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美国

证券交易委员会

华盛顿特区20549

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表格10-K

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根据1934年证券交易法第13或15（d）条提交的年度报告

截至2024年12月31日止年度

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或

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根据1934年证券交易法第13或15（d）条提交的☐过渡报告

对于从到的过渡期

委员会文件编号 001-39069

Aprea Therapeutics, Inc.

（在其章程中指明的注册人的确切名称）

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(215) 948-4119

（注册人电话，包括区号）

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根据该法第12（b）节登记的证券：

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根据该法第12（g）节注册的证券：无

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如果注册人是《证券法》第405条所定义的知名且经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☐否

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如果根据该法第13条或第15（d）条，注册人没有被要求提交报告，请用复选标记表示。是☐否

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用复选标记表明注册人（1）在过去12个月内（或要求注册人提交此类报告的较短期限内）是否已提交1934年证券交易法第13或15（d）条要求提交的所有报告，以及（2）在过去90天内是否已遵守此类提交要求。是丨否☐

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用复选标记表明注册人在过去12个月内（或要求注册人提交此类文件的较短期限内）是否以电子方式提交了根据S-T规则第405条（本章第232.405条）要求提交的每个交互式数据文件。是丨否☐

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通过复选标记指明注册人是大型加速申报人、加速申报人、非加速申报人、较小的报告公司还是新兴成长型公司。参见《交易法》第12b-2条中“大型加速申报人”、“加速申报人”、“小型申报公司”、“新兴成长型公司”的定义。

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如果是新兴成长型公司，请用复选标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13（a）节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

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用复选标记表明注册人是否已就编制或出具审计报告的注册会计师事务所根据《萨班斯-奥克斯利法案》（15 U.S.C.7262（b））第404（b）节对其财务报告内部控制有效性的评估提交报告和证明。☐

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如果证券是根据该法第12（b）节登记的，请用复选标记表明备案中包括的登记人的财务报表是否反映了对先前发布的财务报表的错误更正。☐

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用复选标记表明这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行官根据§ 240.10D-1（b）在相关恢复期间收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

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用复选标记表明注册人是否为空壳公司（定义见《交易法》第12b-2条）。是☐否

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截至2024年6月28日，注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权的普通股的总市值约为1,000万美元。

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截至2025年3月25日，注册人的普通股有5,491，953股，面值0.00 1美元，尚未发行。

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以引用方式纳入的文件

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Aprea Therapeutics, Inc.

表格10-K的年度报告

截至2024年12月31日止年度

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目 录

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关于前瞻性陈述的警示性说明

这份关于10-K表格的年度报告包括属于或可能被视为“前瞻性陈述”的陈述。在某些情况下，这些前瞻性陈述可以通过使用前瞻性术语来识别，包括“相信”、“估计”、“预期”、“预期”、“计划”、“打算”、“可能”、“设计”、“将”、“可能”、“可能”、“将”、“应该”、“大约”，或者在每种情况下，它们的负面或其他变体或类似术语，尽管并非所有前瞻性陈述都包含这些词语。它们出现在本年度报告10-K表格的多个地方，包括关于我们目前的意图、信念、预测、前景、分析或当前预期的陈述，其中涉及我们正在进行和计划进行的临床试验，包括APR-1051和ATRN-119，我们正在进行和计划进行的开发，商业化前景，以及我们潜在候选产品的市场吸收，我们的知识产权的实力和广度，为我们的候选产品进行监管备案以及获得和维持监管批准的时间和能力，影响我们业务的法律和监管环境，我们的候选产品的临床效用程度，特别是在特定患者群体中，对临床试验数据的期望，我们对制造能力的开发和验证，我们的运营结果，财务状况，流动性，前景，增长和战略，我们将能够继续为我们的运营费用和资本支出提供资金的时间长度，我们预期的融资需求和融资来源，我们经营所在的行业以及可能影响该行业或我们的趋势。

就其性质而言，前瞻性陈述涉及风险和不确定性，因为它们涉及未来事件、竞争动态以及医疗保健、监管和科学发展，并取决于未来可能发生或可能不会发生的经济情况，或者可能发生在比预期更长或更短的时间内。我们提醒您，前瞻性陈述不是对未来业绩的保证或预测，我们的实际运营结果、财务状况和流动性以及我们经营所在行业的发展可能与本年度报告中的10-K表格中包含的前瞻性陈述存在重大差异。

我们认为可能导致实际结果与预期或预测结果不同的一些因素包括

我们在本年度报告中以表格10-K作出的任何前瞻性陈述仅在此类陈述之日发表，我们不承担更新此类陈述以反映本年度报告在表格10-K日期之后的事件或情况的义务。您还应仔细阅读本年度报告第一部分第1A项中包含的“风险因素”中描述的因素，以更好地了解我们业务中固有的重大风险和不确定性以及任何前瞻性陈述的基础。由于这些因素，我们无法向您保证，这份关于10-K表格的年度报告中的前瞻性陈述将被证明是准确的。此外，如果我们的前瞻性陈述被证明是不准确的，那么不准确可能是重大的。鉴于这些前瞻性陈述中的重大不确定性，您不应将这些陈述视为我们或任何其他人的陈述或保证，即我们将在任何特定的时间范围内实现我们的目标和计划，或者根本不会。

这份关于10-K表格的年度报告包括我们从行业出版物以及第三方进行的研究、调查和研究中获得的统计数据以及其他行业和市场数据。行业出版物和第三方研究、调查和研究一般表明，它们的信息是从被认为可靠的来源获得的，尽管它们不保证此类信息的准确性或完整性。虽然我们认为这些行业出版物和第三方的研究、调查和研究是可靠的，但我们没有独立核实这些数据。

我们通过这些警示性声明来限定我们所有的前瞻性声明。此外，关于我们所有的前瞻性陈述，我们要求保护1995年《私人证券诉讼改革法案》所载前瞻性陈述的安全港。

这份10-K表格可能包括属于其他组织财产的商标、商号和服务标记。仅为方便起见，本10-K表中提及的我们的商标和商号可能会在没有®和™符号，但这些引用无意以任何方式表明，我们不会根据适用法律在最大程度上主张我们的权利，或适用许可人对这些商标和商号的权利。

第一部分

项目1。商业

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于通过合成杀伤力进行精准肿瘤学。我们的方法建立在一个集成发现技术平台之上，以丰富我们的管道，在合成致死率和癌症治疗方面提供新的靶点。连同我们在小分子药物发现方面的专业知识，我们正在将我们的发现平台的能力应用于新的精准肿瘤疗法的开发和最有可能受益的患者群体的识别。我们已经组建了一支在肿瘤药物的发现、开发和商业化方面拥有丰富经验的团队，以支持我们开发新型基于合成杀伤力的癌症疗法的使命。

Aprea Therapeutics AB最初成立于2002年，于2006年开始主要运营。2019年9月20日，我们完成了一项重组，据此，Aprea Therapeutics AB的所有已发行和流通在外的股票和期权均被交换为Aprea Therapeutics, Inc. Therapeutics，Inc.的普通股、优先股或期权（如适用），因此，Aprea Therapeutics AB成为TERM0 Therapeutics，Inc.的全资子公司Aprea Therapeutics, Inc.

在我们于2022年5月收购ATrin Pharmaceuticals Inc.（“ATrin”）之前，我们从事重新激活突变p53肿瘤抑制蛋白的癌症疗法的临床开发。在我们收购Atrin之后，我们将活动的重点转移到了从Atrin收购的资产上。

我们认为，合成杀伤力有可能影响患者的生活和多种癌症类型的治疗策略。基因组不稳定是标志或癌症。当一个基因通路受损或失效时，相关基因会弥补其功能的丧失。我们的方法是抑制这些组成基因，从而特异性地杀死具有特定突变的癌细胞。这种方法被称为合成杀伤力。使用合成杀伤力，我们的候选产品旨在选择性杀死癌细胞，同时最大限度地减少对正常、未突变细胞的影响，降低通常与癌症治疗相关的毒性。我们渴望成为这一新兴领域的领导者，并正在建立一系列临床和临床前项目，我们认为这些项目可能会广泛应用于癌症治疗。

WEE1抑制剂：APR-1051

我们的目标是WEE1，一种激酶，它是细胞周期多阶段的关键调节因子。我们的主要WEE1抑制剂候选产品是APR-1051。2024年3月，美国食品和药物管理局（FDA）批准了我们的APR-1051研究性新药（“IND”）申请。2024年第二季度，我们将第一位患者纳入ACESOT-1051，这是我们的1期剂量递增研究。ACESOT-1051共计划8个队列，每天一次评估10毫克至150毫克的剂量。截至2025年3月4日，我们正在为ACESOT-1051招募队列5，以评估每日一次70mg的亚治疗剂量。初步结果表明，APR-1051安全、耐受性良好，无血液学毒性。美国三个站点（NCT06260514）正在进行积极的注册，并计划增加更多站点。我们预计开放标签的安全性/有效性数据将在2025年下半年提供。我们预计将在2026年上半年完成剂量升级。

ATR抑制剂：ATRN-119

我们的第二个临床阶段合成杀伤力候选产品是ATRN-119，一种共济失调毛细血管扩张症和Rad3相关的口服小分子抑制剂，或ATR。ATR激酶是DNA损伤反应的主要调节剂，在复制应激后的细胞周期控制和DNA修复中发挥关键作用。研发ATRN-119，首个进入临床试验的口服大环ATR抑制剂。我们正在招募患者参加ABOYA-119，这是一项在IND申请下评估ATRN-119的1/2a期临床试验。前六个剂量队列已经完成（50毫克至800毫克每日一次），目前第七个队列已入组（每日总剂量1,100毫克）。这1期部分的主要终点是评估ATRN-119连续口服给药时的耐受性和药代动力学。我们在开发的早期阶段观察到了临床获益的初步迹象，并基于从

我们正在进行的首次人体阶段研究，ATRN-119已经证明了安全和耐受性良好的能力。该研究最初旨在为患者每天给药一次ATRN-119。我们最近修改了研究方案，增加了额外的患者群体，他们将接受ATRN-119一天两次（BID），从每天两次（每日总剂量为1,100毫克）的550毫克开始，到每天两次（每日总剂量为1,500毫克）的750mg。这一战略性剂量调整是由科学证据推动的，这些证据表明，更频繁地给药ATRN-119可能会保持最佳治疗水平，并有可能提高药物的疗效。ABOYA-119试验中的剂量升级目前继续采用每日一次和每日两次的给药方案，这些方案是独立研究的。根据目前更新的方案，我们预计在2025年下半年完成剂量递增，并在2026年第一季度确定推荐的第2阶段剂量（RPTD）。

未公开抑制剂：DDRi

最后，我们还有一个早期项目，目前处于先导优化阶段，用于一个未公开的DNA损伤响应（“DDR”）目标。

P53再活化剂：APR-246（eprenetapopt）

我们目前没有任何正在进行的涉及我们的突变p53再激活剂的临床试验，我们的主要重点是发现和开发本报告中描述的分子。

我们的管道

我们的管道包括两个临床阶段的全资合成杀伤力项目。除了作为单一药物开发这些药物外，我们正在评估我们管道内的潜在组合机会，包括APR-1051和ATRN-119的组合研究，该研究得到了美国国家癌症研究所II期SBIR资助的支持。

我们正在应用我们的发现平台和药物开发能力来建立一个强大的基于合成杀伤力的癌症疗法管道。我们目前的节目总结如下。我们保留对我们所有候选产品的全球开发和商业化权利。

我们的管道包括临床阶段资产APR-1051，这是一种WEE1抑制剂，正在晚期实体瘤患者的1期临床试验中进行评估，其生物标志物可能预测对WEE1抑制的敏感性。我们以DDR为重点的合成杀伤力管道还包括ATRN-119，这是一种ATR抑制剂，正在进行1/2a期评估

在明确的DDR相关基因发生突变的晚期实体瘤患者中进行的临床试验。此外，我们的管道还包括一个针对未公开的DDR靶点的新型抑制剂的临床前计划。

我们的策略

我们渴望成为基于合成杀伤力的精准肿瘤疗法这一新兴领域的领导者。我们战略的关键要素是：

我们的方法

我们开发新型癌症疗法的方法是基于一种被称为合成杀伤力的强大生物学现象。合成杀伤力代表了一种新兴策略，用于治疗目前缺乏有效治疗方法的广谱癌症。我们的重点是在DDR通路中应用合成杀伤力来实现对癌细胞的选择性杀伤，同时保留正常细胞。

合成杀伤力的背景

首次描述于1922年，合成杀伤力的概念描述了生物学观察结果，其中一对基因的突变会导致细胞死亡，但单是其中任何一个基因的突变都不会。癌症是基因驱动的疾病集合，其中基因组的突变允许细胞绕过控制细胞复制的正常制衡。这些突变经常发生在对新陈代谢和DNA修复具有关键作用的基因中。虽然这类基因的突变可能允许细胞存活，但如果这两个基因是合成致死性的，则有可能出现第二个基因的突变，或药物抑制导致的功能丧失，可能会引发癌细胞死亡。

合成致死率用于癌症治疗的首个临床验证是BRCA1/2突变和PARP抑制。BRCA1和BRCA2是在DNA双链断裂（DSBs）修复中具有关键作用的蛋白质，这是最致命的DNA损伤之一。BRCA1/2介导同源重组（HR），DSB修复的主要机制。当BRCA1/2由于突变而失去功能时，那么细胞变得更加依赖PARP1来阻止DSBs的形成。如果在这种情况下PARP1功能受到抑制，那么BRCA1/2突变的癌细胞就会死亡。换句话说，BRCA1/2突变和PARP1抑制是合成致死性的。相比之下，具有功能性BRCA1/2的正常细胞则幸免于难。目前FDA批准的PARP抑制剂有四种，用于治疗具有BRCA1/2突变和其他DNA损伤修复功能障碍的各种实体瘤。

DDR的背景

细胞持续暴露于内源性和外源性压力下，可导致DNA损伤。为了对抗这种致命的威胁，细胞有检测DNA损伤的机制，激活适当的修复途径，或者，如果无法修复，诱导细胞周期停滞或凋亡。这些DDR过程对细胞存活至关重要。

癌细胞依赖各种替代途径来修复和抵抗DNA损伤和复制压力。这些DDR相关基因中有许多是跨癌症突变的，因为DDR通路的丢失让癌细胞迅速进化并失控生长。值得注意的是，这些通路的功能丧失也造成了这些癌症的脆弱性，因为某些DDR基因的突变或丧失增加了对其他DDR基因的依赖，以支持癌细胞的持续生长。当两个DDR基因发生突变或功能丧失导致细胞死亡时，这些基因之间的相互作用就是合成杀伤力。重要的是，选择性靶向DDR通路的特定成员代表了一种治疗癌症的有吸引力的潜在治疗方法。此外，由于在癌症中发生突变的基因继续在健康组织中正常发挥作用，这种治疗方法可以潜在地降低药物引起的毒性，同时保持抗癌活性。

WEE1抑制剂在晚期实体瘤中的应用

我们正在推进我们的临床阶段WEE1抑制剂APR-1051，用于患有细胞周期蛋白E1（“CCNE1”）表达增加的肿瘤以及其他遗传和/或分子特征的患者。

WEE1激酶是细胞周期多个阶段的关键调节因子，最突出的是分别通过CDK2和CDK1的抑制性磷酸化从G1到S期和从G2到M期的进展。因此，当WEE1为

抑制，G1-S和G2-M检查点都被废除，导致过早进入S期和M期。值得注意的是，当WEE1被抑制时，CCNE1过表达引起的复制应激转化为DSBs的毒性水平和癌细胞死亡。这些发现表明，CCNE1过表达是一种与癌症相关的脆弱性，可用于使这些癌症对WEE1抑制剂敏感。

APR-1051电位分化和临床前数据

第三方正在开发的几种WEE1抑制剂已经或正在作为单一疗法或联合方案进行临床试验评估。WEE1已被证实为临床验证靶点。然而，竞争对手WEE1抑制剂已与显着的≥ 3级血液学、胃肠道和心血管毒性相关。

我们开发了一种高效和选择性的WEE1抑制剂APR-1051，它有可能成为同类最佳的WEE1抑制剂。我们认为，APR-1051与其他WEE1抑制剂的潜在区别在于：1）分子结构；2）WEE1与polo样激酶或PLK激酶家族脱靶抑制的选择性；3）潜在优越的药代动力学特性；以及4）在显着抑制WEE1的剂量下可能不存在QT延长。其他公司开发的WEE1抑制剂中，ZN-c3（Zentalis）和AZD-1775（阿斯利康）的结构相似，仅在分子的一个区域有所不同。相比之下，APR-1051的结构与这两个候选产品中的任何一个都不相似。

在临床前生化研究中，我们观察到APR-1051对WEE1的抑制效力很高，IC50约为2.2 nm；然而，即使在1 μ m的非常高的相对浓度下测试，APR-1051也没有明显抑制PLK1（17%）、PLK2（33%）或PLK3（12%）。我们认为，与PLK1、PLK2和PLK3相比，WEE1的这种高选择性是APR-1051与其他一些正在开发中的WEE1抑制剂的重要区别属性。PLK1抑制剂的临床研究表明，PLK1抑制与严重的中性粒细胞减少/败血症相关，PLK1抑制与败血症引起的肠屏障功能丧失相关。

APR-1051与口服WEE1抑制剂ZN-c3和AZD-1775的头对头研究尚未进行；然而，ZN-c3和AZD-1775的数据此前已公布，表明PLK抑制水平相似，高于APR-1051造成的水平。尽管APR-1051对WEE1抑制的效力明显更高，但仍观察到了这一显着特征。

APR-1051显示WEE1与PLK激酶的高选择性

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APR-1051没有大幅偏离目标PLK1、PLK2或PLK3以及与ZN-C3的比较¹

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（A-C）APR-1051 vs. ZN-C3的体外激酶IC50测定：APR-1051 IC50值显示PLK1、PLK2、PLK3分别比ZN-C3 > 150倍、> 50倍、> 600倍IC50值，潜在显示出更高的选择性

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¹AACR-NCI-EORTC会议，海报B323,2024

除了与PLK1抑制相关的潜在安全性问题外，在一项体外研究中，我们表明PLK1抑制降低了WEE1抑制剂对phos-H2AX和phos-CDK1的预期分子效应，因此我们认为最小的PLK1共抑制能够充分发挥APR-1051的治疗潜力。

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PLK1抑制降低WEE1抑制剂在细胞中的分子效应¹

PLK抑制剂GSK-461364联合单剂量APR-1051在OVCAR3细胞中的剂量范围提示干扰WEE1抑制（PH2AX）的遗传毒性作用。Western blot提示PLK抑制剂、GSK-461364和BI-2536干扰APR-1051提高PH2AX的能力

¹AACR-NCI-EORTC会议，海报B323,2024

我们认为CCNE1基因扩增或高Cyclin E蛋白表达是我们WEE1抑制剂的潜在生物标志物。Cyclin E蛋白的过表达可驱使细胞过早进入S期，导致复制应激可能与WEE1抑制合成致死。我们正在进行研究，以扩大我们的WEE1抑制专有潜在生物标志物清单，如果获得批准，可能会增加APR-1051的潜在市场机会。

作为APR-1051临床前研究的一部分，我们使用CCNE1扩增的卵巢癌细胞系OVCAR3进行了CDX小鼠模型研究。在这项研究中，我们给雌性小鼠（每组N = 7）注射肿瘤细胞，等待肿瘤体积达到大约150毫米³28天内开始每日给药前口服载体或口服APR-1051探索性制剂，剂量为30mg/kg/天。在该模型中，当APR-1051以30mg/kg/天给药时，我们观察到几乎完全的肿瘤生长抑制。

APR-1051在CCNE1过表达CDX模型中表现出较强的肿瘤控制

在另一项APR-1051在携带OVCAR3衍生肿瘤的CDX小鼠模型中进行的临床前研究中，在以5开/2关BID时间表接受15mg/kg治疗的雌性小鼠（N = 10）中显示出显着的抗肿瘤活性。

APR-1051抑制肿瘤生长，同时对红细胞和体重影响不大¹

¹AACR-NCI-EORTC会议，海报B323,2024

在小鼠中进行的临床前研究中，APR-1051还显示出潜在的有利药代动力学特性，通过曲线下面积（AUC）评估，AUC是一种常用的药物暴露测量方法。APR-1051与口服ZN-c3和AZD-1775的头对头研究尚未进行；然而，ZN-c3和

AZD-1775此前已由Zentalis披露，表明APR-1051可能具有潜在的优势药物暴露。

APR-1051临床前数据突出潜在有利的药代动力学特性

此外，其他公司正在开发的几种竞争对手WEE1抑制剂报告了QT延长的不利影响，而APR-1051显示对hERG通道的抑制可以忽略不计，这可能表明APR-1051在显着抑制WEE1的剂量下不会导致QT延长。

APR-1051对hERG的抑制作用明显低于WEE1¹

¹AACR-NCI-EORTC会议，海报B323,2024

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APR-1051临床试验

2024年3月，FDA批准了我们的APR-1051（IND 169359）的IND申请，并在2024年第二季度，我们将第一位患者纳入ACESOT-1051（WEE1抑制剂在晚期实体瘤患者中的多中心评估，APR-1051）。该研究正在评估APR-1051用于单一疗法治疗过度表达Cyclin E的癌症，以及携带FBXW7或PPP2R1A的有害突变，以及具有KRAS GLY12和TP53共突变的结直肠癌，以及子宫浆液癌，无论生物标志物状态如何。这项1期研究的主要目标是测量安全性、剂量限制性毒性（DLTs）、最大耐受剂量或最大给药剂量（MTD/MAD），以及推荐的2期剂量（RPTD）；次要目标是根据RECIST或PCWG3标准评估药代动力学和初步疗效；探索性目标是评估药效学参数。ACESOT-1051共计划8个队列，每天一次评估10毫克至150毫克的剂量。截至2025年3月4日，我们正在为ACESOT-1051招募队列5，以评估一次70mg的亚治疗剂量

每天。美国的三个站点（NCT06260514）正在进行积极的注册，并计划增加更多站点。这项1期研究计划招募多达79名患者，其中包括剂量递增第1部分的多达39名患者，以及该研究的剂量优化第2部分的多达40名患者。我们预计开放标签的安全性/有效性数据将在2025年下半年提供。我们预计将在2026年上半年完成这项研究的剂量递增部分。

ACESOT-1051：书房设计

正在进行的临床研究初步结果表明，APR-1051安全且耐受性良好：

ACESOT-1051临床试验，安全性结果

APR-1051治疗患者的治疗相关AEs，截至2025年3月4日（N = 9）：

ATR抑制剂在晚期实体瘤中的应用

我们的第二个临床阶段合成杀伤力候选产品是ATRN-119，这是一种ATR抑制剂，适用于在DDR相关基因中存在明确基因突变的实体瘤患者。

共济失调毛细血管扩张症和Rad3相关（ATR）和检查点激酶1（CHK1）是关键的DNA损伤反应激酶，可防止复制分叉崩溃为DSB。ATR是应对缺陷DNA复制和DNA损伤的几个关键调节因子之一，这种情况在癌细胞中比在正常细胞中更常见。

针对这些与癌症相关的基因组损伤，ATR被激活以抑制向细胞分裂的进展，并阻止SLX1-SLX4、MUS81-EME1和XPF-ERCC1（SMX）核酸内切酶（DNA切割）复合物的组装。当ATR受到抑制时，不适当地激活了SMX复合物，促进了复制叉切成DSBs。与ATR在这些复制反应中的基本作用相关，预测致癌应激增加、p53突变和DDR通路缺陷的细胞对ATR抑制的敏感性增加。相应地，ATR抑制也被预测会使细胞对DNA损伤的化疗、放疗和PARP抑制剂治疗敏感，这使得ATR抑制剂对于开发新型联合疗法特别有吸引力。

我们开发了一种高效和选择性的ATR大环抑制剂ATRN-119，它有可能对正常细胞产生较小的毒性，同时继续利用由于致癌应激和DDR通路缺陷导致的癌症脆弱性。我们正在招募患者参加ABOYA-119，这是一项1/2a期临床试验。我们预计在2025年下半年完成剂量升级。

ATRN-119电位分化和临床前数据

第三方正在开发的几种ATR抑制剂已经或正在作为单一疗法或联合方案在临床试验中进行评估。在其中一些以ATR抑制剂作为单一疗法的研究中，ATR被证明是一个临床验证的靶点。我们认为，ATRN-119与磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶或PIKK激酶家族的其他成员相比，在其分子结构和对ATR的选择性方面与其他ATR抑制剂存在潜在差异。此外，我们认为与其他ATR抑制剂相比，ATRN-119可能会导致更少的血液学毒性。

ATRN-119是一个大循环，与已披露化学结构的三种口服ATR抑制剂：AZD-6738（阿斯利康）、BAY1895344（拜耳）、RP-3500（Repare）在结构上有所不同。ATRN-119的大环结构旨在限制分子的构象自由度，或围绕某些化学键自由旋转的能力，这可能会降低其结合脱靶蛋白的能力，从而导致潜在的耐受性增加，从而允许更有效的药物给药。与这一假设一致，与PIKK激酶家族的相关成员相比，ATRN-119已证明对ATR的选择性增加，包括共济失调-毛细血管扩张症突变（ATM）、DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）和哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）。在临床前研究中，我们观察到ATRN-119对ATR的抑制效力很高，IC50约为4 nM，而ATRN-119对ATM（> 600倍）、DNA-PK（> 2000倍）和mTOR（> 2000倍）的脱靶抑制的IC50明显更高。ATR相对于其他激酶（包括PIKKs）的选择性可能会潜在地限制脱靶抑制的毒性。ATRN-119与口服ATR抑制剂AZD-6738、BAY1895344和RP-3500的综合体外头对头研究尚未进行，但这些其他ATR抑制剂的数据已在同行评审的科学出版物中报道。

ATRN-119显示ATR与相关PIKK激酶的高选择性

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临床前研究在接受口服ATRN-119的狗身上发现了一种活性代谢物ATRN-157。值得注意的是，进一步的表征表明ATRN-157的效力和选择性与ATRN-119相当。在我们正在进行的1期临床试验中，ATRN-157的存在和丰度与ATRN-119平行评估，以便表征整体药代动力学特征。

我们观察到ATRN-119在我们的临床前研究和动物模型中具有潜在的有利耐受性特征。作为ATRN-119临床前研究的一部分，我们使用结肠癌细胞系HCT-116（突变KRAS，p53 null）进行了细胞系衍生的异种移植，即CDX小鼠模型研究。在这项研究中，我们给雌性小鼠（每组N = 4）注射肿瘤细胞，等待肿瘤体积达到大约150毫米³在17天内开始每日给药前，载体口服给药；ATRN-119口服给药，剂量为100mg/kg/天；ATRN-157皮下给药，剂量为20mg/kg/天；或竞争对手ATR抑制剂口服给药，剂量为25mg/kg/天。在这项研究中，与载体控制相比，ATRN-119和ATRN-157都表现出统计学上显着的肿瘤生长抑制作用，并且比在接受竞争对手ATR抑制剂的小鼠中测量到的肿瘤体积更小。在这项研究中，体重减轻作为耐受性的衡量标准，在所有组小鼠中都可以忽略不计。

ATRN-119在KRAS突变、p53-Null CDX模型中阻止肿瘤进展并未引起明显毒性

来自测试口服ATR抑制剂BAY1895344、ART0380和RP-3500的临床试验数据已被提交，并支持ATR抑制剂与ATM缺陷癌症之间合成致死率的临床前观察。此外，口服ATR抑制剂的多项临床试验数据显示，ARID1A、CDK12、RAD51C和BRCA1/2突变的肿瘤患者出现反应。我们认为这些数据令人鼓舞，并表明额外的DDR相关突变可能与ATR抑制剂合成致死。

尽管这些早期临床结果令人鼓舞，但我们认为，ATR抑制剂耐受性的改善可以提供机会，扩大治疗窗口，并在连续的每日给药时间表上给予更高剂量，以潜在地提高应答率和应答持续时间。血液学毒性，特别是所有级别和

贫血、中性粒细胞减少和血小板减少的更高级别（≥ 3级）不良事件（AEs），已报告与其他ATR抑制剂一起处于临床开发阶段。为了减少这些血液学AEs的发生频率，目前正在使用间歇性给药方案测试其他一些ATR抑制剂，例如重复3天的治疗时间表，然后休息4天治疗。

我们认为，间歇性给药可能不太有利于通过允许细胞周期在没有药物靶点抑制的情况下进行来降低癌细胞的增殖率，并且这种情况可能有助于耐药性的发展。由于这些原因，我们认为，如果方案的耐受性仍然可以接受，持续的ATR抑制剂给药模式可能比间歇给药更可取。

ATRN-119连续每日给药方案可潜在提供更大的肿瘤生长抑制

我们在雄性比格犬中进行了一项内部、临床前头对头耐受性研究，将ATRN-119与目前处于临床开发阶段的竞争对手ATR抑制剂进行了比较。在这项研究中，我们以20mg/kg/天的剂量给药ATRN-119，持续7天，随后是40mg/kg/天，持续7天，最后是50mg/kg/天，持续7天。竞争对手ATR抑制剂在21天内以临床等效剂量范围给药。到给药的第4天，接受竞争对手ATR抑制剂的狗表现出包括网织红细胞在内的多个血细胞谱系的严重减少。竞争对手ATR抑制剂持续给药三周导致白细胞、红细胞和血红蛋白水平显著降低，并伴有严重的体重减轻（-15 %）。对于接受ATRN-119的狗，长时间治疗后发现网织红细胞和中性粒细胞水平降低，但仍保持在正常范围内，体重变化可以忽略不计（-2 %至+ 4%）。我们认为，这些数据表明ATRN-119可能比竞争对手ATR抑制剂的毒性更小。

这些数据也与我们在狗身上进行ATRN-119的为期28天的GLP毒理学研究中的观察结果一致，其中血液学变化幅度很小并且是可逆的。我们认为，我们的临床前研究结果支持在临床试验中测试ATRN-119的每日口服剂量。

ATRN-119临床试验

我们正在招募患者参加我们的ATRN-119作为单一疗法的开放标签1/2a期临床试验，用于治疗在一组确定的DDR相关基因中至少有一个突变的晚期实体瘤患者。这个面板是专有的

收集DDR基因，当发生突变时，我们认为可能与ATRN-119的ATR抑制合成致死。在我们正在进行的试验的单一疗法剂量递增阶段（第1部分）中，主要终点是在多达约72名患者（多达54名患者每日一次给药和多达18名患者每日两次给药）中使用3 + 3试验设计评估ATRN-119连续每日口服给药的耐受性和药代动力学。次要终点是评估潜在的初步疗效。在第1部分完成时，我们预计将确定推荐的2期剂量，该剂量将用于2a期队列扩展（第2部分），以在多达60名额外患者中测试ATRN-119单药治疗的耐受性和潜在疗效。每八周进行一次疗效评估。截至2025年3月4日，我们在美国启动了7个临床站点。剂量递增部分的前六个剂量组已经完成，目前正在招募第七个剂量组。我们在开发的早期阶段观察到了临床获益的初步迹象，根据我们正在进行的首次人体阶段研究的中期数据，ATRN-119已经证明了安全和良好耐受性的能力。该研究最初旨在为患者每天给药一次ATRN-119。我们最近修改了研究方案，增加了额外的一组患者，他们将接受ATRN-119一天两次（BID），从每天两次（每日总剂量为1,100毫克）的550毫克开始，到每天两次（每日总剂量为1,500毫克）的750毫克。这一战略性剂量调整是由强有力的科学证据推动的，这些证据表明，更频繁地给药ATRN-119可以保持最佳治疗水平，并有可能提高药物的疗效。ABOYA-119试验中的剂量升级目前继续采用每日一次和每日两次的给药方案，这些方案是独立研究的。根据目前更新的协议，我们预计第一阶段读数将在2025年下半年发布。

1/2a期临床试验检测ATRN-119作为单一疗法的设计及截至2025年3月4日的试验情况

截至2025年3月4日，30名患者入组进入1期递增阶段（50mg/天、100mg/天、200mg/天、350mg/天、550mg/天、800mg/天、1100mg/天和550mg BID）。ATRN-119被发现安全且耐受性良好，没有相关的严重或4级不良影响。

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ATRN-119,1/2a期临床试验，前七个队列，安全性结果

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ATRN-119治疗患者的治疗相关AEs，（在≥ 2名患者和任何≥ 3级）（N = 30）截至2025年3月4日：

ATRN-119,1/2a期临床试验，前七个队列，治疗时长汇总

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截至2025年3月4日，在剂量递增1期试验的前7个队列中观察到3名病情稳定的患者：

ATRN-119,1/2a期临床试验，PK结果

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ATRN-119稳态血浆浓度（循环1天7）-口服给药后的近剂量比例暴露：

我们预计在2025年下半年完成剂量升级，并在2026年第一季度启动扩张阶段，即阶段2a。

ATRN-119与其他疗法联合使用的机会

抗癌剂组合有协同作用的潜力。这种协同作用可以潜在地增强相对于单一疗法方案的疗效，并降低耐药性的风险。我们认为，我们的ATRN-119可以潜在地与各种抗癌药物协同相互作用，包括PARP抑制剂、WEE1抑制剂、放射性药物、化疗、抗体-药物偶联物（ADC）和免疫疗法。在一项临床前研究中，我们评估了ATRN-119和PARP抑制剂奥拉帕利在患者来源的异种移植或PDX卵巢癌小鼠模型中作为单一疗法和联合疗法。小鼠首次移植患者来源的BRCA2缺陷型卵巢癌肿瘤材料。当肿瘤长到大约100毫米时³对小鼠分别给予载体、奥拉帕利50mg/kg/天、ATRN-119 90mg/kg每日两次给药（每组N = 6-8），或两种药剂按相同剂量和时间表联合给药。在这项研究中，ATRN-119和奥拉帕利单一疗法显示出类似的肿瘤生长抑制作用。然而，与单药或载体对照相比，ATRN-119 +奥拉帕利的组合显示出统计学上显着的肿瘤生长抑制。体重减轻，作为一种耐受性的衡量标准，在接受任何这些方案的小鼠中都可以忽略不计。

ATRN-119 +奥拉帕利联合驱动BRCA2缺陷型PDX模型回归无严重毒性

我们认为，这些数据支持未来评估PARP抑制剂和ATNR-119联合使用的潜在临床试验。

其他DDR靶点的抑制剂

此外，我们还有一个早期的临床前方案，其中选择了第一代，一个大环先导候选者，用于一个未公开的DDR靶点。我们计划在2025年底前推进这一先导候选药物的临床前开发。

合成致死率和生物标志物发现综合发现技术平台

我们的开发管道是基于我们的发现平台和合理设计的一系列分子。我们开发了DDR蛋白的高度选择性小分子调节剂，可能在这些反应途径中发挥基本作用。

我们的药物发现和开发过程集成了三个独特的平台：RepliBiom、ATRIZE™和SCET™.这些集成技术为我们提供了机会，以丰富我们的管道，在合成致死率和癌症治疗方面具有潜在的新靶点。此外，通过利用我们的集成技术，我们发现了与癌症相关的基因改变，这些改变可能导致对我们的DDR抑制剂的敏感性增加，并可能为提高癌症治疗的疗效和耐受性提供未来机会。

RepliBiom

RepliBiom旨在鉴定癌细胞用来抵抗药物治疗效果的蛋白质。这种综合蛋白质组学、基因组学和机器学习方法旨在识别既参与药物治疗的分子反应又在癌症中高度突变的反应因子。

这些耐药因素的缺失预示着对药物治疗的敏感性，从而有可能促进持久的药物反应。此外，这种方法正被用于确定联合治疗方法和新的药物靶点，以推进我们的药物开发计划。因此，我们认为RepliBiom有潜力确定对我们的候选产品具有治疗益处的候选生物标志物以及新的合成杀伤力目标。

阿特里泽

ATRIZE是一种创新的高通量系统，旨在检测DNA合成中断和DDR激活，因此是筛选DDR抑制剂的潜在理想选择。ATRIZE可能会减少发现活性候选药物所需的时间，并优化其精准癌症治疗的设计。

SCET

SCET是一种药物化学环化方法，用于生成高效和选择性的酶抑制剂。SCET方法能够设计和合成新型构象受限候选药物，这些候选药物对靶酶具有潜在的更高亲和力和特异性。通过利用这种方法，我们相信我们可能已经开发出了具有降低脱靶活性的高效力和特异性抗癌候选药物。

制造业

我们目前与第三方签订合同，根据适用的cGMP要求，为某些临床前研究和临床试验材料制造我们的候选产品，包括其制造所需的原材料和耗材。我们打算在未来继续承包生产这些材料和服务，包括在我们的候选产品获得营销批准的情况下进行商业制造。我们没有拥有或经营cGMP制造设施，我们目前也没有计划建立我们自己的cGMP制造能力，用于生产我们的候选产品用于临床或商业用途。

虽然我们依赖合同制造商制造我们的产品候选者进行临床前试验和临床试验，但我们有人员和顾问监督我们的合同制造商。未来，除了合同制造商外，我们还可能依赖合作伙伴来制造我们的候选产品或我们获得营销批准的任何产品。

目前，我们与制造商有APR-1051和ATRN-119活性药物成分，或原料药，以及药物产品的生产协议。我们相信这些第三方有足够的能力来满足我们目前的需求，如果他们无法满足我们的需求，我们相信存在足够的替代来源来供应我们的候选产品的材料。

我们预计，我们目前的一个或多个合同制造商将有能力支持商业规模生产，但鉴于我们处于早期发展阶段，我们目前没有任何正式协议。如果需要，我们相信我们可以确定并与其他合同制造商建立协议，以提供原料药以及药品。我们打算在为我们的任何候选产品寻求上市批准之前，确定并有资格提供与我们的临床和潜在未来供应链相关的原料药、药物产品和其他服务的其他制造商。

我们所有的候选产品都是小分子的，由现成的起始材料合成制造。我们候选产品的化学成分似乎适合放大，目前在制造过程中不需要不寻常的设备。我们预计将继续开发可在合同制造设施中以具有成本效益的方式生产的候选产品。

制造临床产品受制于广泛的法规，这些法规规定了各种程序和文件要求，这些要求涉及记录保存、制造过程和控制、人员、质量控制和质量保证。我们的合同制造商被要求遵守当前的良好生产规范（cGMP）法规，这是生产用于人体的药品的监管要求。

竞争

制药和生物技术行业，特别是癌症药物行业，竞争激烈，其特点是技术快速进步、对疾病病因的理解不断演变以及对专有药物的高度重视。而我们认为，我们的产品候选者、开发能力、

经验和科学知识为我们提供了竞争优势，我们面临来自许多不同来源的重大潜在竞争，包括主要制药、专业制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私营研究机构。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。

有大量公司在开发或营销癌症治疗方法，包括我们可能开发候选产品的适应症。我们与之竞争或未来可能与之竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、开展临床试验、获得监管批准和上市批准药物方面的财务资源和专业知识明显比我们多得多。小型或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招募和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场所和临床试验的患者登记以及获得与我们的项目互补或可能是必要的技术方面与我们展开竞争。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何药物更安全、更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜的药物，我们的商业机会可能会减少或被淘汰。我们的竞争对手也可能比我们获得我们的批准更快地获得其药物的FDA或其他监管批准，这可能导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。影响我们所有候选产品成功的关键竞争因素，如果获得批准，很可能是它们的功效、安全性、便利性和价格，在指导相关疗法的使用方面，仿制药竞争水平以及政府和其他第三方付款人的报销可用性。

治疗癌症患者最常见的方法是手术、放疗和药物或生物制剂治疗。有多种可用于治疗癌症的药物疗法上市。在许多情况下，这些药物被联合给药以增强疗效。目前批准的一些药物疗法具有品牌并受到专利保护，可能会被确立为治疗适应症的护理标准，我们可能会选择寻求监管部门的批准。这些获批药物中有许多是成熟的疗法，被医生、患者和第三方付款人广泛接受，即使我们的候选药物被批准，也不能保证我们的药物会取代现有的治疗方法。

除了目前已上市的疗法，还有一些药物处于治疗癌症的后期临床开发阶段，包括用于治疗我们正在开发候选产品的适应症。这些临床阶段候选药物可能会提供目前已上市的疗法所不能提供的功效、安全性、便利性和其他益处。因此，它们可能为我们获得监管批准的任何候选产品提供重大竞争。

关于我们的WEE1抑制剂候选产品APR-1051，有几家公司正在开发WEE1抑制剂，包括Debiopharm、IMPACT Therapeutics、薛定谔和Zentalis制药。其中几家公司正在进行临床试验，将其WEE1抑制剂作为单一疗法和/或与其他化疗和靶向药物联合使用。阿斯利康此前正在开发临床阶段的WEE1抑制剂AZD-1775，但据报道已于2022年7月停止进一步开发。

关于我们的ATR抑制剂ATRN-119，有几家公司正在开发ATR抑制剂，包括Artios Pharma、阿斯利康、IMPACT Therapeutics、默沙东 KGaA和Repare Therapeutics。其中几家公司正在进行临床试验，将其ATR抑制剂作为单一疗法和/或与其他化疗和靶向药物联合使用。

知识产权

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我们努力保护我们认为对我们的业务很重要的专有技术，包括寻求并维持旨在涵盖针对我们的候选产品的物质组成、使用方法、配方和制造工艺的权利要求的专利保护，以及对我们的业务很重要的其他发明。

我们的成功将在很大程度上取决于我们是否有能力获得和维护与我们业务相关的具有商业重要性的技术、发明和专有技术的专利和其他专有保护，捍卫和执行我们的专利，保护我们的商业秘密的机密性，以及在不侵犯第三方有效和可执行的专利和其他专有权利的情况下开展业务。

第三方可能持有对我们的候选产品的开发或商业化很重要或必要的知识产权，包括专利权。如果我们有必要使用第三方的专利或专有技术来开发或商业化我们的候选产品，我们可能需要寻求此类第三方的许可。如果我们无法以商业上合理的条款获得此类许可，或者根本无法获得此类许可，我们的业务可能会受到损害，甚至可能是重大损害。

我们可能会寻求通过提交针对剂型、治疗方法、诊断以及其他化合物及其衍生物的专利申请来扩大我们的知识产权。具体地说，我们已经并将继续在美国和国际上就涵盖我们候选产品的化合物、制造这些化合物的化学和工艺以及这些化合物在多种疗法中的使用的新型物质组合物寻求专利保护。eprenetapopt的化学结构属于公共领域。因此，我们不拥有或许可任何声称eprenetapopt化合物的物质组成专利，并且将来也不会拥有或许可任何声称在公共领域描述的eprenetapopt化学结构的物质组成专利。

像我们这样的生物制药公司的专利地位一般不确定，涉及复杂的法律、科学和事实问题。此外，专利申请中主张的覆盖范围可以在专利发布前大幅减少，并且可以在发布后重新解释其范围。因此，我们不知道我们的任何候选产品是否将受到可执行专利的保护或继续受到保护。我们无法预测我们目前正在寻求的专利申请是否会在任何特定司法管辖区作为专利发布，或者任何已发布专利的权利要求是否会提供足够的专有保护，免受竞争对手的侵害。我们持有的任何专利都可能被第三方质疑、规避或作废。

由于美国和某些其他司法管辖区的专利申请被保密18个月，并且由于科学或专利文献中发现的公布往往滞后于实际发现，我们无法确定未决专利申请所涵盖的发明是否代表这些发明的第一优先申请。此外，我们可能必须参加美国专利商标局（USPTO）在USPTO或外国专利局的授权后质疑程序中宣布的程序，例如USPTO的多方审查和授权后审查程序以及欧洲专利局的异议程序，这些程序质疑发明优先权或其他可专利性特征。此类诉讼可能会导致大量成本，即使最终结果对我们有利。有关与我们的知识产权相关的风险的更多信息，请参阅“风险因素——与我们的知识产权相关的风险。”

专利组合

截至2024年12月31日，我们独家拥有的专利组合面向我们的候选产品和研究计划的各个方面。

截至2024年12月31日，我们DDR抑制剂产品组合的部分，包括我们的ATR和WEE1项目，包括4项已发布的美国专利、3项美国专利申请、29项未决的非美国专利申请和20项非美国专利。这些拥有的专利和专利申请的权利要求针对物质组成、药物组合物和使用方法。该家族中的已获授权专利和待决申请，如果已发布，预计将在2035年至2044年之间到期，不会使任何潜在的专利期限延长和专利期限调整生效，并承担支付所有适当的维护、续期、年金或其他政府费用。

截至2024年12月31日，我们的p53再激活剂产品组合部分，包括eprenetapopt，包括3项已发布的美国专利、1项正在申请的美国专利，以及大约80项外国已发布的专利。这些自有专利和专利申请的权利要求针对药品产品配方和使用方法。已获授权的专利和待决申请，如获发，在这个家族中预计将在2025年至2031年期间到期，不会使任何

潜在的专利期限延长和专利期限调整，并承担支付所有适当的维护、更新、年金或其他政府费用。

知识产权保护

个人专利的期限取决于获得专利的国家的专利的法律期限。在我们申请的大多数国家，专利期限为自提交非临时专利申请的最早日期起20年。

在美国，《Hatch-Waxman法案》允许专利持有人申请专利期限延长，该专利涵盖FDA批准的药物，如果获得批准，可以延长此类专利的专利期限，以补偿在FDA监管审查过程中损失的部分专利期限。这一延期最长可超过专利原始到期日五年。专利期限延长的时间长短与药物接受监管审查的时间长短有关。专利期限延长不能使专利的剩余期限自产品获得批准之日起累计超过14年，只能延长一项适用于获批准药物的专利，并且只能延长涵盖获批准药物、使用该药物的方法或制造该药物的方法的权利要求。

欧洲和其他非美国司法管辖区也有类似规定，可延长涵盖已获批准药物的专利期限。未来，如果我们的候选产品获得FDA批准，我们预计将就涵盖这些候选产品的专利申请专利期限延长。虽然我们打算在可获得此类延期的任何司法管辖区寻求对我们的任何专利的专利期限延期，但无法保证包括美国FDA和美国专利商标局在内的适用当局将同意我们对是否应授予此类延期的评估，即使授予，也同意此类延期的长度。

除了我们对我们的发明、候选产品和研究计划依赖专利保护外，我们还依赖商业秘密和保密协议来保护我们的技术、专有技术和我们的业务中不适合或我们认为不适合专利保护的其他方面。尽管我们采取措施保护我们的专有信息和商业秘密，包括通过与我们的员工和顾问签订合同的方式，但第三方可能会独立开发基本等同的专有信息和技术，或以其他方式获得我们的商业秘密或披露我们的技术。因此，我们可能无法有意义地保护我们的商业秘密。我们的政策是要求我们的雇员、顾问、外部科学合作者、受资助的研究人员和其他顾问在与我们开始雇佣或咨询关系时执行保密协议。这些协议规定，在当事人与我们的关系过程中向个人或实体开发或告知的有关我们的业务或财务事务的所有机密信息均应保密，除非在特定情况下，不得向第三方披露。就雇员而言，协议规定，所有由个人构思的、与我们当前或计划的业务或研发相关或在正常工作时间、在我们的场所或使用我们的设备或专有信息进行的发明，均为我们的专有财产。然而，此类保密协议和发明转让协议可能会被违反，我们可能没有针对任何此类违反的充分补救措施。有关与我们的知识产权相关的风险的更多信息，请参阅“风险因素——与我们的知识产权相关的风险。”

政府监管

政府监管和产品审批

美国联邦、州和地方各级以及包括欧盟在内的其他国家和司法管辖区的政府当局，除其他外，广泛监管药物产品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、分销、营销、批准后监测和报告以及进出口。在美国和外国和司法管辖区获得营销批准的过程，以及随后遵守适用的法规和条例以及其他监管机构，需要花费大量的时间和财力资源。

美国药品审评审批情况

在美国，FDA根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FDCA）和实施条例批准药品。在产品开发过程、批准过程中或批准后的任何时候未能遵守FDCA和其他适用法律的适用要求，可能会使申请人和/或赞助商受到各种行政或司法制裁，包括FDA拒绝批准未决申请、撤回批准、取消资格、实施临床暂停、发出警告信和其他类型的信函、产品召回、产品扣押、全部或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、上缴利润，或由FDA和司法部或其他政府实体提起的民事或刑事调查和处罚。

寻求批准在美国营销和分销新药产品的申请人通常必须承担以下事项：

满足FDA上市前批准要求通常需要很多年，实际所需时间可能会根据候选产品或疾病的类型、复杂性和新颖性而有很大差异。临床暂停可能在IND生命周期的任何时间发生，并可能影响一项或多项特定试验或根据IND进行的所有试验。测试和审批过程需要大量的时间、精力和财力资源。

临床前研究

在申请人开始在人体中测试具有潜在治疗价值的化合物之前，候选药物进入临床前测试阶段。临床前研究包括产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及体外和动物研究，以评估药物在人体初步测试的潜在安全性和活性，并确定治疗用途的基本原理。开展临床前研究须遵守联邦法规和要求，包括GLP法规。临床前测试的结果，连同制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床试验计划等，作为IND的一部分提交给FDA。一些长期的临床前试验，如生殖性AEs和致癌性的动物试验，可能会在提交IND后继续进行。

IND和IRB流程

IND是FDA的一项豁免，允许一种未经批准的药物在州际商业中运输，用于研究性临床试验，并请求FDA授权将一种研究性药物用于人类。此类授权必须在跨州运输和管理任何不属于批准的NDA主题的新药之前获得。为支持IND请求，除其他事项外，申办者必须提交每项临床试验的方案，随后的任何方案修订必须作为IND的一部分提交给FDA。申办者可能是寻求开发该药物的公司，或者，如在研究者发起的试验的情况下，申办者可能是正在进行试验的研究者。此外，临床前测试的结果，连同制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床试验计划等，将作为IND的一部分提交给FDA。FDA要求每个IND提交后有30天的等待期，才可能开始临床试验。这一等待期旨在让FDA审查IND，以确定人类研究对象是否会面临不合理的健康风险。在这30天期间的任何时间，FDA可能会对IND中概述的试验进行提出担忧或问题，并实施临床暂停。在这种情况下，IND申办者和FDA必须在开始临床试验之前解决任何悬而未决的问题。如果FDA在这30天期限内既没有对IND发表评论，也没有对其提出质疑，那么在IND中提出的临床试验可能会开始。

在根据IND开始临床试验后，FDA也可能对该试验进行临床暂停或部分临床暂停。临床暂停是FDA向申办者发出的延迟拟议临床调查或暂停正在进行的调查的命令。部分临床暂停是指仅延迟或暂停根据IND要求的部分临床工作。例如，特定协议或协议的一部分不允许进行，而其他协议可能会这样做。在实施临床暂停或部分临床暂停后不超过30天，FDA将向申办者提供暂停依据的书面解释。在发布临床暂停或部分临床暂停后，只有在FDA通知申办者调查可能会继续进行后，才能恢复调查。FDA将根据申办者提供的信息来确定这一决定，以更正先前引用的缺陷或以其他方式使FDA满意调查可以继续进行。

申办者可以选择（但不是被要求）根据IND开展国外临床研究。当外国临床研究在IND下进行时，必须满足所有IND要求，除非豁免。当国外临床研究不是在IND下进行时，申办者必须确保该研究符合某些FDA监管要求，以便将该研究用作IND或上市批准申请的支持。具体来说，FDA已经颁布了管理接受非根据IND进行的外国临床试验的规定，规定如果研究是按照GCP进行的，则此类研究将被接受为对IND或上市批准申请的支持，包括独立伦理委员会（IEC）的审查和批准，以及使用适当程序获得受试者的知情同意，并且如果FDA认为有必要进行此类检查，FDA能够通过现场检查来验证研究数据。GCP要求包括临床研究的伦理和数据完整性标准。FDA的规定旨在帮助确保对参加非IND外国临床试验的人类受试者的保护，以及结果数据的质量和完整性。它们进一步帮助确保非IND外国研究以与IND研究要求相当的方式进行。如果一项上市申请完全基于国外临床数据，FDA要求国外数据适用于美国人口和美国医疗实践；研究必须是由公认的临床研究人员进行的

能力；并且FDA必须能够通过现场检查或其他适当手段验证数据，如果FDA认为有必要进行此类检查。

除上述IND要求外，代表参与临床试验的每个机构的IRB必须在该机构开始任何临床试验的计划之前对其进行审查和批准，并且IRB必须至少每年进行持续审查和重新批准研究。除其他事项外，IRB必须审查和批准向研究对象提供的研究协议和知情同意信息。IRB的运作必须符合FDA的规定。如果临床试验没有按照IRB的要求进行，或者产品候选者对患者造成了意想不到的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其机构或其所代表的机构的临床试验的批准。在产品开发期间进行的每一项连续临床试验，以及对先前提交的临床试验的修正，都必须向现有的IND单独提交。此外，参与临床试验的每个机构的独立IRB必须在该地点开始临床试验之前审查和批准任何临床试验的计划、其知情同意书以及与研究对象的其他通信。IRB必须在临床试验进行期间继续监督，包括研究计划的任何变化。

此外，一些试验由试验申办者组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。该小组根据只有该小组对研究可用数据保持的访问权限，就是否可以在指定检查点推进试验提供授权。如果确定参与者或患者正面临不可接受的健康风险，则可在临床试验的任何阶段暂停或终止开发。我们可能会根据不断变化的业务目标和/或竞争环境提出暂停或终止的其他理由。

有关某些临床试验的信息必须在特定的时间范围内提交给美国国立卫生研究院（NIH），以便在其ClinicalTrials.gov网站上公开传播。

支持NDA的人体临床试验

临床试验涉及根据GCP要求在合格研究人员的监督下向人类受试者施用研究产品，其中包括（其中包括）要求所有研究受试者在参与任何临床试验之前以书面形式提供其知情同意。临床试验是根据书面研究方案进行的，其中详细说明了纳入和排除标准、研究目标、用于监测安全性的参数以及待评估的有效性标准。

人体临床试验通常在以下顺序阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

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必须至少每年向FDA提交详细说明临床试验结果的进度报告，如果发生严重的AEs，则更频繁地提交。此外，对于以下任何一种情况，必须向FDA提交IND安全报告：有证据表明药物与AES之间存在因果关系的严重和意外的疑似不良反应；其他研究或动物或体外测试的结果表明暴露于该药物的人类存在重大风险；以及在严重疑似不良反应的情况下，任何临床上重要的增加超过方案或研究者手册中所列的情况。1期、2期和3期临床试验可能无法在任何规定期限内成功完成，或根本无法完成。此外，FDA或申办者可能随时以各种理由暂停或终止一项临床试验，包括发现研究对象正面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验没有按照IRB的要求进行，或者药物对患者造成了意想不到的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其机构或其所代表的机构的临床试验的批准。FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP和提交的临床数据的完整性。

监管部门、IRB或申办者可随时以各种理由暂停或中止一项临床试验，包括发现受试者正面临不可接受的健康风险、临床试验未按照FDA或IRB的要求进行，或者该药物已对受试者产生了意想不到的严重伤害。一些研究还包括一个数据安全监测委员会，该委员会在临床试验期间接受对未盲数据的特殊访问，如果确定受试者存在不可接受的安全风险或其他理由，例如没有证明疗效，可能会建议申办者停止临床试验。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发有关药物化学和物理特性的额外信息，并最终确定按照cGMP要求以商业数量制造产品的过程。制造过程必须能够始终如一地生产候选药物的高质量批次，除其他外，必须开发测试最终药物的身份、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，必须进行稳定性研究，以证明候选药物在其保质期内没有发生不可接受的变质。

向FDA提交NDA

假设成功完成所需的临床测试和其他要求，临床前研究和临床试验的结果，连同与产品的化学、制造、控制和

除其他外，提议的标签作为NDA的一部分提交给FDA，请求批准该药物产品用于一个或多个适应症的上市。数据可以来自公司赞助的旨在测试产品使用的安全性和有效性的临床试验，也可以来自几个替代来源，包括不是公司赞助的研究者发起的试验。根据联邦法律，提交需要临床数据的NDA还需缴纳申请用户费用，联邦财政年度2025年度的费用为4,310，002美元。获得批准的NDA的发起人还需缴纳年度计划费用，2025财年的费用为每个符合条件的产品403,889美元。

FDA在收到NDA后的60天内对其进行初步审查，并告知申办者申请是否足够完整，以允许进行实质性审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受NDA进行备案。在这种情况下，申请必须与附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受其备案之前也需要接受审查。一旦提交被接受备案，FDA将开始深入的实质性审查。FDA已同意在NDA的审查过程中指定绩效目标。这类申请大多是指自备案之日起十个月内完成审核，“优先审核”产品的申请大多是指自备案之日起六个月内完成审核。FDA可能会将审查过程和处方药用户费用法案目标日期再延长三个月，以考虑申请人提供的新信息或澄清，以解决FDA在最初提交后发现的突出缺陷。

在批准NDA之前，FDA通常会检查产品正在生产或将要生产的一个或多个设施。这些批准前检查可能涵盖与NDA提交相关的所有设施，包括药物成分制造（如原料药）、成品药制造和控制测试实验室。FDA不会批准一项申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并且足以确保在要求的规格范围内始终如一地生产产品。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床站点，以确保符合GCP。

此外，作为批准的条件，FDA可能会要求申请人开发REMS。REMS使用专业标签之外的风险最小化策略，以确保产品的收益大于潜在风险。要确定是否需要REMS，FDA将考虑可能使用该产品的人群规模、疾病的严重性、产品的预期获益、预期的治疗持续时间、已知或潜在AEs的严重性，以及该产品是否是一个新的分子实体。REMS可以包括药物指南、针对医疗保健专业人员的医生沟通计划，以及确保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可能包括但不限于处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下配药、特殊监测以及使用患者登记。如果FDA意识到与使用该产品相关的严重风险，它可能会在批准前或批准后要求REMS。对REMS的要求可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。

FDA被要求将一种新药的申请转介给一个咨询委员会，或者解释为什么没有进行这种转介。通常，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估并就申请是否应获得批准以及在什么条件下提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但在做出决定时会仔细考虑这些建议。

快速通道、突破性疗法和优先审评指定

如果某些产品旨在解决严重或危及生命的疾病或病症治疗中未满足的医疗需求，FDA有权指定这些产品进行加急审查。这些方案被称为快速通道指定、突破性疗法指定和优先审评指定。2014年5月，FDA发布了一份最终的行业指南，标题为“针对严重疾病的加速计划——药物和生物制剂”，其中提供了关于FDA计划的指导，这些计划旨在促进和加快新产品候选者的开发和审查，以及通常适用于得出产品候选者是这些加速开发和审查计划候选者的结论的门槛标准。

具体地说，如果一种产品打算单独或与一种或多种其他产品联合使用，用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且它证明了解决此类疾病或状况未满足的医疗需求的潜力，FDA可能会指定该产品进行快速通道审查。对于快速通道产品，申办者可能与FDA有更大的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对快速通道产品申请部分的审查。如果FDA在对申办者提交的临床数据进行初步评估后确定快速通道产品可能有效，则可以进行这种滚动审查。赞助商还必须提供，并且FDA必须批准，提交剩余信息的时间表，赞助商必须支付适用的用户费用。然而，FDA审查快速通道申请的时间周期目标直到提交申请的最后一部分才开始。此外，如果FDA认为该指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，则快速通道指定可能会被FDA撤回。

其次，如果一种产品旨在单独或与一种或多种其他产品联合使用，以治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明该产品可能在一个或多个临床上具有重要意义的终点上证明比现有疗法有显着改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则该产品可能被指定为突破性疗法。FDA可能会在突破性疗法方面采取某些行动，包括在整个开发过程中与申办者举行会议；就开发和批准向产品申办者提供及时建议；让更多的高级工作人员参与审评过程；为审评团队指派一名跨学科项目负责人；以及采取其他步骤以有效方式设计临床试验。

第三，如果一个产品是治疗严重疾病的产品，并且如果获得批准，将在安全性或有效性方面提供显着改善，FDA可能会指定该产品进行优先审查。FDA根据具体情况确定，与其他可用疗法相比，拟议产品是否代表了重大改进。显着改善可以通过以下证据来说明：在治疗某种疾病方面的有效性增加、限制治疗的产品反应的消除或显着减少、记录在案的可能导致严重结果改善的患者依从性增强，以及在新的亚群中的安全性和有效性的证据。优先指定旨在将整体注意力和资源引导至此类申请的评估，并将FDA对营销申请采取行动的目标从十个月缩短至六个月。

加速审批路径

FDA可能会根据确定该药物对合理可能预测临床获益的替代终点产生影响的情况，加速批准一种针对严重或危及生命的疾病的药物，该疾病为患者提供了相对于现有治疗的有意义的治疗优势。当产品对中间临床终点的影响可以早于对不可逆发病率或死亡率或IMM的影响进行测量，并且有合理可能预测对不可逆发病率或死亡率或其他临床获益的影响时，FDA也可以考虑到该疾病的严重性、罕见性或普遍性以及替代疗法的可用性或缺乏，从而对此类疾病给予加速批准。获得加速批准的药品必须满足与获得传统批准的药品相同的安全性和有效性法定标准。

就加速批准而言，替代终点是一种标志物，例如实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床获益的测量，但其本身并不是临床获益的测量。替代终点通常可以比临床终点更容易或更快速地测量。中间临床终点是对被认为有合理可能预测药物临床获益的治疗效果的测量，例如对IMM的影响。FDA在基于中间临床终点的加速批准方面经验有限，但已表示，如果有依据得出结论认为治疗效果有合理可能预测药物的最终临床益处，则此类终点通常可能支持加速批准，其中由终点衡量的治疗效果本身并不是传统批准的临床益处和基础。

加速批准途径最常用于病程较长且需要较长时间来衡量药物预期临床获益的环境中，即使对代孕或中间临床终点的影响迅速发生。因此，加速审批在开发中被广泛使用

以及批准用于治疗多种癌症的药物，其中治疗的目标通常是提高生存率或降低发病率以及典型病程的持续时间，这需要进行长期的、有时是大型的试验，以证明临床或生存获益。

加速批准途径取决于申办者是否同意以勤勉的方式开展额外的批准后验证性研究，以验证和描述药物的临床益处。因此，在此基础上批准的候选药物须遵守严格的上市后合规要求，包括完成4期或批准后临床试验以确认对临床终点的影响。未能进行必要的批准后研究，或在上市后研究期间确认临床获益，将允许FDA加速将药物撤出市场。根据加速法规批准的所有候选药物宣传材料均需接受FDA的事先审查。

即使某一产品符合这些项目中的一个或多个项目的资格，FDA也可能在之后决定该产品不再符合资格条件或决定FDA审查或批准的时间周期不会缩短。此外，针对严重或危及生命的疾病的研究药物的制造商被要求提供，例如通过在其网站上发布其关于回应扩大访问请求的政策。此外，快速通道指定、突破性疗法指定、加速批准和优先审评不会改变批准的标准，最终可能不会加快开发或批准过程。

FDA关于NDA的决定

FDA审查申请以确定，除其他外，一种产品是否对其预期用途安全有效，以及制造控制是否足以确保和保持产品的特性、强度、质量和纯度。在批准NDA之前，FDA将检查生产该产品的一个或多个设施。FDA不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施，包括合同制造商和分包合同，符合cGMP要求，并足以确保产品在要求的规格范围内的一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床试验场所，以确保符合GCP。

一旦FDA收到申请，它有60天的时间对NDA进行审查，以确定它是否基本上完成了允许实质性审查，然后才接受申请备案。一旦提交被接受备案，FDA就开始对NDA进行深入审查。根据FDA根据处方药用户费用法案（PDUFA）商定的目标和政策，FDA设定了自60天申请日起10个月的审查目标，以完成其对新分子实体（NME）的标准NDA的初步审查，并对申请做出决定。对于优先审评申请，FDA设定了在60天申请日的六个月内审查NME NDA的审评目标。这类截止日期被称为PDUFA日期。PDUFA日期只是一个目标，FDA并不总是满足其PDUFA日期。如果FDA要求或NDA申办者在修订原始申请的审查期间以其他方式提供有关提交的额外信息或澄清，则审查过程和PDUFA日期也可能会延长。

根据FDA对NDA的评估和随附的信息，包括对制造设施的检查结果，FDA可能会发布批准信或完整的回复信。批准书，授权该产品商业上市，并附特定适应症的特定处方信息。一封完整的回复信通常会概述提交中的缺陷，并且可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果这些缺陷在重新提交NDA时得到了FDA满意的解决，FDA将发出批准函。FDA已承诺在两到六个月内根据所包含信息的类型对此类重新提交进行审查。即使提交了这些额外信息，FDA最终也可能决定该申请不满足批准的监管标准。

如果FDA批准某一产品，它可能会限制该产品的批准使用适应症，要求在产品标签中包含禁忌症、警告或注意事项，要求进行批准后研究，包括4期临床试验，以在批准后进一步评估药物的安全性，要求在商业化后对产品进行监测的测试和监督计划，或施加其他条件，包括分销

限制或其他风险管理机制，包括REMS，这可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。FDA可能会根据上市后研究或监测计划的结果阻止或限制产品的进一步营销。批准后，对获批产品的许多类型变更，如增加新的适应症、制造变更和额外的标签声明，都需要接受进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

此外，根据《儿科研究公平法》，针对新的活性成分、适应症、剂型、给药方案或给药途径的NDA或NDA补充必须包含足够的数据，以评估该药物在所有相关儿科亚群中针对声称的适应症的安全性和有效性，并支持针对该产品安全有效的每个儿科亚群的给药和给药。FDA可以主动或应申请人的请求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人或完全或部分放弃儿科数据要求之后。

批准后要求

根据FDA批准生产或分销的药物受到FDA的普遍和持续监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和促销以及报告产品不良经历有关的要求。批准后，对批准产品的大多数变更，例如增加新的适应症或其他标签声明，都需要经过FDA的事先审查和批准。还有持续的、对任何已上市产品和制造此类产品的场所的年度用户费用要求，以及对带有临床数据的补充申请的新申请费用。

此外，药品生产企业和其他参与批准药品制造和分销的实体，被要求在FDA和国家机构注册其机构，并接受FDA和这些国家机构的定期飞行检查，以确保符合cGMP要求。对制造工艺的更改受到严格监管，通常需要事先获得FDA批准才能实施。FDA法规还要求对任何偏离cGMP的情况进行调查和更正，并对申办者和NDA持有者可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。相应地，生产企业必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规。

一旦获得批准，如果不遵守监管要求和标准，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。以后发现产品以前未知的问题，包括严重程度或频率未预料到的AEs，或制造工艺的AEs，或未能遵守监管要求，可能会导致对批准的标签进行修订以增加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划施加分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。药品可仅针对批准的适应症和与批准的一致的方式和用途进行推广

标签。FDA等机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的企业可能会承担重大责任。

此外，处方药产品的分销受《处方药营销法案》（PDMA）的约束，该法案在联邦一级对药物和药物样本的分销进行监管，并为各州对药物分销商的注册和监管设定了最低标准。PDMA和州法律都限制了处方药产品样本的分发，并提出了确保分发问责制的要求。

不遵守FDA的任何要求可能会导致重大的不利执法行动。其中包括各种行政或司法制裁，例如拒绝批准待决申请、暂停许可或撤销、撤回批准、实施临床暂停或终止临床试验、警告信、无标题信、修改宣传材料或标签、产品召回、产品扣押或扣留、拒绝允许进口或出口、全部或部分暂停生产或分销、取消资格、禁令、罚款、同意法令、公司诚信协议、拒绝政府合同和现有合同下的新订单、排除参与联邦和州医疗保健计划、恢复原状、非法所得或民事或刑事处罚，包括罚款和监禁。也有可能，不遵守FDA有关推广处方药的要求可能会导致调查，指控违反联邦和州医疗保健欺诈和滥用以及其他法律，以及州消费者保护法。除其他不利后果外，这些制裁中的任何一项都可能导致负面宣传。

美国营销排他性

1984年，随着FDCA的Hatch-Waxman修正案获得通过，国会建立了一个简化的监管计划，允许FDA批准那些被证明含有与FDA先前根据NDA批准的药物相同的活性成分并具有生物等效性的仿制药。要获得仿制药的批准，申请人必须向该机构提交一份简短的新药申请，即ANDA。ANDA是一种综合提交，其中包含（其中包括）与原料药、生物等效性、药品产品配方、仿制药的规格和稳定性有关的数据和信息，以及分析方法、制造过程验证数据和质量控制程序。ANDA之所以“简略”，是因为它们一般不包括临床前和临床数据，以证明安全性和有效性。相反，为支持此类申请，仿制药制造商可能依赖先前对先前根据NDA批准的药物产品（称为参考清单药物或RLD）进行的临床前和临床测试。

具体地说，为了使ANDA获得批准，FDA必须发现仿制药版本在活性成分、给药途径、剂型和药物强度方面与RLD相同。申请人可以提交ANDA适当性申请，请求FDA事先允许提交与RLD在给药途径、剂型或强度上不同的药物的简略申请，或在固定组合药物产品中具有一种不同活性成分的药物（即具有多种活性成分的药物产品）的简略申请。同时，FDA还必须确定该仿制药与创新药物具有“生物等效性”。根据该法规，如果“药物的吸收速率和程度与所列药物的吸收速率和程度没有显着差异”，则仿制药与RLD具有生物等效性。在ANDA获得批准后，FDA在其出版物“具有治疗等效性评估的批准药物产品”（也被称为“橙皮书”）中表明该仿制药产品是否与RLD“在治疗上等同”。医生和药剂师可能会认为一种治疗等效的仿制药可以完全替代RLD。此外，通过某些州法律和众多健康保险计划的运作，FDA指定治疗等效性通常会导致在处方医生或患者不知情或不同意的情况下替代仿制药。

根据Hatch-Waxman修正案，FDA可能不会批准ANDA，直到RLD的任何适用的非专利独占期到期。FDCA为含有新化学实体的新药提供为期五年的非专利数据独占权。就本条款而言，NCE是一种药物，其中不包含先前已在任何其他NDA中获得FDA批准的活性部分。活性部分是负责药物物质的生理或药理作用的分子或离子。在已授予此类NCE独占权的情况下，ANDA可能要到NDA获得批准之日起五年届满时才能提交给FDA，除非提交时附有第IV段证明，证明RLD的所列专利是

无效或不会被ANDA标的的药品侵犯，在这种情况下，申请人可以在原产品批准后四年提交其申请。

如果NDA包括一项或多项新的临床研究报告，而不是生物利用度或生物等效性研究，这些报告是由申请人进行或为申请人进行的，并且对批准申请至关重要，则FDCA还规定了三年的独占期。这三年的独占期通常保护对先前批准的药物产品的变更，例如新的剂型、给药途径、组合或适应症。三年独占权仅适用于含有先前批准的活性部分的药物产品，前提是满足新临床研究的法定要求。与五年的NCE独占权不同，授予三年独占权并不会阻止FDA自原研药产品批准之日起接受寻求批准该药物仿制药版本的ANDA；然而，它确实会阻止FDA在独占期内批准ANDA。FDA通常会在产品获得批准前不久就授予数据独占权做出决定。

505（b）（2）NDAs

作为FDA批准对FDA先前根据NDA批准的产品的配方或用途进行修改的替代途径，申请人可以根据FDCA第505（b）（2）条提交NDA。第505（b）（2）条是作为Hatch-Waxman修正案的一部分颁布的，允许在批准所需的至少部分信息来自非由申请人进行或为申请人进行的研究且申请人未获得参考权的情况下提交NDA。如果505（b）（2）申请人能够证明依赖FDA先前关于安全性和有效性的调查结果在科学上和法律上是适当的，它可能会消除对新产品进行某些临床前研究或临床试验的需要。FDA还可能要求公司进行额外的桥接研究或测量，包括临床试验，以支持与先前批准的参考药物的变化。然后，FDA可以批准新产品候选者用于参考药物已获批准的所有或部分标签适应症，以及505（b）（2）申请人寻求的任何新适应症。RLD未到期的非专利独占权也将阻止FDA以适用于ANDA的相同方式接受或批准505（b）（2）NDA。

Hatch-Waxman专利认证和30个月的停留

在NDA或其补充获得批准后，NDA申办者必须向FDA列出每一项专利，其权利要求涵盖申请人的产品或经批准的产品使用方法。NDA赞助商列出的每一项专利都在橙皮书中公布。当ANDA申请人向FDA提交其申请时，申请人必须就橙皮书中为参考产品列出的任何专利向FDA证明，但ANDA申请人未寻求批准的涵盖使用方法的专利除外。如果第505（b）（2）节申请人依赖为已获批准的产品进行的研究，则申请人必须就橙皮书中为已获批准产品列出的任何专利向FDA进行认证，其程度与ANDA申请人相同。

具体而言，申请人必须就每项专利证明：

证明新产品不会侵犯已获批准产品的列名专利或该等专利无效或不可执行的证明，称为第IV款证明。如申请人不对所列专利提出质疑或表示不寻求批准专利使用方法，则该申请将不会获得批准，直至所有

主张引用产品的列名专利已过期（涉及申请人不寻求批准的适应症的使用方法专利除外）。

如果ANDA或505（b）（2）申请人已向FDA提供了第IV段认证，则一旦ANDA或505（b）（2）申请被FDA接受提交，申请人还必须向NDA和专利持有人发送第IV段认证通知。NDA和专利持有人可根据第IV款认证通知提起专利侵权诉讼。在收到第IV款认证后45天内提起专利侵权诉讼，自动阻止FDA在收到第IV款通知、专利到期或侵权案件中对申请人有利的决定后30个月内给予申请最终批准，以较早者为准。ANDA或505（b）（2）申请也将不会被批准，直到橙皮书中列出的品牌参考药物的任何适用的非专利独占权到期。

儿科研究和排他性

根据2003年《儿科研究公平法》，NDA或其补充必须包含足够的数据，以评估药物产品在所有相关儿科亚群中针对所声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。随着2012年《食品和药物管理局安全和创新法案》的颁布，申办者还必须在评估数据之前提交儿科研究计划。

这些计划必须包含申请人计划进行的拟议儿科研究或研究的概要，包括研究目标和设计、任何延期或放弃请求，以及法规要求的其他信息。申请人、FDA和FDA的内部审查委员会随后必须对提交的信息进行审查，相互协商，并就最终方案达成一致。FDA或申请人可随时要求修改计划。

FDA可以主动或应申请人的请求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人之后，或完全或部分放弃儿科数据要求。与延期请求和延期请求有关的额外要求和程序载于FDASIA。除法规另有规定外，儿科数据要求不适用于具有孤儿认定的产品。

儿科独占权是美国的另一种非专利营销独占权，如果获得批准，则规定在任何现有监管独占权的期限内附加额外六个月的营销保护，包括非专利和孤儿独占权。如果NDA申办者提交的儿科数据公平回应了FDA对此类数据的书面请求，则可以授予这六个月的独占权。数据不需要表明该产品在所研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验被认为公平地回应了FDA的要求，则给予额外的保护。如果所要求的儿科研究报告在法定时限内提交给FDA并被FDA接受，则无论该产品涵盖的任何法定或监管的排他性或专利保护期限均被延长六个月。这不是专利期限延长，但实际上延长了FDA不能批准另一项申请的监管期。只有在药物的现有专利或独占保护在获得儿科独占权后至少9个月到期的情况下，FDA才能授予儿科独占权；一旦NDA申办者提交书面请求要求的研究报告，FDA有180天的时间做出儿科独占权的确定。

孤儿药指定和排他性

根据《孤儿药法案》，如果一种药物产品旨在治疗一种罕见疾病或病症（一般意味着它在美国影响的人数少于20万人，或者在没有合理预期的情况下，开发和制造一种在美国可用于治疗该疾病或病症的药物产品的成本将从该产品的销售中收回的情况下更多），FDA可以将其指定为“孤儿药”。一家公司在提交NDA之前必须请求指定孤儿产品。如果请求获得批准，FDA将披露治疗剂的身份及其潜在用途。孤儿产品指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势或缩短持续时间。孤儿药指定的其他好处之一

是某些研究的税收抵免和NDA或BLA申请费的豁免。FDA可能会撤销孤儿药认定，如果撤销，将公布该药物不再被指定为孤儿药。

如果具有孤儿指定的产品的赞助商获得FDA对该药物的首次批准，用于其具有此类指定的疾病或病症，或用于其被指定用于的罕见疾病或病症范围内的特定适应症或用途，则该产品通常将获得孤儿产品独占权。孤儿产品独占性是指FDA不得在七年内批准同一产品针对同一适应症的任何其他申请，除非在某些有限的情况下。被指定为孤儿产品的药品或药品，如果最终获得的适应症范围比其孤儿产品申请中指定的范围更广的上市批准，则可能无权享有排他性。然而，如果竞争对手获得孤儿药指定和FDA批准针对与我们的孤儿指定药物相同的条件或疾病的相同治疗候选药物，那么孤儿药独占性也可能会在七年内阻止我们的一种治疗候选药物的批准。

孤儿药独占权在某些情况下不会禁止另一产品的批准，包括如果针对同一适应症的具有相同活性成分的后续产品在临床上被证明基于更大的功效或安全性而优于已批准的产品，或为患者护理提供了重大贡献，或者如果具有孤儿药独占权的公司无法满足市场需求。此外，只要产品含有不同的活性成分，FDA可能会批准不止一种产品用于相同的孤儿适应症或疾病。此外，对于孤儿产品具有排他性的适应症，竞争对手可能会获得不同产品的批准，或者获得相同产品但孤儿产品具有排他性的不同适应症的批准。

此外，由于FDA对《孤儿药法案》进行了解释，即使先前批准的同一药物没有未到期的孤儿独占权，同一疾病或病症的同一孤儿指定药物的后续上市申请在获得上市批准后获得7年的孤儿独占期也需要证明临床优越性。近年来，FDA的这一解释受到了多重法律挑战，2017年8月，国会通过颁布2017年FDA重新授权法案修订了FDCA的孤儿药条款，以编纂FDA长期以来的解释。FDCA第527条现在明文规定，如果孤儿指定药物的申办者在其他方面与针对同一罕见疾病或病症的已获批准药物相同，正在寻求孤儿独占性，FDA应要求该申办者，证明该药物在临床上优于任何已获批准或许可的同一种药物的药物，以获得孤儿药独占性。

2021年9月，美国第十一巡回上诉法院在催化剂制药，Inc.诉FDA一案中裁定，FDA将“针对相同疾病或病症的同一药物”的孤儿药独占权解释为含义相同的“用途或适应症”的范围不当。这一决定有可能显着扩大孤儿药独占权范围，适用于获得孤儿适应症上市批准且范围比其在美国的孤儿指定条件更窄的药物。2023年1月24日，FDA发布了一份声明，以解决巡回法院在Catalyst案中的裁决所造成的不确定性。这份通知宣布，此时，对于超出该法院命令范围的事项（即命令FDA撤销其对所涉特定药物的批准），FDA打算继续适用其现有法规，将孤儿药独占性与该孤儿药被批准的用途或适应症挂钩。我们不能保证哪些规则和解释将在不同情况下进行管理，FDA将维持目前的立场，或者其他司法行动不会影响FDA对《孤儿药法案》的适用。

专利期限恢复和延期

根据《Hatch-Waxman法案》，声称新药产品的专利可能有资格获得有限的专利期限延长，该法案允许对产品开发和FDA监管审查期间失去的专利期限恢复最长五年的专利期限。授予的恢复期通常是IND生效日期与NDA提交日期之间的时间的二分之一减去申请人在该期间未尽责行事的任何时间，加上NDA提交日期与最终批准日期之间的时间减去申请人在该期间未尽责行事的任何时间。专利期限恢复不得用于延长专利的剩余期限自产品批准之日起累计超过14年。只有一项适用于获批药品产品的专利才有资格获得延期，只有那些涵盖获批药品、使用方法或制造方法的权利要求才可能

延期，且延期申请必须在相关专利到期前提交。专利涵盖多个寻求批准的药物，只能在与其中一项批准相关的情况下延长。美国专利商标局在与FDA协商后审查并批准任何专利期限延长或恢复的申请。欧洲和其他外国司法管辖区也有类似规定，可延长涵盖已获批准药物的专利期限。未来，如果我们的产品获得FDA批准，我们预计将对涵盖这些产品的专利申请专利期限延长。我们计划在可获得这些专利的任何司法管辖区寻求对我们已发布的任何专利的专利期限延长，但无法保证包括美国FDA在内的适用机构将同意我们对是否应授予此类延长以及如果授予此类延长的长度的评估。有关与我们的知识产权相关的风险的更多信息，请参阅“风险因素——与我们的知识产权相关的风险。”

美国以外的法规

我们将受制于类似的外国法律法规，有关我们的产品候选者在未来美国以外的发展。

覆盖范围和报销

我们成功将任何产品商业化的能力也将部分取决于使用我们的候选产品的程序的覆盖范围和充分报销，由医疗保健提供者执行，一旦获得批准，将从政府卫生行政当局、私人健康保险公司和其他组织获得。政府当局和其他第三方付款人，如私营健康保险公司和健康维护组织，确定哪些程序，以及此类程序中使用的产品，他们将覆盖并确定报销水平。假设第三方付款人使用给定产品的程序获得了保险，由此产生的报销支付率可能不够充分，或者可能需要患者认为高得无法接受的共付额。为治疗他们的情况而接受程序的患者，以及他们的治疗医生，通常依赖第三方付款人报销与使用我们产品的程序相关的全部或部分费用。治疗医生不太可能使用和订购我们的产品，除非提供覆盖范围并且报销足以支付使用我们产品的程序的全部或很大一部分费用。因此，使用新产品的程序的覆盖范围和充分的报销对于这类新产品的接受至关重要。覆盖范围的决定可能取决于临床和经济标准，当更成熟或成本更低的治疗替代品已经可用或随后可用时，这些标准不利于新产品。

政府当局和其他第三方付款人正在开发越来越复杂的成本控制方法，例如包括价格控制、对覆盖范围和报销的限制以及替代较便宜的产品和程序的要求。政府和其他第三方付款人越来越多地对保健产品和程序的收费价格提出质疑，检查程序的成本效益，以及此类程序中使用的产品，以及它们的安全性和有效性，并限制或试图限制覆盖面和报销水平。此外，美国第三方付款人之间不存在关于承保范围和报销的统一政策要求，这造成了与新批准产品的保险范围和报销相关的重大不确定性，以及可能使用这类新批准产品的程序。因此，覆盖范围和报销可能因付款人和付款人以及医疗保健提供者和医疗保健提供者而有很大差异。因此，承保范围确定过程往往是一个耗时且成本高昂的过程，需要分别向每个付款人提供使用新产品的科学和临床支持，而不能保证承保范围和适当的报销将始终如一地适用或在一审中获得。

新批准的产品在获得承保范围和报销方面可能存在重大延迟，承保范围可能比产品获得FDA批准的目的更有限。此外，获得保险和报销资格并不意味着一种产品或使用这种产品的程序将在所有情况下或以购买这些产品的医疗保健提供者认为具有成本效益的费率支付。此外，由于管理式医疗保健的趋势、健康维护组织的影响力越来越大以及额外的立法变化，我们预计与销售我们的任何候选产品相关的定价压力。

我们无法确定我们商业化的任何产品的覆盖范围和报销情况，或使用此类产品的程序，以及，如果可以报销，报销水平将是多少。覆盖范围和报销可能会影响我们获得营销批准的任何候选产品的需求或价格。如果无法获得覆盖和报销，或者只能在有限的水平上获得报销，我们可能无法成功地将我们获得营销批准的任何候选产品商业化。

医疗保健法律法规

在美国，我们的活动可能受到除FDA之外的各种联邦、州和地方当局的监管，包括但不限于CMS、美国卫生与公众服务部的其他部门（例如监察长办公室（OIG）和卫生资源和服务管理局）、美国司法部、个别美国检察官办公室以及州和地方政府。例如，销售、营销和科学/教育资助计划受联邦反回扣法规和联邦虚假索赔法的约束，可能必须遵守HIPAA（定义见下文）的隐私和安全条款，并且可能受类似的州法律的约束，每一项都经过修订，视情况而定。医疗保健提供者和第三方付款人在获得上市许可的药品的推荐和处方中发挥主要作用。与供应商、顾问、第三方付款人和客户的安排受这些广泛适用的医疗保健法律和法规的约束，这些法律和法规可能会限制我们的业务和/或财务安排。

适用的联邦和州医疗保健法律法规，包括但不限于以下内容：

我们预计，我们的一种或多种产品，如果获得批准，可能有资格获得联邦医疗保险计划（Medicare）的保险，这是一项向老年人和残疾人提供医疗保健福利的联邦医疗保健计划，包括门诊服务和用品的保险，例如治疗受益人健康状况所必需的某些药品。此外，我们的一种或多种产品，如果获得批准，可能会在其他联邦医疗保健计划下得到覆盖和报销，例如Medicaid和340B药物定价计划。医疗补助药品回扣计划要求制药商与卫生与公众服务部部长签订并已生效的国家药品回扣协议，以换取国家医疗补助覆盖大部分制造商的药品并支付

季度回扣基于使用制造商在该计划下的承保门诊药物，以此作为各州为提供给Medicaid患者的制造商承保门诊药物获得联邦配套资金的条件，并且为了能够根据Medicare B部分为制造商的药物提供付款。当制造商销售新的承保门诊药物（COD）时，它还必须通过Medicaid Drug Programs（MDP）系统向CMS提交有关该药物的产品和定价数据。制药商还被要求参与340B药品定价计划，该计划由卫生资源和服务管理局（HRSA）管理，以便根据Medicaid和Medicare Part B支付制造商的药品。根据340B药品定价计划，制造商必须对其参与该计划的法定定义的覆盖实体购买的覆盖门诊药品收取不超过340B的“最高限价”。

此外，联邦法律要求，为了让制造商的药品在Medicaid和Medicare B部分下获得付款，以及由某些联邦机构和受赠方购买，它还必须参与退伍军人事务部（“VA”）联邦供应计划（“FSS”）定价计划。要参与，制造商必须就其涵盖的药物与VA签订FSS合同和其他协议。根据这些协议，制造商必须向“四大”联邦机构——弗吉尼亚州、国防部（“国防部”）、公共卫生服务（包括印度卫生服务）和海岸警卫队——提供其涵盖的药物，定价根据法定联邦最高价格或FCP公式设置上限。FCP基于加权平均非联邦平均制造商价格，制造商必须按季度和年度向VA报告。此外，根据国防部发布的关于实施2008财年《国防授权法案》第703条的规定，制造商可以与国防健康局（DHA）达成协议，根据该协议，他们同意在TRICARE零售网络药房向TRICARE受益人分配其涵盖的药物时，尊重“四大”定价。

作为参与这些政府计划的要求的一部分，许多制药商必须计算并向政府报告某些价格报告指标，例如平均制造商价格、最优惠价格、平均销售价格和非联邦平均制造商价格。计算可能很复杂，经常受到制造商、政府或监管机构和法院的解释。政府机构也可能在方案解释、要求或参与条件方面做出改变，其中一些可能会对先前估计或支付的金额产生影响。任何未能遵守这些价格报告和回扣付款义务（如适用）都可能对我们的财务业绩产生负面影响。发现生产企业故意向政府提交任何虚假价格信息，发现生产企业在报告其销售均价时存在虚假陈述，或者生产企业未及时提交所需价格数据的，可以实施民事罚款。此类行为还可能成为CMS终止制造商的Medicaid药品回扣协议的理由，在这种情况下，根据Medicaid或Medicare B部分，可能无法为制造商的承保门诊药品获得联邦付款，并可能为根据《虚假索赔法》等其他联邦法律承担的其他潜在责任提供依据。

努力确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗保健法律法规将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，认为我们的商业行为可能不符合当前或未来的法规、法规、指南、判例法或其他适用法律。如果我们的运营被发现违反任何这些法律或可能适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、个人监禁、被排除在联邦医疗保健计划之外，例如医疗保险和医疗补助、非法所得、声誉损害、根据公司诚信协议或类似协议的额外监督和报告义务，以解决有关不遵守适用法律和法规的指控，以及我们业务的缩减或重组，如果获得批准，其中任何一项都可能对我们营销产品的能力产生不利影响，并对我们的财务业绩产生不利影响。虽然有效的合规计划可以降低违反这些法律法规的调查和起诉风险，但这些风险并不能完全消除。因涉嫌或涉嫌违规而对我们采取的任何行动都可能导致我们产生大量法律费用，并可能转移我们管理层对我们业务运营的注意力，即使我们的辩护是成功的。如果我们希望与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，我们可能会在金钱、时间和资源方面付出高昂代价，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健项目之外。

美国医疗改革

在美国和一些外国司法管辖区，已经发生并将继续发生有关医疗保健系统的一些立法和监管变化以及拟议的变化，这些变化可能会阻止或延迟我们的产品候选者的上市批准，限制或规范批准后活动，并影响我们的能力，或我们未来的合作者有效销售我们或他们获得上市批准的任何药物的能力。我们预计，现行法律，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们或我们未来的合作者可能收到的任何获批药物的价格造成额外的下行压力。例如，经《医疗保健和教育和解法案》（统称“PPACA”）修订的《患者保护和平价医疗法案》发生了重大变化，并继续影响政府支付方和私营保险公司的医疗融资和交付。在对制药行业具有重要意义的PPACA条款中，除上述其他条款外，还有以下条款：

由于行政、立法、监管和行政方面的发展挑战了法律，并导致了可能影响我们盈利能力的法律不确定性，因此PPACA的框架继续发展

产品。虽然国会尚未颁布全面废除PPACA的立法，但影响PPACA的立法已签署成为法律，包括自2019年1月1日起取消PPACA对未能在一年的全部或部分时间内保持合格健康保险的某些个人实施的基于税收的分担责任支付，这通常被称为“个人授权”。2018年12月，德克萨斯州的一家联邦地区法院裁定，PPACA的个人授权，在没有2019年1月1日生效的取消处罚的情况下，是违宪的，不能与PPACA分开。因此，法院裁定PPACA的其余条款也无效。第五巡回上诉法院确认了地区法院关于个人授权违宪的裁决，但将案件发回地区法院，以进一步分析是否可以从PPACA中切断授权（即整个PPACA是否因此也违宪）。2021年6月17日，美国最高法院驳回了这一质疑，但未对PPACA的合宪性作出具体裁决。

自2019年1月1日起，2018年《两党预算法案》除其他外，进一步修订了作为PPACA一部分实施的《社会保障法》的部分内容，将参与覆盖差距折扣计划的制药商在D部分福利的覆盖缺口阶段（通常称为“甜甜圈洞”）向符合条件的Medicare D部分受益人提供的销售点折扣从50%提高到70%，并将大多数Medicare D部分计划中覆盖缺口中的标准受益人成本分摊从30%降低到25%。此外，2019年12月20日签署成为法律的2020年《进一步综合拨款法案》全面废除了PPACA对某些高成本雇主赞助的保险计划（2019年12月31日之后开始的纳税年度）征收的“凯迪拉克税”、根据市场份额对某些健康保险提供者征收的年费（针对2021日历年），以及对非豁免医疗器械征收的医疗器械消费税（针对2019年12月31日之后的销售）。未来，PPACA可能会面临更多挑战和/或修正。任何新的立法将提供什么，何时或是否将颁布，以及它将对包括药品在内的医疗保健项目和服务的可得性和成本产生何种影响，还有待观察。

最近，2022年8月16日，《2022年降低通胀法》（简称IRA）签署成为法律。除其他外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险（Medicare）进行价格谈判（从2026年开始），可以谈判的价格有上限；根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分征收回扣，以惩罚超过通货膨胀的价格上涨（首次于2023年到期）；并以新的折扣计划取代D部分覆盖缺口折扣计划（从2025年开始）。爱尔兰共和军允许美国卫生与公众服务部（HHS）部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。由于这一原因和其他原因，目前还不清楚爱尔兰共和军将如何生效，爱尔兰共和军对制药行业的影响还不能完全确定。2023年12月14日，拜登总统宣布，通过爱尔兰共和军，要求数十家制药公司就处方药价格上涨向医疗保险支付回扣。

此外，自PPACA颁布以来，还提出并通过了其他立法变更。例如，除其他外，2011年《预算控制法案》导致每个财政年度向医疗保险提供者的付款减少2%，该法案于2013年4月1日生效，并且由于随后的立法，将一直有效到2031年，但由于冠状病毒大流行，从2020年5月1日至2022年3月31日期间暂时停止付款减少。将于2022年4月1日再次开始封存。自2022年4月1日至2022年6月30日，医保按服务收费理赔缴费向下调整1%；自2022年7月1日起，缴费向下调整2%。此外，2021年3月11日，拜登总统签署了《2021年美国救援计划法案》，使其成为法律，从2024年1月1日开始，取消了针对单一来源和创新者多来源药物的法定医疗补助药物回扣上限，目前设定为药物平均制造商价格的100%。这些立法变化可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的额外减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格或任何此类候选产品的处方或使用频率。

最近，处方药的成本问题在美国引起了相当大的讨论。国会审议并通过了立法，前特朗普政府推行了几项监管改革，以进一步提高围绕价格和价格上涨的透明度，降低消费者的自付费用，并通过政府计划减少处方药支出。国会还继续对处方药行业的定价做法进行调查。虽然几项拟议的改革措施将需要国会通过

立法生效，国会和拜登政府均表示将继续寻求新的立法和/或行政措施来解决处方药成本问题。拜登政府最近采取了几项行政行动，这表明前任政府的政策发生了变化。例如，2021年7月9日，拜登总统签署了一项行政命令，以促进美国经济的竞争，其中包括几项针对处方药的举措。除其他条款外，该行政命令指示HHS部长在45天内向白宫发布一份报告，其中包括一项计划，除其他外，降低处方药的价格，包括联邦政府为这类药物支付的价格。作为对行政命令的回应，2021年9月9日，HHS发布了一项解决高药品价格问题的综合计划，其中确定了国会和该机构可以采用的潜在立法政策和行政工具，以使药品价格更加负担得起和公平，改善和促进整个处方药行业的竞争，并促进科学创新。此外，2022年2月2日，拜登政府表示将继续致力于癌症登月计划，该计划最初于2016年启动。美国政府在最近的公告中指出，该倡议下的新目标包括解决不平等问题，以确保更广泛地获得尖端癌症疗法，并投资于新疗法的强大管道。在州一级，立法机构越来越多地通过立法，各州正在实施旨在控制药品支出和患者自付费用的法规。实施影响药品定价和/或供应的成本控制措施或其他医疗改革，可能会影响我们产生收入、实现或保持盈利能力的能力，或将我们未来可能获得监管批准的产品商业化。

我们预计，未来可能采取的这些和其他医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准和/或新的支付方法，并对我们收到的任何批准产品的价格和/或医生和其他医疗保健提供者因管理我们可能推向市场的任何批准产品而收到的报销水平施加额外的下行压力。降低报销水平和实施更严格的覆盖标准或新的支付方法可能会对我们收到的价格或我们的产品的处方或管理频率产生负面影响。医疗保险或其他联邦医疗保健计划制定的任何保险范围或报销政策都可能导致私人支付者出台类似政策。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会影响我们创造收入、实现或保持盈利能力或将候选药物商业化的能力。我们预计，未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项措施都可能限制联邦和州政府为医疗保健产品和服务支付的金额，这可能导致对我们的候选药物的需求减少或额外的定价压力。

人力资本资源和员工

截至2024年12月31日，我们有8名全职员工，其中5名员工直接从事研发工作，其余员工提供行政、业务和运营支持。我们还利用外部顾问和独立承包商来补充我们的全职员工队伍。我们的员工都没有工会代表，也没有集体谈判协议覆盖。我们认为与员工的关系很好。

我们的人力资本资源目标包括，识别、招聘、保留、激励和整合我们现有的和新的员工。我们股权激励计划的主要目的是通过授予基于股票的薪酬奖励来吸引、留住和激励员工和董事。我们未来的业绩在很大程度上取决于我们关键的科学、技术和高级管理人员的持续服务，以及我们吸引和留住高技能员工的持续能力。我们为员工提供有竞争力的薪酬和奖金、股权所有权机会、能够持续学习和成长的发展计划，以及促进他们生活各个方面的福祉的强大就业方案。除工资外，这些计划还包括潜在的年度酌情奖金、股票奖励、医疗保健和保险福利、健康储蓄和灵活支出账户、带薪休假、探亲假和灵活的工作时间表，以及其他福利。

关于我们的执行官的信息

下表列出截至2024年12月31日我们执行人员的某些信息。

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Oren Gilad博士自2022年7月起担任Aprea Therapeutics的首席执行官，自2022年5月起担任总裁和董事会成员。他此前担任ATrin Pharmaceuticals，Inc.总裁兼首席执行官，主导其与Aprea Therapeutics的交易。Gilad博士在药物开发的多个阶段带来了丰富的经验。在Atrin任职期间，他领导了从idea到早期阶段到临床阶段的开发，同时获得了支持临床前和临床开发、监管和知识产权活动的融资。在2011年创立Atrin之前，Gilad博士在13年的学术生涯中撰写了多篇具有高影响力的科学出版物，其中一篇展示了ATR通路在癌症发展和治疗中的重要性。吉拉德博士在加州大学戴维斯分校获得博士学位，在以色列耶路撒冷的希伯来大学获得学士学位。

John P. Hamill于2023年1月加入Aprea，此前任职于Windtree治疗公司，自2020年起担任高级副总裁兼首席财务官。他带来了30多年制药、生物制药、临床研究领域的金融领导经验。他在金融、行政、信息技术和设施职能方面拥有广泛的基础经验，此外还曾成功完成多家制药公司的IPO和后续发行。John最近还为多家生命科学公司提供咨询服务，在Trevena, Inc.担任财务主管，在成功筹集股权方面发挥了重要作用；NephroGenex，Inc.，在那里他积极领导了公司的IPO以及随后的财务重组和出售；Savient Pharmaceuticals，在那里他领导了一个出售过程，获得了1.2亿美元的收益；以及PharmaNet，在那里他以大约2.5亿美元的价格成功完成了出售，该公司后来被称为PharmaNet Development Group，在那里他指导了公司的财务和行政运营。John获得了DeSales大学会计学和商业及计算机科学学士学位，是一名注册会计师.。

环境条例

我们相信，我们在所有重大方面都遵守适用的环境法。目前，我们预计此类合规不会对资本支出、收益或我们在任何业务方面的竞争地位产生重大影响。

企业信息

我们于2019年5月在特拉华州注册成立。我们的公司总部位于3805 Old Easton Road，Doylestown，Pennsylvania 18902，我们的电话号码是（617）463-9385。

可用信息

我们的公司网站地址是www.aprea.com。载于本公司网站或可透过本公司网站查阅的资料，不属于本年度报告表格10-K的一部分，而将本公司网站地址列入本年度报告仅为非活动的文字参考。在我们向美国证券交易委员会或SEC提交或提供此类报告后，我们会在合理可行的范围内尽快在我们的网站上免费提供我们的10-K表格年度报告、10-Q表格季度报告、8-K表格当前报告以及对这些报告的所有修订。

我们是一家“规模较小的报告公司”，这一术语在《交易法》第12b-2条中定义，这意味着非关联公司持有的我们的普通股市值低于7亿美元，在最近完成的财政年度，我们的年收入低于1亿美元。如果（i）非关联公司持有的我们的普通股市值低于2.5亿美元或（ii）我们在最近完成的财政年度的年收入低于1亿美元且非关联公司持有的我们的普通股市值低于7亿美元，我们可能会继续成为一家规模较小的报告公司。作为一家规模较小的报告公司，我们可能会继续依赖规模较小的报告公司可以获得的某些披露要求的豁免。具体地说，规模较小的报告公司减少了有关高管薪酬的披露义务。

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项目1a。风险因素

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我们的业务受到重大风险和不确定性的影响。投资我们的普通股涉及高度风险。在评估我们的业务时，您应仔细考虑以下风险因素以及本年度报告10-K表格其他地方所包含的信息，包括第二部分第8项“财务报表和补充数据”和第二部分第7项“管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析”，以及我们的其他公开文件。下文以及我们向SEC提交的其他文件中所述的任何风险和不确定性，无论是单独发生还是一起发生，都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩、增长前景以及对我们普通股的投资价值产生重大不利影响。此外，这些风险和不确定性可能导致实际结果与本10-K表格中包含的前瞻性陈述明示或暗示的结果存在重大差异（请阅读本10-K表格中关于前瞻性陈述的注意事项）。

风险因素汇总

对我们证券的投资受到各种风险的影响，这些风险包括，除其他外，以下列出的使对我们公司的投资具有投机性或风险性的我们的主要风险因素的简要项目符号清单。

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

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与我们的候选产品的发现、开发和商业化相关的风险

与我们对第三方的依赖相关的风险

与我们的知识产权相关的风险

与监管和营销审批及其他合法合规事项相关的风险

与我们的普通股相关的风险

上述风险因素摘要应与以下题为“风险因素”的本节中完整风险因素的文本以及本年度报告中在表格10-K中列出的其他信息一起阅读。上述概述或下文完整描述的风险并不是我们面临的唯一风险。我们不确切知道或我们目前认为不重要的其他风险和不确定性也可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和未来增长前景产生重大不利影响。

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

自成立以来，我们每年都蒙受重大损失。我们预计在可预见的未来将发生亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

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自我们成立以来，我们已累计蒙受重大损失。截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度，我们的净亏损分别为13.0百万美元和14.3百万美元。截至2024年12月31日，我们的累计赤字为3.21亿美元。迄今为止，我们没有从任何药物的销售中获得任何商业收入，并且主要通过我们的优先股私募和我们的普通股首次公开发行（IPO）获得的净收益为我们的运营提供资金。我们基本上把所有的努力都投入到了研发上。我们预计，在我们准备好商业化的任何候选产品之前，将需要几年时间，如果有的话。我们预计在可预见的未来将继续产生重大费用和不断增加的经营亏损。我们产生的净亏损可能会在每个季度之间大幅波动。

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要成为并保持盈利，我们必须自行或与合作者开发、获得批准并最终将一种或多种具有重大市场潜力的药物商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成我们的候选产品的临床前研究和临床试验，获得这些候选产品的营销批准，制造、营销和销售我们可能获得营销批准的那些药物，以及为我们的候选产品的开发、营销和/或商业化建立和管理任何合作。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们取得了成功，也可能永远不会产生足够可观或足够大的收入来实现盈利。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高每季度或每年的盈利能力。我们未能成为并保持盈利将降低我们公司的价值，并可能损害我们筹集资本、维持我们的研发努力、扩大我们的业务和/或继续我们的运营的能力。我们公司的价值下降也可能导致我们的股东损失全部或部分投资。

即使我们成功地将我们的一个或多个候选产品商业化，我们将继续承担大量的研发和其他支出，以开发和营销更多的候选产品。我们可能

遇到可能对我们的业务产生不利影响的不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他未知因素。我们未来净亏损的规模将部分取决于我们费用的未来增长率和我们产生收入的能力。我们之前的亏损和预期的未来亏损已经并将继续对我们的股东权益和营运资金产生不利影响。

我们的候选产品，如果获得批准，可能不会取得商业成功。我们的商业收入，如果有的话，将来自销售我们预计多年内都不会商业化的药物，如果有的话。如果我们无法获得产品批准或产生可观的商业收入，我们的业务将受到重大损害。

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我们已经确定了对我们持续经营的能力产生重大怀疑的条件和事件。

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自成立以来，我们在运营中产生了净亏损并使用了现金。此外，截至2024年12月31日，我们拥有约2280万美元的现金和现金等价物，预计将继续产生大量现金流出，并在未来产生额外损失以执行我们的运营计划。虽然我们打算主要通过合作、战略联盟或与第三方的许可协议和/或债务或股权融资来满足我们的现金需求，但无法保证我们将以商业上可接受的条款或所需的金额（如果有的话）获得新的融资。由于获得额外资金的不确定性，以及截至2024年12月31日的现金和现金等价物数量不足，我们得出的结论是，对我们在提交本年度报告之日后一年内持续经营的能力存在重大疑问。如果我们未能成功获得足够的融资，我们可能需要推迟、减少或取消我们的研发计划，这可能会对我们的业务前景产生不利影响，或停止运营。

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我们在本年度报告中所包含的合并财务报表是在持续经营的基础上编制的，根据该基础，一个实体能够在日常业务过程中变现其资产并清偿其负债。如果我们无法在财务报表发布之日后的一年内持续经营，则合并财务报表不会对资产和负债的账面价值和分类进行任何必要的调整。

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我们未来的运营取决于与第三方成功达成合作、战略联盟或许可协议和/或确定并成功完成股权或债务融资以及在未来不确定的时间实现盈利运营。无法保证我们将成功地完成这些合作或联盟、股权或债务融资或实现盈利。因此，不能保证我们将能够持续经营。

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对我们持续经营能力的重大怀疑可能会对我们普通股的每股价格产生重大不利影响，我们可能更难获得融资。如果潜在合作者拒绝与我们开展业务或潜在投资者因此类担忧而拒绝参与任何未来的融资，我们增加现金头寸的能力可能会受到限制。我们可能无法持续经营的看法可能会导致其他人由于担心我们履行合同义务的能力而选择不与我们打交道。如果我们无法持续经营，您可能会损失全部或部分投资。

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我们有限的经营历史可能使您难以评估我们迄今为止业务的成功并评估我们未来的生存能力。我们从未产生过商业收入，也可能永远不会盈利。

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我们是一家处于早期阶段的公司。迄今为止，我们的业务仅限于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、开发我们的候选产品、确定潜在的候选产品、对我们的候选产品进行临床前研究以及对我们的候选产品进行临床试验。ATRN-119和APR-1051处于临床开发阶段，我们的其他候选产品处于临床前开发阶段。我们尚未证明我们有能力成功完成大规模、关键的临床试验，获得上市批准，制造商业规模的药物产品，或安排第三方代表我们这样做，或进行成功药物商业化所必需的销售和营销活动。通常情况下，一种新药从处于1期临床试验到被批准用于治疗患者，需要大约六到十年的时间来开发，但在许多情况下可能需要更长的时间。因此，如果我们有更长的运营历史，你对我们未来的成功或生存能力所做的任何预测可能都不会那么准确。

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此外，作为一家经营历史有限的企业，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他已知和未知因素。我们可能需要从一家以研究为重点的公司过渡到一家有能力支持商业活动的公司。我们可能无法在这样的过渡中取得成功。

随着我们继续建设我们的业务，我们预计我们的财务状况和经营业绩可能会因多种因素而在季度间和年度间出现显着波动，其中许多因素是我们无法控制的。因此，您不应依赖任何特定季度或年度期间的结果作为未来经营业绩的指示。

我们将需要大量额外资金，我们可能无法以可接受的条件或根本无法获得这些资金。如果我们无法在需要时筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少和/或取消我们的研究和药物开发计划或未来的商业化努力。

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开发药物产品，包括进行临床前研究和临床试验，是一个非常耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年才能完成。我们预计我们的费用将随着我们正在进行的活动而增加，特别是在我们进行临床试验并为我们的候选产品寻求营销批准时。此外，如果我们的任何候选产品获得上市批准，我们预计将产生与药物销售、营销、制造和分销相关的重大商业化费用，只要此类销售、营销、制造和分销不是我们当时可能对任何此类候选产品拥有的任何合作者的责任。此外，自我们完成IPO以来，我们已经产生并预计将产生与作为上市公司运营相关的额外成本。因此，我们将需要获得与我们的持续运营相关的大量额外资金。金融市场最近的不确定性和波动性反过来可能会使筹集额外资金对我们来说更加困难或不可能。如果我们无法在需要时或以有吸引力的条件筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少和/或取消我们的研究和药物开发计划或未来的商业化努力。

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我们认为，截至2024年12月31日，我们现有的现金和现金等价物将足以满足我们目前预计的到2026年第一季度的运营费用和资本支出需求。我们对我们预计现有现金和现金等价物能够继续为我们的运营提供资金的时间的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可以比我们目前预期更快地使用我们可用的资本资源。此外，不断变化的情况，其中一些情况可能超出我们的控制范围，可能导致我们消耗资本的速度明显快于我们目前的预期，我们可能需要比计划更快地寻求额外资金。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

筹集额外资本可能会稀释我们的股东并限制我们的运营或要求我们放弃对候选产品的权利。

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我们预计我们的费用将随着我们计划的运营而增加。在此之前，如果有的话，由于我们可以从药品销售中获得可观的收入，我们希望通过股票发行、债务融资、合作、战略联盟和/或许可安排的组合来满足我们的现金需求。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，我们证券的所有权权益可能会被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优先权和反稀释保护，这可能会对我们普通股股东的权利产生不利影响。此外，债务融资如果可用，将导致固定的付款义务，并可能涉及包括限制性契约的协议，这些契约限制了我们采取具体行动的能力，例如产生额外债务、进行资本支出、创造留置权、赎回股票或宣布股息，这可能会对我们开展业务的能力产生不利影响。此外，获得融资可能需要我们管理层投入大量时间和注意力，并可能将他们不成比例的注意力从日常活动上转移开，这可能会对我们管理层监督候选产品开发的能力产生不利影响。

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如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或许可安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流或产品候选者的宝贵权利或以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时筹集额外资金，我们可能会被要求延迟、减少和/或取消我们的候选产品开发或未来的商业化努力，或授予开发和营销我们原本更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

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我们目前正处于全球经济不确定和资本市场混乱的时期，受到地缘政治冲突、自然和人为灾害、全球卫生紧急情况以及监管发展和立法行动的不确定性的重大影响，这可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响。

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我们的经营业绩可能会受到全球经济总体状况、政治状况和不断变化的法规带来的不确定性以及可能导致衰退或市场调整的全球金融市场中断的不利影响。金融市场和全球经济可能受到当前或预期的战争、恐怖主义和地缘政治冲突的不利影响，包括在俄罗斯和乌克兰、中东和其他地区。美国和其他国家为应对此类冲突而实施的制裁和加强的出口管制也可能对金融市场和全球经济产生不利影响，受影响国家或其他方面的任何经济反措施都可能加剧市场和经济不稳定。

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美国新一届政府对法规和政策的改变以及由此引发的美国政治和经济不确定性，也可能对我们、金融市场和全球经济造成冲击。特别是，目前美国与其他各国、尤其是中国之间的未来关系存在重大不确定性，涉及贸易政策、条约、关税、税收以及影响美中关系、加剧中台紧张局势的跨境行动的其他限制。例如，尚未在2024年颁布的《生物安全法》等立法已在国会提出，限制某些美国生物技术公司使用选定的中国生物技术公司生产或提供的设备或服务，而国会中的其他人则主张利用现有的行政部门当局来限制这些中国服务提供商在美国开展业务的能力。此外，美国本届政府最近出台规定，限制美国人直接和间接投资于与中国有特定联系、使用特定关注技术的公司。美国现任政府在法规和政策上的这种变化

由此产生的政治和经济不确定性对我们和第三方服务提供商的运营产生重大影响，并降低我们获得资本的能力，这可能会对我们的流动性产生负面影响，并对我们的业务和普通股价值产生不利影响。

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此外，自然和人为灾害以及全球卫生紧急情况，包括流行病和流行病，可能会对金融市场和全球经济产生不利影响，加剧通货膨胀并导致严重的商业中断。我们和我们的第三方服务提供商可能会受到自然或人为灾害和其他业务中断的影响，这些影响包括但不限于飓风、洪水、台风、龙卷风、野火和火灾、干旱、极端高温、地震、缺水、暴风雪和其他极端天气条件，导致我们的设施、库存或设备受到重大损害，这可能会扰乱、延迟或限制我们的运营。此类业务中断还可能加剧停电、电信、交通或其他基础设施故障、网络安全事件或物理安全漏洞的风险。保险成本显著增加，包括由于气候变化和通货膨胀的影响，我们可能无法以合理的成本获得足够的保险，以保护我们免受此类灾害和不可预见事件的损失。

不稳定的商业环境或持续的不可预测和不稳定的市场状况可能导致股票和信贷市场进一步恶化，商品价格大幅波动，以及供应链中断并导致经济下滑，这将使任何股权或债务融资更加困难、成本更高且更具稀释性。未能及时以优惠条件获得任何必要的融资可能会对我们的增长战略、财务业绩和股价产生重大不利影响，并可能要求我们推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力。

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FDA、SEC和其他政府机构因资金短缺、政府关闭或全球卫生紧急情况或无法雇用、保留或部署关键领导层和其他人员而造成的中断，可能会阻止新的或经过修改的产品及时或根本无法开发、批准或商业化，或以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的运营产生负面影响。

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FDA和其他政府机构审查和批准新产品或修改产品的能力可能受到多种因素的影响，包括政府预算和资金水平、法定、法规和政策变化、政府机构雇用和留住关键人员以及接受支付用户费用的能力，以及其他可能影响政府机构履行日常职能能力的事件。因此，近年来FDA和其他政府机构的平均审查时间有所波动。例如，在过去几年中，美国政府多次关闭，某些监管机构，如FDA和SEC，不得不让关键员工休假，并停止关键活动。此外，政府对我们的业务可能依赖的机构的资助，包括那些资助研发活动的机构，受制于政治进程，而政治进程本质上是不稳定和不可预测的。FDA和其他机构的此类中断也可能会增加必要的政府机构审查和/或批准新疗法或批准疗法的修改所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。

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影响金融服务业的不利发展，例如涉及流动性、金融机构或交易对手违约或不履约的实际事件或担忧，可能会对我们当前和预计的业务运营以及我们的财务状况和经营业绩产生不利影响。

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涉及流动性受限、违约、不履约或其他不利发展的实际事件，影响金融机构、交易对手方或金融服务业或金融服务业一般的其他公司，或对任何这类事件或其他类似风险的担忧或谣言，在过去和将来都可能导致全市场的流动性问题。例如，2023年3月10日，硅谷银行（SVB）被加州金融保护和创新部关闭，该部门任命联邦存款保险公司（Federal Deposit Insurance Corporation，简称FDIC）为接管人。同样，2023年3月12日，Signature银行和Silvergate资本公司也分别被卷进了接管名单。尽管美国财政部、美联储和FDIC的一份声明表示，SVB的所有储户在关闭仅一个工作日后就可以使用其所有资金，包括存放在无保险存款账户中的资金、与SVB签订的信贷协议、信用证和某些其他金融工具下的借款人、Signature银行或任何其他被FDIC置于接管状态的金融机构可能无法使用其下的未提取金额。如果我们的任何交易对手对任何此类

工具被置于接管，我们可能无法获得这类资金。此外，如果与我们开展业务的任何一方无法根据此类工具或与此类金融机构的贷款安排获得资金，这些方向我们支付其义务或订立需要向我们额外付款的新商业安排的能力可能会受到不利影响。在这方面，SVB信贷协议和安排的交易对手，以及信用证受益人等第三方（除其他外），可能会受到SVB关闭的直接影响，更广泛的金融服务行业的流动性问题仍存在不确定性。类似的影响在过去也发生过，比如在2008-2010年金融危机期间。

通货膨胀和利率快速上升导致之前发行的利率低于当前市场利率的政府证券的交易价值下降。尽管美国财政部、FDIC和联邦储备委员会已宣布一项计划，向以金融机构持有的某些此类政府证券为担保的金融机构提供高达250亿美元的贷款，以减轻出售此类工具可能造成损失的风险，但客户提款的广泛需求或金融机构对即时流动性的其他流动性需求可能超出了此类计划的能力。无法保证美国财政部、FDIC和联邦储备委员会在其他银行或金融机构关闭的情况下，未来将提供未投保资金的准入，或者他们会及时这样做。

尽管我们在我们认为必要或适当的情况下评估我们的银行关系，但我们获得资金来源和其他信贷安排的数量足以为我们当前和预计的未来业务运营提供资金或资本化，可能会因影响我们、与我们直接有安排的金融机构或整个金融服务业或经济的因素而受到重大损害。除其他外，这些因素可能包括诸如流动性限制或失败、根据各种类型的金融、信贷或流动性协议或安排履行义务的能力、金融服务业或金融市场的中断或不稳定，或对金融服务业公司前景的担忧或负面预期等事件。这些因素可能涉及与我们有金融或业务关系的金融机构或金融服务行业公司，但也可能包括涉及金融市场或一般金融服务行业的因素。

此外，投资者对美国或国际金融体系的担忧可能会导致不太有利的商业融资条款，包括更高的利率或成本以及更严格的金融和经营契约，或者对获得信贷和流动性来源的系统性限制，从而使我们更难以可接受的条款或根本无法获得融资。除其他风险外，可用资金或获得我们现金和流动性资源的机会的任何下降都可能对我们履行运营费用、财务义务或履行其他义务的能力产生不利影响，导致违反我们的财务和/或合同义务，或导致违反联邦或州工资和工时法。任何这些影响，或由上述因素或上述未描述的其他相关或类似因素产生的任何其他影响，都可能对我们的流动性以及我们当前和/或预计的业务运营以及财务状况和运营结果产生重大不利影响。

此外，宏观经济或金融服务业的任何进一步恶化都可能导致与我们开展业务的各方蒙受损失或违约，进而可能对我们当前和/或预计的业务运营以及运营结果和财务状况产生重大不利影响。例如，与我们开展业务的一方可能无法在到期时付款、根据其与我们的协议违约、资不抵债或宣布破产。我们的任何交易对手的任何破产或无力偿债，或未能在到期时付款，或任何重大关系的损失，都可能导致我们遭受重大损失，并可能对我们的业务产生重大不利影响。

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与我们的候选产品的发现、开发和商业化相关的风险

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我们在很大程度上依赖于ATRN-119和APR-1051的成功，它们正处于临床开发阶段。我们的ATRN-119和APR-1051的临床试验可能不会成功。如果我们无法获得ATRN-119或APR-1051的批准和商业化，或者在这样做时遇到重大延误，我们的业务将受到重大损害。

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我们没有批准销售的产品。我们未来的成功在很大程度上取决于我们能否及时获得ATRN-119和APR-1051的营销批准，然后成功商业化。我们正在将大部分努力和财政资源投入到ATRN-119和APR-1051的研发中。我们的业务完全取决于我们的候选产品的成功开发和商业化。我们目前没有批准销售的药物，也没有从任何产品的销售中获得收入，我们可能永远无法开发出适销对路的产品。

在我们从产品销售中获得任何收入之前，我们的候选产品将需要额外的临床开发、临床、临床前和制造活动的评估、在多个司法管辖区的营销批准、大量投资和重大营销努力。在我们获得FDA的营销批准之前，我们不得在美国进行商业营销或推广我们的任何候选产品，以及在受类似外国监管机构的营销授权约束的其他司法管辖区，我们可能永远不会获得此类营销批准。

ATRN-119和APR-1051的成功将取决于几个因素，包括：

我们无法控制其中许多因素，包括临床开发和监管提交过程的某些方面、对我们的知识产权的潜在威胁以及任何未来合作者的制造、营销、分销和销售努力。因此，我们无法向您保证，我们将永远能够通过销售我们的候选产品产生收入。如果我们不能成功地将ATRN-119或APR-1051商业化，或者在这样做方面被严重推迟，我们的业务将受到重大损害。

我们在1期临床试验中处于测试ATRN-119和APR-1051的早期阶段，我们没有在后期临床试验中测试ATRN-119或APR-1051。临床前研究和早期临床试验的结果可能无法在以后的研究或试验中预测未来的结果。临床试验的初步成功可能并不代表这些试验完成时或后期临床试验中获得的结果。

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我们正处于临床试验中测试ATRN-119和APR-1051的早期阶段，我们注意到在后期临床试验中测试了ATRN-119或APR-1051。临床前研究的结果，无论是否由我们进行，可能无法预测临床试验的结果，我们今天正在进行的和我们将来可能开始的早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的结果。例如，即使成功，我们的候选产品ATRN-119和APR-1051以及其他候选产品的1期临床试验结果可能无法预测这些候选产品或我们的任何其他候选产品的进一步临床试验结果。此外，临床试验的初步成功可能并不表示此类试验在后期临床试验中完成时获得的结果。特别是，我们目前和计划中的早期临床试验中的患者人数较少，这可能会使这些试验的结果对后期临床试验结果的预测性降低。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多认为其候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意的公司仍然未能获得其候选产品的上市许可。我们目前和未来的ATRN-119和APR-1051临床试验可能最终不会成功或支持进一步的临床开发。通过临床试验进行的候选产品失败率很高。制药和生物技术行业的许多公司即使在早期的研究中取得了令人鼓舞的结果，但在临床开发方面却遭受了重大挫折。我们临床开发中的任何此类挫折都可能对我们的业务、运营结果、财务状况和前景造成重大损害。

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我们可能无法按照我们预期的时间表提交IND或IND修正案以开始额外的临床试验，即使我们能够这样做，FDA也可能不允许我们继续进行。

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我们已经提交并获得了ATRN-119和APR-1051的IND发行，但我们可能无法在我们预期的时间表上提交并获得我们的其他候选产品可能需要的IND发行。例如，我们可能会遇到制造延迟或其他与IND授权研究的延迟。此外，我们无法确定提交IND是否会导致FDA允许开始进一步的临床试验，或者一旦开始，问题不会

出现导致FDA、IRB或其他当局暂停、终止或要求更改我们的临床试验的情况。此外，即使此类监管机构和其他部门同意IND中规定的临床试验的设计和实施，我们也不能保证此类监管机构在未来不会改变其要求。这些考虑因素也适用于新的临床试验和对现有临床试验的变更，我们可能会提交作为对现有IND或新IND的修订。任何未能按我们预期的时间表提交并获得发行IND或未能获得监管许可或批准我们的试验可能会阻止我们及时完成我们的临床试验或将我们的产品商业化（如果有的话）。

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作为一家进行临床试验的公司，我们的经验有限，可能无法完成我们可能开发的任何候选产品的关键临床试验。

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我们的成功取决于我们是否有能力启动并成功完成临床试验，并获得我们的候选产品的监管批准和商业化。我们没有证明有能力履行任何候选产品的批准或成功商业化所需的职能。任何候选产品的成功商业化可能需要我们履行多种职能，包括：

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我们在临床试验中设计、开展和招募受试者的经验有限。虽然我们的管理层和员工中的某些成员在进行临床试验方面拥有丰富的经验，但迄今为止，我们作为一家公司尚未完成任何临床试验。我们迄今为止的运营为评估我们开发和商业化候选产品的能力提供了有限的基础。

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由于这种经验的缺乏，我们未来可能进行的任何临床试验都可能无法按时完成，如果有的话。大规模试验需要大量的财政和管理资源、监测和监督，并且可能需要依赖第三方临床研究人员、顾问或合同研究组织或CRO。依赖第三方临床研究人员、CRO和制造商，这些也都受到政府的监督和监管，也可能导致我们遇到我们无法控制的延误。未能开始或完成临床试验，或延迟临床试验，可能会阻止或延迟我们将候选产品商业化。

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我们可能会发现很难在我们的临床试验中招募患者。如果我们在临床试验的患者入组方面遇到延迟或困难，我们可能会延迟或阻止我们收到必要的上市批准。

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如果我们无法按照FDA或类似的外国监管机构的要求找到并招募足够数量的合格患者参加这些试验，我们可能无法启动或继续对我们的产品候选者进行临床试验。患者入组是临床试验时间安排的一个重要因素，我们入组符合条件的患者并维持其入组的能力可能受到限制，或者可能导致入组速度低于我们的预期。

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如果我们的竞争对手针对与我们的产品候选者相同的适应症正在开发中的产品候选者进行正在进行的临床试验，而原本有资格参加我们的临床试验的患者反而注册我们竞争对手的产品候选者的临床试验，则患者注册可能会受到影响。患者入组也可能受到其他因素的影响，包括：

我们无法为我们的临床试验招募足够数量的患者并维持他们的注册将导致重大延误或可能要求我们完全放弃一项或多项临床试验。我们临床试验的注册延迟可能会导致我们的候选产品的开发成本增加，这将导致我们公司的价值下降并限制我们获得额外融资的能力。

在DDR的治疗靶向中利用合成杀伤力代表了一种治疗广谱癌症的新兴战略，对这类靶点（包括我们开发的任何靶点）的有效性、安全性或耐受性的负面看法可能会对我们开展业务、推进我们的产品候选者或获得监管批准的能力产生不利影响。

除了PARP抑制剂，如Lynparza、Rubraca、Zejula和Talzenna，FDA迄今尚未批准任何合成致死性小分子抑制剂疗法。百济神州研发的PARP抑制剂Pamiparib于2021年在中国获批。在我们的候选产品的未来临床试验中或在其他类似产品的临床试验中发生的不良事件以及由此产生的宣传，以及合成致死率和DDR领域的任何其他不良事件，或涉及其他被认为与DDR相似的产品的任何不良事件，例如与基因治疗或基因编辑相关的产品，可能会导致我们的一个或多个项目的感知益处下降、监管审查增加、医疗保健专业人员、患者和CRO对我们的候选产品的信心下降，我们的临床试验在监管许可或批准、患者入组和进行方面的困难和延迟，以及对我们可能开发的任何产品的需求减少。我们的候选产品管道可能会经历更多的可报告不良事件或其他可报告的负面临床结果、制造可报告事件或重大临床事件，这些事件可能导致临床延迟或被FDA或适用的监管机构搁置或其他临床延迟，其中任何一项都可能对我们的一个或多个产品开发计划以及我们的整体业务的看法产生负面影响。

此外，美国联邦或外国政府对不良事件或公众负面看法的反应可能会导致新的立法或法规，这可能会限制我们开发任何候选产品或将任何已获批准的产品商业化、获得或维持监管批准或以其他方式实现盈利的能力。更具限制性的法定制度、政府法规或负面舆论将对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响，并可能延迟或损害我们的候选产品的开发和任何批准产品的商业化或对我们可能开发的任何产品的需求。

如果在我们的候选产品开发过程中发现了严重的不良或不可接受的副作用，或者我们观察到我们的候选产品的功效有限，我们可能需要放弃或限制我们的一个或多个候选产品的开发。

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由我们的产品候选者引起的不良事件或不可接受的副作用或其他意外特性可能会导致我们、任何未来的合作者、机构审查委员会或IRB、伦理委员会或EC或监管机构中断、延迟或停止我们的一个或多个产品候选者的临床试验，并可能导致（i）FDA或类似的外国监管机构延迟或拒绝上市批准，（ii）对分销或使用有重大限制的批准，或（iii）如果获得批准，则需要有关安全问题的标签信息。

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总的来说，我们的APR-1051和ATRN-119的临床试验将包括病得很重且健康状况正在恶化的癌症患者。我们预计，患者在参与我们未来APR-1051和ATRN-119或其他候选产品的临床试验期间可能会经历不良事件、严重不良事件或可能死亡。我们无法确定地预测我们的临床试验可能会发生哪些不良事件。在我们的临床试验中发生的任何不良事件、严重不良事件或死亡，无论是否与我们的候选产品有关，都可能影响与我们的候选产品有关的看法。此外，我们之前的eprenetapopt临床试验包括病情严重且健康状况正在恶化的癌症患者，我们预计eprenetapopt和我们的其他候选产品的额外临床试验将包括健康状况恶化的类似患者。这些试验中的多名患者经历了不良事件。最常报告的不良事件包括恶心、呕吐、便秘、头晕、乏力和中性粒细胞减少。这些试验中的一些患者经历了严重的不良事件。最常见的严重不良事件包括热性中性粒细胞减少症、肺炎、败血症、发热。

此外，如果我们的任何候选产品与不良事件或不良副作用相关或具有意想不到的特性，我们的试验可能会被暂停或终止，FDA或类似的外国监管机构可能会命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的候选产品用于任何或所有目标适应症。我们或任何未来的合作者可能会放弃开发或将该候选产品的开发限制在某些用途或亚群中，在这些用途或亚群中，不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或从风险收益的角度来看更容易被接受。与药物相关的副作用可能会影响患者招募或入组患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。任何这些事件都可能对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景造成重大损害。

临床前试验和早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的成功，临床试验的中期结果不一定能预测最终结果，我们的临床试验结果可能无法满足FDA或类似的外国监管机构的要求。

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我们目前没有批准销售的药物，我们不能保证我们将永远有可上市的药物。临床失败可发生在临床发展的任何阶段。临床试验可能会产生阴性或不确定的结果，我们或任何未来的合作者可能会决定，或者监管机构可能会要求我们进行额外的临床试验或临床前研究。我们将被要求通过充分和良好控制的临床试验，以大量证据证明我们的候选产品在治疗特定疾病方面是安全和有效的，以便获得其商业销售的营销批准。临床前研究和早期临床试验的成功并不意味着未来更大规模的注册临床试验将获得成功，因为尽管已经通过临床前研究和早期临床试验取得进展，但后期临床试验的候选产品可能无法证明安全性和有效性，令FDA和非美国监管机构满意。在临床前研究和早期临床试验中显示出可喜结果的候选产品仍可能在后续的后期临床试验中遭受重大挫折。此外，临床前研究和早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的成功。此外，在我们迄今为止的肿瘤学临床试验中，我们已将疾病稳定的成就作为候选产品控制疾病（疾病稳定、部分反应或完全反应）的证据；然而，FDA并不将疾病稳定视为FDA批准目的的客观反应。如果我们未能在候选产品的临床试验中获得积极结果，我们最先进的候选产品的开发时间表和监管批准以及商业化前景，相应地，我们的业务和财务前景将受到负面影响。

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我们可能会不时发布或报告我们临床试验的中期或初步数据。我们可能进行的临床试验的中期或初步数据可能并不能表明试验的最终结果，并且存在随着患者入组的继续和更多患者数据的可用，一项或多项临床结果可能发生重大变化的风险。临时或初步数据也仍须遵守可能导致最终数据与临时或初步数据存在重大差异的审计和核查程序。因此，在获得最终数据之前，应谨慎看待中期或初步数据。

此外，临床试验的设计可以确定其结果是否会支持药物的批准，临床试验设计中的缺陷可能要等到临床试验进展顺利后才会变得明显。我们在设计临床试验方面的经验有限，可能无法设计和进行临床试验来支持上市批准。此外，如果我们的候选产品被发现不安全或缺乏功效，我们将无法获得他们的营销批准，我们的业务将受到损害。制药行业的一些公司，包括那些比我们拥有更多资源和经验的公司，在先进的临床试验中遭受了重大挫折，即使在临床前研究和早期临床试验中获得了有希望的结果。

在某些情况下，由于多种因素，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性和有效性结果可能存在显着差异，包括试验方案的变化、患者群体规模和类型的差异、给药方案和其他试验方案的差异和遵守情况以及临床试验参与者的退学率。我们不知道我们可能进行的任何临床试验是否将证明一致或足够的有效性和安全性，足以获得上市批准以销售我们的候选产品。

此外，如果在我们的一项临床试验中出现安全性问题、临床暂停或其他不良发现，该事件可能会对同一候选产品的任何其他临床试验产生不利影响。此外，与APR-1051、ATRN-119或我们的其他候选产品具有相同作用机制的候选产品的安全性数据集相对有限。由具有类似作用机制的第三方进行的临床试验中的不良安全性问题或其他不良发现可能会对涉及APR-1051、ATRN-119或我们的其他候选产品的临床试验产生不利影响。

此外，我们的候选产品即使在临床试验（包括注册试验）中达到其主要终点，也可能无法获得批准。FDA或类似的外国监管机构可能不同意我们的试验设计以及我们对临床前研究和临床试验数据的解释。此外，这些监管机构中的任何一个，即使在审查并就可能导致FDA或类似外国监管机构批准的关键临床试验的方案提供评论或建议之后，也可能会改变对产品候选者的批准要求。此外，这些监管机构中的任何一个也可能批准一个产品候选者的适应症少于或多于我们要求的有限适应症，或者可能根据昂贵的上市后临床试验的表现授予批准。此外，FDA或其他类似的外国监管机构可能不会批准我们认为对我们的候选产品成功商业化是必要或可取的标签声明。

在获得针对目标适应症的任何候选产品的商业销售的上市批准之前，我们必须通过在临床前研究和充分且控制良好的临床试验中收集到的大量证据来证明，并且，就在美国的批准而言，FDA和其他地方的批准令其他类似的外国监管机构满意，证明该候选产品对于该目标适应症的使用是安全和有效的。无法保证FDA或其他类似的外国监管机构将认为我们未来的临床试验足以作为批准我们的任何适应症的候选产品之一的基础。FDA和其他类似的外国监管机构在评估我们的临床试验结果以及确定结果是否证明候选产品安全有效方面保留广泛的酌处权。如果我们被要求对产品候选者进行比我们在其获得批准之前预期更多的临床试验，我们将需要大量额外资金，并且无法保证任何此类额外临床试验的结果将足以获得批准。

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临床药物开发是一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。如果我们的候选产品的临床试验未能证明安全性和有效性令监管机构满意或没有以其他方式产生积极的结果，我们可能会产生额外的成本，在完成方面遇到延迟，或最终无法完成我们的候选产品的开发或无法获得上市批准。

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在获得监管部门批准销售我们的候选产品之前，我们必须完成临床前开发，然后进行广泛的临床试验，以证明我们的候选产品的安全性和有效性。临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要很多年才能完成，并且不确定结果。一项或多项临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。临床前研究和早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的成功，临床试验的中期结果也不一定能预测最终结果。

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此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多认为其候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意的公司仍然未能获得其药物的上市批准。

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我们不知道正在进行的临床试验是否会如期完成或根本不会完成，也不知道未来的临床试验是否会按时开始，是否需要重新设计，按时招募患者或如期完成，如果有的话。临床试验可能会因多种原因而延迟，包括与以下相关的延迟：

我们可能会在临床试验期间或由于临床试验而经历许多不可预见的事件，这些事件可能会延迟或阻止我们获得营销批准或将我们的候选产品商业化的能力，包括：

如果我们被要求对我们的产品候选者进行超出我们目前考虑范围的额外临床试验或其他测试，如果我们无法成功完成我们的产品候选者的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果没有阳性或没有足够的阳性来支持上市批准，或者如果存在安全问题，我们可能会：

如果我们在测试或上市批准方面遇到延误，我们的药物开发成本也会增加。我们不知道临床试验是否会按计划开始，是否需要重组或是否会如期完成，或者根本不知道。此外，我们依赖第三方CRO和临床试验场所来确保我们的临床试验的适当和及时进行，虽然我们对他们承诺的活动有协议，但我们对他们的实际表现的影响力有限。重大的临床试验延误也可能缩短我们可能拥有将我们的候选产品商业化的独家权利或允许我们的竞争对手在我们这样做之前将药物推向市场的任何时期，并损害我们成功将我们的候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和经营业绩。

我们可能会花费我们有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而未能利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

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由于我们的财务和管理资源有限，我们专注于我们为特定适应症确定的研究计划和产品候选者。因此，我们可能会放弃或推迟寻求与其他候选产品或其他后来证明具有更大商业潜力的适应症的机会。我们的资源分配决策可能导致我们无法利用可行的商业药物或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划和特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的药物。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他战略安排放弃对该候选产品的宝贵权利，在这种情况下，如果我们保留对该候选产品的唯一开发和商业化权利本来更有利

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如果我们在未来被要求这样做，并且如果我们无法成功地为我们的产品候选者开发需要此类测试的伴随诊断测试，或者在这样做时遇到重大延迟，我们可能无法实现这些产品候选者的全部商业潜力。

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FDA可能要求我们自行或与合作者为我们的产品候选者开发针对某些适应症的伴随诊断测试。要取得成功，我们或我们的合作者将需要应对一系列科学、技术、监管和后勤挑战。我们之前没有医疗设备或诊断测试开发的经验。如果我们选择自行开发并寻求FDA批准伴随诊断测试，我们将需要额外的人员。我们可能依赖第三方为我们的治疗产品候选者设计、开发和制造需要此类测试的伴随诊断测试。如果这些方无法为这些治疗产品候选者成功开发伴随诊断，或在这样做时遇到延迟，我们可能无法为我们当前和计划中的临床试验招募足够的患者，这些治疗产品候选者的开发可能会受到不利影响，这些治疗产品候选者可能无法获得上市批准，我们可能无法实现任何这些获得上市批准的疗法的全部商业潜力。任何未能成功开发此伴随诊断可能会导致或促成该试验的延迟注册，并可能阻止我们启动或完成进一步的临床试验以支持我们的产品候选者的上市批准。因此，我们的业务、经营业绩和财务状况可能受到重大损害。

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我们在确定或发现其他潜在候选产品的努力中可能不会成功。

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我们的研究项目可能在识别潜在候选产品方面最初显示出前景，但由于多种原因未能产生用于临床开发的候选产品，包括：

确定新候选产品的研究计划需要大量的技术、财政和人力资源。如果我们无法为临床前和临床开发确定合适的化合物，我们的业务将受到损害。

如果我们的任何候选产品获得上市批准，而我们或其他人后来发现该药物的安全性或有效性低于先前认为的水平，或导致先前未发现的不良副作用，我们或任何未来合作者的药物上市能力可能会受到影响。

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我们的候选产品的临床试验必须在经过仔细定义的同意进入临床试验的患者子集中进行。因此，有可能我们的临床试验，或任何未来合作者的临床试验，可能表明产品候选者的明显积极作用大于实际积极作用，如果有的话，或者未能确定不良副作用。如果我们的一个或多个候选产品获得上市批准，而我们或其他人发现该药物的安全性或有效性低于先前认为的水平，或导致先前未发现的不良副作用，则可能会导致一些潜在的重大负面后果，包括：

任何这些事件都可能对我们的运营和业务产生重大不利影响，并可能对我们的股价产生不利影响。

即使我们的任何候选产品获得了上市批准，它们也可能无法达到医生、患者、医疗保健支付者和医学界其他人对商业成功所必需的市场接受程度。

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如果我们的任何候选产品获得上市批准，它们仍可能无法获得医生、患者、医疗保健支付者和医学界其他人的充分市场认可。例如，目前的癌症治疗如化疗和放射治疗在医学界已经很成熟，医生可能会继续依赖这些治疗方法。如果我们的候选产品没有达到足够的接受程度，我们可能无法从药物销售中获得可观的收入，我们可能无法盈利。我们的候选产品的市场接受程度，如果被批准用于商业销售，将取决于多个因素，包括：

我们面临巨大的竞争，这可能导致其他人比我们更早发现、开发或商业化产品，或者比我们更成功。

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制药和生物技术行业一般，特别是癌症药物领域，竞争激烈，其特点是技术快速进步，对疾病病因的理解不断演变，并高度重视专有新药。我们在ATRN-119和我们的其他候选产品方面面临竞争，并且将在我们未来可能寻求发现和开发或商业化的任何候选产品方面面临来自主要制药、专业制药和生物技术公司的竞争。有一些主要的制药、专业制药和生物技术公司目前营销和销售药物或正在寻求开发用于治疗癌症的药物。潜在竞争者还包括学术机构和政府机构以及公共和私营研究机构。

有大量公司在开发或营销癌症治疗方法，包括我们可能开发候选产品的适应症。我们与之竞争或未来可能与之竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、开展临床试验、获得监管批准和上市批准药物方面的财务资源和专业知识都比我们大得多。小型或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招募和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场所和临床试验的患者登记，以及获得与我们的项目互补或可能是必要的技术方面与我们展开竞争。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何药物更安全、更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜的药物，我们的商业机会可能会减少或被淘汰。我们的竞争对手也可能比我们可能更快地获得FDA或其他类似的外国监管机构对其药物的批准，这可能导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。影响我们所有候选产品成功的关键竞争因素，如果获得批准，很可能是它们的功效、安全性、便利性、价格、伴随诊断在指导相关疗法使用方面的有效性、仿制药竞争水平以及政府和其他第三方付款人的报销可用性。

有多种可用于治疗癌症的药物疗法上市。在许多情况下，这些药物被联合给药以增强疗效。目前批准的一些药物疗法具有品牌并受到专利保护，可能会被确立为治疗适应症的护理标准，我们可能会选择寻求监管部门的批准。这些获批药物中有许多是成熟的疗法，被医生、患者和第三方支付方广泛接受，而且，即使我们的候选产品要被批准，也不可能有

保证我们的候选产品将取代现有的治疗方法。除了目前已上市的疗法外，还有一些药物处于治疗癌症的后期临床开发阶段，包括我们正在开发候选产品的适应症。这些临床阶段候选产品可能会提供疗效、安全性、耐受性、便利性和其他目前已上市的疗法无法提供的益处。因此，它们可能为我们获得监管批准的任何候选产品提供重大竞争。

我们正在开发ATRN-119，这是一种口服生物可利用的小分子候选产品，靶向DNA损伤反应通路内的共济失调ATR蛋白。我们知道有其他正在临床开发中用于通过类似作用机制治疗各种癌症的候选产品，包括Artios Pharma Ltd.、阿斯利康 PLC、拜耳公司、IMPACT Therapeutics，Inc.和Repare Therapeutics，Inc.等正在测试的临床开发中的候选产品。如果ATRN-119被批准，它将与目前已上市的药物或未来可能被FDA或类似的外国监管机构批准上市的药物竞争，并且这种竞争将不限于具有类似作用机制的药物。

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我们还在研发APR-1051，这是一种口服生物可利用的WEE1小分子抑制剂，是细胞周期多阶段的关键调节剂。我们知道其他处于临床前和临床开发中的候选产品，用于通过相似的作用机制治疗各种癌症，包括Debiopharm、IMPACT Therapeutics、薛定谔和Zentalis制药公司开发的候选产品，等等。如果APR-1051被批准，它将与目前已上市的药物或未来可能被FDA或类似的外国监管机构批准上市的药物竞争，并且这种竞争将不限于具有类似作用机制的药物。

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如果发生IT系统故障、网络安全攻击、数据泄露或我们或我们的第三方供应商的信息安全程序或防御存在漏洞，我们的业务和运营将受到影响。

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我们的业务依赖于我们和我们的第三方服务提供商运营的信息技术系统。这些系统可能会出现故障或遭遇操作中断，遭遇网络安全攻击，或被计算机病毒和未经授权的访问所破坏。在日常经营过程中，我们收集、存储和传递机密信息（包括但不限于知识产权、专有商业信息和个人信息）。至关重要的是，我们必须以安全的方式这样做，以维护此类机密信息的机密性和完整性。我们已经制定并不断成熟我们的政策和程序，以确保我们的信息技术系统以及机密和专有信息的安全性和完整性。如果我们不继续成熟我们的网络安全防御性技术保障、政策和程序或那些保障、政策和程序不足以确保对我们的信息技术系统以及机密和专有信息的保护，我们可能容易受到安全漏洞或中断以及系统故障或其他损坏或中断的影响，并面临法律和声誉风险。我们还将我们业务的要素外包给第三方，因此，我们管理着许多第三方供应商和其他承包商和顾问，他们可以访问或存储我们的机密信息。虽然我们努力选择具有合理和行业标准信息安全计划的供应商，但我们依赖这些第三方供应商关于其信息技术系统和网络安全计划的承诺。如果我们的第三方供应商未能保护其信息技术系统以及我们的机密和专有信息，我们可能容易受到服务中断和未经授权访问我们的机密或专有信息的影响，我们可能会招致责任和声誉损害，我们的候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。尽管据我们所知，我们迄今为止没有经历过任何重大的IT系统故障或网络安全攻击，但我们必须经常防御和应对网络安全事件和攻击，并且无法向您保证，我们的数据保护工作和我们对信息技术的投资将防止重大故障、数据泄露、个人信息或机密商业信息受到损害、我们的系统或我们的第三方供应商和其他承包商和顾问的系统中出现其他具有重大运营意义的违规行为，或可能对我们的声誉、业务、运营或财务状况产生重大不利影响的其他网络事件。如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发计划、业务运营受到重大干扰、敏感个人信息遭到破坏或包括商业秘密或其他专有信息在内的关键数据资产丢失或损坏。例如，未来临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显着增加我们恢复或复制数据的成本。此类IT系统故障、网络安全攻击或我们或我们的第三方供应商的信息安全程序或防御的漏洞

可能会导致法律责任、声誉受损、业务中断，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的产品或任何未来产品的进一步开发和商业化可能会被推迟或中断。此外，遏制和补救任何IT系统故障、网络安全攻击或漏洞可能需要大量资源投入。此外，我们的内部信息技术系统或我们的第三方供应商和其他承包商和顾问的内部信息技术系统的重大安全漏洞或中断可能导致机密信息（包括商业秘密或其他知识产权、专有商业信息和个人信息）的丢失、盗用和/或未经授权的访问、使用、或披露或阻止访问，这可能对我们造成财务、法律、商业和声誉损害。

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如果在未来，我们无法建立销售和营销能力或与第三方达成协议以销售和营销我们的候选产品，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化，如果它们获得批准。

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我们没有销售或营销基础设施，也没有药品销售或营销的经验。我们目前不是战略合作的一方，该合作为我们提供了在销售或营销药物方面获得合作者资源的机会。要使任何已获批准的药物获得商业成功，而销售和营销不是我们未来可能拥有的任何战略合作者的责任，我们必须要么发展一个销售和营销组织，要么将这些职能外包给其他第三方。未来，我们可能会选择建立一个销售和营销基础设施，以便在我们的一些候选产品获得批准时进行营销或共同推广，或者就我们的候选产品的销售和营销进行合作。

建立我们自己的销售和营销能力以及与第三方达成履行这些服务的安排都存在风险。例如，招聘和培训销售人员既昂贵又耗时，可能会推迟候选产品的任何商业发布。如果我们招募销售人员并建立营销能力的候选产品的商业发布由于任何原因被延迟或没有发生，我们将过早或不必要地承担这些商业化费用。这可能代价高昂，如果我们不能保留或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资就会损失。

可能阻碍我们自行将候选产品商业化的努力的因素包括：

如果我们与第三方订立执行销售和营销服务的安排，我们销售药物的收入或这些收入给我们的盈利能力很可能低于我们营销和销售我们自己开发的任何药物的情况。此外，我们可能无法成功地与第三方达成销售和营销我们的候选产品的安排，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。第三方也可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的候选产品，我们可能无法对第三方进行充分的控制或监督，以确保他们按照所有适用法律销售和营销我们的候选产品。如果我们没有成功地建立销售和营销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们将无法成功地将我们的候选产品商业化。

如果FDA或类似的外国监管机构批准我们的任何产品候选者获得上市批准的仿制药版本，或者这些机构在批准我们的产品候选者的仿制药版本之前没有授予我们的产品候选者适当的数据期限或市场独占权，我们的产品候选者的销售可能会受到不利影响。

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一旦NDA获得批准，由此涵盖的药物将成为FDA出版物“具有治疗等效性评估的批准药物产品”中的“参考清单药物”，被称为“橙皮书”。制造商可以通过在美国提交简短的新药申请或ANDA，寻求参考清单药物的仿制药上市批准。为了支持ANDA，仿制药制造商无需进行证明安全性和有效性的临床试验。相反，申请人一般必须证明其药物与参考上市药物在药学上等同，因为它与参考上市药物具有相同的活性成分、剂型、强度、给药途径和使用条件或标签，并且仿制药版本与参考上市药物具有生物等效性，这意味着它在体内以相同的速率和相同的程度被吸收。仿制药推向市场的成本可能明显低于参考上市的药物，生产仿制药的公司通常能够以更低的价格提供它们。因此，在引入仿制药后，任何品牌产品或参考清单药物的销售额的很大一部分通常会输给仿制药。

FDA可能不会批准仿制药的ANDA，直到参考名单药物的非专利监管独占权的任何适用期限届满。联邦食品、药品和化妆品法案（FDCA）为含有新化学实体的新药（NCE）规定了五年的数据独占期。在数据独占期内，如果申请人不拥有或不拥有批准所需的所有数据的合法参考权，FDA可能不会接受另一家公司为此类候选产品的另一个版本提交的ANDA或505（b）（2）NDA进行审查。但是，如果申请包含专利无效或不侵权的证明，则可以在四年后提交。FDA还为NDA、505（b）（2）NDA或经批准的NDA的补充提供三年的营销独占权，前提是由申请人进行或赞助的除生物利用度研究之外的新临床研究被FDA认为对批准申请至关重要，例如，针对现有候选产品的新适应症、剂量或强度。这项为期三年的营销独占权仅涵盖与新的临床研究相关的条件，并不禁止FDA批准含有原始活性剂的产品候选者用于其他使用条件的ANDA。五年数据独占权和三年营销独占权不会延迟提交或批准完整的NDA。然而，提交完整NDA的申请人将被要求进行或获得对所有非临床研究以及证明安全性和有效性所必需的充分且控制良好的临床试验的参考权。制造商可能会在营销独占期到期后寻求推出这些仿制药，即使我们仍然对我们的候选产品可能从我们的候选产品的仿制药版本中面临的药物竞争拥有专利保护，这可能会对我们未来的收入、盈利能力和现金流产生重大不利影响，并大大限制我们从我们对这些候选产品的投资中获得回报的能力。我们未来的收入、盈利能力和现金流也可能受到重大不利影响，如果我们的候选产品（如果获得批准）没有获得适当的非专利独占期，我们从对这些候选产品的投资中获得回报的能力可能会受到很大限制。

即使我们获得任何候选产品的监管批准，批准的产品可能会接受批准后研究，并将继续受制于持续的监管要求。如果我们未能遵守，或者如果在随后的研究中发现了担忧，我们的批准可能会被撤回，我们的产品销售可能会被暂停。

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如果我们成功获得APR-1051、ATRN-119或我们的任何其他候选产品的监管批准，美国和将销售产品的其他国家的监管机构可能需要大量额外的临床试验或批准后临床试验，这些试验进行起来既昂贵又耗时。这些试验可能会在使用我们产品的患者上市后揭示副作用或其他有害影响，这可能会导致我们的药物被限制或退出市场。或者，我们可能无法进行此类额外试验，这可能会迫使我们放弃开发或商业化某些候选产品的努力。即使没有要求或要求进行批准后研究，在我们的产品获得批准并上市后，可能会随着时间的推移出现安全问题，需要改变产品标签、额外的上市后研究或临床试验、根据风险评估和缓解策略施加分销和使用限制，或REMS，或产品退出市场，这将导致我们的收入下降。

此外，我们可能成功开发的任何产品在获得批准后都将受到持续监管要求的约束。这些要求将适用于我们产品的制造、包装、营销、分销和使用。如果我们未能遵守此类监管要求，我们的产品的批准可能会被撤回，产品销售可能会被暂停。我们可能无法恢复合规，或者我们可能只能在长时间延迟、重大费用、收入损失和声誉受损后才能恢复合规。

即使我们能够将任何候选产品商业化，此类候选产品可能会受到不利的定价法规、第三方覆盖和报销政策或医疗改革举措的影响，这可能会损害我们的业务。

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各国关于新药上市审批、定价、覆盖范围和报销的规定差异很大。一些国家要求批准一种药物的销售价格，然后才能上市。在许多国家，定价审查期是在获得上市许可后开始的。在一些国外市场，即使在获得初步批准后，处方药定价仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会在特定国家获得产品的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这会延迟我们对该产品的商业发布，可能会持续很长时间，并对我们在该国销售该产品所能产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回对一个或多个候选产品的投资的能力，即使我们的候选产品获得营销批准。

我们成功将任何产品商业化的能力也将部分取决于政府当局、私人健康保险公司和其他组织对这些产品和相关治疗的报销和覆盖范围的程度，以及如果可以获得报销和覆盖范围，报销和覆盖范围的水平。政府当局和第三方支付方，如私营健康保险公司和健康维护组织，决定他们将为哪些药物支付费用，并确定报销水平。美国和其他地区医疗保健行业的一个主要趋势是成本控制。政府当局和第三方支付方试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。越来越多的为患者或医疗保健提供者报销的第三方支付方，如政府和私人保险计划，正在要求制药公司从标价中向他们提供预先确定的折扣，并寻求降低医疗产品的收费价格或报销金额。我们不能确定我们商业化的任何药物都可以获得覆盖和报销，如果可以获得覆盖和报销，我们就不能确定报销的水平。报销可能会影响我们获得营销批准的任何候选产品的需求或价格。如果无法获得报销或只能在有限的水平上获得报销，我们可能无法成功地将我们获得营销批准的任何候选产品商业化。

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新批准的药物在获得报销方面可能存在重大延迟，覆盖范围可能比FDA或类似的外国监管机构批准该药物的目的更有限。此外，获得报销资格并不意味着任何药物将在所有情况下或以涵盖我们的成本的费率获得报销，包括研究、开发、制造、销售和分销。新药的临时报销水平，如果适用，也可能不足以支付我们的费用，也可能不会成为永久性的。报销率可能会根据药物的使用和使用该药物的临床环境而有所不同，可能基于已经为低成本药物设定的报销水平，可能会被纳入其他项目或服务的现有付款中，并且可能反映出预算限制或医疗保险数据的不完善。药品净价格可能会因政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣以及未来任何放宽目前限制从可能以低于美国的价格销售药品的国家进口药品的法律而降低。第三方支付者在设定自己的报销率时，往往依赖于医疗保险覆盖政策和支付限制。我们无法就我们开发并获得营销批准的新产品迅速从政府资助和私人付款人处获得覆盖范围和适当的报销率，这可能对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生重大不利影响。

针对我们的产品责任诉讼可能会导致我们承担重大责任，并限制我们可能开发的任何药物的商业化。我们的保险单可能不足，并可能使我们面临无法挽回的风险。

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我们面临与在临床试验中测试我们的候选产品相关的产品责任风险的固有风险，如果我们将我们可能开发的任何药物商业化销售，我们将面临更大的风险。如果我们不能成功地为我们的候选产品或药物造成伤害的索赔进行辩护，我们将承担重大责任。无论案情或最终结果如何，赔偿责任索赔都可能导致：

我们目前持有高达500万美元的临床试验责任保险，但该保险范围可能不足以涵盖我们可能产生的任何和所有责任。当我们开始将候选产品商业化时，我们将需要增加我们的保险范围，如果有的话。保险范围越来越昂贵。我们可能无法以合理的成本或足以满足可能产生的任何责任的金额维持保险范围。

美国以外的政府倾向于实施严格的价格管制，这可能会对我们的产品销售收入产生不利影响，如果有的话。

在一些国家，特别是欧盟成员国，处方药的定价受到政府管制。在这些国家，在收到产品的上市批准后，与政府当局的定价谈判可能需要相当长的时间。此外，政府和其他利益相关者可能会对价格和报销水平施加相当大的压力，包括作为成本控制措施的一部分。政治、经济和监管方面的发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国采用的参考定价和平行分配，或者低价和高价成员国之间的套利，都可以进一步降低价格。在一些国家，我们或我们未来的合作者可能被要求进行临床试验或其他研究，将我们的候选产品与其他可用疗法的成本效益进行比较，以获得或维持报销或定价批准。第三方付款人或当局公布折扣可能会导致出版国和其他国家内部的价格或报销水平进一步承压。如果任何批准上市的候选产品的报销无法获得或范围或金额受到限制，或者定价定在不令人满意的水平，我们的业务可能会受到重大损害。

p53的再激活是一种新颖且未经证实的治疗方法，我们开发的eprenetapopt可能永远不会产生可上市的产品。

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我们认为，由于p53突变在一系列癌症类型中的高发病率以及突变p53的癌症患者普遍预后较差，突变p53仍有潜力成为新型癌症治疗的有吸引力的靶点。然而，据我们所知，没有人将具有这种作用机制的候选产品推进到

市场。支持开发这些候选产品可行性的科学证据既是初步的，也是有限的。例如，尽管eprenetapopt在临床前研究和早期临床试验中显示出可喜的结果，但我们可能无法在更大规模的临床试验中成功证明eprenetapopt的安全性和有效性。2020年12月，我们宣布我们的关键3期试验未能达到其预先定义的完全缓解（CR）率主要终点。2021年8月4日，美国食品药品监督管理局（FDA）对我们的髓系恶性肿瘤项目中的eprenetapopt联合阿扎胞苷的临床试验进行了部分临床暂停。2021年8月11日，FDA对我们评估eprenetapopt与acalabrutinib或venetoclax和rituximab在淋巴恶性肿瘤中的临床试验进行了临床暂停。2022年第一季度，FDA通知我们，它将继续对我们骨髓项目中正在进行的三项临床研究进行部分临床搁置。然而，我们获得了FDA的许可，可以根据我们现有的IND继续进行R/R MDS和AML的新试验。

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鉴于这些结果、FDA的反馈以及继续p53再激活剂开发计划的成本，我们已将活动的主要重点转移到通过合成致死率在肿瘤学中发现和开发靶向DDR通路的分子。推进eprenetapopt作为重新激活p53的新产品给我们带来了重大挑战，包括：

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与我们对第三方的依赖相关的风险

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我们依赖第三方来进行我们的临床试验以及我们的研究和临床前研究的某些方面，而这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能按照监管要求进行操作或未能在截止日期前完成此类试验、研究和研究。

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我们目前依赖第三方，例如CRO、临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员来进行我们的临床试验，并期望继续依赖第三方来进行额外的临床试验。我们目前依赖并期望继续依赖第三方来进行我们的研究和临床前研究的某些方面。这些第三方中的任何一方可随时终止与我们的业务往来。如果我们需要达成替代安排，这将推迟我们的药物开发活动。

我们对这些第三方的研发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会解除我们的监管责任。例如，我们将继续负责确保我们的每项临床试验都按照一般研究计划、试验的研究方案、统计分析计划和其他特定于研究的文件（例如，监测和致盲计划）进行。此外，FDA要求我们遵守标准，通常称为GCP、国际人用药品技术要求协调委员会（ICH）、指南、以及有关知情同意过程的规定、安全性报告要求、数据收集指南以及其他进行、记录和报告临床试验结果的规定，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和保密性。EMA，也要求我们遵守类似的标准。监管部门通过对审判主办人、主要调查人员和审判场所的定期检查，强制执行这些GCP要求。如果我们或我们的任何CRO未能遵守适用的GCP要求，我们的临床试验中产生的临床数据可能会被视为不可靠，FDA、EMA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们无法向您保证，一旦受到特定监管机构的检查，该监管机构将确定我们的任何临床试验均符合GCP和其他适用法规。此外，我们的临床试验必须使用根据现行良好生产规范或cGMP法规生产的产品进行。我们未能遵守这些规定可能需要我们进行新的临床试验，这将延迟上市批准

过程。我们还被要求注册某些正在进行的临床试验，并在特定时间范围内将某些已完成的临床试验的结果发布在政府资助的数据库ClinicalTrials.gov上。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

此外，这些第三方也可能与其他实体有关系，其中一些实体可能是我们的竞争对手。如果这些第三方不能成功履行其合同义务、满足预期的最后期限或按照监管要求或我们规定的方案进行我们的临床试验，我们将无法获得或可能延迟获得我们的产品候选者的上市批准，也将无法或可能延迟我们成功将我们的产品候选者商业化的努力。

我们还期望依赖其他第三方为我们的临床试验储存和分销药物供应。此类第三方的任何业绩失败可能会延迟我们的候选产品的临床开发或上市批准或我们的候选产品的商业化，从而产生额外损失并剥夺我们销售药物的潜在收入。

尽管我们目前计划保留对我们的候选产品的所有商业权利，但我们可能会就我们的候选产品的开发、营销和商业化进行战略合作。如果这些合作不成功，我们作为此类合作主题的候选产品的开发、营销和/或商业化将受到损害。

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随着我们进一步开发我们的候选产品，我们可能会建立一个商业基础设施，有能力将其直接推向各种市场和地区。尽管我们目前计划保留对候选产品的所有商业权利，但我们可能会就候选产品的开发、营销和商业化进行战略合作。我们可能参与任何合作安排的合作者包括大中型制药公司、区域和国家制药公司以及生物技术公司。如果我们确实与任何第三方达成任何此类安排，我们将可能对我们的合作者用于我们的候选产品的开发、营销和/或商业化的资源数量和时间的控制有限。我们从这些安排中获得收入的能力将取决于我们的合作者成功履行在这些安排中分配给他们的职能的能力。此外，任何未来的合作者可能有权在商定的条款到期之前或到期时放弃研究或开发项目并终止适用的协议，包括资助义务。

涉及我们的候选产品的合作将对我们构成以下风险：

协作协议可能无法以最有效的方式或根本无法导致候选产品的开发或商业化。

我们目前依赖单一的第三方制造商为我们的候选产品制造活性药物成分。这种对单一第三方的依赖增加了风险，即我们将无法以可接受的成本获得足够数量的候选产品或药物或此类数量，这可能会延迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

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我们没有任何制造设施或人员，我们目前没有计划建立自己的临床或商业规模制造能力。我们目前与第三方签订合同，根据适用的cGMP要求，为某些临床前试验和临床试验材料制造我们的候选产品，包括其制造所需的原材料和耗材。如果我们的候选产品获得营销批准，我们打算在未来继续承包这些材料，包括商业制造。

我们候选产品的原料药和药物产品目前由单一合同制造商生产。虽然我们未来可能会这样做，但我们目前没有就候选产品的原料药和药物产品的冗余供应作出安排。

我们预计将依赖第三方制造商或第三方合作者制造我们的候选产品，以商业供应我们或我们未来的任何合作者获得营销批准的任何候选产品。我们可能无法与第三方制造商建立任何协议或以可接受的条款这样做。即使我们能够与第三方制造商建立协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：

我们的合同制造商用于制造我们的候选产品的设施必须根据我们向FDA提交NDA或在我们的MAA向EMA提交后将进行的检查获得FDA或EMA的批准。我们没有完全控制制造过程的所有方面，并且依赖于我们的合同制造合作伙伴遵守制造活性药物物质和成品药物的cGMP法规。第三方制造商可能无法遵守美国以外的cGMP法规或类似法规要求。如果我们的合同制造商不能成功制造符合我们的规格和FDA或类似外国监管机构的严格监管要求的材料，他们将无法获得和/或维持其制造设施的营销批准。此外，我们对我们的合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力没有完全的控制。如果FDA、EMA或类似的外国监管机构不批准这些设施用于制造我们的候选产品，或者如果它在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代制造设施，如果获得批准，这将显着影响我们开发、获得我们的候选产品的营销批准或营销我们的候选产品的能力。

我们或我们的第三方制造商未能遵守适用法规可能会导致对我们施加制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或药物、经营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的候选产品的供应产生重大不利影响，并损害我们的业务和经营业绩。

我们可能开发的任何药物都可能与其他候选产品和药物竞争进入制造设施的机会。根据cGMP法规运营并且可能能够为我们制造的制造商数量有限。

我们现有或未来制造商的任何性能故障都可能延迟临床开发或上市批准。

我们目前没有就我们的候选产品的原料药的冗余供应作出安排。如果我们目前的合同制造商不能按约定履约，我们可能会被要求更换该制造商。尽管我们认为有几家潜在的替代制造商可以制造我们的候选产品，但我们可能会在识别和鉴定任何此类替代产品方面产生额外成本和延迟。

我们目前和预期的未来依赖他人生产我们的候选产品或药物可能会对我们未来的利润率以及我们将任何及时和有竞争力的获得上市批准的药物商业化的能力产生不利影响。

与我们的知识产权相关的风险

如果我们无法为我们的候选产品或我们的技术获得和维持知识产权保护，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的产品或技术，以及我们成功商业化我们可能开发的任何候选产品的能力，我们的技术可能会受到不利影响。

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我们的商业成功将在很大程度上取决于获得和维护对我们的专有技术和我们的候选产品、它们各自的成分、配方、用于制造它们的方法和治疗方法的专利、商标和商业秘密保护，以及成功地捍卫这些专利免受第三方挑战。我们寻求通过在美国和国外提交与我们的候选产品以及对我们的业务很重要的其他技术相关的专利申请来保护我们的专有地位。我们阻止未经授权的第三方制造、使用、销售、提议销售或进口我们的候选产品的能力取决于我们在涵盖这些活动的有效和可执行专利或商业秘密下拥有权利的程度。

eprenetapopt的化学结构属于公共领域。因此，我们不拥有或许可任何声称eprenetapopt化合物的物质组成专利，并且将来也不会拥有或许可任何声称在公共领域中描述的eprenetapopt化学结构的物质组成专利。我们的eprenetapopt专利组合目前包括使用方法和配方专利权利要求，以及剂量、制造工艺、结晶固体形式和联合疗法专利申请权利要求。我们现有的专利和我们获得的任何未来专利可能不够广泛，无法阻止其他人使用我们的技术或开发竞争产品和技术。任何未能获得或维持有关eprenetapopt和我们其他候选产品的专利保护都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。如果后来确定我们的活动或产品候选者侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知识产权，我们可能会承担损害赔偿、增强损害赔偿或受到禁令的责任，其中任何一项都可能对我们的业务产生重大不利影响。

我们DDR抑制剂组合的专利组合，包括我们的WEE1和ATR项目，目前包括物质组合物、药物组合物和使用方法专利权利要求。我们现有的专利和我们可能获得的任何未来专利可能不够广泛，无法阻止其他人使用我们的技术或开发竞争产品和技术。任何未能就我们的DDR抑制剂组合获得或维持专利保护的情况都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。如果后来确定我们的活动或产品候选者侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知识产权，我们可能会承担损害赔偿、增强损害赔偿或受到禁令的责任，其中任何一项都可能对我们的业务产生重大不利影响。

专利申请过程昂贵且耗时，我们可能无法以合理成本或及时提交和起诉所有必要或可取的专利申请。此外，我们可能不会在所有相关市场追求或获得专利保护。在经营过程中，我们决定不追求某些产品或工艺，也没有追求某些相应的知识产权。然而，我们可能会决定在未来再次追求这样的产品或工艺。也有可能，在来不及获得专利保护之前，我们无法确定我们研发产出的可专利方面。

制药和生物技术公司的专利地位一般具有高度不确定性，涉及复杂的法律和事实问题，许多法律原则仍未解决。近年来，专利权一直是重大诉讼标的。因此，我国专利权的签发、范围、有效性、可执行性和商业价值具有很大的不确定性。我们的未决和未来专利申请可能不会导致在美国或其他司法管辖区发布保护我们的技术或产品或有效阻止他人将竞争性技术和产品商业化的专利。

我们获得和维持有效和可执行专利的能力取决于我们的发明与现有技术之间的差异，包括我们自己以前提交的专利申请和科学出版物，是否允许我们的发明比现有技术具有专利权。我们知道我们的发明家和其他

披露与我们的某些专利相关的标的的第三方，这些标的可能被第三方用来质疑我们的专利和专利申请的有效性和可执行性。如果这样的第三方成功了，我们可能会失去宝贵的专利权。在美国，发明人自己的出版物在专利申请生效申请日之前不到一年的时间内发表，不能作为发明人关于同一主题的专利申请的在先技术。在某些未提供此类宽限期的法域，此类出版物可被视为现有技术。科学文献中发现的出版物往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常要在提交申请后18个月才会公布，或者在某些情况下根本不会公布。因此，我们不能确定我们是第一个做出我们的专利或未决专利申请中声称的发明的，或者我们是第一个申请这类发明的专利保护的。此外，美国专利商标局（USPTO）可能会要求放弃从未决专利申请中发出的专利的期限，并将其限于共同拥有或指定共同发明人的另一项专利的期限。尽管我们与有权获得我们研发产出的机密或可专利方面的各方（例如我们的员工、企业合作者、外部科学合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方）签订了保密和保密协议，但这些各方中的某些已经和其他人可能在未来违反协议并在提交专利申请之前披露此类产出，从而危及我们寻求专利保护的能力。

此外，专利申请中主张的覆盖范围可以在专利发布前大幅减少，并且可以在发布后重新解释其范围。即使我们的专利申请作为专利发布，它们发布的形式可能不会为我们提供任何有意义的保护，阻止竞争对手与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势。我们的竞争对手可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们的专利。

专利的颁发对于其发明人、范围、有效性或可执行性没有定论，我们的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到质疑。此类挑战可能导致我们的专利的专利权利要求被缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止或阻止我们阻止他人使用或商业化类似或相同的技术和产品的能力，或限制我们的技术和产品的专利保护期限。此外，我们拥有的一些专利和专利申请将来可能会与第三方共同拥有。如果我们对任何此类第三方共同所有人在此类专利或专利申请中的权益下的许可授予没有排他性控制权，或者我们无法以其他方式确保此类排他性权利，则此类共同所有人可能能够将其权利许可给其他第三方，包括我们的竞争对手，而我们的竞争对手可以销售竞争产品和技术。此外，我们可能需要我们共同拥有的专利的任何此类共同所有人的合作，以便对第三方强制执行此类专利，并且可能不会向我们提供此类合作。

鉴于新候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间可能会因流行病或大流行性疾病爆发而延长，保护此类候选产品的专利可能会在此类候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的专利组合可能无法为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化或以其他方式为我们提供竞争优势。在我们现有专利到期时，我们可能会失去基于专利独占性而排除他人从事这些发明的权利。这些专利的到期也可能对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景产生类似的重大不利影响。

我们对eprenetapopt的专有地位取决于由使用方法和配方专利权利要求组成的专利，这可能不会阻止竞争对手或其他第三方将相同的候选产品用于其他用途或用于其他配方。

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关于药物产品中的活性药物成分或原料药的物质组成专利权利要求通常被认为是药物产品知识产权保护的有利形式，因为这类专利可能提供保护，而不考虑所使用的原料药的任何特定使用方法或制造或配方。eprenetapopt的化学结构属于公共领域。因此，我们不拥有或许可任何声称eprenetapopt化合物的物质组成专利，并且将来也不会拥有或许可任何声称在公共领域描述的eprenetapopt化学结构的物质组成专利。

使用方法专利权利要求保护产品对指定方法的使用，给药或制剂专利权利要求涵盖原料药的给药方案或制剂。这些类型的专利权利要求并不妨碍竞争对手或其他第三方针对超出方法权利要求范围的适应症销售相同的原料药，或开发超出给药或制剂权利要求范围的不同给药方案或制剂。此外，关于使用方法专利，即使竞争对手或其他第三方没有为我们可能获得专利的目标适应症或用途积极推广他们的产品，医生可能会建议患者在标签外使用这些产品，或者患者可能自己这样做。尽管标签外使用可能会侵犯或助长使用方法专利的侵权行为，但这种做法很普遍，这种侵权行为很难预防或起诉。

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此外，还有许多出版物和其他现有技术可能与我们的专利相关，并可能被用于在诉讼或其他与知识产权相关的程序中质疑此类专利的有效性。如果这些挑战获得成功，我们的专利可能会被缩小或被认定无效，我们可能会失去宝贵的知识产权。上述任何情况都可能对我们的业务、财务状况以及经营业绩和前景产生重大不利影响。

如果在法庭上或在美国或国外的行政机构提出质疑，涵盖我们的候选产品和其他技术的已发布专利可能会被缩小或被认定无效或无法执行。

如果我们寻求对第三方强制执行涵盖我们的候选产品或其他技术的专利，该第三方可以断言该专利无效或不可执行。在美国的专利诉讼中，对有效性或可执行性的质疑是司空见惯的事。有效性质疑的理由可能是指称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏可申请专利的标的、缺乏新颖性、明显性、不充分的书面描述、不确定或缺乏支持。不可执行性断言的理由可能是指控相关信息被隐瞒，或在起诉期间向美国专利商标局作出了误导性陈述。

此外，第三方可能会向美国或国外的行政机构提出对我们专利的有效性或可执行性提出质疑的索赔，即使是在诉讼范围之外。这类机制包括向美国专利商标局提交现有技术的发行前提交和重新审查、授予后审查、当事人间审查、干涉程序、派生程序以及外国司法管辖区的同等程序（例如异议程序）。此外，我们可能必须参与美国专利商标局宣布的确定发明优先权的干扰程序或授权后的质疑程序，例如在外国专利局的异议，这些程序对我们的发明优先权或与我们的专利和专利申请相关的其他可专利性特征提出质疑。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁定可能会缩小我们的专利权的范围，或使其无效或无法执行，允许第三方将我们的候选产品或其他技术商业化并与我们直接竞争，而无需向我们付款。

在美国，在专利申请生效申请日之前不到一年的时间内公布，发明人自己的公布可能不是发明人关于同一主题的专利申请的有效在先技术。在不提供这种宽限期的某些法域，这种出版物可能被视为现有技术。对于那些非美国司法管辖区，依赖非专利独占权可能会提供足够的竞争保护，以排除其他国家将我们产品的仿制药版本商业化。

这种程序也可能导致大量成本，并需要我们的科学家和管理层投入大量时间，即使最终结果对我们有利。如果我们在任何此类程序或其他优先权或发明权纠纷中不成功，我们可能会被要求从第三方获得并维持许可，包括参与任何此类干扰程序或其他优先权或发明权纠纷的各方。此类许可可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得，或者可能是非排他性的。如果我们无法获得和维持此类许可，我们可能需要停止我们可能开发的一个或多个候选产品的开发、制造和商业化。排他性的丧失或我们的专利权利要求的缩小可能会限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同的技术和产品的能力。上述任何情况都可能对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景产生重大不利影响。

我们可能会受到质疑我们的专利和其他知识产权的发明权的其他索赔。

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我们还可能受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人对我们的专利、商业秘密或其他知识产权感兴趣的索赔。例如，我们可能会因员工、顾问或参与开发我们的候选产品或其他技术的其他人的义务冲突而产生发明权纠纷。可能需要进行诉讼，以抗辩这些和其他质疑我们专利、商业秘密或其他知识产权发明权的索赔。如果我们未能为任何此类索赔进行辩护，除了支付金钱损失外，我们可能会失去宝贵的知识产权，例如对我们的产品候选者和其他技术很重要的知识产权的专有所有权或使用权。即使我们成功地为此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致大量成本，并分散管理层和其他员工的注意力。上述任何情况都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。

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如果我们没有为我们可能开发的任何候选产品获得专利期限延长或数据独占权，我们的业务可能会受到重大损害。

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根据我们可能开发的任何候选产品的任何FDA营销批准的时间、持续时间和具体情况，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法案》（通常称为Hatch-Waxman法案）获得有限的专利期限延长。《Hatch-Waxman法案》允许将专利期限延长至多五年，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。专利期限延长不能将专利的剩余期限延长至自产品批准之日起累计超过14年，只能延长一项专利，只能延长涵盖已批准药物、使用方法或制造方法的权利要求。在某些外国和地区，例如在欧洲，根据补充专利证书，也可以获得类似的延期，作为对监管审查过程中失去的专利期限的赔偿。然而，我们可能不会在美国和/或外国和地区获得延期，原因是，例如，未能在测试阶段或监管审查过程中进行尽职调查、未能在适用的截止日期内申请、未能在相关专利到期前申请，或未能满足适用的要求。此外，提供的适用时间期限或专利保护范围可能比我们要求的要少。如果我们无法获得专利期限延长或任何此类延长的期限短于我们的要求，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景可能会受到重大损害。

我们可能无法通过收购、许可或其他方式成功获得对我们的产品候选者或其他技术可能必要的权利。

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我们业务的增长可能部分取决于我们未来获得或许可我们可能认为对我们的业务运营必要或重要的任何相关第三方所有权的能力。例如，我们的项目可能涉及额外的候选产品，这些候选产品可能需要使用第三方持有的额外所有权。我们的候选产品也可能需要特定的配方才能有效和高效地工作。这些提法可能由他人持有的知识产权覆盖。我们可能会开发含有我们的化合物和预先存在的药物化合物的产品。这些药物化合物可能被他人持有的知识产权所覆盖。FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们提供与我们的产品候选者的伴随诊断测试或测试。这些诊断性试验或检测可由他人持有的知识产权覆盖。我们可能无法获得或获得此类第三方知识产权的许可。我们可能无法以合理的成本或以合理的条款（如果有的话）获得任何这些许可，这将损害我们的业务。我们可能需要停止使用此类第三方知识产权所涵盖的成分或方法，并且可能需要寻求开发不侵犯、挪用或以其他方式侵犯知识产权的替代方法，这可能会带来额外的成本和开发延迟，即使我们能够开发此类替代方法，这可能是不可行的。即使我们能够获得此类知识产权的许可，任何此类许可都可能是非排他性的，这可能允许我们的竞争对手获得许可给我们的相同技术。

此外，我们有时与学术机构和临床研究组织合作，根据与这些机构和组织的书面协议加速我们的研究或开发。在某些情况下，这些机构和组织可能拥有或与我们共同拥有在此类合作下创造的发明，并为我们提供了一种选择，可以就该机构在此类发明中的任何权利谈判许可。无论有哪种选择，我们都可能无法在规定的时间范围内或根据我们可以接受的条款就许可进行谈判。如果我们无法做到这一点，该机构或组织可能会将知识产权提供给其他人，这可能会阻碍我们追求我们项目的能力，并允许第三方与我们竞争。

第三方知识产权的许可和收购是一种竞争性的做法，可能比我们更成熟，或者拥有更多资源的公司，也可能在寻求许可或收购第三方的战略

方知识产权，我们可能认为这是必要的或有吸引力的，以便将我们的候选产品商业化。更成熟的公司由于其更大的规模和现金资源或更大的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。此外，认为我们是竞争对手的公司可能不愿意将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以允许我们从投资中获得适当回报或根本无法获得许可或获得第三方知识产权的条款。无法保证我们将能够成功完成此类谈判并最终获得围绕我们可能寻求获得的其他候选产品的知识产权的权利。如果我们无法成功获得可能需要的第三方知识产权权利，我们可能不得不放弃开发此类程序，我们的业务、运营结果、财务状况和前景可能会受到影响。

美国专利法的变化可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护候选产品和技术的能力。

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最近或未来的专利改革立法可能会增加围绕我们的专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或辩护的不确定性和成本。假设满足可专利性的其他要求，在2013年3月之前，在美国，最先发明要求保护的发明的人有权获得专利，而在美国以外，最先提出专利申请的人有权获得专利，无论是否有其他发明人更早地发明了该发明。2013年3月，根据《莱希-史密斯美国发明法》，即《美国发明法》，美国从“先发明”制度转向“先备案”制度。在“先申请”制度下，假设满足可专利性的其他要求，提交专利申请的第一发明人一般将有权获得关于该发明的专利，无论是否有另一发明人在更早的时候做出了该发明。2013年3月之后在美国专利商标局提交专利申请的第三方，但在我们之前，因此可以被授予涵盖我们的一项发明的专利，即使我们在该发明被该第三方做出之前就已经做出了该发明。由于美国和大多数其他国家的专利申请在提交后或直到发布之前的一段时间内都是保密的，我们无法确定我们是第一个（i）提交与我们的产品候选者或其他技术有关的任何专利申请或（ii）发明我们的专利或专利申请中声称的任何发明的。

《美国发明法》包括对美国专利法的其他一些重大修改，包括影响专利申请被起诉方式的条款、重新定义现有技术以及建立新的授权后审查制度。其中包括允许第三方在专利起诉期间向美国专利商标局提交现有技术，以及通过美国专利商标局管理的授权后程序攻击专利有效性的附加程序，包括授权后审查、当事人间审查和派生程序。由于USPTO诉讼中的证据标准低于美国联邦法院使专利权利要求无效所必需的证据标准，第三方可能会在USPTO诉讼中提供足以使USPTO认为权利要求无效的证据，即使如果首先在地区法院诉讼中提出相同的证据不足以使权利要求无效。因此，第三方可能会试图使用USPTO程序来使我们的专利权利要求无效，而如果第三方在地区法院诉讼中首先提出质疑，我们的专利权利要求就不会被无效。任何此类程序中的不利裁定可能会缩小我们的专利权范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或产品商业化并与我们直接竞争，而无需向我们付款，或导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品，所有这些都可能对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。因此，《美国发明法》及其实施可能会增加围绕我们的专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或辩护的不确定性和成本。

此外，公司在生物制剂和药品的开发和商业化方面的专利地位尤其不确定。最近美国最高法院的裁决缩小了在某些情况下可获得的专利保护范围，并削弱了专利所有者在某些情况下的权利。这种事件的结合在专利的有效性和可执行性方面造成了不确定性，一旦获得。取决于美国国会、联邦法院和美国专利商标局未来的行动，有关专利的法律法规可能会以不可预测的方式发生变化，这可能会对我们现有的专利组合以及我们未来保护和执行我们的知识产权的能力产生重大不利影响。

我们可能会卷入诉讼，以保护或执行我们的专利和其他知识产权，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

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竞争对手可能会侵犯我们的专利，或者我们可能会被要求对侵权索赔进行抗辩。此外，我们的专利还可能涉及发明人、优先权、有效性或不可执行性纠纷。反击或抗辩这类索赔可能既昂贵又耗时。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中胜诉，并且所判的损害赔偿或其他补救措施，如果有的话，可能没有商业意义。例如，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们拥有的专利无效或不可执行。还有一种风险是，即使这些专利的有效性得到维护，法院也会以此类第三方的活动不侵犯我们拥有的专利为由拒绝阻止第三方，包括认定另一方使用我们的专利技术属于35 U.S.C. § 271（e）（1）项下专利侵权的安全港。即使以有利于我们的方式解决，这些诉讼也是昂贵的，而且会消耗时间和其他资源，包括分散我们的人员对其正常职责的注意力。此外，可能会公开宣布听证会、动议或其他临时程序或发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能会大幅增加我们的经营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来充分进行这类诉讼或诉讼。我们的一些竞争对手可能能够比我们更有效地承受这类诉讼或诉讼的成本，因为他们拥有更多的财务资源和更成熟和发达的知识产权组合。专利诉讼或其他程序的发起和继续产生的不确定性可能对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。此外，由于知识产权诉讼所需的大量发现，存在我们的一些机密信息可能因在这类诉讼期间披露而受到损害的风险。

我们可能无法检测到侵犯我们专利的行为，这对于配方专利来说可能更加困难。即使我们检测到第三方侵犯了我们的专利，我们也可能选择不对第三方进行诉讼或和解。如果我们后来以专利侵权为由起诉这类第三方，第三方可能会有一定的法律抗辩可供其使用，否则除了第一次发现侵权和提起诉讼之间的延迟之外，这些法律抗辩是不可用的。此类法律抗辩可能会使我们无法针对此类第三方执行我们的专利。

如果另一方质疑我们在美国专利中的任何权利要求的可专利性，第三方可以要求美国专利商标局对专利权利要求进行审查，例如在多方审查、单方面重新审查或授权后审查程序中。这些诉讼费用高昂，可能会导致某些索赔范围的损失或整个专利的损失。除了潜在的USPTO审查程序外，我们可能会成为欧洲专利局专利异议程序或EPO的一方，或其他外国专利局的类似程序的一方，在这些程序中，我们的外国专利要么受到质疑。这些反对或类似程序的费用可能是巨大的，并可能导致某些索赔范围的损失或整个专利的损失。USPTO、EPO或其他专利局的不利结果可能导致我们丧失排除他人在相关国家或司法管辖区从事我们的一项或多项发明的权利，这可能对我们的业务产生重大不利影响。

如果我们因侵犯、盗用或以其他方式侵犯第三方的专利或其他知识产权而被起诉，这将是昂贵和耗时的，而该诉讼的不利结果将对我们的业务产生重大不利影响。

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我们的商业成功取决于我们在不侵犯、盗用或以其他方式侵犯第三方知识产权的情况下开发、制造、营销和销售我们的候选产品以及使用我们的专有技术的能力。生物技术和制药行业存在大量涉及专利和其他知识产权的诉讼。拥有专利或其他知识产权的第三方指控我们的候选产品和/或专有技术侵犯、挪用或以其他方式侵犯其知识产权，我们可能会面临或面临未来诉讼的威胁。我们无法保证我们已开发、正在开发或未来可能开发的候选产品和其他技术不会侵犯第三方拥有的现有或未来专利。第三方拥有的美国和外国已发布专利和未决专利申请存在于与我们的候选产品相关的领域。随着生物技术和制药行业的扩张和更多专利的发布，其他人可能会主张我们的产品候选者侵犯他人专利权的风险增加。此外，包括我们在内的行业参与者并不总是很清楚，哪些专利涵盖了各种类型的药物、产品或其使用或制造方法。因此，由于在我们的领域发布了大量专利和提交了专利申请，可能存在第三方可能声称他们拥有包括我们的产品候选者、技术或方法的专利权的风险。也有可能发现我们的候选产品或其他技术侵犯了我们所知道但我们认为与我们的候选产品或其他技术无关的第三方拥有的专利。此外，由于美国的一些专利申请可能会一直保密到专利发布，美国和许多外国司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才公布，而科学文献中的出版物往往落后于实际发现，我们无法确定其他人没有提交涵盖我们的产品候选者或技术的专利申请。如果任何此类专利申请作为专利发布，并且如果此类专利优先于我们的专利申请或专利，我们可能会被要求获得第三方拥有的此类专利的权利，这些专利可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得，或者可能只能在非排他性的基础上获得。

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如果第三方声称我们侵犯了其知识产权，即使我们认为此类主张毫无根据，我们也可能面临若干问题，包括但不限于：

我们的一些竞争对手可能能够比我们更有效地承受复杂专利诉讼的成本，因为他们拥有大得多的资源。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集继续经营所需资金的能力产生重大不利影响，或者可能对我们的业务、经营业绩、财务

条件和前景。上述任何情况的发生都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩或增长前景产生重大不利影响。

我们可以选择通过要求美国专利商标局在单方面重新审查、多方审查或授权后审查程序中对专利权利要求的可专利性提出质疑。这些诉讼费用昂贵，可能会消耗我们的时间或其他资源。我们可能会选择在EPO的专利异议程序中对第三方的专利提出质疑，或者其他外国专利局。这些反对程序的成本可能是巨大的，可能会消耗我们的时间或其他资源。如果我们未能在USPTO、EPO或其他专利局获得有利结果，那么我们可能会面临第三方诉讼，声称该专利可能受到我们的候选产品或专有技术的侵犯。

我们可能无法用全世界的专利来保护我们的知识产权。

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在世界各地为我们所有的候选产品申请、起诉和捍卫专利的成本将高得令人望而却步，一些外国的法律可能无法像美国的法律那样保护我们的权利。竞争对手可能会在我们未获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品，此外，可能会将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护但执法力度不如美国的地区。这些产品可能会在我们没有任何已发布专利的司法管辖区与我们的产品候选者竞争，而我们的专利权利要求或其他知识产权可能无法有效或足以阻止他们如此竞争。许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权时遇到了重大问题。某些国家，特别是某些发展中国家的法律制度不赞成强制执行专利和其他知识产权保护，特别是那些与生物制药有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或对第三方进行竞争产品营销，从而普遍侵犯我们的所有权。启动强制执行我们的知识产权的程序或第三方在外国司法管辖区对我们的专利权的范围或有效性提出质疑的程序可能会导致巨大的成本，并转移我们对业务其他方面的努力和注意力，并可能使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险。

许多国家都有强制许可法律，根据这些法律，专利所有者可能会被迫向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利所有者可能拥有有限的补救措施，这可能会实质性地降低此类专利的价值。如果我们被迫就与我们业务相关的任何专利向第三方授予许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景可能会受到不利影响。

获得和维持我们的专利保护取决于遵守政府专利机构规定的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不遵守这些要求，我们的专利保护可能会减少或消除。

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美国专利商标局和各外国政府专利机构要求在专利起诉过程中和专利颁发后遵守多项程序性、跟单、费用支付等规定。在某些情况下，无意中未能遵守此类要求可以通过支付滞纳金或根据适用规则通过其他方式来治愈。然而，在某些情况下，不遵守可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，如果我们的专利有效，竞争对手可能能够比其他情况更早进入市场，这将对我们的业务产生重大不利影响。

我们可能会受到以下索赔：我们的雇员、顾问或顾问错误地使用或披露了其现任或前任雇主的所谓商业秘密，或声称对我们视为我们自己的知识产权拥有所有权的索赔。

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正如在生物技术和制药行业中常见的那样，我们雇用了以前在其他生物技术或制药公司工作的个人，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。

虽然目前没有针对我们的索赔悬而未决，但我们可能会受到这些雇员、顾问或顾问或我们无意或以其他方式使用或披露其现任或前任雇主的商业秘密或其他专有信息的索赔。为了抗辩这些索赔，可能需要进行诉讼。如果我们未能为任何此类索赔进行辩护，除了支付金钱损失外，我们可能会失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功抗辩此类索赔，与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序可能会导致我们产生大量费用，并可能分散我们的技术和管理人员对其正常责任的注意力。此外，可能会公开宣布听证会、动议或其他临时程序或发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。这类诉讼或程序可能会大幅增加我们的经营损失，并减少我们可用于开发活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行这类诉讼或诉讼。我们的一些竞争对手可能能够比我们更有效地承受这类诉讼或诉讼的成本，因为他们的财务资源要大得多。专利诉讼或其他知识产权相关诉讼的发起和继续产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生不利影响。

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此外，虽然我们的政策是要求我们的雇员和可能参与知识产权的构想或开发的承包商执行将此类知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法与实际上构想或开发我们认为属于我们自己的知识产权的每一方执行此类协议。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或者为他们可能向我们提出的索赔进行辩护，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。此类索赔可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。

与员工和第三方的保密协议可能无法防止未经授权泄露商业秘密和其他专有信息。

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除了专利提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利或我们选择不申请专利的专有技术、专利难以强制执行的过程以及我们平台技术和发现和开发过程中涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的任何其他要素。然而，商业秘密可能难以保护，我们对合作者和供应商使用的商业秘密保护的控制有限。尽管我们寻求保护我们的专有技术和工艺，部分是通过与有权使用这些技术和工艺的各方（例如我们的员工、顾问、外部科学顾问、承包商和合作者）签订保密协议，但我们不能保证我们已与可能拥有或已经获得我们的商业秘密或专有技术和工艺的每一方签订了此类协议。尽管我们做出了努力，但这些当事方中的任何一方都可能违反协议并有意或无意地披露我们的商业秘密信息，我们可能无法就此类违约行为获得适当的补救措施。此外，竞争对手可能会以其他方式获得我们的商业秘密或独立开发实质上等同的信息和技术。此外，我们的竞争对手或其他第三方可能会独立开发同等的知识、方法和专有技术。

强制执行第三方非法获取并正在使用我们的任何商业秘密的索赔是昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国境内外的法院有时也不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们选择上法庭阻止第三方使用我们的任何商业秘密，我们可能会产生大量成本。这些诉讼可能会消耗我们的时间和其他资源，即使我们成功了。如果我们的任何商业秘密被确定为由竞争对手或其他第三方合法获得或自主开发，我们可能无法阻止他们利用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被披露给竞争对手或其他第三方或由其独立开发，我们的竞争地位、业务、经营业绩和前景将受到重大不利损害。

知识产权并不一定能解决所有潜在的威胁。

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未来对我们的所有权权利的保护程度是不确定的，因为法律手段只能提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利或允许我们获得或保持我们的竞争优势。例如：

如果发生任何这些事件，它们可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。

如果商标、品牌名称和商品名称没有得到充分保护或可用，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场中建立名称识别，我们的业务可能会受到不利影响。

我们可能会依赖商标、服务标记、商号和品牌名称。我们不能向您保证我们的商标申请将获得批准。在商标注册程序中，我们可能会收到驳回。尽管我们有机会对这些拒绝作出回应，但我们可能无法克服这些拒绝。此外，我们目前拥有或未来可能获得的任何注册或未注册的商标或商号可能会被质疑、侵权、规避或宣布为通用或被确定为侵犯其他标记。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要在我们感兴趣的市场中建立潜在合作伙伴或客户之间的名称识别。有时，竞争对手或其他第三方可能采用与我们相似的商号或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，可能存在其他注册商标或商标的所有者提出的包含我们注册或未注册商标或商号变体的潜在商号或商标侵权索赔。从长期来看，如果我们无法根据我们的商标和商号建立名称识别，那么我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们强制执行或保护我们与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的所有权的努力可能无效，并可能导致大量成本和资源转移，并可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响。

与监管和营销审批及其他合法合规事项相关的风险

我们从未获得候选产品的上市批准，我们可能无法获得或可能延迟获得我们的任何候选产品的上市批准。

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我们从未获得候选产品的营销批准。获得FDA和类似的外国监管机构批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床前研究和临床试验开始后的多年时间，并且取决于许多因素，包括监管机构的重大酌处权。此外，外部因素，包括流行病或大流行性疾病爆发，或其他公共卫生情况，可能会影响FDA和类似的外国监管机构审查我们的候选产品之一的申请的时间表。FDA和类似的外国监管机构可能会拒绝接受我们为我们的产品候选者提交的任何新药申请或NDA、上市许可申请或MAA的备案和实质性审查，或者可能在审查我们的数据后得出结论，我们的申请不足以获得我们的产品候选者的上市批准。如果FDA或类似的外国监管机构不接受或批准我们的候选产品的NDA或MAA，它可能会要求我们进行额外的临床、非临床或制造验证研究并提交该数据，然后它才会重新考虑我们的申请。根据这些或任何其他监管机构要求的研究的程度，我们提交的任何NDA、MAA或其他申请的批准可能会延迟几年，或者可能需要我们花费比我们现有更多的资源。也有可能，额外的研究，如果执行和完成，可能被FDA或类似的外国监管机构认为不足以批准我们的NDA或MAA。

任何延迟获得或无法获得营销批准都将阻止我们将候选产品商业化、产生收入以及实现和维持盈利能力。如果出现这些结果中的任何一个，我们

可能会被迫放弃我们对候选产品的开发努力，这可能会严重损害我们的业务。

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即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，上市批准过程也是昂贵、耗时和不确定的，可能会阻止我们或任何未来的合作者获得我们部分或全部候选产品商业化的批准。因此，我们无法预测我们或任何未来的合作者将在何时或是否以及在哪些地区获得营销批准以将候选产品商业化。

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药品的研究、测试、制造、标签、批准、销售、营销、推广和分销受到FDA和类似的外国监管机构的广泛监管，其法律法规可能因国家而异。在我们或他们获得FDA的NDA批准或类似的外国监管机构的营销批准之前，我们和任何未来的合作者不得在美国或其他国家销售我们的候选产品。我们的候选产品处于开发的早期阶段，并受到药物开发固有的失败风险的影响。我们没有在美国或任何其他司法管辖区提交我们的任何候选产品的上市申请或获得上市批准。我们在开展和管理获得上市批准所需的临床试验方面经验有限，包括FDA批准NDA。

无论是在美国还是在国外，获得上市批准的过程都是一个漫长、昂贵且不确定的过程。如果获得批准，可能需要很多年，并且可能会根据多种因素而有很大差异，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。获得上市批准需要为每个治疗适应症向监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及支持信息，以确定候选产品的安全性和有效性。获得上市批准还需要向监管部门提交有关产品制造过程的信息，并由监管部门对制造设施进行检查。FDA或其他类似的外国监管机构拥有相当大的自由裁量权，可能会确定我们的候选产品不安全有效，仅有中等有效性或具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，从而妨碍我们获得上市批准或阻止或限制商业使用。我们最终获得的任何营销批准可能会受到限制或受到限制或批准后承诺，从而使批准的产品不具有商业可行性。

我们的候选产品可能无法获得营销批准，或者我们的候选产品的营销批准可能受到限制或延迟，原因有很多，包括以下原因：

这一漫长的审批过程以及临床试验结果的不可预测性可能导致我们无法获得上市批准以销售ATRN-119，这将严重损害我们的业务、运营结果和前景。监管部门在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可能会拒绝接受任何申请，或者可能会决定我们的数据不足以获得批准，并需要额外的临床前研究、临床试验或其他研究和测试。此外，对从临床前研究和临床试验中获得的数据的不同解释可能会延迟、限制或阻止产品候选者的上市批准。我们或我们未来可能拥有的任何合作者最终获得的任何上市批准可能会受到限制或受到限制或批准后承诺，从而使批准的药物无法在商业上可行。

任何延迟获得或未能获得所需批准都可能对我们或我们可能不得不从特定候选产品中获得收入的任何合作者的能力产生重大不利影响，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股价产生不利影响。

未能在外国司法管辖区获得营销批准将阻止我们的候选产品在国外销售。我们在美国为我们的产品候选者获得的任何批准都不能保证我们的产品候选者在外国司法管辖区获得批准。

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为了在欧盟和许多其他司法管辖区营销和销售我们的候选产品，我们以及我们未来可能拥有的任何合作者必须获得单独的营销批准，并遵守众多且变化不定的监管要求。各国的批准程序各不相同，可能涉及额外的测试。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间大不相同。美国境外的上市批准程序一般包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家，要求先批准药物报销，然后才能批准药物在该国销售。我们，以及我们未来可能拥有的任何合作者，可能不会及时获得美国以外监管机构的批准，如果有的话。FDA的批准并不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，美国以外的一个监管机构的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。

英国退出欧盟、TCA和北爱尔兰议定书很可能继续影响欧洲和全球经济状况，并可能导致全球金融市场更加不稳定。这些影响可能会对我们在欧洲的业务、投资和未来运营产生不利影响。英国和欧盟企业之间的贸易可能会受到重大不利影响，特别是在药品和动物源性产品等受到高度监管的产品方面，因为对出口商/进口商施加的额外监管负担可能会影响这些产品的供应。

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英国退出欧盟对英国和欧盟成员国经济造成的后果在很大程度上仍是未知和不可预测的。鉴于缺乏可比先例，目前尚不清楚英国离开欧盟将产生何种更广泛的宏观经济和金融影响。

我们，或任何未来的合作者，可能无法获得或维持我们的候选产品的孤儿药独占权，即使我们这样做了，这种独占权也不会阻止FDA或欧盟委员会批准竞争产品。

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包括美国和欧盟在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将针对相对较小的患者群体的药物指定为孤儿药。根据《孤儿药法案》，如果一种产品是旨在治疗罕见疾病或病症的药物，FDA可以将其指定为孤儿药，这种疾病或病症通常被定义为在美国每年少于20万人的患者群体，或者在美国没有合理预期开发该药物的成本将从美国的销售中收回的患者群体超过20万人。Eprenetapopt已获得FDA的孤儿药认定，用于治疗高风险骨髓增生异常综合征（MDS），以及欧盟委员会针对MDS、AML和卵巢癌的孤儿药认定。我们可能会为其他适应症或我们的其他候选产品寻求eprenetapopt的孤儿药指定。不能保证我们将能够获得这样的指定。

在美国，孤儿药指定使一方有权获得财政奖励，例如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。此外，获得首个FDA批准的用于治疗罕见疾病的指定孤儿药的公司，将获得用于该药物的指定条件的营销独占权，期限为七年。一旦某一产品获得孤儿药独占权，通常被认为是同一适应症的同一药物的第二个产品，只有在第二个产品被证明比原孤儿药“临床上更优”，因为它更有效、更安全或以其他方式“对患者护理做出重大贡献”或独家批准持有人无法保证获得足够数量的孤儿药以满足该药物被指定用于的疾病或病症患者的需求时，才能在独占期内获得批准。

欧盟委员会可以授予孤儿药产品资格，申办者可以为其确定旨在诊断、预防或治疗（1）在欧盟影响不超过每10,000人中有五人的危及生命或慢性衰弱状况，或（2）在欧盟危及生命、严重衰弱或严重和慢性状况，并且如果没有激励措施，在欧盟销售该药物不太可能产生足够的回报来证明必要的投资是合理的。此外，必须确定没有其他在欧盟批准的诊断、预防或治疗该疾病的令人满意的方法，或者如果存在这样的方法，拟议的孤儿药将对患者有重大益处。孤儿药认定不是上市许可。这是一项提供多项好处的指定，包括费用减免、监管援助、申请欧盟集中上市许可的可能性，以及上市许可后10年的市场独占权。在此市场独占期内，EMA、欧盟委员会和欧盟成员国均不得接受‘类似药品’的申请或授予上市许可。‘类医药产品’是指含有经授权的孤儿药产品所含的一种或多种类似活性物质，且拟用于相同治疗适应症的医药产品。如果在第五年年底确定不再满足孤儿指定标准，包括证明产品有足够的利润而不能证明有理由维持市场独占性的情况下，授权治疗适应症的市场独占期可减至六年。此外，竞争同类医药产品可能在有限的情况下在市场独占期到期之前获得授权，包括如果它被证明在临床上比我们的产品更安全、更有效或以其他方式优于我们的产品。我们的产品可能会失去孤儿认定，以及相关的好处，在我们获得上市许可之前，如果证明不再符合孤儿认定标准。

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即使我们或任何未来的合作者获得候选产品的孤儿药指定，我们或他们可能无法获得或维持该候选产品的孤儿药独占权。由于与开发药物产品相关的不确定性，我们可能不会首先获得我们已获得孤儿药指定的孤儿指定适应症的任何产品候选者的上市批准。如果发生这种情况，我们的候选产品的上市批准可能会由于首次批准的产品的孤儿药独占性而延迟，除非我们证明了临床优势。我们可能无法证明我们的产品在临床上优于具有孤儿药独占性的首次批准的产品，即它提供了更大的安全性或有效性或对患者护理的重大贡献。此外，如果我们寻求批准比孤儿指定适应症更广泛的适应症，在美国的独家营销权可能会受到限制，或者如果FDA后来确定该请求

指定存在重大缺陷，或者如果我们无法保证产品的足够数量来满足患有罕见疾病或病症的患者的需求。此外，即使我们，或任何未来的合作者，获得一个产品的孤儿药独占权，该独占权可能无法有效保护该产品免受竞争，因为具有不同活性部分的不同药物可能会被批准用于相同的条件。即使在一种孤儿药获得批准后，如果FDA得出结论认为后一种药物在临床上具有优势，因为它被证明更安全、更有效或对患者护理有重大贡献，或者具有孤儿独占权的产品制造商无法保持足够的产品数量，那么FDA随后也可以批准具有相同活性部分的相同药物用于相同的条件。孤儿药认定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给予药物任何优势。

在美国，国会也在考虑更新FDCA的孤儿药条款，以回应最近第11巡回法院的一项决定。对孤儿药条款的任何改变都可能改变我们获得孤儿药独占权的机会或成功的可能性，并可能对我们的业务、财务状况、经营业绩、现金流和前景产生重大不利影响。

即使我们或我们未来可能拥有的任何合作者为我们的候选产品获得营销批准，批准条款和对我们的候选产品的持续监管可能需要大量资源支出，并可能限制我们或他们制造和营销我们的候选产品的方式，这可能会严重损害我们产生收入的能力。

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一旦获得上市许可，获批药物及其制造商和营销商将受到持续审查和广泛监管。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、用户收费要求、注册和上市要求、与制造、质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护有关的要求、与向医生分发样本和记录保存有关的要求。我们，以及我们未来可能拥有的任何合作者，还必须遵守关于我们或他们获得营销批准的任何候选产品的广告和促销的要求。与处方药有关的促销传播受到各种法律法规限制，必须与药品批准标签中的信息一致。因此，我们，以及我们未来可能拥有的任何合作者，可能无法推广我们为未获批准的适应症或用途开发的任何药物。

FDA或类似的外国监管机构也可能对昂贵的上市后研究或临床试验和监测提出要求，以监测药物的安全性或有效性。例如，批准可能会受到药物可能上市的指定用途的限制或批准条件的限制，包括实施REMS或类似的外国等价物的要求，如欧盟风险管理计划或RMP，其中可能包括限制分销系统的要求。批准药品的制造商和这些制造商的设施也被要求遵守广泛的FDA或类似的外国监管机构的要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP，其中包括与质量控制和质量保证相关的要求以及相应的记录和文件维护以及报告要求。我们、我们的合同制造商、我们未来的合作者及其合同制造商可能会受到FDA或类似的外国监管机构的定期突击检查，以监测和确保符合cGMP。

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因此，假设我们或我们未来的合作者获得我们的一个或多个候选产品的营销批准，我们和我们未来的合作者，以及我们和他们的合同制造商将继续在监管合规的所有领域花费时间、金钱和精力，包括制造、生产、产品监督和质量控制。

如果我们和我们未来的合作者不能遵守批准后的监管要求，监管机构或执法当局可能会：

政府对涉嫌违法的任何调查都可能需要我们花费大量时间和资源来应对，并可能产生负面宣传。如果获得批准，任何未能遵守现行监管要求的行为都可能对我们从候选产品商业化和产生收入的能力产生重大不利影响。如果实施监管制裁或撤回监管批准，我们公司的价值和我们的经营业绩将受到不利影响。

监管要求和政策可能会发生变化，可能会颁布额外的政府法规，我们也可能被要求遵守这些法规。我们无法预测未来立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度，无论是在美国还是在其他国家。如果我们或任何未来的合作伙伴无法保持监管合规，我们或此类合作伙伴（如适用）可能会面临政府执法行动，我们的业务将受到影响。此外，我们或我们未来的合作者营销任何未来药物的能力可能受到限制，这可能会对我们实现或维持盈利的能力产生不利影响。此外，遵守批准后规定的成本可能会对我们的经营业绩和财务状况产生负面影响。

FDA和其他类似监管机构的政策可能会发生变化，可能会颁布额外的政府法规，这可能会阻止、限制或延迟监管机构对我们的候选产品的批准，这将影响我们的创收能力。

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我们也无法预测未来立法或行政或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度，无论是在美国还是在国外。FDA和类似的外国监管机构的政策可能会发生变化，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或延迟我们的候选产品的监管许可。我们无法预测未来立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度，无论是在美国还是在国外。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规，我们可能会失去我们可能已经获得的任何营销许可，我们可能无法实现或维持盈利能力。如果这些行动对FDA在正常过程中参与监督和实施活动的能力造成限制，我们的业务可能会受到负面影响。

如果我们或我们未来的合作者在未来获得营销批准，我们的任何候选产品将受到重大处罚，如果我们或他们未能遵守监管要求，或者如果我们或他们在获得批准后我们的候选产品遇到意想不到的问题。

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我们或我们未来的合作者在未来获得营销批准的任何我们的候选产品将受到FDA或类似的外国监管机构的持续审查。

例如，在美国，FDA和包括司法部或DOJ在内的其他机构密切监管和监测药物的批准后营销和推广，以确保它们的生产、销售和分销仅针对批准的适应症，并按照批准的标签的规定。FDA对制造商关于标签外使用的沟通施加了严格的限制，如果我们或我们未来的合作者不推销我们或他们获得营销的任何候选产品

仅批准其批准的适应症，我们或他们可能会因标签外营销而受到警告或执法行动。违反与处方药促销和广告有关的FDCA和其他法规，包括《虚假索赔法》，可能会导致对违反联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律以及州消费者保护法的调查或指控。

此外，以后发现我们的候选产品或其制造商或制造工艺以前未知的不良事件或其他问题，或未能遵守监管要求，可能会产生各种结果，包括：

最近颁布的和未来的立法，以及现有政府法规和政策的任何变化，可能会增加我们和我们未来的合作者获得候选产品的营销批准和商业化的难度和成本，并影响我们或他们可能获得的价格。

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在美国和一些外国司法管辖区，已经发生并将继续发生有关医疗保健系统的一些立法和监管变化以及拟议的变化，这些变化可能会阻止或延迟我们的产品候选者的上市批准，限制或规范批准后活动，并影响我们的能力，或我们未来的合作者有效销售我们或他们获得上市批准的任何药物的能力。我们预计，目前的法律，以及未来可能采取的其他医改措施，可能会导致更严格的

覆盖标准以及我们或我们未来的合作者可能收到的任何批准药物的价格的额外下行压力。

在美国，国会和最近的总统政府已经颁布或正在考虑一系列立法和监管提案，以改变医疗保健系统的方式，如果获得批准，可能会影响我们销售产品的能力，并有效地这样做。在美国和其他地方的政策制定者和支付者中，人们对推动医疗保健系统的变革有着极大的兴趣，其既定目标是控制医疗保健成本、提高质量和扩大准入。

在美国，制药行业一直是医疗保健系统改革努力的特别重点，并受到重大立法举措的重大影响，包括PPACA，其中包含可能影响我们产品盈利能力的条款，例如，增加销售给Medicaid计划的产品的回扣、将Medicaid回扣扩大到Medicaid管理式医疗计划、对某些Medicare D部分受益人的强制性折扣以及基于制药公司对联邦医疗保健计划的销售份额的年费，以及扩大根据340B定价计划有资格获得折扣的实体。由于行政、立法、监管和行政发展对法律提出质疑，并导致可能影响我们产品盈利能力的法律不确定性，PPACA的框架继续发展。详见第一部分第1项“政府监管——美国医疗改革”。

我们预计，未来可能采取的这些和其他医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准和/或新的支付方法，并对我们收到的任何批准产品的价格和/或医生收到的报销水平施加额外的下行压力，以管理我们可能推向市场的任何批准产品。降低报销水平和实施更严格的覆盖标准或新的支付方法可能会对我们收到的价格或我们的产品的处方或管理频率产生负面影响。医疗保险或其他联邦医疗保健计划制定的任何保险范围或报销政策可能会导致私人支付者的类似政策。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会影响我们创造收入、实现或保持盈利能力或将我们的候选产品商业化的能力。我们预计，未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项措施都可能限制联邦和州政府为医疗保健产品和服务支付的金额，这可能导致对我们的候选产品的需求减少或额外的定价压力。

处方药的定价也受到美国以外的政府管制。在美国以外的国家，在收到产品的上市批准后，与政府当局的定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们的候选产品的成本效益与其他可用疗法的成本效益进行比较。如果我们的产品无法获得报销或范围或金额受到限制，或者定价定在不令人满意的水平，我们产生收入和盈利的能力可能会受到损害。

还提出了立法和监管建议，以扩大审批后要求，限制药品的销售和促销活动。我们无法确定是否会颁布额外的立法变更，或者FDA的法规、指导或解释是否会发生变化，或者这些变化可能会对我们的候选产品的上市批准产生什么影响（如果有的话）。此外，美国国会加强对FDA审批程序的审查可能会显着延迟或阻止上市批准，并使我们和任何未来的合作者受到更严格的药物标签和上市后测试等要求。

已提出监管提案，允许将批准在加拿大上市的处方药进口到美国，并可能在其他国家上市。如果此类提案得到实施，并且如果我们的任何候选产品或其他类似或同等药物产品在另一个美国以外的司法管辖区获得批准，这些监管提案可能会影响我们的产品可能面临的竞争，如果获得批准。我们无法确定是否会颁布额外的立法变更，或者FDA的法规、指导或解释是否会发生变化，或者这些变化对我们的候选产品的上市批准可能产生的影响（如果有的话）。

我们可能会寻求ATRN-119或我们的一个或多个其他候选产品的突破性疗法指定，但我们可能不会获得此类指定，即使我们这样做了，此类指定可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程。

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我们可能会寻求ATRN-119或我们的一个或多个其他候选产品的突破性疗法指定。突破性疗法被定义为旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病的药物，初步临床证据表明该药物可能在一个或多个具有临床意义的终点（例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果）上证明比现有疗法有显着改善。对于被指定为突破性疗法的药物和生物制剂，FDA与试验发起者之间的互动和沟通有助于确定临床开发的最有效路径，同时最大限度地减少置于无效控制方案的患者数量。被FDA指定为突破性疗法的药物，如果有向FDA提交NDA时的临床数据支持，也可能有资格获得优先审评，NDA的部分内容可能会滚动提交和审评。

指定为突破性疗法由FDA酌情决定。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。即使我们获得突破性疗法指定，与根据常规FDA程序考虑批准的药物相比，产品候选者获得此类指定可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，并且不能保证最终获得FDA的批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品符合突破性疗法的条件，FDA可能会在随后决定候选产品不再符合资格条件或决定FDA审查或批准的时间周期不会缩短。例如，2022年6月，FDA发布了一份指导文件草案，概述了该机构在撤销突破性疗法指定方面对不再符合该指定要求的产品的考虑因素。

FDA对ATRN-119或我们的任何其他候选产品的快速通道指定实际上可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程。

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如果一种药物打算用于治疗严重或危及生命的疾病，无论是单独使用还是与一种或多种其他药物联合使用，并且非临床或临床数据证明有可能解决这种疾病未满足的医疗需求，药物申办者可以申请FDA快速通道指定。与传统的FDA程序相比，我们可能不会对我们获得快速通道指定的任何候选产品（如果有的话）经历更快的开发或监管审查或批准过程。此外，如果FDA认为该指定不再得到我们临床开发计划数据的支持，它可能会撤回快速通道指定。仅凭快速通道指定并不能保证获得FDA优先审评程序的资格。

我们可能会为我们的一个或多个候选产品寻求优先审评指定，但我们可能不会获得此类指定，即使我们这样做了，此类指定也可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程。

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如果FDA确定某产品候选者提供了针对严重疾病的治疗，并且如果获得批准，该产品将在安全性或有效性方面提供显着改善，FDA可以指定该产品候选者进行优先审查。优先审评指定意味着FDA审查申请的目标是60天申请日起的六个月，而不是十个月的标准审查期。我们可能会要求对我们的候选产品进行优先审查。FDA在是否授予产品候选者优先审查地位方面拥有广泛的自由裁量权，因此即使我们认为特定的产品候选者有资格获得此类指定或地位，FDA也可能决定不授予它。此外，与传统的FDA程序相比，优先审评指定并不一定意味着更快的开发或监管审查或批准过程，也不一定会在批准方面带来任何优势。接受FDA的优先审查并不能保证在六个月的审查周期内获得批准，或者根本不能保证。

我们与医疗保健提供者、医生和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规的约束，这可能会使我们面临处罚，包括刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收益减少。

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尽管我们目前没有任何产品上市，但我们受到各种监管要求的约束，包括医疗保健法定和监管要求以及美国联邦和州政府以及我们开展业务所在国家的外国政府的强制执行。即使我们无法进行患者转诊，也不向Medicare、Medicaid或其他政府或商业第三方付款人开具账单，但我们与医疗保健提供者、医生和第三方付款人的关系将使我们受到美国联邦政府以及我们开展业务所在的州和外国政府的医疗保健法定和监管要求和强制执行。我们未来与医疗保健提供者、医生、第三方付款人和患者的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得营销批准的产品所通过的业务或财务安排和关系。详见第一部分，第1项，“政府监管——医疗保健法律与监管”。

努力确保我们与第三方的业务安排将遵守适用的医疗保健法律法规将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，认为我们的商业行为可能不符合当前或未来的法规、法规、指南、判例法或其他适用法律。如果我们的运营被发现违反任何这些法律或可能适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、个人监禁、被排除参与联邦医疗保健计划，例如医疗保险和医疗补助、非法所得、声誉损害、根据公司诚信协议或类似协议承担的额外监督和报告义务，以解决有关不遵守适用法律和法规的指控，以及削减或重组我们的业务，其中任何一项都可能对我们的产品营销能力产生不利影响，如果获得批准，并对我们的财务业绩产生不利影响。虽然有效的合规计划可以降低违反这些法律法规的调查和起诉风险，但这些风险并不能完全消除。因涉嫌或涉嫌违规而对我们采取的任何行动都可能导致我们产生大量法律费用，并可能转移我们管理层对我们业务运营的注意力，即使我们的辩护是成功的。如果我们希望与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，我们可能会在金钱、时间和资源方面付出高昂代价，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

我们的雇员和顾问可能会从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会对我们造成重大责任并损害我们的声誉。

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我们面临员工和顾问实施欺诈或其他不当行为的风险，包括故意不遵守FDA法规或类似外国监管机构的类似法规、向FDA或类似外国监管机构提供准确信息、遵守我们可能制定的制造标准、遵守联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律法规以及类似外国监管机构制定和执行的类似法律法规、准确报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和业务安排受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止范围广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、激励计划和其他业务安排。员工的不当行为还可能涉及不当使用临床试验过程中获得的信息，这可能会导致监管制裁和对我们声誉的严重损害。并非总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止这种活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律、标准或法规而导致的政府调查或其他行动或诉讼的影响。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功捍卫自己或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务和经营业绩产生重大影响，包括处以巨额罚款或其他制裁。

如果我们未能遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或产生可能对我们的业务产生重大不利影响的成本。

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我们受众多环境、健康和安全法律法规的约束，包括有关实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律法规。我们的业务涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务也产生危险废物产品。我们一般与第三方签约处理这些材料和废料。我们无法消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料导致污染或伤害，我们可能会对由此造成的任何损害承担责任，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的重大成本。

虽然我们维持工人赔偿保险，以支付我们因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和费用，但该保险可能无法提供足够的潜在责任保障。我们不为可能因我们储存或处置危险和易燃材料（包括化学品和生物材料）而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔投保。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生大量成本。这些当前或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或商业化努力。不遵守这些法律法规还可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

管理我们未来可能拥有的任何国际业务的法律法规可能会阻止我们在美国境外开发、制造和销售某些候选产品，并要求我们开发和实施成本高昂的合规计划。

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如果我们将业务扩展到美国以外，我们必须遵守我们计划开展业务的每个司法管辖区的众多法律法规，例如适用的反贿赂、反腐败、反洗钱法规。创建和实施国际商业惯例合规计划的成本很高，而且这类计划难以执行，特别是在需要依赖第三方的情况下。

FCPA禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供、授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以协助个人或企业获得或保留业务。FCPA还规定，其证券在美国上市的公司有义务遵守某些会计规定，要求公司维护准确、公平地反映公司所有交易的账簿和记录，包括国际子公司，并为国际业务设计和维护适当的内部会计控制制度。《反贿赂公约》的反贿赂条款主要由司法部执行。美国证券交易委员会（SEC）参与执行《反海外腐败法》的账簿和记录条款。

遵守《反海外腐败法》既昂贵又困难，特别是在腐败是公认问题的国家。此外，FCPA在制药行业提出了特殊的挑战，因为在许多国家，医院由政府运营，医生和其他医院雇员被视为外国官员。某些与临床试验和其他工作相关的支付给医院的款项被认为是不当支付给政府官员的款项，并导致了FCPA执法行动。

违反《反海外腐败法》可能导致重大的民事和刑事处罚。仅根据《反海外腐败法》提出的起诉就可能导致暂停与美国政府开展业务的权利，直到未决索赔得到解决。对违反《反海外腐败法》的定罪可能会导致长期丧失作为政府承包商的资格。由于我们未能履行有关国际商业惯例的法律规定的任何义务而终止政府合同或关系将对我们的运营产生负面影响，并损害我们的声誉和采购政府合同的能力。美国证交会还可能因违反《反海外腐败法》会计条款而暂停或禁止发行人在美国交易所交易证券。

我们还受制于管理我们国际业务的其他法律法规，包括适用的进出口管制法规、对美国政府管理或执行的国家和人员的经济制裁（包括但不限于美国财政部外国资产管制办公室）、反洗钱法、海关要求和货币兑换法规，统称为贸易管制法。我们无法保证我们将完全有效地确保我们遵守所有适用的法律要求，包括贸易管制法律。如果我们不遵守适用的贸易管制法律，我们可能会受到刑事和民事处罚、非法所得和其他制裁和补救措施，以及法律费用，这可能会对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景产生不利影响。同样，美国或其他当局对任何可能违反这些贸易管制法律的行为进行的任何调查也可能对我们的声誉、我们的业务、经营业绩、财务状况和前景产生不利影响。

各种法律、法规和行政命令还限制在美国境外使用和传播，或与某些非美国国民共享出于国家安全目的分类的信息，以及与这些产品有关的某些产品和技术数据。如果我们扩大在美国以外的存在，将需要我们投入额外的资源来遵守这些法律，而这些法律可能会阻止我们在美国境外开发、制造或销售某些药物和候选产品，这可能会限制我们的增长潜力并增加我们的开发成本。不遵守有关国际商业惯例的法律可能会导致重大处罚，包括暂停或禁止政府订约。

安全漏洞、数据丢失和其他中断可能会损害与我们业务相关的敏感信息或阻止我们访问关键信息并使我们承担责任，这可能会对我们的业务和声誉产生不利影响。

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在日常业务过程中，我们收集和存储敏感数据，包括个人身份信息、知识产权和我们自己及其他方拥有或控制的专有商业信息。我们利用现场系统、托管数据中心和基于云的数据中心的组合来管理和维护我们的应用程序和数据。我们利用外部安全和基础设施供应商来管理我们的信息技术系统和数据中心。这些应用程序和数据包含各种各样的关键业务信息，包括研发信息、商业信息以及商业和财务信息。我们在保护这些关键信息方面面临许多风险，包括我们的IT系统无法访问或中断、不适当地使用或披露受保护的信息、不适当的修改，以及我们无法充分监测、审计和修改我们对关键信息的控制的风险。这种风险延伸到我们用来管理这些敏感数据的第三方供应商和分包商。

这些关键信息的安全处理、存储、维护和传输对我们的运营和业务战略至关重要。尽管我们采取措施保护敏感数据免受未经授权的访问、使用或披露，包括制定政策和程序来保护我们的信息技术系统以及机密和专有信息，但无法保证我们能够保护我们的数据免受数据安全事件的影响，我们的信息技术和基础设施可能容易受到黑客或病毒的攻击，或由于员工或供应商的错误、渎职或其他来自内部或外部威胁的恶意或无意中断而遭到破坏。任何此类违规或中断都可能危及我们的网络，存储在那里的信息可能会被未经授权的各方访问、操纵、公开披露、丢失或被盗。任何此类访问、违反或其他信息丢失都可能导致法律索赔或诉讼，以及根据保护个人信息隐私的联邦或州法律（例如HIPAA、HITECH和监管处罚）承担的责任。必须向受影响的个人、卫生与公众服务部部长发出违规通知，并且可能需要向媒体或其他数据保护监管机构发出通知。这类事件，以及它们可能产生的宣传，可能会损害我们的声誉和我们的竞争能力。未经授权的访问、丢失或传播也可能损害我们的声誉或扰乱我们的运营，包括我们进行分析、处理索赔和上诉、开展研发活动、收集、处理和准备公司财务信息、通过我们的网站提供有关我们的测试以及其他患者和医生教育和外联工作的信息以及管理我们业务的行政方面的能力。

对违反这些法律的处罚各不相同。例如，对未能遵守HIPAA和HITECH要求的处罚差异很大，包括每次违规最高（最近经通货膨胀调整）55,910美元的民事罚款，对违反HIPAA的每项规定每个日历年不超过约168万美元，在某些情况下，每次违规最高罚款250,000美元的刑事处罚和/或监禁。然而，单个违规事件可能导致多个违规行为，从而可能导致重大经济处罚。此外，多起违规事件可能导致超过168万美元的处罚。违反HIPAA故意获取或披露个人可识别健康信息的人可能会面临最高5万美元的刑事处罚和最高一年的监禁。不法行为涉及虚假托举或者意图销售、转移、使用可识别健康信息谋取商业利益、私利或者恶意伤害的，加重刑事处罚。

此外，加利福尼亚州和马萨诸塞州等多个州也实施了类似的隐私法律法规，例如《加利福尼亚州医疗信息保密法》，对健康信息和其他个人身份信息的使用和披露提出了限制性要求。这些法律法规不一定会被HIPAA抢先，特别是如果一个州对个人的保护比HIPAA更大。在州法律更具保护性的地方，我们必须遵守更严格的规定。除了对违规者处以罚款和处罚外，其中一些州法律还为那些认为自己的个人信息被滥用的个人提供了私人诉讼权利。例如，加州的患者隐私法规定了最高25万美元的罚款，并允许受害方就损害赔偿提起诉讼。联邦和州法律的相互作用可能会受到法院和政府机构的不同解释，给我们以及我们接收、使用和共享的数据造成复杂的合规问题，可能会使我们面临额外的费用、负面宣传和责任。

此外，随着监管机构对隐私问题的关注不断增加，以及有关保护个人信息的法律法规范围扩大并变得更加复杂，这些对我们业务的潜在风险可能会加剧。此外，隐私和网络安全法律法规正在演变，并可能继续增加额外的合规成本和法律风险。例如，加州立法机构通过了CCPA，该法案于2020年1月1日生效。CCPA要求在加州开展业务的公司披露有关收集、使用和共享消费者个人数据的信息，并遵守某些符合条件的隐私权请求，包括要求删除或停止出售其个人信息的权利。虽然CCPA包括对受HIPAA保护的数据或在某些研究背景下的某些豁免，但该法律涵盖了我们可能在其他背景下处理的广泛数据。CCPA还允许实施民事处罚，并通过在消费者数据可能遭到泄露的某些情况下为消费者提供私人诉讼权利，扩大了现有的州安全法。随着加州总检察长的监管指导和执法行动，对CCPA的解释可能会继续演变。扩大CCPA的CPRA于2020年11月通过。除其他外，CPRA将对在加州开展业务的公司施加额外的数据保护义务，包括额外的消费者权利流程、对数据使用的限制、对更高风险数据的新审计要求，以及对敏感数据的某些使用选择退出。它还创建了一个新的加州数据保护机构，被授权发布实质性法规，并可能导致隐私和信息安全执法力度加大。该规则制定过程正在进行中。继CPRA之后，弗吉尼亚州、科罗拉多州、犹他州和康涅狄格州也颁布了类似但并非完全一致的全面隐私立法，这些立法也将分别于2023年1月和7月生效。除了考虑在联邦一级制定全面的隐私立法外，其他许多州也在考虑类似的立法。如果获得通过，这类法律将需要额外的资源来确保合规，并且可能有潜在的相互冲突的要求，这将使合规变得具有挑战性。

遵守美国和国际数据保护法律法规可能会导致我们产生大量成本或要求我们以不利于我们业务的方式改变我们的商业惯例和合规程序。此外，遵守这些不同的法律可能要求我们在合同中承担更繁重的义务，限制我们收集、使用和披露数据的能力，或者在某些情况下，影响我们在某些司法管辖区的运营能力。我们制定了政策和程序，并进行了独立的第三方审计，以支持我们遵守所有适用的数据保护法律法规，并不断改进我们的数据保护计划，以应对合规风险和不断变化的要求。尽管如此，我们遵守数据保护法以及评估和监督第三方供应商遵守数据保护法和我们的合同要求的努力可能不足以减轻所有数据保护风险或合规义务，这可能会导致监管审查、法律责任、声誉风险或运营中断。我们或我们的第三方供应商未能遵守美国

国际数据保护法律法规可能导致政府执法行动（可能包括民事或刑事处罚）、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。声称我们或我们的第三方供应商侵犯了个人隐私权、未能遵守数据保护法律或违反了我们的合同义务，即使我们或我们的第三方供应商（如适用）不被认定承担责任，也可能是昂贵和耗时的辩护，并可能导致可能损害我们业务的负面宣传。

我们在欧洲经济区（“EEA”）/英国开展的任何临床试验项目或开展的研究合作可能会使我们受到由欧洲经济区内国家实施的欧盟通用数据保护条例2016/679（“欧盟GDPR”）的约束。此外，如果我们在英国开展项目和合作，我们可能会受到《2018年英国数据保护法》和《英国通用数据保护条例》（合称“英国GDPR”）的约束。

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我们受制于欧盟GDPR，它适用于域外，并对个人数据的控制者（例如赞助商）和处理者（例如CRO、实验室）实施严格的操作要求。对于控制者来说，这包括，例如，获得个人有效同意以处理其个人数据的高标准（同意是所依赖的法律依据）、向个人提供详细披露的要求、向数据保护当局和数据主体发出个人数据泄露通知的时间很短、对保留个人数据的限制、处理健康数据和其他“特殊类别的个人数据”时的额外考虑因素以及第三方处理者参与的特定义务。欧盟GDPR还禁止将个人数据从欧洲经济区向欧洲经济区以外的国家进行国际转移，除非是向被欧盟委员会视为拥有“充分”数据隐私法或已建立数据转移机制的国家进行。直到最近，这样的数据传输机制之一是欧盟-美国隐私盾。然而，2020年7月，欧盟法院（“CJEU”）宣布Privacy Shield因国际转移而无效。欧洲法院还对使用标准合同条款（SCC）（即欧盟式数据转让协议）施加了进一步限制，其中包括要求公司进行转让隐私影响评估，其中除其他外，评估有关在接受国访问个人数据的法律，并考虑是否需要实施在SCC下提供的保护之外提供隐私保护的补充措施，以确保与欧洲经济区提供的数据保护水平基本相当的数据保护。此外，最近还发布了新版本的SCCC（新的欧盟SCCC），需要额外的遵守和实施努力。反过来，欧洲法院的调查结果将对跨境数据流动产生重大影响。

此外，欧盟GDPR规定，欧盟成员国可以建立自己的法律法规，进一步限制基因数据、生物特征数据、健康数据和其他个人数据的处理，这可能会限制我们使用和共享此类个人数据的能力，或可能导致我们的成本增加。欧盟GDPR规定了繁重的问责义务，要求控制者和处理者保持其数据处理活动以及政策和程序的记录，以证明遵守欧盟GDPR。欧盟GDPR还授予个人某些隐私权（例如，访问或删除其个人数据的权利）。虽然我们已经制定了一些数据保护政策，并有一个成熟的合规计划，但将需要额外的资源来完全遵守欧盟GDPR，包括用于不断演变的监管指导。如果我们或我们的供应商或服务提供商的隐私或数据安全措施未能遵守欧盟GDPR要求，我们可能会受到诉讼、监管调查、强制执行通知，要求我们停止或改变我们使用个人数据的方式和/或最高为上一财政年度全球年度总营业额2000万欧元的罚款，以较高者为准，以及对受影响个人的财务或非财务损失、负面宣传、声誉损害以及潜在的业务和商誉损失的赔偿索赔。有可能以与我们的做法不一致的方式解释和适用这些法律。

与此相关的是，继英国退出欧盟（即脱欧）后，欧盟GDPR已在英国实施（作为英国GDPR）。英国GDPR网站与《2018年英国数据保护法》并列，该法案将欧盟GDPR中的某些克减条款纳入英国法律。英国GDPR的要求（目前）基本上与欧盟GDPR下的要求保持一致，因此，可能会导致类似的合规和运营成本，对不合规的潜在罚款高达1750万英镑或全球年营业额的4%。因此，我们可能面临两种平行的数据保护制度，每一种制度都授权罚款，并可能采取不同的执法行动。

还应该注意的是，依赖新的欧盟SCC从英国进行转移需要以英国增编的形式提供额外的文件。

与员工事务和管理增长相关的风险

我们未来的成功取决于我们能否留住总裁兼首席执行官以及高级副总裁兼首席财务官，以及能否吸引、留住和激励合格的人才。

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我们高度依赖于总裁兼首席执行官Oren Gilad博士和高级副总裁兼首席财务官John P. Hamill，以及科学团队的其他主要成员。我们与Gilad博士和Hamill先生的协议并不妨碍他们在任何时候终止与我们的雇佣关系。我们不为任何高管或其他员工投保“关键人物”保险。然而，失去任何这些人的服务可能会阻碍我们的研究、开发和商业化目标的实现。

招聘和留住合格的科学、临床、制造、销售和营销人员也将是我们成功的关键。鉴于众多制药和生物技术公司对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件吸引和留住这些人员。我们还经历了大学和研究机构科学和临床人员聘用的竞争。此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，协助我们制定研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体的咨询或咨询合同承担可能限制他们对我们的可用性的承诺。

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我们期望扩大我们的开发和监管能力以及潜在的销售和营销能力，因此，我们在管理增长方面可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

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我们预计员工人数和业务范围将有所增长，特别是在药物开发、临床运营、监管事务以及潜在的销售和营销领域。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改善我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多的合格人员。由于我们有限的财政资源和我们的管理团队在管理一家具有这种预期增长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们的业务扩张或招聘和培训更多的合格人员。我们业务的实体扩张可能导致重大成本，并可能分流我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能会延迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。

我们将需要扩大我们的组织，在管理这种增长方面可能会遇到困难，这可能会扰乱运营。

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我们未来的财务表现以及我们将候选产品商业化和有效竞争的能力将部分取决于我们有效管理任何未来增长的能力。我们希望为我们的管理、临床、科学和工程、运营、制造、销售和营销团队雇佣更多的员工。我们可能在识别、雇用和整合新人员方面存在运营困难。未来的增长将给我们的管理层带来重大的额外责任，包括需要确定、招聘、维护、激励和整合更多的员工、顾问和承包商。此外，我们的管理层可能需要将不成比例的注意力从我们的日常活动上转移开，并投入大量时间来管理这些增长活动。我们可能无法有效管理我们业务的扩张，这可能会导致我们的基础设施薄弱，导致运营失误、商业机会损失、员工流失以及剩余员工的生产力下降。我们的预期增长可能需要大量资本支出，并可能从其他项目中转移财务资源，例如开发我们的候选产品。如果我们无法有效管理我们的增长，我们的费用可能会比预期增加更多，我们产生和/或增加收入的能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略。

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与我们竞争合格人员和顾问的其他许多制药公司比我们拥有更大的财务和其他资源、不同的风险状况和更长的行业历史。它们还可能提供更多样化的机会和更好的职业发展机会。其中一些特征可能比我们所提供的更能吸引高质量的候选人和顾问。如果我们无法继续吸引和留住高质量的人员和顾问，我们能够选择和开发我们的产品候选者和我们的业务的速度和成功率将受到限制。

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我们的雇员、独立承包商、主要调查员、顾问、商业合作者、服务提供商和其他供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能对我们的经营业绩产生不利影响。

我们面临的风险是，我们的雇员和承包商，包括主要调查员、顾问、商业合作者、服务提供商和其他供应商可能从事欺诈或其他非法活动。这些当事方的不当行为可能包括违反FDA和其他类似监管机构的法律法规的故意、鲁莽和/或疏忽行为或其他未经授权的活动，包括那些要求向此类监管机构报告真实、完整和准确信息的法律、制造标准、联邦和州医疗保健欺诈和滥用以及健康监管法律和其他类似的外国欺诈性不当行为法律，或要求真实、完整和准确报告财务信息或数据的法律。这些当事人的不当行为还可能涉及对临床试验过程中获得的信息的不当使用或虚假陈述，这可能导致监管制裁和对我们声誉的严重损害。并非总是能够识别和阻止第三方不当行为，我们为发现和防止这种活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功捍卫自己或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务和财务业绩产生重大影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、可能被排除在参与医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、声誉受损、利润和未来收益减少，以及限制我们的业务，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和我们的经营业绩产生不利影响。

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与税务事项相关的风险

我们有大量的递延所得税资产，如果我们没有产生足够的未来应税收入、适用的公司税率降低或我们经历所有权变更，这些资产可能会贬值。

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截至2024年12月31日，我们的递延所得税资产净额总额为5020万美元。其中，2280万美元与Aprea AB的递延所得税资产总额有关。我们的预期活动还预计将导致美国和瑞典未来的重大净经营亏损，从而产生额外的递延税项资产。大多数递延所得税资产的使用取决于在适当的司法管辖区和/或实体产生足够的未来应税收入。该公司为我们截至2024年12月31日的递延所得税资产净额提供了5020万美元的估值备抵，因为根据所有现有证据，人们认为更有可能的是，所有记录在案的递延所得税资产将不会在未来一段时间内变现。此外，我们的大部分递延所得税资产是参照瑞典或美国适用的企业所得税税率确定的。因此，如果降低任何此类公司所得税税率，我们的某些递延所得税资产的账面价值将会下降。

此外，如果我们经历所有权变更，我们在瑞典和美国使用净经营亏损和其他递延所得税资产来抵消未来应税收入的能力可能会受到很大限制。出于瑞典所得税目的，所有权变更通常发生在一个或几个股东一起在五年期间获得代表50%以上投票权的股份时（根据瑞典所得税法第40章的特殊规定；1999：1229）。这样的所有权变更导致没收结转的税收亏损超过控制权变更成本的200%。按此计算，在所有权变更前和前两年对公司的出资应会降低控制权变更的成本。

由于瑞典所得税法下的潜在所有权变更，我们实现递延所得税资产税收优惠的能力可能受到限制，无论我们是否在未来几年实现盈利。

就美国联邦所得税而言，当一个或多个“5%股东”（定义见1986年美国国内税收法，经修订）拥有的我们股票的百分比（按价值计算）在过去三年的任何时间（按滚动计算）超过此类股东拥有的最低百分比的50%时，通常会发生所有权变更。我们预计，在可预见的未来，我们将在美国发生与我们的研发活动相关的损失。由于《守则》第382条规定的潜在所有权变更，我们通过使用递延所得税资产实现税收优惠的能力可能受到限制，无论我们是否在未来几年实现盈利。我们认为合并可能导致《守则》第382条规定的所有权变更，因此，我们的净经营亏损和其他递延所得税资产受到限制。

此外，我们利用任何未来净经营亏损的能力可能会受到PUB的限制。L. 115-97，俗称2017年减税和就业法案（“TCJA”）。根据经CARES法案修订的TCJA，我们被允许在任何纳税年度扣除的在2020年12月31日之后开始的纳税年度发生的净经营亏损金额限于我们在该年度应纳税所得额的80%，其中应纳税所得额的确定不考虑净经营亏损扣除本身，同时允许无限期结转未使用的净经营亏损。根据CARES法案，2021年1月1日之前开始的纳税年度产生的净经营亏损不受80%的限制。

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由于这些原因，由于应课税收入不足、企业所得税税率降低或所有权变更，我们的递延税项资产发生重大贬值，将对我们的经营业绩和财务状况产生不利影响。

由于Holdco重组后进行的清洗选举，我们可能有应税收入

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虽然不完全清楚，但我们打算将Aprea AB视为在Holdco重组之前出于美国联邦所得税目的的被动外国投资公司（PFIC），并将该公司视为继承了Aprea AB中那些将其股份交换为我们普通股的股东的计税基础和持有期。基于这样的处理，并且在没有如下所述的清洗选举的情况下，公司持有的Aprea AB股票将在Holdco重组之前的所有期间保持其作为PFIC股票的地位（“PFIC Taint”），因此，如果这些股东没有事先选择将Aprea AB视为合格的选举基金，公司将在就此类股票收到的分配以及在处置此类股票时确认的收益方面受到某些不利的美国联邦所得税后果的影响。为了清除PFIC对Aprea AB股票的污点，并避免此类不利的税务后果，在Holdco重组之后，我们以视同股息选举的形式进行了一次清除选举，根据该选举，出于美国联邦所得税目的，Aprea AB将被视为向公司分配了其为美国联邦所得税目的确定的所有当前和累计收益和利润。由于截至2019年12月31日，Aprea AB没有任何累计或本年度收益和利润，我们预计清洗选举不会导致任何增量的美国联邦所得税。

即使没有任何现金分配，我们也可能对我们的外国子公司的部分收入进行当前征税

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由于我们直接或间接持有我们的外国子公司的全部股份，包括Aprea AB，就美国联邦所得税而言，这些子公司被视为受控外国公司（“CFC”）。因此，出于美国联邦所得税的目的，公司将需要在其每年的应税收入中包括Aprea AB的“子部分F收入”，以及“全球无形低税收入”（如果有的话），即使没有进行分配。

我们的外国子公司可能会直接被征收美国联邦所得税，并在美国被征收分支机构利得税，这可能会降低我们的税后回报和我们的股票价值。

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我们目前打算以这样的方式开展我们几乎所有的业务和运营，即我们的外国子公司不会被视为在美国从事贸易或业务，也不会受到额外

美国所得税或分支机构利得税。然而，并不完全清楚外国子公司何时被视为出于美国联邦所得税目的在美国从事贸易或业务，旅行限制可能会进一步限制我们降低我们的外国子公司被视为从事美国贸易或业务的风险的能力。因此，我们无法向您保证，美国国税局（“IRS”）不会争辩说，或许成功的是，我们的外国子公司曾在美国从事贸易或业务，或者需要缴纳比目前产生的更多的美国所得税。被视为如此参与的外国公司将对其被视为与该贸易或业务的进行有效相关的收入征收美国联邦所得税以及分支机构利得税，除非该公司有权根据每年确定的适用税收条约获得减免。

2017年《减税和就业法案》和GILTI的持续影响可能会使我们的结果难以预测。

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由于TCJA，我们的有效税率可能会在未来出现波动，其中包括美国所得税法的重大已颁布变更，其中许多方面并不完全明确，一些指导意见尚未最终确定。已颁布的税收立法除其他新规定外，包括降低公司税率、对净利息可抵扣的新限制、税基侵蚀和反滥用最低税以及与我们的外国子公司（“GILTI”）的全球无形低税收入相关的新规则。GILTI可能会要求我们将属于氟氯化碳的外国子公司的某些收入包括在应税收入中，尽管我们可能有资格就这些子公司支付的部分税款申请外国税收抵免。虽然美国税务当局发布了针对GILTI的拟议和最终法规，但TCJA的某些方面仍不明确。随着进一步指导的发布，我们将继续审查GILTI的影响以及TCJA导致的其他变化。任何进一步的指导可能会导致我们所做的解释和假设以及我们可能采取的行动发生变化，因此可能会对与TCJA国际条款相关的记录金额产生重大影响。

美国联邦所得税法和其他司法管辖区的变化可能会对我们普通股的投资产生重大不利影响。

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美国和其他司法管辖区的税法有可能会发生变化。目前仍难以预测美国或世界其他地区的当局是否或何时会有任何税法变化或进一步指导，这将对我们的业务产生重大不利影响。

与我们的普通股相关的风险

我们的执行官、董事和主要股东可能对提交给股东批准的事项具有实质性影响。这可能会阻止新的投资者影响重大的企业决策。

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截至2024年12月31日，我们的执行官和董事以及拥有超过5%已发行普通股的股东实益拥有的股份约占我们普通股的39.1%。因此，如果这些股东选择一起行动，他们可能会对提交给我们股东批准的事项，以及我们的管理和事务产生实质性影响。例如，这些人，如果他们选择一起行动，将控制董事的选举和任何合并、合并或出售我们全部或几乎全部资产的批准。这种投票权集中可能会以其他股东可能希望的条款延迟或阻止对我们公司的收购，或其他重大公司决策。

我们的公司章程文件和特拉华州法律中的规定可能会使收购我们变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或罢免我们目前的管理层。

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我们的公司注册证书和我们的章程中的规定可能会阻止、延迟或阻止合并、收购或股东可能认为有利的我们控制权的其他变化，包括普通股股东可能会因其他原因而获得我们股票溢价的交易。这些规定还可能限制投资者未来可能愿意为我们的普通股股份支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们的管理团队成员，这些规定可能会挫败或阻止我们的股东试图取代或解除我们目前的

通过增加股东更换董事会成员的难度来进行管理。除其他外，这些规定：

此外，由于我们在特拉华州注册成立，我们受《特拉华州一般公司法》第203条的规定管辖，该条禁止拥有我们已发行有表决权股票超过15%的人在该人获得我们已发行有表决权股票超过15%的交易之日后的三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定方式获得批准。

如果证券分析师不继续或不继续发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们发表对我们业务的负面评价，我们股票的价格可能会下降。

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我们普通股的交易市场现在并将部分依赖于行业或金融分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果目前覆盖我们业务的一名或多名分析师下调了他们对我们业务的评估，或者如果我们获得了额外的覆盖，并且一名或多名新分析师对我们的业务发布了负面评估，我们股票的价格可能会下跌。如果这些分析师中的一个或多个停止覆盖我们的股票，我们的股票可能会在市场上失去知名度，进而可能导致我们的股价下跌。

我们普通股的价格一直并可能继续大幅波动和波动。

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我们的股价一直而且很可能会继续波动。股票市场总体上，特别是医药和生物技术公司的市场经历了极端波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种波动，我们的股东可能无法以或高于他们支付的价格出售我们的普通股。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

我们可能会受到证券集体诉讼。

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过去，证券集体诉讼往往是随着公司证券市场价格的下跌而对其提起的。这种风险对我们尤其相关，因为制药公司近年来经历了显着的股价波动。如果我们面临这样的诉讼，可能会导致大量成本，并转移管理层的注意力和我们的资源，这可能会损害我们的业务。

我们是一家“规模较小的报告公司”，适用于规模较小的报告公司的披露要求降低可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

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截至2025年1月1日，我们不再是《JOBS法案》2012年JumpStart Our Business Act中定义的“新兴成长型公司”。然而，我们仍然是一家“规模较小的报告公司”，这一术语在《交易法》第12b-2条中定义，这意味着非关联公司持有的我们的普通股市值低于7亿美元，在最近完成的财政年度，我们的年收入低于1亿美元。如果（i）非关联公司持有的我们的普通股市值低于250美元，我们可能会继续成为一家规模较小的报告公司

百万或（ii）在最近完成的财政年度，我们的年收入低于1亿美元，非关联公司持有的普通股市值低于7亿美元。作为一家规模较小的报告公司，我们可能会继续依赖规模较小的报告公司可以获得的某些披露要求的豁免。具体地说，作为一家规模较小的报告公司，我们可能会选择在我们的10-K表格年度报告中仅提供最近两个财政年度的经审计财务报表，而规模较小的报告公司减少了有关高管薪酬的披露义务。

由于我们受到额外法律、法规和上市交易所标准的约束，我们作为一家上市公司运营继续产生增加的成本，我们的管理层将继续被要求投入大量时间来实施新的合规举措。

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作为一家上市公司，特别是在我们不再是一家“较小的报告公司”之后，我们将产生大量的法律、会计和其他费用，这是我们作为一家私营公司没有产生的。此外，2002年的《萨班斯-奥克斯利法案》以及随后由SEC和纳斯达克实施的规则对上市公司提出了各种要求，包括建立和维护有效的披露和财务控制以及公司治理实践。我们的管理层和其他人员将需要为这些合规举措投入大量时间。而且，这些规章制度将增加我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。例如，我们预计，这些规则和规定可能会使我们获得董事和高级职员责任保险的难度更大，成本也更高。

根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第404节，我们必须由我们的管理层提供一份关于我们对财务报告的内部控制的报告，包括由我们的独立注册公共会计师事务所出具的关于财务报告内部控制的鉴证报告。然而，虽然我们仍然是非加速申报人，但我们将不会被要求包括由我们的独立注册公共会计师事务所出具的关于财务报告内部控制的鉴证报告。为了在规定期限内实现对第404节的遵守，我们将参与一个过程，以记录和评估我们对财务报告的内部控制，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续投入内部资源，可能聘请外部顾问并通过详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续采取步骤酌情改进控制流程，通过测试验证控制是否按文件规定运作，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进流程。我们和我们的独立注册会计师事务所都有可能无法在规定的时间范围内得出结论，我们对财务报告的内部控制按照第404节的要求是有效的。由于对我们财务报表的可靠性失去信心，这可能会导致金融市场的不良反应。

我们适用于与我们业务相关的广泛事项的会计原则和相关公告、实施指南和解释，包括但不限于收入确认、租赁和基于股票的补偿，是复杂的，涉及我们管理层的主观假设、估计和判断。会计公告或其解释的变化或我们管理层对基本假设、估计或判断的变化可能会显着改变我们报告或预期的财务业绩。

因为我们预计在可预见的未来不会对我们的普通股支付任何现金股息，我们普通股的资本增值，如果有的话，可能是投资者唯一的收益来源。

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我们从未就我们的普通股宣布或支付现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益，如果有的话，为我们业务的增长和发展提供资金。此外，任何未来债务协议的条款可能会阻止我们支付股息。因此，在可预见的未来，我们普通股的资本增值（如果有的话）将是投资者唯一的收益来源。

我们的现有股东在公开市场上出售大量我们的普通股可能会导致我们的股价下跌。

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任何时候都可能在公开市场上出售大量我们的普通股。这些出售，或市场上认为大量股份持有人有意出售股份的看法，可能会降低市场

我们普通股的价格。截至2024年12月31日，我们有5,481，055股已发行普通股。此外，28,112股普通股可在优先股转换后发行。

我们的公司注册证书指定特拉华州的州法院，或者，如果没有位于特拉华州的州法院拥有管辖权，则指定特拉华州联邦法院，作为我们的股东可能发起的某些类型的诉讼和程序的唯一和排他性论坛，这可能会阻止针对公司和我们的董事、高级职员和员工的诉讼。

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我们的公司注册证书规定，除非我们书面同意选择替代法院，否则特拉华州衡平法院（或者，如果衡平法院没有管辖权，特拉华州联邦地区法院）将是根据特拉华州法律代表我们提起的任何派生诉讼或程序的唯一和排他性法院，任何声称违反我们的任何董事、高级职员或雇员对我们公司或我们的股东所欠的信托义务的诉讼，根据《特拉华州一般公司法》或我们的公司注册证书或章程的任何规定对我们提出索赔的任何诉讼、根据内政原则对我们提出索赔的任何诉讼，或根据《特拉华州一般公司法》第115条定义的“内部公司索赔”的任何其他诉讼。这些排他性诉讼地条款不适用于经修订的1933年《证券法》或《证券法》或《交易法》下的索赔。这一排他的诉讼地条款可能会限制我们的股东就与我们或我们的董事、高级职员或雇员的纠纷在司法诉讼地提出索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高级职员和雇员的此类诉讼。如果法院裁定我们的公司注册证书中的排他性法院地条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决争议相关的额外费用，这可能会损害我们的经营业绩。

我们被要求满足纳斯达克股票市场，或纳斯达克，继续上市要求和其他纳斯达克规则，如果我们未能满足这些规则和要求，我们可能会被退市。退市可能会对我们普通股的价格产生负面影响，这可能会使我们在未来的融资中出售证券或您出售我们的普通股变得更加困难。

我们被要求满足纳斯达克和其他纳斯达克规则的继续上市要求，包括有关董事独立性和独立委员会要求、最低股东权益、最低股价和某些其他公司治理要求的要求。如果我们不满足这些持续上市要求，我们的普通股可能会被退市。退市将导致我们寻求这些证券在其他市场或交易所的交易资格，包括OTC BB或QB市场，或OTC“粉单”。在这种情况下，我们的股东的交易能力，或获得我们普通股市值的报价将受到严重限制，因为交易量减少和交易延迟。这些因素可能会导致我们证券的买卖价格下降和价差扩大。无法保证我们的证券，如果将来从纳斯达克资本市场退市，将会在全国性的证券交易所、全国性的报价服务、OTC市场或粉单上市。从纳斯达克退市，甚至发布潜在退市通知，也会导致负面宣传，使我们更难筹集额外资金，导致我们失去在表格S-3上登记出售或转售我们的股票的资格，以及根据州证券法对交易所上市证券自动豁免登记的资格，对我们证券的市场流动性产生不利影响，降低证券分析师对我们的覆盖范围或降低投资者、供应商和员工的信心。

项目1b。未解决员工意见

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没有。

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项目1c。网络安全

治理

管理层负责对我们面临的风险进行日常管理，而我们的董事会作为一个整体负责对风险管理进行监督，包括对来自网络安全威胁的重大风险进行监督。在其风险监督角色中，我们的董事会有责任让自己确信，管理层设计和实施的风险管理流程是适当的，并按设计运作。董事会已将信息技术（包括网络安全）风险的监督责任授予董事会审计委员会。总的来说，我们寻求通过一种跨职能的方法来应对网络安全风险，这种方法的重点是通过识别、预防和减轻网络安全威胁并在网络安全事件发生时有效应对，从而维护我们收集和存储的信息的机密性、完整性和可用性。

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项目2。物业

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根据2025年10月到期的经营租赁协议，我们在宾夕法尼亚州Doylestown有一个设施，其中包括约1,550平方英尺的办公室和实验室空间。我们相信，我们目前的设施是合适和足够的，以满足我们目前的需要。我们相信，将根据需要提供适当的额外或替代空间，以适应我们业务的任何潜在扩张。

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项目3。法律程序

没有。

项目4。矿山安全披露

不适用。

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第二部分

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项目5。市场为注册人的普通股权益、相关股东事项及发行人购买股本证券

市场信息和记录持有人

我们的普通股在纳斯达克资本市场上市，代码为“APRE”。

截至2025年3月25日，我们有大约188名普通股记录持有人。实际股东人数大于记录持有人人数，包括实益拥有人但其股份由经纪人和其他被提名人以街道名义持有的股东。记录持有人的数量也不包括其股份可能由其他实体以信托方式持有的股东。

股息

我们从未就股本宣派或派发现金股息。我们目前打算保留任何未来收益，并且预计在可预见的未来不会支付任何股息。任何未来支付现金股息的决定将由我们的董事会酌情决定，但须遵守适用的法律，并将取决于许多因素，包括我们的财务状况、经营业绩、资本要求、合同限制、一般业务状况以及我们的董事会可能认为相关的任何其他因素。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

有关根据我们的股权补偿计划授权发行的证券的信息将包含在本年度报告的10-K表格修订中，或通过引用纳入我们将根据规则14A提交的最终代理声明中。

股票表现图表

作为一家规模较小的报告公司，我们不需要根据S-K条例第201项提供本项目要求的信息。

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未登记出售股本证券

2024年3月11日，我们与若干买方或买方订立证券购买协议，据此，我们同意向买方发行和出售，而买方同意根据经修订的1933年《证券法》第5条的登记要求豁免向我们购买，该豁免载于第4（a）（2）条，该交易称为私募，（i）1,687，712股我们的普通股，购买价格为每股7.29美元，（ii）以每股0.00 1美元的行权价购买最多507,076股我们的普通股的预融资普通股购买认股权证，（iii）以每股7.29美元的行权价购买最多1,097，394股我们的普通股的一档普通股购买认股权证，或A档认股权证，以及（iv）以每股9.1125美元的行权价购买最多1,097，394股我们的普通股的B档普通股购买认股权证，或B档认股权证。A批认股权证将可行使至（i）发行三周年和（ii）我们宣布ATRN-119的建议2期剂量后30天（以较早者为准），并且在此宣布后，我们普通股的每日成交量加权平均价格连续30个交易日等于或超过14.58美元。B档认股权证将可行使至（i）发行五周年和（ii）我们宣布APR-1051的建议第2期剂量后30天，以及在该公告发布后，我们普通股的每日成交量加权平均价格连续30个交易日等于或超过18.225美元，以较早者为准。如果行使A档认股权证或B档认股权证将导致持有人在紧接此类行使后实益拥有我们已发行普通股的4.99%以上（或根据持有人第115次选择，超过9.99%），则持有人将收到与收盘时发行的预融资认股权证基本相同形式的预融资认股权证。发行普通股和认股权证的总收益总额约为16.0美元

百万，未扣除配售代理费和发行成本约140万美元，预计未来潜在认股权证现金行使的总收益约为18.0百万美元。Maxim Group LLC就私募配售担任配售代理。

发行人回购权益类证券

截至2024年12月31日止年度并无股份回购。

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项目6。[保留]

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项目7。管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析

以下对财务状况和经营成果的讨论和分析旨在增强对第一部分第一项“业务”和第八项“财务报表和补充数据”的理解，应结合起来阅读。”有关与我们业务相关的风险和不确定性的信息，这些风险和不确定性可能会使过去的业绩不代表未来的结果，或导致实际结果与任何前瞻性陈述存在重大差异，请参阅“关于前瞻性陈述的特别说明”，以及第一部分，第1A项，‘风险因素。”

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于通过合成杀伤力精准肿瘤学。在2022年5月收购Atrin Pharmaceuticals Inc.（“ATrin”）之前，我们从事重新激活突变p53肿瘤抑制蛋白的癌症疗法的临床开发。在我们收购Atrin之后，我们将活动的重点转移到了从Atrin收购的资产上。我们的方法建立在一个集成发现技术平台之上，以丰富我们的管道，在合成致死率和癌症治疗方面提供新的靶点。连同我们在小分子药物发现方面的专业知识，我们正在将我们发现平台的能力应用于新的精准肿瘤疗法的开发和最有可能受益的患者群体的识别。

我们认为，合成杀伤力有可能影响患者的生活和多种癌症类型的治疗策略。我们渴望成为这一新兴领域的领导者，并正在建立一系列临床和临床前项目，我们认为这些项目可能会广泛应用于癌症治疗。

我们的目标是WEE1，一种激酶，它是细胞周期多阶段的关键调节因子。我们的主要WEE1抑制剂候选产品是APR-1051。2024年3月，FDA批准了我们的APR-1051的IND申请，并且在2024年第二季度，我们将第一位患者纳入了ACESOT-1051，这是我们的1期剂量递增研究。我们预计开放标签的安全性/有效性数据将在2025年下半年提供。我们预计将在2026年上半年完成剂量升级。

我们的第二个临床阶段合成杀伤力候选产品是ATRN-119，一种共济失调毛细血管扩张症和Rad3相关的口服小分子抑制剂，或ATR。ATR激酶是DNA损伤反应的主要调节剂，在复制应激后的细胞周期控制和DNA修复中发挥关键作用。研发ATRN-119，首个进入临床试验的口服大环ATR抑制剂。我们正在招募患者参加ABYA-119，这是一项在IND申请下评估ATRN-119的1/2a期临床试验。前六个剂量队列已经完成，目前正在招募的是第七个队列。这1期部分的主要终点是评估ATRN-119连续口服给药时的耐受性和药代动力学。我们预计ATRN-119 1期读数将在2025年下半年提供，并在2026年第一季度确定推荐的2期剂量（RPTD）。

除了作为单一药物开发这些药物外，我们正在评估通过与其他药物如聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂或PARPI的组合为我们的候选产品提供潜在的扩展机会，我们认为在这些药物中，治疗剂的组合可能会提高合成杀伤力。我们还在评估我们管道内的组合机会，包括ATRN-119和APR-1051的组合研究，该研究得到了美国国家癌症研究所II期SBIR资助的支持。

此外，我们还有一个早期的临床前研究计划，目前正处于先导优化阶段，针对一个未公开的DDR靶点。我们目前没有任何正在进行的临床前研究或临床试验涉及我们的突变p53再激活剂，我们的主要重点是发现和开发通过合成杀伤力在肿瘤学中靶向DDR通路的分子。

我们组建了一支在肿瘤药物的发现、开发和商业化方面具有丰富经验的团队，以支持我们开发基于合成杀伤力的新型癌症疗法的使命。

企业背景

Aprea Therapeutics AB，即Aprea AB，最初成立于2002年，于2006年开始主要运营。我们于2019年5月成立了Aprea Therapeutics, Inc.（“公司”）。2019年9月，我们完成了公司重组，因此，Aprea AB的所有已发行和流通股票被交换为公司的普通股、优先股或期权（如适用）。由于该等交易，Aprea AB成为公司的全资附属公司。

我们已经投入了几乎所有的资源来开发我们的候选产品、建立我们的知识产权组合、业务规划、筹集资金以及为这些业务提供一般和行政支持。迄今为止，我们主要通过首次公开发行普通股和通过公开发行出售普通股获得的净收益为我们的运营提供资金。

反向股票分割

2022年11月16日，我们的股东在一次股东特别会议上批准了一项提案，以修订我们经修订和重述的公司注册证书（“公司注册证书”），以实现我们普通股的反向股票分割（“反向股票分割”），面值0.00 1美元（“普通股”）的比例介于1比3和1比20之间，包括（“分割比例范围”），最终在分割比例范围内确定该比例将在股东批准后由董事会（“董事会”）批准。特别会议结束后，董事会批准了20派1的最终拆分比例。在获得批准后，我们向特拉华州州务卿提交了对公司注册证书的修订（“修订”），以实施反向股票分割，生效时间为2023年2月10日下午5：00。没有因反向股票分割而发行零碎股份。原本有权获得零碎股份的股东收到了代替现金的付款。反向股票分割影响了我们在反向股票分割生效日期之前已发行的所有普通股股份，以及根据我们的股权激励计划可供发行的普通股数量。此外，反向股票分割导致在行使已发行的股票期权限制性股票单位时可发行的普通股股份数量减少。

流动性

自我们成立以来，我们已累计蒙受重大损失。我们尚未将我们的任何候选产品商业化，这些候选产品正处于临床前和临床开发的不同阶段，我们预计几年内不会从任何产品的销售中产生收入，如果有的话。我们产生足以实现盈利的产品收入的能力将取决于我们的一个或多个候选产品的成功开发和最终商业化。截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度，我们的净亏损分别为13.0百万美元和14.3百万美元。截至2024年12月31日，我们累计赤字3.21亿美元。这些损失主要来自与研发活动、专利投资以及与我们的运营相关的一般和行政成本相关的成本。我们预计至少在未来几年内将继续产生重大费用和不断增加的经营亏损。

我们预计，如果并且随着我们：

此外，如果我们的任何候选产品获得营销批准，我们预计将产生与产品制造、营销、销售和分销相关的重大商业化费用。

因此，我们将需要额外的融资来支持我们的持续运营。在我们能够从产品销售中获得可观收入之前，如果有的话，我们希望通过公共或私募股权或债务融资或其他来源的组合为我们的运营提供资金，其中可能包括与第三方的合作。我们可能无法在需要时以优惠条款筹集额外资金或订立其他协议或安排，或根本无法筹集。如果我们未能在需要时筹集资金或签订此类协议，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们的一个或多个候选产品的开发或商业化。

由于与产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法预测增加费用的时间或金额，或何时或是否能够实现或保持盈利能力。即使我们能够从产品销售中获得收入，我们也可能无法实现盈利。如果我们未能实现盈利或无法持续保持盈利，那么我们可能无法按计划水平继续运营，并被迫减少或终止我们的运营。

截至2024年12月31日，我们的现金和现金等价物为2280万美元。我们认为，截至2024年12月31日，我们现有的现金和现金等价物将足以满足我们目前预计的到2026年第一季度的运营费用和资本支出需求。我们基于可能被证明是错误的假设进行了这一估计，我们可能会比我们预期的更快耗尽我们可用的资本资源。见“—流动性和资本资源。”我们的结论是，对我们在自这些经审计的综合财务报表发布之日起至少12个月内持续经营的能力存在重大疑问。

我们运营结果的组成部分

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赠款收入

我们没有从产品销售中产生任何收入，并且预计在不久的将来不会从产品销售中产生任何收入。如果我们对任何候选产品的开发努力取得成功，并导致与第三方的营销批准或合作或许可协议，我们可能会在未来通过产品销售或我们可能与第三方达成的合作或许可协议的付款的组合产生收入。

我们的收入主要来自政府组织的赠款。赠款收入在研发服务发生期间确认，因为发生了符合条件的费用或条件

赠款得到满足。关联费用在发生时确认为研发费用。我们得出结论，根据这些赠款收到的付款代表有条件的、非互惠的捐款，如ASC 958，非营利实体所述，并且这些赠款不属于ASC 606，与客户签订合同的收入的范围，因为提供赠款的组织不符合客户的定义。

营业费用

我们自成立以来的费用仅包括研发成本以及一般和行政成本。

研发费用

研发费用主要包括我们的研究活动所产生的成本，包括我们的发现努力和我们的候选产品的开发，包括：

我们在发生时将研发费用支出。我们确认某些开发活动的成本，例如临床试验，是基于使用诸如患者入组、临床站点激活或我们的供应商和我们的临床调查站点提供给我们的信息等数据对完成特定任务的进度进行的评估。这些活动的付款基于个别协议的条款，这可能与所产生的成本模式不同，并在我们的财务报表中反映为预付或应计研发费用。

我们通常在我们的开发计划中使用我们的员工和基础设施资源。我们按产品候选者或开发计划跟踪外包开发成本和支付给研究合作伙伴的款项，但我们不将人员成本或其他内部成本分配给特定的开发计划或产品候选者。

研发活动是我们商业模式的核心。处于临床开发后期的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是由于后期临床试验的规模和持续时间增加。我们预计，随着我们启动ATRN-119和其他候选产品的临床试验，并继续发现和开发更多候选产品，我们的研发费用将在可预见的未来继续增加。

我们无法确定我们的候选产品的计划临床试验的持续时间和成本，或者我们是否、何时或在何种程度上将从我们获得营销批准的任何候选产品的商业化和销售中产生收入。我们可能永远不会成功获得我们任何产品的营销批准

候选人。我们的候选产品的临床试验和开发的持续时间、成本和时间将取决于多种因素，包括：

与候选产品开发相关的任何这些变量的结果发生变化可能意味着与该候选产品开发相关的成本和时间发生重大变化。例如，如果美国食品和药物管理局（FDA）或外国司法管辖区的其他监管机构要求我们进行超出我们目前预期范围的临床试验，或为完成候选产品的临床开发将需要超出我们预期范围的额外临床试验，或者如果我们由于患者入组或其他原因而经历重大的试验延迟，我们将被要求在完成临床开发上花费大量额外的财务资源和时间。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括我们的行政、财务、公司和业务发展及行政职能人员的工资和其他相关成本，包括基于股票的薪酬。一般和行政费用还包括与专利和公司事务有关的法律费用；会计、审计、税务和咨询服务的专业费用；保险费用；差旅费；以及与设施相关的费用，其中包括直接折旧成本和分配的设施租金和维护费用以及其他运营成本。

我们预计，随着我们增加员工人数以支持研发人员和总体上支持我们的运营，以及随着我们增加与候选产品潜在商业化相关的活动，我们的一般和管理费用将在未来增加。我们还预计，与成为一家上市公司相关的费用将继续增加，包括与保持遵守交易所上市和SEC要求相关的会计、审计、法律、监管和税务相关服务成本；董事和高级职员保险成本；以及投资者和公共关系成本。

其他收入和支出

利息收入和支出

利息收入包括我们的现金和现金等价物赚取的收入。利息费用包括与我们的设施租赁相关的利息部分。我们的利息收入最初是增加的，因为我们的现金和现金等价物由于我们的IPO收到的现金收益而更高。此类利息收入随后减少，原因是（i）随着我们继续为运营提供资金，我们的现金余额减少，以及（ii）利率变化。

外币损益

我们的合并财务报表以美元表示，美元是我们的报告货币。我司子公司Aprea AB的财务状况和经营成果采用境外子公司的本币作为记账本位币进行计量。持有美元的Aprea AB现金账户根据重新计量日的汇率重新计量，由此产生的损益计入综合经营报表和综合损失。该等附属公司的开支已按该期间的平均汇率换算成美元。资产负债已按合并报表汇率折算

资产负债表日期。由此产生的换算损益调整直接作为股东权益的单独组成部分入账，并在综合经营报表和综合亏损中作为其他综合亏损入账。

所得税

由于我们不确定能否从这些项目中实现收益，我们没有为我们在任何一年发生的净亏损记录任何美国联邦、州或外国所得税费用或收益。我们为递延税项资产净额的全部金额提供了估值备抵，因为根据所有现有证据，我们认为很可能不会在未来一段时间内实现所有记录在案的递延税项资产。

关键会计政策和估计的使用

我们的管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析是基于我们的财务报表，这些报表是根据美国公认会计原则编制的。编制我们的财务报表和相关披露要求我们做出估计和假设，这些估计和假设会影响我们财务报表中资产和负债、成本和费用的报告金额。我们的估计基于历史经验、已知趋势和事件以及我们认为在当时情况下合理的各种其他因素，其结果构成对从其他来源不易看出的资产和负债的账面价值作出判断的基础。我们持续评估我们的估计和假设。在不同的假设或条件下，我们的实际结果可能与这些估计不同。

虽然我们的重要会计政策在我们的财务报表附注中有更详细的描述，但我们认为，以下会计政策对我们编制财务报表时使用的判断和估计最为关键。

应计研发费用

作为编制财务报表过程的一部分，我们需要在每个资产负债表上计提研发费用。这一过程涉及审查未结合同和采购订单，与我们的人员和服务提供商沟通，以确定已代表我们执行的服务以及所执行的服务水平以及在我们尚未开具发票时为服务产生的相关成本。我们的大多数服务提供商都对我们所提供的服务、按预先确定的时间表或在达到合同里程碑时拖欠我们的发票；然而，有些服务提供商要求预付款项。我们根据当时已知的事实和情况在财务报表中计提截至每个资产负债表日的研发费用。应计研发费用的例子包括支付给：

我们将与临床前研究和临床试验相关的费用建立在根据代表我们开展和管理临床前研究和临床试验的CRO的报价和合同获得的服务和付出的努力的基础上。这些协议的财务条款需经协商，因合同而异，可能导致付款流量不均衡。在某些情况下，向我们的供应商支付的款项将超过所提供的服务水平，并导致预付费用。其中一些合同下的付款是服务费，或取决于患者成功入组和临床试验里程碑完成等因素。如果服务绩效的实际时间安排或努力程度与应计金额不同，我们调整应计

或相应的预付费用金额。尽管我们预计我们的应计研发费用不会与实际发生的金额存在重大差异，但我们对所提供服务的状态和时间相对于所提供服务的实际状态和时间的理解可能会有所不同，并可能导致我们在任何特定时期报告的金额过高或过低。迄今为止，我们没有对我们之前的研发费用应计项目进行任何重大调整。

股票补偿

我们根据授予日的公允价值计量授予员工和董事的股票期权和其他基于股票的奖励，并在必要的服务期（通常是相应奖励的归属期）内确认这些奖励的补偿费用。我们将费用确认直线法应用于所有仅具有服务型归属条件的奖励，并将分级归属法应用于所有具有基于绩效的归属条件的奖励或同时具有基于服务和基于绩效的归属条件的奖励。

对于授予非雇员的基于股票的奖励，根据FASB发布的ASU第2018-07号，补偿-股票补偿（主题718）：非雇员基于股份的支付会计的改进，在此类非雇员提供服务直至完成的期间内确认补偿费用。新准则通过将ASC 718的范围扩大到适用于非员工的股份支付交易，在很大程度上对发放给员工和非员工的股份支付奖励的会计处理进行了调整，只要该交易实际上不是一种融资形式。

我们使用Black-Scholes期权定价模型估计授予日每笔股票期权的公允价值，该模型使用我们普通股的公允价值和我们对普通股波动性、我们股票期权的预期期限、接近我们股票期权的预期期限的时期的无风险利率和我们的预期股息收益率所做的假设作为输入。

我们还向员工和董事授予限制性股票单位（“RSU”）。如果雇佣在归属限制完成之前终止，RSU通常会被没收。我们将受限制股份单位的成本支出，该成本被确定为在授予日受限制股份单位基础普通股股份的公平市场价值，在归属限制失效期间按比例支出。

较小的报告公司地位

我们是一家“规模较小的报告公司”，这一术语在《交易法》第12b-2条中定义，这意味着非关联公司持有的我们普通股的市值低于7亿美元，在最近完成的财政年度，我们的年收入低于1亿美元。如果（i）非关联公司持有的我们的普通股市值低于2.5亿美元或（ii）我们在最近完成的财政年度的年收入低于1亿美元且非关联公司持有的我们的普通股市值低于7亿美元，我们可能会继续成为一家规模较小的报告公司。作为一家规模较小的报告公司，我们可能会继续依赖规模较小的报告公司可以获得的某些披露要求的豁免。具体地说，作为一家规模较小的报告公司，我们可能会选择在我们的10-K表格年度报告中仅提供最近两个财政年度的经审计财务报表，规模较小的报告公司减少了有关高管薪酬的披露义务。

经营成果

截至2024年12月31日止年度与2023年的比较

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赠款收入

截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度，美国国立卫生研究院（“NIH”）的国家癌症研究所的赠款收入分别约为150万美元和60万美元。

研发费用

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截至2024年12月31日止年度的研发费用为940万美元，而截至2023年12月31日止年度的研发费用为760万美元。总体增加170万美元的主要原因如下：

上述增长被抵消，部分原因是：

一般和行政费用

截至2024年12月31日止年度的一般和行政费用为650万美元，而截至2023年12月31日止年度为840万美元。减少200万美元的主要原因是：

其他收入和支出

截至2024年12月31日止年度的外汇收益为71,800美元，而截至2023年12月31日止年度的外汇损失为38,926美元。外币变动110,726美元，主要是由于与截至2023年12月31日止年度相比，截至2024年12月31日止年度，美元兑瑞典克朗走强。

截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度的利息收入主要包括我们的现金和现金等价物赚取的利息。

流动性和资本资源

自我们成立以来，我们已累计蒙受重大损失。我们尚未将我们的任何候选产品商业化，这些候选产品正处于临床前和临床开发的不同阶段，我们预计几年内不会从任何产品的销售中产生收入，如果有的话。我们产生足以实现盈利的产品收入的能力将取决于我们的一个或多个候选产品的成功开发和最终商业化。自2019年以来，我们的主要资金来源是公开销售我们的普通股。截至2024年12月31日，我们的现金和现金等价物为2280万美元。我们认为，截至2024年12月31日，我们现有的现金和现金等价物将足以满足我们目前预计的到2026年第一季度的运营费用和资本支出需求。我们的结论是，对我们在自这些经审计的综合财务报表发布之日起至少12个月内持续经营的能力存在重大疑问。

2020年11月12日，我们向SEC提交了一份货架登记声明，即2020年货架登记声明，要求根据销售协议发行最高3.5亿美元，以及最高5000万美元，如下文所述，该协议于2020年11月30日宣布生效。我们提交了一份招股说明书，补充了日期为2022年9月2日的2020年货架登记声明，根据销售协议出售我们普通股的最多14,744，728美元的股份。2020年货架登记声明已于2023年11月到期。

于2020年11月12日，我们与SVB Leerink LLC或SVB订立销售协议或销售协议。根据销售协议的条款，我们能够不时全权酌情通过作为销售代理的SVB发行和销售最多5000万美元的普通股。销售协议已终止，不再有效。截至2023年12月31日止年度，我们根据销售协议发行和出售了26,302股普通股，所得款项净额约为30万美元。

2024年1月26日，我们向SEC提交了一份货架登记声明，即2024年货架登记声明，以发行最多1.5亿美元，其中包括根据ATM协议出售100万美元的招股说明书，如下文所述，该招股说明书于2024年2月2日宣布生效。我们随后提交了2024年货架登记声明的招股说明书补充文件，根据ATM协议出售最多200万美元的普通股。

2024年1月26日，我们与H.C. Wainright & Co.，LLC或HCW签订了市场发售协议，或ATM协议。根据ATM协议及与此相关的招股章程补充文件，我们可不时全权酌情通过HCW、作为销售代理和/或发行和销售

本金，最多200万美元的普通股。迄今为止，我们没有根据ATM协议进行任何销售。2024年3月，我们终止了与HCW的ATM协议。

2024年3月11日，我们与某些买方或买方订立证券购买协议，据此，我们同意向买方发行和出售，买方同意向我们购买（i）1,687，712股我们的普通股，购买价格为每股7.29美元，（ii）预先融资的普通股购买权证，以每股0.00 1美元的行权价购买总计最多507,076股我们的普通股，（iii）以每股7.29美元的行权价购买最多1,097，394股我们普通股的A档普通股认股权证，或A档认股权证，以及（iv）以每股9.1125美元的行权价购买最多1,097，394股我们普通股的B档普通股认股权证，或B档认股权证。A批认股权证将可行使至（i）发行三周年和（ii）我们宣布ATRN-119的建议2期剂量后30天（以较早者为准），并且在此宣布后，我们普通股的每日成交量加权平均价格连续30个交易日等于或超过14.58美元。B档认股权证可行使至（i）发行五周年和（ii）我们宣布APR-1051的建议第2期剂量后30天，以及在该公告发布后，我们普通股的每日成交量加权平均价格连续30个交易日等于或超过18.225美元，以较早者为准。如果行使A档认股权证或B档认股权证将导致持有人在紧接此类行使后实益拥有超过4.99%（或根据持有人的选择，超过9.99%）的我们已发行普通股，则持有人将收到与收盘时发行的预融资认股权证基本相同形式的预融资认股权证。在扣除配售代理费和发行费用约130万美元之前，发行普通股和认股权证的总收益总额约为1600万美元，预计未来潜在认股权证现金行使的总收益约为1800万美元。

2024年11月8日，我们与H.C. Wainright & Co.，LLC或HCW签订了市场发售协议，即2024年ATM协议。根据2024年ATM协议以及与此相关的招股说明书补充文件，我们可能会不时全权酌情通过HCW（作为销售代理和/或委托人）发行和销售最多300万美元的普通股。在截至2024年12月31日的年度内，我们根据销售协议发行和出售了41,152股普通股，所得款项净额约为10万美元。

未来，我们可能会定期提供证券，其数量、价格和条款将在证券发售时以及如果证券发售时公布。如果2024年货架登记声明涵盖的任何证券被要约出售，将编制一份招股说明书补充文件并向SEC提交，其中包含有关届时此类要约条款的具体信息。

现金流

下表汇总了我们列报的每个期间的现金来源和使用情况：

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经营活动

经营活动中使用的现金主要来自我们根据非现金费用和营运资本组成部分变化调整后的净亏损。截至2024年12月31日止年度，用于经营活动的现金净额为1360万美元，而截至2023年12月31日止年度为1220万美元。用于经营活动的现金净额增加140万美元，主要是由于经营资产和负债变动270万美元，部分被我们净亏损减少0.8百万美元所抵消。

投资活动

截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度用于投资活动的现金分别为15478美元和93093美元。投资活动所用现金为购置财产和设备。

融资活动

截至2024年12月31日止年度，融资活动提供的现金净额为1480万美元。融资活动提供的现金是由于2024年3月出售1,687，712股普通股、507,076份预筹普通股认购权证、1,097，394份A类普通股认购权证和1,097，394份B类普通股认购权证获得的扣除承销折扣和发行费用约130万美元的净收益1470万美元，以及根据市场股票销售出售41,152股普通股获得的净收益10万美元。

截至2023年12月31日止年度，融资活动提供的现金净额为510万美元。融资活动提供的现金来自于2023年2月出售1,050，000股普通股所得收益净额490万美元，扣除承销折扣和发行费用约0.6百万美元，以及根据销售协议出售普通股所得收益净额约0.3百万美元，扣除发行费用约8,000美元。

资金需求

我们预计，与我们正在进行和计划中的开发活动相关的费用将会增加。此外，我们已经并将继续产生与作为上市公司运营相关的额外成本。我们预计，我们的费用将大幅增加，如果并且随着我们：

截至2024年12月31日，我们的现金和现金等价物为2280万美元。我们认为，截至2024年12月31日止年度，我们现有的现金和现金等价物将足以满足我们目前预计的到2026年第一季度的运营费用和资本支出需求。我们基于可能被证明是错误的假设进行了这一估计，我们可能会比我们预期的更快耗尽我们可用的资本资源。我们的结论是，对我们在自这些经审计的综合财务报表发布之日起至少12个月内持续经营的能力存在重大疑问。

由于与我们的候选产品和项目的开发相关的众多风险和不确定性，并且由于我们可能在多大程度上与第三方合作开发我们的候选产品是未知的，我们无法估计与完成候选产品的研发相关的增加资本支出和运营费用的时间和金额。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

因此，我们将需要额外的融资来支持我们的持续运营。在我们能够从产品销售中获得可观收入之前，如果有的话，我们希望通过公共或私募股权或债务融资或其他来源的组合为我们的运营提供资金，其中可能包括与第三方的合作以及政府和其他（非政府）组织的赠款。我们可能无法在需要时以优惠条款筹集额外资金或订立其他协议或安排，或根本无法筹集。如果我们未能在需要时筹集资金或签订此类协议，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们的一个或多个候选产品的开发或商业化。此外，如果在我们寻求使用我们在表格S-3上的有效登记声明时，非关联公司持有的我们的普通股的市值始终低于7500万美元，我们从事某些类型的筹资交易的能力可能会受到《纳斯达克股票市场上市规则》和/或表格S-3的一般说明I.B.6的限制。

由于与产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法预测增加费用的时间或金额，或何时或是否能够实现或保持盈利能力。即使我们能够从产品销售中获得收入，我们也可能无法实现盈利。如果我们未能实现盈利或无法持续保持盈利，那么我们可能无法按计划水平继续运营，并被迫减少或终止我们的运营。

开发药物产品，包括进行临床前研究和临床试验，是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年才能完成。我们可能永远不会产生获得任何候选产品上市批准所需的必要数据或结果，或从我们可能获得上市批准的任何产品的销售中产生收入。此外，我们的候选产品，如果获得批准，可能不会取得商业成功。我们的商业收入，如果有的话，将来自销售我们预计多年内都不会商业化的药物，如果有的话。因此，我们将需要获得大量额外资金来实现我们的业务目标。

我们可能无法以可接受的条件获得足够的额外资金，或者根本无法获得。我们目前没有任何承诺的外部资金来源。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资金，我们证券的所有权权益可能会被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他可能对我们普通股股东的权利产生不利影响的优先权和反稀释保护。额外的债务或优先股融资（如果有的话）可能涉及包含限制性契约的协议，这些契约可能会限制我们采取特定行动的能力，例如产生债务、进行资本支出或宣布股息，这可能会对我们开展业务的能力产生不利影响，并可能需要发行认股权证，这可能会稀释现有的所有权权益。

如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或许可安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流、研究计划或产品候选者的宝贵权利，或以可能不利于我们的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资或合作、战略联盟或与第三方的许可安排筹集额外资金，我们可能会被要求延迟、限制、减少和/或终止我们的产品开发计划或任何未来的商业化努力，或授予开发和营销我们原本更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

合同义务和承诺

我们在宾夕法尼亚州的Doylestown有一份办公和实验室空间的年度经营租约，目前定于2025年10月31日到期。这份租约下的租金支出为每年11万美元，该公司已将短期例外适用于这份租约。

我们在正常业务过程中与CRO和CMO就临床试验、临床前研究研究和测试、制造及其他服务和产品订立合同，以用于经营目的。这些合同不包含任何最低采购承诺，我们可在提前30天通知后取消，因此，不包括在上述合同义务表中。取消时到期的付款仅包括所提供服务的付款和截至取消之日发生的费用。

表外安排

在所述期间，我们没有，而且我们目前也没有，任何表外安排，如SEC的规则和条例所定义。

最近的会计公告

财务会计准则委员会（“FASB”）或我们在指定生效日期采用的其他标准制定机构不时发布新的会计公告。

2024年11月，FASB发布ASU 2024-03，“损益表-报告综合收益-费用分类披露：损益表费用分类”，要求披露分类

有关年度和中期财务报表脚注中某些损益表费用细目项目的特定类别的信息。本ASU在2026年12月15日之后开始的财政年度和2027年12月15日之后开始的中期报告期间有效。允许提前收养。我们目前正在评估采用这一标准的影响。

项目7a。关于市场风险的定量和定性披露

利率风险