前景摘要

炎症性肠病

IBD是一种以胃肠道内炎症为特征的慢性疾病。它包括两种主要的疾病：UC和CD。UC主要影响结肠和直肠。炎症发生在结肠的最内层，导致溃疡。症状包括血性腹泻、腹痛、肠急、大便频繁。CD可以影响胃肠道的任何部分，从口腔到肛门。它的特点是炎症通过肠壁的多层延伸。症状包括腹痛、腹泻、体重减轻、疲劳和并发症，如狭窄或瘘管。这两种情况都会在身体健康、情绪健康和症状出现的不可预测性方面显著影响患者的生活质量。

IBD影响着全世界数百万人，发达国家和发展中国家的发病率和发病率都在上升。据估计，美国目前约有170万人患有IBD，每年新诊断的患者约有70000人。UC在美国的患病率约为90万人，CD在美国的患病率约为80万人。根据美国克罗恩病和结肠炎基金会的研究，在疾病流行率上升、诊断率上升和治疗模式不断发展的推动下，IBD治疗市场预计将经历稳定的增长。

有多种药物选择，包括抗炎药、免疫抑制剂和生物制剂。治疗方案通常是根据患者的病情严重程度、位置和对治疗的反应量身定制的。在某些情况下，可能需要进行外科手术，例如肠切除或造口手术，以控制并发症或提高生活质量。

尽管有可用的治疗方法，但在IBD管理方面仍有大量需求未得到满足，包括：

我们的投资组合

我们正在推进一个广泛的潜在最佳单克隆抗体（mAbs）管道，与我们已根据Spyre期权协议行使期权以获得知识产权许可权或拥有期权以获得知识产权许可权的研究项目相关，并计划为每个项目开发伴随诊断。下表总结了这些程序*。

SPY001 –抗a4b7 mAb

我们最先进的候选产品SPY001是一种高效、高度选择性和全人源单克隆免疫球蛋白G1抗体，旨在选择性地结合a4b7整合素。Thea4b7整合素是一种存在于称为淋巴细胞的免疫细胞表面的蛋白质。这种整合素调节淋巴细胞向肠道的迁移，在那里它们有助于IBD的炎症过程。通过与a4b7整合素结合，SPY001被设计为防止这些淋巴细胞与MAdCAM-1相互作用，MAdCAM-1是一种表达于内皮细胞的分子，内皮细胞位于肠道血管内壁。这种相互作用负责引导淋巴细胞从血流进入肠道组织，在那里它们引起炎症。通过阻断a4b7整合素和MAdCAM-1之间的相互作用，SPY001旨在减少淋巴细胞向肠道的募集，从而减少炎症。由于SPY001专门针对肠道免疫系统，其目的是帮助减少与IBD病理学无关的全身性免疫抑制效应。

Vedolizumab是一种抗a4b7整合素mAb，由武田公司以Entyvio的名称销售。在美国，它是一种静脉给药产品，每8周维持一次给药方案。美国食品和药物管理局（简称“FDA”）正在审查一种每两周给药一次的SC版本，用于维持环境，并在欧洲和日本获得批准。Vedolizumab是治疗中度至重度IBD的领先疗法之一，因为它作为一种肠道选择机制具有很好的安全性，而且在UC（尤其是在维持治疗环境中，它在批准的生物制剂中缓解率最高）中有很高的疗效。在诱导环境中，暴露-反应数据表明，较高的暴露可能会增加UC早期缓解的可能性。2022年，武田报告Entyvio的销售额为53亿美元，并将其峰值年销售额指引更新为75-90亿美元。我们认为，在维持环境中采用较不频繁的给药时间表（每八至十二周一次）的SC治疗方案具有重大的机会，并且在诱导中具有潜在的疗效优势。

我们的临床前开发计划已经证明，SPY001与vedolizumab具有相同的表位结合，具有相似的效力和选择性。SPY001和vedolizumab均能有效阻断MAdCAM-1粘附和

避免与a4b1相互作用，以防止VCAM-1粘连，这可能与进行性多灶性白质脑病的风险有关。此外，我们的临床前研究表明，SPY001与来自人类供体的记忆T辅助细胞结合，其效力与vedolizumab相当。

SPY001采用了半衰期延长技术。这种方法依赖于修饰Fc结构域，以改善抗体的药动学（PK）特征，并支持不频繁给药，作为一种方便的SC注射液。一项对SPY001在非人类灵长类动物中的PK的评估表明，相对于vedolizumab，SPY001的半衰期增加了大约2倍，这可能支持在人类中每8至12周给药一次SC。

我们的目标是在IBD中实现SPY001的以下目标产品配置：

SPY001目前正通过IND研究取得进展，预计将于2024年上半年进入首次人体试验（first-in-human，简称“FIH”）研究。我们认为，SPY001作为一种强效、低频和自我给药的SC注射液，具有显著改变IBD护理标准的潜力。

SPY002 –抗TL1A单抗

我们的联合先导候选产品SPY002是一种高效、高度选择性、全人源的mAb，旨在与肿瘤坏死因子样配体1A（“TL1A”）结合。TL1A是一种在调节免疫系统中发挥作用的蛋白质，被发现在IBD患者的肠道组织中升高。TL1A与其受体死亡受体3（DR3）相互作用，后者在包括T细胞在内的各种免疫细胞中表达。这种相互作用触发信号通路，促进炎症和免疫系统激活，导致IBD症状。SPY002被设计用于阻断TL1A和DR3之间的相互作用，从而抑制下游信号传导事件并抑制炎症反应。通过中和TL1A，SPY002有可能调节IBD患者的免疫反应，潜在地减少疾病活动和促进粘膜愈合。

TL1A是一种经过临床验证的靶点，已在UC和CD的多个2期试验中进行了研究。默沙东的抗TL1A分子（PRA023）在一项随机对照的2期试验中显示，在第12周，安慰剂调整后的临床缓解率为25%，安慰剂调整后的内镜下UC患者的缓解率为31%。PRA023在CD的2a期开放标签试验中进行了额外研究，结果显示第12周的临床缓解率为49%，而预设的历史安慰剂缓解率为16%，内镜下反应为26%，而预设的历史安慰剂缓解率为12%。Roivant还在推进一种抗TL1A分子（RVT-3101），该分子在UC患者的2b期研究中显示出21%的安慰剂调整临床缓解率和21%的安慰剂调整内镜反应。在第56周的维持治疗中，RVT-3101在预期的3期剂量下显示了令人信服的36%（绝对）的临床缓解率。PRA023和RVT-3101都缺乏半衰期延长技术，在维护环境中每四周给药一次。

与SPY001一样，SPY002采用了半衰期延长技术，以支持不经常的自我给药，作为一种方便的SC注射。预计这些修改以及高浓度制剂将使人体每八周或更少地给药一次。

我们的目标是实现SPY002在IBD和其他炎症性疾病中的目标产品简介：

我们预计将在2024年下半年进入FIH研究。我们认为SPY002作为一种高效、高度选择性和不经常自我给药的SC注射液，有潜力成为同类最佳的TL1A抗体。

SPY003 –抗IL-23 mAb

我们的第三个程序SPY003是一个发现阶段程序，旨在与白细胞介素23（IL-23）结合。IL-23是一种由免疫细胞产生的细胞因子，参与免疫反应调节。IL-23促进Th17细胞的分化和活化。Th17细胞产生其他的炎性细胞因子，如IL-17，这有助于在IBD中看到的炎症。IL-23还有助于其他免疫细胞的募集和激活，如中性粒细胞，这些细胞进一步导致肠道组织损伤。

几种IL-23单抗已被批准用于IBD或处于后期开发阶段，包括Skyrizi（艾伯维）、Tremfya（强生）和mirikizumab（礼来）。

我们的目标是在IBD中实现SPY003的以下目标产品配置：

SPY004 –新型MOA mAb

SPY004是一种未公开的新的作用机制（MOA），包含半衰期延长修饰。

我们的组合项目—— SPY120、SPY130和SPY230

我们的目标是将我们的治疗性抗体的合理组合推进临床研究。SPY120结合了SPY001（a4b7）和SPY002（TL1A），SPY130结合了SPY001（a4b7）和SPY003（IL-23），SPY230结合了SPY002（TL1A）和SPY003（IL23）。我们认为这些组合针对的是正交生物学，并可能导致更高的缓解率的IBD。

强生的VEGA研究证实了联合疗法治疗IBD的临床概念验证，该研究评估了他们的抗TNFa抗体Simponi与抗IL-23抗体Tremfya在UC患者中的联合作用。该组合在诱导环境中的绝对临床缓解率为47%，这与单独使用TNFa（25%）或IL-23（24%）观察到的缓解率几乎相加。我们认为，通过结合在特定适应症和环境中显示出更高有效率的机制以及相对于TNFA类表现出更高安全性的机制，有可能在这一结果的基础上再接再厉。

我们的精准免疫学方法

我们的目标是在我们的治疗组合中开发基于基因或生物标志物的伴随诊断，以帮助患者和医生选择最佳治疗方案。Prometheus（现为默沙东）和Roivant的抗TL1A方案证明了伴随诊断（CDx）方法在IBD中的潜力的临床概念验证。在2期研究中，CDx阳性的UC患者更有可能对抗TL1A治疗产生应答，这一点从第12周的临床缓解率增加7-13 %来证明。我们正在与几个潜在的合作伙伴进行讨论，这些合作伙伴可以使用大型IBD生物库，以支持我们产品组合中的CDx开发。

我们的团队和投资者

我们的潜在同类最佳抗体组合是由Paragon发现和开发的。Spyre是第二家基于Paragon技术创立的公司，Paragon是一群拥有丰富单克隆抗体经验的创业型科学家和投资者。它的科学创始人的发现也导致了其他成功的生物技术公司的创建，包括Cogent Biosciences, Inc.、Viridian Therapeutics, Inc.、石竹治疗公司和Apogee治疗公司。

2023年6月22日，我们宣布完成资产收购，重点是推进用于IBD的下一代抗体管道，我们已根据Spyre期权协议对这些抗体行使了获得知识产权许可权的选择权，或拥有获得知识产权许可权的选择权。在完成收购的同时，我们与Fairmount Funds Management LLC牵头的一个医疗保健投资者财团完成了2.1亿美元的A轮优先股私募，Fidelity Management & Research Company、Venrock Healthcare Capital Partners、Commodore Capital、Deep Track Capital、Perceptive Advisors、RTW Investments、Cormorant Asset Management、Driehaus Capital Management、Ecor1 Capital、RA Capital Management、Surveyor Capital（一家Citadel公司）和Wellington Management Company LLP以及其他机构投资者参与其中。

关于资产收购，我们根据ASC 805-10-25-4和ASC 805-10-55-11确定Aeglea为会计目的的收购方。考虑的主要因素包括：a）合并后实体的相对投票权不会导致控制权变更；b）我们董事会的遗留成员保持对董事会的控制；c）高级管理层构成的唯一变化是任命了一位新的首席运营官。接下来，我们考虑了是否应将资产收购定义为ASC 805下的业务。ASC 805-10-55-5A到55-5C描述了一个屏幕测试，以确定获得的一组资产和活动是否不是一项业务。我们确定，所收购资产的公允价值基本上全部（超过90%）都集中在一项资产上，即根据Spyre期权协议，Spyre’s Option对SPY001、SPY002、SPY003和SPY004相关知识产权的许可。因此，出于会计目的，我们将资产收购视为资产收购。即使该交易未能通过屏幕测试，Spyre也缺乏财力，无法根据ASC 805提供投入、流程和产出。在资产收购之后，我们将需要投资于基础设施以及根据Spyre期权协议正在进行的持续研究和开发，以便能够有任何可衡量的产出。

我们拥有一支强大的管理团队和一群具有不同背景的员工，在为患者开发新疗法方面拥有丰富的经验，这些生物制药公司包括艾伯维、BridgeBio Pharma、基因泰克和强生。总之，我们的团队在众多获批疗法的发现、开发和商业化方面有着良好的记录。

最近的事态发展

2023年6月22日，我们根据合并协议和计划（“收购协议”）收购了Spyre，由本公司、Aspen Merger Sub I，Inc.（一家特拉华州公司和本公司的全资子公司）、Sequoia Merger Sub II，LLC（一家特拉华州有限责任公司和本公司的全资子公司）和Spyre。根据收购协议，First Merger Sub与Spyre合并并入Spyre，据此Spyre为存续公司并成为本公司的全资子公司（“First Merger”）。第一次合并后，Spyre立即与第二次合并子公司合并，第二次合并子公司据此成为存续实体。

资产收购的结构是一种股票对股票的交易，根据该交易，Spyre的所有未行使股权按照1比137.3622的固定交换比率进行交换，对价包括12,945，385股普通股和364,887股A系列优先股（或364,887，000股按转换为普通股的方式），此外还假设从经修订和重述的Spyre 2023股权激励计划购买68,365股普通股的未行使和未行使的股票期权。在资产收购的同时，我们与现有投资者和新投资者（“投资者”）就PIPE投资达成了一项最终协议（“证券购买协议”），以筹集约2.1亿美元，其中投资者以每股291.08美元的价格发行了721,452股A系列优先股（或转换为普通股的721,452，000股）（或转换为普通股的每股0.29 108美元）。资产收购是由我们的董事会和董事会和股东批准的Spyre。交易的完成不需要得到Aeglea股东的批准。根据Aeglea股东的批准和每个股东设定的某些实益所有权限制，A系列优先股的每一股将自动转换为1000股普通股。除其他事项外，我们预计将向SEC提交一份代理声明，以在Aeglea股东特别会议上征求股东的批准。除非法律另有规定（例如，对A系列无投票权优先股的授权股份或特拉华州一般公司法要求的此类股份的权利进行投票）和Aeglea的A系列无投票权可转换优先股指定证书（“指定证书”），A系列优先股没有投票权。有关A系列优先股的更多信息，请参阅指定证书，该证书以引用方式并入本文。

就执行收购协议而言，Aeglea和Spyre与Aeglea的某些高级管理人员和董事签订了股东支持协议（“支持协议”），这些高级管理人员和董事总共拥有不到1%的普通股流通股。这些支助协议规定，除其他事项外，每一方都同意对该股东拥有的所有普通股股份进行表决或安排进行表决，以支持在Aeglea与此有关的股东会议上根据《纳斯达克股票市场规则》批准将A系列优先股转换为普通股股份。

同时，就执行收购协议而言，在资产收购之前的某些Spyre股东，以及在资产收购之前的Aeglea的某些董事和高级管理人员，与Aeglea和Spyre签订了锁定协议，根据该协议，每个此类股东在资产收购结束时出售或转让其持有的普通股股份，包括这些Spyre股东在资产收购中获得的股份，将受到180天的锁定。

就资产收购而言，一项不可转让的或有价值权（“CVR”）已分发给Aeglea于2023年7月3日收市时登记在册的股东，但未分发给向Spyre的投资者或前股东发行的普通股或A系列优先股的股东。

与交易的联系。CVR持有人将有权从我们收到的与Aeglea遗留资产的处置或货币化有关的收益中获得某些股票和/或现金付款，期限为资产收购完成后一年。

2023年7月27日，我们宣布进入Immedica APA。向Immedica出售pegzilarginase取代并终止了美国与Immedica于2021年3月签署的许可协议。

Immedica APA下的里程碑付款取决于欧洲主要市场国家当局的正式偿还决定和FDA的pegzilarginase批准等事件。如果支付预付款和或有里程碑付款（扣除费用和调整），将根据与资产收购有关的CVR协议分配给Aeglea的CVR持有人。

有关交易或Immedica APA的更多信息，请参阅我们分别于2023年6月23日和2023年7月27日提交给美国证券交易委员会的8-K表格当前报告（不包括其中提供的99.1证据），这些报告通过引用并入本文。

公司信息

我们于2013年12月根据特拉华州法律成立为一家有限责任公司，并于2015年3月转变为特拉华州公司。2023年6月22日，我们完成了资产收购，根据该协议，Spyre的所有未行使股权以13.73 522：1的固定交换比率交换，以换取Aeglea对12,945，385股普通股和364,887股A系列优先股的对价，此外还承担了从经修订和重述的Spyre 2023股权激励计划购买68,365股普通股的未行使和未行使的股票期权。我们的主要行政办公室位于新月街221号，大厦17，Suite 102B，Waltham，MA 02453，我们的电话号码是（512）942-2935。

我们与Paragon和Parapyre的关系

Paragon和Paragon的关联方Parapyre通过持有我们的普通股和A系列优先股，共同实益拥有我们5%以上的股本。Fairmount Funds Management LLC实益拥有我们5%以上的股本，在我们的董事会拥有两个席位，并实益拥有Paragon 5%以上的股份，Paragon是Fairmount Funds Management LLC和Fair Journey Biologics的合资企业。Fairmount Funds Management LLC已任命Paragon的董事会成员，并拥有批准任何高管任命的合同权利。

就资产收购而言，我们承担了Spyre期权协议项下Spyre的权利和义务。根据Spyre期权协议，我们有义务根据实际发生的费用，对Paragon在每个研究项目下提供的服务按季度给予补偿。截至资产收购之日，自Spyre期权协议成立以来，Spyre在Spyre期权协议项下的支出总额为1930万美元，其中包括签署Spyre期权协议时应支付的300万美元研究启动费，以及Paragon在Spyre期权协议项下发生的历史费用可偿还的1630万美元。截至收购之日，1930万美元尚未支付，由我们通过资产收购承担。

2023年7月，我们行使了SPY001的期权，剩余的SPY002、SPY003、SPY004三个期权仍未到期。

就资产收购而言，本公司承担了Parapyre期权义务（如下文标题为“Spyre期权协议”的部分所述），该义务规定每年在每个日历年的最后一个工作日，在完全稀释的基础上，按照Spyre董事会确定的公允市场价值，授予购买Spyre当时已发行普通股1%的期权。由于资产收购，Parapyre期权义务将继续存在，Parapyre有权以相同条款获得公司同等股份。

有关Spyre期权协议的更多信息，请参见下文标题为“Spyre期权协议”的部分。

Spyre期权协议

2023年5月，Spyre与Paragon和Parapyre签订了Spyre期权协议。作为根据Spyre期权协议授予期权的对价，Spyre有义务预先向Paragon支付300万美元的现金研究启动费。此外，在资产收购结束时，Spyre有义务向Paragon支付1630万美元的可偿还研究费用。此外，《Spyre期权协议》规定，在每个日历年的最后一个营业日，按Spyre董事会确定的公允市场价值（“Parapyre期权义务”），在完全稀释的基础上购买Spyre当时已发行普通股的1%的年度股权授予期权。作为资产收购的结果，我们承担了Spyre期权协议项下Spyre的权利和义务，包括Parapyre期权义务。根据Spyre期权协议，在每个研究项目的研究计划最终确定后，我们需要向Paragon支付一笔不退还的现金费用，金额为0.75百万美元。我们也有义务根据所产生的实际费用，对Paragon在每个研究项目下提供的服务按季度给予补偿。在2023年6月22日（资产收购日期）至2023年6月30日期间，我们没有向Paragon支付任何款项。

2023年7月12日，我们就SPY001研究项目行使了Spyre期权协议下的期权，并将签订SPY001许可协议（“SPY001许可协议”）。我们根据Spyre期权协议就SPY002、SPY003和SPY004提供的期权仍未行使。

在SPSPY001许可协议执行后，我们还将有义务在SPY001许可协议下的第一个产品达到特定的开发和临床里程碑时向Paragon支付高达2300万美元的费用，这些产品达到了这些特定的里程碑。在执行SPY001许可协议后，我们将向Paragon支付150万美元的提名开发候选药物的费用，并且我们有义务在第一阶段试验中对人类患者的第一次给药时再支付250万美元的里程碑付款。在执行SPY002、SPY003或SPY004的期权的前提下，我们预计有义务分别在执行SPY002、SPY003和SPY004的许可协议时和之后支付类似的款项。有关我们与Paragon的安排的更多细节，请参阅上面标题为“我们与Paragon和Parapyre的关系”的部分。

商业

如果我们的任何候选产品被批准商业化，我们打算制定一个计划，通过内部基础设施和/或外部伙伴关系，在美国和其他关键市场将其商业化，使我们能够充分实现我们的项目的商业价值。鉴于我们的发展阶段，我们还没有建立一个商业组织或分销能力。

制造业

我们目前不拥有或经营产品制造、测试、储存和分销设施。我们目前正在更新与第三方的某些协议，以履行未来的临床生产和毒理学活动，从Paragon到我们。这些协议的初始形式一般是非特定的主服务协议，允许一个实体分别开始未来制造或毒理学服务的过程。随着临床开发活动由我们开始，协议将进行修订，以提供我们的开发计划所需的具体可交付成果和相关费用。

竞争

我们预计将面临来自其他生物制药公司的激烈竞争，这些公司正在开发治疗炎症性疾病的药物。如果被批准用于治疗中度至重度IBD患者，我们的产品组合将与TNF抗体竞争，包括Humira（艾伯维）、Remicade（强生）和Simponi（强生）；IL-12/23和IL-23抗体包括Stelara（强生）和Skyrizi（艾伯维）；a4b7抗体Entyvio（武田）；JAK抑制剂包括Xeljanz（辉瑞）、Rinvoq（艾伯维）；以及S1P1受体调节疗法包括Zeposia（百时美施贵宝）。

我们知道有几家公司正在开发用于治疗IBD患者的候选产品，包括默沙东的PRA023、Roivant的RVT-3101和梯瓦的TEV-48574 TL1A抗体；其他的IL-23包括Tremfya（强生）和mirikizumab（礼来）；额外的S1P1调节剂etrasimod（辉瑞）；口服抗整合素药物包括Morphic Therapeutic的MORF-057和Gilead的GS-1427，以及Dice Therapeutics（礼来）的一个发现项目。

政府条例

FDA和联邦、州和地方以及外国的其他监管机构广泛监管生物制剂的研究、开发、测试、制造、质量控制、进口、出口、安全、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、批准、广告、促销、营销、批准后监测和批准后报告，例如我们正在开发的生物制剂。我们将与我们的第三方承包商一起，在我们希望进行研究或寻求批准或许可我们的产品候选者的国家的管理监管机构的各种临床前、临床和商业批准要求中进行导航。在产品开发过程、审批过程或上市后的任何时候不遵守适用的美国要求，可能会使申请人受到行政或司法制裁。这些制裁措施可能包括：FDA拒绝批准待审申请、撤销批准、暂停临床、无标题或警告信、产品召回或市场撤回、产品被没收、全部或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、非法所得以及民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生重大不利影响。

美国生物制剂条例

在美国，生物制品受《联邦食品、药品和化妆品法》（“FDCA”）和《公共卫生服务法》（“PHSA”）及其实施条例以及其他联邦、州、地方和外国法规和条例的监管。FDA在生物产品候选者在美国上市之前要求的流程通常涉及以下方面：

临床前和临床开发

在开始与候选产品的第一个临床试验之前，在美国，我们必须向FDA提交一个IND。IND是向FDA申请授权，以将一种研究性新药产品用于人类。IND提交的中心重点是一般研究计划以及临床前研究和临床试验的方案或规程。该IND还包括动物和体外研究的结果，评估产品的毒理学、药代动力学、药理学和药效学特征、化学、制造和控制信息，以及任何可用的人类数据或文献，以支持研究产品的使用。在人体临床试验开始之前，IND必须变得有效。IND在FDA收到30天后自动生效，除非FDA在30天期限内对拟议的临床试验提出安全问题或疑问。在这种情况下，IND可能会被暂停临床，并且IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。因此，提交IND可能会或可能不会导致FDA授权开始临床试验。美国以外的国家也有类似的程序，如果我们选择在其他国家进行审判，我们将被要求遵循这些程序。

临床试验涉及在合格调查人员的监督下，按照cGCPs向人类受试者施用研究产品，其中包括要求所有研究对象对其参与任何临床研究提供知情同意。临床试验是根据方案进行的，除其他事项外，详细说明了研究的目标、用于监测安全性的参数和需要评估的有效性标准。必须向现有的IND提交一份单独的申请。

在产品开发期间进行的每一项连续的临床试验以及任何后续的方案修正。此外，每个提议进行临床试验的地点的独立IRB必须在该地点开始临床试验之前审查和批准任何临床试验的计划及其知情同意书，并且必须监测研究直至完成。

监管当局、IRB或赞助者可随时以各种理由暂停临床试验，包括发现受试者面临不可接受的健康风险或试验不太可能达到其规定的目标。一些研究还包括由临床研究赞助者组织的一个由合格专家组成的独立小组进行监督，该小组被称为数据安全监测委员会，该委员会根据获得研究的某些数据，授权研究是否可以在指定的检查点进行，如果确定受试者存在不可接受的安全风险或其他理由（例如没有证明疗效），可能会建议暂停临床试验。对向公共登记处报告正在进行的临床前研究和临床试验以及临床研究结果也有规定。FDA监管产品（包括生物制品）的临床试验发起人必须注册并披露某些临床试验信息，这些信息可在www.clinicaltrials.gov上公开查阅。

希望在美国境外进行临床试验的申办者可以（但不一定）获得FDA授权，根据IND进行临床试验。如果国外的临床试验不是根据IND进行的，申办者可以向FDA提交临床试验数据，以支持BLA。如果试验是按照cGCP的要求进行的，并且FDA能够在必要时通过现场检查验证数据，那么FDA将接受设计良好且进行良好的外国临床试验，而不是在IND下进行的。

就BLA批准而言，人体临床试验通常分三个可能重叠的连续阶段进行。

在某些情况下，FDA可能会要求或公司在产品获得批准后自愿进行额外的临床试验，以获得有关该产品的更多信息。这些所谓的第4阶段研究可能成为批准BLA的一个条件。在进行临床试验的同时，公司可以完成更多的动物研究，开发有关候选产品生物学特性的更多信息，并且必须按照cGMP要求最终确定以商业数量生产产品的过程。制造过程必须能够始终如一地生产候选产品的高质量批次，除其他事项外，必须开发测试最终产品的特性、强度、质量和纯度的方法，或测试生物制剂的安全性、纯度和效力的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并且必须进行稳定性研究，以证明候选产品在其保质期内没有发生不可接受的变质。

在临床开发的所有阶段，监管机构要求对所有临床活动、临床数据和临床研究调查人员进行广泛的监测和审计。必须迅速向FDA和调查人员提交书面IND安全报告，以发现严重和意外的可疑不良事件、其他研究、实验动物试验或体外试验的任何结果，这些结果表明人类受试者面临重大风险，或严重可疑不良反应率比方案或调查人员手册中所列的任何临床上重要的增加。申办者必须在申办者确定信息符合申报条件后15个日历日内提交IND安全报告。申办者还必须在首次收到信息后的七个日历日内，将任何意外的致命或危及生命的疑似不良反应通知FDA。

BLA提交和审查

假设按照所有适用的监管要求成功完成所有必要的测试，产品开发、临床前研究和临床试验的结果将作为BLA的一部分提交给FDA，请求批准该产品用于一个或多个适应症的市场销售。一种生物制剂在美国上市之前，必须先获得FDA对BLA的批准。BLA必须包括从相关临床前研究和临床试验中获得的所有相关数据，包括阴性或模棱两可的结果以及阳性结果，以及与产品的化学、制造、控制和拟议标签等相关的详细信息。数据可以来自公司赞助的旨在测试产品安全性和有效性的临床研究，也可以来自多种替代来源，包括由研究人员发起和赞助的研究。提交BLA需要向FDA支付大量的应用程序使用费，除非适用豁免或豁免。

此外，根据《儿科研究公平法》（“PREA”），BLA或BLA的补充材料必须包含数据，以评估候选生物制品在所有相关儿科亚群中针对声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。《食品和药品管理局安全与创新法案》要求，计划提交包含新活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药途径的生物制品上市申请的申办者，应在第2阶段会议结束后60天内提交初步儿科研究计划（“PSP”），如果没有此类会议，则应在实际可行的情况下尽早在第3阶段或第2/3阶段研究启动前提交申办者与FDA可能达成的协议。初始PSP必须包括赞助者计划进行的一项或多项儿科研究的概要，包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由，以及推迟儿科评估或完全或部分放弃提供儿科研究数据及辅助信息的要求的任何请求。FDA和赞助商必须就PSP达成一致。如果需要根据从临床前研究、早期临床试验和/或其他临床开发项目收集的数据考虑对儿科计划的变更，申办者可以随时提交对商定的初始PSP的修订。除非条例另有规定，PREA并不适用于任何生物制品，而该生物制品已获指定为孤儿。

在提交申请后的60天内，FDA对BLA进行审查，以确定BLA是否基本完成，然后该机构才接受提交申请。FDA可拒绝提交其认为不完整或在提交时无法适当审查的任何BLA，并可要求提供更多信息。在这种情况下，BLA必须重新提交，并附上额外的信息。一旦BLA被接受提交，FDA的目标是在提交日期后的十个月内对标准申请进行审查，如果申请符合优先审查的条件，则在FDA接受提交申请后的六个月内进行审查。在标准审评和优先审评中，审评过程也可能因FDA要求提供更多信息或澄清而延长。FDA对BLA进行审查，以确定一种产品是否安全、纯净和有效，以及该产品的制造、加工、包装或保存设施是否符合旨在确保

该产品具有持续的安全性、纯度和效力。FDA可能会召集一个咨询委员会，就申请审查问题提供临床见解。FDA不受咨询委员会建议的约束，但在做出决定时会仔细考虑这些建议。

在批准BLA之前，FDA通常会检查生产该产品的一个或多个设施。FDA不会批准申请，除非它确定生产工艺和设施符合cGMP要求，并且足以确保产品在要求的规格范围内的一致生产。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床站点，以确保符合cGCP。如果FDA确定申请、制造过程或制造设施是不可接受的，它通常会在提交文件中概述缺陷，并且经常会要求提供额外的测试或信息。尽管提交了任何所要求的补充资料，FDA最终仍可决定该申请不符合批准的监管标准。

在FDA对BLA进行评估并对将生产研究产品和/或其药物的生产设施进行检查之后，FDA可能会发出批准信或完整的回复信。批准书授权该产品的商业营销，并附有针对特定适应症的特定处方信息。完整的回复信将描述FDA在BLA中发现的所有缺陷，除非FDA确定支持申请的数据不足以支持批准，FDA可能会发布完整的回复信，而无需首先进行必要的检查、测试提交的产品批次和/或审查提议的标签。在发出完整的回复信时，FDA可以建议申请人可能采取的行动，将BLA置于批准的条件下，包括要求提供更多信息或澄清。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交BLA，解决信中指出的所有不足之处，或者撤回申请或请求听证机会。如果适用的监管标准未得到满足，需要额外的测试或信息和/或需要上市后的测试和监督以监测产品的安全性或有效性，FDA可能会延迟或拒绝批准BLA。

如果某一产品获得了监管批准，这种批准将被授予特定的适应症，并可能导致对该产品可能用于市场销售的指定用途的限制。例如，FDA可能会通过一项风险评估和缓解战略（REMS）来批准BLA，以确保产品的益处大于风险。REMS是一种安全策略，旨在管理与产品相关的已知或潜在的严重风险，并通过管理安全使用，使患者能够继续获得此类药物，并可能包括用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，例如限制分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。除其他事项外，FDA还可能以更改提议的标签或制定适当的控制和规格为批准条件。一旦获得批准，如果未能遵守上市前和上市后的要求，或者产品进入市场后出现问题，FDA可能会撤回对产品的批准。FDA可能要求进行一项或多项第4期上市后研究和监督，以进一步评估和监测产品商业化后的安全性和有效性，并可能根据这些上市后研究的结果限制产品的进一步营销。

加速发展和审查方案

FDA为合格的候选产品提供了几个快速开发和审查计划。快速通道计划旨在加快或促进审查符合特定标准的新产品的过程。具体地说，如果新产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或病症，并证明有可能解决该疾病或病症未得到满足的医疗需求，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于产品和正在研究的具体指示的组合。快速通道产品的赞助商有机会进行更频繁的互动

在产品开发期间与评审团队合作，一旦提交BLA，产品可能有资格获得优先评审。快速通道产品也可能有资格进行滚动审查，在这种情况下，如果申办者提供了提交BLA各部分的时间表，FDA同意接受BLA各部分，并确定该时间表是可以接受的，申办者在提交BLA第一部分时支付任何必要的使用费，FDA可以在提交完整申请之前考虑对BLA各部分进行滚动审查。

旨在治疗严重或危及生命的疾病或病症的产品也可能有资格获得突破性治疗指定，以加快其开发和审查。如果初步临床证据表明，该产品单独或与一种或多种其他药物或生物制剂联合使用，可能在一个或多个具有临床意义的终点（例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果）上显示出比现有疗法有显著改善，则该产品可以获得突破性治疗称号。该称号包括快速通道项目的所有特征，以及从第一阶段开始的更密集的FDA互动和指导，以及加快产品开发和审查的组织承诺，包括高级管理人员的参与。

提交给FDA批准的任何生物制剂上市申请，包括具有快速通道指定和/或突破性疗法指定的产品，可能有资格获得旨在加快FDA审查和批准过程的其他类型的FDA项目，例如优先审查和加速批准。如果一种产品有可能在严重疾病或病症的治疗、诊断或预防方面提供显著改善，则该产品有资格获得优先审评。对于原始的BLA，优先审评认定意味着FDA的目标是在60天申报日期后的六个月内对上市申请采取行动（而标准审评为十个月）。

此外，考虑到病情的严重性、罕见性或普遍性以及替代疗法的可获得性或缺乏性，研究产品在治疗严重或危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性的产品，一旦确定该产品对合理可能预测临床获益的替代终点有影响，或对可在不可逆发病率或死亡率之前测量的临床终点有影响，并合理可能预测对不可逆发病率或死亡率或其他临床获益的影响，可能会获得加速批准。作为加速批准的一个条件，FDA通常会要求申办者进行充分且控制良好的上市后临床研究，并尽其所能核实和描述对不可逆的发病率或死亡率或其他临床益处的预期影响。根据2022年《食品和药品综合改革法案》（Food and Drug Omnibus Reform Act of 2022，简称“FDORA”），FDA可酌情要求此类研究在批准之前进行，或在获得加速批准的产品的批准日期之后的特定时间段内进行。根据FDORA，如果申办者未能进行必要的上市后研究，或者此类研究未能验证预期的临床益处，FDA增加了加快程序撤销对加速批准的产品或适应症的批准的权力。此外，FDA目前要求作为加速批准宣传材料预先批准的条件，这可能会对产品的商业发布时间产生不利影响。

快速通道指定、突破性治疗指定和优先审评不会改变批准标准，但可能会加快开发或批准过程。即使某一产品符合这些项目中的一个或多个项目的资格，FDA可能会在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间不会缩短。

核准后要求

我们根据FDA的批准生产或分销的任何产品都受到FDA的普遍和持续监管，其中包括与记录保存、不良经历报告、定期报告、产品抽样和分销、广告和

推销产品。作为制造过程的一部分，制造商必须对每批产品进行某些测试，然后才能将其分发出去。在BLA被批准用于生物制品后，该产品也可能会被正式批签发。如果该产品需要FDA正式发布，制造商将向FDA提交每批产品的样品，并附上一份发布协议，其中显示了该批产品的制造历史以及制造商对该批产品进行的所有测试的结果。FDA也可以对一些产品的批次进行某些确认性测试，然后再将这些批次发放给制造商。此外，FDA还开展与生物制剂的安全性、纯度、效力和有效性的监管标准相关的实验室研究。批准后，对批准产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都需要经过FDA的事先审查和批准。还有持续的用户费用要求，根据该要求，FDA对批准的BLA中确定的每个产品评估年度项目费用。生物产品制造商及其分包商必须向FDA和某些国家机构注册其企业，并接受FDA和某些国家机构定期进行的不事先通知的cGMP遵守情况检查，这些检查对我们和我们的第三方制造商提出了某些程序和文件要求。生产流程的变更受到严格监管，并且根据变更的重要性，可能需要事先获得FDA的批准才能实施。FDA的规定还要求对任何偏离cGMP的行为进行调查和纠正，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出报告要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持符合cGMP和其他方面的监管合规。

如果不遵守监管要求和标准，或者产品进入市场后出现问题，FDA可能会撤回批准。以后发现产品存在以前未知的问题，包括严重程度或频率出乎意料的不良事件，或制造过程，或未能遵守监管要求，可能会导致对批准的标签进行修订，以增加新的安全信息；强制进行上市后研究或临床研究，以评估新的安全风险；或根据REMS计划施加分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA对生物制剂的营销、标签、广告和推广进行了严格的监管。一家公司只能提出那些与安全和功效、纯度和效力有关的声明，这些声明是由FDA批准的，并符合批准的标签的规定。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规。不遵守这些要求可能会导致，

其中包括负面宣传、警告信、纠正性广告以及潜在的民事和刑事处罚。医生可能会开出合法可用的产品，用于产品标签中未说明的用途，以及与我们测试并获得FDA批准的用途不同的用途。这种标签外的用途在医学专业中很常见。医生可能认为，对于许多处于不同情况下的患者来说，这种标签外的用途是最好的治疗方法。FDA没有对医生选择治疗方法的行为进行监管。然而，FDA确实会限制制造商就其产品的标签外使用问题进行沟通。

生物仿制药和参考产品的排他性

经《医疗保健和教育和解法案》（统称为《ACA》）修订的《患者保护和平价医疗法案》包含一个名为《2009年生物制品价格竞争和创新法案》（BPCIA）的副标题，该法案为与FDA批准的参考生物制品高度相似或“生物仿制药”或可互换的生物制品创建了一个简短的批准途径。FDA发布了几份指导文件，概述了生物仿制药的审查和批准方法。

生物相似性要求生物产品和参考产品在安全性、纯度和效力方面没有具有临床意义的差异，一般通过分析研究、动物研究和一项或多项临床研究来证明。可互换性要求产品与参考产品具有生物相似性，并且产品必须证明可以预期在任何特定患者中产生与参考产品相同的临床结果，对于对个人多次给药的产品，在先前给药后，可以交替或转换生物制剂和参考生物制剂，而不会增加安全风险或相对于独家使用参考生物制剂而降低疗效的风险。被证明具有生物仿制药或可与FDA批准的参比生物产品互换的产品，可能在一定程度上依赖于FDA之前对该参比产品的安全性和有效性的确定，这可能会减少获得批准上市所需的成本和时间。与生物制品更大、往往更复杂的结构相关的复杂性，以及制造这类产品的过程，对执行FDA仍在制定的简化审批途径构成了重大障碍。2021年9月，FDA发布了两份指导文件，旨在告知潜在申请人，促进拟议的生物仿制药和可互换生物仿制药的开发，并描述FDA对BPCIA增加的某些法定要求的解释。

根据BPCIA，在参考产品首次获得FDA许可之日起四年后，才能向FDA提交生物仿制药产品的申请。此外，对于生物仿制药产品的批准，FDA可能要到参照产品首次获得许可之日起12年后才能生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA包含该申请人自己的临床前数据以及来自充分且控制良好的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和效力，那么另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。BPCIA还为被批准为可互换产品的生物仿制药规定了某些独占期。FDA批准的可互换生物仿制药可以替代参考产品，而无需处方保健提供者的干预，但须遵守各州的法律，各州的法律有所不同。

一种生物制品也可以在美国获得儿科市场独占权。如果获得儿科独占权，现有的独占期和专利条款将增加六个月。这项为期六个月的专有权，从其他专有权保护或专利期限结束时起算，可根据FDA对此类研究发出的“书面请求”，在自愿完成一项儿科研究的基础上授予。

BPCIA是复杂的，继续由FDA解释和执行。2018年7月，FDA宣布了一项行动计划，以鼓励生物仿制药的开发和有效审评，其中包括

在该机构内设立一个新的办公室，重点是治疗用生物制剂和生物仿制药。2020年12月20日，国会修订了PHSA，将其作为新冠疫情救济法案的一部分，进一步简化了生物仿制药审查程序，规定标签中提议的使用条件之前已被批准用于参考产品，而这曾经是申请的一项要求。此外，政府的提案还试图缩短12年的参考产品独占期。BPCIA的其他方面，其中一些可能影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。因此，BPCIA的最终影响、执行和影响具有很大的不确定性。

如下文所述，2022年《降低通胀法》（简称“IRA”）是一部重要的新法律，旨在促进仿制药和生物仿制药竞争，并降低药品和生物制剂成本。

其他保健法律和遵守规定

制药公司受到联邦政府以及它们开展业务的州和外国司法管辖区当局的额外医疗监管和执行。这些法律包括但不限于：《联邦反回扣法规》（“AKS”）；《联邦虚假索赔法》（“FCA”）；1996年《健康保险流通和责任法案》（“HIPAA”）以及类似的外国、联邦和州欺诈、滥用和透明度法律。

AKS除其他外，禁止个人和实体明知而故意地索取、收取、提供或支付报酬，诱使或作为回报，推荐个人，或购买、租赁、订购、安排或推荐可根据任何联邦医疗保健计划付款的物品或服务。薪酬一词被宽泛地解释为包括任何有价值的东西。AKS被解释为一方面适用于药品制造商之间的安排，另一方面适用于开药者和购买者之间的安排。政府往往采取的立场是，要违反AKS，薪酬的一个目的只需要是诱导引荐，即使薪酬还有其他合法目的。有一些法定例外和监管安全港，保护一些普通活动不受AKS起诉，但它们的范围很窄，涉及报酬的做法，如咨询协议，如果不符合例外或安全港的条件，可能会受到审查，这些做法可能被指旨在诱导开处方、购买或推荐。我们的做法可能并非在所有情况下都符合法定例外或监管安全港的所有保护标准。未能满足某一特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求，并不意味着根据AKS，该行为本身是非法的。相反，将在对所有事实和情况进行累积审查的基础上，逐案评估这一安排的合法性。违规者将被处以民事和刑事罚款，每次违规者将被处以罚款，外加最高三倍的报酬、监禁和政府医疗保健项目的排除。此外，政府可以断言，包括因违反AKS而产生的物品或服务在内的索赔，构成FCA或联邦民事罚款的虚假或欺诈性索赔。

包括《FCA》在内的民事和刑事虚假索赔法和民事罚款法规定了刑事和民事处罚，并可通过民事告密者或qui tam行动予以执行，除其他外，禁止个人或实体明知或促使提出虚假或欺诈性的联邦政府资金付款要求，包括在联邦医疗保健计划中；明知，制造、使用或促使制造或使用，向联邦政府支付或转移资金或财产的虚假或欺诈性索赔或义务的记录材料的虚假陈述，或故意隐瞒或故意和不正当地避免或减少向联邦政府支付资金的义务。根据这些法律，制药公司和其他医疗保健公司因从事各种不同类型的行为而受到起诉，这些行为“导致”向联邦医疗保健项目提交虚假索赔。例如，根据AKS，因违反AKS而产生的索赔被视为虚假或欺诈性索赔

FCA的代表。FCA还允许作为“告密者”的个人代表联邦政府提起诉讼，指控其违反FCA，并分享任何金钱追回。

HIPAA制定了额外的联邦刑事法规，除其他外，禁止实施欺诈任何医疗福利计划的计划，包括私人第三方付款人，以及故意和故意伪造、隐瞒或以任何伎俩或手段掩盖重大事实，或做出与医疗保健事项有关的任何重大虚假陈述或陈述。

FDCA处理药品、生物制剂和医疗器械的设计、生产、标签、促销、制造和测试等问题，并禁止将掺假或贴错标签的药品或器械引入州际贸易等行为。PHSA还禁止将未经许可或贴错标签的生物制品引入州际贸易。

美国联邦《医生支付阳光法案》要求某些药品、设备、生物制剂和医疗用品的制造商每年向联邦医疗补助和联邦医疗保险服务中心（Centers for Medicaid & Medicare Services，简称“CMS”）报告有关向包括医生、某些其他有执照的医疗保健从业人员和教学医院在内的各种医疗专业人员支付或其他价值转移的信息，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。从2023年1月1日开始，加州议会第1278号法案要求加州医生和外科医生向患者通报根据联邦《医生支付阳光法案》建立的开放支付数据库。

我们还受制于与上述每一项联邦法律类似的其他美国州和外国法律，在某些情况下，这些法律彼此之间有很大的不同，可能不会产生同样的效果，从而使遵守工作复杂化。如果我们的业务被发现违反任何此类法律或适用的任何其他政府法规，我们可能会受到处罚，包括但不限于民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在政府资助的医疗项目之外，例如联邦医疗保险和联邦医疗补助或其他国家或司法管辖区的类似项目、诚信监督和报告义务，以解决有关违规、非法所得、个人监禁、合同损害、名誉损害、利润减少以及业务缩减或重组的指控。

数据隐私和安全

许多州、联邦和外国法律规范个人信息，包括健康相关信息的收集、传播、使用、获取、保密和安全。在美国，许多联邦和州的法律法规，包括州数据泄露通知法、州健康信息隐私法以及联邦和州消费者保护法律法规，规范健康相关信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护，可能适用于我们的业务或合作伙伴的业务。例如，经《经济和临床卫生健康信息技术》修订的HIPAA及其各自的实施条例对某些医疗保健提供者、医疗保健计划和医疗保健信息交换所（称为涵盖实体）及其业务伙伴和涵盖的分包商规定了隐私、安全和违规通知义务，这些分包商执行某些服务，涉及为或代表这些涵盖实体使用、披露、创建、接收、维护或传输个人可识别的健康信息。被发现违反HIPAA的实体可能会受到重大的民事、刑事和行政罚款和处罚以及/或额外的报告和监督义务，如果需要与美国卫生和公众服务部（“HHS”）签订解决协议和纠正行动计划，以解决有关HIPAA不遵守的指控。此外，在知情的情况下，以未经HIPAA授权或许可的方式获取、使用或披露由HIPAA所涉实体保存的个人可识别健康信息的实体，可能会受到刑事处罚。

美国联邦贸易委员会表示，即使HIPAA不适用，侵犯消费者隐私权或不采取适当措施保护消费者个人信息安全，也可能构成不公平的商业行为或做法，或影响商业，违反《联邦贸易委员会法》第5（a）条。

此外，在某些情况下，州法律管辖个人信息，包括与健康有关的信息的隐私和安全。在适用的情况下，如果不遵守这些法律，可能会导致重大的民事和/或刑事处罚以及私人诉讼。例如，2020年1月1日生效的《加州消费者隐私法》为受保护公司规定了新的数据隐私义务，并为加州居民提供了新的隐私权。

保险范围和偿还

在美国和其他国家的市场上，患者通常依靠第三方付款人偿还与其治疗有关的全部或部分费用。政府医疗保健项目，如联邦医疗保险和联邦医疗补助，以及商业支付方的充分覆盖和报销，对于新产品的接受至关重要。我们能否成功地将我们的候选产品商业化，在一定程度上将取决于政府卫生行政部门、私营医疗保险公司和其他组织对这些产品和相关治疗的覆盖范围和适当补偿。即使提供了保险，核定的偿还额也可能不够高，无法使我们确定或维持足以实现充分投资回报的定价。政府当局和第三方付款人，如私营健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药品，并确定报销水平。

对于我们获得监管批准的任何药品或生物制品的覆盖范围和报销状况，都存在重大不确定性。任何产品的销售如果获得批准，在一定程度上取决于第三方支付方，如联邦、州和外国政府的医疗保健计划、商业保险和管理下的医疗保健组织，以及第三方支付方对此类产品的补偿水平（如果有的话）。关于是否覆盖我们的任何候选产品的决定，如果获得批准，将提供的覆盖范围和偿还金额将在逐个计划的基础上作出。此外，美国没有统一的保险范围和偿还政策，不同付款人的保险范围和偿还可能有很大差异。第三方支付者在确定自己的偿还率时往往依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制，但除了联邦医疗保险的决定之外，也有自己的方法和批准程序。因此，保险范围的确定过程往往是一个耗时和昂贵的过程，这将要求我们为使用我们的产品候选者分别向每个付款人提供科学和临床支持，但不能保证保险范围和适当的补偿将始终如一地适用或首先获得。付款人在确定偿付时所考虑的因素是基于产品是否：

第三方支付者越来越多地质疑医疗产品和服务的价格，除了质疑安全性和有效性外，还审查医疗必要性，审查药品或生物制品、医疗器械和医疗服务的成本效益。采取价格管制和成本控制措施，在现有管制和

这些措施可能会进一步限制任何获得批准的产品的销售。第三方对任何产品的补偿减少，或第三方决定不涵盖某一产品，可能会减少医生的使用和病人对该产品的需求。

对于在医生监督下管理的产品，获得保险和适当的补偿可能特别困难，因为这类药物的价格往往较高。此外，可能无法为产品本身或使用该产品的治疗或程序提供单独的补偿，这可能会影响医生的使用。此外，伴随诊断测试要求保险范围和报销与其伴随药物或生物制品的保险范围和报销分开和分开。适用于药品或生物制品的获得保险和报销方面的类似挑战将适用于伴随诊断。

此外，由于政府医疗保健项目或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及由于今后放宽目前限制从可能以低于美国的价格销售药品的国家进口药品的法律，药品的净价格可能会降低。越来越多的第三方支付方要求制药公司从目录价格中提供预先确定的折扣，并对医疗产品的价格提出质疑。我们不能确定我们商业化的任何候选产品是否能够得到偿还，如果能够得到偿还，也不能确定偿还的水平。此外，许多制药商必须计算并向政府报告某些价格报告指标，例如平均销售价格和最优价格。在某些情况下，如果没有准确和及时地提交这种衡量标准，就可能适用惩罚措施。此外，这些药品价格可能会因政府医疗保健计划要求的强制性折扣或回扣而降低。

最后，在一些外国，药物的拟议定价必须得到批准才能合法销售。各国对药品定价的要求差别很大。例如，欧洲联盟（“欧盟”）为其成员国提供备选办法，以限制其国家医疗保险制度提供补偿的医药产品的范围，并控制供人使用的医药产品的价格。为了获得补偿或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，将某一特定候选产品的成本效益与现有疗法进行比较。成员国可以批准医药产品的具体价格，也可以采取直接或间接控制医药产品上市公司盈利能力的制度。不能保证任何对医药产品实行价格控制或报销限制的国家将允许对其任何候选产品作出有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，通常价格往往要低得多。

医疗改革

美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已经颁布了一些改革提案，以改变医疗体系。人们非常关心促进医疗保健系统的变革，其既定目标是控制医疗保健费用、提高质量或扩大获得机会。在美国，制药业一直是这些努力的一个特别重点，并受到联邦和州立法举措的重大影响，包括那些旨在限制药品和生物制药产品的定价、覆盖范围和报销的举措，特别是在政府资助的医疗保健方案下，以及加强政府对药品定价的控制。

2010年颁布的《ACA》极大地改变了美国政府和私人保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对制药业产生了重大影响。

《ACA》载有一些对制药和生物技术行业特别重要的规定，包括但不限于那些管理联邦医疗保健计划注册的规定。自《ACA》颁布以来，司法和国会对《ACA》的某些方面提出了挑战，我们预计今后还会对《反腐败法》提出更多挑战和修正。

自《ACA》颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。例如，2011年的《预算控制法》和随后的立法，除其他外，制定了国会削减开支的措施，其中包括每个财政年度将向医疗保险提供者支付的医疗保险总额削减2%，这些措施一直有效到2032年。由于2010年的《现收现付法》、2021年的《美国救援计划法》导致的预算赤字估计增加，以及随后的立法，从2025年开始，如果没有进一步的立法，向医疗保险提供者支付的费用将进一步减少。2012年的《美国美国纳税人救济法》进一步减少了对几类提供者的联邦医疗保险付款，并将政府收回对提供者多付款项的时效期限从三年延长至五年。

此外，2018年《两党预算法》（Bipartisan Budget Act）修订了《联邦医疗保险法案》（Medicare Act）（经ACA修订），将制造商必须同意在联邦医疗保险D部分承保折扣计划下提供的销售点折扣提高到适用品牌药品在其承保空档期内向合格受益人谈判价格的70%，作为制造商的门诊药品在联邦医疗保险D部分承保的条件。

此外，政府最近加强了对制造商为其销售产品定价的方式的审查，这导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州措施，旨在降低处方药的成本，提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者项目之间的关系，以及改革政府项目对药品的报销方法等。例如，2019年5月，CMS通过了一项最终规则，允许Medicare Advantage Plans选择对B部分药物使用阶跃疗法，允许Medicare D部分计划对六种受保护类别药物中的五种药物的新开始使用实施某些使用控制，并要求D部分受益人的利益解释披露药物价格上涨和成本较低的治疗替代方案。

此外，美国政府、各州立法机构和外国政府继续实施成本控制方案，包括价格控制、对覆盖面和报销的限制以及替代非专利产品的要求。IRA中有几项条款可能会对我们的业务产生不同程度的影响，包括从2025年起将联邦医疗保险D部分受益人的自付费用上限从7050美元降至2000美元，从而有效消除覆盖范围的缺口；根据联邦医疗保险D部分对某些药品规定新的制造商财务责任，允许美国政府在没有仿制药或生物仿制药竞争的情况下就某些高成本药品和生物制剂的联邦医疗保险B部分和D部分价格上限进行谈判；要求公司就某些药品价格上涨快于通货膨胀的情况向联邦医疗保险支付回扣；并推迟到1月1日，2032年实施的HHS回扣规则将限制药房福利经理可以收取的费用。此外，根据《爱尔兰共和军协定》，孤儿药不受联邦医疗保险药品价格谈判方案的限制，但前提是这些药品有一种罕见病的名称，而且唯一批准的适应症是针对该疾病或病症。如果一个产品获得多个罕见病指定或有多个批准的适应症，它可能不符合孤儿药豁免的条件。这些规定将从2023财年开始逐步生效，尽管联邦医疗保险药品价格谈判计划目前面临法律挑战。目前尚不清楚爱尔兰共和军对其业务和整个医疗行业的影响。

拜登总统还发布了多项行政命令，寻求降低处方药成本。2023年2月，HHS还发布了一项提案，以回应拜登总统2022年10月的一项行政命令，其中包括一个拟议的处方药定价模型，该模型将测试是否有针对性地支付联邦医疗保险

调整将充分激励制造商完成通过FDA加速审批途径批准的药品的验证性试验。尽管这些措施和其他一些拟议措施可能需要通过额外立法获得授权才能生效，拜登政府可能会撤销或以其他方式改变这些措施，但拜登政府和国会都表示，他们将继续寻求新的立法措施来控制药品成本。

尽管有爱尔兰共和军和拜登总统的行政命令，美国在特殊药品定价方面仍有持续的立法和执法兴趣。具体而言，我们预计监管机构将继续推动药品定价的透明度，降低联邦医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者项目之间的关系，并改革政府项目的药品报销方法。

美国各州也越来越积极地通过立法和实施条例，以控制药品和生物制品的定价，包括价格或病人报销限制、折扣、限制某些药品的获取和营销成本的披露以及透明度措施，并鼓励从其他国家进口和批量采购。法律规定的对第三方付款人付款金额的价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、财务状况、经营结果和前景。此外，地区医疗机构和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将被纳入其处方药和其他医疗项目。这可能会减少对我们药品的最终需求，或对我们的药品定价造成压力，从而对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生负面影响。

美国以外的其他政府和法规

除美国的法规外，我们还受制于其他司法管辖区的各种法规，其中包括研发、临床试验、测试、制造、安全、功效、质量控制、标签、包装、储存、记录保存、分销、报告、进出口、广告、营销和其他涉及生物产品的促销做法，以及授权、批准以及批准后对我们产品的监测和报告。由于生物来源的原材料具有独特的污染风险，在一些国家，其使用可能受到限制。

无论我们是否获得FDA对产品的批准，我们都必须在开始临床试验或产品在这些国家的销售之前获得外国监管机构的必要批准。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求提交临床试验申请，就像在人体临床试验开始之前提交IND一样。

指导临床试验进行的要求和程序，包括进行额外临床试验的要求、产品许可、安全报告、授权后要求、营销和推广、与保健专业人员的互动、定价和报销，可能因国家而异。在一国的管理当局批准适当的批准申请之前，不得采取行动在该国销售任何产品。目前的审批流程因国家而异，获得批准所花费的时间也与FDA批准所需的时间不同。在某些国家，产品的销售价格也必须得到批准。定价审查期通常在获得市场批准后开始。即使某一产品得到管理当局的批准，也可能无法为这类产品批准令人满意的价格，这将使在这些国家推出这类产品在商业上不可行。

欧洲联盟的条例

欧洲经济区（“EEA”）个人健康数据和其他个人数据的收集和使用受《欧洲一般数据保护条例》（EU）2016/679（“EU GDPR”）和欧洲经济区各成员国相关数据保护法的规定管辖，包括通过国家立法实施的有关健康、遗传和生物识别数据的附加要求。英国个人健康数据和其他个人数据的类似处理受《英国通用数据保护条例》（UK GDPR）和《2018年英国数据保护法》的约束。在这份文件中，“GDPR”指的是欧盟GDPR和英国GDPR，除非另有说明。GDPR规定了一些严格的义务和对处理能力的限制，包括收集、分析和转移个人的个人数据，特别是在临床试验和不良事件报告的健康数据方面。GDPR包括有关处理的法律依据（如个人数据所涉及的个人的同意）、在处理个人数据之前向个人提供的信息、对国家数据保护当局的通知义务以及个人数据的安全和保密性的要求。

此外，GDPR对向欧洲经济区/英国以外的国家（包括美国）传输个人数据施加了具体限制，这些国家不被欧盟委员会（简称“欧共体”）和英国政府视为提供了足够水平的数据保护（第三国）。必须有适当的保障措施，才能使这种转让成为可能。在可以使用的适当保障措施中，数据出口国可以使用欧共体批准的标准合同条款（“SCCs”）和英国国际数据传输协议/增编（“UK IDTA”）。在依赖SCC或英国IDTA进行数据传输的情况下，我们可能还需要进行传输影响评估，以评估接收方是否受制于允许公共当局访问个人数据的当地法律。欧洲经济区/英国数据保护制度下的国际转移义务将需要付出努力和成本，并可能导致我们需要围绕欧洲经济区/英国个人数据位于何处以及我们可以利用哪些服务提供商来处理欧洲经济区/英国个人数据进行战略考虑。尽管英国被视为欧盟GDPR下的第三国，但欧盟委员会已发布一项决定，承认英国在欧盟GDPR下提供了充分的保护，因此，源自欧洲经济区的个人数据向英国的转移仍不受限制。英国政府已证实，从英国到欧洲经济区的个人数据传输仍可自由流动。英国政府目前还在英国立法程序中引入了《数据保护和数字信息法案》（Data Protection Bill，简称“英国数据保护法案”），意在通过该法案改革英国退欧后的数据保护制度。如果获得通过，英国数据保护法案的最终版本可能会进一步改变英国和欧盟数据保护制度之间的相似之处。这可能导致额外的合规成本，并可能增加我们的总体风险。欧盟GDPR和英国GDPR各自的规定和执行可能在未来进一步分化，并带来额外的监管挑战和不确定性。

2022年3月25日，欧共体和美国宣布已就新的跨大西洋数据隐私框架原则上达成一致。在这一声明之后，拜登总统于2022年10月7日签署了一项关于“加强对美国信号情报活动的保障”的行政命令，该命令在原则上执行了该协议。在此基础上，欧共体起草了一份适足性决定草案，并启动了通过程序。虽然这一新的欧盟-美国隐私框架预计将于2023年生效，但新框架仍存在一些不确定性。

如果不遵守GDPR和欧洲经济区成员国/英国的相关国家数据保护法的要求，可能会导致对不遵守规定的公司处以最高2000万欧元（英国为1750万英镑）的巨额罚款，或不遵守规定的公司全球年收入的4%（以较高者为准），其他行政处罚，以及对组织以及在某些情况下对其董事和管理人员的若干刑事犯罪（可处以不设上限的罚款），以及个人数据被处理的个人的民事责任索赔。来自欧洲经济区不同成员国/英国的数据保护当局仍可能实施某些变化，以不同方式执行GDPR和国家数据保护法，并引入

额外的国家法规和指导方针，增加了处理受欧洲经济区/英国数据保护制度约束的个人数据的复杂性。在欧盟一级和在个别欧盟成员国的国家一级制定的关于执行和遵守做法的指南经常得到更新或以其他方式修订。

遵守GDPR是一个严格和耗时的过程，可能会增加我们的业务成本或要求我们改变我们的业务做法，尽管我们做出了这些努力，但我们仍有可能因欧洲活动而受到罚款、处罚和诉讼，这反过来可能对我们的声誉产生负面影响，并对我们的业务造成重大损害。

此外，欧盟要求公开披露临床试验数据的趋势日益明显，这增加了与处理临床试验健康数据有关的义务的复杂性。新的《欧盟临床试验条例》（EU）第536/2014号（“CTR”）、欧洲医疗机构（“EMA”）披露举措和行业自愿承诺规定了此类公开披露义务。不遵守这些义务可能导致政府采取执法行动和对我们的重大处罚，损害我们的声誉，并对我们的业务和经营业绩产生不利影响。CTR和GDPR等不同监管框架之间相互作用的不确定性，进一步增加了我们在数据保护监管方面面临的复杂性。

药物和生物开发过程

无论在哪里进行，欧盟人用药品上市许可申请中包含的所有临床试验都必须按照欧盟法规进行。这意味着，在欧盟进行的临床试验必须遵守欧盟的临床试验法规，但在欧盟以外进行的临床试验必须遵守与欧盟规定的伦理原则相当的伦理原则，包括遵守国际良好临床实践和《赫尔辛基宣言》。在欧盟进行临床试验受CTR管辖，CTR于2022年1月31日生效。CTR取代了《2001/20/EC临床试验指令》（“Clinical Trials Directive”），并对欧盟现有的医药产品临床试验法规进行了全面改革。

根据前一种制度，在分别经过一年或三年的过渡期后，该制度将失效，如下文更详细地概述，在启动临床试验之前，必须在每个有进行临床试验地点的欧盟成员国获得批准。必须从两个独立的实体获得批准：适用的欧盟成员国的国家主管当局和一个或多个伦理委员会。将进行临床试验的所有欧盟成员国的国家主管当局必须授权进行试验，独立的伦理委员会必须在试验开始前就在相关欧盟成员国进行临床试验给予肯定的意见。与临床试验申请一起提交的对试验方案或其他信息的任何实质性修改必须提交相关国家主管部门和伦理委员会或由其批准。在现行制度下，在临床试验期间发生的对所调查药物的所有疑似意外严重不良反应都必须向国家主管当局和发生这些反应的欧盟成员国伦理委员会报告。

在CTR下有一个更统一的程序。申办者可以通过欧盟临床试验中心提交一份临床试验批准申请。一个国家主管机构（申请人提议的提交报告的欧盟成员国）将牵头验证和评估申请，并将与其他相关欧盟成员国协商和协调。如果申请被拒绝，可以通过欧盟临床试验门户修改并重新提交。如果获得批准，申办者可以在所有相关的欧盟成员国开始临床试验。然而，相关的欧盟成员国可以在有限的情况下宣布“选择退出”批准，并阻止临床试验被

在这样的成员国进行。CTR还旨在简化和简化安全报告规则，并引入更高的透明度要求，例如强制提交临床试验摘要

结果到欧盟数据库。CTR预计会有一个三年的过渡期。2023年1月31日，通过CTIS提交初步临床试验申请成为强制性规定，到2025年1月31日，所有根据前临床试验指令批准的正在进行的试验都需要遵守CTR，并必须过渡到CTIS。

根据前制度和CTR，在进行试验过程中，还必须遵守国家法律、法规以及适用的良好临床做法和良好实验室做法标准，包括国际人用药品技术要求协调理事会关于良好临床做法的准则以及源自《赫尔辛基宣言》的伦理原则。

在医药产品的开发过程中，EMA和欧盟内部的国家监管机构提供了就开发计划进行对话和指导的机会。在EMA层面，这通常以科学建议的形式进行，由人用医药产品委员会（CHMP）根据科学咨询工作组的建议提供。每一项科学咨询程序都会产生费用，但指定孤儿药的费用会大幅降低。EMA提供的建议通常基于质量（化学、制造和控制测试）、非临床测试和临床研究、药物警戒计划和风险管理计划等问题。建议对于有关产品的任何未来上市许可申请（MAA）不具有法律约束力。

药品销售许可

在欧盟，医药产品在上市前和上市后都受到欧盟和各国监管当局的广泛监管。要获得欧盟监管体系下产品的监管批准，我们必须根据欧盟集中程序或欧盟国家程序提交一份MAA。

集中授权程序

该集中程序规定，欧盟委员会在对申请进行科学评估后颁发单一销售许可（MA），该许可对所有欧盟成员国以及另外三个欧洲经济区成员国（挪威、冰岛和列支敦士登）均有效。对某些类型的医药产品，包括通过某些生物技术工艺开发的药品、被指定为孤儿医药产品的产品、先进疗法医药产品（基因疗法、体细胞疗法或组织工程药物）以及具有一种新活性物质的医药产品，用于治疗某些疾病（艾滋病毒/艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫功能障碍和其他免疫功能障碍以及病毒性疾病），必须采用集中程序。对于含有尚未在欧盟获得授权的新活性物质的医药产品，或对于构成重大治疗、科学或技术创新的产品，或通过集中程序授予MA将有利于欧盟一级公共卫生的产品，集中程序是一种选择。

根据中央程序，在EMA设立的CHMP负责对一种药物进行初步评估。CHMP还负责若干授权后和维护活动，例如评估对现有营销授权的修改或延期。根据集中程序，EMA的CHMP评估MAA的时间框架原则上为收到有效的MAA后210天。然而，这一时间表不包括时钟停止，即申请人应对人权事务委员会提出的问题提供额外的书面或口头信息，因此整个过程通常需要一年或更长时间，除非申请符合加速评估的条件。在特殊情况下，特别是从治疗创新的角度来看，当一种医药产品预期具有重大的公共卫生利益时，CHMP可能会批准加速评价。

根据请求，如果申请人为加速评估提供了充分的理由，CHMP可以将时限缩短至150天。只有在符合某些质量、安全和功效要求的情况下，CHMP才会对申请提供正面意见。然后将该意见转交欧共体，欧共体拥有在收到CHMP意见后67天内授予MA的最终权力。

分散和相互承认程序

不属于集中程序强制范围的药品可以通过分散程序获得授权，申请人可以在一个以上的欧盟成员国同时申请授权，也可以根据欧盟成员国的国家程序在该成员国获得授权，然后在其他欧盟国家获得授权，相关国家同意承认原始的全国性销售许可（互认程序）的有效性。

这种分散的程序允许企业同时向欧盟各成员国的主管部门提交相同的医药产品质量管理申请，前提是此类医药产品此前未在任何欧盟成员国获得上市许可。指定单一欧盟成员国的主管当局，即参照成员国，审查申请并提供评估报告。其他欧盟成员国的主管当局，即有关成员国，随后必须根据这一评估，为其领土颁发销售许可。唯一的例外是，当欧盟成员国的主管当局认为存在对公众健康的潜在严重风险的担忧时，争议点受制于争议解决机制，最终可能被提交给欧盟委员会，欧盟委员会的决定对所有欧盟成员国都具有约束力。

风险管理计划

所有新的MAA都必须包括一个风险管理计划（Risk Management Plan，简称“RMP”），该计划描述了公司将要实施的风险管理系统，并记录了预防或最小化产品相关风险的措施。随着新信息的出现，在药物的整个生命周期内，管理规范不断地被修改和更新。必须在下列情况下提交更新的管理计划：（一）应管理当局或国家主管当局的要求，或（二）每当风险管理系统被修改时，特别是由于收到的新信息可能导致惠益-风险概况发生重大变化，或由于达到了重要的药物警戒或风险最小化里程碑。监管当局也可以规定具体的义务，作为金融管理局的一项条件。RMP和定期安全更新报告（“PSUR”）可定期提供给请求访问的第三方，但须进行有限的修订。

MA有效期

在欧盟，MA的初始期限为5年。在这五年之后，可在重新评估风险收益平衡的基础上，随后延长授权。一旦续签，MA的有效期是无限的，除非欧共体或国家主管当局基于与药物警戒有关的正当理由，决定只进行一次额外的五年续签。申请续期必须在五年期限届满前至少九个月向管理当局提出。

例外情况/有条件批准

与美国的加速审批规定类似，欧盟可以对用于治疗、预防或诊断严重衰弱或危及生命的疾病，或在公共卫生紧急情况下的药物授予有条件的药物管理许可。如果没有提供关于该药品的安全性和有效性的全面临床数据，但符合以下标准，则可对该药品授予有条件的MA：（i）该产品的效益/风险平衡为正；（ii）该产品很可能

申请人将能够在授权后提供全面的临床数据，（iii）未得到满足的医疗需求将通过医学硕士的授权得到满足，以及（iv）有关医药产品在市场上的即时供应对公众健康的好处超过了仍然需要额外数据这一事实所固有的风险。一旦有条件的MA被授予，MA持有者必须在规定的时限内履行特定的义务。有条件的MA必须每年更新一次，但一旦MA持有者履行了规定的义务，并且完整的数据证实该药物的益处继续大于风险，就可以转换为标准MA。

数据和市场排他性

就像在美国一样，在欧盟获得一段时间的市场和/或数据独占权可能会推迟竞争对手的仿制药、混合或生物仿制药产品进入市场的时间（即使该药品已经获得MA），并禁止另一申请人依赖MA持有者的药理学、毒理学和临床数据来支持另一MA，以便提交申请、获得MA或将该产品投放市场。在欧盟获得批准的创新医药产品（有时被称为新化学实体（简称“NCEs”））通常有资格获得8年的数据独占权和10年的营销独占权。

如果获得批准，数据独占期将从该产品在欧盟获得首个MA的日期开始，并防止仿制药或生物仿制药申请人在欧盟申请仿制药或生物仿制药上市许可时引用参考产品档案中包含的创新者的临床前和临床试验数据。8年后，可能会提交仿制药产品申请，仿制药公司可能会依赖MA持有者的数据。然而，非专利产品要到两年后才能推出（或在创新者产品在欧盟获得首个MA后总共10年）。如果在数据独占期（10年营销独占期的前8年），MA持有人获得一项或多项新的治疗适应症的授权，这些适应症被认为比现有疗法带来显著的临床益处，则可能获得额外的一年营销独占期。此外，如果对一种已确定的物质的新适应症提出申请，只要针对新适应症进行了重要的临床前或临床研究，就可以给予单独的一年数据独占期。如果根据重要的试验前试验或临床试验批准了医药产品的分类变更，在审查另一申请人或MA持有人关于同一物质的分类变更的申请时，主管当局在批准初始变更后的一年内将不参考这些试验或试验的结果。

产品可能不会被授予数据独占权，因为不能保证某一产品会被欧盟监管机构视为包含NCE。即使一种化合物被认为是一种NCE，并且MA申请人能够获得规定的数据独占期，但如果另一家公司能够完成一个完整的MAA，并拥有自己完整的药学试验、临床前研究和临床试验数据库，并获得其产品的MA，那么该公司也可以销售该药品的另一个版本。

儿科发展

在欧盟，开发一种新医药产品的公司有义务在儿童中研究其产品，因此必须向EMA提交PIP，并请求同意，除非EMA已批准针对特定产品的豁免、类别豁免或推迟实施PIP中包含的一项或多项措施。EMA根据EMA儿科委员会的意见发布了关于PIP的决定。公司必须按照EMA批准的PIP进行儿科临床试验，除非EMA批准延期（例如，直到有足够的信息证明其在成人中的有效性和安全性）或放弃（例如，因为相关疾病或病症仅在成人中发生）。该药品的MAA必须包括所有进行的儿科临床试验的结果和收集的所有信息的详细信息。

遵守经批准的和平执行计划，除非已批准此类豁免或延期。根据根据批准的PIP进行的儿科临床试验而获得MA的医药产品有资格根据补充保护证书（“上海石化”）将保护延长六个月，前提是在提交该产品的上海石化申请的同时提出延长申请，或在上海石化到期前两年内的任何时间提出延长申请，或者在孤儿医药产品的情况下，将孤儿市场的独占权延长两年。这一儿科奖励受特定条件的限制，在编制和提交符合经批准的和平执行计划的数据时，不会自动提供。当医学硕士持有人想要为已经获得授权并受知识产权保护的药物添加新的适应症、药物形式或给药途径时，还需要获得批准的PIP。

首要称号

2016年3月，EMA发起了一项倡议，以促进开发适应症的候选产品，这些适应症通常很罕见，目前很少或根本没有针对这些适应症的疗法。优先药品计划（“PRIME”）旨在鼓励未满足医疗需求领域的药物开发，并对代表在集中程序下审查的重大创新的产品进行加速评估。基于令人信服的非临床数据和初步临床试验的耐受性数据，中小型企业的产品可能比大公司更早进入PRIME计划。拥有PRIME资格的候选产品的赞助商将获得许多好处，包括但不限于与EMA进行早期和积极的监管对话，就临床试验设计和其他开发计划要素进行频繁的讨论，以及一旦提交卷宗就可能加快上市许可申请评估。重要的是，一旦一种候选药物被选入PRIME计划，就会从CHMP或高级治疗委员会（CAT）任命一名专门的联络点和报告员，以促进在EMA的委员会层面上加深对该产品的了解。与CHMP/CAT报告员的启动会议启动了这些关系，并包括一个多学科专家小组，就总体发展计划和监管战略提供指导。PRIME资格不会改变产品批准的标准，并且不能保证任何此类指定或资格将导致快速审查或批准。

批准后规例

与美国类似，医药产品的持有人和制造商都受到EMA、欧盟委员会和/或欧盟成员国主管监管当局的全面监管。这种监督在颁发制造许可证和销售许可证之前和之后都适用。它包括对遵守欧盟良好生产规范规则、生产授权、药物警戒规则以及有关医药产品的广告、促销、销售和分销、记录保存、进出口的要求的控制。

如果我们或我们的任何第三方合作伙伴（包括供应商、制造商和分销商）未能遵守欧盟法律和个别欧盟成员国的相关国家法律，在获得临床试验、生产批准、医药产品的MA和此类产品的营销、法定健康保险、贿赂和反腐败或其他适用的监管要求之前和之后遵守这些法律，可能会导致行政、民事或刑事处罚。这些处罚可能包括延迟或拒绝授权进行临床试验或授予MA、产品撤回和召回、产品扣押、暂停、撤销或更改MA、全部或部分暂停生产、分销、制造或临床试验、经营限制、禁令、暂停许可证、罚款和刑事处罚。

医药产品MA的持有者还必须遵守欧盟药物警戒法规及其相关法规和准则，这些法规和准则要求进行药物警戒，或对医药产品的安全性进行评估和监测。

医学硕士学位获得者必须建立并维持一套药物警戒系统，并指定一名合格的个人进行药物警戒，由其负责监督该系统。主要义务包括迅速报告可疑的严重不良反应，并提交与其持有药物管理局的医药产品有关的PSUS。EMA审查通过集中程序授权的医药产品的PSUR。如果EMA担心某一产品的风险收益状况发生了变化，它可以采纳一项意见，建议暂停、撤销或更改该产品的现有资产管理额度。EMA可以建议MA持有人有义务进行授权后的第四阶段安全研究。如果欧共体同意这一意见，它可以通过一项改变现有MA的决定。资产管理协议持有人未能履行欧共体决定规定的义务，可能会损害资产管理协议的持续有效性。

更一般地说，不遵守药物警戒义务可导致改变、暂停或撤销对产品的药物管制，或施加经济处罚或其他强制执行措施。

欧盟的医药产品生产过程受到严格监管，监管机构可能会关闭他们认为不符合监管规定的生产设施。制造需要制造授权，制造授权持有人必须遵守适用的欧盟法律、法规和指南中规定的各种要求，包括指令2001/83/EC、指令2003/94/EC、条例（EC）第726/2004号和欧盟委员会良好生产规范指南（“GMP”）。这些要求包括在制造医药产品和活性药物成分时遵守GMP标准，包括在欧盟以外制造活性药物成分，并打算将活性药物成分进口到欧盟。同样，医药产品在欧盟内部和内部的分销须遵守适用的欧盟法律、条例和准则，包括持有欧盟成员国主管当局批准的适当分销授权的要求。制造商或进口商必须有一个合格的人，负责证明每一批产品都是按照GMP生产的，然后才能将产品在欧盟进行商业分销或用于临床试验。制造设施须接受主管当局的定期检查，以确保符合GMP规定。

销售和营销条例

我们产品的广告和促销也受欧盟有关医药产品促销、与医生互动、误导和比较广告以及不公平商业行为的法律的约束。此外，个别欧盟成员国的其他国家立法可能适用于医药产品的广告和促销，可能因国家而异。这些法律要求，与医药产品有关的宣传材料和广告必须符合国家主管部门批准的《产品特性概要》。SmPC是向医生提供有关安全和有效使用该药品的信息的文件。它构成了授予该医药产品的销售许可的固有和不可分割的一部分。推广不符合SmPC规定的医药产品被视为构成标签外推广，这在欧盟是被禁止的。直接面向消费者的处方药广告在欧盟也是被禁止的。违反欧盟医药产品促销规则的行为可能会受到行政措施、罚款和监禁的惩罚。

反腐败立法

在欧盟，制药公司与医生之间的互动也受到严格的法律、法规、行业自律行为准则和医生职业行为准则的约束，无论是在欧盟层面还是在单个欧盟成员国。向医生提供利益或好处，以促使或鼓励医药产品的处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用

在欧盟是被禁止的。向医生提供福利或好处也受欧盟成员国国家反贿赂法律的约束。违反这些法律可能导致巨额罚款和监禁。

支付给某些欧盟成员国医生的款项也必须公开披露。此外，与医生的协议往往必须事先得到医生的雇主、他/她的监管专业组织和/或欧盟各成员国的主管当局的通知和批准。这些要求由适用于欧盟各成员国的国家法律、行业守则或职业行为守则规定。不遵守这些要求可能导致名誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。

其他市场

英国于2020年1月31日正式脱离欧盟，欧盟法律继续适用于英国的过渡期于2020年12月31日到期。这意味着，欧盟法律现在仅适用于《北爱尔兰议定书》中规定的北爱尔兰的英国。过渡期结束后，欧盟和英国签署了一项贸易与合作协定（“TCA”），该协定自2021年1月1日起暂时适用，并于2021年5月1日生效。

TCA包括有关药品的具体条款，包括药品GMP的相互承认、对药品生产设施的检查以及颁发的GMP文件，但没有规定英国和欧盟药品法规的批发相互承认。目前，英国已通过《2012年人类药品条例》（经修订）实施了欧盟关于医药产品营销、推广和销售的立法。因此，除了新的CTR以外，英国的监管制度基本上与欧盟现行药品法规保持一致，但鉴于英国的监管制度独立于欧盟，且TCA没有规定英国和欧盟药品立法的相互承认，这些制度未来可能会出现更大的差异。然而，尽管TCA下的欧盟药品立法没有得到全面承认，但根据药品和保健产品监管局（“MHRA”）将于2024年1月1日起实施的新框架，MHRA表示，在考虑英国上市许可申请时，它将考虑EMA（和某些其他监管机构）关于批准上市许可的决定。

2023年2月27日，英国政府和欧共体宣布达成一项原则上的政治协议，以一套新的安排取代《北爱尔兰议定书》，即“温莎框架”。这一新框架从根本上改变了《北爱尔兰议定书》下的现有制度，包括在联合王国的医药产品监管方面。特别是，MHRA将负责批准所有运往英国市场（即大不列颠及北爱尔兰）的医药产品，而EMA将不再负责批准运往北爱尔兰的医药产品。MHRA将为在英国销售的所有医药产品授予一项英国范围内的单一营销授权，使产品能够以单一包装和单一授权在英国全境销售。温莎框架于2023年3月24日获得欧盟-英国联合委员会的批准，因此英国政府和欧盟将颁布立法措施将其纳入法律。

对于欧盟以外的其他国家，如东欧、拉丁美洲或亚洲国家，有关临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。同样，在所有情况下，临床试验必须按照cGCPs和适用的监管要求以及源自《赫尔辛基宣言》的伦理原则进行。

如果我们未能遵守适用的外国监管规定，我们可能会受到罚款、暂停临床试验、暂停或撤销监管批准、产品召回、扣押产品、经营限制和刑事起诉等处罚。

雇员和人力资本资源

截至2023年6月30日，我们有14名员工，他们都是全职员工。我们的雇员都没有工会代表，也没有集体谈判协议。我们认为我们与员工的关系很好。

法律程序

有时，我们可能会受到法律诉讼。我们目前不是任何诉讼的当事方，也不知道任何我们认为将对我们的业务、财务状况或经营业绩单独或总体产生重大不利影响的诉讼。无论结果如何，由于辩护和和解费用、管理资源的转移和其他因素，诉讼都可能对我们产生不利影响。