SL-325（一种潜在的一流DR3阻断抗体&管道更新SHATTUCK LABS，INC.）的1期临床数据NASDAQ：STTK附件 99.3

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Call议程和参与者SL-325 2b期研究在克罗恩病受体-CD1中的应用-CD1 Taylor Schreiber，医学博士，博士首席执行官Lini Pandite，医学博士，MBA首席医疗官Suresh De Silva，博士首席科学官Michael Choi，医学博士临床开发副总裁Andrew Neill，MBA 首席财务官所有收盘和问答SL-846，一种潜在的一流DR3 x IL-23R双特异性抗体SL-325 1期结果TL1A/DR3生物学DR3阻断引入的潜在优势

简介SL-325 DR3 SL-325是一种全人源、FC沉默、IgG1单克隆抗体（MAB），可选择性结合DR3并阻断其与TL1A的相互作用*与TL1A阻断相比，DR3阻断有可能提供更好的疗效，因为：DR3是比TL1A更丰富和更稳定的靶点，由于免疫复合物的形成，预计SL-325 1期首次人体试验评估了SL-325在健康参与者（NCT07158437）中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）、免疫原性和药效学（PD）效应（NCT07158437）的关键发现，在所有剂量水平上都具有良好的耐受性，安全性与报道的抗TL1A单抗相似在低剂量下延长阻断TL1A结合可能支持季度维持给药间隔没有DR3激动剂的证据，证实SL-325是一种纯DR3阻断抗体，具有潜在的最佳机制免疫原性，ADA率为3.7%*Hussain M et al. IBD Journal 2026。出版中

Bamias G. Gut 2025；74：652-668 Hussain M et al. IBD Journal 2026。Press SL-325是一种高亲和力、高特异性、DR3阻断抗体TL1A主要由组织驻留APCs表达TL1A是唯一已知的DR3信号配体，不通过任何其他受体发出信号SL-325有效抑制TL1A与DR3的结合SL-325不结合DCR3，允许DCR3保持TL1A清除完整SL-325以非常高的亲和力（1.3pm）结合DR3。TL1A结合的高度持久阻断有望通过靶向膜结合DR3而不是可溶性TL1A来延长给药间隔，SL-325旨在避免导致高ADA率的循环TL1A免疫复合物形成DR3主要由血液和组织中的淋巴细胞表达

潜在的first-in-class管道靶向DR3 IBD =炎症性肠病；RA =类风湿性关节炎；PSA =银屑病关节炎；HS =化脓性汗腺炎，I & I =炎症和免疫介导的疾病开发潜在的first-in-class DR3单特异性和双特异性抗体导致靶标（s）指示使能第1阶段第2阶段预期里程碑SL-325 DR3 丨IBD潜在的RA，PSA，HS，其他I & I 2b期在克罗恩病启动于2026年Q3在CD12W诱导数据于2028年1H SL-425扩展HalHALD与TL1A阻断抗体相比，SL-325在1H 2027 DR3阻断中的其他I & I 1期启动提供了潜在的最佳机制免疫原性阻断DR3可能提供比TL1A阻断更有效的TL1A/DR3轴抑制，因为TL1A信号传导的抑制更持久

*Danese S et al. Lancet Gastroenterol and Hepatol。2025；10：882-895；SYRE Corp更新6/17/2025；Balyan R等人J Crohn‘s和Colitis 2024；18：1206-1207；RXDX Corp更新12/7/2021；XNCR Corp更新5/4/2026。**Emery P et al. Scand J Rheumatol 2020；49：361-370创建于https://BioRender.com免疫复合物介导的免疫原性限制了TL1A阻断抗体的功效抗TL1A抗体与血液中可溶性TL1A结合是导致免疫复合物形成的不希望的作用部位，这导致在1期试验中抗TL1A抗体的抗药物抗体（ADA）率为48-100 %*总ADA和中和ADA都会导致类似的疗效降低**ADA可加速清除TL1A阻断抗体，与疗效降低相关*

*合并450毫克和900毫克剂量水平**50 à 50、150 à 150和450 à 450毫克剂量水平合并***图中AT-IR患者数据以维持时间点相对于诱导时间点缓解患者总数的比例呈现。upadacitinib举例：90例维持缓解患者除以55例诱导缓解患者，等于从诱导到维持缓解的患者数量增加38%高ADA可能会限制IBD临床获益的持久性。抗TL1A和抗TNF抗体的免疫复合物形成机制相似，导致ADA对两类药物的高发生率ADA对IL-23抑制剂的发生率显著低于TL1A或TNF抑制剂处于临床缓解的患者数量随着时间的推移而改善对于ADA安慰剂在诱导No.时调整临床缓解率较低的IBD药物。缓解诱导维持患者英夫利昔单抗UC FDA标签19.5% 161160阿达木单抗UC Sandborn Gastro 2012，FDA标签8.25% 4143 Tulisokibart UC Ma C UEGW 202425% 1819 Duvakitug UC*Teva Corp Updates 2/24/2025 & 2/19/202627% 3937 Afimkibart UC Danese S，Lancet Gastro 2025**20% 3333 Upadacitinib UC Danese，Lancet 202229% 5880 Tofacitinib UC Sandborn，NEJM2017，FDA标签13% 5590 Ustekinumab UC Sands，NEJM2019，FDA标签12% 4179 Risankizumab UC Panaccione，J Crohn’s & Colitis 2025***，FDA标签16% 3890

TL1A与抗TL1A抗体的免疫复合物直接增加TL1A表达*Meylan et al. Immunity 2008；29：79-89**数据显示，在体外暴露于指定的测试物品后，人单核细胞的TL1A mRNA表达增加了数倍。由Shattuck进行的研究。研究利用了tulisokibart的序列等效物。创建于https://BioRender.com tulisokibart/TL1A免疫复合物（IC）触发人单核细胞体外产生的TL1A增加> 75倍**TL1A免疫复合物增加TL1A表达的反馈回路可能：进一步增加免疫原性风险增加中和游离TL1A所需的抗体数量，可能导致TL1A抗体的高剂量需求

SL-325在健康参与者中的1期临床试验0.1mg/kg1mg/kg0.3mg/kg3mg/kg1mg/kg10mg/kg3mg/kg10mg/kg10mg/kg30mg/kg单次递增剂量pART B多次递增剂量（3剂，q2w）单次递增剂量（SAD）和多次递增剂量（MAD）研究在健康参与者中的给药完成了所有72名参与者的1期临床试验设计关键问题1期评估的SL-325是否与抗TL1A抗体一样具有良好的耐受性？人体数据是否证实SL-325为纯DR3阻断抗体？DR3占用的持久性如何，这对预期的维护给药间隔意味着什么？SL-325的免疫原性比TL1A阻断抗体低吗？增加剂量部分A 6 SL-325：每个队列2名安慰剂参与者6 SL-325：每个队列2名安慰剂参与者安慰剂SL-325 N 1854中位年龄（岁，范围）31（21,53）35（22,54）性别，女性百分比5669参与者人口统计

TEAEE =治疗出现的不良事件；TRAE =治疗相关或可能相关的不良事件；IRR =输液相关反应*参与者在第二次输液时经历了轻微的IRR。症状在没有治疗干预和10分钟内就解决了。ADA仍为负值。第二天，参与者被诊断为严重的链球菌性咽喉炎。潜在的医疗状况可能是导致这种反应的原因。第三剂未给药。SL-325在宽剂量范围内安全且耐受性良好数据包括在所有SAD和MAD队列中的所有参与者TEAE在≥ 2名参与者中观察到包括：头痛、鼻塞、恶心、静脉穿刺部位疼痛、咳嗽、腹泻、感觉发热、多汗、头晕、尿路感染、节肢动物咬伤、择期终止妊娠在≥ 2名参与者中观察到的轻型TRAE（均为1级）包括：头痛（n = 8）、多汗（n = 2）、头晕（n = 2），感觉热（n = 2）SL-325在一名经历轻度IRR（1级）的参与者中停用*SL-325剂量水平（mg/kg）安慰剂0.10.3 1.0 3.0 1030 N 18661212126 ≥ 1 TEAE 5226742 ≥ 1 TRAE轻型（SAD）1001201轻型（MAD）0---233-中度000000重型000000严重AE000000因TRAE 000000停产1*0

*细胞因子组评估：IFN γ、TNF α、IL-1 β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12和IL-13在健康人类参与者的第1阶段没有残留DR3激动剂的证据激动剂的风险必须排出受体靶向抗体没有观察到SL-325介导的血清细胞因子变化（IFN γ如下例所示）*未观察到TL1A的血清浓度较基线有变化这些数据证实了我们的临床前发现，即SL-325是一种纯DR3阻断抗体剂量水平，与给药前相比，细胞比例没有变化（上图），也不是任何剂量水平的增殖细胞比例（更低的面板）

SL-325在健康人类参与者中从第1阶段开始的剂量比例增加在所有剂量水平上的Cmax和AUCLST的PK曲线从0.1-30mg/kg清除在所有剂量水平上一致估计半衰期为16天图显示来自所有SAD队列的参与者水平的PK曲线累积比在1.64-1.75之间，重复给药

单剂量SL-325以剂量依赖性方式阻断TL1A结合数月DR3占用率通过抑制TL1A结合来测量完全DR3占用率即使在TL1A阻断持续时间的最低剂量为0.1mg/kg时也能实现剂量依赖性延长，在≥ 1mg/kg时持续数月TL1A结合的持久抑制可以使SL-325治疗维持阶段的季度给药间隔开发了SL-325的皮下制剂，这些数据也潜在地表明了使用自动注射笔给药的可行性

*Wang Y et al. Pharm Res 2012；29：3384-3392，Wang Y ASCPT 2017 Anti-Drug Antibody（ADA）Assay Performance and Data Interpretability Insufficient assay tolerance contributes to a common held belief that higher dosage of drug leads to lower incidence of ADA sponsors usually report ADA qualitatively，或仅报告ADA百分比ADA检测结果仅在样本分析时治疗性抗体的血清浓度低于该检测的药物耐受性阈值（Assay Tolerance）时有效FDA已报告在BLA提交时ADA检测中仅有25%的抗体具有足够的药物耐受性*这可能是报告的ADA百分比中假阴性结果高发率的一个来源，尤其是在高剂量队列中。

*提供了参考出版物/报告中报告的ADA费率。这些数据不是在头对头临床试验中产生的。跨试验的比较具有固有的局限性，在比较来自不相关研究的数据时应谨慎行事。**数据截至2026年6月8日。截至截止日期，所有SAD队列和1.0mg/kg MAD队列的ADA随访完成。对于3.0mg/kg和10mg/kg MAD队列，每位参与者至少有三个有效的阴性ADA检测结果，包括在最后一次给药后，持续的确认性随访正在进行中。SL-325证明了潜在的最佳机制免疫原性谱与3.7% ADA SL-325 ADA测定具有5ng/mL的灵敏度和血清中高达160μ g/mL的SL-325浓度的测定耐受性数据包括研究中所有剂量水平的所有SAD和MAD队列的所有参与者**在接受SL-325的2/54参与者中观察到了ADA。在产生ADA的两名参与者中，滴度保持在较低水平（8和16），对PK或RO没有任何影响进行了纵向采样，以确保SL-325浓度落在ADA测定的动态范围内，所有研究参与者都报告了1期试验的ADA率*AFIMKIBART ADA滴度≤ 60报ADA阴性：Danese S et al. Lancet Gastroenterol and Hepatol。2025；10：882-895 SL-325 ADA率在使用此截止值分析时为0%。

SL-325 1期回答的关键问题SL-325是否和抗TL1A抗体一样具有良好的耐受性？是的，SL-325在广泛的剂量范围内具有良好的耐受性。人体数据是否证实SL-325为纯DR3阻断抗体？是的，SL-325是纯阻断抗体，没有残留激动剂的证据。DR3占用的持久性如何，对于预期的维护给药间隔来说，这意味着什么？单剂量SL-325可在数月内抑制TL1A与DR3的结合，可能会实现季度给药间隔。SL-325的免疫原性比TL1A阻断抗体低吗？潜在最佳机制免疫原性特征，ADA率为3.7%

*目前设想的研究设计，可能会发生变化研究设计要素双盲、安慰剂对照的IV诱导和维持剂量选择，由基于1期PK/RO的QSP模型告知，在整个给药间隔内具有> 95%的TL1A信号抑制人群中重度CD（CDAI 220-450）所有患者都有机会接受SL-325 N = 174，随机1：1：1关键终点主要：12周时的内窥镜应答次要：12周时的临床缓解HD =高剂量，LD =低剂量，LTE =长期延长SL-325高清安慰剂SL-325高清SL-325高清盲SL-325 LD SL-325 LD 12周诱导40周维护à LTE一项SL-325在克罗恩病中的多剂量、安慰剂对照计划2b期研究

SL-846 A潜在一流DR3 x IL-23R双特异性抗体

在https://BioRender.com创建的未来联合疗法中Block TL1A/DR3的策略

TL1A导向的双特异性抗体是超免疫原性Kroenke M et al. Frontiers Immunol 2021；Neelakantan S et al. BR J Clin Pharmacol 2026 Genovese M et al. Arth & Rheumatol 2018；Kroenke M et al. AAPS Journal 2021创建于https://BioRender.com

SL-846 –一种潜在的一流DR3 x IL-23R半衰期延长双特异性抗体DR3结合臂IL-23R结合臂与SL-325相同的结合表位避免了免疫复合物形成的风险，使顺式与IL-23R表达细胞结合得到验证的作用机制（icotrokinra），与icotrokinra和risankizumab相比，类似的体外效力可使顺式与DR3表达细胞结合effector-null人IgG1 FC突变以去除FC γ受体结合电位Knob-in-hole重组临床验证的双特异性抗体形式半衰期延长替代以增加暴露并允许延长给药间隔

*tulisokibart、risankizumab和icotrokinra SL-846的序列等效物证明对icotrokinra和risankizumab SL-846具有竞争性体外效力，头对头测试tulisokibart、risankizumab和icotrokinra*在多种体外结合和效力测定中，SL-846相对于TL1A或IL-23对照进行的每项测定相似或略好于，SL-846与对照的额外临床前表征将在即将举行的医学会议上提供

结论SL-325具有预期于2026年Q3在CD中启动的成功抗体2期的概况预计于2026年1H获得12W诱导数据SL-846是预期于2026年2H启动的潜在一流DR3 x IL-23R双特异性抗体NHP Tox/免疫原性数据预计于2027年1H启动的潜在机制最佳ADA率来自已完成的1期研究，具有高度耐药性测定和纵向采样SL-325在宽剂量范围内具有良好的耐受性，安全性特征与报告的TL1A类PK和RO结果一致，支持在维持治疗期间延长给药间隔的可能性，同时保持对TL1A结合的完全阻断持久RO所需的低剂量水平可能表明使用SC自动注射笔给药的可行性SL-325将很快进入克罗恩病的2b期临床概念验证研究，在与TL1A抗体相关的双特异性无免疫复合物相关的ADA风险中解锁TL1A/DR3通路的阻断临床前研究显示出与icotrokinra相似的效力而risankizumab在单一药物中利用迄今为止与SL-325组合产生的临床数据，可以使用两个最有希望的I & I疾病靶点类别进行更简单的临床概念验证研究设计，从而将产品组合扩展到IL-23抑制已获得临床验证的靶点适应症

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