​

​

美国

证券交易委员会

华盛顿特区20549

表格10-K

（标记一）

截至2024年12月31日止财政年度

或

委员会文件编号：001-40544

Aerovate Therapeutics, Inc.

（注册人在其章程中指明的确切名称）

​

​

注册人的电话号码，包括区号：（617）443-2400

​

根据该法第12（b）节登记的证券：

​

​

根据该法第12（g）节注册的证券：无

​

如果注册人是《证券法》第405条所定义的知名且经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☐否

​

如果根据该法案第13或15（d）节，注册人没有被要求提交报告，请用复选标记表示。是☐否

​

用复选标记表明注册人是否：（1）在过去12个月内（或要求注册人提交此类报告的较短期限内）提交了1934年《证券交易法》第13或15（d）条要求提交的所有报告，以及（2）在过去90天内一直遵守此类提交要求。是否☐

​

用复选标记表明注册人在过去12个月内（或要求注册人提交此类文件的较短期限内）是否以电子方式提交了根据S-T规则第405条（本章第232.405条）要求提交的每个交互式数据文件。是否☐

​

通过复选标记指明注册人是大型加速申报人、加速申报人、非加速申报人、较小的报告公司还是新兴成长型公司。参见《交易法》第12b-2条中“大型加速申报人”、“加速申报人”、“小型申报公司”、“新兴成长型公司”的定义。

​

​

如果是新兴成长型公司，请用复选标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13（a）节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☒

​

用复选标记表明注册人是否已就编制或出具审计报告的注册会计师事务所根据《萨班斯-奥克斯利法案》（15 U.S.C. 7262（b））第404（b）节对其财务报告内部控制有效性的评估提交报告和证明。☐

​

如果证券是根据该法第12（b）节登记的，请用复选标记表明备案中包括的登记人的财务报表是否反映了对先前发布的财务报表的错误更正。☐

​

用复选标记表明这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行官根据§ 240.10D-1（b）在相关恢复期间收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

​

用复选标记表明注册人是否为空壳公司（定义见《交易法》第12b-2条）。是☐否

​

截至2024年6月30日（注册人最近完成的第二季度的最后一个工作日），注册人的非关联公司持有的注册人普通股的总市值为23.0百万美元，其依据是注册人普通股在纳斯达克全球市场报告的收盘价为每股1.66美元。在确定非关联普通股的市场价值时，高级职员、董事和关联公司实益拥有的注册人普通股的股份被排除在外。这种附属地位的确定不一定是出于其他目的的决定性确定。

​

截至2025年3月24日，注册人已发行普通股的股份数量为28,985，019股。

以引用方式纳入的文件

​

​

​

​

​

​

​

与我们业务相关的材料和其他风险汇总

我们的业务受到许多重大和其他风险和不确定性的影响，您在评估我们的业务时应注意这些风险和不确定性。这些风险包括但不限于以下方面：

上述概述的重大风险和其他风险应与下文完整风险因素的文本以及本年度报告中关于10-K表格的其他信息（包括我们的合并财务报表和相关附注，以及我们向美国证券交易委员会或SEC提交的其他文件）一起阅读。如果任何此类重大风险和其他风险和不确定性实际发生，我们的业务、前景、财务状况和经营业绩可能会受到重大不利影响。上述总结或在本年度报告10-K表格第1A项下完整描述的风险并不是我们面临的唯一风险。我们目前不知道或我们目前认为不重要的其他风险和不确定性也可能对我们的业务、前景、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

​

​

关于前瞻性陈述的特别说明

这份关于10-K表格的年度报告包含明示或暗示的前瞻性陈述，这些陈述基于我们管理层的信念和假设以及我们管理层目前可获得的信息。尽管我们认为这些前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但这些陈述与未来事件或我们未来的运营或财务业绩相关，并涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，这些因素可能导致我们的实际结果、业绩或成就与这些前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就存在重大差异。本10-K表格年度报告中包含的前瞻性陈述包括但不限于有关以下方面的陈述：

在某些情况下，您可以通过“可能”、“应该”、“预期”、“打算”、“计划”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”、“继续”或这些术语或其他类似术语的否定等术语来识别前瞻性陈述。这些说法仅是预测。您不应过分依赖前瞻性陈述，因为它们涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，在某些情况下，这些因素超出了我们的控制范围，可能会对结果产生重大影响。可能导致实际结果与当前预期存在重大差异的因素包括（其中包括）上文“与我们的业务相关的重大风险摘要”和本年度报告10-K表格中标题为“风险因素”一节以及其他部分中列出的因素。如果发生这些风险或不确定性中的一项或多项，或者如果我们的基本假设被证明不正确，则实际事件或结果可能与前瞻性陈述所暗示或预测的存在重大差异。没有前瞻性陈述是未来业绩的保证。您应该阅读表格10-K上的这份年度报告以及我们在表格10-K上的这份年度报告中引用并已作为证据提交给SEC的文件，同时理解我们的实际未来结果可能与这些前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果存在重大差异。

本10-K表格年度报告中的前瞻性陈述代表我们截至本10-K表格年度报告日期的观点。我们预计后续事件和发展将导致我们的观点发生变化。然而，尽管我们可能会选择在未来某个时候更新这些前瞻性陈述，但我们目前无意这样做，除非适用法律要求。因此，您不应依赖这些前瞻性陈述来代表我们在本10-K表格年度报告日期之后的任何日期的观点。

这份关于10-K表格的年度报告还包含有关我们的行业、业务和候选产品市场的估计、预测和其他信息。基于估计、预测、预测、市场研究或类似方法的信息本质上受到不确定性的影响，实际事件或情况可能与本信息中假设的事件和情况存在重大差异。除非另有明文规定，我们从我们自己的内部估计和研究以及从市场研究公司和其他第三方准备的报告、研究调查、研究和类似数据、工业、医疗和一般出版物、政府数据和类似来源获得本行业、业务、市场和其他数据。虽然我们并不知悉有关本年度报告中关于表格10-K的任何第三方信息的任何错误陈述，但他们的估计，特别是与预测相关的估计，涉及许多假设，受到风险和不确定性的影响，并可能根据各种因素而发生变化，包括在标题为“风险因素”的部分和本年度报告中关于表格10-K的其他部分中讨论的因素。

​

​

第一部分

项目1。生意。

除非文意另有所指，否则本10-K表格年度报告中对“Aerovate”、“我们”、“我们”和“我们的”的提及均指Aerovate Therapeutics, Inc. Therapeutics，Inc。

概述

我们是一家生物制药公司。我们最初的重点是推进AV101，这是我们的伊马替尼干粉吸入制剂，用于治疗肺动脉高压或PAH，这是一种在美国和欧洲影响约70,000人的毁灭性疾病。2024年6月17日，我们公布了AV-101或IMPAHCT的2b/3期吸入式伊马替尼肺动脉高压临床试验的2b期部分的顶线结果。Topline数据显示，虽然AV-101在所有剂量组中普遍具有良好的耐受性，但与安慰剂相比，该研究在任何研究剂量中均未达到其肺血管阻力改善的主要终点，或在六分钟步行距离的次要终点变化方面显示出有意义的改善。我们还审查了IMPAHCT 2b期部分的其他几个次要终点的数据，这些数据也未能显示出有意义的改善。基于这些结果并与独立研究咨询委员会达成一致，我们停止了招生，并关闭了IMPAHCT的第3阶段部分以及长期扩展研究。用于治疗PAH的AV-101是我们正在开发的唯一候选产品。目前，我们不打算恢复AV-101或任何其他候选产品的开发。2024年7月，我们宣布决定对专注于股东价值最大化的战略替代方案进行全面审查。我们还聘请了Wedbush Securities Inc.或Wedbush PacGrow作为我们的独家战略财务顾问，以协助探索战略替代方案的过程。

2024年6月，在我们决定停止进一步开发AV-101后，我们宣布了在未来几个月内终止几乎所有员工的计划，即裁员计划。截至2024年12月31日，已有47人，约占我们员工总数的92%，被解雇。受影响的个人已经并将获得遣散费，包括现金遣散费。每个受影响的个人获得遣散费的资格取决于签订离职协议，其中包括对我们公司的索赔的一般解除。关于裁员计划，我们产生了大约670万美元的成本（考虑到释放），主要是一次性遣散费。

2024年10月30日，我们与一家特拉华州公司的Caribbean Merger Sub I，Inc.和我们的全资子公司，或Merger Sub I，Caribbean Merger Sub II，LLC，一家特拉华州有限责任公司和我们的全资子公司，或Merger Sub II以及与Merger Sub I、Merger Subs和Jade Biosciences，Inc.（一家特拉华州公司）或Jade，订立了一份合并协议和计划，或合并协议，据此，并在满足或放弃合并协议中规定的条件的情况下，除其他事项外，合并子I将与Jade合并并并入Jade，Jade作为存续公司在合并中幸存，或第一次合并，作为同一整体交易的一部分，Jade将与Merger Sub II合并并并入Merger Sub II，Merger Sub II继续作为我们的全资子公司和合并的存续公司，或第二次合并，并与第一次合并一起合并，即合并。此次合并旨在根据经修订的1986年《国内税收法》第368（a）节或《法典》的规定，符合作为免税重组的联邦所得税目的。

此外，就合并的完成或完成而言，我们预计将向合并前的股东宣布总计约6500万美元的现金股息，或现金股息，前提是该金额可根据合并协议的规定进行调整。

根据合并协议的条款和条件，在合并生效时或生效时，（a）每股当时流通在外的Jade普通股（每股面值0.0001美元）或Jade普通股，将根据根据合并协议计算的比率或交换比率转换为获得我们的若干股普通股（每股面值0.0001美元）或Aerovate普通股的权利，前提是Jade普通股的任何未归属限制性股票将受到相同条款和条件的约束（包括，但不限于归属和回购条款），否则将适用于截至紧接生效时间之前的未归属股份，（b）每股面值0.0001美元的Jade优先股或Jade优先股的每股当时已发行股份将转换为获得我们新授权的若干股份的权利

可转换优先股，每股面值0.0001美元，等于（x）兑换比率除以（y）1,000，（c）购买Jade普通股的每份当时尚未行使的期权将由我们承担，但须按合并协议规定进行调整，以及（d）购买Jade普通股或Jade优先股的每份当时尚未行使的认股权证将由我们承担，但须按合并协议规定进行调整。

我们和Jade各自已同意合并协议中的惯常陈述、保证和契诺，其中包括（其中包括）有关（1）获得我们各自股东的必要批准、（2）不征求替代收购建议和（3）在签署合并协议之日至交割期间我们各自业务的开展的契诺。

于2024年10月30日，Jade与若干现有Jade股东及新投资者或投资者订立证券购买协议或购买协议。根据购买协议，并根据其条款和条件，Jade同意出售，而投资者同意在紧接完成合并之前购买Jade普通股和预融资认股权证的股份，总购买价格约为3亿美元，或同时投资，这反映了先前发行的9500万美元可转换票据的转换。并发投资的完成取决于合并协议及购买协议所载条件的满足或豁免。根据交换比例和合并协议，Jade普通股和根据此次融资交易发行的预融资认股权证的股份将转换为Aerovate普通股和预融资认股权证的股份，以收购Aerovate普通股的股份。

合并的完成取决于某些完成条件，其中包括（其中包括）（1）我们的股东的必要批准，（2）必要的Jade股东批准采纳和批准合并协议及其所设想的交易，（3）纳斯达克批准将就合并而发行的Aerovate普通股的股份上市，以及（4）已签署的同时投资购买协议，该协议具有充分效力和效力，证明合并后的公司将在紧接完成交易之前或之后收到不少于8000万美元的现金收益。

合并协议包含我们和Jade各自的某些终止权。在特定情况下终止合并协议时，我们可能需要向Jade支付2,340，000美元的终止费，在某些其他情况下，Jade可能需要向我们支付5,250，000美元的终止费。

在生效时，我们的董事会预计将由六名成员组成，所有成员将由Jade指定。

同时，就执行合并协议而言，（i）持有Jade Capital股票约99%已发行股份的Jade的若干股东（仅以其各自身份作为Jade股东）已与我们及Jade订立支持协议，以投票表决其持有的Jade Capital股票的所有股份赞成采纳及批准合并协议及其所拟进行的交易，及（ii）持有约38.1%的Aerovate普通股已发行股份的若干我们及Jade已与我们及Jade订立支持协议，以投票表决其持有的全部Aerovate普通股股份赞成，除其他事项外，采纳及批准合并协议及由此拟进行的交易。

我们迄今为止的策略

PAH是一种医疗需求未得到满足的孤儿疾病，其特点是血管中的高压将血液从心脏右侧输送到肺部。这种高压是由异常的细胞过度增殖和对细胞凋亡的抵抗引起的，这是由远端肺动脉细胞中的不当信号驱动的，随着时间的推移，这会导致肺血管变窄，并迫使心脏更加努力地通过肺部泵血。随着时间的推移，心脏严重的血流限制和劳损变得越来越严重，并最终导致心力衰竭，这种情况往往是致命的。我们估计，仅在美国就有3万至4万名患者接受了批准的PAH疗法治疗，其中许多人正在接受两种或更多种批准的PAH疗法。据估计，2023年PAH产品的全球总销售额为62亿美元。尽管有多种已获批准的疗法，但PAH对新诊断和流行患者的五年生存率在61%至65%之间。没有一种被批准的疗法直接针对

引起血流阻力增加的肺血管异常细胞过度增殖。我们认为，主要针对异常细胞过度增殖的新疗法可能会为PAH患者提供治疗益处，并导致生活质量的改善。

我们对开发AV-101的关注是由口服伊马替尼治疗PAH患者的3期IMPRES临床试验的历史结果推动的。口服伊马替尼是一种特征明确的靶向激酶抑制剂，已获批准用于肿瘤治疗，但临床试验也支持了其治疗PAH的潜力。

2024年6月17日，我们公布了第2b阶段/第3阶段IMPAHCT第2b阶段部分的顶线结果。结果显示，虽然AV-101在所有剂量组中均具有良好的耐受性，但与任何研究剂量的安慰剂相比，该研究未达到其改善肺血管阻力或PVR的主要终点，或在6MWD的次要终点变化方面显示出有意义的改善。

主要终点— PVR（Dynes）的ITT分析*秒/厘米5）

​

​

二级终点— 6mWD（米）的ITT分析

​

我们还审查了IMPAHCT 2b期部分的其他几个次要终点的数据，这些数据也未能显示出有意义的改善。基于这些结果，我们与独立研究咨询委员会达成一致，停止招生并关闭IMPAHCT的第3阶段部分以及长期扩展研究。我们计划在晚些时候公布IMPAHCT 2b期部分的全部数据，时间待定。

制造和供应

我们使用第三方合同制造商生产我们的组合产品AV-101。我们的活性药物成分或API是通用的，可以按照美国食品和药物管理局或FDA当前的良好生产规范或当前的GMP、法规和欧洲药典或EP标准从多个商业供应商处购买。要在我们的吸入产品中使用，API需要额外的制造步骤，这是在我们的合同制造组织中完成的，该组织符合FDA当前的GMP法规。该原料药由我们在美国的两家合同灌装/完成供应商之一转化为用于气雾剂的药物产品。由于AV-101是一种药物-装置组合产品，我们已与第三方签订合同，生产我们在2b/3期临床试验中用于向患者输送吸入式AV-101的单剂量吸入器装置。

迄今为止的释放和稳定性测试支持API在环境条件下至少36个月的稳定性，并支持药物产品也在环境条件下至少36个月的稳定性。

我们的原料药、成品和单剂量吸入器生产商被纳入我们全球2b期/3期临床试验的所有国家的卫生当局接受。

我们暂停了AV-101的制造，因为我们正在参与评估战略替代方案的过程，包括合并。

销售与市场营销

我们的商业化战略之前是将AV-101开发成全球领先的治疗PAH的疗法。如果我们恢复产品开发活动并获得任何产品的批准，我们将需要建立一个销售和营销组织。

我们无法保证AV-101或任何未来的候选产品将获得公共和商业支付方的覆盖范围和报销。

知识产权

我们的商业成功部分取决于我们获得并维持对我们的产品、新发现、药物开发技术和专有技术的专有保护的能力；在不侵犯或以其他方式侵犯他人专有权利的情况下运营；以及防止他人侵犯或以其他方式侵犯我们的专有权利。我们的政策是寻求通过（其中包括）提交或许可与我们的产品相关的美国和外国专利和专利申请以及对我们业务的发展和实施具有重要意义的其他专有技术、发明和改进来保护我们的专有地位。我们还依靠商标、商业秘密、专有技术、持续的技术创新和潜在的许可内机会来发展和保持我们的专有地位。2024年6月，我们宣布决定停止注册并关闭IMPAHCT的第3阶段部分以及AV-101在PAH中的长期扩展研究，并且我们不打算继续寻求或维持对AV-101底层技术的知识产权保护。

我们的知识产权组合包括在美国的已授权专利、在美国的未决专利申请、根据专利合作条约或PCT国际申请，以及在我们产品的商业相关外国司法管辖区。PCT国际申请保留了我们为我们的产品在商业相关外国司法管辖区提交专利申请的所有权利。截至2024年12月31日，我们拥有六项美国专利，七项美国专利申请，没有未决的PCT国际申请，以及19项外国专利申请。我们的美国专利组合预计将在2040年5月14日至2042年2月15日期间到期，不包括可能获得的任何专利期限的延长，并假设已提交的专利申请将作为专利发布。我们的外国专利组合预计将在2040年5月14日至2042年2月15日期间到期，不包括可能获得的任何专利条款延期，并假设已提交的申请将作为专利发布，并且外国专利条款的计算方式与专利组合中相应的美国部分的美国专利条款计算方式类似。下表总结了我们的专利组合。

​

我们的知识产权产业战略旨在提供多层保护，包括：（1）具有针对我们的药物产品的权利要求的专有专利权；（2）涵盖使用我们的药物产品的治疗方法的专有专利权；以及（3）涵盖创新制造工艺的专有专利权。

虽然我们在我们的未决专利申请下寻求广泛的覆盖范围，但始终存在产品或制造工艺的修改可能使竞争对手避免侵权索赔的风险。此外，专利，如果被授予，将到期，我们无法提供任何保证，任何专利将从我们的未决或任何未来的申请中发出，或任何已发布的专利将充分保护我们的产品。

我们针对我们的主要候选产品对当前的专利格局进行了自由操作分析。在这样做的过程中，我们努力确保我们能够在可吸入激酶抑制剂的复杂专利环境中自由运作，并在PAH领域使用此类产品。

药物产品的新配方和这类产品的新用途将需要我们自己寻求专利保护，以扩大我们的知识产权提供的保护层。

专利保护和条款

个别专利根据专利申请的提交日期或专利颁发日期以及获得专利的国家的专利法定期限而延长不同的期限。通常，从美国定期提交的申请中发出的专利被授予自最早生效申请日起20年的期限。此外，在某些情况下，可以调整一个专利期限，以重新获得美国专利商标局或美国专利商标局的一部分，延迟发布专利，并延长以重新获得由于该专利所涵盖的药物的FDA监管审查期而有效丧失的部分专利期限。不过，对于FDA成分，恢复期不能长于五年，包括恢复期在内的总专利期限不得超过FDA批准该药物后的14年，且延期可能仅适用于涵盖已批准药物的一项专利（并且仅适用于涵盖已批准药物、使用方法或制造方法的专利权利要求）。无法保证将获得任何此类专利期限调整或延期。外国专利的期限根据适用的当地法律的规定而有所不同，但通常也是从最早的有效申请日算起20年。然而，专利所提供的实际保护因产品而异，因国家而异，并取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、与监管相关的扩展的可用性、特定国家法律补救措施的可用性以及专利的有效性和可执行性。

此外，生物技术和医药产品及工艺的专利地位一般不确定，涉及复杂的法律和事实问题。美国迄今尚未出现关于此类专利所允许的权利要求的广度的一致政策。美国以外的专利形势更加不明朗。美国和其他国家的专利法或专利法解释的变化可能会削弱保护发明和强制执行知识产权的能力，可以使对可能发布的任何专利的有效性、可执行性或范围提出质疑变得更加容易，更普遍地说，可能会影响知识产权的价值。因此，我们的专利或第三方专利中可能允许或强制执行的权利要求的广度无法预测。

第三方专利备案

在我们可能恢复开发产品的领域中，存在着众多美国和外国颁发的专利以及第三方拥有的专利申请。此外，由于专利申请可能需要很多年才能发放，可能会有我们不知道的申请，这可能会导致后来我们的产品或专有技术可能侵犯的已发放专利。此外，我们可能知道专利申请，但错误地预测了那些申请发布与我们相关的索赔的可能性。

根据美国法律，一个人可能能够为一种使用先前已知化合物的新方法的发现申请专利，即使这种化合物本身获得了专利，前提是新发现的用途是新颖且不明显的。然而，这样的使用方法专利，如果有效，只保护对专利中声称的特定方法使用一种声称的化合物。这类专利不会阻止人们将该化合物用于任何先前已知的化合物用途。此外，这类专利并不妨碍人们为专利方法范围之外的适应症制造和销售该化合物。

商业秘密和其他保护

除了专利和其他监管保护提供的保护外，在某些情况下，我们可能会依赖商业秘密来保护我们的技术。商业秘密可能有助于保护不可申请专利或我们选择不申请专利的专有技术。商业秘密也可能对难以执行专利的过程或改进有用。

我们还通过与员工、顾问、顾问、承包商和合作者的保密协议来保护我们的产品和专有技术。这些协议旨在保护我们的专有信息，并在发明转让协议的情况下，授予我们通过与第三方的关系开发的技术的所有权。这些协议可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何此类违反。此外，否则我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。如果我们的商业伙伴、合作者、雇员和顾问在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会产生有关相关或由此产生的专有技术和发明的权利的争议。

我们还寻求通过维护我们场所的物理安全以及我们信息技术系统的物理和电子安全来维护我们的数据和商业秘密的完整性和机密性。

侵犯第三方专有权

我们的商业成功将部分取决于不侵犯或以其他方式侵犯第三方的知识产权和所有权。如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，我们可能会被要求获得此类第三方的许可，以继续开发和营销我们的产品和技术。然而，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得许可给我们的相同技术。我们也可能被迫，包括通过法院命令，停止将侵权产品或技术商业化。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能会被判赔偿金钱损失，包括三倍赔偿金和律师费。侵权调查结果可能会阻止我们将产品商业化或迫使我们停止部分业务运营。有关这些风险的更多信息，请参阅“风险因素——与我们的知识产权相关的风险。”

竞争

生物技术和制药行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，对专有产品的重视程度很高。我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括主要的制药、专业制药和生物技术公司、学术机构和政府机构以及公共和私营研究机构。2024年6月，我们宣布决定停止入组并关闭IMPAHCT的3期部分以及AV-101在PAH中的长期扩展研究，不会推进AV-101在PAH中的开发。

我们的一些历史竞争对手在研发、制造、临床前测试、开展临床试验、获得监管批准和上市批准产品方面拥有比我们大得多的财务资源和专业知识。较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

区分产品的关键竞争因素，如果获得批准，很可能是功效、安全性、便利性、价格，以及是否可以从商业、政府和其他第三方支付方获得补偿。

政府监管

美国— FDA流程

在美国，医药产品受到FDA的广泛监管。FDCA和其他联邦和州的法规和条例，除其他外，管辖医药产品的研究、开发、测试、制造、储存、记录保存、批准、标签、推广和营销、分销、批准后监测和报告、采样以及进出口。我们将与第三方承包商一起，被要求了解我们希望进行研究或寻求批准我们的产品候选者的国家的管理监管机构的各种临床前、临床和商业批准要求。不遵守适用的美国要求可能会使公司受到各种行政或司法制裁，例如FDA拒绝批准未决的新药申请或NDA、撤回批准、警告或无标题信函、临床搁置、产品召回或退出市场、产品扣押、全部或部分暂停生产

或分配、禁令、罚款、拒不履行政府合同、恢复原状、上缴利润、民事处罚、刑事起诉。

任何新的未经批准的产品或对先前批准的产品有某些变化的产品，包括先前批准的药物的新用途，在美国上市之前都需要获得FDA的批准。药物在美国上市前需要FDA完成的步骤一般包括以下几个方面：

满足FDA上市前批准要求通常需要很多年，根据产品或疾病的类型、复杂性和新颖性，实际所需时间可能会有很大差异。

临床前和临床开发

临床前试验包括对产品化学、配方和毒性的实验室评估，以及动物试验，以评估候选产品的特性和潜在的安全性和有效性。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括GLP。临床前测试结果作为IND申请的一部分与其他信息一起提交给FDA，包括有关候选产品、化学、制造和控制的信息、任何可用的人类数据或文献以支持候选产品的使用以及拟议的临床试验方案。提交IND后，可能会继续进行长期的临床前试验，例如生殖毒性和致癌性的动物试验。

在人体临床试验可能开始之前，IND申请必须变得有效。IND申请在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天期限内提出与一项或多项拟议临床试验有关的安全问题或问题并将临床试验置于临床暂停状态。在这种情况下，IND申办者和FDA必须解决任何悬而未决的问题或问题，临床试验才能开始。FDA

还可能由于安全问题、不合规或其他影响试验完整性的问题，在临床试验之前或期间的任何时间对产品候选者实施临床暂停。因此，提交IND申请可能会或可能不会导致FDA允许开始临床试验，一旦开始，可能会出现可能导致试验暂停或终止的问题。

临床试验涉及在合格研究者的监督下向人体受试者施用研究药物产品。临床试验必须在以下情况下进行：（i）符合联邦法规；（ii）符合GCP这一旨在保护临床研究参与者的权利和健康并定义临床试验发起者、管理者和监测员角色的国际标准；以及（iii）根据详细说明试验目标、用于监测安全性的参数以及待评估的有效性标准的协议。每一项涉及对美国患者进行检测以及随后的方案修正的方案都必须作为IND的一部分提交给FDA。此外，每个提议进行临床试验的地点的独立IRB或伦理委员会必须在该地点开始临床试验之前审查和批准任何临床试验的计划及其知情同意书，并且必须监测研究直至完成。IRB负责保护试验参与者的福利和权利，并考虑诸如参与临床试验的个人的风险是否最小化以及与预期收益相关是否合理等项目。

监管部门、IRB或申办者可随时以各种理由暂停临床试验，包括发现受试者正面临不可接受的健康风险或试验不太可能达到其规定的目标。如果FDA认为临床试验要么没有按照FDA的要求进行，它可能会在任何时候下令暂时或永久停止临床试验，或者施加其他制裁。此外，IRB还可能要求因未能遵守IRB的要求而暂时或永久停止该场所的临床试验，或可能施加其他条件。一些试验还包括由临床试验赞助者组织的合格专家独立小组进行监督，该小组被称为数据安全监测委员会，该委员会根据从研究中获得的某些数据为研究是否可能在指定检查点向前推进提供授权，如果确定受试者存在不可接受的安全风险或其他理由（例如无效），则可能建议停止临床试验。

支持上市批准的NDA的临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能重叠或合并。在1期临床试验中，研究产品通常被引入有限的健康人类受试者群体或具有目标疾病或状况的患者。这些试验旨在测试研究产品的安全性、剂量耐受性、药代动力学和药理作用，以确定与增加剂量相关的副作用，并在可能的情况下获得有效性的早期证据。2期临床试验通常涉及对具有特定疾病或条件的有限患者群体施用研究产品，以评估初步疗效、剂量耐受性和最佳剂量，并确定可能的不良影响和安全风险。3期临床试验通常在更多的患者中进行，通常是在地理上分散的临床试验地点进行，以提供临床疗效的实质性证据，并在扩大和多样化的患者群体中进一步测试安全性。这些临床试验旨在允许FDA评估研究产品的整体利益-风险关系，并为候选产品的标签提供充分的信息。

在审查NDA时，FDA将考虑NDA中提交的所有信息，包括所进行的所有临床试验的结果。在某些情况下，FDA可能会要求，或者公司可能会自愿在产品获得批准后进行额外的临床试验，以获得有关该产品的更多信息。这些所谓的4期研究可能会成为批准NDA的一个条件。这些试验用于从预期治疗适应症的患者治疗中获得额外经验，并在根据加速批准法规批准的药物的情况下进一步记录临床益处。未能在开展4期临床试验方面表现出尽职调查可能会导致撤回对产品的批准。

在进行临床试验的同时，公司可能会完成额外的动物研究并开发有关候选产品的生物学特性的额外信息，并且必须根据当前的GMP要求最终确定以商业数量生产该产品的过程。制造过程必须能够始终如一地生产候选产品的高质量批次，除其他外，必须开发测试最终产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择适当的包装并

必须进行测试和稳定性研究，以证明候选产品在其保质期内没有发生不可接受的变质。

在临床开发的所有阶段，监管机构要求对所有临床活动、临床数据和临床研究调查人员进行广泛的监测和审计。除其他信息外，必须至少每年向FDA提交详细说明临床试验结果的进度报告，并且必须向FDA和研究人员提交书面IND安全报告，以应对严重和意外的疑似不良事件、其他研究的结果表明暴露于候选产品的人类面临重大风险、动物或体外测试的结果表明对人类受试者存在重大风险，以及严重疑似不良反应率比方案或研究人员手册中所列的任何临床上重要的增加。

NDA提交和审查

假设按照所有适用的监管要求成功完成所需的临床测试，则向FDA提交NDA申请，其中包括（其中包括）产品开发、临床前研究和临床试验的结果。该产品可能开始在美国上市之前，需要FDA批准NDA。NDA必须包括（其中包括）所有试验和临床前测试的结果，以及其他测试和与产品的药理学、化学、制造、控制和拟议标签相关的数据汇编。准备和提交NDA的成本是巨大的。

FDA从收到NDA后有60天时间要么发出拒绝提交信函，要么接受NDA提交，这表明它足够完整，可以进行实质性审查。一旦提交被接受备案，FDA将开始深入审查。FDA已同意在NDA审查中实现某些绩效目标。根据《处方药用户费用法案》，FDA的目标是在其接受提交申请后的十个月内对标准审查NDA做出回应，或者，如果申请符合优先审查条件，则在FDA接受提交申请后的六个月内做出回应，但这一时间框架可以延长，例如申请人在审查期间提交重大修订。FDA审查NDA，以确定产品是否安全有效，以及产品制造、加工、包装或保存的设施是否符合旨在确保产品持续安全、纯度和效力的标准。

FDA可能会将新药产品的申请，或提出安全性或有效性难题的药物产品的申请，提交给一个咨询委员会——通常是一个包括临床医生和其他专家的小组——进行审查、评估，并就是否应批准该申请提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它通常会遵循此类建议。在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床站点，以确保符合GCP。此外，FDA将检查设施或制造拟议产品的设施。如果FDA确定申请、制造工艺或制造设施不可接受，它会在提交时概述缺陷，并且经常会要求额外的测试或信息。尽管提交了任何要求的额外信息，FDA最终可能会决定该申请不满足批准的监管标准。

FDA评估NDA并对将生产研究产品和/或其药物物质的制造设施进行检查后，要么发出批准函，要么发出完整的回复函。批准函授权特定适应症经批准处方信息的药品商业化上市。完整的回复函表明申请的审查周期已完成，申请未准备好审批。完整的回复信一般会概述提交中的缺陷，除非FDA确定支持申请的数据不足以支持批准，FDA可能会发布完整的回复信，而无需首先进行必要的检查或审查提议的标签。在发布完整回复信函时，FDA可能需要大量额外的临床数据和/或与临床试验、临床前研究和/或制造相关的其他重要、昂贵和耗时的要求。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交NDA，解决信中指出的所有缺陷，撤回申请或要求举行听证会。FDA已承诺在两个月或六个月内根据所包含信息的类型，审查针对此类缺陷的NDA重新提交。然而，即使提交了这样的数据，FDA也可能最终判定NDA不满足批准标准。

如果产品获得监管批准，则将针对特定适应症授予此类批准，并且可能包括对此类产品可能上市的指定用途的限制。此外，FDA可能会要求在产品标签中包含某些禁忌、警告或注意事项，或者可能会以对拟议标签的其他更改、制定适当的控制和规格、或承诺进行上市后测试或临床试验和监测以监测已批准产品的效果为条件批准NDA。作为NDA批准的一个条件，FDA可能要求风险评估和缓解策略，或REMS，以帮助确保药物的益处大于潜在风险。REMS可以包括用药指南、医疗保健专业人员的沟通计划，以及确保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可以包括但不限于处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下配药、特殊监测以及使用患者登记。对REMS的要求会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。此外，产品批准还可能以实质性的批准后测试为条件，例如4期上市后研究，以及监测以监测产品的安全性或有效性，FDA可能会根据这些批准后研究的结果限制产品的进一步上市。一旦获得批准，如果未能保持符合监管标准或在首次上市后发现问题，可能会撤回产品批准。

对批准的申请中确立的一些条件的更改，包括适应症、标签或制造工艺或设施的更改，需要提交和FDA批准新的NDA或NDA补充，才能实施更改。新适应症的NDA补充通常需要与原始申请中类似的临床数据，FDA在审查NDA补充时使用的程序和行动与其在审查NDA时使用的程序和行动相同。与新的NDA一样，FDA要求提供更多信息或澄清，通常会显着延长审查过程。

505（b）（2）NDA批准程序

FDCA第505（b）（2）节为FDA批准新产品提供了替代监管途径，并允许依赖已发表的文献或FDA对先前批准的药物产品的安全性和有效性的调查结果进行此类批准。具体而言，第505（b）（2）节允许在申请人所依赖的一项或多项调查获得批准不是由申请人进行或为申请人进行且申请人未获得参考权的情况下提交NDA。通常，505（b）（2）申请人必须进行额外试验，以支持与先前批准的药物的变化，并进一步证明新产品的安全性和有效性。然后，FDA可以批准新产品候选者用于已批准引用产品的所有或部分标记适应症，以及第505（b）（2）节申请人寻求的任何新适应症。

美国对组合产品的监管

某些产品可能由组件组成，例如药物组件和设备组件，这些组件通常会受到不同类型的监管机构的监管，并且经常受到FDA的不同中心的监管。这些产品被称为组合产品。具体地说，根据FDA发布的法规，一个组合产品可能是：

根据FDCA及其实施条例，FDA负责指定一个具有主要管辖权的中心，或一个牵头中心，以对组合产品进行审查。指定牵头中心一般不需要接受不止一个FDA成分对组合产品的批准，尽管这并不排除牵头中心与FDA其他成分的磋商。确定哪个中心将成为牵头中心是基于组合产品的“主要行动模式”。因此，如果药物-器械组合产品的主要作用方式归属于该药物产品，则负责该药物产品上市前审查的FDA中心将对该组合产品拥有主要管辖权。FDA还成立了一个组合产品办公室，以解决围绕组合产品的问题，并为监管审查过程提供更多确定性。该办公室是机构审评员和行业的组合产品问题的协调中心。还负责制定明确组合产品监管的指导意见和法规，并在管辖权不明确或有争议的情况下，指派具有主要管辖权的FDA中心对组合产品进行审查。

具有药物主要作用模式的组合产品通常将根据FDCA下的药物批准程序进行审查和批准。然而，在审查此类产品的NDA申请时，药物中心的FDA审查人员可以咨询设备中心的同行，以确保组合产品的设备组件满足有关安全性、有效性、耐用性和性能的适用要求。此外，根据FDA法规，组合产品须遵守适用于药品和器械的现行GMP要求，包括适用于医疗器械的质量体系或QS法规。

批后要求

一旦NDA获得批准，产品将受到FDA的普遍和持续监管，其中包括与当前GMP、质量控制、记录保存、不良经历报告、定期报告、产品抽样和分销以及产品的广告和促销有关的要求。例如，FDA对药品的批准后营销和推广进行了严格的规范，包括直接面向消费者的广告、标签外推广、行业赞助的科教活动和涉及互联网的促销活动的标准和规定。药品可以只针对批准的适应症，按照批准的标签规定上市。不遵守这些要求可能会导致负面宣传、警告信、纠正广告以及潜在的民事和刑事处罚。医生可能会为产品标签中未描述的用途以及与我们测试和FDA批准的用途不同的用途开出合法可用的产品。这种标签外的用途在医学专业中很常见。医生可能会认为，对于许多处于不同情况的患者来说，这样的标签外使用是最好的治疗方法。FDA没有对医生的行医或他们选择的治疗进行监管。然而，FDA确实对制造商关于其产品的标签外使用主题的通信进行了监管。

此外，质量控制、药品生产、包装、标签程序等，经批准后必须继续符合现行的GMP。药品制造商及其某些分包商被要求在FDA和某些国家机构注册其机构，并受到FDA和某些国家机构对当前GMP遵守情况的定期飞行检查，这对制造和质量保证活动提出了某些组织、程序和文件要求。制造工艺的变更受到严格监管，根据变更的重要性，可能需要事先获得FDA批准才能实施。FDA法规还要求调查和纠正与当前GMP的任何偏差，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出报告要求。使用合同制造商、实验室或包装商的NDA持有者负责选择和监测合格公司，在某些情况下，负责这些公司的合格供应商。药品制造商和参与处方药产品药品供应链的其他各方还必须遵守产品跟踪和追踪要求，以及通知FDA假冒、转移、被盗和故意掺假的产品或不适合在美国分销的产品。发现违规条件，包括未能遵守现行GMP，可能会导致执法行动中断任何此类设施的运营或分销由其制造、加工或测试的产品的能力。相应地，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和努力，以保持符合当前的GMP。

如果一家公司未能遵守监管标准或未得到维护，如果在首次上市后出现问题，或者如果随后发现了以前未被识别的问题，FDA可能会撤回产品批准或要求产品召回。以后发现产品以前未知的问题，包括未预料到的严重程度或频率的不良事件，或制造过程，或未能遵守监管要求，可能会导致对批准的标签进行修订以增加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划施加分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

美国专利期限恢复

根据FDA可能批准AV-101和任何未来候选产品的时间、持续时间和具体情况，我们的一些美国专利可能有资格获得有限的专利期限延长。Hatch-Waxman修正案允许最长五年的专利恢复期限，通常被称为专利期限延长，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。然而，专利期限恢复不能将专利的剩余期限延长超过自产品批准之日起总计14年。专利期限恢复期一般为IND生效日期与NDA提交日期之间的时间的二分之一加上NDA提交日期与该申请获得批准之间的时间。只有一项适用于获批准药物的专利符合延期条件，延期申请必须在专利到期前提交。美国专利商标局与FDA协商，审查并批准或拒绝任何专利期限延长或恢复的申请。

美国营销排他性

FDCA下的市场独占性条款也可能延迟某些营销申请的提交或批准，包括505（b）（2）申请。FDA为NDA（包括505（b）（2）申请）或现有NDA的补充提供三年的营销独占权，如果由申请人进行或赞助的除生物利用度研究之外的新临床调查被FDA认为对批准申请至关重要。三年独占权通常授予对先前批准的药物产品的创新变化，例如新的适应症、剂型或强度。这项为期三年的独占权仅涵盖该药物根据新的临床研究获得批准的修改，并不禁止FDA批准不具有该创新更改的药物的申请，例如原始的、未修改的药物产品的仿制药拷贝。三年排他性阻止505（b）（2）申请和简略NDA的批准，但不会延迟提交或批准完整的NDA。然而，提交完整NDA的申请人将被要求进行或获得对所有非临床研究以及充分和良好控制的临床试验的参考权，以

彰显安全性和有效性。如上文所述，孤儿药独占权可能会提供七年的营销独占期，但在某些情况下除外。儿科独占权是美国的另一种监管市场独占权。如果获得儿科独占权，现有的独占期将增加六个月，包括附加在某些专利认证上的独占权。这六个月的独占权，从其他独占权保护和专利条款的结束开始，可以根据FDA发布的关于此类试验的“书面请求”自愿完成儿科试验的基础上授予，前提是在授予儿科独占权时，剩余的期限不少于九个月。

孤儿药指定

根据《孤儿药法案》，FDA可以授予旨在治疗罕见疾病或病症的药物孤儿药资格——通常是患者群体在美国影响少于20万人或患者群体在美国超过20万人且没有合理预期开发和提供该药物的成本将从该药物在美国的销售中收回的疾病或病症。在提交NDA之前，必须申请孤儿药指定。在FDA授予孤儿药认定后，该产品的通用身份及其潜在的孤儿用途由FDA公开披露。孤儿药认定不会在监管审评审批过程中传递任何优势，也不会缩短持续时间。

首个获得FDA批准的特定活性成分用于治疗具有FDA孤儿药资格的特定疾病的NDA申请人有权就该适应症在美国获得该产品的七年独家营销期。在七年独占期内，FDA不得批准针对同一疾病的任何其他上市申请，除非在有限的情况下，例如显示出对具有孤儿药独占性的产品的临床优越性，或者如果FDA发现孤儿药独占性的持有者没有证明其能够保证获得足够数量的孤儿药，以满足患有该产品被指定的疾病或病症的患者的需求。孤儿药独占性并不妨碍FDA批准针对相同疾病或病症的不同产品，或针对不同疾病或病症的相同产品。孤儿药指定的其他好处包括某些研究的税收抵免以及免除NDA或BLA申请用户费用。

被指定的孤儿药被批准使用范围超过其获得孤儿药指定的适应症的，不得获得孤儿药独占权。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证产品的足够数量以满足患有罕见疾病或病症的患者的需求，则可能会失去孤儿药在美国的独家营销权。

快速通道指定、突破性疗法指定和加速审批

FDA被要求促进旨在治疗严重或危及生命的疾病或病症的药物的开发，并加快审查，这些疾病或病症显示出解决未满足的病症医疗需求的潜力。这些方案包括快速通道指定、优先审评和加速审批。

如果候选产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或病症，并证明有潜力解决此类疾病或病症未满足的医疗需求，则该候选产品有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。根据快速通道计划，候选药物的申办者可以要求FDA在为候选药物提交IND的同时或之后，将特定适应症的候选药物指定为快速通道产品。FDA必须在收到赞助商请求后60天内确定候选产品是否有资格获得快速通道指定。快速通道指定为临床前和临床开发期间赞助商与FDA的互动提供了更多机会，此外还有可能在申请完成之前对申请人的NDA的部分进行滚动审查。如果申请人提供且FDA批准提交剩余信息的时间表并且申请人支付适用的用户费用，则可以进行这种滚动审查。然而，FDA审查申请的时间周期目标直到NDA的最后一部分提交后才开始。此外，如果FDA认为临床试验过程中出现的数据不再支持快速通道指定，FDA可能会撤回该指定。

根据FDA的突破性疗法计划，如果候选产品旨在单独或与一种或多种其他药物或生物制剂联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明它可能在一个或多个具有临床意义的终点上证明比现有疗法有显着改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，申办者可以寻求FDA将其候选产品指定为突破性疗法。突破性疗法指定附带快速通道指定的所有好处。FDA可能会采取其他适当行动来加快候选产品的开发和审查，包括对早在第1阶段就开始的高效产品开发计划进行密集指导，以及FDA对加速开发的组织承诺，包括酌情让高级管理人员和经验丰富的审查人员参与跨学科审查。

任何提交给FDA上市的产品，包括在快速通道或突破性指定计划下，也可能有资格获得旨在加速开发和审查的其他类型的FDA计划，例如加速批准。如果产品可以被证明对合理可能预测临床获益的替代终点有影响，或者对可以在不可逆发病率或死亡率影响之前测量的临床终点有影响，即合理可能预测对不可逆发病率或死亡率或其他临床获益的影响，则有资格获得加速批准，同时考虑到病情的严重性、罕见性或流行程度以及替代疗法的可用性或缺乏。

在临床试验中，替代终点是对疾病或状况的实验室或临床迹象的测量，取代了对患者感觉、功能或生存方式的直接测量。替代终点通常可以比临床终点更容易或更快速地测量。在此基础上批准的候选产品须遵守严格的上市后合规要求，包括进行4期或批准后临床试验，以确认对临床终点的影响，这必须经过尽职调查，根据2022年《食品和药物综合改革法案》或FDORA，FDA可能会酌情要求此类试验在批准之前或在加速批准日期之后的特定时间段内进行。此外，根据FDORA，如果验证性试验未能验证该产品的预测临床益处，FDA增加了撤销根据加速批准批准的产品或适应症的快速程序的权限。除非FDA另有通知，否则根据加速法规批准的产品候选者的所有宣传材料均需接受FDA的事先审查。

优先审查

如果一种产品有可能在治疗、诊断或预防严重疾病或状况方面提供显着的安全性或有效性改进，则该产品有资格获得优先审评。优先审查意味着FDA审查申请的目标是六个月，而不是根据现行处方药用户费用法案或PDUFA指南的标准审查十个月。根据目前的PDUFA协议，这六个月和十个月的审查期是从“备案”日期开始衡量的，而不是新分子实体的NDA接收日期，这通常会从提交之日起增加大约两个月的审查和决定时间。大多数有资格获得快速通道指定的产品也可能被认为适合接受优先审查。

儿科资讯

根据《儿科研究公平法》或PREA，NDA或NDA的补充必须包含数据，以评估药物在所有相关儿科亚群中针对声称的适应症的安全性和有效性，并支持药物安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可能会授予提交数据的全部或部分豁免或延期。除非法规另有要求，PREA不适用于已被授予孤儿指定的适应症的任何药物。

临床试验信息披露

FDA监管产品的临床试验发起人，包括药物和联合产品，被要求注册并披露某些临床试验信息。与产品、患者人群、调查阶段、试验地点和研究者以及临床试验其他方面相关的信息随后作为注册的一部分予以公开。申办者也有义务在完成后披露其临床试验的结果。竞争对手可以使用这个公开的

信息，以获得有关发展计划进展的知识。在正在研究的新产品或新适应症获得批准之前，可以延迟披露这些试验的结果。未及时注册涵盖的临床研究或未按法律规定提交研究结果可能会导致民事罚款，也会阻止不合规方从联邦政府获得未来的赠款资金。关于ClinicalTrials.gov注册和报告要求的最终规则于2017年生效，美国国立卫生研究院和FDA都表示政府愿意开始对不合规的临床试验申办者执行这些要求。

欧洲联盟—进程

在欧盟或欧盟，我们的候选产品也可能受到广泛的监管要求的约束，其中包括临床试验以及我们的候选产品的任何商业销售和分销。

无论我们是否获得FDA对候选产品的批准，我们都必须在开始临床试验之前获得位于欧盟成员国的监管机构的必要批准，以及在营销候选产品之前获得欧盟或国家监管机构的批准。

非临床研究和临床试验

与美国类似，欧盟的非临床研究和临床试验的各个阶段都受到重大的监管控制。

进行非临床研究，以证明新化学物质的健康或环境安全性。非临床研究必须按照欧盟指令2004/10/EC中规定的GLP原则进行。特别是体外和体内的非临床研究，必须按照GLP原则规划、执行、监测、记录、报告和存档，GLP原则为组织过程和非临床研究的条件定义了一套质量体系的规则和标准。这些普洛斯标准反映了经济合作与发展组织的要求。

医药产品在欧盟的临床试验必须按照欧盟临床试验条例（EU）第536/2014号或CTR（于2014年4月通过，并于2022年1月31日废除了欧盟临床试验指令2001/20/EC）、国际协调会议（ICH）关于GCP的指南以及适用的监管要求和起源于赫尔辛基宣言的伦理原则进行。如果临床试验的主办人不是在欧盟境内设立的，它必须指定一个欧盟实体担任其法定代表人（除非正在进行试验的所有欧盟成员国都选择不适用该规则，在这种情况下可能只需要欧盟境内的联系人），后者应负责确保遵守赞助人在CTR下的义务，并成为CTR下规定的所有通信的收件人。申办者必须购买临床试验保险单，在大多数欧盟成员国，申办者有责任向在临床试验中受伤的任何研究对象提供‘无过错’赔偿。

CTR直接适用于所有成员国（意味着不需要每个欧盟成员国的国家实施立法）。根据CTR，有一个集中申请程序，一个国家当局牵头审查申请，而其他国家当局只有有限的参与（而不是像之前的欧盟临床试验指令那样，分别向将进行试验的成员国的每个国家主管当局和伦理委员会提交申请）。CTR还提高了欧盟成员国通过临床试验信息系统共同评估和授权申请的效率。临床试验中使用的药物必须按照良好生产规范或GMP生产。其他国家和欧盟范围内的监管要求也可能适用。

临床试验信息披露

CTR显著扩大了临床试验申办者在临床试验指令下的先前职位的公布和透明度义务。此外，CTR要求欧盟成员国采取包括处罚在内的具体措施，以充分制裁违反相关透明度义务的行为。

营销授权

在欧盟，医药产品只有在获得上市许可后才能投放市场，即MA。要获得产品在欧盟的监管批准，我们必须提交上市许可申请，或MAA。这样做的过程，除其他外，取决于医药产品的性质。

集中程序

根据集中程序，欧盟委员会根据欧洲药品管理局（European Medicines Agency，简称EMA，Committee for Medicinal Products for Human Use，简称CHMP）的意见发布单一MA，该意见在欧盟全境以及冰岛、列支敦士登和挪威（即欧洲经济区，简称EEA）均有效。集中程序对下列人类药物是强制性的：（i）源自生物技术过程；（ii）高级疗法药物产品（即基因疗法、体细胞疗法或组织工程药物）；（iii）含有一种新的活性物质，指示用于治疗某些疾病，如艾滋病毒、艾滋病、癌症、糖尿病、神经退行性疾病、病毒性疾病或自身免疫性疾病和其他免疫功能障碍；以及（iv）官方指定的孤儿药。对于不属于这些类别的药品，如果产品含有尚未在欧盟获得授权的新活性物质，或者所涉药品是一项重大的治疗、科学或技术创新，或者授予集中授权将符合欧盟一级的公共卫生利益，申请人可以选择向EMA提交集中MA申请。

根据集中程序，当申请人应CHMP提出的问题而提供额外的书面或口头信息时，EMA对MAA进行评估的最长时限为210天，不包括时钟停止。时钟停止可能会将MAA评估的时间范围大大延长，超过210天。在CHMP给出积极意见的情况下，EMA将该意见连同证明文件一起提供给欧盟委员会，由后者做出授予MA的最终决定，MA在收到EMA建议后的67天内发布。在特殊情况下，当一种医药产品从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度来看具有重大利益时，CHMP可能会授予加速评估。CHMP将在不超过150天的时间内（不包括时钟停止）对MAA进行加速评估，但如果CHMP确定该申请不再适合进行加速评估，则可能会恢复到集中程序的标准时限。针对未被满足的医疗需求（欧盟没有令人满意的诊断、预防或治疗方法，或者，如果有，新药将带来主要的治疗优势）的创新产品可能有资格获得一些加速开发和审查计划，例如PRIME计划，该计划提供类似于美国突破性疗法指定的激励措施。PRIME是一项自愿计划，旨在加强EMA对针对未满足的医疗需求的药物开发的支持。它基于与开发有前景的药物的公司增加互动和早期对话，以优化其产品开发计划并加快其评估，以帮助他们更早地到达患者手中。受益于PRIME指定的产品开发人员可以预期有资格获得加速评估，但这并不能得到保证。PRIME指定的好处包括在提交MAA之前任命一名CHMP报告员，在关键发展里程碑进行早期对话和科学建议，以及有可能在申请过程中更早地使产品获得加速审查的资格。

国家授权程序

在几个成员国，还有另外两种可能的医药产品授权途径。国家MA由欧盟成员国的国家主管部门发布，仅涵盖各自领土。它们可用于不属于集中程序范围的产品：

MA的初始期限为五年。在这五年之后，可根据重新评估风险收益平衡的基础上，无限制地延长授权期限。

与美国类似，欧盟授权的创新医药产品的仿制药/生物仿制药版本也有一个授权流程。通过欧盟集中程序授权的仿制药/生物仿制药版本授权的删节申请可以通过参考创新者数据的集中程序提交给EMA。

数据和市场排他性

在欧盟，根据完整和独立的数据包批准的创新医药产品在获得MA后有资格获得八年的数据独占权，并额外获得两年的市场独占权。数据独占性阻止仿制药和生物仿制药申请人在申请MA时参考参考参考产品档案中包含的创新者的临床前和临床试验数据，期限为自参考产品在欧盟首次获得授权之日起八年。在额外的两年市场独占期内，可以提交仿制药或生物类似药MAA并获得授权，可以参考创新者的数据，但在市场独占期届满之前不得上市任何仿制药或生物类似药产品。如果在这10年的前8年中，MA持有者获得了一项或多项新的治疗适应症的授权，而在授权前的科学评估期间，与现有疗法相比，这些新的治疗适应症被认为带来了显着的临床益处，则整个10年期限将被延长至最多11年。无法保证产品将被EMA视为创新医药产品，产品可能不符合数据独占性的条件。即使某一产品被认为是创新型医药产品从而使创新者获得规定期限的数据独占权，另一公司也可以销售该产品的另一个版本，前提是该公司获得了基于MAA的MA，具有完整、独立的药学试验、临床前试验和临床试验数据包。

孤儿药产品

欧盟认定“孤儿药”的标准与美国原则上类似。如果（1）一种医药产品旨在诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病，则可将其指定为孤儿；（2）要么（a）这种疾病在提出申请时在欧盟影响的人数不超过每10,000人中的5人，要么（b）如果没有孤儿身份带来的好处，该产品的营销不太可能在欧盟产生足够的回报，以证明对其开发进行必要的投资是合理的；（3）不存在令人满意的诊断方法，预防或治疗此类病症授权在欧盟销售，或者，如果存在此类方法，与可用于该病症的产品相比，相关产品将具有重大益处。

在欧盟，孤儿认定使一方有权获得财政奖励，例如减免费用或费用减免、监管援助以及申请集中式MA的可能性。申请孤儿指定必须在申请MA之前提交。孤儿指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短持续时间。一个孤儿药产品的MA的授予导致十年的市场独占权。在十年的市场独占期内，EMA不能就“同类药品”接受针对相同治疗适应症的MAA，或授予MA，或接受延长MA的申请。“同类药品”的定义是指含有经授权的孤儿药产品所含的一种或多种类似活性物质，且拟用于相同治疗适应症的医药产品。孤儿药产品还可以在欧盟获得额外两年的市场独占权，用于根据商定的儿科调查计划或PIP进行的儿科研究。不得以孤儿适应症的儿科研究为依据给予任何补充保护证明的延期。

如果在第五年年底确定不再满足孤儿认定标准，包括证明产品有足够的利润而不是正当理由的情况下，10年的市场独占权可能会降为6年

维护市场独占性。在任何时候，如果：（i）第二申请人可以证明其产品虽然与授权产品相似，但更安全、更有效或在其他方面具有临床优势；（ii）授权孤儿产品的MA持有人同意第二个孤儿药品申请；或（iii）授权孤儿产品的MA持有人无法提供足够的孤儿药品。

儿科发展

在欧盟，新医药产品的MAA必须包括在儿科人群中进行的试验结果，符合与EMA儿科委员会（EMA儿科委员会）或PDCO商定的PIP。PIP列出了为生成数据以支持正在寻求MA的产品的儿科适应症而提议的时间和措施。在有足够的数据证明该产品在成人中的功效和安全性之前，PDCO可以授予推迟实施该PIP的部分或全部措施的义务。此外，当由于产品很可能对儿童无效或不安全、产品所针对的疾病或病症仅发生在成人人群中、或者当产品相对于现有的儿科患者治疗方法没有显着的治疗益处时，如果这些数据不需要或不合适，或者当该产品不代表重大的治疗益处时，PDCO可以免除提供儿科临床试验数据的义务。一旦在所有成员国获得MA并且研究结果被包含在产品信息中，即使是阴性，该产品也有资格获得六个月的补充保护证书，或SPC延期（前提是此类延期申请是在提交产品的SPC申请的同时提出的，或在SPC到期前最多两年的任何时间点提出），或者在孤儿药产品的情况下，授予孤儿市场独占权的两年延期。这一儿科奖励受特定条件限制，在制定和提交符合PIP的数据时不会自动获得。

未遵守欧盟和成员国法律，这些法律适用于开展临床试验、制造批准、此类产品的营销，在授予MA之前和之后，制造医药产品、法定健康保险、贿赂和反腐败或其他适用的监管要求，可能会导致行政、民事或刑事处罚。这些处罚可能包括延迟或拒绝授权进行临床试验，或授予MA、产品撤回和召回、产品扣押、暂停、撤销或更改MA、全部或部分暂停生产、分销、制造或临床试验、经营限制、禁令、暂停许可、罚款和刑事处罚。

欧盟监管框架改革

欧盟委员会于2023年4月提出立法提案，如果实施，将取代欧盟目前针对所有药品（包括针对罕见疾病和儿童的药品）的监管框架。欧盟委员会已将立法提案提交欧洲议会和欧洲理事会审议批准。2023年10月，欧洲议会公布了对立法提案提出修正案的报告草案，将由欧洲议会进行辩论。欧盟委员会的立法提案一旦获得批准（无论是否修改），将被采纳为欧盟法律。

组合产品的监管

欧盟对医疗器械和医药产品分别进行监管，通过不同的立法文书，适用的要求将根据药物-器械组合产品的类型而有所不同。欧盟指南已经发布，以帮助制造商选择正确的监管框架。在拟用于管理某一药品的给药产品中，如果该器械与该药品未形成单一的整体产品（即当该医药产品与该器械未形成专门用于特定组合且不可重复使用的单一产品时），该药品按照前述规则进行监管，而该器械部分作为医疗器械进行监管，并将必须遵守第2017/745号条例规定的所有要求，或《医疗器械条例》（于2021年5月26日开始适用，废除了欧盟理事会指令93/42/EEC，或《医疗器械指令》）。与AV-101一起使用的干粉输送装置被归类为《医疗器械条例》下的IIA类装置，这将需要在适当的时候根据《医疗器械条例》进行如下所述的认证。目前递送装置的CE标志符合医疗器械指令为I类装置。根据《医疗器械条例》的过渡性条款，

根据《医疗器械指令》进行的合格评定程序不需要被通报机构参与的、其符合性声明是在2021年5月26日之前起草的、且根据《医疗器械条例》进行的合格评定程序需要被通报机构参与的医疗器械，可在2028年12月31日之前投放市场或投入使用，之后必须根据《医疗器械条例》进行重新认证。

用于医药产品给药的非整体器械的特性可能会影响医药产品的质量、安全性和功效概况。如果给药器械与药品共同包装，或者在例外情况下，如果药品的产品信息中具体规定了特定类型给药器械的使用，则可能需要在药品的MAA中就该医疗器械的特性提供可能影响药品质量、安全和/或功效的额外信息。2022年1月1日生效的EMA指南概述了关于整体药物-器械组合产品（包括与医药产品共同包装的器械）质量方面的要求。

医疗器械取得《医疗器械条例》CE标志，必须符合《医疗器械条例》附件一规定的相关一般安全性能要求。最根本的要求是，医疗器械的设计和制造必须做到不损害患者的临床状况或安全，不损害使用者和他人的安全和健康。此外，设备必须达到制造商预期的性能，并以合适的方式设计、制造和包装。为证明符合《医疗器械条例》附件一规定的一般安全和性能要求，医疗器械生产企业必须经过合格评定程序，该程序根据医疗器械类型及其（风险）分类而有所不同。符合性评估程序要求对现有的临床证据、产品的文献数据以及已上市同类产品的上市后经验进行评估。对于II类A类医疗器械，合格评定程序需要被通报机构的介入。通知机构是由欧盟国家指定的独立组织，负责在投放市场之前评估设备的符合性。如果信纳相关产品符合相关的一般安全和性能要求，则被通报机构签发合格证书，制造商以此作为自己申报合格性的依据。制造商随后可能会将CE标志应用于该设备，这使得该设备可以在整个欧盟投放市场。

作为一般规则，证明医疗器械及其制造商符合一般安全和性能要求，除其他外，必须基于对支持产品在正常使用条件下的安全性和性能的临床数据的评估。具体地说，制造商必须证明，设备在正常使用条件下达到了预期性能，已知和可预见的风险以及任何不良事件，在与其预期性能的好处进行权衡时，是最小化和可接受的，并且任何关于设备性能和安全性的说法都有适当的证据支持。

上述欧盟规则一般适用于欧洲经济区。

英国脱欧与监管框架

英国，即英国于2020年1月31日正式脱离欧盟（通常称为“脱欧”），欧盟与英国已达成贸易与合作协议，即TCA，自2021年1月1日起暂时适用，自2021年5月1日起正式适用。TCA包括有关药品的具体条款，其中包括GMP互认、对医药产品生产设施的检查和发布的GMP文件，但没有规定英国和欧盟药品或医疗器械法规的批发互认。目前，英国已通过《2012年人类药品条例》（经修订）（根据《北爱尔兰议定书》，欧盟监管框架目前继续适用于北爱尔兰）实施欧盟关于医药产品营销、推广和销售的立法。因此，英国的医药产品监管制度在很大程度上与欧盟法规保持一致，但鉴于英国的监管体系独立于欧盟，且TCA没有规定英国和欧盟药品立法的相互承认，这些制度未来可能会出现更大的分歧。英国脱欧后新的医疗器械条例不适用于英国，目前的立法是基于之前的医疗

设备指令。然而，尽管TCA下的欧盟药品立法没有得到批发承认，但根据英国药品和医疗器械监管机构药品和保健品监管机构MHRA于2024年1月1日制定的新框架，MHRA在考虑英国或英国MA的申请时可能会考虑EMA（以及某些其他监管机构）关于批准MA的决定。

2023年2月27日，英国政府和欧盟委员会宣布原则上达成政治协议，以一套新的安排取代《北爱尔兰议定书》，被称为“温莎框架”。这一新框架从根本上改变了《北爱尔兰议定书》下的现有制度，包括有关英国医药产品监管的制度。特别是，MHRA将负责批准所有运往英国市场（即大不列颠和北爱尔兰）的医药产品，而EMA在批准运往北爱尔兰的医药产品方面将不再具有任何作用。MHRA将为在英国销售的所有医药产品授予一个英国范围内的单一MA，从而使产品能够在英国全境以单一包装和单一授权销售。温莎框架于2023年3月24日获得欧盟-英国联合委员会的批准，因此英国政府和欧盟将颁布立法措施将其纳入法律。

2023年6月9日，MHRA宣布，温莎框架的药品方面将从2025年1月1日起适用。

其他国际市场—药品审批流程

在某些国际市场（例如，中国或日本），尽管可能会提交在美国或欧盟试验中产生的数据来支持MAA，但在东道国境内进行的额外临床试验，或研究东道国境内种族的人，可能需要在该国境内提交MA备案或批准之前。

定价和偿还

在美国和国际上，我们未来销售的产品的销售情况，以及我们通过此类销售产生收入的能力，在很大程度上取决于第三方支付方，如州和联邦政府、管理式医疗服务提供者和私人保险计划提供的补偿的可用性和水平。第三方支付方新批准的医疗保健产品的报销情况存在重大不确定性。

在美国，药品没有统一的覆盖和报销政策。因此，将在逐个付款人的基础上就任何产品的覆盖范围和偿还金额作出决定。私人第三方支付者在相当程度上倾向于遵循医疗保险覆盖政策和支付限制来设定自己的报销率，但除了医疗保险确定之外，也有自己的方法和审批流程。因此，覆盖范围确定过程通常是一个耗时且成本高昂的过程，将需要分别向每个付款人提供产品候选者使用的科学和临床支持，而不能保证将获得覆盖范围和适当的报销。付款人在确定报销时考虑的因素基于产品是否：

越来越多的第三方付款人正在实施削减成本和报销举措，并且未来很可能会继续这样做。其中包括建立管理将提供的药物和生物制剂的处方集，还包括

会员患者对这类产品的自付费用义务。此外，药品的净价格可能会因政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣以及未来放宽目前限制从可能以低于美国的价格销售药品的国家进口药品的法律而降低。美国和其他司法管辖区未来的立法可能会颁布，这可能会潜在地影响正在开发和未来可能开发的产品的报销率，还可能进一步影响支付给联邦和州政府实体的折扣和回扣水平。任何影响这些领域的立法都可能在很大程度上影响销售产品产生收入的能力，这些产品如果开发成功，就会推向市场。

此外，在国外一些国家，一种药品的拟议定价必须经过批准才能合法上市。各国对药品定价的要求差异很大。在欧盟，各国政府通过其定价和报销规则以及对国家医疗保健系统的控制来影响医药产品的价格，这些系统为消费者提供了这些产品的大部分成本。欧盟成员国可以自由限制其国家医疗保险系统提供报销的医药产品范围，并控制供人类使用的医药产品的价格。一些司法管辖区实行正面和负面清单制度，在这种制度下，只有在政府同意报销价格后，产品才能上市。成员国可能会批准该医药产品的特定价格，或者它可能会采取直接或间接控制将该医药产品投放市场的公司的盈利能力的制度，包括基于数量的安排、上限和参考定价机制。为获得报销或定价批准，一些成员国可能要求完成临床试验，将特定候选产品的成本效益与目前可获得的、被视为当地护理标准的疗法进行比较。其他欧盟成员国允许企业自行定价药品，但对企业利润进行监控和控制。总体上医疗保健成本，特别是处方药的下行压力变得非常大。在许多欧盟成员国，与特定国家已经实施定价和报销的产品相比，MA持有者被要求证明其产品的药物经济优越性的情况越来越普遍。为了让药物在这样的标准下获得正面评价，制药公司可能需要重新审查并考虑改变与药物的选择、研究和管理有关的一些传统职能，无论是目前已上市、正在开发中，还是作为研究和/或开发候选者被评估。

销售与市场营销

产品获批后的销售、推广和其他活动受除FDA之外的众多监管机构的监管，包括在美国的医疗保险和医疗补助服务中心、卫生与公众服务部的其他部门、美国司法部以及类似的外国、州和地方政府当局。

如上所述，FDA对其管辖下的产品在批准之前和之后的所有广告和促销活动进行监管。一家公司只能提出那些与安全性和有效性相关的声明，这些声明在标签上获得了FDA的批准。医生可以为药物标签中未描述的用途以及与FDA批准的测试用途和用途不同的用途开出合法可用的药物。这类标签外使用在医学专业中很常见，通常反映了医生的信念，即标签外使用对患者来说是最好的治疗方法。FDA没有对医生选择治疗的行为进行监管，但FDA的规定确实对制造商关于标签外用途的沟通施加了严格的限制。不遵守适用的FDA要求可能会使公司受到负面宣传、FDA的执法行动、纠正性广告、同意法令以及FDA可用的全方位民事和刑事处罚。

医疗保健法律法规

制药公司还受到联邦政府以及它们开展业务的各州和外国司法管辖区当局的额外医疗保健监管和执行，这可能会在获得上市许可时限制产品研究、销售、营销和分销的财务安排和关系。这类法律包括但不限于州和联邦反回扣、欺诈和滥用、虚假声明，以及与药品定价和支付以及向医生和其他医疗保健提供者进行的其他价值转移相关的透明度法律法规。如果操作被发现违反任何此类法律或

适用的任何其他政府法规，可能会受到处罚，包括但不限于行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、非法所得、削减或重组业务、诚信监督和报告义务、被排除在联邦和州医疗保健计划的参与之外以及责任人可能会受到监禁。这类法律包括但不限于：

欧盟等国对医药产品的推广和营销也实施了类似的硬性限制。法律（包括有关促销、营销和反回扣条款的法律）、行业法规和职业行为准则往往得到严格执行。即使在那些我们不直接负责我们产品的推广和营销的国家，我们的国际分销合作伙伴的不当活动也可能对我们产生不利影响。

医疗改革和立法

支付者，无论是国内的还是国外的，还是政府的还是私人的，都在开发越来越复杂的控制医疗成本的方法，而这些方法并不总是专门适用于新技术，例如基因疗法和治疗罕见疾病的疗法。在美国和某些外国司法管辖区，医疗保健系统都发生了一些立法和监管变化，可能会影响销售产品的能力

有利可图。尤其是在2010年，经2010年《医疗保健和教育和解法案》修订的《患者保护和负担得起的医疗法案》或统称为《ACA》获得颁布，该法案除其他外，使生物制品面临成本较低的生物仿制药的潜在竞争；提高了大多数制造商在医疗补助药物回扣计划下所欠的最低医疗补助回扣；将医疗补助药物回扣计划扩大到使用加入医疗补助管理式医疗组织的个人的处方；使制造商对某些品牌处方药承担新的年费和税款；创建了医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划，其中，制造商必须同意在其覆盖空档期内向符合条件的受益人提供适用品牌药物谈判价格的70%销售点折扣，作为制造商的门诊药物在Medicare D部分下覆盖的条件；并为增加联邦政府比较有效性研究的项目提供激励。

自《平价医疗法案》颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。除其他外，2011年《预算控制法案》包括将向医疗服务提供者支付的医疗保险总额削减至每个财政年度2%。随后的立法将一直有效的2%的支付减免延长至2031年。此外，2012年《美国纳税人救济法案》进一步减少了对包括医院、影像中心和癌症治疗中心在内的几家医疗机构的医疗保险支付，并将政府追回对医疗机构多付的诉讼时效期限从三年增加到五年。2021年3月11日，拜登总统签署了《2021年美国救援计划法案》，使其成为法律，从2024年1月1日开始，该法案取消了针对单一来源和创新者多来源药物的法定医疗补助药物回扣上限，目前设定为药物平均制造商价格的100%。由于2010年《现收现付法案》、2021年《美国救援计划法案》导致的预算赤字估计增加，以及随后的立法，在没有进一步立法的情况下，将从2025年开始进一步减少对医疗保险提供者的支付。这些法律法规可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的额外减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格或任何此类候选产品的处方或使用频率。此外，2019年5月，CMS发布了一项最终规则，允许Medicare Advantage计划从2020年1月1日开始对B部分药物使用阶跃疗法的选项。

2022年的《通胀削减法案》，包括几项可能在不同程度上影响医疗保健行业的条款，包括从2025年开始将医疗保险D部分受益人的自付费用上限降低至2000美元的条款；对医疗保险D部分下的某些药物规定新的制造商财务责任，允许美国政府就某些高成本药物和生物制剂在没有仿制药或生物仿制药竞争的情况下谈判医疗保险B部分和D部分价格上限，要求公司就某些药品价格上涨速度快于通胀的情况向医疗保险支付回扣，并推迟将限制药房福利经理可以收取的费用的回扣规则。此外，根据IRA，孤儿药被豁免于医疗保险药品价格谈判计划，但前提是它们有一个孤儿指定，并且唯一批准的适应症是针对该疾病或病症。产品获得多个孤儿定点或有多个获批适应症的，可能不符合孤儿药豁免条件。IRA的实施目前受到正在进行的诉讼的制约，这些诉讼质疑IRA的医疗保险药品价格谈判计划的合宪性。爱尔兰共和军对医疗保健行业的影响尚不清楚。

美国对特殊药物定价做法的立法和执法兴趣日益浓厚。具体地说，最近美国国会进行了几次调查，提出了联邦和州立法，除其他外，旨在为药品定价带来更多透明度，降低医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的计划报销方法。拜登总统发布了多项行政命令，寻求降低处方药成本。2023年2月，HHS还发布了一项提案，以响应拜登总统2022年10月的行政命令，其中包括拟议的处方药定价模型，该模型将测试有针对性的医疗保险支付调整是否会充分激励制造商完成通过FDA加速批准途径批准的药物的验证性试验。尽管这些和其他一些拟议措施可能需要通过额外立法获得授权才能生效，拜登政府可能会撤销或以其他方式改变这些措施，但拜登政府和国会都表示，将继续寻求新的立法措施来控制药品成本。

此外，2018年5月30日，《审判权利法》签署成为法律。除其他外，该法律为某些患者提供了一个联邦框架，让他们能够接触到某些已完成1期临床的研究性新药产品

试验和正在接受FDA批准的调查。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和不根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。制药商没有义务根据《尝试权利法》向符合条件的患者提供其药品。

在州一级，个别州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、限制某些产品准入和营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。此外，地区卫生保健当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些医药产品以及哪些供应商将被纳入其处方药和其他卫生保健计划。这些措施可能会减少对产品的最终需求，或对产品定价造成压力。

数据隐私和安全法

许多州、联邦和外国法律，包括消费者保护法律法规，对个人信息（包括与健康相关的信息）的收集、传播、使用、获取、保密和安全进行了管理。在美国，许多联邦和州法律法规，包括数据泄露通知法、健康信息隐私和安全法，包括HIPAA和联邦和州消费者保护法律法规（例如《联邦贸易委员会法》第5节），对健康相关信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护进行了管理。此外，某些州和非美国法律，如CCPA和GDPR，对个人信息的隐私和安全进行管理，包括在某些情况下与健康相关的信息，其中一些比HIPAA更严格，其中许多在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。在适用的情况下，不遵守这些法律可能会导致施加重大的民事和/或刑事处罚以及私人诉讼。隐私和安全法律、法规和其他义务不断演变，可能会相互冲突，使合规工作更具挑战性，并可能导致调查、诉讼或行动，导致对数据处理的重大处罚和限制。

其他法律和监管流程

作为美国的上市公司，我们受到各种财务披露和证券交易法规的约束，包括与SEC监督活动有关的法律，以及纳斯达克全球市场的法规。此外，财务会计准则委员会（FASB）、SEC和其他对我们的账目、我们的财务报表和其他公开披露的形式和内容拥有管辖权的机构正在不断讨论和解释旨在确保公司最好地展示与其各自业务相关的相关和透明信息的提案和现有声明。

我们的国际业务须遵守《反海外腐败法》或《反海外腐败法》，该法禁止公司和个人向任何外国政府官员、政府工作人员、政党或政治候选人支付、提出支付或授权支付任何有价值的东西，以试图获得或保留业务或以其他方式影响以官方身份工作的人。我们还可能因合作伙伴、合作者、合同研究组织或CRO、供应商或其他代理商的活动而受到《反海外腐败法》的牵连。

我们目前和未来的业务一直并将继续受到其他各种法律法规的约束。未来的立法或行政行为可能导致的政府监管程度无法准确预测。

人力资本资源

截至2025年3月24日，我们有四名全职员工，均为一般和行政职能人员。我们还与顾问签约，以补充员工的努力和责任。我们的任何员工都不受集体谈判协议或由劳工或工会代表的约束。

我们的人力资本资源目标包括（如适用）确定、招聘、保留、激励和整合我们的现有和新员工、顾问和顾问。我们的股权和现金激励计划的主要目的是通过授予基于股票和基于现金的薪酬奖励来吸引、留住和奖励人员，以便通过激励这些人尽其所能并实现我们的目标来增加股东价值和我们公司的成功。

我们致力于培养多元化的员工队伍和包容文化。我们在业务的每个方面都追求公平的就业实践，并致力于为所有员工创造一个富有成效的工作环境。无论是在工作还是在诊所，我们都致力于招募那些体现文化和生活经历多样性的个人，并始终努力成长和提高。作为一家在竞争激烈的行业中运营的新兴公司，我们的成功很大程度上植根于对每一位员工的发展进行投资。我们的目标是赋能所有员工充分利用他们的职业成长机会，带领他们获得长期的工作满意度和组织成功。我们的员工是我们最大的竞争优势，随着我们的成长，我们计划继续增加我们的人力资本计划。

企业信息

我们于2018年7月根据特拉华州法律注册成立。我们的主要公司办公室位于930 Winter Street，Suite M-500，Waltham，MA 0 2451，我们的电话号码是（617）443-2400。我们的网站地址是www.aerovatetx.com。我们的网站以及该网站上所载或可通过该网站访问的信息将不会被视为以引用方式并入本10-K表格年度报告，也不被视为其中的一部分。

我们拥有各种美国联邦商标申请和未注册商标，包括我们的公司名称。本年度报告表10-K中提及的所有其他商标或商品名称均为其各自所有者的财产。

2021年7月2日，我们完成了首次公开发行，即IPO，其中我们发行并出售了9,984，463股普通股，包括承销商全额行使购买最多1,302，321股额外普通股的选择权，公开发行价格为每股14.00美元。包括行使期权在内，我们此次IPO的总净收益为1.269亿美元，扣除承销折扣、佣金和估计的发行成本。

我们是2012年《JumpStart Our Business Startups Act》中定义的“新兴成长型公司”。我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到以下较早的日期：（i）财政年度的最后一天（a）完成IPO五周年之后，（b）我们的年度总收入至少为12.35亿美元，或（c）我们被视为大型加速申报人，这意味着截至此前的6月30日，非关联公司持有的我们的普通股市值超过7亿美元，（ii）我们在前三年期间发行超过10亿美元不可转换债券的日期。

仅为方便起见，本10-K表格年度报告中的商标和商品名称均为参考，不带符号®和™，但此类提及不应被解释为表明其各自所有者不会根据适用法律在最大程度上主张其对此的权利的任何指标。

可用信息

我们的网站地址是https://www.aerovatetx.com。我们的10-K表格年度报告、10-Q表格季度报告、8-K表格当前报告，包括展品、代理和信息声明以及根据经修订的1934年《证券交易法》或《交易法》第13（a）、14和15（d）条提交或提供的报告的修订，在我们以电子方式向或提供此类材料后，可在合理可行的范围内尽快通过我们网站的“投资者”部分免费获取，美国证券交易委员会。我们网站上的信息不属于本年度报告的10-K表格或我们的任何其他证券文件的一部分，除非特别以引用方式并入本文。此外，我们向SEC提交的文件可通过SEC的交互式数据电子应用系统访问，网址为www.sec.gov。在我们的任何证券文件中所作的所有陈述，包括所有前瞻性陈述或信息，都是在包含该陈述的文件之日作出的，我们不承担或承担更新任何这些陈述或文件的任何义务，除非法律要求我们这样做。

我们可能会不时使用我们的网站、LinkedIn或我们的推特账户（@ AerovateTX）分发重要信息。我们的财务和其他重要信息定期发布在我们网站的投资者部分，可在www.aerovatetx.com上查阅。我们鼓励投资者查看我们网站的投资者部分，因为我们可能会在该网站上发布我们没有以其他方式传播的重要信息。包含在我们的网站或我们的Twitter或LinkedIn帖子中并可通过其访问的信息不包含在本年度报告中，也不构成本年度报告的一部分。

我们的行为准则、公司治理准则以及我们的审计委员会、薪酬委员会以及提名和公司治理委员会的章程可通过我们网站的“投资者”部分查阅。

项目1a。风险因素。

在评估公司和我们的业务时，除了在本年度报告的10-K表格和我们向SEC提交的其他文件中列出的其他信息外，还应仔细考虑以下风险因素。投资我们的普通股涉及高度风险。如果以下任何风险和不确定性实际发生，我们的业务、前景、财务状况或经营业绩可能会受到重大不利影响。下文所述的风险并非详尽无遗，也不是公司面临的唯一风险。新的风险因素可能不时出现，无法预测任何因素或因素组合可能对我们的业务、前景、财务状况或经营业绩产生的影响。

与合并相关的风险

未能完成或延迟完成与Jade于2024年10月31日宣布的潜在合并，可能会对我们或Jade的经营业绩、业务、财务业绩产生重大不利影响，并可能导致我们普通股的市场价格下跌。

于2024年10月30日，我们订立合并协议。合并的完成取决于某些完成条件，其中一些条件不在我们的控制范围内。任何未能满足或在适用法律允许的范围内放弃这些规定的成交条件的行为都可能阻止、延迟或以其他方式对合并的完成产生重大不利影响。我们无法确定地预测是否或何时将满足任何所需条件，或在适用法律允许的范围内予以豁免，或者是否可能出现另一种不确定性，并且无法向您保证我们将能够成功完成合并协议下目前设想的合并或根本无法完成。

我们为完成合并所做的努力可能会对我们的业务造成重大干扰，并造成围绕我们业务的不确定性，这可能会对我们的经营业绩和我们的业务产生重大不利影响。关于合并是否会完成的不确定性可能会影响我们招聘潜在员工或留住和激励现有员工的能力。在交易待决期间，员工的保留可能特别具有挑战性，因为员工在交易后可能会遇到其角色的不确定性。关于合并是否会完成的不确定性可能会对我们的业务以及我们与合作者、供应商、供应商、监管机构和其他业务合作伙伴的关系产生不利影响。例如，供应商、合作者和其他交易对手可能会推迟决定与我们合作或寻求改变他们与我们现有的业务关系。现有业务关系的变更或终止可能会对我们的经营业绩和财务状况以及我们普通股的市场价格产生不利影响。交易未决的不利影响可能会因交易完成的任何延迟或合并协议的终止而加剧。

交换比率不会根据我们普通股的市场价格进行调整，因为交换比率取决于我们收盘时的净现金，而不是Aerovate普通股的市场价格，因此收盘时的合并对价可能比签署合并协议时的价值更大或更小。

在第一个生效时间，如合并协议中所述，Jade股本的流通股将转换为我们的普通股。根据我们和Jade截至2024年10月30日的股本，兑换比率估计约等于每股Jade普通股21.4388股我们的普通股和0.02 14388股我们的A系列无投票权可转换优先股，每股面值0.0001美元，或我们的

A系列优先股，针对每一股翡翠优先股。在应用交换比率后，紧接合并前的前Jade证券持有人，不包括在收盘前融资中购买的股份，其中某些投资者已同意以约3亿美元的总购买价格购买Jade普通股或预融资认股权证的股份，包括Jade先前发行的9500万美元可转换票据的转换，或Jade收盘前融资，预计将拥有完全稀释后我们普通股股份总数的约34.0%，在Jade收盘前融资中发行的股票预计将占完全稀释后我们普通股已发行股份的约64.4%，我们在合并前的证券持有人预计将拥有完全稀释后我们普通股股份总数的约1.6%，但须遵守某些假设，包括但不限于我们截至收盘时的净现金不低于0美元。如果我们的净现金低于0美元，交换比率将进行调整，从而增加向Jade交割前证券持有人发行的股票数量，我们的股东将拥有合并后公司的较小比例。

合并完成前我们普通股市场价格的任何变化不会影响交换比例或Jade股东根据合并协议有权获得的股份数量。因此，如果在合并完成之前，我们普通股的市场价格较合并协议日期的市场价格上涨，那么Jade股东可以获得合并对价，其持有的Jade股本股票的价值比双方在确定交换比例时协商的价值要大得多。同样，如果在合并完成之前，我们普通股的市场价格从合并协议之日的市场价格下跌，那么Jade股东可以收到的合并对价的价值大大低于双方在确定交换比例时协商的价值。合并协议不包括基于价格的终止权。

根据合并协议向Jade股东发行我们的普通股以及由此导致的合并控制权变更必须得到我们股东的批准，合并协议和由此设想的交易必须得到Jade股东的批准。未能获得这些批准将阻止交易结束。

在完成合并之前，我们的股东必须批准（其中包括）根据合并协议向Jade股东发行我们的普通股以及由此导致的控制权从合并中发生变化，并且Jade股东必须采纳合并协议并批准合并和相关交易。未能获得所需的股东批准可能会导致合并的实质性延迟或放弃。完成合并的任何延迟都可能对预期从合并中实现的时间和收益产生重大不利影响。

我们可能无法成功完成合并。

2024年6月，基于我们评估AV-101治疗PAH的临床试验2b期部分的24周顶线结果，我们宣布决定停止入组并关闭试验的3期部分以及长期扩展研究。2024年7月，我们宣布，我们正在对侧重于股东价值最大化的战略替代方案进行全面审查，其中可能包括但不限于合并或替代交易或清算。我们已经并预计将继续投入大量时间和资源来探索董事会认为将最大化股东价值的战略替代方案。无法保证合并将成功完成或导致股东价值增加，或者我们将向股东进行任何额外的现金分配。

完成合并的过程可能非常昂贵、耗时且复杂，我们已经并可能在未来产生与合并相关的重大成本，包括法律和会计费用和开支以及其他相关费用。我们还可能产生与合并有关的额外意外费用，无论合并是否完成，这些费用都将产生。这些费用将减少可用于我们业务的剩余现金。

我们目前没有寻求AV-101的进一步临床开发。恢复AV-101的开发和任何潜在的商业化将需要大量额外的现金来支付与进行必要的临床前和临床测试以及获得监管批准相关的成本。因此，如果合并完成，Jade可能会选择不花费额外的资源来继续开发AV-101，并可能在合并中很少或根本没有AV-101的价值。合并可能会产生各种负面后果，或产生意想不到的结果，从而对我们的业务产生不利影响，并减少可用于我们的业务或执行我们的战略计划的剩余现金。合并的完成取决于若干可能超出我们控制范围的因素，其中包括市场状况、行业趋势和获得股东批准。合并的任何失败都可能严重损害我们进行任何未来战略交易的能力，并可能显着减少或延迟未来对我们股东的任何分配。

如果合并未能及时完成，这可能会对我们的股东造成声誉损害，我们的证券价值可能会受到不利影响。此外，有关合并完成的猜测以及与我们未来相关的不确定性可能会导致我们的股价大幅波动。

如果我们成功完成合并，我们可能会面临其他运营和财务风险。

虽然不能保证合并会完成，但谈判和完成合并将需要我们管理层投入大量时间，管理层注意力的转移可能会扰乱我们的业务。

合并的谈判和完成也可能需要比我们预期更多的时间或更多的现金资源，并使我们面临其他运营和财务风险，包括：

上述任何风险都可能对我们的业务、财务状况和前景产生重大不利影响。

如果合并没有完成，我们的董事会可能会决定进行解散和清算。在这种情况下，可分配给我们股东的现金数量将在很大程度上取决于此类清算的时间以及需要为承诺和或有负债预留的现金数量。

如果合并没有完成，我们的董事会可能会决定进行解散和清算。在这种情况下，可分配给我们股东的现金数量将在很大程度上取决于做出这种决定的时间，随着时间的推移，可用于分配的现金数量将随着我们继续为我们的运营提供资金而减少。此外，如果我们的董事会批准并建议，我们的股东批准解散和清算，根据特拉华州公司法，我们将被要求支付我们的未偿债务，以及为或有和未知的债务作出合理的准备，然后再向我们的股东进行清算中的任何分配。由于这一要求，我们的一部分资产可能需要保留，以待解决

这些义务和任何此类决议的时间都是不确定的。此外，我们可能会受到与解散和清算有关的诉讼或其他索赔。如果进行解散和清算，我们的董事会将需要与其顾问协商，评估这些事项，并确定一个合理的准备金金额。因此，如果发生清算、解散或清盘，我们普通股的持有者可能会损失全部或很大一部分投资。

未能完成合并可能导致Jade或我们向另一方支付终止费，并可能损害我们的普通股价格以及每家公司未来的业务和运营。

如果合并未能完成，我们和杰德将面临以下风险：

如果合并协议被终止，而Jade或US的董事会决定寻求另一项业务合并，则无法保证我们或Jade将能够找到另一第三方与之进行业务合并，从而产生相当或更大的利益。

如果对合并的条件不满足或被豁免，合并可能不会发生。

即使合并获得Jade股东的批准，并收到我们股东的必要批准，也必须满足特定条件，或者在适用法律允许的范围内，放弃以完成合并。我们和Jade无法向您保证，完成合并的所有条件都将得到满足或豁免。若条件未获满足或豁免，合并可能不会发生或延迟完成。

我们和Jade可能会相互同意放弃该条件至要求批准在纳斯达克上市的合并，如果该条件被放弃，则合并后公司的股票可能不会在合并完成后在纳斯达克上市。

根据合并协议，我们同意，在纳斯达克规则和条例要求的范围内，利用我们在商业上合理的努力，促使我们在合并中发行的普通股的股份在生效时间或之前获准在纳斯达克上市。此外，根据合并协议，我们和Jade各自完成合并的义务取决于各方各自满足或放弃各种条件，包括我们将在合并中发行的普通股股份已获准在截至合并结束时在纳斯达克上市（以正式发行通知为准）。如果我们将在合并中发行的普通股股份未获准在纳斯达克上市，我们和Jade可能会相互同意放弃适用条件，但仍会继续完成合并。如果这类条件被放弃，我们将不会重新分发更新的代理声明/招股说明书，也不会在进行合并之前征求股东的新投票。如果我们在这些情况下进行合并，合并后公司的股票可能无法在纳斯达克上市。

如果合并后公司的股票在合并完成后未在纳斯达克上市，则可以在场外交易市场或在为未上市证券设立的电子公告板（如粉红单或场外交易公告板）上进行股票交易。在这种情况下，合并后公司普通股交易的流动性很可能会明显减少；机构和其他投资者对股票的需求减少、证券分析师的覆盖范围、做市活动以及有关交易价格和交易量的可用信息；愿意执行合并后公司普通股交易的经纪交易商减少。还有，如果合并后公司的普通股没有在主要

交换。任何这些事件的发生都可能导致合并后公司普通股的市场价格进一步下跌，并可能对合并后公司产生重大不利影响。

即使合并公告、全行业变动或其他原因可能导致重大不利影响，合并仍可能完成。

一般而言，如果在2024年10月30日（合并协议日期）至交割期间对另一方产生重大不利影响，我们和Jade均无义务完成合并。然而，某些类型的事件和/或原因被排除在“重大不利影响”的概念之外。此类排除包括但不限于一般经济或政治状况的变化、全行业范围的变化、宣布合并导致的变化、自然灾害、流行病（包括新冠疫情）、其他公共卫生事件、其他不可抗力事件、恐怖主义或战争的行为或威胁以及美国公认会计原则的变化。因此，如果发生任何这些事件并对我们或Jade产生不利影响，尽管存在此类重大不利影响，另一方仍有义务完成交割。如果发生任何此类不利影响，并且我们和Jade完成收盘，合并后公司的股价可能会受到影响。这反过来可能会降低合并对我们的股东、Jade的股东或两者的价值。

如果我们和Jade完成合并，合并后的公司将需要通过发行股本证券或额外债务或通过许可安排筹集额外资本，这可能会对合并后公司的股东造成重大稀释或限制合并后公司的运营。

2024年10月30日，Jade与某些投资者（包括Jade的现有投资者）订立证券购买协议，据此，Jade同意出售，而投资者同意在紧接合并完成之前购买Jade普通股和预融资认股权证的股份，总购买价格约为3亿美元的Jade交割前融资。Jade Pre-Closing融资的完成取决于对完成的条件的满足或豁免以及某些其他条件。在Jade收盘前融资中发行的Jade普通股股份将导致对合并后公司的所有证券持有人（即我们的合并前证券持有人和合并前Jade证券持有人）的稀释。

合并后的公司在需要时可能无法获得额外融资，或者可能无法以优惠条件获得。如果合并后的公司通过发行股本证券筹集额外资本，这种融资将对合并后公司的所有证券持有人造成额外稀释，包括我们的合并前证券持有人和Jade的前证券持有人。也有可能任何新股本证券的条款可能优先于合并后公司的普通股。合并后公司进行的任何债务融资可能涉及限制其经营的契约。这些限制性契约可能包括对额外借款的限制和对合并后公司资产使用的具体限制，以及禁止其创造留置权、支付股息、赎回其股票或进行投资的能力。此外，如果合并后的公司通过许可安排筹集额外资金，则可能需要以不利于合并后公司的条款授予许可。

Jade的一些董事和我们的执行官在合并中的利益与我们的其他股东不同。

我们的董事和执行官以及Jade的董事和执行官可能在合并中拥有与我们其他股东的一般利益不同或除此之外的利益。与我们的董事和执行官有关的这些利益可能包括（其中包括）加速股票期权或限制性股票单位归属、留用奖金支付、延长先前发行的股票期权授予的可行权期、在与合并相关的合格终止中终止雇佣的遣散费以及持续赔偿的权利、费用垫付和保险范围。与Jade董事和执行官有关的这些权益可能包括（其中包括）Jade的某些董事和执行官在归属的情况下拥有购买Jade普通股股份的选择权，在合并生效后，将被转换为并成为购买合并后公司普通股股份的期权；预计Jade的执行官将在合并生效后继续担任合并后公司的执行官；根据合并协议的条款，Jade的所有董事和执行官都有权获得某些赔偿和责任保险。此外，我们的某些董事和Jade的董事与持有权益的投资基金有关联

另一方，并正在参与翡翠预结融资。此外，Jade董事会的现任成员将在合并生效时间后继续担任合并后公司的董事，并且在交易完成后，将有资格根据我们的非雇员董事薪酬政策作为合并后公司的非雇员董事获得补偿，该政策预计将在合并生效时间后保持不变。董事和执行官拥有期权和/或，就我们而言，限制性股票单位，以购买其各自公司的股份。

除其他事项外，我们的董事会和Jade董事会在达成其决定以批准和采纳合并协议、批准合并以及向我们的股东和Jade股东推荐批准合并协议时，考虑了各自董事和高级管理人员在合并中可能拥有的与你们不同的利益。

我们的股东和Jade股东可能无法从合并中实现与他们在合并中将经历的所有权稀释相称的利益，包括在Jade收盘前融资中发行的Jade普通股的转换。

如果合并后的公司无法实现目前预期从合并中获得的全部战略和财务利益，我们的股东和Jade股东将经历其所有权权益的大幅稀释而没有获得任何相称的利益，或者仅在合并后的公司能够实现目前预期从合并中获得的部分战略和财务利益的范围内获得部分相称的利益。

如果合并没有完成，我们的股价可能会明显下滑。

我们普通股的市场价格会有很大的波动。制药、生物技术和其他生命科学公司的证券市场价格历来特别不稳定。此外，我们普通股的市场价格可能会波动，这取决于股东和其他投资者是否认为，如果合并没有完成，并且无法及时识别、谈判和完成另一项战略交易（如果有的话），我们是否可以完成合并或以其他方式筹集额外资金来支持我们的运营。低交易量加剧了我们普通股市场价格的波动。可能导致我们普通股市场价格波动的其他因素包括：

而且，股票市场总体上经历了大幅波动，这往往与个别公司的经营业绩无关。这些广泛的市场波动也可能对我们普通股的交易价格产生不利影响。过去，随着公司证券市场价格的波动时期，股东往往会对这类公司提起集体诉讼证券诉讼。

​

与他们目前在各自公司的所有权和投票权相比，我们的证券持有人和Jade证券持有人在合并完成后对合并后公司的所有权和投票权通常会减少，对管理层的影响力也会减少。

合并完成后，我们的现有股东和Jade的现有股东一般将拥有合并后公司的百分比低于合并前各自公司的所有权。紧随合并后，截至紧接合并前，我们的股东预计将拥有合并后公司在完全稀释基础上约1.6%的已发行股份，前Jade证券持有人，不包括在Jade收盘前融资中购买的股份，预计将拥有合并后公司在完全稀释基础上约34.0%的已发行股份，在Jade收盘前融资中发行的股份预计将占合并后公司在完全稀释基础上股本的已发行股份的约64.4%，但须遵守某些假设，包括，但不限于，截至收盘我们的净现金为0美元。Jade的首席执行官将在合并完成后担任合并后公司的首席执行官。

在合并未决期间，由于合并协议中的限制，我们和Jade可能无法以更优惠的条款与另一方进行业务合并，这可能会对其各自的业务前景产生不利影响。

合并协议中的契约妨碍了我们和Jade在合并未决期间进行收购的能力，但有特定的例外情况。因此，如果合并未能完成，各方可能在该期间对其竞争对手处于不利地位。此外，在合并协议生效期间，一般禁止每一方招揽、寻求、发起或故意鼓励、诱导或促进沟通、提出、提交或宣布任何收购提议或收购询问，或采取可合理预期会导致涉及第三方的某些交易的任何行动，包括合并、出售资产或其他业务合并，但有特定例外情况。任何此类交易都可能对该方的股东有利，但各方可能无法追究。

合并协议的某些条款可能会阻止第三方提交竞争性提案，包括可能优于合并协议所设想的交易的提案。

合并协议的条款禁止我们和Jade各自征求竞争性提案或与提出主动收购提案的人合作，除非在有限的情况下。此外，如果我们在特定情况下终止合并协议，我们可能需要向Jade支付234万美元的终止费，或者Jade可能需要向我们支付525万美元的终止费。这笔终止费可能会阻止第三方向我们、Jade或其各自的股东提交竞争性提案，并可能导致我们或Jade的董事会不太倾向于推荐竞争性提案。

可能会因合并而对我们、Jade或我们或Jade董事会的任何成员提起诉讼，这可能会延迟或阻止合并。

推定的股东投诉，包括股东集体诉讼投诉，以及其他投诉可能会针对我们、我们的董事会、Jade、Jade董事会和其他与合并协议所设想的交易有关的人提出。诉讼结果不确定，我们或Jade可能无法成功抗辩任何此类未来索赔。可能针对我们、我们的董事会、Jade或Jade董事会提起的诉讼可能会延迟或阻止合并，转移公司或Jade管理层和员工对其日常业务的注意力，并以其他方式对我们和Jade的财务产生不利影响。

我们完成合并的能力取决于我们留住完成此类交易所需员工的能力。

我们完成合并的能力取决于我们留住完成此类交易所需的员工的能力，失去其服务可能会对完成此类交易的能力产生不利影响。结合战略替代方案的评估以及为了扩大资源，我们实施了裁员计划，导致我们几乎所有员工都被解雇。根据裁员计划，大约

截至2024年12月31日，我们92%的员工被解雇。我们的现金节约活动可能会产生意想不到的后果，例如超出我们的裁员计划的减员和员工士气下降，这可能会导致剩余员工寻求替代工作。

合并过程得到了我们在董事会、执行管理层和支持员工层面的深厚和广泛经验的支持。截至2025年2月15日，我们只有四名全职员工。我们成功完成合并的能力在很大程度上取决于我们留住某些剩余人员的能力。尽管我们努力留住这些员工，但一名或多名员工可能会在短时间内终止与我们的雇佣关系。失去某些员工的服务可能会潜在地损害我们完成合并和运行我们日常业务运营的能力，以及履行我们作为一家上市公司的报告义务。

我们的现金保全活动，包括裁员计划，可能不会带来预期的节省，可能导致总成本和支出高于预期，并可能扰乱我们的业务。

2024年6月，我们实施了裁员计划。关于裁员计划，我们产生了大约670万美元的费用，主要是一次性遣散费。由于不可预见的困难、延误或意外成本，我们可能无法全部或部分实现我们的重组努力带来的预期收益、节省和成本结构的改善。如果我们无法从重组中实现预期的运营效率和成本节约，我们的经营业绩和财务状况将受到不利影响。此外，我们的裁员计划可能会对我们的运营造成干扰。例如，裁员可能会产生意想不到的后果，例如在实施我们的业务战略方面增加了困难，包括保留剩余员工。

由于我们的资源有限，我们可能无法有效管理我们的运营，这可能导致我们的基础设施薄弱，我们可能无法遵守法律和监管要求的风险，以及员工流失和剩余员工生产力下降。例如，我们有限的资源和劳动力减少可能会对缩减临床试验活动的努力产生负面影响，或使我们面临网络安全风险，这可能会导致意想不到的成本和开支，并对我们的业务、财务状况和前景产生重大不利影响。

我们可能会卷入诉讼，包括证券集体诉讼，这可能会转移管理层的注意力并损害我们的业务，保险范围可能不足以支付所有费用和损害。

在过去，包括证券集体诉讼在内的诉讼，往往伴随着某些重大的商业交易，例如合并，或负面事件的公告，例如临床试验的负面结果。这些事件也可能导致SEC的调查。即使没有发生任何不当行为，我们也可能面临与合并有关的此类诉讼。

再者，整个股票市场，尤其是纳斯达克，特别是生物制药公司，经历了极端的价格和数量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。在过去，经历过股票市场价格波动的公司，都曾遭遇过证券集体诉讼。我们普通股的市场价格可能会波动，未来我们可能会成为这类诉讼的目标。

诉讼通常代价高昂，会转移管理层对其他业务问题的注意力和资源，这可能会对我们的业务和现金资源以及我们完成合并的能力或我们的股东在任何此类交易中获得的最终价值产生不利影响。

与我们有限的经营历史、财务状况和资本要求相关的风险

我们是一家生物制药公司，经营历史有限。

我武生物是一家生物制药公司，成立于2018年7月，经营历史有限。自成立以来，我们基本上投入了所有的努力来组织和配备我们的公司，研发AV-101，我们唯一的候选产品，业务规划，筹集资金，并提供一般和行政支持

这些操作。我们的经验有限，尚未证明有能力成功克服公司在新的和快速发展的领域中经常遇到的许多风险和不确定性，特别是在制药行业。2024年6月，我们宣布决定停止入组，并关闭我们的IMPAHCT在成人PAH患者中用于AV-101的临床试验的3期部分以及长期扩展研究。我们目前不打算恢复AV-101的开发或进行其他候选产品的研究。我们没有获批商业销售的产品，因此从未从产品销售中产生任何收入，我们预计在可预见的未来也不会。作为一家进行临床试验、提交监管批准申请（例如NDA）或将任何产品商业化的公司，我们没有其他经验。

自成立以来，我们已蒙受重大经营亏损，并预计在可预见的未来，我们将继续蒙受亏损。我们可能永远不会实现或保持盈利。

自2018年7月成立以来，我们每年都出现重大经营亏损，预计不会在近期实现盈利，也可能永远不会实现盈利。截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度，我们的净亏损分别为6960万美元和7550万美元。截至2024年12月31日，我们累计赤字2.331亿美元。生物制药产品开发是一项投机性很强的事业，涉及很大程度的风险。自2018年7月成立以来，我们没有任何产品被批准用于商业销售，没有从产品销售中产生任何收入，并且每年都出现亏损。我们几乎所有的运营亏损都是由于与我们的AV-101研发计划相关的成本以及与我们的运营相关的一般和行政成本造成的。我们目前不打算恢复AV-101的开发或进行其他候选产品的研究。作为一家上市公司，我们继续产生与运营相关的额外成本，而我们作为一家私营公司并未产生这些成本。此外，我们预计将继续产生与结束我们的AV-101临床试验和合并相关的成本和支出。因此，我们预计在可预见的未来将继续产生重大费用和经营亏损。由于与合并相关的众多风险和不确定性，我们无法预测未来损失的程度。我们之前的亏损，加上预期的未来亏损，已经并将继续对我们的股东赤字和营运资金产生不利影响。

我们未来亏损的金额不确定，我们的季度和年度经营业绩可能会大幅波动或低于投资者或证券分析师的预期，每一项都可能导致我们的股价波动或下跌。我们的季度和年度经营业绩在未来可能会因多种因素而出现大幅波动，其中许多因素超出我们的控制范围，可能难以预测，包括以下因素：

这些因素的累积影响可能导致我们的季度和年度经营业绩出现大幅波动和不可预测性。因此，逐期比较我们的经营业绩可能没有意义。这种可变性和不可预测性也可能导致我们无法满足行业或金融分析师或投资者在任何时期的期望。如果我们的收入或经营业绩低于分析师或投资者的预期或低于我们可能向市场提供的任何预测，或者如果我们向市场提供的预测低于分析师或投资者的预期，我们普通股的价格可能会大幅下跌。即使我们满足了我们可能提供的任何先前公开声明的指导，这种股价下跌也可能发生。

我们没有批准商业销售的产品，也没有从产品销售中产生任何收入。

我们实现盈利的能力取决于我们创造收入的能力。迄今为止，我们尚未产生收入，我们预计在不久的将来不会产生任何收入。我们目前不打算恢复AV-101的开发或进行其他候选产品的研究。

我们可能需要额外的资本来为我们的运营提供资金，这些资金可能无法以可接受的条件获得，或者根本无法获得。如果我们无法在需要时筹集资金，我们将被迫推迟、减少或终止我们的产品开发或商业化努力。

自成立以来，我们已将大量的努力和财政资源投入到AV-101的开发中，以解决PAH的核心疾病过程。我们目前不打算恢复AV-101的开发或进行其他候选产品的研究。

截至2024年12月31日，我们的现金和现金等价物以及短期投资为7860万美元。我们预计，根据我们目前的运营计划，我们现有的现金和现金等价物以及短期投资将足以为自以表格10-K提交本年度报告之日起至少十二个月的计划运营提供资金。然而，我们的运营计划可能会因我们目前未知的许多因素而发生变化，我们可能需要比计划更快地寻求额外资金。此外，即使我们认为我们有足够的资金用于我们当前或未来的运营计划，但出于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本。

迄今为止，我们已通过可转换优先股、可转换票据和IPO收益的私募配售为我们的运营提供资金。我们将被要求在未来寻求额外资金，目前打算通过公共或私募股权发行或债务融资、信贷或贷款便利或这些资金来源中的一个或多个的组合来这样做。

如果我们通过发行股本证券筹集额外资金，我们的股东将遭受稀释，任何融资的条款都可能对我们股东的权利产生不利影响。此外，作为向我们提供额外资金的条件，未来的投资者可能会要求并可能被授予优于现有股东的权利。债务融资（如果有的话）很可能涉及限制性契约，限制了我们开展未来业务活动的灵活性，并且，在发生破产的情况下，债务持有人将在我们的股本证券持有人收到我们公司资产的任何分配之前得到偿还。此外，全球经济不稳定、利率上升和信贷供应减少可能会限制我们以优惠条件获得债务融资的能力。

我们筹集额外资金的能力将取决于金融、经济和其他因素，其中许多因素是我们无法控制的。筹资努力可能会分散我们管理层对其日常活动的注意力，这可能会对我们开发和商业化此类候选产品的能力产生不利影响。一般金融市场的中断，以及由于公共卫生危机、地缘政治冲突和经济不稳定，可能使股权和债务融资更难获得，并可能对我们满足筹资需求的能力产生重大不利影响。我们无法保证未来的融资将以足够的数量或以我们可以接受的条款提供，如果有的话。

与研发活动相关的风险

早期研究和试验的结果可能无法预测未来的试验结果。

处于临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示所需的药理特性或安全性和有效性特征，尽管已经通过临床前研究和初步临床试验取得了进展。例如，在2024年6月，我们宣布停止IMPAHCT的3期部分以及长期扩展研究，尽管之前在AV-101的临床前研究和初步临床试验中取得了积极的结果。

我们不时宣布或发布的临床前研究和临床试验的中期、顶线和初步结果可能会随着更多数据的可用而发生变化，并受到可能导致最终数据发生重大变化的审计和验证程序的约束。

我们可能会不时公开披露我们的临床前研究和临床试验的初步、中期或一线数据。这些临时更新是基于对当时可用数据的初步分析，在对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查后，结果和相关发现和结论可能会发生变化。我们还进行假设、估计、计算和结论，作为我们对数据的分析的一部分，我们可能没有收到或有机会充分和仔细地评估所有数据。因此，一旦收到额外数据并进行全面评估，我们报告的顶线结果可能与相同研究或试验的未来结果不同，或者不同的结论或考虑因素可能符合此类结果。顶线数据也仍需接受审计和核实程序，这可能导致最终数据与我们之前发布的初步数据存在重大差异。因此，在获得最终数据之前，应谨慎看待顶线数据。此外，我们可能只报告某些终点的中期分析，而不是所有终点。我们可能完成的临床试验的中期数据受到以下风险的影响：随着患者入组的继续和更多患者数据的可用，一项或多项临床结果可能会发生重大变化。中期数据和最终数据之间的不利变化可能会严重损害我们的业务和前景。此外，我们或我们的竞争对手在未来额外披露中期数据可能会导致我们普通股价格的波动。

此外，我们选择公开披露的有关特定研究或试验的信息通常是从更广泛的可用信息中选择的。投资者可能不同意我们确定的在我们的披露中包含的重要或其他适当信息，并且我们确定不披露的任何信息最终可能会被视为对于未来的决定、结论、观点、活动或其他有关特定候选产品或我们的业务的重要信息。如果我们报告的初步或顶线数据与后期、最终或实际结果不同，或者如果其他人，包括监管机构，不同意所达成的结论，我们获得批准和商业化的能力，我们的任何候选产品可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

与我们的知识产权相关的风险

我们有六项已颁发的美国专利，还有许多关于AV-101的未决专利申请。我们无法保证我们当前或未来的任何其他专利申请将导致已发布的专利。如果我们不能保护我们的专利权或我们的其他专有权利，其他人可能会开发与我们相似或相同的产品，我们可能无法在我们的市场上有效竞争或成功地将我们可能开发的任何候选产品商业化。

我们的成功在很大程度上取决于继续保护、执行和捍卫保护我们的AV-101候选产品的知识产权，并在不侵犯、盗用或以其他方式侵犯他人知识产权的情况下经营我们的业务。如果我们无法获得并保持AV-101足够的知识产权保护，或者如果所获得的知识产权保护范围不够广泛，我们的竞争对手和其他第三方可能会开发和商业化与我们相似或相同的候选产品，我们成功商业化AV-101的能力可能会受到损害。2024年6月，我们宣布决定停止注册并关闭IMPAHCT的第3阶段部分以及AV-101在PAH中的长期扩展研究，我们不打算继续寻求或维持对AV-101底层技术的知识产权保护。

关于AV-101，我们拥有六项已发布的美国专利，我们无法保证我们当前或未来的任何其他专利申请将导致已发布的专利或任何已发布的专利将为我们提供任何竞争优势。未能获得额外的已发布专利可能会对我们开发和商业化候选产品的能力产生重大不利影响。此外，其他方可能会成功挑战、无效或规避我们已发布的专利，从而使我们的专利权不会产生有效的竞争壁垒或收入来源。

我们寻求通过（其中包括）在美国和国外提交与我们的专有技术、开发计划和候选产品相关的专利申请来保护我们的专有地位。专利起诉过程昂贵且耗时，我们可能无法提起和起诉所有必要或可取的专利

申请或以合理成本或及时维护、捍卫和执行可能从此类专利申请中发出的任何专利。也有可能在来不及获得专利保护之前，我们无法确定我们研发产出的可专利方面。

此外，我们的任何非临时专利申请可能无法导致已发布的专利的权利要求涵盖我们的专有产品和技术，包括我们在美国或其他外国的AV-101候选产品或任何其他候选产品，全部或部分。尽管我们与有权获得我们研发产出的可专利方面的各方，例如我们的员工、企业合作者、外部科学合作者、合同研究组织、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方，签订了保密和保密协议，但这些各方中的任何一方都可能违反这些协议并在专利申请提交之前披露此类结果，从而危及我们寻求专利保护的能力。

生物技术和制药公司的专利地位通常具有高度不确定性，涉及复杂的法律、技术和事实问题，近年来一直是全世界争论和诉讼的主题。此外，外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的权利，反之亦然。因此，我国专利权的签发、范围、有效性、可执行性、商业价值都具有很大的不确定性。专利申请中主张的标的物可以在专利签发前大幅度减少，签发后可以对其范围进行重新解释。因此，我们的未决和未来专利申请可能不会导致在相关司法管辖区发布的专利保护我们的产品候选者全部或部分，或有效阻止其他人将竞争产品候选者商业化，即使我们的专利申请在相关司法管辖区作为专利发布，它们也可能不会以将为我们的产品候选者或技术提供任何有意义的保护、阻止竞争对手与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势的形式发布。此外，我们的竞争对手可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代产品候选者或技术来规避我们的专利。

在美国，专利的自然到期时间一般为申请后20年。可能会有各种扩展；然而，专利的寿命以及它提供的保护是有限的。如果没有对我们当前或未来候选产品的专利保护，我们可能会对来自此类产品的仿制药版本的竞争持开放态度。鉴于新候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护此类候选产品的专利可能会在此类候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的专利组合可能无法为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。

专利的颁发对于其发明人、范围、有效性或可执行性没有定论，我们的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到质疑。我们可能会受到现有技术向美国专利商标局提交的第三方发行前提交或卷入对我们的专利权或他人专利权提出质疑的异议、派生、撤销、复审、当事人间审查、授权后审查或干扰程序，或在美国专利商标局或适用的外国办事处进行的对发明优先权或其他可专利性特征提出质疑的其他程序。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁定可能导致丧失排他性或经营自由，专利权利要求被缩小、作废或被认为无法执行，全部或部分限制AV-101或我们可能识别的任何其他候选产品的专利保护范围或期限，所有这些都可能限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同的候选产品或技术与我们直接竞争的能力，而无需向我们付款，或导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化候选产品或已获批准的产品（如有）。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，无论结果如何，都可能阻止公司与我们合作许可、开发或商业化当前或未来的候选产品，或可能对我们筹集继续我们的研究计划或临床试验所需资金的能力产生重大不利影响。此类诉讼还可能导致大量成本，并需要我们的科学家和管理层投入大量时间，即使最终结果对我们有利。

我们无法确定美国专利商标局和美国法院或外国专利局和法院是否会将我们的专利和申请中涵盖我们的AV-101候选产品和未来可能的候选产品的权利要求视为可申请专利。使用方法专利保护产品对指定方法的使用。此类专利并不妨碍竞争对手为专利方法范围之外的适应症制造和销售与我们产品相同的产品。此外，即使竞争对手不积极为我们的产品进行推广

有针对性的适应症，医生可能会对这些产品开出标签外的处方。尽管标签外处方可能侵犯或助长了使用方法专利的侵权行为，但这种做法很普遍，这种侵权行为很难防止，包括通过法律行动。

知识产权诉讼可能会导致我们花费大量资源，并阻止我们继续我们的项目。

有时我们可能不得不捍卫我们的知识产权。如果我们卷入了知识产权纠纷，我们可能需要通过诉讼来捍卫自己的权利或对他人进行主张。争议可能涉及美国专利商标局或国际贸易委员会或外国专利当局宣布的仲裁、诉讼或程序。即使以有利于我们的方式解决，与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序可能会导致我们产生大量费用，并可能分散我们的技术和管理人员对其正常责任的注意力。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能会大幅增加我们的经营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行这类诉讼或诉讼。我们的一些竞争对手可能能够比我们更有效地承受这类诉讼或诉讼的成本，因为他们拥有更多的财务资源和更成熟和发达的知识产权组合。

如果我们要对第三方提起法律诉讼以强制执行涵盖我们的候选产品的专利，被告可以反诉我们的专利无效或不可执行。在美国和欧洲的专利诉讼中，指控无效或不可执行的被告反诉司空见惯。有效性质疑的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，例如缺乏新颖性、明显性或不可实施性。第三方可能会指控我们的专利不可执行，因为在对专利进行起诉期间，与此类起诉有关的个人隐瞒了相关信息或做出了误导性陈述。专利诉讼期间主张无效和不可执行的诉讼结果是不可预测的。例如，关于专利的有效性，我们不能确定不存在我们和专利审查员在起诉时不知道的无效的现有技术，而是一个不利的第三方可能会识别并提交以支持这种无效断言。如果被告在无效或不可执行的法律主张上胜诉，我们将失去对我们的候选产品的至少部分，甚至可能是全部专利保护。如果竞争对手围绕我们受保护的技术进行设计而不侵犯我们的专利或其他知识产权，我们的专利和其他知识产权也不会保护我们的技术。

由于诉讼的费用和不确定性，我们可能无法对第三方执行我们的知识产权。

由于诉讼的费用和不确定性，我们可能会得出结论，即使第三方侵犯了我们已发布的专利，由于我们未决或未来的专利申请或其他知识产权而可能发布的任何专利，提起和执行此类索赔或诉讼的风险调整成本可能过高或不符合我们公司或我们的股东的最佳利益。在这种情况下，我们可能会决定，更谨慎的行动方案是简单地监测局势或发起或寻求其他一些非诉讼行动或解决方案。

第三方可能会发起或威胁提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们业务的成功产生重大不利影响。

我们的商业成功取决于我们的能力以及战略合作伙伴在不侵犯第三方的专有权利和知识产权的情况下开发、制造、营销和销售我们的药物以及使用我们的专有技术的能力。关于专利和其他知识产权的广泛诉讼在生物技术和制药行业很常见。我们未来可能成为与我们的药物和技术有关的知识产权的对抗性诉讼或诉讼的一方，或受到威胁，包括干扰、衍生、重新审查、授权后审查、反对、取消或在美国专利商标局或其外国同行面前的类似诉讼。第三方可能会基于现有专利或未来可能授予的专利向我们主张侵权索赔，从而导致损害赔偿的支付。这些损害可能包括增加损害赔偿和

律师费，如果我们被发现故意侵犯了这些权利。对我们提出索赔的各方可能会寻求并获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻止我们进一步开发和商业化我们的候选产品的能力。我们可能不知道所有这些可能与我们的药物及其用途有关的知识产权。如果第三方声称我们的AV-101候选产品、我们可能识别的任何其他候选产品或我们的技术侵犯了其专利或其他知识产权，我们或我们的合作伙伴可能不得不停止重要的产品或产品线、改变我们的产品和工艺、支付许可费或停止某些活动。我们可能被要求获得此类第三方的许可，以便继续开发和商业化AV-101或其他候选产品。然而，我们可能无法以商业上合理的条款获得所需知识产权的许可，如果有的话。即使可以以合理的条款获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这将使我们的竞争对手能够获得相同的知识产权。我们还可能被迫重新设计或修改我们的候选产品，以便我们不再侵犯第三方知识产权，这可能会给我们带来重大成本或延误，或者哪些重新设计或修改可能是不可能的或技术上不可行的。生物科技行业有许多专利已发布或申请，我们可能并不知悉他人持有的与我们业务相关的专利或专利申请。由于美国的专利申请在前18个月都是以保密方式提交的，因此尤其如此。此外，生物技术专利的有效性和广度涉及复杂的法律和事实问题，对于这些问题仍然存在重要的法律问题。因此，我们不确定地知道我们的药物或我们打算将其商业化，确实并且不会侵犯或以其他方式侵犯任何第三方的知识产权。

如果我们没有根据Hatch-Waxman修正案获得额外保护，并且无法获得类似的外国立法来扩展对候选产品的专利保护，业务运营可能会受到重大损害。

根据候选产品首次获得FDA上市许可的时间、持续时间和具体情况，美国专利可能有资格根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》（简称Hatch-Waxman修正案）获得有限的专利期限恢复。Hatch-Waxman修正案允许获批产品的所有者将专利保护延长至多五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。在此展期期间，保护范围仅限于批准的产品和批准的用途。

例如，如果未能在适用的期限内申请、未能在相关专利到期前申请或以其他方式未能满足适用的要求，则产品的专利期限恢复可能不会成功。此外，所提供的适用时间期限或专利保护范围可能少于所要求的。未能获得专利期限恢复，或如果任何此类专利恢复的期限低于要求，竞争对手可能会比预期更快地进入市场并进行竞争，产生收入的能力可能会受到重大不利影响。

我们可能无法识别相关的第三方专利，或者可能错误地解释第三方专利的相关性、范围或到期，这可能会对我们开发、制造和营销候选产品的能力产生不利影响。

我们无法保证我们的任何专利搜索或分析，包括但不限于相关专利的识别、相关专利权利要求范围的分析或相关专利到期的确定，是完整或彻底的，我们也无法确定我们已在美国、欧洲和其他地方识别出与AV-101或我们可能在任何司法管辖区识别的任何其他候选产品的商业化相关或必要的每一项第三方专利和待决申请。例如，在美国，在2000年11月29日之前提交的申请以及在该日期之后提交的某些不会在美国境外提交的申请在专利发布之前仍然是保密的。在美国、欧盟和其他地方的专利申请在主张优先权的最早提交约18个月后公布，这种最早提交日期通常被称为优先权日期。因此，涵盖我们的候选产品的专利申请可能会在我们不知情的情况下被其他人提交。此外，已公布的待决专利申请，在受到某些限制的情况下，可以在以后以可能涵盖AV-101或我们可能识别的任何其他候选产品或使用AV-101或我们可能识别的任何其他候选产品的方式进行修改。签发后，专利权利要求的范围仍以法律解释、专利中的书面披露和专利的起诉历史确定的解释为准。我们对专利或未决申请的相关性或范围的解释可能不正确，这可能会对我们推销候选产品的能力产生负面影响。我们可能会错误地确定AV-101或我们可能识别的任何其他候选产品没有被第三方专利覆盖，或者可能会错误地预测第三

当事人的待审申请将出具相关范围的债权。我们对我们认为相关的任何专利在美国、欧盟或其他地方的到期日期的确定可能不正确，这可能会对我们开发和销售AV-101或我们可能识别的任何其他候选产品的能力产生负面影响。我们未能识别和正确解释相关专利可能会对我们开发和销售AV-101或我们可能识别的任何其他候选产品的能力产生负面影响。

如果我们未能正确识别或解释相关专利，我们可能会受到侵权索赔。我们无法保证我们将能够成功解决或以其他方式解决此类侵权索赔。如果我们在任何此类纠纷中失败，除了被迫支付金钱损失外，我们可能会被暂时或永久禁止将AV-101或我们可能识别的任何其他候选产品商业化。如果可能，我们还可能被迫以不再侵犯第三方知识产权的方式重新设计AV-101或我们可能识别的任何其他候选产品。任何这些事件，即使我们最终获胜，都可能要求我们转移大量的财务和管理资源，否则我们将能够将这些资源用于我们的业务。

专利法的变化可能会降低专利的总体价值，从而削弱保护候选产品的能力。

最近的法院裁决，包括美国最高法院的规则，缩小了在某些情况下可用的专利保护范围，并削弱了专利所有者在某些情况下的权利。除了我们在未来获得专利的能力方面增加了不确定性之外，这种事件的结合在专利的价值方面造成了不确定性，一旦获得。取决于美国国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，有关专利的法律法规可能会以不可预测的方式发生变化，这将削弱我们获得新专利或执行我们现有专利和未来可能获得的专利的能力。

此外，2011年9月通过的《美国发明法》，即《友邦保险法案》，导致美国专利制度发生重大变化。友邦保险引入的一个重要变化是，自2013年3月16日起，当主张同一发明的不同当事人提出两项或多项专利申请时，美国从“先发明”制度过渡到“先申请”制度，以决定应授予哪一方专利。在“先申请”制度下，假设满足了可专利性的其他要求，提交专利申请的第一发明人一般将有权获得关于该发明的专利，无论是否有另一发明人在更早的时候做出了该发明。

友邦保险引入的其他一些变化包括限制专利权人可能在何处提起专利侵权诉讼的变化，以及为第三方在美国专利商标局对任何已发布的专利提出质疑提供机会。这适用于所有美国专利，即使是在2013年3月16日之前发布的专利。由于与使专利权利要求无效所必需的美国联邦法院的证据标准相比，美国专利商标局诉讼中的证据标准较低，第三方可能会在美国专利商标局诉讼中提供足以使美国专利商标局认定索赔无效的证据，即使如果首先在地区法院诉讼中提出相同的证据不足以使索赔无效。

因此，第三方可能试图使用USPTO程序来使专利权利要求无效，如果在地区法院诉讼中作为被告的第三方首先提出质疑，这些权利要求本不会被无效。目前尚不清楚友邦保险将对我们业务的运营产生何种影响（如果有的话）。然而，友邦保险及其实施可能会增加围绕专利申请的起诉以及已发行专利的执行或辩护的不确定性和成本。

我们可能会卷入反对、干涉、派生、当事人间审查或其他挑战我们专利权的诉讼，任何诉讼的结果都具有高度不确定性。任何此类程序中的不利裁定可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或产品商业化并直接与我们竞争，而无需向我们付款，或导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。

作为有关全球健康问题的公共政策问题，美国政府和国际政府机构可能面临重大压力，要求限制美国境内外对证明成功的疾病治疗的专利保护范围。

此外，一个新的法院系统最近在欧盟开始运作。统一专利法院（Unified Patent Court，简称UPC）于2023年6月1日开始受理专利案件。UPC是一个共同的专利法院，对欧盟多个成员国生效的专利侵权和撤销程序具有管辖权。UPC广泛的地理覆盖范围可能使第三方能够在UPC的单一程序中而不是通过在欧洲专利得到验证的每个单独的欧盟成员国的多个程序中寻求撤销我们的任何欧洲专利。根据UPC，若根据UPC成功进行欧洲专利的撤销程序，将导致在这些欧盟国家失去专利保护。因此，根据UPC进行的单一程序可能导致在许多欧盟国家部分或完全失去专利保护。这种专利保护的丧失可能对我们的业务以及我们将技术和产品候选者商业化的能力产生重大不利影响，从而对我们的业务、财务状况、前景和经营业绩产生重大不利影响。而且，UPC的控制性法律法规将随着时间的推移而发展，我们无法预测在UPC之前审理的案件会有怎样的结果。UPC的判例法可能会对我们执行或捍卫我们欧洲专利有效性的能力产生不利影响。专利所有人有权选择将其欧洲专利从UPC的管辖范围中退出，这是对UPC前执行机制的默认。我们已决定从UPC中选择退出某些欧洲专利和专利申请。但是，如果某些手续和要求没有得到满足，我们的欧洲专利和专利申请可能会受到UPC的管辖。如果我们决定选择退出UPC，我们无法确定我们的欧洲专利和专利申请将避免落入UPC的管辖范围。

​

获得和维持专利保护取决于遵守政府专利机构规定的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不遵守这些要求，我们的专利保护可能会减少或消除。

美国专利商标局和欧洲等专利机构要求在专利申请过程中遵守多项程序性、跟单、费用支付等类似规定。此外，任何已发布专利的定期维持费和年金费应在专利的整个生命周期内支付给美国专利商标局和欧洲及其他专利机构。虽然在许多情况下，无意中未能支付此类费用或未遵守此类规定可以通过额外支付滞纳金或根据适用规则通过其他方式来治愈，但存在不遵守此类规定将导致专利或专利申请被放弃或失效、相关司法管辖区专利权部分或全部丧失的情况。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不合规事件包括未在规定时限内对官方行为作出回应、未支付费用和未在规定时限内适当合法化并提交正式文件。

2024年6月，我们宣布决定停止注册并关闭IMPAHCT的第3阶段部分以及AV-101在PAH中的长期扩展研究，我们不打算继续寻求或维持对AV-101底层技术的知识产权保护。如果我们未能维护涵盖AV-101的专利和专利申请，或者如果我们以其他方式允许我们的专利或专利申请被放弃或失效，将导致部分或完全丧失专利权。

我们可能会受到质疑我们专利和其他知识产权的发明人或所有权的索赔。

我们一般与员工、顾问和承包商订立保密和知识产权转让协议。这些协议一般规定，当事人在向我们提供服务过程中构思的发明将是我们的专有财产。然而，这些协议可能无法兑现，也可能无法有效地将知识产权转让给我们。而且，可能会有一些情况，我们无法就这样的所有权权利进行谈判。关于知识产权所有权或发明权的争议也可能出现在其他情况下，例如合作和赞助的研究。如果我们遇到对我们在专利或其他知识产权方面的权利提出质疑的纠纷，这样的纠纷可能既昂贵又耗时。如果我们不成功，我们可能会失去我们视为自己的知识产权方面的宝贵权利。专利的颁发对于其发明人身份并无定论。

我们可能会因我们的雇员、顾问或独立承建商错误使用或披露第三方的机密信息而受到索赔。

我们未来可能会受到声称，我们或我们的员工无意或以其他方式使用或披露了前雇主或竞争对手所谓的商业秘密或其他机密信息。尽管我们尽力确保我们的员工和顾问在工作中不会为我们使用他人的知识产权、专有信息、专有技术或商业秘密，但我们可能会受到以下索赔的影响：我们导致员工违反其不竞争或不招揽协议的条款，或者我们或这些个人在无意或其他情况下使用或披露了前雇主或竞争对手的所谓商业秘密或其他专有信息。

虽然我们可能会就这些索赔提起诉讼来为自己辩护，但即使我们成功了，诉讼也可能导致大量成本，并可能分散管理层的注意力。如果我们对这些索赔的抗辩失败，除了要求我们支付金钱损失外，法院可以禁止我们使用对我们的产品候选者至关重要的技术或功能，如果发现此类技术或功能包含或源自前雇主的商业秘密或其他专有信息。此外，任何此类诉讼或其威胁都可能对我们的声誉、我们组建战略联盟或将我们的权利转授给合作者、与科学顾问接触或雇用雇员或顾问的能力产生不利影响，每一项都会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

如果我们无法保护我们的商业秘密的机密性，我们的业务和竞争地位将受到损害。

我们依靠商业秘密和保密协议来保护我们未获得专利的专有技术、技术和其他专有信息，并保持我们的竞争地位。商业秘密和专有技术可能很难保护。我们寻求保护这些商业秘密和其他专有技术，部分是通过与有权获得它们的各方（例如我们的员工、合作者顾问、顾问和其他第三方）签订保密和保密协议。我们亦与雇员及顾问订立保密及发明或专利转让协议。我们无法保证我们已与可能拥有或已经获得我们的商业秘密或专有技术和工艺的每一方签订了此类协议。尽管做出了这些努力，但这些各方中的任何一方都可能违反协议并披露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，我们可能无法就此类违约行为获得足够的补救措施。未经授权的各方也可能试图复制或逆向工程我们认为专有的产品候选者的某些方面。监控未经授权的使用和披露是困难的，我们不知道我们为保护我们的专有信息而采取的措施是否有效。

我们还寻求通过维护我们场所的物理安全以及我们信息技术系统的物理和电子安全来维护我们机密专有信息的完整性和机密性，但这些安全措施有可能被破坏。强制执行当事人非法披露或盗用商业秘密的主张，难度大、费用高、耗时长，结局难料。此外，美国境内外的一些法院也不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密被竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发，我们将无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被披露给竞争对手或其他第三方或由其独立开发，我们的竞争地位将受到重大不利损害。

如果我们和我们的合作伙伴没有充分保护我们产品的商标和商号，那么我们和我们的合作伙伴可能无法在我们感兴趣的市场中建立名称识别，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的竞争对手或其他第三方可能会质疑、侵犯或规避我们产品的商标或商号。我们和我们的合作伙伴可能无法保护这些商标和商号。此外，如果我们其中一种产品的商标或商号侵犯了其他人的权利，我们或我们的合作伙伴可能会被迫停止使用我们在感兴趣的市场上进行名称识别所需要的商标或商号。如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称识别，我们和我们的合作伙伴可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。

与政府监管相关的风险

我们可能无法根据适用的监管要求获得监管批准。拒绝或延迟任何此类批准将延迟任何候选产品的商业化，并对我们产生收入的潜力、我们的业务和我们的经营业绩产生不利影响。

我们之前没有向FDA提交过NDA或任何其他营销申请，也没有向类似的外国监管机构提交过类似的文件。NDA或其他类似监管文件请求批准上市候选产品必须包括广泛的临床前和临床数据以及支持信息，以确定候选产品对每个所需适应症都是安全、有效、纯净和有效的。NDA或其他类似监管文件还必须包括有关产品的化学、制造和控制的重要信息。

医药产品的研究、测试、制造、标签、批准、销售、营销和分销受到美国和其他国家FDA和其他监管机构的广泛监管，这种监管因国家而异。产品候选者不能在美国或任何外国上市，除非获得这些司法管辖区的适用监管机构的必要批准。

FDA或任何外国监管机构可以出于多种原因推迟、限制或拒绝批准候选产品，包括：

在大量正在开发的医药产品中，只有一小部分成功地完成了FDA或其他监管机构的批准程序并实现了商业化。

即使我们最终完成临床测试并获得FDA或适用的外国机构对任何候选产品的批准，FDA或适用的外国监管机构可能会根据批准后可能需要的昂贵的额外临床试验的表现授予批准。FDA或适用的外国监管机构也可能会批准一个产品候选者，用于比最初要求的更有限的适应症或更窄的患者群体，FDA或适用的外国监管机构可能不会批准它与成功商业化所必需或可取的标签。

我们未来是否应该在美国境外开展临床试验，FDA、EMA和适用的外国监管机构可能不会接受这类试验的数据。

FDA、EMA或适用的外国监管机构接受在美国境外进行的临床试验的试验数据可能会受到一定的条件限制。在外国临床试验的数据旨在作为在美国上市批准的基础的情况下，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非（i）该数据适用于美国人口和美国医疗实践；（ii）该试验由具有公认能力并根据GCP规定的临床研究人员进行；以及（iii）该数据可能被认为是有效的，而无需FDA的现场检查，或者，如果FDA认为有必要进行此类检查，FDA能够通过现场检查或其他适当手段验证数据。此外，必须满足FDA的临床试验要求，包括足够的患者群体规模和统计能力。许多外国监管机构也有类似的审批要求。

此外，这类外国审判将受制于进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律。无法保证FDA、EMA或任何适用的外国监管机构将接受在美国境外进行的试验数据。如果FDA、EMA或任何适用的外国监管机构不接受此类数据，将导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并会延迟商业计划，并可能导致产品候选者在适用的司法管辖区未获得商业化的批准或许可。

即使我们获得了候选产品的监管批准，我们也将受到持续的监管要求的约束，这可能会导致大量额外费用。如果获得批准，我们的候选产品可能会受到标签和其他限制，如果我们未能遵守监管要求或遇到任何候选产品的意外问题，我们可能会受到处罚。

我们不打算恢复AV-101的开发或开始开发任何其他候选产品。然而，如果我们的候选产品获得FDA或类似的外国监管机构的批准，它将受到制造、标签、包装、储存、广告、促销、采样、记录保存、进行上市后研究以及提交安全性、有效性和其他上市后信息的广泛和持续的监管要求，包括美国的联邦和州要求以及类似的外国监管机构的要求。这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告、建立注册和上市，以及继续遵守我们在批准后进行的任何临床试验的现行GMP。我们为产品候选者收到的任何监管批准也可能受到对批准的指示用途的限制，包括产品可能上市的使用期限或批准条件的限制，或包含对潜在昂贵的上市后研究的要求，包括4期临床试验，以及监测产品的安全性和有效性的监测。FDA还可能要求REMS以批准候选产品，这可能需要对用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的附加要素提出要求，例如限制分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。

制造商和制造商的设施被要求遵守广泛的FDA和类似的外国监管机构的要求，包括确保质量控制和制造程序符合现行的GMP法规，并对某些处方药产品实施跟踪和追踪要求。因此，我们和我们的合同制造商将受到持续的审查和检查，以评估对当前GMP的遵守情况以及对任何批准的上市申请中所作承诺的遵守情况。因此，我们和与我们一起工作的其他人必须继续在合规的所有领域花费时间、金钱和努力，包括制造、生产和质量控制。

如果未来任何候选产品获得批准，我们将不得不遵守有关广告和促销的要求。与处方药有关的促销沟通受到各种法律法规限制，必须与产品批准标签中的信息一致。因此，我们可能不会将产品候选者用于其没有获得批准的适应症或用途。然而，公司可能会分享真实而非误导性的信息，否则这些信息与产品的FDA批准的标签是一致的。我们

还必须提交新的或补充申请，并获得对产品标签或制造工艺的某些更改的批准。

如果我们发现任何候选产品存在以前未知的问题，例如严重程度或频率出乎意料的不良事件，或候选产品制造地设施存在问题，或者如果FDA不同意推广、营销或标签，FDA可能会对其或我们施加限制，包括要求其退出市场。如果我们未能遵守适用的监管要求，FDA和其他监管机构可能会（其中包括）：

对涉嫌违法的任何政府行为或调查都可能需要我们花费大量时间和资源来应对，并可能产生负面宣传。任何未能遵守现行监管要求的行为都可能对我们的商业化和创收能力产生重大不利影响。如果实施监管制裁或撤回监管批准，我们公司的价值和我们的经营业绩将受到不利影响。

此外，FDA和其他监管机构的政策可能会发生变化，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或延迟任何候选产品的监管批准。我们无法预测美国或国外未来立法或行政或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。此外，如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规，我们可能会受到强制执行行动，我们可能无法实现或维持盈利能力。

我们已获得FDA和EMA对AV-101治疗PAH的孤儿药指定，但我们可能无法获得额外指定或维持与孤儿药地位相关的益处，包括非专利市场独占权的潜力。

包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将针对相对较小的患者群体的药物指定为孤儿药。根据《孤儿药法案》，如果一种药物或生物制剂是一种旨在治疗罕见疾病或病症的产品，FDA可以将其指定为孤儿药，这种疾病或病症通常被定义为美国每年少于20万人的患者群体，或美国每年20万人或以上的患者群体

没有合理预期开发该产品的成本将从美国的销售中收回的州。在美国，孤儿药指定使一方有权获得财政奖励，例如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。

同样，在欧盟，欧盟委员会可根据EMA孤儿药品委员会的建议，就旨在诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱状况的产品授予孤儿认定，并且（i）此类状况在提出申请时在欧盟影响的人数不超过10,000人中的5人，或（ii）在没有激励措施的情况下，该产品的营销不太可能在欧盟产生足够的回报，以证明对其开发进行必要的投资是合理的，并且在每种情况下，没有获得授权的令人满意的诊断、预防或治疗方法（或该产品将对受影响者产生重大益处）。在欧盟，孤儿认定使一方有权获得财政奖励，例如减免费用或费用减免。

一般来说，如果具有孤儿药指定的产品随后获得其具有此种指定的适应症的首次监管批准，则该产品有权享有一段时间的上市独占权，这使得FDA或EMA无法批准同一产品和适应症在该时间段的另一项上市申请，除非在有限的情况下。任何开发具有孤儿药资格的相同适应症的伊马替尼的竞争对手，如果竞争对手在我们之前获得上市批准，可能会阻止我们在未来获得孤儿药独占权的能力。适用的独占期在美国为七年，在欧盟为十年。如果在第五年年底确定某一产品不再符合孤儿药指定标准，包括如果该产品有足够的利润从而不再证明市场独占性是合理的，则欧盟独占期可减至六年。欧盟委员会已提出立法，如果实施，在某些情况下有可能缩短孤儿药独占权的十年期限。

我们之前从FDA获得了AV-101在美国的孤儿药资格，从EMA获得了欧盟的孤儿药资格，用于治疗PAH。即使有孤儿药独占性，这种独占性也可能无法有效保护产品免受竞争，因为不同的产品可以在相同的条件下获得批准。即使在一种孤儿药获得批准后，如果FDA或EMA得出结论认为后一种产品在临床上具有优越性，因为它被证明更安全、更有效或对患者护理有重大贡献，那么FDA或EMA随后也可以批准相同的产品用于相同的条件。此外，指定孤儿药被批准使用范围超过其获得孤儿指定的适应症的，不得获得孤儿药独占权。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者制造商无法保证产品的足够数量以满足患有罕见疾病或病症的患者的需求，或者具有相同活性部分的另一种产品被确定为更安全、更有效或代表对患者护理的主要贡献，则可能会失去孤儿药在美国的独家营销权。孤儿药认定既不会缩短产品的开发时间或监管审评时间，也不会给产品在监管审评或审批过程中带来任何优势。

即使在美国获得FDA批准，也不能保证候选产品在美国境外获得批准或成功商业化，这将限制其充分发挥市场潜力的能力。

在美国境外营销候选产品需要获得营销授权，并遵守其他国家关于质量、安全性和有效性的众多且各不相同的监管要求。在一个国家进行的临床试验可能不会被外国监管机构接受，在一个国家获得监管批准并不意味着会在其他任何国家获得监管批准。各国的批准程序各不相同，可能涉及额外的产品测试和验证以及额外的行政审查期。寻求外国监管机构的批准可能会给我们带来困难和成本，并需要额外的非临床研究或临床试验，这可能是昂贵和耗时的。各国的监管要求可能差异很大，可能会推迟或阻止在这些国家推出候选产品。我们作为一家公司，没有在国际市场获得监管批准的经验。未能遵守国际市场的监管要求或未能获得并维持所需的批准，或国际市场的监管批准延迟，将减少目标市场，无法实现此类候选产品的全部市场潜力。

我们的业务运营以及与调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人、患者组织和客户的关系一直受到适用的医疗保健监管法律的约束，这可能会使我们面临处罚。

我们与调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人、患者组织和客户的业务运营和安排，可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法，包括但不限于《联邦反回扣法规》、《联邦民事和刑事虚假索赔法》以及《医生支付阳光法》和法规。如果获得批准，这些法律可能会限制我们开展业务的业务或财务安排和关系，包括我们如何研究、营销、销售和分销候选产品。

确保与第三方的任何内部运营和业务安排符合适用的医疗保健法律法规涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的商业行为不符合当前或未来的法规、法规、机构指导或涉及适用的欺诈和滥用的判例法或其他医疗保健法。如果发现运营违反了上述任何法律或可能适用的任何其他政府法律，则可能会导致重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在政府资助的医疗保健计划之外，例如医疗保险和医疗补助或其他国家或司法管辖区的类似计划、诚信监督和报告义务，以解决有关不合规、非法所得、监禁、合同损害、声誉损害、利润减少以及业务缩减或重组的指控。如果发现与其有业务往来的任何医生或其他提供者或实体不遵守适用法律，他们可能会受到重大的刑事、民事或行政处罚，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外和被监禁，这可能会影响其经营业务的能力。此外，防御任何此类行动可能代价高昂、耗时，并可能需要大量人力资源。

医疗保健立法改革措施可能会对我们的业务和经营业绩产生重大不利影响。

美国和许多外国司法管辖区已颁布或提议影响医疗保健系统的立法和监管变更，这些变更可能会阻止或延迟产品候选者的监管批准，限制或监管批准后的活动，并影响我们以盈利方式销售获得监管批准的产品的能力。法规、法规或对现有法规的解释的变化可能会影响制造安排、要求增加或修改产品标签、导致产品召回或停产或导致额外的记录保存要求。如果实施任何此类变更，可能会对企业运营产生不利影响。

收入前景可能受到美国和国外医疗保健支出和政策变化的影响。医疗保健是一个受到高度监管的行业，与医疗保健的可用性、医疗保健产品和服务的交付或支付方式相关的新法律、法规或司法判决，或对现有法律、法规或决定的新解释可能会对业务、运营和财务状况产生负面影响。

在外国、联邦和州一级，已经有并且很可能将继续有立法和监管提案，旨在扩大医疗保健的可获得性，控制或降低医疗保健成本。我们无法预测未来可能采取的举措，包括废除、更换或对ACA进行重大修订。医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少，这可能会对未来的盈利能力产生不利影响。

FDA、SEC和其他政府机构的资金不足，包括政府关闭或这些机构运营的其他中断，可能会阻碍它们雇用和留住关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务及时开发或商业化，或以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到多种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受支付用户费用的能力，以及法定、法规和政策的变化。因此，该机构的平均审查时间近年来有所波动。中断

在FDA和其他机构，还可能减缓新产品候选者获得必要政府机构审查和/或批准的必要时间，这将对受监管实体的业务运营产生不利影响。此外，美国证券交易委员会和我们的业务可能依赖的其他政府机构的政府资助受制于政治进程，这一进程本质上是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断也可能会减缓新产品候选者被必要的政府机构审查和/或批准的必要时间。例如，在过去几年中，美国政府多次关闭，某些监管机构，如FDA和SEC，不得不让关键的FDA、SEC和其他政府雇员休假，并停止关键活动。此外，未来的政府关闭可能会影响进入公开市场和获得必要资本的能力，以便适当地资本化并继续我们的运营。

与员工事项相关的风险

我们的保险单可能不足，并可能使我们面临无法挽回的风险。

我们有有限的董事和高级职员保险以及产品责任保险政策。任何重大保险索赔将对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。保险可用性、承保条款，包括免赔额和定价，继续随市场情况而变化。我们努力为我们识别的可保风险获得适当的保险范围；但是，我们可能无法正确预测或量化可保风险，我们可能无法获得适当的保险范围，并且由于我们打算承保可能发生的可保事件，保险公司可能不会做出回应。我们观察到，与传统企业保险几乎所有领域相关的保险市场状况迅速变化。这种情况导致了更高的保费成本、更高的保单免赔额和更低的承保限额。对于一些风险，由于成本或可用性，我们可能没有或维持保险范围。

我们可能无法充分保护我们的信息系统和基础设施免受网络攻击和其他网络安全事件的影响，这可能导致机密或专有信息（包括个人数据）的泄露或泄露，损害我们的声誉，并使我们面临重大的财务和法律风险。

我们在日常运营中依赖我们或我们的第三方供应商运营的信息技术系统来处理、传输和存储电子信息。与我们的产品发现工作相关，我们可能会收集和使用各种个人数据，例如姓名、邮寄地址、电子邮件地址、电话号码和临床试验信息。成功的网络攻击或其他网络安全事件可能导致这些个人数据、知识产权、其他数据或其他资产被窃取或破坏，或以其他方式危及我们的机密或专有信息并扰乱我们的运营。网络安全事件的发生频率、复杂程度、持续程度和强度都在增加，并且是由具有广泛动机和专门知识的复杂和有组织的团体和个人进行的。网络攻击可能包括敌对外国政府的不法行为、工业间谍活动、电汇欺诈和其他形式的网络欺诈、部署有害恶意软件、拒绝服务、勒索软件、社会工程欺诈或其他威胁数据安全、机密性、完整性和可用性的手段。由于我们依赖互联网技术和远程工作的员工数量，我们还可能面临更大的网络安全风险，这可能会为网络犯罪分子利用漏洞创造更多机会。此外，由于用于获得未经授权的访问或破坏系统的技术经常变化，并且往往在针对目标发射之前不被识别，我们可能无法预测这些技术或实施适当的预防措施。我们还可能遇到网络安全事件，这些事件可能会在很长一段时间内未被发现。一次成功的网络攻击可能给我们造成严重的负面后果，包括但不限于运营中断、盗用机密商业信息，包括财务信息、商业秘密、财务损失和披露公司战略计划。尽管我们投入资源保护我们的信息系统，但我们意识到网络安全事件是一种威胁，无法保证我们的努力将防止网络安全事件对我们造成商业、法律、财务或声誉损害，或对我们的经营业绩和财务状况产生重大不利影响。我们在发生网络安全事件时维护网络安全保险；但是，承保范围可能不足以覆盖所有财务损失。任何未能预防或减轻网络安全事件或不当访问、使用或披露或损害我们的临床数据或患者的个人数据的行为都可能导致根据国家规定的重大责任（例如，国家违规通知

法律）、联邦和国际法，并可能对我们的声誉造成重大不利影响，影响我们开展新研究的能力，并可能扰乱我们的业务。

我们依赖我们的第三方供应商实施有效的安全措施，并识别和纠正任何此类故障、缺陷或违规行为。如果我们或我们的第三方供应商未能有效维护或保护我们的信息技术系统和数据完整性，或未能预测、计划或管理我们的信息技术系统的重大中断，我们或我们的第三方供应商可能难以预防、检测和控制此类网络攻击，任何此类事件都可能导致上述损失以及与医生、患者和我们的合作伙伴的纠纷、监管制裁或处罚、运营费用增加、其他费用或收入损失或其他不利后果，其中任何一项都可能对我们的业务产生重大不利影响，经营业绩、财务状况、前景和现金流。此类第三方未能预防或缓解网络安全事件或不当获取或披露或泄露此类信息可能会对我们产生类似的不利后果。如果我们无法防止或减轻此类网络安全事件的影响，我们可能会面临诉讼和政府调查，这可能会导致我们的业务受到潜在干扰。例如，CCPA修订的《加州消费者隐私法》为影响加州居民的数据泄露提供了私人诉讼权。

与我们普通股所有权相关的风险

我们利用净经营亏损结转和某些其他税收属性的能力可能受到限制。

根据《守则》第382条，如果一家公司发生“所有权变更”（通常定义为在三年期间其股权所有权发生超过50个百分点的变化（按价值计算）），该公司使用变更前净营业亏损或NOL、结转和某些其他变更前税收属性来抵消其变更后收入的能力可能会受到限制。我们可能在过去经历过这样的所有权变更，我们可能在未来经历所有权变更或随后我们的股票所有权的转移，其中一些是我们无法控制的。截至2024年12月31日，我们的联邦NOL结转约为9570万美元，正在2024日历年累积额外的NOL，一旦本年度完成，这些将被添加到NOL结转余额中。我们利用NOL结转的能力可能会受到上述“所有权变更”的限制，这可能会导致我们的纳税义务增加。此外，我们利用NOL或信用的能力取决于我们能否实现盈利并产生美国联邦和州的应税收入。因此，我们财务报表中列报的NOL和税收抵免结转金额可能会受到限制，并可能到期未使用。自我们于2018年7月成立以来产生的联邦NOL结转将不会到期。然而，任何此类NOL结转可能只会抵消我们年度应税收入的80%。

税法的变化可能会对我们或我们的投资者产生不利影响。

涉及美国联邦、州和地方所得税的规则不断受到参与立法程序的人员以及美国国税局和美国财政部的审查。税法的变更（这些变更可能具有追溯适用性）可能会对我们或我们普通股的持有人产生不利影响。近几年来，发生了很多变化，未来很可能还会继续发生变化。例如，根据《守则》第174条，在2021年12月31日之后开始的纳税年度，在美国进行研发所产生的费用被资本化并摊销，这可能会对我们的现金流产生不利影响。此外，目前还不清楚这些美国联邦所得税变化将如何影响州和地方税收。

无法预测是否会、何时、以何种形式或在何种生效日期颁布新的税法，或可能会根据现有或新的税法颁布、颁布或发布法规和裁决，这可能会导致我们或我们的股东的纳税义务增加，或要求我们改变经营方式，以尽量减少或减轻税法或其解释变化的任何不利影响。

我们的章程文件和特拉华州法律中的反收购条款可能会使收购我们变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或罢免我们目前的管理层。

我们第二次修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程包含可能延迟或阻止我们公司控制权变更或我们的股东可能认为有利的董事会变动的条款。其中一些规定包括：

此外，由于我们在特拉华州注册成立，我们受《特拉华州一般公司法》第203条规定的管辖，这可能会禁止与拥有我们15%或更多已发行有表决权股票的股东的某些业务合并。这些反收购条款和我们第二次修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中的其他条款可能会使股东或潜在收购人更难获得我们董事会的控制权或发起遭到当时的董事会反对的行动，也可能会延迟或阻碍涉及我们公司的合并、要约收购或代理竞争。这些规定可以

也不鼓励代理权竞争，使我们的股东更难选举他们选择的董事，或导致我们采取股东希望的其他公司行动。任何延迟或阻止控制权变更交易或我们董事会的变动都可能导致我们普通股的市场价格下跌。

我们修订和重申的章程指定某些法院为我们的股东可能发起的某些类型的诉讼和程序的唯一和排他性论坛，这可能会限制我们的股东为与我们或我们的董事、高级职员或雇员的纠纷获得有利的司法论坛的能力。

我们经修订和重述的章程规定，除非我们以书面形式同意替代法院，否则特拉华州衡平法院将是（i）代表我们提起的任何派生诉讼或程序，（ii）声称我们的任何董事、高级职员和雇员对我们或我们的股东所欠的违反信托义务的索赔的任何诉讼，（iii）声称根据特拉华州一般公司法的任何条款产生的索赔的任何诉讼的唯一和排他性法院，我们的第二份经修订和重述的公司注册证书或我们经修订和重述的章程（包括其解释、有效性或可执行性）或（iv）主张受内政原则管辖的索赔的任何诉讼，在每种情况下，均受衡平法院对其中被列为被告的不可或缺的当事人或特拉华州论坛条款具有属人管辖权的约束。特拉华州论坛条款将不适用于根据《证券法》或《交易法》产生的任何诉讼因由。我们经修订和重申的章程进一步规定，除非我们书面同意选择替代法院，否则美国联邦地区法院将是解决任何声称根据《证券法》或联邦法院条款产生的诉讼因由的投诉的唯一和排他性法院。此外，我们的章程规定，任何购买或以其他方式获得我们普通股股份权益的个人或实体被视为已通知并同意上述规定；但前提是，股东不能也不会被视为已放弃遵守联邦证券法及其下的规则和条例。

我们认识到，我们修订和重述的章程中的特拉华论坛条款可能会在寻求任何此类索赔时对股东施加额外的诉讼费用，特别是如果股东不居住在特拉华州或其附近。此外，我们修订和重述的章程中的法院地选择条款可能会限制我们的股东在他们认为有利于与我们或我们的董事、高级职员或雇员发生纠纷的法院地提出索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高级职员和雇员的此类诉讼，即使诉讼如果成功，可能会使我们的股东受益。此外，虽然特拉华州最高法院于2020年3月裁定，声称要求根据《证券法》向联邦法院提出索赔的联邦法院选择条款根据特拉华州法律“表面上有效”，但其他法院是否会执行我们的联邦法院条款存在不确定性。如果联邦论坛条款被发现无法执行，我们可能会产生与解决此类问题相关的额外费用。联邦论坛条款还可能对声称该条款不可执行或无效的股东征收额外的诉讼费用。特拉华州衡平法院和美国联邦地区法院也可能达成与其他法院不同的判决或结果，包括考虑诉讼的股东可能位于或将以其他方式选择提起诉讼的法院，并且此类判决可能比我们的股东或多或少对我们有利。

一般风险因素

不利的全球经济或政治状况可能会对我们的业务、财务状况或经营业绩产生不利影响。

我们的经营业绩可能会受到全球经济和全球金融市场的一般情况的不利影响。全球金融危机或全球或区域政治动荡可能导致资本市场极端波动，并导致流动性和信贷供应减少、利率上升、消费者信心和经济增长下降、失业率上升以及经济稳定性的不确定性。例如，新冠疫情导致了一段相当不确定和波动的时期，美国的利率最近提高到几十年来未见的水平。此外，地缘政治紧张局势的影响，例如美国和中国的双边关系恶化或乌克兰持续的战争和中东冲突，包括由此产生的任何制裁、出口管制或其他限制性行动，也可能导致全球市场的混乱、不稳定和波动，以及我们的业务中断。严重或长期的经济衰退或政治混乱可能会给我们的业务、我们的战略前景和我们的能力带来各种风险

根据需要以可接受的条件筹集额外资金，如果有的话。上述任何情况都可能损害我们的业务，我们无法预测政治或经济环境和金融市场状况可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。

影响金融服务行业的不利发展，例如涉及流动性、违约或金融机构或交易对手方不履约的实际事件或担忧，可能会对我们当前和预计的业务运营及其财务状况和运营结果产生不利影响。

涉及流动性受限、违约、不履约或其他不利发展的实际事件，影响金融机构、交易对手方或金融服务行业或金融服务行业一般的其他公司，或对任何这类事件或其他类似风险的担忧或谣言，在过去和将来都可能导致全市场的流动性问题。例如，2023年3月10日，硅谷银行（SVB）被加州金融保护和创新部关闭，该部门任命联邦存款保险公司为接管人。同样，2023年3月12日，Signature银行和Silvergate资本 Corp.分别被扫入接管状态；此后，又有金融机构经历了类似的失败，被置于接管状态。有可能未来其他银行也会面临类似的困难。我们没有对关闭SVB的风险敞口，也没有对我们的流动性或我们当前和预计的业务运营、财务状况或运营结果产生任何不利影响。然而，更广泛的金融服务行业的流动性担忧仍存在不确定性，可能会对我们的业务和行业产生我们目前无法预测的额外影响。类似的影响在过去也发生过，比如在2008-2010年金融危机期间。

​

尽管我们在我们认为必要或适当的情况下评估我们的银行和客户关系，但我们获得资金来源和其他信贷安排的数量足以为我们当前和预计的未来业务运营提供资金或资本化，可能会因影响我们、与我们直接有信贷协议或安排的金融机构或一般金融服务业或经济的因素而受到重大损害。除其他外，这些因素可能包括诸如流动性限制或失败、履行各类金融、信贷或流动性协议或安排下的义务的能力、金融服务业或金融市场的中断或不稳定，或对金融服务业公司前景的担忧或负面预期等事件。这些因素可能涉及与我们有财务或业务关系的金融机构或金融服务行业公司，但也可能包括涉及金融市场或一般金融服务行业的因素。

​

涉及这些因素中的一个或多个的事件或担忧的结果可能包括对我们当前和预计的业务运营以及我们的财务状况和运营结果的各种重大不利影响。这些可能包括但可能不限于以下方面：

​

除其他风险外，可用资金或获得我们现金和流动性资源的机会的任何下降都可能对我们履行运营费用、财务义务或履行其他义务的能力产生不利影响，导致违反我们的财务和/或合同义务，或导致违反联邦或州工资和工时法。任何这些影响，或由上述因素或上述未描述的其他相关或类似因素产生的任何其他影响，都可能对我们的流动性以及我们当前和/或预计的业务运营以及财务状况和运营结果产生重大不利影响。

​

此外，宏观经济或金融服务业的任何进一步恶化都可能导致我们的供应商出现亏损或违约，进而可能对我们当前和/或预计的业务运营以及运营结果和财务状况产生重大不利影响。例如，供应商可能会确定其将不再作为客户与我们打交道，或者供应商可能会受到上述任何流动性或其他风险的不利影响，这些风险是可能对我们造成重大不利影响的因素，包括但不限于延迟获得或无法获得未投保的存款，或失去利用涉及陷入困境或倒闭的金融机构的现有信贷融资的能力。任何供应商破产或无力偿债，或任何客户未能在到期时付款，或供应商的任何违约或违约，或任何重要供应商关系的损失，都可能导致我们遭受重大损失，并可能对我们的业务产生重大不利影响。

我们的业务受到宏观经济状况的影响，包括通胀上升、利率和供应链限制。

各种宏观经济因素可能对我们的业务以及我们的经营业绩和财务状况产生不利影响，包括通货膨胀、利率和整体经济状况的变化以及不确定性，例如全球金融市场当前和未来状况导致的不确定性。例如，最近的供应链限制导致了更高的通货膨胀，如果持续下去，可能会对我们开发未来的候选产品以及我们的业务和经营业绩产生负面影响。如果通货膨胀或其他因素显着增加我们的业务成本，我们开发当前管道和新治疗产品的能力可能会受到负面影响。利率、信贷市场的流动性和资本市场的波动也可能影响我们的业务运营和我们以优惠条件筹集资本的能力，或者根本没有影响，以便为我们的运营提供资金。

​

我们的雇员和独立承包商，包括主要调查员、顾问、商业合作者、服务提供商和其他供应商可能会从事不当行为或其他不正当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会对我们的经营业绩产生不利影响。

我们面临的风险是，我们的员工和独立承包商，包括主要调查员、顾问、任何未来的商业合作者、服务提供商和其他供应商可能会从事不当行为或其他非法活动。这些当事方的不当行为可能包括违反FDA和其他类似监管机构的法律法规的故意、鲁莽和/或疏忽行为或其他未经授权的活动，包括那些要求向此类监管机构报告真实、完整和准确信息的法律；制造标准；美国联邦和州欺诈和滥用法律、数据隐私和安全法以及其他类似的非美国法律；或要求真实、完整和准确报告财务信息或数据的法律。受这些法律约束的活动还涉及对临床试验过程中获得的信息的不当使用或虚假陈述，在我们的临床前研究或临床试验中创建欺诈性数据，或非法盗用产品，这可能会导致监管制裁并对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止这种活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律或法规而导致的政府调查或其他行动或诉讼的影响。此外，我们还面临个人或政府可能指控此类欺诈或其他不当行为的风险，即使没有发生。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功捍卫自己或维护我们的权利，则这些诉讼可能会对我们的业务和财务业绩产生重大影响，包括但不限于施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、非法所得、可能被排除在参与医疗保险、医疗补助和其他美国联邦医疗保健计划或其他司法管辖区的医疗保健计划之外、诚信监督和报告义务，以解决有关不遵守、监禁、其他制裁、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益以及缩减我们业务的指控，其中任何一项都可能对我们经营业务的能力和经营业绩产生不利影响。

实际或被认为未能遵守美国和外国隐私和数据保护法律、法规和标准可能会对我们的业务、运营和财务业绩产生不利影响。

我们受制于或受众多联邦、州和外国法律法规以及监管指南的影响，这些法律法规规范了个人信息的收集、使用、披露、保留和安全，例如我们

收集有关在美国和国外进行临床试验的患者和医疗保健提供者的信息。全球数据保护格局正在迅速演变，在可预见的未来，实施标准和执法实践很可能仍然存在不确定性。这种演变可能会在我们的业务中造成不确定性，影响我们或任何服务提供商、承包商或未来合作者在某些司法管辖区开展业务或收集、存储、转移、使用和共享个人信息的能力，需要接受我们合同中更繁重的义务，导致责任或给我们带来额外成本。遵守这些法律法规和标准的成本很高，未来很可能还会增加。我们或我们的合作者、服务提供商和承包商未能遵守联邦、州或外国法律或法规、我们的内部政策和程序或我们关于处理个人信息的合同的任何失败或被认为的失败都可能导致负面宣传、转移管理时间和精力以及政府实体或其他人对我们提起诉讼。在许多司法管辖区，执法行动和不遵守规定的后果正在上升。

随着我们的运营和业务增长，我们可能会受到新的或额外的数据保护法律法规的约束或影响，并面临监管机构越来越多的审查或关注。在美国，除其他外，HIPAA规定了与个人可识别健康信息的隐私、安全、传输和违规报告有关的某些标准。某些州还通过了类似的隐私和安全法律法规，其中一些法规可能比HIPAA更严格。这类法律法规将受到各法院和其他政府当局的解释，从而给我们以及我们未来的客户和战略合作伙伴带来潜在的复杂合规问题。例如，CCPA赋予加州居民更多的权利，可以访问和删除他们的个人信息，选择不分享某些个人信息，并获得有关他们的个人信息如何被使用的详细信息。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对数据泄露行为的私人诉讼权。CCPA可能会增加我们的合规成本和潜在责任。随着《加州隐私权法案》（简称CPRA）对CCPA的修订，CCPA由一个新的加州数据保护机构实施和强制执行，这可能会导致加州企业在数据保护和安全领域受到更多的监管审查。经CPRA修订的CCPA的影响具有潜在的重大意义，可能要求我们修改我们的数据收集或处理做法和政策，并产生大量成本和费用，以努力遵守并增加我们面临监管执法和/或诉讼的潜在风险。

某些其他州的法律规定了类似的隐私义务，我们也预计更多的州将越来越多地颁布类似于CCPA的立法。许多其他州已经通过了类似《CCPA》的法律。虽然这些法律包含了CCPA的许多类似概念，但在法律的范围、适用和执行方面也存在几个关键差异，这些差异将改变受监管实体的运营实践。此外，美国华盛顿州近日通过了一项全面的健康信息隐私法。拟议的和新颁布的立法可能会增加额外的复杂性、要求的差异、限制和潜在的法律风险，需要在合规计划、影响战略和以前有用的数据的可用性方面投入额外的资源，并可能导致合规成本增加和/或业务实践和政策发生变化。

我们在国外的业务也可能受到数据保护当局更多的审查或关注。这些地区的许多国家已经建立或正在建立隐私和数据安全法律框架，我们、我们的合作者、服务提供商，包括我们的CRO和承包商必须遵守这些框架。例如，欧盟通用数据保护条例（关于欧洲经济区）、英国GDPR（关于英国），以及适用的国家数据保护立法和要求。在这份文件中，GDPR既指欧盟GDPR，也指英国GDPR，除非另有说明。GDPR的范围很广，对处理个人信息的公司提出了许多要求，包括与处理个人数据有法律依据有关的要求，与处理敏感数据（如健康敏感数据）有关的更严格要求，如果GDPR要求获得个人数据所涉及的个人的同意，向个人提供有关数据处理活动的信息，实施保护个人数据安全和保密的保障措施，提供数据泄露通知，要求对高风险处理进行数据保护影响评估，并在聘请第三方处理器时采取某些措施。不遵守GDPR的要求可能会导致警告信、强制审计、停止/改变数据使用的命令以及经济处罚，包括最高为全球收入4%的罚款，或20,000，000欧元（英国为1,750万英镑），以较高者为准。GDPR还授予数据主体和消费者协会向监管机构投诉、寻求司法补救以及因违反GDPR而导致的损害获得赔偿的私人诉讼权利。

GDPR规定，欧洲经济区成员国可能会就基因、生物特征或健康数据的处理制定自己的进一步法律和法规，这可能会导致成员国之间的差异，限制我们使用和共享个人数据的能力或可能导致我们的成本增加，并损害我们的业务和财务状况。

​

GDPR还包括对向欧洲经济区以外国家和英国跨境转移个人数据的限制，这些国家不被欧盟委员会或英国政府视为对个人数据提供充分保护，包括美国，除非有效的GDPR机制（例如，欧盟委员会批准了标准合同条款，或SCC，以及英国国际数据转移协议/增编，或英国IDTA）已经到位。在依赖SCC或英国IDTA进行数据传输的情况下，我们可能还需要开展传输影响评估，以评估接收方是否受制于允许公共当局访问个人数据的当地法律。此外，欧盟和美国还通过了其关于欧盟-美国数据隐私框架的充分性决定，该框架于2023年7月11日生效。该框架规定，欧盟和美国之间转移的个人数据保护与欧洲经济区提供的保护相当。这为确保向美国的转移按照GDPR进行提供了进一步的途径。该框架得到了扩展，以涵盖英国向美国的转移。该框架可能会像其前身框架一样受到挑战。欧洲经济区和英国数据保护制度下的国际转移义务将需要大量努力和成本，并可能导致我们需要围绕欧洲经济区和英国个人数据的转移地点以及我们可以利用哪些服务提供商来处理欧洲经济区和英国个人数据进行战略考虑。尽管英国被视为欧盟GDPR下的第三国，但欧盟委员会发布了一项决定，承认英国根据欧盟GDPR或适当性决定提供了充分的保护，因此，将源自欧洲经济区的个人数据转移到英国仍然不受限制。英国政府证实，从英国向欧洲经济区的个人数据转移仍保持自由流动。英国政府目前还将一项数据保护和数字信息法案，即英国法案，引入英国立法程序。英国法案的目标是改革英国脱欧后的数据保护制度。如果获得通过，英国法案的最终版本将产生进一步改变英国与欧洲经济区数据保护制度相似之处的效果，并威胁到欧盟委员会对英国的充足决定。这可能会导致额外的合规成本，并可能增加我们的整体风险。欧盟GDPR和英国GDPR各自的条款和执行可能在未来进一步分化，并产生额外的监管挑战和不确定性。

此外，欧洲以外的许多司法管辖区也在考虑和/或颁布全面的数据保护立法。例如，截至2020年8月，巴西《通用数据保护法》对从巴西境内个人收集的个人信息提出了类似于GDPR的严格要求。

在中国，最近在隐私和数据安全方面也取得了重大进展。2021年6月10日，中国全国人大常委会公布了《中华人民共和国数据安全法》，即《数据安全法》，自2021年9月1日起施行。《数据安全法》要求数据处理（包括数据的收集、存储、使用、处理、传输、提供和公布），要以合法、正当的方式进行。《数据安全法》对开展数据处理活动的实体和个人规定了数据安全和隐私义务，还根据数据在经济社会发展中的重要性以及数据被篡改、破坏、泄露、非法获取或非法使用可能对国家安全、公共利益或个人或组织合法权益造成损害的程度，引入了数据分类分级保护制度。要求对每个相应类别的数据采取适当水平的保护措施。

同样在中国，2021年8月20日，中国全国人民代表大会常务委员会颁布了《个人信息保护法》（简称PIPL），自2021年11月1日起生效。PIPL提高了处理个人信息的保护要求，PIPL的许多具体要求仍有待明确。对PIPL违规行为的罚款从770万美元到高达侵权公司上一年收入的5%不等。我们可能会被要求对我们的业务实践进行进一步的重大调整，以遵守中国的个人信息保护法律法规。

尽管我们致力于遵守适用的法律、法规和标准、我们的合同义务和其他法律义务，但由于许多隐私和数据保护法律（包括GDPR）、商业框架和标准的解释和应用具有不确定性，有可能这些法律、框架和标准可能

以与我们现有的数据管理实践和政策不一致的方式进行解释和应用。如果是这样，除了可能被罚款、诉讼、违约索赔以及其他索赔和处罚外，我们可能会被要求从根本上改变我们的业务活动和做法或修改我们的解决方案，这可能会对我们的业务产生不利影响。任何无法充分解决隐私和安全问题的情况，即使是没有根据的，或无法遵守适用的隐私和安全或数据安全法律、法规和政策，都可能导致我们承担额外的成本和责任，损害我们的声誉，抑制我们进行审判的能力，并对我们的业务和运营结果产生不利影响。

我们是2012年JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act中定义的“新兴成长型公司”和《交易法》中定义的“小型报告公司”，我们将能够利用适用于新兴成长型公司和小型报告公司的减少披露要求，这可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力，并对我们普通股的市场价格产生不利影响。

根据《就业法》的定义，我们是一家“新兴成长型公司”。我们将一直是一家新兴成长型公司，直至（i）我们的年度总收入达到或超过12.35亿美元的财政年度的最后一天；（ii）我们的IPO完成日期五周年之后的财政年度的最后一天；（iii）我们在过去三年中发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期；或（iv）我们根据SEC规则被视为大型加速申报人的日期，这意味着截至6月30日，非关联公司持有的我们普通股的市值超过了7亿美元。只要我们仍然是一家新兴成长型公司，我们就被允许并打算依赖适用于其他非新兴成长型公司的公众公司的某些披露要求的豁免。这些豁免包括：

尽管我们仍在评估《就业法案》，但我们目前打算利用我们可以获得的部分但不是全部豁免，只要我们符合“新兴成长型公司”的资格。我们利用了这份10-K表格年度报告中减少的报告负担。特别是，我们只提供了两年的经审计的财务报表，并且没有包括如果我们不是一家新兴成长型公司就需要的所有高管薪酬信息。如果我们依赖这些豁免，我们无法预测投资者是否会发现我们的普通股吸引力降低。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力降低，我们的普通股可能会出现一个不太活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。

此外，JOBS法案规定，新兴成长型公司可以利用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则。这使得一家新兴成长型公司可以推迟采用某些会计准则，直到这些准则否则将适用于私营公司。我们选择“选择退出”这种延长的过渡期，这意味着当一项标准发布或修订，且其对上市公司或私营公司的申请日期不同时，我们将在上市公司采用新的或修订的标准时采用新的或修订的标准。

因此，美国普遍接受的会计原则或其解释的规则发生变化、采用新的指导意见或对我们业务的变化应用现有指导意见可能会对我们的财务状况和经营业绩产生重大影响。此外，只要我们符合“新兴成长型公司”的资格，我们的独立注册会计师事务所将不会被要求提供关于我们财务报告内部控制有效性的鉴证报告，这可能会增加我们财务报告内部控制的重大弱点未被发现的风险。同样，只要我们符合“新兴成长型公司”的资格，我们可能会选择不向您提供某些信息，包括某些财务信息和有关我们执行官薪酬的某些信息，否则我们将被要求在我们向SEC提交的文件中提供这些信息，这可能会使投资者和证券分析师更难评估我们的公司。我们无法预测投资者是否会发现我们的普通股不那么有吸引力，因为我们可能依赖这些豁免。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力降低，我们的普通股可能会有一个不太活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动并可能下跌。

即使在我们不再符合新兴成长型公司的资格后，我们仍可能符合“较小的报告公司”的资格，这将使我们能够继续利用许多相同的披露要求豁免，包括不被要求遵守第404节的审计师证明要求，以及在我们的定期报告和代理声明中减少有关高管薪酬的披露义务。我们无法预测投资者是否会发现我们的普通股不那么有吸引力，因为我们可能依赖这些豁免。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力降低，我们的普通股可能会出现一个不太活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。

在可预见的未来，我们可能不会对我们的股本支付任何现金股息，除了与合并有关的现金股息，资本增值，如果有的话，将是我们股东的唯一收益来源。

我们从未就股本宣派或派发过现金红利。我们打算在合并生效时间之前的记录日期向我们普通股的已发行股份记录持有人申报和支付，由我们的董事会在合理可行的情况下尽可能接近（但不迟于）预期的交割日期。否则，我们可能会保留我们未来的所有收益，如果有的话，为我们业务的增长和发展提供资金。此外，任何未来债务协议的条款都可能使我们无法支付股息。因此，在可预见的未来，我们普通股的资本增值（如果有的话）将是我们股东的唯一收益来源。

由于作为一家上市公司运营，我们产生了增加的成本，我们的管理层需要投入大量时间来实施新的合规举措。

作为一家上市公司，特别是在我们不再是一家“新兴成长型公司”之后，我们将继续承担作为一家私营公司没有发生的重大法律、会计和其他费用。此外，2002年的《萨班斯-奥克斯利法案》以及随后由SEC和纳斯达克实施的规则对上市公司提出了各种要求，包括建立和维护有效的披露和财务控制以及公司治理实践。我们的管理层和其他人员将需要为这些合规举措投入大量时间。而且，这些规章制度将增加我们的法律和财务合规成本，并将使一些活动更加耗时和昂贵。例如，我们预计这些规则和规定可能会使我们获得董事和高级职员责任保险的难度和成本更高。

根据第404节，我们必须由我们的管理层就我们对财务报告的内部控制提交一份报告。这份截至2024年12月31日财政年度的10-K表格年度报告提供了管理层根据第404节进行的认证。然而，虽然我们仍然是一家新兴的成长型公司，但我们不会被要求包括由我们的独立注册会计师事务所出具的关于财务报告内部控制的鉴证报告。为了在规定期限内实现对第404节的遵守，我们参与了一个过程，以记录和评估我们对财务报告的内部控制，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们一直并将需要继续投入内部资源，可能聘请外部顾问并通过详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续采取步骤酌情改进控制流程，通过测试验证控制是否按文件规定运作，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进流程。尽管我们做出了努力，但我们和我们的独立注册会计师事务所都有可能无法在

我们对财务报告的内部控制按照第404节的要求有效的规定时限。由于对我们财务报表的可靠性失去信心，这可能会导致金融市场的不良反应。此外，如果我们无法继续满足这些要求，我们可能无法继续在纳斯达克上市。

如果我们未能建立和保持对财务报告的适当和有效的内部控制，我们的经营业绩和我们经营业务的能力可能会受到损害。

确保我们有足够的内部财务和会计控制和程序，以便我们能够及时编制准确的财务报表，这是一项代价高昂且耗时的工作，需要经常重新评估。我们对财务报告的内部控制是一个旨在为财务报告的可靠性和根据公认会计原则编制财务报表提供合理保证的过程。关于我们的首次公开募股，我们开始了记录、审查和改进我们的内部控制和程序以遵守第404节的过程，这将要求管理层对我们对财务报告的内部控制的有效性进行年度评估。

对我们的内部控制实施任何适当的更改可能会分散我们的管理人员和员工的注意力，需要大量成本来修改我们现有的流程，并且需要大量时间来完成。然而，这些变化可能无法有效保持我们内部控制的充分性，任何未能保持这种充分性，或因此无法及时编制准确的财务报表，都可能增加我们的运营成本并损害我们的业务。此外，投资者认为我们的内部控制不足或我们无法及时编制准确的财务报表可能会损害我们的股价。

我们的披露控制和程序可能无法防止或发现所有错误或欺诈行为。

我们须遵守《交易法》的定期报告要求。我们设计披露控制和程序是为了合理确保我们根据《交易法》提交或提交的报告中必须披露的信息得到积累并传达给管理层，并在SEC规则和表格规定的时间段内记录、处理、汇总和报告。我们认为，任何披露控制和程序或内部控制和程序，无论设计和操作多么周密，都只能提供合理而非绝对的保证，以确保控制系统的目标得到实现。这些固有的限制包括以下现实：决策中的判断可能是错误的，并且可能因为简单的错误或错误而发生故障。此外，控制可以通过某些人的个人行为、两个或更多人的勾结或未经授权的超越控制来规避。因此，由于我们的控制系统固有的局限性，可能会发生由于错误或欺诈导致的错报而无法被发现。

如果证券分析师不发布关于我们业务的研究或报告，或者他们发布对我们股票的负面评价，我们股票的价格可能会下降。

我们普通股的交易市场将部分依赖于行业或金融分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。我们无法控制这些分析师。无法保证现有分析师将继续提供研究覆盖或新的分析师将开始提供研究覆盖。虽然我们获得了分析师的覆盖，但如果覆盖我们业务的一位或多位分析师下调了他们对我们股票的评估，我们股票的价格可能会下降。如果这些分析师中的一个或多个停止覆盖我们的股票，我们的股票可能会在市场上失去知名度，进而可能导致我们的股价下跌。

项目1b。未解决员工意见

没有。

项目1c。网络安全

项目2。物业

我们的总部位于马萨诸塞州的沃尔瑟姆，我们在那里租赁了大约5,000平方英尺的办公空间，即沃尔瑟姆租约。我们的沃尔瑟姆租约将于2025年12月到期。我们还租赁了位于加利福尼亚州福斯特市的约3,500平方英尺的办公空间，该办公空间将于2025年10月到期，或福斯特市租约。我们相信，我们现有的设施，以及可供出租的设施，足以满足我们目前的需要和我们在可预见的未来的需要。

项目3。法律程序

我们可能会不时受到在我们的正常业务活动过程中出现的各种法律诉讼和索赔。截至本10-K表格年度报告之日，我们目前不是任何索赔或诉讼的当事方，如果其结果对我们产生不利影响，则可以合理地预期其结果将单独或总体上对我们的业务产生重大不利影响。无论结果如何，诉讼都会因为抗辩和和解费用、管理资源分流等因素对我们产生不利影响。

项目4。矿山安全披露

不适用。

第二部分

项目5。市场为注册人的普通股权益、相关股东事项和发行人购买股本证券。

我们的普通股在纳斯达克全球市场的交易代码为“AVTE”，自2021年6月30日起公开交易。在此之前，我们的普通股没有公开市场。

我们普通股的持有者

截至2025年3月24日，我们的普通股有一名记录持有人。这一数字不包括以“代名人”或“街道”名义持有股票的股东。

股息政策

我们从未就我们的普通股宣布或支付任何现金股息，并且预计在可预见的未来不会就我们的普通股支付现金股息，但我们将在合并生效时间之前的记录日期向我们普通股的已发行股份记录持有人宣布和支付的现金股息除外，该现金股息将由我们的董事会在合理可行的情况下尽可能接近（但不迟于）预期的交割日期设定。现金股息总额预计约为6500万美元，可能会根据我们的净现金进行某些调整。尽管有上述规定，合并后支付现金股息的任何决定将由合并后公司当时的董事会酌情决定，并将取决于若干因素，包括合并后公司的经营业绩、财务状况、未来前景、合同限制、适用法律施加的限制以及当时的董事会认为相关的其他因素。

股权补偿计划下获授权发行的证券

有关我们股权补偿计划的信息通过我们在S-4表格上的注册声明（经修订）以引用方式并入本文，该声明被视为根据《交易法》第14a-6条的最终代理声明，已于2025年3月25日向SEC提交，或2025年代理声明，标题为“股权补偿计划信息”。

近期出售未登记股本证券

没有。

我们公开发行普通股所得款项用途

2021年7月2日，我们完成了首次公开募股，发行并出售了9,984，463股普通股，包括承销商全额行使购买最多1,302，321股额外普通股的选择权，公开发行价格为每股14.00美元。根据SEC于2021年6月29日宣布生效的表格S-1（文件编号：333-256949）上的登记声明，我们在IPO中发行和出售的所有普通股股份均根据《证券法》进行了登记。Jefferies LLC、高宏集团 and Company，LLC和Evercore Group L.L.C.担任此次IPO的联席账簿管理人。

扣除承销折扣和佣金以及其他发行费用约1290万美元后，包括超额配售活动在内，此次IPO给我们带来的总净收益约为1.269亿美元。没有直接或间接向我们的任何董事或高级职员（或其联系人）或拥有我们任何类别股本证券10%或以上的人或向任何其他关联公司支付发售费用。

与我们于2021年6月30日根据《证券法》第424（b）（4）条向SEC提交的最终招股说明书中所述的计划IPO收益用途没有重大变化。

发行人及关联购买人购买权益性证券的情况

在本年度报告所涵盖的10-K表格期间，我们没有购买任何我们的注册股本证券。

项目6。保留。

​

项目7。管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析。

以下对我们的财务状况和经营业绩的讨论和分析应与我们的合并财务报表和本年度报告其他地方出现的相关说明一并阅读。本讨论包含反映我们的计划、估计和信念的前瞻性陈述，并涉及风险和不确定性。由于若干因素，我们的实际结果和某些事件的时间安排可能与这些前瞻性陈述中的预期存在重大差异，其中包括本年度报告第I部分、第1A项和其他部分中标题为“风险因素”的部分中讨论的因素。见本年度报告“关于前瞻性陈述的特别说明”。

概述

我们是一家生物制药公司。我们最初的重点是推进AV101，这是我们的伊马替尼干粉吸入制剂，用于治疗PAH，这是一种在美国和欧洲影响约70,000人的毁灭性疾病。2024年6月17日，我们公布了第2b阶段/第3阶段IMPAHCT第2b阶段部分的顶线结果。Topline数据显示，虽然AV-101在所有剂量组中普遍具有良好的耐受性，但与安慰剂相比，该研究在任何研究剂量中均未达到其肺血管阻力改善的主要终点，或在六分钟步行距离的次要终点变化方面显示出有意义的改善。我们还审查了IMPAHCT 2b期部分的其他几个次要终点的数据，这些数据也未能显示出有意义的改善。基于这些结果，并与独立研究咨询委员会达成一致，我们停止了招生，并关闭了IMPAHCT的第3阶段部分以及长期扩展研究。用于治疗PAH的AV-101是我们正在开发的唯一候选产品。我们不打算恢复AV-101或任何其他候选产品的开发。2024年7月，我们宣布决定对专注于股东价值最大化的战略替代方案进行全面审查。我们还聘请了Wedbush PacGrow作为我们的独家战略财务顾问，以协助探索战略替代方案，其中可能包括但不限于收购、合并、反向合并、企业合并、清算或其他交易。

近期动态

2024年6月，在我们决定停止进一步开发AV-101后，我们宣布了在未来几个月内终止几乎所有员工的计划，即裁员计划。截至2024年12月31日，已有47人，约占我们员工总数的92%，被解雇。受影响的个人已经并将获得遣散费，包括现金遣散费。每个受影响的个人获得遣散费的资格取决于签订离职协议，其中包括对我们公司的索赔的一般解除。关于裁员计划，我们产生了大约670万美元的成本（考虑到释放），主要是一次性遣散费。

​

2024年10月30日，我们与一家特拉华州公司和我们的全资子公司Caribbean Merger Sub I，Inc.或Merger Sub I，Caribbean Merger Sub II，LLC（一家特拉华州有限责任公司和我们的全资子公司）或Merger Sub II以及与Merger Sub I、Merger Subs和Jade Biosciences，Inc.（一家特拉华州公司）或Jade订立了一份合并协议和计划，或合并协议，据此，并在满足或放弃合并协议中规定的条件的情况下，除其他事项外，Merger Sub I将与Jade合并并入Jade，Jade作为存续公司在合并中存续，或第一次合并，作为同一整体交易的一部分，Jade将与Merger Sub II合并并入Merger Sub II，Merger Sub II继续作为我们的

全资附属公司与合并的存续法团，或第二次合并及连同第一次合并，合并。根据经修订的1986年《国内税收法》第368（a）节的规定，此次合并旨在符合作为免税重组的联邦所得税目的。

此外，就合并的完成或完成而言，我们预计将向合并前的股东宣布总计约6500万美元的现金股息，或现金股息，前提是该金额可根据合并协议的规定进行调整。

根据合并协议的条款和条件，在合并生效时，或生效时，（a）Jade当时已发行的每股普通股（每股面值0.0001美元）或Jade普通股，将根据根据合并协议计算的比率或交换比率转换为获得我们的若干股普通股（每股面值0.0001美元）或Aerovate普通股的权利，前提是Jade普通股的任何未归属限制性股票将受到相同条款和条件的约束（包括，但不限于归属和回购条款），否则将适用于截至紧接生效时间之前的未归属股份，（b）Jade优先股的每股面值0.0001美元或Jade优先股的每一股当时已发行的股份，将转换为获得我们新授权的可转换优先股的若干股份的权利，每股面值0.0001美元，等于（x）交换比率除以（y）1,000，（c）购买Jade普通股的每一份当时尚未发行的期权将由我们承担，根据合并协议中规定的调整和（d）购买Jade普通股或Jade优先股股份的每份当时尚未发行的认股权证将由我们承担，但须按照合并协议中规定的调整。

我们和Jade各自已同意合并协议中的惯常陈述、保证和契诺，其中包括（其中包括）有关（1）获得我们各自股东的必要批准、（2）不征求替代收购建议和（3）在签署合并协议之日至交割期间我们各自业务的开展的契诺。

于2024年10月30日，Jade与若干现有Jade股东及新投资者或投资者订立证券购买协议或购买协议。根据购买协议，并在遵守其条款和条件的情况下，Jade同意出售，而投资者同意在紧接完成合并之前购买Jade普通股和预融资认股权证的股份，总购买价格约为3亿美元，或同时投资，这反映了先前发行的9500万美元可转换票据的转换。同时投资的完成取决于合并协议和购买协议中规定的条件的满足或放弃。根据此次融资交易发行的Jade普通股和预融资认股权证的股份将根据交换比例和合并协议转换为Aerovate普通股和预融资认股权证的股份，以收购Aerovate普通股的股份。

合并的完成取决于某些完成条件，其中包括（其中包括）（1）我们的股东的必要批准，（2）必要的Jade股东批准采纳和批准合并协议及其所设想的交易，（3）纳斯达克批准将就合并而发行的Aerovate普通股的股份上市，以及（4）已签署的同时投资购买协议，该协议具有充分效力和效力，证明合并后的公司将在紧接完成交易之前或之后收到不少于8000万美元的现金收益。

合并协议包含我们和Jade各自的某些终止权。在特定情况下终止合并协议时，我们可能需要向Jade支付2,340，000美元的终止费，在某些其他情况下，Jade可能需要向我们支付5,250，000美元的终止费。

根据我们将向特拉华州州务卿提交的A系列无投票权可转换优先股的指定优先、权利和限制证书，或与合并协议及其下的交易有关的指定证书，我们将确定新系列优先股的条款，指定为A系列无投票权可转换优先股，即我们的A系列优先股。我们A系列优先股的持有人将有权获得我们A系列优先股股票的股息，其形式与我们普通股股票实际支付的股息相同

股票。除非指定证书或法律另有要求，我们的A系列优先股将没有投票权。然而，只要我们的A系列优先股的任何股份尚未发行，未经当时已发行的A系列优先股多数股东的赞成票，我们将不会（a）改变或不利地改变给予我们的A系列优先股的权力、优先权或权利，（b）改变或修改指定证书，（c）以任何对我们的A系列优先股持有人的任何权利产生不利影响的方式修改我们的公司注册证书、章程或其他章程文件，（d）提交任何修订条款，任何系列优先股（如指定证书中所定义）的指定、优先权、限制和相对权利证明，如果此类行动会不利地改变或改变我们的A系列优先股的优先权、权利、特权或权力，或为我们的A系列优先股的利益而提供的限制，（e）进一步发行我们的A系列优先股的股份或增加或减少（通过转换除外）我们的A系列优先股的授权股份数量，（f）在任何时候，而最初发行的A系列优先股中至少有30%仍在发行和流通，完成（a）一项基本交易（定义见指定证书）或（b）任何合并或合并我们公司或其他业务合并，其中紧接该交易前的我们的股东在紧接该交易后不持有我们公司至少大多数股本，或（f）就上述任何一项订立任何协议。我们的A系列优先股对我们公司的任何清算、解散或清盘都没有优先权。

在第一次合并结束后，我们当时已发行的A系列优先股的每一股都可以随时根据我们A系列优先股持有人的选择不时转换为相当于1,000股我们普通股的股份数量，但须遵守某些限制，包括禁止我们A系列优先股的持有人将我们A系列优先股的股份转换为我们普通股的股份，如果由于这种转换，该持有人连同其关联公司，，在实施此类转换后，将实益拥有我们已发行和流通的普通股总数的超过特定百分比（最初设定为19.99%）。

在生效时，我们的董事会预计将由六名成员组成，所有成员将由Jade指定。

同时，就执行合并协议而言，（i）持有Jade Capital股票约99%已发行股份的Jade的若干股东（仅以其各自身份作为Jade股东）已与我们及Jade订立支持协议，以投票表决其持有的Jade Capital股票的所有股份赞成采纳及批准合并协议及其所拟进行的交易，及（ii）持有约38.1%的Aerovate普通股已发行股份的若干我们及Jade已与我们及Jade订立支持协议，以投票表决其持有的全部Aerovate普通股股份赞成，除其他事项外，采纳及批准合并协议及由此拟进行的交易。

​

市场发售

于2023年4月5日，我们订立ATM股权发行^SM与BoFA Securities，Inc.或代理签订的销售协议或销售协议，据此，我们建立了“市场上”发售计划，通过代理作为我们的销售代理，不时根据我们的选择出售总计7500万美元的普通股。截至2024年12月31日，已根据销售协议出售了3,462，721股股票，在扣除代理佣金和其他发行成本后产生了6,790万美元的净收益。截至本10-K表格年度报告之日，根据销售协议，我们的普通股中仍有高达600万美元的股份可不时出售。

运营结果的组成部分

收入

我们目前没有批准销售的产品，迄今为止我们没有产生任何收入。目前，我们不打算恢复AV-101或任何其他候选产品的开发，因此，我们目前预计不会产生收入。我们产生产品收入的能力将取决于成功的开发和最终

我们可能追求的任何未来候选药物的商业化。如果我们不恢复开发活动，或者如果我们恢复开发但未能获得任何未来候选药物的监管批准，我们产生未来收入的能力以及我们的经营业绩和财务状况将受到重大不利影响。

营业费用

研究与开发

在6月中旬之前，我们的研发费用已经与AV-101的开发有关。自从我们决定停止进一步开发AV-101以来，我们还产生了与关闭我们的临床试验和研发业务相关的费用。研发费用在收到拟用于研发的商品或服务之前确认为已发生和支付的款项予以资本化，直至收到商品或服务。

研发费用包括：

我们的研发费用主要包括直接成本，例如与我们的临床试验、临床前和非临床研究相关的支付给CRO、调查场所和顾问的费用，以及与制造临床试验材料相关的成本。我们在所有研发活动中部署与人事相关的资源。我们在临床和非临床基础上跟踪直接费用。

未来任何候选产品的成功开发都是高度不确定的。因此，我们无法合理估计或知道为完成任何未来候选产品的潜在开发和商业化所需的努力的性质、时间和估计成本。如果获得批准，我们也无法预测何时（如果有的话）将从潜在的未来候选产品的销售中开始出现重大的净现金流入。这是由于与开发候选产品相关的众多风险和不确定性，包括以下方面的不确定性：

一般和行政

一般和行政费用主要包括与人事相关的成本，包括工资、工资税、员工福利、基于股票的薪酬和执行、财务和其他行政职能的个人的遣散费。其他重大成本包括与知识产权和公司事务相关的法律费用、会计和咨询服务的专业费用以及保险费用。随着我们根据裁员计划缩减组织规模，我们2024年下半年的一般和行政费用有所减少。我们未来的一般和管理费用将在很大程度上取决于我们成功完成合并的能力、相关的审计和法律费用，以及我们是否决定继续进行任何未来的产品开发努力。

经营成果

截至2024年12月31日止年度与2023年12月31日止年度比较

下表汇总了我们截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度的经营业绩（单位：千）：

​

研发费用

截至2024年12月31日止年度的研发费用为5320万美元，而截至2023年12月31日止年度的研发费用为6420万美元。减少1100万美元的主要原因是临床试验费用减少660万美元，合同制造费用减少320万美元，与员工人数相关的费用减少230万美元，但监管费用和其他费用减少110万美元部分抵消。

一般和行政费用

截至2024年12月31日止年度的一般和行政费用为2140万美元，而截至2023年12月31日止年度的一般和行政费用为1720万美元。增加420万美元的主要原因是，法律和咨询费用增加了240万美元，与员工人数相关的和基于股票的薪酬费用增加了130万美元，差旅和其他杂项费用增加了90万美元，但被保险费用减少了40万美元所抵消。

其他收入合计

截至2024年12月31日止年度的其他收入为500万美元，而截至2023年12月31日止年度的其他收入为590万美元。这一变化主要是由于我们截至2024年12月31日止年度的现金和现金等价物以及短期投资所赚取的利息。

流动性和资本资源

从我们成立到2024年12月31日，我们从出售可转换优先股的股份中获得了总计7980万美元的净收益，从向关联方提供的可转换本票中获得了总计500万美元的净收益。2021年7月，我们完成了IPO，扣除承销折扣、佣金和发行成本后，此次发行的总净收益为1.269亿美元。

10月30日。2024年，我们订立合并协议，据此，在满足或放弃其中的条件的情况下，Merger Sub I将与Jade合并并并入Jade，Jade作为第一次合并后的存续公司作为存续公司，并且作为同一整体交易的一部分，Jade将与Merger Sub II合并并并入Merger Sub II，Merger Sub II继续作为我们的全资子公司和第二次合并的存续公司。合并的完成取决于我们的股东和Jade的股东的批准以及其他惯常的完成条件。我们未来的运营高度依赖于与Jade拟议合并的成功。

市场发售

​

2023年4月5日，我们与代理签订了销售协议，根据该协议，我们可以通过代理作为我们的销售代理不时出售总计高达7500万美元的普通股。截至2024年12月31日，已根据销售协议出售了3,462，721股股票，在扣除代理佣金和其他发行成本后产生了6790万美元的净收益。截至本10-K表格年度报告之日，根据销售协议，我们的普通股仍有高达600万美元的股份可不时出售。

未来资金需求

我们编制了运营计划和现金流预测，这些预测表明，我们现有的现金和现金等价物以及手头的短期投资7860万美元将足以为我们计划的运营提供资金，自本年度报告以表格10-K提交之日起至少十二个月。然而，我们对我们的财务资源将足以支持我们的运营的时间段的预测是一项前瞻性陈述，涉及风险和不确定性，实际结果可能会有很大差异。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可能会比我们预期的更快耗尽我们的资本资源。此外，开展临床试验的过程成本高昂，这些试验的进展和费用的时间不确定。

我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

我们希望通过我们现有的现金、现金等价物和短期投资来满足我们的现金需求。然而，我们可能无法在需要时以优惠条件或根本无法达成安排。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资金，我们股东的所有权权益将被或可能被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们普通股股东的权利产生不利影响的优先权。债务融资和股权融资（如果有）可能涉及包括限制或限制我们采取特定行动能力的契约的协议，例如产生额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方的合作或其他类似安排筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流、研究计划或候选药物的宝贵权利，或以可能不利于我们和/或可能降低我们普通股价值的条款授予许可。我们未能在需要时筹集资金或达成此类其他安排，可能会对我们的财务状况以及我们执行业务计划和战略的能力产生负面影响。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集额外资金，我们可能会被要求延迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或授予开发和销售我们的候选药物的权利，即使我们原本更愿意自己开发和销售此类候选药物。

合同义务和承诺

2021年8月，我们签订了沃尔瑟姆租约。沃尔瑟姆租约下的基本租金为每可出租平方英尺43.00美元，或每月约18,000美元，在租期内按计划每年每可出租平方英尺增加1.00美元。2024年1月，我们签订了沃尔瑟姆租约的第一修正案，导致租约于2025年12月31日到期，在额外租期内每可出租平方英尺增加1.00美元。在获得这次租约延期后，我们不再有选择将沃尔瑟姆租约延长一个额外的三年期限。

2022年4月，我们订立福斯特城市租赁。福斯特城市租赁下的基本租金为每可出租平方英尺76.80美元，或每月约22,600美元，并须在租赁期内的每个周年日按计划每年增加3%。福斯特城市租赁的期限为三十九个月，除非根据福斯特城市租赁的条款延长或提前终止。我们可以选择将福斯特城市租约再延长一年。

截至2024年12月31日，我们没有任何其他经营租赁义务、长期债务义务、资本租赁义务、购买义务或长期负债。

我们在正常业务过程中就合约研究服务、合约制造服务、专业服务及其他服务及产品订立合约，以经营为目的。这些合同一般规定在通知期后终止，因此属于可取消合同，不包括在上文中。

​

​

现金流

截至2024年12月31日止年度与2023年12月31日止年度比较

下表列出截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度的净现金流活动摘要（单位：千）：

​

​

经营活动

截至2024年12月31日止年度，用于经营活动的现金净额为7120万美元，主要包括我们在此期间发生的净亏损6960万美元，调整后的非现金费用为1130万美元的股票补偿费用、220万美元的投资增值、50万美元的折旧和减值费用，以及1120万美元的经营资产和负债净变化。经营资产和负债的净变化主要与预付费用增加30万美元、其他资产减少60万美元以及应付账款和应计及其他流动负债减少1210万美元有关。

截至2023年12月31日止年度，用于经营活动的现金净额为5680万美元，主要包括我们在此期间产生的净亏损7550万美元，调整后的非现金费用为890万美元，经营资产和负债的净变化为970万美元。非现金费用主要包括1190万美元的股票补偿费用，部分被310万美元的投资摊销所抵消。经营资产和负债的净变化与应付账款和应计负债增加980万美元、预付费用和其他流动资产增加50万美元有关，但被负债减少40万美元和其他长期资产减少10万美元部分抵消。

投资活动

截至2024年12月31日止年度投资活动提供的现金净额5600万美元包括到期的短期投资7570万美元，被购买的短期投资1970万美元抵消。

截至2023年12月31日止年度投资活动提供的净现金为1190万美元，其中包括1.36亿美元的短期投资到期，被1.24亿美元的短期投资购买和10万美元的财产和设备购买所抵消。

融资活动

截至2024年12月31日止年度，融资活动提供的现金净额为2540万美元，其中包括根据销售协议出售普通股收到的扣除代理佣金后的净收益2360万美元、为发行成本支付的30万美元以及根据我们的员工股票购买计划行使股票期权和发行普通股的收益180万美元。

截至2023年12月31日止年度，融资活动提供的现金净额包括根据销售协议出售普通股所得的4490万美元净收益，扣除代理佣金、行使股票期权和根据我们的员工股票购买计划发行普通股所得的130万美元，由发行成本支付的20万美元抵消。

关键会计政策和估计

我们的合并财务报表是根据美国公认会计原则或美国公认会计原则编制的。编制我们的合并财务报表要求我们作出估计和假设，这些估计和假设会影响我们的合并财务报表和附注中资产、负债、费用的报告金额以及或有负债的相关披露。我们的估计和假设基于历史经验和我们认为在当时情况下合理的其他因素。我们在持续的基础上评估我们的估计和判断。在不同的假设、判断或条件下，实际结果可能与这些估计存在显着差异。

有关重要会计政策的摘要以及对我们的合并财务报表的影响，请参阅本年度报告第10-K表第二部分第8项中包含的合并财务报表附注2。

研发费用

我们需要估计与供应商、顾问和CRO的合同项下的义务所产生的与开展研发活动有关的费用。这些合同的财务条款须经谈判，谈判因合同而异，可能导致付款流量与根据此类合同提供材料或服务的期间不匹配。我们通过将这些费用与服务和努力支出的期间相匹配，在我们的合并财务报表中反映研发费用。我们根据研究或相关活动的各个方面的时间来衡量的临床前或临床研究的进展来核算这些费用。我们通过审查基础合同以及编制财务模型来确定临床试验成本估算，同时考虑到与研究和其他关键人员以及外部服务提供商就正在进行的研究或其他服务的进展进行的讨论。在研究过程中，如果实际结果与我们的估计不同，我们会调整我们的费用确认率。

新兴成长型公司现状

作为JOBS法案下的新兴成长型公司，我们可以利用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则。这使得一家新兴的成长型公司可以推迟采用某些会计准则，直到这些准则否则将适用于私营公司。我们选择“选择退出”这种延长的过渡期，这意味着当一项标准发布或修订，且其对上市公司或私营公司的申请日期不同时，我们将在上市公司采用新的或修订的标准时采用新的或修订的标准。根据《就业法》选择退出延长过渡期的决定是不可撤销的。

最近发布的会计公告

有关最近发布的会计公告的摘要，请参阅本年度报告第II部分第8项中关于表格10K的合并财务报表附注2。

项目7a。关于市场风险的定量和定性披露。

利率风险

我们在日常经营过程中面临市场风险。这些风险主要包括与我们的现金、现金等价物和短期投资相关的利率敏感性。我们将多余的现金主要投资于货币市场基金、商业票据、公司债务证券和美国国库券。我们通过保持多元化的投资组合并限制机构、期限和投资类型的投资敞口来降低信用风险。

由于我们的现金等价物和短期投资的短期到期，以及我们投资的低风险状况，我们认为市场利率的上升不会对我们投资的实现价值产生任何重大影响。利率立即变动100个基点不会对我们的现金等价物和短期投资的公平市场价值产生重大影响。

通胀波动风险

通货膨胀通常通过增加我们的劳动力成本来影响我们。我们不认为通货膨胀对我们截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度的业务、财务状况或经营业绩产生重大影响。

项目8。财务报表和补充数据。

根据本项目8要求提交的合并财务报表附于本年度报告的10-K表格。这些合并财务报表的索引可在本年度报告的10-K表格的第15项，附件和财务报表附表中找到。

项目9。与会计师在会计和财务披露方面的变化和分歧。

没有。

项目9a。控制和程序。

管理层对我们的披露控制和程序的评估

我们维持《交易法》规则13a-15（e）和15d-15（e）中定义的“披露控制和程序”，旨在确保我们根据《交易法》提交或提交的报告中要求披露的信息（i）在SEC规则和表格规定的时间段内记录、处理、汇总和报告，以及（ii）酌情积累并传达给我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官，以便及时决定所要求的披露。我们的管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作得多么好，都只能为实现其目标提供合理保证，我们的管理层在评估可能的控制和程序的成本效益关系时必然会运用其判断。我们的披露控制和程序旨在为实现其控制目标提供合理保证。我们的管理层在首席执行官和首席财务官的参与下，评估了截至2024年12月31日我们的披露控制和程序（定义见《交易法》规则13a-15（e）和15d-15（e））的有效性。基于此类评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至该日期，我们的披露控制和程序在合理保证水平上是有效的。

管理层关于财务报告内部控制的报告

我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制。财务报告的内部控制在《交易法》规则13a-15（f）和15d-15（f）中定义为由我们的首席执行官和首席财务官设计或在其监督下，并由我们的董事会、管理层和其他人员实施的流程，旨在为我们的财务报告的可靠性以及根据美国公认会计原则为外部目的编制财务报表提供合理保证，并包括以下政策和程序：

在包括我们的首席执行官和首席财务官在内的管理层的监督和参与下，我们根据《内部控制——发起委员会发布的综合框架》中提供的框架对我们的财务报告内部控制的有效性进行了评估

Treadway委员会在（2013年框架）中的组织。基于这一评估，我们的管理层得出结论，截至2024年12月31日，我们对财务报告的内部控制是有效的。

财务报告内部控制由于其固有的局限性，可能无法防止或发现错报。对未来期间的任何有效性评估的预测都会受到以下风险的影响：由于条件的变化，控制可能变得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。

注册会计师事务所的鉴证报告

由于《就业法》为“新兴成长型公司”规定的豁免，这份10-K表格年度报告不包括我们注册公共会计师事务所的鉴证报告。

财务报告内部控制的变化

我们对财务报告的内部控制（定义见《交易法》第13a-15（f）条和第15d-15（f）条）在本10-K表格年度报告所涵盖的期间内没有发生对我们的财务报告内部控制产生重大影响或合理可能产生重大影响的变化。

项目9b。其他信息。

(a)

没有。

(b)

规则10b5-1计划

​

​

项目9c。关于阻止检查的外国司法管辖区的披露。

不适用。

第三部分

项目10。董事、执行官和公司治理。

第10项要求的信息通过引用从我们在表格S-4上的注册声明（经修订）并入本文，该声明被视为已于2025年3月25日向SEC提交的《交易法》第14a-6条规定的最终代理声明，或2025年代理声明，标题为“第7号提案–董事选举提案”、“Aerovate执行官和公司治理”以及“第8号提案–审计师批准提案”。

项目11。高管薪酬。

第11项要求的信息通过引用从2025年代理声明中并入本文，包括2025年代理声明中出现在“Aerovate高管薪酬”和“Aerovate执行官和公司治理”标题下的信息。

项目12。某些受益所有人的安全所有权和管理层及相关股东事项。

第12项所要求的信息通过引用从2025年代理声明中并入本文，包括2025年代理声明中出现在“股权补偿计划信息”和“Aerovate的主要股东”标题下的信息。

项目13。某些关系和关联交易，以及董事独立性。

第13项所要求的信息通过引用从2025年代理声明中并入本文，包括2025年代理声明中出现在“合并后公司的某些关系和关联方交易”和“第7号提案——董事选举提案”标题下的信息。

项目14。主要会计费用和服务。

我们的独立公共会计师事务所是KPMG LLP，San Diego，California（PCAOB Auditor ID：185）。

本项目14所要求的信息通过引用从2025年代理声明中并入本文，包括2025年代理声明中出现在标题“第8号提案——审计师批准提案”下的信息。

第四部分

项目15。展品、财务报表附表

1.所有财务报表。

我们的合并财务报表，连同我们的独立注册公共会计师事务所毕马威会计师事务所的报告，包含在这份从F-1页开始的10-K表格年度报告中。

2.财务报表附表。

所有附表均被省略，因为其中要求列出的信息不适用或在综合财务报表或其附注中显示。

3.展品

展品清单列于本年度报告10-K表格签名页之前的附件索引，并以引用方式并入本文。

项目16。表格10-K摘要

我们已选择不包括摘要信息。

​

​

Aerovate Therapeutics, Inc.

合并财务报表指数

​

​

​

独立注册会计师事务所的报告

致股东和董事会

Aerovate Therapeutics, Inc.：

关于合并财务报表的意见

我们审计了随附的Aerovate Therapeutics，Inc.及其子公司（本公司）截至2024年12月31日和2023年12月31日的合并资产负债表、该日终了年度的相关合并经营报表和综合亏损表、股东权益和现金流量表以及相关附注（统称为合并财务报表）。我们认为，合并财务报表按照美国公认会计原则，在所有重大方面公允地反映了公司截至2024年12月31日和2023年12月31日的财务状况，以及该日终了年度的经营业绩和现金流量。

意见依据

这些合并财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对这些合并财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会（PCAOB）注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及证券交易委员会和PCAOB的适用规则和条例，我们被要求对公司具有独立性。

我们按照PCAOB的标准进行了审计。这些准则要求我们计划和执行审计，以就合并财务报表是否不存在重大错报获取合理保证，无论是由于错误还是欺诈。公司没有被要求，我们也没有受聘执行对其财务报告内部控制的审计。作为我们审计的一部分，我们被要求获得对财务报告内部控制的理解，但不是为了对公司财务报告内部控制的有效性发表意见。因此，我们不表示这种意见。

我们的审计包括执行程序以评估合并财务报表的重大错报风险，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查有关合并财务报表中的数额和披露的证据。我们的审计还包括评估管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评估合并财务报表的总体列报方式。我们认为，我们的审计为我们的意见提供了合理的基础。

/s/毕马威会计师事务所

​

我们自2019年起担任公司核数师。

​

加利福尼亚州圣迭戈

2025年2月24日

​

Aerovate Therapeutics, Inc.

合并资产负债表

（单位：千，股份和每股金额除外）

​

见合并财务报表附注。

​

Aerovate Therapeutics, Inc.

合并经营报表和综合亏损

（单位：千，股份和每股金额除外）

​

见合并财务报表附注。

​

​

Aerovate Therapeutics, Inc.

股东权益合并报表

（单位：千，份额除外）