附件 99.2

P-BCMA-ALLO1，一种完全同种异体嵌合抗原受体T细胞（CAR-T），在复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中的早期安全性和有效性结果Bhagirathbhai Dholaria，MBBS1，Mehmet H. Kocoglu，MD2，Andrew Kin，MD3，Adam Asch，MD4，Aravind Ramakrishnan，MD5，Carlos Bachier，MD6，Tulio Rodriguez，MD7，Leyla Shune，MD8，Katherine McArthur 9，Joanne McCaigue，MS9，Samuel Deprimo，PhD9，Christopher Martin，PhD9，Sabrina Haag，PhD9，Jeff Eskew，TN；2马里兰大学Marlene和Stewart Greenebaum综合癌症中心，马里兰州巴尔的摩；3Karmanos癌症研究所，韦恩州立大学，密歇根州底特律；4俄克拉荷马大学Health Sciences中心，俄克拉荷马市，OK；5Sarah Cannon移植和细胞治疗项目，位于德克萨斯州奥斯汀的St. David’s South Austin医疗中心；6Sarah Cannon移植和细胞治疗项目，位于德克萨斯州圣安东尼奥的卫理公会医院；7City of Hope Chicago，Chicago，IL；8Division of Hematological Malignancies and Cell Therapeutics，University of Kansas Medical Center，Westwood，KS；9Poseida Therapeutics，San Diego，丨CA；10UC San Diego Health，Moores Cancer Center，La Jolla，加利福尼亚州 study1期研究更高的环磷酰胺LD剂量显着增强富T的P-BCMA-ALLO1细胞对骨髓和背景SCM的运输，以评估P-BCMA-ALLO1在RRMM P-BCMA-ALLO1扩增分化为T的患者中的安全性，如第44天观察到的骨髓抽吸EFF尽管有治疗进展，例如自体（自动）CAR-T，但MM仍然是一种无法治愈的恶性肿瘤。Auto CAR-T带来了重大挑战，因为每个患者都必须接受单采手术，并且每个CAR-T剂量都必须进行P-BCMA-ALLO1治疗：S：2x106细胞/kg P1：2x106细胞/kg P2：2x106细胞/kg A-B关键纳入标准：第0天随访时输液，CD8 • LD（CY mg/m2）重剂量的可能性：3005001,000 CD4单独制造。这导致IMWG CAR-T细胞定义的导致疾病RRMM的治疗的漫长等待时间CAR-T细胞调理•必须接受过PI、IMIDs & CD38 mAB或106106106进展，需要桥接治疗，有时甚至死亡。Auto CAR-T还受到筛查后续100100化疗T三重难治性EFF偶尔制造失败的阻碍，一些患者没有接受治疗或接受不充分的长期1051051058080 T2 • ECOG 0或1 A A细胞EM环磷酰胺（300、500或1,000 mg/m）和NA CD27 T后续T—CAR-T剂量。由于无法在-5、-4、-3 d DN DN CD45RA—T R 6060 cm g 104 g 104 g 104 g 104规模生产氟达拉滨（30mg/m2），以及与生产相关的高成本，广泛的患者获得汽车CAR-T仍然具有挑战性。Auto CAR-T还来源于患者T细胞，这些细胞是P-BCMA-ALLO1剂量和评估的LD臂、mmm 加利福尼亚州 CAR T SCM主要终点和每个队列中输入的患者个数：i es/es/i es/i 4040因暴露于免疫抑制抗骨髓瘤治疗而受损。相比之下，同种异体（allo）CAR-103 103103 CD4 CD8 •基于DLT6 A评估安全性和MTD。0.25x10细胞/kg（n = 1）从健康供体细胞大规模生产且“现成”可用的2020T的COP COP COP f o可能能够B. 0.75x106（n = 7）102102102%%的二级目标Arm S（CY300）；N = 21克服了上述汽车CAR-T挑战。C. 2 x 106（n = 9 ↓）101101101000 •评价P-BCMA-ALLO1的抗骨髓瘤作用6071421283542495663071421283542495663071421283542495663071421283542495663 P 6 •细胞剂量& LD方案选择指导D的研究效果。6 x 10（n = 4）F W K F W K P-BCMA-ALLO1，一种针对RRMM的BCMA靶向allo CAR-T，由健康供体T细胞制造，具有研究日剂量选择，用于关键研究E. 2 x 106 arm P1（CY 500）；N = 5 Study Day Study Day专有非病毒转座子为基础的整合（piggyBac ® DNA递送系统）系统，用于表达F. 2 x 106 arm P2（CY 1,000）；N = 6图4 – a）CAR染色和CAR-T表型的骨人抗BCMA V为基础的CAR、CAS-CLOVER ™基因编辑和瞬时表达的Booster B骨髓单核细胞（BMMC），用于患者# 23（图2A，H †最少4周随访；⑥包括1名无法评估C T AUCD1-WK3 max max图1 – a）CK在2x106/kg细胞分子的Arm S、P1和P2中，以产生富T干细胞记忆（T）的产物。静息T细胞中的基因编辑消除应答评估紫色）在输注后第6周（第44天）。顶排CD4 + SCM P = 0.00967 P = 0.0 1591062510剂量和增加CY剂量水平。数据缺失CAR-T细胞，底行CD8 + CAR-T细胞。b）预防移植物-VS-宿主病（GVHD）的最终药物内源性T细胞受体表达， 连同beta-2 106点是由于DNA产量不足。b）患者# 23的C/Tmax产物（FP）表型与微球蛋白相比可降低针对MHC I类的宿主-VS-移植物反应，同时保持理想的T快速和方便的CAR-T给药，整个意图为10520 A SCM和AUC，按队列A显示。仅n = 7（s）n = 4 y5 CAR-T表型按% TSCM、TCM、TEM和TEFF的CD4和表型。基于T的CAR-T细胞可以被认为是前药，因为它们必须在DNA DN 10 SCM15 treat（ITT）人群中扩增和分化，而无需进行Tmax显示的单采血浆g 104 Da g（P1），因为在骨活体中一个CD8 CAR-T细胞（如A中的象限门所示）没有信号> LOD以产生效应CAR-T或药物。而T细胞与Auto CAR-T mm104 SCM s/es/每组受试者的临床获益相关。Kruskal-Wallis在第6周用Dunn的骨髓标本进行测试。BCMA-10（NCT03288493）的门控策略，这一点尚未在allo CAR-T上得到证明。关于最优• 100%的ITT人群接受LD并接受P-BCMA-ALLO1 103研究的问题仍然存在103筛查的51名患者（1名患者未通过数据切割开始LD）Copie Copi多重比较试验；具有范围的中位数是CAR CAR-T细胞和CAR-T亚群，如图3所示。allo CAR-T扩增、植入、分化和持续所需的淋巴耗竭（LD）。5显示。qPCR的LOD为100cp/μ g。CK =细胞102102 •没有患者需要桥接治疗101101动力学；PBMC =外周血单核在这里，我们展示了P-BCMA-ALLO1的1期研究（NCT04960579）的早期结果，证明了0•从入组到：S P1 P2 S P1 P2 S P1 P1 P2 S P1 P2细胞的中位时间；cp/mg =转座子拷贝/mg的DNA。在经过大量预处理的RRMM患者中具有令人信服的安全性和自动CAR-T样应答率。P-BCMA-深度反应和高应答率在BCMA初治和入组39例患者中（ITT）– LD起始时间为1天（范围0-10）ALLO1可以快速给药于患者，无需单采或长制造时间，并在既往接受过自动CAR-T的患者中显示出活性。正如假设的那样，富T P-BCMA-– P-BCMA-ALLO1输注在BCMA治疗暴露RRMM患者前7天（范围5-15）SCM P-BCMA-ALLO1显示出持久的外周ALLO1细胞运输到骨髓的持久性，扩大，区分到效应表型并证明38名患者淋巴耗竭↓总数包括：1名患者入组循环admin组（队列2）；1名患者在队列2剂量时撤退；以及给药P-BCMA-ALLO1 ↓ 1名不可评估患者和4名患者，随访4周。对患者的中期安全性分析（n = 34）持久持久性。我们的数据突出了优化的环磷酰胺给药对体内输注P-BCMA-ALLO1（包括复诊）和至少4周随访的影响。对应答可评估患者（n = 19）进行剂量级2 × 106细胞/kg的RRMM中P-BCMA-ALLO1的疗效血液和骨髓细胞动力学及临床活性分析。ITT =入组时定义的意向治疗。安全性和有效性分析的数据截止日期为2023年10月23日。3 A B SCR专有、非病毒途径产生富T、完全患者# 23 & # 30患者# 30 * *（所有PBMC）患者# 23 * * 3 SCM CRR研究招募了大量预处理的患者群体D10 WK2 WK3 WK4 WK6（BMA）WK6（PBMC）600000患者# 23 GPR同种异体P-BCMA-ALLO1 CAR-T来自健康供体350000 qPCR（CP/μ g）345,562114，11537,54919，566~69k * 932患者# 30 ↓ 100000 PR特征患者数（总n = 33）DNA 100000% CAR-T所有g 80000淋巴细胞31.1 n/a 5.94 4.61 3.8 n/a中值85）m BMA # 23 * piggyBac ®基因插入560000 * qPCR对源自BMA的DNA进行。标准曲线效率为雌性n（%）/雄性n（%）21（64）/12（36）份/4000086%，低于我们的接受标准（90%）；因此，结果被P-BCMA-ALLO1转座子设计表示为近似值。‘n/a’：自确诊以来的20000中位时间（min，max）、6.27（1.48,18.95）年的FACS和qPCR测定，由于PBMC计数不足而未进行测定。3绝缘体绝缘体•优先实现0 * * mm响应：患者# 23和VGPR（患者# 30）ITR启动子poly（a）ITR转位幼稚T IgG，20（61），IGA，9（27），IGD，1（3）071421283542495663 TTAA TAA细胞导致T PiggyBac转座子SCM骨髓瘤诊断亚型，n（%）Kappa FLC，21（64），Lambda FLC，12（36）研究日丰富产品体系插入安全开关CAR分子选择基因其他：异常CBC，1（3）图2 – a）CK在患者# 23中，# 30在外周血（PBMC）和骨髓抽吸物（BMA）中用于受试者# 23。b）转基因编码•大载货量piggyBAC piggyBAC交付CAR、诱导型高危细胞遗传学、 n（%）10（30）qPCR信号对比Flow鉴定的CAR-T细胞频率（以占总CD45 +活单细胞%表示）。BCMA导向CAR DNA转座子RNA转座酶ITR CARGO ITR安全开关，对患者# 23骨髓样本的PBMC和BMMC进行流动。由于中位先前治疗线（min，max）中35可选标志物不足导致的数据点缺失，n7（2,17）5 DNA产量。BM =骨髓。BMA =骨髓抽吸物。BMMC =骨髓单核细胞。单步先前抗BCMA CAR-T和抗BCMA疗法，n（%）13（39）“剪切和粘贴”基因组DNA ↓包括一名无法评估反应评估的患者ITR CARGO ITR患者外周血样本显示P-BCMA-ALLO1图5 —数据截止：2023年10月23日。ORR客观缓解率，达到SCR、CR、VGPR或PR，包括T细胞分化为T表型证实和未证实的应答。有价值的患者：通过IMWG m蛋白P-BCMA-ALLO1获得首次反应评估在RRMM患者SCM EFF标准或PD/死亡中具有良好的耐受性。Fisher精确测试用于计算手臂S与手臂P1和P2相比的P值。Cas-CLOVER ™基因编辑A ↓两名既往接受过BCMA auto CAR-T（idecabtagene vicleucel和P-BCMA-101）的P2患者，均实现了VGPR。检测一小部分（n = 5）患者的MRD状态，其中2名患者为MRD —（10-5）。One arm S less more patients who received previous BCMA auto CAR-T achieved SD。手臂P1和P2中的两名无反应患者有差异的差异左gRNA接受了teclistamab作为既往治疗；排除这两名患者，这些手臂的ORR为100%。单臂P1 clo051 • t（4：14）患者的高编辑效率实现了MRD – VGPR。高保真基因编辑静息T细胞导致SCM CM EM EFF系统用于针对未在条形图中显示的研究队列的5‘3’高% T干细胞中央记忆T细胞效应器记忆T细胞效应器T细胞SCM ORR：arm S队列-1（0%；0/1 pt）；arm S队列1（43%；3/7 pts）；arm S队列移植物与宿主和宿主3‘5’记忆T细胞•低至无脱靶•无自我更新3（0%；0/4 pts）；臂C队列2（0%；0/1 pt）；撤退患者队列2（100%；1/1 pt）vs.移植物同种异体反应性•自我更新切割•短命•长命•特化—细胞毒性Right gRNA •编辑包括TCR和•多能结论B2M（MHC I）敲除dCas9 dCas9 C • P-BCMA-ALLO1是一种很有前途的“现成”使用非病毒基因Madison等人制造的富含TSCM的同种异体CAR-T疗法，分子疗法–核酸，2022年。（https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S216225312200155X）B Day10 Week3 Week4编辑技术这些1期结果显示的是：–从批量库存交付给患者，以使100%的ITT人群能够获得符合所有质量规格的药物产品快速治疗CD27 CD4 CAR-T细胞CD8 CAR-T细胞CD45RA 100100 –耐受性良好，无GVHD且CRS发生率低，神经毒性GR2高产量临床制造TEFF细胞80细胞80T • P-BCMA-ALLO1在接受任何治疗的所有P1/P2患者中表现出与自体BCMA CAR-T相当的活性，这些患者在经过大量预处理的RRMM pts EM T—60 — TCM – 82%的总体ORR中包括BCMA治疗初治和BCMA治疗经验的患者60TSCM P1/P2队列（总n = 11 pts）接受充分的淋巴耗竭制造4040 CD4 CD8 – 100% ORR，包括自动BCMA导向CAR-T，T细胞分离安全性摘要：S = CY300 of •生产工艺2020 BCMA导向双特异性T细胞接合疗法teclistamab（n = 9）同种异体非病毒基因编辑P1 = CY500 %%在合并P1/P2 BCMA初治患者（n = 7）中通过6 × 106个无DLTs清除的细胞/kg保持T •剂量水平，SCR率40%（2/5 pts）最高LD SCM 00表型P2 = CY1000 CAR（P2）队列P034 P034 •在任何剂量下均未观察到GVHD F 1 K K F 1 K K CD3 CD45RA D W W W W •几乎所有携带CAR •–在一名高危疾病患者中观察到深度临床反应3级TEAEs主要与LD和骨髓瘤细胞相关图3 – a）TSCM分化通路。b）CAR-T细胞的表型（活体、单细胞、CD45 + CD2 +的CD3-BCMA +百分比，•与富T产物的假设机制一致，prodrug样P-BCMA-ALLO1细胞在•• CRS发生率低（21%），严重程度SCM剂量中的2级“按需”递送CD4 +或CD8 +；CAR-T与BCMA蛋白鉴定）在外周血中随时间（第10天、第3周和第4周）的植入、扩增、分化至T表型和持久性，如在第44天观察到的那样，骨髓臂S 14%（n = 3），臂P1 20%（n = 1），基于CD45RA和CD27表达的患者# 30的arm P2 50%（n = 3）EFF（图2A， 绿色）。D10显示的代表性CAR染色；抽吸标本•2例患者内源性T细胞观察到的神经毒性（2级）定义为BCMA-CD3 +。顶排CD4 CAR-T细胞，底排CD8 CAR-T细胞。C）最终药物•用环磷酰胺优化的LD对于促进稳健的细胞扩增（Cmax）和解锁活性至关重要。与CAR-T表型相比，S臂的一名患者和P2臂的一名患者通过同种异体CAR-T的CD4和CD8电位的% TSCM、中医、TEM和TEFF产生了患者# 30的神经毒性产物（FP）表型•严重感染即使在指定时间点的PBMC样本中的更高LD臂CAR-T细胞中也不常见（如B中的象限门所示）。• P-BCMA-ALLO1的进一步临床开发正在进行中vu承认：作者和Poseida Therapeutics，Inc.感谢患者、护理人员、研究人员和研究现场工作人员参与本次Auto =自体；AUC =曲线下面积；BCMA = B细胞成熟抗原；BM2 = 2微球蛋白；BMA =骨髓抽吸物；CK =细胞动力学；CRS =细胞因子释放综合征；Cy =环磷酰胺；DLT =剂量限制性毒性；ECOG =东部合作肿瘤学组；FLC =游离轻链；流感=氟达拉滨；GVHD =移植物抗宿主病；IMID =研究。本研究由Poseida Therapeutics（San Diego，加利福尼亚州）赞助和资助。MWG =国际骨髓瘤工作组；ITR =颠倒的末端重复；ITT =意向治疗；LD =淋巴耗竭；LOD =检测限；MHC =主要组织相容性复合体；MM =多发性骨髓瘤；MTD =最大耐受剂量；PBMC =外周血单个核细胞；PR =部分应答；RRMM =复发和难治性多发性骨髓瘤；SCR = =中枢记忆T细胞；TEAEE =治疗突发性不良事件；TEff =效应T细胞；TEM =效应记忆T细胞；TSCM =干细胞记忆T细胞；VGPR =非常好的部分反应请看我们的其他POSEIDA介绍——一种作为评估CAR-T产品效力的生物测定的肿瘤鼠异种移植模型显示出对临床表现的积极预测价值；出版物编号：2293 — A型血友病有效基因治疗：新型可再给药非病毒制剂，提供稳定、持久的FVIII表达，耐受性提高；出版物编号：1232