®XMAB942 & TL1A管道更新的首次人体研究的中期结果2025年4月29日
2前瞻性陈述本演示文稿中包含的某些陈述，除历史事实陈述外，可能构成1995年《私人证券诉讼改革法案》含义内的前瞻性陈述。此类声明包括但不限于有关Xencor的开发计划和时间表；潜在的监管行动；现金资源的预期用途；临床试验的时间安排和结果；管理层对未来运营的计划和目标；以及Xencor的产品和开发候选产品的潜在市场的声明。前瞻性陈述基于管理层当前的预期，以及管理层根据目前可获得的信息认为合理的假设，涉及众多风险和不确定性，其中许多超出了Xencor的控制范围。这些风险和不确定性可能导致未来的结果、业绩或成就与此类前瞻性陈述明示或暗示的结果、业绩或成就存在显着差异。此类风险包括但不限于开发时间表的潜在延迟或负面的临床前或临床试验结果、开发工作依赖第三方以及竞争格局的变化，包括我们正在开发候选产品的疾病治疗护理标准的变化，以及Xencor向美国证券交易委员会提交的文件中描述的其他风险。Xencor明确表示不承担任何义务、义务或承诺更新或修改此处包含的任何前瞻性陈述，以反映Xencor对任何此类陈述所依据的事件、条件或情况的任何后续变化的预期的任何变化，除非根据适用的证券法。对于所有前瞻性陈述，我们要求保护1995年《私人证券诉讼改革法案》中包含的前瞻性陈述的安全港。
3 • XMAB FC域增强分子中的天然免疫功能和/或控制其结构，同时保留所需属性• XMAB工程抗体旨在解决复杂的生物学问题•强大的专利组合•肿瘤学：2个新型CD3 TCE在1期研究中推进•自身免疫：研究启动和计划• Q4’24：XMAB942（XTend TL1A）• 1H’25：RA中的普拉莫塔玛（CD20xCD3）• 2H’25：XMAB657（CD19xCD3）•超过15项技术许可合作伙伴关系以几乎没有的努力大大拓宽了范围•多种商业化的XMAB抗体UltomIRIS®蒙朱维®/MINJUVI®XMAB的验证力量®Engineering：Proteins by Design®阿斯利康罕见病小变化，重大功能影响推进优化的XMAB候选药物组合伙伴关系利用模块化XMAB技术注册商标：Ultomiris®（亚力兄制药公司）、Monjuvi®& Minjuvi®（因塞特医疗控股公司）合作组合包括XMAB双特异性T细胞接合剂（TCE）Xtend抗体，具有潜在的同类最佳半衰期延长插头和Play工具包，用于快速原型设计，合理设计XMAB药物候选人
4个项目瞄准XMAB®平台适应症发现临床前1期2期3期实体瘤肿瘤学：T细胞接合器（CD3 & CD28）XMAB819 ENPP3 x CD3 2 + 1双特异性cCRCC XMAB541 CLDN6 x CD3 2 + 1双特异性、XTend卵巢癌、肿瘤学XMAB808 B7-H3 x CD28 2 + 1双特异性、XTend前列腺癌、肿瘤学XMAB计划未披露的TCE双特异性、XTend实体瘤肿瘤免疫学计划（TL1A & CD3）XMAB942 TL1A XTend、FCKO IBD XENP53***TL1A x IL23p19双特异性，XTend IBD Plamotamab CD20 x CD3双特异性类风湿性关节炎XMAB657 CD19 x CD3 2 + 1双特异性，XTend自身免疫性疾病实体瘤免疫学关键cCRCC透明细胞肾细胞癌fcKO fc敲除IBD炎症性肠病1H‘25 2H’25计划研究启动下一代XMAb®肿瘤学药物设计&自身免疫性疾病管线聚焦T细胞接合剂和双特异性机制2H'25
Xencor 2025年XMAB候选药物适应症肿瘤学组合CLDN6 +肿瘤类型临床组合的5个潜在拐点，包括ovarianXMAB541 CLDN6 x CD3表征目标剂量水平XMAB942 XTend TL1A IBD +初始SAD & MAD读数2期开始在UC中Plamotamab CD20 x CD3类风湿性关节炎启动1/2期研究XMAB657 CD19 x CD3自身免疫启动FIHR研究1H‘25 2H’25免疫学组合截至2025年4月29日SAD单次递增剂量MAD多次递增剂量FIHfirst in human XMAB819 ENPP3 x CD3 cCRCC在医学会议上提供初始1期数据XENP53***TL1A x IL23p19 IBD +主要候选人遴选；准备于2026年启动FIH研究
6 IBD仍然是新型疗法的重要机会丨腹痛丨腹泻丨直肠出血丨体重减轻1 GlobalData，欧盟5国：法国、德国、意大利、西班牙、英国2 GlobalData 3药物标签预计到20302年全球IBD药物支出将超过230亿美元两种常见形式：克罗恩病溃疡性结肠炎+美国估计确诊330万例和EU51慢性高负担疾病严重症状•腹泻和直肠出血•发烧和疲劳•食欲和体重减轻•心理健康负担严重•生活质量受损•预期寿命降低•手术，住院治疗•肠切除风险增加•结直肠癌风险增加当前护理标准S1P调节剂5-ASA皮质类固醇α-TNF α-IL23 α-整合素JAK抑制剂患者循环接受多种治疗•疗效不理想：~10-20 %疾病缓解3 •不良事件：感染、恶性肿瘤、血栓栓塞、心脏•负担方案：患者依从性差
7 TL1A已成为IBD病理生理学中的一个关键节点。TL1A主要由单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞表达。TL1A通过ILC、Th1、Th2和Th17细胞以及肌成纤维细胞扩增先天和适应性免疫信号和纤维化发生。TL1A风险SNPs与UC和CD疾病的严重程度相关，例如纤维狭窄。TL1A、DR3、DCR3在疾病活动部位升高。鼠TL1A模型概括了IBD表型，包括纤维狭窄疾病。TL1A的中和可逆转疾病表型，包括纤维狭窄。Th1 IFN γ、TNF α Th17 IL17、IL22 Th2 IL13 Th9 IL9 ILC2 IL13分泌ILC3增殖IL22分泌ILC1扩增treg增殖、抑制活性CD8 + IL2分泌细胞毒性NK-T NK IFN γ、IL4、IL13 IL4、IL13 IL1 β + IL23 IL2 DC内皮巨噬细胞浆细胞淋巴细胞成纤维细胞淋巴细胞NK NK-T ILC上皮感染蠕虫变应性肺病结肠炎克罗恩病类风湿性关节炎银屑病溃疡性结肠炎变应性肺病黏膜炎症抗肿瘤免疫黏膜炎症DR3 TL1A图像改编自Valatas等Immunol.，2019年。TL1A和DR3受体通过BioRender。
8 XMAB®用于差异化的蛋白质工程，用于新型下一代抗TL1A XENP53的IBD XMAB942设计的潜在同类最佳治疗方案***TL1A x IL-23p19双特异性XTend + FCKO双特异性FC结构域抗TL1A 2 Fabs抗TL1A 1 FAB抗IL23 1 FAB靶材的设计•在胃肠道内对TL1A具有卓越抑制的一流效力•用于高浓度制剂和较低免疫原性风险的XMAB稳定性和溶解度工程•来自XTend FC结构域的长半衰期，旨在延长维持靶材的皮下给药间隔•高度稳定的单价形式，允许皮下制剂并避免大的免疫复合物•非常高的亲和力TL1A和IL23p19结合剂，以提供与单特异性抗体等效的靶点抑制• XTend FC结构域XTend + FCKO阻断IL23p19的长半衰期与IL23p401相比，在不同适应症中给出持续优越的临床结果。21周47 Guselkumab和Ustekinumab在克罗恩病中的疗效基于先前对生物治疗的反应/暴露：GALAXI 2 & 3 3期研究的结果；Danese和Rubin等人；JNJ介绍。2 Guselkumab与Ustekinumab在银屑病关节炎患者中的疗效比较：使用DISCOVER和PSUMMIT试验的个体患者数据进行的调整比较；Thilakarathne和Hassan等人；Rheumatol Ther。2024年2月28日。
9 XMAB942：专为延长半衰期设计的新型高亲和力抗TL1A MAB，正在开发用于治疗IBD类领先靶点抑制剂XMAB942利用XTend FC域技术，具有潜在的类领先靶点中和类领先的临床便利高浓度制剂用于皮下给药，支持Q12W维持给药频率执行有效的临床开发计划高效的半衰期在健康志愿者中开展的首次人体临床研究，计划在2H'25计划期间开始2期研究1有效的TL1A抑制2方便的SC给药Q12W给药半衰期延长低免疫原性XMAB942 Tulisokibart3,4 Afimkibart5,6 Duvakitug7 1尚未进行针对此处包含的其他数据评估XMAB942的头对头试验。临床试验设计、患者群体和候选产品本身之间存在差异，在跨试验2比较数据时应谨慎行事，正如基于人和非人灵长类动物（NHP）药代动力学（PK）/药效学（PD）数据的定量系统药理学（QSP）模型所预测的那样3 PRA023进度更新（Prometheus presentation）4 Feagan et al. Journal of Crohn's and Colitis，2023；17：Supplement _ 1，i162-i164 5 Banfield et al. br J Clin Pharmacol。2020；86：812 – 8246克拉克等人的单克隆抗体。2018；10：4,664-677 7 Danese et al. Clin Gastroenterology and Hepatology。2021；19：11,2324-32.e6 8在健康志愿者和临床前试验中基于免疫原性对初始单次递增剂量（SAD）和多次递增剂量（MAD）数据的药代动力学或药效学无明显影响的初步预测─ ─ ─预测8
10®XMAB942在健康志愿者中的1期研究中期结果
11个单次递增剂量6活性：每个队列2个安慰剂1期研究中期结果多次递增剂量6活性：每个队列2个安慰剂高效研究设计利用已知的抗TL1A类研究设计要素的安全性特征•双盲、安慰剂对照、首次人源• SAD和MAD队列• SAD队列人群中的SC和IV给药•健康志愿者终点•主要：安全性•次要：药代动力学•探索性：免疫原性，PD曲线SC皮下给药IV静脉给药SC中x1剂量A3 IV中x1剂量A4 SC低x1剂量A1 IV低x1剂量A2 SC高x1剂量A5 IV高x1剂量A6 IV低第1天、29日、57 B1 IV中第1天、29日、57 B2多重递增剂量6活性：每组2安慰剂
12条基线特征单剂量多剂量盲中期数据（XMAB942 +安慰剂）队列A1 SC、低队列A2 IV、低队列A3 SC、Med队列A4 IV、Med队列A5 SC、高队列A6 IV、高队列B1 IV、低队列B2 IV、Med N 8888888888 8岁年龄（平均值，SD）39、932.5、639.7、1136、1236.5、1326、231、1034.5、7女性（百分比）50% 62.5% 37.5% 37.5% 75% 37.5% 62.5% 50%以kg/m2（平均值，SD）计的BMI 24.8,426.2,426.0，526.8,426.4,523.3,3SD标准差BMI体重指数
13例来自健康志愿者的盲期中安全性分析符合预期的抗TL1A类单剂量多剂量盲期中数据（XMAB942 +安慰剂）队列A1 SC、低队列A2 IV、低队列A3 SC、Med队列A4 IV、Med队列A5 SC、高队列A6 IV、高队列B1 IV、低队列B2 IV，Med N88888888 8参与者TEAE33523436参与者TEAEprobably/definitely related*1---2---SAE参与者-------参与者因TEAE-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------*治疗紧急不良事件（TEAEE）可能/肯定相关：可能与给药有关：头痛（GR2，队列A1）；肯定与给药有关：注射部位瘀伤（GR1，队列A5）；注射部位反应（GR1，队列A5）
14 XMAB942在人体中延长了血清暴露•从单剂量队列的汇总分析来看，估计终末半衰期为+ 71天•在单剂量后16周或多次Q4W给药后10周内，ADA对PK曲线没有明显影响•与单剂量平均药物浓度vs.标称时间一致的早期多剂量PK数据单剂量IV单剂量SC多剂量IV
15 XMAB942如预期增加总TL1A，持久性长•总TL1A的剂量依赖性和持久性增加，在单剂量XMAB942后至少16周，与高结合效力和延长的血清暴露一致•中期结果支持与第一代TL1As总TL1A浓度相比，与治疗开始后的天数相比，给药频率更低单剂量IV单剂量SC
健康参与者血清滴度中的16个游离STL1A并保持在低于定量阈值至少16周•所有IV和SC剂量水平都有快速并从单次给药开始将游离STL1A持续降低至LLOQ以下至少16周•所有数据点均低于LLOQ 20 pg/mL（按PD绘图惯例绘制为LLOQ值的二分之一）•中期结果支持给药频率低于第一代TL1As LLOQ定量下限（按惯例绘制为LLOQ/2的数值）高剂量中剂量低剂量安慰剂平均游离STL1A浓度与标称时间（SAD IV & SC）
17 XMAB942模型预测在计划的2期剂量方案中肠道中TL1A的持续有效抑制• 2期方案旨在最大限度地发挥潜力，比临床上其他抗TL1A药物更有效•模型预测在最低2期剂量时抑制> 90-95 %，在中等剂量时抑制> 98-99 %，在诱导期高剂量的所有时间点抑制> 99%
18充分药物暴露的更高一致性可在诱导和维持单次皮下注射维持剂量中获得更好的临床结果维持期给药每12周一次XMAB942的免疫原性对PK或PD1中期SAD/MAD数据没有明显影响支持潜在的同类最佳抗TL1A抗体的关键目标1基于免疫原性对健康志愿者初始单次递增剂量（SAD）和多次递增剂量（MAD）数据中的药代动力学或药效学没有明显影响的初步预测
19®XMAB942在溃疡性结肠炎中的2期研究
20 XMAB942临床开发计划– XENITH 1a期健康参与者2b期溃疡性结肠炎2b/3期克罗恩病3期溃疡性结肠炎2a期纤维狭窄克罗恩病1/2b期扩展机会可能包括特应性皮炎原发性胆汁性胆管炎原发性硬化性胆管炎类风湿性关节炎全身性硬化/间质性肺疾病
21 XMAB942预测在诱导和维持期间的2期目标剂量水平上保持比Tulisokibart更高的暴露量Tulisokibart 1000 mg IV在0周500 mg IV在2、6和10周240 mg SC在12-52周（Q4W）XMAB942目标2期剂量水平Q12W在12-52周
22 XENITH-UC研究：2b期设计高剂量IV N =~67中剂量IV N =~51低剂量IV N =~51安慰剂N =~51中剂量SC q12w诱导（12周）R a n d o m iz a ti o n 4：3：3：3维持（40周）N = completers研究设计要素•双盲、安慰剂对照•诱导中的IV给药•维持人群中的SC给药•中度至重度活动性溃疡性结肠炎• ≥ 1常规或高级治疗失败• N =~220，随机化4：3：3：3活性：安慰剂主要终点•根据修正的Mayo评分在第12周缓解•药物暴露最大化，可能实现比竞争对手试验中观察到的更大的诱导疗效•维持期间每12周给药（q12w）支持长半衰期•不对称的随机化比例将最大限度减少接受诱导安慰剂的参与者数量•所有诱导安慰剂参与者将在维持期间接受积极治疗
23 XENITH计划战略总结•动力充足，可实现的入组目标支持差异化的临床结果•彻底的2期剂量表征支持高效的关键设计• Rational program gating to XENITH扩展到克罗恩病和IBD以外的其他疾病适应症
24®TL1A x IL23p19主要候选人更新
25个XMAB TL1A x IL23p19双特异性引线对TL1A和IL23抑制XENP53具有竞争性功能效力***（如上图所示）是目前正在并行进行先导选择研究和GMP生产的几个XMAB TL1A x IL23候选药物之一，为计划于2026年进行的首次人体研究0做准备。111010036试验品（nm）F o ld C h a n g e Xencor TL1a x IL23罗氏/罗万特默沙东/普罗米修斯0。00 00 1 0.00 01 0.00 1 0.01 0.11101000010000 20000 300003000040000试验品（nm）R L U Xencor TL1a x IL23 Risankizumab Mirikizumab Guselkumab DR3介导的细胞凋亡IL23报告基因测定GMP良好制造工艺FCKO FC敲除RLU相对光单位全长双特异性抗体α TL1A α IL23 XTend + FCKO ENP53***Tulisokibart阿菲姆基巴特ENP53***i i iri i l
26®XMAB942解决当前IBD患者护理中未满足需求的潜力
271由Xencor赞助的对27名美国胃肠病学家的调查，涵盖每年治疗超过6000名溃疡性结肠炎患者。2 GlobalData。56% 33% 11% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60%一线或二线二线都没有；三线或以后66% 34% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 70%符合生物治疗条件的mod/重症UC患者（调查平均数）%符合抗TL1A治疗条件的mod/重症UC患者（调查平均数，基于2期数据）对胃肠病学家的调查1支持在美国将抗TL1A类用于IBD治疗的高预期使用率（到2030E2超过170亿美元的市场）抗TL1A类可占据约1/3的晚期疗法市场，在接受调查的10位胃肠病学家中，约有9位期望将抗TL1A药物作为一线或二线的晚期疗法
2852% 44% 4% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60%非常有意义有一定意义> 70%的接受调查的消化科医生认识到，药物暴露不足会对UC患者的诱导、维持或两者的临床结果产生负面影响。> 90%的受访消化科医生认为Q12W给药相对于Q2-4W药物暴露问题给药频率问题注射负担问题有意义的改善> 80%的受访消化科医生认为每次就诊2-3 +皮下注射是一种负担48% 15% 11% 15% 15% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60%是，对诱导和维持阶段的影响是，仅对诱导阶段是，仅对维持不是，既不诱导也不维持30% 56% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 2个或更多针剂3个或更多针剂1森科赞助的对27名美国胃肠病学家的调查，覆盖每年治疗超过6000名溃疡性结肠炎患者。下一代同类最佳抗TL1A XMAB942有机会区分对临床医生和患者最重要的事项1
291 Takeda FY2024 20-F：ENTYVIO，将在本十年后半段面临失去监管独占性，涉及该产品各个方面的某些专利预计将于2032年到期；艾伯维FY2024 10-K：涵盖risankizumab（SKYRIZI）的美国成分物质专利预计将于2033年到期。2由Xencor赞助的对27名美国胃肠病学家的调查，涵盖每年治疗超过6000名溃疡性结肠炎患者。IBD中抗TL1As的未来是与当前的SOC疗法&具有双特异性的双MoAs（例如，TL1A x IL23p19）的临床理性协同潜力与既定靶点（IL23，α 4 β 7）相结合，和现有的MoAs：TL1A是一种差异化的炎症轴诱导和难治性环境中的高度未满足需求：抗TL1A安全性特征使组合灵活性成为可能当前标准护理生物制剂的专利在2030年代初到期：为负担得起的联合疗法提供了途径1商业战略双特异性利用现有的生物基础设施和高效的单分子制造工艺双剂单特异性组合提供模块化临床开发和与生物仿制药或品牌护理标准共同定位的灵活机会，跨越付费人群和处方集访问医生的情绪2~90%接受调查的消化科医生发现TL1A组合很有希望“先进药物的双重治疗是难治性患者的未来。尤其是在诱导阶段，结合两种不同的动作机制非常重要，因为你的第一枪就是你最好的一枪。”“生物制剂的组合可以显着提高疗效，而不一定会增加副作用。”
30 Xencor在IBD和TL1A计划扩展方面的创新路线图XMAB942中期SAD & MAD数据与预期XENITH-UC研究开始XMAB TL1A x IL23主要候选者选择2025 XMAB942首次人体研究XMAB TL1A x IL23主要候选者开发2024 XMAB942潜在适应症扩展XMAB TL1A x IL23首次人体研究启动20262027 + XMAB942 XENITH-UC读数XMAB TL1A x IL23 2期研究开始（s）截至2024年12月31日，目前的现金跑道支持TL1A计划的开发和扩展，现金、现金等价物和有价债务证券为7.067亿美元，这还不包括2024年第四季度获得的3400万美元里程碑收入。
31个XMAB942中期SAD/MAD结果支持以方便的维持剂量TL1A和IL23p19粘合剂效力递送有效药物暴露的论点，用于XENP53***程序支持有效的双特异性目标接合XMAB942和XENP53***项目时间表已步入正轨，并附有通往高效和差异化2期临床开发的路线图强劲的现金状况支持临床开发的下一个里程碑，无需额外资本Xencor针对TL1A的项目已实现关键里程碑
®XMAB942 & TL1A管道更新的首次人体研究的中期结果2025年4月29日