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美国

证券交易委员会

华盛顿特区20549

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表格10-K

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（标记一）

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截至2024年12月31日止财政年度

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或

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委员会文件编号 000-15006

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Celldex Therapeutics, Inc.

（在其章程中指明的注册人的确切名称）

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Perryville III Building，53 Frontage Road，Suite 220，Hampton，New Jersey 08827

（主要行政办公室地址）（邮编）

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登记电话，包括区号：（908）200-7500

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根据该法第12（b）节登记的证券：

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根据该法第12（g）节注册的证券：无

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如果注册人是《证券法》第405条所定义的知名且经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是否☐

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如果根据该法第13条或第15（d）条，注册人没有被要求提交报告，请用复选标记表示。是☐没有

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用复选标记表明注册人是否：（1）在过去12个月内（或要求注册人提交此类报告的较短期限内）提交了1934年《证券交易法》第13或15（d）条要求提交的所有报告，以及（2）在过去90天内一直遵守此类提交要求。是否☐

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用复选标记表明注册人在过去12个月内（或在要求注册人提交和张贴此类文件的较短期限内）是否以电子方式提交了根据S-T规则第405条（本章第232.405条）要求提交的每个交互式数据文件。是否☐

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通过复选标记指明注册人是大型加速申报人、加速申报人、非加速申报人、较小的报告公司还是新兴成长型公司。参见《交易法》第12b-2条中“大型加速申报人”、“加速申报人”、“小型申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。（勾选一项）：

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如果是新兴成长型公司，请用复选标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13（a）节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

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用复选标记表明注册人是否已就编制或发布其审计报告的注册会计师事务所根据《萨班斯-奥克斯利法案》（15 U.S.C. 7262（b））第404（b）节对其财务报告内部控制有效性的评估提交报告和证明。☒

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如果证券是根据该法第12（b）节登记的，请用复选标记表明备案中包括的登记人的财务报表是否反映了对先前发布的财务报表的错误更正。☐

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用复选标记表明这些错误更正中是否有任何重述，需要对注册人的任何执行官根据§ 240.10D-1（b）在相关恢复期间收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

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用复选标记表明注册人是否为空壳公司（定义见法案第12b-2条）。是☐没有

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截至2024年6月30日，非关联公司持有的注册人普通股总市值为24亿美元。排除任何人所持有的股份不应被解释为表明该人拥有直接或间接的权力来指导或导致注册人的管理层或政策的行动，或该人受注册人控制或与注册人处于共同控制之下。

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截至2025年2月14日，已发行普通股的股份数量为66,383，811股。

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以引用方式纳入的文件

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我们2025年年度股东大会的最终代理声明的部分内容通过引用并入本报告的第三部分。

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Celldex Therapeutics, Inc.

表格10-K的年度报告

截至2024年12月31日止财政年度

目 录

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1995年《私人证券诉讼改革法案》下的安全港声明：本10-K表格年度报告包含根据经修订的1933年《证券法》第27A条和经修订的1934年《证券交易法》第21E条根据1995年《私人证券诉讼改革法案》的安全港条款作出的前瞻性声明。前瞻性陈述包括关于我们的信念、计划、目标、目标、期望、预期、假设、估计、意图和未来业绩的陈述，并涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，这些因素可能超出我们的控制范围，可能导致我们的实际结果、业绩或成就与此类前瞻性陈述明示或暗示的未来结果、业绩或成就存在重大差异。除历史事实陈述之外的所有陈述都是可能是前瞻性陈述的陈述。您可以通过我们使用“可能”、“将”、“可以”、“预期”、“假设”、“应该”、“表明”、“将”、“相信”、“考虑”、“预期”、“寻求”、“估计”、“继续”、“计划”、“指向”、“项目”、“预测”、“可能”、“打算”、“目标”、“潜在”等类似的词语和表达方式来识别这些前瞻性陈述。

有许多重要因素可能导致实际结果与我们所做的任何前瞻性陈述中表达的结果存在重大差异。这些因素包括但不限于：

所有前瞻性陈述均受到本警示性通知的明确限定。请注意，不要过分依赖任何前瞻性陈述，这些陈述仅在本报告发布之日或以引用方式并入本报告的文件发布之日发表。我们没有义务，并明确表示不承担任何义务，更新、修改或更正任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件或其他原因。我们真诚地表达了我们的期望、信念和预测，我们相信它们有合理的基础。然而，我们无法向您保证，我们的期望、信念或预测将会产生或实现或实现。

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第一部分

项目1。商业

概述

Celldex Therapeutics, Inc.，我们称之为“Celldex”、“我们”、“我们”、“我们的”或“公司”，是一家生物制药公司，致力于探索肥大细胞生物学的科学并开发治疗性抗体，这些抗体能够参与人体免疫系统和/或直接影响关键途径，以改善患有严重炎症、过敏、自身免疫和其他破坏性疾病的患者的生活。我们的候选药物包括单克隆和双特异性抗体，旨在解决现有治疗方法不足的肥大细胞介导疾病。

我们正将我们的努力和资源集中在持续研发

有关这些项目的更多详细信息，请参见临床开发项目部分。

我们的目标是建立一家完全整合的、处于商业阶段的生物制药公司，为医疗需求未得到满足的患者开发重要疗法。我们相信，我们的项目资产为我们提供了战略选择，要么保留对我们创新疗法的全部经济权利，要么通过有利的商业合作伙伴关系寻求有利的经济条款。这种方法使我们能够最大限度地发挥我们的技术和产品组合的整体价值，同时最好地确保每个单独产品的快速开发。

我们未来的成功取决于许多因素，包括我们的能力，以及我们可能拥有的任何被许可人和合作者的能力，以成功开发、获得监管批准并将我们的候选药物商业化。我们没有销售候选药物的商业收入，我们有经营亏损的历史。我们可能无法成功开发、获得监管批准或商业化我们的候选药物，并且我们面临许多风险，您在投资我们之前应该意识到这些风险。这些风险在“第1a项。风险因素。”

临床开发计划

巴唑沃利单抗（又称CDX-0159）

Barzolvolimab是一种人源化单克隆抗体，可特异性结合受体酪氨酸激酶试剂盒并有效抑制其活性。KIT在包括肥大细胞在内的多种细胞中表达，其被配体SCF激活可调节肥大细胞的生长、分化、存活、趋化和脱粒。Barzolvolimab旨在通过破坏SCF结合和KIT二聚化来阻断KIT激活。通过靶向KIT，巴唑沃利单抗已被证明可以抑制肥大细胞活性并降低肥大细胞数量，我们认为这可以在肥大细胞相关疾病中提供潜在的临床益处。

Barzolvolimab最初是在慢性自发性荨麻疹（CSU）和慢性诱导性荨麻疹（CIndU）中进行研究的，这些疾病中肥大细胞脱粒在疾病的发生和进展中起核心作用。2024年7月，我们在CSU启动了两项3期研究。CSU和CINDU的1期研究已成功完成，2期研究正在进行中。2023年7月，我们宣布正在进行的CSU 2期研究完成入组。2023年11月，我们报道了barzolvolimab在本研究中达到了主要疗效终点，与安慰剂相比，从基线到UAS7第12周（每周荨麻疹活动评分）的平均变化具有统计学意义，并且具有良好的耐受性。2024年9月，我们展示了CSU研究的52周治疗数据，证明了持续和深化的疾病疗效以及良好耐受性的长期安全性。我们计划在2025年第76周之前提供这项研究的后续数据。2024年4月，我们宣布正在进行的2期CIndU研究的注册完成。2024年7月，我们宣布我们在慢性诱发性荨麻疹（CIndU）的2期研究达到了主要疗效终点，（在第12周时与安慰剂相比，激发试验阴性的患者百分比之间存在统计学上的显着差异），并且具有良好的耐受性。CIndU研究的12周数据于2024年10月公布，整个研究的所有次要终点也都达到了，并且具有高度的统计学意义和临床意义。研究中的患者继续接受巴唑沃利单抗治疗20周，然后再随访长达24周，无需治疗。我们计划在2025年第44周之前提供这项研究的数据。恢复症状的患者有资格参加开放标签延期。

基于报道的荨麻疹阳性结果，我们将barzolimab的开发扩展到其他适应症，其中肥大细胞被认为发挥了重要作用。我们正在进行嗜酸性食管炎（EOE）、结节性痒疹（PN）和特应性皮炎（AD）的2期研究。我们继续评估barzolvolimab在肥大细胞发挥重要作用的其他疾病中的潜在机会，例如皮肤病、呼吸道疾病、过敏性疾病、胃肠道疾病和眼科疾病。

慢性自发性荨麻疹（CSU）迄今提交的1期和2期数据摘要；将于2025年提交的76周2期随访数据。

CSU表现为发痒的荨麻疹、血管性水肿或两者兼而有之，至少持续六周，没有特定的触发因素；多个发作可能会持续数年甚至数十年。它是最常见的皮肤病之一，在美国的患病率为总人口的0.5-1.0 %或高达约100-300万患者（Weller et al. 2010。Hautarzt。61（8），Bartlett et al. 20 18。DermNet.org）。约50%的CSU患者使用抗组胺药实现症状控制。Omalizumab，一种IGE抑制剂，为大约一半剩余的抗组胺难治性患者提供了缓解。因此，需要额外的疗法。

我们完成了巴唑沃利单抗在CSU的1b期随机、双盲、安慰剂对照多中心研究。该研究旨在评估尽管使用抗组胺药治疗但仍有症状的CSU患者使用多个递增剂量的巴唑沃利单抗的安全性。次要和探索性目标包括药代动力学和药效学评估、临床活动结果和生活质量评估。Barzolvolimab作为H1-抗组胺药的附加治疗，单独或与H2-抗组胺药和/或白三烯受体激动剂联合静脉给药。45例抗组胺药难治的中重度CSU患者入组治疗[ 35例巴唑沃利单抗（0.5mg/kg时n = 9；1.5mg/kg时n = 8；3.0mg/kg时n = 9；4.5mg/kg时n = 9）和10例安慰剂]。

在饱和剂量（1.5mg/kg及更高）下，巴唑沃利单抗在抗组胺药难治的中度至重度CSU患者中产生快速、显着和持久的反应。1.5mg/kg、3.0mg/kg和4.5mg/kg剂量组显示出相似的明显改善的荨麻疹症状，包括快速起效（最早在第一次给药后1周）和延长疾病控制，持续时间可达24周。既往接受奥马珠单抗治疗的患者也有与所有患者相似的症状改善。

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在治疗后随访期间，接受大于或等于1.5mg/kg剂量治疗且在第12周有完全缓解（UAS7 =0）的患者中，71%（14人中有10人）在第24周仍无荨麻疹（患者在第8周接受最后一剂巴唑沃利单抗）。通过每周血管性水肿活动评分（AAS7）测量的血管性水肿症状的深刻和持久改善在所有剂量水平上都得到了实现，在1.5 mg/kg和更大剂量水平下观察到持续活动。患者还报告了由皮肤科生活质量指数（DLQI）评估的生活质量结果的改善，该指数调查患者对症状和感受、日常活动、休闲、工作和学校表现、个人关系和治疗的看法。

类胰蛋白酶抑制，指示肥大细胞耗竭，平行症状改善，证明肥大细胞耗竭对CSU疾病活动的影响。

Barzolvolimab耐受性良好。大多数不良事件的严重程度为轻度或中度，并在研究期间得到解决。最常见的治疗紧急不良事件是头发颜色变化、新冠肺炎、头痛、中性粒细胞减少和尿路感染（UTIs）。据报道，尿路感染和新冠肺炎与治疗无关。一般观察到血液学参数的短暂、无症状和轻微变化，与先前研究的观察结果一致。多剂量给药未观察到进一步下降的模式。

这项研究的数据在多个医学会议上进行了报告，包括2023年2月的美国过敏、哮喘和免疫学学会（AAAAI）年会、2023年6月的欧洲过敏和临床免疫学学会（EAACI）年会以及2023年10月的欧洲皮肤病和性病学学会（EADV）大会。

2022年6月，我们在一项针对CSU患者的2期研究中开始给药，这些患者尽管接受了抗组胺药治疗，但仍然存在症状；2023年7月，我们宣布入组完成。这项研究正在9个国家的大约75个地点进行。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组2期研究，评估巴唑沃利单抗多剂量方案的疗效和安全性，以确定最佳给药策略。208名患者按照1：1：1：1的比例随机分配，在16周安慰剂对照治疗阶段接受每4周75毫克、每4周150毫克、每8周300毫克或安慰剂的皮下注射巴唑沃利单抗。16周后，患者随后进入36周的积极治疗期，其中接受安慰剂或75毫克剂量的患者每4周随机接受150毫克巴唑沃利单抗或每8周接受300毫克；已经随机分配到150毫克和300毫克治疗组的患者保持与安慰剂对照治疗期间相同的方案。52周后，患者随后进入额外24周的随访期。该研究的主要终点是UAS7基线到第12周的平均变化（每周荨麻疹活动评分）。次要终点包括安全性和其他临床活动评估，包括ISS7（每周瘙痒严重程度评分）、HSS7（每周蜂巢严重程度评分）和AAS7（每周血管性水肿活动评分）。

这项研究的主要数据于2023年11月公布，12周的治疗结果于2024年2月在美国过敏、哮喘和免疫学学会（AAAAI）年会上公布。来自研究中随机分配的208名患者的数据显示，巴唑沃利单抗达到了主要疗效终点，与所有剂量水平的安慰剂相比，UAS7从基线到第12周的平均变化具有统计学意义。研究中的次要和探索性终点也在第12周实现，并强烈支持主要终点结果，包括ISS7和HSS7的变化以及响应者分析。重要的是，巴唑沃利单抗在抗组胺药难治的中度至重度CSU患者中表现出快速、持久和具有临床意义的反应，包括先前接受过奥马珠单抗治疗的患者。各治疗组的人口统计和基线疾病特征得到了很好的平衡。大多数接受研究的患者有严重疾病（UAS7 ≥ 28）。

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UAS7、HSS7和ISS7数据采用ANCOVA模型和多重归纳法进行分析。

Barzolvolimab在第12周显示出与奥马珠单抗状态无关的UAS7的强劲改善。约20%（n = 41）的入组患者之前接受过奥马珠单抗治疗，其中超过一半的患者患有奥马珠单抗难治性疾病。这些患者在符合巴唑沃利单抗作用机制的个体给药组内经历了与整体治疗人群相似的临床获益。

Barzolvolimab具有良好的耐受性，具有良好的安全性。大多数不良事件的严重程度为轻度至中度；通过12周，巴唑沃利单抗治疗患者中最常见的治疗紧急不良事件是荨麻疹/CSU（10%）、头发颜色变化（9%）和中性粒细胞减少/ANC减少（8%）。barzolvolimab治疗患者和安慰剂的感染率相似，中性粒细胞减少与感染之间没有关联。

2024年6月，该研究的次要终点数据、血管性水肿活动和血管性水肿控制的其他措施在EAACI2024大会上公布。约72%的受研患者在基线时出现血管性水肿。Barzolvolimab在第12周所有剂量的血管性水肿患者中显示出AAS7的显着改善。这种改善是迅速的（2周内）和持久的（持续12周）。Barzolvolimab在第12周显示出与奥马珠单抗状态无关的AAS7的强劲改善。与安慰剂相比，使用巴唑沃利单抗的患者在所有剂量下的AAS7（被认为是具有临床意义的结果）均有> 8分的改善（p < 0.05）。与安慰剂相比，Barzolvolimab增加了12周的无血管水肿天数。300mg队列中的患者在12周期间有77%的时间无血管性水肿。

接受研究的患者继续接受巴唑沃利单抗治疗长达52周，这些长期治疗数据于9月在欧洲皮肤病与性病学学会（EADV）2024年大会上公布。这些数据表明，在52周的治疗期内，疾病疗效持续且不断加深，安全性耐受性良好。重点强调的内容包括：

我们相信，这些结果有力地支持了巴唑沃利单抗在CSU的进一步发展。2024年7月，我们在CSU启动了两项barzolvolimab的3期研究。这项名为EMBARQ-CSU1和EMBARQ-CSU2的研究旨在确定barzolvolimab在接受H1抗组胺药治疗后仍有症状的成年CSU患者中的疗效和安全性。两项3期试验均为随机、双盲、安慰剂对照、平行组、全球研究（约40个国家；每项研究250个地点），其中每项试验约915名患者将平均随机分配至每4周150毫克巴唑沃利单抗（在300毫克负荷剂量后）、每8周300毫克巴唑沃利单抗（在450毫克负荷剂量后）或安慰剂52周。在第24周时，服用安慰剂的患者将被重新随机分配到两个剂量组的积极治疗。研究的主要终点将在第12周评估巴唑沃利单抗在降低荨麻疹活动（每周荨麻疹活动评分；UAS7）方面的临床效果。这些研究旨在检测整体人群以及奥马珠单抗难治性参与者的亚群中的每一个活性组与安慰剂之间的临床意义差异。招生工作正在进行中。

慢性诱发性荨麻疹（CINDU）迄今提交的第1期和第2期数据摘要；将于2025年提交的第44周第2期随访数据。

CIndU是荨麻疹的一种形式，其可归因的原因或触发因素与其相关，通常会导致荨麻疹或风团。CindU的患病率估计为总人口的0.5%，据报道在高达36%的CSU患者中存在重叠（Weller等人，2010年。Hautarzt。61（8），Bartlett et al. 20 18。DermNet.org）。除抗组胺药外，目前没有批准的治疗慢性诱发性荨麻疹的疗法，患者试图通过避免触发因素来控制与其疾病相关的症状。我们目前正在一项正在进行的2期研究中探索感冒诱发和皮肤病（抓伤诱发）荨麻疹。

我们在抗组胺药难治的CIndU患者中完成了1b期开放标签临床试验，在德国进行。本研究旨在评估单次静脉注射剂量（3mg/kg）巴唑沃利单抗治疗冷性荨麻疹（ColdU）或症状性皮肤病（SD）患者的安全性。该研究扩大到包括胆碱性荨麻疹（“CholU”）患者的队列（单剂量，3 mg/kg）和ColdU中较低剂量（单剂量，1.5 mg/kg）的队列。患者的症状是通过类似于真实生活触发情况的挑衅测试诱发的。次要和探索性目标包括药代动力学和药效学评估，包括与基线激发阈值相比的变化、类胰蛋白酶和干细胞因子水平的测量、临床活动结果、生活质量评估和通过皮肤活检测量组织肥大细胞。

通常，接受研究的患者在基线时有很高的疾病活动，控制得很差，生活质量明显受损。在ColdU和SD队列的3mg/kg，报告了21名患者的安全性结果，报告了接受全剂量巴唑沃利单抗的20名患者的活动结果。在ColdU队列中1.5mg/kg，报告了10名患者的安全性结果，报告了接受全剂量巴唑沃利单抗的9名患者的活动结果。在胆碱能队列中的3mg/kg，报告了21名患者的安全性结果，报告了接受全剂量巴唑沃利单抗的20名患者的活性结果。

通过激发测试评估，在患者中观察到快速（早在1周）和持久的反应。

这项研究的数据已在Allergy（2022年11月）和多个医学会议上报告，包括12月的GA ² LEN全球荨麻疹论坛（GUF）和2022年6月的欧洲过敏和临床免疫学会（EAACI）年度大会。

2022年7月，我们宣布首例患者已在CIndU患者的2期研究中给药，这些患者尽管接受了抗组胺药治疗但仍有症状；2024年4月，我们宣布入组完成。这项研究在大约12个国家的大约85个地点进行。这项随机、双盲、安慰剂对照、平行组2期研究正在评估巴唑沃利单抗在CindU患者中的多剂量方案的疗效和安全性，以确定最佳给药策略。按1：1：1的比例随机分配2个队列（按CIndU亚型区分）的196例患者，包括97例寒性荨麻疹患者和99例有症状的皮肤病患者，接受每4周150毫克、每8周300毫克的巴唑沃利单抗皮下注射或20周治疗阶段的安慰剂。患者随后进入额外24周的随访阶段。此外，该研究还包括治疗阶段后出现症状的患者，包括服用安慰剂的患者，可以选择注册一个开放标签扩展，所有患者每8周接受300毫克的巴唑沃利单抗。该研究的主要终点是第12周激发试验阴性的患者百分比。次要终点包括安全性和临床活性的其他评估，包括CTT（临界温度阈值）、CFT（临界摩擦阈值）和WI-NRS（最差瘙痒数字评级表）。

这项研究的顶线主要终点数据于2024年7月报告，12周的治疗结果在美国过敏、哮喘和免疫学学院的年度科学会议上公布。来自研究中随机接受治疗的193名患者的数据显示，巴唑沃利单抗达到了主要疗效终点，这是TempTest评估的第12周激发试验阴性患者与安慰剂相比的百分比之间的统计学显着差异®在ColdU和FricTest®在SD中。研究中的次要和探索性终点也在第12周实现，并有力地支持主要终点结果，包括响应者分析、临界温度和临界摩擦阈值（CFT和CFT）的改善、WI-NRSprovo（与激发试验相关的瘙痒）的变化和荨麻疹控制试验。各治疗组的人口统计和基线疾病特征得到了很好的平衡。在冷性荨麻疹中，患者在初步激发测试时在TempTest上表现出大约19 ° C或66 ° F的平均基线临界温度阈值。在有症状的皮肤病患者中，基线FricTest阈值平均为3.6（满分4针）。基线时的UCT评分反映疾病控制不良。

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患者在接受初始剂量的巴唑沃利单抗（barzolvolimab）后早在两周（第一次评估）就经历了疾病的快速改善，这表现为临界温度和摩擦阈值的降低导致荨麻疹和在激发测试（WI-NRSprovo）时瘙痒的快速减少。

Barzolvolimab具有良好的耐受性，具有与先前研究一致的良好安全性。大多数不良事件为1级（轻度）。通过12周，在巴唑沃利单抗治疗的患者中，最常见的治疗紧急不良事件是头发颜色变化（13%；1级，n = 15/2级，n = 2）和中性粒细胞减少（10%；1级，n = 7/2级，n = 6），它们与机制相关（KIT），预计是可逆的。巴唑沃利单抗治疗患者和安慰剂的感染率相似，中性粒细胞减少与感染之间没有关联。

我们相信这些结果有力地支持了巴唑沃利单抗在CIndU的进一步发展，并计划将CIndU推进到3期注册开发。

结节性痒疹（PN）

我们已将barzolvolimab的临床开发扩展到结节性痒疹（PN）。PN是一种慢性皮肤病，其特点是在皮肤上发展出坚硬、强烈的瘙痒（瘙痒）结节。肥大细胞通过与感觉神经元和其他免疫细胞的相互作用，被认为在放大慢性瘙痒和神经炎症方面发挥着重要作用，这两者都是PN的标志。目前仅有一种FDA批准的PN疗法，代表了一个重大未满足需求的领域。业内消息人士估计，美国约有15.4万名PN患者在过去12个月内接受过治疗，其中约7.5万人符合生物制剂条件。

我们在PN中完成了1b期多中心、随机、双盲、安慰剂对照的静脉研究。该研究的数据，包括24周的随访，在2023年11月举行的第12届世界瘙痒大会（WCI）上公布。24名成人（可评估：n = 23安全性；n = 22疗效）中重度PN患者随机分为三组：（1）巴唑沃利单抗3.0mg/kg（n = 9）、巴唑沃利单抗1.5mg/kg（n = 7）和安慰剂（n = 8）。该研究的主要终点是安全性；关键次要

终点包括最差瘙痒-数字评定量表（WI-NRS）和研究者全球评估（IGA）相对于基线的变化。评估临床活动的主要时间点为8周；患者的安全性和有效性终点随访至24周。接受研究的患者通常患有中度至重度疾病，WI-NRS的所有组的平均基线得分为8.6，IGA为3.3。

单次静脉给药3.0mg/kg的巴唑沃利单抗导致中度至重度PN患者的瘙痒和皮肤损伤愈合迅速而持久地减少，并且巴唑沃利单抗通常具有良好的耐受性。

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2024年4月，我们启动了PN的2期皮下研究。这项随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究正在评估2剂量水平的巴唑沃利单抗与安慰剂相比，在大约120名对处方外用药物反应不足或外用药物在医学上不可取（例如对安全性的担忧）的中度至重度PN患者中的疗效和安全性概况。患者按照1：1：1的比例随机分配，在450毫克的初始负荷剂量后接受150毫克Q4W的巴唑沃利单抗注射液，在450毫克的初始负荷剂量后接受300毫克Q4W，或在24周的治疗阶段接受安慰剂。然后，参与者进入后续阶段，在第40周之前的额外16周内不进行研究治疗。本研究的主要目的是评估与安慰剂相比，barzolvolimab对瘙痒反应的临床效果，衡量方法是根据数字评级表（WI-NRS）在最严重的瘙痒强度中改善≥ 4个点的参与者比例。次要目标包括但不限于与不同时间点相比，从基线开始的瘙痒反应的额外测量、研究者全球评估（IGA）测量的皮肤损伤评估、QOL结果和安全性。该研究将包括美国在内的全球约50个临床试验中心。招生工作正在进行中。

嗜酸性食管炎（EOE）

2023年7月，我们宣布首例患者在嗜酸性食管炎（EOE）的2期研究中给药。EOE是最常见的嗜酸性胃肠道疾病，是一种以嗜酸性粒细胞浸润为特征的食管慢性炎症性疾病。这种慢性炎症会导致吞咽困难、胸痛、呕吐和食物撞击食道，出现医疗紧急情况。多项研究表明，肥大细胞可能是该疾病的重要驱动因素，证明在EOE活检中肥大细胞的数量和激活状态大大增加，肥大细胞特征与炎症、纤维化、疼痛和疾病严重程度的标志物相关。目前，只有一种FDA批准的EOE疗法，代表了一个重大未满足需求的领域。业内消息人士估计，美国约有16万名EOE患者在过去12个月内接受过治疗，其中约有4.8万人符合生物制剂条件。鉴于EOE缺乏有效疗法，以及巴唑沃利单抗作为肥大细胞消耗剂的潜力，我们认为EOE是未来研究的重要指示。

这项随机、双盲、安慰剂对照、平行组2期研究正在评估皮下巴唑沃利单抗在活动性EOE患者中的疗效和安全性。为了优化这一难以治疗的适应症的潜在疗效信号，我们最近修改了方案，每4周给药300mg，而不是8周。总共将有大约75名患者入组。在修订后的方案中，患者将按照1：1的比例随机分配，接受每4周300毫克的巴唑沃利单抗皮下注射或在16周的安慰剂对照治疗阶段接受安慰剂。患者随后进入为期12周的积极治疗阶段，在该阶段，所有患者将每4周接受一次barzolvolimab 300mg。患者随后进入额外16周的随访阶段。该研究的主要终点是通过峰值食管上皮内肥大细胞计数评估的减少食管上皮内肥大细胞浸润。次要终点包括吞咽困难症状的减轻和嗜酸性粒细胞的食管上皮内浸润和安全性。该研究包括美国等8个国家的约60个临床试验中心。该研究已完全积累，我们计划在2025年下半年提交研究数据。

特应性皮炎（AD）

2024年12月，我们宣布启动特应性皮炎（AD）的2期研究。AD是最常见的慢性炎症性皮肤病之一，终生患病率高达美国人口的20%，并对生活质量产生重大影响（Kawakami，et al. 2009）。肥大细胞与AD病理生理学的所有方面和表征AD的基本过程密切相关，包括上皮屏障功能障碍、免疫细胞募集、神经炎症（Keith，et al. 2023）以及与疾病严重程度相关的多种其他肥大细胞相关因素。在病灶活检中，活化肥大细胞的数量也有所增加。接受一线全身疗法治疗的患者中有三分之二（美国为170万患者）没有完全控制他们的特应性皮炎（Simpson、Bieber、Guttman-Yassky等人，2016年），需要新的疗法来快速、有意义地缓解与AD相关的皮肤严重瘙痒和破裂。鉴于巴唑沃利单抗作为肥大细胞消耗剂的潜力，我们认为AD是未来研究的重要适应症。

这项随机、双盲、安慰剂对照、平行组2期研究正在评估皮下巴唑沃利单抗在中度至重度AD患者中的疗效和安全性。大约120名患者将按照1：1：1的比例被随机分配，在16周的安慰剂对照治疗阶段，在初始负荷剂量为450毫克或安慰剂后，每4周接受150或300毫克的巴唑沃利单抗皮下注射或安慰剂或安慰剂。随机纳入安慰剂组的参与者将在第16周重新随机纳入2个积极治疗组中的1个。患者随后进入为期16周的积极治疗阶段，在该阶段，所有患者将每4周接受一次barzolvolimab。该研究的主要终点是在第16周使用峰值瘙痒数字评定量表（PP-NRS）评估两种剂量水平与安慰剂相比的临床疗效，这是一个定义明确、可靠、敏感和有效的量表，用于评估成人中重度AD最严重的瘙痒强度。次要终点包括在多个患者报告的结果中评估巴唑沃利单抗与安慰剂的临床疗效，包括评估对疾病变化和严重程度的印象以及生活质量的改善。当所有临床试验场所开放时，这项研究将包括美国多达50个临床试验中心。招生工作正在进行中。

额外的Barzolvolimab开发活动

2023年，我们完成了将当前的巴唑沃利单抗制造工艺转移到合同开发和制造组织（“CDMO”），并成功地扩大了原料药制造工艺，以生产更大的cGMP批次，以支持后期试验并为潜在的商业化做准备。已完成将药物产品制造成1 mL预充式注射器，并正在积极用于正在进行的3期CSU试验。

2022年2月，在完成我们在非人类灵长类动物中进行的为期六个月的慢性毒理学研究的生命中给药部分后，我们报告了中期数据。给药完成时唯一的临床不良发现是对精子发生的深刻影响，这是KIT抑制的预期和充分理解的效果。作为毒理学研究的标准部分，每组的一些动物通过恢复期继续被观察，以了解任何不良发现的可逆性。由于barzolvolimab在给药结束时浓度非常高，恢复期约为一年。正如我们所预料的那样，并且与之前在KIT阻断抗体方面的发现一致，我们很高兴地在2022年12月报告，在这个恢复期内，通过精子数量和活力测量，所有雄性动物的精子发生完全恢复。最终的组织学分析和研究报告于2023年初完成，与先前报告的结果一致。我们对这些发现感到鼓舞，并相信这些数据有力地支持了barzolvolimab的持续开发。

双特异性平台

我们的下一代双特异性抗体平台正在支持我们的管道扩展，增加了用于炎症性疾病的候选药物。正在根据新的科学以及它们与我们现有抗体项目的兼容性来选择用于双特异性抗体形式的靶点。发展的重点是新兴的、控制炎症性疾病的重要途径。

CDX-622

CDX-622是一种双特异性抗体，靶向驱动慢性炎症的两种互补途径，有效中和警报蛋白胸腺基质淋巴生成素（TSLP），并通过干细胞因子（SCF）饥饿消耗肥大细胞。TSLP直接涉及几种呼吸道和皮肤病，如哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、嗜酸性食管炎、特应性皮炎和慢性自发性荨麻疹，以及系统性硬化和特发性肺纤维化等纤维化疾病。在这些疾病中，TSLP通常被上调，并与疾病严重程度相关。同样，肥大细胞驱动或促成过敏、炎症、自身免疫和纤维化疾病的病理生理学，CDX-622含有独特的SCF中和功能，有望抑制和消耗肥大细胞。与CDX-622联合中和SCF和TSLP有望同时减少组织肥大细胞并抑制2型炎症反应，从而可能在炎症和纤维化疾病中提供增强的治疗益处。在临床前研究中，CDX-622在体外抑制TSLP和SCF的效力与其各自的亲本单抗和对照单抗相似。CDX-622在一项针对非人类灵长类动物的多剂量8周毒理学研究中具有良好的耐受性。无不良事件水平（NOAEL）确定为75mg/kg，为测试的最高剂量水平。

2024年11月，我们在健康志愿者中启动了CDX-622的1期研究。1a期临床试验是一项两部分、随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增研究，旨在评估CDX-622单次递增剂量（第1部分）和多次递增剂量（第2部分）在多达56名健康参与者中的安全性、药代动力学和药效学。第1部分中单剂量CDX-622或安慰剂静脉给药一次。在第2部分中，CDX-622或安慰剂将在第一剂后每3周（Q3W）给药一次，最多持续6周，总共3剂。在最后一剂研究药物后，参与者将在第1和第2部分进行12周的随访。来自血液和皮肤的药效学生物标志物将对CDX-622接合和中和SCF和TSLP的能力提供高度信息。目前正在制造一种皮下制剂，并将于2025年加入这项研究。

CDX-585（开发中止）

CDX-585联合PD-1阻断和抗ILT4阻断，分别在T细胞和髓系细胞中克服免疫抑制信号。我们在标准护理治疗期间或之后进展的晚期或转移性实体瘤患者中启动了1期开放标签、多中心、多剂量研究。该研究的剂量递增阶段已经完成，我们在2024年第四季度宣布，鉴于我们在炎症领域不断扩大的临床开发计划，我们不会推进CDX-585。

伙伴关系

我们可能会在适当情况下为我们的任何项目建立共同开发和商业化合作伙伴关系。过去，我们与提供财务和其他资源（包括研究、开发、制造、销售和营销能力）的制药公司和其他组织签订了合作伙伴协议，以支持我们的研发项目，未来可能会参与更多项目。

如果基础产品未完全开发，合伙协议可能会终止，对我们没有好处。如果我们未能履行我们在这些协议下的义务，它们可能会终止，我们可能需要与其他合作者建立关系，并在此过程中花费额外的时间、金钱和其他宝贵资源。我们无法预测我们的合作者是否会继续他们的发展努力，或者，如果他们这样做了，他们的努力是否会取得成功。我们的许多合作者在他们的业务中面临着与我们面临的相同类型的风险和不确定性。对合作伙伴的延迟或挫折至少会延迟任何受影响的候选药物的商业化，并可能最终阻止它。此外，任何合作伙伴都可能违反与我们的协议，或以其他方式不尽最大努力推广我们的产品。合作伙伴可能会选择寻求与我们的技术或候选药物竞争的替代技术或产品。在任何一种情况下，如果合作伙伴未能成功开发我们的候选药物之一，我们将需要寻找另一个合作伙伴。我们这样做的能力将取决于我们当时这样做的合法权利以及该产品是否仍然具有商业可行性。

研究合作和许可协议

我们已订立许可协议，据此我们已收到许可或选择权以许可技术、特定专利和/或专利申请。这些许可和合作协议通常规定在实现某些开发、监管和/或商业里程碑后，支付相当于产品销售额特定百分比的特许权使用费、年度许可维护费、持续的专利诉讼费用以及未来可能向第三方支付的里程碑费用。下文总结了我们目前临床候选药物的重要研究合作和许可协议。

耶鲁大学（Yale）

根据与耶鲁的许可协议，我们可能需要在实现特定商业里程碑时就巴唑沃利单抗向耶鲁一次性支付300万美元。此外，我们可能需要为巴唑沃利单抗的年度全球净销售额支付低个位数的特许权使用费。除非美国或耶鲁提前终止，否则耶鲁许可协议将不迟于2038年5月到期，但在特定情况下可能会在逐个国家的基础上提前到期。

竞争

生物技术和制药行业竞争激烈，并受到快速而重大的技术变革的影响。我们正在尝试开发和商业化的许多产品将与现有疗法竞争。其他公司正在寻求开发针对我们所针对的相同疾病和病症的新疗法，并可能与我们的候选药物直接竞争。我们面临来自美国和国外的公司、主要大学和研究机构的竞争，其中包括一些大型制药公司，以及专门从事靶向疗法和免疫调节剂开发和生产的公司。我们的一些竞争对手拥有比我们大得多的财政、技术和人力资源。

下表是我们所知的已启动3期研究或已获得巴唑沃利单抗潜在竞争性药物上市许可的竞争对手的汇总，用于治疗CSU、CindU、PN、EOE和AD。

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我们的竞争对手可能会利用发现技术和技术或与合作者合作，以便比我们或我们的合作者能够更快或更成功地开发产品。此外，一些竞争对手在开展候选药物的临床前和非临床测试以及人体临床试验、扩大制造业务以及获得药物和制造设施的监管批准方面的经验明显多于我们。因此，我们的竞争对手可能会比我们更快地成功获得药物的监管批准。如果我们获得监管批准并开始商业销售我们的候选药物，我们还将在制造效率以及销售和营销能力方面进行竞争，而我们目前在这些领域经验有限。

此外，进行研究的学术机构、政府机构和其他公共和私营组织可能会就潜在竞争产品或技术寻求专利保护，并可能与我们的竞争对手建立独家合作或许可关系。此外，可能对我们的业务有利的由第三方控制的技术可能会被我们的竞争对手收购或许可，从而阻止我们以商业上合理的条款获得技术，如果有的话。我们还将竞争第三方的服务，这些第三方可能已经开发或获得了内部生物技术能力，或与其他生物制药公司进行了商业安排，以瞄准我们在美国和美国以外地区重点关注的疾病。

我们在招聘和留住高素质的科学人员和顾问以及开发和获取技术方面也面临竞争。

我们的竞争地位将取决于我们吸引和留住合格人员、获得专利保护或以其他方式开发专有产品或工艺的能力，以及为技术构想和商业销售之间通常很长的时期获得足够的资本资源的能力。我们将需要大量的资本资源来完成部分或全部候选药物的开发，获得必要的监管批准，并成功地制造和销售我们的候选药物。为了确保资本资源，我们预计不得不出售额外的股本，这将稀释现有股东。我们还可能尝试通过研究资助和与商业合作者的协议来获得资金。然而，这些类型的资金是不确定的，因为它们由控制资金的组织和公司自行决定。因此，我们可能不会从赠款或合作中获得任何资金。或者，我们可能会从商业贷款机构借入资金，可能利率很高，这会增加对我们进行任何投资的风险。

制造业

我们是一家研发公司，在商业制造方面经验有限。为了进行后期临床试验，以及制造和商业化我们的候选药物，我们聘请美国和美国以外的CDMO以具有竞争力的成本并根据现行良好生产规范（cGMP）以及美国和外国监管要求（如适用）大规模生产我们的候选药物。我们还依赖CDMO来填充、标记和存储美国境内外的研究。我们CDMO的任何制造失败或合规性问题都可能导致我们的临床研究或候选药物商业化的延迟。

我们目前在马萨诸塞州福尔里弗运营我们自己的cGMP制造设施，为我们目前和计划中的早期临床试验生产药物物质。我们的福尔里弗制造工厂拥有250L和1000L的生物反应器产能，能够按照FDA和欧盟法规进行生产，使我们能够将候选药物分发到美国、欧盟和ROW的临床地点进行早期临床试验。我们已经在我们的福尔里弗工厂生产了巴唑沃利单抗和CDX-622药物物质，用于我们目前和计划中的1期和2期临床试验。

我们的巴唑沃利单抗药物产品目前是皮下给药。皮下制剂将允许在家庭环境中进行潜在的自我给药，而不是在医院或诊所环境中进行静脉给药的需要。如果产品可以商业化，皮下形式可以改善患者体验。2023年，我们完成了将目前的巴唑沃利单抗制造工艺转移到CDMO，并成功地扩大了原料药制造工艺的规模，以生产更大的cGMP批次，以支持后期试验并为潜在的商业化做准备。已完成将药物产品制造成1毫升预充式注射器，并正在积极用于正在进行的3期CSU试验。我们正在扩大我们的药品生产制造的过程中。我们认为，巴唑沃利单抗可以扩大规模，以允许以商业数量生产药物产品。

商业组织

我们在营销、销售、分销和产品报销方面的商业经验有限。我们有能力就我们潜在的候选药物向我们的研发组织提供当前和未来的市场洞察。未来，我们可能会选择扩大我们的商业团队并建立一个全面的商业组织，我们认为这可以为我们提供机会，保留我们的候选药物的营销权，并在我们认为适当的地方自己将此类产品商业化，或在我们认为适当的地方寻求战略合作伙伴关系来开发、销售、营销和分销我们的候选药物。

专利、许可和专有权利

总的来说，我们的知识产权战略是通过提交专利申请和获得涵盖我们自己技术的专利权来保护我们的技术，无论是在美国还是在我们认为对我们的业务很重要的外国。此外，我们已经并将寻求根据需要或希望通过转让或许可获得他人的排他性权利，以补充我们的专利权组合。我们还依靠商业秘密、非专利知识和技术专长以及创新来发展和保持我们的竞争地位。

专利

我们对产品的成功开发和营销将部分取决于我们创造和维护知识产权的能力，包括专利权。我们是免疫治疗技术和抗体技术领域专有专利地位的所有者或独家被许可人。尽管我们继续为我们的产品寻求专利保护，但无法保证任何未决申请将作为专利发布，任何已发布的专利将具有具有商业利益的范围，或者我们将能够成功地对侵权者执行我们的专利地位。我们定期审查我们的专利组合，并根据一些因素调整我们的起诉和维护个别案件的策略，包括项目优先顺序、发展阶段和专利期限。

我们认为对我们当前临床项目重要的由我们拥有或许可给我们的关键专利和专利申请包括以下内容（除非另有说明，如果所有维持费和年金到期支付，则所指示和估计的专利到期日为估计的正常到期日，不包括任何可能的专利期限调整（PTA）、专利期限延长（PTE）、其他期限延长或补充保护证书（SPC）的附加条款，如果这些条款可能在适当时候获得保障）：

无法保证我们拥有或许可给我们的专利申请将导致获得授权的专利，或者如果获得授权，由此产生的专利将提供保护，以抵御拥有类似技术的竞争对手。第三方也有可能获得对我们可能必要或有用的专利或其他所有权。在第三方首先发明特定产品或技术的情况下，这些方有可能获得足够广泛的专利，以阻止我们使用重要技术或进一步开发或商业化重要的候选药物和免疫治疗系统。如果有必要获得第三方的许可，但无法获得许可，则涵盖产品的商业化可能会被推迟或阻止。即使可以获得这些许可，它们也可能需要我们支付持续的特许权使用费和其他费用，这可能是巨大的。

虽然专利在美国具有法定的有效性推定，但专利的颁发对于有效性或专利权利要求的可执行范围并不具有决定性。专利经专利商标局签发后的有效性或可执行性，可以在诉讼中提出质疑。作为一家使用大量知识产权的企业，我们面临着更高的知识产权诉讼风险。如果诉讼结果对专利所有人不利，那么第三方可以在没有授权或付款的情况下使用专利所涵盖的发明。我们无法保证我们已发布的专利或我们随后发布或许可的任何专利将不会在未来被成功挑战。此外，我们无法保证我们的专利不会被侵犯，或者我们的专利覆盖范围不会被竞争对手通过设计创新成功避免。

我们知道，其他国家，包括大学和公司，已经提交了专利申请，并在美国和其他国家获得了专利授权，这些国家声称对我们产品的商业化可能有用或必要的主题。我们无法确定已经或可能授予第三方的现有或未来专利的最终范围和有效性，以及目前获得制造、使用或销售我们的产品所必需的这些专利的权利的可用性和成本。

第三方可能拥有或可能获得可能阻止我们使用我们的技术开发产品的有效和可执行的专利或专有权利，包括：

除前几段提及的专利外，可能还有其他属于竞争对手的专利申请和已发布的专利可能要求我们改变我们的候选药物和免疫治疗递送系统、支付许可费或停止我们的某些活动。如果我们的候选药物与已经或可能授予竞争对手、大学或其他人的专利发生冲突，专利所有者可以对我们提起法律诉讼，要求赔偿损失并寻求禁止制造和销售专利产品。如果这些行动中的任何一个成功，除了任何潜在的损害赔偿责任外，我们可能会被要求获得许可，以便继续生产或销售受影响的产品。无法保证我们将在任何此类行动中获胜，或任何此类第三方专利所要求的任何许可将以可接受的条款或根本无法提供。我们认为，生物技术行业可能存在有关专利和其他知识产权的重大诉讼。如果我们卷入该诉讼，我们可能会消耗大量资源。

许可证

我们已订立与我们正在开发的技术有关的重要许可协议。通常情况下，机构已授予我们全球独家许可（有权再许可），以制造、使用和销售体现许可技术的产品，但许可人保留将技术用于非商业研究目的的非排他性权利。一般来说，每项许可的期限是通过就许可所涵盖的技术颁发的最后一项专利到期和/或从逐个地区的首次商业销售开始的特定时期。我们普遍同意通过合理努力开发和商业化许可产品，并实现特定的里程碑，并根据许可产品的净销售额支付许可费、里程碑付款和特许权使用费，或支付一定比例的分许可收入。如果我们违反了我们的义务，许可人有权终止许可，在某些情况下，将许可转换为非排他性许可。通常，我们控制并负责维护我们许可的技术的专利权的费用。

专有权

我们还依赖非专利技术、商业秘密和机密信息，无法保证他人不会独立开发实质上等同的信息和技术或以其他方式获得我们的专有技术和信息，或者我们能够有意义地保护我们在此类非专利技术、商业秘密和信息方面的权利。我们要求我们的每一位员工、顾问和顾问在与我们的雇佣或咨询关系开始时执行保密协议。协议一般规定，个人在受雇过程中或在向我们提供服务时构思的所有发明以及个人在关系期限内开发或告知的所有机密信息均为我们的专有财产，应予保密，除非在有限的特定情况下，不得向第三方披露。然而，无法保证这些协议将在未经授权使用或披露此类机密信息的情况下为我们的信息提供有意义的保护。

政府监管

我们的活动和产品受到许多政府实体的重大监管，包括美国的美国食品和药物管理局（FDA）以及其他国家的类似机构。除其他外，这些实体对我们产品的制造、测试、安全、有效性、标签、文件、广告和销售进行监管。对于我们的候选药物，我们必须获得FDA和其他国家（如适用）类似当局的监管批准，然后才能在美国和外国司法管辖区将此类药物商业化。在这一监管框架内的产品开发需要数年时间，并涉及大量资源的支出。许多最初看起来很有希望的候选药物最终没有进入市场，因为它们在测试时被发现不安全或无效。我们无法将产品商业化将削弱我们赚取未来收入的能力。

FDA批准程序

在美国，FDA根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FDCA）、《公共卫生服务法》（PHSA）和实施条例对药品和生物制品进行监管。获得监管批准以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财力资源。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时候未能遵守适用的美国要求，可能会使申请人受到各种行政或司法制裁，例如FDA拒绝批准未决申请、撤回批准、实施临床暂停、发布无标题或警告信、产品召回、产品扣押、全部或部分暂停生产或分销禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、上缴利润、民事处罚和刑事起诉。

FDA要求的药物或生物制品在美国上市前的流程一般涉及以下几个方面：

我们预计，我们所有的临床候选药物都将作为BLA标准下的生物制品接受审查。

在测试的任何阶段获得的数据都容易受到不同解释的影响，这可能会延迟、限制或阻止监管机构的批准。此外，在监管过程中，新的或变更的药品审批政策可能会导致我们的产品出现意外延迟或被拒绝。我们可能无法在合理的时间内（如果有的话）获得必要的监管批准，或者避免在测试我们的产品时出现延误或其他问题。此外，即使我们获得了一项产品的监管批准，该批准也可能要求对使用进行限制，这可能会限制该产品潜在市场的规模。

临床试验

FDA规定，人体临床试验可在收到和审查IND申请后30天开始，除非FDA要求在该期限内提供额外信息或更改研究方案。必须为我们提出的每一种候选药物赞助和备案IND。授权进行临床试验绝不能保证FDA最终会批准该产品。临床试验一般分三个连续阶段进行。在1期试验中，该产品被给予少数患者，以测试安全性（不良影响）、确定推荐的2期剂量并评估任何疗效信号。2期试验在目标患者群体的有限群体上进行；研究安全性、最佳剂量和疗效。3期试验在庞大的患者群体中进行，一般在广泛的地理区域内进行，为产品的安全性和有效性提供证据。FDA在整个临床试验过程中维护并行使监督权力。在多个国家开展的研究，除FDA外，还由其他地区或国家特定卫生当局进行审查和授权。额外的国际审查往往慢于FDA的审查，并可能导致与FDA提供的决定不同的监管意见。

一项产品在一项临床试验中的安全性和有效性并不一定表明其在另一项临床试验中的安全性和有效性。此外，我们可能不会发现一个产品的所有潜在问题，即使在完成了对它的临床试验之后。我们的一些产品和技术只经过了临床前测试。因此，我们不知道它们对人类是否安全或有效。此外，与我们的研究结果相反，监管机构可能会裁定一种产品不安全或在实际使用中不如其临床试验结果所表明的那样有效。这可能会阻止该产品的广泛使用，要求其退出市场或使我们承担责任。FDA或申办者可以基于各种理由随时暂停或终止一项临床试验，包括发现患者正面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验没有按照IRB的要求进行，或者药物对患者造成了意想不到的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。任何这样的行动都可能对我们造成重大伤害。临床试验对我们产品的成功至关重要，但会受到不可预见和不可控制的延迟，包括患者入组延迟。临床试验的任何延迟都可能推迟我们产品的商业化。

临床试验信息披露

包括生物制品在内的FDA监管产品的临床试验发起人，必须在网站www.clinicaltrials.gov上注册并披露某些临床试验信息。与产品、患者人群、调查阶段、试验地点和研究者以及临床试验的其他方面相关的信息随后作为注册的一部分予以公开。申办者也有义务在完成后披露其临床试验的结果。披露临床试验结果可

在某些情况下延迟至审判结束之日后的两年。竞争对手可能会利用这些公开的信息来获得有关临床开发计划进展以及临床试验设计的知识。

上市许可

假设成功完成所需的临床测试，临床前和临床研究的结果，连同与产品的药理学、化学、制造、控制和拟议标签等有关的详细信息，将作为NDA或BLA的一部分提交给FDA，请求批准该产品用于一个或多个适应症的上市。在美国开始销售该产品之前，需要FDA批准NDA或BLA。根据联邦法律，大多数NDA和BLA的提交还需缴纳大量的申请用户费用，已获批准的NDA或BLA的赞助商还需缴纳年度处方药计划费用。

FDA在收到后的前60天内对所有NDA和BLA进行初步审查，然后根据该机构的阈值确定，即它们足够完整，可以进行实质性审查，从而接受它们的备案。FDA可能会要求提供额外信息，而不是接受NDA或BLA进行备案。在这种情况下，申请必须与附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受其备案之前也需要接受审查。一旦提交被接受备案，FDA就开始深入的实质性审查。FDA已同意在NDAs和BLA的审查中指定绩效目标。大多数此类非优先产品的申请在提交后的十到十二个月内进行审查，而大多数优先审查产品的申请，即FDA确定代表比现有疗法有显着改进的药物和生物制剂，在提交后的六到八个月内进行审查。FDA可能会将审查过程再延长三个月，以考虑某些迟交的信息或有关提交中已经提供的信息的澄清。FDA还可能将新药或生物制品或提出安全性或有效性难题的产品的申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以进行审查、评估并就申请是否应获得批准提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但在做出决定时会仔细考虑这些建议。

在批准NDA或BLA之前，FDA通常会检查生产该产品的一个或多个设施。FDA不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并且足以确保产品在要求的规格范围内的一致生产。此外，在批准NDA或BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP和提交的临床数据的完整性。

测试和批准过程需要大量的时间、精力和财政资源，每一项都可能需要很多年才能完成。从临床活动中获得的数据并不总是结论性的，可能容易受到可能延迟、限制或阻止监管批准的不同解释的影响。FDA可能不会及时批准，或者根本不批准。我们在努力开发候选药物和获得必要的政府批准时可能会遇到困难或意外成本，这可能会延迟或阻止我们营销我们的产品。

在FDA对NDA或BLA进行评估并对生产设施进行检查后，FDA可能会发布批准函或完整的回复函。批准书授权特定适应症特定处方信息的药品或生物制品商业化上市。一封完整的回复信通常会概述提交中的缺陷，并且可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果这些缺陷已在重新提交NDA或BLA时得到FDA满意的解决，FDA将恢复审查，随后可能会发出批准函。FDA已承诺在两个月或六个月内根据所包含信息的类型对此类重新提交进行审查。即使提交了这些额外信息，FDA最终也可能决定该申请不满足批准的监管标准。

即使FDA批准了产品，它也可能会限制该产品的批准使用适应症，要求在产品标签中包含禁忌、警告或注意事项，要求进行批准后研究，包括4期临床试验，以在批准后进一步评估药物的安全性，要求在商业化后监测产品的测试和监督计划，或施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制，这可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。FDA可能会根据上市后研究或监测计划的结果阻止或限制产品的进一步营销。获批后，获批产品的适应症变更、生产制造变更和标签等多类变更需进一步接受检测要求和FDA审查批准。

特别监管程序

快速通道指定——要求FDA促进旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况并证明有潜力解决未满足的医疗需求的药物和生物制剂的开发并加快审查。在快速通道计划下，新药或生物候选药物的申办者可以要求FDA将特定适应症的产品指定为快速通道产品，与候选药物的IND备案同时或之后。获得快速通道指定的药物有资格获得以下部分或全部：（i）更频繁地与FDA举行会议，讨论药物的开发计划，并确保收集支持药物批准所需的适当数据；（ii）FDA更频繁地就拟议临床试验的设计和生物标志物的使用等事项进行书面沟通；（iii）加速批准和优先审查的资格，如果符合相关标准；以及（iv）“滚动审查，”这意味着，一家制药公司可以将其BLA或NDA的完成部分提交给FDA审查，而不是等到NDA或BLA的每个部分都完成后才能对整个申请进行审查。如果申请人提供并且FDA批准了提交剩余信息的时间表并且申请人支付了适用的用户费用，则可以进行这种滚动审查。然而，FDA审查快速通道申请的时间周期目标直到NDA或BLA的最后一部分提交后才开始。此外，如果FDA认为该指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，则可能会撤销快速通道指定。

优先审评——根据FDA政策，候选药物可能有资格获得优先审评。优先审查计划规定了快速审查或NDA或BLA，通常是在完整申请被接受提交后的六到八个月的时间范围内。由FDA药物评估和研究中心（CDER）监管的产品，如果在治疗、诊断或预防疾病方面与已上市产品相比有显着改善，则有资格获得优先审评。由FDA生物制品评估和研究中心（CBER）监管的产品，如果在治疗、诊断或预防严重或危及生命的疾病的安全性或有效性方面提供了显着改善，则有资格获得优先审查。如果在BLA或NDA提交时有临床数据支持，快速通道指定候选药物可能有资格获得优先审评。

加速批准——根据法律和FDA的加速批准规定，FDA可能会根据合理可能预测临床获益的替代终点，批准一种针对严重或危及生命的疾病的药物或生物制剂，该药物或生物制剂为患者提供了相对于现有治疗的有意义的治疗益处。替代终点通常可以比临床终点更容易或更快速地测量。在此基础上批准的候选药物须遵守严格的上市后合规要求，包括完成4期或批准后临床试验以确认对临床终点的影响。未能进行必要的批准后研究，或在上市后研究期间确认临床获益，将允许FDA加速将药物撤出市场。根据加速法规批准的所有候选药物宣传材料均需接受FDA的事先审查。

突破性疗法认定——如果初步临床证据表明候选药物可能在一个或多个具有临床意义的终点上证明比现有疗法有显着改善，FDA还被要求加快开发和审查旨在治疗严重或危及生命的疾病或病症的药物批准申请。在突破性疗法方案下，新候选药物的申办者可以要求FDA在候选药物的IND备案同时或之后，将特定适应症的候选药物指定为突破性疗法。

孤儿药认定——根据《孤儿药法案》，FDA可以授予旨在治疗罕见疾病或病症的药物或生物制剂孤儿药认定，这种疾病或病症通常被定义为在美国影响少于20万人的疾病或病症。孤儿药认定不会在监管审评审批过程中传递任何优势，也不会缩短持续时间。首个获得FDA批准的特定活性成分用于治疗具有FDA孤儿药资格的特定疾病的NDA或BLA申请人有权就该适应症在美国获得该产品的七年独家营销期。在七年的独占期内，FDA不得批准任何其他申请，将相同的药物或生物制剂用于相同的孤儿适应症，除非在有限的情况下。孤儿药指定的其他好处包括某些研究的税收抵免以及免除NDA或BLA申请用户费用。

儿科资讯

根据2003年《儿科研究公平法》，NDA、BLA或对NDA或BLA的补充必须包含足以评估药物或生物制品在所有相关儿科中针对声称的适应症的安全性和有效性的数据

亚群，并为产品安全有效的每个儿科亚群支持给药和给药。FDA可以主动或应申请人的请求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人之后，或完全或部分放弃儿科数据要求。根据《食品和药物管理局安全和创新法案》（FDA），FDA有额外的权力对不遵守儿科研究要求的制造商采取行动。除法规另有规定外，儿科数据要求不适用于具有孤儿药认定的产品。

发布批准

我们根据FDA批准生产或分销的任何药物或生物制品均受FDA的普遍和持续监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和促销以及报告产品不良经历有关的要求。批准后，对批准产品的大多数变更，例如增加新的适应症或其他标签声明，都需要经过FDA的事先审查和批准。

FDA可能会强制实施一些批准后的要求，作为批准NDA或BLA的条件。例如，FDA可能要求上市后测试，包括4期临床试验，以及监测，以进一步评估和监测商业化后产品的安全性和有效性。肿瘤产品的监管批准通常要求对临床试验中的患者进行长期跟踪，以确定药物或生物制剂的总体生存获益。

此外，药品和生物制品生产企业以及其他参与批准药品和生物制品制造和分销的实体，必须在FDA和国家机构注册其机构，并接受FDA和这些国家机构的定期飞行检查，以确保其符合cGMP要求。FDA还根据FDASIA获得了新的检查权限。对制造工艺的更改受到严格监管，通常需要事先获得FDA批准才能实施。FDA法规还要求对任何偏离cGMP的情况进行调查和更正，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。相应地，生产企业必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规。

一旦获得批准，如果不遵守监管要求和标准，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。以后发现产品以前未知的问题，包括未预料到的严重程度或频率的不良事件，或制造过程，或未能遵守监管要求，可能会导致对批准的标签进行修订以增加新的安全信息、实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险，或根据风险评估和缓解策略计划施加分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。药品和生物制剂可仅针对批准的适应症，按照批准的标签的规定进行推广。FDA、卫生与公众服务监察长办公室等机构积极执行禁止推广标签外使用的法律法规，被发现不当推广标签外使用的公司可能会承担重大责任。

生物仿制药和排他性

2009年《生物制品价格竞争和创新法案》（“BPCIA”）为被证明与FDA许可的参考生物制品高度相似或可互换的生物制品创建了一个简短的批准途径。FDA已经发布了几份指导文件，概述了生物仿制药审查和批准的方法。

生物相似性，要求生物制品与参比产品在安全性、纯度、效力方面不存在临床意义上的差异，可以通过分析研究、动物研究和一项或多项临床研究来证明。可互换性要求产品与参比产品具有生物仿制药性质，并且产品必须证明可以预期它在任何特定患者中产生与参比产品相同的临床结果，并且对于对个人多次给药的产品，生物制剂和参比生物制剂可以在先前给药一种后交替或转换，而不会增加相对于独家使用参比生物制剂的安全风险或功效降低的风险。

除其他条款外，BPCIA包括自参考产品首次获得许可或BLA批准之日起12年的独占期，在此期间，对引用该产品的351（k）申请的批准可能不会生效；自参考产品首次获得许可之日起4年的独占期，在此期间不得提交引用该产品的351（k）申请；以及通过351（k）途径被批准为可互换生物仿制药的某些生物制品的独占期。

BPCIA还建立了识别和解决涉及根据PHSA第351（k）条提交的申请的专利纠纷的程序。

BPCIA很复杂，FDA对其的解释和实施仍然难以预测。此外，政府提案寻求减少12年的参考产品独占期。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA排他性条款，也是最近诉讼的主题。因此，BPCIA的最终效果、实施和意义存在不确定性。

联邦和州欺诈和滥用、数据隐私和安全与透明度法

除了FDA对医药产品营销和推广的限制外，近年来，其他几种类型的联邦和州法律也被用于限制生物制药和医疗器械行业的某些营销商业行为。这些法律包括但不限于州和联邦反回扣法规和虚假索赔法规和虚假索赔法、数据隐私和安全法，以及关于向医疗保健提供者提供的付款或其他价值项目的透明度法律。适用的州法律的范围可能比联邦法律更广，除了根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务外，无论付款人如何，都可能适用。如果我们的运营被发现违反上述任何健康监管法律或适用于我们的任何其他法律，我们可能会受到处罚，包括潜在的重大刑事和民事和/或行政处罚、损害赔偿、罚款、非法所得、监禁、被排除参与政府医疗保健计划、合同损害、声誉损害、行政负担、利润和未来收益减少，以及我们业务的缩减或重组，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和我们的经营业绩产生不利影响。如果我们的任何产品在外国销售，我们可能会受到类似的外国法律的约束，其中可能包括，例如，适用的上市后要求，包括安全监督、反欺诈和滥用法律以及实施公司合规计划以及向医疗保健专业人员报告付款或价值转移。

此外，美国《反海外腐败法》（FCPA）禁止公司和个人从事某些活动以获取或保留业务或影响以官方身份工作的人。向他国任何官员、政府工作人员、政党或政治候选人支付、提议支付或授权支付任何有价值的东西，以试图获得或保留业务或以其他方式影响以该身份工作的人，都是违法的。在许多国家，我们可能与之互动的医疗保健专业人员可能符合FCPA对外国政府官员的定义。

外国监管

为了在美国境外销售任何治疗或诊断产品，我们需要遵守其他国家关于安全性和有效性的众多和不同的监管要求，并管理（其中包括）我们产品的临床试验、上市许可、商业销售和分销。无论我们是否获得FDA对产品的批准，我们都需要获得国外可比监管机构的必要批准，才能在这些国家开始该产品的临床试验或上市销售。批准程序因国家而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期。在其他国家获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，也可能更长。一国的监管批准并不能确保另一国的监管批准，但一国未能或延迟获得监管批准可能会对其他国家的监管过程产生负面影响。

在欧盟监管体系下，我们将根据集中程序提交我们所有的上市许可申请。对于生物技术生产的药品，或用于治疗癌症，或被官方指定为‘孤儿药’，集中程序是强制性的。该集中程序规定授予对所有欧盟成员国有效的单一营销授权。与美国一样，在申请上市许可之前，我们可能会在欧盟申请指定候选药物作为治疗特定适应症的孤儿药。欧洲药品管理局（European Medicines Agency，简称“EMA”）授予孤儿药产品资格，以促进开发可能为危及生命或慢性衰弱状况提供治疗益处的产品，这些疾病影响欧盟不超过每10,000人中的五人。欧洲的孤儿药享有经济和营销利益，包括获批适应症的10年市场独占期，但不适用于同一产品，除非另一申请人能够证明其产品比孤儿定点产品更安全、更有效或在其他方面具有临床优势。

其他监管流程

国会不时起草、提出和通过立法，这可能会显着改变有关FDA监管产品的测试、批准、制造和营销的法定条款。

除了新的立法，FDA的法规和政策经常由该机构以可能对我们的业务和我们的产品产生重大影响的方式进行修订或解释。无法预测是否会颁布进一步的立法变化，也无法预测FDA的法规、指南、政策或解释是否会发生变化，或者这些变化的影响（如果有的话）可能是什么。

第三方付款人承保范围和报销

我们获得监管批准的任何药品的覆盖范围和报销状况都存在重大不确定性。我们的任何候选药物的销售，如果获得批准，将部分取决于第三方付款人（包括医疗保险和医疗补助等政府健康计划）以及商业健康保险公司（如管理式医疗组织）将在多大程度上支付药物的购置成本。确定偿还率的过程与付款人覆盖范围决定是分开的。因此，尽管获得了保险，报销率可能低于预期，这可能导致患者的大量自付费用。

为了确保任何可能被批准销售的药物的覆盖范围和报销，我们需要进行分析和药物经济学研究，以证明在目前可用的治疗方案之外的增量价值。我们的候选药物可能不被认为是医学上必要的，提供的增量价值不足，或者可能不被认为符合每个付款人标准的成本效益。付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销率。

控制医疗保健费用已成为联邦、州和外国政府的优先事项，药品价格一直是这方面努力的一个重点。鉴于《降低通胀法》现已出台，对生物制药行业的潜在影响仍在评估中。与此同时，第三方支付方越来越多地挑战医疗产品和服务的收费价格，并检查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。如果这些第三方付款人不认为我们的药物与其他可用疗法相比具有成本效益，他们可能不会在批准后将我们的药物作为其计划下的一项福利予以覆盖，或者，如果他们这样做了，则报销水平和/或处方集放置的限制可能会大大限制预计的销售量。除了第三方付款人，我们还需要与医院、卫生系统和某些独立的交付网络协商处方集的放置。这样的谈判可能是

比预期的更持久，可能会因为类似的考虑而受到影响，这与增量价值和/或成本效益不足有关。

各国的定价和报销方案差异很大。例如，某些欧盟成员国可能会批准一种药品的特定价格和数量，之后增量收入或利润需要通过回扣的方式来偿还。它们还可能将使用限制制度化，限制医生的药物预算，提供需要额外证据才能产生上市后授权的有条件报销方案等。包括处方药在内的一般医疗保健费用的下行压力在欧盟市场已经明显存在了一段时间，现在是美国联邦和州政府的主要关注点。因此，尽管监管部门努力更快地将药物推向市场，但新药的定价和报销正被竖起越来越高的壁垒。跨境贸易在欧盟已经存在了一段时间，允许一个国家的药店以较低的价格从另一个国家进口药品，进一步对整个欧盟施加了定价压力。美国有立法规定各州从加拿大向美国进口价格较低的药物的程序。2024年1月，FDA授权佛罗里达州建立这样一个项目，尽管在药物开始进口之前，佛罗里达州必须采取其他几个步骤。不能保证任何对药品有价格控制或报销限制的国家将允许对我们的任何药品作出有利的报销和定价安排。

如果第三方付款人和/或医院管理人员未能提供足够的覆盖范围、报销或处方集放置，我们获得商业销售监管批准的任何药物的适销性可能会受到影响。覆盖政策、第三方报销率和药品定价规定未来可能发生变化。此外，各州可能会继续考虑自己的立法（例如处方药可负担性委员会），这可能会进一步限制在美国自由定价药物和/或限制使用的能力。即使我们获得监管批准的一种或多种药物获得了有利的覆盖面和报销地位，未来可能会实施不太有利的覆盖面政策和报销率。

员工

作为一家以使命为驱动的组织，我们相信员工的敬业度和奉献精神是我们成功的核心，并雇用有才能的个人，他们拥有帮助我们实现目标的技能和专业知识。

截至2024年12月31日，我们拥有186名全职员工，其中29人拥有博士和/或医学博士学位。在这些雇员中，有157人从事或直接支持研发活动。我们认为我们与员工的关系很好。

我们相信，我们的成功在很大程度上取决于我们吸引和留住有经验和技能的员工的能力。我们努力提供有竞争力的薪酬和福利包，旨在吸引、留住和奖励拥有支持我们的业务目标、协助实现我们的战略目标和增加股东价值所需技能的人才。我们采用按绩效付费的理念。年度加薪、奖励奖金和股票期权授予向所有员工开放，基于绩效，包括个人和公司绩效因素。

我们的成功在很大程度上植根于我们团队的多样性和我们对包容性的承诺。我们重视各级的多样性，并继续专注于将我们的多样性和包容性举措扩展到我们的整个员工队伍。我们相信，我们的业务受益于多元化劳动力带来的不同视角。

我们时刻致力于员工的健康、安全和福祉。我们遵循联邦、州和地方的规则和指导方针，以确保我们员工的安全，并提供资源来帮助我们的员工管理他们的整体身心健康。

研究与开发

我们已将很大一部分资源用于我们开发候选药物的努力。截至2024年12月31日、2023年和2022年12月31日止年度，我们分别发生了1.636亿美元、1.18亿美元和8230万美元的研发费用。我们预计，随着我们继续通过临床开发推进我们的候选药物，2025年我们运营费用的很大一部分将继续与研发相关。

企业和可用信息

我们在特拉华州注册成立。我们的网站位于http://www.celldex.com。在我们的网站上，投资者可以免费获得我们的10-K表格年度报告、10-Q表格季度报告、8-K表格当前报告、我们的商业行为和道德准则的副本，包括与任何修订或豁免相关的披露、其他报告以及根据经修订的1934年《交易法》第13（a）或15（d）条提交或提供的任何修订，在我们以电子方式向证券交易委员会提交或提供此类材料后，在合理可行的范围内尽快，或美国证券交易委员会。我们网站上发布的信息均未通过引用方式并入本年度报告。SEC还维护一个网站http://www.sec.gov，其中包含有关美国和其他以电子方式向SEC提交材料的公司的报告、代理和信息声明以及其他信息。

项目1a。风险因素

除了我们的财务报表和我们的财务报表附注之外，您应该仔细考虑这些风险因素以及本年度报告中包含或以引用方式并入的所有信息。本节包括前瞻性陈述。

以下是我们认为目前对我们具有重要意义的风险因素的讨论。这些风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性，可能还有我们不知道或目前认为不重要的其他事项。所有这些都可能对我们的业务、经营业绩、财务状况和现金流产生不利影响。

风险因素汇总

与我们的财务状况和资本要求相关的风险

与候选药物的开发和监管审批相关的风险

我司候选药物商业化相关风险

与依赖第三方相关的风险

与业务运营相关的风险

知识产权相关风险

监管风险

与我们股本相关的风险

一般风险因素

与我们的财务状况和资本要求相关的风险

我们目前没有产品收入，将需要筹集资金来运营我们的业务。

迄今为止，我们没有产生任何产品收入，也无法预测我们何时以及是否会产生产品收入。截至2024年12月31日，我国累计赤字16亿美元。直到，除非，我们完成临床试验和其他开发活动，并获得FDA和其他监管机构的批准，对于我们的候选药物，我们不能销售我们的药物，也不会有产品收入。我们预计将花费大量资金继续研究、开发和测试我们处于临床前和临床测试开发阶段的产品，并准备在预期FDA批准的情况下将产品商业化。因此，在可预见的未来，我们将不得不从手头现金、股权或债务融资、许可费和赠款中为我们所有的运营和开发支出提供资金。将需要额外的融资来满足我们的流动性需求。如果我们未能以可接受的条件成功筹集额外资金，我们可能无法完成计划中的临床前和临床试验，或获得FDA和其他监管机构对任何候选药物的批准。此外，我们可能会被迫停止产品开发，减少或放弃销售和营销工作，放弃有吸引力的商业机会或缩减运营。任何额外的融资来源都可能涉及发行我们的股本证券，这将对我们的股东产生稀释效应。无法保证我们将在需要时以可接受的条款获得额外融资，或者根本无法获得。

我们不能确定我们将在未来实现或持续盈利。未能实现盈利可能会削弱我们维持运营、为普通股支付股息、获得额外所需资金以及为我们目前或未来的债务支付所需款项的能力。

我们预计会产生未来的亏损，我们可能永远不会盈利。

我们在2024年、2023年和2022年分别产生了1.951亿美元、1.545亿美元和1.152亿美元的运营亏损，并预计在2025年及以后将产生运营亏损。我们认为运营亏损将在2025年及以后继续，因为我们正计划产生与我们的候选药物开发相关的大量成本。在截至2024年、2023年和2022年12月31日的年度内，我们分别产生了7300万美元、3240万美元和2380万美元的临床试验费用，以及1640万美元、2410万美元和450万美元的合同制造费用。我们的净亏损已经并将继续对我们的股东权益、总资产和营运资本等产生不利影响。我们预计，亏损将在季度间和年度间波动，这种波动可能很大。我们无法预测何时能够盈利，如果有的话。

我们将需要额外的资金来为我们的运营提供资金，包括我们的候选药物的开发、制造和潜在的商业化。如果我们没有或无法在需要时筹集额外资金，我们可能无法开发并最终成功商业化我们的候选药物。

我们预计在开发候选药物时将产生大量成本。我们候选药物的持续开发和商业化需要超出我们现有资源的额外资本。截至2024年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券为7.253亿美元。在未来十二个月及以后，我们将采取进一步措施筹集额外资金，为我们的长期流动性需求提供资金。我们的资本筹集活动可能包括但可能不限于以下一项或多项：

虽然我们可能会通过多种方式寻求资本，但无法保证以可接受的条件获得额外融资，如果有的话，而且随着现有资源的使用，我们在筹资努力中的谈判地位可能会恶化。也无法保证我们将能够建立进一步的合作关系。额外的股权融资可能会稀释我们的股东；债务融资（如果有的话）可能涉及重大的现金支付义务和限制我们作为企业运营能力的契约；许可或战略合作可能会导致特许权使用费或其他条款，从而降低我们在研候选药物的经济潜力。如果我们无法筹集必要的资金来满足我们的流动性需求，我们可能不得不推迟或停止一个或多个项目的开发，停止或推迟正在进行或预期的临床试验，停止或推迟我们的商业制造努力，停止或推迟我们为候选药物扩展更多适应症的努力，比预期更早地许可项目，以大幅折扣或其他不利条款（如果有的话）筹集资金，或出售我们的全部或部分业务。

如果我们选择以普通股的形式向前Kolltan股东支付未来的里程碑对价，我们的股东可能会受到大幅稀释。如果我们选择以现金支付未来的里程碑对价，我们很可能需要筹集额外资金。

关于我们于2016年收购Kolltan所依据的经我们于2022年7月15日订立的最终和解协议（“和解协议”）修改的与Kolltan合并引起的诉讼有关的协议（“合并协议”），如果某些候选药物获得美国食品和药物管理局或欧洲药品管理局的监管批准，我们将被要求向Kolltan的前股东支付52,500，000美元的里程碑付款，该里程碑付款可由我们自行选择以现金支付，以我们普通股的股份或两者的组合，但须遵守合并协议的规定。

我们可能需要额外资金，以现金支付里程碑付款，这取决于此种付款到期时的事实和情况。与里程碑付款相关的可发行普通股的股份数量（如果有的话）将根据在实现该里程碑之前的三个日历日前结束的五个交易日期间我们普通股的每股平均收盘价来确定。如果我们选择以普通股的股份支付里程碑付款，我们的股东将经历大幅稀释。

与候选药物的开发和监管审批相关的风险

我们的长期成功在很大程度上取决于我们为研发活动提供资金和完成研发活动以及为我们的项目资产获得监管批准的能力。

在所有研发项目中，只有一小部分最终产生了商业上成功的药物。临床失败可发生在临床发展的任何阶段。临床和临床前试验可能会产生阴性或不确定的结果，我们可能会决定，或者监管机构可能会要求我们进行额外的临床或临床前试验。此外，从试验中获得的数据容易受到不同解释的影响，监管机构可能不会像我们那样对我们的数据做出有利的解释，这可能会延迟、限制或阻止监管机构的批准。临床前试验和早期临床试验的成功并不能确保后期临床试验将产生相同的结果或以其他方式提供足够的数据来证明候选药物的有效性和安全性。作为发展的一部分，我们还必须证明，我们能够按照监管要求制定和制造我们的候选产品。

我们将需要大量额外融资，以完成我们的候选药物的开发，并遵守有关这一过程的监管要求。此外，即使我们完成了候选药物的开发并及时获得FDA和类似的外国监管机构的上市批准，我们也无法确定此类候选药物将在医药市场上取得商业成功。如果临床试验结果、上市批准的预期或实际时间，或我们的任何候选药物的市场接受度，如果获得批准，不符合投资者或公开市场分析师的预期，我们普通股的市场价格很可能会下降。

我们的候选药物受到广泛的监管审查。

我们所有的候选药物都处于不同的开发阶段，我们的活动和候选药物受到许多政府实体的重大监管，包括美国的FDA和其他国家的类似当局。除其他外，这些实体对药物和候选药物的制造、测试、安全性、有效性、标签、文件、广告和销售进行监管。我们或我们的合作伙伴必须在所有这些领域获得候选药物的监管批准，然后才能

将我们的任何候选药物商业化。在这一监管框架内的产品开发需要数年时间，并涉及大量资源的支出。这个过程通常需要大量的临床前和临床测试，这可能需要比我们预期更长的时间或更高的成本，并且可能由于多种因素而被证明是不成功的。许多最初看起来很有前途的候选药物最终没有进入市场，因为它们在测试时被发现不安全或无效。制药、生物技术和免疫治疗药物行业的公司在先进的临床试验中遭受了重大挫折，即使在早期的试验中获得了有希望的结果。我们无法将候选药物商业化将削弱我们获得未来收入的能力。

FDA和/或其他监管机构对我们的候选产品的上市前审查是一个漫长且不确定的过程，批准可能会被延迟、限制或拒绝，其中任何一项都会对我们产生营业收入的能力产生不利影响。

在我们收到FDA的申请批准之前，我们不得在美国销售我们的候选药物。获得FDA批准所需的时间是不可预测的，但通常在临床试验开始后需要数年时间，并且取决于许多因素，包括FDA的重大酌处权以及所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。美国以外的国家也采用了类似的工艺。我们没有向FDA提交BLA或NDA等上市申请或向任何司法管辖区的任何其他监管机构提交任何类似申请。

FDA在药品审批过程中拥有相当大的自由裁量权，包括出于多种原因推迟、限制或拒绝批准候选产品的能力。例如，FDA：

批准过程的时间和费用，以及未来临床试验结果的不可预测性和其他促成因素，可能导致我们未能获得监管部门的批准在美国或其他司法管辖区上市，我们正在开发或未来可能寻求开发的巴唑沃利单抗和其他候选药物，这将严重损害我们的业务、运营结果和前景。在这种情况下，我们也可能没有资源进行新的临床试验和/或我们可能会确定任何此类候选药物的进一步临床开发是不合理的，并可能会终止任何此类项目。

如果我们的候选药物没有通过安全和有效性的必要测试，我们将无法获得监管批准并从中获得商业收入。

为了取得成功，我们将需要为我们的候选药物获得监管批准。迄今为止，FDA尚未批准我们的任何候选药物进行销售。我们的候选药物正处于临床前和临床试验的不同阶段。临床前测试在产品开发的早期阶段进行，并在启动人体临床试验之前提供有关候选药物安全性和有效性的信息。临床前测试可以持续数年。如果一个产品令人满意地通过了其临床前测试，并且我们确定有必要进行进一步的开发，我们将向FDA提交该产品的IND申请，如果FDA给予批准，我们将开始1期临床测试。第1阶段测试一般持续6至24个月。如果1期测试结果令人满意并且FDA给予批准，我们可以开始2期临床测试。第2阶段测试一般持续6至36个月。如果2期测试结果令人满意并且FDA给予批准，我们可以开始3期关键研究。3期研究一般持续12至48个月。一旦完成临床测试并向FDA提交BLA或NDA，可能需要一年多的时间才能获得FDA的批准。

在任何情况下，我们都必须在FDA之前证明一个候选药物既安全又有效，或者我们打算销售该产品的其他国家的药物批准机构，将批准它进行销售。我们的研究和测试项目必须符合美国和其他国家的药物批准要求，因为我们正在开发我们的候选药物，并打算或以后可能决定在美国和国外将其商业化。产品在测试过程的任何阶段都可能因安全性或有效性而失败。我们面临的一个主要风险是，我们的在研产品可能都不会通过测试过程到最终批准销售，结果是在临床前和临床测试的多个阶段投入大量资金后，我们无法从中获得任何商业收入。

早期临床试验的成功并不能确保后期临床试验的成功，我们无法向您保证，我们可能进行的任何临床试验将证明一致或充分的有效性和安全性，以获得监管批准。

临床前研究和早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的结果，临床试验的中期结果也不一定能预测最终结果。临床前和临床数据容易受到各种解释和分析的影响，许多曾认为其候选药物在临床前研究和早期临床试验中表现令人满意的公司仍然未能在后期临床试验中复制这样的结果，随后也未能获得上市批准。后期临床试验中的候选药物可能无法显示所需的安全性和有效性，尽管已经通过临床前和初始临床试验取得了进展，即使这些早期试验中对主要或次要终点的某些分析显示出疗效趋势。患者人数更多或治疗时间更长的后期临床试验也可能揭示出在早期较小或较短的试验中没有发现的安全问题。我们未能证明足以支持我们任何其他候选药物的上市批准的有效性和安全性数据将严重损害我们的业务、招股说明书、财务状况和经营业绩。

产品测试对我们的候选药物的成功至关重要，但如果我们难以招募患者，则可能会延迟或取消。

随着我们的候选药物组合从临床前测试过渡到临床测试，然后通过逐渐扩大和更复杂的临床试验，我们将需要招募越来越多具有适当特征的患者。有时我们在招募患者方面遇到困难，随着我们临床测试项目规模的增加，我们可能会遇到更多困难。影响我们招募患者能力的因素在很大程度上是无法控制的，主要包括以下几点：

如果我们不能根据需要招募患者，我们的成本可能会增加，或者我们可能会被迫推迟或终止某一产品的测试。

我们可能在开始、登记和完成我们的临床试验方面有延迟，我们可能根本无法完成它们。

我们尚未完成获得FDA批准上市我们正在开发的任何候选药物所需的临床试验。我们在研产品的临床试验可能会因多种因素而延迟或终止，包括以下因素：

任何延迟或未能开始、注册或完成临床试验、满足监管要求以及获得FDA对我们的候选药物的批准都可能对我们开发和商业化的成本以及我们从特定候选药物产生收入的能力产生重大不利影响。

如果在我们的候选药物开发过程中发现了严重的不良或不可接受的副作用，此类事件可能会阻止我们获得监管批准或实现我们的候选药物的市场认可，我们可能需要放弃或限制我们对我们的一些候选药物的开发。

如果我们的候选药物在临床试验中与严重的不良事件或不良副作用相关，或具有意想不到的特征，则此类事件可能会阻止我们获得监管批准或使我们的候选药物获得市场认可，我们可能需要放弃它们的开发或将开发限制在更狭窄的用途或亚群中，其中严重的不良事件、不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或从风险收益的角度来看更容易被接受。在药物开发中，许多最初在早期测试中显示出前景的药物，后来被发现会引起副作用，阻止药物的进一步开发。目前上市的治疗炎症性疾病的疗法通常在一定程度上受到其毒性的限制。此外，我们的一些候选药物将是慢性疗法或用于儿科人群，对此安全问题可能特别重要。使用我们的候选药物作为单一疗法也可能导致与其他已上市疗法相关的不良事件在性质上一致。此外，当与其他已上市疗法联合使用时，我们的候选药物可能会加剧与已上市疗法相关的不良事件。

我们的候选药物，包括barzolvolimab，是单克隆抗体，是生物制剂。生物制剂的副作用可能包括但不限于超敏反应；过敏反应或细胞因子释放综合征等严重反应；任何器官系统或组织可能发生的免疫介导的不良反应，如肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌病、肾炎和皮肤病反应；以及输液相关反应、蜂窝组织炎、败血症、肺炎、尿路感染、疲劳、皮疹和腹泻。

大多数生物制剂，包括我们的候选药物，都是皮下或静脉注射的。皮下注射存在固有的风险，如注射部位反应（包括发红、发痒、肿胀、疼痛、压痛）和其他副作用。此外，静脉给药还存在输液相关反应（包括恶心、发热、皮疹、呼吸困难）等固有风险。这些和其他并发症或副作用可能会损害我们基于抗体的产品和使用这种给药方法的候选产品的进一步开发和/或商业化。

除了我们的候选产品面临的安全性、有效性、制造和监管障碍外，生物制剂的给药经常引起免疫反应，有时会导致产生针对候选药物的抗体，从而影响与治疗相关的安全性和/或有效性。

我们可能会花费我们的资源来追求特定的候选药物或适应症，并放弃利用最终可能更有利可图或成功可能性更大的候选药物或适应症的机会。

由于我们的财政和管理资源有限，我们打算专注于为我们认为最有可能成功的特定适应症开发候选药物，就其获得监管批准和商业化的潜力而言。因此，我们可能会放弃或推迟寻求与其他候选药物或其他可能被证明具有更大商业潜力的适应症的机会。

我们的资源分配决策可能导致我们无法利用可行的商业药物或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划和特定适应症候选药物上的支出可能不会产生任何商业上可行的候选药物。如果我们没有准确评估特定候选药物的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他特许权使用费安排放弃对该候选药物的宝贵权利，在这种情况下，如果我们保留对该候选药物的唯一开发和商业化权利对我们来说会更有利。

我们可能无法同时管理多种候选药物的多个后期临床试验。

随着我们目前临床试验的进展，我们可能需要同时管理多个后期临床试验，以便继续开发我们目前所有的产品。后期临床试验的管理比早期试验更加复杂和耗时。通常，早期试验涉及不超过10至30个临床地点的数百名患者。后期（3期）试验可能涉及多达数百个临床地点的多达数千名患者，可能需要在几个国家建立设施。因此，以合规的方式监督和控制如此广泛的程序所需要的项目管理，比早期程序要大得多。由于在审判开始前几个月才知道对这些资源的需求，因此有必要非常迅速地招募大量有经验和有才华的人。如果劳动力市场不允许快速招聘这支团队，我们可能会面临推迟该计划或在管理资源不足的情况下启动该计划的决定。这可能导致招募不适当的患者、对临床研究人员的监测不足以及对数据或数据分析的处理不当。因此，由于上述任何一个原因或几个原因的组合，可能无法接受关于有效性或安全性的结论来允许提交BLA或NDA。

如果需要，未能成功验证、开发和获得我们候选药物伴随诊断的监管批准，可能会损害我们的药物开发战略和运营结果。

作为我们临床开发方法的一个要素，我们可能会寻求筛选和识别表达某种生物标志物或具有某种基因改变的患者子集，这些患者可能会从我们的开发候选药物中获得有意义的益处。为了实现这一点，我们的一个或多个药物开发计划可能依赖于我们或第三方合作者对伴随诊断的开发和商业化。伴随诊断是与相关候选药物的临床项目一起开发的。伴随诊断作为医疗器械受到监管，在相关候选药物商业化之前，其本身必须获得FDA或某些其他外国监管机构的上市批准。作为产品标签一部分的伴随诊断的批准将限制候选药物的使用仅限于

那些表达它被开发来检测的特定生物标志物的患者。我们或我们的第三方合作者也可能在开发可持续、可复制和可扩展的制造工艺或将该工艺转让给商业合作伙伴或就此类伴随诊断谈判保险报销方面遇到延误，所有这些都可能阻止我们及时完成临床试验或在有利可图的基础上将我们的药物商业化（如果有的话）。

我们和我们的第三方合作者在开发和获得这些伴随诊断的批准方面可能会遇到困难。我们或第三方合作者在开发或获得伴随诊断的监管批准方面的任何延迟或失败可能会延迟或阻止我们相关候选药物的批准，或者，如果获得监管批准，则会延迟或限制我们将相关候选药物商业化的能力。

获得监管批准的任何延迟都会对我们赚取未来收入的能力产生不利影响。

我们开发的候选药物可能都不会获得我们开始将其商业化所需的监管批准。获得FDA和其他批准所需的时间是不可预测的，但通常在临床试验开始后需要数年时间，这取决于候选药物的性质。我们对临床活动数据进行的任何分析都将受到监管机构的确认和解释，这可能会延迟、限制或阻止监管机构的批准。获得所需批准的任何延迟或失败都可能对我们从特定候选药物产生收入的能力产生重大不利影响，包括但不限于在批准期间失去专利期限。此外，如果我们或我们的合作伙伴在我们的竞争对手提供用于相同或类似用途的产品之前没有将我们的产品推向市场，或者如果我们或我们的合作伙伴没有有效地营销我们的产品，我们的产品销售收入（如果有的话）将会减少。

我们在发展活动中面临激烈的竞争。我们面临来自美国和国外许多公司的竞争，其中包括一些大型制药公司。我们的大多数竞争对手比我们的竞争对手拥有大得多的资源、在开展临床前研究和临床试验以及获得其产品的监管批准方面更丰富的经验、更丰富的运营经验、更强大的研发和营销能力以及更强大的生产能力。这些公司可能会比我们的产品更快地成功获得竞争性产品的监管批准，特别是如果我们在获得所需的监管批准方面遇到任何延迟的话。

我们可能会就我们的一些候选药物的许可、开发和最终商业化达成合作协议，包括酌情为我们的主要候选药物达成合作协议。在这种情况下，我们将在很大程度上依赖我们的第三方合作者来许可、开发和商业化这类候选药物，他们可能无法达到我们的预期。

我们可能会在适当情况下为我们的候选药物建立共同开发和商业化伙伴关系。为我们的一些候选药物的许可、开发和最终商业化而确定合作者和谈判合作协议的过程可能会造成延误并增加成本。我们可能无法以对我们有利的条款或根本无法达成合作协议。此外，其中一些协议可能会将我们的候选药物的重大责任交给合作者。一些合作者可能无法或不愿意按照他们的协议要求投入足够的资源来开发我们的候选药物。他们经常面临与我们类似的商业风险，这可能会干扰他们的努力。还有，合作者可能会选择将他们的资源投入到与我们竞争的产品上。如果一个合作者没有成功开发我们的任何一个产品，我们将需要找到另一个合作者来这样做。我们寻找新合作者的成功将取决于我们当时这样做的合法权利，以及该产品是否仍然具有商业可行性。

如果我们就我们的一种或多种主要候选药物达成合作协议，这类候选药物的成功将在很大程度上取决于我们和我们的合作者是否成功地将其推广为优于其他治疗替代品。我们相信，我们的候选药物可以被证明在患者依从性和有效性方面提供比药物具有显着优势的疾病治疗。然而，我们无法保证我们将能够证明这些优势，或者这些优势将足以支持我们的候选药物成功商业化。

我司候选药物商业化相关风险

我们在建立销售、营销和分销能力或寻求合作伙伴关系以实现我们的候选药物商业化方面可能会面临延误、困难或意外成本，即使获得了监管批准。

我们可能会保留对我们的候选药物的全部经济权利，或通过有利的商业伙伴关系寻求有利的经济条款。因此，如果我们的一种或多种候选药物被批准销售，我们可能对其商业化承担全部责任。我们目前缺乏足够的营销、销售和分销能力来执行这一战略。如果我们的任何候选药物获得FDA批准，在我们的任何候选药物商业化之前，我们将需要一支具有技术专长的药物销售队伍。我们可能无法成功开发此类销售和分销能力，建立此类销售和分销能力的成本可能超过任何产品收入，或者我们的直接营销和销售努力可能不成功。我们可能会发现有必要达成战略合作伙伴关系、共同推广或其他许可安排。就我们订立此类战略合作伙伴关系、共同推广或其他许可安排而言，我们的产品收入很可能低于我们直接营销和销售此类药物的情况，我们获得的部分或全部收入将取决于第三方的努力，这可能不会成功，也可能不在我们的控制范围内。如果我们无法以可接受的条款或根本无法达成此类战略伙伴关系、共同推广或其他许可安排，我们可能无法成功地将我们现有和未来的候选药物商业化。如果我们不能成功地将我们获得监管批准的任何候选药物商业化，无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方的合作，我们未来的产品收入将受到影响，我们可能永远无法实现盈利或无法继续我们的业务运营。

如果我们获得监管批准的候选药物没有获得医生、患者和第三方付款人的广泛接受，我们可能无法产生可观的收入，如果有的话。

即使我们的候选药物获得监管批准，我们批准的药物也可能无法在医生和患者中获得市场认可。我们认为，有效营销我们的候选药物，如果其中任何一个获得批准，将需要大量努力，无论是在商业推出之前还是在批准之后。医生可以选择不开我们的药，患者可以选择不要求或服用，原因多种多样，包括：

如果我们未来的药物未能获得市场认可，我们将无法产生可观的收入，也可能永远无法实现盈利。

即使我们的任何候选药物获得FDA批准，批准条款可能会限制此类药物的商业潜力。此外，即使在获得FDA批准后，这类药物也将受到实质性、持续的监管要求的约束。

FDA对我们的候选药物的批准拥有完全的自由裁量权。如果FDA批准，批准的范围可能会限制我们将此类药物商业化的能力，进而限制我们产生可观产品收入的能力。例如，FDA可能会根据昂贵的批准后临床试验的表现或受到警告或禁忌症的限制或根据风险评估和缓解策略（REMS）药物安全计划授予批准。此外，在获得批准后，此类药物的制造工艺、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销和记录保存将受到广泛和持续的监管要求。此外，我们的候选药物的制造商被要求遵守cGMP法规，其中包括与质量控制和质量保证相关的要求以及相应的记录和文件维护。此外，监管机构必须对这些生产设施进行检查和批准，然后才能用于生产我们的候选药物，并且这些设施需要接受FDA和其他监管机构的持续审查和定期检查，以确保符合cGMP法规。如果我们或第三方发现一种药物以前未知的问题，例如严重程度或频率出乎意料的不良事件，或该药物生产所在设施的问题，监管机构可能会对该产品、制造商或我们施加限制，包括要求该药物退出市场或暂停生产。如果我们、我们的候选药物或候选药物的制造设施未能遵守FDA和/或其他非美国监管机构的监管要求，我们可能会受到行政或司法制裁，包括以下方面：

监管要求和政策可能会发生变化，可能会颁布额外的政府法规，我们也可能需要遵守这些法规。我们无法预测未来立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度，无论是在美国还是在其他国家。如果我们不能保持监管合规，我们可能不会被允许营销我们未来的产品，我们的业务可能会受到影响。

第三方付款人的报销决定可能会对我们的任何候选药物的定价和市场接受度产生不利影响。如果我们未来的药物没有足够的报销，这类药物被广泛使用的可能性较小。

我们获得监管批准的任何候选药物的市场接受度和销售将取决于报销政策，并可能受到美国和外国司法管辖区未来医疗改革措施的影响。政府当局和第三方支付方，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将覆盖哪些药物，并确定支付水平。此外，政府当局和这些第三方支付方越来越多地试图通过要求价格折扣或回扣以及限制他们将覆盖的药物种类和品种以及他们将为这些药物支付的金额来控制医疗保健成本。此外，我们可能需要进行上市后研究，以证明任何未来药物的成本效益，让这些支付者满意。这样的研究可能需要我们投入大量的管理时间以及财政和其他资源。

报销率可能会根据药物的使用和使用该药物的临床环境而有所不同，可能基于已报销的低成本产品所允许的付款，可能会被纳入其他产品或服务的现有付款中，并且可能反映用于计算这些费率的医疗保险或医疗补助数据的预算限制和/或不完善之处。药品净价格可能会因政府医疗保健计划要求的强制性折扣或回扣而降低。此类计划，或监管变化或放宽限制从其他国家进口药物的法律，可能会降低我们收到的任何未来上市药物的净价。此外，我们未来的药物最终可能不会被认为具有成本效益。

我们不能确定我们开发的任何候选药物都可以获得报销。此外，我们不能确定报销政策不会减少对任何未来药物的需求，或支付的价格。如果无法获得报销或在有限的基础上获得报销，我们可能无法成功地将我们开发的任何候选药物商业化。

其他因素可能会影响我们未来可能商业化的任何候选药物的需求、销售和盈利能力。

一般来说，可能影响我们未来药物的需求、销售和盈利能力的其他因素包括但不限于：

这些因素中的任何一个都可能对我们未来可能商业化的任何候选药物的销售产生重大不利影响。

未能在外国司法管辖区获得监管批准将阻止我们在国际上销售我们的产品。

我们可能会在美国以外寻求我们的候选药物的批准，并可能在国际市场销售未来的产品。为了在欧洲经济区（EEA）和许多其他外国司法管辖区销售我们未来的产品，我们必须获得单独的监管批准。具体地说，在欧洲经济区，医药产品只有在获得上市许可后才能商业化，即MA。

在授予MA之前，欧洲药品管理局或欧洲经济区成员国主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准，对产品的风险收益平衡进行评估。

各国的批准程序各不相同，可能涉及额外的临床测试，获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同。在一个国家进行的临床研究可能不会被其他国家的监管机构接受。FDA的批准并不能确保获得其他国家监管机构的批准，一个或多个外国监管机构的批准并不能确保获得其他外国监管机构的批准或FDA的批准。然而，在一个国家未能或延迟获得监管批准可能会对其他国家的监管过程产生负面影响。外国监管批准程序可能包括与获得FDA批准相关的所有风险。我们可能无法及时获得外国监管机构的批准，如果有的话。我们可能无法申请监管批准，即使我们申请了，我们也可能无法获得必要的批准，无法在任何市场将我们的产品商业化。

如果我们获得批准在美国境外商业化任何已获批准的产品，与国际业务相关的各种风险可能会对我们的业务产生重大不利影响。

如果我们的候选药物被批准在美国境外商业化，我们预计我们将面临与国际业务和进入国际业务关系相关的额外风险，包括：

生物制药行业受制于广泛的监管义务和政策，这些义务和政策可能会发生变化，包括由于司法挑战。

美国生物制药行业受到高度监管，经常发生重大变化，包括新的司法或政府行动的结果。与生物制药行业相关的立法和监管议程目前尚不确定。监管审批流程的变化，或监督该流程的人员大幅减少，可能会影响我们为产品候选者获得监管批准的能力或我们获得该批准的时间表。我们和我们当前和未来的第三方合作者可能依赖政府项目或机构，例如美国国立卫生研究院（“NIH”），作为与我们的候选产品相关的科学研究的赠款资金来源。来自美国国立卫生研究院等政府机构的资金可能会波动，并受制于政治进程，而政治进程往往是不可预测的。减少对我们或我们的第三方合作者的NIH赠款可能会对我们开发现有候选产品的能力以及我们识别新候选产品的能力产生不利影响。此外，2024年6月28日，美国最高法院发布意见认为，根据《行政程序法》（“APA”）审查代理行为的法院“必须行使其独立判断”，“不得仅仅因为一项法规模棱两可就服从代理机构对法律的解释”。该决定可能会对下级法院如何评估机构对法律解释的挑战产生重大影响，包括FDA和其他对生物制药行业有重大监督的机构提出的挑战。新框架可能会消除政府此前在此类案件中占上风的一种方式，从而增加此类挑战的频率及其成功几率。因此，重要的监管政策可能会受到更多的诉讼和司法审查。我们无法预测未来与医疗改革或生物制药行业相关的其他联邦或州立法或行政变化，或监管生物制药行业的监管机构，将如何影响我们的业务。

与依赖第三方相关的风险

我们依赖第三方来规划、进行和监测我们的临床测试，他们未能按要求履行将干扰我们的产品开发。

我们依赖第三方来进行很大一部分临床开发活动。这些活动包括临床患者招募和观察、临床试验监测、临床数据管理和分析、安全性监测和项目管理。我们在内部对我们的一些项目进行项目管理以及医疗和安全监测，并在我们剩余的临床开发活动中依赖第三方。如果这些第三方中的任何一方无法以高质量和及时的方式、以可行的成本开展工作，我们的临床研究将面临延误。此外，如果这些第三方中的任何一个未能按我们预期的那样履行职责，或者如果他们的工作未能达到监管标准，我们的测试可能会被推迟、取消或变得无效。

我们依赖CDMO，我们对其控制有限。如果我们在福尔里弗工厂生产或由CDMO供应的临床材料的成本、交付和质量对我们不利，我们的业务运营可能会受到重大损害。

我们是一家研发公司，在商业制造方面经验有限。为了进行后期临床试验，以及制造和商业化我们的候选药物，我们聘请美国和美国以外的CDMO以具有竞争力的成本并根据cGMP以及美国和外国监管要求（如适用）大规模生产我们的候选药物。我们还依赖CDMO来填充、标记和存储美国境内外的研究。我们CDMO的任何制造失败或合规性问题都可能导致我们的临床研究或候选药物商业化的延迟。

为了让我们建立自己的商业制造设施，我们将需要大量额外资金，需要进行设施改造，雇用和保留大量额外人员，并遵守适用于此类设施的广泛的cGMP法规。该商业制造设施还需要获得FDA生产我们的候选药物的许可，并满足其他监管标准。因此，我们在符合FDA要求和其他监管标准的既定制造安排下与CDMO合作，尽管无法保证制造会成功。

在批准任何候选药物之前，FDA必须审查和批准药物物质和药物产品的验证研究。我们的候选药物和设备递送系统的制造工艺利用了已知技术。我们相信，我们目前正在开发的产品可以扩大规模，以允许以商业数量生产。然而，不能保证我们在扩大制造工艺方面不会遇到困难。显着扩大

制造可能会导致意想不到的技术挑战，并可能需要FDA必须审查和批准的额外验证研究。CDMO在扩大生产方面可能会遇到困难，包括涉及供应链、原材料供应商、生产产量、技术困难、扩大规模的产品特性、质量控制和保证、合格人员短缺、产能限制、CDMO内部优先事项的变化、遵守FDA和外国法规、环境合规、生产成本以及先进制造技术和工艺控制的开发等问题。任何这些困难，如果发生并且没有得到FDA或其他监管机构满意的克服，都可能导致重大延误，并可能导致此类候选药物的开发计划终止。随着我们扩大商业数量，这些风险变得更加严重，在那里，可靠的药物物质和药物产品来源成为商业成功的关键。我们的任何候选药物的商业可行性，如果获得批准，将取决于我们的CDMO大规模生产药物物质和药物产品的能力。未能达到这一供应水平可能会危及并阻止该药物的成功商业化。

我们领先的候选药物需要专门的制造能力和工艺。我们可能难以获得美国和外国CDMO的承诺，因为这些制造商可能不愿意或无法满足我们的需求。依赖外国制造商涉及特殊和增加的风险，包括由于语言障碍、不熟悉cGMP或FDA监管程序、供应链问题或其他原因、我们外国制造商母国的经济或政治不稳定或影响我们的外国制造商母国、运输延误、管理我们产品供应销售的外国监管法律的潜在变化、外汇汇率波动以及施加或适用贸易限制，外国制造商在遵守cGMP要求方面可能面临的风险。

不能保证CDMO将能够满足我们的时间表和要求。虽然我们认为目前全球范围内有足够的能力通过CDMO生产我们的潜在产品，但由于行业对CDMO服务的需求不断增加，与CDMO建立长期合作关系并为所需的必要数量的临床和商业材料确保多个来源可能是一项挑战。由于制药/生物技术行业的高度监管性质，对临床和最终商业材料的初始来源进行鉴定是一个耗时且昂贵的过程。为每种产品限定不止一个来源的关键困难在于，如果从未使用第二来源，那么这样做的时间和费用重复，而没有潜力减轻这些成本。此外，CDMO必须以符合cGMP的方式运作，不这样做可能会导致产品供应中断等。

CDMO的使用也限制了我们对制造过程的控制和监控能力。因此，我们可能无法发现可能出现的各种问题，并可能在与我们的CDMO进行交互和监测进展的过程中面临额外的成本。如果CDMO未能以可接受的方式满足我们的制造需求或未能遵守监管要求，我们将在发展内部制造能力或寻找替代CDMO时面临延误和额外成本。可能根本不可能有多个CDMO准备好向我们提供所需材料，或者不会产生重大成本。我们依赖CDMO制造我们的产品可能会对我们的利润率以及我们及时和有竞争力地开发、制造、销售和交付产品的能力产生不利影响。我们的福尔里弗工厂或CDMO的任何制造故障、供应链延迟或合规问题都可能导致我们的候选药物临床研究延迟。

我们可能需要依靠第三方合作者为我们的候选药物开发和商业化伴随诊断测试。

我们在开发、管理、获得监管批准或将伴随诊断测试商业化方面没有经验或能力，将需要在很大程度上依赖第三方合作者来履行这些职能。伴随诊断测试作为医疗设备受到FDA和美国以外类似监管机构的监管，在商业化之前需要单独的监管批准。我们可能需要依赖这样的第三方合作者来获得监管机构的批准，并将这样的伴随诊断测试商业化。这类第三方合作者：

如果此类第三方合作者未能开发、获得监管批准或将伴随诊断测试商业化，我们可能无法与另一家诊断公司达成安排，以获得用于我们的候选药物开发和商业化的替代诊断测试的供应或以商业上合理的条款这样做，这可能会对我们的候选药物的开发或商业化产生不利影响和/或延迟。

我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现它们的可能性。

因为我们依赖第三方来开发我们的候选药物，我们必须与他们分享商业机密。我们寻求通过在开始研究或披露专有信息之前与我们的合作者、顾问、员工和顾问签订保密协议以及（如适用）材料转让协议、合作研究协议、咨询协议或其他类似协议来部分保护我们的专有技术。这些协议通常限制我们的合作者、顾问、员工和顾问发布可能与我们的商业秘密有关的数据的能力。我们的学术合作者通常有权发布数据，前提是我们被提前通知，并且可能会在特定时间内延迟发布，以确保我们因合作而产生的知识产权。在其他情况下，出版权完全由我们控制，尽管在某些情况下我们可能会与其他方共享这些权利。我们还进行联合研发计划，这些计划可能要求我们根据研发伙伴关系或类似协议的条款分享商业秘密。尽管我们努力保护我们的商业秘密，但我们的竞争对手可能会通过违反这些协议、独立开发或在我们在发布时没有专有或其他受保护权利的情况下发布包括我们的商业秘密在内的信息来发现我们的商业秘密。竞争对手发现我们的商业秘密会损害我们的竞争地位。

与业务运营相关的风险

我们可能会从事战略交易，这可能会影响我们的流动性，增加我们的开支，并对我们的管理层造成重大干扰。

我们可能会不时考虑战略交易，包括收购公司、资产购买以及产品、候选药物或技术的外包或在许可内。我们可能考虑的其他潜在交易包括各种不同的业务安排，包括分拆、战略合作伙伴关系、合资、重组、资产剥离、业务合并、收购资产和投资。任何此类交易都可能要求我们产生非经常性或其他费用，可能会增加我们的近期和长期支出，并可能构成重大的整合挑战或扰乱我们的管理或业务，这可能会对我们的运营和财务业绩产生不利影响。例如，这些交易可能会带来许多运营和财务风险，包括：

因此，尽管无法保证我们将进行或成功完成上述性质的任何交易，但我们完成的任何交易都可能对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景产生重大不利影响。

我们可能会扩大我们的临床开发、监管以及销售和营销能力，因此，我们可能会在管理我们的增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

我们预计，如果我们的候选药物在开发方面继续取得进展，我们可能需要在人员、管理系统和资源方面进行大量额外投资，特别是在建立我们的商业能力方面。到目前为止，如果我们的任何候选药物获得批准，我们已经聘请了一个核心商业团队来计划潜在的商业发布。在接下来的几年里，我们的员工人数和业务范围可能会有显着增长，特别是在药物开发、监管事务以及销售和营销领域。为管理这一潜在的未来增长，我们可能会继续实施和改善我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多的合格人员。由于我们有限的财政资源和我们的管理团队在管理一家具有这种预期增长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们的业务扩张或招聘和培训更多的合格人员。我们业务的实体扩张可能导致重大成本，并可能分流我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能会延迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。

我们可能无法成功整合我们现有的技术或修改我们的技术以创造新的免疫治疗药物。

如果我们能够将我们收购的资产和许可资产与我们的免疫治疗技术进行整合，我们相信这些资产将使我们的免疫治疗药物具有竞争优势。然而，如果我们无法成功地将许可资产，或我们已经获得或未来可能获得的其他技术与我们现有的技术和目前正在开发的潜在产品进行整合，我们可能无法从我们收购这些资产，或我们已经获得或未来可能获得的其他技术中实现任何收益，我们可能会面临我们在整合过程中投入的财务资源和时间的损失。

我们相信，我们的免疫治疗技术组合可能会提供机会，开发免疫治疗药物，通过刺激患者的免疫系统对抗这些疾病来治疗多种炎症和传染性疾病。如果我们的免疫治疗技术组合不能用于创造针对多种疾病的有效免疫治疗药物，我们可能会失去我们在新候选药物的开发努力上的全部或部分投资。

我们的内部计算机系统，或我们的CRO、CDMO或其他承包商或顾问的计算机系统，可能会出现故障或遭受安全漏洞，这可能会导致我们的药物开发计划出现实质性中断。

我们的计算机系统以及我们的CRO、CDMO以及其他承包商和顾问的计算机系统很容易受到网络攻击、恶意入侵、计算机病毒、未经授权的访问、数据泄露、网络钓鱼攻击、网络犯罪分子、自然灾害、恐怖主义、战争和电信、电气故障或其他重大中断的损害，即使有我们企业开发的网络安全风险缓解计划。此类信息技术系统还容易受到我们的员工、第三方供应商、承包商、顾问、业务合作伙伴和/或其他第三方的无意或故意行为造成的安全漏洞的影响。安全漏洞或破坏的风险，特别是通过网络攻击或网络入侵，包括传统计算机“黑客”、威胁行为者、人员（例如通过盗窃、无意中的错误或滥用）、复杂的民族国家和

民族国家支持的行动者、主权政府和网络恐怖分子，随着时间的推移普遍增加，包括出于地缘政治原因以及与军事冲突和防御活动相关的原因，以及来自世界各地的未遂攻击和入侵的数量、强度和复杂程度。在战争和其他重大冲突时期，我们和我们所依赖的第三方可能容易受到这些攻击的更高风险，包括可能严重破坏我们的系统和运营、供应链以及生产和分销我们的产品和候选产品的能力的网络攻击。如果发生任何此类事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的药物开发计划和商业化努力受到实质性干扰。例如，我们的任何候选药物的已完成或正在进行的临床研究导致临床研究数据丢失，可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显着增加我们恢复或复制数据的成本。此外，由于使用网络钓鱼、其他社会工程和漏洞利用等手段攻击我们的信息技术系统和数据的常见、外部企图，可能会加剧网络攻击或其他隐私或数据安全事件的风险。如果任何中断或安全漏洞将导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会承担责任，我们的候选药物的进一步开发或商业化可能会被推迟。

尽管迄今为止，我们没有因网络安全事件而对我们的业务、系统或运营造成任何实质性中断，但如果发生此类事件并导致我们的运营出现实质性中断，则可能会导致我们的独立药物开发计划和我们的整体业务出现实质性中断。例如，我们的任何候选产品正在进行或未来的临床试验导致临床试验数据丢失，可能会导致监管审批工作的延迟，并显着增加恢复或复制数据的成本。我们的信息安全系统也受到法律法规的约束，要求我们采取措施保护我们在业务中收集和使用的某些信息的隐私和安全。例如，HIPAA及其实施条例除其他要求外，对个人健康信息的隐私和安全提出了某些监管和合同要求。在欧盟，《通用数据保护条例》（GDPR）进一步限制了所有适用的个人数据，包括被编码系统掩盖的信息，这些信息在适用法律下不被视为非识别数据。除了HIPAA和GDPR，许多其他联邦和州法律，包括但不限于州安全违规通知法、州健康信息隐私法以及联邦和州消费者保护法，对个人信息的收集、使用、披露、保护和存储进行了管理。如果我们的信息技术系统的任何中断或安全漏洞将导致数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露第三方应通报的机密或专有信息、个人健康信息、个人信息或个人数据，我们可能会根据保护个人信息隐私的法律承担重大责任，我们的声誉将受到损害，我们的候选产品的进一步开发可能会被推迟，其中任何一项都可能对我们的业务产生不利影响。与重大安全漏洞或中断相关的成本可能是重大的，并且超过了我们为应对此类风险而维护的网络安全保险的限制。

我们无法预测所有可能类型的安全威胁，我们无法保证我们的数据保护工作和我们对信息技术的投资将防止我们的系统或我们的第三方供应商和其他承包商和顾问的系统出现重大故障、数据泄露、安全漏洞，或可能对我们的声誉、业务、运营或财务状况产生重大不利影响的其他网络事件。

我们的业务要求我们使用危险材料，这增加了我们面临危险和代价高昂的事故的风险。

我们的研发活动涉及使用生物材料和少量危险化学品。公司拥有安全处理和处置这些材料的内部政策和程序，完全遵守适用的法律法规，包括适用的OSHA、EPA、州和地方法规，并利用EPA许可的处置公司和设施。尽管我们相信我们已经通过我们的安全程序降低了这些材料带来的风险和影响，但我们无法完全消除这些材料意外污染或伤害的风险。遵守环境法律法规的持续成本是巨大的，未来可能会增加。我们的运营固有的所有环境损害风险都无法减轻，不遵守适用的政府法规可能会导致罚款、限制或增加运营成本，这可能会影响我们继续运营的能力。

我们面临产品责任索赔的风险，这可能超出我们的保险范围，以及产品召回，每一项都可能耗尽我们的现金资源。

作为制药、生物技术和免疫治疗药物行业的参与者，我们面临产品责任索赔的风险，声称使用我们的候选药物造成了伤害或伤害。这些索赔可能出现在我们的候选药物的开发、测试、制造、营销或销售的任何阶段，可能由参与我们产品临床试验的患者、消费者或医疗保健提供者或销售我们产品的个人、组织或公司直接提出。

产品责任索赔的辩护成本可能很高，即使药物或候选药物实际上并没有造成所谓的伤害或伤害。

随着候选药物通过开发管道走向商业化，涵盖产品责任索赔的保险变得越来越昂贵。然而，无法保证此类保险范围是或将继续是足够的或我们可以以我们可以接受的成本或根本无法获得的。根据我们的合作协议，我们可能会选择或认为有必要在未来增加我们的保险范围。我们可能无法在需要时以可接受的条款或合理的成本获得更大或更广泛的产品责任保险范围。因产品责任索赔而导致的任何损害赔偿责任都可能超出我们的承保范围，要求我们从我们自己的现金资源中支付大量的金钱赔偿，并对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。此外，如果需要，产品召回可能会对我们的产品和业务产生大量负面宣传，并抑制或阻止我们的候选药物的开发，如果获得批准，我们未来药物的商业化。

知识产权相关风险

我们授权其他公司的技术来开发产品，这些公司可能会影响研发或限制我们使用它。此外，如果我们未能遵守我们在与第三方的知识产权许可中的义务，我们可能会失去对我们的业务很重要的许可权。

将我们在研发计划中使用的技术授权给我们的公司可能会要求我们实现里程碑或投入最少的资源来开发使用这些技术的产品。他们还可能要求我们支付大量的特许权使用费和里程碑付款，包括任何分许可收入的一定百分比，以及为补偿他们的专利费用而支付的款项。我们研发项目的数量和种类要求我们确定优先事项，并在相互竞争的项目之间分配可用资源。有时，我们可能会选择放慢或停止在特定产品上的努力。如果这样做，我们未能充分履行我们在许可下的义务，许可方可以终止许可或允许我们的竞争对手使用该技术。终止这些许可或减少或取消我们的许可权利可能会导致我们不得不以不太优惠的条款谈判新的或恢复的许可。此外，我们可能会失去基于许可技术营销和销售任何产品的权利。此类事件的发生可能会对我们的业务造成重大损害。

如果我们无法获得和维护我们的候选药物和技术的有效知识产权，我们成功开发并在获得监管批准的情况下将我们的候选药物商业化的能力可能会受到重大不利影响。

我们的成功部分取决于我们为候选药物和专有技术获得和维持专利保护和其他知识产权保护的能力。我们寻求通过在美国和国外提交与我们的候选药物和技术相关的专利申请来保护我们的专有地位，这些对我们的业务很重要。这一过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时提交和起诉所有必要或可取的专利申请。也有可能，在来不及获得专利保护之前，我们无法确定我们研发产出的可专利方面。我们现有的专利和我们获得的任何未来专利可能不够广泛，无法阻止其他人使用我们的技术或开发竞争药物和技术。我们也可能无法在相关时间获得专利期限调整或延期（或类似权利，例如补充保护证书，在国外），或者任何此类调整、延期或类似的持续时间可能少于请求。

生物技术专利涉及复杂的法律、科学和事实问题，具有高度不确定性，在不同地区也可能导致不同的结果。迄今为止，对于生物技术专利中允许的权利要求的广度，尤其是对于像我们在业务中使用的那些用于人类用途的技术的专利，并没有一致的政策。我们无法预测我们或我们的许可人寻求的专利是否会发布。如果发布了此类专利，竞争对手可能会对其提出质疑，并可能会撤销这些专利或限制其范围，例如基于现有或新确定的现有技术或其他有效性问题。此外，我们的专利可能无法对拥有类似技术的竞争对手提供有效保护。对我们任何一项专利的成功挑战都可能导致第三方有能力使用专利所涵盖的技术。我们还面临着他人侵犯、规避或规避我们专利的风险。我们从其他公司获得许可的技术也面临类似的风险，这可能会损害我们使用该技术的能力。如果我们或向我们授权技术的公司不是我们使用的发明的第一个创造者，和/或如果在任何相关诉讼中对我们（或我们的许可人）决定发明权，我们对基础产品或技术的使用将面临限制，包括消除，我们捍卫和/或执行任何受影响的专利权的能力也可能受到重大损害。

如果我们必须抗辩对我们提起的诉讼或对涉及知识产权的其他人提起的诉讼，我们将产生大量成本。除了重大金钱损失的任何潜在责任外，对我们不利的决定可能要求我们以潜在不利的条款获得他人专利或其他知识产权的许可。如果这些来自第三方的许可是必要的，但我们无法获得它们，我们会试图围绕相关技术进行设计，这将导致更高的开发成本和延迟，并可能最终证明是不切实际的。

我们可能需要从第三方获得知识产权许可，而此类许可可能无法获得，或者可能无法以商业上合理的条款获得。

第三方可能持有对我们的候选药物开发重要或必要的知识产权，包括专利权。我们可能需要使用第三方的专利或专有技术来将我们自己的技术或候选药物商业化，在这种情况下，我们将被要求从此类第三方获得许可。此类知识产权的许可可能无法获得或可能无法以商业上合理的条款获得，这可能对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

我们可能无法保护我们的商业秘密的机密性，从而损害我们的业务和竞争地位。

我们依靠商业秘密，包括非专利的专有技术、技术和其他专有信息来发展和维持我们的竞争地位，我们寻求通过与我们的员工以及我们的合作者和顾问的保密协议来部分保护这些竞争地位。我们还与员工签订了协议，规定他们有义务将他们的发明分配给我们。然而，有可能与我们业务相关的技术将由不是此类协议一方的人独立开发。此外，如果作为这些协议当事方的雇员、顾问或合作者违反或违反这些协议的条款，我们可能没有针对任何此类违反或违反的充分补救措施，我们可能会通过此类违反或违反而失去我们的商业秘密。此外，我们的商业秘密可能被披露、盗用或以其他方式为人所知或被竞争对手独立发现。此外，外国的知识产权法可能无法像美国的法律那样保护我们的知识产权。如果我们的商业秘密被披露或盗用，将损害我们的维权能力，并对我们的业务产生重大不利影响。

我们可能会卷入诉讼以保护或执行我们的专利，这可能是昂贵的、耗时的和不成功的。

竞争对手可能侵犯我们的专利。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能既昂贵又耗时。另外，在侵权诉讼中，法院可以我们的专利无效或者不可执行或者以我们的专利不涵盖所涉技术为由，拒绝阻止对方使用所涉技术。任何诉讼程序中的不利结果都可能使我们的一项或多项专利面临被无效或狭义解释的风险。此外，由于知识产权诉讼所需的大量发现，存在我们的一些机密信息可能因在这类诉讼期间披露而受到损害的风险。

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们业务的成功产生重大不利影响。

我们的商业成功取决于我们的能力以及我们的合作者在不侵犯、盗用或以其他方式侵犯第三方的专有权利或知识产权的情况下开发、制造、营销和销售我们的候选药物以及使用我们的专有技术的能力。我们可能会成为未来与我们的候选药物和技术有关的知识产权对抗程序或诉讼的一方，或受到威胁。第三方可能会根据现有专利或未来可能授予的专利对我们提出侵权索赔。如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，我们可能会被要求获得此类第三方的许可，以继续开发我们的候选药物和技术。然而，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得许可给我们的相同技术。我们可能会被迫，包括通过法院命令，停止开发侵权技术或产品。此外，我们可能会被追究金钱损失的责任。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密可能会对我们的业务产生类似的负面影响。

第三方可能会主张我们的员工或顾问存在错误使用或泄露机密信息或盗用商业秘密的行为。

我们雇用了以前在大学或其他诊断或生物制药公司工作的个人，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们尽力确保我们的雇员和顾问不会在他们的工作中为我们使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到声称我们或我们的雇员、顾问或独立承包商无意或以其他方式使用或披露前雇主或其他第三方的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。为了抗辩这些索赔，可能需要进行诉讼。如果我们未能为任何此类索赔进行辩护，除了支付金钱损失外，我们可能会失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地为此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致大量成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

监管风险

我们可能无法获得或维持我们的候选产品的孤儿药指定或排他性。

我们可能会在美国为我们的一些候选产品寻求孤儿药指定。包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将针对相对较小的患者群体的药物指定为孤儿药。根据《孤儿药法案》，如果一种产品是旨在治疗罕见疾病或病症的药物，FDA可以将其指定为孤儿药，这种疾病或病症在美国通常被定义为患者群体少于20万人。

一般来说，如果具有孤儿药指定的产品随后获得其具有此类指定的适应症的首次上市批准，则该产品有权享有一段时间的上市独占权，这使得FDA或EMA无法在该时间段内批准该药物的同一适应症的另一上市申请。适用期限在美国为七年，在欧洲为十年。如果一种药物不再符合孤儿药指定的标准，或者该药物具有足够的利润从而不再证明市场独占性是合理的，则欧洲独占期可以减少到六年。如果FDA或EMA确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的药物来满足患有罕见疾病或病症的患者的需求，则可能会失去孤儿药独占权。

我们无法向您保证，任何候选产品的任何未来孤儿药指定申请都将获得批准。如果我们无法在美国获得孤儿药指定，我们将没有资格获得孤儿药指定可能导致的市场独占期或获得与孤儿药指定相关的经济奖励。即使我们获得了一个产品的孤儿药独占权，这种独占权也可能无法有效保护该产品免受竞争，因为不同的药物可以被批准用于相同的条件。即使在一种孤儿药获得批准后，如果FDA得出结论认为后一种药物在临床上具有优越性，因为它被证明更安全、更有效或对患者护理有重大贡献，那么FDA随后也可以批准相同的药物用于相同的条件。

FDA指定或授予优先审评地位的任何快速通道实际上可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会确保FDA批准我们的产品候选者。此外，我们的候选产品可能会治疗不符合优先审评凭证条件的适应症。

我们可能会为我们的一些产品候选者寻求快速通道指定或优先审查申请以批准我们的产品候选者。如果一种药物打算用于治疗严重或危及生命的疾病，并且该药物证明了解决这种疾病未满足的医疗需求的潜力，药物申办者可以申请FDA快速通道指定。如果候选产品提供了治疗方面的重大进展，FDA可能会指定它有资格进行优先审查。FDA拥有是否授予这些指定的广泛自由裁量权，因此即使我们认为特定的候选产品有资格获得这些指定，我们也无法向您保证FDA会决定授予它们。即使我们确实获得了快速通道指定或优先审查，与传统的FDA程序相比，我们可能不会经历更快的开发过程、审查或批准。如果FDA认为该指定不再得到我们临床开发计划数据的支持，它可能会撤回快速通道指定。

FDA为我们的候选产品授予的任何突破性疗法指定可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

我们可能会为我们的一些候选产品寻求突破性疗法指定。突破性疗法被定义为旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床上具有重要意义的终点表现出比现有疗法的显着改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的药物和生物制剂，FDA与试验发起者之间的互动和沟通有助于确定临床开发的最有效路径，同时最大限度地减少置于无效控制方案的患者数量。如果符合相关标准，被FDA指定为突破性疗法的药物也可能有资格获得加速批准。

指定为突破性疗法由FDA酌情决定。因此，即使我们认为我们的一个候选产品符合指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。无论如何，与根据常规FDA程序考虑批准的药物相比，获得候选产品的突破性疗法指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，并且不能保证最终获得FDA的批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品符合突破性疗法的资格，FDA可能会在随后决定产品不再符合资格条件或决定FDA审查或批准的时间周期不会缩短。

如果我们的流程和系统不符合监管要求，我们可能会在药物获得批准后延迟提交BLA、NDA或限制上市。

我们目前正在开发用于监管批准的候选药物，并且正在实施获得和维持我们的候选药物监管批准所需的受监管流程和系统。进行临床试验和制造材料的某些过程和系统必须符合监管要求，我们才能为我们的候选药物申请监管批准。这些流程和系统将受到FDA和其他监管机构的持续审查和定期检查。如果我们无法及时实现合规，或者如果在开发和批准过程中的任何时刻发现合规问题，我们可能会遇到延迟提交我们的候选药物的监管批准或延迟提交后获得监管批准。此外，任何后来发现以前未知的问题或批准的药物或制造工艺的安全问题，或未能遵守监管要求，都可能导致对此类药物或制造工艺的限制、药物退出市场、施加民事或刑事处罚或FDA和/或其他监管机构拒绝批准新药上市批准或批准申请的补充的未决申请，其中任何一项都可能对我们的业务产生重大不利影响。此外，我们是协议的一方，这些协议将遵守特定监管要求的责任转移给我们的合作者和第三方制造商，例如提交和维护营销授权和安全报告或遵守制造要求。如果我们的合作者或第三方制造商不履行这些监管义务，我们或他们获得批准的任何药物可能会受到后来的生产或销售限制，甚至可能面临退出风险，这可能对我们的业务产生重大不利影响。

我们已经在美国境外开展并正在开展临床试验，并预计在美国境外开展更多临床试验，FDA可能不会接受此类试验的数据。

我们目前正在美国以外的国家为我们的候选产品进行临床试验，我们预计我们将在美国以外的国家进行更多的临床试验。尽管FDA可能会接受在美国境外进行的临床试验的数据，但FDA接受此类研究数据是有一定条件的。例如，临床试验必须按照GCP要求进行，并且FDA必须能够通过现场检查来验证临床试验数据，如果它认为这种检查是必要的。如果外国临床试验的数据旨在作为在美国上市批准的唯一依据，FDA将不会仅根据外国数据批准申请，除非这些数据被认为适用于美国患者群体和美国医疗实践，临床试验是由具有公认能力的临床研究人员进行的，并且该数据被认为是有效的，而无需FDA的现场检查，或者，如果FDA认为这种检查是必要的，FDA能够通过现场检查或其他适当手段验证数据。此外，这类临床试验将受制于进行临床试验的外国司法管辖区的适用当地法律。还需要描述与过量服用有关的任何研究，包括有关

透析、解毒剂或其他治疗方法，如果知道的话。无法保证FDA将接受在美国境外进行的临床试验的数据。如果FDA不接受任何此类数据，可能会导致需要额外的临床试验，这将是昂贵和耗时的，并会延迟我们开发计划的某些方面。

开展国际临床试验的固有风险包括但不限于：

候选产品制造或配方的变化可能会导致额外的成本或延迟。

随着候选产品通过临床前研究开发到后期临床试验走向批准和商业化，开发计划的各个方面，例如制造方法和配方，通常会在此过程中进行更改，以努力优化工艺和结果。在开发计划过程中，赞助商还可能更改用于生产候选产品的合同制造商。这种变化带来的风险是，它们将无法实现这些预期目标。这些变化中的任何一个都可能导致我们的候选产品表现不同，并影响临床试验的结果。此类变更还可能需要FDA、EMA或其他监管机构的额外测试、通知或批准。这可能会延迟完成临床试验；要求进行过渡性临床试验或研究，或重复一项或多项临床试验；增加临床试验成本；延迟或阻止批准我们的候选产品，并危及我们开始产品销售和产生收入的能力。

即使我们获得了候选药物的监管批准，我们也将受到持续的监管义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量额外费用，如果我们未能遵守适用的监管要求，我们将受到处罚。

一旦获得监管批准，批准的产品及其制造商将受到FDA和/或非美国监管机构的持续审查。我们或我们的合作伙伴收到的关于我们的候选药物的任何监管批准可能会受到产品可能上市的指定用途的限制，或者包含对潜在昂贵的上市后后续研究的要求，以监测产品的安全性和有效性。此外，如果FDA和/或非美国监管机构批准我们的任何候选药物，我们将受到FDA和其他监管机构在我们产品的标签、包装、不良事件报告、储存、广告、促销和记录保存方面的广泛和持续的监管要求。此外，我们的药品产品的制造商被要求遵守cGMP法规，其中包括与质量控制和质量保证相关的要求以及相应的记录和文件维护。此外，监管机构必须对这些生产设施进行检查和批准，然后才能用于生产我们的药品，这些设施受到FDA和其他监管机构的持续审查和定期检查，以确保符合cGMP法规。如果我们或第三方发现产品存在以前未知的问题，例如意外严重程度或频率的不良事件或产品制造地设施存在问题，监管机构可能会对该产品、制造商或我们施加限制，包括要求该产品退出市场或暂停生产。如果我们、我们的候选药物或候选药物的制造设施未能遵守FDA和/或其他非美国监管机构的监管要求，我们可能会受到行政或司法制裁，包括以下方面：

监管要求和政策可能会发生变化，可能会颁布额外的政府法规，我们也可能需要遵守这些法规。我们无法预测未来立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度，无论是在美国还是在其他国家。如果我们不能保持监管合规，我们可能不会被允许营销我们未来的产品，我们的业务可能会受到影响。

我们可能会直接或间接地受到联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律、虚假索赔法、透明度和定价法以及健康信息隐私和安全法的约束。如果我们不能遵守，或者没有完全遵守这些法律，我们可能会面临重大处罚。

如果我们的任何候选药物获得FDA批准并开始在美国将这些产品商业化，我们的运营将直接或通过我们的客户间接受到各种联邦和州欺诈和滥用法律的约束，包括但不限于联邦反回扣法规和联邦虚假索赔法。除其他外，这些法律可能会影响我们提议的销售、营销和教育计划。此外，我们可能会受到联邦政府和我们开展业务所在州的患者隐私监管。可能影响我们运营能力的法律包括：

尽管合规计划可以降低因违反这些法律而被调查和起诉的风险，但风险无法完全消除。如果我们的运营被发现违反了上述任何法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到处罚，包括被联邦医疗保健计划排除在付款之外、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款以及我们的业务缩减或重组，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和我们的经营业绩产生不利影响。此外，实现并持续遵守适用的联邦和州隐私、安全和欺诈法律可能证明代价高昂。

遵守与健康信息隐私和安全相关的法律法规可能会耗费时间、困难且代价高昂，尤其是考虑到包括美国和欧盟在内的世界各国越来越关注隐私问题。

我们受适用于我们的业务和相关数据处理活动的与个人信息（包括健康信息）相关的各种国内和国际隐私和安全法规的约束。个人数据，包括临床试验患者特定信息的保密、收集、使用和披露，在个人数据被收集或使用的国家一般受政府监管。在美国，我们受制于各州和联邦的各种隐私和数据安全法规，包括但不限于HIPAA和经HITECH法案修订的法规。HIPAA对个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出了具体要求，除其他外，要求对共同医疗保健交易中的信息电子交换采用统一标准，以及与个人可识别健康信息的隐私和安全相关的标准，这些标准要求采取行政、物理和技术保障措施来保护此类信息。我们还可能受到州安全漏洞通知法、保护健康和个人信息隐私和安全的州法律以及规范个人信息收集、使用、披露和传输的联邦和州消费者保护法的约束。这些法律可能相互重叠和冲突，这些法律中的每一项都受到法院和政府机构的不同解释，给我们造成了复杂的合规问题。在欧盟，个人数据包括与具有附加义务的健康信息的已识别或可识别自然人相关的任何信息，包括获得个人的明确同意以收集、使用或披露信息。我们还受欧盟通用数据保护条例2016/679（“GDPR”）的约束。违反GDPR的行为可能会被处以巨额罚款。此外，在某些情况下，我们可能会受到管理健康信息隐私和安全的额外国家法律法规的约束，其中许多法律法规在很大程度上彼此不同，从而使合规工作复杂化。如果我们未能遵守适用的数据保护法律法规，我们可能会受到处罚或制裁，包括刑事处罚。此外，隐私和数据保护的立法和监管环境不断演变，对隐私和数据保护问题的关注越来越多。

遵守这些法律可能是耗时、困难和代价高昂的。如果我们未能遵守与个人数据的使用、隐私或安全相关的适用法律、法规或职责，我们可能会受到重大民事和刑事处罚，被迫改变我们的商业惯例并遭受声誉损害。

医疗保健法和实施条例的变化，包括政府对定价和报销的限制，以及医疗保健政策和其他医疗保健支付者成本控制举措，可能会对我们产生重大不利影响。

在美国和一些外国司法管辖区，就监管制度、医疗保健制度和控制医疗保健成本（包括药品价格）的努力进行了多项立法和监管变更，并提出了可能对我们的业务产生重大负面影响的变更，包括阻止、限制或延迟监管机构对我们的候选药物的批准，以及一旦获得批准就减少我们产品的销售额和利润。例如，在美国，ACA极大地改变了政府和私人保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对制药行业产生了重大影响。ACA的许多条款都会影响生物制药行业，包括为了让生物制药产品根据医疗保险B部分和医疗补助计划获得联邦报销，或者直接销售给美国政府机构，制造商必须根据《公共卫生服务法》（Public Health Services Act）或小灵通（PHS）向有资格参与药品定价计划的实体提供折扣。自颁布以来，一直存在着司法和国会对ACA某些方面的质疑和修正。ACA的实施仍然存在不确定性，包括进一步修订《ACA》的可能性以及对《ACA》提出法律挑战或努力废除该《TERM1》。

此外，2022年8月颁布的《2022年通胀削减法案》授权医疗保险和医疗补助服务中心与制药公司直接谈判，为医疗保险覆盖的有限一套高成本药物定价，并对医疗保险价格涨幅超过通货膨胀率的制药商实施处罚。

其他拟议修改的例子包括但不限于扩大批准后要求、修改《孤儿药法案》以及限制医药产品的销售和促销活动。

我们无法确定是否会颁布额外的立法变更，或者是否会改变政府法规、指导或解释，或者这些变更对我们的候选药物或产品的上市批准、销售、定价或报销（如果有的话）可能产生什么影响。

与我们股本相关的风险

我们的亏损历史和未来盈利能力的不确定性使我们的普通股成为一种高度投机性的投资。

迄今为止，我们没有从候选药物的销售中获得任何商业收入。截至2024年12月31日，我国累计赤字16亿美元。我们预计将花费大量资金继续对我们的候选药物进行研发测试。

由于预期FDA将批准这些产品，我们将需要进行大量投资，以建立销售、营销、质量控制、法规遵从能力和商业制造联盟。如果这些候选药物中的任何一种获得FDA批准，这些投资将会增加。我们无法预测我们的主要候选药物将以多快的速度通过监管批准程序。因此，我们可能会继续亏损几年。

我们不能确定我们将在未来实现或持续盈利。未能实现盈利可能会削弱我们维持运营、为普通股支付股息、获得额外所需资金以及为我们目前或未来的债务支付所需款项的能力。

我们的股价一直并可能继续波动。

我们普通股的市场价格在历史上经历过并可能继续经历大幅波动。从2023年1月到2024年12月，我们普通股的市场价格从2024年第一季度的每股53.18美元的高点波动到2023年第四季度的每股22.11美元的低点。我们在开发和商业化我们的产品方面取得的进展、政府法规对我们的产品和行业的影响、股东可能出售大量我们的普通股、我们的季度经营业绩、经济或金融市场的一般情况变化以及影响我们或我们的竞争对手的其他发展可能会导致我们普通股的市场价格大幅波动，并带来重大的市场损失。如果我们的股东出售大量普通股，特别是如果这些出售是在短期内进行的，这些出售可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响，并可能损害我们筹集资金的能力。此外，近年来，股票市场经历了明显的价量波动。这种波动影响了许多公司发行的证券的市场价格，原因与其经营业绩无关，并可能对我们普通股的价格产生不利影响。此外，由于我们的股票价格波动，我们可能会受到证券集体诉讼，这可能会导致大量成本，并转移管理层的注意力和资源，并可能损害我们的股价、业务、前景、经营业绩和财务状况。

我们使用净经营亏损结转的能力将受到限制，在某些情况下，可能会被消除。

截至2024年12月31日，出于联邦所得税目的，我们的净营业亏损结转（NOL）约为5.660亿美元，出于州所得税目的，我们的净营业亏损结转（NOL）为8.888亿美元。这些NOL的利用取决于很多因素，包括我们未来的收入，这是不能保证的。此外，由于1986年《国内税收法》第382条或第382条以及类似的州条款规定的先前发生或未来可能发生的所有权变更限制，我们的净经营亏损和研发信贷结转的使用可能会受到重大的年度限制。一般来说，根据第382条的定义，所有权变更是由于交易使某些股东或公共团体在三年期间内对公司股票的所有权增加了50个百分点以上。

在2007年10月、2009年6月、2009年12月、2013年12月、2016年11月和2020年6月，我们经历了第382节定义的所有权变更。从历史上看，我们曾多次通过发行股本筹集资金，再加上股东随后对这些股份的处置，导致了控制权的变化，如第382条所定义。由于这些所有权变更，至少部分联邦NOL结转的使用受到年度限制。我们没有进行研究来评估（i）在被公司收购之前获得具有NOL的业务，（ii）公司在州一级，（iii）公司自2024年6月以来或（iv）研发学分是否发生了所有权变更或多次所有权变更。如果根据这样一项研究，我们要确定在任何时候都发生了所有权变更，则净经营亏损或税收抵免结转的利用将受到第382条（或类似的国家规定）规定的年度限制。

任何未使用的年度限制可能会结转到以后年度，在某些情况下，如果我们的净资产的公允价值被确定为低于或超过所有权变更时此类资产的计税基础，并且此类未实现的损失或收益在所有权变更后的五年期间内确认，则限制的金额可能会受到调整。按照第382节的定义，随后的所有权变更可能会进一步限制每年可用于抵消未来应税收入的净经营亏损结转和研发抵免额。

有关所得税的更多讨论，请参阅财务报表附注中的附注16“所得税”。

一般风险因素

如果我们未能维持有效的财务报告内部控制制度，我们可能无法准确报告我们的财务业绩或防止欺诈。因此，股东可能会对我们的财务和其他公开报告失去信心，这将损害我们的业务和我们普通股的交易价格。

有效的财务报告内部控制对于我们提供可靠的财务报告是必要的，并且连同适当的披露控制和程序，旨在防止欺诈。任何未能实施所需或改进的控制措施，或在实施这些措施时遇到的困难，都可能导致我们未能履行我们的报告义务。我们设计、实施和测试了遵守这一义务所需的财务报告内部控制，过去和现在都是费时、费钱、复杂的。一个控制系统，无论设计和操作得多么好，只能提供合理的，而不是绝对的，保证控制系统的目标将得到满足。由于所有控制系统都存在固有的局限性，任何对控制的评估都不能绝对保证不会发生由于错误或欺诈造成的错报，或者所有控制问题和欺诈事件都会被发现。我们根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第404条进行的任何测试，或我们的独立注册公共会计师事务所随后进行的任何测试，都可能揭示我们对财务报告的内部控制存在的缺陷，这些缺陷被认为是重大缺陷，或者可能需要对我们的财务报表进行前瞻性或追溯性更改，或确定需要进一步关注或改进的其他领域。较差的内部控制也可能导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，这可能对我们普通股的交易价格产生负面影响。

我们这个领域有很多竞争对手，他们可能会开发出让我们的技术过时的技术。

生物技术、制药和治疗是快速发展的领域，预计科技发展将继续快速发展。我们在美国和国外都有很多竞争对手。下表是我们所知的已启动3期研究或已获得巴唑沃利单抗治疗CSU、CIndU、PN、EOE和AD的潜在竞争性药物上市批准的竞争对手的汇总。

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我们的成功取决于我们在我们专注的产品类别和技术中开发和保持竞争地位的能力。我们的许多竞争对手比我们拥有更强大的能力、经验和财力。竞争激烈，预计随着新产品进入市场和新技术的出现，竞争将会加剧。我们的竞争对手可能：

我们或我们所依赖的第三方可能会受到自然灾害或其他不可预见事件的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

任何计划外事件，例如洪水、火灾、爆炸、地震、极端天气状况、电力短缺、电信故障或其他导致我们无法充分利用我们的设施或我们的第三方CDMO的制造设施的自然或人为事故或事件，都可能严重扰乱我们的运营，并对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景产生重大不利影响。例如，我们的业务主要位于美国东海岸，任何不利的天气事件或自然灾害，例如飓风或大暴风雪，都可能对我们的大部分业务产生重大不利影响。如果发生任何事件，使我们无法使用我们的全部或大部分制造和实验室设施，破坏关键基础设施，例如第三方制造设施，或以其他方式扰乱运营和旅行，我们可能很难或在某些情况下不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。在发生严重灾难或类似事件时，我们制定的灾难恢复和业务连续性计划可能证明是不够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划性质有限，我们可能会产生大量费用，这可能对我们的业务产生重大不利影响。

我们面临与健康流行病和疫情相关的风险，这可能会严重扰乱我们的临床前研究和临床试验。

在我们的临床试验场所和其他业务运营集中的地区，疾病爆发、流行病和流行病可能会对我们的业务产生不利影响，包括对我们的运营和/或运营造成重大干扰

我们所依赖的制造商和CRO。疾病爆发、流行病和大流行病可能会对我们启动新的临床试验地点、招募新患者和维持参与临床试验的现有患者的能力产生负面影响，这可能会导致临床试验成本增加、时间延长以及我们获得产品候选者监管批准的能力延迟（如果有的话）。例如，由于旨在保护工作人员和患者免受某些疫情影响的当地临床试验现场协议，患者入组和招募可能会延迟，这可能会延迟我们的临床前研究和临床试验数据读出的预期时间表。此外，一般供应链问题可能在疾病爆发、流行病或大流行期间加剧，也可能影响我们的临床试验场所及时获得我们试验中使用的基本医疗用品的能力，如果有的话。此外，疾病爆发、流行病和大流行病可能在多大程度上影响我们的业务、运营结果和财务状况将取决于未来的发展，这些发展具有高度的不确定性，无法充满信心地预测。可能会出现新的健康流行病或流行病，从而对我们的业务造成类似或更严重的干扰。未来疾病爆发、流行或大流行对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生不利影响。

疫情的进展以及对我们业务和运营的相关影响是不确定的。潜在的疫情死灰复燃可能会带来风险，即我们或我们的员工、供应商、客户和其他人可能会受到限制或被阻止无限期或间歇性地开展业务活动，包括由于员工的健康和安全担忧、停工、就地避难令、旅行限制以及政府当局可能谨慎或要求的其他行动和限制。这可能会破坏我们经营业务的能力，包括生产药品和管理我们的临床前和临床研究。此外，与疫情相关的需求波动和其他影响可能导致供应链限制和挑战。

全球经济和供应链中断可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

地缘政治事件对全球经济的干扰已经阻碍，并可能在未来继续阻碍全球供应链，导致更长的交货时间，也增加了关键零部件成本和运费支出。我们已采取措施，通过与供应商密切合作，将这些增加的成本的影响降至最低。尽管我们已采取行动，尽量减少全球经济中断的影响，但无法保证全球供应链中不可预见的未来事件以及通胀压力不会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

我们非常依赖关键高管和科学家的智力能力和经验，失去他们中的任何一个都可能影响我们开发产品的能力。

失去我们的任何执行官都可能伤害我们。我们与每位执行官签订了雇佣协议，尽管作为实际事项的雇佣协议并不能保证保留一名员工。我们还依赖于我们的科学和临床合作者和顾问，他们都有外部承诺，这可能会限制他们对我们的可用性。此外，我们认为，我们未来的成功将在很大程度上取决于我们吸引和留住高技能科学、管理和营销人员的能力，特别是随着我们扩大在临床试验、监管批准过程以及销售和制造方面的活动。我们在日常业务过程中经常与我们的科学和临床合作者和顾问、关键意见领袖和学术部门负责人签订咨询协议。我们还与医生和机构订立合同协议，这些医生和机构在我们的日常业务过程中代表我们招募患者参加我们的临床试验。尽管有这些安排，我们仍面临来自其他公司、研究和学术机构、政府实体和其他组织对这类人员的重大竞争。我们无法预测我们在招聘或留住持续增长所需的人员方面是否会取得成功。

我们的员工可能会从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

我们面临员工欺诈或其他不当行为的风险。员工的不当行为可能包括故意不遵守FDA法规、向FDA提供准确信息、遵守适用的隐私法、遵守我们制定的制造标准、遵守联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律法规、准确报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和业务安排受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止范围广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他业务安排。员工行为失检

还可能涉及不当使用临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们声誉的严重损害。我们采用了商业行为和道德准则，并启动了医疗保健合规计划，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为。我们为发现和防止这种活动而采取的预防措施和我们所做的投资可能无法有效控制未知或无法管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律或法规而导致的政府调查或其他行动或诉讼的影响。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功捍卫自己或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务和经营业绩产生重大影响，包括处以巨额罚款或其他制裁。

我们可能无法保持对纳斯达克证券交易所上市规则的遵守。

无法保证未来我们将能够保持符合纳斯达克上市规则，包括最低投标价格要求和其他适用的公司治理要求。如果我们未能保持遵守最低出价要求或未来未能满足纳斯达克资本市场其他适用的持续上市要求，而纳斯达克决定将我们的普通股退市，退市可能会对我们普通股的市场价格和流动性产生不利影响，并降低我们筹集额外资本的能力。此外，如果我们的普通股从纳斯达克退市，且交易价格保持在每股5.00美元以下，我们普通股的交易也可能会受到《交易法》颁布的某些规则的要求，这些规则要求经纪自营商就涉及定义为“便士股票”的股票的任何交易（通常是任何未在国家证券交易所上市或在纳斯达克报价且市场价格低于每股5.00美元的股权证券，但某些例外情况除外）进行额外披露。

项目1b。未解决的工作人员评论

没有。

项目1c。网络安全

项目2。物业

截至2024年12月31日，我们的重要租赁物业如下所述。

项目3。法律程序

我们目前不是任何重大法律诉讼的当事方。

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项目4。矿山安全披露

不适用。

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第二部分

项目5。注册人共同权益、相关股东事项及发行人购买权益证券的市场

我们的普通股目前在纳斯达克资本市场（NASDAQ）交易，代码为“CLDX”。截至2025年2月14日，我们普通股的在册股东约为136名。2025年2月14日，根据纳斯达克报告，我们普通股的收盘价为每股22.70美元。自我们成立以来，我们没有为我们的普通股支付任何股息，并且在可预见的未来也不打算支付任何股息。

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CELLDEX THERAPEUTICS，INC.，NASDAQ市场指数—美国和同行集团指数

下图比较了2019年12月31日至2024年12月31日期间普通股的累计总股东回报率，以及（i）纳斯达克美国基准TR指数和（ii）纳斯达克制药（子行业）指数的累计回报率。比较假设在2019年12月31日对我们的普通股和每个指数投资100美元，并且在每种情况下，假设所有股息再投资。图表上的点位截至所示年份的12月31日。

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项目6。[保留]

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项目7。管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析

概览

我们是一家生物制药公司，致力于探索肥大细胞生物学的科学并开发治疗性抗体，这些抗体能够参与人体免疫系统和/或直接影响关键途径，以改善患有严重炎症、过敏、自身免疫和其他破坏性疾病的患者的生活。我们的候选药物包括单克隆和双特异性抗体，旨在解决现有治疗方法不足的肥大细胞介导疾病。

我们正将我们的努力和资源集中在持续研发

有关这些项目的更多详细信息，请参见临床开发项目部分。

我们的目标是建立一家完全整合的、处于商业阶段的生物制药公司，为医疗需求未得到满足的患者开发重要疗法。我们相信，我们的项目资产为我们提供了战略选择，要么保留对我们创新疗法的全部经济权利，要么通过有利的商业合作伙伴关系寻求有利的经济条款。这种方法使我们能够最大限度地发挥我们的技术和产品组合的整体价值，同时最好地确保每个单独产品的快速开发。

执行我们的业务计划所需的支出受到许多不确定性的影响。完成临床试验可能需要几年或更长时间，时间长度一般根据候选药物的类型、复杂性、新颖性和预期用途而有很大差异。这些类型的候选药物的临床开发每一种都需要五年或更长时间，每一种候选药物的总开发成本可能超过数亿美元，这并不罕见。我们估计，我们通常进行的类型的临床试验通常会在以下时间线内完成：

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由于临床试验方案期间产生的差异，临床试验的持续时间和成本在项目的整个生命周期内可能会有很大差异，其中包括，除其他外，以下内容：

我们在众多临床前研究中测试潜在候选药物的安全性、毒理学和免疫原性。然后，我们可能会为每个候选药物进行多个临床试验。随着我们从试验中获得结果，我们可能会选择中止或推迟某些候选药物的临床试验，以便将我们的资源集中在更有前景的候选药物上。

我们业务战略的一个要素是追求广泛的候选药物组合的发现、研究和开发。这是为了让我们能够分散与我们的研发支出相关的风险。如果我们无法维持广泛的候选药物，我们对一种或几种候选药物成功的依赖就会增加。

在我们能够将我们的候选药物作为治疗产品上市之前，需要获得监管批准。为了进行后续的临床试验阶段并最终实现监管批准，监管机构必须得出结论，我们的临床数据证明我们的候选产品是安全有效的。从历史上看，临床前测试和早期临床试验（通过2期）的结果通常无法预测后期临床试验中获得的结果。一些新药和生物制剂在早期临床试验中显示出可喜的结果，但随后未能建立足够的安全性和有效性数据以获得必要的监管批准。

此外，我们的业务战略包括与第三方达成合作安排以完成我们的候选药物的开发和商业化的选项。如果第三方接管我们其中一种候选药物的临床试验过程，预计完成日期将在很大程度上由该第三方而不是我们控制。我们无法以任何程度的确定性预测哪些专有产品（如果有的话）将全部或部分受制于未来的合作安排，以及这些安排将如何影响我们的发展计划或资本要求。我们的项目还可能受益于补贴、赠款、合同或政府或机构赞助的研究，这些研究可以降低我们的开发成本。

由于上述不确定性，除其他外，很难准确估计我们的研发项目的持续时间和完成成本，或者何时（如果有的话）以及我们将在多大程度上从产品的商业化和销售中获得现金流入。我们无法及时完成我们的研发项目或我们未能在适当时签订合作协议，可能会显着增加我们的资本要求，并可能对我们的流动性产生不利影响。这些不确定性可能迫使我们不时寻求额外的外部融资来源，以继续我们的业务战略。我们无法筹集额外资金，或无法以我们合理接受的条件这样做，将危及我们业务未来的成功。

在截至2024年12月31日的过去五年中，我们总共产生了4.597亿美元的研发费用。下表显示了截至2024年12月31日、2024年、2023年和2022年12月31日止年度我们的每个重要研究计划和其他已确定的研发活动产生的金额。下表中披露的金额反映了直接研发成本以及分配给每个项目的间接研发成本。

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临床开发计划

巴唑沃利单抗（又称CDX-0159）

Barzolvolimab是一种人源化单克隆抗体，可特异性结合受体酪氨酸激酶试剂盒并有效抑制其活性。KIT在包括肥大细胞在内的多种细胞中表达，其被配体SCF激活可调节肥大细胞的生长、分化、存活、趋化和脱粒。Barzolvolimab旨在通过破坏SCF结合和KIT二聚化来阻断KIT激活。通过靶向KIT，巴唑沃利单抗已被证明可以抑制肥大细胞活性并降低肥大细胞数量，我们认为这可以在肥大细胞相关疾病中提供潜在的临床益处。

Barzolvolimab最初是在慢性自发性荨麻疹（CSU）和慢性诱导性荨麻疹（CIndU）中进行研究的，这些疾病中肥大细胞脱粒在疾病的发生和进展中起核心作用。2024年7月，我们在CSU启动了两项3期研究。CSU和CINDU的1期研究已成功完成，2期研究正在进行中。2023年7月，我们宣布正在进行的CSU 2期研究完成入组。2023年11月，我们报道了barzolvolimab在本研究中达到了主要疗效终点，与安慰剂相比，从基线到UAS7第12周（每周荨麻疹活动评分）的平均变化具有统计学意义，并且具有良好的耐受性。2024年9月，我们展示了CSU研究的52周治疗数据，证明了持续和深化的疾病疗效以及良好耐受性的长期安全性。我们计划在2025年第76周之前提供这项研究的后续数据。2024年4月，我们宣布正在进行的2期CIndU研究的注册完成。2024年7月，我们宣布我们在慢性诱导性荨麻疹（CIndU）的2期研究达到了主要疗效终点，（第12周时与安慰剂相比，激发试验阴性的患者百分比之间存在统计学上的显着差异）并且具有良好的耐受性。CIndU研究的12周数据于2024年10月公布，整个研究的所有次要终点也都达到了，并且具有高度的统计学意义和临床意义。研究中的患者继续接受巴唑沃利单抗治疗20周，然后再随访长达24周，无需治疗。我们计划在2025年第44周之前提供这项研究的数据。恢复症状的患者有资格参加开放标签延期。

基于报道的荨麻疹阳性结果，我们将barzolimab的开发扩展到其他适应症，其中肥大细胞被认为发挥了重要作用。我们正在进行嗜酸性食管炎（EOE）、结节性痒疹（PN）和特应性皮炎（AD）的2期研究。我们继续评估barzolvolimab在肥大细胞发挥重要作用的其他疾病中的潜在机会，例如皮肤病、呼吸道疾病、过敏性疾病、胃肠道疾病和眼科疾病。

慢性自发性荨麻疹（CSU）迄今提交的1期和2期数据摘要；将于2025年提交的76周2期随访数据。

CSU表现为发痒的荨麻疹、血管性水肿或两者兼而有之，至少持续六周，没有特定的触发因素；多个发作可能会持续数年甚至数十年。它是最常见的皮肤病之一，在美国的患病率为总人口的0.5-1.0 %或高达约100-300万患者（Weller et al. 2010。Hautarzt。61（8），Bartlett et al. 20 18。DermNet.org）。约50%的CSU患者使用抗组胺药实现症状控制。Omalizumab，一种IGE抑制剂，为大约一半剩余的抗组胺难治性患者提供了缓解。因此，需要额外的疗法。

我们完成了巴唑沃利单抗在CSU的1b期随机、双盲、安慰剂对照多中心研究。该研究旨在评估尽管使用抗组胺药治疗但仍有症状的CSU患者使用多个递增剂量的巴唑沃利单抗的安全性。次要和探索性目标包括药代动力学和药效学评估、临床活动结果和生活质量评估。Barzolvolimab作为H1-抗组胺药的附加治疗，单独或与H2-抗组胺药和/或白三烯受体激动剂联合静脉给药。45例抗组胺药难治的中重度CSU患者入组治疗[ 35例巴唑沃利单抗（0.5mg/kg时n = 9；1.5mg/kg时n = 8；3.0mg/kg时n = 9；4.5mg/kg时n = 9）和10例安慰剂]。

在饱和剂量（1.5mg/kg及更高）下，巴唑沃利单抗在抗组胺药难治的中度至重度CSU患者中产生快速、显着和持久的反应。1.5mg/kg、3.0mg/kg和4.5mg/kg剂量组显示出相似的明显改善的荨麻疹症状，包括快速起效（最早在第一次给药后1周）和延长疾病控制，持续时间可达24周。既往接受奥马珠单抗治疗的患者也有与所有患者相似的症状改善。

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在治疗后随访期间，接受大于或等于1.5mg/kg剂量治疗且在第12周有完全缓解（UAS7 =0）的患者中，71%（14人中有10人）在第24周仍无荨麻疹（患者在第8周接受最后一剂巴唑沃利单抗）。通过每周血管性水肿活动评分（AAS7）测量的血管性水肿症状的深刻和持久改善在所有剂量水平上都得到了实现，在1.5 mg/kg和更大剂量水平下观察到持续活动。患者还报告了由皮肤科生活质量指数（DLQI）评估的生活质量结果的改善，该指数调查患者对症状和感受、日常活动、休闲、工作和学校表现、个人关系和治疗的看法。

类胰蛋白酶抑制，指示肥大细胞耗竭，平行症状改善，证明肥大细胞耗竭对CSU疾病活动的影响。

Barzolvolimab耐受性良好。大多数不良事件的严重程度为轻度或中度，并在研究期间得到解决。最常见的治疗紧急不良事件是头发颜色变化、新冠肺炎、头痛、中性粒细胞减少和尿路感染（UTIs）。据报道，尿路感染和新冠肺炎与治疗无关。一般观察到血液学参数的短暂、无症状和轻微变化，与先前研究的观察结果一致。多剂量给药未观察到进一步下降的模式。

这项研究的数据在多个医学会议上进行了报告，包括2023年2月的美国过敏、哮喘和免疫学学会（AAAAI）年会、2023年6月的欧洲过敏和临床免疫学学会（EAACI）年会以及2023年10月的欧洲皮肤病和性病学学会（EADV）大会。

2022年6月，我们在一项针对CSU患者的2期研究中开始给药，这些患者尽管接受了抗组胺药治疗，但仍然存在症状；2023年7月，我们宣布入组完成。这项研究正在9个国家的大约75个地点进行。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组2期研究，评估巴唑沃利单抗多剂量方案的疗效和安全性，以确定最佳给药策略。208名患者按照1：1：1：1的比例随机分配，在16周安慰剂对照治疗阶段接受每4周75毫克、每4周150毫克、每8周300毫克或安慰剂的皮下注射巴唑沃利单抗。16周后，患者随后进入36周的积极治疗期，其中接受安慰剂或75毫克剂量的患者每4周随机接受150毫克巴唑沃利单抗或每8周接受300毫克；已经随机分配到150毫克和300毫克治疗组的患者保持与安慰剂对照治疗期间相同的方案。52周后，患者随后进入额外24周的随访期。该研究的主要终点是UAS7基线到第12周的平均变化（每周荨麻疹活动评分）。次要终点包括安全性和其他临床活动评估，包括ISS7（每周瘙痒严重程度评分）、HSS7（每周蜂巢严重程度评分）和AAS7（每周血管性水肿活动评分）。

这项研究的主要数据于2023年11月公布，12周的治疗结果于2024年2月在美国过敏、哮喘和免疫学学会（AAAAI）年会上公布。来自研究中随机分配的208名患者的数据显示，巴唑沃利单抗达到了主要疗效终点，与所有剂量水平的安慰剂相比，UAS7从基线到第12周的平均变化具有统计学意义。研究中的次要和探索性终点也在第12周实现，并强烈支持主要终点结果，包括ISS7和HSS7的变化以及响应者分析。重要的是，巴唑沃利单抗在抗组胺药难治的中度至重度CSU患者中表现出快速、持久和具有临床意义的反应，包括先前接受过奥马珠单抗治疗的患者。各治疗组的人口统计和基线疾病特征得到了很好的平衡。大多数接受研究的患者有严重疾病（UAS7 ≥ 28）。

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UAS7、HSS7和ISS7数据采用ANCOVA模型和多重归纳法进行分析。

Barzolvolimab在第12周显示出与奥马珠单抗状态无关的UAS7的强劲改善。约20%（n = 41）的入组患者之前接受过奥马珠单抗治疗，其中超过一半的患者患有奥马珠单抗难治性疾病。这些患者在符合巴唑沃利单抗作用机制的个体给药组内经历了与整体治疗人群相似的临床获益。

Barzolvolimab具有良好的耐受性，具有良好的安全性。大多数不良事件的严重程度为轻度至中度；通过12周，巴唑沃利单抗治疗患者中最常见的治疗紧急不良事件是荨麻疹/CSU（10%）、头发颜色变化（9%）和中性粒细胞减少/ANC减少（8%）。barzolvolimab治疗患者和安慰剂的感染率相似，中性粒细胞减少与感染之间没有关联。

2024年6月，该研究的次要终点数据、血管性水肿活动和血管性水肿控制的其他措施在EAACI2024大会上公布。约72%的受研患者在基线时出现血管性水肿。Barzolvolimab在第12周所有剂量的血管性水肿患者中显示出AAS7的显着改善。这种改善是迅速的（2周内）和持久的（持续12周）。Barzolvolimab在第12周显示出与奥马珠单抗状态无关的AAS7的强劲改善。与安慰剂相比，使用巴唑沃利单抗的患者在所有剂量下的AAS7（被认为是具有临床意义的结果）均有> 8分的改善（p < 0.05）。与安慰剂相比，Barzolvolimab增加了12周的无血管水肿天数。300mg队列中的患者在12周期间有77%的时间无血管性水肿。

接受研究的患者继续接受巴唑沃利单抗治疗长达52周，这些长期治疗数据于9月在欧洲皮肤病与性病学学会（EADV）2024年大会上公布。这些数据表明，在52周的治疗期内，疾病疗效持续且不断加深，安全性耐受性良好。重点强调的内容包括：

我们相信，这些结果有力地支持了巴唑沃利单抗在CSU的进一步发展。2024年7月，我们在CSU启动了两项barzolvolimab的3期研究。这项名为EMBARQ-CSU1和EMBARQ-CSU2的研究旨在确定barzolvolimab在接受H1抗组胺药治疗后仍有症状的成年CSU患者中的疗效和安全性。两项3期试验均为随机、双盲、安慰剂对照、平行组、全球研究（约40个国家；每项研究250个地点），其中每项试验约915名患者将平均随机分配至每4周150毫克巴唑沃利单抗（在300毫克负荷剂量后）、每8周300毫克巴唑沃利单抗（在450毫克负荷剂量后）或安慰剂52周。在第24周时，服用安慰剂的患者将被重新随机分配到两个剂量组的积极治疗。研究的主要终点将在第12周评估巴唑沃利单抗在降低荨麻疹活动（每周荨麻疹活动评分；UAS7）方面的临床效果。这些研究旨在检测整体人群以及奥马珠单抗难治性参与者的亚群中的每一个活性组与安慰剂之间的临床意义差异。招生工作正在进行中。

慢性诱发性荨麻疹（CINDU）迄今提交的第1期和第2期数据摘要；将于2025年提交的第44周第2期随访数据。

CIndU是荨麻疹的一种形式，其可归因的原因或触发因素与其相关，通常会导致荨麻疹或风团。CindU的患病率估计为总人口的0.5%，据报道在高达36%的CSU患者中存在重叠（Weller等人，2010年。Hautarzt。61（8），Bartlett et al. 20 18。DermNet.org）。除抗组胺药外，目前没有批准的治疗慢性诱发性荨麻疹的疗法，患者试图通过避免触发因素来控制与其疾病相关的症状。我们目前正在一项正在进行的2期研究中探索感冒诱发和皮肤病（抓伤诱发）荨麻疹。

我们在抗组胺药难治的CIndU患者中完成了1b期开放标签临床试验，在德国进行。本研究旨在评估单次静脉注射剂量（3mg/kg）巴唑沃利单抗治疗冷性荨麻疹（ColdU）或症状性皮肤病（SD）患者的安全性。该研究扩大到包括胆碱性荨麻疹（“CholU”）患者的队列（单剂量，3 mg/kg）和ColdU中较低剂量（单剂量，1.5 mg/kg）的队列。患者的症状是通过类似于真实生活触发情况的挑衅测试诱发的。次要和探索性目标包括药代动力学和药效学评估，包括与基线激发阈值相比的变化、类胰蛋白酶和干细胞因子水平的测量、临床活动结果、生活质量评估和通过皮肤活检测量组织肥大细胞。

通常，接受研究的患者在基线时有很高的疾病活动，控制得很差，生活质量明显受损。在ColdU和SD队列的3mg/kg，报告了21名患者的安全性结果，报告了接受全剂量巴唑沃利单抗的20名患者的活动结果。在ColdU队列中1.5mg/kg，报告了10名患者的安全性结果，报告了接受全剂量巴唑沃利单抗的9名患者的活动结果。在胆碱能队列中的3mg/kg，报告了21名患者的安全性结果，报告了接受全剂量巴唑沃利单抗的20名患者的活性结果。

通过激发测试评估，在患者中观察到快速（早在1周）和持久的反应。

这项研究的数据已在Allergy（2022年11月）和多个医学会议上报告，包括12月的GA ² LEN全球荨麻疹论坛（GUF）和2022年6月的欧洲过敏和临床免疫学会（EAACI）年度大会。

2022年7月，我们宣布首例患者已在CIndU患者的2期研究中给药，这些患者尽管接受了抗组胺药治疗但仍有症状；2024年4月，我们宣布入组完成。这项研究在大约12个国家的大约85个地点进行。这项随机、双盲、安慰剂对照、平行组2期研究正在评估巴唑沃利单抗在CindU患者中的多剂量方案的疗效和安全性，以确定最佳给药策略。按1：1：1的比例随机分配2个队列（按CIndU亚型区分）的196例患者，包括97例寒性荨麻疹患者和99例有症状的皮肤病患者，接受每4周150毫克、每8周300毫克的巴唑沃利单抗皮下注射或20周治疗阶段的安慰剂。患者随后进入额外24周的随访阶段。此外，该研究还包括治疗阶段后出现症状的患者，包括服用安慰剂的患者，可以选择注册一个开放标签扩展，所有患者每8周接受300毫克的巴唑沃利单抗。该研究的主要终点是第12周激发试验阴性的患者百分比。次要终点包括安全性和临床活性的其他评估，包括CTT（临界温度阈值）、CFT（临界摩擦阈值）和WI-NRS（最差瘙痒数字评级表）。

这项研究的顶线主要终点数据于2024年7月报告，12周的治疗结果在美国过敏、哮喘和免疫学学院的年度科学会议上公布。来自研究中随机接受治疗的193名患者的数据显示，巴唑沃利单抗达到了主要疗效终点，这是TempTest评估的第12周激发试验阴性患者与安慰剂相比的百分比之间的统计学显着差异®在ColdU和FricTest®在SD中。研究中的次要和探索性终点也在第12周实现，并有力地支持主要终点结果，包括响应者分析、临界温度和临界摩擦阈值（CFT和CFT）的改善、WI-NRSprovo（与激发试验相关的瘙痒）的变化和荨麻疹控制试验。各治疗组的人口统计和基线疾病特征得到了很好的平衡。在冷性荨麻疹中，患者在初步激发测试时在TempTest上表现出大约19 ° C或66 ° F的平均基线临界温度阈值。在有症状的皮肤病患者中，基线FricTest阈值平均为3.6（满分4针）。基线时的UCT评分反映疾病控制不良。

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患者在接受初始剂量的巴唑沃利单抗（barzolvolimab）后早在两周（第一次评估）就经历了疾病的快速改善，这表现为临界温度和摩擦阈值的降低导致荨麻疹和在激发测试（WI-NRSprovo）时瘙痒的快速减少。

Barzolvolimab具有良好的耐受性，具有与先前研究一致的良好安全性。大多数不良事件为1级（轻度）。通过12周，在巴唑沃利单抗治疗的患者中，最常见的治疗紧急不良事件是头发颜色变化（13%；1级，n = 15/2级，n = 2）和中性粒细胞减少（10%；1级，n = 7/2级，n = 6），它们与机制相关（KIT），预计是可逆的。巴唑沃利单抗治疗患者和安慰剂的感染率相似，中性粒细胞减少与感染之间没有关联。

我们相信这些结果有力地支持了巴唑沃利单抗在CIndU的进一步发展，并计划将CIndU推进到3期注册开发。

结节性痒疹（PN）

我们已将barzolvolimab的临床开发扩展到结节性痒疹（PN）。PN是一种慢性皮肤病，其特点是在皮肤上发展出坚硬、强烈的瘙痒（瘙痒）结节。肥大细胞通过与感觉神经元和其他免疫细胞的相互作用，被认为在放大慢性瘙痒和神经炎症方面发挥着重要作用，这两者都是PN的标志。目前仅有一种FDA批准的PN疗法，代表了一个重大未满足需求的领域。业内消息人士估计，美国约有15.4万名PN患者在过去12个月内接受过治疗，其中约7.5万人符合生物制剂条件。

我们在PN中完成了1b期多中心、随机、双盲、安慰剂对照的静脉研究。该研究的数据，包括24周的随访，在2023年11月举行的第12届世界瘙痒大会（WCI）上公布。24名成人（可评估：n = 23安全性；n = 22疗效）中重度PN患者随机分为三组：（1）巴唑沃利单抗3.0mg/kg（n = 9）、巴唑沃利单抗1.5mg/kg（n = 7）和安慰剂（n = 8）。该研究的主要终点是安全性；关键次要

终点包括最差瘙痒-数字评定量表（WI-NRS）和研究者全球评估（IGA）相对于基线的变化。评估临床活动的主要时间点为8周；患者的安全性和有效性终点随访至24周。接受研究的患者通常患有中度至重度疾病，WI-NRS的所有组的平均基线得分为8.6，IGA为3.3。

单次静脉给药3.0mg/kg的巴唑沃利单抗导致中度至重度PN患者的瘙痒和皮肤损伤愈合迅速而持久地减少，并且巴唑沃利单抗通常具有良好的耐受性。

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2024年4月，我们启动了PN的2期皮下研究。这项随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究正在评估2剂量水平的巴唑沃利单抗与安慰剂相比，在大约120名对处方外用药物反应不足或外用药物在医学上不可取（例如对安全性的担忧）的中度至重度PN患者中的疗效和安全性概况。患者按照1：1：1的比例随机分配，在450毫克的初始负荷剂量后接受150毫克Q4W的巴唑沃利单抗注射液，在450毫克的初始负荷剂量后接受300毫克Q4W，或在24周的治疗阶段接受安慰剂。然后，参与者进入后续阶段，在第40周之前的额外16周内不进行研究治疗。本研究的主要目的是评估与安慰剂相比，barzolvolimab对瘙痒反应的临床效果，衡量方法是根据数字评级表（WI-NRS）在最严重的瘙痒强度中改善≥ 4个点的参与者比例。次要目标包括但不限于与不同时间点相比，从基线开始的瘙痒反应的额外测量、研究者全球评估（IGA）测量的皮肤损伤评估、QOL结果和安全性。该研究将包括美国在内的全球约50个临床试验中心。招生工作正在进行中。

嗜酸性食管炎（EOE）

2023年7月，我们宣布首例患者在嗜酸性食管炎（EOE）的2期研究中给药。EOE是最常见的嗜酸性胃肠道疾病，是一种以嗜酸性粒细胞浸润为特征的食管慢性炎症性疾病。这种慢性炎症会导致吞咽困难、胸痛、呕吐和食物撞击食道，出现医疗紧急情况。多项研究表明，肥大细胞可能是该疾病的重要驱动因素，证明在EOE活检中肥大细胞的数量和激活状态大大增加，肥大细胞特征与炎症、纤维化、疼痛和疾病严重程度的标志物相关。目前，只有一种FDA批准的EOE疗法，代表了一个重大未满足需求的领域。业内消息人士估计，美国约有16万名EOE患者在过去12个月内接受过治疗，其中约有4.8万人符合生物制剂条件。鉴于EOE缺乏有效疗法，以及巴唑沃利单抗作为肥大细胞消耗剂的潜力，我们认为EOE是未来研究的重要指示。

这项随机、双盲、安慰剂对照、平行组2期研究正在评估皮下巴唑沃利单抗在活动性EOE患者中的疗效和安全性。为了优化这一难以治疗的适应症的潜在疗效信号，我们最近修改了方案，每4周给药300mg，而不是8周。总共将有大约75名患者入组。在修订后的方案中，患者将按照1：1的比例随机分配，接受每4周300毫克的巴唑沃利单抗皮下注射或在16周的安慰剂对照治疗阶段接受安慰剂。患者随后进入为期12周的积极治疗阶段，在该阶段，所有患者将每4周接受一次barzolvolimab 300mg。患者随后进入额外16周的随访阶段。该研究的主要终点是通过峰值食管上皮内肥大细胞计数评估的减少食管上皮内肥大细胞浸润。次要终点包括吞咽困难症状的减轻和嗜酸性粒细胞的食管上皮内浸润和安全性。该研究包括美国等8个国家的约60个临床试验中心。该研究已完全积累，我们计划在2025年下半年提交研究数据。

特应性皮炎（AD）

2024年12月，我们宣布启动特应性皮炎（AD）的2期研究。AD是最常见的慢性炎症性皮肤病之一，终生患病率高达美国人口的20%，并对生活质量产生重大影响（Kawakami，et al. 2009）。肥大细胞与AD病理生理学的所有方面和表征AD的基本过程密切相关，包括上皮屏障功能障碍、免疫细胞募集、神经炎症（Keith，et al. 2023）以及与疾病严重程度相关的多种其他肥大细胞相关因素。在病灶活检中，活化肥大细胞的数量也有所增加。接受一线全身疗法治疗的患者中有三分之二（美国为170万患者）没有完全控制他们的特应性皮炎（Simpson、Bieber、Guttman-Yassky等人，2016年），需要新的疗法来快速、有意义地缓解与AD相关的皮肤严重瘙痒和破裂。鉴于巴唑沃利单抗作为肥大细胞消耗剂的潜力，我们认为AD是未来研究的重要适应症。

这项随机、双盲、安慰剂对照、平行组2期研究正在评估皮下巴唑沃利单抗在中度至重度AD患者中的疗效和安全性。大约120名患者将按照1：1：1的比例被随机分配，在16周的安慰剂对照治疗阶段，在初始负荷剂量为450毫克或安慰剂后，每4周接受150或300毫克的巴唑沃利单抗皮下注射或安慰剂或安慰剂。随机纳入安慰剂组的参与者将在第16周重新随机纳入2个积极治疗组中的1个。患者随后进入为期16周的积极治疗阶段，在该阶段，所有患者将每4周接受一次barzolvolimab。该研究的主要终点是在第16周使用峰值瘙痒数字评定量表（PP-NRS）评估两种剂量水平与安慰剂相比的临床疗效，这是一个定义明确、可靠、敏感和有效的量表，用于评估成人中重度AD最严重的瘙痒强度。次要终点包括在多个患者报告的结果中评估巴唑沃利单抗与安慰剂的临床疗效，包括评估对疾病变化和严重程度的印象以及生活质量的改善。当所有临床试验场所开放时，这项研究将包括美国多达50个临床试验中心。招生工作正在进行中。

额外的Barzolvolimab开发活动

2023年，我们完成了将目前的巴唑沃利单抗制造工艺转移到CDMO，并成功地扩大了原料药制造工艺，以生产更大的cGMP批次，以支持后期试验并为潜在的商业化做准备。已完成将药物产品制造成1毫升预充式注射器，并正在积极用于正在进行的3期CSU试验。

2022年2月，在完成我们在非人类灵长类动物中进行的为期六个月的慢性毒理学研究的生命中给药部分后，我们报告了中期数据。给药完成时唯一的临床不良发现是对精子发生的深刻影响，这是KIT抑制的预期和充分理解的效果。作为毒理学研究的标准部分，每组的一些动物通过恢复期继续被观察，以了解任何不良发现的可逆性。由于barzolvolimab在给药结束时浓度非常高，恢复期约为一年。正如我们所预料的那样，并且与之前在KIT阻断抗体方面的发现一致，我们很高兴地在2022年12月报告，在这个恢复期内，通过精子数量和活力测量，所有雄性动物的精子发生完全恢复。最终的组织学分析和研究报告于2023年初完成，与先前报告的结果一致。我们对这些发现感到鼓舞，并相信这些数据有力地支持了barzolvolimab的持续开发。

双特异性平台

我们的下一代双特异性抗体平台正在支持我们的管道扩展，增加了用于炎症性疾病的候选药物。正在根据新的科学以及它们与我们现有抗体项目的兼容性来选择用于双特异性抗体形式的靶点。发展的重点是新兴的、控制炎症性疾病的重要途径。

CDX-622

CDX-622是一种双特异性抗体，靶向驱动慢性炎症的两种互补途径，有效中和警报蛋白胸腺基质淋巴生成素（TSLP），并通过干细胞因子（SCF）饥饿消耗肥大细胞。TSLP直接涉及几种呼吸道和皮肤病，如哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、嗜酸性食管炎、特应性皮炎和慢性自发性荨麻疹，以及系统性硬化和特发性肺纤维化等纤维化疾病。在这些疾病中，TSLP通常被上调，并与疾病严重程度相关。同样，肥大细胞驱动或促成过敏、炎症、自身免疫和纤维化疾病的病理生理学，CDX-622含有独特的SCF中和功能，有望抑制和消耗肥大细胞。与CDX-622联合中和SCF和TSLP有望同时减少组织肥大细胞并抑制2型炎症反应，从而可能在炎症和纤维化疾病中提供增强的治疗益处。在临床前研究中，CDX-622在体外抑制TSLP和SCF的效力与其各自的亲本单抗和对照单抗相似。CDX-622在一项针对非人类灵长类动物的多剂量8周毒理学研究中具有良好的耐受性。无不良事件水平（NOAEL）确定为75mg/kg，为测试的最高剂量水平。

2024年11月，我们在健康志愿者中启动了CDX-622的1期研究。1a期临床试验是一项由两部分组成、随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增的研究，旨在评估CDX-622单次递增剂量（第1部分）和多次递增剂量（第2部分）在多达56名健康参与者中的安全性、药代动力学和药效学。第1部分中单剂量CDX-622或安慰剂静脉给药一次。在第2部分中，CDX-622或安慰剂将在第一剂后每3周（Q3W）给药一次，最多持续6周，总共3剂。在最后一剂研究药物后，参与者将在第1和第2部分进行12周的随访。来自血液和皮肤的药效学生物标志物将对CDX-622接合和中和SCF和TSLP的能力提供高度信息。目前正在制造一种皮下制剂，将于2025年加入这项研究

CDX-585（开发中止）

CDX-585联合PD-1阻断和抗ILT4阻断，分别在T细胞和髓系细胞中克服免疫抑制信号。我们在标准护理治疗期间或之后进展的晚期或转移性实体瘤患者中启动了1期开放标签、多中心、多剂量研究。该研究的剂量递增阶段已经完成，我们在2024年第四季度宣布，鉴于我们在炎症领域不断扩大的临床开发计划，我们不会推进CDX-585。

关键会计政策和估计

我们的重要会计政策在本10-K表第8项中包含的财务报表附注2中进行了描述。我们认为，我们最关键的会计政策包括对或有对价、收入确认、无形和长期资产、研发费用和基于股票的补偿费用的会计处理。

我们在应用我们最关键的会计政策时使用的方法、估计和判断对我们在财务报表中报告的结果具有重大影响。我们持续评估我们的估计和判断。我们的估计基于历史经验和我们认为在当时情况下是合理的假设。我们的经验和假设构成了我们判断资产和负债账面价值的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源并不明显。实际结果可能与我们的预期有所不同，关于未来的不同假设或估计可能会对我们报告的结果产生重大影响。我们认为，以下会计政策对我们来说是最关键的，因为它们对我们的财务报表的描述很重要，它们要求我们在编制财务报表时做出最困难、最主观或最复杂的判断：

或有代价

我们以收购日的公允价值记录企业合并产生的或有对价。我们主要根据以下因素确定或有对价的公允价值：

我们的或有对价产生于我们对Kolltan的收购。我们每季度对这些债务进行重新估值，并将其公允价值的增加或减少记录为对营业利润的调整。截至2024年12月31日，我们或有对价的公允价值为0.0百万美元。或有对价义务的变化可能是由于贴现率的调整、由于时间的推移而增加的贴现率、我们对实现开发或商业里程碑的可能性或时间的估计的变化、某些临床事件发生的概率的变化或与监管批准相关的假定概率的变化。

与确定或有对价价值相关的假设包括大量的判断，基础估计的任何变化都可能对任何特定期间记录的或有对价调整金额产生重大影响。

收入确认

收入在履行协议或合同项下的履约义务时确认，金额反映了公司预期有权获得以换取这些服务的对价。

公司通过以下步骤确定收入确认：

该公司的收入来自与合作伙伴的产品开发协议，用于研究和开发治疗候选药物。这些协议的条款可能包括不可退还的签署和许可费、研究、开发和制造资金、里程碑付款以及合作产生的任何产品销售的特许权使用费。公司评估通常在产品开发合同中的多项义务，以确定不同的履约义务以及如何将安排对价分配给每项不同的履约义务。根据产品开发协议，收入通常使用进度的成本对成本计量确认。收入根据迄今已发生的成本占履行合同的预计总成本的百分比确认。发生成本代表已完成的工作，它与客户的控制权转移相对应，从而最好地描述了控制权的转移。由于在这些安排中进行的工作的性质，完成时的成本估算是复杂的，受制于许多变量，例如预期的临床试验成本，并需要作出重大判断。可能会出现改变对成本或完成进度的原始估计的情况。对估计的任何修订都在情况变化已知期间的累计追赶基础上反映在收入中。

该公司的收入也来自制造和研发安排。该公司在马萨诸塞州福尔里弗经营一家cGMP制造工厂，为其当前和计划中的早期临床试验生产药物物质。为利用过剩产能，公司不时订立合约制造及研发安排，在合约制造及研发安排中，服务按时间及物料基准或按协议订定价格提供。时间和材料合同的收入一般按产出基础确认为劳动时数和/或直接费用的发生。根据固定价格合同，收入一般按产出基础确认，因为使用迄今已完成的业绩调查在完成履约义务方面取得了进展。

无形资产和长期资产

当情况表明可能发生了减值事件时，我们会评估我们长期资产的可收回性，包括财产和设备。可收回性的确定是基于对资产使用及其最终处置产生的未贴现未来现金流量的估计。倘该等现金流量预期不足以收回资产账面值，则资产减记至其估计公平值。

企业合并初始取得的IPR & D资产按公允价值入账，作为无限期无形资产入账。这些资产在我们的资产负债表上资本化，直到它们所依据的项目完成或资产发生减值。项目完工的，相关无形资产的账面价值在项目完工期间开始的资产剩余预计使用年限内摊销。若项目发生减值或被放弃，则相关无形资产的账面价值减记至其公允价值，并在减值发生期间计提减值费用。这些测试通常使用贴现现金流模型，模型需要使用重大估计和假设，包括但不限于：

每项IPR & D资产至少每年或在存在减值指标时进行减值评估。公司可选择对定性因素进行评估，以确定该IPR & D资产发生减值的可能性是否较大，是否有必要进行定量减值测试。

研发费用

研发成本，包括内部和合同研究成本，在发生时计入费用。研发费用主要包括临床试验费用、临床材料制造、毒理学和其他临床前研究、人员费用、折旧、许可费和外部承包研究经费。

临床试验费用包括与临床研究组织或CRO服务相关的费用。合同制造费用包括与合同开发&制造组织，或CDMO服务相关的费用。CRO和CDMO为所提供的服务开具发票可能会滞后几个月。我们根据我们对所发生成本的估计计提与CRO和CDMO活动相关的服务成本。我们与CRO和CDMO保持定期沟通，以评估我们估计的合理性。记录的实际费用和估计费用之间的差异并不重大，并在已知期间进行调整。

基于股票的补偿费用

我们根据预期在授予日归属的基于股票的奖励的估计公允价值记录向员工、顾问和非雇员董事作出的所有基于股票的奖励的基于股票的补偿费用，并在必要时进行调整以反映实际没收。我们对雇员、顾问和非雇员董事股票期权价值的估计依赖于对未来不确定事件的估计。重要假设包括使用历史波动率来估计预期股价波动。我们还根据历史行权模式估算预期期限。对于顾问和非雇员董事授予，我们可能会选择使用合同条款作为期权定价模型中的预期条款。期权的实际波动率和寿命可能与我们的估计存在明显差异。所有以股票为基础的奖励的补偿费用在归属或业绩期限内采用直线法确认。

经营成果

截至2024年12月31日止年度与截至2023年12月31日止年度比较

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净亏损

与截至2023年12月31日止年度相比，截至2024年12月31日止年度净亏损增加1640万美元，主要是由于研发以及一般和行政费用增加，但被2023年记录的1250万美元诉讼和解相关损失以及投资和其他收入净额增加部分抵消。

收入

与截至2023年12月31日止年度相比，截至2024年12月31日止年度的合同和赠款收入增加了40万美元，这主要是由于根据我们与洛克菲勒大学的制造和研发协议提供的服务增加。我们预计，由于根据我们与洛克菲勒大学的合同制造和研发协议预计将提供的服务减少，未来十二个月的收入将减少，尽管可能会出现季度波动。

研发费用

研发费用主要包括（i）人员费用、（ii）与我们的技术开发相关的实验室供应费用、（iii）设施费用和（iv）与我们的候选药物相关的产品开发费用，具体如下：

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