选中下面的相应框，如果表格 备案意在同时满足注册人在以下任一条款下的备案义务：

 

 

 

 

根据该法第12（b）节登记的证券：

 

用复选标记表明注册人是否为1933年《证券法》第405条（本章第230.405条）或规则所定义的新兴成长型公司 《1934年证券交易法》 本章）。

新兴成长型公司 ☐

如果是新兴成长型公司，请用复选标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13（a）节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

 

 

 

10-K

鲁阿尔

10-K”）

10-K。

10-Q

10-K。

我们业务的描述。

合并

c-ros

非小

单臂

TRUST-I

TRUST-II，

TRUST-I

策略

节目

1-3%

单臂

TRUST-I

TRUST-II

TRUST-I

单臂，

（“TKI-Na ï ve”）

（“TKI-预处理”）。

21天

TKI-NA ï ve

TKI预处理

TRUST-I

后续

TRUST-I

TKI-NA ï ve

TKI预处理

TKI-NA ï VE

ROS-1

后续行动

TKI-NA ï VE

88%和73%的taletrectinib治疗的可测量中枢神经系统肿瘤患者的脑瘤萎缩 和 分别

 

最常见的治疗突发不良事件（“TEAEs”）是肝酶升高（天冬氨酸氨基转移酶升高：76%；丙氨酸氨基转移酶升高：68%）；腹泻（70%）；呕吐（53%）和贫血（49%），其中大部分为1级或2级。神经性TEAEs发生率较低；最常见的是头晕（23%）和味觉障碍（10%），大部分为1级。由于TEAEs导致的停药（5%）和剂量减少（19%）较低。研究者评估3例患者发生taletrectinib相关5级TEAEs：2 （1个肝衰竭、1个肺炎）和1个 （肝功能异常）。

接受taletrectinib治疗的患者中报告的TEAEs占比≥ 15%，表现为严重程度

 

是关键阶段2，全球，多中心， 开放标签研究评价taletrectinib作为单一疗法治疗154例晚期ROS1阳性NSCLC患者 或 （既往用克唑替尼或恩曲替尼治疗）。所有患者口服600mg taletrectinib 在 治疗周期。16%的TKI初治患者和52%的TKI预治患者曾接受过化疗。这项注册研究的主要终点是IRC评估的CORR，关键的次要终点包括缓解持续时间（“DOR”）、无进展生存期（“PFS”）和安全性。

2023年10月，在欧洲内科肿瘤学会大会上，AHT报告了初步的中期疗效和安全性数据，来自 利用2023年7月12日的数据 经IRC评估，包括：

在 患者（n = 25）：

在 患者（n = 21）：

TEAEs最常见的是肝酶增高（丙氨酸氨基转移酶增高：64%；天冬氨酸氨基转移酶增高：63%）；腹泻（43%）、恶心（43%），大部分为1级或2级。神经性TEAEs发生率较低且以分级居多 最常见的是味觉障碍（19%）和头晕（13%）。TEAEs导致的剂量减少和停用分别为34%和2%。没有报告与治疗相关的死亡。

我们计划提供更多的数据，这些数据来自 在2024年下半年的医学会议上进行研究。

Taletrectinib被美国FDA授予突破性疗法认定，用于治疗ROS1 TKI初治或既往接受过克唑替尼治疗的晚期或转移性ROS1阳性NSCLC成人患者，被中国NMPA授予用于治疗既往接受过ROS1 TKI治疗的晚期或转移性ROS1阳性NSCLC成人患者以及既往未接受过ROS1 TKI治疗的患者的突破性疗法认定。基于结果 临床研究丨中国NMPA受理并授予taletrectinib新药申请优先审评认定，用于治疗既往接受过或未接受过ROS1 TKI治疗的局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC成人患者。

2018年12月，AnHeart的全资附属公司AnHeart Therapeutics Inc.（“AHT”）与Daiichi Sankyo订立许可协议，据此，Daiichi Sankyo授予AHT在全球范围内开发和商业化taletrectinib（“taletrectinib 协议”）。

迄今为止，在Taletrectinib下 按照协议，AHT已向Daiichi Sankyo支付了900万美元，用于支付预付款以及实现开发和监管里程碑。此外，我们有义务在实现额外的监管里程碑时支付高达1400万美元，在实现商业销售里程碑时支付高达2000万美元，以及基于全球净销售额的高个位数百分比的特许权使用费，但须进行某些调整。我们根据Taletrectinib支付特许权使用费的义务 协议将于 以根据Taletrectinib许可的专利的最后一项有效权利要求到期后的较晚者为依据 协议涵盖taletrectinib，并在taletrectinib在这样的国家首次商业销售十年后。

Taletrectinib 协议将继续有效，直到我们停止与taletrectinib相关的所有商业活动。我们可能会终止泰乐替尼 就一项协议 根据或全部提前6个月书面通知，如果我们有 关于taletrectinib缺乏疗效的重大关切，如果涉及taletrectinib的专利权利要求（s）在相关司法管辖区无效，或者如果taletrectinib在

认定侵犯第三方专利的一项或多项权利要求。Daiichi Sankyo或将终止Taletrectinib 由于我们无力偿债或破产而达成协议，或者如果我们质疑根据Taletrectinib获得许可的任何专利 协议。任何一方均可在另一方发生实质性违约且90天内仍未得到纠正的情况下终止协议（或者，如果该实质性违约无法在90天内得到纠正，如果另一方未在该90天内开始并勤勉地继续采取行动以纠正该违约行为）。

我们需要Daiichi Sankyo的事先书面同意才能根据Taletrectinib许可给我们的权利授予分许可 协议，前提是第一三共拒绝批准的任何行为必须基于合理的担忧善意作出。此外，在某些情况下，我们需要Daiichi Sankyo的事先同意才能转让我们在Taletrectinib下的权利 协议。

2021年5月，安芯生物的全资附属公司AnHeart Therapeutics（杭州）有限公司（“AHT杭州”）与信达生物（苏州）有限公司（“信达生物”，及该等协议，“信达生物协议”）订立合作及许可协议，据此，AHT杭州向信达生物授予在中国大陆、香港、澳门和台湾（统称“信达生物版图”）商业化taletRectinib的独家权利，以及在信达生物版图内的某些开发权利。迄今为止，根据Innovent协议，AHT杭州公司已收到5500万美元的预付款、研发费用报销以及实现监管里程碑。此外，在实现额外的监管里程碑时，我们可能会收到最高2900万美元，在实现商业里程碑时可能会收到最高1.05亿美元，以及从 到 关于taletrectinib在信达地产的年度净销售额可能会有一定的调整。Innovent根据Innovent协议支付特许权使用费的义务将于 以根据Taletrectinib许可的专利的最后一项有效权利要求到期后的较晚者为依据 协议涵盖taletrectinib，并在taletrectinib在这样的国家首次商业销售十年后。信达生物协议将继续有效，直至信达生物在信达生物区域内停止与taletrectinib相关的所有商业活动或终止taletrectinib 协议。如果Innovent质疑根据Innovent协议授权给它的任何专利，我们可能会终止Innovent协议。信达地产可于 事先书面通知，如果有 关于taletrectinib缺乏安全性或有效性的重大关切。任何一方均可在另一方发生实质性违约且90天内仍未得到纠正（或者，如果这种实质性违约不能在90天内得到纠正，如果另一方在该90天内没有开始并勤勉地继续采取行动以纠正这种违约），或由于另一方无力偿债或破产而终止协议。

2023年10月，AHT与Nippon Kayaku Co.，Ltd.（“NK”，即“NK协议”）订立合作和许可协议，据此，AHT授予NK在日本（“NK领土”）将taletrectinib用于所有人体适应症的商业化的独家权利，以及在AnHeart事先批准的情况下在日本研究和开发用于ROS1阳性NSCLC以外任何适应症的taletrectinib的独家权利。根据NK协议，AHT收到了4000万美元的预付款。此外，我们可能会在实现监管里程碑时获得2500万美元，在实现商业里程碑时最高可获得3500万美元，以及 NK地区taletrectinib净销售额的两位数百分比特许权使用费。NK协议将继续有效，直至首次销售已在NK地区确定药物报销价格的taletrectinib首仿药，以及我们根据taletrectinib支付特许权使用费的义务的较后者 NK地区taletrectinib净销售协议。如果NK质疑根据NK协议授权给它的任何专利，我们可能会终止NK协议。NK可在提前90天书面通知后终止NK协议，如果其已 关于taletrectinib缺乏安全性或有效性的重大担忧，或在提前6个月书面通知taletrectinib首次商业销售后的任何时间。任何一方均可在另一方发生重大违约且90天内仍未纠正的情况下终止协议（或者，如果该重大违约行为不能在90天内得到纠正，如果另一方在该90天内没有开始并勤勉地继续采取行动来纠正该违约行为），并且由于NK无力偿债或破产，AHT可以终止协议。

Safusidenib是一种新型的、口服的、强效的、脑渗透性的、mIDH1的靶向抑制剂，可在包括胶质瘤在内的多种肿瘤中检测到。IDH蛋白在柠檬酸循环中起关键作用，又称三羧酸

酸循环或克雷伯斯循环，通过催化异柠檬酸转化为α-酮戊二酸。突变IDH催化α-酮戊二酸异常转化为肿瘤代谢物 积累 通过诱导各种细胞过程的变化，包括表观遗传失调，导致肿瘤发生。大多数IDH突变胶质瘤患者携带称为IDH1R132H的mIDH1亚型（Machida et al 2020）。美国中央脑肿瘤登记处估计，大约 2018-2020年美国人患有弥漫性mIDH1。

Safusidenib具有高血-脑屏障（“BBB”）通透性并抑制mIDH1，包括亚型IDH1R132H。持续给药safusidenib损害肿瘤生长并降低 来自mIDH1阳性胶质母细胞瘤患者的皮下和颅内异种移植模型中的水平。此外，safusidenib强烈诱导胶质纤维酸性蛋白表达，提示抑制mIDH1促进胶质分化（Machida et al 2020）。

在日本进行了1期（NCT03030066）多中心、开放标签、剂量递增研究，评估safusidenib作为单一疗法治疗47例患者，由Daiichi Sankyo Co.，Ltd.赞助。患者分为增强和 组根据每个研究者在入组时判断的是否存在肿瘤对比增强来估计给药时的等级。通过Neuro-Oncology Response Assessment（“RANO”）评估肿瘤反应，以增强肿瘤和 分级胶质瘤 为 肿瘤。MRI扫描显示增强的肿瘤往往具有更多的血管化和对血脑屏障的破坏，与之相比，通常与更高程度的恶性肿瘤相关 肿瘤。

增强肿瘤的客观应答率为17.1%，增强肿瘤的客观应答率为33.3% 肿瘤。截至2021年1月31日的数据，未达到最大耐受剂量 大多数不良事件（AEs）为等级 20名患者（42.6%）至少经历过一次3级AES。未报告4级或5级AEs或严重的药物相关AEs。常见AEs（> 20%）为皮肤色素沉着过度、腹泻、瘙痒、脱发、关节痛、恶心、头痛、皮疹、背痛、皮肤干燥。七 脑肿瘤样本显示显着更低的量 与 存档样本。

SAFUSIDENIB在IDH1中产生了特别令人鼓舞的效率信号——不断增强和 GLIOMA相对VORASIDENIB第1阶段数据

 

我们目前正在进行一项2期全球研究，以评估safusidenib在弥漫性mIDH1胶质瘤患者中的安全性、有效性和药代动力学。在研究的第一阶段，我们正在探索五种给药方案，并将跟踪患者对safusidenib的客观反应率和不良事件。我们正在评估该研究的第二个剂量扩展阶段的潜在设计。

 

2020年9月，AHT与Daiichi Sankyo订立许可协议，据此，Daiichi Sankyo授予AHT全球（日本除外）独家权利，以开发和商业化用于所有人类预防或治疗用途的Safusidenib（“Safusidenib 协议”）。Daiichi Sankyo保留safusidenib在日本的开发和商业化权利。

迄今为止，在Safusidenib下 根据协议，AHT已向Daiichi Sankyo支付了900万美元，用于支付预付款和实现开发里程碑。此外，我们有义务在实现额外开发里程碑时支付高达600万美元的费用，在实现监管里程碑时支付高达5000万美元的费用，在实现商业销售里程碑时支付高达4500万美元的费用，以及基于全球净销售额的高个位数百分比的特许权使用费，但须进行某些调整。我们根据Safusidenib支付特许权使用费的义务 协议将于 以根据Safusidenib许可的专利的最后一项有效权利要求到期之日（以较晚者为准）为依据 协议涵盖safusidenib，并在该国家首次商业销售safusidenib十年后。

Safusidenib 协议将继续有效，直到我们停止与safusidenib相关的所有开发和商业活动。我们可能会终止Safusidenib 就一项协议 根据或全部提前6个月书面通知，如果我们有 关于safusidenib缺乏有效性的重大关切，如果涵盖safusidenib的所有专利权利要求在相关司法管辖区被宣布无效，或者如果safusidenib被确定侵犯了第三方专利的一项或多项权利要求。Daiichi Sankyo或将终止Safusidenib 协议，如果由于我们无力偿债或破产，或者如果我们质疑根据Safusidenib许可的任何专利 协议。任何一方均可在另一方发生实质性违约且90天内仍未得到纠正的情况下终止协议（或者，如果该实质性违约无法在90天内得到纠正，如果另一方未在该90天内开始并勤勉地继续采取行动以纠正该违约行为）。

我们需要Daiichi Sankyo的事先书面同意，才能根据Safusidenib独家许可给我们的权利授予分许可 协议，第一三共不得无理隐瞒。此外，我们需要Daiichi Sankyo的事先同意才能转让我们在Safusidenib下的权利 协议，这样的同意不得无理拒绝。

a 口服小分子BET抑制剂，抑制BRD4，BET家族的关键成员，表观遗传调控控制肿瘤生长和分化的蛋白质。BET包括两个 BD1，其抑制作用已知会导致毒性，而BD2，其抑制作用预计对疗效很重要。BET抑制剂历来较少选择性地针对BD1和BD2，导致胃肠道毒性和骨髓抑制作用，如血小板减少症。

新出现的证据表明，BET蛋白的BD1和BD2结构域具有不同的作用（Gilan et al 2020）。如下图所述，BD1的抑制可能通过取代已经与组蛋白相关的BET蛋白在调节稳态基因表达中发挥主要作用。BD1的抑制也与毒性（包括骨髓抑制和胃肠道效应）有关，这可能共同限制了有效抑制BD1的药物的治疗窗口。相反，BD2结构域的抑制可能通过阻止BET蛋白与组蛋白结合，在调节快速基因诱导中发挥主要作用。BD2选择性药物已在癌症和炎症模型中证明了疗效，但对骨髓和胃肠道细胞的影响更为有限，因此可能具有比 选择性BET抑制剂。

BD2可能会选择性地阻断癌细胞诱导抵抗途径的能力，通过避免BD1抑制，可能会提高容忍度

 

是一个小分子 用于治疗实体瘤的BETi对BD2的选择性几乎是BD1的1500倍，这可能潜在地使这种分子能够降低与其他相关的毒性 选择性抑制剂。鉴于BET作为肿瘤靶点的潜力，有几种BET抑制剂正在开发用于几种癌症。其他对BD2选择性不高的BET抑制剂，已与包括骨髓、胃肠道和血小板减少症在内的毒性有关。目前正在研发的几种BET抑制剂的选择性如下表所示。

是一种更有选择性的BD2抑制剂

IC50值 和其他正在开发的BET抑制剂

 

与雄激素受体定向疗法联合使用可能有助于克服前列腺癌的耐药性。此外， 与PARP抑制剂联合使用可能具有协同活性，以提高跨多个实体瘤的疗效。

据报道，前列腺癌分别是美国和欧洲男性癌症死亡的第二和第三大原因。美国癌症协会统计估计，2024年美国将有大约30万名男性被诊断出患有前列腺癌。患有mCRPC的男性预后较差，从最初的进展时间到预测生存期不到三年。目前针对mCRPC男性的SOC规定，患者最初应接受雄激素剥夺疗法（“ADT”）和阿比特龙（其作用是降低雄激素水平）或恩杂鲁胺（其作用是阻断雄激素与AR的结合）的联合治疗。如果尽管有这些第二代激素疗法，疾病仍有进展，化疗被认为是下一个治疗方案。由于化疗对患者生活质量的影响，以及潜在的严重副作用，包括神经病变、恶心、腹泻、心智能力下降和感染风险增加，化疗治疗通常会被推迟尽可能长的时间。

雄激素受体（“AR”）在去势抵抗性前列腺癌中发挥着关键作用，雄激素剥夺疗法是抑制大多数前列腺癌进展的有效策略（Fujita and Nonomura，2019）。恩杂鲁胺是一种非甾体抗雄激素，被批准用于治疗去势抵抗性和转移性去势敏感性前列腺癌。该药物已在临床上进行了广泛研究，并与自获批以来可获得的真实世界数据一起，显示了其功效和耐受性的有力证据（Scott，2018）。许多去势抵抗性前列腺癌患者最终通过多种与AR相关的机制，包括突变和过度表达，对包括恩杂鲁胺在内的抗雄激素产生耐药性（Fujita and Nonomura，2019）。克服抗雄激素耐药性的潜在治疗策略是通过BET抑制，特别是抑制BRD4，这已被证明可以驱动AR的转录（Faivre等，2017）。一项非临床研究的数据显示，AR和BET双重抑制剂降低了介导恩杂鲁胺耐药的AR突变体的反式激活，抑制了增殖 前列腺癌细胞，并在体内抑制前列腺癌异种移植物的生长（Yu et al，2020）。额外的非临床数据提供了证据，证明将BET抑制剂与AR拮抗剂（例如恩杂鲁胺）结合使用可以防止对这些拮抗剂产生耐药性（Asangani等，2016）。发表的1b/2a期研究结果 联合恩杂鲁胺在mCRPC患者中显示出有希望的初步疗效结果（放射学无进展生存期[ rPFS ]为9个月，在先前有恩杂鲁胺单药治疗进展的患者中，rPFS为10个月）（Aggarwal等，2020）。

与AR定向疗法联合使用可能有助于克服前列腺癌的耐药性。BRD4的抑制已被证明可以驱动AR的转录（Faivre等，2017）。给予AR拮抗剂的BET抑制剂，如恩杂鲁胺，可能会阻止对这些拮抗剂的耐药性（Asangani等，2016）。

如下图所示，作为单一药物导致恩杂鲁胺耐药患者衍生的前列腺癌异种移植模型中的肿瘤减少。此外， 似乎有 这类肿瘤回到恩杂鲁胺作为组合在该模型中引起了深度肿瘤缩小。

治疗将恩扎鲁他胺耐药患者衍生前列腺癌异株再次转化为恩扎鲁他胺敏感

 

保利 聚合酶（PARP）抑制剂可阻断癌细胞中的DNA修复和复制。最初，PARP抑制剂被证明可以靶向缺乏乳腺癌基因1或乳腺癌基因2（“BRCA”）依赖的同源重组途径的细胞（Farmer等，2005）；然而，非临床和临床证据表明，PARP抑制剂也可能通过替代机制对缺乏BRCA 1/2突变的癌症有效（Keung等，2020；Kim等，2019；Ledermann等，2014；Mirza等，2016），扩大了可能受益于PARP抑制的潜在人群。几种PARP抑制剂现已被批准用于实体器官癌症，包括卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌；但由于耐药性的发展，它们的长期使用可能会受到限制（Kim et al，2021综述）。

正在研究包括具有其他作用机制的药物的联合疗法，以潜在地克服对PARP抑制剂耐药的常见机制。几项非临床研究提供了证据，表明BET抑制剂与PARP抑制剂联合使用可能对卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和小细胞肺癌以及胆管癌提供协同活性（Fehling等，2020；Fiorentino等，2020；Karakashev等，2017；Liu等，2020；Miller等，2019；Mio等，2019；Pawar等，2018；Wilson等，2018；Yang等，2017）。目前正在进行两项临床研究，以测试使用研究性BET抑制剂与批准的PARP抑制剂的联合治疗：一项2期研究 + talazoparib在转移性或复发性TNBC患者中的应用（NCT03901469）和PLX2853 + olaparib在mCRPC患者中的1/2期研究（NCT04556617）。

NUV-868

NUV-868

 

 

我们的第一个临床阶段DDC，将一种靶向剂与一种广泛使用的化疗药物融合，这种药物可以抑制各种晚期实体瘤的生长。我们相信 可能能够限制化疗药物的不良副作用，同时有效地针对各种晚期实体瘤，包括前列腺癌和乳腺癌。

的潜在抗肿瘤功效 在前列腺癌细胞系衍生异种移植模型（LNCAP）中进行了评估。如下图所示， 通过静脉给药显示出显着的肿瘤生长抑制。值得注意的是，DDC靶向配体或化疗药物单独使用并没有抑制肿瘤生长的程度

还在ER +/PR +乳腺癌细胞系衍生异种移植模型（T47D）中进行了检查。如下所示， 导致明显的肿瘤消退。DDC靶向配体或化疗药物抑制肿瘤生长的效果较差。

广泛使用的化学制剂的DDC衍生物，抑制异株产生的前列腺和乳腺癌生长

 

此外，如下图所示，在前列腺癌异种移植模型中，间歇性给药方案与 足以导致显着的肿瘤消退，直至 而连续或间歇给药的化疗药物在抑制肿瘤生长方面的效果明显较差。

 

2024年3月，我们在一项1/2期研究中治疗了第一位患者 该研究将初步评估安全性和耐受性、药代动力学特征，并评估既往接受过Enhertu ®和/或Trodelvy ®治疗并在治疗时或之后根据批准的美国FDA标签、人表皮生长因子受体治疗的晚期实体瘤患者的临床活动迹象 （“HER2-”）转移性乳腺癌、mCRPC、晚期胰腺癌、铂类耐药卵巢癌（“PROC”）。该研究的剂量递增部分采用了一种灵活的设计，允许探索两种给药方案的潜力 以确定推荐的第2阶段剂量为目标。

 

我们的商业成功在很大程度上取决于我们是否有能力为我们的调查产品在美国和其他国家获得并维持专利保护，在不侵犯他人有效和可执行的专利和专有权利的情况下运营，并防止他人侵犯我们的专有权利或知识产权。

我们通常寻求通过寻求专利来保护我们的专有地位，这些专利涵盖与我们的研究产品相关的物质组成、配方、使用方法或合成方法，以及其他

对我们的业务可能具有商业重要性的发现、技术、发明和改进。对于我们的候选产品，我们一般在美国和外国司法管辖区寻求专利保护，如澳大利亚、巴西、加拿大、欧洲专利局、中国、日本、印度、以色列、新西兰、墨西哥、新加坡、南非、大韩民国、香港和台湾。

Taletrectinib涵盖在我们拥有或已在全球范围内从第一三共独家授权的专利家族中。这些专利家族涵盖了taletrectinib的物质组成、使用方法或制造方法。这些专利家族包括已发布的专利以及在美国和某些外国司法管辖区的未决专利申请，已经发布或可能从这些专利家族发布的专利预计将在2033年至2042年期间到期（不包括可能用于延长此类专利期限的专利期限调整或延期）。

对于safusidenib，我们拥有Daiichi Sankyo向专利家族提供的全球独家（日本除外）许可，涵盖safusidenib的物质组成、使用方法或制造方法。这些专利家族包括已发布的专利以及在美国和某些外国司法管辖区的未决专利申请，已经发布或可能从这些专利家族发布的专利预计将在2035年至2041年期间到期（不包括可能用于延长此类专利期限的专利期限调整或延期）。

为 我们拥有涵盖物质组成的专利家族 或其使用方法。这些专利家族包括已发布的专利以及在美国和某些外国司法管辖区的未决专利申请，已经发布或可能从这些专利家族发布的专利预计将在2040年至2044年期间到期（不包括可能用于延长此类专利期限的专利期限调整或延期）。

对于DDC平台，我们拥有专利家族，涵盖了我们的DDC化合物的物质组成，包括 或其使用方法。这些专利家族包括已发布的专利以及在美国和某些外国司法管辖区的未决专利申请，已经发布或可能从这些专利家族发布的专利预计将于2039年至2043年到期（不包括可能用于延长此类专利期限的专利期限调整或延期）。

由于研究产品的开发、测试和监管审查需要大量时间，有可能在产品可以商业化之前，对这类产品的任何专利保护可能会在商业化后的很短时间内到期或保持有效，从而降低专利提供的商业优势。在美国，专利的期限涵盖一 在某些情况下，该产品可能有资格根据《Hatch-Waxman法案》获得专利期限延长，作为对FDA监管审查过程中专利期限损失的补偿。延长期限最长可达五年，但不能将专利的剩余期限延长至自产品批准之日起总计超过14年。有资格获得延期的人中只有一项专利可以延期，任何专利期限延期-符合资格的专利的可用延期数量取决于多种因素，包括专利发布的日期以及与监管审查期相关的某些日期。欧洲和某些其他司法管辖区可能会提供可能的延期，以延长涵盖已获批准产品的专利期限。虽然我们打算在我们可以获得的任何司法管辖区寻求专利期限延长，但无法保证包括FDA或美国专利商标局在内的适用当局将同意我们对是否应授予此类延长的评估，即使获得批准，也同意此类延长的长度。

我们还依赖商业秘密来保护我们的技术和候选产品，尤其是在我们认为专利保护不合适或无法获得的情况下。我们寻求保护我们的专有信息，部分是利用与我们的合作伙伴、合作者、员工和顾问的保密协议。

我们的商业成功可能部分取决于不侵犯第三方的所有权。目前尚不确定，颁发任何第三方专利是否会要求我们改变我们的开发或商业战略、获得许可或停止某些活动。我们未能获得我们开发或商业化我们未来药物产品可能需要的专有权利许可，可能会对我们产生重大不利影响。

像我们这样的生物技术和制药公司的知识产权立场通常是不确定的，可能涉及复杂的法律、科学和事实问题。有关与我们的知识产权相关的风险的信息，请参阅“风险因素——与我们的知识产权相关的风险。”

我们没有拥有或经营，目前也没有计划建立，任何制造设施。我们依赖并预计将继续依赖第三方制造我们用于临床前和临床测试的研究产品，以及如果我们的任何研究产品获得上市批准则用于商业制造。我们还依赖并预计将继续依赖第三方来包装、贴标签、储存和分销我们的调查产品，以及在获得监管批准的情况下为我们的商业产品提供服务。我们认为，这一战略使我们能够通过消除对我们自己的制造设施、设备和人员进行投资的需要来保持更高效的基础设施，同时也使我们能够将我们的专业知识和资源集中在我们的研究产品的开发上。

迄今为止，我们已经从单一来源的第三方CMO获得了用于我们在研产品的原料药和药品产品。我们正在为我们的每个研究产品开发我们的供应链，并打算建立框架协议，根据这些协议，CMO通常将向我们提供必要数量的原料药和药物产品 根据我们的发展需求，以及哪些协议将为我们提供开展业务所需的知识产权。我们寻求为每个研究产品使用不同的CMO，并将根据情况考虑进一步多样化药物产品和供应组织。总体而言，随着我们通过开发推进我们的研究产品，我们将首先寻求原材料的多种来源，并随着时间的推移解决其他潜在的关注点。

我们打算保留对我们的候选产品的重要开发和商业权利，如果获得营销批准，我们将自行或可能与合作伙伴在美国和其他地区将我们的研究产品商业化。例如，我们有 taletrectinib在亚洲某些国家的商业化，如上文标题“taletrectinib：ROS1抑制剂计划— taletrectinib 协议。”随着我们研究产品的进一步推进，我们打算为美国以及潜在的其他地区建立必要的基础设施和销售、营销和商业产品分销能力。临床数据、可寻址患者群体的规模以及商业基础设施的规模以及与上述相关的制造需求和经济性都可能影响或改变我们的商业化计划。

制药和生物技术行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，对专有产品的重视程度很高。虽然我们相信我们的技术、开发经验和科学知识为我们提供了竞争优势，但我们面临来自许多不同来源的潜在竞争，包括大型制药和生物技术公司、学术机构、政府机构和其他公共和私营研究组织，它们进行研究、寻求专利保护并为癌症疗法的研究、开发、制造和商业化建立合作安排。我们成功开发和商业化的任何研究产品都将与未来可能出现的新疗法竞争。

我们在制药、生物技术和其他相关市场的细分市场展开竞争，这些细分市场开发小分子和药物偶联物作为癌症患者的治疗方法。还有许多其他公司已经将此类治疗癌症的药物商业化和/或正在开发中，其中包括大型制药和生物技术公司，例如阿斯利康 PLC、百时美施贵宝公司公司（“BMS”）、礼来、默沙东、诺华制药公司（“诺华”）、辉瑞、再生元制药，Inc.与赛诺菲 GENZYME（“赛诺菲”）和罗氏合作。

若获批用于治疗晚期ROS1阳性NSCLC，我们预计taletrectinib将与已获批药物包括辉瑞的Xalkori ®、罗氏的Rozlytrek ®、BMS的Augtyro ®展开竞争。目前处于临床阶段开发的其他ROS1抑制剂包括Nuvalent的齐德沙替尼。

对于safusidenib，我们知道有几种临床阶段的mIDH1抑制剂正在为mIDH1神经胶质瘤患者开发，包括但不限于Servier和Rigel的候选产品。

为 我们知道有几种临床阶段的BET抑制剂正在开发用于血液系统恶性肿瘤和实体瘤患者，包括但不限于来自MorphoSys、Opna Bio、PlexXikon、Zenith Epigenetics、因塞特医疗、Boehringer Ingelheim、艾伯维、BMS、Jacobio、Foghorn Therapeutics、GSK、Betta Pharmaceuticals、Ranok Therapeutics和Epigenetix的候选产品。此外，还有多款BET抑制剂处于临床前阶段。据我们所知，目前还没有商业上可用的BET抑制剂，最先进的BET抑制剂正在进行3期临床试验（pelabresib治疗骨髓纤维化）。

我们针对癌细胞中激素受体的DDC项目适用于可能依赖激素受体生长的癌症类型，例如ER + mBC、前列腺癌和卵巢癌。所有这些肿瘤都有可商业化的疗法，包括来自阿斯利康、拜耳、第一三共、礼来、吉利德、GSK、杨森制药公司、诺华、辉瑞、罗氏和赛诺菲的疗法。此外，许多新的候选产品正在开发中，作为这些肿瘤类型的单一疗法或与其他药物联合使用，这些开发计划中最先进的处于第3阶段，可能会导致近期的监管批准和随后的商业化。这些开发计划包括上述公司的开发计划以及许多其他计划。其中一些药物和候选药物直接靶向激素受体通路，而许多其他药物可能通过不同的作用机制影响癌细胞生长。

我们正在与之竞争或我们未来可能与之竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、开展临床试验、获得监管批准和上市批准的药物方面拥有比我们大得多的财务资源和专业知识。制药、生物技术和诊断行业的并购可能会导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手中。较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场所和为我们的临床试验招募受试者，以及获得与我们的项目互补或必要的技术方面与我们展开竞争。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们或我们的合作者可能开发的任何产品更安全或更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜的产品，我们可能会看到我们的商业机会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们可能更快地为我们的产品获得FDA或类似的外国监管批准，这可能导致我们的竞争对手在我们或我们的合作者能够进入市场之前建立强大的市场地位。影响我们所有研究产品成功的关键竞争因素，如果获得批准，很可能是它们的疗效程度、耐受性概况、便利性和价格、伴随诊断的有效性（如果需要）、生物仿制药或仿制药竞争水平以及政府和其他第三方支付方的报销可用性。

美国联邦、州和地方一级以及其他国家的政府当局，除其他外，对药物和生物制品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、批准后监测和报告、营销以及出口和进口进行监管。管理这些活动的要求和流程因国家而异。通常，新药上市前，必须获得证明其质量、安全性和有效性的大量数据，组织成各监管部门特有的格式，提交审评并经监管部门批准。

在美国，FDA根据《食品、药品和化妆品法案》（“FDCA”）对药品进行监管。药品还受其他联邦、州和地方法规的约束。获得监管批准以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财力资源。在产品开发过程、审批过程或上市后的任何时间未能遵守适用的美国要求，可能会使申请人受到行政或司法制裁。这些制裁可能包括，除其他行动外，FDA拒绝批准未决申请、撤回批准、临床暂停、无标题或警告信、产品召回或市场

撤回、产品扣押、全部或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、非法所得和民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生重大不利影响。

我们的候选产品被视为小分子药物，必须通过新药申请（“NDA”）程序获得FDA批准，才能在美国合法上市。该过程一般涉及以下方面：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

支持NDA所需的数据产生于两个不同的发展阶段：临床前阶段和临床阶段。临床前和临床测试和批准过程需要大量的时间、精力和财政资源，我们无法确定任何当前和未来产品候选者的任何批准是否会及时获得，或者根本不会。

临床前开发阶段一般涉及药物化学、配方和稳定性的实验室评估，以及评估动物毒性的研究，这些都支持后续的临床试验。申办者必须将临床前研究的结果，连同制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟议的临床方案，作为IND的一部分提交给FDA。IND是向FDA请求授权将研究产品用于人体的请求，必须在人体临床试验开始之前变得有效。

临床前研究包括产品化学和配方的实验室评估，以及 和动物研究，以评估不良事件的可能性，并在某些情况下建立治疗用途的基本原理。开展临床前研究须遵守联邦法规和要求，包括安全性/毒理学研究的GLP法规。IND申办者必须将临床前测试的结果，连同制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床研究计划等，作为IND的一部分提交给FDA。一些长期的临床前试验，如生殖性不良事件和致癌性的动物试验，可能会在提交IND后继续进行。IND在30天后自动生效

FDA的接收，除非在此之前FDA提出与一项或多项拟议临床试验相关的担忧或问题并将该试验置于临床暂停状态。在这种情况下，IND申办者和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能不会导致FDA允许开始临床试验。

开发的临床阶段是指在合格的研究者（一般不是受雇于试验申办者或受其控制的医生）的监督下，按照GCP要求，其中包括要求所有研究受试者提供其参与任何临床试验的知情同意书，将研究产品给予健康志愿者或患者。临床试验是根据方案进行的，其中详细说明了临床试验的目标、给药程序、受试者选择和资格标准以及用于监测受试者安全性和评估疗效的参数。每个协议，以及协议的任何后续修订，都必须作为IND的一部分提交给FDA。此外，每项临床试验都必须由将进行临床试验的每个机构的IRB进行审查和批准，以确保将参与临床试验的个人面临的风险降至最低，并且相对于预期收益而言是合理的。IRB还必须批准必须提供给每个临床试验受试者或其法定代表人的知情同意书，并且必须监测临床试验直至完成。对向公共登记处报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验结果也有规定。

希望在美国境外开展临床试验的申办者可以（但不必）获得FDA授权，根据IND开展临床试验。如果国外的临床试验不是根据IND进行的，申办者可以向FDA提交临床试验的数据以支持NDA。如果临床试验是按照符合GCP进行的，并且FDA能够在认为必要时通过现场检查验证数据，则FDA一般会接受设计良好且进行良好且未在IND下进行的外国临床试验。如果（1）外国数据适用于美国人口和美国医疗实践，（2）研究已由具有公认能力的临床研究人员进行，以及（3）FDA能够通过现场检查或其他适当手段验证数据（如果认为有必要），则仅基于符合美国上市批准标准的外国临床数据的NDA可能会获得批准

美国的临床试验一般分三个连续阶段进行，称为1期、2期和3期，可能会重叠。

 

 

 

批准后试验，有时也称为4期临床试验，在初步上市批准后进行。这些试验用于从预期治疗适应症的患者治疗中获得额外经验。在某些情况下，FDA可能会强制要求开展4期临床试验，以此作为批准NDA的条件。

除其他信息外，必须至少每年向FDA提交详细说明临床试验结果的进度报告。Sponsor还负责提交书面IND安全报告，包括严重和意外疑似不良事件的报告、其他研究的结果表明暴露于该药物的人类面临重大风险、来自动物或 提示人类受试者存在重大风险的检测，以及严重疑似不良反应率比方案或研究者手册中所列的有任何临床意义的增加。

1期、2期和3期临床试验可能无法在任何规定期限内成功完成，如果有的话。FDA或申办者可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象或患者正面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验没有按照IRB的要求进行，或者药物对患者造成了意想不到的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。此外，一些临床试验由临床试验发起人组织的独立的合格专家小组监督，称为数据安全监测委员会或委员会。该小组根据从审判中获得的某些数据，就是否可以在指定检查点推进审判提出建议。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物安全性研究，还必须开发有关药物化学和物理特性的额外信息，以及根据cGMP要求最终确定以商业数量生产产品的过程。制造过程，如制造设施所执行的，必须能够始终如一地生产我们的候选产品的高质量批次。此外，必须选择和测试适当的包装，并且必须进行稳定性研究，以证明我们的候选产品在其标记的保质期内没有发生不可接受的变质。

候选产品可能依赖于 用于选择更有可能对该疗法产生反应的患者的伴随诊断。如果一个 诊断对于治疗产品的安全有效使用至关重要，那么FDA在批准治疗产品的同时一般会要求批准或批准诊断。根据FDA的指导，用于在药物的临床试验中做出治疗决定的伴随诊断设备通常将被视为研究设备，除非它被用于该设备已经获得批准或批准的预期用途。如果用于做出关键治疗决定，例如患者选择，根据FDA的调查设备豁免（“IDE”）规定，诊断设备通常将被视为重大风险设备。因此，诊断设备的赞助商将被要求遵守IDE法规。根据指导意见，如果一种诊断设备和一种药物要一起研究以支持其各自的批准，这两种产品可以在同一个研究性试验中进行研究，如果试验同时满足IDE法规和IND法规的要求。该指南规定，取决于试验计划和受试者的细节，申办者可能会寻求单独提交IND，或者同时提交IND和IDE。

寻求FDA批准一 伴随诊断将需要一个 notification，也叫510（k）clearance，或者a 该诊断的批准（“PMA”）。伴随诊断的审查涉及与FDA的设备和放射健康中心的审查协调。

在完成临床试验后，对数据进行分析，以评估研究产品对于拟议的指示用途是否安全有效。临床前研究和临床试验的结果随后作为NDA的一部分提交给FDA，以及提议的标签、化学和制造信息，以确保产品质量和其他相关数据。简言之，NDA是请求批准该药物在美国上市用于一种或多种特定适应症，并且必须包含药物的安全性和有效性证明。

申请必须包括临床前研究和临床试验的阴性和模棱两可的结果，以及阳性结果。数据可能来自公司赞助的旨在测试产品使用的安全性和有效性的临床试验，也可能来自多种替代来源，包括研究人员发起的研究。为支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定研究产品的安全性和有效性，使FDA满意。药品在美国合法上市前必须获得FDA对NDA的批准。

根据经修订的《处方药用户费用法案》（“PDUFA”），每个NDA都必须附有用户费用。FDA每年调整PDUFA用户费用。PDUFA还对每一种已上市的人类药物征收年度计划费用。费用减免或减免在某些情况下可用，包括对小企业首次提交的申请费用的减免。此外，对于指定为孤儿药的产品，不会在NDA上评估用户费用，除非该产品还包括一个 指示。

FDA在接受提交之前审查所有提交的NDA，并可能要求提供额外信息，而不是接受NDA提交。FDA必须在收到NDA申请后60天内做出接受NDA申请的决定。一旦提交被接受备案，FDA将开始 审查NDA。根据FDA在PDUFA下商定的目标和政策，FDA有10个月的时间，即自申请日起，完成其对新的分子实体NDA的初步审查并对申请人作出回应，以及自指定优先审查的新分子实体NDA的申请日起的六个月时间。FDA并不总是满足其关于标准和优先NDA的PDUFA目标日期，审查过程通常会因FDA要求提供额外信息或澄清而延长。

在批准NDA之前，FDA将进行 对新产品的生产设施进行检查，以确定其是否符合cGMP要求。FDA不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并且足以确保产品在要求的规格范围内的一致生产。FDA还可能对临床试验数据进行审计，以确保符合GCP要求。此外，FDA可能会将新药产品或存在安全性或有效性难题的药物产品的申请提交给一个咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以进行审查、评估，并就申请是否应该获得批准以及在什么条件下（如果有的话）提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但在做出批准决定时会考虑这些建议。FDA可能会重新分析临床试验数据，这可能会导致FDA和申请人在审查过程中进行广泛讨论。FDA对NDA进行评估后，会发出批准信或完整的回复信。批准书授权特定适应症特定处方信息的药品商业化上市。完整的回复函表明该申请的审查周期已完成，将不会以目前的形式批准该申请。一封完整的回复信通常会描述FDA确定的NDA中的所有具体缺陷。完整的回复函可能需要额外的临床数据、额外的关键3期临床试验和/或与临床试验、临床前研究和/或制造相关的其他重要且耗时的要求。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交NDA，解决信中指出的所有缺陷，也可以撤回申请。即使提交了此类数据和信息，FDA也可能会判定NDA不满足批准标准。从临床试验中获得的数据并不总是结论性的，FDA对数据的解释可能与我们对相同数据的解释不同。

根据《孤儿药法案》，FDA可以授予旨在治疗罕见疾病或病症的药物或生物制品孤儿资格，这种疾病或病症通常是在美国影响少于20万人的疾病或病症，或在美国影响超过20万人的疾病或病症，并且没有合理预期在美国开发和提供针对这类疾病或病症的产品的成本将从该产品的销售中收回。

在提交NDA之前，必须申请孤儿药指定。FDA授予孤儿药认定后，治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途由FDA公开披露。孤儿药认定不会在监管审评审批过程中传递任何优势或缩短持续时间。

如果具有孤儿指定的产品随后获得FDA对其具有此类指定的疾病或病症的首次批准，则该产品有权获得孤儿药独占权，这意味着FDA自批准之日起七年内不得批准针对同一适应症的任何其他药物上市申请，除非在有限的情况下，例如通过更大的有效性、更大的安全性或对患者护理或在药物供应问题的情况下提供重大贡献的方式显示出对具有孤儿独占权的产品的临床优越性。然而，竞争对手可能会获得针对同一适应症的不同产品或针对不同适应症的相同产品的批准，但可以使用 在孤儿适应症中。如果竞争对手先于我们获得对相同产品的批准，如FDA所定义，针对我们正在寻求批准的相同适应症，或者如果产品候选者被确定包含在针对相同适应症的竞争对手的产品范围内，那么孤儿药独占性也可能会在七年内阻止我们的一个产品候选者的批准。如果我们指定为孤儿药的候选产品之一获得适应症范围比指定范围更广的上市批准，则可能无法获得孤儿药独占权。欧盟的孤儿药地位有类似但不完全相同的要求和好处。

FDA有一个快速通道计划，旨在加快或促进符合特定标准的新药审查过程。具体地说，如果新药旨在治疗严重或危及生命的疾病，并且临床前或临床数据证明有可能解决该疾病未满足的医疗需求，则新药有资格获得快速通道指定。快速通道指定既适用于产品，也适用于正在研究的特定适应症。申办者可以在获得NDA批准之前的任何时间要求FDA指定该产品为快速通道状态，但最好不晚于 与FDA会面。

任何提交给FDA上市的产品，包括在快速通道计划下，都可能有资格获得旨在加快开发和审查的其他类型的FDA计划，例如优先审查和加速批准。任何产品如果治疗严重或危及生命的疾病，并且如果获得批准，与现有疗法相比，将在安全性和有效性方面提供显着改善，则有资格获得优先审评。

如果一种产品可以治疗严重或危及生命的疾病，并且通常比现有疗法提供有意义的优势，它也可能有资格获得加速批准。此外，它必须证明对合理可能预测临床获益的替代终点或可在不可逆发病率或死亡率（“IMM”）之前测量的临床终点的影响，后者合理可能预测对IMM或其他临床获益的影响。作为批准的条件，FDA可能会要求获得加速批准的药物的赞助商进行充分且控制良好的上市后临床试验。FDA可能会进一步要求，在加速批准时，任何所需的验证性试验（s）基本上正在进行中。如果验证性上市后试验未能验证临床获益或没有证明足够的临床获益证明与药物相关的风险是合理的，FDA可能会撤回药物批准或要求更改药物的标记适应症。如果FDA得出结论，证明有效的药物只有在分销或使用受到限制的情况下才能安全使用，它可能会要求进行其认为必要的上市后限制，以确保产品的安全使用。

此外，如果该产品旨在单独或与一种或多种其他药物或生物制剂联合使用，以治疗严重或危及生命的疾病，且初步临床证据表明该产品可能在一个或多个具有临床意义的终点上证明比目前批准的疗法有显着改善，则该药物可能有资格被指定为突破性疗法。突破性疗法指定的好处包括与快速通道指定相同的好处，加上FDA的密集指导，以确保高效的药物开发计划。快速通道指定、优先审评、加速审批和突破性疗法指定不改变审批标准，但可能加快开发或审批进程。即使某一产品符合这些项目中的一个或多个项目的资格，FDA可能会在以后决定该产品不再符合资格条件或决定FDA审查或批准的时间周期不会缩短。

在新产品获得批准后，制造商和批准的产品将受到FDA的持续监管，其中包括（其中包括）监测和记录要求、报告不良事件和遵守促销和广告要求的要求，其中包括限制为未经批准的用途或患者群体推广药物，称为 推广”，以及对行业赞助的科教活动的限制。尽管医生可能会开出合法可用的药物来 用途，制造商不得营销或推广此类用途。处方药宣传资料必须

在首次使用时提交给FDA。此外，如果药物有任何修改，包括适应症、标签或制造工艺或设施的变化，申请人可能需要提交并获得FDA对新的NDA或NDA补充的批准，这可能需要开发额外的数据或临床前研究和临床试验。

FDA还可能对批准设置其他条件，包括REMS的要求，以确保产品的安全使用。REMS可能包括用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，例如限制性分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。对批准或营销的任何这些限制都可能限制产品的商业推广、分销、处方或分配。可能会撤回产品批准 与监管标准或如果在首次营销后出现问题。

如果不遵守监管要求和标准，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。以后发现产品以前未知的问题，包括未预料到的严重程度或频率的不良事件，或制造过程，或未能遵守监管要求，可能会导致对批准的标签进行修订以增加新的安全信息；强制实施上市后研究或临床研究以评估新的安全风险，或根据REMS计划施加分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

 

 

 

 

 

 

 

FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。药品可仅针对已获批准的适应症进行推广，且此类推广必须符合 标签。FDA等机构积极执法禁止推广 uses，以及一家被发现不当推广的公司 使用可能会承担重大责任。

制药商受联邦政府以及其开展业务的各州和外国司法管辖区当局的各种医疗保健法律、法规和执法的约束。我们的行为，包括我们员工的行为，以及我们的业务运营和与第三方的关系，包括当前和未来与医疗保健提供者、第三方付款人、客户和其他人的安排，可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规，这可能会限制我们研究的业务或财务安排和关系，以及销售、营销和分销我们获得营销批准的任何产品。可能影响我们运营能力的适用的联邦、州和外国医疗保健法律法规包括但不限于：

 

 

 

 

 

定价和回扣项目还必须遵守经修订的1990年美国综合预算和解法案的医疗补助回扣要求。如果产品提供给总务管理局联邦供应计划表的授权用户，则适用额外的法律和要求。制造、销售、促销和其他活动也可能受到联邦和州消费者保护和不公平竞争法的约束。此外，医药产品的分销受到额外要求和规定的约束，包括广泛的记录保存、许可、储存和安全要求，旨在防止未经授权销售医药产品。产品必须符合美国《防毒包装法》规定的适用的防儿童包装要求以及其他适用的消费者安全要求。

未能遵守任何这些法律或监管要求将使公司面临可能的法律或监管行动。根据具体情况，不遵守可能会导致重大的民事、刑事和行政处罚，包括损害赔偿、罚款、非法所得、监禁、被排除参与政府资助的医疗保健计划，如医疗保险和医疗补助、诚信监督和报告义务、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益、禁令、要求召回、扣押产品、全部或部分暂停生产、拒绝或撤回产品批准或拒绝允许公司签订供应合同，包括政府合同。

根据FDA批准任何未来候选产品的时间、持续时间和具体情况，我们的一些美国专利或美国专利申请，如果获得批准，可能有资格根据

Hatch-Waxman法案。《Hatch-Waxman法案》允许恢复最长五年的专利期限，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。然而，专利期限恢复不能将专利的剩余期限延长超过自产品批准之日起总计14年。专利期限恢复期一般为 IND生效日期或专利发布日期（以较晚者为准）与NDA提交日期加NDA提交日期或专利发布日期（以较晚者为准）与该申请获得批准之间的时间，但审查期因申请人未尽尽责而缩短的时间除外。只有一项适用于获批药品的专利符合延期条件，延期申请必须在专利到期前提交。美国专利商标局与FDA协商，审查并批准任何专利期限延长或恢复的申请。未来，我们可能会申请恢复我们目前拥有或许可的专利的专利期限，以增加超过其当前到期日期的专利寿命，这取决于临床试验的预期时间长度以及相关NDA备案所涉及的其他因素。

FDCA下的市场排他性条款也可能会延迟某些申请的提交或批准。FDCA提供了一个为期五年的 向第一个获得新化学实体NDA批准的申请人在美国境内的营销排他性。如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，药物就是一种新的化学实体，该活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在独占期内，FDA不得接受由另一家公司为此类药物的仿制药版本提交的简略新药申请（“ANDA”）或505（b）（2）NDA进行审查，如果申请人不拥有或没有合法的参考批准所需的所有数据的权利。但四年后提交的申请，如包含专利无效证明或 FDA还为NDA、505（b）（2）NDA或现有NDA的补充提供三年的营销独占权，如果FDA认为由申请人进行或赞助的除生物利用度研究以外的新临床调查对批准申请至关重要，例如，现有药物的新适应症、剂量或强度。这项为期三年的独占权仅涵盖与新的临床研究相关的使用条件，并不禁止FDA批准含有原始活性剂的药物的ANDA。五年和三年的排他性不会延迟提交或批准完整的NDA。然而，提交完整NDA的申请人将被要求进行或获得对所有临床前研究和充分且控制良好的临床试验的参考权，以证明安全性和有效性或自己生成此类数据。

在欧盟，医药产品受到广泛的监管要求。与美国一样，医药产品只有在获得主管监管机构的上市许可后才能上市。

欧盟的临床前和临床研究的各个阶段受到重大监管控制。在欧盟，临床试验受《临床试验条例》（EU）第536/2014号（CTR）管辖，该条例于2022年1月31日开始申请废除和取代原《临床试验指令》2001/20（CTD），以及欧盟成员国的相关国家实施立法。

CTR旨在统一和简化临床试验授权，简化不良事件报告程序，改善对临床试验的监管并增加其透明度。具体而言，该法规直接适用于所有欧盟成员国，通过单一入口点、“欧盟门户”、临床试验信息系统或CTIS引入了简化的申请程序；为申请准备和提交的单一文件集；以及简化临床试验申办者的报告程序。引入了临床试验申请评估的统一程序，分为两部分。第一部分评估由试验主办者选定的参考成员国的主管当局牵头，涉及被认为在欧盟成员国之间科学统一的临床试验方面。这一评估随后提交给将进行审判的所有有关会员国的主管当局，供其审查。第二部分由各相关欧盟成员国的主管当局和道德委员会分别评估。个别欧盟成员国保留授权在其领土上进行临床试验的权力。自2023年1月31日起，所有新的临床试验批准请求必须基于CTR。

在由欧盟27个成员国和三个欧洲自由贸易联盟国家（挪威、冰岛和列支敦士登）组成的欧洲经济区（“EEA”），医药产品只有在获得上市许可（“MA”）后才能商业化。

要获得EEA中产品的MA，申请人必须根据EMA管理的集中程序或EEA国家内主管当局管理的程序之一（分散程序、国家程序或互认程序）提交上市许可申请（“MAA”）。MA可仅授予在欧洲经济区设立的申请人。

该集中程序规定，欧盟委员会授予对所有欧洲经济区国家有效的单一MA。根据第726/2004号条例（EC），集中程序对特定产品是强制性的，包括（i）源自生物技术工艺的医药产品，（ii）被指定为孤儿药品的产品，（iii）先进疗法医药产品或ATMPs，以及（iv）具有新活性物质的产品，用于治疗HIV/AIDS、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫功能障碍和其他免疫功能障碍以及病毒性疾病。对于标示用于治疗其他疾病的新活性物质的产品和具有高度创新性或集中化工艺符合患者利益的产品，在相关审批上可选择通过集中化程序授权。

根据集中程序，EMA的人用医药产品委员会（CHMP）对产品进行初步评估。CHMP还负责几项授权后和维护活动，例如评估对现有MA的修改或扩展。

根据欧洲经济区的集中程序，对MAA进行评估的最长时限为210天，不包括申请人为回应CHMP的问题而提供额外信息或书面或口头解释时的时钟停止。在特殊情况下，当从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度来看，针对未满足的医疗需求的医药产品预计将具有重大利益时，CHMP可能会授予加速评估。如果CHMP接受加速评估请求，210天的时限将减至150天（不包括时钟停止）。然而，如果CHMP认为不再适合进行加速评估，它可以恢复到集中程序的标准时限。

与集中授权程序不同，分散式MA程序需要向产品拟上市的每个EEA国家的主管部门单独申请，并导致分别获得批准。该申请与将通过集中程序提交给EMA授权的申请相同。参考成员国在收到有效申请后120天内编制评估草案并草拟相关材料。由此产生的评估报告提交给相关的欧洲经济区国家，这些国家必须在收到评估报告和相关材料后90天内决定是否批准。如果相关欧盟成员国因担心对公共健康的潜在严重风险而无法批准评估报告和相关材料，有争议的要素可能会被提交给药品机构负责人的相互承认和分散程序协调小组——人，或CMDH，进行审查。欧盟委员会随后的决定对所有欧洲经济区国家都具有约束力。

互认程序允许拥有一种已在一个欧洲经济区国家获得授权的医药产品的公司申请这一授权获得其他欧洲经济区国家主管部门的认可。与分权程序一样，互认程序是基于欧洲经济区国家主管当局接受其他欧洲经济区国家主管当局对某一医药产品的MA。国家MA的持有人可以向欧洲经济区国家的主管当局提出申请，要求该当局承认另一欧洲经济区国家的主管当局交付的MA。

MA的初始有效期原则上为五年。MA可能会在五年后根据一个 EMA或原始MA授予所在的EEA国家主管当局的风险收益平衡。为支持申请，MA持有人必须向EMA或主管当局提供eCTD（通用技术文件）的合并版本，提供 有关产品质量、安全性和功效的数据，包括自MA被授予以来引入的所有变化，至少在MA停止有效前九个月。欧盟委员会或欧洲经济区国家主管当局可根据与药物警戒有关的正当理由，决定对MA再延长一个五年期限。一旦随后确定续展，MA将在无限期限内有效。任何未遵循授权后三年内将该医药产品实际投放于欧盟市场（针对集中式MA）或授权的欧洲经济区国家市场的授权不再有效（该 日落条款）。

针对未满足的医疗需求且预期具有重大公共卫生利益的创新产品可能有资格获得一些加速开发和审查计划，例如优先药品或PRIME计划，该计划提供类似于美国突破性疗法指定的激励措施。PRIME是一项自愿计划，旨在加强EMA对针对未满足的医疗需求的医药产品开发的支持。符合条件的产品必须针对存在未满足的医疗需求的条件（欧盟没有令人满意的诊断、预防或治疗方法，或者，如果有，新的医药产品将带来主要的治疗优势），并且它们必须通过引入新的治疗方法或改进现有方法来展示解决未满足的医疗需求的潜力。具有PRIME指定的候选产品的赞助商将获得收益，包括但不限于与EMA进行早期和主动的监管对话、频繁讨论临床试验设计和其他开发计划要素，以及一旦提交档案就可能加速MAA评估。

如果获得批准，我们产品的销售将部分取决于我们的产品将在多大程度上得到第三方付款人的覆盖，例如政府健康计划、商业保险和管理的医疗保健组织。新获批产品的第三方付款人覆盖范围和报销存在重大不确定性。例如，在美国，有关新产品报销的主要决定通常由CMS做出。CMS决定一个新产品是否以及在多大程度上将在Medicare下得到覆盖和报销，私人第三方支付者通常在很大程度上遵循CMS关于覆盖和报销的决定。然而，药品并不存在统一的覆盖范围和报销政策。因此，将就我们的任何产品的覆盖范围和报销金额作出决定 基础。

越来越多的第三方付款人要求制药公司从标价中提供预先确定的折扣，并对医疗产品的收费价格提出质疑。此外，这类支付者越来越多地挑战价格，检查医疗必要性并审查医疗产品候选者的成本效益。新批准的药物在获得覆盖范围和报销方面可能会出现特别严重的延误。第三方付款人可能会将覆盖范围限制在批准名单上的特定候选产品，称为处方集，可能不包括所有 针对特定适应症的药物。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益。因此，覆盖范围确定过程往往是一个耗时且成本高昂的过程，将要求我们分别向每个付款人提供使用我们产品的科学和临床支持，而不能保证将获得覆盖范围和充分的报销。此外，承保政策和第三方报销率可能随时发生变化。即使我们获得监管批准的一个或多个产品获得了有利的覆盖范围和报销地位，未来可能会实施不太有利的覆盖政策和报销率。

2003年《联邦医疗保险处方药、改进和现代化法案》（“MMA”），建立了联邦医疗保险D部分计划，向联邦医疗保险受益人提供自愿处方药福利。根据D部分，医疗保险受益人可以参加由提供门诊处方药保障的私营实体提供的处方药计划。与Medicare A、B部分不同，D部分的覆盖范围并不标准化。虽然所有Medicare药物计划必须至少给出Medicare设定的标准覆盖水平，但D部分处方药计划发起人不需要为所有覆盖的D部分药物付费，每个药物计划可以制定自己的药物处方集，确定其将覆盖哪些药物以及在什么级别或级别。然而，D部分处方药处方集必须包括每个治疗类别和涵盖的D部分药物类别中的药物，尽管不一定是每个类别或类别中的所有药物。D部分处方药计划使用的任何处方集必须由药学和治疗委员会制定和审查。政府支付处方药的部分费用可能会增加对我们获得上市批准的产品的需求。然而，D部分处方药计划涵盖的我们产品的任何谈判价格可能会低于我们可能以其他方式获得的价格。此外，虽然MMA仅适用于医疗保险受益人的药物福利，但私人第三方支付者在设定自己的支付率时往往遵循医疗保险覆盖政策和支付限制。

此外，如果某一药品产品需要伴随诊断，那么伴随诊断测试要求将其伴随的药品或生物制品的覆盖和报销分开并分开。适用于药品或生物制品的获得保险范围和报销方面的类似挑战将适用于伴随诊断。

此外，在国外大多数国家，一种药物的拟议定价必须经过批准才能合法上市。各国对药品定价和报销的要求差异很大。例如，在欧洲经济区，一些国家规定，只有在商定了补偿价格后，产品才能上市。其他国家可能要求完成额外的研究，将特定候选产品的成本效益与当前可用的疗法（所谓的健康技术评估）进行比较，以获得报销或定价批准。此外，一些欧洲经济区国家可能会批准产品的特定价格，或者它们可能会采取直接或间接控制将产品投放市场的公司的盈利能力的制度。其他欧洲经济区国家允许公司自行确定产品价格，但要监测和控制处方量，并向医生发布限制处方的指导意见。

无法保证任何对医药产品有价格控制或报销限制的国家将允许对我们的任何产品作出有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，通常价格往往明显更低。

美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划以限制政府支付的医疗保健成本增长表现出极大的兴趣，这些计划包括价格控制、报销限制和仿制药替代品牌处方药的要求。例如，《平价医疗法案》（Affordable Care Act）大幅改变了医疗保健由政府和私人保险公司共同出资的方式，并继续对美国制药业产生重大影响。

自颁布以来，《平价医疗法案》的某些方面一直受到行政、司法和国会的挑战。例如，2021年6月17日，美国最高法院以程序为由驳回了一项质疑，该质疑称，由于“个人授权”被国会废除，《平价医疗法案》整体上是违宪的。此外，拜登政府的多项医疗改革举措影响了《平价医疗法案》。例如，2022年8月16日，拜登总统签署了《2022年通胀削减法案》（简称“IRA”），使其成为法律，除其他外，该法案将对在“平价医疗法案”市场购买健康保险的个人的增强补贴延长至2025计划年。爱尔兰共和军还通过大幅降低受益人上限，消除了2025年开始的医疗保险D部分计划下的“甜甜圈洞” 成本和创建新的制造商折扣计划。《平价医疗法案》有可能在未来受到司法或国会的挑战。目前尚不清楚任何此类挑战和其他诉讼，以及拜登政府的医疗改革措施将如何影响《平价医疗法案》。

自《平价医疗法案》颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括，自2013年4月1日起，每个财政年度将向医疗保险提供者支付的医疗保险总额削减高达2%，由于随后的立法修正案，该措施将一直有效到2032年，除非国会采取额外行动。2012年的美国纳税人救济法案，除其他外，减少了对几家医疗机构的医疗保险支付，并将政府追回对医疗机构多付款项的时效期限从三年增加到五年。此外，2021年3月11日，拜登总统签署了《2021年美国救援计划法案》，使其成为法律，从2024年1月1日开始，该法案取消了针对单一来源和创新者多来源药物的法定医疗补助药物回扣上限，目前设定为药物平均制造商价格的100%。这些新法律可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的额外减少，如果获得批准，这可能会对我们的药物的客户产生重大不利影响，并相应地影响我们的财务运营。

此外，最近政府对药品制造商为其已上市产品定价的方式加强了审查，这导致了几项总统行政命令、国会调查以及提出和颁布联邦和州立法，除其他外，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者项目之间的关系，并改革药品产品的政府项目报销方法。例如，在联邦层面，2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，“促进美国经济的竞争”，其中包含多项针对处方药的条款。为响应拜登的行政命令，2021年9月9日，美国卫生与公众服务部（“HHS”）发布了一项应对高药价的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则，并提出了多种潜在的立法政策，

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