美国

证券交易委员会

华盛顿特区20549

表格10-K

（标记一）

根据1934年证券交易法第13或15（d）条提交的年度报告

截至2025年12月31日止财政年度

或

☐根据1934年证券交易法第13或15（d）条提交的过渡报告，过渡期从

委员会文件编号 001-38886

Trevi Therapeutics, Inc.

（在其章程中指明的注册人的确切名称）

注册人的电话号码，包括区号：（203）304-2499

\

根据该法第12（b）节登记的证券：

根据该法第12（g）节注册的证券：无

如果注册人是《证券法》第405条所定义的知名且经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是否☐

如果根据该法案第13或15（d）节，注册人没有被要求提交报告，请用复选标记表示。是☐没有

用复选标记表明注册人是否：（1）在过去12个月内（或要求注册人提交此类报告的较短期限内）提交了1934年《证券交易法》第13或15（d）条要求提交的所有报告，以及（2）在过去90天内一直遵守此类提交要求。是否☐

用复选标记表明注册人在过去12个月内（或在要求注册人提交此类文件的较短期限内）是否以电子方式提交了根据S-T规则第405条（本章第232.405条）要求提交的每个交互式数据文件。有否

通过复选标记指明注册人是大型加速申报人、加速申报人、非加速申报人、较小的报告公司还是新兴成长型公司。参见《交易法》第12b-2条中“大型加速申报人”、“加速申报人”、“小型申报公司”、“新兴成长型公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，请用复选标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13（a）节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表明注册人是否已就编制或出具审计报告的注册会计师事务所根据《萨班斯-奥克斯利法案》（15 U.S.C.7262（b））第404（b）节对其财务报告内部控制有效性的评估提交报告和证明。☐

如果证券是根据该法第12（b）节登记的，请用复选标记表明备案中包括的登记人财务报表是否反映了对先前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表明这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行官根据§ 240.10D-1（b）在相关恢复期间收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表明注册人是否为空壳公司（定义见《交易法》第12b-2条）。是☐没有

截至2025年6月30日，即注册人最近完成的第二财季的最后一个工作日，根据纳斯达克股票市场普通股股票的收盘价，注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权的普通股的总市值为5.884亿美元。

截至2026年3月12日，注册人已发行普通股的股份数量为128,397，271。

以引用方式纳入的文件

关于前瞻性陈述和行业数据的警示性说明

这份关于10-K表格的年度报告包含涉及重大风险和不确定性的前瞻性陈述。除历史事实陈述外，本年度报告10-K表格中包含的所有陈述，包括关于我们的战略、未来运营、未来财务状况、未来收入和盈利能力、预计成本、前景、计划和管理层目标的陈述，均为前瞻性陈述。“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“应该”、“目标”、“将”等类似表述旨在识别前瞻性陈述，尽管并非所有前瞻性陈述都包含这些识别词。

这份关于10-K表格的年度报告中的前瞻性陈述，除其他外，包括关于以下方面的陈述：

我们可能无法实际实现我们前瞻性陈述中披露的计划、意图或预期，您不应过分依赖我们的前瞻性陈述。实际结果或事件可能与我们做出的前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期存在重大差异。我们在这份10-K表格年度报告中包含的警示性声明中包含了重要因素，特别是在标题为“风险因素”的部分，我们认为这些因素可能会导致实际结果或事件与我们所做的前瞻性声明存在重大差异。我们的前瞻性陈述没有反映我们可能进行的任何未来收购、合并、处置、合资或投资的潜在影响。

您应该完整阅读这份关于表格10-K的年度报告以及我们作为证据提交给这份关于表格10-K的年度报告的文件，并理解我们未来的实际结果可能与我们的预期存在重大差异。本年度报告中关于表格10-K的前瞻性陈述是在本年度报告中关于表格10-K的日期作出的，除适用法律要求外，我们不承担更新任何前瞻性陈述的任何义务。

本报告包括我们从行业出版物和第三方进行的研究、调查和研究中获得的统计数据和其他行业和市场数据以及我们自己的估计。本报告中使用的所有市场数据都涉及一些假设和限制，请注意不要对这些数据给予过度的权重。行业出版物和第三方研究、调查和研究一般表明，它们的信息是从被认为可靠的来源获得的，尽管它们不保证此类信息的准确性或完整性。我们对Haduvio潜在市场机会的估计包括基于我们的行业知识、行业出版物、第三方研究和其他调查的几个关键假设，这些假设可能基于较小的样本量，可能无法准确反映市场机会。虽然我们认为我们的内部假设是合理的，但没有独立消息来源验证过这些假设。

我们拥有或拥有我们在业务运营中使用的商标、服务标记和商号的权利，包括我们的公司名称、徽标和网站名称。我们拥有Trevi的商标®和哈杜维奥™.本年度报告中出现在表格10-K上的其他商标、服务标记和商品名称为其各自所有者的财产。仅为方便起见，本年报表格10-K所提述的部分商标、服务标记及商号名称，并无列明®和™symbols，but we will asserment，to the fullest extent under

适用法律，我们对我们的商标、服务标志和商品名称的权利。我们打算提议将Haduvio作为我们口服纳布啡ER研究研究产品的商品名。

风险因素汇总

以下是使我们公司的投资具有投机性或风险性的主要因素汇总。本摘要并未涉及我们面临的所有风险和不确定性。我们目前不知道或我们目前认为不太重要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务运营。有关本摘要中总结的风险以及我们面临的其他风险的更多讨论，可在本年度报告10-K表格的“风险因素”部分中找到，在就我们的普通股做出投资决定之前，应与本年度报告10-K表格和我们向美国证券交易委员会提交的其他文件中的其他信息一起仔细考虑。上述讨论的前瞻性陈述受这些风险因素的限制。如果发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、经营业绩和未来增长前景可能会受到重大不利影响。

目 录

第一部分

项目1。生意。

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于研究疗法Haduvio（口服纳布啡ER）的开发和商业化，用于治疗特发性肺纤维化，或IPF，非IPF间质性肺病，或非IPF ILD，以及难治性慢性咳嗽，或RCC患者的慢性咳嗽。

Haduvio是纳布啡的口服缓释制剂。Haduvio作为Kappa受体激动剂和mu受体拮抗剂（“KAMA”）在中枢和外周作用于咳嗽反射弧，靶向在控制慢性咳嗽中起关键作用的阿片受体。已知kappa-和mu-阿片受体是咳嗽的关键介质。数十年来，纳布啡作为一种用于疼痛适应症的注射剂已在美国或美国和欧洲获得批准和上市。纳布啡的作用机制还降低了与mu-阿片激动剂相关的滥用风险，因为它拮抗或阻断mu-阿片受体。美国缉毒署和欧洲大部分地区都没有将肠外用纳布啡列为受控物质。我们认为，这使得Haduvio成为治疗IPF、非IPF ILD和RCC患者慢性咳嗽的有前景的潜在疗法。

IPF相关的慢性咳嗽方案。我们正在开发用于治疗IPF相关慢性咳嗽的Haduvio，这是一种与高死亡率相关的进行性纤维化间质性肺病。经IPF诊断，中位生存期为3至5年，在此期间，患者会出现慢性咳嗽、呼吸困难、乏力等症状。IPF相关的慢性咳嗽是一种具有高度未满足需求且没有获得美国食品和药物管理局（FDA）批准的疗法的病症。美国约有15万IPF患者，其中三分之二的患者有无法控制的慢性咳嗽。慢性咳嗽的影响显著，患者每天咳嗽高达1500次。这种持续的咳嗽，以及任何相关的损害，都可能导致更高的发病率和死亡率风险，包括疾病恶化、更高的进展风险、增加呼吸道住院治疗，以及患者的身体、心理和社会生活质量下降。

2025年6月，我们公布了2b期CORAL试验的阳性顶线结果，该试验是一项剂量范围研究，评估Haduvio治疗IPF相关慢性咳嗽的疗效、安全性和耐受性。2b期CORAL试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行臂设计，与安慰剂相比，评估了Haduvio的三个不同剂量组（108 mg BID、54 mg BID和27 mg BID）。该试验的主要疗效终点是通过客观咳嗽监测仪测量的Haduvio与安慰剂相比，修正的意向治疗或mITT人群在第6周结束时的24小时咳嗽频率（每小时咳嗽次数）与基线的相对变化。mITT人群包括接受至少一剂研究药物或安慰剂的所有随机患者（n = 165）。2b期CORAL试验的主要疗效终点达到，表明在第6周所有剂量组的24小时咳嗽频率有统计学意义的降低。108毫克BID、54毫克BID和27毫克BID剂量组分别较基线实现了60.2%（p < 0.0001）、53.4%（p < 0.0001）和47.9%（p < 0.01）的统计学显着减少，而安慰剂较基线减少16.9%。

我们已经完成了与FDA的第2阶段结束会议。在会议上，我们就剩余临床研究的计划达成了总体一致，以潜在地支持纳布啡ER的NDA提交，包括两项关键的3期临床试验，并就剩余的1期临床研究达成一致。第三阶段试验将并行进行，我们将继续按计划在2026年第二季度启动第一个第三阶段试验，并在2026年下半年启动第二个第三阶段试验。两项3期试验中的第一项计划招募约300名患者，52周固定给药纳布啡ER 54mg一天两次（BID），主要终点为24周固定给药。第二个3期试验计划招募约130名纳布啡ER 54mg BID固定给药12周的患者。两项试验的主要疗效终点将是纳布啡ER与安慰剂相比，由客观咳嗽监测仪确定的24小时咳嗽频率（每小时咳嗽次数）相对于基线的相对变化。这些试验设计需接受FDA对方案的最终审查。

非IPF ILD相关慢性咳嗽方案。我们还计划开发用于治疗非IPF ILD相关慢性咳嗽的Haduvio。许多被诊断为非IPF ILD的患者患有干性、非生产性的慢性咳嗽，这种咳嗽与IPF相关的咳嗽一样具有破坏性。咳嗽可能是非IPF ILD疾病进展的独立预测因子，因此我们认为慢性咳嗽可能会导致基础疾病的进展和健康结果的恶化。

据信，美国约有22.8万名成年人和全球超过100万名成年人患有IPF以外的ILD。此外，据报道，高达50%-60 %的非IPF ILD患者患有无法控制的慢性咳嗽。目前还没有批准用于治疗非IPF ILD相关慢性咳嗽的疗法。我们计划发起一个

适应性设计2b期临床试验于2026年下半年用于治疗非IPF ILD相关的慢性咳嗽患者，有待FDA对试验方案进行审查。

RCC程序。我们正在开发用于治疗RCC的Haduvio，它影响了美国大约2-3百万成年人，与降低咳嗽反射阈值的中枢和周围神经系统的生物学变化有关。它具有很强的破坏性，并伴随着广泛的并发症，从女性的尿失禁到睡眠中断和社交尴尬，给患者和周围的人造成了严重的社会和经济负担。

2025年3月，我们公布了Haduvio在RCC患者中的2a期临床试验的积极顶线数据，我们将其称为2a期RIVER试验。2a期RIVER试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、两种治疗、两期、交叉研究，旨在评估Haduvio治疗RCC患者的疗效、安全性、耐受性和剂量。试验的主要终点是全分析集人群的24小时咳嗽频率的平均变化，这是由客观的咳嗽监测仪确定的。在试验中，Haduvio在第21天达到了主要终点，在安慰剂调整的基础上，客观的24小时咳嗽频率比基线降低了67%，比基线降低了57%，具有统计学意义（p < 0.0001）。在治疗结束时对所有预先指定的次要终点（包括患者报告的终点）进行的计划分析也具有统计学意义。试验的安全性结果与先前在其他患者群体中进行的试验中已知的Haduvio安全性特征大体一致，试验中没有报告严重的不良事件。

我们预计将在2026年第二季度启动Haduvio用于治疗RCC患者的2b期试验，我们计划在英国、加拿大，可能还有其他欧洲国家进行。我们预计该试验的主要疗效终点将是24小时咳嗽频率的平均变化，这是由客观的咳嗽监测仪确定的，我们计划利用该试验来确定在3期临床试验中要评估的剂量，以及在这一特定患者群体中进一步表征安全性。该试验有待监管机构对协议的最终审查。

其他NDA支持性研究。我们还计划继续推进和推进监管批准所需的NDA支持性研究，包括完成我们的呼吸安全性研究等1期临床研究，并开展药物-药物相互作用、食物效应以及肝和肾功能损害研究。

Haduvio的商业化。我们保留了Haduvio的全球商业权利。

纳布啡机制原理

纳布啡是一种混合kappa-阿片受体激动剂和mu-阿片受体拮抗剂。已知kappa-和mu-阿片受体是咳嗽的关键介质。数十年来，纳布啡作为一种用于疼痛适应症的注射剂已在美国和欧洲获得批准和上市。纳布啡的作用机制还降低了与mu-阿片激动剂相关的滥用风险，因为它拮抗或阻断mu-阿片受体。

对中枢和周围神经系统中阿片受体的调节，无论是自然调节还是药物调节，都会在细胞水平上产生多种信号作用。受体动力学是复杂的，受体信号传导取决于受体是否暴露于激动剂或拮抗剂类阿片药物。激动剂激活与其结合的受体，拮抗剂与受体结合，可阻断激动剂的活性。此外，同一类的类阿片药物可能会根据其药理特性而产生不同的效果。

除了个体细胞动力学，已发表的研究还支持网络相互作用动力学的现象，其中在一个解剖位置激活一类阿片受体类型可以影响位于不同解剖位置的不同类型阿片受体的活性。例如，已发表的研究显示了细胞群之间信号传导的证据，其中特定细胞上的kappa-阿片受体激活可以拮抗其他细胞上的mu-阿片受体激活。由于kappa-和mu-阿片受体之间存在这些明显的网络相互作用动态，我们认为用单一药物同时调节kappa-和mu-阿片受体在通过这些受体介导的疾病中提供了显着的治疗潜力。

已发表的研究表明，在某些疾病中，与健康个体相比，患有该疾病的人的阿片受体的浓度和表达是不同的。我们认为，健康个体和疾病患者之间阿片受体浓度和表达的这些差异表明，靶向这些受体的阿片类药物有可能为患有这些疾病的人提供治疗益处。

如下图所示，kappa-和mu-阿片受体自然集中在身体的几个区域，包括前脑、脑干、脊髓和支配肺部的末梢神经，它们是身体参与慢性咳嗽生理的区域。

关于咳嗽，前脑、脑干、肺和支配肺部的周围神经中的kappa-和mu-阿片受体被认为参与了介导呼吸和咳嗽反射。虽然目前还没有获得批准的类阿片疗法用于抑制人类咳嗽，但mu-激动剂类阿片已在临床上用于抑制咳嗽。

哈杜维奥

Haduvio是小分子纳布啡的口服缓释剂型，在阿片混合激动剂-拮抗剂类药物中。纳布啡是一种已上市的药物，目前只能以注射用盐酸纳布啡的形式获得，这是一种与努班相当的仿制药，几十年来，努班已在美国和欧洲被批准用于缓解中重度疼痛。纳布啡目前在美国或欧洲大部分地区未被归类为受控物质，也无法以口服剂型进行商业销售。

我们利用纳布啡在疼痛中的已知机制和已证实的生物活性，加快了Haduvio的临床开发。我们还借鉴了之前由Penwest Pharmaceuticals Co.进行的八项Haduvio临床试验的安全性和耐受性数据，该公司随后并入Endo，Inc.，此后又与后来更名为Keenova Therapeutics plc或Keenova的万灵科 PLC合并，为此我们拥有Keenova的许可权利，包括Haduvio用于治疗疼痛的两项2期临床试验，以支持我们的临床开发工作。

我们的Haduvio开发计划

IPF相关慢性咳嗽方案

概述

IPF是一种与高死亡率相关的进行性纤维化间质性肺病。IPF诊断后，中位生存期为3至5年，在此期间，患者患有慢性咳嗽和呼吸困难。IPF相关的慢性咳嗽是一种需求未得到满足且没有FDA批准的疗法的疾病。美国约有15万IPF患者，其中三分之二的患者面临无法控制的慢性咳嗽。慢性咳嗽的影响显著，患者每天咳嗽高达1500次。更高的咳嗽严重程度，以及任何相关损害，都可能导致更高的发病率和死亡率风险，包括疾病恶化、更高的进展风险、增加呼吸道住院治疗，以及患者的身体、心理和社会生活质量下降。

阿片类药物已展示出抑制咳嗽的能力，并用于咳嗽的临床管理。还有临床前和临床证据表明，混合激动剂-拮抗剂药物也可以有效治疗咳嗽。

临床开发

我们已经进行了两项Haduvio治疗IPF相关慢性咳嗽的2期试验，并计划启动我们的3期试验，包括两项3期试验，我们预计第一项将在2026年第二季度启动。

2b期CORAL临床试验

2025年6月，我们公布了2b期CORAL试验的阳性顶线结果，这是一项评估Haduvio治疗IPF相关慢性咳嗽的疗效、安全性和耐受性的剂量范围研究。2b期CORAL试验（N = 165）在十个国家的多个地点进行，采用随机、双盲、安慰剂对照、平行手臂设计，与安慰剂相比，评估了三种剂量的Haduvio。该试验的主要疗效终点是通过客观咳嗽监测仪测量的Haduvio与安慰剂相比，修正的意向治疗或mITT人群在第6周结束时的24小时咳嗽频率（每小时咳嗽次数）与基线的相对变化。mITT人群由接受至少一剂研究药物或安慰剂的所有随机患者组成。2b期CORAL试验的主要疗效终点达到，表明在第6周所有剂量组的24小时咳嗽频率在统计学上显着降低。108毫克BID、54毫克BID和27毫克BID剂量组较基线分别实现了60.2%（p < 0.0001）、53.4%（p < 0.0001）和47.9%（p < 0.01）的统计学显着降低，而安慰剂较基线降低16.9% 1。

下表显示了主要终点的数据–第6周24小时咳嗽频率（每小时咳嗽次数）相对于基线的相对变化：

1一名在第6周出现极端异常值的安慰剂患者被排除在修正意向治疗（“mITT”）人群之外。将患者纳入安慰剂组将导致安慰剂组的咳嗽频率高于基线，并且安慰剂调整后的差异要大得多。

额外试验结果

2a期CANAL临床试验

在我们的2b期CORAL试验之前，我们进行了2a期CANAL试验。2a期CANAL试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、两种治疗、两期、交叉研究，旨在评估Haduvio治疗IPF相关慢性咳嗽的疗效、安全性和耐受性，我们在英国的多个地点进行。患者被随机分为两个治疗组之一。第一个治疗组的患者接受了三周的递增剂量的Haduvio，随后是两周的洗脱期，然后是三周的治疗期，在此期间他们接受了安慰剂。第二个治疗组的患者在前三周的治疗期内接受了安慰剂，随后是两周的洗脱期，然后在第二个三周的治疗期内接受了递增剂量的Haduvio。在积极治疗期间，对Haduvio的剂量范围进行了研究，从每天一次27mg开始，按步骤滴定至每天两次162mg。该试验的主要疗效终点是与安慰剂治疗相比，Haduvio治疗的白天咳嗽频率的平均百分比变化。试验的次要终点包括对疲劳、呼吸困难或呼吸急促以及咳嗽频率和严重程度的评估。

试验中共有42名患者接受了Haduvio。在完整的分析数据集中，Haduvio证明了对白天咳嗽频率减少的主要疗效终点（p < 0.0001）以及对患者和临床医生报告的结果的关键次要终点具有统计学意义的结果。比较随机分配到Haduvio或安慰剂的患者的试验结果显示：

该试验的安全性结果与先前在其他患者群体中进行的试验中已知的Haduvio安全性特征大体一致。试验期间报告了两个SAE，研究者认为这两个都不与治疗有关。试验期间最常观察到的不良事件是恶心、疲劳、便秘、头晕、嗜睡、呕吐、头痛、焦虑和抑郁。

下一步

根据这些试验的结果，以及在我们的第2阶段结束会议上与FDA的讨论，我们预计将在2026年第二季度启动我们的第3阶段试验，并将包括两个第3阶段试验。第三阶段试验将并行进行，我们将继续按计划在2026年第二季度启动第一个第三阶段试验，并在2026年下半年启动第二个第三阶段试验。两项3期试验中的第一项计划招募约300名患者，52周固定给药纳布啡ER 54mg一天两次（BID），主要终点为24周固定给药。第二个3期试验计划招募约130名患者，并有12周的纳布啡ER 54mg BID固定给药。两项试验的主要疗效终点将是纳布啡ER与安慰剂相比，由客观咳嗽监测仪确定的24小时咳嗽频率（每小时咳嗽次数）相对于基线的相对变化。这些试验设计需接受FDA对方案的最终审查。

非IPF ILD相关慢性咳嗽方案

与IPF类似，非IPF ILDs的特点是肺组织纤维化导致肺功能丧失和预期寿命缩短。许多诊断为非IPF ILD的患者还患有干燥、非生产性的慢性咳嗽。

据信，美国约有22.8万名成年人和全球超过100万名成年人患有IPF以外的ILD。此外，据报道，高达50%-60 %的非IPF ILD患者患有无法控制的慢性咳嗽。目前还没有批准用于治疗非IPF ILD相关慢性咳嗽的疗法。

我们计划在2026年下半年启动一项适应性设计2b期临床试验，用于治疗非IPF ILD相关的慢性咳嗽患者，但需接受FDA对该试验方案的审查。

RCC程序

概述

慢性咳嗽影响高达10%的成年人口，被定义为持续超过八周的持续咳嗽，尽管对潜在疾病进行了治疗。在美国，RCC影响大约2-3万成年人，与降低咳嗽反射阈值的中枢和周围神经系统的生物学变化有关。它具有很强的破坏性，并伴随着广泛的并发症，从女性的尿失禁到睡眠中断和社交尴尬，给患者和周围的人造成了严重的社会和经济负担。当RCC的病因可以确定时，最常见的是哮喘、胃食管反流病，或GERD、非哮喘性嗜酸性支气管炎，以及上气道咳嗽综合征或鼻后滴注。RCC人群通常被认为还包括那些无法确定咳嗽相关条件的不明原因慢性咳嗽患者。

2a期River临床试验

2025年3月，我们公布了Haduvio用于治疗RCC患者的2a期临床试验的积极顶线数据，我们将其称为2a期RIVER试验。2a期RIVER试验是一项随机双盲、安慰剂对照、两种治疗、两期、交叉研究，旨在评估Haduvio治疗RCC患者的疗效和安全性、耐受性和剂量。每个治疗期持续21天，间隔21天的洗脱期，使用Haduvio的患者在整个21天的给药期内，其剂量从每天一次的27mg（QD）到每天两次的108mg（BID）滴定。我们在英国和加拿大的多个地点进行了这项试验。该研究的主要终点是在总体人群中使用客观咳嗽监测仪的24小时咳嗽频率的平均变化。

总共有66名患者接受了Haduvio。在完整的分析数据集中，Haduvio在24小时咳嗽频率减少的主要终点（p < 0.0001）以及患者和临床医生报告的结果的次要终点方面展示了具有统计学意义的结果。比较随机分配到Haduvio或安慰剂的患者的试验结果显示：

早在第7天（27mg BID），在咳嗽严重程度视觉模拟量表和患者报告的咳嗽频率方面，使用Haduvio的患者与安慰剂相比，患者报告的结果有统计学上的显着改善。该试验的安全性结果与先前在其他患者群体中进行的试验中已知的Haduvio安全性特征大体一致。试验期间最常观察到的不良事件是便秘、恶心、嗜睡、头痛、头晕和乏力，并且没有出现治疗紧急SAE。

下一步

基于这些结果，我们计划在2026年第二季度启动Haduvio治疗RCC患者的2b期试验，我们计划在英国、加拿大，可能还有其他欧洲国家进行。我们预计该试验的目标将是确定在3期临床试验中评估的剂量为

以及进一步表征这一特定患者群体的安全性。该试验有待监管机构对协议的最终审查。

其他Haduvio开发工作

我们已同意提交IPF相关慢性咳嗽NDA所需的剩余1期研究。其中包括药物-药物相互作用、肝、肾和食物效应研究等研究。

人类虐待潜力研究

2024年12月，我们公布了一项研究，该研究比较了口服纳布啡与静脉注射布托啡诺的滥用潜力，该研究产生了积极的顶线结果，该研究具有人体滥用潜力，即HAP。注射版纳布啡目前在美国没有被美国缉毒局安排。该研究是一项随机、双盲、主动和安慰剂对照的五向交叉设计。这项研究分两部分进行。研究的第一部分描述了各种静脉注射布托啡诺剂量，以便选择要研究的剂量。研究的第二部分旨在利用选定的剂量，并使用研究指标比较口服纳布啡相对于静脉注射布托啡诺。该研究表明，与6mg静脉注射布托啡诺相比，口服纳布啡（81mg和162mg）的临床剂量的“药物喜欢度”具有统计学意义。口服纳布啡的超治疗剂量（486mg）在数值上低于“药物喜欢”的6mg静脉注射布托啡诺但结果无统计学意义。

*所进行的所有分析均针对修饰完成人群，这在主要终点的统计分析计划中已预先指定。

次要终点包括药效学标志物和患者报告的结果，与主要终点大体一致。该研究没有报告SAE。

HAP研究的结果将被纳入纳布啡对纳布啡ER滥用潜力的8因素分析中，该分析将作为任何NDA提交的一部分提交，以告知日程安排考虑因素。

药物-药物相互作用研究

2025年10月，我们完成了1期药物-药物相互作用研究，以评估Haduvio与吡非尼酮或尼达尼布在健康成人受试者中的共同给药情况。吡非尼酮和尼达尼布被处方作为抗纤维化疗法在相当大一部分IPF患者。研究结果得出结论，哈杜维奥与吡非尼酮和尼达尼布的共同给药在联合给药时没有显示出对纳布啡ER或任何一种抗纤维化药物具有临床意义的药代动力学发现。如果Haduvio与这些药物同时给药，则无需对任何药物进行剂量调整。

呼吸安全

我们还在英国和美国进行1期呼吸功能和安全性研究，我们称之为TIDAL，我们已经对患者进行了筛查和登记。TIDAL是一项多中心、开放标签、临床、固定序列安慰剂到纳布啡ER剂量递增研究，评估IPF患者的夜间呼吸功能和安全性。我们预计将招募大约十名患者，他们将在临床十天。该研究的目标是根据二氧化碳图（PetCO2）、氧饱和度（SPO2）和呼吸频率对二氧化碳末端潮汐分压的评估，评估Haduvio的安全性和耐受性以及对IPF受试者呼吸功能和安全性的影响。该研究旨在更好地描述以预期治疗剂量施用纳布啡ER对IPF患者重要的呼吸参数的生理影响。安全审查委员会开会审查前哨队列患者的数据，得出没有安全信号的结论，并批准完成入组。我们预计将在2026年年中完成这项研究。

我们还预计将根据需要开展额外的标准药代动力学、药效学和其他研究，以支持在美国和欧洲获得监管批准的上市申请。

竞争

生物医药行业竞争激烈，变化迅速且显著。虽然我们相信我们的技术、知识、经验和科学资源为我们提供了竞争优势，但我们面临来自多个来源的潜在竞争，包括主要的制药、专业制药和生物技术公司。如果我们能够成功开发和商业化Haduvio，它将与现有疗法和未来可能出现的新疗法展开竞争。

特发性肺纤维化和非IPF间质性肺疾病患者的慢性咳嗽

如果Haduvio被批准用于治疗IPF和非IPF ILD患者的慢性咳嗽，我们预计它可能会与可能开发用于治疗IPF或ILD患者慢性咳嗽的候选产品竞争。勃林格殷格翰TRPA1拮抗剂BI1839100用于治疗IPF相关的慢性咳嗽和进行性肺纤维化，已于2025年9月终止开发。目前正在开发的用于治疗IPF和ILD患者纤维化的候选产品有可能，如果获得批准，可以减少治疗IPF和非IPF ILD患者慢性咳嗽的疗法需求。我们预计，Haduvio还可能与目前正在开发的其他候选产品竞争，用于治疗可能被用于治疗IPF相关慢性咳嗽的RCC患者。

RCC

如果Haduvio被批准用于治疗RCC患者，我们预计它可能会在临床开发中与候选产品竞争，用于治疗RCC患者，例如GSK plc正在开发的一种P2X3拮抗剂camlipixant。Gefapixant，一种P2X3拮抗剂，由默克制药公司（默沙东）开发，在日本、英国、瑞士、欧盟被批准用于难治性或无法解释的慢性咳嗽。向FDA提交的申请被撤回，默沙东表示不打算重新申请。目前正在开发的用于治疗RCC患者的其他候选产品包括Taplucainium（原NTX-1175），一种带电的钠通道阻滞剂，由Nocion Therapeutics Inc.正在开发。

我们还预计，Haduvio将与包括苯甲酸酯、阿片类药物、皮质类固醇、质子泵抑制剂和神经调节剂在内的许多未被专门批准用于治疗慢性咳嗽的疗法展开竞争。

我们的许多竞争对手和潜在竞争对手，无论是单独还是与其战略合作伙伴，在研发、制造、临床前测试、开展临床试验、获得营销批准和将批准产品商业化方面拥有比我们大得多的财务资源和专业知识。生物技术和制药行业的并购可能会导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手中。较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些公司还在招聘和留住合格的科学和管理人员以及建立临床试验场所和临床试验的患者登记方面与我们展开竞争。

我们预计，如果Haduvio获准上市，其竞争将基于（其中包括）功效、安全性、健康-经济效益、管理和交付的便利性、价格、仿制药竞争水平以及政府和其他第三方支付方提供的充分补偿。

如果我们的竞争对手开发和商业化比Haduvio更安全、更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或被淘汰。我们的竞争对手也可能比我们获得Haduvio的批准更快地获得其产品的FDA或其他监管批准，这可能导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。

许可协议

与Keenova Therapeutics plc的独家许可协议

2011年5月，我们与Keenova签订了一项协议，根据Keenova控制的某些专利权和专有技术，获得全球独家可分许可许可，以在所有领域和任何用途开发和商业化在任何制剂中包含盐酸纳布啡的产品，包括Haduvio等缓释制剂。

根据许可协议，我们向Keenova支付了不可贷记、不可退还的前期许可费用。我们还可能有义务向Keenova支付30万美元的里程碑付款，这笔款项将在成功完成许可产品候选者的第一个3期临床试验时到期，以及80万美元，这笔款项将在许可产品在美国获得营销批准时到期，并根据许可产品的净销售额支付特许权使用费

我们、我们的关联公司和分许可人的产品。此外，我们有义务根据授予分许可的最终协议的日期，向Keenova支付我们从分许可人那里获得的某些收入的低到中两位数百分比。

我们对每个国家的每个许可产品的特许权使用费义务从该产品在该国的首次商业销售开始，一直延伸到涵盖该许可产品的任何许可专利或申请在该国的最后有效权利要求到期、不可执行或无效或该许可产品在该国的首次商业销售后10年的到期（以较晚者为准），该期限称为特许权使用费期限。一国产品的专利使用费期限届满后，我们有义务支付低个位数的专有技术和商标使用费。

根据该协议，我们已根据我们的相关专利权授予Keenova非排他性、免版税（向第三方的传递付款除外）、可再许可许可许可，以使用我们对Endo的控释技术所做的任何改进，用于我们获得Endo许可的产品以外的任何产品。

如果另一方实质性违反协议且未能在规定的补救期内纠正违约行为，我们和Keenova都有权终止协议。如果我们发生特定的破产、无力偿债或清算事件，Keenova也有权终止。我们有权在我们方便时随时提前180天通知Keenova终止协议。此外，如果我们或我们的任何分被许可人对涵盖许可产品的任何许可专利权的有效性或可执行性提出质疑，并且该质疑未在指定期限内终止，则协议将立即终止，根据协议授予的所有许可将被撤销。

在协议终止后，我们必须向Keenova转让与许可产品的开发、制造或商业化有关的所有监管备案和批准以及所有商标（我们的公司商标除外），然后用于许可产品。如果协议在某些特定情况下被终止，我们将被视为已授予Keenova永久、免版税（向第三方的传递付款除外）、全球独家、可再许可的许可，根据我们对许可专有技术所做的任何改进，以及我们拥有的任何相关专利权，以制造许可产品并将其商业化。

制造业

我们目前与第三方签约供应盐酸纳布啡原料药和生产用于临床试验的Haduvio片，并打算在未来进行临床和商业供应。我们不拥有或经营生产临床或商业数量的药物物质或药物产品的设施。目前，我们没有计划启动我们自己的临床或商业规模制造能力。虽然我们依赖合约制造商，但我们有有经验的人员来监督我们与合约制造商的关系。

我们依赖并且计划继续依赖单一供应商Par Health，该公司是在万灵科 PLC和Endo，Inc.合并后作为独立公司分拆出来的，用于盐酸纳布啡原料药。我们没有与Par Health签订保证供应数量或定价的协议。盐酸纳布啡药物物质的任何重大采购延迟、成本增加或可用性下降都可能大大延迟Haduvio的生产，这可能会对我们当前和计划中的临床试验的时间安排以及Haduvio的潜在监管批准和商业化产生不利影响。尽管我们正在评估可以满足我们对纳布啡药物物质的临床和商业要求的替代供应来源，但我们没有对任何替代来源进行鉴定，因此无法向您保证，我们将能够及时、以商业上合理的条款或根本无法与任何此类来源建立关系。

Haduvio采用现成的起始材料制造，采用既定的、可扩展的工艺，不需要任何特殊设备或技术。盐酸纳布啡原料药已具备商业化条件，并实现生产规模生产。Haduvio片剂目前的生产规模足以支持临床试验和初步商业供应。进一步的放大评估也在计划之中。

我们认为，我们目前的供应商和制造商有能力支持Haduvio的商业规模生产，但我们与他们没有涵盖商业生产的正式协议，我们可能会在未来寻求与额外或替代方的供应或制造安排。虽然我们认为有替代供应来源可以满足我们的临床要求和任何未来的商业要求，但目前更换或增加供应商或制造商可能会导致额外的成本或延迟。

商业运营

我们保留了Haduvio的全球商业权利。如果Haduvio获得FDA对IPF相关慢性咳嗽或非IPF ILD相关慢性咳嗽的上市批准，我们将计划在美国营销和商业化Haduvio，拥有我们自己的专注、专业的销售团队和专门治疗IPF和非IPF ILD患者的目标肺科医生，以及ILD卓越中心（如适用）。如果Haduvio获得营销

RCC获得FDA批准，我们将计划在美国营销和商业化Haduvio，拥有我们自己的专注销售团队，并针对肺科医生和其他专家，例如过敏症专家，他们治疗其他慢性咳嗽疗法失败的RCC患者。我们还期望利用与一个或多个第三方的各种协作、分销和其他营销安排，在美国以外地区将Haduvio商业化。

知识产权

我们的商业成功部分取决于我们是否有能力获得并维持对Haduvio的专有保护以及我们的制造和工艺发现以及其他专有技术，在不侵犯他人专有权利的情况下运营，并防止他人侵犯我们的专有权利。我们的政策是寻求通过（其中包括）提交与我们的专有技术、发明和改进相关的美国和外国专利申请来保护我们的专有地位，这些专利对我们业务的发展和实施非常重要。我们还依靠商业秘密、专有技术、持续的技术创新和潜在的许可内机会来发展和保持我们的专有地位。

截至2025年12月31日，我们拥有六项美国专利、22项外国专利以及多项待决的美国和外国专利申请，其中包括与Haduvio使用方法相关的权利要求，其中包括一项涵盖使用Haduvio治疗IPF相关慢性咳嗽的美国专利。已发布的专利将在2032年至2041年之间到期，而专利申请，如果作为专利发布，将在2032年至2045年之间到期。2025年2月，我们收到了一项美国专利申请的许可通知，其权利要求涵盖使用Haduvio治疗肝功能不全患者IPF中的慢性咳嗽。此次申请的专利签发将于2042年到期。

此外，我们与Keenova签署了一项独家许可协议，根据该协议，我们拥有许可的专利权和专有技术，可以开发和商业化任何配方中含有盐酸纳布啡的产品，包括Haduvio。截至2025年12月31日，根据该协议获得许可的知识产权包括六项美国专利和四项外国专利，其中包括已在各欧盟或欧盟成员国生效的已授予的欧洲专利权。Keenova的许可专利包括与Haduvio配方相关的权利要求。这些专利在2026年至2029年之间到期。

此外，我们已授权三项已授权的美国专利，一项已授权的欧洲专利，一项已授权的日本专利，以及一项已授权的加拿大专利。这些专利涉及在各种运动障碍中使用纳布啡。美国专利将于2032年到期。日本、欧洲和加拿大专利将于2032年到期。

我们不拥有或独家许可Haduvio的任何物质组成专利。

个别专利的条款取决于授予专利的国家的专利法律条款。在包括美国在内的大多数国家，专利期限一般为非临时性专利申请在适用国家的最早索赔申请日起20年。在美国，在某些情况下，专利期限可能会因专利期限调整而延长，这会补偿专利权人因美国专利商标局（USPTO）在审查和授予专利方面的行政延误，或者如果一项专利因共同拥有的专利或指定共同发明人并有更早的到期日期的专利而被最终放弃，则可能会缩短。

欧盟和某些其他非美国司法管辖区提供了延长涵盖已获批准药物的专利期限的规定。上述到期日期不考虑潜在的专利期限延长或我们可能获得的其他市场独占权。然而，我们无法提供任何保证，即将获得非美国专利的任何此类专利期限延长，以及如果获得此类延长的持续时间。我们还通过与员工、顾问、科学顾问和其他承包商的保密和发明转让协议，部分保护我们的专有技术和工艺。这些协议可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违反。此外，否则我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。如果我们的雇员、顾问、科学顾问或其他承包商在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会就相关或由此产生的专有技术和发明的权利产生争议。

我们的商业成功也将部分取决于不侵犯第三方的所有权。目前尚不确定，颁发任何第三方专利是否会要求我们改变我们的开发或商业战略、改变我们的工艺、获得许可或停止某些活动。我们违反任何许可协议或未能获得我们开发或商业化Haduvio或任何未来候选产品可能需要的专有权利许可，可能会对我们产生重大不利影响。如果第三方在美国准备并提交了专利申请，这些专利申请也对我们拥有权利的技术提出了要求，我们可能不得不参与美国专利商标局的干涉或派生程序，以确定发明的优先权。

政府监管和产品批准

美国政府当局在联邦、州和地方各级，以及包括欧盟在内的其他国家和司法管辖区，除其他外，广泛监管研发、测试、制造、销售、

生物医药产品的定价、报销、质量控制、审批、包装、储存、记录保存、标签、广告宣传、促销、分销、营销、批后监测和报告、进出口。在美国和外国和司法管辖区获得营销批准的过程，以及遵守适用的法规和法规以及其他监管机构，需要花费大量时间和财力资源，并可能对我们的业务产生重大影响。

美国药品的批准和监管

在美国，药品受联邦食品、药品和化妆品法案（FDCA）以及适用的实施条例和指南的监管。负责发起和管理此类产品的临床开发计划并获得监管批准的公司、机构或组织，通常被称为发起人。申办者未能在产品开发过程中的任何时间遵守适用的监管要求，包括非临床试验、临床试验、批准过程或批准后过程，可能会导致延迟进行研究、监管审查和批准和/或行政或司法制裁。

寻求批准在美国上市和分销新药的赞助商通常必须令人满意地完成以下每一个步骤，FDA才会考虑批准该候选产品：

临床前研究

在赞助商开始在人体中测试具有潜在治疗价值的候选产品之前，该候选产品进入临床前测试阶段。临床前测试包括产品化学、配方和稳定性的实验室评估，以及评估候选产品毒性等的其他研究。这些研究通常被称为IND授权研究。用于测试的化合物的临床前测试和配方的进行必须符合联邦法规和要求，包括GLP法规和标准以及美国农业部的《动物福利法》（如适用）。临床前测试的结果，连同制造信息和分析数据，作为IND的一部分提交给FDA。一些长期的临床前试验，例如生殖性不良事件和致癌性的动物试验，以及长期的毒性研究，可能

提交IND后继续。随着2022年12月FDA现代化法案2.0的通过，国会取消了FDCA和公共卫生服务法中要求动物试验以支持NDA的条款。虽然仍可能进行动物试验，但FDA被授权依赖替代的非临床试验，包括基于细胞的分析、微生理系统或生物打印或计算机模型。2025年4月，FDA发布了一份路线图，用经过科学验证的新方法方法取代临床前安全性研究中的动物试验。

IND和IRB流程

IND是FDCA的一项豁免，允许未经批准的候选产品在州际商业中运输，用于研究性临床试验，并请求FDA授权将此类研究性产品用于人体。此类授权必须在跨州运输和管理任何非批准的NDA主题的候选产品之前获得。为了支持IND请求，申办者必须为每项临床试验提交一份方案，随后的任何方案修订必须作为IND的一部分提交给FDA。FDA要求每个IND提交后有30天的等待期，才可能开始临床试验。这一等待期旨在让FDA审查IND，以确定人类研究患者是否会面临不合理的健康风险。在这30天期间的任何时间，或之后，FDA可能会对IND中概述的试验的进行提出担忧或问题，并施加临床暂停或部分临床暂停。FDA还可能基于涉及研究产品的CMC问题对临床研究进行搁置或部分搁置。在任何一种情况下，IND申办者和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。

在IND下的临床试验开始后，FDA也可能对该试验进行临床暂停或部分临床暂停。临床暂停是FDA向申办者发出的延迟拟议临床调查或暂停正在进行的调查的命令。部分临床暂停是指仅延迟或暂停根据IND要求的部分临床工作。例如，部分临床暂停可能会说明特定方案或方案的一部分可能不会继续进行，而方案或其他方案的其他部分可能会这样做。在实施临床搁置或部分临床搁置后不超过30天，FDA将向申办者提供搁置依据的书面解释。在发布临床暂停或部分临床暂停后，只有在FDA通知申办者调查可能继续进行时，才能恢复临床调查。FDA将根据申办者提供的信息来确定这一决定，这些信息纠正了先前引用的缺陷或以其他方式使FDA满意，调查可以继续进行或重新开始。

一旦IND申请生效，IND的申办者可以根据需要修改申请，以确保临床研究按照IND中包含的方案进行。FDA表示，预计申办者将在实施相应的变更之前提交对新协议的修订或对现有协议的变更。然而，新的研究可能会开始，当申办者已将变更提交给FDA供其审查并且新的方案或对现有方案的变更已由IRB批准并负责审查和批准研究。除上述IND要求外，代表参与临床试验的每个机构的IRB必须在任何临床试验在该机构开始之前审查和批准该计划，并且IRB必须至少每年进行持续审查和重新批准该研究。IRB必须按照FDA的规定运作，除其他外，必须审查和批准向研究患者提供的研究方案和知情同意信息。如果临床试验没有按照IRB的要求进行，或者产品候选者对患者造成了意想不到的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其机构或其所代表的机构的临床试验的批准。

此外，一些试验由试验申办者组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据监测委员会，或DMC。该小组根据对研究可用数据的审查，就是否可以在指定的检查站推进试验提供授权，只有DMC保持对这些数据的访问。如果DMC确定参与者或患者正面临不可接受的健康风险，则可以在临床试验的任何阶段暂停或终止开发。我们可能会根据不断变化的业务目标和/或竞争环境提出暂停或终止的其他理由。

扩大获得一种用于治疗用途的研究性药物的机会

扩大准入，有时被称为“同情使用”，是指在没有可比或令人满意的替代治疗方案时，在临床试验之外使用研究性新药产品来治疗患有严重或立即危及生命的疾病或状况的患者。与扩大准入相关的规则和条例旨在改善可能受益于研究性疗法的患者获得研究性药物的机会。FDA法规允许公司或治疗医生根据IND获得研究药物，用于逐个病例的治疗目的：个别患者（用于在紧急情况和非紧急情况下治疗的单一患者IND申请）；中等规模的患者群体；以及根据治疗方案或治疗IND申请使用该药物的较大人群。

在考虑扩大获得以治疗一名患者或一组患者为目的的研究产品的IND申请时，申办者和治疗医生或研究人员将在以下所有标准均适用时确定是否合适：患者（s）患有严重或立即危及生命的疾病或状况，并且没有可比或令人满意的替代疗法来诊断、监测，或治疗该疾病或状况；潜在的患者利益证明治疗的潜在风险是合理的，且潜在风险在被治疗的背景或条件下并非不合理；且研究药物用于所请求的治疗的扩大使用不会干扰可能支持该产品的上市批准或以其他方式损害该产品的潜在发展的临床研究的启动、进行或完成。

赞助商没有义务让其药品可用于扩大准入；但是，根据2016年通过的《21世纪治愈法案》或《治愈法案》的要求，如果赞助商有关于如何应对扩大准入请求的政策，则必须公开该政策。申办者必须在启动2期或3期研究的较早者；或在研究药物获得突破性疗法、快速通道产品或再生医学先进疗法的指定后15天，公开此类政策。

此外，2018年5月30日，《审判权利法》签署成为法律。除其他外，该法律为某些患者提供了一个联邦框架，让他们能够接触到某些已完成1期临床试验并正在接受FDA批准调查的研究性新药产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和不根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。药品制造商没有义务根据《尝试权利法》向符合条件的患者提供其药品，但制造商必须制定内部政策并根据该政策回应患者的要求。

支持NDA的人体临床试验

临床试验涉及根据cGCP要求在合格研究者的监督下向人类患者施用研究产品候选者，其中包括（其中包括）所有研究患者在参加任何临床试验之前以书面形式提供知情同意的要求。临床试验是根据书面临床试验方案进行的，其中详细说明了研究的目标、纳入和排除标准、用于监测安全性的参数以及待评估的有效性标准。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，但阶段可能重叠或合并。批准后可能还需要进行额外的研究。

1期临床试验最初在有限的人群中进行，以测试候选产品的安全性，包括在健康人类或患者中的不良反应、剂量耐受性、吸收、代谢、分布、排泄和药效学。在1期临床试验期间，可能会获得有关候选产品的PK和药理作用的信息，以允许设计良好控制和科学有效的2期临床试验。

2期临床试验一般在有限的患者群体中进行，以确定可能的不良影响和安全风险，评估候选产品对特定靶向适应症的疗效并确定剂量耐受性和最佳剂量。多个2期临床试验可能由申办者进行，以便在开始规模更大、成本更高的3期临床试验之前获得信息。2期临床试验得到很好的控制和密切监测。

如果2期临床试验证明候选产品的剂量范围具有潜在有效性并具有可接受的安全性，则3期临床试验将继续进行。3期临床试验在扩大的患者群体内进行，以进一步评估剂量，提供临床疗效的实质性证据，并在多个地理分散的临床试验地点的扩大和多样化的患者群体中进一步测试安全性。一项控制良好、统计上稳健的3期临床试验可能旨在提供数据，监管机构将使用这些数据来决定是否批准，以及如果获得批准，如何适当地为药物贴上标签。这类3期临床试验被称为“关键”试验。

一项临床试验可能会结合多个阶段的要素，FDA通常需要多个3期试验来支持候选产品的上市批准。一家公司将临床试验指定为特定阶段并不一定表明该研究将足以满足该阶段的FDA要求，因为在向FDA提交方案和数据并由FDA审查之前无法做出这一决定。通常，关键试验是3期试验，但如果设计提供了良好控制和可靠的临床获益评估，特别是在未满足医疗需求的领域，它们可能是2期试验。

2025年9月，FDA发布了最终指南，对cGCP提出了更新建议，旨在使临床试验的设计和进行现代化。这些更新旨在帮助为更高效的临床试验铺平道路，以促进医疗产品的开发。最终指南采用的是国际协调委员会最近更新的E6（R3）最终指南，该指南旨在使快速纳入

开展技术和方法学创新进临床试验企业。此外，FDA发布了最终指南，概述了实施分散临床试验的建议。

2025年10月，FDA发布了最终指南，重点关注以患者为中心的药物开发。该指南概述了患者、护理人员、研究人员和医疗产品开发人员等利益相关者如何提交患者体验数据，以支持药物产品的开发和批准。为此，该指南概述了临床试验中的临床结果评估或COAs，以及COAs在评估医疗产品的临床益处方面可能发挥的作用。

2026年2月，FDA局长和生物制品评估和研究中心主任在《新英格兰医学杂志》发表社论，他们在其中宣称，在大多数情况下，FDA批准新产品的新默认要求将是一项充分且控制良好的关键临床试验加上确认性证据，而不是两项关键临床试验。在决定是否依赖一项试验时，FDA将重点关注单一试验的质量，包括效果大小、控制臂的适当性、终点选择、统计力量、致盲、对缺失数据的处理、生物学上的合理性以及与中间生物标志物的一致性。目前，尚不清楚FDA将如何实施这一新政策。根据FDA在我们的2期结束会议上的指导，我们计划针对IPF相关的慢性咳嗽进行两项关键的3期临床试验，但目前尚不清楚FDA的新政策将如何适用于我们开发Haduvio的任何其他适应症，以及它将如何（如果有的话）影响我们的临床开发计划。

在某些情况下，FDA可能会批准候选产品的NDA，但要求申办者进行额外的临床试验，以在批准后进一步评估候选产品的安全性和有效性。这类试验通常被称为批准后或上市后临床试验。这些试验用于从预期治疗组中更多患者的治疗中获得额外经验，并进一步记录在根据加速批准法规批准的药物的情况下的临床益处。在开展4期临床试验方面未能表现出尽职调查可能会导致FDA撤回对产品的批准。

必须至少每年向FDA提交一份详细说明临床试验结果的开发和安全性更新报告，或DSUR。此外，对于以下任何一种情况，必须向FDA提交IND安全报告：严重和意外的疑似不良反应；其他研究或动物或体外测试的结果表明暴露于该产品的人类存在重大风险；以及严重疑似不良反应的发生比方案或研究者手册中所列的任何临床上重要的增加。1期、2期和3期临床试验可能无法在任何规定期限内成功完成，或根本无法完成。FDA通常会检查一个或多个临床站点，以确保符合cGCP和提交的临床数据的完整性。

最后，临床试验的赞助者被要求在美国国立卫生研究院（NIH）维护的公共登记处（clinicaltrials.gov）上注册并披露某些临床试验信息。特别是与临床试验的产品、患者人群、阶段调查、研究地点和研究者等方面相关的信息，作为临床试验注册的一部分予以公开。由于卫生与公众服务部（HHS）在发布最终实施条例方面出现了长时间的延迟，因此FDA历来没有强制执行这些报告要求。随着这些规定的到位，截至2026年1月31日，FDA已经发布了八项不遵守规定的通知，从而表明政府愿意开始对不遵守规定的临床试验申办者执行这些要求。虽然这些违规通知并未导致民事罚款，但未向Clinicaltrials.gov提交临床试验信息是FDCA规定的禁止行为，违规行为将受到潜在的民事罚款，违规行为持续的每一天最高可达10,000美元。违规行为还可能导致禁令和/或刑事起诉或被取消联邦拨款资格。

美国境外支持FDA批准的临床研究

结合我们的临床开发计划，我们可能会在美国以外的地点进行试验。当外国临床研究在IND下进行时，必须满足所有IND要求，除非豁免。当一项外国临床研究不是在IND下进行时，申办者必须确保该研究符合FDA的某些监管要求，以便将该研究用作IND或上市批准申请的支持。具体而言，研究必须按照cGCP进行，包括接受独立伦理委员会的审查和批准，并寻求和接受受试者的知情同意。cGCP要求包括临床研究的伦理和数据完整性标准。FDA的规定旨在帮助确保对参加非IND外国临床研究的人类受试者的保护，以及结果数据的质量和完整性。它们进一步帮助确保非IND外国研究以与IND研究要求相当的方式进行。

FDA接受在美国境外进行的支持美国批准的临床试验的研究数据可能会受到某些条件的限制，或者可能根本不被接受。如果外国临床试验的数据旨在作为在美国上市批准的唯一依据，FDA一般不会仅根据外国数据批准申请，除非（i）该数据适用于美国人口和美国医疗

实践；（ii）试验由具有公认能力并根据cGCP规定的临床研究人员进行；（iii）数据可能被认为是有效的，而无需FDA进行现场检查，或者，如果FDA认为此类检查是必要的，FDA能够通过现场检查或其他适当手段验证数据。

此外，即使外国研究数据不打算作为批准的唯一依据，FDA也不会接受这些数据作为上市批准申请的支持，除非研究按照cGCP要求精心设计和进行良好，并且FDA能够在认为必要时通过现场检查验证研究数据。许多外国监管部门也有类似的审批要求。此外，这类外国审判须遵守进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律。

临床开发计划期间与FDA的互动

在获得IND批准并开始临床试验后，申办者有机会在临床开发计划的某些阶段与FDA会面。申办者与FDA之间发生的会议有五种类型。A类会议是那些必要的会议，否则停滞的产品开发计划进行或解决一个重要的安全问题。B类会议包括IND前和NDA前会议以及阶段结束会议，如第2阶段结束会议，或EOP2会议。C类会议是关于产品开发和审查的A类或B类会议以外的任何会议。D类会议的重点是一系列狭隘的问题，不应要求来自三个以上学科或部门的投入。最后，INTERACT会议旨在针对在研究产品的早期开发中提出独特挑战的新产品和开发计划。

在这些会议结束时，FDA通常会对申办者提出的有关临床开发计划的问题作出回应。FDA不会表明NDA是否会被批准，但会就各种问题向申办者提供指导，包括是否应该首先根据申办者提出的研究和数据提交申请。FDA也可能普遍表示支持申办者在临床开发计划中的做法，但表示有关数据支持批准是否将在该机构接受提交NDA后接受审查的问题。FDA表示，正如会议记录和建议函中所传达的那样，其回复仅构成向赞助商提出的建议和/或建议，因此，赞助商不受此类建议和/或建议的约束。尽管如此，从实际角度来看，申办者未能遵循FDA的临床方案设计建议可能会使该方案面临重大失败风险。

儿科研究

根据2003年《儿科研究公平法》（PREA），其申请或补充必须包含足够的数据，以评估产品在所有相关儿科亚群中针对声称的适应症的安全性和有效性，并支持针对产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。申办者还必须在评估数据之前提交儿科研究计划。这些计划必须包含拟议的儿科研究或赞助商计划进行的研究的概要，包括研究目标和设计、任何延期或放弃请求以及法规要求的其他信息。申办者、FDA和FDA的内部审查委员会随后必须对提交的信息进行审查，相互协商并商定最终方案。商定的计划可能包括请求推迟或放弃PREA要求，是提交NDA的要求。FDA或申办者可随时要求修改该计划。

对于旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况的研究产品，FDA必须根据赞助商的请求，开会讨论初步儿科研究计划的编制或讨论推迟或放弃儿科评估。此外，FDA将在开发过程的早期开会，与赞助商讨论儿科研究计划，并且FDA必须在不迟于严重或危及生命的疾病的第1阶段结束会议之前以及不迟于FDA收到研究计划后的九十天之前与赞助商会面。

FDA可以主动或应申办者的请求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人之后，或完全或部分放弃儿科数据要求。可能出于几个原因批准延期，包括在儿科试验完成之前发现该产品或治疗候选药物已准备好批准用于成人。FDA被要求向未能提交PREA规定的儿科评估、未能寻求或获得延期或延期的申办者发送PREA不合规信。除非法规另有要求，儿科数据要求通常不适用于具有孤儿认定的产品，尽管FDA已采取措施限制其认为在PREA中滥用这一法定豁免的行为。由于儿科人群的疾病流行率较低，FDA还保留了一份豁免PREA要求的疾病清单。2023年5月，FDA发布了新的指导草案，进一步描述了PREA下的儿科研究要求。

提交和审查NDA

为了获得在美国上市的药物产品的批准，必须向FDA提交上市申请，其中提供足够的数据，以确定该药物产品的安全性和有效性，以用于其预期的适应症。申请必须包括从相关临床前和临床试验中获得的所有相关数据，包括阴性或模棱两可的结果以及阳性结果，以及与候选产品的化学、制造、控制和提议的标签等有关的详细信息。数据可以来自公司赞助的旨在测试使用候选产品的安全性和有效性的临床试验，也可以来自多种替代来源，包括由独立研究人员发起的研究。为支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定药品的安全性、纯度和效力，使FDA满意。

NDA是一种工具，赞助商通过该工具正式提议FDA批准一种新产品在美国用于一个或多个适应症的营销和销售。每一种新药候选产品必须是获得批准的NDA的主体，才能在美国商业化。根据联邦法律，大多数NDA的提交都需要支付申请用户费用，对于需要临床数据的申请，2026年联邦财政年度的费用为4,682，003美元。获得批准的NDA的发起人还需缴纳年度计划费用，2026年联邦财政年度的费用为442213美元。某些例外情况和豁免适用于其中一些费用，例如某些小型企业的豁免。

在提交NDA后，FDA在收到申请后60天内对申请进行初步审查，并且必须在当时或之前告知申办者申请是否足够完整以允许进行实质性审查。如果FDA判定某项申请不满足这一标准，它将向申办者发出拒绝提交，即RTF认定。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受申请备案。在这种情况下，必须重新提交申请，并附上所要求的额外信息。重新提交的申请在FDA接受其备案之前也需要接受审查。

一旦提交被接受备案，FDA将开始深入的实质性审查。FDA对申请进行审查，以确定（其中包括）拟议产品对其预期用途是否安全有效，是否具有可接受的纯度特征，以及该产品是否正在按照cGMP生产。FDA已同意在NDA的审查过程中指定绩效目标。根据该协议，90%寻求批准新分子实体（NMEs）的申请将在FDA接受备案申请之日起10个月内进行审查，90%被指定为“优先审查”的NMEs申请将在备案日期后六个月内进行审查。

FDA寻求满足这些申请审查时限，但其这样做的能力可能会受到多种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员的能力以及法定、监管和政策的变化。因此，该机构的平均审查时间近年来有所波动。例如，在过去十年中，美国政府多次关闭，包括FDA在内的某些监管机构不得不让关键员工休假，并停止关键活动，包括审查NDA。

在审查申请时，FDA通常会检查产品正在或将要生产的一个或多个设施。这些批准前检查可能涵盖与NDA提交相关的所有设施，包括组件制造、成品制造和控制测试实验室。FDA不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并且足以确保产品在要求的规格范围内的一致生产。

此外，FDA将审查赞助商与进行临床试验以支持NDA的主要研究者的财务关系。这是因为，在某些情况下，临床试验现场的主要研究者也可能担任赞助商的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的补偿。根据该报酬的水平以及主要调查员可能在赞助商中拥有的任何其他经济利益，赞助商可能需要向FDA报告这些关系。然后，FDA将评估该财务关系，并确定它是否会造成利益冲突或以其他方式影响对试验的解释或在主要研究者的临床试验现场产生的数据的完整性。如果是这样，FDA可能会排除临床试验现场与其确定研究产品的安全性和有效性有关的数据。

此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床站点，以确保符合cGCP以及为支持申请而提交的数据的完整性。2022年，国会明确了FDA进行检查的权力，明确允许检查参与准备、进行或分析提交给FDA的临床和非临床研究的设施，以及持有研究记录或参与研究过程的其他人员。

此外，作为批准的条件，FDA可能会要求赞助商开发REMS。REMS使用专业标签之外的风险最小化策略，以确保产品的收益大于潜在风险。要确定是否需要REMS，FDA将考虑可能使用该产品的人群规模、疾病的严重性、产品的预期获益、预期治疗持续时间、已知或潜在不良事件的严重性以及该产品是否为NME。

FDA还可能将新产品的申请提交给咨询委员会，或解释为什么没有进行此类转介。通常，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估并就申请是否应获得批准以及在什么条件下提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

加急审查方案

FDA被授权通过几种方式加快对申请的审查。然而，这些加速计划都没有改变批准的标准，但每一个都可能有助于加快产品候选者的开发或批准过程。

快速通道指定。如果候选产品旨在治疗严重或危及生命的疾病，并展示出解决该疾病未满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于候选产品和正在研究的特定适应症的组合。除了其他好处，例如能够与FDA进行更多的互动，这一指定使公司能够在申请完成之前向FDA申请启动对NDA部分的审查，这一过程被称为滚动审查。

突破性疗法指定。要获得突破性疗法计划的资格，候选产品必须旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，初步临床证据必须表明此类候选产品可能在一个或多个具有临床意义的终点方面证明比现有疗法有显着改善。FDA将寻求确保突破性疗法候选产品的赞助商获得高效开发计划的密集指导，高级管理人员和经验丰富的工作人员参与主动、协作和跨学科审查和滚动审查。

优先审查。如果候选产品治疗严重疾病，则有资格获得优先审查，如果获得批准，与已上市产品相比，这将是治疗、诊断或预防的安全性或有效性的显着改善。显着改善可以通过以下证据来说明：在治疗某种疾病方面的有效性增加、限制治疗的产品反应的消除或显着减少、记录在案的可能导致严重结果改善的患者依从性增强，以及在新的亚群中的安全性和有效性的证据。FDA的目标是在六个月内完成对优先审评申请的审查，而不是标准审查的10个月。

再生医学高级治疗指定。随着2016年12月《治愈法案》的通过，国会授权FDA加速审查和批准被指定为再生先进疗法的产品。如果产品是旨在治疗、改变、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或病症的再生医学疗法，且初步临床证据表明候选产品有可能解决此类疾病或病症未满足的医疗需求，则该产品有资格获得此指定。再生先进疗法指定的好处包括与FDA的早期互动以加快开发和审查、突破性疗法可获得的好处、优先审查的潜在资格以及基于替代或中间终点的加速批准。

特派员国家优先凭证计划。2025年6月，FDA宣布创建“专员国家优先凭证（CNPV）计划”。据报道，根据这一计划发行的代金券可以由赞助商赎回，以将NDA的审查时间从大约10-12个月缩短到1-2个月。FDA表示，新的CNPV流程将召集FDA办公室的专家进行基于团队的审查，而不是使用标准审查系统。临床信息将由医生和科学家组成的多学科团队进行审查，他们将对提交的信息进行预先审查，并召开为期1天的会议。据报道，该计划下的代金券将提供给与美国国家优先事项一致的公司。

罕见病证据原则。2025年9月，FDA引入了一个框架，旨在简化针对超微疾病的新疗法的批准。罕见病证据原则（RDEP）旨在允许赞助者依赖单臂试验，以支持批准用于治疗患者群体非常少的罕见病的生物制剂，这些疾病与已知的遗传缺陷有关，并以进行性功能为特征

恶化导致短时间内致残或死亡。针对的疾病也应该缺乏足够的替代疗法。

加速审批。除了允许对申请进行快速审查的项目外，FDA还被授权通过加速批准途径批准新产品。在这一途径下，候选产品可能会根据充分且控制良好的临床试验获得批准，该试验确定候选产品对合理可能预测临床获益的替代终点具有影响，或基于对临床终点的影响，而不是生存期或不可逆的发病率或死亡率或其他临床获益，同时考虑到病情的严重性、罕见性和流行率以及替代疗法的可用性或缺乏。作为批准的条件，FDA可能要求获得加速批准的药物或生物产品候选者的赞助商进行充分且控制良好的上市后研究或临床试验。此外，FDA目前要求将所有宣传材料作为加速批准的预先批准的条件。

2022年，国会指示FDA要求申办者在获得加速批准之前进行验证性临床试验，并每六个月向FDA提交其批准后研究的进展报告，直到研究完成。此外，如果满足某些条件，包括所要求的验证性研究未能验证和描述预测的临床益处，或者证据表明产品在使用条件下未被证明是安全或有效的，FDA被授权撤回加速批准。如果申办者未能尽职尽责地对产品进行任何必要的批准后研究，包括关于“秘书规定的条件”，FDA也可以使用此类程序撤回加速批准。新程序包括提供适当通知和对建议撤回的解释，以及与食品和药品专员或专员会面的机会，或专员的指定人员和书面呼吁等。

FDA关于NDA的决定

根据FDA对NDA的评估和随附的信息，包括对制造设施的检查结果，FDA可能会发布批准函或完整的回复函，或CRL。为达成这一决定，FDA将审查一份申请，以确定，除其他外，该产品是否对其预期用途安全有效。FDA必须确定研究产品是有效的，并且其预期收益超过其对患者的潜在风险。这一评估还受到其他因素的影响，包括：潜在疾病的严重性以及目前可用的疗法如何很好地满足患者的医疗需求；不确定上市前临床试验证据将如何推断产品在上市后环境中的实际使用情况；以及风险管理工具是否有必要来管理特定风险。

CRL通常会概述提交中的缺陷，并且可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果这些缺陷在重新提交NDA时得到了FDA满意的解决，FDA将发出批准函。FDA已承诺在两到六个月内根据所包含信息的类型对此类重新提交进行审查。即使提交了这些额外信息，FDA最终也可能决定该申请不满足批准的监管标准。如果发放了CRL，申办者将有一年的时间对FDA确定的缺陷做出回应，届时FDA可以将申请视为撤回，或者酌情给予申办者额外六个月的延期以做出回应。对于那些寻求对FDA的CRL决定提出质疑的机构，该机构表示，申办者可能会要求就CRL举行正式听证会，也可能会提出复议请求或正式争议解决请求。CRL此前被FDA视为机密，仅在获批产品的行动包中披露，但该机构在2025年9月宣布，现在将在CRL发放给赞助商后立即发布。自该公告发布以来，FDA已在其网站上发布了多项CRL。

批准书，另一方面，针对特定条件，授权带有特定处方信息的产品商业营销。FDA可能会限制该产品的批准使用适应症。该机构还可能要求测试和监督计划，以便在启动商业化后对产品进行监测，或施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制，例如REMS，以帮助确保产品的收益超过潜在风险。REMS可以包括用药指南、医疗保健专业人员的沟通计划，以及确保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可以包括但不限于处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下配药、特殊监测和使用患者登记。FDA可能会根据上市后研究或监测计划的结果阻止或限制产品的进一步营销。获批后，对获批产品的多类变更，如增加新的适应症、制造变更和额外的标签声明，需进一步接受检测要求和FDA审查批准。

如果赞助商希望对根据NDA获得批准的产品进行更改，赞助商必须向FDA提交补充申请。这类变更可能包括修订经批准的标签

产品，增加新的适应症，改变产品的剂量、强度或配方，或改变药物的制造方式。根据PDUFA规定的时限，非NME原始NDA的标准审查时间一般为FDA收到申请后的10个月。

批准后条例

如果获得产品上市的监管批准或现有产品的新适应症，申办者将被要求遵守所有常规的批准后监管要求以及FDA作为批准过程的一部分可能施加的任何批准后要求。赞助商将被要求向FDA报告（其中包括）某些不良反应和制造问题，提供最新的安全性和有效性信息，并遵守有关广告和促销标签要求的要求。制造商及其某些分包商被要求在FDA和某些州机构注册其机构，并受到FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保遵守现行监管要求，包括cGMP法规，这些法规对制造商提出了某些程序和文件要求。据此，申办方及其第三方生产企业必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持符合cGMP法规和其他监管要求。

一种产品也可能受到官方批签发的限制，这意味着制造商必须对产品的每一批签发进行一定的测试，然后才能发布分发。如果产品需要正式发布，制造商必须向FDA提交每个批次的样品，以及显示该批次制造历史摘要和制造商对该批次进行的所有测试结果的发布协议。FDA可能会对一些产品的批次进行某些确认性测试，然后再将批次发放。最后，FDA将开展与医药产品的安全性、纯度、效力和有效性相关的实验室研究。

一旦获得批准，如果未能保持对监管要求的遵守，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。以后发现产品以前未知的问题，包括未预料到的严重程度或频率的不良事件，或制造过程，或未能遵守监管要求，可能会导致对批准的标签进行修订以增加新的安全信息；强制实施上市后研究或临床试验以评估安全风险；或根据REMS计划施加分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA严格规范投放市场的处方药产品的营销、标签、广告宣传和推广。该条例除其他外，包括直接面向消费者的广告、关于未经批准的用途的通信、行业赞助的科教活动以及涉及互联网和社交媒体的促销活动的标准和规定。在药物获得批准之前，禁止关于药物安全性或有效性的宣传声明。药品在获得批准后，一般不得推广用于未经FDA批准的用途，这反映在产品的处方信息中。2021年9月，FDA公布了最终法规，其中描述了该机构在确定药物产品的预期用途时将考虑的证据类型。

在非常具体、狭隘的条件下，可能允许制造商就标签外信息进行非促销性、非误导性的传播，例如分发科学或医学期刊信息。此外，随着2022年12月《批准前信息交换法》（PIE Act）的通过，未获批准产品的发起人可能会主动向付款人传达有关正在开发的产品的某些信息，以帮助加快产品获得批准后的患者访问。此前，在FDA的指导下，这类通信是允许的，但PIE法案明确为向付款人传达有关正在开发的产品的某些信息的赞助商提供保护，包括未经批准的已批准产品的用途。

此外，2025年1月，FDA发布了最终指南，概述了其管理向医疗保健提供者分发有关已批准产品未经批准用途的科学信息的政策。最终指南要求此类通信真实、不具误导性和科学合理性，并包括医疗保健提供者解释有关该信息的长处和短处以及有效性和实用性所需的所有信息

未经批准使用已批准的产品。如果一家公司进行了与指南建议一致的此类通信，FDA表示不会将此类通信视为非法推广已批准产品的新预期用途的证据。

如果一家公司被发现推广了标签外用途，它可能会受到FDA、司法部或HHS监察长办公室以及国家当局的负面公关以及行政和司法执法。这可能会使公司受到一系列可能产生重大商业影响的处罚，包括民事和刑事罚款以及实质性限制公司推广或分销药品方式的协议。联邦政府已对涉嫌不当促销的公司征收巨额民事和刑事罚款，还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令，特定的促销行为将被改变或限制。

此外，处方药产品的分销受多种联邦和州法律的约束。《处方药营销法案》（PDMA）是第一部为各州对药品分销商的注册和监管设定最低标准并对药品样本分配进行监管的联邦法律。PDMA和州法律都限制了处方药产品样本的分发，并提出了确保分发问责制的要求。2013年11月，联邦药品供应链安全法案（DSCSA）在美国生效，强制建立一个全行业、电子、可互操作的系统，通过医药分销供应链追踪处方药，该过程为期十年。制造商被要求在2023年11月之前拥有这样的系统和工艺。为了不扰乱供应链，FDA为符合条件的贸易伙伴在特定时间段内提高了药品分销安全要求，授予了某些豁免。对于批发药品分销商而言，DSCSA的最终截止日期是2025年8月27日，这标志着在全美范围内强制过渡到全电子化、可互操作的系统，用于在包装级别跟踪处方药。

第505（b）（2）节保密协议

大多数新药产品的NDA是基于两项完整的临床研究，其中必须包含拟议新产品用于拟议用途的安全性和有效性的实质性证据。这些申请是根据FDCA第505（b）（1）条提交的。然而，FDA被授权根据FDCA第505（b）（2）条批准一种替代类型的NDA。这类申请允许申办者部分依赖FDA先前对类似产品或已发表文献的安全性和有效性的调查结果。具体而言，第505（b）（2）节适用于先前为表明该药物是否安全使用和有效使用而进行的调查以及申办者在批准申请时所依赖的药物的NDA，“不是由申办者进行或为申办者进行的，并且申办者没有从进行调查的人或为其进行调查的人那里获得参考权或使用权。”

因此，第505（b）（2）节授权FDA根据并非由申办者开发或为申办者开发的安全性和有效性数据批准NDA。根据第505（b）（2）条提交的NDA可能会为FDA批准新的或改进的配方或先前批准的产品的新用途提供另一种可能更快的途径。如果505（b）（2）申办者能够确定依赖FDA先前的批准在科学上是适当的，申办者可能会消除对新产品进行某些临床前或临床研究的需要。FDA还可能要求公司进行额外的研究或测量，以支持从批准的产品的变化。然后，FDA可以批准该新候选药物用于参考产品已获批准的全部或部分标签适应症，以及第505（b）（2）条赞助商寻求的任何新适应症。

仿制药简略新药申请

1984年，随着《Hatch-Waxman法案》的通过，国会建立了一个简短的监管计划，授权FDA批准被证明含有与FDA先前根据NDA批准的药物相同的活性成分并具有生物等效性的仿制药。

为了使一项简短的新药申请或ANDA获得批准，FDA必须发现仿制药版本在活性成分、给药途径、剂型、药物强度和药物使用条件方面与参考上市药物或RLD相同。同时，FDA还必须确定该仿制药与创新药物具有“生物等效性”。根据该法规，如果“药物的吸收速率和程度与所列药物的吸收速率和程度没有显着差异”，则仿制药与RLD具有生物等效性。在ANDA获得批准后，FDA在其出版物“具有治疗等效性评估的批准药物产品”（也称为“橙皮书”）中表明该仿制药产品是否与RLD“在治疗上等效”。医生和药剂师认为一种治疗等效的仿制药可以完全替代RLD。

根据《Hatch-Waxman法案》，在RLD的任何适用监管独占期到期之前，FDA不得批准ANDA。FDCA为含有新化学实体或NCE的新药提供为期五年的非专利数据独占权。就本条文而言，NCE是一种不含活性

此前已在任何其他NDA中获得FDA批准的部分。随着2021年4月《确保创新法案》的颁布，FDA对FDCA的这一解释得到了证实。活性部分是负责药物物质的生理或药理作用的分子或离子。在已授予此类NCE独占权的情况下，ANDA可能要到五年期满才能向FDA提交，除非提交时附有第IV段认证，在这种情况下，申办者可以在原始产品批准后四年提交其申请。

如果NDA包括一项或多项新的临床研究报告，而不是生物利用度或生物等效性研究，这些报告是由申办者进行或为申办者进行的，并且对批准申请至关重要，则FDCA还规定了三年的监管排他性。

Hatch-Waxman法案专利认证和30个月的停留

在NDA或其补充获得批准后，NDA申办者必须向FDA列出每一项专利，其权利要求涵盖申办者的产品或经批准的产品使用方法。NDA赞助商列出的每一项专利都在橙皮书中公布。随着2021年1月《橙皮书现代化法案》的颁布，FDA管理患者名单的法规在很大程度上被编纂为法律。当ANDA申办者向FDA提交申请时，申办者必须就橙皮书中为参考产品列出的任何专利向FDA证明，但涵盖ANDA申办者不寻求批准的使用方法的专利除外。如果第505（b）（2）节赞助商依赖为已获批准的产品进行的研究，赞助商必须就橙皮书中为已获批准产品列出的任何专利向FDA证明，其程度与ANDA赞助商相同。

具体地说，申办者必须就每项专利证明：

证明新产品不会侵犯已获批准产品的列名专利或此类专利无效或不可执行的证明称为第IV款证明。保荐机构未对所列专利提出异议或表示不是在寻求批准某一专利使用方法的，该申请将在该引用产品主张的所有所列专利均已到期（保荐机构未寻求批准的涉及适应症的使用方法专利除外）之前不予批准。

如果ANDA申办者已经向FDA提供了第IV段认证，那么一旦ANDA被FDA接受备案，申办者还必须向NDA和专利持有人发送第IV段认证通知。NDA和专利持有人接获第IV款认证通知后可发起专利侵权诉讼。在收到第IV款认证后45天内提起专利侵权诉讼，自动阻止FDA批准ANDA，直至收到第IV款通知、专利到期和侵权案件中对ANDA申办者有利的决定后的最早30个月。

如果第505（b）（2）节赞助商依赖为已获批准的产品进行的研究，赞助商必须就橙皮书中为已获批准产品列出的任何专利向FDA证明，其程度与ANDA赞助商相同。因此，第505（b）（2）节NDA的批准可以暂停，直到声称引用产品的所有所列专利到期，直到橙皮书中为引用产品列出的任何非专利独占权，例如获得NCE批准的独占权到期，并且，在第IV款认证和随后的专利侵权诉讼的情况下，直到最早30个月，诉讼和解和侵权案件中有利于第505（b）（2）节发起人的决定。

儿科排他性

儿科独占权是美国的一种非专利营销独占权，如果获得批准，则规定在任何现有药品专利或监管独占权的期限内附加额外六个月的监管独占权。如果NDA赞助商提交的儿科数据公平回应了FDA对此类数据的书面请求，则可以授予这六个月的独占权。数据不需要表明产品在所研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验被认为公平地回应了FDA的要求，则给予额外的保护。如果所要求的儿科研究报告在法定时限内提交给FDA并被其接受，则无论该产品涵盖的任何法定或监管的排他性或专利保护期限均被延长六个月。

这不是专利期限的延长，但实际上延长了FDA不能批准类似产品的另一项申请的监管期。

专利期限恢复和延期

根据《Hatch-Waxman法案》，声称新药产品的专利可能有资格获得有限的专利期限延长，该法案允许对产品开发和FDA监管审查期间失去的专利期限恢复最长五年的专利期限。涵盖产品的专利授予的恢复期通常是IND生效日期与申请提交日期之间的时间的二分之一，加上申请提交日期与最终批准日期之间的时间。专利期限恢复不得用于延长专利自产品批准之日起累计超过14年的剩余期限。仅有一项适用于已获批准产品的专利符合延期条件，延期申请必须在相关专利到期前提交。涵盖多个寻求批准的产品的专利只能在与其中一项批准相关的情况下延长。美国专利商标局在与FDA协商后审查并批准任何专利期限延长或恢复的申请。

卫生保健法律法规

医疗保健提供者和第三方付款人在获得上市许可的药品的推荐和处方中发挥主要作用。与提供者、顾问、第三方付款人和客户的安排受到广泛适用的欺诈和滥用、反回扣、虚假索赔法、患者隐私法律法规和其他可能限制商业和/或财务安排的医疗保健法律法规的约束。

适用的联邦和州医疗保健法律和法规规定的限制包括《联邦反回扣法规》，该法规除其他外禁止个人和实体故意和故意直接或间接以现金或实物方式索取、提供、支付、接受或提供报酬，以诱导或奖励个人推荐或购买、订购或推荐任何商品或服务，而根据联邦医疗保险和医疗补助等联邦医疗保健计划，可以为其全部或部分付款；联邦民事和刑事虚假索赔法，包括《民事虚假索赔法》和《民事罚款法》，这些法律禁止个人或实体（其中包括）故意向联邦政府提出或导致向联邦政府提出虚假、虚构或欺诈的付款索赔或故意作出、使用或导致作出或使用虚假记录或声明以避免、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务；《外国腐败行为法》或《反海外腐败法》，禁止公司及其中间人作出、提出或承诺作出，为获得或保留业务或以其他方式寻求优待而向非美国官员支付的不当款项；以及被称为《联邦医生支付阳光法案》的联邦透明度要求，该法案要求某些药物、设备、生物制剂和医疗用品制造商每年向HHS范围内的医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）报告与该实体向医生、其他医疗保健提供者和教学医院进行的付款和其他价值转移相关的信息，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。

此外，一些州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南以及联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求制造商报告与支付给医生和其他医疗保健提供者或营销支出相关的信息。此外，一些州和地方法律要求在辖区内注册医药销售代表。在某些情况下，州和外国法律还对健康信息的隐私和安全进行管理，其中许多法律在很大程度上彼此不同，并且通常不会被1996年的联邦《健康保险流通和责任法案》（HIPAA）所取代，从而使合规工作复杂化。

医药保险覆盖与医疗改革

在美国和其他国家的市场上，因病情接受处方治疗的患者和提供处方服务的提供者通常依赖第三方支付者来报销全部或部分相关的医疗保健费用。FDA和其他政府部门批准的产品的覆盖范围和报销情况存在重大不确定性。因此，即使某个候选产品获得批准，该产品的销售也将部分取决于第三方支付方，包括美国的政府健康项目，如医疗保险和医疗补助，商业健康保险公司和管理式医疗组织，为该产品提供覆盖范围并确定足够的报销水平的程度。确定付款人是否将为产品提供保险的过程可能与确定一旦保险范围获得批准后付款人将为产品支付的价格或报销率的过程分开。第三方支付方越来越多地挑战所收取的价格，检查医疗必要性，审查医疗产品和服务的成本效益，并实施控制以管理成本。第三方付款人可能会将覆盖范围限制在批准清单上的特定产品，也称为处方集，其中可能不包括针对特定适应症的所有批准产品。

为了确保任何可能被批准销售的产品的覆盖范围和报销，公司可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明该产品的医疗必要性和成本效益，此外还需要获得FDA或其他类似营销批准所需的成本。尽管如此，候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。第三方付款人决定不承保

一旦产品获得批准，该产品可能会降低医生的使用率。此外，付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准适当的报销率。此外，一个付款人决定为某一产品提供保险并不能保证其他付款人也将为该产品提供保险和报销，而且保险和报销的水平可能因付款人而有很大差异。

控制医疗保健成本也成为联邦、州和外国政府的优先事项，产品价格一直是这一努力的重点。各国政府对实施成本控制计划表现出极大兴趣，包括价格控制、报销限制和仿制药替代要求。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制公司从销售任何已获批准的产品中产生的收入。承保政策和第三方报销率可能随时发生变化。即使公司或其合作者获得营销批准的一个或多个产品获得了有利的覆盖范围和报销状态，未来可能会实施不太有利的覆盖政策和报销率。

在过去几年中，有许多联邦和州的提案涉及药品和生物制药产品的定价、限制药品和生物制剂以及其他医疗产品的覆盖范围和报销、政府控制以及美国医疗保健系统的其他变化。

2010年3月，美国国会颁布了《ACA》，其中除其他外，包括对政府医疗保健计划下药品的覆盖范围和支付方式进行更改。自《ACA》颁布以来，还提出了其他立法变更建议并获得通过。2011年8月，除其他外，2011年《预算控制法案》制定了国会削减开支的措施。负责建议在2013年至2021年期间有针对性地削减至少1.2万亿美元赤字的一个削减赤字联合特别委员会无法达到要求的目标，从而触发了该立法对几个政府项目的自动削减。这些变化包括每个财政年度将向医疗保险提供者支付的医疗保险总额削减高达2%，该政策于2013年4月生效。

2012年的《美国纳税人救济法案》除其他外，减少了对几家医疗机构的医疗保险支付，并将政府收回对医疗机构多付款项的时效期限从三年增加到五年。这些法律可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的额外减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格或任何此类候选产品的处方或使用频率。事实上，根据目前的立法，医疗保险支付的实际减少可能会有多达4%的差异。

自《ACA》颁布以来，已经存在并且将继续存在着无数的法律挑战和国会行动，以废除和取代该法律的条款。例如，随着2017年《减税和就业法案》（Tax Act of 2017）的颁布，即特朗普总统于2017年12月22日签署的《税收法案》（Tax Act），国会废除了“个人授权”。这项规定要求大多数美国人携带最低水平的医疗保险，该规定于2019年生效。2021年6月17日，美国最高法院在认定原告不具备提起诉讼的资格后，驳回了一项质疑《ACA》合宪性的诉讼。关于ACA的诉讼和立法很可能会继续，结果难以预测和不确定。

医药价格改革

处方药的价格在美国也是颇受讨论的话题。美国国会进行了调查，并提出并颁布了州和联邦立法，旨在除其他外，提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者项目之间的关系，并降低医疗保险和医疗补助计划下的药品成本。

此外，HHS和FDA公布了一项最终规则，允许各州和其他实体制定第804条进口计划，以将某些处方药从加拿大进口到美国。该规定在美国药物研究与制造商协会（Pharmaceutical Research and Manufacturers of America，简称PHRMA）的诉讼中受到质疑，但该案件于2023年2月被联邦地区法院驳回，此前该法院认定PHRMA不具备起诉HHS的资格。多个州已通过法律，允许从加拿大进口产品。2023年1月5日，FDA批准了佛罗里达州的加拿大产品进口计划。一旦满足某些条件，该州现在有权从加拿大进口某些产品，为期两年。佛罗里达州将首先需要为每一个被选中进口的产品提交进口前请求，该请求必须得到FDA的批准。国家还需要对产品重新贴上标签，并对产品进行质量检测，以达到FDA的标准。

2025年5月21日，FDA宣布将为个别州提供机会，在正式提交其第804条进口计划（SIP）提案之前，提交一份提案草案进行预审并与该机构会面，以获得FDA的初步反馈。这些会议的目的是通过进一步明确要求、提高提交给该机构的提案质量并最终缩短审查时间来协助各国制定提案。此外，HHS还敲定了一项规定，取消对药品生产企业根据D部分直接或通过药房福利管理器向计划发起者降价的安全港保护，除非降价是法律要求的。最终规则还将取消当前医疗保险药品回扣的安全港，并为受益人销售点折扣和药房福利经理服务费创造新的安全港。该法案原定于2022年1月1日生效，但随着2022年《通胀削减法案》（简称IRA）的通过，国会已将其推迟至2032年1月1日。

例如，2022年8月16日，爱尔兰共和军由拜登总统签署成为法律。新的立法对医疗保险D部分有影响，这是一个适用于有权享受医疗保险A部分或参加医疗保险B部分的个人的计划，让他们可以选择每月支付门诊处方药保险的保费。除其他外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判，可以谈判的价格有上限；根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分征收回扣，以惩罚超过通货膨胀的价格上涨（首次于2023年到期）；并以新的折扣计划取代D部分覆盖缺口折扣计划（从2025年开始）。爱尔兰共和军允许HHS部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。

具体而言，在价格谈判方面，国会授权Medicare对某些没有竞争仿制药或生物仿制药且根据Medicare B部分和D部分报销的单一来源药物产品谈判更低的价格，CMS被指示从2026年开始对Medicare D部分支付的十种高成本药物进行价格谈判，随后是2027年的15种D部分药物，2028年的15种B部分或D部分药物，以及2029年及以后的20种B部分或D部分药物。这一规定适用于获批至少九年的药品。已被批准用于单一罕见疾病或病症的药物最初被断然排除在价格谈判之外，但随着2025年7月3日通过的《一大美丽法案法案》（OBBBA），国会将这一豁免扩大到具有多个孤儿药指定的药物。

爱尔兰共和军对制药商处以民事罚款和潜在的消费税，因为他们未能遵守立法，提供的价格不等于或低于法律规定的谈判“最高公平价格”，或采取超过通货膨胀的价格上涨。此外，爱尔兰共和军在Medicare B部分和D部分下建立了通胀回扣计划。这些计划要求制造商如果提高某些B部分和D部分药物的价格快于通货膨胀率，则必须向Medicare支付回扣。该法案还要求制造商为医疗保险D部分中价格涨幅超过通货膨胀的药品支付回扣。新法律还将2024年医疗保险自付费用的费用限制在每年约4000美元，此后从2025年开始，限制在每年2000美元。

联邦医疗保险药品价格谈判方案第一轮谈判于2023年夏季开始，十个中选药品的谈判价格于2026年1月1日生效。与参与药企的第二轮谈判将在2025年期间进行，这第二批十五种药品的谈判价格将于2027年1月1日生效。2026年1月27日，康哲药业公布了入选第三轮谈判的十五种药品名单。这些议定价格将于2028年1月1日起生效。

2023年6月6日，默沙东对HHS和CMS提起诉讼，称除其他外，IRA针对Medicare的药品价格谈判计划构成了违反宪法第五修正案的无补偿服用。随后，其他一些当事人也以类似的宪法主张在各法院提起诉讼。HHS在这些案件的实质性争议中一般都是胜诉的，或者是成功地因为缺乏立足点或案情而获得驳回的索赔。例如，2025年5月8日，美国第三巡回上诉法院驳回了阿斯利康 L.P.对医疗保险价格谈判计划的质疑，认为该计划没有侵犯该公司根据《宪法》享有的正当程序权利。涉及爱尔兰共和军这些条款和其他条款的诉讼将继续进行，结果无法预测和不确定。

自爱尔兰共和军通过以来，特朗普政府采取了多项行动来降低医药产品的成本。例如，2025年4月15日，美国总统特朗普发布行政命令，指示HHS采取措施降低药品价格。此外，2025年5月12日，美国总统特朗普发布了一项额外的行政命令，呼吁制药商自愿降低美国的药品价格。该命令规定，如果此类行为不能降低药品成本，HHS部长将采取其他行动，包括提议制定一项规则，在美国强制实施最惠国或最惠国待遇定价。此后，总统于2025年7月31日向17家制药公司发出信函，重申2025年5月12日行政命令的要求，并要求这些公司将最惠国待遇定价扩大到医疗补助患者。几乎所有这些制药公司都与政府签订了协议，规定某些药品的价格更低。

联邦和州数据隐私和安全法

有多项隐私和数据安全法律可能会影响我们的业务活动，在美国和我们进行试验或未来可能开展业务的其他国家。这些法律正在演变，可能会增加我们的义务和未来的监管风险。在医疗保健行业中，根据HIPAA，HHS已发布规定，保护涵盖实体（包括某些医疗保健提供者、健康计划和医疗保健信息交换所）使用或披露的受保护健康信息的隐私和安全。HIPAA还对医疗保健交易中使用的数据内容、代码和格式的标准化以及健康计划和提供者的标识符标准化进行了监管。HIPAA还对获得受保护健康信息的受保护实体的商业伙伴在向受保护实体提供服务或代表受保护实体提供服务时规定了某些义务。HIPAA可能在某些情况下适用于我们，也可能以可能影响我们与业务合作伙伴关系的方式适用于我们的业务合作伙伴。

我们的临床试验将受到HIPAA共同规则的监管，该规则还包括特定的隐私相关条款。除了联邦隐私法规外，还有一些州法律管理健康信息的保密性和安全性，这些法律可能适用于我们的业务。除了可能的联邦民事和刑事

对违反HIPAA的处罚，州检察长被授权向联邦法院提起损害赔偿民事诉讼或禁令，以执行HIPAA并寻求与追究联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，州检察长（连同私人原告）已提起民事诉讼，寻求因涉嫌违反HIPAA的隐私和安全规则而导致的禁令和损害赔偿。州检察长也有权执行州隐私和安全法。有关隐私和安全的新法律法规也可能在未来通过。

2018年，加州通过了《加州消费者隐私法案》（CCPA），该法案于2020年1月1日生效，对处理加州居民个人信息的企业提出了许多要求。CCPA的许多要求与《通用数据保护条例》或GDPR中的要求相似，包括要求企业向数据主体提供有关收集到的有关他们的信息以及如何使用和共享此类信息的通知，并向数据主体提供请求访问此类个人信息的权利，在某些情况下，要求删除此类个人信息。CCPA还赋予加州居民选择不“出售”个人信息的权利。CCPA包含对违反其要求的公司的重大处罚。2020年11月，加州选民通过了《加州隐私权法案》（简称CPRA）的投票倡议，该法案于2023年1月1日生效，并显着扩大了CCPA，纳入了额外的类似GDP的条款，包括要求使用、保留和共享加州居民的个人信息是合理必要的，并且与收集或处理的目的相称，为敏感的个人信息提供额外保护，并要求在通知居民有关保留信息方面进行更多披露。CPRA还创建了一个新的执法机构——加州隐私保护局——其唯一职责是执行CPRA，这将进一步增加合规风险。CPRA中的规定可能适用于我们的一些业务活动。

除加州外，其他多个州也通过了类似CCPA和CPRA的全面隐私法。这些法律要么已经生效，要么将在2026年底之前的某个时间生效。与CCPA和CPRA一样，这些法律规定了与处理个人信息相关的义务，以及处理“敏感”数据的特殊义务，其中在某些情况下包括健康数据。这些法律的某些规定可能适用于我们的经营活动。还有一些州正在强烈考虑或已经在将于2025年及以后生效的2024年立法会议期间通过了全面的隐私法。其他州将在未来考虑类似的法律，国会也一直在辩论通过一项联邦隐私法。还有一些州正在专门监管可能影响我们业务的健康信息。例如，华盛顿州于2023年通过了《我的健康我的数据法案》，其中专门规范了HIPAA规则未另有规定的健康信息，并且该法律还拥有私人诉权，这进一步增加了相关合规风险。康涅狄格州和内华达州也通过了监管消费者健康数据的类似法律，更多的州正在考虑在2024年通过此类立法。这些法律可能会影响我们的业务活动，包括我们对研究对象的识别、与业务合作伙伴的关系以及最终我们产品的营销和分销。

原告的律师也越来越多地利用州和联邦一级与隐私相关的法规，对公司的数据相关做法提起诉讼。特别是，针对公司使用像素和其他网络追踪器的案件数量相当多。这些案件往往指控违反了《加州侵犯隐私法》和其他规范窃听行为的州法律，以及联邦《视频隐私保护法》。

欧盟医药产品审评审批

为了在美国境外销售任何产品，一家公司还必须遵守其他国家和司法管辖区关于质量、安全和功效以及除其他外的临床试验、上市许可、商业销售和产品分销的众多和不同的监管要求。无论是否获得FDA对产品的批准，申办者都需要获得可比的非美国监管机构的必要批准，才能在这些国家或司法管辖区开始该产品的临床试验或营销。具体地说，欧盟医药产品的审批流程通常遵循与美国相同的路线。它需要令人满意地完成临床前研究和充分且控制良好的临床试验，以确定产品对每个拟议适应症的安全性和有效性。它还要求这些主管部门向相关主管部门提交上市许可申请或MAA并授予上市许可或MA，然后该产品才能在欧盟上市销售。

非临床研究

进行非临床研究，以证明新化学物质的健康或环境安全性。非临床（药物毒理学）研究必须按照欧盟指令2004/10/EC中规定的良好实验室实践或GLP原则进行（除非某些特定医药产品另有理由——例如，用于放射性标记目的的放射性药物前体）。特别是体外和体内的非临床研究，必须按照GLP规划、实施、监测、记录、报告和归档

原则，为组织过程和非临床研究的条件定义了一套质量体系的规则和标准。这些普洛斯标准反映了经济合作与发展组织的要求。

临床试验批准

2022年1月31日，新的临床试验条例（EU）No 536/2014，即CTR，在欧盟生效，并取代了之前的临床试验指令2001/20/EC。新规旨在简化和简化欧盟临床试验的授权、进行和透明度。根据新的临床试验批准协调程序，将在欧盟多个成员国或欧盟成员国进行的临床试验的发起者将只需提交一份批准申请。此次提交将通过临床试验信息系统进行，这是一个由EMA监督的新的临床试验门户，可供临床试验赞助者、欧盟成员国主管当局和公众使用。

除了简化流程，新规还包括为申请准备和提交的一套单一文件，以及简化临床试验申办者的报告程序；以及临床试验申请评估的统一程序，分为两部分。第一部分由提交了临床试验授权申请的所有欧盟成员国的主管当局进行评估，我们将其称为相关成员国。第二部分由各有关会员国分别评估。对临床试验申请的评估规定了严格的截止日期。相关伦理委员会在评估程序中的作用将继续受有关成员国的国家法律管辖。然而，总体相关时间线将由CTR定义。

新规定没有改变先前存在的要求，即申办者必须事先获得将进行临床试验的欧盟成员国国家主管机构的批准。如果临床试验是在不同的欧盟成员国进行的，这些欧盟成员国中的每一个国家的主管当局都必须提供他们对进行临床试验的批准。此外，申办者只有在适用的伦理委员会发表赞成意见后，才能在特定研究地点开始临床试验。截至2025年1月31日，欧盟所有临床试验（包括正在进行的临床试验）均需接受CTR。

与美国一样，临床试验信息必须在欧盟的EudraCT网站上发布：https://eudract.ema.europa.eu。

在欧盟的首要称号。

2016年3月，EMA发起了一项倡议，以促进适应症候选产品的开发，这些适应症通常很少见，目前很少或根本没有针对这些适应症的疗法。Priority Medicines或PRIME计划旨在鼓励未满足医疗需求领域的药物开发，并对代表根据集中程序审查的实质性创新的产品提供加速评估。中小企业或中小企业的产品可能有资格比大公司更早加入PRIME计划。具有PRIME指定的候选产品的申办者将获得许多好处，包括但不限于与EMA进行早期和主动的监管对话、频繁讨论临床试验设计和其他开发计划要素，以及一旦提交了档案就加速了MAA评估。重要的是，在PRIME计划的早期就任命了一位来自人类药用产品委员会（CHMP）或先进疗法委员会（CAT）的专门联系人和报告员，以促进在EMA委员会层面增加对该产品的了解。启动会议启动了这些关系，并包括EMA的多学科专家团队，为整体发展和监管战略提供指导。

上市许可

要获得欧盟监管制度下产品的MA，保荐人必须根据EMA管理的集中程序或欧盟成员国主管当局管理的程序之一（分散程序、国家程序或互认程序）提交MAA。MA可仅授予在欧盟设立的赞助商。第1901/2006号法规（EC）规定，在获得欧盟MA之前，赞助商必须证明符合涵盖儿科人群所有子集的EMA批准的儿科调查计划或PIP中包含的所有措施，除非EMA已授予（i）产品特定豁免，（ii）类别豁免或（iii）PIP中包含的一项或多项措施的延期。

该集中程序规定由欧盟委员会授予在整个欧洲经济区或欧洲经济区（即欧盟，以及冰岛、列支敦士登和挪威）有效的单一MA。根据第726/2004号条例（EC），集中程序对特定产品是强制性的，包括对通过某些生物技术工艺生产的药品、被指定为孤儿药产品、先进治疗药物产品和表明用于治疗某些疾病的具有新活性物质的产品，包括用于治疗癌症的产品。对于有新活性物质的产品表示用于治疗其他疾病和产品有

如果是高度创新或集中式流程符合患者利益，则集中式流程可能是可选的。应保荐人的请求，也可以在某些其他情况下使用集中程序。我们预计，对于我们正在开发的候选产品，集中程序将是强制性的。

根据集中程序，CHMP还负责几项授权后和维护活动，例如评估对现有MA的修改或扩展。根据欧盟的集中程序，当申办者应对CHMP的问题提供额外信息或书面或口头解释时，对MAA进行评估的最长时限为210天，不包括时钟停止。在特殊情况下，当一种医药产品从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度来看具有重大意义时，CHMP可能会批准加速评估。如果CHMP接受这样的请求，210天的时限将减少到150天，但如果CHMP认为不再适合进行加速评估，则有可能恢复到集中程序的标准时限。在此期间结束时，CHMP就是否应授予与医药产品相关的MA提供了科学意见。在收到CHMP的最终意见后的15个日历日内，欧盟委员会必须准备一份关于申请MA的决定草案。这项决定草案必须考虑到欧盟法律的意见和任何相关规定。在就医药产品的集中授权申请做出最终决定之前，欧盟委员会必须征询人用医药产品常设委员会或常设委员会的意见。常设委员会由欧盟成员国代表组成，由欧盟委员会无投票权代表担任主席。欧洲议会也有相关的“尊重权”。欧洲议会的职责是确保欧盟委员会在决定授予或拒绝授予MA方面没有越权。

特殊情况

欧盟委员会可能会授予所谓的“特殊情况下的营销授权”。此类授权意在申办者能够证明其无法在正常使用条件下提供全面的功效和安全性数据的产品，因为所涉产品所针对的适应症很少遇到，因此无法合理地期望申办者提供全面的证据，或者在目前的科学知识状态下，无法提供全面的信息，或者收集此类信息将违反公认的医学伦理原则。因此，在特殊情况下的MA可能会被授予，但须遵守某些特定义务，其中可能包括以下内容：

特殊情况下的MA需要接受年度审查，以便在年度重新评估程序中重新评估风险收益平衡。延续授权与年度重新评估相关，负面评估可能会导致MA被暂停或撤销。然而，在特殊情况下续签医药产品MA，遵循与“正常”MA相同的规则。因此，在特殊情况下授予MA的初始期限为五年，之后授权将无限期有效，除非EMA决定安全理由值得再延长一次五年。

有条件上市许可

欧盟委员会还可能在获得完整MA申请所需的全面临床数据之前授予所谓的“有条件上市许可”。如果（i）候选产品的风险收益平衡为阳性，（ii）申办者很可能能够提供所需的全面临床试验数据，（iii）该产品满足了未满足的医疗需求，以及（iv）有关医药产品在市场上的即时供应对公众健康的益处超过了仍然需要额外数据这一事实所固有的风险，则可向候选产品（包括指定为孤儿药产品的药品）授予此类有条件的上市许可。有条件的上市许可可能包含上市许可持有人应履行的特定义务，包括与完成正在进行的或新的研究以及收集药物警戒数据有关的义务。有条件的上市许可有效期为一年，如果风险收益平衡保持为正，并在评估需要附加或修改条件和/或特定义务后，可以每年续签一次。上述集中程序的时限也适用于CHMP对有条件上市许可申请的审查。

与集中授权程序不同，分散营销授权程序需要单独向产品拟上市的每个欧盟成员国的主管当局提出申请，并导致分别获得批准。此申请与将向EMA提交的申请相同

通过集中程序授权。参考欧盟成员国在收到有效申请后120天内编制评估草案并起草相关材料。由此产生的评估报告提交给相关欧盟成员国，这些成员国必须在收到评估报告和相关材料后90天内决定是否批准。如果相关欧盟成员国因担心公共健康可能面临严重风险而无法批准评估报告和相关材料，有争议的要素可能会被提交给欧盟委员会，该委员会的决定对所有欧盟成员国具有约束力。

互认程序同样以欧盟成员国主管当局接受欧盟其他成员国主管当局对某一医药产品的MA为基础。国家MA的持有者可以向欧盟成员国的主管当局提出申请，要求该当局承认另一欧盟成员国的主管当局交付的MA。

欧盟监管数据保护

在欧盟，根据完整的独立数据包批准的创新医药产品在获得上市许可后有资格获得八年的数据独占权，并根据指令2001/83/EC获得额外两年的市场独占权。第726/2004号条例（EC）对按照集中授权程序授权的医药产品重复了这一权利。数据独占性阻止了这些创新产品的仿制药授权赞助商在八年的时间内引用创新者的数据来评估仿制药（删节）申请。在额外的两年市场独占期内，可以提交仿制药MAA并获得授权，并且可以参考创新者的数据，但在市场独占权到期之前，不得将任何仿制药产品投放欧盟市场。如果在这10年的前8年中，MA持有人获得一项或多项新的治疗适应症的授权，在获得授权之前的科学评估期间，与现有疗法相比，这些新的治疗适应症被认为带来了显着的临床益处，则整个10年期将被延长至最多11年。即使一种化合物被认为是NCE从而使创新者获得了规定的数据独占期，但如果另一家公司获得了基于具有完整的药学试验、临床前试验和临床试验独立数据包的MAA的上市许可，该公司也可以营销该产品的另一个版本。

2020年11月，欧盟委员会启动了对欧盟药品立法的审查，包括其监管排他性的条款。欧盟委员会关于修订多项立法措施的提案于2023年4月公布，除其他外，其中包括可能会缩短监管排他性保护持续时间的条款。12月11日。2025年，欧洲议会和理事会就该立法达成临时政治协议，预计将于2026年年中通过。关键的变化包括将监管排他性更新为具有八年数据独占性的新系统，并将市场独占期降低至一年，如果满足特定条件，最长可延长至十一年。这项措施和其他措施预计将在2026年年中通过，经过24个月的过渡期后，很可能在2028年年中生效。

欧盟和其他司法管辖区的专利期限延长

欧盟还规定通过补充保护证书（SPC）延长专利期限。获得SPC的规则和要求与美国类似。SPC可将专利期限延长至原定到期日期后的最长五年，并可为一种药物提供最长十五年的营销独占权。如果获得儿科独占权，这些期限可以再延长六个月，下文将对此进行详细描述。尽管整个欧盟都有SPC，但赞助商必须在逐个国家的基础上提出申请。欧盟以外的某些其他外国司法管辖区也存在类似的专利期限延长期权利。

授权及续期期限

MA的初始有效期原则上为五年。根据EMA或欧盟成员国主管当局对风险收益平衡的重新评估，MA可能会在五年后续签。为此，MA持有人必须向EMA或主管当局提供有关质量、安全和有效性的文件合并版本，包括自MA被授予以来引入的所有变化，至少在MA停止有效前六个月。欧盟委员会或欧盟成员国主管当局可根据与药物警戒有关的正当理由，决定再进行一次为期五年的MA。一旦随后确定续展，MA将在无限期限内有效。在授权后三年内未将该医药产品实际投放于欧盟市场（在采取集中程序的情况下）或授权欧盟成员国市场上的任何授权不再有效（所谓的日落条款）。

儿科研究和排他性

在获得欧盟MA之前，申办者必须证明符合涵盖儿科人群所有子集的EMA批准的PIP中包含的所有措施，除非EMA已授予产品特定豁免、类别豁免或PIP中包含的一项或多项措施的延期。所有MA程序的相应要求在第1901/2006号条例（EC）中规定，即所谓的儿科条例。当企业要为已获授权的药品增加新的适应症、药品形式或给药途径时，这一要求也同样适用。EMA的儿科委员会（PDCO）可能会批准某些药物的延期上市，从而允许一家公司推迟开发用于儿童的药物，直到有足够的信息证明其在成人中的有效性和安全性。当一种儿童药物的开发不是

需要或不合适，例如只影响老年人口的疾病。在可以提交MAA或修改现有MA之前，EMA必须确定一家公司实际上遵守了每个相关PIP中列出的商定研究和措施。如果赞助商在所有欧盟成员国获得MA，或欧盟委员会在集中程序中授予的MA，并且针对儿科人群的研究结果包含在产品信息中，即使是阴性，则该药物随后有资格通过延长补充保护证书的期限获得额外六个月的合格专利保护期。

获得上市许可后的监管要求

在获得欧盟药品授权的情况下，MA持有人必须遵守适用于医药产品制造、营销、推广和销售的一系列要求。其中包括：

英国医疗产品的审查和批准。

英国退出欧盟，通常被称为脱欧，发生在2020年1月31日。欧盟与英国就《贸易与合作协定》中的新伙伴关系达成一致，该协定于2021年5月1日生效。自2025年1月1日起，药品和保健产品监管机构（MHRA）负责批准所有运往英国市场（大不列颠及北爱尔兰）的医药产品，而EMA将不再具有批准运往北爱尔兰的医药产品的任何作用。MHRA依赖《2012年人类药品条例》（SI 2012/1916）（经修订），即HMR，作为监管药品的基础。英国皇家税务总局将英国退出欧盟之前就已存在的监管医药产品的欧盟法律文书体系纳入国内法。2025年4月28日，议会通过修正案，以改善和加强英国的临床试验监管制度。这些修订将于2026年4月28日生效，这是必要的，因为当时英国现有的要求是基于现已废除的临床试验指令，该指令已被CTR取代。由于英国在欧盟CTR生效日期之前离开欧盟，英国的法律框架并未受益于与欧盟层面相同的修订。

截至2024年1月1日，将适用一项新的国际认可程序，即IRP，该程序旨在促进医药产品在英国的批准。IRP对已经从MHRA指定的参考监管机构之一（即RR）获得同一产品授权的申请人开放。RRs尤其包括EMA和欧洲经济区成员国的监管机构，以在欧盟集中程序和互认程序中获得批准，以及FDA（针对在美国获得的产品批准）。RR评估必须经过全面和独立的审查。基于依赖或认可的RR评估不能用于支持IRP申请。CHMP积极意见或MRDC积极结束程序结果是IRP目的的RR授权。

通用数据保护条例

有关欧盟个人的个人数据，包括个人健康数据的收集、使用、披露、转移或其他处理，均受GDPR的约束。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括处理健康和其他敏感数据、征得个人数据所涉及的个人同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保护个人数据安全和机密性的保障措施、提供数据泄露通知以及在聘请第三方处理者时采取某些措施等方面的要求。GDPR还对向包括美国在内的欧盟以外国家转移个人数据实施了严格的规定，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为实施巨额处罚，包括可能被处以高达2000万欧元或全球年收入4%的罚款，以较高者为准。GDPR还授予数据患者和消费者协会向监管机构提出投诉、寻求司法补救以及因违反GDPR而导致的损害获得赔偿的私人诉讼权利。遵守GDPR是一个严格且耗时的过程，可能会增加开展业务的成本，或要求公司改变其业务做法以确保完全合规。

2020年7月，欧盟法院（CJEU）宣布欧盟-美国Privacy Shield框架无效，该框架是用于使个人数据从欧洲经济区转移到美国合法化的机制之一。根据这一决定，欧盟委员会于2023年7月通过了一项针对欧盟-美国数据隐私框架的适当性决定。这一充分性决定允许在欧盟-美国数据隐私框架下进行自我认证的美国公司将其作为有效的数据传输机制，用于从欧盟向美国的数据传输。然而，一些隐私倡导团体已经暗示，他们将挑战欧盟-美国数据隐私框架，目前有一项针对欧盟-美国的未决诉讼。欧盟法院（CJEU）的数据隐私框架，C-703/25 P – Latombe v Commission。如果这些挑战获得成功，它们可能不仅会冲击欧盟-美国数据隐私框架，还会进一步限制所谓的标准合同条款和其他数据传输机制的可行性。

2022年10月，拜登总统签署行政命令，实施欧盟-美国数据隐私框架，该框架将取代欧盟-美国隐私盾。欧盟委员会于2022年12月启动了通过欧盟-美国数据隐私框架适当性决定的程序，目前已通过一项适当性决定，允许未来从欧盟向美国传输数据。这一发展允许在欧盟-美国数据隐私框架和更广泛的范围内进行数据传输，这使得国际数据传输变得更加直接，但这些规定正在法庭上受到质疑。围绕这一问题的持续不确定性可能会进一步影响我们在欧盟的业务运营。然而，根据GDPR和适用的欧盟成员国法律以及英国隐私法，我们可能会因我们为遵守这些法律而采取的任何措施而承担责任、费用、成本和其他运营损失。

继英国退出欧盟后，英国《数据保护法》适用于在英国发生的个人数据处理，并包括与GDPR规定的平行义务。英国政府已确定，它认为所有欧盟成员国和欧洲经济区（EEA）成员国都足以满足数据保护的目的，确保从英国流向欧盟/欧洲经济区的数据不受影响。此外，欧盟委员会于2021年6月决定，英国的数据保护水平对于从欧盟向英国传输数据而言“基本上是足够的”。2025年12月19日，欧盟委员会将这一决定延长至2031年12月27日。英国和美国还同意建立美英“数据桥”，其功能类似于欧盟-美国。数据隐私框架，并为公司将个人数据从英国转移到美国提供了额外的法律机制。

除了GDPR，全球越来越多的国家还制定了隐私和数据安全法。虽然许多法律松散地将GDPR作为范本，但其他法律包含不同或相互冲突的条款。这些法律可能会影响我们开展业务活动的能力，包括我们的临床试验以及商业产品的任何最终销售和分销。

批准产品的定价决定

在欧盟，各国的定价和报销方案差异很大。一些国家规定，只有在商定了报销价格后，产品才能上市销售。一些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选产品的成本效益与当前可用的疗法或所谓的健康技术评估进行比较，以获得报销或定价批准。例如，欧盟为欧盟成员国提供了限制其国家医疗保险系统提供报销的产品范围和控制人类使用的医药产品价格的选项。欧盟成员国可能会批准产品的特定价格，或者它可能会采取直接或间接控制将产品投放市场的公司的盈利能力的制度。其他欧盟成员国允许企业自行确定产品价格，但要监测和控制处方量，并向医生发布限制处方的指导意见。最近，欧盟许多国家提高了药品折扣要求的金额，随着各国试图管理医疗保健支出，这些努力可能会继续下去，特别是考虑到欧盟许多国家经历了严重的财政和债务危机。总体而言，医疗保健成本的下行压力，尤其是处方产品的下行压力变得剧烈。因此，对新产品的进入竖起了越来越高的壁垒。政治、经济和监管方面的发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价，以及平行贸易，即低价和高价欧盟成员国之间的套利，可以进一步降低价格。无法保证任何对医药产品有价格控制或报销限制的国家，如果在这些国家获得批准，将允许对任何产品作出有利的报销和定价安排。

员工和人力资本资源

截至2025年12月31日，我们有34名员工，21名员工从事研发工作，其余13名员工从事一般管理和行政工作，包括财务和商业。我们的员工都没有工会代表，也没有集体谈判协议覆盖。我们相信，我们与员工保持着良好的关系。

我们的人力资本资源目标包括（如适用）识别、招聘、保留、激励和整合我们现有和未来的员工。我们的股权激励计划的主要目的是吸引、保留和

通过以符合我们股东利益的方式授予基于股票的薪酬奖励来激励员工、选定的顾问和董事。我们重视员工，并定期将我们提供的总奖励（例如短期和长期薪酬、401（k）贡献、健康、福利和生活质量福利、带薪休假和事假）与行业同行进行比较，以确保我们对潜在的新员工保持竞争力和吸引力。

我们的企业信息

我们于2011年3月17日根据特拉华州法律注册成立，名称为Trevi Therapeutics, Inc.。我们的主要行政办公室位于195 Church Street，16th Floor，New Haven，Connecticut 06510，我们的电话号码是（203）304-2499。我们的网站地址是www.trevitherapeutics.com。本网站所载或可透过本网站查阅的资料，不属于本年度报告的10-K表格的一部分。我们已将本网站地址列入本年度报告的10-K表格，仅作为非活动的文字参考。

项目1a。风险因素。

我们的业务面临众多风险。除其他外，以下重要因素可能导致我们的实际结果与我们或代表我们在本年度报告的10-K表格和其他提交给美国证券交易委员会（SEC）的文件、新闻稿、与投资者的沟通以及口头陈述中所表达的前瞻性陈述中所表达的结果存在重大差异。未来的实际结果可能与我们前瞻性陈述中的预期存在重大差异。我们不承担更新任何前瞻性陈述的义务，无论是由于新信息、未来事件或其他原因。

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

我们自成立以来已蒙受重大损失，预计在可预见的未来将蒙受重大且不断增加的损失，并且可能永远不会实现或保持盈利。

自成立以来，我们每年都出现重大的年度净亏损。我们预计至少在未来几年内将继续产生重大且不断增加的净亏损。截至2025年12月31日和2024年12月31日止年度，我们的净亏损分别为4280万美元和4790万美元。截至2025年12月31日，我们累计赤字3.298亿美元。我们没有从产品销售中产生任何收入，没有完成任何候选产品的开发，可能永远不会有候选产品被批准商业化。迄今为止，我们主要通过在首次公开募股（IPO）之前私募可转换优先股和可转换票据、首次公开募股的收益、出售我们的普通股和购买我们普通股的认股权证以及定期贷款的借款来为我们的运营提供资金。我们已将几乎所有的财政资源和努力投入到我们的候选产品Haduvio的临床开发和相关活动中。我们的净亏损可能会在季度间和年度间大幅波动。净亏损和负现金流已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。

我们预计在可预见的未来将继续产生重大费用和不断增加的经营亏损。我们预计，如果并且随着我们：

我们成为并保持盈利的能力取决于我们产生收入的能力。我们预计不会产生可观的收入，除非并且直到我们能够获得Haduvio或任何未来候选产品的营销批准并成功商业化。成功的商业化将需要实现关键的里程碑，包括完成Haduvio或任何未来候选产品的临床试验，获得这些候选产品的上市批准，制造、营销和销售我们可能获得上市批准的那些产品，满足任何上市后要求，并从私人保险或政府支付方获得任何此类产品的报销。例如，基于FDA在2期结束会议上的指导，为了成功将Haduvio商业化用于治疗IPF相关的慢性咳嗽，我们计划在向监管部门提交NDA和MAA以获得上市批准之前完成两项3期临床试验。由于与这些活动相关的不确定性和风险，我们无法准确预测收入的时间和金额，以及我们是否或何时可能实现盈利。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们取得了成功，我们也可能永远不会产生足够大的收入来实现盈利。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高每季度或每年的盈利能力。我们未能成为并保持盈利将降低我们公司的价值，并可能损害我们筹集资本、扩大业务、维持我们的开发努力、开发候选产品管道或继续我们的运营的能力。

我们没有产品被批准用于商业销售，这可能会使我们难以评估我们未来成功和生存能力的前景。

We was founded and started operations in 2011. We was founded and started operations in 2011。迄今为止，我们的业务仅限于为我们公司提供资金和人员配置，并进行Haduvio的临床前和临床开发。我们尚未证明有能力成功完成任何候选产品的临床开发、获得上市批准、制造商业规模产品或安排第三方代表我们这样做或进行任何产品成功商业化所必需的销售和营销活动。因此，你们应该考虑到像我们这样的临床阶段生物制药公司经常遇到的成本、不确定性、延误和困难，来考虑我们的前景。如果我们有成功开发和商业化医药产品的历史，你们对我们未来的成功或生存能力所做的任何预测可能都不会那么准确。

我们在实现业务目标时可能会遇到不可预见的费用、困难、复杂情况、延误和其他已知或未知因素。如果我们获得Haduvio或任何未来候选产品的上市批准，我们将需要从一家专注于临床开发的公司过渡到一家能够支持商业活动的公司。我们可能无法成功实现这样的转变。

我们预计，由于多种因素，我们的财务状况和经营业绩将继续在季度间和年度间大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。因此，你们不应依赖任何季度或年度期间的业绩作为未来经营业绩的指标。

我们将需要大量额外资金，如果我们无法在需要时以可接受的条件或根本无法筹集足够的资金，我们可能会被迫推迟、减少或放弃我们的产品开发计划或商业化努力。

开发医药产品，包括进行临床前和非临床研究和临床试验，是一个非常耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年才能完成。自成立以来，我们已经消耗了大量现金。例如，在截至2025年12月31日和2024年12月31日的年度，我们在经营活动中分别使用了4210万美元和3830万美元的净现金，基本上所有这些都与Haduvio的开发活动有关。截至2025年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券为1.883亿美元。我们预计，与我们正在进行的活动相关的费用将大幅增加，特别是在我们继续开发Haduvio的情况下，包括如果我们：

此外，我们可能会产生额外费用：

此外，如果我们获得Haduvio或任何未来候选产品的营销批准，我们可能会产生与产品销售、营销、制造和分销相关的重大商业化费用。例如，我们目前打算在美国将Haduvio商业化，我们自己通过发展一个专注的、专业的销售、营销和分销组织。此外，我们预计将继续产生与作为上市公司运营相关的重大成本。因此，我们将需要获得与我们的持续运营相关的大量额外资金。如果我们无法在需要时以可接受的条件或根本无法筹集足够的资金，我们可能会被迫推迟、减少或放弃我们的开发计划或任何未来的商业化努力。

我们计划使用我们现有的现金、现金等价物和有价证券为Haduvio的发展提供资金，并用于营运资金和其他一般公司用途。我们将被要求花费大量资金来推进Haduvio在多个适应症的开发，以及我们可能寻求开发的任何未来候选产品。我们现有的现金、现金等价物和有价证券将不足以完成Haduvio的开发，用于治疗IPF、非IPF ILD、RCC患者的慢性咳嗽，或用于任何其他情况或任何未来候选产品。我们没有任何承诺的外部资金来源。因此，我们将被要求通过公开或私募股权发行、债务融资、合作和许可安排或其他来源获得更多资金，以实现我们的业务目标。我们可能无法以可接受的条款或根本无法获得足够的额外融资。我们未能在需要时筹集资金将对我们的财务状况和我们追求业务战略的能力产生负面影响。

我们相信，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将使我们能够为2028年的运营费用和资本支出需求提供资金。我们预计这些资源将使我们能够资助我们计划的Haduvio用于治疗IPF相关慢性咳嗽的3期试验、我们计划的Haduvio用于治疗非IPF ILD相关慢性咳嗽的适应性设计2b期临床试验、我们计划的Haduvio用于治疗RCC的2b期临床试验以及我们计划的1期NDA支持性研究。然而，这些资源将不足以让我们通过监管批准为任何适应症或任何未来候选产品资助Haduvio，我们将需要筹集大量额外资金来完成Haduvio和任何未来候选产品的开发和商业化。

我们的估计是基于可能被证明是错误的假设，以及我们可以比我们目前预期更快地使用我们可用的资本资源，在这种情况下，我们将被要求获得额外的融资。然而，我们可能无法以可接受的条件、及时或根本无法获得这样的融资。我们未能在需要时筹集资金将对我们的财务状况和我们追求业务战略的能力产生负面影响。

此外，不断变化的情况——其中一些情况可能超出我们的控制范围——可能导致我们消耗资本的速度明显快于我们目前的预期，我们可能需要比计划更快地寻求额外资金。我们未来的资金需求，包括短期和长期，将取决于许多因素，包括：

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营或要求我们放弃对候选产品的权利。

我们预计，与我们计划的运营相关的费用将大幅增加，特别是如果我们：

因此，我们将被要求通过公开或私募股权发行、债务融资、合作和许可安排或其他来源获得更多资金，以资助这些费用。如果我们通过出售普通股、可转换证券或其他股本证券筹集额外资金，您的所有权权益可能会被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优先权和反稀释保护，这可能会对您作为普通股股东的权利产生不利影响。

债务融资如果可用，将导致固定付款义务，并可能涉及包括授予我们资产上的担保权益的协议和限制我们采取特定行动能力的限制性契约，例如产生额外债务、进行资本支出、授予我们资产的留置权、赎回股票或宣布股息，这可能会对我们开展业务的能力产生不利影响。

获得融资还可能需要我们管理层花费大量时间，并可能将他们不成比例的注意力从日常活动上转移开，这可能会对我们管理层监督Haduvio或任何未来候选产品开发的能力产生不利影响。如果我们通过与第三方的合作或营销、分销或许可安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对未来收入流或产品候选者的宝贵权利，或以可能对我们不利的条款授予许可。

与Haduvio和任何未来候选产品的开发和商业化相关的风险

我们依赖于我们唯一的候选产品Haduvio的成功开发和商业化。如果我们无法完成Haduvio的临床开发、获得上市批准或成功商业化，或者如果我们在这样做时遇到重大延误，我们的业务将受到重大损害。

我们目前没有批准销售的产品，并且正在投入大量的努力和财政资源来资助Haduvio的开发和商业化，用于治疗IPF、非IPF ILD和RCC患者的慢性咳嗽。我们的前景取决于我们在一个或多个适应症中开发、获得营销批准并成功商业化Haduvio的能力，因为我们目前没有其他正在开发的候选产品。我们可能会在未来获得或许可其他潜在候选产品或技术的权利，但我们目前没有开发任何其他候选产品。

我们最先进的方案是开发用于治疗IPF相关慢性咳嗽的Haduvio。因此，如果我们开发和商业化用于治疗IPF、非IPF ILD和RCC患者慢性咳嗽的Haduvio的努力不成功，或者我们在这样做时遇到重大延误，我们的业务也可能受到重大损害。

Haduvio治疗IPF、非IPF ILD和RCC患者慢性咳嗽的成功将取决于几个因素，包括：

其中许多因素超出了我们的控制范围，包括临床开发和监管批准过程；对我们知识产权的潜在威胁；以及任何当前或未来第三方承包商的制造、营销和销售努力。如果我们无法开发、获得Haduvio的营销批准并成功将其商业化，或者如果我们由于任何这些因素或其他原因而遇到延误，我们的业务将受到重大损害。

我们开发和商业化用于治疗慢性咳嗽的Haduvio的方法未经证实。

我们目前专注于Haduvio的开发和商业化，用于治疗IPF、非IPF ILD、RCC患者的慢性咳嗽。Haduvio是Haduvio中的活性药物成分纳布啡的口服缓释制剂。Haduvio作为Kappa受体激动剂和mu受体拮抗剂（KAMA）在中枢和外周作用于咳嗽反射弧，靶向在控制慢性咳嗽中起关键作用的阿片受体。纳布啡作为一种用于疼痛适应症的注射剂在美国和欧洲被批准和上市已有数十年，目前还不能以口服剂型进行商业销售。而我们认为纳布啡的双重机制

action同时针对中枢和周围神经系统，使Haduvio成为治疗慢性咳嗽的有前途的潜在疗法，并且Haduvio具有安全和耐受性良好的潜力，纳布啡尚未被批准用于除疼痛和平衡麻醉之外的任何适应症。目前还没有疗法被批准用于治疗IPF或非IPF ILD患者的慢性咳嗽，美国也没有疗法被批准用于治疗RCC患者。吉法匹桑已在日本、英国、瑞士、欧盟获批用于治疗RCC患者。我们无法保证Haduvio或我们可能寻求为慢性咳嗽适应症开发的任何其他未来候选产品将是有效或安全的、获得监管批准或商业成功。

临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。

未获得FDA的营销批准，我们不得在美国商业化、营销、推广或销售任何候选产品。EMA和MHRA等外国监管机构也提出了类似要求。我们必须完成广泛的临床试验，以证明Haduvio和任何未来候选产品在人体中的安全性和有效性，并完成所需的监管提交，然后我们才能获得这些批准。我们可能永远不会收到这样的批准。

临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要很多年才能完成，并且对结果具有内在的不确定性。Haduvio和任何未来候选产品的临床开发在产品开发的任何阶段都容易出现失败的风险，我们可能会在临床试验期间或结果中经历许多意外事件，这些事件可能会延迟或阻止Haduvio或任何未来候选产品的临床开发、上市批准或商业化，包括：

除上述情况外，新冠疫情大流行之前对我们在全球的临床试验业务产生了不利影响，未来其他传染病的爆发可能会对我们在全球的临床试验业务产生不利影响，包括我们招聘和留住主要调查人员和现场工作人员的能力，他们作为医疗保健提供者，可能增加了对传染病的接触。未来，我们可能会因传染病爆发等因素而对我们的临床试验活动、业务运营、财务状况和前景产生不利影响。

如果我们被要求在我们考虑的试验和测试之外对Haduvio或任何未来产品候选者进行额外的临床试验或其他测试，我们无法成功和及时地完成Haduvio或任何未来产品候选者的临床试验或其他测试，这些试验或测试的结果是不利的、不确定的或仅是适度有利的或存在与产品候选者相关的不可接受的安全问题，我们可能：

此外，FDA和其他监管部门有关临床试验的政策可能会发生变化，可能会颁布更多的政府法规。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用有关临床试验的新要求或政策，我们的开发计划可能会受到影响。

同样，与欧盟或欧盟的临床试验相关的监管环境也一直在演变。2014年4月通过并废除欧盟临床试验指令的《欧盟临床试验条例》（CTR）于2022年1月31日开始适用。虽然临床试验指令要求在欧盟的每个成员国或欧盟成员国向主管国家卫生当局和独立的伦理委员会提交单独的临床试验申请或CTA，但CTR引入了一个集中流程，只要求向所有相关成员国提交一份申请。CTR允许赞助商向每个成员国的主管机构和道德委员会提交一份文件，从而导致每个成员国做出一份决定。CTA的评估程序也得到了统一，包括所有成员国的联合评估

有关，并由每个会员国就与其本国领土有关的具体要求，包括道德规则进行单独评估。每个成员国的决定都通过欧盟中央门户网站传达给提案国。一旦CTA获得批准，临床研究开发可能会继续进行。如果我们无法解决现有要求的这些变化或采用新的临床试验要求或政策或CTR流程的实施存在困难，我们的开发计划可能会受到影响。

我们未能成功和及时地完成Haduvio用于治疗IPF、非IPF ILD和RCC患者或任何未来候选产品的慢性咳嗽的临床试验，未能证明获得监管部门批准上市任何此类候选产品所需的有效性和安全性，将严重损害我们的业务，并可能导致我们产生收入和实施业务战略的能力的损失或损害。

我们的临床试验可能无法充分证明Haduvio或任何未来候选产品的安全性和有效性，这可能会阻止或延迟监管批准和商业化。

在获得关于Haduvio或任何未来候选产品的商业销售的监管批准之前，我们必须通过冗长、复杂和昂贵的临床试验证明候选产品在目标适应症中的使用既安全又有效。临床测试费用昂贵，可能需要很多年才能完成，其结果本质上是不确定的。可能的是，即使Haduvio或任何未来的候选产品具有有益的效果，由于多种因素中的一个或多个，包括我们临床试验的规模、持续时间、设计、测量、进行或分析，该效果将不会在临床评估期间被检测到。相反，由于相同的因素，我们的临床试验可能表明Haduvio或任何未来候选产品的明显积极效果大于实际积极效果（如果有的话）。同样，在我们的临床试验中，我们可能无法检测到Haduvio或任何未来候选产品的毒性或由此引起的不耐受性，或错误地认为Haduvio或任何未来候选产品具有毒性或耐受性不佳，而在临床评估完成后情况并非如此。许多制药和生物技术公司在早期开发取得积极成果后，在后期临床试验中遭受了重大挫折。我们不能确定，随着我们继续进行Haduvio的临床开发并开发任何其他候选产品，我们不会面临挫折。我们的任何开发项目也有可能在任何时候被监管机构完全或部分临床搁置，这将延迟并可能阻止这些项目的进一步开发。

此外，即使我们计划的临床试验顺利完成，并且Haduvio或任何未来的候选产品在此类试验中达到其指定的终点，我们也无法保证FDA或外国监管机构会像我们一样解释结果，在我们能够提交候选产品上市批准之前，可能需要进行更多的试验。

在我们的临床试验中使用患者报告的结果评估或PRO以及高安慰剂应答率可能会延迟或损害Haduvio的开发或对我们的临床试验产生不利影响。

尽管我们目前和计划中的Haduvio用于治疗IPF、非IPF ILD和RCC患者慢性咳嗽的临床试验的主要终点将使用客观的咳嗽监测仪进行测量，但我们有PRO仪器作为次要终点，包括关键的次要终点。目前尚无经过验证的PRO仪器被接受用于慢性咳嗽适应症。

PRO在咳嗽治疗的开发和监管批准方面具有重要作用。然而，PRO涉及患者对疗效的主观评估，这种主观性会增加评估咳嗽的临床试验结果的不确定性。此类评估可能受到许多因素的影响，并且对于任何特定的患者来说，可能每天都有很大的差异，在临床试验中也可能因患者而异、因地点而异，从而导致PRO测量的高度可变性。

此外，历史上观察到PRO具有较高的安慰剂组应答率。我们在Haduvio的一些临床试验中观察到了这一点。PRO措施的可变性可能比用于临床试验评估的其他措施更大，这种可变性可能会使临床试验设计复杂化，对试验显示统计学上显着改善的能力产生不利影响，并且通常会通过引入额外的不确定性而对临床开发计划产生不利影响。

PRO措施的可变性和相关的高安慰剂应答率对正在测试的其他疗法的临床结果产生了不利影响，并可能对我们的Haduvio临床开发产生不利影响。FDA还可能要求改变我们目前正在使用的PRO，或者表明我们正在使用的PRO不足以证明疗效，这可能会推迟Haduvio的临床开发，增加我们的成本并使额外的临床试验成为必要。

如果我们在临床试验的患者入组方面遇到延迟或困难，我们可能会延迟或阻止我们收到必要的监管批准。

如果我们无法按照FDA或类似的外国监管机构的要求找到并招募足够数量的合格患者参加临床试验，我们可能无法启动或继续开展Haduvio或任何未来候选产品的临床试验。患者入组是我们临床试验时间安排的一个重要因素，受多种因素影响，包括：

特别是，我们成功完成用于治疗IPF、非IPF ILD和RCC患者慢性咳嗽的Haduvio临床开发计划取决于我们招募足够数量的这些严重情况患者的能力。在我们的某些临床试验，包括我们的2期CANAL试验中，我们在患者入组方面遇到了延误和困难，这推迟了这些试验的完成。

其他公司正在进行临床试验或已宣布未来临床试验计划，这些公司正在寻求或可能寻求招募IPF、非IPF ILD患者和RCC患者，患者通常一次只能招募一项试验。目前还没有任何疗法被批准用于治疗IPF或非IPF ILD患者的慢性咳嗽，美国也没有任何疗法被批准用于治疗RCC患者。然而，有这些情况的患者，以及他们的医生，可能不愿意放弃、停止或以其他方式改变他们目前使用的治疗方法，以参加我们的临床试验。

任何无法为我们的临床试验招募足够数量的患者都可能导致重大延误，或者可能要求我们完全放弃一项或多项临床试验。我们临床试验的注册延迟可能会导致Haduvio或任何未来候选产品的开发成本增加，延迟或停止此类候选产品的开发和批准过程，并危及我们开始销售此类候选产品并从其产生收入的能力，其中任何一项都可能导致我们公司的价值下降并限制我们在必要时获得额外融资的能力。

Haduvio或任何未来候选产品引起的不良事件或不良副作用或其他意外特性可能会在开发过程中被识别，并可能延迟或阻止上市批准或限制使用Haduvio或任何未来候选产品。

、Haduvio或任何未来候选产品引起的不良事件或不良副作用或其他意外特性可能导致我们、机构审查委员会或监管机构中断、延迟或停止此类候选产品的临床试验，并可能导致更严格的标签或FDA或类似的外国监管机构延迟或拒绝上市批准。我们无法确定在未来的临床试验中不会发生严重的不良事件，这可能导致FDA或类似的外国监管机构中断、延迟或停止此类候选产品的临床试验，批准比我们希望的更具限制性的标签，或延迟或拒绝监管批准。

此外，Haduvio作为一种混合激动剂拮抗剂，可能容易受到与具有上述任何一种作用机制的药物相关的副作用的影响。Kappa-阿片受体激动剂在高剂量下与耐受性差的精神副作用有关，例如情绪和精神不适或焦虑和幻觉的感觉。虽然我们认为纳布啡的混合kappa-阿片受体激动剂和mu-阿片受体拮抗剂作用机制降低了此类精神副作用的可能性，但我们在Haduvio迄今为止的临床试验中观察到了轻微的精神副作用，包括一些报告的轻度兴奋、嗜睡和感到放松或感觉“兴奋”的病例。mu-阿片受体拮抗剂有可能在目前正在服用慢性剂量mu-激动剂阿片类药物的患者中引发戒断效应。我们无法确定，这些通常与阿片类药物相关的副作用中的任何一个，或其他副作用，在未来不会被观察到或观察到更严重的水平，或者FDA不会因为这些副作用或其他担忧而要求额外的试验或施加更严格的标签限制。此类与药物相关的副作用也可能影响患者招募或入组患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。

在我们关于Haduvio治疗IPF相关慢性咳嗽的2b期CORAL试验中，最常报告的与Haduvio相关的治疗紧急不良事件是恶心、呕吐、便秘、头晕、头痛、乏力、嗜睡和口干。在我们关于Haduvio治疗RCC的2a期RIVER试验中，最常

报告的与Haduvio相关的治疗紧急不良事件是便秘、恶心、嗜睡、头痛、头晕和疲劳。

如果Haduvio或任何未来的候选产品与不良事件或不良副作用相关或表现出意想不到的特性，我们可能需要放弃开发或将该候选产品的开发限制在某些用途或亚群中，在这些用途或亚群中，不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或从风险收益的角度来看更容易被接受。许多最初在临床或早期测试中显示出前景的化合物，后来被发现会导致不良或意外的副作用，或引发其他安全问题，从而推迟或阻止该化合物的进一步开发。

Haduvio中的活性成分纳布啡的药物标签带有严重、危及生命或致命的呼吸抑制的阿片类药物类别标签警告，而Haduvio如果被批准在任何适应症中上市，可能会带有类似的阿片类药物类别标签。

mu-阿片受体激动剂作为一类与呼吸抑制相关。Haduvio中的活性成分纳布啡目前已上市的肠外给药制剂的药物标签带有严重、危及生命或致命的呼吸抑制的阿片类药物类别标签警告，而Haduvio如果被批准在任何适应症中上市，可能会带有类似的阿片类药物类别标签。我们正在进行1期TIDAL研究，以评估Haduvio对不同疾病严重程度IPF患者呼吸功能和安全性的影响。我们无法确定不会观察到呼吸抑制或FDA不会要求额外的试验或施加与呼吸抑制相关的更严格的标签限制。如果1期研究出现安全信号，可能会影响我们在这一患者群体中进行试验的能力。

目前批准的许多mu-阿片受体激动剂产品都受到限制性营销和分销法规的约束，如果适用于Haduvio，可能会潜在地限制其使用并损害我们产生利润的能力。

许多目前批准的mu-阿片受体激动剂需要风险评估和缓解策略，或REMS，作为FDA批准的一部分。REMS项目可能需要患者用药指南、与医疗保健专业人员的特殊沟通计划或确保安全使用的要素，例如限制性分配方法、患者登记和/或其他风险最小化工具。我们无法预测REMS项目是否需要作为FDA批准Haduvio的一部分，如果需要，它可能需要什么要求。如果获得批准，对批准或营销的任何限制都可能限制Haduvio的商业推广、分销、处方或分配。如果需要REMS计划，取决于REMS要求的程度，该计划可能会显着增加我们将Haduvio商业化的成本。此外，未通过拟议的Haduvio REMS计划充分解决Haduvio的风险也可能阻止或延迟任何商业化批准。

此外，根据1970年联邦《受控物质法》或美国缉毒署（DEA）的规定，纳布啡的肠外制剂目前未被列为受控物质。DEA将受控物质规定为附表I、II、III、IV或V类物质。根据定义，附表I物质没有确定的药用用途，不得在美国上市或销售。一种医药产品可被列为附表II、III、IV或V，其中附表II物质被认为具有最高的滥用风险并带有更高级别的监管控制，而附表V物质被认为在这类物质中具有最低的相对滥用风险，因此，也是最低级别的监管控制。各州也独立监管受控物质。虽然州管制物质法律通常与联邦法律相类似，但由于各州是独立的司法管辖区，它们也可能对药物进行单独监管。当DEA这样做时，一些州会自动对药物进行分类，而在其他州，则必须制定规则或采取立法行动。外国司法管辖区的监管当局也可能决定根据不同但可能同样繁重的法规将Haduvio归类为受控物质。在我们的HAP试验中，我们将Haduvio与目前被归类为附表IV物质的布托啡诺进行了比较。纳布啡已经有几十年的历史了，并经常被DEA保留在计划之外。此外，在HAP研究中，Haduvio的讨人喜欢程度低于布托啡诺，DEA将评估HAP结果以及确定日程安排所需的8因子计划的其他要素。然而，DEA有可能确定作为口服缓释制剂的Haduvio应被归类为附表V或附表IV物质。

如果Haduvio被归类为受控物质，监管水平将取决于它是如何安排的，我们和我们的供应商、制造商、承包商、分销商和任何未来的客户将被要求从州、联邦和外国执法和监管机构获得和维持任何适用的注册，并遵守任何适用的州、联邦和外国关于受控物质的制造、使用、销售、进口、出口和分销的法律和法规。如果将Haduvio归类为受控物质，则可能会限制我们生产和销售满足潜在商业需求所需数量的Haduvio的能力。

与受控物质相关的法规管理制造、标签、包装、测试、分配、生产和采购配额、记录保存、报告、处理、装运和处置。这些规定增加了人员需求以及与候选产品（包括受控物质）的开发和商业化相关的费用。DEA和部分州对办理登记机构进行定期检查

受控物质。如果Haduvio被归类为受控物质，未能获得和保持所需的注册或遵守任何适用法规可能会延迟或阻止我们开发和商业化Haduvio，并使我们受到强制执行行动。DEA可能会寻求民事处罚、拒绝更新必要的注册或启动撤销这些注册的程序。在某些情况下，违规行为可能导致刑事诉讼。由于这些法规的限制性，如果将Haduvio归类为受控物质，取决于其排期如何，其商业前景可能会受到限制。

临床前研究和临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的结果。

临床前研究和临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的成功，临床试验的初步或中期结果也不一定能预测最终结果。例如，Haduvio或任何未来的候选产品可能无法在未来的临床试验中在患有IPF、非IPF ILD和RCC的慢性咳嗽患者中显示出所需的安全性和有效性，尽管在早期的临床试验中证明了积极的结果。我们治疗IPF相关慢性咳嗽的2b期CORAL试验或治疗RCC的2a期RIVER试验的结果可能无法预测Haduvio治疗IPF、非IPF ILD或RCC患者慢性咳嗽的未来试验结果。许多制药和生物技术公司在临床开发的早期阶段取得积极成果后，在后期临床试验中遭受了重大挫折，我们可能会面临类似的挫折。同样，临床试验的设计可以确定其结果是否支持产品的上市批准，一旦临床试验开始，可能无法对临床试验的设计进行调整。

作为一家公司，我们在设计关键临床试验方面的经验有限，临床试验设计中的缺陷可能会导致完成临床试验的重大延迟，或者可能要求我们完全放弃临床试验或进行额外的临床试验。临床前和临床数据也往往容易受到不同解释和分析的影响。许多认为其候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意的制药和生物技术公司仍未能获得这些候选产品的上市批准。即使我们认为Haduvio或任何未来候选产品的临床试验结果值得上市批准，FDA或类似的外国监管机构也可能不同意，可能不会批准该候选产品的上市批准。

在某些情况下，由于多种因素，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性或有效性结果可能存在显着差异，包括方案中规定的试验程序的变化、患者群体规模和类型的差异、给药方案和其他临床试验方案的变化和遵守情况，以及临床试验参与者的中断率。如果我们未能在Haduvio或任何未来候选产品的临床试验中证明积极的结果，这些候选产品的开发时间表和监管批准以及商业化前景，相应地，我们的业务和财务前景将受到负面影响。

即使Haduvio或任何未来的候选产品获得上市批准，我们或其他人可能会在以后发现该产品的有效性低于先前认为的效果，或者它会导致先前未发现的不良副作用，这可能会损害我们营销该产品的能力。

临床试验是在经过仔细界定的同意参加临床试验的患者群体中进行的。因此，有可能我们的临床试验可能表明产品候选者的明显阳性效应大于实际阳性效应，如果有或替代地未能确定不良副作用。如果在候选产品获得批准后，我们或其他人发现该产品的有效性低于先前认为的效果或导致先前未发现的不良副作用，则可能发生以下任何不良事件：

任何这些事件都可能损害我们的业务和运营，并可能对我们的股价产生负面影响。

即使Haduvio或任何未来的候选产品获得上市批准，它也可能无法达到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人商业成功所必需的市场接受程度，在这种情况下，Haduvio的市场机会可能比我们估计的要小，我们可能不会产生可观的收入或实现盈利。

我们从未将产品商业化，即使Haduvio或任何未来的候选产品获得适当监管机构的营销和销售批准，它仍可能无法获得医生、患者、第三方支付者和医学界其他人的充分市场认可。即使新的、可能更有效或更方便的治疗方法进入市场，医生通常也不愿意将患者从现有疗法中转换，并且由于感知到滥用、滥用和成瘾的风险，可能不愿意开基于阿片类药物的疗法。此外，患者通常会适应他们目前的疗法，并且不想转换，除非他们的医生建议更换产品，或者由于现有疗法缺乏报销而要求他们转换疗法。

教育医学界和第三方支付方了解Haduvio或任何未来候选产品的好处的努力可能需要大量资源，而且可能不会成功。如果Haduvio或任何未来的候选产品获得批准，但没有达到足够的市场认可水平，我们可能不会产生可观的收入，我们可能无法实现盈利。Haduvio或任何未来候选产品的市场接受程度，如果获准商业销售，将取决于多个因素，包括：

我们可能会花费我们有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而未能利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们打算专注于为我们认为最有可能成功的特定适应症开发产品候选者，就其获得营销批准和商业化的潜力而言。因此，我们可能会放弃或推迟寻求与其他候选产品或其他可能被证明具有更大商业潜力的适应症的机会。例如，我们目前打算集中资源开发用于治疗IPF、非IPF ILD和RCC患者慢性咳嗽的Haduvio。然而，用于这些适应症的Haduvio的开发最终可能会被证明是不成功的，或者不如我们可能选择以有限的资源追求的另一个候选产品或其他适应症成功。

我们的资源分配决策可能导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的开发计划和特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的候选产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他特许权使用费安排放弃对该候选产品的宝贵权利，在这种情况下，如果我们保留对该候选产品的唯一开发和商业化权利本来更有利。

如果我们无法建立销售、营销和分销能力或与第三方达成销售、营销和分销安排，我们可能无法成功地将Haduvio或任何未来的候选产品商业化，如果它们获得批准。

我们目前没有销售、营销或分销基础设施，也没有销售、营销或分销医药产品的经验。要让任何获批的产品获得商业成功，我们必须要么发展一个销售和营销组织，要么将这些职能外包给第三方。如果Haduvio获得FDA对IPF相关慢性咳嗽或非IPF ILD相关慢性咳嗽的营销批准，我们将计划在美国营销和商业化Haduvio，拥有我们自己的专注、专业的销售团队和专门治疗IPF和非IPF ILD患者的目标肺科医生，以及ILD卓越中心（如适用）。如果Haduvio获得FDA对RCC的营销批准，我们将计划在美国营销和商业化Haduvio，拥有我们自己的专注销售团队，并针对肺病学家和其他专家，例如过敏症专家，他们治疗其他慢性咳嗽疗法失败的RCC患者。我们还期望利用与一个或多个第三方的各种协作、分销和其他营销安排，在美国以外地区将Haduvio商业化。

我们计划建立专注的能力，将某些适应症的开发计划商业化，我们认为医疗专家足够集中，使我们能够与专业销售团队有效地推广产品。销售、营销和分销能力的发展将需要大量资源，将是耗时的，并且可能会推迟任何产品的推出。如果我们招募销售人员并建立营销和分销能力的候选产品的商业发布因任何原因被推迟或没有发生，我们可能会过早或不必要地产生商业化成本。这可能代价高昂，如果我们不能保留或重新定位我们的销售和营销人员，我们的业务和财务前景可能会受到重大影响。此外，我们可能无法在美国雇佣或保留一支规模足够或在我们计划瞄准的医疗市场拥有足够专业知识的销售队伍。如果我们无法建立或保留足够的销售队伍以及营销和分销能力，我们的经营业绩可能会受到不利影响。如果潜在合作伙伴拥有我们认为与我们的产品之一特别相关的开发或商业化专业知识，那么我们可能会寻求与该潜在合作伙伴合作，即使我们认为我们可以以其他方式独立开发和商业化该产品。

在某些适应症和市场上，我们可能会寻求进行合作，我们认为这可能有助于我们推进开发并最终将Haduvio或任何未来候选产品商业化的能力。我们还可能寻求在我们认为实现我们的开发项目的全部商业价值将需要进入更广泛的地理市场或追求更广泛的患者群体或适应症的情况下进行合作。由于与第三方订立执行销售、营销和分销服务的安排，我们的产品收入或这些产品收入的盈利能力可能大大低于我们在这些市场直接营销和销售产品的情况。此外，我们可能无法与第三方达成必要的安排，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。此外，我们可能很少或没有对这些第三方的控制权，他们中的任何一个都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。

如果我们不建立销售、营销和分销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们将无法成功地将任何获得营销批准的候选产品商业化。

我们面临竞争，这可能导致其他人比我们更早或更成功地开发或商业化产品。

新产品的开发和商业化竞争激烈。我们预计，在Haduvio或我们可能寻求开发或商业化的任何未来候选产品方面，我们将面临来自全球主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的竞争。我们的竞争对手可能会成功地开发、获取或许可比Haduvio或我们可能开发的任何未来候选产品更有效、副作用更少或更可容忍、或更方便或成本更低的技术和产品，这可能会使任何候选产品过时和失去竞争力。我们的竞争对手也可能在我们能够获得我们的批准之前获得其产品的FDA或其他营销批准，这可能导致竞争对手在我们能够进入适用市场之前建立强大的市场地位。

如果Haduvio被批准用于治疗IPF和非IPF ILD患者的慢性咳嗽，我们预计它可能会与可能开发用于治疗IPF或ILD患者慢性咳嗽的候选产品竞争。勃林格殷格翰TRPA1拮抗剂BI1839100用于治疗IPF相关的慢性咳嗽和进行性肺纤维化，已于2025年9月终止开发。产品候选者有可能

目前正在开发的用于治疗IPF和ILD患者纤维化的药物，如果获得批准，可以减少治疗IPF和非IPF ILD患者慢性咳嗽的疗法需求。我们预计，Haduvio还可能与目前正在开发的其他候选产品竞争，用于治疗可能被用于治疗IPF相关慢性咳嗽的RCC患者。

如果Haduvio被批准用于治疗RCC患者，我们预计它可能会在临床开发中与候选产品竞争，用于治疗RCC患者，例如GSK plc正在开发的一种P2X3拮抗剂camlipixant。Gefapixant，一种P2X3拮抗剂，由默克制药公司（默沙东）开发，在日本、英国、瑞士、欧盟被批准用于难治性或无法解释的慢性咳嗽。向FDA提交的申请被撤回，默沙东表示不打算重新申请。目前正在开发的用于治疗RCC患者的其他候选产品包括Taplucainium（原NTX-1175），一种带电的钠通道阻滞剂，由Nocion Therapeutics Inc.正在开发。

我们还预计，Haduvio将与包括苯甲酸酯、阿片类药物、皮质类固醇、质子泵抑制剂和神经调节剂在内的许多未被专门批准用于治疗慢性咳嗽的疗法展开竞争。

我们的许多竞争对手和潜在竞争对手，无论是单独还是与其战略合作伙伴，在研发、制造、临床前测试、开展临床试验、获得营销批准和将批准产品商业化方面拥有比我们大得多的财务资源和专业知识。生物技术和制药行业的并购可能会导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手中。较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些公司还在招聘和留住合格的科学和管理人员以及建立临床试验场所和临床试验的患者登记方面与我们展开竞争。

即使我们能够将候选产品商业化，该产品也可能受到不利的定价法规、第三方付款人报销做法或医疗改革举措的影响，其中任何一项都可能损害我们的业务。

我们开发的任何产品的商业成功将在很大程度上取决于产品的成本将在多大程度上由第三方支付方支付，包括政府卫生行政部门和私人健康保险公司。如果无法获得覆盖和报销，或者只能在有限的水平上获得报销，我们可能无法成功地将该产品商业化。即使为产品提供了保险，批准的报销金额也可能不够高，无法让我们建立或维持足以实现投资回报的定价。在美国，第三方付款人之间没有统一的产品承保范围和报销政策，产品的承保范围和报销可能因付款人而有很大差异。因此，覆盖范围确定过程通常是一个耗时且成本高昂的过程，这将要求我们为使用我们单独向每个付款人商业化的任何产品提供科学和临床支持，而不能保证覆盖范围和适当的报销将始终如一地适用或在第一审中获得。

新批准药品的第三方付款人覆盖范围和报销存在重大不确定性。各国新药产品的上市审批、定价和报销差异很大。一些国家要求批准一种药物的销售价格，然后才能上市。在许多国家，定价审查期是在获得上市或产品许可批准后开始的。在一些国外市场，即使在获得初步批准后，处方药定价仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会在特定国家获得产品的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，从而推迟产品的商业发布，可能会持续很长的时间，这可能会对我们在该国销售产品所能产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回对一个或多个候选产品的投资的能力，即使这些候选产品获得了营销批准。

因病情而获得医疗服务的患者，一般依靠第三方支付方报销与其治疗相关的全部或部分费用。因此，我们将任何候选产品商业化的能力将部分取决于这些产品和相关治疗的覆盖范围和报销将在多大程度上从第三方支付方获得。第三方支付者决定他们将覆盖哪些药物，并建立报销水平。在美国和其他国家，医疗保健行业都非常关注成本控制。政府当局和其他第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本，这可能会影响我们以盈利方式销售产品的能力。这些付款人可能不会将我们的产品（如果有的话）视为具有成本效益，我们的客户可能无法获得覆盖范围和报销，或者可能不足以允许我们的产品（如果有的话）在竞争基础上进行营销。成本控制举措可能导致我们降低可能为产品制定的价格，这可能导致产品收入低于预期。如果我们产品的价格（如果有的话）下降，或者如果政府和其他第三方付款人没有提供保险或足够的报销，我们的收入和盈利前景将受到影响。

我们能够商业化的任何产品的商业潜力部分取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织的报销。如果我们无法获得

以预期水平覆盖或报销那些产品，我们的财务状况可能会受到损害。此外，如果潜在竞争对手目前正在开发的新化合物获得上市批准，我们的目标适应症疗法的报销水平可能会面临下行压力，这可能会对我们实现和保持盈利能力的能力产生负面影响。

新批准的药物在获得覆盖和报销方面也可能存在延迟，并且覆盖范围可能比FDA或类似的外国监管机构批准该药物的适应症更为有限。此外，获得报销资格并不意味着将在所有情况下或以涵盖我们成本的费率支付任何药物，包括开发、制造、销售和分销。例如，根据产品的使用和使用该产品的临床环境，报销率可能会有所不同。报销率也可以基于已经为低成本药物设定的报销水平，或者可以并入其他服务的现有付款中。

此外，越来越多的第三方付款人要求提供更高水平的新疗法益处和临床结果的证据，并对新产品的收费价格提出质疑。我们不能确定我们商业化的任何候选产品的覆盖范围是否可用，如果可用，报销率是否足够。此外，如果目前限制从可能以低于美国的价格销售药物的国家进口药物的法律发生变化，则药物产品的净偿还额可能会受到额外的削减。对于我们获得营销批准的任何候选产品，无法及时从政府资助和私人付款人处获得覆盖范围和适当的付款率，可能会严重损害我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况。

产品责任诉讼可能会转移我们的资源，导致我们承担重大责任，并限制我们可能开发或获得许可的任何产品的商业化。

尽管我们的临床试验参与者获得了适当的知情同意，但由于我们的临床试验，我们面临着产品责任索赔的固有风险。如果我们将可能开发的任何产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们开发的任何产品据称造成伤害或在临床测试、制造、营销或销售过程中被发现不合适，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能警告产品固有的危险、疏忽、严格责任或违反保证的指控。也可以根据州消费者保护法提出索赔。如果我们不能成功地针对产品责任索赔进行抗辩，我们可能会承担重大责任或被要求限制我们的候选产品的商业化。无论案情或最终结果如何，赔偿责任索赔都可能导致：

尽管我们维持产品和临床试验责任保险总额至少为1000万美元，但我们的保险范围可能无法完全覆盖我们可能产生的潜在责任。任何产品或临床试验责任诉讼或其他程序的成本，即使以有利于我们的方式解决，也可能是巨大的。如果我们将任何获得营销批准的产品商业化，我们将需要增加我们的保险范围。如果我们无法以可接受的成本维持足够的保险范围或以其他方式保护免受潜在的临床试验责任或产品责任索赔，可能会阻止或阻止Haduvio或任何未来候选产品的开发和商业生产和销售，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们依赖第三方来进行我们的临床试验。如果他们的表现不能令人满意，我们的业务可能会受到损害。

我们不独立进行我们的候选产品的临床试验。我们依赖并期望继续依赖第三方，例如合同研究组织，或CRO、临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员，来进行我们的Haduvio临床试验以及我们可能开发的任何未来候选产品。这些第三方可能会在某些情况下终止与我们的业务往来。我们可能无法达成替代安排或以商业上合理的条款这样做。此外，还有一个自然

新的CRO开始临床试验工作的过渡期。因此，可能会出现延误，这可能会对我们满足预期临床开发时间表的能力产生负面影响，并损害我们的业务、财务状况和前景。

此外，尽管我们对这些第三方的临床开发活动的依赖限制了我们对这些活动的控制，但我们仍然有责任确保我们的每一项临床试验都按照批准的方案以及适用的法律、监管和科学标准进行。此外，FDA和/或其他监管机构要求我们遵守开展、记录和报告临床试验结果的标准，通常称为当前良好临床实践或cGCP，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护临床试验参与者的权利、完整性和保密性。FDA和其他监管机构通过定期检查临床试验申办者、主要研究者、临床试验场所和机构审查委员会来强制执行这些cGCP。如果我们或我们的第三方承包商未能遵守适用的cGCP，我们的临床试验中产生的临床数据可能被视为不可靠，FDA和其他监管机构可能会要求我们在批准适用的候选产品之前进行额外的临床试验，这将延迟上市批准过程。我们无法确定，经检查，FDA和其他监管机构将确定我们的任何临床试验符合cGCP。类似的监管要求也适用于美国以外的地区，包括国际人用药品注册技术要求协调委员会（ICH）。我们还被要求注册我们的临床试验，并在一定的时间范围内将我们完成的临床试验结果发布在政府资助的数据库、ClinicalTrials.gov和其他登记处。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

此外，代表我们进行临床试验的第三方不是我们的雇员，除了我们根据与承包商的协议可获得的补救措施外，我们无法控制他们是否为我们正在进行的开发计划投入了足够的时间、技能和资源。此外，这些第三方可能与其他商业实体有关系，包括潜在的竞争对手，他们也可能为此开展临床试验或其他药物开发活动，这可能会阻碍他们为我们的临床项目投入适当时间的能力。第三方可能无法成功履行其合同义务、满足预期的截止日期或根据监管要求或我们的协议进行我们的临床试验。例如，由于涉嫌不遵守监管要求，我们已经终止了我们之前临床试验的临床研究人员。如果我们所依赖的第三方不履行其职责、不满足其最后期限或不遵守监管要求，我们将无法或可能会延迟我们成功将Haduvio或任何未来候选产品商业化的努力。在这种情况下，我们的财务业绩和我们寻求开发的任何候选产品的商业前景可能会受到损害，我们的成本可能会增加，我们可能无法产生收入或盈利。

我们与第三方签订有关Haduvio和其他用于临床试验的药物产品的制造、储存、包装和分销的合同，包括Haduvio中活性成分的单一供应商，并期望在我们对Haduvio和任何未来候选产品的未来开发和商业化努力中继续依赖第三方提供这些服务。

我们目前没有制造设施，只有相对较少的有足够经验的人员来监督制造过程。我们依赖并计划继续依赖，依赖合同制造商和其他第三方承包商为我们的临床试验制造、储存、包装和分销药物物质和药物产品。如果我们的任何候选产品获得监管批准，我们计划继续依赖合同制造商，并可能依赖合作伙伴，生产此类产品的商业数量。我们可能无法与合同制造商或任何其他第三方承包商建立任何进一步的协议，或者可能无法按照可接受的条款或在需要时这样做。即使我们能够与这类第三方承包商建立协议，依赖第三方承包商也会带来额外的风险，包括：

我们没有与我们的任何合同制造商签订长期供应协议。如果我们现有的任何制造商因任何原因无法向我们提供或未能向我们提供所订购的数量，我们可能会在确定或确定替代制造商或获得替代供应方面产生延迟。我们的合同制造商或我们用来存储和分销药物物质和药物产品的其他第三方承包商的任何履约失败都可能对我们的运营造成干扰，并延迟Haduvio或我们任何未来候选产品的临床开发或营销批准或任何由此产生的产品的商业化，产生额外损失并剥夺我们潜在的产品收入。

我们依赖并且计划继续依赖单一供应商Par Health，该公司是在万灵科 PLC和Endo，Inc.合并后作为独立公司分拆出来的，用于盐酸纳布啡原料药。我们没有与Par Health签订保证供应数量或定价的协议。盐酸纳布啡药物物质的任何重大采购延迟、成本增加或可用性下降都可能大大延迟Haduvio的生产，这可能会对我们当前和计划中的临床试验的时间安排以及Haduvio的潜在监管批准和商业化产生不利影响。尽管我们正在评估可以满足我们对纳布啡药物物质的临床和商业要求的替代供应来源，但我们没有对任何替代来源进行鉴定，因此无法向您保证，我们将能够及时、以商业上合理的条款或根本无法与任何此类来源建立关系。

如果Haduvio或任何未来的候选产品获得任何监管机构的批准，我们将需要与第三方合同制造商就这些产品的商业生产和分销达成协议。此外，我们可能会面临获得制造设施的竞争，因为可能有数量有限的根据cGMP运营的合同制造商能够制造任何此类产品。因此，我们可能无法及时或根本无法以令人满意的条件与第三方制造商达成协议，这可能会推迟我们的商业化努力。

第三方制造商被要求遵守美国以外的cGMP和类似监管要求，例如ICH。我们的第三方制造商使用的设施必须在我们提交NDA之后以及在适用的候选产品可能获得批准之前获得FDA的批准。类似规定适用于在外国使用或销售的候选产品的制造商。我们不控制制造过程，完全依赖我们的第三方制造商来遵守制造Haduvio的适用法规要求。我们预计，我们将同样依赖于商业规模的第三方制造商Haduvio或任何未来的候选产品。如果我们的制造商不能成功生产符合我们的规范或FDA和任何适用的外国监管机构的严格监管要求的药物物质或药物产品，他们将无法获得其制造设施的适用批准。如果这些设施未被批准用于商业制造，我们可能需要寻找替代制造设施，这可能会导致延迟获得适用产品候选者的批准以及未来的任何商业化努力。

此外，我们的制造商在收到任何候选产品的上市批准之前和之后，都受到FDA以及相应的州和外国机构的持续定期检查，以确保符合cGMP和类似的监管要求。其中一些检查可能是未经宣布的。我们的任何制造商未能遵守适用的cGMP或其他监管要求可能会导致对我们施加制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、经营限制、扣押或召回候选产品、供应中断和刑事起诉，其中任何一项都可能严重影响Haduvio或任何未来候选产品的可用供应，并损害我们的业务、财务状况和经营业绩。

我们目前和预期的未来在生产Haduvio、我们的临床试验所需的任何其他药物产品或任何未来的候选产品方面对他人的依赖可能会损害我们未来的利润率以及我们在及时和有竞争力的基础上将任何获得营销批准的产品商业化的能力。

我们可能会寻求建立合作，如果我们无法以商业上合理的条款建立合作，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划。

尽管我们迄今尚未达成任何合作，但我们可能会寻求为Haduvio或任何未来候选产品的开发和商业化建立一项或多项合作。潜在的合作者可能包括大中型制药公司、区域和国家制药公司、生物技术公司和学术研究机构。我们还期望利用与一个或多个第三方的各种协作、分销和其他营销安排，在美国以外地区将Haduvio商业化。

我们在寻找合适的合作者方面面临着巨大的竞争。大型制药公司之间最近发生了大量业务合并，导致未来潜在合作者的数量减少。我们是否就合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对合作者资源和专门知识的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议合作者对若干因素的评估。这些因素可能包括我们的潜在分化

来自竞争产品候选者的产品候选者、临床试验的设计或结果、FDA或类似外国监管机构批准的可能性以及任何此类批准的监管途径、产品候选者的潜在市场、制造和向患者交付产品以及现有或潜在竞争产品的成本和复杂性。合作者还可以考虑可供合作的类似适应症的替代候选产品或技术，以及这种合作是否比与我们的合作更具吸引力。我们未来达成的任何合作协议也可能包含对我们开展其他潜在合作或开发特定候选产品的能力的限制。我们可能无法及时、以可接受的条件或根本无法就合作进行谈判。如果我们无法这样做，我们可能不得不限制我们正在寻求合作的候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟此类候选产品的潜在商业化，缩小任何销售或营销活动的范围或增加我们的支出，并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出以自行资助开发或商业化活动，我们可能需要获得额外的资本，这些资本可能无法以可接受的条件或根本无法提供给我们。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发我们的候选产品或将其推向市场并产生产品收入。

如果我们建立一个或多个合作，本年度报告中关于10-K表格的描述的与产品开发、监管批准和商业化相关的所有风险也将适用于任何此类未来合作者的活动。

如果我们与第三方就Haduvio或任何未来候选产品的开发或商业化进行合作，我们对这些候选产品的前景将在很大程度上取决于这些合作的成功。

我们可能会寻求与第三方就Haduvio或任何未来候选产品的开发或商业化进行合作。如果我们进行任何此类合作，我们将对我们的合作者将用于任何此类候选产品的开发或商业化的资源数量和时间进行有限的控制。我们从这些安排中获得收入的能力将取决于未来任何合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。此外，任何未来的合作者可能有权在商定的条款到期之前或到期时放弃研究或开发项目并终止适用的协议，包括资助义务。

涉及候选产品的合作会带来一些风险，包括以下风险：

协作协议可能无法以最有效的方式或根本无法导致候选产品的开发或商业化。

与我们的知识产权相关的风险

如果我们未能遵守我们与第三方的现有和任何未来知识产权许可项下的义务，我们可能会失去对我们的业务至关重要的许可权或对此类知识产权许可人造成损害。

我们与Keenova签署了一项独家许可协议，根据该协议，我们已许可某些专利权和专有技术，以开发和商业化任何制剂中含有盐酸纳布啡的产品，包括Haduvio等缓释制剂。我们可能会在未来寻求其他人的额外许可，以开发和商业化更多的候选产品或技术。这些许可可能不会提供在所有所需的使用领域以及我们未来可能希望开发或商业化候选产品的所有地区使用相关知识产权的独家权利。也有可能我们可能无法以合理的成本或合理的条件获得额外的许可，如果有的话。

我们现有的许可协议对我们施加并且我们预计未来的许可协议将对我们施加各种勤勉、开发和商业化、里程碑付款、特许权使用费和其他义务。如果我们未能遵守我们在这些协议下的重大义务，或者如果我们受到破产事件的影响，许可人可能有权终止许可或将许可转换为非排他性许可，在这种情况下，我们可能需要以较不优惠的条款谈判新的或恢复的许可，或者根本无法独家营销或营销许可涵盖的产品。任何终止我们的许可协议都可能对我们的业务产生重大不利影响。

还可能出现有关受许可协议约束的知识产权的争议，包括：

如果我们许可的知识产权纠纷阻止或损害我们以可接受的条款或根本没有维持这些许可安排的能力，我们可能无法成功开发和商业化任何受影响的候选产品。

如果我们无法为Haduvio或任何未来的候选产品以及我们正在开发或未来可能开发的疾病适应症获得并保持足够的专利保护，Haduvio或如果专利保护的范围不够广泛，竞争对手可能会开发与该候选产品相似或相同的产品并将其商业化，我们成功将该候选产品商业化的能力可能会受到不利影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家获得并维持有关Haduvio和任何未来候选产品的专利保护的能力，以及它们在我们正在开发或可能开发的适应症中的用途，它们在未来。如果我们不充分保护我们的知识产权，竞争对手可能会侵蚀或否定我们可能拥有的任何竞争优势，这可能会损害我们的业务和实现盈利的能力。为保护我们的专有地位，我们在美国和其他国家就Haduvio的使用方法和配方授权了专利项下的独占权，起诉了额外的专利，并提交了专利申请。

专利申请和审批过程成本高、耗时长。我们可能无法以合理的成本、及时或根本无法提交和起诉所有必要或可取的专利申请。

我们通过其许可专利权的协议可能不会赋予我们对专利起诉或维护的控制权，因此我们可能无法控制提出了哪些权利要求或论点，并且可能无法确保、维持或成功地从这些专利权中强制执行必要或可取的专利保护。我们可能无法对我们可能许可的某些专利和专利申请的专利起诉和维护进行主要控制，因此无法保证这些专利和申请将以符合我们业务最佳利益的方式进行起诉。我们无法确定我们的许可人或其他负责的第三方的专利起诉和维护活动已经或将在遵守适用法律法规的情况下进行，或将导致有效和可执行的专利。有可能在我们的专利或专利申请的准备或提交过程中存在或在未来可能出现形式缺陷，例如在适当的优先权权利要求、发明权、权利要求范围或专利期限调整方面，或PTA。如果我们、我们的许可人或任何未来的合作伙伴、合作者、许可人或被许可人未能建立、维护或保护此类专利和其他知识产权，此类权利可能会减少或消除。如果我们的许可人或任何未来的合作伙伴、合作者、许可人或被许可人在任何专利权的起诉、维护或执行方面不同意或不与我们充分合作，这些专利权可能会受到损害。我们、我们的许可人和任何未来的合作伙伴、合作者、许可人和被许可人也可能无法识别在开发和商业化活动过程中做出的发明的可专利方面，否则就无法获得对它们的专利保护。因此，我们可能会错过加强我们专利地位的潜在机会。任何这些结果都可能损害我们防止来自第三方的竞争的能力，这可能对我们的业务产生不利影响。

生物技术和制药公司的专利地位一般具有高度不确定性。迄今为止，在美国或许多外国司法管辖区，尚未出现关于生物技术和制药专利所允许的权利要求的广度的一致政策。此外，医药化合物专利权的确定通常涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是众多诉讼的主题。因此，我国专利权的签发、范围、有效性、可执行性和商业价值具有很大的不确定性。

未决专利申请不能针对实践此类申请中所声称的技术的第三方强制执行，除非并且直到从此类申请中发出专利。假设满足可专利性的其他要求，目前，首先提出专利申请的一般有权获得专利。然而，在2013年3月16日之前，在美国，最先发明的人有权获得专利。科学文献中发现的出版物往往落后于美国的实际发现和专利申请，而其他司法管辖区通常要在提交申请18个月后才会公布，或者在某些情况下根本不会公布。因此，我们不能确定我们是第一个提出我们的专利或待决专利申请中声称的发明或我们是第一个申请此类发明的专利保护的。同样，我们无法确定，我们所做或可能许可或购买专利权的当事人是第一个做出相关声称的发明或第一个为其申请专利保护的人。如果第三方在2013年3月15日或之前就我们的专利或申请中主张的发明提交了专利申请，则此类第三方可以在美国发起干涉程序，以确定谁是第一个发明我们的申请的专利权利要求所涵盖的任何主题的人。如果第三方在2013年3月15日之后提交了这类申请，这类第三方可以在美国启动推导程序，以确定我们的发明是否源自他们的发明。

此外，由于专利的颁发对其发明人、范围、有效性或可执行性没有定论，我们的专利或未决专利申请可能会在美国和其他国家的法院或专利局受到质疑。无法保证已找到与我们的专利和专利申请有关的所有潜在相关现有技术。如果存在这样的现有技术，它可能被用来使专利无效或可能阻止一项专利从待决的专利申请中发出。例如，这类专利申请可能需要向美国专利商标局（USPTO）或世界各地的其他专利局提交现有技术的第三方预发行文件。作为替代或补充，我们可能会在美国或其他国家参与授予后审查程序、异议、派生程序、复审、多方审查或干涉程序，对我们拥有权利的专利或专利申请提出质疑，包括我们用来保护业务的专利。任何此类质疑中的不利裁定可能会导致排他性的丧失，或导致专利权利要求被全部或部分缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同产品或候选产品或产品的能力，或限制Haduvio或我们任何未来候选产品的专利保护期限。此外，鉴于新候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护此类候选产品的专利可能会在此类候选产品商业化之前或之后不久到期。此外，虽然我们的政策是要求可能参与知识产权构想或开发的员工和承包商执行将此类知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法与实际上构想或开发我们认为属于我们自己的知识产权的每一方执行此类协议。因此，我们的知识产权的发明人或所有权在未来可能会受到挑战。

美国和其他国家的专利法或专利法解释的变化可能会降低我们的专利价值或缩小我们的专利保护范围。此外，外国的法律可能不会像美国的法律一样或以同样的方式保护我们的权利。例如，专利法在各种

包括欧洲等重要商业市场在内的司法管辖区，比美国法律更多地限制了人体治疗方法的可专利性。

我们拥有、可能获得或许可的已发布专利可能无法为我们提供任何有意义的保护，阻止竞争对手与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势。我们的竞争对手可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避专利。我们的竞争对手也可能寻求批准销售他们自己的产品，类似于我们能够开发和商业化的任何产品或在其他方面具有竞争力。或者，我们的竞争对手可能会通过向FDA提交简短的新药申请或ANDA，声称我们拥有或许可的专利无效、不可执行或未受到侵犯，从而寻求销售任何已获批准产品的仿制药版本。在这些情况下，我们可能需要捍卫或维护我们的专利，或两者兼而有之，包括提起指控专利侵权的诉讼。在任何这类诉讼中，有管辖权的法院或其他机构可能会认定我们的专利无效或无法执行，或认定竞争对手以非侵权方式竞争。因此，即使我们拥有有效和可强制执行的专利，这些专利仍可能无法针对竞争产品或工艺提供足以实现我们的业务目标的保护。

根据我们与第三方的许可协议的条款，我们有权（但没有义务）控制对我们的许可专利的执行或对任何主张这些专利无效的索赔的抗辩。即使我们追求这样的强制执行或抗辩，我们将要求我们的许可人的合作，并且不能保证我们会收到它以及以什么条件收到它。我们无法确定我们的许可人将分配足够的资源或优先考虑他们或我们对此类专利的强制执行或对此类索赔的抗辩，以保护我们在许可专利中的利益。如果我们无法获得专利保护或针对第三方强制执行现有或未来的专利，我们的竞争地位和财务状况可能会受到影响。

如果我们无法保护我们的商业秘密的机密性，我们的产品价值可能会受到负面影响，我们的业务将受到损害。

除了专利提供的保护，我们还依赖于我们知识产权某些方面的商业秘密保护。我们寻求保护这些商业秘密，部分是通过与有权获取这些商业秘密的各方，例如我们的员工、顾问、独立承包商、顾问、合同制造商、供应商和其他第三方，订立保密和保密协议。我们亦与雇员及若干顾问订立保密及发明或专利转让协议。与我们执行此类协议的任何一方都可能违反该协议并披露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，我们可能无法就此类违约获得适当的补救措施。强制执行当事人非法披露或盗用商业秘密的索赔，难度大、费用高、耗时长且结果难以预料。此外，如果为维护我们的商业秘密而采取的步骤被认为是不充分的，我们可能会因盗用商业秘密而对第三方追索不足。此外，如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获得或独立开发的，我们将无权阻止此类第三方或他们向其传达此类技术或信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被披露给竞争对手或由竞争对手自主开发，我们的业务和竞争地位可能会受到损害。

我们可能会卷入诉讼，以保护或执行我们的专利或其他知识产权，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

我们的竞争对手可能侵犯我们的专利、商标、版权或其他知识产权。为了打击侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的，并会转移我们管理和科研人员的时间和注意力。我们针对感知到的侵权者提出的任何索赔可能会引发这些当事人对我们提出反诉，声称我们侵犯了他们的专利，此外还会提出反诉，声称我们的专利无效或不可执行或两者兼而有之。在任何专利侵权诉讼中，都存在法院裁定我们的一项专利全部或部分无效或不可执行且我们无权阻止另一方使用争议发明的风险。还有一种风险是，即使这类专利的有效性得到维护，法院也会狭义地解释专利的权利要求，或者以我们的专利权利要求不涵盖该发明为由，判定我们无权阻止对方使用争议发明。在涉及我们的一项或多项专利的诉讼或程序中出现不利结果，可能会限制我们对这些当事人或其他竞争对手主张这些专利的能力，并可能限制或排除我们排除第三方制造和销售类似或竞争性产品的能力。同样，如果我们主张商标侵权索赔，法院可能会判定我们主张的商标无效或不可执行或我们主张商标侵权的一方对所涉商标拥有优先权利。在这种情况下，我们最终可能被迫停止使用这类商标。

即使我们确立了侵权行为，法院也可能决定不对进一步的侵权活动授予禁令，而是只判给金钱损失，这可能是也可能不是适当的补救措施。此外，由于知识产权诉讼所需的大量发现，存在我们的一些机密信息可能因诉讼期间披露而受到损害的风险。也可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的股票价格产生不利影响。而且，不可能有

保证我们将有足够的财务或其他资源来提出和追究此类侵权索赔，这些索赔通常会持续数年，并且需要大量资源。即使我们最终在此类索赔中胜诉，此类诉讼的金钱成本以及我们的管理和科研人员注意力的转移可能会超过我们因诉讼而获得的任何好处。

如果我们因侵犯第三方知识产权而被起诉，这类诉讼可能代价高昂且耗时，其结果将是不确定的，并可能阻止或延迟我们开发或商业化Haduvio或任何未来的候选产品。

我们的商业成功部分取决于我们在不侵犯第三方知识产权和其他专有权利的情况下开发、制造、营销和销售产品的能力。第三方可能拥有与化合物和使用方法有关的美国和非美国颁发的专利和未决专利申请，这些化合物和使用方法用于治疗我们正在开发或未来可能开发的疾病适应症、Haduvio或任何未来的候选产品。如果发现任何第三方专利或专利申请涵盖Haduvio或任何未来的候选产品或其使用方法，我们可能无法在未获得许可的情况下按计划自由生产或销售候选产品，这些许可可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得。

生物技术和制药行业存在大量知识产权诉讼，我们可能成为与我们的Haduvio或任何未来候选产品有关的知识产权诉讼或其他对抗性诉讼的一方或受到威胁，包括美国专利商标局的干扰诉讼。可能存在对与Haduvio或任何未来候选产品相关的材料、配方、制造方法或治疗方法拥有权利的第三方专利或专利申请。因为专利申请可能需要很多年才能发布，所以可能会有当前待决的专利申请，这可能会导致Haduvio或任何未来的候选产品可能被指控侵权的已发布专利。知识产权诉讼结果存在无法提前充分量化的不确定性。制药和生物技术行业产生了大量专利，包括我们在内的行业参与者可能并不总是清楚，哪些专利涵盖了各种类型的产品或使用方法。专利覆盖范围由法院解释，解释并不总是统一的。如果我们因专利侵权被起诉，我们需要证明我们的产品候选者、产品或方法要么没有侵犯相关专利的专利权利要求，要么相关专利权利要求无效或无法执行，我们可能无法做到这一点。证明无效很难。例如，在美国，证明无效需要出示明确和令人信服的证据，以克服已发布专利所享有的有效性推定。即使我们在这些程序中获得成功，我们也可能会产生大量成本，我们的管理层和科学人员的时间和注意力可能会被转移到进行这些程序中，这可能会严重损害我们的业务和经营业绩。此外，我们可能没有足够的资源使这些行动圆满结束。

如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，我们可能会被迫，包括通过法院命令，停止开发、制造或商业化侵权候选产品或产品。或者，我们可能被要求获得此类第三方的许可，以便使用侵权技术并继续开发、制造或营销侵权候选产品或产品。然而，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得许可给我们的相同技术；或者或另外，它可能包括阻碍或消除我们在商业市场上成功竞争的能力的条款。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能会被判赔偿金钱损失，包括三倍赔偿金和律师费。侵权调查结果可能会阻止我们将Haduvio或任何未来的候选产品商业化，或迫使我们停止部分业务运营，这可能会损害我们的业务。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密可能会对我们的业务产生类似的负面影响。

美国和其他司法管辖区对专利法的修改可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

正如其他生物制药公司的情况一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，尤其是专利。在生物制药行业获得和执行专利涉及技术和法律复杂性，因此成本高、耗时长且具有内在的不确定性。美国最近的专利改革立法，包括《莱希-史密斯美国发明法》或《美国发明法》，可能会增加这些不确定性和成本。《美国发明法》于2011年9月16日签署成为法律，其中许多实质性修改于2013年3月16日生效。《美国发明法》对美国专利法进行了部分改革，将美国专利制度从“先发明”制度改为“先发明人备案”制度，扩大了现有技术的定义，并制定了授权后审查制度。这项立法改变了美国专利法，可能会削弱我们为2013年3月16日之后提交的那些申请在美国获得专利保护的能力。

此外，《美国发明法》创建了新的程序来质疑美国已发布专利的有效性，包括授权后审查和当事人间审查程序，一些第三方一直在使用这些程序来导致取消竞争对手已发布专利的选定或所有权利要求。对于有效申请日为3月16日的专利，

2013年或之后，第三方可在专利签发后的九个月窗口内提交授权后审查申请。专利有效申请日在2013年3月16日之前的，可以在专利签发后立即提出当事人间复审申请。对于有效申请日为2013年3月16日或之后的专利，在提交授权后审查申请的九个月期限届满后，方可提出当事人间审查申请。授予后审查程序可以任何无效的理由提起，而当事人间审查程序只能根据缺乏新颖性或使用已公布的现有技术和专利的明显性来提出无效的理由。美国专利商标局的这些对抗性诉讼在美国联邦法院诉讼中审查专利权利要求时没有给予美国专利的有效性推定，并且使用的举证责任低于在美国联邦法院诉讼中使用的举证责任。因此，通常认为竞争对手或第三方在USPTO授权后审查或当事人间审查程序中使美国专利无效比在美国联邦法院的诉讼中无效更容易。如果我们的任何专利在此类USPTO程序中受到第三方的质疑，则无法保证我们或我们的许可人或合作者将成功捍卫该专利，这将导致我们失去被质疑的专利权。

美国最高法院近年来对几起专利案件作出了裁决，要么缩小了在某些情况下可获得的专利保护范围，要么削弱了专利所有者在某些情况下的权利。例如，在安进公司诉赛诺菲一案中，美国最高法院认为，使用功能语言的索赔可能会在满足启用要求方面构成很高的障碍。此外，最近有人提议对美国和其他国家的专利法进行额外修改，如果获得通过，可能会影响我们执行专利的能力。除了我们在未来获得专利的能力方面增加了不确定性之外，这种事件的结合对一旦获得专利的价值产生了不确定性。取决于美国国会、美国法院、美国专利商标局和其他国家相关立法机构未来的行动，有关专利的法律法规可能会以不可预测的方式发生变化，这将削弱我们获得新专利或执行我们现有专利和我们未来可能获得的专利的能力。例如，最近的裁决，包括美国联邦巡回上诉法院的裁决，对相关专利在没有PTA的情况下发布的家庭的专利的PTA裁决提出了疑问。因此，不能肯定地说PTA未来会/不会被如何看待，专利到期日期是否可能受到影响。

此外，在欧洲，一项新的单一制专利制度于2023年6月1日生效，这对欧洲专利产生了重大影响，包括在引入这种制度之前授予的专利。在单一性专利制度下，欧洲的申请在获得专利后，拥有成为单一性专利的选择权，该专利将受单一性专利法院或UPC的管辖。由于UPC是新的法院制度，没有法院的先例，增加了任何诉讼的不确定性。在《UPC》实施之前授予的专利，可以选择退出UPC的管辖范围，并在UPC国家保留为国家专利。仍在UPC管辖范围内的专利将潜在地容易受到基于单个UPC的撤销挑战的攻击，如果成功，可能会使该专利在所有作为UPC签署国的国家无效。我们无法确切预测任何潜在变化的长期影响。

我们可能无法在全世界强制执行我们的知识产权。

在全球所有国家为我们的候选产品申请、起诉和捍卫专利的成本将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权没有美国那么广泛。在某些国家，尤其是在发展中国家，对可专利性的要求可能有所不同；因此，即使在我们确实寻求专利保护的国家，也不能保证任何专利都会发出涵盖我们产品的权利要求。我们的竞争对手可能会将其他侵权产品出口到我们没有专利保护或我们可能获得专利保护的地区，但在这些地区，专利执法力度不如美国，并且我们已发布或许可的专利以及任何未来的专利权利要求或其他知识产权可能无法有效或足以阻止他们如此竞争。

此外，我们保护和执行我们的知识产权的能力可能会受到外国知识产权法不可预见的变化的不利影响。此外，美国和欧洲以外的一些国家的法律对知识产权的保护程度不如美国和欧洲的法律。许多公司在某些外国司法管辖区在保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。包括印度、中国和其他发展中国家在内的一些国家的法律制度并不倾向于强制执行专利和其他知识产权。这可能会使我们难以阻止侵犯我们的专利或盗用我们的其他知识产权。例如，国外很多国家都有强制许可法，规定专利权人必须向第三方授予许可。因此，我们可能无法阻止第三方在美国和欧洲以外的某些国家实践我们的发明。

此外，地缘政治行动和动态，包括征收关税和对关税的反应，可能会影响我们获得和执行专利的能力，或者可能会增加围绕起诉或维护我们的专利申请或在特定司法管辖区维护、执行或捍卫我们已发布的专利的成本。如果我们无法在特定市场根据需要获得和执行专利，我们在这些市场上排除竞争对手的能力可能会降低。

我们许可专利权的协议可能不会赋予我们足够的权利，以允许我们在所有相关司法管辖区根据要求可能有所不同，继续执行我们的许可专利或为任何主张这些专利无效（或控制强制执行或抗辩）的权利主张进行抗辩。

在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的程序，无论是否成功，都可能导致大量成本，并将我们的努力和资源从我们业务的其他方面转移。此外，这类诉讼可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中胜诉，并且所判的损害赔偿或其他补救措施（如果有的话）可能没有商业意义。此外，虽然我们打算为我们能够开发的任何产品在主要市场保护我们的知识产权，但我们无法确保我们将能够在我们可能希望营销任何此类产品的所有司法管辖区发起或维持类似的努力。因此，我们在这些国家保护我们的知识产权的努力可能是不够的。

我们可能会受到第三方声称我们的员工或我们盗用了他们的知识产权或声称拥有我们认为属于我们自己的知识产权的索赔。

我们的许多员工和授权商的员工，包括我们的高级管理人员，以前曾受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括一些可能是竞争对手或潜在竞争对手的公司。其中一些雇员，包括我们高级管理层的每个成员，就此类先前的雇用执行了所有权、不披露、不竞争和不招揽协议或类似协议。尽管我们努力确保我们的员工不会在他们的工作中为我们使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到声称我们或这些员工使用或披露了任何此类第三方的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。为抗辩这类索赔，可能需要诉讼。如果我们未能为任何此类索赔进行辩护，除了支付金钱损失外，我们可能会失去宝贵的知识产权或人员或遭受损害。此类知识产权可能会授予第三方，我们可能会被要求从此类第三方获得许可，以将Haduvio或任何未来的候选产品商业化。这种许可证可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得。即使我们成功地为此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致大量成本，并分散管理层的注意力。

此外，虽然我们通常要求可能参与知识产权开发的我们的雇员、顾问和承包商执行将此类知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法与实际上开发我们认为属于我们自己的知识产权的每一方执行此类协议，这可能导致我们就此类知识产权的所有权提出索赔或针对我们提出索赔。如果我们未能对任何此类索赔进行起诉或辩护，除了支付金钱损失外，我们可能会失去宝贵的知识产权。即使我们成功地起诉或抗辩此类索赔，诉讼也可能导致大量成本，并分散我们的高级管理人员和科研人员的注意力。

获得和维持专利保护取决于遵守政府专利机构施加的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，我们的专利保护可能会因不遵守这些要求而减少或消除。

专利和申请的定期维持费、续期费、年金费和其他各种政府费用需要在专利和申请的整个存续期内分几个阶段向美国专利商标局和美国以外的各种政府专利机构支付。美国专利商标局和各种非美国政府专利机构要求在专利申请过程中和专利发布后遵守多项程序性、跟单、费用支付等类似规定。虽然不经意的失误在许多情况下可以通过支付滞纳金或根据适用规则通过其他方式来治愈，但也存在不遵守可导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区专利权部分或全部丧失的情况。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不合规事件包括但不限于未在规定时限内对官方行为作出回应、未支付费用以及未适当合法化和提交正式文件。如果我们未能维持涵盖Haduvio或任何未来候选产品的专利和专利申请，我们的竞争地位将受到不利影响。

如果我们无法以商业上合理的条款从第三方获得许可，我们的业务可能会受到损害。

我们可能需要使用第三方的专利或专有技术来将Haduvio或任何未来的候选产品商业化，在这种情况下，我们将被要求从这些第三方获得许可。如果我们无法获得此类技术的许可，或者如果我们被迫以不利的条款获得此类技术的许可，我们的业务可能会受到重大损害。如果我们无法获得必要的许可，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品，这可能会对我们的业务造成重大损害，拥有此类知识产权的第三方可能会寻求禁止我们销售的禁令，或者我们有义务就我们进行的任何销售支付特许权使用费和/或其他形式的补偿。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，这可能使我们的竞争对手能够获得许可给我们的相同技术。

与监管审批及其他合法合规事项相关的风险

如果FDA没有得出结论，用于治疗IPF、非IPF ILD或RCC患者慢性咳嗽的Haduvio或任何其他开发项目满足FDCA第505（b）（2）节的要求，或者如果此类项目的要求不像我们预期的那样，那么这些项目的批准途径可能会花费比预期更长的时间，花费明显更多，并带来比预期更大的并发症和风险，并且在任何情况下都可能不会成功。

我们打算根据FDA的第505（b）（2）条监管途径寻求FDA批准Haduvio用于治疗IPF相关的慢性咳嗽。1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《Hatch-Waxman法》，在FDCA中增加了第505（b）（2）条。第505（b）（2）节允许提交NDA，其中批准所需的至少一些信息来自非由申办者进行或为申办者进行且申办者未获得参考权的研究，这可能会减少我们为获得FDA批准而需要生成的临床前和临床数据的数量，从而加快Haduvio的开发计划。然而，虽然我们认为Haduvio是对现有药物的重新配方，因此其活性部分不会被视为新的化学实体或NCE，但根据第505（b）（2）节监管途径提交NDA并不排除FDA确定Haduvio包含的活性部分是NCE，因此没有资格根据此类监管途径进行审查。

如果FDA不允许我们按照预期进行第505（b）（2）节或类似的监管路径，我们可能需要进行额外的临床前实验和临床试验，提供额外的数据和信息，并满足监管批准的额外标准。如果发生这种情况，获得FDA批准Haduvio用于治疗IPF相关慢性咳嗽以及任何未来候选产品以及与这些候选产品相关的并发症和风险所需的时间和财政资源可能会显着增加。此外，我们无法推行第505（b）（2）节监管路径可能会导致新的竞争性产品比我们的候选产品更快地进入市场，这可能会损害我们的竞争地位和前景。即使我们被允许推行第505（b）（2）条监管途径，我们的候选产品可能无法获得商业化所需的批准。

此外，尽管在过去几年中FDA根据第505（b）（2）条批准了一些产品，但某些竞争对手和其他人对FDA对第505（b）（2）条的解释提出了异议。如果FDA对第505（b）（2）条的解释成功受到质疑，FDA可能会被要求改变其第505（b）（2）条的政策和做法，这可能会延迟甚至阻止FDA批准我们根据第505（b）（2）条提交的任何NDA。此外，制药行业竞争激烈，第505（b）（2）节NDA受特殊要求的约束，这些要求旨在保护第505（b）（2）节NDA中引用的先前批准的药物的赞助商的专利权。这些要求可能会导致专利诉讼和强制延迟批准我们潜在的未来NDA长达30个月，具体取决于任何诉讼的结果。获批产品的制造商向FDA提交公民请愿书，寻求推迟批准或对竞争产品施加额外的批准要求，这种情况并不少见。如果成功，这类请愿可能会大大延迟甚至阻止新产品的批准。然而，即使FDA最终拒绝了这样的请愿，FDA在考虑并回应请愿的同时，可能会大幅延迟批准。此外，即使我们能够为我们的候选产品利用第505（b）（2）节监管途径，也不能保证这最终会导致更快的产品开发或更早的批准。

此外，即使我们的候选产品根据第505（b）（2）条途径获得批准，批准可能会受到产品可能上市的指定用途的限制或其他批准条件的限制，或可能包含对昂贵的上市后测试和监督的要求，以监测产品的安全性或功效。

即使我们完成了必要的非临床研究和临床试验，监管批准过程也是昂贵、耗时和不确定的，可能会阻止我们及时或根本无法获得Haduvio或任何未来候选产品商业化的批准。因此，我们无法预测何时或是否以及在哪些地区，我们将获得营销批准以将候选产品商业化。

产品的研究、测试、制造、标签、批准、销售、营销、推广和分销受到FDA和类似的外国监管机构的广泛监管。在我们收到FDA或其他国家的NDA批准之前，我们不得在美国销售Haduvio或任何其他候选产品，直到我们收到美国以外适用监管机构的营销批准。我们没有在美国或任何其他司法管辖区提交任何候选产品的申请或获得上市批准。我们在开展和管理获得上市批准所需的临床试验方面经验有限，包括FDA批准NDA。

无论是在美国还是在其他国家，获得营销批准的过程都是漫长、昂贵且不确定的。这可能需要很多年，如果获得批准，可能会因多种因素而有很大差异，包括所涉候选产品的类型、复杂性和新颖性。获得营销批准需要

为每个治疗适应症向监管部门提交广泛的临床前和临床数据及支持信息，以确定候选产品的安全性和有效性。获得上市批准还需要向相关监管部门提交有关产品制造过程的信息并对制造设施进行检查。FDA或其他监管机构可能会认定Haduvio或任何未来的候选产品不安全有效，仅具有中等有效性或具有不良或非预期的副作用、毒性或其他特征，从而妨碍我们获得上市批准或阻止或限制商业使用。我们最终获得的任何营销批准可能会受到限制或受到限制或批准后承诺，从而使批准的产品不具有商业可行性。

此外，在某些情况下，我们可能需要向FDA或类似的外国监管机构报告我们与临床研究人员的一些财务关系。FDA或类似的外国监管机构可能会得出结论，认为我们与主要研究者之间的财务关系造成了利益冲突或以其他方式影响了对研究的解释。因此，FDA或类似的外国监管机构可能会质疑在适用的临床试验场所产生的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到损害。这可能会导致FDA或类似的外国监管机构（视情况而定）延迟批准或拒绝我们的营销申请，并可能最终导致我们的一个或多个候选产品的营销批准被拒绝。

此外，研发期内上市审批政策的变化、每项提交的产品申请的附加法规、法规或指南的变化或颁布或颁布或监管审查的变化，可能会导致申请的批准或被拒绝的延迟。监管部门在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可能会拒绝接受任何申请，或者可能会决定我们的数据不足以获得批准，并需要额外的临床前、临床或其他研究。此外，对从临床前和临床测试中获得的数据的不同解释可能会延迟、限制或阻止产品候选者的上市批准。我们最终获得的任何营销批准可能会受到限制或受到限制或批准后承诺，从而使批准的产品不具有商业可行性。

FDA还可能要求我们的候选产品的NDA提交包括儿科数据。根据《儿科研究公平法》，某些药物的NDA或NDA补充必须包含数据，以评估该药物产品在所有相关儿科亚群中的安全性和有效性，并支持该产品安全有效的每个儿科亚群的给药和给药，除非申办者收到FDA的延期或豁免。欧盟的适用立法还要求申办者要么根据欧洲药品管理局儿科委员会或EMA批准的儿科调查计划在儿科人群中进行临床试验，要么获得该委员会进行这些研究的豁免或延期。对于我们正在美国或欧盟寻求监管批准的任何候选产品，我们无法保证我们将能够获得豁免或替代地及时完成任何必要的研究和其他要求，或根本无法做到这一点，这可能会导致相关的声誉损害并使我们受到执法行动。

任何延迟获得或未能获得所需的批准和许可都可能对我们从特定候选产品产生收入的能力产生负面影响，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股价产生不利影响。

我们已经、正在进行并打算在未来进行Haduvio的临床试验，并可能在美国以外的地点进行任何未来候选产品的临床试验。FDA可能不会接受在这些地点进行的试验的数据，在美国境外进行试验可能会使我们遭受额外的延误和费用。

我们已经、正在进行和打算在未来进行Haduvio的临床试验，并可能在位于美国境外的试验地点进行任何未来候选产品的临床试验尽管FDA可能会接受在美国境外进行的临床试验的数据，但接受这些数据取决于FDA施加的某些条件。

FDA不会接受外国研究数据作为上市批准申请的支持，除非该研究满足某些条件。例如，临床试验必须按照cGCP，由合格的研究人员精心设计并进行和执行。FDA必须能够验证试验数据，包括在必要时通过现场检查。试验人群还必须具有与美国人群相似的特征，数据必须以FDA认为具有临床意义的方式适用于美国人群和美国医疗实践，除非正在研究的疾病通常不会在美国发生。此外，虽然这些临床试验受制于适用的当地法律，但FDA对数据的接受将取决于其确定这些试验也符合所有适用的美国法律法规。无法保证FDA将接受在美国境外进行的试验数据。如果FDA不接受我们在美国境外进行的任何试验的数据，很可能会导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并会延迟或永久停止我们对Haduvio或适用的未来候选产品的开发。

此外，在美国境外开展临床试验可能会对我们产生重大不利影响。开展国际临床试验的固有风险包括：

未能在外国司法管辖区获得营销批准将阻止Haduvio或任何未来的候选产品在其他国家上市。我们在美国获得的任何营销批准都不能保证在外国司法管辖区获得营销批准。

为了在欧盟和其他外国司法管辖区营销和销售产品，我们必须获得单独的营销批准，并遵守众多且各不相同的监管要求。各国的批准程序各不相同，可能涉及额外的测试。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间大不相同。美国境外的上市批准程序一般包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家，一种产品必须获得报销批准，才能批准在该国销售。我们可能无法及时获得美国以外监管机构的批准，如果有的话。FDA的批准并不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，美国以外的一个监管机构的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。我们可能会申请上市批准，但没有获得必要的批准，以在任何市场上商业化任何产品。获得非美国监管批准和遵守非美国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能延迟或阻止在任何国家推出任何候选产品。此外，如果我们未能获得在美国境外销售产品所需的非美国批准，或者如果我们未能遵守适用的非美国监管要求，我们的目标市场将会减少，我们实现Haduvio或任何未来候选产品的全部市场潜力的能力将受到损害，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能会受到不利影响。

此外，由于英国退出欧盟，通常被称为英国退欧，我们在获得英国营销授权方面可能面临更高的风险。英国不再是欧洲单一市场和欧盟关税同盟的一部分。截至2025年1月1日，MHRA负责批准所有运往英国市场（即大不列颠和北爱尔兰）的医药产品。

同时，将适用新的国际认可程序（“IRP”），意在促进医药产品在英国的批准。IRP对已经从MHRA指定的参考监管机构（“RRS”）之一获得同一产品授权的申请人开放。RRs尤其包括EMA和欧盟/欧洲经济区（“EEA”）成员国的监管机构，以便在欧盟集中程序和互认程序中获得批准，以及FDA（针对在美国获得的产品批准）。然而，IRP的具体功能目前尚不清楚。任何延迟获得或无法获得任何营销批准都可能迫使我们或我们的合作者限制或延迟在英国为我们的候选产品寻求监管批准的努力，这可能会严重和实质性地损害我们的业务。

此外，外国监管当局可能会改变其审批政策，可能会颁布新的法规。例如，在欧盟委员会于2020年11月发起的《欧洲药品战略》倡议的背景下，欧盟药品立法目前正在经历一个完整的审查过程。欧盟委员会关于修订与医药产品相关的几项立法文书的提案（可能会缩短监管数据保护的持续时间、修订加急路径的资格等）于2023年4月26日公布。2025年6月4日，欧盟成员国经过近两年的谈判，欧盟理事会通过了对欧盟一般医药立法框架的拟议改革的立场，该框架被称为新的医药一揽子计划。此后，2025年12月11日，欧洲议会和理事会就该立法达成临时政治协议，预计将于2026年年中通过。这些修订可能会对医药行业和我们的业务产生重大影响。除其他外，他们将设定八年数据独占权和一年市场独占权的基线期，并可能延长新的适应症，最多总共十一年。可能会有24个月的过渡期，这些变化将于2028年年中生效。

我们预计，在将我们的任何获得美国境外营销批准的候选产品商业化时，我们将面临额外的风险，包括关税、贸易壁垒和监管要求；经济疲软，

包括特定外国经济体和市场的通货膨胀或政治不稳定；在国外居住或旅行的员工遵守税收、就业、移民和劳动法；外汇波动，这可能导致运营费用增加、收入减少以及因在另一个国家开展业务而产生的其他义务；以及劳工动荡比美国更普遍的国家的劳动力不确定性。

快速通道指定、FDA授予优先审查地位或突破性治疗地位或收到FDA的优先凭证是不能保证的，无论如何，实际上可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，此外，也不能保证FDA批准Haduvio或任何未来的候选产品。

对于我们可能开发的候选产品，我们可能有资格获得特定适应症的快速通道指定、优先审查或突破性治疗状态。如果候选产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且该候选产品展示了解决该疾病或状况未满足的医疗需求的潜力，则该候选产品赞助商可以申请FDA快速通道指定。如果候选产品提供了治疗方面的重大进展，该候选产品申办者可以申请FDA优先审查地位。此外，如果候选产品旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，且初步临床证据表明该候选产品可能在一个或多个临床显着终点上证明比现有疗法有显着改善，则该候选产品可能被指定为突破性疗法。FDA拥有是否授予这些指定的广泛自由裁量权，因此即使我们认为特定的候选产品有资格获得此类指定或地位，FDA也可以决定不授予它。如果我们未来获得我们的产品候选者的快速通道指定或其他指定，例如优先审查或突破性治疗状态，与传统的FDA程序相比，这可能不会导致我们经历更快的开发过程、审查或批准，并且无法保证该产品候选者将获得FDA的批准。

此外，2025年6月，FDA宣布创建“专员国家优先凭证，即CNPV计划。据报道，根据该计划发行的代金券可以由赞助商赎回，以将NDA的审查时间从大约10-12个月缩短至1-2个月。FDA表示，新的CNPV流程将召集FDA办公室的专家进行基于团队的审查，而不是使用标准审查系统。临床信息将由医生和科学家组成的多学科团队进行审查，他们将对提交的信息进行预先审查，并召开为期1天的会议。据报道，该计划下的代金券将提供给与美国国家优先事项一致的公司。与FDA的其他加速新药产品审查和批准计划一样，即使我们要利用这一新计划，也不能保证它会导致我们的营销申请获得批准，或者如果获得批准，这种批准将是在加速的基础上进行的。

我们可能会在欧盟寻求对Haduvio的首要指定，但我们可能不会收到这样的指定，即使我们收到了，这样的指定也可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程。

在欧盟，我们可能会在未来寻求对Haduvio的PRIME指定。PRIME是一项自愿计划，旨在加强EMA的作用，以加强科学和监管支持，以优化开发并加速评估具有重大公共卫生利益的新药，这些新药有可能解决未满足的医疗需求。该项目的重点是针对那些在欧盟没有令人满意的治疗方法的病症的药物，或者即使存在这样的方法，它也可能提供比现有治疗方法更大的治疗优势。PRIME仅限于在研且未在欧盟获得授权的药品，申办者拟通过集中程序申请首次上市许可申请。要被PRIME接受，产品候选者必须根据能够证实索赔的信息，满足其主要公共卫生利益和治疗创新方面的资格标准。

PRIME指定的好处包括任命一名CHMP报告员，以提供持续支持并帮助在上市许可申请之前建立知识、在关键开发里程碑进行早期对话和科学建议，以及有可能使产品符合加速审查的资格，这意味着减少在申请过程中更早发布关于可批准性的意见的审查时间。PRIME使赞助商能够请求平行的EMA科学建议和健康技术评估建议，以促进及时进入市场。即使我们获得了我们任何候选产品的PRIME指定，与传统的EMA程序相比，该指定可能不会导致实质性更快的开发过程、审查或批准。此外，获得PRIME指定并不能保证或增加EMA授予上市许可的可能性。

任何监管机构批准在美国销售Haduvio都将受到指示的限制。如果我们未能遵守或被发现违反FDA限制Haduvio未经批准用途推广的法规，我们可能会受到刑事处罚、巨额罚款或其他制裁和损害赔偿。

如果我们的临床试验成功，我们打算寻求批准将Haduvio上市，用于治疗IPF、非IPF ILD和RCC患者的慢性咳嗽。如果我们获得监管机构批准销售Haduvio，并附有适应症声明，用于治疗IPF、非IPF ILD或RCC患者的慢性咳嗽，我们预计将被禁止使用任何与治疗咳嗽有关的促销声明来销售Haduvio。Haduvio的上市也可能受到监管部门基于作为单一疗法或辅助使用、伴随用药、瘙痒严重程度和其他因素的限制。

有关推广产品用于未经批准用途的法规很复杂，并受到FDA、EMA、MHRA和其他政府机构的实质性解释。2021年9月，FDA公布了最终法规，其中描述了该机构在确定药物产品的预期用途时将考虑的证据类型。虽然我们已经进行或可能在未来进行临床试验，以评估使用Haduvio治疗IPF、非IPF ILD和RCC患者的慢性咳嗽以外的情况，但不能将Haduvio推广用于FDA、EMA、MHRA或其他适用监管机构在标签中批准的用途以外的用途。然而，医生可能会以与批准的标签不一致的方式向患者开出标签外的Haduvio。我们打算实施旨在确保我们的销售和营销实践符合适用法规的合规和培训计划。尽管有这些计划，FDA或其他政府机构可能会指控或发现我们的做法构成未经批准用途的禁止推广Haduvio。我们也无法确定我们的员工是否会遵守公司政策和适用法规，以促进产品用于未经批准的用途。

尽管有关于标签外促销的监管限制，FDA和其他监管部门允许公司在某些情况下就其产品进行真实、无误导和非促销的科学传播。例如，2025年1月，FDA发布了最终指南，概述了其管理向医疗保健提供者分发有关已批准产品未经批准用途的科学信息的政策。最终指南要求此类通信真实、不具误导性和科学合理性，并包括医疗保健提供者解释有关未经批准使用已批准产品的信息的优点和缺点以及有效性和实用性所需的所有信息。如果一家公司进行了与指南建议一致的此类通信，FDA表示，它不会将此类通信视为非法推广已批准产品的新预期用途的证据。

近年来，相当多的制药和生物技术公司一直是各种联邦和州监管、调查、起诉和行政实体就未经批准用途的产品宣传和其他销售行为进行调查和调查的目标，包括司法部和各种美国检察官办公室、卫生与公众服务部监察长办公室或HHS、FDA、联邦贸易委员会或FTC，以及各种州检察长办公室。这些调查涉嫌违反多项联邦和州法律法规，包括声称违反反垄断、违反FDCA、虚假索赔法、处方药营销法和反回扣法以及其他涉嫌违反未经批准用途的产品促销、定价以及医疗保险和/或医疗补助报销的行为。

其中许多调查源于《虚假索赔法》下的“qui tam”行动。根据《虚假索赔法》，任何个人都可以代表政府提出索赔，声称个人或实体提出了虚假索赔或导致向政府提交虚假索赔要求付款。提起qui tam诉讼的人有权获得任何追偿或和解的份额。Qui tam套装，也就是通常所说的“举报人套装”，通常由现任或前任员工带来。在一场qui tam诉讼中，政府必须决定是否介入并起诉此案。如果拒绝，个人可能会单独追诉。

如果FDA或任何其他政府机构对我们发起执法行动，或者如果我们是qui tam诉讼的对象，并且确定我们违反了有关为未经批准的用途推广产品的禁令，我们可能会受到巨额民事或刑事罚款或损害赔偿以及其他制裁，例如同意令和公司诚信协议，据此我们的活动将受到持续的审查和监督，以确保遵守适用的法律和法规。任何此类罚款、裁决或其他制裁将对我们的收入、业务、财务前景和声誉产生不利影响。

我们未来获得上市批准的任何产品都可能受到上市后限制或退出市场，如果我们未能遵守监管要求，或者我们在获得批准后遇到任何此类产品的意外问题，我们可能会受到重大处罚。

我们获得营销批准的任何产品，以及此类产品的制造过程、批准后研究和措施、标签、广告和促销活动等，将受到FDA和其他监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、与制造、质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护有关的要求、与向医生分发样本和记录保存有关的要求。即使授予了产品的上市许可，该批准也可能受到该产品可能上市的指定用途的限制或受批准条件的限制，包括实施REMS的要求。

FDA还可能对昂贵的上市后研究或临床试验和监测提出要求，以监测产品的安全性或有效性。FDA和包括司法部在内的其他机构密切监管和监督产品的批准后营销和推广，以确保仅针对批准的适应症并按照批准的标签规定生产、销售和分销产品。FDA对制造商关于标签外使用的沟通施加了严格的限制，如果我们针对未获批准的适应症销售任何产品，我们可能会因标签外营销而受到警告或执法行动。违反与处方药促销和广告有关的FDCA和其他法规，包括《虚假索赔法》，可能会导致对违反联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律以及州消费者保护法的调查或指控。

此外，我们可能获得上市批准的任何产品及其制造商或制造工艺或未能遵守监管要求的任何产品在以后发现以前未知的不良事件或其他问题，可能会产生各种结果，包括：

此外，我们开发和销售新药产品的能力可能会受到质疑FDA批准另一家公司药品的诉讼的影响。2023年4月，美国德克萨斯州北区地方法院宣布FDA对米非司酮的批准无效，米非司酮是一种药物产品，最初于2000年获得批准，其分销受REMS下采取的各种措施的约束。第五巡回上诉法院拒绝下令将米非司酮从市场上移除，但确实认为，原告很可能会在他们的主张中胜诉，即允许扩大米非司酮准入的变化是任意的和反复无常的，FDA在2016年和2021年授权了这种变化。2024年6月，美国最高法院在一致认定原告（反堕胎医生和组织）没有资格对FDA提起这一法律诉讼后，推翻了这一决定。2024年10月11日，三个州（密苏里州、爱达荷州和堪萨斯州）的总检察长向德克萨斯州地方法院提交了一份修正申诉，对FDA的行动提出质疑。2025年1月16日，地区法院同意允许这些州提交修正申诉，并继续追究这一挑战。此后，于2025年9月30日，地区法院拒绝驳回

此案，并转而将其移交给密苏里州东区的联邦地区法院。取决于该诉讼的结果，我们开发新的候选药物和维持现有药物产品的批准的能力可能会被延迟、削弱或受到旷日持久的诉讼。

此外，我们可能会受到美国最高法院2024年裁决的几起重大行政法案件的不利影响。例如，在Loper Bright Enterprises诉Raimondo一案中，法院驳回了雪佛龙 U.S.A.，Inc.诉自然资源保护委员会，Inc.一案，该案40年来要求联邦法院推迟对特定主题保持沉默或模棱两可的法规进行允许的机构解释。美国最高法院剥夺了联邦机构的这种推定尊重，并认为法院在决定FDA等机构是否在其根据《行政程序法》或APA的法定权限内行事时，必须行使其独立判断。此外，在Corner Post，Inc. v. Board of Governors of the Federal Reserve System案中，法院裁定，可以在原告受到伤害之日起六年内发起根据APA对联邦法规提出质疑的行动，而不是在规则最终确定之日起。该决定似乎给了潜在原告一个个人诉讼时效，以质疑长期存在的代理监管规定。另一项裁决，证券交易委员会诉Jarkesy案，推翻了监管机构在行政诉讼中实施民事处罚的能力。这些决定可能会给监管过程带来额外的不确定性，并可能导致对我们所依赖的联邦监管机构（包括FDA和CMS）采取的行动提出额外的法律挑战。除了由于法律挑战可能导致法规变化外，这些决定还可能导致监管不确定性增加、延误和其他影响，其中任何一项都可能对我们的业务和运营产生不利影响。

类似的限制适用于我们的产品在欧盟的批准。上市许可持有人须遵守适用于医药产品制造、营销、推广和销售的一系列要求。其中包括：遵守欧盟严格的药物警戒或安全报告规则，这可能会规定授权后研究和额外的监测义务；制造授权的医药产品，对此必须有单独的制造商许可；以及授权药物的营销和推广，这些药物在欧盟受到严格监管，也受欧盟成员国法律的约束。未能遵守这些和其他欧盟要求也可能导致重大处罚和制裁。

FDA和其他政府机构因资金削减、人员流失、监管改革、政府关闭和其他发展而受到干扰，可能会阻碍我们从FDA获得有关我们的临床开发计划的指导、高效推进开发以及及时确保我们的候选产品获得批准的能力，这将对我们的业务产生负面影响。

FDA和外国司法管辖区的类似监管机构，例如EMA和人用医药产品委员会，通过为我们的临床开发计划提供指导和审查我们的监管提交，包括IND、特殊指定请求和营销申请，在我们的产品候选者的开发中发挥重要作用。如果这些监督和审查活动受到干扰，那么相应地，我们开发和确保及时批准我们的产品候选者的能力可能会受到负面影响。

这些行动以及由此导致的FDA领导层和人员最近的流失可能会导致FDA指导、审查和批准我们的候选产品的中断和延迟。

虽然FDA对新药和生物制剂的上市申请和其他活动的审查主要是通过根据《处方药用户收费法案》（PDUFA）建立的用户收费计划提供资金，但目前尚不清楚美国政府减少HHS劳动力和削减预算的努力将如何影响这一计划以及FDA提供指导和及时审查我们的候选产品的能力。例如，虽然据报道裁员并未专门针对FDA审评员，但许多帮助支持此类审查的运营、行政和政策工作人员都受到了影响，这些损失可能导致PDUFA审查和相关活动的延迟。此外，虽然目前尚不清楚，但存在劳动力减少和预算削减可能威胁到PDUFA计划本身的完整性的风险。那是因为，对于FDA来说，首先要承担根据PDUFA收取的用户费用，就必须在同一会计年度内花费一定数量的非用户费用拨款，用于申请审查的过程，再加上一定的其他费用。

特朗普政府正在整个政府范围内实施的监管改革措施将如何影响FDA和其他对我们的活动具有管辖权的联邦机构，这方面也存在很大的不确定性。例如，自上任以来，特朗普总统发布了多项行政命令，这些命令可能会对FDA开展业务和从事监管和监督活动的方式产生重大影响。如果这些或其他命令或行政行为对FDA在正常过程中参与监督和实施活动的能力造成限制，我们的业务可能会受到负面影响。

同样，美国政府的行动严重扰乱了美国国家卫生研究院、美国国家科学基金会、疾病控制和预防中心等美国政府机构的运作，并

FDA，传统上为基础研究、研发和临床测试提供资金。美国政府的这些行动，除其他外，包括暂停、终止和扣留正在进行的合同、赠款和其他财政援助协议项下所欠资金的支付；拒绝为额外的年度预算期继续开展多年期研究项目；取消或推迟新合同的招标，赠款和其他财政援助奖励；取消或推迟提案评估程序和发放这类新奖励；大幅减少负责管理合同和财政援助计划的联邦机构工作人员；消除促进研究活动的机构信息和资源；推迟或终止联邦机构授权国际交易的程序；发起激进的执法行动，可能扰乱对美国生命科学研究做出重要贡献的主要研究型大学的运营，并威胁根据公司原本合法的公司政策和律师的选择获得联邦机构合同和其他资助奖励。美国政府的这些行为可能直接或间接地显着扰乱、延迟、阻止或增加我们的研究和产品商业化计划的成本，包括我们开发新产品候选者、进行临床试验、与其他公司或机构实施研究合作以及获得批准上市和销售新产品的能力。

此外，政府对我们的运营可能依赖的政府机构的资助，包括那些资助研发活动的机构，受制于政治进程，这一进程本质上是不稳定和不可预测的。例如，在过去几年中，美国政府多次关闭，某些监管机构，如FDA和SEC，不得不让关键的FDA、SEC和其他政府雇员休假，并停止关键活动。如果政府长期关闭，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们的监管提交的能力，并可能影响我们进入公开市场和获得必要资本以适当资本化并继续我们的运营的能力。

与此同时，FDA和其他政府机构的中断可能是由类似于新冠肺炎大流行的公共卫生事件造成的。例如，在新冠疫情期间，由于FDA无法完成对其申请的必要检查，多家公司宣布收到完整的回复信。如果未来发生类似的突发公共卫生事件，FDA可能无法继续目前的步伐，审查时间可能会延长。面临类似情况的美国以外的监管机构可能会针对类似的突发公共卫生事件采取类似的限制措施或其他政策措施，也可能会在其监管活动中遇到延误。

因此，如果上述任何事态发展和其他情况影响FDA就我们的临床开发计划向我们提供指导的能力，或延迟该机构对我们的监管提交（包括IND和NDAs/BLA）的审查和处理，我们的业务将受到负面影响。此外，未来任何政府停摆都可能影响我们进入公开市场和获得必要资本的能力，以便适当资本化并继续我们的运营。

当前和未来的立法可能会增加我们获得Haduvio或任何未来候选产品的营销批准和商业化的难度和成本，并可能影响我们可能获得的价格。

在美国和一些外国司法管辖区，已经发生并将继续发生有关医疗保健系统的一些立法和监管变化以及拟议的变化，这些变化可能（其中包括）阻止或延迟Haduvio或任何未来产品候选者的营销批准，限制或规范批准后活动，并影响我们以盈利方式销售我们获得营销批准的任何产品的能力。我们预计，现行法律，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们可能收到的任何获批产品的价格造成额外的下行压力。如果我们的产品无法获得报销或范围受到限制，我们的业务可能会受到重大损害。

2010年3月，奥巴马总统签署了《患者保护和负担得起的医疗法案》，使其成为法律，该法案经《医疗保健和教育负担能力和解法案》或统称为《ACA》修订。此外，自《ACA》颁布以来，还提出并通过了其他立法变更。2011年8月，除其他外，《2011年预算控制法案》制定了国会削减开支的措施。负责建议在2013年至2021年期间有针对性地削减至少1.2万亿美元赤字的削减赤字联合特别委员会无法达到要求的目标，从而触发了该立法对几个政府项目的自动削减。这些变化包括将每个财政年度向医疗保险提供者支付的医疗保险总额削减至多2%，该政策于2013年4月生效，根据《冠状病毒援助、救济和经济安全法》或《CARES法》，该政策将一直有效到2031年。

2012年的美国纳税人救济法案，除其他外，减少了对几家医疗机构的医疗保险支付，并将政府收回对医疗机构多付款项的时效期限从三年增加到五年。这些法律可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的额外减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格或频率

处方或使用任何此类候选产品。事实上，根据目前的立法，医疗保险支付的实际减少幅度可能会有多达4%的变化。

自《ACA》颁布以来，已经存在并将继续存在着无数的法律挑战和国会废除和取代该法律条款的行动。例如，随着2017年《就业减税法案》（TCJA）的颁布，国会废除了“个人授权”。这项规定要求大多数美国人携带最低水平的医疗保险，这项规定于2019年生效。此外，在2021年6月，美国最高法院在认定原告不具备提起诉讼的资格后，驳回了一项对ACA合宪性提出质疑的诉讼。关于ACA的诉讼和立法很可能会继续，结果难以预测和不确定。

关于ACA和其他医疗保健措施的诉讼和立法很可能会继续，结果难以预测和不确定。在第一届特朗普政府执政期间，国会和美国政府曾寻求推翻《ACA》及相关措施。特朗普总统在2025年1月上任后不久，就撤销了拜登总统发布的多项行政命令，其中包括至少两项行政命令（例如，第14009号行政命令《加强医疗补助和平价医疗法案》，以及第14070号行政命令，继续加强美国人获得负担得起的优质健康保险的机会），这些命令旨在进一步实施《ACA》。我们预计，在可预见的未来，类似的努力将会破坏ACA，以及随之而来的不确定性。

在欧盟，2021年12月13日，通过了修订第2011/24/EU号指令的关于健康技术评估的第2021/2282号条例，即HTA。虽然该条例于2022年1月生效，但从2025年1月起才开始适用，并在此期间进行筹备和实施相关步骤。一旦适用，将视相关产品有阶段性实施。该条例旨在促进欧盟成员国在评估健康技术方面的合作，包括新的医药产品以及某些高风险医疗器械，并为欧盟层面在这些领域的联合临床评估提供合作基础。它将允许欧盟成员国使用整个欧盟通用的HTA工具、方法和程序，在四个主要领域开展合作，包括对患者潜在影响最高的创新健康技术的联合临床评估、开发人员可以通过联合科学咨询向HTA当局寻求建议、确定新兴健康技术以及早确定有前景的技术，以及在其他领域继续开展自愿合作。个别欧盟成员国将继续负责评估卫生技术的非临床（例如经济、社会和伦理）方面，并就定价和报销作出决定。

我们预计，这些医疗改革，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的额外减少、更严格的覆盖标准、新的支付方法以及我们收到的任何批准产品的价格和/或医生因管理我们可能推向市场的任何批准产品而收到的报销水平的额外下行压力。报销水平的降低可能会对我们收到的价格或我们的产品的处方或给药频率产生负面影响。医疗保险或其他政府项目报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。因此，如果实施此类改革，可能会对我们可能成功开发并可能获得营销批准的候选产品的预期收入产生不利影响，并可能影响我们开发或商业化候选产品的整体财务状况和能力。

当前和未来的立法努力可能会限制我们产品的价格，如果这些产品获得营销许可，这可能会对我们产生收入的能力产生重大影响。

处方药的价格在美国也是颇受讨论的话题。美国国会进行了调查，并提出并颁布了州和联邦立法，旨在除其他外，提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者项目之间的关系，并降低医疗保险和医疗补助计划下的药品成本。

此外，2020年10月，HHS和FDA公布了一项最终规则，允许各州和其他实体制定第804条进口计划，以将某些处方药从加拿大进口到美国。这一规定在美国药物研究与制造商协会（Pharmaceutical Research and Manufacturers of America，简称：PHRMA）的诉讼中受到质疑，但该案件于2023年2月被联邦地区法院驳回，此前该法院认定，PHRMA不具备起诉HHS的资格。多个州已通过法律，允许从加拿大进口药品。2024年1月5日，FDA批准了佛罗里达州的加拿大药品进口计划。一旦满足某些条件，该州现在有权从加拿大进口某些药物，为期两年。佛罗里达州将首先需要为每一种被选中进口的药物提交进口前申请，该申请必须得到FDA的批准。国家还需要对药品重新贴上标签，并对产品进行质量检测，以达到FDA的标准。2025年5月21日，FDA宣布将为个别州提供机会，在正式提交其第804条进口计划（SIP）提案之前，提交一份提案草案进行预审，并与该机构会面，以获得FDA的初步反馈。这些会议的意图是协助

各州通过进一步明确要求、提高提交给该机构的提案质量并最终缩短审查时间来制定其提案。

此外，在2020年11月20日，HHS敲定了一项规定，取消对药品生产企业根据D部分直接或通过药房福利管理器向计划发起者降价的安全港保护，除非降价是法律要求的。该规则还为反映在销售点的降价创造了一个新的安全港，以及药房福利经理和制造商之间某些固定费用安排的安全港。根据法院命令，上述安全港的拆除和增设被推迟，最近的立法规定暂停实施该规则，直到2026年1月1日。2022年的通胀削减法案，或称爱尔兰共和军，进一步将这一规则的实施推迟到2032年1月1日。

2022年8月16日，美国总统拜登签署了《2022年通胀削减法案》（简称IRA），成为法律。新的立法对医疗保险D部分有影响，这是一个适用于有权享受医疗保险A部分或参加医疗保险B部分的个人的计划，让他们可以选择每月支付门诊处方药保险的保费。除其他外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险（Medicare）进行价格谈判（从2026年开始），可以谈判的价格受到上限限制，它以新的折扣计划（从2025年开始）取代D部分覆盖缺口折扣计划。此外，爱尔兰共和军在Medicare B部分和D部分下建立了通胀回扣计划。这些计划要求制造商如果提高某些B部分和D部分药物的价格快于通货膨胀率，则必须向Medicare支付回扣。2024年12月9日，随着2025年医生费表最终规定的发布，CMS最终确定了其管理IRA通胀退税计划的规则。爱尔兰共和军允许HHS部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。

具体而言，在价格谈判方面，国会授权Medicare对某些没有竞争仿制药或生物仿制药且根据Medicare B部分和D部分报销的昂贵的单一来源药物产品谈判更低的价格，CMS可能会从2026年开始对Medicare D部分支付的十种高成本药物进行价格谈判，随后是2027年的15种D部分药物，2028年的15种B部分或D部分药物，以及2029年及以后的20种B部分或D部分药物。这一规定适用于获批至少9年的药品，但不适用于获批治疗罕见疾病或病症的药品。随着2025年7月3日通过的《一大美丽法案法案》（OBBBA）于2025年7月4日签署成为法律，国会将这一豁免扩大到具有多个孤儿药指定的药物和生物制剂。尽管如此，由于CMS可能会在价格谈判中为这些产品制定最高价格，如果我们的产品成为医疗保险价格谈判的对象，我们将完全面临政府行动的风险。此外，考虑到可能存在的风险，爱尔兰共和军的这些规定还可能进一步增加风险，即如果在此类产品上市九年后才确定价格，我们将无法实现我们的药品产品的预期回报或保护我们产品的专利的全部价值。

联邦医疗保险药品价格谈判方案第一轮谈判于2023年夏季开始，十个中选药品的谈判价格于2026年1月1日生效。与参与药企的第二轮谈判周期发生在2025年期间，这第二套15个药品的谈判价格将于2027年1月1日生效。2026年1月27日，康哲药业公布了入选第三轮谈判的15个药品名单。这些议定价格将于2028年1月1日起生效。

此外，由于未能遵守立法，提供不等于或低于法律规定的谈判“最高公平价格”的价格，或采取超过通货膨胀的价格上涨，该立法将对药品制造商处以民事罚款和潜在的消费税。该法案还要求制造商为医疗保险D部分中价格涨幅超过通货膨胀的药品支付回扣。新法律还将2024年医疗保险自付费用估计限制在每年4000美元，此后从2025年开始，限制在每年2000美元。此外，爱尔兰共和军可能会对参与医疗保险D部分处方药计划的个人带来法律风险，如果他们在达到该计划的较高门槛或“灾难性时期”之前要求超过其初始年度承保限额的承保范围，他们可能会遇到承保范围的差距。个人需要的服务超过初始年度覆盖限额且在灾害期以下的，必须支付100%的处方费用，直到达到灾害期。除其他外，爱尔兰共和军包含许多条款，旨在通过降低共同保险和共同支付成本、扩大低收入补贴计划的资格以及年度自付费用的价格上限来减轻个人的这种财务负担，每一项条款都可能产生潜在的定价和报告影响。

2023年6月6日，默沙东公司对HHS和CMS提起诉讼，称除其他外，IRA的Medicare药品价格谈判计划构成了违反宪法第五修正案的无补偿服用。随后，其他一些当事人也以类似的宪法主张在各法院提起诉讼。HHS在这些案件的实质性纠纷中一般都是胜诉的，或者是成功地因无事实根据或者案情被驳回了诉讼请求。例如，2025年5月8日，美国第三巡回上诉法院驳回了阿斯利康 L.P.对医疗保险价格谈判计划提出的质疑，认为该计划没有

违反了公司根据《宪法》享有的正当程序权利。我们预计，涉及爱尔兰共和军这些条款和其他条款的诉讼将继续进行，结果无法预测和不确定。

2025年4月15日，美国总统特朗普发布行政命令，指示HHS采取措施降低药品价格。新的行政命令重复了第一届特朗普政府期间提出的许多提议，包括指示FDA精简和改进其现有的药品进口计划，以便各州在不牺牲药品安全或质量的情况下更容易获得批准。行政命令的其他条款与340B计划有关。具体来说，有一条规定呼吁HHS局局长在医院门诊部确定承保门诊药品的医院购置成本，并考虑并提出任何适当的医疗保险支付调整。另一条规定将HHS通过其收到的胰岛素和注射用肾上腺素产品的340B折扣向符合特定要求的患者提供的那些中心，对某些健康中心进行有条件的资助。关于爱尔兰共和军的医疗保险药品定价计划，除其他外，行政命令呼吁“在小分子处方药的治疗上与生物制品的治疗保持一致，结束破坏小分子处方药相对投资的扭曲，再加上其他改革，以防止医疗保险及其受益人的总体成本增加。”

此外，2025年5月12日，美国总统特朗普发布了一项额外的行政命令，呼吁制药商自愿降低美国的药品价格。该行政命令指示HHS部长向制药商传达最惠国或最惠国价格目标，以使价格与相对发达国家保持一致。该行政命令进一步规定，如果此类行为不能降低药品成本，HHS部长将采取其他行动，包括提议制定一项在美国强制实施最惠国待遇定价的规则。随后，在2025年5月20日，HHS表示，拟议的最惠国待遇定价将仅适用于没有仿制药或生物类似药竞争的品牌产品，参考的外国将仅包括那些品牌产品类似地不存在仿制药或生物类似药竞争的国家。其次，HHS表明，最惠国待遇目标价格将是一个国家的最低价格，该国家是经济合作与发展组织（OECD）的成员国，其人均国内生产总值（GDP）至少为美国人均GDP的60%。根据此前的估计，可能至少有22个经合组织国家将满足这一标准。

最近，在2025年7月31日，特朗普总统向17家制药公司发出信函，重申2025年5月12日行政命令的要求，并要求这些公司将最惠国待遇定价扩大到医疗补助患者，保证新推出的药品产品的最惠国待遇定价，将增加的海外收入返还给美国患者，并提供以最惠国待遇定价的直接采购。这些信件还敦促这些公司规定，他们不会向其他发达国家提供比美国此类产品价格更优惠的新药价格。这些信件呼吁在60天内与FDA和CMS接触，以实施这些变化，并威胁要使用“我们武器库中的所有工具”来解决信中所称的“滥用药品定价做法”。几乎所有这些制药公司都与政府签订了协议，规定某些药品的价格更低。

2025年12月23日，CMS通过其医疗保险和医疗补助创新中心（CMMI）提出了两个为期五年的试点计划，以对25%的受保人实施医疗保险下支付的药物“参考定价”制度。这些项目被称为全球医保B部分药物高效药品定价模型基准，简称GLOBE，以及为医保D部分药物抵御不断上涨的药品成本的美国医保，简称GUARD。根据拟议的试点计划，如果制造商的药品价格超过其他具有经济可比性的参考国家支付的价格，制造商将欠医疗保险回扣，在拟议的法规中定义为GDP为4000亿美元且人均GDP至少为美国人均GDP的60%的经合组织国家（拟议规则中包含19个参考国家的初步名单）。建议试点方案细则将于2026年2月23日或之前提出意见，建议试点方案自2026年10月1日起生效。

在州一级，个别州越来越积极地通过立法和实施旨在控制医药产品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。对于根据加速批准途径获得批准的产品而言，这一点越来越正确。州医疗补助计划和其他支付方正在制定战略并实施重大的覆盖障碍，或者拒绝直接覆盖这些产品，他们辩称，尽管符合FDA的加速批准标准，但加速批准药物的证据不足或有限。此外，区域医疗保健组织和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些医药产品以及哪些供应商将被纳入其处方药和其他医疗保健计划。这些措施可能会减少对我们产品的最终需求，一旦获得批准，或对

我们的产品定价。我们预计，未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项措施都可能限制联邦和州政府为医疗保健产品和服务支付的金额，这可能导致对我们的候选产品的需求减少或额外的定价压力。

在欧盟，如果获得批准，类似的政治、经济和监管发展可能会影响我们将候选产品商业化的盈利能力。在美国和欧盟以外的市场，各国的报销和医疗保健支付系统差异很大，许多国家对特定产品和疗法设置了价格上限。在包括欧盟在内的许多国家，处方药的定价受到政府管制和准入。在这些国家，在收到产品的上市批准后，与政府当局的定价谈判可能需要相当长的时间。为了在某些国家获得报销或定价批准，我们或我们的合作者可能需要进行一项临床试验，将我们产品的成本效益与其他可用疗法进行比较。如果我们的产品无法获得报销或范围或金额受到限制，或者定价定在不令人满意的水平，我们的业务可能会受到重大损害。

我们与客户、医疗保健提供者和专业人员以及第三方付款人等可能存在的任何关系都将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规的约束，这可能会使我们面临处罚，包括刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害、罚款、非法所得、被排除在参与政府医疗保健计划之外、限制或限制我们的运营以及减少利润和未来收益。

医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在我们能够获得营销批准的任何产品的推荐和处方中发挥主要作用。我们与医疗保健提供者、第三方付款人和客户的任何安排都将使我们受到广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规的约束。法律法规可能会限制我们进行临床研究、营销、销售和分销我们获得上市批准的任何产品的业务或财务安排和关系。其中包括：

反回扣法规。联邦反回扣法规除其他外禁止个人和实体在知情的情况下故意以现金或实物形式直接或间接索取、提供、接受或提供报酬（包括任何回扣、贿赂或回扣），以诱导或奖励或作为回报，个人推荐或购买、租赁或订购可根据联邦医疗保健计划（如医疗保险和医疗补助）支付的货物、设施、物品或服务。

虚假债权法律。联邦虚假索赔和民事罚款法律，包括《联邦民事虚假索赔法》，规定了刑事和民事处罚，包括通过民事举报人或qui tam行动，针对个人或实体，除其他外，故意提出或导致提出联邦医疗保健计划支付的虚假或欺诈性索赔，或对支付虚假索赔作出虚假陈述或记录材料，或避免、减少或隐瞒向联邦政府支付金钱的义务，潜在责任包括强制性三倍赔偿和每次索赔的重大处罚。

HIPAA。1996年《联邦健康保险流通和责任法案》（简称HIPAA）规定，除其他外，执行一项计划或就医疗保健福利、物品或服务的交付或支付作出重大虚假陈述将承担刑事和民事责任。此外，经《健康信息技术促进经济和临床健康法》及其实施条例修订的HIPAA还对履行某些职能或活动的涵盖实体及其商业伙伴规定了义务，这些职能或活动涉及代表其使用或披露受保护的健康信息，包括强制性合同条款和技术保障措施，涉及维护个人可识别健康信息的隐私、安全和传输。

透明度要求。联邦《医师付款阳光法案》要求某些药品、设备、生物制剂和医疗用品制造商，除特定例外情况外，可根据医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划获得付款，每年向CMS报告与向医生、其他医疗保健提供者和教学医院支付或转移价值有关的信息，以及与医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益有关的信息。

类比国家和外国法律。类似的州和外国欺诈和滥用法律法规，例如州反回扣和虚假索赔法，可以适用于销售或营销安排以及涉及由非政府第三方付款人报销的医疗保健项目或服务的索赔，并且通常范围广泛，由许多不同的联邦和州机构以及通过私人行动强制执行。一些州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，并要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和其他价值转移或营销支出相关的信息。

努力确保我们与第三方的任何业务安排以及我们的业务一般而言，将遵守适用的医疗保健法律法规将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，认为我们的商业行为可能不符合当前或未来涉及适用的欺诈和滥用的法规、法规或判例法或其他医疗保健法律法规。如果我们的运营被发现违反任何这些法律或可能适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、个人监禁、额外的报告要求和监督，如果我们成为受制于企业诚信协议或类似协议，以解决有关不遵守这些法律、将产品排除在政府资助的医疗保健计划（如医疗保险和医疗补助）、非法所得、合同损害、声誉损害以及我们业务的缩减或重组的指控。抵御任何此类行动可能代价高昂、耗时长，并可能需要大量财政和人力资源。因此，即使我们成功抵御可能对我们提起的任何此类行动，我们的业务也可能受到损害。此外，如果我们希望与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

欧盟也禁止向医生提供利益或优势，以诱导或鼓励医药产品的处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用。向医生提供福利或优惠受欧盟成员国国家反贿赂法律管辖。违反这些法律可能会导致巨额罚款和监禁。

必须公开披露向某些欧盟成员国的医生支付的款项。此外，与医生的协议通常必须是医生的雇主、其主管专业组织和/或个别欧盟成员国的监管机构事先通知和批准的主题。这些要求在适用于欧盟成员国的国家法律、行业准则或专业行为准则中规定。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。

遵守全球隐私和数据安全要求可能会给我们带来额外的成本和责任，或抑制我们在全球范围内收集和处理数据的能力，不遵守这些要求可能会对我们的业务、财务状况或经营业绩产生重大不利影响。

欧盟境内个人的个人数据（包括个人健康数据）的收集、使用、披露、转移或其他处理受《通用数据保护条例》（GDPR）管辖。GDPR于2018年5月25日生效。它对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括与处理健康和其他敏感数据有关的要求；获得个人同意；就数据处理活动向个人提供通知；回应数据主体的请求；在聘请第三方处理者时采取某些措施；将数据泄露事件通知数据主体和监管机构；以及实施保护个人数据安全和保密的保障措施。GDPR对向欧盟以外国家转移个人数据实施了严格的规定，包括美国不遵守GDPR的要求可能会被处以最高2000万欧元或全球年收入4%的罚款，以较高者为准。GDPR还授予数据主体和消费者协会向监管机构投诉、寻求司法补救和获得损害赔偿的私人诉讼权利。GDPR增加了我们处理的个人数据方面的责任和潜在责任，我们可能被要求改变我们的业务做法或建立额外机制以确保遵守GDPR。这可能是繁重的，并对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响，尽管我们做出了努力，但仍有可能因我们的欧洲活动而受到罚款、诉讼和声誉损害。

2022年10月，拜登总统签署行政命令，实施欧盟-美国数据隐私框架，该框架将取代欧盟-美国隐私盾。欧盟于2022年12月启动了通过欧盟-美国数据隐私框架充分性决定的程序，欧盟委员会于2023年7月10日通过了充分性决定。这一充分性决定将允许向欧盟-美国进行自我认证的美国公司。数据隐私框架将依赖它作为从欧盟向美国进行数据传输的有效数据传输机制。然而，一些隐私倡导组织已经暗示，他们将挑战欧盟-美国的数据隐私框架。如果这些挑战获得成功，它们可能不仅会冲击欧盟-美国数据隐私框架，还会进一步限制标准合同条款和其他数据传输机制的可行性。围绕这一问题的不确定性有可能影响我们在国际层面可能拥有的任何未来业务。

美国不是已经采取或正在采取类似行动。适用于我们活动的数据保护法种类繁多，州和联邦两级的执法机构范围广泛，可以根据一般消费者保护法审查公司的隐私和数据安全问题。美国联邦贸易委员会和州检察长都在积极审查对消费者的隐私和数据安全保护。新的法律也正在

在州和联邦两级都考虑过。例如，联邦贸易委员会通过最近的执法行动特别关注未经许可处理健康和基因数据，并正在扩大其根据《联邦贸易委员会法》第5条解释为“不公平”的侵犯隐私行为的类型，以及它认为触发健康违规通知规则的活动类型（联邦贸易委员会也有权执行该规则）。该机构还在制定可能影响我们业务的商业监控和数据安全相关规则。我们将需要考虑到FTC在适当的隐私和数据安全做法方面不断演变的规则和指南，以减轻我们可能采取的执法行动的风险，这可能代价高昂。如果我们受到潜在的FTC执法行动的影响，我们可能会受到要求我们遵守非常具体的隐私和数据安全做法的和解令的影响，这可能会影响我们的业务。我们还可能被要求支付罚款，作为和解的一部分（取决于所指控的违规行为的性质）。如果我们违反了我们与FTC达成的任何同意令，我们可能会受到额外的罚款和合规要求。

此外，根据HIPAA颁布的条例确立了隐私和安全标准，限制使用和披露个人可识别健康信息或受保护健康信息，并要求实施行政、物理和技术保障措施，以保护受保护健康信息的隐私，确保电子受保护健康信息的保密性、完整性和可用性。确定受保护的健康信息是否已按照适用的隐私标准进行处理以及我们的合同义务可能很复杂，可能会受到不断变化的解释。这些义务可能适用于我们现在或将来的部分或全部业务活动。

如果我们无法妥善保护受保护的健康信息的隐私和安全，我们可能会被认定违约。此外，如果我们未能遵守适用的隐私法，包括适用的HIPAA隐私和安全标准，我们可能会面临民事和刑事处罚。HHS执法活动可能导致金融责任和声誉损害，而对此类执法活动的回应可能会消耗大量内部资源。此外，州检察长被授权提起民事诉讼，寻求禁令或损害赔偿，以应对威胁州居民隐私的违规行为。我们无法确定这些规定将如何被解释、执行或应用于我们的运营。除了与执法活动和潜在合同责任相关的风险外，我们为遵守联邦和州一级不断变化的法律法规所做的持续努力可能代价高昂，需要不断修改我们的政策、程序和系统。

州一级也在考虑制定新的法律。最突出的是，在加利福尼亚州，由2023年1月1日生效的《加利福尼亚州隐私权法案》或CPRA修订的《加利福尼亚州消费者保护法》或《CCPA》，通过创建个人信息的广泛定义、为加利福尼亚州的消费者和雇员确立数据隐私权、对收集未成年人的消费者数据施加特殊规则、以及为违反《CCPA》和未能实施合理的安全程序和做法以防止数据泄露的企业创建潜在的严重法定损害赔偿框架，为涵盖的企业建立了隐私框架。CPRA创建了一个新的国家机构，该机构被授予执行和执行CCPA和CPRA的权力。虽然临床试验数据目前不受当前版本CCPA的约束，但其他个人信息可能适用，对CCPA的可能修改可能会拓宽其范围。

除加州外，其他多个州也通过了类似CCPA和CPRA的全面隐私法。这些法律要么已经生效，要么将在2026年底之前的某个时间生效。与CCPA和CPRA一样，这些法律规定了与处理个人信息相关的义务，以及处理“敏感”数据（在某些情况下包括健康数据）的特殊义务。这些法律的某些规定可能适用于我们的经营活动。还有一些州正在考虑或已经在2024年及以后生效的2023年立法会议期间通过了全面的隐私法。还有一些州正在专门监管可能影响我们业务的健康信息。例如，美国华盛顿州最近通过了一项健康隐私法，将对健康信息的收集和共享进行规范，该法律还具有私人诉权，这进一步增加了相关合规风险。这些法律可能会影响我们的业务活动，包括我们对研究对象的识别、与业务合作伙伴的关系，并最终影响我们产品的营销和分销。

原告的律师也越来越多地利用州和联邦一级与隐私相关的法规，对公司的数据相关做法提起诉讼。特别是，针对公司使用像素和其他网络追踪器的案件数量相当多。这些案件往往指控违反了《加州侵犯隐私法》和其他规范窃听行为的州法律，以及联邦《视频隐私保护法》。这类诉讼的增加给我们的业务带来了潜在的风险。

因此，任何不遵守有关个人信息隐私和安全的联邦和州法律（包括目前有效的法律和未来的立法）的行为都可能使我们面临此类法律下的罚款和处罚。还有与这些法律和个人数据整体保护相关的消费者集体诉讼的威胁。即使我们不是

被认定违反了这些法律，政府对这些问题的调查通常需要花费大量资源并产生负面宣传，这可能会损害我们的声誉和我们的业务。

管理我们未来可能拥有的任何国际业务的法律法规可能会阻止我们在美国境外开发、制造和销售某些产品，并要求我们开发和实施成本高昂的合规计划。

如果我们进一步扩大我们在美国以外的业务，我们将需要投入额外的资源来遵守美国有关国际业务的法律以及我们运营和计划运营的每个司法管辖区的法律法规。《反海外腐败法》（FCPA）禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供或授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以协助个人或企业获得或保留业务。FCPA还规定，其证券在美国上市的公司有义务遵守某些会计规定，要求我们保持准确和公平地反映公司所有交易的账簿和记录，包括国际子公司，并为国际业务设计和维护适当的内部会计控制系统。

遵守《反海外腐败法》既昂贵又困难，特别是在腐败是公认问题的国家。此外，FCPA在制药行业提出了特殊挑战，因为在许多国家，医院由政府运营，医生和其他医院雇员被视为外国官员。某些与临床试验和其他工作相关的支付给医院的款项被认为是不当支付给政府官员的款项，并导致了FCPA执法行动。

2025年2月10日，特朗普总统发布行政命令，指示司法部长审查FCPA调查和执法行动的指导方针和政策。根据行政命令，此次审查将产生新的DOJ FCPA指导方针，旨在增强美国经济竞争力和维护国家安全利益。在为期180天的审查期间，任何新的《反海外腐败法》调查和执法行动将在没有总检察长授权的情况下被暂停，所有现有的《反海外腐败法》调查和执法行动将被审查。此外，在司法部长发布修订后的指导方针后，行政命令指示她评估与过去的《反海外腐败法》行动相关的“补救措施”是否有必要。我们将需要谨慎应对这些事态发展。

各种法律、法规和行政命令还限制在美国境外使用和传播，或与某些非美国国民分享出于国家安全目的分类的信息，以及与这些产品有关的某些产品和技术数据。此外，欧盟禁止向医生提供利益或优势，以诱导或鼓励医药产品的处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用。向医生提供福利或好处也受国家反贿赂法律管辖，例如《2010年英国反贿赂法》。违反这些法律可能会导致巨额罚款和监禁。必须公开披露向某些欧盟成员国的医生支付的款项。此外，与医生的协议通常必须是医生的雇主、其主管专业组织和/或个别欧盟成员国的监管当局事先通知和批准的主题。这些要求在适用于欧盟成员国的国家法律、行业守则或专业行为守则中有所规定。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。

如果我们扩大在美国以外的业务，将需要我们投入额外资源来遵守这些法律，而这些法律可能会阻止我们在美国以外开发、制造或销售某些产品和候选产品，这可能会限制我们的增长潜力并增加我们的开发成本。

不遵守有关国际商业惯例的法律可能会导致重大的民事和刑事处罚以及暂停或禁止政府订约。SEC还可能因违反FCPA会计规定而暂停或禁止发行人在美国交易所交易证券。

如果我们未能遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或产生可能损害我们业务的成本。

我们受众多环境、健康和安全法律法规的约束，包括有关实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律法规。我们不时及未来的业务可能涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料，也可能产生危险废物产品。即使我们与第三方签约处理这些材料和废品，我们也无法完全消除这些材料造成的污染或伤害风险。如果因使用或处置我们的危险材料而造成污染或伤害，

我们可能会对由此造成的任何损害承担责任，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能因未能遵守此类法律和法规而产生与民事或刑事罚款和处罚相关的重大成本。

我们维持工人赔偿保险，以支付我们因工作场所和其他与工作有关的事故导致员工受伤而可能产生的成本和费用，但该保险可能无法提供足够的潜在责任保障。然而，我们不为可能对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔投保。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生大量成本。当前或未来的环境、健康和安全法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。此外，不遵守这些法律法规可能会导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

如果系统出现故障，我们的业务和运营将受到影响。

我们的计算机系统，以及我们的CRO和其他第三方承包商和顾问的计算机系统，很容易受到网络攻击、计算机病毒、未经授权的访问、破坏、自然灾害（包括飓风）、恐怖主义、战争和电信以及电力故障的破坏。如果发生此类事件并导致我们的运营中断，除了可能需要大量资源支出进行补救外，还可能导致我们的业务和发展计划受到重大干扰。例如，已完成、正在进行或计划中的试验丢失临床前研究或临床试验数据可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显着增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞将导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露个人、机密或专有信息，我们也可能承担责任，我们的竞争地位可能受到损害，并且Haduvio或任何未来候选产品的开发可能会被大幅推迟。此外，我们可能没有足够的保险范围来为与此类事件相关的任何损失提供赔偿。

在我们的日常业务过程中，我们直接或间接收集和存储敏感数据，包括知识产权、机密信息、临床前和临床试验数据、专有商业信息、个人数据和我们的临床试验患者和员工的个人身份健康信息，在我们的数据中心和我们的网络上或在第三方的网络上。这些信息的安全处理、维护和传输对我们的运营至关重要。尽管我们采取了安全措施，但我们的信息技术和基础设施可能容易受到黑客或内部不良行为者的攻击，或由于员工错误、技术漏洞、渎职或其他破坏而遭到破坏。此外，随着来自世界各地的未遂攻击的数量、强度和复杂程度增加，通过网络攻击造成安全漏洞或破坏的风险普遍增加。尽管据我们所知，我们迄今为止没有经历过任何此类重大安全漏洞，但任何此类漏洞都可能危及我们的网络，并且存储在那里的信息可能会被访问、公开披露、丢失或被盗。任何此类访问、披露或其他信息丢失都可能导致法律索赔或诉讼、保护个人信息隐私的法律规定的责任以及重大的监管处罚，而此类事件可能会扰乱我们的运营、损害我们的声誉并导致对我们和我们进行临床试验的能力失去信心，这可能会对我们的声誉产生不利影响并延迟我们对候选产品的临床开发。

如果FDA或类似的外国监管机构批准我们未来任何通过NDA途径获得上市批准的产品的仿制药版本，或者这些机构在批准我们产品的仿制药版本之前没有授予此类未来产品适当的数据独占期，我们的销售可能会受到不利影响。

一旦NDA获得批准，由此涵盖的产品将成为FDA出版物“具有治疗等效性评估的批准药物产品”中的“参考清单药物”，俗称橙皮书。制造商可能会通过在美国提交ANDA来寻求参考清单药物的仿制药版本的批准。为了支持ANDA，仿制药制造商无需进行临床试验来评估安全性和有效性。相反，申请人一般必须证明其产品具有与参考清单药物相同的活性成分、剂型、强度、给药途径和使用条件或标签，并且仿制药版本与参考清单药物具有生物等效性，这意味着它在体内以相同的速率和相同的程度被吸收。仿制药产品推向市场的成本可能明显低于参考上市的药物，生产仿制药的公司通常能够以更低的价格提供它们。因此，在引入仿制药后，任何品牌产品或参考清单药物的销售额的很大一部分通常会输给仿制药。

FDA可能不会批准仿制药的ANDA，直到该参考清单药物的非专利独占权的任何适用期限届满。FDCA为含有新化学实体的新药（NCE）规定了五年的非专利独占期。就本条款而言，NCE是一种药物，其中不包含先前已在任何其他NDA中获得FDA批准的活性部分。这一解释得到了颁布的确认

2021年4月的《确保创新法案》。活性部分是负责药物物质的生理或药理作用的分子或离子。具体地说，在已授予此类独占权的情况下，ANDA可能要到五年期满才能提交给FDA，除非提交时附有第IV款证明，即涵盖参考清单药物的专利要么无效，要么不会被仿制药侵犯，在这种情况下，申请人可以在参考清单药物获得批准四年后提交其申请。如果NDA包括一项或多项新的临床试验报告，而不是生物利用度或生物等效性研究，这些报告是由申请人进行或为申请人进行的，并且对批准申请至关重要，则FDCA还规定了三年的排他性。

如果我们的候选产品获得批准，仿制药制造商可能会在我们获得的任何适用的独占期到期后寻求推出仿制药产品，即使我们仍然对此类候选产品拥有专利保护。我们的任何此类候选产品可能面临的来自此类产品的通用版本的竞争可能会对我们未来的收入、盈利能力和现金流产生重大不利影响，并大大限制我们从可能对这些候选产品进行的投资中获得回报的能力。

人工智能带来了可能影响我们业务的风险和挑战，包括对我们的机密信息、专有信息和个人数据构成安全风险。

人工智能使用中的问题，加上不确定的监管环境，可能会对我们的业务运营造成声誉损害、责任或其他不利后果。与许多技术创新一样，人工智能带来了可能影响我们业务的风险和挑战。我们的供应商可能会在不向我们披露这种用途的情况下将生成式人工智能工具纳入其产品中，并且这些生成式人工智能工具的提供商可能无法满足有关隐私和数据保护的现有或快速发展的监管或行业标准，并可能会抑制我们或我们的供应商保持适当服务和体验水平的能力。如果我们的任何供应商因使用生成人工智能而经历实际或感知到的违规或隐私或安全事件，我们可能会失去宝贵的知识产权和机密信息，我们的声誉和公众对我们安全措施有效性的看法可能会受到损害。此外，世界各地的不良行为者使用日益复杂的方法，包括使用人工智能，从事涉及盗窃和滥用个人信息、机密信息和知识产权的非法活动。任何这些结果都可能损害我们的声誉，导致宝贵财产和信息的损失，并对我们的业务产生不利影响。

与员工事务和管理我们的增长相关的风险

我们未来的成功取决于我们留住高管团队的能力，以及吸引、留住和激励合格人员的能力。

我们高度依赖我们的行政领导和科学团队。除法律另有规定外，我们执行团队的所有成员都是“随意”受雇的，这意味着他们可以随时终止与我们的雇佣关系，无论是否有通知，也可以出于任何原因或无理由。失去这些人中任何一个人的服务都可能阻碍我们的研究、开发和商业化目标的实现。

我们在生物技术和制药行业的竞争能力取决于我们吸引和留住高素质的科学、临床、制造和销售及营销人员的能力。我们这个行业这几年这类人员流失率很高。如果我们失去一名或多名执行官或其他关键员工，我们成功实施业务战略的能力可能会受到严重损害。此外，更换执行官或其他关键员工可能很困难，并且可能需要较长时间，因为我们行业中拥有开发、获得营销批准和成功商业化产品所需的广泛技能和经验的个人数量有限。从这个有限的人才库招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件雇用、培训、留住或激励这些额外的关键员工。我们还经历了来自大学和研究机构的科学和临床人员的聘用竞争。

我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，协助我们制定研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于其他实体，并可能根据与这些实体的咨询或咨询合同承担可能限制我们获得这些服务的承诺。如果我们无法继续吸引和留住高素质的人员，我们开发和商业化Haduvio或任何未来候选产品的能力将受到限制。

如果我们扩大组织，我们可能会在管理增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

截至2025年12月31日，我们有34名员工。我们可能会经历员工人数和经营范围的增长。例如，如果任何候选产品似乎有可能获得营销批准，我们预计将显着扩大我们的销售、营销和分销能力，以支持候选产品的潜在商业化。我们的管理层可能需要投入大量注意力来管理这些增长活动。由于我们有限的财政资源和我们的管理团队在管理一家具有这种增长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们的业务扩张、留住关键员工或识别、招聘和培训更多的合格人员。我们无法有效管理我们业务的扩张，可能会导致我们的基础设施薄弱，导致运营失误、商业机会损失、员工流失以及剩余员工的生产力下降。任何显着增长也可能需要大量资本支出，并可能转移其他项目的财政资源，例如开发用于额外适应症的Haduvio或开发额外的候选产品。如果我们无法有效管理我们的增长，我们的费用可能会比预期增加，我们产生收入的能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略，包括任何候选产品的成功商业化。

我们的雇员、独立承包商和顾问可能会从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会给我们造成重大责任并损害我们的声誉。

我们面临的风险是，我们的员工、独立承包商和顾问可能从事欺诈或其他不当行为，包括故意不遵守FDA法规或类似的非美国监管机构的类似法规，向FDA或类似的非美国监管机构提供准确信息，遵守我们制定的制造标准，遵守联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律法规以及类似的非美国监管机构制定和执行的类似法律法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。此类不当行为还可能涉及不当使用临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们声誉的严重损害。并非总是能够识别和阻止不当行为，我们为发现和防止这种活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律、标准或法规而导致的政府调查或其他行动或诉讼的影响。如果对我们提起任何此类行动，而我们未能成功捍卫自己或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务和经营业绩产生重大影响，包括施加重大的刑事、民事和行政制裁，包括罚款、损害赔偿、罚款、非法所得、个人监禁、被排除在参与政府资助的医疗保健计划（如医疗保险和医疗补助）之外，如果我们成为受制于企业诚信协议或类似协议以解决不遵守这些法律的指控，则额外的报告要求和监督，声誉损害和要求削减或重组我们的业务。

与我们的普通股相关的风险

我们普通股的交易价格高度波动，这可能导致我们普通股的购买者蒙受重大损失。

我们普通股的交易价格波动性很大。总体而言，股票市场，特别是小型制药和生物技术公司的市场经历了极端波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。我们普通股的交易价格可能受到许多因素的影响，包括：

此外，通胀和加息等因素对股市和投资者情绪产生了负面影响，并可能在未来产生负面影响。我们普通股的价格和波动性可能会受到不成比例的影响，因为在市场不确定和不稳定的时期，投资者可能会青睐传统的盈利行业和公司。

围绕美国和国际贸易政策的变化和不确定性可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响。

2025年春季，特朗普政府针对美国贸易伙伴发起了一系列与关税相关的行动。2025年4月2日，总统发布行政命令，宣布对所有美国贸易伙伴征收10%的“基线”互惠关税，自2025年4月5日起生效，并对57个国家征收更高的个性化互惠关税（医药相关产品等有一定的产品豁免）。此前，美国政府曾对美国-墨西哥-加拿大协定（USMCA）未涵盖的商品对加拿大和墨西哥征收25%的关税，因贩毒而对从中国进口的商品征收相当于20%的关税。作为回应，几个国家威胁要采取报复性措施，其中包括加拿大和中国，后者随后征收报复性关税。在特定国家互惠关税预定生效之前，行政当局将除中国外所有国家的此类关税生效日期推迟至2025年8月1日。后来，美国和中国达成了一项框架协议，最终导致暂停对中国征收更高的对等关税，直到2025年11月10日。就在该到期日之前不久，美国和中国达成了一项为期一年的协议，到期日为2026年11月10日，其中包括继续暂停提高对华对等关税，并推迟执行针对黑名单公司关联公司的美国新出口规则。

自4月互惠关税宣布以来，几个国家还与美国达成了包括将关税税率降低到不同水平等措施的协议。2025年7月31日，特朗普总统发布了一项行政命令，详细说明了自2025年8月7日起生效的针对个别国家的新的对等关税税率。与欧盟、日本、韩国、瑞士（和列支敦士登）、英国和其他国家达成的协议将药品关税限制在15%。此外，与马来西亚达成的一项协议规定，对未在美国获得专利并用于医药应用的医药产品的零关税豁免，以及与瑞士和Lichenstein达成的一项协议，将从这两个国家进口的药品的关税限制在15%。最后，与台湾于2026年1月15日达成的一项协议，取消了对从台湾进口的仿制药及其活性成分的关税。

这些对等关税是特朗普根据《国际紧急经济权力法》（IEEPA）征收的。这些关税在2025年春夏被多个联邦法院认定为违宪。2026年2月20日，美国最高法院裁定，IEEPA没有授权总统征收关税，使对等关税和贩毒关税都无效。此后不久，总统发布新的行政命令，撤销IEEPA关税，海关和边境保护局自2026年2月24日上午12：01起停止征收关税。但与此同时，特朗普政府根据1974年《贸易法案》第122条对全球征收10%的新关税，自2026年2月24日起生效。根据该法规，在没有国会延期的情况下，这些关税将在150天后的2026年7月24日到期。对于那些与美国达成贸易协议的国家来说，商定的关税税率——包括药品和药物成分——现已恢复至10%，直至2026年7月24日。

与IEEPA关税一样，药品和药物成分与其他产品清单一起免受第122条关税的约束。特朗普政府已宣布，还计划根据同一法案的301条款对“大多数主要贸易伙伴”发起新的调查，这将可能导致额外关税。

美国最高法院的裁决和撤销IEEPA关税的行政命令均未涉及退款问题，将问题留给美国国际贸易法院重新审理，在持续的不确定性下，进口商可能需要寻求行政补救和/或诉讼。

美国和中国之间贸易和政治紧张局势的持续不确定性或进一步升级可能会导致中国的研究和制造环境不利，尤其是对总部位于美国的公司而言，包括阻碍或可能抑制我们依赖在中国运营的CMO和其他服务提供商的能力的报复性限制。

另外，2025年4月，美国商务部根据1962年《贸易扩展法》第232条，对药品和药物成分的进口，包括成品药产品、医疗反制措施、活性药物成分和关键起始材料等关键投入以及这些物品的衍生产品，对美国国家安全的影响发起了调查。2025年9月25日，美国总统特朗普通过Truth Social的帖子宣布，自2025年10月1日起，所有在美国进口的品牌或专利药品将面临100%的关税。与此同时，特朗普表示，可以通过在美国建造药品制造设施来避免这些关税。此后，特朗普推迟了10月1日对品牌或专利医药产品征收关税的生效日期，宣布政府现在已经“开始准备”对不在美国建造或与特朗普政府签订最惠国待遇药品定价协议的制造商征收关税。

由于已宣布和/或实施的关税变化，以及目前围绕关税和国际贸易的潜在不确定性，我们可能会因这些以及任何新的关税政策或贸易限制而对我们的材料和生产过程成本、供应链中断和延误产生负面影响。我们尚无法预测美国最近对进口征收的关税的影响，或其他国家未来对进口或出口实施配额、关税、关税、税收或其他类似限制的程度，也无法预测未来的贸易政策或任何重新谈判的贸易协定的条款及其对我们业务的影响。

我们可能会受到证券集体诉讼。

过去，证券集体诉讼往往是随着上市公司证券交易价格的下跌而对其提起的。这种风险对我们尤其相关，因为生命科学领域的公司近年来经历了显着的股价波动。如果我们面临这样的诉讼，可能会导致大量成本，并转移管理层的注意力和我们的资源，这可能会损害我们的业务。

如果证券或行业分析师没有发表研究报告或发表关于我们业务的不准确或不利的研究报告，我们股票的交易价格和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场可能部分取决于证券或行业分析师发布的关于我们和我们业务的研究和报告。我们对这些分析师没有任何控制权。无法保证分析师将覆盖我们或提供有利的覆盖。如果一个或多个分析师下调我们的股票评级或改变他们对我们股票的看法，我们股票的交易价格很可能会下降。此外，如果一名或多名分析师停止对我们的报道或未能定期发布关于我们的报告，我们可能会在金融市场上失去知名度，这可能会导致我们股票的交易价格和交易量下降。

未来出售我们的普通股股票，包括我们、员工和重要股东的股票，可能会对我们的股价产生负面影响。

任何时候都可能在公开市场上出售大量我们的普通股。这些出售或市场上认为大量我们普通股的持有者打算出售他们的股票，可能会降低我们普通股的交易价格。

在经修订的1933年《证券法》或《证券法》第144条和第701条允许的范围内，我们所有已发行的普通股可随时在公开市场上自由出售，或在此类股份已根据《证券法》登记并由我们的非关联公司持有的范围内。

此外，我们普通股大量股份的持有人有权在特定限制和条件的限制下，要求我们提交涵盖其股份的登记声明，或将其股份包括在我们可能为自己或其他股东提交的登记声明中。

此外，我们已登记了根据我们的股权补偿计划可能发行的所有普通股股份。这些股份在发行时可在公开市场上自由出售，一旦归属，但须遵守适用于关联公司的数量限制。如果这些额外股份被出售，或者如果市场认为它们将在公开市场上出售，我们普通股的交易价格可能会下降。

2023年6月，我们向SEC提交了一份表格S-3的通用货架登记声明，即2023年货架登记声明，该声明允许我们根据一次或多次发行不时以待出售时确定的价格和条款发售和出售高达2亿美元的普通股、优先股、债务证券、单位和/或认股权证。2023年货架登记声明于2023年8月15日宣布生效。2023年6月，我们与Leerink Partners LLC（前身为SVB Securities LLC）签订了一份新的市场销售协议，即ATM销售协议，并根据我们的2023年货架登记声明提交了一份招股说明书，根据ATM销售协议，我们将提供和出售总发行价高达7500万美元的普通股。根据ATM销售协议的条款，我们在2020年与SVB Securities LLC订立的销售协议在2023年货架登记声明生效后终止，此时我们不再能够根据此类先前销售协议发行和出售我们的普通股。我们可能会不时根据根据2023年货架登记声明登记的ATM销售协议根据一项或多项“在市场上”发售发售和出售普通股。我们利用ATM销售协议作为资金来源的程度取决于许多因素，包括我们普通股的现行市场价格、一般市场状况以及我们能够从其他来源获得资金的程度。

2025年11月，我们向SEC提交了表格S-3上的自动通用货架注册声明，即2025年货架注册声明，该声明在提交时生效。2025年货架登记声明允许我们根据一项或多项发售不时发售和出售数量不定的普通股、优先股、债务证券、单位和/或认股权证，价格和条款将在出售时确定。提交了2025年货架登记声明，以取代我们之前的通用货架登记声明。在提交2025年货架登记声明的同时，我们提交了一份新的招股说明书补充文件，根据该补充文件，我们可能会根据ATM销售协议不时提供和出售总发行价格高达2亿美元的普通股股份。截至2025年12月31日止十二个月，概无根据ATM销售协议出售股份。

2021年10月，我们向私募配售的单一投资者或初始私募投资者发行了（i）2,373，201股我们的普通股和随附的认股权证，以购买总计4,746，402股我们的普通股，以及（ii）预先融资的认股权证，以购买总计4,926，069股我们的普通股和随附的认股权证，以购买总计9,852，138股我们的普通股。向首次私募投资者发行的所有预融资认股权证及随附的普通股认股权证均已行权。

同样，在2021年10月18日，我们以私募方式向New Enterprise Associates 16，L.P.或NEA发行了1,851，852股我们的普通股和随附的认股权证，以购买总计3,703，704股我们的普通股。截至2026年3月12日，向NEA发行的购买1,851，852股普通股的认股权证仍未发行。

同样，在2022年4月11日，我们在一次私募或2022年4月的私募中向几位购买者发行了（i）总计4,580，526股我们的普通股和（ii）预融资认股权证，以购买总计24,379，673股我们的普通股。根据预融资认股权证的条款，我们可能不会行使任何该等认股权证，而买方将无权行使任何该等认股权证的任何部分，如果在行使该等认股权证生效时，该买方（连同其联属公司、与该买方或该买方的任何联属公司一起作为一个集团行事的任何其他人）实益拥有的普通股股份总数，以及根据经修订的1934年《证券交易法》或《交易法》第13（d）条或第16条的目的，其普通股实益所有权将或可能与该买方的合并的任何其他人，将超过行使生效后已发行普通股股份数量的9.99%，因为该百分比所有权是根据该认股权证的条款确定的，该百分比可根据该认股权证的条款在提前61天通知我们后由该买方选择增加或减少，但前提是该

百分比在任何情况下都不得超过19.99%。我们将这类百分比限制称为2022年私募实益所有权限制。截至2026年3月12日，我们在2022年4月的私募中发行和出售的购买12,531，332股普通股的预融资认股权证仍未发行。

同样，在2022年9月27日，我们发行和出售了总计14,252，670股我们的普通股，并向某些投资者发行了预融资认股权证，以购买14,247，330股普通股，在公开发行中，或在2022年9月的发行中。根据预先出资认股权证的条款，我们可能不会行使任何该等认股权证，而买方将无权行使任何该等认股权证的任何部分，如果在行使该等认股权证时，该买方（连同其联属公司、与该买方或该买方的任何联属公司一起作为一个集团行事的任何其他人）实益拥有的普通股股份总数，而根据《交易法》第13（d）条或第16条的目的，其普通股的实益所有权将或可能与该购买者的实益所有权合并的任何其他人）将超过行使生效后立即已发行普通股股份数量的9.99%，因为该百分比所有权是根据该认股权证的条款确定的，该百分比可根据该认股权证的条款在提前61天通知我们后由该购买者选择增加或减少，但该百分比在任何情况下不得超过19.99%。我们将此类百分比限制称为2022年9月提供实益所有权限制。截至2026年3月12日，我们在2022年9月发行和出售的购买4,717，616股普通股的预融资认股权证仍未发行。

我们的股东根据2025年货架登记声明出售大量我们的普通股或其他证券，无论是根据ATM销售协议还是其他方式，由私募投资者或通过任何其他方式，也可能降低我们普通股的市场价格，使您更难以您希望的价格出售您的股票，并削弱我们通过出售股权或股权相关证券筹集资金的能力。

相对于我们目前已发行的普通股，我们已发行的认股权证的基础普通股数量很大，这可能对我们普通股的市场价格产生负面影响，并使我们更难通过未来的股票发行筹集资金。此外，就我们全部或几乎全部资产的任何合并、合并或出售而言，我们未偿认股权证的持有人将有权获得超过其报告的我们普通股实益所有权的对价，这可能会对我们的其他股东将获得的对价产生不利影响。

作为2021年10月私募的一部分，我们向NEA发行了认股权证，以购买总计3,703，704股我们的普通股，行使价为每股1.37美元。在向NEA发行的普通股认股权证中，购买总计1,851，852股我们普通股的认股权证将于2025年4月18日到期，购买总计1,851，852股我们普通股的认股权证将于2028年10月18日到期。2025年4月17日，NEA行使了本应于2025年4月18日到期的所有认股权证。于2028年10月18日到期的随附向NEA定向增发的普通股认股权证均未行权。我们在2022年4月的私募配售中向购买者发行了购买最多24,379，673股普通股的预融资认股权证，其中购买12,531，332股普通股的预融资认股权证截至2026年3月12日仍未发行。最后，我们在2022年9月的发行中向某些购买者发行了预融资认股权证，以每股0.00 1美元的行权价购买总计14,247，330股我们的普通股，其中截至2026年3月12日，购买4,717，616股普通股的预融资认股权证仍未发行。

如上文所述，于2022年4月私募配售中向买方发行的预融资认股权证受2022年私募配售实益所有权限制的约束，而于2022年9月发售中向若干买方发行的预融资认股权证受2022年9月发售实益所有权限制的约束。尽管在2022年4月私募中向购买者发行的预融资认股权证受2022年私募实益所有权限制的约束，并且在2022年9月发行中向购买者发行的预融资认股权证受2022年9月发行实益所有权限制的约束，但在认股权证全部行使时，在行使时可发行的股份将占我们已发行普通股的很大一部分。因此，NEA和2022年4月定向增发和2022年9月发行中的其他购买者可能能够对我们的业务施加重大影响。因行使认股权证而导致的投票权集中可能会延迟、推迟或阻止控制权变更，巩固我们的管理层和董事会，或延迟或阻止涉及我们的合并、合并、接管或其他业务合并，条款可能是其他股东希望的。此外，我们与2022年4月定向增发的申购人及/或2022年9月发售的申购人NEA未来可能就潜在竞争性业务活动、商业机会、增发证券等事项产生利益冲突。此外，出售这些股票可能会导致我们普通股的市场价格大幅下降。

此外，在出售我们公司的情况下，无论是通过合并、出售我们的全部或几乎全部资产或其他方式，认股权证持有人将有权获得，就可在

行使他们当时持有的认股权证，以及如果这些证券在紧接本公司出售之前已被转换为或行使为我们的普通股股份，他们将有权获得的相同数量和种类的证券、现金或财产。此外，根据我们在2021年10月私募中向NEA发行的普通股认股权证的条款，在特定情况下，在我们进行基本交易时，这些认股权证持有人可能有权要求我们使用Black Scholes期权定价公式以其公允价值回购他们的普通股认股权证。因此，在我们公司被出售的情况下，与在紧接交易之前行使认股权证相比，NEA可能有权获得可分配给我们股东的总收益的显着大部分，而我们的股东获得的收益可能比他们在此类交易中获得的要少得多。

鉴于这些认股权证的数量和条款，我们可能会发现，在这些认股权证尚未发行时，以优惠条件或根本无法筹集额外股本资本将变得更加困难。

我们普通股的所有权集中在我们的执行官和董事及其关联公司中，他们对我们的业务有重大影响，这可能会阻止新的投资者影响重大的公司决策。

截至2026年3月12日，我们的执行官和董事及其各自的关联公司合计实益拥有约占我们普通股15.3%的股份。因此，我们的执行官和董事及其共同行动的关联公司可能能够对提交给我们的股东批准的所有事项以及我们的管理和事务产生重大影响。本次所有权控制权集中可：

这些人或实体中的一些人或实体可能有与你不同的利益。例如，这些股东中的某些人可能以大大低于您为您的股票支付的价格购买了他们的股票，或者可能持有他们的股票的时间更长，他们可能更有兴趣将我们的公司出售给收购方，或者他们可能希望我们采取偏离您的利益的策略。

我们预计在可预见的未来不会对我们的股本支付任何现金股息。因此，股东必须依靠我们普通股价格的升值，如果有的话，他们的投资回报。

我们从未就我们的股本宣布或支付现金股息，我们也不打算在可预见的未来这样做。我们目前计划保留我们未来的所有收益，如果有的话，为我们的产品管道和业务的运营、发展和增长提供资金。因此，未来的升值，如果有的话，在我们普通股的市场价值将是您在可预见的未来唯一的收益来源。不能保证我们的普通股会升值，甚至维持持有者购买时的价格。

我们是一家“规模较小的报告公司”，适用于我们的披露要求减少可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是一家“规模较小的报告公司”。只要（i）截至最近完成的第二财季，非关联公司持有的我们股票的市值低于2.50亿美元，或者（ii）在最近完成的财年，我们的年收入低于1.00亿美元，而截至最近完成的第二财季，非关联公司持有的我们股票的市值低于7.00亿美元，我们就将继续成为“较小的报告公司”。截至2025年6月30日，我们仍然是一家规模较小的报告公司。较小的报告公司被允许在其申报文件中提供简化的高管薪酬披露；它们在SEC申报文件中有某些其他减少的披露义务，其中包括，仅被要求在年度报告中提供两年的经审计财务报表。只要我们继续是一家规模较小的报告公司，我们预计我们将利用由于此类分类而减少的披露义务。由于我们利用了规模披露，我们向美国证券交易委员会提交的文件中的披露减少，这可能会使投资者更难分析我们的经营业绩和财务前景。

由于作为一家上市公司运营，我们产生了增加的成本，我们的管理层需要投入大量时间来实施合规举措和公司治理实践。

作为一家上市公司，特别是自从我们不再是一家“新兴成长型公司”以来，我们已经发生并将继续发生我们作为一家私营公司没有发生的重大法律、会计、投资者关系和其他费用。2002年的《萨班斯-奥克斯利法案》、《多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法》、纳斯达克股票市场的上市要求以及其他适用的证券规则和条例对公众公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露和财务控制以及公司治理实践。我们可能需要雇用更多的会计、财务和其他人员，与我们的

努力遵守作为一家上市公司的要求，我们的管理层和其他人员投入大量时间来遵守这些要求，这可能会对我们的财务业绩产生负面影响。当前和不断变化的与公司治理和公开披露相关的法律、规则和法规可能会增加我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。例如，适用于我们作为一家上市公司的规则和条例已经使它，我们预计它们可能会继续使我们获得董事和高级职员责任保险变得更加困难和昂贵，这可能使我们更难吸引和留住董事会的合格成员。我们正在评估这些规则和规定，目前无法预测或估计我们可能产生的额外成本或此类成本的发生时间。此外，这些法律、规则和条例往往受到不同的解释，在许多情况下是由于它们缺乏特殊性，因此，随着监管和理事机构提供新的指导，它们在实践中的适用可能会随着时间的推移而演变。这可能会导致合规事项的持续不确定性，以及持续修订披露和治理实践所需的更高成本。我们已经投资并打算继续投资，资源以遵守不断变化的法律、规则和法规，而这项投资可能会导致一般和行政费用增加，并将管理层的时间和注意力从创收活动转移到合规活动上。如果尽管我们努力遵守新的法律、规则和法规，但我们未能遵守，监管机构可能会对我们提起法律诉讼，我们的业务可能会受到损害。

如果我们未能保持适当和有效的内部控制，我们及时编制准确财务报表的能力可能会受到损害。

我们受《交易法》、2002年《萨班斯-奥克斯利法案》（Sarbanes-Oxley Act of 2002）或SOX的报告要求以及纳斯达克股票市场规则和条例的约束。2002年《萨班斯-奥克斯利法案》除其他外，要求我们保持有效的披露控制和程序以及对财务报告的内部控制。根据SOX第404节，即SOX 404（b），我们必须由我们的管理层就我们对财务报告的内部控制提供年度报告。然而，在我们不再是年收入低于1亿美元的“较小报告公司”并随后符合加速申报人或大型加速申报人资格之前，我们将继续不被要求包括由我们的独立注册会计师事务所出具的关于财务报告内部控制的鉴证报告。为在规定期限内实现遵守SOX404（b），我们将参与一个过程，以记录和评估我们对财务报告的内部控制，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续投入内部资源，可能聘请外部顾问并通过详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续采取步骤酌情改进控制流程，通过测试验证控制是否按文件规定运作，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进流程。尽管我们做出了努力，但仍存在无法得出我们对财务报告的内部控制有效的结论的风险。如果我们无法及时遵守SOX404（b）的要求，或者如果我们无法保持适当和有效的内部控制，我们可能无法制作及时和准确的财务报表。如果发生这种情况，我们普通股的交易价格可能会下降，我们可能会受到纳斯达克股票市场、SEC或其他监管机构的制裁或调查。

我们可能无法利用我们的净营业亏损结转和研发税收抵免结转的很大一部分。

截至2025年12月31日，我们的联邦和州净营业亏损结转为2.383亿美元，联邦研发税收抵免结转为850万美元，如果不加以普遍利用，将分别于2031年和2032年开始到期。这些净经营亏损和研发税收抵免结转可能会到期未使用，无法用于抵消未来的所得税负债。一般来说，根据经修订的1986年《国内税收法》第382和383条或IRC以及州法律的相应规定，发生“所有权变更”的公司，通常定义为某些股东在三年期间对其股权所有权的变化（按价值计算）超过50个百分点，其利用变更前净营业亏损和研发税收抵免结转抵消未来应税收入的能力受到限制。我们之前完成了第382节的分析，由于多次历史所有权变更，我们截至2022年12月31日的所有净营业亏损结转以及研发税收抵免受到限制。如果发生进一步的所有权变更，我们使用税收属性的能力可能会进一步受到限制。除了潜在的第382和383条限制外，还有其他因素可能会限制我们税收属性的可用性。例如，我们没有进行详细的研发税收抵免分析，以记录我们的历史业务活动是否有资格支持我们的研发信贷结转。一项详细的研究可能会导致对我们的研发信贷结转进行调整。

根据现行法律，在2017年12月31日之后开始的纳税年度产生的净经营亏损的扣除额限于当年应纳税所得额的80%（尽管此类净经营亏损可能无限期结转）。还有一种风险是，由于监管变化，例如暂停使用净经营亏损或其他

由于不可预见的原因，我们现有的净经营亏损可能会到期或无法抵消未来的所得税负债。此外，一个州产生的州净营业亏损不能用于抵消另一个州产生的收入。由于这些原因，即使我们实现了盈利，我们也可能无法使用我们的净经营亏损和其他税收属性的重要部分。

税法或其实施或解释的变化可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

收入、销售、使用或其他税法、法规、规则或条例可能随时颁布或修订，这可能会影响我们的业务或财务状况，包括对我们的有效税率、纳税义务和现金纳税义务造成潜在的不利影响。例如，IRA于2022年8月签署成为法律，OBBBA于2025年7月签署成为法律。爱尔兰共和军推出了新的税收条款，包括对上市公司的某些股票回购征收1%的消费税。百分之一的消费税一般适用于上市公司（或其某些关联公司）从公司股东手中收购股票以换取金钱或其他财产（公司本身的股票除外），但某些例外情况除外。因此，消费税可能适用于不属于传统股票回购的某些交易。OBBBA包含许多我们目前正在评估的税收条款，这些条款可能会对我们的业务或财务状况产生重大影响。OBBBA下最近的变化包括税率延长和商业利息扣除限制的变化、国内研发支出的费用化（对比国外研发支出的持续资本化和摊销）、奖金折旧扣除规则以及国际税收框架。IRA、OBBBA和其他与税收相关的立法下的监管指导正在并将继续出台，此类指导最终可能会增加或减少这些法律对我们的业务和财务状况的影响。此外，不确定各州是否以及在多大程度上会顺应联邦税收立法的变化。

我们的组织文件和特拉华州法律中的规定可能会阻止或挫败我们的股东试图改变我们的管理层或阻碍收购我们控股权的努力。

我们的公司注册证书和我们的章程中的规定可能会阻止、延迟或阻止股东可能认为有利的合并、收购或其他对我们控制权的变更，包括您可能会因其他原因而获得股份溢价的交易。这些规定还可能限制投资者未来可能愿意为我们的普通股股份支付的价格，从而压低我们普通股的交易价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们的管理团队成员，这些规定可能会挫败或阻止我们的股东更换或罢免我们现有管理层的任何尝试，因为这会使股东更难更换我们的董事会成员。除其他外，这些规定：

此外，由于我们在特拉华州注册成立，我们受特拉华州《一般公司法》第203条的规定管辖，该条款禁止“感兴趣的股东”，其为拥有至少15%已发行有表决权股票的人士或在前三年内任何时间拥有至少15%已发行有表决权股票的关联公司或联营公司，自该人士成为“有兴趣的股东”的交易之日起三年内不得与我们进行业务合并，除非业务合并以规定方式获得批准。这可能会阻止、延迟或阻止某人收购我们或与我们合并，无论它是否为我们的股东所希望或有益。这也可能产生劝阻他人的效果

对我们的普通股进行要约收购，包括可能符合您最大利益的交易。这些规定还可能阻止我们管理层的变动，或限制投资者愿意为我们的股票支付的价格。

我们的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院将是我们与我们的股东之间几乎所有纠纷的独家法庭，美国联邦地区法院是解决任何声称根据《证券法》产生的诉讼因由的投诉的唯一和独家法庭。这些选择诉讼地条款可能会限制我们的股东就与我们或我们的董事、高级职员或雇员之间的纠纷获得有利的司法诉讼地的能力。

我们的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院（或者，如果特拉华州衡平法院没有管辖权，特拉华州联邦地区法院）应在法律允许的最大范围内，成为（1）代表我们公司提起的任何派生诉讼或程序，（2）任何声称我们公司的任何董事、高级职员、其他雇员或股东对我们或我们的股东所欠的违反信托义务的索赔的诉讼的唯一和排他性法院，（3）根据《特拉华州一般公司法》的任何规定或《特拉华州一般公司法》授予衡平法院管辖权的任何主张索赔的诉讼，或（4）根据我们的公司注册证书或章程的任何规定或受内政原则管辖的任何主张索赔的诉讼。我们的公司注册证书进一步规定，除非我们书面同意选择替代法院，否则美国联邦地区法院将在法律允许的最大范围内，成为解决任何声称根据《证券法》产生的诉讼因由的投诉的唯一和排他性法院。这些选择法院地条款均不会影响为执行《交易法》或其下的规则和条例所产生的任何责任或义务而提起的诉讼，其管辖权完全由美国联邦法院的法规或美国联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔赋予。

这些选择法院地条款可能会限制股东在其认为有利于与我们或我们的董事、高级职员或其他雇员发生纠纷的司法法院提起索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高级职员和其他雇员的此类诉讼。或者，如果法院裁定我们的公司注册证书中包含的法院地条款的选择在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

如果我们未能遵守纳斯达克的继续上市要求，我们的普通股可能会被退市，我们的普通股价格和我们进入资本市场的能力可能会受到负面影响。

我们的普通股目前在纳斯达克上市交易。我们必须满足纳斯达克的持续上市要求，其中包括最低收盘价为每股1.00美元，或投标价格要求，否则将面临退市风险，这将对我们的业务产生重大不利影响。我们的普通股从纳斯达克退市可能会大大降低我们普通股的流动性，并导致我们普通股价格的相应实质性下降。此外，退市可能会损害我们以我们可接受的条款通过替代融资来源筹集资金的能力，或者根本没有，并可能导致投资者、供应商、客户和员工潜在的信心丧失，业务发展机会减少。

无法保证我们将能够在未来保持对投标价格要求或其他纳斯达克持续上市要求的遵守，或者我们将能够重新就未来的任何缺陷获得遵守。若未能满足纳斯达克全球市场持续上市要求，我们可能会提交转至首次上市财务要求一般较低的纳斯达克资本市场的申请，以避免退市。但是，我们可能无法满足纳斯达克资本市场的首次上市要求，因此可能无法将我们的上市转移到纳斯达克资本市场。我们将上市地转移到纳斯达克资本市场可能会对我们普通股的流动性产生不利影响。任何此类事件都可能使处置我们的普通股或获得我们普通股价格的准确报价变得更加困难，而且证券分析师和新闻媒体也可能减少我们的报道，这可能导致我们普通股的价格进一步下跌。在此类事件中，我们还可能面临其他重大不利后果，例如负面宣传、获得额外融资的能力下降、投资者和/或员工信心下降，以及业务发展机会的丧失，其中部分或全部可能导致我们的股价进一步下跌。

项目1b。未解决的员工意见。

不适用。

项目2。属性。

我们的总部目前位于康涅狄格州纽黑文，根据2028年2月到期的租约，我们可以选择将租约延长五年，其中包括约12,500平方英尺的租赁办公空间。我们相信，我们现有的设施足以满足我们目前的需要；然而，随着我们业务的扩展，我们可能需要额外的空间和设施。

项目3。法律程序。

我们不受任何重大法律诉讼的约束。

项目4。矿山安全披露。

不适用。

第二部分

项目5。市场为注册人的普通股权益、相关股东事项和发行人购买股本证券。

市场资讯

我们的普通股在纳斯达克股票市场有限责任公司上市，代码为“TRVI”。

股东

截至2026年3月12日，我们的普通股记录持有人大约有17名。股东的实际数量大于记录持有人的这一数量，其中包括实益拥有人的股东，但其股份由经纪人和其他被提名人以街道名义持有。

股息政策

我们从未就我们的普通股宣布或支付现金股息，我们也不打算在可预见的未来支付任何现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益，为我们业务的运营、发展和增长提供资金。任何未来宣布和支付股息的决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于当时存在的条件，包括我们的经营业绩、财务状况、合同限制、资本要求、业务前景和我们的董事会可能认为相关的其他因素。

股权补偿方案下获授权发行的证券

有关我们的股权补偿计划的信息是通过引用从我们的2026年年度股东大会代理声明中的信息中并入的，我们将在本10-K表格年度报告所涉及的财政年度结束后的120天内向SEC提交该声明。

项目6。[保留]

项目7。管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析。

以下关于我们财务状况和经营业绩的讨论和分析应与我们的合并财务报表和本年度报告其他地方出现在表格10-K中的相关说明一起阅读。本讨论和分析中包含的或本年度报告其他地方关于表格10-K的部分陈述，包括与我们的业务计划和战略有关的信息，构成经修订的1933年《证券法》第27A条或《证券法》和1934年《证券交易法》第21E条含义内的前瞻性陈述，经修正。“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“应该”、“目标”、“将”等类似表述旨在识别前瞻性陈述，尽管并非所有前瞻性陈述都包含这些识别词。我们将这些前瞻性陈述建立在我们目前对未来事件的预期和预测的基础上。以下信息和任何前瞻性陈述应结合本年度报告其他地方关于10-K表格的讨论因素加以考虑，特别包括第I部分-第1A项“风险因素”和我们向SEC提交的其他文件中确定的风险。

我们的实际结果和某些事件发生的时间可能与任何前瞻性陈述中讨论、预测、预期或表明的结果存在重大差异。我们提醒您，前瞻性陈述并非对未来业绩的保证，我们的实际运营结果、财务状况和流动性以及我们经营所在行业的发展可能与本年度报告中的10-K表格中包含的前瞻性陈述存在重大差异。此处所做的陈述截至本年度报告以10-K表格向SEC提交之日，不应被依赖于任何后续日期。即使我们的经营业绩、财务状况和流动性，以及我们经营所在行业的发展与本年度报告中关于10-K表格的前瞻性陈述一致，它们也可能无法预测未来期间的结果或发展。除法律和SEC规则特别要求外，我们不承担任何义务公开更新或修改任何此类声明，以反映我们的预期或任何此类声明可能所依据的事件、条件或情况的任何变化，或可能影响实际结果与前瞻性声明中所述结果不同的可能性的任何变化。

我们提醒读者不要过分依赖我们所做的任何前瞻性陈述，这些陈述仅在发表之日发表。

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于研究疗法Haduvio（口服纳布啡ER）的开发和商业化，用于治疗特发性肺纤维化，或IPF，非IPF间质性肺病，或非IPF ILD，以及难治性慢性咳嗽，或RCC患者的慢性咳嗽。Haduvio是纳布啡的口服缓释制剂。Haduvio作为Kappa受体激动剂和mu受体拮抗剂（“KAMA”）在中枢和外周作用于咳嗽反射弧，靶向在控制慢性咳嗽中起关键作用的阿片受体。已知kappa-和mu-阿片受体是咳嗽的关键介质。数十年来，纳布啡作为一种用于疼痛适应症的注射剂已在美国或美国和欧洲获得批准和上市。纳布啡的作用机制还降低了与mu-阿片激动剂相关的滥用风险，因为它拮抗或阻断mu-阿片受体。美国缉毒署和欧洲大部分地区都没有将肠外用纳布啡列为受控物质。

IPF-related慢性咳嗽方案。我们正在开发用于治疗IPF相关慢性咳嗽的Haduvio，这是一种与高死亡率相关的进行性纤维化间质性肺病。

2025年6月，我们公布了2b期CORAL试验的阳性顶线结果，该试验是一项剂量范围研究，评估Haduvio治疗IPF相关慢性咳嗽的疗效、安全性和耐受性。2b期CORAL试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行臂设计，与安慰剂相比，评估了Haduvio的三个不同剂量组（108 mg BID、54 mg BID和27 mg BID）。该试验的主要疗效终点是通过客观咳嗽监测仪测量的Haduvio与安慰剂相比，修正的意向治疗或mITT人群在第6周结束时的24小时咳嗽频率（每小时咳嗽次数）与基线的相对变化。mITT人群包括接受至少一剂研究药物或安慰剂的所有随机患者（n = 165）。2b期CORAL试验的主要疗效终点达到，表明在第6周所有剂量组的24小时咳嗽频率有统计学意义的降低。108毫克BID、54毫克BID和27毫克BID剂量组分别较基线实现了60.2%（p < 0.0001）、53.4%（p < 0.0001）和47.9%（p < 0.01）的统计学显着减少，而安慰剂较基线减少16.9%。

我们已经完成了与FDA的第2阶段结束会议。在会议上，我们就剩余临床研究的计划达成了总体一致，以潜在地支持纳布啡ER的NDA提交，包括两项关键的3期临床试验，并就剩余的1期临床研究达成一致。第三阶段试验将并行进行，我们将继续按计划在2026年第二季度启动第一个第三阶段试验，并在2026年下半年启动第二个第三阶段试验。两项3期试验中的第一项计划招募约300名患者，52周固定给药纳布啡ER 54mg一天两次（BID），主要终点为24周固定给药。第二个3期试验计划招募约130名患者，并有12周的纳布啡ER 54mg BID固定剂量。两项试验的主要疗效终点将是由客观咳嗽监测仪确定的纳布啡ER与安慰剂相比的24小时咳嗽频率（每小时咳嗽次数）相对于基线的相对变化。这些试验设计需接受FDA对方案的最终审查。

非IPF ILD相关慢性咳嗽方案。我们还计划开发用于治疗非IPF ILD相关慢性咳嗽的Haduvio。我们计划在2026年下半年启动一项适应性设计2b期临床试验，用于治疗非IPF ILD相关的慢性咳嗽患者，但须经FDA对试验方案的审查。

RCC程序。我们正在开发用于治疗RCC的Haduvio，它影响了美国大约2-3百万成年人，与降低咳嗽反射阈值的中枢和周围神经系统的生物学变化有关。它具有很强的破坏性，并伴随着广泛的并发症，从女性的尿失禁到睡眠中断和社交尴尬，给患者和周围的人造成了严重的社会和经济负担。

2025年3月，我们公布了Haduvio用于治疗RCC患者的2a期临床试验的积极顶线数据，我们将其称为2a期RIVER试验。2a期RIVER试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、两种治疗、两期、交叉研究，旨在评估Haduvio治疗RCC患者的疗效、安全性、耐受性和剂量。试验的主要终点是全分析集人群的24小时咳嗽频率的平均变化，这是由客观的咳嗽监测仪确定的。在试验中，Haduvio在第21天达到了主要终点，在安慰剂调整的基础上，客观的24小时咳嗽频率较基线降低了67%，较基线降低了57%，具有统计学意义（p < 0.0001）。在治疗结束时对所有预先指定的次要终点（包括患者报告的终点）进行的计划分析也具有统计学意义。该试验的安全性结果与先前在其他患者群体中进行的试验中已知的Haduvio安全性特征大体一致，试验中没有报告任何严重的不良事件。

我们预计将在2026年第二季度启动Haduvio用于治疗RCC患者的2b期试验，我们计划在英国、加拿大，可能还有其他欧洲国家进行。该试验有待监管机构对协议的最终审查。

其他NDA支持性研究。我们还计划继续推进和推进监管批准所需的NDA支持性研究，包括完成我们的呼吸安全性研究等1期临床研究，并开展药物-药物相互作用、食物效应以及肝和肾功能损害研究。

自2011年开始运营以来，我们基本上将所有的努力和财政资源都投入到了Haduvio的临床开发中。我们没有从产品销售中获得任何收入，因此，自开始运营以来，我们从未盈利，每年都出现净亏损。截至2025年12月31日，我们的累计赤字为3.298亿美元，主要是由于研发以及一般和管理费用。我们预计不会产生产品收入，除非并且直到我们获得用于治疗IPF、非IPF ILD或RCC患者慢性咳嗽的Haduvio的营销批准并将其商业化，并且我们无法保证我们将永远产生可观的收入或利润。

截至2025年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券为1.883亿美元。我们相信，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将使我们能够为自本年度报告中包含的10-K表格综合财务报表发布之日起至少12个月的运营费用和资本支出需求提供资金。

随着我们通过临床开发、监管批准程序以及如果获得批准的商业启动活动推进Haduvio，我们预计在可预见的未来将产生大量支出。具体而言，在短期内，我们预计将产生与我们正在进行和计划为Haduvio进行的试验相关的大量费用，包括我们计划的用于治疗IPF相关慢性咳嗽的3期试验、我们计划的用于治疗非IPF ILD相关慢性咳嗽的Haduvio的适应性设计2b期临床试验、我们计划的用于治疗RCC患者的Haduvio 2b期临床试验，以及监管批准所需的任何支持性研究。

我们将需要大量额外资金来支持我们的持续运营，并追求Haduvio的开发和商业化。在我们能够从销售Haduvio中获得可观收入之前，如果有的话，我们希望通过出售股权、债务融资或其他资本来源为我们的运营提供资金，包括与其他公司的潜在合作或其他战略交易。我们可能无法以可接受的条件或根本无法获得足够的资金。如果我们未能在需要时筹集资金或签订此类协议，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止用于一个或多个适应症的Haduvio的开发和商业化，或推迟我们扩大产品管道的努力。

经营业绩的组成部分

营业费用

研发费用

就所列期间而言，我们所有的研发费用包括与开发Haduvio相关的费用。这些费用包括与人员相关的成本，包括基于股票的薪酬、咨询成本、为代表我们开展某些研发活动而支付给合同研究组织或CRO的费用、合同制造成本以及支付给提供与我们的临床试验相关的商品和服务的其他供应商的费用。我们不会按我们正在开发Haduvio的每个适应症分配我们的所有成本，因为我们大量的开发活动广泛支持所有适应症。此外，我们的几个部门支持我们的Haduvio候选药物开发计划，我们没有确定每个潜在适应症的内部成本。

我们预计，随着我们追求我们的开发计划，在美国、欧洲和美国以外的其他司法管辖区寻求对Haduvio的监管批准，并为可能的Haduvio商业发布做准备，我们的研发费用将会增加。预测进行我们的Haduvio开发计划和为可能的Haduvio商业发布做准备的时间或成本是困难的，并且由于许多因素，包括我们无法控制的因素，可能会出现延迟。例如，如果FDA或其他监管机构要求我们进行超出我们目前预期的临床试验，或者如果我们在任何临床试验的注册方面遇到重大延迟，我们可能会被要求在我们的开发计划上花费大量额外的财务资源和时间。此外，我们无法确切预测Haduvio何时或是否会在美国或其他地方获得监管批准。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括与人事相关的成本，包括行政、财务、商业和其他行政职能人员的股票薪酬；法律、信息技术、咨询和会计服务的专业费用；以及租金和其他未分类为研发费用的一般运营费用。

我们预计，由于人员成本增加，包括基于股票的薪酬和扩大的基础设施，我们的一般和管理费用将增加。我们还预计，由于我们继续为遵守2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第404条或SOX404（b）做准备，我们预计将继续产生增加的成本，因此我们的一般和行政费用将会增加。

其他收入（费用），净额

利息收入，净额

利息收入净额包括主要从我们的现金、现金等价物和有价证券赚取的利息以及购买有价证券的折扣/溢价摊销的增加。

其他收入，净额

其他收入，净额由外币交易损益构成。

利息费用

利息费用包括与我们的融资租赁相关的利息费用。

经营成果

截至2025年12月31日止年度与2024年的比较

下表汇总了我们在所示期间的业务结果（以千为单位）：

营业费用

研发费用

下表汇总了我们在所示期间的研发费用（单位：千）：

截至2025年12月31日止年度的研发费用从2024年同期的39.4百万美元降至33.5百万美元，主要是由于我们的HAP研究、我们的2a期RIVER试验和我们的2b期CORAL试验的临床开发费用减少，所有这些都在去年同期积极招募患者，但部分被我们最近完成的1期药物-药物相互作用研究相关的成本增加所抵消。这一总体减少部分被员工人数增加导致的人事相关费用增加以及相应的股票薪酬费用增加所抵消。

一般和行政费用

截至2025年12月31日止年度的一般和行政费用从2024年同期的1210万美元增至1590万美元，主要是由于外部服务和专业费用、人事相关费用和股票薪酬增加。外部服务和专业费用增加主要是由于我们继续为遵守SOX404（b）做准备而增加的成本。人事相关费用和股票薪酬增加主要是由于遣散费以及员工人数增加。

其他收入，净额

截至2025年12月31日止年度的其他收入净额为650万美元，而2024年同期的其他收入净额为360万美元。这一变化主要是由于投资的现金等价物和有价证券余额增加导致利息收入增加。

流动性和资本资源

自我们成立以来，我们没有产生任何收入，并从我们的运营中产生了重大的经营亏损和负现金流。

2025年6月5日，根据与作为几家承销商代表的摩根士丹利 & Co. LLC、Leerink Partners LLC、Stifel、Nicolaus & Company，Incorporated和Cantor Fitzgerald & Co.签订的承销协议，我们在承销发行中向公众发行并出售了17,400，000股普通股，即2025年6月发行，发行价格为每股普通股5.75美元。就发售而言，我们亦批出

承销商有30天的选择权，以向公众公开的价格购买最多2,610，000股普通股，减去承销折扣和佣金。承销商选择权全额行使并以现金结算，与发行同时进行。2025年6月的发行导致美国的总收益约为1.151亿美元。

2024年12月17日，我们根据与Leerink Partners LLC、Stifel、Nicolaus & Company，Incorporated和Oppenheimer & Co. Inc作为几家承销商代表的承销协议，以承销注册直接发行或2024年12月发行的方式向某些投资者发行并出售了12,500，000股我们的普通股，发行价格为每股普通股4.00美元。2024年12月的发行导致美国的总收益约为5000万美元。

2023年6月，我们向SEC提交了一份表格S-3的通用货架登记声明，即2023年货架登记声明，该声明允许我们根据一次或多次发行不时以待出售时确定的价格和条款发售和出售高达2亿美元的普通股、优先股、债务证券、单位和/或认股权证。2023年货架登记声明于2023年8月15日宣布生效。此外，在2023年6月，我们与Leerink Partners，LLC（前身为SVB Securities LLC）签订了新的销售协议，我们将其称为ATM销售协议，根据该协议，我们可以不时通过《证券法》第415（a）（4）条所定义的任何被视为“市场上”发售的方式发行和出售普通股。我们没有义务根据ATM销售协议出售我们的普通股。根据ATM销售协议，我们根据2023年货架登记声明提交了一份招股说明书，用于发售和出售我们普通股的股份，总发行价高达7500万美元。根据ATM销售协议的条款，我们在2020年与SVB Securities LLC订立的销售协议在2023年货架登记声明生效后终止，此时我们不再能够根据此类事先销售协议发行和出售我们的普通股。

2025年11月，我们向SEC提交了表格S-3上的自动通用货架注册声明，即2025年货架注册声明，该声明在提交时生效。2025年货架登记声明允许我们根据一项或多项发售不时发售和出售数量不定的普通股、优先股、债务证券、单位和/或认股权证，价格和条款将在出售时确定。提交了2025年货架登记声明，以取代我们之前的通用货架登记声明。在提交2025年货架登记声明的同时，我们提交了一份新的招股说明书补充文件，根据该补充文件，我们可能会根据ATM销售协议不时提供和出售总发行价格高达2亿美元的普通股股份。截至2025年12月31日止十二个月，概无根据ATM销售协议出售股份。

现金流

下表汇总了我们在以下各期的现金流量（单位：千）：

经营活动

在截至2025年12月31日的一年中，经营活动使用了4210万美元的净现金，这是由于我们的净亏损4280万美元以及我们的经营资产和负债的变化350万美元被净非现金费用420万美元部分抵消。截至2025年12月31日止年度，我们经营资产和负债的变化主要包括预付费用和其他流动资产增加150万美元，应计费用和其他负债减少140万美元，应付账款减少60万美元。预付费用和其他流动资产的增加主要是由于我们较高的投资现金等价物和有价证券余额产生的应计利息和应收股息增加，以及与我们的CRO进行的临床试验工作相关的存款增加。应计费用和其他负债的减少主要是由于我们的CRO进行的临床开发和临床试验工作的应计费用减少。应付账款减少的主要原因是供应商发票的时间安排。非现金费用主要包括基于股票的补偿费用520万美元，以及我们的经营租赁使用权资产和负债的价值变化40万美元，这部分被我们可供出售的有价证券增加的160万美元所抵消。

在截至2024年12月31日的一年中，经营活动使用了3830万美元的净现金，这是由于我们的净亏损4790万美元被我们680万美元的经营资产和负债变化以及280万美元的净非现金费用部分抵消。截至2024年12月31日止年度，我们的经营资产和负债的变化包括

主要是预付费用和其他流动资产减少270万美元，应计费用和其他负债增加260万美元，应付账款增加160万美元。预付费用和其他流动资产的减少主要是由于与我们的CRO进行的临床试验工作相关的预付款减少。应计费用和其他负债的增加主要是由于我们的CRO进行的临床开发和临床试验工作的应计费用增加。应付账款增加主要是由于供应商发票的时间安排。非现金费用主要包括360万美元的股票补偿费用，这是我们经营租赁使用权资产价值的50万美元变化，这部分被我们可供出售的有价证券增加的140万美元所抵消。

投资活动

截至2025年12月31日止年度，用于投资活动的现金净额为9410万美元，主要与购买可供出售有价证券的1.707亿美元有关，但被可供出售有价证券到期收益7660万美元部分抵消。

截至2024年12月31日止年度，用于投资活动的现金净额为2150万美元，其中包括9850万美元购买可供出售的有价证券，部分被可供出售的有价证券到期收益7700万美元所抵消。

融资活动

截至2025年12月31日止年度，融资活动提供的现金净额为1.210亿美元，主要包括1.082亿美元的现金收益，扣除我们在2025年6月发行的普通股销售佣金、1080万美元的认股权证行使、210万美元的股票期权行使和70万美元的普通股受益所有人返还的短期利润，部分被与2025年6月和2024年12月发行相关的发行成本支付的80万美元所抵消。

在截至2024年12月31日的一年中，融资活动提供的现金净额为6150万美元，其中包括4700万美元的现金收益，扣除在2024年12月发行中出售我们普通股的佣金，1410万美元的现金收益，扣除根据ATM销售协议出售我们普通股的佣金，以及行使股票期权的40万美元现金收益。

资金需求

随着我们通过临床开发、监管批准程序以及如果获得批准的商业启动活动推进Haduvio，我们预计在可预见的未来将产生大量支出。具体而言，在短期内，我们预计将产生与以下相关的大量费用：

此外，我们可能会产生额外费用：

我们预计将继续产生与作为上市公司运营相关的成本，包括重大的法律、会计、信息技术、投资者关系和其他费用。

我们将需要大量额外资金来支持我们的持续运营。在我们能够从Haduvio的销售中获得可观收入之前，如果有的话，我们希望通过公开或私募股权发行、债务融资、合作和许可安排或其他来源为我们的运营提供资金，以实现我们的业务目标。我们可能无法以可接受的条款或根本无法获得足够的额外融资。我们未来的资金需求，包括短期和长期，将取决于许多因素，包括：

我们相信，我们现有的现金、现金等价物和有价证券，将使我们能够为2028年的运营费用和资本支出需求提供资金。我们预计，这些资源将使我们能够资助我们计划的用于治疗IPF相关慢性咳嗽的Haduvio 3期试验、我们计划的非IPF ILD相关慢性咳嗽的适应性设计2b期临床试验、我们计划的RCC 2b期临床试验以及我们计划的1期NDA支持性研究。然而，这些资源将不足以让我们通过监管批准为任何适应症或任何未来候选产品资助Haduvio，我们将需要筹集大量额外资金来完成Haduvio和任何未来候选产品的开发和商业化。

我们的估计是基于可能被证明是错误的假设，以及我们可以比我们目前预期更快地使用我们可用的资本资源，在这种情况下，我们将被要求获得额外的融资，并且我们可能无法以可接受的条款、及时或根本无法获得融资。我们未能在需要时筹集资金将对我们的财务状况和我们追求业务战略的能力产生负面影响。

我们没有任何承诺的外部资金来源。因此，我们将被要求通过公共或私募股权发行、债务融资、合作、许可安排或其他来源获得更多资金，以完成Haduvio的临床开发和商业化，用于治疗IPF、非IPF ILD或RCC或任何其他适应症患者的慢性咳嗽。如果我们通过发行股本证券筹集额外资金，我们的股东可能会经历稀释。我们参与的任何债务融资将导致固定的付款义务，并可能涉及包括授予我们资产上的担保权益的协议和限制我们采取特定行动能力的限制性契约，例如产生额外债务、进行资本支出、授予我们资产的留置权、赎回股票或宣布股息，这可能会对我们开展业务的能力产生不利影响。此外，获得融资可能需要我们管理层投入大量时间和注意力，并可能将他们不成比例的注意力从日常活动上转移开，这可能会对我们管理层的

监督我们候选产品开发的能力。我们寻求的任何债务融资或我们筹集的额外股权可能包含可能对我们的普通股股东产生不利影响的条款。

如果我们无法在需要时筹集足够的资金，我们可能会被要求推迟、减少或放弃我们的产品开发计划或商业化努力。如果我们通过与第三方的合作或营销、分销或许可安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对未来收入流或产品候选者的宝贵权利，或以可能对我们不利的条款授予许可。

合同义务和承诺

我们很大一部分开发活动根据协议外包给第三方，包括与CRO和与临床试验材料生产相关的合同制造商。我们可以随时取消合同，一般是提前45至60天向CRO发出书面通知，因此我们认为我们在这些协议下的不可取消义务并不重要。

有关我们与租赁和许可协议相关的未来承诺的信息，请参阅我们的合并财务报表附注5“租赁”和附注12“合作和许可协议”。

关键会计政策和估计的使用

我们的合并财务报表是根据美国公认会计原则编制的。编制这些合并财务报表要求我们作出估计和假设，这些估计和假设会影响在合并财务报表日期的资产和负债的报告金额以及或有资产和负债的披露，以及报告期间发生的报告费用。我们的估计是基于我们的历史经验和我们认为在当时情况下合理的各种其他因素，其结果构成对从其他来源不易看出的资产和负债的账面价值作出判断的基础。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计不同。

我们认为，下文所述会计政策中涉及的估计和假设可能对我们的合并财务报表产生最大的潜在影响，因此，我们认为这是我们的关键会计政策。

研发费用

研发费用在发生时计入费用。将用于或提供未来研发活动的货物或服务的不可退还的预付款被递延并资本化，并在货物交付或相关服务执行时确认为费用。

我们与CRO、合同制造组织和其他提供与我们的研发活动相关的服务的公司签订了协议。我们的研发费用以及与这些协议相关的预付和应计费用，是根据所提供服务的水平、研究的进展，包括事件的阶段或完成、付款的时间以及合同成本进行估计的。已提供但尚未开具发票的研发估计成本在我们的合并资产负债表中计入应计费用。如果服务绩效的实际时间安排或努力程度与最初的估计不同，我们将相应调整应计项目。在履行相关服务之前根据这些安排向CRO、合同制造组织和其他公司支付的款项记录为预付费用。

项目7a。关于市场风险的定量和定性披露。

不适用。

项目8。财务报表和补充数据。

本报告附上根据本项目8要求提交的财务报表。这些财务报表的索引见本年度报告第IV部分第10-K表第15项。

项目9。与会计师在会计和财务披露方面的变化和分歧。

没有。

项目9a。控制和程序。

评估披露控制和程序。

我们的管理层在我们的首席执行官和首席财务官的参与下，评估了我们在证券规则13a-15（e）和15d-15（e）中定义的披露控制和程序的有效性

经修订的1934年《交易法》或《交易法》，截至2025年12月31日。我们的披露控制和程序旨在确保我们在根据《交易法》提交或提交的报告中需要披露的信息得到积累并酌情传达给我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官，以便及时就所需披露做出决定，并在SEC规则和表格规定的时间段内进行记录、处理、汇总和报告。我们的管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作得多么好，都只能为实现其目标提供合理保证，我们的管理层在评估可能的控制和程序的成本效益关系时必然应用其判断。由于所有控制系统的固有限制，任何对控制和程序的评估都不能绝对保证公司内部的所有控制问题和欺诈事件（如果有的话）都已被发现。根据对截至2025年12月31日我们的披露控制和程序的评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至该日期，我们的披露控制和程序在合理保证水平上是有效的。

管理层关于财务报告内部控制的报告

我们的管理层负责根据《交易法》规则13a-15（f）和15d-15（f）建立和维护对财务报告的充分内部控制。我们对财务报告的内部控制是一个旨在为财务报告的可靠性和根据公认会计原则为外部目的编制财务报表提供合理保证的过程。财务报告内部控制由于其固有的局限性，可能无法防止或发现错报。对未来期间的任何有效性评估的预测都会受到以下风险的影响：由于条件的变化，控制可能变得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。

在包括首席执行官和首席财务官在内的管理层的监督和参与下，我们基于Treadway委员会发起组织委员会发布的《内部控制–综合框架》中的2013年框架，对我们的财务报告内部控制的有效性进行了评估。根据我们在该框架下的评估，我们的管理层得出结论，截至2025年12月31日，我们对财务报告的内部控制是有效的。

这份10-K表格年度报告不包括我们的独立注册公共会计师事务所关于财务报告内部控制的鉴证报告，因为我们是非加速申报人和“较小的报告公司”，定义见《交易法》第12b-2条。

财务报告内部控制的变化

截至2025年12月31日止三个月期间，我们对财务报告的内部控制（定义见《交易法》第13a-15（f）条和第15d-15（f）条）没有发生对我们的财务报告内部控制产生重大影响或合理可能产生重大影响的变化。

项目9b。其他信息。

（c）董事及高级人员交易安排

在截至2025年12月31日的三个月内，我们的董事或高级职员均未采纳或终止规则10b5-1交易安排或非规则10b5-1交易安排（定义见S-K条例第408（c）项）。

项目9c。关于阻止检查的外国司法管辖区的披露。

不适用。

第三部分

项目10。董事、执行官和公司治理。

第10项要求的信息将包含在我们将向SEC提交的关于我们2026年年度股东大会的最终代理声明中，并通过引用并入本文。

项目11。高管薪酬。

第11项要求的信息将包含在我们将向SEC提交的关于我们2026年年度股东大会的最终代理声明中，并通过引用并入本文。

项目12。某些受益所有人的安全所有权和管理层及相关股东事项。

第12项要求的信息将包含在我们将向SEC提交的关于我们2026年年度股东大会的最终代理声明中，并通过引用并入本文。

项目13。某些关系和关联交易，以及董事独立性。

第13项要求的信息将包含在我们将向SEC提交的关于我们2026年年度股东大会的最终代理声明中，并以引用方式并入本文。

项目14。主要会计费用和服务。

第14项要求的信息将包含在我们将向SEC提交的关于我们2026年年度股东大会的最终代理声明中，并以引用方式并入本文。

第四部分

项目15。展品，财务报表附表。

（一）财务报表

以下合并财务报表作为本年度报告的一部分以表格10-K提交。

（二）财务报表附表：

所有财务报表附表均被省略，因为它们不适用、不是必需的或所需信息已在财务报表或其附注中显示。

（3）展品。

以下是作为这份年度报告的一部分以表格10-K提交的展品清单。

*随函提交。

+管理合同或补偿性计划或安排。

↓已对某些部分给予保密处理，这些部分已被省略，并分别向美国证券交易委员会备案。

项目16。表格10-K摘要

没有。