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EX-99.1 2 d908680dex991.htm EX-99.1 EX-99.1

附件 99.1公司概况2025年1月

前瞻性陈述本演示文稿包含涉及重大风险和不确定性的前瞻性陈述。本演示文稿中除历史事实陈述外的所有陈述，包括关于ORIC制药，Inc.（“ORIC”、“我们”、“我们”或“我们的”）未来财务状况、经营成果、业务战略和计划、管理层对未来经营的目标的陈述，以及关于行业趋势的陈述，均为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“可能”、“预测”、“应该”、“将”或这些术语的否定或其他类似表达等术语来识别前瞻性陈述。本演示文稿中包含的前瞻性陈述还包括但不限于以下方面的陈述：我们的开发计划和时间表；我们的候选产品和项目的潜在优势；ORIC-114和ORIC-944的临床试验和开发计划；ORIC-114和ORIC-944临床结果，随着患者入组的继续或更多患者数据的可用，可能会发生重大变化；报告我们临床试验数据的预期时间；我们预期的里程碑和临床更新；以及我们估计现有现金和投资将足以为我们当前的运营计划提供资金的期间。我们的这些前瞻性陈述主要基于我们目前对未来事件和趋势的预期和预测，我们认为这些事件和趋势可能会影响我们的财务状况、经营业绩、业务战略和财务需求。这些前瞻性陈述受到许多风险、不确定性和假设的影响，其中包括：我们的临床前研究和临床试验的启动时间、进展和结果；与发现、开发和商业化可安全有效地用于人类并作为早期临床阶段公司运营的药物的过程相关的风险；卫生紧急情况、经济不稳定或国际冲突对我们的运营（包括临床试验）的负面影响；产品候选者当前或未来临床试验与临床前、初始、中期、初步或预期结果；我们将产品候选者推进并成功完成临床试验的能力；监管备案和批准的时间或可能性；我们开发和商业化我们的产品候选者的计划的变化；我们对患有我们所针对的疾病的患者数量以及可能参加我们的临床试验的患者数量的估计；如果获得批准，我们的产品候选者的商业化；如果获得批准，我们成功制造和供应用于临床试验和商业用途的产品候选者的能力；战略安排的潜在收益和成本，许可和/或合作；可能导致我们的许可或合作协议终止的任何事件、变化或其他情况发生的风险；我们对费用、未来收入、资本要求和融资需求以及我们获得资本的能力的估计；我们现有的现金和投资是否足以为我们未来的运营费用和资本支出需求提供资金；我们保留关键人员的持续服务的能力，以及确定，雇用和留住更多合格的专业人员；实施我们的业务模式和业务和产品候选者的战略计划；我们能够为知识产权、产品候选者和我们的管道建立和维持的保护范围；我们与第三方合同研究组织、供应商和制造商签订合同的能力及其充分履行的能力；如果获得批准，我们的产品候选者的定价、覆盖范围和报销；与我们的竞争对手和我们行业相关的发展，包括竞争产品候选者和疗法；美国和外国的监管发展；总体经济和市场状况；以及我们已向美国证券交易委员会（“SEC”）提交并将向其提交的公开文件中讨论的其他风险、不确定性和假设。这些风险并非详尽无遗。新的风险因素不时出现，我们的管理层无法预测所有风险因素，我们也无法评估所有因素对我们业务的影响，或任何因素或因素组合可能在多大程度上导致实际结果与所包含或暗示的结果存在重大差异，任何前瞻性陈述。你不应该依赖前瞻性陈述作为对未来事件的预测。尽管我们认为前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但我们无法保证未来的结果、活动水平、业绩或成就。本演示文稿还包含独立方和我们就市场规模和有关我们行业的其他数据作出的估计和其他统计数据。这些数据涉及许多假设和限制，请注意不要对这些数据和估计给予过度的权重。此外，对我们未来业绩的预测、假设和估计以及我们经营所在市场的未来业绩必然受到高度不确定性和风险的影响。除法律要求外，我们不承担在本演示文稿日期之后以任何理由更新本演示文稿中的任何声明的义务。我们已经向SEC提交了8-K表格的当前报告、10-Q表格的季度报告、10-K表格的年度报告以及其他文件。您应该阅读这些文件以获得有关我们的更完整信息。您可以通过访问SEC网站www.sec.gov上的EDGAR免费获得这些文件。本演示文稿讨论了我们正在进行临床前或临床研究、尚未获得美国食品和药物管理局批准上市的候选产品。对于我们的候选产品用于其正在研究的治疗用途的安全性或有效性，不作任何表示。2

ORIC制药：致力于克服癌症中的耐药性•潜在的同类最佳TKI靶向具有EGFR外显子20、HER2外显子20和EGFR非典型突变的NSCLC导致项目向关键研究推进•潜在的同类最佳PRC2抑制剂靶向mCRPC •基于内部研发和外部业务发展的管道扩展双引擎构建的管道•每18个月针对一名新的IND候选者•发现、开发和商业化肿瘤疗法的传统，是在Ignyta、Medivation、Aragon、Pharmacyclics的经验丰富的管理团队，和基因泰克（1）强劲的财务状况• 2.82亿美元的现金和投资预计将为公司提供资金到2026年末• ORIC-114（NSCLC）：─ 1H25：2L EGFR外显子20和2L + HER2外显子20 ─ 2H25：2L + EGFR非典型─ 1H26：1L EGFR外显子20预期数据里程碑─ 2026年中：1L EGFR外显子20联合SC amivantamab和1L EGFR非典型• ORIC-944（mCRPC）：─ 4Q25/1H26：联合AR抑制剂两个潜在的同类最佳项目预计将在2H25（ORIC-114）和2026年初（ORIC-944）进入关键研究（1）截至9月的未经审计余额3

在打造领先的肿瘤学公司方面拥有专长的高管团队Jacob Chacko，医学博士•曾任Ignyta（已被罗氏收购）的首席财务官，筹集了超过5亿美元的资本首席执行官• TPG Capital（已完成100亿美元的聚合收购）和麦肯锡公司• 4D Molecular的董事会成员和Bright Peak的董事会主席；曾任Turning Point、Bonti、RentPath、EnvisionRX、Par Pharma、IMS和Quintiles •曾任基因泰克转化肿瘤学负责人；将超过20种候选药物推进开发Lori Friedman，博士首席科学官• 伊克力西斯的信号转导总监• NextRNA Therapeutics董事会成员MD •曾任Ignyta首席营销官；领导ROZLYTREK（entrectinib）首席医疗官的开发和监管• Fate的首席营销官；曾任职于IDEC、Salmedix、达纳 Farber和MGH • Erasca和Chimerix的董事会成员Matt Panuwat •曾任Prothena业务发展高级副总裁，为高达22亿美元的首席业务官建立了Celgene合作• Medivation（已被辉瑞收购）业务发展主管•美林全球医疗保健投资银行业务丨Dominic Piscitelli Dominic Piscitelli •曾任AnaptysBio的首席财务官，筹集了超过5亿美元的资本首席财务官 •副总裁Medivation和OSI Pharmaceuticals的Strategy和IR • Alterome Therapeutics和Celyad Oncology的董事会成员Christian Kuhlen，医学博士•曾任Synthorx（已被赛诺菲收购）的总法律顾问，完成了1.51亿美元的IPO总法律顾问• Ignyta和Genoptix的总法律顾问Edna Chow Maneval，博士•曾任Ignyta的高级副总裁；ROZLYTREK的临床负责人，带领过渡团队通过全球申报EVP临床开发• Seragon和Aragon的临床开发副总裁，ERLEADA（阿帕鲁胺）的临床负责人Keith Lui •曾任业务发展高级副总裁，DURECT的商业和医疗事务高级副总裁商业和医疗事务•在Pharmacyclics、Genentech、Prothena和OncoPeptides 4领导商业战略和启动准备工作

以ORIC-114推进为重点的临床管线和ORIC-944发现/临床预期方案适应症IND使能1/2期关键/3期合作数据里程碑产品候选人2026年中期• 1L联合SC amivantamab EGFR外显子20 • 1L单药治疗1H26（1）NSCLC • 2L单药治疗1H25 • 1L单药治疗2026年中期非典型EGFR ORIC-114 NSCLC • 2L +单药治疗2H25 EGFR/HER2抑制剂HER2外显子20 • 2L +单药治疗1H25 NSCLC •联合阿帕鲁胺4Q25/1H26 ORIC-944前列腺癌PRC2抑制剂•联合达鲁鲁胺4Q25/1H26 DD26评价ORIC-114加皮下（SC）amivantamab在EGFR外显子20插入突变的一线NSCLC患者中的疗效。5

2024年取得实质性进展：有能力在2025年及以后建立价值2024年成就和下一步ü完成剂量递增、选择临时RPTD并启动多个剂量扩展队列ü与JNJ执行临床供应协议，以评估ORIC-114联合ORIC-114 EGFR/HER2抑制剂SC amivantamab在1L NSCLC EGFR外显子20 ü中提供的数据进一步支持ORIC-114相对于竞争对手的潜在同类最佳曲线ü 1b期单药数据证明了潜在的同类最佳药物特性和良好的安全性，支持推进前列腺癌的联合开发ü与JNJ和拜耳执行临床供应协议，在mCRPC中评估ORIC-944与ORIC-944 PRC2抑制剂阿帕鲁胺和达罗鲁胺的联合用药，并于2024年年中启动联合用药队列ü提供的数据证明了潜在的同类最佳药物特性，以及支持与AR抑制剂联合用药的机制原理的数据ü从医疗保健专家基金筹集了1.25亿美元，将现金跑道延长至2026年底公司ü扩大了领导团队，任命了商业和医疗事务高级副总裁，两个潜在的同类最佳项目预计将在2H25（ORIC-114）和2026年初（ORIC-944）进入关键研究6

ORIC-114脑渗透剂EGFR/HER2抑制剂

ORIC-114：潜在的同类最佳TKI，以克服EGFR和HER2突变NSCLC的批准和研究药物的限制已批准和研究药物的关键限制•在CNS转移发生率高的人群中缺乏CNS活性导致临床结果不理想•由于靶向和脱靶毒性导致治疗中断率高的耐受性问题ORIC-114可能会解决这些限制•选择性靶向EGFR和HER2，具有针对外显子20插入和非典型突变的高效力•在EGFR的大量预处理NSCLC患者中观察到多个确认的反应和HER2外显子20 •在一名未经治疗的脑转移瘤EGFR外显子20患者中显示出CNS活性，包括首次确认CNS完全应答•耐受性良好，大部分为1– 2级TRAEs，靶向皮疹和腹泻的发生率和严重程度较低，以及极小的脱靶毒性发展状态•在2L NSCLC中招募了三个队列：EGFR外显子20、HER2外显子20和EGFR非典型突变•在1L NSCLC中启动了三个队列：EGFR非典型，EGFR外显子20单药治疗和联合SC amivantamab（1）（与强生合作）•预计到2026年年中的六个1b期数据读数ORIC-114是一种潜在的同类最佳NSCLC疗法，具有出色的选择性和脑外显率，已在经过大量预处理的活动性CNS转移患者中证明了有希望的临床概念验证（1）与强生的临床合作，评估ORIC-114加皮下（SC）amivantamab在EGFR外显子20的1L NSCLC患者中的疗效。8

ORIC-114选择性靶向EGFR和HER2对EGFR外显子20插入、HER2外显子20插入和EGFR非典型突变Kinome选择性比较ORIC-114 Firmonertinib Zipalertinib Lazertinib BDTX-1535脱靶激酶在1mM时抑制≥ 80% ORIC-114 Firmonertinib Zipalertinib Lazertinib BDTX-1535 0471425 ORIC-114已展示了一个精致干净的kinome panel，减轻了脱靶毒性的可能性来源：Junttila et al. ESMO（2023）和存档的ORIC数据。注意：使用KINOMEScan评估1 μ M下468种激酶的激酶结合谱。红圈表示激酶在控制范围的10%范围内受到影响。表报告了脱靶（非EGFR/HER2）野生型激酶抑制80%或更多的数量。9

ORIC-114在EGFR外显子20插入模型中显示出有效的体内活性体内疗效– NSCLC EGFR外显子20插入模型EGFR外显子20 insNPH EGFR外显子20 insASV EGFR外显子20 insG载体ORIC-114（4 mg/kg QD）ORIC-114（4 mg/kg QD）ORIC-114（4 mg/kg QD）112% TGI 127% TGITERM4 110% TGI ORIC-114在多个NSCLC EGFR外显子20插入模型中显示出有效的肿瘤消退而没有显着的体重减轻来源：Junttila等人。10

缺乏CNS活性的药物在没有CNS活性的NSCLC靶向治疗的NSCLC案例研究中通常会有更糟糕的临床结果：Mobocertinib •在mobocertinib的1/2期试验中，~35%的患者在基线时发生CNS转移，基线时没有8.1个CNS转移•基线时发生CNS转移的患者预后明显更差─在68%的基线时发生CNS转移的患者和38%的基线时发生3.7个CNS转移的所有患者中，脑是第一个进展部位─ CNS转移患者在基线时的ORR为25%，而所有患者的ORR为43% 0.0 2.04.06.08.0 10.0中位无进展生存期（月）约35%的EGFR外显子20 NSCLC患者在基线时发生CNS转移并且大脑是基线时有或没有CNS转移的患者进展的常见部位，导致缺乏CNS活性的疗法可缩短PFS资料来源：Janne et al. ASCO（2019）和Ramalingam et al. ASCO（2021）。11

ORIC-114的卓越脑穿透力区别于比较者外显子20靶向剂ORIC-114特性允许ORIC-114在小鼠脑暴露脑/血浆暴露中表现出高比例的自由（未绑定）优化•最小的泵接合─限制脑渗透的关键泵、PGP和BCRP药物转运蛋白，在细胞测定中对ORIC-114的影响最小•合适的物理化学特性─ logP、logD、TPSA、MW、HBD/HBA，pKA •脑组织高游离未结合暴露─小鼠KP、uu0.5 ─狗KP、uu1.5**广泛的临床前分析表明ORIC-114与竞争对手相比具有优越的CNS特性；如KP、uu所展示的ORIC-114跨物种的出色自由脑暴露资料来源：Junttila等人AACR（2021）、Junttila等人AACR-NCI-EORTC（2021）和存档的ORIC数据。*大脑暴露低于定量限值。12游离脑/血浆比（@4小时）

ORIC-114 1b期首次人体1b期研究，多中心，开放标签研究剂量扩展（第二部分）加速批准剂量递增（第一部分）所有患者+/-CNS mETS队列（PH2）关键资格EGFR ex20 NSCLC +/-CNS •未接受EGFR ex20疗法的晚期实体瘤RPTD 1 ─ EGFR外显子20 ORIC-114 ─ HER2外显子20 •单药EGFR非典型突变─ HER2 + NSCLC +/-CNS • i3 + 3设计─ EGFR非典型•活性CNS •口服QD/BID每日给药RPTD 2候选转移允许RPTD HER2 ex20 NSCLC +/-CNS •先前的EGFR外显子20选定治疗允许原发性和候选RPTD；第二部分：剂量扩展（RPTD选择）和ORR（根据RECIST V1.1）关键次要终点：第一部分：PK；第二部分：安全性；DOR、CBR和PFS，包括颅内ORR/PFS的初始安全性、PK/PD，以及在ESMO 2023上展示的来自剂量递增的初步抗肿瘤数据（第一部分）注：ClinicalTrials.gov标识符：NCT05315700。剂量扩展可能包括QD和BID给药、fed/fasted给药。RPTD，推荐2期剂量13筛查/入组

ORIC-114 1期患者处置和基线特征患者处置和基线特征EGFR ex20 HER2 ex20 HER2 +总（n = 21）（n = 24）（n = 5）（N = 50）63（31,80）63（25,86）66（48,68）63（25,86）年龄、年龄、中位数（范围）• 50例患者接受10（48）11（46）3（60）24（48）女性，n（%）增加剂量ORIC-114 ECOG性能评分，n（%）• NSCLC患者中1（5）10（42）3（60）14（28）0 EGFR外显子2020（95）14（58）2（40）36（72）112（57）16（68）3（60n（%）─ ≥ 1个既往EGFR ex20：81% 2（1,6）2（0,7）4（1,7）2（0,7）既往治疗线，中位数（min，max）─ ≥ 2个既往EGFR ex20：19%既往治疗，n（%）21（100）23（96）5（100）49（98）化疗─ CNS mETs基线：86% 18（86）1（4）– 19（38）EGFR靶向药物• NSCLC患者中EGFR外显子20靶向药物17（81）–– 17（34）HER2外显子20 Amivantamab 15（71）–– 15（30）Mobocertinib 4（19）–– 4（8）─ ≥ 1先前HER2药物：30%其他（CLN-081，BLU-451）2（10）–– 2（4）─基线时的CNS mets：38% HER2靶向药物– 7（30）3（60）10（20）18（86）9（38）1（20）28（56）基线时的CNS转移，n（%）1b期入组大量预处理的患者，先前的20外显子靶向治疗和基线时的CNS转移率极高注：截至2023年9月26日数据截止的所有数据。14

ORIC-114总体上具有良好的耐受性，尽管更多的重度预发患者和先前治疗和CNS疾病治疗相关不良事件的更严格的入组标准在≥ 10%的患者中发生< 45mgTDD45 – 60mgTDD≥ 75mgTDDTotal（n = 18）（n = 23）（n = 9）（n = 50）•耐受性良好的安全性配置首选项，n（%）gr1 gr2 gr3 ≥ gr4 gr1 gr2 gr3 ≥ gr4 gr1 gr2 gr3 ≥ gr4所有等级多为1-2级皮疹*6（33）4（22）–– 6（26）6（26）–– 4（44）1（11）–– 27（54）TRAEs腹泻2（11）2（11）–– 7（30）2（9）2（9）– 2（22）2（22）1（11）– 20（40）•最低EGFR-WT相关或其他毒性口腔炎4（22）2（11）–– 2（9）2（9）1（4）– 2（22）2（22）–– 15（30）甲沟炎1（6）2（11）–– 4（17）4（17）–– 2（22）1（11）–– 14（28）•皮疹发生率和严重程度低和腹泻瘙痒症2（11）– –– 4（17）2（9）1（4）– 1（11）1（11）–– 11（22）─无3级皮疹恶心1（6）– –– 2（9）2（9）–– 1（11）1（11）1（11）– 8（16）─ 3级发生率低食欲下降– 1（6）–– 5（22）1（4）–– –– –– 7（14）腹泻（6%）呕吐2（11）–– –– 2（9）––– 1（11）1（11）– 7（14）•不经常减少剂量剂量减少2（18）3（13）3（33）8（16）和终止剂量终止1（9）1（4）– 2（4）ORIC-114耐受性良好，主要是1级和2级不良事件，几乎没有脱靶毒性的证据注：截至2023年9月26日数据截止的所有数据。*皮疹包括以下术语：痤疮、皮炎、痤疮样皮炎、湿疹、手皮炎、皮疹。TDDD，每日总剂量。TRAE、治疗相关不良事件。15

EGFR外显子20：跨多个活性ORIC-114剂量的肿瘤回归初步活性（EGFR外显子20的NSCLC患者且以≥ 45mg TDDD）UPR每日总剂量PR 90mg 75mg 60mg 45mg CR先前EGFR + +--+++++-+-+ + + 20外显子治疗CNS转移++++++-+-+ ++++++基线最佳CNS ND PD PD SD/PR PD ― SD/PR SD/PR SD/PR SD/PR SD/PR SD/PR CR应答2的3个CNS 4个CNS病灶的4个病灶解决了在重度预处理患者中观察到的系统和CNS活性，包括先前的EGFR外显子20治疗&活动性脑转移注：截至2023年9月26日数据截止的所有数据。ND：未做，SD/PR：非CR/非PD（RECIST 1.1），可评估反应：剂量水平≥ 45mg TDDD和至少一次基线后肿瘤评估。与基线相比，目标病变的16个最佳百分比变化

EGFR外显子20突变NSCLC和活动性CNS转移患者在既往EGFR外显子20靶向治疗中确认完全颅内和系统应答进展•患者：55F伴EGFR外显子20突变NSCLC •既往治疗：培美曲塞/顺铂和阿米万他单抗•基线时的转移：四个活动性CNS非靶向病变─既往未治疗─既往未手术─既往未放射基线第2周期结束：完全应答• ORIC-114剂量：75mg QD •系统应答：第1周期后部分应答（所有靶点减少60%和非靶点病变）随后在第2周期结束时完全缓解（所有靶点和非靶点病变减少100%），随后确认• CNS应答：第1周期后完全缓解（所有4个CNS病变减少100%）在第2周期后确认• ≥ 2级治疗相关AEs：2级粘膜炎和甲沟炎•治疗持续时间：第9周期（进行中）基线（显示的4个病变中有1个）第1周期结束：完全缓解ORIC-114在关键癌症和分子亚型中显示单药临床活性（即，NSCLC和EGFR外显子20）在一名通常被排除在临床试验之外（即活动性脑转移）且既往接受过EGFR外显子20治疗的患者中注：截至2023年9月26日数据截止的所有数据。17

ORIC-114是唯一表现出全身完全应答和CNS完全应答的EGFR外显子20抑制剂，尽管更具挑战性的患者比较选定的合格标准、基线特征，和临床活性• EGFR外显子20抑制剂临床Amivantamab CLN-081 Sunvozertinib Furmonertinib BLU-451 ORIC-114研究通常不包括：试验1期1期1期2期1期1期1期1 ─先前的EGFR外显子20治疗登记（1）─未经治疗的CNS转移先前的EGFR ex20i允许no no no no yes • ORIC-114试验显着入组%先前的EGFR ex20i 1% 4% 3% NR75 % 81%更高的患者百分比未经治疗的CNS Mets允许no no no no yes先前的EGFR外显子20治疗和基线CNS转移性%基线CNS Mets 22% 38% 32% 34% 58% 86% •尽管患者更具挑战性，但临床活动ORIC-114证明：系统完全应答是不是不是不是─系统完全应答CNS完全应答在不是不是不是是（2）未经治疗的CNS Mets ─ CNS完全应答在未经治疗的CNS转移瘤ORR在EGFR ex20i NAive~40%~41%~61% 42% TBD TBD33 %确认─ Amivantamab后的应答Amivantamab后应答NA-是不是没有ORR（在75mg时），即使允许患者接受先前的20外显子治疗和未经治疗的脑转移，ORIC-114是唯一一种EGFR外显子20抑制剂，证明了确认的完全全身应答和确认的完全CNS应答注：截至2023年9月26日数据截止的所有数据。资料来源：Park et al. J Clin Oncol（2021），Zhou et al. JAMA Oncology（2021），Piotrowska et al. J Clin Oncol（2023），Han et al. WCLC（2023），Wang et al. ASCO（2023），Nguyen et al. ASCO（2023）。（1）Amivantamab在剂量扩展中禁止先前的EGFR外显子20治疗。CLN-081仅允许在加速滴定剂量递增期间选择性地进行先前的EGFR外显子20治疗。（2）BLU-451披露的未披露18的脑转移灶治疗史。

HER2外显子20：跨多个活性ORIC-114剂量的肿瘤回归初步活性（HER2外显子20的NSCLC患者并在≥ 45mg TDDD）UPR UPR每日总剂量PR 90mg PR 75mg 60mg 45mg PR先前HER2-+----+---+-治疗CNS转移+-+-+-----+--基线最佳CNS SD/PR ― ― ― ― SD/PR/PR ― ― ― CNS病变的应答收缩ORIC-114在HER2外显子20 NSCLC患者中表现出临床活性，包括在基线脑转移患者注：截至2023年9月26日数据截止的所有数据。ND：未做，SD/PR：非CR/非PD（RECIST 1.1），可反应评估：剂量水平≥ 45mg TDDD和至少一次基线后肿瘤评估。目标病变与基线的19个最佳百分比变化

除了EGFR外显子20，ORIC-114还表现出针对EGFR非典型突变的出色临床前活性，在体外揭示一个额外的机会ORIC-114和非典型EGFR突变ORIC-114的体内活性显示出卓越的体外效力ORIC-114在体内诱导完全肿瘤回归3000 baF3细胞EC50比EGFR WT/突变非典型型突变2500 ORIC-114阿法替尼Firmonertinib G719C 8x 4x 2x 2000 G719S 9x 4x 1x L747S 1x 1x 1x 1500 L747P 2x 1x 2x 1000 L858R L718V 31x 13x 1x L858R L718Q 7x 1x 0.1x 5005/10 CRS del19 G796S 5x 5x 0.5x TGI 107% del19 L792H 3x 1x 0.09x 0车辆基于有希望的临床前活性和在EGFR和HER2外显子20插入突变患者中正在出现的临床概况资料来源：Junttila等人，ESMO（2023）。注：左图，BA/F3细胞稳定表达EGFR野生型或携带经典或非典型突变的EGFR。中图，EGFR G719S非典型突变异种移植模型。右图：第21天的个体末端肿瘤体积。均值用一条线表示。未观察到体重减轻。完全应答，CR，定义为大小无法检测到的肿瘤。20获得性原发性3肿瘤体积（mm）

ORIC与强生进行临床合作，在EGFR外显子20的1L NSCLC患者中评估ORIC-114 plus amivantamab • ORIC-114 plus SC amivantamab将在EGFR外显子20插入的1L NSCLC中进行评估─ 1b期联合研究预计将于1Q25启动合作综述• ORIC进行初步研究，强生提供SC amivantamab • ORIC保留ORIC-114的开发和商业化权利ü潜在的更深并且比单独使用任何一种药物都具有更持久的临床活性─ ORIC-114提供CNS暴露以治疗和/或预防脑转移─ Amivantamab提供针对潜在TKI耐药机制的活性（例如，cMET，C797S）联合使用的理由─联合使用可能提供跨外显子20插入的更有效和更全面的覆盖（1）ü使用lazertinib加amivantamab在经典EGFR突变中建立的概念验证ü无化疗方案ORIC和强生正在评估ORIC-114加SC amivantamab在EGFR外显子20的1L NSCLC中的潜力；预计在2026年年中进行的联合试验的初步数据（1）Cho et al. N Engl J Med（2024）。21

ORIC-114计划的下一步行动和潜在注册路径202520262027 + • EGFR外显子20抑制剂初创期1b • EGFR非典型突变队列• HER2外显子20 EGFR外显子20，2027年对先前外显子20多个潜在潜在2期NDA备案未做EGFR非典型突变2L批准的注册试验HER2外显子20 • EGFR外显子20单药治疗1b期• EGFR外显子20组合与SC amivantamab队列• EGFR非典型单药治疗多个潜在EGFR外显子20（单药或组合）2028年NDA备案1L批准的潜在3期试验EGFR非典型单药治疗更新的1b期数据预计将于2025年上半年发布，预计将于2025年下半年启动多个加速注册队列；潜在用于ORIC-114 1L注册试验（s）于2026年启动22 1L NSCLC 2L NSCLC策略策略

ORIC-114正寻求跨多个患者群体的重大商业机会没有CNS活性剂获批或处于后期开发的预计美国20外显子插入物流行率（占NSCLC的百分比）12.0% 14.0% ORIC-114 12.5%目标人群：NSCLC的7% + 10.0% 12.0% 8.0% 2.9% 6.0% 2.3% 4.4% 4.0% 2.1% 2.0% 1.5% 0.0% EGFR外显子20 HER2外显子20非典型EGFR RET ALK经典EGFR获批的药物与Selpercatinib艾乐替尼奥希替尼CNS活性：丨丨全球年化─ ─ ─~3.65亿美元（+ 44% YoY）~17亿美元（+ 2% YoY）65亿美元（+ 12% YoY）2024年预计销售额：商业机会对于ORIC-114可能代表美国每年超过7%的NSCLC（> 13,000名患者）资料来源：American Cancer Society Cancer Facts & Figures 2024，Gainor et al. Clin Cancer Res（2013），Hirsch et al. Lancet（2017），Rosen et al. Clin Cancer Res（2021），Heymach et al. WCLC（2018），Le et al. WCLC（2024）和Robichaux et al. Nature（2021）。礼来、罗氏和阿斯利康公司备案。注：使用报告的1Q-3Q24销售额并根据年度运行率进行调整计算的2024年全球年化估计销售额。23美国NSCLC估计百分比

ORIC-944变构PRC2抑制剂

ORIC-944：潜在的同类最佳PRC2抑制剂，可克服早期PRC2抑制剂对前列腺癌的限制已批准和研究药物的关键限制•早期PRC2抑制剂在临床前前列腺癌模型中的体外和体内效力较差•由于半衰期短和/或CYP自诱导导致的临床药物暴露不足•可能来自药代动力学特征变异性的次优耐受性ORIC-944可能解决这些限制•通过EED亚基的变构抑制选择性靶向PRC2 •体外优越在临床前前列腺癌模型中观察到的和体内活性•在临床前前列腺癌模型中证明了与AR抑制剂的协同活性• 1b期单药数据显示出强大的药物特性和良好的耐受性特征–临床半衰期约为20小时，没有CYP自体诱导的迹象–每日一次给药的稳健靶点参与–主要是1– 2级TRAEs开发状态• 2024年年中启动与AR抑制剂的联合研究•与拜耳建立临床试验合作和供应协议和强生 •公布ORIC-944联合阿帕鲁胺的初步1b期数据•与AR抑制剂的1b期联合数据预计4Q25/1H26 ORIC-944是一种潜在的同类最佳疗法，用于与AR抑制剂联合开发前列腺癌，具有优越的药物特性、出色的PK特征、强大的PD活性和迄今为止良好的安全性25

PRC2在转录调控和癌症PRC2功能中发挥关键作用PRC2背景PRC2 •两个可药物亚基：EZH2 – EED：负责组蛋白结合；ORIC-944 – EZH2靶点：负责组蛋白甲基化；第一代EED生成抑制剂靶点•与几种癌症相关的PRC2失调SUZ12 –与前列腺癌H3K27预后不良三甲基化（1）相关的靶基因表达降低•第一代抑制剂，旨在抑制EZH2，已证明具有良好的临床活性–批准用于上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤肿瘤发生基因沉默–前列腺癌中的新兴潜力细胞命运/分化PRC2是跨几种癌症的经过验证的致癌靶点，在前列腺癌中具有良好的治疗潜力注：EZH1，增强zeste同源物1。EZH2，增强zeste同源物2。EED，胚胎外胚层发育。SUZ12，zeste 12的抑制器。H3K27，组蛋白H3在赖氨酸27。（1）Yu et al. Cancer Res.（2007）。26

EED和EZH2抑制长期在前列腺癌模型中提供同等活性，EED抑制可能会在EZH2时改善EED和EZH2初始抑制时观察到的与耐药性相关的等效转录变化• ORIC-944通过靶向EED 2 R = 0.88变构抑制PRC2 •通过EED对PRC2的变构抑制可能会解决EZH2抑制剂的局限性（1）–对EZH2耐药PRC2突变体具有活性–通过EZH2（3）中的次级（2）突变来预防获得性耐药–抑制EZH1 ORIC-944与DMSO ORIC-944的代偿性旁路活性和mevrometostat治疗可在前列腺癌细胞中产生等效的转录变化；ORIC-944对于长期耐药可能具有长期优势资料来源：Friedman et al. AACR（2024）和存档的ORIC数据。（1）Qi et al. NAT Chem Biol（2017）。（2）Bisserier et al. Blood（2018）。（3）Shen et al. Mol Cell（2008）和Honma et al. Cancer Sci（2017）。注：LNCAP前列腺细胞用EED抑制剂或EZH2抑制剂治疗7天vs DMSO。RNA测序确定的转录效应。每个点代表一个基因通过治疗的差异表达（t统计）。27 Mevrometostat vs. DMSO

PRC2表观遗传失调在用AR抑制剂治疗的前列腺癌的进行性重编程过程中发挥着关键的机制作用AR依赖性前列腺癌AR非依赖性前列腺癌•前列腺癌细胞通过细胞重编程到AR非依赖性状态来逃避治疗• PRC2抑制可以使去势敏感的去势抵抗性异质谱系改变逆转这一过程，使得前列腺癌细胞重新获得AR依赖性AR导向疗法•机制原理支持PRC2抑制剂PRC2抑制剂与AR Luminal样联合：激素依赖性抑制剂多能激素独立治疗PRC2抑制剂在前列腺癌中的潜力在与AR抑制剂联合使用时最大化资料来源：Mu et al. Science（2017），Dardenne et al. Cancer Cell（2016），Davies et al. Nat Cell Biol（2021），Nouruzi et al. Nat Commun（2022），以及Goel et al. Semin Cancer Bio（2022）。28

ORIC-944：合理设计的下一代PRC2抑制剂在前列腺癌CPI-1205中的潜在最佳PRC2抑制剂格局Tazemetostat Mevrometostat ORIC-944 st nd rd关键特征（1代）（1代）（2代）（3代）优于跨细胞潜能细胞潜能细胞潜能前列腺癌模型的ST1代方案ü提高了跨体内活性的单药和组合活性A体内活性潜能前列腺癌模型ü强药强药更高和更一致的特性临床暴露特性（PK、溶解度、无CYP自体诱导）ü持续靶点覆盖长临床长长临床和QD给药半衰期半衰期（~20小时半衰期）ü开发状态已终止已终止的3期试验正在进行的1b期正在进行的ORIC-944是一种潜在的同类最佳PRC2抑制剂，可解决早期PRC2抑制剂的局限性资料来源：Friedman等人AACR（2024）、Vaswani等人J Med Chem（2016）、Motwani等人和Bradley等人AACR-EORTC-NCI（2019）、Schweizer等人ESMO（2022）、Italiano等人Lancet（2018）和Harb等人TAT（2018）。注：药物特性包括吸收、CYP谱和代谢、药代动力学（PK）和溶解度谱。Tazemetostat被批准用于滤泡性淋巴瘤和上皮样肉瘤，但在前列腺癌方面的开发已经停止。29

ORIC-944在前列腺癌细胞LNCAP CWR22PC（AR阳性细胞）（AR阳性细胞）中显示出优于第一代PRC2抑制剂的体外效力ORIC-944在AR +前列腺癌细胞株中显示出与mevrometostat相当的效力，并优于tazemetostat和CPI-1205注：头对头的体外细胞活力测定。30相对光度单位相对光度单位

ORIC-944在临床前前列腺癌模型中的单药活性与Epizyme与Tazemetostat先前报告的数据具有良好的可比性审查已发表的临床前数据：前列腺癌的体内疗效ORIC-944通过ORIC Tazemetostat的体内疗效Epizyme 1000750载体Enzalutamide 500250 ORIC-944 TGI 86% 0102030天后ORIC-944单药活性似乎优于Epizyme与tazemetostat在恩扎鲁胺耐药的体内前列腺癌模型中报告的数据来源：Daemen等人AACR海报（2021）和Motwani等人AACR-EORTC-NCI海报（2018）。注：22RV1前列腺癌小鼠模型。两项研究中使用的恩杂鲁胺剂量均为30mg/kg QD。ORIC-944使用的剂量为200mg/kg QD，tazemetostat为125mg/kg BID。塔兹，tazemetostat。恩扎，恩杂鲁胺。313肿瘤体积（mm）

ORIC-944在临床前前列腺癌模型中与AR抑制剂协同作用PRC2和AR抑制的组合潜力临床前协同评估协同评分结果10及以上=协同作用ORIC-944 PF-1497协同作用• ORIC-944联合分析+恩杂鲁胺+恩杂鲁胺恩杂鲁胺在临床前前列腺癌模型中观察到的协同作用─ 14天细胞生长试验Bliss 10.69.9 ─恩杂鲁胺和PRC2抑制剂的剂量范围浓度，单独和联合使用─通过多个模型进行协同评分Loewe 15.81 4.1• ORIC-944在基于转录的分析中也证明了协同作用，与其他AR抑制剂联合使用，并在其他前列腺癌中HSA16.7 15.4细胞株-10及以下=拮抗型ORIC-944在前列腺癌模型中与AR抑制剂协同作用，为临床开发提供了基本原理来源：显示的C4-2前列腺癌细胞中的数据。32协同得分解读

辉瑞 1期数据临床验证PRC2抑制剂和AR抑制剂在前列腺癌中的协同作用更新了前列腺癌中的mevrometostat 1期数据（辉瑞肿瘤学创新日）“基于强烈的信号，我们计划在今年晚些时候启动两项针对转移性CRPC的关键研究”“[与Xtandi一样]，没有什么能阻止我们现在建立另一堵数据墙，并酌情在上面使用EZH2抑制剂”，首席开发官Roger Dansey“确实是数据的整体推动我们确信要进入3期”，达纳 Kennedy，在Xtandi Na ï ve和有经验的mCRPC患者中都观察到了生殖性泌尿系统癌治疗领域开发主管的持久抗肿瘤活性，这两种情况都明显长于历史对照来源：辉瑞肿瘤创新日电话，时间为2024年2月29日。33

ORIC-944在前列腺癌异种移植肿瘤中联合AR抑制剂提高无进展生存期前列腺癌体内无进展生存期模型100载体达罗鲁胺美伏司他+达罗鲁胺ORIC-944 50 +达罗鲁胺0010203040天治疗后美伏司他+ ORIC-944 +载体达罗鲁胺达罗鲁胺中位生存期（天）1112.5 24.5未达到ORIC-944联合达罗鲁胺提高治疗难治环境中的无进展生存期体内注：C4-2模型在去势小鼠中生长。达鲁鲁胺50mg/kg BID、美伏司他100mg/kg BID、ORIC-944 100mg/kg QD。无药物相关耐受性问题。肿瘤体积> 800mm3或发病的进展事件。34无进展生存期（%）

ORIC-944在转移性前列腺癌1b期的首次人体1b期研究，多中心，开放标签研究单药剂量递增单药目标q强药物特性关键资格q长半衰期•转移性前列腺ORIC-944癌症q剂量比例暴露•单药剂•进展：• i3 + 3设计─ ≥ 1个AR抑制剂（s）q无CYP自体诱导•口服每日一次给药─ ≤ 2个化疗方案q稳健靶点接合• ECOG 0-1 q耐受性良好的1b期，旨在确认ORIC-944差异化单药特征，并将ORIC-944定位为潜在的同类最佳PRC2抑制剂，用于前列腺癌联合开发35筛查/入组

ORIC-944已展示出潜在的同类最佳药代动力学特征初步1b期药代动力学数据临床半衰期比较关键要点•迄今为止观察到的优异的药代动力学特征─随剂量水平增加暴露─患者间变异性低•没有观察到使用第一代PRC2抑制剂的CYP自身诱导迹象•~20小时的临床半衰期优于其他PRC2抑制剂，并支持QD给药• ≥ 600mg的接触量QD超过目标Cmin在临床前体内前列腺癌模型中提供90%的TGI缺乏CYP ü ü ü autoInduction剂量探索继续具有有利的血浆半衰期和与同类最佳药物特性一致的暴露注：所有数据截至2023年12月10日。来源：FDA标签中的Tazemetostat半衰期。Mevrometostat半衰期估计自Schweizer et al. ESMO Poster（2022）。36临床半衰期（小时）

ORIC-944已显示出稳健和一致的靶点参与PRC2活性的初步1b期药效学数据抑制关键要点（% H3K27me3在单核细胞中减少）•通过每日一次的单一疗法给药显示出稳健的靶点参与•跨多个剂量水平实现的外周血样本单核细胞中H3K27me3的最大减少（≥ 75%），最低始于200mg QD •观察到的低患者间变异性ORIC-944已显示出有希望的药效学数据，表明有很强的靶点参与注：所有数据截至2023年12月10日。图中显示的1b期患者单核细胞中H3K27me3抑制性%。在周期1的第15天采集样本，或在周期1的第22天以400mg QD采集2例患者的样本。H3K27me3，组蛋白H3赖氨酸27的三甲基化。C1D15时H3K27me3/H3较基线变化37%（SEM均值）

迄今为止，ORIC-944总体上具有良好的耐受性，≥ 10%的患者在单药剂量递增剂量水平（QD）100mg（N = 3）200mg（N = 4）400mg（N = 3）600mg（N = 3）700mg（N = 3）800mg（N = 3）900mg（N = 6）总（N = 25）优选期限，n（%）全部3级全部3级全部3级全部3级全部3级全部3级全部3级全部3级全部3级全部3级全部3级全部3级腹泻– –– –– 2（67）– 2（67）– 1（33）– 3（100）– 2（33）– 10（40）–疲劳– – 1（25）– 1（33）– 2（67）– –– 1（33）– 3（50）– 8（32）–食欲下降1（33）– 1（25）– 1（33）– 2（67）–– 2（67）– 1（17）– 8（32）–恶心– – 1（25）– 1（33）– 2（67）– –– –– 3（50）– 7（28）–贫血1（33）–– –– –– –– 2（67）1（33）2（33）2（33）5（20）3（12）血小板计数减少–– –– 1（33）– –– –– 3（50）2（33）5（20）2（8）白细胞计数–– –– –– 1（33）–– –– 2（33）1（17）3（12）1（4）血肌酐下降血肌酐增加–– 1（25）– 1（33）–– –– –– 1（17）– 3（12）–头晕–– 1（25）–– –– 1（33）–– –– –– 1（17）– 3（12）–呕吐–– –– –– –– 2（67）–– –– –– 1（17）– 3（12）–最佳单药剂量ORIC-944单药耐受性良好，最高可达900mg QD，远远超出有效剂量投射和最大PD活性注：所有数据截至2024年12月10日。根据NCI CTCAE v5.0的严重程度等级。没有报告4级或5级事件。38

ORIC-944进入与AR抑制剂的联合开发1b期、多中心、开放标签研究（与强生和拜耳合作）ORIC-944联合剂量递增ORIC-944联合剂量优化ORIC-944 +阿帕鲁胺关键资格ORIC-944（QD）+先前阿比特龙阿帕鲁胺（240mg QD）• mCRPC ORIC-944 + darolutamide患者•先前接受过ARPI（例如阿比特龙、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺或达洛鲁胺）治疗的ORIC-944 +阿帕鲁胺先前AR抑制剂ORIC-944（QD）+（恩杂鲁胺，•可能已接受多达1个候选药物达鲁鲁胺（600mg BID）阿帕鲁胺或行化疗RPDDs达鲁鲁胺）ORIC-944 +达鲁鲁胺选定的主要终点：安全性和推荐的2期剂量关键次要终点：rPFS、ORR、DOR探索性终点：H3K27三甲基化、PRC2靶基因表达、PSA和基因组学在2024年中期启动了ORIC-944与阿帕鲁胺和达鲁胺的组合注：ClinicalTrials.gov标识符：NCT05413421。RPTD、推荐2期剂量、RPFS、影像学无进展生存期、ORR、客观缓解率、DOR、应答持续时间、PSA、前列腺特异性抗原39

ORIC-944加阿帕鲁胺在初始剂量递增队列mCRPC患者中显示出初步临床活性ORIC-944加阿帕鲁胺的1b期PSA应答数据（与强生合作）40 •在初始队列（n = 6）中观察到的临床活性ORIC-944剂量─ 3例患者证实PSA50应答600mg QD 20800mg QD ─ 2例患者证实PSA90应答─所有PSA应答维持≥ 12周0（PSA进展─持久证实PSA90应答高达1周期38）周（进行中）-20 •每日一次口服方案一般耐受性良好-40 ─首要级符合PRC2和AR抑制的1级和2级TRAE PSA50（1）-60 ─疲劳的1级3级TRAE ─前两个剂量组在没有DLT的情况下清除；-80剂量递增正在进行的PSA90 ─由于安全性没有停用-100 •探索ORIC-944加地鲁鲁胺与•阿比特龙•阿比特龙•阿比特龙+ •阿比特龙•阿比特龙第一组完成和第二个队列入组•多西他赛Abemaciclib abemaciclib •多西他赛•多西他赛先前疗法：─初步临床活性与• KLK2 CAR-T •镭223 + •卡博替尼+ •帕博利珠单抗阿替珠单抗ORIC-944和阿帕鲁胺联合用药在大量预处理的mCRPC患者中观察到的阿帕鲁胺联合PSA反应一致；预计在4Q25/1H26更新的联合数据注：截至2024年12月10日的数据。PSA的所有回应都得到了证实。所有患者均接受240mg阿帕鲁胺QD治疗。先前的疗法不包括雄激素减退疗法。治疗相关不良事件（TRAE）包括由ORIC-944或阿帕鲁胺引起的任何不良事件。（1）在1名患者中观察到的3级疲劳TRAE，该患者仍在接受治疗，没有进行剂量调整。疲劳是已知的雄激素受体通路抑制剂的不良事件。阿比特龙是指醋酸阿比特龙40。DLT，剂量限制性毒性。PSA较基线的最佳百分比变化

关键要点

以ORIC-114推进为重点的临床管线和ORIC-944发现/临床预期方案适应症IND启用1/2期关键/3期合作数据里程碑产品候选人2026年中期• 1L联合SC amivantamab EGFR外显子20 • 1L单药治疗1H26（1）NSCLC • 2L单药治疗1H25 • 1L单药治疗2026年中期非典型EGFR ORIC-114 NSCLC • 2L +单药治疗2H25 EGFR/HER2抑制剂HER2外显子20 • 2L +单药治疗1H25 NSCLC •联合阿帕鲁胺4Q25/1H26 ORIC-944前列腺癌PRC2抑制剂•联合达鲁鲁胺4Q25/1H26 DD26评估ORIC-114加皮下（SC）amivantamab在EGFR外显子20插入突变的一线NSCLC患者中的疗效。42