利和专利申请获得对候选产品的保护。以下是我们拥有或控制的涵盖我们在美国和欧洲销售的产品的选定授权专利的摘要。

ONPATTRO

专利号

国家/地区*

专利类型

到期日**

业主/许可人

8168775

美国

物质的组成&使用方法

8/10/2032

阿尔尼拉姆

8334373

美国

物质的组成&使用方法

5/27/2025

阿尔尼拉姆

8741866

美国

物质的组成&使用方法

10/20/2029

阿尔尼拉姆

9234196

美国

物质的组成&使用方法

10/20/2029

阿尔尼拉姆

8802644

美国

物质的组成&使用方法

10/21/2030

Arbutus生物制药

8158601

美国

物质的组成&使用方法

11/10/2030

Arbutus生物制药

2937418

欧洲

物质的组成&使用方法

8/28/2033

阿尔尼拉姆

2344639

欧洲

物质的组成&使用方法

10/20/2029

阿尔尼拉姆

2440183

欧洲

物质的组成

10/21/2030

Arbutus生物制药

_________________________________________

*此处显示的是美国和欧洲的选定授权专利。美国、欧洲和其他国家的额外已授权和正在申请的专利可能会可用。

** 此处列出的到期日期包括任何已授予或预期的专利期限延长和补充保护证书，但不包括任何可能可用的儿科延长.

此外，就我们于2018年8月10日获得FDA批准而言，FDA授予ONPATTRO孤儿药独占权，即ODEE，直到2025年8月10日。关于我们在2018年8月26日获得的EMA批准，EMA授予ONPATTRO营销排他性和ODEE，直至2028年8月26日。

AMVUTTRA

专利号

国家/地区*

专利类型

到期日**

业主/许可人

8106022

美国

物质的组成&使用方法

12/12/2029

阿尔尼拉姆

8828956

美国

物质的组成&使用方法

12/4/2028

阿尔尼拉姆

9370581

美国

物质的组成&使用方法

12/4/2028

阿尔尼拉姆

9399775

美国

物质的组成&使用方法

11/16/2032

阿尔尼拉姆

10131907

美国

物质的组成&使用方法

8/24/2028

阿尔尼拉姆

10208307

美国

物质的组成&使用方法

7/28/2036

阿尔尼拉姆

10570391

美国

物质的组成

11/16/2032

阿尔尼拉姆

10612024

美国

物质的组成&使用方法

8/14/2035

阿尔尼拉姆

10683501

美国

使用方法

7/28/2036

阿尔尼拉姆

10806791

美国

物质的组成

12/4/2028

阿尔尼拉姆

11286486

美国

使用方法

7/28/2036

阿尔尼拉姆

11401517

美国

物质的组成&使用方法

8/14/2035

阿尔尼拉姆

3301177

欧洲

物质的组成&使用方法

11/16/2032

阿尔尼拉姆

3329002

欧洲

物质的组成&使用方法

7/28/2036

阿尔尼拉姆

_________________________________________

*此处显示的是美国和欧洲的选定授权专利。美国、欧洲和其他国家的额外已授权和正在申请的专利可能会可用。

**此处列出的到期日期不包括任何可能获得的专利期限延长、补充保护证书或儿科延期。

此外，就我们于2022年6月13日获得FDA批准而言，FDA授予AMVUTTRA新化学实体（NCE）独占权，直至2027年6月13日。关于我们在2022年9月15日获得的EMA批准，EMA授予AMVUTTRA营销排他性和ODE2032年9月15日之前。

GIVLAARI

专利号

国家/地区*

专利类型

到期日**

业主/许可人

8106022

美国

物质的组成&使用方法

12/12/2029

阿尔尼拉姆

8828956

美国

物质的组成&使用方法

12/4/2028

阿尔尼拉姆

9133461

美国

物质的组成&使用方法

5/14/2033

西奈山Alnylam/伊坎医学院

9150605

美国

物质的组成

8/28/2025

伊奥尼斯制药

9631193

美国

使用方法

3/15/2033

西奈山Alnylam/伊坎医学院

10119143

美国

物质的组成&使用方法

10/3/2034

西奈山Alnylam/伊坎医学院

10125364

美国

物质的组成&使用方法

3/15/2033

西奈山Alnylam/伊坎医学院

10131907

美国

物质的组成&使用方法

8/24/2028

阿尔尼拉姆

2836595

欧洲

物质的组成&使用方法

4/10/2033

西奈山Alnylam/伊坎医学院

_________________________________________

*此处显示的是美国和欧洲的选定授权专利。美国、欧洲和其他国家的额外已授权和正在申请的专利可能会可用。

** 此处列出的到期日期不包括任何可能获得的专利期限延长、补充保护证书或儿科延期。

此外，就我们于2019年11月20日获得FDA批准而言，FDA授予GIVLAARI ODEE至2026年11月20日。关于我们在2020年3月2日的EMA批准，EMA授予GIVLAARI营销专营权和ODEE，直至2030年3月2日。

OXLUMO

专利号

国家/地区*

专利类型

到期日**

业主/许可人

8106022

美国

物质的组成&使用方法

12/12/2029

阿尔尼拉姆

8828956

美国

物质的组成&使用方法

12/4/2028

阿尔尼拉姆

9828606

美国

物质的组成

12/26/2034

Dicerna制药

10131907

美国

物质的组成&使用方法

8/24/2028

阿尔尼拉姆

10435692

美国

使用方法

12/26/2034

Dicerna制药

10465195

美国

物质的组成&使用方法

12/26/2034

Dicerna制药

10478500

美国

物质的组成&使用方法

10/9/2035

阿尔尼拉姆

10487330

美国

物质的组成&使用方法

12/26/2034

Dicerna制药

10612024

美国

物质的组成

8/14/2035

阿尔尼拉姆

10612027

美国

物质的组成&使用方法

8/14/2035

阿尔尼拉姆

3087184

欧洲

物质的组成

12/26/2034

Dicerna制药

_________________________________________

*此处显示的是美国和欧洲的选定授权专利。美国、欧洲和其他国家的额外已授权和正在申请的专利可能会可用。

** 此处列出的到期日期不包括任何可能获得的专利期限延长、补充保护证书或儿科延期。

此外，就我们于2020年11月23日获得FDA批准而言，FDA授予OXLUMO NCE独占权至2025年11月23日，ODEE至2027年11月23日。关于我们在2020年11月19日获得的EMA批准，EMA授予OXLUMO营销专营权和ODEE，直至2030年11月19日。

商标

我们申请商标是为了保护我们的企业品牌和我们的产品。通常情况下，我们会酌情在美国、欧洲和世界其他地方提交商标申请。除了在美国和其他主要国家的多个未决商标申请，我们在美国注册了商标，包括但不限于Alnylam®和Alnylam标志，以及ONPATTRO®以及ONPATTRO标志，AMVUTTRA®和AMVUTTRA的标志，GIVLAARI®以及GIVLAARI标志和OXLUMO®和OXLUMO标志。

竞争

医药市场竞争依然激烈，数百家企业竞相发现、开发、营销新药。对于我们已上市和发现的资产，我们面临着广泛的当前和潜在竞争对手，从拥有大量资源的非常大的全球制药公司，到拥有与我们自己相当的资源和专业知识的生物技术公司，再到拥有比我们目前拥有的资源和专业知识更少的较小的生物技术公司。我们相信，对于我们的大部分或全部药物开发项目，将有一个或多个竞争项目正在其他公司上市和/或正在开发中。

我们面临的竞争可以分为三大类：

•其他致力于开发RNAi和microRNA治疗产品的公司；

•开发被称为反义技术的公司，这种技术与RNA一样，试图通过靶向从特定基因复制的mRNA来压制特定基因的活性；和

•已上市的产品和治疗药物的开发计划，用于治疗我们正在营销产品或开发治疗方法的相同疾病。

随着RNAi疗法从罕见疾病扩展到其他更常见的疾病，越来越多的其他公司正在投资和开发RNAi治疗产品。与我们一样，其中一些公司正在寻求开发化学合成的siRNA作为药物。其他人则在采用基因治疗方法，目标是用合成的、外源引入的基因治疗患者，这些基因旨在在细胞内产生siRNA样分子。

从事化学合成siRNA的公司包括Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.（Arrowhead）及其合作者武田制药公司、杨森制药公司、葛兰素史克公司和安进公司；Quark Pharmaceuticals，Inc.；F. Hoffmann-La Roche Ltd.；Silence Therapeutics PLC及其合作者阿斯利康 PLC、江苏Hansoh Pharmaceuticals Group Co.，Ltd.和万灵科 plc；Arbutus生物制药 Corp.或Arbutus；Sylentis，S.A.U.或Sylentis；诺和诺德和

竞争格局继续扩大，我们预计将有更多公司启动专注于使用上述方法开发RNAi治疗产品的项目，以及可能导致更快开发RNAi疗法或更有效的RNAi药物开发或递送技术的潜在新方法。

我们已上市产品和后期研究性RNAi疗法的竞争药物

ATTR淀粉样变性专营权。ATTR淀粉样变性是一种诊断不足、快速进展、使人衰弱和致命的疾病，由错误折叠的TTR蛋白引起，这些蛋白以淀粉样蛋白沉积的形式积累在身体的各个部位，包括神经、心脏和胃肠道。患者可能会出现多发性神经病、心肌病或两种疾病表现。

HATTR淀粉样变性伴有多发性神经病（HATTR-PN）。在除ONPATTRO和AMVUTTRA外，目前已获批准的治疗HATTR-PN的疗法还有Ionis公司销售的TEGSEDI（inotersen，在美国没有售）和Ionis公司和阿斯利康公司销售的WAINUA（eplontersen）。有多个候选产品处于临床开发阶段，用于治疗hATTR-PN，包括由Intellia Therapeutics, Inc.或Intellia正在开发的nexiguran ziclumeran（nex-z，前身为NTLA-2001）和处于1期临床开发的再生元制药；以及由Attralus，Inc.正在开发并处于2期临床开发的AT0-2.

ATTR淀粉样变性伴有心肌病（ATTR-CM）。目前已获批准的治疗ATTR-CM的疗法包括由辉瑞公司上市的VYNDAQEL/VYNDAMAX（tafamidis）和最近获批准由BridgeBio Pharma制药公司（TERM1 Pharma，Inc.）上市的ATTRUBY（acoramidis），即BridgeBio。我们认为，如果vutrisiran在美国和其他司法管辖区获得监管批准，这些获批药物将与AMVUTTRA竞争ATTR-CM的治疗。此外，还有许多其他候选产品正在临床开发中，包括WAINUA（eplontersen），该产品正在由阿斯利康和Ionis并且是处于3期临床开发的有，由Intellia和再生元制药正在研发、处于3期临床开发的nexiguran ziclumeran（nex-z，原NTLA-2001）；Neurimmune AG和Alexion正在研发的ALXN2220（原NI006），诺和诺德正在研发、处于3期临床开发的有，TERM3正在研发、处于2期临床开发的有，Coramitug（NC-6019-0001）；Attralus，Inc.正在研发、处于2期临床开发的AT0-2.

急性肝卟啉症。GIVLAARI是目前美国和欧盟唯一批准的用于预防性治疗AHP的疗法。尽管如此，Recordati S.P.A有两个产品，PANHEMATIN和NOMOSANG，分别在美国和欧盟被批准用于治疗急性卟啉症发作，一些医生可能会将这些疗法开在标签外，用于预防性治疗AHP。

原发性高草酸尿症。除了OXLUMO，诺和诺德的RIFVLOZA（奈多司兰）在美国被批准用于治疗PH1，以降低九岁及以上儿童和肾功能相对保留的成人的尿草酸盐水平。其他目前使用的治疗方法包括超水合、维生素B6、口服柠檬酸盐和双肝/肾移植。移植是一种昂贵且侵入性的手术，具有显着的发病率和死亡率风险。此外，有几家公司在临床开发中有用于治疗原发性高草酸尿症的研究药物，包括与M8 Pharmaceuticals，Inc.合作的Biocodex，Inc.和YolTech Therapeutics（仅限中国）。我们认为，这些获批的产品和候选产品，如果获得批准，可以与OXLUMO竞争。

高胆固醇血症。除Leqvio外，还有多家公司已获批用于治疗高胆固醇血症的产品，包括安进公司（REPATHA）、赛诺菲 S.A.（PRALUENT）、阿玛琳 Corporation（VASCEPA）、Esperion Therapeutics, Inc.（NEXLETOL）、再生元制药（EVKEEZA）。此外，LIB Therapeutics，LLC向FDA提交了lerodalcibep用于治疗原发性高脂血症的BLA，包括杂合子和纯合子家族性高胆固醇血症（heFH/hoFH），也有几家公司的在研药物处于治疗高胆固醇血症的不同临床开发阶段，包括默克制药公司、江苏恒瑞医药股份有限公司、Arrowhead、Verve Therapeutics, Inc.

血友病。治疗血友病有几个获批产品，包括：VIII因子替代产品、IX因子替代产品、延长半衰期的因子替代产品、模拟VIII因子的双特异性抗体。用于治疗有抑制剂的个体，有一种获批的因子VIIA替代产品和一种活化的凝血酶原复合物浓缩物，以及一种模拟因子VIII的双特异性抗体。此外，新的、创新的分子最近已被批准或正在开发用于治疗A型和B型血友病，包括抑制剂和不含抑制剂。BioMarin的ROCTAVIAN被批准用于治疗血友病A. ROCTAVIAN是一种基因疗法，它使用病毒样颗粒将特定基因的功能区段递送到血友病患者的肝细胞中。多家企业也在积极研发用于血友病治疗的同类基因治疗产品。我们认为，如果fitusiran获得治疗血友病的监管批准，这些获批产品和候选产品可能会与其竞争。

监管事项

美国监管考虑

药物产品及其递送系统的研究、测试、批准、制造和营销，以及其定价（包括折扣和回扣）和价格报告在美国和世界其他地区受到广泛监管。在美国，药品受到FDA的严格监管。联邦食品、药品和化妆品法案（FDCA）以及其他联邦和州法规和条例，除其他外，对药品的研究、开发、测试、批准、制造、储存、记录保存、报告、标签、广告、促销、营销、进口、出口和分销进行管理。法规和行政指导经常由机构以可能对我们的业务和产品产生重大影响的方式进行修订或重新解释。无法预测是否会颁布立法变更，也无法预测FDA或类似的前美国法规、指南或解释是否会发生变化。不遵守适用的监管要求可能会使公司受到各种行政或司法制裁，并且无法获得或维持测试或销售药品产品所需的批准。这些制裁可能包括，除其他外，警告信、产品召回、产品扣押、全部或部分暂停生产或分销、排除参与政府计划或合同、临床暂停、禁令、罚款、民事处罚或刑事起诉。

新药研发流程

新药产品在美国上市前通常需要采取的步骤包括：

•完成根据良好实验室规范或GLP和适用法规进行的非临床实验室试验、动物试验和制剂研究；

•向FDA提交的IND，必须在美国开始临床试验之前生效；

•在每项试验可能启动之前，由代表每个临床地点的机构审查委员会（IRB）批准；

•按照良好临床规范或GCP完成充分且对照良好的临床试验，以确定该药物产品对于寻求FDA批准的适应症和其他使用条件是安全有效的；

•向FDA提交NDA（或批准产品的补充NDA）；

•圆满完成FDA对将生产产品的制造设施或设施的批准前检查，以评估符合当前良好生产规范或cGMP的情况；和

•FDA审查和批准NDA（或批准产品的补充NDA。

满足FDA上市前批准要求通常需要几年时间，但可能会因产品的复杂性和疾病的性质而有很大差异。政府监管可能会在相当长的一段时间内推迟、限制或阻止候选产品的营销，并对公司的活动施加代价高昂的程序。早期临床试验的成功并不一定能保证后期临床试验的成功。从临床活动中获得的数据，包括但不限于从我们的候选产品临床试验中获得的数据，并不总是结论性的，可能会受到可能延迟、限制甚至阻止监管批准的替代解释。即使产品获得监管批准，后期发现产品以前未知的问题，包括来自商业用途的新的安全风险、临床或非临床数据或制造问题，也可能导致产品受到限制，甚至产品完全退出市场。

候选药物一旦入选开发，即进入非临床试验阶段。非临床试验包括产品化学和配方的实验室评估，以及动物药理学和毒理学研究。用于测试的化合物的非临床测试和配方的进行必须符合适用的法规和要求，在某些情况下包括FDA的GLP要求和《动物福利法》。非临床测试的结果作为IND的一部分提交给FDA，连同化学、制造和控制信息、分析和稳定性数据、拟议的临床试验方案和其他信息。在IND生效之前，可能不会开始在人体中进行临床测试。即使提交了IND，非临床测试通常也会继续进行。

IND在FDA收到后30天生效，除非FDA通知申办者提议的调查（s）受到临床搁置。如果FDA强制实施临床暂停或部分临床暂停，FDA的担忧必须在临床试验开始之前解决，或者FDA可以强制实施对临床开发计划或临床试验（s）的其他更改。IND审查过程可能会导致大量延迟和费用。如果FDA接受了IND，那么该药物就可以在人体临床试验中进行研究，以确定候选产品是否安全有效。

临床试验涉及在合格研究者的监督下向健康志愿者或患者施用一种研究性新药。临床研究是根据方案进行的，除其他外，详细说明了试验的目标以及要评估的安全性和有效性标准。在美国，每项涉及人体受试者测试的协议都必须作为IND的一部分提交给FDA。此外，临床试验必须按照联邦法规和要求进行，包括GCP，以确保数据完整性并保护试验参与者的权利、安全和福祉。这些要求包括，除其他外，所有研究对象在参与任何临床研究之前必须提供其知情同意，并且每项临床试验必须由将进行临床试验的每个机构的IRB集中或单独审查和批准。除其他事项外，IRB必须审查和批准向研究对象提供的研究协议和知情同意信息。IRB的运作必须符合FDA的规定。

支持NDA的临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并。

•在第1阶段，最初将药物引入有限数量的健康人类受试者或患者，该药物的测试主要是评估安全性、耐受性、药代动力学、药理作用和与增加剂量相关的代谢。

•2期通常涉及在具有药物拟治疗的特定疾病或病症的有限患者群体中进行试验，以评估最佳剂量和剂量方案，确定可能的不良影响和安全风险，并初步评估药物在所研究适应症中的疗效。

•3期临床试验进一步评估药物在扩大的患者群体中的临床疗效、副作用和安全性，通常是在地理上分散的临床试验地点，以建立药物的整体利益-风险关系，并为药物的监管批准和标签提供充分的基础。

任何候选药物的第1阶段、第2阶段或第3阶段测试可能无法在任何规定的时间段内成功完成，如果有的话。必须至少每年向FDA提交详细说明临床试验结果的进度报告，在其他情况下更频繁地提交，并且还必须报告严重不良事件的发生。FDA、IRB或临床试验申办方可暂停或中止一项临床试验在任何时候出于各种原因，包括发现受试者或患者正面临不可接受的健康风险。最后，申办者被要求在美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）管理的政府网站ClinicalTrials.gov上公开传播有关某些正在进行和已经完成的临床试验的信息。

批准后试验，有时被称为4期临床试验，可能会在初步上市批准后进行。这些试验用于在预期的治疗适应症中从患者的治疗中获得额外的经验，并且通常旨在生成有关在临床环境中使用该产品的额外安全性数据。在某些情况下，FDA可能会强制要求开展4期临床试验，以此作为批准NDA或BLA的条件。

新药申请

我们认为，我们开发的任何RNAi候选产品，无论是用于治疗ATTR淀粉样变性、AHP、PH1、高胆固醇血症或我们的临床开发或非临床发现计划中针对的各种适应症，都将被FDA作为不被视为生物制剂的新药进行监管，因此将需要NDA而不是生物制剂许可协议或BLA。一种新药可能在美国开始商业分销之前，需要FDA批准NDA。NDA必须包括广泛的非临床、临床和其他测试的结果，如上所述，与产品的药理学相关的数据汇编、与产品的化学和制造相关的信息、提议的标签和其他信息。

此外，根据2023年《儿科研究公平法》或PREA，针对新活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药途径的NDA通常必须包含评估所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性的数据，并支持该产品安全有效的每个儿科亚群的给药和给药，尽管在某些情况下可能会获得延期或全部或部分豁免。

准备和提交NDA的成本是巨大的。根据经修订的PDUFA，每份NDA必须附有申请费。2024财年，每个需要临床数据的NDA的申请费约为400万美元。PDUFA还对每个批准的处方药产品征收年度计划费用，2024财年的费用定为约417,000美元。FDA每年调整PDUFA用户费用。费用减免、减免和例外情况在某些情况下可用。此外，对于指定为孤儿药的产品，不会在NDA上评估申请费，除非NDA还包括一个非孤儿适应症。

FDA在提交后的前60天内对所有NDA进行初步审查，然后再接受它们进行备案，以确定它们是否足够完整，可以进行实质性审查。在此期间，FDA可能会要求提供更多信息，然后再决定是否接受NDA进行备案。如果FDA认定一项NDA不够完整，无法允许实质性审查，它将发布拒绝备案认定，FDA将不会对该NDA进行实质性审查。如果提交被接受备案，FDA将开始对NDA进行深入审查。FDA已同意就完成其NDA审查的时间制定具体的绩效目标，尽管这些目标并不具有约束力，FDA也并不总是能达到这些目标。根据FDA在PDUFA下同意的目标和政策，FDA从提交开始有十个月的时间来完成对标准申请的初步审查并回复申办者，还有六个月的时间来进行优先审查申请。在审查周期的任何时候提交的NDA的重大修订，包括响应FDA的请求，可能会将目标日期延长三个月。

对于提出安全性或有效性难题的新药产品或药物产品，FDA可能会将申请提交给咨询委员会，该委员会通常采取包括独立临床医生和其他专家的小组形式，以进行审查、评估并就是否应批准该申请以及在什么条件下批准该申请提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它会仔细考虑并经常遵循此类建议。此外，在批准NDA之前，FDA可能会对生产和测试药物的一个或多个设施进行检查，以确保生产设施或设施、方法和控制措施足以保持药物的特性、强度、质量和纯度，并符合规范cGMP要求的法规。FDA还经常会对选定的临床试验地点进行生物研究监测检查，以确保数据完整性并符合适用的GCP要求，还可能对申办者进行GCP检查。

如果FDA对一项NDA的评估是有利的，FDA可能会发布批准函，该函授权该药物的商业营销，其中包含针对特定适应症的特定处方信息。批准的适应症可能比申请人提出的范围更窄，或者针对比临床试验中研究的人群更窄的患者群体。作为NDA批准的条件，FDA可能要求进行批准后评估，包括4期试验，或进行其他监测，以监测药物的安全性或有效性，并可能施加其他条件，包括标签限制，例如黑框警告，和/或通过风险评估和缓解策略（REMS）进行分销和使用限制，所有这些都可能对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。一旦获得批准，如果未能保持对监管要求的遵守，或者在首次上市后发现安全或其他问题，产品批准可能会被进一步限制或撤销。

如果FDA决定不批准目前形式的NDA，该机构将发布一封完整的回复信，或CRL。t完整的回复信描述了FDA在申请中发现的缺陷，并可能建议申请人可以采取行动来解决这些缺陷。除其他外，这类行动可能包括开展额外的安全性或有效性研究。即使完成了这项额外的测试或提交了额外要求的信息，FDA最终可能会决定该申请不满足批准的监管标准。除有限的例外情况外，FDA可能会拒绝批准NDA，无论其可能提供的事先建议或可能对申办者做出的承诺如何。

批准后条例

NDA一旦获得批准，产品将受到广泛的批准后监管要求，包括制造企业注册和产品上市、不良事件报告、提交其他定期报告、现场警报、记录保存、产品抽样和分发等要求。此外，FDA对处方药产品的标签和广告进行了严格监管。除其他外，FDA一般禁止制药公司为产品批准标签中反映的未经FDA批准的用途宣传其药物，尽管医生可能会根据医学实践为此类标签外用途开出药物处方。FDA等监管机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规。我们还必须将批准产品的任何变化通知FDA，超出批准申请的变化。对产品、其标签或其制造的某些更改需要事先获得FDA批准，并且可能需要进行进一步的临床调查来支持更改。此类批准可能既昂贵又耗时，如果未获批准，FDA将不允许该产品作为修改后的产品进行商业分销。

此外，我们产品的质量控制和制造程序必须不断符合cGMP。生产企业必须在生产、质量控制、质量保证等方面投入大量时间、金钱和精力，以保持cGMP合规。FDA和其他监管机构在产品获得初步批准后进行定期检查。如果制造设施没有实质上遵守产品获得批准时施加的适用法规和要求，则可能会启动监管或司法强制执行行动，其中可能包括警告信、暂停制造、产品扣押或禁止从该设施装运产品的禁令和/或召回先前装运的产品。

我们的一些候选产品可能需要使用被视为医疗器械的专门给药系统进行给药，并且可能需要遵守适用于医疗器械的监管法律，包括那些规范医疗器械的测试、制造、批准、分销和营销的法律。

简略申请及505（b）（2）项申请

一旦NDA获得批准，由此涵盖的产品将成为参考上市药物，而潜在竞争对手又可以依赖该产品来支持简化NDA或ANDA或505（b）（2）申请的批准。ANDA一般为具有与所列产品相同强度、剂型和给药途径的相同活性成分、已证明与所列产品具有生物等效性、且与所列产品具有相同标签的药物产品提供简化的批准途径（除某些例外情况外）。该申请之所以“简略”，是因为它不需要包括非临床或临床数据来证明安全性和有效性，而可能依赖于美国FDA此前的调查结果，即该品牌药物或参考药物是安全有效的。通过ANDA批准的药物通常被称为仿制药，通常可以由药剂师根据为原始上市药物开出的处方进行替代。505（b）（2）申请是一种NDA类型，其中包含安全性和有效性调查的完整报告，其中批准所需的至少部分信息来自不是由申请人进行或为申请人进行的研究，并且申请人没有获得参考权。这类申请通常被提交用于更改先前批准的药品产品。

ANDA和505（b）（2）申请的接受和批准可因涵盖所列药物的专利和非专利独占权而延迟。联邦法律规定，在批准含有先前未获得FDA批准的新化学实体或NCE的药物后，有五年的NCE独占期。如果上市药物具有NCE独占性，则在上市药物获得批准后的五年内，不得向FDA提交引用该上市药物的ANDA和505（b）（2）申请，除非该申请包含对上市专利提出质疑的认证，即第IV段认证（下文将进一步讨论），在这种情况下，ANDA或505（b）（2）申请可在上市药物获得批准后的四年内提交。联邦法律还规定，如果申请包含新的临床研究结果，而不是生物利用度研究，由申请人进行或赞助，并且对批准申请至关重要，则在批准非NCE的上市产品后，有三年的独占期。这项为期三年的排他性仅涵盖新的临床研究必不可少的批准条件，例如新的剂型或适应症。五年和三年的排他性不会延迟提交或批准完整的NDA；但是，提交完整NDA的申请人将被要求进行或获得证明安全性和有效性所需的所有非临床研究和临床试验的参考权。

NDA申请人和NDA持有人必须提供有关声称其药物的某些专利的信息，或作为NDA主题的药物的使用方法，以便在FDA的出版物中列出具有治疗等效性评估的批准药物产品，通常被称为橙皮书。当提交ANDA或505（b）（2）申请时，它必须包含与参考药物橙皮书中列出的每一项专利相关的几种可能认证中的一种。然而，对于使用方法专利，申请人可以提交一份声明，表明它不是在寻求批准该专利声称的用途，而不是进行认证。这些认证（和声明）影响FDA何时可以批准ANDA或505（b）（2）申请。如果ANDA或505（b）（2）申请人证明其不打算在所列专利到期前（即第III款认证）销售其产品，那么在相关专利到期之前，FDA将不会批准ANDA或505（b）（2）申请的有效批准。ANDA或505（b）（2）申请人还可以证明所列专利无效、不可执行或不会被其提议的产品侵犯，从而证明其在专利之前寻求批准

到期（即第IV款证明）。在FDA接受含有第IV款认证的ANDA或505（b）（2）申请的20天内，申请人必须通知NDA持有人和专利所有人该申请已提交，并为申请人认为该专利无效、不可执行或未侵权的意见提供事实和法律依据。NDA持有人或专利持有人随后可针对第IV款通知提起专利侵权诉讼。如果在收到第IV段认证通知的45天内这样做，将触发美国FDA批准ANDA或505（b）（2）申请的30个月的中止能力。只有在法院认定专利无效或未侵权的情况下，FDA才能在30个月的中止期到期之前批准拟议的产品，并且法院可以在某些有限的情况下缩短或延长30个月的中止期。

孤儿药指定

根据经修订的《孤儿药法案》，FDA可以向旨在治疗罕见疾病或病症的药物授予孤儿药指定，这种疾病或病症是在美国影响少于20万人或影响超过20万人且没有合理预期从在美国的销售中收回美国药物开发成本的疾病或病症。在提交孤儿适应症的NDA或SNDA之前，必须请求获得孤儿药指定。FDA授予孤儿药认定后，治疗剂的身份及其用于孤儿适应症的潜在用途由FDA公开披露。我们已就我们的某些产品获得孤儿药指定，并打算在未来（如适用）为我们的某些候选产品申请孤儿药指定。例如，FDA授予patisiran、vutrisiran和nucresiran孤儿药资格，作为ATTR淀粉样变性治疗方法，givosiran作为AHP治疗方法，lumasiran作为PH1治疗方法，inclisiran作为纯合子家族性高胆固醇血症治疗方法。

如果具有孤儿药指定的产品随后获得该产品针对其具有此种指定的疾病的首次FDA批准，则该产品有权获得孤儿药独占权，这意味着FDA可能在七年内不会批准来自另一赞助商的任何其他申请，包括完整的NDA，以上市针对同一适应症的“同一种药物”，除非在有限的情况下。对于小分子药物而言，FDA将“同一种药物”定义为含有相同活性部分且与先前批准的孤儿药具有相同用途的药物。对于大分子药物而言，FDA将“同一种药物”定义为包含相同的主要分子结构特征，但不一定都具有相同结构特征，并且与之前批准的药物具有相同用途的药物。不过，相对于孤儿药“临床优越”的药物，不会被视为“同一种药物”，因此不会被孤儿药独占性封杀。要证明一种药物“在临床上优于”先前批准的孤儿药，申办者必须证明该药物在更大的疗效、更大的安全性或通过为患者护理提供重大贡献方面提供了超越先前批准的产品的显着治疗优势。

根据FDA的规定，指定的孤儿药不得因其获得孤儿药指定和监管批准的适应症范围更广的用途而获得孤儿药独占权。然而，美国第十一巡回上诉法院2021年的一项裁决在催化剂制药，Inc. v. Becerra对孤儿药独占权的范围采取了更广泛的解释，认为孤儿药独占权阻止FDA在七年内批准同一药物针对同一孤儿指定疾病或病症的另一项上市申请。虽然FDA在2023年1月宣布不适用催化剂在该案中超越所涉事实的决定，催化剂可能成为未来挑战FDA孤儿药相关决定的先例。立法已经出台，但尚未通过，这将编纂FDA法规中规定的孤儿药独占权范围，而不是第十一巡回法院在催化剂.

此外，如果FDA后来确定孤儿药指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法确保获得足够数量的药物以满足患有罕见疾病或病症的患者的需求，或者如果制造商选择提供同意批准其他申请，则可能会失去孤儿药独占权。

儿科研究计划

FDCA要求，计划提交包含新活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药途径的药物的NDA的申办者必须向FDA提交儿科研究计划，概述拟议的儿科研究或他们计划进行的研究，包括研究目标和设计、任何延期或放弃请求，以及法规要求的其他信息。然后，FDA必须审查提交的信息，与赞助商协商，并就最终计划达成一致。FDA或申办者可随时要求修改该计划。具有孤儿药认定的药品，在上市申请下寻求的适应症在指定孤儿使用范围内的，免于本规定。

对于NDA、BLA或受PREA约束的补充申请，当请求推迟儿科研究时，申办者必须在申请中包含商定的初始PSP。批准或拒绝此类请求的最终决定由审查部门在批准上市申请时作出。未实现随申请提交儿科研究计划的要求，可能成为拒绝提交申请的理由。如果在某些情况下，商定的初始PSP包括预计在提交前已经完成的非临床和/或儿科临床研究

的NDA或补充，申办者未能及时完成这些商定的研究可能会导致拒绝提交。

快速通道、突破性疗法和优先审评指定

FDA有几个项目旨在加快旨在治疗严重或危及生命的疾病或病症的药物的开发和批准。这些项目包括快速通道指定、突破性疗法指定和优先审评指定。这些指定并不相互排斥，一个产品可能有资格获得其中一个或多个项目。虽然这些计划旨在加快产品开发和批准，但它们不会改变FDA批准的标准。

如果产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或病症，且非临床或临床数据表明有可能解决此类疾病或病症未满足的医疗需求，FDA可能会授予产品快速通道指定。对于快速通道产品，申办者可能与FDA有更大的互动，在某些情况下，FDA可能会在申请完成之前启动对快速通道产品申请部分的审查。如果FDA认为该产品不再符合合格标准，则可能会取消快速通道指定。

如果一种产品旨在单独或与一种或多种产品联合使用，用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明该产品可能在一个或多个具有临床意义的终点上证明比现有疗法有显着改善，则该产品可被指定为突破性疗法。FDA可能会针对指定为突破性疗法的产品采取某些行动，包括在整个开发过程中与申办者举行会议；就开发和批准向产品申办者提供及时建议；让更多的高级工作人员参与审评过程；为审评团队指派一名跨学科项目负责人；以及采取其他步骤帮助申办者以有效的方式设计临床试验。如果产品不再符合合格标准，突破指定可能会被撤销。

如果某产品是治疗严重疾病的产品，并且如果获得批准，将在治疗、预防或诊断此类疾病的安全性或有效性方面提供显着改善，FDA可能会指定该产品进行优先审查。优先指定的目的是将整体注意力和资源引导到对此类申请的评估上，它将FDA对营销申请采取行动的目标从提交后的十个月缩短到六个月。

加速审批

FDA可能会根据确定该产品对合理可能预测临床获益的替代终点产生影响的情况，加速批准一种针对严重或危及生命的疾病的药物产品，该疾病为患者提供了相对于现有治疗的有意义的治疗优势。当产品对中间临床终点的影响可以早于对不可逆发病率或死亡率或IMM的影响被测量，并且合理地可能预测对IMM或其他临床获益的影响时，FDA也可以批准加速批准这种情况，同时考虑到这种情况的严重性、罕见性或普遍性以及替代疗法的可用性或缺乏。

加速批准途径最常用于病程较长且需要较长时间来衡量产品预期临床获益的环境中，即使对代孕或中间临床终点的影响迅速发生。

对于获得加速批准的产品，FDA通常要求申办者以勤奋的方式进行额外的批准后验证性研究，以验证和描述产品的临床益处。2022年《食品和药品综合改革法案》授权FDA酌情要求在授予加速批准之前进行批准后研究。未能尽职进行必要的批准后研究、在批准后研究期间未能确认临床获益或传播虚假或误导性宣传材料将允许FDA加快撤回产品批准。除非FDA另行通知申办者，否则根据加速批准批准的产品的所有宣传材料均需接受FDA的事先审查。

罕见儿科疾病定点和优先审评凭证

FDCA根据一项旨在激励开发用于预防和治疗“罕见儿科疾病”的新药和生物制品的计划，向赞助商提供罕见儿科疾病优先审评凭证（PRV）。罕见儿科疾病是指任何疾病，是一种罕见病，具有严重或危及生命的表现，主要影响从出生到18岁的个体。根据该计划，罕见儿科疾病药物申请的申办者可能有资格获得可用于获得后续人类药物申请优先审评的凭证。

为了获得罕见儿科疾病优先审评凭证，产品必须在提交上市申请之前获得FDA指定为罕见儿科疾病药物。除了获得罕见儿科疾病指定外，要在NDA批准时获得罕见儿科疾病优先审评凭证，申请必须获得优先审评，依赖于对一个儿科人群进行检查的研究得出的临床数据和针对该人群的药物剂量，而不是在原始罕见儿科疾病产品中寻求不同成人适应症的批准

申请并被用于不包含先前批准的活性成分的药物。罕见儿科疾病定点并不能保证申办者获得PRV。如果获奖，PRV可能会在PRV使用前无限次转让。罕见儿科疾病PRV计划最初创建于2012年，国会已将PRV计划延长至2024年9月30日，对于在2024年9月30日之前获得罕见儿科疾病指定的药物，PRV有可能被授予至2026年9月30日。尽管已经提出了延长罕见儿科疾病PRV计划的立法，但国会尚未、也可能永远不会通过一项法案来重新授权该计划并延长日落日期。FDA在2020年11月批准lumasiran的NDA后向我们授予了一种罕见的儿科疾病PRV，我们在vutrisiran用于治疗ATTR淀粉样变性伴心肌病的SNDA申请中使用了这种PRV。

药品承保、定价和报销

我们获得监管批准的任何产品的覆盖范围和报销状况都存在重大不确定性。在美国和其他国家，我们可能获得商业销售监管批准的任何产品的销售将部分取决于第三方支付方提供的补偿。第三方支付方包括政府医疗保健项目、管理式医疗服务提供者、私人健康保险公司和其他报销组织。我们获得监管批准的任何药品的覆盖范围和报销状况可能在这些第三方付款人之间存在显着差异。第三方付款人可能会将承保范围限制在批准清单或处方集上的特定药物产品，其中可能不包括FDA批准的针对特定疾病或病症的所有药物。第三方付款人可能会提供保险，但对此类保险设置了严格的限制，例如要求首先尝试替代治疗。确定付款人是否将为药品提供保险的过程可能与确定付款人将为药品支付的价格或报销率的过程分开。获得承保资格并不意味着任何药物将在所有情况下或以涵盖制造商成本（包括研究、开发、制造、销售和分销）或涵盖特定提供者获得药物的成本的费率获得报销。第三方支付方越来越多地审查价格，并检查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。付款人在确定报销时可能考虑的因素包括，除其他外，产品和/或产品的使用在多大程度上是：

•健康计划下的受保福利；

•安全、有效和医学上必要的；

•适用于特定患者；

•与其他产品相比具有临床优越性或治疗优越性；

•具有成本效益；以及

•既不是实验性的也不是研究性的。

制造商可能需要进行额外的研究，包括医疗保健经济研究，以证明产品的临床价值和成本效益，与获得FDA批准所需的研究分开并分开。候选产品可能不被认为在医学上是合理的或必要的或具有成本效益的。第三方支付方越来越多地要求药企从标价中向其提供预定折扣，并寻求降低药品的收费价格或报销金额。即使某一产品被承保，付款人决定为某一药品提供承保范围并不意味着将提供足够的报销率。缺乏足够的第三方补偿可能会阻止价格水平足以在竞争基础上销售当前或未来的产品或在产品开发中实现适当的投资回报。

我们销售的一些药物需要在门诊医生或其他医疗保健专业人员的监督下给药，包括ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI和OXLUMO。根据目前适用的美国法律，在以下情况下，某些通常不自行给药的药物（包括注射药物）可能有资格获得医疗保险B部分计划的承保范围：

•他们是医生服务的偶然事件；

•对于按照公认的医疗执业标准进行给药的疾病或损伤的诊断或治疗是合理和必要的；以及

•它们已获得FDA的批准，并符合其他法定要求。

美国联邦、州和地方政府以及外国政府已经制定并继续考虑限制医疗保健成本增长的政策，包括处方药成本。具体而言，最近美国国会对处方药定价进行了几次调查，提出并颁布了联邦和州立法，旨在（其中包括）提高药品定价的透明度，降低医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者项目之间的关系，以及改革政府项目药品报销方法。

例如，在联邦一级，2022年8月，《2022年通胀削减法案》（IRA）签署成为法律。爱尔兰共和军的关键条款包括以下内容，其中包括：

•爱尔兰共和军要求制造商为净价格涨幅超过通货膨胀的医疗保险B部分和D部分药物支付回扣；

•IRA从2025年开始消除医疗保险D部分下的“甜甜圈洞”，大幅降低受益人最大自付费用，并要求制造商通过制造商折扣计划补贴D部分参保者低于自付最高限额的品牌药品处方费用的10%，一旦达到自付最高限额，则补贴20%。

•爱尔兰共和军推迟了要求将药房福利经理回扣转嫁给受益人的回扣规则。

•爱尔兰共和军指示允许医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）参与某些医疗保险B部分和D部分产品的价格上限谈判。具体而言，IRA的价格谈判方案适用于高支出的单一来源药物和获批至少七年或11年的生物制剂，以及其他谈判选择标准，从2026年开始由Medicare D部分支付的十种高成本药物开始，随后是2027年的15种D部分药物，2028年的15种B部分或D部分药物，以及2029年及以后的20种B部分或D部分药物。谈判价格将以法定确定的最高价格为上限。IRA的价格谈判计划有某些法定豁免，例如对于仅有单一孤儿药指定且仅被批准用于此类指定范围内的一个或多个适应症的药物。爱尔兰共和军的价格谈判计划目前是法律挑战的主题。

未能遵守IRA的制造商可能会受到各种处罚，包括民事罚款或潜在的消费税。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部部长或HHS部长在最初几年通过指导而不是监管来实施爱尔兰共和军的许多规定。预计爱尔兰共和军将对制药行业产生重大影响，并可能降低制药商可以收取的价格以及制药商可以获得的批准产品报销，以及其他影响。

此外，在美国，制造商被要求根据各种联邦和州医疗保健计划，包括医疗保险、医疗补助、退伍军人管理局和340B计划，为购买药品提供折扣或回扣。医疗补助药物回扣计划要求药品制造商与HHS秘书订立并已生效的国家回扣协议，除其他要求外，作为制造商根据Medicaid或Medicare Part B支付任何药品的条件。大多数品牌处方药和生物制品的最低基本医疗补助回扣为制造商平均价格的23.1%，或AMP。医疗补助药品回扣计划要求参与的制造商每月和每季度向CMS报告某些与药物相关的产品和定价信息。

为了让药品产品在联邦医疗保险B部分和医疗补助计划下获得联邦报销，制造商还必须在联邦供应计划中提供其创新产品，以合法规定的价格购买，并将其产品的折扣扩大到有资格参与340B药品定价计划的实体。给定产品所需的340B折扣是根据制造商报告的AMP和Medicaid回扣金额计算得出的。制造商必须根据这些计划向各种政府实体报告和证明价格和其他数据。相关计算很复杂，报告中的任何不准确或延迟都可能导致强制执行措施或其他责任。这些政府项目的变化可能会影响我们的业务。例如，340B计划继续受到联邦和州一级的法律和监管活动，包括诉讼，任何相关发展都可能影响该计划的范围和我们提供折扣的义务。340B计划的持续扩大和声称有权获得340B定价的实体的增长，包括以可能与法定计划不一致的方式，可能会影响我们的收入。修改医疗补助计划下的回扣计算可能会增加我们的医疗补助回扣义务，并降低向340B覆盖实体收取的价格。2024年9月20日，康哲药业发布了一项最终规则，具体规定了根据医疗补助药物回扣计划对药物错误分类的处罚，以及以其他方式改变制造商义务。

其他行政或行政行为可能会改变覆盖范围、报销和定价的格局。例如，医疗保险和医疗补助创新中心正在开发，旨在降低医疗保险和医疗补助下的药品成本的新模式，包括为加速批准的药品设计新的支付方式，与FDA协商，鼓励及时完成验证性试验并改善获得上市后安全性和有效性数据的机会，目标是减少医疗保险在没有确认临床益处的药物上的支出；创建一个仿制药清单，其D部分的自付费用将被限制在每种药物每月2美元；并建立新的方法来管理细胞和基因疗法的基于结果的协议。

2021年的一项行政命令确认了拜登政府的政策，除其他外，支持立法改革，以增强竞争，并允许开发和进入市场的低成本仿制药和生物仿制药。除其他外，该行政命令指示FDA与提议根据2003年《医疗保险处方药、改进和现代化法案》以及FDA的实施条例制定第804条进口计划的州和印第安部落合作。FDA于2020年9月24日发布了此类实施条例，并于2020年11月30日生效，为各州建立和提交来自加拿大的药物进口计划提供了指导。

作为回应，加拿大当局通过了旨在保护加拿大药品供应免受短缺影响的规则。2024年1月5日，FDA授权佛罗里达州卫生保健管理局的药品进口提案，这是佛罗里达州促进从加拿大进口某些处方药的第一步。我们无法预测这些政策和规则的进一步发展或变化将如何影响我们的业务。

保险公司越来越多地采用限制获得药物并增加患者自付费用的计划和政策。在美国，为了帮助患者获得并负担得起我们批准的产品，制药商可能会利用一些项目来帮助他们，包括患者援助项目和为符合条件的患者提供的共同支付优惠券项目。2019年4月25日，CMS发布了一项规定，明确在没有医学上合适的仿制药等价物的情况下，使用药品制造商提供的任何形式的直接支持支付的费用分摊金额必须由适用的保险公司计入《平价医疗法案》关于费用分摊的年度限制。2020年5月4日，CMS发布了一项规定，允许适用的保险公司灵活决定是否将药品制造商提供的支持纳入或排除在《平价医疗法案》关于费用分摊的年度限制之外。2023年9月29日，美国哥伦比亚特区地方法院撤销了2020年的规定。此外，2024年4月2日，CMS发布了一项最终规则，规定健康计划涵盖的所有处方药都将被视为基本健康福利，因此受到《平价医疗法案》规定的费用分摊限制以及年度和终生美元限制的约束。保险公司有关共付券和患者援助计划的政策和/或新的立法或监管行动的进一步变化，或有关强制执行此类行动的决定，可能会限制或以其他方式对这些共付券计划和患者支持计划产生负面影响，这可能导致使用受影响产品的患者减少，因此可能对制药商的销售、业务和财务状况产生重大不利影响。

在州一级，政府已经颁布并继续考虑以医药产品定价为重点的立法和法规。其中一些措施包括考虑对受国家监管的付款人设置支付上限；规范产品准入、共付额援助和营销；施加药品价格、成本、营销披露和透明度要求；允许从其他国家进口；鼓励批量采购。

此外，健康保险行业出现了重大整合，增加了大型保险公司和PBM在定价和其他谈判中的杠杆作用，并可能影响产品销售、业务和经营业绩。联邦政府继续考虑立法改革，这可能会改变PBM在市场上的作用和运作，这种改革可能会对制药商产生下游影响。我们预计国会、各机构以及联邦和州一级的其他机构将继续对药品定价和医疗保健进行审查，并可能进一步改变医药产品的覆盖范围、报销和定价格局。

医疗保健欺诈和滥用

联邦和州法律一般禁止支付或接受回扣、贿赂或其他报酬，以换取患者转诊或其他与医疗保健相关的业务。例如，《联邦反回扣法规》禁止任何人，除其他外，故意和故意提供、支付、索取或接受任何贿赂、回扣或其他报酬，以诱使患者转诊，或购买、订购或推荐联邦医疗保健计划报销的医疗保健产品和服务，包括医疗保险和医疗补助。违反这项联邦法律可能会导致重大处罚，包括监禁、罚款和评估，以及被排除在医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外。排除一家制造商将使任何联邦医疗保健项目无法为其产品付费。除了联邦反回扣法规，许多州都有自己的法律，类似于联邦反回扣法规，但无论是否涉及任何州医疗保健项目业务，都可能适用。

此外，联邦和州虚假索赔法禁止任何人向第三方付款人提出或导致提出虚假或欺诈性的付款索赔。例如，联邦虚假索赔法或FCA对任何个人或实体施加责任，除其他外，这些个人或实体故意和故意提出或导致提出虚假或欺诈性的联邦医疗保健计划付款索赔，包括医疗补助和医疗保险。根据FCA提起的一些诉讼，即所谓的“qui tam”诉讼，可以由“举报人”或“举报人”代表政府提起，这些个人可能会分享该实体在罚款或和解中向政府支付的任何金额。制造商可能会根据虚假索赔法承担责任，即使他们没有向政府提交索赔，在政府中，他们被发现通过（其中包括）向提出索赔的客户提供有关其产品的错误编码或计费建议、提供与其政府价格报告有关的定价或其他产品数据的不准确报告，或通过与提出索赔的客户进行回扣安排或标签外促销等方式导致提交虚假索赔。此外，政府可能会声称，就FCA而言，包括因违反美国联邦反回扣法规而产生的物品和服务在内的索赔构成虚假或欺诈性索赔。一些州也有虚假索赔法，其中一些法律可能适用于根据医疗补助和/或商业保险报销的项目或服务的索赔。根据这些联邦和州欺诈和滥用法律，制裁可能包括民事罚款和刑事罚款、被排除在政府医疗保健计划之外和监禁。

经修订的1977年美国《海外腐败行为法》（FCPA）和非美国司法管辖区的类似反贿赂法律一般禁止公司及其高级职员、董事、雇员和中间人提供或制作

以获取或保留业务为目的向非美国官员支付不当款项。违反《反海外腐败法》可能导致大量民事和刑事处罚和补救措施，包括罚款、非法所得和监禁。

美国联邦《阳光法案》要求制造商向CMS报告向医疗保健提供者支付的某些款项。许多州法律要求药品制造商报告与向其他医疗保健提供者提供的付款和其他价值转移相关的类似信息。一些州完全禁止这些支出。一些州的法律还要求公司采用营销行为准则，披露其产品的定价信息，或许可药品销售代表。

如上所述，我们维持一个全球合规计划，旨在支持我们在遵守这些法律的情况下执行我们的业务战略和运营。

法律或政策可能发生的变化

不时有立法起草并在国会提出，这可能会显着改变有关药品批准、制造和销售的法定条款。此外，FDA的法规和指南经常由该机构或审查法院进行修订或重新解释，其方式可能会对我们的业务和我们的候选产品以及我们可能商业化的任何产品的开发产生重大影响。无法预测是否会颁布额外的立法变更，或者FDA的法规、指导或解释会发生变化，或者任何此类变化可能会产生什么影响。联邦预算的不确定性或支出削减可能会降低FDA的能力，延长所需监管审查的持续时间，并降低临床研究资助的可用性。

我们目前和未来的业务一直并将继续受到其他各种法律法规的约束。有关安全工作条件、实验室实践、动物的实验使用以及危险或潜在危险物质的购买、储存、移动、进口、出口以及使用和处置的各种法律、法规和建议适用于或可能适用于我们的活动。如上所述，未来立法或行政行为可能导致的政府监管程度无法准确预测。

欧盟监管考虑

在欧盟，医药产品受到欧盟和国家两级监管机构在上市前和上市后的广泛监管。

临床试验

在欧盟进行的医药产品临床试验必须符合（EU）第536/2014号条例或临床试验条例以及国际协调会议（ICH）关于GCP的指南提供的统一监管框架。临床试验主办人不在欧盟境内设立的，必须指定欧盟境内的实体作为其法定代表人。法定代表人负责确保申办者遵守欧盟临床试验条例规定的义务，并承担该条例规定的与申办者的所有通信的收件人角色。因参加临床试验引起的人身损害索赔，申办者必须提供保险范围证明或赔偿安排证明。

在欧盟成员国进行的临床试验必须得到相关成员国主管当局的授权，并由独立的伦理委员会进行积极审查。申请临床试验授权，或CTA，除其他外，必须包括一份试验方案副本和一份调查药品档案，其中包含有关被调查药品的制造和质量的信息，以及来自非临床研究和临床使用的数据。对试验方案或随CTA提交的其他信息有重大影响获批临床试验安全性的任何实质性变更，必须就此类变更的性质和原因通知相关主管部门和伦理委员会或由其批准。

于2022年1月31日开始适用的《临床试验条例》确立了程序，使申办者能够提交一份CTA申请，使其能够以更简化和协调的方式获得将进行临床试验的欧盟/欧洲经济区两个或更多国家的批准。自2023年1月31日起，申办者需通过称为临床试验信息系统（CTIS）的单一在线平台提交在线申请以供批准。为提高开展这类多国试验的效率，一个国家当局承担报告成员国的角色，在《临床试验条例》规定的时间范围内领导对申请进行科学审查，以供协议申请所涉成员国审议。每个相关成员国负责评估与临床试验有关的国别问题，包括与试验地点、设施、招募细节是否充足有关的问题。

《临床试验条例》的关键目标之一是加强临床试验相关信息的透明度。与进入CTIS的临床试验有关的所有数据和信息必须是可公开访问的，除非该信息受益于根据该条例被排除在披露之外。

制造商有机会向监管机构寻求科学建议，以指导其研发计划。可以通过聘请国家主管部门或在全国范围内提出科学建议的请求

由EMA在产品开发的不同阶段就有关产品质量评估、非临床测试和临床开发的问题进行协调。就相关产品未来的任何上市许可申请或MAA而言，建议通常不被视为具有约束力，并且背离所采用的建议应在MAA中成为正当理由。

营销授权

在完成所需的临床测试后，我们必须获得上市许可，才能在欧盟将一种医药产品投放市场。有各种申请程序可供选择，具体取决于所涉及的产品类型。所有申请程序都要求以国际统一的通用技术文件格式提交申请，其中包括提交有关产品制造和质量的详细信息，以及为利益-风险评估提供信息的非临床测试和临床试验。

集中程序产生了在整个欧盟有效的营销授权，进而（在国家实施决定之后）在挪威、冰岛和列支敦士登有效，这些国家与欧盟成员国一起构成了欧洲经济区或EEA。申请人向EMA提交MAA，由相关科学委员会进行审查，包括人用医药产品委员会（CHMP）。EMA将CHMP意见转发给EC，供批准通过授予上市许可的实施决定。对于（1）通过生物技术工艺开发的包括基因和细胞疗法等先进疗法药物产品，（2）含有用于治疗某些疾病，如HIV/AIDS、癌症、糖尿病、神经退行性疾病、病毒性疾病或自身免疫性疾病等免疫功能障碍的新的活性物质或（3）为孤儿药产品的药品，强制实行集中程序。对于不属于这些类别的药品，申请人可以自愿向EMA提交集中上市许可申请，只要CHMP同意（i）有关药品含有一种新的活性物质，（ii）该药品是一项重大的治疗、科学或技术创新，或（iii）根据集中程序授权该药品将有利于公众健康。

对于无法获得集中程序的医药产品，申请人必须通过以下三种程序之一向国家药品监管机构提交MAAS：（1）国家程序，其结果是在单一欧盟成员国获得上市许可；（2）分散程序，其中在两个或多个欧盟成员国同时提交申请，并指定一个参考成员国领导科学评估；（3）互认程序，如果产品已在至少一个承担参考成员国角色的欧盟成员国获得国家授权，并且营销授权持有人希望在至少一个其他成员国获得相同产品的营销授权，则必须使用该产品。有关成员国可在存在与公众健康严重风险相关的理由时，拒绝接受参考成员国在分权程序和互认程序中的评估。如果医药产品仅在一个成员国上市，且该产品不属于强制性集中评估程序，则适用国家程序。

根据欧盟的集中程序，对MAA进行评估的最长时限为210天。然而，这一时间线不包括时钟停止，即申请人将提供额外的书面或口头信息以回应CHMP提出的问题，因此整个过程通常可能需要一年或更长时间。在特殊情况下，当一种医药产品预计将对公共卫生和治疗创新具有重大利益时，CHMP可能会批准加速评估。通常情况下，该理由可以提出支持以下说法的论据，即在存在缺乏或不充分的适当替代治疗方法来治疗要治疗的疾病以及预期新产品的高治疗益处的情况下，该医药产品在很大程度上解决了未满足的医疗需求。在这种情况下，EMA确保CHMP的意见在150天内给出。EMA批准了对patisiran的加速评估，该评估于2018年8月在欧盟根据集中程序获得批准。

欧盟越来越倾向于提高决策的透明度，以允许更多地查阅监管机构持有的与医药产品评估有关的文件。虽然制造或质量信息由于被视为机密信息，目前普遍受到保护不被披露，但存在一种推定的公共利益权利，可以在获得上市许可后，根据信息自由请求，访问上市许可档案中包含的非临床和临床信息，包括完整的临床研究报告。截至2016年10月，在授予、拒绝或撤回集中上市许可的MAA后，EMA开始在该机构的网站上发布临床数据（包括临床研究报告），但须遵守有限修订和防止不公平商业使用的程序。

数据排他性

仿制药产品的MAAs不需要包括临床前研究和临床试验的结果，而是可以参考监管数据独占权已到期的参比产品的上市许可中包含的此类数据。对含有新活性物质的医药产品授予上市许可的，该产品受益于八年的数据独占权，在此期间，引用该产品数据的仿制药MAAs将不被监管机构接受，并进一步获得两年的上市保护，在此期间，这类仿制药产品即使获得批准，也可能在整个10年保护期届满后才能投放市场。10年的保护

如果在产品授权的前八年期间，有一项或多项新的治疗适应症获得批准，其临床获益明显优于现有疗法，则期限可延长至11年。

对于生物仿制药，或类似于参考医药产品但不符合仿制药定义的生物医药产品，例如因为原材料或制造工艺的差异，有一种特殊的制度。对于这类产品，必须提供适当的临床前研究或临床试验的结果，并且来自EMA的指南详细说明了为不同类型的生物制品提供的补充数据类型。对于复杂的生物制品，如基因或细胞治疗药物产品，没有这样的指导方针，因此这些产品的生物仿制药目前不太可能在欧盟获得批准。然而，EMA的指导意见指出，未来将根据当时获得的科学知识和监管经验考虑这些建议。

孤儿药产品

EMA的孤儿药产品委员会（COMP）可能会建议指定孤儿药产品，以促进旨在诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱状况的产品的开发，这种情况影响到欧盟每10,000人中不超过5人。此外，当在没有激励措施的情况下，该产品在欧盟的销售不太可能足以证明开发该医药产品的必要投资是合理的时，则授予旨在诊断、预防或治疗危及生命、严重衰弱或严重和慢性疾病的产品的指定。只有当相关产品相对于相关适应症的现有批准产品具有显着的临床益处或不存在令人满意的诊断、预防或治疗此类疾病的方法时，COMP才可能建议指定孤儿药产品。在COMP提出积极意见后，欧共体通过了一项授予孤儿地位的决定。COMP将在对某项MAA进行EMA审查的同时重新评估孤儿状态，如果不再符合孤儿标准（例如，因为在此期间一种新产品被批准用于该适应症，并且没有令人信服的数据可以证明相对于该产品的显着益处），那么该阶段的孤儿状态可能会被撤销。孤儿药产品指定赋予一方在获得上市许可后获得减免费用或费用减免等财政奖励和十年市场独占权的权利。在此期间，主管部门不得受理或批准同一获批治疗适应症的同类药品，除非（i）第二种药品更安全、更有效或在临床上优于授权孤儿产品；（ii）授权产品的上市许可持有人同意第二种孤儿药品申请；或（iii）授权产品的上市许可持有人不能供应足够的孤儿药品。如果不再满足孤儿药产品指定标准，这一期限可能会缩短为六年，包括证明该产品有足够的利润而不能证明维持孤儿指定是正当的情况。2018年8月在欧盟获得批准的Patisiran、2020年3月在欧盟获得批准的givosiran、2020年11月在欧盟获得批准的lumasiran，以及2022年9月在欧盟获得批准的vutrisiran和fitusiran已被授予孤儿药产品指定。

批准后控制

上市许可持有人必须建立和维护药物警戒制度，指定个人具备药物警戒资格的人员，负责对该制度进行监督。关键义务包括加快报告疑似严重不良反应和提交定期安全更新报告或PSUR。

所有新的MAAs必须包括风险管理计划，或RMP，描述公司将实施的风险管理系统，并记录措施，以防止或尽量减少与产品相关的风险。监管部门也可以规定特定的义务，作为上市许可的条件。此类风险最小化措施或授权后义务可能包括额外的安全监测、更频繁地提交PSUR，或进行额外的临床试验或授权后安全性研究。RMP和PSUR通常可供请求访问的第三方使用，但需进行有限的修订。

该产品的所有广告和促销活动必须与经批准的产品特性摘要一致，因此禁止所有标签外促销。直接面向消费者的处方药广告在欧盟也是被禁止的。尽管对医药产品的广告和促销的一般要求是根据欧盟指令制定的，但细节受每个成员国的法规管辖，可能因国家而异。

制造业

医药产品只能由国家主管部门的生产授权持有人在欧盟生产，或从另一个国家进口到欧盟。制造商或进口商必须有一个合格的人，负责证明每一批产品都是按照欧盟的cGMP标准生产的，然后才能将产品发布到欧盟进行商业分销或用于临床试验。制造设施接受主管部门定期检查是否符合cGMP。在出口国与欧盟存在互认协议的情况下，对进口的检测和认证予以豁免。

定价和偿还

各国政府通过其定价和报销规则以及对国家医疗保健系统的控制来影响欧盟医药产品的价格，这些系统为消费者提供了这些产品的大部分成本。一些法域实行正面清单和负面清单制度，在这种制度下，只有在商定了报销价格后，才能销售产品。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成将特定候选产品的成本效益与当前可用疗法进行比较的临床试验。其他成员国允许企业自行定价药品，但对企业利润进行监控和控制。总体上医疗保健成本，特别是处方药的下行压力变得非常大。除了成本效益评估外，国家卫生系统可能还会考虑市场准入是否负担得起。因此，对新产品的进入竖起了越来越高的壁垒。

危险材料

我们的研究、开发和制造过程涉及危险材料、化学品和放射性材料的受控使用，并产生废物。我们受联邦、州和地方有关使用、制造、储存、处理和处置危险材料和废物产品的法律法规的约束。我们并不期望遵守这些法律法规的代价是重大的。

制造业

迄今为止，我们已经生产了有限供应的药物物质，用于在动物中进行使能IND的毒理学研究和在我们自己的设施中进行临床试验，以及patisiran配制的原料药产品。我们与几家第三方合同制造组织（CMO）签约，供应药物物质、药物产品和成品，以满足我们对临床前毒理学研究、临床和商业供应的需求。我们预计未来几年将继续依赖第三方CMO供应原料药和药物产品，包括ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI和OXLUMO，以及其他候选产品，包括推出我们的额外候选产品并供应我们合作者的需求。2015年，我们修订了与安捷伦科技公司或安捷伦的制造服务协议，规定安捷伦在遵守我们第三方协议项下任何相互冲突的义务的情况下，提供我们的某些产品临床开发所需的特定百分比的活性药物成分，以及各方未来可能商定的其他产品。根据这项协议，我们被要求按季度提供产品的滚动预测，其中一部分将被视为具有约束力的实盘订单。安捷伦需要储备足够的产能，以确保其能够供应此类实盘订单规定的数量的产品，以及每个预测中剩余的、不具约束力的部分的最高一定百分比。根据我们的第三方协议项下的任何相互冲突的义务，我们还同意本着诚意进行谈判，就某些产品与安捷伦签订单独的商业制造供应协议，与某些特定条款一致，包括特定的最低采购承诺。目前，安捷伦是ONPATTRO、AMVUTTRA和GIVLAARI活性药物成分的唯一制造商，我们已与安捷伦就ONPATTRO、AMVUTTRA和GIVLAARI的此类供应订立制造服务协议。根据安捷伦供应协议，我们需要按季度提供滚动预测，其中一部分将被视为具有约束力的实盘订单。安捷伦需要储备足够的产能，以确保其能够以此类实盘订单规定的数量供应我们的商业和临床产品，包括每个预测的剩余、非约束性部分的一定百分比，以及每年规定数量的批次。

2012年，我们在马萨诸塞州剑桥市建立了制造工厂，并开发了GMP能力和工艺，用于生产用于后期临床试验使用和商业供应的patisiran配方原料药产品。我们预计在不久的将来将继续在该设施中为ONPATTRO制造配方原料药产品的商业供应。ONPATTRO和我们可能寻求开发的任何其他药物的商业数量必须在符合FDA法规和其他联邦、州和地方法规以及类似的外国法规的设施和工艺中生产。

2020年，我们在马萨诸塞州诺顿完成了GMP制造设施的建设和资格认证，我们目前在那里生产用于临床项目的原料药，并最终打算生产用于商业用途的原料药。2020年12月，我们开始了GMP运营，我们相信这个设施将使我们能够在未来几年为多个新的早期项目启动制造，并为我们提供制造能力，以支持未来选定的后期临床和商业项目。

我们相信，通过我们的第三方CMO和我们目前的内部制造设施，我们有足够的制造能力来满足我们目前的、临床开发和商业需求以及我们合作者的需求。我们相信，目前我们在外部建立的供应能力，连同我们为支持临床前开发而开发的内部能力、我们现有的patisiran配方原料药产品设施和我们的诺顿制造设施，将足以满足我们和我们的合作者在未来几年的预期需求。我们监测制造药物物质和药物产品的产能可用性，并相信我们与CMO的供应协议以及新供应协议的准备时间将使我们能够获得额外的产能来满足我们和我们的

合作者目前预期的需求。我们还相信，我们的产品可以实现规模化生产，并具有生产和采购效率，这将导致具有商业竞争力的成本。

商业运营

我们已经建立并继续扩大全球商业运营，旨在按顺序管理跨多个地区的产品发布。在过去几年中，我们一直在建立商业能力，利用我们积累的内部知识，并聘请具有广泛行业经验的人才，使我们能够自己以及与全球主要国家的合作者一起将我们的产品商业化。这些商业活动的开展将继续取决于监管机构的批准以及我们已经与战略合作者达成或未来可能达成的协议，目前就我们的前五个获批产品和我们的后期临床项目而言如下：

•关于我们的ATTR淀粉样变性专营权，我们拥有ONPATTRO和AMVUTTRA的全球开发和商业化权利；

•关于我们的Global Rare特许经营权，我们拥有GIVLAARI和OXLUMO的全球开发和商业化权利；

•我们授予2020年1月被诺华收购的MDCO全球开发和商业化LeQvio的权利；以及

•我们授予赛诺菲全球开发和商业化fitusiran以及任何备份的权利。

在我们候选产品的整个开发过程中，我们始终专注于让患者成为我们所做一切的中心。随着我们过渡到商业化，这种对患者的关注一直在持续。ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI和OXLUMO，以及我们正在推进商业化的其他项目都专注于广泛的疾病领域和适应症，我们一直在执行我们的战略，使ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO和任何未来的产品获得成功，包括通过努力提高认识和诊断。此外，与我们的Alnylam P5x25战略，我们现在正在推动RNAi疗法超越罕见疾病，跨越广泛的疾病领域和适应症。从Leqvio的批准开始，Leqvio是第一个被批准用于流行疾病（高胆固醇血症）的RNAi疗法，我们认为RNAi治疗概况支持扩展到流行疾病的潜力，包括高血压、NASH和糖尿病，这些领域仍有大量未满足的需求。我们正在扩展我们的全球商业组织和基础设施，以支持我们最终扩展到将RNAi疗法商业化用于流行疾病。

我们有一个积极的市场准入战略，包括与美国的商业付款人和某些州的医疗补助计划签订基于价值的协议，或VBA。我们与多个商业付款人建立了VBA，包括ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI和OXLUMO。在我们针对GIVLAARI和OXLUMO的VBA中，我们提供了基于流行率的调整，规定如果在计划人群中确定的患者数量超过预期的疾病流行率，我们将支付回扣。对于OXLUMO，我们提供了一个称为患者需求调整的VBA组件，如果计划成员使用的平均小瓶数量超过既定阈值，则通过支付回扣，为支付者在广泛的患者年龄组中使用的药物提供更大的预算确定性。这些调整旨在解决存在于超罕见疾病背景下的一个未知数。与其他付款人就我们已上市产品的讨论仍在继续。在美国以外，我们相信我们在患者准入方面取得了强劲进展，并通过直接报销或与我们的分销商合作，在60多个市场建立了ONPATTRO、AMVUTTRA、OXLUMO和GIVLAARI的可用性。此外，我们对在关键市场采用AMVUTTRA治疗伴有多发性神经病的HATTR淀粉样变性的实力感到鼓舞，并预计将在全球市场继续扩张。

我们将继续增强我们全球商业组织的关键组成部分，重点是在世界各地成功推出我们的商业批准产品，并为预期的其他RNA疗法的商业推出做好准备，前提是开发成功并获得监管批准。关于我们的获批产品，在整个2024年，我们继续建设我们的商业能力，并将这些能力扩展到全球更多国家。我们正在建立一支专注的商业团队，在营销、销售、患者准入、患者服务、分销和产品报销方面拥有广泛经验，并纳入和加强适当的质量体系、合规政策、系统和程序，以及实施内部系统和基础设施以支持全球商业销售，并建立以患者为中心的项目。

我们打算利用我们现有的商业基础设施，在获得监管部门批准的情况下，也支持在ATTR-CM中推出vutrisiran。为了准备获得潜在的监管批准，我们实施了一项合规计划，以确保我们的促销活动仍然只专注于HATTR淀粉样变性合并多发性神经病的AMVUTTRA，直到我们获得批准在每个市场销售Vutrisiran治疗ATTR淀粉样变性合并心肌病。我们的道德与合规团队与我们的商业和医疗事务领导团队合作实施了该计划，该计划的重点是主动消息传递和培训、现场监测和数据分析。对于许多地区/国家，我们也可能利用战略合作伙伴、分销商或合同销售力量来协助我们产品的商业化。我们的目标是利用我们在推出我们批准的产品方面的积极经验，执行成功的产品发布。

医疗事务

我们的医疗事务组织通过公布临床试验数据和参加医疗大会，促进与医学界和科学界的沟通，向医疗保健专业人员提供有关我们产品的准确信息，回应医疗咨询，并生成数据，以证明产品价值、成本效益和支持市场准入和报销的数据。最后，我们的医疗事务组织生成真实世界的证据来解决知识空白。这些能力最终能够实现患者诊断和改善患者护理，包括通过支持独立的第三方基因检测计划，包括《Alnylam法案》。凭借这些能力的可扩展框架，我们相信我们的医疗事务组织能够很好地支持我们的产品在新适应症中的潜在推出，并扩大我们的可寻址适应症以包括流行疾病。

人力资本管理

截至2024年12月31日，我们雇佣了约2,230名全职员工，其中约1,760名在美国本土就业，约470名在美国境外就业。我们在美国的员工没有一家由工会代表或受集体谈判协议覆盖，我们相信我们与员工的关系良好。在2024年期间，我们增加了大约200名新的全职员工，从而增强了我们的能力。新员工被聘用来支持各种职能和关键举措，包括扩展我们的研究、临床和临床前管道开发，以及我们的医疗事务和商业化能力，在商业、合规、法律、临床开发和运营、研究、医疗事务和其他一般和行政职能方面进行招聘。我们预计将在2025年继续增加额外员工，重点是进一步增强我们的能力并提高我们在这些领域的能力，以及扩大我们的地理覆盖范围，因为我们将继续在全球推出我们的产品，并准备推出vutrisiran，用于治疗ATTR淀粉样变性伴心肌病，假设获得监管部门的批准。

我们认为员工的智力资本、技能和经验是我们业务的重要驱动力，也是我们未来前景的关键。我们面临着来自众多制药和生物技术公司、大学、政府实体和其他研究机构对合格个人的激烈竞争，我们相信，我们未来的成功将在很大程度上取决于我们持续吸引和留住高技能员工的能力。为吸引符合条件的申请人进入公司并留住我们的员工，我们为每位员工提供包括基本工资和现金目标奖金、综合福利包和股权薪酬在内的总奖励方案。我们根据地域、岗位、同行群体信息和整体市场竞争力为每位员工提供的总奖励方案。年度现金奖金目标以职等为基础，以基本工资的百分比传达。股权报酬奖励根据职等、地域、业绩而定。任何实际奖金支付仅基于我们在执行领导团队的情况下相对于我们的公司目标的绩效，并基于所有其他员工的个人绩效和公司绩效（或区域或国家商业绩效指标，如适用）的组合。

作为一家全球商业阶段的生物制药公司，我们重视我们在世界各地的才华横溢和多元化的员工队伍，并相信这有助于我们向患者提供创新、安全和有效的药物的长期成功和能力。我们以开放的文化为荣，在这种文化中，我们尊重同事，重视员工的健康和福祉，并促进职业发展。我们以多种方式支持员工成长和发展，包括团体培训、个人指导和辅导、会议出席和学费报销。我们的管理层每年都会进行员工敬业度调查，并向董事会报告人力资本管理主题，包括企业文化、员工发展和保留、继任规划以及薪酬和福利。同样，我们的董事会定期就与这些事项相关的重要决策提供意见，包括员工薪酬和福利、继任规划、人才保留和发展方面的意见。

企业信息

阿尔尼拉姆制药公司是一家特拉华州公司，成立于2003年5月。Alnylam U.S.，Inc.是我们的全资子公司之一，也是一家特拉华州公司，成立于2002年6月，是我们最初的公司实体。我们的主要行政办公室位于675 West Kendall Street，Henri A. Termeer广场，Cambridge，Massachusetts 02142，我们的电话号码是（617）551-8200。

投资者信息

We maintain an internet website athttp://www.alnylam.com。我们网站上的信息未通过引用并入本10-K表格年度报告，不应被视为本10-K表格年度报告或我们向SEC提交的任何其他报告或文件的一部分。我们的网站地址包含在本10-K表格年度报告中仅作为非活动技术参考。我们根据经修订的1934年《证券交易法》第13（a）或15（d）条提交或提供的报告，包括我们关于表格10-K的年度报告、我们关于表格10-Q的季度报告和我们当前关于表格8-K的报告，以及对这些报告的修订，可在这些报告以电子方式向SEC提交或以其他方式提供给SEC后，在合理可行的范围内尽快通过我们的网站免费访问。我们还在我们的网站上提供我们的审计委员会、人员、文化和薪酬委员会、提名和公司治理委员会的章程，和科学技术委员会，以及我们的公司治理准则和

我们的商业行为和道德准则。我们打算在我们的网站上披露根据SEC规则要求披露的对我们的商业行为和道德准则的任何修订或豁免。

SEC维护一个互联网网站，其中包含报告、代理和信息声明，以及有关Alnylam和其他以电子方式向SEC提交文件的发行人的其他信息。SEC的互联网网站地址是http://www.sec.gov。

项目1a。风险因素

投资我们的证券涉及高度风险。在评估我们公司和我们的业务时，除了本年度报告中以表格10-K列出或以引用方式纳入的其他信息外，您还应仔细考虑以下风险因素，包括我们的合并财务报表和相关附注以及“管理层对财务状况和经营业绩的讨论”。如果以下任何风险，或我们目前不知道或我们目前认为不重要的任何额外风险实际发生，我们的业务、前景、经营业绩或财务状况可能会受到重大不利影响。在这种情况下，我们普通股的交易价格可能会下降，您可能会损失全部或部分投资。

与我们的业务相关的材料风险摘要

我们的业务受到众多风险和不确定性的影响，下文将对此进行更详细的讨论。除其他外，这些风险包括以下主要风险：

业务相关风险–与我们的财务业绩相关的风险

•我们批准的产品或任何未来产品的营销和销售可能不成功或不如预期的成功，我们可能无法扩大AMVUTTRA的批准适应症。

•我们有亏损的历史，可能不会成为并保持盈利。

•我们将需要大量资金来继续我们的研究、开发和商业化活动。

与我们对第三方的依赖相关的风险

•我们可能无法维持现有的或与其他公司进行新的合作，这些公司可以为我们的某些候选产品的开发和商业化提供商业和科学能力和资金。

•如果任何合作者实质性地修改、终止或未能履行其根据与我们的协议承担的义务，我们的某些候选产品的开发和商业化可能会被延迟或终止。

•随着我们继续发展我们的制造能力和资源以及发展制造专业知识，我们预计将产生大量成本；与此同时，我们依赖并预计将继续依赖第三方来制造我们的产品。

•我们依赖第三方来进行我们的临床试验，如果此类第三方未能履行其义务，我们的开发计划可能会受到不利影响。

与管理我们的运营相关的风险

•如果我们无法吸引和留住合格的关键管理层和科学家、开发、医疗和商业工作人员、顾问和顾问，我们实施业务计划的能力可能会受到不利影响。

•随着我们继续从一家主要参与发现、临床前测试和临床开发的美国和欧洲公司发展成为一家在多个地区开发和商业化多种药物的全球性公司，我们可能难以成功扩展我们的业务。

行业相关风险–与我们的候选产品的开发、临床测试和监管批准以及我们的批准产品的商业化相关的风险

•我们或我们的合作者开发的任何候选产品都可能在开发中失败或经历重大延迟。

•如果我们当前或未来的任何产品或候选产品导致不良副作用或具有其他意外的不良特性，则此类副作用或特性可能会延迟或阻止监管批准，限制商业潜力或在任何潜在的营销批准后导致重大负面后果。

•我们或我们的合作者可能无法获得我们或我们合作的候选产品的监管批准，因此，我们或我们的合作者可能无法将这些候选产品商业化。

•即使我们或我们的合作者获得监管批准，我们的产品也将受到持续的监管监督。

•如果执法当局指控或确定我们正在从事与我们未经批准的产品候选者有关的商业活动或以违反适用法规的方式推广我们的商业批准产品，我们可能会承担重大责任。

•即使我们或我们的合作者获得监管机构批准营销我们的候选产品，市场可能不会在此类候选产品被商业引入时接受它们。

•我们是一家多产品的商业公司，期望继续投入大量财务和管理资源，继续建设我们的营销、销售、市场准入和分销能力，并进一步建立我们的全球基础设施，我们的努力可能不会成功。

•我们目前营销或未来可能开发的任何产品都可能受到不利的定价法规、第三方报销做法或医疗改革举措的影响。

与专利、许可和商业秘密相关的风险

•如果我们不能为我们的发现获得和执行专利保护，我们开发和商业化我们的候选产品的能力将受到损害。

•我们从第三方所有者那里许可专利权。如果这些所有者没有适当或成功地获得、维护或执行这些许可所依据的专利，我们的竞争地位和业务、前景、经营业绩和财务状况可能会受到损害。

•其他公司或组织可能会质疑我们的专利权，或可能会主张阻止我们开发和商业化我们的产品的专利权。

•如果我们卷入知识产权诉讼或其他与权利确定相关的程序，包括我们正在进行的针对辉瑞公司或辉瑞以及Moderna, Inc.或Moderna的专利侵权诉讼，我们可能会产生大量成本和费用，而在针对我们的此类诉讼或程序的情况下，我们可能会对损害承担重大责任或被要求停止我们的产品开发和商业化努力。

•如果我们未能遵守我们在任何许可或相关协议下的义务，我们可能会被要求支付损害赔偿，并可能失去开发、商业化和保护我们当前和未来产品和候选产品所必需的许可或其他权利。

与竞争相关的风险

•医药市场竞争激烈。如果我们或我们的合作者无法与现有药物、新的治疗方法和新技术进行有效竞争，我们或我们的合作者可能无法成功地将我们或我们的合作者开发的任何药物商业化。

•我们和我们的合作者面临着来自其他公司的竞争，这些公司正致力于使用与我们类似的技术开发新型药物和技术平台，以及来自利用新兴技术的公司。

与我们的普通股相关的风险

•我们的股价一直而且将来可能会波动，对我们普通股的投资可能会遭受价值下跌。

•我们预计，我们和我们的合作者的临床开发活动和竞争对手的临床开发活动的结果将继续定期发布，并可能导致我们普通股价格的大幅波动。

与我们的可转换票据相关的风险

•我们可能没有足够的业务现金流来支付我们的债务。

•我们可能没有能力筹集必要的资金，以结算我们2027年到期的1%可转换优先票据或票据的现金转换，或在发生根本变化时以现金回购票据。

•票据的有条件转换功能，如果触发，可能会对我们的流动性产生不利影响。

与我们业务相关的风险

与我们的财务业绩相关的风险

我们的批准产品或任何未来产品的营销和销售可能不成功或不如预期成功，我们可能无法扩大我们某些商业产品的批准适应症，包括AMVUTTRA。

虽然我们已经商业化推出了四款产品，并且有一个合作者正在商业化另外一款产品，但我们无法预测我们是否会成功地营销和销售我们的批准产品，或者成功地扩大

批准了我们某些商业产品的适应症，包括AMVUTTRA。例如，在2022年8月和9月，我们报告了patisiran的APOLLO-B 3期临床试验的积极安全性和有效性结果，该试验旨在评估patisiran对ATTR淀粉样变性合并心肌病患者的功能能力和生活质量的影响。尽管我们的APOLLO-B临床试验获得了积极的安全性和有效性结果，但在2023年10月，FDA发布了我们用于patisiran的SNDA的CRL，用于治疗ATTR淀粉样变性合并心肌病。

执行我们的商业计划，即到2025年底建立一家盈利的顶级生物技术公司，并实现我们的Alnylam P5x25战略和与此类战略相关的指标，除了成功营销、销售和扩大我们获批产品的获批适应症外，我们还需要成功：

•执行产品开发活动，继续利用与RNA和向相关组织和细胞（包括肝脏、CNS、眼睛、肺、脂肪和肌肉）递送siRNA相关的新技术；

•建立和维护强大的知识产权组合；

•为我们的候选产品的开发和商业化获得监管认可，并成功营销我们的批准产品，以及我们商业化的任何其他产品；

•为我们的产品吸引和留住客户；

•达成并保持成功的合作；和

•管理我们的支出，因为我们的成本和开支增加，原因之一是我们的临床试验数量和规模增加，以及我们的商业化活动扩大。

如果我们未能成功实现上述目标，我们可能无法开发候选产品，成功地将我们的批准产品或任何未来产品商业化，筹集资金，如果需要，偿还我们的债务，实现财务自我可持续性或继续我们的运营。

我们有亏损的历史，可能不会成为并保持盈利。

自成立以来，我们经历了重大的经营亏损。截至2024年12月31日，我们累计赤字达72.9亿美元。尽管到目前为止，我们已经在美国、欧盟和全球其他多个国家推出了四款产品，并预计将在2025年及以后在更多国家推出我们的商业批准产品，并且有一款已上市的产品由合作者商业化，但我们可能无法实现或维持盈利能力或来自运营的正现金流。截至2024年12月31日止年度，我们从ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI和OXLUMO的销售中确认了16.5亿美元的净产品收入。随着我们扩大发现、开发和商业化RNA疗法的努力，我们可能会继续产生年度运营亏损，并且在未来几年将需要大量资源，目标是在2025年底实现可持续盈利。虽然我们认为，我们目前的现金、现金等价物和可销售的股权和债务证券，以及我们预计从产品销售和在我们现有合作下产生的收入，包括Leqvio销售的里程碑和特许权使用费，应该使我们能够在2025年底之前实现自我可持续的形象，而不需要未来的股权融资，但我们将取决于我们产生产品、合作和特许权使用费收入的能力来实现这一目标。除了来自销售我们当前和未来（如果有的话）商业批准产品的收入外，我们预计未来几年我们产生的任何收入的一部分将继续来自与制药和生物技术公司的合作，包括罗氏、再生元制药、赛诺菲和诺华。我们无法确定我们将能够维持现有的合作，确保和维持新的合作，履行我们在合作协议下的义务，或实现我们在现有或新的合作下收取付款可能需要达到或实现的任何里程碑。此外，我们无法确定我们的合作者，包括罗氏和诺华，将继续成功地履行我们合作协议下的义务，并为我们带来合作和特许权使用费收入。

要保持盈利，我们必须成功地发现、开发和商业化具有重大市场潜力的新型候选产品。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功的基础上再接再厉，这些活动包括持续的平台创新、临床前测试和临床试验阶段的开发、为我们的新产品候选者获得监管批准和报销以及制造、营销和销售我们批准的产品。我们可能无法维持或提高每季度或每年的盈利能力。如果我们不能保持持续盈利，我们普通股的市场价格可能会下降。此外，我们可能无法筹集资金、扩展我们的业务、开发和商业化更多的候选产品或继续我们的运营。

我们将需要大量资金来继续我们的研究、开发和商业化活动，如果我们需要比我们估计的更多的资金，我们可能需要严格限制、大幅缩减或停止某些活动。

我们已使用大量资金来开发我们的RNAi技术，并将需要大量资金来进行进一步的研发活动，包括对我们的候选产品进行临床前测试和临床试验，以及制造、营销和销售我们的批准产品和任何其他获准商业销售的产品。由于与成功开发我们的候选产品相关的时间长度或活动范围可能比我们预期的要长，我们可能无法估计开发和商业化我们的候选产品所需的实际资金。

我们未来的资本需求以及我们现有资源将支持我们运营的时期可能与我们目前的预期有所不同。我们的预期基于多个因素，其中许多因素难以预测或超出我们的控制范围，包括：

•我们研发项目的进展，包括涉及广泛疾病领域和适应症的项目，以及监管机构为推进这些项目可能需要什么；

•当前和未来合作者（如有）支付的里程碑、特许权使用费、研发资金和其他款项（如有）的时间、收到和金额，包括罗氏就zilebesiran的开发和商业化支付的里程碑、特许权使用费和研发资金付款，以及诺华与Leqvio商业化相关的里程碑和特许权使用费；

•我们建立和维持现有和额外合作和/或新业务计划的能力；

•从我们的新技术中出现改进产品配置的潜力，以及我们成功推进肝外组织交付工作的能力；

•成功启动和完成我们的临床前研究和临床试验、获得监管批准、为我们的候选产品的全球商业化做准备以及获得和维护第三方知识产权许可所需的资源、时间和成本；

•我们以及时和具有成本效益的方式建立、维护和运营我们自己的制造设施的能力；

•我们制造或与第三方签订制造我们用于临床测试的候选产品和我们批准的用于商业销售的产品的能力；

•未来任何大流行或突发公共卫生事件或中东和乌克兰持续冲突对启动或完成临床前研究或临床试验以及供应我们的产品或候选产品的影响；

•专利权利要求的准备、提出、起诉、维持和执行所需的资源、时间和费用；

•在我们的业务活动过程中产生的与法律活动（包括诉讼和政府调查）相关的费用，以及我们在任何此类法律纠纷和调查中胜诉或达成令人满意结果的能力；

•如果获得批准，从我们的批准产品和我们的产品候选者那里获得销售里程碑和特许权使用费（如果有）的时间、收据和金额；和

•监管审查过程的结果和我们的产品的商业成功，包括用于治疗ATTR淀粉样变性伴心肌病的AMVUTTRA，以及我们有权获得特许权使用费的产品，包括Leqvio和fitusiran，假设获得监管批准。

如果我们对这些因素的估计、预测和财务指导不正确，我们可能需要修改我们的运营计划，并可能被要求在未来寻求额外的资金。我们可以通过合作安排、公开或私募股权发行或债务融资、特许权使用费或其他货币化交易或这些资金来源中的一个或多个的组合来做到这一点。我们可能无法以可接受的条件或根本无法获得额外资金。

我们未来可能被要求进行的任何融资的条款可能会对我们的持股或股东的权利产生不利影响。如果我们通过发行股本证券筹集额外资金，将导致对现有股东的稀释。此外，作为向我们提供额外资金的条件，未来的投资者可能会要求并可能被授予优于现有股东的权利。

如果我们需要额外资金并且无法及时获得此类资金，我们可能会被要求大幅推迟或缩减我们的一个或多个研究或开发计划，或推迟或缩减我们全球商业基础设施的进一步发展，我们实现长期战略目标的能力可能会被推迟或削弱。我们还可能被要求通过与合作者或其他人的安排寻求资金，这些安排可能要求我们放弃对我们的某些技术、产品候选者或产品的权利，否则我们将自行追求这些权利。

尽管我们出售了诺华全球销售LeQVio的部分版税流和商业里程碑，但我们有权保留LeQVio未来版税和商业里程碑付款的剩余部分，与LeQVio相关的任何负面发展都可能对我们收到这些付款产生重大不利影响。

2020年4月，我们出售给BX Bodyguard Royalties L.P.（The Blackstone Group Inc.的关联公司）或Blackstone Royalties，诺华、其关联公司或分许可使用人的净销售额应支付给我们的特许权使用费的50%莱克维奥以及根据MDCO许可协议应付给我们的商业里程碑付款的75%。如果黑石没有收到与全球销售有关的特许权使用费莱克维奥至少等于10.00亿美元截至2029年12月31日，Blackstone Royalties在Leqvio特许权使用费中的权益将增加至55%（我们的权益将减少至45%），自2030年1月1日起生效。作为

因此，任何对Leqvio销售产生不利影响的因素都可能影响我们在此时间范围内达到10亿美元还款门槛的能力，这反过来将对我们有权保留的Leqvio版税流百分比产生负面影响。

可能对Leqvio销售产生不利影响的因素包括：

•竞争对手可能会开发用于HeFH和ASCVD的新疗法或产品的替代配方；

•患者、医学界或第三方付款人对Leqvio缺乏接受；

•与Leqvio相关的任何负面发展，例如安全性、有效性或报销问题；

•与专利或所有权有关的任何纠纷，或根据许可和合作协议产生的纠纷；

•外币汇率波动；及

•限制或禁止销售Leqvio的不利监管或立法发展，例如限制使用Leqvio或与安全相关的标签变更，包括增强的风险管理计划。

如果销售Leqvio产生的收入低于预期，我们可能不会收到我们目前预期金额的商业里程碑付款和/或特许权使用费，我们的业务、前景、经营业绩和财务状况可能会受到重大不利影响。

如果我们在编制财务报表和/或我们的预计指导时所做的估计或我们所依赖的假设被证明是不准确的，我们的实际结果可能与我们的预测和应计项目中反映的结果有所不同。

我们的合并财务报表是根据美国公认会计原则（GAAP）编制的。编制这些综合财务报表要求我们作出估计和判断，这些估计和判断会影响我们的资产、负债、收入和支出的报告金额、我们应计费用的金额以及或有资产和负债的相关披露。我们的估计基于历史经验和我们认为在当时情况下合理的各种其他假设。然而，我们无法向您保证，我们的估计，或它们背后的假设，将是正确的。

此外，我们不时发布与我们对合并产品销售、合作和特许权使用费收入以及GAAP和非GAAP合并研发和销售、一般和管理费用的预期相关的财务指引，该指引基于估计和我们管理层的判断。如果出于任何原因，我们的产品销售、收入和/或费用与我们的指导存在重大差异，我们可能不得不调整我们公开宣布的财务指导。如果我们未能达到，或者如果我们被要求改变或更新我们公开披露的财务指引或其他有关我们业务的预期的任何要素，我们的股价可能会下跌。

我们的现金、现金等价物和有价证券的投资存在可能导致损失并影响这些投资的流动性的风险。

截至2024年12月31日，我们拥有26.9亿美元的现金、现金等价物和有价证券。我们历来通过高评级金融机构将这些金额投资于货币市场基金、存单、商业票据、公司票据、美国政府担保企业证券和美国国债。公司票据也可能包括以美元计价的外国债券。这些投资受到一般信贷、流动性、市场和利率风险的影响。我们可能会实现这些投资的公允价值损失或这些投资的完全损失，这将对我们的财务状况产生负面影响。此外，如果我们的投资停止支付或减少支付给我们的利息金额，我们的利息收入将会下降。与我们的投资组合相关的市场风险可能对我们的经营业绩、流动性和财务状况产生不利影响。

外币汇率波动可能对我们的经营业绩产生重大不利影响。

随着我们的产品，无论是由我们还是我们的合作者商业化的产品，在这些司法管辖区获得营销批准，我们来自美国以外地区的收入预计将增加。我们的主要外汇敞口与日元、欧元和英镑的走势有关。如果美元兑特定外币走弱，我们的收入将增加，对净收入产生积极影响，但我们的整体费用将增加，产生负面影响。相反，如果美元兑特定外币走强，我们的收入将减少，对净收入产生负面影响，但我们的总体费用将减少，产生积极影响。未来外汇汇率的任何波动都可能影响我们的经营业绩和财务状况。

税法的变化可能会对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生不利影响。

我们的业务受众多可能对我们的经营业绩产生不利影响的国际、联邦、州和其他政府法律、规则和法规的约束，包括税收和税收政策变化、税率变化、新税法或修订后的税法解释，这些可能单独或合并导致我们的有效税率增加。在美国，涉及联邦、州和地方所得税的规则不断受到参与立法程序的人员以及美国国税局和美国财政部的审查。对税法的修改（这些修改可能有

追溯申请）可能会对我们或我们普通股的持有者产生不利影响。近年来，这样的变化很多，未来很可能还会继续发生变化。未来税法的变化可能会对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。

此外，经济合作与发展组织（OECD）、欧共体（EC）以及我们和我们的关联公司开展业务的个别税收管辖区最近都重点关注与跨国公司税收相关的问题。经合组织发布了其综合计划，旨在为打击基地侵蚀和利润转移制定一套商定的国际规则。此外，经合组织、欧共体和个别国家正在研究如何在考虑数字经济的国家之间分配征税权的变化。因此，我们和我们的关联公司开展业务的美国和其他国家的税法可能会在未来或追溯的基础上发生变化，任何此类变化都可能对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。

我们可能会产生与我们的运营相关的额外税务负债。

我们须在美国和我们经营所在的外国司法管辖区缴纳所得税。在确定我们的全球税务责任时需要做出重大判断，我们的有效税率是根据每个税收管辖区适用的法定税率和相对收益得出的。我们记录涉及管理层对法律适用的重大判断的不确定税务头寸的负债。国内或国外税务机关可能不同意我们对适用于我们和我们子公司运营的税法的解释，或者不同意我们可能就纳税申报表上的特定税务问题采取的立场。因此，超出我们在编制财务报表时估计的应计金额的税务评估或判断可能会对我们报告的有效税率或我们的现金流量产生重大不利影响。此外，其他因素可能会对我们的有效税率产生不利影响，包括各国盈利能力组合的变化、基于股票的补偿的税收影响（这部分取决于我们股票的价格，因此超出了我们的控制范围），以及税法或法规的变化。例如，OECD全球反基侵蚀模型影响了我们经营所在国家的税法，包括实施最低税。这些或其他法律法规或其解释的变化可能会对我们的有效税率或现金流产生重大不利影响。

未来任何大流行病或突发公共卫生事件的爆发，都可能直接或间接地对我们的业务、经营业绩和财务状况产生不利影响。

未来，我们可能会遇到可能影响我们的业务和运营的大流行或公共卫生紧急情况的干扰，包括我们获得监管批准并成功将我们批准的产品商业化的能力，因此我们可能无法在商业销售方面达到预期。此外，如果当前或潜在患者因大流行或公共卫生紧急情况而决定推迟治疗，我们可能会遇到患者对我们批准的产品的需求减少。大流行或突发公共卫生事件造成的业务中断，包括人员短缺、原材料或其他供应链短缺、生产放缓和交付系统中断，也可能对我们或我们的合作者在美国和国外所依赖的第三方产生不利影响，以充分制造我们批准的产品并生产我们所需数量的候选产品，这可能会损害我们的商业化努力、我们的研发活动以及我们的候选产品的潜在商业化。

此外，及时完成临床前活动和启动计划中的临床试验取决于是否有，例如，临床前和临床试验场所、研究人员和研究人员、可供招募和注册的患者或健康志愿者受试者，以及监管机构人员，这些人员可能会受到全球卫生问题的不利影响，例如任何大流行或公共卫生紧急情况。全球卫生监管机构也可能因大流行或未来的公共卫生紧急情况而出现业务中断，这可能会影响审查、检查和批准时间表。

虽然任何大流行病或突发公共卫生事件对我们业务的最终影响尚不确定，但这种大流行病或突发公共卫生事件的任何负面影响，无论是单独的还是与其他因素相结合的，都可能加剧本文讨论的其他风险因素。任何流行病或公共卫生紧急情况，将在多大程度上对我们的运营、财务业绩和股价产生负面影响，将取决于高度不确定和无法预测的未来发展。

与我们对第三方的依赖相关的风险

如果我们无法维持我们现有的合作，或与其他能够为我们的候选产品的开发和商业化提供商业和科学能力和资金的公司进行新的合作，可能会对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生负面影响。

我们目前没有足够的能力或能力来推进我们不断增长的RNA疗法管道所带来的所有机会。因此，我们与我们认为可以在某些地区和/或为某些候选产品提供此类能力和能力的第三方合作者进行了合作，我们打算在未来进行更多此类合作。具体来说，我们目前与罗氏、再生元制药、赛诺菲和诺华等公司都有积极的合作，涵盖我们管道中的各种产品和候选产品。

在这样的合作中，我们期望我们目前的、并且可能期望任何未来的合作者在临床开发、监管事务和/或营销、销售和分销方面提供大量能力。在我们的某些合作下，我们也

期望我们的合作者在某些地区或全球范围内开发、营销和/或销售我们的某些候选产品，我们对这些合作者的开发、销售、营销和分销活动的控制有限或没有控制权。我们未来的收入可能在很大程度上取决于这些第三方的努力是否成功。例如，我们将完全依赖（i）再生元制药来开发和商业化所有针对眼部疾病的项目（有限的例外情况除外），以及可能的其他中枢神经系统和肝脏项目；（ii）诺华公司来开发和商业化全球范围内的Leqvio；（iii）赛诺菲来开发和商业化全球范围内的fitusiran；以及（iv）罗氏公司在美国以外地区商业化zilebesiran。在上述第（i）-（iv）条中提及的每项合作的情况下，我们有权就适用产品的销售获得特许权使用费，在某些情况下还有商业里程碑付款。如果我们的合作者的开发和/或商业化努力不成功，我们未来来自相关产品或候选产品的收入可能会受到不利影响。例如，2020年12月，诺华收到FDA的CRL，称由于第三方制造工厂的检查相关条件未解决，FDA无法在PDUFA行动日期之前批准NDA。虽然Leqvio最终于2021年12月获得FDA批准，但CRL的解决导致延迟支付批准里程碑和潜在的美国特许权使用费。如上所述，根据我们与Blackstone Royalties的协议，如果Blackstone Royalties从我们收到的与Leqvio销售相关的特许权使用费产生的收入在2029年底没有达到一定水平，Blackstone Royalties将有权从2030年开始获得更高的特许权使用费百分比，这将对我们从2030年开始的特许权使用费收入产生不利影响。

由于各种因素，我们可能无法以对我们有利的条款成功地进行未来的合作，包括我们展示新技术改进的产品概况的能力、我们在某些组织或疾病领域成功展示我们的技术在人体中的概念验证的能力、我们展示特定候选产品的安全性和有效性的能力、我们制造或让第三方制造RNAi疗法的能力、我们知识产权组合的实力和/或对我们知识产权组合面临的挑战或潜在挑战的担忧。即使我们成功地确保了此类新合作，我们也可能无法维持它们，或者它们可能不会成功，例如，如果产品候选者的开发或批准被推迟，对我们的知识产权的有效性或范围提出挑战，我们无法从付款人那里获得足够的补偿，批准的药物的销售额低于我们的预期，或者我们的合作者改变其战略重点或以其他方式决定不推进产品或产品候选者或继续与我们的合作。

此外，任何延迟订立新的合作协议都有可能阻止或延迟某些候选产品的开发和商业化，或者如果这些候选产品最终进入市场，则会降低这些候选产品的竞争力，进而可能对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生不利影响。

对于某些候选产品，我们已经形成合作，为药物开发和商业化的全部或部分成本提供资金，例如我们与罗氏、再生元制药、赛诺菲和诺华的合作。然而，我们可能无法为某些其他项目进行额外的合作，我们获得的任何合作协议的条款可能对我们不利。如果我们未能成功就我们的一个或多个候选产品达成未来合作安排，我们可能没有足够的资金或其他资源自行开发这些候选产品或其他候选产品，或将这些候选产品推向市场。在这种情况下，我们将无法从这些候选产品中获得收入，这将严重损害我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。

如果任何合作者实质性地修改、终止或未能履行其根据与我们的协议承担的义务，我们的候选产品的开发和商业化可能会被延迟或终止。

我们在能力和资金方面对合作者的依赖意味着，如果任何合作者实质性地全部或部分修改或终止其与我们的合作协议，或者未能履行其在该协议下的义务，我们的业务可能会受到不利影响。我们当前或未来的合作，如果有的话，可能不会在科学上或商业上取得成功。未来可能会出现与我们的合作者开发的技术或产品的权利所有权方面的争议，这可能会对我们开发任何受影响的候选产品并将其商业化的能力产生不利影响。我们目前的合作允许，并且我们预计未来的任何合作都将允许任何一方因另一方的实质性违约而终止合作。

此外，在某些情况下，为了方便整个合作或合作下的特定项目，我们的合作者可能拥有额外的终止权。例如，在2024年8月，我们宣布再生元制药出于产品组合优先级的原因，选择不进一步共同开发和共同商业化mivelsiran。由于再生元制药的选择退出，我们拥有mivelsiran在所有适应症的完全开发和商业化权利，但我们将负责为mivelsiran的进一步开发和商业化提供资金，包括正在进行的2期开发计划，而无需从再生元制药获得资金。如果获得批准，再生元制药将有资格获得mivelsiran销售的低两位数特许权使用费。

我们与罗氏的合作协议要求罗氏在启动zilebesiran的3期临床试验时向我们支付里程碑付款。如果罗氏决定在启动zilebesiran的3期临床试验之前终止我们的合作，无论是因为zilebesiran早期临床开发的数据，还是因为任何其他原因，

我们不会收到罗氏的第3阶段里程碑，这可能对我们的经营业绩和财务状况产生重大不利影响，并使我们更难在2025年实现盈利。在这种情况下，我们还需要确定是否在没有罗氏的资金和其他支持的情况下继续进行zilebesiran的临床开发。

我们与诺华就inclisiran在全球的开发和商业化达成的协议可能会在提前四个月发出书面通知后由诺华随时终止，前提是如果诺华为了方便而终止协议，诺华必须根据其（或MDCO）根据协议开展的活动过程中开发的某些技术向我们授予许可，但须遵守双方协商的特许权使用费。此外，诺华就MDCO许可协议采取的任何不利行动或与诺华就MDCO许可协议发生的纠纷都可能对我们遵守我们与Blackstone Royalties协议项下义务的能力产生不利影响。如果我们失去了一位商业化合作者，我们将不得不吸引一位新的合作者（可能以比现有合作者更不利的条件吸引我们），或者在内部发展扩大的销售、分销和营销能力，这将需要我们投入大量的财务和管理资源。

此外，如果我们与合作者就技术所有权或其他事项发生争议，或如果合作者因违约或其他原因终止与我们的合作，或决定不继续进行受影响产品或候选产品的研究、开发和/或商业化，则可能会延迟我们对候选产品的开发，导致需要额外的公司资源来开发我们的候选产品，要求我们花费时间和资源以更快的时间发展扩大的销售和营销能力，使我们更难吸引新的合作者，并对我们在商界和金融界的看法产生不利影响。

此外，合作者，或在合作者控制权发生变化或将合作协议转让给第三方的情况下，继承实体或受让人，如MDCO和诺华的情况，可确定其符合其利益：

•寻求替代技术或开发替代产品，可自行或与他人联合开发，可能与其与我们合作的产品具有竞争力或可能影响其与我们合作的承诺；

•追求更高优先级的项目或改变其开发项目的重点，这可能会影响合作者对我们的承诺；或者

•如果它有营销权，选择投入更少的资源来营销我们的候选产品，如果有任何被批准营销，比它为没有我们开发的候选产品所做的更少。

如果发生其中任何一种情况，一种或多种产品或候选产品的开发和商业化可能会被推迟、缩减或终止，因为我们可能没有足够的财政资源或能力独自继续进行此类开发和商业化。

随着我们继续发展我们的制造能力和资源以及发展制造专业知识，我们预计将产生大量成本；与此同时，我们依赖并预计将继续依赖第三方来制造我们的产品和候选产品。失去这些或未来的第三方供应商，或他们无法向我们提供足够的供应，可能会损害我们的业务。

我们一直在扩大我们的制造能力，为了继续将我们批准的产品商业化，继续开发我们目前的候选产品，申请监管批准，如果获得批准，将未来的产品商业化，我们将需要继续发展我们的内部制造能力和/或合同或以其他方式安排任何必要的外部制造能力。在2020年期间，我们完成了位于马萨诸塞州诺顿的制造工厂的建设和资格认证，我们在那里生产用于早期临床开发的药物物质，并有可能在未来生产用于后期临床开发和商业用途的药物物质。

目前我们只有自己制造有限数量的临床试验药物物质的能力，否则我们继续依赖第三方CMO制造额外的药物物质，我们依赖第三方CMO来满足我们临床和商业用途的所有药物产品需求。全球范围内具有制造我们的siRNA治疗产品的专业知识的CMO数量有限，我们目前依靠北美、欧洲和亚洲数量有限的CMO来制造我们的产品和候选产品。医药制造存在固有的风险，可能会影响我们的CMO满足我们的交付时间要求或提供足够数量的材料以满足我们的需求的能力，如果我们的CMO未能做到这些事情，可能会推迟我们的临床试验，并可能使我们的商业供应面临风险，并导致我们的额外费用。为了满足我们未来的要求，我们很可能需要与更多的CMO签订合同，而这些替代供应商可能有限，无法随时获得，或者我们可能无法以合理的条款和及时的方式与他们达成协议，或者根本无法达成协议。

除了合成siRNA的制造，我们可能有与将siRNA递送到相关细胞或组织类型所需的技术相关的额外制造要求，例如LNP或偶联物或其他药物递送技术。在某些情况下，我们使用的交付技术是高度专业化或专有的，对于技术和/或

出于法律原因，我们可能只能接触一家或有限数量的潜在制造商，以获得此类交付技术。此外，扩大我们的交付技术可能非常困难和/或需要相当长的时间。我们在这种扩大规模和制造方面的经验也有限，要求我们依赖数量有限的第三方，这些第三方可能无法及时交付，或者根本无法交付。制造商未能正确制造我们的递送技术和/或配制我们的siRNA进行递送可能会导致产品无法使用、供应延迟和药物短缺。此外，来自其他公司的制造商对供应的竞争、此类制造商违反其合同义务或与此类制造商发生纠纷将扰乱我们的临床和/或商业供应，导致我们的发现和开发工作延迟，并导致我们的额外费用。

在通过建设我们自己的制造设施发展制造能力方面，我们已经产生了大量的支出，并预计在未来会产生大量的额外支出。此外，我们不得不，而且很可能需要继续，招聘、雇用和培训合格的员工来为我们的设施配备人员。如果我们无法制造足够数量的材料，或者如果我们的设施在未来遇到问题，我们可能还需要找到替代供应商，而这些替代供应商可能无法获得，或者我们可能无法以合理的条款和及时的方式与他们达成协议，或者根本无法达成协议。鉴于我们依赖数量有限的CMO来供应我们的商业产品和临床候选者，以及我们自身设施的持续利用，我们产品制造的任何延迟或挫折都可能阻碍正在进行的临床和商业供应，这可能对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。此外，如果我们或我们的合作者依赖CMO来供应我们的候选产品，供应方面的任何延迟或中断都可能对我们或我们的合作者的候选产品的研发活动和潜在商业化产生重大不利影响。

我们的产品和我们可能开发的任何其他候选产品的制造过程受FDA和外国监管机构批准程序的约束，我们将需要满足，并且将需要与能够满足所有适用的FDA和外国监管机构要求的CMO签订合同。任何CMO未能满足所需的监管当局要求可能会导致延迟提交监管申请，或延迟获得对我们或我们当前或未来合作者的任何产品候选者的监管批准。例如，2022年4月，由于对我们提交的vutrisiran NDA进行了修订，以解决第三方二级包装和标签设施的未决检查分类问题，FDA延长了NDA的审查时间。此外，如果我们获得任何候选产品的必要监管批准，我们还希望依赖第三方，包括潜在的我们的商业合作者，来生产商业供应所需的材料。

此外，2024年1月，美国众议院提出了《生物安全法》（H.R. 7085），随后于2024年5月15日进行了修订，并于2024年9月9日获得美国众议院通过，参议院提出了一项基本相似的法案（S.3558），这两项法案都将禁止美国联邦执行机构与任何实体签订合同，如果该实体将在履行该合同时使用“受关注的生物技术公司”的生物技术设备或服务。一般来说，“受关注的生物技术公司”是指受外国对手政府管辖、指挥、控制或代表外国对手政府运营并对美国国家安全构成风险的生物技术公司。这些法案或其条款成为法律的最终语言、途径和时间仍不确定，尽管该法案于2024年9月9日在众议院获得通过，但参议院在第118届国会任期结束前没有通过该法案。尽管如此，如果这些法案在参众两院重新提出并成为法律，或者类似的法律获得通过，它们将有可能严重限制我们从某些中国“受关注的生物技术公司”购买服务或产品或以其他方式与之合作的能力，而不会失去与美国政府签约或以其他方式获得美国政府补偿的能力。我们与中国的公司开展业务，我们的一些合同对手方可能会受到上述立法的影响，可能需要做出替代安排。

新一届政府大幅改变了此前美国政府的国际贸易政策，并开始了与外国重新谈判或可能终止某些现有双边或多边贸易协定和条约的活动。此外，新一届政府已启动或正在考虑对某些外国商品征收关税。与这一行动相关的是，包括中国在内的某些外国政府已经或正在考虑对某些美国商品征收关税。目前尚不清楚新政府是什么或外国政府会或不会对关税或其他国际贸易协定和政策采取行动。与关税或国际贸易协定或政策有关的贸易战或其他政府行动有可能扰乱我们的研究活动、影响我们的供应商、增加为制造我们的产品而购买的材料的成本、影响我们在美国境外销售我们的产品或以有竞争力的价格在美国境外销售我们的产品的能力和/或影响美国或全球经济或其中的某些部门，从而可能对我们的业务产生不利影响。

如果我们聘请的第三方供应材料或制造用于临床前测试或临床或商业供应的候选产品或产品因任何原因停止这样做，我们可能会在推进这些临床前测试和临床试验方面遇到延迟和/或商业供应中断，同时我们会确定并鉴定替代供应商或制造商，并且我们可能无法以对我们有利的条款获得替代供应，或者根本无法获得。如果我们无法获得我们的候选产品或产品或用于制造它们的物质的充足供应，可能会对我们的业务、前景、经营业绩或财务状况产生重大不利影响。

就我们与第三方已有或未来订立的制造安排而言，我们依赖并将在未来依赖这些第三方及时并符合合同和监管要求履行其义务，包括与质量控制和质量保证相关的义务。任何CMO未能按预期履行其义务，或就我们自己制造全部或部分候选产品而言，我们未能执行我们的制造要求，可能会以多种方式对我们的业务产生不利影响，包括：

•我们或我们当前或未来的合作者可能无法启动或继续进行正在开发的候选产品的临床试验；

•我们或我们当前或未来的合作者可能会延迟为我们的候选产品提交监管申请或获得监管批准；

•我们可能会失去合作者的合作；

•我们的设施和CMO的设施，以及我们的产品可能成为监管机构检查的对象，这可能会产生负面结果并导致供应延迟；

•我们可能会被要求停止分销或召回我们的部分或全部批次产品，或采取行动从临床试验场所收回临床试验材料；和

•最终，我们可能无法满足候选产品和产品的临床和商业需求。

我们依赖第三方来进行我们的临床试验，如果此类第三方未能履行其义务，我们的开发计划可能会受到不利影响。

我们依靠独立的临床研究人员、CRO和其他第三方服务提供商来协助我们管理、监测和以其他方式开展我们的临床试验。我们已与若干第三方订立合约，并计划继续与其订立合约，为我们的临床试验提供若干服务，包括选址、入组、监测、审核及数据管理服务。这些调查员和CRO不是我们的员工，我们对他们为我们的项目投入的时间和资源的控制有限。这些第三方可能与其他实体有合同关系，其中一些可能是我们的竞争对手，这可能会从我们的项目中抽走他们的时间和资源。尽管我们严重依赖这些方，但我们仅控制其活动的有限方面，因此，我们无法保证这些第三方将根据监管和其他法律要求以及我们的内部政策和程序充分履行其对我们的合同义务。尽管如此，我们有责任确保我们的每一项研究都按照适用的协议、法律、监管和科学标准进行，我们对第三方的依赖并不免除我们的监管责任。我们和我们的CRO都必须遵守适用的GCP要求，这是FDA和外国监管机构在临床开发中对我们的候选产品强制执行的法规和指南，并及时实施纠正措施以解决任何不合规的问题。监管机构通过对审判主办人、主要调查人员和审判场所的定期检查来强制执行这些GCP要求，包括与营销申请的审查有关的检查。如果我们或我们的任何CRO未能遵守适用的GCP要求，或未能及时或根本没有采取任何此类纠正措施，我们的临床试验中产生的临床数据可能会被视为不可靠，FDA、EMA、PMDA或其他外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前采取额外行动或进行额外的临床试验。我们无法向您保证，一旦将来受到特定监管机构的检查，该监管机构将确定我们的任何临床试验均符合GCP要求。

如果我们的第三方服务提供商由于任何原因不能充分和及时地履行其对我们的义务，或者如果我们的临床试验数据的质量和准确性由于第三方服务提供商未能遵守我们的协议或监管要求而受到损害，或者如果第三方服务提供商未能按时完成，我们的开发计划和/或营销批准的监管审查可能会被延迟或终止。因此，我们的业务、前景、经营业绩和财务状况将受到损害，我们的股价很可能会受到负面影响。

与管理我们的运营相关的风险

如果我们无法吸引和留住合格的关键管理层和科学家、开发、医疗和商业工作人员、顾问和顾问，我们实施业务计划的能力可能会受到不利影响。

我们高度依赖我们的高级管理层以及我们的科学、临床、销售和医务人员。失去我们高级管理层任何成员的服务可能会严重延迟或阻止产品开发和商业化以及其他业务目标的实现，并对我们的股价产生不利影响。我们与关键人员的雇佣安排可以终止，恕不另行通知。我们没有为我们的任何员工携带关键人物人寿保险。

我们在过去几年中显着增加了员工队伍，并预计未来会有额外的员工增长。我们面临着来自众多制药和生物技术公司、大学、政府实体和其他研究机构对合格个人的激烈竞争，其中许多机构拥有比我们大得多的资源来吸引和奖励合格个人。如果我们不能吸引和留住高素质的销售和营销、研究、开发和其他专业人员，将对我们将已获批准产品商业化的能力产生负面影响

以及任何未来的产品，并支持我们不断增长的研究、开发和全球商业化努力和举措，这将对我们实施未来业务计划的能力产生不利影响。

随着我们继续从一家主要参与发现、临床前测试和临床开发的美国和欧盟公司发展成为一家在多个地区开发和商业化多种产品的全球性公司，我们可能难以成功扩展我们的业务。

随着我们继续对已获批准的产品进行商业发布并增加我们正在开发的候选产品的数量，我们将需要继续扩大我们在美国的业务，并进一步发展在欧盟和其他地区的业务，包括亚洲和拉丁美洲。迄今为止，我们已获得四项产品的监管批准，我们已在全球多个地区推出这些产品。我们继续通过额外的监管备案和推出来扩大这些产品的覆盖范围。

我们在过去几年中大幅增加了员工队伍，并预计未来将在全球范围内增加更多员工，因为我们专注于我们批准的产品的商业化并实现我们的Alnylam P5x25战略。这种增长给我们的行政和运营基础设施带来了压力，因此，我们将需要继续发展额外和/或新的基础设施和能力，以支持我们的增长，并获得更多空间，在美国、欧盟、日本、拉丁美洲和其他地区开展我们的全球业务。如果我们无法及时以商业上合理的条件开发此类额外的基础设施或获得足够的空间来适应我们的增长，我们的业务可能会受到负面影响。随着我们继续将已获批准的产品商业化，随着我们开发的候选产品进入并通过临床试验推进，我们将需要继续扩大我们的全球开发、监管、制造、质量、合规以及营销和销售能力，或者与其他组织签约，为我们提供这些能力。此外，随着我们的业务不断扩大，我们将需要成功地管理与各种合作者、供应商、分销商和其他组织的额外关系。我们管理运营和未来增长的能力将要求我们继续加强我们的运营、财务和管理控制和系统、报告系统和基础设施、道德和合规职能以及政策和程序。我们可能无法高效或及时地对我们的管理信息和控制系统实施增强，并可能发现现有系统和控制的缺陷。

社交媒体的使用带来了风险和挑战。

我们使用社交媒体交流我们的临床开发计划以及我们正在开发的研究性RNA疗法用于治疗的疾病，包括与我们批准的产品的商业化努力有关的信息。如果获得批准，我们打算对我们未来的产品做同样的事情。虽然我们认为，在当前的监管指导下，我们的社交媒体使用是适当的，但生物制药行业的社交媒体实践继续发展，与此类使用相关的法规和监管指导正在发展，而且并不总是明确的。这种演变造成了不遵守适用于我们业务的法规的不确定性和风险，导致对我们的潜在监管行动，以及与标签外营销或其他禁止活动相关的诉讼的可能性。例如，对于我们的临床阶段候选者，患者可能会使用社交媒体渠道评论他们在正在进行的盲法临床试验中的经历，或者报告所谓的不良事件，或AEE。当发生此类披露时，存在试验注册可能受到不利影响的风险，我们可能无法监测和遵守适用的AES报告义务，或者由于我们对研究产品的言论受到限制，面对社交媒体产生的政治和市场压力，我们可能无法捍卫我们的业务。在任何网络平台上，包括互联网上的博客或网站上的帖子，也存在不适当披露敏感信息或关于我们的负面或不准确的帖子或评论的风险，这些信息可以迅速传播，并可能对我们的声誉造成负面损害。如果发生任何这些事件，或者如果我们未能遵守适用的法规，我们可能会面临监管行动或对我们的业务产生责任或其他损害。

如果发生系统故障或未经授权或不适当使用或访问我们的系统，我们的业务和运营可能会受到影响。

我们的业务越来越依赖我们的信息技术系统和基础设施。我们收集、存储和传输敏感信息，包括知识产权、专有商业信息，包括高度敏感的临床试验数据，以及与我们的业务运营相关的个人信息。这些信息的安全维护对我们的运营和业务战略至关重要。其中一些信息可能会受到信息泄露、未经授权的访问、人为错误、计算机病毒、拒绝服务攻击、恶意代码、垃圾邮件攻击、网络钓鱼、勒索软件或其他形式的社会工程和其他可能影响我们系统的安全性、可靠性、保密性、完整性和可用性的事件的影响，包括具有广泛动机和专业知识的第三方，包括有组织犯罪集团、民族国家、“黑客活动家”、患者团体、流氓现任或前任雇员等。网络攻击可以设计为收集敏感或专有信息，操纵、破坏或破坏数据、系统或应用程序或账户，通过使用所谓的“勒索软件”窃取资金或勒索资金，并禁用应用程序或技术资产的功能或使用。网络攻击的复杂程度不断提高，尽管我们采取了安全措施，但我们的信息技术和基础设施可能容易受到此类攻击或可能遭到破坏，包括由于员工失误或渎职。远程工作的员工增加了网络攻击的风险，因为远程工作增加了我们对网络安全相关事件的脆弱性，例如网络钓鱼攻击和其他安全威胁。

网络安全需要对不断演变的威胁进行持续的投资和尽职调查，并受联邦和州有关保护机密信息的法规的约束。我们可能需要花费大量额外资源来修改我们的保护措施、调查和修复漏洞或其他暴露、发出所需通知、恢复我们的系统并从网络攻击中完全恢复，或更新我们的技术和数字资产以符合行业和监管标准，但我们可能没有足够的人员、财务或其他资源来完全满足这些威胁和不断变化的标准。我们还将被要求有效和高效地治理、管理和确保及时增强我们的系统，包括在其设计、架构和互连以及组织和技术保护方面。

网络安全事件普遍普遍存在，网络犯罪风险复杂且不断演变。尽管我们正在作出重大努力来维护我们信息系统的安全性和完整性，并正在探索各种措施来管理安全漏洞或中断的风险，但不能保证我们的安全努力和措施将是有效的，或者尝试的安全漏洞或中断不会成功或造成破坏。尽管实施了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们的承包商、顾问和合作者的计算机系统很容易受到计算机病毒、未经授权或不适当的访问或使用、自然灾害、流行病或公共卫生紧急情况、恐怖主义、战争（包括乌克兰和中东持续的冲突）以及电信和电力故障的破坏或中断。这类事件可能会导致我们的运营中断。例如，我们的候选产品的临床前试验数据、已完成或正在进行的临床试验数据或制造数据的丢失可能会导致我们的监管备案和开发工作的延迟，以及我们产品商业化的延迟，并显着增加我们的成本。如果任何中断、安全漏洞或未经授权或不当使用或访问我们的系统将导致我们的数据丢失或损坏，或不当披露机密或专有信息，包括但不限于患者、员工或供应商信息，我们可能会对受影响的个人和政府机构承担通知义务，面临来自患者、合作者、员工、股东或其他第三方的潜在诉讼，并根据保护个人信息隐私和安全的外国、联邦和州法律承担责任，我们的产品和候选产品的开发和潜在商业化可能会被推迟。这类事件最终可能导致财务损失，这些损失要么没有投保，要么没有通过我们维护的任何保险完全覆盖。

此外，我们更多地使用云技术会加剧这些第三方风险，云或其他技术服务提供商未能充分保护其系统并防止网络攻击可能会扰乱我们的运营，并导致盗用、腐败或机密或专有信息的丢失。尽管我们要求某些第三方服务提供商保持某些最低安全级别，并通过政策采用某些安全程序，但我们无法确保我们的服务提供商普遍或一致遵守这些政策，或者我们的政策和程序将足以应对不断演变的威胁环境，并识别和提供针对特定服务提供商环境中所有风险的控制。

与我们行业相关的风险

与我们的产品候选者的开发、临床测试和监管批准以及我们的批准产品的商业化相关的风险

我们或我们的合作者开发的任何候选产品都可能在开发中失败或经历重大延迟。

我们的业务取决于我们的候选产品的成功开发和商业化。这些候选产品处于不同的开发阶段，必须满足严格的安全性和有效性标准，才能被FDA或外国监管机构批准销售。非临床和临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要多年才能完成，结果不确定，候选产品的历史失败率很高。无法预测我们的任何候选产品何时或是否将在人体中证明有效和安全，或将获得监管批准。未能通过临床开发推进我们的候选产品可能会损害我们最终将产品商业化的能力，这可能会严重损害我们的业务和长期前景。

临床试验可能无法证明我们的候选产品对人类是安全的，对指定用途是有效的，早期的结果，包括非临床和临床结果，可能无法指示未来的临床试验结果。制药和生物技术行业的许多公司，即使在早期研究中取得了可喜的结果，在临床开发方面也遭受了重大挫折。我们临床开发方面的任何此类挫折都可能对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。此外，临床数据往往容易受到不同解释的影响，许多曾认为其候选产品在临床试验中表现令人满意的公司仍然未能获得其候选产品的上市批准。例如，在2024年6月，我们报告了vutrisiran用于治疗ATTR淀粉样变性合并心肌病患者的HELIOS-B 3期临床试验的阳性结果。虽然vutrisiran在临床试验中显示出积极的结果，但我们无法确定HELIOS-B的结果是否会支持vutrisiran用于治疗ATTR淀粉样变性合并心肌病的患者。此外，我们的某些候选产品采用了新的递送技术，这些技术尚未在人体临床试验中进行广泛评估，并被证明是安全有效的。

此外，我们不时报告我们临床试验的中期、顶线和初步数据，这些数据是基于对当时可用数据的初步分析，结果和相关发现和结论可能会发生变化。来自临床试验的中期或初步数据可能无法预测临床试验的最终结果，并面临随着患者入组和治疗的继续以及更多患者数据的可用或随着我们临床试验的患者继续对其疾病进行其他治疗，一项或多项临床结果可能发生重大变化的风险。顶线数据也仍受审计和核查程序的约束，这可能导致最终数据与我们之前发布的初步数据存在重大差异。因此，在获得最终数据之前，应谨慎看待顶线数据。如果我们报告的中期、顶线或初步数据与实际结果不同，或者如果其他人，包括监管机构，不同意所达成的结论，我们获得批准和商业化的能力，我们的候选产品可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、经营业绩、前景或财务状况。

此外，我们计划和正在进行的几项临床试验采用了“开放标签”试验设计。在“开放标签”临床试验中，患者和研究者都知道患者是否正在接受研究候选产品，或者，如果试验包括多组，则是现有的批准药物或安慰剂。最典型的是，开放标签临床试验只测试研究候选产品，有时可能会在不同的剂量水平上进行。开放标签临床试验受到各种限制，这些限制可能会夸大任何治疗效果，因为开放标签临床试验的患者在接受治疗时就会意识到这一点。因此，开放标签临床试验可能会受到“患者偏见”的影响，即患者认为他们的症状仅仅由于他们对接受实验性治疗的意识而有所改善。此外，开放标签临床试验可能会受到“研究者偏见”的影响，即那些评估和审查临床试验生理结果的人知道哪些患者接受过治疗，并且鉴于这些知识，可能会更有利地解释治疗组的信息。当在使用安慰剂或主动对照的盲法、受控环境中进行研究时，开放标签试验的结果可能无法预测我们任何候选产品的未来临床试验结果。

临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要很多年才能完成，并且不确定结果。我们不能保证任何临床试验将按计划进行或如期完成，或者根本不会。一项或多项临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段，这可能是由多种因素造成的，包括但不限于试验设计缺陷、剂量选择问题、患者入组标准、操作挑战、现场实施挑战、生物统计计划以及未能证明有利的安全性或有效性特征。如果我们的候选产品遇到任何此类问题，我们可能没有必要的财务资源来继续开发受影响的候选产品或我们的任何其他候选产品。我们也可能会失去或无法达成受影响的候选产品或我们的任何其他候选产品的合作安排。

我们的一项或多项临床试验失败可能发生在测试的任何阶段。我们可能会在非临床测试和临床试验过程中或由于非临床测试和临床试验过程而经历许多不可预见的事件，这些事件可能会延长我们的临床开发时间，并延迟或阻止监管批准或我们将候选产品商业化的能力，包括：

•我们的非临床试验或临床试验可能会产生阴性或不确定的结果，我们可能会决定，或者监管机构可能会要求我们进行额外的非临床试验或临床试验，或者我们可能会放弃有潜力的项目；

•延迟提交IND申请或类似的外国申请或延迟或未能从监管机构或IRB/伦理委员会获得必要的批准以便在预期的试验地点开始临床试验，或一旦开始就暂停或终止临床试验；

•IRB或伦理委员会、FDA或类似的外国监管机构就我们的临床试验范围或设计对我们施加的条件；

•在聘请IRB或伦理委员会监督临床试验方面存在的问题或在获得或维持IRB或伦理委员会批准临床试验方面存在的问题；

•延迟招募患者和志愿者参加临床试验，以及可用于临床试验的患者和志愿者的数量和类型存在差异，包括由于大流行或公共卫生紧急情况或乌克兰和中东持续的冲突；

•人为或自然灾害或流行病、流行病或突发公共卫生事件或其他业务中断造成的中断；

•临床试验中患者和志愿者退学率高；

•我们的临床试验或与我们类似的候选产品的其他临床试验的阴性或不确定结果；

•产品候选材料或进行我们的临床试验所需的其他材料的供应或质量不足，或由于未来大流行或公共卫生紧急情况而导致临床供应中断或延迟；

•服用我们批准的产品的患者、我们临床试验的参与者或使用与我们的产品或候选产品类似的药物的个人所经历的严重和意想不到的药物相关副作用；

•我们的候选产品在临床试验期间的有效性不佳或令人失望；

•因严重不良事件或制造顾虑或经检查我司临床试验操作或试验场所后被监管部门实施临床暂停；

•对临床试验场所或任何临床或非临床调查的记录进行不利的FDA或其他监管机构检查和审查；

•我们的第三方承包商或调查人员未能遵守监管要求，包括GLP、GCP和cGMP，或以其他方式及时履行其合同义务，或根本未履行；

•政府或监管方面的延迟和监管要求、政策和指南的变化，包括对一般临床测试或特别是对我们的技术施加额外的监管监督；

•延迟与监管机构就试验设计达成共识；

•FDA和国外类似监管机构对与我们不同的数据的解读；

•缺乏足够的资金来继续临床试验；或者

•由于竞争，适用计划的收入潜力减弱。

临床试验必须按照美国以外FDA和相应监管机构的法律要求、法规或指南进行。如果一项临床试验被我们、FDA或任何其他监管机构暂停或终止，或者正在进行此类试验的机构的IRB暂停或终止其临床研究人员和接受其审查的场所的参与，我们可能会遇到延误。此类主管部门可能会因若干因素而暂停或终止临床试验，包括未能按照监管要求或我们的临床方案进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验场所的检查导致临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用候选产品的益处、政府法规或行政行为的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。

难以招募患者可能会延迟或阻止我们的候选产品的临床试验，并最终延迟或阻止监管批准。

新候选产品的临床试验需要招募足够数量的患者，包括患有该候选产品拟治疗的疾病且符合其他资格标准的患者。我们能否在足够数量和及时的基础上在我们的临床试验中招募患者，受制于许多因素。临床试验费用昂贵，需要大量的运营资源。患者入组延迟或不可预见的退学率可能会导致成本增加和开发时间延长。

患者入组受多种因素影响，包括患者群体的规模、患者的年龄和状况、疾病的阶段和严重程度、针对相同疾病或状况的其他研究药物的临床试验的可得性、方案的性质、患者与临床地点的接近程度、相关疾病有效治疗的可得性、临床试验的资格标准、临床试验入组患者在临床试验完成前退出临床试验的风险，以及我们可能无法控制的因素，比如潜在的流行病。由于现有批准的治疗方法以及其他正在开发的研究性治疗方法的可用性，我们或我们的合作者可能会遇到注册我们的临床试验的困难。例如，我们可能会在招募和招募患者方面遇到延迟，特别是尚未接受过治疗的患者，我们计划的nucresiran用于治疗ATTR淀粉样变性伴心肌病的3期临床试验，因为市场上有多种批准的疗法用于该适应症。患者入组的延迟或困难，或难以留住试验参与者，包括由于现有批准的治疗或其他研究性治疗的可用性、安全问题，或大流行或其他公共卫生紧急情况的影响，可能导致成本增加、开发时间延长或临床试验终止。

如果我们当前或未来的任何产品或候选产品导致不良副作用或具有其他意外的不良特性，则此类副作用或特性可能会延迟或阻止监管批准，限制商业潜力或在任何潜在的营销批准后导致重大负面后果。

尽管迄今为止，我们的RNA疗法在我们的临床试验中普遍具有良好的耐受性，但可能会出现新的安全性发现。我们的临床试验结果可能揭示了副作用或意外特征的高度和不可接受的严重性和普遍程度。无法保证我们的候选产品不会造成不良副作用。如果我们开发的任何候选产品与不可接受的副作用或死亡相关，我们可能需要放弃此类候选产品的开发或将开发限制在某些用途或亚人群中，在这些用途或亚人群中，不可接受的副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或从风险收益的角度来看更可接受，其中任何一种都会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。此外，此类不良事件的发生可能会导致我们、我们的合作者、IRB或伦理委员会、FDA或外国监管机构暂停或终止产品候选者的临床试验，并可能对临床

和/或受影响候选产品的监管时间表。例如，由于在非临床慢性毒理学研究中观察到的结果，我们的mivelsiran治疗阿尔茨海默病的1期临床试验在美国仍处于部分临床暂停状态。虽然我们对mivelsiran的临床开发并没有因为其应用的剂量水平而受到部分临床暂停的影响，但如果我们的开发计划发生变化，或者未来对mivelsiran或我们的其他候选产品的部分或全部临床暂停可能会影响我们在我们预期的时间表上推进此类候选产品的临床开发的能力，或者根本没有影响，则部分临床暂停可能会产生影响。

此外，严重不良事件的发生还可能导致FDA或外国监管机构拒绝批准特定候选产品用于任何或所有使用适应症，或限制任何已批准产品的标签。即使我们能够证明任何未来的严重不良事件与产品无关，并且监管机构没有命令我们停止进一步开发我们的候选产品，此类事件可能会影响患者招募或入组患者完成试验的能力。此外，如果我们选择或被要求推迟、暂停或终止任何候选产品的任何临床试验，这些候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从任何这些候选产品中产生产品收入的能力可能会被推迟或消除。任何这些情况都可能损害我们开发其他候选产品的能力，并可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

我们或我们的合作者可能无法获得美国或外国监管机构对我们或我们合作的候选产品的批准，因此，我们或我们的合作者可能无法将此类候选产品商业化。

我们或我们的合作者开发的任何候选产品均受制于与药物的研究、测试、开发、制造、安全性、功效、批准、记录保存、报告、标签、储存、定价、广告、促销和分销等相关的广泛政府法规。未能获得我们可能开发的候选产品的营销批准将阻止我们在特定司法管辖区将该候选产品商业化。获得监管批准需要为每个治疗适应症向各个监管机构提交广泛的非临床和临床数据以及支持信息，以确定候选产品的安全性和有效性。获得监管批准还需要向相关监管部门提交有关产品制造过程的信息，并由相关监管部门对制造设施进行检查。满足这些和其他监管要求是昂贵、耗时、不确定的，并且会受到意想不到的延误。我们和我们的合作者正在开发的候选产品可能不会获得我们或我们的合作者开始销售它们所需的监管批准，或者，就vutrisiran而言，将不会获得监管批准以比目前批准的适应症更多、更广泛的适应症进行销售。FDA或其他监管机构也有可能认定候选产品在临床试验中产生的数据不足以支持监管批准申请的批准。例如，虽然我们报告了patisiran在ATTR淀粉样变性合并心肌病患者中的APOLLO-B 3期临床试验的积极结果，但在2023年10月，FDA针对我们针对patisiran的sNDA发布了CRL，表明sNDA不能以目前的形式获得批准。

获得FDA和其他监管批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后的多年时间，具体取决于候选产品的类型、复杂性和新颖性。FDA及其外国同行在监管我们时使用的标准并不总是以可预测或统一的方式应用，并且可能会随着时间而改变。我们对非临床和临床活动的数据进行的任何分析都将受到监管机构的确认和解释，这可能会延迟、限制或阻止监管机构的批准。我们或我们的合作者还可能遇到由于新的政府法规，例如未来的立法或行政行动，或由于产品开发、临床试验和FDA监管审查期间FDA政策的变化而导致的意外延迟或成本增加。无法预测是否会颁布立法变化，或者FDA或外国法规、指导或解释是否会发生变化，或者这种变化可能会产生什么影响，如果有的话。

因为我们或我们的合作者可能寻求批准的某些疾病可能有批准的治疗方法，包括vutrisiran用于治疗伴有心肌病的ATTR淀粉样变性，或将在我们或我们的合作者提交批准时获得批准的正在开发中的治疗方法，为了获得监管批准，我们或他们可能需要通过临床试验证明，我们开发的用于治疗这些疾病的候选产品不仅安全有效，而且比其他产品更安全和/或更有效。

FDA、EMA和类似的外国监管机构的运营中断或延迟可能会影响我们或我们合作的候选产品的审查、检查和批准时间表。在新冠疫情突发公共卫生事件期间，FDA努力确保根据其用户收费绩效目标及时审查医疗产品的申请，并进行了关键任务的国内外检查，以确保制造设施符合FDA质量标准。此外，在新冠疫情突发公共卫生事件期间，由于FDA无法完成对其申请的必要检查，多家公司宣布收到完整的回复信。2020年12月，FDA发布了关于诺华对inclisiran的NDA的CRL，称由于设施检查相关条件未解决，该机构无法在PDUFA行动日期之前批准NDA。2021年7月，诺华宣布重新向FDA提交Inclisiran NDA以解决完整的回复信函，FDA于2021年12月批准了Leqvio（Inclisiran在美国上市的商品名）。Leqvio批准的这一延迟导致了延迟的里程碑和版税收入给我们。FDA、EMA或类似外国的任何类似中断或延迟

监管机构可能会对我们或我们的合作者为我们或我们的合作者的候选产品获得监管批准的努力产生重大不利影响，这可能会对我们的业务、前景、经营业绩或财务状况产生重大不利影响。

为FDA和其他政府机构提供的资金不足和/或新政府领导下的潜在优先事项转移可能会阻碍FDA和/或其他政府机构雇用和保留关键领导和其他人员的能力，阻止新产品和服务及时开发和/或商业化，或以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。FDA审查和批准新产品、就临床试验和开发计划提供反馈、与赞助商会面以及以其他方式审查监管提交的能力可能受到多种因素的影响，包括政府预算和资金水平；雇用和留住关键人员以及接受支付用户费用的能力；以及法定、监管和政策变化等因素。该机构的平均审查时间可能因此而波动。由于这些或其他因素而导致的FDA延迟可能会影响FDA在2025年3月23日PDUFA目标行动日期之前对我们提交的vutrisiran的sNDA采取行动的能力，或我们提交的其他监管文件，包括我们的合作者赛诺菲的fitusiran的NDA。此外，通过与我们的产品开发计划相关的第三方研发项目，我们的运营可能直接或间接依赖的其他政府机构或提供研究资金的政府项目的政府资助受制于政治进程，这在本质上是不稳定和不可预测的。未能及时提供或提供此类资金可能会影响我们正在进行的研发计划。

FDA和其他机构的任何中断也可能会减慢新药被必要的政府机构审查和/或批准或以其他方式回应监管提交所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，新一届政府讨论了对FDA的覆盖范围和监督的几项变化，这可能会影响其与制药行业的关系、决策的透明度，并最终影响处方药的成本和可用性。此外，在过去几年中，美国政府多次关闭，某些监管机构，如FDA，不得不让关键的FDA和其他政府雇员休假，并停止关键活动。例如，新政府最近宣布计划通过建立自愿解雇计划、取消职位或非自愿解雇来减少联邦雇员人数。如果FDA的资金减少，如果FDA的劳动力减少，如果FDA的优先事项发生变化，或者如果发生政府长期关闭，这可能会显着影响FDA及时审查和处理我们的监管提交的能力，包括我们对vutrisiran的未决sNDA提交以及我们的合作者赛诺菲对fitusiran的未决NDA，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

FDA或外国监管机构可能会要求提供与对我们或我们的合作者的产品候选者的监管审查有关的额外临床或其他数据或信息，包括发出一封完整的回复信，可能要求我们或我们的合作者提交额外的临床或其他数据或施加其他必须满足的条件，以确保我们或我们的合作者的NDA申请获得最终批准，包括可能要求进行设施检查。即使提交了此类数据和信息，或完成了任何此类检查，FDA也可能最终判定NDA不满足批准标准。

我们可能会为我们的一些候选产品寻求美国以外的快速通道、优先审查或突破性疗法指定或类似指定。获得其中一项或多项指定的产品候选者可能有资格获得（其中包括）优先监管审查。这些指定中的每一个都在FDA的自由裁量权范围内。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合快速通道、优先审查和/或突破性疗法指定的标准，FDA或类似的监管机构可能会不同意，而是决定不进行此类指定。与根据常规评估程序开发或考虑批准的产品相比，产品候选者获得其中一项或多项指定并不能保证更快的开发过程、审查或批准，也不能保证最终获得FDA或类似监管机构的批准。此外，即使我们的一个或多个产品或产品候选者有资格获得快速通道、优先审查和/或突破性疗法指定，如果FDA或类似的监管机构确定该产品或产品候选者不再符合资格条件，则可能会在以后决定撤销此类指定。

任何延迟或未能获得我们的候选产品或我们合作的候选产品所需的批准，都可能对我们从我们或我们的合作者未来可能寻求批准的任何候选产品产生收入的能力产生重大不利影响。例如，由于FDA根据我们对patisiran作为ATTR淀粉样变性合并心肌病的治疗药物的sNDA获得了CRL，我们为patisiran产生产品收入的能力受到了负面影响。

此外，即使我们或我们的合作者收到产品候选者的NDA或外国上市申请的批准，FDA或适用的外国监管机构可能会根据昂贵的额外临床试验（包括上市后临床试验）的表现授予批准或其他上市许可。FDA或适用的外国监管机构也可能批准或授权将候选产品用于比我们最初要求的更有限的适应症或患者群体，FDA或适用的外国监管机构可能不会批准或授权我们认为对候选产品成功商业化是必要或可取的标签。这些中的任何一个

限制或承诺可能会限制获批产品的市场机会，并对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况以及我们的股价产生负面影响。例如，如果FDA或外国监管机构以比我们寻求的更有限的标签批准vutrisiran用于治疗ATTR淀粉样变性伴心肌病的sNDA，可能会限制vutrisiran的商业机会范围。

此外，FDA有权要求风险评估和缓解策略（REMS），作为其对NDA审查的一部分，或在获得批准后，这可能会对批准药物的分发或使用施加进一步的要求或限制，例如将处方限制在某些经过专门培训的医生或医疗中心，将治疗限制在符合某些安全使用标准的患者，并要求接受治疗的患者注册登记。在欧盟，我们或我们的合作者可能会被要求采用类似的计划，称为风险管理计划，我们的产品可能会受到特定的风险最小化措施的约束，例如处方和供应的限制，进行上市后的安全性或有效性研究，或分发患者和/或开药者的教育材料。在任何一种情况下，这些限制和限制可能会限制我们产品的市场规模，并影响第三方付款人的报销。

我们还受到许多外国监管要求的约束，其中包括临床试验的进行、生产和上市许可、定价和第三方报销。外国监管审批流程因国家而异，包括上述与FDA审批相关的所有风险以及可归因于满足外国司法管辖区当地法规的风险。FDA的批准并不能确保获得美国以外任何监管机构的批准，反之亦然。

我们已上市的产品和我们获得批准的任何候选产品都受到广泛和持续的监管监督。如果我们或我们的合作者未能遵守持续的美国和外国要求，我们的批准可能会受到限制或撤回，我们可能会受到其他处罚，在任何此类情况下，我们的业务都会受到严重损害。

我们的五种已上市产品，包括一种由合作者商业化的产品，以及我们或我们的合作者最终可能获得上市许可的任何候选产品，但须遵守监管测试、制造、标签、包装、储存、广告、促销、销售、分销、进口、出口、记录保存和报告的现行法规要求。FDA正在进行的要求包括（其中包括）提交安全性和其他上市后信息和报告、注册和上市、持续遵守与制造、质量控制、质量保证以及相应维护记录和文件有关的GMP要求、关于向医生分发样本的要求，以及我们在批准后进行的任何临床试验的GCP要求。此外，我们正在并打算继续为我们的产品候选者进行临床试验，我们打算寻求批准在美国以外的司法管辖区销售我们的产品候选者，因此将受制于并必须遵守这些司法管辖区的监管要求。

我们的产品在获得批准后受到持续的监管监督，包括在我们的药物产品商业化后报告的不良药物经验和临床结果的审查。这包括任何上市后测试或监测的结果，以监测我们批准的产品或作为批准条件或我们以其他方式同意的其他产品的安全性和有效性。一旦获得批准，产品就会更广泛地被患者使用，因此在批准后可能会观察到在批准前临床试验或非临床研究期间没有看到或预期到的、或者没有那么普遍或严重的副作用和其他问题。随后发现产品以前未知或被低估的问题可能结果：

•我们获批产品的销售额可能低于最初的预期；

•对我们批准的产品的监管批准可能会受到限制或撤回；

•我们可能会决定或被要求向医生、药剂师和医院发送产品警告信或现场警报；

•可能需要额外的非临床研究或临床试验、更改标签、采用REMS计划或更改制造工艺、规格和/或设施；和/或

•可能会对我们提起政府调查或诉讼，包括集体诉讼。

上述任何情况都可能减少或消除我们批准的产品的销售，增加我们的开支，并损害我们成功将其中一种或多种产品商业化的能力。

我们用来制造我们的批准产品的CMO和制造设施以及我们目前的某些候选产品，包括我们的剑桥设施、我们的诺顿设施，以及安捷伦和其他CMO的设施，也将受到FDA和其他监管机构的定期审查和检查。例如，安捷伦和我们位于剑桥的设施在审查我们对ONPATTRO和GIVLAARI的监管批准申请时受到了FDA和EMA的监管检查，并且可能在随后对我们在其他地区提交的一种或多种产品的监管批准申请中受到类似的检查。在我们或我们的CMO的制造工艺或设施中发现任何新的或以前未知的问题，可能会导致对CMO或设施或在该设施制造的产品的限制，包括延迟批准或将批准的产品撤出市场。例如，由于FDA对一家CMO设施的例行检查导致未决

检查分类，我们修改了vutrisiran用于治疗成人多发性神经病HATTR-淀粉样变性的监管提交，这推迟了我们的PDUFA目标日期和AMVUTTRA的FDA批准。我们未来可能没有能力或能力在更广泛的商业规模上制造材料。我们可能会制造临床试验材料，或者我们可能会承包第三方为我们制造这种材料。对CMO的依赖会带来风险，如果我们自己生产产品，我们就不会面临这些风险，包括依赖适用的CMO来实现监管合规。

如果我们或我们的合作者、CMO或服务提供商未能遵守美国或我们寻求营销我们产品的外国司法管辖区适用的持续监管要求，我们或他们可能会受到（其中包括）罚款、警告或无标题信函、暂停临床试验、FDA或外国监管机构拒绝批准未决申请或对已批准申请的补充、暂停或撤回监管批准、产品召回和扣押、拒绝允许进口或出口产品、经营限制、罚款、禁令、民事处罚和刑事起诉。

政府对涉嫌违法的任何调查都可能需要我们花费大量时间和资源来应对，并可能产生负面宣传。上述任何事件或处罚的发生可能会抑制我们将我们批准的产品和我们可能开发的任何候选产品商业化的能力，并对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响。

美国最高法院于2024年6月在Loper Bright Enterprises诉Raimondo案推翻了长期存在的雪佛龙原则，根据该原则，法院被要求尊重监管机构对模棱两可的联邦法规的合理解释。The罗柏该决定可能会导致对我们所依赖的联邦机构（包括FDA）发布的法规和指导提出额外的法律挑战。任何此类法律挑战，如果成功，都可能对我们的业务产生重大影响。此外，罗柏该决定可能会导致监管不确定性增加、司法解释不一致以及对机构规则制定过程的其他影响，其中任何一项都可能对我们的业务和运营产生不利影响。我们无法预测未来立法或行政行动或法律挑战可能产生的政府监管的可能性、性质或程度，无论是在美国还是在国外。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规，我们的业务可能会受到重大损害。

如果执法当局指控或确定我们正在从事与我们未经批准的产品候选者有关的商业活动或以违反适用法规的方式推广我们的商业批准产品，我们可能会承担重大责任。

FDA等监管机构对产品的批准后营销推广进行严格规范，确保仅针对批准的适应症，按照批准的标签规定进行上市销售。尽管医生通常被允许根据其医学判断为适用的监管机构批准的适应症以外的适应症开具产品处方，但制造商被禁止为此类标签外用途推广其产品。例如，我们目前可能不会在美国推广ONPATTRO或AMVUTTRA，用于治疗成人多发性神经病的HATTR淀粉样变性以外的任何适应症。if监管机构认定我们的宣传材料，或其他活动构成标签外促销，可以要求我们修改我们的宣传材料或其他活动，进行纠正性广告宣传，或使我们受到监管执法行动，例如发出警告或无标题信函、禁令、扣押、民事罚款和刑事处罚。其他联邦、州或外国执法机构也有可能采取行动，如果他们认为所谓的不当宣传导致提交和支付标签外使用的索赔，这可能导致其他法定机构规定的巨额罚款或处罚，例如禁止虚假报销索赔的法律。即使后来确定我们没有违反这些法律，我们也可能面临负面宣传，为我们的行为辩护而产生大量费用，并不得不从其他事项上转移大量管理资源。

即使我们或我们的合作者获得监管机构批准营销我们的候选产品，市场可能不会接受我们的候选产品在其商业引入时，这可能会对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生不利影响。

我们可能很难说服医学界和第三方支付方接受和使用我们的产品，或者提供有利的报销。我们认为将对我们产品的市场接受度产生重大影响的因素包括：

•我们收到任何营销批准的时间、任何批准的条款以及获得批准的国家；

•我们的候选产品的安全性和有效性，如在临床试验中证明并与替代疗法（如有）进行比较；

•我们的候选产品的相对便利性、给药方案和给药便利性；

•患者接受潜在的新给药途径或新的或不同的治疗方法和作用机制的意愿；

•我们的医师教育项目的成功；

•提供充足的政府和第三方付款人补偿；

•我们产品的定价，特别是与替代疗法相比的定价，以及市场对此类价格的看法以及我们未来可能实施的任何提价；和

•针对我们开发的候选产品旨在治疗的疾病以及这些治疗的相对风险、收益和成本的替代有效治疗方法的可用性。

例如，ONPATTRO利用医生和/或患者可能不会轻易采用的静脉内给药模式和预用药，这可能无法与其他可用的治疗成人多发性神经病HATTR淀粉样变性的方案竞争，包括由阿斯利康和Ionis销售并皮下给药的WAINUA（eplontersen），或由辉瑞在几个国家销售并以药丸形式给药的tafamidis。此外，fitusiran代表了一种治疗血友病的新方法，医生和患者及其护理人员可能不会轻易接受这种方法。Vutrisiran，如果被批准用于治疗ATTR淀粉样变性合并心肌病，将通过皮下注射给药，在市场接受度方面可能面临类似挑战。

我们是一家多产品商业公司，预计将继续投入大量财务和管理资源，以继续建设我们的营销、销售、市场准入和分销能力，并进一步建立我们的全球基础设施。如果我们不能继续开发和扩展这些能力，我们可能无法成功地将我们的产品和候选产品商业化。

我们在2018年8月获得了我们的第一个产品批准，并在过去几年中建立了营销、销售、市场准入和分销方面的能力。如果获得批准，我们目前预计将依赖第三方在某些地区推出和销售我们的某些候选产品。然而，我们正在将ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI和OXLUMO商业化，如果获得批准，我们打算在全球主要市场自行商业化其他候选产品。因此，我们已发展内部营销、销售、市场准入和分销能力，作为我们最初在美国、欧洲和日本的核心产品战略的一部分，并正在全球范围内进行扩张，这已经需要并将继续需要大量的财务和管理资源。对于那些我们将自己执行营销、销售、市场准入和分销职能的产品，我们可能会面临一些额外的风险，包括：

•扩展并保留我们的全球销售、营销和行政基础设施和能力；

•在全球范围内雇用、培训、管理和监督我们的人员；

•根据任何特定产品和/或在任何特定地理区域产生的收入，进一步开发或利用已建立的营销或销售队伍的成本可能无法证明是合理的；和

•我们的直销和营销努力可能不会成功。

如果我们无法继续为我们当前和任何未来的产品开发和扩展我们自己的全球营销、销售、市场准入和分销能力，我们将无法在不依赖第三方的情况下成功地将我们的产品商业化。

患有HATTR淀粉样变合并多发性神经病、ATTR淀粉样变合并心肌病、AHP和PH1的患者群体尚未建立精确。如果患有这些疾病的实际患者人数比我们估计的要少，或者如果我们未能提高对这些疾病的认识并且诊断没有得到改善，我们的业务、前景、经营业绩和财务状况可能会受到不利影响。

我们对ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO或我们可能商业化的任何未来产品的潜在市场规模的估计可能与实际市场规模存在重大差异，包括由于监管机构批准的适应症，这可能导致我们的业务计划发生重大变化，并可能对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。如果我们无法准确估计我们成功将产品商业化的疾病患者人数，或者我们无法提高对这些疾病的认识并改善诊断，则可能对我们的业务、前景、经营业绩或财务状况产生重大不利影响，实现盈利将更加困难或不可能。

我们目前营销或未来可能开发的任何产品都可能受到不利的定价法规、第三方报销做法或医疗改革举措的影响，从而损害我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。

关于新药上市审批、覆盖范围、定价和报销的规定，各国差异很大，可能会发生变化。一些国家要求批准一种药物的销售价格，然后才能上市。在许多国家，定价审查期是在获得上市许可或产品许可批准后开始的。在一些国外市场，即使在获得初步批准后，处方药定价仍受到政府的持续控制。随着我们营销和销售我们批准的产品以及我们的几个候选产品进入开发后期阶段，我们正在积极监控这些法规。然而，我们的一些候选产品

目前正处于发展的早期阶段，我们将在数年内无法评估此类法规的影响或此类发展计划的任何变化。我们还可能在特定国家获得产品的监管批准，包括我们批准的一种或多种产品，但随后受到价格法规或价格控制的约束，这会延迟我们对该产品的商业发布和/或由于参考定价而对我们在该国以及可能在其他国家销售该产品所能产生的收入产生负面影响。

我们认为，政府和第三方支付方遏制或降低医疗保健成本的努力以及扩大医疗保健可用性的立法和监管提案将继续影响制药和生物制药公司的业务和财务状况。

在美国，医疗保健和药品定价受到政府和公众的双重监督和改革呼声，美国政府继续就旨在控制成本的立法和监管改革提出建议。具体地说，美国国会最近对处方药进行了几次调查，提出并颁布了联邦和州立法和法规，除其他外，旨在提高药品定价的透明度，降低第三方付款人计划下处方药的成本和报销，并改变制造商患者支持计划的性质和运作方式。这些发展可能直接或间接影响我们以优惠价格销售ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO或未来产品的能力。

例如，在联邦一级，《通胀削减法案》（IRA）包括几项条款，这些条款将在不同程度上影响我们的业务。例如，如果我们增加医疗保险B部分或D部分药物的净成本的速度快于通货膨胀率，爱尔兰共和军可能会要求我们支付回扣。此外，与IRA前福利设计相比，在IRA D部分福利结构下，我们对Medicare D部分涵盖的任何已批准产品的成本分摊责任可能要大得多。根据IRA的价格谈判计划，FDA批准vutrisiran用于治疗Stargardt病将导致我们失去AMVUTTRA在医疗保险价格谈判中的孤儿豁免。结果，在2022年10月，我们宣布我们不会进行研究vutrisiran治疗Stargardt病的3期临床试验。未能遵守IRA的制造商可能会受到各种处罚，包括民事罚款或潜在的消费税。IRA对我们的业务和整个医疗保健行业的影响继续演变，我们可能会继续发现对我们公司或我们行业的额外不利影响。预计爱尔兰共和军将对制药行业产生重大影响，并可能降低我们可以收取的价格和我们可以获得的产品报销，以及其他影响。

此外，新政府已表示降低处方药价格是优先事项，但任何潜在政策变化的性质和影响仍不确定。虽然像IRA这样的框架旨在控制成本，但在新政府的领导下实施这些框架可能会引入进一步的监管变化，例如对我们销售给医疗保险或其他政府购买者的产品实施额外的价格限制。任何此类发展都可能对报销、竞争动态和我们的业务产生不利影响。我们继续监测立法改革并评估其对我们运营的潜在影响，但我们无法预测其对我们业务的最终影响。此外，新政府可能会提出政策变化，给我们的业务带来额外的不确定性。这些措施可能包括对我们销售给医疗保险或其他政府购买者的产品实施新的价格限制，或影响多来源市场的报销或竞争动态的其他监管变化。

在州一级，政府在通过立法和实施旨在控制医药产品定价的法规方面变得越来越激进。其中一些措施包括对国家监管的付款人设置支付上限；对产品准入、共付额援助和营销进行监管；对药品价格、成本、营销披露和透明度提出要求；允许从其他国家进口；鼓励批量采购。例如，2024年1月5日，FDA授权佛罗里达州卫生保健管理局的药品进口提案，这是佛罗里达州促进从加拿大进口某些处方药的第一步。我们无法预测这些政策和规则的进一步发展或变化将如何影响我们的业务。此外，地区医疗保健当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些医药产品以及哪些供应商将被纳入其处方药和其他医疗保健计划。这些措施一旦获得批准，可能会减少对我们产品的需求，或对我们的产品定价造成压力。我们无法预测美国或其他外国未来可能会采取哪些医疗改革举措。联邦、州和外国的立法和监管可能会进一步发展，预计药品定价压力会增加。此类改革可能对我们可能成功开发并可能获得监管批准的一种或多种已获批准产品或其他候选产品的预期收入产生重大不利影响，并可能影响我们的业务、前景、经营业绩和财务状况以及我们开发候选药物的能力。

我们能否成功地将我们的批准产品或任何未来产品商业化，也将部分取决于政府卫生行政部门、私营健康保险公司和其他组织等第三方支付方对这些产品和相关治疗的覆盖范围和报销的程度。我们的一个或多个已获批准的产品以及我们能够获得营销批准的任何其他产品可能不被视为医学上必要或不具有成本效益，并且报销的金额可能不足以使我们能够在竞争基础上销售此类产品或任何未来产品，或实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。新批准的药物在获得覆盖方面可能存在重大延迟，覆盖范围可能比目的更有限

哪些药物获得FDA或外国监管机构的批准。此外，获得承保资格并不意味着任何药物将在所有情况下或以涵盖我们的成本（包括研究、开发、制造、销售和分销）或涵盖特定供应商获得产品的成本的费率获得报销。新药的临时付款（如适用）也可能不足以支付我们的费用，也可能不会成为永久性的。报销可能基于已经上市、覆盖和报销的较低成本药物，可能并入其他服务的现有付款中，并可能反映预算限制或数据不完善。药品净价格可能会因政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣以及未来放宽目前限制从可能以低于美国的价格销售药品的国家进口药品的法律而降低。特别是，欧盟、英国、日本和中国等特定市场的政府，在护理点以低（或零）直接成本向消费者提供医疗保健，因此作为单一支付大户，拥有调节价格或强加其他成本控制机制的重大权力。此外，美国对管理式医疗的重视程度提高，我们预计将继续对药品定价施加下行压力。覆盖政策、第三方报销率和药品定价规定可能随时发生变化。即使我们获得监管批准的一个或多个产品获得了有利的覆盖范围和报销状态，未来可能会实施不太有利的覆盖政策和报销率。

越来越多的为患者或医疗保健提供者报销的第三方支付方，如政府和私人保险计划，正在要求制药公司从标价中向他们提供预先确定的折扣，并寻求降低药品的收费价格或报销金额。在美国，我们已经签订了基于价值的协议，即VBA，并正在与商业健康保险公司就更多的VBA进行谈判。这些协议的目标是确保我们根据我们的商业批准产品在真实世界环境中交付与我们的临床试验中证明的结果相当的结果的能力获得报酬，并且这些协议的结构旨在将我们批准的产品在实际世界使用中的性能与财务条款联系起来。在这些协议上与付款人合作还旨在为我们的产品价值提供更多信心，并帮助加快患者的覆盖决策。如果我们收到的产品付款，或为此类产品提供的报销，鉴于我们的重大开发和其他成本不足，或者如果报销被拒绝，我们的投资回报可能会受到不利影响。此外，我们曾公开表示，我们打算通过持续的科学创新而不是更大幅度的价格上涨来实现增长。具体地说，我们已经表示，我们不会提高我们获得营销批准的任何产品的价格超过通货膨胀率，这是由城市消费者的消费价格指数（目前约为3.5%）确定的，没有显着的价值驱动因素。我们的患者准入理念也可能对我们未来销售一种或多种产品所能产生的收入产生负面影响。

保险公司越来越多地采用限制获得药物并增加患者自付费用的计划和政策。在美国，为了帮助患者获得并负担得起我们批准的产品，我们可能会利用一些项目来帮助他们，包括为符合条件的患者提供的患者援助项目和共同支付优惠券项目。保险公司有关共付券（如共付券累积者和最大化计划）和患者援助计划（如替代资助计划）的政策变化和/或新立法或监管行动的引入和颁布可能会限制或以其他方式对这些共付券计划和患者支持计划产生负面影响，这可能导致使用受影响产品的患者减少，因此可能对我们的销售、业务和财务状况产生重大不利影响。

我们受到美国和某些外国进出口管制、制裁、禁运、反腐败法和反洗钱法律法规的约束。不遵守这些法律标准可能会损害我们在国内和国际市场上的竞争能力。我们可能会因违规行为而面临刑事责任和其他严重后果，这可能会损害我们的业务。

我们受制于出口管制和进口法律法规，包括美国出口管理条例、美国海关条例、美国财政部外国资产管制办公室管理的各种经济和贸易制裁条例，以及反腐败法律，包括经修订的1977年美国《反海外腐败法》、18 U.S.C. § 201中包含的美国国内贿赂法规、美国《旅行法》、美国《爱国者法案》、英国《2010年反贿赂法》，以及其他适用的反贿赂和反洗钱法律。反腐败法的解释很宽泛，禁止公司及其高级管理人员、董事、雇员、代理人、承包商和其他第三方代表直接或间接授权、承诺、提供、提供、索取或收取付款或任何其他有价值的东西，以不正当地影响公共或私营部门的接受者的行为或决定，或确保任何其他不正当利益以获得或保留业务。我们可能会不时聘请第三方在美国境外开展临床试验，在国外销售我们的产品，和/或获得必要的许可、许可、专利注册和其他监管批准。我们与政府机构或政府下属医院、大学和其他组织的官员和雇员有直接或间接的互动。我们可以对代理、承包商、第三方代表的腐败或其他违法行为承担责任，即使我们没有明确授权或实际了解这些行为。任何违反上述法律法规的行为，都可能导致巨额罚款和处罚、名誉损害等不良后果。

我们仍然专注于这些法律及其监管的活动，并维持一个全球合规计划，旨在使我们的业务能够按照其要求运营。

美国以外的政府可能会实施严格的价格管制，这可能会对我们的收入产生不利影响。

处方药的定价也受到美国以外的政府管制。在这些国家，在产品获得监管批准后，与政府当局的定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们的候选产品的成本效益与其他可用疗法进行比较，这既耗时又昂贵。如果我们的产品无法获得报销或范围或金额受到限制，或者定价定在不令人满意的水平，我们产生收入和盈利的能力可能会受到损害。

在一些国家，包括欧盟成员国，或日本，处方药的定价可能会受到政府管制。更多国家可能会对处方药定价采取类似做法。在这些国家，在收到产品的监管批准后，与政府当局的定价谈判可能需要相当长的时间。此外，政府和其他利益相关者可以对价格和报销水平施加相当大的压力，包括作为成本控制措施的一部分。此外，政治、经济和监管方面的发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得覆盖范围和报销后，定价谈判可能会继续进行。各国采用的参考定价和平行分销，或在低价和高价国家之间套利，可以进一步降低价格。我们无法确定这样的价格和报销是否会为我们或我们的合作者所接受。第三方付款人或当局公布折扣可能会导致出版国和其他国家内部的价格或报销水平进一步承压。如果定价定在不令人满意的水平，或者如果我们的产品无法获得报销或范围或金额受到限制，我们或我们的合作者的销售收入以及我们批准的产品或任何未来产品在这些国家的潜在盈利能力将受到负面影响。一旦专利或其他独占权到期，由于来自价格较低的仿制药或生物仿制药产品的竞争加剧，我们也可能受到价格控制收紧的影响。某些政府已采取政策，将规定的产品转换为通用版本，以降低成本。

如果我们或我们的合作者、CMO或服务提供商未能遵守医疗保健法律法规，包括但不限于与欺诈和滥用相关的法律法规，我们或他们可能会受到执法行动的影响，这可能会对我们开发、营销和销售产品的能力产生负面影响，并可能损害我们的声誉。

医疗保健提供者、医生和第三方付款人在我们获得营销批准的任何产品的推荐和处方中发挥主要作用。我们与第三方付款人和客户的现有和未来安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们产品的业务或财务安排和关系。在美国，这些法律包括但不限于联邦和州欺诈和滥用法律、透明度法律和患者数据隐私和安全法律法规，包括但不限于以下方面：

•美国联邦反回扣法规，除其他外，禁止个人或实体在知情的情况下故意以现金或实物形式直接或间接、公开或秘密地索取、接受、提供或支付任何报酬，以诱使个人转介或购买或订购根据联邦医疗保健计划（例如医疗保险和医疗补助计划）可能支付全部或部分费用的商品或服务。违反行为将受到民事和刑事罚款和处罚、监禁，并被排除在政府医疗保健计划之外。

•包括《FCA》在内的美国联邦虚假索赔法一般禁止个人或实体在知情的情况下提出或导致提出针对医疗保险或医疗补助等政府资助计划的商品或服务的付款索赔，这些索赔是虚假的或欺诈性的。如果制造商被认为“导致”了虚假或欺诈性索赔的提交，即使他们没有直接向政府付款人提交索赔，也可能根据FCA承担责任。处罚金额为所涉索赔金额的三倍，另加民事罚款。

•联邦民事货币处罚法，一般对向医疗保险或医疗补助受益人提供或转移报酬等行为处以民事罚款，如果该人知道或应该知道这可能会影响受益人选择医疗保险或医疗补助可报销的服务的特定提供者、从业者或供应商。受联邦民事罚款法监管的行为通常与其他医疗保健法重叠，包括联邦反回扣法规。

•1996年的联邦健康保险可移植性和责任法案（HIPAA），除了适用于医疗保健提供者和其他实体的隐私和安全保护外，还禁止执行或试图执行一项计划，以欺骗任何医疗保健福利计划，并作出与医疗保健事项有关的虚假陈述。

•联邦“阳光”规定，在医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划下可以付款时，对药物、设备和医疗供应制造商施加的要求是，每年向HHS报告有关向医疗保健提供者和组织进行或分发的任何“价值转移”的信息。未及时、准确、完整提交信息，可能被处以民事罚款。

•联邦价格报告法，除其他要求外，要求制造商及时向政府计划计算、报告和认证复杂的定价和其他产品数据，在这些情况下，报告的数据可能

用于计算批准产品的报销和/或折扣；以及支付医药产品的回扣或提供折扣。

•适用于向联邦政府机构定价和销售产品的联邦法规和监管要求。

•联邦消费者保护和不公平竞争法，广泛监管市场活动和可能损害消费者的活动。

•《联邦食品、药品和化妆品法案》，除其他外，严格规范药品和医疗器械营销，禁止制造商在批准之前或针对未经批准的适应症营销此类产品，并规范样品的分配。

•与上述每一项联邦法律相类似的州和外国法律，包括欧盟法律禁止向医疗保健专业人员提供任何实物礼物或福利，以此作为诱因，规定我们的产品和透明度法律要求公开披露向医疗保健专业人员和机构支付的款项，以及数据隐私法，此外还包括适用于商业保险公司和其他非联邦支付方的反回扣和虚假索赔法、强制性公司监管合规计划的要求，以及与价格透明度和政府报销计划相关的法律患者数据隐私和安全。

•欧洲隐私法包括条例2016/679，被称为通用数据保护条例，或欧盟GDPR，以及欧盟GDPR转换为英国法律，英国GDPR，统称GDPR，和电子隐私指令（2002/58/EC），以及各自实施的国家法律，以及英国的公共和电子通信条例2003和日本、巴西和其他领土的隐私法。

•经2020年《加利福尼亚州隐私权法案》或《CCPA》修订的2018年《加利福尼亚州消费者隐私法》，除其他条款外，该法案赋予加利福尼亚州居民对其个人信息的权利，并对受监管的企业施加各种隐私和安全义务。此外，已有超过十二个其他州颁布了类似CCPA和消费者健康数据法的综合隐私法，并在近三分之一的州提出。华盛顿监管消费者健康数据的法律包含一项私人诉讼权。CCPA和其他州隐私法的影响，以及加州隐私保护局等新监管机构的成立，增加了我们经营业务的成本和复杂性，增加了我们面临监管调查、执法、罚款和处罚的风险，其中任何一项都可能对我们的业务和运营产生负面影响。不遵守这些义务可能会导致我们的声誉和法律责任受损、谴责、处罚和罚款、上缴利润、归还客户、补救、发布停止令，或针对我们的禁令或其他衡平法救济，这可能单独或总体上对我们的财务业绩产生负面影响。根据违规行为的性质，我们可能会被要求向客户提供赔偿或补救，而这样做的成本可能会超过我们的损失准备金。

类似的州和外国法律法规，例如州反回扣、反贿赂和虚假索赔法，可能适用于由包括私人保险公司在内的非政府第三方付款人报销的医疗保健项目或服务，以及要求公司遵守特定合规标准、限制公司与医疗保健提供者之间的财务互动、要求公司报告与向医疗保健提供者付款、营销支出或定价相关的信息或要求销售代表获得许可或注册的其他州法律。

如果我们的运营被发现违反上述任何要求，我们可能会受到处罚，包括民事或刑事处罚（包括个人监禁）、刑事起诉、金钱损失、削减或重组我们的业务，或被排除在参与政府签约、医疗保健报销或其他政府计划（包括医疗保险和医疗补助）之外，或与HHS部监察长办公室或OIG签订公司诚信协议，其中任何一项都可能对我们的业务、前景、经营业绩或财务状况产生重大不利影响。在我们为在更多国家推出我们的产品做准备时，我们仍然专注于加强我们的全球合规基础设施，前提是获得监管部门的批准。尽管有效的合规计划可以降低因违反这些法律而被调查和起诉的风险，但这些风险并不能完全消除。有关更多信息，请参阅标题为“如果执法当局指控或确定我们正在从事与我们未经批准的候选产品有关的商业活动或以违反适用法规的方式推广我们的商业批准产品，我们可能会承担重大责任。”因涉嫌或涉嫌违规而对我们采取的任何行动都可能导致我们产生大量法律费用，并可能转移管理层对我们业务运营的注意力，即使我们的辩护是成功的。此外，在金钱、时间和资源方面，实现并持续遵守适用的法律法规对我们来说可能代价高昂。

如果我们或我们的合作者、CMO或服务提供商未能遵守适用的联邦、州或外国法律或法规，我们可能会受到执法行动的影响，这可能会影响我们成功开发、营销和销售我们批准的产品或任何未来产品的能力，并可能损害我们的声誉并导致我们的产品的接受度下降

市场。除其他外，这些执法行动包括民事和刑事处罚，直至并包括导致罚款、被排除在医疗报销计划之外和监禁的刑事起诉。

此外，联邦、州和外国的法律或法规可能会发生变化，虽然我们、我们的合作者、CMO和/或服务提供商目前可能是合规的，但由于解释、现行行业标准或法律结构的变化，我们可能会不合规。

我们进行的与将我们的药品商业化相关的活动可能会根据联邦反回扣法规和/或联邦虚假索赔法或FCA等法律产生风险，并可能承担重大责任，包括民事和行政处罚、刑事制裁，以及可能被排除在参与政府项目之外。获得企业资金支持的第三方患者援助项目已成为政府和监管机构加强审查的对象，并存在相关法律风险。

我们受制于与隐私、数据保护和信息安全相关的政府监管和其他法律义务，我们受制于规范我们的营销行为并禁止不公平或欺骗性行为或做法的消费者保护法。我们实际或认为未能遵守这些义务可能会损害我们的业务。

GDPR对个人数据的控制者和处理者提出了严格要求，包括对“特殊类别数据”的特殊保护，其中包括位于欧洲经济区和英国的数据主体的健康、生物特征和遗传信息。此外，GDPR为欧洲经济区成员国提供了制定补充国家法律的广泛权利，例如与处理健康、基因和生物特征数据有关的法律，这可能会进一步限制我们使用和共享此类数据的能力，或可能导致我们的成本增加，并损害我们的业务和财务状况。

未能遵守GDPR的要求以及欧洲经济区成员国和英国的相关国家数据保护法，这可能会略微偏离GDPR，可能会导致高达全球年度总收入4%的罚款，或2000万欧元（英国GDPR下为1750万英镑），以较高者为准，除了此类罚款外，我们还可能成为诉讼和/或负面宣传的对象，这可能会对我们的声誉和业务产生重大不利影响。由于实施了GDPR，我们被要求实施多项措施，以确保遵守数据保护制度。GDPR（i）要求我们告知数据主体我们如何处理他们的个人数据以及他们如何行使权利，（ii）要求我们确保我们有有效的法律依据来处理个人数据（如果这是同意，则获得同意的要求具有更高的门槛），（iii）要求我们在大规模处理敏感个人数据（即健康数据）的地方任命一名数据保护官员，（iv）在整个欧洲经济区和英国引入强制性数据泄露通知要求，（v）要求我们保持处理活动的记录，并在存在高风险处理的情况下记录数据保护影响评估，（vi）在我们与服务提供商签订合同时对我们施加额外的义务，要求（vii）采取适当的技术和组织措施来保护个人数据，以及（viii）要求我们采取适当的隐私治理，包括政策、程序、培训和数据审计。

值得注意的是，GDPR对将个人数据从欧洲经济区和英国转移到美国或其他未被视为提供“足够”隐私保护的地区实施了严格的规定。过去，美国的公司可以依赖欧盟-美国、英国-美国和瑞士-美国的隐私盾框架，作为从欧盟和英国向美国合法转移个人数据的基础。2020年7月，欧盟法院（CJEU）在C-311/18案（Data Protection Commissioner v Facebook Ireland and Maximillian Schrems，或Schrems II）中宣布欧盟-美国隐私盾无效，理由是隐私盾未能对转移到美国的欧盟个人数据提供足够的保护。欧洲法院在同一决定中认为，欧共体公布的标准合同条款或SCC是有效的。然而，欧洲法院裁定，根据SCC进行的转移需要逐案评估，以确保接受国的法律提供与欧盟“基本等同”的保护，以保护转移的个人数据，并要求企业在未达到这一标准的情况下采取补充措施。欧洲数据保护委员会（EDPB）于2021年6月发布的后续指南描述了此类补充措施必须是什么，并指出，如果在没有补充措施的情况下，无法提供同等保护，则企业应避免或停止个人数据的转移。2021年6月4日，欧盟委员会发布了SCC的新版本，旨在解决欧洲法院Schrems II决定确定的问题，并提供有关各方在实施新的SCC时必须进行的转移评估的进一步细节。然而，对于SCC和其他机制是否会面临额外挑战，人们仍然感到担忧。同样，2020年9月，瑞士数据保护当局确定瑞士-美国隐私盾框架不再是瑞士-美国数据传输的有效机制，并对SCC作为从瑞士传输个人数据的机制的有效性提出了质疑。虽然SCC为我们的欧盟-美国数据流动提供了一种替代我们的隐私盾认证，但该决定（以及随后发布的某些监管指南）对欧盟-美国数据流动的合法性产生了怀疑。任何无法按照适用的数据保护法将个人数据从欧盟转移到美国或对其转移能力进行繁重的限制，都可能妨碍我们开展临床试验的能力，并可能对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生不利影响。英国不受欧共体新的SCC约束，但公布了自己的转移机制，即国际数据转移协议或国际数据转移增编，该增编允许从英国进行转移。2022年3月25日，欧共体和美国宣布就新的“跨大西洋数据隐私框架”达成政治协议，以取代失效的隐私盾。该框架引入了新的具有约束力的保障措施，以解决欧洲法院在Schrems II中提出的担忧。在7月

2023年10月10日，欧盟委员会宣布，它已通过了该数据隐私框架的充分性决定，该框架被标记为欧盟-美国数据隐私框架。充分性决定得出的结论是，美国确保在新框架下对从欧盟转移到美国公司的个人数据提供足够程度的保护，欧盟委员会表示，因此个人数据可以安全地从欧盟流向参与该框架的美国公司，而无需设置额外的数据保护保障措施。欧盟-美国数据隐私框架将接受定期审查，由欧共体与其他欧洲数据保护当局和美国当局一起进行，第一次审查将在通过充分性决定后的一年内进行。已向欧盟法院提起诉讼，并仍在等待欧盟法院对欧盟-美国数据隐私框架的有效性提出质疑。

EEA成员国已通过实施国家法律来实施可能部分偏离GDPR的GDPR，EEA成员国的主管当局对GDPR义务的解释可能会因国家而略有不同，我们预计欧盟不会在统一的法律环境中运作。此外，英国政府目前已将一项数据保护和数字信息法案，即英国法案，引入英国立法程序。英国法案的目标是在英国脱欧后改革英国的数据保护制度。如果获得通过，英国法案的最终版本可能会产生进一步改变英国与欧洲经济区数据保护制度相似之处的效果。预计将于2024年举行的英国大选可能会推迟英国法案的通过。

我们在那些我们正在监测个人在欧洲经济区或英国的行为（即进行临床试验）的司法管辖区受到当地数据保护当局的监督。在提供我们的服务方面，我们依赖于一些第三方，其中一些第三方代表我们处理欧盟和/或英国个人的个人数据。我们与每个此类提供者订立或打算订立合同安排，根据这些安排，提供者有合同义务仅根据我们的指示处理个人数据，并进行或打算进行尽职调查，以确保他们有足够的技术和组织安全措施。

我们还受到关于电子营销和cookie的不断演变的欧洲隐私法的约束。欧盟正在以法规形式的一套新规则取代电子隐私指令（2002/58/EC），该规则将直接在每个欧洲成员国的法律中实施，无需进一步颁布。虽然《电子隐私条例》原本打算在2018年5月25日通过（与GDPR一起），但它仍在通过欧洲立法程序。法规草案于2019年11月22日被欧盟理事会常驻代表委员会否决；目前尚不清楚何时，甚至是否会通过新法规。我们还受制于其他外国当前和不断发展的隐私法，例如加拿大。

遵守美国和国际数据保护法律法规要求我们在合同中承担更繁重的义务，限制我们收集、使用和披露数据的能力，在某些情况下，还会影响我们在某些司法管辖区的运营能力。不遵守这些法律法规可能会导致政府执法行动（可能包括民事、刑事和行政处罚）、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。此外，临床试验受试者、雇员和我们或我们的潜在合作者获得个人信息的其他个人，以及与我们分享这些信息的提供者，可能会限制我们收集、使用和披露这些信息的能力。声称我们侵犯了个人的隐私权、未能遵守数据保护法或违反了我们的合同义务，即使我们没有被认定承担责任，也可能是昂贵和耗时的辩护，并可能导致负面宣传，从而可能损害我们的业务。

我们从联邦政府获得服务、报销或资金的能力可能会受到联邦支出和服务可能减少的影响，我们无法有效适应此类变化可能会对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生重大影响。

根据2011年《预算控制法案》，国会未能在2013年至2021年期间颁布至少1.2万亿美元的赤字削减措施，引发了对大多数联邦计划的自动削减。这些削减包括从2013年开始，每个财政年度将医疗保险支付给提供者的总金额削减高达2%。其中某些自动削减措施已经实施，导致向医生、医院和其他医疗保健提供者支付的医疗保险费用减少，等等。根据包括2018年《两党预算法案》在内的联邦立法，这些削减措施虽然因新冠疫情而暂时改变，但已于2022年7月1日恢复，并将一直有效到2032年，除非国会采取额外行动。2012年的美国纳税人救济法案，除其他外，减少了对几家医疗机构的医疗保险支付，并将政府追回对医疗机构多付的诉讼时效期限从三年增加到五年。此外，2021年的《美国救援计划法案》增加了预算赤字，因此根据2010年的《现收现付法案》需要额外的封存，这导致进一步削减支付，最高可达4%，该法案将于2022年1月生效，尽管削减的实施被推迟到2025年。这些新法律可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的额外减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的已批准产品或我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格，或我们的产品或任何未来产品的处方或使用频率。不确定当前和未来的改革，包括新政府期间颁布的任何新立法，在这些领域将如何影响我们的业务运营和财务状况的未来。

国会此前为减少支出而采取的行动、国会对政府资金水平的分歧、政府债务水平高企，以及联邦医疗保险受托机构对目前结构的这些项目的可持续性发出的警告表明，相关项目的资金不间断/持续增长是不能保证的。分配给联邦赠款和合同的金额可能会减少或取消。这些削减还可能影响相关机构及时审查和批准药物研发、制造和营销活动的能力，这可能会延迟我们开发、营销和销售我们批准的产品以及我们可能开发的任何其他产品的能力。

如果我们未能遵守我们在340B药品定价计划和其他美国政府定价计划下的义务，我们可能会受到法律后果，包括处罚、制裁和罚款，这可能对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。

我们参与了340B药品定价计划、Medicaid药品回扣计划以及美国其他一些联邦和州政府计划。为了获得Medicaid或Medicare B部分下我们的药品产品的报销，需要参与其中一些计划。这些计划通常要求我们在向这些计划的受益人分配我们的产品时向某些付款人提供折扣或支付回扣。为了支持这些折扣和回扣的计算，这些方案还可能会规定定期和特殊的价格和产品数据报告要求。我们在这些政府定价计划下的义务的变化经常发生，并且计划要求通常是模棱两可的。定价计算很复杂，各个项目各不相同，可能会受到立法和监管机构以及法院不断变化的解释的影响。由于我们未能遵守这些计划下的义务，包括如果我们未能向政府提供及时、完整和准确的信息、支付正确的回扣或提供正确的折扣定价，我们可能会或将因不遵守规定而受到处罚，包括但不限于民事罚款、根据联邦虚假索赔法承担的风险以及终止政府计划。此外，新政府潜在的政策变化可能会给我们的业务带来额外的不确定性。这些可能包括改变卫生资源和服务管理局为强制执行不遵守340B药品定价计划而实施的审查水平，对我们向Medicaid、Medicare或其他政府购买者销售的产品实施新的价格限制，或影响多来源市场的报销或竞争动态的其他监管变化。任何此类政策转变都可能对我们的业务和运营产生重大影响。

越来越多的州正在颁布立法，要求制造商报告药品定价信息。然而，各州并不总是明确定义其报告要求，导致制造商未能正确披露所需的定价信息。遵守联邦和州计划以及这些计划的未来变化可能是复杂的、成本和资源密集型的，并可能对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。

我们的业务存在产品责任索赔的实质性风险。如果我们无法获得足够的保险，针对我们的产品责任索赔可能会对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生不利影响。

我们的业务使我们面临人类治疗产品的开发、测试、制造和营销所固有的重大潜在产品责任风险。产品责任索赔可能会延迟或阻止我们的临床开发计划的完成。这类索赔可能无法完全由产品责任险承保。此外，产品责任索赔可能导致FDA对我们批准的产品、我们的制造工艺和设施或我们的营销计划的安全性和有效性进行调查，并可能导致召回我们的产品或更严重的执法行动、对它们可能用于的批准适应症的限制，或暂停或撤回批准。无论案情或最终结果如何，责任索赔还可能导致对我们产品的需求减少、损害我们的声誉、相关诉讼的辩护费用、管理层的时间和我们的资源被转移、对试验参与者或患者的大量金钱赔偿以及我们的股价下跌。我们目前有我们认为适合我们发展阶段的产品责任保险，包括我们批准的产品的营销和销售。我们拥有或可能获得的任何保险可能无法为潜在责任提供足够的保障。此外，临床试验和产品责任保险正变得越来越昂贵。因此，我们可能无法以合理的成本获得足够的保险，以保护我们免受可能对我们的业务产生重大不利影响的产品责任索赔造成的损失。

我们的员工可能会从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求或内幕交易违规，这可能会严重损害我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。

我们面临员工欺诈或其他不当行为的风险。员工的不当行为可能包括故意不遵守政府法规，包括美国和国外的医疗保健欺诈和滥用以及反回扣法律法规，或者没有准确报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和业务安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。正如上面标题为“如果我们或我们的合作者、CMO或服务提供商未能遵守医疗保健法律法规，或与隐私、数据保护和信息安全相关的法律义务，我们或他们可能会受到执法行动的影响，这可能会对我们开发、营销和销售我们的产品的能力产生负面影响，并可能损害我们的声誉，”这些

法律法规可能会限制或禁止范围广泛的定价、折扣、营销推广、销售佣金、客户激励计划和其他业务安排。员工的不当行为还可能涉及不当使用，包括基于临床试验过程中获得的重要信息或其他重要非公开信息的不当交易，这可能导致监管制裁和对我们声誉的严重损害。我们保持全球合规计划，并继续专注于其演变和增强。我们的项目包括风险评估和监测等工作，培养鼓励员工和第三方提出善意问题或担忧的直言文化，并定义了审查和补救指控的流程和系统，并确定了潜在的担忧。然而，并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止这种活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而导致的政府调查或其他行动或诉讼的影响。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功地捍卫自己或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生重大影响，包括处以巨额罚款或其他制裁。

如果我们不遵守有关保护环境以及健康和人类安全的法律，我们的业务、前景、经营业绩和财务状况可能会受到不利影响。

我们的研究、开发和制造活动涉及使用危险材料、化学品和各种放射性化合物。我们在剑桥和诺顿的设施中保持着我们研究、开发和制造活动所需的各种易燃和有毒化学品的数量。我们受联邦、州和地方有关这些危险材料的使用、制造、储存、处理和处置的法律法规的约束。我们相信，我们在剑桥和诺顿设施中存储、处理和处置这些材料的程序符合剑桥市、诺顿镇、马萨诸塞州联邦和美国劳工部职业安全与健康管理局的相关指导方针。尽管我们认为，我们处理和处置这些材料的安全程序符合适用法规规定的标准，但无法消除这些材料意外污染或伤害的风险。如果发生事故，我们可能会对由此造成的损害承担责任，这可能是巨大的。我们还受众多环境、健康和工作场所安全法律法规的约束，包括有关实验室程序、接触血液传播病原体和处理生物危险材料的法律法规。

尽管我们维持工人赔偿保险，以支付我们因使用这些材料而导致员工受伤而可能产生的成本和费用，但该保险可能无法提供足够的潜在责任保障。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔投保。未来可能会通过影响我们运营的其他联邦、州和地方法律法规。我们可能会因遵守这些法律或法规中的任何一项而产生大量成本，如果我们违反这些法律或法规，则可能会产生大量罚款或处罚。

与专利、许可和商业秘密相关的风险

如果我们不能为我们的发现获得和执行专利保护，我们开发和商业化我们的候选产品的能力将受到损害。

我们的成功部分取决于我们是否有能力保护我们根据美国和其他国家的专利法和其他知识产权法开发的专有成分、方法和技术，以便我们能够防止其他人非法使用我们的发明和专有信息。然而，我们可能不持有我们制造和商业化我们当前和未来产品所需的某些专利的专有权。由于某些美国专利申请在专利发布之前是保密的，例如在2000年11月29日之前提交的申请，或在该日期之后提交的不会在外国提交的申请，第三方可能在我们不知道这些申请的情况下就我们的未决专利申请所涵盖的主题提交了专利申请，我们的专利申请可能不会优先于这些申请。由于这个原因和其他原因，我们可能无法获得想要的专利权，从而失去想要的排他性。此外，我们或我们的合作者可能需要根据第三方专利获得许可，以销售我们或我们的合作者批准的一种或多种产品，或进一步开发和商业化未来的产品，或继续开发我们或我们的合作者正在开发的管道中的候选产品。如果我们无法获得许可或无法以合理的条款或根本无法获得许可，我们或我们的被许可方可能无法营销受影响的产品或进行所需的活动。

我们的战略取决于我们快速识别并为我们的发现寻求专利保护的能力。此外，我们可能依赖第三方合作者提交与我们作为合作的一部分共同开发的专有技术相关的专利申请。获得专利保护的过程既昂贵又耗时。如果我们或我们的合作者未能以合理的成本及时提交和起诉所有必要和可取的专利申请，我们的业务可能会受到不利影响。尽管我们和我们的合作者努力保护我们的所有权权利，但未经授权的各方可能能够获得和使用我们认为是专有的信息。虽然已发布的专利被推定为有效，但这并不能保证该专利将在有效性挑战中幸存下来或被认为是可执行的。我们已取得或将来取得的任何专利，可能会被企图设计的当事人质疑、作废、判定不可执行或规避

围绕我们的知识产权。此外，第三方或美国专利商标局（USPTO）可能会启动涉及我们的专利或专利申请的干扰程序。对我们的专利或专利申请提出的任何质疑、发现其不可执行性或无效或规避，将代价高昂，将需要我们管理层投入大量时间和注意力，可能会减少或消除第三方许可人向我们支付的里程碑和/或特许权使用费，并可能对我们的业务产生重大不利影响。

我们的未决专利申请可能不会导致已发布的专利。包括我们在内的制药或生物技术公司的专利地位一般不确定，涉及复杂的法律和事实考虑。美国专利商标局及其外国同行用于授予专利的标准并不总是可以预测或统一应用，并且可能会发生变化。同样，包括我们在内的生物技术发明在美国和外国获得的最终保护程度仍然不确定，取决于专利局、法院和立法者决定的保护范围。此外，美国国会和国际司法机构定期讨论修改专利法的各个方面。例如，《美国发明法》（American Invents Act）或友邦保险（AIA）包括对美国专利法的多项修改。如果任何已颁布的变更没有为发现提供足够的保护，包括我们追究侵犯我们专利的人的重大损害赔偿的能力，我们的业务可能会受到不利影响。2013年3月生效的友邦保险的一项主要条款将美国专利实践从先发明改为先申请制度。如果我们未能在竞争对手对同一发明提出申请之前提交一项发明，我们将不再有能力提供证据，证明我们在竞争对手的申请日期之前拥有该发明，从而无法为我们的发明获得专利保护。关于制药或生物技术专利中授予或允许的权利要求的主题和范围，也没有统一的、世界性的政策。

因此，我们不知道未来对我们的专有权利的保护程度，也不知道在向我们或其他人颁发的任何专利中将允许的权利主张的广度。我们还在一定程度上依赖不受专利保护的商业秘密、专有技术和技术来维持我们的竞争地位。如果任何商业秘密、专有技术或其他不受专利保护的技术被披露给竞争对手或由竞争对手独立开发，我们的业务、前景、经营业绩和财务状况可能会受到重大不利影响。

未能获得并维持广泛的专利范围和所有可用的监管独占权，以及未能最大限度地恢复或延长涵盖我们的产品和候选产品的专利的专利期限，可能会导致丧失独占权和仿制药进入，从而导致市场份额和/或收入的损失。

我们从第三方所有者那里许可专利权。如果这些所有者没有适当或成功地获得、维护或执行这些许可所依据的专利，我们的竞争地位和业务、前景、经营业绩和财务状况可能会受到损害。

我们是许多许可的一方，这些许可赋予我们对我们的业务必要或有用的第三方知识产权的权利。特别是，我们获得了Ionis、Arbutus和Dicerna等公司的许可。我们还可能在未来对第三方知识产权进行额外的许可。

我们的成功将部分取决于我们的许可人获得、维持和执行对我们的许可知识产权的专利保护的能力，特别是那些我们已获得排他性权利的专利。我们的许可人可能无法成功起诉我们已许可的专利申请。即使就这些专利申请发出专利，我们的许可人可能无法维护这些专利，可能决定不对侵犯这些专利的其他公司提起诉讼，或者可能比我们更不积极地提起此类诉讼。如果我们许可的知识产权得不到保护，其他公司可能会提供基本相同的产品进行销售，这可能会对我们的竞争业务地位产生不利影响，并损害我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。此外，我们根据各种第三方许可将我们的权利再许可给我们的合作者。这些分许可权利的任何减值都可能导致我们的合作协议下的收入减少，或导致我们的一个或多个合作者终止协议。

其他公司或组织可能会质疑我们的专利权，或可能会主张阻止我们开发和商业化我们的产品的专利权。

RNAI是一个相对较新且不断发展的科学领域，其商业开发已导致许多不同的专利和来自寻求在该领域获得专利保护的组织和个人的专利申请。我们已经获得了RNAi专利的授权和授权，并以排他性的方式从第三方获得了其中许多专利的许可。我们拥有或许可的在美国和全球主要市场的已发布专利和未决专利申请声称与RNAi疗法的发现、开发、制造和商业化有关的许多不同方法、成分和过程。

具体而言，我们拥有一系列专利、专利申请和其他知识产权，其中包括：siRNA结构和用途的基本方面，包括它们作为治疗剂的用途，以及与RNA相关的机制；对siRNA进行化学修饰，以提高其治疗和其他用途的适用性；针对特定目标的siRNA作为特定疾病的治疗方法；递送技术，例如在碳水化合物结合物和阳离子脂质体领域；以及我们特定开发候选者的所有方面。

随着RNAi疗法领域日趋成熟，世界各地的国家专利局正在全面处理专利申请。哪些专利将被发布，如果发布，何时发布，向谁发布，以及以什么权利要求发布，都是不确定的。很可能会出现涉及RNAi领域专利权的重大诉讼和其他程序，如干扰、复审和异议程序，以及在各专利局的授权前和授权后审查程序。此外，第三方可能会质疑我们专利的有效性。我们预计，将在我们的投资组合中提出与专利和专利申请相关的挑战。在许多情况下，对我们或我们的对手都存在上诉的可能性，在某些司法管辖区就这些专利作出最终的、不可上诉的裁决可能还需要数年时间。这些诉讼和其他诉讼的时间和结果是不确定的，如果我们未能成功捍卫我们未决和已发布的专利权利要求的专利性和范围，可能会对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生不利影响。即使我们的权利没有受到直接挑战，争端也可能导致我们的知识产权受到削弱。我们针对第三方试图规避或使我们的知识产权无效的任何企图进行的辩护对我们来说可能代价高昂，可能需要我们管理层投入大量时间和注意力，并可能对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况以及我们在RNA领域成功竞争的能力产生重大不利影响。

有许多已发布和正在申请的专利声称我们或我们的被许可人销售的我们的siRNA产品可能需要的寡核苷酸化学和修饰方面，我们或我们的合作者正在开发的我们的后期治疗候选药物，包括zilebesiran和fitusiran，以及我们的其他管道产品。还有许多已发布的专利声称靶向基因或部分基因可能与我们希望开发的siRNA药物相关。此外，可能有已发布和未决的专利申请可能会在法院程序中或基于主张方认为我们可能需要此类专利用于我们的siRNA治疗候选药物或已上市产品，或进一步开发和商业化未来产品，或继续在我们的管道中开发由我们或我们的合作者正在开发的候选药物而对我们提出指控。因此，有可能一个或多个组织将持有我们可能需要许可的专利权，或持有可能对我们主张的专利权。如果这些组织拒绝以合理的条款或根本不授予我们此类专利权的许可和/或法院裁定我们需要对我们提出的此类专利权，我们可能无法销售我们的产品，包括ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI或OXLUMO，或进行此类专利涵盖的研发或其他活动。例如，2024年12月12日，得克萨斯大学系统董事会或得克萨斯大学向美国得克萨斯西区地方法院提起诉讼，指控我们在美国制造、使用和商业化ONPATTRO侵犯了得克萨斯大学的一项专利。

如果我们卷入知识产权诉讼或与权利确定相关的其他诉讼，我们可能会产生大量成本和费用，并且在针对我们的此类诉讼或诉讼的情况下，对损害承担重大责任或被要求停止我们的产品开发和商业化努力。

第三方可能会以侵犯其专利权为由起诉我们。例如，2024年12月12日，得克萨斯大学系统的董事会或得克萨斯大学向美国得克萨斯西区地方法院提起诉讼，指控我们在美国制造、使用和商业化ONPATTRO侵犯了得克萨斯大学的一项专利。第三方也可能声称我们不正当地获得或使用了其机密或专有信息。

此外，第三方可能会对我们的专利或许可专利的发明权提出质疑。例如，2011年3月，犹他大学（Utah）对我们、Max Planck Gesellschaft Zur Foerderung Der Wissenschaften e.V.和Max Planck Innovation，以及Max Planck、Whitehead、MIT和马萨诸塞大学提起诉讼，声称犹他州的一位教授是我们某些已获得许可的专利的唯一发明人，或者在另一种情况下，是我们某些已获得许可的专利的联合发明人。犹他州正在寻求更正Tuschl专利的发明权、未指明的损害赔偿和其他救济。经过几年的法庭诉讼和发现，法院批准了我们的即决判决动议，并驳回了犹他州的州法律损害赔偿索赔。在这场诉讼未决期间，我们产生了大量成本，在每一起案件中，诉讼都转移了我们管理层和其他资源的注意力，而这些资源原本会从事其他活动。

2024年7月12日，Acuitas Therapeutics Inc.（简称Acuitas）在美国特拉华州地方法院对我们提起了宣告性判决诉讼，寻求就我们在下文描述的诉讼中针对辉瑞/BioNTech和Moderna主张的专利增加某些Acuitas员工作为共同发明人的判决。2024年9月19日，我们提出驳回动议，辩称Acuitas没有起诉的资格，也没有说明可以给予救济的索赔。法院尚未对我们的动议作出裁决。

我们可能需要诉诸诉讼来强制执行向我们颁发或许可的专利或确定他人所有权的范围和有效性或保护我们的专有信息和商业秘密。2022年3月，我们宣布分别向美国特拉华州地方法院提起诉讼，起诉辉瑞和Moderna，要求就双方制造和销售其信使RNA（mRNA）新冠疫苗侵犯美国第11,246，933号专利或' 933专利进行损害赔偿。辉瑞加入了BioNTech SE或BioNTech的诉讼并提出了反索赔。2022年7月，我们向美国特拉华州地方法院提起了另一项诉讼，针对辉瑞/BioNTech和Moderna各自，要求就侵犯美国专利第11,382，979号或‘979专利寻求损害赔偿。法院将这两项专利合并在一起，分别针对辉瑞/BioNTech、2022年度诉讼和Moderna提起，每一项的审判日期都定在2024年11月。2023年5月26日，我们在特拉华州对辉瑞和Moderna提起了额外的诉讼，要求就侵犯美国专利进行损害赔偿

美国特拉华州联邦地区法院第11,590，229号。除了这项专利外，我们还在最近针对辉瑞和Moderna提起的诉讼中增加了美国专利号11,633，479，即‘479专利，以及仅针对辉瑞提起的美国专利号11,612，657的诉讼中增加了11,633，480。2023年8月9日，Markman听证会在美国特拉华州地区法院举行，以考虑‘933和’979专利中使用的三个争议术语的含义。2023年8月21日，法院发布了解释三个术语中的两个的命令，并在2024年1月4日举行的证据听证会之前推迟对第三个术语的裁决，最终裁决在2024年7月12日举行的额外听证会结果之前推迟。继2023年8月21日的命令之后，我们和Moderna共同同意对我们的两项专利作出不侵犯的最终判决，该判决由法院于2023年8月30日作出。2023年9月7日，我们在2022年针对Moderna的诉讼中就索赔解释裁决向联邦巡回上诉法院提出上诉。该索赔构造裁决最初并不影响2023年5月26日对Moderna提起的诉讼中的一项专利，但在2024年8月15日举行的Markman听证会之后，法院于2024年9月10日作出了裁决，其方式与另一个较早的案件相同，并且在2024年10月2日，我们和Moderna共同同意不侵犯‘479专利的最终判决。2024年10月16日，Moderna提交了一项动议，要求追回从我们同意第一个案件的不侵权判决到我们同意第二个案件的不侵权判决期间他们所产生的费用，这段期间大约从2023年9月持续到2024年10月。我们在2024年11月6日的答覆中反对议案。法院尚未就该动议作出裁决。

针对辉瑞/BioNTech的两起单独诉讼正在进行中。2023年9月，我们和辉瑞/BioNTech同意将2022年和2023年的诉讼合并为一个案件，审判日期定为2025年7月7日。上述专利涉及我们的可生物降解阳离子脂质，这是mRNA新冠疫苗成功的基础。

在通过诉讼或其他方式保护我们的知识专利权时，第三方可能会主张我们对他们不正当地主张我们的权利。例如，2017年8月，Dicerna在上述提到的商业秘密诉讼中成功增加了对我们的反诉，指控我们的诉讼代表了滥用程序，并声称对其业务进行了侵权干预。此外，2017年8月，Dicerna在美国马萨诸塞州地方法院对我们提起诉讼，指控我们根据《谢尔曼反托拉斯法》企图垄断。如上所述，2018年4月，我们和Dicerna解决了我们之间诉讼中的所有索赔。

此外，就某些许可和合作协议而言，我们已同意就与知识产权或协议标的相关的诉讼所产生的某些费用对某些第三方进行赔偿。与此类知识产权有关的任何诉讼或其他程序给我们带来的成本，即使以有利于我们的方式解决，也可能是巨大的，诉讼将分散我们管理层的努力。我们的一些竞争对手可能能够比我们更有效地承受复杂专利诉讼的成本，因为他们拥有大得多的资源。任何诉讼或法律程序的启动和继续产生的不确定性可能会延迟我们的研究、开发和商业化努力，并限制我们继续运营的能力。

如果任何一方成功声称我们创造或使用专有技术侵犯或以其他方式侵犯了他们的知识产权，如果我们被发现故意侵犯了这些方的专利权，我们可能会被迫支付损害赔偿，可能包括三倍的损害赔偿。除了我们可能需要支付的任何损害赔偿外，法院可以发布禁令，要求我们停止侵权活动或从索赔人那里获得许可。任何专利所要求的任何许可可能无法以商业上合理的条款提供，或者根本无法提供。此外，此类许可在许多情况下是非排他性的，因此，我们的竞争对手可能可以获得授权给我们的相同技术。如果我们未能获得所需的许可并且无法围绕专利进行设计，我们可能无法有效地推广我们的一些技术和产品，这可能会限制我们产生收入或保持盈利能力的能力，并可能阻止我们产生足以维持我们运营的收入。此外，我们预计，我们的一些合作协议将规定，就我们的知识产权许可支付给我们的特许权使用费可能会被我们的合作者支付给在相关领域具有竞争或优势知识产权地位的第三方的金额所抵消，这可能导致我们通过合作开发的产品的收入大幅减少。

如果我们未能遵守我们在任何许可或相关协议下的义务，我们可能会被要求支付损害赔偿，并可能失去开发、商业化和保护我们的RNAi技术以及我们的产品和候选产品所必需的许可或其他权利。

我们目前的许可对我们施加了各种开发、商业化、资金、里程碑、版税、尽职调查、再许可、保险、专利起诉和强制执行以及其他义务，我们未来签订的任何许可都可能对我们施加这些义务。如果我们违反这些义务中的任何一项，或以未经授权的方式使用许可给我们的知识产权，我们可能会被要求支付损害赔偿金，许可人可能有权终止许可或使许可非排他性，这可能导致我们无法开发、制造、营销和销售许可技术所涵盖的产品，或使竞争对手能够获得许可技术。此外，我们可能会对我们的业务产生重大成本和/或中断，并分散我们管理层的注意力，以应对许可人指控的任何违反此类许可的行为。例如，在2018年6月，Ionis向我们发送了一份通知，声称它被拖欠技术访问费（TAF），其依据是在2018年1月修订我们与赛诺菲的合作协议以及相关的独家TTR许可和AT3许可条款时授予我们的权利和支付给我们的金额。在仲裁程序后，小组裁定

就某些与TAF相关的索赔获得各方的青睐，并就我们在赛诺菲重组中获得的某些权利的TAF判给Ionis 4120万美元的赔偿。

此外，我们的许可人可能拥有或控制未向我们许可的知识产权，因此，我们可能会受到索赔，无论其优点如何，我们正在侵犯或以其他方式侵犯许可人的权利。此外，虽然我们目前无法确定我们将被要求为销售我们的每个批准产品或未来产品支付的特许权使用费义务的金额，如果有的话，金额可能很大。我们未来特许权使用费义务的金额将取决于我们在此类产品中使用的技术和知识产权。因此，即使我们成功地开发和商业化产品，我们也可能无法保持盈利能力。

与员工和其他人的保密协议可能无法充分防止商业秘密和其他专有信息的泄露。

为了保护我们的专有技术和流程，我们部分依赖与我们的合作者、潜在合作者、员工、顾问、科学顾问、CMO、外部科学合作者和赞助研究人员以及其他顾问的保密协议。这些协议可能无法有效防止机密信息的泄露，并且可能无法在未经授权泄露机密信息的情况下提供适当的补救措施。此外，其他第三方可能会独立发现商业秘密和专有信息，在这种情况下，我们无法对此类当事人主张任何商业秘密权利。执行和确定我们的所有权范围可能需要昂贵和耗时的诉讼，而未能获得或维持商业秘密保护可能会对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生不利影响。

与竞争相关的风险

医药市场竞争激烈。如果我们或我们的合作者无法与现有药物、新的治疗方法和新技术进行有效竞争，我们或我们的合作者可能无法成功地将我们或我们的合作者开发的任何药物商业化。

医药市场竞争激烈，瞬息万变。许多大型制药和生物技术公司、学术机构、政府机构和其他公共和私营研究组织正在寻求针对我们正在瞄准或预期瞄准的相同疾病的新药开发。我们的许多竞争对手都有：

•比我们拥有的财政、技术和人力资源大得多；

•在临床前测试、开展临床试验、获得监管批准以及制造、营销和销售药物产品方面拥有更丰富的经验；

•基于先前测试或接受的技术的候选产品；

•已获批准或处于开发后期的多个产品；和

•与领先公司和研究机构在我们的目标市场进行合作安排。

我们面临着来自已经被医学界批准和接受的药物的激烈竞争，用于治疗我们开发产品所针对的病症。此外，目前有一些药物正在开发中，并可能在未来商业化，用于治疗我们可能会尝试开发候选产品的条件。这些药物可能比我们开发和商业化的任何产品更有效、更安全、更便宜、给药更方便或上市销售更有效。

例如，假设获得监管部门的批准，我们正在开发的用于治疗ATTR淀粉样变性合并心肌病的RNAi治疗剂vutrisiran将与辉瑞上市的VYNDAQEL/VYNDAMAX（tafamidis）和BridgeBio上市的ATTRUBY（acoramidis）竞争，这两种药物目前都被批准用于治疗ATTR淀粉样变性合并心肌病。我们还了解到其他临床开发中的候选产品，用于治疗ATTR淀粉样变性合并心肌病，包括由Ionis和阿斯利康 PLC或阿斯利康正在开发的WAINUA（EPLontersen），处于3期临床开发阶段；由TERM1 Therapeutics，Inc.和再生元制药正在开发的nexiguran ziclumeran（原NTLA-2001），处于3期临床开发阶段；由Neurimmmune AG和亚力兄制药公司（阿斯利康的子公司）正在开发的ALN-2220（原NI006），处于3期临床开发阶段；由诺和诺德研发、处于2期临床开发的AT0-2；由Attralus，Inc.研发、处于2期临床开发的AT0-2。我们预计将面临来自任何这些以及潜在的其他额外新药的竞争，这些新药将进入市场治疗ATTR淀粉样变性并伴有心肌病的患者。

ONPATTRO和AMVUTTRA在某些司法管辖区被批准用于治疗某些HATTR淀粉样变性合并多发性神经病患者。我们知道用于治疗这种疾病的其他批准产品，包括WAINUA（eplontersen）、VYNDAQEL/VYNDAMAX（tafamidis），以及由Ionis销售的TEGSEDI（inotersen）。也有处于不同临床开发阶段的候选产品用于治疗HATTR淀粉样变性患者的多发性神经病，包括处于2期临床开发的ATO-02和处于1期临床开发的nexiguran ziclumeran（原NTLA-2001）。虽然我们认为ONPATTRO和AMVUTTRA已经并将

继续拥有用于治疗HATTR淀粉样变性合并多发性神经病患者的有竞争力的产品概况，可能ONPATTRO和/或AMVUTTRA可能无法与这些产品和候选产品或其他产品竞争，因此可能无法取得商业成功。

我们知道有已获批准的产品和处于临床开发不同阶段的治疗PH1的候选产品将与OXLUMO竞争，我们的RNAi疗法在美国和欧盟被批准用于治疗这种疾病，包括诺和诺德的RIVFLOZA（nedosiran），该药物于2023年9月被批准用于治疗PH1，并于2024年初在美国上市。RIVFLOZA是一种每月一次的皮下RNA疗法，由Dicerna开发。2020年4月，我们和Dicerna相互授予了我们各自与lumasiran和Dicerna的nedosiran相关的知识产权的非排他性交叉许可。此外，有几家公司在临床开发中有用于治疗PH1的研究药物，包括与M8 Pharmaceuticals，Inc.合作的Biocodex，Inc.和YolTech Therapeutics。

如果我们或我们的合作者继续成功开发候选产品，并获得批准，我们和我们的合作者将面临基于许多不同因素的竞争，包括：

•我们或我们的合作者的产品相对于替代疗法的安全性和有效性，如果有的话；

•我们或我们的合作者的产品给药的难易程度以及患者接受相对较新的给药途径的程度；

•这些产品的监管批准时间和范围；

•制造、营销和销售能力的可用性和成本；

•我们或我们的合作者的产品相对于替代批准疗法的价格；

•报销范围；和

•专利地位。

我们的竞争对手可能会根据上述任何因素或其他因素，开发或商业化比我们或我们的合作者开发的任何产品具有显着优势的产品。此外，我们的竞争对手可能会与更大的制药或生物技术公司开展合作或获得资金，这为他们提供了相对于我们和我们的合作者的优势。因此，我们的竞争对手可能比我们或我们的合作者更成功地将其产品商业化，这可能会对我们的竞争地位和业务、前景、经营业绩和财务状况产生不利影响。竞争性产品可能会使我们或我们的合作者开发的任何产品过时或不具有竞争性，然后我们才能收回开发和商业化我们的候选产品的费用。这些竞争对手也可能招聘我们的员工，这可能会对我们的专业知识水平和我们执行业务计划的能力产生负面影响。此外，我们和我们的合作者还面临来自减少或消除对药物需求的现有和新的治疗方法的竞争，例如使用先进的医疗设备。针对我们和我们的合作者所针对的疾病开发新的医疗设备或其他治疗方法可能会使我们或我们的合作者的候选产品失去竞争力、过时或不经济。

我们和我们的合作者面临着来自其他公司的竞争，这些公司正致力于使用与我们类似的技术开发新型药物和技术平台，以及来自利用新兴技术的公司的竞争。如果这些公司开发药物的速度比我们或我们的合作者更快，或者他们的技术，包括递送技术更有效，我们和我们的合作者成功将我们的产品商业化的能力可能会受到不利影响。

除了我们面临来自一般竞争药物的竞争之外，我们和我们的合作者还面临来自其他公司的竞争，这些公司致力于使用与我们自己更直接竞争的技术开发新药。我们知道其他几家公司正在致力于开发RNAi治疗产品。与我们一样，其中一些公司正在寻求开发化学合成的siRNA作为药物。其他一些人则采用基因治疗方法，目标是用合成的、外源引入的基因治疗患者，这些基因旨在在细胞内产生siRNA样分子。致力于化学合成siRNA的公司包括但不限于Arrowhead及其合作者、武田制药公司、杨森制药公司、葛兰素史克公司和安进公司；Quark Pharmaceuticals，Inc.；Roche；Silence Therapeutics PLC及其合作者、阿斯利康、江苏Hansoh Pharmaceuticals Group Co.，Ltd.和万灵科 PLC；Arbutus；Sylentis；诺和诺德及其合作者Aro Biotherapeutics Company、Boehringer Ingelheim和礼来 and Company；以及我们的合作者丨再生元此外，我们还向Ionis、Benitec Biopharma有限公司、Arrowhead、Arbutus、Quark、Sylentis等公司授予了许可或许可选择权，根据这些公司，这些公司可能会针对有限数量的靶点独立开发RNAi疗法。这些公司中的任何一家都可能比我们更快、更有效地开发其RNA AI技术。此外，由于我们已订立的协议，武田已获得非排他性许可，而Arrowhead作为诺华的受让人，已获得30个基因靶点的特定排他性许可，其中包括获得我们技术的某些方面。

我们和我们的合作者还与致力于开发基于反义的药物的公司展开竞争。与RNA疗法类似，反义药物以mRNA为靶点，以抑制特定基因的活性。Ionis全资子公司Akcea治疗公司获得反义药物inotersen的上市批准，该药物用于治疗成人

HATTR淀粉样变性1期或2期多发性神经病患者。Ionis研发的多个反义药物已获批准，目前已上市，包括WAINUA（eplontersen），Ionis在临床试验中有多个反义产品候选者。Ionis还在使用我们许可的配体偶联GalNAC技术开发反义药物，与不使用此类许可的GalNAC技术的反义药物相比，这些药物在临床和临床前研究中已被证明在较低剂量下具有更高的效力。反义药物和反义技术的发展，或将成为靶向mRNA沉默特定基因药物的优选技术。

除了在RNAi和特定产品方面的竞争外，我们还面临着发现和开发安全有效的方法以将siRNA传递到相关细胞和组织类型的实质性竞争。如果我们的竞争对手开发出安全有效的方法将siRNA递送到相关的细胞和组织类型，我们成功商业化竞争产品的能力将受到不利影响。此外，第三方正在花费大量资源，以发现和开发一种安全和有效的方法，将siRNA输送到相关的细胞和组织类型中，包括私营公司和学术实验室。我们的一些竞争对手拥有比我们大得多的资源，如果我们的竞争对手谈判获得第三方开发的交付解决方案的独家访问权，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。

与我们的普通股相关的风险

我们的股价一直而且将来可能会波动，对我们普通股的投资可能会遭受价值下跌。

我们的股价一直而且将来可能会波动。从2024年1月1日到2024年12月31日，我们的普通股交易价格在每股141.98美元到304.39美元之间。股票市场，特别是生物技术公司的市场经历了极端的价格和数量波动，这往往与特定公司的经营业绩无关。未来我们普通股的市场价格可能会受到许多因素的重大不利影响，包括：

•我们的季度收益发布和其他公开公告中包含的信息，包括有关我们或我们的合作者的商业化产品或候选产品的更新、我们的净产品和合作收入以及已完成期间的运营费用以及有关未来期间的财务指导；

•现有或新的竞争性产品或技术的成功；

•关于我们或我们的合作者的产品或候选产品的监管行动；

•我们或我们的竞争对手宣布重大收购、合作、合资、合作或资本承诺；

•我们或我们的合作者的其他候选产品的临床试验时间和结果；

•开始或终止我们开发项目的合作；

•我们或我们的合作者的任何开发计划失败或中止；

•我们竞争对手的候选产品的临床试验结果；

•美国和其他国家的监管或法律发展；

•专利申请、已授权专利或其他专有权的发展或争议；

•关键人员的招聘或离职；

•与我们的任何候选产品或临床开发计划相关的费用水平；

•我们或我们的合作者努力开发更多候选产品或产品的结果；

•财务结果或发展时间表的实际或预期变化；

•额外融资努力的公告或预期；

•我们、我们的内部人士或其他股东出售我们的普通股；

•我们的财务业绩或被认为与我们相似的公司的财务业绩存在差异；

•覆盖我们的任何证券分析师的估计或建议的变化；

•医疗保健支付体系结构变化；

•制药和生物技术领域的市场状况；

•一般经济、行业及市场情况；及

•本“风险因素”部分中描述的其他因素。

过去，证券集体诉讼往往是随着公司证券市场价格的下跌而对其提起的。这一风险对于生物制药公司尤其相关，这些公司近年来经历了显著的股价波动。我们可能成为证券诉讼的目标，这可能导致大量成本，并转移我们管理层的注意力和资源，这可能对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况造成严重损害。我们保有责任保险；但是，如果与诉讼相关的任何成本或费用超出我们的保险范围，我们可能会被迫直接承担部分或全部这些成本和费用，这可能是巨大的。此外，我们有义务就某些诉讼向第三方（包括我们的高级职员和董事）进行赔偿，而这些义务可能不在保险范围内。

向公开市场出售大量我们的普通股，包括我们、我们的高级职员或董事，或我们的重要股东，可能会导致我们普通股的价格下跌。

我们的少数股东实益拥有大量我们的普通股。截至2024年12月31日，我们的八大股东实益拥有超过50%的已发行普通股。如果我们、我们的管理人员或董事，或我们的重要股东在公开市场上出售大量我们的普通股，或者认为可能会发生此类出售，我们普通股的市场价格可能会受到不利影响。我们的重要股东出售普通股可能会增加我们在未来以我们认为合适的时间和价格通过出售股权或股权相关证券筹集资金的难度。

我们的管理文件和特拉华州法律中的反收购条款可能会使对我们有利的收购变得更加困难，并可能阻止我们的股东试图更换或罢免我们目前的管理层或董事会成员。

我们的公司注册证书和我们的章程中的规定可能会延迟或阻止对我们的收购或我们管理层现任成员或董事会成员的变化。除其他外，这些规定：

•建立分类董事会，使我们董事会的所有成员不是一次性选出的；

•确立禁止我们的股东以书面同意的方式采取行动；

•授权我们的董事会在没有股东批准的情况下发行优先股，这可能被用来制造“毒丸”，从而稀释潜在敌对收购者的股票所有权，有效防止未经我们董事会批准的收购；

•允许仅通过我们的董事会决议更改我们的董事授权人数。

•限制谁可以召集股东特别会议；

•要求获得我们所有股东将有权投出的至少75%的投票的持有人的批准，以修订或废除我们章程或章程的某些条款；

•限制股东将董事从我们董事会中除名的方式；和

•为选举我们的董事会成员和提出可在股东大会上采取行动的事项制定预先通知要求。

此外，由于我们在特拉华州注册成立，我们受《特拉华州一般公司法》第203条的规定管辖，该条禁止拥有我们已发行有表决权股票超过15%的人在该人获得我们已发行有表决权股票超过15%的交易之日后的三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定方式获得批准。即使提议的合并或收购可能被某些股东认为是有益的，这些规定也将适用。

我们预计，我们和我们的合作者的临床开发活动和竞争对手的临床开发活动的结果将继续定期发布，并可能导致我们普通股价格的大幅波动。

任何有关我们和我们的合作者的产品和候选产品或竞争性产品或潜在竞争性候选产品的新信息都可能在很大程度上影响投资者对我们未来前景的看法。我们、我们的合作者和我们的竞争对手定期提供有关药物开发计划的更新，通常是通过新闻稿、电话会议和医学会议上的演示。这些定期更新通常包括我们或我们的竞争对手进行的临床试验的中期或最终结果和/或关于我们或我们的竞争对手对监管备案和提交的预期以及我们的产品或候选产品、竞争产品或潜在竞争产品候选者的未来临床开发的信息。我们发布有关我们的药物开发项目的信息的时间通常超出我们的控制范围，并且受到接收我们临床试验数据的时间以及制药公司普遍倾向于在医学会议期间披露临床数据的影响。此外，有关我们的临床试验或竞争对手的临床试验的信息披露，可能基于可能涉及解释困难的中期而非最终数据，并且在任何情况下都可能无法准确预测最终结果。此类信息的发布可能会导致我们普通股价格的波动。例如，在2021年末，我们的股价为

在BridgeBio公开披露Acoramidis治疗ATTR淀粉样变性合并心肌病的3期临床试验的A部分结果后，产生了负面影响。

与我们的可转换票据相关的风险

我们可能没有足够的业务现金流来支付我们的债务。

截至2024年12月31日，我们已发行和未偿还的票据本金总额为10.4亿美元。票据的利率固定为每年1.00%，自2023年3月15日开始，每半年于每年3月15日和9月15日支付一次。我们是否有能力按期支付本金、支付利息或为我们的债务（包括票据）再融资，或就票据的任何转换进行现金支付，取决于我们未来的表现，这取决于我们无法控制的经济、金融、竞争和其他因素。我们的业务可能不会在未来从运营中产生足够的现金流来偿还我们的债务并进行必要的资本支出。如果我们无法产生这样的现金流，我们可能会被要求采用一种或多种替代方案，例如出售资产、重组债务或以可能繁重或高度稀释的条款获得额外的债务融资或股权资本。我们对未来任何债务进行再融资的能力将取决于资本市场和我们此时的财务状况。我们可能无法从事任何这些活动或以理想的条件从事这些活动，这可能导致我们的债务义务违约。

此外，我们的债务，加上我们的其他财务义务和合同承诺，可能会产生其他重要后果。例如，它可以：

•使我们更容易受到美国和全球经济、行业和竞争状况的不利变化以及政府监管的不利变化的影响；

•限制我们在规划或应对业务和行业变化方面的灵活性；

•与负债较少的竞争对手相比，我们处于劣势；

•限制我们借入额外金额为收购、营运资金和其他一般公司用途提供资金的能力；和

•使对我们公司的收购变得不那么有吸引力或更加困难。

任何这些因素都可能损害我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。此外，如果我们产生额外的债务，与我们的业务以及我们服务或偿还债务的能力相关的风险将会增加。

我们可能没有能力筹集必要的资金来结算票据的现金转换或在发生根本变化时以现金回购票据。

票据持有人有权要求我们在发生根本性变化（定义见管理票据的契约）时回购其票据，回购价格等于待回购票据本金的100%，加上应计和未付利息（如有）。在转换票据后，除非我们选择仅交付我们的普通股股份来结算此类转换（除了支付现金以代替交付任何零碎股份），否则我们将被要求就正在转换的票据支付现金。我们可能没有足够的可用现金或无法在我们被要求对已退还的票据或正在转换的票据进行回购时获得融资。此外，我们回购票据或在票据转换时支付现金的能力可能受到法律、监管机构或管理我们未来债务的协议的限制。我们未能在管辖此类票据的契约要求回购时回购票据，或未能按照该契约的要求支付票据未来转换时的任何应付现金，将构成该契约下的违约。管理票据的契约下的违约或根本变化本身也可能导致管理我们未来债务的协议下的违约。如果在任何适用的通知或宽限期之后加速偿还相关债务，我们可能没有足够的资金来偿还债务和回购票据或在转换时支付现金。

票据的有条件转换功能，如果触发，可能会对我们的流动性产生不利影响。

如果票据的有条件转换功能被触发，票据持有人将有权选择在指定期间的任何时间转换票据。如果一个或多个持有人选择转换其票据，除非我们选择通过仅交付我们的普通股股份来履行我们的转换义务（不包括支付现金而不是交付任何零碎股份），否则我们将被要求通过支付现金来清偿我们的部分或全部转换义务，这可能会对我们的流动性产生不利影响。此外，即使持有人不选择转换其票据，根据适用的会计规则，我们可能需要将票据的全部或部分未偿本金重新分类为流动负债，而不是长期负债，这将导致我们的净营运资本大幅减少。

与票据有关的交易可能会影响我们普通股的价值。

部分或全部票据的转换将稀释现有股东的所有权权益，只要我们通过在此类票据的任何转换时交付我们的普通股股份来满足我们的转换义务。在某些情况下，票据持有人可以选择在未来进行可转换。如果票据持有人选择

转换他们的票据，我们可以通过向他们交付大量我们的普通股来解决我们的转换义务，这将对我们现有的股东造成稀释。

此外，就发行票据而言，我们与某些金融机构或期权交易对手订立了上限看涨期权。通常预计，在票据的任何转换或结算时，有上限的看涨期权将减少对我们普通股的潜在稀释和/或抵消我们需要支付的超过已转换票据本金的任何现金付款，这种减少和/或抵消受到上限限制。

就建立其上限看涨期权的初始对冲而言，期权交易对手或其各自的关联公司就我们的普通股进行了各种衍生交易和/或在票据定价的同时或之后不久购买了我们的普通股股份。

期权交易对手或其各自的关联公司可不时修改其对冲头寸，方法是在票据到期前就我们的普通股订立或解除各种衍生交易和/或在二级市场交易中购买或出售我们的普通股或我们的其他证券（并且很可能在票据的任何转换、我们在任何基本变化回购日、任何赎回日期或我们在票据被退股的任何其他日期（在每种情况下）进行任何票据的任何回购之后，如果我们行使选择权终止相关部分的封顶看涨期权）。这种活动可能会导致我们普通股的市场价格下降和/或波动性增加。

对于上述交易可能对票据或我们的普通股价格产生的任何潜在影响的方向或幅度，我们不作任何陈述或预测。此外，我们不对期权交易对手将从事这些交易或这些交易一旦开始将不会在没有通知的情况下终止作出任何陈述。

我们面临与封顶看涨期权相关的交易对手风险。

期权交易对手方为金融机构，需承担其中任何一方或全部可能在上限看涨期权下发生违约的风险。我们对期权交易对手的信用风险敞口将不会有任何抵押品作担保。过去的全球经济状况已导致许多金融机构实际或感知到的失败或财务困难。如果期权交易对手方成为破产程序的主体，我们将成为这些程序中的无担保债权人，根据与该期权交易对手的上限看涨期权，我们的债权等于我们当时的风险敞口。我们的风险敞口将取决于许多因素，但一般来说，我们风险敞口的增加将与市场价格的上涨和我们普通股的波动性相关。此外，一旦期权交易对手违约，我们的普通股可能会遭受不利的税务后果和比我们目前预期更多的稀释。我们无法就期权交易对手的财务稳定性或可行性提供任何保证。

票据等可能以现金结算的可转换债务证券的会计方法可能会对我们报告的财务业绩产生重大影响。

在我们的综合资产负债表上反映票据、为票据计提利息费用以及在我们报告的稀释每股收益中反映我们普通股的基础股份的会计方法可能会对我们报告的收益和财务状况产生不利影响。

票据在我们的综合资产负债表上反映为负债，初始账面值等于票据本金，扣除发行成本。出于会计目的，发行费用被视为债务贴现，目前正在票据期限内摊销为利息费用。由于这种摊销，我们预计为会计目的为票据确认的利息费用将大于我们将为票据支付的现金利息，这将导致报告的净收入减少或报告的净亏损增加（视情况而定）。

此外，根据ASU2020-06，票据基础普通股的股份使用“如果转换”的方法反映在我们的稀释每股收益中。在这种方法下，稀释每股收益的计算一般假设所有票据在报告期间开始时仅转换为普通股股份，除非结果会产生反稀释作用。采用if转换法可能会在我们未来盈利的范围内减少我们报告的稀释每股收益，而会计准则可能会在未来发生变化，从而可能对我们的稀释每股收益产生不利影响。

此外，如果满足票据可兑换性的任何条件，那么根据适用的会计准则，我们可能需要将票据的负债账面价值重新分类为流动负债，而不是长期负债。即使没有持有人实际转换其票据，也可能需要进行这种重新分类，并可能大幅减少我们报告的营运资金。

项目1b。未解决的工作人员评论

不适用。

项目1c。网络安全

风险管理和战略

我们制定了跨职能、全企业范围的网络安全计划，该计划已纳入我们的整体风险管理流程和战略，并由我们的高级管理层和董事会监督直接参与。我们的网络安全计划基于行业标准的CIS关键安全控制。我们公司面临的主要风险，包括与网络安全相关的风险，都包含在我们的整体企业风险管理计划中，该计划由一个由我们的合规和内部审计职能主持的跨职能小组管理。

为了评估、识别和管理从网络安全威胁到我们的信息系统以及相关成本的重大风险，我们的网络安全计划优先考虑漏洞管理和风险降低、检测和预防。作为该计划的一部分，我们使用第三方安全运营中心对异常行为进行持续监控。此外，我们与专门从事信息安全的第三方顾问一起进行年度网络安全风险评估，并酌情将风险评估中的建议纳入我们的网络安全战略。这一风险评估过程考虑了我们业务的性质、我们内部和外部利益相关者的要求以及行业趋势和风险，包括新出现的风险。通过不断评估网络安全形势，我们制定了有针对性的战略，以识别和应对最有可能影响我们公司的风险。我们还每年至少进行一次网络安全事件桌面演习，以测试和增强我们的事件响应计划。

我们的网络安全计划旨在检测和防止对关键信息系统的破坏，最大限度地减少敏感信息的丢失或操纵，从网络安全事件中进行有效补救和恢复，并确保遵守法规和披露要求。根据我们的流程，当发生网络安全事件时，我们会召集一个跨职能的事件响应团队，其成员由事件的严重程度决定，但在所有情况下都包括来自我们信息技术、法律和会计部门的代表。这种跨职能的表示使我们能够在处理网络安全事件时利用不同的视角和专业知识，并分析事件的潜在财务、法律、运营和声誉影响，从而使我们能够做出明智的决定并采取适当的行动。这一事件响应框架进一步使我们能够根据预先定义的标准快速评估网络安全事件的严重性和事件的重要性，这些标准同时考虑了数量和质量因素，以确定适当的响应。确定的事件随后根据其严重性升级到相关管理团队，从而能够迅速确定重要性和有效的缓解过程。如果我们确定一个事件不是实质性的，我们将继续监测它的后续发展。

我们还利用第三方服务提供商作为我们业务运营的正常部分。这些第三方服务提供商可能有权访问我们的系统和/或敏感信息。为应对我们的第三方服务提供商产生的网络安全风险，我们评估和监测与我们的第三方服务提供商敏感信息的潜在损害相关的风险，并定期重新评估这些风险。我们根据每个第三方服务提供商可以访问的我们的数据的关键性和敏感性，按关键性对我们的第三方服务提供商进行分类，并基于此，我们采用基于风险的方法来审查我们的第三方服务提供商实施的安全措施。此外，我们从某些第三方服务提供商获得与数据安全和隐私相关的定期认证报告，以进一步支持遵守行业标准的网络安全协议。

此外，为了最大限度地降低我们企业范围内的风险和重大网络安全事件的风险，我们每年都会对员工进行网络安全意识培训和教育。通过为员工配备必要的知识和技能，我们打算在我们的组织内培养一种注重网络安全的文化。

我们维持保险，为物理攻击、网络安全攻击或安全漏洞可能导致的部分损失和损害提供保险。此类保险受若干除外责任的约束，可能不涵盖攻击或违约造成的全部损失或损害。因此，与事故相关的费用可能不在保险范围内。

我们的业务运营以及与客户和供应商的关系严重依赖技术，我们技术系统的任何故障或中断都可能对我们的业务产生重大负面影响。例如，我们收集、存储和传输敏感信息，包括知识产权、专有商业信息，包括高度敏感的临床试验数据，以及与我们的商业运营相关的个人信息。这些信息的安全维护对我们的运营和业务战略至关重要。如果这些信息受到网络安全攻击或未经授权的访问或使用，可能会对我们的业务产生重大不利影响，并可能使我们面临潜在的法律后果、责任、缓解成本以及对我们声誉的损害。管理网络安全事件也会转移管理层对常规业务运营的注意力和资源。

虽然我们已采取措施保护我们的运营和技术系统，并建立了监测和改进的文化，但网络安全威胁正在不断演变，变得更加频繁和复杂，并且是由具有广泛专业知识和动机的个人群体制造的，这增加了发现和成功防御它们的难度。然而，我们的管理层已确定，在本10-K表格年度报告所涵盖的期间内，没有任何网络安全威胁，包括由于任何先前的网络安全事件，

已对我们公司产生重大影响或合理可能对我们公司产生重大影响，包括我们的业务战略、经营成果或财务状况。

治理

我们的董事会负责网络安全风险管理和对我们的网络安全计划的监督。董事会的提名和公司治理委员会协助监督管理层执行我们的信息技术政策和监测与我们的信息系统相关的风险，包括审查并与管理层讨论我们的计划，以识别、评估、管理和监测网络安全风险。提名和公司治理委员会定期审查技术战略、物理和网络安全威胁评估、新出现的问题和相关举措。此外，董事会审计委员会协调董事会对我们的披露控制和程序的监督，并确保我们制定适当的内部控制、风险评估政策和程序、事件应对计划和报告机制。提名和公司治理委员会酌情就网络安全风险相关事项与董事会和审计委员会进行协调。

我们的董事会将我们的网络安全计划的执行委托给我们的首席信息安全官，或CISO，他负责我们网络安全计划的日常管理。我们的CISO在多个行业拥有超过25年的信息安全和信息技术风险专业知识，包括金融、制造、医疗保健和生命科学，并持有行业标准认证，包括CISSP、CRISC和CISM。我们的CISO与我们的首席信息官或CIO一起，每年至少就网络安全事件、安全计划更新和持续风险向我们的董事会或提名和公司治理委员会提供两次演示，并根据需要提供额外的更新。我们的CISO还定期与我们的高级领导团队会面，审查有关准备情况、事件、缓解措施和补救措施的指标。此外，我们的内部审计团队对我们的系统和网络安全流程进行定期审计，其结果将报告给审计委员会和我们的高级管理团队。

我们成立了一个披露委员会，该委员会由我们的首席执行官、首席财务官以及来自财务、法律、会计、企业传播和投资者关系的高级领导组成，包括但不限于我们的首席法务官、首席信息官、CISO、首席会计官、财务总监和首席企业传播官。披露委员会积极参与对公司SEC文件的审查和批准，并负责考虑此类文件的信息重要性，并及时确定该信息的披露。CISO视需要向披露委员会简要介绍网络安全相关事项，其中包括有关我们对网络安全事件的检测、预防、缓解和补救以及对先前评估的网络安全事件的监测，以了解可能影响对重要性的结论的后续变化的信息，而这些信息将酌情提交给提名和公司治理委员会。

项目2。物业

我们的业务主要位于马萨诸塞州剑桥；瑞士楚格；英国梅登黑德；荷兰阿姆斯特丹；日本东京。关于我们截至2025年1月31日租赁或拥有的某些设施的描述载于下表。

位置

主要用途

约
平方英尺

租赁
到期日

续期选择

西肯德尔街675号Henri A. Termeer Square马萨诸塞州剑桥

公司总部和主要研究设施

295,000

2034年1月

两个五年期

第三街300号
马萨诸塞州剑桥

办公空间和额外的研究设施

129,000

2034年1月

两个五年期

大街101号
马萨诸塞州剑桥

办公空间

37,000

2026年6月

一个五年任期

20商业之道
马萨诸塞州诺顿

GMP制造

200,000

不适用

协合大道665号
马萨诸塞州剑桥

GMP制造

15,000

2027年9月

一个五年任期

Grafenauweg 2 & 4

6300楚格，瑞士

国际总部

15,800

2029年5月

一个五年任期

布雷威克门
梅登黑德布雷威克路
英国伯克希尔

办公空间

21,500

2026年5月

无

Wisdom Cross Tower Antonio Vivaldistraat 150
荷兰阿姆斯特丹

办公空间

12,500

2030年4月

一个五年任期

太古广场
一丁目-11-1丸之内千代田区
日本东京

办公空间

12,700

2028年5月

无

_________________________________________

除了上述地点，我们还在美国境内外的多个地点占据小型办公室，以支持我们的运营和增长。

未来，我们可能会租赁、经营、购买或建造额外的设施，以在其中进行扩大的研究、开发和制造活动，并支持未来的商业运营。我们相信，根据我们目前的租约可供我们使用的总空间将满足我们在可预见的未来的需求，如果需要，我们将以商业上合理的条款提供额外的空间。

项目3。法律程序

有关重大未决法律诉讼的讨论，请阅读本年度报告第10-K表第二部分第8项“财务报表和补充数据”中包含的合并财务报表附注13（承诺和或有事项）中标题为“法律事项”的部分，该部分通过引用并入本项目。

项目4。矿山安全披露

不适用。

第二部分

项目5。市场为注册人的共同权益、相关股东事项及发行人购买权益证券

市场资讯

我们的普通股在纳斯达克全球精选市场交易，交易代码为“ALNY”。

记录持有人

截至2025年1月31日，我们普通股的记录持有人有26名。由于我们的许多股份由经纪人和其他机构代表股东持有，我们无法估计这些记录持有人所代表的受益持有人的总数。

股票表现图

以下业绩图表和相关信息不应被视为“征集材料”或被“提交”给美国证券交易委员会或SEC，也不应通过引用将此类信息并入根据1933年《证券法》或1934年《证券交易法》（均经修订）提交的任何未来文件中，除非我们特别通过引用将其并入此类文件中。

下面的比较股票表现图表比较了从2019年最后一个交易日投资100美元到2024年最后一个交易日收盘的五年累计总股东回报（假设股息再投资，如果有的话），在我们的每一只普通股和选定的指数中。下图反映的股价表现并不一定代表未来的价格表现。

五年累计总回报对比

在Alnylam Pharmaceuticals, Inc.中，

纳斯达克综合总回报和纳斯达克Biotechnology总回报


	12/31/2019		12/31/2020		12/31/2021		12/30/2022		12/29/2023		12/31/2024
Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	$	100.00	$	112.85	$	147.24	$	206.35	$	166.20	$	204.32
纳斯达克综合总回报	$	100.00	$	144.92	$	177.06	$	119.45	$	172.77	$	223.87
纳斯达克生物技术总回报	$	100.00	$	126.42	$	126.45	$	113.65	$	118.87	$	118.20

项目6。保留

不适用。

项目7。管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析

概述

我们是一家全球商业化阶段的生物制药公司，发现、开发、制造和商业化基于RNA的新型疗法。我们的商业产品和广泛的研究性RNA疗法管道针对广泛的疾病领域和适应症。

如第一部分第1项所述。这份10-K表格年度报告的“业务”显示，我们目前有五款产品已获得上市批准，包括一款合作产品，以及多个向潜在商业化推进的后期研究项目。在第一部分，第1项。“商业”您还可以找到与我们的上市产品和临床开发计划相关的2024年和2025年迄今为止的关键事件的摘要。

自2002年开始运营以来，我们已经蒙受了重大损失，截至2024年12月31日，我们的累计赤字为72.9亿美元。从历史上看，我们产生的亏损主要来自与研发活动、获取、备案和扩大知识产权相关的成本，以及销售、一般和行政成本。由于与我们的研究平台、我们的药物开发计划相关的研发活动的计划支出，包括临床试验和制造成本、后期临床和商业能力的持续建设，包括全球商业运营、我们专利组合的持续管理和增长、合作和一般公司活动，我们可能会产生额外的经营亏损。随着我们扩大发现、开发和商业化RNA疗法的努力，我们将在未来几年内需要大量资源，目标是到2025年底实现财务自我可持续性。我们预计，在可预见的未来，我们的经营业绩将继续波动，因此，不应依赖期间间比较来预测未来期间的业绩。

我们目前有专注于多个治疗领域的项目，截至2024年12月31日，我们从ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI和OXLUMO四种商业化产品中获得了全球产品收入，主要集中在美国和欧洲。然而，我们正在进行的开发和监管工作可能不会成功，我们可能无法开始销售任何其他产品和/或在未来成功地扩大我们现有的商业化产品或任何其他批准的产品的标签或营销和销售。近年来，我们总收入的很大一部分来自与罗氏、再生元制药和诺华合作的合作收入。除了来自我们批准的产品的商业销售以及可能来自未来产品销售的收入外，我们预计我们未来几年的潜在资金来源将继续部分来自现有和新的战略合作。此类合作包括或可能在未来包括许可和其他费用、股权投资、资助的研发、里程碑付款和我们的许可方对产品销售的特许权使用费，包括我们的合作者诺华公司对Leqvio销售的特许权使用费。

经营成果

以下数据总结了我们的运营结果：


	截至12月31日止年度，						2024年与2023年				2023年对比2022年
（以千为单位，百分比除外）	2024		2023		2022		$变化		%变化		$变化		%变化
总收入	$	2,248,243	$	1,828,292	$	1,037,418	$	419,951	23	%	$	790,874	76	%
总运营成本和费用	$	2,425,128	$	2,110,467	$	1,822,490	$	314,661	15	%	$	287,977	16	%
经营亏损	$	(176,885)	$	(282,175)	$	(785,072)	$	105,290	(37)	%	$	502,897	(64)	%
其他费用总额，净额	$	(200,490)	$	(151,342)	$	(341,921)	$	(49,148)	32	%	$	190,579	(56)	%
收益（拨备）所得税	$	99,218	$	(6,725)	$	(4,163)	$	105,943	*		$	(2,562)	62	%
净亏损	$	(278,157)	$	(440,242)	$	(1,131,156)	$	162,085	(37)	%	$	690,914	(61)	%
*表示期间内的百分比变化大于500%。

有关我们2023年业绩的讨论以及与2022年业绩的比较，请参阅我们于2024年2月15日向SEC提交的截至2023年12月31日财政年度的10-K表格年度报告中的“管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析”。

经营成果讨论

收入

总收入包括以下内容：


	截至12月31日止年度，						2024年与2023年				2023年对比2022年
（以千为单位，百分比除外）	2024		2023		2022		$变化		%变化		$变化		%变化
净产品收入	$	1,646,228	$	1,241,474	$	894,329	$	404,754	33	%	$	347,145	39	%
合作净收入	510,221		546,185		134,912		(35,964)		(7)	%	411,273		305	%
版税收入	91,794		40,633		8,177		51,161		126	%	32,456		397	%
合计	$	2,248,243	$	1,828,292	$	1,037,418	$	419,951	23	%	$	790,874	76	%

产品净收入

按产品和地区分列的净产品收入包括以下方面：


	截至12月31日止年度，						2024年与2023年				2023年对比2022年
（以千为单位，百分比除外）	2024		2023		2022		$变化		%变化		$变化		%变化
ONPATTRO
美国	$	74,787	$	97,739	$	246,748	$	(22,952)	(23)	%	$	(149,009)	(60)	%
欧洲	134,197		210,916		224,063		(76,719)		(36)	%	(13,147)		(6)	%
世界其他地区	43,873		45,891		86,797		(2,018)		(4)	%	(40,906)		(47)	%
合计	252,857		354,546		557,608		(101,689)		(29)	%	(203,062)		(36)	%

AMVUTTRA
美国	630,613		411,169		82,521		219,444		53	%	328,648		398	%
欧洲	235,441		70,898		4,214		164,543		232	%	66,684		*
世界其他地区	104,396		75,771		7,060		28,625		38	%	68,711		*
合计	970,450		557,838		93,795		412,612		74	%	464,043		495	%

GIVLAARI
美国	165,373		141,954		115,659		23,419		16	%	26,295		23	%
欧洲	65,906		57,498		48,670		8,408		15	%	8,828		18	%
世界其他地区	24,592		19,799		8,815		4,793		24	%	10,984		125	%
合计	255,871		219,251		173,144		36,620		17	%	46,107		27	%

OXLUMO
美国	62,766		38,159		27,698		24,607		64	%	10,461		38	%
欧洲	80,753		60,025		37,915		20,728		35	%	22,110		58	%
世界其他地区	23,531		11,655		4,169		11,876		102	%	7,486		180	%
合计	167,050		109,839		69,782		57,211		52	%	40,057		57	%

净产品收入总额	$	1,646,228	$	1,241,474	$	894,329	$	404,754	33	%	$	347,145	39	%
*表示期间内的百分比变化大于500%。

与截至2023年12月31日止年度相比，截至2024年12月31日止年度的净产品收入有所增加，这主要是由于患者需求增加推动了AMVUTTRA销售额的增长，部分被患者改用AMVUTTRA导致的ONPATTRO销售额下降以及使用GIVLAARI和OXLUMO疗法的患者增加所抵消。

请参阅本年度报告第II部分第8项“财务报表和补充数据”中包含的关于截至2024年12月31日、2024年12月31日和2023年12月31日止年度每个产品收入津贴和储备类别的余额和活动的表格10-K的合并财务报表附注3，产品收入净额。

合作净收入和版税收入

来自合作的净收入和特许权使用费收入包括以下内容：


	截至12月31日止年度，						2024年与2023年				2023年对比2022年
（以千为单位，百分比除外）	2024		2023		2022		$变化		%变化		$变化		%变化
罗氏	$	119,489	$	337,802	$	—	$	(218,313)	(65)	%	$	337,802	不适用
再生元制药	302,798		100,468		87,844		202,330		201	%	12,624		14	%
Novartis AG	79,759		86,727		43,159		(6,968)		(8)	%	43,568		101	%

其他	8,175		21,188		3,909		(13,013)		(61)	%	17,279		442	%
合作净收入总额	$	510,221	$	546,185	$	134,912	$	(35,964)	(7)	%	$	411,273	305	%

版税收入	$	91,794	$	40,633	$	8,177	$	51,161	126	%	$	32,456	397	%

与截至2023年12月31日止年度相比，截至2024年12月31日止年度的合作净收入有所下降，主要原因是：

•2024年根据我们的罗氏合作确认的收入减少，原因是在2023年第三季度向罗氏转让许可后确认了3.10亿美元的收入。

部分被以下因素抵消：

•由于我们在2024年6月修改了合作并向再生元制药提供了作为单一疗法开发、制造和商业化cemdisiran的独家许可，因此在我们的再生元制药合作下确认了1.85亿美元的收入；和

•在我们的罗氏合作下确认6500万美元的收入，这与2024年zilebesiran KARDIA-3临床试验的第一位患者给药有关。

与截至2023年12月31日止年度相比，截至2024年12月31日止年度的特许权使用费收入有所增加，这是由于我们的合作者诺华公司从LeQvio的全球净销售中获得的特许权使用费数量和费率增加。

确认我们来自合作的合并净收入和特许权使用费收入取决于多种因素，包括合作者偿还的工作水平、我们合作协议下里程碑的实现情况以及与Leqvio销售相关的特许权使用费。与2024年相比，我们预计2025年来自合作的净收入将增加，这主要是由于我们的罗氏合作和许可协议下的预期收入增加。我们预计，与2024年相比，我们的特许权使用费收入将在2025年增加，原因是我们的合作者诺华公司从LeQvio的全球净销售中获得的特许权使用费持续增长。

我们确认的合作收入金额部分基于对将产生的总成本的估计。这些估计反映了我们的历史经验、当前的合同要求以及开发或制造活动的预测计划。我们根据实际发生的成本、合同条款和进一步预测的变化调整这些估计。这种估计的变化可能会对调整期间的收入和收益产生重大影响。

运营成本和费用

运营成本和费用包括以下内容：


	截至12月31日止年度，									2024年与2023年				2023年对比2022年
（以千为单位，百分比除外）	2024			2023			2022			$变化		%变化		$变化		%变化
销货成本	$	306,513		$	268,216		$	140,174		$	38,297	14	%	$	128,042	91	%

销售商品成本占产品净收入的百分比	18.6		%	21.6		%	15.7		%

合作成本和特许权使用费	16,857			42,190			28,643			(25,333)		(60)	%	13,547		47	%
研究与开发	1,126,232			1,004,415			883,015			121,817		12	%	121,400		14	%
销售，一般和行政	975,526			795,646			770,658			179,880		23	%	24,988		3	%
合计	$	2,425,128		$	2,110,467		$	1,822,490		$	314,661	15	%	$	287,977	16	%

销售商品成本

截至2024年12月31日止年度，销售成本占产品收入净额的百分比下降至18.6%，而截至2023年12月31日止年度为21.6%。截至2023年12月31日止年度销售商品成本占产品净收入百分比21.6%中约5.0%归因于取消的制造承诺和ONPATTRO库存减值，这些库存是为与使用ONPATTRO治疗伴有心肌病的ATTR淀粉样变性患者相关的未来需求而制造的，我们没有在美国获得监管批准。2023年的这些一次性费用在2024年没有发生，导致2024年销售商品成本占产品净收入的百分比下降，这部分被2024年AMVUTTRA净销售额较高的销量和应付的特许权使用费率所抵消。

我们预计，与2024年相比，我们的销售成本，包括销售成本占净产品收入的百分比，将在2025年期间增加，这主要是由于预计净产品收入增加和AMVUTTRA净销售额的特许权使用费增加。

合作成本和特许权使用费

与截至2023年12月31日止年度相比，截至2024年12月31日止年度的合作成本和特许权使用费有所下降，这主要是由于为支持某些

产品制造作为我们的合作者过渡到独立生产材料，以及减少第三方知识产权许可到期后应支付的特许权使用费。

我们预计，与2024年相比，我们的合作成本和特许权使用费将在2025年下降，这主要是由于我们的合作者过渡到独立生产GalNAC材料。

研究与开发

研发费用包括以下各项：


	截至12月31日止年度，						2024年与2023年				2023年对比2022年
（以千为单位，百分比除外）	2024		2023		2022		$变化		%变化		$变化		%变化
临床研究和外部服务	$	509,129	$	485,732	$	438,418	$	23,397	5	%	$	47,314	11	%
补偿及相关	327,929		260,423		225,589		67,506		26	%	34,834		15	%
占用和所有其他费用(1)	161,425		160,987		126,847		438		—	%	34,140		27	%
股票补偿	127,749		97,273		92,161		30,476		31	%	5,112		6	%
合计	$	1,126,232	$	1,004,415	$	883,015	$	121,817	12	%	$	121,400	14	%

(1)占用和所有其他成本包括设施、信息技术、折旧和某些部门费用。

与截至2023年12月31日止年度相比，截至2024年12月31日止年度的研发费用有所增加，主要原因如下：

•增加的临床试验费用主要与我们的KARDIA-3和CAPPRicorn-1临床项目的推进有关；

•随着我们开发针对多种组织类型的RNAi疗法的临床管道，与我们的临床前活动相关的成本增加；

•增加了员工薪酬和相关费用，以支持我们的研发管道和开发费用；和

•股票薪酬支出增加，主要是由于对某些基于绩效的奖励进行了会计处理。

部分被以下因素抵消：

•其他临床项目内的开支减少，特别是patisiran的APOLLO-B 3期临床试验，原因是开放标签延长期间的临床活动逐渐减少；和

•由于用于临床活动的zilebesiran的制造时间安排，成本下降。

在截至2024年12月31日、2023年和2022年12月31日的年度内，就推进我们合作协议下的活动而言，我们产生了研发费用，主要与外部开发和临床费用有关，包括临床产品的制造。下表按合作者汇总了直接归属于我们的合作协议的已发生的研发费用，我们为此确认收入：


	截至12月31日止年度，
（单位：千）	2024		2023		2022
罗氏	$	92,725	$	44,620	$	—
再生元制药	71,659		77,444		43,002
其他	8,525		4,951		1,172
合计	$	172,909	$	127,015	$	44,174

销售，一般和行政

销售、一般和管理费用包括以下各项：


	截至12月31日止年度，						2024年与2023年				2023年对比2022年
（以千为单位，百分比除外）	2024		2023		2022		$变化		%变化		$变化		%变化
补偿及相关	$	386,743	$	298,888	$	273,262	$	87,855	29	%	$	25,626	9	%
咨询和专业服务	274,539		226,664		226,941		47,875		21	%	(277)		—	%
占用和所有其他费用(1)	169,909		145,687		131,967		24,222		17	%	13,720		10	%
股票补偿	144,335		124,407		138,488		19,928		16	%	(14,081)		(10)	%
合计	$	975,526	$	795,646	$	770,658	$	179,880	23	%	$	24,988	3	%

(1)占用和所有其他成本包括设施、信息技术、折旧和某些部门费用。

与截至2023年12月31日止年度相比，截至2024年12月31日止年度的销售、一般和管理费用有所增加，这主要是由于与营销投资相关的成本增加，以推广我们的TTR疗法，并为可能推出的AMVUTTRA治疗ATTR淀粉样变性合并心肌病做准备，以及员工薪酬支出增加。

我们预计，与2024年相比，2025年的研发费用以及销售、一般和管理费用将增加，因为我们将继续建设我们的全球商业和合规基础设施，将我们当前的商业产品推向新市场，为未来的商业产品发布做准备，包括在心肌病中推出AMVUTTRA，假设获得监管部门的批准，将我们的候选产品（包括合作项目）推进到后期开发，推进和开发我们的平台和临床前管道，并准备监管提交。然而，我们预计某些费用将取决于制造批次的时间、临床试验注册和结果、对我们的产品候选者和项目的监管审查，以及基于我们对基于绩效的奖励归属概率的确定的基于股票的补偿费用。

其他（费用）收入

其他（费用）收入包括：


	截至12月31日止年度，						2024年与2023年				2023年对比2022年
（以千为单位，百分比除外）	2024		2023		2022		$变化		%变化		$变化		%变化
利息支出	$	(141,858)	$	(121,221)	$	(155,968)	$	(20,637)	17	%	$	34,747	(22)	%
利息收入	121,992		95,561		24,808		26,431		28	%	70,753		285	%
其他费用，净额
有价证券的已实现和未实现亏损	(3,022)		(16,944)		(33,312)		13,922		(82)	%	16,368		(49)	%
开发衍生负债公允价值变动	(170,770)		(90,997)		(94,659)		(79,773)		88	%	3,662		(4)	%
其他	(6,832)		(17,741)		(6,204)		10,909		(61)	%	(11,537)		186	%
债务清偿损失	—		—		(76,586)		—		不适用		76,586		(100)	%
合计	$	(200,490)	$	(151,342)	$	(341,921)	$	(49,148)	32	%	$	190,579	(56)	%

其他费用总额，截至2024年12月31日止年度与截至2023年12月31日止年度相比净增加，主要是由于2024年6月宣布的HELIOS-B临床试验的积极顶线结果推动的估值更新导致与开发衍生负债的公允价值变动相关的损失增加，部分被我们的有价债务证券的市场利率上升推动的利息收入增加所抵消。

受益于（拨备）所得税

所得税收益（拨备）如下：


	截至12月31日止年度，						2024年与2023年			2023年对比2022年
（以千为单位，百分比除外）	2024		2023		2022		$变化		%变化	$变化		%变化


收益（拨备）所得税	$	99,218	$	(6,725)	$	(4,163)	$	105,943	*	$	(2,562)	62	%
*表示期间内的百分比变化大于500%。

我们在截至2024年12月31日止年度录得9920万美元的所得税收益，并在截至2023年12月31日止年度录得670万美元的所得税拨备。截至2024年12月31日止年度的所得税收益主要与我们的某些瑞士递延税项资产的估值备抵解除有关，这主要包括在2020、2021和2023年转让给我们全资瑞士子公司的无形资产的计税基础以及净经营亏损结转。截至2024年12月31日，我们维持美国递延所得税资产的全额估值备抵。

流动性和资本资源

下表总结了我们的现金流活动：


	截至12月31日止年度，						$变化
（单位：千）	2024		2023		2022		2024年与2023年		2023年对比2022年


（用于）提供的现金净额：
经营活动	$	(8,312)	$	104,156	$	(541,274)	$	(112,468)		$	645,430
投资活动	$	(116,840)	$	(336,350)	$	169,354	$	219,510		$	(505,704)
融资活动	$	294,159	$	172,131	$	425,753	$	122,028		$	(253,622)

经营活动

与截至2023年12月31日止年度相比，截至2024年12月31日止年度经营活动使用的现金净额有所增加，这主要是由于从我们的合作者收到的现金减少，部分被产品销售增加带来的现金收入增加所抵消。

投资活动

与截至2023年12月31日止年度相比，截至2024年12月31日止年度用于投资活动的现金净额有所减少，这主要是由于现金净投资于我们的有价债务证券的时间安排。

融资活动

与截至2023年12月31日止年度相比，截至2024年12月31日止年度，融资活动提供的现金净额有所增加，这主要是由于行使股票期权所得款项净额增加。

额外资本要求

我们目前有专注于许多治疗领域的项目，截至2024年12月31日，我们有五种已上市产品，包括一种由合作者商业化的产品。然而，我们正在进行的开发工作可能不会成功，我们可能无法在未来开始销售任何其他产品或成功扩展我们已批准产品的批准适应症，包括AMVUTTRA。此外，由于与我们的研究平台、我们的药物开发计划（包括临床试验和制造成本）相关的研发活动的计划支出、后期临床、制造、商业和合规能力的持续建设，包括全球运营、我们的知识产权的持续管理和增长，包括我们的专利组合、合作和一般公司活动，我们可能会产生额外的运营亏损。

根据我们目前的运营计划，我们认为，截至2024年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券将足以满足我们自本年度报告以10-K表格提交以来至少12个月的近期资本和运营需求。近期和预期的营运和其他资本需求，除上述事项外，还包括以下所述项目：

•截至2024年12月31日，与经营租赁义务的未来租赁付款相关的金额总计3.845亿美元，其中4340万美元预计将在未来12个月内支付。

•2024年资本支出的现金流出为3430万美元，2023年为6220万美元。我们预计2025年资本支出将增加，以支持我们制造业和产能需求的增加。

•与未来长期债务相关的金额总计10.2亿美元，其中我们预计不会在未来12个月内支付本金。

•与出售未来特许权使用费相关的负债相关的支付给黑石的款项在2024年为5700万美元，估计将在未来12个月内支付1.318亿美元。

•与黑石达成的开发里程碑相关的付款在2024年为2110万美元，同样的金额将在未来12个月内支付。此外，我们预计在监管机构批准AMVUTTRA用于治疗ATTR淀粉样变性后，将额外支付7650万美元的固定和特许权使用费

心肌病和AMVUTTRA的首次商业销售后，监管批准AMVUTTRA分别用于治疗ATTR淀粉样变性合并心肌病，在未来12个月内。

自2002年开始运营以来，我们产生了重大亏损，截至2024年12月31日，我们的累计赤字为72.9亿美元。截至2024年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券为26.9亿美元，而截至2023年12月31日为24.4亿美元。

由于本年度报告10-K表格的标题第一部分第1A项“风险因素”下更详细描述的众多因素，我们可能需要比我们目前预期更早的大量额外资金，以便继续将ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI和OXLUMO商业化，并开发、进行临床试验、制造更多候选产品，如果获得批准，还将商业化。

关键会计政策和估计

我们对财务状况和经营业绩的讨论和分析是基于我们的合并财务报表，这些报表是根据公认会计原则编制的。编制我们的合并财务报表要求我们作出估计和判断，这些估计和判断会影响资产、负债、收入和支出的报告金额，并在我们的合并财务报表中披露或有资产和负债。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计不同，并可能对我们报告的结果产生重大影响。虽然我们的重要会计政策在本年度报告其他地方的10-K表格合并财务报表附注中有更全面的描述，但我们认为以下会计政策对于理解我们在编制合并财务报表时使用的判断和估计最为关键：

产品净收入

我们的净产品收入在客户获得对我们产品的控制权时确认，扣除与某些备抵和应计费用相关的可变对价。我们根据合同条款记录与报告期内销售的产品相关的组件的储备，以及我们对报告期末仍留在分销渠道库存中的产品的估计，我们预计这些产品将出售给合格的医疗保健提供者。我们每季度更新我们的估计，并在我们确定调整的期间记录任何必要的调整。

我们的产品收入津贴和应计费用的估计受退款的影响最大，这是与政府和其他实体签订的合同承诺，以低于向直接从我们购买的客户收取的标价向合格的医疗保健提供者销售产品，以及代表政府计划下的折扣义务的回扣，包括美国的医疗补助计划和某些其他国家的类似计划，包括我们因最终定价尚未谈判而应计估计回扣的国家。我们还受到与某些商业付款人的基于价值的协议（VBA）相关的潜在回扣的影响。

我们使用预期价值法，即在一系列可能的对价金额范围内的概率加权金额之和，或最可能的金额法，即在一系列可能的对价范围内的单一最可能的金额，来估计与我们的产品收入相关的可变对价。我们采用预期值法对退单、一定返利和其他激励的可变对价进行估算，对一定返利和贸易折扣及备抵采用最可能的金额法。

合作净收入

我们通过合作协议赚取收入，这些协议允许我们的合作者利用我们的技术平台并开发候选产品。

对于根据会计准则编纂专题606核算的协作安排要素，与客户订立合约的收入，或ASC 606，我们识别履约义务，并将我们预期收到的总对价按相对独立的售价基础分配给每项履约义务。确定独立售价的关键假设可能包括预测收入、开发时间表、人员成本报销率、预计在每个许可下追求的目标或适应症的预期数量、折扣率以及技术和监管成功的概率。我们将与每项履约义务相关的收入确认为对承诺的商品或服务的控制权转移给我们的合作者，这种转移发生在某个时间点或一段时间内。如果控制权随时间转移，则通过使用最能描述货物或服务转移的进度计量方法确认收入，例如，基于相对于货物或服务转移发生期间预计将发生的总成本发生的实际成本。我们评估每个报告期的进展和相关投入的衡量标准，任何由此产生的收入调整都在累计追赶的基础上记录。待确认收入等于交易总价乘以实际发生费用除以预测费用总额的比率。

与出售未来特许权使用费相关的责任

我们将与出售未来特许权使用费相关的负债作为债务融资进行核算。与出售未来特许权使用费相关的负债的利息在相关特许权使用费流的存续期内使用实际利率法确认。

与出售未来特许权使用费和相关利息费用相关的负债是基于我们目前对未来特许权使用费和预计在安排期限内支付的商业里程碑的估计，我们通过使用第三方数据来估计Leqvio的全球净收入来确定这些估计。我们定期评估预期付款，如果我们未来估计付款的金额或时间与我们之前的估计存在重大差异，我们将通过前瞻性调整实际利率和相关的非现金利息费用来考虑任何此类变化。

利率增加或减少10%将导致我们与出售未来特许权使用费相关的负债增加或减少约3560万美元。

发展衍生负债

2020年8月，我们与BXLS V Bodyguard – PCP L.P.和BXLS Family Investment Partnership V – ESC L.P.（统称Blackstone Life Sciences）签订了一项共同开发协议，简称资金协议，据此，Blackstone Life Sciences将为我们的两个心脏代谢项目vutrisiran和zilebesiran的临床开发提供高达1.5亿美元的资金。作为Blackstone Life Sciences为某些vutrisiran和zilebesiran临床开发费用提供资金的对价，我们已同意在vutrisiran和zilebesiran实现特定里程碑时向Blackstone Life Sciences支付基于成功的固定付款，以及Vutrisiran净销售额的1%特许权使用费，为期十年。

开发衍生负债以公允价值入账，代表我们目前对黑石生命科学的预期未来付款的估计。开发衍生负债基于根据资金协议的合同条款估计现金流量的概率加权现值。确定开发衍生负债的最重要假设是vutrisiran和zilebesiran的临床开发和监管批准的成功概率以及我们当前的借款成本。对成功概率和我们借款成本的估计是基于我们认为合理和可支持的假设，需要管理层的判断。实际结果可能与这些估计存在重大差异。

最近的会计公告

请阅读本年度报告第10-K表第二部分第8项“财务报表和补充数据”中包含的合并财务报表附注2（重要会计政策摘要），以了解近期会计公告的描述。

项目7a。关于市场风险的定量和定性披露

利率风险-投资组合。我们将部分现金投资于若干多元化的固定和浮动利率证券，这些证券包括与我们的投资组合相关的受利率风险影响的现金等价物和有价债务证券。一般利率水平的变化会影响我们投资组合的公允价值。如果整体经济的利率上升，我们持有的资产可能会贬值。截至2024年12月31日和2023年12月31日，假设我们所持资产的整个收益率曲线利率上升100个基点，将导致我们所持资产的公允价值出现非实质性下降。

外币兑换风险。由于我们的海外业务，我们面临外汇汇率变动的风险，主要是日元、欧元和英镑兑美元。全球市场的波动可能对我们的外汇敞口产生积极或消极的影响。目前的风险敞口主要来自净产品收入、运营成本和费用以及资产负债表金额。因此，我们的产品销售地、我们或我们的合作者产生开发费用或我们产生运营费用的美国以外国家的外汇汇率的重大变化可能会影响我们的经营业绩和财务状况。随着美国以外的销售继续增长，以及随着我们扩大国际业务，我们将继续评估潜在的步骤，包括外汇对冲和其他策略，以减轻我们的外汇风险。

项目8。财务报表和补充数据

合并财务报表指数


			页
独立注册会计师事务所的报告（PCAOB ID 238 )			88
截至202年12月31日的合并资产负债表 4 和2023			90
截至202年12月31日止年度的综合经营报表及综合亏损 4 , 202 3 和2022			91
截至2024年12月31日、2023年和202年12月31日止年度的合并股东权益（赤字）报表2			92
截至202年12月31日止年度的合并现金流量表 4 , 202 3 和2022			93
合并财务报表附注			94

独立注册会计师事务所的报告

向Alnylam Pharmaceuticals, Inc.的董事会和股东

关于财务报表和财务报告内部控制的意见

我们审计了随附的阿尔尼拉姆制药，Inc.及其子公司（“公司”）截至2024年12月31日、2023年12月31日和2023年12月31日的合并资产负债表，以及截至2024年12月31日止三年期间每年相关的合并经营和综合亏损、股东权益（亏损）和现金流量表，包括相关附注（统称“合并财务报表”）。我们还对公司截至2024年12月31日的财务报告内部控制情况进行了审计，审计依据的标准为内部控制-综合框架Treadway Commission（COSO）赞助组织委员会（Committee of Sponsoring Organizations）发布的（2013）。

我们认为，上述综合财务报表按照美国普遍接受的会计原则，在所有重大方面公允列报了公司截至2024年12月31日和2023年12月31日的财务状况，以及截至2024年12月31日止三年期间的经营业绩和现金流量。我们还认为，截至2024年12月31日，公司在所有重大方面保持了有效的财务报告内部控制，基于在内部控制-综合框架（2013）由COSOO发布。

意见的依据

公司管理层负责这些合并财务报表，负责维持有效的财务报告内部控制，并负责评估财务报告内部控制的有效性，包括在项目9a下出现的管理层关于财务报告内部控制的年度报告中。我们的责任是在审计的基础上，对公司合并报表和公司财务报告内部控制发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会（PCAOB）注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及证券交易委员会和PCAOB的适用规则和条例，我们被要求对公司具有独立性。

我们按照PCAOB的标准进行了审计。这些准则要求我们计划和执行审计，以就合并财务报表是否不存在重大错报、是否由于错误或欺诈，以及是否在所有重大方面保持了有效的财务报告内部控制取得合理保证。

我们对合并财务报表的审计包括执行程序以评估合并财务报表的重大错报风险，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查有关合并财务报表中的数额和披露的证据。我们的审计还包括评估管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评估合并财务报表的总体列报方式。我们对财务报告内部控制的审计包括了解财务报告内部控制，评估存在重大缺陷的风险，并根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和运行有效性。我们的审计还包括执行我们认为在当时情况下必要的其他程序。我们认为，我们的审计为我们的意见提供了合理的基础。

财务报告内部控制的定义和局限性

公司对财务报告的内部控制是旨在根据公认会计原则为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证的过程。公司对财务报告的内部控制包括以下政策和程序：（i）与维护记录有关，这些记录以合理的细节准确和公平地反映公司资产的交易和处置；（ii）提供合理保证，交易记录是必要的，以允许根据公认会计原则编制财务报表，并且公司的收支仅根据公司管理层和董事的授权进行；以及（iii）就防止或及时发现未经授权的获取、使用、或处置可能对财务报表产生重大影响的公司资产。

财务报告内部控制由于其固有的局限性，可能无法防止或发现错报。此外，对未来期间的任何有效性评估的预测都会受到以下风险的影响：由于条件的变化，控制可能变得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。

关键审计事项

下文通报的关键审计事项是由合并财务报表的本期审计产生的事项，该事项已传达或要求传达给审计委员会，并且（i）涉及对合并财务报表重要的账目或披露，以及（ii）涉及我们特别具有挑战性、主观或复杂的判断。关键审计事项的沟通不以任何方式改变我们对合并

财务报表，作为一个整体，我们不是通过传达以下关键审计事项，就关键审计事项或与其相关的账目或披露提供单独的意见。

与出售未来特许权使用费和商业里程碑相关的责任

如综合财务报表附注2和9所述，与出售未来特许权使用费和相关利息费用相关的负债是基于管理层目前对未来特许权使用费和预计在安排期限内支付的商业里程碑的估计。与出售未来特许权使用费相关的负债利息将采用实际利率法确认，从而确认利息费用。管理层定期评估预期付款，如果未来估计付款的金额或时间与之前的估计存在重大差异，管理层将通过调整与出售未来特许权使用费相关的负债并前瞻性地确认相关的非现金利息费用来对任何此类变化进行会计处理。管理层对未来在该安排期限内向黑石支付的预期金额的估计是基于Leqvio的全球净销售额估计。截至2024年12月31日，该公司记录了与出售未来特许权使用费相关的负债14.5亿美元，并确认了截至2024年12月31日止年度与出售未来特许权使用费相关的负债的利息费用1.271亿美元。

我们确定履行与出售未来特许权使用费和商业里程碑相关的负债相关的程序是一项关键审计事项的主要考虑因素是管理层在制定未来特许权使用费和将支付的商业里程碑的时间和金额估计时作出的重大判断。这反过来又导致了审计师在履行程序和评估与管理层对预期未来特许权使用费和将支付的商业里程碑的估计以及选择用于估计Leqvio全球净销售额的第三方数据相关的审计证据方面的高度判断和努力。

处理该事项涉及就形成我们对合并财务报表的总体意见履行程序和评估审计证据。这些程序包括测试与未来特许权使用费和商业里程碑责任相关的控制措施的有效性，包括对管理层制定未来特许权使用费和将要支付的商业里程碑的时间和金额估计的过程的控制。除其他外，这些程序还包括（i）测试管理层制定未来特许权使用费和将支付的商业里程碑的时间和金额估计的过程，以及（ii）评估管理层在制定与选择用于估计Leqvio全球净销售额的第三方数据有关的预期未来特许权使用费和将支付的商业里程碑估计时使用的重要假设的合理性。评估管理层关于选择用于估计Leqvio全球净销售额的第三方数据的假设涉及评估管理层使用的假设是否合理，考虑到与行业数据的一致性。

/s/ 普华永道会计师事务所

马萨诸塞州波士顿

2025年2月13日

我们自2003年起担任公司的核数师。

Alnylam Pharmaceuticals, Inc.

合并资产负债表

（单位：千，每股金额除外）


	12月31日，
	2024		2023
物业、厂房及设备
当前资产：
现金及现金等价物	$	966,428	$	812,688
有价证券	1,719,920		1,615,516
有价证券	8,156		11,178
应收账款，净额	405,308		327,787
存货	78,509		89,146
预付费用及其他流动资产	116,964		126,382

流动资产总额	3,295,285		2,982,697
固定资产、工厂及设备，净值	502,784		526,057
经营租赁使用权资产	191,148		199,732
递延所得税资产	116,863		10,101
限制投资	68,593		49,391
其他资产	65,310		61,902
总资产	$	4,239,983	$	3,829,880
负债和股东权益（赤字）
流动负债：
应付账款	$	88,415	$	55,519
应计费用	887,472		713,013
经营租赁负债	41,886		41,510
递延收入	55,481		102,753
与出售未来特许权使用费相关的负债	113,018		54,991
流动负债合计	1,186,272		967,786
经营租赁负债，扣除流动部分	229,541		243,101
递延收入，扣除当期部分	—		188,175
可转债	1,024,621		1,020,776

与出售未来特许权使用费相关的负债，扣除当期部分	1,334,353		1,322,248
其他负债	398,108		308,438
负债总额	4,172,895		4,050,524
承诺和或有事项（附注13）
股东权益（赤字）：
优先股，$ 0.01 每股面值， 5,000 股份授权及无截至2024年12月31日及2023年12月31日已发行及流通在外的股份	—		—
普通股，$ 0.01 每股面值， 250,000 分别截至2024年12月31日和2023年12月31日授权的股份； 129,294 截至2024年12月31日已发行和流通在外的股份； 125,794 截至2023年12月31日已发行及流通在外的股份	1,293		1,259
额外实收资本	7,388,061		6,811,063
累计其他综合损失	( 34,518 )		( 23,375 )
累计赤字	( 7,287,748 )		( 7,009,591 )
股东权益总额（赤字）	67,088		( 220,644 )
总负债和股东权益（赤字）	$	4,239,983	$	3,829,880

随附的附注是这些综合财务报表的组成部分。

Alnylam Pharmaceuticals, Inc.

合并经营报表和综合亏损

（单位：千，每股金额除外）


	截至12月31日止年度，
	2024		2023		2022
运营报表
收入：
净产品收入	$	1,646,228	$	1,241,474	$	894,329
合作净收入	510,221		546,185		134,912
版税收入	91,794		40,633		8,177
总收入	2,248,243		1,828,292		1,037,418
运营成本和费用：
销货成本	306,513		268,216		140,174
合作成本和特许权使用费	16,857		42,190		28,643
研究与开发	1,126,232		1,004,415		883,015
销售，一般和行政	975,526		795,646		770,658
总运营成本和费用	2,425,128		2,110,467		1,822,490
经营亏损	( 176,885 )		( 282,175 )		( 785,072 )
其他（费用）收入：
利息支出	( 141,858 )		( 121,221 )		( 155,968 )
利息收入	121,992		95,561		24,808
其他费用，净额	( 180,624 )		( 125,682 )		( 134,175 )
债务清偿损失	—		—		( 76,586 )
其他费用总额，净额	( 200,490 )		( 151,342 )		( 341,921 )
所得税前亏损	( 377,375 )		( 433,517 )		( 1,126,993 )
收益（拨备）所得税	99,218		( 6,725 )		( 4,163 )
净亏损	$	( 278,157 )	$	( 440,242 )	$	( 1,131,156 )
每股普通股净亏损——基本和稀释	$	( 2.18 )	$	( 3.52 )	$	( 9.30 )
用于计算每股普通股基本和摊薄净亏损的加权平均普通股	127,651		124,906		121,689

综合损失表
净亏损	$	( 278,157 )	$	( 440,242 )	$	( 1,131,156 )
其他综合收益（亏损）：
有价证券未实现（亏损）收益	( 4 )		11,018		( 7,840 )
外币折算（亏损）收益	( 9,643 )		11,922		( 5,274 )
固定福利养老金计划，税后净额	( 1,496 )		( 1,661 )		1,719
其他综合（亏损）收益合计	( 11,143 )		21,279		( 11,395 )
综合损失	$	( 289,300 )	$	( 418,963 )	$	( 1,142,551 )

随附的附注是这些综合财务报表的组成部分。

Alnylam Pharmaceuticals, Inc.

股东权益合并报表（赤字）

（单位：千）


	普通股			额外实缴资本		累计其他综合损失		累计赤字		合计股东' 权益（赤字）
	股份	金额






截至2021年12月31日余额	120,182	1,202		6,058,453		( 33,259 )		( 5,438,193 )		588,203
行使普通股期权，扣除预扣税款	3,103	32		263,580		—		—		263,612
根据股权计划发行普通股	640	6		13,719		—		—		13,725
基于股票的补偿费用	—	—		237,399		—		—		237,399
购买与可转债相关的有上限的看涨期权	—	—		( 118,611 )		—		—		( 118,611 )
其他综合损失	—	—		—		( 11,395 )		—		( 11,395 )
净亏损	—	—		—		—		( 1,131,156 )		( 1,131,156 )
截至2022年12月31日余额	123,925	1,240		6,454,540		( 44,654 )		( 6,569,349 )		( 158,223 )
行使普通股期权，扣除预扣税款	1,162	12		114,237		—		—		114,249
根据股权计划发行普通股	707	7		16,421		—		—		16,428
基于股票的补偿费用	—	—		225,865		—		—		225,865
其他综合收益	—	—		—		21,279		—		21,279
净亏损	—	—		—		—		( 440,242 )		( 440,242 )
截至2023年12月31日的余额	125,794	1,259		6,811,063		( 23,375 )		( 7,009,591 )		( 220,644 )
行使普通股期权，扣除预扣税款	2,504	25		284,256		—		—		284,281
根据股权计划发行普通股	996	9		17,425		—		—		17,434
基于股票的补偿费用	—	—		275,317		—		—		275,317
其他综合损失	—	—		—		( 11,143 )		—		( 11,143 )
净亏损	—	—		—		—		( 278,157 )		( 278,157 )
截至2024年12月31日的余额	129,294	$	1,293	$	7,388,061	$	( 34,518 )	$	( 7,287,748 )	$	67,088

随附的附注是这些综合财务报表的组成部分。

Alnylam Pharmaceuticals, Inc.

合并现金流量表

（单位：千）


	截至12月31日止年度，
	2024		2023		2022
经营活动产生的现金流量：
净亏损	$	( 278,157 )	$	( 440,242 )	$	( 1,131,156 )
非现金调整，以调节净亏损与经营活动提供的净现金（用于）：
折旧及摊销	56,670		54,054		44,468

与出售未来特许权使用费相关的负债的非现金利息支出	127,133		106,554		104,200
股票补偿	272,084		221,680		230,649
有价证券的已实现和未实现亏损	3,022		16,944		33,312
债务清偿损失	—		—		76,586
开发衍生负债公允价值变动	170,770		90,997		94,659
递延所得税	( 106,762 )		( 713 )		( 1,433 )
其他	( 38,988 )		( 2,379 )		( 177 )
经营性资产负债变动情况：
应收账款，净额	( 86,550 )		( 87,939 )		( 45,597 )
存货	13,590		18,367		( 34,136 )
预付费用及其他资产	3,229		( 9,029 )		( 38,507 )
应付账款、应计费用和其他负债	91,093		80,840		191,769

递延收入	( 235,446 )		55,022		( 65,911 )
经营活动提供（使用）的现金净额	( 8,312 )		104,156		( 541,274 )
投资活动产生的现金流量：
购置物业、厂房及设备	( 34,277 )		( 62,211 )		( 72,059 )
购买有价证券	( 1,634,911 )		( 1,823,501 )		( 1,976,961 )
有价证券的销售和到期日	1,571,665		1,553,800		2,231,568
受限制投资到期收益	57,875		58,475		89,951
购买受限制投资	( 77,075 )		( 58,475 )		( 98,451 )
其他投资活动	( 117 )		( 4,438 )		( 4,694 )
投资活动提供（使用）的现金净额	( 116,840 )		( 336,350 )		169,354
筹资活动产生的现金流量：
行使股票期权及其他种类权益所得款项净额	302,951		147,464		259,360
可转债收益，净额	—		—		1,016,111

购买与可转债相关的有上限的看涨期权	—		—		( 118,611 )

（偿还）开发衍生负债收益，净额	( 8,792 )		24,667		31,000
偿还定期贷款融资	—		—		( 762,107 )

筹资活动提供的现金净额	294,159		172,131		425,753
汇率变动对现金、现金等价物和限制性现金的影响	( 15,239 )		6,391		( 7,430 )
现金，现金等价物和限制现金的净增加（减少）	153,768		( 53,672 )		46,403
现金、现金等价物和限制性现金，期初	814,884		868,556		822,153
现金、现金等价物和限制性现金，期末	$	968,652	$	814,884	$	868,556
补充披露现金流情况：
支付利息的现金	$	67,578	$	32,118	$	45,235
支付所得税的现金	$	14,360	$	6,021	$	2,654
为换取新的经营租赁负债而取得的经营租赁使用权资产	$	9,309	$	2,570	$	1,013
补充披露非现金投资活动：
计入应付账款和应计费用的资本支出	$	2,324	$	3,805	$	5,213

随附的附注是这些综合财务报表的组成部分。

Alnylam Pharmaceuticals, Inc.

合并财务报表附注

1.业务性质

Alnylam Pharmaceuticals, Inc.（也称为Alnylam、公司、我们、我们的或我们）于2002年6月14日开始运营，作为一家生物制药公司，寻求开发和商业化基于核糖核酸干扰（RNAi）的新疗法。我们致力于推进我们的公司战略，即打造一家多产品、全球化、商业化的生物制药公司，拥有面向未来增长的深度和可持续的RNAi疗法临床管道，以及可持续创新的强大、有机研究引擎和对患者影响的巨大潜力。自成立以来，我们一直专注于发现、开发和商业化RNAi疗法，方法是在RNAi领域建立并保持强大的知识产权地位，与领先的制药和生命科学公司建立战略合作，通过许可协议产生收入，并最终在全球范围内独立或与我们的战略合作者开发和商业化RNAi疗法。我们在业务规划、研究、开发、制造和商业努力、获取、备案和扩大知识产权、招聘管理和技术人员、筹集资金等方面投入了大量精力。

2021年初，我们推出了我们的Alnylam P5x25战略，其重点是我们计划在2025年底之前向顶级生物技术公司过渡。与Alnylam P5x25，我们的目标是通过可持续创新，为世界各地的患者提供跨越广泛疾病领域和适应症的变革性疗法，同时提供卓越的财务业绩。

截至2024年12月31日五个已上市产品，包括 One 由合作者商业化的产品，以及向潜在商业化推进的多个后期研究项目。我们目前在全球范围内产生的产品收入来自四个商业化产品，ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI和OXLUMO，主要在美国或美国和欧洲。

2.重要会计政策概要

列报依据和合并原则

随附的综合财务报表反映了Alnylam和我们全资子公司的运营情况。所有公司间账户和交易均已消除。合并财务报表中的某些前期金额已重新分类，以符合本期的列报方式。

估计数的使用

按照美利坚合众国普遍接受的会计原则或公认会计原则编制财务报表，要求管理层作出估计和假设，这些估计和假设会影响截至合并财务报表日期的资产和负债的报告金额以及或有资产和负债的披露以及报告期间收入和支出的报告金额。在我们的合并财务报表中，我们使用与我们的存货估值和相关准备金、临床应计费用、与出售未来特许权使用费相关的负债、开发衍生负债、所得税、递延所得税资产估值准备金、收入确认、研发费用以及基于股票的补偿费用相关的估计和假设。我们的估计基于历史经验和我们认为合理的其他各种假设。实际结果可能与这些估计不同。估计数的变化反映在所知期间的报告结果中。

流动性

根据我们目前的运营计划，我们认为，截至2024年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券将足以满足我们自本年度报告以表格10-K提交之日起至少未来12个月的近期资本和运营需求。

信用风险集中与重要客户

可能使我们面临集中信用风险的金融工具主要包括现金、现金等价物和有价证券。截至2024年12月31日和2023年12月31日，我们几乎所有的现金、现金等价物和有价证券都通过高评级金融机构投资于货币市场基金、存单、商业票据、公司票据、美国政府担保企业证券和美国国债。公司票据也可能包括以美元计价的外国债券。根据我们的投资政策，投资受到限制，每个发行人有一个集中度限制。

截至2024年12月31日、2023年和2022年12月31日止年度，我们的收入主要来自对客户的产品销售以及与战略合作伙伴的合作。截至2024年12月31日和2023年12月31日，我们的应收账款毛额余额主要包括应付客户的产品销售款项和我们的合作者的款项。

Alnylam Pharmaceuticals, Inc.

合并财务报表附注

下表汇总了占我们综合总收入10%或更多的客户：


	截至12月31日止年度，
	2024		2023		2022
经销商A	29	%	28	%	33	%
罗氏	*		15	%	*
再生元制药	11	%	*		*

__________________________________________

*在适用年度内代表少于10%及/或不是客户

下表汇总了到期金额占我们综合应收账款毛额余额10%或更多的客户：


	截至12月31日，
	2024		2023
Novartis AG	23	%	18	%
经销商A	16	%	16	%

公允价值计量

公允价值是市场参与者在计量日进行的有序交易中出售资产所收到的价格或转移负债所支付的价格。一般而言，由第1级输入值确定的公允价值采用相同资产或负债在活跃市场中的报价（未经调整）。由第2级输入确定的公允价值利用了可观察到的数据点，例如报价（调整后）、利率和收益率曲线。由第3级输入确定的公允价值利用资产或负债的不可观察数据点，并包括资产或负债的市场活动很少（如果有的话）的情况。公允价值层级由最低级别的重要输入确定。

有价证券和现金等价物投资

我们将多余的现金余额投资于有价债务证券，并根据我们购买证券时存在的事实和情况将我们的投资分类为交易、持有至到期或可供出售。截至2024年12月31日和2023年12月31日，我们将所有债务证券投资归类为可供出售，并在合并资产负债表上归类为流动资产，因为它们代表可用于当前运营的资金的投资。我们在每个资产负债表日以公允价值报告可供出售债务证券，其公允价值计量数据来自自主定价服务，并将任何未实现的持有损益（对公允价值的调整）计入累计其他综合损失。已实现损益采用特定认定方法确定，计入其他费用净额。如果对公允价值的任何调整反映有价债务证券的价值下降，我们会考虑所有可用的证据来评估是否存在减值损失，如果存在，则通过在我们的综合经营报表和综合损失中的费用将投资标记为市场。截至2024年12月31日、2023年或2022年12月31日止年度，我们没有记录任何与我们的有价债务证券相关的减值费用。我们的有价债务证券被归类为现金等价物，如果从购买之日起的原始期限为 90 天或更短时间，并作为有价债务证券，如果原始期限，自购买之日起，超过 90 天。我们的现金等价物一般由商业票据、公司票据、美国政府担保企业证券、美国国债、货币市场基金和存款证组成。

我们以公允价值计量可销售的股权投资（根据权益会计法核算或导致被投资方合并的投资除外），这些投资具有随时可用的价格，公允价值变动在其他费用中确认，在我们的综合经营报表和综合亏损中净额。

应收账款，净额

我们根据合同条款记录扣除及时付款折扣和退款的应收账款。截至2024年12月31日和2023年12月31日，根据我们对预期核销的估计，我们确定呆账备抵并不重大。我们有标准的付款条件，一般要求在大约 30 到 90 天。应收账款，在我们的综合资产负债表上的净额还包括已开票和未开票的合作应收款和特许权使用费应收款。

存货

存货按成本或预计可变现净值孰低计量，并根据对其在我们正常经营周期内（短期）或之后（长期）的消耗时间的预期进行分类。我们采用标准成本基础，近似按照先进先出的方式确定的成本。库存成本包括所有原材料、直接转

Alnylam Pharmaceuticals, Inc.

合并财务报表附注

成本和间接费用。可能用于研发或商业目的的原材料和中间材料被归类为库存，直到材料被消耗或以其他方式分配用于研发。材料用于研发的，一经认定即记为研发费用。

一旦我们根据几个因素的审查确定很可能通过商业销售收回库存成本，我们就会将预期商业销售的库存成本资本化，这些因素包括：（i）考虑到任何特殊的备案状态，收到所有所需监管批准的可能性，（ii）相关设施中制造过程的预期验证时间（如果尚未完成），（iii）库存的预期到期，（iv）可能阻碍产品及时分发和销售的后勤或商业限制，包括运输要求和报销状态，（v）当前的市场因素，包括竞争格局和定价，（vi）威胁或预期的诉讼挑战，（vii）类似产品或配方的批准历史，以及（viii）FDA（或其他适当的监管机构）关于产品安全性和有效性的通信。在存货成本资本化之前，我们在合并经营报表和综合亏损中记录研发费用等成本。

我们根据我们对资本化存货的可回收性的季度评估，将可能过剩、过时或过时的存货减至可变现净值。我们定期审查库存水平，以确定哪些可能在预期销售之前到期或成本基础超过其估计可变现价值，并酌情减记此类库存。

物业、厂房及设备，净额

物业、厂房及设备按扣除累计折旧后的成本列账。折旧费用在资产的估计使用寿命内按直线法入账。在建工程反映未投入使用的不动产、厂房或设备的建造或改进所产生的金额。某些长期资产的建造成本包括资本化利息，在相关资产的预计使用寿命内摊销。报废或出售资产的成本和累计折旧从相应的资产类别中剔除，任何收益或损失均在我们的综合经营报表和综合亏损中确认。在截至2024年12月31日、2023年和2022年12月31日的年度内，我们录得$ 55.1 百万，$ 51.6 百万和$ 39.1 百万，分别是与我们的物业、厂房和设备相关的折旧费用。

不动产、厂房和设备的估计使用寿命如下：


资产类别						有用的生活
实验室设备						5 年
计算机设备和软件						3 - 10 年
家具和固定装置						5 年
租赁权改善						资产年限或租赁期限较短者
制造设备						7 - 15 年
建筑物						40 年

租约

我们根据安排中存在的事实和情况，在合同开始时确定一项安排是否为租赁。我们所有的租赁都被归类为经营租赁。经营租赁使用权资产代表我们在租赁期内使用标的资产的权利，经营租赁负债代表我们支付租赁安排产生的租赁付款的义务。经营租赁负债按租赁期内租赁付款额的现值在开始日确认。由于我们的大部分租赁没有提供隐含利率，在确定经营租赁负债时，我们使用基于启动时可获得的信息对我们的增量借款利率的估计。经营租赁使用权资产的计量方法为租赁负债加上初始直接成本和预付租赁付款额减去租赁奖励。单笔租赁成本在租赁期内按直线法确认。

对于所有类别的基础资产，我们不会将非租赁部分与租赁部分分开。初始期限为12个月或以下的租赁不记入合并资产负债表，相应的租赁成本在综合经营报表及综合亏损在租期内按直线法计算。

临床应计费用

我们将与我们已收到的产品或我们已发生的服务相关的应计负债记录在我们的综合资产负债表上，特别是与正在进行的临床前研究和临床试验相关的、服务提供商尚未向我们开具账单的应计负债，或者当这些合同下的账单条款与开展工作的时间不一致时。这些费用

Alnylam Pharmaceuticals, Inc.

合并财务报表附注

主要涉及第三方临床管理费用、实验室和分析费用、毒理学研究和研究者费用。对这些成本的评估需要根据我们对研发计划的了解、在该期间提供的服务、相关活动的经验以及第三方服务合同的预期期限（如适用）进行判断。

收入确认

当承诺的商品或服务的控制权以反映我们预期有权以这些商品或服务换取的对价的金额转让给客户时，我们确认收入。为确定收入确认，我们执行以下五个步骤：（i）识别与客户的合同；（ii）识别合同中的履约义务；（iii）确定交易价格，包括可变对价（如果有的话）；（iv）将交易价格分配给合同中的履约义务；（v）在我们履行履约义务时（或作为）确认收入。只有当我们有权换取我们转让给客户的商品或服务的对价的可收回性被确定为很可能时，我们才将五步模型应用于合同。

在合同开始时，一旦确定合同属于ASC主题606的范围，与客户订立合约的收入，或ASC 606，我们评估每份合同中承诺的商品或服务是否是可区分的，因此，代表一项单独的履约义务。被确定为不可区分的商品和服务将与其他承诺的商品和服务合并，直到确定一个可区分的捆绑包。然后，我们将交易价格（我们预期有权从客户获得的对价金额，以换取承诺的商品或服务）分配给每项履约义务，并在（或作为）每项履约义务得到履行时确认相关收入。我们对每份合同的交易价格的估计包括我们预期有权获得的所有可变对价。

当我们的对价权利是无条件的时，金额记录为应收账款。如果在合同开始时的预期是客户付款到向客户转让承诺的商品或服务之间的期限为一年或更短，我们不评估合同是否具有重大融资成分。如果我们本应确认的资产的预期摊销期为一年或更短或金额不重要，我们将在发生时支出获得合同的增量成本。截至2024年12月31日和2023年12月31日无 t将获得我们任何合同的任何成本资本化。

产品净收入

我们的净产品收入在客户获得对我们产品的控制权时确认，扣除与某些备抵和应计费用相关的可变对价。我们使用预期价值法，即在一系列可能的对价金额范围内的概率加权金额之和，或最可能的金额法，即在一系列可能的对价范围内的单一最可能的金额，来估计与我们的产品销售相关的可变对价。我们对某些返利、退单、产品退货、其他激励使用预期值法估算变量对价，对某些返利、贸易折扣和备抵使用最有可能的金额法。

我们根据合同条款记录与报告期内销售的产品相关的组件的储备，以及我们对报告期末仍留在分销渠道库存中的产品的估计，我们预计这些产品将销售给合格的医疗保健提供者。我们每季度更新我们的估计，并在我们确定调整的期间记录任何必要的调整。以下是与产品收入相关的可变对价的组成部分：

退单：我们估计与政府和其他实体的合同承诺所产生的义务，即以低于向直接从我们购买的客户收取的标价的价格向合格的医疗保健提供者销售产品。客户向我们收取的是它为产品向我们支付的费用与向合格的医疗保健提供者的销售价格之间的差额。

回扣：我们受制于政府计划下的折扣义务，包括美国的医疗补助计划和某些其他国家的类似计划，包括我们因最终定价尚未协商而应计估计回扣的国家。我们还受到与某些商业付款人的基于价值的协议相关的潜在回扣的影响。我们在确认相关产品收入的同一时期记录回扣准备金，导致产品收入减少，并在我们的合并资产负债表中计入应计费用的流动负债。我们对回扣的估计是基于法定折扣率、预期使用率或估计的治疗患者人数（如适用）。

贸易折扣和津贴：我们向客户提供产品销售的惯常发票折扣，以便及时付款，我们为分销服务支付费用，例如客户向我们提供的某些数据的费用。我们估计我们的客户将获得这些折扣和费用，并在我们确认相关收入时从产品总收入和应收账款中全额扣除这些折扣和费用。

产品退货：如果产品损坏、有缺陷或过期，我们向客户提供产品退货权利，并在每个客户协议中定义“过期”。我们根据我们的销售历史估计将退回的产品金额。

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合并财务报表附注

其他激励措施：其他激励措施包括客户折扣、费用和共同支付援助，我们向拥有承保范围并居住在允许共同支付援助的州的商业保险的患者提供。我们根据合同条款和其他相关因素估计折扣和费用，并根据预期客户人口统计数据估计我们产品的平均共同支付援助金额。我们在合并资产负债表的应计费用中记录任何此类金额。

合作净收入

我们通过合作协议赚取收入，这些协议允许我们的合作者利用我们的技术平台并开发候选产品。我们的重要合作协议详见附注4，合作净收入。对于每个合作者，我们讨论我们的收入确认，包括我们在每个协议下的重大履约义务。

在合同开始时，我们评估协作安排是否在ASC 606或ASC主题808的范围内，合作安排，或ASC 808，以确定此类安排是否涉及由既是活动的积极参与者又依赖于此类活动的商业成功而面临重大风险和回报的各方实施的共同经营活动。这一评估是根据安排中各方的责任进行的。对于ASC 808范围内包含多个要素的协作安排，我们首先确定该安排的哪些要素在ASC 808的范围内，哪些要素在ASC 606的范围内。对于根据ASC 808进行会计处理的协作安排要素，通过类比权威会计文献或通过应用合理合理的政策选择，确定并一致地应用适当的确认方法。

对于根据ASC 606进行会计处理的协作安排要素，我们识别履约义务并将我们预计在相对独立售价基础上收到的总对价分配给每项履约义务。可变对价，例如基于业绩的里程碑，将包括在总对价中，前提是我们预计将收到该等对价，并且如果纳入可变对价很可能不会导致根据该安排确认的收入累计金额发生重大逆转。我们对每项合作安排下预计收到的总对价的估计在每个报告期都会更新，对收入的任何调整都会在累计追赶的基础上记录。我们将基于销售的特许权使用费和里程碑付款排除在我们预计在基础销售发生之前收到的总对价之外，因为我们的知识产权许可被视为特许权使用费或里程碑相关的主要项目，因为它是我们合作安排中价值的主要驱动因素。

确定独立售价的关键假设可能包括预测收入、开发时间表、人员成本报销率、贴现率以及技术和监管成功的概率。我们将与每项履约义务相关的收入确认为对承诺的商品或服务的控制权转移给我们的合作者，这种转移发生在某个时间点或随着时间的推移。如果控制权随时间转移，则通过使用最能描述货物或服务转移的进度计量方法确认收入。我们评估每个报告期的进展和相关投入的衡量标准，任何由此产生的收入调整都在累计追赶的基础上记录。

所收到的对价不符合满足ASC 808或ASC 606收入确认标准的要求，在随附的综合资产负债表中记录为递延收入，根据我们对何时确认此类收入的最佳估计分类为短期（少于12个月）或长期（超过12个月）递延收入。

销售商品成本

已售商品成本包括在相应期间生产和分配与产品收入相关的存货的成本（包括工资和相关成本、基于股票的补偿费用和参与生产和分配的员工的福利、供应品、外部服务、运费和间接间接费用）、就我们的净产品收入应付的第三方特许权使用费以及与销售我们的产品相关的无形资产摊销。已售商品成本还可能包括与过剩或过时的库存调整费用、异常成本、未吸收的制造和间接费用以及制造差异相关的成本。

合作成本和特许权使用费

合作成本和特许权使用费包括我们向合作者提供商业药物供应（例如GalNAC材料）所产生的成本，此外还包括我们欠第三方的许可产品净销售额的特许权使用费。

所得税

我们按照资产负债法核算所得税。在这种方法下，递延税项资产和负债确认为现有资产和负债的财务报表账面值与其各自计税基础之间的差异所导致的估计未来税务后果。递延税项资产和负债采用预期收回或结算这些暂时性差异当年有效的已颁布税率计量。估值津贴

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合并财务报表附注

如果根据现有证据的权重，很可能无法实现部分或全部递延所得税资产，则提供

不确定的税务职位，管理层的评估是，在税务当局根据其技术优点提出质疑时，有超过50%的可能性维持该职位，这些职位受到一定的认可和衡量标准的约束。不确定的税务状况的性质通常非常复杂，可能会发生变化，所涉金额可能很大。我们利用内部经验、判断和专业顾问的协助，开发了我们对不确定税务头寸的测量的累积概率评估。我们根据包括但不限于事实或情况的变化、税法的变化以及在审计和新的审计活动下有效解决的问题等多项因素，每季度重新评估这些不确定的税务状况。这些因素的任何变化都可能导致确认税收优惠或税收条款的额外费用。

研发费用

我们在发生时记录研发费用。研发费用包括工资和相关成本、基于股票的补偿费用、福利和其他运营成本、设施、用品、外部服务、临床试验和制造成本、与我们的合作安排相关的某些成本、与我们的研发运营直接相关的间接费用，以及获得技术许可的成本。

我们已经就使用某些技术的权利签订了几份许可协议。许可条款可能会规定预付款、年度维护费用、基于正在实现的某些特定事件的里程碑付款以及产品销售的特许权使用费。我们收取成本，以获取和维护未达到技术可行性的许可技术，并且在发生时没有替代未来用途的研发费用。

股票补偿

我们根据我们的股票激励计划和员工股票购买计划确认授予的基于股票的补偿费用。我们将所有授予员工的基于股票的奖励按其公允价值进行会计处理，并在每个员工的必要服务期内确认补偿费用，这通常是奖励的归属期。确定要记录的基于股票的补偿金额需要我们对截至授予日的股票奖励的公允价值进行估计。我们使用Black-Scholes估值模型计算股票期权的授予日公允价值，该模型要求我们做出假设，包括但不限于在授予期限内的预期股价波动和股票期权的预期期限。授予员工限制性股票奖励的公允价值以授予日的每股收盘价为基础。

我们的某些限制性股票奖励中包含了基于实现预先指定的临床开发、监管、商业和/或财务业绩事件的业绩条件。由于每个事件的结果都具有内在的风险和不确定性，可能要等到该事件实现后才能知道积极的结果，当我们确定每个业绩条件的实现被认为很可能时，我们开始确认基于业绩的限制性股票奖励的授予日公允价值，这一确定需要管理层做出重大判断。在性能条件被认为很可能发生之日，我们记录了累计费用追赶，剩余费用在剩余服务期内摊销。

广告费用

我们将广告费用按发生时计入费用。广告费用为$ 29.7 百万，$ 12.4 百万和$ 11.7 分别截至2024年12月31日、2023年和2022年12月31日止年度的百万元。

与出售未来特许权使用费相关的责任

发展衍生负债

开发衍生负债根据我们综合资产负债表上应计费用或其他负债中根据筹资协议合同条款估计现金流量的概率加权现值以公允价值入账，具体取决于我们的预期付款时间。负债按季度重新计量，公允价值的任何变动记入其他费用，在综合经营报表和综合亏损中净额。

Alnylam Pharmaceuticals, Inc.

合并财务报表附注

综合损失

综合损失包括净损失和不包括在净损失中的某些股东权益变动（赤字）。其他综合收益（亏损）包括分类为可供出售的有价债务证券的未实现持有损益、外币换算调整（如果功能货币不是美元），以及归属于我们的设定受益养老金计划的计划资产和预计福利义务的公允价值的某些变化。

每股普通股净收益（亏损）

我们通过将净收入（亏损）除以已发行普通股的加权平均数来计算每股普通股的基本净收入（亏损）。使用库存股和if转换方法的稀释后每股普通股净收益是基于该期间已发行普通股和稀释性潜在普通股等价物的加权平均数。对于我们产生净亏损的时期，每股普通股摊薄净亏损与每股普通股基本净亏损相同，因为纳入具有潜在稀释性的普通股将具有反稀释性。

下表列出了潜在的普通股（在考虑库存股或if转换方法之前）被排除在计算稀释后每股普通股净亏损之外，因为将其包括在内将具有反稀释性：


	截至12月31日，
（单位：千）	2024	2023	2022
购买普通股的期权，包括基于业绩的股票期权	5,136	7,422	8,424
未归属的限制性普通股，包括基于业绩的限制性普通股	2,679	2,058	1,487
可转债	3,616	3,616	3,616
合计	11,431	13,096	13,527

最近的会计公告

2024年11月，财务会计准则委员会（FASB）发布ASU2024-04，可转换债务工具的诱导转换，其中明确了确定可转换债务工具的某些结算是否应作为可转换债务的诱导转换或清偿进行会计处理的要求。该准则对2025年12月15日之后开始的年度报告期间以及这些年度期间内的中期有效。我们目前正在评估该准则对我们的合并财务报表和相关披露的影响。

2024年11月，FASB发布ASU2024-03，损益表费用分拆，旨在通过要求在年度和中期财务报表附注中提供有关特定费用类别的额外信息来改进披露。该准则将在2026年12月15日之后开始的年度报告期间和2027年12月15日之后开始的中期报告期间生效，允许提前采用。标准更新可以在前瞻性或追溯性基础上应用。我们目前正在评估这一新标准的相关披露要求。

2023年12月，FASB发布ASU2023-09，所得税披露的改进，这要求各实体披露有关其有效税率调节的分类信息，以及有关按辖区缴纳的所得税的扩展信息。披露要求将在未来基础上适用，并可选择追溯适用。该标准对2024年12月15日之后开始的财政年度有效，允许提前采用。我们目前正在评估这一新准则的相关披露要求。

2023年11月，FASB发布ASU2023-07，可报告分部披露的改进，旨在改善可报告分部披露要求，主要是通过额外披露重大分部费用。该标准于2024年第四季度对我们生效。有关这一新准则的补充披露，请参见附注16，分部信息。

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3.净产品收入

净产品收入，根据产品销售的地理区域分类，包括以下内容：


	截至12月31日止年度，
（单位：千）	2024		2023		2022
ONPATTRO
美国	$	74,787	$	97,739	$	246,748
欧洲	134,197		210,916		224,063
世界其他地区	43,873		45,891		86,797
合计	252,857		354,546		557,608

AMVUTTRA
美国	630,613		411,169		82,521
欧洲	235,441		70,898		4,214
世界其他地区	104,396		75,771		7,060
合计	970,450		557,838		93,795

GIVLAARI
美国	165,373		141,954		115,659
欧洲	65,906		57,498		48,670
世界其他地区	24,592		19,799		8,815
合计	255,871		219,251		173,144

OXLUMO
美国	62,766		38,159		27,698
欧洲	80,753		60,025		37,915
世界其他地区	23,531		11,655		4,169
合计	167,050		109,839		69,782

净产品收入总额	$	1,646,228	$	1,241,474	$	894,329

截至2024年12月31日和2023年12月31日，与产品收益相关的应收账款净额$ 269.9 百万和$ 210.1 百万分别计入应收账款，净额在我们的综合资产负债表上。

下表汇总了每个产品收入津贴和储备类别的余额和活动：


	截至2024年12月31日
（单位：千）	退单和返利		贸易折扣和津贴		回报准备金和其他激励措施		合计
期初余额	$	325,672	$	3,117	$	17,152	$	345,941
与本期销售相关的拨备	382,892		19,454		11,750		414,096
为本年度销售而在该期间作出的信贷或付款	( 194,973 )		( 19,696 )		( 15,080 )		( 229,749 )
上年度销售期间的信贷或付款	( 162,683 )		( 1,900 )		( 3,889 )		( 168,472 )
合计	$	350,908	$	975	$	9,933	$	361,816

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	截至2023年12月31日
（单位：千）	退单和返利		贸易折扣和津贴		回报准备金和其他激励措施		合计
期初余额	$	191,772	$	2,450	$	14,776	$	208,998
与本期销售相关的拨备	367,005		18,500		19,487		404,992
为本年度销售而在该期间作出的信贷或付款	( 147,749 )		( 16,137 )		( 15,134 )		( 179,020 )
为前期销售在该期间提供的信贷或付款	( 85,356 )		( 1,696 )		( 1,977 )		( 89,029 )
合计	$	325,672	$	3,117	$	17,152	$	345,941

4.合作净收入

合作产生的净收入包括以下方面：


	截至12月31日止年度，
（单位：千）	2024		2023		2022
罗氏	$	119,489	$	337,802	$	—
再生元制药	302,798		100,468		87,844
Novartis AG	79,759		86,727		43,159

其他	8,175		21,188		3,909
合计	$	510,221	$	546,185	$	134,912

下表列出与我们的合作协议相关的应收账款和合同负债余额：


	截至12月31日，
（单位：千）	2024		2023
计入应收账款的应收款项，净额	$	102,743	$	99,576
计入递延收入和递延收入的合同负债，扣除当期部分	$	55,481	$	290,763

我们确认收入$ 266.5 百万和$ 40.5 百万在结束的年份2024年12月31日和2023年12月31日，分别计入合同负债余额的适用期限的开始。

要从合同负债中确定当期确认的收入，我们首先将收入分配到期初未偿还的单个合同负债余额中，直到收入超过该余额。如果在后续期间收到这些合同的额外对价，我们假设报告期内确认的所有收入首先适用于期初合同负债，而不是适用于该期间新对价的部分。

下表按合作者提供了按类型产生的研发费用，为此我们确认了直接归属于我们的合作协议的净收入：


	截至12月31日止年度，
	2024						2023						2022
（单位：千）	临床试验和制造		外部服务		其他		临床试验和制造		外部服务		其他		临床试验和制造		外部服务		其他
罗氏	$	83,454	$	7,250	$	2,021	$	39,320	$	2,337	$	2,963	$	—	$	—	$	—
再生元制药	41,209		14,366		16,084		38,220		5,836		33,388		12,926		2,141		27,935
其他	7,487		89		949		1,970		790		2,191		156		679		337
合计	$	132,150	$	21,705	$	19,054	$	79,510	$	8,963	$	38,542	$	13,082	$	2,820	$	28,272

上表所列协议产生的研发费用包括（i）临床和制造费用，包括临床和临床前产品的制造，（ii）外部服务，包括咨询服务和实验室用品和服务，以及（iii）其他费用，包括专业服务、设施和间接费用分配，以及向我们的交易对手开具的补偿和相关成本的合理估计，为此

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我们确认来自合作的净收入。截至2024年、2023年和2022年12月31日止年度，我们没有发生与我们的合作协议相关的材料销售、一般和管理费用。

产品合作

罗氏

在2023年7月21日或生效日期，我们与F. Hoffmann-La Roche Ltd.和基因泰克（或统称为罗氏）签订了合作和许可协议，或罗氏协议，根据该协议，我们与罗氏建立了全球战略合作，以共同开发zilebesiran。Zilebesiran是我们的研究性小干扰RNA，或siRNA，治疗靶向肝脏表达的血管紧张素原，目前正处于治疗高血压的2期临床开发中。

根据罗氏协议，我们授予罗氏（i）在全球范围内开发zilebesiran和在美国将zilebesiran商业化的共同排他性权利，简称共同商业化领土，（ii）在美国境外将zilebesiran商业化的排他性权利，简称罗氏领土，以及（iii）为在罗氏领土开发和商业化zilebesiran而制造zilebesiran的非排他性权利。就罗氏协议而言，罗氏向美国支付了一笔不可退还的预付款$ 310.0 百万。

我们引领着zilebesiran的全球临床开发。我们负责百分之四十（ 40 %），罗氏负责余下的百分之六十（ 60 %）在全球范围内开展支持监管机构批准zilebesiran的开发活动所产生的开发成本。我们和罗氏平分秋色（ 50 / 50 ）如果需要增量开发活动，为支持仅在共同商业化领域对zilebesiran的监管批准而开展的开发活动所产生的所有费用。罗氏公司全权负责在罗氏地区开展主要支持监管批准的开发活动所产生的所有费用。经监管机构批准，罗氏拥有在罗氏地区商业化zilebesiran的独家权利，并将在适用的特许权使用费期限内根据逐个国家的zilebesiran净销售额向我们支付分层的、低两位数的特许权使用费。我们和罗氏将在共同商业化领域共同商业化zilebesiran并平等分享（ 50 / 50 ）的损益（含商业化成本）。

罗氏有权在事先书面通知的情况下以任何理由或完全没有理由终止罗氏协议；但是，如果终止发生在第一个开发里程碑实现之后和第三个开发里程碑实现之前，罗氏需要向我们支付终止费$ 50.0 百万。此外，任何一方均可因另一方的重大违约或无力偿债而终止罗氏协议，但须遵守补救期。除非根据其条款提前终止，否则罗氏协议将继续有效，直至（a）在罗氏地区、在适用国家适用的特许权使用费期限届满时和（b）在共同商业化努力期限届满时，在逐国基础上（a）到期。

我们对罗氏协议进行了评估，得出的结论是，罗氏协议中有属于ASC 606和ASC 808范围内的要素。

截至生效日期，我们在罗氏协议中确定了在ASC 606范围内评估的以下承诺：（i）在全球范围内开发zilebesiran和在共同商业化区域内将zilebesiran商业化的共同独家许可，在罗氏区域内仅为在罗氏区域开发和商业化zilebesiran的目的而在罗氏区域内生产zilebesiran的非独家许可，以及在罗氏区域内将zilebesiran商业化的独家许可，统称为罗氏许可义务，（ii）支持监管机构批准zilebesiran的开发服务，包括临床供应的制造，简称罗氏开发服务义务，以及（iii）zilebesiran现有制造工艺的技术转让，简称罗氏技术转让义务。The 三个罗氏协议项下的履约义务统称为罗氏履约义务。

我们还评估了罗氏协议中概述的某些选项是否代表了会产生履约义务的重大权利，并得出结论，这些选项均未向罗氏传达重大权利，因此不被视为罗氏协议中的单独履约义务。

我们对上述承诺进行了评估，确定罗氏许可义务、罗氏开发服务义务和罗氏技术转让义务反映了供应商-客户关系，因此代表了ASC 606范围内的履约义务。罗氏许可义务被视为功能性知识产权，有别于合同项下的其他承诺，因为罗氏可以自己或与其他现成资源一起从许可中受益。由于许可证是同时交付的，因此在合同开始时，它们被视为一项履约义务。罗氏开发服务义务被认为是不同的，因为罗氏可以从开发服务以及我们在协议开始时转让的许可证中受益。由于zilebesiran在合同开始时处于临床开发2期，预计开发服务不会对初始知识产权进行重大修改或定制。罗氏技术转让义务是不同的，因为鉴于我们的RNA的进步，罗氏可以从我们在协议开始时转让的制造许可中受益

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平台和我们利用第三方合同制造组织制造zilebesiran。因此，在合同开始时，每一项都代表了与客户在ASC 606范围下的合同内的一项单独的履约义务。

我们认为与zilebesiran在美国的共同商业化相关的合作活动是ASC 808范围内的一个单独的记账单位，因为我们和罗氏都是商业化活动的积极参与者，并且面临依赖于安排中活动的商业成功的重大风险和回报。

我们确定在罗氏协议开始时ASC 606项下的交易价格为$ 857.0 百万，包括$ 310.0 百万预付款和$ 547.0 百万额外可变对价，归因于与罗氏履约义务相关的开发和制造服务以及技术转让的成本补偿。我们确定，与开发和监管里程碑相关的任何可变对价在开始时被视为完全受限，因此由于与这些潜在付款相关的高度不确定性和风险而被排除在初始交易价格之外，因为我们确定我们无法断言确认的累计收入金额很可能不会发生重大逆转。我们还确定，特许权使用费和销售里程碑仅与知识产权许可相关，因此不包括在ASC 606基于销售或使用情况的特许权使用费例外情况下的交易价格中。

我们在开始时就为每一项罗氏履约义务制定了估计的独立销售价格，目的是确定如果要定期单独销售此类物品，我们将以何种价格出售。我们主要基于与每个基础许可或活动相关的预期未来现金流的概率加权现值，制定了罗氏许可义务的估计独立售价。在制定此类估计时，我们在确定预测收入时应用了判断，同时考虑了适用的市场条件和相关实体特定因素、成功的概率、开发zilebesiran所需的时间和贴现率。我们主要根据履行服务所需的努力程度以及全职等效员工的成本和预期承诺的资源加上合理的保证金，为罗氏开发服务义务和罗氏技术转让义务中包含的服务和临床供应制定了估计的独立售价。

我们将与罗氏开发服务义务和罗氏技术转让义务的估计补偿相关的可变对价分配给每项履约义务，因为可变付款的条款具体涉及我们履行履约义务的努力，并且在考虑合同中的所有履约义务和付款条款时，将可变金额的对价完全分配给各自的履约义务与ASC 606的分配目标一致。我们分配了固定的前期对价$ 310.0 百万完全对罗氏许可义务作为固定对价的价值连同剩余开发和监管里程碑、基于销售的里程碑和特许权使用费的预期价值，所有这些要么目前在开始时受到限制，要么受制于基于销售或使用的特许权使用费例外，近似于罗氏许可义务的单独售价。因此，在考虑合同中的所有履约义务和付款条款时，将固定的前期对价完全分配给罗氏许可义务符合ASC 606的分配目标。

罗氏许可义务在将许可转让给罗氏后的某个时间点得到满足。许可证的控制权在生效日期转移，罗氏可以开始使用许可证并从中受益。对于罗氏开发服务义务，我们使用输入法，根据发生的成本相对于义务的总估计成本，每季度通过确定付出的努力占我们预期花费的总努力的百分比来衡量随时间的比例绩效。这一比率适用于分配给该义务的交易价格。由于比例履约模型中的所有成本均允许罗氏公司偿付，且用于确定该义务的估计总成本的假设与用于确定分配给该义务的交易价格的假设一致，因此为该义务确认的收入将近似 60 实际发生的可报销费用的%。管理层在制定我们的估计的过程中应用了重要的判断。我们对截至各报告期末的交易价格进行重新评估。

截至2024年12月31日，总交易价格确定为$ 1.31 亿，增加$ 457.5 2023年12月31日起计百万。增长是由于纳入了$ 65.0 随着这一里程碑于2024年实现，在KARDIA-3 2期临床试验中给药的首例患者的百万开发里程碑，以及基于联合指导委员会于2024年10月批准的更新开发计划（扩大了zilebesiran开发的临床试验规模），执行开发服务所需的努力水平的增加。

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下表汇总了分配给每项履约义务的交易价格，以及该期间的收入活动，单位为千：


	分配的交易价格		期间确认的收入
履约义务	截至2024年12月31日		截至2024年12月31日止年度		截至2023年12月31日止年度
罗氏许可义务	$	375,000	$	65,000	$	310,000
罗氏开发服务义务	937,533		45,756		23,974
罗氏技术转让义务	2,000		—		—
	$	1,314,533	$	110,756	$	333,974

截至2024年12月31日，分配给罗氏履约义务但未得到满足的交易价格总额为$ 869.8 万，预计将随着服务的履行通过罗氏协议的期限予以确认。

再生元制药公司

概述

2019年，我们与再生元制药公司（再生元制药）达成了一项全球性战略合作，通过针对在眼睛和中枢神经系统（CNS）中表达的治疗靶点，以及在肝脏中表达的选定数量的靶点，我们将其称为再生元制药合作，来发现、开发和商业化用于广泛疾病的RNAi疗法。再生元制药合作受一份主协议管辖，该协议称为再生元制药主协议。就再生元制药主协议而言，我们与再生元制药订立（i）一份共同合作协议，涵盖继续开发cemdisiran（我们的C5 siRNA，目前正在开发用于C5补体介导的疾病作为单一疗法，或C5共同合作协议，以及（ii）一份评估抗C5抗体-siRNA组合用于C5补体介导的疾病的许可协议，包括评估再生元制药的pozelimab和cemdisiran的组合，或C5许可协议。主协议、C5 Co-Co协作协议和C5许可协议作为单一安排入账，因为这些协议是一起谈判达成的。

2022年11月，再生元制药根据C5 Co-Co合作协议行使权利，选择退出cemdisiran单药疗法的进一步开发和商业化。由于再生元制药选择退出的决定，根据C5 Co-Co合作协议授予再生元制药的许可归还给我们，我们拥有继续开发和商业化cemdisiran单一疗法的唯一权利，并且再生元制药不再分担任何单一疗法项目的费用。对于作为单一疗法的cemdisiran的净销售额，再生元制药仍然有资格获得分层的、两位数的特许权使用费。

2024年6月，我们签订了经修订和重述的C5许可协议，或经修订的C5许可协议，该协议终止了C5 Co-Co合作协议，并授予再生元制药除cemdisiran与抗C5抗体联合使用的许可外，cemdisiran作为单一疗法的全球许可。通过经修订的C5许可协议，再生元制药现在全权负责作为单一疗法以及与抗C5抗体联合使用的cemdisiran的开发、制造和商业化。作为经修订的C5许可协议的一部分，我们将向再生元制药提供cemdisiran的制造技术转让服务。再生元制药向我们提供了一笔预付款$ 10.0 百万，我们将在收到cemdisiran作为单一疗法的监管批准后收到某些里程碑付款，以及净销售额的两位数分层特许权使用费。修订后的C5许可协议并未改变我们获得低两位数版税和高达$ 325.0 如果cemdisiran被用作组合产品的一部分，任何潜在的产品销售将获得百万。

根据再生元制药合作条款，我们正与再生元制药独家合作，以发现治疗眼部和CNS疾病的RNA疗法，初始研究期长达七年，我们称之为初始研究术语。再生元制药可以选择延长初始研究期限（简称研究期限延长期，与初始研究期限合称研究期限），最多可额外五年，为研究期限延期费$ 300.0 百万。再生元制药合作还涵盖了一些旨在靶向肝脏中表达的基因的RNAi治疗方案。

再生元制药领导所有针对眼部疾病的项目的开发和商业化（有限的例外情况除外），根据许可协议的条款，我们有权获得某些潜在的里程碑和特许权使用费，许可协议的形式已由各方商定。我们和再生元制药在CNS和肝脏项目上交替领导，牵头方保留全球开发和商业责任。对于此类中枢神经系统和肝脏项目，我们和再生元制药都可以选择在主要候选人的选择上签订共同合作协议，该协议的形式已由各方商定，其中两家公司将平等分担所有开发和

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计划下的商业化活动。如果非牵头方选择不就特定的CNS或肝脏项目订立共同合作合作协议，我们和再生元制药将就该项目订立许可协议，而牵头方将是许可协议中的“被许可人”。如果CNS或肝脏项目的牵头方选择不签订Co-co合作协议，那么我们和再生元制药将就该项目签订许可协议，该项目的领导权将转移给另一方，而就许可协议而言，前非牵头方将是“被许可人”。

就再生元制药主协议而言，我们仍然有资格获得额外的$ 100.0 在眼科项目的早期临床开发期间达到某些标准后，将获得百万里程碑付款。此外，我们和再生元制药正在继续推进在初始研究期限内提名的项目，并且再生元制药有权提名至多六个在此期间每年增加目标。对于这些计划中的每一个，再生元制药将为我们提供$ 2.5 在项目启动时获得百万资金和额外的$ 2.5 百万在主要候选人识别。若再生元制药行使延长研究期限选择权，再生元制药将保留提名权，提名权最长不超过六个每年额外的目标，我们将继续有资格实现$ 2.5 在每个项目启动时获得百万资金，并额外获得$ 2.5 在研究期限延长期间，每个主要候选人的识别为百万。

对于随后订立的任何许可协议，被许可方一般将自行负责与合作产品的开发和商业化相关的成本和费用。被许可方将向许可方支付某些开发和/或商业化里程碑付款，总额最高可达$ 150.0 每个协作产品百万。此外，在根据许可协议首次商业销售适用的合作产品后，被许可人需要支付一定的分层特许权使用费，范围从低两位数到 20 %，根据合作产品的年度总净销售额向许可方提供，但须按惯例减少。

对于随后签订的任何Co-co合作协议，我们和再生元制药将平等分担开发和商业化活动的所有成本以及从中获得的利润。偿还我们分担的费用将在综合经营报表和综合亏损中确认为研发费用的减少。在一方行使其选择退出权的情况下，牵头方将负责根据适用的协合合作协议开发和商业化合作产品所产生的所有成本和费用，但须通过定义的点继续分担成本。如果一方行使其选择退出权，在根据共同合作协议首次商业销售适用的合作产品之后，牵头方需要支付一定的分层特许权使用费，范围从低两位数到 20 %，根据合作产品的年度总净销售额和选择退出权的行使时间向另一方支付，但须按惯例减少并减少选择退出过渡成本。

合同修改

2024年6月，我们确定经修订的C5许可协议不符合将合同修改作为ASC 606下的单独合同进行会计处理的要求，因为交换额外可明确区分的商品和服务的对价并未反映单独的售价。因此，我们将经修订的C5许可协议和再生元制药主协议作为单一的合并合同进行会计处理。修改日期确定为经修订的C5许可协议的2024年6月生效日期。

我们在合同修改后的履约义务包括：（i）研究许可和研究服务，统称为研究服务义务；（ii）cemdisiran用于联合疗法的全球许可，以及制造和开发服务义务，统称为C5许可义务；（iii）cemdisiran用于单一疗法的全球许可，简称为C5单一疗法义务；（iv）cemdisiran现有制造工艺的技术转让，简称为再生元制药技术转让义务。

经修订的C5许可协议并未改变研究服务义务或C5许可义务，这两项义务在我们与再生元制药在合同修改之前的全球战略协作开始时都是履约义务。经修订的C5许可协议导致 two 额外的履约义务，即C5单药治疗义务和再生元制药技术转让义务。C5单药治疗义务被视为功能性知识产权，有别于其他承诺，因为再生元制药可以自行或与其他现成资源一起从cemdisiran单药治疗许可中受益，并且该许可可与合同中的其他承诺分开识别。鉴于cemdisiran处于临床开发的高级阶段，并且我们利用第三方合同制造组织制造cemdisiran，因此再生元制药技术转让义务是明确的，因为再生元制药可以从我们转让的cemdisiran单药治疗许可中受益，而无需进行技术转让。因此，C5单药治疗义务和再生元制药技术转让义务各自代表一项单独的履约义务。

截至修改日，我们建立了新的交易价格$ 329.7 百万，表示截至修改之日的剩余递延收入$ 260.3 百万，可变对价$ 59.4 百万，这与研究服务义务、C5许可义务和再生元制药技术转让义务的估计报销和里程碑有关，以及$ 10.0 与经修订的C5许可协议相关的百万预付款。我们

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分配了$ 59.4 万对各自履约义务的可变对价，因为可变付款的条款具体涉及我们为履行履约义务所做的努力，在考虑合同中所有履约义务和付款条款时，将可变对价金额完全分配给各自履约义务符合ASC 606的分配目标。

我们确定，由于与这些潜在付款相关的高度不确定性和风险，与监管里程碑相关的任何可变对价均被视为受到充分约束，因此被排除在交易价格之外，我们确定我们无法断言确认的累计收入金额很可能不会发生重大逆转。我们确定特许权使用费和基于销售的里程碑仅与知识产权许可相关，因此不包括在ASC 606的基于销售或使用的特许权使用费例外情况下的交易价格中。

截至修改日，每一项履约义务的交易价格如下，单位：千：


履约义务	独立售价		固定对价		分配的可变对价		分配的交易价格
研究服务义务	$	78,820	$	45,469	$	30,000	$	75,469
C5许可义务	$	53,745	31,004		25,386		56,390
C5单药治疗义务	$	332,000	191,520		—		191,520
再生元制药技术转让义务	$	4,000	2,307		4,000		6,307
			$	270,300	$	59,386	$	329,686

固定对价根据每项义务的相对估计独立售价分配给义务，管理层对其应用了重大判断。我们主要根据提供服务所需的努力程度以及全职同等雇员的成本和预期承诺的资源加上合理的保证金，为剩余的研究服务义务、剩余的C5许可义务和新的再生元制药技术转让义务制定了估计的独立售价。我们使用基于贴现现金流模型的调整后市场评估法开发了根据C5单药治疗义务授予的cemdisiran单药治疗许可的估计独立售价，该模型将cemdisiran在商业期内的预测收益确定为根据成功概率调整的单药治疗。

交易价格$ 191.5 分配给C5单药治疗义务履约义务的百万在该义务在许可转让给再生元制药时的某个时点得到履行时立即确认。该许可证的控制权已于2024年6月转让，届时再生元制药可以开始使用该许可证并从中受益。

对截至合同修改日期剩余的研究服务和剩余的C5许可义务确认了累计追赶调整，以反映修改后的进度计量和交易价格。剩余研究服务和剩余C5许可义务的累计追赶调整不显著。

对于研究服务义务、C5许可义务和再生元制药技术转让义务，我们使用输入法衡量一段时间内成比例的绩效，输入法的基础是发生的成本相对于每项已识别义务的总估计成本，方法是确定付出的努力占我们预期付出的总努力的百分比的比例。这一比率适用于分配给每项义务的交易价格。管理层在制定我们的估计的过程中应用了重要的判断。这些估计数的任何变动将在其变动期间确认为累计追赶。我们对截至每个报告期末的交易价格进行重新评估，截至2024年12月31日，总交易价格确定为$ 168.6 百万。根据本协议确认的收入作为协作收入入账。

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下表汇总了交易价格分配、截至资产负债表日的递延收入、剩余未履行履约义务期间确认的收入，单位：千元：


	分配的交易价格		递延收入
履约义务	截至2024年12月31日		截至2024年12月31日		截至2023年12月31日
研究服务义务	$	102,969	$	41,155	$	63,400
C5许可义务	59,875		12,018		27,500
再生元制药技术转让义务	5,759		2,307		—
合计	$	168,603	$	55,480	$	90,900


	期间确认的收入
履约义务	截至2024年12月31日止年度		截至2023年12月31日止年度		截至2022年12月31日止年度
研究服务义务	$	39,097	$	80,200	$	28,600
C5许可义务	38,341		( 15,100 )		32,500
合计	$	77,438	$	65,100	$	61,100

截至2024年12月31日，分配给尚待履行的研究服务义务、C5许可义务、再生元制药技术转让义务的交易价格合计金额为$ 106.6 百万，随着服务的提供，预计将通过再生元制药合作的期限确认。根据预计确认收入的期间，与再生元制药合作相关的递延收入在合并资产负债表中分类为流动收入或非流动收入。

Novartis AG

2013与The Medicines Company的合作

2013年2月，我们与The Medicines Company（MDCO）签订了许可和合作协议，据此，我们授予MDCO全球独家许可，以开发、制造和商业化靶向蛋白前转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型的RNAi疗法，用于治疗高胆固醇血症和其他人类疾病，包括inclisiran。我们将这份经过修订的协议称为MDCO许可协议。2020年，诺华集团（Novartis AG）完成了对MDCO的收购，并承担了MDCO许可协议项下的所有权利和义务。

截至2024年12月31日，我们已赚得$ 180.0 百万里程碑，我们有权获得版税，范围从 10 %至 20 %基于诺华、其关联公司和分许可人的许可产品的年度全球净销售额，但在特定情况下可能会减少。

其他

除了上面讨论的合作协议，我们还有其他各种合作协议，这些协议目前对我们的经营业绩或财务状况并不单独重要。根据这些协议的条款，我们可能需要支付或可能收到额外的金额，这取决于各种未来事件的发生（例如，在实现各种发展和商业里程碑时），这些事件加起来可能很重要。我们也可能会产生或被报销大量的研发费用。此外，如果与这些合作相关的任何产品被批准销售，我们可能会被要求支付，或者我们可能会收到未来销售的特许权使用费。然而，这些款项的支付或收到取决于未来各种事件的发生。由于药物开发的不确定性以及通常与药物开发和商业化相关的高历史失败率，我们可能无法根据我们现有的所有合作和许可协议（包括本说明中描述的协议）收到任何此类付款。

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5.公允价值计量

以下表格提供了有关我们以经常性基础以公允价值计量的金融资产和负债的信息，并说明了我们用于确定此类公允价值的估值技术的公允价值层次：


（单位：千）	截至12月31日， 2024		活跃市场报价（1级）		重要的可观察输入（2级）		重要的不可观察输入（三级）
金融资产
现金等价物：
货币市场基金	$	190,779	$	190,779	$	—	$	—
美国国债	36,428		—		36,428		—
商业票据	22,709		—		22,709		—
美国政府担保企业证券	9,952		—		9,952		—


有价证券：
美国国债	921,627		—		921,627		—
美国政府担保企业证券	396,143		—		396,143		—
公司说明	361,739		—		361,739		—
商业票据	35,408		—		35,408		—

市政证券	5,003		—		5,003		—
有价证券	8,156		8,156		—		—
受限现金（货币市场基金）	910		910		—		—
金融资产总额	$	1,988,854	$	199,845	$	1,789,009	$	—
金融负债
开发衍生负债	$	486,919	$	—	$	—	$	486,919

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（单位：千）	截至12月31日， 2023		活跃市场报价（1级）		重要的可观察输入（2级）		重要的不可观察输入（三级）
金融资产
现金等价物：
货币市场基金	$	166,059	$	166,059	$	—	$	—
美国国债	30,712		—		30,712		—

商业票据	2,685		—		2,685		—

公司说明	762		—		762		—
有价证券：
美国国债	862,022		—		862,022		—
美国政府担保企业证券	441,341		—		441,341		—
公司说明	252,350		—		252,350		—
商业票据	56,216		—		56,216		—
存款证	3,587		—		3,587		—
有价证券	11,178		11,178		—		—
受限现金（货币市场基金）	1,210		1,210		—		—
金融资产总额	$	1,828,122	$	178,447	$	1,649,675	$	—
金融负债
开发衍生负债	$	324,941	$	—	$	—	$	324,941

截至2024年12月31日及2023年12月31日止年度，并无第一级及第二级金融资产或负债之间的转移。我们综合资产负债表中反映的现金、应收账款、净额、其他流动资产、应付账款和应计费用的账面金额由于期限较短而接近公允价值。

6.可上市债务证券

以下表格汇总了我们的有价债务证券：


	截至2024年12月31日
（单位：千）	摊销成本		毛额未实现收益		毛额未实现损失		公允价值
美国国债	$	957,145	$	1,377	$	( 467 )	$	958,055
美国政府担保企业证券	405,890		575		( 370 )		406,095
公司说明	361,311		769		( 341 )		361,739
商业票据	58,117		—		—		58,117

市政证券	5,002		1		—		5,003
合计	$	1,787,465	$	2,722	$	( 1,178 )	$	1,789,009

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	截至2023年12月31日
（单位：千）	摊销成本		毛额未实现收益		毛额未实现损失		公允价值
美国国债	$	892,237	$	1,085	$	( 588 )	$	892,734
美国政府担保企业证券	440,915		1,000		( 574 )		441,341
公司说明	252,487		945		( 320 )		253,112
商业票据	58,901		—		—		58,901
存款证	3,587		—		—		3,587
合计	$	1,648,127	$	3,030	$	( 1,482 )	$	1,649,675

下表汇总了我们在综合资产负债表中的有价债务证券的分类：


	截至12月31日，
（单位：千）	2024		2023
现金及现金等价物	$	69,089	$	34,159
有价证券	1,719,920		1,615,516
合计	$	1,789,009	$	1,649,675

7.其他资产负债表详情

存货

存货构成部分汇总如下：


	截至12月31日，
（单位：千）	2024		2023
原材料	$	23,965	$	23,346
在制品	64,978		76,963
成品	26,433		25,123
总库存	$	115,376	$	125,432

截至2024年12月31日和2023年12月31日，我们有$ 36.9 百万和$ 36.3 百万长期库存，分别包含在我们合并资产负债表的其他资产中，因为我们预计其消耗超过了我们的正常运营周期。

物业、厂房及设备，净额

固定资产、工厂及设备，净值净额由以下各项组成：


	截至12月31日，
（单位：千）	2024		2023
建筑物	$	294,508	$	271,651
租赁权改善	236,686		235,411
实验室设备	121,957		107,147
制造设备	49,062		47,976
计算机设备和软件	42,534		35,616
家具和固定装置	11,647		12,153
土地	9,080		9,080
在建工程	7,674		30,099
	773,148		749,133
减：累计折旧	( 270,364 )		( 223,076 )
合计	$	502,784	$	526,057

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应计费用

应计费用包括以下内容：


	截至12月31日，
（单位：千）	2024		2023
产品返利和折扣	$	361,816	$	345,941
补偿及相关	214,399		122,170
临床前、临床试验和制造	75,815		111,503
许可和合作协议	92,313		58,282
咨询和专业服务	19,974		21,155
其他	123,155		53,962
合计	$	887,472	$	713,013

现金、现金等价物和受限制现金

下表提供了我们合并资产负债表中报告的现金、现金等价物和受限现金与合并现金流量表中显示的这些金额总和的对账：


	截至12月31日，
（单位：千）	2024		2023		2022
现金及现金等价物	$	966,428	$	812,688	$	866,394
计入其他资产的受限制现金总额	2,224		2,196		2,162
合并现金流量表中显示的现金、现金等价物和限制性现金总额	$	968,652	$	814,884	$	868,556

累计其他综合（亏损）收益

下表按构成部分汇总累计其他综合（亏损）收入变动情况：


（单位：千）	投资合营企业亏损		固定福利养老金计划，税后净额		债务产生的未实现收益（损失）证券		外币换算调整		累计合计其他综合（亏损）收入
截至2022年12月31日余额	$	( 32,792 )	$	( 1,092 )	$	( 9,470 )	$	( 1,300 )	$	( 44,654 )
改叙前的其他综合（亏损）收入	—		—		( 6 )		11,922		11,916
从其他综合（亏损）收益中重新分类的金额	—		( 1,661 )		11,024		—		9,363
其他综合（亏损）收益净额	—		( 1,661 )		11,018		11,922		21,279
截至2023年12月31日的余额	( 32,792 )		( 2,753 )		1,548		10,622		( 23,375 )
改叙前的其他综合（亏损）收入	—		( 1,613 )		3		( 9,643 )		( 11,253 )
从其他综合（亏损）收益中重新分类的金额	—		117		( 7 )		—		110
其他综合损失净额	—		( 1,496 )		( 4 )		( 9,643 )		( 11,143 )
截至2024年12月31日的余额	$	( 32,792 )	$	( 4,249 )	$	1,544	$	979	$	( 34,518 )

从累计其他综合（亏损）收入中重新分类的金额与可销售债务证券的结算和我们的养老金义务的摊销有关，这些金额在综合经营和综合亏损报表中记录为其他费用净额。

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8.可转换债务

2027年到期的可转换优先票据

2022年，我们开始了非公开发行$ 900.0 百万本金总额 1 2027年到期的%可转换优先票据，或初始票据。2022年9月13日，此类发行中的初始购买者行使了购买额外$ 135.0 百万总本金我们的 1 %于2027年到期的可转换优先票据或附加票据，连同统称为票据的初始票据，使已发行和未偿还票据的本金总额达到$ 1.04 十亿。这些票据是根据日期为2022年9月15日的契约或契约发行的。契约包括惯常契约，并载列若干违约事件，之后票据可被宣布立即到期和应付，并载列涉及公司的若干类型破产或破产违约事件，之后票据自动到期和应付。

票据将于2027年9月15日到期，除非提前转换、赎回或回购。票据的利率为 1 自2023年3月15日起，于每年3月15日和9月15日每半年支付一次。票据持有人可于2027年6月15日或之后选择转换票据。在2027年6月15日之前，票据只能在以下情况下可转换：（1）在截至2022年12月31日的日历季度之后开始的任何日历季度（且仅在该日历季度），如果我们普通股的最后报告销售价格至少 20 一段时间内的交易日（不论是否连续） 30 截至（包括）上一个日历季度最后一个交易日的连续交易日大于或等于 130 个适用交易日的转股价格的%；（二）在五个任何之后的营业日期间十个连续交易日期间，其中每1,000美元本金的票据在该交易日的每个交易日的交易价格十个连续交易日期间小于 98 我们的普通股在该交易日最后报告的销售价格与票据兑换率乘积的百分比；（3）如果我们要求赎回任何或所有票据；或（4）在发生管理票据的契约中规定的特定公司事件时。我们将根据我们的选择，通过支付或交付（如适用）现金、我们的普通股股份或现金和普通股股份的组合来结算任何票据的转换。

票据的兑换率最初将为每1000美元本金的票据3.49 41股普通股，相当于初始兑换价约为$ 286.20 每股普通股。票据的初始转换价格代表溢价约 35 超过上次报告的普通股销售价格$ 212.00 2022年9月12日的每股收益。兑换率在特定情况下可根据义齿条款进行调整。

我们可能不会在2025年9月20日之前赎回票据。我们可以赎回现金等于 100 我们可选择在2025年9月20日或之后赎回的票据本金加上全部或任何部分的应计未付利息的百分比，前提是我们普通股的最后报告销售价格至少 130 至少在当时有效的转换价格的% 20 期间的交易日（不论是否连续） 30 连续交易日期间。没有为票据提供偿债基金，因此我们不需要定期赎回或退还票据。

如果我们发生了义齿中定义的根本性变化，那么在某些条件下，持有人可能会要求我们以现金回购他们的全部或任何部分票据，回购价格等于 100 待购回票据本金额的百分比加上应计及未付利息。此外，如果特定的公司事件发生在到期日之前，或者如果我们发出赎回通知，我们将为选择转换与此类公司事件相关的票据的持有人增加预定义金额的兑换率。允许票据持有人转换的条件在本季度没有得到满足。

票据按面值发行。截至2024年12月31日和2023年12月31日，这些票据在合并资产负债表上被归类为长期负债，并在未摊销发行费用净额$ 10.4 百万和$ 14.2 分别为百万。发行费用在票据合同期限内摊销至利息费用。截至2024年12月31日和2023年12月31日，票据的估计公允价值约为$ 1.11 十亿美元 1.02 分别为十亿。公允价值分别根据截至2024年12月31日和2023年12月31日每100美元票据（第2级）的最后活跃交易价格确定。截至2024年12月31日及2023年12月31日，票据的实际利率为 1 %.

有上限的看涨交易

在2022年，就初始票据的定价和初始购买者行使购买额外票据的选择权而言，我们进行了私下协商的有上限的看涨交易，或有上限的看涨交易。根据惯例的反稀释调整，有上限的认购交易最初涵盖了票据基础上的普通股股份数量。上限认购交易的上限价格初步为$ 424.00 每股，即溢价为 100 超过上次报告的普通股销售价格$ 212.00 于2022年9月12日每股股份，并须根据上限认购交易的条款作出若干调整。

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9.与出售未来特许权使用费相关的负债

2020年4月，我们与BX Bodyguard Royalties L.P.（The Blackstone Group Inc.的关联公司）或Blackstone Royalties签订了买卖协议或购买协议，据此，Blackstone Royalties获得了应付特许权使用费的一定百分比，或特许权使用费利息，最初设定为 50 MDCO、其关联公司或inclisiran（或品牌药品，LeQvio）的分许可人以及根据MDCO许可协议的任何其他许可产品的净销售额的百分比，以及 75 根据MDCO许可协议应付的商业里程碑付款的百分比，连同特许权使用费，即购买的利息。如果Blackstone版税在2029年12月31日之前没有收到与版税利息相关的付款，则至少等于$ 1.00 亿，黑石版税将获得版税利息在 55 2030年1月1日开始的百分比。作为出售所购权益的对价，Blackstone Royalties支付了美元 1.00 十亿。

由于我们的持续参与和偿还黑石特许权使用费的义务，我们将这笔交易的收益作为债务记录在我们的综合资产负债表中，扣除结算成本。我们将根据MDCO许可协议应付给我们的任何特许权使用费和商业里程碑作为收入计入我们的综合运营报表和综合亏损。

为了确定与出售未来特许权使用费相关的负债的摊销，我们需要估计未来在购买协议有效期内向Blackstone特许权使用费支付的总金额。$ 1.00 十亿负债，在协议执行时记录，将作为购买协议有效期内的利息费用计入这些特许权使用费和商业里程碑付款的总额。截至2024年12月31日和2023年12月31日，我们对这一总利息支出的估计导致实际年利率为 10 %和 8 %，分别。这些估计包含影响执行时记录的金额和将在未来期间确认的利息费用的假设。

由于向Blackstone特许权使用费支付了款项，负债余额将在购买协议的有效期内得到有效偿还。确切的还款时间和金额很可能会在每个报告期发生变化。Leqvio全球净收入的大幅增加或减少将对与出售未来特许权使用费、利息支出和还款时间相关的负债产生重大影响。我们将定期评估对黑石特许权使用费的预期付款，如果此类付款的金额或时间与我们最初的估计存在重大差异，我们将前瞻性地调整与出售未来特许权使用费相关的负债摊销以及相关的利息费用。

截至2024年12月31日和2023年12月31日，与出售未来特许权使用费有关的负债的账面价值为$ 1.45 十亿美元 1.38 亿，扣除结账费用$ 9.1 百万和$ 10.0 分别为百万。与出售未来特许权使用费相关的负债的账面价值接近于截至2024年12月31日的公允价值，并基于我们目前对未来特许权使用费和预计在安排期限内支付给黑石特许权使用费的商业里程碑的估计，这被视为第3级投入。

下表显示了与出售未来特许权使用费相关的负债相关的活动，单位为千：


截至2022年12月31日的账面价值	$	1,292,304
确认的利息费用	106,554
付款	( 21,619 )
截至2023年12月31日的账面价值	1,377,239
确认的利息费用	127,133
付款	( 57,001 )
截至2024年12月31日的账面价值	$	1,447,371

10.发展衍生负债

2020年8月，我们与BXLS V Bodyguard – PCP L.P.和BXLS Family Investment Partnership V – ESC L.P.（统称Blackstone Life Sciences）签订了一份共同开发协议，简称资金协议，据此，Blackstone Life Sciences将提供高达$ 150.0 为我们的两个心脏代谢项目vutrisiran和zilebesiran的临床开发提供了百万资金。截至2024年12月31日，黑石生命科学提供了$ 70.0 百万美元，用于资助与HELIOS-B 3期临床试验相关的vutrisiran开发费用和$ 26.0 万用于资助齐勒贝斯兰的2期临床试验。此外，黑石生命科学有权但没有义务提供高达$ 54.0 百万用于与zilebesiran的3期临床试验相关的开发费用。黑石生命科学最终为zilebesiran的3期临床试验提供的资金数额取决于我们实现特定的开发里程碑。至于黑石生命科学和公司之间，我们保留vutrisiran和zilebesiran的开发和商业化的唯一责任。

作为Blackstone Life Sciences为vutrisiran临床开发费用提供资金的对价，我们已同意向Blackstone Life Sciences支付 1 AMVUTTRA（vutrisiran）净销售额的%特许权使用费 10年期任期从第一届开始

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vutrisiran用于ATTR-心肌病的监管批准后的商业销售，以及高达 2.5 乘以他们的投资两年 vutrisiran在特定国家用于ATTR-心肌病的监管批准后的期限，除非vutrisiran后来在强制召回后退出市场。作为Blackstone Life Sciences为zilebesiran的2期临床开发费用提供资金的对价，我们已同意向Blackstone Life Sciences支付高达 3.25 乘以他们的第2阶段投资超过a 四年自顺利完成齐勒贝斯兰2期临床试验之日起的期限，除非发生某些影响齐勒贝斯兰持续发展的监管事件。2023年9月，我们公布了zilebesiran的KARDIA-1 2期临床试验的积极顶线结果，触发实现了$ 84.5 百万应付黑石生命科学于 16 平均季度付款超过四年 .作为Blackstone Life Sciences为zilebesiran的3期临床开发费用提供资金的对价，我们已同意向Blackstone Life Sciences支付高达 4.5 乘以他们的第3阶段投资超过a 四年 zilebesiran在特定国家获得监管批准后的期限，除非后来在强制召回后退出市场。

除某些例外情况外，我们在资金协议下的付款义务将由我们拥有的与vutrisiran和zilebesiran相关的知识产权的担保权益以及我们将存入资金存款的银行账户中的担保权益担保。

我们和Blackstone Life Sciences各自有权在另一方破产或类似程序的情况下完全终止资助协议。如果另一方发生未治愈的重大违约事件，或者出于某些患者健康和安全原因，或者如果在产品完成临床试验后未获得产品在特定主要市场国家的监管批准，我们和Blackstone Life Sciences可以各自终止资助协议的全部内容或与其中任何一种产品有关。此外，黑石生命科学有权在发生某些影响我们根据协议支付款项或开发或商业化产品的能力的事件时，或在我们的控制权发生变化时，完全终止资助协议。如果联合指导委员会选择完全终止该产品的开发计划，如果该产品未达到某些临床终点，或者仅就vutrisiran而言，如果我们的vutrisiran开发或商业化权利因涉嫌专利侵权而在特定主要市场被禁止，Blackstone Life Sciences也可能终止该产品的资助协议。在某些终止情况下，我们将有义务向Blackstone Life Sciences支付相当于从Blackstone Life Sciences获得的开发资金或其乘数的金额，并且在某些情况下，如果我们在终止后获得关于zilebesiran或vutrisiran治疗ATTR淀粉样变性伴心肌病的监管批准，我们可能仍然有义务向Blackstone Life Sciences支付上述款项，或在AMVUTTRA的情况下支付上述特许权使用费。

我们将ASC 815下的资金协议，衍生品和套期保值，作为衍生负债，以公允价值计量。截至2024年12月31日和2023年12月31日，我们录得$ 93.8 百万和$ 21.1 百万，分别在应计费用和$ 393.1 百万和$ 303.8 百万，分别在其他负债在我们的综合资产负债表上，基于我们向黑石生命科学支付款项的预期时间。因重新计量开发衍生负债而导致的公允价值变动记入其他费用，净额计入我们的综合经营报表和综合亏损。

截至2024年12月31日和2023年12月31日，衍生负债在公允价值等级中被分类为第3级金融负债。估值方法纳入了某些不可观察的第3级关键输入，包括（i）实现规定的发展里程碑以从黑石生命科学获得付款的概率和时间，（ii）实现监管批准和向黑石生命科学付款的概率和时间，（iii）对AMVUTTRA净销售额应付特许权使用费的金额和时间的估计，假设监管机构批准ATTR淀粉样变性伴心肌病，（iv）我们的借款成本（ 10 %），以及（v）黑石生命科学的借款成本（ 7 %).

下表列出了与开发衍生负债相关的活动，单位为千：


截至2022年12月31日的账面价值	$	209,277
根据资助协议收到的金额	24,667
公允价值变动录得的亏损	90,997
截至2023年12月31日的账面价值	324,941
根据资助协议收到的金额	12,333
根据资助协议支付的金额	( 21,125 )
公允价值变动录得的亏损	170,770
截至2024年12月31日的账面价值	$	486,919

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11.股东权益（赤字）

股票补偿

下表汇总了包含在运营成本和费用中的基于股票的补偿费用：


	截至12月31日止年度，
（单位：千）	2024		2023		2022
研究与开发	$	127,749	$	97,273	$	92,161
销售，一般和行政	144,335		124,407		138,488
合计	$	272,084	$	221,680	$	230,649

下表按奖励类型汇总了基于股票的补偿费用：


	截至12月31日止年度，
（单位：千）	2024		2023		2022

基于时间的限制性股票单位	$	108,501	$	55,169	$	12,791
基于业绩的限制性股票单位	73,295		63,879		102,925
基于时间的股票期权	85,467		99,165		114,901
其他股权项目	8,054		7,652		4,057
减：以股票为基础的补偿费用资本化为存货	( 3,233 )		( 4,185 )		( 4,025 )
合计	$	272,084	$	221,680	$	230,649

下表汇总了我们未确认的基于股票的补偿费用（扣除估计没收），按奖励类型以及预计将确认该费用的加权平均期间：


	截至2024年12月31日
	未确认费用，扣除估计没收后的净额（千）		加权平均认证期（年）
奖励类型：
基于时间的限制性股票单位	$	189,577	1.89
基于业绩的限制性股票单位*	$	8,793	0.48
基于时间的股票期权	$	66,486	1.70
其他股权项目	$	4,021	0.51

__________________________________________

* 不包括尚未确定相关归属事件很可能发生的基于业绩的限制性股票单位。

基于时间的限制性股票单位及奖励

下表汇总了我们基于时间的限制性股票单位和奖励的活动情况，不包括基于业绩的限制性股票单位：


	单位数（千）	加权平均授予日公允价值（每股）
截至2023年12月31日	1,025	$	185.24
获奖	1,261	$	168.88
已发布	( 377 )	$	183.73
已取消	( 184 )	$	168.50
截至2024年12月31日	1,725	$	175.39

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基于业绩的限制性股票单位

下表总结了我们基于业绩的限制性股票单位的活动情况：


	单位数（千）	加权平均授予日公允价值（每股）
截至2023年12月31日	1,033	$	165.82
获奖	594	$	156.43
已发布	( 481 )	$	149.67
已取消	( 192 )	$	155.65
截至2024年12月31日	954	$	156.56

于截至2024年12月31日及2023年12月31日止年度批出的基于业绩的受限制股份单位将于一年经我国人民、文化和薪酬委员会批准的授予日期和特定临床开发、监管、商业和/或财务业绩事件的实现周年。

基于时间的股票期权

下表总结了我们基于时间的股票期权的活跃度，不包括基于业绩的股票期权：


	期权数量（千）	加权平均行权价格（每股）		加权-平均剩余合同期限（年）	聚合内在价值（千）
截至2023年12月31日	6,960	$	127.11
已获批	463	$	154.14
已锻炼	( 2,319 )	$	115.14
已取消	( 241 )	$	159.01
截至2024年12月31日	4,863	$	133.80	5.61	$	493,677
截至2024年12月31日可行使	3,702	$	125.19	4.91	$	407,707
截至2024年12月31日已归属或预期归属	4,785	$	133.33	5.57	$	488,129

授予股票期权的加权平均公允价值为$ 79.39 , $ 96.53 和$ 80.65 分别截至2024年12月31日、2023年和2022年12月31日止年度的每股收益。股票期权行权的内在价值为$ 273.2 百万，$ 107.0 百万和$ 289.3 分别截至2024年、2023年及2022年12月31日止年度的百万元。我们用新发行的普通股满足股票期权的行使。

基于绩效的股票期权

下表汇总了我们在股权计划下授予的基于绩效的股票期权的活动情况：


	期权数量（千）	加权平均行权价格（每股）		加权-平均剩余合同期限（年）	聚合内在价值（千）
截至2023年12月31日	462	$	99.16

已锻炼	( 189 )	$	99.03

截至2024年12月31日	273	$	99.24	2.25	$	37,205
截至2024年12月31日可行使	273	$	99.24	2.25	$	37,205

基于绩效的股票期权行权的内在价值为$ 22.5 百万，$ 9.7 百万和$ 74.4 分别截至2024年12月31日、2023年和2022年12月31日止年度的百万元。我们以新发行的普通股股票满足基于业绩的股票期权行使。

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股票期权的估值假设

采用Black-Scholes期权定价模型估算股票期权的授予日公允价值。我们的预期股价波动假设是基于我们公开交易股票的历史波动率。预期寿命假设基于我们的历史数据。股息率假设是基于我们从未进行过现金分红，目前也没有进行现金分红的意向。预期期权期限内各期限的无风险利率以授予时有效的美国国债收益率曲线为基础。

下表汇总了授予员工股票期权的Black-Scholes估值假设输入：


	截至12月31日止年度，
	2024	2023	2022
无风险利率	4.2 - 4.3 %	3.5 - 4.1 %	1.3 - 4.2 %
预期股息率	—	—	—
预期期权寿命	6.0 年	5.1 - 7.0 年	5.1 - 7.0 年
预期波动	47 - 48 %	49 - 60 %	50 - 60 %

股票计划

2022年5月，我们的股东批准了我们的2018年股票激励计划的修订和重述，或经修订和重述的2018年计划，该计划增加了根据该计划授权发行的股份数量 6,000,000 股份。经修订和重述的2018年计划规定了授予股票期权、限制性股票和限制性股票单位（合称限制性股票奖励）、股票增值权和其他基于股票的奖励，并具有可替代的股份池。任何非全值奖励的奖励均计入指定为 One 受该奖励的每一股普通股的股份，以及所有全值奖励，定义为限制性股票奖励或其他基于股票的奖励，计为每一股受该全值奖励的普通股的一股半股份。

截至2024年12月31日 14,010,827 根据我们的股票计划为发行保留了普通股股份，包括购买未行使的股票期权 5,135,606 普通股的股份， 2,679,429 已发行的限制性股票单位， 5,728,086 可用于额外股权奖励的普通股股份和 467,706 根据我们经修订和重述的2004年员工股票购买计划（经修订）或经修订和重述的ESPP，可供未来授予的普通股股份。每份股票期权到期日应在 10 授予日期的年份。授予员工的基于时间的股票期权一般归属于 25 授出日期一周年的股份百分比及 6.25 其后每连续三个月期间结束时的股份百分比，直至完全归属为止。授予雇员的限制性股票单位一般归属于a 三年期间，在授予日连续三个周年日各有三分之一的股份归属。在某些情况下，可能会加速归属，包括在与控制权变更相关的死亡、残疾、退休或无故终止时。

员工股票购买计划

2004年，我们通过了2004年员工股票购买计划，2017年，我们的股东批准了修订和重述的ESPP。2020年，我国股东批准了对经修订和重述的ESPP的修订，将授权发行的股票数量增加到 1,965,789 股份。根据经修订及重订的ESPP，经修订后，每个发售期为六个月，在此结束时，员工可以通过在发行期限内扣除的工资购买普通股。每个募集期结束时的每股购买价格等于以下两者中的较低者 85 发行期开始或结束时我们普通股收盘价的百分比。我们发行了 140,161 和 108,905 分别于截至2024年12月31日及2023年12月31日止年度的股份。

我们在授予日或发售期首日使用Black-Scholes期权定价模型估计根据经修订和重述的ESPP（经修订）将发行的股票的公允价值。下表汇总了根据员工股票购买计划授予的股票购买权的Black-Scholes估值假设输入：


	截至12月31日止年度，
	2024	2023	2022
无风险利率	4.4 % - 5.4 %	5.1 % - 5.4 %	1.4 % - 4.5 %
预期股息率	—	—	—
预期期权寿命	6 月份	6 月份	6 月份
预期波动	35 % - 54 %	34 % - 39 %	53 % - 71 %

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优先股

我们已授权至 5,000,000 优先股的股份，$ 0.01 每股面值，供发行。优先股将拥有我们的董事会在发行时确定的权利、优先权、特权和限制，包括投票权、股息权、转换权、赎回特权和清算优先权。截至2024年12月31日和2023年12月31日无发行在外的优先股股份。

12.租赁

重大租赁概览

我们租赁三个位于马萨诸塞州剑桥市的办公和实验室空间设施，几乎代表了我们所有重要的租赁义务。这些重大租赁概述如下：

西肯德尔街675号

我们根据不可撤销的不动产租赁租赁，从BMR-675 West Kendall Street，LLC租赁位于马萨诸塞州剑桥市西肯德尔街675号的办公室和实验室空间，用于我们的公司总部。租约于2018年5月1日开始，每月租金将于2019年2月1日在楼宇改善工程实质完成后开始到期，并持续 15 年，可选择续订 two 五年条款各。我们无法合理确定行使这些期权，因此，截至2024年12月31日或2023年12月31日，期权涵盖的期间未包括在租赁期内。

第三街300号

根据我们与ARE-MA Region No. 28，LLC或ARE-MA于2003年9月26日签订的经修订的不可撤销的不动产租赁协议，我们租赁位于马萨诸塞州剑桥第三街300号的办公室和实验室空间。租期于2034年1月31日届满，可选择续期 two 五年条款各。我们无法合理确定行使这些期权，因此，截至2024年12月31日或2023年12月31日，期权涵盖的期间未包括在租赁期内。

大街101号

根据我们与RREEF America REIT II CORP签订的不可撤销的不动产租赁协议，我们在马萨诸塞州剑桥市主街101号的几个楼层租赁办公空间。PPP，即RREEF，于2015年进入。2020年，我们修订了我们的租赁协议，据此，两层楼的租赁期限延长了一五年，至2026年6月，可选择续签 One 五年任期。我们无法合理确定行使这一选择权，因此，截至2024年12月31日或2023年12月31日，该选择权所涵盖的期间未包括在租赁期内。此外，我们在101 Main Street有一份额外楼层的单独租赁协议，该协议于2024年3月到期。

其他租赁披露

我们上述设施租约通常包含允许房东终止租约的习惯条款，如果我们未能在特定时间段内补救违反我们在任何此类租约下的任何义务，或者在我们破产或无力偿债时。

下表为截至2024年12月31日、2023年和2022年12月31日止年度总租赁成本构成部分的汇总：


	截至12月31日止年度，
（单位：千）	2024		2023		2022
经营租赁成本	$	45,986	$	46,367	$	45,789
可变租赁成本	19,757		20,278		17,614
合计	$	65,743	$	66,645	$	63,403

截至2024年12月31日、2023年和2022年12月31日止年度，短期租赁费用并不重要。

为在我们的合并资产负债表中计量经营租赁负债所包括并在我们的合并现金流量表中的经营活动中列报的金额支付的现金净额为$ 51.0 百万，$ 46.5 百万和$ 43.1 分别截至2024年12月31日、2023年和2022年12月31日止年度的百万元。截至2024年12月31日所有租约的加权平均剩余租期及加权平均贴现率为八年和 8 %，截至2023年12月31日为九年和 8 %，分别。

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截至2024年12月31日合并资产负债表中列报的不可撤销经营租赁的未来租赁付款以及与经营租赁负债账面金额的对账情况如下，单位：千：


截至12月31日止年度
2025	$	43,384
2026	46,180
2027	41,590
2028	40,525
2029	40,365
2030年及其后	172,445
未贴现租赁负债总额	384,489
减去推算利息	( 113,062 )
折现租赁负债总额	$	271,427

当前经营租赁负债	$	41,886
非流动经营租赁负债	229,541
合计	$	271,427

13.承诺与或有事项

技术许可及其他承诺

我们已从第三方获得许可，有权在我们的研究过程以及我们可能开发的任何其他产品中使用某些技术和信息。根据相关的许可或技术协议，我们需要就各种协议条款向许可人或许可人的指定人支付一定的固定款项。其中许多协议条款与我们已许可的基础知识产权的剩余寿命是一致的。截至2024年12月31日，我们在未来五年内根据现有许可协议进行固定和可取消付款的承诺并不重要。

法律事项

在我们的业务过程中，我们可能不时成为诉讼、仲裁或其他法律程序的一方，包括下述事项。我们可能涉及的索赔和法律诉讼包括对与我们的产品或候选产品相关的专利的范围、有效性或可执行性提出质疑，以及我们对他人所持有的专利的范围、有效性或可执行性提出质疑。其中包括第三方声称我们侵犯了他们的专利或违反了我们的许可或与此类第三方的其他协议。任何此类法律诉讼的结果，无论案情如何，本质上都是不确定的。此外，诉讼和相关事项成本高昂，可能会转移我们管理层和其他资源的注意力，否则这些资源将从事其他活动。如果我们无法在任何此类法律诉讼中胜诉，我们的业务、经营业绩、流动性和财务状况可能会受到不利影响。我们计提法律费用的会计政策是在发生时确认此类费用。

专利侵权诉讼

2022年3月，我们分别在美国特拉华州地方法院针对（1）辉瑞及其子公司Pharmacia & Upjohn Co. LLC（统称为辉瑞）和（2）TERMna，Inc.及其子公司ModernaTX，Inc.和Moderna US，Inc.（统称为Moderna）分别提起诉讼，要求就其制造和销售其信使RNA（mRNA）新冠疫苗侵犯美国专利号11,246，933（‘933专利）寻求损害赔偿。该专利涉及该公司的可生物降解阳离子脂质，这些脂质是mRNA新冠疫苗成功的基础。

我们正在寻求判决，辉瑞和Moderna各自都侵犯了‘933专利，以及足以赔偿侵权行为的损害赔偿，但在任何情况下均不得低于Moderna和TERM3对我们专利脂质的未经许可使用的合理特许权使用费，以及法院可能判决的利息和费用。正如提交的投诉中所述，我们不是在这些诉讼中寻求禁令救济。

2022年5月23日，Moderna提出部分驳回动议，根据第1498（a）条主张肯定抗辩。我们于2022年5月27日作出回应，反对他们的动议，理由是Moderna有重大的非政府销售，并且政府合同已于2022年4月结束。Moderna于2022年6月13日作出回应，要求提出部分动议，以驳回根据第1498（a）节提出的销售索赔。

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2022年5月27日，辉瑞对我们的投诉提交了答复，否认了这些指控，并主张无效和不侵权的抗辩。此外，辉瑞在诉讼中增加了BioNTech SE，并增加了反请求，寻求我们的专利无效的宣告性判决和声称我们的专利由于专利滥用而无效的第二项请求。我们于2022年6月10日作出回应，就我们的权利主张的有效性和他们的专利滥用权利主张的缺乏依据提出了实质性论据。

2022年7月12日，我们对辉瑞和Moderna各自提起了另一项诉讼，要求就辉瑞和Moderna制造和销售其mRNA新冠疫苗侵犯美国专利第11,382，979号或‘979专利寻求损害赔偿。双方同意合并 two 专利在 One 诉讼，分别针对Moderna和辉瑞/BioNTech。

2023年2月8日，我们收到美国专利局的通知，第三项专利将于2023年2月28日发布，为美国专利第11590,229号，即‘229专利，我们也认为辉瑞和Moderna的新冠疫苗侵犯了该专利。2023年2月15日，我们向法院提交了一项动议，要求将这项专利添加到现有针对辉瑞和Moderna的案件中。2023年4月26日，法院举行了听证会，驳回了Moderna根据第1498（a）条驳回这些销售索赔的部分动议、我们将‘229专利添加到当时的诉讼中的动议，以及Moderna提交的动议，该动议旨在添加辉瑞在我们的案件中提出的某些无效论点，以补充Moderna先前提出的无效论点。

2023年5月26日，我们在特拉华州对辉瑞和Moderna提起了额外的诉讼，要求就侵犯‘229专利进行损害赔偿。我们还指控除这项专利外，还针对辉瑞和Moderna侵犯了美国专利号11,633，479（或‘479专利）和11,633，480，仅针对辉瑞侵犯了美国专利号11,612，657（专利号）。

2023年8月9日，美国特拉华州联邦地方法院举行Markman听证会，以考虑对三个 ‘933和’979专利中使用的有争议的术语。2023年8月21日，法院发出命令，解释 two 的三个条款，并推迟对第三个任期的裁决，以等待2024年1月4日举行的证据听证会，最终裁决推迟到2024年7月12日举行的额外证据听证会的结果，随后是额外的证据听证会，于2024年9月19日举行，当时法院狭义地解释了最终索赔期限。继2023年8月21日的命令之后，我们和Moderna共同同意对不侵权的最终判决 two 的专利，并于2023年8月30日由法院作出这样的判决。2023年9月7日，在针对Moderna的首次诉讼中，我们就索赔建设裁决向联邦巡回上诉法院提出上诉。索赔构造裁决最初并不影响2023年5月26日对Moderna提起的诉讼中的一项专利，但在2024年8月15日举行听证会后，2024年9月10日，法院以与另一起较早案件相同的方式作出裁决，并于2024年10月2日，我们和Moderna共同同意在保留所有上诉权利的情况下作出不侵犯‘479专利的最终判决。2024年10月16日，Moderna提交了一项动议，要求追回从我们同意对第一个案件作出不侵权的判决到我们同意对第二个案件作出不侵权的判决期间他们所产生的费用，这段期间大约从2023年9月到2024年10月。我们在2024年11月6日提交的答复中反对该动议。法院尚未对该动议作出裁决。鉴于此事尚处于初期阶段，目前尚不可能或无法合理估计损失。

The two 针对辉瑞的单独诉讼正在进行中，2023年9月，我们和辉瑞同意将2022年和2023年的诉讼合并为 One 案件，审判日期定为2025年7月7日。

2024年7月12日，Acuitas Therapeutics，Inc.（简称Acuitas）在美国特拉华州地方法院对我们提起了宣告性判决诉讼，寻求就我们在诉讼中针对辉瑞/BioNTech和Moderna主张的专利增加某些Acuitas员工作为共同发明人的判决。2024年9月19日，我们提出驳回动议，辩称Acuitas没有起诉的资格，也没有说明可以给予救济的索赔。法院尚未对我们的动议作出裁决。

2024年12月12日，德克萨斯大学系统董事会向美国德克萨斯州西区地方法院提起诉讼，指控我们在美国制造、使用和商业化ONPATTRO侵犯了美国专利8,895，717号。2025年2月5日，我们以不适当的地点提交了驳回案件的动议，并提出了一项替代动议，如果驳回未获批准，则将案件移交给美国马萨诸塞州地区法院。法院尚未对这些动议作出裁决。鉴于此事尚处于初期阶段，此时损失不太可能或无法合理估计。

赔偿

关于我们可能与公司订立的获得知识产权权利的许可协议，我们可能被要求赔偿这些公司因根据协议获得许可的知识产权而产生的某些损害。根据此类协议，我们可能负责支付与许可协议或基础知识产权有关的任何诉讼的费用，包括与许可知识产权相关的某些诉讼相关的费用。我们也是在日常业务过程中订立的多项协议的一方，这些协议包含典型条款，规定我们有义务在发生某些事件（包括诉讼或其他法律程序）时对此类协议的其他方进行赔偿。此外，我们已同意赔偿我们的高级职员和董事的费用、判决、罚款、罚款、消费税以及就任何威胁支付的和解金额，

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未决或已完成的诉讼程序，其中高级职员或董事过去、现在或将作为一方当事人参与，原因是该人的高级职员或董事身份，或由于该高级职员或董事在以该身份行事时采取的任何行动，但须受到某些限制。这些赔偿费用计入销售、一般和管理费用。

我们在任何此类赔偿条款下的最大潜在未来责任是不确定的。我们已根据所有此类赔偿条款审查了我们潜在负债的估计总公允价值，截至2024年12月31日或2023年12月31日，我们没有记录任何相关负债。

14.所得税

所得税前亏损的国内外部分如下：


	截至12月31日止年度，
（单位：千）	2024		2023		2022
国内	$	( 571,926 )	$	( 450,311 )	$	( 1,148,604 )
国外	194,551		16,794		21,611
所得税前亏损	$	( 377,375 )	$	( 433,517 )	$	( 1,126,993 )

截至2024年12月31日止年度，我国境外收入$ 194.6 百万主要与在瑞士产生的收入有关。我们的瑞士国外收入主要是在2024年下半年产生的，原因是患者需求增加推动了AMVUTTRA销售的增长。

所得税的收益（拨备）包括以下内容：


	截至12月31日止年度，
（单位：千）	2024		2023		2022
现行规定：
国内	$	( 1,600 )	$	( 4,022 )	$	—
国外	( 5,944 )		( 3,416 )		( 5,596 )
当期拨备总额	( 7,544 )		( 7,438 )		( 5,596 )
递延福利：

国外	106,762		713		1,433
递延福利总额	106,762		713		1,433
所得税总收益（拨备）	$	99,218	$	( 6,725 )	$	( 4,163 )

截至2024年12月31日止年度，我们录得所得税净收益$ 99.2 百万。这主要包括$ 106.8 百万外国递延福利，部分被$ 1.6 百万国内国家当前拨备和$ 5.9 万的国外流动拨备。

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合并财务报表附注

递延所得税反映财务报告资产和负债账面值与所得税目的的暂时性差异的税务影响。当存在是否将全部或部分递延所得税资产净额变现的不确定性时，我们建立估值备抵。递延所得税资产净额的组成部分如下：


	截至12月31日，
（单位：千）	2024		2023
递延税项资产：
净经营亏损结转	$	882,569	$	803,221
研发及其他信贷结转	391,642		417,446
出售未来特许权使用费	378,657		353,974
开发衍生负债公允价值变动	107,797		62,011
经营租赁负债	60,313		66,558
递延收入	14,515		74,704
递延补偿	62,110		67,150
无形资产	634,323		697,784
资本化研发支出	349,279		285,411
其他	86,425		69,038
递延所得税资产总额	2,967,630		2,897,297
递延税项负债：
固定资产、工厂及设备，净值	( 18,596 )		( 21,503 )
有价证券未实现收益	( 2,042 )		( 2,277 )
经营租赁使用权资产	( 41,196 )		( 46,021 )

递延税项资产估值备抵	( 2,788,933 )		( 2,817,395 )
递延所得税资产净额	$	116,863	$	10,101

我们的有效所得税率与法定联邦所得税率不同，具体如下：


	截至12月31日止年度，
（单位：千）	2024		2023		2022
按美国联邦法定税率	21.0	%	21.0	%	21.0	%
州税，扣除联邦影响	10.1		8.6		6.0
股票补偿	9.6		3.9		4.4
税收抵免	7.5		6.7		2.7

不可扣除的补偿	( 3.8 )		( 3.0 )		—
其他永久性项目	( 1.8 )		0.8		( 1.5 )
外国费率差异	2.7		( 0.7 )		( 0.5 )
百慕大税法颁布	—		85.9		—
若干知识产权的内部重组	( 10.5 )		12.6		—
其他	( 1.2 )		1.7		( 0.8 )
不确定的税收头寸准备金	( 14.3 )		—		—
因税率变动而重估递延税项	( 0.6 )		5.1		( 0.4 )
估价津贴	7.6		( 144.1 )		( 31.3 )
有效所得税率	26.3	%	( 1.5 )	%	( 0.4 )	%

2023年12月27日，百慕大政府颁布了《2023年企业所得税法》，即《企业所得税法》，在百慕大引入了企业所得税制度，法定税率为15%，自2025年1月1日起生效。在这一变化之前，公司在百慕大无需缴纳所得税，随着过渡到《公司所得税法》，有一项经济转型调整，要求某些百慕大资产的计税基础必须以公平的市场价值确定。在《企业所得税法》颁布后，我们确定了我们在百慕大的可识别无形资产的公平市场价值，并在我们的合并财务报表中确认了一项递延税项资产。我们

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合并财务报表附注

由于我们已经产生了历史亏损并预计将产生未来亏损，因此对该递延税项资产记录了全额估值备抵。截至2024年12月31日止年度，我们将在百慕大的可识别无形资产转移至瑞士。

我们定期重新评估我们的递延所得税资产的估值备抵。在确定我们是否更有可能收回递延税项资产时，估值减免要求对正面和负面证据进行评估。这种评估需要在逐个法域的基础上进行。递延所得税资产的最终变现取决于这些暂时性差异可抵扣期间未来应纳税所得额的产生。

我们评估了我们的瑞士递延税项资产的估值备抵，并考虑了积极的证据，其中包括（其中包括）当年在瑞士产生的收入、三年累计瑞士收入以及在瑞士的预期未来盈利能力。在评估了正面证据和负面证据后，我们确定某些瑞士递延所得税资产在未来实现的可能性更大，并在截至2024年12月31日的年度内释放了相关的估值备抵，从而产生了所得税优惠$ 108.0 百万。截至2024年12月31日，我们对美国递延所得税资产保持全额估值备抵。

估值备抵减少$ 28.5 与2023年12月31日相比，截至2024年12月31日的百万美元，主要是由于某些瑞士递延税项资产的估值备抵被释放，这主要包括从百慕大转让的知识产权的计税基础和净经营亏损，但被美国额外净经营亏损导致的估值备抵增加所抵消。

截至2024年12月31日，我们的联邦和州净营业亏损结转，即NOL，为$ 3.01 十亿美元 3.50 亿，分别减少未来应纳税所得额。$的联邦NOL 900.0 百万，在2017年之前产生，到2037年将开始以不同的数量到期，除非使用。剩余的联邦NOL为$ 2.11 亿，2017年后产生，无限期结转，最多可用于抵 80 未来所有其他纳税年度应纳税所得额的百分比。除非使用，否则州NOL将在2044年开始以不同数量到期。截至2024年12月31日，我们也有国外NOL为$ 443.4 百万以减少未来的应税收入，这些收入将在2030年之前开始以不同的金额到期。

截至2024年12月31日，我们有联邦研发，包括孤儿药，结转$ 356.4 百万，可用于减少到2044年在不同日期到期的未来税务负债。截至2024年12月31日，我们的州研发和投资税收抵免结转为$ 44.6 百万，可用于减少未来的税务负债，在2039年之前的不同日期到期。

我们对我们的美国联邦和州净营业亏损和税收抵免结转有全额估值备抵，对某些外国净营业亏损结转也有估值备抵，因为我们确定我们很可能不会变现这些资产。《国内税收法》和类似的州条款中定义的所有权变更，包括与我们的公开发行相关的普通股发行所导致的所有权变更，可能会限制可用于抵消未来应税收入或纳税义务的联邦和州净经营亏损和税收抵免结转的金额。限额的数额是根据《国内税收法》第382条和类似的州规定确定的。我们对截至2024年12月31日的所有权变更进行了分析。基于这一分析，我们认为我们的任何联邦和州税属性都不会因第382条的限制而到期未使用。

我们与所得税相关的准备金是基于确定我们在税务申报或头寸中获得的税收优惠是否以及有多少更有可能在税务机关基于其技术优点并受制于某些认可和衡量标准的质疑下实现并最终持续。

截至2023年12月31日，我们没有任何与所得税准备金相关的重大毛额未确认税收优惠。截至2024年12月31日，我们有某些与主要与联邦和州研究和孤儿药信贷结转相关的所得税准备金相关的未确认税收优惠总额为$ 53.1 百万，其中$ 48.5 百万与前几年的头寸和$ 4.6 百万与本年度职位有关。我们没有任何其他与所得税准备金相关的重大毛额未确认的税收优惠。我们预计，由于美国的全额估值津贴，我们与所得税准备金相关的任何未确认的税收优惠（如果确认）不会影响我们的有效税率。我们的政策是在我们的所得税条款中记录与所得税相关的未确认税收优惠相关的利息和罚款。我们在截至2024年12月31日、2024年、2023年和2022年12月31日止年度的运营和综合亏损报表中没有确认与未确认的税收优惠相关的利息或罚款金额。

截至2024年12月31日，我国境外子公司未汇出的收益约为$ 86.2 百万。我们没有为这些收益提供美国所得税或外国预扣税，因为我们目前打算将这些收益永久再投资到美国境外。预计这些收益的任何纳税义务都不是重大的。可能触发纳税义务的事件包括但不限于分配、重组或重组和/或税法变更。

2021年至2024年的纳税年度仍可接受美国国税局和某些州税务当局的审查，但2021年之前产生的净经营亏损和税收抵免结转仍可能在美国国税局或州税务当局审查后进行调整，如果它们已经或将在未来一段时间内使用。

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合并财务报表附注

15.员工福利计划

我们根据《国内税收法》第401（k）条维持一项退休储蓄计划，其中符合条件的美国雇员可以出于所得税目的推迟补偿。雇员的缴款限于美国联邦所得税用途允许的最高限额。该计划允许酌情匹配，金额可达 100 每个参与者的第一个百分比 4 占已缴补偿款的百分比加上 50 每个参与者的下一个百分比 2 赔偿贡献的百分比。与我们的401（k）储蓄计划相关的费用主要包括我们的配套捐款。

此外，我们在美国以外的某些国家为员工维持固定福利计划，包括适用的当地法律要求的退休福利计划。福利义务对应的是预计福利义务，其折现净现值是根据就业年限、预期工资增长和养老金调整计算得出的。

截至2024年12月31日、2023年和2022年12月31日止年度，此类计划的缴款和定期福利费用净额产生的费用总额为$ 22.3 百万，$ 17.5 百万和$ 16.5 分别为百万。

16.分段信息

我们在一个专门从事RNAi疗法的发现、开发、制造和商业化的单一部门开展业务。RNAi疗法由SIRNA组成，SIRNA通过有效沉默信使RNA（mRNA）发挥常规药物上游的功能，后者编码与疾病原因或途径有关的蛋白质，从而阻止它们被制造出来。迄今为止，我们的努力已经获得了五种基于RNAI的first-in-class药物的批准，这些药物产生了我们合并总收入的大部分。与我们的运营结构一致，我们的首席执行官或首席执行官作为首席运营决策者或CODM，在全球公司层面以综合基础管理和分配资源。我们的全球研发和技术运营及质量组织负责产品的发现、开发、供应。协调这些产品的营销、销售和分销的商业努力按地理区域和治疗区域组织。所有这些活动都得到全球企业员工职能的支持。在全球企业层面管理和分配资源，使我们的首席执行官能够评估可用资源的总体水平，以及如何根据我们总体的全公司长期战略目标最佳地部署这些资源。单一分部的确定与主要经营决策者为评估业绩、预测未来期间财务业绩、分配资源和设定激励目标而定期审查的综合财务信息一致。

根据我们的管理报告，我们的经营业绩在合并基础上报告，以用于分部报告的目的。首席执行官评估业绩，并根据在合并经营报表和综合亏损中报告的合并净收益（亏损）决定如何分配资源。分部资产的计量在合并资产负债表中以总资产列报。CEO使用综合净收入（亏损）来评估公司业务活动产生的收入，以决定如何分配公司资源（例如追求临床开发或进入战略合作），监控预算与实际结果，并确定管理层的薪酬。有关这些分部业绩计量的进一步信息，请参阅综合财务报表。此外，研发和销售、一般和管理费用是定期提供给CEO的重大分部费用，类别如下：

研究与开发


	截至12月31日止年度，
（单位：千）	2024		2023		2022
临床研究和外部服务	$	509,129	$	485,732	$	438,418
补偿及相关	455,678		357,696		317,750
占用和所有其他费用(1)	161,425		160,987		126,847
研发费用总额	$	1,126,232	$	1,004,415	$	883,015

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合并财务报表附注

销售，一般和行政


	截至12月31日止年度，
（单位：千）	2024		2023		2022
补偿及相关	$	531,078	$	423,295	$	411,750
咨询和专业服务	274,539		226,664		226,941
占用和所有其他费用(1)	169,909		145,687		131,967
销售、一般和管理费用合计	$	975,526	$	795,646	$	770,658

(1)占用和所有其他成本包括设施、信息技术、折旧和某些部门费用。

截至2024年12月31日和2023年12月31日，我们几乎所有的长期资产都来自美国业务。截至2024年12月31日、2023年和2022年12月31日止年度，来自合作的净收入归属于美国。有关我们按地区划分的产品净收入的信息，请参阅附注3，产品净收入。

126

项目9。会计和财务披露方面的变化和与会计师的分歧

没有。

项目9a。控制和程序

披露控制和程序

我们的管理层在我们的首席执行官（首席执行官）和执行副总裁、首席财务官（首席财务官）的参与下，评估了截至2024年12月31日我们的披露控制和程序的有效性。《交易法》规则13a-15（e）和15d-15（e）中定义的“披露控制和程序”一词是指公司的控制和其他程序，旨在确保公司在其根据《交易法》提交或提交的报告中要求披露的信息在SEC规则和表格规定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告。披露控制和程序包括但不限于旨在确保公司在其根据《交易法》提交或提交的报告中要求披露的信息被积累并酌情传达给我们的管理层，包括其主要执行人员和主要财务官员的控制和程序，以便及时就所要求的披露作出决定。管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作得多么好，都只能为实现其目标提供合理保证，管理层在评估可能的控制和程序的成本效益关系时必然会运用其判断。根据对截至2024年12月31日我们的披露控制和程序的评估，我们的首席执行官兼执行副总裁、首席财务官得出结论：截至该日期，我们的披露控制和程序在合理保证水平上是有效的。

管理层关于财务报告内部控制的年度报告

我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制。财务报告的内部控制在根据1934年《证券交易法》颁布的规则13a-15（f）或15d-15（f）中被定义为由我们的主要行政人员和主要财务官员设计或在其监督下并由我们的董事会、管理层和其他人员实施的流程，以根据公认会计原则就财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证，并包括以下政策和程序：

•与维护记录有关，以合理的细节准确和公平地反映我们资产的交易和处置；

•提供合理保证，交易记录是必要的，以允许根据公认会计原则编制财务报表，我们的收支仅根据管理层和董事的授权进行；和

•就防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的未经授权获取、使用或处置我们的资产提供合理保证。

财务报告内部控制由于其固有的局限性，可能无法防止或发现错报。对未来期间的任何有效性评估的预测都面临着控制可能因条件变化而变得不充分的风险，或者政策或程序的遵守程度可能恶化的风险。

我们的管理层评估了截至2024年12月31日我们对财务报告的内部控制的有效性。在进行这一评估时，管理层使用了Treadway委员会（COSO）赞助组织委员会在内部控制-综合框架(2013).

根据我们的评估，我们的管理层得出结论，截至2024年12月31日，基于这些标准，我们对财务报告的内部控制是有效的。

截至2024年12月31日，我们对财务报告的内部控制的有效性已由独立注册公共会计师事务所普华永道会计师事务所审计，如其报告所述，该报告已包含在此。

内部控制的变化

在截至2024年12月31日的季度中，我们对财务报告的内部控制没有发生任何对我们的财务报告内部控制产生重大影响或合理可能产生重大影响的变化。

项目9b。其他信息

通过 10b5-1交易计划由我们的管理人员和董事

在我们截至2024年12月31日的财政季度中，我们的一位董事就出售我们的证券订立了一份书面计划，该计划旨在满足《交易法》第10b5-1（c）条规定的条件，以获得肯定

127

基于重大非公开信息进行证券交易的责任抗辩。我们将这份书面计划称为“规则10b5-1交易计划”。我们在下面描述规则10b5-1交易计划的重要条款。

Michael W. Bonney , 董事

上 2024年11月12日，Michael W. Bonney，我们的董事会成员，已进入纳入规则10b5-1交易计划，该计划规定，Bonney先生可以通过经纪人出售最多总计 22,500 在行使授予Bonney先生作为董事薪酬的期权时收到的我们的普通股股份，但可能会因股票分割、股票组合、股票股息和我们普通股的其他类似变化而进行调整。只有在2025年2月12日至2026年6月3日期间，我国普通股的市场价格高于规定价格时，才可能根据该计划出售股票。该计划计划于 2026年6月3日，但须在出售受计划规限的所有股份时、在Bonney先生或经纪人终止时或在计划中另有规定时提前终止 .

项目9c。关于阻止检查的外国司法管辖区的披露

不适用。

128

第三部分

项目10。董事、执行官和公司治理

通过引用我们为2025年年度股东大会提交的代理声明或2025年代理声明中的信息而纳入，我们将在本10-K表格年度报告所涉及的财政年度结束后的120天内向SEC提交该声明。

我们有一个内幕交易政策监管我们的证券的购买、出售和其他处置，适用于所有员工，包括董事、高级职员和其他受覆盖的人，以及公司。我们认为，我们的内幕交易政策是合理设计的，旨在促进遵守内幕交易法律、规则和条例，以及适用的上市标准。我们的内幕交易政策副本作为本年度报告的附件 19.1存档。

项目11。行政赔偿

本项目下所需信息通过引用我们2025年代理声明中的信息并入本文。

项目12。某些受益所有人和管理层的安全所有权及相关的股东事项

本项目下所需信息通过引用我们2025年代理声明中的信息并入本文。

股权补偿计划下获授权发行的证券

我们打算在截至2024年12月31日的财政年度结束后的120天内提交我们的2025年代理声明。本项目所要求的与我们的股权补偿计划有关的信息通过引用代理声明标题为“股权补偿计划信息”部分下包含的信息并入本文。

项目13。某些关系和相关交易，以及董事独立性

本项目下所需信息通过引用我们2025年代理声明中的信息并入本文。

项目14。首席会计师费用和服务

本项目下所需信息通过引用我们2025年代理声明中的信息并入本文。

129

第四部分

项目15。展览和财务报表时间表

（a）（1）财务报表

以下合并财务报表作为本报告的一部分在“项目8 ——财务报表和补充数据”下归档：


			页
独立注册会计师事务所报告（PCAOB ID238）			88
截至202年12月31日的合并资产负债表 4 和2023			90
截至202年12月31日止年度的综合经营报表及综合亏损 4 , 202 3 和2022			91
截至2024年12月31日、2023年和202年12月31日止年度的合并股东权益（赤字）报表2			92
截至202年12月31日止年度的合并现金流量表 4 , 202 3 和2022			93
合并财务报表附注			94

（a）（2）附表一览表

由于所需信息不适用或在综合财务报表中列报，因此省略了综合财务报表的所有附表。

（a）（3）展品清单


附件编号						附件


3.1						重述的注册人公司注册证书（作为注册人于2019年4月26日提交的关于表格8-K的当前报告（文件编号001-36407）的附件 3.1C提交，并以引用方式并入本文）

3.2						经修订的注册人第二次经修订及重述的章程（作为截至2020年9月30日止季度的注册人于2020年11月5日提交的表格10-Q季度报告（档案编号001-36407）的附件 3.1提交，并以引用方式并入本文）

4.1						证明普通股股份的样本证书（作为S-1表格（文件编号：333-113162）上的注册人注册声明的附件 4.1提交，并通过引用并入本文）

4.2						股本说明（作为截至2019年12月31日止年度的注册人于2020年2月13日提交的表格10-K的年度报告（档案编号001-36407）的附件 4.2提交并以引用方式并入本文）

4.3						截至2022年9月15日，注册人与作为受托人的纽约梅隆银行订立的契约（作为注册人于2022年10月27日提交的表格10-Q季度报告（文件编号001-36407）的附件 4.1提交，该季度报告截至2022年9月30日，并以引用方式并入本文）

4.4						2027年到期的1.00%可转换优先票据表格（作为附件 4.提交。1 致注册人于2022年9月16日提交的关于表格8-K的当前报告（档案编号001-36407），并以引用方式并入本文）

10.1**						经修订和重述的2004年股票激励计划（作为截至2014年6月30日的季度期间的注册人于2014年8月8日提交的10-Q表格季度报告（文件编号：001-36407）的附件 10.1提交，并以引用方式并入本文）

10.2**						经修订的2004年股票激励计划下的激励股票期权协议和非法定股票期权协议表格（作为2014年8月8日提交的截至2014年6月30日的季度期间的10-Q表格（文件编号：001-36407）的注册人季度报告的附件 10.2提交，并以引用方式并入本文）

10.3**						第二次修订和重述的2009年股票激励计划（作为截至2017年6月30日的季度期间的注册人于2017年8月9日提交的10-Q表格季度报告（文件编号：001-36407）的附件 10.1提交，并以引用方式并入本文）

10.4**						根据第二次修订和重述的2009年股票激励计划签订的激励股票期权协议、非法定股票期权协议、限制性股票协议和限制性股票奖励协议的形式（作为注册人于2017年8月9日提交的截至2017年6月30日的季度期间的表格10-Q季度报告（文件编号001-36407）的附件 10.2提交，并以引用方式并入本文）

130


附件编号						附件



10.5**						非计划诱导授予的非法定股票期权协议表格（作为截至2016年9月30日止季度期间的注册人于2016年11月3日提交的表格10-Q季度报告（文件编号001-36407）的附件 10.1提交，并以引用方式并入本文）

10.6**						经修订及重订的2004年员工购股计划（作为2019年5月2日提交的注册人于2019年3月31日止季度的表格10-Q季度报告（档案编号001-36407）的附件 10.1提交，并以引用方式并入本文）

10.7**						经修订及重订的2004年员工购股计划的修订（作为于2020年8月6日提交的注册人于截至2020年6月30日止季度期间的表格10-Q季度报告（档案编号001-36407）的附件 10.6提交，并以引用方式并入本文）

10.8**						经修订和重述的2018年股票激励计划（作为截至2022年6月30日的季度期间的注册人于2022年7月28日提交的10-Q表格季度报告（文件编号001-36407）的附件 10.1提交，并以引用方式并入本文）

10.9**						经修订的2018年股票激励计划项下的激励股票期权协议、非法定股票期权协议、限制性股票协议和限制性股票奖励协议的形式（作为注册人于2018年8月2日提交的截至2018年6月30日的季度期间的10-Q表格季度报告（文件编号001-36407）的附件 10.2提交，并以引用方式并入本文）

10.10						经修订的2018年股票激励计划下的非法定股票期权协议表格（作为2022年2月10日提交的截至2021年12月31日止年度的注册人年度报告的10-K表格（文件编号：001-36407）的附件 10.11提交，并以引用方式并入本文）

10.11**						经修订的2018年股票激励计划下的股票单位奖励协议表格（作为2022年2月10日提交的截至2021年12月31日止年度的注册人年度报告的10-K表格（文件编号001-36407）的附件 10.12提交，并以引用方式并入本文）

10.12**						经修订的2018年股票激励计划下的执行官绩效股票单位奖励协议表格（作为截至2023年3月31日的季度期间的注册人于2023年5月4日提交的表格10-Q季度报告（文件编号：001-36407）的附件 10.1提交，并以引用方式并入本文）

10.13**						经修订的2018年股票激励计划项下高管的限制性股票奖励协议表格（作为2023年5月4日提交的截至2023年3月31日的季度期间的10-Q表格（文件编号001-36407）的注册人季度报告的附件 10.2提交，并以引用方式并入本文）

10.14**						经修订（于2024年6月11日或之后授予）的2018年股票激励计划下的执行官绩效股票单位奖励协议表格（作为2024年8月1日提交的截至2024年6月30日的季度期间的10-Q表格（文件编号：001-36407）的注册人季度报告的附件 10.1提交，并以引用方式并入本文）

10.15**						经修订（于2024年6月11日或之后授予）的2018年股票激励计划下的执行官的限制性股票奖励协议表格（作为注册人于2024年8月1日提交的截至2024年6月30日止季度期间的10-Q表格季度报告（文件编号001-36407）的附件 10.2提交，并以引用方式并入本文）

10.16**						经修订（于2024年6月11日或之后授出）的2018年股票激励计划下的执行官非法定股票期权协议表格（作为2024年8月1日提交的截至2024年6月30日的季度期间的10-Q表格（文件编号001-36407）的注册人季度报告的附件 10.3提交，并以引用方式并入本文）

10.17**						经修订的2018年股票激励计划下非雇员董事的非法定股票期权协议表格（作为注册人于2024年8月1日提交的截至2024年6月30日的季度期间的10-Q表格季度报告（文件编号001-36407）的附件 10.4提交，并以引用方式并入本文）

10.18**						经修订和重述的年度激励计划，经修订（作为2021年2月11日提交的截至2020年12月31日止年度的注册人年度报告的10-K表格（文件编号001-36407）的附件 10.12提交，并以引用方式并入本文）

10.19**						注册人与Yvonne L. Greenstreet博士于2021年12月14日签订的雇佣协议（作为注册人于2021年12月20日提交的表格8-K的当前报告（文件编号001-36407）的附件 10.1提交，并以引用方式并入本文）

10.20**						信函协议，自2024年3月1日起由Registrant与Indrani L. Franchini生效（作为2024年3月4日提交的8-K表格的注册人当前报告（文件编号001-36407）的附件 10.1提交，并以引用方式并入本文）

131


附件编号						附件


10.21**						注册人与Phillip A. Sharp博士于2006年3月1日订立的经修订的谘询协议（作为注册人于2013年2月19日提交的截至2012年12月31日止年度的10-K表格年度报告（文件编号000-50743）的附件 10.16提交，并以引用方式并入本文）

10.22**						注册人与医学博士Dennis A. Ausiello于2012年4月20日签署的咨询协议（作为注册人于2012年4月23日提交的表格8-K的当前报告（文件编号000-50743）的附件 10.1提交，并以引用方式并入本文）

10.23**						董事及高级人员赔偿协议表格（作为截至2016年6月30日止季度期间的注册人于2016年8月4日提交的表格10-Q季度报告（档案编号001-36407）的附件 10.1提交，并以引用方式并入本文）

10.24**						控制权协议变更表格（作为截至2017年9月30日止季度期间的注册人于2017年11月7日就表格10-Q提交的季度报告（档案编号001-36407）的附件 10.1提交，并以引用方式并入本文）

10.25						租赁，日期为2003年9月26日，由注册人与三百三街有限责任公司（作为S-1表格上的注册人注册声明（文件编号：333-113162）的附件 10.15提交，并以引用方式并入本文）

10.26						注册人与ARE-MA Region No. 28，LLC（作为注册人于2006年3月17日提交的表格8-K的当前报告（文件编号000-50743）的附件 10.1提交并以引用方式并入本文）于2006年3月16日对租约进行的第一次修订

10.27						注册人与ARE-MA Region No. 28，LLC（作为注册人于2009年8月7日提交的截至2009年6月30日的季度期间的10-Q表格季度报告（文件编号000-50743）的附件 10.4提交，并以引用方式并入本文）于2009年6月26日由注册人与ARE-MA Region No. 28，LLC于2009年6月26日提交的租约第二次修订

10.28						注册人与ARE-MA Region No. 28，LLC于2010年5月11日对租约进行第三次修订（作为注册人于2010年8月5日提交的截至2010年6月30日的季度期间的10-Q表格季度报告（文件编号000-50743）的附件 10.2提交，并以引用方式并入本文）

10.29						注册人与ARE-MA Region No. 28，LLC（作为注册人于2012年2月13日提交的截至2011年12月31日止年度的10-K表格年度报告（文件编号000-50743）的附件 10.19提交并以引用方式并入本文）于2011年11月4日提交的租约第四次修订

10.30						注册人与ARE-MA Region No. 28，LLC（作为注册人于2015年1月9日提交的截至2014年3月31日的季度期间的10-Q/A表格季度报告（文件编号001-36407）的第1号修订的附件 10.5提交，并以引用方式并入本文）

10.31						注册人与ARE-MA Region No. 28，LLC于2018年8月14日对租约进行的第六次修订。（作为注册人于2018年11月7日提交的截至2018年9月30日止季度的10-Q表格季度报告（档案编号001-36407）的附件 10.1提交，并以引用方式并入本文）

10.32†						BMR-Fresh Pond Research Park LLC与注册人于2012年2月10日订立的租赁（作为注册人于2012年5月3日就表格10-Q提交的季度报告（文件编号000-50743）的附件 10.2提交，截至2012年3月31日的季度期间，并以引用方式并入本文）

10.33						BMR-Fresh Pond Research Park LLC与注册人于2016年8月2日订立的租约第一修正案（作为注册人于2016年11月3日提交的截至2016年9月30日的季度期间的10-Q表格季度报告（文件编号001-36407）的附件 10.2提交，并以引用方式并入本文）

10.34						BMR-Fresh Pond Research Park LLC与注册人于2021年4月28日订立的租约第二次修订（作为注册人于2021年8月3日提交的截至2021年6月30日的季度期间的10-Q表格季度报告（文件编号001-36407）的附件 10.1提交，并以引用方式并入本文）

10.35						RREEF America REIT II CORP于2015年3月18日签订的租约。PPP和注册人，经截至2015年4月16日的租赁第一修正案修订（作为注册人于2015年8月7日提交的表格10-Q季度报告（文件编号：001-36407）的附件 10.5提交，截至2015年6月30日的季度期间，并以引用方式并入本文）

132


附件编号						附件


10.36						2018年9月27日注册人与RREEF America REIT II CORP签署的第二次租赁修正案。PPP。（作为截至2018年9月30日止季度的注册人于2018年11月7日就表格10-Q提交的季度报告（档案编号001-36407）的附件 10.2提交，并以引用方式并入本文）

10.37						RREEF America REIT II CORP于2015年5月5日签订的租约。PPP及注册人（作为注册人于2015年8月7日提交的表格10-Q季度报告（档案编号001-36407）的附件 10.6提交，该季度报告截至2015年6月30日止，并以引用方式并入本文）

10.38						注册人与RREEF America REIT II CORP订立的租约第一修正案。PPP日期为2020年9月30日。（作为截至2020年9月30日止季度的注册人于2020年11月5日就表格10-Q提交的季度报告（档案编号001-36407）的附件 10.3提交，并以引用方式并入本文）

10.39						BMR-675 West Kendall Street LLC与注册人于2015年4月3日订立的租赁（作为注册人于2015年8月7日提交的表格10-Q季度报告（文件编号001-36407）的附件 10.7提交，截至2015年6月30日的季度期间，并以引用方式并入本文）

10.40†						注册人与INEX Pharmaceuticals Corporation（现为Arbutus Biopharma Corporation，作为利益继承者）之间日期为2007年1月8日生效的分许可协议（作为注册人于2011年2月18日提交的截至2010年12月31日止年度的10-K表格年度报告（文件编号000-50743）的附件 10.38提交，并以引用方式并入本文）

10.41†						注册人、不列颠哥伦比亚大学和Acuitas Therapeutics Inc.（前身为AlCana Technologies，Inc.）于2009年7月27日签署的赞助研究协议（作为注册人于2011年6月29日提交的表格8-K的当前报告（文件编号000-50743）的附件 10.1提交，并以引用方式并入本文）

10.42†						注册人、Arbutus Biopharma Corporation（前身为Tekmira Pharmaceuticals Corporation）、Protiva Biotherapeutics Inc.、不列颠哥伦比亚大学和Acuitas Therapeutics Inc.（前身为AlCana Technologies，Inc.）之间的补充协议（作为注册人于2011年6月29日提交的关于表格8-K的当前报告（文件编号000-50743）的附件 10.2提交，并以引用方式并入本文）

10.43†						注册人、不列颠哥伦比亚大学和Acuitas Therapeutics Inc.（前身为AlCana Technologies，Inc.）于2009年7月27日签署的赞助研究协议的第1号修订（作为注册人于2011年11月3日提交的截至2011年9月30日的季度期间的10-Q表格季度报告（文件编号000-50743）的附件 10.1提交，并以引用方式并入本文）

10.44†						注册人、Arbutus Biopharma Corporation（前身为Tekmira Pharmaceuticals Corporation）和Protiva Biotherapeutics Inc.（作为注册人于2023年2月23日提交的截至2022年12月31日止年度的10-K表格年度报告（文件编号001-36407）的附件 10.41提交并以引用方式并入本文）于2012年11月12日签署的交叉许可协议

10.45†						自2012年11月12日起，Arbutus Biopharma Corporation（前身为Tekmira Pharmaceuticals Corporation）、注册人Protiva Biotherapeutics Inc.和Acuitas Therapeutics Inc.（前身为AlCana Technologies，Inc.）（作为注册人于2013年2月19日提交的截至2012年12月31日止年度的10-K表格年度报告（文件编号000-50743）的附件附件 10.51提交，并以引用方式并入本文）订立的和解协议和通用发布

10.46†						注册人与再生元制药公司于2019年4月8日订立的投资者协议（作为注册人于2019年8月6日提交的表格10-Q季度报告（档案编号001-36407）的附件 10.7提交，截至2019年6月30日的季度期间，并以引用方式并入本文）

10.47†						注册人与再生元制药公司于2019年4月8日订立的日期为2019年4月8日的主协议，包括作为证物列入的Co-Co协作协议表格和许可协议表格（作为注册人于2019年8月6日就截至2019年6月30日止季度期间的表格10-Q提交的季度报告（文件编号001-36407）的附件 10.8提交，并以引用方式并入本文）

10.48*†						注册人与再生元制药公司（作为注册人于2023年8月3日提交的表格10-Q的季度报告（文件编号：001-36407）截至2023年6月30日的季度期间并以引用方式并入本文）于2019年4月8日订立的主合作协议的第1号修订（作为注册人于2023年8月3日提交的表格10-Q的季度报告（文件编号：001-36407）的附件 10.1提交）

133


附件编号						附件


10.49*†						注册人与再生元制药公司（作为注册人于2024年5月2日提交的表格10-Q季度报告（档案编号：001-36407）截至2024年3月31日止的季度期间并以引用方式并入本文）于2019年4月8日对日期为2019年4月8日的主合作协议（作为注册人于2024年5月2日提交的表格10-Q季度报告（档案编号：001-36407）的附件 10.1订立的第2号修订）

10.50*†						截至2024年8月1日，注册人与再生元制药公司（作为注册人于2024年10月31日提交的表格10-Q季度报告（文件编号：001-36407）截至2024年9月30日的季度期间并以引用方式并入本文）于2019年4月8日订立的主合作协议的第3号修订（作为注册人于2024年10月31日提交的表格10-Q季度报告（文件编号：001-36407）的附件 10.1提交）

10.51†						The Medicines Company与注册人于截至2013年2月3日订立的许可及合作协议（作为注册人于2023年2月23日提交的截至2022年12月31日止年度的10-K表格年度报告（档案编号：001-36407）的附件 10.46提交，并以引用方式并入本文）

10.52						注册人与The Medicines Company于2019年11月22日订立的许可及协作协议的修订（作为注册人于2020年2月13日就表格10-K提交的年度报告（档案编号001-36407）提交的截至2019年12月31日止年度的附件 10.50，并以引用方式并入本文）

10.53†						注册人与The Medicines Company于2022年10月31日签订的许可和协作协议第2号修订（作为注册人于2023年2月23日提交的截至2022年12月31日止年度的10-K表格年度报告（文件编号：001-36407）的附件 10.48提交，并以引用方式并入本文）

10.54†						注册人与赛诺菲 Genzyme（前身为健赞）于2014年1月11日签署的主合作协议（作为注册人于2014年5月9日提交的截至2014年3月31日的季度期间的10-Q表格季度报告（文件编号001-36407）的附件 10.4提交，并以引用方式并入本文）

10.55†						自2015年7月1日起生效的注册人与赛诺菲 Genzyme（前身为健赞）于2014年1月11日签署的主合作协议的第1号修订（作为注册人于2015年11月9日提交的截至2015年9月30日的季度期间的10-Q表格季度报告（文件编号001-36407）的附件 10.1提交，并以引用方式并入本文）

10.56†						注册人与健赞（作为注册人于2018年5月4日提交的截至2018年3月31日的季度期间的10-Q表格季度报告（文件编号001-36407）的附件 10.1提交并以引用方式并入本文）于2018年1月6日对截至2014年1月11日的主合作协议订立的第2号修订（经第1号修订）

10.57†						经注册人与健赞（作为注册人于2019年8月6日提交的表格10-Q季度报告（文件编号001-36407）的第1号修订和第2号修订（作为注册人于2019年8月6日提交的截至2019年6月30日的季度期间的季度报告（文件编号001-36407）的附件 10.3订立的截至2014年1月11日的主合作协议的第3号修订，并以引用方式并入本文）

10.58†						注册人与健赞于2018年1月6日订立的独家许可协议（作为注册人于2018年5月4日提交的10-Q表格季度报告（文件编号001-36407）的附件 10.2提交，截至2018年3月31日止的季度期间，并以引用方式并入本文）

10.59†						经修订和重述的ALN-AT3全球许可条款由注册人与健赞（作为注册人于2019年8月6日就表格10-Q提交的季度报告（文件编号001-36407）于2019年6月30日结束的季度期间订立的及由注册人与其于2019年4月8日订立的ALN-AT3全球许可条款（作为附件 10.4提交，并以引用方式并入本文）

10.60†						伊奥尼斯制药公司（前身为Isis Pharmaceuticals，Inc.）与注册人于2015年1月8日签订的第二次经修订和重述的战略合作和许可协议（作为注册人于2015年5月8日提交的截至2015年3月31日的季度期间的10-Q表格季度报告（文件编号001-36407）的附件 10.2提交，并以引用方式并入本文）

10.61†						注册人与伊奥尼斯制药公司（前身为ISIS Pharmaceuticals，Inc.）（前身为ISIS Pharmaceuticals，Inc.）于2015年1月8日签订的日期为2015年7月13日的对截至2015年1月8日的第二次经修订和重述的战略合作和许可协议的第1号修订（作为注册人于2015年11月9日提交的截至2015年9月30日的季度期间的表格10-Q季度报告（文件编号001-36407）的附件 10.2提交，并以引用方式并入本文）

10.62†						经修订及重订的开发及制造服务协议由注册人与安捷伦科技公司自2015年7月6日起生效（作为注册人于2015年11月9日就表格10-Q提交的季度报告（档案编号001-36407）的附件 10.3提交，截至2015年9月30日的季度期间，并以引用方式并入本文）

134


附件编号						附件


10.63†						注册人与安捷伦科技公司之间自2018年3月28日起生效的制造服务协议（作为注册人于2018年5月4日提交的表格10-Q季度报告（文件编号001-36407）的附件 10.4提交，截至2018年3月31日的季度期间，并以引用方式并入本文）

10.64†						BX Bodyguard Royalties L.P.与注册人于2020年4月10日订立的买卖协议（作为注册人于2020年8月6日就表格10-Q提交的季度报告（档案编号001-36407）提交的截至2020年6月30日的季度期间的附件 10.2提交，并以引用方式并入本文）

10.65*						BX Bodyguard Royalties L.P.与注册人于2022年10月31日订立的买卖协议的修订（作为注册人于2023年2月23日提交的截至2022年12月31日止年度的10-K表格年度报告（档案编号001-36407）的附件 10.60提交，并以引用方式并入本文）

10.66*†						注册人与BXLS V Bodyguard – PCP L.P.及BXLS Family Investment Partnership V – ESC L.P.于2020年8月15日签订的共同开发协议（作为注册人于2020年11月5日提交的截至2020年9月30日止季度期间的表格10-Q季度报告（档案编号001-36407）的附件 10.1提交，并以引用方式并入本文）

10.67*†						注册人与BXLS V Bodyguard – PCP L.P.和BXLS Family Investment Partnership V – ESC L.P.于2021年11月23日签署的共同开发协议第1号修订（作为注册人于2022年2月10日提交的截至2021年12月31日止年度的10-K表格年度报告（档案编号001-36407）的附件 10.70提交，并以引用方式并入本文）

10.68†						注册人与F. Hoffmann-La Roche Ltd.和基因泰克（作为注册人于2023年11月2日提交的表格10-Q季度报告（文件编号001-36407）截至2023年9月30日的季度期间的附件 10.1提交，并以引用方式并入本文）于2023年7月21日签署的合作和许可协议

10.69†						Dicerna制药，Inc.与注册人日期为2020年4月3日的专利交叉许可协议（作为注册人于2020年8月6日提交的截至2020年6月30日的季度期间的10-Q表格季度报告（文件编号001-36407）的附件 10.1提交，并以引用方式并入本文）

10.70						有上限的看涨交易确认表格（通过引用附件 10.1并入注册人当前的8-K表格报告，文件编号为001-36407，于2022年9月16日提交）

19.1#						经修订和重述内幕交易政策 t 注册会计师，日期为202年2月27日 3

21.1#						注册人的附属公司

23.1#						独立注册会计师事务所罗兵咸永道会计师事务所的同意

31.1#						根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302条规则13（a）-14（a）/15d-14（a）进行认证，由首席执行官

31.2#						根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302条规则13（a）-14（a）/15d-14（a）进行认证，由首席财务官

32.1#						首席执行官根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过的18 U.S.C.第1350条进行认证

32.2#						首席财务官根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过的18 U.S.C.第1350条进行认证

97						失职奖励激励补偿金追缴政策（作为注册人于2024年2月15日提交的截至2023年12月31日止年度的10-K表格年度报告（档案编号001-36407）的附件 97提交，并以引用方式并入本文）

101.SCH #						内联XBRL分类法扩展架构文档

101.CAL #						内联XBRL分类学扩展计算linkbase文档

101.LAB #						内联XBRL分类法扩展标签Linkbase文档

101.PRE #						内联XBRL分类法扩展演示linkbase文档

101.DEF #						内联XBRL分类学扩展定义linkbase文档

135


附件编号						附件


104						封面页交互式数据文件（格式为内联XBRL，其中包含附件101中包含的适用分类扩展信息。）


*						根据条例S-K第601（b）（2）项，本展品的附表、展品和类似的辅助附件或协议被省略。注册人同意应要求向证券交易委员会提供任何省略的附表或类似附件的补充副本。
**						根据10-K表格第15（a）项要求作为证据提交的管理合同或补偿计划或安排。
†						根据美国证券交易委员会的规则，该展品的部分（用星号表示）已被省略，因为此类信息（i）并不重要，（ii）如果公开披露，可能会对注册人造成竞争损害。
#						随函提交。

项目16。表格10-K摘要

没有。

136

签名

根据1934年《证券交易法》第13或15（d）节的要求，注册人已于2025年2月13日正式安排由以下签署人代表其签署本报告，并因此获得正式授权。


			Alnylam Pharmaceuticals, Inc.

			签名：						/s/Yvonne L. Greenstreet，MBCHB
									MBCHB，Yvonne L. Greenstreet
									首席执行官

根据1934年《证券交易法》的要求，以下人员代表注册人并以截至2025年2月13日所示的身份签署了以下报告。


姓名						标题


/s/Yvonne L. Greenstreet，MBCHB						董事兼首席执行官
MBCHB，Yvonne L. Greenstreet						（首席执行官）

/s/Jeffrey诉Poulton案						执行副总裁、首席财务官
杰弗里诉波尔顿						（首席财务会计干事）

/s/Dennis A. Ausiello，医学博士						董事
Dennis A. Ausiello，医学博士

/s/Carolyn R. Bertozzi，博士。						董事
Carolyn R. Bertozzi，博士。

/s/Michael W. Bonney						董事
Michael W. Bonney

/s/Olivier Brandicourt，医学博士						董事
Olivier Brandicourt，医学博士




/s/Margaret A. Hamburg，医学博士						董事
Margaret A. Hamburg，医学博士。

/s/Peter N. Kellogg						董事
Peter N. Kellogg

/s/David E.I. Pyott						董事
David E.I. Pyott

/s/Colleen F. Reitan						董事
Colleen F. Reitan

/s/Amy W. Schulman						董事
Amy W. Schulman

/s/Phillip A. Sharp，博士。						董事
Phillip A. Sharp，博士。

/s/Elliott Sigal，医学博士，博士。						董事
Elliott Sigal，医学博士，博士。

137