美国证券交易委员会Washington，D.C. 20549_____________________________________________________表10-k ________________________________________________________________________________根据《1934年证券交易法》第13或15（d）节提交的截至2024年12月31日的财政年度的年度报告或☐加利福尼亚州（主要执行办公室地址）92122（邮政编码）注册人的电话号码，包括区号：（858）926-7655根据该法案第12（b）节注册的证券：各类名称每个类别的名称交易代码注册普通股的每个交易所的名称，每股面值0.0001美元DARE 纳斯达克 Capital Market Securities根据该法案第12（g）节注册：如果注册人是《证券法》第405条所定义的知名且经验丰富的发行人，则无需用复选标记表示。是o否x如果根据该法案第13条或第15（d）条，注册人没有被要求提交报告，请用复选标记表示。是o否x用复选标记表明注册人（1）在过去12个月内（或要求注册人提交此类报告的较短期限内）是否已提交1934年证券交易法第13或15（d）条要求提交的所有报告，以及（2）在过去90天内是否已遵守此类提交要求。是x否o用复选标记表明注册人在过去12个月内（或要求注册人提交此类文件的较短期限内）是否以电子方式提交了根据S-T规则第405条（本章第232.405条）要求提交的每个交互式数据文件。是x否o用复选标记表明注册人是大型加速申报人、加速申报人、非加速申报人、较小的报告公司还是新兴成长型公司。参见《交易法》第12b-2条中“大型加速申报人”、“加速申报人”、“小型申报公司”、“新兴成长型公司”的定义。大型加速申报企业☐加速申报企业丨☐非加速申报企业x规模较小的报告企业x新兴成长型企业☐如果一家新兴成长型企业，如果注册人已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13（a）条提供的任何新的或经修订的财务会计准则，请用复选标记表明☐是否已就编制或出具其审计报告的注册会计师事务所根据《萨班斯-奥克斯利法案》（15 U.S.C.7262（b））条对其财务报告内部控制有效性进行的评估提交报告和证明。☐
如果证券是根据该法第12（b）节登记的，请用复选标记表明备案中包括的注册人的财务报表是否反映了对先前发布的财务报表的错误更正。o用复选标记表明这些错误更正中是否有任何重述，需要对注册人的任何执行官根据§ 240.10D-1（b）在相关恢复期间收到的基于激励的补偿进行恢复分析。o用复选标记表明注册人是否为空壳公司（定义见该法第12b-2条）。是☐没有x注册人的非关联公司在注册人最近完成的第二财季的最后一个工作日持有的注册人普通股的总市值约为33,967，214美元，其计算基础是注册人普通股在这一天在纳斯达克资本市场上报告的收盘价。这不包括关联公司在该日期持有的普通股股份。排除任何人所持股份不应被解释为表明该人拥有直接或间接指导或导致注册人的管理或政策方向的权力，或该人受注册人控制或与注册人处于共同控制之下。为此目的确定附属地位对于其他目的可能不是决定性的。截至2025年3月28日，注册人的普通股有8,850，386股，每股面值0.0001美元，尚未发行。以引用方式纳入的文件注册人与其2025年年度股东大会有关的最终代理声明（“2025年代理声明”）的部分内容通过引用方式并入本年度报告第III部分的10-K表格（如有注明）。2025年代理声明将在本报告所涉及的财政年度结束后的120天内提交给美国证券交易委员会。
Dar é Bioscience，Inc.及其子公司截至2024年12月31日财政年度的10-K –年度报告目录页第I部分1项目1。业务5项目1a。风险因素58项目1b。未解决的工作人员意见112项目1c。网络安全112项目2。属性113项目3。法律程序113项目4。矿山安全披露113第二部分114项目5。市场对注册人的共同权益、相关股东事项和发行人购买权益证券114项目6。保留114项目7。管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析114项目7a。关于市场风险的定量和定性披露131项目8。财务报表和补充数据131项目9。关于会计和财务披露的变更和与会计师的分歧131项目9a。控制和程序131项目9b。其他信息132项目9c。关于阻止检查的外国司法管辖区的披露132第三部分133项目10。董事、执行官和公司治理133项目11。高管薪酬133项目12。某些受益所有人和管理层及相关股东的证券所有权事项133项目13。某些关系和关联交易，以及董事独立性133项目14。首席会计师费用和服务133第四部分134项目15。展品和财务报表附表134项目16。表格10-K摘要140签名141财务报表F-1
第I部分关于前瞻性陈述的注意事项本年度报告的10-K表格，特别是项目1。《商业》，项目7。“管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析”，以引用方式并入本文的信息包含涉及重大风险和不确定性的前瞻性陈述。除历史事实陈述外，本报告中包含的所有陈述，包括关于我们的战略、未来运营、未来财务状况、预计收入、资金和支出、管理层的前景、计划和目标的陈述，均为前瞻性陈述。在某些情况下，前瞻性陈述可以通过“相信”、“可能”、“将”、“估计”、“继续”、“预期”、“设计”、“打算”、“预期”、“可能”、“计划”、“潜力”、“预测”、“寻求”、“追求”、“应该”、“将”、“考虑”、“项目”、“目标”、“倾向于”等词语或这些词语的否定版本和类似表达方式来识别。前瞻性陈述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，这些因素可能导致我们的实际结果、业绩或成就与前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就存在重大差异，包括本报告第I部分第1A项“风险因素”和本报告其他部分中描述的那些因素。鉴于这些不确定性，您不应过分依赖任何前瞻性陈述。以下因素可能会导致此类差异：•无法在优惠条件下或根本无法筹集额外资金来满足我们的经营需求并持续经营；•未能维持我们的普通股在纳斯达克资本市场或其他国家认可的交易所的上市；•我们追求的产品开发计划的数量和范围；•在开始或完成方面存在困难或延迟，或终止或暂停，我们当前或计划中的临床或临床前研究；•临床试验结果和临床前开发结果；•未能在预计的时间或预算上完成我们的产品候选者的开发或提交并获得美国食品和药物管理局（FDA）或外国监管机构对我们的产品候选者的批准，或根本没有；•在按照当前良好生产规范获得所需数量的我们的产品候选者及时供应方面遇到挑战和延误，包括其组件以及成品，我们的规格和其他适用要求；•我们所依赖的第三方对我们的候选产品进行非临床研究和临床试验的表现；•无法以商业上合理的条款与外包设施达成安排，以复合和分销我们根据《联邦食品、药品和化妆品法》第503B条寻求提供的复合药物，或FDCA；•将我们寻求根据FDCA第503B节提供的复合药物从FDA的可根据FDCA第503B节复合的原料药物质清单中删除枸橼酸西地那非或任何其他复合药物所需的原料药；•我们将依赖的第三方将复合药物推向市场或协助我们将复合药物推向市场的表现；•根据FDCA第503B节与复合药物相关的监管要求发生变化；•我们的失败，或战略合作者未能成功将我们的候选产品商业化（如果获得批准），或我们未能以其他方式将我们的投资组合计划和资产货币化；•一名合作者终止我们各自关于XACIATO商业化的外包许可协议™（克林霉素磷酸酯）阴道凝胶2%，或XACIATO，和Ovaprene®，或者，在Ovaprene的情况下，合作者在对正在进行的Ovaprene关键临床试验结果进行审查后决定不使许可授予完全有效；1
•根据我们的Ovaprene外包许可协议，未来向我们支付的特许权使用费、里程碑或其他款项（如果有）的时间和金额，以及根据我们的传统和合成特许权使用费购买协议（如果有）从XOMA支付的上行分摊里程碑付款的时间和金额；•我们将XACIATO和任何未来产品商业化所依赖的第三方的表现，或协助我们将XACIATO和任何未来产品商业化；•难以维持与我们的候选产品的开发和/或商业化相关的现有合作，或难以及时或以可接受的条款建立新的合作，或根本没有；•与我们的候选产品相关的任何未来战略合作的条款和条件；• XACIATO和任何未来产品达到的市场接受程度；•政府医疗保健计划、私人健康保险公司和其他第三方支付方对XACIATO和任何未来产品的覆盖范围和报销水平；•我们失去或无法吸引，关键人员；• FDA先前确定器械和放射健康中心将牵头审查Ovaprene潜在上市批准的上市前批准申请的变化；•对我们的产品候选者的监管要求发生变化，包括根据FDCA第505（b）（2）节的开发路径，或FDA的505（b）（2）路径；•我们报告的初步、中期或一线临床研究数据与最终研究结果之间存在不利差异；• FDA或其他监管机构的沟通，包括完整的回复信，该机构不接受或同意我们对有关产品候选者的临床或非临床研究数据的假设、估计、计算、结论或分析，或该机构以与我们不同的方式解释或权衡研究数据的重要性，从而对候选者及时获得监管批准的前景产生负面影响，或根本没有；•未能选择最科学地利用的产品候选者，妇女健康领域内临床或商业上有前景或有利可图的适应症或治疗领域，包括由于我们的财政资源有限；•我们开发和商业化XACIATO和我们的候选产品的许可内权利的损失或损害；•我们根据XACIATO和我们的候选产品的许可内和收购协议支付的时间和金额以及其他义务；•我们的竞争对手的开发，使XACIATO或我们开发的任何潜在产品的竞争力降低或过时；•不利或无法预料的宏观经济因素、地缘政治事件或冲突、公共卫生紧急情况，或自然灾害；•投资界或制药公司和其他潜在的开发和商业化合作者相对于其他医疗保健部门对妇女健康的兴趣较弱；•网络攻击、安全漏洞或类似事件损害我们的技术系统和数据、我们的财务资源和其他资产，或我们所依赖的第三方的技术系统和数据；•难以在由仿制药产品组成的市场中引入品牌产品；•无法充分保护或强制执行我们或我们的许可人的，知识产权；• XACIATO中的活性成分和我们的某些候选产品缺乏专利保护，使它们面临来自使用相同活性成分的其他制剂的竞争；•处于临床前开发阶段的候选产品相关的更高失败风险，这可能导致投资者很少或没有赋予它们价值，并使这些资产难以获得资金；2
•依赖政府实体和私人基金会的赠款和其他财务奖励来推进我们的几个候选产品的开发；•与我们的知识产权有关的争议或其他发展；•我们的季度或年度经营业绩或业绩的实际和预期波动与投资者对此类业绩的预期不同；•股票市场，特别是我们的股票的价格和数量波动，这可能会导致投资者遭受损失，并使我们遭受证券集体诉讼；•开发安全性，与我们的产品或候选产品（或具有相似特性或药物物质的第三方产品或候选产品）相关的功效或质量问题，无论是否具有科学合理性，导致产品开发延迟或停止、产品召回或撤回、销售减少和/或其他重大负面后果；•产品责任索赔或政府调查；•美国和其他司法管辖区的政府法律法规发生变化，包括有关我们的产品、候选产品和相关知识产权的研究、开发、批准、许可、制造、供应、分销、定价和/或营销的法律法规，医疗保健信息和数据隐私和安全法、透明度法和欺诈和滥用法，以及影响我们业务的执法；以及•作为一家上市公司运营导致成本增加，以及我们的管理层将大量时间用于合规举措和公司治理实践。此外，“我们相信”的声明和类似声明反映了我们对相关主题的信念和看法。这些声明基于截至本报告发布之日我们可获得的信息，虽然我们认为这些信息构成了此类声明的合理基础，但此类信息可能有限或不完整，我们的声明不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了详尽的调查或审查。这些声明本质上是不确定的，告诫投资者不要过度依赖这些声明。本报告中的所有前瞻性陈述仅为截至本报告发布之日的最新信息。除法律要求外，我们不承担任何义务公开更新任何前瞻性陈述以反映作出任何陈述之日之后的事件或情况或反映意外事件的发生。项目1。商业术语“我们”、“我们”、“我们的”、“Dar é”或“公司”统称Dar é Bioscience，Inc.及其全资子公司，除非另有说明或文意另有所指。本报告中的所有信息均以我们的财政年度为基础。除非另有说明，对特定年份、季度、月份或期间的提及是指我们截至12月31日的财政年度以及这些财政年度的相关季度、月份和期间。概述我们是一家以挑战现状为使命驱动的生物制药公司，将女性健康作为优先事项。我们的存在是为了加速女性健康领域的创新，我们认为创新不必从零开始。随着人们对更年期、性健康和阴道健康的认识不断提高，对话正在发生变化，但获得真正的、基于证据的解决方案仍然滞后。我们不断从医疗保健提供者、研究人员和妇女自己那里听到关于获得循证治疗方案的迫切需求。我们的目标是通过尽快将可行的创新循证治疗解决方案推向市场来满足这一需求，这些解决方案解决了数十年来妇女健康方面未得到满足的需求，并提高了结果和便利性，主要是在避孕、性健康、骨盆疼痛、生育、传染病、阴道健康和更年期领域——我们认为这些领域代表着引人注目和有意义的市场机会的妇女健康领域。我们旨在推向市场的解决方案将主要只能通过医生的处方获得——既可以作为FDA批准的产品，也可以作为FDCA第503B条规定的复方药物。我们还可能将不需要医生处方就能获得的消费健康产品推向市场。我们从2017年开始通过收购、独家授权和其他合作，组装我们多样化的资产组合。从我们的产品组合中出现的第一个FDA批准的产品是XACIATO™（克林霉素磷酸酯）阴道凝胶2%，或XACIATO（发音为zah-she-AH-toe）。在获得XACIATO项目的权利三年后，我们获得了FDA的批准。XACIATO于2021年12月被FDA批准为单剂量3
治疗12岁及以上女性细菌性阴道病的处方药。2022年，我们与Organon & Co.的关联公司欧加隆 International GmbH或欧加隆签订了一项协议，据此，欧加隆许可XACIATO的开发、制造和商业化的全球独家权利。欧加隆于2023年第四季度开始在美国销售XACIATO。2024年1月，欧加隆宣布XACIATO可在全国范围内销售。如下所述，为了为我们管道中的候选产品的开发提供资金，2024年4月，我们与XOMA（美国）LLC（XOMA）签订了一项协议，据此，我们根据与欧加隆的协议，根据XACIATO的净销售额（扣除我们对某些第三方的义务），出售我们对所有特许权使用费和潜在里程碑付款的权利，直到XOMA收到指定的投资回报，然后我们将平均分享从欧加隆获得的XACIATO净销售额所赚取的特许权使用费和里程碑付款。我们的候选产品处于不同的开发阶段，从临床前到关键的3期临床研究。我们正在研发的最先进的候选产品有：Ovaprene®，一种研究性、无激素、每月一次的阴道内避孕药，目前正在一项关键的3期临床研究中进行评估，其美国商业权根据与拜耳的许可协议；西地那非乳膏，3.6%，西地那非的新型乳膏配方，伟哥中的活性成分®，用于治疗女性性唤起障碍（FSAD）；以及DARE-HRT1，一种阴道内环，旨在提供联合更年期激素疗法，生物相同的17 β-雌二醇和黄体酮一起，在28天的时间内连续用于治疗中度至重度血管舒缩症状，也称为潮热。正如下文更详细讨论的那样，由于我们认为女性不应该等待所需的医疗治疗解决方案，我们正在扩大我们的业务战略，将503B复合作为一种双路径方法，以便在我们继续寻求FDA批准我们的候选产品的同时，尽快将我们的一些专有配方推向市场。503B复合是指根据FDCA第503B节，由503B注册的外包设施生产和供应复合药物，无需患者专用处方。我们正在采取行动，利用503B复配将我们专有的西地那非乳膏配方推向市场，我们的目标是在2025年第四季度上市。与此同时，我们将继续寻求FDA批准西地那非乳膏作为治疗FSAD的药物。通过503B复合将我们专有的西地那非乳膏配方推向市场不会影响FDA批准的西地那非乳膏产品的监管程序或商业机会。相反，如果成功，503B复利将成为现有资产的收入来源，对我们的股东没有稀释作用。4
我们的战略我们的业务战略是获得许可或以其他方式获得知识产权的权利，并知道这如何使我们能够开发并将差异化的循证解决方案推向市场，我们认为这些解决方案可以解决妇女健康方面未满足的需求，并提高结果和便利性，并且代表着引人注目和有意义的市场机会。我们获得许可的某些资产具有现有的临床概念验证数据或我们寻求利用的活性药物成分的既定安全概况。我们可能会通过临床开发寻求对产品候选者的监管批准，或者，如果该活性药物成分在FDA的原料药清单中存在临床需求，我们可能会根据FDCA第503B条寻求将其推向市场。在某些情况下，正如下文关于我们专有的西地那非乳膏配方的更详细讨论，我们可能会同时寻求这两种途径。我们相信，拥有替代途径可以让我们在可行的情况下尽快将解决方案推向市场，并以对财政负责的方式优化妇女的准入。我们主要专注于推进现有候选产品组合的开发和实现商业化。然而，我们也探索机会，通过业务发展活动来扩大我们的投资组合，这些活动可能会导致通过许可内或其他合作安排获得或获得新的知识产权和专有技术，并利用我们之前从第三方获得或许可的平台技术资产，这些资产可以用不同的活性药物成分进行修饰，以解决多种适应症。与我们目前的产品组合一样，我们寻求妇女健康领域的创新，这些创新具有（a）有吸引力的市场机会，有可能满足未满足的需求，包括通过新的配方、应用方式或知名药物物质的递送方法，从而产生为女性定制的新候选产品，（b）先前由第三方产生的人体概念验证临床数据，（c）利用FDA的505（b）（2）途径的潜力，和/或（d）成为一流或一线产品的潜力。当我们认为，如果候选者成功完成临床开发并获得其正在开发的用途或我们预计将为其开发的用途的上市批准，该产品将解决现有FDA批准的产品无法满足的女性健康需求时，我们认为该候选者有潜力成为“同类首创”产品。我们业务战略的关键要素如下：•加速女性健康领域的创新，利用资产的所有可用途径，在切实可行的范围内尽快将我们的专有配方和其他资产推向市场，包括作为FDCA第503B条规定的复方药物，作为FDA批准的产品，或作为不需要医生处方的消费者健康产品。•通过中后期临床开发或监管批准，推进我们产品组合中候选产品的临床开发。2024年，我们继续在候选产品的临床开发方面取得重要进展，包括正在进行Ovaprene关键3期研究的注册。•探索扩大我们产品组合的机会，将基于证据的妇女健康解决方案作为我们唯一的重点。在同时推进我们目前的投资组合的同时，我们打算继续确定妇女健康方面未满足需求的其他重要领域，并探索通过收购或获得新项目许可或利用我们之前收购或获得许可的资产来建立我们的投资组合的机会，以创建符合我们选择标准的新项目。•寻求战略合作，为我们的业务提供资金，增强我们的开发和商业化能力，和/或商业产品，以对财政负责的方式优化访问。关于我们的候选产品，我们打算与处于商业阶段的女性健康领域的领导者或新兴领导者公司以及其他实体发展和保持战略关系，我们认为这些合作将有助于为我们的业务提供资金，或加速或以其他方式改善我们的临床开发和监管实力和/或产品制造以及商业化能力。关于503B复合，我们打算发展并维持与第503B节注册的外包设施的关系，以帮助将我们的专有配方推向市场。迄今为止战略合作的例子包括我们与欧加隆就XACIATO商业化达成的许可协议，以及我们与拜耳就Ovaprene商业化达成的许可协议， 如果获得批准并且许可证生效。•寻求非稀释性资金来源以支持产品开发。我们打算通过多种方式推进候选产品的开发，包括通过非稀释性资金和503B复合的潜在收入。迄今为止，我们已经收到了非稀释性5
来自联邦政府机构和/或私人基金会的资金，用于支持我们八个项目的研发活动的各个方面，从临床前发现到3期临床研究。我们打算继续探索赠款和其他形式的非稀释性资金，以支持我们的候选产品的开发。XACIATO™XACIATO（克林霉素磷酸酯）阴道凝胶，一种林可酰胺类抗菌剂，于2021年12月获得FDA批准，用于治疗12岁及以上女性患者的细菌性阴道病。XACIATO是我们的第一个，也是迄今为止唯一的批准产品。我们在获得XACIATO项目的权利三年后获得了FDA的批准。我们开始并完成了一项成功的关键临床研究，准备并向FDA提交了新药申请或NDA，并收到了FDA关于美国上市批准的通知，所有这些都发生在新冠疫情期间。2022年，我们向欧加隆授权了XACIATO的开发、制造和商业化的全球独家权利。有关我们与欧加隆协议条款的进一步讨论，请参阅下面的“产品商业化战略协议”。我武生物一直是XACIATO的NDA持有人，直到2023年12月，此时NDA被FDA转让给了欧加隆，欧加隆承担了所有的制造责任、监管和合规事宜。欧加隆还负责与XACIATO相关的商业化、推广、确定价格以及协商报销事宜。欧加隆于2023年第四季度开始在美国营销XACIATO，并于2024年1月宣布XACIATO可在全国范围内销售。如下文所述，为了为我们管道中的候选产品的开发提供资金，2024年4月，我们根据与欧加隆的协议，根据XACIATO的净销售额（扣除我们对某些第三方的义务），向XOMA出售了我们获得所有特许权使用费和潜在里程碑付款的权利，直到XOMA收到指定的投资回报，然后我们将平均分享从TERM3获得的XACIATO净销售额所赚取的特许权使用费和里程碑付款。有关更多详细信息，请参见下文“版税货币化交易”下。XACIATO此前获得了FDA的合格传染病产品（QIDP）和快速通道指定，用于治疗女性细菌性阴道病。由于QIDP指定，XACIATO有资格根据提交对其批准至关重要的新临床数据，获得该产品在美国可获得的三年数据独占权的五年延期。FDA授予XACIATO用于治疗12岁及以上女性患者细菌性阴道病的三年数据独占权，延长五年，这样数据独占期将于2029年12月7日到期。XACIATO也被FDA指定为参考上市药物，用于未来的仿制药开发。数据独占期应阻止FDA批准全部或部分依赖于我们受保护的临床数据的后续简略NDA或505（b）（2）NDA。另见下文“政府监管-美国政府监管-Hatch-Waxman法案修正案下的新药营销排他性& GAIN排他性延期”。此外，请参阅下文“知识产权——专利”下关于XACIATO相关专利和专利申请的讨论。Our Pipeline：Clinical-stage programs Ovaprene®我们认为，需要更有效、更方便的选择，对于避孕来说尤其如此。虽然存在多种激素和非激素选择，但有一个明显的空白：一种有效、短效、无激素的避孕方法，无需在性交时进行干预。Ovaprene是一种新颖的、研究性的无激素每月阴道内避孕药，旨在方便地在多周（一个月经周期）内佩戴，目前正在一项关键的3期临床研究中进行评估。根据我们的关键性交后试验（PCT）临床试验结果，如下文所述，我们认为Ovaprene有可能在6个月时实现约86%至91%的“典型使用”避孕功效，这接近当前FDA批准的非植入、非注射激素避孕方法（药丸、贴片和阴道环）在12个月时约93%的典型使用功效。典型使用避孕药效是指在实际使用一种方法的第一年内，预期的孕期预防速率， 包括有时以不正确或不一致的方式使用该方法。Ovaprene具有专有的针织聚合物屏障，可在硅胶增强环内物理阻止精子进入颈管，该环会释放非激素剂葡萄糖酸亚铁，从而阻碍精子活力。与目前FDA批准的每月一次的阴道内避孕药不同，Ovaprene不含激素，而是与那些每月一次的阴道内避孕药一致，包括默沙东的NuvaRing®，Ovaprene被设计成“一刀切”的6
每月，自我管理的产品。如果获得批准，Ovaprene可能成为女性第一个无激素、每月避孕的选择。Ovaprene由器械和药物成分组成，被FDA视为组合产品。Ovaprene没有谓词装置（即没有现有的FDA批准的产品可供FDA用来与Ovaprene进行比较）。因此，Ovaprene将通过上市前批准或PMA流程进行审查，而不是通过510（k）上市前提交。虽然这种新产品的监管过程可能需要更多的互动和研究来支持FDA的批准，但好处是一个明显差异化的产品。Ovaprene此前接受了FDA的指定请求程序，该程序确定器械和放射健康中心（CDRH）将牵头审查PMA申请，以在美国获得潜在的上市批准。在一项PCT试点临床研究中，先前的赞助商在20名女性中进行并发表在《生殖医学杂志》上的PCT试点临床研究中，该研究的临床数据®2009年，Ovaprene展示了固定精子并防止其进入宫颈粘液的能力。该研究还向合作双方证明了该设备的可接受性。未观察到阴道镜下异常、阴道菌群无明显变化和严重不良反应。2019年11月，我们公布了Ovaprene（ClinicalTrials.gov ID：NCT03598088）的PCT临床试验的阳性顶线结果。我们设计了PCT临床试验，以评估在防止进行性活动精子在性交后到达颈管方面的一般安全性和有效性以及产品对患者的可接受性。该研究在五个月经周期中对23名女性进行了评估，每名女性在大约21次就诊中进行了评估。在研究期间，每个女性的宫颈粘液都在几个时间点进行了测量，其中包括在月经周期1进行的基线测量，该测量排除了任何产品的使用。随后的周期和访问包括在性交（月经周期2）和Ovaprene（月经周期3、4和5）期间使用隔膜。该研究的主要终点是评估由于设备使用导致的PCT结果相对于基线的变化，表现为在与Ovaprene就位性交后2至3小时收集的周期中期宫颈粘液中，每个高功率场（HPF）平均不到5个渐进运动精子（PMS）的女性和周期的比例。我们的PCT临床试验达到了其主要终点：Ovaprene阻止了所有女性和评估的所有周期的必要数量的精子到达子宫颈。具体地说，在100%的女性和周期中，与Ovaprene就位性交后2至3小时收集的周期中期宫颈粘液中，平均每HPF存在不到5个PMS。为了计算PMS的平均数量，PMS在九个HPF中的每一个都被统计并平均。至少完成一次Ovaprene PCT（N = 26）的参与研究的女性，在不使用避孕的情况下，基线周期的平均PMS/HPF为27.21，隔膜周期的平均PMS/HPF为0.22，这是根据已发表的研究预测的，在Ovaprene PCT周期的平均PMS/HPF为0.48，中位数为零。未报告或观察到严重或严重不良事件。Ovaprene的使用不会导致宫颈阴道刺激或对驻留阴道微生物群产生不良影响，也不会影响从以乳酸杆菌为主的群落状态类型向厌氧、多样化的阴道微生物群群落状态IV型的过渡。使用Ovaprene导致所有参与者在所有性交后测试周期都达到了预先规定的避孕效果标准。这项研究的安全性和PCT结果发表在同行评审期刊《避孕》、国际生殖健康期刊和计划生育学会的官方期刊上。PCT临床试验已被用作避孕有效性的替代标志物。不孕症研究表明，较高的妊娠率与每HPF超过1到超过20 PMS的PMS相关，每HPF低于5个PMS被认为表明避孕效果。在发表在《生殖生物学》杂志上的一篇同行评议文章中，分析了PCT研究在阴道避孕药开发中的使用情况，例如，作者观察到，Lea’s Shield和Ortho和Caya隔膜在各自的PCT研究中的PMS/HPF为0，在避孕有效性试验中的六个月典型使用失败率分别为8.7%、7.9%和12.5%。文章总结称，虽然最终的避孕功效受到产品使用的简便性和便利性的影响，但伴随着患者的依从性，对测试产品进行PCT研究可以预测避孕效果， 与Lea’s Shield、Ortho和Caya隔膜等产品所见结果相似的PCT结果是避孕有效性研究中测试产品可能成功的最佳指标。7
Pivotal 3期临床研究在2023年12月，我们宣布开始Ovaprene的多中心、单臂、非对比、关键的3期临床研究，以评估其作为避孕药的有效性及其安全性和可接受性（ClinicalTrials.gov ID：NCT06127199）。该研究旨在在美国大约20个研究地点招募足够的参与者，让大约250名参与者完成大约12个月（13个月经周期）的使用。根据避孕功效研究的典型辍学率，我们将寻求招募比我们目标的受试者数量多一倍以上的受试者，以完成13个月经周期的使用。来自Eunice Kennedy Shriver国家儿童健康与人类发展研究所（NICHD）避孕临床试验网络（CCTN）内部的20个临床研究站点接受了该方案的培训，并于2023年底和2024年初开始对参与者进行筛查和招募。目前，有15个活跃的NICHD CCTN站点跟踪研究的入组参与者。目前，五个研究地点正在进行注册，这些研究地点于2025年启动，由我们在2024年从盖茨基金会（Gates Foundation）或基金会获得的赠款资助，以加快整体研究时间表。我们预计，到2025年第二季度末，大约125名女性将完成约六个月的Ovaprene使用，这是我们完成研究的目标参与者人数的一半。这是研究数据安全监测委员会（DSMB）对中期数据进行审查的指定检查点，DSMB是一个独立的专家组，负责评估研究的安全性和完整性。该研究的主要目的是评估超过13个月经周期的典型使用妊娠率，或估计Ovaprene的珍珠指数。次要目标是评估Ovaprene的13个周期使用累积妊娠率、安全性、可接受性、产品适合性/易用性，以及对阴道健康的评估。如果成功，我们预计该研究将支持向FDA提交Ovaprene的上市前批准申请，以及在欧洲和全球其他国家的监管备案，以允许Ovaprene的上市批准。第三阶段研究部分是根据我们与美国卫生与公众服务部（HHS）的合作研发协议（CRDA）进行的，该协议由NICHD代表，隶属于美国国立卫生研究院（NIH），并在CCTN内进行。根据CRDA，我们和NICHD各自为这些地点的研究提供医疗监督和最终数据审查和分析，并将共同努力准备这些地点的研究结果的最终报告。我们负责提供Ovaprene的临床供应，协调与FDA的互动，准备和提交支持性监管文件，并向NICHD提供总计550万美元，用于支付开展3期研究的费用，截至2024年9月30日，所有这些费用均已支付。NICHD负责与进行3期研究相关的其他费用，并负责管理支付给该研究的合同研究组织、临床地点和其他参与研究的各方的费用。美国新一届总统政府在2025年第一季度采取的行政命令和其他行动对第3阶段研究和NICHD履行CRDA职责的能力产生了负面影响。特别是，与参与研究的CCTN站点进行合同修改的NICHD进程受到了影响，其方式与通常在CRDA下的当前预算范围内向这些站点提供额外资金的方式相同，并且仍然不确定。因此，为了帮助确保CCTN站点保持活跃，以便继续跟踪现有的研究参与者，我们和NICHD同意暂停在CCTN站点招募新的参与者。CCTN站点招聘的这一暂停并不影响到达DSMB审查指定检查点的预期时间。根据其持续时间的不同，它可能会对研究的整体入学率产生不利影响，并增加我们完成研究的时间和成本。此外，大多数参与研究的CCTN站点都是学院或大学的一部分，联邦政府最近已经终止或威胁终止与学院和大学的赠款和合同，包括与至少一所大学的临床研究合同，该大学是我们研究中的CCTN站点。迄今为止，这些进展并未对研究产生实质性影响，然而，如果NICHD无法与CCTN站点长期签订新合同或合同修改， 或在与现有参与者的研究后续访问完成之前或在研究完成之前终止与我们研究中的CCTN站点的合同，我们可能会决定直接与这些站点签订合同，以使他们能够重新开始招募和注册新参与者和/或确保他们保持活跃站点以继续跟踪现有参与者，这可能会增加我们完成研究的时间和成本。美国政府合同和研发的资金和监管，以及许多联邦政府部门和一般机构的运作和资金都存在高度不确定性，未来的发展可能会大大延迟或危及第3阶段研究的完成，并显着增加我们的研究成本。此外，根据入组期限的持续时间和3期研究中入组的受试者数量，可能存在与研究相关的未来费用，这些费用未反映在CCTN站点的CRADA下的当前预算中。我们和NICHD一直在就CRADA进行讨论，这些讨论仍在继续，其中可能包括讨论一种机制，以在目前预算的CRADA资金不足的情况下，潜在地为我们提供额外的未来付款，以支持CCTN站点完成已登记受试者的第3阶段研究。正如上面所讨论的，我们直接签约了五个新的学习地点，它们开始在8
2025年第一季度，在我们从基金会获得的赠款资助的支持下。此时，由于有关CCTN站点的不确定性以及五个新的研究站点最近才开始参与者招募，我们无法合理预测剩余研究的入学率或完成招募的预计时间。作为分别于2017年3月和2020年1月宣布的两项战略合作的一部分，我们正在与ADVA-TEC，Inc.（ADVA-TEC）和Bayer HealthCare LLC（拜耳）合作开发和商业化Ovaprene。有关每项合作条款的讨论，请参阅下文的“管道开发战略协议”和“产品商业化战略协议”。西地那非乳膏，3.6%尽管已经开发并批准了许多用于治疗男性勃起功能障碍（ED）的医药产品，但女性仍然缺乏治疗女性性唤起障碍（FSAD）的有效选择，FSAD在临床上类似于男性的ED。迄今为止，还没有FDA批准的FSAD药物治疗。2015年进行的市场调查显示，美国约33%的21至60岁女性对自己的性唤起不满意，其中一半女性，即16%的美国21至60岁女性，即约1000万女性，因经历与FSAD相关的症状而感到痛苦，包括缺乏或性唤起低，并正在积极寻求改善她们状况的解决方案。相比之下，男性完全ED的患病率估计在40岁时约为男性的5%，在70岁时增加到约15%。我们正在开发3.6%的西地那非乳膏或西地那非乳膏，这是一种西地那非的研究性专有乳膏配方，是一种磷酸二酯酶-5抑制剂，也是男性勃起功能障碍药物伟哥中的活性成分®，用于女性生殖器局部给药治疗FSAD。因为，今天，没有FDA批准的FSAD治疗方法，也没有先前在FSAD潜在治疗方法的3期关键研究中验证的疗效终点。我们的西地那非乳膏的2b期响应临床研究（下文将讨论）是同类的首个2b期临床研究，其中包括患者报告的结果（PRO）仪器，用于筛查符合条件的女性，以及一些初级、次级和探索性PRO评估，以衡量女性在FSAD中所经历的局部生殖器唤醒感觉和痛苦减轻的改善。该研究使我们能够确定最有可能受益于西地那非乳膏治疗并实现症状有意义改善的患者亚组。根据2b期响应研究的数据和FDA的反馈，我们正准备推进西地那非乳膏进入治疗FSAD的3期临床研究。将需要进行第二次确认性3期研究，以支持提交NDA。我们计划利用西地那非和伟哥的现有数据和已建立的安全性概况®品牌利用FDA的505（b）（2）通路获得西地那非乳膏在美国的上市许可，用于治疗患有FSAD的女性。如果获得批准，西地那非乳膏可能成为FDA批准的首个女性FSAD治疗选择。FSAD，如《精神疾病诊断和统计手册第4版文本修订》（“DSM IV TR”）中所述，是一种主要以在性活动期间持续或反复无法获得或保持足够的生殖器唤醒（充分的润滑-肿胀反应）为特征的疾病，经常导致痛苦或人际交往困难。这与女性的性欲减退障碍（HSDD）（也在DSM IV TR中描述）不同，后者的主要特征是缺乏或缺乏性幻想和性活动欲望（也通常被称为性欲低下）。与男性的勃起功能障碍一样，女性的FSAD与生殖器的血流量不足有关。西地那非乳膏旨在促进血管舒张和增加生殖器血液流动，因此，可以改善女性生殖器唤醒反应，同时避免使用西地那非口服制剂观察到的全身性副作用。在我们的许可人Strategic Science and Technologies，LLC（SST）进行的一项1期临床研究中，使用交叉研究设计对20名健康的绝经后妇女进行了三种递增剂量的外用西地那非乳膏（1g乳膏含35mg西地那非；2g乳膏含71mg西地那非；和4g乳膏含142mg西地那非）的1期临床研究，与50mg口服西地那非剂量相比，外用西地那非乳膏显示出显着更低的西地那非全身暴露量， 外用西地那非乳膏在临床相关剂量（1-2 g乳膏）下耐受性良好。研究对象报告了有利的产品特性：易于使用和易于吸收。在由SST进行的一项2a期单中心、单剂量、双盲、安慰剂对照、2向交叉研究中，年龄在21至60岁的FSAD女性接受单次2g剂量的西地那非乳膏。在35名入组女性中，31名（15名绝经前和16名绝经后）完成了研究。主要目的是通过参与者报告的主观水平评估西地那非乳膏与安慰剂乳膏的疗效对比9
认知性性唤起和生理生殖器唤起反应。与安慰剂（阴道脉搏振幅分析的平均变化）相比，西地那非乳膏在给药后约30分钟使用阴道光电容积描记仪显示可测量的生殖器组织血流量增加。研究参与者使用单剂量2克西地那非乳膏（71mg西地那非）在阴道内和外部应用于小阴唇和阴蒂的治疗耐受性良好。未报告严重不良事件（SAE）。共报告了18个治疗紧急不良事件（TEAEs），在西地那非乳膏治疗（4名参与者中有8个事件[ 12.1% ]）和安慰剂治疗（4名参与者中有10个事件[ 12.1% ]）下的发生率相似。这些TEAEs中的大多数被认为与治疗有关（18个中的14个）。所有TEAEs的严重程度均为轻度或中度；特别是在西地那非乳膏治疗下报告的TEAEs均为轻度。报告的18个TEAEs中有一半属于“生殖系统和乳房疾病”的系统器官分类，事件包括阴道痉挛、外阴阴道灼热感、外阴阴道不适、外阴阴道疼痛。这些TEAEs在西地那非乳膏治疗下比在安慰剂治疗下更多（分别为6和3）。然而，这些事件通常是短暂的（持续时间不到1分钟），并且在没有医疗护理的情况下得到解决。在单一中心进行了1期、单剂量、双盲、安慰剂对照、双向交叉研究，以评估使用热成像评估西地那非乳膏在正常健康女性中的药效学（PD）的可行性。在热成像研究期间，利用能够从身体组织中的血流中检测出热模式的红外相机，捕获并记录了生殖器温度，这是生殖器血流的代用品。该研究旨在评估多达10名受试者，根据对前六名已完成受试者的计划中期分析，实现了研究目标，因此没有招募更多受试者。在这项研究中，与安慰剂乳膏相比，西地那非乳膏显示出明显更大的生殖器温度升高，表明在给药后30分钟的测试过程中对生殖器血流有积极影响，在给药后的前15分钟内与安慰剂乳膏有统计学上的分离。此外，与安慰剂乳膏就诊相比，西地那非乳膏就诊期间报告的自我报告的唤醒反应明显更大。一名绝经后受试者在同时使用安慰剂乳膏和西地那非乳膏后有轻微的阴道灼热感，这种情况会自行解决，不需要任何额外的干预或研究退出。1例受试者性交后会阴小裂伤，与研究治疗和参与无关，自行解决，无需额外干预或退出。2019年，作为西地那非乳膏探索性2b期临床计划的一部分，我们完成了一项非干预性研究，即内容有效性研究，旨在识别和记录与FSAD女性最重要和相关的生殖器唤醒症状。符合资格标准的参与者参加了由临床结果评估和女性性医学领域的主题专家进行的一对一、深度访谈。该研究的结果有助于在我们的探索性2b期临床研究和未来的3期项目中促进与FDA在可接受的疗效终点上保持一致，包括关于患者报告的结果或PRO，用于筛查符合条件的FSAD患者和衡量2b期研究中主要疗效终点实现情况的仪器。2023年4月，我们启动了西地那非乳膏1期、单剂量、双盲、安慰剂对照、3路交叉临床研究的受试者入组，该研究使用热成像评估西地那非乳膏的PD和药代动力学（PK）表征。该研究于2024年3月结束。西地那非乳膏在研究中具有良好的耐受性。在13名入组参与者中，有两名受试者在应用西地那非乳膏和安慰剂乳膏后有轻微的阴道灼热感。1名受试者在应用西地那非乳膏和安慰剂乳膏后有轻微的阴道灼热感，这会自行解决，不需要任何额外的干预或研究退出。3名受试者因在药代动力学多次连续抽血期间发生的无症状体位性心动过速退出研究，1名受试者因细菌性阴道病退出研究。在13名入组受试者中， 十人从所有三种治疗中获得了足够的配对血浆样本来进行评估。对西地那非乳膏单次外用（外用于预先指定的外阴区域和内用阴道内）给药后西地那非的血浆PK进行了表征，结果与我们的许可人SST之前进行的1期PK研究中报告的结果相似。2023年6月，我们公布了西地那非乳膏在患有FSAD的绝经前妇女中的探索性2b期RESPOND临床研究的一线结果，并在2023年7月和11月，我们根据对研究数据的进一步分析公布了额外的发现。2024年，该研究发表了几篇同行评审的期刊文章，包括《美国妇产科学院（ACOG）》官方期刊《妇产科》的疗效发现，以及《国际女性性健康研究学会（ISSWHS）官方期刊《性医学杂志》的安全性发现。2024年2月，我们在ISSWHS年会上介绍了该研究的其他发现。此外，该研究的疗效结果是2024年8月ACOG Green Room妇科播客的特色话题。10
在多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究中，受试者在4周的非药物磨合期和4周的单盲安慰剂磨合期后，在超过12周的家庭环境中使用西地那非乳膏和安慰剂乳膏。4周单盲安慰剂磨合期共252名受试者入组，12周双盲给药期共200名受试者随机入组。共有七名受试者被随机分配，但未在双盲给药期接受治疗。在意向治疗（ITT）人群中，99名受试者随机分配到西地那非乳膏组，94名受试者随机分配到安慰剂乳膏组。共有174名参与者完成了研究（西地那非乳膏，n = 90，安慰剂乳膏，n = 84）。该研究未达到其共同主要或次要终点，这些终点是根据ITT人群测量的。在ITT人群中，其中包括仅患有FSAD的女性以及那些患有FSAD并伴有性功能障碍诊断或生殖器疼痛的女性，尽管西地那非乳膏组在性功能问卷（SFQ28）唤醒感觉（AS）领域评分方面表现出更大的改善，但西地那非乳膏和安慰剂乳膏使用者在共同主要和次要疗效终点方面没有统计学上的显着差异。随机分配至西地那非乳膏的入组诊断为FSAD伴有或不伴有欲望下降的ITT人群的探索性post-hoc亚群报告，与安慰剂乳膏（LSMean [ SE ] 0.08 [ 0.71 ]）相比，他们的SFQ28 AS域评分（LSMean [ SE ] 2.03 [ 0.62 ]）显着增加，p = 0.04。该子集在SFQ28欲望和性高潮领域得分中实现了较大的平均改善。这一亚群人群还通过使用西地那非乳膏显着减少了性困扰和人际交往困难，通过女性性困扰量表-欲望、觉醒、性高潮（FSDS-DAO）问题3、5和10（所有p值≤ 0.04）来衡量。总之，西地那非乳膏改善了患有FSAD的女性的预后，在那些没有伴随性高潮功能障碍的女性中最为显着。特别是，在一项对FSAD伴有或不伴有欲望下降的女性子集进行的探索性分析中，西地那非乳膏增加性唤醒感觉、欲望和性高潮，并减少了性困扰。在12周的双盲给药期内，99名西地那非奶油分配参与者中的29名报告了78个TEAEs，94名安慰剂奶油分配参与者中的28名报告了65个TEAEs（p = 0.76）。所有TEAEs的严重程度均为轻度或中度。这些参与者中最常见的治疗相关TEAE是应用部位不适。西地那非乳膏与安慰剂乳膏使用者治疗相关TEAEs数量无差异（p > 0.99）。4名西地那非乳膏参与者和3名安慰剂乳膏参与者因TEAEs涉及应用部位不适而中止研究（p > 0.99）。91名暴露于西地那非乳膏的性伴侣中有7名报告了9个TEAEs，而84名暴露于安慰剂乳膏的性伴侣中有4名报告了4个TEAEs（p = 0.54）。这些数据表明，西地那非乳膏对接触过的使用者和他们的性伴侣具有良好的耐受性。3期计划2024年1月，我们宣布成功完成与FDA的2期结束会议。我们和FDA在3期项目的关键要素上保持一致，以支持NDA申请，包括确认FSAD作为适应症是可以接受的，临床试验可以在绝经前仅FSAD人群中进行，12周的盲法治疗评估疗效可能是可以接受的，前提是这些试验有足够的能力进行疗效评估。与FDA 2016年关于开发治疗女性低性兴趣、欲望和/或唤醒药物的行业指导草案中建议的24周相比，这是一个更短的盲法治疗周期。2024年12月，我们宣布了西地那非乳膏3期研究的计划，该研究反映了FDA对安全性和有效性评估的进一步反馈，以支持治疗绝经前妇女FSAD的适应症。与2b期响应研究一致，计划中的3期研究将包括一个为期12周的双盲治疗期，评估西地那非乳膏与安慰剂乳膏在伴有或不伴有欲望下降的FSAD患者中的比较。目前计划的3期研究将有共同主要的疗效终点——一个评估唤醒感觉，一个评估相关的痛苦，这将是2b期响应研究中使用的相同的唤醒感觉和相关痛苦的共同主要终点。此外，评估性高潮、欲望、痛苦和人际困难改善的次要疗效终点将被纳入3期研究， 就像他们在2b期响应研究中一样。我们计划在2025年第二季度向FDA提交一项充分且控制良好的3期临床研究的方案和统计分析计划，以反映FDA的建议，等待FDA即将提出的影响我们统计分析计划的其他建议的审查。我们的目标是2025年开始3期研究，等待即将发布的FDA建议。在我们获得额外资本之前，我们不打算进行第3阶段研究。将需要第二个确认性3期研究来支持NDA提交。我们预计，每11
第3阶段研究将产生约1500万美元的直接研发成本（定义见下文）。根据我们在2018年2月宣布的许可和合作协议，我们正在与Strategic Science & Technologies-D LLC和Strategic Science & Technologies，LLC（我们统称为SST）开发西地那非乳膏。有关此次合作条款的讨论，请参见下文“管道开发战略协议”。DARE-HRT1 DARE-HRT1是一种独特的阴道内环，即IVR，旨在作为更年期激素治疗方案的一部分，在28天的时间内连续递送生物相同的17 β-雌二醇和生物相同的孕酮。用于DARE-HRT1的IVR技术由麻省理工学院的Robert Langer博士以及麻省总医院和哈佛医学院的William Crowley博士开发。与其他阴道环技术不同，我们的技术旨在通过固体乙烯醋酸乙烯酯聚合物基质释放药物，而无需膜或储液器来容纳活性药物或控制释放，从而允许在几周到几个月的时间段内持续给药。激素疗法被认为是最有效的治疗血管舒缩症状，或VMS，通常被称为潮热，以及更年期的泌尿生殖综合征，或GSM，它已被证明可以防止骨质流失和骨折。随着临床开发，我们打算利用现有大量关于DARE-HRT1中的活性成分雌二醇和孕酮的安全性和有效性数据，利用FDA的505（b）（2）通路，获得DARE-HRT1在美国的上市批准，用于治疗子宫完整的女性因更年期引起的中度至重度VMS。基于与FDA的IND前沟通以及我们DARE-HRT1的1/2期临床试验的顶线PK数据（下文将讨论），我们认为FDA批准DARE-HRT1用于该适应症是可以通过FDA的505（b）（2）通路实现的，该通路由DARE-HRT1的单一、安慰剂对照的3期临床试验支持，安全性评估长达12个月，并在DARE-HRT1与选定的上市雌二醇和孕酮药物之间建立科学合理的PK“桥梁”（通过相对生物利用度试验）。我们正在开展必要的活动，以便为DARE-HRT1的关键3期临床研究向FDA提交IND申请。在我们获得额外资本之前，我们不打算进行第3阶段研究。目前没有FDA批准的与生物相同的雌二醇联合提供生物相同的黄体酮的IVR。因此，DARE-HRT1有可能成为一种首创产品，为女性提供每月便利，并与生物相同的雌二醇联合非口服同时给药的生物相同的黄体酮。2023年1月临床数据，我们由澳大利亚全资子公司进行的DARE-HRT1的1期临床试验数据发表在《更年期：北美更年期学会杂志》，或更年期期刊上，题为《在1期临床药代动力学研究中评估28天雌二醇和孕酮阴道环》。我们此前于2021年6月公布了该研究的积极顶线结果。这项随机、开放标签、三臂、平行组试验在大约30名子宫完整的健康、绝经后妇女中评估了DARE-HRT1的PK和安全性，由我们的全资澳大利亚子公司在澳大利亚的两个专业妇女健康站点进行。第一组的女性接受了一次IVR，其设计是以80 μ g/d的速度释放17 β-雌二醇（E2），以4 mg/d的速度释放黄体酮（P4），即80/4的IVR。第二臂的女性接受了一次IVR，其设计释放E2的速率为160 μ g/d，P4的速率为8 mg/d，即160/8 IVR。第三臂女性接受口服ESTROFEM®（1mg E2）和口服Prometrium®（100毫克P4）均每日服用，持续29天。该研究的主要目的是描述80/4 IVR和160/8 IVR的PK参数。该研究的次要终点是评估IVR的安全性和耐受性，并比较IVR组与口服组的E2、雌酮和P4的全身暴露情况。在接种前采集血样，然后在第一天（第1天）集中采集，随后在剩余的27天内定期采集。在第29天上午取出IVR后，集中采集样本。对参加口服组的妇女进行了类似的程序。该期刊文章得出结论，80/4 IVR和160/8 IVR给出的E2稳态浓度与FDA批准用于治疗更年期VMS和泌尿生殖系统症状的药物产品相似， 并且该研究的E2浓度支持了DARE-HRT1作为激素疗法治疗VMS和与更年期相关的阴道症状的新选择的潜力。IVR耐受性良好，没有报告SAE。DARE-HRT1也在我们在澳大利亚的全资子公司进行的1/2期临床试验中进行了评估。DARE-HRT1的随机、开放标签、双臂、平行组1/2期研究设计为12
在大约20名子宫完整的健康绝经后妇女中评估与我们早期1期临床研究中评估的相同的两个版本DARE-HRT1的PK，即80/4 IVR和160/8 IVR。在这项研究中，女性被随机（1：1）分配到80/4 IVR或160/8 IVR，并使用DARE-HRT1三个28天周期，每月插入一个新的IVR。该研究还收集了安全性、可用性、可接受性和症状缓解数据，包括VMS以及更年期的阴道症状。通过测量阴道pH值、阴道成熟指数（VMI）以及GSM症状严重程度的变化，初步评估GSM治疗疗效。通过对更年期特定生活质量（MENQOL）问卷的反应变化来测量初步的全身性VMS疗效。可接受性通过产品体验调查进行评估。2023年，DARE-HRT1的1/2期研究数据发表在更年期期刊上，题为“评估DARE-HRT1（80 μ g雌二醇/4 mg孕酮和160 μ g雌二醇/8 mg孕酮阴道内环）在健康绝经后妇女12周内的安全性和药代动力学的1/2期、开放标签、平行组研究”（更年期30（8）：p 817-823,2023年8月）和“A期1/2、开放标签，平行分组研究，评价DARE-HRT1（80 μ g雌二醇/4 mg孕酮和160 μ g雌二醇/8 mg孕酮阴道内环）在健康绝经后妇女12周内的初步疗效和可用性”（更年期30（9）：p 940-946,2023年9月）。第一篇（更年期30（8）：p 817-823,2023年8月）发现，在1/2期研究中评估的两个版本的DARE-HRT1释放出全身浓度的E2，处于较低的正常绝经前早期叶状范围，全身P4浓度均处于正常的排卵后范围，这预示着子宫内膜保护。所有TEAEs均为轻度或中度，在80/4 IVR和160/8 IVR用户中分布相似。第二篇（更年期30（9）：p 940-946,2023年9月）发现（a）初步局部GSM治疗疗效得到阴道pH值和基旁细胞百分比（%）显着降低的支持，DARE-HRT1组（所有P值< 0.01）的总体VMI和%表浅细胞显着增加（b）初步VMS疗效得到两个剂量组MENQOL问卷所有域从基线（所有P值< 0.01）显着降低的支持。这两篇文章都得出结论，来自1/2期研究的数据支持进一步开发用于治疗更年期症状的DARE-HRT1。我们正在根据与Catalent JNP，Inc.的许可协议开发DARE-HRT1。有关该协议条款的讨论，请参阅下文“管道开发战略协议”。DARE-VVA1 DARE-VVA1是一种用于阴道内给药的软明胶胶囊中他莫昔芬的专有研究制剂。我们正在开发DARE-VVA1，作为基于雌激素的疗法的无激素替代品，用于治疗中度至重度性交困难，或性交过程中的疼痛，这是GSM（以前称为外阴和阴道萎缩或外阴阴道萎缩（VVA））的症状。他莫昔芬是一种众所周知且特征明确的选择性雌激素受体调节剂，即SERM。他莫昔芬具有独特的特性，可在不同类型的组织中产生不同的作用（雌激素激动剂或雌激素拮抗剂）。在乳腺组织中，他莫昔芬充当雌激素拮抗剂，这意味着它可以在组织水平上抑制雌激素的作用，因此也是为什么它可能有效治疗激素受体阳性（HR +）乳腺癌的原因。然而，在包括阴道组织在内的其他组织中，据报道他莫昔芬会引发雌激素样反应。这有可能对阴道细胞学和萎缩产生有利影响。GSM是由于慢性低雌激素引起的阴道上皮炎症和变薄，这是循环雌激素水平的降低。典型症状有阴道干燥、瘙痒灼热、性交困难等。GSM是绝经后妇女和接受抗癌治疗的HR +乳腺癌患者或有HR +乳腺癌病史的女性的常见病。绝经后妇女GSM的患病率超过50%，调查数据表明，只有56%经历绝经阴道变化的妇女与医疗保健专业人员讨论这些症状，这表明该综合征往往诊断不足。GSM常用疗法以雌激素为主，常禁忌HR +乳腺癌患者，或有遗传易感性或家族性疾病史的患者，因为担心使用雌激素会促进疾病复发或发生。我们认为，对于中度至重度性交困难（GSM的一种症状）的有效非激素治疗，显然存在未得到满足的医疗需求。2023年12月， 我们宣布FDA批准我们的DARE-VVA1的IND申请，这得到了我们DARE-VVA1（下文讨论）的1/2期临床研究结果的支持，我们正在开展活动，为DARE-VVA1治疗中度至重度性交困难的2期随机、双盲、安慰剂对照、剂量发现临床研究做准备。在我们的开发计划结束时，如果成功，我们打算利用他莫昔芬现有的安全性和有效性数据，利用FDA的505（b）（2）途径获得DARE-VVA1在美国的上市批准13
发表在《临床与实验妇产科》（2019,46（2），285-288）上的一项发表于4名诊断为VVA的绝经后健康女性阴道给药他莫昔芬的探索性研究表明，他莫昔芬自阴道内给药三个月对有VVA症状的女性临床有益，研究药物无明显的全身吸收。在没有安慰剂组的开放标签前瞻性队列研究中，参与者被指示每天自我给药一种含有他莫昔芬（20毫克）的阴道栓，持续一周，每周两次，持续三个月。总体而言，该研究药物具有良好的耐受性。主要疗效终点评估了阴道酸碱度的正常化和阴道干燥的改善。在入组时使用视觉模拟量表记录阴道酸碱度和干燥程度评分，并在三个月期间使用自我评估问卷记录随后的评估。与基线相比，三个月后阴道酸碱度和阴道干燥症状均显着改善，阴道酸碱度评分改善约30%，阴道干燥评分改善约63%。次要终点是阴道他莫昔芬给药八周后他莫昔芬浓度的测量。在研究治疗八周后测量时，血清他莫昔芬水平可以忽略不计，为5.8 ng/ml（中位数），范围为1.0至10.0 ng/ml。对比来看，口服剂量20-mg他莫昔芬三个月每日一次给药后，Nolvadex®（枸橼酸塔莫昔芬）片，他莫昔芬稳态血浆平均浓度为122ng/ml（范围71至183ng/ml）。DARE-VVA1也在我们在澳大利亚的全资子公司进行的1/2期临床研究中进行了评估。这项随机、多中心、双盲、平行手臂、安慰剂对照、剂量范围研究招募了17名患有中度至重度VVA的绝经后妇女，评估了DARE-VVA1的安全性、耐受性、血浆PK和PD。17名研究参与者的年龄从49岁到68岁不等，平均年龄为60.9岁。参与者被随机分配到评估四种剂量水平的DARE-VVA1（1毫克、5毫克、10毫克和20毫克他莫昔芬）和安慰剂的五个治疗组（每组大约四名参与者）中的一个。在一次筛查访问之后，DARE-VVA1由研究参与者在前两周每天一次阴道内自我给药，然后在接下来的六周每周两次，总治疗期为56天。在每个治疗组中，参与者进行了连续血液采样以进行PK分析，并进行了安全性评估和有效性初步评估。治疗期结束后，参与者参加了一次安全随访。14名参与者完成了研究。该研究的主要终点评估了DARE-VVA1阴道给药的安全性和耐受性，并确定了DARE-VVA1阴道内应用后的血浆PK。次要终点评估了DARE-VVA1在最令人困扰的阴道症状以及阴道细胞学和pH值变化方面的初步疗效和PD。2022年11月，我们公布了DARE-VVA1的1/2期研究的顶线结果。2023年，这项研究的数据发表在国际更年期学会的官方期刊《Climacteric》上，发表了一篇题为《DARE-VVA1的药代动力学、安全性和初步药效学评价：一种含有他莫昔芬的软明胶胶囊，用于治疗外阴阴道萎缩》的文章。文章的结论是，DARE-VVA1导致对他莫昔芬的全身性暴露最小。不良事件严重程度为轻度至中度，在DARE-VVA1和安慰剂组中分布相似。在报告至少一次TEAEE的15名参与者中，有9名报告了与生殖系统有关的TEAEE，其中外阴阴道不适（n = 5名参与者报告）和外阴阴道瘙痒（n = 4名参与者报告）是最常见的器官系统首选术语。所有就诊的平均局部红斑评分，对于所有剂量组，处于none \absent（0）至mild（1）范围内，在moderate（2）分级中有少数异常值，与组没有明显的模式或相关性。经阴道超声评估的所有子宫内膜宽度测量值在基线和治疗57天时均正常，最大测量值不超过4.0毫米。使用DARE-VVA1 20毫克的女性血浆中他莫昔芬浓度最高， 但治疗期第1天和第56天的最大平均（标准差）血浆他莫昔芬浓度不到口服一剂他莫昔芬后测定值的14%。文章还得出结论，初步疗效数据支持DARE-VVA1的进一步发展。文章发现，DARE-VVA1使用者的阴道酸碱度和阴道基旁细胞比例较治疗前基线有显著下降（两个终点的p = 0.04）。血浆他莫昔芬浓度与阴道pH值（Spearman R =-0.51，p < 0.01）、%阴道基旁细胞（Spearman R =-0.53，p < 0.01）呈显著负相关。血浆他莫昔芬浓度与%阴道浅表细胞（Spearman R = 0.45，p < 0.01）、%阴道中间细胞（Spearman R = 0.45，p < 0.01）和总阴道成熟指数（VMI）（Spearman R = 0.62，p < 0.01）呈显著正相关。随机使用DARE-VVA1 10mg或DARE-VVA1 20mg的女性经历了最大的治疗影响。使用DARE-VVA1，阴道干燥和性交困难的严重程度较基线明显下降（两个终点的p = 0.02）。我们在2018年通过收购Pear Tree Pharmaceuticals获得了DARE-VVA1项目。有关该合并协议的讨论，请参见下文“管道开发战略协议”。14
DARE-HPV DARE-HPV（以前称为R-131-2和DARE-CIN）是洛匹那韦和利托那韦在软凝胶阴道插入物中的研究性、专有的固定剂量制剂，我们计划开发用于治疗女性生殖器人乳头瘤病毒（HPV）感染以及治疗宫颈上皮内瘤变，或CIN（也称为宫颈发育不良），以及其他与HPV相关的病理。CIN是一种与HPV感染密切相关的女性癌前疾病，美国最常见的性传播感染疾病严重程度根据子宫颈中有多少上皮组织有异常细胞，按照从1到3的等级进行分类。没有FDA批准的治疗HPV感染的方法，也没有非手术药物干预治疗CIN2或CIN3（统称CIN2 +）。目前治疗宫颈发育不良的外科手术是侵入性的，可能会对未来的怀孕产生不利影响。我们认为，非手术药物方法可以为女性提供一个重要的替代手术程序来治疗宫颈发育不良。我们正在开展必要的活动，以便能够向FDA提交IND申请，以进行DARE-HPV的2期临床研究，以治疗具有高风险毒株的生殖器持续性HPV感染。IND授权活动、IND提交和2期研究预计将在2024年获得联邦政府授予的奖励下的非稀释性资金支持。见项目7。“管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析–近期事件– DARE-HPV的非稀释性资助奖”，下文。临床数据 DARE-HPV中一种较早的相同两种活性药物成分的非优化配方此前在23名非妊娠、健康、绝经前、HIV未感染CIN2或CIN3的肯尼亚妇女中进行了开放标签、概念验证临床研究评估，所有妇女均接受4：1（133mg洛匹那韦和33mg利托那韦）口服片（Lopimune），该片被FDA批准用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV），但在这项研究中每天两次阴道给药，持续14天。没有SAE。最常见的TEAEs是头痛（3/23,13%），其次是阴道刺激（2/23,8.7%）；恶心（2/23,8.7%）；感到头晕/头晕（2/23,8.7%），白带异常（2/238.7%）；腹痛（1/234.3%）。总体而言，5/23或21.7%的研究对象如所述在服用Lopimune的第一个月内经历了某种形式的轻微投诉。结果证明了其作为HPV感染和相关宫颈病变的自我应用疗法的潜力。概念验证研究发表在公共科学图书馆（PLOS）One。DARE-HPV此前还在新西兰的一项双盲、安慰剂对照、1期临床研究中对12名健康、未怀孕、没有高危HPV或CIN的绝经前妇女进行了评估，以评估PK和安全性。参与者每天阴道插入一片，持续21天。参与者使用Likert量表报告了他们每天经历的阴道或外阴刺激的数量，范围从0（无）到1（轻度，不需要就医）到2（中度，需要就医）到3（严重，需要就医并导致研究药物被停止）。活跃产品使用者（n = 8）的平均每日阴道刺激评分为1.47 ± 1.29，而安慰剂产品使用者（n = 4）的平均每日阴道刺激评分为1.40 ± 0.9。我们正在根据与Douglas Pharmaceuticals，Limited的许可协议开发DARE-HPV。有关该协议条款的讨论，请参见下文“管道开发战略协议”。15
DARE-PDM1DARE-PDM1是一种用于阴道给药的双氯芬酸的研究性专有水凝胶制剂，旨在治疗原发性痛经。DARE-PDM1利用我们专有的水凝胶技术，以一种新颖的方式将活性药物成分双氯芬酸（一种非甾体抗炎药（NSAID））阴道递送，用于治疗原发性痛经。原发性痛经定义为盆腔解剖结构正常的女孩和妇女的痛经，典型描述为经期前或经期内的腰背或下腹部痉挛性疼痛。口服非甾体抗炎药，如双氯芬酸，常被推荐用于暂时缓解原发性痛经的疼痛症状。由于目前没有FDA批准的针对原发性痛经的阴道双氯芬酸治疗方案，DARE-PDM1有潜力成为一流产品，以方便的阴道形式提供双氯芬酸，这可能会延长疼痛缓解的持续时间，并降低与口服NSAIDs相关的风险。据美国妇产科学院青少年健康保健委员会，痛经是少女和年轻女性最常见的月经症状，大多数经历痛经的青少年都有原发性痛经。痛经的患病率各不相同，但从50%到90%不等。DARE-PDM1已在我们澳大利亚全资子公司进行的1期临床研究DARE-PDM1-001中评估了临床数据。DARE-PDM1-001是一项多中心、随机、安慰剂对照、双盲、三臂平行组研究，招募了大约42名有症状的原发性痛经的健康、绝经前妇女。本研究旨在评估单剂量和每日三次阴道给药DARE-PDM1剂量后的全身（血浆）和局部黏膜（阴道液）双氯芬酸PK和安全性，给予两种不同强度（2.5mL水凝胶中1%或3%双氯芬酸）与安慰剂（阴道水凝胶，无活性成分）。作为探索性终点，该研究还评估了DARE-PDM1的初步痛经治疗疗效，与无治疗、基线、对照周期相比，在痛经症状出现时分三个每日剂量给药。研究观察期包括大约三个月经周期。2023年12月，我们公布了DARE-PDM1-001研究的一线数据。参与者接受1%双氯芬酸（n = 14）、3%双氯芬酸（n = 14）或安慰剂（n = 14）。42名参与者全部完成了九次学习访问。顶线数据表明研究治疗耐受性良好，DARE-PDM1治疗组和安慰剂组的TEAEE曲线具有可比性。所有不良事件均为轻度或中度；大多数不良事件（85%）为轻度。没有因不良事件而提前停产，也没有报告SAE。最常见的TEAEs是恶心、呕吐和腹部不适，其次是外阴阴道念珠菌病和骨盆不适。DARE-PDM1研究治疗的1%和3%双氯芬酸强度的阴道液PK结果表现出剂量比例关系。此外，阴道液PK结果表明，在DARE-PDM1治疗组中，大约75%（21/28）的女性通过24小时将产品保留在阴道管中。DARE-PDM1研究治疗的1%和3%双氯芬酸强度的血浆PK结果类似地表现出剂量比例。DARE-PDM1研究治疗的两种双氯芬酸强度的血浆中双氯芬酸水平在3-4小时内处于峰值血浆浓度，研究中的大多数受试者在研究治疗后48小时血浆中不再检测到双氯芬酸。DARE-PDM1两个治疗组的血浆PK结果表明，阴道给药可能导致全身暴露，这比口服双氯芬酸所见的减少约1,000倍。评估DARE-PDM1与安慰剂在减轻痛经相关疼痛方面的初步疗效的探索性终点显示了一个有希望的信号，与安慰剂组相比，1%双氯芬酸DARE-PDM1治疗组的骨盆/阴道和下背部疼痛评分有统计学意义的下降，以及3%双氯芬酸DARE-PDM1治疗组的疼痛评分下降。此外，虽然大多数参与者在不治疗、基线、控制周期内对痛经相关疼痛使用了至少一种非药物止痛方法（例如加热垫），但在给药期内，DARE-PDM1治疗组中对痛经相关疼痛使用至少一种非药物止痛方法的参与者比例明显下降， 但安慰剂组没有。三组治疗阶段抢救用药使用频次探索性评估无差异。我们相信1期研究的顶线结果支持DARE-PDM1作为治疗原发性痛经的持续临床开发。在开发计划结束时，如果成功，我们打算利用双氯芬酸现有的安全性和有效性数据，利用FDA的505（b）（2）途径获得DARE-PDM1在美国的上市批准16
我们正在根据与TriLogic Pharma，LLC、MilanaPharm LLC和Hammock Pharmaceuticals，Inc.的协议开发DARE-PDM1。有关这些协议的讨论，请参阅下面的“管道开发战略协议”。DARE-204和DARE-214 DARE-204和DARE-214是依托孕烯的制剂，旨在分别提供6个月和12个月期间的避孕。这些候选产品正在被开发为一种皮下注射、更长效、可逆的避孕方法，具有更可预测的恢复生育能力。我们计划通过我们在澳大利亚的全资子公司在澳大利亚进行DARE-204和DARE-214的1期临床研究。额外的制造活动是开始第一阶段研究所必需的，而这些活动尚未开始。如果我们行使我们的选择权，并就DARE-204和/或DARE-214签订全球独家许可协议，在这些开发计划结束时，如果成功，我们打算利用依托孕烯现有的安全性和有效性数据，利用FDA的505（b）（2）通路在美国获得上市批准。我们正在根据我们与Adare Pharmaceuticals USA，Inc.的开发和期权协议开发DARE-204和DARE-214。有关该协议条款的讨论，请参阅下面的“管道开发战略协议”。DARE-FRT1和DARE-PTB1 DARE-FRT1和DARE-PTB1是IVR，旨在持续释放生物相同的黄体酮长达14天。DARE-FRT1正在开发用于黄体期支持，作为体外受精（IVF）治疗计划的一部分。正在开发用于预防早产的DARE-PTB1。DARE-FRT1和DARE-PTB1使用与DARE-HRT1相同的IVR技术平台。我们正在开展开发活动，以支持这些候选产品的IND提交和1期临床研究。我们获得了美国国立卫生研究院的赠款，用于支持DARE-PTB1的1期研究，但在我们获得额外资金之前不打算进行1期研究。在这些开发项目结束时，如果成功，我们打算利用现有的黄体酮安全性和有效性数据，利用FDA的505（b）（2）通路获得DARE-FRT1和DARE-PTB1在美国的上市批准。我们正在根据与Catalent JNP，Inc.的许可协议开发DARE-FRT1和DARE-PTB1。有关该协议条款的讨论，请参阅下文“管道开发战略协议”。Casea S Casea S是一种研究性可降解避孕植入物。Casea S被设计用于在溶解前的一段时间（18-24个月）内控制一种特征明确的避孕药依托孕烯的释放。它旨在为妇女提供一种长效、微创的避孕方法，不需要医疗保健提供者进行手术切除，这将提高便利性，并可以消除与现有植入避孕药具相关的使用障碍之一。Casea S正在一项单中心、两部分的1期临床研究中进行测试，以评估生殖期健康女性皮肤下插入的Casea S颗粒的etonogestrel、去除性、安全性和耐受性的PK（ClinicalTrials.gov ID：NCT05174884）。正在进行的1期研究由非营利组织FHI 360在基金会的支持下进行。目前对我们来说没有开发成本。Casea S最近被Theramex收购。2025年2月，我们与Theramex就Casea S在美国的开发签订了共同开发和许可协议。如果我们确定1期研究的结果是积极的并选择继续进行开发，我们将负责在美国进行2期研究，根据我们的协议，此类2期研究的费用将由我们和Theramex按照待商定的条款分摊，同时考虑到Casea S在我们各自市场的机会规模。有关该协议条款的讨论，请参见下文“管道开发战略协议”。503B复方枸橼酸西地那非目前被列为可由503B注册的外包设施用于复方的提名原料药，我们正在采取行动，根据FDCA第503B节通过处方提供我们专有的西地那非乳膏制剂。根据FDCA第503B条，必须在FDA注册并受现行良好生产规范或cGMP、要求和FDA检查约束的外包设施可以在没有个别患者处方的情况下提供复合药物。另有17条详见下文“政府监管—美国政府监管—复方药物监管”
有关根据FDCA第503b节进行复合的信息。我们的目标是在2025年第四季度推出我们专有的西地那非乳膏配方。如需更多信息，请参见项目7。“管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析——近期事件——西地那非乳膏作为复方药物，”下文。我们的管道：临床前阶段项目我们的临床前阶段项目包括：• DARE-LARC1，一种提供左炔诺孕酮的避孕植入物，采用以女性为中心的设计，有可能成为一种长效、但方便且用户控制的避孕选择；• DARE-RH1，一种通过靶向CatSper离子通道为男性和女性提供非激素避孕的新方法；• DARE-PTB2，一种通过抑制应激反应蛋白来预防和治疗特发性早产的新方法。DARE-LARC1是我们潜在的用户控制的长效可逆避孕药，旨在在几年内储存和精确递送数百个治疗剂量的避孕药左炔诺孕酮，并由用户控制，无需医疗保健提供者的进一步干预。DARE-LARC1以女性为中心的设计旨在提供传统长效可逆避孕药的好处，并为用户暂停和恢复释放左炔诺孕酮提供额外的灵活性和便利性，这取决于她对生育或避孕保护的渴望。根据我们于2021年6月签订的经修订的赠款协议，我们可能会收到最多约4900万美元，在大约五年内支付，用于通过非临床原理证明研究推进该技术的开发，以实现IND提交。截至本报告日期，我们已根据赠款协议收到总额约3180万美元的付款。额外付款取决于DARE-LARC1计划实现赠款协议中规定的开发和报告里程碑。根据我们于2022年11月签订的赠款协议，DARE-LBT计划得到了约58.5万美元的私人基金会赠款的支持。赠款资金支持与开发阴道热固性凝胶配方相关的活动，用于提供可在护理点重建的活体生物治疗药物。我们认为，DARE-LBT值得进一步发展，作为一种有潜力在美国和世界范围内提高阴道健康新疗法的可用性的交付工具，包括在气候条件不同和/或可能需要延长储存的国家。销售和营销我们没有建立营销、销售或分销基础设施或能力。为了将我们的任何候选产品商业化（如果被批准用于商业销售），我们必须要么建立一个具有技术专长和配套分销能力的销售和营销组织，要么与具有销售和营销经验的第三方合作。我们的方法是根据市场机会的大小、竞争水平和预计推出的复杂性，为我们的每个候选产品制定适当的商业化战略。随着我们通过开发将候选产品转向，在某些情况下，通过监管批准，我们评估了每个候选产品商业化战略的几个选项。这些选择包括建立我们自己的销售队伍和其他商业基础设施，与第三方（包括商业销售组织或其他制药或生物技术公司）建立战略营销合作伙伴关系，将产品授权给其他制药或生物技术公司，以及这些战略的组合。根据我们的独家许可协议，欧加隆拥有XACIATO的全球商业权利，并且我们与拜耳签订了独家许可协议，以将Ovaprene的美国商业化许可出去。这些合作者中的每一个都建立了女性健康领域的营销、销售和分销能力。我们预计将继续评估每个产品机会，并推行商业化战略，我们认为这将为我们的股东最大限度地提高我们在美国境内外的资产回报。我们已聘请第三方协助我们的候选产品的商业规划和其他商业准备活动，并打算根据需要继续这样做。有关我们的外包许可协议条款的讨论，请参阅下面的“产品商业化战略协议”。18
制造和供应我们不拥有或经营，也不期望拥有或经营用于制造、储存和分销的设施，或测试我们的候选产品。我们依赖第三方供应和制造我们的候选产品以及进行临床前测试、临床试验和监管机构批准我们的候选产品所需的其他活动所需的其他材料，并期望在未来继续这样做。此外，如果我们对任何未来获批产品的商业化战略要求我们承担商业供应义务，我们打算依赖合同制造商和供应商来制造、储存、分销和测试我们的商业成品及其各自的成分，包括活性药物成分或原料药。这些安排需要较少的前期资本支出，并使我们能够维持更小、更灵活的基础设施。根据我们与欧加隆的许可协议条款，我们负责临时提供XACIATO的产品供应，直到欧加隆承担此类责任。2022年3月，我们与为我们关键的3期DARE-BVFREE临床研究提供XACIATO临床供应的合同制造组织（CMO）签订了长期供应和制造协议。根据我们的协议条款，CMO负责获得XACIATO制造所需的所有成分的供应，费用由我们承担，包括原料药克林霉素。2023年12月，欧加隆承担了我们与CMO协议项下的义务，我们与欧加隆的产品供应协议终止。根据我们与ADVA-TEC的协议，ADVA-TEC负责直接或通过CMO提供Ovaprene的所有临床试验和商业供应，除非在有限的情况下，我们不得从ADVA-TEC或其CMO和许可方Poly-Med，Inc.以外的任何来源获得Ovaprene的供应。除我们与ADVA-TEC的协议外，我们没有生产或供应我们的候选产品或生产它们所需的材料的长期安排。根据我们与SST的许可协议条款，SST负责为美国的2期临床研究提供西地那非乳膏的临床供应，而我们负责为3期临床开发提供西地那非乳膏的供应，如果获得批准，则用于营销和销售。目前，我们计划从制造西地那非乳膏的同一CMO获得西地那非乳膏的临床供应，用于2b期响应临床研究。我们预计，我们目前的安排将满足我们对临床试验材料的可预见需求，或者，一般来说，替代供应来源将随时可用。然而，如果我们需要接触替代供应来源，以及与我们目前的CMO扩大生产以满足我们后期临床研究的临床供应要求有关，我们可能会遇到制造和供应延迟和中断。此外，我们临床阶段候选产品的一些关键原材料或成分，包括Ovaprene和西地那非乳膏，只有单一的供应来源，替代供应来源可能不容易获得。全球供应链中断，包括与近期和持续的地缘政治事件相关的中断，可能会导致制造和供应延迟。见项目1a。“风险因素–与产品研发和监管批准相关的风险–我们的临床用品的制造延迟以及其他供应链中断可能会推迟启动或中断临床研究，延长我们的候选产品开发的时间框架和成本，延迟潜在的监管批准并影响任何已批准产品的商业化”下文。19
产品商业化战略协议根据2022年3月的协议，我们与欧加隆订立了一项协议，该协议于2022年6月全面生效，据此，TERM1许可了XACIATO和其他未来依赖于我们控制的知识产权的、由克林霉素配制的人用阴道内或泌尿外科产品的开发、制造和商业化的全球独家权利。在2022年，我们从欧加隆收到了1,000万美元的不可退还和不可贷记的付款，这被记录为许可费收入。2023年，欧加隆因签订许可协议修正案而支付了100万美元，这也被记录为许可费收入，以及与许可产品在美国的首次商业销售有关的180万美元，被记录为里程碑收入。根据我们经修订的许可协议条款，欧加隆同意根据净销售额和未来潜在的里程碑付款支付高达1.80亿美元的分级商业销售里程碑和监管里程碑，支付分级两位数的特许权使用费。特许权使用费将按惯例减少和抵消。每项许可产品的专利使用费期限将按国别延续，自该许可产品在该国的首次商业销售起，直至（i）在该国销售该许可产品在没有根据协议授予的许可的情况下不会侵犯有效专利权利要求之日，（ii）该许可产品在该国发生首次商业销售的当月结束后10年，（iii）许可产品在该国的监管市场独占权到期。如下所述，2024年4月，我们根据与欧加隆的许可协议，根据XACIATO的净销售额（扣除我们对某些第三方的义务），向XOMA出售了我们获得所有特许权使用费和潜在里程碑付款的权利，直到XOMA收到特定的投资回报，然后我们将平均分享从TERM3获得的XACIATO净销售额所赚取的特许权使用费和里程碑付款。除非提前终止，否则我们与欧加隆的许可协议将在每个许可产品的适用特许权使用期届满时按产品和国家的不同而失效。除了双方惯常的终止权外，欧加隆可随时在提前120天书面通知的情况下，由欧加隆全权酌情决定终止协议的全部内容或在逐个国家的基础上终止协议。我们与欧加隆的许可协议包括各方惯常的陈述和保证、契约和赔偿义务。此外，该协议还为我们特定的潜在未来产品提供了欧加隆在全球范围内的独家优先谈判权。2020年1月拜耳许可协议，我们与拜耳就Ovaprene在美国的进一步开发和商业化订立许可协议我们收到了拜耳提供的100万美元不可退还的预付款，拜耳同意通过提供相当于两名专家在临床、监管、临床前、商业、CMC和产品供应事务方面为我们提供建议，支持我们的开发和监管活动。拜耳有权自行决定通过向我们额外支付2000万美元（简称临床试验和制造活动费）来使许可生效。此类许可将在美国用于人类避孕的Ovaprene商业化方面具有排他性，并在开发方面与我们共同具有排他性。拜耳应付的特许权使用费和里程碑付款。我们将有权获得（a）Ovaprene在美国首次商业销售时的低双位数数百万的里程碑付款，以及基于Ovaprene在一个日历年内的年度净销售额的不断升级的里程碑付款，如果实现所有这些里程碑，包括首次商业销售，总计高达3.10亿美元，（b）基于Ovaprene在一个日历年内的年度净销售额的低双位数开始的分级特许权使用费，但须遵守惯例的特许权使用费减免和抵消，以及（c）分许可收入的一定百分比。如下文所述，2024年4月，我们向XOMA出售了我们对上述拜耳潜在2000万美元付款的部分权利，以及我们根据与拜耳的协议对未来Ovaprene净销售的一部分的权利。努力。我们将负责Ovaprene的关键试验及其开发和监管活动，我们有产品供应义务。在支付了临床试验和制造活动费用后，拜耳将负责在美国期限内用于人类避孕的Ovaprene商业化。协议的初始条款，受自动续签条款的约束， 持续到（a）涵盖在美国制造、使用、销售或进口Ovaprene的任何有效索赔到期时为止；或（b）1520
Ovaprene在美国首次商业销售几年后除了双方惯常的终止权外，拜耳可以在提前90天通知的任何时间终止协议，如果我们在到期时没有收到临床试验和制造活动费，协议将自动终止。管道开发战略协议以下是我们战略协议项下的某些权利和义务的摘要，并描述了2024年期间发生的费用以及我们在其中的未来付款或潜在的未来付款义务。Theramex共同开发和许可协议2025年2月，我们与Theramex就最近被Theramex收购的名为Casea S的研究性可降解避孕植入物签订了共同开发和许可协议。根据协议，我们获得了Theramex最近为Casea S获得的美国专利的免版税、独家、全额付费、可再许可的许可。我们就签订协议向Theramex支付了最低费用。目前对我们来说没有开发成本。如果我们确定正在进行的1期临床研究结果为阳性并选择继续进行开发，我们将负责在美国开展2期研究。根据我们的协议，此类2期研究的费用，以及未来在美国进行的3期研究的费用，将由我们和Theramex按照待商定的条款分摊，同时考虑到Casea S在我们各自市场的机会规模。如果我们在审查了1期研究的结果后没有选择继续开发，我们可能会在通知Theramex后终止协议。Douglas许可协议/曼彻斯特大学备用直接许可安排2023年8月，我们与Douglas Pharmaceuticals Limited（或Douglas）签订了许可协议，根据该协议，我们获得了开发和商业化洛匹那韦和利托那韦组合软凝胶阴道插入物的独家权利，用于治疗CIN和其他HPV相关病理，并与曼彻斯特大学达成协议，据此，曼彻斯特大学同意Douglas将其先前授予Douglas的某些权利再许可给我们，并同意在其与Douglas的许可协议终止的情况下授予我们此类权利的直接许可。由于这些协议，我们开始了我们的DARE-CIN计划。根据我们与Douglas的协议，我们获得了一项独家的、有版税的许可，可以在美国研究、开发和商业化许可的知识产权，用于治疗或预防女性生殖健康方面的所有适应症。我们有权根据协议向我们授予的权利进行再许可。里程碑付款。我们同意在实现某些开发和监管里程碑时向Douglas支付（1）总额最高525万美元的潜在未来里程碑付款，这些款项可由我们在特定限制的情况下自行酌情以我们的普通股股份支付，以及（2）在根据协议授予的许可所涵盖的每个产品实现某些商业销售里程碑时，总额最高6400万美元。版税支付。根据协议授予的许可所涵盖的产品和工艺的年度净销售额，道格拉斯有资格获得低个位数至低两位数百分比的分级特许权使用费。努力。我们必须以商业上合理的努力，开发并向市场推出至少一种产品或工艺。任期。除非提前终止，否则协议将在最后到期的特许权使用费期限届满时到期。除了双方惯常的终止权外，我们可能会在提前书面通知Douglas的情况下，随时选择终止协议，无论有无原因，如果我们在产品开发方面严重未能履行尽职调查要求，Douglas可能会终止协议。Hennepin许可协议2022年8月，我们与Hennepin Life Sciences LLC或Hennepin签订了许可协议，根据该协议，我们获得了开发和商业化治疗药物的全球独家权利，该药物在阴道内提供新型抗菌单月桂酸甘油酯（GML），用于治疗包括细菌、真菌和病毒感染在内的各种健康状况。由于这项许可协议，我们开始了我们的DARE-GML计划。根据该协议，我们获得了研究、开发和商业化许可技术的全球独家、有版税的许可。我们有权将根据协议授予我们的权利进行再许可。21
里程碑付款。我们同意支付潜在的未来开发和销售里程碑付款：（1）在实现某些开发和监管里程碑时总额最高为625万美元，以及（2）在根据协议授予的许可所涵盖的每个产品实现某些商业销售里程碑时总额最高为4500万美元，我们可以全权酌情以现金或我们的普通股股份支付。版税支付。Hennepin有资格根据根据该协议授予的许可所涵盖的产品和工艺的全球净销售额获得低个位数至低两位数百分比的分级特许权使用费。努力。我们要用商业上合理的努力，至少开发一种产品，推向市场。任期。除非提前终止，否则协议将在最后一个到期的特许权使用费期限时全部到期。除了双方惯常的终止权外，我们可以在任何时候选择终止协议，无论有无原因，在逐个国家的基础上，如果我们自协议之日起连续五年内不承担与许可知识产权有关的任何开发工作，Hennepin可以终止协议。于2021年7月与NICHD签订合作研发协议，我们与美国卫生与公众服务部（HHS）（由NIHD的一部分所代表）订立CRDA，以进行Ovaprene的关键3期临床研究。根据CRDA的条款，我们负责提供Ovaprene的临床供应，协调与FDA的互动，准备和提交支持性监管文件，并向NICHD提供总计550万美元，用于支付开展3期研究的费用，截至2024年9月30日，所有这些费用均已支付。NICHD负责与进行第3阶段研究相关的其他费用，并负责管理向参与研究的其他各方支付的费用。然而，有关NICHD在CRDA下的表现的最新进展，请参见上文“我们的管道：临床阶段计划– Ovaprene – Pivotal 3期临床研究”。我们或NICHD均可在提前30天书面通知对方后以任何理由终止CRDA。如果CRADA在3期研究完成前被终止，NICHD将与我们合作，将数据和研究的进行转移给我们或我们的指定人员，并将继续进行必要的研究，以使此类转移能够在不中断研究的情况下完成。如果我们在任何主动研究方案完成之前终止CRADA，我们通常将负责为NICHD提供足够的Ovaprene临床供应，以完成研究。NICHD可能会在到期或终止后保留和使用我们根据CRADA支付的款项长达一年，以支付与在到期或终止之前启动的CRADA中研究计划下所述活动的开展相关的费用，任何未使用的资金将退还给我们。根据CRADA，每一方仅在开展CRADA中研究计划中描述的活动所必需的范围内，授予另一方使用各自背景发明的权利。受制于美国政府为研究或其他政府目的实践任何CRDA发明的非排他性、不可转让、不可撤销的实缴权利，每一方将拥有其雇员生产的发明、数据和材料，双方将共同拥有其雇员在执行研究计划时共同发明的发明。根据CRDA，我们被授予了一项排他性选择权，可以谈判一项排他性或非排他性的开发和商业化许可，其使用领域不超过研究计划的范围，以获得美国政府在已申请专利的NICHD员工共同或独立发明的发明中可能拥有的权利。CRADA还包含惯常的陈述、保证以及赔偿和保密义务。CRADA自生效之日起满五年。MBI收购2019年11月，我们收购了Dare MB Inc.（前身为Microchips Biotech，Inc.），即MBI，以确保有权开发一种长效可逆避孕方法，女性可以根据自己的需要自行开启或关闭该方法。这位候选人现在被称为DARE-LARC1。根据合并协议的条款，该公司同意向前MBI股东支付：（a）最高4650万美元，具体取决于特定资金的实现情况， 产品开发和监管里程碑；（b）最高5500万美元，取决于包含公司在合并中获得的知识产权的产品实现特定金额的总净销售额；（c）根据公司（但不是分许可人）销售的此类产品的年度净销售额以及与此类产品相关的分许可收入的百分比，按低个位数至低两位数百分比的分级特许权使用费支付。22
2021年6月，在实现某些筹资和产品开发里程碑事件时，应付的或有对价中共有125万美元，其中100万美元在完成MBI收购时在我们的综合资产负债表中记录为或有对价，其中250,000美元在2021年支出。2021年7月，我们的董事会选择在与MBI的合并协议条款允许的范围内，以我们普通股的股份支付这些里程碑付款。并且，在2021年9月，我们根据合并协议条款向MBI的前股东发行了约58,334股我们的普通股，并向股东代表支付了7.5万美元现金，以支付与2021年6月实现的里程碑相关的125万美元里程碑付款。TriLogic与MilanaPharm许可协议/Hammock转让协议2018年12月，我们与Hammock Pharmaceuticals，Inc.签订了（a）转让协议，或转让协议，以及（b）与TriLogic Pharma，LLC和MilanaPharm LLC的许可协议第一修正案，或许可修正案。这两项协议涉及Hammock、TriLogic和MilanaPharm于2017年1月9日签署的独家许可协议，或MilanaPharm许可协议。根据经许可修订修订的转让协议和MilanaPharm许可协议，我们获得了某些知识产权下的全球独家许可，用于（其中包括）开发和商业化用于诊断、治疗和预防任何阴道内或泌尿系统应用中的人类疾病或病症的产品或通过这些应用程序进行的产品。许可知识产权涉及TriLogic和MilanaPharm的水凝胶给药平台，称为TRI-726。在XACIATO，这项专有技术是与克林霉素配制的，用于治疗细菌性阴道病。于2019年12月，我们就转让协议及许可证修订分别订立修订。2021年9月，我们对许可协议进行了第二次修订。2022年3月，就我们与欧加隆订立独家许可协议而言，我们与TriLogic、MilanaPharm及欧加隆订立同意、豁免及备用许可协议，进一步修订许可协议。License Amendment，as amended：Milestone Payments。我们向MilanaPharm支付了50万美元，用于2023年第四季度XACIATO在美国的首次商业销售。在美国首次商业销售连续许可产品时，我们可能会为每次阴道或泌尿科使用支付高达250,000美元的费用。此外，一旦实现特许产品累计全球净销售额5000万美元，我们必须向MilanaPharm支付100万美元。国外分许可收入。MilanaPharm有资格获得我们或我们的关联公司收到的与授予第三方在美国境外使用的任何分许可有关的所有收入的低两位数百分比，但须遵守某些例外情况。版税支付。在特许权使用费期限内，MilanaPharm有资格根据许可产品和工艺的年度全球净销售额获得高单位数至低两位数的特许权使用费。特许权使用费期限是根据逐个国家的基础和逐个产品的许可基础（或逐个过程的基础）确定的，始于许可产品或工艺在一个国家的首次商业销售，并在（1）涵盖该产品或工艺在该国家的使用方法的许可专利权的最后一次有效权利要求的到期日，或（2）该产品或工艺在该国家的首次商业销售后10年中最晚终止。特许权使用费在某些情况下可能会减少，包括由于仿制药竞争、我们产生的专利起诉费用，或向第三方支付我们行使根据MilanaPharm许可协议授予的许可所需的权利或专有技术，或具有战略重要性或可能以预期将产生或增加销售额的方式为许可产品或工艺增加价值的权利或专有技术。努力。我们必须利用商业上合理的努力和资源（1）在美国开发和商业化至少一种许可产品或工艺，并在加拿大、英国、法国、德国、意大利或西班牙至少一国开发和商业化至少一种许可产品或工艺，以及（2）在适用的司法管辖区首次商业销售许可产品或工艺后继续商业化该产品或工艺。任期。除非提前终止，否则许可期限将持续到（1）按许可的产品副产品（或按工艺）和按国家/地区， 此类许可产品在该国家的特许权使用费期限届满的日期，以及（2）根据MilanaPharm许可协议，所有国家的所有许可产品和工艺的所有适用特许权使用费期限届满的日期。在一个国家的任何许可产品或工艺的期限届满时（但不是在MilanaPharm许可协议提前终止时），根据MilanaPharm许可协议授予我们的许可将自动转换为许可知识产权下的独家、全额缴款、免版税、永久、不可终止和不可撤销的权利和许可。23
除了各方惯常的终止权外，MilanaPharm可以终止仅授予我们在一国的许可产品或工艺的许可，如果在该国家推出此类产品或工艺后，（1）我们或我们的关联公司或分许可人在该国家停止销售此类产品或工艺，并且MilanaPharm在我们首次收到此类终止通知后60天内通知我们此类终止，或（2）我们或我们的关联公司或分许可人（a）停止所有商业上合理的销售营销努力，并在九个月或更长时间内停止此类产品或工艺在该国家的所有销售，（b）未能在收到MilanaPharm的此类失败通知后的120天内恢复此类商业上合理的营销努力，（c）未能合理地证明停止和未能恢复到MilanaPharm的战略理由，以及（d）MilanaPharm提前90天通知我们。转让协议，经修订的转让；技术转让。Hammock将其在MilanaPharm许可协议中的所有权利、所有权和权益转让给我们，并同意合作根据双方商定的技术转让计划将其拥有的所有数据、材料和许可技术转让给我们，目标是我们在商业上可行的情况下尽快独立实践许可的知识产权，以便开发和商业化许可的产品和工艺。里程碑付款。在实现与非细菌性阴道病产品相关的监管发展里程碑后，Hammock有资格获得总额高达250,000美元的资助。任期。转让协议将于（1）各方的技术转让计划完成，及（2）向Hammock支付最后一笔里程碑付款（以较晚者为准）时终止。梨树收购和许可协议在2018年5月，我们完成了对Pear Tree Pharmaceuticals，Inc.或Pear Tree的收购。我们收购Pear Tree是为了获得某些专利和专有技术下的独家、可再授权的全球权利，以开发和商业化用于阴道给药的他莫昔芬的专有配方。这次收购促成了我们的DARE-VVA1计划。根据合并协议，Pear Tree的前股东有资格根据我们或我们的关联公司的许可产品净销售额获得分级特许权使用费，但须按惯例减少和抵消，并由下文进一步描述的应付给Pear Tree许可人的特许权使用费和分许可收入分成付款以及分许可收入的一定百分比抵消。梨树和梨树的许可人的前股东也有资格根据许可产品实现的特定临床开发、监管和商业里程碑获得付款，如下所述。里程碑付款。梨树的前股东有资格根据许可产品实现临床开发和监管里程碑的情况获得总额高达1550万美元的付款，根据许可产品实现商业里程碑的情况获得总额高达4700万美元的付款。这些付款仅应在首次发生任何指定的里程碑事件时到期一次。此外，Pear Tree的许可人有资格根据每个许可产品实现临床开发、监管和商业里程碑的情况获得总额高达约320万美元的付款。根据合并协议和许可协议的条款，我们可以全权酌情以现金或普通股的股份支付这些里程碑付款。版税支付；分许可收入分成。梨树的前股东有资格获得基于我们或我们的关联公司许可产品年度净销售额的个位数至低两位数百分比的分级特许权使用费，但须遵守惯例的减少和抵消，以及我们从分许可人那里获得的部分特许权使用费。根据合并协议的条款，我们可以全权酌情以现金或普通股的股份支付这些款项。Pear Tree的许可人有资格根据我们或我们的关联公司的许可产品净销售额的个位数百分比获得半年期特许权使用费，但须遵守惯例的减免和抵消，或我们或我们的关联公司从分许可人那里收到的任何特许权使用费的一部分，以及我们从分许可人那里收到的所有分许可费用或其他一次性付款或补偿的低两位数百分比，但须遵守惯例的除外情形。支付给Pear Tree许可机构的某些里程碑付款的部分可能可以抵充因Pear Tree许可机构而支付的特许权使用费。许可协议收入份额抵消。根据合并协议， 除了惯常的特许权使用费减免和抵消外，特许权使用费付款和基于从我们向梨树许可人支付的许可产品分许可人收到的收入的付款可抵减应付给梨树前股东的所有特许权使用费和分许可收入分成付款。24
2018年4月，我们与Catalent JNP，Inc.（以前称为瞻博制药公司，我们在本报告中将其称为Catalent）签订了独家许可协议，根据该协议，Catalent授予我们（a）根据某些专利权（无论是由Catalent拥有或独家许可给TERM5）制造、已经制造、使用、使用、销售、销售、进口和进口产品和工艺的排他性、有特许权使用费的全球许可，以及（b）使用Catalent拥有的某些技术信息制造、已经制造、使用、已经使用、已经销售、已经销售、已经销售，进口并已进口产品和工艺。由于这项许可协议，我们开始了我们的DARE-HRT1、DARE-FRT1和DARE-PTB1计划。我们有权对根据本协议授予我们的权利进行再许可。年度维护费。我们在协议签订之日的每个周年日每年向Catalent支付100,000美元的许可维护费，该费用将用于抵减同一公历年应支付给Catalent的特许权使用费和其他款项（包括里程碑付款和分许可收入），但不得结转到任何其他年度。里程碑付款。Catalent有资格获得（1）根据特定临床和监管里程碑的实现情况总计最高1250万美元的付款，以及（2）根据根据协议授予的许可所涵盖的每个产品或工艺的特定商业销售里程碑的实现情况总计最高3030万美元的付款。版税支付。在特许权使用期内，Catalent有资格根据根据协议授予的许可所涵盖的产品和工艺的全球净销售额获得中个位数至低两位数的特许权使用费。作为此类特许权使用费的支付，我们将向Catalent支付我们就协议下权利的再许可而收到的所有再许可收入的低两位数百分比。特许权使用费期限是在逐个国家和逐个产品的基础上（或逐个过程的基础上）确定的，始于产品或工艺在一国的首次商业销售，最迟于（1）该产品或工艺在该国家的许可专利权范围内的最后一次有效权利要求的到期日终止，（2）该产品或工艺在该国家的首次商业销售后10年，以及（3）当该产品或工艺的一种或多种通用产品在该国家可商业获得时，但如果在该国家进行首次商业销售后的第10年没有此类仿制药产品，那么特许权使用费期限将在该国家进行首次商业销售的10周年时终止。努力。我们必须通过商业上合理的努力来开发并向公众提供至少一种产品或工艺，这些努力包括在协议规定的特定日期之前达到特定的尽职要求。任期。除非提前终止，否则协议期限将逐国延续，直至（1）在该国家内的最后一次有效索赔的到期日，或（2）产品或工艺在该国家的首次商业销售之日起10年，以较晚者为准。一旦协议到期（但不是提前终止），根据协议授予的许可将自动转换为全额支付的不可撤销许可。对于我们未治愈的违反协议项下任何付款义务的行为，Catalent可以（1）在提前30天通知后终止协议，（2）如果我们未能保持所需的保险，（3）在我们无力偿债或为我们的债权人的利益进行转让时立即终止，或者如果为我们提出了支持或针对我们的破产申请，该申请未在90天内被驳回，或者（4）在我们未治愈的重大违反协议项下任何其他义务的情况提前60天通知后终止协议。我们可以通过提前180天通知（或提前90天通知，如果此类终止发生在美国收到营销批准之前），以任何理由逐个国家终止协议。如果Catalent由于上述第（4）条所述原因终止协议，或者如果我们终止协议，Catalent将拥有完全的访问权限，包括使用和引用我们拥有的在协议期限内产生的所有产品数据的权利。Adare Development and Option Agreement在2018年3月，我们与Adare Pharmaceuticals USA，Inc.（前身为Orbis Biosciences，Inc.，我们将其称为Adare）签订了一项独家开发和选择协议，以开发和潜在的全球独家许可用于6个月和12个月期间避孕保护的依托孕烯注射制剂（我们分别称为DARE-204和DARE-214）。经修订的协议， 如果我们资助开展特定的开发工作，则为我们提供了一个选项，可以为这些项目谈判一项独家的、全球性的、有版税的许可，并有权进行再许可。我们没有义务行使我们的选择权。25
根据2018年2月的SST许可和合作协议，我们与Strategic Science & Technologies-D LLC和Strategic Science & Technologies，LLC（统称为SST）订立了许可和合作协议，根据该协议，我们获得了在世界所有国家和地理领土上针对与女性性功能障碍和/或女性生殖健康相关的所有适应症（包括女性性唤起障碍的治疗）进行开发和商业化的独家、版税、可再许可，或使用领域，SST于本协议生效日期存在的西地那非乳膏的局部制剂，或含有西地那非或其盐类作为药效成分的任何其他局部应用的医药产品，单独或与其他活性成分一起使用，但具体不包括含有布洛芬或布洛芬的任何盐衍生物的任何产品，或许可产品。发明所有权。我们保留对员工所作发明的权利，SST保留对其员工所作发明的权利，并且各方在所有共同发明中拥有50%的不可分割权益。联合发展委员会。双方将通过一个联合发展委员会进行合作，该委员会将确定双方在协议下的发展努力的战略目标，并总体上监督这些目标。发展。我们要用商业上合理的努力，按照协议中的发展规划，开发使用领域的许可产品，将使用领域的许可产品商业化。我们对SST在履行其在协议项下必须履行的开发活动中发生的一切合理的内外部成本和费用承担责任。版税支付。SST将有资格根据许可产品的年度净销售额的百分比从个位数到中两位数获得分级特许权使用费，但须遵守惯例的特许权使用费减免和抵消，以及分许可收入的百分比。里程碑付款。SST将有资格获得付款（1）在美国和全球范围内达到某些临床和监管里程碑后，总额在50万美元至1800万美元之间；（2）在实现某些商业销售里程碑后，总额在1000万美元至1.00亿美元之间。如果我们达成与许可产品相关的战略发展或分销合作伙伴关系，则额外的里程碑付款将因SST而产生。许可期限。我们的许可在逐个国家的基础上继续有效，直至自此类许可产品首次商业销售之日起10年或在使用领域涵盖许可产品的最后一次有效专利权主张到期之日起10年（以较晚者为准）。在特定国家的协议到期（但不是终止）时，我们将拥有许可知识产权下的全额支付许可，以非排他性方式在适用国家开发和商业化适用的许可产品。终止。除双方惯常的终止权外：（1）在收到相应司法管辖区许可产品商业化所需的监管机构批准（包括NDA批准）之前，我们可以提前90天书面通知无故终止协议；（2）在收到相应司法管辖区许可产品商业化所需的监管机构批准（包括NDA批准）之后，我们可在提前180天书面通知后无故终止协议；（3）如果我们未能在实质上按照开发计划进行商业上合理的努力以进行开发活动，并且未在收到SST的通知后60天内纠正此类失败，则SST可在提前30天通知后终止有关适用国家（地区）的适用许可产品的协议。ADVA-TEC许可协议2017年3月，我们与ADVA-TEC，Inc.签订了许可协议，根据该协议，我们获得了在全球范围内开发和商业化用于人类避孕药具的Ovaprene的独家许可。我们必须使用商业上合理的努力来开发和商业化Ovaprene，并且必须满足每年一定的最低支出金额，包括每年250万美元用于支付此类活动，直到提交最终PMA，或直到Ovaprene的首次商业销售，以先发生的为准。ADVA-TEC将根据需要进行一定的研发工作，以允许我们向FDA寻求PMA。ADVA-TEC负责以商业上合理的条款直接或通过CMO向我们提供Ovaprene的临床试验和商业供应，并且，除非在有限的情况下，我们不得从其他来源获得Ovaprene的供应。26
根据许可协议，除了对ADVA-TEC及其附属公司的Ovaprene作为人类避孕装置的所有用途的知识产权的排他性、可再许可许可外，我们有权优先许可这些专利和用于其他适应症的专利申请。里程碑付款。我们可能会向ADVA-TEC支付：（1）根据特定开发和监管里程碑的实现情况，总额最高为13.0百万美元；（2）根据某些全球净销售里程碑的实现情况，总额最高为2000万美元。未来的发展和监管里程碑包括：成功完成3期/关键临床试验；FDA接受Ovaprene的PMA备案；FDA批准Ovaprene的PMA；Ovaprene在至少三个指定欧洲国家的CE标志；在至少三个指定欧洲国家获得监管批准；以及在日本获得监管批准。版税支付。ADVA-TEC有资格获得基于特定地区Ovaprene年度总净销售额的特许权使用费，特许权使用费率将在1%至10%之间变化，并将根据各种净销售额门槛增加，但须遵守惯例的减少和抵消。分许可收入支付。如果我们根据许可协议再许可我们的权利，而不是向ADVA-TEC支付特许权使用费，ADVA-TEC有资格获得我们在特许权使用期内收到的两位数百分比的再许可收入；但是，前提是，对于我们在许可产品首次商业销售之前收到的代表在再许可生效日期或前后到期的预付款或许可费的再许可收入，ADVA-TEC有资格获得该再许可收入的个位数百分比。任期。除非提前终止，否则我们根据协议获得的许可将继续在逐个国家的基础上进行，直到许可专利的有效期或我们最后一次Ovaprene的商业销售的较晚日期。除双方惯常的终止权外：（a）我们可在提前60天书面通知的情况下，有或无理由地全部或逐国终止协议；（b）如果我们开发或商业化任何与Ovaprene具有竞争力的非激素环基阴道避孕装置，或者如果我们未能：（1）在某些有限的情况下，在Ovaprene首次商业销售后的三年内，在某些指定国家将Ovaprene商业化；（2）履行上述年度支出义务，（3）使用商业上合理的努力完成支持和提交PMA所需的所有必要的临床前和临床研究，或（4）按照我们和ADVA-TEC同意的开发计划中规定的并可能由联合研究委员会修改的方式进行临床试验，除非此类失败是由我们合理控制之外的事件引起的。版税货币化交易与XOMA的传统和合成版税购买协议于2024年4月29日，我们与XOMA订立传统版税购买协议和合成版税购买协议（我们统称为版税购买协议），XOMA向我们支付了22.0百万美元。此外，如果XOMA根据特许权使用费购买协议（如下所述）收到的付款总额超过8800万美元（我们将其称为收入分享门槛），则XOMA将就根据特许权使用费购买协议连续收到的每2200万美元XOMA向我们支付1100万美元（这类向我们支付的1100万美元我们将其称为或有购买价格付款）。根据特许权使用费购买协议，我们向XOMA出售、转让、转让和转让我们在以下方面的权利、所有权和权益：（a）根据我们与欧加隆的独家许可协议，从2024年4月1日及之后，我们有权收到的100%的特许权使用费和潜在里程碑付款，基于XACIATO的净销售额，扣除（i）根据我们与第三方许可方TriLogic和MilanaPharm的独家许可协议，由我们或代表我们到期应付并实际支付的所有特许权使用费和里程碑付款，（ii）根据我们与United in Endeavour，LLC或UIE的特许权使用费利息融资协议，由我们或代表我们实际支付的所有到期应付和实际支付的款项（我们称之为购买的应收款项净额）；（b）根据我们与拜耳有关Ovaprene的许可协议，如果拜耳全权酌情选择在Ovaprene的关键临床试验完成后使根据该协议授予的许可生效，我们将有权获得的潜在未来2000万美元付款的25%；以及（c）我们4.0%的合成特许权使用费，我们的关联公司和我们的分许可人未来的Ovaprene净销售额，以及我们的2.0%， 我们的关联公司和我们的分许可人未来的西地那非乳膏净销售额；但是，前提是，如果XOMA根据特许权使用费购买协议收到总付款，则扣除任何或有事项27
向我们支付的购买价款，相当于超过1.10亿美元的金额，上述百分比将分别降至2.5%和1.25%（上述（b）和（c）条款中描述的这些金额我们统称为收入参与权）。根据传统的特许权使用费购买协议，XOMA可自行承担费用和酌情决定权，全额偿还并免除我们根据与UIE的特许权使用费利息融资协议向UIE承担的所有付款义务。如果XOMA这样做，则不会再从XOMA根据传统特许权使用费购买协议有权收到的净特许权使用费和净里程碑付款中扣除与该协议有关的进一步金额。截至2024年4月29日，未经XOMA事先书面同意，我们无法根据与UIE的特许权使用费利息融资协议选择从UIE获得任何额外资金。就合成特许权使用费购买协议而言，我们向XOMA授予了与Ovaprene和西地那非乳膏相关的某些产品资产的担保权益。特许权使用费购买协议包含有关我们与欧加隆的许可协议、我们与拜耳的许可协议以及我们与XACIATO、Ovaprene和西地那非乳膏相关的许可协议方面的权利和义务的某些陈述和保证，以及此类性质交易的惯常陈述和保证。特许权使用费购买协议还包含此类性质交易的惯常契约，包括限制或限制我们产生与所购应收款项、收入参与权以及与Ovaprene和西地那非乳膏相关的某些产品资产相关的债务或留置权的能力的契约（根据适当的债权人间协议除外）。版税购买协议不限制我们将任何产品或候选产品授权出去的能力。特许权使用费利息融资协议于2023年12月，我们与United在Endeavour，LLC（UIE）签订了特许权使用费利息融资协议，据此，我们向UIE出售了我们从欧加隆收到的关于XACIATO净销售额的特许权使用费和里程碑付款的权益。在协议生效之日，我们收到了UIE支付的500万美元，即初始投资。在2026年12月31日之前，我们可以自行决定选择收到三笔额外付款，总额最高为700万美元。我们将每一笔这样的付款称为补充可自由支配投资金额，并统称为补充可自由支配投资总金额。我们将根据协议向UIEE付款，直到UIEE收到相当于12%内部收益率或内部收益率的总付款，即初始投资和总补充可自由支配投资金额（如果有的话）（称为硬性上限）。在实现内部收益率之前，我们同意向UIE支付的款项等于（i）自协议签订之日起至2025年12月31日，扣除我们就我们就欧加隆 XACIATO的净销售额产生和收到的特许权使用费而到期应付和实际支付给任何许可人或分许可人的所有金额后剩余的特许权使用费金额的50%（此类款项称为净特许权使用费），（ii）从2026年1月1日至2029年12月31日，特许权使用费净额的75%，及（iii）自协议日期起至2029年12月31日，扣除我们就我们就欧加隆的XACIATO净销售额产生和收到的里程碑付款而到期应付并由我们实际支付给任何许可人或分许可人的所有金额后剩余的里程碑付款金额的10%已扣除。2029年12月31日之后，我们将被要求向UIEE支付某些额外款项，前提是UIEE分别在2029年12月31日、2033年12月31日和2034年12月31日之前未收到与硬性上限相等的付款。此外，如果UIEE在2035年12月31日之前尚未收到与硬性上限相等的付款，而我们除了XACIATO之外还有其他资产或收入来源足以完成此类付款，我们已同意在两年期限内平均支付UIEE季度付款，这样UIEE将获得IRR，同时考虑到UIEE根据协议从我们收到的所有其他付款。UIE收到付款的权利将在UIE收到硬性上限时终止。我们有权，但没有义务，在任何时候，以等于硬上限的回购价格从UIEE回购所有利息，计算日期为我们行使该看涨期权之日。协议包含陈述和保证、契约、赔偿义务、 以及此类性质的交易惯常的其他规定，并将在（i）向UIE全额支付XACIATO所购权益的日期，以及（ii）向UIE支付总额等于硬性上限的日期中较早的日期终止。就该协议而言，我们向UIE发行了认股权证，以购买最多422,804股我们的普通股。此外，对于每100万美元的补充全权投资金额，我们同意发行额外认股权证，以购买最多84,561股我们的普通股，作为额外认股权证的总和，以购买最多591,927股我们的普通股。28
认股权证可在特定认股权证发行日期五周年或之前的任何时间全部或部分行使，行使价为每股0.410美元，但须按惯例进行反稀释调整。认股权证可以以现金方式行权，或者在行权时没有有效的登记声明登记回售认股权证的基础股份，则持有人可以选择以无现金方式行权，而不是以现金方式支付行权价格。知识产权我们积极寻求保护我们认为对我们在美国和国际其他司法管辖区的业务很重要的专有技术。我们还依靠商业秘密和合同来保护我们的专有信息。专利医疗器械和医药行业的特点是存在大量专利，基于专利侵权指控的诉讼频繁。专利诉讼可能涉及复杂的事实和法律问题，其结果具有不确定性。针对我们或我们的许可人成功提出的任何与侵犯第三方专利有关的索赔可能要求我们支付重大损害赔偿，或可能限制我们或我们的许可人依赖此类专利保护的能力。任何成功声称专利无效或不可执行的第三方索赔也可能限制我们或我们的许可人依赖此类专利保护的能力。即使我们或我们的许可人在任何此类行动中胜诉，任何诉讼都可能代价高昂且耗时，并将转移管理层和关键人员对我们业务运营的注意力。此外，如果我们的候选产品或任何未来产品被发现侵犯他人的专利，我们开发、制造和销售这些潜在产品可能会受到严格限制或禁止。此外，无法保证我们或我们的许可人提交的任何专利申请将导致在美国或其他地方授予专利，或任何已授予的专利将是有效和可执行的，或任何专利将提供竞争优势或提供保护以对抗拥有类似技术的竞争对手。由于我们的候选产品所依据的专利的重要性，如果我们未能维持现有或获得新的专利权，或者如果我们和我们的许可人未能保护关键知识产权，我们的业务和我们的前景可能会受到损害。根据与Hammock Pharmaceuticals，Inc.的转让协议以及与TriLogic Pharma，LLC和MilanaPharm，LLC就包括XACIATO在内的热固性水凝胶平台的许可修订条款，我们是三项已发布的美国专利的独家被许可人，其中两项将于2028年12月到期，其中一项将于2036年9月到期，但须遵守任何延期或免责声明，以及三项外国专利，包括一项在四个国家有效的欧洲专利局（EPO）专利，将于2028年12月到期，但须遵守任何延期或免责声明，以及两项外国专利，包括一项在22个国家有效的EPO专利，将于2036年7月到期，但有任何延期或免责声明。已颁发的三项美国专利中的一项被列入FDA的“具有治疗等效性评估的批准药物产品”简编，被称为橙皮书，在XACIATO的专利独占性信息下。此外，我们还拥有三项未决外国专利申请和一项未决美国专利申请的权利。如果发布，从这些未决申请中发布的任何专利的专利期限预计将在2036年到期，但须遵守任何延期或免责声明。我们拥有一份关于XACIATO的未决美国申请和16份未决外国申请，以及一份针对热固性水凝胶平台的未决美国申请和五份未决外国申请。从这些待决申请中发出的任何专利的专利期限预计将于2042年到期，但须遵守任何延期或免责声明。欧加隆已从我们获得XACIATO特定专利和申请的许可。根据ADVA-TEC许可协议的条款，关于Ovaprene，我们是五项已获授权的美国专利、一项未决的美国专利申请、七项已获授权的外国专利的独家被许可人，其中包括两项在总共36个国家有效的EPO专利，以及两项未决的外国专利申请。其中两项美国专利的期限至2028年8月，其中包括通过专利期限调整在期限上增加的天数，第三项专利的期限将于2027年7月到期，包括专利期限调整，每一项此类条款都将受到未来任何延期或免责声明的约束。其他美国和外国专利预计将于2025年或2026年到期。从未决申请中发出的任何专利的专利条款预计将于2035年到期， 受任何延期或免责声明的约束。根据SST许可协议的条款，关于西地那非乳膏，我们是全球27项已授权专利（11项美国专利和16项外国专利，包括三项在总共20个国家有效的EPO专利）使用领域的独家被许可人。此外，还有一项专利申请正在美国申请，一项在欧洲申请，另有两项在其他国际市场申请。已发布的美国专利的专利期限将于2029年6月到期，包括任何专利期限调整，根据《Hatch-Waxman法案》，可能有资格获得监管排他性，而几项外国专利的期限将于2031年底到期，每项此类条款均受制于任何未来29
延期或免责声明。此外，相对于西地那非计划，我们是一项未决PCT申请的唯一所有者，该申请的预期期限（如果获得批准）将持续到2044年，但须遵守任何延期或免责声明。根据Catalent许可协议的条款，关于我们的阴道内环平台，其中包括DARE-HRT1，我们是两项已授权美国专利的独家被许可人，专利条款将于2025年2月和2027年9月到期，包括专利期限调整。此外，相对于DARE-HRT1计划，我们是一个未决PCT申请的唯一所有者，如果获得批准，预期期限将到2044年，但须遵守任何延期或免责声明。我们在2018年收购Pear Tree Pharmaceuticals，Inc.时，关于DARE-VVA1，我们获得了三项美国专利和一项日本专利的权利。美国专利的专利条款预计将于2027年6月、2028年6月和2035年5月到期，包括任何专利条款调整、延期或免责声明。这项日本专利的期限将于2027年6月到期。此外，相对于DARE-VVA1计划，我们是一个未决PCT申请的唯一所有者，如果获得批准，预期期限将到2044年，但须遵守任何延期或免责声明。2019年收购MBI时，我们获得了超100项专利和申请的权利。平台底层的关键技术目前有14项美国专利和49项外国专利支持，其中6项EPO专利在欧洲多个国家有效，12项正在申请的专利。我们认为，最近提交的四个专利家族直接适用于我们的DARE-LARC1计划。这些专利家族的专利条款将分别于2032年、2033年、2034年、2040年和2045年到期，但须遵守任何延期或免责声明。这些专利家族包括在美国、欧盟和其他关键国际市场授予的专利。根据Hennepin许可协议的条款，我们是五项已发布的美国专利和四项外国专利的独家被许可人，以及三项未决的美国申请和十二项未决的外国申请。美国专利定于2025年、2026年、2028年、2033年和2034年到期，包括任何专利期限调整、延期或免责声明，外国专利的专利期限至2025或2033年。美国和外国的申请，如果获得批准，预计专利条款将于2033年、2037年、2038年和2042年到期，但须遵守任何延期或免责声明。根据道格拉斯许可协议的条款，我们是四项已获授权的美国专利和四项未决的美国专利申请的独家被许可人。被授予的专利预计将在2034或2039年到期，包括任何专利期限调整、延期或免责声明，而美国的申请，如果被授予，预计专利期限将在2039和2040年到期。我们还依靠商业秘密权利来保护我们的候选产品以及可能用于发现、验证和商业化我们当前或任何未来候选产品的其他技术。我们目前部分通过保密和专有信息协议寻求保护。商标我们持有Dar é Bioscience商标的国内注册，我们的XACIATO商标在美国的注册正在等待中。根据ADVA-TEC许可协议的条款，我们是Ovaprene注册商标的独家被许可人。竞争我们只关注女性的健康。妇女健康是一个广泛的类别，包括妇女特有的健康状况，以及对男子和妇女都有影响的状况，但对妇女的影响可能不同。女性健康产品包括药品、医疗器械、化妆品和膳食补充剂产品，一般是为青春期后女性设计的产品。妇女保健部门非常分散，竞争激烈，并受到迅速和重大变化的影响。我们预计，我们的候选产品不仅可能与FDA批准的、处方和非处方药、品牌和仿制药产品竞争，还可能与复合药物产品、医疗器械、膳食补充剂和化妆品竞争。我们面临并将继续面临来自多种业务的激烈竞争，包括大型、全面整合、成熟的制药公司和已经在妇女健康市场占有相当份额的专业制药公司，以及仿制药制造商、复合药房和其他药物复合设施，以及膳食补充剂制造商。此外，学术和其他研究机构正在并可能参与我们的候选产品所针对的治疗领域产品的研发工作。我们的成功高度依赖于我们获得或获得许可的能力， 在具有成本效益的基础上开发和获得创新产品的监管批准，并成功地将其推向市场，无论是我们自己还是与战略合作伙伴一起，或者将我们的专有配方作为复合药物提供。我们的许多潜在竞争对手拥有更大的临床、监管、制造、营销、分销、合规和财务30
资源和经验比我们多。见项目1a。“风险因素——我们开发的产品商业化相关风险”及下文“503B复利相关风险”。XACIATO与美国目前批准用于治疗细菌性阴道病的多个仿制药和品牌处方药产品直接竞争，包括甲硝唑的口服和阴道凝胶制剂以及克林霉素的阴道乳膏制剂。由于我们与欧加隆签订了独家许可协议，XACIATO的商业成功不在我们的控制范围内。我们的研究性避孕产品，包括Ovaprene，如果获得批准，将与广泛的处方和非处方避孕选择竞争，包括无激素选择，如避孕套、隔膜、颈帽、海绵、铜宫内节育器（IUD）、杀精剂和阴道凝胶，以及激素产品，如药丸、贴片、阴道环、宫内节育器、植入棒和注射剂。此外，多种预防妊娠的新方法正在开发中，包括无激素选择，有些可能会在Ovaprene之前在美国上市，这可能会增加Ovaprene如果获得批准将面临的市场竞争水平。目前，没有FDA批准的FSAD疗法。西地那非乳膏有潜力成为首个FDA批准的治疗FSAD的产品。然而，西地那非乳膏如果获得批准，可能会与市场上可用的复合药物直接竞争，包括那些来自外包设施的复合外用乳膏配方的西地那非乳膏中的活性成分枸橼酸西地那非。此外，一些复合实体与远程医疗提供商合作，使他们能够扩大其复合药物的潜在市场。其他西地那非产品的可用性，可能会使西地那非乳膏建立和保持市场份额变得更具挑战性。如果我们成功地根据FDCA第503B节将我们专有的西地那非乳膏配方推向市场，它将与上述复合实体提供的枸橼酸西地那非的其他外用乳膏配方直接竞争。然而，据我们所知，截至本报告的归档日期，我们专有的西地那非乳膏制剂将是唯一完成毒理学研究和1期、2期人体临床研究的复合形式的枸橼酸西地那非。DARE-HRT1，如果被批准用于治疗因更年期引起的中度至重度VMS，将与市场上许多针对或FDA批准用于治疗更年期症状的产品竞争，包括VMS。这类产品包括药丸、贴片和乳膏形式的激素疗法，其中一些是FDA批准的产品和其他由复合实体供应的产品，以及非激素产品，包括FDA批准的药物（Veozah®（fezolinetant））和膳食补充剂。补充剂和复合激素疗法市场都非常显著。复合激素治疗市场的相当大一部分是由颗粒形式的复合激素组成，这些激素作为非日常替代品植入皮肤下，可以与DARE-HRT直接竞争。此外，我们知道正在开发的用于治疗VMS的非激素药物产品，包括elinzanetant，一种双重神经激肽-1和3（NK-1和NK-3）受体拮抗剂，拜耳于2024年8月提交了NDA，预计将于2025年下半年推出。我们预计激素治疗的选择将随着时间的推移而不断扩大。我们打算让DARE-HRT1，如果获得FDA批准，为复合激素治疗产品提供优势，包括提供一种产品，该产品具有良好的安全性和有效性特征，将获得FDA的审查。我们认为，DARE-HRT1有可能解决一些女性和医疗保健提供者对以非口服途径递送的生物相同激素的偏好，并且与现有的FDA批准的激素疗法相比提供了便利，因为一个IVR被设计为在28天内一起递送生物相同的激素，无需任何日常干预。DARE-VVA1，如果被批准用于治疗中度至重度性交困难，或作为GSM症状的性交过程中的疼痛，将与其他激素和非激素产品竞争治疗性交困难或其他GSM症状。这类产品包括药丸、贴片和乳膏形式的激素疗法，其中一些是FDA批准的产品和其他由复合实体供应的产品，以及药丸和阴道插入物形式的非激素产品，例如FDA批准的Osphena®（ospemiFene）口服片，这是一种SERM，和Intrarosa®（普拉斯特龙）阴道插入物， 这是一种类固醇。我们认为，DARE-VVA1有可能解决一些女性和医疗保健提供者由于个人或医疗原因而避免使用雌激素和/或使用类似雌激素或可以代谢为雌激素的活性成分的治疗的偏好。目前，还没有FDA批准的针对HPV相关宫颈疾病的疗法。DARE-HPV有潜力成为首个获得FDA批准的产品，用于治疗女性生殖器HPV感染和/或CIN（也称为宫颈发育不良）。持续的HPV感染可通过一系列宫颈31进展为宫颈癌
病变。目前，没有FDA批准的治疗HPV感染的治疗方法，也没有治疗CIN2 +的非手术药物干预。外科手术切除晚期宫颈病变，预防宫颈癌的发展。我们知道正在开发的其他候选产品用于治疗与HPV相关的宫颈疾病，包括Antiva Biosciences正在开发的研究性阴道插入物，作为高级别宫颈上皮内瘤变（HSIL，CIN2 +）和高风险HPV感染的局部治疗，目前正在两个1/2期临床试验中进行评估。这些候选药物可能会在DARE-HPV之前完成开发、获得FDA批准并在美国上市，如果获得批准，可能会给DARE-HPV带来直接的市场竞争。从长期来看，我们独立或以其他方式成功开发、制造、营销、分销和销售任何已获批准的产品、扩大其用途或将更多新产品或复合药物推向市场的能力将取决于许多因素，包括但不限于FDA和外国监管机构对新产品和现有产品新适应症的批准、503B复合法规的变化、我们专有配方中的药物物质是否出现并保持在FDA可能用于503B复合的原料药清单上，通过503B复合（单独和相对于其他治疗方案）提供的我们的产品或我们的专有配方的实际和感知的功效和安全性，为特定产品提供的专利或其他保护的程度，以及第三方付款人的覆盖范围和报销。许多其他组织正在开发药物产品和其他疗法，旨在治疗我们的候选产品正在开发的相同疾病和条件，而其他组织的成功可能会使我们的候选产品的潜在应用过时或失去竞争力，甚至在其开发完成之前。政府监管美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局广泛监管药品、医疗器械和药物-器械组合产品的研究、开发、测试、制造、标签和包装、储存、记录保存、广告、促销、进口、出口、营销和分销等。在美国和外国和司法管辖区获得监管批准的过程，以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例，都需要花费大量的时间和财力资源。我们和我们的第三方制造商、分销商和合同研究组织或CRO，也可能受到其他联邦、州和地方法律的政府监管，包括美国《反海外腐败法》、《职业安全和健康法》、《环境保护法》、《清洁空气法》、《健康保险携带和责任法案》、隐私法和进出口和海关法规，以及其他国家的类似法律和法规。美国政府规定，FDA根据联邦食品、药品和化妆品法案（FDCA）及其实施条例授予该机构的权力，对药品和其他受监管的医疗产品进行严格的上市前审查以及上市后监督和潜在的执法行动。在产品开发或批准过程中的任何时候，或在获得批准后，未能遵守适用的美国要求，可能会使公司受到FDA和司法部或DOJ或其他政府实体提起的各种行政或司法制裁，其中任何一项都可能对我们产生重大不利影响。这些制裁措施可能包括：•拒绝批准未决或未来的营销申请；•警告或无标题的信件；•撤回批准；•实施临床暂停；•自愿召回产品；•扣押或行政拘留产品；•全部或部分暂停生产或分销；或•禁令、罚款、非法所得、民事处罚或刑事起诉。32
FDA对处方药的批准程序要获得FDA对新药产品的批准，除其他要求外，我们必须提交支持其安全性和有效性的广泛数据，以及有关该药物的制造和成分以及拟议的产品标签和包装的详细信息。数据的测试和收集以及必要应用程序的准备是昂贵和耗时的。FDA在审查这些申请时可能不会迅速或有利地采取行动，我们在努力获得FDA批准时可能会遇到重大困难或成本，这可能会延迟或阻止我们营销我们的候选产品。FDA在新药可能在美国上市之前要求的过程通常涉及以下部分或全部关键步骤：•完成非临床研究，例如实验室测试、潜在动物研究和制剂研究，这些研究是按照FDA关于良好实验室规范或GLP的规定以及其他适用法规进行的；•设计临床方案并将其作为IND的一部分提交给FDA，必须在人体临床试验开始之前变得有效；•根据良好临床规范进行充分且控制良好的人体临床试验，或GCP，以确定候选产品的预期用途的安全性和有效性；•向FDA提交NDA，同时支付申请用户费用和FDA接受该NDA；•圆满完成对生产和测试活性药物成分或原料药和成品药物产品的制造设施的FDA批准前检查，以评估商业制造的准备情况和与应用程序的制造相关要素的一致性，进行数据完整性审计，并评估当前良好生产规范或cGMP的遵守情况，为确保设施、方法和控制措施足以保持候选药物的身份、强度、质量和纯度；•可能对选定的临床研究地点进行检查，以确认符合GCP要求和数据完整性；以及• FDA审查和批准NDA，包括圆满完成FDA咨询委员会对候选产品的审查（如适用），这必须发生在该药物产品在美国的任何商业营销或销售之前。临床前研究确定了用于开发的治疗候选药物后，进入临床前或非临床测试阶段。临床前研究包括产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及评估潜在安全性和有效性的动物研究。2022年12月29日签署成为法律的2023年《综合拨款法案》（P.L.117-328）对FDCA进行了修订，规定药物的非临床测试可以包括但不是必须包括体内动物测试。根据修订后的语言，申办者可以通过完成各种体外检测（例如基于细胞的检测、器官芯片或微生理系统）、计算机研究（即计算机建模）、其他基于人类或非人类生物学的测试（例如生物打印）或体内动物测试来满足非临床测试要求。旨在提交给FDA以支持候选产品安全性的非临床测试必须在符合GLP法规和美国农业部《动物福利法》（如适用）的情况下进行。药物赞助商必须将临床前测试的结果，连同制造信息、分析数据和任何可用的临床数据或文献等，作为IND的一部分提交给FDA。有些非临床测试可能会在提交IND后继续进行。除了包括非临床研究的结果外，IND还将包括一项或多项临床方案，其中包括详细说明临床试验的目标以及待评估的安全性和有效性标准。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA提出与一项或多项拟议临床试验相关的担忧或问题并将临床试验置于临床暂停状态。在这种情况下，IND申办者和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能不会导致FDA允许开始临床试验。临床暂停可能在IND生命期间的任何时间发生，并可能影响一项或多项特定研究或在IND下进行的所有研究。偶尔，由于可能对临床研究受试者带来安全问题的制造问题而实施临床暂停。33
支持NDA的人体临床试验研究新药的临床研究分为三个阶段，通常依次进行，但可能重叠或合并。这三个阶段如下：第一阶段。第1阶段包括将一种研究性新药引入人体的初步临床试验，可能在有目标疾病的受试者或健康志愿者中进行。这些试验旨在确定该药物在人体中的代谢和药理作用、与增加剂量相关的副作用，并在可能的情况下获得有效性的早期证据。第2阶段。第2阶段包括为评估候选药物在患有所研究疾病或条件的受试者中针对特定适应症或适应症的有效性以及确定与药物相关的常见短期副作用和风险而进行的对照临床试验。2期试验通常得到很好的控制、密切监测，并在相对较少的受试者中进行。阶段3。3期试验通常是在获得初步证据表明候选药物有效性后进行的大型试验。它们旨在收集有关评估药物整体利益-风险关系所需的有效性和安全性的额外信息，并为医生标签和产品上市批准提供充分的基础。3期试验通常在地理位置分散的临床研究地点进行。一项临床试验可能会结合多个阶段的要素，FDA通常需要多个3期试验来支持候选产品的上市批准。一家公司将一项临床试验指定为特定阶段并不一定表明该研究将足以满足该阶段的FDA要求，因为在向FDA提交方案和数据并由其审查之前无法做出这一决定。人体临床试验具有内在的不确定性，1期、2期和3期测试可能无法顺利完成。关键性试验是一种临床试验，被认为满足FDA对候选产品安全性和有效性评估的要求，从而可以单独或与其他关键性或非关键性试验一起使用，以支持监管批准。通常，关键试验是3期试验，但如果设计提供了良好控制和可靠的临床获益评估，特别是在未满足医疗需求的领域，它们可能是2期试验。国会最近还修订了FDCA，作为2023年《综合拨款法案》的一部分，以要求3期临床试验的赞助者，或支持上市许可的新药的其他“关键研究”，为此类临床试验设计并提交多样性行动计划。行动计划必须包括赞助商的招生多样性目标，以及目标的基本原理和赞助商将如何实现这些目标的描述。申办者必须在申办者将相关临床试验方案提交机构审查时向FDA提交多样性行动计划。FDA可能会对多样性行动计划的部分或全部要求给予豁免。如果FDA反对赞助商的多元化行动计划或以其他方式要求做出重大改变，可能会延迟相关临床试验的启动。临床试验必须按照FDA的GCP要求，在一名或多名合格研究人员的监督下进行。它们必须在详细说明试验目标、给药程序、研究对象选择和排除标准以及待评估的安全性和有效性标准的方案下进行。每个方案，以及对方案的任何后续实质性修正，都必须作为IND的一部分提交给FDA，并且必须每年向FDA提交详细说明临床试验状态的进度报告。申办者还必须及时向FDA报告严重和意外的不良反应，严重疑似不良反应率超过方案或调查手册中所列的任何临床上重要的增加，或其他研究或动物或体外测试的任何结果表明暴露于该产品或候选治疗药物的人体存在重大风险。如果FDA认为临床试验没有按照FDA的要求进行，或者受试者正面临不可接受的健康风险，它可以通过临床暂停随时下令暂时或永久停止临床试验，或者施加其他制裁。一个机构审查委员会，或称IRB， 负责确保临床研究中的人类受试者免受不适当的研究风险。参与临床试验的每个机构的IRB必须在该机构开始临床试验之前审查和批准方案，还必须批准有关试验的信息和必须提供给每个研究对象或受试者的法定代表人的同意书，监测试验直至完成，并在其他方面遵守IRB规定。IRB还可能因未能遵守GCP或IRB的要求，或者如果在研新药已对患者造成意想不到的严重伤害而暂时或永久停止一项研究。34
在新药候选产品的开发过程中，申办者有机会在某些时间点与FDA会面；具体而言，在提交IND之前、在第2阶段结束时以及在提交NDA之前。可要求召开其他时间的会议。这些会议可以为赞助商提供机会，分享有关迄今为止收集的数据的信息，并为FDA提供关于下一阶段开发的建议。赞助商通常会利用2期结束时的会议讨论他们的2期临床结果，并提出他们认为将支持新疗法批准的关键3期临床试验的计划。批准后试验，有时被称为“4期”临床试验，可能会在获得初步上市批准后进行。这些试验用于从预期治疗适应症的患者治疗中获得额外经验。在某些情况下，FDA可能会强制执行“4期”临床试验。在临床试验的同时，申办者通常会完成额外的动物安全性研究，开发有关候选产品化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定候选产品商业数量的制造过程。制造过程必须能够始终如一地生产候选产品的质量批次，除其他标准外，申办者必须开发测试成品药产品的身份、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并且必须进行稳定性研究，以证明候选产品在其保质期内没有发生不可接受的变质。上市申请提交和FDA审查假设根据所有适用的监管要求成功完成所有必要的测试，有关候选产品的详细信息将以NDA的形式提交给FDA，请求批准该药物用于一个或多个适应症的上市。NDA包括从相关非临床研究和临床试验中获得的所有相关数据，包括阴性或模棱两可的结果以及阳性结果，以及关于候选产品的化学、制造和控制或CMC的详细信息，以及提议的标签等。为支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定候选产品在其预期用途上的安全性和有效性，以使FDA满意。根据《处方药用户费用法案》（PDUFA），每个NDA都必须附带一笔可观的用户费用。FDA每年调整PDUFA用户费用。PDUFA还对已上市的处方药产品征收年度程序费。费用减免或减免可在某些情况下使用，例如为保护公众健康而需要减免，费用将对创新构成重大障碍，或申请人是提交其首次人类治疗申请以供审查的小型企业。国会被要求每五年重新授权该机构的用户收费计划，目前支持PDUFA计划的立法条款将于2027年9月30日到期。根据FDA目前同意的PDUFA目标和政策，该机构从收到后有十个月的时间完成对不是新分子实体的药物的标准NDA的初步审查，从收到具有优先审查的申请之日起有六个月的时间。FDA并不总是满足其PDUFA目标日期，审查过程通常会因FDA要求提供额外信息或澄清以及赞助商回应此类询问的过程而显着延长。因此，NDA审查过程可能非常漫长。大多数创新药产品（生物制品除外）根据根据FDCA第505（b）（1）节提交的NDA获得FDA上市批准，通常被称为传统或“全面NDA”。1984年，随着《药品价格竞争和专利期限恢复法案》（非正式地称为《Hatch-Waxman法案》）的通过，该法案建立了一个简短的监管计划，授权FDA批准基于创新者或“参考”产品的仿制药，国会还颁布了FDCA第505（b）（2）条，该条款提供了一种结合传统NDA和仿制药申请特征的混合路径。第505（b）（2）条使申请人能够部分依赖FDA先前对现有产品的安全性和有效性数据的调查结果，或已发表的文献，以支持其申请。第505（b）（2）节NDA可能为FDA批准新的或改进的配方或先前批准的产品的新用途提供替代路径；例如， 申请人可能正在寻求批准将先前批准的药物用于新的适应症或需要新的临床数据来证明安全性或有效性的新患者群体。第505（b）（2）条允许提交NDA，其中申请人至少部分依赖于为表明一种药物是否安全或有效而进行的研究的信息，这些信息不是由申请人进行或为申请人进行的，并且申请人没有获得参考权或使用权。第505（b）（2）条申请人可以取消或减少进行某些临床前或临床研究的需要，前提是它可以证明依赖为先前批准的产品进行的研究在科学上是适当的。FDA还可能要求公司进行额外的研究或测量，包括非临床和临床研究，以支持从批准的产品改变。FDA随后可能会批准新的候选产品全部或35
参比产品已获批准的部分标记适应症，以及第505（b）（2）节NDA申请人已提交数据的任何新适应症。FDA对其收到的所有NDA进行初步审查，无论是根据第505（b）（1）节还是第505（b）（2）节提交的，以确保它们在接受备案之前足够完整，可以进行实质性审查。FDA可以拒绝提交其在提交时认为不完整或无法适当审查的任何NDA，并可能要求提供额外信息，而不是接受NDA进行备案。在这种情况下，申请必须与附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也需要接受审查。FDA在提交NDA后有60天的时间进行初步审查，以确定是否足以接受备案。如果提交申请被接受，FDA将开始对NDA进行深入的实质性审查。FDA审查NDA以确定（其中包括）拟议产品是否对其预期用途安全有效，是否具有可接受的纯度特征，以及该产品是否正在按照cGMP生产。在审查NDA期间，FDA可能会将申请提交给独立专家咨询委员会，以就申请是否应被批准提出建议。咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估并就申请是否应获得批准以及在什么条件下提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但通常会遵循此类建议。来自临床试验的数据并不总是结论性的，FDA或其咨询委员会对数据的解释可能与NDA申办者对相同数据的解释不同。FDA还可能重新分析临床试验数据，这可能导致FDA和申请人在审查过程中进行广泛讨论。在批准NDA之前，FDA通常会检查生产该产品的设施。FDA不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并且足以确保产品在要求的规格范围内的一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保临床试验的进行符合IND试验要求和GCP要求，并确保提交给FDA的临床数据的完整性。为确保其雇员和第三方承包商遵守cGMP和GCP，申请人必须在培训、记录保存、生产和质量控制领域花费大量时间、金钱和精力。FDA还可能要求提交风险评估和缓解策略，或REMS计划，如果它确定REMS是必要的，以确保药物的益处大于其风险并确保产品的安全使用。REMS计划可能包括用药指南、医生沟通计划、评估计划和/或确保安全使用的要素，例如限制性分配方法、患者登记或其他风险最小化工具。FDA根据具体情况确定REMS的要求，以及具体的REMS规定。如果FDA得出结论认为需要REMS计划，NDA的发起人必须提交拟议的REMS计划。如果需要，FDA将不会批准没有REMS计划的NDA。在评估NDA和所有相关信息，包括咨询委员会的建议（如果有的话）以及有关将生产该药物产品或其原料药的制造设施和临床试验地点的检查报告后，FDA将发布一份批准函，或者在某些情况下，发布一份完整的回复函，或CRL，其中描述了该机构确定的NDA中的所有具体缺陷。批准书授权特定适应症特定处方信息的药品产品商业化上市。CRL表示该申请的审查周期已完成，且该申请的现有形式将不会被批准。确定的缺陷可能很小，例如，需要更改标签，或者主要，例如，需要额外的临床试验。此外，CRL可能包括申请人为将申请置于批准条件下可能采取的建议行动。如果签发了CRL，申请人可以重新提交NDA，解决信函中确定的所有缺陷，或者撤回申请。如果这些缺陷在重新提交NDA时得到了FDA满意的解决， FDA将向申请人发出批准函。FDA已承诺在两个月或六个月内根据所包含信息的类型，对此类重新提交的材料进行审查，以响应已发布的CRL。即使提交了这些额外信息，FDA仍可能最终判定NDA不满足批准的监管标准。即使某一药品获得监管批准，该批准也可能明显限于特定的适应症和剂量，或者使用的适应症可能会受到限制，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA可能会要求在产品标签中包含某些禁忌、警告或注意事项。FDA可能会以REMS计划的形式对产品分销、处方或分配施加限制和条件，或以其他方式限制任何批准的范围。此外，FDA可能要求上市后临床试验，有时被称为“4期”临床试验，旨在进一步评估产品的安全性和有效性，和/或测试和监督计划，以监测已商业化的已批准产品的安全性。获批后对获批产品的部分类型变更，如增加新的36
适应症、制造变更和额外的标签声明，有待进一步的测试要求和FDA的审查和批准。促进和加快某些新药的开发和审查的FDA特殊计划FDA有权指定某些产品进行加速开发或审查，如果这些产品旨在解决治疗严重或危及生命的疾病或状况时未满足的医疗需求。这些方案包括但不限于快速通道指定、QIDP指定和优先审评指定。这些项目的目的是在开发和监管审查期间与产品赞助商互动并对其做出回应的标准FDA程序下，更早地向患者提供重要的新药。要获得快速通道指定的资格，FDA必须根据赞助商的请求确定，一种产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并通过提供一种不存在的疗法或基于疗效或安全因素可能优于现有疗法的疗法来证明解决未满足的医疗需求的潜力。被指定为合格传染病产品或QIDP的药品，也有资格获得快速通道地位。快速通道指定为与FDA审查团队进行更频繁的互动提供了机会，以加快产品的开发和审查。FDA还可以在提交完整申请之前对快速通道产品的NDA部分进行滚动审查，前提是申办者和FDA就提交申请部分的时间表达成一致，并且申办者在提交NDA第一部分时支付任何所需的用户费用。如果FDA确定合格标准不再适用，可能会决定撤销快速通道指定。此外，如果临床试验过程中出现的数据不再支持快速通道指定，快速通道指定可能会被申办者撤回或被FDA撤销。2012年的《食品和药物管理局安全和创新法案》（简称FDASIA）包括《Now Generating Antibiotics Incentives法案》（简称GAIN法案），该法案指示FDA实施QIDP指定计划。GAIN法案为开发用于治疗严重或危及生命的感染的抗菌和抗真菌药物产品创造了激励措施。被指定为QIDP的治疗候选者有资格获得快速通道指定，首次提交的特定药品产品和适应症被授予QIDP指定的上市申请将被授予优先审评。同一保荐机构对同一产品和适应症的后续申请，只有在其他方面符合优先审评标准的情况下，才会获得优先审评指定。正如下文“Hatch-Waxman法案修正案下的新药营销独占权& GAIN独占权延期-合格的传染病产品独占权”下进一步讨论的那样，GAIN法案还提供了五年独占权延期的可能性，该延期被添加到QIDP指定药物经FDA批准合格的任何其他营销独占权中。最后，如果一种产品是治疗严重疾病的药物，并且如果获得批准，将在安全性或有效性方面提供显着改善，FDA可能会指定该产品进行优先审查。FDA在提交上市申请时根据个案确定，与其他可用疗法相比，拟议药物是否代表着治疗、预防或诊断疾病的显着改善。显着改善可以通过以下证据来说明：在治疗某种疾病方面的有效性增加、限制治疗的药物反应的消除或显着减少、记录在案的患者依从性增强可能导致严重结果的改善，或在新的亚群中的安全性和有效性的证据。优先审评指定旨在将整体注意力和资源引导至此类申请的评估，并将FDA对上市申请采取行动的目标从十个月缩短至六个月。即使某一产品符合这些项目中的一个或多个项目的资格，FDA可能会在以后决定该产品不再符合资格条件或决定FDA审查或批准的时间周期不会缩短。此外，快速通道指定、QIDP指定和优先审评不会改变上市批准的标准，最终可能不会加快开发或批准过程。可能会不时实施新的立法和法规，可能会显着改变有关审批的法定规定， 受FDA监管产品的制造和营销。无法预测是否会颁布进一步的立法或监管变化，或者FDA的法规、指南或解释发生变化，或者这些变化的影响（如果有的话）可能是什么。处方药的批准后要求在新药产品获得批准后，制造商和批准的药物受到FDA的普遍和持续监管，其中包括监测和记录保存活动，37
报告对产品的不良体验、产品抽样和分销限制，遵守促销和广告要求，其中包括限制为未经批准的用途或患者群体推广药物（即“标签外使用”）以及限制行业赞助的科学和教育活动。尽管医生可能会为标签外用途开出合法可用的产品，但制造商可能不会营销或推广此类用途。FDA等机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的企业可能会承担重大责任。此外，如果产品有任何修改，包括适应症、标签或制造工艺或设施的变化，申请人可能会被要求提交并获得FDA对新的NDA或NDA补充的批准，这可能要求申请人开发额外的数据或进行额外的临床前研究和临床试验。特别是，获得FDA对新适应症的批准与批准原始适应症的过程类似，除其他外，需要提交来自充分且控制良好的临床试验的数据，以证明产品在新适应症中的安全性和有效性。即使进行了此类试验，FDA也可能不会及时批准任何扩大标记适应症的使用，或者根本不批准。此外，FDA法规要求产品必须在特定的批准设施中生产并符合cGMP。cGMP条例包括有关人员、建筑物和设施、设备的组织、组件和药品容器和封口的控制、生产和过程控制、包装和标签控制、保存和分配、实验室控制、记录和报告以及退回或打捞的产品的要求。药品生产企业和其他参与批准药品生产、销售的实体，需在FDA和部分国家机关进行机构注册，并接受FDA定期飞行检查是否符合cGMP等要求。批准的药品产品的制造工艺、规格或容器封闭系统的变更受到严格监管，通常需要事先获得FDA批准才能实施。FDA法规还要求，除其他外，对任何偏离cGMP的行为进行调查和纠正，并对NDA申办者和参与生产获批药品的任何第三方制造商施加报告和文件要求。因此，申办者和制造商都必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以维持cGMP合规和其他方面的质量控制和质量保证，并确保持续遵守FDCA的其他法定要求，例如对已批准的NDA进行制造变更的要求。因此，即使在获得新药批准后，如果未能保持对监管要求和标准的遵守，或者产品上市后出现问题，FDA也可能会撤回批准。以后发现产品以前未知的问题，包括未预料到的严重程度或频率的不良事件，或制造过程，或未能遵守监管要求，可能会导致对批准的标签进行修订以增加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划施加分销或其他限制。监管不合规的其他潜在后果包括，除其他外：•限制产品的营销或制造、完全退出市场或产品召回；•罚款、警告信或其他与执法相关的信或批准后临床试验的临床暂停；• FDA拒绝批准未决的NDA或对已批准的NDA的补充；•产品扣押或扣留，或拒绝允许进口或出口产品；•禁令或施加民事或刑事处罚；•同意令、公司诚信协议、取消资格，或被排除在联邦医疗保健计划之外；或•强制修改宣传材料和标签以及发布更正信息。此外，处方药产品的分销受多种联邦和州法律的约束。1987年的《处方药营销法案》（简称PDMA）是第一部为各州对药品分销商的注册和监管设定最低标准并对药品样本分配进行监管的联邦法律。今天， PDMA和州法律都限制了处方药产品样本的分发，并提出了确保分发问责制的要求。《药品供应链安全法案》（DSCSA）于2013年颁布，旨在建立一个电子系统，以识别和追踪在美国分销的某些处方药。DSCSA规定药品制造商、重新包装商、批发分销商和分配器（主要是药店）在10年期间承担资源密集型义务，并在2023年11月达到高潮。它还用更全面的法定方案取代了PDMA中有关处方药批发分销的某些规定，要求批发分销采用统一的国家标准，并且，对于38
第一次，针对第三方物流供应商。2022年2月，FDA发布了修订各州现有药品批发分销商许可国家标准（已根据PDMA颁布）的拟议法规；为各州许可第三方物流供应商建立新的最低标准；并创建联邦许可制度，以便在没有州计划的情况下使用，每一项都由DSCSA强制执行。最近，FDA宣布了到2024年11月的一年稳定期，随后在2025年的特定日期提供贸易伙伴特定豁免，从而使受DSCSA约束的实体有更多时间来最终确定可互操作的跟踪系统，并确保供应链的连续性。可能会不时实施新的立法和法规，这可能会显着改变有关FDA监管的处方药产品的批准、制造和营销的法律规定。FDA对医疗器械的审查和批准医疗器械在美国也受到FDA的严格监管。根据FDCA，医疗器械被定义为“一种仪器、设备、工具、机器、装置、植入物、体外试剂或其他类似或相关物品，包括组件、部件或附件，其中包括：旨在用于诊断疾病或其他情况，或用于治疗、缓解、治疗或预防疾病，在人或其他动物身上；或旨在影响人或其他动物身体的结构或任何功能，并且不会通过人类或其他动物体内或身上的化学作用达到其主要预期目的，也不依赖于被代谢以实现其任何主要预期目的。”这一定义明确区分了医疗器械和药品等其他FDA监管产品。如果医疗产品的主要预期用途是通过化学作用或通过被身体代谢而实现的，则该产品通常是一种药物或生物制剂。如果没有，一般是医疗器械。除非适用豁免，否则一种新的医疗设备不得在美国上市，除非并且直到它已通过上市前通知或510（k）程序获得批准，或FDA根据PMA批准。为了获得许可或批准上市新的医疗设备，必须向FDA提交的信息取决于FDA对医疗设备的分类方式。随着电子和数字医疗设备越来越多地连接到互联网、医院网络和其他医疗设备，以提供改善医疗保健和患者可访问性的功能，FDA和其他监管机构已经认识到，这些相同的功能也增加了潜在网络安全威胁的风险。这些类型的医疗设备可能容易受到安全漏洞的影响，从而可能影响设备的安全性和有效性，因此设备制造商有责任识别与其产品相关的网络安全风险和危害。近年来，作为新医疗设备审查和上市许可流程的一部分，FDA加强了对这一问题的审查；该机构还监测网络安全风险报告，作为其上市后设备监测活动的一部分。此外，作为2023年《综合拨款法案》的一部分，国会为“网络设备”的开发者制定了新的上市前要求，“网络设备”的定义是包含软件、连接互联网以及包含任何可能容易受到网络安全威胁的技术特征的医疗设备。根据FDA认为合理保证其安全性和有效性所必需的控制措施，医疗器械被分为三类之一。I类器械是指通过遵守FDA对医疗器械的一般控制措施可以为其提供安全和有效性的合理保证的低风险器械，这些控制措施包括FDA质量体系法规的适用部分，或QSR；设施注册和产品上市；不良医疗事件和故障的报告；以及适当、真实和无误导性的标签、广告和宣传材料。大多数I类设备不受上市前监管；然而，一些I类设备需要FDA通过510（k）流程获得上市前许可。值得注意的是，该机构发布了一项名为质量管理体系法规（QMSR）的最终规则，以使FDA的医疗器械当前良好生产规范法规与国际标准化组织（ISO）的器械质量管理体系标准（ISO 13485：2016）保持一致。QMSR最终规则的生效日期为2026年2月2日。在那之前， 制造商被要求遵守QSR。II类设备属于中度风险设备，受FDA的一般控制，以及FDA认为必要的任何其他特殊控制，例如性能标准、上市后监督和FDA指南，以合理保证设备的安全性和有效性。FDA对大多数II类设备的上市前审查和批准是通过510（k）流程完成的，尽管一些II类设备不受510（k）要求的限制。要获得510（k）许可，赞助商必须向FDA提交上市前通知，证明该设备基本上等同于已经在美国合法销售且不需要PMA的设备（即II类设备）。与发起人的设备进行比较以确定实质性等效性的设备称为“谓词设备”。FDA的目标是在FDA收到510（k）申请后的90天内做出实质性等效性确定，但如果FDA要求提供更多信息，通常需要更长的时间。大多数510（k）不需要支持39
来自临床试验的数据，但如果谓词设备部分依赖临床试验数据来获得许可，则通常需要此类数据。在设备获得510（k）许可后，任何可能对其安全性或有效性产生重大影响，或对其预期用途构成重大改变的修改都将需要新的许可或可能的上市前批准。上市前通知需缴纳用户费用，除非适用特定豁免。FDA认为III类设备对患者构成的风险最大，例如维持生命或维持生命的设备、存在潜在不合理的疾病或伤害风险的设备，或者更普遍地说，仅靠上述一般控制和特殊控制无法确保其安全性和有效性的设备。所有III类设备都必须通过PMA流程获得FDA的审查和批准。PMA必须有广泛的数据支持，包括但不限于技术数据、非临床研究、临床试验、制造和标签，以使FDA满意地证明设备用于其预期用途的安全性和有效性。在提交PMA且FDA确定申请足够完整后，该机构将接受其备案，并开始对提交的信息进行深入审查。根据法规，FDA有180天的时间对已接受的申请进行审查，尽管对申请的审查通常需要一到三年的时间。在此审查期间，FDA可能会要求提供更多信息或澄清已经提供的信息。同样在审查期间，可能会召集一个由FDA以外的专家组成的咨询小组，对申请进行审查和评估，并就设备的可批准性向FDA提出建议。尽管FDA不受咨询小组决定的约束，但它在做出批准的最终决定时会考虑此类建议。此外，FDA将对生产设施进行批准前检查，以确保符合QSR。影响设备安全性和有效性的产品修改也需要新的PMA应用或补充。与510（k）上市前通知相比，PMA（和补充PMA）的用户费用要高得多。FDA此前未归类为I、II或III类的新型医疗器械类型将自动归类为III类，无论它们最终对患者和/或用户构成的风险程度如何。1997年的《食品药品监督管理现代化法案》为由于没有谓词设备而自动归入III类的低至中度风险医疗设备建立了一条新的上市途径，称为“自动III类指定评估请求”，或De Novo分类程序。这一程序允许其新型设备被自动归类为III类的制造商根据证明该设备实际存在低或中等风险的利益-风险分析请求将其医疗设备降级为I类或II类，而不是要求提交和批准PMA申请。今天，由于对FDCA的某些修订，制造商可能会要求FDA进行De Novo分类，而无需首先提交510（k）上市前通知并获得实质上不等同的确定。法规要求FDA在收到De Novo申请后的120天内对该设备进行分类，然而，FDA最近的上市前审查目标指出，在2024财年，FDA将尝试对收到的150天内收到的所有De Novo分类请求的80%发布决定。如果制造商寻求重新归类为II类，制造商必须包括一份必要的特殊控制提案草案，以合理保证医疗器械的安全性和有效性。此外，如果FDA确定了适用于510（k）的合法销售的谓词设备，或者确定该设备不是低到中等风险，或者一般控制措施不足以控制风险并且无法开发特殊控制措施，则FDA可能会拒绝重新分类申请。De Novo分类请求也需缴纳用户费用，除非适用特定豁免。临床试验几乎总是需要支持PMA申请，有时也需要De Novo分类请求或510（k）上市前通知。为进行涉及人类受试者的临床调查，以证明医疗器械的安全性和有效性，代表公司行事的调查员必须（其中包括）申请并获得拟议调查的IRB批准。此外， 如果临床研究涉及对人体健康的“重大风险”（由FDA定义），赞助调查的公司还必须提交并获得FDA的IDE批准。IDE必须有适当的数据支持，例如动物和实验室测试结果，表明在人体中测试设备是安全的，并且测试协议在科学上是合理的。该IDE必须事先获得FDA对特定数量的研究参与者的批准，除非该产品被视为非重大风险设备并符合简略IDE要求。通常，一旦IDE获得FDA批准，研究方案和知情同意书在每个临床试验地点由适当指定的IRB批准，就可能开始针对重大风险设备的临床试验。由于2022年12月的FDCA修正案，大多数旨在支持上市许可的研究性医疗设备的临床研究将需要一项多样性行动计划。FDA的IDE法规管理研究设备标签，禁止推广，并规定了一系列GCP要求，其中包括（其中包括）研究赞助者和研究研究者的记录保存、报告和监测责任。临床试验必须进一步遵守FDA关于IRB批准以及知情同意和其他人类受试者保护的规定。所需记录和报告须经40
FDA。临床测试的结果可能是不利的，或者，即使达到了预期的安全性和有效性成功标准，也可能被认为不足以让FDA批准或批准产品。医疗器械上市后要求在医疗器械投放市场后，适用的众多监管要求在某些方面反映了处方药的审批后要求。这些措施包括但不限于：•向FDA提交和更新机构注册和设备清单；•遵守QSR，该规定要求制造商在制造过程中遵循严格的设计、测试、控制、文件记录、记录维护，包括维护投诉和相关调查文件，以及其他质量保证控制；• FDA预先安排或未宣布的设备设施检查；•标签规定，禁止为未经批准或未经批准（或“标签外”）的用途推广设备，并施加与促销活动有关的其他限制；•更正和移除报告规定，其中要求制造商向FDA报告现场更正或移除，如果这样做是为了减少设备对健康构成的风险或补救可能对健康构成风险的违反FDCA的行为；以及•上市后监督规定，必要时适用于某些II类或III类设备，以保护公众健康或为设备提供额外的安全性和有效性数据。根据FDA医疗设备报告（MDR）规定，医疗设备制造商必须向FDA报告有关设备已经或可能已经导致或促成死亡或严重伤害的信息，或者如果该设备或该制造商的类似设备的故障再次发生，其故障方式可能会导致或促成死亡或严重伤害。提交MDR的决定涉及制造商的判决。如果FDA不同意制造商的决定，FDA可以采取执法行动。此外，在设计或制造出现材料缺陷或缺陷时，FDA有权要求召回商业化产品。要求召回的权力必须基于FDA的调查结果，即该设备有合理的可能性会导致严重的不良健康后果或死亡。如果任何分布式设备不符合既定规格、以其他方式贴错品牌或掺假，或发现任何其他材料缺陷，制造商可以主动召回产品。FDA要求在启动召回后的十个工作日内向FDA报告召回的某些分类。与处方药一样，未能遵守适用的器械监管要求可能会导致FDA采取执法行动，其中可能包括以下任何一种制裁：•警告信、罚款、禁令或民事处罚；•召回、扣留或扣押产品；•经营限制；•延迟将产品推向市场；•全部或部分暂停生产；• FDA或其他监管机构延迟或拒绝授予新的或改良的器械510（k）许可或PMA批准；•撤回上市许可；或•在最严重的情况下，刑事起诉。为确保遵守监管要求，医疗器械制造商受到市场监督以及FDA的定期、预定或飞行检查，这些检查可能包括分包商和第三方组件供应商的制造设施。41
FDA对组合产品的审查和批准过程组合产品是由两个或多个FDA监管产品组成部分或产品的组合组成的产品，例如，药物-装置或生物-装置。这类产品通常会带来监管、政策和审查管理方面的挑战，因为它们整合了根据不同类型的监管要求和由不同FDA中心监管的组成部分，即药物评估和研究中心（CDER）、器械和放射健康中心（CDRH）或生物制品评估和研究中心（CBER）。每个构成部分的监管路径差异会影响产品开发和管理各个方面的监管流程，包括临床前测试、临床调查、营销应用、制造和质量控制、不良事件报告、促销和广告以及批准后修改。具体而言，根据FDA发布的法规，组合产品可以是：•包含两个或多个受监管组成部分的产品，这些组成部分在物理上、化学上或以其他方式组合或混合，并作为单一实体生产；•两个或多个单独的产品以单一包装或作为一个单元包装在一起，并由药物和器械产品组成；•单独包装的药物或器械，根据其研究计划或拟议标签，仅拟与经批准的单独指定的药物或器械一起使用，而这两种药物或器械均需达到预期用途，适应症或效果，以及在拟议产品获得批准后，批准产品的标签将需要更改，例如，以反映预期用途、剂型、强度、给药途径的变化或剂量的显着变化；或•根据其拟议标签单独包装的任何研究药物或装置仅供与另一单独指定的研究药物、装置或生物制品一起使用，如果两者都需要达到预期用途、适应症或效果。FDA的组合产品办公室（OCP）的成立，旨在迅速确定对组合产品的审查和监管具有主要管辖权的FDA中心；通过监督和协调涉及多个中心的审查，确保及时有效的上市前审查；确保一致和适当的上市后监管；解决有关审查及时性的争议；以及审查/修订特定于组合产品转让的协议、指导和做法。OCP根据组合产品的“主要行动模式”或PMOA，确定哪个中心将对组合产品（简称牵头中心）拥有主要管辖权。作用方式是产品达到预期治疗效果或作用的手段。PMOA是提供组合产品最重要的治疗作用的作用模式，或预期对组合产品的整体预期治疗效果做出最大贡献的作用模式。牵头中心对组合产品的审查和监管负有主要责任；然而，第二个中心经常参与审查过程，特别是提供有关“次要”组成部分的投入。在大多数情况下，牵头中心采用其通常的监管途径。例如，分配给CDER的药物-器械组合产品通常将根据NDA进行审查，而分配给CDRH的药物-器械组合产品通常通过510（k）、PMA或De Novo分类请求进行审查。OCP往往很难合理确定地确定组合产品最重要的治疗作用。在那些困难的情况下，OCP会考虑与其他组合产品的一致性，提出类似类型的安全性和有效性问题，或者哪个中心最有专业知识来评估组合产品提出的最重要的安全性和有效性问题。当产品分类不明确或有争议时，发起人可以使用自愿的正式程序，称为指定请求，以获得由哪个中心对组合产品进行监管的具有约束力的决定。保荐机构对该决定提出异议的，保荐机构可以要求OCP重新考虑其决定。组合产品须根据提交产品上市前批准或许可的申请类型缴纳FDA用户费用。例如，提交NDA的组合产品需缴纳PDUFA项下的NDA费用。同样， 提交PMA的组合产品需根据《医疗器械用户收费和现代化法案》缴纳PMA费用。由于一个组合产品包含两个或多个具有不同法规要求的成分，因此组合产品制造商必须符合适用于每个成分的所有cGMP和QSR要求。FDA发布了一项组合产品cGMP法规，以及最终指南，描述了组合产品制造商为证明合规性可能遵循的两种方法。在这两个选项下，制造商证明符合：（1）适用于每一个单独的42的所有cGMP法规
组合产品中包含的受管制成分部分；或（2）要么是药品cGMP，要么是QSR，以及这两套要求中另一套有规定的（也叫“流程法”）。此外，《21世纪治愈法案》或《治愈法案》对FDCA进行了修订，明确对于具有器械PMOA和FDA批准的药物成分部分的药物-器械组合产品，适用Hatch-Waxman法案的要求。据此，与组合产品申办方正在引用的上市药物有关的潜在专利纠纷可能会延迟组合产品的上市许可。此外，Cures法案修正案将Hatch-Waxman法案排他性条款（例如，新的化学实体和新的临床调查）应用于与设备PMOA的组合产品的设备许可和批准过程。Hatch-Waxman法案修正案下的新药营销独占权& GAIN独占权延期橙皮书上市和专利认证如上所述，国会于1984年创建了505（b）（2）NDA路径，作为FDCA的Hatch-Waxman法案修正案的一部分。同时，它还建立了一个简化的监管计划，授权FDA批准被证明含有与FDA先前根据NDA批准的药物相同的活性成分并具有生物等效性的仿制药。要获得仿制药的批准，申请人必须向该机构提交简短的新药申请，即ANDA。ANDA是一种综合提交，其中包括与活性药物成分、生物等效性、药物产品配方、仿制药的规格和稳定性有关的数据和信息，以及分析方法、制造过程验证数据和质量控制程序。ANDA之所以“简略”，是因为它们不能包括临床前和临床数据来证明安全性和有效性。相反，为了支持此类申请，仿制药制造商必须依赖先前对先前根据NDA批准的药物产品（称为参考上市药物或RLD）进行的临床前和临床测试。与ANDA通路不允许申请人提交除生物利用度或生物等效性数据之外的新临床数据不同，505（b）（2）监管通路并不排除后续申请人需要进行额外临床试验或非临床研究以证明对先前批准的药物进行的拟议变更的安全性或有效性的可能性。为了使ANDA获得批准，FDA必须发现仿制药版本在活性成分、给药途径、剂型、药物强度和药物使用条件方面与RLD相同。同时，FDA还必须确定该仿制药与创新药物具有“生物等效性”。根据该法规，如果“药物的吸收速率和程度与所列药物的吸收速率和程度没有显着差异”，则仿制药与RLD具有生物等效性。在ANDA获得批准后，FDA会表明该仿制药产品是否与橙皮书中的RLD“在治疗上等同”。医生和药剂师认为一种治疗等效的仿制药可以完全替代RLD。此外，通过某些州法律和众多健康保险计划的运作，FDA指定治疗等效性通常会导致在处方医生或患者不知情或不同意的情况下替代仿制药。作为NDA审查和批准过程的一部分，申请人必须向FDA列出每一项专利，其中的权利要求涵盖申请人的产品或治疗用途方法。在新药获得批准后，该药物申请中列出的每一项专利随后都会在橙皮书中公布。反过来，列入橙皮书的药物可以被潜在的后续竞争对手引用，以支持批准完全或部分依赖于参考产品的ANDA或505（b）（2）NDA。列入橙皮书的药物-装置组合产品的专利最近受到了联邦贸易委员会的审查，关于列出这类专利是否合适的争议导致了无数诉讼，指控生物制药公司存在反竞争行为。ANDA申请人向FDA提交申请时，需要就FDA橙皮书中为参考产品列出的任何专利向FDA进行认证。具体而言，ANDA申请人必须证明：（i）所要求的专利信息尚未提交；（ii）所列专利已过期；（iii）所列专利未过期， 但将在特定日期到期，并在专利到期后寻求批准；或（iv）所列专利无效或不会被新产品侵犯。此外，如果第505（b）（2）节NDA申请人依赖为已获批准的产品进行的研究，申请人还必须就橙皮书中为NDA批准产品列出的任何专利向FDA进行认证，其程度与ANDA申请人相同。如果后续申请人没有对创新者的所列专利提出质疑，FDA将不会批准ANDA或505（b）（2）申请，直到所有声称引用产品的所列专利都已到期。一份证明，这43
新产品不会侵犯已获批准产品的上市专利，或认为此类专利无效，称为第IV款证明。如果后续申请人已向FDA提供了第IV段认证，则一旦ANDA或505（b）（2）NDA被FDA接受备案，申请人还必须向NDA和专利持有人发送第IV段认证通知。NDA和专利持有人可根据第IV款认证通知发起专利侵权诉讼。在收到第IV款认证的45天内提起专利侵权诉讼，自动阻止FDA批准ANDA或505（b）（2）NDA，直至30个月、专利到期、诉讼和解或侵权案件中有利于ANDA/505（b）（2）申请人的决定中的较早者。非专利独占权ANDA或505（b）（2）NDA也将不会被批准，直到参考产品的橙皮书中列出的任何适用的非专利独占权到期。FDCA的Hatch-Waxman法案修正案为第一个获得新化学实体（NCE）NDA批准的申请人提供了五年的美国境内非专利数据独占期。就本条款而言，NCE是一种药物，其中不包含先前已在任何其他NDA中获得FDA批准的活性部分。活性部分是负责药物物质的生理或药理作用的分子或离子。在已授予此类NCE排他性的情况下，ANDA或505（b）（2）NDA可能要到五年期满才能向FDA提交，除非提交时附有第IV款认证，在这种情况下，申请人可以在原始产品批准后四年提交其申请。FDA还规定，如果NDA或NDA补充包括一项或多项新临床研究的报告，而不是由申请人进行或赞助的生物利用度或生物等效性研究，FDA认为对批准申请或补充至关重要，则数据独占期为三年。这三年的独占期通常保护对先前批准的药物产品的更改，例如新的适应症、剂型、给药途径或成分组合。含有先前批准的活性部分的药物产品将获得三年独占权，前提是满足新临床研究的法定要求。与五年的NCE独占权不同，三年独占权的授予并不阻止FDA在原研药产品批准之日接受ANDA或505（b）（2）NDA寻求药物仿制药批准；相反，这三年独占权仅涵盖与新的临床研究相关的使用条件，并且作为一般事项，并不禁止FDA批准含有原始活性成分的药物的后续申请。五年和三年的排他性也不会延迟根据FDCA第505（b）（1）条提交的传统NDA的提交或批准；但是，提交传统NDA的申请人将被要求进行或获得对所有临床前研究以及证明安全性和有效性所必需的充分和良好控制的临床试验的参考权。根据FDCA的GAIN法案修正案，合格的传染病产品独占性，FDA可以在提交上市申请之前的任何时间，根据赞助商的书面请求，将产品指定为正在研究的特定用途的QIDP。为了有资格被指定为QIDP，候选药物产品必须有资格成为旨在治疗严重或危及生命的感染的人用抗生素或抗真菌药物，包括由（i）抗生素或抗真菌耐药病原体引起的感染，包括新的或新出现的传染性病原体，或（ii）在FDA建立和维护的潜在危险、耐药生物体清单上发现的所谓“合格病原体”。除了QIDP指定的候选药物可能有资格获得的快速审查福利（上文“促进和加快某些新药的开发和审查的特殊FDA计划”中所述）外，此类被批准用于被授予QIDP指定的用途的药物将获得五年的延长，以延长该药物在批准后符合条件的任何非专利营销独占期，例如五年的NCE独占权或三年的新临床数据独占权。这种所谓的GAIN排他性延长，不适用于此前获得5年延长期的QIDP指定药物， 例如当申请人正在为已上市的传染病产品的新适应症或新强度寻求批准时。专利期限延长要求获得FDA批准的处方药或医疗器械的专利可能有资格根据FDCA获得有限的专利期限延长，该专利允许在满足某些法定和监管要求的情况下，对产品开发和FDA监管审查期间丢失的专利期限恢复最长五年的专利。专利期限延长的时间长短与专利生效期间药物或医疗器械接受监管审查的时间长短有关。涵盖一项44的专利所授予的恢复期
新的FDA监管的医疗产品通常是从开始对人体进行临床研究的日期到提交产品上市前批准申请的日期之间的时间的二分之一，再加上提交产品批准申请的日期到最终批准日期之间的时间。专利期限恢复不得用于延长专利的剩余期限自产品批准之日起累计超过14年。只有一项适用于已获批准的药品产品的专利符合延期条件，延期申请必须在相关专利到期前提交。一项专利涵盖多个寻求批准的产品，只能与其中一项上市批准相关联才能延期。美国专利和商标局在与FDA协商的情况下审查和批准任何专利期限延长或恢复的申请。披露临床试验信息某些FDA监管产品的临床试验发起人，包括处方药和医疗器械，被要求在美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，简称NIH）维护的公共登记处注册并披露某些临床试验信息。特别是与产品、患者人群、阶段调查、研究地点和研究者等临床试验相关方面的信息，作为临床试验注册的一部分予以公开。竞争对手可以利用这些公开的信息来获得有关开发计划进展的知识。尽管申办者也有义务在完成临床试验后披露其结果，但在某些情况下，结果的披露可能会在试验完成之日后最多延迟两年。未能按照法律规定及时注册涵盖的临床研究或提交研究结果可能会导致民事罚款，也会阻止不合规方获得联邦政府未来的赠款资金。美国国立卫生研究院关于ClinicalTrials.gov注册和报告要求的最终规则于2017年生效，政府已对未能遵守此类要求的临床试验申办者提起执法行动。其他美国医疗保健法律和合规要求由于我们计划将我们的候选产品商业化，如果获得批准，我们将受到额外的医疗保健法律和监管要求以及联邦政府以及我们开展业务所在司法管辖区的各州和外国政府的强制执行。医疗保健提供者、医生和第三方付款人在我们可能获得营销批准的任何候选产品的推荐和处方中发挥主要作用。我们可能与第三方付款人或其他客户达成的安排使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规，这些法律和法规限制了我们营销、销售和分销我们获得营销批准的任何产品所通过的业务或财务安排和关系。违反欺诈和滥用法律或其他医疗保健法的行为将受到刑事和民事制裁，包括在某些情况下可能被排除参与联邦和州医疗保健计划（包括医疗保险和医疗补助），以及公司诚信协议，这些协议除其他外对公司提出了严格的运营和监督要求。对执行官和员工也可能实施类似的制裁和处罚，包括根据所谓的“负责任的公司官员”原则对执行官实施刑事制裁，即使在执行官无意违法且不知道有任何不当行为的情况下也是如此。考虑到如果被定罪可能对公司和个人施加的处罚，即使被调查的公司或个人不承认有任何不当行为，对此类违规行为的指控通常也会导致和解。和解通常包括重大的民事制裁，包括罚款和民事罚款，以及公司诚信协议。如果政府指控或判定我们或我们的执行官、雇员或顾问违反这些法律，我们的业务可能会受到损害。此外，私人有能力根据下文所述的一些欺诈和滥用法律提起类似行动。由于上述原因，以及由于这些法律的广泛范围和执法当局的广泛执法，我们的活动可能会受到质疑。此外，要求制造商报告定价和营销信息的联邦和州法律可能会使我们受到处罚条款的约束。这些适用的医疗保健行业法律包括，除其他外， 医疗保健信息和数据隐私和安全法、透明度法以及欺诈和滥用法，例如：•联邦反回扣法规除其他事项外，禁止任何人故意和故意直接或间接、公开或秘密地以现金或实物形式提供、提供、索取或接受报酬，以诱使个人转介某一物品或服务，或购买或订购某一商品或服务，可根据联邦医疗保健计划（如医疗保险和医疗补助计划）支付这些费用。联邦反回扣法规将受到不断变化的解释。政府过去曾强制执行联邦反回扣法规与45人达成大型和解
基于虚假咨询和与医生的其他财务安排的医疗保健公司。个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图，就可以实施违规行为。此外，政府可以断言，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务在内的索赔构成《民事虚假索赔法》所指的虚假或欺诈性索赔；•联邦民事和刑事虚假索赔法，包括《民事虚假索赔法》，以及民事罚款法，除其他外，禁止任何个人或实体故意提出或导致提出向美国政府付款的虚假、虚构或欺诈性索赔，故意作出、使用或导致作出或使用，向美国政府提出虚假或欺诈性索赔的虚假记录或陈述材料，或为避免、减少或隐瞒向美国政府付款的义务而故意作出虚假陈述的虚假记录或陈述材料。根据这些法律提起的诉讼可由总检察长提起，或作为私人以政府名义提起的qui tam诉讼。联邦政府在调查和起诉美国各地的制药和生物技术公司时使用了这些法律，以及随之而来的重大责任威胁，例如，涉及推广产品用于未经批准的用途以及其他涉嫌非法的销售和营销行为；•美国1996年联邦《健康保险流通和责任法案》（简称HIPAA）制定了新的联邦、民事和刑事法规，除其他行为外，禁止故意和故意执行或试图执行欺诈任何医疗保健福利计划的计划，包括私人第三方付款人，故意和故意盗用或窃取医疗保健福利计划，故意阻碍医疗保健犯罪的刑事调查，故意和故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实或作出与医疗保健福利、项目或服务的交付或支付有关的任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述。与联邦反回扣法规类似，个人或实体不需要实际了解该法规或违反该法规的具体意图即可实施违规行为；•作为ACA（定义见下文）的一部分而颁布的《医师付款阳光法案》，除其他外，对FDA批准的医疗保险或医疗补助覆盖的药物、设备、生物制剂和医疗用品的制造商提出报告要求，要求其每年向医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）报告，与向医生（定义为包括医生、牙医、验光师、足病医生和脊医）、某些高级非医师医疗保健从业者和教学医院的付款和其他价值转移有关的信息，以及医生及其直系亲属在这些制造商中持有的所有权和投资权益；• HIPAA，经《健康信息技术促进经济和临床健康法》（HITECH）修订，其各自的实施条例对隐私提出了具体要求，个人可识别健康信息（HIPAA下称为“受保护健康信息”）的安全和电子交换，以及在发生违规情况时通知受影响个人和政府的要求。除其他外，HITECH确定了HIPAA的隐私和HIPAA的所有安全标准，这些标准直接适用于“商业伙伴”，定义为“涵盖实体”的独立承包商或代理人，或受HIPAA约束的组织，其中包括某些医疗保健提供者、健康计划和医疗保健信息交换所。商业伙伴创建、接收、维护或传输与为或代表涵盖实体提供服务有关的受保护健康信息。HITECH还增加了可能对涵盖实体、商业伙伴施加的民事和刑事处罚，并对非法获取受保护健康信息的第三方设置了处罚。HITECH还赋予州总检察长新的权力，可以在联邦法院就损害赔偿或禁令提起民事诉讼，以执行HIPAA并寻求与开展联邦民事诉讼相关的律师费和费用；以及•州和地方法律要求注册药品销售代表。大多数州也有类似于上述联邦反回扣和虚假索赔法的法规或条例，适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者，在几个州， 无论付款人如何都要申请。在某些情况下，我们可能会受到有关健康信息隐私和安全的州法律的约束，其中许多法律在很大程度上彼此不同，并且通常不会被HIPAA抢先，从而扩大了合规要求并使其复杂化。此外，我们可能会受到州透明度法律的报告要求，以及要求制药公司遵守行业自愿合规指南和联邦政府颁布的适用合规指南的州法律的约束，这些指南以其他方式限制了可能向医疗保健提供者和实体支付的某些款项。46
如果我们将我们的产品商业化或共同推广，如果获得批准，并且由于此类产品可以根据联邦和其他政府医疗保健计划获得报销，我们制定了适当的合规计划，与我们从事的有限商业活动相称，该计划建立了内部控制，以促进遵守规则和医疗保健计划要求。尽管合规计划和遵守这些计划可能会降低违反上述法律的风险以及随后因违反上述法律而被调查和起诉的风险，但这些风险无法完全消除。确保我们当前和未来与第三方的业务安排符合适用的医疗保健法律法规可能会涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，认为我们的商业行为不符合当前或未来的法规、法规、机构指导或涉及适用的欺诈和滥用的判例法或其他医疗保健法律法规。此外，如果我们希望与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政处罚，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。如果获得批准，我们的药物和药物-设备组合产品的覆盖范围、定价和报销销售将部分取决于第三方支付方（例如政府医疗保健计划、私人健康保险公司、托管医疗保健提供者和其他组织）将在多大程度上覆盖我们产品的成本。这些第三方支付方越来越多地挑战药品价格，并检查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。如果这些第三方付款人不认为我们的产品与其他疗法相比具有成本效益，他们可能不会在批准后将我们的产品作为其计划下的福利进行覆盖，或者，即使他们这样做了，支付水平也可能不足以让我们在盈利的基础上销售我们的产品。新批准的处方产品的报销情况，包括编码、覆盖范围和支付，存在重大不确定性。我们获得营销批准的任何产品的销售将部分取决于第三方支付方的覆盖范围和足够的付款。在美国，第三方支付方对处方产品的覆盖范围和报销没有统一的政策要求；因此，处方产品的覆盖范围和报销可能因支付方而有很大差异。为了确保任何可能被批准销售的产品的覆盖范围和报销，公司可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明该产品的医疗必要性和成本效益，此外还需要获得FDA或其他类似监管批准所需的成本。付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准适当的报销率。此外，获得报销资格并不意味着将在所有情况下或以涵盖我们成本的费率支付任何产品，包括研究、开发、制造、销售和分销。新产品的临时付款（如适用）也可能不足以支付我们的成本，也可能不会永久支付。付款率可能会根据产品的使用和使用该产品的临床环境而有所不同，可能基于已报销的低成本产品允许的付款，并可能并入其他服务的现有付款中。第三方付款人要求的强制性折扣或回扣，以及目前限制从可能以低于美国的价格出售产品的国家进口产品的任何未来放宽法律，可能会降低产品的净价格。在美国，第三方支付者在设定自己的报销政策时往往依赖于医疗保险覆盖政策和支付限制，但除了医疗保险覆盖范围和报销确定外，他们也有自己的方法和审批流程。一个第三方付款人决定为某一产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险。因此，覆盖范围确定过程往往是一个耗时且成本高昂的过程，将需要我们分别向每个付款人提供使用我们产品的科学和临床支持， 无法保证将持续适用或完全授予保险范围和足够的付款。确定付款人是否承保以及将向产品报销多少的过程可能与寻求产品批准或确定产品价格的过程分开。即使提供了报销，如果我们的产品的支付金额被证明对医疗保健提供者无利可图或比替代疗法的利润更低，或者如果行政负担使我们的产品不太适合使用，我们的产品的市场接受度可能会受到不利影响。此外，控制医疗保健费用已成为联邦和州政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。例如，最近有几项美国国会调查和提议的法案，除其他外，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者项目之间的关系，以及改革政府的药品项目报销方法。2022年8月，拜登总统签署了《降低通膨47
2022年法案，或爱尔兰共和军法案，其中包括（除其他外）多项条款，这些条款可能会影响销售到医疗保险计划和整个美国的药品价格。从2023年开始，如果医疗保险B或D部分涵盖的药品产品的制造商的药品价格上涨速度快于通货膨胀率，则必须向联邦政府支付回扣。这一计算是在逐个药品产品的基础上进行的，欠联邦政府的回扣金额直接取决于由Medicare B部分或D部分支付的药品产品的数量。此外，从支付年份2026年开始，CMS每年就选定数量的单一来源D部分药物进行药品价格谈判，而无需进行仿制药竞争。康哲药业还将从支付年份2028年开始，就部分B部分药物的选定数量进行药品价格谈判。若某药品被CMS选中进行谈判，预计该药品产生的收入将减少。康哲药业已开始执行这些新权限，于2023年10月与制药商订立第一套协议进行价格谈判，并最终于2024年8月宣布首批10种药品的第一轮谈判价格；那些谈判的“最高公平价格”将自2026年1月1日（支付年份2026年）起生效。康哲药业目前正在进行第二轮谈判，并于2025年1月公布了未来15个入选谈判的药物。然而，IRA对美国制药行业的影响仍不确定，部分原因是多家大型制药公司和其他利益相关者（例如美国商会）已对CMS发起联邦诉讼，称该计划因各种原因违宪，以及其他投诉。此类正在进行的诉讼的结果，以及国会颁布的潜在立法变更或特朗普政府在CMS实施的方案变更，可能会在未来影响爱尔兰共和军的药品价格谈判计划。我们预计，美国联邦、州和地方政府将继续考虑制定旨在降低医疗保健总成本的立法。美国个别州越来越多地通过立法和实施旨在控制医药产品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。2020年12月，美国最高法院一致裁定，联邦法律不会优先考虑各州监管药房福利经理或PBM以及医疗保健和药品供应链其他成员的能力，这一重要决定导致各州在这一领域做出进一步和更积极的努力。联邦贸易委员会在2022年年中还对PBM行业的做法展开了全面调查，并在2024年年中和2025年1月发布了包含调查结果的中期报告，这可能会导致针对此类实体的运营、药房网络或财务安排的更多联邦和州立法或监管提案，包括在当前的2025-2026年国会会议上。改变美国目前存在的PBM行业的重大努力可能会影响整个医药供应链和其他利益相关者的业务，包括像我们这样的医疗产品开发商。经2010年《医疗保健和教育和解法案》修订的《患者保护和平价医疗法案》（统称为2010年3月颁布的《ACA》）已经并将继续对医疗保健行业产生重大影响。除其他外，《ACA》对制造或进口品牌处方药产品的某些公司征收大量年费。ACA还提高了Medicaid返点率，并扩大了回扣药物的数量，以包括Medicaid管理式医疗组织中的受益人。ACA还扩大了340B药物折扣计划（不包括孤儿药），包括为医疗保险D部分参与者提供覆盖缺口的品牌药提供50%的折扣，并出于报告目的修订了“平均制造商价格”的定义，这可能会增加支付给各州的医疗补助药物回扣金额。它还包含大量条款，意在扩大获得医疗保险的机会，减少或限制医疗保健支出的增长，加强针对医疗保健欺诈和滥用的补救措施，为医疗保健行业增加新的透明度要求，对制药商征收新的税费， 并实施额外的卫生政策改革。根据ACA进行的进一步立法和监管变更仍有可能，尽管尚不清楚任何此类变更或任何法律将采取何种形式，以及它如何或是否可能影响整个生物制药行业或我们未来的业务。目前尚不确定未来的立法或监管变化是否以及如何影响我们的候选产品的前景，也不确定联邦、州或医药产品的商业支付方可能会针对任何此类医疗改革提案或立法采取哪些行动。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施改革的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会阻止或限制我们创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化的能力。配制药品规范药品配制是指执业药师、执业医师或者在外包设施的情况下，受执业药师监管的人员，将药品成分进行组合、混合、变质，制造出定制药品的做法。48
复合药物在联邦一级主要根据《联邦食品、药品和化妆品法案》或FDCA第503A条和第503B条进行监管，我们将其分别称为第503A条和第503B条。如上文所述，我们正在寻求通过第503B节将我们的专有西地那非乳膏配方作为复方药物通过处方提供。“外包设施”一词是指根据第503B条生产复合药物并根据患者特定处方或响应医疗保健提供者（例如医院）的命令进行分销的设施，该命令不针对已确定的个体患者（例如，用于办公室库存）。外包设施必须在FDA注册，并接受cGMP要求和FDA检查。此外，外包设施必须满足第503B节中描述的其他条件，包括报告不良事件、用某些信息标记复合产品、报告有关其复合的药物的具体信息，包括其在前六个月复合的所有药物的清单，以及根据第503B（b）（2）节用于复合的活性成分的FDA注册来源。根据第503B条，禁止外包设施通过批发分销商销售复合药物，但须遵守FDA指南中规定的某些例外情况。根据第503B条，禁止外包设施将“本质上是FDA批准的药物的副本”的药物复配，除非该药物在复配、分销和配药时在FDA的药物短缺清单上。如果一种药物与FDA批准的药物相同或几乎相同，则该药物本质上是FDA批准的药物的副本，FDA将其解释为与批准的药物具有相同的活性成分、给药途径、剂型、剂量强度和辅料，或者如果它与批准的药物具有相同的活性成分，并且与批准的药物不存在由处方从业者确定的对个体患者产生临床差异的变化。外包设施只能使用出现在FDA制定的有临床需求的原料药清单上或FDA药品短缺清单上的药品产品的原料药进行复合。尽管FDA尚未最终确定其有临床需求的原料药物质清单，但FDA已宣布了一项临时政策，根据该政策，原料药物质可能会被提名列入此类清单，并且在满足某些条件的情况下，外包设施可能会与此类原料药物质复合，以待对有临床需求的药物列入FDA原料药物质清单的物质进行评估。枸橼酸西地那非目前被列入FDA的临时1类大宗物质清单，该清单已被FDA提名、审查，并可能在FDA最终评估之前通过外包设施进行复合。2023年12月，FDA发布了针对FDA打算评估是否存在与原料药物质复合的临床需求的标准的行业指南。在这种指导下，如果原料药是FDA批准产品的成分，FDA打算使用两部分分析，如果原料药不是FDA批准产品的成分，那么FDA打算只使用此类分析的第2部分。根据分析的第1部分，FDA打算评估FDA是否有依据得出以下结论：（a）FDA批准的药物的一种属性，使其在医学上不适合治疗某些患者；提议复配的药物旨在解决该属性；（b）提议复配的药物必须由原料药生产，而不是由FDA批准的药物产品生产。如果这两个问题中的任何一个问题的答案都是“否”，那么FDA可以确定临床上没有与原料药复合的需要。如果这两个问题的答案都是“是”，那么FDA打算进行分析的第二部分。根据分析的第2部分，FDA打算进行一项平衡测试，根据该测试FDA将考虑以下每个因素：（i）原料药的物理和化学特性；（ii）在复配中使用原料药引起的任何安全问题；（iii）与原料药复合的药品的有效性或缺乏有效性的现有证据（如果存在任何此类证据）；以及（iv）该原料药在复方药品中的当前和历史用途， 包括有关该物质已被用于治疗的医疗状况的信息以及同行评审医学文献中的任何参考资料。FDA尚未宣布何时完成对提名的大宗物质的分析，并在通知和意见征询期后确定将被置于FDA可能用于外包设施复配的大宗物质最终清单上的物质。用于复配的任何大宗物质活性成分的来源必须是第510条注册制造商，大宗物质必须附有分析证明。FDCA第503A节豁免执业药师或执业医师为已确定的、个体患者复方药物，基于收到有效处方单，不受FDCA新药批准要求、cGMP要求和对产品进行充分使用说明的要求的限制，提供49
满足一定条件。这些条件包括，药剂师或医生不定期或过量复合任何本质上是FDA批准药物的拷贝的药物。根据第503A条评估药物是否实质上是FDA批准的药物的副本的框架与上述第503B条下的框架不同。例如，第503A节药房可能会复合一种剂型，该剂型的剂量强度大于市售药品的10%，前提是该剂型附有显着差异声明。此外，第503A条规定的可能用于复合的物质比第503B条规定的要广泛得多，因为第503A条规定的药店可能从作为FDA批准的药品成分的大宗物质和USP/NF专著主题的物质中进行复合。第503A条和第503B条还禁止对“明显难以复合”的药物进行复合。在实施禁令之前，FDA必须通过通知和评论规则制定发布此类药物的清单，FDA尚未最终确定任何此类清单以供发布。数据隐私和个人信息保护我们受众多法律法规的约束，这些法律法规规范数据隐私和对患者、临床研究人员、员工、供应商/业务联系人的个人信息的保护，包括与医疗记录和其他健康信息、信用卡数据和财务信息有关的信息。隐私和数据保护的立法和监管环境继续发展，人们越来越关注隐私和数据保护问题，这将继续影响我们的业务。在美国，我们可能会受到州安全漏洞通知法、保护健康和个人信息隐私的州法律以及规范个人信息收集、使用、披露和传输的联邦和州消费者保护法的约束。这些法律相互重迭，往往相互冲突，每一项法律都受到法院和政府机构的不同解释，产生了复杂的遵守问题。如果我们未能遵守适用的法律法规，我们可能会受到处罚或制裁，包括刑事处罚以及名誉损害。我们的客户和研究合作伙伴必须遵守有关健康信息隐私和安全的法律，包括HIPAA、HITECH和州健康信息隐私法。如果我们在没有授权的情况下故意获取受保护的健康信息，我们的客户或研究合作者可能会受到强制执行，我们可能对非法接收受保护的健康信息或协助和教唆违反HIPAA承担直接责任。根据联邦贸易委员会或FTC的说法，即使在HIPAA不适用的情况下，未能采取适当措施保护消费者的个人信息安全，或未能提供与向个人作出的关于其个人信息安全的承诺（例如在隐私通知中）相称的安全级别，也可能构成不公平或欺骗性的行为或做法，违反了《联邦贸易委员会法》或FTC法第5（a）节。美国联邦贸易委员会期望一家公司的数据安全措施根据其所持有的消费者信息的敏感性和数量、其业务的规模和复杂性以及提高安全性和减少漏洞的可用工具的成本而合理和适当。个人可识别的健康信息被视为值得加强保障的敏感数据。FTC关于适当保护消费者个人信息的指导意见与HIPAA安全规则的要求类似。美国联邦贸易委员会和各州总检察长已提起执法行动，并根据《联邦贸易委员会法案》和类似的州法律，将一些数据泄露案件作为不公平和/或欺骗性行为或做法进行起诉。保护健康和个人信息的州法律正变得日益严格。例如，加州实施了《加州医疗信息保密法案》，该法案对健康信息和其他个人身份信息的使用和披露施加了限制性要求，加州通过了2018年《加州消费者隐私法案》，即CCPA，该法案于2020年1月生效。CCPA反映了下文所述的《欧洲通用数据保护条例》（简称GDPR）的一些关键条款。CCPA通过创建个人信息的扩展定义、为加利福尼亚州的消费者建立新的数据隐私权、对收集未成年人的消费者数据实施特殊规则，为涵盖的企业建立了新的隐私框架， 要求覆盖公司向消费者提供有关此类公司收集和使用消费者数据的做法的新披露，并为客户提供选择退出某些个人信息销售或转让的新方式。此外，CCPA为违反CCPA的行为以及未能实施合理的安全程序和做法以防止数据泄露的企业创建了一个新的、可能是严重的法定损害赔偿框架。虽然目前有一个受HIPAA和临床试验规定约束的受保护健康信息的例外情况，但正如目前所写的那样，CCPA可能会影响我们的业务活动。最近，一项新的隐私法，即《加州隐私权法案》（CPRA），在2020年11月3日的选举中获得了加州选民的批准。CPRA于2023年1月生效，对CCPA进行了重大修改和加强，这可能会导致进一步的不确定性、为努力遵守而产生的额外成本和费用，以及额外的潜在损害和未能遵守的责任。除其他外，CPRA设立了一个新的监管机构，即加州隐私保护局，该机构将颁布新的法规，并将扩大执法权力。科罗拉多州等各州，50
康涅狄格州、特拉华州、佛罗里达州、印第安纳州、爱荷华州、肯塔基州、马里兰州、蒙大拿州、内布拉斯加州、新罕布什尔州、新泽西州、俄勒冈州、罗德岛州、田纳西州、得克萨斯州、犹他州和弗吉尼亚州已经制定了自己的类似CCPA的隐私法，其他州正在考虑这方面的提案。美国和一些外国司法管辖区的医疗保健改革和法律法规的潜在变化，已经并将继续存在有关医疗保健系统的几项立法和监管变化以及拟议的变化，这些变化可能会阻止或延迟产品候选者的上市批准，限制或规范批准后活动，并影响以盈利方式销售获得上市批准的产品候选者的能力。FDA和其他监管当局的政策可能会发生变化，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或延迟对我们的候选产品的监管批准。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或如果我们无法保持监管合规，我们可能会失去我们可能已经获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利能力，这将对我们的业务、前景、财务状况和经营业绩产生不利影响。美国和其他地区的政策制定者和支付者对推动医疗保健系统的变革有着极大的兴趣，其既定目标是控制医疗保健成本、提高质量和/或扩大准入。政府当局和其他第三方支付方试图通过限制特定医疗产品和服务的覆盖范围和报销金额、实施削减医疗保险和其他医疗保健资金以及应用新的支付方法来控制成本。除了ACA中包含的大刀阔斧的改革（在上面标题为“覆盖范围、定价和报销”的部分中进行了总结）外，美国还提出并通过了其他可能影响医疗保健支出的立法变更。其他新法律可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的额外减少，这可能会对我们批准的产品的客户产生不利影响，从而对我们的财务运营产生不利影响。我们无法预测美国或国外未来立法或行政或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。我们预计，未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项措施都可能限制联邦和州政府为医疗保健产品和服务支付的金额。此外，如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规，我们的治疗候选者可能会失去可能已经获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利能力，这将对我们的业务产生不利影响。美国以外的政府监管除了美国的法规外，我们可能还会受到外国司法管辖区的各种法规的约束，这些法规除其他外，管理我们产品的临床试验以及任何商业销售和分销（如果获得批准），可以直接或通过我们的分销合作伙伴。无论我们是否获得FDA对候选产品的批准，我们都必须在开始临床试验或在这些国家营销和销售该产品之前获得外国司法管辖区监管机构的必要批准。外国监管机构的批准程序包括与上述FDA批准相关的所有风险，在其他国家和司法管辖区获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，甚至更长。一些外国司法管辖区的药品审批流程与美国类似，需要提交临床试验申请，很像临床研究开始前的IND。例如，在欧洲，临床试验申请或CTA必须分别提交给每个国家的国家卫生当局和独立的伦理委员会，就像FDA和IRB一样。一旦CTA按照一个国家的要求获得批准，就可以进行临床试验开发。要获得欧盟或欧盟监管体系下治疗候选产品的监管批准，我们将被要求提交上市许可申请，这与NDA类似，但除其他外，有针对特定国家的文件要求。对于欧盟以外的国家，例如东欧、拉丁美洲或亚洲的国家，以及最近的英国，关于进行临床试验的要求，产品批准， 各国的定价和报销情况各不相同。一个国家或司法管辖区的监管批准并不能确保另一个国家或司法管辖区的监管批准，但一个国家或司法管辖区未能或延迟获得监管批准可能会对其他国家或司法管辖区的监管过程产生负面影响。此外，一些国家可能不会接受为美国批准而进行的临床研究，以支持在其本国的批准，或者要求对本国本地人进行额外的研究。此外，在某些国外市场，药品的定价受政府管制，在某些情况下可能无法获得或报销不足。我们面临的风险是，由此产生的价格将不足以为我们或我们的任何未来合作伙伴带来可接受的回报。如果我们未能遵守适用的51
外国监管要求，我们可能会受到罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、扣押产品、经营限制和刑事起诉等。医疗器械的国际营销和分销也受外国政府法规的约束，各国的法规可能有很大差异。欧盟、美国、加拿大等各工业化国家医疗器械产品质量体系标准有统一的趋势。自2020年1月31日起，英国不再是欧盟成员国，因此在英国销售医药产品将需要单独的上市许可申请和批准。麦迪逊医药和保健品监管局是英国独立的药品和医疗器械监管机构。欧盟医药产品审查批准与美国一样，医药产品只有在获得主管监管机构的上市许可后才能在欧盟上市。与美国类似，欧盟的临床前和临床研究的各个阶段都受到重大的监管控制。也与美国类似，当药物-器械组合产品的主要预期动作由药物成分部分完成时，欧盟将组合产品作为医药产品进行监管。根据《欧洲临床试验指令》，已通过成员国的国家立法实施了欧盟临床试验批准制度。在以前的制度下，申请人获得进行临床试验的欧盟成员国主管国家当局的批准。此外，申请人只有在主管伦理委员会发表了赞成意见后才能开始临床试验。2014年4月，新的临床试验条例，（EU）No. 536/2014（Clinical Trials Regulation）获得通过，并于2022年1月31日生效。该临床试验条例直接适用于所有欧盟成员国，废除了现行的临床试验指令2001/20/EC。正在进行的临床试验将在多大程度上受《临床试验条例》管辖取决于《临床试验条例》何时变得适用以及个别临床试验的持续时间。如果一项临床试验自《临床试验条例》适用之日起持续超过三年，则该《临床试验条例》届时将开始适用于该临床试验。新的临床试验条例旨在简化和简化欧盟的临床试验批准。该法规的主要特点包括：通过单一入口点简化申请程序，称为临床试验信息系统（CTIS）的“欧盟门户”；为申请准备和提交的单一一套文件以及简化的临床试验申办者报告程序；以及对临床试验申请进行评估的统一程序。自2023年2月1日起，新的临床试验申请提交必须使用CTIS。要获得药物在欧盟的上市批准，申请人必须根据集中或分散程序提交上市许可申请（“MAA”）。该集中程序规定，欧盟委员会授予对所有欧盟成员国、冰岛、列支敦士登和挪威有效的单一营销授权。集中程序对特定产品是强制性的，包括某些生物技术工艺生产的药品、指定为孤儿药产品的产品、先进疗法产品（如基因疗法、体细胞疗法或组织工程药物）以及具有某种新活性物质的产品，指示用于治疗某些疾病。对于具有指示用于治疗某些疾病的新活性物质的产品和具有高度创新性或集中化工艺符合患者利益的产品，集中化程序可能是可选的。根据集中程序，欧洲药品管理局（“EMA”）对MAA进行评估的最长时限为210天，不包括时钟停止，此时申请人需就人用医药产品委员会（“CHMP”）提出的问题提供额外的书面或口头信息。在特殊情况下，CHMP可能会批准加速评估，当一种医药产品预计具有重大公共卫生利益时，特别是从治疗创新的角度来看。根据加速评估程序对MAA进行评估的时限为150天， 不包括时钟。该分散程序适用于希望在特定欧盟成员国销售产品的申请人，而该产品此前未在任何欧盟成员国获得营销批准。分散程序规定，申请人可以向一个成员国提出申请，以评估申请（参考成员国），并具体列出其希望获得批准的其他成员国（相关成员国）。在这一程序下，申请人根据相同的卷宗和相关材料提交申请，包括52
一份产品特性摘要草案，以及标签和包装传单草案，提交给参考成员国和每个相关成员国。参考成员国在收到有效申请后210天内编写评估报告草稿和相关材料草稿，然后由相关成员国进行评论审查和批准。在收到参考成员国评估报告及相关材料的90天内，各相关成员国必须决定是否批准评估报告及相关材料。在欧盟，只有获得上市许可的产品才可以推广。上市许可的有效期原则上为五年，五年后可根据EMA或授权成员国主管部门对风险收益平衡的重新评估续签上市许可。为此，上市许可持有人必须向EMA或主管当局提供关于质量、安全和功效的合并版本文件，包括自授予上市许可以来引入的所有变化，至少在上市许可停止有效前六个月。一旦续签，上市许可在无限期限内有效，除非欧盟委员会或主管当局基于与药物警戒有关的正当理由决定进行一次额外的五年续签。任何未在授权后三年内将药物实际投放于欧盟市场（在采取集中程序的情况下）或授权成员国的市场上的授权不再有效（所谓的日落条款）。此外，即使被授权在欧盟上市，处方药也可能只向医疗保健专业人员推广，而不是一般公众。所有推广都应按照产品特性总结中列出的具体情况进行。促销材料还必须遵守各种法律，以及欧盟制药行业机构制定的行为准则，这些法律规范（除其他外）销售人员的培训、促销声明及其理由、比较广告、误导性广告、背书，以及（在允许的情况下）向公众发布广告。不遵守这些要求可能会导致欧盟成员国主管当局实施处罚。处罚可能包括警告、下令停止推广该药物产品、没收宣传材料、罚款和可能的监禁。在2021年5月26日，即新的医疗器械法规（“MDR”）生效之日之前，在欧洲销售的医疗器械被要求遵守欧盟医疗器械指令附件I中定义的基本要求，即医疗器械授权的协调系统MDD。MDD规范了医疗器械的设计、制造、临床试验、标签和不良事件报告。符合相关指令要求的器件有权带有CE符合性标识，表明该器件符合适用指令的基本要求。评估符合性的方法取决于产品的类别，但通常涉及制造商的自我评估和“通知机构”的第三方评估相结合。这种第三方评估可能包括对制造商质量体系的审核和对制造商产品的具体测试。2017年，欧盟监管机构敲定了MDR，为过渡和合规规定了三年时间，最终生效日期为2020年5月26日。然而，由于新冠疫情大流行，实施日期被推迟一年至2021年5月26日，再延长一段过渡期至2024年5月26日，为医疗器械行业和通知机构提供了更多时间来遵守规定。MDR改变了欧洲现有医疗器械营销监管框架的几个方面，并增加了对在欧盟销售的所有医疗器械的监管，这反过来可能会增加成本、时间和需要满足的要求，以便将一种创新或高风险的医疗器械投放到欧洲市场。具体地说，MDR要求医疗器械上市后临床随访证据、III类产品安全信息年度报告、II类产品双年度报告、所有产品的唯一设备标识或UDI、在将设备投放市场之前向欧洲UDI数据库提交核心数据要素、医疗器械重新分类，以及多个其他标签变更。5月26日前根据MDD颁发的CE证书， 在特定条件下，2021年可能一直有效到2024年5月25日。欧盟委员会于2023年3月对2021年5月26日之前颁发的证书或符合性声明所涵盖的各种医疗器械实施了更长的过渡期，以缓解欧盟的器械短缺风险。新的过渡期允许根据MDD认证的设备在此类认证下继续在市场上销售，直到2026年5月26日对于III类可植入定制设备，2027年12月31日对于III类和可植入II类设备，以及2028年12月31日对于所有其他II类和较低风险设备。然而，作为一个新的市场进入者，过渡条款不适用于我们的业务，我们必须根据新产品的MDR获得批准，这可能具有挑战性且成本高昂。53
加拿大医药产品审查和批准加拿大卫生部是加拿大联邦当局，负责监管、评估和监测可供加拿大人使用的药品、医疗器械和其他治疗产品的安全性、有效性和质量。加拿大卫生部对产品的审查、批准和监管监督的监管程序类似于FDA进行的监管程序。要在加拿大启动人类受试者中候选药物的临床测试，CTA必须向加拿大卫生部备案并获得批准。此外，所有联邦监管的试验都必须得到研究伦理委员会的批准和监督。审查委员会研究批准与研究有关的文件，并监测试验数据。在获得药品市场授权之前，制造商必须按照《食品和药品法案》（加拿大）及其相关法规，包括《食品和药品法规》的要求，提供产品安全性、有效性和质量的实质性科学证据。这些信息通常以新药提交或NDS的形式提交。加拿大卫生部审查提交的信息，有时使用外部顾问和咨询委员会，以评估药物的潜在益处和风险。如果在审查之后，得出的结论是患者获益大于与药物相关的风险，则会向该药物颁发药物识别号（“DIN”），然后是合规通知（“NOC”），该通知允许市场授权持有人（即NOC和DIN持有人）在加拿大销售该药物。获得NOC的药物可能需要遵守额外的上市后监测和报告要求。凡从事药品制造、包装/贴标、进口、分销、批发及经营与药品有关的检测实验室的场所，均须持有药品经营场所许可证，进行一项或多项许可活动，但《食品药品条例》明确豁免的除外。颁发药品经营场所许可证的依据是确保该设施符合《食品药品条例》规定的、由加拿大卫生部进行的cGMP检查确定的cGMP。境外场所生产的医药产品进口商还必须能够证明境外场所符合cGMP，且该境外场所列入进口商的药品经营许可证。在医药产品获得初步市场批准后，监管义务和监督仍在继续。例如，每个市场授权持有者都必须报告收到的有关药物不良反应的任何新信息，包括及时报告在加拿大发生的严重药物不良反应以及在加拿大境外发生的任何严重的意外药物不良反应。市场授权持有人还必须将其在产品推出后意识到的任何新的安全性和有效性问题通知加拿大卫生部。上述对新药的加拿大监管批准要求与其他主要医药市场的要求相似。虽然就其他国家的监管提交而言，在加拿大进行的测试通常是可以接受的，但个别监管机构可能会在评估任何提交时要求补充测试。因此，在加拿大卫生部授权或其他国家监管机构批准下进行的临床检测可能不会被加拿大或其他国家以外的监管机构接受。加拿大卫生部还实施了与FDA类似的流程，用于监管包含药物和器械成分的组合产品。该机构考虑实现产品声称的效果或目的的主要作用机制，然后根据《食品药品条例》或《医疗器械条例》对整个产品进行监管。世界其他地区的法规除了美国、欧盟和加拿大的法规外，我们可能会成为全球其他司法管辖区的处方药和药物-器械组合产品的临床研究和商业销售和分销的各种法规的约束。这些法律法规通常要求获得制造和承包研究设施的许可，对候选产品进行谨慎控制的研究和测试，以及在上市治疗候选产品之前对结果进行政府审查和批准。此外，它们可能要求在生产过程中遵守FDA的GLP、GCP和cGMP。美国、加拿大和欧盟的监管机构审批新药的过程，被普遍认为是世界上最严格的过程之一。无论产品是否获得FDA、EMA或加拿大卫生部的批准， 我们必须获得其他国家类似监管机构的批准，才能在这些国家开始该产品的临床研究或营销。批准过程因国家而异，时间可能比FDA、EMA或加拿大卫生部批准所需的时间更长或更短。规范行为的要求54
各国的临床研究、产品许可、定价和报销差异很大。在一些国际市场，可能需要在国内提交或批准上市申请之前进行额外的临床试验。此外，在美国以外，各国的定价和报销方案差异很大。一些国家规定，药品只有在商定了报销价格后才能上市销售。一些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。在一些国家，来自低价市场的跨境进口产品施加竞争压力，可能会降低一国内部的定价。任何对药品有价格管制或报销限制的国家，不得允许有利的报销和定价安排。如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能会受到（其中包括）罚款、暂停临床试验、暂停或撤回监管批准、产品召回、扣押产品、经营限制和刑事起诉。欧洲–数据隐私2018年5月25日，GDPR生效，实施了广泛的数据保护框架，扩大了欧盟数据保护法的范围，包括处理或控制处理与位于欧盟的个人相关的个人数据的非欧盟实体，包括临床试验数据。GDPR规定了在处理基于欧盟的数据主体的个人数据时必须遵守的一些要求，包括：提供有关如何使用其个人数据的扩大披露；对保留个人数据的限制，提高组织的标准，以证明其已获得有效同意或有其他法律依据来证明其数据处理活动的合理性；要求对“高风险”处理进行数据保护影响评估；在某些情况下任命数据保护官员的义务；个人被“遗忘”的新权利和数据可移植性的权利，以及增强的当前权利（例如，访问请求）；通过政策、程序、培训和审计进行问责和证明合规的原则；以及新的强制性数据泄露制度。特别是，医疗或健康数据、基因数据和生物特征数据（后者用于唯一识别个人）都被归类为GDPR下的“特殊类别”数据，提供了更大的保护，需要额外的合规义务。此外，欧盟成员国拥有对这些数据类别施加附加条件——包括限制——的广泛权利。这是因为GDPR允许欧盟成员国减损GDPR的要求，主要是针对特定的处理情况（包括特殊类别数据和出于科学或统计目的的处理）。随着欧盟成员国继续重新制定其国家立法以与GDPR保持一致，我们将需要监督所有相关欧盟成员国法律法规的遵守情况，包括在GDPR允许的减损引入的地方。如果我们将欧盟以外的数据转移给我们自己或欧盟以外的第三方，我们还将受到欧盟关于数据出口的不断演变的法律的约束。GDPR只允许将欧盟以外的数据出口到欧盟委员会认为具有充分的数据隐私法或有适当的数据传输解决方案来保护个人数据的国家（例如，欧盟委员会批准的标准合同条款）。2020年7月16日，欧盟法院或欧洲法院，在Maximilian Schrems vs. Facebook案（Case C-311/18）中发布了具有里程碑意义的意见，称为Schrems II。这一决定a）令人质疑欧盟成员国与美国之间的某些数据传输机制，b）使欧盟-美国的隐私盾失效，许多公司曾依赖它作为从欧盟向美国传输此类数据的可接受机制，2023年7月10日，欧盟委员会通过了一项关于将数据从欧盟转移到美国的新机制——欧盟-美国数据隐私框架的适当性决定，该框架为欧盟个人提供了几项新权利，包括获得访问其数据的权利，或获得更正或删除不正确或非法处理的数据。适当性决定是在签署一项行政命令之后做出的，该命令引入了新的具有约束力的保障措施，以解决Schrems II决定中提出的问题。值得注意的是， 新的义务旨在确保美国情报机构只能在必要和相称的范围内访问数据，并建立一个独立和公正的补救机制，以处理欧洲人关于为国家安全目的收集其数据的投诉。欧盟委员会将不断审查美国的事态发展及其适当性决定。发生影响适用法域保护水平的事态发展时，可对适当性决定进行调整甚至撤销。欧盟数据保护当局未来的行动很难预测。一些客户或其他服务提供商可能会对这些不断演变的法律法规做出回应，要求我们做出某些我们无法或不愿意做出的隐私或数据相关合同承诺。这可能会导致当前或潜在客户或其他业务关系的流失。55
如果我们必须依赖第三方为我们提供服务，包括代表我们处理个人数据，根据GDPR，我们需要达成合同安排，以帮助确保这些第三方仅根据我们的指示处理此类数据，并有足够的安全措施。此类第三方的任何安全漏洞或不遵守我们的合同条款或违反适用法律的行为都可能导致强制执行行动、诉讼、罚款和处罚或负面宣传，并可能导致客户对我们失去信任，这将对我们的声誉和业务产生不利影响。任何要求在美国将个人数据从欧盟转移到我们的合同安排都将需要根据Schrems II的要求进行更严格的审查和评估，并可能对个人数据的跨境转移产生不利影响，或增加合规成本。GDPR提供了一个执法机构，可以对违规行为实施巨额处罚，包括可能被处以高达2000万欧元的罚款或违规公司全球年收入的4%，以较大者为准。当我们拥有欧盟存在或“机构”（例如，欧盟子公司或运营）时，我们将遵守GDPR，在与基于欧盟的数据受试者进行临床试验时，无论试验是由我们直接进行还是通过供应商或合作伙伴进行，或向基于欧盟的数据受试者提供批准的产品或服务，无论是否涉及基于欧盟的子公司或运营。美国《反海外腐败法》美国《反海外腐败法》（FCPA）禁止美国公司及其代表向任何外国政府官员、政府工作人员、政党或政治候选人提供、承诺、授权或付款，以试图获得或保留海外业务。FCPA的范围将包括直接或通过第三方与许多国家的某些医疗保健专业人员的互动。我们目前和未来的业务一直并将继续受到其他各种美国和外国法律、规则和/或法规的约束。环境、健康和安全法规我们受众多联邦、州和地方环境、健康和安全（EHS）相关法律法规的约束，其中包括安全工作条件、产品管理、环境保护以及产品的处理或处置，包括管理我们的研究实验室可能处理的危险或潜在危险材料、医疗废物和传染性材料的产生、储存、处理、使用、运输、释放和处置的法律法规。其中一些法律法规还要求我们获得执照或许可证才能开展业务。如果我们未能遵守此类法律或获得并遵守适用的许可，我们可能会面临巨额罚款或可能撤销我们的许可或限制我们开展业务的能力。我们的某些开发和制造活动涉及使用危险材料，我们相信我们遵守了适用的环境法律、法规、许可证和许可证。然而，我们无法确保EHS负债在未来不会发展。EHS法律法规复杂，变化频繁，并且随着时间的推移往往变得更加严格。尽管遵守适用法律法规的成本并不重大，但我们无法预测新的或经修订的法律或法规或现有和未来法律法规的解释或执行方式的任何变化对我们业务的影响，也无法确保我们将能够获得或维持任何所需的许可证或许可。员工截至2025年3月28日，我们有23名员工。我们的员工中有21人是全职的，2人是兼职的，17人是研发人员，6人是一般和行政人员。鉴于我们的产品候选者的不同特点，我们的方法是聘请在不同专业有经验的顾问来帮助我们开发这类候选者。我们众多的顾问作为我们员工基础的延伸。我们认为，这种方法使我们能够以具有成本效益的方式获得所需的专业知识，而无需迅速增加全职员工的数量及其相关成本。未来，如果我们为需要我们建立营销、销售或分销基础设施和能力的候选产品选择商业化战略，我们可能需要迅速增加我们的员工基础。公司信息我们于2005年12月在特拉华州注册成立。直到2017年7月，我们的公司名称是Cerulean Pharma Inc.，或Cerulean。2017年7月，Cerulean与Dar é Bioscience Operations，Inc.完成业务合并，当时我们更名为“Dar é Bioscience， Inc.”，并开始专注于开发女性健康领域的创新、研究性产品。我们和我们的全资子公司在一个业务板块中运营。56
可用信息我们的网站位于http://www.darebioscience.com。在我们网站上发现的信息并未通过引用方式并入本报告。我们向美国证券交易委员会（SEC）提交文件，包括我们的10-K表格年度报告、10-Q表格季度报告、8-K表格当前报告，以及根据经修订的1934年《证券交易法》或《交易法》第13（a）或15（d）条提交或提供的报告的任何修订和证据，在我们以电子方式向SEC提交或提供此类材料后，在合理可行的情况下尽快在我们的网站上或通过我们的网站免费提供。SEC维护一个网站，其中包含报告，代理和信息声明，以及有关我们在http://www.sec.gov上提交的文件的其他信息。57
项目1a。风险因素风险因素摘要下面是使我们的证券投资具有投机性或风险性的主要因素的摘要。这份总结并未涉及我们面临的所有风险。我们促请投资者在就我们的证券作出投资决定之前，仔细审查和考虑本风险因素摘要中总结的风险的额外讨论，以及我们面临的其他风险，这些风险可在下文“风险因素”标题下找到，连同本报告中的其他信息。•我们将需要筹集大量额外资金来继续我们的运营、执行我们的业务战略并保持持续经营，我们可能无法及时、以优惠条件或根本无法筹集到足够的资金。筹集额外资本可能会对我们的股东造成重大稀释，限制我们的运营或要求我们放弃对我们的技术或候选产品及其未来收入来源的权利。•如果我们未能重新恢复并保持符合纳斯达克资本市场的持续上市要求，我们的普通股可能会被退市，除其他外，这可能会限制对我们普通股的需求，严重损害我们筹集额外资金的能力，并对我们普通股的市场价格和交易市场的效率产生不利影响。•我们的经营历史有限，经营出现重大亏损的历史，并预计经营出现重大亏损，净亏损和经营产生的负现金流在可预见的未来将继续存在，再加上我们有限的财务资源，这使得我们很难评估我们的前景。•我们计划通过销售我们根据FDCA第503B节生产的专有西地那非乳膏配方产生收入。我们在这一行没有经验，可能努力不会成功。我们将依赖第三方来复合和分销我们专有的西地那非乳膏配方，而此类第三方未能按预期履行可能会损害我们的声誉并对我们的成功能力产生负面影响。此外，这一业务领域使我们面临新的法规和潜在的责任。•我们的业务依赖于获得监管机构的批准，特别是FDA的批准，以销售我们开发的产品。我们所有的候选产品都是研究性的，要求进行并成功完成临床研究和非临床工作，并且可能永远不会完成开发或提交或获得监管批准。FDA对XACIATO的批准并不能预测对我们的候选产品有利的开发或营销批准结果。•临床开发是一个漫长而昂贵的过程，其结果本质上是不确定的。未能成功完成临床试验和非临床活动并获得监管机构的批准，无法在我们预期的时间内以合理的成本向我们营销和销售我们的候选产品，或者根本没有，特别是Ovaprene和西地那非乳膏，可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。• FDA和类似的外国当局的监管审批过程昂贵、冗长、耗时，而且本质上是不可预测的。如果我们无法为我们的候选产品获得监管批准，我们产生产品收入的能力将受到重大损害。•我们依赖与第三方的许可协议来获得XACIATO和我们的候选产品的开发和商业化权利。我们在这些协议下的权利的损失或损害可能会扰乱或要求我们停止开发或商业化活动，或损害我们从分许可人那里获得付款的权利，这可能对我们的运营和业务前景以及生存能力产生重大不利影响。•战略合作是我们战略的关键部分，我们现有的战略合作对我们的业务很重要。如果我们无法维持现有的战略合作或建立新的合作，或者如果它们不成功，我们可能需要大量额外资金来开发和商业化我们的产品和候选产品，我们的业务和前景可能会受到重大损害。•我们候选产品的供应和制造的延迟和中断可能会推迟启动或中断我们的临床研究，延长我们候选产品的开发时间框架和成本，延迟潜在的监管批准，并对任何已获批准产品的商业化产生不利影响。•我们没有制造、销售、营销或分销基础设施。我们严重依赖，并预计将继续依赖第三方的表现，包括我们的战略合作者、合同制造商和供应商、CRO、医疗机构以及科学、 医疗、监管和其他顾问和顾问，开发我们的候选产品并将任何批准的产品商业化。58
这些第三方未能按预期履约可能会导致大幅延迟、成本增加或我们的产品开发计划失败、任何已获批准产品的商业化延迟或不成功，以及需要大量额外资本。•部分由于我们有限的财政和人力资源，我们可能无法按照传达的时间表有效执行我们的产品开发、监管提交和商业化计划，或者根本无法执行。• XACIATO的商业成功不在我们的控制范围内，将取决于欧加隆的努力和能力以及多种因素，其中许多因素目前是未知或不确定的。如果XACIATO的商业化不成功，我们的声誉、业务和前景可能会受到影响。•我们的候选产品，如果被批准用于商业销售，将面临激烈的竞争，并可能无法达到商业成功所必需的市场接受程度。如果我们或我们的商业合作者未能有效竞争，我们的业务、经营业绩和财务状况将受到影响。•如果不能成功地从政府医疗保健计划和其他第三方支付方获得XACIATO和任何未来产品的覆盖范围和足够的报销，将削弱我们或商业合作者产生净产品收入或净销售额的能力。如果我们开发的产品的自付费用被女性认为是负担不起的，那么商业市场可能永远不会发展起来。•我们的员工人数相对较少，如果我们未能吸引和留住关键人员，我们的业务可能会受到实质性影响。•我们可能无法成功地识别和获取或许可其他候选产品或技术，这可能会限制我们的增长潜力。•如果我们和我们的许可方无法获得并保持足够的知识产权保护，竞争对手可能会开发和商业化或提供与我们相似或相同的产品，这可能会严重限制我们的产品和候选产品的商业潜力，并对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成重大损害。•我们正在开发的大多数产品使用的活性药物成分不是我们或我们的许可人专有的，我们和我们的许可人拥有的专利和专利申请旨在保护我们的产品和产品候选者涉及特定的配方、工艺、递送方法和/或用途，这可能无法提供足够的保护以对抗竞争对手。•金融市场波动、地缘政治冲突和事件、自然灾害、突发公共卫生事件、国际贸易政策和其他宏观经济因素可能会对我们的业务、财务状况和业绩以及我们的股价产生负面影响，包括增加我们临床开发项目的成本和时间表，或在需要时筹集额外资金变得更加困难或成本更高。•针对我们的产品责任诉讼可能导致我们承担重大责任，并转移管理层对我们业务的注意力。•我们普通股的价格一直并可能继续高度波动，这种波动可能与我们的业绩和经营业绩相关或无关。我们股价的波动可能会使我们面临更大的证券诉讼风险，包括集体诉讼，这可能代价高昂并转移管理层的注意力。•未来出售和发行我们的普通股以筹集额外资本对我们现有股东的稀释，或市场预期可能发生此类出售，可能会对我们的股价产生不利影响，即使我们的业务表现良好。•我们遭受了与网络有关的犯罪，我们的控制和安全措施可能无法成功地防止未来发生其他网络安全事件。网络攻击、安全漏洞、数据丢失以及对我们的信息技术系统或我们的战略合作者或第三方服务提供商的信息技术系统的其他破坏可能会损害与我们的业务相关的敏感或机密信息，延迟或阻止我们访问关键信息，使我们遭受重大财务损失，或使我们承担责任，其中任何一项都可能对我们的业务和我们的声誉产生不利影响。风险因素投资于我们的证券涉及高度的风险和不确定性。我们的业务、经营业绩、增长前景和财务状况受到各种风险的影响，其中许多风险并不完全在我们的控制范围内，这些风险可能导致实际业绩与历史或预计的未来业绩存在重大差异。我们促请投资者仔细考虑下文所述的风险，连同本报告和我们其他公开文件中的所有信息， 在就我们的证券作出投资决定之前。这些风险因素中的每一个，以及我们目前不知道或我们目前认为不重要的额外风险，都可能对我们的业务、经营业绩、增长前景或财务状况以及我们普通股的交易价格产生不利影响，在这种情况下，您可能会损失全部或部分投资。59
与我们的财务状况和资金需求相关的风险我们将需要筹集大量额外资金来继续我们的运营和执行我们的业务战略，我们可能无法及时、以优惠条件或根本无法筹集到足够的资金。我们有运营亏损的历史，我们预计至少在未来几年内，随着我们开发并寻求将我们现有的候选产品推向市场，以及我们寻求潜在地收购或许可并开发更多的候选产品，运营将出现重大亏损、净亏损和负现金流。截至2024年12月31日，我们的累计赤字约为1.753亿美元，现金和现金等价物约为1570万美元，营运资金赤字约为320万美元。我们将需要额外的资金来满足我们到2025年第三季度的运营需求，并在到期时履行我们目前的义务。我们在2024年12月31日的所有现金和现金等价物代表根据赠款协议收到的资金，这些资金通常可能仅用于根据这些赠款协议开展相应项目的直接成本。我们有运营亏损的历史，我们预计，随着我们继续开发并寻求将我们的候选产品推向市场，至少在未来几年内，运营将出现重大亏损、净亏损和运营产生的负现金流。我们依赖于从一个或多个第三方来源获得大量额外资本，以满足我们自所附综合财务报表发布之日起至少未来12个月的营运资金需求和其他流动性需求。这些情况对我们持续经营的能力产生了重大怀疑。本报告中包含的合并财务报表是在假设我们将持续经营的情况下编制的，并且不包括可能因这种不确定性的结果而导致的任何调整。通过临床开发推进我们的研究产品并寻求监管批准和商业化将需要大量额外投资。我们将需要筹集大量额外资金，以继续为我们的运营提供资金并执行我们目前的业务战略。我们的资本需求的数量和时间已经并将继续高度依赖于许多因素，如下文进一步讨论。我们的管理层可能会投入大量时间，我们可能会在寻求、评估和谈判潜在的筹资交易方面产生大量成本，而这些努力可能不会及时证明成功，或者根本不会成功。如果我们不能在需要时筹集足够的额外资本，我们可能会被迫减少，甚至终止我们的运营。我们可能会推迟、缩减或取消我们的一项或多项产品开发计划；根据我们与第三方的许可协议放弃与我们的候选产品相关的权利；放弃扩大我们的产品组合的机会；采取其他措施来减少我们的开支；重组或与另一实体合并；或申请破产或停止运营。例如，近年来，由于我们的资本资源有限，我们将资源主要集中在Ovaprene和西地那非乳膏的推进上，除非某个项目获得了赠款或其他非稀释性资金的支持，并且我们推迟了其他项目的研发活动。如果我们无法持续经营，我们可能不得不清算我们的资产，并可能实现的价值大大低于它们在我们的财务报表上的价值，我们的股东可能会损失他们对我们普通股的全部或部分投资。我们的资本需求一直依赖并将继续依赖于许多高度可变和难以预测的因素，包括：•我们选择追求的产品开发计划；•我们正在追求或未来可能选择追求的产品候选者的临床试验和临床前研究的启动、类型、数量、范围、进展、扩展、结果、成本和时间；•产品候选者的临床供应的成本和制造时间，以及（如适用），足够规模的商业产品；•向FDA和其他监管机构提交监管文件的成本和时间，以及FDA和其他监管机构就我们开始和推进候选产品的临床开发和上市的申请作出决定的时间和结果；•收购项下要求向第三方支付的金额和时间，与我们开发和商业化我们的产品和候选产品的权利相关的许可内协议和其他协议；•我们为任何产品进行或聘请第三方进行的商业化活动的成本和时间；•未来特许权使用费、里程碑或其他付款的金额和时间，如果有的话， 根据我们与拜耳的许可协议，我们收到任何未来的外包许可协议，或特许权使用费购买协议；•我们维持和建立与我们的产品和候选产品的开发和/或商业化相关的新的战略合作的能力，以及此类安排的条款和时间安排；60
•我们获得、许可或以其他方式投资于新的候选产品或技术的程度以及任何此类交易的条款；•准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为任何与知识产权相关的索赔进行辩护的成本和时间，包括第三方提出的我们侵犯其知识产权的任何索赔。如果我们将候选产品添加到我们的产品组合中，如果我们现有的候选产品需要测试或我们没有预料到的其他资本密集型开发活动，如果我们的临床试验持续时间比预期的要长，如果制造和供应受到干扰，或者如果监管批准被推迟，我们的现金资源将进一步紧张。如果我们的产品开发工作取得成功，我们将需要为每个产品制定和实施商业化计划，这也可能需要大量资源来创建和实施。此外，我们的产品和候选产品的开发和/或商业化的任何合作协议的条款可能会显着影响我们对额外资本的需求。由于这些不确定性以及本风险因素部分讨论的其他风险和不确定性，我们无法合理估计成功完成我们的产品候选者的开发并寻求监管批准或将任何批准的产品商业化所需的资金数量。此外，即使我们认为我们有足够的资金用于我们计划的运营，但出于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本。我们可能会寻求通过多种方式筹集额外资金，包括股权、股票挂钩或债务证券发行、政府或其他赠款资金、战略合作或联盟、债务、特许权使用费货币化或其他结构性融资，或其他类似类型的安排。我们过去通过股票发行、赠款资助、合作协议和特许权使用费货币化交易筹集资金的成功不应被视为任何迹象表明我们将在未来通过这些或任何其他方式筹集资金方面取得成功。我们预计，我们筹集额外资金的能力和可供我们使用的资金数量将不仅取决于我们和我们的合作者在成功开发、获得监管批准以及将我们的产品和候选产品商业化方面取得的进展，还取决于我们无法控制的因素，例如宏观经济和金融市场状况。如果我们寻求在实现临床、监管和/或销售里程碑之前获得额外资本，或者当我们的股价或交易量或两者都较低时，或者当生物制药或妇女健康公司的一般市场疲软时，我们可能无法以优惠条件获得额外资本，或者根本无法获得额外资本。不稳定和不利的市场和经济状况可能会损害我们筹集额外资本的能力。发生或继续发生与近年来经历的类似的宏观经济因素或事件，例如美国经济危机或衰退或衰退担忧、通货膨胀、利率上升、突发公共卫生事件（如新冠疫情）、地缘政治冲突（如乌克兰和中东战争）、自然/环境灾难、供应链中断、恐怖袭击、美国与其他一些国家之间紧张的贸易和其他关系、美国与其他一些国家的社会和政治不和和动荡、政府停摆等，加剧市场波动，对美国和全球经济及金融市场产生长期不利影响。金融市场的波动和恶化以及影响金融机构的流动性限制或其他不利发展可能会使股权或债务融资更加困难、成本更高或更具稀释性，并可能增加对来自其他第三方来源的资金的竞争或限制其可用性，例如来自战略合作和政府及其他赠款的资金。筹集额外资本可能会对我们的股东造成大幅稀释，限制我们的运营或要求我们放弃对我们的技术或候选产品及其未来收入来源的权利。如上所述，我们可能会寻求通过多种方式筹集额外资金。通过发行普通股或可转换为普通股或可行使普通股的证券筹集资金，可能会压低我们的股价并大幅稀释我们现有的股东。所发行证券的条款可能包括清算或其他可能对我们现有股东的权利产生重大不利影响的优先权。债务和其他结构性融资，如果有， 将增加我们的固定付款义务，并可能涉及要求我们保持特定财务比率或特定现金余额的契约，或限制或限制我们采取特定行动的能力，例如产生额外债务、收购、出售或许可知识产权以及进行资本支出，或施加其他可能对我们经营业务和追求战略目标的能力产生不利影响的经营限制。我们还可能被要求达到与债务融资相关的某些里程碑，而未能在某些日期之前实现这些里程碑可能会迫使我们放弃对我们的某些技术、候选产品或产品的权利，或以其他方式同意对我们不利的条款。此外，我们可能会放弃部分或全部潜在有价值的未来付款流（例如，里程碑和/或特许权使用费收入），以筹集即时资金，为我们的运营和推进我们的发展计划提供资金，例如在我们的特许权使用费利息融资协议和特许权使用费购买61的情况下
协议。此外，当我们寻求筹集额外资本时，我们的现金余额越低，我们筹集额外资本的难度就越大，成本就越高，或者对我们现有的股东造成稀释。我们可能被要求在我们的技术、候选产品或产品的较早开发或商业化阶段通过与合作者的安排寻求额外的资本，而不是在其他情况下是可取的，在这种情况下，我们可能会以可能对我们不利的条款授予我们的技术、候选产品或产品的权利，或者授予我们原本希望保留的权利。如果我们通过新的合作、战略联盟或其他类似类型的安排筹集资金，我们可能会放弃对未来收入流的宝贵权利。许可协议可能会大大降低我们对许可技术、候选产品或产品的开发或商业化的控制，我们的合作者可能无法或不愿意投入足够的资源来实现其全部潜在价值。如果我们通过政府实体或私人组织的赠款获得资金，这些方可能会对我们对使用此类资金开发的技术、产品候选者或产品的权利施加限制，获得将此类技术、产品候选者或产品许可给第三方的权利（例如，如果我们无法或不愿意将产品商业化或及时或以特定价格提供给某些患者群体），或者如果此类技术、产品候选者或产品商业化，则需要未来的特许权使用费或其他付款。我们的经营历史有限，经营出现重大亏损的历史，并预计经营出现重大亏损，净亏损和经营产生的负现金流在可预见的未来将继续存在，再加上我们有限的财务资源，这使得我们很难评估我们的前景。我们的经营历史有限，可以用来评估我们的业务和前景。为获得监管批准而开发药物和药物/器械组合产品是一项高度投机、冗长和昂贵的工作，并涉及重大风险。我们无法准确地确定我们开发计划的持续时间和完成成本，或者我们是否、何时以及在何种程度上将从我们开发的任何产品中产生收入。除XACIATO外，我们没有为我们的任何候选产品获得任何监管批准，没有将我们的任何候选产品商业化或产生任何产品收入。我们自开始运营以来一直没有盈利，可能永远不会实现盈利。我们将大量资源用于许可或以其他方式获得我们的产品候选者的权利以及为他们进行研发或研发活动。我们有重大经营亏损的历史。如上所述，我们必须筹集额外资本来为我们的运营提供资金，并保持持续经营，我们可能无法及时或根本无法获得足够的额外资本。收入分成门槛可能永远无法实现，因此，我们可能无法实现基于XACIATO销售的任何未来收入。我们已经出售了我们在100%的特许权使用费和潜在里程碑付款中的权利、所有权和权益，否则根据我们与欧加隆的许可协议，我们将有权根据XACIATO的净销售额（扣除支付给上游第三方许可人和UIE的款项）获得这些权利、所有权和权益。我们是否收到任何基于XACIATO净销售额的未来收入将取决于是否达到收入分成门槛，这可能不会发生。收入分成门槛是否达到将部分取决于欧加隆未来与XACIATO的商业成功（这超出了我们的控制范围），以及Ovaprene和/或西地那非乳膏的成功开发和商业化，这些都存在重大风险和不确定性，其中一些风险和不确定性超出了我们的控制范围，如本风险因素部分其他部分所述。如果我们就我们开发的产品的第三方商业化签订许可协议，就像XACIATO和Ovaprene的情况一样，我们预计我们与这些产品相关的收入流将主要基于净销售额，这将在很大程度上超出我们的控制范围。在典型的生物制药许可或“合作”交易中，生物制药公司将技术和其他资产授权给第三方，以换取未来的付款，其中大部分（例如特许权使用费和里程碑）取决于被许可人成功开发和/或将许可资产商业化，并根据净销售额确定。在我们订立此类许可协议的范围内，我们的产品可能产生的净销售额，如果批准用于商业销售， 将在很大程度上超出我们的控制范围，因为营销和销售活动将由被许可人进行，影响净销售额的产品定价和成本将由被许可人决定。总销售额可以通过销售折扣和津贴大幅减少，这将由我们的被许可人决定（或由政府实体授权）。与老牌产品相比，新产品的销售折扣可能特别大，以激励购买并提高客户忠诚度。这些因素将有助于减少应付给我们的特许权使用费，并推迟可能实现商业里程碑和向我们支付相应的里程碑付款。如果被许可人没有或商业化成功有限，或者由于定价和折扣结构，净销售额极小，我们的财务状况和经营业绩可能会受到负面影响，我们对额外资本的需求可能会显着增加或加速。由于我们的62
与欧加隆和拜耳的独家许可协议，假设授予拜耳的许可生效，我们的特许权使用费利息融资协议，以及特许权使用费购买协议，XACIATO和Ovaprene对我们的价值将主要基于根据这些协议确定的净销售额。未来，我们可能依赖从第三方被许可人那里获得的收入来为我们的运营提供资金，而未能获得此类收入，或仅获得极少的收入，可能会导致我们，除其他外：•寻求通过股权、债务或其他结构性融资筹集额外资金，这些融资可能会稀释我们的股东，或涉及限制性契约、运营限制、我们资产的担保权益，和/或放弃我们对潜在有价值的未来收入流的部分或全部权利；•进行新的战略合作，这些合作可能不如我们在不同情况下获得的合作更有利；•推迟、减少或终止一个或多个开发计划；•减少员工人数；•放弃扩大我们产品组合的机会；或•采取其他措施来减少我们的开支、进行战略交易，例如合并或其他业务合并或出售资产、申请破产或停止运营。如果我们的商业合作者之一终止与我们的独家许可协议，我们对额外资本的需求可能会显着增加。我们已与欧加隆就XACIATO的商业化订立独家许可协议，并已与拜耳就Ovaprene的商业化订立独家许可协议（如获准进行商业销售）。在特定通知期结束后，为方便起见，被许可人可终止这些许可协议中的每一项，但须遵守有限的限制。此外，根据我们与拜耳的协议，拜耳对我们没有付款义务，除非在审查了我们对Ovaprene的关键临床试验的结果后，它自行选择通过向我们支付2000万美元来使我们协议下的许可授予生效。如果我们不能及时成功完成Ovaprene的关键临床试验，许可授予可能永远不会生效，我们可能不会从拜耳收到任何额外的付款。无论关键临床试验的结果如何，拜耳可能会选择不使许可授予生效。如果一项独家许可协议被提前终止，或者在Ovaprene的情况下，没有完全生效，我们可能只会实现该协议对我们潜在价值的一小部分，我们将需要筹集大量额外资金，以寻求XACIATO或Ovaprene（如适用）的进一步开发和商业化，或建立另一项商业合作，而我们可能无法及时、以优惠条件或根本无法做到这一点。我们严重依赖出售我们的普通股来为我们的运营提供资金，我们通过股票出售或其他证券发行获得额外资本的能力可能比过去更昂贵或稀释我们的股东，或者我们可能根本无法获得。我们筹集额外资金的能力可能受到低交易量、股价和市值以及法律法规和市场条件的限制。我们在很大程度上依赖于我们通过出售普通股来筹集资金的能力。例如，我们在2021和2022财年通过在根据表格S-3“货架”登记声明进行的发行中出售我们的普通股股份，筹集了总计约7910万美元的总收益。我们通过出售普通股或其他证券发行筹集额外资金的能力将取决于几个因素，其中许多因素可能对我们不利，包括我们普通股的交易量和波动的交易价格、我们相对较低的公众持股量和市值、我们可能无法重新恢复并保持对纳斯达克资本市场上市要求的遵守、不利的金融市场条件，以及本风险因素部分所述的其他风险和不确定性。如果我们无法及时或以可接受的条款或根本无法通过发行和出售我们的普通股或可转换为或可行使普通股的证券筹集额外资金，我们可能会通过其他第三方来源寻求额外资金，这些来源要求我们放弃对我们的知识产权、技术、产品候选者或未来收入流的宝贵权利，或使我们在我们的资产中受到限制性契约、运营限制或担保权益的约束，或者我们可能需要延迟、缩减或取消我们的部分或全部开发计划，减少其他开支，申请破产，重组，与另一实体合并， 或停止运营。使用货架登记声明进行股权发行以筹集资金通常比其他方式（例如根据表格S-1登记声明进行发行）花费更少的时间，并且成本更低。我们目前有一份有效的货架登记声明，但是，我们根据货架登记声明筹集资金的能力现在并可能继续受到当前和未来SEC规则和规定等因素的限制63
影响小型公司使用S-3表格进行证券一级发行的资格。例如，我们目前受到“婴儿货架规则”的约束，因为根据SEC规则计算，在以10-K表格提交本年度报告时，非关联公司持有的普通股流通股的市值，即我们的公众持股量，低于7500万美元。这意味着，我们可以使用我们的货架登记声明筹集额外资金，但前提是我们或代表我们根据表格S-3的指示I.B.6.在紧接之前的12个日历月内出售的证券的总市值不超过我们根据表格S-3的指示计算的公众持股量总市值的三分之一，其中包括，拟出售的证券的总市值不超过我们根据表格S-3的指示计算的总市值的三分之一。如果我们根据有效货架登记声明提供证券的能力受到限制，包括受婴儿货架规则的限制，我们可以选择根据《证券法》规定的注册豁免或根据表格S-1登记声明进行我们的证券发行。相对于使用我们的货架注册声明，我们预计这两种选择中的任何一种都需要更多的时间，并且是一种更昂贵的筹集额外资本的方法。此外，根据SEC规则和规定，我们的普通股必须在国家证券交易所上市和注册，才能使用表格S-3登记声明（1）进行首次发行，前提是截至提交表格S-3或重新评估日期（以较晚者为准）之日前60天内的某一日期，我们的公众持股量不至少为7500万美元，以及（2）登记我们以外的人转售我们的证券（即转售发行）。虽然我们的普通股目前在纳斯达克资本市场上市，但无法保证我们能够保持这样的上市地位。请参阅下文“与我们普通股所有权相关的风险——如果我们未能重新恢复并保持遵守纳斯达克资本市场的持续上市要求，我们的普通股可能会被暂停上市和退市，除其他外，这可能会限制对我们普通股的需求，严重削弱我们筹集额外资本的能力，并对我们普通股的市场价格和交易市场的效率产生不利影响”。我们通过发行和出售股本证券及时筹集资金的能力也可能受到任何非公开发行（定义见纳斯达克上市规则）的交易的股东批准要求的限制。对于公开发行以外的交易，如果发行（连同我们的高级职员、董事和主要股东（定义见纳斯达克上市规则））将等于发行前我们已发行普通股的20%或更多，那么在发行或可能发行普通股（或可转换为普通股或可行使普通股的证券）之前，如果发行（连同我们的高级职员、董事和主要股东（定义见TERM1上市规则）的销售）的每股价格低于“最低价格”，则需要在此之前获得股东批准。根据纳斯达克规则，“最低价格”是指（i）紧接签署具有约束力协议前的纳斯达克官方收盘价；或（ii）紧接签署具有约束力协议前五个交易日的普通股官方平均收盘价中较低者的价格。此外，我们之前出售的某些证券可能会与我们可能提出的任何发行以低于最低价格且不被纳斯达克视为公开发行的价格合并，这进一步限制了我们在此次发行中可以筹集的资金金额。根据纳斯达克规则，当发行或潜在发行将导致我们公司的控制权发生变更时，在发行证券之前也需要获得股东的批准。即使根据纳斯达克规则进行的公开发行不受上述20%限制，也可能涉及公开宣布拟议交易，这通常会产生压低公司股票市场价格的效果，并可能导致发行价格降低。因此，如果我们寻求通过此类公开发行我们的证券筹集额外资本，我们现有的投资者可能会遭受更大的稀释。获得股东的认可是一个昂贵且耗时的过程。如果我们必须获得股东对潜在交易的批准，我们预计将花费大量额外的资金和资源。此外，寻求股东批准将延迟我们收到其他可用资本，这可能会对我们执行业务计划的能力产生重大不利影响，并且无法保证我们的股东最终会批准拟议的交易。部分由于我们的财力有限，我们可能无法最科学地选择或利用， 对于我们的候选产品，在临床或商业上有前景或盈利的适应症或治疗领域，我们可能无法追求和完成我们希望追求和完成的临床试验，并且我们可能无法开始或完成临床试验并根据我们目前的时间线预期寻求监管批准。我们目前的财政和其他资源有限，不足以开发我们持有许可或许可选择权的所有候选产品。这可能会影响我们开发目前在我们的产品组合中的候选产品并将其推向市场的努力，以及我们未来可能添加到我们的产品组合中的任何候选产品。由于我们的资源有限，我们已经缩减，并且可能被要求进一步缩减我们的某些开发计划以及临床和非临床开发活动，否则这些活动可能会导致或导致我们的候选产品开发取得更快的进展，或者我们未来可能选择开发的候选产品。我们可能会就集中资源的适应症和临床试验做出决定，这些结果导致我们实现的产品候选者的潜在价值低于全部。分配我们研究的决定，64
针对特定适应症的管理、人员和财政资源可能不会带来积极的临床里程碑或开发可行的商业产品，并可能从更好的机会中转移资源。同样，我们推迟或终止开发计划的决定也可能导致我们错过宝贵的机会，包括我们的一些候选产品成为一流产品的潜力。由于财政和其他资源限制，我们可能无法开始或完成我们计划的临床试验，或根据我们目前预期的时间表准备和提交我们的产品候选者的上市批准申请。另见下文“与产品研发和监管批准相关的风险——我们的产品候选者的临床测试开始或完成的延迟可能会由于多种因素中的任何一种而发生，并可能导致成本显着增加和时间更长，并可能影响我们实现盈利的能力”。妇女健康历来是一个资金不足的部门。近年来，一些专注于妇女健康的上市公司未能取得预期的商业成功，难以获得足够的资本。我们只专注于女性健康，可能会受到投资者情绪疲软和对该类别缺乏兴趣的不利影响。我们获得资本和推进候选人的能力可能会受到不利影响。我们只关注女性健康，主要关注避孕、性健康、骨盆疼痛、生育、传染病和更年期等领域。该行业历来资金不足，根据市场研究，美国仅有约1%的医疗保健研究和创新投资于肿瘤学以外的女性特有疾病。近年来推出的非肿瘤女性健康疗法产品并不被认为是成功的。那些被认为的商业失败以及妇女健康部门未能获得持续和承诺的投资，助长了投资者的情绪，即妇女健康新产品的市场机会有限。尽管妇女健康最近受到了更多的关注，随着联邦政府新的或增加的资助计划，对妇女健康部门的投资取得了进展，但它仍然是一个投资不足的部门。此外，美国新一届总统政府领导下的联邦政府是否会延续前任总统政府发起的导致增加妇女健康研发资金的项目，存在很大的不确定性。我们的股价和我们在需要时以可接受的条件获得额外资本的能力可能会受到投资者对女性健康产品市场机会的不利看法的不利影响，我们的业务、经营业绩、财务状况和前景可能会受到影响。美国联邦政府资金和合同政策的不确定性可能会对我们的业务产生不利影响。美国新总统政府领导下的联邦资金和合同政策的变化可能会对我们某些开发项目的进展产生重大影响，包括Ovaprene和DARE-HPV，以及我们的经营业绩和财政资源。我们获得了联邦政府的赠款和奖励，以支持我们的几个发展计划。正如本报告其他部分所讨论的，我们对Ovaprene的关键3期研究部分是在我们的CRADA下与NICHD合作进行的，我们的DARE-HPV项目在很大程度上得到了联邦机构提供的资金支持。无法保证此类合同和资金不会因联邦资金和合同政策的变化而被冻结、限制或终止。此外，未来通过HHS、美国国立卫生研究院或其他联邦机构提供的潜在资助和合作机会可能会延迟、减少或无法获得。此外，由于与这类机构相关的联邦资助和签约政策发生变化，与美国高校合作进行的研发可能会被推迟或停止。这些变化可能会对我们的发展计划、财务状况、经营业绩和业务计划产生不利影响。如果与我们有存款或其他账户的金融机构出现故障，我们的现金可能会受到不利影响。我们用于满足营运资金和运营费用需求的现金和现金等价物存放在不同金融机构的账户中。存款账户中持有的余额经常超过美国联邦存款保险公司（“FDIC”）的存款保险限额或类似的政府存款保险计划。我们的现金和现金等价物可能会受到不利影响，包括未投保存款和其他未投保金融资产的损失， 如果我们持有现金或现金等价物的一家或多家金融机构倒闭或受到金融或信贷市场其他不利条件的影响。例如，2023年3月10日，硅谷银行被加州金融保护和创新部关闭，并被FDIC接管。当时，我们几乎所有的现金和现金等价物都存放在硅谷银行的账户中，我们无法访问这些账户。虽然由于美国财政部、美联储和FDIC在系统性风险例外情况下采取的行动，我们在2023年3月13日获得了对我们账户的完全访问权限，但无法保证将依赖系统性风险例外情况来提供对65
未投保的存款和其他资产在未来发生金融机构关闭的情况下，或将及时提供此类准入。我们的现金或现金等价物的任何损失或我们获取这些现金的任何延迟，除其他风险外，可能会对我们支付运营费用的能力产生不利影响，导致违反我们的合同义务，或者如果我们无法及时向员工支付工资，则会导致违反联邦或州的工资和工时法。与产品研发和监管批准相关的风险迄今为止，XACIATO是唯一从我们的产品组合中出现的FDA批准的产品。FDA对XACIATO的批准并不能保证或预测我们将成功开发或实现监管批准以上市任何其他候选产品。如果我们无法成功进行和完成我们的研究产品的开发并获得监管批准，这可能永远不会发生，我们的业务可能会失败，您可能会损失全部或部分投资。候选产品的临床开发和获得监管批准的历史成功并不能保证或预测其他研究产品的未来成功结果。我们的每一个开发项目都是独一无二的，并受到制药和生物制药开发固有的成功的巨大不确定性的影响。我们目前的管道完全由研究产品组成，我们也将其称为产品候选者，这意味着他们必须成功完成一项或多项临床研究才能考虑获得上市批准，并与FDA一起经历提交和审查程序以获得在美国上市的批准，或者与其他司法管辖区的类似监管机构进行类似的程序才能在美国FDA以外的任何地方上市或可能永远不会获得其他监管机构的批准。另见项目1。“BUSINESS – Government Regulation – U.S. Government Regulation – FDA对处方药的审查和批准程序，FDA对医疗器械的审查和批准，以及FDA对组合产品的审查和批准程序”和“–美国以外的政府监管”。如果我们无法成功完成产品候选者的开发并获得监管批准，我们的业务可能会失败，您可能会损失全部或部分投资。临床开发是一个漫长而昂贵的过程，其结果本质上是不确定的。如果不能成功开发并获得监管部门的批准来营销和销售我们的候选产品，特别是Ovaprene和西地那非乳膏，可能会对我们的业务产生不利影响。我们的业务取决于我们的候选产品，特别是我们的主要候选产品的成功临床开发和监管批准，这可能永远不会发生。我们开发的候选产品需要大量的临床测试，以证明它们对其提议的用途是安全和有效的。临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要多年才能完成，其结果具有内在的不确定性。一项或多项临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。临床前试验和早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的成功，特定临床试验的中期结果也不一定能预测该试验的最终结果。因此，虽然我们的一些候选产品已经进行了临床试验并证明了积极的结果，包括Ovaprene和西地那非乳膏，但无法保证这些候选产品当前或未来的临床研究取得成功结果或获得其中任何一项的上市批准。例如，虽然PCT临床试验已被用作避孕有效性的替代标志物，而我们的Ovaprene PCT临床试验达到了其主要终点，但无法保证Ovaprene将在其正在进行的关键3期临床研究中证明避孕有效性，或证明一定水平的避孕有效性，使其能够在避孕市场上有效竞争。作为另一个例子，虽然我们对西地那非乳膏的探索性2b期响应研究的数据使我们能够推进西地那非乳膏进入3期开发，但2b期研究的共同主要疗效终点未达到，也无法保证我们计划的3期临床研究将获得成功，该研究将具有与2b期研究中使用的相同的共同主要疗效终点。事实上，我们某些候选产品中的活性药物成分，包括西地那非乳膏， 在其他制剂和/或其他适应症中获得监管批准并不能保证我们的候选产品成功开发用于其拟议的预期用途。临床试验可能永远无法证明足够的安全性和有效性，无法为我们的候选产品获得必要的监管批准。我们的临床试验结果，特别是后期临床试验，包括我们正在进行的Ovaprene 3期研究，可能会对我们的股价和业务前景产生重大影响。如果我们的临床研究的中期、初步或最终结果不是积极的，或者被第三方，包括医学界、当前和潜在的合作者以及投资界认为不是积极的，我们的股价可能会大幅下跌，我们的声誉可能会受到影响，我们筹集额外资金以继续持续经营和执行我们的业务战略的能力可能会受到不利影响。如果候选产品未能证明充分66
在临床研究中的安全性或有效性，我们可能会决定推迟、缩减或终止该计划，并且我们可能无法实现我们对该计划的投资的任何回报。即使我们为我们的产品候选者进行并完成临床试验，我们也可能无法获得监管机构的批准，无法在我们预期的时间表上营销和销售其中任何一种产品，或者根本无法做到这一点，这将对我们的业务和运营产生重大不利影响。由于多种因素中的任何一种，我们的候选产品临床测试的开始或完成可能会出现延迟，并可能导致成本显着增加和时间更长，并可能影响我们实现盈利的能力。我们的候选产品的临床试验可能无法按预期开始、进展或完成。如果最终获得批准，延迟可能会显着影响我们的产品开发成本和时间表，以及候选产品的市场潜力。我们的候选产品启动、进行和完成临床试验和其他开发活动的时间可能因我们控制范围内外的因素而有很大差异，并且难以准确预测。我们可能会就临床开发里程碑的预期时间做出陈述，例如开始、完成入组和/或我们的临床研究结果的可用性，但这些陈述是基于重要假设的预测，由于多种原因，实现开发里程碑的实际时间可能与我们的预测存在重大差异。我们的候选产品临床试验的开始可能会因多种原因而延迟，包括：•缺乏足够的资本和需要获得额外资金；•从FDA或外国监管机构获得指导或授权的延迟；•从未来临床研究地点的机构审查委员会（IRB）获得批准的延迟；•由于与FDA、外国监管机构的讨论，最终确定试验设计的延迟，预期的临床试验研究者或IRB；•与预期的CRO和临床试验场所就可接受的条款达成协议的延迟；或•无法从我们的合同制造商和供应商处获得足够数量的临床产品供应。临床试验一旦开始，可能会因发生多项事件或情况中的任何一项而被我们、IRB、FDA或其他监管机构延迟、暂停或终止，包括：•缺乏足够的资本和需要获得额外资金；•未能按照其方案或监管或IRB要求进行临床试验；•参与者招募速度低于预期和入学情况；•参与者退学率高于预期；•参与者未能按指示使用研究产品或报告数据根据试验规程；• FDA或其他监管机构对临床试验操作或临床试验场所的检查导致临床暂停；•未能达到某些疗效和/或安全标准；•参与者经历严重不良副作用或其他意外不良事件；•临床试验材料中断或供应不足或此类材料质量不足；•我们的CRO或其他第三方服务提供商未能及时履行其对我们的合同义务，或根本没有；或•延迟研究数据库锁定和分析揭盲数据所必需的质量控制/质量保证程序。在临床开发期间可能会出现意外的SAE或其他不良副作用，并中断、延迟或导致临床试验的终止，并要求我们进行不属于我们开发计划的额外临床和非临床研究，这可能会显着增加一个项目的开发成本和时间表，并对其价值和我们继续产品开发的能力产生不利影响。这些事件也可能导致我们的声誉受损，并使我们面临诉讼。正如本风险因素部分其他部分所讨论的，宏观经济因素和事件也有可能导致或促成我们的临床试验的开始和完成出现重大延迟。全球供应链中断及其后续影响可能会对合同制造商制造和供应我们的临床试验材料的能力产生不利影响。我们的预期或签约临床试验地点可能会经历67
资源限制，包括人员短缺，源于全球或区域问题，例如突发公共卫生事件、自然灾害或工人罢工，并且无法分配足够的资源来达成在他们的设施开始我们的临床试验所需的协议，或者即使协议已经到位，也无法进行我们的临床试验。对于正在进行的临床试验，宏观经济因素或事件，例如全球大流行，可能会导致低于预期的受试者入组和完成率，包括因为临床试验场所可能会暂时关闭或重新分配远离临床研究的资源，或者研究参与者可能会在接受研究治疗之前退出或停止治疗或后续访问以避开医疗环境，或者因为他们生病或必须照顾生病的家庭成员。重大的临床试验延迟可能会大幅增加我们的开发项目的成本，从而对我们的财务状况和运营结果产生重大不利影响。重大的临床试验延误还可能危及我们履行协议规定的义务的能力，根据这些协议，我们许可我们对候选产品的权利，允许其他公司在我们这样做之前将有竞争力的产品推向市场，缩短我们根据我们的专利权可能拥有的任何市场独占期，并削弱我们在与潜在合作者的讨论中的谈判地位，如果最终获得批准，其中任何一项都可能损害我们成功完成候选产品开发或商业化的能力。我们的候选产品临床试验的开始或完成的任何重大延迟，或临床试验的暂停或终止，都可能对我们的业务、财务状况和经营业绩造成重大损害。我们的临床用品的制造延迟以及其他供应链中断可能会推迟启动或中断临床研究，延长我们的候选产品的开发时间框架和成本，延迟潜在的监管批准并影响任何已批准产品的商业化。我们的候选产品的制造需要遵守广泛的监管要求，在某些情况下是复杂的，在大多数情况下我们依赖单一来源的合同制造商和供应商。因此，我们面临制造和供应延迟和中断的重大风险，这些风险可能难以解决且成本高昂，并可能导致我们的产品候选者的开发和监管批准或任何已批准产品的商业化大幅延迟。迄今为止，我们的临床阶段候选产品已在相对较少的临床研究参与者中进行了测试。将需要大幅扩大生产规模，为更大的2期和3期临床试验提供充足的候选产品供应，并且可能需要比预期更长的时间和更昂贵的成本。例如，正在进行的Ovaprene关键临床研究将需要比之前临床和非临床研究所生产的产品加起来要多得多的临床产品供应。有必要大幅扩大Ovaprene临床用品的生产，以支持正在进行的Ovaprene 3期临床研究，该研究花费的时间比预期的更长，成本也更高，影响了我们的开发时间表。根据我们与ADVA-TEC的协议，我们依赖ADVA-TEC及其合同制造商Poly-Med，Inc.提供所有Ovaprene临床和商业产品供应，我们不控制这些第三方，并且对他们为满足我们的供应要求而花费的努力和资源具有有限的影响力。为后期临床研究扩大我们的候选产品制造的中断和延迟可能会对我们的开发成本和时间表产生重大负面影响。随着我们的合同制造商扩大其工艺以提供更大规模的临床试验或商业生产的供应，我们已经并且我们预计我们将继续面临多重挑战，其中包括（其中包括）工艺放大、工艺可重复性、稳定性和纯度问题、符合cGMP、批次一致性以及可接受的原材料的及时供应方面的潜在困难。我们的候选产品的制造受到广泛的监管。用于临床试验或获准商业销售的成品（及其原料药）必须按照美国FDA强制执行的cGMP要求生产，并必须符合外国监管机构对在美国境外销售的适用要求。这些法规管理制造过程和程序， 包括记录保存和质量体系的实施和运行，以控制和保证调查产品和批准销售的产品的质量。生产过程控制不善可能导致污染物的引入或产品的特性或稳定性的不经意的变化，这可能导致制造设施长时间关闭，以调查和补救污染或不经意的变化。此外，制造过程中任何地方的偏差都可能导致我们的候选产品表现不同，并影响临床试验的结果。此外，即使是制造过程中的微小偏差，包括灌装标签、包装、储存和运输以及质量控制和测试，也可能导致发货延迟、批次故障、召回或变质，并延迟或扰乱我们的临床研究或任何批准产品的商业供应。另见项目1。“BUSINESS – Government Regulation – U.S. Government Regulation – FDA对处方药的审查和批准程序、FDA对医疗器械的审查和批准以及FDA对组合产品的审查和批准程序”和“–美国以外的政府监管”。如果我们的合同制造商无法生产足够数量的我们的候选产品（或其原料药）用于临床试验，或者如果批准用于商业销售，则无法以可接受的质量水平进行商业化，我们的68
开发和商业化努力将受到损害，这可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。随着候选产品在开发过程中取得进展，为了优化良率、制造批次尺寸、最小化成本、实现一致的质量和结果或遵守监管当局的要求，制造方法在此过程中被改变的情况并不少见。任何此类变化都会带来无法实现预期目标的风险。如果和当我们的候选产品（或其原料药）的制造工艺发生变化时，FDA或外国监管机构可能会要求我们进行过渡性临床或非临床研究或重复一项或多项临床试验，以在此类变化前后证明候选产品具有可比的身份、强度、质量和纯度，这可能会显着增加开发成本并延迟监管批准或扰乱商业供应。这些制造和供应风险同样适用于我们授权给商业合作者的任何产品或候选产品，并可能对向我们支付潜在里程碑和特许权使用费的时间或金额产生不利影响。此外，我们的候选产品的商品成本处于早期发展阶段。以商业规模制造我们的候选产品的成本目前很难预测。我们可能需要改变制造候选产品的材料、设备或工艺，以产生商业上可行的产品。如上所述，制造业变革可能会增加开发成本和时间，延迟监管批准或扰乱商业供应，并可能无法实现预期目标。如果批准商业销售，制造成本可能会对我们的候选产品的商业可行性产生负面影响。另见“与我们依赖第三方相关的风险-我们没有，也没有计划建立，我们自己的制造能力，而是依赖第三方供应商和制造商的临床研究材料，包括多个单一来源供应商和制造商。如果这些第三方没有像我们预期的那样履行职责，不维持其监管批准或受到负面情况的影响，可能会延迟、阻止或损害我们或我们合作者的产品开发或商业化努力，并损害我们的业务，”以及“-在某些情况下，我们可能会被合同要求从特定第三方获得临床或商业产品供应，或者我们的候选产品或未来产品的原材料和其他组件的第三方供应商可能数量有限，这可能会加剧我们对这些第三方的依赖，增加制造中断的风险，并导致更高的开发成本或所售商品的成本”。导致女性性功能障碍障碍的因素，包括FSAD，是复杂的，可从中汲取经验的临床试验先例有限，这使得设计和执行一项证明西地那非乳膏治疗FSAD有效性的临床试验，与针对许多其他病症的研究产品相比，具有内在的挑战性和不确定性。目前没有FDA批准的FSAD药物治疗，在我们的西地那非乳膏临床试验设计中也没有可供参考的先例方案。女性的女性性功能障碍障碍在性质上各不相同，可能是多种生理和心理因素的结果。考虑到导致潜在疾病的因素的可变性，以及候选产品的属性，在女性性功能障碍的保护伞下评估任何子集疾病有效性的临床研究，例如FSAD，是复杂的。虽然我们与专家合作，为西地那非乳膏的探索性2b期响应研究选择现有的以及开发新的患者报告结果（PRO）仪器，在内容有效性研究中测试潜在的PRO仪器，与FDA审查该研究的结果，并在2b期研究设计上与FDA保持一致，但没有先例项目在3期研究中使用了这些相同的终点，也无法保证它们将足以检测治疗效果。此外，考虑到研究的入组标准，特别是合作伙伴被纳入研究的要求，2b期响应研究证明比预期的更难入组。而且， 2b期响应研究未证明共同主要或次要疗效终点具有统计学意义。虽然对2b期RESPOND研究数据的事后分析确定了在该研究的一个共同主要疗效终点方面实现统计学上显着改善的一部分参与者，并且计划中的3期研究将在该患者亚群中进行，但不能保证西地那非乳膏将在计划中的3期研究中获得成功。西地那非面霜的设计主要是通过增加流向生殖器组织的血液来发挥作用。因此，在我们的西地那非乳膏临床试验中识别和招募那些生殖器组织血流不足是其唤醒障碍的主要因素的患者至关重要。如果我们未能正确筛选研究参与者，我们的临床试验结果不太可能证明西地那非乳膏的有效性。相反，筛选程序可能会减慢一项研究的注册速度，延迟其完成并增加其成本。在我们的探索性2b期响应研究中，鉴于研究的入组标准，我们经历了比预期更慢的入组速度，这延长了我们最初估计的研究时间。由于研究的新颖性和69，相对于我们传达的预期，我们可能会在未来的西地那非乳膏临床研究中遇到延迟
它打算治疗的疾病的复杂性，这可能会显着延长临床研究时间，增加总体成本，并可能导致不利的结果。关于西地那非乳膏的任何临床研究，即使我们能够识别和招募足够数量的女性，其生殖器组织的血液流动不足是导致其唤醒障碍的主要因素，也无法保证使用西地那非乳膏将有意义地改善她们的唤醒感觉或证明研究的主要或次要疗效终点具有统计学意义的改善。我们预计将进行两项3期研究，以支持西地那非乳膏的NDA。鉴于导致唤醒障碍的多重因素以及将用于衡量西地那非乳膏治疗FSAD有效性的临床终点的新颖性，我们可能需要在庞大的患者群体中进行多项临床试验，从而延长了西地那非乳膏的时间并增加了开发成本，而没有任何积极结果的保证。如果我们无法通过临床开发高效、成功地推进西地那非乳膏，我们的业务、经营业绩和财务条件，以及我们的股价都可能受到影响。我们不时宣布或发布的临床试验的中期、顶线和初步数据可能会随着更多患者数据的可用而发生变化，并受到可能导致最终数据发生重大变化的审计和验证程序的约束，而其他方面，包括监管机构，可能不同意我们对研究数据的解释。我们可能会不时公开披露我们临床研究的中期、初步或一线数据，这些数据是基于对当时可用数据的初步分析，结果和相关发现和结论可能会在对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查后发生变化。我们也作出假设、估计、计算和结论，作为我们分析数据的一部分，我们可能没有收到或有机会充分和仔细地评估所有数据。因此，我们报告的临床试验的顶线结果可能与为这些研究报告的最终结果不同，或者不同的结论或考虑因素可能符合这些结果，一旦收到额外的数据并进行了充分评估。顶线数据也仍受审计和核查程序的约束，这可能导致最终数据与我们之前发布的初步数据存在重大差异。因此，在获得最终、完整的数据之前，应谨慎看待顶线数据。随着患者入组的继续和更多患者数据的可用，临床试验的中期数据可能会面临一项或多项临床结果可能发生重大变化的风险。初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。无法保证有利的中期分析将在临床试验完成时产生有利的最终结果。此外，其他人，包括监管机构，可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以与我们不同的方式解释或权衡研究数据的重要性，这可能会影响特定项目的价值、特定候选产品或产品的可批准性或商业化以及我们公司的总体情况。此外，我们选择就特定研究或临床试验公开披露的信息是基于通常是一组广泛的数据和分析，投资者和其他人可能不同意我们确定的信息是我们公开披露的重要信息或其他适当信息。我们确定不公开披露的信息最终可能会被视为对特定候选产品、产品或我们的业务的未来决策、结论、观点、活动或其他方面具有重要意义。如果我们报告的顶线数据与完整结果不同，或者如果其他人，包括监管机构，不同意所达成的结论，我们获得批准和商业化的能力，我们的候选产品可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、经营业绩、前景或财务状况。我们的业务有赖于获得监管机构的批准，以便及时将我们的候选产品推向市场，特别是FDA的批准。FDA和类似的外国当局的监管审批过程昂贵、冗长、耗时，而且本质上是不可预测的。如果我们无法为我们的产品候选者获得监管批准， 我们产生产品收入的能力将受到重大损害。我们的候选产品以及与其开发和商业化相关的活动，包括其设计、测试、制造、发布、安全性、功效、监管备案、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售和分销，均受FDA、美国其他监管机构以及我们寻求测试或营销我们的候选产品的其他国家或司法管辖区的类似机构的全面监管。在美国和其他地方获得营销批准的过程成本高昂，可能需要很多年，并且可能会因多种因素而有很大差异，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。此外，批准的要求可能会随着时间而改变，我们目前的发展计划可能无法准确预测营销的所有适用要求70
FDA或类似监管机构对美国以外司法管辖区的批准另见项目1。“BUSINESS – Government Regulation – U.S. Government Regulation – FDA对处方药的审查和批准程序、FDA对医疗器械的审查和批准以及FDA对组合产品的审查和批准程序”和“–美国以外的政府监管”。我们的成功取决于我们能否及时以具有成本效益的方式为我们的候选产品获得监管批准。即使我们成功地完成了非临床研究、临床研究、制造和其他所需的活动，我们仍然可能会在我们为我们的任何候选产品获得营销批准的努力中遇到延迟。上市批准申请要求提交广泛的临床和非临床数据和支持信息，以确定我们的产品候选者针对特定适应症的安全性和有效性。在审查过程中响应FDA或其他监管机构的信息请求、可能准备并出席公共咨询委员会或口头听证会以及准备我们的第三方制造商和临床研究人员在批准过程中顺利完成FDA或其他监管机构的检查的过程需要大量的人力和财力资源。我们可能会由于在开发期间FDA的上市批准政策或其他法规或条例的修订或颁布、适用政策、法规或条例的更新解释的变化，或在审查其他正在开发的类似候选产品的结果时，而改变产品候选者的开发计划。这可能会大大延长我们的开发时间和成本。FDA和其他国家的类似监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可能会拒绝接受任何申请，或者可能会决定数据不足以进行审批，并需要额外的临床或非临床研究或制造工艺或设施的变化，即使我们此前已就此类数据和其他要求与相关监管机构保持一致。我们无法向您保证，我们将在任何司法管辖区为我们的产品或候选产品获得任何额外的营销批准。FDA宣布新要求、竞争产品未能获得监管批准，或另一家公司收到FDA针对与我们相同或相似的候选产品采用FDA 505（b）（2）途径的完整回复信函，其中任何一项都可能对我们提议的监管授权途径产生影响，可能会影响投资者和潜在战略合作者如何看待与我们的候选产品相关的开发风险。对我们的产品候选者或被认为与我们的产品候选者不断变化的测试或制造要求可能会对我们的财务资源、我们的开发时间表产生不利影响，并可能损害其他人对我们业务的看法。我们预计候选产品的监管批准途径发生变化可能会显着增加开发成本和时间，并增加失败的风险。我们预计将对我们目前的大多数候选产品使用FDA的第505（b）（2）节途径，包括我们除Ovaprene之外的所有临床阶段候选产品，如果该途径不可用，我们的候选产品的开发可能会花费比目前预期更长的时间、成本显着增加并带来显着更大的复杂性和风险，并且无论如何可能不会成功。FDCA第505（b）（2）节允许提交NDA，其中申请人至少部分依赖FDA对现有产品的安全性和有效性数据的先前调查结果，或已发表的文献，以支持其NDA，这可能会消除或减少进行某些非临床测试或临床研究的需要，并相对于FDCA第505（b）（1）节下的传统或“完整”NDA加快开发时间。见项目1。“BUSINESS – Government Regulation – U.S. Government Regulation – FDA对处方药的审查和批准过程–上市申请提交和FDA审查”，了解更多信息。如果FDA改变其505（b）（2）政策和做法，如果国会要修改FDCA，或者如果目前的505（b）（2）路径无法按预期为产品候选者提供，我们可能需要进行比计划更多的临床试验和非临床测试，以产生额外的安全性和有效性数据以及其他信息来支持NDA。如果发生这种情况，获得FDA批准所需的时间和财政资源，以及与这些项目相关的开发复杂性和风险， 将可能大幅增加，这可能对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。此外，第505（b）（2）节NDA受旨在保护第505（b）（2）节NDA中提及的先前批准药物的赞助商专利权的特殊要求的约束，在我们提交505（b）（2）NDA后对我们提起专利侵权诉讼可能会大大延迟FDA对NDA的任何潜在批准。即使我们能够为我们的一名或多名候选人利用第505（b）（2）节监管途径，也无法保证这最终会导致更快的产品开发或更早的批准或商业推出。关于Ovaprene，FDA先前确定CDRH将主导Ovaprene上市申请的审查的改变将对Ovaprene的开发时间表产生不利影响，并显着提高我们完成临床开发和获得监管批准的成本。Ovaprene由装置和71
药物成分，并被FDA视为组合产品。Ovaprene获得FDA批准的过程将需要遵守复杂的程序，因为FDA的两个中心（CDRH和CDER）之间的一致性是必要的。见项目1。“BUSINESS – Government Regulation – U.S. Government Regulation – FDA对组合产品的审查和批准过程”，有关FDA对组合产品的审查和批准过程的更多信息，请参见上文。Ovaprene此前接受了FDA的指定请求或RFD流程，该流程确定CDRH将领导对PMA的审查，以获得该候选产品的潜在营销批准。如果指定被更改为CDER，或者任何一家中心对Ovaprene的批准提出额外要求，我们可能会被要求在比目前预期更长的时间内完成更多患者的临床研究。这将大大增加Ovaprene开发完成的预期成本和时间，并要求我们筹集额外资金。基于与FDA的讨论，我们认为，如果我们正在进行的Ovaprene关键临床研究获得成功，FDA将不需要额外的临床研究来支持Ovaprene的PMA。然而，FDA可能会认定该研究结果不够可靠或令人信服，需要在批准Ovaprene之前进行额外的临床和/或非临床研究。由于Ovaprene是我们的主要候选产品之一，主要FDA审查中心的变化或对批准施加额外的、目前未计划的要求可能对我们产生重大影响，并对开发Ovaprene的前景以及我们的业务和财务状况产生重大不利影响。如果我们无法通过FDA的505（b）（2）途径寻求FDA批准，或者就Ovaprene而言，通过CDRH对PMA的审查，新的竞争产品可能会比我们的候选产品更快地进入市场，这可能会对我们的竞争地位和前景产生重大不利影响。即使我们被允许追求FDA的505（b）（2）途径，并且在Ovaprene的情况下，CDRH对PMA进行审查，我们也无法向您保证我们的候选产品将获得商业化所需的批准。我们的一些候选产品可能被FDA和其他监管机构视为组合产品，这可能会增加其开发和监管批准的复杂性、成本和时间表。如果我们的候选产品符合FDA或任何其他监管机构对组合产品的定义，监管批准要求可能更加复杂且成本更高，因为除了每个组件的单独监管要求，例如药物和医疗器械，可能还会适用额外的组合产品监管要求。见项目1。“BUSINESS – Government Regulation – U.S. Government Regulation – FDA对组合产品的审查和批准过程，”上文。被确定为组合产品的候选产品的开发成本和时间表可能大大高于不被视为组合产品的候选产品。我们的临床阶段候选产品仅在少数妇女短期使用中进行了测试，没有关于孕妇胎儿异常可能增加的数据。如果我们的临床阶段候选产品，包括Ovaprene和西地那非乳膏，在临床开发中获得成功，我们预计育龄妇女将使用它们，并可能持续数月或数年。迄今为止，这些候选产品的人体临床研究时间相对较短，这些候选产品在较长的使用时间内缺乏安全性数据。例如，虽然我们认为使用这些候选产品导致胎儿发育不良的风险很低，但尚未研究这些候选产品对胎儿发育的影响，也没有对这些候选产品在孕妇中进行充分或良好控制的研究。因此，来自这些候选产品中的任何一种或多种的不利胎儿发育的风险可能比预期的更大。如果这些候选产品中的任何一个被证明增加了不利胎儿发育的风险，我们开发这些或其他候选产品的能力将受到重大损害，我们的业务前景和运营可能会受到重大损害，我们也可能受到潜在的索赔和诉讼。临床前候选产品可能被投资者低估，可能难以获得资金。鉴于其发展的早期阶段和数据的缺乏，许多临床前资产往往被投资者和潜在的战略合作者认为估值较低， 比如制药公司。我们在这类资产上投入的时间和资源可能不会被升值或估值。因此，我们可能很难资助这类项目。此外，过去收到赠款资金可能无法预测我们获得额外赠款以资助项目进一步发展的能力。我们的产品组合包括几个临床前阶段项目72
如果它们未能得到投资者或潜在战略合作者的充分估值，我们的业务、财务状况和股价可能会受到不利影响。我们的几个候选产品处于临床前开发阶段，可能永远不会推进临床开发。临床前研究是指在临床试验（人体试验）可以开始之前开始的研究阶段，在此期间收集重要的可行性、迭代测试和药物安全性数据。由于其早期性质，与临床阶段资产相比，临床前候选产品往往具有更高的失败风险。临床前候选者必须通过体外研究、动物研究和各种测试产生足够的安全性和有效性数据，才能被认为适合在人体中进行测试。临床前资产的开发风险、时间表和成本可能很高，因为数据未知和缺乏。可能很难为临床前研究确定相关试验和动物模型。即使我们临床前研究的结果是有利的，我们仍然可能无法推进候选者进入临床试验。如果候选产品的临床前研究没有产生强有力的数据，我们的临床前阶段项目可能永远不会进展到临床开发，并可能被证明毫无价值。支持我们的几个开发项目的赠款和其他非稀释性资助奖励并不能保证所资助的临床前或临床开发工作将获得成功，或者我们将能够或将选择资助未来所需的额外开发工作，以推动产品候选者获得监管批准。支持我们几个项目开发的赠款和其他非稀释性资金，包括Ovaprene、DARE-HPV、DARE-PTB1、DARE-LARC1、DARE-LBT，以及帮助识别和开发新型非激素阴道内避孕药候选者的活动，不应提供任何保证，即该资金支持的临床前或临床开发将获得成功，或者，即使我们在所有指定的开发活动中都取得成功，我们将能够或将选择资助继续推进产品候选者走向商业化所需的额外开发工作。此外，支持这些发展计划的赠款协议或其他非稀释性资金奖励协议通常具有基于里程碑的付款，或者，就NIH赠款而言，收到的付款是对特定活动的偿还，并且无法保证我们将能够实现或以其他方式证明满足根据协议接收未来付款所需的特定发展和报告里程碑。此外，这些协议的对手方可能会在某些情况下修改、暂停、停止支付资金或终止协议，这在很大程度上是由他们自行决定的。因此，我们可能永远不会收到这些协议下的未来付款或实现赠款或其他资金奖励的全部潜在金额。与我们对第三方的依赖相关的风险我们现有的产品开发和商业化合作对我们的业务很重要，未来的合作也可能对我们很重要。如果我们无法维持任何这些合作，如果这些合作不成功，或者如果我们无法建立额外的战略合作，我们的业务和前景可能会受到重大损害。我们的资源有限，没有内部销售、营销或分销能力。我们战略的一个关键方面是与第三方建立合作，例如大中型制药公司和其他拥有相关研发和/或商业专业知识和基础设施的第三方，以帮助将我们的候选产品推向市场。我们目前预计不会直接营销、销售或分销我们的任何获得监管批准的产品，而是打算与第三方达成协议，以营销、销售和分销这些产品并为其提供相关支持服务。例如，我们与第三方就XACIATO的商业化以及Ovaprene（如果获准商业销售）签订了外包许可协议。我们打算寻求更多的战略合作。然而，由于各种原因，我们可能无法获得这样的战略合作机会。例如，某些潜在的制药公司合作者已经宣布停止或大幅减少其在女性健康疗法方面的研发努力。如果我们确实就XACIATO和Ovaprene的商业化达成了类似于我们协议的战略合作， 我们的产品和候选产品的成功开发和商业化可能会部分或完全取决于第三方的表现。通过进行战略合作，我们可能会放弃对产品开发和商业化的重要要素的控制，并且合作者可能无法开发或有效商业化适用的产品或候选产品。此外，在商业合作的情况下，我们的产品收入可能低于我们销售和分销我们自己开发的产品的情况。73
我们现有的合作，以及我们建立的任何未来战略合作，都会对产品的成功带来重大风险，包括：•合作者在确定他们将应用于这些合作的努力和资源方面可能拥有很大的自由裁量权；•合作者可能无法按预期履行其义务；•合作者不得基于临床或非临床研究结果、合作者战略重点或可用资金的变化或外部因素（例如收购、突发公共卫生事件、或宏观经济事件或条件，导致他们将资源转移到其他举措或创造相互竞争的优先事项；•合作者可能拒绝在美国以外的特定司法管辖区进行临床研究或批准所需的其他开发工作；•合作者可能会延迟或停止临床研究，为临床项目提供不足的资金或放弃临床项目，重复或进行新的临床研究，或要求为临床测试提供产品或候选产品的新配方；•合作者可以独立或与第三方一起，如果合作者认为有竞争力的产品更有可能被成功开发或可以在比我们更具经济吸引力的条件下商业化，则开发与我们的产品或候选产品直接或间接竞争的产品并将其商业化；•对我们的一种或多种产品拥有营销和分销权的合作者可能不会承诺为此类产品或产品的营销和分销提供足够的资源；•与合作者的分歧，包括对专有权、合同解释或产品开发或商业化战略的分歧，可能会导致研究的延迟或终止，我们的产品或候选产品的开发或商业化，可能会导致我们在产品或候选产品方面承担额外责任，或可能导致诉讼或仲裁，其中任何一项都将是耗时和昂贵的；•合作者可能无法适当维护或捍卫我们的知识产权，或可能使用我们的专有信息，从而引发可能危及或使我们的知识产权或专有信息无效的诉讼，或使我们面临潜在诉讼；•合作者可能侵犯第三方的知识产权，这可能会使我们面临诉讼和潜在责任；•合作者可能违反或因潜在违反医疗保健合规和相关法律法规而受到调查，这可能会使我们面临诉讼、强制执行行动或调查，或其他潜在责任；•合作可能会为方便合作者而终止，如果终止，可能会显着延迟产品开发和商业发布，并增加我们追求适用产品或候选产品的进一步开发或商业化的成本。例如，我们的XACIATO和Ovaprene的外包许可协议以及与NICHD的CRDA可能会在特定通知期结束后由交易对手为方便而终止，但受限于有限的限制。如果合作者终止与我们的协议，或者如果合作未导致任何候选产品的成功开发和/或任何已批准产品的商业化，我们可能不会在合作下获得任何未来的特许权使用费收入、商业里程碑或其他收入，我们的开发计划可能不会像我们预期的那样获得资金，我们为适用产品或候选产品建立另一项合作的能力可能会受到负面影响。我们可能无法在及时或商业上合理的基础上或根本无法用替代第三方取代任何商业合作者。另见上文“与我们的财务状况和资本需求相关的风险——如果我们的商业合作者之一终止与我们的独家许可协议或未能按预期履行，我们对额外资本的需求可能会显着增加”和“我们依赖并打算继续依赖第三方来执行我们产品开发计划的重要方面。这些第三方未能成功履行其合同职责、遵守监管要求和适用法律，或未能达到预期的最后期限，可能会导致我们的开发时间表出现重大延误和/或我们的项目失败，”下文。此外，本报告中描述的与产品开发、监管批准和商业化以及遵守医疗保健相关法律法规相关的风险也适用于我们合作者的活动。74
根据我们的独家许可协议，欧加隆拥有XACIATO的全球商业权利。无法保证XACIATO在美国的商业化一定会成功，或者欧加隆将在美国以外的地区进行XACIATO的开发和商业化。正如本风险因素部分其他部分所讨论的，由于我们与XOMA签订了传统的特许权使用费购买协议，我们未来是否根据XACIATO的净销售额获得任何收入将取决于是否达到收入分享门槛，这将部分取决于欧加隆未来与XACIATO的商业成功，而这是我们无法控制的。除了欧加隆根据我们的许可协议承担的勤勉义务外，我们无法控制欧加隆投入XACIATO的营销和销售的努力和资源。上述任何风险的发生都可能对XACIATO的商业成功产生负面影响，并对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。我们在寻求战略合作方面面临重大竞争。协作也可能是谈判和记录的复杂和耗时的安排。如果我们无法及时、以可接受的条件或根本无法与合适的合作者达成协议，我们可能不得不限制产品或候选产品的开发，减少或延迟我们的一个或多个其他开发计划，延迟或缩小任何商业准备活动的范围，延迟商业化，或增加我们的支出并自费进行开发或商业化活动。我们能否就任何合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对潜在合作者的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款以及拟议合作者对几个因素的评估。这些因素可能包括我们的临床研究的设计和结果、监管机构批准的可能性、产品的潜在市场、制造和向客户交付此类产品的成本和复杂性、竞争产品的潜力、此类产品的知识产权和其他潜在市场独占性来源的实力、我们开发的其他产品的市场表现，以及行业和市场状况的总体情况。潜在的合作者也可能有机会与第三方就将与我们的产品或候选产品竞争的产品或技术进行合作，并将评估这些机会是否比与我们的合作更具吸引力。我们在寻找来自全球其他生物技术和制药公司的合作者时面临竞争，其中许多公司规模更大，能够在财务承诺、人力资源贡献或开发、制造、监管或商业专业知识和支持方面提供更具吸引力的交易。我们公司的资本化不足，或对此的看法，可能会对我们在交易中的谈判杠杆产生负面影响。根据现有的合作协议，我们还可能被限制与其他潜在合作者以某些条款进行其他合作。例如，我们的独家许可协议的条款还为我们特定的潜在未来产品提供了欧加隆在全球范围内的独家优先谈判权，这可能会增加所需的复杂性和时间，或以其他方式抑制我们将这些潜在未来产品的任何权利转让、许可、再许可、转让、授予或以其他方式处置给第三方的能力，并导致其开发和商业化的延迟。如果我们未能成功地吸引合作者、以可接受的条件达成合作并维持我们对我们开发的产品的合作，我们可能无法完成此类产品和候选产品的开发或获得监管批准，或者如果我们获得监管批准，商业发布可能会延迟，市场渗透率可能会受到限制。在这种情况下，我们从此类产品中获得收入以及实现或维持盈利的能力将受到严重阻碍，这将严重损害我们的业务和财务状况。长期未能履行其在CRDA下的责任或NICHD表现不佳、缺乏分配给CRDA预算的额外联邦政府资金或CRDA的终止，可能会显着延迟或危及正在进行的Ovaprene 3期临床研究的进行和完成，并显着增加Ovaprene的整体开发时间和成本。Ovaprene的3期研究正在进行中，部分是在我们的CRADA下与HHS进行的，以NICHD为代表。CRADA的结果是，研究的进行和完成部分取决于， 关于NICHD的表现及其参与协助开展研究的第三方。CCTN内部的20个临床研究站点被启动，以招募研究参与者。目前，有15个活跃的CCTN站点跟踪研究的注册参与者，但没有一个正在招募新的参与者。目前正在CCTN之外的五个研究地点进行注册，这些研究地点于2025年启动，由我们在2024年从基金会获得的赠款资助。根据CRDA，NICHD连同其选定的CRO负责监督临床研究人员在CCTN站点进行研究，提供临床站点监测和质量保证并进行数据分析，这是成功完成临床试验的关键因素。我们不控制那些第三方，他们的表现可能不如预期。例如，在2024年，一些CCTN站点的参与者招募和注册比预期的要慢，导致美国和NICHD决定在已启动的CCTN站点中的十个子集继续招募。75
2025年第一季度，美国新总统政府的行政命令和其他行动对第3阶段研究和NICHD履行CRDA职责的能力产生了负面影响。特别是，与参与研究的CCTN站点进行合同修改的NICHD进程受到了影响，其方式与通常在CRADA下的当前预算范围内向这些站点提供额外资金的方式相同。因此，为了帮助确保CCTN站点保持活跃状态，以便继续跟踪现有的研究参与者，我们和NICHD同意暂停在所有CCTN站点招募新参与者。根据持续时间的不同，CCTN站点的这种招募暂停可能会对研究的整体入学率产生不利影响，并增加我们完成研究的时间和成本。此外，大多数参与研究的CCTN站点都是学院或大学的一部分，联邦政府最近已经终止或威胁终止与学院和大学的赠款和合同，包括与至少一所大学的临床研究合同，该大学是我们研究中的CCTN站点。此外，根据入组期限的持续时间和在3期研究中入组的受试者数量，可能存在与研究相关的未来费用，这些费用未反映在CCTN站点的CRADA下的当前预算中。我们和NICHD一直在就CRADA进行讨论，这些讨论仍在继续，其中可能包括讨论一种机制，在当前预算的CRADA资金不足的情况下，有可能提供我们未来额外付款的机制，以支持CCTN站点完成已登记受试者的第3阶段研究。如果NICHD无法长时间与CCTN站点签订新合同或合同修改，或在与现有参与者的研究后续访问完成之前或在研究完成之前终止与我们研究中的CCTN站点的合同，我们可能会决定直接与这些站点签订合同，以使他们能够重新开始招募和注册新参与者和/或确保他们保持活跃站点以继续与现有参与者进行后续跟踪，这可能会增加我们完成研究的时间和成本。此外，如果CCTN站点被关闭，一些参与者可能会退出研究，这可能会对研究的完成或结果产生不利影响。虽然CRDA的任期为5年，到2026年结束，但任何一方均可在提前30天书面通知另一方后，以任何理由或无理由终止该协议。NICHD或我们终止CRDA可能会显着延迟3期研究的进行和/或完成，并显着增加Ovaprene开发的总体时间表和成本。如果CRADA在3期研究完成前被终止，NICHD将与我们合作，将数据和研究的进行转移给我们或我们的指定人员，并将在必要的时间内继续进行研究，以使此类转移能够在不中断研究的情况下完成。如果我们在任何主动研究方案完成之前终止CRADA，我们通常将负责为NICHD提供足够的Ovaprene临床供应，以完成研究。NICHD可能会在到期或终止后保留和使用我们根据CRADA支付的最长一年的现金付款，以支付与在到期或终止之前启动的CRADA中研究计划下所述活动的开展相关的费用。NICHD暂停CRDA下的活动或NICHD或我们终止CRDA可能对第3阶段研究以及我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响，并可能导致我们普通股的市场价格下跌。我们没有，也没有计划建立，我们自己的制造能力，而是依赖第三方供应商和制造商为我们的临床研究供应，包括多个单一来源供应商和制造商。如果这些第三方没有按我们的预期履行职责，未能维持其监管批准或受到负面情况的影响，则可能会延迟、阻止或损害我们或我们的合作者的产品开发或商业化努力，并损害我们的业务。我们不拥有或经营，我们目前没有计划建立、制造、储存和分销的设施，或测试候选产品。我们依赖并期望继续依赖第三方供应和制造我们的候选产品以及开始和完成临床前测试、临床试验和监管机构批准我们的候选产品所需的其他活动所需的其他材料， 包括设备鉴定、开发和验证方法、定义关键工艺参数、释放组件材料、进行稳定性测试。此外，我们预计未来任何产品的商业生产和供应将继续依赖第三方。这种对第三方制造商和供应商的依赖使我们面临与产品安全性、可用性、质量和成本相关的固有不确定性。我们的候选产品（包括其组件材料）必须按照我们的规范并符合cGMP和其他适用的法规要求进行制造、包装、测试和标签，这需要投入大量资源用于专门人员、设施和设备以及精密的质量保证、质量控制和记录保存程序。虽然我们的员工和顾问对CMO的制造流程和系统进行监控和审计，但我们对CMO的控制有限，他们可能无法按预期表现。生产我们的候选产品及其原料药的CMO的设施和质量体系必须通过符合适用法规的批准前检查，作为FDA批准的条件。未能通过检查，或未能及时补救FDA发现的任何合规问题，可能会大大延迟上市批准。只要我们是产品候选赞助商或产品批准的持有人或在FDA或其他监管机构备案的制造商，我们最终负责76
遵守制造和分销我们的候选产品和任何未来批准的产品的监管要求，无论我们对第三方制造商和供应商缺乏控制。这些第三方未能遵守cGMP和其他适用的监管要求，可能会导致对我们的罚款和民事处罚、暂停生产、延迟或未能获得产品批准、产品扣押或召回，或撤回产品批准。我们的CMO和组件供应商可能会因财务或人员限制、他们对其他客户的义务或决定优先为其他客户生产和供应产品、部分或全部丧失其设施、或供应链中断（包括由于地缘政治冲突、宏观经济事件或条件、自然或人为灾害或公共卫生紧急情况，如新冠疫情）而在生产和供应我们的临床试验材料或商业供应材料方面遇到延迟，或者可能无法或不愿意生产和供应我们的临床试验材料或商业供应材料。例如，我们的Ovaprene单一来源CMO位于美国的一个地区，该地区容易受到热带风暴、飓风、洪水和龙卷风的影响，这有可能导致其设施长期无法运行。我们的一个或多个CMO可能会在对我们来说代价高昂或不方便的时候失败或无法履行职责。如果根据适用的协议免除此类不履行或终止与我们的协议，我们可能无法对不履行或终止其与我们的协议的CMO或供应商进行充分或任何追索权。我们没有与我们的任何CMO或原材料供应商签订长期供应协议。我们通常根据我们的开发需求逐个项目地签订制造协议，这可能会增加以可接受的成本及时提供足够数量的候选产品用于临床试验的风险。例如，我们与CMO没有任何长期制造或供应协议，我们计划从中获得西地那非乳膏的首个3期临床研究的临床供应，或与西地那非乳膏原料药的当前供应商。未来供应西地那非乳膏或生产它所需的原材料可能更难获得且成本更高，因为我们没有长期供应合同，这可能使我们更容易受到价格大幅上涨的影响。随着我们推进候选产品的开发，我们将需要就商业供应的协议进行谈判，我们可能无法及时或以可接受的条款达成协议，或者根本无法达成协议。此外，FDA或美国以外的监管机构可能会要求我们在批准产品在美国或其他司法管辖区进行营销和销售之前拥有该产品的替代制造商，在批准营销申请之前确保此类替代制造商可能会导致在产品批准之前产生相当多的额外时间和成本。目前，我们没有替代的CMO或API供应商来支持我们的临床试验材料的主要供应商。识别和与其他供应商的讨论可能会旷日持久和/或不成功，或者新供应商可能无法以适当的数量、可接受的成本或根本无法及时产生与我们当前供应商相同的结果。因此，如果当前的供应商无法或不愿意进行其所需的活动，我们可能会在临床试验材料或任何未来批准的商业销售产品的供应方面遇到长期延迟或中断，这可能会对我们的开发计划、商业活动、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。任何新的CMO或API供应商都将被要求符合适用的监管要求。在某些情况下，制造我们的临床试验材料或商业材料所需的技术技能或技术可能是原始CMO或供应商独有或专有的，我们可能有困难，或者可能有合同限制禁止我们将此类技能或技术转让给另一第三方，并且可能不存在可行的替代方案。这些因素将增加我们对这类CMO和供应商的依赖，或要求我们从他们那里获得许可，以便让另一个第三方生产我们的候选产品或任何未来批准的产品。如果我们因任何原因被要求更换制造商，我们将被要求验证新制造商维护的设施和程序是否符合质量标准和所有适用的法规和准则。在某些情况下，FDA或外国监管机构可能会要求我们进行额外的临床或非临床研究，收集额外的稳定性数据，并提供有关任何新的CMO或 或改变经过验证的制造工艺，包括扩大生产，然后我们才能分销该制造商或供应商的产品或修改后的工艺。识别、验证和过渡到新的CMO或供应商的过程可能会显着延迟我们的产品候选者的开发或监管批准，或延迟或破坏任何已批准产品的商业化，并大幅增加成本或导致产品销售和相关收入的重大损失。如果我们的CMO遇到困难或以其他方式未能遵守其合同义务或有延迟进入商业供应协议，我们可能没有足够数量的材料来支持正在进行或计划中的临床试验或满足未来任何批准产品的商业需求。此外，制造我们的候选产品所必需或有用的材料供应的任何延迟或中断可能会延迟我们的临床试验的完成，增加与我们的开发计划相关的成本，并且取决于延迟的时间，要求我们完全终止临床试验并在显着的77开始新的临床试验 供应商，
额外费用。商业产品供应的延迟或中断可能导致销售商品的成本增加和销售损失。制造或质量控制问题可能与制造我们的临床试验材料或未来批准的产品有关，CMO可能无法维持必要的政府许可和批准以继续为我们提供制造服务。此外，对于任何在美国境外制造的成品或关键部件，例如西地那非乳膏的原料药，其来源为位于印度的供应商，我们可能会遇到供应中断，原因是运输或海关困难或地区不稳定。此外，未来货币波动、运输成本增加或美国新的或增加的关税以及与其他国家的贸易争端可能会增加我们的临床开发成本，最终增加我们的销售商品成本，这可能会对我们的经营业绩和财务状况产生不利影响。上述任何因素都可能导致我们推迟或暂停产品候选者的预期或正在进行的临床试验、监管提交或商业化，导致更高的成本，或导致无法有效地将已批准的产品商业化。我们在生产我们的候选产品或未来批准的产品方面对第三方的依赖可能会对我们未来的利润率以及我们在及时和有竞争力的基础上将任何获得营销批准的产品商业化的能力产生不利影响。同样，虽然欧加隆于2023年12月从我们这里承担了XACIATO的制造责任，但XACIATO的商业生产和供应仍然受到本文所述的类似制造风险的影响，任何直接或间接导致产品销售重大损失的XACIATO商业供应中断都可能对我们根据我们与XOMA签订的传统特许权使用费购买协议可能收到的未来付款产生重大不利影响。在某些情况下，我们可能会被合同要求从特定第三方获得临床或商业产品供应，或者我们的候选产品或未来产品的原材料和其他组件的第三方供应商可能数量有限，这可能会加剧我们对这些第三方的依赖，增加制造中断的风险，并导致更高的开发成本或所售商品的成本。我们与ADVA-TEC的协议限制了我们在Ovaprene开发期间以及在获得监管批准后使用ADVA-TEC以外的Ovaprene制造来源的能力，但有有限的例外情况。如果ADVA-TEC未能在预期的时间内提供足够的Ovaprene临床供应，我们完成Ovaprene临床开发和寻求监管批准的能力可能会显着延迟。有必要大幅扩大Ovaprene临床用品的生产，以支持正在进行的Ovaprene 3期临床研究，该研究花费的时间比预期的更长，成本也更高，如果Ovaprene获得上市批准，将需要进一步大幅扩大生产规模。如果Ovaprene获得上市批准，ADVA-TEC未能以合理的成本提供足够的商业产品数量可能会对我们的收入和盈利能力产生重大不利影响。再者，对于Ovaprene的一些关键原料和成分，目前只有单一的供应来源，替代供应来源可能不是现成的。78
我们依赖并打算继续依赖第三方来进行我们的临床和非临床研究，并执行我们产品开发计划的其他重要方面。这些第三方未能成功履行其合同职责、遵守我们的临床方案或监管要求和适用法律，或未能达到预期的最后期限，可能会导致我们的开发时间表出现重大延迟和/或我们的项目失败。我们的业务模式依赖于将重要的产品开发功能、测试和服务外包给第三方。我们依靠CRO、医疗机构、临床研究人员、实验室、供应商和顾问来进行我们所有的临床试验并进行非临床测试。这些第三方在我们的临床和非临床研究的进行和时间安排以及研究数据的收集、管理和分析方面发挥着重要作用，这对我们的业务至关重要。此外，我们已经依赖，并预计未来将依赖第三方来协助我们准备、提交和支持必要的申请，以便为我们的候选产品获得营销批准。我们与这些第三方订立协议，为我们管理他们的工作，但我们不控制他们，对他们的实际业绩影响有限。他们可能没有为我们的项目投入足够的时间和资源，或者他们的表现可能不合格，从而导致临床试验延迟、暂停或终止、延迟提交我们的上市申请、监管机构未能接受我们的备案申请或收到CRL。这些第三方的业绩还可能受到宏观经济因素、地缘政治冲突或事件、自然或人为灾害、突发公共卫生事件、信息系统和网络安全事件以及劳动力挑战的负面影响。此外，这些第三方可能与开发竞争性产品的公司有关系，并将竞争对手的临床或非临床研究或监管事务活动置于他们为我们所做的工作之上，这可能会损害我们的竞争地位。由于我们对这些第三方的依赖，如果他们未能达到预期的最后期限、遵守我们的研究协议、满足监管和法律要求，或者以其他方式以不合标准的方式履行职责，我们可能会在开发我们的一个或多个候选产品方面遭受重大延误和额外成本，并可能失败。我们的CRO、学习场所和其他顾问一般有权在特定通知期结束时无故终止与我们的协议，但受到有限的限制。如果我们与这些第三方的任何关系终止，我们可能无法以商业上合理的条款、及时或根本无法与替代第三方达成安排。由于绩效不达标或不充分或终止关系而转换或增加额外的CRO、学习场所和其他第三方服务提供商涉及额外成本，需要我们管理层的时间和重点。此外，当新的CRO开始工作时，会有一个自然的过渡期。因此，出现了延迟，这可能会对我们满足我们传达的临床开发时间表的能力产生重大影响。尽管我们努力谨慎管理我们与CRO、研究地点和其他第三方的关系，但由于过去的绩效问题，我们在临床和非临床研究中遇到了挑战和延误，我们无法保证未来不会遇到挑战或延误，或者这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生重大不利影响。我们开发和商业化候选产品的能力取决于维持根据与第三方的许可协议授予我们的权利。我们在与XACIATO或我们的候选产品相关的许可协议下的权利的损失或损害可能对我们的业务前景、运营和生存能力产生重大不利影响。根据我们与第三方许可机构之间的许可协议，我们有权开发和商业化XACIATO和我们的候选产品。这些权利的损失或损害，包括由于我们无法或其他未能（或我们的许可人，在分许可的情况下）履行我们在任何一项此类许可协议下的义务，包括但不限于我们的付款义务，可能对我们的业务和前景产生重大负面影响。2018年12月，我们与Hammock Pharmaceuticals，Inc.、TriLogic Pharma LLC和MilanaPharm LLC签订了最终协议，根据这些协议，我们获得了XACIATO治疗细菌性阴道病的全球独家权利， 以及将基础专有水凝胶给药技术用于人类任何阴道或泌尿系统应用的权利。根据与TriLogic Pharma和MilanaPharm的许可协议，我们在寻求其他医药产品的开发和商业化时必须使用与我们所承担的一致的商业上合理的努力和资源，同时考虑到特定项目的因素，（a）在美国开发和商业化至少一种许可产品或工艺，并在加拿大、英国、法国、德国、意大利或西班牙至少一国开发和商业化至少一种许可产品或工艺，以及（b）在任何司法管辖区首次商业销售许可产品或工艺后，继续在该司法管辖区将该产品或工艺商业化。除了惯常的终止权外，如果我们或我们的关联公司或分被许可人（如适用）在某个国家推出此类产品或工艺后，在该国家停止销售此类产品或工艺，或停止在该国家销售此类产品或工艺的商业上合理的营销努力，并且未能恢复此类努力或合理地证明79
停产和失败的战略理由。见项目1。“BUSINESS-Strategic Agreements for Pipeline Development-Hammock/MilanaPharm Assignment and License Agreement，”上文。我们与ADVA-TEC就Ovaprene的开发和商业化的全球独家权利签订了许可协议，该协议于2017年7月生效。除标准终止权外，如果我们（1）未能在协议过程中对产品开发活动进行重大预定投资，（2）未能在获得FDA上市前批准的六个月内将Ovaprene商业化，（3）就任何特定国家的许可而言，未能在首次商业销售的三年内在该特定国家将Ovaprene商业化，（4）开发或商业化除Ovaprene之外的非激素环基阴道避孕装置，（5）未能进行某些临床试验，ADVA-TEC可能会终止许可协议，或（6）未能向ADVA-TEC支付某些里程碑、分许可和/或特许权使用费。见项目1。“Business-管道开发战略协议-ADVA-Tec许可协议”，上文。2018年2月，我们与SST签订了一项全球许可和合作协议，以获得西地那非乳膏的全球独家开发和商业化权利，用于与女性性功能障碍和/或女性生殖健康相关的所有女性适应症，包括治疗FSAD。SST许可协议规定，在另一方发生重大未纠正的违约行为以及在某些其他情况下，每一方将拥有终止协议的惯常权利。如果我们未能根据SST许可协议或联合开发委员会批准的任何更新的开发计划中包含的开发活动进行商业上合理的努力，并且未在收到SST的通知后60天内纠正此类失败，则SST许可协议赋予SST在提前30天通知后终止有关在特定国家适用的SST许可产品的权利。见项目1。“Business-管道开发战略协议-SST许可和合作协议，”上文。2018年4月，我们签订了Catalent许可协议，根据该协议，我们获得了Catalent的IVR技术平台的全球独家权利，包括我们现在称为DARE-HT1、DARE-FRT1和DARE-PTB1的候选产品。根据本协议，我们必须尽商业上合理的努力开发并向公众提供至少一种产品或工艺，其中努力包括在协议规定的日期之前实现特定的尽职调查要求，并且对于我们违反协议项下任何其他义务的任何未治愈的重大违约行为，Catalent可以在提前60天通知后终止协议。见项目1。“Business-管道开发战略协议-Catalent JNP许可协议，”上文。2018年5月，我们完成了对Pear Tree的收购，并获得了某些专利和专有技术的全球独家权利，以开发和商业化用于阴道给药的他莫昔芬的专有配方，这导致了我们的DARE-VVA1计划。根据经修订的适用许可协议，我们被要求使用商业上合理的努力或合理的最大努力将许可产品和工艺推向市场，其中包括实现特定的里程碑。许可人可能会因未能支付许可人应付的某些款项以及任何未治愈的重大违约或违约（包括违反我们的尽职调查义务）而终止协议。见项目1。“BUSINESS-Strategic Agreements for Pipeline Development — Pear Tree Acquisition and License Agreements，”above。2023年8月，我们与Douglas就开发和商业化用于治疗CIN和其他HPV相关病理的洛匹那韦和利托那韦组合软凝胶阴道插入物的独家权利签订了许可协议，并开始了我们的DARE-HPV项目。根据该协议，我们必须通过商业上合理的努力来开发并将至少一种产品或工艺推向市场，这些努力包括在协议规定的日期之前实现特定的尽职要求。道格拉斯可能会因任何未治愈的未能支付某些款项、任何未治愈的材料未能履行我们的勤勉义务或任何其他未治愈的材料违反我们在协议下的其他义务而终止协议。见项目1。“BUSINESS-Strategic Agreements for Pipeline Development — Douglas License Agreement/the University of Manchester Stand-by Direct License Arrangement，”上图。如果我们没有及时履行我们在许可协议下的义务，其中一些要求支出或向许可人支付大量现金， 或者如果我们无法获得履行义务的最后期限的延长，我们可能会失去这些协议下的权利。此外，由于我们对XACIATO和我们的产品候选者的某些权利被分许可给我们，我们的许可协议可能会被终止，或者在我们的许可人终止或失去权利的情况下，我们可能会以其他方式失去对我们的产品或产品候选者所依据的知识产权的权利，这可能不在我们的控制范围内。无法保证，如果我们现有的许可协议（或分许可情况下的基础协议）被终止，我们将能够以可接受的条款续签或重新谈判许可协议，或者根本无法保证。此外，我们不能保证任何许可协议将是可执行的。终止这些许可协议或我们无法执行我们在这些许可协议下的权利可能会导致我们或我们的分被许可人的能力丧失，80
开发、制造、营销或销售XACIATO或协议涵盖的候选产品，以及我们向其他第三方授予权利以在我们的候选产品的开发和商业化方面与我们合作的能力，以及我们从第三方分许可人那里获得里程碑和特许权使用费付款的能力，这可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。可能会出现与知识产权相关的争议，这些知识产权受制于任何许可或其他战略协议，以及我们在这些协议下的任何权利和义务，包括：•根据许可协议授予的权利范围以及其他与解释相关的问题；•我们的技术和工艺侵权的程度，盗用或侵犯许可人的知识产权不受许可协议约束的；•我们在许可协议下的勤勉义务以及哪些活动满足了这些勤勉义务；•应支付给许可人的里程碑或特许权使用费的时间和金额；•根据任何此类协议或合作关系将专利和其他权利再许可给第三方；•我们的许可人与我们和我们的合作者共同创造或使用知识产权所产生的发明和专有技术的发明权和所有权；•专利技术的发明优先权。此外，我们向第三方或从第三方许可知识产权或技术所依据的协议是复杂的，这类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。解决可能出现的任何合同解释分歧可能会缩小我们认为我们对相关知识产权或技术的权利范围，或增加我们认为我们在相关协议下的财务或其他义务，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。此外，如果我们已许可的知识产权纠纷阻止或损害我们以商业上可接受的条款维持我们当前许可安排的能力，我们可能无法成功开发和商业化，或维持第三方合作以商业化受影响的产品或候选产品。我们可能会根据我们的业务战略寻求将产品和技术权利许可给其他候选产品，但无法保证我们将能够以优惠条件或根本无法这样做。通过成功的临床开发识别、许可和推进产品候选者存在风险、不确定性和成本。即使我们获得了更多候选产品的权利，也无法保证这些候选产品会通过临床开发成功推进。与我们开发的产品商业化相关的风险我们没有内部销售、营销或分销能力，我们可能需要投入大量资源来建立这些能力。如果我们无法自行或通过与第三方的安排及时建立这些能力，产品推出可能会延迟，商业化可能会受到不利影响，我们可能无法产生产品销售收入。我们目前没有、也从来没有产品营销、销售或分销基础设施。为了将我们的任何候选产品商业化，如果被批准用于商业销售，我们必须要么建立一个具有技术专长和配套分销能力的销售和营销组织，要么与具有销售和营销经验的第三方合作。随着我们通过开发将我们的候选产品转向，在某些情况下，通过监管批准，我们评估了每个候选产品商业化战略的几个选项。这些选择包括建立我们自己的销售队伍和其他商业基础设施，或者与已经建立销售队伍和分销系统的第三方合作，要么增加我们自己的销售队伍和商业基础设施，要么代替建立我们自己的销售队伍和商业基础设施。除了我们与欧加隆就XACIATO和拜耳就Ovaprene签订的许可协议外，我们目前与第三方没有任何商业化协议。我们可能无法维持现有的商业合作，或以优惠条件、及时或根本无法建立和维持其他商业合作。此外，如果我们依赖第三方将我们开发的产品商业化，我们的产品收入和盈利能力，如果有的话，可能会低于我们自己做的话。从我们的候选产品中产生收入，如果批准商业销售， 我们可能需要建立自己的销售队伍和商业基础设施。建立和管理销售组织和其他商业基础设施涉及重大挑战和风险，即使我们与已建立销售队伍和分销系统的第三方合作以增强我们自己的能力，包括：•难以招募和留住足够数量的合格人员；81
•为销售和营销及支持人员提供充分的培训；•有效管理地域分散的销售队伍；•难以产生销售线索；•与竞争产品的销售人员相比，我们的销售人员可能无法提供互补产品；•与建立新的公司职能和我们公司的快速增长相关的不可预见的成本和费用。招聘、激励和培训一支销售队伍的成本很高，需要大量的管理时间和专注力。如果我们招聘和培训销售人员，而产品的商业发布由于任何原因被推迟或没有发生，我们就会过早或不必要地产生重大费用，如果我们不能保留或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资就会损失。另一方面，如果我们不及时建立销售队伍和其他商业基础设施，产品发布可能会被大幅推迟，从而对产品的潜在商业成功以及我们的经营业绩和财务状况产生不利影响。我们产品的推出和持续的商业支持都需要大量资金，我们可能无法在需要时或在可接受的条件下或根本无法获得这些资金。所有这些因素都可能使我们的现金资源紧张，并要求我们筹集额外资金。未能或延迟与第三方订立和维持营销和销售安排，或协助我们营销和销售我们的候选产品（如果获准商业销售），或未能建立独立商业化我们的候选产品的能力，可能会显着延迟商业发布并对其潜在的商业成功产生负面影响，这可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。我们的候选产品，如果被批准用于商业销售，将面临激烈的竞争，如果我们或我们的商业合作者未能有效竞争，我们的业务和经营业绩将受到影响。医药行业竞争激烈，特点是技术发展迅速。此外，妇女保健部门非常分散，竞争非常激烈。我们预计，我们的候选产品不仅可能与FDA批准的、处方和非处方药、品牌和仿制药产品竞争，还可能与复合药、医疗器械、膳食补充剂和化妆品竞争。我们面临并将继续面临来自各种业务的激烈竞争，包括大型、全面整合、成熟的制药公司和专业制药公司，这些公司已经在我们计划竞争的领域拥有强大的产品组合和妇女健康方面的强大特许经营权，以及仿制药制造商、复合药房和其他药物复合设施，以及膳食补充剂制造商。此外，学术和其他研究机构正在并可能参与我们的候选产品所针对的治疗领域产品的研发工作。我们的许多竞争对手或潜在竞争对手，无论是单独还是与战略合作者，都拥有：•比我们在产品开发和商业化生命周期的每个阶段拥有的财务、研究、技术和人力资源要多得多；•在设计和开展临床试验、非临床研究、获得监管批准以及制造、营销和销售处方医疗产品方面拥有更丰富的经验；•为我们的一个或多个目标适应症批准的产品或处于开发后期的产品候选者。有竞争力的产品可能和我们的产品一样安全和有效，但售价要低得多。或者，竞争性产品可能比我们的产品更安全或更有效，使用更方便，有更好的保险范围或报销水平或更有效地营销和销售。我们的许多候选产品，如果被批准用于商业销售，将与已经被医学界和患者接受的产品竞争。如果我们的候选产品未能产生令人信服的临床结果，或者如果患者和医疗保健提供者未能针对其各自的适应症采用我们的产品，他们的商业潜力可能会受到不利影响或严重削弱。有可能我们的候选产品的潜在优势没有实现，或者我们产品的批准处方信息没有描述预期的特征或益处。我们还预计，随着时间的推移，将面临进入市场的新产品的竞争。我们知道目前正在开发的产品打算用于与我们的候选产品相同的适应症。这些具有竞争力的候选产品可能会被证明更安全、更可容忍、更有效， 和更便宜，并且可能更早地推向市场，或更有效地生产、营销和销售或在更多的82
性价比基础，比我们的候选产品。竞争性产品的成功可能会使我们的候选产品失去竞争力或过时，甚至在其开发完成之前。XACIATO方面，目前美国有多个仿制药和品牌处方药产品被批准用于治疗细菌性阴道病，包括甲硝唑的口服和阴道凝胶制剂以及克林霉素的阴道乳膏制剂。如果医疗保健提供者不认为XACIATO的处方信息与可用于治疗细菌性阴道病的其他产品相比具有吸引力，或者如果竞争性产品的保险范围或报销水平比XACIATO更好，医疗保健提供者可能会选择开具竞争性产品，而不是向其患者推荐或开具XACIATO。此外，女性可能更喜欢口服给药而不是阴道给药的XACIATO，除非她们认为XACIATO提供了显着优越的功效、安全性和/或便利性。如果我们的商业合作者未能产生超过收入分成门槛的XACIATO的显着净销售额，我们将没有任何与XACIATO相关的未来收入流。女性健康市场包括许多FDA批准的仿制药产品、复方药物，以及膳食补充剂和消费者健康产品，这些类别的增长预计将持续下去，这可能会使我们的产品的成功引入变得困难和昂贵。美国药品市场由仿制药构成的比例一直在增加。此外，女性健康领域的复方药物和膳食补充剂是数十亿美元的市场。因此，即使我们的候选产品获得批准，我们或商业合作者可能更难推出新产品，特别是品牌处方产品，价格将使我们能够实现可接受的收入水平和产品销售的净收入。仿制药竞争在避孕和激素治疗领域尤为激烈，这是我们寻求竞争的领域。我们针对更年期症状的候选产品还必须与复合药房和其他药物复合设施提供的复合激素以及市场上用于缓解更年期症状的膳食补充剂竞争。复方西地那非乳膏用药目前也有复方药房等配药设施供应。为了让我们的品牌产品开拓商业市场，并让第三方支付方覆盖这些成本更高的产品，与其他可用产品所展示的相比，我们的产品必须展示出更好的患者依从性和临床益处。可能需要额外的营销和教育努力，以引入一种新的品牌处方医疗产品，以克服使用仿制药、复方药物和膳食补充剂的问题，并获得付款人的报销机会。如果我们或商业合作者不能以期望的价格推出产品或从产品的付款人那里获得报销，或者如果患者选择成本更低的仿制药、复方药物或膳食补充剂而不是为我们的产品自付或更高的共付额，我们的销售收入或特许权使用费和其他许可费用（如适用）将受到限制，我们可能永远不会盈利。我们的候选产品可能无法达到医生、患者、第三方付款人或医学界其他人士对商业成功所必需的市场接受程度，这将对我们的业务产生负面影响。我们开发并推向市场的任何产品，或由被许可人营销的任何产品的商业成功，将在很大程度上取决于医生、患者和医学界其他人，以及在许多情况下，第三方付款人对该产品的广泛接受程度。我们产品的市场接受程度将取决于几个因素，包括：•产品被批准的适应症；•产品的市场引入时间以及替代疗法和产品的可用性，适用于同一适应症；•产品已证明的临床疗效和安全性，包括与替代产品相比；•监管批准的条款，例如对产品与其他药物一起使用的任何限制，或产品标签中要求的警告；•与产品相关的任何不良副作用的发生率和严重程度，包括与替代疗法和产品相比；•患者给药的便利性和便利性，包括与替代疗法和产品相比；•目标患者群体和处方医生尝试新产品的意愿；83
•产品的销售和营销策略和努力的有效性，包括就产品的益处对医学界和第三方付款人进行教育的努力是否成功；•产品的定价和成本效益，包括与替代疗法和产品相比；•第三方覆盖范围和产品报销的可用性和范围；•患者支付全部或部分费用的意愿，在没有第三方付款人承保和报销或不充分的情况下，产品的自付费用；•与产品或具有相同或相似原料药的产品有关的不利宣传，或关于竞争疗法或产品的有利宣传；以及•未决或潜在产品责任索赔的存在和范围。如果XACIATO或任何未来产品未达到足够的市场认可水平，该产品可能不会产生重大收入或产生的收入可能大大低于预期，这可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。我们可能会遭受声誉损害，我们可能永远不会盈利。XACIATO的商业成功不在我们的控制范围内，将取决于欧加隆的努力和能力，以及多种因素，其中许多因素目前是未知或不确定的。如果XACIATO的商业化不成功，我们的业务和前景可能会受到影响。如果XACIATO商业化不成功，或被认为不成功，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到影响，特别是因为XACIATO是我们获得监管批准的第一个也是唯一的产品。XACIATO的商业成功将取决于许多因素，包括下文“与我们开发的产品的商业化相关的风险”和“与我们的知识产权相关的风险”中其他地方讨论的因素，以及欧加隆的能力及其对营销、分销和销售该产品的充足资源的承诺、医疗保健提供者和妇女对阴道给药疗法的偏好，以及监管机构对替代疗法的批准和市场引入，包括非抗生素治疗方案。我们对欧加隆关于XACIATO的努力的控制有限，无法保证他们会成功或达到收入分享门槛。正如本风险因素部分其他部分所讨论的，在达到收入分享阈值之前，我们不会收到任何基于产品销售的付款。如果XACIATO在商业上不成功，我们筹集额外资金或进行其他商业合作的能力可能受到损害，我们可能会遭受声誉损害。另见上文“与我们对第三方的依赖相关的风险”中描述的风险和不确定性。Ovaprene的商业成功，如果获准商业销售，将取决于无激素、每月阴道内产品的市场接受程度、产品的临床疗效和安全性，包括与替代避孕方法相比、产品的定价、第三方覆盖和产品报销的可用性和程度，以及包括拜耳营销和销售努力在内的其他因素。如今，处方和非处方避孕药的选择范围很广，包括避孕套、隔膜、颈帽、海绵、铜宫内节育器、杀精剂和阴道凝胶等不含激素的选择，以及药丸、贴片、阴道环、宫内节育器、植入式避孕棒和注射剂等激素产品。此外，多种预防妊娠的新方法正在开发中，包括无激素选择，有些可能会在Ovaprene之前在美国上市，这可能会增加Ovaprene如果获得批准将面临的市场竞争水平。在调查中，女性表示，她们在选择避孕方法时认为最重要的特征是功效、易用性和副作用。要作为一种新的避孕产品选择具有显着的收入潜力，Ovaprene可能需要证明典型的使用功效（或一旦产品在日常情况下被广泛使用后的预期妊娠保护率），接近当前FDA批准的非植入、非注射激素避孕方法（药丸、贴片和阴道环）在12个月时约93%的典型使用功效。临床测试还需要证明该产品可以安全佩戴多周。如果Ovaprene获得监管批准，其商业成功，或我们开发的任何其他未来避孕产品的成功，包括我们目前的早期临床阶段和临床前阶段候选者， 将取决于避孕药具市场和市场对替代方法的接受程度。预计会影响一种新避孕产品的广泛市场接受度的因素包括上文在“我们的候选产品可能无法达到医生、患者、第三方付款人或其他人的市场接受程度84
在商业成功所必需的医学界，这将对我们的业务产生负面影响，"以及：•展示可接受的最低避孕药效率；•感知到激素和/或非激素避孕选择的安全性差异；•与高剂量激素避孕药相比，来自具有更有利副作用特征的新型低剂量激素避孕药的竞争；•倾向于每月格式的产品，而不是每天服用或当下使用的避孕产品；•倾向于使用阴道内产品，而不是其他格式，如药丸、贴片、注射剂和避孕套；•通用避孕选择，包括含激素的阴道内产品NuvaRing的仿制药版本®；以及•医疗保健法律法规的变化对第三方付款人保险（包括节育保险授权）以及对患者的报销和自付费用的影响。如果这些风险中的一种或多种发生，可能会降低Ovaprene或我们开发的任何其他避孕产品的市场潜力，并对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成压力。根据我们与拜耳的许可协议，只要许可授予生效，拜耳将拥有在美国营销和销售Ovaprene的独家权利。因此，Ovaprene对我们公司的潜在价值可能高度依赖于拜耳的努力和活动。如果Ovaprene未能产生令人信服的临床安全性和有效性数据，我们与拜耳协议下的许可授予可能永远不会生效。即使拜耳选择使许可协议生效，拜耳在确定其将分配给Ovaprene商业化的资源方面拥有重大的酌处权，Ovaprene的商业成功可能会受到限制，在这种情况下，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到重大影响。FDA批准的西地那非乳膏产品的商业成功将取决于替代疗法和产品的可用性、销售和营销策略的有效性以及该产品的努力，包括教育妇女及其医疗保健提供者有关FSAD的努力的成功，以及第三方覆盖范围和产品报销的可用性和范围，以及其他因素。如今，还没有FDA批准的治疗FSAD的产品。虽然我们的目标是让西地那非乳膏成为第一个获得此类批准的产品，但一个或多个有竞争力的产品可能会在我们的产品之前获得批准。此外，FDA批准的西地那非乳膏产品也可能要与复方药物竞争。一些复合实体目前供应西地那非的外用乳膏配方。此外，一些复合实体与远程医疗提供商合作，使他们能够扩大其复合药物的潜在市场。通过复合实体获得西地那非的乳膏配方，可能会使西地那非乳膏更难建立和保持市场份额。即使我们实现了率先将FSAD推向市场的目标，将新的品牌处方产品引入女性性功能障碍市场的相关成本也可能是巨大的，而且无论花费多少，都不能保证我们的新产品会被广泛采用。西地那非乳膏的广泛市场采用将不仅取决于西地那非乳膏在3期临床试验中证明治疗FSAD的安全性和有效性的能力，还取决于多种因素，如上文在“我们的候选产品可能无法达到医生、患者、第三方付款人或医学界其他人获得商业成功所必需的市场接受程度，这将对我们的业务产生负面影响。”如果我们或商业合作者未能成功提高对FSAD和西地那非乳膏的认识和了解，西地那非乳膏的市场潜力将无法实现。由于与性健康问题相关的耻辱和尴尬，缺乏对正常与异常性功能的理解，或者缺乏对FSAD可能可以通过药物治疗的意识，经历低或没有生殖器唤醒的女性可能会犹豫是否寻求治疗。医疗保健提供者可能出于多种原因对开西地那非乳膏犹豫不决，包括缺乏对一般女性性功能障碍、尤其是FSAD的了解或经验，缺乏任何被批准用于治疗FSAD的产品的经验，或者认为缺乏西地那非乳膏安全性和有效性的临床证据。女性对使用西地那非乳膏也可能有很多犹豫，原因有很多，包括缺乏任何治疗FSAD的产品的经验，对潜在副作用的担忧，以及西地那非乳膏的自付费用， 特别是如果它不在保险范围内。目前，政府医疗保健项目和私营保险公司等第三方支付方往往不承保治疗女性性功能障碍的处方产品。如果西地那非乳膏对于相当一部分潜在用户来说不是一个负担得起的选择，那么建立西地那非乳膏商业市场的能力将受到严重损害。此外，FSAD是一种影响许多年龄段妇女的疾病，包括老年人和老年人口。我们尚未深入研究西地那非乳膏在不同患者中的外用或临床药理作用85
人群，以及我们候选药物中的活性成分西地那非，没有在老年或老年妇女身上进行过长时间的测试。老年或老年妇女对西地那非乳膏的反应可能与年轻人群不同且不利。我们预计西地那非乳膏的关键3期临床试验将在绝经前人群中进行。因此，我们预计西地那非乳膏的初步FDA批准，如果收到，将仅限于绝经前妇女。如果西地那非乳膏不在老年或老年妇女中进行研究，或者，如果在这些人群中进行研究，如果它在临床开发期间在老年或老年妇女中显示出不良反应风险增加或迹象，西地那非乳膏的潜在市场可能会受到显着限制，这可能会对该项目的价值产生重大不利影响。DARE-HRT1的商业成功，如果获准商业销售，将取决于可用于管理更年期症状的替代产品的可用性、对激素疗法安全性的担忧以及女性的偏好等因素。如果DARE-HRT1被批准用于治疗因更年期引起的中度至重度VMS，它将与市场上针对或FDA批准的用于治疗更年期症状（包括VMS）的众多选择展开竞争。此类选择包括以药丸、贴片和乳膏形式出现的激素疗法，其中一些是FDA批准的产品，另一些由复合实体提供，以及非激素选择，包括FDA批准的产品（Veozah®（fezolinetant）），以及膳食补充剂。补充剂和复合激素疗法市场都非常显著。复合激素治疗市场的相当大一部分是由颗粒形式的复合激素组成，这些激素作为非日常替代品植入皮肤下，可以与DARE-HRT直接竞争。此外，我们了解到正在开发的用于治疗VMS的非激素药物产品，包括elinzanetant，一种双重神经激肽-1和3（NK-1和NK-3）受体拮抗剂，拜耳于2024年8月为其提交了NDA，预计将于2025年下半年推出。我们预计激素治疗的选择将随着时间的推移而不断扩大。DARE-HRT1旨在提供一个方便的阴道环，在28天内持续提供生物同质雌二醇和黄体酮的组合。生物同源激素是指与人体内自然产生的化合物在化学上完全相同的化合物。研究尚未证明生物同质激素比合成激素更安全，因此DARE-HRT1在管理更年期症状的便利性、安全性和有效性方面将需要与许多类型的激素治疗方案竞争。与DARE-HRT1市场接受度相关的风险包括：•女性更倾向于阴道环递送激素疗法而不是药丸，贴片和面霜；•女性更喜欢每月一次的产品形式，而不是每天服用或应用的产品；•与其他治疗VMS的疗法和产品相比，有关DARE-HRT1症状缓解的数据；•女性和医疗保健提供者更喜欢生物相同激素；•关于一般激素疗法，特别是生物相同激素疗法的正面或负面新闻和研究；•女性和医疗保健提供者更倾向于FDA批准的产品，而不是在复合实体中制备的治疗；•其他FDA批准的生物相同激素产品的成败和FDA批准的用于VMS的非激素产品；•支持或反对在更年期使用激素的新信息；以及•第三方付款人覆盖范围和报销DARE-HRT1以及患者自付费用的可用性和范围。取决于上述因素的方向，DARE-HRT1的商业市场可能会比预期的发展更慢，或者根本不会，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会因此受到损害。FDA等监管机构积极执行禁止推广处方医疗产品标签外使用的法律法规。如果我们或任何商业合作者被发现或被指控为标签外用途不当推广我们的任何产品，我们可能会承担重大责任，包括罚款、处罚或禁令，以及声誉损害。FDA和其他监管机构对可能出现的关于处方医疗产品的促销声明进行了严格监管。特别是，如产品的批准或明确的标签所反映的那样，不得将产品推广用于未经FDA批准的用途（即标签外用途）。我们任何获得上市批准的候选药物的促销标签和广告， 必须在首次使用时提交给FDA并且该机构积极征求医疗保健专业人员关于不当促销声明的报告或86
药品制造商或分销商的活动。医疗器械的推广和广告受到类似的标签外限制，尽管没有在首次使用时向FDA提交宣传材料的相同要求。处方药和医疗器械宣传材料都必须在产品有效性和使用相关风险之间呈现公平的平衡，必须真实，不能误导。如果我们或商业合作者被指控或被发现为任何标签外用途推广产品，我们可能会承担重大责任和声誉损害。联邦政府对涉嫌不当医疗产品促销的公司征收巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。FDA还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令，特定的促销行为将被改变或限制。其他执法部门也可能对一家公司采取行动，因为该公司推广处方医疗产品的标签外使用，这可能会导致其他法定机构的处罚，例如禁止虚假报销的法律。另请参阅下文“与我们的业务运营和行业相关的风险——制药和医疗器械行业受到高度监管，受到各种欺诈和滥用法律的约束，包括但不限于美国联邦反回扣法规、美国联邦虚假索赔法和美国反海外腐败法”。如果我们或我们的商业合作者（如适用）无法成功管理产品推广以确保遵守这些法律和监管要求，我们可能会承担重大责任，我们的声誉可能会受到损害，我们产品的采用可能会受到相当大的损害。与XACIATO相关的意外安全性、有效性或质量问题可能会发展，这可能会对我们产生重大的负面影响。XACIATO获得FDA批准是基于先前批准的克林霉素产品的安全性或有效性的先前发现以及3期DARE-BVFREE临床试验的临床数据，其中307名患者被随机分配并接受一次治疗。鉴于其商业化推出，XACIATO将被更多的患者使用，一些患者可能会在一年的过程中使用多种方案。XACIATO的市场监测或未来临床试验可能会出现新的数据，这些数据会引起安全性、有效性或质量问题并导致负面后果，包括：•修改产品的处方信息，例如添加黑框或其他警告、禁忌症，或使用限制；•限制产品的推广或营销；•就安全性或有效性问题向医疗保健专业人员或公众发布“尊敬的医生信函”或类似信函；•强制实施上市后临床试验要求或其他上市后研究；•产品分销限制或其他风险管理措施，例如风险评估和缓解策略，或REMS，其中可能包括确保安全使用的要素；•警告或无标题信函；•暂停或撤回上市批准；•暂停或终止正在进行的临床试验，如果有的话；•监管机构拒绝批准未决的营销申请或对我们提交的已批准申请的补充；•暂停或限制我们的商业合作者或任何生产XACIATO商业供应的CMO的运营，包括代价高昂的新制造要求；•成本高昂且耗时的纠正行动；•自愿或强制性的产品召回或退出市场；•严重的声誉损害；以及•产品责任索赔和诉讼。此外，发现另一种被认为与XACIATO相当的阴道内给药或含有克林霉素的产品存在重大问题，可能会对XACIATO的商业化产生不利影响，包括由于上述事件的发生。例如，XACIATO尚未在孕妇或哺乳期妇女中进行研究。如果在XACIATO或其他克林霉素产品的市场监测或临床试验的未来数据中观察到流产风险增加或对母体或胎儿结局或母乳喂养的婴儿产生其他不利影响，XACIATO的商业潜力可能会受到限制，我们可能会成为产品责任索赔和诉讼的对象。87
上述任何情况的发生都可能降低XACIATO的市场接受度，对XACIATO在美国的销售产生不利影响，并抑制或延迟其在美国境外的开发、批准或商业化，进而可能对我们根据与XOMA签订的传统特许权使用费购买协议向我们支付的潜在款项以及我们的股价产生重大负面影响。如果我们遭受有关XACIATO或我们开发的候选产品的安全性或功效的负面宣传，我们的声誉可能会受到损害，产品销售可能会受到不利影响，或者我们可能会被迫停止或限制产品开发工作。如果对我们的任何候选产品的安全性的实际或预期临床结果产生担忧，或对XACIATO的不良事件报告产生担忧，包括由于与含有相同或类似活性或辅料物质的第三方产品相关的安全担忧，这种担忧可能会对市场对XACIATO和我们的候选产品的看法产生不利影响。负面宣传可能耗时且处理成本高昂，并可能对与战略合作伙伴或合作者的潜在机会产生不利影响，导致产品销量下降，并对投资者对产品或候选产品或我们公司整体的情绪产生负面影响，这可能导致我们的股价下跌。即使在获得候选产品的监管批准后，我们现在并将继续遵守持续的监管要求。即使我们开发的任何候选产品获得FDA或美国以外类似监管机构的批准，只要我们是产品批准的持有人或在FDA或其他监管机构备案的制造商，我们将在制造、标签、包装、储存、广告、促销、采样、记录保存、进行上市后临床试验以及提交安全性、有效性和其他批准后信息方面受到持续的监管要求，包括美国联邦和州的要求以及类似外国监管机构的要求。此外，制造商和制造商的设施被要求持续遵守FDA和类似的外国监管机构的要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP法规和相应的外国监管制造要求。因此，我们和我们的合同制造商将受到持续的审查和检查，以评估遵守cGMP和遵守我们向FDA提交的NDA或PMA中所作承诺的情况。我们未来收到的关于我们的产品候选者的任何营销批准可能会受到产品可能上市的已批准的指示用途的限制或受批准条件的限制，或包含潜在昂贵的上市后测试的要求，包括4期临床试验，以及监测产品的安全性和有效性的监测。此外，我们将被要求向FDA和类似的外国监管机构（当产品在国外市场获得批准时）报告不良反应和生产问题（如果有）。任何解决药物安全问题的新立法都可能导致产品开发或商业化的延迟，或增加确保合规的成本。如果监管机构发现产品存在以前未知的问题，例如生产该产品的设施存在问题，或者不同意产品的推广、营销或标签，监管机构可能会对该产品或我们或我们的商业合作者施加限制，包括要求该产品退出市场。如果我们或我们的商业合作者无法遵守适用的监管要求，监管机构或执法机构可能（其中包括）：•发出警告信；•施加民事或刑事处罚；•暂停或撤回监管批准；•暂停我们正在进行的任何临床试验；•拒绝批准我们提交的待决申请或对已批准申请的补充；•对我们的运营施加限制，包括关闭我们的合同制造商的设施；或•要求产品召回。政府对涉嫌违法的任何调查都将要求我们和/或我们的商业合作者花费大量时间和资源来应对，并可能产生负面宣传。任何无法遵守持续监管要求的情况都可能对我们或我们的合作者开发和商业化我们的产品的能力以及我们的业务价值产生重大不利影响，我们的经营业绩将受到不利影响。88
未能在美国成功获得XACIATO和任何未来产品的覆盖范围和报销，或仅在有限的水平上获得覆盖范围，将削弱我们或商业合作者产生净产品收入或净销售额的能力。政府医疗保健计划和私营商业健康保险公司的覆盖范围对于XACIATO和任何未来产品的商业成功至关重要。XACIATO和我们或商业合作者可能寻求商业化的任何未来产品的市场接受度和销售情况将部分取决于这些产品可从第三方付款人获得的补偿的程度。第三方支付方，如政府医疗保健项目、私人健康保险公司、托管医疗保健提供者和其他组织，正在越来越多地挑战医疗产品价格，并检查医疗产品的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。如果这些第三方付款人不认为XACIATO或任何未来的产品与其他可用的疗法和医疗产品相比在医学上是必要的或具有成本效益，他们可能不会根据他们的计划将该产品作为福利覆盖，或者，即使他们这样做，支付水平可能不足以让我们或商业合作者在盈利的基础上销售该产品。覆盖范围的决定可能取决于临床和经济标准，当更成熟或成本更低的替代方案已经可用或随后可用时，这些标准不利于新的处方医疗产品。XACIATO或任何未来产品的患者可能无法获得第三方付款人保险。如果第三方支付方没有提供足够的覆盖范围和报销，医疗保健提供者可能不会开我们的产品或者患者可能会要求他们的医疗保健提供者开出报销更优惠的竞争产品。新批准的处方医疗产品的报销情况，包括覆盖范围和支付情况，存在重大不确定性。在美国，第三方付款人对处方医疗产品的覆盖范围和报销没有统一的政策要求；因此，我们产品的覆盖范围和报销可能因付款人而有很大差异。在美国，有关新医疗产品报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）做出，因为CMS决定新医疗产品是否以及在多大程度上将在医疗保险下得到覆盖和报销。第三方支付者在制定自己的报销政策时，往往在很大程度上依赖于医疗保险覆盖政策和支付限制，但除了医疗保险覆盖范围和报销确定外，他们也有自己的方法和审批流程。很难预测CMS将在报销方面做出什么决定。关于XACIATO和任何未来产品的覆盖范围和偿还金额的决定将在逐个付款人的基础上做出。因此，一个第三方付款人确定为某一产品提供保险并不能保证其他付款人也将为该产品提供保险和适当的报销。此外，如果XACIATO或我们的任何候选产品被批准在欧洲上市，欧洲的报销机构可能比CMS更保守。除了CMS和私人付款人，专业组织可以通过确定护理标准来影响有关新医疗产品报销的决策。此外，许多私人付款人与销售软件的商业供应商签订合同，这些供应商提供的指导方针试图限制某些被视为与现有替代品相比提供有限利益的产品的使用，从而对其进行补偿。这些组织可能会制定指导方针，限制对我们的任何商业化产品的报销或使用。为了确保XACIATO和任何未来产品的覆盖范围和报销，我们或商业合作者可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以便向第三方付款人证明该产品的医疗必要性和成本效益， 哪些费用将不包括获得FDA或其他类似监管批准所需的费用。付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准适当的报销率。管理式护理组织和其他私营保险公司经常采取自行支付或报销减免的方式。管理式医疗组织之间的整合增加了这些实体的谈判能力。第三方支付者越来越多地采用处方集来控制成本，通过谈判折扣价格来换取处方集的纳入。未能为XACIATO或任何未来产品获得及时或充分的定价或处方配售，或未能以不利的定价水平获得此类定价或配售，可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。此外，获得报销资格并不意味着将在所有情况下或以涵盖我们或商业合作者成本的费率支付任何产品。新产品的临时付款（如适用）也可能不足以支付我们或商业合作者的成本，并且可能不会成为永久性的。支付率可能会根据产品的使用和使用该产品的临床环境而有所不同，可能基于已报销的低成本产品允许的支付，并可能并入其他服务的现有支付。产品的净价格可能会因第三方付款人要求的强制性折扣或回扣以及目前限制从可能以低于美国的价格销售产品的国家进口产品的任何未来放宽法律而降低。因此，覆盖范围确定过程通常是一个耗时且成本高昂的过程，需要我们或我们的商业合作者为使用我们的产品提供科学和临床支持，以每89
单独付款人，不保证将持续适用或获得覆盖范围和足够的付款。确定付款人是否承保以及偿还产品多少的过程可能与寻求产品批准或确定产品价格的过程分开。即使提供了报销，如果我们产品的支付金额被证明对医疗保健提供者或其患者来说成本过高，或者利润低于替代疗法或产品，或者如果行政负担使我们的产品不太适合使用，我们的产品的市场接受度可能会受到不利影响。我们或我们的商业合作者无法从政府资助和私人付款人处获得XACIATO或任何未来产品的覆盖范围和盈利支付率，这可能对我们的经营业绩、我们筹集执行业务战略所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生重大不利影响。我们或商业合作者未能及时获得产品的充分覆盖范围和定价，或以不利的水平获得此类覆盖范围和定价，可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。旨在控制医疗保健成本的立法以及立法和监管提案可能会对我们的业务产生不利影响。遏制医疗保健费用已成为联邦和州政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。例如，最近有几项美国国会调查和提议的法案，除其他外，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者项目之间的关系，以及改革政府的药品项目报销方法。我们预计，美国联邦、州和地方政府将继续考虑立法，旨在降低医疗保健和处方药的总成本。美国个别州越来越多地通过立法和实施旨在控制医药产品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。2020年12月，美国最高法院一致裁定，联邦法律不会优先考虑各州监管药品福利管理机构以及医疗保健和药品供应链其他成员的能力，这一重要决定可能会导致各州在这一领域做出进一步和更积极的努力。拜登政府还表示，降低处方药价格是优先事项，2022年8月16日，拜登总统将《2022年通胀削减法案》（IRA）签署为法律。除其他外，爱尔兰共和军有多项条款可能会影响既销售到医疗保险计划中的药品价格，从2023年开始，在美国各地，医疗保险B部分或D部分涵盖的药品或生物制品制造商必须向联邦政府支付回扣，如果其药品价格上涨速度快于通货膨胀率。这一计算是在逐个药品产品的基础上进行的，欠联邦政府的回扣金额直接取决于由医疗保险B部分或D部分支付的药品产品的数量。此外，从支付年份2026年开始，医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）将每年就选定数量的单一来源D部分药物进行药品价格谈判，而无需进行仿制药或生物仿制药竞争。康哲药业还将从支付年份2028年开始，就选定数量的B部分药物进行药品价格谈判。如果某药品被CMS选中进行谈判，预计这类药品产生的收入将减少。康哲药业已开始实施这些新授权，并于2023年10月与制药商签订了第一套进行价格谈判的协议。然而，爱尔兰共和军对美国制药行业的影响仍不确定，部分原因是多家大型制药公司和其他利益相关者（例如美国商会）已对CMS发起联邦诉讼，称该计划因各种原因违宪，以及其他投诉。这些诉讼目前正在进行中。此外，在2023年12月，拜登政府宣布了一项举措，通过使用1980年《拜多勒法》（BayH-Dole Act）下的进军权利来控制处方药的价格，美国国家标准与技术研究院公布了一份考虑行使进军权利的机构间指导框架草案，以征求意见， 这首次将产品的价格作为机构在决定行使进军权利时可以使用的一个因素。虽然此前并未行使进军权利，但不确定在新框架下这种情况是否会继续下去。目前尚不确定未来的立法或监管变化是否以及如何影响XACIATO或我们的候选产品的前景，也不确定第三方支付方可能会针对任何此类医疗改革提案或立法采取哪些行动。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施改革的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会阻止或限制我们或商业合作者将任何未来产品商业化的能力，以及我们创造收入和实现盈利的能力。90
即使是看似很小的共付额或其他费用分摊要求，也可能会大大降低XACIATO和我们的候选产品的市场潜力。如果XACIATO或我们的任何候选产品的自付费用（如果被批准用于商业销售）被女性认为负担不起，或者如果存在更便宜的替代品，则商业市场可能永远不会发展，或者该产品的市场潜力可能会显着降低，这可能对我们的业务、财务状况和前景产生重大不利影响。关于避孕产品，DHHS颁布的ACA和随后颁布的法规要求健康计划为妇女的预防性护理提供保险，包括FDA批准或批准的所有形式的避孕措施，而不对计划受益人强加任何费用分摊。这些规定确保，美国希望使用经批准的避孕形式的妇女可以向医生提出要求，她们的健康保险计划必须涵盖与这类避孕产品相关的所有费用。2022年1月和7月，美国国土安全部、劳工部和财政部联合发布了关于实施这项ACA授权的指导意见等。联邦指南明确规定，所有经FDA批准或批准的、由个人的医疗提供者确定在医学上适用于此类个人的避孕产品都必须在不分摊费用的情况下得到覆盖，无论该产品是否在FDA公布的节育指南中具体确定。未来对ACA的预防保健覆盖规则的任何废除或取消都意味着，寻求使用规定形式的避孕药具的女性可能需要自掏腰包支付购买此类产品的部分费用，这可能会阻止一些女性使用处方避孕产品或品牌处方避孕产品，包括Ovaprene和我们其他在研避孕产品，如果获得FDA批准的话。由于目前没有FDA批准的FSAD治疗方法，因此几乎没有先例可以帮助评估健康保险计划是否将涵盖西地那非乳膏，如果批准用于商业销售。西地那非乳膏正在开发用于女性性唤起障碍，这是一种改变生命的情况，但不会危及生命。因此，无法保证西地那非乳膏如果获准商业销售，将可获得第三方报销。即使可以报销，这种报销的金额可能不会使我们的产品对女性来说可以负担得起，对我们来说是有利可图的。保险公司可能会认为西地那非乳膏是一种生活方式药物，并决定不提供报销。如今，许多健康保险计划为男性性唤起药物提供报销。然而，我们无法预测他们是否会继续这样做，或者他们是否也会为FSAD治疗这样做。我们临床试验的安全性和有效性数据可能会影响西地那非乳膏是否会成为保险承保的资格，如果有，这种报销的水平。在医疗保健成本迅速上涨的环境下，保险公司一直在寻找降低成本的方法，这可能会使新疗法在被认为不是医学上关键或必不可少的情况下难以获得保险。如果西地那非乳膏未能获得保险，或者如果患者分担的费用被认为是昂贵的，西地那非乳膏可能永远不会有市场发展，这将对我们的财务状况和前景产生重大不利影响。我们开发的产品的商业成功，如果被批准商业销售，将受到FDA和美国以外类似监管机构批准的处方信息的影响。我们开发的任何产品的商业成功将在很大程度上取决于我们的能力，或我们的商业合作者的能力，以获得FDA和其他监管机构的批准，为产品开具充分描述预期特征或益处的处方信息。未能获得此类批准将阻止或大大限制我们或我们的合作者宣传和推广此类功能和好处的能力，以便将我们的产品与竞争产品区分开来。这一失败可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。制造业中断可能会导致我们开发的任何产品的商业发布和/或供应短缺出现重大延误和中断。药物产品和药物/器械组合产品的制造可能很复杂，需要遵守广泛的监管要求，我们依赖并预计将继续依赖合同制造商和其他第三方来供应我们的产品及其组件。制造业中断可能会发生， 包括由于扩大生产以满足商业要求或由于全球供应链中断。此类问题可能会阻止生产符合销售产品所需规格的批次，并且可能难以解决且成本高昂。如果我们或我们的商业合作者依赖单一来源合同制造商和供应商，如果这些第三方中的任何一方的运营出现中断，我们的产品可能会立即出现短缺。如果出现任何此类问题，我们可能会失去销售和相关收入，产生额外成本，推迟新产品的商业发布或使我们的声誉受到损害。91
见上文：“与产品研发和监管批准相关的风险——我们临床用品制造的延迟以及其他供应链中断可能会推迟启动或中断临床研究，延长我们候选产品的开发时间框架和成本，延迟潜在的监管批准并影响任何已获批准产品的商业化。”；“与我们依赖第三方相关的风险——我们没有，也没有计划建立自己的制造能力，而是依赖第三方供应商和制造商提供临床研究材料，包括多个单一来源供应商和制造商。如果这些第三方没有按我们的预期履行职责，没有维持其监管批准或受到负面情况的影响，则可能会延迟、阻止或损害我们或我们合作者的产品开发或商业化努力，并损害我们的业务；”和“与我们对第三方的依赖相关的风险-在某些情况下，我们可能会被合同要求从特定第三方获得临床或商业产品供应，或者我们的候选产品或未来产品的原材料和其他组件的第三方供应商可能数量有限，这可能会加剧我们对这些第三方的依赖，增加制造业中断的风险，并导致更高的开发成本或销售商品的成本。”如果竞争对手获得我们产品的仿制药版本的批准，我们的业务可能会受到影响。XACIATO和我们开发的任何未来产品可能会比预期更早或更激进地面临来自仿制药产品的直接竞争，这取决于产品在市场上的成功。除了创建505（b）（2）NDA路径外，FDCA的Hatch-Waxman法案修正案授权FDA批准与之前根据法规的NDA条款根据简化新药申请或ANDA批准上市的药物相同的仿制药。ANDA依赖于对先前批准的参考上市药物或RLD进行的非临床和临床测试，并且必须向FDA证明该仿制药产品在活性成分、给药途径、剂型和药物强度方面与RLD相同，并且与RLD具有“生物等效性”。当某些营销或数据独占性保护适用于RLD时，法规禁止FDA批准ANDA。如果第三方能够在不侵犯我们专利的情况下证明生物等效性，或者如果根据FDCA授予产品的数据独占期被成功质疑，第三方可能能够在FDCA下适用的专利或独占期到期之前将竞争仿制药产品引入市场。减少或丧失我们产品的市场独占期可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况产生负面影响。我们将需要获得FDA对任何提议的处方医疗产品名称的批准，与此种批准相关的任何失败或延迟都可能对我们的业务产生不利影响。无论我们是否获得了美国专利商标局或美国专利商标局的正式商标注册，我们打算为当前或未来的候选产品使用的任何名称都需要获得FDA的批准。FDA通常会对提议的新处方医疗产品名称进行审查，包括评估与其他产品名称混淆的可能性。如果FDA认为该名称不恰当地暗示了医疗声明或有助于夸大功效，它也可能会反对拟议的产品名称。如果FDA反对我们提议的任何产品名称，我们可能会被要求为我们的候选产品采用替代名称。如果我们采用替代名称，我们将失去为以前使用的名称和标记（例如Ovaprene）开发的任何商誉或品牌认知度，以及此类候选产品的任何现有商标申请的好处，并且可能需要花费大量额外资源，以努力确定符合适用商标法的合适产品名称，不侵犯第三方的现有权利，并为FDA所接受。我们或商业合作者可能无法及时或根本无法为新商标建立成功的品牌标识，这将限制我们或我们的合作者将我们的候选产品商业化的能力。即使我们获得了FDA的上市批准，我们也可能无法在美国以外获得类似的批准，这可能会大大限制我们产品的价值。要在美国以外市场销售任何产品，我们，或我们的商业合作者， 必须从每个司法管辖区的可比监管机构获得单独的上市批准，并遵守其他国家众多且各不相同的监管要求，包括临床试验、商业销售、定价、制造、分销和安全要求。在其他国家获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，甚至更长。获得FDA或类似外国当局的批准并不能确保获得任何其他国家或司法管辖区的监管当局的批准，但未能在一个司法管辖区获得营销批准可能会对在其他司法管辖区获得批准的可能性产生不利影响。其他国家的上市批准程序可能包括与在美国获得FDA批准相关的所有风险，以及其他风险。此外，为了在外国司法管辖区获得批准，我们可能无权引用我们不拥有或拥有许可使用权的必要临床和非临床数据，正如我们预计在美国根据505（b）（2）监管路径所做的那样，我们或我们的商业合作者可能不得不进一步进行92
非临床研究或临床试验或开发其他额外数据以寻求其他司法管辖区的批准。此外，在美国以外的许多国家，新产品在商业化之前必须获得定价和报销批准。这可能会导致这些国家的大量延误。此外，美国以外的产品标签要求可能与美国的标签要求不同且不一致，从而对我们在美国以外国家销售我们的产品的能力产生负面影响。此外，如果我们或我们的商业合作者未能遵守适用的外国监管要求，我们可能会受到罚款、暂停或撤回营销批准、产品召回、扣押产品、经营限制和刑事起诉。在这种情况下，我们或我们的商业合作者向我们产品的全部目标市场进行营销的能力将降低，我们产品的全部市场潜力可能无法实现，这可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。与第503B节复合相关的风险我们计划通过销售我们由第503B节注册的外包设施生产的专有西地那非乳膏配方产生收入，但我们没有这方面的业务经验，我们的努力可能不会成功。我们业务战略的一个方面是与外包设施达成许可安排，通过这些设施，我们可以通过销售我们根据第503B节由这些外包设施生产的专有西地那非乳膏配方产生收入。我们没有复合药市场的经验，也从未与外包设施达成安排。我们将被要求成功识别并与一个或多个外包设施达成令人满意的安排，并且不能保证我们将以商业上合理的条款或根本不会成功地这样做。即使我们在这方面取得了成功，我们也可能无法产生足够的收入来收回我们的成本。建立这样的安排可能既昂贵又耗时，扰乱我们的其他业务，需要大量资本支出，并分散管理层和我们的其他员工对我们业务其他方面的注意力。我们将依赖第503B节注册的外包设施来生产我们专有的西地那非乳膏配方，他们未能充分履行其义务可能会损害我们的声誉、业务和财务状况。如果我们能够与一个或多个外包设施达成安排，我们将依赖它们来复合和分销我们专有的西地那非乳膏配方，并遵守适用的法律和监管要求，包括FDA的cGMP法规和FDA关于在外包设施复合药物的相关指导。我们还将依赖向外包设施供应枸橼酸西地那非的供应商。我们不会控制或指导这些当事人使用的复合或分销过程，我们也无法控制他们保持足够质量控制、质量保证和合格人员的能力。这些安排还涉及其他风险，包括：•第三方无法始终如一地满足产品规格和质量要求；•延迟或无法采购或扩大足够的制造能力；•与扩大制造规模有关的问题；•扩大规模所需的新设备和设施的成本和验证；•第三方可能无法适当执行必要的制造程序和其他后勤支持要求；•第三方可能无法遵守cGMP要求和其他FDA或其他类似监管要求；•违反，以代价高昂或对我们造成损害的方式或时间终止或不续签协议；•无法在我们专有的西地那非乳膏配方运往的那些州获得或维持州许可；•第三方可能无法为我们的需求投入足够的资源；•第三方的运营可能会因与我们的业务或运营无关的情况而中断；•物流承运人中断或成本增加，这是我们无法控制的。影响枸橼酸西地那非供应或参与我们专有西地那非乳膏配方复合和分销的各方的复合或分销业务的不利发展可能会导致第93批
故障、库存短缺、发货延迟、产品撤回或召回或我们专有的西地那非乳膏配方供应的其他中断。我们还可能不得不进行代价高昂的补救工作，或寻求成本更高的供应、复合和分销替代方案。其中一些事件可能是FDA采取行动的基础，包括禁令、召回请求、扣押、全部或部分暂停生产，或发布483表格或警告信。我们计划根据第503B条将我们专有的西地那非乳膏配方推向市场，这将使我们受到各种新法规和相关潜在责任的约束。我们计划与一个或多个外包设施（ies）达成安排，根据第503B节生产和分销我们专有的西地那非乳膏配方。外包设施必须满足第503B条规定的某些条件，包括向FDA注册，按照FDA的cGMP法规和指导进行运营，并接受FDA的检查。外包设施一直受到FDA和州政府机构对其复合活动的更严格审查。针对我们或我们的任何供应商或与我们专有的西地那非乳膏配方相关的外包设施的政府询问或行动或诉讼，无论此类询问、行动或诉讼最终是否会导致处罚、我们的商业惯例的变化或其他后果，都可能对我们的声誉、业务和财务状况产生不利影响。我们或与我们有业务关系的任何外包设施也可能面临联邦或州法律下的指控、诉讼和监管调查，这些法律与根据第503B条推广、广告、履行、分销和/或销售我们专有的西地那非乳膏配方有关。诉讼和监管程序，特别是我们可能面临的医疗保健、医药相关、消费者保护、数据隐私和/或集体诉讼事项，可能旷日持久且代价高昂，结果难以预测。此类诉讼或监管程序和调查、与我们专有的西地那非乳膏配方或相关负面宣传有关的意外副作用或安全性或功效问题可能会对我们的声誉、业务和财务状况产生不利影响。我们根据第503B节生产和分销的专有西地那非乳膏配方获得并保持市场认可可能会受到与复方药物相关的感知风险的负面影响。复合药物不是FDA批准的产品；根据第503B（a）节，合法复合药物特别豁免FDA批准。一些医生可能对开药犹豫不决，一些患者可能对购买和使用犹豫不决，一种复方药物的原因多种多样，包括因为它没有被要求，也没有被FDA批准上市和销售。此外，某些外包设施经历了设施和产品质量问题，成为媒体负面报道和诉讼的对象，这些设施的行为导致对复合活动的审查增加。如果我们无法实现并保持市场对其的认可，我们根据第503B节生产和分销的专有西地那非乳膏配方的销售产生收入的能力将受到不利影响。枸橼酸西地那非必须保留在第503B节下可能用于复合的大宗物质清单上，如果将其删除，我们将无法根据第503B节提供我们专有的西地那非乳膏配方。枸橼酸西地那非目前被列在第503B节注册的外包设施可能用于复合的原料药的那些提名物质中；所谓的“第1类”清单正在等待FDA的评估。然而，我们无法控制枸橼酸西地那非是否会保留在可能被外包设施用于复配的原料药清单上，或保持多久。如果将枸橼酸西地那非从清单中删除，我们将无法通过第503B节注册的外包设施提供我们专有的西地那非乳膏配方，这可能会损害我们的声誉、业务和财务状况。此外，第三方可以要求FDA将枸橼酸西地那非从第503B节注册的外包设施可能用于复合的大宗物质清单中删除。如果从此类清单中删除，外包设施将被禁止生产任何包含枸橼酸西地那非的复方药物，包括我们专有的西地那非乳膏配方。有关FDA打算如何评估是否存在与原料药复合的临床需求的信息， 见下文《复方药物监管》。如果外包机构提供的复合药物制剂导致患者受伤或死亡，或导致产品召回，我们可能会面临重大责任和声誉损害。我们根据第503B节生产和分销的专有西地那非乳膏配方的成功将在很大程度上取决于对产品质量的看法。如果配方是94，我们可能会受到不利影响
受负面宣传影响。如果它或其他公司销售的类似产品，或生产我们专有西地那非乳膏配方的外包设施销售的任何产品被证明对患者有害，或被指控或声称对患者有害，我们也可能受到不利影响。有许多因素可能导致服用复方药物的患者受伤或死亡，包括质量问题、制造或标签缺陷、不当包装或复方药物的意外或不当分配或其他用途，其中任何一个都可能是人为或其他错误造成的。这些情况中的任何一种都可能导致该复合药物的召回或相关安全警报。同样，如果用于生产复合药物的任何成分存在对复合药物成品产生不利影响的质量或其他问题，其销售可能会受到不利影响。由于我们对处方医生及其患者的看法的依赖，任何与疾病相关的负面宣传或因使用或滥用我们根据第503B条生产和分销的专有西地那非乳膏配方、其他公司销售的任何类似产品或与一般复合配方相关的其他不良影响，都可能对我们的声誉、业务和财务状况产生重大不利影响。与员工事务和管理我们的增长相关的风险我们有相对较少的员工来管理和运营我们的业务。截至2025年3月28日，我们有23名员工，其中21名全职员工，两名兼职员工。我们专注于控制我们的现金利用率，这要求我们以高效的方式管理和运营我们的业务，依靠顾问和其他第三方服务提供商进行我们所需要的产品开发和运营专业知识，并限制全职人员资源。由于员工人数较少，我们监管我们所聘用的服务提供商的能力，包括我们的CMO和CRO，可能会受到限制，这可能会影响我们获得服务的时间和质量。不能保证我们将能够运行我们的业务或完成我们原本将寻求以我们目前拥有的有限人力资源实现的所有目标。此外，由于我们的劳动力规模较小，如果多名员工因任何原因长期无法工作，或者他们大致在同一时间辞职，我们的业务可能会受到影响。我们有效管理和运营业务的能力可能会受到严重损害，我们的开支可能会大幅增加，包括与招聘、雇用和培训合格的新员工以及聘请额外的顾问和服务提供商履行休假或辞职员工的工作职责有关的支出。如果我们或我们的合作者或服务提供商遇到人员短缺，可能会导致我们预期的开发计划时间表出现重大延迟。如果我们未能吸引和留住管理层和其他关键人员，我们可能无法成功完成我们的候选产品的开发、获得监管批准或商业化，或以其他方式实施我们的业务计划。我们在竞争激烈的生物制药行业中的竞争能力取决于我们吸引和留住高素质管理人员和关键人员的能力。我们高度依赖我们的高级管理层。失去我们的高级管理层，特别是我们的首席执行官的服务，可能会阻碍、延迟或阻止我们的候选产品的开发和商业化，损害我们筹集额外资金的能力，并对我们实施业务计划的能力产生负面影响。如果我们失去任何高级管理团队的服务，我们可能无法及时或根本无法找到合适的替代者，我们的业务可能会受到重大损害。我们不对任何高级管理人员的生命维持“关键人物”保险政策。由于生物制药公司和其他生命科学研发机构对合格人才的激烈竞争，尤其是在我们总部所在的圣地亚哥地区，我们未来可能不会吸引或留住合格的管理层和其他关键人员。此外，与与我们竞争人员的公司相比，我们有限的人员和财政资源可能会导致我们员工的工作量更大，这可能会导致更高水平的员工倦怠和更替。与我们竞争合格人才的其他公司，很多都有更大的财力和其他资源， 与我们不同的行业风险状况和更长的历史。它们还可能提供更多元的机会和更好的职业发展机会。如果我们不能吸引和留住必要的人员来完成我们的业务目标，我们可能会遇到限制，这将损害我们实施业务战略和实现业务目标的能力。新的法律判例、法律法规和公众公司股东的诉讼水平增加，可能会使我们获得某些类型的保险，包括董事和高级职员责任保险的成本更高或更难，我们可能会被迫接受降低的保单限额和承保范围或承担更高的成本，以获得与我们当前承保范围相同或相似的承保范围。这些事件的影响也可能使我们更难吸引或留住合格的人担任我们的高级管理层或董事会成员。95
我们可能无法成功地识别和获取或许可其他候选产品或技术，这可能会限制我们的增长潜力。我们的业务发展战略涉及识别和获取或许可潜在的候选产品或技术。我们通过收购公司和资产以及从2017年开始的许可交易，组装了我们目前的候选产品组合。我们可能会从事可能导致我们产生额外负债、承诺或重大费用的战略交易。这些努力可能不会成功，包括本风险因素部分其他部分讨论的原因，以及：•我们可能未能适当评估与交易相关的潜在风险和不确定性；•可能会出现激烈的竞争，以获取或许可有前景的候选产品和技术，我们的许多竞争对手拥有比我们多得多的财务、开发和商业化资源；•我们可能无法有效整合已收购或已获得许可的资产、业务、人员、知识产权或业务关系；•我们可能低估了开发和监管审批方面的挑战，成本和时间表，并高估潜在候选产品和技术的市场机会；•在开发过程中，获得或获得许可的候选产品可能无法证明其目标适应症是安全或有效的。我们可能无法实现任何战略交易的预期价值，交易的成本可能超过我们从中实现的收益。此外，我们在战略交易中使用了我们普通股的股份作为对价，我们可能会在未来这样做，这可能会对我们的股东造成重大稀释。我们追求的任何战略交易可能不会产生我们最初预期的结果和收益，并可能对我们的经营业绩和财务状况产生不利影响，总体上对我们公司不利。与我们的知识产权相关的风险如果我们和我们的许可方无法获得并保持足够的知识产权保护，竞争对手可能会开发和商业化或提供与我们相似或相同的产品，这可能会显着限制我们的产品和候选产品的商业潜力，并对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成重大损害。我们的成功部分取决于我们的能力，以及我们的许可人的能力，在美国和其他国家就我们的产品、候选产品和专有技术获得、维护、执行和捍卫专利权、专有技术和足够范围的商标。如果我们无法获得、维护、执行和捍卫足够的知识产权保护，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能会受到重大损害。我们严重依赖第三方授权给我们的专利权和其他知识产权来保护我们开发的大部分产品和技术。对于某些此类权利，我们的第三方许可人控制着专利战略和起诉，我们对此类专利战略和起诉几乎没有影响或控制，我们的许可人可能并不总是以我们的最佳利益行事。由于与涵盖制药发明的专利的可专利性、有效性和可执行性以及根据这些专利提出的权利要求的范围相关的法律标准不断发展，我们以及我们的许可人获得或执行专利的能力是不确定的，并且涉及复杂的法律和事实问题，重要的法律原则尚未解决。因此，专利的有效性和可执行性无法确定地预测。此外，我们不知道我们或我们的许可人是否是第一个做出我们的每一项已发布专利和未决专利申请所涵盖的发明的人。我们或我们的许可人可能不是第一个为这些发明提交专利申请的人。任何已发布专利的定期维护费将在专利的整个生命周期内分几个阶段支付给美国专利商标局和外国专利机构。美国专利商标局和各外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守多项程序性、跟单、费用支付等类似规定。虽然不经意的失误在许多情况下可以根据适用规则通过支付滞纳金或其他方式来治愈，但也存在不遵守可导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区专利权部分或全部丧失的情况。可能导致专利或专利被放弃或失效的不合规事件96
申请包括但不限于未在规定时限内对官方行为作出回应、未缴纳费用和未适当合法化并提交正式文件。在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这将对我们的业务产生重大不利影响。我们无法确定涵盖我们产品候选者的任何专利是否有资格在药品上市批准后被列入橙皮书。被列入橙皮书的好处是，根据《Hatch-Waxman法案》，我们任何获批产品的任何未来仿制药申请人需要在其仿制药申请中包含一项专利认证，涉及他们正在寻求批准的已获批准产品（简称“已上市药物”）的橙皮书所列的每项专利。如果仿制药申请人认为所列药品的橙皮书中的任何专利无效、不可执行或未被其产品侵犯，仿制药申请人如果计划对该专利提出质疑，通常会对该专利提出“第IV款”证明。当仿制药申请人提交第IV款认证时，他们必须向所列药物申请人（以及专利所有人，如果不同）提供一份通知，表明他们提交了具有第IV款认证的仿制药申请。如果为答复该通知，上市药品持有人在第IV款通知的45天内对仿制药申请人提起专利诉讼，则《Hatch-Waxman法案》对FDA规定了30个月的自动中止，在此期间FDA可能不会批准仿制药申请（除非专利诉讼以有利于仿制药申请人的方式解决）。这30个月的停留是《Hatch-Waxman法案》中对创新药制造商提供的主要保护。然而，如果我们的产品获得批准，但我们的一项或多项专利未列入橙皮书，可能寻求批准我们产品的仿制药版本的仿制药公司将不必在其仿制药申请中“证明”任何此类未列入清单的专利。这可能会导致没有30个月的停留，从而更快地批准我们产品的一些仿制药申请。其他公司或个人可能会独立开发类似或替代技术或复制我们的技术。这可以使我们的竞争对手开发一种竞争产品，避免侵犯我们的专利。在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这可能会严重损害我们的候选产品的商业机会。一些外国的法律对我们的所有权权利的保护程度或方式与美国法律不同，我们在这些国家保护和捍卫我们的所有权权利可能会遇到重大问题。只有在我们的专有技术、产品和产品候选者被有效和可执行的专利覆盖或作为商业秘密有效维护的情况下，我们才能保护我们的专有权利，使其免受第三方未经授权的使用。例如，近年来欧洲法律的复杂性和不确定性有所增加。在欧洲，新的单一制专利制度于2023年6月1日推出，这对欧洲专利，包括在引入这种制度之前授予的专利产生了重大影响。在统一专利制度下，欧洲的申请现在拥有在授予专利后成为统一专利的选择权，该专利受统一专利法院（UPC）的管辖。由于UPC是新的法院制度，没有法院的先例，增加了诉讼的不确定性。在《UPC》实施之前授予的专利，可以选择退出UPC的管辖范围，并在UPC国家保留为国家专利。仍在UPC管辖范围内的专利将潜在地容易受到基于单一UPC的撤销质疑的影响，如果成功，可能会使该专利在所有作为UPC签署国的国家无效。我们无法确切预测任何潜在变化的长期影响。美国专利商标局的专利申请大量积压，可能导致美国专利商标局推迟审查专利申请。无法保证与我们的产品或方法有关的任何专利申请将作为专利发布，或者，如果发布，这些专利将不会受到质疑、无效或规避，或者根据这些专利授予的权利将提供竞争优势。我们和我们的许可人不得就我们可能开发或我们可能获得许可或其他权利的产品、处理方法或制造工艺获得专利权。即使向我们和我们的授权人颁发了专利， 任何已发布专利下的权利可能无法为我们的候选产品提供足够的保护，或提供足够的保护，以使我们能够在对抗竞争对手或其竞争产品或工艺时获得商业优势。我们拥有或授权给我们的任何未决或未来专利申请可能不会颁发任何专利。其他人可能会质疑、寻求无效、侵犯或规避我们拥有或许可的任何专利，包括我们迄今已许可的专利以及我们未来可能许可的任何其他专利。反过来说，未来我们可能要向第三方发起诉讼，以强制执行我们的知识产权。专利和知识产权索赔的辩护和执行既费钱又费时，即使结果对我们有利。任何不利结果都可能使我们承担重大责任，要求我们向他人许可有争议的权利或要求我们停止销售我们未来的产品。此外，许多其他组织正在从事可能与我们的产品重叠的研究和产品开发工作。此类组织目前可能拥有或将来可能获得在我们正在开发或考虑开发的一种或多种产品或方法中合法阻止所有权权利，包括专利权。这些权利可能会阻止我们将技术商业化，或者他们可能要求我们获得一个97
获得各组织使用该技术的许可。我们可能不会根据合理的财务条款（如果有的话）获得任何此类许可，并且无法保证任何此类许可所依据的专利将是有效的或可执行的。与制药行业的其他公司一样，我们面临的风险是，如果在美国进行此类活动，位于其他国家的人员将从事侵犯我们知识产权的产品的开发、营销或销售活动，并且对这些人员执行我们的知识产权可能是困难的或不可能的。我们的专利和其他知识产权也可能无法对拥有类似技术的竞争对手提供保护。我们可能没有通过阻止我们将候选产品商业化的能力、阻止我们产品的可专利性或涵盖可能影响我们营销或许可候选产品的能力的相同或类似技术来确定影响我们业务的所有专利、已发表的申请或已发表的文献。许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫自己的知识产权遇到了困难。如果我们遇到这样的困难或以其他方式无法在美国或外国司法管辖区有效保护我们的知识产权，我们的商业前景可能会受到重大损害。此外，由于资金限制和我们有限的现金资源，我们可能无法投入我们原本可能希望准备或寻求专利申请的资源，无论是在根本上还是在我们可能希望获得专利的所有司法管辖区，或维持已经发布的专利。我们正在开发的大多数产品使用的活性药物成分不是我们或我们的许可人专有的，我们和我们的许可人拥有的专利和专利申请旨在保护我们的产品和产品候选者涉及特定的配方、工艺、递送方法和/或用途，这可能无法对竞争对手提供足够的保护。XACIATO、西地那非乳膏、DARE-HRT1、DARE-VVA1、DARE-HPV和我们正在开发的其他产品中的原料药不是我们或我们的许可方的专有产品。有相同原料药的仿制药可供选择。我们和我们的许可方可能为此类候选产品获得和维持的专利保护仅限于特定的配方、工艺、交付方法和/或用途，这可能无法为我们提供足够的保护以对抗竞争对手。例如，竞争对手可以在不同的配方或递送系统中提供与我们的产品具有相同API的产品，或者针对超出我们专利配方、系统或使用范围的适应症。如果竞争对手能够开发或提供与我们开发的产品相比具有相同原料药或更好的交付方法的替代配方，我们产品的商业机会可能会受到重大损害。我们可能会卷入与我们未来产品批准相关的专利诉讼或其他知识产权诉讼，这可能会导致损害赔偿责任或延迟或停止我们的开发和商业化努力。医药行业的特点是涉及专利、专利申请、商标和其他知识产权的重大诉讼和其他诉讼。我们可能成为这类诉讼或诉讼当事人的情况可能包括发起诉讼的任何第三方，声称我们的产品侵犯了他们的专利或其他知识产权，或者我们的商标或商号之一侵犯了第三方的商标权；在这种情况下，我们将需要针对这类诉讼进行抗辩。解决任何专利诉讼或其他知识产权程序的成本，即使以有利于我们的方式解决，也可能是巨大的。我们的许多潜在竞争对手将能够比我们更有效地承受此类诉讼和诉讼的成本，因为他们的资源要大得多。专利诉讼或其他知识产权诉讼的发起和继续产生的不确定性可能对我们在市场上的竞争能力、我们的财务状况和我们的股价产生重大不利影响。专利诉讼和其他知识产权诉讼也可能消耗大量管理时间。如果竞争对手侵犯了我们的专利或其他知识产权，包括我们许可的任何权利，那么执行这些权利可能是昂贵、困难和耗时的。即使成功了， 强制执行我们的知识产权或捍卫我们的专利免受质疑的诉讼可能既昂贵又耗时，并可能转移我们管理层的注意力。我们可能没有足够的资源来强制执行我们的知识产权或针对挑战捍卫我们的专利或其他知识产权。我们执行和捍卫我们在许可中的专利的权利取决于我们与第三方许可人的协议条款，在某些情况下，我们的许可人有权控制专利执行诉讼和专利侵权诉讼的抗辩，我们对第三方索赔产生的某些损失有赔偿义务。根据我们对XACIATO和Ovaprene的外包许可协议，我们也有赔偿义务，这可能使我们承担可能对我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大不利影响的重大责任。我们获得许可人和被许可人赔偿的权利可能不足以赔偿我们的损失或98
我们制造和销售产品的能力可能丧失。如果我们在执行和保护我们的知识产权和保护我们的产品方面不成功，可能会对我们的业务造成重大损害。我们无法保证我们或我们的任何许可人的专利搜索或分析，包括但不限于相关专利的识别、专利权利要求的范围或相关专利的到期，是完整或彻底的，我们也无法确定我们已在美国、欧洲和其他地方识别出与我们的产品候选者在任何司法管辖区的商业化相关或必要的每一项第三方专利和待决申请。例如，在美国，在2000年11月29日之前提交的申请以及在该日期之后提交的某些不会在美国境外提交的申请在专利发布之前仍然是保密的。美国、欧盟和其他地区的专利申请在主张优先权的最早提交后约18个月公布，这种最早提交日期通常被称为优先权日期。因此，涵盖我们未来候选产品的专利申请，或其制造或使用目前可能未公布。此外，已公布的未决专利申请，在受到某些限制的情况下，可以在以后以可能涵盖我们的候选产品或使用我们的候选产品的方式进行修改。专利权利要求的范围由对法律的解释、专利中的书面披露和专利的起诉历史确定。我们或我们的许可人对专利或未决申请的相关性或范围的解释可能不正确，这可能会对我们营销候选产品的能力产生负面影响。我们或我们的许可方可能会错误地确定我们的候选产品不在第三方专利的覆盖范围内，或者可能会错误地预测第三方的未决申请是否会发出相关范围的权利要求。我们或我们的许可人对我们认为相关的任何专利在美国、欧盟或其他地方的到期日期的确定可能不正确，这可能会对我们开发和营销候选产品的能力产生负面影响。我们的许可方未能识别和正确解释相关专利可能会对我们开发和营销候选产品的能力产生负面影响。我们或我们的许可方可能会不时在与我们的产品和候选产品相同的一般领域中识别专利或申请。我们或我们的许可人可能会根据各种因素确定这些第三方专利与我们的业务无关，这些因素包括我们或我们的许可人对专利权利要求范围的解释以及我们或我们的许可人对专利到期时间的解释。但是，如果专利被主张对我们不利，法院可能会不同意我们或我们的许可人的裁决。此外，虽然我们或我们的许可人可能会确定将从专利申请中发出的权利要求范围不存在风险，但很难准确预测将从专利申请中发出的权利要求范围，我们的确定可能不正确，并且可能会对我们或我们的许可人主张发出的专利。我们无法保证我们或我们的许可人将能够成功解决或以其他方式解决此类侵权索赔。如果我们或我们的许可方在任何此类纠纷中失败，除了被迫支付金钱损失外，我们可能会被暂时或永久禁止将我们的候选产品商业化。如果可能，我们或我们的许可方也可能被迫重新设计我们的候选产品，以便我们或我们的许可方不再侵犯第三方知识产权。任何这些事件，即使我们或我们的许可方最终胜诉，都可能要求我们转移大量的财务和管理资源，否则我们将能够将这些资源用于我们的业务。我们还依赖商业秘密来保护我们的技术、产品和候选产品，而商业秘密可能难以维护和执行。除了专利和商标保护，我们还依赖商业秘密，包括非专利的专有技术、技术和其他专有信息，为我们开发的产品获得竞争优势，尤其是在我们认为专利保护不合适或无法获得的情况下。然而，商业秘密很难维护。监测未经授权使用和披露我们的知识产权是困难的，我们不知道我们为保护我们的知识产权而采取的措施是否有效。此外，我们或我们的任何合作者的雇员、顾问， 承包商或科学顾问和其他顾问可能会无意或故意向竞争对手披露我们的专有信息，我们可能没有就该披露采取充分的补救措施。对当事人非法披露或获取并正在使用商业秘密的主张执行难度大、费用高、费时且结果不可预测。此外，外国法院有时比美国法院更不愿意保护商业秘密。如果我们的竞争对手独立开发出同等的知识、方法和专有技术，我们将无法对他们主张我们的商业秘密，我们的业务可能会受到损害。我们的竞争对手可能会独立开发与我们的商业秘密相当的知识、方法和专有技术。竞争对手可能能够合法获得我们的产品，并复制我们在我们没有专利保护的技术的开发努力中获得的部分或全部竞争优势。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获得或独立开发的，我们将无权阻止他们或他们与之交流的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被披露给竞争对手或由竞争对手自主开发，我们的竞争地位可能会受到损害。99
与员工和其他人的保密协议可能无法充分防止披露我们的专有技术、商业秘密和其他专有信息，也可能无法充分保护我们的知识产权，这可能会限制我们的竞争能力。我们与我们的员工、CRO、CMO、顾问、合作者、受资助的研究人员以及科学和其他顾问签订保密和保密协议。这些协议一般要求对方保密，不向第三方披露当事人在与我们的关系过程中代表我们开发或由我们告知当事人的所有机密信息。我们还与我们的雇员、顾问和某些其他服务提供商订立知识产权转让协议，这些协议通常规定，由一方在向我们提供服务过程中构思的发明将是我们的专有财产。然而，这些协议可能无法兑现或可能无法有效地将知识产权转让给我们。我们没有与任何雇员订立任何竞业禁止协议。我们无法保证我们的员工和其他人在未来受雇于竞争对手或向竞争对手提供服务的过程中将保持我们专有信息的机密性质。强制执行一方非法披露或获得并正在使用我们的专有技术、商业秘密或其他专有信息的索赔是困难的、昂贵的和耗时的并且结果是不可预测的。如果我们无法防止未经授权向第三方披露我们的知识产权，我们将无法为我们开发的产品建立或保持竞争优势，这可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。我们与政府机构和非营利组织的协议中的规定可能会影响我们的知识产权以及我们的发展计划对我们公司的价值。我们的某些产品开发活动已经获得资助，正在获得资助，并且可能在未来获得资助，由美国政府和/或非营利组织提供。我们关于这些资金来源的协议包括，并且将来可能包括影响我们知识产权的条款和条件。例如，根据我们与NICHD进行Ovaprene 3期临床研究的CRDA，美国政府拥有非排他性、不可转让、不可撤销、实缴的为研究或其他政府目的的实践权，任何一方在履行CRDA时构思或首先实际沦为实践的任何发明，双方将共同拥有其雇员在执行研究计划时共同发明的发明。根据CRDA，我们被授予了一项排他性选择权，可以就排他性或非排他性的开发和商业化许可进行谈判，其使用领域不超过研究计划的范围，以获得美国政府在已申请专利的NICHD员工共同或独立发明的发明中可能拥有的权利。根据我们与VentureWell的分授协议，联邦政府拥有获得和共享研究成果和数据的非排他性许可，以及在我们履行分授协议中规定的与推进我们的DARE-HPV计划相关的研究活动和目标时的知识产权构想、制造、创建、开发或简化为实践的某些权利，包括“进军”权利，根据并根据1980年的Bayh-Dole法案。在分授协议期限内以及此后的三年内，我们在外国获得由我们开发或为我们提供此类服务而开发的知识产权和其他技术方面受到某些限制，包括在未经为分授协议提供资金的联邦机构事先批准的情况下，限制我们向外国公司或机构出售或以其他方式转让此类技术（这将包括出售我们公司以及此类技术的销售或许可，但不包括产品或组件的销售）。美国联邦政府对在其财政援助下产生的发明保留某些权利。根据《拜多法》，联邦政府为自己的利益保留了非排他性、不可转让、不可撤销的实缴许可。Bayh-Dole法案还为联邦机构提供了“进军”权利。进军权利允许联邦机构在特定情况下要求联邦资助的接受者（承包者）或专利所有权继承人在确定（i）未采取充分步骤实现发明的实际应用的情况下，向第三方授予非排他性、部分排他性或排他性许可， （ii）政府行动是满足公众健康或安全需要所必需的，（iii）政府行动是满足联邦法规对公众使用的要求所必需的，或（iv）除非该要求已被放弃，否则承包商未能在美国实质上制造任何体现主题发明的产品，而该产品旨在用于美国商业。如果承包商或其继任者拒绝这样做，政府可以自己授予许可证。如果承包者或其继承者未能向政府披露发明或未能在规定的期限内提出注册知识产权的申请，联邦政府也有权取得这些发明的所有权。迄今为止，还没有任何联邦机构行使过征兵权；然而，拜登政府宣布，它认为征兵权是政府解决药品成本上涨问题的合法手段，政府未来使用征兵权的情况不确定。政府行使任何进军权利都可能损害我们的竞争地位、业务、财务状况、经营业绩和前景。根据我们与基金会的赠款协议，我们同意使产品、服务、工艺、技术、材料、软件、数据、其他创新和知识产权产生于各自的100
由各自赠款资助的项目（称为Funded Developments），以负担得起的价格提供给发展中国家内最有需要的人，并迅速和广泛地传播从赠款资助的项目（称为全球准入承诺）中获得的知识和信息。关于全球访问承诺，根据协议，我们还向授予该授权的基金会授予了非排他性、永久、不可撤销、全球性、免版税、全额缴款、可转授的许可，以制作、使用、销售、要约销售、进口、分发、复制、创作衍生作品、公开表演和展示资助的开发和必要的背景技术（简称人道主义许可）。我们被要求确保人道主义许可证在获得资助的开发项目和必要的背景技术的转让或转让中幸存下来。我们在全球准入承诺和人道主义许可证下的义务可能会限制资助发展对我们的价值。与我们的业务运营和FDA、NIH、SEC和其他政府机构的行业中断相关的风险，包括由于缺乏资金、领导层变动、人员大幅更替或人员配置减少，可能会延迟或扰乱我们的候选产品的临床和临床前开发以及潜在的营销批准，并阻碍我们筹集额外资金的能力。过去十年两次，此前的拨款立法期限已到，国会未能通过新的拨款法案或继续延长拨款的决议，导致美国政府停摆，导致联邦机构停止非必要的运作。联邦政府近年来数次接近再次停摆。立法者之间的政治两极分化可能会导致未来政府关闭的频率更高、持续时间更长。联邦政府关闭可能会阻止或延迟联邦机构的工作人员履行可能对我们的业务产生不利影响的关键职能。此外，联邦政府的政策变化和预算决定将如何展开，包括新一届美国总统政府和国会的监管和支出优先事项，以及潜在的政策变化和预算削减将给我们和整个行业带来哪些挑战，都存在相当大的不确定性。美国新一届总统政府正在实施的措施预计将对联邦监管机构产生重大影响，例如减少对这些机构的资助或重组这些机构。例如，2025年第一季度，美国新一届总统政府开始解雇联邦政府雇员，联邦机构被指示制定大规模裁减兵力和重组计划。因此，整个联邦政府的机构可能会经历大规模裁员，以及大量的自愿离职。这些变化对我们与之互动的联邦政府机构的影响目前尚不确定，但是，大规模裁员和大规模自愿离职，特别是在FDA、美国国立卫生研究院、ARPA-H和SEC，可能会对我们公司产生不利影响。例如，如果它经历了显着的劳动力减少或更替，FDA在未来可能不太可能达到其申请审查目标或就我们的产品开发计划进行及时互动，这可能会延迟我们推进产品候选者临床开发或获得营销批准的能力。FDA审查和批准新产品申请或就其他监管事项采取行动的能力可能受到多种因素的影响，包括资金水平、接受支付用户费用的能力、雇用和留住关键人员的能力，以及法定、监管和政策变化。FDA的中断可能会延迟与机构工作人员的会议和其他沟通或现场检查，这是推进我们的产品候选者开发所必需的，并且可能会减慢接受、审查和批准开始临床研究或在美国销售新产品的申请所需的时间。进一步举例说，包括NICHD等其各个研究所和中心在内的NIH的中断可能会延迟或阻止提供或处理新的赠款奖励以资助研发活动，并扰乱工作人员的工作和其他活动或根据积极的赠款/合作协议提供的资金。正如本报告其他部分（包括本风险因素部分）所讨论的，HHS机构的变化和中断可能会导致我们的Ovaprene 3期临床研究和DARE-HPV项目的推进出现延迟或中断。而且， 融资水平降低或HHS机构的领导层和政策变化可能会对我们获得额外赠款奖励或其他非稀释性联邦资助机会的能力产生负面影响。SEC的中断可能会阻止或延迟SEC工作人员履行关键职能，例如，批准注册声明的加速请求、宣布注册声明或对其的修订有效以及提供解释性指导或不采取行动的信函。例如，如果联邦政府停摆导致SEC非必要业务暂停一段较长时间，而在此期间我们没有有效的货架注册声明，这可能会对我们通过注册发行证券筹集额外资本的能力产生负面影响。如果美国政府长期停摆或发生其他事件或情况，阻止或显着延迟FDA、NIH、SEC或其他监管机构雇用和保留人员并开展其常规活动，或者如果某个机构重组或经历资金大幅减少，领导层变动，101
劳动力减少或员工流失，可能会严重影响这些机构及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，并可能阻碍我们获得维持或扩大我们的业务或完成重要收购或其他交易所需的额外资本，这可能对我们的业务产生重大不利影响。公共卫生危机、自然灾害或电信和电力故障导致的业务中断可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。由于突发公共卫生事件、自然或人为灾难、恐怖主义行为、战争或影响我们的设施或员工的电信或电力故障，或我们开展关键业务活动所依赖的第三方的设施或员工的设施或电气故障，我们可能会经历重大的业务中断。此类事件或情况的影响可能会对我们未来的产品开发活动产生重大不利影响，包括由于以下原因：•临床研究地点启动方面的困难和延迟，包括由于将医疗资源从开展临床研究或IRB审查和批准临床研究方案方面的延迟；•招募和招募临床研究参与者以及进行后续访问方面的困难和延迟；•关键临床研究活动的中断，例如研究地点和数据监测，由于我们的CRO或研究场所的运营关闭或中断，或旅行或面对面聚会受到限制；•由于资源重新分配、疾病、政府授权或就业方面的其他变化，直接或间接导致内部或我们的CMO、CRO、临床研究场所、合作者或我们所依赖的其他第三方的工作人员中断和更替；•临床试验材料和商业产品的生产出现困难和延误，包括由于供应链中断或我们的CMO和原材料供应商的资源限制或重新分配；•美国或全球航运中断，可能影响原材料、临床研究材料和商业产品的运输和交付；•施加新的或增加的关税、制裁，进口/出口管制或其他贸易政策，显着增加XACIATO或我们的候选产品生产中使用的组件和原材料的成本；•为应对公共卫生紧急情况或其他紧急情况而改变当地法规，可能需要改变我们进行临床研究的方式，要求我们停止临床研究，或使商业和医疗事务现场团队更难拜访或以其他方式接触医疗保健提供者；•患者在寻求或接受治疗方面出现延误，由于担心感染或医疗保健提供者无法获得；•与FDA或为推进我们的候选产品临床开发所必需的外国监管机构的互动出现延迟，或他们的审查过程和可能批准我们的候选产品的时间出现延迟，包括在批准前制造或临床研究现场检查方面的延误；•由于资源重新分配或将合作者或潜在合作者的商业战略从一般的妇女健康市场或特别是我们在妇女健康领域的重点领域转移，在建立或维持战略性商业或开发合作方面存在困难和延误；或•金融市场的混乱和波动对我们获得额外资本或股价产生负面影响。例如，2020年3月，新冠疫情开始冲击全球经济。新冠疫情扰乱了我们的产品开发活动以及我们所依赖的第三方的业务活动。由于某些研究地点因遵守旨在减少新冠疫情传播的政府指导方针而受到操作限制或关闭，导致我们的西地那非乳膏探索性2b期响应临床研究参与者的注册速度低于预期，这是由于新冠疫情大流行造成的。由于在招募临床研究地点和参与者以及获得临床试验材料和用品方面的预期或实际困难和延误，新冠疫情还导致我们优先推进我们的某些开发项目而不是其他项目，或项目内的某些开发活动而不是其他项目。102
我们实施的旨在减轻公共卫生紧急情况对我们业务的影响或潜在影响的战略，例如影响我们的设施或员工或我们所依赖的第三方的设施或员工的公共卫生紧急情况、自然或人为灾难、恐怖主义行为、战争或电信或电力故障，可能不会有效。此类事件或情况的发生可能会导致我们的临床研究、我们的监管提交或我们的产品候选者的潜在营销批准的时间表出现重大延迟，大幅增加我们的开发成本，并延迟或促成任何已批准产品的商业发布或产品的市场接受度的延迟。此类事件或情况持续的时间越长，对我们的业务运营以及我们所依赖的CRO、CMO、商业合作者以及其他第三方服务提供商和供应商的业务运营产生重大不利影响的可能性就越大，除其他外，这些公司开展我们的临床和非临床研究，提供我们的临床试验材料，协助推进和寻求对我们的项目的监管批准所需的监管事务，以及营销、销售和分销我们的产品（如果获准商业销售）。突发公共卫生事件、自然或人为灾害、恐怖主义行为、战争或电信或电力故障也可能产生加剧本风险因素部分中描述的许多其他风险和不确定性的影响。针对我们的产品责任诉讼可能导致我们承担重大责任。由于在人体临床试验中测试我们的候选产品，我们面临产品责任暴露的固有风险，并且在我们开发的产品商业推出后将面临更大的风险。如果我们不能成功地为我们的产品或候选产品造成伤害的索赔进行抗辩，我们将承担重大责任或被要求限制我们产品的商业化。无论案情或最终结果如何，赔偿责任索赔都可能导致：•对任何已上市产品的需求减少；•产品召回、撤回或贴标签，营销或促销限制；•终止产品开发或商业合作；•收入损失；•临床研究参与者的退出和临床研究的开始或完成延迟；•损害我们的声誉和重大的负面媒体关注；•为相关诉讼辩护的重大成本；•向患者或临床研究参与者提供大量金钱奖励；•转移我们管理层的时间和其他资源，以追求我们的业务战略；•我们的股价下跌。我们投保了我们认为足以用于我们的临床测试和产品开发计划以及与XACIATO相关的产品责任保险。然而，保险范围日益昂贵，未来可能难以获得足够的产品责任险。如果获准进行商业销售，我们无法以可接受的成本获得并保留足够的产品责任保险，以防止潜在的产品责任索赔，这可能会阻止或抑制我们的任何候选产品的商业化。我们还对我们的商业和其他合作者负有赔偿义务。尽管我们将努力以我们认为足够的承保金额获得并维持此类保险，但可能对我们提出的任何索赔都可能导致法院判决或和解，其金额未全部或部分由我们的保险承保，或超出我们的保险承保范围的限制。我们的保单也有各种除外责任，我们可能会受到我们没有保障的产品责任索赔。我们可能需要支付超出我们的承保范围限制或不在我们的保险范围内的任何由法院裁决或在和解中协商的金额，并且我们可能没有或无法获得足够的资本来支付这些金额。我们目前或未来的雇员、临床研究人员、商业合作者或服务提供者可能会从事不当行为或其他不正当活动，包括不遵守法律和监管标准。我们可能会面临员工、临床研究人员、商业合作者、CMO、CRO、顾问或其他供应商从事欺诈或其他不当行为的风险。我们的员工或我们所依赖的第三方开发和商业化我们的产品和候选产品的不当行为可能包括故意失败，例如未能：（1）遵守FDA或其他监管机构的要求，（2）向此类监管机构提供准确的信息，（3）遵守我们制定和/或FDA或其他法律法规要求的临床和非临床研究标准和制造标准， 或（4）遵守SEC规则和规定。保健行业的销售、营销和业务安排受广泛103
旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的法律法规和行业指南。这些法律法规可能会限制或禁止范围广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他业务安排。当前或未来员工、临床研究人员、商业合作者、CRO、顾问或其他供应商的不当行为也可能涉及不当使用临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管或民事制裁，并对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止这些方的不当行为，我们为发现和防止这种活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律或法规而导致的政府调查或其他行动或诉讼的影响。如果对我们提起任何此类行动，而我们未能成功捍卫或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大不利影响，包括处以巨额罚款或其他制裁，以及声誉损害。制药和医疗器械行业受到高度监管，受到各种欺诈和滥用法律的约束，包括但不限于美国联邦反回扣法规、美国联邦虚假索赔法和美国海外腐败行为法。医疗保健提供者和第三方支付者在获得上市许可的药品和医疗器械的推荐和处方中发挥主要作用。我们与医疗保健提供者、商业合作者、主要调查人员、顾问、第三方付款人、客户和其他组织的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及美国医疗保健欺诈和滥用法规中的其他医疗保健法律法规的复杂情况，即使是轻微的违规行为也可能导致声称违反了法规或禁令。可能影响我们运营的法律包括：•联邦反回扣法规（以及类似的州法律），除其他外，该法规禁止任何人故意和故意直接或间接、公开或秘密地以现金或实物形式提供、提供、索取或接受报酬，以诱导个人转介某一物品或服务或购买或订购某一商品或服务，可根据联邦医疗保健计划（如医疗保险和医疗补助计划）支付这些费用。联邦反回扣法规将受到不断变化的解释。过去，政府曾强制执行联邦反回扣法规，根据虚假咨询和与医生的其他财务安排，与医疗保健公司达成大型和解。个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图，就可以实施违规行为。此外，政府可能会声称，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务在内的索赔构成《民事虚假索赔法》所指的虚假或欺诈性索赔；•联邦和州民事和刑事虚假索赔法，包括《民事虚假索赔法》，其中除其他外，禁止任何个人或实体故意提出或导致提出虚假、虚构或欺诈性索赔，以向美国政府付款，故意作出、使用或导致作出或使用，向美国政府提出虚假或欺诈性索赔的虚假记录或陈述材料，或为避免、减少或隐瞒向美国政府支付款项的义务而故意作出虚假陈述的虚假记录或陈述材料。根据这些法律提起的诉讼可以由美国司法部长提起，也可以作为私人以政府名义提起的qui tam诉讼。联邦政府在调查和起诉美国各地的制药和生物技术公司时使用了这些法律，以及随之而来的重大责任威胁，例如，涉及推广产品用于未经批准的用途以及其他涉嫌非法的销售和营销行为；•根据HIPAA（以及类似的州法律）建立的联邦、民事和刑事法规，除其他行动外，这些法规禁止故意和故意执行或试图执行一项计划，以欺骗任何医疗保健福利计划，包括私人第三方付款人，故意和故意挪用或窃取医疗保健福利计划，故意妨害医疗卫生违法犯罪刑事调查，故意故意弄虚作假、隐瞒、掩盖重大事实或者作出重大虚假， 与医疗保健福利、物品或服务的交付或支付有关的虚构或欺诈性陈述。与联邦《反回扣法规》类似，个人或实体不需要实际了解该法规或违反该法规的具体意图即可实施违规行为；•作为《ACA》一部分颁布的《医师付款阳光法案》，除其他外，该法案对FDA批准的医疗保险或医疗补助覆盖的药物、设备、生物制品和医疗用品的制造商提出报告要求，以每年向CMS报告与向医生（广义上定义为包括医生、牙医、验光师、足病医生和脊椎按摩师）的付款和其他价值转移相关的信息，某些高级非医师保健医生，并教104
医院，以及医生及其直系亲属在这类制造商中持有的所有权和投资权益；• HITECH修订的HIPAA及其各自的实施条例，其中规定了与个人可识别健康信息的隐私、安全和电子交换有关的特定要求，或在受HIPAA约束时的“受保护健康信息”。除其他事项外，HITECH使HIPAA的部分隐私和HIPAA的所有安全标准直接适用于“商业伙伴”，定义为独立承包商或受覆盖实体的代理人，他们在为受覆盖实体或代表受覆盖实体提供服务时创建、接收、维护或传输受保护的健康信息。“涵盖实体”或必须遵守HIPAA的实体，包括某些医疗保健提供者、健康计划和医疗保健信息交换所。HITECH还增加了对涵盖实体、商业伙伴和非法拥有受保护健康信息的第三方可能施加的民事和刑事处罚，并赋予州检察长新的权力，可以在联邦法院就损害赔偿或禁令提起民事诉讼，以执行HIPAA，并寻求与开展联邦民事诉讼相关的律师费和费用；•美国《海外腐败行为法》，该法禁止美国组织及其代表向非美国官员提供、承诺、授权或进行腐败付款、礼物或价值转移，在许多国家，可能包括与某些医疗保健专业人员的互动。这些法律的范围和执行具有不确定性，并在当前医改环境中受到快速变化的影响，尤其是在缺乏适用先例和法规的情况下。可能会通过我们和我们的商业合作者以及我们在我们的产品和候选产品的开发或商业化的重要方面所依赖的其他第三方实施和维护合规计划来减轻违反上述法律的风险，以及随后对违反上述法律的调查和起诉，但这些风险无法完全消除。确保我们当前和未来的业务运营以及与第三方的安排符合适用的医疗保健法律法规可能会涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的商业行为不符合当前或未来的法规、法规、机构指导或涉及适用的欺诈和滥用或其他医疗保健法律法规的判例法。如果我们或我们的运营，或我们为开发或商业化我们的产品和候选产品所依赖的商业合作者或其他第三方的运营，被发现违反上述任何法律或适用于我们或该第三方的任何其他政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚，包括金钱损失、罚款、个人监禁、非法所得、失去获得FDA批准的资格、被排除在参与政府签约、医疗保健报销或其他政府计划之外，包括医疗保险和医疗补助、合同损害、声誉损害、行政负担、利润减少和未来收益、如果我们成为受制于企业诚信协议或其他协议以解决不遵守任何这些法律的指控的额外报告要求，和/或削减或重组我们的业务。如果我们希望与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政处分，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。如果监管机构根据这些法律对我们的活动、或我们所依赖的商业合作者或其他第三方的活动提出质疑，任何此类质疑都可能对我们的声誉、业务、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。对我们或与我们签约的第三方，包括商业合作者进行的任何调查，无论结果如何，都将是昂贵和耗时的，并可能对我们的经营业绩和财务状况产生负面影响。网络攻击、安全漏洞、数据丢失以及对我们的信息技术系统或我们的合作者或第三方服务提供商的信息技术系统造成的其他干扰，可能会损害与我们的业务相关的敏感信息，延迟或阻止我们访问关键信息，使我们遭受重大财务损失，并使我们承担责任， 其中任何一项都可能对我们的业务和声誉产生不利影响。我们在日常业务过程中利用信息技术系统和网络来处理、传输和存储敏感数据，包括机密信息、知识产权以及我们的员工、顾问和其他人的个人身份信息。随着数字技术使用的增加，网络事件，包括蓄意攻击（如部署有害恶意软件和其他恶意代码、勒索软件、拒绝服务、社会工程，以及其他试图获得未经授权访问计算机系统和网络的尝试），频率和复杂程度都有所增加，并且变得越来越难以被发现。这些威胁对我们的系统和网络以及我们的合作者和第三方服务提供商的系统和网络的安全构成风险，包括我们用于临床研究的CMO和CRO，这些系统和网络存储着我们的敏感或机密数据，并可能损害这些信息的保密性、可用性和完整性，这可能是至关重要的105
对我们的运营和业务战略。一次成功的网络攻击可能会给我们造成严重的负面后果，包括但不限于我们的运营中断、盗用或破坏我们的机密信息和敏感数据，包括临床试验数据、公司战略计划和财务信息，以及盗用其他资产，包括我们的现金。事实证明，致力于网络安全的资源比我们大得多的组织和政府机构很容易受到网络攻击。无法保证我们会成功地防止网络安全漏洞或成功地减轻其影响。2023年3月，我们意识到，我们遭受了一场通常被称为“商业电子邮件泄露欺诈”的刑事欺诈。该事件涉及一名第三方冒充者未经授权访问一名员工的电子邮件账户，导致一家供应商本打算支付的约40万美元的电子付款被欺诈性地误导给未知的各方。我们聘请了第三方协助我们调查该事件并实施补救措施，包括加强我们对向第三方的电子支付的控制。欺诈损失中约有20万美元由保险承保。我们认为这一事件已经或将不会对我们的业务、财务状况或经营业绩产生重大影响。然而，与网络有关的犯罪活动继续演变并在频率和复杂程度上不断增加，包括由于生成人工智能技术的进步，我们的安全措施和控制措施可能无法成功地防止进一步的与网络有关的犯罪。尽管实施了安全措施，但属于我们或我们的合作者和第三方服务提供商的任何信息技术系统，包括我们用于临床研究的CMO和CRO，以及其中包含的敏感和机密信息，很容易受到计算机病毒和其他恶意软件、未经授权的访问（包括由于员工错误（例如网络钓鱼或欺骗诈骗）或渎职、服务中断、系统故障、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电力故障）的损害或中断。我们的数据处理相关活动依赖第三方服务提供商和技术，包括但不限于基于云的基础设施、加密和认证技术、员工电子邮件和其他功能的第三方提供商。我们依靠这些第三方实施有效的安全措施，并识别和纠正任何此类故障、缺陷或违规行为。然而，我们监测这些第三方的网络安全做法的能力是有限的，这些第三方可能没有适当的安全措施。此外，我们没有自己的信息技术部门或人员，依赖第三方信息技术顾问协助我们的管理层评估、识别和管理我们的网络安全风险。我们不控制这些第三方，他们可能无法按预期表现。此外，转向远程工作安排以及访问敏感或机密信息的移动设备的普遍使用增加了数据安全漏洞的风险。员工家中或他们可能工作的其他地方的技术安全系统和其他安全措施可能不那么强大，也更容易受到网络安全攻击。任何系统故障、事故、安全漏洞或数据泄露导致我们自己或第三方合作者或服务提供商的运营中断，都可能导致未经授权、非法或意外获取、修改、销毁、丢失、更改、加密、披露或访问我们的敏感或机密信息，或我们的员工、合作者、服务提供商和临床研究参与者的敏感或机密信息。安全事件或其他中断可能会破坏我们（或我们所依赖的第三方）开展业务运营的能力，并可能转移大量资源以补救或减轻造成的损害。例如，如果临床或非临床研究数据丢失或受到损害，可能会导致我们的产品开发和监管批准工作的延迟，并由于恢复和验证数据或可能复制数据所需的额外时间和资源而显着增加我们的成本。此外，导致披露个人身份信息或受保护健康信息的安全漏洞或隐私侵犯可能要求我们向公众以及监管机构发出通知，损害我们的声誉，使我们受到审计、调查， 陡峭的罚款和行政处罚以及强制性的纠正措施。数据泄露还可能要求我们验证数据库内容的正确性，并使我们受到诉讼，包括集体诉讼，或根据保护个人数据的法律法规、消费者保护和其他法律承担其他责任。此外，我们的信息技术和其他内部基础设施系统，包括防火墙、服务器、租用线路和互联网连接，面临系统性故障的风险，这可能会扰乱我们的运营。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会承担由此产生的责任，我们的产品开发计划和竞争地位可能会受到不利影响，我们的候选产品的进一步开发可能会被推迟，任何批准产品的制造和销售可能会受到损害。与重大安全漏洞或中断相关的成本可能是重大的，并且，与2023年3月发现的欺诈一样，我们的保险范围可能不会涵盖因存储或处理对我们的业务运营和产品开发重要信息的我们的系统或第三方系统的任何此类中断、故障或安全漏洞而产生的所有损失。此外，未来我们可能无法以经济上合理的条款获得此类保险，或者根本无法获得。此外，我们的保险可能不涵盖对我们提出的所有索赔，并且在任何情况下都可能有高免赔额，而为诉讼辩护，无论其优点如何，都可能代价高昂，并转移管理层的注意力。而且，如果我们第三方106的信息技术系统
合作者、服务提供商或供应商成为中断或安全漏洞的对象，我们可能对此类第三方的追索权不足，我们可能不得不花费大量资源来减轻此类事件的影响。我们的业务可能会受到全球经济和金融市场的一般情况以及地缘政治紧张局势和事件的不利影响。各种宏观经济因素可能对我们的业务、我们的经营业绩和财务状况产生不利影响，包括美国政府关闭、美国政府推迟或未能提高联邦债务上限、通货膨胀率上升、利率上升、影响金融机构或金融服务业的不利事态发展、经济衰退担忧和总体不利的经济状况和不确定性，包括地缘政治事件导致的那些，包括乌克兰和中东战争以及美国与一些外国之间的紧张关系；国际经济制裁，包括对俄罗斯征收的关税；新的或增加的关税和其他贸易壁垒；气候变化问题；或突发公共卫生事件，包括新冠疫情。美国政府减少联邦赤字的行动，或其延迟或未能提高联邦债务上限，可能会导致政府资助或补贴的健康项目的资金减少，或要求联邦政府停止或延迟支付其在此类项目下的义务，这可能会影响我们在此类项目下涵盖的产品的销售（如果有的话），并对我们的经营业绩产生负面影响。利率和进入信贷市场的能力可能会对患者、付款人和分销商购买、支付和有效分销我们的产品的能力产生不利影响，如果可以在商业上获得的话。同样，不利或不确定的宏观经济因素可能会影响我们当前或潜在的未来合作者、第三方服务提供商或供应商的能力，包括唯一来源或单一来源制造商或供应商、许可人或被许可人继续经营，或以其他方式制造或供应我们的临床试验材料和产品或将我们的产品商业化（如果获得批准）。他们中的任何一方未能继续经营或为我们的产品和候选产品分配足够的资源，可能会对我们为候选产品开发和获得监管批准的努力产生重大不利影响，并从任何已获批准的产品中产生收入。我们预计将继续产生大量成本和管理时间要求，以遵守影响公众公司的法律法规。作为一家公开报告公司，我们产生并预计将继续产生重大的法律、会计和其他费用。我们预计，如果我们成为SEC根据1934年《证券交易法》通过的规则所定义的“加速申报人”，这些费用将会增加。通常，如果我们截至6月最后一个工作日的公众持股量为7500万美元或更多，并且我们报告的最近完成的财政年度的年收入为1亿美元或更多，我们将成为加速申报人。无论我们是否成为加速申报人，我们可能需要雇用额外的会计、财务和其他人员，以配合我们持续努力遵守作为上市公司的公司治理、披露和其他报告要求，我们的管理层和其他人员（其中我们人数较少）将需要继续投入大量时间处理合规事项和举措。例如，根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第404节，我们必须每年由我们的管理层就我们对财务报告的内部控制的有效性提交一份报告，执行发布该报告所需的系统和流程文件和评估需要我们承担大量费用并花费大量管理时间。如果我们是加速申报人，我们还必须获得我们的独立注册公共会计师事务所关于我们对财务报告的内部控制的鉴证报告，这可能会大幅增加合规成本。SEC最近的规则和规则制定举措，例如关于薪酬与绩效、薪酬追回和网络安全披露要求的规则制定举措，可能会导致用于合规举措的大量额外时间和费用。我们是一家规模较小的报告公司，也是非加速申报人，我们可获得的披露要求减少可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。SEC于2008年设立了规模较小的报告公司，即SRC这一类公司，并于2018年对其进行了扩展， 以努力为较小的公司提供普遍的监管救济。SRC可以选择在其相对于非SRC的年度和季度报告以及注册报表中遵守规模化的财务和非财务披露要求。此外，非“加速申报者”的公司可以利用额外的监管救济。企业是加速申报者还是SRC，是按年度确定的。只要我们符合非加速申报人和/或SRC的资格，我们将被允许并且我们打算依赖这些公司可用的部分或全部便利条件。这些便利包括：•无需根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第404（b）节的要求，就管理层对财务报告内部控制的评估提供审计员证明；107
•减少财务披露义务，包括SRC只需要提供两年的财务报表而不是三年；最多需要两年的被收购方财务报表而不是三年；更少的情况下需要备考财务报表；财务报表的账龄要求不那么严格；•减少非财务披露义务，包括关于其业务描述、管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析、市场风险、高管薪酬、与相关人员交易的政策，和公司治理；以及•与加速申报者相比，提交年度和季度报告的截止日期更晚。只要（a）截至我们最近完成的第二财季的最后一天，我们的公众持股量低于7500万美元，或者（b）我们的公众持股量为7500万美元或更多，但低于7亿美元，并且我们报告的最近完成的财年的年收入低于1亿美元，我们就将继续有资格成为SRC和非加速申报人。我们可能会选择利用一些但不是全部可用的便利条件。我们无法预测，如果我们依赖这些宽松政策，投资者是否会发现我们的普通股吸引力降低。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力降低，我们普通股的交易市场可能会变得不那么活跃，我们普通股的价格可能会更加波动。我们使用净经营亏损结转和其他税收属性来抵消应税收入的能力可能受到限制。我们在历史上发生过大幅亏损，不指望在不久的将来实现盈利，也可能永远不会实现盈利。如果我们继续产生应税亏损，未使用的亏损将结转以抵消未来的应税收入，如果有的话，直到这些未使用的亏损到期为止，如果有的话。截至2024年12月31日，我们有大量的联邦和州净营业亏损，即NOL结转。然而，由于美国税法的限制，我们的联邦NOL结转和其他税收属性可能无法用于抵消未来的应税收入，包括由于之前发生或未来可能发生的所有权变更而产生的限制，并且类似的限制可能适用于州税法。此外，根据加州在2024年颁布的立法，一般来说，对于净营业收入或修正后调整后总收入为100万美元或以上的纳税人，在2024年至2026年的纳税年度暂停NOL扣除，并对任何纳税人在2024年至2026年的纳税年度可以申请的其他允许的商业税收抵免的合计使用限制为500万美元的商业抵免。由于这些原因，我们可能无法通过使用我们的NOL结转和其他税收属性实现税收优惠，即使我们实现了盈利。由于这些资产的未来收益最终实现的不确定性，我们记录了与我们的NOL结转和其他递延税项资产相关的全额估值备抵。有关限制我们使用NOL结转和其他税收属性的能力的更多信息，请参阅随附的合并财务报表附注8“所得税”。与我们普通股所有权相关的风险我们普通股的价格可能会快速上涨和下跌，无论我们的业务发展或我们的经营业绩如何，价格可能会出现大幅波动，您可能会因此损失全部或部分投资。股票市场，特别是生物制药公司的市场，经历了显著的波动，这往往与特定公司的经营业绩无关。像我们这样的小盘和微盘生物制药公司的股票往往波动性很大。我们的普通股在过去经历了极端的交易价格和交易量波动，包括与我们的业务发展和我们的经营业绩无关或不成比例的波动，我们预计我们的股价将继续经历高波动性。我们普通股的市场价格可能受到多种因素的影响，其中一些因素超出了我们的控制范围，或者以复杂的方式相关，包括：•我们产品开发计划的重大发展，例如开发和批准时间表的实际或预期变化，任何临床试验的结果，意外的严重安全问题，项目的暂停或终止，启动新计划，并与FDA或其他监管机构就我们提交的产品候选者的临床试验或上市批准申请进行沟通或做出决定；•宣布融资交易， 包括出售我们的普通股或可转换为或可由我们行使的普通股股份的证券，或预期会有额外的融资努力；108
•我们的现金数额；•与我们的候选产品开发相关的实际或预期费用水平，特别是我们的临床阶段开发计划；•与我们或我们的竞争对手或被认为与我们有经济联系的公司的战略合作或联盟或重大许可、收购或处置资产或资本承诺有关的公告；•与所有权相关的争议或其他发展，包括专利，诉讼事项和我们为我们的技术获得专利保护的能力；•关键管理人员或科研人员的增加或离职；•第三方产品或被视为与我们具有竞争力的产品开发计划的重大进展，例如临床试验结果、意外的严重安全问题、项目的暂停或终止、FDA或其他监管机构的重大通信或决定、引入新的候选产品或现有产品的新用途、商业发布和产品销售；•重大业务中断，包括由于网络安全事件、地缘政治事件，包括军事冲突、战争，恐怖主义或经济冲突，或地震、台风、洪水和火灾等自然灾害或新冠疫情等突发公共卫生事件；•影响金融市场或美国或全球经济的事件或情况，包括地缘政治冲突、潜在或实际的美国政府关门或未能提高联邦债务上限、经济放缓或衰退、通胀加剧，和利率上升；•美国和其他国家的监管或法律发展；•医疗保健支付系统结构的变化；•生物制药或女性医疗保健行业的发展或趋势；•我们财务业绩的期间波动；•证券研究分析师发布的建议或报告；•我们的股东抛售增加，以及我们普通股的整体交易量；•本风险因素部分中描述的其他因素。过去，随着公司股价的波动期，往往会对这类公司提起证券集体诉讼。如果对我们提起此类诉讼，可能会导致大量成本，并转移管理层的注意力和资源，这可能会对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。如果我们未能重新恢复并保持符合纳斯达克资本市场的继续上市要求，我们的普通股可能会被暂停上市和退市，除其他外，这可能会限制对我们普通股的需求，严重损害我们筹集额外资金的能力，并对我们普通股的市场价格和交易市场的效率产生不利影响。我们的普通股股票在纳斯达克资本市场上市。2024年8月，我们收到了一封来自纳斯达克的信函，通知我们，我们不符合纳斯达克上市规则第5550（b）（2）条中关于继续在纳斯达克资本市场上市的要求。纳斯达克上市规则5550（b）（2）要求在纳斯达克上市的公司必须保持上市证券的最低市值为3500万美元，我们将其称为“最低MVP规则”。我们获得了180个日历日的初始期限，或直到2025年2月10日，以重新遵守最低MVP规则。2025年2月13日，纳斯达克的上市资格部通知我们，由于我们未能在2025年2月10日之前重新遵守最低MVP规则，除非我们及时要求在纳斯达克听证小组（“小组”）举行听证会，否则我们的普通股将从纳斯达克退市。我们要求在专家小组举行听证会，该小组要求在听证会后专家小组作出决定以及专家小组可能批准的任何延长期到期之前，暂停将我们的普通股除名。听证会于2025年3月25日举行。根据已发布的纳斯达克指引，专家小组通常会在听证会后30天内发布决定。无法保证小组将授予我们任何延长期，在此期间重新遵守最低MVP S规则，或者如果授予任何延长期，我们将在该延长期内重新遵守最低MVP S规则，或者我们将能够满足纳斯达克资本市场的所有其他持续上市要求，并维持我们的普通股在纳斯达克资本市场的上市，即使我们重新遵守了最低MVP S规则。例如，直到我们恢复了对109的遵守
2024年7月18日，我们没有遵守自2023年7月19日以来通常被称为最低投标价格规则的持续上市标准。无论出于何种原因，我们的普通股暂停上市或退市，除其他外，可能会严重损害我们筹集额外资本的能力；导致机构投资者失去兴趣，投资者和员工对我们公司失去信心，融资、战略和业务发展机会减少；并导致我们就遵守适用的上市要求作出陈述或契诺的潜在违反协议。与任何此类违约行为相关的索赔，无论是否有依据，都可能导致代价高昂的诉讼、重大责任和转移我们管理层的时间和注意力，并可能对我们的财务状况、业务和经营业绩产生重大不利影响。此外，无论出于何种原因，我们的普通股暂停上市或退市，都可能严重损害我们的股东买卖我们普通股的能力，并可能对我们普通股的市场价格和交易市场的效率产生不利影响。在ATM发行中或根据我们的股权额度安排出售我们的普通股可能会对我们现有的股东造成重大稀释，而这种出售，或对这种出售的预期，可能会导致我们普通股的价格下跌。我们在前几年曾使用市场发行产品（ATM）为我们的大部分业务提供资金，未来我们可能会继续使用ATM发行产品来筹集额外资金。例如，2021年，我们在ATM发行中总共出售了约300万股普通股。我们在2022年和2023年以及2024年迄今出售的ATM发行股票数量大幅减少，但是，我们可能会在未来再次出售ATM发行的大量股票。此外，根据我们的股权额度安排，我们可能会出售最多约1450万美元的普通股。根据我们的股权额度安排，我们可能出售的股票的购买价格将根据我们发起出售时我们普通股的市场价格而有所不同。虽然在ATM发行中和根据我们的股权额度安排出售我们的普通股股份可能使我们能够以比其他类型的股权融资交易更低的成本筹集资金；这种出售可能会导致我们现有股东的大幅稀释，而这种出售，或对这种出售的预期，可能会导致我们普通股的交易价格下降。行使我们尚未行使的认股权证和期权以及根据我们的股票激励计划下的未来股权奖励发行股票可能会导致我们的股东被大幅稀释。截至2024年12月31日，我们拥有以每股7.49美元的加权平均行权价购买最多约130万股普通股的未行使认股权证，以每股14.58美元的加权平均行权价购买最多约90万股普通股的未行使期权，以及根据我们的股票激励计划仍有约50万股普通股可供未来发行。根据我们的股票激励计划下的未来股权奖励，行使我们很大一部分未行使的认股权证和期权以及发行我们的普通股股票可能会导致我们的股东被大幅稀释。未来大幅出售我们的普通股股份，或认为可能发生此类出售，可能会导致我们普通股的价格下降，即使我们的业务表现良好。在公开市场上大量出售我们的普通股，或认为可能发生此类出售，可能会对我们普通股的交易价格产生不利影响，并可能使现有股东更难在他们认为合适的时间和价格上出售他们持有的我们普通股的股份。我们无法预测这种销售可能对我们普通股的交易价格产生的影响。这些出售，或这些出售可能发生的可能性，也可能使我们在未来以我们认为适当的时间和价格出售股票或股票挂钩证券变得更加困难。截至2025年3月28日，已发行认股权证的相关股份约占我国普通股已发行股份的14%，认股权证持有人行使认股权证后，相关股份一般可在公开市场上自由出售。此外，发行截至12月31日根据我们的股票激励计划剩余可供未来发行的全部约90万股已发行期权的基础普通股和约50万股普通股， 2024已根据《证券法》进行了登记，如果且在发行时，此类股份可以在公开市场上自由出售，但由我们的关联公司持有的情况除外，在这种情况下，此类股份将符合《证券法》第144条规则允许的在公开市场上出售的资格。我们几乎所有未行使的认股权证的行权期都延长至2028年12月或2029年3月，截至2024年12月31日，我们未行使的期权的加权平均剩余合同行权期约为6.7年。相应地，这110所导致的潜在不利市场和价格压力
出售，或者认为这种出售可能会发生，可能会持续很长一段时间，对我们普通股交易价格的持续负面压力可能会对我们通过股权或与股权挂钩的融资筹集额外资金的能力产生重大不利影响。此外，经修订的我们重述的公司注册证书授权我们发行最多2.40亿股我们的普通股。在遵守纳斯达克或我们的证券可能上市的其他证券交易所施加的限制的情况下，我们的董事会可全权酌情随时在无需股东批准的情况下发行我们未发行在外或保留用于发行的普通股的授权股份，截至2024年12月31日，仅有约870万股已发行在外或保留用于发行。如果未来，我们在一项或多项交易中，以我们不时确定的价格和方式，就融资、收购、诉讼和解、员工安排或其他方面发行额外的普通股、认股权证或其他股本或与股票挂钩的证券，则任何此类发行都可能导致我们现有股东的大幅稀释，并可能导致我们普通股的价格下跌。我们可能会发行优先股，条款可能会稀释投票权或降低我们普通股的价值。我们经修订的重述的公司注册证书授权我们在未经股东批准的情况下发行一个或多个系列的优先股，这些优先股具有此类指定、权力、特权、优先权，包括在股息和分配、赎回条款和相对参与、可选或其他权利（如果有的话）方面对我们的普通股的优先权，每个此类系列优先股的股份及其任何资格、限制或限制，由我们的董事会决定。一个或多个系列优先股的条款可能会稀释投票权或降低我们普通股的价值。例如，我们可以赋予优先股持有人的回购或赎回权或清算优先权可能会影响我们普通股的剩余价值。我们预计在可预见的未来不会对我们的普通股支付任何现金股息；资本增值，如果有的话，将是您作为我们股票持有者的唯一收益来源。我们从未就我们股本的任何股份宣派或派发现金红利。我们目前计划保留我们未来的所有收益（如果有的话），以及从出售证券、出售资产或战略交易中获得的所有现金，为我们业务的增长和发展提供资金。因此，在可预见的未来，我们普通股的资本增值（如果有的话）将是我们普通股股东的唯一收益来源。我们的公司注册证书、我们的章程或特拉华州法律中的规定可能会阻止、延迟或阻止我们公司控制权的变化或我们管理层的变化，因此会压低我们普通股的交易价格。经修订的我们重述的公司注册证书、我们的第三次修订和重述的章程或特拉华州法律中的规定可能会阻止、延迟或阻止我们的股东可能认为有利的合并、收购或其他控制权变更，包括我们的股东可能会以其他方式获得其股份溢价的交易。这些规定还可能限制投资者未来可能愿意为我们的普通股股份支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定可能会挫败或阻止我们的股东更换或罢免现任管理层的任何尝试，从而使股东更难更换我们的董事会成员。除其他外，这些规定：•建立分类的董事会，使董事会的所有成员不是一次性选出的；•允许仅通过董事会决议更改授权的董事人数；•限制股东将董事从董事会中除名的方式；•为董事会选举提名或提出可在股东大会上采取行动的事项制定预先通知要求；•要求股东行动必须在正式召开的股东大会上实施，并禁止股东以书面同意的方式采取行动；•限制谁可以召开股东特别会议；•授权董事会在未经股东批准的情况下发行优先股，这可能被用来制造“毒丸”，从而稀释潜在敌对收购方的股票所有权， 有效防止未经董事会批准的收购；并且•要求所有股东在任何年度董事或董事类别选举中有权投出的至少75%的选票的持有人批准，以修订或废除我们的章程或我们章程的某些条款。111
此外，我们受《特拉华州一般公司法》第203条的管辖，该条禁止公开持有的特拉华州公司与感兴趣的股东进行业务合并，通常是与其关联公司一起拥有或在过去三年内拥有15%的有表决权股份的人，自该人成为感兴趣的股东的交易之日起三年内，除非业务合并以规定的方式获得批准。这可能会阻止、延迟或阻止某人收购或与我们合并，无论这是否是我们的股东所希望的，或对我们有利。我们的章程中的规定可能会限制我们的股东就与我们或我们的董事、高级职员或雇员的纠纷获得有利的司法论坛的能力。我们的第三个经修订和重述的章程规定，除非我们书面同意选择替代法院，否则在法律允许的最大范围内，特拉华州衡平法院将是涉及股东对我们提起的诉讼的大多数法律诉讼的唯一和排他性法院；但前提是，排他性法院条款将不适用于为强制执行《证券法》、《交易法》或联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔所产生的任何责任或义务而提起的诉讼或诉讼。如果根据我们的章程要求在特拉华州对我们提起的任何诉讼是由股东向位于特拉华州境内的法院以外的法院提起的，则该股东应被视为已同意（i）位于特拉华州境内的州和联邦法院的属人管辖权，涉及在任何此类法院提起的任何诉讼，以执行我们的特拉华州法院选择条款，以及（ii）在任何此类执行行动中通过向该股东的律师（作为该股东的代理人）送达的方式向该股东作出的程序送达。此外，我们的章程规定，除非我们书面同意选择替代法院，否则在法律允许的最大范围内，美利坚合众国联邦地区法院将是解决任何声称根据《证券法》产生的诉讼因由的投诉的唯一和排他性法院。任何个人或实体购买或以其他方式获得我们任何证券的任何权益，应被视为已通知并已同意这些规定。根据《证券法》，联邦和州法院对为执行《证券法》产生的任何义务或责任而提起的所有诉讼同时拥有管辖权。我们认为，我们的章程中的论坛选择条款可能会使我们受益，因为在适用的情况下，特别是在解决公司纠纷方面经验丰富的总理和法官在特拉华州法律和联邦证券法的适用方面提供了更高的一致性，相对于其他论坛以更快的时间表高效管理案件，并保护免受多论坛诉讼的负担。然而，这些规定可能会产生阻止对我们和/或我们的董事、高级职员和雇员提起诉讼的效果，因为它可能会限制任何股东在司法法院提起索赔的能力，而该股东认为该索赔有利于与我们或我们的董事、高级职员或雇员发生纠纷。其他公司章程文件中类似的选择法院地条款的可执行性在法律诉讼中受到质疑，并且有可能，就对我们提起的任何适用诉讼而言，未来的法院可能会认定我们的章程中包含的选择法院地条款在此类诉讼中不适用或不可执行。如果法院裁定我们的章程中所载的法院地条款的选择在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会对我们的业务、财务状况或经营业绩产生不利影响。如果我们未能吸引或维持证券分析师发表对我们业务的研究报告，或者他们发表或传达对我们业务的负面评价，我们的股票价格可能会下跌。我们普通股的交易市场部分依赖于行业或金融分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。我们对这些分析师没有任何控制权。如果覆盖我们业务的一位或多位分析师下调他们对我们股票的评估，我们普通股的价格可能会下降。截至本报告发布之日，据我们所知，有五位分析师覆盖了我们公司。如果这些分析师中有一位或多位停止报道或未能定期发布关于我们业务的报告，我们可能会在金融市场上失去知名度， 这反过来可能会导致我们的普通股价格或交易量下降。项目1b。未解决的工作人员评论无。项目1c。网络安全风险管理和战略正如我们行业中其他公司的情况一样，我们可能成为网络攻击和其他网络事件的目标，因此，网络安全是我们整体企业风险管理或ERM计划的重要组成部分。我们的管理层每半年对企业范围的风险进行一次评估，以帮助评估、识别和管理我们公司现有和新出现的风险，包括网络安全风险。通过我们的ERM计划we 112
评估当时不断变化的商业环境的特征和情况，并寻求确定特定风险对我们公司的潜在影响。评估、识别和管理我们的网络安全风险的主要责任在于我们的管理。为协助我们的管理层履行此类责任，我们聘请并咨询向我们的首席财务官报告的外部第三方信息技术顾问。我们还进行年度网络安全评估，旨在帮助改进我们实施的系统和流程，旨在保护我们的信息资产和运营完整性免受网络威胁，保护员工信息免受未经授权的访问或攻击，以及保护我们的网络和系统。网络和信息系统及其他技术，包括与我们的网络管理相关的技术，对我们的业务活动非常重要。因此，我们拥有多层安全，旨在检测和威慑网络安全事件。作为我们整体ERM计划的一部分，我们监控和测试我们的保障措施，并就这些保障措施对我们的员工进行培训，在某些情况下，我们会在外部第三方信息技术顾问的协助下进行。通过培训让各级各部门人员了解我们的网络安全政策。我们还维持一个事件响应计划，旨在根据对我们的业务、信息技术系统、网络或数据的潜在影响，包括第三方供应商或其他服务提供商持有的数据或提供的信息技术服务，根据一组定义的严重性评级，对网络安全事件做出响应、缓解和补救。截至提交本报告之日，我们认为不存在对我们或我们的业务战略、经营业绩或财务状况产生重大影响或合理可能产生重大影响的网络安全威胁带来的任何风险。有关网络安全威胁带来的风险的更多信息，请参阅这份10-K表格年度报告中的项目1a，“风险因素”。治理我们的董事会通过其审计委员会管理其网络安全风险监督职能。审计委员会负责监督我们在网络安全方面的政策、做法和评估，并定期向董事会提供最新信息。审计委员会定期从管理层和我们的外部第三方信息技术顾问那里收到关于我们实施的系统和流程的有效性的最新信息，这些系统和流程旨在保护我们的信息资产和运营完整性免受网络威胁，保护员工信息免受未经授权的访问或攻击，以及保护我们的网络和系统，以及关于其他网络安全事项，包括网络安全系统测试的结果以及最近的任何网络安全事件和相关响应。我们的审计委员会也会在可行的情况下尽快在此类更新之间收到有关重大新的网络安全威胁或事件的通知。审计委员会还至少每半年收到一次我们的首席财务官提交的关于网络安全事项和相关风险敞口的报告。我们审计委员会的主席拥有美国公司董事协会卡内基梅隆大学网络安全监督领域的CERT认证。项目2。物业我们租赁不动产以支持我们的业务。我们相信，我们租赁的不动产经营状况良好，满足我们目前的需求，我们将能够在需要时以可接受的条款续租或寻找替代设施。有关我们的不动产租赁的更多信息，请参阅随附的综合财务报表附注11“租赁物业”。项目3。不时的法律程序，我们可能会卷入各种索赔和法律诉讼。无论结果如何，诉讼和其他法律诉讼都可能因为辩护和和解费用、管理资源分流等因素对我们产生不利影响。截至提交本报告之日，没有我们作为一方当事人或我们的任何财产受制于的重大未决法律程序。项目4。矿山安全披露不适用。113
第二部分项目5。市场为注册人的普通股、相关股东事项和发行人购买股票市场信息我们的普通股在纳斯达克资本市场上市，代码为“DARE”。截至2025年3月28日，我们有大约34名登记在册的普通股股东。登记在册的股东人数是根据在该日期在我们的账簿上登记的实际持有人数计算的。我们普通股的更多持有者是“街道名称”或实益持有人，他们的股份由银行、经纪商和其他金融机构持有。股息政策我们从未就我们的普通股宣布或支付现金股息。我们目前预计在可预见的未来不会派发任何现金股息。任何未来宣布现金股息的决定将由我们的董事会酌情决定，但须遵守适用的法律和合同限制，并将取决于我们的财务状况、经营业绩、资本要求、一般业务状况和我们的董事会可能认为相关的其他因素。最近出售的未登记证券我们在本报告涵盖的期间内没有出售之前未在10-Q表格季度报告或8-K表格当前报告中报告的任何未登记证券。发行人购买的股本证券无。项目6。[保留。]项目7。管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析以下讨论应与本报告第II部分第8项中包含的我们的合并财务报表及其附注一起阅读。以下讨论包括前瞻性陈述。见上文第一部分“关于前瞻性陈述的警示性说明”。前瞻性陈述并非对未来业绩的保证，我们的实际结果可能与当前预期的结果和历史结果存在重大差异，这取决于多种因素，包括但不限于本报告第一部分第1A项在“风险因素”标题下讨论的因素，这些因素通过引用并入本文。业务概况我们是一家以挑战现状为使命驱动的生物制药公司，将女性健康作为优先事项。我们的存在是为了加速女性健康领域的创新，我们认为创新不必从零开始。随着人们对更年期、性健康和阴道健康的认识不断提高，对话正在发生变化，但获得真正的、基于证据的解决方案仍然滞后。我们不断从医疗保健提供者、研究人员和妇女自己那里听到关于获得循证治疗方案的迫切需求。我们的目标是通过尽快将可行的创新循证治疗解决方案推向市场来满足这一需求，这些解决方案解决了数十年来妇女健康方面未得到满足的需求，并提高了结果和便利性，主要是在避孕、性健康、骨盆疼痛、生育、传染病、阴道健康和更年期领域——我们认为这些领域代表着引人注目和有意义的市场机会的妇女健康领域。我们旨在推向市场的所需医疗治疗解决方案将主要只能通过医生的处方获得——无论是作为FDA批准的产品，还是作为FDCA第503B条规定的复方药物。我们还可能将不需要医生处方就能获得的消费健康产品推向市场。正如下面更详细讨论的那样，我们正在采取行动，利用503B复合带来我们的114
专有的西地那非乳膏配方上市，我们的目标是在2025年第四季度上市。参见“—近期事件—根据第503B节将西地那非乳膏推向市场。”从我们的产品组合中出现的第一个FDA批准的产品是XACIATO。我们在获得该项目的权利三年后获得了FDA对XACIATO的批准。2022年，我们与欧加隆签订了一项协议，据此，欧加隆许可了XACIATO的开发、制造和商业化的全球独家权利。欧加隆于2023年第四季度开始在美国销售XACIATO。2024年1月，欧加隆宣布XACIATO可在全国范围内销售。如下文所述，为了为我们管道中的候选产品的开发提供资金，2024年4月，我们与XOMA签订了一项协议，据此，我们根据与欧加隆的协议，根据XACIATO的净销售额（扣除我们对某些第三方的义务），出售我们获得所有特许权使用费和潜在里程碑付款的权利，直到欧加隆从XACIATO的净销售额中扣除我们的义务，直到XOMA收到指定的投资回报，之后我们将平均分享XACIATO净销售额所赚取的特许权使用费和里程碑付款。我们的产品管线包括针对避孕、性健康、骨盆疼痛、生育能力、传染病、阴道健康和更年期等领域未满足的女性健康需求的多样化项目，旨在扩大治疗选择、提高结果并提高女性的易用性。我们主要专注于推进现有候选产品组合的开发。然而，我们也探索机会，通过利用我们持有权利的资产或获得新资产的权利来扩大我们的投资组合和商业产品，并继续专注于女性健康。我们目前的产品组合包括五个处于高级临床开发阶段（第2阶段-准备到第3阶段）的候选产品：• Ovaprene®，一种不含激素、每月一次的阴道内避孕药；•西地那非乳膏，3.6%，西地那非的专有乳膏配方，用于按需给药女性生殖器，用于治疗女性性唤起障碍（FSAD）；• DARE-HRT1，一种阴道内环，旨在提供联合更年期激素疗法、生物相同的17 β-雌二醇和黄体酮，在28天时间内连续进行，用于治疗中度至重度VMS，也称为潮热；• DARE-VVA1，一种用于阴道内给药的他莫昔芬的专有制剂正在开发，作为基于雌激素的疗法的无激素替代品，用于治疗中度至重度性交困难，或性交过程中的疼痛，一种GSM（以前称为VVA）的症状；以及• DARE-HPV，一种洛匹那韦和利托那韦在软凝胶阴道插入物中的专有固定剂量制剂，我们计划开发用于治疗女性生殖器HPV感染、治疗CIN（也称为宫颈发育不良）和其他与HPV相关的病理。我们的产品组合还包括6个处于1期临床开发或我们认为已准备好1期的候选产品：• DARE-PDM1，一种非甾体抗炎药双氯芬酸的专有水凝胶制剂，用于阴道给药，用于治疗原发性痛经；• Casea S，一种研究性可降解避孕植入物，旨在控制依托孕烯在溶解前的一段时间（18-24个月）的释放；• DARE-204和DARE-214，依托孕烯的注射制剂，分别旨在提供6个月和12个月的避孕；• DARE-FRT1，作为体外受精治疗计划的一部分，一种阴道内环，设计用于连续递送生物相同的黄体酮长达14天用于黄体期支持；以及• DARE-PTB1，一种阴道内环，设计用于连续递送生物相同的黄体酮长达14天，用于预防早产。此外，我们的产品组合还包括以下临床前阶段项目：• DARE-LARC1，一种提供左炔诺孕酮的避孕植入物，采用以女性为中心的设计，有可能成为一种长效但方便且用户可控的避孕选择；115
• DARE-RH1，一种针对CatSper离子通道的男女非激素避孕的新方法；• DARE-PTB2，一种通过抑制应激反应蛋白预防和治疗特发性早产的新方法。见项目1。本报告第一部分中的“业务”，以获取有关我们的候选产品的更多信息。我们的主要业务包括通过后期临床开发和/或监管批准推进我们的候选产品组合的研发活动。在2025年期间，我们还采取行动，根据FDCA第503B条将我们专有的西地那非乳膏配方推向市场。在我们获得额外资本以满足我们的运营需求之前，我们将主要集中我们的资源推进Ovaprene。此外，我们预计将为DARE-LARC1和DARE-HPV项目产生大量研发费用，但我们也预计这些费用将得到非稀释性资金的支持，就DARE-LARC1而言，至少到2026年，就DARE-HPV而言，到2026年10月。更多信息见所附合并财务报表附注15，“赠款奖励”。如下文所述，我们将需要筹集大量额外资金，以继续为我们的运营提供资金并执行我们目前的业务战略。我们的业务受到生物制药公司常见的许多风险的影响（见项目1A。本报告第一部分中的风险因素）以及在美国和外国司法管辖区开发和获得处方药和药物/器械产品监管批准的过程具有内在的不确定性，需要花费大量的财政资源而不能保证成功。产品的商业化和遵守适用的法律法规，需要进一步花费大量的财政资源，而不能保证商业上的成功。商业化所需的批准后财务资源金额以及我们可能从任何产品的销售中获得的潜在收入将因许多因素而有很大差异，包括我们是否以及在多大程度上建立我们自己的销售和营销能力和/或与拥有成熟商业化基础设施的第三方进行并保持商业合作。根据第503B节将西地那非乳膏推向市场的近期事件我们正在采取行动，根据FDCA第503B节将我们专有的西地那非乳膏配方推向市场，我们预计将在2025年第四季度开始记录由此产生的销售收入。见项目1。本报告第一部分中的“BUSINESS – 503B Compounding”以获取更多信息。根据第503B节将我们的专有西地那非乳膏配方推向市场是我们双路径方法的一部分，即尽快将我们的一些专有配方推向市场，因为我们认为，在我们继续寻求FDA批准我们的候选产品的同时，女性不应该等待所需的解决方案。同时，我们将继续寻求FDA批准西地那非乳膏作为治疗FSAD的药物。通过503B复合将我们专有的西地那非乳膏配方推向市场不会影响FDA批准的西地那非乳膏产品的监管程序或商业机会。相反，如果成功，503B复利将成为现有资产的收入来源，对我们的股东来说是非稀释的。要根据第503B条将我们专有的西地那非乳膏配方推向市场，除其他外，我们需要成功确定并与一个或多个503B注册的外包设施达成令人满意的安排，我们打算将我们的资源集中在供应商对供应商关于疾病状态和我们专有的西地那非乳膏配方的教育上，利用在线资源，包括基于网络的订购平台以及与远程医疗平台和供应商的合作。我们预计需要投资不超过100万美元，以支持一家503B注册的外包设施，开展特定于我们的西地那非乳膏配方的技术转让活动，启动宣传活动，并促进获得我们专有的西地那非乳膏配方，作为提供者和妇女的一种选择。我们的目标是在2025年第二季度提供有关实现这些目标的战略合作伙伴关系的最新信息。不符合纳斯达克上市证券最低市值要求的情况2024年8月12日，我们收到了纳斯达克 Stock Market LLC（纳斯达克）的信函，通知我们，我们不符合纳斯达克上市规则第5550（b）（2）条中关于继续在纳斯达克资本市场上市的要求。纳斯达克上市规则第5550（b）（2）条要求在纳斯达克上市的公司必须保持上市证券的最低市值为3500万美元， 我们称之为最小MVP规则。我们获得了180116的初始期
日历日，或至2025年2月10日，重新遵守最低MVP规则。2025年2月13日，纳斯达克的上市资格部通知我们，由于我们未能在2025年2月10日之前重新遵守最低MVP标准规则，除非我们及时要求在纳斯达克听证小组或该小组举行听证会，否则我们的普通股将从纳斯达克退市。2025年2月20日，我们要求在小组举行听证会，该听证会要求暂停我们的普通股退市，以待小组在听证会后作出决定以及小组可能批准的任何延长期到期。聆讯发生于2025年3月25日。根据已发布的纳斯达克指引，专家组通常会在听证会后30天内发布决定。无法保证小组将授予我们任何延长期，在此期间重新遵守最低MVP S规则，或者如果授予任何延长期，我们将在该延长期内重新遵守最低MVP S规则，或者我们将以其他方式成功地维持我们的普通股在纳斯达克资本市场的上市。请参阅项目1A中“与我们的证券相关的风险”中标题为“如果我们未能重新恢复并保持符合纳斯达克资本市场的继续上市要求，我们的普通股可能会被暂停上市和退市，这可能（其中包括）限制对我们普通股的需求，严重损害我们筹集额外资金的能力，并对我们普通股的市场价格和交易市场的效率产生不利影响。本报告风险因素。Ovaprene关键3期研究CRADA下的NICHD性能见项目1。“BUSINESS – Our Pipeline：Clinical-Stage Programs – Ovaprene®– Pivotal 3期临床研究”在本报告第一部分中，讨论了美国新总统政府在2025年第一季度采取的行政命令和其他行动对Ovaprene的3期临床研究和NICHD履行CRDA职责的能力的影响。Theramex共同开发和许可协议见项目1。本报告第一部分中的“BUSINESS – Pipeline Development Strategic Agreements – Theramex Co-development and License Agreement”，用于讨论我们在2025年2月与Theramex签订的协议。2024年12月收到赠款资助分期付款以支持DARE-LARC1，我们收到了250万美元的付款，作为赠款下的最新一期付款，用于推进我们的研究性避孕药具DARE-LARC1在非临床原理验证研究和其他IND授权工作中的开发，以允许向FDA提交IND申请，开始人体测试将需要获得其批准。根据赠款协议的条款，我们可能会获得总额高达约4900万美元的资金，用于支持DARE-LARC1的非临床开发。截至本报告提交之日，我们已收到赠款协议项下此类潜在总金额的累计总额约3180万美元。额外付款的条件是计划满足特定的开发和报告里程碑。有关授予协议的更多信息，请参见随附综合财务报表附注15，“授予奖励-其他非稀释性授予资金-2021年DARE-LARC1授予协议”。117
DARE-HPV的非稀释性资金奖励在2024年12月，我们收到了来自美国国立卫生研究院的组成部分国家过敏和传染病研究所（NIAID）的奖励通知，我们获得了一笔100万美元的赠款，用于支持在2024年12月至2025年11月的初始项目年度开发DARE-HPV的非临床活动，并建议为随后一年追加100万美元，具体取决于资金的可得性和项目的令人满意的进展，由NIAID确定。2024年10月，我们与National Collegiate Inventors and Innovators Alliance，Inc. d/b/a VentureWell签订了一项分授予协议，根据该协议，我们有权获得高达1000万美元的基于里程碑的付款，前提是我们实现了与推进我们的DARE-HPV计划相关的特定研究活动和目标，包括在截至2026年10月的大约24个月期间开始一项2期临床研究，以评估DARE-HPV在清除女性高风险HPV感染方面的安全性和初步疗效。我们预计，根据分授协议，超过一半的授标金额将在履约期的前12个月内支付给我们。迄今为止，我们已收到总额为250万美元的付款。本次分授协议是我们被HHS内的一家机构选为获奖者的结果。赠款协议以支持Ovaprene 3期研究和新的非激素避孕候选药物的鉴定和开发2024年11月，我们与基金会签订了赠款协议，根据该协议，我们获得了高达约1070万美元的新赠款，用于支持（i）扩大正在进行的Ovaprene 3期临床试验中的研究地点数量，以及（ii）有助于鉴定和开发新型非激素阴道内避孕候选药物的活动，适用于需要或愿意使用此类产品以避免意外怀孕的低收入和中等收入国家环境中的女性并为其所接受。根据赠款协议，我们在2024年11月收到了约540万美元的首期付款。额外付款取决于我们在赠款协议期限内实现特定的开发和报告里程碑，该期限延长至2026年10月。有关赠款协议的更多信息，请参见随附财务报表附注15，“赠款奖励--其他非稀释性赠款资金--2024年避孕产品候选赠款协议”。Equity Line于2024年10月与Lincoln Park Capital Fund，LLC或Lincoln Park订立购买协议及注册权协议。根据购买协议的条款和条件，我们有权但没有义务向林肯公园出售，林肯公园有义务购买最多1500万美元的普通股。向林肯公园出售我们的普通股（如果有的话）将受到某些限制，并可能在自2024年11月27日开始的24个月期间（我们称之为开始日期）内不时发生，由我们全权酌情决定。在生效日期后，我们可自行酌情决定，在我们选定的普通股收盘价不低于每股0.50美元的任何营业日，我们可指示Lincoln Park购买最多30,000股我们的普通股（如果我们发起购买当日的普通股收盘价分别不低于5.00美元或7.50美元，则最多可购买35,000股和40,000股，根据股票分割和类似交易的惯常调整）的购买价格等于（i）我们发起购买的营业日我们普通股的最低销售价格和（ii）我们发起购买的营业日之前的10个营业日期间我们普通股的三个最低收盘销售价格的平均值中的较低者。不过，林肯公园在任何一次购买中的最高承诺可能不会超过50万美元。此外，我们还可能指示林肯公园购买其他数量的普通股，作为加速购买和额外的加速购买，但受购买协议规定的限制，以购买协议规定的每股购买价格计算，但在任何情况下均不得低于我们在向林肯公园发起这些购买的通知中规定的最低每股价格。此外，根据适用的纳斯达克规则，我们根据购买协议向林肯公园发行或出售的普通股不得超过1,711，172股，我们将其称为交易所上限， 除非（i）我们获得股东批准发行超过交易所上限的股票，或（ii）根据股权额度协议向林肯公园出售我们普通股的所有适用销售的平均价格等于或超过每股3.59美元（这代表（a）紧接购买协议签署前我们普通股在纳斯达克的每股官方收盘价中的较低者以及（b）在紧接购买协议日期的前一个交易日结束的连续五个交易日内，我们的普通股在纳斯达克的官方平均收盘价）。我们也可能不会根据购买协议向林肯公园出售股份，如果这会导致林肯118
Park实益拥有我们当时已发行普通股股份的4.99%以上，这限制了我们所说的实益所有权上限。林肯公园经向我们发出书面通知，可将受益所有权上限提高至最高9.99%。任何增加实益所有权上限将在该书面通知送达我们后的第61天之前生效。就订立购买协议而言，我们向Lincoln Park发行137,614股我们的普通股，作为其根据协议购买股份的承诺的代价。美国政府政策和资金及监管不确定性由于美国新一届总统政府领导下的联邦政策和监管变化，未来可能会对妇女健康部门以及制药和生物制药行业产生重大影响，包括在与监管框架和监督、研发资金、药品定价改革、全球贸易政策和关税等领域。我们继续监测这些事态发展，这可能带来新的机遇，也可能带来挑战。这些变化对我们业务的潜在影响可能是巨大的。我们的业务战略包括寻求非稀释资金来源和合作以支持产品开发，我们已获得联邦政府的赠款和奖励，以支持我们的几个开发计划。我们对Ovaprene的关键3期研究和我们的DARE-HPV项目正得到联邦政府资金的大力支持。我们对Ovaprene的关键3期研究部分是在我们与NICHD的CRADA下进行的，根据我们与VentureWell达成的2024年10月分授予协议和NIAID于2024年12月授予的赠款，我们的DARE-HPV项目的推进得到了联邦政府资金的支持。如果联邦政府资金流动所依据的主要协议被终止，我们的分授协议将自动终止，如果主要协议发生重大变化，将对VentureWell的财务产生重大不利影响，VentureWell可能会为方便起见而终止，如果终止，我们将仅获得截至终止之日实现的里程碑的报酬。如项目1所述。" BUSINESS – Our Pipeline：Clinical-Stage Programs – Ovaprene®– Pivotal 3期临床研究”在本报告第一部分中，美国总统行政当局在2025年第一季度采取的行政命令和其他行动对3期研究和NICHD履行CRDA职责的能力产生了负面影响，未来的发展，包括与2025年1月发布的行政命令有关的发展，可能对研究产生重大不利影响。鉴于新一届美国总统政府领导下的联邦政策、执法和监管变化存在高度不确定性，而且情况正在迅速演变，包括联邦政府行动受到法律挑战的结果，我们目前无法合理预测对我们业务的潜在影响。2024年7月1日反向股票分割，我们对已发行的普通股进行了1比12的反向分割。在反向股票分割生效时，每12股我们的普通股自动重新分类并合并为一股我们的普通股。没有因反向股票分割而发行零碎股份。原本有权获得零碎股份的股东，他们的零碎权益自动四舍五入到下一整股。本报告中列报的前期所有普通股份额和每股数据均已追溯调整，以反映反向股票分割的影响，而不对发行的整股代替零碎股份生效。更多信息见所附合并财务报表附注2和9。财务概览收入我们的收入反映了根据我们与欧加隆就XACIATO商业化达成的许可协议所赚取的款项。根据我们与XOMA的传统特许权使用费购买协议，自2024年4月1日及之后，根据我们与欧加隆的许可协议，我们原本有权根据XACIATO的净销售额获得的所有特许权使用费和潜在里程碑付款，将扣除根据我们与第三方许可方TriLogic Pharma，LLC和MilanaPharm LLC的独家许可协议以及根据我们与UIE的特许权使用费融资协议支付的款项后，支付给XOMA。因此，自2024年4月1日及之后，我们根据与欧加隆的许可协议根据XACIATO的净销售额确认的任何收入将支付给UIE，并确认为非现金特许权使用费收入。未来，我们可能会从与战略合作相关的许可费、里程碑付款、研发付款以及未来产品的产品销售中获得收入， 如果有的话。我们产生此类收入的能力将取决于我们产品119的临床开发程度
候选者获得成功，我们或战略合作者将获得监管部门的批准，以销售此类候选产品，以及最终获得批准的产品的商业成功。如果我们未能及时完成候选产品的开发，或未能获得此类候选产品的监管批准，我们产生未来收入的能力和我们的经营业绩将受到重大不利影响。研发费用我们在一个财政年度的大部分运营费用是研发或研发费用，其中很大一部分，不包括那些由非稀释性赠款资助的费用，与我们已达到人体临床研究开发阶段的候选产品的临床开发相关。我们预计，至少在未来十二个月内，我们的研发费用将继续占我们运营费用的大部分。研发费用主要包括：•直接项目成本，包括：⑤根据与临床研究组织（CRO）、调查场所和其他第三方的协议产生的费用，这些第三方协助开展我们的临床试验和非临床研究，并代表我们开展其他研发和监管事务活动，⑤合同制造费用，主要用于生产用于我们的临床试验和非临床研究的材料，⑤与收购公司、技术和相关知识产权以及其他资产相关的交易成本，⑤根据我们的产品候选者实现其中规定的研发和监管里程碑，在收购和许可安排下应付给第三方的里程碑付款，以及•间接成本，包括：⑤与人员相关的成本，包括从事研发职能的员工的工资、奖金、福利、工资税和基于股票的补偿费用，⑤由第三方提供服务的成本，包括咨询服务，⑤与设施相关的成本，包括租金和维护成本，以及保险、折旧、用品和杂项费用，⑤与差旅、参加会议、服务合同、信息技术、会费和订阅相关的成本。我们在发生时确认研发费用。外部费用是根据我们使用我们的服务提供商向我们提供的信息或我们对每个报告日期已执行的服务金额的估计对完成特定任务的进展进行的评估确认的。我们在收到将用于研发的商品或服务之前支付的不可退还的款项在相关商品交付或服务执行时确认为费用。根据收购、许可和期权协议向第三方支付的里程碑付款在发生时或在我们认为很可能发生时予以确认。在任何时候，我们都在致力于处于不同发展阶段的多个项目。我们预计，我们将根据我们的现金资源，并根据正在进行和未来的临床试验和临床前研究的结果、监管发展以及我们对每个候选产品的商业潜力的持续评估，确定要追求哪些候选产品以及为每个开发项目持续提供多少资金。我们通常在特定基础上跟踪直接研发成本，并将在逐个项目的基础上提出我们关键开发项目的直接成本。我们计划一般按发展阶段在综合基础上列报所有其他方案的直接成本。具体而言，我们将为（a）处于（i）高级临床开发（第2阶段-准备就绪至第3阶段）、（ii）第1阶段临床开发或我们认为处于第1阶段-准备就绪、以及（iii）临床前阶段和（b）其他开发项目提供综合直接成本。我们不会逐个程序跟踪间接成本，因为这些成本通常部署在多个开发程序中。投资于开发和寻求监管批准我们的临床阶段和1期就绪产品候选者以及开发任何其他潜在的产品候选者我们可能推进并通过临床试验追求监管批准，将增加我们的研发费用。与上述相关的活动将需要在监管支持、临床用品、库存积累相关成本以及向许可人支付基于成功的里程碑方面大幅增加投资。此外，我们继续评估120
有机会获得或获得其他候选产品和技术的许可，这可能会导致更高的研发费用，原因之一是里程碑付款。在XACIATO首次商业销售之前，我们将与生产XACIATO商业用品相关的合同制造费用以及与XACIATO相关的监管事务活动成本确认为研发费用。继XACIATO的第一次商业销售之后，以及在我们作为XACIATO的NDA持有人并向欧加隆提供XACIATO商业供应的过渡期间，这些费用被确认为一般和行政费用。我们承认澳大利亚研发税收激励计划，或称税收激励，是一种减少研发费用（对冲研发费用）的做法。这些金额是根据我们符合条件的研发支出确定的，并且不可退还，前提是为了符合获得税收优惠的资格，申报实体在提出报销索赔的纳税年度内的收入必须低于2000万澳元，并且不能由所得税豁免实体控制。税收优惠在有合理保证能够收到、相关支出已经发生、金额能够可靠计量或可靠估计时予以确认。我们已经收到并可能在未来收到来自政府实体、私人基金会和其他组织的赠款和其他财政奖励的资助，这些组织支持与我们的某些候选产品的开发相关的活动。由于我们在这些赠款或奖励下产生了符合条件的费用，我们在运营报表中将赠款资金确认为研发费用（反研发费用）的减少。如需更多信息，请参阅随附的合并财务报表附注2，“重要会计政策的列报基础和摘要——赠款资助”。截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度，我们分别确认了约880万美元和930万美元的反向研发费用。进行获得监管批准所必需的临床试验既昂贵又费时。我们可能不会在及时或具有成本效益的基础上获得任何候选产品的监管批准，或者根本不会。我们未来的研发费用和候选产品的成功概率可能会受到多种因素的影响，包括我们的临床试验和非临床研发活动的数量、范围、进展速度、费用、结果，我们的临床试验在哪些国家进行，我们的候选产品的临床开发阶段，制造我们的候选产品的成本和时间，我们根据需要扩大制造以支持后期临床试验的能力，如果获得批准，我们的候选产品的商业化，与我们的产品候选者的开发和批准有关的政府法规和监管指南的变化程度，进行临床试验的任何许可和适用监管机构的任何营销批准的时间、接收和条款，我们的产品候选者的竞争和商业可行性，我们建立和维护知识产权的程度，我们建立和维持许可、合作或其他安排的程度。因此，我们无法准确确定开发项目的持续时间和完成成本，或者我们是否、何时以及在多大程度上将从我们开发的任何产品中产生收入。许可证费开支许可证费开支包括根据我们的许可内安排应付的前期许可证费和年度许可证费。一般和行政费用一般和行政费用包括人员成本、设施费用、外部专业服务费用，包括法律、审计和会计服务、商业准备费用和里程碑费用。人事成本包括工资、福利和股票薪酬。设施费用包括租金和其他相关费用。商业准备费用包括顾问和顾问费用。里程碑费用包括根据我们的内部许可或其他协议应付给第三方的金额，根据这些协议，我们获得了基于产品实现其中规定的商业里程碑而在产品中使用的技术或其他知识产权的权利。最近发布的会计准则对最近发布的可能对我们的财务状况、经营业绩和现金流量产生潜在影响的会计公告的描述，在本年度报告10-K表其他部分所包含的经审计财务报表附注2中进行了讨论。121
关键会计政策和估计管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析是基于我们根据美国普遍接受的会计原则编制的合并财务报表。编制这些财务报表需要管理层作出估计和判断，这些估计和判断会影响资产、负债和费用的报告金额以及相关披露。在持续的基础上，我们评估这些估计和判断。我们的估计基于历史经验和我们认为在当时情况下合理的各种假设。这些估计和假设构成了对资产和负债的账面价值作出判断以及记录从其他来源不易看出的费用的基础。实际结果可能与这些估计存在重大差异。从历史上看，对我们估计的修订并未导致我们的财务报表发生重大变化。虽然我们的重要会计政策在此处包含的合并财务报表附注2中有更详细的描述，但我们认为，以下会计政策对描述我们的财务状况和经营业绩最重要，需要管理层做出最困难、最主观和最复杂的判断。•收入确认；•以股票为基础的薪酬；•出售未来付款；•赠款资助；以及•临床试验费用应计。根据ASC主题606或ASC 606确认收入，我们在承诺的商品或服务以反映我们预期有权获得的对价以换取这些商品或服务的金额转让给客户时确认收入。为确定与客户签订的合同的收入确认，我们执行五个步骤：（i）识别与客户签订的合同；（ii）识别合同中的履约义务；（iii）确定交易价格；（iv）将交易价格分配给合同中的履约义务；（v）在我们履行履约义务时（或作为）确认收入。在合同开始时，我们评估每项合同内约定的商品或服务，评估每项商品或服务是否可区分，并确定属于履约义务的商品或服务。然后，当（或作为）履约义务得到履行时，我们将分配给相应履约义务的交易价格金额确认为收入。在具有多个履约义务的合同中，我们开发需要判断的估计和假设，以确定每项履约义务的基础独立售价，这决定了交易价格如何在履约义务之间分配。对独立销售价格的估计可能包括有关预测收入或成本、开发时间表、贴现率以及技术和监管成功概率的估计。我们对每一项履约义务进行评估，以确定它是否能够在某个时间点或一段时间内得到满足。对完成履约义务的估计进度所作的任何变动，因此确认的收入将作为估计变动入账。此外，必须对可变对价进行评估，以确定它是否受到约束，因此被排除在交易价格之外。合作收入。我们订立合作和许可协议，根据这些协议，我们将对我们的产品或产品候选者的某些权利许可给第三方。这些安排的条款通常包括向我们支付以下一项或多项：不可退还的前期许可费；开发、监管和/或商业里程碑付款；以及许可产品净销售额的特许权使用费。迄今为止，我们尚未确认任何协作收入。许可费收入。如果我们的知识产权许可被确定为与合同中确定的其他履约义务不同，我们在许可转让给客户且客户能够使用许可并从许可中受益时，确认来自分配给许可的不可退还的预付费用的收入。对于与其他承诺捆绑的许可，我们利用判断来评估合并履约义务的性质，以确定合并履约义务是否随着时间的推移或在某个时间点得到履行，如果随着时间的推移，为确认来自不可退还的前期费用的收入而衡量进展的适当方法。我们评估每个报告期的进度衡量标准，并在必要时调整业绩和相关收入确认的衡量标准。到目前为止，我们已经确认了1100万美元的许可费收入， 全部来自根据我们与欧加隆的许可协议收到的将XACIATO商业化的付款。里程碑。在我们作为许可方的每项安排的开始阶段，包括发展、监管或商业里程碑，我们评估是否认为实现这些里程碑是可能的，并且122
采用最可能金额法估算交易价格中应包含的金额。如果很可能不会发生重大收入转回，则相关的里程碑价值包含在交易价格中。不在我们控制范围内的里程碑付款，例如特定里程碑的实现取决于第三方的活动或监管批准，在特定里程碑发生之前，不被视为可能实现。迄今为止，我们已经确认了180万美元的里程碑收入，这意味着我们根据与欧加隆就XACIATO的首次商业销售签订的许可协议收到了180万美元的里程碑付款。版税。对于包含基于销售的特许权使用费的安排，包括基于销售水平的里程碑付款，并且许可被视为与特许权使用费相关的主要项目的安排，我们在（i）相关销售发生时，或（ii）部分或全部特许权使用费已分配的履约义务已得到履行（或部分得到履行）时（以较晚者为准）确认收入。迄今为止，我们已经确认了大约18,000美元的特许权使用费收入。产品供应。包括由被许可人酌情承诺未来供应用于商业供应的产品的安排通常被视为可选项。我们评估这些选择是否为被许可人提供了一项重大权利，如果是，则将它们作为单独的履约义务进行会计处理。我们根据我们在转让给客户之前的任何时间对指定产品的控制程度来评估我们是否是安排中的委托人或代理人。如果我们是作为委托人，收入是按总额确认的。如果我们以代理身份，则按净额确认收入。迄今为止，我们已确认与我们的XACIATO产品供应安排相关的约205,000美元收入（以及归属于收入成本的201,000美元其他费用），这些收入记录在我们的综合运营和综合亏损报表的其他收入中。关于2023年12月将XACIATO的NDA转让给欧加隆，该安排已终止，我们将不会在未来确认与该安排相关的产品供应收入。以股票为基础的补偿所有以股票为基础的奖励的补偿成本在授予日根据奖励的公允价值计量（使用Black-Scholes期权定价模型确定），并在必要的服务期（一般为奖励的归属期）内确认为费用。在授予日确定基于股票的奖励的公允价值需要大量的估计和判断，包括估计我们普通股的市场价格波动、未来股票期权的行使行为和必要的服务期。由于我们行使股票期权的历史有限，我们应用了SEC员工会计公告110规定的简化方法，以股份为基础的支付：估值方法中使用的某些假设-预期期限，来估计预期寿命。向非董事的非雇员发行的股票期权或带有业绩条件的股票奖励在授予日计量，并在业绩完成时予以确认。有关更多信息，请参阅本报告中我们的合并财务报表附注10。出售Future Payments于2024年4月29日，我们与XOMA（美国）LLC（“XOMA”）签订并完成了传统特许权使用费购买协议和合成特许权使用费购买协议，据此，我们向XOMA（i）我们将根据XACIATO的净销售额从欧加隆收到的所有未来净特许权使用费和潜在的净里程碑付款，（ii）Ovaprene未来净销售额的一部分以及我们根据与拜耳有关Ovaprene的许可协议可能收到的潜在未来里程碑付款的一部分，及（iii）西地那非乳膏未来净销售额的一部分。我们从XOMA收到了2200万美元，与签订特许权使用费购买协议有关。根据特许权使用费购买协议的条款，如果XOMA根据特许权使用费购买协议收到的付款总额超过8800万美元，那么XOMA将就根据特许权使用费购买协议连续收到的每2200万美元XOMA向我们支付1100万美元。如果我们赚取任何此类付款，它们将在ASC 606（收入确认）下作为可变对价入账，并将在收到此类付款时记录为收入。我们评估了XACIATO、Ovaprene和Sildenafil Cream在我们预计XOMA根据特许权使用费购买协议收到总付款8800万美元所需的这段时间内从XACIATO、Ovaprene和Sildenafil Cream的特许权使用费和里程碑付款中获得的XOMA的预期现金流， 并决定将我们从XOMA收到的与签订特许权使用费购买协议有关的2200万美元（扣除交易成本约160万美元）分配给XACIATO的传统特许权使用费购买协议，而不将其中任何一项分配给Ovaprene和西地那非乳膏的合成特许权使用费购买协议。在我们确定商业化之前，在我们预计将从Ovaprene和西地那非乳膏赚取的特许权使用费和里程碑付款中流向XOMA的现金流预计将在我们预计将从XOMA增加到123所需的期间内微乎其微
根据特许权使用费购买协议，收到总额为8800万美元的付款，因为与XACIATO不同，Ovaprene和西地那非乳膏目前不是商业资产。我们确定，传统的特许权使用费购买协议代表完全出售一项非金融资产（我们对XACIATO的权利、所有权和权益以及与XACIATO的商业销售相关的未来付款），而对于该资产，XOMA承担所有利益，并且我们在未来没有义务或参与，因此应在会计准则编纂（“ASC”）610-20、其他收益-非金融资产终止确认的损益范围内进行会计处理。扣除交易成本约160万美元后的2200万美元在我们的综合经营报表和综合亏损中记为其他收入。赠款资助我们根据美国政府颁发的赠款和一个非营利基金会获得一定的研发资助。根据我们在2018年采取的一项政策，我们在运营报表中将赠款资助确认为研发费用的减少，或与研发相反，因为相关成本是为了在授予期内履行这些义务而产生的。预先收到的研发费用产生的赠款资助付款在我们的综合资产负债表中记录为递延赠款资助负债。截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度，我们对赠款资助研发费用的前期估计没有重大调整。有关更多信息，请参阅本报告中我们的合并财务报表附注15。临床试验费用应计我们估计与供应商、CRO和顾问的合同以及与开展临床试验相关的临床现场协议项下的义务所产生的费用。这些合同的财务条款各不相同，可能导致付款流量与提供材料或服务的期间不匹配。我们在提供服务和付出努力的期间记录临床试验费用。我们根据患者进展和试验各方面的时间安排衡量的试验进展情况来计提这些费用。我们通过财务模型估计应计项目，同时考虑到与适用人员和外部服务提供商就试验进展进行的讨论。在临床试验过程中，如果实际结果与我们的估计不同，我们可能会调整我们的临床应计费用。我们根据当时已知的事实和情况，估算截至每个资产负债表日的应计费用。我们的临床试验应计费用取决于CRO和其他第三方供应商的准确报告。尽管我们预计我们的估计不会与实际发生的金额存在重大差异，但我们对所提供服务的状态和时间的理解相对于所提供服务的实际状态和时间可能会有所不同，并可能导致任何特定时期的报告金额过高或过低。截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度，我们对临床试验应计费用的前期估计没有重大调整。124
截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度的经营业绩比较下表汇总了我们截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度的综合经营业绩，以及适用项目的美元和百分比变化：截至12月31日止年度，变化20242023$%收入许可费收入$ — $ 1,000，000 $（1,000，000）（100）%里程碑收入— 1,800，000（1,800，000）（100）%特许权使用费收入9,7847，8851,89924%总收入9,7842，807,885（2,798，101）（100）%运营费用一般和管理费用$ 9,156，061 $ 12,109，691 $（2,953，630）（24）%研发费用14,205，20821,538，074（7,332，866）（34）%许可费费用100,000100，000 —— %总运营费用23,461，26933,747，765（10,286，496）（30）%运营亏损（23,451，485净额20,379，376 — 20,379，376100%其他收入（费用）净额（981,490）778,489（1,759，979）（226）%净亏损$（4,053，599）$（30,161，391）$ 26,107，792（87）%收入截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度的收入与我们与欧加隆就XACIATO商业化达成的许可协议有关。2023年，我们在2023年7月执行许可协议修正案时确认了100万美元的许可费收入，与XACIATO首次商业销售相关的里程碑收入为180万美元，第四季度XACIATO净销售的特许权使用费约为7900美元。一般和行政费用2023至2024年一般和行政费用减少约300万美元，主要是由于（i）商业准备费用减少约160万美元，（ii）人员成本减少约60万美元，原因是员工人数减少，（iii）基于股票的补偿费用约30万美元，（iv）2023年第一季度的一次性欺诈损失约20万美元，扣除我们根据保险单收到的收益，与我们遭受的通常被称为“商业电子邮件泄露欺诈”的刑事欺诈有关，及（v）专业服务开支约20万美元。研发费用下表汇总了我们在所示期间的研发费用，以及这些项目在美元和百分比方面的变化：125
截至12月31日的年度，变化20242023$%直接项目成本：Ovaprene（1）$ 8,518，495 $ 3,762，611 $ 4,755，884126%西地那非乳膏，3.6% 2,361，0527,746，264（5,385，212）（70）%其他晚期临床阶段方案1,321，8883,498，955（2,177，067）（62）% 1期和1期就绪临床阶段项目（1）761,7212，912,857（2,151，136）（74）%临床前阶段项目（1）4,233，7627,432，439（3,198，677）（43）%其他开发项目27,542189，706（162,164）（85）% Contra研发费用（2）（7,685，533）（8,965，347）1,279，814（14）%直接项目总成本9,538，92716,577，485（7,038，558）（42）%间接成本：人员相关（含股票报酬）5,611，0575,566，01645,0411%外部服务（含咨询）54338,114（37,571）（99）%研发费用总额$ 14,205，208 $ 21,538，074 $（7,332，866）（34）%（1）适用的项目获得赠款资助和/或税收优惠。所示期间的研发费用金额以毛额为基础显示（即不扣除适用项目的反向研发费用金额。见下文脚注（2）。（2）截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度，这些对冲研发费用确认如下：（a）Ovaprene，分别为0.2百万美元和0美元；（b）其他高级临床阶段项目，分别为0美元和0.1百万美元；（c）1期和1期准备就绪临床阶段项目，分别为130万美元和0.9百万美元；（d）临床前阶段项目，分别为620万美元和790万美元。2023-2024年研发费用减少约730万美元，主要是由于完成了2023年6月完成的2b期RESPOND临床研究，导致与西地那非乳膏开发活动相关的成本减少，但部分被与我们正在进行的Ovaprene关键3期临床试验以及Ovaprene的制造和监管事务活动相关的成本增加所抵消。截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度的研发费用主要抵消了DARE-LARC1的直接项目成本，DARE-LARC1是我们的临床前阶段项目之一。在截至2024年12月31日和2023年12月31日的每一年中，我们累积或支付了根据我们与DARE-HRT1相关的许可协议应付的年度许可维护费中的100,000美元。关于这一年度许可证维持费的进一步讨论，见所附合并财务报表附注3“战略协议——管道开发战略协议”。其他收入（费用）出售特许权使用费和里程碑权利，净额2040万美元的2024年其他净收入是2024年4月根据特许权使用费购买协议向我们支付的2200万美元，净额约160万美元的交易成本。其他收入（费用），净额2024年其他收入（费用）较2023年减少180万美元，主要是由于处置一项固定资产的损失为60万美元，与2024年特许权使用费利息协议相关的利息支出约为80万美元，以及2024年现金余额赚取的利息减少。126
流动性和资本资源运营计划和未来资金需求截至2024年12月31日，我们的累计赤字约为1.753亿美元，现金和现金等价物约为1570万美元，营运资金赤字约为320万美元。我们将需要额外的资金来满足我们到2025年第三季度的运营需求，并在到期时履行我们目前的义务。截至2024年12月31日，我们所有的现金和现金等价物代表根据赠款协议收到的资金，这些资金通常可能仅用于根据这些赠款协议开展相应项目的直接成本。我们以持续经营为基础编制了随附的合并财务报表，其中假定我们将在正常经营过程中变现我们的资产并清偿我们的负债。我们有运营亏损的历史，我们预计，随着我们继续开发并寻求将我们的候选产品推向市场，至少在未来几年内，运营将出现重大亏损、净亏损和运营产生的负现金流。我们依赖于从一个或多个第三方来源获得大量额外资本，以满足我们自所附综合财务报表发布之日起至少未来12个月的营运资金需求和其他流动性需求。这些情况对我们持续经营的能力提出了重大质疑。随附的合并财务报表不包括任何调整，以反映未来可能对资产的可收回性和重新分类产生的影响，也不包括我们保持持续经营能力的不确定性结果可能导致的负债金额和分类。我们正在与额外资本的潜在第三方来源进行持续讨论，我们将继续评估并可能寻求各种筹资选择，包括出售股权（包括根据我们的股权额度安排和在ATM发行中出售我们的普通股（见下文“——资本资源”））、债务融资、政府或其他赠款资金、合作、结构性融资以及战略联盟或其他类似类型的安排。然而，我们筹集额外资本的能力将取决于多种因素，其中许多方面并不完全在我们的控制范围内，并且无法保证在需要时可以获得资本，或者如果可以获得，将以对我们和我们的股东有利的条件获得资本。筹集额外资本可能会对我们的股东造成重大稀释，限制我们的运营或要求我们放弃对我们的技术或候选产品及其未来收入来源的权利。见项目1A中“与我们的财务状况和资金需求相关的风险”下的风险因素。本报告风险因素。如果我们无法在需要时、以优惠条件或根本无法筹集资金，我们将无法继续开发我们的候选产品，将需要重新评估我们计划的运营，并可能需要推迟、缩减或取消我们的部分或全部候选产品计划、减少开支、申请破产、重组、与另一实体合并或停止运营。例如，近年来，由于我们的资本资源有限，我们将资源主要集中在Ovaprene和西地那非乳膏的推进上，除非某个项目得到了赠款或其他非稀释性资金的支持，并且我们推迟了其他项目的研发活动。如果我们无法持续经营，我们可能不得不清算我们的资产，并可能实现的价值大大低于我们财务报表上的价值，股东可能会损失他们对我们普通股的全部或部分投资。我们在一个会计年度的大部分运营费用都是研发费用。我们2025年的研发费用，在我们获得额外资金来满足我们的运营需求之前，将主要与我们正在进行的关键的Ovaprene 3期临床研究相关。然而，我们计划继续推进DARE-LARC1的临床前开发，其费用由赠款资助支持，并在我们2024年10月分授予协议和2024年12月NIAID赠款奖励下的资金支持下，推进DARE-HPV向2期临床研究的开发。假设我们能够筹集到必要的资金来继续我们的运营， 我们预计，我们2025年的研发费用以及我们的一般和管理费用将与2024年的此类费用金额相似。我们预计，在可预见的未来，我们的运营费用将继续是与上述“财务概览”中所述的此类费用的性质一致的研发费用以及一般和管理费用。如果获得批准，我们未来的费用还可能包括与我们的候选产品商业化相关的重大成本，具体取决于我们建立的商业合作的类型、性质和条款，特别是如果我们决定直接参与商业化活动而不是通过第三方合作者。我们未来的资本需求很难预测，因为它们将取决于许多高度可变和难以预测的因素，包括但不限于项目1A中“与我们的财务状况和资本需求相关的风险”下讨论的因素。本报告风险因素。我们无法准确确定127
我们开发计划的持续时间和完成成本，或者我们是否、何时以及在何种程度上将从我们开发的任何产品中产生收入。资本资源从历史上看，用于为我们的运营提供资金的现金来自多种来源，主要来自出售我们的普通股股票。我们还通过非稀释性赠款、战略合作和版税货币化交易获得了大量现金。我们与Stifel、Nicolaus & Company、Incorporated或Stifel签订了销售协议，不时通过ATM发行出售我们的普通股，根据该协议，Stifel担任我们的代理。在2024年期间，我们根据销售协议出售了109,655股普通股，净收益约为50万美元。根据销售协议出售的我们的普通股股份将根据我们在S-3表格（文件编号333-278380）上的货架登记声明发售和出售，该声明由SEC于2024年5月10日宣布生效，其中包含的基本招股说明书及其日期为2024年5月10日的招股说明书补充文件涉及发行最多1810万美元的我们的普通股，以及与根据销售协议发行我们的普通股股份有关的任何后续招股说明书补充文件。我们与林肯公园签订了一份购买协议，根据该协议，在符合条件的情况下，我们有权但没有义务向林肯公园出售，林肯公园有义务购买最多1500万美元的普通股。向林肯公园出售我们的普通股（如果有的话）将受到某些限制，并可能在2024年11月27日开始的24个月期间内，由我们自行酌情不时发生。根据这项购买协议，我们在2024年期间没有出售任何普通股。见上文“—近期事件—股权线”。如上所述，我们正寻求根据FDCA第503B条将我们专有的西地那非乳膏配方推向市场，我们预计将在2025年第四季度开始记录由此产生的销售收入，但是，我们预计此类收入的金额（如果有的话）在2025年不会是重大的。我们与XOMA的特许权使用费购买协议可能是未来资金的来源；但是，我们未来是否从XOMA收到任何付款将取决于XOMA是否首先根据这些协议收到的付款总额等于超过8800万美元，这可能不会发生，并且部分取决于XACIATO的商业成功，这是我们无法控制的。我们与拜耳就Ovaprene在美国的进一步开发和商业化达成的许可协议，如果获得批准，可能是未来的资本来源；然而，我们是否会从拜耳收到任何未来的付款将取决于拜耳是否会在我们完成正在进行的关键的Ovaprene 3期临床研究后行使其权利，通过支付2000万美元来使许可生效，我们预计该研究不会在2025年完成。此外，拜耳可能支付的2000万美元的一部分将支付给XOMA，如下文“—合同义务和其他承诺—与XOMA的版税购买协议”中所讨论的。递延赠款资金我们根据与基金会的赠款协议获得了大量资金，我们通常会在产生符合条件的费用之前收到赠款资金。根据此类赠款协议的条款，我们收到的资金可能仅用于根据这些赠款协议开展相应项目的直接成本，但此类资金的大约10%除外，这些资金可能用于支持我们整个运营的一般管理费用和管理费用。尚未支出的已收到资金在我们的综合资产负债表中既记录为现金和现金等价物，也记录为递延赠款筹资负债。根据公认会计原则已支出但尚未支出的已收到资金也在我们的综合资产负债表中记录为部分递延赠款融资负债。截至2024年12月31日，我们的递延赠款资助负债约为1660万美元，基本上全部由用于DARE-LARC1计划和Ovaprene 3期临床研究的未动用资金组成。有关这些赠款协议的更多信息，请参见所附合并财务报表附注2，“重要会计政策的列报基础和摘要——赠款资金”，以及附注15，“赠款奖励——其他非摊薄性赠款资金”。128
现金流量下表显示了我们在所示期间的现金流量摘要：截至2024年12月31日止年度2023年经营活动提供（用于）的现金净额$ 5,394，247 $（38,856，654）投资活动使用的现金净额（573,046）（629,430）筹资活动提供的现金净额433,83015，637,120汇率变动对现金、现金等价物和限制性现金的影响（67,913）（9,585）现金、现金等价物和限制性现金净增（减）额$ 5,187，119 $（23,858，549）截至12月31日止年度经营活动使用的现金净额，2024年包括410万美元的净亏损，减少了约220万美元的非现金股票补偿费用。提供经营现金的组成部分包括预付费用减少约360万美元、递延赠款筹资增加约280万美元、其他应收款减少约70万美元、与特许权使用费利息融资协议有关的应付利息增加约50万美元、应计费用增加20万美元以及存款减少40万美元。减少经营现金的组成部分是，应付账款减少约190万美元，其他非流动资产减少约34000美元。截至2023年12月31日止年度，用于经营活动的现金包括净亏损3020万美元，减少了约250万美元的非现金股票补偿费用。提供经营现金的组成部分是，应付账款增加约140万美元，其他应收款减少约80万美元，预付费用减少约50万美元。减少经营现金的组成部分包括：应计费用减少约830万美元、递延赠款筹资减少约460万美元、主要与建造资本设备所支付的存款有关的存款增加120万美元，以及其他非流动资产减少约10000美元。投资活动所用现金净额截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度投资活动所用现金净额分别与购买财产和设备有关约573,000美元和629,000美元。融资活动提供的现金净额截至2024年12月31日止年度，融资活动提供的现金净额约为40万美元，主要包括（i）根据ATM销售协议出售我们的普通股和（ii）为某些董事和高级职员提供的融资以及其他责任保险费的收益，部分被应付保险融资的付款所抵消。截至2023年12月31日止年度，融资活动提供的现金净额约为1560万美元，其中包括（i）在2023年9月完成的注册直接发行中出售我们的普通股和认股权证的收益约为700万美元，（ii）出售未来特许权使用费净额约为470万美元，（iii）根据我们的ATM销售协议出售我们的普通股净额约为230万美元，（iv）行使认股权证的收益约为130万美元，及（v）为若干董事及高级人员及其他责任保险费提供约0.6百万美元的融资，扣除已支付的约0.3百万美元。129
合同义务和其他承诺许可和特许权使用费协议我们主要通过收购、许可内协议和其他合作来组装我们的产品管道。我们同意根据与XACIATO、Ovaprene和西地那非乳膏相关的许可和开发协议以及与我们的其他临床和临床前候选药物相关的其他协议，支付特许权使用费和里程碑付款，在某些情况下还支付年度许可费。大多数这些付款的金额和时间很难预测，因为预商用程序的里程碑付款的时间通常取决于特定程序的进展和开发成功，这受到本报告其他部分讨论的许多风险和不确定性的影响并且难以预测，并且与商业产品相关的特许权使用费和里程碑付款的时间和金额通常取决于其商业成功，这可能与XACIATO一样，不在我们的控制范围内。在2025年期间，根据我们目前对候选产品开发进度和XACIATO销售的预期，我们预计将向上游许可方支付约10万美元的此类款项。关于我们与XACIATO相关的许可协议，我们向上游许可人支付的特许权使用费将由我们的被许可人欧加隆支付的特许权使用费提供资金。有关这些潜在付款的进一步讨论，见所附合并财务报表附注3“战略协议——管道开发战略协议”。赠款协议有关我们与基金会的赠款协议的信息，请参见上文“--递延赠款资金”，附注2，“重要会计政策的列报基础和摘要——赠款资金”和附注15，“赠款奖励-其他非稀释性赠款资金”到随附的综合财务报表。与XOMA签订特许权使用费购买协议2024年4月，我们与XOMA签订了传统的特许权使用费购买协议和合成特许权使用费购买协议（我们统称为特许权使用费购买协议），据此，我们将我们在以下各项中的权利、所有权和权益出售给XOMA：（a）根据我们与欧加隆签订的独家许可协议，根据XACIATO的净销售额，我们原本有权在2024年4月1日及之后收到的所有特许权使用费和潜在里程碑付款，扣除我们对上游许可方和UIE的义务（我们称之为已购应收款项的净额）；（b）根据我们与Ovaprene相关的许可协议，拜耳未来可能支付的2000万美元的一部分以及Ovaprene未来净销售额的一部分；（c）未来西地那非乳膏净销售额的一部分（上述（b）和（c）条款中描述的这些金额我们统称为收入参与权）。我们从XOMA收到了2200万美元，与签订特许权使用费购买协议有关。如果XOMA收到的付款总额等于超过8800万美元，那么XOMA将向我们支付根据版税购买协议连续收到的每份2200万美元的XOMA所支付的1100万美元。根据传统的特许权使用费购买协议，XOMA可自行承担费用和酌情决定权，全额偿还并免除我们根据与UIE的特许权使用费利息融资协议向UIE承担的所有付款义务。如果XOMA这样做，则不会从XOMA有权收到的净特许权使用费和净里程碑付款中扣除与该协议有关的进一步金额。未经XOMA事先书面同意，我们无法根据与UIE的特许权使用费融资协议选择从UIE获得任何额外资金。就合成特许权使用费购买协议而言，我们向XOMA授予了与Ovaprene和西地那非乳膏相关的某些产品资产的担保权益。特许权使用费购买协议包括限制或限制我们产生与所购应收款项、收入参与权以及与Ovaprene和西地那非乳膏相关的某些产品资产相关的债务或留置权的能力的契约（根据合适的债权人间协议除外）。有关我们对XOMA的合同义务的更多信息，请参见项目1。本报告第一部分“业务—特许权使用费货币化交易—与XOMA的传统和合成特许权使用费购买协议”以及随附的综合财务报表附注13“特许权使用费购买协议”。特许权使用费利息融资协议于2023年12月，我们与UIE签订了特许权使用费利息融资协议，根据该协议，我们出售了根据我们与欧加隆的许可协议就XACIATO的净销售额我们有权获得的特许权使用费和里程碑付款的权益，并从UIE收到了500万美元的付款。我们没有选择接收130
根据协议UIE可能支付的高达700万美元的额外款项中的任何一笔，如果没有XOMA的事先书面同意，我们就不能这样做。作为从UIE根据协议向我们支付任何款项的交换条件，我们同意从从欧加隆获得的XACIATO净销售额所赚取的特许权使用费和里程碑付款中向UIE支付款项，扣除我们对上游许可人的义务，直到UIE收到指定的投资回报。如上所述，XOMA可自行承担费用并酌情决定全额偿还并免除我们根据特许权使用费融资协议向UIE承担的所有付款义务。有关我们对UIE的合同义务的更多信息，请参见项目1。本报告第一部分中的“业务—特许权使用费货币化交易—特许权使用费利息融资协议”以及随附的合并财务报表附注12“特许权使用费利息融资”。其他合同义务我们在正常业务过程中与各第三方就研究研究、临床试验、检测及其他服务订立合同。这些合同一般规定在收到通知后即终止，我们认为我们在这些协议下的不可撤销义务并不重要。关于额外合同义务和承诺的说明，见所附合并财务报表附注14“承诺和或有事项”。表外安排我们在所述期间没有，目前也没有任何适用的SEC规则所定义的表外安排。项目7a。关于SEC规则和规定下的市场风险的定量和定性披露，作为一家规模较小的报告公司，我们不需要提供这一项目所要求的信息。项目8。财务报表和补充数据我们要求包含在本项目8中的合并财务报表在本报告第F-1页开始的单独部分中列出。项目9。会计和财务披露方面的变化和与会计师的分歧无。项目9a。控制和程序评估披露控制和程序我们维持披露控制和程序（定义见《交易法》第13a-15（e）条），旨在提供合理保证，即我们的《交易法》报告中要求披露的信息在SEC规则和表格规定的时间段内记录、处理、汇总和报告，并确保这些信息被积累并传达给我们的管理层，包括我们的首席执行官和财务官（视情况而定），以便及时就所要求的披露做出决定。在设计和评估披露控制和程序时，管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作得多么好，都只能为实现预期的控制目标提供合理保证，而在达到合理的保证水平时，必然要求管理层在评估可能的控制和程序的成本效益关系时运用其判断。根据在我们的管理层（包括我们的首席执行官和财务官）的监督和参与下对我们的披露控制和程序的有效性进行的评估，我们的首席执行官和财务官得出结论，我们的披露控制和程序（定义见《交易法》第13a-15（e）条）截至2024年12月31日在合理保证水平上有效。管理层关于财务报告内部控制的报告我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制（该术语在《交易法》第13a-15（f）条中定义）。我们对财务报告的内部控制131
旨在为财务报告的可靠性和根据公认会计原则编制财务报表提供合理保证。财务报告的内部控制由于其固有的局限性，可能无法防止或发现错报。此外，对未来期间的任何有效性评估的预测都受到以下风险的影响：由于条件的变化，控制可能变得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能恶化。我们的管理层根据Treadway委员会发起组织委员会（2013年框架）发布的内部控制-综合框架中规定的标准，对我们对财务报告的内部控制的有效性进行了评估。根据我们的评估，管理层得出结论，截至2024年12月31日，我们对财务报告的内部控制是有效的，以便为财务报告的可靠性和根据美国公认会计原则编制财务报表提供合理保证。根据SEC规则，由于我们是非加速申报人，我们不需要提供关于财务报告内部控制的审计师证明报告，也没有聘请我们的独立注册会计师事务所对我们的财务报告内部控制进行审计。财务报告内部控制的变化我们在截至2024年12月31日的第四季度发生的与《交易法》规则13a-15（d）和15d-15（d）要求的评估相关的财务报告内部控制没有发生任何变化，这些变化已对我们的财务报告内部控制产生重大影响，或合理地可能产生重大影响。项目9b。其他信息（a）无。（b）在2024年10月1日至2024年12月31日期间，我们的董事或高级人员（定义见《交易法》第16a-1（f）条）均未采纳或终止任何第10b5-1条交易安排（定义见S-K条例第408（a）（1）（i）条）或任何非第10b5-1条交易安排（定义见S-K条例第408（c）条）。项目9c。关于阻止检查的外国司法管辖区的披露不适用。132
第三部分项目10。董事、执行官和公司治理本项目所要求的信息将包含在公司的2025年代理声明中，并以引用方式并入本报告。项目11。行政补偿本项目所要求的信息将包含在公司的2025年代理声明中，并以引用方式纳入本报告。项目12。某些受益所有人和管理层的安全所有权及相关股东事项本项目所要求的信息将包含在公司2025年的代理声明中，并以引用方式并入本报告。项目13。某些关系和相关交易，以及董事独立性本项目所要求的信息将包含在公司2025年的代理声明中，并以引用方式并入本报告。项目14。首席会计师费用和服务本项目所要求的信息将包含在公司的2025年代理声明中，并以引用方式并入本报告。133
第四部分项目15。展览和财务报表附表（a）以下文件作为本年度报告的一部分以表格10-K提交：（1）财务报表见F-1页的“综合财务报表索引”。（2）财务报表附表所有财务报表附表均已省略，原因是所需信息不适用或所列金额不足以要求提交附表，或因为所需信息已包含在本报告所包含的合并财务报表及其附注中。（3）未在此提交或提供的展品通过引用先前向SEC提交的展品并入，如下表所示。我们将向股东提供任何展览的副本，如有书面请求，我们将免费向Dar é Bioscience，Inc.提供，地址为3655 Nobel Drive，Suite 260，San Diego，加利福尼亚州 92122，或致电858-926-7655。以参考方式纳入的附件编号说明的附件表格档案编号。归档日期附件编号特此提交Dar é Bioscience，Inc.、Dar é Merger Sub，Inc.、Pear Tree Pharmaceuticals，Inc.以及作为持有人代表的Fred Mermelstein和丨Stephen C. Rocamboli丨8/13/201810.10 2.2 +协议和合并计划，日期为2018年4月30日，由Dar é Bioscience，Inc.、Dar é Merger Sub，Inc.、Pear Tree Pharmaceuticals，Inc.以及作为持有人代表的Dar é Bioscience，Inc.、以及作为股东代表的Dar é Merger Sub，Inc.、Microchips Biotech，Inc.和Shareholder Representative Services LLC于2019年11月10日签署的协议和合并计划8-K 001-36395 11/12/20192.1公司章程和附则经修订至今10-Q 001-3639508/12/20243.1 3.1（b）日期为2024年6月21日的重述公司注册证书修订证明书的更正证明书8-K 001-3639506/27/20243.2 3.2第三次修订及重述的附例（经修订至2023年1月24日）10-Q 001-36395 5/14/20243.1定义证券持有人权利的文书4.1证明普通股股份的股票样本10-K 001-3639503/28/20184.1134
4.2与Aquilo Partners，L.P.于2016年10月16日签订的购买注册人普通股股份的认股权证协议。10-K 001-36395 03/31/20224.24.3表格于2023年9月1日发行的普通股认股权证8-K 0001-36395 08/30/20234.14.4表格于2023年12月21日发行的普通股认股权证10-K 001-36395 03/28/20244.4 4.5注册人的证券说明10-K 001-36395 03/27/20204.6商业协议10.1（a）+ 2022年3月31日欧加隆 International GmbH和Dare Bioscience, Inc. Bioscience，Inc.签订的独家许可协议，自2022年6月30日起生效10-Q 001-36395 05/12/202210.1 10.1（b）+ 欧加隆 International GmbH与Dare Bioscience，Inc.签订的许可协议的第一次修订2023 10-Q 001-36395 11/09/202310.2 10.2 +同意、豁免和备用许可协议，日期为2022年3月30日，由TriLogic Pharma，LLC、MilanaPharm LLC、Dare Bioscience, Inc.和欧加隆 International GmbH签署。10-Q 001-36395 05/12/202210.2 10.3 μ Dar é Bioscience，Inc.、Strategic Science and Technologies-D，LLC和Strategic Science Technologies，LLC于2018年2月11日签订的许可和合作协议10-K/A 001-36395 04/30/201810.1 10.4 μ Dar é Bioscience Operations，Inc.与ADVA-Tec，Inc.于2017年3月19日签订的许可协议。10-Q 001-36395 11/13/201710.1 10.5 μ由Catalent JNP，Inc.（FKA丨Juniper Pharmaceuticals，Inc.）和Dar é Bioscience，Inc.于2018年4月24日签订的独家许可协议10-Q 001-36395 8/13/201810.1 10.6（a）↓经2007年，由Fred Mermelstein博士和Janet Chollet医学博士以及Pear Tree Women’s Health Care，Inc. 10-Q 001-36395 8/13/201810.5 135
10.6（b）日期为2007年10月10日的经修订和重述的排他性许可协议的经修订和重述的第1号↓修订由Fred Mermelstein博士和医学博士Janet Chollet以及Pear Tree Pharmaceuticals，Inc. 10-Q 001-36395 8/13/201810.6 10.6（c）Pear Tree Pharmaceuticals，Inc.和Bernadette Klamerus 10-Q 001-36395 8/13/201810.7 10.6（d）+经修订和重述的排他性许可协议的第3号修订，自2017年2月13日起生效，由并且在他们之间Pear Tree Pharmaceuticals，Inc.和Bernadette Klamerus 10-K 001-36395 3/30/202310.6（d）10.6（e）GYN Holdings，Inc.（Pear Tree Pharmaceuticals，Inc.）的全资子公司GYN Holdings，Inc.与Bernadette Klamerus 10-Q 001-36395 8/13/201810.8 10.6（f）↓独家许可协议，自2017年9月15日起生效，由Fred Mermelstein博士、Janet Chollet，医学博士、Pear Tree Pharmaceuticals，Inc.和Stephen C. Rocamboli 10-Q 001-36395 8/13/201810.9 10.7（a）DARAI与DARAI之间的Ø转让协议2018 10-K 001-36395 04/01/201910.10（a）10.7（b）Dar é Bioscience，Inc.、TriLogic Pharma，LLC和MilanaPharm LLC自2018年12月5日起生效的许可协议的第一次修订10-K 001-36395 04/01/201910.10（b）10.7（c）Dar é Bioscience，Inc.和Hammock Pharmaceuticals，Inc.于2019年12月4日签订的转让协议的第1号修订。10-K 001-36395 03/27/202010.10（c）10.7（d）Dar é Bioscience，Inc.、TriLogic Pharma，LLC和MilanaPharm LLC于2019年12月3日签订的许可协议的第2号修订10-K 001-36395 03/27/202010.10（d）136
10.7（e）修订Dar é Bioscience，Inc.、TriLogic Pharma，LLC和MilanaPharm LLC自2021年9月21日起生效的许可协议10-Q 001-36395 11/10/202110.1 0.8 + Bayer HealthCare LLC和Dar é Bioscience，Inc.于2020年1月10日签署的许可协议。10-K 001-36395 03/27/202010.16 10.9 + Dar é Bioscience，Inc.与Eunice Kennedy Shriver National Institutes of Child Health and Human Development Institute 10-Q 001-36395 11/10/202110.2 10.10 + Douglas Pharmaceuticals Limited和Dar é Bioscience于2023年8月12日签订的许可协议，Inc. X10.11 + Dar é Bioscience，Inc.与Bill & Melinda Gates基金会之间的赠款协议，自2021年6月30日起生效，经修订至今x10.12 + Dar é Bioscience，Inc.与Bill & Melinda Gates基金会之间的赠款协议，自2024年11月11日起生效，经修订至今x10.13 +财团管理公司、National Collegiate Inventors and Innovators Alliance，Inc. d/b/a/VentureWell和Dar é Bioscience，Inc.之间的分授协议，自2024年10月12日起生效x10.14截至2023年12月21日，Dare Bioscience之间签订的特许权使用费融资协议，Dar é Bioscience，Inc.与United in Endeavor，LLC 10-K 001-36395 03/28/202410.12 10.15 Dar é Bioscience，Inc.与Lincoln Park Capital Fund，LLC 8-K 001-36395 10/21/202410.1 10.16 Dar é Bioscience，Inc.与Lincoln Park Capital Fund，LLC 8-K 001-36395 10/21/202410.21 137日期为2024年10月21日的购买协议
10.17 + Dar é Bioscience，Inc.与XOMA（美国）LLC之间的传统特许权使用费购买协议，日期为2024年4月29日10-Q 001-36395 08/12/202410.1 10.18 + Dar é Bioscience，Inc.与XOMA（美国）LLC之间的合成特许权使用费购买协议，日期为2024年4月29日10-Q 001-36395 08/12/202410.2管理合同和赔偿计划10.13（a）*Dar é Bioscience，Inc.修订重述2014年股票激励计划8-K 001-36395 7/12/201810.1 10.13（b）*Dar é Bioscience项下授予的激励股票期权协议表格，Inc.修订和重述2014年股票激励计划10-Q 001-36395 8/13/201810.3 10.13（c）*根据Dar é Bioscience，Inc.修订和重述的2014年股票激励计划授予的非法定股票期权协议表格10-Q 001-36395 8/13/201810.4 10.14*2014年员工股票购买计划S-1/A333-194442 3/31/201410.26 10.15（a）*Dar é Bioscience，Inc. 2022年股票激励计划10-Q 001-36395 8/12/202410.7 10.15（b）*Dar é Bioscience，Inc. 2022年股票激励计划下授予的激励股票期权协议形式8-K 001-36395 6/24/202210.1（b）10.15（c）*根据Dar é Bioscience授予的非法定股票期权协议的形式，Inc. 2022年股票激励计划8-K 001-36395 6/24/202210.2（c）10.16*Dar é Bioscience，Inc.绩效奖金计划，经修订10-Q 001-3639511/9/202310.3 10.17*注册人与其每名执行人员及董事的赔偿协议表格S-1 333-194442 03/10/201410.16 10.18*经修订及重订的非雇员董事薪酬政策（于2024年4月修订）10-Q 001-36395 8/12/202410.4 10.19（a）*Dar é Bioscience，Inc.与Sabrina Martucci Johnson签订的雇佣协议，日期为2017年8月15日8-K 001-36395 08/18/201710.11 3 8
10.19（b）*Dar é Bioscience，Inc.与Sabrina Martucci Johnson于2020年3月9日签订的雇佣协议第1号修正案10-Q 001-36395 05/14/202010.13（b）10.19（c）*Dar é Bioscience，Inc.与Sabrina Martucci Johnson之间的雇佣协议第2号修正案，日期为2024年5月20日10-Q 001-36395 08/12/202410.5 10.20（a）*Dar é Bioscience，Inc.与Lisa Walters-Hoffert于2017年8月15日签署的雇佣协议8-K 001-36395 08/18/201710.2 10.20（b）*Dar é Bioscience，Inc.与Lisa Walters-Hoffert于3月9日签署的雇佣协议第1号修正案，2020年10-Q 001-36395 05/14/202010.14（b）10.21*Dar é Bioscience，Inc.控制权政策变更（2024年4月29日修订）10-Q 333-251599 08/12/202410.6其他附件19.1 Dar é Bioscience，Inc.修订和重述内幕交易政策（2024年10月22日）x21.1注册人的子公司x23.1 Haskell & White LLP的同意x31.1根据1934年《证券交易法》第13a-14（a）/15d-14（a）条对首席执行官和首席财务官的认证，经修订x32.1 #根据18 U.S.C. § 1350对首席执行官和首席财务官的认证，根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过X 97*Dare Bioscience, Inc.关于追回错误已判赔偿金的政策10-K 101.INS XBRL实例document x 101.SCH XBRL Taxonomy Extension Schema document x 101.CAL XBRL Taxonomy Calculation Linkbase document x 139
101.DEF XBRL Taxonomy Extension Definition Linkbase Document X 101.LAB XBRL Taxonomy Label Linkbase Document X 101.PRE XBRL Taxonomy Presentation Linkbase Document X 104 Cover Page Interactive Data File（formated as inline XBRL and contained in 附件 101）X §根据S-K条例第601（b）（2）项，所有附表（或类似附件）已从本次备案中省略。注册人将根据要求向证券交易委员会提供任何附表的副本。requested confidentially treatment has been requested or granted to some secret information contained in this exhibit。+已根据条例S-K第601（b）（10）条对该展品的部分进行了编辑。遗漏的信息并不重要，如果公开披露，可能会对公司造成竞争损害。*管理合同或补偿性计划或安排#随函提供。本证明仅根据U.S.C. § 1350随本报告一起提供，并非为经修订的1934年《证券交易法》第18条的目的而提交，也不应通过引用并入注册人的任何提交文件中，无论是在本文件日期之前还是之后提交的，无论此类提交文件中的任何通用公司语言如何。项目16。Form 10-K summary无。140
签署根据1934年《证券交易法》第13或15（d）节的要求，登记人已正式安排由以下签署人代表其签署本报告，并因此获得正式授权。Dar é Bioscience，Inc. by：/s/SABRina MARTUCIC JOHNSON日期：2025年3月31日总裁兼首席执行官根据1934年《证券交易法》的要求，本报告已由以下人员代表注册人并以身份和在所示日期签署如下。签名标题日期/s/SABRina MARTUCCI JOHNSON总裁兼首席执行官（首席执行官和首席财务官）兼董事2025年3月31日Sabrina Martucci Johnson/s/MARDEE HARING-LAYTON 首席财务官 2025年3月31日Mardee Haring-Layton（首席会计官）/s/WILLIAM H. RASTETTER董事会主席兼董事2025年3月31日William H. Rastetter，博士/s/JESSICA D. Grossman董事2025年3月31日Jessica D. Grossman，M.D./s/USAN L. KELLEY董事2025年3月31日Susan L. Kelley，M.D./sCPA/s/ROBIN STEELE董事2025年3月31日Robin Steele，J.D.，L.L.M.141
DAR é生物科学公司。独立注册公共会计师事务所（PCAOB ID200）F-2截至2024年12月31日和2023年12月31日的合并资产负债表F-4截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度的合并经营和综合亏损报表F-5截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度的合并股东权益（赤字）报表F-6截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度的合并现金流量表F-7合并财务报表附注F-8 F-1
独立注册会计师事务所向董事会和股东提交的报告Dar é Bioscience，Inc.对合并财务报表的意见我们审计了随附的Dar é Bioscience，Inc.及其子公司（“公司”）截至2024年12月31日和2023年12月31日的合并资产负债表，以及截至2024年12月31日的两年期间各年度的相关合并经营和综合亏损、股东权益（亏损）、现金流量表及相关附注（统称“合并财务报表”）。我们认为，上述综合财务报表按照美国普遍接受的会计原则，在所有重大方面公允列报了公司截至2024年12月31日和2023年12月31日的综合财务状况，以及截至2024年12月31日的两年期间各年度的综合经营业绩和现金流量。公司持续经营的Ability所附合并财务报表的编制假设公司持续经营。如综合财务报表附注2所述，公司存在经常性经营亏损，并依赖额外融资为经营提供资金。这些情况对公司的持续经营能力提出了重大质疑。管理层关于这些事项的计划也在合并财务报表附注2中说明。合并财务报表不包括任何调整，以反映未来可能因这种不确定性的结果而对资产的可收回性和分类或负债的金额和分类产生的影响。意见依据这些合并财务报表由公司管理层负责。我们的责任是在我们审计的基础上对公司的合并财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会（“PCAOB”）注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及证券交易委员会和PCAOB的适用规则和条例，我们被要求对公司具有独立性。我们按照PCAOB的标准进行了审计。这些准则要求我们计划和执行审计以就合并财务报表是否不存在重大错报获取合理保证，无论是由于错误还是欺诈。公司没有被要求，我们也没有受聘执行对其财务报告内部控制的审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告内部控制，但不是为了对公司财务报告内部控制的有效性发表意见。因此，我们不表示这样的意见。我们的审计包括执行程序以评估合并财务报表的重大错报风险，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查有关合并财务报表中的数额和披露的证据。我们的审计还包括评估管理层所使用的会计原则和作出的重大估计，以及评估合并财务报表的总体列报方式。我们认为，我们的审计为我们的意见提供了合理的基础。F-2
独立注册会计师事务所的报告（续）关键审计事项–估计其他收入确认中的交易价格分配下文通报的关键审计事项是对合并财务报表进行当期审计后向审计委员会通报或要求通报的事项，并且：（1）涉及对合并财务报表具有重要意义的账目或披露，以及（2）涉及我们特别具有挑战性、主观或复杂的判断。关键审计事项的沟通不会以任何方式改变我们对合并财务报表的意见，作为一个整体，我们也不会通过传达下文的关键审计事项，就关键审计事项或与其相关的账目或披露提供单独的意见。关键审计事项的说明截至2024年12月31日止年度，公司与XOMA（美国）有限责任公司（“XOMA”）签订了传统特许权使用费购买协议和合成特许权使用费购买协议。该公司从XOMA收到2200万美元，与订立特许权使用费购买协议有关，该价格被确定为交易价格。如综合财务报表附注2所述，公司根据ASC 610-20，其他收益–非金融资产终止确认的损益中概述的原则确认其他收益，其中要求根据每项履约义务的相对独立售价为其分配交易价格。无法获得可观察的独立销售价格，因此公司使用调整后的市场评估法估计了这些价格。这种公允价值法要求管理层做出重大估计和判断，包括预计净销售额的时间和金额、产品开发和监管批准的成功概率，以及适当的折扣率和特许权使用费率。估计早期资产的成功概率本质上是不确定的。由于确定每项履约义务的单独售价较为复杂，直接影响各期确认的其他收益的金额，我们将公司与XOMA合同中的多项履约义务的交易价格分配估计确定为关键性审计事项。这反过来又导致了审计师的高度判断、主观性以及在履行程序以评估管理层的重大估计和假设的合理性方面的努力，其中有几项将延续到未来多年。在处理该事项的审计中如何处理关键审计事项涉及在形成我们对合并财务报表的总体意见时履行程序和评估审计证据。我们获得了对基础商业化产品的营销状态的了解，以及对两个基础候选产品的开发状态和开发计划的了解，其中包括估计的时间表和里程碑。我们评估了管理层制定的市场评估方法，其中包括确定公允价值模型的关键输入和假设。我们评估了支持公允价值模型关键输入和假设的审计证据的充分性和适当性。我们还评估了管理层在公允价值模型中使用的贴现率的适当性，并评估了预期的未来权益费率。我们对公司的公允价值模型进行了独立的数学精度测试。我们还通过使用替代假设重新计算分配的交易价格，将结果与公司的估计进行比较，评估确认的其他收益是否与期间完成的履约义务一致，进行了实质性测试。/s/Haskell & White LLP HASKELL & WHITE LLP我们自2023年起担任公司的审计师。加州欧文2025年3月31日F-3
Dar é Bioscience，Inc.和子公司合并资产负债表2024年12月31日2023资产流动资产现金和现金等价物15,698，174美元10,476，056美元其他应收款229,982949，211预付费用2,519，7076,118，272流动资产总额18,447，86317,543，539财产和设备净额1,335，732655,975存款12,0271，163,477经营租赁使用权资产1,206，9421,319，630其他非流动资产1,098，567599,594总资产22,101，131美元21,282，215美元负债和股东赤字流动负债应付账款1,455，832美元3,385，551美元应计费用3,042，9182,889，005递延赠款资助16,561，非流动1,000，0001,000，000与出售未来特许权使用费相关的负债，净额4,749，8243,913，676租赁负债，非流动754,383935，743负债总额28,113，22026,329，855承诺和或有事项（注14）股东赤字优先股，面值0.01美元，授权5,000，000股未发行和流通——普通股，面值0.0001美元，授权240,000，000股，2024年12月31日和2023年12月31日已发行和流通的股份分别为8,700，386和8,331，161股，分别为870833 额外实收资本 169,705，480166,548，454累计其他综合亏损（428,809）（360,896）累计亏损（175,289，630）（171,236，031）股东赤字总额（6,012，089）（5,047，640）负债和股东赤字总额22,101，131美元21,282，215美元见附注。F-4
Dar é Bioscience，Inc.及其子公司截至2024年12月31日的合并运营和综合亏损年度2023年收入许可费收入$ — $ 1,000，000里程碑收入— 1,800，000特许权使用费收入9,7842，807,885总收入9,7842，807,885运营费用一般和行政费用9,156，06112,109，691研发14,205，20821,538，074许可费支出100,000100，000总运营费用23,461，26933,747，765运营亏损（23,451，485）（30,939，880）其他收入（费用）出售特许权使用费和里程碑权利，扣除交易成本（附注13）20,379，376 —其他（费用）收入（981,490）778,489净亏损$（4,053，599）$（30,161，391）普通股股东净亏损$（4,053，599）$（30,161，391）外币折算调整（67,913）（9,585）综合亏损$（4,121，512）$（30,170，976）每股普通股亏损-基本和稀释后$（0.48）$（4.15）已发行普通股加权平均数：基本和摊薄8,497，4597,275，308见附注。F-5
Dar é Bioscience，Inc.及其子公司合并股东权益报表（赤字）额外累计其他普通股实缴总额综合累计股东股份金额资本损失赤字权益（赤字）2022年12月31日余额7,068，790美元707美元152,537，354美元（351,311）美元（141,074，640）美元11,112，110美元股票补偿—— 2,530，684 —— 2,530，684行使认股权证发行普通股112,793111，299,365 —— 1,299，376发行普通股，扣除发行费用1,149，5781159,346，541 —— 9,346，656发行普通股认股权证，扣除发行费用—— 834,510 —— 834,510净亏损————（30,161，391）（30,161，391）外币折算调整——（9,585）——（9,585）2023年12月31日余额8,331，161 $ 833 $ 166,548，454 $（360,896）$（171,236，031）$（5,047，640）基于股票的补偿—— 2,203，257 —— 2,203，257以普通股支付的权益额度发行费用137,61414500，213 —— 500,227发行普通股，扣除发行费用109,65511453，568 —— 453,579反向拆股调整121,95612（12）——净亏损————（4,053，599）（4,053，599）外币折算调整————（67,913）——（67,913）2024年12月31日余额8,700，386美元870美元169,705，480美元（428,809）美元（175,289，630）美元（6,012，089）见附注。F-6
Dar é Bioscience，Inc.及其子公司截至12月31日的年度合并现金流量表，20242023经营活动产生的现金流量净亏损$（4,053，599）$（30,161，391）调整净亏损与经营活动提供（用于）的现金净额：折旧费用42,32538，363使用权资产-经营租赁471,003（861,706）基于股票的补偿费用2,203，2562,530，684财产和设备处置损失600,000 —与出售未来特许权使用费相关的非现金特许权使用费收入202 —与出售未来特许权使用费相关的负债的非现金利息支出317,31824，289经营资产变动和负债：其他应收款719,229753，948预付费用3,598，565547,714存款402,414（1,152，974）其他非流动资产（33,746）（10,300）经营租赁负债（459,763）915,732应付账款（1,929，717）1,357，601应计费用171,473（8,272，201）应付利息520,816 —递延赠款资助2,824，471（4,566，413）经营活动提供（用于）的现金净额5,394，247（38,856，654）投资活动产生的现金流量购买物业及设备（573,046）（629,430）投资活动使用的现金净额（573,046）（629,430）筹资活动产生的现金流量发行普通股所得款项净额453,5799，346,656行使普通股认股权证所得款项— 1,299，376出售未来特许权使用费所得款项净额— 4,723，899偿还出售未来特许权使用费的负债（2,189）—发行应付票据561,663601，174支付应付票据款项（579,223）（333,985）筹资活动提供的现金净额433,83015，637,120汇率变动对现金及现金等价物和限制性现金的影响（67,913）（9,585）现金净变动，现金等价物和受限制现金5,187，119（23,858，549）现金、现金等价物和受限制现金，年初10,811，05634,669，605现金、现金等价物和受限制现金，年末15,998，174美元10,811，056美元现金、现金等价物和受限制现金与合并资产负债表报告金额的对账：现金和现金等价物15,698，174美元10,476，056美元其他非流动资产中包含的受限制现金300,000335，000现金总额，现金等价物和受限现金15,998，174美元10,811，056美元补充披露非现金投融资活动：以新的经营租赁负债换取的经营使用权资产358,315美元1,291，425美元以普通股支付的股权发行成本500,227美元——增加财产和设备以及减少存款749,036美元——额外实收资本项下记录的发行成本—— 834,510美元见附注。F-7
Dar é Bioscience，Inc.及其子公司合并财务报表附注1。组织和业务描述Dar é Bioscience，Inc.是一家生物制药公司，其使命是挑战现状，将女性健康作为优先事项。Dar é Bioscience，Inc.及其全资子公司经营一个分部。在本报告中，“公司”统称Dar é Bioscience，Inc.及其全资子公司，除非另有说明或文意另有所指。该公司于2017年开始通过收购、独家授权和其他合作组装其多样化的资产组合。该公司的项目针对女性健康方面未满足的需求，主要是在避孕、性健康、骨盆疼痛、生育、传染病、阴道健康和更年期等领域，旨在提高结果和便利性。该公司的主要业务包括并预计将继续主要包括通过临床开发和监管批准推进其产品候选者的研发活动。公司的候选产品组合包括药物和药物/器械候选产品以及处于不同发展阶段的潜在候选产品。公司产品组合中出现的首个美国食品药品监督管理局（FDA）批准的产品是XACIATO™（克林霉素磷酸酯）阴道凝胶2%，或XACIATO。2022年3月，公司与Organon & Co.的关联公司欧加隆 International GmbH或欧加隆签订了一份独家全球许可协议，以将XACIATO商业化。根据许可协议，欧加隆（和/或其关联公司、代理或分许可人）全权负责XACIATO在美国的营销、分销和销售（如果未来在非美国司法管辖区获得批准，则在美国境外）。2024年1月，欧加隆宣布XACIATO可在美国各地购买。如下文所述，为为开发公司管道中的候选产品提供资金，2024年4月，公司与XOMA（美国）LLC（“XOMA”）签订协议，据此，公司根据与欧加隆的协议，根据XACIATO的净销售额（扣除公司对某些第三方的义务）出售其对所有特许权使用费和潜在里程碑付款的权利，直至XOMA收到指定的投资回报，之后公司将平均分享XACIATO从TERM4的净销售额所赚取的特许权使用费和里程碑付款。2.列报基础和重要会计政策摘要列报基础合并财务报表是按照财务会计准则委员会（FASB）定义的美国公认会计原则或美国公认会计原则编制的。持续经营公司以持续经营为基础编制合并财务报表，假设公司在正常经营过程中变现资产、清偿负债。该公司有经营亏损、净亏损和经营活动产生的负现金流的历史，预计至少在未来几年内，随着公司开发并寻求将其现有候选产品推向市场，并寻求潜在地收购、许可和开发更多候选产品，公司将出现重大经营亏损、净亏损和经营活动产生的负现金流。这些情况对公司的持续经营能力提出了重大质疑。随附的合并财务报表不包括任何调整，以反映未来可能因公司持续经营能力的不确定性结果而对资产的可收回性和重新分类或负债的金额和分类产生的影响。截至2024年12月31日，公司累计赤字约1.753亿美元，非限制性现金及现金等价物约1570万美元，营运资金赤字约320万美元。公司于2024年12月31日的非限制性现金和现金等价物代表根据赠款协议收到的资金，通常可仅用于支付根据这些赠款协议开展相应项目的直接成本。见附注15，赠款奖励。截至2024年12月31日止年度，公司净亏损410万美元，经营活动产生的正现金流约为540万美元。公司截至2024年12月31日止年度净亏损及营运现金流受到正面影响F-8
公司从2024年4月出售其未来特许权使用费和里程碑付款及收入的权利中获得的约2040万美元净收益。见下文和附注13，版税购买协议。根据公司目前的经营计划估计，公司没有足够的现金来满足自所附综合财务报表发布之日起至少未来12个月的营运资金需求和其他流动资金需求。该公司将需要筹集大量额外资金，以继续为其运营提供资金，并成功执行其当前战略。无法保证资金将在需要时可用，或如果可用，将以有利于公司及其股东的条款获得。如果公司无法在需要时、以优惠条件或根本无法筹集资金，公司将无法继续开发其候选产品，将需要重新评估其计划运营，并可能需要推迟、缩减或取消部分或全部开发计划、减少开支、申请破产、重组、与另一实体合并或停止运营。如果公司无法持续经营，公司可能不得不清算其资产，变现可能大大低于其合并财务报表中的价值，股东可能会损失其对公司普通股的全部或部分投资。公司的合并财务报表不包括这些不确定性结果可能导致的任何调整。分部信息经营分部被定义为企业的组成部分，在如何分配资源和评估业绩方面，首席运营决策者或CODM或决策小组可就其获得离散的财务信息进行评估。公司的首席执行官是首席执行官，或CEO。首席执行官将公司的运营和管理业务视为一个可报告和运营部门，即妇女健康。更多信息见附注16，“分部信息”。反向股票分割公司于2024年7月1日对其已发行普通股进行了1比12的反向分割。在反向股票分割生效时，每12股公司普通股自动重新分类并合并为一股普通股。没有因反向股票分割而发行零碎股份。原本有权获得零碎股份的股东，其零碎权益自动四舍五入到下一整股。反向股票分割没有改变公司普通股的授权股数或每股面值。有关反向股票分割的更多信息，请参见附注9，股东权益。所附合并财务报表中列报的所有普通股股份和每股数据均已追溯调整，以反映所有列报期间的反向股票分割的影响，但不影响发行的全部股份而不是零碎股份。此外，根据已发行股票期权和认股权证的适用条款、公司股票激励计划和现有协议对（a）公司已发行股票期权的每股行权价格、标的股份数量、（b）公司股票激励计划下可供授予奖励的股份数量、（c）公司股票激励计划的每股行权价格、标的股份数量、根据现有协议购买公司普通股股份和公司可能全权酌情发行的认股权证的未行使认股权证。现金、现金等价物和受限制现金本公司将现金和所有原期限为三个月或以下的高流动性投资视为现金和现金等价物。截至2024年12月31日和2023年12月31日，公司共有约30万美元的限制性现金，涉及（i）根据公司全资子公司Dare MB Inc.的不动产租赁建立的信用证，作为未来可能违约的租赁付款的担保，以及（ii）公司信用卡的抵押现金。受限制现金无法提取或用于一般义务，计入公司合并资产负债表的其他非流动资产。合并原则本公司合并财务报表以美元列示。该等合并财务报表包括本公司及其全资附属公司的账目。1家全资子公司Dar é Bioscience Australia Pty LTD， 主要在澳大利亚开展业务。公司全资子公司的财务报表以记账本位币记账，并折算为报告货币。外国实体记账本位币与报告币种汇率变动的累积效应为F-9
在累计其他综合损失中列报。所有公司间交易和账户已在合并中消除。上一年度列报的重新分类某些上一年度的金额已重新分类，以便与本年度的列报保持一致。这些改叙对报告的业务结果没有影响。物业及设备物业及设备按成本减累计折旧列账。折旧在资产的预计使用寿命内采用直线法计算，一般为五年。维修和保养费用在发生时计入费用。长期资产减值长期资产主要包括财产和设备以及使用权资产。每当有事件或情况变化表明资产的账面价值可能无法收回时，公司都会审查其长期资产的减值情况。可收回性是通过将账面值与资产或资产组预期产生的未来未折现现金流量净额（包括其最终残值）进行比较来衡量的。如认为该等资产发生减值，则按该资产账面值超过其公允价值的金额计量拟确认的减值。截至2024年12月31日或2023年12月31日止两个年度，公司均未确认任何减值亏损。截至2024年12月31日止年度，公司录得一项固定资产处置亏损0.6百万美元。截至2023年12月31日止年度并无录得该等亏损。赠款资助公司通过美国国立卫生研究院和盖茨基金会的一个部门或基金会发放的赠款获得一定的研发资助。根据基金会赠款（公司认为是根据FASB会计准则编纂或ASC主题730研发的研发合同），公司授予基金会人道主义许可，该许可赋予基金会以发展中国家境内的人们以可承受的价格获得资助的开发项目的权利。公司收到的不需要向客户转让商品或服务的赠款按国际会计准则第20号、赠款和政府援助披露会计准则或国际会计准则第20号进行会计处理。根据IAS 20，公司在运营报表中将赠款资助确认为研发费用的减少，因为相关成本是为了在授予期内履行这些义务而产生的。公司于2018年采纳了这一政策。截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度，公司在运营报表中分别确认约880万美元和930万美元为研发费用的减少。已发生的研发费用预收的赠款资助款项在公司合并资产负债表中作为递延赠款资助负债入账。估计的使用编制合并财务报表要求管理层作出估计和假设，这些估计和假设会影响资产和负债的呈报金额以及在财务报表日期披露或有资产和负债，以及报告期间收入和支出的呈报金额。这些合并财务报表中反映的重大估计和假设包括但不限于管理层对其收入安排的判断、与出售未来特许权使用费相关的负债、基于股票的奖励的估值以及研发费用的应计。根据情况、事实和经验的变化定期审查估计数。实际结果可能与这些估计不同，并可能对报告的资产、负债金额和未来经营业绩产生重大影响。出售未来付款于2024年4月29日，公司与XOMA订立并完成了传统特许权使用费购买协议和合成特许权使用费购买协议，据此，公司将其在以下各项的权利、所有权和权益出售给XOMA（i）公司将根据XACIATO的净销售额从欧加隆收到的所有未来净特许权使用费和潜在的净里程碑付款，（ii）Ovaprene未来净销售额的一部分以及公司根据与拜耳的许可协议可能收到的与F-10相关的潜在未来里程碑付款的一部分
Ovaprene，以及（iii）未来西地那非乳膏净销售额的一部分。该公司从XOMA收到2200万美元，与签订特许权使用费购买协议有关。根据特许权使用费购买协议的条款，如果XOMA根据特许权使用费购买协议收到的付款总额超过8800万美元，那么XOMA将就根据特许权使用费购买协议连续收到的每2200万美元XOMA向公司支付1100万美元。如果公司赚取任何此类付款，则将根据ASC 606（收入确认）作为可变对价入账，并将在收到此类付款时记录为收入。有关特许权使用费购买协议条款的更多信息，请参见附注13，特许权使用费购买协议。公司评估了在公司预计TERMA根据特许权使用费购买协议收到总付款8800万美元所需的期间内，XACIATO、Ovaprene和西地那非乳膏预计将从特许权使用费和里程碑付款中获得的XOMA的预期现金流，并决定将其从XOMA收到的与签订特许权使用费购买协议有关的2200万美元（扣除约160万美元的交易成本）分配给XACIATO的传统特许权使用费购买协议，而不将其中任何一项分配给Ovaprene和西地那非乳膏的合成特许权使用费购买协议。在公司预计根据特许权使用费购买协议，XOMA收到总付款8800万美元所需的期间内，预计从Ovaprene和西地那非乳膏的特许权使用费和里程碑付款中流向XOMA的现金流量将微乎其微，因为与XACIATO不同，Ovaprene和西地那非乳膏仍处于开发阶段，而不是商业资产。公司认定，传统的特许权使用费购买协议代表完全出售一项非金融资产（公司对XACIATO的权利、所有权和权益以及与XACIATO的商业销售相关的未来付款），该资产由XOMA承担所有利益，且公司未来没有义务或参与，因此应在终止确认非金融资产的其他收益-损益的ASC 610-20范围内进行会计处理。扣除交易成本约160万美元后的2200万美元，在公司综合经营报表和综合亏损中记为其他收入。与出售未来特许权使用费相关的负债2023年12月，公司与United in Endeavor或United订立了特许权使用费利息融资协议，据此，公司向United出售了公司根据XACIATO净销售额收到的特许权使用费和里程碑付款的权益。公司收到United提供的与订立特许权使用费利息融资协议有关的500万美元。该公司评估了特许权使用费利息融资协议的条款，并得出结论认为其特征与债务工具的特征相似。公司将收到的500万美元确认为综合资产负债表上的负债，因为公司同意向美联航付款，直到美联航收到总额相当于500万美元12%内部收益率的付款为止。与出售未来特许权使用费相关的负债的利息费用在特许权使用费利息融资协议的预期期限内使用实际利率法确认。与出售未来特许权使用费和相关利息费用相关的负债是基于对未来特许权使用费的当前估计，该估计是基于对XACIATO净销售额的预测。公司定期评估预测的净销售额，如果估计的特许权使用费支付的金额或时间与先前的估计存在重大差异，公司将通过调整与出售未来特许权使用费相关的负债并前瞻性地确认相关的非现金利息费用来对任何此类变化进行会计处理。就公司订立的特许权使用费投资融资协议而言，公司发行认股权证以购买最多合共500万股公司普通股。使用Black-Scholes期权定价模型，认股权证的相对公允价值约为80万美元。由于认股权证被视为股权分类，因此认股权证的80万美元相对公允价值被记录为债务折扣，并在公司2023年综合资产负债表上抵消了额外的实缴资本。风险和不确定性公司将需要FDA的批准， 或外国监管机构在能够销售任何产品之前。公司于2021年12月获得FDA对XACIATO的批准。无法保证公司当前或未来的候选产品将获得必要的批准。如果公司的产品候选者被拒绝监管批准，或如果批准被延迟，可能会对公司的业务、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。公司面临多项与其他生命科学公司类似的风险，包括但不限于与许可候选产品、成功开发候选产品、成功将已获批准的产品商业化或与能够成功F-11的第三方建立战略关系相关的风险
将批准的产品商业化，筹集额外资金，与其他产品竞争，保护专有技术。由于这些和其他因素以及相关的不确定性，无法保证公司未来的成功。信用风险集中该公司在各金融机构维持现金余额，此类余额通常超过联邦存款保险公司投保的25万美元。该公司还在多家金融机构维护货币市场基金，这些基金虽然主要投资于美国，但并未获得联邦保险。公司在该等帐目中并无出现任何亏损，管理层认为公司在该等现金及现金等价物方面并无重大风险。金融工具的公允价值GAAP将公允价值定义为在计量日市场参与者之间的有序交易中，资产将收到的价格或在主要市场或最有利市场转移负债所支付的退出价格，还建立了公允价值层次结构，要求实体在可获得的情况下最大限度地使用可观察的输入值。为计量公允价值而建立的估值技术的三级层次定义如下：•第1级：输入值是相同资产或负债在活跃市场中未经调整的报价。•第2级：可直接或间接观察到的第1级以外的输入值，例如类似资产和负债在活跃市场中的报价、相同或类似资产或负债在不活跃市场中的报价，或在资产或负债基本上整个期限内可观察到或可由可观察市场数据证实的其他输入值。•第3级：由很少或没有市场活动支持的、对资产或负债的公允价值具有重要意义的不可观察输入值。下表列出截至2024年12月31日和2023年12月31日按经常性基础重新计量的金融资产和负债在公允价值等级中的分类。截至2024年12月31日或2023年12月31日，不存在使用相同资产的活跃市场报价（第2级）或使用不可观察输入值（第3级）重新计量的金融资产或负债。公允价值计量第1级第2级第3级2024年12月31日总余额流动资产：现金等价物（1）15,283，784美元— — 15,283，784美元2023年12月31日余额流动资产：现金等价物（1）9,982，079美元— 9,982，079美元（1）指货币市场基金中持有的现金。F-12
最近于2023年11月通过了会计公告，FASB发布了会计准则更新，或ASU，2023-07，分部报告（主题280）：可报告分部披露的改进，或ASU 2023-07，其中要求所有公共实体，包括拥有单一可报告分部的公共实体，在中期和年度期间提供主要经营决策者用于分配资源和评估业绩的一种或多种分部损益计量。此外，该准则要求披露重大分部费用和其他分部项目以及增量定性披露。本次更新中的指引对2023年12月15日之后开始的财政年度和2024年12月15日之后的过渡期有效。公司于2024年12月31日采用ASU 2023-07，该采用仅影响公司的分部报告披露。有关采用ASU2023-07的披露，见附注16，分部信息。最近发布的会计公告2024年11月，FASB发布了ASU 2024-3，损益表费用的分类。ASU2024-3要求以表格形式进行新的财务报表披露，分类任何相关损益表费用标题所依据的规定类别的信息。此外，2025年1月，FASB发布ASU 2025-01，明确ASU 2024-03的生效日期。该准则为扩大与损益表费用分类相关的披露提供了指导。该准则要求在财务报表附注中披露有关某些成本和费用的特定信息，其中包括每个相关费用标题中包含的库存采购、员工薪酬、折旧和无形资产摊销。本指南对2026年12月15日之后开始的财政年度和2027年12月15日之后开始的年度报告期内的中期有效，可追溯或预期，允许提前采用。该公司正在评估该指引，注意到采用仅影响披露。2023年12月，FASB发布了ASU 2023-09，《所得税（主题740）：所得税披露的改进》，要求公司每年披露有效税率调节中的特定类别，并为调节达到量化门槛的项目提供额外信息。此外，ASU 2023-09要求公司披露有关已缴纳所得税的额外信息。ASU2023-09将于2025年1月1日开始的年度期间生效，并将在预期基础上适用，并可选择追溯适用该标准。该公司正在评估ASU2023-09对其合并财务报表的披露影响。公司认为，其他最近颁布但尚未生效的会计准则，如果目前被采纳，将不会对合并财务报表产生重大影响。收入确认根据会计准则编纂主题606或ASC 606，公司在向客户转让承诺的商品或服务的金额反映其预期有权获得的对价以换取这些商品或服务时确认收入。为确定与客户签订的合同的收入确认，公司执行以下五个步骤：（i）识别与客户签订的合同；（ii）识别合同中的履约义务；（iii）确定交易价格；（iv）将交易价格分配给合同中的履约义务；（v）在公司履行其履约义务时（或作为）确认收入。在合同开始时，公司对每一份合同内约定的商品或服务进行评估，评估每一种商品或服务是否可区分，并确定属于履约义务的商品或服务。然后，公司在履约义务得到履行时（或作为）将分配给相应履约义务的交易价格金额确认为收入。在具有多个履约义务的合同中，公司制定需要判断的估计和假设，以确定每项履约义务的基础独立售价，这决定了交易价格如何在履约义务之间分配。对独立销售价格的估计可能包括有关预测收入或成本、开发时间表、贴现率以及技术和监管成功概率的估计。公司对每一项履约义务进行评估，以确定其是否能够在某个时间点或一段时间内得到履行。对完成履约义务的估计进度所作的任何变动，因此确认的收入将记录为估计变动。此外， 必须对可变对价进行评估，以确定它是否受到约束，因此被排除在交易价格之外。合作收入。公司订立合作和许可协议，根据这些协议，公司将其产品或候选产品的某些权利授权给第三方。这些安排的条款通常包括向公司支付以下一项或多项：不可退还的前期许可费用；开发、监管和/或商业里程碑付款；以及许可产品净销售额的特许权使用费。迄今为止，该公司尚未确认任何协作收入。F-13
许可费收入。如果确定公司知识产权的许可与合同中确定的其他履约义务不同，公司在许可转让给客户且客户能够使用许可并从许可中受益时，确认分配给许可的不可退还的前期费用的收入。对于与其他承诺捆绑在一起的许可，公司利用判断来评估合并履约义务的性质，以确定合并履约义务是否随着时间的推移或在某个时间点得到履行，如果随着时间的推移，则确定为确认不可退还的前期费用收入而衡量进展的适当方法。公司评估每个报告期的进度计量，并在必要时调整业绩计量和相关收入确认。迄今为止，公司已确认1100万美元的许可费收入，其中1000万美元为XACIATO许可协议项下的预付款，其中100万美元为2023年7月签订的此类许可协议的第一次修订所要求的付款。版税。对于包含基于销售的特许权使用费的安排，包括基于销售水平的里程碑付款，并且许可被视为与特许权使用费相关的主要项目的安排，公司在（i）相关销售发生时或（ii）部分或全部特许权使用费已分配的履约义务已履行（或部分履行）时确认收入，以较晚者为准。迄今为止，该公司已确认约18,000美元的特许权使用费收入。产品供应。包括由被许可人酌情决定未来供应产品以供商业供应的承诺的安排通常被视为可选方案。公司评估这些选择是否为被许可人提供了重大权利，如果是，则将它们作为单独的履约义务进行会计处理。公司评估其是否为安排中的委托人或代理人。评估是基于公司在转让给客户之前的任何时间对指定产品的控制程度。如果公司以本金身份，则按毛额确认收入，如果公司以代理人身份，则按净额确认收入。迄今为止，公司已确认约205,000美元的收入以及与XACIATO产品供应安排相关的收入成本相关的201,000美元的其他费用，这些费用记录在公司2023年综合运营和综合亏损报表的其他收入中。该安排已于2023年12月14日终止，公司将不会在未来确认与该协议相关的产品供应收入。拜耳执照。2020年，公司与Bayer Healthcare LLC或Bayer就Ovaprene在美国的进一步开发和商业化签订了许可协议，并从Bayer收到了100万美元的不可退还的许可费用预付款（见附注3，战略协议）。100万美元的预付款在公司2024年12月31日和2023年12月31日的合并资产负债表中记录为递延许可收入。拜耳有权通过向公司额外支付2000万美元来使许可生效。该公司的结论是，有一项与100万美元预付款相关的重大履约义务：在收到2000万美元费用后生效的Ovaprene商业化的独特许可。100万美元的预付款将在（i）公司收到2000万美元费用、许可证转让给拜耳且拜耳能够使用许可证并从中受益和（ii）协议终止的时间点中较早者记为许可证收入。迄今为止，上述两种情况均未发生。根据与拜耳的许可协议，公司还将有权获得（a）与Ovaprene商业销售相关的总计高达3.10亿美元的里程碑付款，如果所有这些里程碑都实现了，（b）基于一个日历年内Ovaprene的年度净销售额的低两位数开始的分级特许权使用费，但须遵守惯例特许权使用费减少和抵消，以及（c）分许可收入的一定百分比。里程碑付款。在公司作为许可方且包括发展、监管或商业里程碑的每项安排开始时，公司评估实现这些里程碑是否被认为是可能的，并使用最可能的金额法估计将包含在交易价格中的金额。如果很可能不会发生重大收入转回，则相关的里程碑价值包含在交易价格中。不在公司控制范围内的潜在未来里程碑付款， 例如，在特定里程碑的实现取决于第三方的活动或监管批准的情况下，在特定里程碑发生之前，不被视为可能实现。截至2024年12月31日，公司已确认180万美元的里程碑付款收入。未来潜在的可变对价付款，例如商业里程碑，将在很可能（如果记录在案）不会发生重大逆转时予以确认。潜在的未来特许权使用费将在相关销售发生时记录为收入（见附注3，战略协议）。F-14
租赁公司在开始时确定一项安排是否为租赁。经营租赁在公司合并资产负债表中作为使用权或ROU、租赁资产、租赁负债的流动部分、长期租赁负债计入其他非流动资产。ROU租赁资产代表公司在租赁期内使用标的资产的权利，租赁义务代表公司因租赁产生的支付租赁款项的义务。经营性ROU租赁资产和债务在开始日根据租赁期内租赁付款额的现值确认。如果租赁没有提供隐含费率，公司在确定租赁付款现值时使用其基于开始日可获得的信息的增量借款利率。ROU租赁资产还包括已支付的任何租赁付款，不包括租赁奖励。公司的租赁条款可能包括延长或终止租赁的选择权，而相关付款仅在合理确定公司将行使该选择权时才计入租赁负债。租赁付款的租赁费用在租赁期内按直线法确认（见附注11，租赁物业）。澳大利亚研发税收优惠计划公司有资格根据澳大利亚研发税收优惠计划，或税收优惠，从澳大利亚税务局获得现金退款，用于符合条件的研发支出。要获得资格，公司在可偿还期间的收入必须低于2000万澳元，并且不能由所得税豁免实体控制。公司收到的不需要向客户转让商品或服务的赠款按国际会计准则第20号类推进行会计处理。根据国际会计准则第20号，当有合理保证将收到税收优惠、相关支出已经发生且金额能够可靠计量时，公司将税收优惠确认为研发费用的减少。该公司将其对税收优惠的估计归类为其综合资产负债表上的其他流动资产。截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度，公司分别确认了约46,000美元和约0.6百万美元，作为其认为有资格获得税收优惠的费用的研发费用减少。在2024年12月31日和2023年12月31日，公司在随附的综合资产负债表中的其他应收款中分别记录了约46,000美元和0.6百万美元的估计税收优惠的应收款。研发费用研发费用包括执行研发活动所产生的费用，包括全职研发员工的薪酬和福利、设施费用的分配、间接费用、制造过程开发和扩大规模活动、支付给临床和监管顾问的费用、临床试验和相关临床试验制造费用、支付给合同研究组织或CRO和调查场所的费用、通过收购和许可及期权协议扩大产品组合所产生的交易费用、为公司的许可内安排所产生或可能产生的里程碑付款，根据公司的许可协议向大学支付的款项以及其他外部费用。研发费用在发生时计入费用。用于研发的商品和服务的任何不可退还的预付款（如有）在相关商品交付或提供服务时确认为费用。专利成本公司支出与专利申请相关的所有成本（包括直接申请费，以及与提出此类申请相关的法律和咨询费用），而此类成本在综合经营报表的一般和管理费用中包含。每股净亏损归属于普通股股东的基本每股净亏损的计算方法是，在不考虑普通股等价物的情况下，将净亏损除以该期间已发行普通股的加权平均股数。由于公司在列报的所有期间都处于亏损状态，稀释后的每股净亏损与列报的所有期间的基本每股净亏损相同，因为纳入所有潜在的稀释性证券将具有反稀释性。截至2024年12月31日和2023年12月31日，可行使的股票期权分别为883,334股和788,569股已发行普通股。截至12月31日止年度，每年有1,268，572股已发行普通股可行使认股权证， 2024年和2023年。这些证券没有被列入F-15
计算稀释每股亏损，因为它们具有反稀释性，但可能会在未来几年稀释每股收益（亏损）。基于股票的薪酬公司根据授予时奖励的公允价值记录授予的所有基于股票的奖励的补偿费用。赔偿费用在裁决的必要服务期内按直线法在综合经营报表和综合损失中确认。公司采用Black-Scholes定价模型，考虑预期期限、公司普通股波动性、无风险利率、股息收益率等因素，确定每项奖励的公允价值。由于公司历史有限，为确定预期的奖励期限，采用了简化方法。该公司比较了美国国债在确定给定预期期限的无风险利率时是否合适。本公司并无设立、亦无计划设立、股息政策，而本公司并无宣布、亦无计划于可见未来宣布股息因而在计算公允价值时并无确定股息收益率的必要性。所得税公司根据FASB ASC 740，所得税，采用资产负债法进行所得税会计处理。在这种方法下，提供递延所得税，以反映资产和负债的计税基础与其财务报告金额之间的差异在未来年度的税务后果，这些差异基于已颁布的税法和适用于预期影响应纳税所得额期间的法定税率。必要时建立估值备抵，以将递延税项资产减少至预期实现的金额。该公司遵循两步法来确认和衡量不确定的税务状况。第一步是评估确认的税务状况，方法是确定现有证据的权重是否更有可能表明，该状况将在审计中得到维持，包括相关上诉或诉讼程序的解决，如果有的话。第二步，以最大金额衡量税收优惠，最终结算时实现的可能性超过50%。公司在评估和估计公司的税收状况和税收优惠时考虑了许多因素，这可能需要定期调整。在2024年12月31日和2023年12月31日，公司没有因不确定的税务状况记录任何负债。在2024年和2023年期间，公司均未录得所得税拨备。管理层评估了公司的税务状况，截至2024年12月31日和2023年12月31日，公司分别有约280万美元和260万美元的未确认福利。2021至2023和2020至2023纳税年度仍可分别接受联邦和州税务当局的审查，而美国产生的净经营亏损的诉讼时效仍可从使用年度开始。根据特拉华州法律允许的赔偿义务，公司已与其高级职员和董事订立赔偿协议，规定公司将赔偿其董事和高级职员的某些费用，包括律师费、判决、罚款和该董事或高级职员因担任董事和/或高级职员而在任何诉讼或程序中产生的和解金额。赔偿期限为高级职员或董事终身。截至2024年12月31日止年度，公司未发生与该等赔偿义务相关的任何损失。公司预计不会与这些赔偿义务相关的重大索赔，因此得出结论，这些义务的公允价值并不重要。因此，截至2024年12月31日和2023年12月31日，没有与此类赔偿条款相关的应计金额。3.Strategic Agreements Strategic Agreements产品商业化战略协议欧加隆独家许可协议于2022年3月，公司与欧加隆订立独家许可协议，该协议于2022年6月生效，据此，欧加隆许可依赖公司控制的知识产权开发、制造和商业化XACIATO和其他未来由克林霉素配制的人用阴道内或泌尿外科产品的全球独家权利。2022年7月，公司从欧加隆收到了1,000万美元的不可退还和不可贷记的付款，该款项记录为许可费收入。2023年7月，该公司收到了欧加隆就F-16的修改支付的100万美元
双方订立的许可协议，也记为许可费收入。2023年第四季度，根据经修订的许可协议，就XACIATO在美国的首次商业销售而言，公司收到了来自欧加隆的180万美元里程碑付款。根据经修订的许可协议条款，公司有权获得基于净销售额的分层两位数特许权使用费，以及最高1.80亿美元的分层商业销售里程碑和监管里程碑。特许权使用费将按惯例减少和抵消。在许可协议开始时，公司得出的结论是，交易价格为1,000万美元，不应包括与未实现的开发、监管、商业里程碑和未来基于销售的特许权使用费相关的可变对价。这一对价被确定为受到限制，因为纳入这类可变对价很可能会导致累计收入的重大逆转。随着不确定事件的解决和其他情况的变化，公司在每个报告期重新评估交易价格。由于支付了与许可协议修订相关的100万美元以及上述180万美元的里程碑付款，截至2024年12月31日，交易价格为1280万美元。公司将在（i）相关销售发生时或相关销售发生时，或（ii）部分或全部特许权使用费已分配的履约义务已履行（或部分履行）时确认与基于销售的付款相关的任何对价，包括主要与所授予的许可相关的里程碑和特许权使用费。请参阅附注13，特许权使用费购买协议，关于公司向XOMA出售公司在2024年4月1日及之后的所有权利、所有权和权益，以及基于XACIATO净销售额的所有净特许权使用费和欧加隆的潜在净里程碑付款。该公司负责监管互动并临时提供产品供应，直到欧加隆承担此类责任，该情况发生在2023年12月。在此之前，欧加隆向公司购买其对XACIATO的所有产品需求，转让价格等于公司的制造成本加上个位数百分比的加价。除非提前终止，否则协议将在每个许可产品的适用特许权使用期届满时按产品和国别的基础上到期。除了双方惯常的终止权外，欧加隆可随时在提前120天书面通知的情况下全权酌情决定终止协议的全部内容或在逐个国家的基础上终止协议。拜耳医药保健许可协议于2020年1月，公司与拜耳订立许可协议，有关Ovaprene在美国的进一步开发和商业化。公司从拜耳收到了100万美元的不可退还的前期许可费付款，拜耳同意通过提供相当于两名专家在临床、监管、临床前、商业、CMC和产品供应事项方面为公司提供建议的方式，支持公司的开发和监管活动。该公司负责Ovaprene的关键试验及其开发和监管活动，并有产品供应义务。拜耳有权自行决定通过向公司额外支付2000万美元（简称2000万美元费用）使许可生效。支付2000万美元费用后，拜耳将负责Ovaprene在美国用于人类避孕的商业化此类许可将在美国用于人类避孕的Ovaprene商业化方面具有排他性，并在开发方面与公司共同具有排他性。该公司得出结论，有一项与100万美元预付款相关的重大履约义务：在收到2000万美元费用后生效的Ovaprene商业化的独特许可。100万美元的预付款将在（i）公司收到2000万美元费用、许可转让给拜耳且拜耳能够使用许可并从许可中受益以及（ii）协议终止的时间点中较早者记为许可收入。截至2024年12月31日，上述情况均未发生。这100万美元的付款在公司2024年12月31日和2023年12月31日的合并资产负债表中记为非当期递延许可收入。如果拜耳选择使许可生效，该公司将有权获得（a）在美国首次商业销售Ovaprene时的低双位数数百万的里程碑付款，并根据一个日历年内Ovaprene的年度净销售额不断增加的里程碑付款， 如果实现所有这些里程碑，包括首次商业销售，总计高达3.10亿美元，（b）以低两位数为基础的F-17开始的分级特许权使用费
关于一个日历年内Ovaprene的年度净销售额，但须遵守惯例的特许权使用费减少和抵消，以及（c）分许可收入的一定百分比。请参阅附注13，特许权使用费购买协议，有关根据公司与拜耳的许可协议，XOMA有权获得拜耳未来部分潜在付款。该协议的初始期限受自动续签条款的约束，将持续到涵盖在美国制造、使用、销售或进口Ovaprene的任何有效索赔到期或自Ovaprene在美国的首次商业销售起15年后的较晚期限除双方惯常的终止权外，拜耳可在提前90天通知的任何时间终止协议，如果公司到期未收到2000万美元的费用，协议将自动终止。管道开发战略协议Theramex共同开发和许可协议2025年2月，公司与Theramex就最近被Theramex收购的名为Casea S的潜在同类首创生物可降解避孕植入物签订了共同开发和许可协议。根据该协议，公司获得了Theramex最近为Casea S获得的美国专利的免版税、独家、全额付费、可再许可的许可。鉴于该产品正处于由赠款资助的正在进行的1期研究中，目前公司或Theramex没有开发成本。如果公司确定该研究的结果是积极的，它将负责在美国进行一项II期研究，并且该研究和未来在美国进行的III期研究的资金将由公司和Theramex根据双方商定的条款共享，同时考虑到Casea S在各自市场的机会规模。道格拉斯许可协议/曼彻斯特大学备用直接许可安排2023年8月，公司与Douglas Pharmaceuticals Limited或Douglas订立许可协议，根据该协议，公司获得开发和商业化洛匹那韦和利托那韦组合软凝胶阴道插入物的独家权利，用于治疗宫颈上皮内瘤变和其他与HPV相关的病理，并与曼彻斯特大学达成协议，据此，曼彻斯特大学同意Douglas向公司再许可其先前授予Douglas的某些权利，并同意在其与Douglas的许可协议终止的情况下向公司授予此类权利的直接许可。根据该公司与Douglas的协议，该公司获得了一项独家、有版税的许可，可在美国研究、开发和商业化许可的知识产权，用于治疗或预防女性生殖健康方面的所有适应症。由于获得了这一许可，该公司开始了其DARE-HPV项目。公司有权根据协议向其授予的权利进行再许可。根据道格拉斯协议的条款，公司同意在实现某些开发和监管里程碑时支付总额不超过525万美元的潜在未来付款，在根据协议授予的许可所涵盖的每个产品实现某些商业销售里程碑时支付总额不超过6400万美元的潜在未来付款。发展和监管里程碑可能以公司普通股的股份支付，由公司全权酌情决定，但须遵守特定限制。此外，根据根据协议授予的许可所涵盖的产品和工艺的年度净销售额，道格拉斯有资格获得低个位数至低两位数百分比的分级特许权使用费。截至2024年12月31日，没有根据道格拉斯协议支付任何款项。Hennepin许可协议2022年8月，公司与Hennepin Life Sciences LLC或Hennepin签订许可协议，根据该协议，公司获得全球独家权利，开发和商业化针对包括细菌、真菌和病毒感染在内的多种健康状况的阴道内递送新型抗菌单桂酸甘油酯（GML）的治疗方法。由于这一许可，该公司开始了其DARE-GML计划。根据该协议，该公司获得了研究、开发和商业化许可技术的全球独家、有特许权使用费的许可。公司有权根据协议向其授予的权利进行再许可。根据许可协议的条款，公司同意在实现某些开发和监管里程碑时支付总额最高625万美元的潜在未来付款，在实现F-18所涵盖的每个产品的某些商业销售里程碑时支付总额最高4500万美元的潜在未来付款
根据协议授予的许可，可由公司全权酌情以现金或公司普通股股份支付。此外，Hennepin有资格根据根据协议授予的许可所涵盖的产品和工艺的全球净销售额获得低个位数至低两位数百分比的分级特许权使用费。截至2024年12月31日，尚未根据本协议支付任何款项。MBI收购2019年11月，公司收购了Dare MB Inc.，即MBI，以确保开发一种长效可逆避孕方法的权利，即女性可以自己打开或关闭，根据自己的需要。这位候选人现在被称为DARE-LARC1。根据合并协议的条款，公司同意向前MBI股东支付：（a）最高4650万美元，具体取决于特定资金、产品开发和监管里程碑的实现情况；（b）最高5500万美元，具体取决于包含公司在合并中获得的知识产权的产品实现特定金额的总净销售额；（c）根据公司（但不是分被许可人）销售的此类产品的年度净销售额以及与此类产品相关的分许可收入的百分比，按低个位数至低两位数百分比的分级支付特许权使用费。2021年6月，在实现某些筹资和产品开发里程碑事件时，应付了总额为125万美元的或有对价。根据合并协议的条款，公司董事会选择以公司普通股的股份支付部分里程碑付款。2021年9月，公司向MBI的前股东发行了约58,334股普通股，并向股东代表支付了7.5万美元现金，以支付与2021年6月实现的里程碑相关的125万美元里程碑付款。截至2024年12月31日，未根据本协议支付任何额外款项。TriLogic与MilanaPharm许可协议/Hammock转让协议2018年12月，公司与Hammock Pharmaceuticals，Inc.订立转让协议，或转让协议，与TriLogic Pharma，LLC和MilanaPharm LLC订立许可协议第一修正案，或许可修正案。两份协议均涉及Hammock、TriLogic和MilanaPharm于2017年1月9日签署的独家许可协议，或MilanaPharm许可协议。根据经许可修订修订的转让协议和MilanaPharm许可协议，公司根据某些知识产权获得了一项独家的全球许可，用于（其中包括）开发和商业化用于诊断、治疗和预防任何阴道内或泌尿外科应用中的人类疾病或病症的产品。许可知识产权涉及TriLogic和MilanaPharm的水凝胶给药平台，称为TRI-726。在XACIATO，这项专有技术是与克林霉素配制的，用于治疗细菌性阴道病。于2019年12月，公司就各项转让协议及许可修订订立修订。2021年9月，公司就许可协议订立第二次修订。2022年3月，公司与TriLogic、MilanaPharm及欧加隆订立同意、豁免及备用许可协议，进一步修订许可协议。根据许可协议的条款，公司向MilanaPharm支付了总计300,000美元的临床和监管开发里程碑，最终付款于2021年支付，以及与2023年第四季度XACIATO在美国的首次商业销售有关的500,000美元。此外，公司可能会在美国首次商业销售连续许可产品时支付高达250,000美元，用于每个阴道或泌尿外科用途。此外，一旦获得许可产品的全球累计净销售额达到5000万美元，公司必须向MilanaPharm支付100万美元。MilanaPharm还有资格获得（a）公司或其关联公司就授予第三方在美国境外使用的任何分许可所获得的全部收入的低两位数百分比，但须遵守某些例外情况，以及（b）基于许可产品和工艺的年度全球净销售额的高个位数至低两位数的特许权使用费。Hammock向公司转让和转让其在MilanaPharm许可协议中的所有权利、所有权和权益，并同意合作根据技术转让计划向公司转让其拥有的所有数据、材料和许可技术。吊床有资格获得最高110万美元的F-19
在实现某些临床和监管发展里程碑后的总额中，截至2024年12月31日已支付其中850,000美元。Pear Tree Acquisition于2018年5月，公司收购了Pear Tree Pharmaceuticals，Inc.或Pear Tree，以获得某些专利和专有技术下的独家、可再授权的全球权利，以开发和商业化用于阴道给药的他莫昔芬的专有配方。此次收购促成了该公司的DARE-VVA1计划。根据合并协议的条款，公司同意向Pear Tree的前股东支付：（a）在许可产品实现某些临床开发和监管里程碑时，总额最高为1550万美元，以及（b）在许可产品实现某些商业里程碑时，总额最高为4700万美元。此外，梨树的前股东有资格获得基于公司或其关联公司许可产品年度净销售额的个位数至低两位数百分比的分级特许权使用费，但须按惯例进行减免和抵消，以及公司从分许可人获得的部分特许权使用费。根据合并协议的条款，公司可全权酌情以现金或普通股股份支付里程碑和特许权使用费。根据合并协议，除了惯常的特许权使用费减免和抵消外，特许权使用费付款和基于从公司向梨树许可人支付的许可产品分许可人收到的收入的付款可抵减应付给梨树前股东的所有特许权使用费和分许可收入分成付款。公司同意向Pear Tree的许可方支付（a）在每个许可产品实现某些临床开发、监管和商业里程碑时，总额最高约为320万美元，以及（b）基于公司或其关联公司许可产品净销售额的个位数百分比的半年期特许权使用费，但须遵守惯例的减免和抵消，或公司或其关联公司从分许可人那里收到的任何特许权使用费的一部分，以及公司从分许可人那里收到的所有分许可费用或其他一次性付款或补偿的低两位数百分比，但须遵守惯例除外。根据许可协议的条款，公司可全权酌情以现金或普通股股份的形式向Pear Tree的许可机构支付里程碑付款。支付给Pear Tree许可人的某些里程碑付款的部分可能可以抵充因Pear Tree许可人而支付的特许权使用费。截至2024年12月31日，尚未根据本协议支付任何款项。Catalent JNP许可协议2018年4月，公司与Catalent JNP，Inc.或Catalent订立独家许可协议，根据该协议，Catalent授予公司（a）根据某些专利权（由Catalent拥有或独家许可给TERM4）制造、已经制造、使用、已经使用、使用、销售、销售、进口和已经进口产品和工艺的独家、有特许权使用费的全球许可，以及（b）使用Catalent拥有的某些技术信息制造、已经制造、使用、已经使用、销售、已经销售、进口和已经进口产品和工艺的非独家、有特许权使用费的全球许可。由于这项许可协议，公司开始了其DARE-HRT1、DARE-FRT1和DARE-PTB1计划。公司有权对根据本协议授予的权利进行再许可。根据许可协议的条款，该公司就协议的执行向Catalent支付了25万美元的不可贷记的前期许可费用，并将在协议日期的每个周年日每年支付10万美元的许可维持费。年度维护费将可抵减同一自然年度应付Catalent的特许权使用费和其他款项，但不得结转至任何其他年度。Catalent有资格获得最多（a）基于实现特定开发和监管里程碑的付款总额1350万美元，其中100万美元已于2024年12月31日支付；（b）基于根据协议授予的许可涵盖的每种产品或工艺实现特定商业销售里程碑的付款总额最高3030万美元。此外，根据根据该协议授予的许可所涵盖的产品和工艺的全球净销售额，Catalent有资格获得中个位数至低两位数的特许权使用费。作为此类特许权使用费的支付，公司将向第三方支付公司就协议项下权利的分许可而收到的所有分许可收入的低双位数百分比的Catalent。2018年3月Adare Development and Option Agreement， 公司与Adare Pharmaceuticals USA，Inc.（简称Adare）就依托孕烯用于避孕保护的注射制剂在6个月和12个月期间的开发和潜在的全球独家许可（公司F-20
分别指DARE-204和DARE-214）。经修订的协议为公司提供了一种选择权，即如果公司资助开展特定的开发工作，则可以就这些项目谈判一项排他性的、全球性的、有特许权使用费的许可，并有权进行再许可。本公司并无行使其选择权的义务。SST许可和合作协议于2018年2月，公司与Strategic Science & Technologies-D LLC和Strategic Science & Technologies，LLC（统称SST）订立许可和合作协议，根据该协议，公司获得在世界所有国家和地理领土上针对与女性性功能障碍和/或女性生殖健康相关的所有女性性功能障碍和/或女性生殖健康适应症（包括女性性唤起障碍和/或女性性兴趣/唤醒障碍的治疗）开发和商业化的独家、版税、可再许可，或使用领域，SST的西地那非乳膏的局部制剂，截至协议生效日期存在的3.6%，或单独或与其他活性成分一起含有西地那非或其盐类作为药物活性成分的任何其他局部应用医药产品，但具体不包括含有布洛芬或布洛芬的任何盐衍生物的任何产品，或许可产品。在美国和全球范围内实现某些临床和监管里程碑后，SST将有资格获得总额最高为1800万美元的付款，在实现某些商业销售里程碑后，将有资格获得总额最高为1.00亿美元的付款。倘公司订立与许可产品有关的战略发展或分销合作关系，则额外的里程碑付款将由SST支付。此外，根据惯例特许权使用费减免和抵消的情况，SST有资格根据许可产品的年度净销售额在个位数至中两位数的百分比以及分许可收入的百分比获得分级特许权使用费。截至2024年12月31日，根据该协议应付了100万美元，随后于2025年2月支付。ADVA-TEC许可协议于2017年3月，公司与ADVA-TEC，Inc.（ADVA-TEC）订立许可协议，根据该协议，公司获得在全球范围内开发和商业化用于人类避孕用具的Ovaprene的独家权利。根据许可协议的条款，公司将根据特定开发和监管里程碑的实现情况，向ADVA-TEC（a）支付总额最高为1460万美元，其中120万美元已支付；（b）根据某些全球净销售里程碑的实现情况，支付总额最高为2000万美元。此外，ADVA-TEC有资格获得基于特定地区Ovaprene年度总净销售额的特许权使用费，特许权使用费率将在1%至10%之间变化，并将根据各种净销售门槛增加，但须遵守惯例的减少和抵消。如果公司根据协议对其权利进行分许可，而不是向ADVA-TEC支付特许权使用费，ADVA-TEC有资格获得公司在特许权使用期内收到的分许可收入的两位数百分比；但前提是，对于公司在许可产品首次商业销售之前收到的分许可收入，即代表在分许可生效日期或前后到期的预付款或许可费，ADVA-TEC有资格获得该分许可收入的个位数百分比。截至2024年12月31日，仅支付了上述120万美元的总里程碑付款。4.预付费用预付费用包括：截至2024年12月31日2023预付临床费用$ 1,290，605 $ 5,023，140预付开发费用663,723376，959预付保险费用398,950472，922预付法律和专业费用166,429245，251预付费用总额$ 2,519，707 $ 6,118，272 F-21
5.财产和设备净额财产和设备净额包括：截至2024年12月31日2023在建资产1,229，165美元600,000美元IT设备37,23951，978租赁改进40,28442，188实验室设备204,938107，511美元1,511，626美元801,677美元减–累计折旧（175,894）（145,702）财产和设备净额1,335，732美元655,975美元截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度的折旧费用分别为42,325美元和38,363美元。6.应计费用应计费用包括：截至2024年12月31日2023应计临床费用$ — 1,195，744美元应计薪酬和福利805,612805，412应计开发费用1,258，435547,490应计特许权使用费应付款— 6,504应付保险融资249,628267，188其他应计费用662,576 —应计许可费费用66,66766，667应计费用总额3,042，918美元2,889，0057。供应商集中公司有两个主要供应商，分别占公司截至2024年12月31日止年度研发支出的约15%及12%，以及占公司截至2023年12月31日止年度研发支出的21%及3%。相同的供应商分别占公司截至2024年12月31日和2023年12月31日应付账款和应计费用总额的0%。该公司继续保持与这些供应商的关系，并预计在未来12个月内与这些供应商产生大量费用。8.所得税所得税所得税拨备前持续经营亏损的组成部分包括以下部分（单位：千）：截至2024年12月31日的年度2023年国内3,822美元29,099美元国外2301,060税前亏损4,052美元30,159美元F-22
所得税拨备（福利）与适用截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度的美国联邦所得税税率计算的金额之间的差额如下：截至2024年12月31日止年度2023年联邦法定税率21.0% 21.0%州所得税，扣除联邦福利（6.26）% 0.84%州税率变动29.65% 1.15%永久差异（2.21）%（0.02）%研发信贷31.74% 7.47%股票补偿（5.49）%（0.75）%其他（9.49）%（3.04）%估值备抵变动（58.98）%（26.65）%实际所得税率（0.04）% —%公司截至2024年12月31日和2023年12月31日的递延所得税资产的主要组成部分如下（单位：千）。20242023净营业亏损结转86,589美元86,182美元研发信贷结转11,83610，868资本化研发成本12,61412，570其他5941股票补偿3,5702，618递延所得税资产总额114,668112，279估值备抵（114,668）（112,279）递延所得税资产净额$ — $ —公司评估了影响其递延所得税资产变现的正面和负面证据。根据适用的会计准则，管理层考虑了公司的亏损历史，得出的结论是，公司很可能不会确认联邦和州递延所得税资产的好处。因此，分别于2024年12月31日和2023年12月31日设立了1.147亿美元和1.123亿美元的估值备抵，以抵消递延税项资产净额。当管理层确定公司很有可能在递延税项资产到期前使用这些资产时，估值备抵可能会减少或消除。截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度的估值备抵分别增加约240万美元和800万美元，主要与该年度产生的净经营亏损和研发抵免额增加以及州税率变化有关。截至2024年12月31日，该公司可获得的美国联邦净营业亏损（NOL）结转约为3.152亿美元，其中110万美元将于2025年开始到期，除非之前已使用，1.398亿美元未到期。该公司有2.984亿美元的州NOL结转，将于2031年开始到期，除非之前使用过。该公司在2024年12月31日可获得的美国联邦研究信贷结转约为1160万美元，除非之前使用过，否则将于2027年开始到期。该公司拥有250万美元的州研究信贷结转，其中20万美元将于2027年开始到期，除非之前使用过。根据FASB ASC 740，这些联邦和州的研发学分需要缴纳20%的准备金。联邦和州NOL结转的差异主要是由于之前到期的州NOL结转。根据1986年《国内税收法》第382条和第383条，由于以前发生或将来可能发生的所有权变更限制，NOL和研发信贷结转的使用可能会受到重大的年度限制。这些所有权变更可能会限制每年可用于分别抵消未来应税收入和税收的NOL和研发信贷结转金额。公司尚未完成对所有权变更的评估。在所有权发生变更的情况下，NOL和信用结转以及其他递延所得税资产可能会受到限制。F-23
不确定税收优惠的期初和期末金额对账如下（单位：千）：截至2024年12月31日的年度2023年期初不确定税收优惠2,617美元2,316美元本年度-增加237347上一年度-减少（30）（46）期末不确定税收优惠2,824美元2,617美元包括在2024年12月31日不确定税收优惠余额中的280万美元税收优惠，如果确认，将导致递延所得税资产总额减少，由估值备抵全额抵消，对财务报表没有净影响。公司预计，在报告日期后的12个月内，将不会结算任何重大金额的未确认税收优惠。公司的政策是将与不确定的税收优惠相关的估计利息和罚款记录为所得税费用。截至2024年12月31日和2023年12月31日，公司没有与不确定的税务状况相关的应计利息或罚款记录。2020至2023年的纳税年度仍可接受公司所受的主要税收管辖区的审查，这些管辖区主要在美国。未来年度使用的美国净营业亏损的诉讼时效将从使用年度开始保持开放。未就与公司全资澳大利亚子公司未分配国外收益相关的美国所得税或与子公司投资相关的暂时性差异未确认的递延所得税负债额外计提拨备。因此，收益预计将被永久再投资，投资是永久性的，或者公司估计不会因分配此类收益而产生额外的纳税义务。如果金额由子公司分配或子公司最终被处置，则可能产生负债。估计与永久再投资收益相关的额外所得税（如果有的话）是不切实际的。截至2024年12月31日，没有未汇出的收益。9.股东的股权反向股票分割2024年7月1日，该公司对其已发行普通股进行了1比12的反向分割。在反向股票分割生效时，每12股公司普通股自动重新分类并合并为一股普通股。没有因反向股票分割而发行零碎股份。原本有权获得零碎股份的股东，他们的零碎权益自动四舍五入到下一整股。此次反向股票分割将公司普通股的已发行和流通股数量从约1.011亿股减少至约850万股。反向股票分割没有改变公司普通股的授权股数或每股面值。Equity Line于2024年10月21日，公司与Lincoln Park Capital Fund，LLC或Lincoln Park订立购买协议及注册权协议。根据购买协议的条款和条件，公司有权但没有义务向林肯公园出售，而林肯公园有义务购买最多1500万美元的公司普通股。公司出售普通股（如果有的话）将受到某些限制，并可能在2024年11月27日开始的24个月期间内由公司自行酌情不时发生。就订立购买协议而言，公司向Lincoln Park发行137,614股普通股，作为其根据协议购买股份的承诺的代价。2023年9月注册直接发行2023年8月，公司与一名机构投资者及Douglas的一名附属投资者订立证券购买协议，以买卖833,334股公司普通股及认股权证，以根据纳斯达克规则在市场定价的注册直接发行中购买公司普通股的额外股份。此次发行于2023年9月1日结束。每份认股权证可行使一股F-24
公司的普通股。认股权证的条款在本附注9中进一步说明如下。此次发行价格为每股普通股8.40美元，并附有认股权证。此次发行给公司的总收益总额为700万美元，净收益约为700万美元。此次发行是根据公司于2021年3月30日向SEC提交并于2021年4月7日由SEC宣布生效的S-3表格（文件编号333-254862）上的注册声明以及根据该表格的招股说明书补充文件进行的。2023年3月ATM销售协议2023年3月，公司与Stifel，Nicolaus & Company，Incorporated，或Stifel，以及Cantor Fitzgerald & Co.，或Cantor订立销售协议，不时通过Stifel和Cantor作为公司代理的“在市场上”或ATM股权发行计划出售其普通股股份。公司同意支付相当于根据协议出售的任何普通股总收益的3%或公司与Stifel和Cantor同意的较低金额的佣金，外加某些法律费用。2024年4月，公司与Cantor相互同意终止关于Cantor的销售协议。截至2024年5月10日（含），根据销售协议出售的公司普通股股份根据S-3表格（文件编号：333-254862）的公司货架登记声明发售和出售，其中包含的基本招股说明书最初于2021年3月30日向SEC提交，并于2021年4月7日由SEC宣布生效，其招股说明书补充文件，其中最近的日期为2024年3月28日，涉及发行不超过1900万美元的公司普通股。自2024年5月11日及之后，根据销售协议出售的公司普通股股份已经并将根据S-3表格（文件编号：333-278380）上的公司货架登记声明发售和出售，其中包含的基本招股说明书最初于2024年3月29日向SEC提交，并于2024年5月10日由SEC宣布生效，其日期为2024年5月10日的招股说明书补充文件涉及发行不超过1810万美元的公司普通股，及与根据销售协议发售公司普通股股份有关的任何后续招股章程补充文件。截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度，公司根据销售协议分别出售了109,655股和316,244股普通股，所得款项净额分别约为50万美元和230万美元。普通股认股权证2023年12月认股权证与公司于2023年12月订立的特许权使用费利息融资协议有关，公司发行认股权证以购买最多总计422,805股公司普通股。认股权证的期限为自发行之日起五年，行使价为每股4.10美元，可根据股票分割和类似交易的惯例调整。持有人（连同其关联公司）不得行使认股权证的任何部分，只要持有人在行使后立即拥有公司已发行普通股的4.99%以上（或经持有人选择为9.99%）。认股权证包括在认股权证所述的“基本交易”上有利于持有人的某些权利，包括持有人有权在完成此类基本交易之日从公司或继承实体收到相当于认股权证未行使部分的Black-Scholes价值（如认股权证所述）的现金。该认股权证使用基于相对公允价值法的Black-Scholes期权定价模型分配了价值80万美元的认股权证。Black-Scholes模型采用了以下假设：预期波动率：85.91%；无风险利率：4.05%；预期股息率：0%；预期期限：5年。认股权证被视为权益分类，并在综合资产负债表的额外实缴资本中入账。截至2024年12月31日，认股权证的任何部分均未被行使。2023年9月认股权证就于2023年9月完成的注册直接发售而言，公司发行认股权证以购买最多合计845,225股公司普通股。认股权证于2024年3月1日开始行使，于2029年3月1日到期，行使价为每股9.11美元，可根据股票分割和类似交易的惯例调整。持有人（连同其关联公司）不得行使认股权证的任何部分，只要持有人在行使后立即拥有公司已发行普通股的4.99%以上（或经持有人选择为9.99%）。认股权证包括在认股权证中所述的“基本交易”上有利于持有人的某些权利， 包括持有人有权在该基本交易完成之日从公司或继承实体收取相当于认股权证未行使部分的Black-Scholes价值（如认股权证中所述）的现金。F-25
这些认股权证使用基于相对公允价值法的Black-Scholes期权定价模型分配了价值290万美元的价值，因为它们是与普通股一起发行的。Black-Scholes模型采用了以下假设：预期波动率：87.77%；无风险利率：4.29%；预期股息率：0%；预期期限：5.5年。认股权证被视为权益分类，并在综合资产负债表的额外实缴资本中入账。截至2024年12月31日，上述认股权证均未获行使。2018年2月认股权证与2018年2月的一次承销公开发行有关，该公司向该次发行的投资者发行了认股权证，可行使至2023年2月，初始行权价为每股36.00美元。该公司估计，截至2018年2月15日，认股权证的公允价值约为300万美元，截至发行日已记入权益。认股权证包括一项基于价格的反稀释条款，这导致认股权证在2019年4月和2020年7月的行权价分别自动降至11.76美元/股和11.52美元/股。2023年1月，购买112,793股普通股的认股权证被行使，总收益约为130万美元，剩余未行使的认股权证于2023年2月到期。认股权证活动摘要截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度的认股权证活动摘要如下：普通股数量基础认股权证加权平均行使价加权平均剩余寿命年份内在价值未偿，2022年12月31日115,085美元12.03 0.23美元—已授予1,268，030已行使（112,793）没收或到期（1,750）未偿，2023年12月31日1,268，572美元7.49 5.11美元—已授予——已行使——没收或到期——未偿和可行使，12月31日，20241,268，572 $ 7.49 4.10 $ —普通股公司的法定资本包括240,000，000股每股面值0.0001美元的普通股和5,000，000股每股面值0.01美元的优先股。截至2024年12月31日和2023年12月31日，公司已发行和流通的普通股分别为8,700，386股和8,331，161股普通股。截至2024年12月31日或2023年12月31日，没有已发行或流通的优先股股份。为未来发行保留的普通股下表汇总了截至2024年12月31日为未来发行保留的普通股：为行使未行使认股权证时发行保留的普通股1,268，572为行使未行使期权时发行保留的普通股883,334为未来股权奖励保留的普通股465,751合计2,617，657 F-26
10.基于股票的薪酬2014年员工股票购买计划公司2014年员工股票购买计划（ESPP）于2014年4月生效，但自2017年1月以来未根据该计划启动任何发售期。2024年6月，公司董事会暂停ESPP。截至2024年12月31日或2023年12月31日止年度，没有与ESPP相关的股票薪酬。经修订和重述的2014年股票激励计划经修订和重述的2014年股票激励计划，或经修订的2014年计划，规定向员工、董事、顾问和顾问授予基于股票的奖励。由于公司股东于2022年6月23日批准2022年计划（定义见下文），自2022年6月23日以来，已或将根据经修订的2014年计划授予任何进一步奖励。先前根据经修订的2014年计划授予的未偿奖励继续根据其条款保持未偿。2022年股票激励计划2022年4月，公司董事会批准了Dar é Bioscience，Inc. 2022年股票激励计划，即2022年计划，随后于2022年6月23日获得公司股东批准，自该日起生效。2022年计划规定向员工、董事、顾问和顾问授予基于股票的激励奖励。根据2022年计划授权发行的普通股数量为（a）843,108股；加上（b）根据经修订的2014年计划或2007年股票激励计划授予的在2022年6月23日或之后到期、终止或以其他方式被没收的最多512,056股股份。授出的期权可于授出时确定的不同日期行使，自其授出日期起不超过十年届满。股票期权的授予期限一般为四年。每份期权的行权价格由公司董事会或其薪酬委员会根据授予日公司股票的估计公允价值确定。股票期权活动汇总下表汇总了截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度公司股票激励计划下的股票期权活动及相关信息。截至2024年12月31日及2023年12月31日止年度授出的所有期权的行使价均等于授予日公司普通股的市值。截至2024年12月31日，约220万美元的未摊销股票补偿费用将在1.1年的加权平均期间内摊销。截至2024年12月31日，可用于根据2022年计划授予的未来奖励的普通股数量为465,751股。F-27
加权股数-平均行权价加权-平均剩余合同年限（年）合计内在价值*2022年12月31日未偿还551,003 $ 19.18授出238,12013.62已行使——注销/没收（525）14.07到期（29）13.92 2023年12月31日未偿还788,56917.50授出228,0605.45已行使——注销/没收（79,148）12.90到期（54,147）21.16 2024年12月31日未偿还883,334 $ 14.586.73 $ — 2024年12月31日可行使的期权593,118 $ 16.96 5.81 $ — 12月31日已归属和预期归属的期权，2024 593,118 $ 16.96 5.81 $ —*合计内在价值为2024年12月31日公司普通股市场报价超过股票期权行权价格的股票期权报价超过行权价格的金额之和。在2024年12月31日和2023年12月31日期间授予的股票期权的加权平均授予日公允价值分别为4.10美元和11.28美元。薪酬费用在综合经营报表和综合亏损中确认的与授予员工和董事的股票期权相关的基于股票的薪酬费用总额如下：截至2024年12月31日的年度2023研究与开发833,689美元823,148美元一般和行政1,369，5671,707，536美元总计2,203，256美元2,530，684美元Black-Scholes期权定价模型中对授予员工和董事的股票期权所使用的假设，这些股票期权在截至12月31日的年度内为公司董事会服务，2024、2023年度如下：20242023年度预期年限6.06.0无风险利率4.13% 3.56%预期波动率90% 107%股息收益率0.0% 0.0% 11。租赁物业洁净室空间于2024年7月24日，公司与非关联第三方就麻萨诸塞州伯灵顿的受控洁净室空间订立工作范围（“SOW”）。SOW在相关许可和服务协议执行后生效，该协议管辖SOW。SOW的任期为22个月，于2025年3月1日开始。在执行SOW时，该公司支付了大约459,000美元。固定付款将在每个日历季度开始时到期，与支持服务相关的可变金额将根据上个月提供的服务每月到期。公司总F-28
根据SOW到期的固定付款的义务约为350万美元。SOW可能每年更新，如果更新，固定支付金额可能每年增加最多5%。一般办公空间公司为其公司总部（3,169平方英尺办公空间）的租赁于2018年7月1日开始。2022年2月，公司订立修订，将租赁期限延长至2024年8月31日。2024年3月8日，公司订立另一项修正案，将租赁期限延长三年，使得该期限现已于2027年10月31日到期，这导致2024年3月的额外经营租赁负债和ROU资产约为40万美元。公司于2019年11月收购的全资子公司MBI在马萨诸塞州列克星敦市租赁一般办公和实验室空间。租赁于2023年11月1日开始，为期三年，于2026年12月31日到期，导致经营租赁负债和ROU资产增加约40万美元。根据每项租赁条款，承租人支付基本年租金（每年固定百分比增长），加上物业税，以及其他正常和必要的费用，如水电费、修理费和维护费。公司在租赁开始时和持续的基础上评估续租选择，并在对租赁进行分类和计量租赁负债时包括合理确定将在其预期租赁条款中行使的续租选择。租赁不需要重大可变租赁付款、剩余价值担保或限制性契约。租赁不提供隐含费率，因此公司在计量经营租赁负债时使用其增量借款利率作为贴现率。增量借款利率表示公司在特定货币环境下在租赁期限内以抵押方式借入相当于租赁付款的金额在租赁开始时将产生的利率的估计。该公司对经营租赁使用由当前最优惠利率加上200个基点组成的增量借款利率。经营租赁和租赁物改良的折旧年限受到预期租期的限制。截至2024年12月31日，公司在合并资产负债表中报告的经营租赁ROU资产约为120万美元的其他非流动资产，约为50万美元的租赁负债流动部分，约为80万美元的长期租赁负债。截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度的总经营租赁成本分别约为0.8百万美元和0.6百万美元。经营租赁费用包括每月租赁付款费用、公共区域维护和其他维修和保养费用，在综合经营和综合损失报表中列入一般和行政费用。截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度，为计入经营租赁负债计量的金额支付的现金分别约为0.6百万美元和0.4百万美元，这些金额在综合现金流量表中计入经营活动。于2024年12月31日，经营租赁的加权平均剩余租期为2.42年，加权平均利率为10.50%。截至2024年12月31日，公司经营租赁项下的未来最低租赁付款如下：截至2025年12月31日止年度660,000202668，0002027130,000未来最低租赁付款总额1,470，000减：应计利息167,000经营租赁负债总额1,303，00012。ROYALTY Interest FINANCING于2023年12月21日，公司与United in Endeavour，LLC或UIE订立特许权使用费利息融资协议，即特许权使用费利息协议，根据该协议，UIE收购了公司在XACIATO的部分特许权使用费权益。当双方订立特许权使用费协议时，公司从UIE收到500万美元（“初始投资”），而在2024年1月1日至2026年12月31日期间，公司可全权酌情决定，但须经XOMA事先书面同意（见附注13，特许权使用费购买协议），F-29
选择从UIE获得总额不超过700万美元的三笔额外付款（每笔为“补充投资”），总额不超过1200万美元。根据特许权使用费协议，公司同意向UIEE支付以下款项，直至UIEE收到初始投资和每笔补充投资（如有）相当于12%内部收益率（“IRR”）的总付款（“硬性上限”）为止：（i）自2023年12月21日至2025年12月31日，公司就公司就欧加隆净销售XACIATO产生和收到的特许权使用费而到期应付并实际支付给任何许可人或分许可人的所有金额后剩余的特许权使用费金额的50%已被扣除（“净特许权使用费”），（ii）从2026年1月1日至2029年12月31日，特许权使用费净额的75%，以及（iii）从2023年12月21日至2029年12月31日，公司就欧加隆的XACIATO净销售额产生和收到的里程碑付款而到期应付并由公司实际支付给任何许可人或分许可使用人的所有金额后剩余的里程碑付款金额的10%已被扣除。2029年12月31日后，公司将被要求向UIEE支付某些额外款项，前提是UIEE尚未分别在2029年12月31日、2033年12月31日和2034年12月31日之前收到与硬性上限相等的付款。此外，如果UIEE在2035年12月31日之前尚未收到与硬性上限相等的付款，而公司除XACIATO之外还有其他资产或收入来源足以完成此类付款，则公司已同意在两年期限内平均分配UIEE季度付款，这样UIEE将获得内部收益率，同时考虑到UIEE根据特许权使用费协议从公司收到的所有其他付款。当UIE收到金额等于硬性上限的付款时，UIE的收款权利将终止。公司评估特许权使用费协议的条款，得出结论认为特许权使用费协议的特征与债务工具的特征相似。因此，公司应用了ASC 470（债务）下的债务确认指引，并将初始投资在公司2023年合并资产负债表中记录为与出售未来特许权使用费相关的负债（“特许权使用费义务”），在特许权使用费协议的估计期限内按照实际利率法进行摊销。倘公司选择收取额外补充投资，该等额外补充投资亦将在收取未来特许权使用费并按利息法在特许权使用费权益协议的估计剩余期限内摊销时，记为与出售未来特许权使用费有关的负债。此外，根据ASC 470，债务，公司将在合并经营报表中将未来收到的任何特许权使用费作为非现金特许权使用费收入入账，作为债务余额的减少。鉴于特许权使用费及里程碑付款由公司或代表公司从欧加隆收取，且公司随后根据特许权使用费协议支付或促使支付就该等款项应付给UIE的款项，特许权使用费义务将于特许权使用费协议期限内有效偿还。为确定特许权使用费义务的摊销，公司须估计在特许权使用费权益协议期限内未来向UIE支付的总金额。在执行特许权使用费协议时，公司对该总利息支出的估计导致实际年利率约为22.48%。这一估计包含影响执行时记录的金额和将在特许权使用期内确认的利息费用的重要假设。公司将定期评估应付和应付给UIE的估计金额，如果此类付款的金额或时间与最初的估计存在重大差异，将前瞻性地记录一项调整，以增加或减少利息费用。有许多因素可能会对XACIATO的商业成功产生重大影响，因此公司向UIE支付的金额和时间，以及相应的公司记录的利息费用金额，其中大部分不在公司的控制范围内。这些因素包括但不限于欧加隆的能力及其承诺向市场提供充足资源， 分销和销售产品；成品及其组件的及时和充分的商业供应；与其他可用治疗相比，其治愈率的感知优越性；患者满意度和再次使用它并将其转诊给他人的意愿；鉴于仿制药治疗水平高和医疗保健法律法规的变化，价格压力；充分的覆盖范围、定价和第三方付款人的报销；以及新进入者的批准，包括替代的、非抗生素治疗方案。这些因素可能导致特许权使用费收入和利息支出的增加或减少。认股权证就订立特许权使用费权益协议而言，公司向UIE发行认股权证（“初始特许权使用费认股权证”），以购买最多422,804股公司普通股。此外，对于每1,000，000美元的补充投资，公司将发行一份认股权证，以购买84,561股普通股，合计购买最多591,927股普通股的认股权证（统称为“额外版税认股权证”，连同初始版税认股权证，“版税权益协议认股权证”）。歼30
特许权使用费协议认股权证可在其发行日期五周年或之前的任何时间全部或部分行使，行使价为每股4.10美元，但须按惯例进行反稀释调整。特许权使用费协议认股权证可以以现金方式行使，或者如果在行使时没有登记转售特许权使用费协议认股权证基础股份的有效登记声明，则持有人可以选择以无现金方式行使而不是以现金方式支付行权价。特许权使用费协议认股权证被视为权益分类认股权证，并记录在额外实缴资本项下。初始特许权使用费认股权证的公允价值确定为0.8百万美元（注9），并记录为相对于初始投资的债务折扣。下表显示了自交易开始以来至所示期间的特许权使用费义务活动：2024年12月31日出售未来特许权使用费的预付款5,000，000美元债务发行成本（276,101）初始特许权使用费认股权证的相对公允价值（834,512）特许权使用费付款（2,189）与出售未来特许权使用费相关的非现金利息费用和应付利息862,626与出售未来特许权使用费相关的负债4,749，82413。特许权使用费购买协议于2024年4月29日，公司与XOMA订立传统特许权使用费购买协议（“XACIATO RPA”），以及合成特许权使用费购买协议，（“合成RPA，连同XACIATO RPA，“特许权使用费购买协议”），据此，XOMA向公司支付22.0百万美元。此外，如果XOMA根据特许权使用费购买协议（如下所述）收到的付款总额超过8800万美元，那么XOMA将就根据特许权使用费购买协议连续收到的每2200万美元的XOMA向公司支付1100万美元（这类向公司支付的1100万美元，“或有购买价格付款”）。根据特许权使用费购买协议，公司向XOMA出售、转让、转让和转让其在以下方面的权利、所有权和权益：（a）根据公司与欧加隆的独家许可协议，公司原本有权在2024年4月1日及之后根据XACIATO的净销售额，扣除（i）公司根据与第三方许可方TriLogic和MilanaPharm的独家许可协议到期应付并实际由公司或代表公司支付的所有特许权使用费和里程碑付款而获得的100%的特许权使用费和潜在里程碑付款，（ii）根据公司与UIEE之间的特许权使用费协议，由公司或代表公司到期应付和实际支付的所有款项（该净额，“已购应收款项”）；（b）公司根据公司与拜耳的许可协议原本有权收取的潜在未来2000万美元付款的25%，如果拜耳全权酌情选择在Ovaprene的关键临床试验完成后使根据该协议授予的许可生效；（c）公司4.0%的合成特许权使用费，其关联公司及其分许可人对公司在研产品Ovaprene的未来净销售额，以及公司、其关联公司及其分许可人对公司在研产品西地那非乳膏未来净销售额的2.0%，3.6%；但前提是，如果XOMA根据特许权使用费购买协议收到的付款总额，扣除向公司支付的任何或有购买价格付款，等于超过1.10亿美元的金额，则上述百分比将分别降至2.5%和1.25%（上述（b）和（c）条所述的金额，统称为“收入参与权”）。根据XACIATO RPA，XOMA可自行承担费用及酌情决定全额偿还及免除公司根据特许权使用费协议向UIE承担的所有付款责任。如果XOMA这样做，则不会再从XOMA根据XACIATO RPA有权收到的净特许权使用费和净里程碑付款中扣除与特许权使用费协议有关的进一步金额。截至2024年4月29日，未经XOMA事先书面同意，公司不能选择根据版税权益协议从UIE接收任何额外资金。就合成特许权使用费购买协议而言，公司向XOMA授予了与Ovaprene和西地那非乳膏相关的某些产品资产的担保权益。F-31
公司从XOMA收到的2200万美元减去约160万美元的交易成本后，分配给XACIATO RPA，并在公司2024年第二季度的综合经营报表和综合亏损中记为其他收入。更多信息见附注2，重要会计政策的列报基础和摘要。14.承诺和意外情况保险融资在2024年和2023年的每个7月，公司获得了某些董事和高级管理人员的融资以及其他保险费。每年融资的保费、税费总额约为0.6百万美元，年利率约为8.0%。考虑到贷款人向保险公司或代理人或经纪人支付保费，公司无条件承诺向贷款人支付融资金额加上协议允许的利息和其他费用以及公司向贷款人转让融资保单的第一优先留置权和担保权益。关于2024年7月获得的融资，公司将在2025年4月20日之前每月分期付款。关于2023年7月获得的融资，公司每月分期付款至2024年4月20日。融资金额在公司合并资产负债表中确认为计入其他流动资产和应计费用的保险融资成本。截至2024年12月31日，公司在2024年7月获得的融资的剩余债务约为0.2百万美元。截至2023年12月31日，公司于2023年7月获得的融资的剩余债务约为30万美元。截至2024年12月31日，公司对2023年7月获得的融资没有剩余债务。CRADA与NICHD就Ovaprene的关键3期研究于2021年7月，公司与美国卫生与公众服务部（由Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development，简称NICHD）签订合作研发协议，或CRADA，以开展Ovaprene的多中心、非对比、关键3期临床研究，或Ovaprene 3期临床研究。Ovaprene 3期正在NICHD的避孕临床试验网络内进行，NICHD的合同研究组织为Ovaprene 3期提供临床协调以及数据收集和管理服务。该公司和NICHD各自为Ovaprene 3期提供医疗监督和最终数据审查和分析，并将共同努力准备Ovaprene 3期结果的最终报告。该公司负责提供Ovaprene的临床供应，协调与FDA的互动，准备和提交支持性监管文件，并向NICHD提供总额550万美元的付款，用于支付进行Ovaprene 3期的费用。NICHD负责与Ovaprene Phase 3进行相关的其他费用。该公司向NICHD支付了总计550万美元的款项，其中50万美元于2024年7月支付，其中500万美元在前几年支付。截至2024年12月31日，公司没有CRDA项下的剩余义务。法律程序不时，公司可能涉及在正常业务过程中产生的各种索赔。管理层不知道公司未在随附的综合财务报表中充分提供的任何可能对公司经营业绩、流动性或财务状况产生重大不利影响的重大索赔、争议或未解决事项。雇佣协议公司的某些雇员如果被公司无故终止雇佣关系，如果他们因正当理由辞职，如果他们的雇佣协议没有续签，或者如果他们的雇佣关系被公司无故终止，或者如果他们因正当理由辞职，在每种情况下，在公司控制权发生变化之前的三个月内或之后的12个月内，均有权获得付款。在公司无故终止时，如果他们有充分理由辞职，如果他们的雇佣协议没有续签，这些高管有权获得相当于六个月或十二个月基本工资的付款，并有权在终止雇佣后的六个月或十二个月内获得持续的健康福利保险，或者直到该高管根据与另一雇主的单独计划获得保险。如果他们的雇佣被公司无故终止，或者他们因正当理由辞职，在每种情况下，在公司控制权发生变更之前的三个月内或之后的12个月内， 这类高管将有权获得相当于九个月或十八个月基本工资和目标奖金的薪酬，并有权在终止雇佣后的九个月至十八个月期间获得持续的健康福利保险。此外，F-32
一旦公司控制权发生变化，每位高级管理人员的未归属期权将完全归属并加速，但须遵守该高级管理人员雇佣协议中概述的条件。关联方协议于2024年1月26日，公司与其前首席财务官订立顾问协议，以协助其退休后的过渡事宜。根据协议，在自2024年1月26日开始的九个月期间，该公司每月向前任首席财务官支付31,667美元，并每月向她报销高达500美元的健康保险费。员工福利– 401（k）计划公司有一项401（k）退休计划，即401（k）计划，覆盖所有符合条件的员工。401（k）计划允许每个参与者缴纳其基本工资的一部分，金额不超过年度法定最高限额。401（k）计划包括一项安全港计划，该计划提供高达每位参与者4%的现金补偿的公司匹配。截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度，公司分别提供了约0.2百万美元和0.2百万美元的配套捐款。15.Grant Awards 2024年10月Grant Award于2024年10月，公司与National Collegiate Inventors and Innovators Alliance，Inc. d/b/a VentureWell（“CMF”）签订了一份分授予协议，根据该协议，公司有权获得最高1000万美元的基于里程碑的付款的资助，前提是公司在大约24个月期间内实现了与推进公司DARE-HPV开发计划相关的特定研究活动和目标，包括开始一项2期临床研究，以评估DARE-HPV用于清除女性高风险HPV感染的安全性和初步疗效。分授协议是公司由美国卫生与公众服务部内的一家机构选择的结果。The CMF是一家财团管理公司，曾获得联邦机构对分授协议的资助。公司提前收到资金，并向联邦机构跟踪和报告符合条件的费用。公司被要求将其收到的资金仅用于资助项目的直接成本，但这类资金的约22%除外，它可能会将其用于支持公司整个运营的一般管理费用和管理费用。尚未支出的已收到资金在公司的综合资产负债表中作为现金和现金等价物以及递延赠款资助负债入账。递延赠款筹资负债还包括根据公认会计原则已支出但尚未支出的赠款资金。公司必须跟踪根据奖励产生的费用，并提交此类费用的详细核算。截至2024年12月31日，该公司收到了这笔授标下的一笔100万美元的付款。截至2024年12月31日止年度，该公司将与该奖励相关的成本记入研发费用的贷项约为0.4百万美元。截至2024年12月31日，公司在合并资产负债表中记录了约60万美元的递延赠款融资负债。NICHD和NIH非稀释性赠款资助该公司已收到NICHD和美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，简称NIH）的奖励和非稀释性赠款资助通知，以支持其几个候选产品的开发。NICHD和NIH向公司发出指定金额的奖励通知，公司必须承担和跟踪根据奖励有资格获得补偿的费用，并提交此类费用的详细核算以获得付款。如果公司根据授标收到付款，则此类付款的金额在运营报表中确认为研发活动的减少，因为在此期间为履行这些义务而产生了相关成本。F-33
DARE-HPV在2024年12月，公司收到了美国国立卫生研究院下属的美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）的授标通知，该公司获得了100万美元的赠款，用于支持在2024年12月至2025年11月的初始项目年度开发DARE-HPV的非临床活动，并建议在随后的项目年度追加100万美元，具体取决于资金到位情况和项目进展情况，由NIAID确定。截至2024年12月31日止年度，公司没有将与美国国立卫生研究院奖励相关的成本记入研发费用，并且在2024年12月31日没有记录应收款项。DARE-PTB1于2020年8月，公司收到NICHD的授标通知，以支持DARE-PTB1的开发。这笔约30万美元的奖励用于公司赠款申请中概述的项目的“第一阶段”部分，该项目于2023年7月结束。在2023年7月结束的授予期内，公司根据该授标获得了总计约0.2百万美元的补偿。根据这项奖励，第一阶段部分没有进一步的资金可用。2023年12月，公司收到该项目“第二阶段”部分约200万美元的授标通知。截至2024年12月31日止年度，该公司将与NICHD奖励相关的成本记入研发费用的贷项约为0.7百万美元。截至2024年12月31日，该公司记录了约0.1百万美元的应收款项，用于截至其认为有资格根据赠款获得偿还的日期所产生的费用。DARE-LARC1于2021年9月，公司收到NICHD的授标通知，以支持DARE-LARC1的开发。这笔金额约为30万美元的奖励用于探索非临床研究中的设备插入和移除。截至2023年12月31日止年度，公司将与NICHD奖励相关的成本记入研发费用贷项约3.2万美元。在2023年6月结束的授予期内，公司根据NICHD奖励获得了总计约30万美元的补偿。根据这项奖励，没有进一步的资金可用。DARE-204和DARE-214于2022年5月，公司收到了NICHD约20万美元的授标通知，用于支持最终用户研究，以更好地了解女性对长效注射避孕方法的偏好。研究结果将为该公司的目标产品概况提供信息，并指导其在DARE-204和DARE-214方面的开发优先事项。截至2023年12月31日止年度，公司将与NICHD奖励相关的成本记入研发费用贷项约0.1百万美元。在2023年9月结束的授予期内，公司根据NICHD奖励获得了总计约0.2百万美元的补偿。根据这项奖励，没有进一步的资金可用。DARE-PTB2 2023年7月，公司收到了NICHD约40万美元的授标通知，用于支持一种用于预防特发性早产的潜在新疗法的临床前开发。赠款资金将支持与南佛罗里达大学合作开展和完成概念验证目标验证研究相关的活动，这些活动将在12个月内进行。该公司在截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度分别记录了与NICHD奖励相关成本的约30万美元和10万美元的研发费用贷记。在2024年7月结束的授予期内，公司根据NICHD奖励获得了总计约0.4百万美元的补偿。根据这项奖励，没有进一步的资金可用。其他非稀释性赠款资金如下所述，公司根据与盖茨基金会或基金会签订的赠款协议获得了大量资金。公司须将其根据协议收到的资金仅用于适用资助项目的直接成本，但此类资金的约5%-15 %除外，公司可将其用于支持F-34整个运营的一般管理费用和管理费用
公司。公司提前收到资金，并跟踪和报告基金会产生的合格费用。尚未支出的已收到资金在公司综合资产负债表中作为现金和现金等价物以及递延赠款资助负债入账。递延赠款资助负债还包括根据公认会计原则已支出但尚未支出的赠款资金。赠款协议包括基金会的标准酌情终止条款。任何未使用或承诺用于资助项目的赠款资金必须在协议到期或终止时及时退还基金会。2024年避孕产品候选赠款协议2024年11月，公司与基金会签订了一项赠款协议，根据该协议，公司获得了高达约1070万美元的新赠款，用于支持（i）扩大正在进行的Ovaprene 3期临床试验的研究地点数量，以及（ii）有助于确定和开发一种新型非激素阴道内避孕候选药物的活动，该候选药物适用于需要或愿意使用此类产品以避免意外怀孕的低收入和中等收入国家环境中的妇女并为其所接受。2024年11月向该公司支付了约540万美元的首期付款。额外付款取决于公司在授予协议期限内实现特定的开发和报告里程碑，该期限延长至2026年10月。公司将跟踪并报告基金会发生的符合条件的费用。截至2024年12月31日止年度，公司将与此奖励相关的成本记入研发费用贷项约0.2百万美元。截至2024年12月31日，公司在合并资产负债表中记录了约520万美元与此奖励相关的递延赠款融资负债。2024年生物治疗产品授予协议2024年1月，公司与基金会签订了一项协议，根据该协议，公司获得了750,000美元，用于资助与基于细菌的活体生物治疗产品开发相关的活动。公司于2024年1月收到全额奖励。截至2024年12月31日止年度，公司记录了与此奖励相关成本的研发费用贷记约0.7百万美元。截至2024年12月31日，公司在公司的综合资产负债表中记录了与此奖励相关的约39,000美元的递延赠款融资负债。2021年DARE-LARC1赠款协议2021年6月，公司与基金会签订了一项协议，根据该协议，公司获得了高达约4900万美元的资金，用于支持DARE-LARC1的开发。该协议支持2021年6月30日至2026年11月1日期间的技术开发和临床前活动，通过非临床原理验证研究和其他IND授权工作推进DARE-LARC1，以允许向FDA提交IND申请，开始人体测试将需要获得其批准。截至2024年12月31日，公司已根据该协议累计获得约3180万美元的非稀释性资金，其中2023年为450万美元，2024年为350万美元。额外付款取决于DARE-LARC1计划实现特定的开发和报告里程碑。该公司在截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度分别记录了与此奖励相关的成本的约620万美元和870万美元的研发费用贷记。截至2024年12月31日，公司在合并资产负债表中记录了约1080万美元的与此奖励相关的递延赠款融资负债。2022 DARE-LBT赠款协议2022年11月，公司与基金会签订了一项协议，根据该协议，公司获得了585,000美元，用于在2022年11月11日至2024年2月29日期间支持DARE-LBT的发展。公司于2022年11月收到全额奖励。该公司在截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度分别记录了与此奖励相关的成本的研发费用贷记约0.2百万美元和0.3百万美元。截至2024年12月31日，公司合并资产负债表中不存在与该奖励相关的递延赠款融资负债。F-35
16.分部信息经营分部被定义为企业的组成部分，可供主要经营决策者（“CODM”）在决定如何分配资源和评估业绩时使用有关其单独的离散信息进行评估。公司和公司的主要经营决策者在一个经营分部中看待公司的经营和管理其业务，该分部是识别、开发和商业化针对妇女健康方面未满足的需求的医药产品的业务。CODM，即首席执行官（“CEO”），在综合基础上管理和分配资源给公司的运营。本公司对分部损益的计量为净亏损。在综合基础上管理和分配资源，使首席执行官能够评估可用资源的总体水平，以及如何在符合公司全公司长期战略目标的职能和研发项目之间以最佳方式部署这些资源。根据这一决策过程，首席执行官使用合并财务信息来评估业绩、预测未来期间的财务结果、分配资源和设定激励目标。运营费用用于监控预算与实际结果。主要经营决策者在评估公司业绩时不会审查资产，因此，不会呈列该等资料。此外，该公司几乎所有的收入都是在美国产生的，而且该公司几乎所有的长期资产都在美国。下表汇总了包括公司重大分部费用在内的分部财务信息：截至2024年12月31日止年度2023年收入：许可费收入$ — $ 1,000，000里程碑收入— 1,800，000特许权使用费收入9,7847，885总收入9,7842，807,885分部运营费用：研发：直接项目费用：Ovaprene 8,518，4953,762，611西地那非乳膏，3.6% 2,361，0527,746，264其他高级临床阶段项目1,321，8883,498，955 1期和1期准备就绪临床阶段项目761,7212，912,857临床前阶段项目4,233，7627,432，439其他开发项目27,542189，706逆势研发费用（7,685，533）（8,965，347）研发直接项目费用总额9,538，92716,577，485间接费用：人事相关（含股票报酬）5,611，0575,566，016其他间接费用254,772384，289逆势研发费用（1,199，548）（989,716）研发间接费用总额4,666，2814,960，589一般和行政费用9,156净额20,379，376 —利息支出857,36435，109利息收入（539,743）（813,278）其他收入（支出）净额663,869（320）净亏损$（4,053，599）$（30,161，391）F-36
17.后续事件不符合纳斯达克上市证券最低市值要求2024年8月12日，公司收到纳斯达克股票市场有限责任公司（“纳斯达克”）的函件，通知其不符合纳斯达克上市规则第5550（b）（2）条中关于继续在纳斯达克资本市场上市的要求。纳斯达克上市规则第5550（b）（2）条要求在纳斯达克上市的公司保持上市证券的最低市值为3500万美元（“最低MVP规则”）。该公司获得了180个日历日的初始期限，或直到2025年2月10日，以重新遵守最低MVP规则。2025年2月13日，纳斯达克上市资格部通知公司，由于其在2025年2月10日之前未重新遵守最低MVP标准规则，除非公司及时要求在纳斯达克听证小组（“小组”）举行听证会，否则其普通股将从纳斯达克退市。2025年2月20日，公司要求在专员小组举行听证会，该小组要求在专员小组在听证会后作出决定以及专员小组可能批准的任何延长期限届满之前暂停将其普通股除名。聆讯发生于2025年3月25日。根据已发布的纳斯达克指引，专家组通常会在听证会后的30天内向其发出决定。无法保证小组将授予公司任何延长期，在此期间重新遵守最低MVP S规则，或者如果授予任何延长期，公司将在该延长期内重新遵守最低MVP S规则，或者公司将以其他方式成功地维持我们的普通股在纳斯达克资本市场的上市。F-37