10-K

美国

证券交易委员会

华盛顿特区20549

表格10-K

（标记一）

根据1934年证券交易法第13或15（d）条提交的年度报告

截至2024年12月31日止财政年度

或

根据1934年证券交易法第13或15（d）条提交的☐过渡报告

对于从到的过渡期

委员会文件编号 001-38503

Iterum Therapeutics plc

（注册人的确切名称在其章程中指明）

 
     （国家或其他司法
公司或组织）
 
     （I.R.S.雇主
识别号）

3次都柏林登陆，

北墙码头，

都柏林1，爱尔兰

（主要行政办公室地址）

不适用

（邮编）

(+353) 1 903 8354

（注册人的电话号码，包括区号）

根据该法第12（b）节登记的证券：


各类名称	交易代码（s）	注册的各交易所名称
普通股，每股面值0.01美元	ITRM	纳斯达克股票市场有限责任公司

根据该法第12（g）节注册的证券：无

如果注册人是《证券法》第405条所定义的知名且经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☐没有

如果根据该法案第13或15（d）节，注册人没有被要求提交报告，请用复选标记表示。是☐没有

用复选标记表明注册人是否：（1）在过去12个月内（或要求注册人提交此类报告的较短期限内）提交了1934年《证券交易法》第13或15（d）条要求提交的所有报告，以及（2）在过去90天内是否遵守此类提交要求。是否☐

用复选标记表明注册人在过去12个月内（或在要求注册人提交此类文件的较短期限内）是否以电子方式提交了根据S-T规则第405条（本章第232.405条）要求提交的每个交互式数据文件。是否☐

通过复选标记指明注册人是大型加速申报人、加速申报人、非加速申报人、较小的报告公司还是新兴成长型公司。参见《交易法》第12b-2条中“大型加速申报人”、“加速申报人”、“小型申报公司”、“新兴成长型公司”的定义。


大型加速披露公司	☐	加速披露公司	☐

非加速披露公司	☒	较小的报告公司	☒

		新兴成长型公司	☐

如果是新兴成长型公司，请用复选标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13（a）节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表明注册人是否已就编制或发布其审计报告的注册会计师事务所根据《萨班斯-奥克斯利法案》（15 U.S.C. 7262（b））第404（b）节对其财务报告内部控制有效性的评估提交报告和证明。是☐没有。

如果证券是根据该法第12（b）节登记的，请用复选标记表明备案中包括的登记人的财务报表是否反映了对先前发布的财务报表的错误更正。 □

用复选标记表明这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行官根据§ 240.10D-1（b）在相关恢复期间收到的基于激励的补偿进行恢复分析。 □

用复选标记表明注册人是否为空壳公司（定义见法案第12b-2条）。是☐没有

注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权的普通股的总市值，基于注册人普通股的收盘价，每股面值0.01美元，于2024年6月30日在纳斯达克资本市场，即注册人最近完成的第二财季的最后一个工作日，为1920万美元。

截至2025年2月6日，Registrant已发行普通股的股份数量为34,581，405股。


		页
第一部分
项目1。	商业	1
项目1a。	风险因素	42
项目1b。	未解决员工意见	98
项目IC。	网络安全	98
项目2。	物业	99
项目3。	法律程序	99
项目4。	矿山安全披露	99

第二部分
项目5。	市场对注册人普通股权、相关股东事项及发行人购买股本证券	100
项目6。	[保留]	100
项目7。	管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析	101
项目7a。	关于市场风险的定量和定性披露	114
项目8。	财务报表和补充数据	115
项目9。	会计和财务披露方面的变化和与会计师的分歧	149
项目9a。	控制和程序	149
项目9b。	其他信息	149
项目9c。	关于阻止检查的外国司法管辖区的披露	150

第三部分
项目10。	董事、执行官和公司治理	151
项目11。	高管薪酬	153
项目12。	若干受益所有人和管理层的安全所有权及相关股东事项	162
项目13。	若干关系及关联交易、董事独立性	164
项目14。	主要会计费用和服务	167

第四部分
项目15。	展品、财务报表附表	168
项目16	表格10-K摘要	173

关于前瞻性陈述和行业数据的特别说明

这份10-K表格年度报告包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。本年度报告中除历史事实陈述外的所有陈述均为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过“预期”、“相信”、“考虑”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜力”、“预测”、“项目”、“寻求”、“应该”、“目标”、“将”、“将”等词语来识别前瞻性陈述，或者这些词语或其他类似术语的否定。这些前瞻性陈述包括但不限于有关以下方面的陈述：

•

我们对现金储备的使用；

•

我们持续经营的能力；

•

我们的临床前研究和临床试验的设计、启动、时机、进展和结果，以及我们的研发计划；

•

我们保留关键专业人员的持续服务以及物色、雇用和留住更多合格专业人员的能力；

•

我们推进候选产品进入并成功完成临床试验的能力；

•

我们的候选产品的潜在优势；

•

监管备案和批准的时间或可能性；

•

如果获得批准，我们的候选产品的商业化；

•

我们的制造计划；

•

我们的销售、营销和分销能力和战略；

•

ORLYNVAH的市场机会和潜在的市场接受度™针对口服抗菌治疗选择有限或无替代方案的成年女性，由某些指定微生物引起的无并发症尿路感染；

•

我们成功商业化的任何产品的市场接受度；

•

如果获得批准，我们的候选产品的定价、覆盖范围和报销；

•

为我们的业务和产品候选者实施我们的业务模式和战略计划；

•

我们能够为涵盖我们的产品候选者的知识产权建立和维护的保护范围，以及我们捍卫和执行任何此类知识产权的能力；

•

我们在美国和其他地区达成战略安排、合作和/或商业伙伴关系的能力以及此类安排的潜在好处；

•

我们对费用、资本要求和额外融资需求的估计；

•

我们对未来多长时间我们手头的现金将为我们正在进行的运营提供资金的预期；

•

我们的财务业绩；

•

与我们的竞争对手和我们的行业有关的发展；

•

我们保持符合纳斯达克资本市场上市要求的能力；

•

包括通货膨胀在内的总体经济状况的影响；

•

我们出售、许可或以其他方式处置我们对ORLYNVAH的权利的战略流程™为我们的利益相关者以及我们追求战略替代方案的结果、影响、影响和结果实现价值最大化，包括任何战略过程的条款、时机、结构、价值、收益和成本以及我们完成一项战略的能力；和

•

我们成功准备和实施ORLYNVAH商业化计划的能力™，与商业伙伴或直接合作，包括我们建立和维持销售队伍的能力，并为ORLYNVAH的商业推出做准备™，如果我们未能成功达成或完成战略交易。

这些前瞻性陈述受到多项风险、不确定性和假设的影响，包括“风险因素”和本年度报告其他部分中描述的风险、不确定性和假设。而且，我们在竞争非常激烈、瞬息万变的环境中经营，新的风险不时出现。我们的管理层不可能预测所有的风险，也不能评估所有的影响

二、

关于我们业务的因素或任何因素或因素组合可能导致实际结果与我们可能做出的任何前瞻性陈述中包含的结果存在重大差异的程度。鉴于这些风险、不确定性和假设，本年度报告中讨论的前瞻性事件和情况可能不会发生，实际结果可能与前瞻性陈述中的预期或暗示存在重大不利差异。

你不应该依赖前瞻性陈述作为对未来事件的预测。尽管我们认为前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但我们不能保证前瞻性陈述中反映的未来结果、活动水平、业绩或事件和情况将会实现或发生。除法律要求外，我们不承担在本年度报告日期之后以任何理由公开更新任何前瞻性陈述的义务，以使这些陈述符合新信息、实际结果或我们预期的变化。

您应该阅读这份年度报告以及我们作为本年度报告的附件提交给美国证券交易委员会的文件，并理解我们的实际未来结果、活动水平、业绩以及事件和情况可能与我们的预期存在重大差异。

这份年度报告还包含行业、市场和竞争地位数据，这些数据来自我们自己的内部估计和研究，以及行业和一般出版物以及第三方进行的研究调查和研究。行业出版物、研究和调查一般声明它们是从被认为可靠的来源获得的，尽管它们不能保证此类信息的准确性或完整性。我们的内部数据和估计是基于从我们经营所在市场的贸易和商业组织以及其他联系人获得的信息以及我们的管理层对行业状况的理解。虽然我们认为这些研究和出版物中的每一项都是可靠的，但我们没有从第三方来源独立核实市场和行业数据。虽然我们认为我们内部的公司研究是可靠的，市场定义是适当的，但这类研究和这些定义都没有得到任何独立来源的验证。我们经营所在的行业由于各种因素，包括标题为“风险因素概要”和“风险因素”一节中描述的因素，具有高度的不确定性和风险。

此外，“我们相信”的声明和类似声明反映了我们对相关主题的信念和看法。这些陈述是基于截至本年度报告之日我们可获得的信息，虽然我们认为这些信息构成此类陈述的合理基础，但此类信息可能有限或不完整，我们的陈述不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了详尽的调查或审查。这些声明本质上是不确定的，告诫投资者不要过度依赖这些声明。

三、

风险因素汇总

以下是使我们的普通股投资具有投机性或风险性的主要因素的摘要。这份总结并未涉及我们面临的所有风险。有关本风险因素摘要中总结的风险以及我们面临的其他风险的更多讨论，可在本年度报告10-K表格的“风险因素”部分找到，在就我们的普通股做出投资决定之前，应与本年度报告10-K表格和我们向SEC提交的其他文件中的其他信息一起仔细考虑。这些风险包括以下方面：

•

我们对战略替代方案的探索和追求可能不会成功。我们的董事会在收到我们于2024年1月重新评估苏洛培南在耐药肠杆菌（REASURE）临床试验引起的无并发症尿路感染中的积极数据后，决定我们应该专注于销售、许可或以其他方式处置我们对苏洛培南的权利的战略过程，以实现利益相关者价值最大化的目标。在这一战略过程中，我们聘请了一名财务顾问，以协助管理层和董事会评估战略替代方案。在收到美国食品药品监督管理局（FDA）对ORLYNVAH的批准后™2024年10月，达成战略交易的努力被列为优先事项。尽管我们计划投入大量努力来确定和评估潜在的战略选择，但该过程可能不会产生任何完成此类交易的最终要约，或者，如果我们收到这样的最终要约，条款可能不会像预期的那样有利，或者可能不会导致执行或批准最终协议。即使我们达成了最终协议，我们也可能无法成功完成交易，或者，如果我们完成了这样的交易，它可能无法提高股东价值或带来预期收益。由于我们可能最终不会追求或完成一项战略交易，我们已经开始评估实现ORLYNVAH价值最大化的其他选择™包括筹集资金以潜在支持商业化努力的机会。

•

如果我们没有成功地确定一个可行的战略选项，或完成这样的交易，或者如果我们无法筹集足够的资金来资助运营和商业化ORLYNVAH™，我们的董事会可能会决定，股东批准的清算和解散我们的业务是寻求股东价值最大化的最佳方法。在这种情况下，可分配给我们股东的现金数量（如果有的话）将在很大程度上取决于这种清算的时间以及需要为承诺和或有负债预留的现金数量。

•

我们已经确定了对我们持续经营能力产生重大怀疑的条件和事件。截至2024年12月31日，我们拥有2410万美元的现金和现金等价物。随后，我们根据与H.C. Wainwright & Co. LLC的“市场发售”协议，偿还了债务并出售了额外的普通股。根据我们可用的现金资源，我们不认为我们现有的现金和现金等价物将使我们能够为自本年度报告以表格10-K提交之日起的未来12个月的运营费用提供资金。

•

自成立以来，我们每年都出现净亏损，并预计除非我们成功地将苏洛培南项目商业化，否则我们将继续产生重大亏损。截至2024年12月31日，我们累计赤字4.861亿美元。

•

我们将需要额外的资本来为我们的运营提供资金。如果我们未能在需要时或在可接受的条件下获得融资，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的产品开发计划或商业化努力。

•

我们严重依赖于我们的苏洛培南项目的成功，以及我们成功将ORLYNVAH商业化的能力™以及开发、获得额外的上市批准并在美国以外的司法管辖区成功商业化口服苏洛培南和静脉注射苏洛培南和/或用于其他适应症。如果我们无法实现并持续盈利，我们普通股的市值很可能会下降。

•

如果我们的战略过程没有导致任何类型的交易，并且取决于我们筹集足够资金为运营提供资金的能力，我们可能会寻求商业合作伙伴和/或直接将ORLYNVAH商业化™在美国，在社区环境中有针对性的销售队伍。我们是否应该寻求将ORLYNVAH商业化™，我们将严重依赖ORLYNVAH的成功™，FDA已批准用于治疗由某些指定微生物引起的成年女性口服抗菌治疗选择有限或没有替代方案的非复杂性尿路感染。成功商业化ORLYNVAH的任何失败™或无法获得任何其他候选产品的营销批准，或在这样做时出现重大延误，将对我们的业务造成重大损害。

•

ORLYNVAH的严重不良事件或不良副作用或其他意外特性™、舒洛培南或任何其他候选产品可能在开发期间或批准后被识别，这可能会延迟、阻止或导致监管批准的撤回，限制商业潜力，或在上市批准后导致重大负面后果。

•

即使ORLYNVA™已在美国获得监管批准且我们可能获得其他候选产品的监管批准，他们可能永远无法达到医生、患者、医院、第三方的市场认可

四、

付款人和医学界其他商业成功所必需的，市场机会可能比我们估计的要小。

•

我们目前没有商业机构。如果我们无法建立和维持销售、营销和分销能力，无法与第三方签订销售、营销和分销协议，或无法与在美国建立商业能力的合作伙伴达成战略交易，ORLYNVAH™可能无法成功商业化。

•

我们无法预测细菌是否会对ORLYNVAH产生耐药性™或苏洛培南，这可能会影响他们的收入潜力。

•

我们与第三方签订制造ORLYNVAH的临床前和临床用品的合同™并期望在我们的产品和候选产品的任何未来临床试验和商业化方面继续这样做。这种对第三方的依赖增加了我们将无法以可接受的成本获得足够数量的产品和/或候选产品或此类数量的风险，这可能会延迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

•

我们严重依赖与辉瑞公司（辉瑞）的独家许可协议，以获得开发苏洛培南和将ORLYNVAH商业化所需的专利权和专有技术™以及开发苏洛培南静脉制剂所需的技术诀窍。如果我们不遵守与辉瑞协议中的义务，我们可能会失去对我们的业务很重要的这些权利。

•

如果我们无法获得并维护ORLYNVAH的专利保护或其他知识产权™或我们的其他技术和产品候选者，或如果我们获得的专利保护或知识产权的范围不够广泛，我们可能无法成功地将ORLYNVAH商业化™或开发和商业化任何其他候选产品或技术或以其他方式在我们的市场上有效竞争。

•

我们普通股的价格一直波动，可能会受到与我们的运营相关或无关的波动，我们的股东对我们的投资可能会出现价值下降。

•

我们的股票和股东基础的波动可能会阻碍或阻止我们参与有益的公司举措。我们的股东基础由大量散户（或非机构）投资者组成，这造成了更大的波动性自股票频繁换手。因此，可以是股东在记录日期和会议日期之间的重大更替，这使得更难让股东投票。虽然我们尽一切努力吸引散户投资者，但这种努力可能代价高昂，而且频繁的更替造成了获得股东批准的后勤问题。此外，与机构投资者相比，散户投资者往往不太可能投票。未能获得足够的选票可能会阻碍我们推进旨在发展业务和创造股东价值的举措的能力，或者根本阻止我们参与此类举措。

第一部分

项目1。生意。

概述

我们是一家致力于最大化ORLYNVAH商业潜力的制药公司™，第一个在美国上市的口服品牌培南，也可能是第一个也是唯一一个在全球上市的口服和静脉注射（IV）品牌培南。包括硫培南类和碳青霉烯类在内的培南类，属于一类更广泛定义为β-内酰胺类抗生素的抗生素，最初的例子是青霉素，但现在也包括头孢菌素。舒洛培南是一种强效的、静脉递送的硫培南抗生素，对属于被称为革兰氏阴性的生物群的细菌具有活性，会引起尿路和腹腔内感染。我们在一种口服片剂制剂中开发了苏洛培南，苏洛培南etzadroxil-probenecid，我们在此将其称为口服苏洛培南或ORLYNVAH™，正如上下文所要求的那样。我们将静脉给药的苏洛培南称为苏洛培南和、苏洛培南与口服苏洛培南/ORLYNVAH™，作为我们的sulopenem程序。我们认为，苏洛培南和ORLYNVAH™有可能成为重要的新治疗替代方案，以解决与抗菌耐药性相关的日益增长的担忧，而无需使用一些最广泛使用的抗生素，特别是氟喹诺酮类药物的已知毒性。

我们从辉瑞公司（辉瑞）独家许可了两项美国专利和三项外国专利，其中一项美国专利涉及苏洛培南etzadroxil的物质组成，预计将于2029年到期，但可能会根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》（Hatch-Waxman法案）延长至2034年，以及三项与苏洛培南etzadroxil相关的外国专利，该专利预计将于2029年到期。我们拥有四项美国专利、一项日本专利、一项韩国专利和一项澳大利亚专利，其中一项美国专利、一项日本专利、一项韩国专利和一项澳大利亚专利针对口服苏洛培南的双层片的成分及其相关制剂和/或用途。两项美国专利针对口服苏洛培南治疗包括uUTIs在内的多种疾病的使用方法。一项美国专利针对的是苏洛培南etzadroxil、丙磺舒和丙戊酸在治疗多种疾病中的使用方法。美国拥有的专利计划于2039年至2041年之间到期，不包括任何专利调整或专利期限延长的附加条款。我们还拥有三项正在申请的美国专利申请，以及26项正在申请的外国专利申请，它们共同涵盖了苏洛培南和丙磺舒的用途以及苏洛培南etzadroxil和丙磺舒的双层片。我们接到通知，一项正在申请的加拿大专利申请，针对口服苏洛培南的双层片剂及其相关制剂和/或用途，于2024年被允许。本许可通知结束了对专利申请的实质性审查，并将导致在行政程序完成后颁发加拿大专利。一项正在申请中的澳大利亚专利申请，旨在使用苏洛培南etzadroxil和丙磺舒治疗多种疾病，包括无并发症的尿路感染（uUTI），最近也被允许。从未决申请中发布的任何美国或外国专利预计将在2039年至2041年之间到期，不包括专利调整或专利期限延长的任何额外期限。

近期动态

2024年10月25日收到美国食品药品监督管理局（FDA）批准我们的ORLYNVAH新药申请（NDA）™用于治疗由指定微生物大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、或奇异变形杆菌引起的成年女性UUTI，且口服抗菌治疗选择有限或没有替代方案。

在收到我们于2024年1月在耐药肠杆菌（REASSURE）引起的UUTI中重新评估苏洛培南的3期临床试验的积极数据后，我们的董事会决定，我们应该专注于销售、许可或以其他方式处置我们对苏洛培南的权利的战略过程，以实现利益相关者价值最大化的目标。在这一战略过程中，我们聘请了一名财务顾问，以协助管理层和董事会评估各种战略备选方案。在收到FDA对ORLYNVAH的批准后™2024年10月，达成战略交易的努力被列为优先事项。如果我们的战略流程出售、许可或以其他方式处置我们对ORLYNVAH的权利™为我们的利益相关者实现价值最大化，不会导致任何类型的交易，我们正在考虑我们将ORLYNVAH商业化的选择™在美国与商业伙伴和/或我们自己在社区环境中有针对性的销售人员。

我们的策略

自成立以来，我们的战略一直是开发和商业化我们的苏洛培南方案用于多种适应症，并在长期内建立市场领先的抗感染业务。虽然我们一直专注于出售、许可或以其他方式处置我们对舒洛培南的权利的战略过程，以实现利益相关者价值最大化为目标，并聘请了财务顾问协助管理层和董事会评估战略替代方案，但我们无法就这一战略过程何时或是否会导致任何类型的交易提供任何承诺，也无法保证我们将决定对我们对舒洛培南的权利进行潜在的出售、许可安排或其他处置。既然我们最终可能不会追求或完成一项战略

交易，我们已经开始评估ORLYNVAH价值最大化的其他选项™，其中可能包括筹集资金以支持ORLYNVAH的商业化™.

因此，我们未来的战略可能包括以下部分或全部要素：

•

最大限度地发挥ORLYNVAH的商业潜力™.我们可能会寻求商业合作伙伴和/或寻求直接将ORLYNVAH商业化™在美国，在社区环境中有针对性的销售队伍。在美国以外，我们继续评估其他选择，以最大限度地发挥我们的苏洛培南项目的价值。

•

考虑美国以外的监管策略。我们正在考虑可能向欧洲药品管理局（EMA）提交上市许可申请（MAA）的时间。

•

追求开发我们的苏洛培南方案在其他适应症.未来，我们还可能在成人和儿童的其他适应症中寻求开发我们的苏洛培南项目，包括复杂性尿路感染（CUTI）、社区获得性细菌性肺炎、非结核分枝杆菌肺部疾病、复杂性腹腔内感染（CIAI）、细菌性前列腺炎、淋病、糖尿病足感染和骨关节感染，以及支持这些适应症的新配方。

•

构建差异化抗感染产品组合.我们可能会寻求通过战略性地为社区和/或医院和急症护理市场获得许可或获得临床阶段候选产品或批准产品来增强我们的产品管道。我们相信，我们对社区和医院市场的急性护理的关注将使我们成为寻求在我们的重点领域将产品或候选产品授权出去的公司的有吸引力的合作伙伴。

苏洛培南项目、临床和监管状态

我们最初在三个3期临床试验中寻求口服苏洛培南和苏洛培南的三个初步适应症。我们设计这些3期临床试验的基础是广泛的体外微生物监测数据、来自健康志愿者的1期药代动力学数据以及来自患者的人群药代动力学数据、相关疾病环境中的动物模型、1990年代初日本辉瑞使用苏洛培南执行的项目的2期数据，以及FDA在我们的2期结束会议上的监管反馈，所有这些都得到了提供临床用品的先进商业制造计划的支持。

在2018年第三季度，我们在3期开发计划中启动了三项临床试验，其中包括：（i）一项名为Sulopenem的3期无并发症UUTI临床试验，用于耐药肠杆菌科（SURE）1，比较ORLYNVAH™对患有UUTI的女性口服环丙沙星，（ii）一项名为SURE2的3期CUTI临床试验，比较静脉注射苏洛培南和ORLYNVAH™至静脉注射厄他培南，随后口服环丙沙星治疗CUTI成人；及（iii）一项名为SURE3的3期CIAI临床试验，比较静脉注射苏洛培南后随用ORLYNVAH™至静脉注射厄他培南后口服环丙沙星和口服甲硝唑联合治疗成人CIAI患者。2020年第二季度，我们公布了CUTI（SURE 2）和UUTI（SURE 1）的3期临床试验结果。在cUTI试验中，与对照疗法相比，苏洛培南未达到统计学非劣效性的主要终点，其应答率差异几乎完全是由苏洛培南IV相对于口服苏洛培南臂相对于厄他培南IV相对于口服环丙沙星臂更高的无症状菌尿发生率驱动的，仅在治愈就诊的测试中明显。接受额外抗生素或有残留cUTI症状的患者在不同疗法之间的比率相似。同样，在uUTI试验中，苏洛培南相对于接受环丙沙星的患者，在治愈就诊测试时，在很大程度上由更多的无症状菌尿驱动的基线病原体对环丙沙星敏感的患者群体中，与环丙沙星相比，未达到统计学上非劣效性的主要终点。然而，在uUTI试验中，在基线病原体对喹诺酮类药物有耐药性的患者群体中，苏洛培南通过在环丙沙星耐药人群中证明治疗组的总体应答率具有统计学意义，达到了相关的主要终点，为uUTI患者的治疗效果提供了证据。基于在2020年9月NDA前会议上与FDA的讨论以及之前与FDA的通信，我们于2020年第四季度提交了口服苏洛培南用于治疗喹诺酮类非敏感病原体患者的UUTIs的NDA，并于2021年1月获得FDA的审评申请。我们于2021年7月23日收到了FDA就我们的NDA发出的完整回复信（CRL）。CRL规定FDA已完成对NDA的审查，并确定其无法批准目前形式的NDA。CRL进一步规定，需要额外的数据来支持批准口服苏洛培南用于治疗由被证明或强烈怀疑对喹诺酮不敏感的指定易感微生物引起的UUTIs的成年女性，并建议我们至少再进行一项充分且控制良好的临床试验，可能使用不同的比较药物。2022年7月，我们在特殊方案评估（SPA）流程下与FDA就ORLYNVAH 3期临床试验的设计、终点和统计分析达成一致™用于治疗UUTI，并于2022年10月开始参加该临床试验，称为重新评估由耐药肠杆菌（REASURE）引起的UUTI中的苏洛培南。该研究被设计为比较ORLYNVAH的非劣效性试验™和Augmentin®（阿莫西林/克拉维酸）在奥格门汀®易感人群。2023年10月完成REASSURE临床试验入组，入组2222例患者。2024年1月，我们宣布ORLYNVAH™达到统计学上不劣于Augmentin的主要终点®在奥格门廷®-易感人群，并显示出与Augmentin相比具有统计学意义的优越性®在奥格门廷®易感人群，在REASURE临床试验中。此外，虽然不是批准问题，但FDA在其CRL中建议我们进行额外的非临床药代动力学-药效学

（PK/PD）研究支持拟议治疗适应症的剂量选择，我们按照FDA的建议完成了这些研究。我们重新向FDA提交了ORLYNVAH的NDA™于2024年4月用于治疗UUTIs。2024年5月，我们收到了FDA的通知，确认收到了NDA的重新提交，并表示FDA认为我们的NDA重新提交是《处方药用户费用法案》（PDUFA）下的II类完整回复，该法案自重新提交之日起有六个月的审查期。2024年10月25日收到FDA批准我们对ORLYNVAH的NDA™用于治疗指定微生物大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、或奇异变形杆菌引起的成年女性无并发症的尿路感染，口服抗菌治疗选择有限或无替代方案。

医疗需求

尿路和腹腔内感染

尿路感染（UTIs）是在门诊环境中遇到的最常见的细菌感染之一。当泌尿系统的一个或多个部分（肾脏、输尿管、膀胱或尿道）感染病原体（最常见的是细菌）时，就会发生UTI。虽然很多尿路感染不被认为会危及生命，但如果感染到了肾脏，可能会出现严重的疾病，甚至死亡。UTI诊断在复杂感染或不复杂感染之间进行分层。UUTI是指非居民感染性有机体（例如急性膀胱炎）侵犯结构和功能正常的泌尿道，在门诊环境中使用口服药物进行诊断和常用治疗。相反，包括急性肾盂肾炎在内的切除术被定义为一种从膀胱向上并伴有局部和全身体征和症状的UTI，包括在存在泌尿道功能或解剖异常或存在导尿的情况下发生的发热、寒战、不适、侧腹疼痛、背痛和/或成本-椎角疼痛或压痛，治疗通常在医院环境中通过静脉治疗开始。

CIAI面临的挑战与CUTI类似。这些复杂的感染从胃肠道来源，如阑尾或结肠，延伸到腹膜间隙，并可能与脓肿形成有关。

由于导致这些疾病的病原体产生耐药性，治疗尿路和腹腔内感染变得更具挑战性。美国每年约有1500万次因尿路感染（UTI）症状出现的急诊室和办公室就诊，约有3300万次UUTI，其中约30%的感染是由喹诺酮类非易感生物体引起的，约1%的感染是由对所有常见类别的口服抗生素都有抗药性的病原体引起的。根据市场调查，医生估计，这些患者中约有35%的治疗失败风险较高。由于与治疗失败相关的风险，这一群体的耐药性感染的适当抗生素治疗尤为重要。研究中将高危患者定义为复发性尿路感染患者、老年患者、疑似或确诊耐药感染的患者、合并症（例如糖尿病）或免疫功能低下的患者、近期住院的患者、既往有抗生素失败史的患者以及长期护理环境中的患者。治疗失败给医疗保健系统带来了重大的临床和经济挑战。2022年，对5,395例可评估门诊患者UTI发作的回顾性数据库分析显示，22%的患者接受了一种病原体对其有耐药性的抗生素的体外治疗，与接受一种病原体易感的抗生素的患者相比，这些患者需要第二次处方（34%对19%）或在初始处方填写后28天内住院（15%对8%）的可能性几乎是后者的两倍。美国每年也有约360万cUTI患者和约35万cIAI患者需要抗生素治疗。

抗菌素耐药性在增加

大肠杆菌对多种抗生素的抗药性越来越强，这对患有尿路感染的患者来说尤其成问题，因为大肠杆菌是这些感染的主要原因。市场领先的抗生素氟喹诺酮类药物（如Cipro、Levaquin）和甲氧苄啶-磺胺甲恶唑（如Bactrim、Septra）目前在全国的大肠杆菌耐药率超过20%。2019年，美国约40%的尿路感染口服药处方为氟喹诺酮类或甲氧苄啶-磺胺甲恶唑。在医院，氟喹诺酮类药物在美国大约一半的州对大肠杆菌的耐药性超过30%，在近80%的州耐药率超过25%。根据美国疾病控制与预防中心（CDC）公布的全国数据，2019年美国住院患者对氟喹诺酮类药物的耐药性超过33%，而在2020年，全国大肠杆菌对氟喹诺酮类药物的耐药率增至35.2%。此外，据估计，2011年至2015年合并年份，全国大肠杆菌对头孢菌素的耐药率约为13%，头孢菌素是产生超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的大肠杆菌的常见标志物，而在2020年，CDC报告的头孢菌素耐药率为24.7%。在2000年至2009年期间，产生超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的大肠杆菌和产生ESBL的肺炎假单胞菌的流行率分别从3.3%增加到8.0%和从9.1%增加到18.6%，增加了一倍多。在同一时间段内，由产生ESBL的生物体引起的住院人数增加了约300%。在美国疾病预防控制中心2022年描述美国新冠肺炎对抗菌素耐药性影响的特别报告中，ESBL病例率从2019年到2020年估计增加了10%，这主要是由于住院发病人数增加了32%，而社区发病感染人数增加了7%。欧洲抗菌素耐药性监测网（EARS-Net）在欧洲报告的数据显示，2022年，对喹诺酮耐药的大肠杆菌和对第三代头孢菌素耐药的大肠杆菌的流行率为22%

（欧盟（EU）/欧洲经济区（EEA）国家区间9.9-46.4 %）和14.3%（欧盟/EEA国家区间5.8-40.2 %），分别。第三代头孢菌素、氟喹诺酮类、氨基糖苷类联合耐药的大肠杆菌流行率为5.1%（欧盟/欧洲经济区国家范围1.5-14.2 %）。

我们进一步划定了美国用于治疗尿路感染的抗生素的细菌耐药性流行率。基于从门诊尿路感染获得的邮政编码水平的尿液培养结果，我们得出结论：肠杆菌科细菌对喹诺酮类抗生素耐药性的流行率在全国相当大的地区超过20%。此外，在2015年，被确定为大肠杆菌耐药性高流行率的25个州产生了约75%的美国所有UTI处方。

喹诺酮类非易感肠杆菌科按邮政编码分门诊地理流行率
尿液培养。

数字代表得出数据的医院中心

由于抗生素耐药性导致治疗成本增加和发病率增加，以及死亡率增加，对可用于社区和医院感染的抗菌剂存在迫切的未满足的医疗需求。最近一项全国性的数据库研究评估了美国门诊患者的泌尿性肠杆菌分离株中抗生素耐药性的趋势，结果显示，在泌尿性肠杆菌分离株中，抗菌素耐药性很常见。具有产生ESBL表型的分离株在2011年至2020年间增加了约30%，在呋喃妥因非易感肠杆菌分离株中也观察到显着增加。所有四类抗生素（氟喹诺酮类、甲氧苄啶-磺胺甲恶唑类、呋喃妥因类和β-内酰胺类）的耐药率均高于推荐用作经验性治疗的阈值。抗菌类培南类药物有可能解决与β-内酰胺类抗生素相关的许多相关耐药性问题，因为它具有靶向谱的抗菌活性和内在稳定性，可抵御许多β-内酰胺酶（包括ESBL和AMPC酶）的水解攻击。

有大量人口面临风险

根据市场调查，根据市场调查，美国每年约有4000万个uUTI（包括重复患者）的总处方，其中约三分之二或2600万个处方是为治疗失败风险较高的患者开出的。由于与治疗失败相关的后果，对这一群体的耐药性感染进行适当的抗生素治疗尤为重要。研究中将高危患者定义为复发性尿路感染患者、老年患者、疑似或确诊耐药感染的患者、合并症（例如糖尿病）或免疫功能低下的患者、近期住院的患者、既往抗生素失败病史的患者以及长期护理环境中的患者。

美国每年也有约360万cUTI患者和约35万cIAI患者需要抗生素治疗。

有限的治疗选择

除了抗生素耐药性恶化外，目前用于uUTIs一线经验性口服治疗的许多抗生素，如呋喃妥因和甲氧苄啶-磺胺甲恶唑，都存在重大的安全性和耐受性问题。呋喃妥因治疗患者出现肺纤维化和弥漫性间质性肺炎，禁用于

妊娠38周后的孕妇和新生儿因溶血性贫血和肾功能不佳的患者。甲氧苄啶-磺胺甲恶唑与致命的超敏反应、胚胎毒性、高钾血症、胃肠道紊乱和皮疹有关，包括罕见的史蒂文斯-约翰逊综合征病例。此外，一些抗生素，如呋喃妥因和磷霉素，组织渗透力较差。虽然氟喹诺酮类药物现在是治疗社区和医院革兰氏阴性感染中使用最广泛的抗生素类别，但美国传染病学会和欧洲微生物和传染病学会在其2010年《妇女急性单纯性膀胱炎和肾盂肾炎治疗国际临床实践指南更新》中建议不要经验性使用氟喹诺酮类药物，因为它们“有发生附带损害的倾向，应保留用于急性膀胱炎以外的重要用途，因此应被视为急性膀胱炎的替代抗菌药物。”同样，FDA在2015年11月的咨询委员会会议上表示，氟喹诺酮类药物引起严重副作用的风险通常大于对UUTIs和其他无并发症感染患者的益处。与氟喹诺酮相关的严重副作用包括肌腱断裂、肌腱炎、重症肌无力和周围神经病变症状恶化。随后，FDA强制要求对氟喹诺酮类抗生素进行标签修改，指导医疗保健专业人员为没有其他治疗替代方案的患者储备氟喹诺酮类药物。2018年12月，FDA进一步警告称，氟喹诺酮类抗生素可能会导致某些患者，尤其是老年人的主动脉瘤和夹层。2018年10月，EMA药物警戒风险评估委员会建议限制使用广谱抗生素、氟喹诺酮类和喹诺酮类药物，此前对据报道“致残且可能持续很长时间”的副作用进行了审查。该委员会进一步表示，氟喹诺酮类和喹诺酮类只能用于治疗必需使用抗生素的感染，其他不能使用。

UUTIs患者口服抗生素治疗选择有限，有时会导致住院治疗，以方便感染进展的患者静脉注射抗生素。此外，一些uUTI保持无并发症的患者可能需要入院接受静脉治疗。对于有CUTI的患者来说，缺乏有效的口服降压药选择，以及缺乏新的治疗选择，这一点在过去二十年中没有一个最常用的口服药物最初获得FDA批准这一事实中得到了证明，这导致了长期住院或插入外周插入的中央导管以方便静脉注射抗生素的可能性，即使对于一些感染相对简单的患者也是如此。因此，基于上述流行病学以及最近与执业临床医生和药师的讨论，我们认为迫切需要一种新型口服抗菌疗法来治疗UTI，既复杂又简单，它对产生ESBL和耐喹诺酮革兰氏阴性微生物具有有效活性。奥林瓦™适用于治疗由大肠杆菌、肺炎克雷伯菌或奇异变形杆菌（> 95%的uUTIs）引起的成年女性uUTIs。奥林瓦™因此，有潜力成为临床医生和患者的一种重要的新的口服治疗，他们的替代口服抗生素治疗选择有限或没有。

发展抗生素的挑战

抗生素通过靶向细菌的一个关键功能并使其失去功能而起作用。这些关键功能包括制造蛋白质的能力、进一步复制的能力，以及针对恶劣的外部环境建立保护膜的能力。这些功能被编码在细菌的DNA中，复制到每一代。在复制过程中偶尔会出现错误；通常情况下，这些错误会杀死后代，但有时实际上可以帮助它们在特定情况下生存，即受到抗生素威胁时。

细菌突变，这些DNA编码的变化，允许生物体调整其蛋白质结构，从而阻止靶点特异性抗生素发挥作用。随着时间的推移，随后几代细菌保留了这些突变，甚至产生了额外的突变，使它们对多类抗生素产生耐药性，并产生了所谓的多重耐药（MDR）病原体。此外，细菌还开发了机制，允许它们将这些基因突变直接传递给附近的其他细菌，甚至是来自不同物种的细菌。由于今天可用的抗生素类别数量有限，人们担心最终我们将没有任何抗生素来治疗由这些MDR细菌引起的感染的患者。我们继续需要比这些变异细菌领先一步的新型抗生素，以防止它们引起的感染。

上涨阻力的解决方案

解决耐药性问题的策略是，只有在患者真正需要时才使用那些抗生素，限制细菌产生这些突变的机会数量，并继续努力，旨在发现和开发新的有效的抗菌剂。

这些新代理商将需要：

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杀死造成实际感染的生物体；

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靶向特定的细菌功能，并克服围绕该功能的现有耐药机制；

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足够强大，需要最少量的药物来杀死感染部位的生物体；并且

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以安全、可承受、方便的方式交付给患者。

在过去的30年里，培南类抗生素，包括亚胺培南、美罗培南、多里培南和厄他培南等碳青霉烯类药物，一直是严重感染患者的有效和可靠的治疗选择。它们的活动谱包括那些导致感染的病原体，例如腹腔内空间、尿路和呼吸道中的病原体，其效力与任何其他抗生素类别一样好或更好，针对细菌的细胞壁，这是细菌防御的关键要素。对该类的耐药性，通常是由获得碳青霉烯酶的生物体引起的，很少（如果有的话）在社区环境中看到，并且主要局限于有大量医疗保健暴露的患者，尤其是最近住院的患者。这些药物一般耐受性非常好。它们的限制是要求静脉注射，限制了它们对住院患者的效用。奥林瓦™是第一个也是唯一一个获得FDA批准的口服培南，因此有潜力成为临床医生和患者的一种重要的新的口服治疗，这些患者的替代口服抗生素治疗选择有限或没有。

我们的苏洛培南计划

我们的苏洛培南项目有潜力为抗生素耐药性问题和现有药物的局限性提供解决方案。舒洛培南对对一种或多种已确定的抗生素具有耐药性的革兰氏阴性生物体具有体外活性，可以口服制剂递送。如果在社区环境中发生了UTI，ORLYNVAH™可以作为片剂提供，为那些有培养证实或疑似MDR病原体的人提供护理选择，即大肠杆菌、肺炎克雷伯菌或奇异变形杆菌，可能会避免住院治疗的需要。如果患者因耐药生物体感染而需要住院治疗，可开始静脉注射苏洛培南治疗，一旦感染开始好转，降至ORLYNVAH™，可能使患者能够出院。

ORLYNVAH的潜在优势™和苏洛培南

我们已经开发并正在继续开发我们的苏洛培南项目，以便为患者和临床护理提供者提供一种新的选择，以对其抗菌活性充满信心的方式治疗耐药性革兰氏阴性感染，以及在社区治疗患者的灵活性，同时让那些住院的人回到家中。

苏洛培南的分化特征包括：

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作为口服剂的活性和有利的药代动力学特征。苏洛培南是具有抗菌活性的活性部分。奥林瓦™是一种在许多其他前体候选药物中专门选择的前体药物，因为它能够使舒洛培南从胃肠道吸收。正是这种口服药物，苏洛培南etzadroxil，联合丙磺舒，我们认为满足了紧急的医疗需求，让有耐药病原体的患者在社区得到安全的治疗，以及让住院患者在家中继续治疗。奥林瓦™从胃肠道充分吸收，使母体化合物苏洛培南在组织中达到充分暴露，并如动物模型所证明的那样，显着减轻了犯罪病原体的负担。

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针对相关病原体的靶向活性谱，对其他偶发革兰氏阴性生物体无压力。舒洛培南对最容易引起泌尿和胃肠道感染的病原体具有活性，包括大肠杆菌,肺炎K。,奇异病和B. fragilis. 与厄他培南一样，苏洛培南对某些革兰氏阴性生物体没有活性，例如铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌.这些微生物通常不会出现在社区尿路感染中，也很少在医院的尿路感染中被发现，除非患者长时间使用了留置导尿管。因此，我们认为苏洛培南的靶向谱不太可能对那些可能导致碳青霉烯类耐药的病原体施加压力。

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对多重耐药病原体的活性。细菌正在同一生物体内积累对多类抗生素的耐药机制，因此，在培养结果可用之前，医生正在失去对现有抗生素作为经验性疗法的信心。舒洛培南对具有多种耐药机制的生物体具有活性，可以帮助避免抗生素治疗无效的一些后果。

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记录的安全性和耐受性概况。在我们完成的第3阶段计划中，苏洛培南和ORLYNVAH™被很好地容忍了。在cIAI临床试验中，在接受治疗的668名患者中，分别有6.0%和5.1%的患者使用苏洛培南和厄他培南观察到与治疗相关的不良事件，最常报告的药物相关不良事件是腹泻，分别有4.5%和2.4%的患者使用苏洛培南和厄他培南观察到。两种方案都不常见的是停止治疗，1.5%的患者使用苏洛培南，2.1%的患者使用厄他培南。与研究治疗无关的严重不良事件发生在7.5%的苏洛培南患者和3.6%的厄他培南患者中。在cUTI试验中，患者要么接受苏洛培南，要么接受ORLYNVAH™，如符合口服治疗条件，或厄他培南IV后再加环丙沙星或阿莫西林-克拉维酸，如符合口服治疗条件。在1392名接受治疗的患者中，分别有6.0%和9.2%的患者使用苏洛培南和

厄他培南，最常报告的不良事件分别是头痛（3.0%和2.2%）、腹泻（2.7%和3.0%）和恶心（1.3%和1.6%），分别使用苏洛培南和厄他培南。两种方案都不常见的是停止治疗，0.4%的患者使用苏洛培南，0.6%的患者使用厄他培南。与研究治疗无关的严重不良事件，使用苏洛培南的患者占2.0%，使用厄他培南的患者占0.9%。在UUTI试验（确定1）中，患者接受了任一ORLYNVAH™或环丙沙星。在1660例接受治疗的患者中，分别有17.0%和6.2%的患者使用苏洛培南和环丙沙星观察到治疗相关的不良事件。苏洛培南和环丙沙星患者最常报告的不良事件分别为腹泻（12.4%和2.5%）、恶心（3.7%和3.6%）和头痛（2.2%和2.2%）。不良事件的差异是由腹泻驱动的，在大多数患者中，腹泻是轻微的和自限性的。由于不良事件导致的全面停药在两种方案中都不常见，在1.6%的舒洛培南患者和1.0%的环丙沙星患者中均可见。因一过性血管性水肿出现1例药物相关严重不良事件的舒洛培南患者占比0.7%，环丙沙星患者占比0.2%，无药物相关严重不良事件。在REASURE临床试验中，患者接受了ORLYNVAH™或奥格门汀®.在2214名接受治疗的患者中，在ORLYNVAH上分别有18.9%和12.3%的患者观察到了治疗相关的不良事件™和Augmentin®，分别。最常报告的不良事件是腹泻（8.1%和4.1%）、恶心（4.3%和2.9%）和头痛（2.2%和1.5%），用于ORLYNVAH™和Augmentin®患者，分别。不良事件的差异是由腹泻驱动的，在大多数患者中，腹泻是轻微的和自限性的。由于不良事件导致的全面停药在两种方案中都不常见，在ORLYNVAH的0.7%的患者中出现™和0.4%的患者使用Augmentin®. 0.0%的患者在ORLYNVAH上出现严重不良事件™和0.5%的患者使用Augmentin®无药物相关严重不良事件。

•

一种静脉制剂的可用性。考虑到与败血症相关的心血管状态受损或胃肠蠕动降低的患者由于胃肠道和靶向组织灌注减少而导致的药物吸收能力存在潜在的不确定性，病情严重到需要住院治疗的患者可能不是初始口服治疗的良好候选者。静脉注射和口服制剂将能够以符合典型临床实践的方式进行临床注册试验，允许对重症患者开始治疗的信心，并提供这两种重要制剂作为治疗选择。目前没有获批的静脉制剂。

•

既定的制造计划。苏洛培南的合成途径最初定义于上世纪80年代，现在已经通过第三次迭代进化，包括产量和可扩展性的改进。我们已经注册了两个不同的合同制造组织来制造ORLYNVAH的活性药物成分（API）™.我们有API用于商业推出ORLYNVAH™.取决于我们战略进程的结果和我们筹集足够资本的能力，我们是否应该决定建设商业基础设施以推出ORLYNVAH™在美国，我们最初将依赖单一的第三方设施来生产我们所有的苏洛培南片剂。鉴于ORLYNVAH的重要性™对于我们潜在的商业结果，如果我们追求商业化ORLYNVAH，我们将考虑在未来建立更多的来源™在美国.

ORLYNVAH的市场机会™

我们预计ORLYNVAH的商业机会™实质上初步侧重于社区耐药病原体引起的高风险患者uUTIs的治疗。我们估计，美国约30%的uUTIs是由喹诺酮类非易感病原体引起的，约1%的感染是由对所有常见类别的口服抗生素都有抗药性的病原体引起的。

根据2015年发表的一篇评论，急性膀胱炎仍然是给原本健康的女性开抗菌药物的最常见适应症之一，导致美国每年有多达1500万人次的办公室或急诊室就诊。高达50%的女性在32岁时经历过一次发作。此外，美国每年约有360万名患者患有更严重的CUTI病例。

在美国，目前对氟喹诺酮类、甲氧苄啶-磺胺甲恶唑和氨苄青霉素的大肠杆菌耐药性超过20%。我们的市场研究表明，医生将缺乏有效的口服药物治疗这些更困难的耐药性感染确定为他们实践中未满足的关键需求。医生特别关注被认为治疗失败风险较高的35%患者的耐药性感染，因为当初始治疗不成功时，它们对医疗保健系统构成了重大的潜在临床和经济挑战。

鉴于细菌耐药性的日益流行已使现有的口服疗法失效，再加上由于与致残和潜在的永久性副作用有关，FDA强制要求进行新的安全标签更改，以加强警告，限制氟喹诺酮在无并发症感染中的使用，医生们正在寻找新的替代品，以安全有效地治疗他们的患者。

我们认为ORLYNVA™的价值主张将帮助社区环境中的医生解决对安全有效的口服UUTI疗法的未满足需求，以治疗越来越多的疑似或确诊耐药病原体患者。在

此外，我们相信我们的苏洛培南项目将为医院提供令人信服的价值主张，使患者能够从住院环境中的静脉注射治疗过渡到社区中的口服治疗。

临床开发计划

我们的苏洛培南项目的目标过去是，现在仍然是，向患者提供在美国和欧洲批准的口服和静脉制剂苏洛培南，用于治疗耐药革兰氏阴性病原体引起的感染。舒洛培南的活性谱、以方便的给药方案提供的口服剂的可用性以及不断发展的安全性支持其针对uUTI、cUTI和cIAI的目标适应症的进一步发展。奥林瓦™是代谢为舒洛培南的口服前药，其治疗活性形式，与丙磺舒联合使用。

舒洛培南和ORLYNVAH均可™已获得UUTI、CUTI和CIAI适应症以及社区获得性细菌性肺炎、急性细菌性前列腺炎、淋菌性尿道炎、盆腔炎等适应症的合格传染病产品（QIDP）认定状态。在口服和静脉制剂中，这七个适应症的快速通道指定也已被授予。鉴于舒洛培南覆盖了革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌，其他适应症的QIDP指定状态也是可能的，等待提交额外的文件和FDA的接受。我们在与FDA的2期会议结束时收到了关于开发计划的反馈，其中就安全性数据库的规模、非临床研究要求、1期和3期临床试验的设计、儿科开发计划以及通过生产商业用品支持拟议的化学、制造和控制（CMC）开发活动提供了指导。治疗cIAI、cUTI和uUTI的3期临床试验获得FDA的SPA协议。三项3期临床试验均于2018年第三季度启动，并于2019年底完成入组。2019年12月，我们宣布与对照疗法相比，苏洛培南在CIAI试验中未达到统计学非劣效性的主要终点。我们收到的EMA科学建议与该适应症的现有指导一致，支持比主要研究终点更早评估的终点和-12.5 %的非劣效性边际。2020年第二季度，我们公布了CUTI和UUTI的3期临床试验结果。在cUTI试验中，与对照疗法相比，苏洛培南没有达到统计学上的非劣效性的主要终点，应答率的差异几乎完全是由苏洛培南IV相对于口服苏洛培南臂相对于厄他培南IV相对于口服环丙沙星臂更高的无症状菌尿率驱动的，仅在治愈就诊的测试中明显。接受额外抗生素或有残留cUTI症状的患者在不同疗法之间的比率相似。同样，在UUTI试验中，苏洛培南在基线病原体对环丙沙星敏感的患者群体中未达到与环丙沙星相比的统计学非劣效性的主要终点，这在很大程度上是由苏洛培南治疗的患者在治愈就诊测试中相对于接受环丙沙星的患者出现更多的无症状菌尿所驱动的。然而，在UUTI试验中，在基线病原体对喹诺酮耐药的患者群体中，苏洛培南通过证明优于环丙沙星达到了相关的主要终点，为UUTI患者的治疗效果提供了证据。尽管未能达到上述终点，在所有三个3期临床试验中，在所有测量的时间点，对苏洛培南和/或口服苏洛培南的临床反应与比较方案（非劣效）相似，但在3期uUTI试验中口服苏洛培南在统计学上优于喹诺酮非敏感人群的情况除外。此外，我们认为二次支持分析和安全性数据支持苏洛培南在治疗多重耐药感染方面的潜力。基于在2020年9月NDA前会议上与FDA的讨论以及之前与FDA的通信，我们于2020年第四季度提交了口服苏洛培南用于治疗喹诺酮类非易感病原体患者的UUTIs的NDA，FDA于2021年1月接受了审评申请。如上所述，我们于2021年7月23日收到了FDA就我们的NDA发出的CRL。CRL规定FDA已完成对NDA的审查，并确定其无法批准目前形式的NDA。CRL进一步规定，需要更多的数据来支持批准口服苏洛培南用于治疗由被证明或强烈怀疑对喹诺酮不敏感的指定易感微生物引起的UUTIs的成年女性，并建议我们至少再进行一项充分且控制良好的临床试验，可能使用不同的比较药物。2022年7月，我们根据SPA流程与FDA就口服苏洛培南治疗UUTIs的3期临床试验的设计、终点和统计分析达成协议，并于2022年10月开始参加该临床试验，称为REASURE。该研究被设计为比较口服苏洛培南和奥格门汀的非劣效性试验®（阿莫西林/克拉维酸）在奥格门汀®易感人群。2023年10月完成REASSURE临床试验入组，入组2222例患者。2024年1月，我们宣布ORLYNVA™达到统计学上不劣于Augmentin的主要终点®在奥格门廷®-易感人群，并显示出与Augmentin相比具有统计学意义的优越性®在奥格门廷®易感人群，在REASURE临床试验中。此外，虽然这不是一个可批准性问题，但FDA在其CRL中建议我们进行额外的非临床PK/PD研究，以支持对拟议治疗适应症的剂量选择，我们按照FDA的建议完成了这些研究。我们于2024年4月向FDA重新提交了我们的NDA，并获得了ORLYNVAH的批准™由FDA于2024年10月批准用于治疗由某些指定微生物引起的无并发症UUTIs，用于治疗口服抗菌治疗选择有限或没有替代方案的成年女性。

微生物学监测数据

舒洛培南已在体外证明了对肠杆菌科几乎所有属的有效活性，如其最小抑制浓度（MIC），在厌氧菌，如拟杆菌属、普氏菌属、Porphyromonas、梭杆菌属和消化链球菌、革兰氏阳性生物体，包括对甲氧西林敏感的葡萄球菌、化脓性链球菌和肺炎链球菌，以及其他社区呼吸道病原体，如流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌。MIC是一种用于描述体外测定结果的测量方法，其中将固定数量的细菌菌株添加到96孔板中，并依次向孔中添加浓度增加的抗生素。抑制井中细菌生长的抗生素浓度被认为是MIC。当查看一种细菌的许多菌株的集合时，MIC90是90%的菌株被抑制的抗生素的最低浓度。苏洛培南缺乏针对铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、洋葱伯克霍尔德菌、嗜麦芽窄食单胞菌等氧化性不发酵病原体的体外活性（MIC90 ≥ 16μ g/mL）。鉴于其对铜绿假单胞菌缺乏效力，其用于治疗由致病性肠杆菌科引起的感染不应选择对碳青霉烯类耐药的假单胞菌，亚胺培南和美罗培南可能发生这种情况。对不同种类的肠球菌，MIC90值为4至≥ 64μ g/mL。耐甲氧西林葡萄球菌也有很高的MIC值。

下表重点介绍了JMI实验室在2019年收集的关键目标病原体的MIC50和MIC90，这些病原体与我们在第3阶段计划中研究的感染有关。


生物学类	N	MIC50	MIC90
		（μ g/ml）	（μ g/ml）

大肠杆菌	983	0.03	0.03
ESBL阴性	813	0.03	0.03
ESBL阳性	170	0.03	0.06
克雷伯氏菌属	347	0.03	0.12
ESBL阴性	224	0.03	0.06
ESBL阳性	49	0.06	1
奇异病	91	0.25	0.25
泄殖腔大肠杆菌物种复合体	110	0.12	0.5
C.科塞里	9	0.03	-
S. marcescens	36	0.5	2
革兰氏阴性厌氧菌	287	0.12	1

下文比较了苏洛培南相对于其他碳青霉烯类药物以及目前规定的治疗UTI的口服药物的体外活性。苏洛培南在稍高剂量下的活性与厄他培南和美罗培南非常相似，目前已有商业销售。此外，注意到苏洛培南对氟喹诺酮类和甲氧苄啶-磺胺甲恶唑耐药且ESBL阳性的相关生物体具有有效的体外活性。对现有仿制药抗生素的耐药性普遍存在，目前对许多病原体的耐药性已超过20%，这凸显了在门诊环境中治疗UUTI患者或通过可靠的降压口服疗法将患者从医院释放出CUTI或CIAI的挑战。


	大肠杆菌		肺炎K。		奇异病
	N = 983		N = 273		N = 91
培南类：	MIC90（μ g/ml）	% s*	MIC90（μ g/ml）	% s*	MIC90（μ g/ml）	% s*
苏洛培南	0.03	-	0.06	-	0.25	-
厄他培南	0.03	99.7	0.06	97.1	0.015	100
亚胺培南	<0.12	99.9	0.5	98.5	2	38.5
美罗培南	0.03	99.9	0.03	98.5	0.12	100

目前市场上的口服药物：
呋喃妥因	32	96	>64	23.1	>64	2.2
环丙沙星	>16	70.3	4	78.3	>16	74.7
甲氧苄啶-磺胺甲恶唑	>16	65.9	>16	80.2	>16	80
阿莫西林-克拉维酸	16	80.3	16	85.3	2	97.8

N =细菌样本；每个候选产品使用相同的样本量进行测试

% S =易感百分比，指MIC低于FDA定义的易感断点的测试分离株数量的比例；盒装值表示低于80%的易感百分比，这是在培养可用之前使用抗生素的关注阈值

*敏感性断点由FDA建立，并根据与特定MIC相关的3期临床试验中的抗菌剂治疗功效记录在产品标签中。见下文，FDA为ORLYNVAH推荐的敏感性断点™.

FDA对ORLYNVAH的易感性断点™

ORLYNVAH的FDA推荐肉汤微量稀释（MIC）和盘状扩散解释标准（断点）™都设置好了

在下表中列出：

 
     指示病原体
 
     肉汤微量稀释法
（MIC）
 
     磁盘扩散法区域直径
（BP）

 
     易感
(S)
MCG/ml
 
     中级（i）
MCG/ml
 
     Resistant（R）
MCG/ml
 
     易感（s）
毫米
 
     中级（i）
毫米
 
Resistant（R）
毫米

BPs =破发点

MIC =最小抑制浓度

奥林瓦™

我们设计了ORLYNVA™包括丙磺舒，一种药代动力学增强剂，可延缓苏洛培南和其他β-内酰胺类抗生素通过肾脏的排泄，已被广泛用于这一目的和痛风的治疗。它使我们能够最大限度地发挥任何给定剂量口服舒洛培南的抗菌潜力。

我们在健康志愿者中进行了IT001-101、IT001-102和IT001-105三个1期临床试验，部分是为了选择前药并探索不同剂量的丙磺舒联合500mg的苏洛培南etzadroxil。这些临床试验的结果与其他使用不同总剂量苏洛培南etzadroxil的药代动力学研究的结果一致。具体地说，AUC（曲线下面积，总暴露量的量度）和Cmax（最大血浆浓度）一般是剂量成比例的，同时使用丙磺舒会增加苏洛培南在任何研究剂量下的血浆暴露量。

在接受500mg苏洛培南etzadroxil的32名健康志愿者中，IT001-101中单次500mg剂量后尿液中的平均总苏洛培南暴露量超过了整个每日两次给药间隔的MIC90，如下图所示。在尿液抗菌试验中，给药后两小时收集的尿液对多种大肠杆菌和肺炎克雷伯菌株具有杀菌作用，其中包括对美罗培南和亚胺培南具有耐药性的肺炎克雷伯菌株，苏洛培南MIC为16μ g/mL。

单次500mg剂量舒洛培南依扎德罗西联合或不联合丙磺舒后尿中总苏洛培南暴露量均值

在IT001-102中，我们在禁食状态下的健康志愿者的随机交叉试验中评估了苏洛培南etzadroxil联合和不联合丙磺舒给药的情况。接受苏洛培南etzadroxil的受试者在瓶中粉末制剂中与单独的丙磺舒片剂共同给药的情况表明，与苏洛培南的MIC（12小时给药间隔）和AUC相比，时间增加，如下表所示。


			苏洛培南参数（第1日）
治疗	N	描述性统计数字	Cmax （ng/ml）	AUC0-¥ （hr*ng/ml）	T > MIC （0.5μ g/ml） [ hr ]	T > MIC （0.5μ g/ml） [%]
500毫克舒洛培南etzadroxil	10	平均	1928	3871	2.8	23.3
500毫克舒洛培南etzadroxil + 500毫克丙磺舒	11	平均	1929	4964	3.6	30.2

N =受试者人数；Cmax =最大血浆浓度；AUC0-¥ =通过无限时间外推的从开始给药开始的曲线下面积

此外，IT001-101的结果表明，食物在第1天添加500mg丙磺舒的500mg舒洛培南etzadroxil的MIC（0.5μ g/mL）的平均AUC和平均时间分别增加了62%和68%。

在IT001-105中，我们研究了苏洛培南etzadroxil/丙磺舒在我们计划的双层片剂商业配方中的生物利用度。双层片剂在禁食状态下的绝对生物利用度约为40%，在喂食状态下约为64%。下面提供了该试验患者中苏洛培南血浆浓度的图表。

与伊曲康唑的1期药物相互作用研究证明没有相互作用。还进行了另一项与丙戊酸的1期药物相互作用研究，结果表明，相对于单独使用丙戊酸，静脉注射苏洛培南可分别降低丙戊酸的AUC和CMAX约33%和28%，口服不含丙磺舒的苏洛培南etzadroxil片可分别降低丙戊酸AUC和CMAX约25%和19%。这些结果与文献中关于其他培南类抗生素与丙戊酸共同给药的报道一致。相比之下，相对于丙戊酸单独给药，多剂量苏洛培南etzadroxil作为双分子层片剂对丙戊酸AUC和Cmax没有影响。

苏洛培南、IV制剂

在三项健康成人1期临床试验、一项美国肾功能不全患者研究和两项日本1期临床试验中研究了苏洛培南单次静脉给药剂量高达2800毫克和2000毫克BID，或每天两次，苏洛培南静脉给药剂量超过14天。这些药物动力学研究的结果与在不同持续时间内交付的不同静脉剂量的苏洛培南建立了方案之间关于AUC和最大血浆浓度（Cmax）的剂量比例。药代动力学参数的代表性分析，研究A1091001的子集，见下表。


	N	剂量（毫克）	输液持续时间（h）	Cmax （μ g/ml）	AUC 0-¥ （μ g hr/mL）	T1/2 （h）	CLTotal （mL/min/kg）
第1天	8	800	3	7.27	22.4	0.83
	8	1200	1	32.5	42.3	1.04
	8	1200	2.5	16.6	41.9	1.12
第14天	5	800	3	8.97	26.5	0.89	15.4
	6	1200	1	30.7	41.4	1.05	14.7
	6	1200	2.5	13.5	34.6	1.01	18.8

N =受试者人数；Cmax =最大血浆浓度；AUC0-¥ =通过无限时间外推的从开始给药开始的曲线下面积；T ½ =半衰期；CLTotal =清除率（仅在第14天测量）

在我们的IT001-105 1期临床试验中，对空腹健康成人进行了1000毫克苏洛培南输注超过3小时的单剂量交叉设计研究。在该试验中观察到的药代动力学参数如下表所述。

 
     N
 
     剂量
（毫克）
 
     输液
持续时间（h）
 
     Cmax
（μ g/ml）
 
     AUC 0-
（μ g hr/mL）
 
     T1/2
（h）

建模和剂量选择

基于来自监测研究的体外敏感性数据、1期临床试验收集的药代动力学以及患者的群体药代动力学数据，我们进行了建模，以帮助选择3期项目的剂量。所有可能涉及目标适应症的肠杆菌科细菌的MIC90为0.25μ g/mL，最有可能与适应症相关的病原体的加权分布为0.06μ g/mL。我们对临床试验中预期的MIC加权分布以及0.5μ g/mL的固定MIC进行了建模。从动物实验中获得的数据证实，与碳青霉烯类相似且低于其他β-内酰胺类，细菌抑制所需的% TFree > MIC大约为10 – 19%，具体取决于给药方案；我们在模型中使用了17%。基于这些模型的输出，在3期临床试验中研究的苏洛培南的IV剂量为1000毫克苏洛培南，每天一次在3小时内递送。所研究的口服剂量为500毫克苏洛培南etzadroxil与500毫克丙磺舒在单双分子层片剂中给予，每日两次。随后进行的体外剂量分馏和中空纤维感染模型研究也支持所选剂量方案。

舒洛培南联合舒洛培南etzadroxil的2期临床试验

2009年，辉瑞在CAP住院患者中启动了一项2期、随机、双盲、双模拟临床试验，比较了静脉注射苏洛培南后用苏洛培南依扎德罗西与头孢曲松静脉注射后用阿莫西林-克拉维酸两种方案。苏洛培南方案为单次600毫克静脉注射剂量的苏洛培南，然后是1000毫克BID的苏洛培南etzadroxil或600毫克的苏洛培南，至少四次给药，然后是1000毫克BID的苏洛培南etzadroxil。250例计划总患者中有33例入组治疗后，临床试验因业务原因提前终止。在每个方案上（9/10、9/11和7/12，分别在苏洛培南单剂量、苏洛培南多剂量IV和头孢曲松），ITT患者在治愈访查（治疗结束后7 – 14天）的临床反应率相似。苏洛培南组各6名受试者和头孢曲松组各8名受试者报告了治疗中出现的不良事件。最常见的治疗出现的不良事件是腹泻，共有六名受试者（每个治疗组两名）报告。一名受试者报告了与治疗相关的腹泻，随后

苏洛培南单剂量IV，并由头孢曲松后的另外两名受试者。头孢曲松组出现1例治疗相关严重不良事件。这项临床试验没有死亡报告。

3期临床试验-确定1、确定2、确定3

基于2015年2月FDA的指导（复杂腹腔内感染：开发用于治疗的药物。行业指南；复杂性尿路感染：开发治疗药物。Guidance for Industry）和其他赞助商进行的研究，我们就CUTI、CIAI和UUTI的SPA协议进行了谈判。三项3期临床试验均于2018年第三季度启动，并于2019年底完成入组。研究单独口服苏洛培南治疗门诊型UUTI患者的疗效。研究口服苏洛培南和苏洛培南治疗CIAI和CUTI的疗效。下图简要概述了比较药物、样本量、疗效评估的时间以及口服和静脉给药的持续时间。这些临床试验中的非劣效性以不超过-10 %的治疗差异的置信区间下限来定义。UUTI临床试验还测试了基线时环丙沙星耐药病原体患者亚群的优越性。在UUTI患者中进行了一项口服环丙沙星250mg的开放标签非比较治疗研究，每天两次，持续三天，以帮助表征某些样本量假设，并为这项3期临床试验提供研究后勤服务。参加cUTI和cIAI临床试验的患者接受了五天的苏洛培南IV或比较剂，然后逐步减少到两到五天的口服苏洛培南或环丙沙星治疗。在ciAI研究中，甲硝唑被添加到口服降压方案的环丙沙星中。

在cUTI和cIAI临床试验中对环丙沙星有耐药性的生物体患者被允许用阿莫西林-克拉维酸替代降压口服疗法。接受口服苏洛培南的患者被鼓励，但不是被要求，与食物一起剂量。

在UUTI试验（SURE1）中，对于那些活着的患者，证明在试验进入时出现的UUTI症状得到缓解（并且没有新的症状），例如不需要新的抗生素，以及证明在试验进入时发现的细菌病原体在第12天的尿液培养上降低到< 103 CFU/mL，在治愈检查就诊时的临床结果被记录为治愈。主要终点是microMITT人群第12天的临床和微生物应答。microMITT人群包括那些接受了一剂研究药物并在尿液中分离出革兰氏阴性生物体的随机患者。预先指定两个独立人群，并在治愈测试（TOC）（第12天）测试成功的总体反应：a）优越性（286名患者）：喹诺酮非易感人群评估优越性，定义为p值< 0.05，b）非劣效性（785名患者）：喹诺酮易感人群测试非劣效性，基于微生物修饰意向治疗人群差异低于-10 %的下限95%置信区间。


Micro-MITT人群		苏洛培南n/n（%）	环丙沙星n/n（%）	差异（95% CI）	P值

喹诺酮非易感人口	整体回应（TOC）	92/147 (62.6%)	50/139 (36.0%)	26.6% (15.1, 37.4)	< 0.001
	失败原因：ASB	27 (18.4%)	38 (27.3%)
	临床反应（TOC）	122/147 (83.0%)	87/139 (62.6%)	20.4% (10.2, 30.4)	< 0.001
	整体反应（EOT）	95/147 (64.6%)	42/139 (30.2%)	34.4% (23.1, 44.8)	< 0.001

喹诺酮易感人口	整体回应（TOC）	247/370 (66.8%)	326/415 (78.6%)	-11.8% (-18.0, -5.6)
	失败原因：ASB	47 (12.7%)	16 (3.9%)
	临床反应（TOC）	300/370 (81.1%)	349/415 (84.1%)	-3.0% (-8.4, 2.3)
	整体反应（EOT）	240/370 (64.9%)	271/415 (65.3%)	-0.4% (-7.1, 6.2)

合并（喹诺酮类易感人群和喹诺酮类非易感人群）	整体回应（TOC）	339/517 (65.6%)	376/554 (67.9%)	-2.3% (-7.9, 3.3)
	失败原因：ASB	74 (14.3%)	54 (9.7%)
	临床反应（TOC）	422/517 (81.6%)	436/554 (78.7%)	2.9% (-1.9, 7.7)
	整体反应（EOT）	335/517 (64.8%)	313/554 (56.5%)	8.3% (2.4, 14.1)	0.006

ASB =无症状菌尿；EOT =试验结束；TOC =治愈检验

在喹诺酮类非易感人群中，苏洛培南优于环丙沙星。在联合TOC（喹诺酮敏感人群和喹诺酮非敏感人群）中，苏洛培南不劣于环丙沙星；然而，仅在喹诺酮敏感人群中，苏洛培南并非不劣于主要由于TOC时的无症状菌尿（在治疗结束时，两组之间的结果相似）。

在3期cUTI试验（SURE2）中，对于那些活着的患者，证明在试验进入时出现的cUTI症状得到缓解（并且没有新的症状）从而不需要新的抗生素，以及证明在试验进入时发现的细菌病原体在第21天的尿培养上降低到< 103CFU/mL，在治愈检查就诊时的临床结果被记录为治愈。主要终点是microMITT人群第21天的临床和微生物应答。microMITT人群包括那些接受了一剂研究药物并在尿液中分离出革兰氏阴性生物体的随机患者。在这一人群中，结果差异为6.1%，95%的置信区间为-12.0 %至-0.1 %。主要终点的非劣效性要求结果率的差异下限>-10 %。


	苏洛培南	厄他培南	差异（95%置信区间）
治愈的测试
microMITT	67.80%	73.90%	-6.1% (-12.0, -0.1)
具有临床价值	89.4%	88.4%	1.0% (-3.1, 5.1)
治疗结束
整体回应	86.70%	88.90%	-2.2% (-6.5, 2.2)

在3期cIAI试验（SURE3）中，对于那些活着、指标感染的体征和症状已经解决并且不需要新的抗生素或治疗失败干预措施的患者，在治愈检验访问时的临床结果被记录为治愈。主要终点是microMITT人群第28天的临床反应。microMITT人群包括那些接受了一剂研究药物并且从其感染部位分离出革兰氏阴性生物体的随机患者。在这一人群中，结果差异为4.7%，95%的置信区间为-10.3 %至1.0%。主要终点非劣效性要求结果率差异下限>-10 %：


	苏洛培南	厄他培南	差异（95%置信区间）
治愈的测试
microMITT	85.5%	90.2%	-4.7% (-10.3, 1.0)
米特	87.2%	90.0%	-2.9% (- 7.7, 2.0)
具有临床价值	93.6%	95.7%	-2.0% (-5.7, 1.7)
具有微生物学价值	92.5%	95.5%	-3.0% (-7.5, 1.4)
治疗结束
microMITT	83.5%	85.3%	-1.8% (- 8.1, 4.5)
米特	83.7%	85.4%	-1.7% (-7.1, 3.8)
具有临床价值	89.4%	90.0%	-0.7% (-5.6, 4.3)
具有微生物学价值	88.5%	88.9%	-0.4% (-6.3, 5.4)

3期临床试验– REASURE

2022年7月，我们根据SPA流程与FDA就口服苏洛培南治疗UUTIs的3期临床试验的设计、终点和统计分析达成协议，并于2022年10月开始参加该临床试验，即REASURE。该研究被设计为比较口服苏洛培南和奥格门汀的非劣效性试验®（阿莫西林/克拉维酸）在奥格门汀®易感人群。2023年10月完成REASSURE临床试验入组，入组2222例患者。2024年1月，我们宣布ORLYNVAH™达到统计学上不劣于Augmentin的主要终点®在奥格门廷®-易感人群，并显示出与Augmentin相比具有统计学意义的优越性®在奥格门廷®易感人群，在REASURE临床试验中。上图提供了比较剂、样本量、疗效评估时间和口服给药持续时间的简要概述。本临床试验中的非劣效性以治疗差异不超过-10 %的95%置信区间下限定义。

下表汇总了TOC就诊时REASURE的关键疗效数据：


	奥林瓦™500mg/500mg BID N = 480n（%）	奥格门廷®（阿莫西林/克拉维酸）875毫克/125毫克BID N = 442 n（%）	治疗差异cei（95% CI）
总体反应ii	296 (61.7)	243 (55.0)	6.7 (0.3, 13.0)
临床接续ii	371 (77.3)	339 (76.7)	0.6 (-4.8, 6.1)
微生物接续v	361 (75.2)	295 (66.7)	8.5 (2.6, 14.3)

[ i ]口服苏洛培南与奥格门汀的差异®在m-MITTS人群中

[ ii ]临床和微生物联合成功（主要终点）

[ iii ] TOC临床成功=症状缓解+无新的UUTI症状

[ iv ] TOC就诊时根除合格尿路病原体< 103CFU/ml

ORLYNVAH的安全简介™和苏洛培南

舒洛培南是一种硫培南，也是β-内酰胺类抗生素的一员，30多年来，已有许多安全且耐受性良好的抗生素从该类中获得。

在ciAI试验中，在668名接受治疗的患者中，分别有6.0%和5.1%的患者使用苏洛培南和厄他培南观察到与治疗相关的不良事件，最常报告的药物相关不良事件是腹泻，分别有4.5%和2.4%的患者使用苏洛培南和厄他培南观察到。两种方案都不常见的是停止治疗，分别发生在1.5%的苏洛培南患者和2.1%的厄他培南患者中。与研究治疗无关的严重不良事件发生在7.5%的苏洛培南患者和3.6%的厄他培南患者中。在cUTI试验中，患者要么接受苏洛培南，要么接着接受ORLYNVAH™，如符合口服治疗条件，或厄他培南IV后再加环丙沙星或阿莫西林-克拉维酸，如符合口服治疗条件。在1392名接受治疗的患者中，分别有6.0%和9.2%的患者使用苏洛培南和厄他培南观察到与治疗相关的不良事件，最常报告的不良事件是头痛（3.0%和2.2%）、腹泻（2.7%和3.0%）和恶心（1.3%和1.6%），分别使用苏洛培南和厄他培南。两种方案都不常见的是停止治疗，发生在0.4%的使用苏洛培南的患者和0.6%的使用厄他培南的患者中。与研究治疗无关的严重不良事件，使用苏洛培南的患者占2.0%，使用厄他培南的患者占0.9%。在UUTI试验（确定1）中，患者接受了任一ORLYNVAH™或环丙沙星。在1660例接受治疗的患者中，分别有17.0%和6.2%的患者使用苏洛培南和环丙沙星观察到治疗相关的不良事件。最常报告的不良事件是腹泻（12.4%和2.5%）、恶心（3.7%和3.6%）和头痛（2.2%和2.2%），用于ORLYNVAH™，和环丙沙星患者，分别。不良事件的差异是由腹泻驱动的，在大多数患者中，腹泻是轻微的和自限性的。由于不良事件导致的全面停药在两种方案中都不常见，在ORLYNVAH的患者中有1.6%的患者出现™环丙沙星的患者占1.0%。0.7%的ORLYNVAH患者出现严重不良事件™，有1例因一过性血管性水肿引起的药物相关严重不良事件，0.2%的患者服用环丙沙星无药物相关严重不良事件。在最近完成的uUTI试验中，REASURE，患者接受了ORLYNVAH™或奥格门汀®.在2214名接受治疗的患者中，在ORLYNVAH上分别有18.9%和12.3%的患者观察到了治疗相关的不良事件™和Augmentin®，分别。最常报告的不良事件是腹泻（8.1%和4.1%）、恶心（4.3%和2.9%）和头痛（2.2%和1.5%），用于ORLYNVAH™和Augmentin®患者，分别。不良事件的差异是由腹泻驱动的，在大多数患者中，腹泻是轻微的和自限性的。由于不良事件导致的全面停药在两种方案中都不常见，在ORLYNVAH的患者中有0.7%见™和0.4%的患者使用Augmentin®.0.0%的患者在ORLYNVAH上出现严重不良事件™和0.5%的患者使用Augmentin®无药物相关严重不良事件。

还可以获得在由辉瑞和Iterum进行的1期项目中在健康志愿者中收集的口服苏洛培南的数据，这些数据与上述观察到的不良事件概况一致。经临床试验IT001-101进一步详细评估，与口服前药相关的另一个感兴趣的不良事件是大便稀疏/腹泻，这被认为是轻微的严重程度和自限性，正如其他具有对抗胃肠道厌氧菌群活性的广谱口服抗生素所见。在7天给药间隔期间，腹泻的发生率，定义为一天内出现三次或三次以上的稀便或连续两天每天出现两次或两次以上的稀便，在第3天达到峰值13%，到第7天降至2%，没有患者因这一事件而停止给药。与食物一起服用剂量的患者，发病率峰值为9%，

第4天再次降至3%，与安慰剂类似。一些患者还发现，在使用口服或静脉制剂给药后，他们的尿液气味发生了轻微变化，这一点可以从其他β-内酰胺类抗生素中看出。

鉴于在进行密集心电图监测的1期临床试验中缺乏任何重要的临床前发现和信号，我们收到了FDA对进行彻底QT间隔研究的要求的豁免。EMA在书面科学建议中也同意没有必要进行QT区间研究。对etzadroxil（2-乙基丁酸）水解产物进行了一项临床前研究，其中没有发现对大鼠血浆肉碱的影响，同时观察到不同的前药部分povixil的显着影响。在临床前研究或临床试验中没有发现与碳青霉烯类某些成员一起出现的癫痫发作报告。

辉瑞许可协议

2015年11月，我们和我们的全资子公司Iterum Therapeutics International Limited与辉瑞签订了一份许可协议（辉瑞许可），据此，我们根据某些专利权和专有技术从辉瑞获得了一项独家的、含特许权使用费的许可，以在全球范围内开发、制造和商业化苏洛培南和相关化合物，其中包括苏洛培南etzadroxil和其他三种苏洛培南前体药物，用于治疗、诊断和预防人类传染病和感染。获得许可的专利包括两项美国专利，其中一项涉及苏洛培南etzadroxil的物质组成，一项日本专利，一项香港专利和一项墨西哥专利。许可专利均未涵盖苏洛培南的静脉制剂。所有针对复方舒洛培南的专利均在我们获得辉瑞许可之前到期。根据辉瑞许可，我们从辉瑞获得的独家许可包括某些支持苏洛培南开发的专有技术、数据和监管文件。我们有权向第三方授予开发或商业化分许可，前提是我们（1）就该等分许可获得辉瑞的事先书面同意，（2）订立与辉瑞许可的条款和条件一致的书面分许可协议，以及（3）将辉瑞纳入该等分许可下的第三方受益人。就辉瑞和我们之间而言，我们拥有由我们或我们的分被许可人就辉瑞许可开发的任何知识产权的所有权利、所有权和权益。

根据辉瑞许可，我们对全球许可产品的开发、监管批准、制造和商业化全权负责和控制，包括承担与此相关的所有成本和费用。我们有义务通过商业上合理的努力，在美国和法国、德国、意大利、日本、西班牙或英国（主要市场国家）中的至少一个国家开发和寻求监管批准一种许可产品，如果我们在行使商业上合理的努力时认为适当，在美国或至少一个主要市场国家开发和寻求第二种许可产品的监管批准。此外，我们必须通过商业上合理的努力，在美国和我们获得监管批准的每个主要市场国家将一种许可产品商业化。

根据辉瑞的许可，我们已向辉瑞支付了500万美元的一次性不可退还的前期费用，基于在我们使用苏洛培南etzadroxil和苏洛培南IV的3期临床试验中给药的第一位患者，总计1500万美元的临床里程碑费用。在FDA批准口服舒洛培南在美国进行商业销售后，我们同意向辉瑞支付2000万美元的监管里程碑付款。根据辉瑞的许可，我们可以选择在获得此类批准之日起将此类付款最多推迟两年并在获得此类批准后的30个日历日内向辉瑞交付金额为2000万美元的期票，这是我们选择的选择通知。我们于2024年10月28日向辉瑞交付了金额为2000万美元的通知和期票。该票据按每日复利的年利率8%计息，直至全额支付。

我们有义务在实现其他特定监管里程碑时以及在实现每种产品类型（苏洛培南etzadroxil和其他前驱药，以及苏洛培南和其他非前驱药）的净销售额在2.50亿美元至10.00亿美元之间时的潜在销售里程碑时向辉瑞支付额外的里程碑付款。我们还有义务向每个许可产品支付边际净销售额的个位数到十几个百分比不等的辉瑞特许权使用费。辉瑞还以每股15.71美元的价格收到了381,922股我们的A系列优先股（在我们的首次公开发行中转换为25,461股普通股），作为许可权利的额外付款。此外，如果我们将我们对任何许可产品的任何权利再许可或转让给第三方，并且我们在特定时期内收到与此类交易相关的至少九位数美元的低门槛金额，我们将有义务向辉瑞支付低八位数美元的额外一次性付款。

我们承担成本和费用，负责在全球范围内对许可专利进行起诉和维护，并在辉瑞许可证中规定的不同司法管辖区使用特定的法律顾问。如果我们选择放弃起诉或维持一项许可专利，我们必须通知辉瑞，并且辉瑞有权继续起诉和维持该许可专利，并且根据该许可专利授予我们的排他性许可将成为非排他性和不可再许可的许可。在授予辉瑞某些咨询权的情况下，我们有优先权利，但没有义务，以我们的成本和费用强制执行许可专利。如果我们选择强制执行任何许可专利，我们可能不会订立和解协议，该协议将：（1）对任何许可专利的有效性、可执行性或范围产生不利影响，（2）导致辉瑞承担任何责任，（3）承认不侵犯任何许可专利，或（4）未经辉瑞事先书面同意，以其他方式损害辉瑞对任何许可专利或许可专有技术的权利。

除非提前终止，否则辉瑞许可继续有效，直至其下的所有特许权使用费条款到期。在此到期后，辉瑞许可将成为非排他性、全额付费、免特许权使用费、永久和不可撤销的。每个国家的每个许可产品的特许权使用费期限自该许可产品在该国家的首次商业销售开始，一直持续到（1）该国家适用的许可专利到期，（2）该许可产品在该国家的监管或数据独占权到期，以及（3）该许可产品在该国家的首次商业销售十五年后的较晚者。根据辉瑞许可条款，一旦另一方（1）严重违反辉瑞许可且在收到通知60天后（或者，如果该违约行为不能在60天内得到纠正，则最多150天）仍未得到纠正或（2）无力偿债，每一方均有权终止辉瑞许可。此外，为了方便起见，我方有权单方面终止辉瑞许可，方法是提前90天向辉瑞提供书面通知。

知识产权

我们努力保护我们认为对我们的业务很重要的专有技术，包括寻求和维护旨在涵盖我们的候选产品和组合物、其使用方法和制造过程的专利的权利，以及对我们的业务发展具有商业重要性的任何其他发明。

我们拥有四项美国专利、一项日本专利、一项韩国专利和一项澳大利亚专利，其中一项美国专利、一项日本专利、一项韩国专利和一项澳大利亚专利针对口服苏洛培南的双层片的成分及其相关制剂和/或用途。两项美国专利针对口服苏洛培南治疗包括uUTIs在内的多种疾病的使用方法。一项美国专利针对苏洛培南etzadroxil、丙磺舒、丙戊酸在治疗多种疾病中的使用方法。美国拥有的专利计划于2039年至2041年之间到期，不包括任何专利调整或专利期限延长的附加条款。我们还拥有三项正在申请的美国专利申请，以及26项正在申请的外国专利申请，它们共同涵盖了苏洛培南和丙磺舒的用途以及苏洛培南etzadroxil和丙磺舒的双层片剂。我们接到通知，一项正在申请的加拿大专利申请，针对口服苏洛培南的双层片剂及其相关制剂和/或用途，于2024年被允许。本许可通知结束了对专利申请的实质性审查，并将导致在行政程序完成后颁发加拿大专利。一项正在申请中的澳大利亚专利申请，针对使用苏洛培南etzadroxil和丙磺舒治疗包括UUTI在内的多种疾病，最近也被允许。从未决申请中发布的任何美国或外国专利预计将在2039年至2041年之间到期，不包括专利调整或专利期限延长的任何额外期限。除了我们拥有的专利外，我们还依赖于开发苏洛培南etzadroxil和苏洛培南IV制剂所需的重要或必要的知识产权的辉瑞许可。然而，我们没有许可涵盖苏洛培南IV制剂的任何专利权，并且涵盖复方苏洛培南的所有专利权在我们获得辉瑞许可之前已到期。在某些情况下，我们还依赖商业秘密来保护我们业务中不适合或我们认为不适合专利保护的方面。

我们的成功将在很大程度上取决于我们是否有能力获得并维持对与我们业务相关的商业重要技术和发明以及专有技术的专利和其他专有保护，捍卫和执行我们的已许可专利和我们未来可能拥有的专利，保护我们的商业秘密的机密性并在不侵犯第三方有效和可执行的专利和其他专有权利的情况下开展业务。我们还依靠专有技术和持续的技术创新来发展和保持我们的专有地位。

与口服苏洛培南有关的知识产权

截至2025年1月31日，我们从辉瑞独家许可了两项美国专利和三项外国专利，其中一项美国专利涉及苏洛培南etzadroxil的物质组成，预计将于2029年到期，但可能会根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法案》或Hatch-Waxman法案延长至2034年，以及三项与苏洛培南etzadroxil相关的外国专利。我们拥有四项美国专利、一项日本专利、一项韩国专利和一项澳大利亚专利，其中一项美国专利、一项日本专利、一项韩国专利和一项澳大利亚专利针对口服苏洛培南的双层片的成分及其相关制剂和/或用途。两项美国专利针对口服苏洛培南治疗包括uUTIs在内的多种疾病的使用方法。一项美国专利针对苏洛培南etzadroxil、丙磺舒、丙戊酸在治疗多种疾病中的使用方法。美国拥有的专利计划于2039年至2041年之间到期，不包括任何专利调整或专利期限延长的附加条款。我们还拥有三项正在申请的美国专利申请，以及26项正在申请的外国专利申请，它们共同涵盖了苏洛培南和丙磺舒的用途以及苏洛培南etzadroxil和丙磺舒的双层片。我们接到通知，一项正在申请的加拿大专利申请，针对口服苏洛培南的双层片剂及其相关制剂和/或用途，于2024年被允许。本许可通知结束了对专利申请的实质性审查，并将导致在行政程序完成后颁发加拿大专利。一项正在申请的澳大利亚专利申请，针对使用苏洛培南etzadroxil和丙磺舒治疗包括UUTI在内的多种疾病，最近也被允许。从未决申请中发布的任何美国或外国专利预计将在2039年至2041年之间到期，不包括专利调整或专利期限延长的任何附加条款。

专利期限和专利期限延长

个人专利的期限取决于获得专利的国家的专利法定期限。在包括美国在内的大多数国家，专利期限为非临时性专利申请的最早申请日起20年。在美国，专利期限可能会通过专利期限调整而延长，这会补偿专利权人因美国专利商标局在审查和授予专利方面的行政延误，或者如果一项专利被最终放弃对先前提交的专利的要求，则可能会缩短。涵盖根据上市前批准批准的药物、生物制品或医疗器械的专利期限在获得FDA批准时也可能有资格获得专利期限延长，前提是满足法定和监管要求。专利期限延长的时间长短与专利生效期间药物接受监管审查的时间长短有关。《Hatch-Waxman法案》允许在为专利设定的有效期之后延长最多五年的专利期限。专利延期不能将专利的剩余期限自产品批准之日起延长超过总共14年，每个监管审查期只有一项适用的专利可以被授予延期并且只有那些关于已批准药物的权利要求读数被延长。欧洲和其他外国司法管辖区也有类似规定，可延长涵盖已获批准药物的专利期限。

商业秘密

在某些情况下，我们依靠商业秘密来保护我们的非专利技术。然而，商业秘密可能很难得到保护。我们寻求通过与我们的员工、顾问、科学顾问、供应商、承包商和其他第三方签订保密和保密协议来保护我们的商业秘密和专有技术和流程。我们还寻求通过维护我们场所的物理安全以及我们信息技术系统的物理和电子安全来维护我们的数据和商业秘密的完整性和机密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们的商业秘密和其他专有信息可能会被披露。我们可能没有针对任何违约行为的充分补救措施，并可能因此类违约行为而丢失我们的商业秘密和其他专有信息。此外，我们的商业秘密可能会以其他方式被知晓或被竞争对手独立发现。如果我们的顾问、承包商或合作者在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会就相关或由此产生的商业秘密、专有技术和发明中的权利产生争议。有关与我们的知识产权相关的风险的更多信息，请参阅标题为“风险因素——与我们的知识产权相关的风险”的部分。

竞争

医药行业的特点是竞争激烈、创新快。我们的潜在竞争对手包括大型制药和生物技术公司、专业制药公司和仿制药公司。我们的许多潜在竞争对手拥有比我们更多的财政、技术和人力资源，并且在发现和开发候选产品、获得FDA和其他监管机构对产品的批准以及这些产品的商业化方面拥有更丰富的经验。因此，我们的潜在竞争对手可能比我们更成功地获得FDA批准的药物并获得广泛的市场认可。我们预计，随着新药进入市场和先进技术的出现，我们将面临激烈且日益加剧的竞争。最后，针对我们所针对的疾病开发新的治疗方法可能会使我们的候选产品失去竞争力或过时。

我们认为，影响ORLYNVAH开发和商业成功的关键竞争因素™，额外适应症中的口服苏洛培南和苏洛培南，如果获得批准，将是疗效、耐药细菌菌株的覆盖范围、安全性和耐受性概况、可靠性、口服给药的便利性、价格、政府和其他第三方付款人的报销可用性以及耐药性的易感性。

有多种可用于治疗多重耐药感染的口服疗法上市，我们预计将与ORLYNVAH竞争™并将在其他适应症上与口服苏洛培南竞争，如左氧氟沙星、环丙沙星、呋喃妥因、磷霉素、阿莫西林-克拉维酸、头孢氨苄、甲氧苄啶-磺胺甲恶唑和哌维美西林。奥林瓦™还可以与目前处于晚期临床开发阶段的几种口服抗生素竞争，以治疗uUTI，包括葛兰素史克的gepotidacin。

我们认为ORLYNVA™可以在ORLYNVAH的基础上与这些化合物进行有效竞争™的潜力：

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对多种耐药和耐多药革兰氏阴性菌具有广泛的活性；

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耐药概率低；

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良好的安全性和耐受性概况；

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方便的口服给药方案和退出静脉给药治疗的机会；和

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用作耐药和耐多药革兰氏阴性感染的单一疗法治疗。

已有几种IV给药产品上市，用于治疗革兰氏阴性感染一线疗法耐药的感染，包括艾伯维公司和辉瑞的Avycaz，Melinta Therapeutics, Inc.的Vabomere，默沙东 & Co.的Zerbaxa，Cipla Limited的Zemdri，亚邦丝医疗，Inc的Xerava，默沙东 & Co.的Recarbrio以及Shionogi & Co.，Ltd.的Fetroja。

如果获得批准，我们认为，基于苏洛培南的潜力，苏洛培南将有效竞争，并可能在这些化合物的治疗中占据更早的位置，包括：

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允许医生与ORLYNVAH降压疗法保持在同一个分子中™;

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有一个方便的一天一次给药超过三个小时的输液期；

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对多种耐药和耐多药革兰氏阴性菌具有广谱活性；

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产生耐药性的概率较低；而

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具有良好的安全性和耐受性。

QDP状态

如上所述，FDA已指定舒洛培南和口服舒洛培南作为QIDP用于uUTI、cUTI和cIAI以及社区获得性细菌性肺炎、急性细菌性前列腺炎、淋球菌尿道炎和盆腔炎的适应症。这七个适应症在口服和静脉制剂中的快速通道指定也已被授予。QIDP地位使苏洛培南有资格受益于根据GAIN法案为开发新抗生素提供的某些激励措施。此外，QIDP地位可能会使可能授予的任何其他监管排他期增加五年。例如，2024年10月，FDA确认，根据GAIN法案，将在ORLYNVAH批准后授予的监管独占权基础上再增加五年的营销独占权™，导致共十年营销独占权。鉴于舒洛培南覆盖了革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌，其他适应症的QIDP状态也是可能的，等待提交额外的文件和FDA的接受。快速通道状态为更频繁地与FDA会面、更频繁地与临床试验相关的书面沟通、加速批准和优先审评的资格以及滚动审评的潜力提供了机会。

政府监管和产品审批

美国联邦、州和地方各级以及包括欧盟在内的其他国家和司法管辖区的政府当局广泛监管（其中包括）医药产品和候选产品（如我们正在开发的产品）的研究、开发、临床试验、测试、制造，包括任何制造变更、授权、药物警戒、不良事件报告、召回、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、分销、营销、销售、定价、报销、进出口。在美国和其他国家和司法管辖区获得监管批准的过程，以及随后遵守适用的法规和条例，需要花费大量的时间和财力资源。适用于产品开发、批准和营销的监管要求可能会发生变化，政府机构经常以可能对我们的业务产生重大影响的方式修订或重新解释法规和行政指导。

美国政府条例

在美国，FDA根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FDCA）和实施条例对药品进行监管。获得监管批准以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量时间和财力资源。负责发起和管理此类产品的临床开发计划并获得监管批准的公司、机构或组织，通常被称为发起人。

FDA要求的药品在美国上市前的流程一般涉及以下几个方面：

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完成符合良好实验室规范（GLP）规定的临床前实验室试验、动物研究和制剂研究；

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设计临床方案并向FDA提交研究性新药（IND）申请，该申请必须在开始人体临床试验之前生效；

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在每项试验可以启动之前，由每个临床地点的独立机构审查委员会（IRB）批准；

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根据良好临床规范（GCP）进行充分且控制良好的人体临床试验，以确定每个适应症的拟议药物产品的安全性和有效性；

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向FDA提交NDA；

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圆满完成FDA咨询委员会审查（如适用）；

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圆满完成对生产该产品的生产设施或设施的FDA批准前检查，以评估是否符合当前的良好生产规范（cGMP），并确保设施、方法和控制措施足以保持药物的特性、强度、质量和纯度；

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圆满完成FDA对临床试验场所的审计，以确保符合GCP和临床数据的完整性；

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根据PDUFA支付用户费用；

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确保FDA审查和批准授权新药产品在美国特定适应症上市的NDA；和

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承诺遵守任何批准后要求，包括实施风险评估和缓解战略（REMS）的潜在要求以及进行批准后研究的潜在要求。

临床前研究

临床前研究包括产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及评估潜在安全性和有效性的动物研究。旨在提交给FDA以支持候选产品安全性的临床前测试必须按照GLP法规和美国农业部的《动物福利法》进行。药物赞助商必须将临床前测试的结果，连同制造信息、分析数据和任何可用的临床数据或文献等，作为IND的一部分提交给FDA。这类研究通常被称为IND授权研究。一些临床前测试甚至可能在提交IND后继续进行。随着2022年12月FDA现代化法案2.0的通过，国会取消了FDCA和公共卫生服务法（PHSA）中要求进行动物试验以支持NDA或BLA的条款。虽然仍可能进行动物试验，但FDA被授权依赖替代的非临床试验，包括基于细胞的分析、微生理系统或生物打印或计算机模型。

IND和IRB流程

IND是FDCA的一项豁免，允许未经批准的候选产品在州际商业中运输，用于研究性临床试验，并请求FDA授权将此类研究性产品用于人体。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA提出与一项或多项拟议临床试验相关的担忧或问题并将临床试验置于临床暂停状态。除了审查IND以确保患者的安全和权利外，FDA的审查还侧重于调查的质量以及是否足以允许对药物的有效性和安全性进行评估。如果有任何悬而未决的问题，IND申办方和FDA必须在临床试验开始前解决。因此，提交IND可能不会导致FDA允许开始临床试验。

在根据IND开始临床试验后，FDA也可能对该试验进行临床暂停或部分临床暂停。每当出现对患者安全的担忧，并且可能是临床试验、非临床研究和/或CMC的新数据、发现或发展的结果时，FDA就会强制实施临床暂停。临床暂停是FDA向申办者发出的延迟拟议临床调查或暂停正在进行的调查的命令。部分临床暂停是指仅延迟或暂停根据IND要求的部分临床工作。例如，特定协议或协议的一部分不允许进行，而其他协议可能会这样做。在发布临床暂停或部分临床暂停后，只有在FDA通知申办者调查可能会继续进行后，才能恢复调查。FDA将根据申办者提供的信息来确定这一决定，以更正先前引用的缺陷或以其他方式使FDA满意调查可以继续进行。

除上述IND要求外，代表参与临床试验的每个机构的IRB必须在任何临床试验在该机构开始之前审查和批准该计划，并且IRB必须至少每年继续审查和重新批准该研究。IRB必须按照FDA的规定运作，除其他外，必须审查和批准向研究对象提供的研究方案和知情同意信息，并且必须监测试验直至完成。如果临床试验没有按照IRB的要求进行，或者产品候选者对患者造成了意想不到的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其机构或其所代表的机构的临床试验的批准。

此外，一些试验由试验申办者组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据监测委员会（DMC）。该小组根据对研究可用数据的审查，就是否可以在指定的检查站推进试验提供授权，只有DMC保持对这些数据的访问。如果DMC确定参与者或患者正面临不可接受的健康风险或其他原因，则可能在临床试验的任何阶段暂停或终止开发。

临床试验

临床试验涉及在合格研究者监督下，按照GCP要求向人类受试者施用研究产品，其中包括要求所有研究受试者就其参与任何临床试验提供书面知情同意书的同时，还要求确保临床试验报告的数据和结果是可信和准确的。临床试验是根据方案进行的，其中详细说明了试验的目标、确定受试者资格的标准、给药计划、用于监测安全性的参数、及时报告不良事件的程序以及待评估的有效性标准。每个临床试验的方案和任何后续的方案修正必须作为IND的一部分提交给FDA。此外，参与临床试验的每个机构的IRB必须审查并批准任何临床试验的计划，然后才能在该机构开始。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

第1阶段：药物被初步引入具有目标疾病或状况的健康人类受试者或患者，并对安全性、剂量耐受性、吸收、代谢、分布、排泄进行测试，并在可能的情况下获得其有效性的早期指示。在1期临床试验期间，可能会获得有关研究药物的药代动力学和药理作用的充分信息，以允许设计控制良好且科学有效的2期临床试验。

2期：对更大规模、但仍有限的患者群体给药，以识别可能的不良反应和安全风险，初步评估产品针对特定靶向适应症的疗效并确定剂量耐受性和最佳剂量。2期临床试验通常得到很好的控制和密切监测。

第3阶段：药物给药于扩大的患者群体，一般在地理上分散的临床试验地点，在控制良好的临床试验中产生足够的数据，以统计评估产品的有效性和安全性以供批准，建立产品的总体风险收益概况，并为产品的标签提供充分的信息。3期临床试验通常比2期临床试验涉及更多的参与者。

在某些情况下，FDA可能会批准候选产品的NDA，但要求申办者进行额外的临床试验，以在批准后进一步评估候选产品的安全性和有效性。这类试验，通常被称为批准后临床试验，可能会在初步上市批准后进行。此外，一项临床试验可能会结合多个阶段的要素，而FDA通常需要多个3期试验来支持候选产品的上市批准。一家公司将一项临床试验指定为特定阶段并不一定表明该研究将足以满足该阶段的FDA要求，因为在向FDA提交方案和数据并由其审查之前无法做出这一决定。

2022年12月，随着《食品和药品综合改革法案》（FDORA）的通过，国会要求赞助商为新药或生物制品的每个3期临床试验或任何其他“关键研究”制定并提交多样性行动计划（DAP）。这些计划旨在鼓励更多样化的患者群体参与FDA监管产品的后期临床试验。具体地说，行动计划必须包括赞助商的招生目标、这些目标的基本原理，以及赞助商打算如何实现这些目标的解释。除了这些要求，立法还指示FDA发布关于多样性行动计划的新指南。2024年6月，根据FDORA的授权，FDA发布了指南草案，概述了DAP的一般要求。与FDA发布的大多数指导文件不同，DAP指南在定稿时将具有法律效力，因为FDORA特别规定，FDA指南中规定了提交DAP的形式和方式。2025年1月27日，为响应美国总统特朗普于2025年1月21日发布的关于多元化、公平和包容项目的行政命令，FDA从其网站上删除了这份指导草案。这一行动引发了有关提交DAP的法定义务的适用性以及该机构目前对临床开发最佳实践的思考的问题。

2023年6月，FDA发布了指导草案，其中包含针对GCP的更新建议，旨在实现试验设计和实施的现代化。这些更新旨在帮助为更高效的临床试验铺平道路，以促进医疗产品的开发。该指南草案采用了国际协调委员会（ICH）最近更新的E6（R3）指南草案，该草案的制定是为了使快速发展的技术和方法创新能够纳入临床试验企业。此外，FDA发布了指导草案，概述了实施分散临床试验的建议。

必须至少每年向FDA提交详细说明临床试验结果的进度报告，如果发生严重的不良事件，则更频繁地提交。1期、2期和3期临床试验可能无法在任何规定期限内成功完成，或根本无法完成。一项试验的结果可能无法预测后续试验的结果。此外，FDA或申办者可能随时以各种理由暂停或终止一项临床试验，包括发现研究对象正面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验没有按照IRB的要求进行，或者药物对患者造成了意想不到的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。

美国境外支持FDA批准的临床研究

结合我们的临床开发计划，我们可能会在美国以外的地点进行试验。当外国临床研究在IND下进行时，必须满足所有IND要求，除非豁免。当一项外国临床研究不是在IND下进行时，申办者必须确保该研究符合FDA的某些监管要求，以便将该研究用作IND或上市批准申请的支持。具体来说，这些研究必须按照GCP进行，包括接受独立伦理委员会（IEC）的审查和批准，并寻求和接受受试者的知情同意。GCP要求包括临床研究的伦理和数据完整性标准。FDA的规定旨在帮助确保对参加非IND外国临床研究的人类受试者的保护，以及结果数据的质量和完整性。它们进一步帮助确保非IND外国研究以与IND研究要求相当的方式进行。

FDA接受在美国境外进行的支持美国批准的临床试验的研究数据可能会受到某些条件的限制，或者可能根本不会被接受。在外国临床试验的数据旨在作为在美国获得上市批准的唯一基础的情况下，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非（i）该数据适用于美国人口和美国医疗实践；（ii）试验由具有公认能力并根据GCP规定的临床研究人员进行；以及（iii）该数据可能被认为是有效的，而无需FDA的现场检查，或者如果FDA认为此类检查是必要的，FDA能够通过现场检查或其他适当手段验证数据。

此外，即使外国研究数据并非旨在作为批准的唯一基础，FDA也不会接受这些数据作为上市批准申请的支持，除非该研究按照GCP要求精心设计和进行良好，并且FDA能够在认为必要时通过现场检查验证该研究的数据。许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外，这类外国审判须遵守进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律。

报告临床试验结果

根据PHSA，某些FDA监管产品（包括处方药和生物制剂）的临床试验的赞助者被要求在美国国立卫生研究院（NIH）维护的公共登记处（clinicaltrials.gov）上注册并披露某些临床试验信息。特别是与产品、患者人群、阶段调查、试验地点和研究者等临床试验相关方面的信息，作为临床试验注册的一部分予以公开。尽管申办者也有义务在完成临床试验后披露其结果，但在某些情况下，结果的披露可能会在试验完成之日后最多延迟两年。美国国立卫生研究院关于临床试验注册和报告要求的最终规则于2017年生效。

PHSA授权卫生与公众服务部部长向未按要求提交临床试验信息的责任方发出不合规通知。然而，责任方被允许在30天内纠正不合规情况并提交所需信息。截至2024年12月19日，FDA已经发布了六份不合规通知，从而表明政府愿意开始对不合规的临床试验申办者执行这些要求。虽然这些违规通知并未导致民事罚款，但未向Clinicaltrials.gov提交临床试验信息是FDCA规定的禁止行为，违规行为持续的每一天可能会受到高达10,000美元的民事罚款。违规行为还可能导致禁令和/或刑事起诉或被取消联邦拨款资格。

临床开发计划期间与FDA的互动

在获得IND批准并开始临床试验后，申办者有机会在临床开发计划的某些阶段与FDA会面。具体地说，申办者可以在提交IND（Pre-IND会议）之前、在2期临床试验（EOP2会议）结束时以及在提交生物制品许可申请（BLA）之前（Pre-BLA会议）与FDA会面。也可要求在其他时间举行会议。赞助商和FDA之间的会议有五种类型。A类会议是那些对于原本就停滞不前的产品开发计划进行或解决重要安全问题所必需的会议。B类会议包括IND前和BLA前会议，以及EOP2会议等阶段结束会议。C类会议是关于产品开发和审查的A类或B类会议以外的任何会议，包括例如促进关于使用生物标志物作为新的替代终点的早期磋商的会议，该会议以前从未在提议的使用背景下被用作产品批准的主要基础。D类会议集中讨论的问题范围较窄，应限于不超过两个重点议题，不应要求超过三个学科或部门的投入。最后，INTERACT会议旨在针对在研究产品的早期开发中提出独特挑战的新产品和开发计划。FDA表示，正如会议记录和建议函中所传达的那样，其回复仅构成向赞助商提出的建议和/或建议，因此，赞助商不受此类建议和/或建议的约束。尽管如此，从实际角度来看，申办者未能遵循FDA的临床方案设计建议可能会使该方案面临重大失败风险。

扩大获得一种用于治疗用途的研究性药物的机会

扩大准入，有时被称为“同情使用”，是指在没有可比或令人满意的替代治疗方案时，在临床试验之外使用研究性新药产品来治疗患有严重或立即危及生命的疾病或状况的患者。与扩大准入相关的规则和规定旨在改善可能受益于研究疗法的患者获得研究药物的机会。FDA法规允许公司或治疗医生根据IND获得研究药物，用于逐个病例的治疗目的：个别患者（用于在紧急情况和非紧急情况下治疗的单一患者IND申请）；中等规模的患者群体；以及根据治疗方案或治疗IND申请使用该药物的较大人群。

申办者没有义务使其药物产品可用于扩大准入；但是，根据2016年通过的《21世纪治愈法案》或《治愈法案》的要求，申办者必须制定政策，在启动2期或3期临床试验的较早者时，或在研究药物或生物制剂获得突破性疗法、快速通道产品或再生医学先进疗法的指定后15天，评估和响应患者的扩大准入请求。

此外，2018年5月30日，《审判权利法》签署成为法律。除其他外，该法律为某些患者提供了一个联邦框架，让他们能够接触到某些已完成I期临床试验并正在接受FDA批准调查的研究性新药产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和不根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。药品制造商没有义务根据《尝试权利法》向符合条件的患者提供其药品，但制造商必须制定内部政策并根据该政策回应患者的要求。

儿科研究

根据2003年《儿科研究公平法》（PREA），生物制剂许可申请或其补充必须包含足够的数据，以评估产品在所有相关儿科亚群中针对声称的适应症的安全性和有效性，并支持针对产品安全有效的每个儿科亚群的给药和给药。申办者还必须在评估数据之前提交儿科研究计划。这些计划必须包含拟议的儿科研究或赞助商计划进行的研究的概要，包括研究目标和设计、任何延期或放弃请求，以及法规要求的其他信息。申办者、FDA和FDA的内部审查委员会随后必须对提交的信息进行审查，相互协商，并商定最终方案。FDA或申办者可随时要求修改该计划。

FDA可以主动或应申办者的请求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人之后，或完全或部分放弃儿科数据要求。可能出于几个原因批准延期，包括在儿科试验完成之前发现产品或治疗候选药物已准备好批准用于成人，或者在儿科试验开始之前需要收集额外的安全性或有效性数据。法律要求FDA向未能提交PREA规定的儿科评估、未能寻求或获得延期或延期延期或未能请求批准所需儿科制剂的赞助商发送PREA不合规信函。由于儿科人群的疾病流行率较低，FDA保留了一份豁免PREA要求的疾病清单。除非法规另有要求，儿科数据要求不适用于具有孤儿认定的产品，尽管FDA已采取措施限制其认为在PREA中滥用这一法定豁免的行为。2023年5月，FDA发布了新的指导草案，进一步描述了PREA下的儿科研究要求。

制造和其他监管要求

在临床试验的同时，申办者通常会完成额外的动物安全性研究，开发有关候选产品化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定候选产品商业数量的制造过程。制造过程必须能够始终如一地生产候选产品的质量批次，除其他标准外，赞助商必须开发测试成品的身份、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并且必须进行稳定性研究，以证明候选产品在其保质期内没有发生不可接受的变质。

具体地说，FDA的规定要求医药产品必须在特定的批准设施中生产，并符合cGMP。cGMP条例包括有关人员、建筑物和设施、设备的组织、组件和产品容器和封口的控制、生产和过程控制、包装和标签控制、保存和分配、实验室控制、记录和报告以及退回或打捞的产品的要求。制造商和其他参与批准药品制造和分销的实体被要求在FDA和一些国家机构注册其机构，并接受FDA定期飞行检查是否符合cGMP和其他要求。2022年12月颁布的《预防大流行法》明确，即使一种药物或生物制剂经过进一步制造，外国药物制造机构也须遵守注册和上市要求，

在进口或提供进口到美国之前，在美国境外的单独机构进行制备、繁殖、复合或加工。

检查必须遵循“基于风险的时间表”，这可能会导致某些机构被更频繁地检查。制造商可能还必须应要求提供有关其场所的电子或实物记录。延迟、拒绝、限制或拒绝FDA的检查可能会导致产品被视为掺假。对批准产品的制造工艺、规格或容器封闭系统的更改受到严格监管，通常需要事先获得FDA批准才能实施。FDA的规定还要求，除其他外，调查和纠正任何偏离cGMP的行为，并对申办者和参与生产批准产品的任何第三方制造商施加报告和文件要求。

制造商和其他参与产品制造和分销的人还必须在FDA和某些国家机构注册其机构。国内和国外生产企业在初次参与生产过程时，都必须注册并向FDA提供额外信息。任何由未经注册的设施制造或从其进口的产品，无论是外国的还是国内的，都被视为FDCA下的错误品牌。制造设施可能会受到政府当局的定期飞行检查，以确保符合cGMP和其他法律。如果制造设施没有实质上遵守产品获得批准时施加的适用法规和要求，则可能会采取监管执法行动，其中可能包括警告信或禁止从该设施装运产品和/或召回先前发运的产品的禁令。

提交和审查NDA

假设成功完成所需的临床测试，临床前研究和临床试验的结果，连同与产品的CMC和拟议标签相关的详细信息，除其他外，将作为NDA的一部分提交给FDA，请求批准该产品用于一个或多个适应症的上市。在大多数情况下，提交NDA需要支付大量的应用用户费用。根据联邦法律，大多数NDA的提交需缴纳申请用户费用，对于需要临床数据的申请，联邦财政年度2025年度的费用为4,310，002美元。获得批准的NDA的发起人还需缴纳年度计划费用，2025财年的费用为403,889美元。根据目前有效的PDUFA指南，FDA的目标是自标准NDA“备案”之日起十个月内，让新分子实体对提交进行审查并采取行动。FDA可能会将审查过程再延长三个月，以考虑新信息，或者在申请人提供澄清以解决FDA在最初提交后发现的突出缺陷的情况下。尽管有这些审查目标，但FDA对申请的审查超出PDUFA目标日期的情况并不少见。

FDA在收到申请后60天内对所有申请进行初步审查，并且必须在当时或之前告知申办者申请是否足够完整，以允许其提交和实质性审查。在相关部分，FDA的法规规定，申请“在FDA收到所有相关信息和数据之前，不得被视为已提交”。如果FDA判定某项申请不满足这一标准，它将向申办者发出拒绝提交，即RTF的认定。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受备案申请。在这种情况下，申请必须与附加信息一起重新提交，在FDA接受备案之前也将接受审查。

一旦提交被接受备案，FDA将开始深入的实质性审查。FDA审查NDA以确定，除其他事项外，该药物是否安全有效，以及生产、加工、包装或持有该药物的设施是否符合旨在确保产品持续安全、质量和纯度的标准。

在审查NDA时，FDA通常会检查生产该产品的一个或多个设施。FDA不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并且足以确保产品在要求的规格范围内的一致生产。

此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床试验地点，以确保符合GCP。如果试验是在IND下进行的，FDA一般会接受外国临床试验的数据来支持NDA。随着FDORA的通过，国会明确了FDA进行检查的权力，明确允许对提交给FDA的临床和非临床研究的准备、进行或分析所涉及的设施以及持有研究记录或参与研究过程的其他人员进行检查。

此外，FDA将审查赞助商与进行临床试验以支持NDA的主要研究者的财务关系。这是因为，在某些情况下，临床试验现场的主要研究者也可能担任赞助商的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的补偿。根据该报酬的水平以及首席调查员可能在赞助商中拥有的任何其他经济利益，赞助商可能需要向FDA报告这些关系。然后，FDA将评估这种财务关系，并确定它是否会造成利益冲突或以其他方式影响对试验的解释或在主要研究者的临床试验现场产生的数据的完整性。如果是这样，FDA可能会排除临床试验现场与其确定研究产品的安全性和有效性有关的数据。

FDA可能会将一种新药的申请提交给一个咨询委员会。咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估并就申请是否应获得批准以及在什么条件下提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但在做出决定时会仔细考虑这些建议。

FDA还可能要求提交风险评估和缓解策略（REMS）计划，以减轻任何已识别或疑似的严重风险。REMS计划可能包括用药指南、医生沟通计划、评估计划，以及确保安全使用的要素，例如限制性分配方法、患者登记或其他风险最小化工具。

关于NDA的决定

FDA审查一项申请，以确定该产品是否安全，以及它是否对其预期用途有效，后一种确定是在大量证据的基础上做出的。FDA将这一证据标准解释为需要至少两次充分且控制良好的临床调查才能确定新产品的有效性。然而，在某些情况下，FDA已经表示，具有某些特征和附加信息的单一试验可能会满足这一标准。最终，FDA将确定该药物产品的预期收益是否超过其对患者的潜在风险。这一评估的依据是潜在疾病的严重性以及当前可用疗法如何很好地满足患者的医疗需求；不确定上市前临床试验证据将如何推断产品在上市后环境中的实际使用情况；以及风险管理工具是否是管理特定风险所必需的。

在评估NDA和所有相关信息，包括咨询委员会的建议（如果有的话）以及有关制造设施和临床试验地点的检查报告之后，FDA将发布一个完整的回复信（CRL），或者一个批准信。CRL通常包含在重新提交NDA之前必须满足的特定条件的声明，并且可能需要额外的临床或临床前测试，以便FDA重新考虑该申请。如果发放了CRL，申办者将有一年的时间对FDA确定的缺陷做出回应，届时FDA可以将申请视为撤回，或者酌情给予申办者额外六个月的延期以做出回应。FDA已承诺在两个月或六个月内根据所包含信息的类型，审查针对已发布的CRL重新提交的材料。即使提交了这些额外信息，FDA最终也可能决定该申请不满足批准的监管标准。对于那些寻求对FDA的CRL决定提出质疑的机构，该机构表示，申办者可能会要求就CRL举行正式听证会，也可能会提出复议请求或正式争议解决请求。

批准书，另一方面，授权该产品的商业营销，并附有针对特定适应症的特定处方信息。

即使FDA批准了某一产品，也可能会限制该产品的批准使用适应症，要求在产品标签中包含禁忌症、警告或注意事项，要求进行批准后研究、批准后临床试验，以在批准后进一步评估药物的安全性，要求测试和监督计划在商业化后监测该产品，或施加其他条件，包括分销和使用限制或REMS下的其他风险管理机制，这些条件可能会对该产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。FDA可能会根据上市后研究或监测计划的结果阻止或限制产品的进一步营销。批准后，对获批产品的某些类型的变更，如增加新的适应症、制造变更、额外的标签声明等，需接受进一步的检测要求和FDA的审查批准。

特殊的FDA加速审查和批准计划

FDA有各种计划，旨在加快或简化旨在治疗严重或危及生命的疾病或病症的药物的开发和FDA审查过程，并展示解决未满足的医疗需求的潜力。这些项目的目的是在标准FDA审查程序之前向患者提供重要的新药。即使某一产品符合这些项目中的一个或多个项目的资格，FDA可能会在以后决定该产品不再符合资格条件或决定FDA审查或批准的时间周期不会缩短。此外，这些加速计划均未改变审批标准，但可能有助于加快产品候选者的开发或审批过程。

要获得快速通道指定的资格，FDA必须根据赞助商的请求确定产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并证明有可能解决未满足的医疗需求，或者该药物是否符合GAIN法案下的QIDP资格。FDA将确定，如果一种产品将在不存在的情况下提供一种疗法，或者根据疗效或安全性因素提供一种可能优于现有疗法的疗法，则该产品将满足未满足的医疗需求。快速通道指定提供了与FDA审查团队互动的额外机会，并可能允许在提交完成的申请之前对NDA组件进行滚动审查，如果申办者提供了提交NDA各部分的时间表，FDA同意接受NDA各部分并确定该时间表是可以接受的，申办者在提交NDA第一部分时支付任何所需的用户费用。如果FDA确定合格标准不再适用，可能会决定撤销快速通道指定。

FDA可能会对旨在治疗严重疾病的药物给予优先审查指定，如果获得批准，将在安全性或有效性方面提供显着改善。大多数有资格获得快速通道指定的产品也可能被认为适合接受优先审查。优先审查意味着FDA审查申请的目标是六个月，而不是目前PDUFA指南下的标准审查十个月。这六个月和十个月的审查期是从新分子实体的NDA“备案”日开始衡量的。FDA将自动为获得QIDP指定的产品提交的首次申请给予优先审查指定。

有限人群药物途径

随着《治愈法案》的通过，国会还授权FDA批准一种抗菌或抗真菌药物产品，单独或与一种或多种其他药物联合使用，作为“有限人群药物”。要获得这一批准或LPAD通路的资格，药物产品必须旨在治疗有限人群中的严重或危及生命的感染，且需求未得到满足；必须满足FDCA下的药物批准标准；FDA必须收到申办者的书面请求，根据该规定批准该药物为有限人群药物。FDA对此类产品的安全性和有效性的确定必须反映此类药物在预期有限人群中的获益风险状况，同时考虑到该药物拟治疗的感染的严重性、罕见性或流行率，以及在如此有限的人群中可获得或缺乏替代治疗。因此，FDA预计符合LPAD路径下批准条件的药物的开发计划将遵循简化的临床开发方法，例如更小、更短或更少的临床试验。

在该途径下获批的任何药品，必须以显著方式并与该药品的专有名称相邻标注“限定人群”声明。处方信息还必须说明，该药物被指示用于有限和特定的患者人群，所有与该药物有关的宣传材料的副本必须在材料传播至少30天前提交给FDA。如果FDA随后批准该药物用于更广泛的适应症，该机构可能会取消适用于该产品的任何上市后条件，包括有关标签和宣传材料审查的要求。在这种获得有限人群药物批准的途径中，没有任何内容可以阻止这类产品的赞助商根据FDCA的其他条款（例如加速批准）寻求指定或批准。

批后要求

根据FDA批准生产或分销的药物受到FDA的普遍和持续监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和促销以及报告产品不良经历有关的要求。批准后，大多数对批准的产品标签的更改，例如增加新的适应症或其他标签声明，都需要经过FDA的事先审查和批准。还有持续的、针对任何已上市产品的年度计划用户费用要求，以及针对具有临床数据的补充申请的新申请费用。

FDA可能会强制实施多项批准后要求，作为批准NDA的条件。例如，FDA可能会要求上市后的测试，包括批准后的临床试验，以及监测，以进一步评估和监测商业化后产品的安全性和有效性。例如，除了报告对ORLYNVAH的不良反应™，ORLYNVAH的后期营销需求™还包括在引入ORLYNVAH后的五年期间进行美国的监视研究™向市场确定对ORLYNVAH的耐药性或敏感性是否降低™正在发生在ORLYNVAH批准标签中确定的目标细菌群体中™.

此外，制造过程的变更受到严格监管，通常需要FDA事先批准才能实施。FDA法规还要求对任何偏离cGMP的情况进行调查和更正，并对申办者和申办者可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。相应地，生产企业必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规。

FDA对投放市场的药品产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。产品未获批前不能进行商业推广，获批药品一般可能只针对其获批适应症进行推广。促销声明还必须与产品的FDA批准的标签一致，包括与安全性和有效性相关的声明。FDA和其他联邦机构还密切监管直接面向消费者的广告、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网和社交媒体的促销活动等特定背景下的药品促销活动。2021年9月，FDA公布了最终法规，其中描述了该机构在确定药物产品的预期用途时将考虑的证据类型。

如果一家公司被发现推广标签外用途，它可能会受到FDA、司法部或卫生与公众服务部监察长办公室以及州当局的行政和司法强制执行。这可能会使公司受到一系列可能产生重大商业影响的处罚，包括民事和刑事罚款以及实质性限制公司推广或分销产品方式的协议，以及不利的公共关系和声誉损害。联邦政府已对企业征收巨额民事和刑事罚款

涉嫌不当促销，并已要求公司订立同意法令或永久禁令，根据这些法令，特定的促销行为将被更改或限制。

在非常具体、狭窄的条件下，可能允许制造商就标签外信息进行非促销性、非误导性的传播，例如分发科学或医学期刊信息。此外，随着2022年12月《批准前信息交换法》的通过，未获批准产品的发起人可能会主动向付款人传达有关在研产品的某些信息，以帮助加快产品获得批准后的患者访问。此外，2023年10月，FDA发布了指导草案，概述了该机构关于向医疗保健提供者分发未经批准用途的科学信息的非约束性政策。该指导草案要求此类通信真实、无误导、真实、不带偏见，并包括医疗保健提供者解释有关未经批准使用的信息的优势和弱点以及有效性和实用性所需的所有信息。这项指导意见于2025年1月由FDA最终确定。

一旦获得批准，如果不遵守监管要求和标准，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。例如，以后发现产品以前未知的问题，包括未预料到的严重程度或频率的不良事件，或制造工艺或未能遵守监管要求，可能会导致对批准的标签进行强制性修订，以增加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划施加分销或其他限制。监管不合规的其他潜在后果包括，除其他外：

•

限制或暂停该产品的营销或制造、完全退出市场或产品召回；

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生产过程中断，包括关闭制造设施或生产线或施加新的制造要求；

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罚款、警示函或其他强制执行函或批准后临床试验的搁置；

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FDA拒绝批准未决的NDA或对已批准的NDA的补充，或暂停或撤销产品许可批准；

•

产品扣押、扣押，或者拒不允许进出口产品；或者

•

禁令或施加民事或刑事处罚。

此外，处方药产品的分销受多种联邦和州法律的约束。《处方药营销法案》（PDMA）是第一部为各州对药品分销商的注册和监管设定最低标准并对药品样本分配进行监管的联邦法律。PDMA和州法律都限制了处方药产品样本的分发，并提出了确保分发问责制的要求。2013年11月，联邦药品供应链安全法案（DSCSA）在美国生效，规定一个全行业、电子、可互操作的系统通过医药分销供应链追踪处方药，分十年进行。制造商被要求在2023年11月之前拥有这样的系统和工艺。为了不扰乱供应链，FDA为符合条件的贸易伙伴在特定时间段内提高了药品分销安全要求，授予了某些豁免。

第505（b）（2）节保密协议

大多数新药产品的NDA都是基于两项完整的临床研究，其中必须包含提议的新产品的安全性和有效性的实质性证据。这些申请是根据FDCA第505（b）（1）条提交的。然而，FDA被授权根据FDCA第505（b）（2）条批准一种替代类型的NDA。这类申请允许申办者部分依赖于FDA先前对类似产品的安全性和有效性的调查结果，或已发表的文献。具体而言，第505（b）（2）节适用于为表明该药物是否安全使用和有效使用而进行的调查以及申办者在批准申请时所依赖的药物的NDA，“不是由申办者进行或为申办者进行的，并且申办者没有从进行调查的人或为其进行调查的人那里获得参考权或使用权。”

第505（b）（2）节授权FDA根据非申办者开发的安全性和有效性数据批准NDA。根据第505（b）（2）条提交的NDA可能会为FDA批准新的或改进的配方或先前批准的产品的新用途提供另一种可能更快的途径。如果第505（b）（2）条申办者能够确定依赖FDA先前的批准在科学上是适当的，申办者可以消除对新产品进行某些临床前或临床研究的需要。FDA还可能要求公司进行额外的研究或测量，以支持

与批准产品的变化。然后，FDA可以批准该新候选药物用于参考产品已获批准的全部或部分标签适应症，以及第505（b）（2）条赞助商寻求的任何新适应症。

竞争产品的排他性和批准

Hatch-Waxman独家

1984年，随着FDCA的Hatch-Waxman修正案获得通过，国会建立了一个简化的监管计划，授权FDA批准那些被证明含有与FDA先前批准的药物相同的活性成分并具有生物等效性的仿制药。要获得仿制药批准，申办者必须向该机构提交简短的新药申请（ANDA）。为支持此类申请，仿制药制造商可能依赖对先前根据NDA批准的药物产品（称为参考上市药物（RLD））进行的临床前和临床测试。此外，国会授权FDA批准一种药物的505（b）（2）NDA，对该药物进行的调查表明该药物是否可以安全使用和有效使用并被申办者依赖以批准申请“不是由申办者进行或为申办者进行的，并且申办者没有从进行调查的人或为其进行调查的人那里获得参考权或使用权。”

FDCA下的市场和数据独占性条款可能会延迟提交或批准竞争产品的某些申请。FDCA向第一个获得新化学实体NDA批准的赞助商提供美国境内5年的非专利数据独占期。如果FDA之前没有批准任何其他含有相同活性部分的新药，药物就是一种新的化学实体，该活性部分是负责药物物质活性的分子或离子。2021年4月颁布的《确保创新法案》证实了这一解释。在独占期内，FDA不得接受由另一家公司提交的引用先前批准的药物的简短新药申请（ANDA）或505（b）（2）NDA进行审查。但是，如果ANDA或505（b）（2）NDA包含专利无效或不侵权的证明，则可以在四年后提交。

FDA还为NDA、505（b）（2）NDA或现有NDA或505（b）（2）NDA的补充提供三年的数据独占权，前提是FDA认为由申请人进行或赞助的生物利用度研究以外的新临床研究对批准申请或补充至关重要。对于先前批准的药物产品的变更，例如现有药物的新适应症、剂量、强度或剂型，可授予三年独占权。这项为期三年的排他性仅涵盖与新的临床研究相关的使用条件，作为一般事项，并不禁止FDA批准原研未修饰药物产品的仿制药版本的ANDA或505（b）（2）NDA。五年和三年的排他性不会延迟提交或批准完整的NDA；但是，提交完整NDA的申请人将被要求进行或获得所有临床前研究以及证明安全性和有效性所必需的充分和良好控制的临床试验的参考权。

合格的传染病产品独占性

根据GAIN法案，FDA可以将产品指定为QIDP。为了获得这一指定，一种药物必须符合用于治疗严重或危及生命的感染的人用抗生素或抗真菌药物的资格，包括由（i）抗生素或抗真菌耐药病原体引起的感染，包括新的或新出现的传染性病原体，或（ii）在FDA建立和维护的潜在危险、耐药生物体清单上发现的所谓“合格病原体”。在提交营销申请之前，赞助商必须要求获得此类指定。

在批准QIDP申请后，FDA将把授予的任何监管独占期再延长五年，例如授予新分子实体的五年独占期。2024年10月，FDA确认，在ORLYNVAH批准后授予的监管独占权基础上，将根据GAIN法案增加额外五年的营销独占权™，导致总共十年的营销独占权。此次延期是对授予的任何儿科独占性延期的补充，延期将仅授予在颁布日期或之后首次获得批准的药物。

GAIN法案条款禁止授予排他性延期，如果该申请是对延期生效或已到期的申请的补充，是对已批准产品的特定变更的后续申请，或者是基于最终批准的用途不符合QIDP定义的产品的申请。

儿科独占性

儿科独占权是美国的另一种监管独占权，如果获得批准，则规定对药物产品的任何现有专利或非专利监管独占权（包括孤儿独占权）的期限附加额外六个月的监管独占权。如果NDA赞助商提交的儿科数据公平回应了FDA对此类数据的书面请求，则可能会授予这六个月的独占权。数据不需要表明产品在所研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验被认为公平地回应了FDA的要求，则给予额外的保护。如要求的儿科研究报告在法定时限内提交给FDA并被其接受，无论法定或

独占权或专利保护涵盖产品的监管期延长六个月。这不是专利期限延长，但实际上延长了FDA不能批准另一项申请的期限。

专利期限恢复和延期

根据《Hatch-Waxman法案》，声称新药产品的专利可能有资格获得有限的专利期限延长，该法案允许对产品开发和FDA监管审查期间失去的专利期限恢复最多五年的专利期限。涵盖产品的专利授予的恢复期通常是IND生效日期与申请提交日期之间的时间的二分之一，加上申请提交日期与最终批准日期之间的时间。专利期限恢复不得用于延长专利自产品批准之日起累计超过14年的剩余期限。仅有一项适用于已获批准产品的专利符合延期条件，延期申请必须在相关专利到期前提交。一项专利涵盖多个寻求批准的产品，只能与其中一项批准相关联才能延期。美国专利和商标局在与FDA协商的情况下审查和批准任何专利期限延长或恢复的申请。

联邦和州数据隐私法

有多项隐私和数据安全法律可能会影响我们的业务活动，在美国和我们进行试验或未来可能开展业务的其他国家。这些法律正在演变，可能会增加我们的义务和未来的监管风险。在医疗保健行业中，根据1996年联邦健康保险携带和责任法案（HIPAA），卫生与公众服务部（HHS）已发布法规，以保护受保护健康信息（PHI）的隐私和安全，这些信息由包括某些医疗保健提供者、健康计划和医疗保健信息交换所在内的涵盖实体使用或披露。HIPAA还对医疗保健交易中使用的数据内容、代码和格式的标准化以及健康计划和提供者的标识符标准化进行监管。HIPAA还对获得受保护健康信息的受保护实体的商业伙伴在向受保护实体提供服务或代表受保护实体提供服务时规定了某些义务。HIPAA可能在某些情况下适用于我们，也可能以可能影响我们与他们的关系的方式适用于我们的业务合作伙伴。我们的临床试验受共同规则监管，其中还包括特定的隐私相关条款。除了联邦隐私法规外，还有一些州法律管理健康信息的保密性和安全性，这些法律可能适用于我们的业务。除了可能因违反HIPAA而受到联邦民事和刑事处罚外，州检察长还被授权向联邦法院提起损害赔偿民事诉讼或禁令，以执行HIPAA，并寻求与追究联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，州检察长（连同私人原告）已提起民事诉讼，寻求因涉嫌违反HIPAA的隐私和安全规则而导致的禁令和损害赔偿。州检察长也有权执行州隐私和安全法。未来也可能会通过新的隐私和安全方面的法律法规。

在州一级，加州颁布了被称为美国首部“类GDP”法律的立法。它被称为《加州消费者隐私法》（CCPA），它为消费者创造了新的个人隐私权（因为这个词在法律中被广泛定义），并对处理消费者或家庭个人数据的实体规定了更多的隐私和安全义务。CCPA于2020年1月1日生效，要求覆盖公司向加州消费者提供新的披露，为这类消费者提供选择退出某些个人信息销售的新方式，并允许对数据泄露行为采取新的行动理由。此外，自2023年1月1日起，《加州隐私权法案》（CPRA）对CCPA进行了重大修改，包括扩大消费者对某些敏感个人信息的权利。CPRA还创建了一个新的国家机构，该机构将被授予执行和执行CCPA和CPRA的权力。CCPA和CPRA可能会影响我们的业务活动，这取决于它是如何被解释的，并体现了我们的业务不仅容易受到网络威胁，而且还容易受到与个人数据和个人可识别健康信息相关的不断演变的监管环境的影响。这些规定可能适用于我们的一些业务活动。

除加利福尼亚州外，至少还有18个州通过了类似CCPA和CPRA的全面隐私法。这些法律要么已经生效，要么将在2026年底之前的某个时间生效。与CCPA和CPRA一样，这些法律规定了与处理个人信息相关的义务，以及处理“敏感”数据的特殊义务，其中包括在某些情况下的健康数据。这些法律的某些规定可能适用于我们的经营活动。还有一些州正在强烈考虑或已经在将于2025年及以后生效的2024年立法会议期间通过了全面的隐私法。其他州将在未来考虑类似的法律，国会也一直在辩论通过一项联邦隐私法。还有一些州正在专门监管可能影响我们业务的健康信息。例如，华盛顿州于2023年通过了《我的健康我的数据法案》，其中专门规范了HIPAA规则未另有规定的健康信息，该法律还拥有私人诉权，这进一步增加了相关合规风险。康涅狄格州和内华达州也通过了类似的监管消费者健康数据的法律，更多的州正在考虑在2024年制定这样的立法。这些法律可能会影响我们的业务活动，包括我们对研究对象的识别、与业务合作伙伴的关系，并最终影响我们产品的营销和分销。

原告的律师也越来越多地利用州和联邦一级与隐私相关的法规，对公司的数据相关做法提起诉讼。特别是，针对企业提起诉讼的案件数量相当多。

使用像素和其他网页跟踪器。这些案件往往指控违反了《加州侵犯隐私法》和其他规范窃听行为的州法律，以及联邦视频隐私保护法。

美国境外监管

除了美国的法规外，我们还将遵守有关临床试验以及我们产品在美国境外的商业销售和分销的各种法规。无论我们是否获得FDA对产品的批准，我们都必须获得其他国家或经济地区，例如欧盟的类似监管机构的批准，然后才能在这些国家或地区开始临床试验或销售产品。各地规范开展临床试验、产品授权、定价和报销的审批流程和要求差异很大，时间可能比FDA批准所需的时间更长或更短。

非临床研究

进行非临床研究，以证明新的化学或生物物质的健康或环境安全性。非临床（药物毒理学）研究必须按照欧盟指令2004/10/EC中规定的GLP原则进行（除非对某些特定医药产品另有说明——例如，用于放射性标记目的的放射性药物前体）。特别是体外和体内的非临床研究，必须按照GLP原则规划、执行、监测、记录、报告和存档，这些原则为组织过程和非临床研究的条件定义了一套质量体系的规则和标准。这些普洛斯标准反映了经济合作与发展组织的要求。

临床试验

2022年1月31日，新的临床试验条例（EU）No 536/2014（CTR）在欧盟生效，取代了之前的临床试验指令2001/20/EC。新规定旨在简化和简化欧盟临床试验的授权、进行和透明度。根据新的临床试验批准协调程序，将在多个欧盟成员国进行的临床试验的赞助者将只需提交一份批准申请。此次提交将通过临床试验信息系统进行，这是一个由EMA监督的新的临床试验门户，可供临床试验申办者、欧盟成员国主管当局和公众使用。

除了简化流程，新规还包括为申请准备和提交的单一一套文件以及简化的临床试验申办者报告程序，以及临床试验申请评估的统一程序，分为两个部分。第一部分由已提交临床试验授权申请的所有欧盟成员国（有关成员国）的主管当局进行评估。第二部分由各有关会员国分别评估。对临床试验申请的评估规定了严格的截止日期。相关伦理委员会在评估程序中的作用将继续受相关欧盟成员国的国家法律管辖。然而，总体相关时间表将由临床试验条例定义。

新规定没有改变先前存在的要求，即申办者必须事先获得将进行临床试验的欧盟成员国主管国家当局的批准。如果临床试验在不同的欧盟成员国进行，这些欧盟成员国中的每一个国家的主管当局都必须提供他们对进行临床试验的批准。此外，申办者只有在适用的伦理委员会发表赞成意见后才能在特定研究地点开始临床试验。

CTR预计会有三年的过渡期。正在进行的和新的临床试验受CTR支配的程度各不相同。（i）在2022年1月31日之前根据临床试验指令提交申请的临床试验，或（ii）在2022年1月31日至2023年1月31日期间且申办者选择应用临床试验指令的临床试验在2025年1月31日之前仍受该指令管辖。在此日期之后，所有临床试验（包括正在进行的临床试验）将成为CTR的规定。

与美国一样，进行某些临床试验的缔约方必须在欧盟临床试验登记处（https://eudract.ema.europa.eu）发布欧盟的临床试验信息。

上市许可

根据欧盟监管制度，公司可以根据集中或分散的程序提交营销授权申请。根据条例（EC）第726/2004号，对生物技术生产的医药产品或含有治疗艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、病毒性疾病和指定孤儿药等特定适应症的新活性物质的医药产品强制实行集中程序，对创新性强的其他药品可选。根据集中程序，营销申请提交给EMA，由人用医药产品委员会对其进行评估，而有利的意见通常会导致欧盟委员会授予对所有欧盟成员国都有效的单一营销授权。

收到意见67天。首次上市许可有效期为五年，但一旦续签通常有效期不限。分散程序规定由一个或多个“相关”成员国根据对一个成员国（称为“参考”成员国）的申请进行的评估进行批准。在分散审批程序下，发起人向参考成员国和相关成员国提交申请或卷宗及相关材料。参考成员国在收到有效申请后120天内编制评估草案并起草相关材料。在收到参考成员国评估报告的90天内，各相关成员国必须决定是否批准评估报告及相关材料。如果一个成员国不承认上市许可，争议的要点最终将提交给欧盟委员会，欧盟委员会的决定对所有成员国都具有约束力。

在此框架内，制造商可根据指令2001/83/EC第10（3）条寻求批准杂交医药产品。混合应用部分依赖于来自参考产品的信息和数据以及来自适当的临床前测试和临床试验的新数据。当拟议产品不符合仿制药产品的严格定义，或生物利用度研究无法用于证明生物等效性，或仿制药产品的活性物质、治疗适应症、强度、药物形式或给药途径与参考药物产品相比发生变化时，此类申请是必要的。在这种情况下，测试和试验的结果必须符合经指令2003/63/EC修订的指令2001/83/EC附件中要求的数据含量标准。

当参比产品通过该程序获得上市许可时，杂交医药产品申请可自动进入该集中程序。参比产品是通过分散程序授权的，如果申办者表明该医药产品构成了重大的治疗、科学或技术创新，或者授予该医药产品单一上市许可符合欧盟患者的利益，则可在集中程序下接受混合申请以供审议。

有条件上市许可

在特定情况下，欧盟立法（第14条–第726/2004号条例（EC）（经条例（EU）2019/5和关于人用医药产品有条件上市许可的第507/2006号条例（EC）修订）使申办者能够在获得申请完整MA所需的全面临床数据之前获得有条件上市许可。如果（1）候选产品旨在用于严重衰弱或危及生命的疾病的治疗、预防或医学诊断；（2）候选产品旨在满足患者未满足的医疗需求；（3）有关药品立即上市的好处超过了仍然需要额外数据这一事实所固有的风险；（4）候选产品的风险收益平衡为正，（5）申办者很可能能够提供所需的全面临床试验数据。有条件MA可能包含上市许可持有人应履行的特定义务，包括完成正在进行的或新的临床试验以及收集药物警戒数据方面的义务。有条件的MA有效期为一年，如果风险收益平衡保持正值，并在评估需要附加或修改条件或特定义务后，可以每年续签一次。上述集中程序的时限也适用于CHMP对有条件MA申请的审查。

特殊情况

根据第726/2004号条例（EC）第14（8）条，当申请人能够证明即使在产品获得授权并受制于正在引入的特定程序后，也无法在正常使用条件下提供关于功效和安全性的全面数据时，也可以根据“特殊情况”授予MA。当预期的适应症非常罕见，并且在目前的科学知识状态下，无法提供全面的信息，或者生成数据可能违反普遍接受的伦理原则时，尤其可能出现这种情况。该MA接近有条件MA，因为它保留给将被批准用于严重疾病或未满足的医疗需求的医药产品，并且申请人不持有授予MA所需的法律要求的完整数据集。然而，与有条件MA不同的是，申请人不必提供缺失的数据，也永远不必提供。虽然MA“在特殊情况下”是确定性授予的，但医药产品的风险收益平衡每年都会被审查，并在风险收益比不再有利的情况下撤回MA。根据这些程序，在授予MA之前，EMA或欧盟成员国主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准，对产品的风险收益平衡进行评估。

上市许可后的监管要求

与美国一样，医药产品的上市许可持有人和制造商在获得制造和上市许可前后均受到EMA和欧盟各成员国主管当局的全面监管。例如，医药产品的欧盟上市许可持有人必须遵守欧盟药物警戒立法及其相关法规和指南，这些法规和指南要求进行药物警戒，或对医药产品的安全性进行评估和监测。The

欧盟的医药产品制造过程也受到严格监管，监管机构可能会关闭他们认为不符合规定的制造设施。制造需要制造授权，制造授权持有人必须遵守适用的欧盟法律中规定的各种要求，包括在制造医药产品和活性药物成分时遵守欧盟cGMP标准。

在欧盟，经批准的产品的广告和促销活动受欧盟成员国关于医药产品促销、与临床医生互动、误导性和比较性广告以及不公平商业行为的法律的约束。此外，欧盟个别成员国通过的其他立法可能适用于医药产品的广告和促销。这些法律要求，与医药产品有关的宣传材料和广告必须符合经主管部门批准的产品《产品特性概要》（SMPC）。推广不符合SMPC的医药产品被视为构成标签外推广，这在欧盟是被禁止的。

监管数据保护

在欧盟，根据完整的独立数据包批准的创新医药产品在获得上市许可后有资格获得八年的数据独占权，并额外获得两年的市场独占权。数据独占性阻止了这些创新产品的仿制药授权赞助商在八年的时间内引用创新者的数据来评估仿制药（删节）申请。在额外的两年市场独占期内，可提交仿制药上市许可申请并获得授权，可参考创新者的数据，但在市场独占权到期之前，不得将任何仿制药产品投放欧盟市场。如果在这十年的前八年中，上市许可持有人获得一项或多项新的治疗适应症的授权，在其获得授权之前的科学评估期间，与现有疗法相比，该新的治疗适应症被认为带来了显着的临床益处，则整个十年期限将被延长至最多十一年。即使一种化合物被认为是一种新的化学实体，并且创新者获得了规定的数据独占期，但是如果另一家公司能够完成一个完整的、包含药学试验、临床前试验和临床试验的独立数据包的完整的MAA，那么该产品的另一个版本也可以上市。

在此背景下，需要注意的是，在欧盟委员会于2020年11月发起的《欧洲药品战略》倡议的背景下，欧盟药品立法目前正在经历一个完整的审查过程。欧盟委员会关于修订与医药产品相关的几项立法文书的提案于2023年4月公布，除其他外，其中包括可能会缩短监管数据保护持续时间的条款。欧洲议会在2024年4月要求进行多项修正。目前，拟议的修订仍有待欧洲议会和欧洲理事会同意和通过，因此，在通过之前，可能会对提案进行实质性修订，预计在2026年初之前不会这样做。然而，这些修订可能会在长期内对制药行业产生重大影响，如果被采纳的话。

处方药报销与定价

在欧盟，各国的定价和报销方案差异很大。一些国家规定，只有在商定了报销价格后，产品才能上市销售。一些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选产品的成本效益与当前可用的疗法或所谓的健康技术评估进行比较，以获得报销或定价批准。例如，欧盟为其成员国提供了限制其国家医疗保险系统提供报销的产品范围和控制人类使用的医药产品价格的选项。成员国可以批准产品的特定价格，也可以采取直接或间接控制将产品投放市场的公司的盈利能力的制度。其他成员国允许公司自行确定产品价格，但监测和控制处方量，并向医生发布限制处方的指导意见。最近，欧盟许多国家提高了药品折扣要求的金额，随着各国试图管理医疗保健支出，尤其是考虑到欧盟许多国家经历了严重的财政和债务危机，这些努力可能会继续下去。医疗保健费用总体下行压力，尤其是处方药产品下行压力大。因此，对新产品的进入竖起了越来越高的壁垒。政治、经济和监管方面的发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。各成员国使用的参考定价，以及平行贸易，即低价和高价成员国之间的套利，可以进一步降低价格。无法保证任何对医药产品有价格控制或报销限制的国家，如果在这些国家获得批准，将允许对任何产品作出有利的报销和定价安排。

英国脱欧与监管框架

英国退出欧盟，通常被称为脱欧，发生在2020年1月31日。欧盟与英国就《贸易与合作协定》中的新伙伴关系达成一致，该协定于2021年5月1日生效。自2021年1月1日起，药品和保健产品监管机构（MHRA）开始负责监管英国的药品和医疗器械，根据国内法包括英格兰、苏格兰和威尔士，而北方

爱尔兰继续受制于《北爱尔兰议定书》下的欧盟规则，该议定书经2023年2月商定的所谓温莎框架修订。截至2025年1月1日，温莎框架引入的变化导致MHRA负责批准所有运往英国市场（大不列颠及北爱尔兰）的医药产品，而EMA将不再具有批准运往北爱尔兰的医药产品的任何作用。MHRA依赖《2012年人类药品条例》（SI 2012/1916）（经修订）（the HMR）作为监管药品的基础。英国税务总局已将英国退出欧盟之前就已存在的监管医药产品的欧盟法律文书体系纳入国内法。

自2024年1月1日起，适用一项新的国际认可程序（IRP），该程序旨在促进医药产品在英国的批准。IRP对已经获得MHRA指定参考监管机构（RRs）对同一产品授权的申请人开放。RR主要包括EMA和欧洲经济区成员国的监管机构在欧盟集中程序和互认程序中的批准以及FDA（在美国授予的产品批准）。RR评估必须经过全面和独立的审查。基于依赖或认可的RR评估不能用于支持IRP申请。CHMP积极意见或MRDC积极结束程序结果是IRP目的的RR授权。

通用数据保护条例

有关欧盟境内个人的个人数据，包括个人健康数据的收集、使用、披露、转移或其他处理，受2018年5月25日生效的《欧盟通用数据保护条例》（GDPR）的约束。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括处理健康和其他敏感数据、征得个人数据所涉及的个人同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保护个人数据安全和机密性的保障措施、提供数据泄露通知以及在聘请第三方处理者时采取某些措施等方面的要求。GDPR还对向包括美国在内的欧盟以外国家转移个人数据实施了严格的规定，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为实施巨额处罚，包括可能被处以高达2000万欧元或全球年收入4%的罚款，以较高者为准。GDPR还授予数据主体和消费者协会向监管机构提出投诉、寻求司法补救以及因违反GDPR而导致的损害获得赔偿的私人诉讼权利。遵守GDPR是一个严格且耗时的过程，可能会增加开展业务的成本，或要求公司改变其业务做法以确保完全合规。

2020年7月，欧盟法院（CJEU）宣布欧盟-美国Privacy Shield框架无效，该框架是用于使个人数据从欧洲经济区转移到美国合法化的机制之一。欧洲法院的裁决还令人质疑数据传输的替代手段——标准合同条款——将个人数据从欧洲经济区转移到美国的长期可行性。继欧洲法院裁决后，2022年10月，拜登总统签署了一项行政命令，以实施欧盟-美国数据隐私框架，该框架将取代欧盟-美国隐私盾。欧盟委员会于2022年12月启动了通过欧盟-美国数据隐私框架充分性决定的程序，欧盟委员会于2023年7月10日通过了充分性决定。充分性决定将允许向欧盟-美国进行自我认证的美国公司。数据隐私框架依赖它作为从欧盟向美国进行数据传输的有效数据传输机制。然而，一些隐私倡导组织已经暗示，他们将挑战欧盟-美国的数据隐私框架。如果这些挑战获得成功，它们可能不仅会冲击欧盟-美国数据隐私框架，还会进一步限制标准合同条款和其他数据传输机制的可行性。围绕这一问题的不确定性有可能影响我们在国际层面的业务。

2016年6月23日，英国（U.K.）选民投票赞成脱离欧盟，即通常所说的脱欧。与英国脱欧相关的其他问题一样，英国的个人数据将如何受到保护，以及在英国退出欧盟后，个人信息是否可以从欧盟转移到英国等问题都存在悬而未决的问题。《2018年英国数据保护法》适用于在英国发生的个人数据处理，其中包括与GDPR规定的平行义务。虽然英国“实施”和补充GDPR的2018年《数据保护法》已于2018年5月23日获得皇家批准，目前在英国生效，但目前尚不清楚根据GDPR，从欧洲经济区向英国的数据转移是否仍然合法，尽管目前这些转移是由欧盟委员会的适当性决定允许的。英国政府已经确定，它认为所有欧盟27国和欧洲经济区成员国都足以满足数据保护的目的，确保从英国流向欧盟/欧洲经济区的数据不受影响。此外，欧盟委员会最近的一项决定似乎认为，英国在将数据从欧盟转移到英国方面“基本上是足够的”，尽管这一决定可能会在未来被重新评估。英国和美国还同意建立美英“数据桥”，其功能类似于欧盟-美国数据隐私框架，并为公司从英国向美国传输数据提供了额外的法律机制。除英国外，瑞士也在批准与瑞士-美国数据隐私框架（其功能类似于欧盟-美国数据

Privacy Framework and the U.S.-U.K. Data Bridge in related to data transfers from Switzerland to the United States）。这些发展的任何变化或更新都有可能影响我们的业务。

药品承保和报销

药品的销售部分取决于第三方支付者的覆盖范围和报销范围的可用性和程度，例如政府健康计划，包括医疗保险和医疗补助、商业保险和管理的医疗保健组织。从第三方付款人获得药品的覆盖范围和报销批准是一个耗时且昂贵的过程，可能需要向付款人提供药品使用的支持性科学、临床和成本效益数据。对于新批准的药物产品，在获得此类覆盖和报销方面可能存在重大延迟，并且覆盖范围可能比FDA或美国以外的类似监管机构批准该药物产品的目的更为有限。此外，获得承保和报销资格并不意味着将在所有情况下或以涵盖运营成本的费率支付药品，包括研究、开发、知识产权、制造、销售和分销费用。报销率可能会根据药物产品的使用和使用该药物的临床环境而有所不同，可能基于已经为较低成本药物产品设定的报销水平，并可能并入其他服务的现有付款中。

新批准的药品产品的保险范围和报销存在重大不确定性。在美国，第三方支付者在制定自己的报销政策时往往依赖于医疗保险覆盖政策和支付限制，但除了医疗保险覆盖范围和报销确定之外，也有自己的方法和审批流程。很难预测第三方支付方将在新药产品的覆盖范围和报销方面做出什么决定。无法及时从第三方支付方获得任何已批准药品产品的覆盖范围和适当的报销率，可能会对药品制造商的经营业绩、筹集药品商业化所需资金的能力和整体财务状况产生重大不利影响。

报销可能会影响任何获得上市批准的药品的需求和/或价格。即使第三方付款人为特定药物产品获得了保险，由此产生的报销支付率可能不够充分，或者可能需要患者认为高得无法接受的共付额。为治疗其病情而开药的患者，以及他们的开药医生，一般依靠第三方支付者来报销与这些药物相关的全部或部分费用。患者不太可能使用一种药物产品，医生可能不太可能开一种药物产品，除非提供承保范围并且报销足以支付该药物产品的全部或相当大一部分费用。因此，覆盖面和充足的报销对于新药产品的接受度至关重要。覆盖范围的决定可能取决于临床和经济标准，当更成熟或成本更低的治疗替代品已经可用或随后可用时，这些标准不利于新药产品。

控制医疗保健费用已成为联邦和州政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出极大兴趣，包括价格控制、对覆盖面和报销的限制以及对仿制药产品的替代要求。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制制药商的净收入和业绩。

此外，预计第三方支付方在美国对管理式医疗和成本控制措施的日益重视将持续下去，并对药品定价和覆盖范围造成进一步压力。承保政策和第三方报销率可能随时发生变化。即使一个或多个获得监管批准的药品产品获得了有利的覆盖范围和报销地位，未来也可能实施不太有利的覆盖政策和报销率。

此外，在国外一些国家，一种药品的拟议定价必须经过批准才能合法上市。各国对药品定价的要求差异很大。例如，在欧盟，欧盟一级规范医药产品定价和报销的唯一法律文书是理事会第89/105/EEC号指令（价格透明度指令）。《价格透明度指令》的目的是确保欧盟成员国建立的定价和报销机制透明、客观，不妨碍医药产品在欧盟的自由流动和贸易，不妨碍、阻止或扭曲市场上的竞争。《价格透明度指令》没有就在个别欧盟成员国作出定价和偿还决定所依据的具体标准提供任何指导，也没有对个别欧盟成员国的定价或偿还水平产生任何直接影响。欧盟成员国可以自由限制其国家医疗保险系统提供报销的医药产品范围，并控制供人类使用的医药产品的价格和/或报销水平。欧盟成员国可以批准医药产品的特定价格或报销水平，或者对负责将医药产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度，包括基于数量的安排、上限和参考定价机制。

在一些欧盟成员国，包括英国、法国、德国、爱尔兰、意大利和瑞典，医药产品的健康技术评估（HTA）正成为定价和报销程序中越来越普遍的一部分。

欧盟成员国的HTA流程受这些国家的国家法律管辖。HTA是根据该程序对特定医药产品在单个国家的国家医疗保健系统中的公共健康影响、治疗影响以及使用所产生的经济和社会影响进行评估。HTA一般侧重于单个医药产品的临床疗效和有效性、安全性、成本和成本效益以及它们对医疗保健系统的潜在影响。将医药产品的那些元素与市场上可用的其他治疗方案进行比较。关于特定医药产品的HTA结果通常会影响单个欧盟成员国的主管当局授予这些医药产品的定价和报销地位。定价和报销决定在多大程度上受到特定药品的HTA的影响，在欧盟成员国之间会有所不同。我们的一种产品被领先和公认的HTA机构，例如英国国家健康与护理卓越研究所（National Institute for Health and Care Excellence）实施的HTA阴性，不仅会削弱我们在出具此类负面评估的欧盟成员国获得此类产品报销的能力，而且还会在其他欧盟成员国获得此类产品的报销。例如，尚未发展HTA机制的欧盟成员国在通过有关特定医药产品的定价和报销的决定时，可以在一定程度上依赖在具有发达HTA框架的国家（例如英国）履行的HTA。

其他医疗保健法

医疗保健提供者、医生和第三方付款人在获得上市批准的候选药物的推荐和处方中发挥主要作用。除了FDA对医药产品营销的限制外，医药制造商还直接或通过客户间接暴露于广泛适用的欺诈和滥用以及其他可能影响医药制造商营销、销售和分销药品产品的业务或财务安排和关系的医疗保健法律法规。此类法律包括但不限于联邦反回扣法规；联邦虚假索赔和民事罚款法律，包括联邦虚假索赔法；HIPAA；HIPAA，经2009年《健康信息技术和临床健康法》修订，及其实施条例；联邦医生支付透明度要求，有时被称为“医生支付阳光法案”及其实施条例；以及与上述每一项联邦法律等效的州和外国法律，例如反回扣和虚假索赔法。

由于这些法律的广泛性及其例外和安全港的狭窄性，商业活动有可能根据其中一项或多项法律受到质疑。这些法律中的每一项的范围和执行都是不确定的，并且在当前的医疗改革环境中会受到快速变化的影响，特别是在缺乏适用的先例和法规的情况下。联邦和州执法机构最近加强了对医疗保健公司和医疗保健提供者之间互动的审查，这导致了医疗保健行业的一系列调查、起诉、定罪和和解。

确保与第三方的业务安排符合适用的医疗保健法律法规既昂贵又耗时。如果企业运营被发现违反上述任何法律或任何其他适用的政府法规，制药商可能会受到处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、非法所得、个人监禁、被排除在政府资助的医疗保健计划（如医疗保险和医疗补助）之外、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益、额外的报告义务和监督，如果受制于公司诚信协议或其他解决不遵守这些法律的指控的协议，以及业务缩减或重组，其中任何一项都可能对药品制造商的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

医疗改革

在美国，已经发生并将继续发生多项立法和监管变化，并提议对医疗保健系统进行变革，这些变化可能会影响制药商未来的运营结果。特别是，联邦和州两级已经并将继续采取一些举措，寻求降低医疗保健成本。

2010年3月，美国国会颁布了《ACA》，其中除其他外，包括对政府医疗保健计划下药品的覆盖范围和支付方式进行更改。自《ACA》颁布以来，还提出了其他立法变更建议并获得通过。2011年8月，除其他外，2011年《预算控制法案》制定了国会削减开支的措施。负责建议在2013年至2021年期间有针对性地削减至少1.2万亿美元赤字的削减赤字联合特别委员会无法达到要求的目标，从而触发了立法自动削减几个政府项目。这些变化包括每个财政年度将向医疗保险提供者支付的医疗保险总额削减高达2%，该政策于2013年4月生效，根据《冠状病毒援助、救济和经济安全法》，该政策将一直有效到2031年。

2012年的美国纳税人救济法案，除其他外，减少了对几家医疗机构的医疗保险支付，并将政府收回对医疗机构多付款项的诉讼时效期限从三年增加到五年。这些法律可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的额外减少，并以其他方式影响我们可能获得的任何我们的价格

我们可能获得监管批准的候选产品或任何此类候选产品被处方或使用的频率。

根据现行立法，医疗保险支付的实际减少幅度可能会有多达4%的变化。拜登总统于2022年12月签署成为法律的《综合拨款法案》对医疗保险计划的隔离进行了几处修改。《综合拨款法案》第1001节将2010年4%的法定现收现付法隔离措施推迟两年，直至2024日历年年底。受《2021年美国救援计划法案》颁布的触发，联邦医疗保险计划削减4%将于2023年1月生效。《综合拨款法案》的医疗保健抵消标题包括第4163节，该节将2011年《联邦医疗保险隔离2%预算控制法案》延长六个月至2032财年，并降低了2030和2031财年的支付削减百分比。

自《ACA》颁布以来，已经存在并且将继续存在无数的法律挑战和国会行动，以废除和取代该法律的条款。例如，随着2017年《减税和就业法案》（TCJA）的颁布，国会废除了“个人授权”。这项规定要求大多数美国人携带最低水平的医疗保险，该规定于2019年生效。此外，2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对PPACA提出的最近一次司法挑战，但没有具体裁定PPACA的合宪性。关于PPACA的诉讼和立法很可能会继续，结果无法预测和不确定。关于ACA的诉讼和立法很可能会继续，结果难以预测和不确定。

医药价格

处方药的价格在美国也一直是颇受讨论的话题。美国国会最近进行了几次调查，并提出并颁布了州和联邦立法，旨在除其他外，提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者项目之间的关系，并降低医疗保险和医疗补助计划下的药品成本。2020年，特朗普总统发布了几项行政命令，意在降低处方产品的成本，这些命令中的某些条款已被纳入监管。这些规定包括一项临时最终规则，实施价格最惠国模式，将某些医生管理的药品的医疗保险B部分支付与其他经济先进国家支付的最低价格挂钩，自2021年1月1日起生效。然而，该规定已受到全国范围的初步禁令的约束，2021年12月29日，医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）发布了一项最终规则，将其撤销。随着这项规则的发布，CMS表示，它将探索所有选项，将价值纳入医疗保险B部分药品的支付，并改善受益人获得循证护理的机会。

此外，2020年10月，HHS和FDA公布了一项最终规则，允许各州和其他实体制定第804条进口计划（SIP），将某些处方药从加拿大进口到美国。该规定在美国药物研究与制造商（PhRMA）的诉讼中受到质疑，但该案件于2023年2月被联邦地区法院驳回，此前该法院认定PhRMA不具备起诉HHS的资格。七个州（科罗拉多州、佛罗里达州、缅因州、新罕布什尔州、新墨西哥州、德克萨斯州和佛蒙特州）已通过法律，允许从加拿大进口产品。北达科他州和弗吉尼亚州已通过立法，建立工作组，以审查一项州进口计划的影响。截至2024年5月，已有5个州（科罗拉多州、佛罗里达州、缅因州、新罕布什尔州和新墨西哥州）向FDA提交了第804条进口计划提案。2023年1月5日，FDA批准了佛罗里达州的加拿大产品进口计划。一旦满足某些条件，该州现在有权从加拿大进口某些产品，为期两年。佛罗里达州将首先需要为每一个被选中进口的产品提交进口前申请，该申请必须得到FDA的批准。国家还需要对产品重新贴上标签，并对产品进行质量检测，以达到FDA的标准。

此外，在2020年11月20日，HHS敲定了一项规定，取消对药品生产企业根据D部分直接或通过药房福利管理器向计划发起者降价的安全港保护，除非降价是法律要求的。该规则还为反映在销售点的降价创造了一个新的安全港，以及药房福利经理和制造商之间某些固定费用安排的安全港。根据法院命令，上述安全港的拆除和增设被推迟，最近的立法规定暂停实施该规则，直到2026年1月1日。2022年通胀削减法案（IRA），进一步将这一规则的实施推迟到2032年1月1日。

2022年8月16日，爱尔兰共和军由拜登总统签署成为法律。新的立法对医疗保险D部分有影响，这是一个适用于有权享受医疗保险A部分或参加医疗保险B部分的个人的计划，让他们可以选择每月支付门诊处方药保险的保费。除其他外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商从2026年开始与联邦医疗保险进行价格谈判，可以谈判的价格有上限；根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分征收回扣，以惩罚在2023年首次到期的超过通货膨胀的价格上涨；并从2025年开始用新的折扣计划取代D部分覆盖缺口折扣计划。爱尔兰共和军允许HHS部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。

具体而言，在价格谈判方面，国会授权Medicare对某些成本高昂的单一来源药物和生物制品进行更低的价格谈判，这些药物和生物制品没有竞争的仿制药或生物仿制药，并根据Medicare B部分和D部分进行报销。CMS可能会从2026年开始对Medicare D部分支付的十种高成本药物进行价格谈判，随后15种D部分药物将在

2027年，2028年15个B部分或D部分药物，2029年及以后20个B部分或D部分药物。这一规定适用于至少获批九年的药品和获许可十三年的生物制剂，但不适用于已获批准用于单一罕见病或病症的药品和生物制剂。此外，由于未能遵守立法，提供不等于或低于法律规定的谈判“最高公平价格”的价格，或采取超过通货膨胀的价格上涨，该立法将对药品制造商处以民事罚款和潜在的消费税。该法案还要求制造商为医疗保险D部分中价格涨幅超过通货膨胀的药品支付回扣。新法律还将2024年医疗保险自付费用的费用限制在每年约4000美元，此后从2025年开始，限制在每年2000美元。

联邦医疗保险药品价格谈判计划的第一轮谈判于2023年夏季开始。2024年8月15日，HHS公布了治疗糖尿病、慢性肾病、类风湿性关节炎等一系列疾病的十种中选药物的首次Medicare药品价格谈判结果。这十种药品价格自2026年1月1日起施行。2024年10月2日，在最终指导中，康哲药业表示将在2025年2月1日前宣布选择D部分涵盖的最多15种额外药物用于第二轮谈判。该公告于2025年1月17日发布。本次与参与药企的第二轮谈判将在2025年期间进行，此次第二套药品的任何谈判价格自2027年1月1日起生效。

2023年6月6日，默沙东公司对HHS和CMS提起诉讼，声称除其他外，IRA的医疗保险药品价格谈判计划构成了违反宪法第五修正案的无补偿服用。随后，包括美国商会（Chamber）、百时美施贵宝公司、PHRMA、安斯泰来、诺和诺德、杨森制药、诺华、阿斯利康和勃林格殷格翰在内的其他多家当事人，也分别在各法院对HHS和CMS提起了类似的宪法索赔诉讼。在这些案件的实质性争议中，HHS总体上取得了胜利，多位联邦地区法院法官对制药行业正在寻求的法律论点的是非曲直表示怀疑。其中某些案件目前正在上诉中，2024年10月30日，第三巡回上诉法院听取了其中三个案件的口头辩论。我们预计，涉及爱尔兰共和军这些条款和其他条款的诉讼将继续进行，结果无法预测和不确定。

在州一级，个别州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。例如，一些州要求药品制造商和药品供应链中的其他实体，包括健康运营商、药房福利管理公司和批发分销商，披露有关药品定价的信息。此外，区域卫生保健组织和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些医药产品以及哪些供应商将被纳入其处方药和其他卫生保健计划。这些措施一旦获得批准，可能会减少对我们产品的最终需求，或对我们的产品定价造成压力。我们预计，未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项措施都可能限制联邦和州政府为医疗保健产品和服务支付的金额，这可能导致对我们的候选产品的需求减少或额外的定价压力。

商业化战略与组织

在收到我们REASURE试验的积极数据后，我们的董事会决定，我们应该专注于一个战略过程，以销售、许可或以其他方式处置我们对苏洛培南的权利，以实现利益相关者价值最大化的目标。在这一战略过程中，我们聘请了一名财务顾问，以协助管理层和董事会评估战略替代方案。由于我们可能最终不会追求或完成一项战略交易，我们已经开始评估实现ORLYNVAH价值最大化的其他选择™，其中可能包括寻求筹集资金以支持ORLYNVAH的商业化™.

我们尚未建立ORLYNVAH的商业组织或分销能力™.如果我们的战略过程没有导致任何类型的交易，并且取决于我们筹集足够资金为运营提供资金的能力，我们可能会将ORLYNVAH商业化™在美国与商业合作伙伴和/或我们自己在社区环境中有针对性的销售人员。

根据我们战略过程的结果和我们筹集足够资金的能力，我们可能会直接或通过商业合作伙伴，计划建立一个意识计划，让社区环境中的医生熟悉病原体对当前UUTI口服疗法的耐药率上升的情况，特别是这些医生正在执业的特定区域的大肠杆菌对喹诺酮类药物的耐药率。此外，根据我们战略过程的结果和我们筹集足够资金的能力，我们可能会直接或通过商业合作伙伴计划开发营销、销售和培训材料，并开始与医生互动，讨论现有治疗方法所面临的UUTI疾病状态和挑战。

根据我们战略进程的结果和我们筹集足够资本的能力，我们可能会直接或通过商业合作伙伴计划建设商业基础设施以推出ORLYNVAH™在美国。我们预计，任何商业基础设施都将由经验丰富的管理人员领导运营，并将由销售团队、营销团队、健康资源集团和专注于报销和与第三方接触的托管市场集团组成

付款人。我们预计，任何商业化计划都将包括一个患者和医疗保健从业者支持小组，以协助处理信息请求、报销后勤和援助，并酌情提供教育材料。

如果我们自己建立一个商业基础设施，我们希望我们的销售团队将把精力集中在社区的医生身上，我们将计划根据三个关键变量将这些医生细分为优先目标：医生领域的抗药性比率、个人医生为UUTI产生的处方数量以及该领域的商业付款人覆盖率。有了这些目标医生，我们将计划部署我们的商业资源，以突出适合ORLYNVAH的患者概况™，包括有疑似或已知喹诺酮耐药病原体的患者。我们希望我们的商业团队将与传染病领域的医生合作，回答有关ORLYNVAH的问题™及其临床结果和药代动力学特征，就新兴科学开展医学教育活动，建立对苏洛培南的认识。如果我们的苏洛培南项目的准入和认知度有所提高，我们将计划通过增加销售代表的数量来扩大我们的目标受众和地域，以获得更大比例的市场。

如果我们的战略过程没有导致任何类型的交易，并且取决于我们筹集足够资本为运营提供资金的能力，我们可能会将我们最初的商业努力集中在美国市场，我们认为这代表了我们苏洛培南项目的最大市场机会。我们目前正在评估美国以外的潜在商业化战略，并认为欧洲和亚洲代表着重大机遇，因为这些地区的ESBL和喹诺酮耐药率不断上升，在许多国家超过了美国的耐药率。

制造业

我们目前没有拥有或经营生产我们的任何候选产品的制造设施。我们的临床前研究和临床试验所需的所有原材料、原料药和成品药都依赖少数第三方合同制造商，如果我们继续建设商业基础设施以推出ORLYNVAH，我们将继续这样做™在美国。截至2025年1月31日，我们有一个3人团队，专门负责管理与这些制造商的关系和制造过程。由于药物制造的复杂性和关键性，我们采用了双重采购策略，以便注册两个供应商并验证一个供应商的苏洛培南etzadroxil原料药，每个供应商都能够在cGMP条件下生产商业规模的数量。我们也有第三方厂商，能够生产ORLYNVAH™双层药片。鉴于ORLYNVAH的重要性™对于我们潜在的商业结果，如果我们追求商业化ORLYNVAH，我们将考虑在未来建立更多的来源™在美国。

员工与人力资本

截至2025年1月31日，我们有九名全职员工，其中共有两名拥有医学博士或博士学位的员工。我们还在大部分业务领域获得顾问和承包商的支持，包括临床、监管、CMC、质量保证和财务以及业务和运营支持。我们的三名员工主要从事研发活动，其余员工提供行政、业务和运营支持。我们的员工都没有工会代表，也没有集体谈判协议覆盖。我们认为我们的员工关系很好。我们可能需要增加我们的劳动力来支持商业化活动，如果我们追求与其他适应症相关的额外临床工作，我们可能会增加我们的研发人数。

我们的人力资本资源目标包括（如适用）识别、招聘、保留、激励和整合我们现有的员工和可能被雇用的其他员工。我们股权激励计划的主要目的是通过授予以股份为基础的薪酬奖励来吸引、留住和激励选定的员工、顾问和董事。

我们的企业信息

我们于2015年6月根据爱尔兰共和国法律成立为有限公司，并于2018年3月20日重新注册为公众有限公司。我们的行政办公室位于3 Dublin Landings，North Wall Quay，Dublin 1，D01 C4E0，Ireland，我们的电话号码是（+ 353）19038354。

可用信息

我们维护一个网站，地址为www.iterumtx.com。我们通过我们的网站免费提供我们的10-K表格年度报告、10-Q表格季度报告、8-K表格当前报告以及根据1934年《证券交易法》（《交易法》）第13（a）和15（d）条提交或提供的报告的修订。在我们以电子方式向SEC提交或向SEC提供此类报告后，我们会在合理可行的范围内尽快通过我们的网站提供这些报告。您可以在SEC的网站www.sec.gov上查看我们以电子方式提交的报告、代理和信息声明以及我们向SEC提交的其他信息。我们还在我们的网站上免费提供向SEC提交的报告

在这些人向我们提供这些文件的副本后，在合理可行的范围内尽快根据《交易法》第16条由我们的执行官、董事和10%的股东提交。本网站所载或可透过本网站查阅的资料，并不是本年度报告表格10-K的一部分，亦不是以引用方式纳入本年度报告。

项目1a。风险因素。

在评估我们的公司和我们的业务时，除了本年度报告的10-K表格和我们向美国证券交易委员会（SEC）提交的其他文件中列出的其他信息外，还应仔细考虑以下风险因素。投资我们的普通股涉及高度风险。如果以下风险因素中描述的任何事件以及本年度报告10-K表格其他地方描述的风险实际发生，我们的业务、财务状况、经营业绩和未来增长前景可能会受到重大不利影响。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下降，您可能会损失全部或部分投资。

与我们评估策略期权相关的风险

我们对战略替代方案的探索和追求可能不会成功。

我们的董事会在2024年1月收到我们REASURE临床试验的积极数据后，决定我们应该专注于一个战略过程，以销售、许可或以其他方式处置我们对苏洛培南的权利，以实现利益相关者价值最大化的目标。在这一战略过程中，我们聘请了一名财务顾问，以协助管理层和董事会评估战略替代方案。在收到美国食品药品监督管理局（FDA）对ORLYNVAH的批准后™2024年10月，达成战略交易的努力被列为优先事项。

尽管我们计划投入大量努力来确定和评估潜在的战略选择，但该过程可能不会产生任何完成此类交易的最终要约，或者，如果我们收到这样的最终要约，条款可能不会像预期的那样有利，或者可能不会导致执行或批准最终协议。即使我们达成最终协议，我们也可能无法成功完成交易，或者，如果我们完成了这样的交易，它可能无法提高股东价值或带来预期收益。由于我们可能最终不会追求或完成一项战略交易，我们已经开始评估实现ORLYNVAH价值最大化的其他选择™，其中可能包括寻求筹集资金以支持ORLYNVAH的商业化™.

如果我们没有成功地确定一个可行的战略选择，或者，完成这样的交易，或者如果我们无法筹集足够的资金来为我们的运营和商业化ORLYNVAH提供资金™，我们的董事会可能会决定，股东批准的清算和解散我们的业务是寻求股东价值最大化的最佳方法。

如果我们没有成功地确定一个可行的战略选择，或者，完成这样的交易，或者如果我们无法筹集足够的资金来为我们的运营和商业化ORLYNVAH提供资金™，我们的董事会可能会决定，股东批准的清算和解散我们的业务是寻求股东价值最大化的最佳方法。在这种情况下，可分配给我们股东的现金数量（如果有的话）将在很大程度上取决于清算的时间以及需要为承诺和或有负债预留的现金数量。

无法保证为我们的业务确定战略替代方案的过程将导致成功完成交易。如果我们无法确定可行的战略选择，或者此类交易没有及时完成，或者如果我们无法筹集足够的资金来为我们的运营和ORLYNVAH商业化提供资金™，我们的董事会可能会决定，股东批准的清算和解散我们的业务是寻求利益相关者价值最大化的最佳方法。在这种情况下，可分配给我们股东的现金数量（如果有的话）将在很大程度上取决于做出此类决定的时间，最终取决于此类清算，因为随着我们在评估我们的战略选择时为我们的运营提供资金，可供分配的现金数量继续减少。

此外，如果我们的董事会批准并建议，并且我们的股东批准，解散和清算我们的业务，根据爱尔兰公司法，我们将被要求（除了支付清算费用外）支付我们未偿的债务，包括欠辉瑞公司（辉瑞）的金额，以及为或有和未知的义务作出合理的准备，然后再对我们的股东进行清算中的任何分配。由于这一要求，在履行这些义务之前，我们可能需要保留一部分资产。此外，我们可能会受到与清算和解散我们的业务有关的诉讼或其他索赔。如果进行清算和解散，我们的董事会将需要与其法律和财务顾问协商，评估这些事项，并确定一个合理的准备金金额。

因此，在我们公司清算和解散的情况下，我们普通股和其他证券的持有人可能会损失全部或很大一部分投资。

与我们的财务状况和资本要求相关的风险

我们已经确定了对我们持续经营能力产生重大怀疑的条件和事件。

如果我们无法获得额外资金来支持我们目前的运营计划，我们可能会被迫推迟或缩小我们的开发计划、商业化活动的范围和/或限制或停止我们的运营。我们已经确定了对我们持续经营能力产生重大怀疑的条件和事件。截至2024年12月31日，我们有2410万美元的

现金及现金等价物。随后，我们根据2022年10月7日与H.C. Wainwright & Co. LLC（HC Wainwright）作为代理人签订的“市场发售”协议（销售协议）偿还了债务并出售了额外的普通股，据此，我们可以不时通过HC Wainwright以任何被视为根据经修订的1933年《证券法》（《证券法》）颁布的规则415（a）（4）中定义的“市场发售”所允许的任何方法，以总收益不超过2500万美元的方式发售和出售我们的普通股。根据我们可用的现金资源，我们不认为我们现有的现金和现金等价物，将使我们能够为自以10-K表格提交本年度报告之日起的未来12个月的运营费用提供资金。

这一条件对我们在本年度报告其他地方的10-K表格财务报表发布之日起一年内持续经营的能力提出了重大质疑。管理层在这方面的计划在本年度报告其他地方的10-K表格的合并财务报表附注1中进行了描述。然而，尽管管理层打算推行计划以获得额外资金来为其运营提供资金，并且公司过去已成功筹集资金，但无法保证我们将成功地以我们可接受的条款获得足够的资金来为持续运营提供资金，如果有的话。在这些计划不能有效实现的情况下，不能保证我们能够持续经营。

自成立以来，我们每年都出现净亏损，并预计除非我们成功地将苏洛培南项目商业化，否则我们将继续产生重大亏损。

我们的经营历史有限，自2015年成立以来，没有产生任何产品收入，并且每年都出现净亏损。截至2024年12月31日，我们的累计赤字为4.861亿美元，现金和现金等价物为2410万美元。2024年10月25日收到FDA批准我们的ORLYNVAH新药申请（NDA）™（sulopenem etzadroxil和probenecid）用于治疗由指定微生物大肠杆菌、肺炎克雷伯菌或奇异变形杆菌引起的成年女性无并发症的尿路感染（uUTIs），口服抗菌治疗选择有限或没有替代方案。

迄今为止，我们的运营资金主要来自发行普通股，每股面值0.01美元（即普通股），以及可转换优先股、预先融资的认股权证和认股权证、根据与硅谷银行（SVB）的融资安排筹集的债务、波士顿大学受托人根据对抗抗生素抗性细菌生物制药加速器（CARB-X）计划获得的次级奖励以及2020年1月结束的私募配售（私募配售）和随后的配股（2020年配股）的收益，据此，我们的全资子公司Iterum Therapeutics Bermuda Limited（Iterum Bermuda），向某些现有和新投资者出售的单位（单位）包括（i）2025年到期的6.500%可交换优先次级票据（可交换票据）；及（ii）有限追索权特许权使用费挂钩次级票据（RLN）。2018年4月，我们与SVB签订了担保信贷安排，并根据贷款和担保协议进行了1500万美元的初始提款。2020年4月，我们根据薪资保护计划与SVB签订了一份票据（PPP贷款），金额为70万美元。2020年6月初，我们在注册直接发售（2020年6月3日发售）中发行和出售普通股，总收益为500万美元，扣除应付给配售代理的费用和我们应付的其他发售费用后的净收益为430万美元。2020年6月下旬，我们在注册直接发售（2020年6月30日发售）中发行和出售普通股，总收益为500万美元，扣除应付给配售代理的费用和我们应付的其他发售费用后的净收益为420万美元。2020年10月，我们在注册公开发售（2020年10月发售）中发行和出售了普通股和可行使普通股的预融资认股权证，每一份与可行使普通股的认股权证一起发售，总收益为1740万美元，扣除应付给配售代理的费用和我们应付的其他发售费用后的净收益为1550万美元。2021年2月8日和2月10日，我们根据包销协议并包括承销商全额行使购买额外普通股的选择权（2021年2月包销发售）发行和出售普通股，总收益为4600万美元，扣除应付给承销商的费用和我们应付的其他发售费用后的净收益为4210万美元。2021年2月12日，我们在注册公开发售（2021年2月注册直接发售）中发行和出售普通股，总收益为3500万美元，扣除应付给配售代理的费用和我们应付的其他发行费用后的净收益为3220万美元。2022年10月7日，我们作为代理人与HC Wainwright签订了销售协议，据此，我们可以不时通过HC Wainwright以任何被视为根据《证券法》颁布的规则415（a）（4）中定义的“市场发售”的允许方式，以总销售收益不超过1600万美元（取决于普通股的可用性）的方式发售和出售普通股。2024年12月10日，我们向SEC提交了一份招股说明书补充文件，据此，我们可以根据销售协议通过HC Wainwright发售和出售总发行价最高为额外2500万美元的普通股。2024年8月，我们完成了一项供股（2024年供股），其中，我们出售了总计12,243，930份不可转让认购权，以购买总计6,121，965个单位（单位），认购价为每整单位1.21美元，其中包括（a）一股普通股，（b）购买0.50股普通股的认股权证，行权价为自发行之日起至发行之日起一年届满的每整股普通股1.21美元，以及（c）购买一股普通股的认股权证，自发行之日起至发行之日起满五年止，行使价为每股普通股1.21美元。在扣除交易商-经理人费用和我们应付的其他发行费用后，2024年供股的净收益为540万美元。截至2024年12月31日止年度，我们根据销售协议出售10,327，787股普通股，平均价格为每股1.94美元

股份，所得款项净额1940万美元。截至2024年12月31日，行使作为2020年6月30日发售、2020年10月发售、2021年2月包销发售和2024年供股的一部分而发行的某些认股权证的所得款项净额为18.0百万美元。我们已将几乎所有的财政资源和努力用于我们的苏洛培南项目的研发，包括临床前和临床开发。2025年1月31日，我们的可交换票据到期，未偿还本金总额1110万美元连同应计和未付利息到期。我们于2025年1月31日向票据持有人全额偿还了本金总额以及应计和未付利息。

继2021年7月收到FDA就我们的口服苏洛培南NDA（CRL）发出的完整回复信后，为了减少运营费用并节省现金资源，我们停止了口服苏洛培南任何剩余的商业前活动，并将支出限制在与重新提交NDA相关的基本费用上。在收到我们REASURE临床试验的积极数据后，我们的董事会决定，我们应该专注于一个战略过程，以销售、许可或以其他方式处置我们对苏洛培南的权利，以实现股东价值最大化。在这一战略过程中，我们聘请了一名财务顾问，以协助管理层和董事会评估战略替代方案。在收到FDA对ORLYNVAH的批准后™2024年10月，达成战略交易的努力被列为优先事项。然而，我们无法就这一战略进程何时或是否会导致任何类型的交易提供任何承诺，也无法保证我们将寻求潜在的销售、许可安排或以其他方式处置我们对舒洛培南的权利。如果我们的战略过程没有导致任何类型的交易，并且取决于我们筹集足够资本为运营提供资金的能力，如果我们聘请商业合作伙伴和/或寻求直接将ORLYNVAH商业化，我们预计将继续产生大量费用并增加运营亏损™，寻求其他候选产品的上市批准，如果临床试验成功，并参与和追求我们的苏洛培南项目在其他适应症的开发，包括通过临床前和临床开发。我们的开支也将大幅增加，如果并且随着我们：

•

直接或通过第三方建立销售、营销和分销能力，将ORLYNVAH商业化™在美国；

•

直接或通过第三方建立销售、营销和分销能力，在其他适应症和/或任何未来候选产品中商业化口服舒洛培南，前提是我们获得FDA的上市批准；

•

建立足以提供商业数量的ORLYNVAH的制造和供应链能力™并开展商业化活动；

•

建立足够的制造和供应链能力，以在其他适应症和/或任何未来候选产品中提供口服舒洛培南的商业数量，前提是我们获得上市批准，并开展商业化活动；

•

寻求开发我们的苏洛培南方案在其他适应症；

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维护、扩展、捍卫和保护我们的知识产权组合；

•

增聘临床、科研和商务人员；

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增加运营、财务和管理信息系统和人员，包括支持我们的产品开发和计划未来商业化努力的人员；

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获取或许可其他候选产品或技术；和

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发起其他研究，作为我们苏洛培南项目的一部分，其中一些可能需要监管机构批准我们的候选产品。

开发医药产品是一个耗时、昂贵且不确定的过程，需要数年才能完成。我们现在专注于一个战略过程，以出售、许可或以其他方式处置我们对ORLYNVAH的权利™以最大化利益相关者价值为目标，聘请财务顾问协助管理层和董事会评估战略替代方案。然而，我们无法就这一战略进程何时或是否会导致任何类型的交易提供任何承诺，也无法保证我们将决定对我们的苏洛培南权利进行潜在的出售、许可安排或其他处置。如果我们的战略过程没有导致任何类型的交易，并且取决于我们筹集足够资金为运营提供资金的能力，我们预计将继续产生与我们正在进行的活动相关的重大费用和不断增加的运营亏损，包括为准备ORLYNVAH的商业启动可能产生的任何费用™.

我们将被要求通过公开或私募股权发行、债务融资、合作和许可安排或其他来源获得更多资金。我们可能无法以可接受的条件获得足够的额外融资，或者根本无法获得。

尽管我们过去曾成功筹集资金，但无法保证我们会成功地以我们可接受的条款获得足够的资金，为持续运营提供资金，如果有的话。

如果我们的战略过程没有导致任何类型的交易，我们预计将需要额外的资本，因为我们将产生与ORLYNVAH的产品制造、销售、营销和分销相关的大量商业化费用™如果我们聘请商业合作伙伴和/或寻求直接将ORLYNVAH商业化™.我们未能在需要时筹集资金将对我们的财务状况以及我们开发和商业化我们的苏洛培南项目以及以其他方式追求我们的业务战略的能力产生负面影响。如果我们未能在需要时或在可接受的条件下获得融资，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的产品开发计划或商业化努力，这将对我们的财务状况以及我们开发和商业化我们的舒洛培南计划以及以其他方式追求我们的业务战略的能力产生负面影响，我们可能无法持续经营。

不断变化的环境可能导致我们消耗资本的速度明显快于我们目前的预期，并且由于我们无法控制的情况，我们可能需要比目前预期的更多的支出。我们未来的资金需求，包括短期和长期，将取决于许多因素，包括：

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ORLYNVAH商业化活动的成本™包括建立产品销售、营销、分销和制造能力的成本和时间；

•

苏洛培南和其他候选产品商业化活动的成本，如果我们获得营销批准，包括建立产品销售、营销、分销和制造能力的成本和时间；

•

从ORLYNVAH的任何商业销售收到的收入™;

•

收到苏洛培南和其他候选产品的任何商业销售所获得的收入，如果我们获得上市批准；

•

苏洛培南的任何潜在商业销售收到的上市批准和收入；

•

我们可能建立的任何未来合作、许可或其他安排的条款和时间安排；

•

我们可能需要支付或可能收到的与任何专利或其他知识产权的许可、备案、起诉、抗辩和执法相关的任何付款的金额和时间，包括我们根据与辉瑞的独家许可协议（“辉瑞”许可）或其他未来许可协议有义务支付的里程碑和特许权使用费以及专利起诉费；

•

我们可能需要就RLN进行的任何付款的金额和时间；

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准备、提交和起诉专利申请、维护和保护我们的知识产权以及针对任何知识产权相关索赔进行辩护的费用；

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我们对产品候选者进行临床试验的时间安排和成本，包括监管机构批准我们的产品候选者可能需要的任何临床试验或非临床研究；

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监管备案的时间安排；

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任何候选产品的监管审查和潜在批准的时间安排；

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其他潜在候选产品和我们目前候选产品在其他适应症中的临床研究和临床试验的启动、进展、时间、成本和结果；

•

我们在未来可能申请的政府奖励下获得的资助金额；

•

我们追求的候选产品的数量和特点；

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寻求监管批准的结果、时机和成本；

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作为公众公司运营的成本；

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我们许可或获得其他产品和技术的程度；和

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我们评估企业、战略、财务和融资替代方案的结果、影响、影响和结果，包括任何企业、战略、财务或融资替代方案的条款、时机、结构、价值、收益和成本，以及我们完成一项替代方案的能力。

我们的财务报表包括根据公认会计原则对我们未偿还的衍生工具进行必要的季度重估所产生的大量非经营性收益或损失。

美国公认会计原则要求我们将我们发行的工具中的某些衍生工具的价值作为负债在我们的资产负债表上报告，并将这些衍生工具的价值变化作为非经营性损益在我们的经营报表上报告。衍生工具的价值需要按季度重新计算（以及在我们的运营报表中反映的由此产生的非经营性损益以及由此对我们的资产负债表中反映的相关负债金额进行的调整）。估值是基于许多因素和估计，包括基于管理层判断的估计。由于所需计算的性质，管理层假设的变化可能会导致衍生工具的价值发生重大变化，并导致我们运营报表上的损益。

我们严重依赖于我们的苏洛培南项目的成功，以及我们成功将ORLYNVAH商业化的能力™并开发、获得额外的上市批准并成功商业化口服苏洛培南和静脉注射苏洛培南。如果我们无法实现并持续盈利，我们普通股的市值很可能会下降。

我们成为并保持盈利的能力取决于我们产生收入的能力。迄今为止，我们已将大量的努力和财政资源投入到ORLYNVAH的开发中™和苏洛培南。我们的前景，包括我们为运营提供资金和从产品销售中产生收入的能力，目前完全取决于ORLYNVAH的开发和商业化™.在2024年1月收到我们REASURE临床试验的积极数据后，我们的董事会决定，我们应该专注于一个战略过程，以销售、许可或以其他方式处置我们对苏洛培南的权利，以实现股东价值最大化。在这一战略过程中，我们聘请了一名财务顾问，以协助管理层和董事会评估战略替代方案。在收到FDA对ORLYNVAH的批准后™2024年10月，达成战略交易的努力被列为优先事项。然而，我们无法就这一战略进程何时或是否会导致任何类型的交易提供任何承诺，也无法保证我们将决定对我们的苏洛培南权利进行潜在的出售、许可安排或其他处置。

我们预计不会产生可观的收入，除非并且直到我们将ORLYNVAH商业化™并在其他适应症中获得口服苏洛培南的上市批准并商业化。如果我们的战略流程没有导致任何类型的交易，并且取决于我们筹集足够资金为运营提供资金的能力，我们可能会寻求商业合作伙伴和/或直接将ORLYNVAH商业化™在美国，在社区环境中有针对性的销售队伍。在美国以外，我们继续评估选项，以最大限度地发挥我们的苏洛培南项目的价值。我们从产品销售中产生未来收入的能力将要求我们在一系列具有挑战性的临床和商业活动中取得成功，包括：

•

与能够提供足够商业数量ORLYNVAH的第三方建立并维持供应和制造关系™，如果获得批准，可以支持临床开发并提供足够的苏洛培南商业数量；

•

直接或通过第三方建立销售、营销和分销能力，将ORLYNVAH商业化™和/或苏洛培南或就ORLYNVAH商业化达成合作安排™和/或舒洛培南，其中我们选择不直接自己商业化；

•

ORLYNVAH获得市场认可™，和苏洛培南，如果批准，作为可行的治疗方案；

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注册并成功完成额外候选产品的监管批准可能需要的任何临床试验；

•

申请并获得静脉注射苏洛培南和/或口服苏洛培南在附加适应症中的上市批准；和

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保护和维护我们与苏洛培南项目相关的知识产权组合的权利；

由于与开发和商业化医药产品相关的众多风险和不确定性，我们无法预测任何未来损失的程度，或何时，或是否，我们将实现盈利。我们可能永远不会在任何或所有这些活动中取得成功，即使我们取得了成功，我们也可能永远不会产生足以实现盈利的可观或巨大的收入。如果FDA、欧洲药品管理局（EMA）或任何类似的外国监管机构要求我们在目前预期的研究之外进行不同的研究或研究，或者在完成此类研究或随着我们的舒洛培南项目或任何未来候选产品的开发而出现任何延迟，我们的费用可能会增加。我们预计，ORLYNVAH的商业推出将带来巨大的成本™和/或其他适应症的口服苏洛培南，如果批准商业销售。我们与第三方合作者就ORLYNVAH商业化达成合作安排的地方™或其他候选产品，我们的产品收入或这些产品收入给我们带来的盈利能力可能会低于我们在这些市场直接营销和销售产品的情况。

我们未能成为并保持盈利将降低我们公司的价值，并可能损害我们筹集资本、维持我们的研发努力、扩大我们的业务或继续我们的运营的能力。我们公司的价值下降可能会导致我们的股东损失全部或部分投资。

我们的债务对我们施加了某些经营和其他限制，并可能对我们筹集额外资本的能力产生不利影响。

管理RLN的契约（RLN契约）包含对我们施加运营和其他限制的肯定和否定契约，其中包括转移任何重要资产。此外，根据RLN契约，获得放弃这些条款的同意受制于30%的未偿RLN的否决权，并且必须包括Sarissa Capital Offshore Master Fund LP、Sarissa Capital Catapult Fund LLC和Sarissa Capital Hawkeye Fund LP（与其关联公司合称Sarissa），只要Sarissa及其关联公司拥有至少10%的未偿RLN。这种否决权可能会使我们比其他情况更难获得豁免。

此外，根据适用认股权证的条款，我们未行使认股权证的行使价和可发行股份数量可能会有所调整。这种负债可能会使我们更难筹集额外资金来为我们的运营提供资金。

我们可能会产生更多的债务或采取其他行动，这将加剧上述风险。

我们和我们的子公司可能会在未来产生大量额外债务，但须遵守我们当前和未来债务工具中包含的限制，其中一些可能是有担保债务。

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营或要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

除非并且直到我们能够从我们的苏洛培南项目或未来的候选产品中获得大量收入，否则我们预计将通过股票发行、债务融资、合作协议、其他第三方资金、战略联盟、许可安排、营销和分销安排或政府资助来满足我们未来的现金需求。

我们可能会因为有利的市场条件或战略考虑而寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金用于我们当前或未来的运营计划。

2022年10月7日，我们向SEC提交了表格S-3的通用货架登记声明，该声明于2022年10月17日宣布生效（文件编号333-267795），据此，我们不时以我们可能确定的价格和条款登记出售我们的债务证券、普通股、优先股、认购权、购买合同、单位和/或认股权证的任何组合，最高可达1亿美元。我们能够在多大程度上利用货架登记声明作为资金来源将取决于多个因素，包括我们普通股的现行市场价格、一般市场条件以及限制我们利用货架登记声明出售超过我们公众持股量市值三分之一的能力的适用性，即非关联公司持有的有投票权和无投票权的普通股的总市值，在任何过去12个月期间。

2022年10月7日，我们作为代理人与HC Wainwright签订了销售协议，据此，我们可以不时通过HC Wainwright以任何被视为根据《证券法》颁布的规则415（a）（4）中定义的“市场发售”的允许方法，以总销售收益不超过1600万美元（取决于普通股的可用性）的方式发售和出售普通股。2024年12月10日，我们向SEC提交了一份招股说明书补充文件，据此，我们可以根据销售协议通过HC Wainwright发售和出售总发行价最高为额外2500万美元的普通股。

我们发行额外证券，无论是股权或债务，或此类发行的可能性，可能会导致我们普通股的市场价格下降，我们的股东可能不同意我们的融资计划或此类融资的条款。如果我们通过出售普通股、可转换证券或其他股本证券筹集额外资本，我们当时现有股东的所有权权益可能会被大幅稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优先权和反稀释保护，这可能会对我们当时现有股东的权利产生不利影响。如果有进一步的债务融资，将导致固定付款义务增加，并可能涉及包括限制性契约的协议，这些契约限制了我们采取具体行动的能力，例如产生额外债务、进行资本支出或宣布股息，这可能会对我们开展业务的能力产生不利影响。此外，获得额外融资将需要我们管理层投入大量时间和注意力，并可能将他们不成比例的注意力从日常活动上转移开，这可能会对我们管理层监督候选产品开发的能力产生不利影响。

如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流或产品候选者的宝贵权利，或以可能对我们不利的条款授予许可。

我们可能会花费我们有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而未能利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

虽然我们获得了ORLYNVAH的批准™对于治疗由指定微生物大肠杆菌、肺炎克雷伯菌或奇异变形杆菌引起的UUTIs的成年女性，由于多种因素，包括本“风险因素”部分所述的因素，但我们可能会延迟获得或最终无法获得FDA对口服舒洛培南在其他适应症或任何其他产品的批准，或成功将ORLYNVAH商业化™.

由于我们的财政资源有限，我们最初将苏洛培南开发计划的重点放在UUTI、复杂尿路感染（CUTI）和复杂腹腔内感染（CIAI）的特定适应症上，所有这些都集中在我们认为最紧迫的近期医疗需求上，就其上市批准和商业化的潜力而言。因此，我们可能会放弃或推迟寻求其他潜在候选产品的机会，或在其他可能被证明具有更大商业潜力的适应症中开发我们的苏洛培南项目。例如，虽然根据先前临床前研究和临床试验的结果，我们认为苏洛培南具有治疗人类CIAI和CUTI的潜力，但在我们的3期CIAI和CUTI临床试验中，与对照疗法相比，苏洛培南没有达到统计上非劣效性的主要终点。虽然我们认为所有三个先前的3期临床试验中的二级支持分析和安全性数据支持苏洛培南在治疗多重耐药感染方面的潜力，但我们不能保证这些支持分析表明苏洛培南在治疗CIAI或CUTI方面的功效。

我们的资源分配决策可能导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划和特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的候选产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他特许权使用费安排放弃对该候选产品的宝贵权利，在这种情况下，我们保留对该候选产品的唯一开发和商业化权利对我们来说更有利。

我们在使用我们的资金方面拥有广泛的自由裁量权，可能无法有效使用它们。

我们在运用我们的可用资金方面拥有广泛的自由裁量权，并且可以以不会改善我们的经营业绩或提高我们普通股价值的方式使用这些资金。我们未能有效运用这些资金可能导致财务损失，这可能对我们的业务产生重大不利影响，导致我们普通股的价格下降，并推迟我们的候选产品的开发。在它们使用之前，我们可能会以不产生收益或失去价值的方式投资资金。

我们在存款账户中持有我们用于满足营运资金和运营费用需求的现金和现金等价物，如果持有此类资金的金融机构倒闭，这些需求可能会受到不利影响。

我们将用于满足营运资金和运营费用需求的现金和现金等价物存放在多家金融机构的存款账户中。这些账户中持有的余额通常超过联邦存款保险公司（FDIC）、标准存款保险限额或类似的政府担保计划。如果我们持有此类资金的金融机构倒闭或受到金融或信贷市场的重大不利条件的影响，我们可能会面临损失全部或部分此类未投保资金的风险，或在获得全部或部分此类未投保资金方面受到延迟。任何此类损失或无法获得这些资金都可能对我们的短期流动性和履行运营费用义务的能力产生不利影响。

例如，2023年3月10日，硅谷银行（SVB）和Signature银行被州监管机构关闭，FDIC被任命为每家银行的接管人。根据美国财政部、美联储和FDIC批准的系统性风险例外，FDIC创建了继任过桥银行，并且SVB和Signature银行的所有存款都将转移到过桥银行。如果我们持有资金用于营运资金和运营费用的金融机构倒闭，我们不能提供任何保证，这些政府机构将采取行动，以类似方式保护我们未投保的存款。

我们还在我们持有投资的其他金融机构维持投资账户，如果我们用于营运资金和运营费用的资金的使用权受损，我们可能无法开设新的运营账户或出售投资或及时将资金从我们的投资账户转移到新的运营账户，足以满足我们的运营费用义务。

与产品开发和商业化相关的风险

如果我们的战略过程没有导致任何类型的交易，并且取决于我们筹集足够资金为运营提供资金的能力，我们可能会寻求商业合作伙伴和/或直接将ORLYNVAH商业化™在美国，在社区环境中有针对性的销售队伍。我们是否应该寻求将ORLYNVAH商业化™，我们严重依赖ORLYNVAH的成功™，FDA已批准用于治疗由某些指定微生物引起的UUTIs，用于治疗口服抗菌治疗选择有限或没有替代方案的成年女性。成功商业化的任何失败

奥林瓦™或无法获得任何其他候选产品的营销批准，或在这样做时出现重大延误，将对我们的业务造成重大损害。

我们在ORLYNVAH的开发上投入了很大一部分的努力和财力™.在2024年1月收到我们REASURE临床试验的积极数据后，我们的董事会决定，我们应该专注于一个战略过程，以销售、许可或以其他方式处置我们的苏洛培南权利，以实现股东价值最大化。在这一战略过程中，我们聘请了一名财务顾问，以协助管理层和董事会评估战略替代方案。在收到FDA对ORLYNVAH的批准后™2024年10月，达成战略交易的努力被列为优先事项。然而，我们无法就这一战略进程何时或是否会导致任何类型的交易提供任何承诺，也无法保证我们将决定对我们的苏洛培南权利进行潜在的出售、许可安排或其他处置。如果我们的战略过程没有导致任何类型的交易，并且取决于我们筹集足够资金为运营提供资金的能力，我们可能会寻求商业合作伙伴和/或直接将ORLYNVAH商业化™在美国，在社区环境中有针对性的销售队伍。在美国以外，我们继续评估选项，以最大限度地发挥我们的苏洛培南项目的价值。我们可能无法成功将ORLYNVAH商业化的重大风险仍然存在™.

我们产生有意义的产品收入的能力在很大程度上取决于ORLYNVAH的成功商业化™以及我们在其他适应症和其他候选产品中获得口服苏洛培南的上市批准。ORLYNVAH的成功™以及，任何其他获批的产品，将取决于多个因素，包括以下因素：

•

与第三方制造商建立并维持商业供应安排，并从适用的监管机构获得对我们的制造工艺和我们的第三方制造商设施的监管批准；

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获得FDA和/或其他类似外国监管机构关于静脉注射舒洛培南、口服舒洛培南在其他适应症和/或其他候选产品的上市批准；

•

保持有效的销售和营销组织，以成功产生ORLYNVAH的经常性销售™;

•

正在接受ORLYNVAH™由患者、医学界和第三方支付方，包括医院处方集；

•

实现有利处方信息获批；

•

与其他疗法有效竞争；

•

保持ORLYNVAH持续可接受的安全状况™;

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确保合同允许ORLYNVAH™由私人和公共健康保险计划支付；

•

获得并维护专利和商业秘密保护及监管独占性；

•

保护我们在知识产权组合中的权利；和

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获得并保持足够的ORLYNVAH分配水平™在所有适当的贸易渠道。

ORLYNVAH研发成功™和苏洛培南用于治疗其他适应症（如果有），或用于其他患者群体以及我们扩大ORLYNVAH标签的能力™将取决于类似的因素。如果我们没有及时或根本没有实现这些因素中的一个或多个，我们可能会遇到重大延误或无法成功将ORLYNVAH商业化™用于UUTI或任何其他适应症，这将对我们的业务造成重大损害。

如果苏洛培南或我们可能推进临床试验的任何其他候选产品的临床试验未能证明安全性和有效性令FDA或类似的外国监管机构满意，或没有以其他方式产生有利的结果，我们可能会在完成苏洛培南或任何其他候选产品的开发和商业化方面产生额外成本或经历延迟，或最终无法完成。

虽然我们获得了FDA对ORLYNVAH的上市批准™对于治疗由特定指定微生物引起的UUTIs的成年女性有有限或无替代口服抗菌治疗选择的，我们不得商业化、营销、推广、销售ORLYNVAH™对于任何额外的适应症或任何其他候选产品在美国没有获得FDA的上市批准或在其他国家没有获得类似的外国监管机构的批准，例如EMA，我们可能永远不会收到此类批准。临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要多年才能完成，并且对结果具有内在的不确定性。虽然我们收到了ORLYNVAH的批准™2024年10月从FDA获得批准，我们没有就我们的任何其他候选产品向FDA提交NDA，也没有就ORLYNVAH向类似的外国监管机构提交任何类似申请™或我们的任何候选产品。

我们的业务目前在很大程度上依赖于我们的苏洛培南项目的成功开发、监管批准和商业化。我们的舒洛培南项目的持续临床开发，或任何未来的候选产品，都容易受到药物开发任何阶段固有的失败风险的影响，包括未能在临床试验中或在广泛的患者群体中证明疗效、发生严重的不良事件、未能遵守协议或适用的监管要求，以及FDA或任何类似的外国监管机构确定某一药物产品不可批准。包括生物技术公司在内的一些制药行业公司在临床试验中遭遇了重大挫折，即使在早期的非临床研究或临床试验中取得了可喜的结果之后也是如此。我们的候选产品或未来候选产品的临床前和其他非临床研究和/或早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的结果，临床试验的中期结果也不一定能预测最终结果。尽管在早期的非临床研究或临床试验中取得了任何有希望的结果，但我们不能确定我们不会面临类似的挫折。

临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响。尽管口服苏洛培南和苏洛培南的临床试验数据为候选产品的整体安全性提供了支持，但许多认为其候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意的公司仍未能获得候选产品的上市批准。即使我们认为我们的临床试验结果值得批准上市，FDA或类似的外国监管机构可能会不同意，可能不会批准我们的候选产品上市。例如，虽然我们最终获得了ORLYNVAH的批准™（口服苏洛培南）用于治疗由某些指定微生物引起的UUTI在具有有限或没有替代口服抗菌治疗选择的成年女性中引起的UUTI，我们于2021年7月23日收到了FDA的一份CRL，用于我们的口服苏洛培南用于治疗喹诺酮类非敏感病原体患者的UUTI的NDA。CRL规定，需要额外的数据来支持批准口服苏洛培南用于治疗由被证明或强烈怀疑对喹诺酮不敏感的指定易感微生物引起的UUTIs的成年女性，并建议我们至少再进行一项充分且控制良好的临床试验，可能使用不同的比较药物。2022年7月，我们根据SPA流程与FDA就口服苏洛培南治疗UUTIs的3期临床试验的设计、终点和统计分析达成协议，并于2022年10月开始参加该临床试验，称为REASURE。该研究被设计为比较口服苏洛培南和奥格门汀的非劣效性试验®（阿莫西林/克拉维酸）在奥格门汀®易感人群。2023年10月完成REASSURE临床试验入组，入组2222例患者。2024年1月，我们宣布ORLYNVAH™达到统计学上不劣于Augmentin的主要终点®在奥格门廷®-易感人群，并显示出与Augmentin相比具有统计学意义的优越性®在奥格门廷®易感人群，在REASURE临床试验中。此外，虽然这不是一个可批准性问题，但FDA在其CRL中建议我们进行额外的非临床药代动力学-药效学（PK/PD）研究，以支持对拟议治疗适应症的剂量选择，我们按照FDA的建议完成了这些研究。我们于2024年4月向FDA重新提交了我们的NDA，并获得了ORLYNVAH的批准™用于治疗2024年10月FDA有限或没有替代口服抗菌治疗方案的成年女性由某些指定微生物引起的非复杂性UUTIs。

在某些情况下，由于多种因素，包括方案中规定的试验程序的变化、患者群体规模和类型的差异、对给药方案和其他试验方案的遵守情况以及临床试验参与者的退学率等，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性和/或有效性结果可能存在显着差异。即使我们的一个或多个候选产品具有有益效果，也有可能由于所列因素之一或其他原因，在临床评估期间不会检测到该效果。相反，由于相同的因素，我们的临床试验可能表明产品候选者的明显阳性效应大于实际阳性效应，如果有的话。同样，在我们的临床试验中，我们可能未能检测到我们的候选产品的毒性或不可耐受性，或者可能确定我们的候选产品具有毒性或耐受性不佳，而事实上情况并非如此。在我们的临床试验中，根据患者感染的细菌类型，结果可能会有所不同。我们无法向我们的股东保证，我们正在进行的任何临床试验或我们可能进行的其他临床试验将证明一致或充分的有效性和安全性，以获得监管机构的批准来销售我们的候选产品。

我们可能会在临床试验之前、期间或由于临床试验的结果而遇到意外事件，这些事件可能会延迟或阻止我们在其他适应症或我们的任何其他候选产品中获得口服苏洛培南的监管批准，包括：

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我们可能无法与所有临床试验场所就可接受的条款达成一致，其条款可能需要进行广泛的谈判，并且在不同的试验场所之间可能会有很大差异；

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我们的候选产品的临床试验可能会产生不利或不确定的结果；

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我们可能会决定，或者监管机构可能会要求我们进行额外的临床试验或放弃产品开发计划；

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我们的第三方承包商，包括那些制造我们的候选产品或代表我们进行临床试验的承包商，可能无法遵守监管要求或及时履行其对我们的合同义务，或根本无法履行；

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FDA、地方National Health主管部门或机构审评委员会不得授权我们或我们的研究人员在前瞻性试验地点开始临床试验或进行临床试验；

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我们可能不得不出于各种原因暂停或终止候选产品的临床试验，包括不遵守监管要求或发现参与者正面临不可接受的健康风险、不良副作用或候选产品的其他意外特征；

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FDA或类似的外国监管机构可能无法批准与我们签订临床和商业供应协议的第三方制造商的制造工艺或设施；或者

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我们的候选产品或进行候选产品临床试验所需的其他材料的供应或质量可能不足或不足。

如果我们被要求在我们考虑的临床试验和测试之外对任何候选产品进行额外的临床试验或其他测试，如果我们无法成功完成我们的候选产品的临床试验或其他测试，如果这些临床试验或测试的结果是不利的或仅是适度有利的，或者如果与任何候选产品相关存在安全问题，我们可能：

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产生额外的计划外费用；

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被延迟获得我们的候选产品的上市批准；

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根本没有获得上市许可；

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获得未达到预期或期望的广泛适应症或患者群体的批准；

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获得包含重大使用或分配限制或重大安全警告（包括黑框警告）的标签的批准；

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须接受额外的上市后测试或其他要求；或

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获得上市许可后被要求将产品下架市场。

此外，FDA和其他监管部门有关临床试验的政策可能会发生变化，可能会颁布更多的政府法规。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用有关临床试验的新要求或政策，我们的开发计划可能会受到影响。例如，2022年12月，随着《食品药品综合改革法案》（FDORA）的通过，国会要求赞助商为新药或生物制品的每个3期临床试验或任何其他“关键研究”制定并提交多样性行动计划（DAP）。这些计划旨在鼓励更多样化的患者群体参与FDA监管产品的后期临床试验。具体地说，行动计划必须包括赞助商的招生目标、这些目标的基本原理，以及赞助商打算如何实现这些目标的解释。除了这些要求，立法还指示FDA发布关于多样性行动计划的新指南。2024年6月，根据FDORA的授权，FDA发布了指南草案，概述了DAP的一般要求。与FDA发布的大多数指导文件不同，DAP指南在定稿时将具有法律效力，因为FDORA特别规定，FDA指南中规定了提交DAP的形式和方式。2025年1月27日，为响应美国总统特朗普于2025年1月21日发布的关于多元化、公平和包容项目的行政命令，FDA从其网站上删除了这份指导草案。这一行动引发了有关提交DAP的法定义务的适用性以及该机构目前对临床开发最佳实践的思考的问题。

此外，与欧盟临床试验相关的监管格局最近发生了变化。2014年4月通过并废除欧盟临床试验指令的欧盟临床试验法规（CTR）于2022年1月31日开始适用。虽然《临床试验指令》要求在每个成员国提交单独的临床试验申请（CTA），同时向主管国家卫生当局和独立的伦理委员会提交，但CTR引入了一个集中流程，只要求向所有相关成员国提交单一申请。CTR允许赞助商向每个成员国的主管机构和道德委员会提交一份文件，从而导致每个成员国做出一份决定。CTA的评估程序也得到了统一，包括所有相关成员国的联合评估，以及每个成员国针对与其本国领土相关的具体要求，包括道德规则的单独评估。每个成员国的决定都通过欧盟中央门户网站传达给赞助商。一旦CTA获得批准，临床研究开发可能会继续进行。

如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用有关临床试验的新要求或政策，我们的开发计划可能会受到影响。

我们未能成功启动和完成我们的产品候选者的临床试验，未能证明获得监管批准以上市我们的任何产品候选者所必需的有效性和安全性，将严重损害我们的业务。重大的临床试验延迟也可能缩短我们可能拥有将我们的产品商业化的独家权利的任何时期

候选产品或允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，并损害我们成功将候选产品商业化的能力，这可能会损害我们的业务和经营业绩。此外，导致或导致临床试验延迟的许多因素最终可能导致口服苏洛培南、苏洛培南或任何其他候选产品的监管批准被拒绝。

如果我们在临床试验的患者入组方面遇到延迟或困难，临床开发活动可能会延迟或受到其他不利影响。

根据他们的方案及时完成临床试验，除其他外，取决于我们是否有能力招募足够数量的患者，这些患者将留在研究中直到研究结束。虽然我们成功完成了REASURE临床试验，但如果我们无法按照FDA或类似的外国监管机构（例如EMA）的要求找到并招募足够数量的合格患者参加临床试验，我们可能无法启动和/或继续或完成我们开发的任何其他候选产品的其他临床试验。患者入组是临床试验时间安排的重要因素，受多种因素影响，包括：

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患者群体的规模和性质；

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被调查疾病的严重程度；

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患者与临床部位的接近程度；

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参加临床试验的资格标准；

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我们进行试验的站点数量，以及我们能够开设此类站点的速度；

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我们开展临床试验的对病原体的抗生素耐药性流行率；

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协议设计所依据的某些估计和假设的准确性；

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我们招募具有适当经验的临床试验研究人员的能力；

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竞争性临床试验的成功以及临床医生和患者对正在研究的候选产品相对于其他可用疗法的潜在优势和风险的看法，包括可能被批准用于我们正在研究的适应症的任何新药；

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我们获得和维持患者同意的能力；和

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临床试验入组患者在完成前退出临床试验的风险。

口服舒洛培南在其他适应症和舒洛培南的任何临床试验的纳入和排除标准可能会对我们在这些临床试验中的患者入组率产生不利影响。此外，由于其他公司正在开展旨在治疗类似感染的抗生素候选产品的临床试验，我们可能会在招募合适患者方面面临竞争，从而导致我们的临床试验的招募速度慢于预期。我们临床试验的注册延迟可能会导致口服舒洛培南在其他适应症和/或舒洛培南的开发成本增加，或减缓或停止我们在其他适应症和/或舒洛培南中口服舒洛培南的产品开发。

因此，我们无法为我们的临床试验招募足够数量的患者将导致重大延误，或者可能要求我们完全放弃一项或多项临床试验。我们临床试验的注册延迟可能会导致我们的候选产品的开发成本增加，减缓或停止我们的候选产品开发和批准过程，并危及我们寻求和获得开始产品销售和产生收入所需的营销批准的能力，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们在需要时获得额外融资的能力。此外，我们依赖并期望继续依赖合同研究组织（CRO）和临床试验场所，以确保我们的临床试验适当和及时进行，我们对其表现的影响力有限。

非临床试验和早期临床试验的成功并不能确保后期临床试验的成功，我们无法向我们的股东保证，我们可能进行的任何临床试验将证明一致或充分的有效性和安全性，以获得监管机构批准在任何其他适应症中销售我们的苏洛培南项目。

虽然我们获得了FDA对ORLYNVAH的批准™针对2024年10月25日口服抗菌治疗方案有限或无替代选择的成年女性，由指定微生物大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、或奇异变形杆菌引起的UUTI的治疗，根据前期临床前研究和临床试验的结果，我们认为口服苏洛培南和苏洛培南也具有治疗人体cUTI和cIAI的潜力。然而，我们无法保证口服苏洛培南和/或苏洛培南将在临床试验患者中展示出令FDA和/或其他监管机构在这些额外适应症中满意的预期疗效。我们也不能保证我们从非临床和临床口服苏洛培南和苏洛培南研究中开发的药代动力学和药效学模型所做出的预测将在这些临床试验中得到验证。例如，虽然我们认为苏洛培南有潜力治疗CIAI和CUTI在人类基于

先前临床前研究和临床试验的结果显示，在我们的3期cIAI和cUTI临床试验中，与对照疗法相比，苏洛培南未达到统计学上非劣效性的主要终点。虽然我们认为所有三个3期临床试验的二级支持分析和安全性数据支持苏洛培南在治疗多重耐药感染方面的潜力，但我们不能保证这些支持分析表明苏洛培南在治疗cIAI或cUTI方面的疗效。

医药行业的其他公司在后期临床试验中频频遭遇重大挫折，即便是在早期的非临床研究或临床试验中取得了可喜的结果。

由我们的候选产品引起的严重不良事件或不良副作用或其他意外特性可能会导致我们、机构审查委员会（IRB）或监管机构中断、延迟或停止我们的临床试验，并可能导致更严格的标签、施加分销或使用限制或FDA或类似的外国监管机构延迟或拒绝监管批准。如果ORLYNVA™或任何候选产品与严重或意外的不良事件或不良副作用相关，FDA或我们研究所在机构的IRB可能会暂停或终止我们的临床试验，或者FDA或类似的外国监管机构可能会命令我们停止临床试验或拒绝批准我们的候选产品用于任何或所有目标适应症。与治疗相关的副作用也可能影响患者招募或入组患者完成临床试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。任何这些事件都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

迄今为止，在健康受试者和患者中进行的临床试验中，苏洛培南和苏洛培南etzadroxil总体上具有良好的耐受性，在我们之前的3期临床试验中，在任何接受苏洛培南治疗的患者中均未发现安全问题。在口服舒洛培南和舒洛培南的发展过程中，患者出现了药物相关的副作用，包括腹泻、肝酶暂时升高、过敏反应、皮疹等。

虽然双分子层片剂中的活性药物成分是苏洛培南etzadroxil，但与丙磺舒的联合产品尚未在患者中进行广泛测试。在ciAI试验中，患者要么接受苏洛培南IV，然后是苏洛培南etzadroxil或厄他培南，然后是环丙沙星/甲硝唑或阿莫西林-克拉维酸。在668例接受治疗的患者中，分别有6.0%和5.1%的患者使用苏洛培南和厄他培南观察到与治疗相关的不良事件，最常报告的药物相关不良事件为腹泻，分别有4.5%和2.4%的患者使用苏洛培南和厄他培南观察到。两种方案都不常见的是停止治疗，1.5%的患者使用苏洛培南，2.1%的患者使用厄他培南。与研究治疗无关的严重不良事件发生在7.5%的苏洛培南患者和3.6%的厄他培南患者中。在cUTI试验中，如果符合口服治疗条件，患者要么接受苏洛培南静脉注射，然后是苏洛培南etzadroxil，要么接受厄他培南静脉注射，然后是环丙沙星或阿莫西林-克拉维酸，如果符合口服治疗条件。在1392名接受治疗的患者中，分别有6.0%和9.2%的患者使用苏洛培南和厄他培南观察到与治疗相关的不良事件，最常报告的不良事件是头痛（3.0%和2.2%）、腹泻（2.7%和3.0%）和恶心（1.3%和1.6%），分别使用苏洛培南和厄他培南。两种方案都不常见的是停止治疗，发生在0.4%的使用苏洛培南的患者和0.6%的使用厄他培南的患者中。与研究治疗无关的严重不良事件，使用苏洛培南的患者占2.0%，使用厄他培南的患者占0.9%。在名为SuloPenem的UUTI试验中，用于耐药肠杆菌科（SURE）1，患者接受了口服SuloPenem或环丙沙星。在1660例接受治疗的患者中，分别有17.0%和6.2%的患者使用苏洛培南和环丙沙星观察到治疗相关的不良事件。苏洛培南和环丙沙星患者最常报告的不良事件分别为腹泻（12.4%和2.5%）、恶心（3.7%和3.6%）和头痛（2.2%和2.2%）。不良事件的差异是由腹泻驱动的，在大多数患者中，腹泻是轻微的和自限性的。由于不良事件导致的全面停药在两种方案中都不常见，在使用苏洛培南的患者中占1.6%，在使用环丙沙星的患者中占1.0%。因一过性血管性水肿出现1例药物相关严重不良事件的舒洛培南患者占比0.7%，环丙沙星患者占比0.2%，无药物相关严重不良事件。在REASURE临床试验中，患者接受了ORLYNVAH™或奥格门汀®.在2214名接受治疗的患者中，在ORLYNVAH上分别有18.9%和12.3%的患者观察到了治疗相关的不良事件™和Augmentin®，分别。最常报告的不良事件是腹泻（8.1%和4.1%）、恶心（4.3%和2.9%）和头痛（2.2%和1.5%），用于ORLYNVAH™和Augmentin®患者，分别。不良事件的差异是由腹泻驱动的，在大多数患者中，腹泻是轻微的和自限性的。由于不良事件导致的全面停药在两种方案中都不常见，在ORLYNVAH的患者中有0.7%见™和0.4%的患者使用Augmentin®.0.0%的患者在ORLYNVAH上出现严重不良事件™和0.5%的患者使用Augmentin®无药物相关严重不良事件。

虽然我们认为这些结果支持了舒洛培南的积极安全性和耐受性特征，并且FDA在其对ORLYNVAH的审查中没有发现任何安全问题™在获得批准之前，在未来的试验中可能会出现无法预见的严重不良事件或副作用，这些事件或副作用与我们在之前的3期项目中看到的不同。还可能出现迄今为止尚未发现的与丙磺舒相关的意外不良事件。继ORLYNVAH获批后™，我们被要求向FDA报告某些不良反应，如果有的话，作为上市后要求的一部分。

如果在我们的任何临床试验中发生意外的不良事件，我们可能需要放弃开发我们的候选产品，或将开发限制在较低剂量或某些用途或亚群，在这些用途或亚群中，不良副作用或其他不利特征不那么普遍、不那么严重或从风险收益的角度来看更容易被接受。许多最初在临床或早期测试中显示出前景的化合物，后来被发现会引起不良或意外的副作用，从而阻止该化合物的进一步发展。

舒洛培南或我们任何其他未来候选产品的不良副作用或其他意外不良事件或特性可能在临床开发期间出现或为人所知，如果获得批准，在ORLYNVAH的情况下™，待获批产品上市后。如果在开发过程中发生此类事件，我们的临床试验可能会被暂停或终止，FDA或类似的外国监管机构可能会命令我们停止进一步开发，或者可能会拒绝批准苏洛培南或其他候选产品。如果在此类候选产品获得批准后发生此类事件，可能会导致一些潜在的重大负面后果，包括：

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监管部门可以撤销该产品的审批；

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我们可能会被要求召回一种产品或改变这种产品对患者的给药方式；

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监管部门可能会要求在标签上附加警告或施加分发或使用限制；

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监管部门可能要求开展一项或多项上市后研究；

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监管部门或要求增设“黑匣子”警示；

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我们可能需要实施一项风险评估和缓解策略（REMS），包括制定一份药物指南，概述此类副作用的风险，以分发给患者；

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我们可能会因对患者造成的伤害而被起诉并承担责任；

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我们的产品可能会变得不那么有竞争力；和

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我们的声誉可能会受到影响。

此外，如果不遵守我们产品标签中的安全警告，可能会出现患者的不良医疗情况，导致负面宣传和潜在的诉讼，即使我们的产品按我们描述的那样工作。任何这些事件都可能阻止我们实现或保持市场对受影响的候选产品的认可（如果获得批准），或者可能大幅增加商业化成本和费用，这可能会延迟或阻止我们从销售我们的产品中产生收入，并损害我们的业务和经营业绩。

即使ORLYNVA™已获得监管批准且我们可能获得监管批准的其他候选产品，他们可能永远无法获得医生、患者、医院、第三方支付者和医学界其他商业成功所必需的市场认可，市场机会可能比我们估计的要小。

即使我们已经获得了FDA对ORLYNVAH的批准™并可能获得FDA或其他监管机构对舒洛培南或任何其他候选产品的批准，并能够推出ORLYNVAH™、舒洛培南或任何其他候选产品在商业上，它们可能无法在医生、患者、医院（包括药房主任）和第三方付款人中获得市场认可，最终可能无法在商业上取得成功。例如，即使新的、可能更有效或更方便的治疗方法进入市场，医生通常也不愿意将患者从现有疗法中转换。此外，针对UUTI、CUTI和CIAI的病原体，目前存在许多抗生素。虽然这些病原体中的许多对市场上的某些药物具有抗药性，但选择范围很广，个别医生的处方模式差异很大，并受到其所在地区耐药率、患者是否处于高风险、患者负担得起品牌药物的能力以及对使用特定类别抗生素产生耐药性的担忧的影响。

努力教育医学界和第三方支付者了解ORLYNVAH的好处™以及获得批准的任何其他候选产品可能需要大量资源并且可能不会成功。如果ORLYNVA™、苏洛培南或我们开发的任何其他候选产品没有达到足够的市场认可水平，我们可能不会产生显着的产品收入，因此，我们可能无法实现盈利。ORLYNVAH的市场接受度™我们获得批准的任何候选产品取决于许多因素，包括：

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与替代疗法相比，临床试验中证明的候选产品的有效性和安全性；

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候选产品的潜在和感知的优势和劣势，包括相对于替代疗法的成本和临床收益；

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相对便利和便于管理；

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候选产品获批的临床适应症；

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医生开产品的意愿；

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医院药房主任为其处方集购买产品的意愿；

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医生、患者、医院和治疗设施的经营者及产品覆盖和报销责任方的验收；

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第三方付款人和政府当局提供保险范围和充分报销；

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我们的销售和营销努力或合作者的努力的有效性，在这些努力中，我们选择不直接自己商业化；

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营销和分销支持的力度；

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产品经批准的标签或经批准的REMS中包含的限制或警告，包括分销或使用限制；

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该产品是否根据医生治疗指南被指定为一线疗法或特定感染的二线或三线疗法；

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相同适应症的其他新产品获批；

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获批产品以及竞争产品的市场导入时机；

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关于产品的负面宣传或关于竞争性产品的正面宣传；

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出现对产品的细菌耐药性；和

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目标感染中对其他药物耐药性增长的速度。

此外，ORLYNVAH的潜在市场机会™以及额外的舒洛培南适应症难以估计。我们对潜在市场机会的估计基于几个关键假设，例如行业知识和出版物、第三方研究报告和其他调查。虽然我们认为我们的内部假设是合理的，但这些假设涉及我们管理层行使重大判断，本质上是不确定的，并且这些假设的合理性未经独立来源评估。如果任何一个假设被证明是不准确的，那么ORLYNVAH的实际市场™和/或额外的苏洛培南适应症可能小于我们对潜在市场机会的估计。如果ORLYNVAH的实际市场™和/或额外的苏洛培南适应症比我们预期的要小，或者如果产品未能达到医生、医疗保健支付者、患者、医院和医学界其他人的充分接受程度，我们的产品收入可能会受到限制，我们可能更难实现或保持盈利能力。

我们的经营历史有限，没有医药产品商业化的历史，这可能使我们难以评估我们未来生存能力的前景。

我们于2015年11月开始运营。自成立以来，我们投入了几乎所有的财政资源和努力来组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、规划潜在的商业化以及研究和开发，包括临床前和临床开发，以用于我们的舒洛培南项目。虽然我们开发团队的成员曾在不同公司以过去的角色成功开发和注册其他抗生素，但我们公司经验有限，尚未证明有能力成功制造商业规模产品（或安排第三方代表我们这样做），或进行成功产品商业化所必需的销售和营销活动。因此，如果我们有更长的经营历史或成功开发和商业化医药产品的历史，那么对我们未来成功或生存能力的预测可能不会那么准确。在2024年1月收到我们REASURE临床试验的积极数据后，我们的董事会决定，我们应该专注于销售、许可或以其他方式处置我们的苏洛培南权利的战略过程，以实现股东价值最大化。在这一战略过程中，我们聘请了一名财务顾问，以协助管理层和董事会评估战略替代方案。在收到FDA对ORLYNVAH的批准后™2024年10月，达成战略交易的努力被列为优先事项。然而，我们无法就这一战略进程何时或是否会导致任何类型的交易提供任何承诺，也无法保证我们将决定对我们的苏洛培南权利进行潜在的出售、许可安排或其他处置。如果我们的战略过程没有导致任何类型的交易，并且取决于我们筹集足够资金为运营提供资金的能力，我们可能会寻求商业合作伙伴和/或直接将ORLYNVAH商业化™在美国，在社区环境中有针对性的销售队伍。在美国以外，我们继续评估选项，以最大限度地发挥我们的苏洛培南项目的价值。在这种情况下，我们将需要从一家以研发为重点的公司过渡到一家有能力支持商业活动的公司，无论我们是否选择将ORLYNVAH商业化™和/或其他候选产品直接自己或寻求通过第三方合作安排将其商业化。我们可能会遇到不可预见的费用、困难、复杂情况和延误，在这样的过渡中可能不会成功。

我们目前没有商业组织。如果我们无法建立和维持销售、营销和分销能力，无法与第三方签订销售、营销和分销协议，或无法与在美国建立商业能力的合作伙伴达成战略交易，ORLYNVAH™如果获得批准，可能无法成功商业化。

在2024年1月收到我们REASURE临床试验的积极数据后，我们的董事会决定，我们应该专注于一个战略过程，以销售、许可或以其他方式处置我们对苏洛培南的权利，以实现股东价值最大化为目标。在这一战略过程中，我们聘请了一名财务顾问，以协助管理层和董事会评估战略替代方案。在收到FDA对ORLYNVAH的批准后™2024年10月，达成战略交易的努力被列为优先事项。然而，我们无法就这一战略进程何时或是否会导致任何类型的交易提供任何承诺，也无法保证我们将决定对我们的苏洛培南权利进行潜在的出售、许可安排或其他处置。如果我们的战略过程没有导致任何类型的交易，并且取决于我们筹集足够资金为运营提供资金的能力，我们可能会寻求商业合作伙伴和/或直接将ORLYNVAH商业化™在美国，在社区环境中有针对性的销售队伍。在美国以外，我们继续评估选项，以最大限度地发挥我们的苏洛培南项目的价值。如果我们无法建立和维持销售、营销和分销能力，与第三方订立销售、营销和分销协议或与在美国建立商业能力的合作伙伴达成战略交易，ORLYNVAH™可能无法成功商业化。

销售、营销和分销能力的发展将需要大量资源，将是耗时的，并且可能会推迟任何产品的推出。如果我们、招聘销售人员并建立营销和分销能力的候选产品的商业发布由于任何原因被延迟或没有发生，我们将过早或不必要地承担这些商业化成本。这可能代价高昂，如果我们不能保留或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资就会损失。此外，我们可能无法在美国雇佣一支规模足够或在我们打算瞄准的医疗市场拥有足够专业知识的销售队伍。如果我们无法建立销售队伍以及营销和分销能力，我们的经营业绩可能会受到不利影响。我们内部销售、营销和分销能力发展的任何失败或延迟都会对我们候选产品的商业化产生不利影响。

其他可能阻碍我们将任何产品直接商业化的努力的因素包括：

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我们无法招聘、培训和留住足够数量的有效销售和营销人员；

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健康资源集团无法获得对医生进行关于我们未来产品属性的教育；

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缺乏足够数量的医生来使用或开我们的产品；

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缺乏可供销售人员提供的补充产品，这可能使我们相对于拥有更广泛产品线的公司处于竞争劣势；

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与创建独立的销售和营销组织相关的成本和费用；

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在全球健康危机或大流行后，采用传统营销模式制定商业化战略或推出新药产品的挑战；

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我们无法就口服舒洛培南在美国或国外的潜在商业化达成商业化服务的最终协议，如果我们选择将此类服务外包给第三方；

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我们无法与已在美国建立商业能力的合作伙伴完成战略交易；以及

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我们筹集足够资金为运营提供资金的能力。

对于那些我们自己选择不直接商业化的国家，我们可能会使用拥有直销力量和已建立分销体系的合作者来协助ORLYNVAH的商业化™.由于与第三方订立执行销售、营销和分销服务的安排，我们的产品收入或这些产品收入对我们的盈利能力可能低于我们在这些市场直接营销和销售产品的情况。

此外，虽然我们专注于第三方安排，但我们可能未能成功与包括战略合作伙伴在内的第三方达成必要安排，或未能获得达成此类安排或交易可能需要的所有必要批准，或可能无法以对我们有利的条款这样做。此外，我们很可能对此类第三方几乎没有控制权，他们中的任何一个都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。

如果我们没有成功地建立销售和营销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，或者我们没有成功地完成在美国建立了商业能力的战略交易，或者根本没有，ORLYNVAH™并且任何其他候选产品都不会成功商业化。

我们面临来自其他制药和生物技术公司的实质性竞争，如果我们未能有效竞争，我们的业务可能会受到影响。

新药产品的开发和商业化竞争激烈。在口服舒洛培南、舒洛培南和我们未来可能寻求开发和商业化的其他候选产品方面，我们面临来自世界各地主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的竞争。有许多制药和生物技术公司目前营销和销售产品或正在寻求开发用于治疗多重耐药感染的候选产品。潜在竞争者还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织。我们的竞争对手可能会成功地开发、获得或许可比口服苏洛培南、苏洛培南或我们可能开发的任何其他候选产品更有效或成本更低的技术和药物产品，这可能会使我们的候选产品过时和失去竞争力。

有多种可用于治疗多重耐药感染的口服疗法上市，我们预计将与ORLYNVAH竞争™并将在其他适应症上与口服苏洛培南竞争，如左氧氟沙星、环丙沙星、呋喃妥因、磷霉素、阿莫西林-克拉维酸、头孢氨苄、甲氧苄啶-磺胺甲恶唑和哌维美西林。ORLYNVA™还可能与目前处于晚期临床开发阶段的少数几种治疗UTI的口服抗生素竞争，包括葛兰素史克的gepotidacin。许多可用的疗法已经建立，并被医生、患者和第三方付款人广泛接受。保险公司和其他第三方付款人也可能鼓励使用仿制药，例如氟喹诺酮类。ORLYNVAH的定价™，或苏洛培南，如果在额外的适应症中获得批准，可能会比其他仿制药竞争产品有显着溢价。这可能会让ORYNVAH™，或苏洛培南，如果在额外的适应症中获得批准，以与这些产品竞争。

已有几种IV给药产品上市，用于治疗革兰氏阴性感染一线疗法耐药的感染，包括艾伯维公司和辉瑞的Avycaz，Melinta Therapeutics, Inc.的Vabomere，默沙东 & Co.的Zerbaxa，Cipla Limited的Zemdri，Innovia，Inc.的Xerava，默沙东 & Co.的Recarbrio以及Shionogi & Co.，Ltd.的Fetroja。

我们的许多竞争对手在研发、制造、临床前测试、开展临床试验、获得监管批准和销售批准产品方面拥有比我们大得多的财务资源和专业知识。制药和生物技术行业的并购可能会导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手之间。较小的和其他处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些第三方在招聘和留住合格的科学、管理和销售及营销人员、建立临床试验场所和临床试验的患者登记以及获得与我们的项目互补或必要的技术方面与我们展开竞争。

2012年7月，通过了《食品和药物管理局安全和创新法案》，其中包括《Generating Antibiotics Incentives Now法案》（GAIN法案）。GAIN法案旨在为开发新的、合格的传染病产品（QIDP）提供激励措施。其中一种激励措施是，一旦产品获得QIDP指定并完成必要的临床试验并获得FDA批准，则无论是否受到专利保护，只要它已经有资格获得另一类监管排他性，就将获得额外五年的排他性。FDA指定舒洛培南和口服舒洛培南作为QIDPP，用于uUTI、cUTI、cIAI、社区获得性细菌性肺炎、急性细菌性前列腺炎、淋菌性尿道炎、盆腔炎等适应症。这七个适应症在口服和静脉制剂中的快速通道指定也已被授予。2024年10月，FDA确认，在ORLYNVAH批准后授予的监管独占权基础上，将根据GAIN法案增加额外五年的营销独占权™，共产生十年营销独占权。2016年12月，《治愈法案》获得通过，为开发新的传染病产品提供了额外支持。这些激励措施可能会导致新抗生素的市场竞争更加激烈，并可能导致拥有比我们更多资源的制药和生物技术公司将努力转向开发可能与口服舒洛培南、舒洛培南和我们的其他候选产品具有竞争力的候选产品。

即使我们能够将ORLYNVAH商业化™、口服舒洛培南在其他适应症或任何其他候选产品中，该产品可能会受到不利的定价法规的约束，或第三方付款人的覆盖范围和报销政策可能会损害我们的业务。

各国新药产品的上市审批、定价、覆盖范围和报销差异很大。一些国家要求批准一种药物的销售价格，然后才能上市。在许多国家，定价审查期是在获得上市或产品许可批准后开始的。在一些国外市场，即使在获得初步批准后，处方药定价仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会在特定国家获得产品的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，从而延迟我们对该产品的商业发布，可能会持续很长时间，这可能会对我们能够从该产品的销售中产生的收入产生负面影响

国家。不利的定价限制可能会阻碍我们收回对一个或多个候选产品的投资的能力，即使我们的候选产品获得营销批准。

ORLYNVAH的商业成功™，而任何未来的候选产品，如果获得批准，将在很大程度上取决于在美国国内和美国以外，从政府健康计划、私人健康保险公司和其他第三方支付方获得的产品和相关治疗的覆盖范围和充分报销的程度。如果无法获得覆盖，或者报销受到限制，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不够高，无法让我们建立或维持足够的定价，以实现我们投资的足够回报。政府当局和第三方支付方，如健康保险公司和管理式医疗组织，会发布处方集，确定他们将承保的药物以及相关的支付水平。在美国和其他地方，医疗保健行业都专注于成本控制。政府当局和第三方支付方试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本，这可能会影响我们以盈利方式销售候选产品的能力。

在美国，销售ORLYNVAH™，其他适应症中的口服苏洛培南和任何未来候选产品将部分取决于第三方支付方的覆盖范围和报销范围的可用性和范围，例如政府健康计划，包括医疗保险和医疗补助、商业保险和管理的医疗保健组织。第三方支付者之间没有统一的覆盖范围和报销政策；然而，私人第三方支付者在制定自己的报销率时往往遵循医疗保险覆盖政策和支付限制。从第三方付款人获得候选产品的覆盖范围和报销批准是一个耗时且成本高昂的过程，可能需要向第三方付款人提供用于使用此类候选产品的支持性科学、临床和成本效益数据。对于新批准的产品，在获得此类覆盖和报销方面可能存在重大延迟，并且覆盖范围可能比产品候选者获得FDA批准的目的更有限。此外，获得承保和报销资格并不意味着将在所有情况下或以涵盖运营成本的费率为候选产品支付费用，包括研究、开发、知识产权、制造、销售和分销费用。报销率可能会根据候选产品的使用和使用该产品的临床环境而有所不同，可能会基于已经为低成本产品设定的报销水平，并可能被纳入其他服务的现有付款中。很难预测第三方支付方将就我们的候选产品的覆盖范围和报销做出何种决定。

我们目前预计，如果苏洛培南获得批准，将在医院环境中给药，而ORLYNVAH™将在社区环境中使用，也可能在医院住院环境中使用。在美国，第三方付款人一般会向医院报销在预期基础上建立的单一捆绑付款，旨在涵盖在一次住院期间向患者提供的所有项目和服务。医院就与患者住院相关的全部或部分费用向第三方付款人开具账单，并就任何免赔额或共付额向患者开具账单。由于在医院住院环境中给药的药物通常没有单独的报销，鉴于额外的相关成本，我们的一些目标客户可能不愿意采用我们的候选产品。如果我们被迫降低我们对ORLYNVAH的收费价格™和任何其他批准的候选产品，我们的毛利率可能会下降，这将对我们投资和发展业务的能力产生不利影响。医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）最近修订了某些抗生素的报销制度，以应对与抗菌素耐药性相关的挑战。基于2019年8月2日发布的最终规则，康哲药业正在为某些突破性设备最终确定替代新技术附加支付途径（NTAP），根据该政策，QIDP产品将被视为新产品，无需证明其符合实质性临床改善标准。相反，它只需要满足成本标准。CMS还将一种被FDA指定为QIDP的抗菌药物的NTAP百分比提高到75%。这一规则对苏洛培南的潜在影响尚未评估。

2022年4月18日，康哲药业发布了2023财年（FY）住院患者预期付费系统（IPPS）拟议规则。在每条IPPS提议的规则内，CMS评估已提交潜在NTAP状态的技术，并重新考虑已如此指定的技术的资格。结合这一拟议规则，CMS评估了13项通过替代应用途径提交2023财年NTAP考虑的技术。这些途径简化了（1）具有FDA突破性指定的设备，（2）被指定为合格传染病产品的药物，以及（3）通过FDA的抗菌和抗真菌药物有限人群途径批准的技术的NTAP申请流程。康哲药业再次提议，视FDA批准或许可情况，批准通过替代途径申请的这13项技术。

无法及时从第三方支付方获得ORLYNVAH的覆盖范围和足够的支付率™以及我们开发的任何其他经批准的候选产品可能对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生重大不利影响。

我们无法预测细菌是否会对ORLYNVAH产生耐药性™或苏洛培南，这可能会影响他们的收入潜力。

我们开发了ORLYNVAH™用于治疗指定微生物大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌或奇异变形杆菌引起的UUTIs，用于治疗口服抗菌治疗选择有限或没有替代方案且正在开发苏洛培南治疗额外耐药细菌感染的成年妇女。造成这些的细菌

感染迅速进化，很容易在物种内部和物种之间转移其抵抗机制。我们无法预测细菌是否或何时对ORLYNVAH产生耐药性™和苏洛培南可能发展。

与一些市售的碳青霉烯类药物一样，口服苏洛培南和苏洛培南对表达由称为碳青霉烯酶的酶介导的耐药机制的生物体没有活性。尽管这种耐药机制的发生目前并不常见，但我们无法预测碳青霉烯酶介导的耐药如果获得批准，是否会在我们打算销售苏洛培南的地区广泛传播。在有耐药性感染的地区或公共卫生基础设施较差的国家使用碳青霉烯类或培南类药物，或可能广泛使用ORLYNVAH™或苏洛培南在受控医院环境之外或社区内，可能会导致耐药性上升。此外，开药者可能不太可能开ORLYNVAH™和苏洛培南，如果他们担心会导致抗生素耐药性的上升。如果抵抗ORLYNVAH™或苏洛培南流行，或对这种耐药性的担忧很强，我们从ORLYNVAH产生收入的能力™而苏洛培南可能会受到影响。

我们可能会面临与我们的临床试验和候选产品相关的代价高昂的产品责任索赔，如果我们无法获得足够的保险或被要求支付因排除在我们的保险范围之外或超出我们的保险范围限制的索赔而产生的责任，重大责任索赔可能会对我们的财务状况产生不利影响。

由于我们与人类患者进行临床试验，我们面临使用我们的候选产品可能会在我们的临床试验中对患者产生不良副作用的风险。我们的候选产品的任何商业化都面临更大的风险。虽然我们有产品责任保险，其中涵盖我们的临床试验高达1000万美元，但我们的保险可能不足以补偿我们可能遭受的任何费用或损失。如果我们的战略过程没有导致任何类型的交易，并且取决于我们筹集足够资金为运营提供资金的能力，我们可能会寻求商业合作伙伴和/或直接将ORLYNVAH商业化™在美国，在社区环境中有针对性的销售队伍。在美国以外，我们继续评估各种选项，以最大限度地发挥我们的苏洛培南项目的价值。如果我们开始销售ORLYNVAH，我们将需要增加我们的保险范围™、舒洛培南或任何其他候选产品。我们不知道，如果我们要求，我们是否能够继续获得产品责任保险并获得扩大的保险范围，在可接受的条件下，如果有的话。

我们可能没有足够的资源来支付因被排除在我们的保险范围之外或超出我们的保险范围限制的索赔而产生的任何责任。如果我们根据我们与第三方的协议提供了有利于第三方的赔偿，也存在这些第三方可能产生责任并根据此类赔偿提出索赔的风险。个人可以向我们提出产品责任索赔，声称我们的候选产品或产品之一造成或声称已经造成伤害或被发现不适合消费者使用。对我们提出的任何产品责任索赔，无论有无依据，都可能导致：

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临床试验志愿者、研究者、患者或试验场所的退出；

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无法将我们的候选产品商业化；

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对我们候选产品的需求减少；

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可能需要代价高昂的召回或产品修改的监管调查；

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收入损失；

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大量诉讼费用；

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负债大幅超过我们的产品责任保险，然后我们将被要求自己支付；

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提高我们的产品责任保险费率或无法在未来以可接受的条款维持保险范围，如果有的话；

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转移管理层对我们业务的注意力；以及

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损害我们的声誉和我们产品的声誉。

我们的运营，包括我们对危险材料、化学品、细菌和病毒的使用，要求我们遵守监管要求，并使我们面临重大的潜在责任。

我们的业务涉及使用危险材料，包括化学品，并可能产生危险的废物产品。因此，我们与代表我们进行临床试验和生产我们的产品和候选产品的第三方一起，受联邦、州、地方和外国法律法规的约束，这些法律和法规管理与这些材料有关的使用、制造、分销、储存、处理、暴露、处置和记录保存。我们还受到各种环境和职业健康与安全法律的约束。遵守当前或未来的法律法规可能需要大量成本，如果不遵守，我们可能会受到巨额罚款和处罚。此外，这些材料造成污染或伤害的风险也无法完全消除。在这种情况下，我们可能会承担与危险材料清理相关的重大民事损害或费用。

如果我们的信息技术系统出现重大中断，或数据安全遭到破坏，或成为网络攻击的目标，我们的业务可能会受到不利影响。

我们依靠信息技术系统保存财务记录、获取实验室数据、维护临床试验数据和企业记录、与工作人员和外部各方沟通以及运营其他关键职能。由于故障、恶意入侵和计算机病毒或包括但不限于自然灾害在内的其他破坏性事件，我们的信息技术系统可能容易受到破坏。如果我们的信息技术系统或某些供应商的系统出现长期系统中断，可能会延迟或负面影响我们的苏洛培南项目和任何未来候选产品或技术的开发和商业化，这可能会对我们的业务产生不利影响。尽管我们保持数据的异地备份，但如果我们设施的运营受到干扰，如果我们无法在可接受的时间范围内恢复功能，可能会对我们的业务造成实质性中断。此外，我们的信息技术系统可能容易受到数据安全漏洞的影响，无论是员工还是其他人，这可能会将敏感数据暴露给未经授权的人。此类数据安全漏洞可能导致商业秘密或其他知识产权的丢失，或可能导致我们的员工和其他人的个人信息（包括敏感个人信息）公开曝光，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

我们的技术、系统、网络或其他专有信息，以及我们的供应商、供应商和其他业务合作伙伴的技术、系统、网络或其他专有信息，可能成为网络攻击或信息安全妥协或破坏的目标，这可能导致未经授权发布、收集、监控、滥用、丢失或破坏私人、专有和其他信息，或可能导致我们的业务运营中断。网络攻击正变得越来越复杂，某些网络事件，例如监视，可能会在很长一段时间内未被发现，并可能导致关键系统中断或未经授权发布机密或其他受保护的信息。这些事件可能会因补救行动、业务损失、运营中断、我们的声誉受损或潜在责任（包括诉讼和监管调查以及执法行动）而导致财务损失。我们防范网络安全风险的系统和保险范围可能不够充分。此外，随着网络攻击的不断发展，我们可能需要花费大量额外资源，以继续修改或加强我们的保护措施，或调查和修复任何网络攻击的漏洞。

此外，导致披露或修改个人身份信息的安全漏洞、网络攻击或隐私侵犯，可能会损害我们的声誉，迫使我们遵守适用的欧洲、美国联邦和/或州违规通知法，使我们采取强制性纠正行动，要求我们验证数据库内容的正确性，并以其他方式使我们根据保护个人数据的法律法规承担诉讼和责任，从而导致成本增加或收入损失。此外，数据安全漏洞或网络攻击可能导致临床试验数据丢失或该数据的完整性受到损害。如果我们无法防止此类安全漏洞、攻击或侵犯隐私或实施令人满意的补救措施，我们的运营可能会受到干扰，我们可能会因为信息丢失或被盗用而遭受声誉损害、财务损失和其他负面后果。此外，这些违规行为和其他不适当的访问可能很难被发现，识别它们的任何延迟都可能导致上述类型的伤害增加。

如果我们无法建立销售、营销和分销能力或与第三方达成销售、营销和分销安排，我们可能无法成功地将ORLYNVAH商业化™或舒洛培南在其他适应症和/或任何未来产品中，如果获得批准。

在2024年1月收到我们REASURE临床试验的积极数据后，我们的董事会决定，我们应该专注于一个战略过程，以销售、许可或以其他方式处置我们的苏洛培南权利，以实现股东价值最大化。在这一战略过程中，我们聘请了一名财务顾问，以协助管理层和董事会评估战略替代方案。在收到FDA对ORLYNVAH的批准后™2024年10月，达成战略交易的努力被列为优先事项。如果我们的战略过程没有导致任何类型的交易，并且取决于我们筹集足够资金为运营提供资金的能力，我们可能会寻求商业合作伙伴和/或直接将ORLYNVAH商业化™在美国，在社区环境中有针对性的销售队伍。在美国以外，我们继续评估各种选项，以最大限度地发挥我们的苏洛培南项目的价值。

我们目前没有销售、营销或分销基础设施，作为组织在医药产品的销售、营销和分销方面的经验有限。为ORLYNVAH取得商业成功™而任何获批的产品，我们要么开发一个销售和营销组织，要么将这些职能外包给第三方。销售、营销和分销能力的发展将需要大量资源，将是耗时的，并且由于这一过程尚未针对ORLYNVAH启动™，将推迟任何商业发射。反之，如果ORLYNVAH的商业发射™或者我们最终招聘销售人员并建立营销和分销能力的候选产品被延迟，或者由于任何原因没有发生，如果我们不能保留或重新定位我们的销售和营销人员，我们可能会产生大量成本，我们的投资可能会损失。此外，我们可能无法在美国雇佣或保留一支规模足够或在我们计划瞄准的医疗市场拥有足够专业知识的销售队伍。如果我们无法建立或保留销售队伍以及营销和分销能力，我们的经营业绩可能会受到不利影响。

如果我们与第三方达成安排以执行销售、营销和分销服务，我们的产品收入或这些产品的盈利能力可能会大大低于我们在这些市场直接营销和销售产品的情况。此外，我们可能无法成功地与第三方达成必要的安排，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。此外，我们可能很少或没有对此类第三方的控制权，他们中的任何一个都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。

我们可能会寻求进行我们认为可能有助于我们将ORLYNVAH商业化的合作™或推进开发并最终在其他适应症和/或任何未来候选产品中商业化口服苏洛培南。我们还可能寻求在我们认为实现我们开发项目的全部商业价值将需要进入更广泛的地理市场或追求更广泛的患者群体或适应症的情况下进行合作。如果潜在合作伙伴拥有我们认为与我们的产品之一特别相关的开发或商业化专业知识，那么我们可能会寻求与该潜在合作伙伴合作，即使我们认为我们可以以其他方式独立开发和商业化该产品。

如果我们不建立销售、营销和分销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将ORLYNVAH商业化™或其他适应症的口服苏洛培南和/或获得上市批准的任何未来候选产品。

与我们对第三方的依赖相关的风险

如果我们不遵守与辉瑞协议中的义务，我们可能会失去对我们的业务很重要的这些权利。

我们严重依赖辉瑞许可，据此我们独家许可与苏洛培南etzadroxil相关的某些专利权和专有技术，以及与苏洛培南IV制剂相关的某些专有技术。辉瑞许可对我们施加了勤勉尽责、开发和商业化时间表、里程碑付款、特许权使用费、保险和其他义务，我们可能会在未来与施加类似义务的其他方签订额外协议，包括许可协议。

辉瑞的许可赋予我们开发、制造苏洛培南etzadroxil和苏洛培南或任何其他先前由辉瑞鉴定的苏洛培南前体药物的全球独家权利，以及使用辉瑞开发的相关信息和监管文件来支持任何全球监管备案的权利。作为这些权利的交换，我们有义务满足尽职要求，包括通过实施特定的开发计划并每年提供最新进展，利用商业上合理的努力来开发、获得苏洛培南etzadroxil和苏洛培南的监管批准并将其商业化。根据辉瑞许可，我们在3期临床试验中首次患者给药口服苏洛培南和苏洛培南时，向辉瑞一次性支付了500万美元的不可退还的预付款，总计1500万美元的临床里程碑付款，并且有义务在实现其他特定的监管和销售里程碑时支付辉瑞里程碑付款，其中包括在FDA批准口服苏洛培南在美国进行商业销售时到期的2000万美元的监管里程碑付款。根据辉瑞许可条款的允许，我们将这笔款项推迟两年支付，年费率为每日复利的8%，直至全额支付。我们还有义务根据每个许可产品的边际净销售额，向辉瑞支付从个位数到十几个百分比不等的特许权使用费。辉瑞还收到了381,922股我们的A系列优先股（在首次公开发行时转换为25,461股普通股），作为许可权利的额外付款。

如果我们未能遵守我们在辉瑞许可下对辉瑞承担的义务，辉瑞可能有权终止辉瑞许可，在这种情况下，我们将无法开发、获得监管部门的批准、制造或销售辉瑞许可涵盖的任何产品或候选产品，包括ORLYNVAH™和舒洛培南，这将严重损害我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景。任何终止辉瑞许可或减少或取消我们在许可下的权利，都可能导致我们不得不以不太有利的条款谈判新的或恢复的协议。任何终止辉瑞许可的行为将导致我们失去对重要知识产权或技术的权利。

我们预计将依赖与第三方的合作来实现产品的商业化，包括ORLYNVAH™，以及在某些地区开发和商业化候选产品。我们对这些候选产品的前景将部分取决于这些合作的成功。

在2024年1月收到我们REASURE临床试验的积极数据后，我们的董事会决定，我们应该专注于销售、许可或以其他方式处置我们的苏洛培南权利的战略过程，以实现股东价值最大化。在这一战略过程中，我们聘请了一名财务顾问，以协助管理层和董事会评估战略替代方案。在收到FDA对ORLYNVAH的批准后™2024年10月，达成战略交易的努力被列为优先事项。然而，我们无法就这一战略进程何时或是否会导致任何类型的交易提供任何承诺，也无法保证我们将决定对我们的苏洛培南权利进行潜在的出售、许可安排或其他处置。如果我们的战略进程不会导致任何类型的

交易，并视我们筹集足够资金为运营提供资金的能力而定，我们可能会寻求商业合作伙伴和/或直接将ORLYNVAH商业化™在美国，在社区环境中有针对性的销售队伍。

尽管我们会将最初的商业努力集中在美国市场，我们认为这是我们苏洛培南项目最大的市场机会，但我们也在评估我们在美国境内外的商业化战略。我们目前没有销售、营销或分销基础设施，我们在医药产品的销售、营销或分销方面没有经验。为ORLYNVAH取得商业成功™以及任何获批的产品，我们要么直接建立我们的营销、销售、分销、管理和其他非技术能力，要么安排将这些职能外包给商业合作伙伴。对于那些我们选择不直接自己或通过商业伙伴进行商业化的国家，我们可能会寻求将ORLYNVAH商业化™和/或苏洛培南通过协作安排。此外，我们可能会寻求第三方合作者，以便在美国和其他地区开发和商业化其他候选产品。我们可能参与任何营销、分销、开发、许可或更广泛合作安排的合作者可能包括制药行业的服务提供商、大中型制药公司、区域和国家制药公司以及生物技术公司。我们目前不是任何此类安排的缔约方，但聘请了一家潜在的商业合作伙伴提供预商用活动，我们开始就商业化服务的最终协议进行谈判。在收到CRL后，为了减少运营费用并节省现金资源，我们停止了口服苏洛培南的任何剩余的商业前活动，并将支出限制在与重新提交NDA相关的基本费用上。无法保证我们将在未来寻求或能够就商业化服务达成最终协议。

根据我们达成的任何合作安排，我们可能会从研发费用、许可费、里程碑付款和特许权使用费中获得收入。我们从这些安排中获得收入的能力将取决于我们的合作者成功履行在这些安排中分配给他们的职能的能力。此外，我们的合作者可能有权在商定的条款到期之前或到期时放弃研究或开发项目并终止适用的协议，包括资助义务。因此，我们可以期望放弃对我们授权给第三方的任何产品或候选产品未来成功的部分或全部控制权。

我们在寻找和获得合适的合作者方面面临着巨大的竞争。涉及我们的产品和候选产品的合作可能会带来一些风险，包括以下风险：

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合作者在确定他们将应用于这些合作的努力和资源方面拥有很大的自由裁量权；

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合作者可能无法按预期履行义务；

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合作者可能不会追求我们的产品和候选产品的开发和商业化，或者可能会根据临床试验结果、合作者战略重点或可用资金的变化或外部因素（例如收购）选择不继续或更新开发或商业化计划，这些因素会转移资源或创造相互竞争的优先事项；

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合作者可能会延迟临床试验、为临床试验计划提供不足的资金、停止临床试验或放弃候选产品、重复或进行新的临床试验或要求候选产品的新配方进行临床试验；

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与我们合作发现的候选产品可能会被我们的合作者视为与他们自己的候选产品或产品具有竞争力，这可能会导致合作者停止将资源用于我们的候选产品的商业化；

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对一种或多种产品拥有营销和分销权的合作者，不得承诺为此类产品或产品的营销和分销投入足够的资源；

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与合作者的分歧，包括对所有权、合同解释或首选开发过程的分歧，可能会导致产品和候选产品的研究、开发或商业化的延迟或终止，可能会导致我们在产品和候选产品方面承担额外的责任，或可能导致诉讼或仲裁，其中任何一项都将是耗时和昂贵的；

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合作者可能无法适当维护、捍卫或强制执行我们的知识产权，或者可能使用我们的专有信息，从而引发可能危及或使我们的知识产权或专有信息无效或使我们面临潜在诉讼的诉讼；

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合作者可能侵犯、盗用或以其他方式侵犯第三方的知识产权，这可能会使我们面临诉讼和潜在的责任；和

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合作可能会被终止，如果终止，可能会导致需要额外的资金来寻求适用产品和候选产品的进一步开发或商业化。

协作协议可能无法以最有效的方式或根本无法导致产品和候选产品的开发或商业化。如果我们的合作者涉及业务合并，它可以决定延迟、减少或终止我们许可给它的任何产品或候选产品的开发或商业化。

如果我们无法及时、以可接受的条款或根本无法与合适的合作者达成协议，我们可能不得不限制候选产品的开发，减少或延迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，延迟产品或候选产品的潜在商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或增加我们的支出并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择自己资助和进行开发或商业化活动，我们将需要获得额外的专业知识和大量额外资本，而我们可能无法以可接受的条件或根本无法获得这些资金。如果我们未能进行合作，并且没有足够的资金或专业知识来直接自己或与商业合作伙伴进行必要的开发和商业化活动，我们可能无法进一步开发我们的候选产品或将任何产品推向市场，包括ORLYNVAH™或继续开发我们的产品平台。

我们可能依赖第三方为我们商业化的任何产品提供许多基本服务，包括与仓储和库存控制、分销、政府价格报告、客户服务、应收账款管理、现金收款以及药物警戒和不良事件报告相关的服务。如果这些第三方未能按预期履行或未能遵守法律和监管要求，我们将产品商业化的能力将受到重大影响，我们可能会受到监管制裁。

如果我们的战略过程没有导致任何类型的交易，并且取决于我们筹集足够资金为运营提供资金的能力，我们可能会寻求商业合作伙伴和/或直接将ORLYNVAH商业化™在美国，在社区环境中有针对性的销售队伍。在美国以外，我们继续评估选项，以最大限度地发挥我们的苏洛培南项目的价值。我们可能会保留第三方服务提供商，以履行与我们产品的销售和分销相关的各种职能，这些职能的关键方面将不受我们的直接控制。这些服务商可能会提供与仓储和库存控制、配送、客户服务、应收账款管理、现金回收相关的关键服务。如果我们保留一家服务提供商，我们将在很大程度上依赖它以及为我们提供服务的其他第三方提供商，包括将我们的产品库存委托给他们照顾和处理。如果这些第三方服务提供商未能遵守适用的法律法规、未能达到预期的最后期限，或以其他方式不履行其对我们的合同义务，或在其设施遇到物理或自然损坏，我们交付产品以满足商业需求的能力将受到重大损害，我们可能会受到监管执法行动。此外，我们可能会聘请第三方为我们执行与药物警戒和不良事件报告、安全数据库管理、满足有关我们的产品和相关服务的医疗信息请求有关的各种其他服务。如果这些服务提供商维护的数据质量或准确性不足，或者这些第三方未能遵守监管要求，我们可能会受到监管制裁。此外，我们可能会与第三方签订合同，计算和报告各种政府计划规定的定价信息。如果第三方未能按要求及时报告或调整价格，或根据我们财务记录中的交易数据计算政府定价信息时出现错误，则可能会影响我们的贴现和回扣责任，并可能使我们受到监管制裁或虚假索赔法诉讼。

我们依赖第三方来进行我们的临床前研究和临床试验。如果这些第三方未能成功履行其合同义务或在预期期限内完成，我们可能无法获得监管机构对我们的产品候选者的批准或将我们的任何产品或产品候选者商业化。如果他们的表现不令人满意，我们的业务可能会受到重大损害。

我们不独立开展符合良好实验室规范（GLP）要求的非临床研究。我们也没有能力独立进行我们的任何候选产品的临床试验。我们依赖第三方，例如CRO、临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员来进行我们的口服苏洛培南和苏洛培南的临床试验，并期望依赖这些第三方对任何潜在的候选产品进行临床试验。这些第三方中的任何一方可随时终止与我们的业务往来。如果我们需要达成替代安排，这将推迟我们的产品开发活动。

我们对这些第三方的临床开发活动的依赖限制了我们对这些活动的控制，但我们仍然有责任确保我们的每一项研究都按照适用的协议、法律、监管和科学标准进行。例如，尽管CRO对我们的一个候选产品的临床试验负有义务，但我们仍然有责任确保我们的每项临床试验都按照临床试验的一般研究计划和方案进行。虽然我们将有协议来管理他们的活动，但我们只控制他们活动的某些方面，对他们的实际表现影响有限。与我们签约执行我们的GLP研究和临床试验的第三方在这些研究和临床试验的进行以及随后的数据收集和分析中发挥着重要作用。

尽管我们依赖这些第三方来进行符合GLP的非临床研究和临床试验，但我们仍然有责任确保我们的每一项非临床研究和临床试验都是按照适用的法律法规进行的，我们对CRO的依赖并不能免除我们的监管责任。FDA和其他司法管辖区的监管机构还要求我们遵守开展、监测、记录和报告临床试验结果的标准，通常称为良好临床实践（GCP），以确保数据和报告的结果是准确的，并充分告知试验对象参与临床试验的潜在风险。FDA通过定期检查试验申办者、主要研究者、临床试验场所和机构审查委员会来强制执行这些GCP。如果我们或我们的第三方承包商未能遵守适用的GCP，我们的临床试验中产生的临床数据可能会被视为不可靠，FDA可能会要求我们在批准我们的产品候选者之前进行额外的临床试验，这将延迟监管批准过程。我们无法向我们的股东保证，经检查，FDA将确定我们的任何临床试验符合GCP。我们还被要求在一定的时间范围内注册临床试验并将已完成的临床试验结果发布到政府资助的数据库ClinicalTrials.gov上。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

此外，代表我们进行临床试验的第三方不是我们的雇员，除了我们根据与这些承包商的协议可获得的补救措施外，我们无法控制他们是否为我们的开发项目投入了足够的时间和资源。这些承包商还可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们也可能正在为其进行临床试验或其他药物开发活动，这可能会阻碍他们将适当时间用于我们的临床项目的能力。如果这些第三方未能成功履行其合同义务、满足预期的最后期限或根据监管要求或我们规定的方案进行我们的临床试验，我们可能无法获得或可能延迟获得我们的候选产品的上市批准。如果发生这种情况，我们可能无法，或者可能会被推迟努力，成功地将我们的候选产品商业化。在这种情况下，我们的财务业绩和口服苏洛培南、苏洛培南或其他候选产品的商业前景可能会受到损害，我们的成本可能会增加，我们产生收入的能力可能会被推迟、削弱或取消赎回权。

我们还依赖其他第三方为我们的临床试验储存和分发药物供应。我们的分销商的任何业绩失败可能会延迟我们的产品候选者的临床开发或营销批准或任何由此产生的产品的商业化，从而产生额外的损失并剥夺我们潜在的产品收入。

我们与第三方签订了生产口服舒洛培南和舒洛培南的临床前和临床用品的合同，并期望在我们的产品和候选产品的任何未来临床试验和商业化方面继续这样做。这种对第三方的依赖增加了我们将无法以可接受的成本获得足够数量的产品和/或候选产品或此类数量的风险，这可能会延迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们没有内部基础设施或能力来制造用于进行我们的临床前研究或临床试验或制造ORLYNVAH的苏洛培南™用于商业化。我们依赖第三方合同制造商来制造苏洛培南的供应，我们依赖/预计依赖第三方合同制造商来制造商业数量的ORLYNVAH™，以及我们在获得适用监管机构批准上市后商业化的任何候选产品（如有）。依赖第三方制造商会带来风险，包括：

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如果我们的第三方制造商对其他产品的供应给予比我们的产品和/或候选产品更大的优先权，或者以其他方式没有按照他们与我们的协议条款令人满意地履行，则制造延迟；

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第三方可能在对我们来说代价高昂或不方便的时间终止或不续签协议；

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第三方可能违反制造协议；

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第三方制造商未能遵守适用的法规要求；以及

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可能盗用我们的专有信息，包括我们的商业秘密和专有技术。

我们目前依赖少数第三方合同制造商为我们的临床前研究和临床试验提供我们所需的所有原材料、药物物质和成品。我们与这些第三方中的任何一方都没有长期协议。虽然我们有第三方制造商可以生产ORLYNVAH™bilayer片剂，我们目前与他们没有任何制造ORLYNVAH商业用品的合同关系™或为我们的任何候选产品与其他第三方制造商合作。如果我们现有的任何制造商因任何原因无法向我们提供产品，我们可能会在确定或合格更换方面产生延迟。

我们正在与第三方合同制造商就ORLYNVAH的商业化生产进行协议谈判™.这一过程既困难又耗时，我们可能会面临获得制造设施的竞争，因为根据当前良好生产规范（cGMP）运营的合同制造商数量有限，他们有能力

制造我们的ORLYNVA™.因此，我们可能无法以令人满意的条款与第三方制造商达成协议，这可能会推迟商业化。

第三方制造商被要求遵守美国以外的cGMP和类似监管要求。我们的第三方制造商使用的设施必须在我们提交NDA（s）之后和产品候选者的潜在批准之前获得FDA的批准。类似的规定适用于在美国以外国家使用或销售我们的候选产品的制造商。我们没有直接控制我们的第三方制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力，并且完全依赖我们的第三方制造商遵守制造我们的候选产品的适用法规要求。如果我们的制造商不能成功制造符合FDA和任何适用监管机构的严格监管要求的材料，他们将无法获得其制造设施的适用批准。如果这些设施未被批准用于商业制造，我们可能需要寻找替代制造设施，这可能会导致延迟获得适用候选产品的批准或对ORLYNVAH的供应产生不利影响™或候选产品。此外，我们的制造商还受到FDA和相应的州和外国机构持续的定期飞行检查，以确保符合cGMP和类似的监管要求。我们的任何制造商未能遵守适用的cGMP或其他监管要求可能会导致对我们施加制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、经营限制、供应中断和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的候选产品的供应产生重大不利影响，并对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

我们和我们的第三方供应商也继续完善和改进制造工艺，其中某些方面是复杂和独特的，我们可能会在新工艺或现有工艺方面遇到困难，特别是当我们寻求显着提高我们将ORLYNVAH商业化的能力时™和/或苏洛培南。我们对合同制造商的依赖也使我们面临这样的可能性，即他们或有权访问其设施的第三方将有权获得并可能盗用我们的商业秘密或其他专有信息。

随着候选药物通过非临床研究开发到后期临床试验走向批准和商业化，开发计划的各个方面，例如制造方法、制造药物配方的方法和药物配方，通常会在此过程中发生变化，以努力优化过程和结果。这种变化带来的风险是，它们将无法实现这些预期目标。任何这些变化都可能导致我们的候选药物表现不同，并影响使用更改材料进行的临床试验或其他未来临床试验的结果。此类变化还可能需要额外的测试、FDA通知或FDA批准。这可能会延迟临床试验的完成，要求我们进行过渡性临床试验或重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，延迟我们的候选药物的批准，并危及我们开始销售和产生收入的能力。

虽然在批准ORLYNVAH之前，没有将与第三方制造商或制造过程有关的问题确定为FDA审查的一部分™，无法保证将来不会发现问题或我们的第三方制造商将继续保持足够的质量控制、质量保证和合格人员和/或将继续遵守制造我们的产品和候选产品的适用法规要求。

我们目前和预期的未来在制造ORLYNVAH方面依赖他人™苏洛培南和任何未来的候选产品可能会对我们未来的利润率和我们将ORLYNVAH商业化的能力产生不利影响™以及我们在及时和有竞争力的基础上获得营销批准的任何产品。

与我们的知识产权相关的风险

我们严重依赖辉瑞许可来获得开发苏洛培南和将ORLYNVAH商业化所需的专利权和专有技术™以及开发苏洛培南静脉制剂所需的技术诀窍。

对于苏洛培南的开发以及ORLYNVAH的商业化，我们严重依赖辉瑞的重要或必要的知识产权许可™.我们不拥有或许可涵盖苏洛培南IV制剂的任何专利权。此外，所有针对复方舒洛培南的专利均在我们获得辉瑞许可之前到期。我们的苏洛培南项目或任何其他候选产品或技术的开发和商业化可能需要的额外第三方知识产权、技术和材料的许可可能根本无法获得，也可能无法以商业上合理的条款获得。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来重新设计我们的苏洛培南方案以及我们未来可能获得的任何其他候选产品或技术，或开发或许可替代技术，所有这些在技术或商业基础上可能都是不可行的。如果我们不能这样做，我们可能无法开发或商业化ORLYNVAH™或苏洛培南或其他未来候选产品或技术，这可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景造成重大损害。

根据辉瑞许可，并且我们预计根据我们未来的某些许可协议，我们负责起诉和维护许可专利，并负责因侵犯此类专利而对任何第三方提起诉讼。此外，辉瑞许可要求，并且我们预计我们未来的某些许可协议也将要求，我们满足一定的发展

保持许可证的门槛，包括为产品的开发和商业化建立一个既定的时间表。此外，这类许可协议很复杂，这类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。解决可能出现的任何合同解释分歧可能会缩小我们认为我们对相关知识产权或技术的权利范围，或增加我们认为我们在相关协议下的财务或其他义务，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。可能会出现有关受辉瑞许可或我们未来任何许可协议约束的知识产权的争议，包括：

•

许可协议项下授予的权利范围及其他解释相关问题；

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我们的技术和工艺侵犯、盗用或以其他方式侵犯许可人不受许可协议约束的任何知识产权的程度；

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许可协议项下的专利及其他权利的再许可；

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我们在许可协议下的勤勉义务以及哪些活动满足了这些勤勉义务；

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由我们的许可人、我们和我们的合作伙伴共同创造或使用知识产权而产生的发明和专有技术的发明人和所有权；和

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专利技术的发明优先权。

尽管我们已尽最大努力，但辉瑞和任何潜在的未来许可人可能会得出结论，我们已严重违反了我们的许可协议，因此可能会终止相关的许可协议，从而消除我们开发此类许可协议涵盖的产品和技术并将其商业化的能力。如果我们的任何入境许可协议被终止，或者如果基础专利未能提供预期的排他性，竞争对手将有自由寻求监管部门批准和营销与我们相同的产品。这可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。

我们依靠专利、商标、商业秘密保护、保密协议和其他专有权利的组合来保护与我们的开发计划和候选产品相关的知识产权。我们的成功部分取决于获得并维持专利保护，并成功执行这些专利，并在美国和其他国家保护它们免受第三方挑战。如果我们或我们的许可人无法获得或维持与ORLYNVAH相关的专利保护™或我们开发的任何其他候选产品或技术，我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景都可能受到重大损害。

我们寻求通过在美国和国外授权与口服苏洛培南相关的专利来保护我们的专有地位。我们拥有三项美国专利、一项日本专利、一项韩国专利和一项澳大利亚专利，其中一项美国专利、日本专利、韩国专利和澳大利亚专利针对口服苏洛培南的双层片的成分及其相关制剂和/或用途，一项美国专利针对口服苏洛培南治疗多种疾病的使用方法，包括uUTIs，一项美国专利针对苏洛培南etzadroxil、丙磺舒、丙戊酸治疗多种疾病的使用方法。我们还拥有两项正在申请的美国专利申请，以及24项正在申请的外国专利申请，它们共同涵盖了苏洛培南和丙磺舒的用途以及苏洛培南etzadroxil和丙磺舒的双层片。一项未决的美国专利申请和一项未决的加拿大专利申请最近获准，获准的美国专利申请指向口服舒洛培南治疗UUTI的使用方法，获准的加拿大专利申请指向口服舒洛培南的双层片剂及其相关制剂和/或用途。

此外，尽管我们控制对我们从辉瑞许可的与我们的苏洛培南项目相关的专利的起诉，但我们可能并不总是有权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护、执行或捍卫这些专利，包括我们可能从第三方许可的技术。因此，这些专利和专利申请可能不会以符合我们业务最佳利益的方式被起诉、维护、执行或辩护。

如果我们拥有或未来可能拥有或许可的与我们的开发计划或候选产品相关的任何专利申请未能发布，如果其保护的广度或强度受到威胁，或者如果它们未能为我们当前和未来的候选产品提供有意义的排他性，则可能会阻止公司与我们合作开发候选产品，并威胁我们将产品商业化的能力。任何此类结果都可能严重损害我们的竞争地位、业务、财务状况、经营业绩和增长前景。

医药企业的专利地位一般具有高度不确定性，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是众多诉讼的对象。此外，美国以外国家的法律可能无法保护我们的

与美国法律同等程度的权利。例如，欧盟（EU）专利法比美国法律更多地限制了人体治疗方法的可专利性。此外，科学文献中发现的出版物往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请在提交后的一段时间内保持保密，有些在发布前保持保密。因此，我们无法确切地知道，我们是第一个做出我们目前拥有、许可或将来可能拥有或许可的专利申请或待决专利申请中主张的发明，还是我们是第一个申请此类发明的专利保护。因此，我国专利权的签发、范围、有效性、可执行性和商业价值具有很大的不确定性。无法保证与我们的专利权相关的所有潜在相关现有技术均已找到，并且此类现有技术可能会潜在地使我们目前许可或未来可能拥有或许可的一项或多项专利无效，或阻止从我们拥有或未来可能拥有或许可的一项或多项未决专利申请中发布专利。也无法保证，我们知道但我们认为不影响我们专利权中的权利要求的有效性或可执行性的现有技术最终可能会被发现影响权利要求的有效性或可执行性。即使专利确实成功发布，即使此类专利涵盖我们当前和未来的产品和产品候选者，第三方可能会质疑其所有权、有效性、可执行性或范围，这可能导致此类专利被缩小、作废或无法执行，这可能允许第三方将我们的技术或产品商业化并与我们直接竞争，而无需向我们付款，或导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。任何成功反对这些专利或我们未来拥有或授权给我们的任何其他专利都可能剥夺我们可能开发的任何产品和候选产品成功商业化所必需的权利。此外，即使它们没有受到挑战，我们的专利权也可能无法充分保护我们的产品、候选产品和技术，为我们的产品和候选产品提供排他性，阻止其他人围绕我们的主张进行设计或为我们提供竞争优势。这些结果中的任何一个都可能削弱我们阻止来自第三方的竞争的能力。美国或其他国家的专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利权的价值或缩小我们的专利保护范围。

我们无法就任何已发布的专利是否会被认定为无效和无法执行或将受到第三方质疑提供任何保证。任何对我们拥有或许可给我们的专利的成功挑战或反对都可能剥夺我们可能开发的任何产品或候选产品成功商业化所必需的权利。此外，如果我们在监管批准方面遇到延迟，我们可以在专利保护下销售候选产品的时间可能会减少。

此外，我们的专利权可能会受到一个或多个第三方的权利保留。例如，我们进行的某些研究部分是由美国政府资助的。因此，美国政府可能对此类研究产生的专利和技术拥有一定的进军权，如果有的话。当在政府资助下开发新技术时，政府一般会获得任何由此产生的专利的某些权利，包括授权政府使用该发明的非排他性许可。这些权利可能允许政府向第三方披露我们的机密信息，并行使进军权利使用或允许第三方使用我们的许可技术。如果政府确定有必要采取行动，因为我们未能实现政府资助的技术的实际应用、缓解健康或安全需求、满足联邦法规的要求或优先考虑美国工业，政府可以行使其进军权利。此外，我们在这类发明中的权利可能会受到某些要求的约束，以便在美国制造体现这类发明的产品。政府行使这些权利可能会损害我们的竞争地位、业务、财务状况、经营业绩和增长前景。

我们可能无法识别相关的第三方专利，或可能错误地解释第三方专利的相关性、范围或到期，这可能会对我们开发和营销我们的产品和候选产品的能力产生不利影响。

我们无法保证我们或我们的许可人的任何专利搜索或分析，包括但不限于相关专利的识别、专利权利要求的范围或相关专利的到期，是完整或彻底的，我们也无法确定我们已在美国和国外识别出与我们的产品和产品候选者在任何司法管辖区的商业化相关或必要的每一项第三方专利和待决申请。例如，在2000年11月29日之前提交的美国申请以及在该日期之后提交的某些不会在美国境外提交的美国申请在专利发布之前仍然是保密的。美国和其他地方的专利申请在主张优先权的最早提交后约18个月公布，这种最早提交日期通常被称为优先权日期。因此，涵盖我们的产品和候选产品的专利申请可能是在我们不知情的情况下由其他人提交的。此外，已公布的未决专利申请，在受到某些限制的情况下，可以在以后以可能涵盖我们的产品和产品候选者或使用我们的产品和产品候选者的方式进行修改。专利权利要求的范围由法律解释、专利中的书面披露和专利的起诉历史确定。我们对专利或未决申请的相关性或范围的解释可能不正确，这可能会对我们营销我们的产品和候选产品的能力产生负面影响。我们可能会错误地确定我们的产品和候选产品不在第三方专利的覆盖范围内，或者可能会错误地预测第三方的未决申请是否会发出相关范围的权利要求。我们对我们认为相关的任何美国或国外专利的到期日期的确定可能不正确，这可能会对我们开发和营销我们的产品和候选产品的能力产生负面影响。我们未能识别和正确解释相关专利可能会对我们开发和营销我们的产品和候选产品的能力产生负面影响。

在我们能够最大化其商业价值之前，我们的产品和候选产品的专利保护可能会到期，这可能会使我们面临加剧的竞争，并减少或消除我们产生产品收入的机会。

专利的寿命有限。在美国，如果所有维持费都及时支付，专利的自然到期时间一般是从其最早的美国非临时申请日算起的20年。可能有各种扩展，但专利的寿命，以及它提供的保护是有限的。ORLYNVAH的专利™有不同的到期日期，如果这些专利到期，我们可能会受到竞争加剧的影响，我们可能无法收回我们的开发成本。例如，我们关于口服舒洛培南物质组合物专利的许可美国专利权利要求将于2029年到期，根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》（Hatch-Waxman法案）可能会延长至2034年，而我们针对舒洛培南etzadroxil和丙磺舒的双层片剂组合物的专利将不早于2039年到期，没有任何延期。鉴于新候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护此类候选产品的专利可能会在此类候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的专利权可能无法为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们相似或相同的候选产品商业化。

FDA指定舒洛培南和口服舒洛培南为QIDP，用于uUTI、cUTI、cIAI、社区获得性细菌性肺炎、急性细菌性前列腺炎、淋菌性尿道炎、盆腔炎等适应症。在口服和静脉制剂中，这七个适应症的快速通道指定也已被授予。QIDP地位为更快速的NDA审查周期提供了潜力，并可能使我们可能被授予的任何监管独占期增加五年。虽然FDA确认在ORLYNVAH获得批准后授予额外五年的营销独占权™，导致总共十年的营销排他性，这并不能保证我们将获得任何其他候选产品的任何监管排他性，或者任何此类排他性将持续一段足以为我们提供任何商业优势的时期。此外，我们不拥有或许可任何针对化合物舒洛培南的专利。

根据FDA批准我们的候选产品上市的时间、持续时间和条件，我们目前许可和/或拥有的一项或多项美国专利可能有资格根据《Hatch-Waxman法案》和欧盟类似立法获得有限的专利期限延长。《Hatch-Waxman法案》允许对涵盖已获批准产品的专利延长最多五年的专利期限，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的有效专利期限的补偿。专利期限延长不能将专利的剩余期限延长至自产品批准之日起累计超过14年，只能延长一项专利，只能延长涵盖已批准药物、使用方法或制造方法的权利要求。如果我们未能在适用的期限内申请、未能在相关专利到期之前申请或未能满足适用的要求且延期的时间可能少于我们的要求，我们可能不会收到延期。如果我们希望根据我们从辉瑞或其他第三方获得许可的专利寻求专利期限延长，我们将需要辉瑞或第三方的合作。此外，类似的延期可能会在一些较大的经济领域中提供，但可能不会在我们所有感兴趣的市场中提供。

如果我们无法获得专利期限延长/恢复或某些其他排他性，或任何此类延长的期限少于我们的请求，我们可以强制执行我们对该产品的排他性权利的期限将缩短，我们的竞争对手可能会更快获得批准上市竞争产品。因此，我们可能会受到竞争加剧的影响，我们建立或维持产品收入的机会可能会大幅减少或消失。此外，在我们的美国和非美国专利权到期之前，我们可能没有足够的时间来收回我们的开发成本。如果发生这种情况，我们的竞争对手可能会通过参考我们的临床和临床前数据来利用我们在开发和试验方面的投资，并比其他情况下更早地推出他们的产品。上述任何情况都将对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景造成重大损害。

知识产权并不一定能解决我们业务面临的所有潜在威胁。

专利一经授予，可在允许或授予后的特定时期内继续接受反对、干涉、重新审查、授予后审查、当事人间审查、在法院或在专利局或类似程序之前作废或派生诉讼，在此期间第三方可对此种授予提出异议。在这类可能持续一段较长时间的诉讼过程中，专利所有人可能被迫限制因此受到攻击的允许或授予的权利要求的范围，或者可能完全失去允许或授予的权利要求。此外，我们的知识产权提供的未来保护程度是不确定的，因为即使授予知识产权也有局限性，可能无法充分保护我们的业务。以下例子是说明性的：

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他人可能能够制造类似于口服苏洛培南和苏洛培南化合物或制剂但不在我们专利权主张范围内的化合物或制剂；

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第三方的专利可能对我们的业务产生不利影响；

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我们或我们的许可人或任何未来的战略合作伙伴可能不是第一个构想或减少实践我们拥有或独家许可的已发布专利所涵盖的发明的人；

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我们或我们的许可人或任何未来的战略合作伙伴可能不是第一个提交涵盖我们某些发明的专利申请的人；

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他人可自主开发同类或替代技术或复制我们的任何技术，不侵犯我们的知识产权；

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有可能我们的未决专利申请，以及任何未来的专利申请，将不会导致已发布的专利或为我们的产品和候选产品提供有意义的保护；

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由于竞争对手的法律挑战，我们未来可能拥有或已独家许可的已发布专利可能不会为我们提供任何竞争优势，或可能被认定为无效或无法执行；

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我们的竞争对手可能会在我们没有专利权的国家开展研发活动，然后利用从这些活动中获得的信息开发有竞争力的产品，在我们的主要商业市场上销售；

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使用我们的产品、候选产品或技术为我们进行制造或测试的第三方可以在未获得适当许可的情况下使用他人的知识产权；和

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我们可能不会开发其他可申请专利的专有技术。

如果发生任何这些事件，它们可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。

专利法或专利判例的变化可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护我们的产品和候选产品的能力。

正如其他制药公司的情况一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，尤其是专利。医药行业专利的获取和强制执行，既涉及技术复杂性，也涉及法律复杂性。因此，获得和执行药品专利成本高、耗时长，且具有内在的不确定性。此外，《美国发明法》（the AIA）于2011年9月16日签署成为法律，其多项实质性修改于2013年3月16日生效。

友邦保险引入的一个重要变化是，自2013年3月16日起，当主张同一发明的不同当事人提出两项或多项专利申请时，美国过渡到决定应授予哪一方专利的“先申请”制度。因此，在该日期之后但在我们之前向美国专利商标局（USPTO）提交专利申请的第三方可以被授予涵盖我们发明的专利，即使我们在该发明由第三方作出之前就已作出该发明。这将要求我们了解从发明到提交专利申请的时间，但情况可能会阻止我们及时就我们的发明提交专利申请。

友邦保险引入的其他一些变化包括限制专利权人可能在何处提起专利侵权诉讼以及为第三方在美国专利商标局对任何已发布专利提出质疑提供机会的变化，包括通过签发后专利审查程序，如多方审查、授权后审查和涵盖的业务方法。这适用于所有美国专利，包括2013年3月16日之前发布的专利。由于USPTO诉讼中的证据标准低于美国联邦法院使专利权利要求无效所必需的证据标准，第三方可能会在USPTO诉讼中提供足以使USPTO认为权利要求无效的证据，即使如果首先在地区法院诉讼中提出相同的证据不足以使权利要求无效。因此，第三方可能会试图使用USPTO程序来使我们的专利权利要求无效，如果在地区法院诉讼中作为被告的第三方首先提出质疑，我们的专利权利要求就不会被无效。友邦保险及其实施可能会增加围绕我们的专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或辩护的不确定性和成本。

美国专利商标局制定了管理友邦保险的法规和程序，并对与友邦保险相关的专利法进行了许多实质性修改。因此，目前尚不清楚友邦保险将对我们的业务运营产生何种影响（如果有的话），而这可能要等到我们或我们的许可人或合作伙伴为一项发明提交专利申请或寻求捍卫已发布的专利时才能知晓。然而，友邦保险及其实施可能会增加围绕起诉我们或我们的许可人或合作伙伴的专利申请以及执行或辩护我们或我们的许可人或合作伙伴已发布的专利的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务和财务状况产生不利影响。

此外，美国专利商标局和外国专利局用于授予专利的标准并不总是可以预测或统一应用，并且可以改变。因此，我们目前许可或未来可能拥有或许可的任何专利的专利期限可能比预期的要短，或者可能不包含允许我们阻止竞争对手使用我们的技术或类似技术或复制我们的产品的权利要求。同样，法院用来解释专利的标准并不总是可以预测或统一适用，并且可能会演变，特别是随着新技术的发展。此外，美国专利法变更

国家或其他国家可能会追溯适用，以影响我们目前许可或未来可能拥有或许可的专利的所有权、有效性、可执行性或期限。

例如，美国最高法院对分子病理学协会诉Myriad Genetics, Inc.、Mayo Collaborative Services诉Prometheus Laboratories，Inc.、Alice Corporation Pty. Ltd.诉CLS银行国际等几起专利案件的裁决，要么缩小了特定情况下可获得的专利保护范围，要么削弱了特定情况下专利所有人的权利。除了我们在未来获得专利的能力方面增加了不确定性之外，这种事件的结合在专利的价值方面造成了不确定性，一旦获得。取决于美国国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，有关专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，这可能会削弱我们获得新专利或执行我们现有专利和我们未来可能获得的专利的能力。同样，近年来欧洲专利法的复杂性和不确定性也有所增加。此外，欧洲专利制度在起诉时允许的修正类型上相对严格。这些变化可能会限制我们未来获得可能对我们的业务很重要的新专利的能力。

我们可能会卷入诉讼，以保护或执行我们的专利或其他知识产权，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能侵犯、盗用或以其他方式侵犯我们的专利、商标、版权或其他知识产权或我们的许可方的知识产权。为了打击侵权、盗用、擅自使用或其他违规行为，我们可能会被要求提出法律索赔，这可能是昂贵和耗时的，并会转移我们管理和科研人员的时间和注意力。我们可能无法单独或与我们的许可人一起防止侵犯、盗用或其他侵犯我们知识产权的行为，特别是在法律可能无法像美国那样充分保护这些权利的国家。我们针对感知到的侵权者提出的任何索赔都可能引发这些当事人对我们提出反诉，声称我们侵犯了他们的专利。此外，在专利侵权诉讼中，存在被法院判定我们的一项专利全部或部分无效或不可执行，且我们无权阻止对方使用争议发明的风险。还有一种风险是，即使这类专利的有效性得到维护，法院也会狭义地解释专利的权利要求，或者以我们的专利不涵盖该发明为由，判定我们无权阻止对方使用争议发明。涉及我们专利的诉讼或程序中的不利结果可能会限制我们针对这些当事人或其他竞争对手主张我们专利的能力，并可能限制或排除我们排除第三方制造和销售类似或竞争性产品的能力。任何这些事件都可能对我们具有竞争力的业务地位、业务前景和财务状况产生不利影响。同样，如果我们主张商标侵权索赔，法院可能会判定我们主张的商标无效或不可执行，或者我们主张商标侵权的当事人对所涉商标享有优先权利。在这种情况下，我们最终可能会被迫停止使用这类商标。

在任何侵权、盗用或其他知识产权诉讼中，我们收到的任何金钱损失裁决可能没有商业价值。此外，由于知识产权诉讼所需的大量发现，存在我们的一些机密信息可能因诉讼期间披露而受到损害的风险。此外，无法保证我们将有足够的财政或其他资源来提出和追究此类侵权索赔，这些索赔通常会持续数年才能得出结论。即使我们最终在此类索赔中胜诉，此类诉讼的金钱成本以及我们的管理和科研人员注意力的转移可能会超过我们因诉讼而获得的任何好处。

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯、盗用或以其他方式侵犯他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们业务的成功产生负面影响。

我们的商业成功部分取决于我们的能力，以及我们未来合作者的能力，以开发、制造、营销和销售ORLYNVAH™、舒洛培南和任何未来的候选产品，如果获得批准，并使用我们的专有技术，而不会被指控或实际侵犯、盗用或以其他方式侵犯第三方的专利和其他知识产权。生物技术和制药行业出现了多起涉及专利和其他知识产权的诉讼和其他诉讼，包括美国专利商标局和相应的外国专利局面临的专利侵权诉讼、干涉、异议和复审程序。在我们正在开发候选产品的领域中，存在着许多由第三方拥有的美国和外国已发布的专利和正在申请的专利申请。有些索赔人可能拥有比我们大得多的资源，可能能够比我们承受更大程度和更长时间的复杂知识产权诉讼的费用。此外，仅仅专注于通过执行专利权来提取专利使用费和结算的专利持有公司可能会针对我们。随着生物技术和制药行业的扩张和更多专利的发布，我们的产品和候选产品可能受到侵犯第三方知识产权索赔的风险增加。

我们未来可能会成为与ORLYNVAH有关的知识产权的对抗性诉讼或诉讼的一方，或受到威胁™、舒洛培南或任何未来的候选产品和技术，包括干扰或派生程序、授予后审查和美国专利商标局或类似对抗程序或诉讼之前的当事人间审查

其他司法管辖区。同样，我们或我们的许可人或合作者可能会对第三方发起此类诉讼或诉讼，例如，对第三方控制的知识产权的有效性或范围提出质疑。为了在联邦法院成功挑战任何美国专利的有效性，我们需要克服有效性推定。由于这一负担很重，需要我们就任何此类美国专利权利主张的无效提出明确和令人信服的证据，因此无法保证法院会使任何此类美国专利的权利主张无效。此外，第三方可能会根据现有专利或未来可能授予的专利对我们提出侵权索赔，无论其价值如何。存在第三方选择与我们进行诉讼以强制执行或以其他方式对我们主张专利权的风险。即使我们认为这类主张毫无根据，有管辖权的法院也可以认定这些第三方专利是有效的、可执行的和侵权的，任何这类专利的持有者可能能够阻止我们将这类产品和/或产品候选者商业化的能力，除非我们根据适用专利获得许可，或者直到这类专利到期或最终被确定为无效或不可执行。同样，如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，以涵盖我们的组合物、配方或治疗、预防或使用方法的各个方面，则任何此类专利的持有者可能会阻止我们开发适用产品和/或候选产品并将其商业化的能力，除非我们获得许可或直到此类专利到期或最终被确定为无效或不可执行。在任何一种情况下，都可能无法以商业上合理的条款获得这样的许可，或者根本无法获得。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得许可给我们的相同技术。此外，即使在没有诉讼的情况下，我们也可能需要从第三方获得许可来推进我们的研究。我们可能无法以合理的成本或以合理的条款获得任何这些许可证，如果有的话。在这种情况下，我们将无法进一步实践我们的技术或开发和商业化我们的任何产品和/或有争议的候选产品，这可能会严重损害我们的业务。

向我们提出索赔的各方可能会获得禁令或其他衡平法救济，这可能会有效阻止我们将ORLYNVAH商业化的能力™，或进一步开发和商业化我们未来的一个或多个候选产品，如果批准。为这些索赔辩护，无论其优点如何，都将涉及大量诉讼费用，并将大大转移管理层和员工的时间和资源，使我们的业务无法正常运转。提出此类索赔的第三方可能有能力为这些法律行动投入比我们或我们的许可人或合作者所能投入的资源大得多的资源。如果针对我们的侵权、盗用或其他侵权索赔成功，我们可能需要支付大量损害赔偿，包括三倍损害赔偿和故意侵权的律师费、支付版税、重新设计我们的侵权产品或从第三方获得一个或多个许可，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。

制药和生物技术行业存在涉及专利和其他知识产权的实质性诉讼和其他诉讼。除了针对我们的侵权索赔外，我们可能会成为其他专利诉讼和其他对抗程序的一方，例如专利审判和上诉委员会的诉讼程序以及欧洲专利局关于我们产品和技术的知识产权的异议程序。

专利诉讼和其他诉讼程序也可能会消耗大量的管理时间。任何专利诉讼或其他程序给我们带来的成本，即使以有利于我们的方式解决，也可能是巨大的。在任何专利或其他知识产权诉讼或其他程序的过程中，可能会有听证会结果、动议裁决和其他临时程序或发展的公开公告，如果证券分析师或投资者认为这些公告是负面的，我们的产品、候选产品或知识产权的感知价值可能会降低。因此，我们普通股的市场价格可能会下降。专利诉讼或其他程序的发起和继续产生的不确定性可能对我们的业务、市场竞争能力、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。

我们可能无法在全球范围内保护我们的知识产权，这可能会对我们的业务产生负面影响。

涉及ORLYNVAH的专利的备案、起诉和辩护™，苏洛培南和全球范围内的任何未来候选产品将是令人望而却步的昂贵，我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国的知识产权那么广泛。此外，一些国家的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。此外，许可合作伙伴可能不会在我们可能获得商业权利的某些司法管辖区起诉专利，从而排除了以后在这些国家获得专利保护的可能性。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实践我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可能会在我们未获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品，也可能会将侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能会与我们的ORLYNVAH竞争™和其他候选产品，而我们的专利或其他知识产权可能无法有效或足以阻止他们参与竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权时遇到了重大问题。某些国家，特别是某些发展中国家的法律制度不赞成强制执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是那些与生物技术产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或普遍违反我们的专有权营销竞争产品的行为。在外国司法管辖区执行我们的专利权的程序，无论是否成功，都可能导致大量成本，并转移我们对业务其他方面的努力和注意力，可能使我们的专利面临被无效或解释的风险

狭隘地和任何当前或未来的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中胜诉，并且所判的损害赔偿或其他补救措施（如果有的话）可能没有商业意义。因此，我们在世界各地强制执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显着的商业优势。此外，虽然我们打算在我们预期的重要市场保护我们的知识产权，但我们无法确保我们将能够在我们可能希望营销我们的ORLYNVAH的所有司法管辖区发起或维持类似的努力™或其他候选产品。因此，我们在这些国家保护知识产权的努力可能不足，这可能对我们成功将ORLYNVAH商业化的能力产生不利影响™或我们预期的所有重要国外市场的任何其他候选产品。

在欧洲，一项新的单一制专利制度于2023年6月1日生效，这将对欧洲专利产生重大影响，包括在引入该制度之前授予的专利。在单一性专利制度下，欧洲的申请在获得专利后有成为单一性专利的选择权，该专利将受单一性专利法院（UPC）的管辖。这将是欧洲专利实践的重大变化。由于UPC是一个新的法院系统，法院没有先例，从而增加了任何潜在诉讼的不确定性。我们最初认为，UPC虽然提供了更便宜的简化流程，但对专利持有人来说存在潜在的不利之处，例如使单一欧洲专利在单一参与司法管辖区受到质疑时容易受到所有参与司法管辖区的质疑。鉴于目前的不确定性，我们计划在力所能及的情况下选择退出UPC。

此外，在某些国家，特别是发展中国家，对可专利性的要求可能有所不同。例如，与其他国家不同，中国对可专利性有更高的要求，具体要求对声称的药物的医疗用途进行详细描述。在印度，与美国不同的是，一种药物的监管批准与其专利地位之间没有联系。此外，仿制药或生物类似药制造商或其他竞争对手可能会质疑我们或我们的许可人专利的范围、有效性或可执行性，要求我们或我们的许可人参与复杂、冗长和昂贵的诉讼或其他程序。仿制药或生物类似药制造商可能会开发、寻求批准，并推出我们产品的生物类似药版本。此外，欧洲和发展中国家的某些国家，包括中国和印度，都有强制许可法律，根据这些法律，专利所有者可能会被迫向第三方授予许可。在这些国家，如果专利受到侵犯，或者如果我们或我们的许可人被迫向第三方授予许可，我们和我们的许可人可能拥有有限的补救措施，这可能会大大降低这些专利的价值。这可能会限制我们潜在的收入机会。因此，我们和我们的许可方在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们拥有或许可的知识产权中获得显着的商业优势。

我们可能会被索赔，称我们或我们的雇员、顾问、承包商或顾问侵犯、挪用或以其他方式侵犯了第三方的知识产权，或声称拥有我们视为我们自己的知识产权。

我们的许多员工以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工不会在他们的工作中为我们使用他人的知识产权和其他专有信息、专有技术或商业秘密，但我们可能会受到声称我们或这些员工使用或披露了此类知识产权或其他专有信息的索赔。为了抗辩这些索赔，可能需要进行诉讼。

此外，我们未来可能会受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人对我们的专利或其他知识产权拥有权益的索赔。虽然我们通常要求可能参与知识产权开发的员工、顾问和承包商执行将此类知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法与实际上开发我们认为属于我们自己的知识产权的每一方执行此类协议。如果我们未能获得此类转让、此类转让不包含自动执行的知识产权转让或此类转让被违反，我们可能会被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们认为属于我们的知识产权的所有权。如果我们未能对任何此类索赔进行起诉或辩护，除了支付金钱损失外，我们可能会失去宝贵的知识产权或人员。此类知识产权可授予第三方，我们可能被要求从此类第三方获得许可，以将我们的技术或产品商业化。这样的许可证可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得。即使我们成功地对此类索赔进行了起诉或辩护，诉讼也可能导致大量成本，并分散我们的管理和科学人员的注意力。

获得和维持我们的专利保护取决于遵守政府专利机构规定的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不遵守这些要求，我们的专利保护可能会减少或消除。

任何已发布专利的定期维持费和年金费将在专利的整个生命周期内分几个阶段支付给美国专利商标局和外国专利机构。美国专利商标局和各外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守多项程序性、跟单、费用支付等类似规定。虽然不经意间的失误在很多情况下可以通过缴纳滞纳金或按照适用规则通过其他方式来治愈，但有

是指不遵守可导致专利或专利申请被放弃或失效，导致相关司法管辖区专利权部分或全部丧失的情形。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不合规事件包括未在规定时限内对官方行为作出回应、未支付费用以及未适当合法化和提交正式文件。如果我们或我们的许可方未能维持涵盖我们产品的专利，我们的竞争对手可能会进入市场，这将对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。

如果我们无法保护我们的商业秘密的机密性，我们的技术价值可能会受到重大不利影响，我们的业务将受到损害。

除了为我们的一些技术和产品寻求专利外，我们还依赖商业秘密，包括未获得专利的专有技术、技术和其他专有信息，以寻求发展和保持竞争地位。我们寻求保护这些商业秘密，部分是通过与有权获取这些商业秘密的各方，例如我们的员工、顾问、独立承包商、顾问、企业合作者、外部科学合作者、合同制造商、供应商和其他第三方，订立保密和保密协议。我们，以及我们的许可人，也与雇员和某些顾问订立保密和发明或专利转让协议。我们还寻求通过维护我们场所的物理安全以及我们信息技术系统的物理和电子安全来维护我们的数据、商业秘密和专有技术的完整性和机密性。监测未经授权的使用和披露是困难的，我们不知道我们为保护我们的专有技术而采取的措施是否有效。我们无法保证我们的商业秘密和其他专有和机密信息不会被披露，或者竞争对手不会以其他方式获得我们的商业秘密。与我们执行此类协议的任何一方都可能违反该协议并披露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，我们可能无法就此类违约获得充分的补救措施。强制执行当事人非法披露或盗用商业秘密的索赔，难度大、费用高、耗时长，结果难以预料。此外，美国境内外的一些法院可能不太愿意或不愿意保护商业秘密。此外，如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获得或独立开发的，我们将无权阻止该第三方，或与其交流此类技术或信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被披露给竞争对手或由竞争对手自主开发，我们的业务和竞争地位可能会受到损害。

商业秘密和技术诀窍可能难以保护，因为随着时间的推移，商业秘密和技术诀窍将通过独立发展、发表期刊文章以及艺术技能人员从公司到公司或学术到行业科学岗位的流动在行业内传播。如果我们未能阻止向第三方重大披露与我们的技术相关的专有技术、商业秘密和其他知识产权，我们将无法在我们的市场上建立或保持竞争优势，这可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。即使我们能够充分保护我们的商业秘密和专有信息，否则我们的商业秘密可能会被我们的竞争对手知晓或独立发现。例如，竞争对手可以购买我们的产品，并试图复制我们从开发努力中获得的部分或全部竞争优势，围绕我们受保护的技术进行设计或开发属于我们知识产权范围之外的自己的竞争技术。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获得或自主开发的，在没有专利保护的情况下，我们将无权阻止他们或他们与之通信的人使用该技术或信息与我们竞争。

我们可能无法防止盗用我们的知识产权、商业秘密或机密信息，特别是在法律可能无法像美国那样充分保护这些权利的国家。此外，由于知识产权诉讼所需的大量发现，存在我们的一些机密信息可能因在此类诉讼期间披露而受到损害的风险。

我们尚未在某些司法管辖区注册我们的商标。未能获得这些注册可能会对我们的业务产生不利影响。

我们在包括美国、欧盟、日本、瑞士和加拿大在内的多个司法管辖区注册了“Iterum”商标以及口服舒洛培南和其他潜在候选产品的商标。如果我们无法确保我们的商标在其他国家获得注册，我们在针对第三方执行这些措施时可能会遇到比我们在其他情况下更大的困难，这可能会对我们的业务产生不利影响。我们为我们的产品或产品候选者提交的任何商标申请或将来可能提交的任何商标申请都不能保证被允许注册，即使是，我们也可能无法维护或强制执行此类注册商标。在任何司法管辖区的商标注册程序中，我们可能会收到驳回。我们有机会回应这些拒绝，但我们可能无法克服这些拒绝。此外，在美国专利商标局

在许多其他司法管辖区的类似机构中，第三方有机会反对未决的商标申请，并寻求撤销注册商标。

可能会对我们的商标提起异议或撤销程序，而我们的商标可能无法在此类程序中继续存在。

此外，我们提议在美国与候选产品一起使用的任何专有名称必须得到FDA的批准，在欧洲则必须得到EMA的批准，无论我们是否已经注册它，或申请注册它，作为商标。FDA和EMA通常都会对提议的产品名称进行审查，包括评估与其他产品名称混淆的可能性。如果FDA或EMA反对任何未来候选产品的任何提议的专有产品名称，我们可能会被要求花费大量额外资源，以努力确定一个合适的专有产品名称，该名称将符合适用的商标法，而不是侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的现有权利并为FDA所接受。

从长期来看，如果我们无法根据我们的商标和商号建立名称识别，那么我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护我们与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的专有权利的努力可能无效，并可能导致大量成本和资源转移，并可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生不利影响。

与监管审批及其他合法合规事项相关的风险

如果我们无法获得，或者在获得所需的监管批准方面存在延迟，我们将无法将未来的候选产品商业化，我们产生收入的能力将受到重大损害。

奥林瓦™、舒洛培南和未来的候选产品以及与其开发和商业化相关的活动，包括其设计、测试、制造、安全性、功效、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售和分销，均受美国FDA和其他监管机构以及类似的外国监管机构的全面监管，各国的监管有所不同。未能获得候选产品的营销批准将阻止我们将候选产品商业化。奥林瓦™是我们目前唯一获准在美国销售的产品。

尽管我们对UUTI、CUTI和CIAI（以及社区获得性细菌性肺炎、急性细菌性前列腺炎、淋菌性尿道炎和盆腔炎的适应症）的舒洛培南和口服舒洛培南具有QIDP状态和快速通道指定，这可能会提供更快的NDA审查周期，但获得FDA和类似外国当局的批准（如果有的话）所需的时间是不可预测的，通常需要在临床试验开始后多年，并且取决于许多因素，包括监管机构的重大酌处权。批准政策、法规或获得批准所必需的临床数据的类型和数量也可能在产品候选者的临床开发过程中发生变化，并且可能因司法管辖区而异。虽然我们已经获得了ORLYNVAH的监管批准™对于治疗UUTIs引起的某些指定微生物的成年女性中有有限或没有替代的口服抗菌治疗选择，有可能我们将无法获得监管批准苏洛培南或任何其他产品候选者或我们未来可能寻求开发的其他适应症将永远获得监管批准。在我们或他们获得FDA的NDA（s）监管批准之前，我们或任何未来的合作者都不得在美国销售我们的任何候选产品。

为了获得在美国或国外将候选产品商业化的批准，我们或我们的合作者必须向FDA或外国监管机构证明，此类候选产品对其预期用途是安全和有效的。非临床研究和临床试验的结果可以用不同的方式解释。即使我们认为我们的候选产品的非临床或临床数据是有希望的，但这些数据可能不足以支持FDA和其他监管机构的批准。

NDA必须包括广泛的临床前和临床数据以及支持信息，以确定候选产品对每个所需适应症的安全性和有效性。NDA还必须包括有关候选产品的CMC的重要信息。获得NDA的批准是一个漫长、昂贵且不确定的过程。FDA在审查和批准过程中拥有很大的自由裁量权，可能拒绝接受提交任何申请，或者可能决定我们的数据不足以获得批准，并需要额外的非临床、临床或其他研究。国外监管部门对药品的审批有不同的要求，我们在上市前必须遵守这些要求。在一个国家获得候选产品营销的营销批准并不能确保我们将能够在其他国家获得营销批准，但未能在一个司法管辖区获得营销批准可能会对我们在其他司法管辖区获得营销批准的能力产生负面影响。FDA或任何

外国监管机构可以出于多种原因推迟、限制或拒绝批准我们的候选产品，或要求我们进行额外的非临床或临床测试或放弃一个项目，包括：

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FDA或适用的外国监管机构对我们临床试验的设计或实施存在分歧，例如FDA在2021年7月收到的CRL中表示，需要额外的数据来支持口服苏洛培南的批准，其批准最终于2024年10月获得；

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我们的临床试验的阴性或模棱两可的结果或结果可能不符合FDA或类似的外国监管机构要求批准的统计显著性水平；

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我们的临床试验参与者或使用与我们的候选产品相似的药物的个人所经历的严重和意想不到的药物相关副作用；

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我们无法令FDA或适用的外国监管机构满意地证明我们的候选产品对提议的适应症是安全和有效的；

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FDA或适用的外国监管机构对非临床研究或临床试验数据的解释存在分歧；

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我们无法证明我们的候选产品的临床和其他益处超过任何安全性或其他感知风险；

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FDA或适用的外国监管机构对额外非临床研究或临床试验的要求，例如FDA于2021年7月收到的关于在CRL中进行额外临床试验工作的请求；

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FDA或适用的外国监管机构对我们候选产品的配方、标签和/或规格的分歧；或者

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FDA或适用的外国监管机构的批准政策或法规可能发生重大变化，从而使我们的临床数据不足以获得批准。

在大量的在研药物中，只有一小部分完成了FDA或国外监管审批流程并成功商业化。漫长的审查过程以及未来临床试验结果的不可预测性可能导致我们无法获得监管批准，这将严重损害我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景。

此外，我们未来临床试验的主要研究人员可能会担任我们的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的补偿。在某些情况下，我们可能会被要求向FDA或类似的外国监管机构报告其中的一些关系。FDA或类似的外国监管机构可能会得出结论，认为我们与主要研究者之间的财务关系造成了利益冲突或以其他方式影响了对研究的解释。因此，FDA或类似的外国监管机构可能会质疑在适用的临床试验场所产生的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到损害。这可能会导致FDA或类似的外国监管机构（视情况而定）延迟批准或拒绝我们的营销申请，并可能最终导致我们的一个或多个候选产品的营销批准被拒绝。

此外，根据《儿科研究公平法》（PREA），针对某些生物制品的生物制品许可申请（BLA）或BLA补充必须包含数据，以评估生物制品在所有相关儿科亚群中的安全性和有效性，并支持该产品安全有效的每个儿科亚群的给药和给药，除非申办者收到FDA的延期或豁免。可能出于几个原因批准延期，包括在儿科试验完成之前发现产品或治疗候选药物已准备好批准用于成人，或者在儿科试验开始之前需要收集额外的安全性或有效性数据。欧盟的适用立法还要求申办者要么根据欧洲药品管理局（EMA）儿科委员会批准的儿科调查计划在儿科人群中进行临床试验，要么获得该委员会进行这些研究的豁免或延期。对于我们正在美国或欧盟寻求监管批准的任何候选产品，我们无法保证我们将能够获得豁免或替代地及时完成任何必要的研究和其他要求，或者根本无法做到这一点，这可能会导致相关的声誉损害并使我们受到强制执行行动。

虽然我们收到了ORLYNVAH的批准™对于治疗UUTIs导致的某些指定微生物在没有此类意外事件的情况下具有有限或没有替代口服抗菌治疗选择的成年女性，如果我们收到对我们未来产品候选者的NDA或外国上市申请的批准，FDA或适用的外国监管机构可能会根据昂贵的额外临床试验（通常称为4期临床试验）的表现授予批准，FDA可能会要求实施REMS，这可能是为了确保批准后药物的安全使用。FDA或适用的监管机构也可能为比我们最初要求的更有限的适应症或患者群体批准产品候选者，FDA或适用的外国监管机构可能不会批准我们认为对产品候选者成功商业化是必要或可取的标签。

此外，我们可能会受到美国最高法院2024年裁决的几起重大行政法案件的不利影响。例如，在Loper Bright Enterprises诉Raimondo一案中，法院驳回了雪佛龙 U.S.A.，Inc.诉自然资源保护委员会，Inc.一案，该案40年来要求联邦法院推迟对特定主题保持沉默或模棱两可的法规进行允许的机构解释。美国最高法院剥夺了联邦机构的这一推定尊重，并认为法院在决定FDA等机构是否在其根据《行政程序法》（APA）的法定权限范围内行事时，必须行使其独立判断。此外，在Corner Post，Inc. v. Board of Governors of the Federal Reserve System一案中，法院裁定，可以在原告受到伤害之日起六年内启动根据APA对一项联邦法规提出质疑的行动，而不是在规则最终确定之日起。该决定似乎给了潜在原告一个个人诉讼时效，以质疑长期存在的代理监管规定。另一项裁决，证券交易委员会诉Jarkesy案，推翻了监管机构在行政诉讼中实施民事处罚的能力。这些决定可能会给监管过程带来额外的不确定性，并可能导致对我们所依赖的联邦监管机构（包括FDA和CMS）采取的行动提出额外的法律挑战。除了由于法律挑战可能导致法规变化外，这些决定还可能导致监管不确定性增加、延误和其他影响，其中任何一项都可能对我们的业务和运营产生不利影响。

此外，我们开发和销售新药产品的能力可能会受到质疑FDA批准另一家公司药品的诉讼的影响。2023年4月，美国德克萨斯州北区地方法院宣布FDA对米非司酮的批准无效，米非司酮是一种药物产品，最初于2000年获得批准，其分销受根据REMS采取的各种措施管辖。第五巡回上诉法院拒绝下令将米非司酮从市场上移除，但确实认为，原告很可能会在他们的主张中胜诉，即允许扩大米非司酮准入的改变是任意的和反复无常的，FDA在2016年和2021年授权了这种改变。2024年6月，最高法院在一致认定原告（反堕胎医生和组织）没有资格对FDA提起这一法律诉讼后，推翻了这一决定。2024年10月11日，三个州（密苏里州、爱达荷州和堪萨斯州）的总检察长向德克萨斯州地方法院提交了一份修正申诉，对FDA的行动提出质疑。2025年1月16日，地区法院同意允许这些州提交修正申诉，并继续追究这一挑战。取决于该诉讼的结果，我们开发新的候选药物和维持现有药物产品的批准的能力可能会被延迟、削弱或受到旷日持久的诉讼。

最后，随着2025年总统政府的更迭，新政府将如何（如果有的话）寻求修改或修订FDA和其他对我们的候选产品具有管辖权的监管机构的要求和政策存在很大的不确定性。当我们在产品候选者的临床开发和批准过程中导航时，即将到来的不确定性可能会带来新的挑战或潜在的机会。

任何延迟获得或无法获得适用的监管批准都将延迟或阻止该候选产品的商业化，并可能对我们的业务和前景产生重大不利影响。

FDA和其他政府机构因资金短缺或全球健康问题造成的中断可能会阻碍他们聘用和留住关键领导层和其他人员的能力，或以其他方式阻止新产品和服务的及时开发或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到多种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受支付用户费用的能力，以及可能影响FDA履行日常职能能力的法定、监管和政策变化等事件。因此，该机构的平均审查时间近年来有所波动。此外，政府对资助研发活动的其他政府机构的资助受制于政治进程，这一进程具有内在的流动性和不可预测性。

FDA、EMA和其他机构的中断也可能会减缓新药获得必要的政府机构审查和/或批准的必要时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，近年来，包括2018年和2019年，美国政府多次关闭，某些监管机构，如FDA和SEC，不得不让关键员工休假，并停止关键活动。此外，中断也可能导致类似于新冠肺炎大流行的事件。在新冠疫情期间，由于FDA无法完成对其申请的必要检查，多家公司宣布收到完整的回复信。如果未来发生类似的突发公共卫生事件，FDA可能无法继续目前的步伐，审查时间可能会延长。面临类似情况的美国境外监管机构可能会针对类似的突发公共卫生事件采取类似的限制措施或其他政策措施，也可能会在其监管活动中遇到延误。

如果发生政府长期关闭或其他中断，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们的监管提交的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。未来的关闭或其他中断也可能影响SEC等其他政府机构，这也可能通过推迟对我们的公开文件的审查而影响我们的业务，只要这种审查是必要的，以及我们进入公开市场的能力。

如果我们无法在美国境外的司法管辖区获得营销批准，我们将无法在美国境外营销任何产品或候选产品。

为了营销和销售ORLYNVAH™、舒洛培南或我们未来在欧盟和许多其他司法管辖区的其他候选产品，我们必须获得单独的营销批准，并遵守众多和不同的监管要求。虽然我们获得了FDA对ORLYNVAH的批准™对于治疗UUTIs引起的某些指定微生物的成年女性中有有限或没有替代的口服抗菌治疗选择，FDA的批准并不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，美国以外的一个监管机构的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。各国的批准程序各不相同，可能涉及额外的测试。此外，在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间大不相同。美国以外的监管批准程序一般包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家，要求产品获得报销批准后，才能批准产品在该国销售。我们可能无法及时或根本无法获得美国以外监管机构的批准。

例如，我们就UUTI、CUTI和CIAI适应症的先前3期临床试验中的每一项获得了EMA的科学建议，并就EMA提交所需的非临床支持信息取得了一致。关于选择用于cUTI临床试验的比较剂，我们并不一致，我们需要考虑其他选择，以适应该适应症的欧洲申请。EMA可能会要求我们进行一项或多项额外的临床试验或非临床研究，以支持口服苏洛培南和苏洛培南用于cUTI适应症的潜在批准。我们无法预测EMA将如何解释我们3期临床试验的数据和结果以及我们开发计划的其他要素，也无法预测口服苏洛培南或苏洛培南是否会在欧盟获得任何监管批准。

如果我们的战略过程没有导致任何类型的交易，并且取决于我们筹集足够资金为运营提供资金的能力，我们可能会寻求商业合作伙伴和/或直接将ORLYNVAH商业化™在美国，在社区环境中有针对性的销售队伍。在美国以外，我们继续评估选项，以最大限度地发挥我们的苏洛培南项目的价值。我们认为，除了美国之外，欧洲代表着一个重要的市场机会，因为扩展谱β-内酰胺酶（ESBL）耐药率正在上升。

此外，由于英国退出欧盟，通常被称为英国退欧，我们在获得英国营销授权方面可能面临更高的风险。英国不再是欧洲单一市场和欧盟关税同盟的一部分。截至2025年1月1日，药品和保健产品监管机构（MHRA）负责批准所有运往英国市场（即英国（GB）和北爱尔兰）的医药产品。同时，将适用新的国际认可程序（IRP），意在促进医药产品在英国的批准。IRP对已经从MHRA指定的参考监管机构（RRs）之一获得同一产品授权的申请人开放。RRs尤其包括EMA和欧盟/欧洲经济区（EEA）成员国的监管机构，以便在欧盟集中程序和互认程序中获得批准，以及FDA（用于在美国获得的产品批准）。然而，IRP的具体功能目前尚不清楚。任何延迟获得或无法获得任何营销批准都可能迫使我们或我们的合作者限制或延迟在英国为我们的候选产品寻求监管批准的努力，这可能会严重和实质性地损害我们的业务。

此外，外国监管当局可能会改变其审批政策，可能会颁布新的法规。例如，在欧盟委员会于2020年11月发起的《欧洲药品战略》倡议的背景下，欧盟药品立法目前正在经历一个完整的审查过程。欧盟委员会关于修订与医药产品相关的几项立法文书的提案（可能会缩短监管数据保护的持续时间、修订加急路径的资格等）于2023年4月26日公布。拟议的修订仍有待欧洲议会和欧洲理事会商定和通过，因此，在通过之前可能会对提案进行实质性修订，预计在2026年初之前不会这样做。然而，这些修订可能会对制药行业和我们的业务产生长期的重大影响。

虽然我们已经收到FDA对ORLYNVAH的监管批准™对于治疗UUTIs导致的某些指定微生物的成年女性，他们的替代口服抗菌治疗方案有限或没有，我们将受到持续的义务和持续的监管审查，这可能会导致显着的额外费用。此外，ORLYNVA™以及任何其他候选产品，包括苏洛培南，如果获得批准，可能会受到限制或退出市场，如果我们未能遵守监管要求，或者如果我们遇到ORLYNVAH的意外问题，我们可能会受到处罚™或我们的任何候选产品，何时以及如果获得批准。

奥林瓦™以及我们获得上市批准的任何其他候选产品，包括苏洛培南，也将受到标签、包装、储存、分销、广告、促销、记录保存和提交安全和其他上市后信息的持续监管要求的约束。例如，批准的产品、制造商和制造商的设施被要求遵守FDA的广泛要求，包括确保质量控制和制造

程序符合cGMP。因此，我们和我们的合同制造商将受到持续审查和定期检查，以评估符合cGMP的情况。因此，我们和与我们一起工作的其他人必须继续在合规的所有领域花费时间、金钱和精力，包括制造、生产和质量控制。我们还将被要求向FDA报告某些不良反应和生产问题（如果有），并遵守有关我们产品的广告和促销的要求。例如，除了报告对ORLYNVAH的不良反应™，ORLYNVAH的后期营销需求™还包括在引入ORLYNVAH后的五年内进行一项美国监视研究™向市场确定耐药性是否增加或降低了对ORLYNVAH的敏感性™正在发生在ORLYNVAH批准标签中确定的目标细菌群体中™.

此外，即使产品候选者的上市批准获得批准，该批准可能会受到产品可能上市的指定用途的限制，可能会受到重要的批准条件的限制，或者可能会要求进行昂贵的上市后测试和监测，以监测产品的安全性或功效。FDA还可能要求REMS作为批准我们的候选产品的条件，其中可能包括对用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的附加要素的要求，例如限制分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。

如果监管机构发现产品存在以前未知的问题，例如严重程度或频率出乎意料的不良事件，或产品制造地设施存在问题，或不同意产品的宣传、营销或标签，它可能会对该产品或我们施加限制。此外，如任何产品未能遵守适用的监管规定，监管机构可：

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对仍在进行的临床试验，开出罚单、警示函、无标题函或实施暂缓；

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强制修改宣传材料或要求向医疗保健从业人员提供纠正信息；

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对产品或其制造商或制造工艺施加限制；

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对产品的标签或营销施加限制；

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对产品分销或使用施加限制；

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要求上市后临床试验；

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要求产品退出市场；

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拒绝批准待决申请或对我们提交的已批准申请的补充；

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要求召回产品；

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要求签订同意令，其中可能包括处以各种罚款（包括恢复原状或上缴利润或收入）、偿还检查费用、具体行动所需的到期日期以及对不遵守规定的处罚；

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暂停或撤销上市许可；

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拒不准许该产品进出口；

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扣押或扣留该产品的供应品；或

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发布禁令或施加民事或刑事处罚。

最后，我们开发和营销新药产品的能力包括ORLYNVAH™可能会受到正在进行的挑战FDA批准米非司酮的诉讼的影响。具体而言，2023年4月7日，美国德克萨斯州北区地方法院暂停了FDA对米非司酮的批准，米非司酮是一种药物产品，最初于2000年获得批准，其分销受REMS下采用的各种条件的约束。在做出这一决定时，地区法院作出了一些可能对美国药品的开发、批准和分销产生负面影响的调查结果。在其他决定中，地区法院认为，原告很可能会胜诉，他们声称FDA在批准米非司酮时采取了任意和反复无常的行动，而没有充分考虑影响药物在其标签中确定的条件下是否安全使用的证据。此外，地区法院将联邦法院诉讼的常设要求解读为允许原告就FDA批准NDA的决定或根据REMS确立要求对FDA提起诉讼，其依据是表明原告或其成员将受到损害，因为FDA的药物批准决定有效地迫使原告为因特定药物引起的不良事件患者提供护理。

2023年4月12日，地区法院的裁决被美国第五巡回上诉法院部分搁置。此后，美国最高法院于2023年4月21日对地区法院的裁决进行了全部中止，以待第五巡回上诉法院对地区法院裁决的上诉的处置以及对向或向最高法院提出的任何调卷令状的请求的处置。第五巡回上诉法院于2023年5月17日对该案进行了口头辩论，并于

2023年8月16日，发布决定。法院拒绝下令将米非司酮从市场上移除，认定对FDA 2000年首次批准的质疑受到诉讼时效的限制。但上诉法院确实认为，原告可能会胜诉，他们声称FDA在2016年和2021年授权的允许扩大米非司酮准入的变化是武断和反复无常的。2023年9月8日，美国司法部和一家米非司酮制造商提交了一份调审令状的请愿书，要求美国最高法院对上诉法院的裁决进行复审。2023年12月13日，最高法院批准了这些上诉法院裁决的调卷令状申请。

类似的限制适用于我们的产品在欧盟的批准。上市许可持有人须遵守适用于医药产品制造、营销、推广和销售的一系列要求。其中包括遵守欧盟严格的药物警戒或安全报告规则，这些规则可以规定授权后研究和额外的监测义务；制造授权的医药产品，对此必须有单独的制造商许可；以及营销和推广授权的药物，这些药物在欧盟受到严格监管，也受欧盟成员国法律的约束。

因此，关于我们目前已获批准的产品，并假设我们或我们的合作者获得一个或多个其他候选产品的营销批准，我们和我们的合作者，以及我们和他们的合同制造商将继续在监管合规的所有领域花费时间、金钱和精力，包括制造、生产、产品监督和质量控制。如果我们和我们的合作者不能遵守批准后的监管要求，我们或我们的合作者营销任何未来产品的能力可能会受到限制，这可能会对我们实现或维持盈利的能力产生不利影响。此外，遵守批准后规定的成本可能会对我们的经营业绩和财务状况产生负面影响。

任何监管机构批准我们的产品上市将受到适应症的限制。如果我们未能遵守或被发现违反FDA规定，限制推广我们的产品用于未经批准的用途，我们可能会受到刑事处罚、巨额罚款或其他制裁和损害赔偿。

有关推广产品用于未经批准的用途的法规很复杂，并受到FDA、EMA、MHRA和其他政府机构的实质性解释。2021年9月，FDA公布了最终法规，其中描述了该机构在确定药物产品的预期用途时将考虑的证据类型。然而，医生可能会以与批准的标签不一致的方式向患者开出我们的产品标签外。我们打算实施旨在确保我们的销售和营销实践符合适用法规的合规和培训计划。尽管有这些计划，FDA或其他政府机构可能会指控或发现我们的做法构成了未经批准的用途禁止推广我们的产品。我们也无法确定我们的员工是否会遵守公司政策和适用法规，以促进产品用于未经批准的用途。

尽管有关于标签外促销的监管限制，FDA和其他监管部门允许公司在某些情况下就其产品进行真实、无误导和非促销的科学传播。例如，2025年1月，FDA发布了最终指南，概述了该机构关于向医疗保健提供者分发未经批准用途的科学信息的非约束性政策。该指南要求此类通信真实、不误导、真实、不带偏见，并包括医疗保健提供者解释有关未经批准使用的信息的优势和弱点以及有效性和实用性所需的所有信息。此外，根据FDA的一些相对较新的指导以及作为2023年《综合拨款法案》一部分签署成为法律的《批准前信息交换法》（PIE Act），公司还可能宣传与处方信息一致的信息，并主动与付款人的处方集委员会成员就未经批准的药物或未经批准的药物用途的数据进行交谈。我们可能会参与这些讨论，并根据所有适用的法律、监管指南和行业最佳实践与医疗保健提供者、付款人和其他支持者进行沟通。我们将需要仔细了解FDA的各种法规、指导和政策，以及最近颁布的立法，以确保遵守有关推广我们产品的限制。

近年来，相当多的制药和生物技术公司成为各种联邦和州监管、调查、起诉和行政实体在推广产品用于未经批准的用途和其他销售做法方面调查和调查的目标，包括司法部和美国各检察官办公室、卫生与公众服务部监察长办公室、FDA、联邦贸易委员会（FTC）和各州总检察长办公室。这些调查涉嫌违反多项联邦和州法律法规，包括声称违反反垄断、违反FDCA、虚假索赔法、处方药营销法和反回扣法以及其他涉嫌违反未经批准用途的产品促销、定价以及医疗保险和/或医疗补助报销的行为。其中许多调查起源于《虚假索赔法》下的“qui tam”行动。根据《虚假索赔法》，任何个人都可以代表政府提出索赔，声称个人或实体提出了虚假索赔或导致向政府提交了虚假索赔要求付款。提起qui tam诉讼的人有权获得任何追偿或和解的份额。Qui tam套装，也就是通常所说的“举报人套装”，通常由现任或前任员工带来。在一场qui tam诉讼中，政府必须决定是否介入并起诉此案。如果拒绝，个人可能会单独追诉。

如果FDA或任何其他政府机构对我们发起执法行动，或者如果我们是qui tam诉讼的对象，并且确定我们违反了有关为未经批准的用途推广产品的禁令，我们可能会受到巨额民事或刑事罚款或损害赔偿以及其他制裁，例如同意令和公司诚信协议，据此我们的活动将受到持续的审查和监督，以确保遵守适用的法律和法规。任何此类罚款、裁决或其他制裁将对我们的收入、业务、财务前景和声誉产生不利影响。

我们与客户、医疗保健提供者和专业人员以及第三方付款人等可能存在的任何关系都将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规的约束，这可能会使我们面临处罚，包括刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害、罚款、非法所得、被排除在参与政府医疗保健计划之外、限制或限制我们的运营以及减少利润和未来收益。

医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在我们能够获得营销批准的任何产品的推荐和处方中发挥主要作用。我们与医疗保健提供者、第三方付款人和客户的任何安排都将使我们受到广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规的约束。法律法规可能会限制我们进行临床研究、营销、销售和分销我们获得上市批准的任何产品的业务或财务安排和关系。其中包括：

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反回扣法规.除其他外，联邦反回扣法规禁止个人和实体明知而故意以现金或实物形式直接或间接索取、提供、接受或提供报酬（包括任何回扣、贿赂或回扣），以诱导或奖励或作为回报，个人推荐或购买、租赁或订购可根据联邦医疗保健计划（如医疗保险和医疗补助）支付的货物、设施、物品或服务。

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虚假债权法律。联邦虚假索赔和民事罚款法，包括联邦民事虚假索赔法，规定了刑事和民事处罚，包括通过民事举报人或qui tam针对个人或实体的诉讼，其中包括故意提出或导致提出联邦医疗保健计划支付的虚假或欺诈性索赔，或对支付虚假索赔作出虚假陈述或记录材料，或避免、减少或隐瞒向联邦政府支付款项的义务，可能的责任包括强制性三倍损害赔偿和每次索赔的重大处罚。

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1996年《健康保险流通和责任法案》（HIPAA）。HIPAA规定，除其他外，在医疗保健福利、物品或服务的交付或付款方面，执行计划或作出重大虚假陈述将承担刑事和民事责任。此外，经《健康信息技术促进经济和临床健康法》及其实施条例修订的HIPAA还对履行某些职能或活动的涵盖实体及其商业伙伴规定了义务，这些职能或活动涉及代表其使用或披露受保护的健康信息，包括强制性合同条款和技术保障措施，涉及维护个人可识别健康信息的隐私、安全和传输。

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透明度要求。联邦《医师付款阳光法案》要求某些药品、设备、生物制剂和医疗用品制造商，除特定例外情况外，可根据医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划获得付款，每年向CMS报告与向医生、其他医疗保健提供者和教学医院支付或转移价值有关的信息，以及与医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益有关的信息。

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类比国家和外国法律。类似的州和外国欺诈和滥用法律法规，例如州反回扣和虚假索赔法，可以适用于销售或营销安排以及涉及由非政府第三方付款人报销的医疗保健项目或服务的索赔，并且通常范围广泛，由许多不同的联邦和州机构以及通过私人行动强制执行。一些州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，并要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和其他价值转移或营销支出相关的信息。在某些情况下，州和外国法律还对健康信息的隐私和安全进行管理，其中许多法律在很大程度上彼此不同，并且通常不会被HIPAA预先占据，从而使合规工作复杂化。

努力确保我们与第三方的任何业务安排以及我们的业务一般而言，将遵守适用的医疗保健法律法规将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的商业行为可能不符合当前或未来涉及适用的欺诈和滥用的法规、法规或判例法或其他医疗保健法律法规。如果我们的运营被发现违反任何这些法律或可能适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、个人监禁、额外的报告要求和监督，如果我们成为公司诚信协议或

类似的协议，以解决有关不遵守这些法律、将产品排除在政府资助的医疗保健计划之外的指控，例如医疗保险和医疗补助、非法所得、合同损害、声誉损害以及我们业务的缩减或重组。抵御任何此类行动可能代价高昂、耗时，并可能需要大量财政和人力资源。因此，即使我们成功抵御可能对我们提起的任何此类行动，我们的业务也可能受到损害。此外，如果我们希望与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

向医生提供利益或优势，以诱导或鼓励医药产品的处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用，在欧盟也是被禁止的。向医生提供福利或优惠受欧盟成员国国家反贿赂法律管辖。此外，支付给某些欧盟成员国医生的款项必须公开披露。此外，与医生的协议通常必须是医生的雇主、其主管专业组织和/或单个欧盟成员国的监管机构事先通知和批准的主题。这些要求在适用于欧盟成员国的国家法律、行业准则或专业行为准则中规定。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。

医疗保健立法改革措施可能对我们的业务和经营业绩产生重大不利影响。

在美国，已经并将继续进行多项立法和法规变更，以及拟议的变更，这可能会影响我们业务和运营的未来结果。特别是，联邦和州两级已经并将继续采取一些举措，寻求降低医疗保健成本。例如，2010年3月《患者保护和负担得起的医疗法案》（经《医疗保健和教育和解法案》修订）（ACA）的颁布，实质性地改变了政府和私人保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对美国制药行业产生了重大影响。

此外，自《ACA》颁布以来，还提出并通过了其他立法变更。2011年8月，除其他外，《2011年预算控制法案》制定了国会削减开支的措施。负责建议在2013年至2021年期间有针对性地削减至少1.2万亿美元赤字的削减赤字联合特别委员会无法达到要求的目标，从而触发了该立法对几个政府项目的自动削减。这些变化包括每个财政年度将向医疗保险提供者支付的医疗保险总额削减至多2%，该政策于2013年4月生效。

2012年的《美国纳税人救济法案》除其他外，减少了对几家医疗机构的医疗保险支付，并将政府收回对医疗机构多付款项的诉讼时效期限从三年增加到五年。这些新法律可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的额外减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格或任何此类候选产品的处方或使用频率。

根据现行立法，医疗保险支付的实际削减幅度可能会有多达4%的变化。拜登总统于2022年12月签署成为法律的《综合拨款法案》对医疗保险计划的隔离进行了几处修改。《综合拨款法案》第1001节将2010年4%的法定现收现付法（PAYGO）推迟两年，直到2024日历年年底。受《2021年美国救援计划法案》颁布的触发，联邦医疗保险计划削减4%将于2023年1月生效。合并拨款法案的医疗保健抵消标题包括第4163节，该节将2011年医疗保险隔离2%预算控制法案延长六个月至2032财年，并降低了2030和2031财年的支付削减百分比。

自《ACA》颁布以来，已经存在并且将继续存在着无数的法律挑战和国会行动，以废除和取代该法律的条款。例如，随着2017年《减税和就业法案》（TCJA）的颁布，国会废除了“个人授权”。这项规定要求大多数美国人携带最低水平的医疗保险，该规定于2019年生效。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对PPACA提出的最近一次司法挑战，但未具体就ACA的合宪性作出裁决。关于ACA的诉讼和立法很可能会继续，结果难以预测和不确定。

在欧盟，2021年12月13日，通过了修订指令2011/24/EU的健康技术评估（HTA）条例2021/2282。虽然该条例于2022年1月生效，但从2025年1月起才开始适用，并在此期间进行筹备和实施相关步骤。一旦适用，将视相关产品有阶段性实施。该条例旨在促进欧盟成员国在评估健康技术方面的合作，包括新的医药产品以及某些高风险医疗器械，并为欧盟层面在这些领域的联合临床评估提供合作基础。它将允许欧盟成员国在整个欧盟范围内使用通用的HTA工具、方法和程序，在四个主要领域开展合作，包括对患者潜在影响最高的创新健康技术的联合临床评估、开发人员可以通过联合科学咨询向HTA当局寻求建议、识别新兴健康技术以及早识别有前景的技术，以及

在其他领域继续开展自愿合作。个别欧盟成员国将继续负责评估卫生技术的非临床（例如经济、社会、伦理）方面，并就定价和报销做出决定。

我们预计，这些医疗改革，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的额外减少、更严格的覆盖标准、新的支付方法以及我们收到的任何批准产品的价格和/或医生因管理我们可能推向市场的任何批准产品而收到的报销水平的额外下行压力。报销水平的降低可能会对我们收到的价格或我们的产品的处方或给药频率产生负面影响。医疗保险或其他政府项目报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。因此，如果实施此类改革，可能会对我们可能成功开发并可能获得营销批准的候选产品的预期收入产生不利影响，并可能影响我们开发或商业化候选产品的整体财务状况和能力。

美国和外国司法管辖区的处方药价格受到相当大的立法和行政行动的影响，如果获得批准，可能会影响我们为产品获得的价格。

处方药的价格在美国也一直是颇受讨论的话题。美国国会最近进行了几次调查，并提出并颁布了州和联邦立法，旨在除其他外，提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者项目之间的关系，并降低医疗保险和医疗补助计划下的药品成本。

此外，2020年10月，美国卫生与公众服务部（HHS）和FDA公布了一项最终规则，允许各州和其他实体制定第804条进口计划（SIP），从加拿大将某些处方药进口到美国。该规定在美国药物研究与制造商（PhRMA）的诉讼中受到质疑，但该案件于2023年2月被联邦地区法院驳回，此前该法院认定PhRMA不具备起诉HHS的资格。七个州（科罗拉多州、佛罗里达州、缅因州、新罕布什尔州、新墨西哥州、德克萨斯州和佛蒙特州）已通过法律，允许从加拿大进口药物。北达科他州和弗吉尼亚州已通过立法，建立工作组，以审查一项州进口计划的影响。截至2024年10月，已有5个州（科罗拉多州、佛罗里达州、缅因州、新罕布什尔州和新墨西哥州）向FDA提交了第804条进口计划提案。佛蒙特州已向HHS提交了一份概念信。2024年1月5日，FDA批准了佛罗里达州的加拿大药品进口计划。一旦满足某些条件，该州现在有权从加拿大进口某些药物，为期两年。佛罗里达州将首先需要为每一种被选中进口的药物提交进口前申请，该申请必须得到FDA的批准。国家还需要对药品重新贴上标签，并对产品进行质量检测，以达到FDA的标准。

最近，2022年8月16日，美国总统拜登签署了《2022年通胀削减法案》（IRA），使其成为法律。新的立法对医疗保险D部分有影响，这是一个适用于有权享受医疗保险A部分或参加医疗保险B部分的个人的计划，让他们可以选择每月支付门诊处方药保险的保费。除其他外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险（Medicare）进行价格谈判（从2026年开始），可以谈判的价格有上限；根据联邦医疗保险（Medicare）B部分和联邦医疗保险（Medicare）D部分征收回扣，以惩罚超过通货膨胀的价格上涨（首次于2023年到期）；并以新的折扣计划取代D部分覆盖缺口折扣计划（从2025年开始）。爱尔兰共和军允许HHS部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。

具体而言，在价格谈判方面，国会授权Medicare对某些成本高昂的单一来源药物和生物产品进行更低的价格谈判，这些药物和产品没有竞争的仿制药或生物仿制药，在Medicare B部分和D部分下得到报销。CMS可能会从2026年开始对Medicare D部分支付的十种高成本药物进行价格谈判，然后是2027年的15种D部分药物，2028年的15种B部分或D部分药物，以及2029年及以后的20种B部分或D部分药物。这一规定适用于至少获批九年的药品和获许可十三年的生物制剂，但不适用于已获批准用于单一罕见病或病症的药品和生物制剂。尽管如此，由于CMS可能会在价格谈判中为这些产品制定最高价格，如果我们的产品成为医疗保险价格谈判的对象，我们将完全面临政府行动的风险。此外，考虑到可能存在的风险，爱尔兰共和军的这些规定还可能进一步增加风险，即如果在此类产品上市九年后才确定价格，我们将无法实现我们的药品产品的预期回报或保护我们产品的专利的全部价值。

联邦医疗保险药品价格谈判计划的第一轮谈判于2023年夏季开始。2024年8月15日，HHS公布了治疗糖尿病、慢性肾病、类风湿性关节炎等一系列疾病的十种中选药物的首次Medicare药品价格谈判结果。这十种药品价格自2026年1月1日起施行。2024年10月2日，在最终指导中，康哲药业表示将在2025年2月1日前宣布选择D部分涵盖的最多15种额外药物用于第二轮谈判。该公告于2025年1月17日发布。这第二个周期与参与药企的谈判将发生在2025年期间，这第二套药品的任何谈判价格将于2027年1月1日起生效。

此外，新的立法规定，药品制造商因未能遵守立法，提供不等于或低于法律规定的谈判“最高公平价格”的价格，或因采取超过通货膨胀的价格上涨，将受到民事罚款和潜在的消费税。该法案还要求制造商为医疗保险D部分中价格涨幅超过通货膨胀的药品支付回扣。新的法律还将2024年医疗保险自付费用的费用限制在每年约4000美元，此后从2025年开始，限制在每年2000美元。此外，IRA可能会对参与Medicare D部分处方药计划的个人带来法律风险，如果他们在达到该计划的较高门槛或“灾难性时期”之前要求超过其初始年度承保限额的承保范围，他们可能会遇到承保范围的差距。个人需要的服务超过初始年度覆盖限额且在灾害期以下的，必须支付100%的处方费用，直到达到灾害期。除其他外，爱尔兰共和军包含许多条款，旨在通过降低共同保险和共同支付成本、扩大低收入补贴计划的资格以及年度自付费用的价格上限来减轻个人的这种财务负担，每一项条款都可能产生潜在的定价和报告影响。

2023年6月6日，默沙东公司对HHS和CMS提起诉讼，声称除其他事项外，IRA的医疗保险药品价格谈判计划构成了违反宪法第五修正案的无补偿服用。随后，包括美国商会（Chamber）、百时美施贵宝公司、PHRMA、安斯泰来、诺和诺德、杨森制药、诺华、阿斯利康和勃林格殷格翰在内的其他多家当事人，也分别在各法院对HHS和CMS提起了类似的宪法索赔诉讼。自这些案件立案以来，考虑这些案件的法院作出了各种判决。在这些案件的实质性争议中，HHS普遍获胜，多位联邦地区法院法官对制药行业正在寻求的法律论点的是非曲直表示怀疑。其中某些案件目前正在上诉中，2024年10月30日，第三巡回上诉法院听取了其中三个案件的口头辩论。我们预计，涉及爱尔兰共和军这些条款和其他条款的诉讼将继续进行，结果无法预测和不确定。因此，虽然目前尚不清楚IRA将如何生效，但我们无法确切预测任何联邦或州医疗改革将对我们产生何种影响，但此类变化可能会对我们的活动施加新的或更严格的监管要求，或导致我们产品的报销减少，其中任何一项都可能对我们的业务、经营业绩和财务状况产生不利影响。

因此，虽然目前尚不清楚IRA将如何生效，但我们无法确切预测任何联邦或州医疗改革将对我们产生何种影响，但此类变化可能会对我们的活动施加新的或更严格的监管要求，或导致我们产品的报销减少，其中任何一项都可能对我们的业务、经营业绩和财务状况产生不利影响。

在州一级，个别州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。此外，区域卫生保健组织和个体医院越来越多地使用招标程序来确定哪些医药产品以及哪些供应商将被纳入其处方药和其他卫生保健计划。这些措施一旦获得批准，可能会减少对我们产品的最终需求，或对我们的产品定价造成压力。我们预计，未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项措施都可能限制联邦和州政府为医疗保健产品和服务支付的金额，这可能导致对我们的候选产品的需求减少或额外的定价压力。

最后，在欧盟，如果获得批准，类似的政治、经济和监管发展可能会影响我们将候选产品商业化的盈利能力。除了对价格和成本控制措施的持续压力外，欧盟或成员国层面的立法发展可能会导致大量额外要求或障碍，这可能会增加我们的运营成本。在欧盟提供医疗保健，包括建立和运营医疗服务以及药品的定价和报销，几乎完全是国家的事情，而不是欧盟的法律和政策。各国政府和健康服务提供者在提供医疗保健以及在这种情况下产品的定价和报销方面有不同的优先事项和方法。然而，总的来说，大多数欧盟成员国的医疗保健预算限制导致相关医疗服务提供者对药品的定价和报销受到限制。再加上那些希望开发和销售产品的人的欧盟和国家监管负担不断增加，这可能会阻止或延迟我们的候选产品的营销批准，限制或规范批准后活动，并影响我们将候选产品商业化的能力（如果获得批准）。

在美国和欧盟以外的市场，各国的报销和医疗保健支付系统差异很大，许多国家对特定产品和疗法设置了价格上限。我们无法预测美国、欧盟或任何其他司法管辖区未来立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们或我们可能参与的任何第三方缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们或此类第三方无法维持

合规，我们的候选产品可能会失去可能已获得的任何监管批准，我们可能无法实现或维持盈利能力。

医疗补助药品回扣计划和其他政府药品定价计划下的报告和付款义务是复杂的，可能涉及主观决定。任何不遵守这些义务的行为都可能使我们受到处罚和制裁。

作为各种联邦和州医疗保险计划报销的条件，制药公司被要求计算并向联邦和州机构报告某些定价信息。关于计算、价格报告和支付义务的规定是复杂的，并受到各种政府和监管机构以及法院的解释。在缺乏法规或明确指引且此类假设涉及主观决策和估计的情况下，进行了合理的假设。制药公司必须报告对我们之前报告或支付的计算、价格报告和付款义务的任何修订。此类修订可能会影响对联邦和州付款人的责任，也会对此类重述期间报告的运营财务业绩产生不利影响。

由于新的法律、法规、司法判决或对现有法律的新解释，或与我们的计算、价格报告或付款义务相关的法规增加了法律质疑、重述或调查的机会，因此存在不确定性。如果一家公司因遵守价格报告法律法规而受到调查、重述或其他询问，它可能会被要求支付或受到额外的补偿、处罚、制裁或罚款，这可能会对业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。此外，未来可能采取医疗改革措施，这可能导致产品定价和报销压力增加，从而对财务状况或业务运营产生不利影响。

此外，州医疗补助计划可能会缓慢地向制药公司开具计算回扣的发票，从而导致销售记录时间与支付回扣时间之间的滞后。这导致一家公司不得不在其综合资产负债表上承担对医疗补助患者预期的回扣索赔估计的负债。如果实际索赔高于目前的估计，公司的财务状况和经营业绩可能会受到不利影响。

除了追溯回扣和可能的340B计划退款外，如果一家制药公司被发现故意向康哲药业提交任何与医疗补助药品回扣计划相关的虚假价格信息，它可能会承担民事罚款。这种失败也可能成为CMS终止医疗补助药品回扣协议的理由，根据该协议，公司参与医疗补助计划。如果CMS终止回扣协议，联邦支付可能无法在政府计划下获得，包括医疗补助或医疗保险B部分，用于承保的门诊药物。

此外，如果一家制药公司在家庭自给自足计划或Tricare零售药房计划方面向政府多收费用，无论是由于错误的联邦最高限价还是其他原因，都需要将差额退还给政府。未能进行必要的披露和/或未能确定合同多收费用可能会导致根据《虚假索赔法》和其他法律法规对公司提出指控。向政府意外退款，以及对政府调查或执法行动作出回应，将是昂贵和耗时的，并可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。

我们受制于反腐败法律，以及出口管制法、海关法、制裁法和其他管理我们业务的法律。如果我们未能遵守这些法律，我们可能会受到民事或刑事处罚、其他补救措施和法律费用，这可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况产生不利影响。

我们的运营受反腐败法律的约束，包括美国《反海外腐败法》（FCPA）、2018年《爱尔兰刑事司法（腐败犯罪）法》，以及适用于我们开展业务的国家和未来可能开展业务的其他反腐败法律。FCPA和这些其他法律一般禁止我们、我们的官员、我们的雇员和中间人向政府官员或其他人行贿、被贿赂或进行其他被禁止的付款，以获得或保留业务或获得某些其他业务优势。我们未来可能会在潜在违反《反海外腐败法》风险很高的司法管辖区开展业务，我们可能会参与与第三方的合作和关系，这些第三方的行为可能会使我们根据《反海外腐败法》或当地反腐败法律承担责任。此外，我们无法预测我们的国际业务可能受到的未来监管要求的性质、范围或影响，或现有法律可能被管理或解释的方式。

遵守《反海外腐败法》既昂贵又困难，特别是在腐败是公认问题的国家。此外，FCPA在制药行业提出了特殊的挑战，因为在许多国家，医院由政府运营，医生和其他医院雇员被视为外国官员。某些与临床试验和其他工作相关的支付给医院的款项被认为是不当支付给政府官员的款项，并导致了FCPA执法行动。

我们还受制于管理我们国际业务的其他法律法规，包括由美国政府和欧盟当局管理的法规，包括适用的出口管制法规、对国家和个人的经济制裁、海关要求和货币兑换法规，统称为贸易管制法。此外，向医生提供利益或优惠以诱导或鼓励处方，

欧盟禁止推荐、背书、购买、供应、订购或使用医药产品。向医生提供福利或好处也受欧盟成员国的国家反贿赂法律管辖，例如《2010年英国反贿赂法案》。违反这些法律可能会导致巨额罚款和监禁。支付给某些欧盟成员国医生的款项必须公开披露。此外，与医生的协议通常必须是医生的雇主、其主管专业组织和/或单个欧盟成员国的监管机构事先通知和批准的主题。这些要求在适用于欧盟成员国的国家法律、行业守则或专业行为守则中都有规定。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。

无法保证我们将有效确保我们遵守所有适用的反腐败法律，包括《反腐败公约》或其他法律要求，包括贸易管制法。如果我们不遵守FCPA和其他反腐败法律或贸易管制法律，我们可能会受到刑事和民事处罚、非法所得和其他制裁和补救措施以及法律费用，这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和流动性产生不利影响。同样，美国或其他当局对任何可能违反《反海外腐败法》、其他反腐败法律或贸易管制法律的行为进行的任何调查也可能对我们的声誉、我们的业务、经营业绩和财务状况产生不利影响。

我们受制于保护某些患者健康信息机密性的各种法律，我们不遵守可能会导致处罚和声誉受损。遵守全球隐私和数据安全要求可能会给我们带来额外的成本和责任，或抑制我们在全球范围内收集和处理数据的能力，而未能遵守这些要求可能会使我们受到巨额罚款和处罚，这可能对我们的业务、财务状况或经营业绩产生重大不利影响。

世界各地收集、使用、保护、共享、转移和其他处理信息的监管框架正在迅速演变，并且在可预见的未来很可能仍然存在不确定性。在全球范围内，几乎我们运营所在的每个司法管辖区都建立了自己的数据安全和隐私框架，我们必须遵守这些框架。例如，收集、使用、披露、转移或以其他方式处理有关欧盟个人的个人数据，包括个人健康数据，受欧盟通用数据保护条例（GDPR）的约束，该条例于2018年5月在欧洲经济区所有成员国生效。GDPR的范围很广，对处理个人数据（包括健康和其他敏感数据）的公司提出了许多要求，其中包括：向个人提供有关数据处理活动的信息；实施保护措施以保护个人数据的安全和机密性；在某些情况下作出强制性违规通知；以及在聘请第三方处理者时采取某些措施。GDPR扩大了我们在欧洲经济区进行的临床试验的义务，将个人数据的定义扩大到包括编码数据，并要求改变知情同意做法，并为临床试验受试者和研究人员提供更详细的通知。此外，GDPR还对向包括美国在内的欧盟以外国家转移个人数据施加了严格的规定，因此，加强了审查，即位于欧洲经济区的临床试验场所应适用于将个人数据从这些场所转移到被认为缺乏足够数据保护水平的国家，例如美国。GDPR还允许数据保护当局要求销毁不当收集或使用的个人信息和/或对违反GDPR的行为处以巨额罚款，最高可达全球收入的4%或2000万欧元，以较高者为准。GDPR还授予数据主体向监管机构提出投诉、寻求司法补救以及因违反GDPR而导致的损害获得赔偿的私人诉讼权利。此外，GDPR规定，欧盟成员国可以制定自己的进一步法律法规，限制个人数据的处理，包括基因、生物特征或健康数据，这增加了欧盟处理个人数据的复杂性。

2020年7月，欧盟法院（CJEU）宣布欧盟-美国隐私盾框架无效，该框架是用于使个人数据从欧洲经济区转移到美国合法化的机制之一。欧洲法院的裁决还引发了对数据传输替代手段——标准合同条款——从欧洲经济区向美国传输个人数据的长期可行性的质疑。此外，2022年10月，拜登总统签署了一项行政命令，以实施欧盟-美国数据隐私框架，该框架将取代欧盟-美国隐私盾。欧盟于2022年12月启动了通过欧盟-美国数据隐私框架充分性决定的程序，欧盟委员会于2023年7月10日通过了充分性决定。充分性决定将允许向欧盟-美国进行自我认证的美国公司。数据隐私框架依赖它作为从欧盟向美国进行数据传输的有效数据传输机制。然而，一些隐私倡导组织已经暗示，他们将挑战欧盟-美国的数据隐私框架。如果这些挑战获得成功，它们可能不仅会冲击欧盟-美国数据隐私框架，还会进一步限制标准合同条款和其他数据传输机制的可行性。围绕这一问题的不确定性有可能影响我们在国际层面的业务。

美国不是已经采取了类似行动，就是正在采取类似行动。适用于我们活动的数据保护法种类繁多，州和联邦两级的执法机构范围广泛，可以根据一般消费者保护法审查公司的隐私和数据安全问题。联邦贸易委员会和州检察长都在积极审查对消费者的隐私和数据安全保护。州和联邦两级也在考虑制定新的法律。例如，《加州消费者隐私法》——于2020年1月1日生效——是

产生了与GDPR产生的风险和义务类似的风险和义务，尽管该法案确实豁免了作为临床试验的一部分收集的某些信息，这些信息受联邦保护人体受试者政策（共同规则）的约束。其他许多州也在考虑类似的立法。联邦一级也出台了范围广泛的立法措施。因此，如果不遵守有关个人信息隐私和安全的联邦和州法律（包括目前有效的法律和未来的立法），我们可能会面临此类法律下的罚款和处罚。还有与这些法律和个人数据整体保护相关的消费者集体诉讼的威胁。即使我们没有确定违反了这些法律，政府对这些问题的调查通常需要花费大量资源并产生负面宣传，这可能会损害我们的声誉和我们的业务。

除加利福尼亚州外，至少还有18个州通过了类似CCPA和CPRA的全面隐私法。这些法律要么已经生效，要么将在未来几年内生效。与CCPA和CPRA一样，这些法律规定了与处理个人信息相关的义务，以及处理“敏感”数据的特殊义务，其中包括在某些情况下的健康数据。这些法律的某些规定可能适用于我们的经营活动。还有一些州正在强烈考虑或已经在将于2025年及以后生效的2024年立法会议期间通过了全面的隐私法，包括新罕布什尔州和新泽西州。其他州将在未来考虑这些法律，国会也一直在辩论通过一项联邦隐私法。还有一些州正在专门监管可能影响我们业务的健康信息。例如，华盛顿州于2023年通过了一项健康隐私法，对健康信息的收集和共享进行了规范，该法律还具有私人诉权，这进一步增加了相关合规风险。康涅狄格州和内华达州也通过了类似的规范消费者健康数据的法律，更多的州正在考虑在2025年制定这样的立法。这些法律可能会影响我们的业务活动，包括我们对研究对象的识别、与业务合作伙伴的关系，并最终影响我们产品的营销和分销。

原告的律师也越来越多地利用州和联邦一级与隐私相关的法规，对公司的数据相关做法提起诉讼。特别是，针对公司使用像素和其他网络追踪器的案件数量相当多。这些案件往往指控违反了《加州侵犯隐私法》和其他规范窃听行为的州法律，以及联邦视频隐私保护法。这类诉讼的增加给我们的业务带来了潜在的风险。

如果我们未能遵守适用的隐私法，包括适用的1996年联邦健康保险携带和责任法案（HIPAA）隐私和安全标准，我们可能会面临民事和刑事处罚。HHS强制执行活动可能导致金融责任和声誉损害，而对此类强制执行活动的回应可能会消耗大量内部资源。最近几个月，民权官员（OCR）特别积极地执行HIPAA规则。此外，州检察长被授权提起民事诉讼，寻求禁令或损害赔偿，以应对威胁州居民隐私的违规行为。我们无法确定这些规定将如何被解释、执行或应用于我们的运营。除了与执法活动和潜在合同责任相关的风险外，我们为遵守联邦和州一级不断变化的法律法规所做的持续努力可能代价高昂，需要不断修改我们的政策、程序和系统。此外，OCR正在寻求修订HIPAA安全规则，该规则（如果最终确定）可能会给我们的业务带来额外的合规义务和风险。

除了可能受到HHS的强制执行外，我们还可能受到FTC的隐私强制执行。美国联邦贸易委员会通过其最近的执法行动特别关注未经许可处理健康和基因数据的问题，并正在扩大其根据《联邦贸易委员会法案》第5条解释为“不公平”的侵犯隐私行为的类型，以及它认为触发健康违规通知规则的活动类型（联邦贸易委员会也有权执行该规则）。该机构还正在制定与商业监控和数据安全相关的规则。我们将需要考虑到FTC关于适当隐私和数据安全做法的不断演变的规则和指南，以便为可能代价高昂的潜在执法行动降低风险。最后，FTC和HHS的执法优先事项（以及其他联邦监管机构的执法优先事项）都可能受到行政当局变动和新领导层的影响。执法优先事项的这些转变也可能影响我们的业务。

在联邦一级，有关将美国境外的敏感数据转移到某些外国的限制也有所增加。例如，在2024年，国会通过了H.B. 815，其中包括《2024年保护美国人的数据免受外国对手侵害法案》。该法律对向中国等国家披露敏感数据（包括潜在健康数据）的实体设置了一定的限制。不遵守这些规则可能会导致潜在的FTC执法行动。此外，美国司法部最近敲定了一项实施第14117号行政命令的规则，该命令对向中国等国家转移美国敏感数据设置了类似的限制。这些数据传输限制（以及未来可能通过的其他限制）可能会给我们的业务带来运营挑战和法律风险。

鉴于数据保护义务变化的广度和深度，遵守GDPR的要求既严格又耗时，需要大量资源和对我们的技术、系统和做法以及处理或转移在欧盟收集的个人数据的任何第三方合作者、服务提供商、承包商或顾问的技术、系统和做法进行审查。GDPR和与加强保护某些类型的敏感数据相关的法律或法规的其他变化，例如医疗保健数据或我们临床试验的其他个人信息，可能要求我们改变我们的商业惯例并建立额外的合规机制，可能会中断或延迟我们的开发、监管和商业化活动，以及

可能导致政府执法行动、私人诉讼以及对我们的巨额罚款和处罚，所有这些都可能增加我们开展业务的成本，并对我们的业务、财务状况或经营业绩产生重大不利影响。同样，不遵守有关个人信息隐私和安全的联邦和州法律可能会使我们面临此类法律下的罚款和处罚。即使我们没有确定违反了这些法律，政府对这些问题的调查通常需要花费大量资源并产生负面宣传，这可能会损害我们的声誉和我们的业务。

此外，我们无法向您保证，我们的第三方服务提供商可以访问我们或我们的客户、供应商、试验患者和员工的个人身份信息以及我们负责的其他敏感或机密信息，不会违反我们规定的合同义务，或者他们不会经历数据安全漏洞或此类尝试，这可能会对我们的业务产生相应影响，包括使我们违反我们在隐私法律和法规下的义务和/或这可能反过来对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。我们无法向您保证，我们的合同措施以及我们自己的隐私和安全相关保障措施将保护我们免受与此类信息的第三方处理、存储和传输相关的风险。

我们的雇员、独立承包商、主要调查员、CRO、顾问或供应商可能从事不当行为或其他不正当活动，包括不遵守监管标准和要求。

我们面临的风险是，我们的雇员、独立承包商、主要调查员、CRO、顾问或供应商可能从事欺诈或其他非法活动。这些当事人的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽行为或向我们披露违反FDA规定的未经授权的活动，包括那些要求向FDA报告真实、完整和准确信息的法律；制造标准；联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律法规；或要求真实、完整和准确报告财务信息或数据的法律。具体而言，医疗保健行业的销售、营销和业务安排受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止范围广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他业务安排。受这些法律约束的活动还涉及对临床试验过程中获得的信息的不当使用或虚假陈述，或在我们的临床前研究或临床试验中创建欺诈性数据，这可能会导致监管制裁和对我们声誉的严重损害。并非总是能够识别和阻止我们的员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止这种活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律或法规而导致的政府调查或其他行动或诉讼的影响。此外，我们还面临一个人可能会指控此类欺诈或其他不当行为的风险，即使这些行为都没有发生。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，那么这些诉讼可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、非法所得、可能被排除在参与医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、个人监禁、额外的报告义务和监督，如果受制于公司诚信协议或其他协议，以解决有关不遵守这些法律的指控、我们的业务缩减、合同损害、声誉损害以及潜在利润和未来收益减少的指控，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩或增长前景产生不利影响。

与员工事项和管理增长相关的风险

我们未来的成功取决于我们留住首席执行官和其他关键高管的能力，以及吸引、留住和激励合格人员的能力。

我们行业近年来管理人员流失率较高。我们高度依赖我们的首席执行官Corey N. Fishman以及管理团队的其他主要成员的开发、监管、商业化和业务发展专长。尽管我们与我们的执行官有正式的雇佣协议，但这些协议并不妨碍他们在任何时候终止与我们的雇佣关系。我们没有为我们的任何执行官或关键员工投保“关键人物”保险。

如果我们失去一名或多名执行官或关键员工，我们成功实施业务战略的能力可能会受到严重损害。此外，更换执行官和关键员工可能很困难，可能需要较长时间，因为我们行业中拥有开发、获得监管批准和成功商业化候选产品所需的广泛技能和经验的个人数量有限。从这个有限的人才库招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件招聘、培训、留住或激励这些额外的关键人员。我们还经历了来自大学和研究机构的科学和临床人员的聘用竞争。此外，我们在过去，并可能在未来继续这样做，依赖顾问和顾问，包括科学和临床顾问，来协助我们制定我们的研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能被我们以外的实体聘用，并且可能根据与其他实体的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制我们获得这些合同。如果我们是

无法继续吸引和留住高素质的人员，我们开发和商业化候选产品的能力将受到限制。

我们在管理增长方面可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

我们的员工数量和业务范围可能会有所增长，特别是在制造、监管事务、销售、营销和健康资源领域。我们的管理层可能需要将不成比例的注意力从我们的日常活动中转移出来，以投入时间来管理这些增长活动。要管理这些增长活动，我们必须继续实施和改善我们的管理、运营和财务制度，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格人员。由于我们的管理团队在管理一家具有这种预期增长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们的业务扩张或招聘和培训更多的合格人员。我们无法有效管理我们业务的任何扩张，可能会导致我们的基础设施薄弱，导致运营失误、商业机会损失、员工流失以及剩余员工的生产力下降。经历的任何增长都可能需要大量资本支出，并可能从其他项目中转移财务资源，例如开发更多的候选产品。如果我们的管理层无法有效管理这种增长，我们的费用可能会比预期增加更多，我们产生收入的潜在能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略。

此外，由于我们对业务的预期发生变化，我们已经并可能继续需要调整我们的员工规模，这可能会导致管理层注意力的转移、我们的业务中断以及相关费用。

如果在美国境外获得批准，我们在这些市场开展业务将面临额外风险。

即使我们能够在美国以外的国家获得候选产品商业化的批准，我们也将面临与国际业务运营相关的额外风险，包括：

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对知识产权的保护可能减少；

•

所谓平行进口的潜力，当当地卖家面对当地高价或更高的价格，选择从美国以外的市场进口商品（价格低或更低）而不是在当地购买商品时，就会发生这种情况；

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关税、贸易壁垒和监管要求的意外变化；

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经济疲软，包括通货膨胀，或特定经济体和市场的政治不稳定；

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劳动力动荡比美国更普遍的国家的劳动力不确定性；

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任何影响候选产品和/或成品药产品在国外的供应或制造能力的事件导致的生产短缺；

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地缘政治行动（包括战争和恐怖主义）或自然灾害（包括地震、飓风、台风、洪水和火灾、公共卫生危机或流行病）导致的业务中断；和

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未遵守外国资产管制办公室的规章制度和《反海外腐败法》。

这些风险和其他风险可能会对我们从美国以外市场获得或维持收入的能力产生重大不利影响。

我们可能会进行收购，这可能会扰乱我们的业务，对我们的股东造成稀释或减少我们的财务资源。

未来，我们可能会进行交易以收购其他业务、产品或技术。根据RLN契约的条款和条件，任何此类拟议收购可能须经RLN的某些持有人同意。如果我们确实确定了合适的收购候选者，我们可能无法以优惠的条件进行此类收购，或者根本无法进行，我们可能无法从RLN的持有者那里获得对此类收购的批准或同意。我们进行的任何收购可能不会加强我们的竞争地位，这些交易可能会受到客户或投资者的负面评价。我们可能会决定产生与收购有关的债务，或向被收购公司的股东发行我们的普通股或其他股本证券，这将减少我们当时现有股东的所有权百分比。我们可能会因所收购业务的未发现负债而蒙受损失，这些损失不在我们可能从卖方获得的赔偿范围内。此外，我们可能无法以有效、及时和不中断的方式将获得的人员、技术和运营成功整合到我们现有的业务中。收购也可能会转移管理层对日常职责的注意力，

增加我们的开支，减少我们可用于运营和其他用途的现金。我们无法预测未来收购的数量、时间或规模，或任何此类交易可能对我们的经营业绩产生的影响。

与税收相关的风险

如本节所用，与税收相关的风险，“美国持有人”一词是指我们普通股的受益所有人，即，就美国联邦所得税而言，（1）是美国公民或居民的个人，（2）在美国、其任何州或哥伦比亚特区的法律中或根据法律创建或组织的公司（或被视为公司的实体），或为此目的被视为“国内公司”，（3）无论其来源如何，其收入须缴纳美国联邦所得税的遗产，或（4）美国境内法院能够对其行政管理行使主要监督且一名或多名美国人有权控制其所有重大决定的信托（x），或（y）根据适用的美国财政部条例选择被视为国内信托的信托。如果合伙企业或其他传递实体持有我们的普通股，该合伙企业或实体的合伙人的美国联邦所得税待遇一般将取决于该合伙人的地位以及该合伙企业或实体的活动。

我们过去一直是美国联邦所得税目的的被动外国投资公司，未来我们可能是被动外国投资公司，这可能会使美国持有人承受不利的美国联邦所得税后果。

截至2017年12月31日的纳税年度，出于美国联邦所得税目的，我们是一家被动外国投资公司（PFIC）。根据我们的毛收入和总资产的平均值，我们不认为我们（或我们的全资非美国子公司）在截至2018年12月31日的纳税年度或任何随后完成的纳税年度是PFIC。我们预计在截至2024年12月31日的纳税年度不会成为PFIC；但是，我们的地位以及我们的非美国子公司在任何纳税年度的地位将取决于我们在该纳税年度的不同时间确定的资产和活动。由于我们的PFIC地位是在每个课税年度结束后每年作出的事实决定，因此不能对当前课税年度或任何未来课税年度的该地位作出保证。

如果至少（i）我们总收入的75%是“被动收入”，或（ii）我们资产的平均总价值的50%（按季度确定）可归属于产生或为生产被动收入而持有的资产，我们将在任何纳税年度成为PFIC。我们将被动收益测试称为“PFIC收益测试”，将资产测试称为“PFIC资产测试”。

如果我们在美国持有者持有我们股票的任何纳税年度是PFIC，根据下一句，我们将始终是这些股票的PFIC，无论PFIC收入测试结果如何，或在随后的纳税年度适用于我们的PFIC资产测试结果如何。然而，根据适用的财政部法规，如果上一句适用于美国持有人，如果美国持有人选择以这些法规要求的方式和时间确认（并按照下一段所述的方式）该美国持有人拥有的我们股票的任何未实现收益，我们将不再被视为该美国持有人的PFIC。

如果我们是PFIC，而美国持有人没有就我们的普通股进行按市值计价的选择（下文讨论），根据所谓的“超额分配”制度，美国持有人可能会因我们普通股的某些分配、处置我们普通股实现的任何收益和某些其他事件而受到不利的税收后果，包括递延税款和利息费用。这些税务后果的影响可能对股东产生重大不利影响。如果在美国持有人持有我们的普通股和我们的任何非美国子公司是PFIC（即较低级别的PFIC）的任何纳税年度，该美国持有人将被视为拥有较低级别的PFIC的股份的按比例数量（按价值），并将根据超额分配制度对较低级别的PFIC的分配和较低级别的PFIC的股份处置收益征税，即使该美国持有人不会收到这些分配或处置的收益。

如果美国持有人就我们的普通股作出有效和及时的按市值计价选择，该美国持有人将在我们满足PFIC收入测试或PFIC资产测试的每个纳税年度确认为普通收入或损失，金额等于该美国持有人在我们的普通股中的调整基础与普通股的公平市场价值之间的差额，因此也可能产生虚拟收入和潜在的自付税款责任。普通损失一般仅在先前计入收入的按市值计价净收益的范围内确认。对于属于PFIC的我们的任何子公司，通常不会进行按市值计价的选择，并且在出售归属于属于PFIC的子公司的我们的普通股时确认的收益可能会导致此类收益被征收递延税款和利息费用。

在某些情况下，美国持有人可以根据美国联邦所得税法就该持有人在PFIC中的权益进行合格的选择基金（QE选举）。这样的选举可能会减轻一些不利的美国联邦所得税后果，否则这些后果可能适用于超额分配制度下的美国持有者。然而，我们预计不会提供

美国持有人拥有进行有效的量化宽松基金选举所需的信息，因此美国持有人应假定量化宽松基金选举将无法进行。

如果IRS确定我们不是PFIC，并且美国持有者之前根据按市值计价的选举缴纳了税款，那么该持有者缴纳的税款可能比持有者合法欠缴的税款还多。

如果美国国税局（IRS）确定我们在上一个纳税年度不是PFIC，并且美国持有者之前根据按市值计价的选举缴纳了税款，那么该美国持有者可能已经缴纳的税款超过了因此类选举而合法欠缴的税款。如果此类美国持有人在适用的诉讼时效到期之前没有或无法提出退款索赔，则该美国持有人将无法要求退还这些税款。

美国联邦所得税法的修改可能会对我们和我们普通股的美国持有者产生重大影响。

未来的美国立法、美国财政部法规、司法裁决和IRS裁决可能会影响美国联邦所得税对我们和美国普通股持有者的待遇，可能具有追溯效力。

未来股东普通股的转让，除了通过转让DTC的账面记账权益而实现的转让外，可能需要缴纳爱尔兰印花税。

通过转让存托信托公司（DTC）的账面记账权益而进行的我们普通股的转让不应被征收爱尔兰印花税。如果普通股通过代表客户持有此类普通股的经纪人通过DTC进行交易，则应该可以获得豁免，因为我们的普通股是在美国公认的证券交易所交易的。但是，如果股东直接持有其普通股，而不是通过经纪人通过DTC实益持有，则其普通股的任何转让都可能需要缴纳爱尔兰印花税（目前的税率为支付的价格或获得的股票市值中较高者的1%）。缴纳爱尔兰印花税一般是受让人的法定义务。产生印花税的可能性可能会对我们普通股的价格产生不利影响。

美国支付的股息可能需要缴纳爱尔兰股息预扣税。

我们从未就我们的普通股宣布或支付现金股息，我们预计在可预见的未来也不会支付股息。如果我们确实支付了股息（或出于爱尔兰税收目的被视为“分配”的其他股东回报），应该注意的是，在某些有限的情况下，就我们普通股支付的股息而言，可能会产生股息预扣税（目前税率为25%）。存在多项股息预扣税豁免，例如居住在欧盟成员国（爱尔兰除外）或与爱尔兰签署双重征税条约的其他国家（其中包括美国）的股东一般应有权获得股息预扣税豁免，前提是适当的文件已经到位。美国持有人将任何爱尔兰股息预扣税抵减该美国持有人暂定的美国联邦纳税义务的能力可能会受到限制。

爱尔兰居民和某些其他股东收到的股息可能需要缴纳爱尔兰所得税。

我们从未就我们的普通股宣布或支付现金股息，我们预计在可预见的未来也不会支付股息。如果我们确实进行了股息支付（或出于爱尔兰税收目的被视为“分配”的其他股东回报），则应该注意的是，有权就从我们收到的股息获得爱尔兰股息预扣税豁免的股东将无需就这些股息缴纳爱尔兰所得税，除非他们与爱尔兰有某种联系，而不是他们在Iterum Therapeutics PLC的股权（例如，他们居住在爱尔兰）或通过在爱尔兰的分支机构或代理机构持有他们的普通股，该分支机构或代理机构代表他们进行交易。非爱尔兰居民或普通居民，但无权获得爱尔兰股息预扣税豁免的股东，一般不会对那些遭受股息预扣税的股息进一步承担爱尔兰所得税责任。

我们通过赠与或继承方式获得的普通股可能需要缴纳爱尔兰资本收购税。

爱尔兰资本收购税（CAT）可适用于我们普通股的赠与或继承，无论各方的居住地、普通居住地或住所如何。这是因为我们的普通股将被视为位于爱尔兰的财产。接受赠与或继承的人对CAT负有首要责任。

与我们的普通股相关的风险

我们普通股的活跃交易市场可能无法持续。

我们的普通股于2018年5月25日开始在纳斯达克全球市场交易，并于2020年12月23日将我们的普通股上市事宜转移至纳斯达克资本市场。鉴于我们普通股的交易历史相对有限，以及在此期间我们普通股的交易量时断时续，我们的股票存在可能无法持续活跃的交易市场的风险，这可能对我们普通股的市场价格造成下行压力，从而影响股东出售其股份的能力。我们的普通股交易市场不活跃也可能削弱我们通过发行股票筹集资金以继续为我们的运营提供资金的能力，并可能削弱我们通过使用我们的股票作为对价来收购其他公司或技术的能力。

我们普通股的价格一直波动，可能会受到与我们的运营相关或无关的波动，我们的股东对我们的投资可能会出现价值下降。

我们的股价一直并可能继续波动。在截至2025年2月5日的十二个月期间，我们普通股的每日收盘市场价格在2024年12月9日的高价2.91美元和2024年10月9日的低价0.9099美元之间变化。在此期间，每股普通股的价格从日内低点0.808美元/股到日内高点3.02美元/股不等。股票市场总体上，特别是生物制药公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种波动，投资者可能无法以或高于为股票支付的价格出售其普通股。

我们可能会在可预见的未来继续招致我们的股价在时间上可能与由我们披露或影响我们的消息或事态发展不重合的快速和大幅上涨或下跌。因此，无论我们的业务有何发展，我们普通股的市场价格可能会剧烈波动，并可能迅速下跌。

我们普通股的交易价格可能会因应各种因素而出现宽幅波动，其中一些因素是我们无法控制的。我们普通股的市场价格可能受到本文件本“风险因素”部分其他地方讨论的因素和其他因素的影响，例如：

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临床试验的结果，以及临床试验的任何延误；

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宣布获得监管批准、未能获得监管批准或收到FDA就我们的任何候选产品发出的“完整回复信”；

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关于我们对企业、战略、财务和融资备选方案的评估结果、影响、影响或结果的公告，包括任何企业、战略、财务或融资备选方案的条款、时间、结构、价值、收益和成本，以及我们完成一项备选方案的能力；

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我们需要筹集更多资金；

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与我们的资本结构变动有关的公告，包括重组、资本重组、股份分割或反向股份分割、股份交换或任何类似的股权重组交易；

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散户投资者的情绪包括此类散户对我们临床试验结果的感知，这些投资者可能会受到社交媒体、第三方投资者网站和独立作者在互联网上发布信息所提供的信息的影响；

•

ORLYNVAH商业化延迟™、舒洛培南或任何未来候选产品；

•

与我们的开发计划和ORLYNVAH商业化相关的制造和供应问题™、舒洛培南或我们未来的任何候选产品；

•

我们的经营业绩或竞争对手的经营业绩的季度差异；

•

证券分析师改变我们的盈利预测或建议，或撤回覆盖；

•

我们或我们的竞争对手宣布新的候选产品、重要合同、商业关系、收购或资本承诺；

•

与未来开发或许可协议有关的公告，包括终止此类协议；

•

我们的知识产权或我们主要合作者的知识产权方面的不利发展；

•

启动涉及我们或我们的竞争对手的诉讼；

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我们的董事会、管理层或主要科研人员发生变动；

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美国有关药品处方、销售、分销或定价的新立法；

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产品责任索赔、其他诉讼或公众关注的ORLYNVAH安全性™、舒洛培南或未来产品；

•

未遵守纳斯达克资本市场持续上市要求；

•

一般医疗保健市场的市场状况，或特别是抗生素细分市场的市场状况，包括我们竞争对手的表现；

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发表有关我们或我们行业的研究报告，特别是抗生素；

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同类公司市场估值变化；

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我们的现有股东出售大量我们的普通股；和

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美国和国外的一般经济状况，包括地缘政治行动导致的，包括战争和恐怖主义、自然灾害，包括地震、飓风、台风、洪水和火灾、公共卫生危机或流行病。

此外，一般的股票市场，或我们行业的股本证券市场，可能会出现与我们的经营业绩无关的极端波动。近年来，尤其是医药和生物科技公司的市场经历了显著的价格和数量波动，这些波动往往与其股票正在经历这些价格和数量波动的公司的经营业绩变化无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，这些广泛的市场波动都可能对我们普通股的交易价格或流动性产生不利影响。我国普通股市场价格的任何突然下跌都可能引发针对我国的证券集体诉讼。如果我们的任何股东对我们提起这样的诉讼，我们可能会产生大量的诉讼辩护费用，我们管理层的时间和注意力将从我们的业务和运营中转移。如果我们被发现在股价下跌方面存在过错，我们也可能会受到损害赔偿索赔。

我们的股票和股东基础的波动可能会阻碍或阻止我们参与有益的公司举措。

我们的股东基础由大量散户（或非机构）投资者组成，这造成了更大的波动性，因为股票经常易手。根据我们的管理文件和适用法律，有许多举措需要股东在年度或临时股东大会上批准。为举行有效会议，须达到由一名或多于一名成员（定义见我们经修订及重订的章程）组成的法定人数，该成员的姓名已作为我们普通股的注册持有人登记在我们的成员名册内，亲自出席或通过代理人出席（不论该成员是否实际全部、部分或完全行使其投票权），持有不少于我们有权在股东大会上投票的已发行及已发行普通股的多数。设立记录日期以决定哪些股东有资格在会议上投票，哪个记录日期不得超过会议日期的60天。由于我们的股票经常易手，股东在记录日期和会议日期之间可能会有很大的更替，这使得更难让股东投票。虽然我们尽一切努力吸引散户投资者，但这种努力可能代价高昂，而且频繁的更替造成了获得股东批准的后勤问题。此外，与机构投资者相比，散户投资者往往不太可能投票。未能获得足够的选票可能会阻碍我们推进旨在发展业务和创造股东价值的举措的能力，或者根本阻止我们参与此类举措。如果我们发现有必要推迟或休会会议或召开多次会议以确保获得足够的股东投票，这将非常耗时，我们将产生额外的成本。

如果我们未能遵守纳斯达克资本市场的上市要求，我们可能会被退市，我们的普通股价格、我们进入资本市场的能力和我们的财务状况可能会受到负面影响，而我们的普通股退市将导致我们的债务工具项下的违约事件和/或根本变化。

我们的普通股目前已在纳斯达克资本市场上市报价。为维持我们的普通股在纳斯达克资本市场的上市，我们必须满足某些上市要求，其中包括：

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最低收盘价为每股1.00美元，以及

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公众持股的市值（不包括我们的高级职员、董事和10%或更多股东持有的股份）至少为100万美元。

除上述要求外，我们还必须至少满足以下要求之一：

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至少250万美元的股东权益；或者

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上市证券市值至少3500万美元；或者

•

来自持续经营业务的净收入为50万美元。

尽管我们已能够在过去纳斯达克规定的方式和时间段内重新符合纳斯达克上市要求，但无法保证我们将能够在未来继续保持符合纳斯达克资本市场持续上市要求，或就未来的任何缺陷重新获得合规。这可能会损害我们普通股的流动性和市场价格。此外，我们的普通股从国家交易所退市可能会对我们进入资本市场产生重大不利影响，任何对市场流动性的限制或因退市而导致我们普通股价格下降都可能对我们以我们可接受的条款筹集资金的能力产生不利影响，或者根本不影响。

通过RLN，我们向其持有人转让了收取与苏洛培南商业销售有关的某些付款的权利，这可能会降低我们从此类销售中实现未来潜在收入的能力。

作为于2020年1月结束的私募配售（私募配售）和随后的2020年供股的一部分，Iterum Bermuda发行了RLN，使其持有人有权获得与苏洛培南商业销售有关的某些付款。RLN持有者有权仅根据我们在美国销售特定苏洛培南产品的净收入（特定净收入）的一定百分比获得付款。付款将在每六个月付款计量期（每个，一个付款计量期）结束后的75天内到期，从截至2020年6月30日的付款计量期开始，直至（i）已就RLN支付“最高回报”（定义见下文），或（ii）2045年12月31日（结束日期），或（iii）2025年12月31日，如果我们在该日期之前尚未收到FDA对一种或多种特定苏洛培南产品的批准。在每个付款计量期内，所有RLN的付款总额将等于在该期间赚取的指定净收入总额与适用的付款率的乘积，即15%。

在结束日期之前，Iterum Bermuda将有义务从指定的净收入中支付RLN的款项，直到每个RLN收到等于160.00美元（或此类RLN本金金额的4,000倍）的款项（最高回报）。RLN的本金金额，相当于每个RLN 0.04美元，是最大回报金额的最后一部分，适用于从指定净收入中支付的款项。如果截至结束日期尚未支付未偿还RLN本金的任何部分，Iterum Bermuda必须支付本金的未支付部分。如果Iterum Bermuda未能支付到期应付的RLN的任何金额，这些违约金额将按等于最优惠利率加3%（3.00%）的年利率产生违约利息。违约利息也将因RLN契约下的某些其他违约而在本金金额倍数（定义见RLN契约）上产生，年利率等于4%（4.00%）。

Iterum Bermuda可随时选择赎回全部但不少于全部RLN的现金。每笔RLN的赎回价格将等于每笔RLN的最高回报，减去通过并包括赎回日期支付的款项，再加上某些应计但未支付的违约利息（如果有）。一旦我们公司的控制权发生变更，我们将要求最终受益所有人或控制收购人的所有人为Iterum Bermuda在RLN契约下的义务提供担保。

RLN下的付款义务可能会减少我们能够从苏洛培南的商业销售中获得的收入，赎回RLN将要求我们使用我们的现金资源，这可能会对我们公司的价值和投资者愿意为我们的普通股支付的价格产生不利影响，并可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响。

如果证券或行业分析师不发布关于我们公司的研究或报告，或者如果他们对我们或我们的普通股发表负面或误导性意见，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场部分依赖于行业或金融分析师发布的关于我们公司的研究和报告。如果没有，或者只有少数分析师发布关于我们公司的研究或报告，我们普通股的市场价格可能会受到不利影响。如果任何覆盖我们的分析师就我们、我们的商业模式、我们的知识产权或我们的股票表现发表负面或误导性意见，或者如果我们的关键安全性和有效性研究以及经营业绩未能达到分析师的预期，我们的股价也可能下跌。如果一名或多名分析师停止对我们的报道或未能定期发布关于我们的报告，我们可能会在金融市场上失去知名度，这可能导致我们的股价或交易量下降，并可能对我们参与未来融资的能力产生不利影响。

增发普通股可能会稀释我们现有股东对我们公司的所有权水平或要求我们放弃权利。

我们可能进行的任何证券发行，无论是在未来筹集额外资本，还是在交换或行使已发行可转换证券时，都可能导致我们普通股的价格下降，或要求我们以低于过去我们普通股股东支付的价格发行股票，这将导致这些新发行的股票具有稀释性。

我们就2020年6月3日发售、2020年6月30日发售、2020年10月发售、2021年2月包销发售、2021年2月登记直接发售及2024年供股发行的买方及/或配售代理及承销商指定人士（如适用）发行的未行使认股权证，可在任何时间行使，直至指定到期日，任何未行使认股权证的行使将增加已发行股份的数量，这可能会稀释我们股东的所有权百分比或投票权。

同样，我们就我们与SVB的担保信贷安排发行的SVB和Life Sciences Fund II LLC的未行使认股权证可在2028年4月27日之前的任何时间行使，任何此类认股权证的行使将增加已发行股票的数量，这可能会稀释我们股东的所有权百分比或投票权。此外，根据我们的股权激励计划或股权激励计划行使尚未行使的期权及归属受限制股份单位

计划或行使其他已发行的普通股认股权证也可能稀释我们股东的所有权百分比或投票权。

此外，如果我们通过出售股权或债务融资或通过发行可转换债务或优先证券获得资金，这些证券可能拥有优先于我们普通股东权利的权利，这可能会损害我们普通股的价值。我们进行的任何债务融资可能包括限制我们开展业务的灵活性的契约。我们还可能被要求通过与合作者或其他人的安排寻求资金，这可能要求我们放弃对我们的知识产权或产品候选者的宝贵权利，否则我们将保留这些权利。

在公开市场出售大量我们的普通股，或认为这些出售可能发生，可能会导致我们的股价下跌。

我们发行在外的普通股的很大一部分可以在任何时候不受限制地交易。如果我们目前的股东在公开市场上出售或表示有意出售大量我们的普通股，我们普通股的交易价格可能会下降。

由于联邦证券法，我们的部分已发行普通股目前受到限制，但可以随时出售，但须遵守适用的数量限制。

此外，2022年10月7日，我们作为代理人与HC Wainwright签订了销售协议，根据该协议，我们可以不时通过HC Wainwright以根据《证券法》颁布的规则415（a）（4）中定义的被视为“市场发售”的任何允许的方式，以总销售收益不超过1600万美元（取决于普通股的可用性）发售和出售普通股。2024年12月10日，我们向SEC提交了一份招股说明书补充文件，据此，我们可以根据销售协议通过HC Wainwright发售和出售总发行价最高为额外2500万美元的普通股。我们无法预测是否及何时根据销售协议出售的股份（如有）将在公开市场转售。我们的任何未因证券法而受到限制的流通股可以在公开市场上不受限制地转售，除非我们的关联公司购买。

此外，根据我们的股权激励计划和股权激励计划在行使未行使期权时可发行或为未来发行保留的普通股或在行使我们的未行使认股权证时可发行的普通股将在各种归属时间表或业绩标准的规定以及适用的证券法允许的范围内成为在公开市场上出售的资格。如果这些额外的普通股中的任何一股被出售，或者如果人们认为它们将被出售，在公开市场上，我们普通股的交易价格可能会下降。

爱尔兰法律不同于美国现行法律，对我们证券持有人的保护可能较少。

股东可能难以执行，在位于美国境外的司法管辖区的法院提起的诉讼中，根据美国证券法在美国法院获得的判决。特别是，如果股东试图根据美国证券法在爱尔兰提起诉讼，爱尔兰法院可能会考虑：

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它没有管辖权；

•

它不是这类诉讼的适当论坛；

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表示，适用爱尔兰冲突法律规则，美国法律（包括美国证券法）不适用于股东与我们或我们的董事和高级管理人员之间的关系；或者

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认为美国证券法具有刑事性质，违反了爱尔兰公共政策，不应由爱尔兰法院强制执行。

根据美国联邦或州证券法的民事责任条款，可能无法在爱尔兰对我们执行在美国获得的法院判决。此外，爱尔兰法院是否会承认或执行美国法院根据美国联邦或州证券法的民事责任条款对我们或我们的董事或高级管理人员作出的判决存在一些不确定性。我们被告知，美国目前没有与爱尔兰签订条约，规定对民事和商事事项的判决进行对等承认和执行。因此，任何美国联邦或州法院基于民事责任作出的支付款项的最终判决，无论是否完全基于美国联邦或州证券法，在爱尔兰都不会自动强制执行。

只有在满足以下一般要求的情况下，对我们作出的判决才会由爱尔兰法院执行：

•

根据爱尔兰冲突法律规则，美国法院必须对特定被告拥有管辖权（被告提交管辖权将满足这一规则）；和

•

判决必须是终局的和决定性的，判决必须是终局的，在宣布判决的法庭上不可更改。

一项判决可以是最终的和决定性的，即使它可以被上诉或即使上诉未决。但根据适用法律提出上诉的效力为中止执行判决的，有可能在此期间判决可

在爱尔兰不可起诉。缺席情况下给出的终审判决是否具有终局性和结论性，尚待确定。爱尔兰法院也可以基于以下原因之一拒绝执行符合上述要求的美国法院的判决：

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判决不是为了一笔确定的钱；

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判决是以欺诈手段获得的；

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在爱尔兰执行判决将违反自然或宪法正义；

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该判决违反爱尔兰公共政策或涉及某些美国法律，这些法律将不会在爱尔兰执行；或

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根据爱尔兰高等法院规则第11号令，爱尔兰法院不能通过在爱尔兰境内或爱尔兰境外的个人送达方式对执行程序中的判决债务人获得管辖权。

作为一家爱尔兰公司，我们受《2014年爱尔兰公司法》（《爱尔兰公司法》）管辖，该法在某些重大方面与一般适用于美国公司和股东的法律不同，其中包括与感兴趣的董事和高级管理人员交易以及股东诉讼有关的差异。同样，爱尔兰公司的董事和高级管理人员的职责通常只对公司负有责任。爱尔兰公司的股东一般不享有针对公司董事或高级管理人员的个人诉讼权，只能在有限的情况下代表公司行使此类诉讼权。因此，与在美国司法管辖区注册成立的公司的证券持有人相比，我们的证券持有人可能更难以保护他们的利益。

我们的股东还应该意识到，爱尔兰法律不允许直接等同于美国现有的集体诉讼的任何形式的法律诉讼。

由于作为一家上市公司运营，我们已经并将继续产生增加的成本，我们的管理层需要投入大量时间和注意力来履行我们的公开报告义务。

作为一家上市公司，与历史水平相比，我们已经并将继续产生大量额外的法律、会计和其他费用。此外，与公司治理和公开披露有关的新的和不断变化的法律、法规和标准，包括《多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法》以及根据该法案颁布和将颁布的规则和条例，以及根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》（《萨班斯-奥克斯利法案》）、2012年《JumpStart Our Business Startups Act》（《JOBS法案》）以及SEC和纳斯达克资本市场的规则和条例，给上市公司带来了不确定性，增加了我们的成本和时间，我们的董事会和管理层必须投入到遵守这些规则和规定上。我们预计，这些规则和规定将继续大幅增加我们的法律和财务合规成本，并导致管理时间和注意力从创收活动中转移。

我们是一家“规模较小的报告公司”，适用于规模较小的报告公司的披露要求降低可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

根据经修订的1934年《证券交易法》（《交易法》）颁布的规则12b-2，我们是一家“较小的报告公司”。在我们拥有至少2.5亿美元的非关联公众持股量和至少1亿美元的年收入或至少7亿美元的非关联公众持股量之前，我们可能仍然是一家规模较小的报告公司，每一家都是按年度确定的。只要我们仍然是一家规模较小的报告公司，我们就被允许利用特定的减少报告和其他通常适用于上市公司的负担。这些规定包括：

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豁免遵守2002年《萨班斯-奥克斯利法案》或《萨班斯-奥克斯利法案》第404节关于我们对财务报告的内部控制的设计和有效性的审计师证明要求；和

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减少披露我们的高管薪酬安排。

如果我们依赖某些或所有这些豁免，投资者可能会发现我们的普通股吸引力降低。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会出现一个不太活跃的交易市场，我们的股价可能会下降或变得更加波动。

如果我们未能维持有效的财务报告披露控制和内部控制制度，我们编制及时准确的财务报表或遵守适用法规的能力可能会受到损害。

作为一家上市公司，我们遵守《交易法》、《萨班斯-奥克斯利法案》的报告要求以及适用的纳斯达克资本市场上市标准的规则和条例。《萨班斯-奥克斯利法案》除其他外，要求我们保持有效的披露控制和程序以及对财务报告的内部控制。我们目前的控制和我们开发的任何新的控制可能会因为我们业务条件的变化而变得不够充分。此外，我们的披露控制和财务报告内部控制方面的弱点可能会在未来被发现。任何未能制定或维持有效控制或在实施或改进这些控制时遇到的任何困难都可能损害我们的经营业绩或导致我们未能履行我们的报告义务，并可能导致我们的合并财务报表重述

对于之前的时期。任何未能实施和维持有效的财务报告内部控制的情况也可能对定期管理评估和年度独立注册会计师事务所关于我们财务报告内部控制有效性的鉴证报告的结果产生不利影响，我们最终将被要求将其纳入我们将提交给SEC的定期报告中。无效的披露控制和程序以及财务报告内部控制也可能导致投资者对我们报告的财务和其他信息失去信心，这可能会对我们普通股的交易价格产生负面影响。此外，如果我们无法继续满足这些要求，我们可能无法继续在纳斯达克资本市场上市。

根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404节，我们必须由我们的管理层就我们对财务报告的内部控制提交一份报告。然而，虽然我们仍然是一家规模较小的报告公司，收入不到1亿美元，但我们将不需要包括由我们的独立注册公共会计师事务所出具的关于财务报告内部控制的鉴证报告。为了遵守第404节，我们参与并继续参与记录和评估我们对财务报告的内部控制的过程，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们需要继续投入内部资源，可能聘请外部顾问并通过详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续采取步骤酌情改进控制流程，通过测试验证控制是否按文件规定运作，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进流程。尽管我们做出了努力，但仍有可能无法在规定的时间范围内或根本无法得出结论，即我们对财务报告的内部控制按照第404节的要求是有效的。如果我们发现一个或多个实质性弱点，可能会由于对我们财务报表的可靠性失去信心而导致金融市场的不利反应。此外，如果我们不遵守第404条，我们将无法通过使用货架登记在公开市场发行证券。

任何未能对财务报告保持有效的披露控制和内部控制，都可能对我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大不利影响，并可能导致我们普通股的交易价格下跌。

我们从未支付现金股息，预计不支付任何现金股息和我们支付股息的能力，或回购或赎回我们的普通股，受到法律限制。

我们从未就我们的普通股宣布或支付现金股息，并且预计在可预见的未来不会就我们的普通股支付任何股息。未来支付股息的任何决定将由我们的董事会在考虑我们的财务状况、经营业绩、资本要求、合同限制、一般商业条件和我们董事会认为相关的其他因素后全权酌情决定，并在遵守适用法律的情况下，包括《爱尔兰公司法》，该法要求爱尔兰公司拥有可供分配的可分配储备，数额等于或大于拟议股息的数额。可分配准备金是指公司以前未在一次分配或转增股本中使用的累计已实现利润减去以前未在减资或转增股本中核销的累计已实现亏损。除非公司从其业务活动中创造足够的可分配储备，否则创建此类可分配储备将涉及减少公司的股份溢价账户，这将需要（i）我们在股东大会上出席并投票的75%的股东的批准，以及（ii）爱尔兰高等法院的批准。如果我们不进行资本削减以创造可分配储备，根据爱尔兰法律，在公司从其业务活动中创造足够的可分配储备之前，将不允许通过股息、股份回购或其他方式进行分配。

因此，预期股东在我们公司的投资获得回报的唯一机会是，如果我们普通股的市场价格升值，他们出售其普通股获利。

我们的公司章程和爱尔兰法律中的反收购条款可能会使收购我们变得更加困难，限制我们的股东更换或罢免我们现任董事和管理团队的企图，并限制我们普通股的市场价格。

我们的公司章程包含的条款可能会延迟或阻止控制权的变更，阻止以高于我们普通股市场价格的价格进行投标，并对我们普通股的市场价格以及我们普通股股东的投票权和其他权利产生不利影响。这些规定包括：

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把我们的董事会分成三个班，每个班交错三年任期；

•

允许我们的董事会根据其认为合宜且符合我们最佳利益的条款和条件通过股东权利计划；

•

允许我们的董事会发行优先股，并享有他们可能指定的权利、优先权和特权；

•

为在年度会议之前提出的股东提案建立预先通知程序，包括为我们的董事会成员提出的候选人提名；和

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对某些企业合并施加特定的批准和其他要求。

即使该要约可能被某些股东认为是有益的，这些规定也将适用。此外，这些规定可能会挫败或阻止我们的股东更换或罢免我们目前的管理团队的任何企图，因为这会使股东更难更换我们负责任命我们管理层成员的董事会成员。

RLN契约中的规定可能会阻止或阻止可能对我们普通股持有人有利的业务合并。

RLN契约禁止我们从事某些合并或收购，除非（其中包括）存续实体承担我们在RLN、RLN契约和担保项下的义务，RLN契约禁止我们出售、转让或转让某些资产，并禁止Iterum Bermuda、担保人或我们的任何重要子公司发生控制权变更，但与我们控制权变更有关的情况除外。RLN契约中的这些条款和其他条款可能会阻止或阻止第三方收购我们，即使收购可能对我们的普通股持有人有利。

爱尔兰法律在为不受欢迎的收购提议辩护方面与美国现行法律不同，可能会降低我们的董事会控制与敌对要约人谈判的能力。

继2018年5月25日授权我们在纳斯达克全球市场交易普通股后，我们开始受到1997年《爱尔兰收购小组法》、2022年《爱尔兰收购规则》（爱尔兰收购规则）的约束。根据《爱尔兰收购规则》，一旦我们的董事会收到可能导致要约或有理由相信此类要约已经或可能即将到来的方法，我们的董事会不得采取任何可能阻碍对我们普通股的要约的行动，但某些例外情况除外。可能令人沮丧的行动，例如（i）发行股份、期权、受限制股份单位或可换股证券，（ii）公司赎回或回购证券（特定情况除外），（iii）重大收购或出售，（iv）订立非在正常业务过程中的合约，或（v）在要约过程中或在我们的董事会有理由相信要约即将或可能即将到来的任何较早时间，禁止寻求替代要约以外的任何行动。这些规定可能会使我们的董事会控制与敌对要约人谈判的能力低于在美国司法管辖区注册成立的公司的能力。

爱尔兰收购规则的运作可能会影响某些方面收购我们普通股的能力。

根据爱尔兰收购规则，如果收购普通股是为了将收购人及其一致行动人的合计持股增加到代表公司30%或以上投票权的普通股，那么收购人和/或在某些情况下，其一致行动人将被要求（除非获得爱尔兰收购小组的同意）以不低于收购人或其一致行动人在过去12个月内为普通股支付的最高价格（称为强制性现金要约）的价格对所有已发行普通股提出要约。这一要求也将由持有（连同其一致行动人）占公司30%至50%投票权的普通股的人收购普通股触发，前提是该收购的效果是在任何12个月期间内将该人的投票权百分比提高0.05%。

根据爱尔兰收购规则，某些独立的一致行动方被推定为一致行动人。我们的董事会及其相关家族成员、相关信托和“受控公司”被推定为任何持有我们20%或以上股份的公司股东的一致行动人。适用这些假设可能会导致任何此类一致行动方和/或我们的董事会成员获得更多我们的证券的能力受到限制，包括在任何高管激励安排下。尽管我们无法就爱尔兰收购小组是否会推翻这一假设提供任何保证，但我们或任何此类持有人可能会不时就这一假设的适用以及对进一步收购证券能力的限制与爱尔兰收购小组进行磋商。因此，爱尔兰收购规则的适用可能会限制我们的某些股东和董事收购我们普通股的能力。

作为一家爱尔兰公共有限公司，某些资本结构决策需要股东批准，这可能会限制我们管理资本结构的灵活性。

根据爱尔兰法律，我们的法定股本可以通过我们的股东的普通决议增加，董事可以发行新的普通股或优先股，最高金额等于已授权但未发行的股本，而无需股东批准，一旦我们的公司章程授权这样做，或通过在我们的股东大会上投票的不少于50%的决议批准这样做。此外，除特定的例外情况外，爱尔兰法律在以现金对价发行股票的情况下向现有股东授予法定优先购买权，但允许股东在我们的公司章程中或通过在我们的股东大会上获得不少于75%的投票通过的决议来取消此类法定优先购买权。这种不适用可以是普遍适用的，也可以是就特定的股份分配而言。因此，在2024年10月8日我们的股东特别会议上，我们的股东授权董事会发行新股，并在2028年5月3日之前取消对此类发行的法定优先购买权，最高不超过我们已授权但未发行的股本金额。董事发行股份的授权及不适用法定

优先购买权必须同时由股东至少每五年更新一次，我们无法保证这些授权将始终获得批准，或在没有限制的情况下获得批准，这可能会限制我们发行股票的能力，从而对我们的证券持有人产生不利影响。

我们可能会受到证券集体诉讼，这可能会转移管理层的注意力并损害我们的业务。

过去，证券集体诉讼往往是在重大业务交易，如宣布一项融资或一项战略交易，或宣布一项负面事件，如一项负面监管决定后，对公司提起的。这些事件也可能导致SEC的调查。即使没有发生任何不当行为，我们也可能面临这样的诉讼或调查。诉讼和调查通常代价高昂，会转移管理层的注意力和资源，这可能会对我们的现金资源和/或我们完成潜在战略交易的能力产生不利影响。

项目1b。未解决的员工评论。

不适用。

项目IC。网络安全。

风险管理和战略

识别、评估和管理重大网络安全风险是我们整体风险管理方案的重要组成部分。我们的网络安全战略旨在优先检测和应对威胁以及有效管理安全风险。

为实施我们的网络安全战略，我们维持各种保障措施并开展某些网络安全计划，以保护我们持有的数据，包括加密敏感数据、利用强大的24/7/365安全监测系统、监测我们的信息系统是否存在潜在漏洞、作为供应商管理的一部分对第三方服务提供商进行数据安全评估，以及提供员工测试和培训，包括网络钓鱼测试、一般网络安全意识培训和以业务团队为重点的桌面练习。

我们还通过了一项事件响应程序（IR计划），该程序概述了识别、评估和管理隐私和安全的重大风险的法律和治理流程。一个事件响应团队和管理层的各个高级成员负责执行IR计划，与我们的第三方IT服务提供商一起。

我们认为，目前不存在任何合理可能对公司或其业务战略、经营业绩或财务状况产生重大影响的网络安全威胁风险。除其他外，来自网络安全威胁的风险可能会在未来对我们的运营造成重大干扰，这可能会对我们的运营结果和/或财务状况产生重大影响。有关这些风险的更多信息，请参阅本年度报告第10-K表第1A项下标题为“如果我们的信息技术系统出现重大中断，或数据安全遭到破坏，或成为网络攻击的目标，我们的业务可能会受到不利影响”的风险因素。

与网络安全风险相关的治理

我们的董事会作为一个整体并通过其委员会，对风险管理的监督负有责任。我们的董事会已将网络安全风险管理的监督权交给审计委员会。

管理层，包括首席执行官（CEO）、首席财务官（CFO）和法律事务高级副总裁，负责我们面临的风险的日常管理，并在我们的第三方IT服务提供商（IT提供商）的协助下参与实施IR计划。根据我们的IR计划条款，如果发生重大或潜在的重大网络安全事件，管理层高级成员必须被及时告知此类事件，并监督分类、响应和披露工作。如果发现了潜在的网络安全事件，IT提供商必须及时通知事件响应小组（IRT），该小组由IT提供商指定的关键个人、我们的高级副总裁、法律事务以及我们的高级副总裁兼临床开发负责人组成。然后，IRT必须根据IR计划对事件进行初步分类，并根据需要将此类事件升级为首席执行官和首席财务官，以确定适当的行动方案，包括确定该事件是否被视为重要，以便要求在向SEC提交的8-K表格当前报告中进行披露。

我们的审计委员会定期收到管理层关于网络安全事项的更新并提供反馈，包括任何网络安全风险和/或任何事件和相关响应，并在此类更新之间收到有关重大新的网络安全威胁或事件的通知。董事会收到审计委员会的定期报告，内容涉及网络安全，这是我们整体风险管理计划的一部分。

项目2。属性。

我们在康涅狄格州的Old Saybrook租赁办公空间。我们的租约延长至2025年6月。

我们还在伊利诺伊州的芝加哥租赁办公空间。我们的租约延长至2025年5月31日。

我们认为，我们目前的设施足以满足我们的近期需求，并且将根据需要以商业上合理的条款提供合适的额外或替代空间。

项目3。法律程序。

我们目前没有受到任何重大法律诉讼。

项目4。矿山安全披露。

不适用。

第二部分

项目5。市场对注册人的普通股权益、相关股东事项及发行人购买股本证券。

市场资讯

2018年5月25日至2020年12月22日期间，我国普通股在纳斯达克全球市场公开交易，代码为“ITRM”。2020年12月23日，我们将普通股股票过户至纳斯达克资本市场上市。在2018年5月25日之前，我们的股票没有公开市场。

记录持有人

在2025年1月31日，我们的普通股有12名在册股东。实际股东人数大于记录持有人人数，包括实益拥有人的股东，但其股份由经纪人和其他被提名人以街道名义持有。

股息

我们从未就我们的普通股宣布或支付现金股息，并且预计在可预见的未来不会就我们的普通股支付任何现金股息。未来支付股息的任何决定将由我们的董事会在考虑我们的财务状况、经营业绩、资本要求、合同限制、一般商业条件和我们董事会认为相关的其他因素后全权酌情决定，并在遵守适用法律的情况下，包括爱尔兰公司法，该法律要求爱尔兰公司拥有可供分配的可分配储备等于或大于拟议股息的金额。

近期出售未登记证券

在2024年1月1日至2024年12月31日期间，我们没有发行任何未根据经修订的1933年《证券法》注册的股本证券，但根据我们先前在表格8-K的当前报告中披露的交易除外。

注册证券所得款项用途

不适用。

发行人购买股本证券的情况

没有。

项目6。[保留。]

100

项目7。管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析。

您应该阅读以下关于我们的财务状况和经营业绩的讨论和分析，以及我们的合并财务报表和相关附注以及本年度报告10-K表格其他地方包含的其他财务信息。本讨论和分析中包含的或本年度报告10-K表格其他地方列出的一些信息，包括与我们的业务计划和战略以及相关融资有关的信息，包括涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于许多因素，包括本年度报告10-K表格“风险因素”部分所述的因素，我们的实际结果可能与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述中描述或暗示的结果存在重大差异。

概述

2024年10月25日收到美国食品药品监督管理局（FDA）批准我们的ORLYNVAH新药申请（NDA）™用于治疗由指定微生物大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、或奇异变形杆菌引起的成年妇女无并发症的尿路感染（uUTIs）的成年妇女口服抗菌治疗选择有限或无替代方案。

在2024年1月收到我们的3期临床试验的积极数据，称为耐药肠杆菌（REASSURE）引起的uUTIs中苏洛培南的重新评估，我们的董事会决定，我们应该专注于一个战略过程，以销售、许可或以其他方式处置我们对苏洛培南的权利，以实现利益相关者价值最大化的目标。在这一战略过程中，我们聘请了一名财务顾问，以协助管理层和董事会评估各种战略备选方案。在收到FDA对ORLYNVAH的批准后™2024年10月，达成战略交易的努力被列为优先事项。如果我们的战略流程出售、许可或以其他方式处置我们对ORLYNVAH的权利™为我们的利益相关者实现价值最大化，不会导致任何类型的交易，我们正在考虑我们将ORLYNVAH商业化的选项™在美国与商业伙伴和/或我们自己在社区环境中有针对性的销售人员。

持续经营

自我们成立以来，我们已经发生了重大的经营亏损。我们产生足以实现盈利的产品收入的能力将在很大程度上取决于我们销售、许可或以其他方式处置我们的苏洛培南权利的战略过程的成功，ORLYNVAH的成功商业化™，和/或舒洛培南和/或口服舒洛培南在其他适应症中的成功开发和最终商业化，在每种情况下，如果获得批准。截至2024年12月31日，我们累计赤字4.861亿美元。如果我们出售、许可或以其他方式处置我们对苏洛培南的权利的战略过程没有导致任何类型的交易，并且取决于我们筹集足够资金为运营提供资金的能力，我们可能会寻求商业合作伙伴和/或直接将ORLYNVAH商业化™在美国，在社区环境中有针对性的销售人员，我们预计这将导致我们在未来产生大量费用。我们还可能产生与静脉注射舒洛培南的进一步临床开发和口服舒洛培南在其他适应症的临床开发、为制造口服舒洛培南片剂和（如相关）静脉注射小瓶建立额外来源或在许可内或获得额外候选产品有关的费用。此外，我们已经产生并预计将产生与作为上市公司运营相关的重大成本，包括法律、会计、投资者关系和其他费用。

因此，我们将需要额外的资金来为我们的运营提供资金，继续开发我们的苏洛培南项目并执行我们的战略。直到我们可以出售、许可或以其他方式处置我们对苏洛培南的权利，成功地将ORLYNVAH商业化™，或在其他适应症或任何未来候选产品中获得苏洛培南或口服苏洛培南的上市批准，并从产品销售中产生可观的收入，如果有的话，我们预计将通过股权发行、债务融资、合作协议、其他第三方资金、战略联盟、许可安排、营销和分销安排或政府资金的组合为我们的运营提供资金。然而，我们可能无法在需要时或以可接受的条件获得此类融资。

101

由于与药品商业化相关的众多风险和不确定性，我们无法预测增加费用的时间或金额，也无法预测我们何时或是否能够实现或保持盈利能力。即使我们能够产生产品销量，我们也可能无法盈利。如果我们未能实现盈利或无法持续保持盈利，那么我们可能无法按计划水平继续运营，并被迫减少或终止我们的运营。

我们已经确定了对我们持续经营能力产生重大怀疑的条件和事件。为了持续经营，我们必须确保获得额外资金来支持我们目前的运营计划，否则将大幅推迟、缩减或停止我们的苏洛培南项目的开发和ORLYNVAH的商业化™用于治疗指定微生物大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、或奇异变形杆菌引起的成年女性口服抗菌治疗选择有限或无替代方案的无并发症尿路感染。截至2024年12月31日，我们的现金和现金等价物为2410万美元。根据我们的可用现金资源，我们不认为我们现有的现金和现金等价物将使我们能够为自以10-K表格提交本年度报告之日起的未来12个月的运营费用提供资金。这一条件对我们持续经营的能力产生了重大怀疑。我们预计，为了获得额外的资金，我们将需要完成债务或股权的额外公共或私人融资。尽管管理层打算推行计划以获得额外资金为其运营提供资金，而且我们过去已成功筹集资金，但无法保证我们将成功地以我们可接受的条款获得足够的资金，为持续运营提供资金，如果有的话。

我们还可能寻求通过与合作者、被许可人或其他第三方的未来安排获得额外资金，这些安排通常会要求我们放弃或抵押对我们的一些产品候选者的权利。我们可能无法以可接受的条款完成融资或达成第三方安排，如果有的话。如果我们未能在需要时筹集资金或签订此类协议，我们可能会被迫大幅推迟、缩减或停止我们的舒洛培南项目的开发和商业化，或以其他方式改变我们的战略，这可能会对我们的业务前景产生不利影响，或者我们可能无法继续运营。

此外，我们目前正专注于出售、许可或以其他方式处置我们的苏洛培南权利的战略过程，目标是为我们的股东实现价值最大化，并聘请了一名财务顾问，以协助管理层和董事会评估战略替代方案。无法保证任何此类过程将导致任何特定行动或任何交易被追求、进入或完成，也无法保证任何行动或交易或一系列行动或交易的时间、顺序或结果。欲了解更多信息，请参阅下文“流动性和资本资源——资金要求”以及本年度报告其他地方的10-K表格中包含的我们合并财务报表附注的附注1“——流动性和持续经营”。

我们运营结果的组成部分

成本和费用

销售成本

销售成本主要包括与在ORLYNVAH批准后应付给辉瑞公司（辉瑞）的监管里程碑付款相关的有限寿命无形资产确认的摊销™由FDA。

研发费用

研发费用主要包括与开发我们的苏洛培南项目相关的成本，其中包括：

•

根据与合同研究组织（CRO）、合同制造组织（CMO）以及开展我们的临床试验、临床前研究和其他科学发展服务的调查场所和顾问的协议产生的费用；

•

制造放大费用以及获取和制造临床前和临床试验材料和商业材料的成本，包括制造验证批次和预订费；

•

与员工相关的费用，包括从事研发职能的员工的工资、相关福利、差旅和股份补偿费用；

•

与遵守监管要求相关的成本，包括监管备案的准备和支持；

•

设施成本、折旧、摊销和其他费用，其中包括经营租赁协议和公用事业项下的租金；和

•

根据第三方许可协议以现金、股本证券或其他形式的对价支付。

102

我们在发生时将研发费用支出。我们为将来收到的用于研发活动的商品或服务支付的预付款记录为预付费用。我们根据使用我们的服务提供商提供给我们的信息对完成特定任务的进度进行的评估确认外部开发成本。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括执行、财务、市场研究和行政职能人员的工资、相关福利和股份补偿费用。一般和行政费用还包括董事薪酬、差旅费、保险费、法律、专利、咨询、会计和审计服务的专业费用、商业化前活动和市场准备费用。

如果我们的战略过程没有导致任何类型的交易，并且取决于我们筹集足够资金为运营提供资金的能力，我们可能会寻求商业合作伙伴和/或直接将ORLYNVAH商业化™在美国，在社区环境中有针对性的销售队伍。这将导致支持商业运营的工资和其他费用显着增加。

利息支出，净额

利息费用，净额包括与2025年到期的6.500%可交换优先次级票据（可交换票据）有关的应计利息和债务成本摊销、与Iterum Therapeutics国际有限公司（ITIL）发行的向辉瑞支付的里程碑付款金额的承兑票据有关的应计利息，该款项与我们选择将应付辉瑞的里程碑付款推迟两年至2026年10月25日（即辉瑞承兑票据）有关，实现了我们短期投资的损益、我们的现金和现金等价物赚取的利息，通常投资于货币市场账户和我们投资于有价证券所赚取的利息。可交换票据的利息在票据到期前不得支付，除非根据适用于可交换票据（可交换票据契约）的契约条款在到期前进行交换，届时任何应计和未付利息将到期应付。辉瑞本票的利息按日复利，到期支付。

衍生工具公允价值调整

衍生负债，包括2020年发行的有限追索权使用费挂钩次级票据（RLN），在每个资产负债表日重新估值，报告期内的公允价值变动作为衍生工具公允价值调整记入综合经营报表。

其他（费用）/收入，净额

其他（费用）/收入，净额包括在正常业务过程中根据适用汇率变动产生的已实现和未实现外币损益以及商业单位分租协议产生的分租收入（于2023年8月终止）。

准备金

我们按照资产负债法确认所得税。递延所得税按预期差异将转回的年度有效的已颁布法定税率就资产和负债的财务报告和计税基础之间的差异确认。税率变动对递延税项的影响在包括颁布日期的期间内确认为收入。在评估我们收回递延税项资产的能力时，我们会考虑所有可用的正面和负面证据，包括过去的经营业绩、最近财政年度是否存在累计收入、我们经营的业务的变化以及我们对未来应税收入的预测。在确定未来应税收入时，我们负责所使用的假设，包括爱尔兰、美国和其他外国税前营业收入的金额、暂时性差异的转回以及实施可行和审慎的税务规划策略。这些假设需要对未来应税收入的预测做出重大判断，并且与我们用来管理基础业务的计划和估计是一致的。

如果递延所得税资产的部分或全部很可能无法变现，则提供估值备抵。我们使用一个可能性更大的阈值来确认和解决不确定的税务头寸，从而对不确定的税务头寸进行核算。对不确定税务状况的评估是基于以下因素，包括但不限于税法的变化、在纳税申报表中采取或预期采取的税务状况的衡量、须经审计事项的有效解决、新的审计活动以及与税务状况相关的事实或情况的变化。我们每季度评估我们的税务状况。我们还在所得税费用中计提与未确认的税收优惠相关的潜在利息和罚款。

103

关键会计政策和重大判断和估计

我们的合并财务报表是根据美国公认会计原则编制的。编制我们的合并财务报表和相关披露要求我们做出估计和判断，这些估计和判断会影响资产、负债、收入、成本和费用的报告金额，以及在我们的财务报表中披露或有资产和负债。我们的估计基于历史经验、已知趋势和事件以及我们认为在当时情况下合理的各种其他因素，其结果构成对从其他来源不易看出的资产和负债的账面价值作出判断的基础。我们持续评估我们的估计和假设。在不同的假设或条件下，我们的实际结果可能与这些估计不同。

虽然我们的重要会计政策在本年度报告10-K表其他地方出现的合并财务报表附注2中有更详细的描述，但我们认为，以下会计政策对于编制我们的合并财务报表时使用的判断和估计最为关键。

版税挂钩票据

确认时，符合ASC 470下债务工具条件的RLN初始以公允价值入账，应用DCF模型，随后以摊余成本计量。2021年1月，RLN在交易所上市，因此，衍生工具会计已根据ASC 815，衍生工具和套期保值应用，其中建立了衍生工具的会计和报告标准，包括嵌入在其他金融工具或合同中的某些衍生工具，这些工具需要在资产负债表日为会计目的以公允价值进行分叉和计量。以公允价值入账的任何负债在每个报告期重新估值，由此产生的公允价值变动作为衍生工具公允价值的调整反映在综合经营报表中。

RLN负债在合并资产负债表上按公允价值列示，并使用DCF分析确定。每个报告日DCF模型中使用的关键输入和假设包括管理RLN的契约条款、基于估计销量的特许权使用费和贴现率。这些假设需要做出重大判断，任何变化都可能对确定每个报告日的RLN重估产生重大影响。

经营成果

截至2024年12月31日止年度与2023年比较

下表汇总了我们截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度的营业亏损和所得税前亏损：


	截至12月31日止年度，
	2024			2023			改变
	（单位：千）
费用和支出
销售成本	$	(254	)	$	—		$	(254	)
研究与开发		(10,458	)		(39,992	)		29,534
一般和行政		(7,984	)		(7,476	)		(508	)
总营业费用	$	(18,696	)	$	(47,468	)	$	28,772
经营亏损		(18,696	)		(47,468	)		28,772
其他（费用）/收入合计		(5,838	)		9,710			(15,548	)
所得税前亏损	$	(24,534	)	$	(37,758	)	$	13,224

销售成本费用

销售费用成本的增加主要是由于与ORLYNVAH批准后应付给辉瑞的监管里程碑相关的摊销™这是利用了认可。

研发费用


	截至12月31日止年度，
	2024		2023		改变
	（单位：千）
CRO及其他临床前和临床试验费用	$	3,413	$	33,017	$	(29,604	)
人员相关（含股份报酬）		2,461		3,841		(1,380	)
化学、制造和控制（CMC）相关费用		2,829		1,954		875
咨询费		1,755		1,180		575
研发费用总额	$	10,458	$	39,992	$	(29,534	)

104

CRO及其他临床前和临床试验费用减少2960万美元，主要是由于支持我们的REASURE临床试验所产生的成本减少，该试验于2022年10月开始入组，并于2023年10月完成入组。人事相关费用减少了140万美元，原因是员工人数减少、奖金支出减少以及股份薪酬减少。截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度的人事相关费用分别包括以股份为基础的薪酬费用0.2百万美元和0.4百万美元。CMC相关费用增加了90万美元，主要是由于原料药的制造，部分被设施租金的降低所抵消。咨询费增加了60万美元，主要是由于在重新提交我们对ORLYNVAH的NDA时增加了咨询人的使用™.

一般和行政费用


	截至12月31日止年度，
	2024		2023		改变
	（单位：千）
人员相关（含股份报酬）	$	3,186	$	3,618	$	(432	)
设施相关和其他		2,085		2,531		(446	)
专业和咨询费		2,713		1,327		1,386
一般和行政费用共计	$	7,984	$	7,476	$	508

人事相关费用减少0.4百万美元，主要是由于奖金支出减少和股份薪酬减少。截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度的人事相关费用分别包括以股份为基础的薪酬费用0.2百万美元和0.3百万美元。设施相关费用和其他费用减少0.4百万美元，主要是由于董事的股份薪酬和保险费用减少。截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度的设施相关费用和其他费用分别包括董事的股份补偿费用0.0百万美元和0.1百万美元。专业和咨询费增加140万美元，主要是由于法律费用增加和用于支持商业前活动的咨询人增加。

下表汇总了我们截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度的其他（费用）/收入总额：


	截至12月31日止年度，
	2024			2023			改变
	（单位：千）
利息支出，净额	$	(2,522	)	$	(1,428	)	$	(1,094	)
衍生工具公允价值调整		(3,269	)		11,056			(14,325	)
其他（费用）/收入，净额		(47	)		82			(129	)
其他（费用）/收入合计	$	(5,838	)	$	9,710		$	(15,548	)

利息支出，净额

利息支出，截至2024年12月31日止年度净增加110万美元，主要是由于短期投资和货币市场基金的利息收入以及辉瑞本票应计利息减少。

衍生工具公允价值调整

截至2024年12月31日止年度，衍生负债的公允价值调整为330万美元。这一非现金调整主要与ORLYNVAH获得监管部门批准后RLN的公允价值增加有关™并且由于时间的流逝。

截至2023年12月31日止年度，衍生负债的公允价值调整为1110万美元。这一非现金调整与RLN的公允价值下降有关，原因是管理层下调了美国苏洛培南销售的收入预测。

其他（费用）/收入，净额

其他（费用）/收入，净额包括在正常业务过程中根据适用汇率变动产生的已实现和未实现外币损益以及商业单位分租协议产生的分租收入（已于2023年8月31日终止）。减少0.1百万美元主要与转租收入减少有关。

105

截至2023年12月31日止年度与2022年的比较

下表汇总了我们截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度的经营亏损和税前亏损：


	截至12月31日止年度，
	2023			2022			改变
	（单位：千）
费用和支出
研究与开发	$	(39,992	)	$	(17,617	)	$	(22,375	)
一般和行政		(7,476	)		(12,766	)		5,290
总营业费用	$	(47,468	)	$	(30,383	)	$	(17,085	)
经营亏损		(47,468	)		(30,383	)		(17,085	)
其他费用合计		9,710			(13,750	)		23,460
所得税前亏损	$	(37,758	)	$	(44,133	)	$	6,375

研发费用


	截至12月31日止年度，
	2023		2022		改变
	（单位：千）
CRO及其他临床前和临床试验费用	$	33,017	$	9,374	$	23,643
人员相关（含股份报酬）		3,841		4,446		(605	)
化学、制造和控制（CMC）相关费用		1,954		2,642		(688	)
咨询费		1,180		1,155		25
研发费用总额	$	39,992	$	17,617	$	22,375

CRO及其他临床前和临床试验费用增加2360万美元，主要是由于支持我们的REASURE临床试验所产生的成本增加，该试验于2022年10月开始入组，并于2023年10月完成入组。人事相关费用减少0.6百万美元，原因是基于股份的薪酬减少，部分被雇员薪酬增加所抵消。截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度的人事相关费用分别包括以股份为基础的薪酬费用0.4百万美元和1.4百万美元。CMC相关费用减少了0.7百万美元，主要是由于注销了一笔针对研发税收抵免的估值备抵，部分被与我们的REASURE临床试验相关的活动增加所抵消。咨询费120万美元，与上一年基本持平。

一般和行政费用


	截至12月31日止年度，
	2023		2022		改变
	（单位：千）
人员相关（含股份报酬）	$	3,618	$	6,153	$	(2,535	)
设施相关和其他		2,531		3,527		(996	)
专业和咨询费		1,327		3,086		(1,759	)
一般和行政费用共计	$	7,476	$	12,766	$	(5,290	)

人事相关费用减少250万美元，主要是由于股份薪酬减少。截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度的人事相关费用分别包括以股份为基础的薪酬费用30万美元和280万美元。设施相关费用和其他费用减少了100万美元，主要是由于董事费、董事股份报酬、保险费用和租金费用减少。截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度的设施相关费用和其他费用分别包括董事的股份补偿费用10万美元和60万美元。专业和咨询费减少180万美元，主要是由于与2021年8月提起的诉讼相关的法律费用减少，该诉讼于2023年1月被驳回。

下表汇总了我们截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度的其他收入/（费用）总额：


	截至12月31日止年度，
	2023			2022			改变
	（单位：千）
利息支出，净额	$	(1,428	)	$	(2,361	)	$	933
衍生工具公允价值调整		11,056			5,458			5,598
注销购股权		—			(17,350	)		17,350
其他收入，净额		82			503			(421	)
其他收入/（费用）合计	$	9,710		$	(13,750	)	$	23,460

106

利息支出，净额

利息支出，截至2023年12月31日止年度净减少90万美元，主要是由于短期投资和货币市场基金的利息收入增加以及短期投资的未实现亏损减少。

衍生工具公允价值调整

截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度，衍生负债的公允价值调整分别为1110万美元和550万美元。2023年的这一非现金调整与RLN的公允价值下降有关，原因是管理层下调了美国苏洛培南销售的收入预测。2022年的这一非现金调整主要与可交换票据相关的衍生成分价值下降有关，原因是我们的市场价值下降。

注销购股权

2022年7月7日，我们的某些高管和员工同意放弃和注销某些先前授予的购股权，以便根据我们经修订和重述的2018年股权激励计划提供额外股份。截至2022年12月31日止年度，与注销这些员工购股权相关的确认费用总额为1740万美元。

其他收入，净额

其他收入，净额包括在正常业务过程中根据适用汇率变动产生的已实现和未实现的外币损益以及商业单位转租协议产生的转租收入。减少0.4百万美元的主要原因是外汇收益减少和转租收入减少。转租协议于2023年8月31日终止。

流动性和资本资源

自我们成立以来，我们的运营产生了重大的经营亏损和负现金流。迄今为止，我们通过与波士顿大学受托人在对抗抗生素耐药细菌生物制药加速器（CARB-X）计划下的资助安排产生了有限的收入。迄今为止，我们的运营资金主要来自发行普通股和可转换优先股、认股权证、根据与SVB的融资安排（包括PPP贷款）筹集的债务、波士顿大学受托人根据CARB-X计划提供的次级奖励以及2020年1月结束的私募（私募）和随后的配股（2020年配股）的收益，据此，我们的全资子公司Iterum Therapeutics Bermuda Limited（Iterum Bermuda）发行和出售了本金总额为5180万美元的可交换票据和本金总额为10万美元的RLN。截至2024年12月31日，我们从出售A轮和B轮优先股和普通股中获得了1.983亿美元的现金收益，从首次提取SVB贷款中获得了1500万美元，从私募配售和2020年供股中获得了4500万美元的净收益，从我们的PPP贷款中提取了70万美元，从2020年6月的注册直接发行（2020年6月3日发行）和2020年6月的注册直接发行（6月30日，2020年发售）及行使2020年6月30日发售的认股权证所得180万美元、2020年10月（2020年10月发售）的包销发售所得款项净额1550万美元及行使2020年10月发售的认股权证所得款项净额1390万美元、2021年2月包销发售（2021年2月包销发售）所得款项净额4210万美元及行使2021年2月包销发售的认股权证所得款项净额50万美元、2021年2月注册直接发售（2021年2月注册直接发售）所得款项净额3220万美元，2024年供股（2024年供股）所得款项净额540万美元，行使2024年供股发行的1年期认股权证所得款项净额100万美元，行使2024年供股发行的5年期认股权证所得款项净额80万美元。

2022年10月7日，我们向SEC提交了表格S-3的通用货架登记声明，该声明于2022年10月17日宣布生效（文件编号333-267795），据此，我们不时以我们可能确定的价格和条款登记出售最多1亿美元的债务证券、普通股、优先股、认购权、购买合同、单位和/或认股权证的任何组合。2022年10月7日，我们与H.C. Wainwright & Co.，LLC（HC Wainwright）签订了“市场发售”协议（销售协议），作为代理，根据该协议，我们可以不时通过HC Wainwright以被视为根据经修订的1933年《证券法》（《证券法》）颁布的规则415（a）（4）中定义的“市场发售”的任何允许的方式，通过HC Wainwright发售和出售每股面值0.01美元的普通股（普通股），总销售收益不超过1600万美元（取决于普通股的可用性）。2024年12月10日，我们向美国证券交易委员会（SEC）提交了招股说明书补充文件，据此，我们可以根据销售协议通过HC Wainwright发售和出售总发行价最高为额外25.0百万美元的普通股。

在截至2024年12月31日的年度内，我们根据销售协议以每股1.94美元的平均价格出售了10,327，787股普通股，净收益为1940万美元，扣除了向HC Wainwright支付的佣金60万美元。

截至2024年12月31日，我们的现金和现金等价物为2410万美元。

107

2025年可交换票据和特许权使用费挂钩票据

2020年1月21日，我们完成了私募配售，据此，我们的全资子公司Iterum Bermuda向一组合格投资者发行并出售了本金总额为5160万美元的可交换票据和本金总额为10万美元的RLN。2020年9月8日，我们完成了供股，据此，Iterum Bermuda向现有股东发行并出售了本金总额为0.2百万美元的可交换票据和本金总额为0.04百万美元的RLN。可交换票据和RLN以单位出售，每个单位由原始本金金额为1,000美元的可交换票据和50个RLN组成。这些单位以每单位1000美元的价格出售。在2021年1月21日或之后的任何时间，在特定限制的限制下，可交换票据可兑换为我们的普通股、现金或普通股和现金的组合，汇率为截至2024年12月31日的可交换票据每1,000美元本金和利息191.70 28股（相当于每普通股约5.2 164的兑换价），该汇率由可交换票据每1,000美元本金和利息的初始汇率66.666股（相当于每普通股约15.00美元的初始兑换价）调整，并须根据可交换票据契约的条款作出进一步调整。可交换票据于2025年1月31日到期。自2021年1月21日至2024年12月31日，可交换票据本金总额为40,691美元的某些票据持有人已将其票据兑换为我们的普通股，总额为3,760，155股，其中包括与此类票据有关的应计和未付利息。截至2024年12月31日，未偿还的可交换票据本金总额为1110万美元。我们已于2025年1月31日全额偿还本金总额及应计未付利息。RLN使持有人有权根据我们在美国销售特定苏洛培南产品的潜在净收入的一定百分比获得付款，但须遵守管理RLN的契约（RLN契约）的条款和条件。根据RLN契约，RLN的付款将是此类产品在美国销售净收入的15%。每个RLN的支付总额上限为160.00美元（或此类RLN本金的4,000倍）。Iterum Bermuda在扣除配售代理费和发行费用后，从出售这些单位中获得的净收益为4500万美元。

注册直接发行

2020年6月3日，我们与若干机构投资者订立证券购买协议（2020年6月3日SPA），据此，我们在2020年6月3日的发售中发行和出售合共198,118股普通股，每股面值0.01美元，每股购买价格为25.2 375美元，所得款项总额为500万美元，扣除应付配售代理的费用和我们应付的其他发售费用后所得款项净额为430万美元。我们根据我们于2019年7月16日宣布生效的表格S-3的通用货架登记声明（档案编号：333-232569）（2019年货架登记声明）在2020年6月3日的发售中发售普通股。根据2020年6月3日的SPA，在同时进行的私募配售中，我们向6月3日的买方发行并出售认股权证，以购买最多99057股普通股。收盘时，认股权证立即可以行使，行使价为每股普通股24.30美元，在某些情况下可能会有所调整，并将于2025年12月5日到期。2020年6月3日发售截止日期为2020年6月5日。购买13,868股普通股的认股权证，相当于根据2020年6月3日SPA发行的普通股的7%，已于2020年6月3日发售结束时向配售代理的指定人员发行。收盘时，向这些指定人发行的认股权证立即可以行使，行使价为每股普通股31.5465美元，将于2025年6月3日到期。

2020年6月30日，我们与若干机构投资者订立证券购买协议（2020年6月30日SPA），据此，我们于2020年6月30日发行并出售合共224,845股普通股，每股面值0.01美元，每股购买价格为22.2375美元，所得款项总额为500万美元，扣除应付给配售代理的费用和我们应付的其他发行费用后所得款项净额为420万美元。我们根据2019年货架登记声明在2020年6月30日的发售中发售普通股。根据2020年6月30日的SPA，在同时进行的私募配售中，我们向6月30日的买方发行并出售认股权证，以购买最多112,422股普通股。收盘时，认股权证可立即行使，行使价为每股普通股21.30美元，可在特定情况下进行调整，将于2026年1月2日到期。2020年6月30日的发售已于2020年7月2日结束。购买15,739股普通股的认股权证，相当于根据2020年6月30日SPA发行的普通股的7%，已于2020年6月30日发售结束时向配售代理的指定人员发行。收盘时，向这些指定人发行的认股权证立即可以行使，行使价为每股普通股27.7 965美元，将于2025年6月30日到期。

2021年2月9日，我们与某些机构投资者签订了证券购买协议（2月SPA），据此，我们在2021年2月的注册直接发行中发行和出售了总计1,166，666股普通股，每股面值0.01美元，购买价格为每股30.00美元，扣除配售代理费和我们应付的其他发行费用后，总收益净额为3220万美元。我们根据2019年货架登记声明在2021年2月的注册直接发行中发售普通股。2021年2月挂号式直接发行于2021年2月12日截止。在2021年2月注册直接发售结束时，向配售代理的指定人员发行了购买81,666股普通股的认股权证，占根据2月SPA发行的普通股总数的7.0%。收盘时，向这些指定人发行的认股权证立即可以行使，行使价为每股普通股37.50美元，将于2026年2月9日到期。

108

2020年10月发售

2020年10月27日，我们完成了2020年10月的发售，其中我们出售了（i）1,034，102股普通股，每股面值0.01美元，（ii）可行使的预融资认股权证合计760,769股普通股，以及（iii）可行使的认股权证合计1,346，153股普通股。预先融资的认股权证是向某些购买者发行和出售的，这些购买者在2020年10月的发售中购买普通股，否则将导致购买者连同其关联公司和某些关联方在紧接2020年10月的发售完成后实益拥有我们已发行普通股的4.99%以上（或根据购买者的选择，拥有9.99%），前提是购买者如此选择代替普通股，否则会导致此类超额所有权。普通股和预融资认股权证分别与认股权证一起发售，但普通股和预融资认股权证与认股权证分开发行。合并发行价为每股普通股和认股权证9.75美元，每股预融资认股权证和认股权证9.60美元。在扣除配售代理费用和我们应付的其他发行费用后，我们从2020年10月的发行中获得的净收益约为1550万美元。认股权证可在发行时以每股普通股9.75美元的价格行使，在某些情况下可进行调整，于2025年10月27日到期。预融资认股权证可在发行时以每股普通股0.15美元的价格行使，在某些情况下可进行调整，并在全额行使时到期，但须符合某些条件。所有预融资认股权证已被行使，净收益为0.11百万美元。就2020年10月的发售而言，我们于2020年10月22日与若干机构投资者订立购买协议。购买协议包含我们的惯常陈述和保证、各方的终止权以及我们的某些赔偿义务。购买125,641股普通股的认股权证，相当于2020年10月发售中出售的普通股和预融资认股权证总数的7.0%，已于2020年10月发售结束时向配售代理的指定人员发行。收盘时，向这些指定人发行的认股权证立即可以行使，行使价为每股普通股12.1875美元，将于2025年10月22日到期。

2021年2月承销发行

2021年2月3日，我们订立包销协议（包销协议），据此，我们发行并出售2,318，840股普通股，每股面值0.01美元，公开发售价格为每股17.25美元。我们根据2019年货架登记声明在2021年2月的包销发售中发售普通股。2021年2月承销发行于2021年2月8日结束。根据包销协议，我们授予承销商一项为期30天的期权，可按相同条款和条件购买最多347,826股额外普通股，承销商已于2021年2月10日全额行使该期权。这使我们在2021年2月承销发行中出售的普通股总数增加到2,666，666股，扣除承销折扣和佣金以及发行费用后，总收益净额为4210万美元。此外，根据包销协议，我们同意向承销商指定人员发行认股权证，以购买186,665股普通股，相当于2021年2月包销发行中出售的普通股总数的7.0%，包括承销商购买额外347,826股普通股的选择权。向承销商的这类指定人士发行的认股权证，行使价为每股普通股21.56 25美元，发行时可行使，将于2026年2月3日到期。

2024年供股

2024年8月9日，我们完成了2024年供股，其中我们以每整股1.21美元的认购价出售了合共6,121，965个单位（单位），包括（a）一股普通股，（b）购买0.50股普通股的认股权证，行使价为自发行之日起至发行之日起一年届满的每整股普通股1.21美元（1年期认股权证）和（c）购买一股普通股的认股权证，自发行之日起至发行之日起满五年（5年期认股权证，连同1年期认股权证），行使价为每股普通股1.21美元。在扣除经销商经理费和我们应付的其他发行费用后，我们2024年供股的净收益约为540万美元。认股权证发行后可行使，发行价格为每股普通股1.21美元，1年期认股权证将于2025年8月9日到期，5年期认股权证将于2029年8月9日到期。

现金流

下表汇总了我们列报的每个期间的现金流量：


	截至12月31日止年度，
	2024			2023			2022
	（单位：千）
经营活动使用的现金净额	$	(26,770	)	$	(39,330	)	$	(18,473	)
投资活动提供的现金净额		18,208			23,336			13,957
筹资活动提供/（用于）的现金净额		26,691			1,034			(1,818	)
汇率对现金及现金等价物的影响		(75	)		(61	)		(50	)
现金、现金等价物和受限制现金净增加/（减少）额	$	18,054		$	(15,021	)	$	(6,384	)

109

经营活动

在截至2024年12月31日的一年中，经营活动使用了2680万美元的现金，这是由于我们的净亏损2480万美元和经营资产和负债变化使用的净现金1270万美元，部分被1070万美元的非现金调整所抵消。截至2024年12月31日止年度，我们的经营资产和负债变动所使用的现金净额主要包括应付账款和应计费用的减少，这主要是由于我们的REASURE临床试验完成导致成本减少，部分被预付费用和其他流动资产的减少所抵消。

截至2023年12月31日止年度，经营活动使用了3930万美元现金，这是由于我们的净亏损3840万美元和非现金调整370万美元，部分被我们的经营资产和负债变化提供的净现金280万美元所抵消。截至2023年12月31日止年度，我们的经营资产和负债的变化提供的净现金主要包括应付账款和应计费用的增加，部分被预付费用和其他流动资产的增加所抵消。

截至2022年12月31日止年度，经营活动使用了1850万美元现金，这是由于我们的净亏损4440万美元，部分被2370万美元的非现金费用所抵消，其中主要包括注销购股权的1740万美元费用，以及经营资产和负债变化提供的净现金230万美元。截至2022年12月31日止年度，我们的经营资产和负债变动提供的现金净额主要包括应付账款和应计费用的增加。

投资活动

截至2024年12月31日止年度，投资活动提供的现金净额主要与出售短期投资3060万美元有关，部分被购买短期投资1240万美元所抵消。截至2023年12月31日止年度，投资活动提供的现金净额主要与出售短期投资6450万美元有关，部分被购买短期投资4120万美元所抵消。截至2022年12月31日止年度，投资活动提供的现金净额主要与出售短期投资5970万美元有关，部分被购买短期投资4570万美元所抵消。

融资活动

截至2024年12月31日止年度，融资活动提供的现金净额2670万美元，涉及根据销售协议出售普通股所得款项净额1940万美元、出售2024年供股普通股所得款项净额540万美元、行使与2024年供股有关的认股权证所得款项180万美元以及行使购股权所得款项10万美元。截至2023年12月31日止年度，融资活动提供的现金净额100万美元与根据销售协议出售普通股所得款项净额100万美元有关。截至2022年12月31日止年度，用于融资活动的现金净额180万美元与根据贷款和担保协议向SVB偿还的本金有关，包括最后付款费用，以及PPP贷款，部分被根据销售协议出售普通股的收益净额40万美元所抵消。

资金需求

在2024年1月收到我们REASURE试验的积极数据后，我们的董事会决定，我们应该专注于一个战略过程，以出售、许可或以其他方式处置我们的舒洛培南权利，以实现股东价值最大化。在这一战略过程中，我们聘请了一名财务顾问，以协助管理层和董事会评估战略替代方案。在收到FDA对ORLYNVAH的批准后™2024年10月，重新努力实现战略交易。如果我们的战略过程没有导致任何类型的交易，并且取决于我们筹集足够资本为运营提供资金的能力，我们预计在我们准备将ORLYNVAH商业化时将继续产生大量费用并增加运营亏损™.

截至2024年12月31日，我们的现金和现金等价物为2410万美元。我们对未来12个月的预期现金使用情况是假设计划中的项目和支出继续进行，并且我们不会减少或取消部分或全部研发项目或商业化努力。我们未来的生存能力取决于我们筹集额外资本为我们的运营提供资金的能力。如果没有额外的外部资金，我们不认为我们现有的现金和现金等价物将使我们能够为自本10-K表格年度报告之日起的未来12个月的运营费用提供资金。因此，我们认为这一条件对我们自本10-K表格年度报告向美国证券交易委员会提交之日起至少一年持续经营的能力产生了重大怀疑。

通货膨胀通常通过增加我们的劳动力和某些服务的成本来影响我们。我们不认为通货膨胀对我们在本年度报告10-K表格其他部分中包含的财务报表产生了实质性影响。然而，美国最近经历了历史最高水平的通货膨胀。如果通货膨胀率继续增加，可能会影响我们的开支，例如员工薪酬和研发费用，这是由于例如劳动力和用品成本的增加。此外，

110

美国正在经历劳动力短缺，这反过来又创造了一个有竞争力的工资环境，这也可能增加我们未来的运营成本。

我们的开支也将大幅增加，如果并且随着我们：

•

发起其他研究，作为我们苏洛培南项目的一部分，其中一些研究可能需要监管机构批准我们的产品候选者；

•

直接或通过第三方建立销售、营销和分销能力，将ORLYNVAH商业化™在美国；

•

直接或通过第三方建立销售、营销和分销能力，在其他适应症中商业化口服苏洛培南，和/或未来在美国的候选产品，如果我们获得FDA的上市批准；

•

建立足以提供商业数量的ORLYNVAH的制造和供应链能力™在其他适应症中，和/或未来的候选产品，如果我们获得上市批准，并进行商业化活动；

•

寻求开发我们的苏洛培南方案在其他适应症；

•

维护、扩展、捍卫和保护我们的知识产权组合；

•

增聘临床、科研和商务人员；

•

增加运营、财务和管理信息系统和人员，包括支持我们的产品开发和计划未来商业化努力的人员；和

•

获取或许可其他候选产品或技术。

由于与候选医药产品的研究、开发和商业化相关的众多风险和不确定性，我们无法估计我们的营运资金需求的确切金额。我们未来的资金需求，包括短期和长期，将取决于许多因素，包括：

•

ORLYNVAH商业化活动的成本™，包括建立产品销售、营销、分销和制造能力的成本和时间；

•

ORLYNVAH商业化活动的成本™在其他适应症和任何其他候选产品中，如果我们获得营销批准，包括建立产品销售、营销、分销和制造能力的成本和时间；

•

收到来自ORLYNVAH任何潜在商业销售的收入™;

•

收到营销批准并从ORLYNVAH的任何潜在商业销售中获得收入™在其他适应症或未来候选产品中；

•

我们可能建立的任何未来合作、许可或其他安排的条款和时间安排；

•

我们可能需要就RLN进行的任何付款的金额和时间；

•

准备、提交和起诉专利申请、维护和保护我们的知识产权以及针对任何知识产权相关索赔进行辩护的费用；

•

我们对产品候选者进行临床试验的时间安排和成本，包括监管机构批准我们的产品候选者可能需要的任何临床试验或非临床研究；

•

任何候选产品的监管审查和潜在批准的时间安排；

•

其他潜在候选产品和我们目前候选产品在其他适应症中的临床研究和临床试验的启动、进展、时间、成本和结果；

•

我们在未来可能申请的政府奖励下获得的资助金额；

•

我们追求的候选产品的数量和特点；

111

•

寻求监管批准的结果、时机和成本；

•

作为公众公司运营的成本；

•

我们在多大程度上许可或获得其他产品和技术；

•

包括通货膨胀在内的总体经济状况的影响；以及

•

在我们能够产生足以实现盈利的产品收入之前（如果有的话），我们希望通过公共或私募股权发行、债务融资、合作协议、其他第三方融资、战略联盟、许可安排、营销和分销安排或政府资助的组合来满足我们的现金需求。通胀加剧、资本市场波动、利率和汇率波动、人工智能、特朗普新政府领导下的监管变化、任何潜在的经济放缓或衰退，包括贸易战或内乱或政治动荡（如乌克兰和俄罗斯之间持续的战争、中东冲突以及中国和台湾之间的紧张局势）导致的全球和国内资本市场的混乱和波动可能会增加资本成本，并限制我们获得资本的能力。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资金，我们股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们普通股东的权利产生不利影响的优先权。债务融资和优先股融资（如果有的话）可能涉及包括限制或限制我们采取特定行动能力的契约的协议，例如产生额外债务、进行资本支出或宣布股息。我们就私募配售订立的RLN和投资者权利协议各自对我们施加了运营和其他限制。此类限制影响、并在许多情况下限制或禁止我们处置某些资产、支付股息、产生额外债务、经历控制权变更以及达成某些合作、战略联盟或其他类似伙伴关系等的能力。如果我们通过其他第三方资金、合作协议、战略联盟、许可安排或营销和分销安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流、研究计划或产品候选者的宝贵权利，或以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集额外资金，我们可能会被要求延迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或授予开发和营销我们原本更愿意自己开发和营销的产品或候选产品的权利。此外，如上所述，我们正在评估我们的企业、战略、财务和融资替代方案，目标是为我们的股东实现价值最大化，同时审慎管理我们的资源。

合同义务和承诺

根据辉瑞许可，我们已同意支付某些监管和销售里程碑付款。我们有义务进行潜在的一次性支付相关的分许可收入超过一定的门槛。我们还有义务在每种产品类型实现2.50亿美元至10.00亿美元的净销售额后，向辉瑞支付销售里程碑费用，以及根据每种许可产品的边际净销售额支付从个位数到十几成百分比不等的特许权使用费。

根据RLN契约，RLN的持有者将有权仅根据我们在美国销售特定苏洛培南产品的净收入（特定净收入）的一定百分比获得付款。付款将在每六个月付款计量期（付款计量期）结束后的75天内到期，从截至2020年6月30日的付款计量期开始，直至（i）已就RLN支付“最高回报”（如下所述），或（ii）发生“结束日期”，即2045年12月31日，或（iii）2025年12月31日，如果我们在该日期之前尚未收到FDA对一种或多种特定苏洛培南产品的批准。在每个付款计量期内，所有RLN的付款总额将等于在该期间赚取的指定净收入总额与适用的付款率（付款率）的乘积，即15%。截至2024年12月31日的付款计量期，每个付款计量期均无到期付款。在结束日期之前，我们有义务从指定的净收入中支付RLN，直到每个RLN收到等于160.00美元（或此类RLN本金的4,000倍）的付款（最高回报）。

我们的经营租赁义务主要包括对办公空间的付款，这些付款在本年度报告的10-K表格中包含的合并财务报表附注8中有进一步描述。截至2024年12月31日的一年内到期的经营租赁义务的未来合同付款为10万美元，自2024年12月31日起超过一年的经营租赁义务没有未来合同付款。

112

表外安排

我们在所述期间没有，目前也没有，任何表外安排，如SEC的规则和条例所定义。

最近发布的会计公告

最近发布的可能影响我们的财务状况和经营业绩的会计公告的描述在本年度报告10-K表格其他地方出现的合并财务报表附注2中披露。

113

项目7a。关于市场风险的定量和定性披露。

截至2024年12月31日，我们的现金和现金等价物为2410万美元，主要包括现金和对货币市场基金的投资。我们投资活动的首要目标是在不显著增加风险的情况下保全本金、提供流动性和最大化收益。

我们在全球范围内与CRO和CMO签约。我们可能会受到与某些此类协议有关的外币汇率波动的影响。以功能货币以外的货币计值的交易根据此类交易产生时的汇率入账。截至2024年12月31日和2023年12月31日，我们几乎所有的负债都以美元计价。已实现的外汇净损益对我们截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度的经营业绩没有重大影响。我们目前没有针对我们的外汇汇率风险进行任何对冲活动。

通货膨胀通常通过增加我们的劳动力成本以及研究、制造和开发成本来影响我们。我们认为，通货膨胀并未对我们在本年度报告其他地方的10-K表格中包含的财务报表产生实质性影响。然而，我们的运营可能会在未来受到通货膨胀的不利影响。

114

项目8。财务报表和补充数据。

Iterum Therapeutics Plc

合并财务报表指数


独立注册会计师事务所报告（毕马威，爱尔兰都柏林，审计师事务所ID：1116）	116

合并资产负债表	118

合并经营报表和综合亏损	119

合并股东权益报表/（赤字）	120

合并现金流量表	121

合并财务报表附注	122

115

独立注册会计师事务所的报告

致股东及董事会
Iterum Therapeutics PLC：

关于合并财务报表的意见

我们审计了随附的Iterum Therapeutics PLC及其子公司（本公司）截至2024年12月31日和2023年12月31日和2023年12月31日的合并资产负债表、截至2024年12月31日止三年期间各年度的相关合并经营报表和综合亏损、股东权益/（亏损）、现金流量表以及相关附注（统称为合并财务报表）。

我们认为，合并财务报表按照美国公认会计原则，在所有重大方面公允反映了公司截至2024年12月31日和2023年12月31日的财务状况，以及截至2024年12月31日止三年期间各年度的经营业绩和现金流量。

持续经营

随附的合并财务报表是在假设公司持续经营的情况下编制的。如综合财务报表附注1所述，公司自成立以来一直遭受经营方面的经常性亏损，预计在可预见的未来将出现经营亏损，需要筹集额外资金为其未来经营提供资金，并且存在净资本不足，这使人们对其持续经营的能力产生了重大怀疑。管理层有关这些事项的计划也在附注1中说明。合并财务报表不包括这种不确定性结果可能导致的任何调整。

意见依据

这些合并财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对这些合并财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会（PCAOB）注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及证券交易委员会和PCAOB的适用规则和条例，我们被要求对公司具有独立性。

我们按照PCAOB的标准进行了审计。这些准则要求我们计划和执行审计以就合并财务报表是否不存在重大错报获取合理保证，无论是由于错误还是欺诈。公司没有被要求，我们也没有受聘执行对其财务报告内部控制的审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告内部控制，但不是为了对公司财务报告内部控制的有效性发表意见。因此，我们不表示这种意见。

我们的审计包括执行程序以评估合并财务报表的重大错报风险，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查有关合并财务报表中的数额和披露的证据。我们的审计还包括评估管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评估合并财务报表的总体列报方式。我们认为，我们的审计为我们的意见提供了合理的基础。

关键审计事项

下文通报的关键审计事项是由合并财务报表当期审计产生的、已通报或要求通报审计委员会的事项，该事项：（1）涉及对合并财务报表具有重要意义的账目或披露，（2）涉及我们特别具有挑战性、主观或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对（合并）财务报表的意见，作为一个整体，我们也不会通过传达下文的关键审计事项，就关键审计事项或与其相关的账目或披露提供单独的意见。

特许权使用费挂钩票据负债的计量

如综合财务报表附注2和11所述，截至2024年12月31日，源自2020年私募的特许权使用费挂钩票据（RLN）的账面金额为1080万美元。RLN负债在合并资产负债表上以公允价值列示，并使用贴现现金流（DCF）分析确定。

我们将RLN负债的公允价值评估确定为关键审计事项。在评估DCF分析中用于估计公允价值的贴现率和估计销量假设时需要主观审计师判断

116

RLN. RLN. RLN. RLN. RLN. RLN. RLN. RLN. RLN. RLN. RLN. RLN. RLN. R这些假设的微小变化将对估计的公允价值产生重大影响。此外，还需要专门的技能和知识来评估贴现率。

以下是我们为处理这一关键审计事项而执行的主要程序：

•

我们评估了与RLN负债估算相关的某种内部控制的设计。

•

我们通过将估计的销量假设与（1）公司特定运营信息和管理层与董事会的沟通以及（2）可获得的关于预期市场机会的行业或其他第三方报告进行比较来评估其合理性。

•

我们邀请了具有专门技能和知识的估值专业人士，他们通过将贴现率与使用可比实体的公开市场数据独立开发的区间进行比较，协助评估贴现率。

•

我们基于贴现率的变化，对RLN负债的公允价值进行了敏感性分析。

s/毕马威

我们自2015年起担任公司的核数师。

爱尔兰都柏林
2025年2月7日

117

Iterum Therapeutics Plc

合并资产负债表

（单位：千，份额和每股数据除外）


	12月31日，			12月31日，
	2024			2023
物业、厂房及设备
当前资产：
现金及现金等价物	$	24,125		$	6,071
短期投资		—			17,859
预付费用及其他流动资产		614			1,628
应收所得税		48			38
流动资产总额		24,787			25,596
无形资产，净额		19,746			—
物业及设备净额		23			51
受限制现金		34			34
其他资产		5			578
总资产	$	44,595		$	26,259
负债和股东赤字
流动负债：
应付账款	$	251		$	4,996
应计费用		2,651			7,761
可交换票据		14,463			—
其他流动负债		240			761
流动负债合计		17,605			13,518
长期债务-可交换票据		—			11,453
长期债务-辉瑞本票		20,300			—
与版税挂钩的票据		10,771			7,503
其他负债		—			188
负债总额	$	48,676		$	32,662
承付款项和或有事项（附注16）
股东赤字
未指定优先股，每股面值0.01美元：100,000，000股于2024年12月31日及2023年12月31日获授权；于2024年12月31日及2023年12月31日无发行股份		—			—
普通股，每股面值0.01美元：2024年12月31日和2023年12月31日授权80,000，000股，2024年12月31日已发行31,534，233股；2023年12月31日已发行13,499，003股		315			135
额外实收资本		481,676			454,759
累计赤字		(486,072	)		(461,298	)
累计其他综合收益		—			1
股东赤字总额		(4,081	)		(6,403	)
负债总额和股东赤字	$	44,595		$	26,259

随附的附注是这些综合财务报表的组成部分。

118

Iterum Therapeutics Plc

合并经营报表和综合亏损

（单位：千，份额和每股数据除外）


	截至12月31日止年度，
	2024			2023			2022
费用和支出
销售成本	$	(254	)	$	—		$	—
研究与开发		(10,458	)		(39,992	)		(17,617	)
一般和行政		(7,984	)		(7,476	)		(12,766	)
总营业费用		(18,696	)		(47,468	)		(30,383	)
经营亏损		(18,696	)		(47,468	)		(30,383	)
利息支出，净额		(2,522	)		(1,428	)		(2,361	)
衍生工具公允价值调整		(3,269	)		11,056			5,458
注销购股权		—			—			(17,350	)
其他（费用）/收入，净额		(47	)		82			503
其他（费用）/收入合计		(5,838	)		9,710			(13,750	)
所得税前亏损		(24,534	)		(37,758	)		(44,133	)
所得税费用		(240	)		(613	)		(301	)
净亏损	$	(24,774	)	$	(38,371	)	$	(44,434	)
每股净亏损–基本及摊薄	$	(1.26	)	$	(2.96	)	$	(3.63	)
加权平均已发行普通股–基本和稀释		19,699,260			12,962,362			12,236,607
综合损失表
净亏损	$	(24,774	)	$	(38,371	)	$	(44,434	)
其他综合（亏损）/收益：
有价证券未实现（亏损）/收入		(1	)		351			(350	)
综合损失	$	(24,775	)	$	(38,020	)	$	(44,784	)

随附的附注是这些综合财务报表的组成部分。

119

Iterum Therapeutics Plc

合并股东权益报表/（赤字）

（单位：千，份额和每股数据除外）


	普通股				额外
	股份		金额		付费在资本		累计赤字			累计其他综合收益/（亏损）			合计
2021年12月31日余额		12,185,019	$	122	$	428,605	$	(378,493	)	$	—			50,234
发行普通股，净额		413,622		4		437		—			—			441
股份补偿费用		—		—		4,758		—			—			4,758
注销购股权		—		—		17,350		—			—			17,350
净亏损		—		—		—		(44,434	)					(44,434	)
可供出售证券的未实现亏损		—		—		—		—			(350	)		(350	)
2022年12月31日余额		12,598,641	$	126	$	451,150	$	(422,927	)	$	(350	)		27,999
发行普通股，净额		732,763		7		1,027		—			—			1,034
转换可交换票据发行普通股		167,599		2		1,798		—			—			1,800
股份补偿费用		—		—		784		—			—			784
净亏损		—		—		—		(38,371	)		—			(38,371	)
可供出售证券的未实现收入		—		—		—		—			351			351
2023年12月31日余额		13,499,003	$	135	$	454,759	$	(461,298	)	$	1			(6,403	)
发行普通股，净额		16,449,752		164		21,953		—			—			22,117
发行普通股认股权证，净额		—		—		2,718		—			—			2,718
行使普通股认股权证		1,498,145		15		1,797		—			—			1,812
行使购股权		87,333		1		86		—			—			87
股份补偿费用		—		—		363		—			—			363
净亏损		—		—		—		(24,774	)		—			(24,774	)
可供出售证券的未实现亏损		—		—		—		—			(1	)		(1	)
2024年12月31日余额		31,534,233	$	315	$	481,676	$	(486,072	)	$	—			(4,081	)

随附的附注是这些综合财务报表的组成部分。

120

Iterum Therapeutics Plc

合并现金流量表

（单位：千，份额和每股数据除外）


	截至12月31日止年度，
	2024			2023			2022
经营活动产生的现金流量：
净亏损	$	(24,774	)	$	(38,371	)	$	(44,434	)
调整净亏损与经营活动所用现金的对账：
折旧		30			31			84
摊销		254			1,719			1,716
租赁终止调整		—			473			—
股份补偿费用		363			784			4,758
注销购股权开支		—			—			17,350
短期投资摊销		(352	)		(1,145	)		(183	)
短期投资利息		1			55			(55	)
债务贴现和递延融资成本摊销		2,288			2,339			2,338
可交换票据利息-非现金		723			811			819
本票利息-非现金		300			—			—
衍生工具公允价值调整		3,269			(11,056	)		(5,458	)
其他		3,859			2,267			2,281
经营性资产负债变动情况：
预付费用及其他流动资产		(2,663	)		(3,188	)		(1,551	)
其他资产		17			322			—
应付账款		(4,745	)		2,223			1,895
应计费用		(5,110	)		3,489			3,185
所得税		155			271			(510	)
其他负债		(385	)		(354	)		(708	)
经营活动使用的现金净额		(26,770	)		(39,330	)		(18,473	)
投资活动产生的现金流量：
购置不动产和设备		(2	)		(13	)		(62	)
购买短期投资		(12,390	)		(41,179	)		(45,708	)
出售短期投资所得款项		30,600			64,528			59,727
投资活动提供的现金净额		18,208			23,336			13,957
筹资活动产生的现金流量：
偿还长期银行债务		—			—			(2,251	)
发行普通股所得款项，扣除交易费用		26,691			1,034			433
筹资活动提供/（用于）的现金净额		26,691			1,034			(1,818	)
汇率对现金及现金等价物的影响		(75	)		(61	)		(50	)
现金、现金等价物和受限制现金净增加/（减少）额		18,054			(15,021	)		(6,384	)
现金、现金等价物和限制性现金，期初		6,105			21,126			27,510
期末现金、现金等价物和受限制现金	$	24,159		$	6,105		$	21,126
补充披露现金流信息：
缴纳的所得税—美国	$	220		$	401		$	821
已付利息		—			—			22
非现金收益— 辉瑞本票		20,000			—			—

随附的附注是这些综合财务报表的组成部分。

121

Iterum Therapeutics Plc

合并财务报表附注

（单位：千，份额和每股数据除外）

(1)

业务性质和列报依据

业务说明

Iterum Therapeutics PLC（本公司）于2015年6月根据爱尔兰共和国法律注册成立为有限公司，并于2018年3月20日重新注册为公众有限公司。该公司在3 Dublin Landings，North Wall Quay，Dublin 1，D01 C4E0，Ireland维持其注册办事处。该公司于2015年11月开始运营。该公司从辉瑞公司（辉瑞）处获得了其新型抗感染化合物苏洛培南的全球权利许可。公司致力于最大限度地发挥ORLYNVAH的商业潜力™，第一个在美国上市的口服品牌培南，也可能是第一个也是唯一一个在全球上市的口服和静脉注射（IV）品牌培南。公司开发了一种口服片剂制剂苏洛培南，苏洛培南etzadroxil-probenecid，本文简称为口服苏洛培南或ORLYNVAH™，如文脉所需，正在推进一种静脉制剂的研制。公司将静脉递送的苏洛培南称为苏洛培南和，苏洛培南与口服苏洛培南/ORLYNVAH™，作为其sulopenem程序。

流动性和持续经营

自成立以来，该公司基本上将所有努力都用于研发、招聘管理和技术人员以及筹集资金，并通过发行普通和可转换优先股、根据与硅谷银行（SVB）的融资安排（包括薪资保护计划贷款（PPP贷款））筹集的债务、根据对抗抗生素耐药细菌生物制药加速器（CARB-X）计划从波士顿大学受托人获得的次级奖励以及私募（私募）和随后的配股（2020年配股）的收益为其运营提供资金，据此，其全资子公司，Iterum Therapeutics Bermuda Limited（Iterum Bermuda）发行及出售本金总额约为5180万美元的2025年到期的6.500%可交换高级次级票据（可交换票据）和本金总额为10万美元的有限追索权使用费挂钩次级票据（RLN，连同可交换票据，证券），这些证券以原本金金额为1,000美元的可交换票据和50 RLN（单位）组成的单位出售。公司未产生任何产品收入。公司面临制药行业早期公司常见的风险和不确定性，包括但不限于获得额外资本为运营提供资金的能力、未能成功开发和商业化其候选产品、竞争对手开发新技术创新、依赖关键人员、保护专有技术和遵守政府法规。

即使收到了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，也不确定公司何时（如果有的话）将从产品销售中实现可观的收入。

随附的合并财务报表是根据美国公认会计原则（GAAP）编制的，包括公司及其子公司的账目。

公司向SEC提交了表格S-3的通用货架登记声明，该声明于2022年10月17日宣布生效（文件编号333-267795），据此，公司不时按公司可能确定的价格和条款登记出售最多1亿美元的债务证券、普通股、优先股、认购权、购买合同、单位和/或认股权证的任何组合。2022年10月7日，公司作为代理与HC Wainwright订立销售协议（销售协议），据此，公司可不时通过HC Wainwright以任何被视为根据经修订的1933年《证券法》（《证券法》）颁布的规则415（a）（4）所定义的“在市场上发售”的任何允许的方式，发售和出售每股面值0.01美元的普通股（普通股），总销售收益不超过1600万美元（取决于普通股的可用性）。2024年12月10日，公司向美国证券交易委员会（SEC）提交了招股说明书补充文件，据此，公司可根据销售协议通过HC Wainwright发售和出售总发行价最高为额外2500万美元的普通股。

2024年8月9日，公司完成供股（2024年供股），其中以每整2024个单位1.21美元的认购价出售合共6,121，965个单位（2024个单位），包括（a）一股普通股，（b）购买0.50股普通股的认股权证，行使价为自发行之日起至发行之日起一年届满的每整股普通股1.21美元（1年期认股权证）和（c）购买一股普通股的认股权证，自发行之日起至发行之日起满五年（5年期认股权证，连同1年期认股权证），行使价为每股普通股1.21美元。扣除交易商经理费和公司应付的其他发行费用后，该公司2024年供股的净收益为540万美元。认股权证发行后可行使，发行价格为每股普通股1.21美元。1年期权证将于2025年8月9日到期，5年期权证将于2029年8月9日到期。

根据2014-15年会计准则更新（ASU）披露的有关实体持续经营的Ability的不确定性（子主题205-40），公司评估了是否存在条件和事件，考虑了在

122

Iterum Therapeutics Plc

合并财务报表附注

（单位：千，份额和每股数据除外）

合计，这对公司在合并财务报表发布之日起一年内持续经营的能力产生了重大疑问。

迄今为止，该公司的运营资金主要来自出售优先股和普通股的收益、认股权证、根据其与SVB的融资安排筹集的债务，包括PPP贷款（两者均已偿还）、根据CARB-X计划收到的付款以及私募和供股的收益。该公司自成立以来一直出现经营亏损，包括截至2024年12月31日、2023年和2022年12月31日止年度的净亏损分别为24,774美元、38,371美元和44,434美元。截至2024年12月31日，该公司累计亏损486,072美元，预计在可预见的未来将继续产生净亏损。该公司未来的现金流取决于销售额和关键变量，例如其以公共或私人债务或股权融资或合作协议形式获得额外资金来源的能力。根据其可用现金和现金等价物，公司手头没有现金来满足自本年度报告10-K表格之日起未来12个月的当前运营和资本支出需求。这一条件对公司自这些综合财务报表发布之日起一年内持续经营的能力提出了重大疑问。

公司计划通过可能通过公开或私募股权融资出售公司股权或债务筹集资金来解决这一条件，其中可能包括根据公司与HC Wainwright的销售协议出售公司普通股。尽管管理层打算推行计划以获得额外资金来为其运营提供资金，并且公司过去已成功筹集资金，但无法保证公司将成功地以公司可接受的条款获得足够的资金来为持续运营提供资金（如果有的话）。此外，与此同时，公司正在评估其企业、战略、财务和融资备选方案，目标是为股东实现价值最大化。这些替代方案可能包括许可、出售或剥离公司资产或专有技术或涉及公司的另一项战略交易。对公司、战略、财务和融资备选方案的评估可能不会导致任何特定行动或任何交易被追求、订立或完成，并且无法保证任何行动或交易或一系列行动或交易的时间、顺序或结果。

如果公司无法获得资金，可能会被迫大幅推迟、缩减或停止其苏洛培南项目的开发和商业化，或以其他方式改变其战略，这可能会对其业务前景产生不利影响，或公司可能无法继续经营。基于公司自成立以来的经营亏损、在可预见的未来持续经营亏损的预期，以及筹集额外资金为其未来运营提供资金的需要，管理层得出结论，对公司自这些综合财务报表发布之日起一年内持续经营的能力存在重大疑问。

随附的合并财务报表不包括这种不确定性结果可能导致的任何调整。因此，综合财务报表的编制基础假设公司将持续经营，并考虑在日常业务过程中变现资产和清偿负债及承诺。

(2)

重要会计政策摘要

估计数的使用

按照公认会计原则编制财务报表要求管理层作出估计和假设，这些估计和假设会影响资产和负债的报告金额以及在财务报表日期披露或有资产和负债、报告期间费用的报告金额以及对公司持续经营能力的评估。这些合并财务报表中反映的重要估计和假设包括但不限于RLN的估值。公司的估计基于历史经验、已知趋势和它认为在当时情况下合理的其他市场特定因素或其他相关因素。随着情况、事实和经验的变化，管理层会持续评估其估计。实际结果可能与这些估计存在重大差异。

具体而言，管理层估计了用于计算DCF分析以对RLN负债进行估值的变量（见附注3 –金融资产和负债的公允价值）。

综合损失

综合损失包括净损失以及与股东发生的交易和经济事件以外的其他股东权益变动。截至2024年、2023年和2022年12月31日止年度，这些变动分别与公司可供出售短期投资的未实现损益有关。截至2024年12月31日、2023年和2022年12月31日止年度分别没有从综合亏损中重新分类。

123

Iterum Therapeutics Plc

合并财务报表附注

（单位：千，份额和每股数据除外）

合并

随附的合并财务报表包括Iterum Therapeutics PLC及其全资子公司（在本文中统称为，在上下文需要时称为公司）的账目。所有重要的公司间余额和交易已在合并时消除。该公司没有涉及可变利益实体。

短期投资

该公司的投资主要包括债务证券，包括投资级公司债券。该公司认为其投资组合可供出售。因此，这些投资按公允价值入账，公允价值基于市场报价。期限超过一年的投资通常被归类为短期投资，这是基于其高流动性性质，并且因为这类有价证券代表可用于当前运营的现金投资。未实现损益作为股东权益中累计其他综合损失的组成部分列报。已实现损益和价值下降作为利息费用的组成部分，根据具体认定方法净额计入。任何信用减值都通过备抵账户记录。

现金及现金等价物

该公司的现金和现金等价物包括现金余额和在购买之日到期的三个月或更短的高流动性投资。在美国金融机构持有的账户由联邦存款保险公司（FDIC）投保，最高可达250美元，而在爱尔兰金融机构持有的账户根据存款担保计划投保，最高可达104美元（100欧元）。

有任何类型限制的现金账户被归类为受限制现金。若预计未来十二个月内解除限制，则受限制现金账户分类为流动。包括在公司综合资产负债表上的受限制现金分别为截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度的17美元和17美元，与2020年6月3日根据证券购买协议（2020年6月3日SPA）在2020年6月3日注册直接发售（2020年6月3日发售）中发行的认股权证有关，截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度的受限制现金分别为6美元和6美元，与2020年7月2日根据证券购买协议（2020年6月30日SPA）在2020年6月30日注册直接发售（6月30日，2020年发售）和截至2024年12月31日及2023年12月31日止年度的11美元及11美元，分别与2020年10月包销发售（2020年10月发售）中发行的认股权证有关。在2020年6月（6月3日发售）和2020年7月（6月30日发售）的每次注册直接发售和2020年10月发售中的包销发售的截止日期，每个投资者存入每份发行的认股权证0.01美元，即每份认股权证所代表的基础普通股的面值。这笔金额将由公司以信托形式持有，以待相关投资者决定根据认股权证条款以“无现金行使”方式行使认股权证，在这种情况下，0.01美元将用于支付根据认股权证发行的普通股的面值。认股权证如获行使而非以“无现金行使”方式行使，将根据适用的购买协议或招股章程的条款，将以信托方式持有的金额退还给相关投资者。

外币

纳入合并财务报表的项目采用实体经营所处主要经济环境的货币（功能货币）计量。合并财务报表以美元呈列。

外币交易按交易当日的汇率入账。资产负债表日以外币计价的货币资产和负债按资产负债表日的汇率重新折算为记账本位币，由此产生的损益在合并经营和综合损失表中确认。以历史成本计量的外币非货币性项目，采用交易发生日的汇率折算。

无形资产

公司的有限寿命无形资产包括经ORLYNVAH批准后应付给辉瑞的监管里程碑付款™由FDA，并按成本减去累计摊销后列示。公司按照公司认为合理代表该无形资产的经济利益被消耗或以其他方式实现的时间段，在相关资产的预计使用寿命内采用直线法计算摊销费用，在销售成本中确认。公司定期评估该无形资产的可收回性，方法是考虑可能需要对使用寿命进行修订估计或表明该资产可能发生减值的事件或情况变化，当有迹象表明该资产很可能已发生减值时，将进行减值测试。

124

Iterum Therapeutics Plc

合并财务报表附注

（单位：千，份额和每股数据除外）

财产和设备

物业及设备按成本减累计折旧列账。财产和设备在每项资产的预计使用寿命内采用直线法折旧如下：


	预计使用寿命
租赁权改善	租期较短或10年
家具和固定装置	5年
电脑设备	3年

在报废或出售时，处置资产的成本和相关的累计折旧将从账目中去除，由此产生的任何收益或损失将计入经营损失。维修和保养费用在发生时计入费用。每当有事件或情况变化表明长期资产的账面值可能无法收回时，公司会审查所有长期资产的可收回性，包括相关的使用寿命。

租约

公司确定一项安排在开始或续签时是否包含租约。对于包含租赁的安排，租赁分类、确认、计量在租赁开始日或续租日确定。公司在确定租赁负债和使用权资产时，选择将租赁和非租赁部分分开核算。租赁负债及其对应的使用权资产按预计租赁期内租赁付款额的现值入账。公司的租赁协议一般不提供隐性借款利率；因此，公司使用其在租赁开始时的增量借款利率来确定租赁付款的现值。增量借款利率是一种特定于实体的利率，它表示承租人在类似期限内以类似付款的方式在抵押基础上借款将支付的利率。所有经营租赁费用在租赁期内按直线法确认。

研发费用

公司将研发费用按发生时费用化。研发费用包括执行研发活动所产生的成本，包括工资、股份薪酬和福利、设施成本、折旧、摊销、制造费用和从事供应活性药物成分和药物产品以及进行临床前和临床开发活动和试验的第三方的外部成本，以及许可技术成本、许可费和其他外部成本。将用于未来研发活动的货物和服务的预付款记录为预付费用，并在活动进行或收到货物时计入费用。

应计研发费用

公司与研究机构及其他公司订立多项研发合约。这些协议一般可以取消，相关付款在发生时记为研发费用。这一过程涉及审查未结合同和采购订单，与公司人员沟通以确定已代表公司提供的服务，并在公司尚未收到实际成本发票或以其他方式通知的情况下估计所提供的服务水平和服务产生的相关成本。该公司的大多数服务提供商都拖欠所提供服务的发票、按预先确定的时间表或在达到合同里程碑时；然而，有些需要预付款。公司根据当时已知的事实和情况，在合并财务报表中估计截至每个资产负债表日的应计费用。它定期与服务提供商确认这些估计的准确性，并在必要时进行调整。估计应计研发费用的例子包括支付给：

•

供应商，包括中心实验室，与临床前开发活动有关；

•

临床研究组织（CRO），以及与临床前研究和临床试验相关的调查场所；以及

•

合同制造组织（CMO），在临床前和临床试验材料的药物物质和药品制剂方面的联系。

该公司根据与代表其开展和管理临床前研究和临床试验的多个研究机构和CRO的报价和合同，将与临床前研究和临床试验相关的费用基于对所收到的服务和付出的努力的估计。这些协议的财务条款有待协商，因合同和

125

Iterum Therapeutics Plc

合并财务报表附注

（单位：千，份额和每股数据除外）

可能会导致支付流量不均衡。在某些情况下，向供应商支付的款项将超过所提供服务的水平，并导致预付费用。其中一些合同下的付款取决于患者成功入组和临床试验里程碑完成等因素。在计提服务费时，该公司估计将提供服务的时间段以及每个期间要付出的努力水平。如果实际执行服务的时间安排或努力程度与估计不同，则相应调整应计费用或预付费用金额。尽管公司预计估计数与实际发生的金额不会有重大差异，但其对所提供服务的状态和时间的理解相对于所提供服务的实际状态和时间可能会有所不同，并可能导致报告金额在任何特定时期过高或过低。迄今为止，未对应计研发费用的先前估计进行任何重大调整。

专利费用

与提交和起诉专利申请有关的所有专利相关费用由于支出回收的不确定性而在发生时计入费用。产生的金额分类为一般和行政费用。

股份补偿

公司使用Black-Scholes期权定价模型仅根据授予日的公允价值计量授予具有基于服务归属条件的员工和董事的基于股份的奖励。这些奖励的补偿费用在必要的服务期内确认，这通常是相应奖励的归属期，采用直线法。

对于授予顾问和非雇员的奖励，补偿费用在提供服务直至完成的期间内确认。在服务完成前的每个财务报告期末，这些奖励的公允价值使用公司普通股当时的公允价值和Black-Scholes期权定价模型中更新的假设输入重新计量。

公司将基于股份的补偿费用在综合经营报表和综合损失中的分类方式与奖励接受者的工资成本分类或奖励接受者的服务付款分类的方式相同。

Black-Scholes期权定价模型使用了关键输入和假设，包括期权的预期期限、股价波动性、无风险利率、股息收益率、股价和相当于授予日收盘市值的行权价。许多假设需要做出重大判断，任何变化都可能对确定以股份为基础的薪酬费用产生重大影响。

公司已选择在发生没收时对其进行会计处理。

研究与发展学分

根据爱尔兰和美国的税法，公司可根据这些税法定义的每个司法管辖区的合格研发支出获得研发抵免额。研发学分通常被认为是研发费用的减少。

金融工具公允价值

财务会计准则委员会（FASB）指南根据这些估值技术的输入是可观察的还是不可观察的，规定了估值技术的层次结构。可观察的投入反映了从独立来源获得的市场数据，而不可观察的投入则反映了市场假设。层次结构给予相同资产或负债在活跃市场中未经调整的报价最高优先级（第1级计量），给予不可观察输入值最低优先级（第3级计量）。

公允价值层次结构的三个层次如下：

•

第1级——报告主体在计量日有能力获取的相同资产或负债在活跃市场中未经调整的报价。第1级主要包括价值基于市场报价的金融工具，例如交易所交易工具和上市股票。

•

第2级——除第1级中包含的报价外，可直接或间接观察到的资产或负债的输入值（例如，类似资产或负债在活跃市场中的报价，或相同或

126

Iterum Therapeutics Plc

合并财务报表附注

（单位：千，份额和每股数据除外）

不活跃市场中的类似资产或负债）。第2级包括使用模型或其他估值方法估值的金融工具。

•

第3级——资产或负债的不可观察输入值。当金融工具的公允价值使用定价模型、贴现现金流或类似技术确定且至少有一项重要的模型假设或输入不可观察时，金融工具被视为第3级。

公司的短期投资和RLN以公允价值列账，按照上述公允价值等级确定，详见附注3。现金及现金等价物、预付费用和其他流动资产、应付账款、应计费用和其他负债在综合资产负债表中列报的账面金额根据这些工具的短期到期情况与其公允价值相近。

借款

计息长期债务初始按公允价值确认，扣除已发生的交易成本。在初始确认后，计息长期债务按摊余成本计量，成本与赎回价值之间的任何差额按实际利率基准在借款期间的损益表中确认为利息费用的非现金部分。

衍生负债

本公司对衍生工具的会计处理是按照ASC 815《衍生工具与套期保值》进行的，其中建立了衍生工具的会计和报告准则，包括嵌入在其他金融工具或合同中的某些衍生工具，需要在资产负债表日为会计目的以公允价值进行分叉和计量。以公允价值记录的任何负债在每个报告期进行重新估值，由此产生的公允价值变动反映在衍生工具的公允价值调整中。

版税挂钩票据

确认时，符合ASC 470下债务工具条件的RLN初始以公允价值入账，应用DCF模型，随后以摊余成本计量。2021年1月，RLN在交易所上市，因此，衍生工具会计已根据ASC 815，衍生工具和套期保值应用，其中建立了衍生工具的会计和报告标准，包括嵌入在其他金融工具或合同中的某些衍生工具，这些工具或合同需要在资产负债表日为会计目的以公允价值进行分叉和计量。以公允价值入账的任何负债在每个报告期重新估值，由此产生的公允价值变动反映在衍生工具的公允价值调整中。

普通股认股权证

公司根据ASC 815，衍生工具和对冲–实体自身权益中的合同中提供的适用会计准则对普通股认股权证进行会计处理，视认股权证协议的具体条款而定，作为衍生负债或权益工具。任何（i）要求实物结算或净股份结算或（ii）向公司提供以自有股份进行净现金结算或结算的选择（实物结算或净股份结算）的认股权证，前提是该等认股权证与公司自有股份挂钩，则该等认股权证被归类为权益。公司完成了多项包含独立衍生工具的发行，这些衍生工具满足分类为权益工具的标准，因为认股权证不包含现金结算特征或可变结算条款，导致它们不与公司自己的股票挂钩。该公司在每个报告日评估其普通股认股权证的分类，以确定这些工具是否仍然符合ASC 815、衍生品和套期保值下的范围例外条件。

信用风险集中

可能使公司面临集中信用风险的金融工具主要包括现金和现金等价物。该公司的大部分现金和现金等价物存放在美国和爱尔兰的三家经认可的金融机构，金额超过了联邦保险限额。公司认为其不会承受超出与商业银行关系相关的正常信用风险之外的异常信用风险。

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合并财务报表附注

（单位：千，份额和每股数据除外）

所得税

公司根据资产负债法核算所得税，该方法要求确认递延税项资产和负债，其原因是现有资产和负债的财务报表账面值与其各自计税基础之间的差异导致的估计未来税务后果，以及净经营亏损结转和研发税收抵免。

如果递延所得税资产的部分或全部很可能无法变现，则提供估值备抵。

递延税项资产和负债采用预期将在该等暂时性差异预计可收回或结算的年度适用于应课税收入的已颁布税率计量。税率变动对递延所得税资产和负债的影响在包括颁布日期的期间内确认为收入。只有当这些职位更有可能持续存在时，公司才会确认所得税职位的影响。确认的所得税头寸以实现可能性大于50%的最大金额计量。确认或计量的变动反映在判断发生变动的期间。公司将与未确认的税收优惠相关的利息记录在利息费用中，并将罚款记录在一般和管理费用中。

每股普通股净亏损

每股普通股基本和摊薄净亏损是根据ASC 260，每股收益，通过归属于普通股股东的净亏损除以该期间已发行的加权平均普通股确定的。在所述期间，以下期权、未归属受限制股份单位、认股权证和可交换票据的基础普通股已被排除在计算之外，因为它们具有反稀释性。


	截至12月31日止年度，
	2024		2023		2022
购买普通股的期权		841,720		1,108,988		355,591
未归属受限制股份单位		—		16,666		128,728
认股权证		8,164,980		480,178		480,178
可交换票据		2,815,536		1,255,451		1,287,660
合计		11,822,236		2,861,283		2,252,157

分部及其他资料

公司根据内部提供给首席执行官和首席财务官的信息确定和列报经营分部，这两人合起来被视为公司的主要经营决策者，符合ASC 280，分部报告。公司确定作为单一业务板块运营，为耐药细菌感染创新疗法的开发和商业化。有关我们分部的更多信息，请参阅附注12 –分部报告。

退休计划

公司根据《国内税收法》第401（k）节（即401（k）计划）制定了固定缴款计划。401（k）计划涵盖所有符合规定的最低年龄和服务要求的美国雇员，并允许参与者在税前基础上递延部分年度薪酬。如果401（k）计划在财政年度结束时被视为头重脚轻，关键员工账户占401（k）计划总资产的60%以上，则公司需要代表某些员工向401（k）计划贡献高达3%的递延利率。公司须就截至2024年12月31日、2023年及2022年12月31日止年度作出头重脚轻的贡献，分别为0.01亿美元、0.03亿美元及0.02亿美元。

存货

存货按成本与可变现净值孰低法估值。所有存货采用先进先出法确定成本。公司的政策是对已经过时的存货、成本基础超过其预期可变现净值的存货和超出预期要求的存货进行减记。对过剩数量的估计是主观的，主要取决于对特定产品未来需求的估计。如果对未来需求的估计发生变化，公司考虑对库存过剩准备金的影响，按要求调整准备金。准备金的增加在产品销售成本中记作费用。对于未获FDA批准的候选产品，临床试验中使用的库存在生产时计入费用，记为研发费用。对于已经

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合并财务报表附注

（单位：千，份额和每股数据除外）

经FDA批准，临床试验中使用的库存在为临床试验打包库存时计入费用。在咨询委员会向FDA提供建议，即公司的申请应获得批准之前，与制造候选产品相关的成本被记录为研发费用。本建议后产生的所有直接制造成本将资本化为存货。截至2024年12月31日或2023年12月31日，公司无存货。

或有代价

某些许可协议包含可能导致需要支付或有对价付款的里程碑付款，详见附注16 –承诺和或有事项。或有代价在收购日期记录或有付款的估计公允价值。或有对价的公允价值在每个报告期计量。任何相关的贴现解除确认为财务费用。其他公允价值变动视发展阶段计入损益或作为无形资产资本化。公司于2024年12月31日或2023年12月31日并无录得任何或有代价金额。

最近采用的会计公告

2023年11月27日，FASB发布了会计准则更新（ASU）第2023-07号，分部报告（主题280）：可报告分部披露的改进（ASU 2023-07），增强了分部披露，并要求额外披露分部费用。本ASU在2023年12月15日之后开始的财政年度的年度期间和2024年12月15日之后开始的中期期间有效。我们在截至2024年12月31日的年度期间采用了这一ASU，并且通过扩大披露我们的盈利能力分部衡量标准中包含的费用，这些修订已追溯适用于财务报表中列报的所有先前期间。有关更多信息，请参阅我们在附注12 –分部报告中的分部披露。

最近的会计公告

2023年10月9日，FASB发布了ASU第2023-06号，披露改进：响应SEC披露更新和简化倡议（ASU 2023-06）的编纂修订，其中将目前存在于SEC法规S-X和S-K中的几项披露和列报要求纳入编纂。对于受现有SEC披露要求约束的实体，包括那些准备出售或发行证券的实体，每项修订的生效日期将是SEC将相关披露从S-X条例或S-K条例中删除生效的日期，禁止提前采用。对于所有其他实体，修正案将在两年后生效，允许提前通过。ASU2023-06预计不会对合并财务报表产生重大影响。

2023年12月，FASB发布了ASU 2023-09，《所得税（主题740）：所得税披露的改进》（ASU 2023-09），增强了有效税率调节和支付的所得税的年度所得税披露。修正案对公共企业实体有效，适用于2024年12月15日之后开始的年度期间，适用于2025年12月15日之后开始的年度期间，适用于所有其他实体。允许对尚未发布或可供发布的年度财务报表提前采用。ASU2023-09在未来基础上适用于生效日期之后开始的期间的年度财务报表。然而，允许在所有呈报的先前期间追溯适用。该公司正在评估ASU2023-09将对合并财务报表产生何种影响。

2024年11月04日，FASB发布了ASU 2024-03，损益表—报告综合收益—费用分类披露（子主题220-40）：损益表费用分类（ASU 2024-03），要求进行新的披露，以对任何损益表标题背后的规定自然费用进行分类。ASU2024-03在2026年12月15日之后开始的财政年度中的年度期间以及此后的中期期间生效。允许提前收养。ASU2024-03在预期基础上适用于生效日期之后开始的期间。然而，允许追溯适用于所提出的任何或所有先前期间。我们目前正在评估ASU2024-03对合并财务报表和披露的影响。

2024年11月26日，FASB发布了ASU 2024-04，债务——有转换和其他选择的债务（子主题470-20）：可转换债务工具的诱导转换（ASU 2024-04），明确了确定可转换债务工具的某些结算是否应作为诱导转换进行会计处理的要求。ASU2024-04在2025年12月15日之后开始的财政年度的年度和中期期间对所有实体有效。允许所有通过ASU 2020-06修正案的实体提前采用。ASU2024-04预计不会对合并财务报表产生重大影响。

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合并财务报表附注

（单位：千，份额和每股数据除外）

(3)

金融资产和负债的公允价值

截至2024年12月31日，公司未持有以公允价值计量的金融资产。

下表列出了截至2023年12月31日公司在合并资产负债表上以经常性公允价值列账的金融资产的信息，并说明了用于确定此类公允价值的估值输入的公允价值层次。


2023年12月31日
物业、厂房及设备	合计		1级		2级		3级
短期投资：
公司债券	$	1,179	$	—	$	1,179	$	—
商业票据		3,287		—		3,287		—
美国国债		13,393		—		13,393		—
	$	17,859	$	—	$	17,859	$	—

有关短期投资的详情，见附注4 –短期投资。现金及现金等价物、预付费用和其他流动资产、应付账款、应计费用和其他流动负债在综合资产负债表中列报的账面金额根据这些工具的短期到期情况与其公允价值相近。

下表列出了有关公司可交换票据、本票和RLN的信息，并显示了用于确定大致公允价值的估值输入的公允价值层次：


2024年12月31日
流动负债	账面价值		近似公允价值		1级		2级		3级
可交换票据
短期可交换票据	$	14,463	$	14,444	$	—	$	14,444	$	—
流动负债合计	$	14,463	$	14,444	$	—	$	14,444	$	—

长期负债
本票
长期本票		20,300		20,412		—		20,412		—
收入期货
与版税挂钩的票据		10,771		10,771		—		—		10,771
合计	$	31,071	$	31,183	$	—	$	20,412	$	10,771

2023年12月31日
长期负债	账面价值		近似公允价值		1级		2级		3级
可交换票据
长期可交换票据	$	11,453	$	11,645	$	—	$	11,645	$	—
收入期货
与版税挂钩的票据		7,503		7,503		—		—		7,503
合计	$	18,956	$	19,148	$	—	$	11,645	$	7,503

可交换票据的公允价值是使用DCF分析确定的，使用管理可交换票据的契约（可交换票据契约）中概述的固定利率，不考虑交易成本，后者代表公允价值计量的第2级基础。

长期本票的公允价值是使用DCF分析确定的，使用与辉瑞就苏洛培南的研究、开发、制造和商业化的全球独家权利（辉瑞许可）的许可协议中概述的固定利率，后者代表公允价值计量的第2级基础（见附注10 –债务）。

截至2024年12月31日和2023年12月31日持有的第3级负债由一项单独的金融工具组成，该工具作为单位的一部分发行，即RLN（见附注11 –特许权使用费挂钩票据）。

在2021年1月21日或之后的任何时间，在特定限制的限制下，可交换票据可交换为公司的普通股、现金或普通股和现金的组合，汇率为每股可交换票据1,000美元本金和利息的191.70 28股（相当于每股普通股约5.2 164的兑换价）截至

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合并财务报表附注

（单位：千，份额和每股数据除外）

2024年12月31日，根据可交换票据每1,000美元本金和利息的初始汇率66.666股（相当于每普通股15.00美元的初始汇率）进行调整，并根据可交换票据契约的条款进行进一步调整。自2021年1月21日至2024年12月31日，本金总额为40,691美元的可交换票据的某些票据持有人已将其票据交换为总计3,760，155股公司普通股，其中包括与此类票据相关的应计和未付利息。截至2024年12月31日，未偿还的可交换票据本金总额为11117美元。有关于2025年1月偿还可交换票据的详情，请参阅附注18 –后续事项。

RLN负债在综合资产负债表上按公允价值列示（见附注11 –特许权使用费挂钩票据）。10771美元的公允价值总额是使用DCF分析确定的，没有考虑交易成本，这是公允价值计量的第3级基础。对RLN进行估值的关键输入是管理RLN的契约条款（RLN Indenture）、基于管理层对美国舒洛培南销售收入预测的RLN持有者将收到的预期现金流以及得出预期现金流净现值的贴现率。RLN的最高回报金额将为160.00美元（或此类票据本金的4000倍），包括所有本金和付款以及与无法治愈的违约有关的某些违约利息。截至2024年12月31日及2023年12月31日止年度，适用于该模型的贴现率为22%。公允价值计量对这些输入的变化高度敏感，这些输入的重大变化可能导致公允价值显着提高或降低。

公允价值计量层级之间未发生资产或负债的转移。

(4)

短期投资

该公司将其短期投资归类为可供出售。短期投资包括具有最低“A-”评级证券的高流动性投资，在购买之日的期限超过三个月。投资按公允价值列报，未实现收益或亏损记入综合经营报表和综合亏损。投资的摊余成本与公允价值之间的任何差异均以未实现损益表示。美国国债、公司债券和商业票据的公允价值由第2级公允价值计量-类似资产的报价，或利率或收益率曲线等其他可观察输入值表示。

截至2024年12月31日止年度，公司未持有任何短期投资。

下表列示截至2023年12月31日公司按主要证券类型划分的可供出售短期投资：


2023年12月31日										各期限到期情况
	摊销		未实现		未实现			公允价值		小于1
可供出售	成本		收益		（亏损）			合计		年份		1至5年
公司债券	$	1,179	$	1	$	—		$	1,180	$	1,180	$	—
商业票据		3,288		—		(1	)		3,287		3,287		—
美国国债		13,391		3		(2	)		13,392		13,392		—
合计	$	17,858	$	4	$	(3	)	$	17,859	$	17,859	$	—

(5)

预付费用及其他流动资产

预付费用和其他流动资产包括：


	2024年12月31日		2023年12月31日
预付保险	$	389	$	472
其他预付资产		138		89
使用权资产，净额		65		—
应收研发税收抵免		18		195
预付研发费用		4		872
合计	$	614	$	1,628

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合并财务报表附注

（单位：千，份额和每股数据除外）

(6)

无形资产，净额

无形资产及相关累计摊销情况如下：


	2024年12月31日			2023年12月31日
无形资产毛额	$	20,000		$	—
减：累计摊销		(254	)		—
	$	19,746		$	—

于2015年11月18日，公司与公司全资附属公司Iterum Therapeutics International Limited（ITIL）订立辉瑞牌照。根据辉瑞许可，ITIL同意支付某些监管和销售款项，包括在ORLYNVAH获得批准后向辉瑞支付2000万美元的监管里程碑付款™由FDA在美国进行商业销售。2024年10月25日，公司收到FDA对ORLYNVAH的批准™（sulopenem etzadroxil和probenecid）用于治疗口服抗菌治疗选择有限或没有替代方案的成年妇女的无并发症尿路感染，监管里程碑付款于该日期资本化。里程碑付款正在按ORLYNVAH的专利寿命在14.4年期间摊销™并将摊销记为销售成本。根据辉瑞许可条款的允许，该公司将这笔付款推迟两年，按日复利的年费率为8%，直到全额支付为止。

截至2024年12月31日，纳入合并资产负债表的无形资产在以下五个会计年度及其后的预计未来摊销情况如下：


截至12月31日的12个月到期，
2025	$	1,389
2026		1,389
2027		1,389
2028		1,389
2029		1,389
此后		12,801
	$	19,746

前面的预期摊销费用是估计数。由于额外的无形资产收购、无形资产计量期调整、无形资产减值、无形资产加速摊销等事项，摊销费用的实际金额可能与预计金额存在差异。

(7)

物业及设备净额

财产和设备及相关累计折旧情况如下：


	2024年12月31日			2023年12月31日
租赁权改善	$	148		$	148
家具和固定装置		120			120
电脑设备		95			98
		363			366
减：累计折旧		(340	)		(315	)
	$	23		$	51

截至2024年12月31日、2023年和2022年12月31日止年度的折旧费用分别为30美元、31美元和84美元。此外，由于在截至2024年12月31日的年度内移除了已完全折旧的计算机设备，累计折旧减少了5美元。

(8)

租约

该公司已订立多项经营租赁，主要为办公空间和商业物业。这些租约的剩余期限从0.08年到0.58年不等。一份租约的续期选择权于2022年2月行使，为期三年，将此租期延长至2025年6月。2023年8月就商业物业租赁签署了一份转让契据，因此相关使用权资产和租赁负债被终止确认。在

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（单位：千，份额和每股数据除外）

2020年9月，公司就商业单位订立转租协议。这份转租协议于2023年8月与相关租赁进行了转让。

于2021年11月，公司就办公空间订立为期12个月、滚动延期的租约。于2022年5月，公司就办公空间订立为期6个月的租约，租约延长至2023年11月，并选择不对该等短期租约适用ASC 842的计量及确认规定，因为公司已行使或被视为合理确定可行使的任何续期期限自先前厘定的租期结束时起延长不超过12个月。2023年8月，公司将租赁协议再延长九个月，滚动延长，并分别延长十二个月。虽然这两项延长协议的期限均不超过先前确定的租期结束后的12个月，但据认为可以合理确定这些租赁安排将延长超过12个月的期限。据此，公司将ASC 842的计量和确认要求应用于这些租赁安排。2024年9月，公司通知业主有意于2024年11月30日终止十二个月租约，2024年10月，公司通知业主有意于2025年1月31日以滚动延期终止租约，相关使用权资产及租赁负债相应减少。

某些租赁包含可变租赁付款，包括基于指数或费率的付款。基于指数或费率的可变租赁付款额最初使用租赁开始时有效的指数或费率计量。某些协议包含租赁和非租赁部分。公司在确定租赁负债和使用权资产时选择对这些组成部分分别进行会计处理。公司的租赁协议一般不提供隐性借款利率；因此，为确定租赁付款的现值，内部增量借款利率是根据租赁开始日可获得的信息确定的。公司对在该日期之前开始的所有租赁使用2019年1月1日的增量借款利率。

所有经营租赁费用在租赁期内按直线法确认。公司在截至2024年12月31日、2023年和2022年12月31日止年度分别确认了389美元、363美元和753美元的使用权资产经营租赁成本。公司在截至2024年12月31日、2023年和2022年12月31日的几年内分别确认了5美元、194美元和243美元的短期租赁租金费用。截至2024年12月31日止年度，公司未确认任何转租收入。截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度，公司分别确认了199美元和293美元的转租收入。

公司使用权资产及相关租赁负债相关信息如下：


	2024年12月31日		2023年12月31日
经营租赁负债支付的现金	$	385	$	354


	2024年12月31日			2023年12月31日
加权-平均剩余租期	0.39年			1.46年
加权平均贴现率		11.5	%		12.9	%

公司经营租赁的使用权资产和租赁负债记入合并资产负债表如下，分别代表公司对标的资产的租赁期使用权（“预付费用及其他流动资产”和“其他资产”）以及公司支付租赁款项的义务（“其他流动负债”和“其他负债”）：


	2024年12月31日		2023年12月31日
预付费用及其他流动资产	$	65	$	—
其他资产		—		549
租赁资产总额		65		549

其他流动负债	$	67	$	365
其他负债		—		188
租赁负债总额	$	67	$	553

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（单位：千，份额和每股数据除外）

截至2024年12月31日合并资产负债表租赁负债计量中包含的未来租赁付款如下五个会计年度及其后：


截至12月31日的12个月到期，
2025	$	68
2026		—
2027		—
2028		—
2029		—
此后		—
	$	68
减去推算利息		(1	)
租赁负债总额	$	67

(9)

应计费用

应计费用包括以下各项：


	2024年12月31日		2023年12月31日
应计制造费用	$	1,148	$	71
应计工资和奖金支出		1,138		2,742
应计专业费用		246		37
应计其他费用		74		76
应计临床试验费用		45		4,835
合计	$	2,651	$	7,761

(10)

债务

有担保信贷融资

于2018年4月27日，公司的附属公司Iterum Therapeutics International Limited、Iterum Therapeutics US Holding Limited及Iterum Therapeutics US Limited（借款人）与SVB订立贷款及担保协议（贷款及担保协议），据此，SVB同意分两次向借款人提供最多30,000美元的定期贷款。15,000美元的担保信贷融资在交易结束时获得资金。在满足以下任一条件后，公司可在2019年10月31日之前获得高达15,000美元的第二次提款：（i）公司在其3期无并发症尿路感染（uUTI）试验中实现了非劣效性和优效性主要终点，以及报告了该试验的令人满意的安全性数据，或（ii）在其3期uUTI和复杂性尿路感染（cUTI）试验中实现了非劣效性主要终点，以及报告了试验的令人满意的安全性数据。公司在截止日期2019年10月31日前未满足第二次抽签条件。

最初的15000美元提款所需的每月摊销付款于2019年11月1日开始，在截至2022年12月31日的年度内偿还了本金总额1552美元。利息按浮动年利率计算，相当于（i）8.31%；或（ii）高于《华尔街日报》最优惠利率3.89%中的较高者，应按月支付。所有未偿还本金，加上4.20%的最终利息支付，已于2022年3月1日（到期日）到期并支付，有效终止贷款及担保协议。630美元的最终付款费用，占已融资贷款的4.2%，在贷款期限内使用实际利率法作为利息费用累积。

在最初的15000美元抽奖中，该公司发行了SVB和Life Sciences Fund II LLC（LSF）认股权证，以购买总计19890股B系列可转换优先股（在公司首次公开发行（IPO）时转换为购买1326股普通股的认股权证），行使价为每股28 2.75美元。这些认股权证将于2028年4月27日到期。

贷款收益根据债务工具和权证工具的相对公允价值进行分配。认股权证的公允价值和平仓成本记录为债务折扣，并在贷款期限内使用实际利率法进行摊销。于2022年3月1日，未偿还债务的实际年利率约为12.51%。公司在截至2022年12月31日止年度确认了与贷款和担保协议相关的16美元利息支出，其中包括与截至该年度债务折扣和递延融资成本增加相关的6美元

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合并财务报表附注

（单位：千，份额和每股数据除外）

2022年12月31日。所有未偿还款项已于2022年3月1日偿还，有效终止贷款及担保协议。

就私募配售而言，Iterum Bermuda作为借款人加入成为贷款和担保协议的一方，并于2020年1月16日修订贷款和担保协议，除其他外，修改次级债务的定义，以包括RLN和可交换票据。

2025年可交换票据

2020年1月21日，公司完成了私募配售，据此，其全资子公司Iterum Bermuda向一组认可投资者发行并出售了本金总额为51,588美元的可交换票据和本金总额为103美元的RLN。2020年9月8日，公司完成供股，据此，Iterum Bermuda向现有股东发行并出售本金总额为220美元的可交换票据和本金总额为0.5美元的RLN。该证券以单位出售，每个单位由原始本金金额为1,000美元的可交换票据和50个RLN组成。这些单位以每单位1000美元的价格出售。

在2021年1月21日或之后的任何时间，在特定限制的限制下，可交换票据可根据公司的选择交换为公司的普通股、现金或普通股和现金的组合，汇率为截至2024年12月31日的可交换票据每1,000美元本金和利息191.70 28股（相当于每股普通股约5.2 164的交换价格），该汇率是根据可交换票据每1,000美元本金和利息66.666股的初始汇率（相当于每普通股15.00美元的初始汇率）进行调整的，并可根据可交换票据契约的条款进行进一步调整。任何被交换的应计未付利息将被计算为包括被交换的可交换票据到但不包括交换结算日的所有应计利息。自2021年1月21日至2024年12月31日，本金总额为40,691美元的可交换票据的某些票据持有人已完成以非现金方式交换其票据，以换取总计3,760，155股公司普通股，其中包括与此类票据相关的应计和未付利息。截至2024年12月31日，未偿还的可交换票据本金总额为11117美元。有关于2025年1月偿还可交换票据的详情，请参阅附注18 –后续事项。

此外，可交换票据将于发生可交换票据契约所定义的根本变动时由公司到期应付。公司将须向可交换票据的每名持有人支付该可交换票据的未偿还本金金额的三倍和该可交换票据持有人在紧接该基本变更完成之前将其票据交换为普通股时将收到的与该基本变更有关的对价的三倍中的较大者，以及任何应计和未支付的利息。

公司对其债务和股权发行进行评估，以确定这些合同或这些合同的嵌入式组件是否符合ASC 815-15、衍生品和套期保值下的衍生品条件，需要在公司的财务报表中单独确认。该公司评估了可交换票据发行的会计处理并得出结论，内嵌的交换期权和控制权变更特征被视为根据ASC 815-15要求分叉的衍生负债，来自可交换票据，因为鉴于可交换票据的条款，它不符合实体自身权益中合同的范围例外情况。根据ASC 815-15，交换选择权和控制权变更特征作为衍生负债进行会计处理，并被要求分离并记录为单一负债，该负债在每个报告期重新估值，由此产生的公允价值变动反映在综合经营和综合损失报表的其他收益净额中。

2020年1月21日与私募相关的衍生负债的公允价值为27038美元，2020年9月8日与供股相关的衍生负债的公允价值为82美元，两者均被记录为主机债务合同账面价值的减少。本次债务贴现采用实际利率法在债务期限内摊销为利息费用。价值2848美元的交易费用分配给了交换期权。这些成本反映在截至2020年12月31日止年度的综合经营报表和综合亏损的融资交易成本中。总额为2814美元的交易费用分配给债务主机，并在主机债务账面价值中资本化。

在可转换工具中嵌入的交换期权被要求分叉，且可转换工具中存在其他嵌入衍生工具被要求分叉的情形下，衍生工具作为单一的、复合的衍生工具进行会计处理。衍生工具的分类，包括这类工具是应记为负债还是应记为权益，在每个报告期末都会重新评估。衍生工具负债根据衍生工具是否预计在资产负债表日起十二个月内结算，在资产负债表中分类为流动负债或非流动负债。

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合并财务报表附注

（单位：千，份额和每股数据除外）

公司认定，可交换票据的所有其他特征与债务主体明确且密切相关，不需要分叉作为衍生负债。可交换票据成立时的初始价值（扣除交易费用）为9891美元。

公司在截至2024年12月31日、2023年和2022年12月31日止年度分别确认与可交换票据相关的利息费用723美元、811美元和820美元，在截至2024年12月31日、2023年和2022年12月31日止年度分别确认与债务折扣摊销和递延融资成本相关的利息费用2,288美元、2,339美元和2,344美元。这些金额分别记入截至2024年12月31日、2023年和2022年12月31日止年度的综合经营报表和综合亏损的利息支出净额。可交换票据于各报告日的余额如下：


	2024年12月31日
	校长			应计利息
2020年1月1000美元可交换票据，利息6.5%，2025年1月31日到期（2025年可交换票据）	$	51,588		$	6,576
2020年9月1000美元可交换票据，利息6.5%，2025年1月31日到期（2025年可交换票据）		220			36
转换1,000美元可交换票据，利息6.5%，2025年1月31日到期（2025年可交换票据）		(40,691	)		(3,071	)
2025年可交换票据		11,117			3,541
未摊销贴现和发债成本		(195	)		—
2025年可交换票据，净额	$	10,922		$	3,541


	12月31日， 2023
	校长			应计利息
2020年1月1000美元可交换票据，利息6.5%，2025年1月31日到期（2025年可交换票据）	$	51,588		$	5,861
2020年9月1000美元可交换票据，利息6.5%，2025年1月31日到期（2025年可交换票据）		220			28
转换1,000美元可交换票据，利息6.5%，2025年1月31日到期（2025年可交换票据）		(40,691	)		(3,071	)
2025年可交换票据		11,117			2,818
未摊销贴现和发债成本		(2,482	)		—
2025年可交换票据，净额	$	8,635		$	2,818

支付保护计划

2020年4月3日，美国小企业管理局（SBA）启动薪资保护计划，该计划是继2020年3月27日签署CARES法案后建立的。于2020年4月30日，我们的全资附属公司Iterum Therapeutics US Limited（Iterum US Limited）根据薪资保护计划与SVB订立PPP贷款，根据该公司收到一笔744美元的PPP贷款，年利率固定为1%，期限为两年。根据协议条款，在SBA向Iterum US Limited汇出宽恕金额之前或直到自2020年4月30日开始的六个月期间（延期期间）结束后的10个月之后，公司没有到期付款。在延期期之后，每月等额偿还本金和利息将在到期日之前完全摊销PPP贷款的未偿本金金额。SBA于2020年11月免除了340美元的贷款，剩余的404美元贷款于2020年12月开始摊销，每月还款相等，直至2022年3月。截至2022年12月31日止年度的本金偿还总额为69美元。公司在截至2022年12月31日的年度内确认了与贷款协议相关的0美元利息支出。所有未偿还金额已于2022年3月17日偿还，有效终止PPP贷款。

辉瑞本票

于2015年11月18日，公司与ITIL订立了辉瑞许可证。根据辉瑞的许可，ITIL同意支付某些监管和销售里程碑付款，包括在口服舒洛培南在美国获得FDA批准商业销售后向辉瑞支付2000万美元的监管里程碑付款。2024年10月25日，公司收到FDA对ORLYNVAH的批准™（sulopenem etzadroxil和probenecid）用于治疗由指定微生物大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、或奇异变形杆菌引起的无并发症的成年妇女口服抗菌治疗选择有限或无替代方案的泌尿系感染。2024年10月28日，公司通知辉瑞，其选择将里程碑付款延期两年支付，或至2026年10月25日（延期期），并交付了期票（该

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合并财务报表附注

（单位：千，份额和每股数据除外）

承兑票据）由ITIL发行，金额为向辉瑞支付的里程碑付款，根据辉瑞许可条款的允许。

本票按日复利的年利率8%（8.0%）计息，直至全额支付并于2026年10月25日到期。ITIL有权随时预付本票未付本金余额连同应计未付利息，不收取溢价或违约金。根据本票的条款，ITIL可（i）将本票转让给ITIL的关联公司；（ii）指定其关联公司之一履行其在本票项下的义务；或（iii）在控制权发生变更时转让本票，但在第（i）和（ii）条的情况下，ITIL不免除根据本票项下的任何责任。根据辉瑞许可条款，如果ITIL或公司的控制权在延期期间发生变更，辉瑞可全权酌情并自行选择宣布里程碑付款立即到期应付，连同本票项下应计的所有利息。根据ITIL、公司和辉瑞于2015年11月18日就辉瑞许可订立的担保，公司已为ITIL根据辉瑞许可条款应付的所有金额（包括本票项下所欠的金额）提供担保。

未偿债务的本金支付

截至2024年12月31日未偿债务的预定本金支付，包括欠RLN持有人的本金（见附注11 –与特许权使用费挂钩的票据），在以下五个财政年度及其后如下：


截至12月31日的年度，
2025	$	11,117
2026		20,000
2027		—
2028		—
2029		—
此后		104
	$	31,221

(11)

版税挂钩票据

与出售未来特许权使用费相关的负债

2020年1月21日，作为定向增发的一部分，公司向一批合格投资者发行了257.94万份RLN。于2020年9月8日，作为供股的一部分，公司向现有股东发行了11,000份RLN。RLN将使其持有者有权按适用的付款率获得付款，仅基于公司截至2045年12月31日在美国销售特定苏洛培南产品所获得的净收入的一个百分比，但不会使其持有者有权获得任何付款，除非公司在2025年12月31日之前收到FDA对一种或多种特定苏洛培南产品的批准，并且公司在此类产品上获得净收入。如果截至2045年12月31日结束之日，尚未支付未偿还RLN本金的任何部分，相当于每笔RLN 0.04美元，Iterum Bermuda必须支付本金的未支付部分。如果公司违反RLN契约下的某些义务（但不承担利息），RLN将获得违约利息，并将受到160美元（或此类票据本金的4,000倍）的最高回报金额的约束，包括所有本金和付款以及与无法治愈的违约有关的某些违约利息。RLN可随时赎回，由公司选择，但须遵守RLN契约条款。

根据ASC 815-10，衍生品和套期保值允许的例外情况，本次交易最初作为ASC 470下的债务负债进行会计处理。在RLN于2021年1月在百慕大证券交易所上市后，RLN作为衍生工具入账，并在每个报告日重新计量为公允价值。根据ASC 815，RLN的公允价值采用DCF分析确定，不考虑交易成本，交易成本是公允价值计量的第3级基础。公允价值计量对投入的变化高度敏感，投入的重大变化可能导致公允价值显着提高或降低。公司定期评估指定的苏洛培南产品的收入预测和相关付款。在获得指定产品的净收益之前，公司没有义务向票据持有人支付任何金额。

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合并财务报表附注

（单位：千，份额和每股数据除外）

每个报告日的RLN余额如下：


	12月31日， 2024
与出售未来特许权使用费相关的总负债，在开始时	$	10,990
与出售未来特许权使用费有关的责任，由供股产生		51
贴现和发债费用摊销		3,666
公允价值调整		(3,936	)
2024年12月31日与出售未来特许权使用费相关的负债总额	$	10,771
当前部分		—
长期部分	$	10,771


	12月31日， 2023
与出售未来特许权使用费相关的总负债，在开始时	$	10,990
与出售未来特许权使用费有关的责任，由供股产生		51
贴现和发债费用摊销		3,666
公允价值调整		(7,204	)
2023年12月31日与出售未来特许权使用费相关的负债总额	$	7,503
当前部分		—
长期部分	$	7,503

（十二）分部报告

根据FASB ASC主题280，分部报告，公司确定其作为单一业务分部运营，即耐药性细菌感染创新疗法的开发和商业化。公司运营的财务业绩由首席执行官（CEO）和首席财务官（CFO）管理并向其报告，他们合起来被视为公司的首席运营决策者（CODM）。主要经营决策者根据公司的综合运营报表评估业绩并分配资源，公司运营的关键组成部分和流程由中央管理。分部资产信息不被主要经营决策者用于分配资源。

作为单一的可报告分部实体，公司的分部业绩计量为归属于股东的净收益/（亏损）。向主要经营决策者提供的重大分部开支列示如下。


	截至12月31日止年度，
	2024			2023			2022
分部销售成本（a）	$	—		$	—		$	—
分部研发（b）（c）（d）		(10,247	)		(37,842	)		(14,456	)
分部一般及行政（c）（d）		(7,789	)		(7,092	)		(9,369	)
股份补偿费用（见附注14）		(376	)		(784	)		(4,758	)
折旧及摊销		(284	)		(1,750	)		(1,800	)
经营亏损	$	(18,696	)	$	(47,468	)	$	(30,383	)

摊销费用$ 254 与截止年度的辉瑞无形资产相关的资产已被排除在外2024年12月31日并计入折旧摊销。

摊销费用$ 1,719 和$ 1,716 与ACSD无形资产相关的资产已被排除在截至年度分别于2023年12月31日、2022年12月31日，并计入折旧摊销。

股份支付费用$ 193 , $ 412 和$ 1,396 与研发和$ 170 , $ 372 和$ 3,362 与一般和行政有关的已被排除在已结束的年份分别于2024年12月31日、2023年12月31日、2022年12月31日、2022年12月31日、2022年12月31日、2022年12月31日、2022年12月31日、2022年12月31日、2022年12月31日、2022年12月31日、2022年12月31日、2022年12月31日、2022年12月31日、2022年12月31日、2022年12月31日、2022年12月31日、2022年12月31日、2022年12月31日、2022年12月31日、2022年12月31日、2022年12月31日、2022年12月31日、2022年12月31日、2022年12月31日、

d）

折旧费用$ 18 , $ 19 和$ 49 与研发和$ 12 , $ 12 和$ 35 与一般和行政有关的已被排除在已结束的年份分别于2024年12月31日、2023年和2022年12月31日计入折旧摊销。

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合并财务报表附注

（单位：千，份额和每股数据除外）

利息支出，净额


	截至12月31日止年度，
	2024			2023			2022
利息收入	$	789		$	1,722		$	819
利息支出		(3,311	)		(3,150	)		(3,180	)
利息支出，净额	$	(2,522	)	$	(1,428	)	$	(2,361	)

长期资产

长期资产按地域分布情况如下：


长期资产	2024年12月31日		2023年12月31日
爱尔兰	$	19,759	$	342
美国		15		287
合计	$	19,774	$	629

(13)

股东权益/（赤字）

公司的资本结构由普通股和未指定优先股组成。根据爱尔兰法律，公司被禁止在没有对价的情况下配发股份。因此，任何认股权证、预融资认股权证、受限制股份奖励、受限制股份单位、业绩股份奖励、红利股份或任何其他基于股份的授予所依据的已发行股份的至少面值必须根据《2014年爱尔兰公司法》（《爱尔兰公司法》）支付。

普通股

于2024年8月9日，公司完成2024年供股，其中出售合共6,121，9652024个单位。2024年供股给公司带来的总收益为740万美元，扣除应付给交易商-经理费的费用和公司应付的其他发行费用后，净收益为540万美元。

在2023年5月3日的公司年度股东大会上，公司股东批准增加60,000，000股每股面值0.01美元的普通股至授权普通股数量，公司章程相应修订。截至2024年12月31日，公司已授权发行80,000，000股普通股，每股面值0.01美元。普通股股东每持有一股有权获得一票表决权。授权普通股没有赎回或偿债基金条款。

公司向SEC提交了表格S-3的通用货架登记声明，该声明于2022年10月17日宣布生效（文件编号：333-267795），据此，公司不时按公司可能确定的价格和条款登记出售最多1亿美元的债务证券、普通股、优先股、认购权、购买合同、单位和/或认股权证的任何组合。

2022年10月7日，我们作为代理人与HC Wainwright订立销售协议，据此，公司可不时通过HC Wainwright以任何被视为根据《证券法》颁布的规则415（a）（4）中定义的“市场发售”的任何允许方式，以总销售收益不超过1600万美元（取决于普通股的可用性）发售和出售普通股。2024年12月10日，公司向美国证券交易委员会提交了招股说明书补充文件，据此，公司可根据销售协议通过HC Wainwright发售和出售总发售价最高为额外25.0百万美元的普通股。截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度，公司根据销售协议以每股1.94美元和1.68美元的平均价格出售了10,327，787股和639,825股普通股，所得款项净额分别为19,405美元和1,034美元。

于2021年2月3日，公司订立包销协议（包销协议），据此，公司发行及出售2,318，840股普通股，每股面值0.01美元，公开发售价格为每股17.25美元（2021年2月包销发售）。2021年2月承销发行于2021年2月8日结束。根据包销协议，公司授予包销商一项为期30天的期权，以按相同条款及条件购买最多347,826股额外普通股，包销商已于2021年2月10日悉数行使该期权。这一做法使公司在此次发行中出售的普通股总数增加到2,666，666股，在扣除承销折扣和佣金以及其他发行费用后，总收益为46,000美元，净收益为42,119美元。

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合并财务报表附注

（单位：千，份额和每股数据除外）

2021年2月9日，公司完成了注册直接发售（2021年2月注册直接发售），据此，公司发行和出售总计1,166，666股普通股，每股面值0.01美元，购买价格为每股30.00美元，总收益为35,000美元，扣除配售代理费和其他发行费用后的净收益为32,235美元。2021年2月注册直接发行截止日期为2021年2月12日。公司根据其于2019年7月16日宣布生效的表格S-3上的通用货架登记声明（档案编号：333-232569），在2020年6月3日发售、2020年6月30日发售、2021年2月包销发售及2021年2月登记直接发售中发售普通股。

自2021年1月21日至2024年12月31日，本金总额为40,691美元的可交换票据的某些票据持有人已将其票据交换为总计3,760，155股公司普通股，其中包括与此类票据相关的应计和未付利息。截至2024年12月31日，未偿还的可交换票据本金总额为11117美元。有关于2025年1月偿还可交换票据的详情，请参阅附注18 –后续事项。

购买普通股的认股权证

就贷款和担保协议下的初始提款而言，公司发行了SVB和LSF认股权证，以购买总计19,890股B系列可转换优先股（在公司首次公开募股时转换为购买1,326股普通股的认股权证），行使价为每股28 2.75美元。这些认股权证将于2028年4月27日到期。截至2024年12月31日，没有认股权证被行使。

就于2020年6月5日完成的2020年6月3日发售而言，根据2020年6月3日买卖协议，在同时进行的私募配售中，公司向机构投资者发行及出售认股权证，以购买最多99,057股普通股。收盘时，认股权证立即可以行使，行使价为每股普通股24.30美元，在某些情况下可能会有所调整，并将于2025年12月5日到期。购买13,868股普通股的认股权证，相当于根据2020年6月3日SPA发行的普通股的7%，已于2020年6月3日发售结束时向配售代理的指定人员发行。收盘时，向这些指定人发行的认股权证可立即行使，行使价为每股普通股31.5465美元，将于2025年6月3日到期。截至2024年12月31日，没有认股权证被行使。

就于2020年7月2日完成的2020年6月30日发售而言，根据2020年6月30日买卖协议，在同时进行的私募配售中，公司亦已向机构投资者发行及出售认股权证，以购买最多112,422股普通股。收盘时，认股权证立即可以行使，行使价为每股普通股21.30美元，在某些情况下可能会有所调整，并将于2026年1月2日到期。购买15,739股普通股的认股权证，相当于根据2020年6月30日SPA发行的普通股的7%，已于2020年6月30日发售结束时向配售代理的指定人员发行。收盘时，向这些指定人发行的认股权证可立即行使，行使价为每股普通股27.7 965美元，将于2025年6月30日到期。截至2024年12月31日，与2020年6月30日发售相关的认股权证已被行使84,317股普通股，净收益为1,796美元。

就2020年10月的发售而言，公司发行并出售认股权证以购买最多1,346，153股普通股。收盘后，认股权证立即可行使，行使价为每股普通股9.75美元，可在特定情况下进行调整，并将于2025年10月27日到期。购买125,641股普通股的认股权证，相当于2020年10月发售中出售的普通股和预融资认股权证总数的7.0%，已于2020年10月发售结束时向配售代理的指定人员发行。交割后，向这些指定人发行的认股权证立即可以行使，行使价为每股普通股12.1875美元，将于2025年10月22日到期。截至2024年12月31日，与2020年10月发售相关的认股权证已行使1392701股普通股，净收益为13885美元。

就2021年2月包销发售而言，公司向承销商指定人士发行认股权证，以购买162,318股普通股，相当于2021年2月包销发售已售出普通股总数的7.0%，该发售已于2021年2月8日结束。向这些指定人发行的认股权证的行使价为每股普通股21.56 25美元，发行时可行使，将于2026年2月3日到期。截至2024年12月31日，与2021年2月包销发售相关的认股权证已行使25,333股普通股，净收益为546美元。

就2021年2月的包销发售而言，公司授予承销商一项为期30天的购买额外347,826股普通股的选择权。在承销商行使其选择权后，于2021年2月10日，公司发行认股权证以向承销商指定人员购买额外的24,347股普通股，相当于根据承销商选择权出售的额外普通股总数的7.0%。向这些指定人发行的认股权证的行使价为每股普通股21.56 25美元，发行时可行使，将于2026年2月3日到期。截至2024年12月31日，没有认股权证被行使。

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合并财务报表附注

（单位：千，份额和每股数据除外）

就于2021年2月12日结束的2021年2月注册直接发售而言，购买81,666股普通股的认股权证，相当于根据证券购买协议发行的普通股总数的7.0%，于结束时向配售代理的指定人士发行。向这些指定人士发行的认股权证在发行时可行使，行使价为每股普通股37.50美元，将于2026年2月9日到期。截至2024年12月31日，没有认股权证被行使。

就2024年供股而言，公司发行和出售1年期认股权证以购买最多3,060，982股普通股，5年期认股权证以购买最多6,121，965股普通股。交割后，认股权证立即可行使，行使价为每股普通股1.21美元，将分别于2025年8月9日和2029年8月9日到期。截至2024年12月31日，与2024年供股有关的1年期认股权证已行使850,998股普通股，净收益为1,030美元；与2024年供股有关的5年期认股权证已行使647,147股普通股，净收益为783美元。

该公司已根据ASC 815将认股权证分类为权益类。因此，所得款项根据个别成分的相对公允价值在普通股、1年期认股权证和5年期认股权证之间分配。认股权证的公允价值采用Black-Scholes期权定价模型确定，普通股基于收盘日股价确定，并在合并资产负债表的股东赤字中记入额外实收资本。Black-Scholes期权定价模型采用了以下假设：


	2024年8月9日
	1年期认股权证			5年期认股权证
波动性		109	%		109	%
预期任期以年为单位		1.00			5.00
股息率		0	%		0	%
无风险利率		4.50	%		3.80	%
股价	$	1.18		$	1.18
行使价	$	1.21		$	1.21
已发行认股权证的公允价值	$	0.50		$	0.94

未指定优先股

截至2024年12月31日，公司已授权100,000，000股每股面值0.01美元的非指定优先股。公司董事会根据公司章程授权，决定未指定优先股所附带的权利，包括赎回权、股息权、清盘权和转换权。截至2024年12月31日或2023年12月31日，没有已发行的未指定优先股。

(14)

股份补偿

2015年11月18日，公司董事会通过并批准2015年股权激励计划（2015年计划），授权公司以激励购股权、非法定购股权、股份增值权、限制性股份奖励、限制性股份单位及其他股份奖励的形式授予最多14,895股普通股。以股份为基础的奖励类型，包括授予的权利金额、条款、可行权条款等由公司董事会决定。2015年计划的目的是为公司提供发行股份奖励的灵活性，作为整体薪酬方案的一部分，以吸引和留住合格人员。2017年5月18日，公司修订2015年计划，将根据2015年计划可供发行的普通股数量增加14,640股至29,535股。

2018年3月14日，公司董事会通过2018年股权激励计划（2018年计划），自2018年5月公司首次公开发行股票相关承销协议签署交割之日起生效。自采纳2018年计划以来，将不再根据2015年计划提供赠款。公司根据2015年计划被没收、注销、回购或以其他方式终止的任何期权的相关普通股将不会被加回可供发行的普通股。

2018年计划原授权公司以激励购股权、非法定购股权、股份增值权、受限制股份奖励、受限制股份单位、业绩股份奖励、业绩现金奖励及其他股份奖励的形式授出最多67,897股普通股。以股份为基础的奖励类型，包括授予的金额、条款和可行权条款由公司董事会决定。公司根据2018年计划被没收、注销、回购或以其他方式终止的任何期权的相关普通股将加回根据2018年计划可供发行的普通股。

141

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合并财务报表附注

（单位：千，份额和每股数据除外）

于2018年12月5日，根据公司董事会授予其的权力，薪酬委员会批准将根据2018年计划可供授出的普通股数量增加于2018年12月31日公司已发行股本总数的4%，即38,272股普通股。

2020年2月14日，根据公司董事会授予的权力，薪酬委员会根据2018年计划的条款，以书面决议批准将根据2018年计划可授予的普通股数量增加39,650股普通股，略低于2019年12月31日公司已发行普通股总数的4%。

于2020年6月10日，在公司的年度股东大会上，股东批准并通过了经修订及重述的2018年计划，其中包括根据2018年计划预留发行的普通股数量增加150,000股普通股。

于2021年6月23日，在公司年度股东大会上，股东批准修订经修订及重述的2018年计划，将根据经修订及重述的2018年计划预留发行的普通股数量增加1,000，000股普通股至1,295，819股普通股。

于2021年11月24日，公司董事会通过并批准了2021年诱导股权激励计划（2021年诱导计划），预留33.3333万股普通股，专门用于向以前不是公司雇员或董事的个人（或在该等个人的善意非受雇于公司期间后）授予奖励，作为该等个人进入《纳斯达克上市规则》第5635（c）（4）条所指的公司工作的重大诱因。2021年诱导计划的条款和条件与2018年计划基本相似。

股票期权

除非个别期权协议另有规定，根据2015年计划、2018年计划及2021年诱导计划授出的购股权一般有十年期限，雇员有三年或四年归属期，董事有一年归属期。归属要求以承授人在归属期内继续为公司服务为条件。一旦归属，所有奖励均可自授予之日起行使，直至到期。期权授予不可转让。既得期权一般在期权持有人与公司的服务终止后的90天内仍可行使。期权持有人在受雇于公司或为公司提供服务期间发生残疾或死亡的，可行使期限分别延长至十二个月或十八个月。

授予期权的公允价值采用Black-Scholes期权定价模型进行估算。Black-Scholes模型的输入需要重大的管理假设。无风险利率基于对7年期美国国债收益率的标准化估计。该公司对符合“普通香草”条件的奖项采用“简化”方法估计了预期期限。公司没有足够的特定公司的历史和隐含波动率信息，因此它根据合理可比的指引公众公司和自身的历史波动率信息估计其预期的股份波动率。该公司预计将继续这样做，直到其拥有关于其自身交易股价波动的充分历史数据。预期股息收益率是基于公司从未支付现金股息以及公司未来支付其股份现金股息的能力可能受到任何未来债务或优先证券条款的限制。公司已选择在发生没收时对其进行会计处理。

公司于截至2024年12月31日止年度并无向雇员及董事授出任何购股权，而于截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度分别向雇员及董事授出857,500份及197,085份购股权。截至2024年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，未归属的员工和董事期权分别为307,908份、930,010份和296,199份。截至2024年12月31日、2023年和2022年12月31日止年度，与员工和董事购股权相关的已确认费用总额分别为368美元、468美元和3580美元。截至2024年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，与员工和董事购股权相关的未摊销补偿费用总额分别为268美元、1000美元和929美元，预计将在截至2024年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的剩余加权平均归属期分别为1.24年、2.09年和1.41年内确认。

于2022年7月7日，公司若干行政人员及雇员同意交出及注销若干先前已授出合共906,800股普通股的购股权，以根据2018年计划提供额外股份。截至2022年12月31日止年度，与注销这些员工购股权相关的确认费用总额为17,350美元，并作为注销购股权记入其他收入和费用。

142

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合并财务报表附注

（单位：千，份额和每股数据除外）

公司用于确定授予员工和董事期权的授予日公允价值的假设范围如下：


	截至12月31日止年度，
	2023	2022
波动性	100%	100 - 130%
预期任期以年为单位	6.00 - 6.25	5.50 - 6.25
股息率	0%	0%
无风险利率	3.55% - 3.67%	1.90 - 3.96%
股价	$1.00 - $1.04	$0.81-$6.72
授予日期权的公允价值	$0.80 - $0.84	$0.64-$5.95

下表汇总了所有公司计划的总股票期权活动：


	股权计划	诱导计划	合计
未行使期权2021年12月31日	948,639	120,000	1,068,639
已获批	190,753	6,332	197,085
已锻炼	—	—	—
没收	—	(3,333)	(3,333)
注销股份	(906,800)	—	(906,800)
过期	—	—	—
未行使期权2022年12月31日	232,592	122,999	355,591
已获批	855,000	2,500	857,500
已锻炼	—	—	—
没收	(103,437)	(666)	(104,103)
过期	—	—	—
2023年12月31日未行使期权	984,155	124,833	1,108,988
已获批	—	—	—
已锻炼	(87,333)	—	(87,333)
没收	(59,935)	(120,000)	(179,935)
过期	—	—	—
未行使期权2024年12月31日	836,887	4,833	841,720

143

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合并财务报表附注

（单位：千，份额和每股数据除外）

下表汇总了未行使期权总数和加权平均行权价：


	数量股份			加权平均运动价格		加权平均剩余契约生活以年为单位		聚合内在价值（单位：千）
未行使期权2021年12月31日		1,068,639		$	30.12		9.42		—
已获批		197,085		$	2.88
已锻炼		—
没收		(3,333	)	$	6.15
注销股份		(906,800	)	$	33.16
过期		—
未行使期权2022年12月31日		355,591		$	7.49		9.12		—
已获批		857,500		$	1.00
已锻炼		—
没收		(104,103	)	$	2.08
过期		—
2023年12月31日未行使期权		1,108,988		$	2.73		8.94	$	832
已获批		—
已锻炼		(87,333	)	$	1.00
没收		(179,935	)	$	5.30
过期		—
未行使期权2024年12月31日		841,720		$	2.37		7.76	$	549
2024年12月31日可行使		533,812		$	3.10		7.50	$	314

购股权的总内在价值计算为购股权的行使价格与于2024年12月31日、2023年12月31日及2022年12月31日行使价格分别低于公司普通股公允价值的购股权的公允价值之间的差额。

截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度内授予的每股购股权的加权平均授予日公允价值分别为0.80美元和2.39美元。

受限制股份单位（RSU）

截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度，未向雇员或董事授予任何受限制股份单位。公司于截至2022年12月31日止年度向雇员及董事授出66,398份受限制股份单位。

下表汇总了我们所有计划授予的RSU数量，涵盖相同数量的公司普通股：


	股权计划	诱导计划	合计
未偿还的RSU 2021年12月31日	85,684	33,333	119,017
已获批	66,398	—	66,398
已归属股份	(48,353)	(8,334)	(56,687)
没收	—	—	—
2022年12月31日未偿还的RSU	103,729	24,999	128,728
已获批	—	—	—
已归属股份	(103,729)	(8,333)	(112,062)
没收	—	—	—
未偿还的RSU 2023年12月31日	—	16,666	16,666
已获批	—	—	—
已归属股份	—	—	—
没收	—	(16,666)	(16,666)
未偿还的RSU 2024年12月31日	—	—	—

144

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（单位：千，份额和每股数据除外）

下表显示了授予的RSU总数以及授予的总RSU的加权平均授予日公允价值：


	数量股份			加权平均授予日期公平每股价值
未偿还的RSU 2021年12月31日		119,017		$	19.16
已获批		66,398		$	2.91
已归属股份		(56,687	)	$	21.23
没收		—
2022年12月31日未偿还的RSU		128,728		$	9.87
已获批		—
已归属股份		(112,062	)	$	10.26
没收		—
未偿还的RSU 2023年12月31日		16,666		$	7.26
已获批		—
已归属股份		—
没收		(16,666	)	$	7.26
未偿还的RSU 2024年12月31日		—

受限制股份单位的公允价值在授予日根据公司普通股在该日的市场价格确定。受限制股份单位的公允价值在归属期内按比例计入费用，根据我们的2018年计划，董事一般为一年，雇员一般为两年，而根据我们的2021年诱导计划，雇员则为四年。截至2024年12月31日止年度，与RSU相关的已确认福利总额为5美元，截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度，与RSU相关的已确认费用总额分别为316美元和1178美元。截至2024年12月31日，没有与RSU相关的未摊销补偿费用，截至2023年12月31日和2022年12月31日，与RSU相关的未摊销补偿费用总额分别为116美元和434美元，预计将在截至2023年12月31日和2022年12月31日的剩余平均归属期分别为1.92年和0.88年内确认。

公司的股份补偿费用在合并经营报表和综合亏损中分类如下：


	截至12月31日止年度，
	2024		2023		2022
研发费用	$	193	$	412	$	1,396
一般和行政费用		170		372		3,362

截至2024年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，购股权和受限制股份单位的未摊销股份补偿费用分别为268美元、1116美元和1363美元，预计将分别在截至2024年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的剩余平均归属期1.24年、2.07年和1.28年内确认。

(15)

所得税

截至2024年12月31日、2023年和2022年12月31日止年度，由于不确定能否从这些项目中实现收益，公司对各年度产生的净经营亏损未录得所得税优惠。

145

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合并财务报表附注

（单位：千，份额和每股数据除外）

所得税拨备由以下部分组成：


	截至12月31日止年度，
	2024		2023		2022
当前
美国	$	240	$	613	$	301
爱尔兰		—		—		—
总电流	$	240	$	613	$	301

延期
美国	$	—	$	—	$	—
爱尔兰		—		—		—
递延总额	$	—	$	—	$	—
所得税拨备	$	240	$	613	$	301

所得税已根据所得税拨备前收入（亏损）的以下组成部分：


	截至12月31日止年度，
	2024			2023			2022
美国	$	370		$	1,743		$	(13,701	)
爱尔兰		(24,904	)		(39,501	)		(30,432	)
合计	$	(24,534	)	$	(37,758	)	$	(44,133	)

爱尔兰法定税率与实际税率调节如下：


	年终 2024年12月31日						年终 2023年12月31日						年终 2022年12月31日
法定费率		12.50	%	$	(3,067	)		12.50	%	$	(4,720	)		12.50	%	$	(5,517	)
美国税率的影响		0.23	%		(57	)		0.72	%		(272	)		4.71	%		(2,080	)
估值备抵的影响		(12.27	)%		3,012			(14.48	)%		5,466			(5.30	)%		2,341
对以往各期当期税项的调整		2.13	%		(522	)		0.14	%		(52	)		(4.19	)%		1,851
注销购股权		0.00	%		—			0.00	%		—			(9.02	)%		3,983
衍生金融工具的公允价值变动		(2.53	)%		621			3.66	%		(1,382	)		1.55	%		(682	)
其他，净额		(1.03	)%		253			(4.17	)%		1,573			(0.92	)%		405
实际税率		(0.98	)%	$	240			(1.62	)%	$	613			(0.68	)%	$	301

公司递延所得税资产和负债的重要组成部分如下：


	截至12月31日止年度，
	2024			2023			2022
递延所得税资产
股份补偿	$	73		$	154		$	438
折旧		1			45			42
经营亏损结转净额		44,536			41,525			36,059
其他		4			4			(11	)
估价津贴		(44,614	)		(41,728	)		(36,528	)
递延所得税资产总额	$	—		$	—		$	—

递延所得税负债		—			—			—
递延所得税资产净额	$	—		$	—		$	—

作为一家在爱尔兰注册成立的公司，它主要受制于爱尔兰的税收。

截至2024年12月31日、2023年和2022年12月31日止年度，公司在爱尔兰的净经营亏损结转分别约为44,536美元、41,525美元和36,059美元，已确认全额估值备抵，因为已确定这些递延税项资产净额很可能无法实现。净经营亏损结转不到期，而是无限期结转。这些递延所得税资产的变现，有赖于产生足够的

146

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合并财务报表附注

（单位：千，份额和每股数据除外）

应税收入。如果公司在未来展现出持续的盈利能力，这些递延所得税资产的可收回性评估可能会发生变化，剩余的估值备抵可能会部分或全部释放。虽然管理层预计将在扣除估值备抵后实现递延所得税资产，但对未来应税收入的估计或税法的变化可能会改变这一预期。

未确认税收优惠总额的期初和期末金额对账如下：


	2024			2023
1月1日余额	$	2,020		$	2,844
税务职位减少		(111	)		(824	)
12月31日余额	$	1,909		$	2,020

该公司2021年至2023年的联邦和州所得税申报表仍可接受美国国税局的审查。公司在爱尔兰的所得税申报表在2020年至2023年期间仍可供审查。该公司目前没有受到任何审计或审查。

2022年8月，《2022年通胀削减法案》（IRA）在美国签署成为法律。爱尔兰共和军制定了一项新的企业替代方案，即对调整后的财务报表收入征收15%的最低税，对某些股票回购价值征收1%的消费税。爱尔兰共和军的规定将在2022年12月31日之后开始的期间内生效。IRA的颁布并未导致公司截至2024年12月31日的所得税拨备或递延所得税资产净额发生任何重大调整。

(16)

承诺与或有事项

许可协议

2015年11月18日，公司与ITIL，订立了辉瑞许可证。

根据辉瑞许可，公司有义务支付超过一定门槛的与分许可收入相关的潜在一次性付款。该公司有义务向辉瑞支付未来潜在的监管里程碑付款，以及在每种产品类型实现2.50亿美元至10.00亿美元的净销售额后的销售里程碑。该公司还有义务根据每种许可产品的边际净销售额，向辉瑞支付从个位数到十几个百分比不等的特许权使用费。

版税挂钩票据

2020年1月21日，作为定向增发的一部分，公司向一批合格投资者发行了257.94万份RLN。于2020年9月8日，作为供股的一部分，公司向现有股东发行了11,000份RLN。RLN将仅根据公司截至2045年12月31日在美国销售特定苏洛培南产品所获得的净收入的一个百分比，使其持有者有权按适用的付款率获得付款，但除非公司在2025年12月31日之前收到FDA对一种或多种特定苏洛培南产品的批准，并且公司在此类产品上获得净收入，否则RLN将不会使其持有者有权获得任何付款。如果截至2045年12月31日结束之日，尚未支付未偿还RLN本金的任何部分，相当于每笔RLN 0.04美元，Iterum Bermuda必须支付本金的未支付部分。如果公司违反RLN契约下的某些义务（但不承担利息），RLN将获得违约利息，并将受到160.00美元（或此类票据本金的4,000倍）的最高回报金额的约束，包括所有本金和付款以及与无法治愈的违约有关的某些违约利息。RLN将可由公司选择赎回，但须遵守RLN契约的条款。

其他或有事项

因索赔、评估、诉讼、罚款、处罚等来源产生的或有损失的负债，在很可能已经发生负债且数额能够合理估计的情况下入账。在每个报告日，公司根据涉及或有事项会计处理的权威准则的规定，评估潜在损失金额或潜在损失范围是否可能和合理估计。公司在与此类法律诉讼相关的情况下支出费用。公司不存在与日常经营过程中产生的法律索赔有关的或有负债。

根据各自雇佣协议的条款，每一位被指定的执行官都有资格在无“因”（死亡或残疾除外）或“因正当理由辞职”的情况下获得遣散费和福利，这取决于被指定的执行官对公司的持续表现。根据薪酬委员会于2022年1月批准的雇员遣散计划条款，一名雇员，其并非行政人员

147

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合并财务报表附注

（单位：千，份额和每股数据除外）

的公司，有权在“合格终止”时获得遣散费和福利，即在基于员工级别/工资等级的无“原因”（死亡或残疾除外）的控制权变更日期之前30天的日期开始和之后12个月的日期结束的期间内的任何时间终止。

(17)

简明合并财务报表

2020年1月21日，公司完成了私募配售，据此，其全资子公司Iterum Bermuda向一组认可投资者发行并出售了本金总额为51,588美元的可交换票据和本金总额为103美元的RLN。2020年9月8日，公司完成供股，据此，Iterum Bermuda向现有股东发行并出售本金总额220美元的可交换票据和本金总额0.44美元的RLN。该证券以单位出售，每个单位由原始本金金额为1,000美元的可交换票据和50个RLN组成。截至2024年12月31日，本金总额为11,117美元的可交换票据和所有RLN仍未偿还。有关于2025年1月偿还可交换票据的详情，请参阅附注18 –后续事项。

这些单位由Iterum Bermuda发行，Iterum Bermuda成立于2019年11月6日，根据S-X条例第3-10条，是公司100%拥有的“财务子公司”，除与可交换票据和RLN的发行、管理和偿还相关的资产或业务外，没有独立职能，也没有资产或业务。Iterum Therapeutics PLC作为母公司，没有独立的资产或运营，其运营完全通过其子公司进行。公司、Iterum Bermuda及Iterum Therapeutics International Limited、Iterum Therapeutics US Holding Limited及Iterum Therapeutics US Limited（附属公司担保人）的资产、负债及经营业绩与本年度报告合并财务报表中以表格10-K列示的相应金额并无重大差异。公司及附属公司担保人对Iterum Bermuda在可交换票据及RLN项下的义务提供了全额无条件担保，各项担保构成适用担保人的连带责任。附属公司担保人为公司直接或间接拥有100%权益的附属公司。公司或子公司担保人以分红或贷款方式取得子公司资金的能力不存在重大限制。Iterum Bermuda或附属担保人的资产均不代表根据S-X条例第4-08（e）（3）条规定的受限制净资产。

（十八）后续事项

可交换票据偿还

2025年1月31日，可交换票据到期，Iterum Bermuda向其持有人偿还本金总额11117美元以及应计利息3628美元。

股权

在2024年12月31日之后，截至2025年2月6日，公司根据销售协议出售了300万股普通股，HC Wainwright为代理，平均价格为每股1.64美元，所得款项净额为4827美元。

148

项目9。与会计师在会计和财务披露方面的变化和分歧。

没有。

项目9a。控制和程序。

评估披露控制和程序

我们的管理层在我们的首席执行官和首席财务官（分别是我们的首席执行官和首席财务官）的参与下，评估了截至2024年12月31日我们的披露控制和程序的有效性。经修订的1934年《证券交易法》或《交易法》规则13a-15（e）和15d-15（e）中定义的“披露控制和程序”一词是指公司的控制和其他程序，旨在确保公司在其根据《交易法》提交或提交的报告中要求披露的信息在SEC规则和表格规定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告。披露控制和程序包括但不限于旨在确保公司在其根据《交易法》提交或提交的报告中要求披露的信息被积累并传达给公司管理层，包括其主要执行人员和主要财务官员（视情况而定）的控制和程序，以便能够就所要求的披露作出及时决定。管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作得多么好，都只能为实现其目标提供合理保证，管理层在评估可能的控制和程序的成本效益关系时必然会运用其判断。根据对截至2024年12月31日我们的披露控制和程序的评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至该日期，我们的披露控制和程序在合理保证水平上是有效的。

管理层关于财务报告内部控制的年度报告

我们的管理层负责根据《交易法》规则13a-15（f）和15d-15（f）建立和维护对财务报告的充分内部控制。我们对财务报告的内部控制是一个旨在为财务报告的可靠性和根据公认会计原则为外部目的编制财务报表提供合理保证的过程。财务报告内部控制由于其固有的局限性，可能无法防止或发现错报。然而，这些固有的限制是财务报告过程的已知特征。因此，可以将保障措施设计到流程中，以减少，虽然不是消除这种风险。

在我们管理层（包括我们的首席执行官和首席财务官（分别为我们的首席执行官和首席财务官））的监督和参与下，我们对财务报告内部控制的有效性进行了评估。我们使用了Treadway委员会发起组织委员会发布的2013年内部控制框架–综合框架，以评估我们对财务报告的内部控制的有效性。根据我们在该框架下的评估，我们的管理层得出结论，截至2024年12月31日，我们对财务报告的内部控制是有效的。

我们的独立注册公共会计师事务所没有根据《萨班斯-奥克斯利法案》的规定在任何时期对我们的财务报告内部控制进行评估。只要我们仍然是根据《交易法》颁布的规则12b-2所定义的“较小的报告公司”，我们就打算利用允许我们不遵守要求我们的独立注册公共会计师事务所就我们对财务报告的内部控制的有效性提供证明的豁免。我们可能仍然是一家规模较小的报告公司，直到我们的非关联公众持股量超过2.5亿美元，年收入超过1亿美元，或非关联公众持股量超过7亿美元，每一家都是按年度确定的。

财务报告内部控制的变化

在截至2024年12月31日的季度内，我们对财务报告的内部控制（定义见《交易法》规则13a-15（f）和15d-15（f））没有发生任何变化，这对我们对财务报告的内部控制产生了重大影响，或合理地可能产生重大影响。

项目9b。其他信息。

交易安排

在截至2024年12月31日的三个月内，公司没有董事或高级管理人员采纳或终止“规则10b5-1交易安排”或“非规则10b5-1交易安排”，每个术语均在S-K条例第408（a）项中定义。

我们采用了内幕交易和交易窗口政策，管理董事、高级职员和雇员购买、出售和其他处置我们的证券，这些政策经过合理设计，旨在促进遵守内幕交易法律、规则和条例以及任何适用的上市标准。

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项目9c。关于阻止检查的外国司法管辖区的披露。

不适用。

150

第三部分

第10项。董事、执行官和公司治理。

董事

下表列出截至2025年1月31日有关我们董事的资料。


姓名	年龄	职务
Corey N. Fishman	60	董事、总裁兼首席执行官
Michael W. Dunne	65	董事
Beth P. Hecht（1）（2）	61	董事
Ronald M. Hunt（1）（2）（3）	60	董事
David G. Kelly（2）（3）	63	董事
（1）薪酬委员会成员
（二）审计委员会委员
（三）提名与公司治理委员会委员

自2015年11月起，Corey N. Fishman担任我们的总裁兼首席执行官以及董事会成员。2010年8月至2015年2月，Fishman先生担任Durata Therapeutics, Inc.的首席运营官，该公司是一家被制药公司Actavis plc（阿特维斯）收购的制药公司，他还于2012年6月至2015年2月担任Durata Therapeutics, Inc.的首席财务官。从2008年到2010年，Fishman先生担任制药公司GANIC Pharmaceuticals，Inc.的首席财务官。2002年至2008年，Fishman先生在Meda AB收购的专业制药公司MedPointe Healthcare，Inc.担任过多种职务，包括2006年至2008年担任首席财务官。Fishman先生此前曾于2016年9月至2020年6月期间在生物技术公司Momenta Pharmaceuticals, Inc.的董事会任职，并于2020年4月至2020年12月期间在生物制药公司BioSpecifics Technology Corporation的董事会任职，直至2020年12月被远藤制药 PLC收购。Fishman先生拥有伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校经济学学士学位和普渡大学克兰纳特管理学院金融学硕士学位。我们认为，Fishman先生有资格担任我们的董事会成员，这是由于他作为我们公司创始人的角色、他对我们公司的深入了解以及他在制药行业的广泛背景。

Michael W. Dunne自2020年12月起担任我行董事会成员，并自2020年12月起担任我行全资子公司之一的顾问。从2020年12月到2025年1月，邓恩博士在盖茨医学研究所担任首席医疗官。此前，Dunne博士曾于2015年11月至2020年12月担任我们的首席科学官。从2014年11月到2015年9月，邓恩博士在阿特维斯担任研发副总裁。2010年9月至2014年10月，Dunne博士担任Durata Therapeutics, Inc.的首席医疗官，此前他曾于2009年12月至2010年9月期间以咨询方式担任代理首席医疗官。从1992年到2009年，Dunne博士在生物制药公司辉瑞公司担任过与众多传染病化合物的临床开发相关的各种职务，包括从2001年到2009年担任副总裁、传染病开发治疗领域负责人。Dunne博士曾于2015年至2018年担任生物技术公司Aviragen Therapeutics，Inc的董事会成员。Dunne博士拥有西北大学经济学学士学位和纽约州立大学Health Sciences中心医学博士学位。他在耶鲁大学医学院完成了内科住院医师和传染病和肺部医学的研究金。我们认为，由于Dunne博士作为公司联合创始人的角色、他对我们公司的深入了解以及他在传染病方面的广泛背景和医疗经验，他有资格担任我们的董事会成员。

Beth P. Hecht自2021年3月起担任我们的董事会成员。自2021年10月起，Hecht女士担任专业制药公司Xeris制药控股公司的首席法务官和公司秘书。2019年1月至2021年10月，Hecht女士担任专业制药公司Xeris Pharmaceuticals, Inc.的高级副总裁、总法律顾问和公司秘书。2012年10月至2018年12月，Hecht女士担任全球生物技术和制药私募股权公司Auven Therapeutics Management L.L.P.的董事总经理兼首席法律和行政官。Hecht女士此前曾于2015年9月在制药公司Neos治疗，Inc.的董事会任职，直至2021年3月被Aytu BioPharma（前身为Aytu BioScience, Inc.）收购，还曾于2021年3月至2021年5月在Aytu BioScience Inc.的董事会任职。Hecht女士毕业于阿默斯特学院和哈佛法学院，她的职业生涯始于Willkie Farr & Gallagher（纽约）和Kirkland & Ellis（纽约）的知识产权和公司交易专业律师。我们认为，由于Hecht女士在制药行业的丰富经验以及她在其他制药公司董事会的服务，她有资格担任我们的董事会成员。

Ronald M. Hunt自2015年11月起担任我行董事会成员。自2005年以来，亨特一直担任风险投资公司New Leaf Venture Partners，L.L.C.的董事总经理和成员。此前，亨特曾在风险投资公司Sprout Group担任合伙人，并在咨询公司Coopers & Lybrand Consulting和The Health担任顾问

151

照护小组。Hunt先生此前还曾在强生和SmithKline Beecham Pharmaceuticals担任过多个销售和营销职位。Hunt先生目前担任临床阶段生物技术公司Rallybio Corporation的董事会成员，并担任多家私营制药和医疗保健公司的董事会成员。Hunt先生此前曾于2017年至2024年3月在Harpoon Therapeutics, Inc.董事会任职，于2015年至2019年5月在Neuronetics公司董事会任职。亨特先生拥有康奈尔大学的学士学位和宾夕法尼亚大学沃顿商学院的工商管理硕士学位。我们认为，由于亨特先生的投资经验、他在制药行业的经验以及他在其他生物制药公司董事会的服务，他有资格担任我们的董事会成员。

David G. Kelly自2016年8月起担任我行董事会成员。2014年9月至2020年1月，凯利先生担任生物制药公司Horizon Therapeutics，plc的爱尔兰执行副总裁。凯利先生在2018年7月之前一直担任Horizon Therapeutics，plc的爱尔兰董事总经理。2012年2月至2014年9月，凯利先生担任制药公司Vidara Therapeutics Inc.的首席财务官。2005年5月至2012年1月，Kelly先生在制药公司AGI Therapeutics plc担任首席财务官。凯利先生还曾在伦敦证券交易所（LSE）上市的制药公司Warner Chilcott plc（前身为Galen Holdings plc）担任财务和规划高级副总裁。此外，凯利先生还曾在制药公司Elan Corporation和毕马威会计师事务所任职。Kelly先生拥有都柏林三一学院经济学学士学位，也是爱尔兰特许会计师协会（ACA）的成员。我们认为，凯利先生有资格担任我们的董事会成员，这是由于他作为高级管理人员的经验，特别是在生命科学行业，包括他在金融方面的经验。

执行干事

下表列出截至2025年1月31日有关我们执行人员的资料。


姓名	年龄	职务
Corey N. Fishman	60	董事、总裁兼首席执行官
Judith M. Matthews	55	首席财务官

除了上面列出的Fishman先生的履历信息外，下面列出的是有关Matthews女士的某些履历信息：

Judith M. Matthews自2015年11月起担任本公司首席财务官。2012年至2015年2月，Matthews女士在Durata Therapeutics, Inc.担任财务副总裁。2009年至2012年，Matthews女士在连锁健身俱乐部Bally Total Fitness Corporation担任财务规划与分析主管。2004年至2008年，Matthews女士担任Sterno Group的财务副总裁，该公司是家居产品公司Blyth, Inc.的子公司。Matthews女士拥有伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校会计学学士学位以及西北大学家乐氏管理学院金融和市场营销管理学硕士学位。

我们董事会的委员会

我们的董事会成立了一个审计委员会、一个薪酬委员会以及一个提名和公司治理委员会，每个委员会都根据我们董事会批准的章程运作。这些委员会的章程可在我们的网站www.iterumtx.com上查阅。

审计委员会

我们的审计委员会由David G. Kelly（主席）、Beth P. Hecht和Ronald M. Hunt组成。我们审计委员会的主席是凯利先生。

我们的董事会已确定Kelly先生和Hunt先生以及Hecht女士各自满足美国证券交易委员会（SEC）和纳斯达克股票市场为此类委员会设立的独立性标准。

我们的董事会已经确定，凯利先生是SEC规定意义上的“审计委员会财务专家”。我们的董事会还确定，我们审计委员会的每位成员都具备纳斯达克股票市场适用要求所要求的必要财务专业知识。在得出这一决定时，董事会审查了每位审计委员会成员的经验范围以及他们在公司金融部门的受雇性质。

商业行为和道德准则

我们采用了适用于所有高级职员、董事和员工的书面商业行为和道德准则，包括我们的首席执行官、首席财务官、首席会计官或控制人，或履行类似职能的人员。商业行为和道德准则可在我们的网站www.iterumtx.com上查阅。如果我们对商业行为和道德准则作出任何实质性修订，或向任何执行官或董事授予对商业行为和道德准则条款的任何豁免，我们将及时在我们的网站或表格8-K的当前报告中披露修订或豁免的性质。

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拖欠款第16（a）款报告

《交易法》第16（a）条要求我们的董事和执行官，以及我们普通股百分之十以上的持有人，向SEC提交关于我们普通股和其他股本证券所有权的初步报告以及我们普通股和其他股本证券所有权变更的报告。SEC法规要求这些执行官、董事和持有我们百分之十以上普通股的人向我们提供他们提交的所有第16（a）节表格的副本。

据我们所知，仅根据对提供给我们的此类报告副本的审查以及有关提交所需报告的书面陈述，我们认为，就截至2024年12月31日的财政年度而言，适用于我们的董事、执行官和我们普通股百分之十以上的持有人的所有第16（a）节提交要求均得到满足，但Hunt先生、Dunne博士和Fishman先生各有三份表格4报告，在每宗个案中，披露董事行使认购权以收购公司普通股及认股权证以于2024年8月6日购买公司普通股，作为于2024年8月9日完成的供股的一部分。

内幕交易和交易窗口政策

我们采用了内幕交易和交易窗口政策，管理董事、高级职员和员工以及我们对我们证券的购买、出售和其他处置，这些政策经过合理设计，旨在促进遵守内幕交易法律、规则和条例以及纳斯达克 Stock Market LLC的任何适用上市标准。

参与某些法律程序

我们并不知悉我们的任何董事或执行人员在过去十年中涉及与破产、无力偿债、刑事诉讼（不包括交通和其他轻微罪行）的任何事项有关的任何法律程序，或受制于S-K条例第401（f）项所列的任何项目。

项目11。高管薪酬。

以下讨论提供了我们和我们的子公司就截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度提供的服务向某些执行官以及就截至2024年12月31日止年度提供的服务向我们的董事会成员支付的补偿和其他福利的详细信息。

高管和董事薪酬流程

我们的高管薪酬计划由我们的薪酬委员会管理，受董事会监督。我们的薪酬委员会每年审查我们的高管薪酬做法，并批准或建议董事会批准公司高管的薪酬。

我们的薪酬委员会定期审查并就董事薪酬向董事会提出建议。在需要时，我们保留了Coda Advisors LLC（Coda）的服务，作为独立薪酬顾问提供有关我们行业高管薪酬实践的比较数据，并就我们的高管薪酬计划向薪酬委员会提供建议。尽管Coda不时就此类薪酬做法向公司和薪酬委员会提供建议，但薪酬委员会最终会就我们的高管和董事薪酬计划自行做出决定。

执行干事薪酬汇总表

下表提供了截至2024年12月31日止年度我们和我们的子公司向我们指定的执行官支付或应计的薪酬和其他福利的详细信息，他们是我们的总裁兼首席执行官Corey N. Fishman，以及我们接下来薪酬最高的两位执行官，即我们的前任首席医疗官Sailaja Puttagunta博士和我们的首席财务官的首席财务官TERM3的TERM3的Judith M. Matthews女士：

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姓名和主要职务	截至12月31日止年度，	工资 ($)		奖金（1） ($)		股份奖励 ($)		期权奖励（2） ($)		非股权激励计划薪酬（三） ($)		所有其他补偿 ($)	合计 ($)
Corey N. Fishman	2024		630,678		146,073		—		—		347,716	8,549 (4)		1,133,016
总裁兼首席执行官	2023		611,831		360,311		—		220,000		320,709	5,960 (4)		1,518,811
Sailaja Puttagunta	2024	325,301(4)			12,825		—		—		—	2,470 (5)		340,596
首席医疗官	2023		492,417		237,263		—		60,000		211,185	5,960 (4)		1,006,825
Judith M. Matthews	2024		429,550		71,400		—		—		172,438	3,647 (4)		677,035
首席财务官	2023		411,211		176,120		—		80,000		156,763	3,680 (4)		827,774

（1）Fishman先生、Matthews女士和Puttagunta博士在2024年和2023年期间的“奖金”栏中报告的金额反映了某些可自由支配的现金奖金，以激励高管的持续奉献，这些奖金已在相关期间支出。
（2）报告的金额不反映我们的执行官实际收到的金额。相反，这些金额反映了根据财务会计准则委员会（FASB）、会计准则编纂（ASC）718计算的截至2023年12月31日止年度内授予我们每位执行官的购股权的授予日公允价值总和。用于计算这些金额的假设包含在我们截至2023年12月31日止年度的10-K表格年度报告中包含的经审计财务报表附注14中。根据SEC规则的要求，所显示的金额不包括与基于服务的归属条件相关的估计没收的影响。我们已收到购股权的行政人员只会在我们普通股的交易价格高于该等购股权及该等购股权归属的行使价的范围内，就该等购股权实现补偿。
（3）金额分别指截至2024年12月31日和2023年12月31日止12个月期间赚取的现金红利。截至2024年12月31日止年度披露的金额不包括2024年为2023年奖金支付的款项。截至2023年12月31日止年度披露的金额不包括2023年为2022年奖金支付的款项。
（4）包括（i）在2024年5月离职前支付给Puttagunta博士的224,901美元的工资；（ii）与Puttagunta博士与我们的子公司Iterum Therapeutics国际有限公司（ITIL）于2024年5月29日订立的咨询安排相关的100,400美元的咨询费。
（5）包括公司为该执行人员的利益而支付的人寿保险保费的美元价值。

向执行干事叙述性披露薪酬汇总表

基本工资

在截至2024年12月31日的一年中，我们向Fishman先生支付了632212美元的基本工资，向Matthews女士支付了431097美元。

Puttagunta博士从公司辞职，自2024年5月31日起生效。在Puttagunta博士辞职之前，她有权获得516,230美元的基本工资，其中我们在她离职前支付了224,901美元。在截至2023年12月31日的一年中，我们向Fishman先生支付了613,798美元的年化基本工资，向Puttagunta博士支付了494,000美元，向Matthews女士支付了412,533美元。

2025年2月，我们的薪酬委员会批准提高我们执行官的年化基本工资，自2025年2月1日起生效，具体如下：Fishman先生为648,017美元，Matthews女士为446,185美元。

没有任何被指名的执行干事曾经或目前参与任何规定自动或预定增加基薪的就业安排。

非股权激励计划薪酬

我们指定的执行官参加与实现公司战略和企业目标相关的现金奖金计划，该计划每年由我们的薪酬委员会批准。我们的薪酬委员会根据其对指定执行官和公司绩效的评估，根据每年制定的目标，确定这些奖金的金额，如果有的话。

根据他们各自的雇佣协议，Fishman先生的年度目标奖金为其当前基薪的55%，Puttagunta博士的年度目标奖金为其当前基薪的45%，Matthews女士的年度目标奖金为其当前基薪的40%。

每年年初，我们的薪酬委员会都会根据前一年的目标，审查被点名的执行官的成绩，是否实现了每个目标，以及在确定该年度现金奖金支付时每个目标应该给予的相对权重。根据其审查，我们的薪酬委员会建议就截至2024年12月31日的年度向Fishman先生支付347,716美元的现金奖金，向Matthews女士支付172,438美元。我们的薪酬委员会建议就截至2023年12月31日的年度向Fishman先生支付现金奖金320,709美元，向Puttagunta博士支付211,185美元，向Matthews女士支付156,763美元。

奖金

没有建议在2024年为高管支付特别奖金。

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在2023年期间，薪酬委员会还建议向Fishman先生支付506,383美元的高管特别留任奖金，向Puttagunta博士支付333,450美元，向Matthews女士支付247,520美元，这些奖金将在实现某些里程碑时支付，以激励高管继续献身，其中我们在2024年向Fishman先生支付506,383美元，向Matthews女士支付247,520美元。向Puttagunta博士支付了166,725美元，用于她在2024年5月离职前实现某些里程碑。

股权激励奖励

我们认为，我们授予基于股权的奖励的能力是一种有价值且必要的薪酬工具，它使我们的执行官和股东的长期财务利益保持一致。此外，我们相信，我们授予购股权和其他基于股权的奖励的能力有助于我们吸引、留住和激励我们的执行官，并鼓励他们为我们的业务和财务成功尽最大努力。

2024年没有向高管授予基于股权的奖励。

2023年1月，薪酬委员会批准根据2018年计划向Fishman先生、Puttagunta博士和Matthews女士授予购股权，以购买以下数量的普通股，自2023年3月31日起生效：向Fishman先生授予275,000份、向Puttagunta博士授予75,000份；向Matthews女士授予100,000份（2023年购股权）。该等购股权于授出日期一周年归属于该等购股权相关普通股的33.33%，乃基于每名该等指定行政人员在该日期之前持续为我们服务，而余下的普通股则于其后分24个月等额分期归属，惟须视每名该等指定行政人员于每个归属日期继续向我们提供服务而定。薪酬委员会还批准，在控制权发生变更的情况下，Fishman先生、Puttagunta博士和Matthews女士各自持有的任何当时未归属的2023年股票期权的归属和可行权性将全部加速。

咨询协议-Sailaja Puttagunta，医学博士。

在2024年期间，我们根据与我们的子公司ITIL于2024年5月29日签订的咨询协议（Puttagunta咨询协议）向我们的前任首席医疗官医学博士Sailaja Puttagunta（医学博士）进行了补偿，该协议于2024年6月1日生效。根据Puttagunta咨询协议，Puttagunta博士有权获得每小时400美元的咨询费，用于就我们向美国食品和药物管理局提交的口服苏洛培南新药申请（NDA）提供一般支持。根据《Puttagunta咨询协议》，Puttagunta博士在截至2024年12月31日的财政年度提供的服务共支出100,400美元。

截至2024年12月31日的杰出股权奖励

下表列出了截至2024年12月31日我们指定的执行官持有的未偿股权奖励的信息。根据我们的2015年股权激励计划（2015年计划）、我们的2018年股权激励计划（2018年计划）和我们的2021年诱导股权激励计划（2021年诱导计划）授予的全部股权奖励：


	期权奖励							股份奖励
姓名	数量证券底层未行使期权（#）可行使		数量证券底层未行使期权（#）不可行使（1）		期权运动价格每份额（$）（2）		期权到期日期	股权激励计划授予：数量未归属的未归属股份、单位或其他权利（#）		股权激励计划奖励：未归属股份、单位或其他权利的市场或支付价值（美元）
Corey N. Fishman	4,356 (3)			—	$	49.50	09/11/2027		—		—
		160,359	114,641 (4)		$	1.00	03/31/2031		—		—
Judith M. Matthews	792 (3)			—	$	49.50	09/11/2027		—		—
		58,313	41,687 (4)		$	1.00	03/31/2031		—		—

（1）根据指定执行官与我们之间的股权协议，在下文标题为“—终止或控制权变更时的潜在付款”一节中所述的某些情况下，该指定执行官的股份和期权奖励的归属将加速。
（2）购股权的每股行使价反映授出日期每股普通股的公平市场价值。
（3）于2018年9月12日归属购股权相关普通股的25%的购股权，其余普通股其后按月等额分期归属，直至2021年9月12日。
（4）购股权，于2024年3月31日归属购股权相关普通股的33%，其余普通股此后按月等额分期归属，直至2026年3月31日，但须在每个相关归属日期继续向我们送达。

155

与执行干事的就业协议

我们已与每位指定的执行官签订了聘书。聘书一般规定随意聘用，并列出高管的初始基本工资、目标可变薪酬、员工福利的资格、首次股权授予的条款以及符合条件的解雇时的遣散费。我们指定的每位执行官还执行了我们的标准表格专有信息协议。我们在终止雇佣或控制权变更时到期的任何潜在付款和福利将在下文进一步描述。

Corey N. Fishman担任本公司总裁兼首席执行官。于2015年11月18日，Fishman先生与我们的间接全资附属公司Iterum Therapeutics US Limited订立要约函件。聘书没有具体条款，构成随意聘用安排。2018年5月2日，Fishman先生签订了一份经修订的要约函，该函在我们的首次公开募股结束时生效，据此，Fishman先生的基本工资变为54万美元，其可自由支配的年度目标绩效奖金从其年度基本工资的50%增加到55%。他的基本工资在2020年12月进行了审查，增至57.3万美元，自2021年1月1日起生效。他的基本工资在2022年1月进行了审查，增至590,190美元，自2022年2月1日起生效。他的基本工资在2023年1月进行了审查，增至613798美元，自2023年2月1日起生效。他的基本工资在2024年1月进行了审查，增至632212美元，自2024年2月1日起生效。

Judith M. Matthews担任我行首席财务官的丨首席财务官。于2015年11月18日，Matthews女士与我们的间接全资附属公司Iterum Therapeutics US Limited订立要约函。聘书没有具体条款，构成随意聘用安排。Matthews女士签订了一份经修订的聘书，该聘书在我们的首次公开募股结束时生效，据此，Matthews女士的基本工资变为350,000美元，其可自由支配的年度目标绩效奖金从其年度基本工资的25%增加到35%。2022年1月，我们的薪酬委员会批准将Matthew女士的年度目标绩效奖金提高到40%。Matthew女士的基薪于2020年12月进行了审查，增至381410美元，自2021年1月1日起生效。她的基本工资于2022年1月接受审查，增至396,666美元，自2022年2月1日起生效。她的基本工资于2023年1月接受审查，增至412,533美元，自2023年2月1日起生效。她的基本工资在2024年1月进行了审查，增至431097美元，自2024年2月1日起生效。

终止或控制权变更时的潜在付款

我们与每位指定执行官的协议规定，一旦我们非因故（死亡或残疾除外）或指定执行官有充分理由（每个定义如下）终止其雇佣，他或她将有权获得以下遣散费：

•

现金遣散费相当于该执行干事基薪的固定月数（Fishman先生为十二个月，Matthews女士为九个月），在终止后以基薪延续的形式分期支付；和

•

公司在该执行官终止日期后最多12个月（或Fishman先生为18个月）支付COBRA保费。

每份要约函中使用的终止“原因”是指（a）被指定的执行官对任何重罪或任何其他涉及欺诈的罪行进行委托或定罪（包括nolo contendere的认罪或认罪），不诚实或道德败坏；（b）被指名的执行官委托或企图实施或参与针对公司的欺诈或不诚实或虚假陈述行为；（c）被指名的执行官严重违反其对公司的职责；（d）被指名的执行官故意损坏公司的任何财产；（e）不当行为，或其他导致损害的违反公司政策的行为；（f）被指名的执行官严重违反他或她与公司之间的任何书面和完全执行的合同或协议；或（g）被指名的执行官的行为，经公司善意和合理认定，表明严重不适合任职。终止是因故的认定，由公司全权酌情决定。

根据每份要约函，如果公司在未经其事先书面同意的情况下采取了以下任何行动，则指定的执行官应有“充分理由”辞去公司的雇佣：（a）大幅削减其基本工资，即至少削减其基本工资的10%（除非根据普遍适用于公司情况类似的员工的减薪计划）；（b）大幅削减其职责（包括职责和/或权限），但前提是，工作岗位变动（包括职称变动）不应被视为本身的“实质性减少”，除非他或她的新职责与先前的职责相比有实质性减少；或（c）将该名称执行官的主要工作地点搬迁至与紧接此类搬迁之前的其当时的主要工作地点相比单程通勤增加五十（50）英里以上的地点。

如果此类符合条件的终止发生在我们控制权变更前一个月开始和12个月后结束的期间内，则在Matthews女士的情况下，上述现金遣散费权利将增加到该执行官当时基本工资的12个月，在Fishman先生的情况下将增加到他当时基本工资的18个月。The

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高管还将有权获得相当于此类高管在终止年度的目标年度奖金百分比的额外现金支付，在Puttagunta博士和Matthews女士的情况下相当于100%，在Fishman先生的情况下相当于150%。

每份要约函还包含“更好的税后”条款，该条款规定，如果根据经修订的1986年《国内税收法典》（《法典》）第280G条，向此类指定执行官支付的任何款项构成降落伞付款，则付款将（i）减少或（ii）全额提供给执行官，以导致执行官在考虑所有税款（包括《法典》第4999节规定的消费税）的支付后收到更多金额的为准，在每种情况下均基于适用税款的最高边际税率。

支付上述任何遣散费也取决于指定的执行官交付和不撤销对我们有利的一般解除索赔。

此外，根据每位指定执行官与我们之间的股权协议，在与控制权变更相关的合格终止的情况下，Fishman先生、Puttagunta博士和Matthews女士各自持有的任何当时未归属的购股权、限制性股份单位奖励或根据2015年计划、2018年计划和/或2021年诱导计划未兑现的任何其他股份奖励的归属和可行权性将全面加速。

2020年3月11日，根据薪酬委员会的建议，我们的董事会批准制定一项分拆计划，以在控制权发生变更时奖励包括Fishman先生和Matthews女士在内的某些关键员工。根据该计划应付的总金额将根据就该控制权变更应付给我们和我们的普通股股东的前期对价分级计算，根据该计划应付的潜在总金额将落在约为前期对价的2.5%的范围内。该计划的其他条款和每位执行官的参与权利将在控制权交易变更时确定。

董事薪酬–薪酬汇总表

下表显示了我们和我们的子公司在截至2024年12月31日止年度内向我们的每位现任非雇员董事支付或应计的薪酬总额。受雇于我们的董事不因其在我们董事会的服务而获得报酬。


姓名	以现金赚取或支付的费用（美元）	分享奖励（美元）（1）		期权奖励（美元）（2）		所有其他报酬（美元）		共计（美元）
迈克尔·邓恩，医学博士。	75,000 (4)		—		—	60,000 (3)			135,000
贝丝·P·赫克特	88,500 (4)		—		—		—		88,500
Ronald M. Hunt	130,000 (4)		—		—		—		130,000
David G. Kelly	94000 (4)		—		—		—		94,000

（1）截至2024年12月31日，我们的非雇员董事并无持有任何未偿还的受限制股份单位。
（2）2024年未向非雇员董事授出购股权。截至2024年12月31日，我们每位非雇员董事持有的未行使购股权单位的股份总数如下：Dr. Dunne 13,742；Ms. Hecht 0；Mr. Hunt：43,886；and Mr. Kelly：51,850
（3）系与Dunne医生的咨询安排有关的咨询费60000美元。
（4）包括（i）在董事会和委员会（如相关）和/或作为董事会或委员会主席（如相关）提供服务的年度现金保留金；（ii）支付给非雇员董事的40000美元，以代替将在2024年年度股东大会上作出的年度股权奖励。

2023年5月，董事会决议暂停根据我们经修订和重述的非雇员董事薪酬政策授予非雇员董事的年度股权奖励，以及根据该政策将作出的任何进一步授予的奖励，以代替现金补偿。代替将在2024年年度股东大会上作出的年度股权奖励，向非雇员董事支付了40000美元的现金。

咨询协议-Michael Dunne，M.D。

在2024年期间，我们根据与我们的子公司ITIL于2022年5月25日签订的咨询协议（Dunne咨询协议）向我们的前首席科学官和现任董事会成员Michael Dunne医学博士提供了补偿，该协议于2022年5月1日生效。Dunne咨询协议赋予Dunne博士每月5000美元的咨询费，用于提供与可能重新提交NDA相关的一般支持和战略建议，包括设计和开展3期临床试验以支持这种重新提交。邓恩咨询协议经修订，自2022年12月31日起生效，将邓恩咨询协议的期限延长六个月，或至2023年6月30日。2023年6月15日进一步修订，将任期延长六个月，或至2023年12月31日，2023年12月27日将任期延长至2024年6月30日，2024年8月9日生效，将任期延长至2024年12月31日，2024年12月5日将任期延长至2025年6月30日。根据经修订的《邓恩咨询协议》，邓恩博士在2024年提供的服务共支出60000美元。

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非雇员董事薪酬政策

根据我们经修订和重述的非雇员董事薪酬政策，每位非雇员董事有资格获得由年度现金保留金组成的服务补偿，每人分四次等额季度分期支付，并获得股权奖励。每位董事每年可因这类服务获得35000美元的基本现金保留金。我们董事会的非执行主席将获得额外的年度基本现金保留金27,500美元，用于此类服务。

该政策还规定，我们对董事会成员在我们的委员会服务的补偿如下：

•

我们审计委员会的主席每年因此类服务获得15000美元的现金保留金，审计委员会的其他成员每人每年获得7500美元的现金保留金。

•

我们薪酬委员会的主席每年因此类服务获得12,000美元的现金保留金，薪酬委员会的其他成员每人每年获得6,000美元的现金保留金。

•

我们的提名和公司治理委员会主席每年因此类服务获得8,000美元的现金保留金，提名和公司治理委员会的其他成员每人每年获得4,000美元的现金保留金。

•

董事可选择收取购股权或受限制股份单位，或两者的混合，以代替他/她的现金保留金，而该等保留金本应按下述有关董事股权奖励的条款和条件以现金支付的日期，前提是任何该等选择不迟于赚取补偿的前一年的历年12月31日作出；并进一步规定每份该等购股权及受限制股份单位奖励将于归属开始日期的一周年全数归属，归属开始日期为赚取该等现金保留金的每个日历季度的第一天，或在新委任董事的情况下的董事会选举日期。

该政策进一步规定授予年度股权奖励如下：

•

每位董事将获得固定价值为11万美元的年度股权奖励。

•

股权奖励将以购股权及受限制股份单位的混合形式授予，由该董事酌情决定。每位董事必须在不迟于适用的授予日期前30天确定其股权奖励组合。

•

所有股权奖励将于授予日的一周年归属。

•

根据该政策将授出的购股权的价值将使用我们在财务报表中计算购股权授予日公允价值所使用的相同方法确定，但不会为与基于服务的归属相关的估计没收计提准备金。根据本政策，根据受限制股份单位奖励将授出的实际股份数目将按授予日价值除以30日成交量加权平均交易价格（截至紧接授出日期的前一个交易日）而厘定。

我们还向非雇员董事报销因参加我们的董事会和委员会会议而产生的合理差旅和其他费用。

2023年5月，董事会决议暂停根据我们经修订和重述的非雇员董事薪酬政策授予非雇员董事的年度股权奖励，以及根据该政策将作出的任何进一步授予的奖励，以代替现金补偿。代替将在2023和2024年度股东大会上作出的年度股权奖励，向非雇员董事支付了40,000美元的现金。

追回政策

2023年10月，我们的董事会通过了一项书面薪酬追回政策（回拨政策），涉及从现任或前任受保高级管理人员处追回基于激励的薪酬，以确保符合纳斯达克上市规则5608的要求，该规则实施了《交易法》下的规则10D-1。如果公司因重大不遵守联邦证券法规定的任何财务报告要求而被要求编制会计重述，公司将从根据《交易法》第16条进行报告的现任或前任高级管理人员处收回在适用的恢复期内收到的任何错误授予的基于激励的薪酬。董事会薪酬委员会有酌情权根据本政策作出所有决定。公司2024年未发生会计重述。

反套期保值、反质押政策

我们禁止我们的董事、高级职员和雇员从事与公司证券有关的以下交易：

•

卖空；

158

•

看跌或看涨期权的交易；

•

套期保值交易；

•

保证金账户；

•

认捐；或

•

其他固有的投机性交易。

与授予股权奖励相关的政策和做法

我们不时向我们的雇员授予股权奖励，包括激励购股权（ISO）、非法定购股权（NSO）和限制性股份单位（RSU），以及其他形式的奖励，作为个别雇员薪酬的一部分或出于保留目的。我们也可能在受聘时向个人授予股权奖励。我们经修订和重述的非雇员董事薪酬政策规定在我们的年度股东大会上向董事授予年度股权奖励。

在上一个财政年度，董事会和薪酬委员会均未批准向雇员或顾问授予任何股权奖励。2023年5月，董事会决议暂停根据我们经修订和重述的非雇员董事薪酬政策授予非雇员董事的年度股权奖励，包括任何本应在2024年年度股东大会上作出的授予。

我们赔偿方案中的风险考虑

我们的薪酬委员会审查并评估了我们的薪酬计划在整个公司制定和实施所依据的理念和标准。我们相信，我们的薪酬计划不会鼓励我们的执行官采取不适当的行动或冒险。我们不认为我们的员工薪酬政策和做法产生的任何风险有合理的可能性对我们公司产生重大不利影响。此外，我们不认为我们的高管薪酬计划组成部分的组合和设计会鼓励管理层承担过度风险。

股权补偿计划下获授权发行的证券

截至2024年12月31日，我们有两个股权补偿计划，2018年股权激励计划（2018年计划），以及2015年股权激励计划（2015年计划），每一个都得到了我们股东的批准。此外，根据我们的董事会在未经股东批准的情况下通过的2021年诱导股权激励计划（2021年诱导计划），薪酬委员会不时向个人授予激励性股权奖励，作为个人进入《纳斯达克上市规则》所指的我们这里工作的诱导材料。请参阅“某些受益所有人和管理层的证券所有权及相关股东事项-股权补偿计划信息”，以查看该表格，该表格提供了关于我们截至2024年12月31日有效的所有股权补偿计划的某些汇总信息。

2021年诱导股权激励计划（2021年诱导计划）

2021年11月24日，我们的董事会未经股东批准通过了2021年诱导计划，并根据2021年诱导计划的调整条款，根据2021年诱导计划授予的股权奖励预留33.3333万股普通股用于发行。根据纳斯达克上市规则第5635（c）（4）条，2021年诱导计划下的奖励只能向以前不是公司雇员或非雇员董事的个人（或在这些个人的善意非受雇于公司期间之后）作出，作为个人进入公司就业的诱导材料。2021年诱导计划规定授予NSO、股票增值权（SARs）、限制性股票、RSU、基于绩效的股票奖励和其他股票奖励。

截至2024年12月31日，根据我们的2021年诱导计划，购买4833股普通股的股票期权尚未发行，加权平均行使价为每股2.08美元。截至2024年12月31日，2021年诱导计划下没有其他形式的奖励未兑现。

2018年股权激励计划（2018年计划）

我们的董事会于2018年3月通过了我们的2018年计划，我们的股东于2018年5月批准了2018年计划，该计划最近于2020年6月进行了修订和重述，并于2021年6月进行了进一步修订。我们的2018年计划授权根据《守则》第422条向其接受者授予可能符合美国税法优惠税收待遇的激励股票期权，或ISO、NSO、SARS、限制性股票、RSU、基于绩效的股票奖励和其他股票奖励，统称为奖励。我们可能会根据2018年计划向我们的员工（包括我们的高级职员）和我们关联公司的员工授予奖励。2018年计划的一个单独的子计划已经成立，目的是向我们的非雇员董事和顾问以及我们的关联公司的非雇员董事和顾问授予奖励，我们将其称为子计划。2018年度股东大会的规定

159

计划整体适用于根据次级计划作出的任何奖励，但次级计划中所载的某些修订除外，这些修订是在授予我们的非雇员董事和顾问以及我们的联属公司的非雇员董事和顾问而非雇员方面所要求的，包括提及子计划下的合资格参与者。

截至2024年12月31日，根据我们的2018年计划，购买829,574股普通股的股票期权尚未发行，加权平均行使价为每股1.95美元。

我们的2018年计划由我们的董事会或董事会正式授权的委员会或小组委员会管理。我们的董事会已授权我们的薪酬委员会管理2018年计划的某些方面。就本摘要而言，在相关背景下酌情，“董事会”一词可包括薪酬委员会或董事会授权的任何其他委员会，如2018年计划所示。我们的董事会还可以授权我们的一名或多名高级职员指定雇员（高级职员除外）根据2018年计划获得特定奖励，并确定受此类奖励约束的股份数量。

我们的董事会有权解释和解释我们的2018年计划、授予和修订奖励、确定此类奖励的条款以及做出管理计划所必需或可取的所有其他决定，包括但不限于在未经股东事先批准的情况下重新定价购股权或特别行政区。董事会善意作出的所有决定、解释和建构，将不受任何人的审查，并对所有人具有最终约束力和结论性。

根据我们的2018年计划授予的奖励不得以任何方式转让，除非通过遗嘱或世系和分配法律，或由我们的薪酬委员会或根据我们的2018年计划或适用的奖励协议的条款以其他方式确定。

我们的2018年计划规定，如果发生某些特定的重大公司交易，除非我们与奖励持有人之间的奖励协议或其他书面协议另有规定，否则每项未完成的奖励将被视为由我们的董事会确定。董事会可就该等奖励采取以下行动之一：

•

安排由存续或收购公司（或其母公司）承担、延续或替代一项裁决；

•

安排将我们就根据授予向存续或收购公司（或其母公司）发行的普通股持有的任何重新收购或回购权利转让；

•

加速授予全部或部分的归属，并在适用的情况下加速授予可能被行使的时间，并规定如果在交易结束时或之前未被行使，则在交易之前终止授予；

•

安排我们就该裁决持有的任何重新收购或回购权利全部或部分失效；

•

在交易结束前未归属或未行使的范围内，取消或安排取消奖励，以换取现金支付或不支付，由我们的董事会决定；和

•

取消或安排在交易结束前未行使的范围内取消奖励，以换取付款，形式由我们的董事会确定，等于（a）在交易中应付给我们普通股持有人的每股金额超过（b）参与者就奖励应付的任何行使价的部分（如果有的话）乘以受奖励约束的已归属股份数量。

公司交易一般会被视为在以下情况下发生：（i）出售我们的全部或几乎全部资产，（ii）出售或处置我们至少50%的已发行证券，（iii）完成合并或合并，但我们在交易中没有存续，或（iv）完成合并或合并，其中我们确实在交易中存续，但我们在该交易之前已发行的普通股因交易而转换或交换为其他财产。此外，上述任何一项或多项事件可能会根据（x）爱尔兰收购规则下的收购；（y）根据爱尔兰共和国《2014年公司法》（2014年法）第9部分第1章或《2014年法》第9部分第2章（z）第2章达成妥协或安排。

董事会不必对所有奖励或部分奖励或对所有参与者采取相同或多项行动。董事会可以就奖励的既得部分和未归属部分采取不同的行动。

尽管有上述规定，如果在同样符合“控制权变更”（定义见下文）条件的公司交易完成后的30天前开始至12个月后结束的期间内，如果参与者为公司（或其控制权变更的继任者）提供的服务在无“因由”（定义见下文）的情况下被非自愿终止，或者参与者出于“正当理由”（定义见下文）以所有身份辞去为公司（或其控制权变更的继任者）服务，并且，在任何一种情况下，除因参与者死亡或残疾外，自参与者终止服务之日起，参与者持有的任何当时未归属的奖励的归属和可行使将全部加速。

就2018年计划而言，“控制权变更”被定义为，概括而言，（i）一个人或一个集团收购我们超过50%的已发行股份，而不是凭借合并或合并；（ii）我们参与合并、合并，

160

或类似的交易，除非我们的股东在此类事件之前继续拥有与交易之前基本相同的比例，该事件存续实体的50%以上；我们的股东或我们的董事会批准清算或解散计划或我们的完全解散或清算以其他方式发生；（iii）出售或以其他方式处置我们的全部或几乎全部资产（不包括出售给一个实体，该实体的50%以上由我们的股东拥有，其拥有的比例与紧接此类交易之前他们对我们的所有权基本相同）；或（iv）未经我们的董事会批准而变更我们董事会的大多数成员。此外，上述任何一项或多项事件可能会根据（x）爱尔兰法院根据2014年法案第450条批准的妥协或安排，（y）根据2014年法案第609条对所有股东具有约束力的计划、合同或要约，或（z）根据欧洲共同体条例23或24（收购要约（指令2004/25/EC））条例2006进行的出价。

2018年计划中使用的“原因”具有参与者与我们之间定义该术语的任何书面协议中赋予该术语的含义，但在没有此类定义的情况下，概括而言是指（i）参与者犯下涉及欺诈、不诚实或道德败坏的重罪或犯罪；（ii）参与者企图对我们或我们的关联公司实施或参与欺诈或不诚实行为；（iii）参与者故意、实质性违反参与者与我们或我们的关联公司之间的任何合同或协议，对我们或我们的关联公司负有的任何法定义务；（iv）参与者未经授权使用或披露我们（或关联公司）的机密信息或商业秘密；或（v）参与者的严重不当行为。此外，2018年计划中使用的“充分理由”具有参与者与我们之间定义此类术语的任何书面协议中赋予该术语的含义，但在没有此类定义的情况下，概括而言，是指未经参与者同意而采取的以下任何行动：（i）参与者基本薪酬的实质性减少，但普遍适用于所有执行干事的减少除外；（ii）参与者权限的实质性减少，职责和责任；（iii）在控制权发生变化的情况下，我们的继任者未能或拒绝实质性地承担我们在参与者的要约函和/或雇佣协议（如适用）下的义务；或（iv）参与者的主要工作地点发生迁移，导致参与者的单向驾驶距离参与者当时的主要住所增加超过50英里。此外，为了“正当理由”辞职，参与者必须在病情出现后的90天内向我们提供导致“正当理由”的事件的书面通知，允许我们至少在30天内治愈此类规定，如果我们未能治愈病情，则不迟于此类治愈期结束后的90天内辞去所有职务。

我们的董事会有权修改、暂停或终止我们的2018年计划，前提是未经任何参与者的书面同意，此类行动不会严重损害任何参与者的现有权利。某些重大修改也需要我们的股东批准。在我们的2018年计划暂停或终止后，不得根据该计划授予任何奖励。

2015年股权激励计划（2015年计划）

我们的董事会通过了，我们的股东在2015年11月批准了我们的2015年计划。2015年计划最近一次修订是在2017年5月。2015年计划规定向我们的员工、董事和顾问授予ISO、NSO、限制性股票奖励、RSU、SARS和其他股票奖励。

自2018年计划生效以来，我们不再根据2015年计划授予奖励。然而，根据2015年计划授予的任何未行使奖励仍未兑现，但须遵守2015年计划的条款和适用的奖励协议，直至该等未行使购股权被行使或直至其条款终止或到期。

•

授权股份.截至2024年12月31日，根据我们的2015年计划，购买7,313股普通股的股票期权尚未发行，加权平均行使价为每股49.70美元。截至2024年12月31日，根据2015年计划，没有其他形式的奖励未兑现。

•

计划管理.我们的2015年计划可能由我们的董事会或其他正式授权的委员会管理。我们的2015年计划目前由我们的薪酬委员会管理。我们的董事会或其他正式授权的委员会有权解释和解释我们的2015年计划、修订计划和未兑现的奖励，并作出管理计划所必需或可取的所有其他决定，包括但不限于在没有股东事先批准的情况下重新定价购股权或特别行政区。

•

公司交易.我们的2015年计划规定，如果发生公司交易，除非我们与奖励持有人之间的奖励协议或其他书面协议另有规定，否则每项未完成的奖励将被视为由我们的董事会确定。董事会一般可就2018年计划下的奖励采取上述概述的相同行动，2015年计划下的公司交易定义与2018年计划中的定义术语基本相同。

•

可转移性.根据我们的2015年计划授予的奖励不得以任何方式转让，除非通过遗嘱或世系和分配法律或由我们的薪酬委员会或根据我们的2015年计划或适用的奖励协议的条款以其他方式确定。

•

计划修订或终止.我们的董事会或其他正式授权的委员会有权修改、暂停或终止我们的2015年计划，前提是此类行动不会实质性损害任何现有权利

161

未经该参与者书面同意的参与者。某些重大修改也需要我们的股东批准。

健康和福利福利

我们所有指定的执行官都有资格参加我们的员工福利计划，包括我们的医疗、牙科和视力保险计划，在每种情况下，其基础与我们所有其他全职员工相同。

401（k）计划

我们维持一项固定缴款退休计划，为符合条件的美国雇员提供在税收优惠基础上为退休储蓄的机会。符合条件的雇员可在税前基础上推迟获得符合条件的补偿，最高可达《守则》规定的年度缴款限额。员工缴款分配到每个参与者的个人账户，然后根据参与者的指示投资于选定的投资备选方案。员工立即完全归属于他们的贡献。根据《守则》第401（a）条，401（k）计划的相关信托拟根据《守则》第501（a）条免税，旨在符合《守则》第401（a）条规定的资格。作为一项符合税收条件的退休计划，401（k）计划的供款和这些供款的收益在从401（k）计划中分配之前不对雇员征税。该公司历来为401（k）计划提供酌情供款，用于某些员工（不包括执行官）的利益。

董事及高级人员的责任限制及赔偿

我们的公司章程，以及与我们的董事会和执行官的赔偿协议为我们的董事和高级管理人员提供了赔偿。

细则10b5-1销售计划

我们的董事和高级管理人员可能会采用书面计划，即规则10b5-1计划，其中他们将与经纪人签订定期买卖普通股的合同。根据规则10b5-1计划，经纪人根据董事或高级管理人员在进入计划时确定的参数执行交易，而无需他们的进一步指示。董事或高级人员一般可在某些情况下修订规则10b5-1计划，并可随时终止计划。我们的董事和执行官通常也可以在不掌握重大非公开信息的情况下购买或出售规则10b5-1计划之外的额外股份，但须遵守我们的内幕交易政策条款。

项目12。若干受益所有人和管理层的安全所有权及相关股东事项。

下表列出截至2025年1月31日我们普通股的实益拥有权资料，详情如下：

(a)

我们已知的实益拥有我们5%以上普通股的每个人或关联人组；

(b)

我们指定的每一位执行官；

（c）

我们的每一位董事；和

（d）

我们所有的执行官和董事作为一个整体。

实益所有权是根据SEC的规则确定的，通常是指，如果一个人、她或它拥有该证券的唯一或共享投票权或投资权，则该人拥有该证券的实益所有权，包括可在2025年1月31日后60天内行使的购股权、在2025年1月31日后60天内归属的限制性股票单位以及在2025年1月31日后60天内行使认股权证时可发行的股票。我们根据购股权、受限制股份单位及认股权证可发行的普通股，因计算持有该等购股权、受限制股份单位或认股权证的人士的百分比及该人士为其成员的任何集团的百分比而被视为已发行，但因计算任何其他人士的百分比而不被视为已发行。除以下脚注所示外，我们认为，根据提供给我们的信息，下表所列人员对显示为他们实益拥有的所有普通股拥有唯一的投票权和投资权，但须遵守适用的社区财产法。该信息不一定表明出于任何其他目的的实益所有权，包括出于经修订的1933年《证券法》第13（d）和13（g）条的目的。所有权百分比基于2025年1月31日已发行的33,781，845股普通股。除下文另有规定外，实益拥有人的地址为c/o Iterum Therapeutics plc，3 Dublin Landings，North Wall Quay，Dublin 1，Ireland。

162


	实益拥有的股份数目		实益拥有的股份百分比
董事和指定执行官：
Corey N. Fishman（1）		448,625		1.1	%
Judith M. Matthews（2）		75,577	*
Sailaja Puttagunta		10,369	*
Michael Dunne，医学博士（3）		382,448		1.1	%
贝丝·P·赫克特		18,839	*
Ronald M. Hunt（4）		775,152		2.3	%
David G. Kelly（5）		54,323	*
所有现任执行官和董事作为一个群体（6人）（6））		1,754,964		5.0	%
*不到1%


（1）包括（a）Fishman先生实益拥有的137,062股股份，及（b）根据可于2025年1月31日起60天内行使的认股权证向Fishman先生发行的123,919股股份；及（c）根据可于2025年1月31日起60天内行使的购股权向Fishman先生发行的187,644股股份。
（2）包括（a）Matthews女士实益拥有的8,135股股份，及（b）根据可在2025年1月31日后60天内行使的购股权向Matthews女士发行的67,442股股份。
（3）包括（a）Dr. Dunne实益拥有的220,001股股份，及（b）根据可于2025年1月31日起60天内行使的认股权证向Dr. Dunne发行的162,447股股份。
（4）包括（a）Hunt先生实益拥有的14,346股股份，（b）可根据可在2025年1月31日后60天内行使的购股权向Hunt先生发行的43,886股股份；（c）（i）报告为由New Leaf Venture III，L.P.（NLV-III）、New Leaf Venture Associates III，L.P.（NLVA-III LP）和New Leaf Venture Management III，L.L.C.（NLVM-III LLC）实益拥有的253,898股股份，其中每个此类实体报告的唯一投票权为253,898股，就零股股份共享投票权，就253,898股股份拥有唯一决定权，并就零股股份分享决定权，（ii）New Leaf Biopharma Opportunities II，L.P.（NBPO-II）、New Leaf BPO Associates II，L.P.（NBPO-IIA）和New Leaf BPO Management II，L.L.C.（NBPO-IIM）持有的91,122股股份的唯一决定权，其中每个此类实体报告就91,122股股份拥有唯一表决权，就零股股份拥有唯一决定权，就91,122股股份分享决定权，及（iii）根据可于2025年1月31日起60天内行使的认股权证，可向NLV-III发行的273,679股及可向NBPO-II发行的98,221股。NLVA-III LP为NLV-III的普通合伙人，NLVM-III LLC为NLVA-III LP的普通合伙人。NBPO-IIA为NBPO-II的普通合伙人，NBPO-IIM为NBPO-IIA的普通合伙人。我们的董事会成员Hunt先生和Vijay K. Lathi是NLVM-III LLC的个人经理和NPBO-IIM的个人经理，因此可能被视为拥有共同的投票权和处置这些股份的权力。除Vijay K. Lathi外，每位报告人的地址均为c/o New Leaf Venture Partners，420 Lexington Avenue，Suite 408，New York，NY 10170。Vijay K. Lathi的地址是c/o New Leaf Venture Partners，2730 Sand Hill Road，Suite 110，Menlo Park，加利福尼亚州 94025。我们从2021年2月21日向SEC提交的附表13D/A中获得了有关这些股份实益所有权的某些信息。
（5）包括（a）Kelly先生实益拥有的2,473股股份及（b）根据可于2025年1月31日起60天内行使的购股权向Kelly先生发行的51,850股股份。
（6）包括（a）现任董事及执行官及其关联公司持有的745,876股股份，（b）根据可在2025年1月31日后60天内行使的购股权向现任董事及执行官发行的350,822股股份，以及（c）根据可在2025年1月31日后60天内行使的认股权证向现任董事及其关联公司发行的658,266股股份。

163

股权补偿方案信息

下表提供了关于我们截至2024年12月31日生效的所有股权补偿计划的某些汇总信息。截至2024年12月31日，我们有两个股权补偿计划，2018年计划和2015年计划，每一个都得到了我们股东的批准。此外，根据我们的董事会在未经股东批准的情况下通过的2021年诱导计划，薪酬委员会不时向个人授予激励性股权奖励，作为个人进入《纳斯达克上市规则》所指的我们公司工作的诱导材料。


	(a)		(b)		（c）
计划类别	行使未行使期权时将发行的证券数量		未行使期权加权平均行权价		股权补偿计划下未来发行剩余证券数量（不含（a）栏反映的证券）（3）
股权补偿方案获股东批准		836,887	$	2.37		192,890
股权补偿方案未获股东通过	4,833 (1)			2.08		314,766
合计		841,720		2.37		507,656

（1）代表根据我们的2021年诱导计划，根据纳斯达克上市规则第5635（c）（4）条，作为接受某些新雇用的雇员受雇于公司的诱导材料而授予的购股权奖励。

项目13。某些关系和关联交易，以及董事独立性。

以下是自2023年1月1日以来的交易的描述，我们一直是这些交易的一方，其中涉及的金额超过120,000美元，并且我们的任何董事、执行官或我们股本5%以上的持有人，或其关联公司或直系亲属，已经或将拥有直接或间接的重大利益。我们将此类交易称为“关联方交易”，将此类人员称为“关联方”。经我们董事会批准，我们进行了下述关联交易。我们认为，我们就下述交易支付或收到的条款或对价（如适用）与可用条款或将从非关联第三方支付或收到的金额（如适用）具有可比性。

参与供股

2024年8月9日，我们完成供股（2024年供股），持有人以每整股1.21美元的认购价有效认购6,121，965个单位（单位），包括（a）一股普通股，（b）购买0.50股普通股的认股权证，行使价为自发行之日起至发行之日起一年届满的每整股普通股1.21美元（1年期认股权证）和（c）购买一股普通股的认股权证，自发行之日起至其自发行之日起满五年（5年期认股权证，连同1年期认股权证），行使价为每股普通股1.21美元。我们的某些董事和我们的董事的关联公司参与了2024年的供股。下表列出了我们的董事或董事的关联公司就2024年供股购买的单位总数：


姓名	单位		采购总价（$）
Corey N. Fishman		82,613		99,961.73
Michael W. Dunne		106,247		128,558.87
New Leaf Ventures III，L.P。		182,453		220,768.13
New Leaf Biopharma Opportunities II，L.P。		65,481		79,232.01
合计		436,794		528,520.74

2020年投资者权利协议

2020年1月，我们与Iterum Therapeutics Bermuda Limited（“Iterum Bermuda”）、美国、ITIL、Iterum Therapeutics US Limited及Iterum Therapeutics US Holding订立投资者权利协议（“2020年度投资者权利协议”）

164

Limited，作为担保人（“担保人”）和数量有限的认可投资者（“私募投资者”）（包括我们的某些董事和我们股本5%以上的持有人，或其关联公司或直系亲属），据此，Iterum Bermuda和担保人同意提交一份登记声明，其中涵盖（a）在表格S-1上的登记声明的情况下，转售2025年到期的6.500%可交换优先次级票据，由担保人在无担保的高级次级基础上全额无条件担保，原始本金金额为1,000.00美元（“可交换票据”），就交换可交换票据（“交换股份”）和有限追索权特许权使用费挂钩次级票据而可发行的普通股，由担保人在无担保高级次级基础上提供全额无条件担保（“特许权使用费挂钩票据”）或（b）在表格S-3上的登记声明的情况下，交换股份（（（a）和（b）中的证券合称“可登记证券”）。根据2020年投资者权利协议，我们同意提交一份初始登记声明，涵盖私募投资者对其可登记证券的转售，该登记声明在表格S-1上已于2020年9月提交，并于2020年10月6日宣布生效。倘涵盖可登记证券的登记声明在任何12个月期间内连续超过60天或超过120天停止对可登记证券的转售有效，则根据2020年投资者权利协议的条款，可交换票据及特许权使用费挂钩票据将产生额外利息。2025年1月31日，可交换票据到期，Iterum Bermuda向其持有人偿还本金总额1110万美元以及应计利息360万美元。

2017年投资者权利协议

2017年5月，我们与我们的优先股和普通股持有人，包括我们股本5%以上的某些持有人、我们的执行官、我们的某些董事以及与我们的某些董事有关联的实体，签订了经修订和重述的投资者权利协议（“2017年投资者权利协议”）。自我们的首次公开发行结束以来，这些持有人有权享有某些登记权利，包括要求我们提交登记声明或要求他们的股票被我们以其他方式提交的登记声明所涵盖的权利。2017年投资者权利协议还赋予作为其当事方的股东参与我们新发行股本证券的权利，但有某些例外情况。这一参与新发行股本证券的权利在我们于2018年5月完成首次公开发行时因其条款而终止。

与执行干事和董事的安排

有关我们与执行官和董事的薪酬安排的描述，请参阅“执行官和董事薪酬-与执行官的雇佣协议”和“执行官和董事薪酬-非雇员董事薪酬政策”。

赔偿协议

我们已与每位董事和执行官订立赔偿协议。此外，我们的子公司Iterum Therapeutics US Limited已与我们的每位董事和执行官签订了赔偿协议。除其他事项外，这些协议要求我们在适用法律允许的最大范围内赔偿受偿人，包括赔偿受偿人在任何诉讼或程序（包括我们或我们的权利的任何诉讼或程序）中因担任董事或执行官的服务而产生的费用，例如律师费、判决、罚款和和解金额。我们还维持一份董事和高级职员责任保险单，该保险单涵盖我们的董事和高级职员因以董事或高级职员身份的作为或不作为而引起的索赔所产生的某些责任。

咨询协议-Michael W. Dunne，医学博士。

Michael W. Dunne，医学博士，担任我们的首席科学官，直到他于2020年12月辞职。继Dunne博士于2020年12月辞职后，2021年2月，我们的子公司ITIL与Dunne博士签订了一份咨询协议，以提供与NDA相关的一般支持和战略建议（2021年咨询协议）。根据2021年咨询协议提供服务的生效日期为2020年12月22日，期限至2021年9月30日止，除非经双方共同协议延长或根据2021年咨询协议的条款终止。任何一方均可提前两个月向另一方发出书面通知，终止2021年咨询协议。ITIL将根据2021年咨询协议每月向Dunne博士支付16,900美元，并且Dunne博士也有权就实现2021年咨询协议中规定的里程碑获得总额高达220,000美元的付款，只要他在出现此类里程碑时继续根据该协议提供服务。2021年咨询协议经修订，自2021年9月30日起生效，将2021年咨询协议的期限延长三个月，或至2021年12月31日。进一步修订，自2021年12月31日起生效，将任期再延长三个月，或至2022年3月31日，并将根据该条款应付的每月服务费降至每月10000美元。2021年咨询协议于2022年3月31日终止。2022年5月25日，ITIL签订了《Dunne咨询协议》，自2022年5月1日起生效，就可能重新提交NDA提供一般性支持和战略建议，包括设计和开展3期临床试验以支持此类重新提交。邓恩咨询协议赋予邓恩医生每月5000美元的咨询费。邓恩咨询协议经修订，自2022年12月31日起生效，将邓恩咨询协议的期限延长六个月，或至2023年6月30日。2023年6月15日进一步修订，将任期延长六个月，或至

165

2023年12月31日，2023年12月27日延长任期至2024年6月30日，2024年8月9日，生效日期为2024年6月30日，延长任期至2024年12月31日，2024年12月5日延长任期至2025年6月30日。根据经修订的《邓恩咨询协议》，邓恩博士在2024年提供的服务共支出60000美元。截至2025年2月5日，根据《Dunne咨询协议》，Dunne博士迄今为止在2025年提供的服务共支出5000美元。

咨询协议-Sailaja Puttagunta，医学博士。

有关我们与Puttagunta博士的咨询安排的描述，请参阅“高管薪酬-向执行官的叙述性披露薪酬汇总表。”截至2025年2月5日，Puttagunta博士根据《Puttagunta咨询协议》在2025年迄今提供的服务共支出10400美元。

关联交易政策

我们采取了正式的书面政策，即我们的执行官、董事、关键员工、持有我们任何类别的有投票权证券5%以上的持有人，以及任何直系亲属的任何成员以及与上述任何人有关联的任何实体，在我们的审计委员会或董事会其他独立机构因利益冲突而不适合审查此类交易的情况下，未经我们的审计委员会或董事会其他独立机构事先同意，不得与我们进行关联交易。任何要求我们与执行官、董事、主要股东或他们的任何直系亲属或关联公司进行交易的请求，如果涉及的金额超过120,000美元，则必须首先提交给我们的审计委员会进行审查、审议和批准。在批准或拒绝任何此类提议时，我们的审计委员会将考虑现有的并被认为与我们的审计委员会相关的相关事实和情况，包括但不限于该交易的条款是否将不低于在相同或类似情况下非关联第三方通常可获得的条款，以及该关联方在该交易中的利益程度。

本节所述的一些交易是在采用这一政策之前进行的。尽管我们在2018年5月之前没有关于审查和批准与关联人的交易的书面政策，但我们的董事会历来审查和批准董事或高级管理人员拥有财务利益的任何交易，包括上述相关交易。在批准此类交易之前，有关董事或高级管理人员在协议或交易中的关系或利益的重要事实已向我们的董事会披露。我们的董事会在评估交易和确定此类交易对我们是否公平以及是否符合我们所有股东的最佳利益时考虑了这些信息。

董事会关于独立性的决定

纳斯达克股票市场（简称纳斯达克）的适用规则要求，上市公司董事会的大多数成员必须在上市一年内由独立董事组成。此外，纳斯达克规则要求，在完成首次公开募股之日起的一年内，上市公司的审计、薪酬和提名以及公司治理委员会的所有成员根据《交易法》都是独立的。根据适用的纳斯达克规则，只有在上市公司董事会认为该董事不存在会干扰其在履行董事职责时行使独立判断力的关系时，该董事才有资格成为“独立董事”。

为根据《交易法》第10A-3条被视为独立，上市公司审计委员会成员除以审计委员会、董事会或任何其他董事会委员会成员的身份外，不得直接或间接接受上市公司或其任何子公司的任何咨询、咨询或其他补偿性费用，或以其他方式作为上市公司或其任何子公司的关联人。

为了根据《交易法》第10C-1条被视为独立，董事会必须为上市公司薪酬委员会的每位成员考虑与确定董事是否与该公司有关系的所有具体相关因素，这些因素对该董事在履行薪酬委员会成员职责方面独立于管理层的能力具有重要意义，包括但不限于：（1）该董事的薪酬来源，包括任何咨询，该公司向该董事支付的顾问费或其他补偿费；及（2）该董事是否与该公司或其任何附属公司或关联公司有关联关系。

2024年4月，我们的董事会对我们的董事会及其委员会的组成和每位董事的独立性进行了审查。根据每位董事要求并提供的有关其背景、就业和从属关系（包括家庭关系）的信息，我们的董事会已确定，代表我们五位现任董事中的三位的Hecht女士、Hunt先生、Kelly先生均不存在会干扰在履行董事职责时行使独立判断的关系，并且这些董事中的每一位都是《纳斯达克上市规则》第5605（a）（2）条所定义的“独立”一词。Fishman先生不是第5605（a）（2）条规定的独立董事，因为他是我们的总裁兼首席执行官。Dunne博士不是第5605（a）（2）条规定的独立董事，因为在确定独立性之前的三年内，他在连续十二个月内从公司获得了超过120,000美元的报酬。我们的董事会还确定，构成我们审计委员会的Kelly先生和Hunt先生以及Hecht女士、构成我们薪酬委员会的Hunt先生和Hecht女士以及构成我们提名和公司治理委员会的Hunt先生和Kelly先生满足SEC设立的此类委员会的独立性标准

166

和纳斯达克。在作出该决定时，我们的董事会考虑了每位该等非雇员董事与我们公司的关系，包括下文“某些关系和关联方交易”中所述的交易，以及我们的董事会认为与确定其独立性相关的所有其他事实和情况，包括上文“某些实益拥有人和管理层的股份所有权”中所述的每位非雇员董事对我们股份的实益所有权。

项目14。主要会计费用和服务。

下表列出毕马威在截至2024年12月31日和2023年12月31日的财政年度向我们提供的专业审计服务和其他服务的费用：


	2024年12月31日		2023年12月31日
审计费用（1）	$	297,610	$	258,000
审计相关费用（2）		—		—
税费（3）		65,934		64,762
所有其他费用		—		—
	$	363,544	$	322,762

（1）“审计费用”包括毕马威为审计我们的年度财务报表、审查中期财务报表而提供的专业服务的费用，以及通常与S-3表格上的注册报表相关的相关服务的费用。
（2）“审计相关费用”包括由独立注册会计师事务所就与我们的合并财务报表的审计或审阅业绩合理相关的鉴证和相关服务收取的费用。
（3）“税费”由专业服务的费用组成，包括毕马威在爱尔兰和美国进行的税务咨询和合规。

所有这些服务均由审计委员会根据下文所述的“审计委员会预先批准服务政策”预先批准。与我们的财务报表审计相关的工作没有由毕马威的全职、长期雇员以外的人员进行。

有关审核委员会预先批准服务的政策

根据SEC关于审计师独立性的政策，审计委员会有责任任命、设定薪酬并监督我们独立注册公共会计师事务所的工作。为确认这一责任，审计委员会审查并预先批准我们的独立注册公共会计师事务所提供的所有审计和允许的非审计服务；但前提是，可以根据适用的SEC规则批准de minimis非审计服务。

167

第四部分

项目15。展品和财务报表附表。

(1)

合并财务报表

见本文项目8的合并财务报表索引。

(2)

财务报表附表

所有附表均被省略，因为它们不适用或所需信息在综合财务报表或其附注中显示。

(3)

附件

以下是作为本年度报告的一部分以表格10-K提交或提供的证物清单；


附件编号	文件说明	随本报告提交	以引用方式从表格或附表并入本文	备案日期	SEC文件编号
3.1	Iterum Therapeutics PLC经修订及重述的章程		表格8-K （附件 3.1）	2023年5月4日	001-38503
3.2	Iterum Therapeutics Bermuda Limited协会备忘录		表格S-1 （附件 3.2）	2020年3月20日	333-237326
3.3	BYe-Laws of Iterum Therapeutics Bermuda Limited		表格S-1（附件 3.3）	2020年3月20日	333-237326
3.4	Iterum Therapeutics国际有限公司的章程		表格10-K（附件 3.4）	2021年3月12日	001-38503
3.5	经修订及重述的Iterum Therapeutics美国有限公司注册成立证明书		表格10-K（附件 3.5）	2021年3月12日	001-38503
3.6	Iterum Therapeutics美国有限公司章程		表格10-K（附件 3.6）	2021年3月12日	001-38503
3.7	Iterum Therapeutics美国控股有限公司公司注册证书修订证书		表格10-K（附件 3.7）	2021年3月12日	001-38503
3.8	Iterum Therapeutics美国控股有限公司章程		表格10-K（附件 3.8）	2021年3月12日	001-38503
4.1	注册人的普通股证明书表格。		表格S-1 （附件 4.1）	2018年5月1日	333-224582
4.2	Indenture（including forms of note），dating 2022，by and between Iterum Therapeutics Bermuda Limited、Iterum Therapeutics PLC、Iterum Therapeutics International Limited、Iterum Therapeutics US Limited、Iterum Therapeutics US Holding Limited和U.S. Bank National Association，作为受托人。		表格10-K（附件 4.2）	2020年3月12日	001-38503
4.3	2025年到期的6.500%可交换优先次级票据表格（包含在附件 4.2内）。		表格10-K （附件 4.3）	2020年3月12日	001-38503
4.4	契约（包括票据表格），日期为2020年1月21日，由Iterum Therapeutics Bermuda Limited、Iterum Therapeutics PLC、Iterum Therapeutics International Limited、Iterum Therapeutics US Limited、Iterum Therapeutics US Holding Limited、Iterum Holders’Representative LLC和ComputerShare Trust Company，N.A.作为受托人。		表格10-K（附件 4.4）	2020年3月12日	001-38503
4.5	有限追索权使用费挂钩次级票据表格（包含在附件 4.4内）。		表格10-K（附件 4.5）	2020年3月12日	001-38503
4.6	日期为二零二零年六月三日就证券购买协议向买方发行普通股的认股权证表格		表格8-K （附件 4.1）	2020年6月04日	001-38503

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4.7	就日期为2020年6月3日的证券购买协议向H.C. Wainwright & Co.，LLC的指定人士发行的认购普通股的配售代理认股权证表格		表格8-K （附件 4.2）	2020年6月04日	001-38503
4.8	日期为二零二零年六月三十日就证券购买协议向买方发行普通股的认股权证表格		表格8-K （附件 4.1）	2020年7月1日	001-38503
4.9	就日期为2020年6月30日的证券购买协议向H.C. Wainwright & Co.，LLC的指定人士发行普通股的配售代理认股权证表格		表格8-K （附件 4.2）	2020年7月1日	001-38503
4.10	认购就日期为2020年10月22日的证券购买协议向买方发行的普通股的普通股认股权证表格		表格8-K （附件 4.1）	2020年10月27日	001-38503
4.11	就日期为二零二零年十月二十二日的证券购买协议向买方发行的普通股认购预筹普通股认股权证表格		表格8-K （附件 4.2）	2020年10月27日	001-38503
4.12	就日期为2020年10月22日的配售代理协议向H.C. Wainwright & Co.，LLC的指定人士发行的认购普通股的配售代理普通股购买权证表格		表格8-K （附件 4.3）	2020年10月27日	001-38503
4.13	就日期为2021年2月3日经修订及重述的包销协议向H.C. Wainwright & Co.，LLC指定人士发行的普通股认购包销权证表格		表格8-K （附件 4.1）	2021年2月5日	001-38503
4.14	就日期为2021年2月9日的证券购买协议向H.C. Wainwright & Co.，LLC的指定人士发行认购普通股的配售代理认股权证表格		表格8-K（附件 4.1）	2021年2月11日	001-38503
4.15	认购普通股的1年期认股权证表格		表格S1/a（附件 4.15）	2024年7月17日	333-280045
4.16	认购普通股的5年期认股权证表格		表格S1/A（附件 4.16）	2024年7月17日	333-280045
4.17	1年期权证代理协议的形式，由Iterum Therapeutics PLC与ComputerShare Trust Company，N.A。		表格S1/A（附件 4.17）	2024年7月17日	333-280045
4.18	5年期权证代理协议的形式，由Iterum Therapeutics PLC与ComputerShare Trust Company，N.A。		表格S1/A（附件 4.18）	2024年7月17日	333-280045
4.19	权利证书表格		表格S1/A（附件 4.19）	2024年7月17日	333-280045
4.20	注册人证券的说明	X
10.1†	注册人、Iterum Therapeutics International Limited和辉瑞 Inc.于2015年11月18日签订的许可协议。		表格S-1 （附件 10.1）	2018年5月1日	333-224582
10.2	注册人与其若干股东于2017年5月18日订立的经修订及重述的投资者权利协议。		表格S-1 （附件 10.2）	2018年5月1日	333-224582
10.3	2015年股权激励计划，经修正		表格10-Q （附件 10.1）	2022年11月10日	001-38503
10.4	2015年股权激励计划下的美股期权协议、股票期权授予通知和行权通知的形式。		表格S-1 （附件 10.4）	2018年5月1日	333-224582
10.5	2015年股权激励计划项下爱尔兰股票期权协议、股票期权授予通知和行权通知的形式。		表格S-1 （附件 10.5）	2018年5月1日	333-224582

169


10.6	经修订和重述的2018年股权激励计划，经修订		表格10-Q （附件 10.2）	2022年11月10日	001-38503
10.7	2018年股权激励计划下的美国股票期权条款和条件及股票期权授予通知的形式。		表格S-1 （附件 10.7）	2018年5月1日	333-224582
10.8	2018年股权激励计划国际股票期权条款和条件及股票期权授予通知书的格式。		表格S-1 （附件 10.8）	2018年5月1日	333-224582
10.9	2018年股权激励计划之限制性股票单位授予协议表格。		表格S-1 （附件 10.9）	2018年5月1日	333-224582
10.10	2018年股权激励计划项下2020年限制性股票单位授予协议表格。		表格10-K（附件 10.10）	2020年3月12日	001-38503
10.11	注册人与其董事及高级人员之间的弥偿协议表格。		表格S-1 （附件 10.10）	2018年5月1日	333-224582
10.12	Iterum Therapeutics美国有限公司与其董事和高级职员之间的赔偿协议表格。		表格S-1 （附件 10.11）	2018年5月1日	333-224582
10.13+	Iterum Therapeutics US Limited和Corey N. Fishman于2015年11月18日签订的雇佣条款。		表格S-1 （附件 10.12）	2018年5月1日	333-224582
10.14+	2018年5月2日Iterum Therapeutics美国有限公司与Corey N. Fishman签订的雇佣协议修正案。		表格S-1/a （附件 10.13）	2018年5月4日	333-224582
10.15+	2015年11月18日Iterum Therapeutics美国有限公司与Judith M. Matthews签订的雇佣条款。		表格S-1 （附件 10.15）	2018年5月1日	333-224582
10.16+	2018年5月2日Iterum Therapeutics美国有限公司与Judith M. Matthews对雇佣协议的修订。		表格S-1/a （附件 10.16）	2018年5月4日	333-224582
10.17+	Iterum Therapeutics International Limited与Michael Dunne博士于2022年5月25日订立的谘询协议		表格10-Q（附件 10.1）	2022年8月12日	001-38503
10.18	Iterum Therapeutics International Limited与Michael Dunne博士于2022年12月31日订立的谘询协议的修订		表格10-K（附件 10.18）	2023年3月16日	001-38503
10.19	Iterum Therapeutics International Limited与Michael Dunne博士于2022年6月15日订立的谘询协议的修订		表格10-Q（附件 10.1）	2023年8月11日	001-38503
10.20	Iterum Therapeutics国际有限公司与Michael Dunne博士于2023年12月27日订立的谘询协议的修订		表格10-K（附件 10.20）	2024年3月28日	001-38503
10.21	Iterum Therapeutics国际有限公司与Michael Dunne博士于2023年8月9日订立的谘询协议的修订		表格10-Q（附件 10.1）	2024年11月14日	001-38503
10.22	Iterum Therapeutics International Limited与Michael Dunne博士于2024年12月5日订立的谘询协议的修订	X
10.23+	由Iterum Therapeutics PLC向Michael Dunne博士发出并于2021年2月21日由Michael Dunne博士接受的日期为2021年2月17日的股份奖励信函		表格10-Q（附件 10.2）	2021年5月14日	001-38503
10.24+	2021年10月27日Iterum Therapeutics US Limited与Sailaja Puttagunta博士签订的雇佣条款		表格10-K（附件 10.19）	2022年3月28日	001-38503

170


10.25	Iterum Therapeutics国际有限公司与Sailaja Puttagunta医生于2024年5月29日订立的谘询协议	表格10-Q（附件 10.1）	2024年8月14日	001-38503
10.26+	经修订及重述的非雇员董事薪酬政策	表格8-K（附件 10.1）	2021年3月16日	001-38503
10.27	认股权证，发行予硅谷银行，日期为2018年4月27日。	表格S-1/a （附件 10.21）	2018年5月4日	333-224582
10.28	认股权证，发行予Life Sciences Fund II LLC，日期为2018年4月27日。	表格S-1/a （附件 10.22）	2018年5月4日	333-224582
10.29	由Iterum Therapeutics Bermuda Limited、Iterum Therapeutics PLC、Iterum Therapeutics International Limited、Iterum Therapeutics US Limited、Iterum Therapeutics US Holding Limited及其投资方签署的日期为2020年1月16日的证券购买协议。	表格8-K （附件 10.1）	2020年1月17日	001-38503
10.30	投资者权利协议，日期为2020年1月21日，由Iterum Therapeutics Bermuda Limited、Iterum Therapeutics PLC、Iterum Therapeutics International Limited、Iterum Therapeutics US Limited、Iterum Therapeutics US Holding Limited及其投资方签署。	表格10-K（附件 10.26）	2020年3月12日	001-38503
10.31	由Iterum Therapeutics PLC及其购买方签署并在其之间签署的日期为截至2020年6月3日的证券购买协议	表格10-Q（附件 10.1）	2020年8月6日	001-38503
10.32	由Iterum Therapeutics PLC及其购买方签署并在其之间签署的日期为截至2020年6月30日的证券购买协议	表格10-Q（附件 10.2）	2020年8月6日	001-38503
10.33	由Iterum Therapeutics PLC及其购买方签署并相互签署的日期为2020年10月22日的证券购买协议	表格10-Q （附件 10.1）	2020年11月16日	001-38503
10.34	由Iterum Therapeutics PLC及其购买方于2021年2月9日签署并在其之间签署的证券购买协议	表格10-K（附件 10.28）	2021年3月12日	001-38503
10.35	经修订的Iterum Therapeutics公司2021年诱导股权激励计划	表格10-Q（附件 10.3）	2022年11月10日	001-38503
10.36	2021年诱导股权激励计划项下美国非法定购股权条款及条件及非法定购股权授出通知的表格	表格S-8 （附件 99.2）	2021年12月9日	333-261558
10.37	2021年诱导股权激励计划项下国际非法定购股权条款及条件及非法定购股权授出通知的格式	表格S-8 （附件 99.3）	2021年12月9日	333-261558
10.38	2021年诱导股权激励计划项下限制性股票单位授予协议形式	表格S-8 （附件 99.4）	2021年12月9日	333-261558
10.39	在2022年10月7日由Iterum Therapeutics PLC与H.C. Wainwright & Co.，LLC签署的市场发售协议上	表格S-3 （附件 1.2）	2022年10月7日	333-267795
10.40	Iterum Therapeutics PLC与Corey N. Fishman于2022年7月7日签订的股票期权注销协议	表格10-Q （附件 10.2)	2022年8月12日	001-38503
10.41	Iterum Therapeutics PLC与Judith M. Matthews于2022年7月7日签订的股票期权注销协议	表格10-Q （附件 10.3)	2022年8月12日	001-38503
10.42	Iterum Therapeutics International Limited于2024年10月28日向辉瑞公司发出的本票	表格8-K （附件 10.1）	2024年11月1日	001-38503

171


19.1	内幕交易和交易窗口政策		表格10-K（附件 19）	2024年3月28日	001-38503
21.1	注册人的附属公司		表格10-K（附件 21.1）	2020年3月12日	001-38503
22.1	附属担保人及附属发行人		表格10-K（附件 22.1）	2021年3月12日	001-38503
23.1	毕马威会计师事务所同意，独立注册会计师事务所	X
31.1	根据根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302条通过的1934年《证券交易法》第13a-14（a）条和第15d-14（a）条对首席执行干事进行认证	X
31.2	根据《1934年证券交易法》第13a-14（a）条和第15d-14（a）条对首席财务干事进行认证，根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302条通过	X
32.1	根据18 U.S.C.第1350条对首席执行官的认证，根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过	X
32.2	根据18 U.S.C.第1350条对首席财务官进行认证，根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过	X
97.1	追讨误判赔偿金政策，2023年10月2日生效		表格10-K（附件 91.1）	2024年3月28日	001-38503
101.INS	内联XBRL实例文档	X
101.SCH	内嵌xBRL分类法扩展架构，内嵌linkbase文档	X
104	封面页交互式数据文件（格式为内联XBRL，其中包含附件101中包含的适用分类扩展信息）	X
_____________

+	表示管理合同或补偿计划。
†	根据《证券法》颁布的第406条规则，本附件中遗漏的某些条款已被授予保密处理。遗漏的信息已分别提交给美国证券交易委员会。

172

项目16。表格10-K摘要

没有。

173

签名

根据经修订的1934年《证券交易法》第13或15（d）节的要求，注册人已正式安排由以下签署人代表其签署本报告，并因此获得正式授权。


	Iterum Therapeutics Plc

日期：2025年2月7日	签名：	/s/Corey N. Fishman
		Corey N. Fishman
		总裁兼首席执行官

根据经修订的1934年《证券交易法》的要求，本报告已由以下人员以所示身份和日期代表注册人签署如下。


签名	标题	日期

/s/Corey N. Fishman Corey N. Fishman	总裁兼首席执行官（首席执行官）	2025年2月7日

/s/Judith M. Matthews Judith M. Matthews	首席财务官（首席财务官）	2025年2月7日

/s/迈克尔·邓恩迈克尔·邓恩医学博士	董事	2025年2月7日

/s/Ronald M. Hunt Ronald M. Hunt	董事	2025年2月7日

/s/David G. Kelly David G. Kelly	董事	2025年2月7日

/s/Beth Hecht Beth Hecht	董事	2025年2月7日

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