美国
证券交易委员会
华盛顿特区20549
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表格
10-K
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（标记一）
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根据1934年证券交易法第13或15（d）条提交的年度报告 | ||||
截至财政年度
12月31日
, 2024
或
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根据《1934年证券交易法》第13或15（d）条提交的过渡报告 | ||||
为从_________到__________的过渡期
委托档案号：
001-39321
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（在其章程中指明的注册人的确切名称）
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| （州或其他司法管辖区 成立法团或组织） |
（I.R.S.雇主 识别号） |
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| （主要行政办公室地址） | （邮编） | ||||
(
858
)
401-7900
（注册人的电话号码，包括区号）
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根据该法第12（b）节登记的证券：
| 各类名称 | 交易 符号（s） |
注册的各交易所名称 | ||||||||||||
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根据该法第12（g）节注册的证券：无
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如果注册人是《证券法》第405条所定义的知名且经验丰富的发行人，请用复选标记表示。
有
x无o
如果根据1934年《证券交易法》第13条或第15（d）条，注册人无需提交报告，请用复选标记表示。有o
无
x
用复选标记表明注册人（1）在过去12个月内（或要求注册人提交此类报告的较短期限内）是否已提交1934年证券交易法第13或15（d）条要求提交的所有报告，以及（2）在过去90天内是否已遵守此类提交要求。
有
x无o
用复选标记表明注册人在过去12个月内（或在要求注册人提交此类文件的较短期限内）是否以电子方式提交了根据S-T规则第405条（本章第232.405条）要求提交的每个交互式数据文件。
有
x无o
通过复选标记指明注册人是大型加速申报人、加速申报人、非加速申报人、较小的报告公司还是新兴成长型公司。参见《交易法》第12b-2条中“大型加速申报人”、“加速申报人”、“小型申报公司”、“新兴成长型公司”的定义。
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x | 加速披露公司 | o | |||||||||||
| 非加速披露公司 | o | 较小的报告公司 |
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| 新兴成长型公司 |
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若为新兴成长型公司，请勾选注册人是否选择不使用延长的过渡期，以符合《交易法》第13(a)条规定的任何新的或修订的财务会计准则。o
用复选标记表明注册人是否已就编制或出具审计报告的注册会计师事务所根据《萨班斯-奥克斯利法案》（15 U.S.C.7262（b））第404（b）节对其财务报告内部控制有效性的评估提交报告和证明。
x
如果证券是根据该法第12（b）节登记的，请用复选标记表明备案中包括的登记人的财务报表是否反映了对先前发布的财务报表的错误更正。
o
用复选标记表明这些错误更正中是否有任何重述，需要对注册人的任何执行官根据§ 240.10D-1（b）在相关恢复期间收到的基于激励的补偿进行恢复分析。o
用复选标记表明注册人是否为空壳公司（定义见法案第12b-2条）。有o无
x
截至2024年6月30日，注册人的非关联机构持有的注册人普通股总市值约为$
4.4
亿，基于注册人普通股在纳斯达克全球市场的收盘价为每股40.85美元。
截至2025年2月14日，注册人已
120,212,301
已发行普通股的股份。
以引用方式纳入的文件
不迟于本10-K表格所涵盖的财政年度结束后的120天内根据第14A条向美国证券交易委员会提交的注册人2025年年度股东大会最终代理声明的某些部分通过引用并入本10-K表格的第三部分。
Avidity Biosciences, Inc.
目 录
表格10-K
截至2024年12月31日止年度
指数
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项目1。
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项目9b.
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第一部分
前瞻性陈述和市场数据
这份关于10-K表格的年度报告包含经修订的1933年《证券法》第27A条或《证券法》和经修订的1934年《证券交易法》第21E条或《交易法》含义内的前瞻性陈述。本年度报告中除历史事实陈述外的所有陈述，包括但不限于关于我们未来的经营业绩和财务状况的陈述；业务战略和计划；研究和发展计划；我们正在进行的和计划中的候选产品临床前研究和临床试验的预期时间、成本、设计和进行；我们正在进行的临床试验数据的预期发布时间；某些监管指定的潜在好处；对我们的候选产品进行监管备案和批准的时间和可能性；我们的候选产品的潜在安全性和治疗益处，无论是基于我们正在进行的临床试验或临床前研究的数据，还是其他方面；我们正在进行的临床项目产生的数据的特征；如果获得批准，我们将候选产品商业化的能力；如果获得批准，我们的候选产品的定价和报销；成功的时间和可能性；未来运营的管理计划和目标；预期产品开发工作的未来结果；以及任何流行病或流行病、通胀压力以及任何军事冲突或其他敌对行动对我们业务的预期影响，均为前瞻性陈述。这些陈述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，可能导致我们的实际结果、业绩或成就与前瞻性陈述中明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就存在重大差异。这份关于10-K表格的年度报告还包含独立方和我们就市场规模和增长做出的估计和其他统计数据以及有关我们行业的其他数据。这些数据涉及许多假设和限制，请注意不要对这些估计给予过度的权重。此外，对我们未来业绩的预测、假设和估计以及我们经营所在市场的未来业绩必然受到高度不确定性和风险的影响。
在某些情况下，您可以通过“可能”、“将”、“应该”、“预期”、“计划”、“预期”、“可能”、“打算”、“目标”、“项目”、“考虑”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”或“继续”等术语来识别前瞻性陈述，或者这些术语的否定或其他类似表述。这份年报中的前瞻性陈述仅为预测。我们的这些前瞻性陈述主要基于我们目前对未来事件和财务趋势的预期和预测，我们认为这些事件和财务趋势可能会影响我们的业务、财务状况和经营业绩。这些前瞻性陈述仅在本年度报告发布之日发表，并受到多项风险、不确定性和假设的影响，包括第一部分第1A项“风险因素”中描述的风险、不确定性和假设。我们的前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预测的结果存在重大差异。此外，我们在不断变化的环境中运作。新的风险因素和不确定性可能会不时出现，管理层不可能预测所有的风险因素和不确定性。除适用法律要求外，我们不打算公开更新或修改此处包含的任何前瞻性陈述，无论是由于任何新信息、未来事件、变化的情况或其他原因。所有前瞻性陈述都完全受这一警示性陈述的限制，这是根据1995年《私人证券诉讼改革法案》的安全港条款作出的。
这份年度报告包括属于其他组织财产的商标、商号和服务标志。仅为方便起见，本年度报告中所指的商标、商号可能会出现无®和™符号，但这些引用无意以任何方式表明，我们不会根据适用法律在最大程度上主张我们的权利，或者适用的所有者不会主张其对这些商标和商号的权利。
我们在www.aviditybiosciences.com维护一个网站，我们会定期在该网站上发布我们的新闻稿副本以及关于我们的其他信息。我们向美国证券交易委员会（SEC）提交的文件，在以电子方式向SEC提交或提供给SEC后，可在合理可行的范围内尽快通过我们的网站免费获取。我们网站中包含的信息不构成本报告或我们向SEC提交的其他文件的一部分。
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项目1。商业
我们是一家生物制药公司，致力于提供一类新的RNA疗法，称为抗体寡核苷酸偶联物，或AOC™.我们专有的AOC平台旨在将单克隆抗体（MAB）的特异性与RNA疗法的精确度相结合，以针对以前无法用此类疗法治疗的疾病的根本原因。我们的管道目前有三个项目处于潜在的注册临床试验中。Delpacibart etedesiran，简称del-desiran（原AOC 1001），旨在治疗1型强直性肌营养不良症患者，即DM1，目前与全球HARBOR处于3期开发阶段™试用。Delpacibart braxlosiran，或del-brax（原AOC 1020），是第一个设计用于直接针对面肩肱型肌营养不良症（FSHD）患者的DUX4的研究性疗法，目前正与FORTITUDE一起处于1/2期开发阶段™试用。Delpacibart zotadirsen，或del-zota（原AOC 1044），专为患有Duchenne肌营养不良症（DMD）的人设计，目前正在与2期EXPLORE44开放标签扩展（OLE）研究一起开发。Del-zota是专门为具有易受外显子44跳过或DMD44突变的人设计的，是我们为DMD开发的多个AOC中的第一个。Del-desiran、del-brax和del-zota都获得了FDA和欧洲药品管理局（EMA）的孤儿认定，以及FDA的快速通道认定。此外，FDA已授予del-desiran突破性疗法指定用于治疗DM1，并授予del-zota罕见儿科疾病指定。
2025年2月，我们宣布将在2025年3月的肌肉营养不良协会（MDA）临床和科学会议上报告我们完成的针对DMD44患者的1/2期EXPLORE44试验的顶线del-zota数据。我们还宣布，我们现在已经完成了EXPLORE44-OLE的注册™针对DMD44患者的研究。来自第1/2阶段的数据XPLORE44®和EXPLORE44-OLE研究将支持该公司预计于2025年底提交的首份BLA。
此外，我们还分享了我们针对del-zota、del-desiran和del-brax的三个临床开发项目以及其他管道进展的2024年全年亮点。其中包括：
用于DMD44的Del-zota
•2024年2月，Avidity宣布FDA授予del-zota治疗DMD44的罕见儿科疾病指定。
•2024年8月，Avidity报告了在DMD44患者中进行的1/2期EXPLORE44试验的5 mg/kg队列的阳性初始del-zota数据，该数据显示对骨骼肌的显着递送、异常的、未经调整的近全长抗肌萎缩蛋白产生增加25%，肌酸激酶水平大幅降低至接近正常水平，以及强大的外显子44跳过。Del-zota表现出良好的安全性和耐受性，大多数治疗紧急不良事件为轻度或中度。
•除了从1/2期EXPLORE44试验中滚动的参与者外，Avidity宣布将在EXPLORE44开放标签扩展（OLE）研究中招募更多的参与者，以支持可能在2025年底提交的BLA。EXPLORE44-OLE研究的注册现已完成。
用于DM1的Del-desiral
•2024年3月，Avidity宣布与FDA、EMA和其他全球监管机构就del-desiran 3期HARBOR研究的设计达成全球监管一致。
•2024年3月，Avidity报告了来自Marina-OLE的阳性del-desiran长期4mg/kg数据™研究显示，与END-DM1自然史数据相比，DM1患者的疾病进展在多个终点发生逆转，包括VHOT、肌肉力量和日常生活活动。
•2024年5月，Avidity宣布FDA授予del-desiran用于治疗DM1的突破性疗法认定。
•全球3期HARBOR试验的注册工作正在进行中，并有望在2025年年中完成。
2
用于FSHD的Del-brax
•2024年6月，Avidity报告了第1/2期FORTITUDE试验四个月后的初步del-brax 2 mg/kg数据阳性，该试验表明DUX4调控基因显着且持续减少超过50%，新的循环生物标志物和肌酸激酶平均减少25%或更多，功能改善趋势，以及FSHD患者的良好安全性和耐受性。
•2024年10月，Avidity宣布在del-brax的1/2期FORTITUDE试验中启动生物标志物队列。每六周施用2mg/kg的del-brax，旨在确保持续抑制DUX4。
管道进展
•2024年11月，Avidity宣布将其管道扩展到精准心脏病学，包括两个全资候选药物：一个用于PRKAG2综合征，一个用于PLN心肌病。此外，Avidity还分享了其下一代技术创新的细节，在临床前研究中观察到的交付改进高达30倍。
•2024年8月，Avidity宣布计划根据稳健的del-zota数据推进更多的DMD候选产品；外显子45跳过的候选产品目前正在进行IND支持研究。
此外，我们宣布了即将到来的2025年临床和监管展望，因为我们正在加速扩展我们的能力，以支持目前处于临床开发阶段的候选产品的潜在推出，并有可能作为商业组织运营。Avidity预计的2025年临床和监管亮点包括：
•del-zota治疗DMD44：
•介绍2025年第一季度EXPLORE44试验的顶线数据。
•介绍来自正在进行的EXPLORE44-OLE的顶线数据™将于2025年第四季度试用。
•2025年底的潜在BLA提交年。
▪FDA确认del-zota可以使用加速批准路径，并且EXPLORE44项目的临床数据包可以支持BLA备案。
•del-desiran治疗DM1：
•2025年年中完成正在进行的3期HARBOR试验的入组。
•来自正在进行的Marina-OLE的更新 试验包括长期4mg/kg和2025年第四季度的安全性数据。
•公布已完成的第1/2阶段Marina的数据分析®2025年审判。
•计划在2026年提交营销申请，包括在美国和欧盟。
•Del-brax用于治疗FSHD：
•2025年第二季度全球3期试验设计的潜在监管一致性。
•2025年第二季度正在进行的FORTITUDE生物标志物队列的加速批准路径的潜在一致性。
•FORTITUDE生物标志物队列于2025年第二季度完成入组。
•介绍2025年第二季度FORTITUDE试验的顶线数据。
•2025年第二季度在FSHD方面启动一项可能是注册性的全球性试验。
我们的策略
我们的使命是通过彻底改变RNA疗法的递送来深刻改善人们的生活。我们正在通过专注于我们的三个战略支柱来执行我们的使命：一个颠覆性和广泛的AOC平台，一个不断推进和扩展的管道，以及建立一个敏捷和多样化的公司。有了这个策略，我们的目标是
3
发现、开发和商业化新的AOC疗法，克服目前寡核苷酸递送的障碍，并释放其潜力，以治疗目前缺乏足够治疗选择的广泛严重疾病。我们实现这一目标的战略的关键要素是：
•利用我们AOC平台的力量，研发一类新药;
•继续推进我们在罕见神经肌肉适应症的三个临床阶段候选产品；
•扩大我们在神经肌肉和精准心脏病学适应症当前重点领域的管道以及其他组织类型；和
•打造敏捷多样的公司。
随着我们不断扩大公司，我们仍然专注于采用纪律严明的战略来 通过保留对那些候选产品、适应症和地区的开发和商业化权利，最大化我们管道的价值，我们相信，如果这些产品获得批准，我们最终可以自己成功商业化。我们继续就我们认为在疾病领域或患者群体中具有有希望的效用的候选产品进行合作，这些候选产品更好地由其他生物制药公司的资源或特定专业知识服务。通过合作和我们的内部研究，我们计划继续在我们的AOC平台上投入我们的资源，以探索我们的AOC在更多以前无法接近的组织和细胞类型中的全部潜力。
我们的AOC产品平台
概述
我们致力于提供一种名为AOC的新型RNA疗法，旨在克服目前寡核苷酸疗法的局限性，以治疗范围广泛的严重疾病。我们利用我们专有的AOC平台设计、设计和开发疗法，将单抗的特异性与寡核苷酸疗法的精确度相结合，以针对以前无法用此类疗法治疗的疾病的根本原因。我们所有的寡核苷酸都靶向与疾病相关的RNA。RNA是基因编码、解码、调控和表达过程中必不可少的一种聚合物分子。我们在寡核苷酸疗法、RNA过程调节、抗体工程和偶联、药物递送技术等方面积累了深厚的经验。我们统称从这些经验中产生的专有技术和专有技术，以及它们在我们的候选产品的设计和开发中的系统应用，作为我们的AOC平台。
我们的方法
基于数据驱动的假设，即使用抗体作为偶联物可以大大增强寡核苷酸的递送，我们的科学家建立了一个框架，用于筛选潜在的细胞表面蛋白-MAB对，以确定我们认为哪些对非常适合将活性寡核苷酸递送到特定的细胞类型。我们已经确定了多个细胞表面蛋白-MAB对，它们可以将寡核苷酸递送到各种组织和细胞类型中，以诱导药理学变化。例如，我们采用了建立在MAB或MAB片段支架上的AOC，该片段以高选择性和亲和力结合TFR1，将寡核苷酸递送至肝脏以外的细胞类型。
我们在寡核苷酸疗法、RNA过程调节、抗体工程和偶联以及药物递送技术方面的深厚经验为我们努力解决当前寡核苷酸疗法的局限性提供了基础。我们具有颠覆性和广泛性的AOC平台还为我们提供了部署各种类型的寡核苷酸的选择，包括小干扰RNA或siRNA，以及磷酸二胺吗啉基寡聚体或PMO，它们的特定作用机制以不同方式修饰RNA功能。我们有在临床开发中同时使用siRNA和PMO的项目。这种灵活性使我们能够使用专为调节特定疾病过程而定制的寡核苷酸。这些寡核苷酸的机制可以从用siRNA降低疾病相关RNA的表达，到用剪接修饰寡核苷酸纠正RNA的异常处理。AOC旨在做到以下几点：
•结合已获批单抗和寡核苷酸的成熟技术；
•递送到以前无法用RNA疗法治疗的组织，从肌肉开始，拓宽到其他组织和细胞类型；和
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•与能够利用成熟且可扩展的方法制造单克隆抗体的经验丰富的制造商进行扩展 和寡核苷酸。我们还能够跨多个程序使用单个MAB，从而围绕与每个增量程序相关的开发成本和时间表提供显着的杠杆作用。
我们AOC平台的优势
我们相信，从我们的AOC平台衍生的候选产品将有潜力提供以下独特优势：
•扩大寡核苷酸可寻址疾病范围：（i）利用已鉴定的细胞表面蛋白-抗体对设计 寡核苷酸，以精确定位以前无法用RNA疗法治疗的疾病的根本原因；（ii）灵活部署适用于不同疾病的适当寡核苷酸类型；（iii）优化我们的AOC的所有结构成分以实现有效递送——寡核苷酸、单克隆抗体和抗体偶联设计；
•通过限制药物接触来减轻毒性的潜力：（i）选择最有效的寡核苷酸类型；（ii）靶向递送 对组织和细胞；及（iii）不经常给药；
•不经常给药：（i）向组织和细胞递送寡核苷酸的能力，浓度产生明显和 在我们的临床前模型中观察到的延长的药效学效应；和（ii）选择适当的寡核苷酸机制以最大限度地提高持久性的能力；和
•易于复制和可扩展：（i）使用成熟且可扩展的方法合成的AOC用于制造单克隆抗体 和寡核苷酸；（ii）跨多个项目使用单个MAB的能力提供了围绕与每个增量肌肉项目相关的开发成本和时间表的重要影响力。例如，我们在目前的肌肉专营权中使用了针对TFR1的相同MAB。
我们三个临床阶段项目的数据表明，截至各自最新的数据截止日期，AOC衍生候选产品能够持续且可重复地将寡核苷酸递送至肌肉并接合相关RNA靶点。
我们的发展计划
我们正在推进和扩大我们的创新AOC管道，以便在广泛的治疗领域为患者及其家人开发潜在的治疗方案。我们的首个AOC项目来自我们罕见的神经肌肉疾病专营权，我们利用了我们在寡核苷酸疗法、RNA过程调节、抗体工程和偶联以及药物递送技术方面的深厚经验。通过内部努力和外部合作，我们现在有项目处于我们的早期开发管道中，探索在包括心脏病学和免疫学在内的其他适应症中使用AOC。我们现在已经从罕见的神经肌肉疾病扩展到精准心脏病学，推进两个针对PRKAG2综合征和PLN心肌病的罕见遗传性心肌病的全资精准心脏病学开发候选者。
下面的研发图表代表了我们全资开发项目的概要。
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我们选择了肌肉作为探索我们AOC潜力的第一个组织类型。在我们的早期筛查工作中，我们观察到，使用我们测试的AOC，小鼠骨骼肌靶基因表达降低了95%，这在一定程度上导致我们专注于开发AOC的深度管道，该管道旨在解决多种罕见的神经肌肉疾病，包括DM1、FSHD和DMD。我们目前在我们的神经肌肉和精准心脏病学项目中使用相同的针对TFR1的专有MAB，我们认为这为我们提供了与每个增量神经肌肉项目相关的开发成本和时间表的显着杠杆作用。
我们的临床项目
Del-desirean用于治疗DM1
Del-desiran旨在通过降低一种称为DMPK的疾病相关mRNA的水平来解决DM1的根本原因。Del-desiran由与靶向DMPK mRNA的siRNA偶联的转铁蛋白受体1（TFR1）结合的专有mAB组成。Del-desiran目前正在全球3期HARBOR试验和正在进行的MARINA-OLE在DM1患者中的试验中进行研究。MARINA-OLE试验的长期数据显示，与END-DM1自然史数据相比，DM1患者的疾病进展在多个终点发生逆转，包括视频手打开时间（vHOT），作为手功能和肌张力、肌肉力量和日常生活活动的衡量标准。Del-deterian已获得FDA的突破性治疗、孤儿药和快速通道指定，以及欧盟委员会的孤儿指定。
DM1疾病概况
DM1是一种未被充分认识的、进行性的、往往致命的神经肌肉疾病，有多个器官受累。DM1是一种单基因、常染色体显性疾病，由DMPK基因中的三重重复引起，导致功能mRNA的毒性增益。DM1主要影响骨骼、平滑肌和心肌，在严重程度、表现和发病年龄方面可能存在很大差异。患者可能会出现一系列表现，包括肌强直和肌肉无力、呼吸问题、疲劳、嗜睡、心脏异常、胃肠道并发症以及认知和行为障碍。据估计，美国和欧洲的DM1影响人数估计为8万人。除迟发性形式外，所有形式的DM1都与高水平的疾病负担相关，并可能导致过早死亡。
当前的治理格局和局限性
目前还没有获得批准的治疗DM1的疗法，医疗保健主要集中在症状管理上。由于与递送相关的挑战，先前尝试用非偶联反义寡核苷酸治疗DM1的尝试被终止。因此，对新的疾病修饰疗法仍有很高的未满足的医疗需求。
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我们的解决方案
Del-desiran由一种专有的MAB组成，它与靶向DMPK RNA的SIDMPK.19偶联的TFR1结合，被设计为作为静脉输液给药给患者。我们认为，del-desiran的以下特定特征使其相对于历史和当前为开发针对DM1患者的有效疗法所做的努力具有优势：
•解决疾病的根本原因— DM1是由于CUG三重态重复次数增加导致的 DMPK基因产物。Del-desirean旨在降低DMPK RNA的表达水平，从而降低细胞核中的CUG负荷，从而释放肌肉盲样蛋白，以允许正常的mRNA加工；
•向病变细胞高效递送药物物质—努力解决在先前不成功的努力中发现的挑战，以 将一种未结合的寡核苷酸递送到肌肉细胞中，del-desiran的TFR1抗体成分有助于del-desiran向骨骼和心肌细胞的有效递送。一旦进入肌肉细胞，del-desiran的siRNA成分siDMPK.19起到降低细胞核和细胞质中DMPK mRNA水平的作用；
•可复制和可扩展的治疗—与我们所有的AOC一样，del-desiran很容易使用成熟且可扩展的方法合成 单克隆抗体和寡核苷酸的制造方法。
第3期港湾研究
2024年6月，我们宣布启动我们的全球3期HARBOR试验，并开始给药del-desiran。我们预计正在进行的3期HARBOR试验将于2025年年中完成入组。HARBOR试验是一项随机、安慰剂对照、双盲的关键性研究，旨在评估约150名DM1患者（16岁及以上）的del-desiran。该试验将在全球约40个地点进行。患者将每八周服用一次del-desirean或安慰剂（1：1）。该试验旨在评估德尔西德兰对DM1多个关键方面的影响，包括肌强直、肌肉力量和日常生活活动。所有研究参与者，无论他们是否接受积极治疗或安慰剂，都可以选择参加开放标签扩展试验。
1/2期MARINA临床试验和MARINA-OLE研究
MARINA试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、1/2期临床试验，招募了38名DM1成人。本研究的主要目的是评估单次和多次递增剂量的del-desiran的安全性和耐受性 静脉给药。MARINA试验评估了del-desiran跨关键生物标志物的活性，包括DM1的重要生物标志物剪接病和DMPK mRNA敲低。虽然1/2期试验没有动力评估功能益处，但它探索了del-desiran的临床活性 在肌肉功能的多项测量中，包括肌强直、肌肉力量、活动能力测量以及患者报告的结果和生活质量测量。患者可以选择在治疗期结束时参加开放标签扩展研究MARINA-OLE。MARINA-OLE是一项开放标签、多中心试验，旨在评估del-desiran在先前参加MARINA 1/2期试验的DM1参与者中的长期安全性和耐受性。该试验继续在参加随机、安慰剂对照、1/2期MARINA临床试验的参与者中评估del-desiiran的安全性、耐受性、PK、PD和疗效。所有完成MARINA研究的参与者转入MARINA-OLE研究，并继续接受del-desiran，无论他们在MARINA研究中是否接受治疗或安慰剂。
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参与MARINA-OLE研究的站点都是肌强直性营养不良临床研究网络（DMCRN）的一部分。DMCRN正在开展一项名为建立肌强直性营养不良1型（END-DM1）的生物标志物和临床终点的自然史研究。我们已经签订了一项支持END-DM1的协议，这是一项非干预性研究，旨在促进对大约700名DM1患者疾病进展的了解。该协议使我们能够评估来自END-DM1的数据，我们认为这些数据将继续支持del-desiran的临床开发。
2024年3月报告的来自2期Marina-OLE试验的长期Del-desiran数据
2024年3月报告的del-desiran数据显示，与END-DM1自然史数据相比，DM1患者的疾病进展在多个终点发生逆转，包括视频手打开时间或vHOT、肌肉力量和日常生活活动。 来自MarINE-OLE研究的del-desiran 4 mg/kg数据显示了以下方面的持续和持久改进：
•肌强直（VHOT）
•多重实力衡量：
•手握
•定量肌肉测试（QMT）总分，其中包括手握；肘部伸展和肘部屈曲；膝部伸展和膝部屈曲，以及踝关节背屈
•DM1-Activ，患者报告的结果（PRO），用于测量日常生活活动（例如，洗澡、拜访家人或朋友、走楼梯）
超过265次输液，总计61.1个患者年的暴露，del-desiran继续表现出良好的安全性和耐受性。此外：
•所有相关不良事件（AEs）均为轻度或中度；
•MARINA-OLE中2个或更多参与者报告的最常见的相关AEs为恶心和头痛；
•没有研究药物相关的SAE；和
•Marina-OLE研究没有中断。
2025年1月，我们宣布，我们将在2025年第四季度展示正在进行的Marine-OLE试验的更新，包括长期4mg/kg和安全性数据。我们预计将在2025年提供已完成的1/2期MARINA试验的数据分析的发布。我们预计在2026年提交营销申请，包括在美国和欧盟。
8
2024年10月，FDA取消了2022年9月对del-desiran的部分临床搁置，以应对在MARINA研究的4mg/kg队列的单个参与者中报告的严重不良事件或SAE。
Del-brax用于治疗FSHD
我们正在开发del-brax来治疗FSHD的根本原因，FSHD是肌肉营养不良的最常见形式之一。FSHD是一种遗传性肌肉疾病，其中面部、肩胛和上臂的肌肉受到的影响最大。症状通常在20岁前开始，眼部和嘴部、肩部、腹肌、上臂、小腿周围的肌肉无力和萎缩，通常伴有不对称受累。FSHD是由一种名为double homeobox 4或DUX4的基因的异常表达和随后的翻译引起的，这会导致细胞死亡、免疫反应和氧化应激。
我们在FSHD中的治疗策略采用了基于我们专有MAB的AOC，该MAB靶向TFR1，以递送靶向DUX4 mRNA的siRNA。通过直接靶向肌肉中的DUX4 RNA，导致DUX4转录本的破坏，我们可以减少包括细胞死亡和氧化应激在内的下游影响。FSHD患者目前没有获得批准的治疗方法，仍然存在着大量未满足的需求。FDA和欧盟委员会已授予del-brax孤儿认定。FDA还授予del-brax治疗FSHD的快速通道指定。
疾病概况
FSHD的特点是进行性的、通常是不对称的骨骼肌丧失，最初会导致面部、肩膀、手臂和躯干的肌肉无力，并发展到下半身的肌肉无力。FSHD是一种由DUX4基因在骨骼肌中的异常表达引起的常染色体显性疾病，它激活对肌肉细胞具有毒性的基因，并导致一系列下游事件，导致骨骼肌萎缩和肌肉功能受损。骨骼肌无力会导致全身的身体限制，包括无法举起手臂超过几秒钟，失去展示面部表情的能力和严重的语言障碍。这些症状导致许多受FSHD影响的人开始依赖使用轮椅来移动。FSHD对两性的影响相同，通常在青少年和年轻成年时发病。FSHD协会估计，FSHD在美国影响大约每20,000人中就有一人。最近在荷兰进行的一项研究报告称，每8333人中就有一人的患病率更高。我们估计，美国和欧洲的FSHD患者群体在4.5万– 8.7万之间。正如在没有批准疗法的疾病中的典型情况一样，我们认为这些患者群体估计是保守的。
当前的治理格局和局限性
目前没有治疗FSHD的方法，也没有治疗FSHD根本原因的疗法。目前的做法侧重于支持日常生活和行动活动、改善功能和降低并发症风险。它们包括物理治疗、锻炼、疼痛管理和骨科干预。
我们的解决方案
Del-brax由我们专有的mAB组成，该mAB旨在与TFR1结合，该tfR1与靶向DUX4 mRNA的siRNA结合，作为静脉输液给药。我们认为，迄今为止del-brax显示的数据支持了我们的信念，即不经常服用del-brax可以针对相关肌肉组织中FSHD的根本原因。
我们认为，del-brax的以下特定特征使其相对于历史和当前为FSHD患者开发有效疗法的努力具有优势：
▪解决疾病的根本原因— del-brax旨在减少DUX4的表达 mRNA，从而降低DUX4蛋白的表达，导致被认为会导致FSHD的下游基因的表达降低。我们相信这些下游基因可以作为生物标志物来评估疾病状态和治疗活性。
▪向病变细胞高效递送药物物质— AOC的TFR1抗体成分旨在促进向骨骼和心肌细胞的有效递送，这一优势优于其他公司此前未能成功的努力 将一种未结合的寡核苷酸递送到肌肉细胞中。
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一旦进入肌肉细胞，del-brax的siRNA成分，siDUX4，就会起到降低DUX4 mRNA水平的作用。
▪可复制和可扩展的治疗—与我们所有的AOC一样，del-brax很容易使用成熟且可扩展的方法合成，用于制造单抗和寡核苷酸。
1/2期FORTITUDE临床试验
Del-brax目前正在FSHD成人和青少年参与者的1/2期FORTITUDE试验中进行研究。FORTITUDE试验是一项随机、安慰剂对照、双盲临床试验，旨在评估单剂量和多剂量del-brax 在大约100名FSHD参与者中。该研究正在进行中，剂量递增队列A和B已完全入组，生物标志物队列目前正在入组参与者。FORTITUDE研究将评估del-brax的安全性、耐受性、药代动力学、药效学 静脉给药。del-brax的活动 将使用关键的生物标志物进行评估，包括DUX4调节的肌肉和循环生物标志物以及对肌肉体积和成分的磁共振成像（MRI）测量。尽管第1/2期试验没有统计能力来评估功能益处，但它将探索del-brax的临床活动，包括活动和肌肉力量的测量以及患者报告的结果和生活质量测量。参与者将可以选择注册FORTITUDE-OLE™，一个开放标签的扩展研究，一旦他们参与FORTITUDE研究完成。截至2025年1月，迄今为止在FORTITUDE队列A和B中登记的所有39名患者仍在FORTITUDE或FORTITUDE-OLE中登记。
2024年10月，我们宣布在FORTITUDE试验中启动生物标志物队列。生物标志物队列将评估del-brax的影响 16-70岁FSHD患者每六周2毫克/千克。该研究的主要终点是DUX4调控基因表达和DUX4调控循环生物标志物的变化。预计将于2025年第二季度完成招生。此外，FORTITUDE-OLE的注册工作正在进行中。
参与FORTITUDE试验的大多数站点都是FSHD临床试验研究网络（FSHD临床试验研究网络）的一部分，即FSHD CTRN。我们正在与FSHD CTRN合作开展名为Motor Outcomes的正在进行的自然史研究，以验证FSHD或MOVEFSHD中的评估。我们正在赞助MOVE Plus，即MOVE +，子研究，该研究在美国招募了大约100名参与者。MOVE +的目标是增强社区对如何利用全身MRI和其他工具来识别FSHD的特定生物标志物的理解，这些标志物可以加速和支持未来的临床试验设计。
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2024年6月，我们报告了来自1/2期FORTITUDE试验的2 mg/kg del-brax初始阳性数据，该数据显示DUX4调节基因显着且持续降低超过50%，功能改善趋势，以及FSHD患者的良好安全性和耐受性。
此外，这些数据表明：
▪超过50%意味着肌肉中DUX4调控基因表达的多个面板中DUX4调控基因的减少。
▪所有接受del-brax治疗的参与者都显示DUX4调控基因减少超过20%。
▪新型循环生物标志物和肌酸激酶平均减少25%或更多。
▪与安慰剂和ReSolve自然史研究相比，功能改善的趋势包括上肢和下肢肌肉的强度增加，以及通过可达到工作空间（RWS）测量的肌肉功能。
▪患者和临床医生报告结果的改善趋势。
▪具有良好的安全性和耐受性，所有不良事件（AEs）为轻度或中度，无严重不良事件且无停药。
2025年1月，我们宣布，我们预计将在2025年第二季度就全球3期试验设计达成监管一致，并就正在进行的FORTITUDE生物标志物队列的潜在加速批准路径达成一致。此外，我们宣布，预计也将在2025年第二季度提供FORTITUDE试验的顶线数据，并启动FSHD的全球性、潜在的注册性试验。
用于治疗DMD44的del-zota
Del-zota目前正在研究用于治疗DMD44患者，这是我们为DMD开发的多个AOC中的第一个。Del-zota旨在将PMO递送至骨骼肌和心脏组织，以特异性地跳过抗肌萎缩蛋白mRNA的44外显子，从而能够产生近全长抗肌萎缩蛋白。Del-zota目前处于2期开发阶段，作为对DMD44患者进行的EXPLORE44-OLE研究的一部分。FDA和欧盟委员会授予del-zota孤儿认定。FDA已授予del-zota罕见儿科疾病指定和快速通道指定。
疾病概况
抗肌萎缩蛋白通过其作为连接肌肉细胞内外元素的一组蛋白质的基础的作用，维持肌肉纤维的完整性并充当减震器。DMD导致功能性肌营养不良蛋白的缺乏，导致肌肉细胞膜的压力和撕裂，导致肌肉细胞死亡和肌肉功能的逐渐丧失。患有DMD的人患有进行性肌肉无力，这种情况通常在很小的时候就开始了。随着时间的推移，患有DMD的人会出现行走和呼吸问题，最终，心脏和呼吸肌将停止工作。肌酸激酶或CK水平通常被用作急性肌肉损伤的血清测量，并随着时间的推移在DMD患者中进行跟踪，以评估治疗在开发中的潜在益处。那些患有这种疾病的人往往一生都需要特殊的援助和帮助，预期寿命明显缩短。虽然有治疗方法被批准用于治疗DMD患者，但仍有非常高的未满足需求。DMD是一个
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单基因、X连锁、隐性疾病，主要影响男性，全球每3500至5000名出生男孩中就有一人患有DMD。
我们的杜氏肌营养不良症（DMD）计划
我们正在开发AOC，以治疗DMD的根本原因，并恢复抗肌萎缩蛋白水平。我们AOC中的寡核苷酸旨在促进特定外显子的跳跃，以允许产生近全长的抗肌萎缩蛋白。我们最先进的DMD项目，del-zota，旨在治疗具有易受外显子44跳过（DMD44）突变的人。Del-zota在2期EXPLORE44-OLE研究中处于临床开发阶段。此外，我们正在进行的临床前开发计划针对更多易于发生外显子跳跃的突变，包括外显子45。
当前的治理格局和局限性
目前，患有DMD的人正在接受皮质类固醇治疗，以控制疾病的炎症成分。目前有一种基因疗法被批准用于某些DMD患者。此外，目前有三种已获批准的基于非偶联PMO的寡核苷酸疗法，每一种都针对特定的突变。这些药物需要每周静脉输液，并在临床试验中证明抗肌萎缩蛋白平均增加1至6%。这些药物的FDA批准标签规定，尚未建立临床获益，继续批准可能取决于在验证性临床试验中对此类临床获益的验证。目前处于临床开发阶段的其他方法包括多肽偶联PMO，或PPMO，以及其他基因疗法。虽然有疗法已获批准，其他外显子的多个项目正在临床开发中，但目前还没有批准针对外显子44的外显子跳跃疗法。
我们的解决方案
我们在DMD方面的开发工作专注于基于PMO的AOC，这些PMO可以诱导外显子44的外显子跳过以及与我们针对TFR1的专有MAB偶联的其他外显子，包括外显子45。Del-zota是我们在DMD和靶向外显子44的开发中的领先项目。跳过外显子会产生一种接近全长的抗肌萎缩蛋白，这被认为比通过基因疗法递送的显着更短版本的抗肌萎缩蛋白具有更好的功能益处。我们认为，我们的AOC有潜力增加DMD患者抗肌萎缩蛋白的产生，原因有二。首先，基于已发表文献中描述的对剪接过程和在前mRNA上放置跳跃剂的理解方面的最新进展，我们筛选并确定了具有优化跳接活性的PMO。其次，靶向TFR1的MAB允许更有效地递送到肌肉细胞，因此可以更好地吸收PMO。在临床前研究中，我们还观察到我们基于TFR1的AOC在心肌中诱导了外显子跳跃，我们认为这可能解决了DMD患者的一些心肌病，这是该疾病的一个关键并发症。基于它们的作用机制，我们认为我们的AOC可能在其他几个DMD突变中具有效用。
1/2期EXPLORE44临床试验和EXPLORE44-OLE研究
2024年8月，我们报告了我们在DMD44患者中进行的EXPLORE44试验的5mg/kg队列的初步数据。这些数据表明，骨骼肌中PMO的持续递送，抗肌萎缩蛋白的平均产生增加了正常的25%，外显子44跳过平均增加了37%。此外，del-zota显示，与基线相比，DMD44患者的肌酸激酶降低了80%以上。EXPLORE44和EXPLORE44-OLE于2025年初提供的其他数据™研究表明，在5毫克/千克队列中，CK显着且持续降低。继续进入EXPLORE44-OLE研究的安慰剂治疗患者在开始使用del-zota治疗后显示CK迅速下降。
来自随机、双盲、安慰剂对照的EXPLORE44试验的初步评估评估了26名参与者在两种剂量水平（5mg/kg和10mg/kg）上的安全性和耐受性。Del-zota显示出良好的安全性和耐受性，在DMD44参与者中，大多数治疗紧急AEs为轻度或中度。两名参与者因治疗出现不良反应事件而中止研究：一名是由于过敏反应的严重不良事件完全解决，另一名是由于中度输液相关反应。对于5mg/kg队列，参与者每六周接受三剂5mg/kg的del-zota或安慰剂。
EXPLORE44研究的注册现已完成。EXPLORE44试验的参与者可以选择参加DEL-Zota的EXPLORE44-OLE。此外，我们宣布将招募更多的参与者参加EXPLORE44-OLE研究，以支持预计在2025年底提交的BLA。
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EXPLORE44-OLE研究的注册现已完成。我们还宣布了从我们的DMD专营权中推进更多外显子跳过候选者的计划。外显子45目前正在进行IND授权研究，用于治疗可修正为外显子45跳过（DMD45）的DMD突变患者。
2025年1月，我们宣布FDA确认del-zota可以使用加速批准路径，并且来自EXPLORE44计划的临床数据包可以支持BLA备案。Avidity目前正在计划可能在2025年底提交的BLA。我们还宣布，我们将在2025年第一季度展示EXPLORE44试验的顶线数据，并在2025年第四季度展示正在进行的EXPLORE44-OLE研究的顶线数据。
我们的发现计划
其他神经肌肉疾病、心脏病和免疫学领域的机会
我们致力于推进和扩大我们与多个研发候选者的管道，以治疗骨骼肌、心脏病学和免疫学方面的疾病，作为我们内部发现工作的一部分，以及我们与礼来和公司（Lilly）以及百时美施贵宝公司（BMS）合作的一部分。2024年11月，我们宣布我们已扩展到罕见的神经肌肉疾病之外，并开辟了一个新的治疗领域，即精准心脏病学，以解决心脏遗传疾病的根本原因。我们正在推进首批针对罕见遗传性心肌病的两个全资拥有的精准心脏病学开发候选者：针对PLN（磷酸兰班）心肌病的AOC 1086和针对PRKAG2（蛋白激酶AMP激活的非催化亚单位Gamma2）综合征的AOC 1072。所有的临床前项目都是使用我们的AOC平台技术设计的。
我们正在与礼来公司合作，以发现、开发和商业化针对免疫学中多达六个选定的mRNA靶点以及肌肉以外的其他选定适应症的AOC。通过我们与BMS的研究合作以及我们的内部发现努力，我们的开发活动针对多种心脏特异性适应症。
我们有多个正在进行的早期研究项目，着眼于其他适应症以及新的受体和抗体对，以针对具有AOC的其他疾病、组织和细胞类型。
制造业
我们不拥有或经营制造设施。我们目前依赖第三方制造商和供应商生产用于制造我们的AOC的抗体、寡核苷酸和接头，我们希望继续这样做以满足我们的临床前、临床和商业活动。我们的第三方制造商必须根据当前的良好生产规范或cGMP、要求和其他适用的法律法规制造我们的候选产品。我们认为，制造我们的候选产品所需的所有材料都有多种来源，以供应我们的临床试验和预期的商业需求。
竞争
生物技术和生物制药行业的特点是技术进步迅速、竞争显著和重视知识产权。我们面临来自许多不同来源的潜在竞争，包括主要制药、专业制药和生物技术
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公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与当前的疗法和未来可能出现的新疗法竞争。
目前还没有批准的疗法来治疗DM1的根本原因。目前在研治疗DM1的产品包括：Tideglusib，AMO Pharma，Ltd.针对先天表型DM1处于后期临床开发阶段的GSK3-β抑制剂；DYNE-101，一种抗体片段，或FAB，连接反义-寡核苷酸（ASO），该抗体片段正由Dyne Therapeutics, Inc.在1/2期临床试验中进行评估；PGN-EDODM1，一种肽偶联ASO，由PepGen Inc.在预计于2025年启动的2期试验中进行评估；VX-670，一种EEV偶联PMO，由福泰制药，Inc.与Entrada Therapeutics合作开发，Inc.正在美国以外的1/2期临床试验中进行评估；以及多家公司在临床前开发中的基因编辑和靶向小分子治疗的RNA治疗。越来越多的公司在临床前开发中寻求不同的路径来治疗DM1，我们预计，随着更多研究疗法的推进，空间将继续演变。
目前还没有获得批准的疗法来治疗FSHD的根本原因。目前在研的治疗FSHD的产品包括：RO7204239，一种针对潜伏性肌肉生长抑素的单克隆抗体，目前正由F. Hoffmann-La Roche AG进行2期临床试验评估；ARO-DUX4，一种研究性RNAI治疗剂，由箭头制药于2024年11月授权给Sarepta Therapeutics, Inc.，目前正在美国以外的地区进行1/2a期试验评估。越来越多处于临床前开发阶段的公司寻求不同的路径来治疗FSHD，包括，Dyne Therapeutics, Inc.、miRecule，Inc./赛诺菲 S.A.、Kate Therapeutics Inc./Novartis、Armatus Bio，Inc./Solid Biosciences Inc.和Celularity Inc.，我们预计，随着更多研究性疗法的推进，该空间将不断演变。
目前，患有DMD的人接受皮质类固醇治疗，以控制疾病的炎症成分。Deflazacort是FDA批准的由PTC Therapeutics，Inc.上市的皮质类固醇。Agamree是另一种批准由Catalyst Pharmaceuticals, Inc.上市的皮质类固醇。Duvyzat是Italfarmaco S.P.A.的一种HDAC抑制剂。此外，还有三种FDA批准的利用由Sarepta Therapeutics, Inc.销售的非偶联PMO的外显子跳跃药物：适用于可跳过外显子51的DMD患者的EXONDYS 51（Eteplirsen）；适用于适用于可跳过外显子53的DMD患者的VYONDYS 53（golodirsen）；适用于适用于可跳过外显子45的DMD患者的AMONDYS 45（casimersen）。有一种FDA批准的、由Nippon Shinyaku Co.，Inc.上市的外显子跳跃药物：VILTEPSO（viltolarsen），一种非共轭PMO，被批准用于适用于外显子53跳跃的DMD患者。我们正在开发针对抗肌萎缩蛋白机制的DMD治疗方法。其他寻求类似机制的公司包括Dyne Therapeutics与DYNE-251，一种PMO偶联到目前正在评估的FAB，用于可修正外显子51跳跃的患者的1/2期临床试验；Wave Life Sciences有限公司与WVE-N531，一种未偶联的PN修饰的外显子跳跃寡核苷酸，目前正在评估用于可接受外显子53跳跃的患者的1/2期临床试验；与PGN-EDO51（一种用于正在2期临床试验中评估的可适用于外显子51跳跃的患者的肽偶联寡核苷酸）的DYNE-251；以及PTC Therapeutics与ataluren，一种在3期临床试验中靶向无义突变的小分子。虽然有多个针对DMD患者的程序正在开发中，可以跳过外显子51或53，但很少有针对外显子44的程序。NS Pharma，Inc.正在美国进行NS-089/NCNP-02在可接受外显子44跳过的人群中的2期试验。2022年12月，Entrada的项目ENTR-601-44在启动1期开发之前被置于临床暂停状态，但已在美国以外的1期研究中进行了评估。公司也在通过基于病毒载体的基因治疗项目接近DMD，这些项目是一次性治疗，而不是基于寡核苷酸的外显子跳过慢性治疗。有1种已获批准的用于递送微肌营养不良蛋白mRNA的基因疗法，由Sarepta Therapeutics, Inc.以ELEVIDYS上市销售，完全批准用于三岁以上的非卧床DMD患者，并获得加速批准用于三岁以上的非卧床DMD患者。其他几家公司正在开发基于微肌营养不良素的基因疗法，包括REGENEXBIO Inc.（RGX-202）、Solid Biosciences Inc.（SGT-003）和Genethon（GNT-004）。我们也知道有几家公司针对非抗肌萎缩蛋白机制治疗DMD。有越来越多的公司在寻求不同的路径来治疗DMD，包括Capricor Therapeutics, Inc.，我们预计随着更多候选药物的推进，空间将继续演变。
我们还将与其他开发替代科学技术方法的公司进行更广泛的竞争，包括其他致力于开发用于肝外给药的寡核苷酸偶联物的公司，包括Alnylam Pharmaceuticals, Inc.、Aro Biotherapeutics Company、Dyne Therapeutics、伊奥尼斯制药公司 Pharmaceuticals，Inc.、Sarepta医疗、PepGen、PeptiDream Inc.和Bicycle治疗 plc，以及基因治疗和CRISPR方法。
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我们的许多竞争对手，无论是单独竞争还是与战略合作伙伴合作，都拥有比我们大得多的财政、技术和人力资源。因此，我们的竞争对手在研发、制造、临床前测试、开展临床试验、获得治疗批准和获得广泛市场认可方面可能比我们更成功，这可能会使我们的候选产品（如果获得批准）过时或不具有竞争力。生物技术和生物制药行业的并购活动可能会导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手中。这些公司还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场所和临床试验的患者登记以及获得与我们的项目互补或必要的技术方面与我们展开竞争。较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们的同类产品更有效、更安全、毒性更小、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会受到很大限制。在对我们的商业成功至关重要的地区，竞争对手也可能在我们之前获得监管批准，导致我们的竞争对手在我们的产品进入之前建立强大的市场地位，如果有的话。此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到寻求鼓励使用其他药物的保险公司或其他第三方付款人的影响。影响我们项目成功的关键竞争因素很可能是功效、安全性、便利性、促销活动水平、知识产权保护和报销的可用性。
知识产权
我们努力通过各种方法保护我们的候选产品和我们的AOC产品平台，包括寻求和维护旨在涵盖我们的AOC产品平台、我们的产品和组合物、其使用方法和制造过程的专利，以及对我们的业务发展具有商业重要性的任何其他发明。我们还依靠专有技术、持续的技术创新和在许可方面的机会来发展和保持我们的专有地位。我们还依赖对我们的业务发展可能很重要的商业秘密和专有技术。我们寻求获得国内和国际专利保护，并努力为具有商业价值的新发明迅速提交专利申请，以扩大我们的知识产权组合。
我们相信，我们拥有重要的全球知识产权地位，以及与我们的AOC候选产品和我们的技术平台相关的大量专有技术。截至2024年12月31日，知识产权组合包括40项已发布的美国专利和30项我们拥有或共同拥有的未决美国专利申请。总的来说，这些专利权涉及我们的AOC产品候选者和技术平台的各个方面。此外，我们拥有阿尔伯塔大学和Fred Hutchinson癌症中心的某些专利权的独家许可。除了在美国提交和起诉专利申请外，我们还经常在我们认为此类外国申请可能有益的其他国家和司法管辖区提交对应专利申请，包括澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、中国香港、以色列、日本、墨西哥、新加坡、新西兰、台湾和韩国。我们还根据《专利合作条约》（PCT）提交专利申请。我们的PCT专利申请正处于PCT流程的第一阶段，这是国际阶段，其中专利保护正在根据作为PCT缔约国向美国专利商标局（USPTO）提交的单一专利申请进行申请。这些PCT专利申请尚未进入PCT进程的第二阶段，即国家和区域阶段，在该阶段，通过向PCT不同缔约国的专利局提交必要的文件来延续权利。PCT专利申请程序的国家阶段发生在PCT专利申请的最早优先权日期后30个月。
随着我们开发新的候选产品和平台技术，我们不断评估和完善我们的知识产权战略。为此，如果我们的知识产权战略需要此类申请，或者我们寻求适应竞争或抓住商机，我们准备在任何适当领域提交额外的专利申请。此外，我们准备提交与我们开发的新技术相关的专利申请，这是我们在当时情况下认为合适的。
我们无法确定我们的任何未决专利申请或我们未来可能拥有或许可的任何专利申请将被授予专利，我们也无法确定我们现有的任何专利或我们未来可能拥有或许可的任何专利将有助于保护我们的技术。有关与我们的知识产权战略和投资组合相关的风险的更多信息，请参阅“风险因素——与我们的知识产权相关的风险”。
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与Del-Desiran（AOC 1001）有关的知识产权
关于del-desiran，截至2024年12月31日，我们拥有5项已授权的美国专利、3项待批的美国专利申请、7项已授权的外国专利，以及23项在外国司法管辖区的待批专利申请，包括澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、香港、以色列、日本、墨西哥、新加坡、台湾、新西兰和韩国。这些专利权涉及物质的del-desirean组合物、含有del-desirean的制剂、制造方法以及使用del-desirean治疗疾病的方法。从这些申请中发布的任何专利预计将在2038-2041年到期；但是，可能会有专利期限延长。
与Del-Brax（AOC 1020）和其他FSHD AOC候选产品有关的知识产权
关于del-brax和其他FSHD AOC候选产品，截至2024年12月31日，我们在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、中国香港、以色列、日本、墨西哥、新加坡、台湾、新西兰和韩国等外国司法管辖区拥有或共同拥有8项已发布的美国专利、5项未决的美国专利申请、1项已授予的外国专利、24项未决的专利申请。这些专利权涉及del-brax和其他FSHD AOC的物质组成、含有del-brax和其他FSHD AOC的配方、制造方法以及使用我们的FSHD AOC治疗疾病的方法。从这些申请中发布的任何专利预计将在2041-2042年到期；但是，可能会有专利期限延长。我们有一个专利家族获得了Fred Hutchinson癌症中心的许可，其中包括一项已发布的美国专利、一项正在申请的美国专利申请、一项已获授权的外国专利，以及一项在欧洲的正在申请中。
与Del-Zota（AOC 1044）和其他DMD AOC候选产品有关的知识产权
关于del-zota和其他DMD AOC候选产品，截至2024年12月31日，我们在澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、中国香港、以色列、日本、墨西哥、新加坡、台湾、新西兰和韩国等多个国家和地区拥有6项已授权的美国专利、8项待批的美国专利申请、3项已获授权的外国专利、39项待批专利申请，以及1项根据PCT提交的待批专利申请。这些专利权涉及del-zota和其他DMD AOC物质组成、含有del-zota和其他DMD AOC的制剂、制造方法以及使用del-zota和其他DMD AOC治疗疾病的方法。从这些申请中发布的任何专利预计将在2038-2044年到期；但是，可能会有专利期限延长。
与AOC 1072和其他PRKAG2 AOC候选产品有关的知识产权
关于AOC 1072和其他PRKAG2 AOC候选产品，截至2024年12月31日，我们拥有两项未决的美国专利申请，以及一项根据PCT提交的未决专利申请。这些专利权涉及AOC 1072和其他PRKAG2 AOC物质组成，含有AOC 1072和其他PRKAG2 AOC的配方，制造方法，以及使用我们的PRKAG2 AOC治疗疾病的方法。从这些申请中发布的任何专利预计将在2044-2045年到期；但是，可能会有专利期限延长。
与AOC 1086和其他PLN AOC候选产品有关的知识产权
关于AOC 1086和其他PLN AOC候选产品，截至2024年12月31日，我们拥有一项未决的美国专利申请，以及一项根据PCT提交的未决专利申请。这些专利权涉及AOC 1086和其他PLN AOC物质组成，含有AOC 1086和其他PLN AOC的配方，制造方法，以及使用我们的PLN AOC治疗疾病的方法。从这些申请中发布的任何专利预计将在2044年到期；但是，可能会有专利期限延长。
与我们的AOC产品平台相关的知识产权
截至2024年12月31日，我们拥有29个家族的美国和外国专利和专利申请，一般涵盖我们的AOC产品平台。这些家族包括在欧洲、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、以色列、中国香港、日本、韩国、墨西哥、新加坡、新西兰和台湾地区的37项已颁发的美国专利、26项已授予的外国专利、30项待决的美国专利申请、4项待决的PCT专利申请和133项待决的外国专利申请，涉及我们AOC产品平台系统的关键方面和组件。我们的专利申请包含的权利要求涵盖（i）专有抗体；（ii）专有寡核苷酸化学结构；（iii）专有寡核苷酸序列；（iv）专有的AOC结构；以及（v）制造和使用我们的AOC技术的方法。这些AOC平台案例中的一些
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一般涵盖我们的各种候选产品。已发布的美国专利以及从我们未决的美国专利申请中发布的任何美国专利预计将在2037年至2045年之间到期。我们有1个专利家族从阿尔伯塔大学获得许可，其中包括2个已发布的美国专利，1个待决的美国专利申请，4个已获授权的外国专利，以及在欧洲、加拿大、中国、日本、韩国和香港的6个待决申请。我们还有一个专利家族获得了GenAhead Bio Inc的许可，其中包括2个待决的美国申请，4个已获授权的外国专利，以及3个在欧洲、中国和日本的待决申请。
个人专利的期限取决于获得专利的国家的法律。在我们申请的大多数国家，专利期限为非临时性专利申请最早提交之日起20年。然而，由于遵守FDA的要求或由于美国专利商标局在起诉期间遇到的延误而导致的延误，美国专利的期限可能会延长。例如，对于根据《Hatch-Waxman法案》受FDA监管的药物，允许将涵盖此类药物的专利期限延长至超过专利正常有效期的五年。未来，如果我们的生物制药候选产品获得FDA批准，我们预计将就涵盖这些候选产品的专利申请专利期限延长。我们打算在可获得这些专利的任何司法管辖区寻求对我们已发布的任何专利的专利期限延长；但是，无法保证包括美国专利商标局和FDA在内的适用当局将同意我们对是否应授予此类延长的评估，以及即使授予此类延长的长度。如果就我们的未决专利申请颁发专利，则由此产生的专利预计将在2037年至2045年期间到期，除非我们收到专利期限延长或专利期限调整，或两者兼而有之。
然而，专利提供的实际保护因产品而异，因国家而异，并取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、与监管相关的扩展的可用性、特定国家法律补救措施的可用性以及专利的有效性和可执行性。
像我们这样的公司的专利地位一般是不确定的，涉及复杂的法律和事实问题。美国尚未出现关于寡核苷酸治疗领域专利中允许的权利要求范围的一致政策。美国以外的专利形势更加不明朗。美国和其他国家的专利法律和规则的变化，无论是立法、司法判决，还是监管解释，都可能削弱我们保护发明和强制执行知识产权的能力，更广泛地说，可能会影响我们知识产权的价值。特别是，我们阻止第三方直接或间接制造、使用、销售、提议销售、进口或以其他方式将我们的任何专利发明商业化的能力，将部分取决于我们能否成功获得、捍卫和执行涵盖我们的技术、发明和改进的专利权利要求。关于许可和公司拥有的知识产权，我们无法确定我们的任何未决专利申请或我们未来提交的任何专利申请将获得专利授权，我们也无法确定我们的任何现有专利或未来可能授予我们的任何专利将在保护我们的平台和产品候选者以及用于制造它们的方法方面具有商业用途。此外，我们已发布的专利和未来可能发布的专利可能无法保证我们有权就我们平台候选产品的商业化实践我们的技术。生物技术中的专利和其他知识产权领域是一个不断发展的领域，具有许多风险和不确定性，第三方可能拥有可用于阻止我们将我们的AOC产品平台和产品候选者商业化以及实践我们的专有技术的屏蔽专利。我们已发布的专利和未来可能发布的专利可能会受到质疑、缩小范围、规避或无效，这可能会限制我们阻止竞争对手营销相关平台或候选产品的能力，或限制我们可能对我们的AOC产品平台和候选产品拥有的专利保护期限的长度。此外，根据任何已发布的专利授予的权利可能无法为我们提供针对拥有类似技术的竞争对手的保护或竞争优势。此外，我们的竞争对手可能会独立开发类似的技术。由于这些原因，我们可能会对我们的AOC产品平台和候选产品产生竞争。此外，由于潜在产品的开发、测试和监管审查需要大量时间，有可能在任何候选产品可以商业化之前，任何相关专利可能会在商业化后的很短时间内到期或保持有效，从而降低该专利的任何优势。有关与我们的专有技术、发明、改进、平台和候选产品相关的这一风险和其他风险，请参阅标题为“风险因素——与我们的知识产权相关的风险”的部分。
我们已提出注册商标申请Avidity，Avidity Bioscience logo，del-brax，del-desiran，del-zota，EXPLORE44，EXPLORE44 logo，EXPLORE44-OLE logo，FORTITUDE，FORTITUDE
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我们的机密和专有信息也依赖商业秘密保护。尽管我们采取措施将我们的机密和专有信息作为商业秘密加以保护，包括通过与我们的员工、顾问、外部科学合作者、受资助的研究人员和其他顾问的合同方式，但第三方可能会独立开发基本等同的专有信息和技术，或以其他方式获得我们的商业秘密或披露我们的技术。因此，我们可能无法有意义地保护我们的商业秘密。我们的政策是要求我们的雇员、顾问、外部科学合作者、受资助的研究人员和其他顾问在与我们开始雇佣或咨询关系时执行保密协议。这些协议规定，在个人与我们的关系期间开发或向个人公布的与我们的业务或财务事务有关的所有机密信息均应保密，除非在特定情况下，不得向第三方披露。就雇员而言，协议规定，所有由个人构思、与我们当前或计划的业务或研发相关或在正常工作时间、在我们的场所或使用我们的设备或专有信息进行的发明，均为我们的专有财产。在许多情况下，我们与顾问、外部科学合作者、受资助的研究人员和其他顾问的保密协议和其他协议要求他们向我们转让或授予许可给他们根据此类协议提供的工作或服务而发明的发明，或授予我们协商使用此类发明的许可的选择权。尽管做出了这些努力，但我们无法提供任何保证，即所有此类协议均已得到适当执行，这些各方中的任何一方都可能违反协议并披露我们的专有信息，我们可能无法就此类违约行为获得充分的补救。
我们还通过维护我们场所的物理安全以及我们信息技术系统的物理和电子安全，寻求维护我们专有技术和流程的完整性和保密性。尽管我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违反。如果我们的雇员、承包商、顾问、合作者和顾问在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，可能会产生与由此产生的专有技术或发明相关的权利方面的争议。更多信息请看题为“风险因素——与我们的知识产权相关的风险”一节。
与百时美施贵宝的研究合作
2023年11月，我们签订了（i）与BMS的研究合作和许可协议，或BMS合作协议，以利用我们专有的AOC平台技术扩大与MyoKardia针对多达五个目标的研究，以及（ii）与BMS的证券购买协议，或BMS购买协议，由BMS以每股7.88 13美元的购买价格以私募方式购买我们的普通股5,075，304股，总购买价格约为4,000万美元。我们将BMS协作协议和BMS采购协议统称为“BMS协议”。根据BMS协议的条款，我们收到了大约1亿美元的预付款，其中包括根据BMS合作协议条款支付的6000万美元现金，以及根据BMS购买协议条款购买我们普通股的大约4000万美元。我们还有资格获得高达约13.5亿美元的研发里程碑付款，高达约8.25亿美元的商业里程碑付款，以及从高个位数到低两位数的净销售额的分层特许权使用费。我们负责承担根据协议产生的我们自己的研究合作费用，但受制于4000万美元的累计支出限额。BMS将为此次合作带来的所有未来临床开发、监管和商业化活动提供资金。
与礼来公司的研究合作
2019年4月，我们与礼来公司就在全球范围内发现、开发和商业化抗体-寡核苷酸偶联物产品或产品在免疫学和其他选定适应症方面的研究合作和许可协议，或Lilly协议。根据礼来协议，双方将就产品的临床前研究和发现活动开展合作，礼来将负责为双方所有产品的临床前研究和发现活动提供资金。礼来公司将主导所有产品的临床开发、监管批准和商业化，费用由礼来公司承担。
根据Lilly协议，我们根据我们的技术授予Lilly独家、全球性、有特许权使用费的许可，以研究、开发、制造和销售针对多达六个mRNA靶点的产品。礼来公司有权在特定条件下再许可其在礼来协议下的权利。礼来根据某些礼来技术授予我们非独家许可，仅用于根据礼来协议进行研究。我们保留
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有权使用我们的技术来履行我们在礼来协议下的义务，并为所有未授予礼来的目的。我们同意，我们不会自己或与第三方研究、开发、制造或商业化或以其他方式开发任何针对受合作对象的化合物或产品。
礼来公司向我们支付了2000万美元的前期许可费，我们有资格获得高达6000万美元的开发里程碑付款、高达1.40亿美元的监管里程碑付款以及每个目标高达2.05亿美元的商业化里程碑付款。此外，礼来公司有义务就许可产品的全球年度净销售额向我们支付从中个位数到低两位数不等的分级特许权使用费，但须根据生物仿制药产品的市场进入、许可产品的专利覆盖范围损失以及就在该地区将许可产品商业化所需的额外权利而欠第三方的款项进行特定和有上限的削减。礼来的特许权使用费义务和礼来协议将在自首次商业销售之日起十年后或在该国家不再有涵盖该许可产品的有效专利权利要求时到期，以逐个许可产品和逐个国家为基础。
与礼来协议同时，我们向礼来发行了可转换本票，即礼来票据，并获得了1500万美元的现金收益。礼来票据应计单利年利率为8.0%，并于2019年11月转换为我们C系列可转换优先股的股份。
与BMS全资子公司MyoKardia开展研究合作
2020年12月，我们与BMS的全资子公司MyoKardia达成了一项研究合作，即MyoKardia协议，通过利用MyoKardia的遗传性心肌病平台，包括（其中包括）其新的靶点发现引擎和专有心脏病模型，展示AOC在心脏组织中的潜在用途。根据MyoKardia协议的条款，2023年7月，BMS作为MyoKardia的利益继承者，行使选择权，谈判并签订一项许可协议，涵盖调节心血管靶点功能的AOC。与MyoKardia的研究合作于2023年11月在执行BMS合作协议后终止。
政府监管
美国、联邦、州和地方一级以及其他国家的政府当局广泛监管，除其他外，我们正在开发的产品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、营销和进出口。我们将与第三方承包商一起，被要求了解我们希望开展研究或寻求对我们的产品候选者的批准或许可的国家的管理监管机构的各种临床前、临床和商业批准要求。
美国生物制剂法规
在美国，生物制品受联邦食品、药品和化妆品法案或FDCA、公共卫生服务法案或PHSA以及其他联邦、州和地方法规和法规的监管。FDA要求的生物制品在美国上市前的流程一般涉及以下几个方面：
•按照GLP法规和其他适用法规完成临床前实验室试验、动物研究和制剂研究；
•向FDA提交IND，必须在人体临床试验开始前生效；
•在每项试验可能启动之前，由独立的机构审查委员会或IRB或每个临床地点的伦理委员会批准；
•按照良好临床实践或GCP要求进行充分且控制良好的人体临床试验，以确定拟议生物制剂的安全性、纯度和效力以供其预期用途；
•在完成所有关键试验后，向FDA提交生物制剂许可申请或BLA；
•圆满完成FDA咨询委员会审查（如适用）；
•FDA在收到BLA后60天内确定提交审查申请；
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•圆满完成FDA对生产该生物制品的一个或多个制造设施的检查，以评估符合cGMP的情况，确保设施、方法和控制措施足以保持产品的特性、强度、质量和纯度的要求，以及对选定的临床研究地点和/或试验申办者的潜在检查，以评估符合GCP的情况；和
•FDA审查并批准BLA，以允许该产品用于特定适应症的商业营销，以在美国使用。
一旦确定候选药物进行开发，就进入临床前测试阶段。临床前测试包括产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及动物研究，以努力支持随后的临床测试。开展临床前研究须遵守联邦法规和要求，包括某些研究的GLP法规。在美国开始与候选产品的首次临床试验之前，试验申办者必须向FDA提交IND。IND是要求FDA允许将一种研究药物引入州际贸易并将该产品用于人类。IND提交的中心重点是一般研究计划和临床研究方案。IND还包括动物和体外研究的结果，评估候选产品的毒理学、PK、药理学和PD特性、化学、制造和控制信息，以及任何可用的人类数据或文献，以支持候选产品的使用。在人体临床试验可能开始之前，IND必须变得有效。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天的时间段内将临床试验置于临床暂停状态。在这种情况下，IND申办者和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。由于对正在进行或拟议进行的临床试验的安全担忧或不符合FDA的特定要求，FDA也可能在临床试验之前或期间的任何时间实施临床暂停，并且在FDA通知申办者暂停已被解除或修改以允许此类继续之前，试验可能不会开始或继续。因此，提交IND可能会或可能不会导致FDA授权开始临床试验。
临床试验涉及在一名或多名合格研究人员的监督下向人类受试者（一般不是受雇于或受试验主办人控制的医生）给药研究产品，根据GCP规定，其中除其他外，包括要求所有研究受试者就其参与任何临床试验提供书面知情同意书。临床试验必须根据方案进行，除其他外，详细说明试验的目标、给药程序、受试者选择和排除标准以及要评估的安全性和有效性标准。每个协议都必须作为IND的一部分以及任何后续的协议修订提交给FDA。当IND处于活动状态时，除其他信息外，必须至少每年向FDA提交总结自上次进度报告以来进行的临床试验和非临床研究结果的进度报告，并且必须向FDA和调查人员提交书面IND安全性报告，以应对严重和意外的疑似不良事件、其他研究的结果表明暴露于相同或类似药物对人类具有重大风险、动物或体外检测表明对人类具有重大风险，与方案或研究者手册中列出的相比，任何临床上重要的严重疑似不良反应的发生率增加。
此外，参与临床试验的每个机构的独立IRB必须在该机构开始临床试验之前审查和批准每个方案，还必须批准有关试验的信息和必须提供给每个试验受试者或其法定代表人的同意书，监测研究直至完成，并在其他方面遵守IRB规定。监管机构、IRB或申办者可随时以各种理由暂停临床试验，包括发现受试者正面临不可接受的健康风险或试验不太可能达到其规定目标。一些研究还包括由临床研究赞助者组织的一个独立的合格专家小组进行监督，该小组被称为数据安全监测委员会，该委员会根据从研究中获得的某些数据为研究是否可能在指定检查点向前推进提供授权，如果确定受试者存在不可接受的安全风险或其他理由，例如没有证明疗效，则可能会停止临床试验。
人体临床试验通常分三个可能重叠或合并的连续阶段进行：
•第1阶段：候选产品初步引入健康人类志愿者或具有目标疾病或状况的患者。这些研究旨在测试安全性、剂量耐受性、吸收、代谢、分布和排泄，并在可能的情况下获得其有效性的早期指示。
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•第2阶段：候选产品给药于具有特定疾病或状况的有限患者群体，以识别可能的不良影响和安全风险，初步评估产品对特定靶向疾病的疗效并确定剂量耐受性和适当剂量。在开始更大规模和更昂贵的3期试验之前，可能会进行多个2期试验以获得信息。
•第3阶段：候选产品给药于扩大的患者群体，以进一步评估剂量，提供临床疗效的统计学上显着证据，并在扩大的患者群体中进一步测试安全性，通常是在地理上分散的临床研究地点。这些临床试验旨在确定候选产品的总体风险收益比，并酌情为产品批准和标签提供充分的依据。
批准后试验，有时也称为4期研究，可能会在初步上市批准后进行。这些试验用于在预期的治疗适应症中从患者的治疗中获得额外的经验。在某些情况下，FDA可能会强制要求开展4期临床试验，以此作为批准BLA的条件。
在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发有关产品的化学和生物学特性的额外信息，并最终确定按照cGMP要求以商业数量制造产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产候选产品的高质量批次，除其他外，制造商必须开发测试最终药物的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并且必须进行稳定性研究，以证明候选产品在其保质期内没有发生不可接受的变质。
对向公共登记处报告正在进行的临床试验和已完成的试验结果也有规定。FDA监管产品的某些临床试验的发起人被要求注册并披露特定的临床试验信息，这些信息可在www.clinicaltrials.gov上公开查阅。与产品、患者人群、阶段调查、试验地点和研究人员以及临床试验的其他方面相关的信息随后作为注册的一部分予以公开。申办者也有义务在完成后讨论其临床试验的结果。这些试验结果的披露可以延迟到正在研究的新产品或新适应症获得批准。
BLA审查和批准程序
假设按照所有适用的监管要求成功完成所有必要的测试，产品开发的结果，包括临床前和其他非临床研究和临床试验的结果，连同制造过程的描述、对药物化学进行的分析测试、提议的标签和其他相关信息，将作为BLA的一部分提交给FDA，请求批准该产品用于一个或多个适应症的上市。提交BLA需支付大量用户费用，除非适用豁免或豁免。
在提交申请后的60天内，FDA对提交的BLA进行审查，以确定它是否基本完整，然后FDA才接受它进行备案。FDA可能会拒绝提交其认为在提交时不完整或无法适当审查的任何BLA，并可能要求提供更多信息。在这种情况下，BLA必须与附加信息一起重新提交。一旦BLA被接受备案，FDA的目标是在备案日期后的十个月内审查标准申请，或者，如果该申请符合优先审查条件，则在FDA接受备案申请后的六个月内。在标准审查和优先审查中，FDA也可能将审查过程延长三个月，以响应被指定为对申请进行重大修订的新数据或其他信息。FDA审查BLA以确定，除其他事项外，产品是否安全、纯净和有效，以及生产、加工、包装或保存该产品的设施是否符合旨在确保产品持续安全、纯度和效力的标准。
FDA还可能召集一个咨询委员会，就申请审查问题提供临床见解。FDA不受咨询委员会建议的约束，但在做出决定时会仔细考虑这些建议。
在批准BLA之前，FDA将检查生产该产品的一个或多个设施。FDA不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并且足以确保产品在
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要求的规格。此外，在批准BLA之前，FDA可能会检查一个或多个临床试验场所以及试验申办者，以确保符合GCP要求。
FDA对BLA进行评估后，会出具批准函或完整的回复函，或CRL。批准书，授权该生物制剂商业上市，并附特定适应症的处方信息。CRL表示该申请的审查周期已完成，且该申请的现有形式将不会被批准。CRL通常描述FDA鉴定的BLA中的特定缺陷，可能需要额外的临床数据，包括额外的临床试验，或与临床试验、非临床研究或制造相关的其他重要且耗时的要求。如果发行了CRL，保荐机构必须重新提交BLA，解决信函中发现的所有缺陷，或者撤回申请。即使提交了此类数据和信息，FDA也可能会判定BLA不满足批准标准。
如果产品获得监管批准，批准可能会明显限于特定疾病和剂量，或者使用适应症可能会受到其他限制，这可能会限制产品的商业价值。此外，FDA可能要求申办者在BLA批准后进行所谓的4期临床测试，以进一步评估生物制品的安全性和有效性，并可能要求额外的测试和监督计划，以监测已商业化的已批准产品的安全性。FDA还可能对批准设置其他条件，包括要求风险评估和缓解策略，或REMS，以确保产品的安全使用。如果FDA断定需要REMS，BLA的发起人必须提交提议的REMS。如果需要，FDA将不会在没有获得批准的REMS的情况下批准BLA，这可能包括用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，例如限制分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。对批准或营销的任何这些限制都可能限制产品的商业推广、分销、处方或配药。
此外，《儿科研究公平法》（简称PREA）要求申办者对大多数药物进行儿科临床试验，针对一种新的活性成分、新的适应症、新的剂型、新的给药方案或新的给药途径。根据PREA，原始的BLA和补充剂必须包含儿科评估，除非赞助商收到了延期或豁免。所需的评估必须评估产品在所有相关儿科亚群中的声称适应症的安全性和有效性，并支持产品安全有效的每个儿科亚群的给药和给药。申办者或FDA可要求推迟部分或全部儿科亚群的儿科临床试验。可能出于以下几个原因批准延期，包括在儿科临床试验完成之前发现该药物已准备好批准用于成人，或者在儿科临床试验开始之前需要收集额外的安全性或有效性数据。FDA必须向任何未能提交所需评估、保持延期当前或未能提交儿科制剂批准请求的赞助商发送不合规信。
加快发展和审查方案
赞助商可以根据旨在加快FDA对符合特定标准的生物制品的审查和批准的计划寻求对其产品候选者的批准。FDA有一个快速通道指定计划，旨在加快或促进审查符合特定标准的候选产品的过程。例如，如果产品候选者旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并证明有可能解决该疾病或状况未满足的医疗需求，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于产品与其正在研究的特定适应症的组合。快速通道候选产品的发起人有机会在产品开发期间与适用的FDA审查团队进行更频繁的互动，一旦提交了BLA，该申请可能有资格获得优先审查。快速通道候选产品也可能有资格进行滚动审查，在这种情况下，FDA可能会在完整的申请提交之前考虑对BLA的部分进行滚动审查，如果申办者提供了提交BLA部分的时间表，FDA同意接受BLA部分并确定该时间表是可以接受的，申办者在提交BLA第一部分时支付任何所需的用户费用。
旨在治疗严重或危及生命的疾病或病症的候选产品也可能有资格获得突破性疗法指定，以加快其开发和审查。如果初步临床证据表明候选产品，单独或与一种或多种其他药物或生物制剂联合使用，可能在一个或多个具有临床意义的终点（例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果）上证明比现有疗法有显着改善，则候选产品可以获得突破性治疗指定。该名称还包括所有快速通道程序功能，以及
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作为早在第1阶段就开始的更密集的FDA互动和指导，以及加快产品候选者的开发和审查的组织承诺，包括FDA高级管理人员的参与。
提交给FDA批准的任何产品，包括具有快速通道指定或突破性疗法指定的产品候选者，也可能有资格获得旨在加快开发和审查的其他类型的FDA计划，例如优先审查。如果一种产品被设计用于治疗严重疾病，并且如果获得批准，将在安全性或有效性方面提供显着改善，则该产品有资格获得优先审评。FDA将尝试将额外资源用于评估被指定为优先审评的候选产品的申请，以努力促进审评。对于原始的BLA，优先审评指定意味着FDA的目标是在60天申报日期后的六个月内对上市申请采取行动（相比之下，标准审查为十个月）。
此外，根据适用的临床试验的设计，根据其在治疗严重或危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性进行研究的候选产品可能会在确定候选产品对合理可能预测临床获益的替代终点或可在不可逆发病率或死亡率之前测量的临床终点产生影响后获得加速批准，该影响合理可能预测对不可逆发病率或死亡率或其他临床获益的影响，同时考虑到严重性、稀有性，或疾病的流行程度以及可获得或缺乏替代疗法。作为批准的条件，FDA通常会要求获得加速批准的药物的申办者进行充分且控制良好的验证性临床试验，以验证和描述对不可逆发病率或死亡率或其他临床获益的预期影响，并可能要求在授予任何加速批准之前正在进行此类研究。此外，FDA目前要求将推广材料作为加速批准预先批准的条件，这可能会对产品的商业推出时间产生不利影响。例如，如果申办者未能及时进行所需的验证性试验或此类验证性试验未能验证产品的预测临床益处，FDA可能会在加急基础上撤回对根据加速批准批准的药物或适应症的批准。
快速通道指定、优先审评和突破性疗法指定不会改变批准的标准，但可能会加快开发或批准过程。即使某一产品符合这些项目中的一项或多项的资格，FDA也可能在之后决定该产品不再符合资格条件或决定FDA审查或批准的时间周期不会缩短。
罕见儿科疾病定点和优先审评凭证
2012年，国会授权FDA向某些罕见儿科疾病产品申请的赞助商授予优先审查凭证。该方案旨在鼓励开发用于预防和治疗某些罕见儿科疾病的新药和生物制品。具体地说，在该计划下，获得“罕见儿科疾病”药物或生物制剂批准的申办者可能有资格获得一张可兑换的凭证，以获得对不同产品后续上市申请的优先审评。罕见儿病药品产品的主办人收到优先审评凭证的，可以将凭证转让（含销售）给其他主办人。凭证可以在凭证使用前任意次数进一步转让，只要进行转让的保荐机构尚未提交申请。如果获得该凭证的罕见儿科疾病药物在批准之日后一年内未在美国上市，FDA也可以撤销任何优先审评凭证。
就本方案而言，“罕见儿科疾病”是（a）严重或危及生命的疾病，其中严重或危及生命的表现主要影响从出生到18岁的个人；（b）《孤儿药法》意义上的罕见疾病或状况。国会只批准了罕见儿科疾病优先审查券计划，直到2024年12月20日。因此，除非国会重新授权该计划，否则在该日期之后获得批准的营销申请的赞助商将不会收到代金券。如果该计划未被重新授权，如果候选药物在2024年12月20日之前获得罕见儿科疾病指定，则该药物上市申请的发起人只有在指定药物的申请在2026年10月1日之前获得FDA批准时才有资格获得凭证。
批后要求
根据FDA批准生产或分销的任何产品均受FDA的普遍和持续监管，其中包括与记录保存、不良经历报告、定期报告、产品抽样和分销以及广告和
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产品的推广。批准后，对批准产品的大多数变更，例如增加新的适应症或其他标签声明，都需要经过FDA的事先审查和批准。还有持续的，任何已上市产品的年度计划费用。生物制剂制造商及其分包商被要求在FDA和某些国家机构注册其机构，并受到FDA和某些国家机构对cGMP遵守情况的定期飞行检查，这对程序和文件提出了一定的要求。制造工艺的变更受到严格监管，根据变更的重要性，可能需要FDA事先批准才能实施。FDA法规还要求对任何偏离cGMP的情况进行调查和更正，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出报告要求。相应地，生产企业必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持符合cGMP和其他方面的监管合规。如果不遵守监管要求和标准，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。以后发现产品以前未知的问题，包括意外严重程度或频率的不良事件，或制造过程，或未能遵守监管要求，可能会导致修改批准的标签以添加新的安全信息，强制实施上市后研究或临床研究以评估新的安全风险，或根据REMS计划施加分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：
•限制该产品的营销或制造、彻底退出市场或产品召回；
•罚款、警示函、无标题函；
•临床研究暂停；
•FDA拒绝批准未决申请或对已批准申请的补充，或暂停或撤销产品许可批准；
•产品扣押、扣押，或者拒不允许进出口产品；
•同意法令、企业诚信协议、禁止或排除在联邦医疗保健计划之外；
•强制修改宣传材料和标签并发布更正信息；
•发布安全警报、尊敬的医疗保健提供者信函、新闻稿和其他包含有关该产品的警告或其他安全信息的通信；或
•禁令或施加民事或刑事处罚。
此外，FDA对药品的营销、标签、广告和促销进行了严格的监管。一家公司只能提出那些经FDA批准并符合批准标签规定的与安全性和有效性、纯度和效力有关的声明。FDA等机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规。不遵守这些要求可能会导致（其中包括）负面宣传、警告信、纠正广告以及潜在的民事和刑事处罚。医生可能会为产品标签中未描述的用途以及与制造商测试和FDA批准的用途不同的用途开出合法可用的产品。这类标签外用途在医学专业中很常见。医生可能会认为，对于许多处于不同情况的患者来说，这样的标签外使用是最好的治疗方法。FDA没有对医生选择治疗的行为进行监管。然而，FDA确实限制了制造商就其产品的标签外使用主题进行的沟通。
孤儿药指定和排他性
根据《孤儿药法案》，FDA可以授予旨在治疗罕见疾病或病症的药物或生物制剂孤儿资格，这是一种在美国影响少于20万人的疾病或病症，如果在美国影响超过20万人，则没有合理的预期，即在美国开发和提供针对这类疾病或病症的药物产品的成本将从该产品的销售中收回。在提交BLA之前，必须请求指定孤儿。在FDA授予孤儿认定后，治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途由FDA公开披露。孤儿指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势或缩短持续时间。
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如果具有孤儿认定的产品随后获得FDA对其具有此种认定的疾病或病症的首次批准，则该产品有权获得孤儿产品独占权，这意味着FDA不得在七年内批准任何其他针对相同疾病或病症的相同药物或生物制剂上市申请，除非在有限的情况下，如显示对具有孤儿独占性的产品具有临床优越性或无法生产足够数量的孤儿药产品以满足患有该药物被指定用于的疾病或病症的患者的需求。孤儿药独占性并不妨碍FDA批准针对同一疾病或病症的不同药物或生物制剂，或针对不同疾病或病症的相同药物或生物制剂。孤儿药指定的其他好处包括对某些研究的税收抵免和免除BLA申请用户费用。
被指定的孤儿药，如果被批准用于比其获得孤儿指定的疾病或病症更广泛的用途，则不得获得孤儿药独占权。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如上所述，如果第二申请人证明其产品在临床上优于具有孤儿独占性的批准产品，或者批准产品的制造商无法保证产品的足够数量以满足患有罕见疾病或病症的患者的需求，则可能会失去孤儿药在美国的独家营销权。
生物仿制药和参考产品独占性
《平价医疗法案》于2010年签署成为法律，其中包括一个名为《生物制品价格竞争和创新法案》（BPCIA）的副标题，该法案为与FDA许可的参考生物制品具有生物仿制药或可互换的生物制品创建了一个简化的批准途径。
生物相似性，即要求生物制品与参比产品在安全性、纯度、效力方面不存在临床意义上的差异，可以通过分析研究、动物研究和一项或多项临床研究来证明。可互换性要求产品与参比产品具有生物仿制药性质，并且产品必须证明可以预期它在任何特定患者中产生与参比产品相同的临床结果，并且对于对个人多次给药的产品，生物制剂和参比生物制剂可以在先前给药一种后交替或转换，而不会增加相对于独家使用参比生物制剂的安全风险或功效减弱的风险。
根据BPCIA，在参考产品首次获得FDA许可之日起四年后，才能向FDA提交生物仿制药产品的申请。此外，FDA可能要等到参比产品首次获得许可之日起12年后才能批准生物仿制药产品生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA包含该申请人自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和效力，则另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。BPCIA还为被批准为可互换产品的生物仿制药创造了某些独占期。
一个生物制品也可以在美国获得儿科市场独占权。如果获得儿科独占权，现有的独占期和专利条款将增加六个月。这一为期六个月的独占权，从现有独占权保护或专利条款的结束开始，可能会根据FDA发布的此类研究“书面请求”，在自愿完成一项儿科研究的基础上授予。
美国医疗欺诈和滥用法律和合规要求
除了FDA对医药产品的监管外，美国联邦和州的医疗保健法律法规对医药行业的商业行为进行了限制。除其他外，这些法律可能会影响我们当前和未来的业务运营，包括我们的临床研究活动，并限制与医疗保健提供者和其他各方的业务或财务安排以及关系。这些法律包括反回扣和虚假索赔法、民事罚款法以及医生和其他医疗保健提供者支付透明度法。除了以下概述的联邦法律外，我们还可能受到可能适用于商业惯例的类似的州和地方法律法规的约束，包括但不限于研究、分销、销售和营销安排以及涉及由包括私人保险公司在内的非政府第三方付款人或患者自己报销的医疗保健项目或服务的索赔。
联邦反回扣法规除其他外禁止个人或实体明知而故意提供、支付、索取或接受报酬，直接或间接、公开或秘密地以现金
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或以实物诱导或作为回报，购买、租赁、订购或安排或建议购买、租赁或订购根据医疗保险、医疗补助或其他联邦医疗保健计划可报销的任何物品或服务。个人或实体无需实际了解本法规或违反本法规的具体意图即可实施违反。
联邦民事和刑事虚假索赔法，包括《民事虚假索赔法》和民事罚款法，除其他外，禁止任何个人或实体故意提出或导致提出向联邦政府付款的虚假索赔，故意作出、使用或导致作出或使用虚假记录或陈述材料向联邦政府提出虚假或欺诈性索赔，或故意作出虚假陈述以避免、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务。此外，政府可以断言，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务在内的索赔构成《民事虚假索赔法》所指的虚假或欺诈性索赔。
联邦民事罚款法规定，除其他外，向医疗保险或州医疗保健计划受益人提供或转移报酬，如果该人知道或应该知道这可能会影响受益人选择医疗保险或州医疗保健计划可报销的服务的特定提供者、从业者或供应商，除非有例外情况。
1996年的《联邦健康保险可移植性和责任法案》（HIPAA）制定了额外的联邦刑事法规，除其他外，禁止故意和故意执行欺诈任何医疗福利计划的计划，包括私人第三方付款人，以及故意和故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或在医疗福利、项目或服务的交付或支付方面作出任何重大虚假、虚构或欺诈性声明。与美国联邦反回扣法规类似，个人或实体不需要对法规有实际的了解或违反法规的具体意图，就可以实施违规行为。
联邦《医师付款阳光法案》要求某些药品、设备、生物制剂和医疗用品制造商（除特定例外）每年向医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）报告与上一年向医生（定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊医）、某些其他医疗保健提供者（其中包括医师助理和执业护士）以及教学医院进行的付款或其他价值转移有关的信息，和适用的制造商和适用的团购组织每年向CMS报告所有权和法规定义的医生及其直系亲属在上一年持有的投资权益。
类似的州和地方法律法规也可能限制制药行业的商业行为，例如州反回扣和虚假索赔法，这些法律可能适用于商业行为，包括但不限于研究、分销、销售和营销安排以及涉及由包括私人保险公司在内的非政府第三方付款人或患者自己报销的医疗保健项目或服务的索赔；要求制药公司遵守制药行业自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南的州法律，或以其他方式限制可能向医疗保健提供者和其他潜在转诊来源支付的款项；要求药品制造商提交与定价和营销信息有关的报告或要求向医生、其他医疗保健提供者和实体提供的跟踪礼物和其他报酬以及价值项目的州法律法规；要求注册药品销售代表的州和地方法律法规。
违反任何此类法律或任何其他适用的政府法规可能会导致重大的刑事、民事和行政处罚，包括损害赔偿、罚款、监禁、非法所得、额外的报告要求和监督，如果我们成为企业诚信协议或类似协议的约束对象，以解决有关不遵守这些法律、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少、非法所得、被排除在参与政府医疗保健计划之外以及我们的业务缩减或重组的指控。
美国保险范围和报销
对于我们可能寻求监管批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状况，存在重大不确定性。在美国的销售将部分取决于是否有足够的覆盖范围和第三方支付方的充分报销，这些支付方包括医疗保险、医疗补助、TRICARE和退伍军人健康管理局等政府健康项目，以及管理
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护理组织和私人健康保险公司。我们或我们的客户为我们的候选产品寻求报销的价格可能会受到第三方付款人的质疑、降低或拒绝。对于在医生监督下给药的产品，获得覆盖范围和充分的报销可能特别困难，因为这类药物通常伴随着较高的价格。
确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程通常与确定付款人将为产品支付的报销率的过程是分开的。在美国，支付者之间没有统一的保险或报销政策。关于是否覆盖某一产品、覆盖范围和提供的报销金额的决定是在逐个计划的基础上做出的。第三方支付者在设定自己的覆盖范围和报销政策时，往往依赖于医疗保险覆盖政策和支付限制，但也有自己的方法和审批流程。因此，产品的覆盖范围和报销可能因付款人而异。因此，承保范围确定过程往往是一个耗时且成本高昂的过程，可能要求制造商分别向每个付款人提供产品使用的科学和临床支持，而不能保证承保范围和适当的报销将始终如一地适用或在一审中获得。
第三方支付方越来越多地挑战价格，并检查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制任何获得批准的产品的销售。与其他可用疗法相比，第三方付款人可能不会认为我们的候选产品在医学上是必要的或具有成本效益，或者为获得有利的覆盖范围所需的回扣可能无法产生比成本更高的足够利润，或者可能无法使我们维持足以实现药物开发投资适当回报的价格水平。此外，任何产品的第三方报销减少或第三方付款人决定不承保产品可能会减少医生的使用和患者对该产品的需求。
美国医疗改革
在美国，已经发生并将继续发生有关医疗保健系统的几项立法和监管变化以及拟议的变化，这些变化可能会阻止或延迟产品候选者的营销批准，限制或规范批准后活动，并影响产品候选者的盈利销售。
在美国的政策制定者和支付者中，人们非常有兴趣推动医疗体系的变革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量和/或扩大准入。在美国，制药行业一直是这些努力的一个特别重点，并受到重大立法举措的重大影响。例如，2010年3月，《患者保护和平价医疗法案》（简称ACA）获得通过，该法案大幅改变了政府和私人保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对制药行业产生了重大影响。对我们的候选产品具有重要意义的ACA条款规定，对制造或进口特定品牌处方药和生物制剂的任何实体收取不可扣除的年度费用；将制造商的Medicaid回扣责任扩大到分配给参加Medicaid管理式医疗组织的个人的涵盖药物；扩大了有资格参加340B计划的实体；增加了制造商根据Medicaid药物回扣计划必须支付的法定最低回扣；成立了一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项并进行比较临床有效性研究，以及为此类研究提供资金；并在CMS建立了一个医疗保险和医疗补助创新中心，以测试创新的支付和服务提供模式，以降低医疗保险和医疗补助支出，可能包括处方药支出。
自颁布以来，《ACA》的某些方面一直面临司法、行政和国会方面的挑战。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最近一次司法挑战，但没有具体就ACA的合宪性作出裁决。因此，ACA将以目前的形式继续有效。
此外，自《ACA》颁布以来，还提出了其他立法变更建议并获得通过。这些变化包括降低向医疗服务提供者支付的医疗保险总额，该政策于2013年4月1日生效，由于随后对该法规进行了立法修订，该政策将一直有效到2032年。2013年1月2日，《2012年美国纳税人救济法案》签署成为法律，除其他外，该法案减少了对包括医院在内的几家提供者的医疗保险支付，并将政府追回对提供者多付款项的诉讼时效期限从三年增加到五年。此外，3月
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2021年11月11日，《2021年美国救援计划法案》签署成为法律，取消了法定的医疗补助药品回扣上限，截至2024年1月1日。此前，该回扣的上限为药品平均制造商价格的100%。
此外，最近政府对制造商为其已上市产品定价的方式进行了更严格的审查，这导致了几次国会调查，并提出并颁布了联邦和州立法，除其他外，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对医药产品的计划报销方法。
最重要的是，2022年8月，拜登总统签署了《2022年通胀削减法案》（IRA），使其成为法律。该法规标志着自2010年通过ACA以来，国会就制药行业采取的最重大行动。除其他外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判，可谈判的价格有上限；根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分征收回扣，以惩罚超过通货膨胀的价格上涨（首次于2023年到期）；重新设计联邦医疗保险D部分福利（从2024年开始）；以新的制造商折扣计划取代D部分覆盖缺口折扣计划（从2025年开始）。康哲药业公布了首批十种药品的谈判价格，将于2026年首次生效，并公布了后续15种药品的谈判名单。爱尔兰共和军允许美国卫生与公众服务部（HHS）部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。随着这些计划的实施，HHS已经并将继续发布和更新指导意见，尽管医疗保险药品价格谈判计划目前面临法律挑战。虽然IRA对制药行业的影响尚不能完全确定，但很可能是重大的。
美国个别州也越来越积极地实施旨在控制医药产品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。一些州还颁布立法，设立所谓的处方药可负担性委员会，最终可能试图对这些州的某些药品实施价格限制。此外，地区医疗保健当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将被纳入其医疗保健计划。此外，第三方付款人和政府当局对参考定价系统以及公布折扣和目录价格的兴趣有所增加。
外国监管
为了在美国境外销售任何产品，我们需要遵守其他国家和司法管辖区关于质量、安全性和有效性以及除其他外管理我们产品的临床试验、上市许可或MA、商业销售和分销的众多和不同的监管要求。无论我们是否获得FDA对产品的批准，我们都需要获得可比的外国监管机构的必要批准，然后才能在外国国家和司法管辖区开始该产品的临床试验或营销。尽管上述讨论的与美国有关的许多问题在欧盟或欧盟的背景下同样适用，但各国和司法管辖区的批准程序各不相同，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期。在其他国家和司法管辖区获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，也可能更长。一国或司法管辖区的监管批准并不能确保另一国的监管批准，但一国或司法管辖区未能或延迟获得监管批准可能会对其他国家或司法管辖区的监管过程产生负面影响。
非临床研究和临床试验
与美国类似，欧盟的非临床和临床研究的各个阶段都受到重大的监管控制。
进行非临床研究，以证明新的化学或生物物质的健康或环境安全性。非临床（药物毒理学）研究必须按照欧盟指令2004/10/EC中规定的良好实验室做法或GLP原则进行（除非对某些特定医药产品另有说明，例如，用于放射性标记目的的放射性药物前体）。特别是体外和体内的非临床研究，必须按照GLP原则规划、执行、监测、记录、报告和归档，GLP原则定义了一套规则和标准
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为组织过程的质量体系和非临床研究的条件。这些普洛斯标准反映了经济合作与发展组织的要求。
在欧盟进行的医药产品临床试验必须按照欧盟和国家法规以及国际人用药品技术要求协调委员会（ICH）、良好临床实践指南或GCP，以及适用的监管要求和起源于赫尔辛基宣言的伦理原则进行。如果临床试验的主办人不是在欧盟境内设立的，则必须指定一个欧盟实体作为其法定代表人。申办者必须购买临床试验保险单，在大多数欧盟成员国，申办者有责任向在临床试验中受伤的任何研究对象提供‘无过错’赔偿。
欧盟与临床试验相关的监管环境最近发生了变化。于2014年4月通过并废除欧盟临床试验指令的欧盟临床试验条例，即CTR，于2022年1月31日开始适用。与指令不同，CTR可直接适用于所有欧盟成员国，无需成员国进一步将其落实为国家法律。CTR尤其通过临床试验信息系统协调了整个欧盟的临床试验评估和监督流程，该系统包含一个集中的欧盟门户网站和数据库。
虽然欧盟临床试验指令要求在进行临床试验的每个成员国提交单独的临床试验申请或CTA，同时提交给主管国家卫生当局和独立的伦理委员会，就像FDA和IRB分别一样，但CTR引入了一个集中流程，只要求提交多中心试验的单一申请。CTR允许赞助商向每个成员国的主管机构和道德委员会提交一份文件，从而导致每个成员国做出一项决定。除其他事项外，CTA必须包括一份试验方案副本和一份调查医药产品档案，其中包含有关被调查医药产品的制造和质量的信息。CTA的评估程序也得到了统一，包括所有相关成员国的联合评估，以及每个成员国针对与其本国领土相关的特定要求，包括道德规则的单独评估。每个成员国的决定都通过欧盟中央门户网站传达给赞助商。一旦CTA获得批准，临床研究开发可能会继续进行。
CTR过渡期已于2025年1月31日结束，所有临床试验（及相关申请）现已完全遵守CTR的规定。
临床试验中使用的药物必须按照良好生产规范，即GMP生产。其他国家和欧盟范围内的监管要求也可能适用。
上市许可
要在欧盟销售一种医药产品，我们必须获得单独的监管批准。更具体地说，在欧盟，候选医药产品只有在获得MA后才能商业化。要根据欧盟监管制度获得候选产品的监管批准，我们必须提交MA申请，或MAA。这样做的过程，除其他外，取决于医药产品的性质。MA有两种类型：
•“集中式MA”由欧盟委员会根据EMA人用医药产品委员会（CHMP）的意见，通过集中式程序发布，在欧盟全境有效。集中程序对某些类型的产品是强制性的，例如（i）生物技术医药产品，（ii）指定孤儿医药产品，（iii）先进疗法医药产品，以及（iv）含有用于治疗某些疾病的新活性物质的医药产品，例如艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫性疾病和病毒性疾病。对于含有尚未在欧盟获得授权的新活性物质的产品，或对于构成重大治疗、科学或技术创新或符合欧盟公共健康利益的产品，集中程序是可选的；和
•“国家MA”由欧盟成员国主管部门发布，仅覆盖各自领土，适用于不属于集中程序强制范围的候选产品。如果某一产品已经在欧盟成员国获得上市许可，这一国家MA可以通过互认程序在另一成员国获得认可。如果产品在申请时未在任何成员国获得国家MA，则可通过分散程序在各成员国同步批准。在分权程序下，一份相同的卷宗提交给主管
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MA被寻求所在的每个成员国的当局，申请人选择其中一个作为参考成员国。
在集中程序下，EMA评估MAA的最长时限为210天，不包括时钟停止。
在上述程序下，在授予MA之前，EMA或欧盟成员国主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准，对产品的风险收益平衡进行评估。
数据和营销独占性
在欧盟，授权上市的新产品，或参考产品，一般在MA上获得八年的数据独占权和额外的两年市场独占权。如果获得批准，数据独占期将阻止仿制药或生物类似药申请人在自该参考产品在欧盟首次获得授权之日起的八年期间内在欧盟申请仿制药或生物类似药MA时依赖参考产品档案中包含的临床前和临床试验数据。市场独占期阻止成功的仿制药或生物仿制药申请人在欧盟将其产品商业化，直到参考产品在欧盟的初始授权已过去10年。如果在这10年的前8年中，MA持有者获得一项或多项新的治疗适应症的授权，在获得授权之前的科学评估期间，与现有疗法相比，这些适应症被认为能带来显着的临床益处，则10年的市场独占期可延长至最长11年。然而，无法保证产品将被欧盟监管机构视为新的化学或生物实体，产品可能不符合数据独占性的条件。
对于生物仿制药，或类似于参考医药产品但不符合仿制药产品定义的生物医药产品，例如因为原材料或制造工艺的差异，有一种特殊的制度。对于这类产品，必须提供适当的临床前或临床试验的结果，并且来自EMA的指南详细说明了为不同类型的生物制品提供的补充数据的数量类型。对于复杂的生物制品，如基因或细胞治疗药物产品，没有这样的指导方针，因此这些产品的生物仿制药目前不太可能在欧盟获得批准。然而，EMA的指导意见指出，未来将根据当时获得的科学知识和监管经验考虑这些建议。
孤儿药产品
欧盟认定“孤儿药产品”的标准原则上与美国类似。如果某一药品的申办者能够证明：（1）该产品旨在诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病（2）（a）该疾病在提出申请时在欧盟影响的人数不超过10,000人中的5人，或（b）该产品在没有从孤儿身份中获得的好处的情况下，不会在欧盟产生足够的回报来证明必要的投资是合理的；（3）不存在令人满意的诊断方法，预防或治疗已获准在欧盟上市的相关病症，或者，如果存在这种方法，该产品将对受该病症影响的人产生重大益处。
在提交MAA之前必须申请孤儿指定。欧盟孤儿认定使一方有权获得奖励，例如减免费用或费用减免、礼宾援助和进入集中程序。孤儿药产品一经授予MA，即有权对批准的适应症享有十年的市场独占权，这意味着主管部门不能再接受另一个MAA，或授予MA，或接受同类药品相同适应症的MA延长申请，期限为十年。对于同样符合商定儿科调查计划（PIP）的孤儿药产品，市场独占期延长两年。不得以孤儿适应症的儿科研究为依据给予任何补充保护证明的延期。孤儿指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短持续时间。
如果在第五年年底确定该产品不再符合其获得孤儿认定的标准，包括证明该产品有足够的利润不足以证明有理由维持市场独占性或该疾病的流行率已增加到超过阈值，则孤儿独占期可减至六年。此外，如果（i）第二申请人可以证明其产品，MA可以在任何时候被授予用于相同适应症的类似产品，尽管
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类似、更安全、更有效或在其他方面具有临床优势；（ii）申请人同意第二份孤儿药产品申请；或（iii）申请人无法提供足够的孤儿药产品。
儿科发展
在欧盟，新医药产品的MAA必须包括针对在儿科人群中进行的研究结果的赞助商计划，该计划符合与EMA儿科委员会（EMA Pediatric Committee）或PDCO商定的儿科调查计划或PIP。PIP列出了为生成数据以支持MA正在寻求的药物的儿科适应症而提议的时间和措施。在有足够的数据证明该产品在成人中的功效和安全性之前，PDCO可以授予推迟实施该PIP的部分或全部措施的义务。此外，当由于产品很可能对儿童无效或不安全、产品所针对的疾病或病症仅发生在成人人群中、或者当产品相对于现有的儿科患者治疗方法不代表显着的治疗益处时，如果这些数据不需要或不适当，或者当该产品不代表显着的治疗益处时，PDCO可以免除提供儿科临床试验数据的义务。一旦在所有欧盟成员国获得MA并且研究结果被包含在产品信息中，即使是阴性，该产品也有资格获得六个月的补充保护证书延期（如果有任何在批准时有效），或者，在孤儿药产品的情况下，给予孤儿市场独占权延期两年。
上述欧盟规则一般适用于欧洲经济区，即欧洲经济区，由27个欧盟成员国加上挪威、列支敦士登和冰岛组成。
未遵守适用于开展临床试验、制造批准、医药产品MA和此类产品营销的欧盟和成员国法律，在授予MA之前和之后，制造医药产品、法定健康保险、贿赂和反腐败或其他适用的监管要求可能会导致行政、民事或刑事处罚。这些处罚可能包括延迟或拒绝授权进行临床试验，或授予MA、产品撤回和召回、产品扣押、暂停、撤回或更改MA、全部或部分暂停生产、分销、制造或临床试验、经营限制、禁令、暂停许可、罚款和刑事处罚。
数据隐私和安全法
我们受监管数据隐私和安全的法律法规的约束，包括对健康相关信息和其他个人信息的保护。在美国，许多联邦和州法律法规，包括数据泄露通知法、健康信息隐私和安全法，包括HIPAA，以及联邦和州消费者保护法律法规（例如FTC法案第5节），规范健康相关信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护，可能适用于我们的运营或合作伙伴的运营。此外，某些州和非美国法律，例如经《加州隐私权法案》（CCPA）修订的《加州消费者隐私法》，以及《通用数据保护条例》（GDPR），对个人信息的隐私和安全进行管理，包括在某些情况下与健康相关的信息，其中一些比HIPAA更严格，而且其中许多在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。在适用的情况下，不遵守这些法律可能会导致施加重大的民事和/或刑事处罚以及私人诉讼。数据隐私和安全法律、法规和相关义务不断演变，可能相互冲突，并可能导致调查、诉讼或行动，导致重大民事和/或刑事处罚以及对数据处理的限制，其中任何一项都可能对我们的业务造成重大干扰。
人力资本
作为of2025年2月14日，我们有391名全职员工，其中90人拥有博士或医学博士学位。我们的员工都没有工会代表，也没有集体谈判协议覆盖。我们认为我们与员工的关系很好。
我们的人力资本资源目标包括（如适用）确定、招聘、保留和激励我们的管理团队以及我们的员工和顾问。我们的股权和现金激励计划的主要目的是通过授予基于股票和现金的薪酬奖励来吸引、留住和激励人员，以便使我们的利益和股东的利益与我们的员工和顾问的利益保持一致。
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企业信息
我们最初成立于2012年11月13日，是一家特拉华州有限责任公司，名称为Avidity NanoMedicines LLC。2016年6月4日，我们更名为Avidity Biosciences LLC，并于2019年4月1日转换为特拉华州公司，名称为Avidity Biosciences, Inc.。我们的主要行政办公室位于10578 Science Center Drive，Suite 125，San Diego，California 92121，我们的电话号码是（858）401-7900。
可用信息
我们的互联网地址是www.aviditybiosciences.com。我们的投资者关系网站位于https://aviditybiosciences.investorroom.com/home。我们在我们的投资者关系网站“SEC文件”下免费提供我们的10-K表格年度报告、10-Q表格季度报告、8-K表格当前报告、我们的董事和高级职员第16节报告以及在向SEC提交或提供此类材料后在合理可行的范围内尽快对这些报告进行的任何修订。它们也可在SEC网站上免费获取，网址为www.sec.gov.
我们使用我们的投资者关系网站作为披露重大非公开信息的手段，并遵守我们在FD条例下的披露义务。投资者除了关注我们的新闻稿、SEC文件以及公开电话会议和网络广播外，还应关注此类网站。与我们的公司治理有关的信息也包含在我们的投资者关系网站上。SEC和我们网站中或可通过SEC和我们网站访问的信息不包含在本10-K表格年度报告中，也不被视为其中的一部分。
项目1a。风险因素
在决定购买或出售我们的普通股之前，您应该仔细考虑以下风险因素，连同这份10-K表格年度报告中包含的其他信息，包括我们的合并财务报表和相关附注以及“管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析”。我们无法向您保证，以下风险因素中讨论的任何事件都不会发生。这些风险可能对我们的业务、经营业绩、财务状况和增长前景产生重大不利影响。如果发生这种情况，我们普通股的交易价格可能会大幅下降。我们目前不知道或我们目前认为不重要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务运营或财务状况。
风险因素汇总
影响我们业务的主要风险和不确定因素包括：
•我们的经营历史有限，自成立以来已产生重大经营亏损，并预计在可预见的未来将产生重大亏损。我们可能永远不会产生任何产品收入或盈利，或者，如果我们实现盈利，我们可能无法维持下去。
•我们将需要大量额外融资来实现我们的目标，而未能在需要时以可接受的条件获得这些必要的资本，或者根本无法获得，可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的开发计划、商业化努力或其他运营。
•我们有三个候选产品正在临床开发中。我们所有其他的开发项目都处于临床前或发现阶段。如果我们无法成功开发、获得监管批准并最终将候选产品商业化，或者在这样做时遇到重大延误，我们的业务将受到重大损害。
•在我们正在进行和计划中的临床试验的开始或完成，或终止或暂停方面的任何困难或延迟，都可能导致我们的成本增加，或延迟或限制我们产生收入的能力，并对我们的商业前景产生不利影响。
•使用我们的候选产品可能会产生副作用、不良事件或其他特性或安全风险，这可能会延迟或阻止批准、导致我们暂停或停止临床试验、放弃候选产品、限制已批准标签的商业形象或导致可能严重损害我们的业务、前景、经营业绩和财务状况的其他重大负面后果。
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•我们可能会发现很难在我们的临床试验中招募患者。如果我们在临床试验中招募受试者时遇到困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。
•我们的候选产品受到广泛的监管和遵守，这是昂贵和耗时的，并且此类监管可能会导致意外的延迟或阻止收到将我们的候选产品商业化所需的批准。
•我们依赖第三方制造我们的候选产品，用于临床前和临床开发。这种对第三方的依赖增加了风险，即我们将无法以可接受的成本获得足够数量的候选产品或产品或此类数量，这可能会延迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。
•我们不时宣布或发布的临床前研究和临床试验的中期、顶线和初步数据可能会随着更多患者数据的可用而发生变化，并受到可能导致最终数据发生重大变化的审计和验证程序的约束。
•我们基于AOC平台发现和开发候选产品的方法未经证实，我们不知道我们是否能够开发任何具有商业价值的产品，或者竞争技术方法是否会限制我们候选产品的商业价值或使我们的AOC平台过时。
•临床前和临床开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，临床前研究和早期临床试验的结果不一定能预测未来的结果。我们的候选产品可能无法在临床试验中获得有利结果或及时获得监管批准，如果有的话。
•我们依赖第三方来进行我们的临床前研究和临床试验，这些方可能无法令人满意地执行。
•我们面临重大竞争，如果我们的竞争对手比我们更快地开发技术或候选产品或他们的技术更有效，我们的业务以及我们开发和成功商业化产品的能力可能会受到不利影响。
•我们在管理我们的增长和成功扩展我们的业务方面可能会遇到困难。
•最近颁布的立法、未来的立法和医疗改革措施可能会增加我们将候选产品商业化的难度和成本，并可能影响我们可能设定的价格。
•我们的成功取决于我们保护知识产权和专有技术的能力。
•不稳定的市场和经济状况以及与金融机构有关的不利发展和相关的流动性风险可能会对我们的业务、财务状况和股价产生严重的不利影响。
与我们有限的经营历史、财务状况和资本要求相关的风险
我们的经营历史有限，自成立以来已产生重大经营亏损，并预计在可预见的未来将产生重大亏损。我们可能永远不会产生任何产品收入或盈利，或者，如果我们实现盈利，我们可能无法维持下去。
生物制药产品开发是一项投机性很强的事业，涉及很大程度的风险。我们是一家临床阶段的生物制药公司，经营历史有限，您可以据此评估我们的业务和前景。我们有三个候选产品，del-desiran、del-brax和del-zota，处于临床开发阶段，而我们所有的其他开发项目都处于临床前开发或药物发现阶段。我们于2012年开始运营，迄今为止，我们主要专注于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、开发我们专有的AOC技术平台、确定产品候选者、建立我们的知识产权组合以及进行研究和临床及临床前研究。我们基于AOC平台发现和开发候选产品的方法未经证实，我们不知道是否能够
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开发任何在临床开发中获得成功的候选产品或具有商业价值的产品。作为一个组织，我们尚未完成任何临床试验、获得监管批准、制造商业规模产品或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所必需的销售和营销活动。因此，如果我们有成功开发和商业化生物制药产品的历史，那么对我们未来成功或生存能力的任何预测可能都不会那么准确。
自成立以来，我们已经蒙受了重大的经营亏损。自成立以来，我们没有任何产品获准销售，也没有产生任何产品收入。如果我们的候选产品没有成功开发和批准，我们可能永远不会产生任何可观的收入。截至2024年、2023年和2022年12月31日止年度，我们的净亏损分别为3.223亿美元、2.122亿美元和1.74亿美元。截至2024年12月31日，我们的累计赤字为8.931亿美元。我们几乎所有的亏损都是由于与我们的研发计划相关的费用以及与我们的运营相关的一般和行政成本造成的。在我们能够申请或获得监管批准并开始从产品销售中产生收入之前，我们所有的候选产品都将需要额外的开发时间和资源，这将是巨大的。我们预计在可预见的未来将继续蒙受损失，我们预计，随着我们继续开发、寻求监管部门批准并可能将我们的任何候选产品商业化，这些损失将会增加。
要成为并保持盈利，我们必须成功开发并最终将产生可观收入的产品商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成我们的候选产品的临床前研究和临床试验、确定主要候选产品、发现其他候选产品、获得这些候选产品的监管批准以及制造、营销和销售我们可能获得监管批准的任何产品。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们取得了成功，也可能永远不会产生足以实现盈利的可观收入。此外，我们尚未证明有能力成功克服公司在新的和快速发展的领域中经常遇到的许多风险和不确定性，特别是在生物制药行业。由于与生物制药产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或何时，或是否，我们将能够实现盈利。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高每季度或每年的盈利能力。我们未能成为并保持盈利可能会对我们公司的价值产生不利影响，并可能损害我们筹集资本、扩大业务、维持我们的研发努力、使我们的候选产品多样化甚至继续我们的运营的能力。我们公司的价值下降也可能导致您损失全部或部分投资。
我们将需要大量额外融资来实现我们的目标，而未能在需要时以可接受的条件获得这些必要的资本，或者根本无法获得，可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的开发计划、商业化努力或其他运营。
生物制药候选产品的开发是资本密集型的。我们预计我们的费用将随着我们正在进行的活动而增加，特别是当我们为我们的开发项目进行正在进行和计划中的临床试验和临床前研究，并为我们目前的候选产品和我们可能开发的任何未来候选产品寻求监管批准时。如果我们的任何候选产品获得监管批准，我们还预计将产生与产品制造、营销、合规、销售和分销相关的重大商业化费用。由于任何临床前研究或临床试验的结果具有高度不确定性，我们无法合理估计成功完成候选产品的开发和商业化所需的实际数量。因此，我们将需要获得与我们的持续运营相关的大量额外资金。如果我们无法在需要时或以有吸引力的条件筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或任何商业化努力。
我们相信，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将使我们能够为至少未来12个月的运营提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设进行了这些估计，我们可能会比我们目前预期的更快耗尽我们的资本资源。我们的运营计划和对我们现金资源的其他需求可能会因我们目前未知的许多因素而发生变化，我们可能需要比计划更快地寻求额外资金，通过公共或私募股权或债务融资或其他资本来源，包括潜在的额外合作、许可和其他类似安排。此外，即使我们认为我们有足够的资金用于我们当前或未来的运营计划，但出于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本。为
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例如，在2024年8月，我们与道明证券（美国）有限责任公司或销售代理签订了销售协议或2024年销售协议，根据该协议，我们可能会不时通过销售代理出售总发行价高达4亿美元的普通股。然而，无法保证销售代理将根据当时的市场状况或在我们认为适当的数量或价格上成功完成未来的销售。此外，2024年销售协议可由我们或销售代理在向另一方发出特定通知后随时终止，或由销售代理在特定情况下随时终止，包括发生重大不利变化。试图获得额外融资可能会转移我们管理层对我们日常活动的注意力，这可能会对我们开发候选产品的能力产生不利影响。
我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括但不限于：
•我们正在追求或未来可能选择追求的候选产品的类型、数量、范围、进展、扩展、结果、成本和时间、发现、临床前研究和临床试验；
•我们的候选产品的制造成本和时间安排，如果任何候选产品获得批准，则进行商业制造；
•对我们的候选产品进行监管审查的成本、时间和结果；
•建立和维持合作、许可和其他类似安排的条款和时间安排；
•获得、维护和执行我们的专利和其他知识产权的费用；
•我们努力加强运营系统并雇用更多人员来履行我们作为上市公司的义务，包括加强对财务报告的内部控制；
•随着我们临床前、临床和合规活动的增加，与雇用额外人员和顾问相关的成本；
•根据我们当前或未来的研究和合作协议向我们支付的里程碑或其他款项的时间和金额；
•如果任何候选产品获得批准，建立或确保销售和营销能力的成本和时间；
•我们有能力实现足够的市场接受度、覆盖范围和第三方付款人的充分报销，并为任何已获批准的产品提供足够的市场份额和收入；
•建立和维持合作、许可和其他类似安排的条款和时间安排；和
•与我们可能许可或获得的任何产品或技术相关的成本。
识别潜在的候选产品并进行临床前研究和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年才能完成，我们可能永远不会产生获得监管批准和商业化我们的候选产品所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品，如果获得批准，可能不会取得商业成功。我们的商业收入，如果有的话，将来自我们预计不会在近期内商业化的产品的销售，如果有的话。因此，我们将需要继续依赖额外融资来实现我们的业务目标。我们可能无法以可接受的条件获得足够的额外融资，或者根本无法获得。
筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营或要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。
在此之前，如果有的话，由于我们可以产生可观的产品收入，我们希望通过股票发行、债务融资或其他资本来源，包括潜在的额外合作、许可和其他类似安排，为我们的现金需求提供资金。我们没有任何承诺的外部资金来源。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资金，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对您作为普通股股东的权利产生不利影响的优先权。任何未来的债务融资和优先股融资（如果有）可能涉及包括限制或限制我们采取行动能力的契约的协议
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具体行动，例如产生额外债务、出售或许可我们的资产、进行资本支出、宣布股息或抵押我们的资产以确保未来的债务。此类限制可能会对我们开展业务和执行业务计划的能力产生不利影响。
如果我们通过未来的合作、许可和其他类似安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们未来收入流、研究计划、产品候选者或AOC平台的宝贵权利，或者以可能不利于我们和/或可能降低我们普通股价值的条款授予许可。如果我们无法在需要时或在我们可接受的条件下通过股权或债务融资或其他安排筹集额外资金，我们将被要求延迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或授予开发和营销产品候选者的权利，否则我们宁愿自己开发和营销。
与我们的产品候选者的发现、开发和监管批准相关的风险
我们有三个候选产品正在临床开发中。我们所有其他的开发项目都处于临床前或发现阶段。如果我们无法成功开发、获得监管批准并最终将候选产品商业化，或者在这样做时遇到重大延误，我们的业务将受到重大损害。
我们有三个候选产品正在临床开发中。我们所有其他的开发项目都处于临床前或药物发现阶段。我们已经投入了大量的努力来开发我们的AOC平台，确定潜在的候选产品并进行临床前和临床研究。我们将需要通过IND授权研究推进我们的临床前阶段候选者，并获得FDA或其他国家同等监管机构的许可，以便在启动其临床开发之前根据IND或其同等监管机构进行。我们产生产品收入的能力，我们预计不会在近期内发生，如果有的话，将在很大程度上取决于我们的候选产品的成功开发和最终商业化。我们的候选产品的成功将取决于几个因素，包括以下因素：
•成功完成具有良好结果的临床前研究，包括符合GLP、毒理学研究、生物分布研究和动物最低有效剂量研究的研究；
•允许根据FDA的IND进行临床试验，或根据可比的外国监管机构提交的类似监管文件进行临床试验，以进行我们的产品候选者的临床试验和我们提议的未来临床试验设计；
•临床试验成功入组，完成临床试验结果良好；
•证明我们的候选产品的安全性、纯度、效力和功效，以使适用的监管机构满意；
•收到适用监管机构的上市批准，包括FDA的BLA，并保持此类批准；
•与我们的第三方制造商就商业制造能力作出安排或建立商业制造能力；
•建立销售、营销和分销能力，并在获得批准时启动我们产品的商业销售，无论是单独或与他人合作；
•为我们的候选产品建立和维护专利和商业秘密保护或监管排他性，并根据要求为这些项目进行辩护；
•在获得批准后，我们的产品保持可接受的安全性；和
•维持和发展一支能够开发和商业化我们的产品和技术的人员组织。
如果我们无法开发、获得监管批准，或者如果获得批准，成功地将我们的候选产品商业化，我们可能无法产生足够的收入来继续我们的业务。
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我们不时宣布或发布的临床试验和临床前研究的中期、顶线和初步数据可能会随着更多患者数据的可用而发生变化，并受到可能导致最终数据发生重大变化的审计和验证程序的约束。
我们可能会不时公开披露我们的临床试验试验和临床前研究的初步或顶线数据，这些数据是基于对截至某些数据截止日期当时可获得的数据的初步分析，结果和相关发现和结论可能会在对与特定试验相关的数据进行更全面的审查后发生变化。我们也做假设、估计、计算和结论，作为我们分析数据的一部分，我们可能没有收到或有机会充分和仔细地评估所有数据。因此，我们报告的初步或顶线结果可能与相同试验的未来结果不同，或者不同的结论或考虑因素可能会限定此类结果，一旦收到额外数据并进行了充分评估。顶线和初步数据也仍受审计和核查程序的约束，这可能导致最终数据与我们之前发布的数据存在重大差异。因此，在获得最终数据之前，应谨慎看待顶线和初步数据。
我们可能还会不时披露我们的临床前研究和临床试验的中期数据。我们可能完成的临床试验的中期数据受到以下风险的影响：随着患者入组的继续和更多患者数据的可用，或者随着我们临床试验的患者继续对其疾病进行其他治疗，一项或多项临床结果可能会发生重大变化。初步、顶线或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。
此外，其他人，包括监管机构，可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或可能以不同方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化以及我们公司的总体价值。此外，我们选择就特定研究或临床试验公开披露的信息是基于典型的广泛信息，您或其他人可能不同意我们确定的在我们披露中包含的重要或其他适当信息，并且我们确定不披露的任何信息最终可能被视为对特定产品、候选产品或我们的业务的未来决策、结论、观点、活动或其他方面具有重要意义。如果我们报告的顶线数据与实际结果不同，或者如果其他人，包括监管机构，不同意所达成的结论，我们获得批准和商业化的能力，我们的候选产品可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、经营业绩、前景和财务状况。
我们基于AOC平台发现和开发候选产品的方法未经证实，我们不知道我们是否能够开发任何具有商业价值的产品，或者竞争技术方法是否会限制我们候选产品的商业价值或使我们的AOC平台过时。
我们业务的成功主要取决于我们基于我们专有的AOC平台识别、开发和商业化产品的能力，该平台利用了一种新颖且未经验证的方法。虽然我们相信，基于我们的技术平台，我们已经获得了有利的临床前和早期临床研究结果，但我们尚未成功，也可能无法成功地产生最终数据，证明任何候选产品在临床试验中的安全性、纯度或效力，或此后获得上市批准。我们的研究方法和基于寡核苷酸疗法的新方法可能无法成功识别额外的候选产品，并且基于我们的技术平台的任何候选产品可能被证明具有有害的副作用或可能具有可能需要额外临床测试的其他特征，或使候选产品无法上市或不太可能获得上市批准。我们也可能未能成功开发和证明我们的AOC在肌肉以外的细胞类型中的潜在效用，包括根据我们的礼来免疫学协议和其他选定适应症以及根据BMS合作协议针对某些心血管靶点。此外，由于我们所有的候选产品和开发计划都基于我们的AOC平台，与我们的一个计划相关的不利发展可能会对我们其他计划的实际或感知的成功可能性和价值产生重大不利影响。
此外，生物技术和生物制药行业的特点是技术发展迅速。我们未来的成功将部分取决于我们通过AOC方法保持竞争地位的能力。如果我们未能在利用我们的AOC平台创建和开发候选产品方面站在技术变革的前沿，我们可能无法有效竞争。我们的竞争对手可能会使我们的AOC方法过时，或限制我们的候选产品的商业价值，通过在现有
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技术方法或开发新的或不同的方法（包括，例如，使用与我们不同的单克隆抗体或寡核苷酸的转运蛋白组合），可能会消除我们认为我们从研究方法和专有技术中获得的药物发现过程中的优势。相比之下，其他试图使用与我们的方法类似的方法的公司的不利发展可能会对我们的AOC平台的实际或感知价值以及我们的候选产品的潜力产生不利影响。
如果发生任何这些事件，我们可能会被迫放弃一个或多个程序的开发工作，这将对我们的业务产生重大不利影响，并可能导致我们停止运营。
临床前和临床开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，临床前研究和早期临床试验的结果不一定能预测未来的结果。我们的候选产品可能无法在临床试验中获得有利结果或及时获得监管批准，如果有的话。
临床前和临床开发费用昂贵，可能需要多年才能完成，其结果具有内在的不确定性。我们无法保证任何临床前研究或临床试验将按计划进行或如期完成（如果有的话），并且在临床前研究或临床试验过程中随时可能出现失败。例如，我们可能无法满足预期的数据读出时间框架。尽管临床前或临床结果很有希望，但任何候选产品都可能在临床前或临床开发的任何阶段意外失败。我们行业候选产品的历史失败率很高。
候选产品的临床前研究或临床试验结果可能无法预测候选产品的后期临床试验结果，临床试验的中期、顶线或初步结果不一定代表最终结果。处于临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示所需的安全性和有效性特征，尽管已经通过临床前研究和早期临床试验取得了进展。特别是，虽然我们已经进行了del-desiran、del-brax和del-zota的某些临床试验和临床前研究，以及其他潜在候选产品的临床前研究，但我们不知道这些候选产品是否会像在这些先前的试验和研究中那样在正在进行的或未来的临床试验中发挥作用。我们在临床前动物模型中观察到的候选产品的积极结果，在某些情况下，临床研究，可能无法预测我们正在进行和未来的人体临床试验，包括任何后期或关键试验。此外，对于我们正在追求的一些迹象，没有人类疾病的动物模型，因此动物模型可能无法预测人类疾病的结果。基于临床前研究和早期临床试验，在临床试验中观察到出乎意料的结果并不少见，许多候选产品尽管非常有希望的早期结果在临床试验中失败。如果在这些研究中或在我们任何其他开发项目的IND授权研究中观察到意外的观察结果或毒性，这将推迟此类开发项目的临床试验。此外，临床前和临床数据可能容易受到不同解释和分析的影响。一些生物制药和生物技术行业的公司，即使在早期的研究中取得了可喜的结果，在临床开发方面也遭受了重大挫折。由于上述原因，我们无法确定我们正在进行和计划中的临床前研究和计划中的临床试验是否会成功。在我们的任何临床前研究或我们的目标适应症的临床试验中观察到的任何安全问题都可能限制我们的产品候选者在这些适应症和其他适应症中获得监管批准的前景，这可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。
此外，FDA和其他监管部门有关临床试验的政策可能会发生变化，可能会颁布更多的政府法规。例如，欧盟与临床试验相关的监管格局最近发生了变化。于2014年4月通过并废除欧盟临床试验指令的欧盟临床试验条例，即CTR，于2022年1月31日开始适用。虽然欧盟临床试验指令要求在进行临床试验的每个成员国向主管国家卫生当局和独立的伦理委员会提交单独的临床试验申请或CTA，但CTR引入了集中流程，只要求提交单一的多中心试验申请。CTR允许赞助商向每个成员国的主管机构和道德委员会提交一份文件，从而导致每个成员国做出一项决定。CTA的评估程序也得到了统一，包括所有相关成员国的联合评估，以及每个成员国针对与其本国领土相关的特定要求，包括道德规则进行的单独评估。每个成员国的决定都通过欧盟中央门户网站传达给赞助商。一旦CTA获得批准，临床研究开发可能会继续进行。CTR过渡期已于2025年1月31日结束，目前所有临床试验（及相关申请）已全面
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以CTR的规定为准。我们和我们的第三方服务提供商（例如合同研究组织或CRO）遵守CTR要求可能会影响我们的开发计划。
我们当前或计划中的临床试验的开始或完成，或终止或暂停中的任何困难或延迟都可能导致我们的成本增加，或延迟或限制我们产生收入的能力，并对我们的商业前景产生不利影响。
为了获得FDA批准上市新药，我们必须在人体中展示我们的候选产品的安全性、纯度和效力（或功效），以使FDA满意。为了满足这些要求，我们将不得不进行充分和良好控制的临床试验。临床测试费用昂贵、耗时长且具有不确定性。
在我们能够启动候选产品的临床试验之前，我们必须向FDA或类似的外国监管机构提交临床前研究结果以及其他信息，包括有关候选产品化学、制造和控制以及我们提议的临床试验方案的信息，作为授权进行临床开发所需的IND或类似监管备案的一部分。FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们对任何候选产品进行额外的临床前研究，然后才允许我们根据任何IND或类似的监管备案启动临床试验，这可能会导致延迟并增加我们的临床前开发计划的成本。
此外，即使这些试验开始，也可能出现可能导致监管部门暂停或终止此类临床试验的问题。例如，针对在MARINA研究的4mg/kg队列中报告的单个参与者发生的严重不良事件，FDA对我们在DM1成人中进行的del-desiran的1/2期MARINA临床试验的新参与者注册进行了部分临床暂停，该研究于2024年10月取消了部分临床暂停。我们当前和任何未来候选产品的正在进行和计划中的临床试验的开始或完成的任何延迟都可能会严重影响我们的产品开发时间表和产品开发成本。
我们不知道我们计划的试验是否会按时开始，或者我们正在进行的或未来的临床试验是否会如期完成，如果有的话。临床试验的开始、相关数据读出和完成可能会因多种原因而延迟，包括与以下相关的延迟：
•获得监管授权开展试验或与监管部门就试验设计达成共识；
•FDA或类似的外国监管机构对我们的临床研究的设计或实施存在分歧；
•与CRO和临床试验场所达成协议的任何失败或延迟，其条款可以进行广泛的谈判，并且可能在不同的CRO和试验场所之间存在显着差异；
•获得一个或多个IRB或伦理委员会的批准；
•IRB或伦理委员会拒绝批准、中止或终止研究地点的试验、排除增列受试者或撤回其对试验的批准；
•临床试验方案变更；
•偏离试验方案或退出试验的临床场所；
•制造足够数量的候选产品用于临床试验；
•受试者未能以我们预期的速度注册或继续参加我们的试验，或未能返回进行治疗后随访；
•受试者为我们正在开发产品候选者的适应症选择替代治疗，或参与竞争性临床试验；
•缺乏足够的资金来继续进行临床试验；
•经历严重或意外药物相关不良反应的受试者；
•其他公司进行的同一类药物试验中发生严重不良事件；
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•选择需要长时间临床观察或分析结果数据的临床终点；
•由于违反cGMP、法规或其他适用要求，或由于制造过程中候选产品的感染或交叉污染，被FDA或类似的外国监管机构命令暂时或永久关闭的生产我们的候选产品或其任何组件的设施；
•可能需要或希望对我们的制造工艺进行的任何更改；
•第三方临床研究人员失去进行我们的临床试验所需的许可或许可，没有按照我们的预期时间表或与临床试验方案、GCP或其他监管要求一致地进行我们的临床试验；
•第三方承包商未及时或准确地进行数据收集或分析；或
•第三方承包商因违反监管要求而被FDA或其他政府或监管机构禁止或暂停或以其他方式处罚，在这种情况下，我们可能需要寻找替代承包商，我们可能无法使用这些承包商提供的部分或全部数据来支持我们的营销申请。
如果一项临床试验被我们、正在进行此类试验的机构的IRB、此类试验的数据安全监测委员会或FDA或类似的外国监管机构暂停或终止，我们也可能会遇到延误。此类当局可能会由于多种因素而实施此类暂停或终止，包括未能按照监管要求或我们的临床方案进行临床试验、FDA或类似的外国监管机构对临床试验操作或试验场所的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用药物的益处、政府法规或行政行为的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。此外，监管要求和政策可能会发生变化，我们可能需要修改临床试验方案以遵守这些变化。修订可能要求我们将我们的临床试验方案重新提交给IRB进行重新审查，这可能会影响临床试验的成本、时间安排或成功完成。
此外，像我们目前所做并计划继续进行的那样，在国外进行临床试验会带来额外的风险，可能会延迟我们临床试验的完成。这些风险包括，由于医疗保健服务或文化习俗的差异，外国入组患者未能遵守临床方案，管理与外国监管计划相关的额外行政负担，以及与这些外国相关的政治和经济风险，包括战争。
如果我们遇到延迟完成或终止我们的产品候选者的任何临床试验，我们的产品候选者的商业前景将受到损害，并且我们从这些产品候选者中的任何一个产生产品收入的能力将被延迟或消除。此外，在完成我们的临床试验方面的任何延迟都将增加我们的成本，减缓我们的候选产品开发和批准过程，并危及我们开始产品销售和产生收入的能力。
此外，导致或导致临床试验终止或暂停，或开始或完成延迟的许多因素，也可能最终导致对候选产品的监管批准被拒绝。我们可能会对我们的候选产品进行配方或制造更改，在这种情况下，我们可能需要进行额外的临床前研究，以将我们修改后的候选产品与早期版本联系起来。因此而出现的对我们临床试验的任何延误可能会缩短我们可能拥有产品候选者商业化的独家权利的任何时期，而我们的竞争对手可能能够在我们这样做之前将产品推向市场，我们的产品候选者的商业可行性可能会显着降低。任何这些事件都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。
我们可能会发现很难在我们的临床试验中招募患者。如果我们在临床试验中招募受试者时遇到困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。
如果我们无法按照FDA或美国以外类似监管机构的要求，确定和招募足够数量的合格患者参加这些试验，我们可能无法启动或继续对我们的产品候选者进行临床试验。受试者入组这一临床试验时间安排的重要因素，受到包括患者群体规模和性质在内的诸多因素的影响，
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患者与临床地点的接近程度、试验的资格和排除标准、临床试验的设计、入组患者无法完成临床试验的风险、我们招募具有适当能力和经验的临床试验研究人员的能力、竞争性临床试验以及临床医生和患者对正在研究的候选产品相对于其他可用疗法的潜在优势和风险的看法，包括可能被批准用于我们正在研究的适应症的任何新产品以及任何正在开发的候选产品。我们将被要求为我们的每项临床试验确定和招募足够数量的受试者。任何计划临床试验的潜在受试者可能无法充分诊断或识别出我们所针对的疾病，或者可能不符合此类试验的进入标准。我们正在初步开发针对基因定义的罕见肌肉疾病的候选产品，患者群体有限，可以从中进行临床试验。一般基因定义的疾病，包括我们目前的候选产品所针对的疾病，发病率和流行率都很低。我们还可能在识别和招募具有适合我们计划的临床试验的疾病阶段的受试者以及在治疗期间和治疗后对这些受试者进行充分监测方面遇到困难。如果我们无法找到足够数量的合格受试者参加FDA或类似的外国监管机构要求的临床试验，我们可能无法启动或继续进行临床试验。此外，发现和诊断受试者的过程可能证明代价高昂。
我们临床试验的时间部分取决于我们招募患者参与我们试验的速度，以及完成所需的随访期。我们临床试验的资格标准一旦确立，将进一步限制可用的试验参与者池。如果患者出于任何原因不愿意参加我们的试验，包括存在针对类似患者群体的并行临床试验或获得批准的疗法，或者我们在其他方面难以招募足够数量的患者，招募受试者、开展研究和获得我们的产品候选者的监管批准的时间表可能会延迟。我们无法为我们正在进行或未来的任何临床试验招募足够数量的受试者将导致重大延误，或者可能要求我们完全放弃一项或多项临床试验。此外，我们预计将依赖CRO和临床试验场所来确保我们当前和未来临床试验的适当和及时进行，尽管我们已经进入并将签订管理其服务的协议，但我们对其实际表现的影响力有限。
我们无法向您保证，我们用于确定预期临床试验时间表的假设是正确的，或者我们不会遇到注册延迟，这将导致此类试验的完成延迟超过我们的预期时间表。
使用我们的候选产品可能会产生副作用、不良事件或其他特性或安全风险，这可能会延迟或阻止批准、导致我们暂停或停止临床试验、放弃候选产品、限制已批准标签的商业形象或导致可能严重损害我们的业务、前景、经营业绩和财务状况的其他重大负面后果。
与生物制药的一般情况一样，很可能存在与我们的候选产品使用相关的副作用和不良事件。我们的临床试验结果可能揭示了副作用或意外特征的高度和不可接受的严重性和普遍程度。尽管其他寡核苷酸疗法已获得监管批准，但我们的AOC将寡核苷酸与单克隆抗体结合，是寡核苷酸疗法的一种新方法，与更成熟的治疗类别或单独使用寡核苷酸或基于单克隆抗体的疗法相比，这可能会给我们的候选产品带来更高的风险和不确定性。此外，涉及使用寡核苷酸疗法或我们的AOC平台中使用的专有技术的临床试验数量有限。无法预测我们可能开发的任何候选产品何时或是否会在人类身上证明是安全的。由我们的候选产品引起的不良副作用可能导致我们或监管机构中断、延迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签或FDA或类似的外国监管机构延迟或拒绝监管批准。与药物相关的副作用可能会影响患者招募或入组患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。任何这些事件都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。
此外，如果我们的候选产品在临床试验中与不良副作用相关或具有意想不到的特征，我们可能会选择放弃其开发或将其开发限制在不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或从风险收益角度更可接受的更狭窄的用途或亚群中，这可能会限制候选产品的商业前景，如果获得批准。我们还可能被要求在开始临床试验后根据发现修改我们的研究计划。许多最初在早期阶段显示出前景的化合物
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后来发现测试会导致副作用，从而阻止该化合物的进一步发展。此外，监管部门可能会得出不同的结论，或者要求进行额外的检测来确认这些认定。
有可能，随着我们在更大、更长和更广泛的临床试验中测试我们的候选产品，或者随着这些候选产品的使用在获得监管批准后变得更加普遍，受试者可能会报告在早期试验中观察到的疾病、伤害、不适和其他不良事件，以及在先前试验中没有发生或未被发现的情况。如果此类副作用在开发后期或在获得批准后（如果有）被知晓，则此类发现可能会对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。
使用我们的产品治疗的患者，如果获得批准，可能会出现以前未报告的不良反应，FDA或其他监管机构可能会要求提供额外的安全性数据，作为我们努力获得我们的产品候选者批准的条件或与之相关的条件。如果发生安全问题或在我们的产品（如果有）到达市场后被发现，我们可能会做出决定或被监管部门要求修改我们产品的标签、召回我们的产品甚至撤回对我们产品的批准。
此外，如果我们的一个或多个候选产品获得上市批准，而我们或其他人后来发现此类产品引起的不良副作用，可能会导致一些潜在的重大负面后果，包括：
•监管部门可撤销、暂停或限制此类产品的批准，或寻求禁止其制造或分销的禁令；
•我们可能会被要求召回一种产品或改变这种产品对患者的给药方式；
•监管部门可能会要求在标签上附加警告，例如“黑匣子”警告或禁忌症；
•我们可能会被要求实施REMS或制定一份药物指南，概述此类副作用的风险，以分发给患者；
•我们可能被要求改变产品的分销方式、进行额外的临床试验或改变产品的标签或被要求进行额外的上市后研究或监测；
•我们可能会因对患者造成的伤害而被起诉并承担责任；
•该产品的销售额可能会大幅下降，或者该产品可能会变得竞争力下降；和
•我们的声誉可能会受到影响。
如果获得批准，任何这些事件都可能阻止我们实现或保持特定候选产品的市场认可，并可能严重损害我们的业务、运营结果和前景。
作为一个组织，我们从未完成任何关键的临床试验或提交BLA以获得监管批准，并且可能无法为我们的任何候选产品这样做。
我们正在继续开发我们的候选产品，我们将需要成功地完成我们正在进行和计划中的早期临床试验，以及后期和关键的临床试验，以便获得FDA或类似的外国监管批准来销售我们的任何候选产品，以及完成我们的临床前候选产品的IND授权研究。开展临床试验并提交成功的BLA是一个复杂的过程。作为一个组织，我们没有完成任何关键的临床试验，作为一家公司在准备、提交和起诉监管文件方面的经验有限，并且之前没有为任何候选产品提交过BLA或其他类似的外国监管文件。由于与FDA的互动可能并不全面，我们无法确定需要对我们的任何候选产品进行多少临床试验，或者应该如何设计此类试验。因此，我们可能无法以导致监管提交和批准我们的任何候选产品的方式成功且高效地执行和完成必要的临床试验。与我们的竞争对手相比，我们可能需要更多的时间并产生更大的成本，并且可能无法成功获得我们认为的候选产品的监管批准
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发展。未能开始或完成或延迟我们计划的临床试验，可能会阻止或延迟我们提交候选产品的BLA并将其商业化。
我们的候选产品受到广泛的监管和遵守，这是昂贵和耗时的，并且此类监管可能会导致意外的延迟或阻止收到将我们的候选产品商业化所需的批准。
我们的候选产品的临床开发、制造、标签、包装、储存、记录保存、广告、促销、进口、出口、营销、分销和不良事件报告，包括提交安全性和其他信息，受到美国FDA和国外市场上类似的外国监管机构的广泛监管。在美国，在我们获得FDA的监管批准之前，我们不被允许销售我们的候选产品。获得监管批准的过程是昂贵的，通常在临床试验开始后需要多年时间，并且可能根据所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性以及目标适应症和患者群体而有很大差异。批准政策或法规可能会发生变化，FDA在药物批准过程中拥有相当大的自由裁量权，包括出于多种原因推迟、限制或拒绝批准候选产品的能力。尽管在候选产品的临床开发上投入了时间和费用，但监管批准从未得到保证。在我们获得FDA批准之前，我们或任何当前或未来的合作者都不得在美国销售我们的任何候选产品。
在获得批准在美国或国外将候选产品商业化之前，我们或我们的合作者必须通过充分和良好控制的临床试验的大量证据，并让FDA或类似的外国监管机构满意，证明此类候选产品对其预期用途是安全、纯净、有效或有效的。临床前研究和临床试验的结果可以用不同的方式解释。即使我们认为我们的候选产品的临床前或临床数据是有希望的，这些数据可能不足以支持FDA和类似的外国监管机构的批准。FDA或类似的外国监管机构（视情况而定）也可能要求我们在批准之前或之后为我们的候选产品进行额外的临床前研究或临床试验，或者可能反对我们的临床开发计划的要素。
FDA或类似的外国监管机构可以出于多种原因推迟、限制或拒绝批准候选产品，包括：
•这些当局可能不同意我们或我们的合作者当前或未来临床试验的设计或实施；
•我们的临床试验或结果的阴性或模棱两可的结果可能无法达到FDA或类似的外国监管机构要求批准的统计显著性水平；
•我们的临床试验参与者或使用与我们的候选产品类似的药物的个人可能会经历严重和意想不到的药物相关副作用；
•此类当局不得接受在临床设施或在护理标准可能与美国不同的国家进行的试验的临床数据；
•我们或我们当前或未来的任何合作者可能无法证明候选产品是安全有效的，并且该候选产品的临床和其他益处大于其安全风险；
•这些当局可能不同意我们对临床前研究或临床试验数据的解释；
•此类当局可能不会同意从我们的产品候选者的临床试验中收集的数据是可接受的或足以支持提交BLA或其他提交或在美国或其他地方获得监管批准，并且此类当局可能会对额外的临床前研究或临床试验施加要求；
•这些当局可能对我们的候选产品的配方、标签和/或规格存在分歧；
•可能仅对明显比我们申请的限制更多的适应症和/或在分发和使用方面有其他重大限制的适应症授予批准；
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•此类当局可能会发现我们或我们当前或未来的任何合作者与之签订临床和商业供应合同的第三方制造商的制造工艺、批准政策或设施存在缺陷；
•这些当局的规定可能会发生重大变化，从而使我们或我们任何潜在的未来合作者的临床数据不足以获得批准；或者
•除其他原因外，这些当局可能不接受提交，原因包括提交的内容或格式。
关于国外市场，各国的批准程序各不相同，除了上述风险外，还可能涉及额外的产品测试、行政审查期和与定价当局的协议。此外，对某些已上市生物药物的安全性提出质疑的事件可能会导致FDA和类似的外国监管机构在基于安全性、有效性或其他监管考虑审查新药和生物制剂时更加谨慎，并可能导致获得监管批准的重大延迟。任何延迟获得或无法获得适用的监管批准都可能阻止我们或我们任何潜在的未来合作者将我们的候选产品商业化。
我们可能会尝试通过对我们的某些候选产品使用加速批准途径来获得FDA的批准。如果我们无法获得此类批准，我们可能需要进行超出我们预期范围的额外临床前研究或临床试验，这可能会增加获得必要监管批准的费用，并延迟收到必要的监管批准。即使我们获得FDA的加速批准，如果我们的验证性试验没有验证临床获益，或者如果我们没有遵守严格的上市后要求，FDA可能会寻求撤回我们获得的任何加速批准。
我们目前计划在美国寻求关于del-brax和del-zota的加速批准途径，未来可能会寻求加速批准我们的一个或多个额外的产品候选者。根据加速批准计划，FDA可能会在确定产品候选者对合理可能预测临床获益的替代终点或中间临床终点产生影响后，向旨在治疗严重或危及生命的疾病的产品候选者授予加速批准，该疾病提供了相对于现有疗法的有意义的治疗益处。FDA认为临床获益是在特定疾病背景下具有临床意义的积极治疗效果，例如不可逆的发病率或死亡率。就加速批准而言，替代终点是一种标志物，例如实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床获益的测量，但其本身并不是临床获益的测量。中间临床终点是可以在对不可逆发病率或死亡率的影响之前测量的临床终点，该影响合理地可能预测对不可逆发病率或死亡率的影响或其他临床获益。
加速批准途径可用于一种新的生物制剂相对于现有疗法的优势可能不是直接的治疗优势，而是从患者和公共卫生的角度来看具有临床意义的重要改进的情况。如果获得批准，加速批准通常取决于申办者是否同意以勤奋的方式进行额外的验证性研究，以核实并描述生物制剂的预测临床益处。如果此类验证性研究未能确认该生物制剂的临床益处或未及时完成，FDA可能会加快撤回其对该药物的批准。此外，2022年《食品和药品综合改革法案》为FDA提供了法定权力，以减轻先前获得加速批准的无效药物继续营销给患者带来的潜在风险。根据这些规定，FDA可能会要求寻求加速批准的产品的赞助商在获得此类批准之前进行验证性试验。
在为我们的任何候选产品（包括del-brax和del-zota）寻求加速批准之前，我们打算继续寻求FDA的反馈，否则将评估我们寻求和获得加速批准的能力。无法保证在我们对反馈和其他因素进行评估后，我们将决定追求或提交BLA以获得加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准。此外，如果我们决定为我们的产品候选者提交加速批准申请，则无法保证此类申请将被接受，或任何加速开发、审查或批准将被及时批准，或根本不会。FDA或其他类似的外国监管机构也可能要求我们在考虑我们的申请或批准任何类型之前进行进一步研究。未能获得加速批准或任何其他形式的加急
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对我们的候选产品的开发、审查或批准将导致此类候选产品商业化的更长时间，如果有的话，可能会增加此类候选产品的开发成本，并可能损害我们在市场上的竞争地位。
我们可能会花费我们有限的资源来追求特定的候选产品，而未能利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。
因为我们的财务和管理资源有限，我们专注于特定的候选产品和特定的适应症。因此，我们可能会放弃或推迟寻求其他可能具有更大商业潜力的候选产品的机会。我们的资源分配决策可能导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划和特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的候选产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可和其他类似安排放弃对该候选产品的宝贵权利，在这种情况下，如果我们保留对该候选产品的唯一开发和商业化权利对我们来说更有利。
我们可能无法为我们的任何候选产品获得或维持孤儿药指定，并且我们可能无法维持与孤儿药指定相关的好处，包括市场独占性的潜力。
包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将针对相对较小的患者群体的药物或生物制剂指定为孤儿药。根据1983年《孤儿药法案》，如果一种药物或生物制剂旨在治疗罕见疾病或病症，FDA可以将其指定为孤儿产品，这种疾病或病症通常被定义为美国的患者群体少于20万人，或美国的患者群体超过20万人，但没有合理预期开发该药物的成本将从在美国的销售中收回。在欧盟，孤儿认定是由欧盟委员会根据EMA孤儿药品委员会的科学意见授予的。如果某一医药产品的发起人能够证明（i）该产品旨在用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病；（ii）要么（a）此类疾病在提出申请时在欧盟的影响人数不超过10,000人中的5人，要么（b）该产品在没有孤儿地位带来的好处的情况下，不会在欧盟产生足够的回报来证明投资的合理性；（iii）在欧盟没有授权销售的此类疾病的令人满意的诊断、预防或治疗方法，或者如果存在这样的方法，该药物产品将对那些受疾病影响的人有重大益处。我们在美国和欧盟分别获得了用于治疗DM1的del-desiran、用于治疗FSHD的del-brax和用于治疗DMD44的del-zota的孤儿药指定，我们可能会为未来的候选产品寻求孤儿药指定。无法保证我们将能够维持这样的指定，或者FDA或欧盟委员会将为我们申请的任何额外适应症授予孤儿指定。
在美国，孤儿认定使一方有权获得经济激励，例如获得临床试验费用赠款资助的机会、税收优惠和用户费用减免。此外，如果具有孤儿指定的产品候选者随后获得FDA对其具有此种指定的疾病或病症的首次批准，则该产品有权获得孤儿药独占权，这意味着FDA不得在七年内批准任何其他申请，包括BLA，以针对同一疾病或病症销售同一产品，除非在有限的情况下，例如显示出对具有孤儿药独占性的产品的临床优越性或制造商无法保证足够的产品数量。在欧盟，适用的独占期为十年，但如果在第五年结束时，一种产品不再符合孤儿认定标准，或者如果该产品具有足够的利润以致市场独占性不再合理，则这种独占期可以减少为六年。
即使我们获得了一种产品的孤儿药独占权，这种独占权也可能无法有效保护该产品免受竞争，因为不同的药物可以被批准用于相同的疾病或病症。即使在一种孤儿药获得批准后，如果FDA或类似的外国监管机构得出结论认为后一种药物在临床上具有优越性，因为它被证明更安全、更有效或对患者护理有重大贡献，那么FDA或类似的外国监管机构也可以随后批准相同的药物用于相同的疾病或病症。美国的孤儿药独占权也可能丧失，如果FDA后来确定最初的
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指定请求存在重大缺陷。此外，孤儿药独占性并不妨碍FDA批准含有不同活性成分的竞争药物用于相同或相似的适应症。此外，如果后续药物被批准上市用于与我们获得上市批准的任何候选产品相同或相似的疾病或状况，我们可能会面临竞争加剧并失去市场份额，无论孤儿药独占性如何。孤儿药认定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给予药物任何优势。
获得FDA对我们的一个或多个候选产品的突破性治疗指定或快速通道指定可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。
我们可能会为我们的一些候选产品寻求突破性疗法或快速通道指定。如果候选产品拟用于治疗严重或危及生命的疾病，且临床或临床前数据证明有可能解决该疾病未满足的医疗需求，申办者可申请快速通道指定。FDA已授予用于治疗DM1的del-desiran、用于治疗FSHD的del-brax和用于治疗DMD44的del-zota每个快速通道指定。快速通道候选产品的发起人有机会在产品开发期间与适用的FDA审查团队进行更频繁的互动，一旦提交了BLA，如果符合相关标准，该申请可能有资格获得优先审查。快速通道候选产品也可能有资格获得滚动审查，其中FDA可以在完整的申请提交之前考虑滚动审查BLA的部分，如果赞助商提供了提交BLA部分的时间表，FDA同意接受BLA的部分并确定该时间表是可以接受的，并且赞助商在提交BLA的第一部分时支付任何所需的用户费用。
突破性疗法认定可授予拟单独或与一种或多种其他药物或生物制剂联合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物或生物制剂，且初步临床证据表明该药物或生物制剂可能在一个或多个临床上具有重要意义的终点显示出比现有疗法的显着改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的药物或生物制剂，FDA与试验发起者之间的互动和沟通有助于确定临床开发的最有效路径，同时最大限度地减少置于无效控制方案的患者数量。该指定还包括与快速通道指定相同的好处，包括BLA滚动审查的资格。FDA已授予del-desiran用于治疗DM1的突破性疗法认定。
是否授予突破性疗法或快速通道指定由FDA自行决定。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合这些指定的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。无论如何，与根据常规FDA审查程序考虑批准的产品候选者相比，获得产品候选者的这两项指定中的任何一项，包括授予del-desiran、del-brax和del-zota的快速通道指定，或授予del-desiran的突破性疗法指定，可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能保证最终获得FDA的批准。此外，FDA可能会在之后决定候选产品不再符合资格条件，并撤销授予的指定。
我们获得了del-zota治疗DMD44的罕见儿科疾病认定。然而，无法保证FDA的批准将导致签发优先审评凭证。
2012年，国会授权FDA向某些罕见儿科疾病产品申请的赞助商授予优先审查凭证。该方案旨在鼓励开发用于预防和治疗某些罕见儿科疾病的新药和生物制品。具体而言，在该计划下，获得符合特定标准的“罕见儿科疾病”药物或生物制剂批准的申办者，可能有资格获得可兑换的凭证，以获得对不同产品的后续上市申请的优先审评。获得优先审评凭证的罕见儿科疾病药品申办者，可以将凭证转让（含销售）给其他申办者。凭证可以在使用前任意次数进一步转让，只要进行转让的保荐机构尚未提交申请。如果获得该凭证的罕见儿科疾病药物在批准日期后的一年内未在美国上市，FDA也可能会撤销任何优先审评凭证。
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我们获得了del-zota治疗DMD44的罕见儿科疾病定点。然而，我们无法保证我们将能够获得优先审评凭证，即使del-zota在指定适应症中获得FDA批准。例如，FDA可能会确定BLA，即使最终获得批准，也不符合优先审评凭证的资格标准，原因包括：
•产品不再符合罕见儿科疾病定义；
•产品中含有先前已在另一上市申请中获批的活性成分（包括该活性成分的任何酯或盐）；
•该申请不依赖于从检查儿科人群的研究中得出的临床数据以及针对该人群的药物剂量；或者
•该申请被批准用于与该产品指定的罕见儿科疾病不同的成人适应症。
此外，国会在授权罕见儿科疾病优先审查凭证计划的法规中列入了一项日落条款。根据现行法定日落条款，在2024年12月20日之后，FDA只有在申办者对候选产品具有罕见儿科疾病指定的情况下，才可以授予批准的罕见儿科疾病产品申请的凭证，并且该指定是在2024年12月20日之前授予的。2026年9月30日之后，FDA不得授予任何罕见儿科疾病优先审评凭证，无论任何罕见儿科疾病认定。
我们正在为美国以外的候选产品进行某些临床试验。然而，FDA和其他外国同类机构可能不会接受此类试验的数据，在这种情况下，我们的开发计划将被推迟，这可能会对我们的业务造成重大损害。
我们正在为我们的候选产品在美国以外的地区进行临床试验。尽管FDA可能会接受在美国境外进行的临床试验的数据，但接受这些数据取决于FDA施加的某些条件。如果外国临床试验的数据旨在作为在美国上市批准的基础，FDA将不会仅根据外国数据批准申请，除非这些数据适用于美国人口和美国医疗实践；研究由具有公认能力的临床研究人员进行；并且这些数据被认为是有效的，而无需FDA的现场检查，或者，如果FDA认为这种检查是必要的，FDA能够通过现场检查或其他适当手段验证数据。对于仅在美国以外的地点进行且不以其他方式受制于IND的研究，FDA要求临床试验必须按照GCP进行，如果FDA认为有必要进行这种检查，则必须能够通过现场检查来验证来自临床试验的数据。对于这类不受IND约束的研究，FDA一般不会对研究的临床方案提供预先评论，因此存在额外的潜在风险，即FDA可能会确定非美国临床试验的研究设计或方案不充分，这可能需要我们进行额外的临床试验。无法保证FDA将接受在美国境外进行的临床试验的数据。如果FDA不接受我们对候选产品的临床试验数据，可能会导致需要额外的临床试验，这将是昂贵和耗时的，并会延迟或永久停止我们对候选产品的开发。
在美国境外开展临床试验也使我们面临额外风险，包括与以下相关的风险：
•额外的外国监管要求；
•外汇波动；
•遵守外国制造、海关、运输和储存要求；
•医疗实践和临床研究中的文化差异；以及
•一些国家减少了对知识产权的保护。
FDA和其他政府机构因资金短缺或全球健康问题造成的中断可能会阻碍它们雇用、保留或部署关键领导层和其他人员的能力，或者
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否则将阻止新产品或改良产品及时开发、批准或商业化或根本无法实现，这可能会对我们的业务产生负面影响。
FDA和外国监管机构审查和批准新产品的能力可能受到多种因素的影响，包括政府预算和资金水平、法定、监管和政策变化、FDA和外国监管机构雇用和留住关键人员以及接受支付用户费用的能力，以及其他可能影响FDA和外国监管机构履行日常职能能力的事件。因此，近年来FDA和外国监管机构的平均审查时间有所波动。此外，政府对资助研发活动的其他政府机构的资助受制于政治进程，这一进程具有内在的流动性和不可预测性。FDA和其他机构的中断也可能会减缓新药和生物制剂或对已批准药物和生物制剂的修改获得必要的政府机构审查和/或批准的必要时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，近年来，美国政府多次关闭，某些监管机构，如FDA，不得不让关键的FDA员工休假，并停止关键活动。
另外，为应对新冠肺炎疫情，FDA推迟了对国内外生产设施在不同时点的大部分检查。如果发生政府长期关闭，或者如果全球健康问题阻止FDA或其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA或其他监管机构及时审查和处理我们的监管提交的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。
与我们对第三方的依赖相关的风险
我们依赖第三方来进行我们的临床前研究和临床试验。如果这些第三方未能成功履行其合同职责、遵守适用的监管要求或满足预期的最后期限，我们的开发计划以及我们寻求或获得监管批准或将我们的候选产品商业化的能力可能会被推迟。
我们依赖第三方来进行我们的临床前研究和临床试验。具体而言，我们已经使用和依赖，并打算使用和依赖医疗机构、临床研究人员、CRO和顾问，根据我们的临床方案和监管要求进行我们的临床前研究和临床试验。这些CRO、调查人员和其他第三方在这些审判的进行和时间安排以及随后的数据收集和分析方面发挥着重要作用。虽然我们已经并将会有管理我们第三方承包商活动的协议，但我们对他们的实际表现的影响力有限。尽管如此，我们有责任确保我们的每一项临床试验都按照适用的方案以及法律、监管和科学标准进行，我们对CRO和其他第三方的依赖并不免除我们的监管责任。我们和我们的CRO都必须遵守GCP要求，这是FDA和类似的外国监管机构对我们临床开发中的所有候选产品强制执行的法规和指南。监管部门通过定期检查审判主办人、主要调查人员和审判场所来强制执行这些GCP。如果我们或我们的任何CRO或试验场所未能遵守适用的GCP，我们的临床试验中产生的临床数据可能会被视为不可靠，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP和国外类似法规生产的产品进行。我们未能遵守这些规定可能要求我们重复临床试验，这将延迟监管批准程序。
无法保证我们的任何CRO、调查人员或其他第三方将投入足够的时间和资源进行此类审判或按合同要求执行。如果这些第三方中的任何一方未能达到预期的最后期限、遵守我们的临床方案或满足监管要求，或以其他方式以不合标准的方式履行，我们的临床试验可能会被延长、延迟或终止。此外，我们与之签约的许多第三方也可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们也可能为这些实体进行可能损害我们竞争地位的临床试验或其他开发活动。此外，我们临床试验的主要研究人员预计将不时担任我们的科学顾问或顾问，并可能获得与此类服务相关的现金或股权补偿。如果这些关系和任何相关补偿导致感知或实际的利益冲突，或者FDA得出结论认为财务关系可能影响了对研究的解释，则可能会质疑在适用的临床试验现场产生的数据的完整性和效用
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的临床试验本身可能会受到危害，这可能会导致FDA延迟或拒绝我们提交的任何BLA。任何此类延迟或拒绝都可能阻止我们将候选产品商业化。外国司法管辖区也可能存在类似风险。
如果我们与这些第三方的任何关系终止，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法与替代第三方达成安排。转换或增加额外的CRO、调查员和其他第三方涉及额外的成本，需要我们管理层的时间和重点。此外，当新的CRO开始工作时，会有一个自然的过渡期。因此，出现了延误，这可能会对我们满足我们期望的临床开发时间表的能力产生重大影响。尽管我们谨慎管理与CRO、调查人员和其他第三方的关系，但无法保证我们未来不会遇到挑战或延误，或者这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生重大不利影响。
我们依赖第三方制造我们的候选产品，用于临床前和临床开发。这种对第三方的依赖增加了风险，即我们将无法以可接受的成本获得足够数量的候选产品或产品或此类数量，这可能会延迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。
我们没有拥有或经营制造设施，也没有计划发展我们自己的临床或商业规模制造能力。我们依赖并预计将继续依赖第三方制造我们的候选产品和用于临床前和临床开发的相关原材料，以及如果我们的任何候选产品获得上市批准则用于商业制造。第三方制造商用于生产我们的候选产品的设施必须根据我们向FDA提交BLA或向外国监管机构提交任何类似申请后将进行的检查，获得FDA和任何类似的外国监管机构对生产我们的候选产品的批准。我们不控制第三方制造商的制造过程，并完全依赖第三方制造商遵守cGMP和国外类似要求制造产品。如果这些第三方制造商不能成功制造符合我们的规范和FDA或任何类似外国监管机构的严格监管要求的材料，他们将无法获得和/或维持对其制造设施的监管批准。我们的AOC由与寡核苷酸疗法偶联的专有MAB组成。我们所有的单克隆抗体都是从存储在细胞库中的细胞开始制造的。我们有多个工作细胞库和一个主细胞库，用于我们根据cGMP制造的MAB，我们相信，如果在灾难性事件中丢失任何细胞库，我们将有足够的备份。然而，有可能我们可能会失去多个细胞库，并且由于需要更换细胞库，我们的制造业受到影响。此外，我们无法控制第三方制造商保持足够质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA或任何类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产我们的候选产品，或者如果它在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代制造设施，如果获得批准，这将显着影响我们开发、获得监管批准或销售我们的候选产品的能力。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用法规可能会导致对我们施加制裁，包括临床暂停、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、扣押或召回候选产品或产品、经营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们产品的供应产生重大不利影响。
我们或第三方未能以商业上合理的条款并遵守cGMP和类似的外国要求来执行我们的制造要求，可能会以多种方式对我们的业务产生不利影响，包括：
•无法启动我们在研候选产品的临床试验；
•延迟提交监管申请，或收到营销批准，我们的产品候选者；
•使第三方制造设施或我们的制造设施接受监管机构的额外检查；
•要求停止开发或召回我们的候选产品批次；和
•如果批准我们的候选产品上市和商业化，无法满足对我们的候选产品或任何其他未来候选产品的商业需求。
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此外，我们可能无法与第三方制造商建立任何协议或以可接受的条款这样做。即使我们能够与第三方制造商建立协议，对第三方制造商的依赖也会带来额外的风险，包括：
•第三方制造商未能遵守法规要求并保持质量保证；
•第三方违反制造协议；
•未按我们的规格生产我们的产品；
•未能按照我们的时间表或根本没有生产我们的产品；
•盗用我们的专有信息，包括我们的商业秘密和专有技术；以及
•第三方在对我们来说代价高昂或不方便的时间终止或不续签协议。
我们的候选产品和我们可能开发的任何产品可能会与其他候选产品和产品竞争进入制造设施的机会。根据cGMP法规运营并且可能能够为我们制造的制造商数量有限。
我们现有或未来制造商的任何性能故障都可能会延迟临床开发或上市批准，任何相关的补救措施实施起来可能代价高昂或耗时。我们目前没有就制造候选产品所用的所有所需原材料的冗余供应或第二来源作出安排。如果我们现有或未来的第三方制造商不能按约定履约，我们可能会被要求更换这些制造商，我们可能无法及时或根本无法更换它们。
我们当前和预期的未来依赖他人制造我们的候选产品或产品可能会对我们未来的利润率以及我们将任何及时和有竞争力地获得营销批准的产品商业化的能力产生不利影响。
我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现它们或我们的商业秘密被盗用或披露的可能性。
因为我们目前依赖第三方来制造我们的候选产品并进行质量测试，我们有时必须与他们分享我们的专有技术和机密信息，包括商业秘密。我们寻求保护我们的专有技术，部分方式是在开始研究或披露专有信息之前与我们的合作者、顾问、员工和顾问签订保密协议，以及（如适用）材料转让协议、合作研究协议、咨询协议或其他类似协议。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息的权利。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被故意或无意纳入他人技术或被披露或违反这些协议使用的风险。鉴于我们的专有地位部分基于我们的专有技术和商业秘密，尽管我们努力保护我们的商业秘密，竞争对手发现我们的专有技术和机密信息或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。
我们依赖礼来和BMS，作为合作伙伴，开发某些靶点。在某些情况下，礼来或BMS可能各自为方便而单方面终止其与我们的各自协议，这可能对我们的业务产生重大不利影响。
2019年4月，我们就发现、开发和商业化针对免疫学和其他选定适应症中某些靶点的AOC或Lilly AOC订立了Lilly协议。根据礼来协议，礼来将全权负责为礼来AOC的临床前研究和发现活动、临床开发、监管批准和商业化提供资金。根据礼来协议的条款，礼来主要控制研发活动，我们对此类活动缺乏控制可能会导致礼来AOC的开发和商业化出现延误或其他困难。与礼来的任何纠纷都可能导致礼来AOC的研究、开发或商业化的延迟或终止，并可能导致代价高昂的诉讼，转移我们管理层的注意力
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和资源远离我们的日常活动，并可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响。
2023年11月，我们签订了BMS合作协议，使用我们的AOC平台或BMS AOC开发多达五个心血管靶点。根据BMS合作协议，BMS将全权负责为BMS AOC的所有未来临床开发、监管和商业化活动提供资金。与BMS的任何争议都可能导致BMS AOC的研究、开发或商业化的延迟或终止，无论是在个别目标的基础上还是在集体基础上，并可能导致代价高昂的诉讼，从而将我们管理层的注意力和资源从我们的日常活动中转移开，并可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响。
此外，Lilly或BMS可能分别单方面终止Lilly协议或BMS合作协议（包括为方便起见），在任何一种情况下，我们将无法根据各自协议获得任何研发资金、里程碑付款、特许权使用费和其他利益。
此外，礼来或BMS分别终止礼来协议或BMS合作协议的任何决定都可能对公众对我们的AOC候选产品的看法产生负面影响，从而可能对我们普通股的市场价格产生不利影响。我们无法就与礼来或BMS的合作是否成功提供任何保证。上述任何事件都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。
我们可能会寻求达成更多的合作、许可和其他类似安排，但可能无法成功，即使我们这样做了，我们也可能会放弃宝贵的权利，可能无法实现这种关系的好处。
由于开发或商业化候选产品所需的资本成本或制造限制，我们可能会寻求就我们的候选产品的开发或商业化达成额外的合作、合资、许可和其他类似安排。我们为候选产品建立或维持此类合作的努力可能不会成功，因为我们的研发管道可能不足，我们的候选产品可能被认为处于合作努力的开发阶段太早，或者第三方可能不会将我们的候选产品视为具有证明安全性和有效性或重大商业机会的必要潜力。此外，我们在寻求合适的战略合作伙伴方面面临重大竞争，谈判过程可能耗时且复杂。作为任何此类安排的一部分，我们可能不得不放弃对我们未来收入流、研究计划、产品候选者或AOC平台的宝贵权利，或以可能不利于我们的条款授予许可，此类安排可能会限制我们与其他潜在合作者签订额外协议。我们无法确定，在一项合作、许可或战略交易之后，我们将获得证明此类交易合理的经济利益。
即使我们在建立此类合作的努力中取得了成功，我们商定的条款可能对我们不利，并且如果例如产品候选者的开发或批准被延迟、产品候选者的安全性受到质疑或批准的产品候选者的销售不能令人满意，我们可能无法维持或当前或任何未来的合作。
此外，我们的战略合作伙伴可能会终止合作，我们可能无法充分保护我们在这些协议下的权利。此外，如果获得批准，战略合作伙伴可能会就控制有关我们的候选产品的开发和商业化决策的某些权利进行谈判，并且可能不会以与我们相同的方式开展这些活动。我们未来达成的任何合作终止，或与我们的候选产品相关的合作延迟，都可能延迟我们的候选产品的开发和商业化，并在它们进入市场时降低其竞争力，这可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。
与我们的候选产品商业化相关的风险
即使我们获得任何候选产品的监管批准，我们也将受到持续的监管义务和持续的监管审查，这可能会导致大量额外费用。此外，我们的候选产品，如果获得批准，可能会受到标签和其他营销限制或退出市场，如果我们未能
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遵守监管要求，或者如果我们的候选产品遇到意外问题，何时以及是否有任何问题获得批准。
在我们的任何候选产品可能获得批准后，FDA和外国监管机构可能会对产品的指定用途或营销施加重大限制，或对潜在昂贵和耗时的批准后研究、上市后监测或临床试验施加持续要求，以监测产品的安全性和有效性。FDA还可能要求REMS作为批准我们的候选产品的条件，其中可能包括对用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的附加要素的要求，例如限制分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。此外，如果FDA或类似的外国监管机构批准我们的候选产品，我们产品的制造工艺、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销、进口、出口和记录保存将受到广泛和持续的监管要求。这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告、注册，以及我们在批准后进行的任何临床试验持续遵守cGMP、GCP和类似的国外要求。以后发现我们的产品以前未知的问题，包括意外严重程度或频率的不良事件，或与我们的第三方制造商或制造工艺发生的不良事件，或未能遵守监管要求，除其他外，可能会导致：
•限制我们产品的营销或制造、产品退出市场或自愿或强制产品召回；
•限制产品分销或使用，或要求进行上市后研究或临床试验；
•罚款、恢复原状、上缴利润或收入、警示函、无标题函件或临床试验搁置；
•FDA或外国监管机构拒绝批准未决申请或对美国提交的已批准申请的补充或暂停或撤销批准；
•产品被扣押、扣押，或拒绝允许我司产品进出口；和
•禁令或施加民事或刑事处罚。
上述任何事件或处罚的发生可能会抑制我们将候选产品商业化并产生收入的能力，并可能要求我们花费大量时间和资源来应对，并可能产生负面宣传。
此外，如果我们的任何候选产品获得批准，我们的产品标签、广告和促销将受到监管要求和持续的监管审查。FDA严格规范可能对药品产品进行的促销声明。特别是，产品的批准标签中反映的未经FDA批准的用途可能不会被推广。如果我们收到候选产品的上市批准，医生仍可能根据其独立的医学判断，以与批准的标签不一致的方式向患者开具该产品。FDA没有对医生选择治疗的行为进行监管，但FDA确实限制了制造商就其产品的标签外使用这一主题进行的沟通。如果我们被发现推广了此类标签外用途，我们可能会承担重大责任。FDA等机构积极执行禁止推广标签外使用的法律法规，被发现不当推广标签外使用的公司可能会受到重大制裁。联邦政府已对涉嫌不当促销的公司征收巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。FDA还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令，特定的促销行为将被更改或限制。
FDA和其他监管机构的政策可能会发生变化，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或延迟监管机构对我们的候选产品的批准。此外，FDA和其他监管机构的政策可能会发生变化，可能会颁布额外的政府法规，这可能会阻止、限制或延迟监管机构对我们的候选产品的批准。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规，我们也无法预测政府的可能性、性质或程度，我们可能会受到执法行动的影响，我们可能无法实现或维持盈利能力。
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我们打算作为生物产品寻求批准的候选产品可能会比预期更快地面临竞争。
《平价医疗法案》（Affordable Care Act，简称ACA）包括一个名为《2009年生物制品价格竞争和创新法案》（BPCIA）的副标题，该法案为与FDA许可的参考生物制品具有生物仿制药或可互换的生物制品创建了一个简短的批准途径。根据BPCIA，“生物仿制药”产品的申请可能要到参考产品首次获得FDA批准之日起四年后才能提交给FDA。此外，FDA可能要等到参比产品首次获得许可之日起12年后才能对生物类似药产品的批准生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA包含该公司自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和效力，另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。
我们认为，我们根据BLA被批准为生物制品的任何候选产品都应该符合12年的独占期。然而，这种排他性可能会因国会行动或其他原因而缩短，或者FDA不会将我们的候选产品视为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更快地创造竞争机会。此外，生物类似药一旦获得批准，将在多大程度上以类似于传统仿制药替代非生物产品的方式替代我们的任何一种参考产品，目前尚不清楚，这将取决于仍在发展的一些市场和监管因素。
我们的候选产品的商业成功将取决于医生、患者、医疗保健支付者和医学界其他人对此类候选产品的市场接受程度。
我们的候选产品可能不会在商业上取得成功。即使我们的任何候选产品获得监管批准，它们也可能无法在医生、患者、医疗支付者或医学界获得市场认可。我们当前或未来任何候选产品的商业成功将在很大程度上取决于医生和患者对批准的适应症广泛采用和使用由此产生的产品。我们产品的市场接受程度将取决于多个因素，包括：
•与其他更成熟产品相比的临床疗效和安全性证明；
•我们的产品候选者被批准的适应症；
•任何FDA批准的标签中包含的对我们的目标患者群体的限制以及其他限制或警告；
•医疗保健提供者及其患者接受相关适应症的新药；
•我们产品的定价和成本效益，以及与替代疗法和疗法相关的使用我们产品治疗的成本；
•我们有能力从政府医疗保健计划（包括医疗保险和医疗补助、私人健康保险公司和其他第三方付款人）获得并维持足够的第三方保险和足够的报销；
•在没有足够的第三方覆盖和足够的报销的情况下，患者愿意支付与我们的产品相关的全部或部分自付费用；
•对使用我们产品的任何限制，以及任何不良影响的普遍程度和严重程度；
•潜在的产品责任索赔；
•我们的产品以及竞争性药品的市场导入时机；
•我们或我们当前或未来任何潜在合作者的销售和营销策略的有效性；和
•与产品有关的不利宣传。
如果任何候选产品获得批准，但未达到医生、医院、医疗支付者或患者的适当接受程度，我们可能无法从该产品中产生足够的收入
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并且可能不会成为或保持盈利。我们就我们产品的好处教育医学界和第三方付款人的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。
FDA等监管机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规。如果我们被发现或被指控不当推广标签外用途，我们可能会承担重大责任。
FDA和其他监管机构严格规范可能对处方产品进行的促销声明，就像我们的候选产品一样，如果获得批准。特别是，不得将产品推广用于未获得FDA或该产品批准标签中所反映的其他监管机构批准的用途。如果我们被发现推广了此类标签外用途，我们可能会承担重大责任。联邦政府已对涉嫌不当促销的公司征收巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。FDA还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令，特定的促销行为将被改变或限制。如果我们不能成功管理我们的候选产品的推广，如果获得批准，我们可能会承担重大责任，这将对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。
如果获得批准，我们的候选产品能否成功商业化，将部分取决于政府当局和健康保险公司建立覆盖范围的程度、足够的报销水平和有利的定价政策。未能获得或维持我们产品的覆盖范围和适当的报销可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们产生收入的能力。
医疗保险和医疗补助等政府医疗保健计划、私人健康保险公司和其他第三方付款人的覆盖范围和报销是否充足，对于大多数患者来说至关重要，如果获得批准，他们能够负担得起处方药，例如我们的候选产品。我们实现第三方付款人对我们产品的覆盖范围和可接受的报销水平的能力将影响我们成功将这些产品商业化的能力。此外，我们正在初步开发针对患者群体较少的罕见肌肉疾病的候选产品。为了使旨在治疗较小患者群体的产品在商业上可行，这类产品的报销必须相对更高，以考虑到量的不足。因此，我们将需要对占潜在市场规模较小的患者群体较少的任何已获批准的候选产品实施覆盖和报销策略。即使我们由第三方付款人获得特定产品的保险，由此产生的报销支付率可能不够充分，或者可能需要患者认为高得无法接受的共付额。对于在医生监督下给药的产品，获得覆盖范围和充分的报销可能特别困难，因为这类药物通常伴随着更高的价格。此外，可能无法获得产品本身或使用该产品的治疗或程序的单独报销，这可能会影响医生的使用。
我们无法确定我们可能开发的任何产品在美国、欧盟或其他地方的覆盖范围和报销是否可用，并且任何覆盖范围都将是足够的。此外，未来可能出现的任何报销都可能减少或取消。
第三方支付方越来越多地对生物制药产品和服务的收费价格提出质疑，许多第三方支付方可能会拒绝在有同等仿制药或更便宜的疗法可用时提供特定药物的承保范围和报销。有可能第三方付款人可能会认为我们的产品是可替代的，并且只提供对较便宜的产品的患者进行报销。即使我们成功地证明了我们的产品提高了疗效或改善了给药的便利性，现有药物的定价可能会限制我们将能够为我们的产品收取的金额。这些付款人可能会拒绝或撤销特定产品的报销状态，或将新产品或现有已上市产品的价格确定为过低的水平，从而无法使我们在产品开发方面的投资实现适当的回报。如果无法获得补偿或只能在有限的水平上获得补偿，我们可能无法成功地将我们的产品商业化，也可能无法在我们可能开发的产品上获得令人满意的财务回报。
新获批产品的第三方付款人覆盖范围和报销存在重大不确定性。在美国，第三方付款人，包括私人和政府付款人，例如医疗保险和医疗补助计划，在决定新药的覆盖范围方面发挥着重要作用。一些第三方付款人可能要求预先批准新设备或创新设备的覆盖范围或
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药物疗法前，他们将对使用此类疗法的医疗保健提供者进行补偿。目前很难预测第三方支付商会在我们产品的覆盖范围和报销方面做出什么决定。
获得和维持报销状态是耗时、昂贵和不确定的。医疗保险和医疗补助计划越来越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定其药品覆盖范围和报销政策的模型。然而，在美国，第三方支付方之间并不存在统一的产品覆盖范围和报销政策。因此，产品的覆盖范围和报销可能因付款人而异。因此，覆盖范围确定过程通常是一个耗时且成本高昂的过程，这将要求我们分别向每个付款人提供使用我们产品的科学和临床支持，而不能保证覆盖范围和适当的报销将始终如一地应用或在第一审中获得。此外，有关报销的规则和规定经常发生变化，在某些情况下是在短时间内通知的，我们认为这些规则和规定很可能发生变化。
在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格管制和其他市场监管。我们认为，欧洲和其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续对我们产品的定价和使用施加压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。其他国家允许公司自行确定医疗产品价格，但对公司利润进行监控。额外的外国价格管制或定价监管的其他变化可能会限制我们能够为我们的产品收取的金额。因此，在美国以外的市场，我们产品的报销可能会比美国减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。
此外，美国和国外的政府和第三方支付方越来越多地努力限制或降低医疗费用，这可能会导致这些组织限制新批准产品的覆盖范围和报销水平，因此，他们可能无法覆盖或为我们的产品提供足够的支付。由于管理式医疗保健的趋势、健康维护组织的影响力越来越大以及额外的立法变化，我们预计在销售我们的任何产品时都会遇到定价压力。总体而言，医疗保健成本的下行压力，特别是处方药和外科手术以及其他治疗，已经变得非常强烈。因此，对新产品的进入竖起了越来越高的壁垒。
我们面临重大竞争，如果我们的竞争对手比我们更快地开发技术或候选产品或他们的技术更有效，我们的业务以及我们开发和成功商业化产品的能力可能会受到不利影响。
生物技术和生物制药行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，对专有和新颖产品和候选产品的重视程度很高。我们的竞争对手已经开发、正在开发或可能开发与我们的候选产品竞争的产品、候选产品和工艺。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。我们认为，目前有相当数量的产品正在开发中，并可能在未来商业化，用于治疗我们可能尝试开发候选产品的条件。特别是RNA靶向疗法之间竞争激烈。我们的竞争对手包括规模更大、资金更充足的制药、生物制药、生物技术和治疗公司。此外，我们还可能与大学和其他研究机构竞争，这些机构可能在我们瞄准的适应症方面表现活跃，并可能与我们直接竞争。我们还与这些组织竞争招聘管理层、科学家和临床开发人员，这可能会对我们的专业知识水平和我们执行业务计划的能力产生负面影响。
我们还将在建立临床试验场所、招募受试者进行临床试验以及确定和注册许可新产品候选者方面面临竞争。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。我们的临床试验可能会与其他临床试验竞争与我们的候选产品处于相同治疗领域的候选产品，这种竞争可能会减少我们可用的患者数量和类型，因为一些可能选择参加我们的试验的患者可能会选择参加我们的竞争对手之一正在进行的试验。由于合格的临床研究人员数量有限，我们可能会在我们的一些竞争对手使用的相同临床试验地点进行我们的一些临床试验，这可能会减少在此类临床试验地点可用于我们的临床试验的患者数量。
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对于我们的每一个候选产品，我们预计将面临来自现有产品和正在开发中的产品的竞争。目前还没有获得批准的疗法来治疗DM1的根本原因。目前在研治疗DM1的产品包括：AMO-02，一种GSK3 β抑制剂，由AMO Pharma，Ltd.针对先天性DM1表型处于后期临床开发阶段；DYNE-101，一种抗体片段，或FAB，连接寡核苷酸，由Dyne Therapeutics Inc.在美国以外的地区进行1/2期临床试验评估；与福泰制药公司合作的多家公司在临床前开发中进行基因编辑治疗，包括Entrada Therapeutics, Inc.的ENTR-701，一种EEV偶联PMO。越来越多处于临床前开发阶段的公司寻求不同的路径来治疗DM1，包括Design Therapeutics，Inc.和PepGen，Inc.，我们预计随着更多在研疗法的推进，空间将不断演变。
目前还没有获得批准的疗法来治疗FSHD的根本原因。目前在研的治疗FSHD的产品包括：RO7204239，一种针对潜伏性肌肉生长抑素的单克隆抗体，目前正由F. Hoffmann-La Roche AG进行2期临床试验评估；ARO-DUX4，一种研究性RNAi治疗剂，由箭头制药于2024年11月授权给Sarepta医疗 Therapeutics，Inc.，目前正在美国以外的地区进行1/2a期试验评估。有越来越多的处于临床前开发阶段的公司寻求不同的路径来治疗FSHD，包括，达因治疗、miRecule，Inc./赛诺菲 S.A.、凯特治疗/诺华、Armatus Bio/Solid Bio、Celularity。我们预计，随着更多研究疗法的推进，该领域将继续发展。
目前，患有DMD的人接受皮质类固醇治疗，以控制疾病的炎症成分。Deflazacort是FDA批准的PTC Therapeutics，Inc.上市的皮质类固醇。Agameee是另一种批准的由Catalyst上市的皮质类固醇。Duvyzat是一种来自Italfarmaco的HDAC抑制剂。此外，还有三种FDA批准的利用由Sarepta Therapeutics, Inc.销售的非偶联PMO的外显子跳跃药物：EXONDYS 51（ETeplirsen）用于适用于外显子51跳跃的DMD患者；VYONDYS 53（golodirsen）用于适用于适用于适用于适用于适用于适用于适用于适用于适用于适用于适用于适用于适用于适用于适用于适用于适用于适用于适用于适用于适用于适用于适用于适用于适用于适用于适用于适用于适用于适用于适用于适用于适用于适用于适用于适用于适用于适用于适用于适用于适用于适用于适用于适用于适用于适用于适用于适用于适用于适用于适用于适用于适用于适用有一种FDA批准的、由Nippon Shinyaku Co.，Inc.上市的外显子跳跃药物：VILTEPSO（viltolarsen），这是一种非共轭PMO，被批准用于可跳过外显子53的DMD患者。我们正在开发针对抗肌萎缩蛋白机制的DMD治疗方法。其他寻求类似机制的公司包括Dyne Therapeutics与DYNE-251，一种PMO偶联到FAB，目前正处于可修正外显子51跳跃的患者的1/2期临床试验中进行评估；Wave Life Sciences有限公司与WVE-N531，一种未偶联PN修饰的外显子跳跃寡核苷酸，目前正处于可适用于外显子53跳跃的患者的1/2期临床试验中进行评估；与PGN-EDO51，一种用于在2期临床试验中评估的可适用于外显子51跳跃的患者的肽偶联寡核苷酸的PepGen；以及PTC Therapeutics与ataluren，一种在3期临床试验中靶向无义突变的小分子。虽然有多个针对DMD患者的程序正在开发中，可以跳过外显子51或53，但很少有针对外显子44的程序。NS Pharma，Inc.正在美国进行NS-089/NCNP-02在可接受外显子44跳过的人群中的2期试验。2022年12月，Entrada的项目ENTR-601-44在启动1期开发之前被置于临床暂停状态，但已在美国以外的1期研究中进行了评估。公司也在与基于病毒载体的基因治疗项目接洽DMD，这些项目是一次性治疗，而不是基于寡核苷酸的外显子跳过慢性治疗。有1种已获批准的微肌营养不良蛋白mRNA递送基因疗法，由Sarepta Therapeutics, Inc.以ELEVIDYS上市销售，完全批准用于三岁以上的非卧床DMD患者，并获得加速批准用于三岁以上的非卧床DMD患者。其他几家公司正在开发基于微肌营养不良素的基因疗法，包括REGENEXBIO Inc.（RGX-202）、Solid Biosciences Inc.（SGT-003）和Genethon（GNT-004）。我们也知道有几家公司针对非抗肌萎缩蛋白机制治疗DMD。越来越多的公司正在寻求不同的路径来治疗DMD，其中包括Capricor Therapeutics, Inc.，我们预计，随着更多研究疗法的推进，该空间将继续演变。
我们还将与其他开发替代科学技术方法的公司进行更广泛的竞争，包括其他致力于开发用于肝外给药的寡核苷酸偶联物的公司，包括Alnylam Pharmaceuticals, Inc.、Aro Biotherapeutics Company、Dyne Therapeutics、伊奥尼斯制药公司 Pharmaceuticals，Inc.、Sarepta医疗、PepGen、PeptiDream Inc.和Bicycle治疗 plc，以及基因治疗和CRISPR方法。
我们的许多竞争对手，无论是单独还是与战略合作伙伴，拥有比我们大得多的财政、技术和人力资源。因此，我们的竞争对手可能在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得治疗批准和获得广泛市场认可方面比我们更成功，从而使我们的治疗方法过时或不-
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有竞争力。生物技术和生物制药行业的并购活动可能会导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手中。这些公司还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场所和临床试验的患者登记以及获得与我们的项目互补或必要的技术方面与我们展开竞争。较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们的同类产品更有效、更安全、毒性更小、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会受到很大限制。在对我们的商业成功至关重要的地区，竞争对手也可能在我们之前获得监管批准，从而导致我们的竞争对手在我们的产品进入之前就建立了强大的市场地位。此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到寻求鼓励使用其他药物的保险公司或其他第三方付款人的影响。影响我们项目成功的关键竞争因素很可能是它们的功效、安全性、便利性、促销活动水平、知识产权保护和报销的可用性。
如果我们产品的市场机会比我们认为的要小，我们的收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。
我们旨在通过候选产品解决的所有疾病的确切发生率和流行率尚不清楚。我们对患有这些疾病的人数以及有可能从我们的候选产品治疗中受益的患有这些疾病的人群的预测都是基于我们的信念和估计。这些估计来自多种来源，包括科学文献、诊所调查、患者基础或市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的试验可能会改变这些疾病的估计发病率或流行率。我们所有候选产品的总可寻址市场最终将取决于（其中包括）我们每一个获准销售用于这些适应症的候选产品的最终标签中包含的诊断标准、替代疗法的可用性以及我们的候选产品相对于此类替代疗法的安全性、便利性、成本和有效性、医学界的接受程度和患者的可及性、药物定价和报销。美国和其他主要市场及其他地方的患者人数可能会低于预期，患者可能无法以其他方式接受我们的产品治疗或新患者可能越来越难以识别或获得，所有这些都会对我们的经营业绩和我们的业务产生不利影响。此外，即使我们的候选产品获得了可观的市场份额，由于我们的一些潜在目标人群非常少，尽管我们获得了如此可观的市场份额，但我们可能永远无法实现盈利。
我们目前没有营销和销售组织，也没有作为一家公司将产品商业化的经验，我们可能需要投入大量资源来发展这些能力。如果我们无法建立营销和销售能力或与第三方达成协议以营销和销售我们的产品，我们可能无法产生产品收入。
我们没有内部销售、营销或分销能力，也没有将产品商业化。如果我们的任何候选产品最终获得监管批准，我们必须建立一个具有技术专长和配套分销能力的营销和销售组织，在主要市场将每一种此类产品商业化，这将是昂贵和耗时的，或者与拥有直接销售力量和已建立分销系统的第三方合作，要么增加我们自己的销售队伍和分销系统，要么代替我们自己的销售队伍和分销系统。作为一家公司，我们在生物制药产品的营销、销售和分销方面没有任何经验，并且在建立和管理销售组织方面存在重大风险，包括我们雇用、留住和激励合格个人、产生足够的销售线索、为销售和营销人员提供充分培训以及有效管理地域分散的销售和营销团队的能力。我们内部销售、营销和分销能力发展的任何失败或延迟都会对这些产品的商业化产生不利影响。我们可能无法进行合作或聘请顾问或外部服务提供商，以可接受的财务条款协助我们履行销售、营销和分销职能，或者根本无法这样做。此外，如果我们在这些功能上依赖第三方，我们的产品收入和盈利能力（如果有的话）可能低于我们营销、销售和分销我们自己开发的任何产品的情况。我们很可能对这些第三方几乎没有控制权，他们中的任何一个都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。如果我们在商业化方面不成功
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我们的产品，无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方的安排，我们可能无法产生任何未来的产品收入，我们将产生重大的额外损失。
我们未来的增长可能部分取决于我们在国外市场的运营能力，在那里我们将受到额外的监管负担以及其他风险和不确定性的影响。
我们未来的增长可能部分取决于我们在国外市场开发和商业化我们的候选产品的能力。在我们获得国外市场适用监管机构的监管批准之前，我们不得营销或推广我们的任何候选产品，并且我们可能永远不会收到我们的任何候选产品的此类监管批准。要在许多其他国家获得单独的监管批准，我们必须遵守有关安全性和有效性以及监管（其中包括）临床试验、商业销售、定价和分销我们的候选产品的众多和不同的监管要求。如果我们的候选产品获得监管批准并最终在国外市场商业化我们的产品，我们将面临额外的风险和不确定性，包括：
•国外药品审批监管要求不同；
•减少对知识产权的保护；
•存在与我们业务潜在相关的额外第三方专利权；
•关税、贸易壁垒和监管要求的意外变化；
•经济疲软，包括通货膨胀，或特定外国经济体和市场的政治不稳定；
•在国外居住或旅行的雇员遵守税收、就业、移民和劳动法；
•外汇波动，这可能会导致运营费用增加和收入减少，以及在另一个国家开展业务所发生的其他义务；
•外国报销、定价和保险制度；
•劳工动荡普遍的国家的劳动力不确定性；
•任何影响国外原材料供应或制造能力的事件导致的生产短缺；和
•包括战争和恐怖主义在内的地缘政治行动或包括地震、台风、洪水和火灾在内的自然灾害导致的业务中断。
与我们的业务运营和行业相关的风险
我们的经营业绩可能会大幅波动，这使得我们未来的经营业绩难以预测，并可能导致我们的经营业绩低于预期或我们可能提供的任何指导。
我们的季度和年度经营业绩可能会有较大波动，这使我们难以预测未来的经营业绩。这些波动可能是由于多种因素造成的，其中许多因素是我们无法控制的，包括但不限于：
•与我们的候选产品相关的研究、开发、监管批准和商业化活动的时间和成本以及投资水平，这些活动可能会不时发生变化；
•关于我们的候选产品（如果获得批准）的覆盖范围和报销政策，以及与我们的产品竞争的潜在未来药物；
•制造我们的候选产品的成本，可能会因生产数量和我们与第三方制造商的协议条款而有所不同；
•根据我们当前或未来的研究和合作协议，我们可能收到的里程碑或其他付款的时间和金额；我们可能为获取、开发或商业化额外的候选产品和技术而产生的支出；
•任何获批产品的需求水平，可能会有很大差异；
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•未来的会计公告或我们的会计政策的变更；和
•我们的候选产品或竞争产品候选者的临床前研究或临床试验的时机和成败，或我们行业竞争格局的任何其他变化，包括我们的竞争对手或合作伙伴之间的整合。
这些因素的累积影响可能导致我们的季度和年度经营业绩出现大幅波动和不可预测性。因此，逐期比较我们的经营业绩可能没有意义。投资者不应依赖我们过去的业绩作为我们未来业绩的指标。
这种可变性和不可预测性也可能导致我们无法满足行业或金融分析师或投资者在任何时期的期望。如果我们的收入或经营业绩低于分析师或投资者的预期或低于我们可能向市场提供的任何预测，或者如果我们向市场提供的预测低于分析师或投资者的预期，我们的普通股价格可能会大幅下跌。即使我们满足了之前公开表示的任何收入、收益或其他指导，这种股价下跌也可能发生。
我们依赖于我们的管理层和其他临床和科学人员的服务，如果我们无法留住这些人或招聘更多的管理或临床和科学人员，我们的业务将受到影响。
我们的成功部分取决于我们持续吸引、留住和激励高素质管理、临床和科学人才的能力。我们高度依赖我们的高级管理层，以及我们的高级科学家和我们管理团队的其他成员。任何这些人失去服务可能会延迟或阻止我们的产品管线的成功开发、启动或完成我们的临床前研究和临床试验或我们的候选产品的商业化。虽然我们与高级管理团队的每位成员签署了雇佣协议或聘书，但这些协议可在有通知或无通知的情况下随意终止，因此，我们可能无法按预期保留他们的服务。我们目前没有为我们的高管或任何员工的生命维持“关键人物”人寿保险。这种没有保险的情况，意味着我们可能对这些个人的服务损失没有足够的赔偿。
我们将需要扩大和有效管理我们的管理、运营、财务和其他资源，以便成功地进行我们的临床开发和商业化努力。由于生物制药、生物技术和其他业务之间对合格人员的激烈竞争，特别是在圣地亚哥地区，我们可能无法成功地保持我们独特的公司文化，并在未来继续吸引或留住合格的管理层和其他关键人员。我们这个行业近年来管理人员流失率很高。如果我们无法吸引、整合、留住和激励必要的人员来实现我们的业务目标，我们可能会遇到限制，这将严重阻碍我们实现发展目标、我们筹集额外资本的能力以及我们实施和执行业务战略的能力。
我们在管理我们的增长和成功扩展我们的业务方面可能会遇到困难。
截至2025年2月14日，我们有391名全职员工。随着我们继续开发和追求我们的候选产品的潜在商业化，以及作为一家上市公司的职能，我们将需要扩大我们的财务、开发、监管、制造、营销和销售能力或与第三方签约，为我们提供这些能力。随着我们业务的扩展，我们预计我们将需要管理与各种战略合作伙伴、供应商和其他第三方的额外关系。
我们未来的财务业绩以及我们开发和商业化候选产品以及有效竞争的能力将部分取决于我们有效管理任何未来增长的能力。
我们受制于各种联邦、州和外国医疗保健法律法规，这可能会增加合规成本，我们未能遵守这些法律法规可能会损害我们的经营业绩和财务状况。
我们的业务运营以及与调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人和客户的当前和未来安排使我们面临广泛适用的外国、联邦和州欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规。这些法律可能会限制企业
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或我们开展业务的财务安排和关系，包括我们如何研究、营销、销售和分销我们获得营销批准的任何产品。这些法律包括：
•除其他外，《联邦反回扣法规》禁止个人或实体在知情和故意的情况下直接或间接、公开或秘密地以现金或实物提供、支付、索取或接受报酬，以诱使或作为回报，购买、租赁、订购或安排或建议购买、租赁或订购医疗保险、医疗补助或其他联邦医疗保健计划下可报销的任何物品或服务。个人或实体无需实际知悉本规约或有违反本规约的具体意图，即可实施违反行为；
•联邦民事和刑事虚假索赔法，包括《民事虚假索赔法》和民事罚款法，除其他外，禁止任何个人或实体故意提出或促使提出向联邦政府付款的虚假索赔，故意作出、使用或促使作出或使用虚假记录或陈述材料向联邦政府提出虚假或欺诈性索赔，或故意作出虚假陈述以避免、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务。此外，政府可以断言，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务在内的索赔构成《民事虚假索赔法》目的的虚假或欺诈性索赔；
•根据联邦民事罚款法，除其他外，对向医疗保险或州医疗保健计划受益人提供或转移报酬的行为处以民事罚款，如果该人知道或应该知道这可能会影响受益人选择医疗保险或州医疗保健计划可报销的服务的特定提供者、从业者或供应商，除非有例外情况；
•1996年《联邦健康保险流通和责任法案》（HIPAA）制定了额外的联邦刑事法规，除其他外，禁止故意和故意执行一项计划，以欺骗任何医疗福利计划，包括私人第三方付款人，并故意和故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或在医疗福利、项目或服务的交付或支付方面作出任何重大虚假、虚构或欺诈性声明。与美国联邦反回扣法规类似，个人或实体无需对法规有实际了解或有违反法规的具体意图即可实施违规行为；
•《联邦医师付款阳光法案》要求某些药品、设备、生物制剂和医疗用品制造商，除特定例外情况外，可根据医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划获得付款，每年向医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）报告与上一年向医生（定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊医）、某些其他医疗保健提供者（其中包括医师助理和执业护士以及教学医院的付款或其他价值转移有关的信息，和适用的制造商和适用的团购组织每年向CMS报告所有权和法规定义的医生及其直系亲属在上一年度持有的投资权益；
•类似的国家和外国法律法规，例如国家反回扣和虚假索赔法，可能适用于涉及由包括私人保险公司在内的非政府第三方付款人报销的医疗保健项目或服务的销售或营销安排和索赔；
•一些州法律要求生物技术公司遵守生物技术行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，并可能要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和其他价值转移或营销支出相关的信息；和
•一些州法律要求生物技术公司报告某些药品产品的定价信息；一些州和地方法律要求注册或药品销售代表。
努力确保我们目前和未来与第三方的业务安排将遵守适用的医疗保健法律和法规将涉及持续的大量成本。有可能
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政府当局将得出结论，我们的商业行为可能不符合涉及适用的欺诈和滥用的当前或未来法规、法规或判例法或其他医疗保健法律法规。如果我们的运营被发现违反任何这些法律或可能适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、非法所得、监禁、被排除参与政府资助的医疗保健计划，例如医疗保险和医疗补助、诚信监督和报告义务、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益以及我们业务的缩减或重组。抵御任何此类行动可能代价高昂、耗时，并可能需要大量财政和人员资源。因此，即使我们成功抵御可能对我们提起的任何此类诉讼，我们的业务也可能受到损害。此外，如果我们希望与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。
最近颁布的立法、未来的立法和医疗改革措施可能会增加我们将候选产品商业化的难度和成本，并可能影响我们可能设定的价格。
在美国和一些外国司法管辖区，已经并且我们预计将继续存在一些立法和监管变化以及对医疗保健系统的拟议变化，包括成本控制措施，这些措施可能会减少或限制新批准的药物的覆盖范围和报销，并影响我们以盈利方式销售我们获得上市批准的任何候选产品的能力。特别是，美国联邦和州两级已经并将继续采取多项举措，寻求降低医疗保健成本并提高医疗保健质量。
例如，2010年3月，美国颁布了《患者保护和平价医疗法案》（简称ACA），该法案实质上改变了医疗保健由政府和私人保险公司共同出资的方式，并对制药行业产生了重大影响。对我们的候选产品具有重要意义的ACA条款规定，对任何制造或进口特定品牌处方药和生物制剂的实体收取不可扣除的年度费用；将制造商的Medicaid回扣责任扩大到分配给参加Medicaid管理式医疗组织的个人的涵盖药物；扩大了有资格参加340B计划的实体；增加了制造商根据Medicaid药物回扣计划必须支付的法定最低回扣；成立了一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项并进行比较临床有效性研究，以及为此类研究提供资金；并在CMS建立了一个医疗保险和医疗补助创新中心，以测试创新的支付和服务提供模式，以降低医疗保险和医疗补助支出。
自该法案颁布以来，一直有行政、司法和国会对ACA的某些方面提出质疑，而在2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提起的最近一次司法质疑，但没有具体裁定该《TERM2》的合宪性。因此，ACA将以目前的形式继续有效。
此外，自《ACA》颁布以来，还提出了其他立法变更建议并获得通过。这些变化包括对医疗保险支付给提供者的总额削减，该措施于2013年4月1日生效，由于随后对该法规进行了立法修订，将一直有效到2032年。2013年1月2日，《2012年美国纳税人救济法案》签署成为法律，除其他外，该法案减少了对包括医院在内的几家医疗服务提供者的医疗保险支付，并将政府追回对提供者的超额支付的诉讼时效期限从三年增加到五年。2021年3月11日，《2021年美国救援计划法案》签署成为法律，取消了法定的医疗补助药品回扣上限，截至2024年1月1日。该回扣此前的上限为药品平均制造商价格的100%。
此外，最近政府对制造商为其已上市产品定价的方式进行了更严格的审查，这导致了几次国会调查，并提出并颁布了联邦和州立法，除其他外，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对医药产品的计划报销方法。
最重要的是，2022年8月，拜登总统签署了《2022年通胀削减法案》（IRA），使其成为法律。这项法规标志着自2010年通过ACA以来，国会就制药行业采取的最重大行动。除其他外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判，可以谈判的价格有上限；强制
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联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分下的回扣，以惩罚价格上涨超过通货膨胀（首次于2023年到期）；重新设计联邦医疗保险D部分福利（从2024年开始）；并以新的制造商折扣计划（从2025年开始）取代D部分覆盖缺口折扣计划。康哲药业公布了首批十种药品的谈判价格，将于2026年首次生效，并公布了后续15种药品的谈判名单。爱尔兰共和军允许美国卫生与公众服务部（HHS）部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。随着这些计划的实施，HHS已经并将继续发布和更新指导意见，尽管医疗保险药品价格谈判计划目前面临法律挑战。虽然IRA对制药行业的影响尚不能完全确定，但很可能是重大的。
美国个别州也越来越积极地实施旨在控制医药产品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。一些州还颁布立法，设立所谓的处方药可负担性委员会，最终可能试图对这些州的某些药品实施价格限制。此外，地区医疗保健当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将被纳入其医疗保健计划。此外，第三方付款人和政府当局对参考定价系统以及公布折扣和目录价格的兴趣有所增加。
我们预计，这些新法律和未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致医疗保险报销和其他医疗保健资金的额外减少、更严格的覆盖标准、新的支付方法以及我们收到的任何批准产品的价格的额外下行压力。医疗保险或其他政府项目报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。如果获得批准，实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们产生收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化。
我们打算参与医疗补助药品回扣计划和其他政府定价计划。如果我们未能遵守我们参与的任何项目下的报告和付款义务，我们可能会受到额外的报销要求、处罚、制裁和罚款，这可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。
医疗补助是联邦和州的一项联合计划，由各州为低收入和残疾受益人管理。参与Medicaid药品回扣计划（MDRP）的制造商有一定的价格报告义务，作为根据Medicaid和（如适用）Medicare Part B支付其承保门诊药品的条件。MDRP要求制造商每季度就其向Medicaid受益人分配并由州Medicaid计划支付的每个单位的承保门诊药品向州Medicaid计划支付回扣。回扣是基于制造商必须每月和每季度向联邦医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）报告的定价数据，CMS是管理MDRP和其他政府医疗保健计划的联邦机构。这些数据包括每种药物的平均制造商价格（AMP），就创新产品而言，包括最优价格，这通常表示在任何定价结构中，制造商向美国某些实体提供的最低价格，计算后包括所有销售和相关的回扣、折扣和其他价格优惠。医疗补助回扣由两部分组成，基本回扣和额外回扣，如果一种药物的AMP增长速度快于通货膨胀，就会触发这种回扣。如果制造商意识到其上一季度的MDRP政府价格报告提交不正确或由于重新计算定价数据而发生了变化，它必须在这些数据最初到期后最多三年内重新提交更正后的数据。如果制造商未能及时提供信息或被发现故意向政府提交虚假信息，可能会受到民事罚款和其他制裁，包括终止MDRP。如果CMS终止制造商参与MDRP所依据的制造商回扣协议，则将无法根据Medicaid或Medicare Part B为其承保的门诊药物提供联邦付款。如果我们参与MDRP，我们未能遵守MDRP价格报告和回扣支付义务可能会对我们的财务业绩产生负面影响。
就Medicare B部分而言，制药商必须按季度向CMS提供其根据B部分支付的药物或生物制品的平均销售价格（ASP）信息。ASP是根据法定定义的公式计算的，以及法规和法规解释由
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CMS。CMS使用这些信息来计算Medicare B部分支付率，它由ASP加上指定的百分比组成。B部分支付率是CMS向医疗保险受益人报销药物和生物制剂的提供者的金额。
爱尔兰共和军根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分规定了由价格上涨超过通货膨胀（首次于2023年到期）引发的回扣，如风险因素“最近颁布的立法、未来的立法和医疗改革措施可能会增加我们将候选产品商业化的难度和成本，并可能影响我们可能设定的价格，”中所述。医疗保险D部分回扣（如适用）将根据AMP数字计算，如果我们加入MDRP，我们将被要求根据MDRP报告。Medicare B部分回扣（如适用）将根据B部分支付率计算，而B部分支付率又基于报告的ASP数字。
联邦法律要求参与MDRP的任何公司也参与公共卫生服务局的340B药品定价计划，以便联邦资金可用于制造商在Medicaid和（如适用）Medicare Part B下的药品。我们打算参与340B计划，该计划由卫生资源和服务管理局（HRSA）管理，并将要求我们对获得批准的我们覆盖的门诊药品收取不超过340B“上限价格”的法定定义的覆盖实体。这些340B涵盖的实体包括各种社区卫生诊所和其他从公共卫生服务部门获得卫生服务赠款的实体，以及为低收入患者提供不成比例份额服务的医院。ACA将覆盖实体名单扩大，包括某些独立的肿瘤医院、重症接诊医院、农村转诊中心和唯一的社区医院，但对这些覆盖实体的“孤儿药”免征最高限价要求。340B上限价格是根据根据MDRP计算的覆盖门诊药物的AMP和回扣金额使用法定公式计算得出的，而一般情况下，受Medicaid价格报告和回扣责任约束的产品也受到340B上限价格计算和折扣要求的约束。如果我们参加340B计划，我们必须按季度向HRSA报告340B上限价格，而HRSA将这些价格发布给340B涵盖的实体。此外，HRSA已经敲定了关于计算340B最高价格的规定，以及对那些故意和故意对340B合格药物的涵盖实体多收费的制造商实施民事罚款的规定。HRSA还敲定了一项实施行政争议解决程序的修订法规，通过该程序，340B涵盖实体可以就多收费用向参与的制造商提出索赔，制造商可以通过该程序就340B涵盖实体从事非法转移或重复贴现340B药物的行为向其提出索赔。如果我们参加340B计划，我们未能遵守340B计划要求可能会对我们的财务业绩产生负面影响。如果我们加入340B计划，未来对平均制造商价格和医疗补助回扣金额的定义的任何额外变化都可能影响我们的340B上限价格计算，并对我们的财务业绩产生负面影响。
为了让任何候选产品（如果获得批准）在医疗补助和医疗保险B部分计划下由联邦资金支付并由某些联邦机构和受赠方购买，我们还打算参与美国退伍军人事务部（VA）、联邦供应计划（Federal Supply Schedule）或FSS定价计划。作为该计划的一部分，如果获得批准，我们将被要求根据FSS合同提供我们的产品以供采购，根据该合同，我们必须遵守标准的政府条款和条件，并向四个联邦机构（弗吉尼亚州、美国国防部或国防部、公共卫生服务局和美国海岸警卫队）收取不高于法定联邦最高限价或FCP的价格。FCP是基于非联邦平均制造商价格，或非FAMP，我们将被要求按季度和年度计算并向VA报告。根据适用法律，在与非FAMP备案相关的情况下，明知提供虚假信息可能会使制造商因每一项虚假信息而受到重大的民事罚款。FSS定价和订约义务还包含广泛的披露和认证要求。
我们还打算参与Tricare零售药房计划，根据该计划，我们将被要求向Tricare受益人支付通过Tricare零售药房网络分配的创新产品的使用的季度回扣。回扣按年度Non-FAMP和FCP的差额计算。我们将被要求在Tricare协议上列出我们的创新产品，以便它们有资格被DOD处方集纳入。如果我们参与该计划并就我们的FSS合同或Tricare协议向政府多收费用，无论是由于错误陈述的FCP还是其他原因，我们将被要求向政府退还差额。未能进行必要的披露和/或确定合同多收费用可能会导致根据《虚假索赔法》和其他法律法规对我们提出指控。意外向政府退款，并回应政府调查或
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如果我们加入该计划，执法行动将是昂贵和耗时的，并且可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。
个别州继续考虑并已立法限制医疗保健成本的增长，包括处方药和组合产品的成本。多个州或已实施或正在考虑实施药品价格透明度立法。这类法律对药品生产企业的要求包括计划涨价的提前通知、报告涨价金额和采取这种涨价考虑的因素、向开药人、购买者、国家机关的批发采购成本信息披露、新产品的通知和报告等。此类立法可能会限制某些药品的价格或支付，一些州被授权对未遵守药品价格透明度要求的制造商实施民事罚款或寻求其他执法机制，包括不及时、不准确或不完整地报告药品定价信息。
不同产品和方案的定价和回扣计算各不相同。计算很复杂，经常受到我们、政府或监管机构以及法院的解释。CMS、卫生与公众服务部监察长办公室和其他政府机构对据称未能及时或准确向政府报告这些数据的制造商进行了追查。政府机构也可能在方案解释、要求或参与条件方面做出改变，其中一些可能会对先前估计或支付的金额产生影响。如果我们参加了政府定价项目，我们无法向您保证，我们根据MDRP、340B项目、VA/FSS项目、Tricare零售药房项目和其他政府药品定价项目被要求提交的任何提交将不会被发现是不完整或不正确的。
如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担重大责任，并可能被要求限制我们产品的商业化。
由于我们的候选产品的临床试验，我们面临产品责任的固有风险，如果我们将候选产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们的候选产品涉嫌造成伤害或在产品测试、制造、营销或销售过程中被发现不合适，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能警告候选产品固有的危险、疏忽、严格责任和违反保证的指控。临床试验参与者、患者或其他使用、管理或销售未来可能获得批准的产品的人可能会向我们提出索赔。也可以根据州消费者保护法提出索赔。
如果我们不能成功地针对产品责任索赔进行抗辩，我们可能会承担重大责任或被要求限制或停止我们产品的商业化。即使是成功的防御，也需要大量的财政和管理资源。无论案情或最终结果如何，赔偿责任索赔都可能导致：
•对我们产品的需求减少；
•损害我们的声誉和重大负面媒体关注；
•临床试验参与者的退出；
•为相关诉讼辩护的费用；
•分流了我们管理层的时间和资源；
•向试验参与者或患者提供大量金钱奖励；
•产品召回、撤回或贴标签、营销或促销限制；
•重大的负面财务影响；
•无法将我们的候选产品商业化；和
•我们的股价下跌。
我们目前总共持有约1000万美元的产品责任保险。随着我们扩大临床试验或如果我们开始商业化我们的候选产品，我们可能需要增加我们的保险范围。保险范围越来越昂贵。我们无法以可接受的成本获得并保留足够的产品责任保险，以保护潜在的产品
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责任索赔可能会阻止或抑制我们候选产品的商业化。尽管我们将维持此类保险，但可能对我们提出的任何索赔都可能导致法院判决或和解，其金额未全部或部分由我们的保险承保，或超过我们保险承保范围的限制。我们的保单也会有各种除外责任，我们可能会受到我们没有承保范围的产品责任索赔。我们可能需要支付超出我们承保范围限制或不在我们保险范围内的任何由法院裁决或在和解中协商的金额，并且我们可能没有或无法获得足够的资本来支付这些金额。
我们的保单价格昂贵，只能保护我们免受一些业务风险，这将使我们面临重大的未投保责任。
我们并不为我们的业务可能遇到的所有类别的风险携带保险。我们目前维护的一些保单包括财产、一般责任、就业福利责任、商务汽车、工人赔偿、恶意入侵我们的电子系统、董事和高级职员、雇佣惯例、信托责任和产品责任保险。然而，我们不知道我们是否能够维持足够水平的保险。任何重大的未投保责任都可能要求我们支付大量款项，这将对我们的财务状况和经营业绩产生不利影响。
如果我们的任何获批产品导致或促成不良医学事件，我们和我们当前和未来的任何潜在合作者将被要求向监管机构报告，任何不这样做都将导致制裁，从而对我们的业务造成重大损害。
如果我们或我们当前和潜在的未来合作者成功地将我们的产品商业化，FDA和外国监管机构将要求我们和这些合作者报告有关不良医学事件的某些信息，如果这些产品可能已经导致或促成了这些不良事件。我们报告义务的时间将由我们意识到不利事件的日期以及事件的性质触发。我们和我们当前或潜在的未来合作者或CRO可能无法在规定的时间范围内报告不良事件。如果我们或我们当前或潜在的未来合作者或CRO未能遵守此类报告义务，FDA或外国监管机构可能会采取行动，包括刑事起诉、施加民事罚款、扣押我们的产品或延迟批准或批准未来的产品。
我们的业务，包括正在进行和计划中的临床试验和临床前研究，以及财务状况，都受到大流行病和流行性疾病带来的风险的影响。
未来的大流行病或其他公共卫生流行病，将带来重大的公共卫生和经济挑战，并可能像过去一样影响我们的员工、临床试验对象、医生和其他医疗保健提供者、社区和企业运营，以及美国和全球经济、供应链和金融市场。任何新冠疫情的死灰复燃或其变异的出现以及任何未来的大流行或流行病都可能造成中断，可能严重影响我们的业务、临床前研究、临床试验和财务状况，包括削弱我们在需要时筹集资金的能力。
大流行病或流行病的另一次爆发在多大程度上影响我们的结果，将取决于高度不确定和无法预测的未来发展，包括可能出现的有关病毒严重性和遏制其影响的行动的新信息。
此外，如果任何大流行病或流行疾病，对我们的业务和财务业绩产生不利影响，它还可能产生加剧本节中描述的许多其他风险的影响。
我们的业务可能会受到诉讼、政府调查和执法行动的影响。
我们目前在一个高度监管行业的多个司法管辖区开展业务，我们可能会因在美国或外国司法管辖区的各种事项而受到诉讼、政府调查和执法行动，包括但不限于知识产权、监管、产品责任、环境、举报人、虚假索赔、隐私、反回扣、反贿赂、证券、商业、就业和其他可能因开展我们的业务而产生的索赔和法律诉讼。任何认定我们的运营或活动不符合现有法律或法规的行为都可能导致处以罚款、民事和刑事处罚、公平补救措施，包括非法所得、禁令救济和/或其他
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对我们的制裁，以及对任何此类调查结果的补救可能会对我们的业务运营产生不利影响。
法律诉讼、政府调查和执法行动可能既昂贵又耗时。任何此类诉讼、调查或执法行动导致的不利结果可能会导致重大损害赔偿裁决、罚款、处罚、被排除在联邦医疗保健计划之外、医疗保健禁止、禁令救济、产品召回、声誉损害和我们的商业行为的修改，这可能对我们的业务和经营业绩产生重大不利影响。
我们的员工和独立承包商，包括主要调查员、CRO、顾问和供应商，可能会从事不当行为或其他不正当活动，包括不遵守监管标准和要求。
我们面临的风险是，我们的员工和独立承包商，包括主要调查员、CRO、顾问和供应商可能会从事不当行为或其他非法活动。这些当事方的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽行为或向我们披露未经授权的活动，这些行为违反了：（i）FDA的法律法规和其他类似的监管要求，包括那些要求向这些当局报告真实、完整和准确信息的法律，（ii）制造标准，包括cGMP要求，（iii）美国和国外的联邦和州数据隐私、安全、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规，或（iv）要求真实、完整和准确报告财务信息或数据的法律。受这些法律约束的活动还涉及对临床试验过程中获得的信息的不当使用或虚假陈述，在我们的临床前研究或临床试验中创建欺诈性数据或非法盗用药品产品，这可能会导致监管制裁并对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止这种活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或因未能遵守此类法律或法规而产生的其他行动或诉讼的影响。此外，我们还面临个人或政府可能指控此类欺诈或其他不当行为的风险，即使没有发生。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功捍卫自己或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务和财务业绩产生重大影响，包括但不限于施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、非法所得、可能被排除在参与医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、监禁、合同损害、名誉损害、利润减少和未来收益，如果我们受到企业诚信协议或类似协议的约束，以解决有关不遵守这些法律和限制我们运营的指控，则会产生额外的报告要求和监督，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。
我们可能会进行战略交易，这可能会影响我们的流动性，增加我们的开支，并对我们的管理层造成重大干扰。
我们可能会不时考虑战略交易，例如收购公司、资产购买以及知识产权、产品或技术的外包或在内许可。例如，我们与礼来和BMS有合作，据此，我们向他们授予了与某些目标相关的知识产权许可，并向他们发行了我们的某些证券。我们未来可能考虑的其他潜在交易包括各种业务安排，包括分拆、战略合作伙伴关系、合资、重组、资产剥离、业务合并和投资。任何未来的交易都可能增加我们的近期和长期支出，导致潜在的稀释性发行我们的股本证券，包括我们的普通股，或产生债务、或有负债、摊销费用或获得的进行中的研发费用，其中任何一项都可能影响我们的财务状况、流动性和经营业绩。未来的收购还可能要求我们获得额外的融资，这些融资可能无法以优惠的条件或根本无法获得。
这些交易可能永远不会成功，可能需要我们管理层投入大量时间和精力。此外，我们未来可能收购的任何业务的整合可能会扰乱我们现有的业务，并且可能是一项复杂、风险和代价高昂的努力，我们可能永远无法实现收购的全部收益。因此，尽管无法保证我们将进行或成功完成上述性质的任何额外交易，但任何额外交易
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我们这样做可能会对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景产生重大不利影响。
我们使用净经营亏损结转和其他税收属性的能力可能有限。
我们在历史上曾发生过大幅亏损，不指望在不久的将来实现盈利，也可能永远不会实现盈利。如果我们继续为税收目的或NOL产生损失，则此类NOL将结转以抵消未来的应税收入（如果有的话），直到此类未使用的损失到期（如果可能到期）。截至2024年12月31日，我们的联邦和州NOL分别约为2.494亿美元和4.393亿美元。
根据2017年《减税和就业法案》或经《冠状病毒援助、救济和经济安全法案》或《CARES法案》修改的《税法法案》，2017年12月31日之后期间产生的联邦NOL可以无限期结转，但只能用于抵消我们在2020年12月31日之后开始的年份的80%的应税收入。根据CARES法案，在2017年12月31日之后至2021年1月1日之前的纳税年度产生的NOL可结转至此类损失的纳税年度之前的五个纳税年度中的每一个。由于我们在截至2019年12月31日的纳税年度（这是我们的第一个公司纳税年度）中没有应税收入，我们预计CARES法案的此类条款不会与我们相关。目前尚不确定各州是否以及在何种程度上将遵守《税法》或《CARES法》。
此外，我们的NOL和其他税收属性受到美国国税局和州税务机关的审查和可能的调整。根据经修订的1986年《国内税收法》第382条或该法，如果我们公司的所有权发生某些累积变化，我们的联邦NOL可能会受到年度限制。根据《守则》第382条，如果一个或多个拥有至少5%公司股票的股东或股东群体在滚动三年期间内将其所有权增加超过其最低所有权百分比50个百分点，则通常会发生“所有权变更”。我们利用NOL和其他税收属性抵消未来应税收入或税收负债的能力可能会因所有权变更而受到限制，包括与我们于2020年6月完成的首次公开发行或IPO、我们随后的公开发行或任何未来发行相关的潜在变化。类似的规则可能适用于州税法。
通货膨胀可能对我们的业务和经营业绩产生不利影响.
2021-2024年，美国经济经历了实质性的通胀水平。地缘政治发展的影响，例如乌克兰和中东的冲突，可能会继续增加近期和长期经济活动前景的不确定性，包括对通胀的任何影响。通货膨胀的增加提高了我们的商品、劳动力、材料和服务成本以及发展和经营我们的业务所需的其他成本，如果不能以合理的条件确保这些成本，可能会对我们的财务状况产生不利影响。此外，通胀上升，以及围绕地缘政治发展和全球供应链中断的不确定性，已经并可能在未来导致全球经济不确定性和利率环境的不确定性，这可能使我们更难获得额外融资、成本更高或更具稀释性。从历史上看，我们普通股的价格一直对利率环境的实际或预期变化高度敏感。未能充分应对这些风险可能会对我们的财务状况、经营业绩或现金流产生重大不利影响。
与我们的知识产权相关的风险
如果我们无法为我们的治疗方案和我们开发的其他专有技术获得和维持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的产品和技术，我们成功地将我们的治疗方案和我们可能开发的其他专有技术商业化的能力可能会受到不利影响。
我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家就我们的治疗方案和我们可能开发的其他专有技术获得和维持专利保护的能力。我们寻求保护我们的专有地位，部分是通过在美国和国外提交与我们的治疗方案和我们可能开发的其他专有技术相关的专利申请。如果我们无法就我们的治疗方案和我们可能开发的其他专有技术获得或维持专利保护，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到重大损害。
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美国和其他国家的专利法或其解释的变化可能会削弱我们保护我们的发明、获得、维护和执行我们的知识产权的能力，更广泛地说，可能会影响我们的知识产权的价值或缩小我们的保护范围。我们无法预测我们目前正在寻求的专利申请是否会在任何特定司法管辖区作为专利发布，或者任何已发布专利的权利要求是否会针对竞争对手或其他第三方提供足够的保护。
专利起诉过程昂贵、耗时且复杂，我们可能无法以合理的成本或及时提交、起诉、维持、执行或许可所有必要或可取的专利申请。也有可能我们无法及时识别我们研发产出的可专利方面以获得专利保护。尽管我们与有权获得我们研发产出的机密或可专利方面的各方（例如我们的员工、企业合作者、外部科学合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方）签订了保密和保密协议，但这些各方中的任何一方都可能违反协议并在提交专利申请之前披露此类产出，从而危及我们寻求专利保护的能力。此外，我们获得和维持有效和可执行专利的能力取决于我们的发明与现有技术之间的差异是否允许我们的发明比现有技术具有专利权。
此外，科学文献中发现的出版物往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才公布，或者在某些情况下根本不公布。因此，我们无法确定我们或我们的许可人是第一个做出我们拥有或许可的任何专利或未决专利申请中声称的发明的人，或者我们或我们的许可人是第一个申请此类发明的专利保护的人。生物技术和制药公司的专利地位一般具有高度不确定性，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是众多诉讼的对象。因此，我国专利权的签发、范围、有效性、可执行性和商业价值具有很大的不确定性。我们的专利申请可能不会导致专利被颁发，以保护我们的治疗方案和我们可能开发的其他专有技术，或有效地阻止其他人将具有竞争力的技术和产品商业化。
此外，在专利被授予之前，专利申请中的权利要求覆盖范围可以显着减少。即使我们的专利申请作为专利发布，它们可能不会以将为我们提供任何有意义的保护、阻止竞争对手或其他第三方与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势的形式发布。从我们的专利申请中发出的任何专利可能会被第三方质疑、缩小范围、规避或作废。因此，我们不知道我们的治疗方案和其他专有技术是否将受到有效和可执行专利的保护或继续受到保护。即使专利被授予，我们的竞争对手或其他第三方可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避专利，这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。此外，考虑到我们的治疗方案和最终候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护候选产品的专利可能会在此类候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的知识产权可能无法为我们提供充分的权利，以排除他人将与我们相似或相同的产品商业化。
专利的颁发对于其发明人、范围、有效性或可执行性没有定论，我们的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到质疑。我们可能会受到向美国专利商标局或美国专利商标局提交的现有技术的第三方发行前提交，或卷入异议、派生、撤销、复审、授权后和当事人间审查，或其他对我们的专利权提出质疑的类似程序。任何此类提交、程序或诉讼中的不利裁定可能会缩小我们的专利权的范围，或使其无效或无法执行，允许第三方将我们的治疗方案和我们可能开发的其他专有技术商业化并与我们直接竞争，而无需向我们付款，或导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。此类诉讼还可能导致大量成本，并需要我们的科学家和管理层投入大量时间，即使最终结果对我们有利。
我们可能无法在全世界保护我们的知识产权和所有权。
就我们的治疗方案和我们可能在世界所有国家开发的其他专有技术申请、起诉和捍卫专利将是昂贵得令人望而却步的，并且
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外国法律可能无法像美国法律那样保护我们的权利。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实践我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可能会在我们未获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品，此外，可能会将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护但执法力度不如美国的地区。这些产品可能与我们的产品竞争，我们的专利或其他知识产权可能无法有效或足以阻止他们竞争。
许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权时遇到了重大问题。某些国家，特别是某些发展中国家的法律制度不赞成强制执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是那些与生物技术产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或普遍侵犯我们的知识产权和所有权的竞争产品的营销。此外，一些司法管辖区，如欧洲、日本和中国，对可专利性的标准可能高于美国，例如，包括要求原始专利申请中有文字支持的权利要求，以及限制使用原始专利申请中没有的证明数据。在这些更高的可专利性要求下，我们可能无法在某些司法管辖区获得足够的专利保护，即使在美国和其他司法管辖区可以获得相同或类似的专利保护。
在外国司法管辖区强制执行我们的知识产权和所有权的程序可能会导致大量成本，并转移我们对业务其他方面的努力和注意力，可能使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中胜诉，并且所判的损害赔偿或其他补救措施，如果有的话，可能没有商业意义。因此，我们在世界各地强制执行我们的知识产权和所有权的努力可能不足以从我们开发的知识产权中获得显着的商业优势。
许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利所有者可能会被迫向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利所有者可能拥有有限的补救措施，这可能会实质性地降低此类专利的价值。如果我们被迫就与我们业务相关的任何专利向第三方授予许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能会受到不利影响。
在欧洲，从2023年6月1日开始，欧洲的申请和专利可能会受到统一专利法院（Unified Patent Court，简称UPC）的管辖，除非他们明确选择退出。此外，欧洲的申请在获得专利后将拥有成为单一性专利的选择权，该专利将受UPC的管辖。这将给欧洲专利实践带来重大变化。由于UPC是一个新的实体，因此我们可能没有可依赖的适用先例，从而增加了UPC任何结果的不确定性。由于单一实体现在可以使一项欧洲专利无效，我们在某些情况下可能会选择退出UPC，在这种情况下，我们的每一项欧洲专利都需要在逐个国家的基础上受到质疑。
获得和维持我们的专利保护取决于遵守政府专利机构规定的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不遵守这些要求，我们的专利保护可能会减少或消除。
关于专利和申请的定期维护费、续期费、年金费以及其他各种政府费用将在我们拥有或许可的专利和申请的整个生命周期内支付给美国专利商标局和美国以外的各种政府专利机构。在某些情况下，我们依赖我们的许可合作伙伴支付美国和非美国专利机构应支付的这些费用。美国专利商标局和各种非美国政府机构要求在专利申请过程中遵守若干程序性、跟单、费用支付和其他类似规定。我们还依赖于我们的许可机构采取必要行动，以遵守关于我们的许可知识产权的这些要求。在有些情况下，可以根据适用规则通过支付滞纳金或其他方式来纠正疏忽造成的失误。然而，在某些情况下，不遵守可导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，潜在竞争对手可能会以相似或相同的产品或技术进入市场，这可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。
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美国专利法的变化可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护产品的能力。
美国专利法或专利法解释的变化可能会增加围绕专利申请的起诉以及已发布专利的执行或辩护的不确定性和成本。假设满足可专利性的其他要求，在2013年3月之前，在美国，第一个发明要求保护的发明的人有权获得专利，而在美国以外，第一个提交专利申请的人有权获得专利。
2013年3月后，根据2011年9月颁布的《Leahy-Smith美国发明法》或《美国发明法》，美国过渡到第一发明人归档制度，在该制度中，假设满足可专利性的其他要求，提交专利申请的第一发明人将有权获得一项发明的专利，无论是否有第三方是第一个发明所要求的发明。2013年3月之后在美国专利商标局提交专利申请的第三方，但在我们之前，因此可以被授予涵盖我们的一项发明的专利，即使我们在该发明被该第三方做出之前就已经做出了该发明。这将要求我们认识到从发明到提交专利申请的时间。由于美国和大多数其他国家的专利申请在提交后或直到发布之前的一段时间内是保密的，我们无法确定我们是第一个（i）提交与我们的治疗方案和我们可能开发的其他专有技术相关的任何专利申请或（ii）发明我们的专利申请中声称的任何发明的人。
《美国发明法》还包括一些影响专利申请被起诉方式的重大变化，也可能影响专利诉讼。其中包括允许第三方在专利起诉期间向美国专利商标局提交现有技术，以及由美国专利商标局管理的授权后程序攻击专利有效性的附加程序，包括授权后审查、当事人间审查和派生程序。由于美国专利商标局诉讼程序中的证据标准低于美国联邦法院使专利权利要求无效所必需的证据标准，第三方可能会在美国专利商标局诉讼程序中提供足以使美国专利商标局认为权利要求无效的证据，即使如果在地区法院诉讼中首先提出相同的证据不足以使权利要求无效。因此，第三方可能试图使用USPTO程序来使我们的专利权利要求无效，如果在地区法院诉讼中作为被告的第三方首先提出质疑，我们的专利权利要求本不会被无效。因此，《美国发明法》及其实施可能会增加围绕我们的专利申请的起诉以及从这些专利申请中发出的专利的执行或辩护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。
此外，公司在生物制剂和药品的开发和商业化方面的专利地位尤其不确定。美国最高法院近年来对几起专利案件作出了裁决，要么缩小了在某些情况下可获得的专利保护范围，要么削弱了专利所有者在某些情况下的权利。美国联邦法院、美国国会或美国专利商标局的裁决可能会如何影响我们专利权的价值，这是无法预测的。例如，美国最高法院在安进诉赛诺菲（2023）一案中裁定，功能主张属因未遵守《专利法》的使能要求而无效。此外，美国联邦巡回上诉法院近日发布了一项涉及专利期限调整、终局免责声明和明显类型双重专利交互作用的判决。这种事件的结合造成了专利的有效性和可执行性方面的不确定性，一旦获得。取决于美国国会、美国联邦法院和美国专利商标局未来的行动，有关专利的法律法规可能会以不可预测的方式发生变化，这可能会对我们现有的专利组合以及我们未来保护和执行我们的知识产权的能力产生重大不利影响。
已发布的专利涵盖我们的治疗方案和我们可能开发的其他专有技术，如果在法庭上或在美国或国外的行政机构面前受到质疑，可能会被认定无效或无法执行。
如果我们对第三方发起法律诉讼以强制执行涵盖我们的治疗方案和我们可能开发的其他专有技术的专利，被告可以反诉该专利无效或不可执行。在美国的专利诉讼中，指控无效或不可执行的被告反诉司空见惯。有效性质疑的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显性或不可实施性。不可执行性断言的理由可能是指某人与专利起诉有关
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在起诉时向美国专利商标局隐瞒相关信息，或作出误导性陈述。第三方可能会向美国或国外的行政机构提出质疑专利有效性或可执行性的索赔，即使是在诉讼范围之外。这类机制包括重新审查、授予后审查、当事人间审查、派生程序以及外国法域的同等程序（例如，异议程序）。此类诉讼可能会导致撤销、取消或修改我们的专利，使其不再涵盖我们的治疗方案和我们可能开发的其他专有技术。无效和不可执行的法律主张之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定不存在无效的现有技术，我们或我们的许可合作伙伴和专利审查员在起诉时对此并不知情。如果第三方在无效或不可执行的法律主张上胜诉，我们将至少失去对我们的治疗方案和我们可能开发的其他专有技术的专利保护的部分，也许是全部。这种专利保护的丧失将对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。
如果我们没有为我们的候选产品获得专利期限延长，我们的业务可能会受到重大损害。
根据我们可能开发的任何候选产品的任何FDA上市批准的时间、持续时间和具体情况，我们的美国专利申请中发布的一项或多项专利可能有资格根据1984年的药品价格竞争和专利期限恢复行动或Hatch-Waxman修正案获得有限的专利期限延长。Hatch-Waxman修正案允许将专利期限延长或PTE最长五年，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。PTE不能将专利的剩余期限延长至自产品获得批准之日起总计超过14年，只能延长一项专利并且只能延长涵盖已获批准的药物、使用它的方法或制造它的方法的权利要求。某些外国司法管辖区也有类似的专利期限恢复条款，以补偿监管审查导致的商业化延迟，例如在欧洲的补充保护证书或SPC下。
我们可能会受到对我们的专利和其他知识产权的发明权提出质疑的索赔。
我们可能会受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人对我们的专利权、商业秘密或其他知识产权有利益的索赔。例如，我们可能会因顾问或其他参与开发我们的治疗方案和我们可能开发的其他专有技术的人的义务冲突而产生发明权纠纷。可能需要进行诉讼，以抗辩这些和其他质疑发明权或我们的专利权、商业秘密或其他知识产权的索赔。如果我们未能为任何此类索赔进行辩护，除了支付金钱损失外，我们可能会失去宝贵的知识产权，例如对我们的治疗方案和我们可能开发的其他专有技术很重要的知识产权的独家所有权或使用权。即使我们成功地为此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致大量成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。上述任何情况都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。
如果我们无法保护我们的商业秘密的机密性，我们的业务和竞争地位将受到损害。
除了为我们的治疗方案和我们可能开发的其他专有技术寻求专利保护外，我们还依赖商业秘密和保密协议来保护我们未获得专利的专有技术、技术和其他专有信息，并保持我们的竞争地位。关于我们的AOC平台和开发计划，我们认为商业秘密和专有技术是我们重要的知识产权来源之一，包括我们在使用寡核苷酸和siRNA调节RNA过程、寡核苷酸药物递送技术和抗体偶联方面的广泛知识。商业秘密和专有技术可能很难保护。特别是，随着时间的推移，我们可能开发的与我们的AOC平台、开发计划和其他专有技术相关的商业秘密和专有技术可能会通过独立开发、发表描述方法的期刊文章以及在学术和行业中担任科学职务的人员的流动在行业内传播。
我们寻求保护这些商业秘密和其他专有技术，部分方式是与有权获得这些秘密的各方，例如我们的员工、企业合作者、外部科学合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问，签订保密和保密协议
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和其他第三方。我们亦与雇员及顾问订立保密及发明或专利转让协议。我们不能保证我们已经与可能拥有或已经获得我们的商业秘密或专有技术和工艺的每一方签订了此类协议。尽管做出了这些努力，但这些各方中的任何一方都可能违反协议并披露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，我们可能无法为此类违约行为获得足够的补救措施。强制执行当事人非法披露或盗用商业秘密的主张，难度大、费用高、耗时长，结局难料。此外，美国境内外的一些法院也不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密被竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发，我们将无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被披露给竞争对手或其他第三方或由其独立开发，我们的竞争地位将受到重大不利损害。
我们可能会受到第三方对我们的商业秘密拥有所有权权益的索赔。例如，我们可能会因我们的员工、顾问或参与开发我们的候选产品的其他人的义务冲突而产生纠纷。诉讼可能是必要的，以抗辩这些和其他质疑我们商业秘密所有权的索赔。如果我们未能为任何此类索赔进行辩护，除了支付金钱损失外，我们可能会失去宝贵的商业秘密权利，例如对我们的治疗方案和我们可能开发的其他专有技术很重要的商业秘密的独家所有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生重大不利影响。即使我们成功地为此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致大量成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。
我们可能无法通过收购和在许可中成功获得我们可能开发的任何候选产品的必要权利。
我们目前仅拥有涵盖我们治疗项目的知识产权。其他制药公司和学术机构也可能已经提交或正在计划提交可能与我们的业务相关的专利申请。为了避免侵犯这些第三方专利，我们可能认为有必要或谨慎地从这些第三方知识产权持有人那里获得此类专利的许可。然而，我们可能无法获得此类许可或以其他方式从第三方获得或获得许可我们认为对我们的治疗方案和我们可能开发的其他专有技术所必需的任何组合物、使用方法、工艺或其他知识产权。
第三方知识产权的许可或收购是一个竞争性领域，几家更成熟的公司可能会采取战略，许可或收购我们认为有吸引力或必要的第三方知识产权。这些老牌企业由于其规模、资本资源以及更大的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。此外，认为我们是竞争对手的公司可能不愿意将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以允许我们从投资中获得适当回报或根本无法获得许可或获得第三方知识产权的条款。如果我们无法成功获得所需的第三方知识产权的权利或维持我们拥有的现有知识产权，我们可能不得不放弃开发相关计划或候选产品，这可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。
我们可能会受到以下索赔：我们的雇员、顾问或顾问错误地使用或披露其现任或前任雇主的所谓商业秘密，或声称对我们视为我们自己的知识产权拥有所有权的索赔。
我们的一些员工、顾问和顾问目前或以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和顾问不会在他们的工作中为我们使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到声称我们或这些个人使用或披露了任何此类个人现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息的索赔。为了抗辩这些索赔，可能需要进行诉讼。如果我们未能为任何此类索赔进行辩护，除了支付金钱损失外，我们可能会失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地为此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致大量成本，并分散我们管理层的注意力。
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此外，虽然我们的政策是要求可能参与知识产权构想或开发的员工和承包商执行将此类知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法与实际上构想或开发我们认为属于我们自己的知识产权的每一方执行此类协议。知识产权的转让可能不会自动执行，或者转让协议可能被违反，我们可能会被迫向第三方提出索赔，或者为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们认为属于我们的知识产权的所有权。此类索赔可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。
针对我们或我们的合作者的知识产权侵权、盗用或其他侵权行为的第三方索赔可能会阻止或延迟我们的治疗方案和我们可能开发的其他专有技术的开发和商业化。
我们的商业成功部分取决于我们避免侵犯、盗用和以其他方式侵犯第三方的专利和其他知识产权的能力。生物技术和制药行业存在大量涉及专利和其他知识产权的复杂诉讼，以及质疑专利的行政诉讼，包括在美国专利商标局或反对之前的干涉、派生和复审程序以及外国司法管辖区的其他类似程序。如上所述，最近，由于美国法律被称为专利改革的变化，包括当事人间审查和授权后审查在内的新程序也开始实施。如上所述，这一改革为未来挑战我们专利的可能性增加了不确定性。
在我们正在商业化或计划将我们的治疗方案商业化以及我们正在开发其他专有技术的领域中，存在着许多第三方拥有的美国和外国已发布的专利和未决专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和更多专利的发布，我们的治疗方案和商业化活动可能会引起侵犯他人专利权的索赔的风险增加。我们无法向您保证，我们的治疗方案和我们可能开发的其他专有技术不会侵犯第三方拥有的现有或未来专利。我们可能不知道已经发布的专利，以及第三方，例如我们正在开发治疗方案领域的竞争对手，可能会声称受到我们的侵犯。也有可能，我们知道的第三方拥有的专利，但我们认为我们没有侵权或我们认为我们对任何专利侵权索赔有有效抗辩，可能会被我们认定为侵权。在不同国家颁发的相应专利有不同的覆盖范围，这并不罕见，这样在一个国家第三方专利不构成实质性风险，但在另一个国家，相应的第三方专利可能会对我们的计划产品构成实质性风险。因此，我们监测相关医药市场的第三方专利。此外，由于专利申请可能需要很多年才能发布，因此可能会有当前待决的专利申请可能会导致我们可能侵权的已发布专利。可公开获得的生成型人工智能（AI）资源也存在公司可能无意中获得、合并或使用第三方知识产权的风险。
如果任何第三方声称我们侵犯了他们的专利或我们以其他方式未经授权使用了他们的专有技术并对我们发起诉讼，即使我们认为此类索赔没有依据，有管辖权的法院可以认定此类专利是有效的、可执行的并且被我们侵犯。在这种情况下，除非我们根据适用专利获得许可，或者直到此类专利到期或最终被确定为无效或不可执行，否则此类专利的持有者可能会阻止我们将侵权产品或技术商业化的能力。这样的许可证可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得。即使我们能够获得许可，许可可能会迫使我们支付许可费或特许权使用费或两者兼而有之，并且授予我们的权利可能是非排他性的，这可能导致我们的竞争对手获得相同的知识产权。如果我们无法以商业上合理的条款获得第三方专利的必要许可，我们可能无法将侵权产品或技术商业化，或者此类商业化努力可能会被严重延迟，这反过来可能会严重损害我们的业务。
为侵权索赔辩护，无论其优点如何，都将涉及大量诉讼费用，并将大量转移管理层和其他员工资源与我们的业务，并可能影响我们的声誉。如果对我们的侵权索赔成功，我们可能会被禁止进一步开发或商业化侵权产品或技术。此外，我们可能需要支付大量的损害赔偿，包括三倍的损害赔偿和故意侵权的律师费，从第三方获得一个或多个许可，支付版税和/或重新设计我们的侵权产品或技术，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。在那种情况下，我们将无法
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进一步开发和商业化我们的候选产品或技术，这可能会严重损害我们的业务。此外，我们无法预测是否会提供任何所需的许可证，或者是否会以商业上合理的条款提供。如果我们无法获得许可，我们可能无法进一步开发我们的候选产品并将我们的产品商业化，如果获得批准，这可能会严重损害我们的业务。即使我们能够获得许可，许可可能会迫使我们支付许可费或特许权使用费或两者兼而有之，并且授予我们的权利可能是非排他性的，这可能导致我们的竞争对手获得相同的知识产权。最终，如果由于实际或威胁的专利侵权索赔，我们无法以可接受的条款获得许可，我们可能会被阻止将产品商业化，或者被迫停止我们业务运营的某些方面。
从事针对第三方指控侵犯专利和其他知识产权的诉讼辩护是非常昂贵的，特别是对于我们这样规模的公司而言，而且非常耗时。我们的一些竞争对手可能能够比我们更有效地承受诉讼或行政诉讼的成本，因为我们拥有更多的财政资源。专利诉讼和其他诉讼程序也可能会消耗大量的管理时间。专利诉讼或其他程序的发起和继续产生的不确定性可能会损害我们在市场上的竞争能力。上述任何情况的发生都可能对我们的业务、财务状况或经营业绩产生重大不利影响。
我们未来可能会就第三方专利提起无效诉讼。法律主张无效后的结果是不可预测的。即使解决得对我们有利，这些法律诉讼也可能导致我们产生大量费用，并可能分散我们的技术和管理人员对其正常责任的注意力。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼可能会大幅增加我们的经营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来充分进行这类诉讼。其中一些第三方可能能够比我们更有效地承担此类诉讼的费用，因为它们拥有更多的财政资源。如果我们在专利诉讼中没有胜诉，第三方可能会针对我们的候选产品提出专利侵权索赔。
我们可能会卷入诉讼，以保护或执行我们的专利和其他知识产权，这可能是昂贵、耗时和不成功的。
第三方，例如竞争对手，可能会侵犯我们的专利权。在侵权诉讼中，法院可以裁定我们拥有的专利无效或者不可执行或者以该专利不涵盖所涉技术为由拒绝阻止对方使用所涉发明。此外，我们的专利权可能会涉及发明人、优先权或有效性纠纷。反击或抗辩这类索赔可能既昂贵又耗时。任何诉讼程序中的不利结果都可能使我们的专利权面临被无效或狭义解释的风险。此外，由于知识产权诉讼所需的大量发现，存在我们的一些机密信息可能因在这类诉讼期间披露而受到损害的风险。
即使以有利于我们的方式解决，与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序可能会导致我们产生大量费用，并可能分散我们的人员对其正常责任的注意力。此外，可能会公开宣布听证会、动议或其他临时程序或发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能会大幅增加我们的经营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财务或其他资源来充分进行此类诉讼或诉讼。我们的一些竞争对手可能能够比我们更有效地承受此类诉讼或诉讼的成本，因为他们拥有更多的财务资源以及更成熟和发达的知识产权组合。专利诉讼或其他程序的发起和继续产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。
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如果我们的商标和商品名称没有得到充分保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场建立名称识别，我们的业务可能会受到不利影响。
我们的注册或未注册商标或商号可能会被质疑、侵权、规避或宣布为通用或被确定为侵犯其他标记。在商标注册程序期间，我们可能会收到美国专利商标局或其他外国司法管辖区拒绝我们的申请。尽管我们有机会对这些拒绝作出回应，但我们可能无法克服这些拒绝。此外，在美国专利商标局和许多外国司法管辖区的类似机构中，第三方有机会反对未决的商标申请，并寻求撤销注册商标。可能会针对我们的商标提起异议或撤销程序，这些程序可能无法在此类程序中继续存在。此外，我们在美国提议与我们的候选产品一起使用的任何名称都必须获得FDA的批准，无论我们是否已经注册，或申请将其注册为商标。欧洲也有类似的要求。FDA通常会对提议的产品名称进行审查，包括评估与其他产品名称混淆的可能性。如果FDA或外国司法管辖区的同等行政机构反对我们提议的任何专有产品名称，我们可能会被要求花费大量额外资源，以努力确定一个合适的替代名称，该名称符合适用的商标法，不侵犯第三方的现有权利，并为FDA所接受。此外，在许多国家，拥有和维护商标注册可能无法对高级商标所有人随后提出的侵权索赔提供充分的抗辩。
我们可能无法保护我们对这些商标和商号的权利，我们需要在我们感兴趣的市场中建立潜在合作伙伴或客户之间的名称识别。有时，竞争对手或其他第三方可能采用与我们相似的商号或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，可能存在其他注册商标或商标的所有者提出的包含我们注册或未注册商标或商号变体的潜在商号或商标侵权索赔。从长期来看，如果我们无法根据我们的商标和商号建立名称识别，那么我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护我们与商标、商号、域名或其他知识产权相关的所有权的努力可能是无效的，可能会导致大量成本和资源转移，并可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响。
知识产权并不一定能解决所有潜在威胁。
我们的知识产权提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权有局限性，可能无法充分保护我们的业务或允许我们保持竞争优势。例如：
•其他人可能能够制造与我们的候选产品相似的产品或使用我们许可或可能拥有的专利权利要求未涵盖的类似技术；
•我们可能不是第一个做出我们当前或未来专利申请所涵盖的发明的人；
•我们可能不是第一个提交涵盖我们发明的专利申请的人；
•他人可自主开发同类或替代技术或复制我们的任何技术，不侵犯我们的知识产权；
•有可能我们现在或未来的专利申请不会导致已发布的专利；
•从我们当前或未来的专利申请中发出的任何专利可能被认定为无效或无法执行，包括由于我们的竞争对手或其他第三方提出的法律挑战；
•我们的竞争对手或其他第三方可能会在我们没有专利权的国家开展研发活动，然后利用从这些活动中获得的信息开发有竞争力的产品，在我们的主要商业市场上销售；
•我们可能不会开发额外的可申请专利的专有技术；
•他人的专利可能会损害我们的业务；以及
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•我们可能会选择不申请专利保护，以维护某些商业秘密或专有技术，第三方随后可能会提交涵盖此类知识产权的专利申请。
通过政府资助的项目发现的知识产权可能会受到联邦法规的约束，例如“进军”权利、某些报告要求以及对美国公司的偏好。遵守此类法规可能会限制我们的独家权利，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。
虽然我们目前不拥有通过使用美国政府资助产生的已发布专利或未决专利申请，但我们的许可专利和Fred Hutchinson癌症中心的专利申请是通过使用美国政府资助或赠款产生的。根据1980年的《Bayh-Dole法案》，美国政府对由政府资助开发的发明拥有一定的权利。2023年12月8日，美国国家标准与技术研究院（NIST）向公众发布了《关于考虑行使进军权利（指导）的机构间指导框架草案》，以征求意见。该指南代表了第一个联邦框架，其中明确规定价格可以成为考虑政府是否可以根据35 U.S.C. 200 et seq.（Bayh-Dole）行使其进军权力的一个因素。这些美国政府进军权利包括一项非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可，可将发明用于任何政府目的。此外，美国政府有权在某些有限的情况下要求我们向第三方授予这些发明中的任何一项的排他性、部分排他性或非排他性许可，前提是它确定：（1）未采取充分步骤将该发明商业化；（2）政府行动是满足公众健康或安全需求所必需的；或（3）政府行动是满足联邦法规下的公共使用要求所必需的，也称为进军权利。如果美国政府对我们未来通过使用美国政府资助或赠款产生的知识产权行使其进军权利，我们可能会被迫许可或再许可我们开发的知识产权或我们以对我们不利的条款许可的知识产权，并且无法保证我们会因行使这些权利而获得美国政府的赔偿。如果受赠方未向政府披露发明或未在规定期限内提出注册知识产权的申请，美国政府也有权取得这些发明的所有权。根据政府资助的计划产生的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这些要求可能需要我们花费大量资源。此外，美国政府要求，任何体现任何这些发明或通过使用任何这些发明而生产的产品，基本上都在美国制造。如果知识产权的所有者或受让人能够证明已做出合理但未成功的努力，以类似的条款向可能在美国大量生产的潜在被许可人授予许可，或者在这种情况下国内生产在商业上不可行，则提供资金的联邦机构可以放弃对美国工业的这种偏好。这种对美国工业的偏好可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。
我们部分依赖于第三方许可的知识产权，我们的许可方可能并不总是以我们的最佳利益行事。如果我们未能遵守我们在知识产权许可项下的义务，如果许可被终止，或者如果出现有关这些许可的争议，我们可能会失去对我们的业务很重要的重大权利。
我们在一定程度上依赖于他人许可的专利、专有技术和专有技术。我们对此类专利、专有技术和专有技术的许可可能不会在所有相关使用领域和我们未来可能希望开发或商业化我们的产品的所有地区提供排他性权利。我们向他人许可专利、专有技术和专有技术的协议很复杂，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。
例如，我们与阿尔伯塔大学签署了一项全球独家许可，据此，我们为用于DMD和未来候选产品的Exon 51跳过AOC的关键专利申请进行了许可。如果我们未能遵守任何许可协议项下的义务，我们的许可人可能有权终止我们的许可，在这种情况下，我们将无法开发或销售这些协议项下许可的知识产权所涵盖的技术或产品候选者。此外，我们可能需要从我们现有的许可人和其他人那里获得额外的许可，以推进我们的研究或允许我们可能开发的候选产品商业化。有可能我们可能无法获得任何
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以合理的成本或合理的条款（如果有的话）获得额外的许可。在任何一种情况下，我们都可能被要求花费大量时间和资源来重新设计我们的技术、候选产品或制造它们的方法，或开发或许可替代技术，所有这些在技术或商业基础上都可能不可行。如果我们无法这样做，我们可能无法开发或商业化受影响的技术或候选产品。
如果我们或我们的许可人未能充分保护我们的许可知识产权，我们将候选产品商业化的能力可能会受到影响。我们对我们已获许可的专利和专利申请的维护、起诉和诉讼没有完全的控制权，并且可能对可能已获许可的未来知识产权的控制权有限。例如，我们不能确定我们的许可人的维护和起诉等活动已经或将在遵守适用的法律法规的情况下进行，或将导致有效和可执行的专利和其他知识产权。有可能我们的许可人的侵权诉讼或辩护活动可能没有我们自己进行的那么激烈，或者可能没有按照我们的最佳利益进行。
此外，解决可能出现的任何合同解释分歧可能会缩小我们认为是我们对相关专利、专有技术和专有技术的权利范围，或增加我们认为是我们在相关协议下的财务或其他义务。我们与我们的许可人之间可能出现的关于受许可协议约束的知识产权的争议可能包括以下方面的争议：
•许可协议项下授予的权利范围及其他解释相关问题；
•我们的技术和工艺是否以及在多大程度上侵犯了不受许可协议约束的许可人的知识产权；
•我们在合作开发关系下将专利和其他权利再许可给第三方的权利；
•我们在与我们的候选产品的开发和商业化相关的许可技术的使用方面的勤勉义务以及哪些活动满足了这些勤勉义务；和
•由我们的许可人和我们共同创造或使用知识产权而产生的发明和专有技术的所有权。
如果我们已许可的知识产权纠纷阻止或损害我们以可接受的条款维持当前许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的技术或候选产品并将其商业化。因此，我们的知识产权许可的任何终止或争议可能导致我们丧失开发和商业化我们的AOC平台或AOC产品的能力，或者我们可能失去其他重大权利，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。
例如，我们与某些第三方研究合作伙伴的协议规定，在我们的关系过程中开发的改进可能由我们或我们的第三方研究合作伙伴单独拥有，或由我们和第三方共同拥有。如果我们确定仅由研究合作伙伴或与我们合作的其他第三方拥有的此类改进的权利对于将我们的候选产品商业化或保持我们的竞争优势是必要的，我们可能需要从此类第三方获得许可，以便使用这些改进并继续开发、制造或营销我们的候选产品。我们可能无法以排他性、商业上合理的条款或根本无法获得此类许可，这可能会阻止我们将候选产品商业化，或让我们的竞争对手或其他人有机会获得对我们的业务很重要的技术。我们还可能需要我们知识产权的任何共同所有人的合作，以便对第三方强制执行此类知识产权，并且可能不会向我们提供此类合作。
我们可能无法通过收购和在许可中成功获得或维持对我们开发管道的产品组件和工艺的必要权利。
我们业务的增长可能部分取决于我们获得、许可或使用第三方所有权的能力。例如，我们的产品候选者可能需要特定的配方才能有效和高效地工作，我们可能会开发含有我们的化合物和先前存在的药物化合物的产品候选者，或者我们可能会被FDA或类似的外国监管机构要求提供与我们的产品候选者的伴随诊断测试或测试，其中任何一项都可能要求我们获得权利
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使用第三方持有的知识产权。此外，对于我们可能与第三方共同拥有的任何专利，我们可能会要求对此类共同所有人对此类专利的利益进行许可。我们可能无法从第三方获得或许可我们认为对我们的业务运营必要或重要的任何成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权。此外，我们可能无法以合理的成本或合理的条款（如果有的话）获得任何这些许可证。如果发生这种情况，我们可能需要停止使用那些第三方知识产权涵盖的成分或方法，并且可能需要寻求开发不侵犯这些知识产权的替代方法，这可能会带来额外的成本和开发延迟，即使我们能够开发这样的替代方法，这可能是不可行的。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，这意味着我们的竞争对手也可能获得许可给我们的相同技术的访问权限。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来开发或许可替代技术。
此外，我们有时会与学术机构合作，根据与这些机构的书面协议加速我们的临床前研究或开发。在某些情况下，这些机构为我们提供了一个选项，可以就该机构因合作而产生的技术权利的任何许可进行谈判。即使我们持有这样的选择权，我们也可能无法在规定的时间范围内或根据我们可以接受的条款与该机构谈判获得许可。如果我们无法做到这一点，该机构可能会将知识产权提供给其他人，这可能会阻碍我们追求我们项目的能力。
第三方知识产权的许可和获取是一个竞争性领域，可能比我们更成熟或拥有更多资源的公司也可能正在寻求战略，以许可或获取我们认为必要或有吸引力的第三方知识产权，以便将我们的候选产品商业化。由于规模、现金资源和更大的临床开发和商业化能力，更成熟的公司可能比我们有竞争优势。此外，认为我们是竞争对手的公司可能不愿意将权利转让或许可给我们。无法保证我们将能够成功完成这些类型的谈判并最终获得围绕我们可能寻求开发或营销的其他候选产品的知识产权的权利。如果我们无法成功获得所需的第三方知识产权的权利或维持我们拥有的现有知识产权，我们可能不得不放弃某些项目的开发，我们的业务财务状况、经营业绩和前景可能会受到影响。
我们、我们的合作者和我们的服务提供商可能会受到各种数据隐私和安全法律以及合同义务的约束，这可能会增加合规成本，而我们实际或据称未能遵守这些法律可能会使我们受到潜在的重大罚款或处罚、监管调查、负面宣传、责任或以其他方式损害我们的业务、运营结果和财务状况。
我们维护着大量敏感信息，包括与我们的临床前研究相关的机密业务和患者健康信息，并受制于有关此类信息的隐私和安全的法律法规。全球数据保护格局正在迅速发展，我们正在或可能会受到许多州、联邦和外国法律、要求和法规的约束，这些法律、要求和法规管理个人信息的收集、使用、披露、保留和安全，包括随着我们的业务继续扩大，或者如果我们在外国司法管辖区开展业务。在可预见的未来，实施标准和执法实践很可能仍然不确定，我们尚无法确定未来的法律、法规、标准或对其要求的看法可能对我们的业务产生的影响。这种演变可能会在我们的业务中造成不确定性，影响我们在某些司法管辖区的运营能力或收集、存储、转移使用和共享个人信息的能力，需要在我们的合同中接受更繁重的义务，导致责任或给我们带来额外成本。遵守这些法律法规和标准的成本很高，未来很可能还会增加。我们未能或被认为未能遵守联邦、州或外国法律或法规、我们的内部政策和程序或我们管理我们处理个人信息的合同，可能会导致负面宣传、政府调查和执法行动、第三方索赔以及我们的声誉受损，其中任何一项都可能对我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。
在美国，有许多联邦和州的数据隐私和安全法律法规规范个人信息的收集、使用、披露和保护，包括联邦和州的健康信息隐私法、安全漏洞通知法和消费者保护法。这些法律中的每一条都受到不同的解释，并且不断发展。例如，根据HIPAA和《健康信息技术促进经济和临床健康法》颁布的条例，除其他外，规定了与隐私、安全、传输和违规报告有关的某些标准
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个人可识别的健康信息。虽然我们不认为我们目前是作为HIPAA下的涵盖实体或商业伙伴行事，因此不受HIPAA的直接监管，但任何人可能会根据HIPAA的刑事条款直接或根据协助和教唆或共谋原则被起诉。因此，根据事实和情节，如果我们故意从HIPAA覆盖的医疗保健提供者或研究机构收到未满足HIPAA披露个人可识别健康信息要求的个人可识别健康信息，我们可能会面临重大刑事处罚。
美国联邦贸易委员会（FTC）也有权对在HIPAA合规方面误导客户、在隐私政策中对隐私和数据共享做出欺骗性声明、未能限制第三方使用个人健康信息、未能实施保护个人健康信息的政策或从事其他损害客户或可能违反FTC法案第5条的不公平做法的实体发起执法行动。即使HIPAA不适用，根据FTC的说法，未能采取适当措施保护消费者的个人信息安全可能构成违反《联邦贸易委员会法》第5（a）条的不公平行为或做法或影响商业。美国联邦贸易委员会期望一家公司的数据安全措施根据其持有的消费者信息的敏感性和数量、其业务的规模和复杂性以及提高安全性和减少漏洞的可用工具的成本而合理和适当。个人可识别的健康信息被认为是值得加强保障的敏感数据。
此外，某些州法律在某些情况下对与健康相关的信息和其他个人信息的隐私和安全进行管理，其中一些法律比HIPAA更严格，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。例如，CCPA要求处理加州居民个人信息的涵盖企业，除其他外：（i）向加州居民提供有关企业收集、使用和披露其个人信息的某些披露；（ii）接收并响应加州居民关于访问、删除和更正其个人信息的请求，或选择不披露其个人信息；（iii）与代表企业处理加州居民个人信息的服务提供商签订特定合同条款。可能需要额外的合规投资和潜在的业务流程变更。其他州也通过了类似的法律，并继续在州和联邦层面提出，反映出美国隐私立法更加严格的趋势。此类法律的颁布可能会有潜在的相互冲突的要求，这将使合规变得具有挑战性。如果我们受到HIPAA、CCPA或其他国内隐私和数据保护法律的约束或影响，因未能遵守这些法律的要求而产生的任何责任可能会对我们的财务状况产生不利影响。
我们在国外的业务也可能受到数据保护当局更多的审查或关注。例如，在欧洲，GDPR于2018年5月生效。GDPR管理在欧洲经济区内或在我们在欧洲经济区内活动的背景下收集、使用、披露、转移或以其他方式处理个人数据。此外，我们处理的有关临床试验参与者的一些个人数据是GDPR下的特殊类别或敏感个人数据，并受到额外的合规义务和当地法律的克减。除其他外，GDPR对个人数据的安全性和向主管国家数据处理当局通知数据处理义务提出了要求，改变了可以处理个人数据的合法基础，扩大了个人数据的定义并要求改变知情同意做法，以及对临床试验受试者和研究者的详细通知。此外，GDPR对受GDPR约束的个人数据向美国和欧盟委员会不承认具有“充分”数据保护法的其他司法管辖区的转移进行了监管，欧洲经济区与美国之间当前转移机制的效力和寿命仍不确定。2023年7月10日，欧盟委员会通过了与新的欧盟-美国数据隐私框架（DPF）相关的适当性决定，使DPF作为GDPR转移机制向根据DPF自我认证的美国实体有效。
GDPR对违规和违规行为处以巨额罚款（最高为2000万欧元或我们综合年度全球总收入的4%，以较高者为准）。除罚款外，违反GDPR可能会导致监管调查、声誉受损、命令停止或更改我们的数据处理活动、执行通知、评估通知（强制审计）和/或民事索赔，包括集体诉讼。GDPR还授予数据主体和消费者协会向监管机构提出投诉、寻求司法补救并就违反GDPR造成的损害获得赔偿的私人诉讼权利。此外，自2021年1月1日起，公司还必须遵守英国GDPR和经修订的2018年英国数据保护法，或一起遵守英国GDPR。英国GDPR
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在英国国家法律中保留GDPR。英国GDPR反映了GDPR下的罚款，例如，罚款最高为2000万欧元（1750万英镑）或全球营业额的4%，以较高者为准。2023年10月12日，英国对DPF的扩展生效（经英国政府批准），作为英国GDPR数据传输机制，向根据英国对DPF的扩展进行自我认证的美国实体进行传输。随着我们继续向其他外国和司法管辖区扩张，我们可能会受到可能影响我们开展业务方式的额外法律法规的约束。
我们预计，有关国际个人数据转移的现有法律复杂性和不确定性将继续存在。特别是，我们预计DPF充足决定将受到质疑，向美国和更普遍的其他司法管辖区的国际转移将继续受到监管机构加强的审查。随着监管机构发布关于个人数据输出机制的进一步指导，包括不能使用SCC的情况，和/或开始采取执法行动，我们可能会遭受额外的成本、投诉和/或监管调查或罚款，和/或如果我们无法在我们经营所在的国家和地区之间以及之间转移个人数据，这可能会影响我们提供服务的方式、我们相关系统和运营的地理位置或隔离，并可能对我们的财务业绩产生不利影响。遵守这些和任何其他适用的数据隐私和安全法律法规是一个严格和耗时的过程，我们可能需要建立额外的机制，确保在规定的时间范围内遵守新的数据保护规则。如果我们未能遵守任何此类法律或法规，我们可能会面临巨额罚款和处罚，这可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响。
我们使用开源软件可能会限制我们将候选产品商业化的能力。
我们对开源软件的使用可能会限制我们将候选产品商业化的能力。因此，当我们寻求将我们的平台用于商业上可用的产品时，我们可能会被要求根据不同的许可条款许可该软件，这可能无法以商业上合理的条款实现，如果有的话。如果我们无法以允许其用于商业目的的条款许可软件组件，我们可能会被要求更换这些软件组件，这可能会导致延迟、额外成本和额外的监管批准。
与使用第三方商业软件相比，使用和分发开源软件可能会带来更大的风险，因为开源许可机构通常不会就侵权索赔或软件代码的质量提供保证或其他合同保护。一些开源许可证包含的要求是，我们根据我们使用的开源软件类型，为我们创建的修改或衍生作品提供源代码。如果我们以某种方式将我们的专有软件与开源软件相结合，我们可以在某些开源许可下，被要求向公众发布我们专有软件的源代码。这可能会让我们的竞争对手以更少的开发努力和时间创造出类似的产品，最终可能会导致我们产品销售的损失。尽管我们监控了我们对开源软件的使用，但许多开源许可的条款并未得到美国法院的解释，存在这样的风险，即这些许可的解释方式可能会对我们将候选产品商业化的能力施加意想不到的条件或限制。我们可能被要求向第三方寻求许可，以便继续提供我们的候选产品、重新设计我们的候选产品或在无法及时完成重新设计的情况下停止销售我们的候选产品，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。
如果发生任何这些事件，它们可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。
与我们的普通股相关的风险
我们普通股股票的交易价格一直并且很可能继续高度波动，我们普通股的购买者可能会蒙受重大损失。
我们的股价一直而且很可能会继续高度波动。股票市场一般，特别是生物制药公司股票市场经历了极端波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种波动，投资者可能无法以或高于他们支付的价格出售他们的普通股。我们的市场价格
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普通股可能会受到本“风险因素”部分和许多其他因素的影响，包括：
•我们的临床试验和临床前研究的结果，以及我们的竞争对手或我们市场领域其他公司的试验结果；
•我们在正在进行和未来的临床试验中招募受试者的能力；
•我们的产品候选者的监管批准，或对其使用的特定标签适应症或患者群体的限制，或监管审查过程的变化或延迟；
•美国和外国的监管发展；
•医疗保健支付体系结构变化；
•我们开发、获取或许可更多候选产品的努力的成败；
•关于我们竞争对手的创新、临床试验结果、产品批准和其他发展；
•我们或我们的竞争对手关于重大收购、战略合作伙伴关系、合资企业或资本承诺的公告；
•制造、供应或分销延迟或短缺；
•我们与任何制造商、供应商、合作者或其他战略合作伙伴的关系发生任何变化；
•实现预期的产品销售和盈利能力；
•我们的财务业绩或被认为与我们相似的公司的财务业绩存在差异；
•生物制药板块市场行情及发布证券分析师报告或建议；
•我们普通股的交易量；
•无法获得额外资金；
•内部人士和股东出售我们的股票；
•一般经济、行业和市场情况，其他事件或因素，其中许多是我们无法控制的；
•关键人员的增补或离任；和
•针对我们的知识产权、产品责任或其他诉讼。
此外，在过去，随着生物制药公司股票市场价格的波动时期，股东曾对这些公司发起集体诉讼。如果对我们提起此类诉讼，可能会导致我们产生大量成本，并转移管理层的注意力和资源，这可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。
我们的普通股可能无法维持一个活跃、流动性和有序的市场。
我们无法保证我们将能够为我们的普通股维持一个活跃的交易市场。缺乏活跃的市场可能会削弱您在您希望出售股票时或以您认为合理的价格出售股票的能力。不活跃的市场也可能削弱我们通过出售股票筹集资金的能力，并可能削弱我们以股票作为对价收购其他业务或技术的能力，这反过来可能对我们的业务产生重大不利影响。
我们的执行官、董事和主要股东，如果他们选择一起行动，将继续有能力对提交给股东批准的所有事项产生重大影响。
截至2024年12月31日，我们的执行官、董事和5%以上的股东合计拥有约66%的已发行普通股。因此，这些人，共同行动，有能力对提交给我们董事会或股东的所有事项产生重大影响
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供批准，包括委任我们的管理层、选举和罢免董事及批准任何重大交易，以及我们的管理和业务事务。这种所有权集中可能会产生延迟、推迟或阻止控制权变更的效果，阻碍涉及我们的合并、合并、接管或其他业务合并，或阻止潜在收购方提出要约收购或以其他方式试图获得对我们业务的控制权，即使这样的交易会使其他股东受益。
我们目前不打算为我们的普通股支付股息，因此，您能否实现投资回报将取决于我们普通股价格的升值（如果有的话）。
我们从未就我们的普通股宣布或支付任何现金股息。我们目前预计，我们将保留未来收益，用于业务的发展、运营和扩张，并且预计在可预见的未来不会宣布或支付任何现金股息。此外，任何未来债务协议的条款都可能使我们无法支付股息。因此，对股东的任何回报将仅限于其股票的增值。不能保证我们的普通股股票会升值，甚至维持股东购买股票的价格。
我们的章程文件和特拉华州法律中的规定可能会阻止股东可能认为有利的收购，并可能导致管理层的盘踞。
我们经修订和重述的公司注册证书以及经修订和重述的章程包含的条款可能会显着降低我们对潜在收购方的股票价值，或在未经董事会同意的情况下延迟或阻止控制权变更或管理层变动。我们的章程文件中的规定包括以下内容：
•三年交错任期的分类董事会，这可能会延迟股东改变我们董事会多数成员的能力；
•董事选举不进行累积投票，限制了中小股东选举董事候选人的能力；
•我们董事会的专属权利，除非董事会授予股东这种权利，以选举一名董事填补因董事会扩大或董事辞职、死亡或被罢免而产生的空缺，这使股东无法填补我们董事会的空缺；
•要求至少66-2/3%有权投票的股份因故罢免董事的批准，禁止无故罢免董事；
•我们的董事会有能力授权发行优先股，并在没有股东批准的情况下确定这些股份的价格和其他条款，包括优先权和投票权，这可能会被用来显着稀释敌对收购方的所有权；
•我们的董事会在未获得股东批准的情况下更改我们经修订和重述的章程的能力；
•就采纳、修订或废除我们经修订及重列的附例或废除我们经修订及重列的公司注册证书中有关选举及罢免董事的规定所需的至少66-2/3%有权投票的股份的批准；
•禁止以书面同意的方式采取股东行动，这迫使股东行动必须在我们的股东年会或特别会议上采取；
•一项排他性诉讼地条款，规定特拉华州衡平法院将是某些诉讼和程序的排他性诉讼地；
•要求股东特别会议只能由董事会、我们的董事会主席、我们的首席执行官或我们的总裁（在没有首席执行官的情况下）召集，这可能会延迟我们的股东强制考虑提案或采取行动的能力，包括罢免董事；和
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•股东必须遵守的提前通知和其他程序要求，以便向我们的董事会提名候选人或在股东大会上提出将采取行动的事项，这可能会阻止或阻止潜在的收购方进行代理征集以选举收购方自己的董事名单或以其他方式试图获得对我们的控制权。
我们还受《特拉华州一般公司法》第203条所载反收购条款的约束。根据第203条，公司一般不得与持有其股本15%或以上的任何持有人进行业务合并，除非该持有人已持有该股票三年，或除其他例外情况外，董事会已批准该交易。
我们经修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院将是我们与我们的股东之间几乎所有纠纷的专属法院，这可能会限制我们的股东就与我们或我们的董事、高级职员或雇员的纠纷获得有利的司法法院的能力。
我们经修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院是代表我们提起的任何派生诉讼或程序、任何声称违反信托义务的诉讼、任何根据特拉华州一般公司法、我们经修订和重述的公司注册证书或我们经修订和重述的章程对我们提出索赔的诉讼、或任何根据内政原则对我们提出索赔的诉讼的专属法院；但前提是，这一规定不适用于为执行《交易法》产生的义务或责任而提起的诉讼。此外，我们修订和重述的公司注册证书还规定，除非我们书面同意选择替代法院，否则美国联邦地区法院将是解决任何声称根据《证券法》产生的诉讼因由的投诉的唯一法院。这些选择法院地条款可能会限制股东在其认为有利于与我们或我们的董事、高级职员或其他雇员发生纠纷的司法法院提起索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高级职员和其他雇员的此类诉讼。然而，通过同意这一规定，股东将不会被视为放弃了我们对联邦证券法及其下的规则和条例的遵守。此外，其他公司的公司注册证书中类似的选择法院地条款的可执行性在法律诉讼中受到质疑，法院可能会认定这些类型的条款不适用或不可执行。如果法院在一项诉讼中发现我们经修订和重述的公司注册证书中的法院地条款选择不适用或不可执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。
一般风险因素
我们之前曾对财务报告内部控制中的一个重大缺陷进行了补救。如果我们在未来遇到额外的重大弱点或其他缺陷，或未能保持适当和有效的内部控制，我们编制准确和及时的财务报表的能力可能会受到损害，投资者可能会对我们的财务报告失去信心，我们普通股的交易价格可能会下降。
根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404节，我们的管理层必须报告我们对财务报告的内部控制的有效性，我们的独立注册会计师事务所也必须证明我们对财务报告的内部控制的有效性。管理我们的管理层评估我们对财务报告的内部控制所必须达到的标准的规则是复杂的，需要大量的文件、测试和可能的补救措施。如果我们或我们的审计师无法得出我们对财务报告的内部控制是有效的结论，投资者可能会对我们的财务报告失去信心，我们普通股的交易价格可能会下降。
结合我们对财务报告内部控制的年终评估，我们确定，截至2023年12月31日，我们没有保持对财务报告的有效内部控制，因为在与某些信息技术一般控制或ITGC的职责分离有关的内部控制设计方面存在重大缺陷。这些ITGC没有有效运作，以（i）限制对某些数据的访问和对其进行更改的能力，以及（ii）监测对此类数据的更改。虽然所确定的控制缺陷并未导致任何错报，但存在一种合理的可能性，即年度或中期财务报表和披露的重大错报本不会被阻止或
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及时发现。针对上述已确定的实质性弱点，我们已更改相关访问权限，以解决已知的职责分离问题，并更新了我们的访问审查控制，以包括额外的程序。在2024年第四季度，我们完成了对已实施控制的运行有效性的测试，发现它们是有效的。因此，我们得出的结论是，截至2024年12月31日，材料弱点已得到补救。然而，我们不能确定将来不会发生与这种物质弱点相同或不同的物质弱点。有关已确定的实质性弱点和我们已完成的补救努力的进一步讨论，请参阅项目9a，控制和程序。
我们无法向您保证，未来我们对财务报告的内部控制不会出现额外的重大弱点或重大缺陷。任何未能保持对财务报告的内部控制都可能严重阻碍我们准确报告财务状况、经营业绩或现金流量的能力。如果我们不能得出我们对财务报告的内部控制是有效的结论，或者如果我们的独立注册会计师事务所确定我们对财务报告的内部控制存在重大缺陷，投资者可能会对我们财务报告的准确性和完整性失去信心，我们普通股的市场价格可能会下跌，我们可能会受到纳斯达克、SEC或其他监管机构的制裁或调查。未能纠正我们对财务报告的内部控制方面的任何重大缺陷，或未能实施或维持上市公司所要求的其他有效控制制度，也可能会限制我们未来进入资本市场的机会。
我们和我们的任何第三方制造商或供应商可能会使用有效的化学制剂和危险材料，任何与这些材料的不当处理、储存或处置有关的索赔可能会耗费时间或成本高昂。
我们和我们的任何第三方制造商或供应商以及当前或潜在的未来合作者将使用生物材料、强效化学剂并可能使用危险材料，包括可能对人类健康和环境安全构成危险的化学品和生物剂及化合物。我们的运营以及我们的第三方制造商和供应商的运营也生产危险废物产品。联邦、州和地方法律法规管理这些材料和废物的使用、产生、制造、储存、处理和处置。遵守适用的环境法律法规可能代价高昂，当前或未来的环境法律法规可能会损害我们的产品开发努力。此外，我们无法消除这些材料或废物造成的意外伤害或污染风险。我们没有承保特定的生物或危险废物保险，我们的财产、伤亡和一般责任保险政策特别不包括因生物或危险废物暴露或污染而产生的损害和罚款。如果发生污染或伤害，我们可能会被追究损害赔偿责任或被处以超过我们资源的罚款，我们的临床试验或监管批准可能会被暂停。
尽管我们为员工因使用危险材料或其他工伤而受伤而可能产生的某些成本和费用维持工人赔偿保险，但该保险可能无法为潜在责任提供足够的保障。对于可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的有毒侵权索赔，我们不保有保险。
此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生大量成本，随着时间的推移，这些法律法规往往会变得更加严格。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。未能遵守这些法律法规还可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁或责任，这可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。
我们的信息技术系统，或我们的任何CRO、制造商、其他承包商或顾问或当前或潜在的未来合作者的信息技术系统，可能会出现故障或遭受安全漏洞，这可能会导致我们的产品开发计划的实质性中断。
美国联邦和各州及外国政府已通过或提出有关个人身份信息和其他与个人有关的数据的收集、分发、使用、安全和存储的法律、法规和要求，联邦和州消费者保护法正在适用，以执行与此类数据的收集、使用和传播相关的法规。在日常业务过程中，我们收集、存储、传输和以其他方式处理大量数据，包括但不限于专有商业信息、临床前和临床试验数据以及个人信息
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我们的员工和承包商。至关重要的是，我们必须以安全的方式这样做，以维护此类机密信息的机密性和完整性。尽管实施了安全措施，但我们的内部技术系统（包括基础设施）以及我们当前和任何未来的CRO和其他承包商、顾问和合作者的系统很容易受到计算机病毒和恶意软件（例如勒索软件）、错误配置、“错误”或其他漏洞、恶意代码、网络安全威胁（例如拒绝或服务等级攻击、网络攻击或互联网网络入侵、黑客攻击、网络钓鱼和其他社会工程攻击）、未经授权的访问或使用、自然灾害、恐怖主义、战争和电信和电力故障、员工盗窃或滥用、人为错误、欺诈以及复杂的民族国家和民族国家支持的行为者的攻击、损坏和中断。对信息技术系统的攻击越来越频繁、持续程度、复杂程度和强度都在增加，并且是由具有广泛动机和专门知识的复杂和有组织的团体和个人进行的。由于大流行后持续的混合工作环境，我们还可能因依赖互联网技术和继续远程工作的员工数量而面临更多的网络安全风险，这可能会为网络犯罪分子利用漏洞创造更多机会。此外，由于用于获得未经授权的访问或破坏系统的技术经常变化，并且经常在针对目标发射之前不被识别，我们可能无法预测这些技术或实施适当的预防措施。我们还可能遇到安全漏洞，这些漏洞可能会在很长一段时间内未被发现。即使被发现，由于攻击者越来越多地使用旨在规避控制、避免被发现以及删除或混淆法医证据的工具和技术，我们可能无法充分调查或补救事件或违规行为。也无法保证我们和我们的第三方服务提供商、战略合作伙伴、承包商、顾问、CRO和合作者的网络安全风险管理计划和流程，包括政策、控制或程序，将得到充分实施、遵守或有效保护我们的系统、网络和机密信息。
我们和我们的某些服务提供商不时受到网络攻击和安全事件的影响。虽然我们不认为我们迄今为止经历了任何重大的系统故障、事故或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营中断或导致未经授权披露或访问专有或敏感的个人身份信息，则可能导致我们的开发计划和业务运营的重大中断，无论是由于丢失、腐败或未经授权披露我们的商业秘密或其他类似的中断。一些联邦、州和外国法律、法规和要求包括公司有义务将涉及特定个人身份信息的安全漏洞通知个人，这可能是由于我们或我们的供应商、承包商或与我们建立战略关系的组织经历的漏洞造成的。
任何安全漏洞或其他事件，无论是真实的还是感知的，都可能影响我们的声誉，导致我们产生重大成本，包括法律费用，损害客户信心，损害我们向新市场的扩张，导致我们产生补救成本，或导致我们失去现有客户。例如，临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显着增加我们恢复或复制数据的成本。我们还依赖第三方来制造我们的候选产品，与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生重大不利影响。如果任何真实的或感知到的中断或安全漏洞影响我们的系统（或我们的第三方合作者、服务提供商、承包商或顾问的系统），或将导致丢失或意外、非法或未经授权访问、使用、发布或以其他方式处理个人身份信息，或损坏我们的数据或应用程序，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会承担责任，我们的候选产品的进一步开发和商业化可能会被延迟，我们可能会被处以巨额罚款，对任何不遵守某些隐私和安全法的行为的处罚或责任。对我们或第三方系统或机密信息的可用性、完整性或保密性的任何不利影响都可能导致法律索赔或诉讼（例如集体诉讼）、监管调查和执法行动、罚款和处罚、导致我们失去现有或未来客户的负面声誉影响，以及/或重大事件响应、系统恢复或补救以及未来的合规成本。此外，我们的保险范围可能不足以涵盖因我们的系统中断或破坏而可能导致的财务、法律、业务或声誉损失。有关与违反这些法律相关的潜在责任的进一步讨论，请参阅“风险因素——我们、我们的合作者和我们的服务提供商可能会受到各种数据隐私和安全法律以及合同义务的约束，这可能会增加合规成本，而我们实际或据称未能遵守这些法律可能会使我们受到潜在的重大罚款或处罚、监管调查、负面宣传、责任或以其他方式损害我们的业务、运营结果和财务状况。”
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业务中断可能会严重损害我们未来的收入和财务状况，并增加我们的成本和开支。
我们的运营可能会受到地震、电力短缺、电信故障、缺水、洪水、飓风、台风、火灾、极端天气条件、医疗流行病和其他自然或人为灾害或业务中断的影响，我们主要为此投保。
我们依赖第三方制造商来生产我们的候选产品。如果这些供应商的运营受到人为或自然灾害或其他业务中断的影响，我们获得候选产品临床供应的能力可能会受到干扰。此外，我们的公司总部位于美国加利福尼亚州圣迭戈的主要地震断层和火区附近，位于主要地震断层和火区附近并在某一地理区域得到巩固对我们的最终影响是未知的。任何这些业务中断的发生都可能严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和开支。
我们受到美国和某些外国进出口管制、制裁、禁运、反腐败法律和反洗钱法律法规的约束。遵守这些法律标准可能会损害我们在国内和国际市场上的竞争能力。我们可能会因违规行为而面临刑事责任和其他严重后果，这可能会损害我们的业务。
我们受制于出口管制和进口法律法规，包括美国出口管理条例、美国海关条例以及美国财政部外国资产管制办公室管理的各种经济和贸易制裁条例以及反腐败和反洗钱法律法规，包括经修订的1977年美国《反海外腐败法》、18 U.S.C. § 201所载的美国国内贿赂法规、美国《旅行法》、《美国爱国者法案》以及我们开展活动所在国家的其他州和国家反贿赂和反洗钱法律。反腐败法的解释范围很广，禁止公司及其雇员、代理人、CRO、承包商和其他合作者和合作伙伴直接或间接授权、承诺、提供、提供、索取或接受不当付款或任何其他有价值的东西给公共或私营部门的接受者。我们可能会聘请第三方在美国境外进行临床试验，一旦我们进入商业化阶段就在国外销售我们的产品，和/或获得必要的许可、许可、专利注册和其他监管批准。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和雇员有直接或间接的互动。我们可以为我们的雇员、代理人、CRO、承包商和其他合作者和合作伙伴的腐败或其他非法活动承担责任，即使我们没有明确授权或实际了解这些活动。任何违反上述法律法规的行为都可能导致巨额民事和刑事罚款和处罚、监禁、丧失进出口特权、取消资格、税务重新评估、违约和欺诈诉讼、名誉损害等后果。
此外，美国的出口管制法律和经济制裁禁止向美国制裁对象的国家、政府和个人提供某些产品和服务。由于其他国家的军事冲突，美国已经或可能实施的制裁可能会影响我们在此类制裁覆盖区域内的未来临床试验场所继续开展活动的能力。如果我们未能遵守进出口法规和此类经济制裁，可能会受到处罚，包括罚款和/或拒绝某些出口特权。这些进出口管制，以及经济制裁也可能对我们的供应链产生不利影响。
不稳定的市场和经济状况以及与金融机构有关的不利发展和相关的流动性风险可能会对我们的业务、财务状况和股价产生严重的不利影响。
全球信贷和金融市场不时经历极端波动和混乱，包括流动性和信贷供应严重减少、利率和通货膨胀率上升、消费者信心下降、经济增长下降、失业率上升以及经济稳定的不确定性。金融市场和全球经济也可能受到通货膨胀、军事冲突、恐怖主义或其他地缘政治事件的当前或预期影响的不利影响。美国和其他国家为应对此类冲突而实施的制裁，包括对俄罗斯及其盟友实施的制裁，也可能对金融市场和全球经济产生不利影响，受影响国家或其他国家的任何经济反措施都可能加剧市场和经济不稳定。此外，2023年，关闭金融机构并将其置于联邦接管
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存款保险公司（FDIC）造成了银行特有和更广泛的金融机构流动性风险和担忧。未来与特定金融机构或更广泛的金融服务行业有关的不利发展可能会导致整个市场的流动性短缺，削弱企业获得近期营运资金需求的能力，并造成额外的市场和经济不确定性。无法保证信贷和金融市场的进一步恶化以及对经济状况的信心不会发生。我们的一般业务策略可能会受到任何此类经济衰退、波动的商业环境或持续的不可预测和不稳定的市场状况的不利影响。如果当前的股票和信贷市场恶化，可能会使任何必要的债务或股权融资变得更加困难、成本更高、稀释性更强。未能及时以优惠条件获得任何必要的融资可能会对我们的增长战略、财务业绩和股价产生重大不利影响，并可能要求我们推迟或放弃临床开发计划。此外，我们目前的一个或多个服务提供商、制造商和其他合作伙伴可能无法在经济衰退中幸存下来，这可能会直接影响我们按期和按预算实现经营目标的能力。
税法的变化可能会影响我们未来的财务状况和经营业绩。
新的收入、销售、使用或其他税法、法规、规则、条例或条例可能随时颁布，或对我们不利的解释、变更、修改或适用，其中任何一项都可能对我们的业务运营和财务业绩产生不利影响。例如，美国政府可能会对企业实体的税收进行重大改革，其中包括永久提高企业所得税税率、提高适用于全球无形低税收入的税率并取消某些豁免，以及对某些类型的收入征收最低税项或附加税。目前没有提出具体的美国税收立法，这些变化被颁布或实施的可能性尚不清楚。我们目前无法预测这些变化是否会发生，如果会，最终会对我们的业务产生什么影响。如果这些变化对我们、我们的客户或我们的供应商产生负面影响，包括由于相关的不确定性，这些变化可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和现金流产生重大不利影响。
由于作为一家上市公司运营，我们产生了大量成本，我们的管理层需要投入大量时间来实施新的合规举措。
作为一家上市公司，我们产生了我们作为一家私营公司没有产生的重大法律、会计和其他费用。我们须遵守《交易法》的报告要求，除其他外，该要求要求我们就我们的业务和财务状况向SEC提交年度、季度和当前报告。此外，萨班斯-奥克斯利法案，以及随后美国证券交易委员会和纳斯达克为实施萨班斯-奥克斯利法案条款而采用的规则，对上市公司提出了重大要求，包括要求建立和维持有效的披露和财务控制，以及公司治理实践的变化。此外，根据2010年《多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法》，SEC在这些领域通过了额外的规则和规定，例如强制“薪酬发言权”投票和“薪酬与绩效”披露要求，我们必须遵守这些要求。股东激进主义、当前的政治环境以及当前高水平的政府干预和监管改革可能会导致大量新的法规和披露义务，这可能会导致额外的合规成本，并以我们目前无法预期的方式影响我们经营业务的方式。
适用于公众公司的规则和条例有所增加，并可能继续增加我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。如果这些要求转移了我们管理层和人员对其他业务关注的注意力，它们可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。增加的成本将减少我们的净收入或增加我们的净亏损，并可能要求我们减少业务其他领域的成本。例如，最近一段时间，获得董事和高级职员责任保险变得更加昂贵，我们可能需要继续承担大量成本以维持相同或相似的承保范围。我们无法预测或估计我们为响应这些要求可能产生的额外成本的金额或时间。这些要求的影响也可能使我们更难吸引和留住合格的人担任我们的董事会、董事会委员会或执行官。
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如果证券或行业分析师不发布研究或报告或发布有关我们业务的不利研究或报告，我们的股价和交易量可能会下降。
我们普通股的交易市场部分取决于证券或行业分析师发布的关于我们、我们的业务、我们的市场或我们的竞争对手的研究和报告。如果这些分析师停止对我们公司的覆盖，我们股票的交易价格将受到负面影响。如果覆盖我们的一位或多位分析师下调我们的股票评级，我们的股价很可能会下跌。如果这些分析师中的一个或多个停止覆盖我们或未能定期发布关于我们的报告，对我们股票的兴趣可能会减少，这可能会导致我们的股价或交易量下降。
我们可能会受到证券集体诉讼。
过去，证券集体诉讼往往是随着公司证券市场价格的下跌而对其提起的。这种风险对我们尤其相关，因为生物技术和生物制药公司近年来经历了重大的股价波动。如果我们面临这样的诉讼，可能会导致大量成本，并转移我们管理层的注意力和资源，这可能会损害我们的业务。
项目1b。未解决员工意见
没有。
项目1c。网络安全
我们制定并实施了一项网络安全风险管理计划，旨在保护我们关键系统和信息的机密性、完整性和可用性。
我们根据美国国家标准与技术研究院网络安全框架（NIST CSF）设计和评估我们的程序。这意味着我们使用NIST CSF作为指南，帮助我们识别、评估和管理与我们的业务相关的网络安全风险。然而，这并不意味着我们满足任何技术标准、规范或要求。
我们的网络安全风险管理计划的关键要素包括但不限于以下方面：
•风险评估，以帮助识别网络安全威胁对我们关键系统和信息造成的重大风险；
•安全团队，包括内部IT和数据隐私人员以及外部托管服务合作伙伴，主要负责管理（i）我们的网络安全风险评估流程，（ii）我们的安全控制和（iii）我们对网络安全事件的响应；
•
酌情使用外部服务提供商评估、测试或以其他方式协助我们的安全控制方面
，包括：
•年度外部和内部渗透测试；
•24小时监控我们的网络和云资源，以帮助检测、响应和恢复网络攻击；
•IT托管服务，包括帮助台支持和托管基础设施（网络和服务器支持）；以及
•勒索软件防御计划。
•对我们员工的网络安全意识培训，包括事件响应人员和高级管理人员；
•网络安全事件应对计划，其中包括应对网络安全事件的程序；以及
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网络安全治理
我们的网络安全职能由我们的
信息技术高级副总裁
，他领导的团队负责评估和管理我们面临的网络安全威胁带来的风险。该团队主要负责我们的整体网络安全风险管理计划，并监督我们的内部网络安全人员和我们保留的外部网络安全顾问。
我们的管理团队采取措施，随时了解和监测通过各种手段预防、检测、缓解和补救网络安全风险和事件的努力，其中可能包括内部安全人员的简报；从政府、公共或私人来源获得的威胁情报和其他信息，包括我们聘请的外部顾问；以及由部署在IT环境中的安全工具生成的警报和报告。
项目2。物业
根据2026年到期的租约，我们目前在加利福尼亚州圣地亚哥租赁了约54,597平方英尺的办公室和实验室空间，并可选择将租约期限再延长五年。2024年4月，我们签订了一份转租协议，租用105,000平方英尺的办公和实验室空间，用于公司未来的公司总部。我们还拥有一项选择权和优先购买权，可在相邻的可用建筑中额外增加80,000平方英尺，我们没有行使这一权利。转租期限约为9年，9个月，预计将于2025年8月开始付款。我们相信，我们目前和预期的未来设施足以满足我们的需求，如果需要，未来将以商业上合理的条款提供合适的额外替代空间。
项目3。法律程序
我们目前没有受到任何重大法律诉讼。我们可能会不时涉及法律诉讼或受索赔事件影响到正常业务过程。无论结果如何，由于抗辩和和解费用、资源被挪用等因素，这类诉讼或索赔可能对我们产生不利影响，不能保证一定会获得有利的结果。
项目4。矿山安全披露
不适用。
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第二部分
项目5。市场为注册人的普通股权益、相关股东事项及发行人购买股本证券
市场资讯
我们的普通股在纳斯达克全球市场上市，代码为“RNA”。
普通股持有人
截至2025年2月14日，我们的普通股记录持有人大约有19名。这个数字来自我们的股东记录，不包括我们普通股的受益所有人，他们的股份以各种交易商、清算机构、银行、经纪人和其他受托人的名义持有。
股息政策
我们从未就股本宣派或派发任何现金股息。我们打算保留未来的收益（如果有的话），为我们的业务运营提供资金，并且预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。任何与股息政策相关的未来决定将由我们的董事会在考虑我们的财务状况、经营业绩、资本要求、业务前景和董事会认为相关的其他因素后酌情决定，并受制于任何未来融资工具中包含的限制。
股权补偿计划下获授权发行的证券
有关我们的股权补偿计划的信息，请参阅本年度报告第III部分关于表格10-K的第12项，该计划以引用方式并入本文。
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性能图
以下股票表现图表展示了从2020年6月12日（我国普通股开始在纳斯达克全球市场交易之日）到2024年12月31日期间，我国普通股、纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数的累计股东总回报率的比较。该图表假设在2020年6月12日以每股18.00美元的开盘交易价格进行100美元的初始投资，并且所有股息都进行了再投资，尽管我们的普通股尚未宣布股息。图表中的比较是SEC要求的，并非旨在预测或指示我们普通股未来可能的表现。
未登记销售股本证券
没有。
发行人回购权益证券
没有。
项目6。[保留]
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项目7。管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析
您应该阅读以下关于我们的财务状况和经营业绩的讨论和分析，以及我们的合并财务报表及其相关附注，这些都包含在本年度报告的其他地方。本讨论和分析包含基于我们当前信念、计划和预期的前瞻性陈述，其中涉及风险、不确定性和假设。由于各种因素，包括“风险因素”或本年度报告其他部分所述因素，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中的预期存在重大差异。关于截至2023年12月31日和2022年12月31日财政年度财务业绩的比较，见项目7，管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析，在我们的截至2023年12月31日财政年度的10-K表格年度报告，于2024年2月28日向SEC提交.
“Avidity”、“公司”、“我们”、“我们的”是指Avidity Biosciences, Inc.
概述
我们是一家生物制药公司，致力于提供一类新的RNA疗法，称为抗体寡核苷酸偶联物，或AOC。我们专有的AOC平台旨在将单克隆抗体（MAB）的特异性与RNA疗法的精确度相结合，以针对以前无法用此类疗法治疗的疾病的根本原因。我们的管道目前有三个项目处于潜在的注册临床试验中。Delpacibart etedesiran，简称del-desiran（原AOC 1001），旨在治疗1型强直性肌营养不良症患者，即DM1，目前正与全球HARBOR进行3期开发™试用。Delpacibart braxlosiran，或del-brax（前身为AOC 1020），是首个设计用于直接针对面肩肱型肌营养不良症（FSHD）患者的DUX4的研究性疗法，目前正与FORTITUDE进行1/2期开发TM试用。Delpacibart zotadirsen，或del-zota（原AOC 1044），专为患有Duchenne肌营养不良症（DMD）的人设计，目前正在与Phase 2 EXPLORE44-OLE一起开发TM学习。Del-zota是专门为具有可接受外显子44跳过或DMD44突变的人设计的，是我们为DMD开发的多个AOC中的第一个。Del-desiran、del-brax、del-zota都获得了FDA和欧洲药品管理局（EMA）的孤儿指定，以及FDA的快速通道指定。此外，FDA还授予了del-desiran突破性疗法认定，用于治疗DM1，并授予del-zota罕见儿科疾病认定。
自2012年成立以来，我们投入了几乎所有的资源来组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、开发我们的专有AOC平台、确定潜在的候选产品、建立我们的知识产权组合、开展研究、临床前和临床研究、为潜在的商业活动做准备，并为这些业务提供其他一般和行政支持。我们没有从产品销售中获得任何收入。我们目前正在建设我们的能力，以支持目前处于临床开发阶段的候选产品的潜在推出，并有可能作为商业组织运营。2020年6月，我们完成了首次公开募股，即IPO，此后通过额外的公开发行、私募以及根据合作和研究许可协议筹集资金。有关自成立以来筹集的资金以及我们未来的资本要求的更多信息，请参阅“流动性和资本资源”。
自成立以来，我们每年都出现经营亏损。截至2024年、2023年和2022年12月31日止年度，我们的净亏损分别为3.223亿美元、2.122亿美元和1.74亿美元。截至2024年12月31日，我们的累计赤字为8.931亿美元。我们预计，随着我们进行正在进行和计划中的临床前研究和临床试验、继续我们的研发活动、利用第三方制造我们的候选产品和相关原材料、雇用更多人员以及保护我们的知识产权，我们的费用和经营亏损将大幅增加。我们的净亏损可能会在季度间和年度间大幅波动，这取决于我们的临床前研究和临床试验的时间安排以及我们在其他研发活动上的支出，以及任何合作和服务收入的产生。
根据我们目前的运营计划，我们认为我们现有的现金、现金等价物和有价证券将足以为我们自提交本年度报告的10-K表格之日起至少12个月的运营提供资金。虽然我们可能会根据我们当前和/或未来的合作协议产生收入，但在我们成功完成开发并为我们的一个或多个候选产品获得监管批准之前，我们预计不会从产品销售中产生任何收入。如果我们的任何候选产品获得监管批准，我们预计将产生与产品销售、营销、制造和分销相关的重大商业化费用。相应地，直到我们可以生成
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销售我们的候选产品带来的可观收入，如果有的话，我们希望通过股票发行、债务融资或其他资本来源，包括潜在的合作、许可和其他类似安排，为我们的现金需求提供资金。然而，我们可能无法在需要时、以优惠条件或根本无法筹集额外资金或达成此类其他安排。我们未能在需要时筹集资金或达成此类其他安排将对我们的财务状况产生负面影响，并可能迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或授予开发和营销产品候选者的权利，否则我们宁愿自己开发和营销。
与百时美施贵宝公司的研究合作
2023年11月，我们签订了（i）研究合作和许可协议，或BMS合作协议，以利用我们专有的AOC平台技术扩大与MyoKardia针对多达五个目标的研究，以及（ii）与BMS的证券购买协议，或BMS购买协议，由BMS以每股7.88 13美元的购买价格以约4000万美元的总购买价格以私募方式购买我们的普通股5,075，304股。我们将BMS协作协议和BMS采购协议统称为“BMS协议”。根据BMS协议的条款，我们收到了大约1亿美元的预付款，其中包括根据BMS合作协议条款支付的6000万美元现金，以及根据BMS购买协议条款购买我们普通股的大约4000万美元。我们还有资格获得高达约13.5亿美元的研发里程碑付款，高达约8.25亿美元的商业里程碑付款，以及从高个位数到低两位数的净销售额分级特许权使用费。我们负责根据协议产生的我们自己的研究合作费用，但受制于4000万美元的累计支出限额。BMS将资助来自此次合作的所有未来临床开发、监管和商业化活动。
与礼来和公司的研究合作
2019年4月，我们与礼来和公司（或Lilly）订立研究合作和许可协议，或Lilly协议，以在全球范围内发现、开发和商业化免疫学和其他选定适应症方面的AOC产品。根据Lilly协议，我们和Lilly将合作开展此类产品的临床前研究和发现活动，Lilly负责为双方此类活动的成本提供资金。礼来还将牵头所有此类产品的临床开发、监管批准和商业化，费用由其承担。我们根据我们的技术授予礼来（Lilly）一项独家的、全球性的、含版税的许可，并有权进行再许可，以研究、开发、制造和销售含有AOC的产品，这些产品可用于多达六个mRNA靶点。我们保留使用我们的技术的权利，以履行我们在协议下的义务，并用于所有未授予礼来公司的目的。礼来在2019年向我们支付了2000万美元的前期许可费，我们有资格获得每个目标高达6000万美元的开发里程碑付款、每个目标高达1.40亿美元的监管里程碑付款以及每个目标高达2.05亿美元的商业化里程碑付款。我们有资格从礼来公司获得许可产品全球年度净销售额的中个位数到低两位数的分级特许权使用费，但须根据生物仿制药产品的市场进入、许可产品的专利覆盖范围损失以及为在该地区将许可产品商业化所需的额外权利而欠第三方的付款而进行特定和有上限的减免。
运营结果的组成部分
收入
迄今为止，我们的收入来自根据我们的许可和研究合作协议收到的付款，包括来自服务报销的收入，以及根据我们当前和/或未来合作协议的预付款和里程碑付款的组合。我们预计不会从产品销售中产生任何收入，除非并且直到我们的产品候选者通过临床开发和监管批准（如果有的话）取得进展。我们预计，由于与此类服务和里程碑相关的付款时间和金额以及我们的任何产品获得批准和成功商业化的程度，我们产生的任何收入（如果有的话）将在季度间波动。如果我们未能完成候选产品的临床前和临床开发或获得候选产品的监管批准，我们产生未来收入的能力以及我们的经营业绩和财务状况将受到不利影响。
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营业费用
研究与开发
研发费用包括与我们的研发活动相关的成本，包括我们的发现和研究努力，以及我们的候选产品的临床前和临床开发。我们的研发费用包括：
•外部成本，包括在与第三方的安排下发生的费用，例如合同研究组织、合同制造商、顾问和我们的科学顾问；和
•内部成本，包括；
•与员工相关的费用，包括工资、福利和基于股票的薪酬；
•实验室用品以及获取、开发、制造临床前研究材料的成本；和
•设施、信息技术和折旧，其中包括直接和分配的设施租金和维护费用，以及租赁物改良和设备的折旧。
研究和开发成本，包括根据合作协议偿还的成本，在发生时计入费用，这些金额的偿还确认为收入。我们将用于未来研发活动的商品和服务的不可退还的预付款在服务已经完成或收到商品时作为费用入账。
在任何时候，我们都在开发多个程序。我们的内部资源、员工和基础设施不与任何一项研究或药物发现计划直接相关，通常部署在多个计划中。
我们预计，在可预见的未来，我们的研发费用将增加，因为我们将继续进行正在进行的研发活动，将临床前研究计划推进到临床开发，包括IND授权研究，并进行临床试验。为获得监管批准而进行必要的临床前研究和临床试验的过程既昂贵又耗时，而且每个候选产品和开发计划可能会有很大差异。我们可能永远不会成功地实现我们的任何候选产品的营销批准。
我们预计，我们将根据临床前和临床结果、监管发展、对每个项目的商业潜力的持续评估以及我们维持或进入新合作的能力，在我们确定合作者的资源或专业知识对特定项目有益的范围内，决定开展哪些项目以及持续向每个项目提供多少资金。我们将需要在未来筹集大量额外资本。此外，我们无法预测哪些发展计划可能受制于未来的合作，何时将确保此类安排，如果有的话，以及此类安排将在多大程度上影响我们的发展计划和资本要求。
基于以下因素，我们的开发成本可能会有很大差异：
•临床、临床前、IND授权研究的数量和范围；
•每位患者的试验费用；
•批准所需的试验数量；
•纳入试验的地点数量；
•进行审判的国家；
•登记符合条件的患者所需的时间长度；
•参加试验的患者人数；
•患者接受的剂量数量；
•患者退学或停药率；
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•监管机构要求的潜在额外安全监测；
•患者参与试验和随访的持续时间；
•制造我们的候选产品的成本和时机；
•我们的候选产品的不同开发阶段；和
•我们候选产品的功效和安全性简介。
一般和行政
一般和行政费用主要包括与员工相关的费用，包括我们执行、财务、会计、法律、业务发展和其他支持职能的员工的工资、福利和基于股票的薪酬。其他一般和行政费用包括分配的设施、信息技术和折旧相关成本，未另计入研发费用，以及审计、税务、知识产权和法律服务的专业费用。与提交和寻求专利申请相关的成本在发生时确认为一般和行政费用，因为此类支出的可收回性不确定。
我们预计，在可预见的未来，我们的一般和管理费用将会增加，以支持我们增加的研发活动、商业准备计划和其他公司活动。
其他收入（费用）
其他收入（费用）主要包括我们的现金、现金等价物和有价证券赚取的利息。
经营成果
截至2024年12月31日止年度与2023年比较
下表汇总了我们所列年份的运营结果（以千为单位）：
| 截至12月31日止年度， | 改变 | ||||||||||||||||
| 2024 | 2023 | ||||||||||||||||
| 收入 | $ | 10,897 | $ | 9,560 | $ | 1,337 | |||||||||||
| 研发费用 | 303,593 | 190,968 | 112,625 | ||||||||||||||
| 一般和行政费用 | 86,240 | 54,190 | 32,050 | ||||||||||||||
|
其他收益
|
56,634 | 23,378 | 33,256 | ||||||||||||||
收入
与2023年同期相比，截至2024年12月31日止年度的收入增加了130万美元，这主要是由于本年度根据BMS协议确认的收入在上一年度比较期间没有确认收入，部分被本年度根据Lilly协议确认的收入减少所抵消。
研发费用
以下表格说明了我们所列年份的研发费用构成部分（单位：千）：
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| 截至12月31日止年度， | 改变 | ||||||||||||||||
| 2024 | 2023 | ||||||||||||||||
| 外部成本： | |||||||||||||||||
| 德尔-德希兰 | $ | 47,026 | $ | 25,216 | $ | 21,810 | |||||||||||
| 德尔布拉克斯 | 33,230 | 18,352 | 14,878 | ||||||||||||||
| 德尔佐塔 | 27,073 | 20,137 | 6,936 | ||||||||||||||
| 其他节目 | 7,617 | 8,884 | (1,267) | ||||||||||||||
| 未分配 | 74,729 | 31,044 | 43,685 | ||||||||||||||
| 外部费用总额 | 189,675 | 103,633 | 86,042 | ||||||||||||||
| 内部成本： | |||||||||||||||||
| 与雇员有关的开支 | 90,935 | 68,136 | 22,799 | ||||||||||||||
| 设施、实验室用品和其他 | 22,983 | 19,199 | 3,784 | ||||||||||||||
|
内部费用总额
|
113,918 | 87,335 | 26,583 | ||||||||||||||
| 研发费用总额 | $ | 303,593 | $ | 190,968 | $ | 112,625 | |||||||||||
与2023年同期相比，截至2024年12月31日止年度的研发费用增加了1.126亿美元。研发费用增加主要是由于与临床试验和临床前研究进展相关的外部成本增加，包括与跨项目使用的单克隆抗体相关的制造成本增加4110万美元，以及内部成本增加，包括人事成本增加2280万美元。
一般和行政费用
与2023年同期相比，截至2024年12月31日止年度的一般和行政费用增加了3210万美元，主要是由于2150万美元的人事费用增加和610万美元的专业费用增加，以支持我们扩大的运营和商业准备。
其他收益
与2023年同期相比，截至2024年12月31日止年度的其他收入增加了3330万美元，原因是有价证券投资以及现金和现金等价物余额赚取的利息收入增加。
流动性和资本资源
流动性来源
2022年11月8日，我们与高宏集团 and Company，LLC（销售代理）签订了销售协议（2022年销售协议），根据该协议，我们可以通过销售代理出售总发行价最高为2亿美元的普通股。普通股股份的销售按销售时的现行市场价格进行，或与销售代理另有约定。在截至2024年12月31日和2023年12月31日的年度内，我们根据销售协议分别出售了418,408股和4,107，810股普通股，在扣除与发行相关的交易成本和佣金分别为10万美元和140万美元后，分别获得了560万美元和6050万美元的净收益。
2024年3月4日，我们以每股16.50美元的价格完成了15,224，773股普通股的私募配售，并以每股16.499美元的预融资认股权证的价格购买了总计9,030，851股普通股。扣除配售费和2040万美元的发行成本后，此次私募的净收益为3.798亿美元。每份预融资认股权证的行使价为每股普通股0.00 1美元，可立即行使，且不会到期。
2024年6月17日，我们完成了12,132，500股普通股的公开发行，公开发行价格为每股38.00美元。此次发行的净收益约为4.328亿美元，扣除承销折扣和2830万美元的发行费用。
2024年8月9日，我们与道明证券（美国）有限责任公司或2024年销售代理订立销售协议，或2024年销售协议，条款与2022年销售协议基本相似。
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2022年销售协议于2024年销售协议生效后终止。根据2024年销售协议，我们可能会不时通过2024年销售代理出售总发行价高达4亿美元的普通股。普通股股份的出售（如有）将按出售时的现行市场价格进行，或按与2024年销售代理另行约定的方式进行。我们没有义务出售，2024年销售代理也没有义务购买或出售2024年销售协议下的任何普通股股份。截至2024年12月31日，我们没有根据2024年销售协议出售我们的普通股。
2024年8月16日，我们完成了8,418，000股普通股的公开发行，公开发行价格为每股41.00美元。此次发行的净收益约为3.237亿美元，扣除承销折扣和2140万美元的发行费用。此次发行中出售的股份是根据我们在表格S-3上的货架登记声明进行登记的，该声明于2024年5月9日提交后自动生效。
截至2024年12月31日，为我们的运营筹集的其他重要资金来源包括合作和研究服务协议项下资金的总收益总额1.446亿美元，其中约4000万美元与2023年11月根据BMS购买协议条款以私募方式向BMS出售5,075，304股未登记股份有关。
未来资本要求
截至2024年12月31日，我们拥有现金、现金等价物和有价证券15亿美元。根据我们目前的运营计划，我们认为我们现有的现金、现金等价物和有价证券将足以为我们自提交本10-K表格之日起至少12个月的运营提供资金。然而，我们对我们的财务资源将足以支持我们的运营的时间段的预测是一项前瞻性陈述，涉及风险和不确定性，实际结果可能会有很大差异。我们基于可能被证明是错误的假设进行了这一估计，我们可能会比我们预期的更快耗尽我们的资本资源。此外，在临床试验中进行临床前研究和测试候选产品的过程成本高昂，这些研究和试验的进展和费用的时间不确定。
我们未来的资本需求很难预测，将取决于许多因素，包括但不限于：
•我们正在追求或未来可能选择追求的产品候选者的类型、数量、范围、进展、扩展、结果、成本和发现时间、临床前研究和临床试验；
•我们的候选产品的制造成本和时间安排，如果任何候选产品获得批准，则进行商业制造；
•对我们的候选产品进行监管审查的成本、时间和结果；
•建立和维持合作、许可和其他类似安排的条款和时间安排；
•获得、维护和执行我们的专利和其他知识产权的费用；
•随着我们公司的不断发展，与雇用额外人员和顾问相关的成本；
•根据当前或未来的研究和合作协议向我们支付里程碑或其他款项的时间和金额；
•如果任何候选产品获得批准，建立或确保销售和营销能力的成本和时间；
•我们有能力获得足够的市场认可、覆盖范围和第三方付款人的充分报销，以及任何获批产品的足够市场份额和收入；和
•与我们可能许可或获得的任何产品或技术相关的成本。
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虽然根据我们当前和/或未来的合作协议，我们可能会产生收入，但在我们成功完成开发并获得我们的一个或多个候选产品的监管批准之前，我们预计不会从产品销售中产生任何收入，我们预计这不会在近期内发生，也可能永远不会发生。如果我们的任何候选产品获得监管批准，我们预计将产生与产品销售、营销、制造和分销相关的重大商业化费用。因此，在我们能够通过销售我们的候选产品获得可观收入之前，如果有的话，我们预计将通过股票发行、债务融资或其他资本来源，包括当前和潜在的未来合作、许可和其他类似安排，为我们的现金需求提供资金。然而，我们可能无法在需要时、以优惠条件或根本无法筹集额外资金或达成此类其他安排。此外，即使我们认为我们有足够的资金用于我们当前或未来的运营计划，但出于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本。我们未能在需要时筹集资金或达成此类其他安排将对我们的财务状况产生负面影响，并可能迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或授予开发和营销产品候选者的权利，否则我们宁愿自己开发和营销。
现金流
下表汇总了我们列报年份的现金流量（单位：千）：
| 截至12月31日止年度， | 改变 | ||||||||||||||||
| 2024 | 2023 | ||||||||||||||||
| 提供（使用）的现金净额： | |||||||||||||||||
| 经营活动 | $ | (300,870) | $ | (119,064) | $ | (181,806) | |||||||||||
| 投资活动 | (854,201) | (130,070) | (724,131) | ||||||||||||||
| 融资活动 | 1,192,357 | 93,864 | 1,098,493 | ||||||||||||||
|
现金，现金等价物和限制现金的净增加（减少）
|
$ | 37,286 | $ | (155,270) | $ | 192,556 | |||||||||||
经营活动
截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度，用于经营活动的现金净额分别为3.009亿美元和1.191亿美元，主要包括用于为我们与开发del-desilan、del-brax、del-zota和其他潜在项目相关的运营提供资金的现金。我们运营中使用的现金增加主要是由于研发成本以及上文“运营结果”中所述的一般和管理费用的增加。
投资活动
截至2024年12月31日止年度，用于投资活动的现金净额为8.542亿美元，其中14亿美元用于购买有价证券，这是由于将发行普通股和预融资认股权证的收益以及到期有价证券收益的再投资，以及710万美元用于购买财产和设备，被有价证券到期收益的5.864亿美元所抵消。截至2023年12月31日止年度，用于投资活动的现金净额为1.301亿美元，其中4.61亿美元用于购买有价证券，420万美元用于购买财产和设备，部分被有价证券到期收益3.352亿美元所抵消。
融资活动
截至2024年12月31日止年度，融资活动提供的现金净额为12亿美元，主要包括出售我们普通股的净收益7.622亿美元、私募交易发行普通股的净收益2.384亿美元、私募中出售预融资认股权证的净收益1.414亿美元，以及根据员工激励股权计划发行普通股的收益5040万美元。截至2023年12月31日止年度，融资活动提供的现金净额9390万美元，主要包括公开发行普通股所得款项净额6050万美元，a股发行普通股所得款项净额3120万美元
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私募交易，以及根据员工激励股权计划发行普通股的210万美元收益。
合同义务和承诺
我们有与我们在加利福尼亚州圣地亚哥的办公室和实验室空间的租赁相关的经营租赁义务。2020年6月，经2020年12月修订，我们就约54,597平方英尺的办公室和实验室空间订立了不可撤销的经营租赁，即租赁于2021年11月开始。租约的初始期限为五年，可选择续租额外五年。根据租约条款，约25.1万美元的初始每月基本租金将在租约初始期限的最后一年增加至约28.2万美元，第一年包括五个月的租金减免。2023年6月，我们进一步修改了租约，以扩大我们的办公室和实验室空间。此次扩建使每月基本租金增加了约4.5万美元，在租期的最后一年增至每月4.9万美元。租约下首个租期的剩余基本租金承诺总额为750万美元。
2024年4月，我们签订了一份新的转租协议，为我们未来的公司总部租用办公室和实验室空间。转租期限约为9年，9个月，预计将于2025年8月开始付款。我们还拥有一项选择权和优先购买权，可在相邻的可用建筑中额外增加80,000平方英尺，我们没有行使这一权利。转租协议下的未来租赁承诺总额约为7260万美元。请参阅本报告其他部分所载我们合并财务报表的附注7，“承诺和或有事项”。
我们在正常业务过程中就合同研究服务、合同制造服务、临床试验、专业服务以及其他服务和产品以经营为目的订立合同。这些合同可能包括可能要求提前终止付款的某些条款。终止付款的金额根据终止时间和合同的具体条款而有所不同。因此，这些合同被视为可撤销合同。
关键会计政策和估计
我们的管理层对我们的财务状况和经营业绩的讨论和分析是基于我们的合并财务报表，这些报表是根据美国公认会计原则或GAAP编制的。编制这些合并财务报表要求我们作出影响资产、负债、收入和费用的报告金额的估计和判断。在持续的基础上，我们评估这些估计和判断。我们的估计基于历史经验和我们认为在当时情况下合理的各种假设。这些估计和假设构成对资产和负债的账面价值以及从其他来源不易看出的收入和费用的记录作出判断的基础。实际结果可能与这些估计存在重大差异。
虽然我们的重要会计政策在本年度报告其他部分的合并财务报表附注2中有更详细的描述，但我们认为，以下带有财务估计的会计政策对于理解和评估我们的历史和未来业绩最为关键。
应计研发费用
作为编制合并财务报表过程的一部分，我们需要对我们根据与CRO、制造商、供应商和顾问的合同承担的义务而产生的应计研发费用作出估计。这些合同的财务条款因合同而异，可能导致付款流量与根据此类合同提供材料或服务的期间不匹配。我们通过将这些费用与服务和努力支出的期间相匹配，在合并财务报表中反映研发费用。在为这些活动进行应计时，我们从各种来源获得信息，并估计分配给每个期间的努力或费用水平。
尽管我们预计我们的估计与实际发生的金额不会有重大差异，但如果我们对所提供服务的状态和时间的估计与所提供服务的实际状态和时间不同，则可能导致我们在任何特定时期的报告金额过高或过低。迄今为止，
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我们对此类费用的估计与实际发生的金额之间没有重大差异。
最近的会计公告
见本年度报告其他部分所载我们合并财务报表附注2。
项目7a。关于市场风险的定量和定性披露
利率风险
我们的现金、现金等价物和有价证券包括随时可用的支票账户和货币市场账户中持有的现金，以及债务证券。我们面临与利率和市场价格波动相关的市场风险。我们对市场风险的主要敞口是利率敏感性，它受到美国利率总水平变化的影响。然而，由于我们投资组合中工具的短期和中期性质，我们认为立即假设5%的利率变化不会对我们在所述期间的经营业绩产生重大影响。
通货膨胀的影响
通货膨胀通常通过增加我们的劳动力成本和包含在运营费用中的合同成本来影响我们。我们不认为通货膨胀对我们在所述期间的经营业绩产生了实质性影响。
外币兑换风险
我们面临与外币汇率变动相关的市场风险。我们与位于美国以外的供应商签订合同，某些发票以外币计价。我们受制于与这些安排有关的外币汇率波动。到目前为止，我们还没有经历过任何来自外汇波动的实质性影响。我们认为，外币汇率立即假设5%的变化不会对我们在所述期间的经营业绩产生重大影响。
项目8。财务报表和补充数据
根据本项目所要求的合并财务报表以引用方式从本年度报告第15项中包含的适用信息并入本文，并从第F-1页开始列报。
项目9。会计和财务披露方面的变化和与会计师的分歧
没有。
项目9a。控制和程序
关于披露控制和程序有效性的结论
我们维持披露控制和程序，旨在确保我们向SEC提交的定期报告和当前报告中要求披露的信息在SEC规则和表格规定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告，并确保这些信息得到积累并传达给我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官（视情况而定），以便及时做出有关所需披露的决定。在设计和评估披露控制和程序时，管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作得多么好，都只能为实现预期的控制目标提供合理而非绝对的保证。在达到合理的保证水平时，必然要求管理层在评估可能的控制和程序的成本效益关系时应用其判断。此外，任何控制系统的设计也部分基于对未来事件可能性的某些假设，不能保证任何设计将在所有潜在的未来条件下成功实现其既定目标；随着时间的推移，控制可能会变得不充分，因为
100
条件的变化，或政策或程序的遵守程度可能恶化。由于具有成本效益的控制系统的固有局限性，可能会发生由于错误或欺诈造成的错报而无法被发现。
我们的管理层在首席执行官和首席财务官的参与下，评估了截至本年度报告所涉期间结束时《交易法》第13a-15（e）条和第15d-15（e）条规定的我们的披露控制和程序的有效性。基于这样的评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至该日期，我们的披露控制和程序是有效的。
管理层关于财务报告内部控制的年度报告
我们的管理层负责根据《交易法》规则13a-15（f）和15d-15（f）建立和维护对财务报告的充分内部控制。我们对财务报告的内部控制是一个旨在为财务报告的可靠性和根据公认会计原则为外部目的编制合并财务报表提供合理保证的过程。财务报告内部控制由于其固有的局限性，可能无法防止或发现错报。此外，对未来期间的任何有效性评估的预测都受到以下风险的影响：由于条件的变化，控制可能变得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能恶化。
我们的管理层根据Treadway委员会发起组织委员会在其2013年内部控制——综合框架中规定的标准，评估了截至2024年12月31日我们对财务报告的内部控制的有效性。基于这一评估，我们的管理层得出结论，截至2024年12月31日，我们对财务报告的内部控制是有效的。
物质薄弱环节的整治
重大缺陷是指财务报告内部控制存在缺陷或缺陷组合，从而存在无法及时预防或发现公司年度或中期财务报表重大错报的合理可能性。
正如我们截至2023年12月31日止年度的10-K表格年度报告中“第II部分第9A项控制和程序”所披露，我们发现内部控制存在重大缺陷，这与与我们企业资源规划（ERP）系统中与某个模块相关的某些信息技术一般控制（ITGC）的职责分离相关的无效控制有关（“重大缺陷”）。这些ITGC没有有效运作，以（i）限制对某些数据的访问和对其进行更改的能力，以及（ii）监测对此类数据的更改。
在截至2024年12月31日的一年中，我们改变了相关的访问权限，以解决已知的职责分离问题，并更新了我们的访问审查控制，以包括额外的程序。在2024年第四季度，我们完成了对已实施控制的运行有效性的测试，发现它们是有效的。因此，我们得出的结论是，截至2024年12月31日，材料弱点已得到补救。
公司的独立注册会计师事务所对10-K表格年度报告所载的合并财务报表进行审计，已就公司财务报告内部控制的有效性出具了无保留意见的报告。本鉴证报告见本年度报告第F-2页表格10-K。
注册会计师事务所的鉴证报告
BDO USA，P.C.审计了截至2024年12月31日公司财务报告内部控制的有效性，如其日期为2025年2月27日的报告所述，该报告载于下文。
财务报告内部控制的变化
除上述情况外，截至2024年12月31日止年度，我们对财务报告的内部控制没有发生任何对我们的财务报告内部控制产生重大影响或合理可能产生重大影响的变化。
101
独立注册会计师事务所的报告
股东和董事会
Avidity Biosciences, Inc.
加利福尼亚州圣迭戈
关于财务报告内部控制的意见
我们根据2012年12月31日确立的标准，对Avidity Biosciences, Inc.（“公司”）截至2024年12月31日的财务报告内部控制进行了审计内部控制-综合框架（2013年）Treadway委员会赞助组织委员会（“COSO标准”）发布。我们认为，截至2024年12月31日，公司在所有重大方面根据COSO标准保持了有效的财务报告内部控制。
我们亦根据美国公众公司会计监督委员会（“PCAOB”）的准则，审计了公司截至2024年12月31日和2023年12月31日的合并资产负债表、截至2024年12月31日止三年期间每年的相关合并经营和综合亏损、股东权益和现金流量表以及相关附注和我们日期为2025年2月27日的报告对此发表了无保留意见。
意见依据
公司管理层负责维持有效的财务报告内部控制，并负责评估财务报告内部控制的有效性，包括在随附的“项目9a，管理层关于财务报告内部控制的年度报告”中。我们的责任是在我们审计的基础上，对公司财务报告内部控制发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和条例，我们被要求对公司具有独立性。
我们按照PCAOB的标准对财务报告内部控制进行了审计。这些准则要求我们计划和执行审计，以就是否在所有重大方面保持了有效的财务报告内部控制获得合理保证。我们的审计包括了解财务报告内部控制，评估存在重大缺陷的风险，并根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和运行有效性。我们的审计还包括执行我们认为在当时情况下必要的其他程序。我们认为，我们的审计为我们发表意见提供了合理的依据。
财务报告内部控制的定义和局限性
公司对财务报告的内部控制是旨在根据公认会计原则为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证的过程。公司对财务报告的内部控制包括：（1）与维护记录有关的政策和程序，这些记录以合理的细节准确和公平地反映公司资产的交易和处置；（2）提供合理保证，交易记录是必要的，以允许按照公认会计原则编制财务报表，并且公司的收支只是根据公司管理层和董事的授权进行的；以及（3）就防止或及时发现未经授权的获取、使用、或处置可能对财务报表产生重大影响的公司资产。
财务报告内部控制由于其固有的局限性，可能无法防止或发现错报。此外，对未来期间的任何有效性评估的预测都会受到以下风险的影响：由于条件的变化，控制可能变得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。
/s/BDO USA，P.C。
加利福尼亚州圣迭戈
2025年2月27日
102
项目9b。其他信息
规则10b5-1交易安排
我们的高级职员（定义见规则16a – 1（f））及董事可不时
订立规则10b5-1或非规则10b5-1交易安排
（因为每个这样的术语在条例S-K项目408中定义）。在截至2024年12月31日的三个月内，我们的高级职员或董事就此类交易安排采取了以下行动：
| 行动 | 日期 | 交易安排 | 拟出售股份总数 | 到期日 | |||||||||||||||||||||||||||||||
| 规则10b5-1* | 非规则10b5-1** | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
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X |
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X |
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*旨在满足规则10b5-1（c）的肯定性抗辩
**无意满足规则10b5-1（c）的肯定性抗辩
(1)威尔逊先生和某些不可撤销信托为威尔逊先生的家庭成员的利益采取了这一计划，威尔逊先生没有控制这些家庭成员。
(2)表示Wilson先生和本计划的所有签署人根据本计划出售的股份的合计最大数量。Wilson先生根据该计划出售的股票数量上限为59,000股。
项目9c。关于阻止检查的外国司法管辖区的披露
不适用。
103
第三部分
项目10。董事、执行官和公司治理
本项目所要求的信息将包含在我们将提交给SEC的与我们的2025年年度股东大会相关的最终代理声明中，或最终代理声明中，该声明预计将在我们截至2024年12月31日的财政年度结束后的120天内提交，标题为“选举董事”、“公司治理”、“执行官”，以及（如适用）“拖欠的第16（a）节报告”，并以引用方式并入本文。
商业行为和道德准则
我们采用了适用于我们的管理人员、董事和员工的商业行为和道德准则，可在我们的网站www.aviditybiosciences.com上查阅。商业行为和道德准则包含按照最高商业道德标准开展我们公司业务的一般准则，旨在符合《萨班斯-奥克斯利法案》第406节和S-K条例第406项含义内的“道德准则”。此外，我们打算立即披露（1）适用于我们的首席执行官、首席财务官、首席会计官或控制人或履行类似职能的人员的对我们的商业行为和道德准则的任何修订的性质，以及（2）任何豁免的性质，包括默示豁免，来自我们的商业行为和道德准则的一项条款，该条款授予这些特定官员之一，被授予豁免的人的姓名以及未来在我们网站上的豁免日期。
内幕交易合规政策和程序
我们有
通过
一项内幕交易政策和程序，用于管理我们的董事、高级职员、雇员和其他受覆盖的人购买、出售和以其他方式处置我们的证券，旨在促进遵守内幕交易法律、规则和条例以及适用的纳斯达克 Stock Market LLC上市规则。我们的内幕交易合规政策和程序的副本作为本年度报告的附件 19.1以表格10-K提交。
项目11。高管薪酬
本项目所要求的信息将包含在我们的最终代理声明中，标题为“高管薪酬和其他信息”和“薪酬委员会的联锁和内幕参与”，并以引用方式并入本文。
项目12。若干受益所有人的证券所有权和管理层及相关股东事项
本项目所要求的信息将包含在我们的最终代理声明中，标题为“某些受益所有人和管理层的证券所有权”，并以引用方式并入本文。
S-K条例第201（d）项要求的信息将包含在我们的最终代理声明中，标题为“高管薪酬和其他信息”，并以引用方式并入本文。
项目13。若干关系及关联交易、董事独立性
本项目所要求的信息将包含在我们的最终代理声明中，标题为“某些关系和关联人交易”、“董事会独立性”和“董事会委员会”，并以引用方式并入本文。
项目14。首席会计师费用和服务
本项目所要求的信息将包含在我们的最终委托书中，标题分别为“独立注册会计师的费用”和“审计委员会对审计和非审计服务的预先批准”，并以引用方式并入本文。
104
第四部分
项目15。展品和财务报表附表
1.财务报表。
Avidity Biosciences, Inc.的合并财务报表，连同独立注册会计师事务所BDO USA，P.C.的报告，均载于本年度报告的10-K表格，该表格由F-1页开始。
2.财务报表附表。
由于其中要求列出的信息不适用或在综合财务报表或其附注中显示，因此省略了所有附表。
3.展品。
展品清单列于本年度报告10-K表格签名页之前的附件索引，并以引用方式并入本文。
项目16。表格10-K摘要
没有。
105
Avidity Biosciences, Inc.
综合财务报表索引
独立注册会计师事务所的报告
股东和董事会
Avidity Biosciences, Inc.
加利福尼亚州圣迭戈
关于合并财务报表的意见
我们审计了随附的Avidity Biosciences, Inc.（“公司”）截至2024年12月31日和2023年12月31日的合并资产负债表、截至2024年12月31日止三年各年的相关合并经营报表和综合亏损、股东权益、现金流量表以及相关附注（统称“合并财务报表”）。我们认为，合并财务报表按照美国普遍接受的会计原则，在所有重大方面公允地反映了公司于2024年12月31日和2023年12月31日的财务状况，以及截至2024年12月31日止三年期间的经营业绩和现金流量。
我们还根据美国上市公司会计监督委员会（“PCAOB”）的标准，审计了公司截至2024年12月31日的财务报告内部控制，该内部控制基于在内部控制–综合框架（2013年）由Treadway Commission（“COSO”）发起组织委员会发布，我们于2025年2月27日的报告对此发表了无保留意见。
意见依据
这些合并财务报表由公司管理层负责。我们的责任是在我们审计的基础上对公司的合并财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和条例，我们被要求对公司具有独立性。
我们按照PCAOB的标准进行了审计。这些准则要求我们计划和执行审计以就合并财务报表是否不存在重大错报获取合理保证，无论是由于错误或欺诈。
我们的审计包括执行程序以评估合并财务报表的重大错报风险，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查有关合并财务报表中的数额和披露的证据。我们的审计还包括评估管理层所使用的会计原则和作出的重大估计，以及评估合并财务报表的总体列报方式。我们认为，我们的审计为我们的意见提供了合理的基础。
关键审计事项
下文通报的关键审计事项是由合并财务报表当期审计产生的、已通报或要求通报审计委员会的事项，该事项：（1）涉及对合并财务报表具有重要意义的账目或披露，（2）涉及我们特别具有挑战性、主观或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对合并财务报表的意见，作为一个整体，我们也不会通过传达下文的关键审计事项，就关键审计事项或与其相关的账目或披露提供单独的意见。
临床试验应计费用
如综合财务报表附注2和6所述，公司记录了正在进行的研发活动（包括临床试验相关活动）产生的估计成本的应计项目。在评估应计负债的充分性时，公司分析服务的进度，包括事件的阶段或完成、收到的发票、合同成本。截至2024年12月31日，公司录得820万美元的临床试验应计费用，计入合并资产负债表的应付账款和应计费用。
F-2
我们将临床试验应计费用的估计确定为关键审计事项。管理层的判断是在估计用于确定临床试验费用应计负债的服务进度和发生的相关成本时所需要的。由于解决该问题所需的审计工作的性质和程度，审计临床试验应计费用尤其具有挑战性。
我们为处理这一关键审计事项而执行的主要程序包括：
•测试管理层通过以下方式估算临床试验应计费用的流程：（i）获得并检查某些协议和修订，以及（ii）确认发生的临床总成本和与某些第三方供应商开单的总金额。
•通过以下方式测试公司临床试验应计项目的完整性：（i）评估内部材料和公开信息（例如新闻稿和跟踪临床试验的公共数据库），以及（ii）对某些第三方供应商在年底后收到的测试发票。
/s/
BDO USA，P.C。
我们自2016年起担任公司的核数师。
2025年2月27日
F-3
Avidity Biosciences, Inc.
合并资产负债表
（单位：千，面值除外）
| 12月31日， | |||||||||||
| 2024 | 2023 | ||||||||||
| 物业、厂房及设备 | |||||||||||
| 当前资产： | |||||||||||
| 现金及现金等价物 | $ |
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| 有价证券 |
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| 预付及其他资产 |
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| 流动资产总额 |
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| 物业及设备净额 |
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| 受限制现金 |
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| 使用权资产 |
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| 其他资产 |
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| 总资产 | $ |
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| 负债与股东权益 | |||||||||||
| 流动负债： | |||||||||||
| 应付账款和应计负债 | $ |
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| 应计赔偿 |
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| 租赁负债，流动部分 |
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| 递延收入，当期部分 |
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| 流动负债合计 |
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| 租赁负债，扣除流动部分 |
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| 递延收入，扣除当期部分 |
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| 负债总额 |
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| 承诺和或有事项（附注7） |
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| 股东权益： | |||||||||||
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普通股，$
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| 额外实收资本 |
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| 累计其他综合收益 |
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| 累计赤字 | (
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(
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| 股东权益合计 |
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| 负债和股东权益合计 | $ |
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$ |
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见附注。
F-4
Avidity Biosciences, Inc.
合并经营报表和综合亏损
（单位：千，每股数据除外）
| 截至12月31日止年度， | |||||||||||||||||
| 2024 | 2023 | 2022 | |||||||||||||||
| 协作收入 | $ |
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| 营业费用： | |||||||||||||||||
| 研究与开发 |
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| 一般和行政 |
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| 总营业费用 |
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| 经营亏损 | (
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(
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(
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| 其他收入（费用）： | |||||||||||||||||
| 利息收入 |
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| 其他费用 | (
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(
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(
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| 其他收入合计 |
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| 净亏损 | $ | (
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$ | (
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$ | (
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| 每股净亏损，基本及摊薄 | $ | (
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$ | (
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$ | (
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| 加权平均流通股、基本股和稀释股 |
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| 其他综合收益（亏损）： | |||||||||||||||||
| 有价证券未实现净收益（亏损） |
|
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(
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| 综合损失 | $ | (
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$ | (
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$ | (
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见附注。
F-5
Avidity Biosciences, Inc.
合并股东权益报表
（单位：千）
| 普通股 | 额外 实缴 资本 |
累计 其他 综合收益 （亏损） |
累计 赤字 |
合计 股东' 股权 |
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| 股份 | 金额 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 2021年12月31日余额 |
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$ |
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$ |
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$ | (
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$ | (
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$ |
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公开发行普通股，扣除发行费用$
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— | — |
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| 行使股票期权时发行普通股 |
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— |
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— | — |
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| 根据员工购股计划发行普通股 |
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— | — |
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| 提前行权期权的归属 | — | — |
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— | — |
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| 股票补偿 | — | — |
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— | — |
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| 净亏损 | — | — | — | — | (
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(
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| 其他综合损失 | — | — | — | (
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— | (
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| 2022年12月31日余额 |
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$ |
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$ | (
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$ | (
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$ |
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以私募方式发行普通股，扣除发行费用$
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— | — |
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公开发行普通股，扣除发行费用$
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— |
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— | — |
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| 行使股票期权时发行普通股 |
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— |
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— | — |
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| 根据员工购股计划发行普通股 |
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— |
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— | — |
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| 股票补偿 | — | — |
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— | — |
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| 净亏损 | — | — | — | — | (
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(
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| 其他综合收益 | — | — | — |
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— |
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| 2023年12月31日余额 |
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$ |
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$ |
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$ |
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$ | (
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$ |
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|
以私募方式发行普通股，扣除发行费用$
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— | — |
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以私募方式发行预先融资认股权证，扣除发行费用$
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— | — |
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— | — |
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|
公开发行普通股，扣除发行费用$
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— | — |
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| 行使股票期权时发行普通股 |
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— |
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— | — |
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| 根据员工购股计划发行普通股 |
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— |
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— | — |
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| 与限制性股票单位归属相关的普通股发行 |
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— | — | — | — | — | |||||||||||||||||||||||||||||
| 股票补偿 | — | — |
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— | — |
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| 净亏损 | — | — | — | — | (
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(
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| 其他综合收益 | — | — | — |
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— |
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| 2024年12月31日余额 |
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$ |
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$ |
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$ | (
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$ |
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见附注。
F-6
Avidity Biosciences, Inc.
合并现金流量表
（单位：千）
| 截至12月31日止年度， | |||||||||||||||||
| 2024 | 2023 | 2022 | |||||||||||||||
| 经营活动产生的现金流量 | |||||||||||||||||
| 净亏损 | $ | (
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$ | (
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$ | (
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| 调整净亏损与经营活动使用的现金净额： | |||||||||||||||||
| 折旧 |
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| 基于股票的补偿费用 |
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| 有价证券升贴水摊销净额 | (
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(
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(
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| 非现金经营租赁成本 |
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| 经营性资产负债变动情况： | |||||||||||||||||
| 预付及其他资产 | (
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(
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(
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| 应付账款和应计负债 |
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| 应计赔偿 | (
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| 经营租赁负债 | (
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(
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| 递延收入 | (
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(
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| 经营活动使用的现金净额 | (
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(
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| 投资活动产生的现金流量 | |||||||||||||||||
| 购买有价证券 | (
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(
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(
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| 有价证券的到期日 |
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| 购置不动产和设备 | (
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(
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(
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| 投资活动所用现金净额 | (
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(
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(
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| 筹资活动产生的现金流量 | |||||||||||||||||
| 公开发行普通股所得款项，扣除发行费用 |
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| 以私募方式发行普通股所得款项，扣除发行费用及分配至递延收入（注5） |
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| 以私募方式发行预筹认股权证所得款项，扣除发行费用 |
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| 员工激励股权计划下发行普通股收益 |
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| 筹资活动提供的现金净额 |
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| 现金，现金等价物和限制现金的净增加（减少） |
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(
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| 期初现金、现金等价物和限制性现金 |
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| 期末现金、现金等价物和限制性现金 | $ |
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| 非现金投融资活动补充日程表： | |||||||||||||||||
| 以经营租赁负债换取的使用权资产 | $ |
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| 与购置财产和设备有关的已发生但未支付的费用，包括在应付账款和应计负债中 | $ |
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$ |
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见附注。
F-7
Avidity Biosciences, Inc.
合并财务报表附注
1.
业务说明和列报依据
业务说明
Avidity Biosciences, Inc.（该公司或Avidity）是一家生物制药公司，致力于提供一类新的RNA疗法，称为抗体寡核苷酸偶联物（AOC）。该公司的专有AOC平台旨在将单克隆抗体的特异性与RNA疗法的精准性相结合，以针对以前无法用此类疗法治疗的疾病的根本原因。
流动性
自成立以来，公司依靠各种方式筹集资金，包括公开发行、各种销售协议、出售和发行可转换优先股、合作协议下的资金以及私募普通股。公司已投入几乎所有资源来组织和配备公司、业务规划、筹集资金、开发其专有的AOC平台、确定潜在的候选产品、建立其知识产权组合、开展研究、临床前研究、推进其临床项目以及为这些业务提供其他一般和行政支持。此外，该公司的经营历史有限，自成立以来一直出现经营亏损，并预计在可预见的未来，随着其继续开发其候选产品和开发计划，将继续产生净亏损。截至2024年12月31日，公司累计亏损$
893.1
万美元的现金、现金等价物和有价证券
1.5
十亿。
公司认为，自提交本10-K表格之日起，现有现金、现金等价物和有价证券将足以为公司运营提供至少12个月的资金。公司计划通过股票发行、债务融资或其他资本来源（包括潜在合作、许可和其他类似安排）为其未来的现金需求提供资金。如果公司无法获得足够的额外资金，它可能会被迫削减支出，延长与供应商的付款条件，在可能的情况下清算资产，和/或推迟或缩小其计划的发展计划的范围。任何这些行为都可能对公司的业务、经营业绩和未来前景造成重大损害。
列报依据
随附的合并财务报表是根据美国公认会计原则（GAAP）和美国证券交易委员会（SEC）的规则和条例编制的。综合财务报表反映了管理层认为对公允列报所列期间业绩所必需的所有调整。所有这些调整都是正常的、反复出现的性质。这些综合财务报表中列报的经营业绩不一定代表任何未来期间可能预期的结果。某些以前年度的金额已重新分类，以符合本年度的列报方式。
公司于2023年12月组建了全资子公司Avidity Biosciences Ireland Limited（本子公司）。随附的合并财务报表反映了Avidity Biosciences，Inc.及其子公司的运营情况。公司间余额和交易已在合并中消除。截至2024年12月31日止年度归属于该附属公司的活动和余额并不重要。
2.
重要会计政策摘要
估计数的使用
根据公认会计原则编制合并财务报表要求公司作出估计和假设，这些估计和假设会影响资产、负债、收入和支出的报告金额以及在合并财务报表和附注中披露或有资产和负债。尽管估计是基于公司对当前事件和行动的了解
F-8
它可能会在未来承担，实际结果最终可能会与这些估计和假设产生重大差异。
现金、现金等价物和受限制现金
公司认为，自购买之日起原到期日为90天或更短的所有高流动性投资均为现金等价物。现金和现金等价物包括随时可用的支票账户和货币市场账户中的现金。受限现金是指作为公司设施租赁所需信用证的抵押品而持有的现金，并在随附的综合资产负债表中作为长期资产报告。现金和现金等价物被视为一级投资。
有价证券
该公司的有价证券主要包括美国政府债务证券。公司将其有价证券分类为可供出售，并在综合资产负债表中按估计公允价值记录此类资产，未实现损益（如有）在综合经营和综合损失报表中作为其他综合收益（损失）的组成部分报告，并作为股东权益的单独组成部分。公司将剩余期限超过一年的有价证券归类为流动资产，因为此类有价证券可用于为公司当前运营提供资金。已实现损益按具体认定方法计算，记为利息收入。有
无
于呈列期间确认的已实现损益。
在每个资产负债表日，公司评估处于未实现亏损状况的可供出售债务证券，以确定是否应在净收益（亏损）中确认未实现亏损或任何潜在的信用损失。对于处于未实现亏损状态的可供出售债务证券，公司在收回其摊余成本基础之前，首先评估其是否打算出售，或者很可能会被要求出售证券。如果满足有关出售意图或要求的任何一项标准，证券的摊余成本基础将通过净收益（亏损）减记至公允价值。对于不符合前述标准的可供出售证券，公司评估公允价值下降是否由信用损失或其他因素导致。在进行此评估时，公司考虑了减值的严重程度、利率的任何变化、基础信用评级和预测回收率等因素。未实现损失的信贷相关部分，以及随后的任何改善，作为利息收入的备抵入账。有过
无
列报期间确认的减值或信用损失。
为识别和计量减值，公司将适用的应计利息从公司可供出售证券的公允价值和摊销成本基础中剔除。可供出售证券的应计应收利息记入在合并资产负债表上。公司作出会计政策选择，（1）不计量应计应收利息的信用损失准备，以及（2）及时核销任何无法收回的应计应收利息，作为利息收入的转回，公司认为处于其确定不会收取应计利息的期间。
更多信息见附注4（有价证券）。
信用风险集中
金融工具公允价值
根据公认会计原则，某些资产和负债按公允价值列账。公允价值被定义为将收到的资产交换价格或转移负债所支付的交换价格（退出价格）在本金或大多数
F-9
计量日市场参与者之间有序交易的资产或负债的优势市场。用于计量公允价值的估值技术必须最大限度地使用可观察输入值，并尽量减少使用不可观察输入值。以公允价值计量的金融资产和负债将在公允价值层级的以下三个层次中的一个进行分类和披露，其中前两个被认为是可观察的，最后一个被认为是不可观察的：
•第1级——相同资产或负债在活跃市场中的报价。
•第2级——可观察的输入值，例如类似资产或负债在活跃市场的报价、相同或类似资产或负债不活跃市场的报价，或可观察或可由可观察市场数据证实的其他输入值。
•第3级——得到很少或没有市场活动支持、对确定资产或负债的公允价值具有重要意义的不可观察的投入，包括定价模型、贴现现金流方法和类似技术。
资产或负债在公允价值层级内的公允价值计量水平以对公允价值计量具有重要意义的任何输入值的最低水平为基础。
本公司的非金融资产均未按非经常性基准以公允价值入账。公司合并资产负债表中反映的预付及其他资产和应付账款及应计负债的账面金额由于其短期性，与其公允价值相近。本公司确认公允价值层级之间的转移在导致转移的事件或情况发生变化之日。有过
无
在所示的任何期间转入或转出第3级资产。
有关以公允价值计量的资产的信息，见附注3（公允价值计量）。
物业及设备净额
物业和设备，包括租赁物改良，按成本减累计折旧和摊销列报。折旧和摊销在相关资产的估计可使用年限内采用直线法入账，其范围从到
五年
.租赁物改良按直线法在资产的估计可使用年限或剩余租期中较短者摊销。不增加资产使用寿命的维修保养费用，于发生时计入营业费用。
长期资产减值
分段信息
我们的业务构成单一的经营和可报告分部，总部设在美国。经营分部被定义为企业的组成部分，可获得离散的财务信息，并由首席经营决策者（“CODM”）定期评估，以决定如何分配资源和评估业绩。我们的首席财务官是我们的首席执行官，他审查综合财务信息以分配资源和评估业绩。
我们所有的财产和设备都位于美国境内，我们所有的收入都来自美国境内。
更多信息见附注10（分部信息）。
收入确认
迄今为止，该公司的所有收入都来自于合作和研究协议。这些安排的条款包括向公司支付的以下类型的款项：不可退还、预付
歼10
许可费；开发、监管和商业里程碑付款；公司提供的研发服务或公司通过其合同制造商提供的制造供应服务的付款；许可产品净销售额的特许权使用费。
在协作安排开始时，公司首先评估合同安排是否属于会计准则编纂（ASC）主题808、协作安排（ASC 808）的范围，以确定该安排是否涉及共同经营活动并涉及两个（或多个）既是该活动的积极参与者又因依赖于该活动的商业成功而面临重大风险和报酬的各方。然后公司确定整个协作安排是否代表与ASC主题606（ASC 606）定义的客户的合同。如果协作安排中只有一部分是潜在与客户进行的，则公司应用ASC 606中可明确区分的商品或服务的账户单位指引来确定是否存在应在ASC 606下进行会计处理的记账单位。
公司在履行其在每项协议下的义务时，执行以下步骤确定应确认的适当收入金额：（i）确定合同中承诺的商品或服务；（ii）确定承诺的商品或服务是否为履约义务，包括它们在合同范围内是否可区分；（iii）交易价格的计量，包括可变对价的约束；（iv）将交易价格分配给履约义务；（v）在公司履行每项履约义务时或在公司履行时确认收入。公司在根据这些协议作出估计和假设时应用重大判断，包括（i）评估合同义务是否代表不同的履约义务，ii）评估期权是否代表重大权利，（iii）确定是否存在可观察的独立价格并将交易价格分配给合同内的履约义务，（iv）评估任何许可是否具有功能性或象征性，（v）确定履约义务何时得到满足，以及（vi）评估可变对价的确认。公司对每项履约义务进行评估，以确定其是否能够在某个时点或一段时间内得到满足并确认为收入。
该公司根据每份合同中确定的计费时间表从其合作者那里收到付款。预付款和其他款项可能需要将收入确认推迟到未来期间，直到公司履行其研究和合作安排下的义务。金额记录为应收账款时，公司的对价权利是无条件的。
许可费、不可退还的前期费用和研究活动的资助被认为是固定的，而里程碑付款被确定为可变对价，并被排除在交易价格之外。如果发生后续销售，公司将确认基于销售的特许权使用费的收入。
更多信息见附注5（合作、许可和研究协议）。
研发成本和应计费用
研发成本在发生时计入费用，包括与研发人员相关的工资、福利和股票薪酬、第三方研发费用、许可费、实验室用品、设施、间接费用和顾问。将用于未来研发活动的商品和服务的不可退还的预付款在公司收到商品或提供服务的期间资本化并记为费用。
公司与研究机构、临床研究组织、临床生产组织等公司订立了各类研发合同。这些活动的付款基于个别协议的条款，这可能与发生的成本模式不同，在履约前支付的款项在随附的综合资产负债表中反映为预付和其他资产或应计负债。公司记录正在进行的研发活动所产生的估计成本的应计项目。在评估这些应计负债的充分性时，公司会分析服务的进度，包括事件的阶段或完成、收到的发票以及合同成本。在确定任何报告期末的预付或应计余额时，可能会作出重大判断和估计。实际结果可能与公司的估计不同。
获得许可技术合同权利的预付款和里程碑付款在发生时计入费用，如果公司从被收购的未来经济利益中获得不确定性
F-11
合同权利。其中某些合同权利可能要求公司在启动关键试验和美国食品和药物管理局批准时支付额外的里程碑付款。
专利费用
所得税
所得税采用资产负债法核算。公司就已纳入合并财务报表或纳税申报表的事件的预期未来税务后果确认递延税项资产和负债。递延税项资产及负债乃根据综合财务报表与资产及负债的计税基础之间的差异，采用预期该差异将转回的年度有效的已颁布税率厘定。计提了估值备抵，如果基于现有证据的权重，则很有可能出现部分或全部递延所得税资产无法变现的情况。税率变动对递延税项资产和负债的影响在包括颁布日期的期间内确认为收入。
当存在不确定的税务状况时，公司确认税务状况的税务利益，前提是假设税务机关进行审查，该利益很可能实现而不是不实现。确定税收优惠是否更有可能实现，是基于税收状况的技术优点以及对现有事实和情况的考虑。
该公司须在美国和各州司法管辖区缴税。截至2024年12月31日，公司自2019年转换为公司以来的纳税年度须经税务机关审查。
租约
公司在开始时确定一项安排是否为租约。租赁使用权资产代表公司对标的资产在租赁期内的使用权，租赁负债代表公司因租赁产生的支付租赁款项的义务。经营租赁使用权资产和负债按租赁期内租赁付款额的现值在起始日确认。用于确定未来租赁付款现值的利率是我们的增量借款利率，因为我们大多数租赁中隐含的利率并不容易确定。增量借款利率估计为近似于具有类似条款和付款的抵押基础上的利率，并且在类似的经济环境中。经营租赁使用权资产还包括已支付的任何租赁付款，不包括租赁奖励。租赁条款可能包括在合理确定我们将行使该选择权时延长或终止租赁的选择权。租赁付款的租赁费用在租赁期内按直线法确认。不取决于费率或指数的可变租赁付款、与非租赁部分相关的付款以及与期限少于12个月的租赁相关的成本在发生时计入费用。
认股权证
该公司根据对认股权证具体条款的评估以及《ASC 480》、《区分负债与权益》（ASC 480）和《ASC 815》、《衍生工具和套期保值》（ASC 815）中适用的权威指南，将认股权证作为权益分类工具进行会计处理。评估考虑了认股权证是否属于根据ASC 480规定的独立金融工具，是否满足根据ASC 480对负债的定义，以及认股权证是否符合ASC 815下权益分类的所有要求，包括认股权证是否与公司自己的普通股挂钩，以及在公司无法控制的情况下认股权证持有人是否可能潜在地要求“净现金结算”，以及权益分类的其他条件。这项需要运用专业判断的评估是在认股权证发行时以及在认股权证未到期时截至随后每个季度期末日期进行的。
对于满足所有权益分类标准的认股权证，要求认股权证在发行时在合并资产负债表中作为额外实收资本入账。权益分类认股权证按其在发行日的预计公允价值计量。
F-12
股票补偿
基于股票的补偿费用与股票期权和限制性股票授予以及根据员工股票购买计划（ESPP）出售的股票相关。
股票期权授予的基于股票的补偿费用采用Black-Scholes-Merton（BSM）期权定价模型确定，以截至授予日的估计奖励公允价值入账，并在基于股票的奖励的必要服务期（通常为归属期）内按直线法确认为费用。限制性股票单位（RSU）的股票补偿费用按授予日公司股票的市场价格入账，并在服务期内按直线法确认为费用。业绩股票单位（PSU）的股票补偿费用按授予日公司股票的市场价格入账，并在确定很可能实现业绩条件时开始的必要服务期内按直线法确认。公司ESPP项下员工股票购买的股票补偿费用采用BSM期权定价模型确定，并以截至计划入职日购买的预计公允价值入账，在适用期间内按直线法确认为费用
六个月
ESPP募集期。基于股票的薪酬的公允价值估计要求管理层对（其中包括）期权的估计寿命和公司普通股的波动性作出估计和判断。这些判断直接影响将确认的赔偿费用金额。没收在发生时入账。
综合损失
综合损失定义为一段时期内非所有者来源的交易和其他事件和情况导致的权益变化，包括累计换算调整和有价证券的未实现损益。综合收益（亏损）已反映于所有呈列期间的综合经营报表及综合亏损。
每股净亏损
每股基本净亏损的计算方法是将净亏损除以该期间已发行普通股的加权平均数，并根据可回购或没收的已发行普通股的加权平均数进行调整。稀释每股净亏损的计算方法是，将净亏损除以使用库存-股票和if转换方法确定的期间内已发行普通股和稀释普通股等价物的加权平均数。对于所示的所有期间，用于计算基本和稀释流通股的股份数量没有差异，因为纳入普通股等值证券将具有反稀释性。预筹普通股认股权证计入基本和稀释每股净亏损计算，作为行使价$
0.001
每股不具实质意义，股份可发行的代价很少或根本没有代价。
不包括在稀释每股净亏损计算中的普通股等值证券，因为这样做将具有反稀释性，如下（以普通股等值股为单位；以千为单位）：
| 12月31日， | |||||||||||||||||
| 2024 | 2023 | 2022 | |||||||||||||||
| 已发行和未行使的普通股期权 |
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| 限制性股票单位 |
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| 业绩股票单位 |
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| ESPP待发行股份 |
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| 合计 |
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最近发布的会计公告
2023年12月，财务会计准则委员会（FASB）发布了会计准则更新（ASU）2023-09，《所得税（主题740）：所得税披露的改进》，主要通过所得税税率调节的标准化和分拆以及所支付的所得税的分拆来加强所得税披露。ASU2023-09自2024年12月15日之后开始的年度期间生效。ASU2023-09可前瞻性或追溯性和早期应用
F-13
允许收养。公司目前正在评估这一指导意见将对其合并财务报表和附注的列报产生的影响。
2024年11月，FASB发布了ASU 2024-03，损益表-报告综合收益-费用分类披露（子主题220-40），要求公共企业实体在中期和年度报告期间在财务报表附注中披露有关特定费用标题的额外信息。更新中的修订不会改变或删除当前的费用披露，而是要求加强对特定费用标题的分类披露，并影响该信息在财务报表附注中的列报位置。ASU2024-03在2026年12月15日之后开始的年度期间和2027年12月15日之后开始的中期报告期间生效。ASU2024-03可前瞻性或追溯性应用，允许提前采用。公司目前正在评估这一指导意见将对其合并财务报表和附注的列报产生的影响。
最近采用的会计公告
3.
公允价值计量
下表汇总了公司以公允价值计量的现金等价物和有价证券（单位：千）：
| 公允价值计量使用 | |||||||||||||||||||||||
| 截至2024年12月31日 | 合计 | 中的报价价格 活跃市场 为相同 资产（1级） |
重大 其他 可观察 投入（2级） |
重大 不可观察 输入 （3级） |
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| 现金等价物： | |||||||||||||||||||||||
| 美国国债 | $ |
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$ |
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$ |
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$ |
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| 有价证券： | |||||||||||||||||||||||
| 美国国债 |
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| 可转让存单 |
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| 合计 | $ |
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$ |
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$ |
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$ |
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| 公允价值计量使用 | |||||||||||||||||||||||
| 截至2023年12月31日 | 合计 | 中的报价价格 活跃市场 为相同 资产（1级） |
重大 其他 可观察 投入（2级） |
重大 不可观察 输入 （3级） |
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| 有价证券： | |||||||||||||||||||||||
| 美国国债 | $ |
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$ |
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$ |
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$ |
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| 美国政府机构证券 |
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| 可转让存单 |
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| 合计 | $ |
|
$ |
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$ |
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$ |
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F-14
4.
有价证券
公司的有价证券由高流动性的有价债务证券组成，分类为可供出售，并按公允价值列报。下表汇总了公司的有价证券（单位：千份）：
| 截至2024年12月31日 | 成熟度 （年） |
摊销 成本 |
未实现 收益 |
未实现 损失 |
估计数 公允价值 |
||||||||||||||||||||||||
| 美国国债 | 1个或更少 | $ |
|
$ |
|
$ | (
|
$ |
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| 可转让存单 | 1个或更少 |
|
|
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| 美国国债 |
1 - 2
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|
(
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|
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| 合计 | $ |
|
$ |
|
$ | (
|
$ |
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| 截至2023年12月31日 | 成熟度 （年） |
摊销 成本 |
未实现 收益 |
未实现 损失 |
估计数 公允价值 |
||||||||||||||||||||||||
| 美国国债 | 1个或更少 | $ |
|
$ |
|
$ | (
|
$ |
|
||||||||||||||||||||
| 美国政府机构证券 | 1个或更少 |
|
|
(
|
|
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| 可转让存单 | 1个或更少 |
|
|
(
|
|
||||||||||||||||||||||||
| 美国国债 |
1 - 2
|
|
|
(
|
|
||||||||||||||||||||||||
| 可转让存单 |
1 - 2
|
|
|
(
|
|
||||||||||||||||||||||||
| 合计 | $ |
|
$ |
|
$ | (
|
$ |
|
|||||||||||||||||||||
公司有价证券的未实现亏损是由于利率上升导致该等证券的市值减少。有
无
为2024年12月31日和2023年12月31日的信贷损失计提准备金，因为（i）公允价值下降是由于利率变动而非信贷质量，（ii）公司不打算在到期前出售投资，以及（iii）公司被要求在收回其摊余成本基础之前出售投资的可能性不大。
|
不到12个月
|
12个月或更长时间
|
合计
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
| 截至2024年12月31日 |
公允价值
|
未实现亏损
|
公允价值
|
未实现亏损
|
公允价值
|
未实现亏损
|
|||||||||||||||||||||||||||||
| 美国国债 | $ |
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$ | (
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$ |
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$ |
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$ |
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$ | (
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| 合计 | $ |
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$ | (
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$ |
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$ |
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$ |
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$ | (
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|||||||||||||||||||||||
|
不到12个月
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12个月或更长时间
|
合计
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
| 截至2023年12月31日 |
公允价值
|
未实现亏损
|
公允价值
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未实现亏损
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公允价值
|
未实现亏损
|
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| 美国国债 | $ |
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$ | (
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$ |
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$ |
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$ |
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$ | (
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| 美国政府机构证券 |
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(
|
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|
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(
|
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| 可转让存单 |
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(
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|
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(
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| 合计 | $ |
|
$ | (
|
$ |
|
$ |
|
$ |
|
$ | (
|
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可供出售证券的应计应收利息为$
8.7
百万美元
2.6
分别为2024年12月31日和2023年12月31日的百万。我们有
不是
撇销在本综合财务报表所呈列的任何期间内的任何应计应收利息。
F-15
5.
合作、许可和研究协议
与百时美施贵宝公司的研究合作和许可协议以及证券购买协议
2023年11月，公司与百时美施贵宝公司（BMS）订立（i）研究合作和许可协议（BMS合作协议），以扩大与MyoKardia Inc.（MyoKardia）的研究，以及（ii）与BMS订立证券购买协议（BMS购买协议），以出售
5,075,304
公司普通股在私募交易中的股份。BMS协作协议和BMS采购协议在此简称为“BMS协议”。根据BMS合作协议的条款，BMS将有权为合作研究计划选择最多五个心血管靶点（每个靶点为“靶点”），根据这些计划，公司将利用其专有的AOC平台进行研发活动，以识别、生成和优化针对此类靶点的AOC化合物，目标是生成适用的开发候选药物。在逐个目标的基础上，在公司根据研究计划完成特定研究活动后，BMS将有权在全球范围内开发、制造和商业化在研究期限内产生的此类化合物以及含有此类化合物的产品。根据BMS协作协议进行的研究和活动由一个联合指导委员会管理，该委员会由公司和BMS的代表组成。Avidity收到约$
100
百万预付款，包括一美元
60
百万不可退还的现金付款和大约$
40
百万美元出售Avidity普通股
7.8813
每股，其中包括$
8.7
每股金额超过交易时公允价值的溢价百万。Avidity也有资格获得高达约$
1.35
十亿研发里程碑付款，最高可达约$
825
百万商业里程碑付款，以及从高个位数到低两位数净销售额的分层特许权使用费。根据协议，Avidity将自行承担所产生的研究费用，但需遵守累计支出上限$
40
百万。BMS将资助来自此次合作的所有未来临床开发、监管和商业化活动。
我们已确定，BMS协议应与与MyoKardia的研究合作（MyoKardia协议）分开核算。我们根据BMS协议确定了两个不同的会计单位。第一个不同的会计单位包括（i）技术和专利许可；（ii）协作服务，包括研究服务以及技术和监管支持；（iii）参与研究监督委员会。公司已确定，这些要素单独在合同范围内要么不能区分，要么不能区分，因此，出于收入确认的目的，将把它们作为一项单独的、可区分的履约义务进行会计处理。第二个不同的会计单位与出售普通股有关，根据适用的会计准则，普通股将作为以公允价值发行的股权进行会计处理。与出售公司普通股溢价相关的已收对价分配至交易价格以确认收入。
在签订BMS协议时，与第一个会计单位相关的固定和可确定金额为$
68.7
万，其中包括预付现金和出售公司普通股的溢价。公司将采用输入法确认收入与发生的协作费用和预计的协作费用总额成比例的金额过了
七年
由于该方法最忠实地描述了公司根据BMS协议转让服务的情况，该公司预计将履行其履约义务的期间。公司会定期审查和更新预计的协作费用，并在适当时调整该期间确认的收入百分比。剩余的$
31.3
万元分配给与出售普通股相关的第二个会计单位（注8）。
初步考虑与$
60
百万现金支付和约$
40
2023年12月31日前收到百万股普通股出售。$
9.8
百万在与BMS协议相关的收入在2024.
无
与BMS协议相关的收入在2023.
与礼来和公司的研究合作和许可协议
2019年4月，公司与礼来和公司（Lilly）就在全球范围内发现、开发和商业化针对免疫学和其他选定适应症中某些靶点的AOC产品订立研究合作和许可协议（Lilly协议）。根据礼来协议，公司授予礼来独家、全球范围、有特许权使用费的许可，并有权再许可（在某些条件下），根据公司的技术研究、开发、
F-16
制造和销售含有AOC的产品，这些产品被指向高达
六个
mRNA靶点。公司保留使用其技术履行礼来协议项下义务的权利，并为所有未授予礼来公司的目的。公司同意不会自行或与第三方研究、开发、制造或商业化或以其他方式开发任何针对受礼来协议约束的目标的化合物或产品。
考虑到根据礼来协议授予礼来公司的权利，公司收到了一次性预付费用$
20.0
万，并有资格获得高达$
60.0
百万开发里程碑付款，最高$
140.0
百万监管里程碑付款和高达$
205.0
每个目标获得百万的商业化里程碑付款。此外，礼来有义务偿还公司的研究费用，如礼来协议中所定义和发生的那样。礼来公司有义务就许可产品的全球年度净销售额向公司支付从中个位数到低两位数不等的分级特许权使用费，但须遵守生物仿制药产品进入市场、许可产品专利覆盖范围损失以及就许可产品在该地区商业化所需的额外权利而欠第三方的款项的规定和上限减免。礼来的特许权使用费义务和礼来协议将在逐个许可产品和逐个国家的基础上于较晚的
十年
自首次商业销售之日起或在该国家不再有涵盖该许可产品的有效专利权利要求时起。
公司已经确定了交付商品和服务的多项承诺，其中包括在协议开始时：（i）技术和专利、信息和专有技术的许可；以及（ii）合作，包括公司提供的研究服务以及技术和监管支持。在成立之初，公司已确定
One
礼来协议项下承诺的履约义务，因为要素在合同范围内要么不能区分，要么不能区分。因此，公司就固定或可确定的合作确认收入与发生的协作费用和预计的协作费用总额成比例的金额过了
5年期
其预期履行履约义务的期间。公司定期审查并酌情更新预计的协作费用，从而调整当期确认的收入百分比。在与礼来协议有关，公司确认收入$
1.1
百万，$
9.5
百万，以及$
9.0
分别截至2024年12月31日、2023年和2022年12月31日止年度的百万元。有
无
截至2024年12月31日与礼来协议相关的合作应收款。应收协作款为$
0.8
截至2023年12月31日与礼来协议相关的百万元，计入合并资产负债表的预付及其他资产。
与MyoKardia，Inc.的研究协议。
2020年12月，公司与BMS的全资子公司MyoKardia达成研究合作（MyoKardia协议），通过利用MyoKardia的遗传性心肌病平台，包括（其中包括）其新型靶点发现引擎和专有心脏病模型，展示AOC在心脏组织中的潜在用途。就MyoKardia协议而言，公司在呈列的每个期间确认了一笔不重要的收入。根据MyoKardia协议的条款，2023年7月，BMS作为MyoKardia的利益继承者，行使选择权，谈判并签订一份许可协议，涵盖调节心血管靶点功能的AOC。与MyoKardia的研究合作在与BMS执行研究合作和许可协议后于2023年11月终止。
尚未确认为收入的已收款项在公司合并资产负债表中递延，将在剩余研发期间内确认，直至履约义务得到履行。
截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度与所有合作协议相关的递延收入期末余额对账如下（单位：千）：
| 计入期初余额的已确认收入 | $ | (
|
|||
| 2022年12月31日余额 |
|
||||
| 期内收到的现金产生的未实现收入 |
|
||||
| 计入期初余额的已确认收入 | (
|
||||
| 2023年12月31日余额 |
|
||||
| 计入期初余额的已确认收入 | (
|
||||
| 2024年12月31日余额 | $ |
|
|||
F-17
6.
若干合并财务报表项目的构成
预付及其他资产（单位：千）
| 12月31日， | |||||||||||
| 2024 | 2023 | ||||||||||
| 应收账款 | $ |
|
$ |
|
|||||||
| 预付资产 |
|
|
|||||||||
|
应收利息及其他资产
|
|
|
|||||||||
| 预付及其他资产合计 | $ |
|
$ |
|
|||||||
财产和设备，净额（千）
| 12月31日， | |||||||||||
| 2024 | 2023 | ||||||||||
| 实验室设备 | $ |
|
$ |
|
|||||||
| 计算机和软件 |
|
|
|||||||||
| 办公家具和设备 |
|
|
|||||||||
| 租赁权改善 |
|
|
|||||||||
| 在建工程 |
|
|
|||||||||
| 财产和设备，毛额 |
|
|
|||||||||
| 减去累计折旧和摊销 | (
|
(
|
|||||||||
| 财产和设备共计，净额 | $ |
|
$ |
|
|||||||
与财产和设备有关的折旧和摊销费用为$
2.8
百万，$
2.1
百万，以及$
1.4
分别截至2024年12月31日、2023年和2022年12月31日止年度的百万元。
应付账款和应计负债（千）
| 12月31日， | |||||||||||
| 2024 | 2023 | ||||||||||
| 应付账款 | $ |
|
$ |
|
|||||||
| 应计非临床负债 |
|
|
|||||||||
|
应计制造业和技术开发
|
|
|
|||||||||
| 应计临床负债 |
|
|
|||||||||
| 应付账款和应计负债合计 | $ |
|
$ |
|
|||||||
7.
承诺与或有事项
租赁协议
公司在开始时确定一项安排是融资租赁、经营租赁还是短期租赁。在报告所述期间，公司是各种不可撤销的办公室和实验室空间经营租赁和短期租赁的缔约方。短期租赁不受确认使用权（ROU）资产或负债或直线租赁费用要求的约束。
F-18
截至2024年12月31日，公司与公司总部经营租赁相关的ROU资产及负债情况如下（单位：千）：
| ROU资产 | $ |
|
|||
| 租赁负债，流动部分 | $ |
|
|||
| 租赁负债，扣除流动部分 |
|
||||
| 租赁负债总额 | $ |
|
|||
截至2024年12月31日，经营租赁项下到期租赁负债情况如下（单位：千）：
| 截至12月31日止年度， | |||||
| 2025 | $ |
|
|||
| 2026 |
|
||||
| 租赁付款总额 |
|
||||
| 减去推算利息 | (
|
||||
| 经营租赁负债合计 |
|
||||
| 减去租赁负债，流动部分 | (
|
||||
| 租赁负债，扣除流动部分 | $ |
|
|||
与租赁有关的其他信息如下（单位：千）：
| 截至12月31日止年度， | |||||||||||||||||
| 2024 | 2023 | 2022 | |||||||||||||||
| 计入经营现金流的支付现金 | $ |
|
$ |
|
$ |
|
|||||||||||
| 加权-平均剩余租期（年） |
|
|
|
||||||||||||||
| 加权平均贴现率 |
|
% |
|
% |
|
% | |||||||||||
租赁成本为$
3.3
百万，$
3.0
百万美元
2.7
分别截至2024年12月31日、2023年和2022年12月31日止年度的百万元。短期和可变租赁费用对所有列报期间都不重要。
2024年4月，公司与Turning Point医疗，Inc.订立转租协议，以租
105,000
平方英尺，用于公司未来公司总部的办公和实验室空间。转租期限约为9年，9个月，预计将于2025年8月开始付款。根据转租协议的条款，分业主将向公司提供高达$
33.6
百万。额外的租户改善津贴最高可达$
5.0
万也可通过每月支付租金等额分期偿还，但须
8
年息%及年增
3
年度%。公司还拥有额外的选择权和优先购买权
80,000
在相邻的可用建筑物中的平方英尺，尚未行使。转租协议下的未来租赁承付款总额约为$
72.6
万，不包括相邻可用建筑物的选择权和拒绝权，并包括a
3
年租金增加%及各项议定减租金额。转租将在转租开始时进行计量和确认。截至2024年12月31日，转租尚未开始，因为为使设施达到预定用途而进行的改善工程建设尚未基本完成。
就转租协议而言，公司须为转业主的利益维持一份信用证，金额为$
2.5
万，于2024年4月交付，在公司合并资产负债表中计入限制性现金。
F-19
诉讼
因索赔、评估、诉讼、罚款、处罚等来源产生的或有损失的负债，在很可能已经发生负债且数额能够合理估计的情况下入账。有
无
目前尚未处理且已计提任何负债的此类事项。
合同义务
本公司在正常业务过程中订立合约研究服务、合约制造服务、专业服务及其他服务及产品以经营为目的的合约。这些合同可能包括可能要求提前终止付款的某些条款。任何此类终止付款的金额将根据终止的时间和合同的具体条款而有所不同。此外，公司已签订多项合同以获取许可技术的合同权利，其中一些合同可能要求公司在启动关键试验和美国食品和药物管理局批准时支付额外的里程碑付款。
8.
股东权益
经修订及重述的法团注册证明书
于2020年6月16日，公司的注册成立证明书经修订及重列授权
400,000,000
普通股股份及
40,000,000
未指定优先股的股份，每股面值为$
0.0001
每股。有
无
截至2024年12月31日、2023年12月31日或2022年12月31日已发行优先股。
普通股
2022年11月8日，我们与高宏集团 and Company，LLC（销售代理）签订了销售协议（2022年销售协议），根据该协议，我们可以不时出售总发行价最高为$
200.0
万通过销售代理。普通股股份的销售按销售时的现行市场价格进行，或与销售代理另有约定。在截至2024年12月31日和2023年12月31日的年度内，我们出售了
418,408
和
4,107,810
其普通股的股份，分别根据销售协议获得净收益$
5.6
百万美元
60.5
扣除与发行有关的交易费用和佣金后分别为百万美元
0.1
百万美元
1.4
分别为百万。
2023年11月27日，我们卖出
5,075,304
根据BMS购买协议的条款，以私募方式向BMS提供我们普通股的未登记股份。与出售相关的大约收益为$
40.0
百万，其中$
31.2
百万元记为普通股和额外实缴资本，扣除发行费用$
0.1
百万，以及$
8.7
百万记为递延收入（注5）。
2024年3月4日，我们卖出
15,224,773
我们的普通股和预融资认股权证的未登记股份，以代替普通股购买最多总计
9,030,851
以发行价格$
16.50
每股和$
16.499
每份预融资认股权证，代表每股普通股的发行价格减去行权价$
0.001
每股。我们以发行价格对普通股进行估值，得出发行价格接近公允价值的结论。此次私募的净收益为$
379.8
扣除配售费和发行费用后的百万美元
20.4
百万。股份的转售，包括行使预融资认股权证时可发行的股份，随后在2024年4月2日向SEC提交的S-3表格登记声明中登记，该声明在提交时自动生效。
预融资认股权证是一种独立的工具，不符合ASC 480规定的负债定义，也不符合ASC 815规定的衍生工具定义。我们以发行价格对预先融资的认股权证进行估值，得出发行价格接近公允价值的结论。预先注资的认股权证符合权益分类标准，并作为额外实收资本的组成部分入账。预筹认股权证即时可行权，不到期。
参与定向增发的投资者之一符合关联方的标准，因为该投资者是公司10%以上表决权权益的主要所有者（主要所有者）。主要所有者购买了
2,121,213
公司普通股的股份，以$
35.0
百万。主要所有人根据私募发行购买普通股是在公平交易的情况下进行的，因为每股购买价格等于其他参与者支付的价格。截至2024年12月31日，无应收主要拥有人款项。
歼-20
2024年6月17日，我们完成了公开发行
12,132,500
我们的普通股股票，公开发行价格为$
38.00
每股。此次发行的净收益约为$
432.8
万，扣除承销折扣和发行费用$
28.3
百万。此次发行中出售的股份是根据公司在表格S-3上的货架登记声明进行登记的，该声明于2024年5月9日提交后自动生效。
于2024年8月9日，我们与道明证券（美国）有限责任公司（2024年销售代理）订立销售协议（2024年销售协议），其中载有与2022年销售协议基本相似的条款。2022年销售协议于2024年销售协议生效后终止。根据2024年销售协议，我们可能会不时出售总发行价高达$
400.0
万通过2024年销售代理。普通股股份的出售（如有）将按出售时的现行市场价格进行，或按与2024年销售代理另有约定的方式进行。我们没有义务出售，2024年销售代理也没有义务购买或出售2024年销售协议项下的任何普通股股份。截至2024年12月31日，我们已售出
无
根据2024年销售协议，我们的普通股股份。
2024年8月16日，我们完成了公开发行
8,418,000
我们的普通股股票，公开发行价格为$
41.00
每股。此次发行的净收益约为$
323.7
万，扣除承销折扣和发行费用$
21.4
百万。此次发行中出售的股份是根据公司在表格S-3上的货架登记声明进行登记的，该声明于2024年5月9日提交后自动生效。
股权激励计划
公司董事会通过、公司股东通过2013年股权激励计划（2013年计划）和2020年激励奖励计划（2020年计划）。根据计划，公司可向当时为公司雇员、高级职员、非雇员董事或顾问的个人授予股票期权、限制性股票、股息等价物、限制性股票单位、股票增值权以及其他基于股票或现金的奖励。公司于采纳2020年计划后于2020年6月停止根据2013年计划授予奖励。
共
3,900,000
普通股股份最初是根据2020年计划保留发行的。根据2020年计划可供发行的普通股股数将在2020年计划期限内的每个财政年度的第一天（从2021财政年度开始）每年增加，数额相当于（a）项中较低者的数额
5
在紧接上一个历年的最后一天发行在外的普通股股份的百分比或（b）公司董事会确定的较小数量的股份。截至2024年12月31日，
1,591,462
根据2020年计划可供授予的股份，包括
3,963,742
截至2024年12月31日止年度预留发行的额外股份。
2022年12月，公司董事会通过了《2022年就业激励奖励计划》，并于2024年6月进行了修订（《激励计划》）。根据诱导计划，公司可以向员工授予与其开始受雇于公司或关联公司有关的不合格股票期权、限制性股票、限制性股票单位、股票增值权以及其他股票或现金奖励。共
4,500,000
根据诱导计划为发行保留普通股股份。截至2024年12月31日，
697,350
股份可根据诱导计划授予，包括
3,000,000
截至2024年12月31日止年度预留发行的额外股份。
股票期权
2013年度计划、2020年度计划、诱导计划授予的期权在不同日期可行权，到期不超过
十年
自授予之日起。期权通常归属于a
四年
期间。首次公开发行股票前，期权的行权价格由公司董事会确定。首次公开发售后，公司授予期权，行权价格等于期权授予日公司股票的公允市场价值。
F-21
2024年员工和非员工奖励的股票期权活动及相关信息如下（单位：千，每股和合同期限数据除外）：
| 未平仓期权数量 | 加权- 平均 运动 价格每 分享 |
加权- 平均 剩余 订约 任期 （年） |
聚合 内在 价值 |
||||||||||||||||||||
| 2023年12月31日余额 |
|
$ |
|
||||||||||||||||||||
| 已获批 |
|
|
|||||||||||||||||||||
| 已锻炼 | (
|
|
|||||||||||||||||||||
| 没收/过期 | (
|
|
|||||||||||||||||||||
| 2024年12月31日余额 |
|
$ |
|
|
$ |
|
|||||||||||||||||
| 于2024年12月31日归属及预期归属 |
|
$ |
|
|
$ |
|
|||||||||||||||||
| 2024年12月31日可行使 |
|
$ |
|
|
$ |
|
|||||||||||||||||
上表所示的总内在价值计算为2024年12月31日公司普通股的收盘价与行权价低于收盘价的股票期权的行权价之间的差额。
以下汇总了有关股票期权的其他信息（以千为单位，每股数据除外）：
| 截至12月31日止年度， | |||||||||||||||||
| 2024 | 2023 | 2022 | |||||||||||||||
| 行使期权收到的现金 | $ |
|
$ |
|
$ |
|
|||||||||||
| 已行使期权的内在价值 | $ |
|
$ |
|
$ |
|
|||||||||||
| 加权平均授予日每股公允价值 | $ |
|
$ |
|
$ |
|
|||||||||||
行权的期权总内在价值按期权行权时公司普通股公允价值与该股票期权行权价格的差额计算。
限制性股票单位和业绩股票单位
截至2024年12月31日止年度，根据2020年激励奖励计划和2022年就业诱导激励奖励计划，公司向公司员工授予限制性股票单位（RSU）和绩效股票单位（PSU）。PSU被授予公司高级职员。
RSU和PSU按授予日公司股票的市场价格估值。RSU在服务期内按年按比例归属，并在归属日以普通股股份支付。RSU的补偿费用在服务期内按直线法确认。PSU的补偿费用在确定很可能实现业绩条件时，使用管理层的最佳估计，在必要的服务期内按直线法确认。未确定某项履约条件很可能或未满足的，不进行股票补偿
F-22
确认费用，任何先前确认的费用被冲回。没收记录在发生期间。
下表汇总了截至2024年12月31日止年度的RSU活动（单位：千，每股数据除外）：
| 股票数量 | 加权-平均授予日公允价值 | ||||||||||
| 2023年12月31日余额 |
|
$ |
|
||||||||
| 已获批 |
|
|
|||||||||
| 既得 | (
|
|
|||||||||
| 没收 | (
|
|
|||||||||
| 2024年12月31日余额 |
|
$ |
|
||||||||
截至2024年12月31日和2023年12月31日止年度，基于股票的薪酬支出为$
7.0
百万美元
0.9
分别确认百万。有
无
截至2022年12月31日止年度确认的股票补偿费用。截至2024年12月31日止年度，
184,293
归属于总公允价值为$
3.5
百万。截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度，
无
归属的RSU。
下表汇总了截至2024年12月31日止年度的PSU活动（单位：千，每股数据除外）：
| 股票数量 | 加权-平均授予日公允价值 | ||||||||||
| 2023年12月31日余额 |
|
$ |
|
||||||||
| 已获批 |
|
|
|||||||||
| 既得 | (
|
|
|||||||||
| 没收 |
|
|
|||||||||
| 2024年12月31日余额 |
|
$ |
|
||||||||
截至2024年12月31日止年度，有关的业绩条件
750,000
未偿还的PSU的单位被满足或被认为很可能导致（1）归属
562,500
股，（2）预期归属
187,500
2025年3月的股份，及（3）确认$
4.8
百万的股票补偿费用。剩余部分未确认基于股票的补偿费用
738,000
未完成的PSU作为业绩条件被认为不太可能。截至2024年12月31日止年度归属的PSU股份的公允价值总额为$
22.1
百万。截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度，
无
PSU归属和
无
以股票为基础的补偿费用得到确认。
员工股票购买计划
2020年6月，该公司采用了ESPP，允许参与者贡献高达
15
在规定的滚动期间，其合格补偿的百分比
六个月
发行期购买公司普通股。股份收购价格将于
85
公司普通股在发售期交易首日或适用购买日的公允市场价值中较低者的百分比%。公司发行
179,150
,
175,511
，和
90,535
分别截至2024年12月31日、2023年和2022年12月31日止年度的ESPP下的普通股股份。该公司有一笔未偿负债$
0.3
截至2024年12月31日，计入合并资产负债表应付账款和应计负债的百万元，用于本期发售期结束时员工对ESPP的待发行股份缴款。截至2024年12月31日，
193,367
普通股可根据ESPP发行。
F-23
基于股票的补偿费用
Black-Scholes模型用于确定ESPP下股票期权授予和可购买股票的公允价值的假设如下：
| 期权 | ESPP | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 截至12月31日止年度， | 截至12月31日止年度， | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 2024 | 2023 | 2022 | 2024 | 2023 | 2022 | ||||||||||||||||||||||||||||||
| 无风险利率 |
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||
| 预期波动 |
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||
| 预期期限（年） |
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||
| 预期股息率 |
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||
无风险利率。公司将股权奖励的无风险利率假设建立在期限与所估值的奖励预期期限相似的美国国债零息债券的利率之上。
预期波动。股票期权的预期波动率是根据可比上市公司普通股的平均历史波动率和公司自身的波动率进行估计的。可比公司是根据其在生命周期中的规模和所处阶段选择的。公司将继续应用这一流程，直到获得足够数量的关于自身股价波动的历史信息。在2023年之前，公司专门使用同行集团公司来确定预期波动。ESPP下员工股票购买的预期波动率是基于公司自身前六个月的历史波动率，以符合
六个月
ESPP募集期。
预期任期。公司有限期权的行权历史并不能提供估计预期期限的合理依据，因此公司采用简易法估计了其股票期权的预期期限，即预期期限等于期权的归属期限和原合同期限的平均值。ESPP下员工股票购买的预期寿命假设为六个月，以符合
六个月
ESPP募集期。
预期股息收益率。公司预期股息率假设为
零
由于其从未派发股息，且目前无意于日后派发股息。
股票薪酬费用分配情况如下（单位：千）：
| 截至12月31日止年度， | |||||||||||||||||
| 2024 | 2023 | 2022 | |||||||||||||||
| 研发费用 | $ |
|
$ |
|
$ |
|
|||||||||||
| 一般和行政费用 |
|
|
|
||||||||||||||
| 基于股票的补偿费用总额 | $ |
|
$ |
|
$ |
|
|||||||||||
截至2024年12月31日，与未完成的基于时间的期权和RSU相关的未确认补偿成本为$
102.5
百万美元
45.2
万，预计在加权平均期间分别确认
2.7
年和
3.2
年，分别。与私营部门服务单位有关的未确认赔偿费用为$
32.1
截至2024年12月31日的百万美元
0.2
万被视为很可能，预计将在加权平均期间内确认
0.2
年。截至2024年12月31日，ESPP下与股票购买权相关的未确认补偿成本为$
0.9
万，预计将在加权平均期间内确认
0.5
年。
F-24
9.
所得税
在2019年3月31日转换之前，该公司作为非应税合伙企业运营。公司于2019年3月31日成为应税主体时存在递延所得税资产。未确认递延所得税资产，原因是该等资产变现存在不确定性。公司保留了2019年12月31日递延所得税资产的估值备抵。
联邦法定所得税率与公司实际所得税率的对账如下（单位：千）：
| 截至12月31日止年度， | |||||||||||||||||
| 2024 | 2023 | 2022 | |||||||||||||||
| 按法定税率计算的所得税费用（福利） | $ | (
|
$ | (
|
$ | (
|
|||||||||||
| 州所得税，扣除联邦福利 | (
|
(
|
(
|
||||||||||||||
| 永久项目 |
|
|
|
||||||||||||||
| 为不确定的税收状况准备 |
|
|
|
||||||||||||||
| 研发税收抵免 | (
|
(
|
(
|
||||||||||||||
| 估价津贴 |
|
|
|
||||||||||||||
| 股票补偿 | (
|
|
|
||||||||||||||
| 第162（m）条不允许 |
|
|
|
||||||||||||||
| 费率调整 |
|
|
(
|
||||||||||||||
| 其他 |
|
|
|
||||||||||||||
| 所得税费用（收益） | $ |
|
$ |
|
$ |
|
|||||||||||
截至2024年12月31日和2023年12月31日，公司递延所得税资产的重要组成部分如下（单位：千）：
| 12月31日， | |||||||||||
| 2024 | 2023 | ||||||||||
| 递延所得税资产： | |||||||||||
| 经营亏损结转净额 | $ |
|
$ |
|
|||||||
| 第174节R & E资本化 |
|
|
|||||||||
| 研发税收抵免 |
|
|
|||||||||
| 递延收入 |
|
|
|||||||||
| 应计费用 |
|
|
|||||||||
| 无形资产和固定资产 |
|
|
|||||||||
| 租赁负债 |
|
|
|||||||||
| 股票补偿 |
|
|
|||||||||
| 递延所得税资产总额 |
|
|
|||||||||
| 减去估值备抵 | (
|
(
|
|||||||||
| 递延所得税资产净额 |
|
|
|||||||||
| 递延税项负债： | |||||||||||
| 使用权资产 | (
|
(
|
|||||||||
| 递延所得税负债总额 | (
|
(
|
|||||||||
| 递延所得税资产净额 | $ |
|
$ |
|
|||||||
由于该等资产变现的不确定性，公司已针对其递延所得税资产净额建立了估值备抵。公司定期评估递延所得税资产的可收回性。在确定递延所得税资产的可能性较大时
F-25
将变现，估值备抵将释放。估值备抵变动为增加$
98.8
百万美元
61.3
分别截至2024年12月31日及2023年12月31日止年度的百万元。
截至2024年12月31日，公司的联邦和州净营业亏损（NOL）结转为$
249.4
百万美元
439.3
分别为百万。联邦NOL结转将无限期结转，每年可抵消未来应税收入的80%，州NOL将于2039年开始到期，除非之前使用过。
截至2024年12月31日，该公司的联邦和州研发税收抵免约为$
13.3
百万美元
15.8
分别为百万。除非以前使用过，否则联邦研发税收抵免将于2039年开始到期，加利福尼亚州的税收抵免将无限期结转。截至2024年12月31日，公司拥有联邦孤儿药税收抵免$
58.0
百万，于2041年开始到期。
根据经修订的1986年《国内税收法典》（“法典”）第382条和第383条，如果公司在三年测试期内经历某些股东或股东群体的所有权累计变化超过50个百分点，则公司使用NOL和研发税收抵免结转（“税收属性结转”）抵消未来应税收入的能力可能会受到限制。公司确定截至2023年12月31日有一次所有权变更。这些所有权变更导致的限制并未影响公司的递延所得税资产。由于存在估值备抵，对公司递延所得税资产的影响不会影响公司的实际税率。
下表汇总了截至2024年12月31日、2023年和2022年12月31日止年度与公司未确认税收优惠总额相关的活动（单位：千）：
| 截至12月31日止年度， | |||||||||||||||||
| 2024 | 2023 | 2022 | |||||||||||||||
| 年初未确认税收优惠总额 | $ |
|
$ |
|
$ |
|
|||||||||||
| 与本年度头寸相关的增加 |
|
|
|
||||||||||||||
| 与上一年职位有关的增加 |
|
|
|
||||||||||||||
| 年底未确认的税收优惠总额 | $ |
|
$ |
|
$ |
|
|||||||||||
未确认的税收优惠金额反映在公司递延所得税资产的确定中。如果被认可，
无
这些金额将影响公司的有效税率，因为这将被递延税项资产估值备抵的相应调整所抵消。公司预计未来十二个月内不确定税收优惠的负债不会发生重大变化。
公司的政策是在所得税费用中确认与所得税事项相关的利息和/或罚款。该公司曾
无
截至2024年12月31日或2023年12月31日的利息或罚款应计。
截至2024年12月31日，公司自2019年转换为公司以来的纳税年度需接受美国联邦和各州税务当局的审查。
F-26
10.
分段信息
我们的业务构成单一的经营和可报告分部。在确定经营和可报告分部时考虑的因素包括我们的业务组织、我们的技术性质以及我们的主要经营决策者审查的信息。经营分部被定义为企业的组成部分，可获得离散的财务信息，并由主要经营决策者定期评估，以决定如何分配资源和评估业绩。我们的CODM是我们的首席执行官。我们的收入来自我们的研究合作和许可协议，这在“注5 –合作、许可和研究协议”中有进一步描述。主要经营决策者通过将净亏损与前期和公司预测进行比较，利用综合净亏损评估业绩和分配资源。分部资产的计量在合并资产负债表中作为合并资产总额列报。
下表列出财务信息，包括定期向主要经营决策者提供并计入综合净亏损的重大分部费用（单位：千）：
| 截至12月31日止年度， | |||||||||||||||||
| 2024 | 2023 | 2022 | |||||||||||||||
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协作收入
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| 运营费用，不包括基于股票的补偿和折旧 | |||||||||||||||||
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研究与开发
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一般和行政
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| 总运营费用，不包括基于股票的补偿和折旧 | (
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| 股票补偿 | (
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| 折旧 | (
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| 总营业费用 | (
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| 其他收益 |
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| 净亏损 | $ | (
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下表列出定期向主要经营决策者提供的分部资产计量（单位：千）：
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12月31日，
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| 2024 | 2023 | ||||||||||
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现金、现金等价物和有价证券
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$ |
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$ |
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F-27
展览指数
| 附件 数 |
附件说明 | 以参考方式纳入 | 领域 特此 |
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| 表格 | 日期 | 数 | ||||||||||||||||||||||||||||||
| 3.1 | 8-K | 6/16/2020 | 3.1 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 3.2 | 8-K | 12/13/2023 | 3.1 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 4.1 | S-1 | 5/22/2020 | 4.1 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 4.2 | 10-K | 3/15/2021 | 4.3 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 4.3 |
8-K
|
2/29/2024 | 4.1 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 10.1# | S-1 | 5/22/2020 | 10.1 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 10.2# |
10-K
|
2/28/2024 | 10.2 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 10.3# | S-1/a | 6/8/2020 | 10.3 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 10.4# |
经修订及重述非雇员董事薪酬计划。
|
10-Q | 5/9/2024 | 10.1 | ||||||||||||||||||||||||||||
| 10.5# |
10-K
|
2/28/2023 | 10.5 |
|
||||||||||||||||||||||||||||
| 10.6# |
8-K
|
6/12/2024 | 10.1 | |||||||||||||||||||||||||||||
|
10.7#
|
10-Q
|
11/7/2024 | 10.2 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 10.8# |
10-Q
|
11/7/2024 | 10.3 |
|
||||||||||||||||||||||||||||
|
10.9#
|
10-Q
|
11/7/2024 | 10.4 | |||||||||||||||||||||||||||||
102
|
10.10#
|
10-Q
|
11/7/2024 | 10.5 | |||||||||||||||||||||||||||||
|
10.11#
|
10-Q
|
11/7/2024 | 10.6 | |||||||||||||||||||||||||||||
|
10.12#
|
X
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
|
10.13#
|
X
|
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|
10.14#
|
X
|
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|
10.15#
|
X
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
|
10.16#
|
S-1 | 5/22/2020 | 10.11 | |||||||||||||||||||||||||||||
|
10.17†
|
S-1 | 5/22/2020 | 10.12 | |||||||||||||||||||||||||||||
|
10.18†
|
10-K
|
2/28/2024 | 10.13 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 10.19 | 10-K | 3/15/2021 | 10.14 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 10.20 |
X
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
| 10.21 |
10-Q
|
8/9/2024 | 10.2 | |||||||||||||||||||||||||||||
103
| 19.1 |
X
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
| 21.1 |
10-K
|
2/28/2024 | 21.1 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 23.1 | X | |||||||||||||||||||||||||||||||
| 31.1 | X | |||||||||||||||||||||||||||||||
| 31.2 | X | |||||||||||||||||||||||||||||||
| 32.1* | X | |||||||||||||||||||||||||||||||
| 32.2* | X | |||||||||||||||||||||||||||||||
| 97.1 |
10-K
|
2/28/2024 | 97.1 | |||||||||||||||||||||||||||||
| 101.INS | 内联XBRL实例文档–实例文档不会出现在交互式数据文件中，因为XBRL标记嵌入在内联XBRL文档中。 | X | ||||||||||||||||||||||||||||||
| 101.SCH | 内联XBRL分类法扩展架构文档 | X | ||||||||||||||||||||||||||||||
| 101.CAL | 内联XBRL分类法扩展计算linkbase文档 | X | ||||||||||||||||||||||||||||||
| 101.DEF | 内联XBRL分类学扩展定义linkbase文档 | X | ||||||||||||||||||||||||||||||
| 101.LAB | 内联XBRL分类法扩展标签Linkbase文档 | X | ||||||||||||||||||||||||||||||
| 101.PRE | 内联XBRL分类学扩展演示linkbase文档 | X | ||||||||||||||||||||||||||||||
| 104 | 封面页交互式数据文件（嵌入内联XBRL文档中） | X | ||||||||||||||||||||||||||||||
#表示管理合同或补偿方案。
104
↓根据S-K条例第601条（b）款（10）项，本展品的某些机密部分已被省略，方法是用星号标记这些部分，因为已识别的机密部分（i）不重要，（ii）如果公开披露将具有竞争性有害。
*这些证明仅根据18 U.S.C.第1350条随本年度报告一起提供，并非为1934年《证券交易法》第18条的目的而提交，也不应通过引用并入注册人的任何提交文件中，无论是在本文件日期之前还是之后提交的，无论此类提交文件中的任何通用公司语言如何。
105
签名
根据1934年《证券交易法》第13或15（d）节的要求，注册人已正式安排由以下签署人代表其签署本年度报告，并因此获得正式授权。
| Avidity Biosciences, Inc. | |||||
| /s/Sarah Boyce | |||||
| Sarah Boyce | |||||
| 总裁兼首席执行官 | |||||
|
日期：2025年2月27日
|
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106
根据1934年《证券交易法》的要求，本年度报告已由以下人员代表注册人并在所示日期以身份签署如下。
| 签名 | 标题 | 日期 | ||||||||||||
| /s/Sarah Boyce | 总裁、首席执行官兼 | 2025年2月27日 | ||||||||||||
| Sarah Boyce | 董事（首席执行官） | |||||||||||||
| /s/Michael F. MacLean |
首席财务官
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2025年2月27日 | ||||||||||||
| Michael F. MacLean | （首席财务会计干事） | |||||||||||||
| /s/Troy Wilson |
董事会主席
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2025年2月27日 | ||||||||||||
| Troy Wilson，博士，法学博士。 | ||||||||||||||
| /s/Carsten Boess | 董事 | 2025年2月27日 | ||||||||||||
| Carsten Boess | ||||||||||||||
| /s/Noreen Henig | 董事 | 2025年2月27日 | ||||||||||||
| Noreen Henig，医学博士。 | ||||||||||||||
| /s/Edward Kaye | 董事 | 2025年2月27日 | ||||||||||||
| Edward Kaye，医学博士。 | ||||||||||||||
| /s/让·金 | 董事 | 2025年2月27日 | ||||||||||||
| 让·金 | ||||||||||||||
| /s/Arthur A. Levin | 董事 | 2025年2月27日 | ||||||||||||
|
Arthur A. Levin，博士。
|
||||||||||||||
|
/s/Simona Skerjanec
|
董事 | 2025年2月27日 | ||||||||||||
|
西蒙娜·斯凯尔贾内克
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| /s/塔玛·汤普森 | 董事 | 2025年2月27日 | ||||||||||||
| 添马舰汤普森 | ||||||||||||||
107