Belapectin治疗MASH肝硬化和门脉高血压2025年6月

Khurram今日议程010203040506主持人Michael Cozart，LifeSci Consulting Galectin公司介绍Joel Lewis（首席执行官兼总裁）Belapectin作为Galectin-3抑制剂治疗MASH肝硬化和门脉高压Khurram Jamil，医学博士（CMO）未满足的需求和患者景观Naga Chalasani，医学博士临床结果– NAVIGATE试验设计和结果Naim Alkhouri & Naga Chalasani闭幕词丨乔尔·刘易斯Joel Lewis（首席执行官兼总裁）2

公司介绍Joel Lewis首席执行官兼总裁

Belapectin作为Galectin-3抑制剂治疗MASH肝硬化&门脉高压Khurram Jamil，医学博士首席医疗官

5 Belapectin用于MASH肝硬化和门静脉高压Galectin-3是一种β-半乳糖苷结合凝集素，在纤维化中上调并促进成纤维细胞活化1 Belapectin是一种galectin-3抑制剂，在临床前研究中降低了galectin-3的表达和纤维化活性2,3，4在一项2b期试验（GT-026）中，Belapectin 2mg剂量显着改善了52周时无基线静脉曲张的患者的门静脉压力（HVPG）并降低了食管静脉曲张的发生率5目前没有FDA批准的疗法来逆转MASH肝硬化中的纤维化代偿性MASH肝硬化伴门静脉高压仍然是一个高风险和服务不足的人群，有显着的未满足需求。

Belapectin临床前数据：在MASH（链霉菌素高脂肪饮食小鼠1）和肝硬化（硫乙酰胺处理的大鼠2）动物模型中，belapectin与降低相关：巨噬细胞中的Galectin-3染色和galectin-3表达NAFLD活性评分胶原蛋白-1表达肝胶原沉积肝纤维化门户压力在毒理学研究中，包括猴子，belapectin：即使在巨噬细胞中积累的高剂量下也具有良好的耐受性，其停留时间比在血浆1中更长。Traber PG，et al. PLOS One。2013；8（12）：e83481。2.Traber PG，et al. PLOS One。2013；；8（10）：e75361。6 Belapectin：一种专有半乳糖凝集素-3抑制剂，具有低毒性和抗纤维化活性Belapectin是一种多糖聚合物，包括半乳糖醛酸、半乳糖、阿拉伯糖、鼠李糖和较少量的其他糖

未满足的需求和患者景观Naga Chalasani，医学博士

代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH），以前称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），其特点是脂肪堆积、肝脏发生炎症和纤维化1据估计，全球3%-5 %的人口受到MASH的影响，尽管这种疾病被认为诊断不足2有MASH的遗传倾向，但某些健康状况使患者面临更高的风险：31。脂肪肝基金会。https://www.fattyliverfoundation.org/#gsc.tab=0。.2.Sherif ZA，et al. Dig DIS Sci. 2016；61（5）：1214-25。3.NIDDK。NAFLD和MASH。https://www.niddk.nih.gov/health-information/liver-disease/nafld-nash/symptoms-causes。4.Datamonitor Healthcare。MASH疾病分析。5.移植受者科学登记处。OPTN/SRTR2021年度数据报告：肝脏。https://srtr.transplant.hrsa.gov/annual_reports/2021/liver.aspx。6.Stepanova M，et al. Hepatol Commun。2022;6(7):1506-1515.7.Zobair M. Younossi等，美国肝硬化和门脉高压的患病率和预测因子，美国肝病研究协会，DOI：10.1097/HEP.0000000000001243。超重或肥胖有高血压、高胆固醇或高甘油三酯水平有2型糖尿病，胰岛素抵抗或成为糖尿病前兆8 MASH肝硬化在美国代表了一个重要的市场机会，没有FDA批准的治疗方法30%的肝移植上市的患者将等待死亡1 MASH肝硬化预计将成为肝移植最常见的原因6在过去十年中患病率增加了> 2倍4美国的可寻址市场~8.7K肝移植美国5 1亿美国人患有脂肪肝（大多数人不知道）1 20M发展为肝纤维化1 5M进展为MASH肝硬化1 3.3M MASH肝硬化和门脉高压7唯一的治愈性治疗方法是肝移植1~8.7K肝移植在美国5

HPVG =肝静脉压力梯度。MASH肝硬化一旦发展到逆转门静脉高压症还没有获批疗法9什么时候干预肝硬化-来不及了！代偿性肝硬化失代偿性肝硬化无门脉高血压门脉高血压无静脉曲张、小到大静脉曲张出血、腹水、脑病≥ 10一年死亡率1-3 % ≥ 6一年死亡率~50%

肝硬化当前治疗范式生活方式干预±共病管理NSHFibrosis阶段：3/4 NSHFibrosis阶段：1/2 NAFL/NSHFibrosis阶段：0减肥手术药物治疗Non选择性β-受体阻滞剂、statisn肝移植非代谢性疾病药物维生素E吡格列酮代谢性疾病药物SGLT2抑制剂GLP-1RA培马贝酯筛查静脉曲张和HCC生活方式干预用于促进减肥，这是改善这种疾病组织病理学特征的关键成分药物治疗非选择性β-受体阻滞剂（NSBB）和他汀类药物管理门脉高压。非代谢性疾病药物：维生素E可能用于没有糖尿病的患者，数据中夹杂着潜在的安全问题（例如，死亡率增加）；吡格列酮已被证明可以降低T2D/肥胖患者的NAFLD发病率并改善纤维化代谢性疾病药物可能会被用于患有糖尿病的NASH患者，取决于医生的偏好，减肥手术对于6个月时无法实现充分减肥的患者很有希望；术后观察到组织学改善，建议每6个月筛查一次。对于≥ 3个纤维化或具有高度提示晚期纤维化的非侵入性标志物的患者，通常在患者出现肝硬化、并发症（例如腹水）或MELD评分≥ 15时考虑肝移植。移植是目前晚期肝硬化患者治疗进展的唯一选择疾病进展目标肝脏降脂改善NASH退行性纤维化Madrigal的THR激动剂Rezdiffra获批用于F2/3人群Madrigal的Rezdiffra最近获批用于F2/3患者；有限的晚期选择来源：1。最新；2。Zhang et al 2021；3。Paternostro等2022；4。Chalasani等2017；5。Chalasani等2018；6。Canbay等人2016年10

11 Belapectin是一种新型疗法，在MASH肝硬化中具有一流和一流的潜力3rd方市场机会评估建议1潜在35-70 %采用率有限目前的治疗方案：肝硬化管理侧重于稳定和延迟进展管理，针对合并症HCPs对belapectin适应症、MoA和安全性的高度有利感知付款人认为MASH肝硬化中的高度未满足需求1。公司承建的LifeSci Consulting Belapectin商业机会评估。美国估计1由于疾病严重程度和失代偿风险，MASH代偿性肝硬化门脉高压患者存在显着未满足的需求$ 18B 5m00-170万代偿性MASH肝硬化患者2024年代偿性肝硬化和门脉高压患者2024年无静脉曲张美国贝拉维菌素销售高峰

MASH肝硬化患者Belapectin的2b期研究：GT-026试验HVPG =肝静脉压力梯度；LBM =瘦体重，N.S. =无意义。*以LOCF、ANCOVA为基线协变量并以治疗为因子的ITT，Bonferroni-Holm.1。Chalasani N，et al. gastroentrol。2020;158:1334-45.基线时无静脉曲张的受试者p = 0.02 p = 0.44基线1年基线1年基线1年Belapectin减少MASH肝硬化患者静脉曲张的出现1，*2mg/kg/LBM无患者出现新的静脉曲张

临床结果– NAVIGATE试验设计与结果Naim Alkhouri，M.D. Naga Chalasani，M.D。

14 NAVIGATE试验设计安慰剂n = 119筛查Belapectin 2 mg/kg/LBM Q2W n = 11978周Belapectin 4 mg/kg/LBM Q2W n = 119随机（N = 3571：1：1：1）基于肝脏论坛推荐临床试验标准的试验设计患者群体MASH肝硬化1根据Baveno VI标准（通过非侵入性标志物）诊断门静脉高压在基线时通过内窥镜检查无胃食管静脉曲张经多位盲审评员基于标准化方案的内窥镜视频中枢判定的静脉曲张评估。

15NAVIGATE研究：患者群体和疗效终点MASH肝硬化无静脉曲张EGD CTP评分< 7门静脉高压证据：血小板计数< 150,000/mm3。或以下AST/ALT中至少两种> 1脾≥ 14cm经成像硬度≥ 20kPA复合主要终点在ITT人群中每个方案人群（完成者）发生静脉曲张的发生率肝失代偿事件全因死亡率大静脉曲张或红壁征静脉曲张需要治疗的患者比例MELD ≥ 15肝移植ALT =丙氨酸氨基转移酶；AST =天冬氨酸转氨酶；CTP = Child-Turcotte-Pugh；EGD =食管胃十二指肠镜；MELD =终末期肝病模型。*同时发生的事件包括：肝脏相关临床事件、导致停药的任何AE、TIPS经颈静脉肝内门体分流术；≥ 12个月使用GLP-1或NSBB ITT-意向治疗关键纳入标准主要终点复合次要终点

16个静脉曲张结果评估的重点人群ITT人群-所有随机受试者减去两名在基线时发生静脉曲张的受试者；按协议或完成人群-所有完成18个月治疗且在基线和18个月时有EGD的受试者被要求即使在发生静脉曲张后也完成研究，除非受试者因其他原因退出复合主要终点：任何发生食管静脉曲张或有一次并发事件或辍学而没有EGD/并发事件并发的受试者包括；肝脏相关临床事件，AE导致停药TIPS-经颈静脉肝内门体分流≥ 12个月使用GLP-1或NSBB

NAVIGATE试验：基线人口统计（N = 355）安慰剂（N = 118）Belapectin 2 mg（N = 119）Belapectin 4 mg（N = 118）平均（标准差）平均（标准差）平均（标准差）年龄（岁）60.4（8.50）60.6（8.82）59.0（9.14）性别（女性），n72（61.0）75（63.0）83（70.3）族裔（西班牙裔），n34（28.8）39（32.8）33（28.0）种族（白色），n 104（88.1）107（89.9）111（94.1）BMI（kg/m2）33.82（6.46）34.88（6.68）34.53（6.22）高血压89（75.4）89（74.8）82（69.5）2型糖尿病80（67.8）79（66.4）79（66.9）HBA1C % 6.4（1.27）6.3（1.13）6.4（1.09）丙氨酸氨基转移酶（ALT），U/L 46.3（29.92）38.9（26.88）39.7（20.22）天冬氨酸氨基转移酶（AST），U/L 46.7（23.52）41.8（24.40）43.6（21.90）血小板（每μ L）130.1（39.66）127.6（48.39）136.4（53.62）肝硬度测定（kPA）24.22（12.17）24.63（13.54）25.67（13.19）脾（cm）13.79（2.7）13.97（2.6）13.87（2.4）儿童普格评分5.1（0.29）5.1（0.31）5.0（0.18）他汀类药物（n）49（41.5）55（46.2）47（39.8）GLP-1激动剂（n）24（20.3）26（21.8）27（22.9）17

NAVIGATE18个月主要分析结果– ITT人群意向治疗要点（ITT）-所有随机受试者主要终点复合策略，即新发静脉曲张和/或并发事件或退出并发事件（ICE）包括：肝脏相关临床事件、AE导致停药、TIPS；≥ 12个月使用GLP-1或NSBB总目标显著性水平– 2侧p值0.05；p：0.048，使用CMH试验，随机按2型糖尿病状态分层。p 0.139 p 0.552 n = 118 n = 119 n = 118 ↓ ITT ITT人群新发静脉曲张复合主要终点受试者人数，ITT（均为随机）18

NAVIGATE：18个月完成者静脉曲张发生率显著降低N = 97 N = 98 N = 95 n = 94 n = 97 n = 96 p = 0.04 p = 0.13新发静脉曲张受试者人数NAVIGATE 18个月主要分析结果；每个方案人群n = 287完成者/每个方案：所有完成治疗18个月且治疗结束（EOT）EDG总目标显著性水平– 2面p值为0.05的ITT受试者；采用CMH试验，随机按2型糖尿病状态分层。19

NAVIGATE：LSM-基线改善至每协议18个月（完成者n：269）肝硬度kPA均值变化%安慰剂（n = 88）2mg/kg LBM（n = 94）4mg/kg LBM（n = 87）基线LSM值（kPA）均值（SD）23.4（11.46）23.6（13.19）25.5（11.84）中值22.42 1.52 3.418个月LSM值（kPA）均值（SD）22.7（13.62）20.7（12.66）22.4（12.20）LSM值（kPA）较基线变化@18个月均值（SD）-0.7（10.81）-2.9（11.50）-3.1（9.94*均值%-3.1（41.10）-12.3（38.73）-12.1（35.60）Belapectin 20

21显示肝硬度测量恶化的受试者明显减少-LSM（kPA）LSM较基线增加> 30%或> 10kpa；按协议（n = 269）p 0.03 p 0.02

22安全性总结因不良事件终止研究的情况在3个队列中相似：PBO5中有7例（5.9%）（4.2%）在2mg/kg Belapectin中有8例（6.7%）在4mg/kg Belapectin中有1例受试者在三个队列中各有1例受试者因死亡而终止研究，在整个试验中没有报告与药物相关的SAE，也没有判定药物引起的肝损伤（DILI）事件。不良事件治疗-紧急不良事件（TEAEs）治疗-紧急严重不良事件（TESAEs）相似比例的受试者在3个队列中报告了治疗-紧急不良事件TEAEs：112（94.9%）在PBO116（97.5%）在2 mg/kg Belapectin 116（96.7%）在4 mg/kg Belapectin相似比例的受试者在3个队列中报告了治疗-紧急严重不良事件（TESAEs）：23（19.5%）在PBO27（22.7%）在2 mg/kg Belapectin 25（20.8%）在4 mg/kg Belapectin

23美国患者新发静脉曲张发生率明显较低n = 13/62 n = 4/60 n = 8/64 n = 8/32 n = 7/37 n = 5/32 p = 0.02 p = 0.54 p = 0.35 NAVIGATE 18-month；每个方案人群（n = 287）p = 0.2

GLP-1的使用美国患者中他汀类药物较高24治疗组安慰剂Belapectin 2mg/kg LBM Belapectin 4mg/kg LBM美国总计（N = 62）（N = 60）（N = 64）（N = 186）同时使用GLP-1 n（%）28（45.2%）22（36.7%）18（28.1%）68（36.6%）同时使用NSBBs n（%）5（7.9%）3（5.0%）3（4.6%）11（5.9%）同时使用他汀类药物n（%）34（54.8%）31（51.7%）26（40.6%）93（48.9%）同时使用ACE抑制剂n（%）15（23.8%）（24.5%）同时使用NSBBs n（%）2（6.3%）2（5.4%）3（9.4%）7（6.9%）同时使用他汀类药物n（%）8（25.0%）14（37.8%）16（50%）38（37.6%）同时使用ACE抑制剂n（%）4（12.5%）12（32.4%）11（34.4%）28（27.5%）同时用药美国vs美国前-根据协议24

关键要点Belapectin 2mg/kg显著降低MASH肝硬化和门脉高压患者18个月时新发食管静脉曲张的发生率LSM的分类变化反映了与2mg队列相比，安慰剂中新发静脉曲张的发生率更高。这些发现验证了GT-026试验之前的有利观察结果。具有与安慰剂相当的不良事件、严重不良事件和停药率的有利安全性。Belapectin有潜力解决MASH肝硬化和门脉高压患者的关键未满足需求250102030405

谢谢！