通过创新超越新高度的分子胶水降解剂进行蛋白质组编辑| 2025年3月
前瞻性陈述本通讯包括明示和暗示的“前瞻性陈述”，包括1995年《私人证券诉讼改革法案》含义内的前瞻性陈述。前瞻性陈述包括所有非历史事实的陈述，在某些情况下，可以通过“可能”、“可能”、“将”、“可能”、“将”、“应该”、“预期”、“打算”、“计划”、“目标”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”、“继续”、“进行中”或这些术语的否定，或旨在识别关于未来的陈述的其他类似术语。此处包含的前瞻性陈述包括但不限于关于我们发展产品管道的能力的陈述、围绕公司的QuEENTM发现引擎的陈述以及公司对其以前所未有的选择性识别可降解蛋白靶点和合理设计MGD的潜力的看法、与公司战略协议相关的陈述、此类协议的目标，包括加速和扩大MRT-6160临床开发范围的能力，同时为公司保留实质性价值，以及扩大平台覆盖范围，以发现和开发针对癌症和神经系统疾病中先前不可药物靶点的MGD，与战略协议下提供的任何里程碑相关的声明、与之相关的特许权使用费或其他付款以及此类付款延长我们跑道的能力，围绕QueEN发现引擎的生产力和公司MGD针对广泛靶点及其潜在应用的潜力的声明，关于其临床前和临床项目的进展和时间表的声明，包括与特定项目的下一步步骤和此类项目的计划相关的信念和/或声明，关于我们在当前或未来适应症中成功完成候选药物研究以及进一步开发和商业化的能力的陈述，包括我们的临床试验的时间和结果以及我们开展和完成临床试验的能力，围绕多个预期的临床前和/或临床读数及其预期时间的陈述，与监管提交相关的陈述，包括其时间安排，以及与监管机构的互动，候选药物对各种适应症的适用性，我们任何候选药物的预期潜在临床益处，与安全性概况及其影响相关的陈述，关于我们的管道和平台应用的推进和应用的声明，关于我们对额外目标、产品候选者和开发候选者的识别、提名能力和提名时间的期望的声明，关于我们利用研究和转化洞察力的能力和产生的潜在利益的声明，以及我们与行业合作伙伴就我们的开发计划优化合作的能力，我们的合作协议下的义务，围绕收到此类协议下的任何付款以及各种产品的未来开发和商业化的期望，我们对资本的使用，未来的费用和其他财务结果、现有项目的资金可用性、通过多个预期的概念验证临床读数为2028年运营提供资金的能力，以及我们对项目成功的预期、合作关系的实力和我们的财务状况的实力等。就其性质而言，这些报表受到众多风险和不确定性的影响，包括我们于2025年3月20日向美国证券交易委员会提交的截至2024年12月31日止年度的最新10-K表格年度报告以及随后提交的任何文件中所述的风险和不确定性，这些风险和不确定性可能导致实际结果、业绩或成就与报表中预期或暗示的存在重大不利差异。你不应该依赖前瞻性陈述作为对未来事件的预测。尽管我们的管理层认为我们报表中反映的预期是合理的，但我们不能保证前瞻性报表中描述的未来结果、业绩或事件和情况将会实现或发生。收件人被告诫不要过分依赖这些前瞻性陈述，这些陈述仅在做出此类陈述之日起生效，不应被解释为事实陈述。我们不承担公开更新任何前瞻性陈述的义务，无论是由于新信息、任何未来演示或其他原因， 适用法律要求的除外。这些材料中包含的某些信息以及在这些材料的任何介绍期间口头作出的与材料相关或基于从第三方来源获得的研究、出版物、调查和其他数据以及我们自己的内部估计和研究的任何陈述。虽然我们认为这些第三方研究、出版物、调查和其他数据截至这些材料日期是可靠的，但我们没有独立核实，也不对从第三方来源获得的任何信息的充分性、公平性、准确性或完整性作出任何陈述。此外，没有独立消息来源评估我们的内部估计或研究的合理性或准确性，不应依赖这些材料中有关或基于此类内部估计和研究的任何信息或陈述。这些材料仍然是Monte Rosa Therapeutics的专有知识产权，未经Monte Rosa Therapeutics事先书面同意，不应全部或部分分发或复制。
Monte Rosa Therapeutics –公司概况使用分子胶水降解剂进行蛋白质组编辑独特且差异化的“仅在课堂上”产品组合合理设计的MGD武库，通过以前所未有的精确度降解蛋白质来编辑蛋白质组行业领先的发现引擎将人工智能与实验平台的使用相结合，从而能够通过多个预期的概念验证临床读数为新型MGD的合理设计提供强大的财务状况，为进入2028年提供现金跑道
Monte Rosa合理设计的MGD在肿瘤学、免疫学、神经科学等治疗领域均有潜在应用我们的分子胶水降解剂（MGDs）编辑蛋白质组三元复合体泛素化蛋白酶体介导的新底物泛素链新底物连接酶新底物MGD MGD新底物（靶蛋白）连接酶降解
使用几何深度学习询问表面为可重编程连接酶和匹配目标空间提供信息…对表面相互作用的关键洞察驱动唯一一流的MGD设计E3连接酶新底物足迹MGD足迹E3连接酶新表面
...并创造广阔机会，通过“唯一在类”的MGD消除不可药剂、疾病驱动蛋白对表面相互作用的关键洞察推动唯一在类的MGD设计增加目标空间（例如，I & I、神经病学）激活新的E3连接酶扩大化学空间（MGD库）CRBN MGD连接酶
三种方法消除致病蛋白MGDs可直接精准靶向致病蛋白DNA mRNA蛋白CRISPR基因编辑RNAi/ASO MGD MGD
三种消除致病蛋白MGDs的方法提供大分子模式的优势与口服给药的小分子DNA mRNA蛋白CRISPR RNAi/ASO MGD解决不可药化的空间特性高选择性口服生物可利用的可扩展制造核MGD可逆CRISPR RNAi/ASO MGD系统分布
我们合理设计的MGD的关键优势对蛋白质-蛋白质-MGD相互作用的解剖学的独特见解允许前所未有的MGD选择性前所未有的选择性持久，催化蛋白质降解效应创造出差异化的目标产品谱催化作用机制蛋白质降解（折叠变化；loG2）统计显著性（P值；-loG10）目标CRBN POI POI导向MGD +复合形成POI降解MGD可用于额外降解POI =感兴趣的蛋白质
投资组合和伙伴关系
Monte Rosa管线和即将到来的里程碑GSPT1去势抵抗性前列腺癌IL-1 β/NLRP3驱动的炎症性疾病VAV1免疫介导疾病发现靶点适应症在2025年下半年的额外CRPC数据下一个预期的里程碑所有权多靶点I & I、遗传病、肿瘤学IND使能临床先导优化IND提交在2025年上半年启动多靶点肿瘤学和神经系统疾病未公开NEK7化合物MRT-2359 MRT-6160 MRT-8102发现IND提交在2026年CNS优化CCNE1/CDK2 CCNE1扩增瘤，乳腺癌IND提交在2026年发现**Monte Rosa与诺华公司就该资产签订了全球独家许可协议。免疫学&炎症肿瘤学各种
投资组合战略通过我们强大的发现引擎心血管代谢当前项目+新兴新项目Genetic 2020 – 20252026 +战略目标治疗领域的重点MRTX管道扩展I & I GSPT1 CDK2 CCNE1 VAV1 NEK7新靶点肿瘤学，建立具有更广泛治疗领域镜片的发现能力
通过战略协议创造价值范围全球许可协议推进VAV1导向的分子胶水降解剂，包括MRT-6160（2024年10月宣布）战略合作发现针对癌症和神经系统疾病的新型MGD（2023年10月宣布）融资1.5亿美元的预付款有资格获得高达2.1亿美元的开发、监管和销售里程碑，从启动符合美国损益份额和除美国分级特许权使用费的2期研究开始，5000万美元的预付款有资格获得临床前、临床、商业和销售里程碑付款> $ 2B和分级特许权使用费战略目标加速并扩大MRT-6160的临床开发范围，同时为Monte Rosa保留可观价值扩大平台覆盖范围，以发现和开发针对癌症和神经系统疾病中先前不可用药靶点的MGD注：根据诺华协议条款，诺华将获得开发、制造和商业化MRT-6160和其他VAV1 MGD的全球独家权利，并将负责所有临床开发和商业化，从2期临床研究开始。Monte Rosa将继续负责完成正在进行的MRT-6160 1期临床研究。Monte Rosa将与他人共同资助任何3期临床开发，并将分享与MRT-6160在美国的制造和商业化相关的任何损益。根据罗氏协议条款，Monte Rosa Therapeutics将引领针对多个选定癌症和神经系统疾病靶点的发现和临床前活动，直至一个确定的点。罗氏获得了独家进行化合物进一步临床前和临床开发的权利。
VAV1方案（MRT-6160）
自身免疫/炎症性疾病中临床验证通路VAV1是与临床验证通路相关的上游靶向节点T细胞活化B细胞活化/浆细胞分化（抗体产生）促炎细胞因子产生Th17应答VAV1信号传导与几种T和B细胞免疫学结果相关VAV1
MRT-6160是一种强效、高选择性的VAV1导向MGD体外数据CRBN结合、IC50 670 nm三元复合物、EC50 11 nm降解、DC50/Dmax（Jurkat）7 nm/97% MRT-6160诱导高选择性VAV1降解并具有有利的ADME/DMPK谱MRT-6160是一种强效的VAV1导向MGD ADMET谱CYP DDIs IC50 > 30 μ m hERG抑制膜片钳EC50 > 30 μ m口服生物利用度所有物种> 50% p值（-log10）蛋白折叠变化（log2）没有降解其他已知的小脑新底物
MRT-6160是一种强效、高选择性的VAV1 MGD，具有良好的类药物轮廓MGD活性轮廓CRBN结合（HTRF，IC50）0.67 μ m VAV1三元复合物（HTRF，EC50）11 nm VAV1降解（Jurkat，DC50/Dmax）7 nm/97%选择性（TMT蛋白质组学）大VAV1选择性窗口理化性质logD 1.5 MW < 400热力学溶解度7 μ m ADMET谱口服生物利用度（所有物种）> 50%代谢物谱（体外）无独特的人体代谢物或GSH加合物（mics）CYP DDI（9种异构体）IC50 > 30 μ m安全药理学Mini-AMes阴性hERG抑制（膜片钳）无抑制（EC50 > 30 μ m）反筛（面板有98个靶点）无抑制MRT-6160在三元配合物与CRBN和VAV1 MRT-6160 VAV1的低温电磁结构VAV1丨CRBN CRBN丨VAV1三元配合物（
MRT-6160在BioMAP中阻断T细胞介导的B细胞活性®简介Upadacitinib、1000 nM Deucravacitinib、400 nM Ibrutinib、1100 nM MRT-6160、1000 nM硫唑嘌呤、100 μ m BT共培养试验：T细胞介导的B细胞活性T细胞非依赖性JAKi TYK2i BTKi VAV1 MGD硫唑嘌呤相关蛋白表达水平降低T/B效应器功能：IL-17A、IL-17F、IL-6、IL-2、TNF、SIGG BioMAP®Diversity Plus Platform（Eurofins）。鲨鱼牙图显示药物治疗对照与DMSO对照中指示蛋白的相对表达水平。3C/4H，静脉内皮细胞；LPS/SAG，静脉内皮细胞+ PBMC；BT、PBMC + B细胞；BF4T，支气管上皮细胞+真皮成纤维细胞；BE3C。支气管上皮细胞；CASM3C，冠状动脉平滑肌细胞；HDF5CGF，真皮成纤维细胞；KF3CT，角质形成细胞+真皮成纤维细胞；MyOF，肺成纤维细胞；IMPHG，巨噬细胞+静脉上皮细胞18
MRT-6160在T细胞介导的IBD模型中减轻疾病MRT-6160减弱T细胞介导的致病过程和与IBD病理生理学相关的促炎细胞因子在其他几种T和T/B细胞驱动模型中看到的相似功效
Humira、Enbrel Taltz、Cosentyx Actemra、Kevzara Vyvgart Ocrevus、Rituxan Rinvoq、Xeljanz、Olumiant Sotyktu VAV1：具有广泛潜在应用潜力的独特机制，可通过安全、口服疗法解决多种自身免疫性疾病注：图表改编自Hosack等人，NAT Rev Immunol 2023。Evaluate Pharma的药物类别销售。2030E销售额可能包括来自预期未来批准的销售额。银屑病溃疡性结肠炎克罗恩病银屑病关节炎类风湿性关节炎多发性硬化症SLE实例药物TNF FCRN 2030E药物类别销售（仅限I & I适应症）VAV1重叠VAV1机制重叠T细胞介导的T/B细胞介导的IL17A IL6重症肌无力CD20 JAK TYK2适应症研究批准$ 9B $ 16B $ 3B $ 14B $ 14B $ 3B
SAD和MAD健康志愿者VAV1 MGD MRT-6160 1期试验的安全性、PK和PD数据
MRT-6160 1期健康志愿者研究：设计和目标所有队列随机&安慰剂对照SAD队列MAD队列一次口服剂量7天口服剂量SAD DL5 SAD DL4 SAD DL3 SAD DL2 SAD DL1 MAD DL3 MAD DL3 MAD DL2 MAD DL1研究终点主要安全性和耐受性二级和探索性药代动力学VAV1降解在T & B细胞对TCR和BCR刺激的离体反应中入组> 70名受试者
MRT-6160显示剂量依赖性人体药代动力学曲线剂量水平T1/2（hr）Cmax（ng/mL）AUC0-24（hr*ng/ml）124.1 ± 2.6 18.3 ± 1.0300.3 ± 16.42 26.8 ± 1.93 2.6 ± 2.25 27.0 ± 30.33 33.3 ± 2.9 100.9 ± 4.6 1736.3 ± 67.14 28.3 ± 1.62 16.2 ± 7.03615.2 ± 190.85 27.2 ± 1.7 399.0 ± 31.16593.7 ± 369.8血浆浓度与时间的药代动力学数据（AVE ± SEM）MAD~2倍增加在稳定状态下的暴露没有食物效应
PD和免疫细胞功能检测降解评估体外刺激全血监测T & B细胞功能CD69上调流式细胞仪VAV1蛋白表达流式细胞仪CD69 IL-2 T细胞B细胞T细胞IL-17A CD69 TCR = T细胞受体（α-CD3/α-CD28）BCR = B细胞受体（α-IGD + IL-4）IL-6 IFN-γ 37° C/隔夜TCR BCR CTRL细胞因子分泌免疫法CD69表达细胞计数Dmax > 90%体外数据
MRT-6160在单次和多次剂量给药后外周血T细胞中实现剂量依赖性VAV1降解> 90%外周血T细胞中VAV1的显著降解（> 90%；DL1除外）在外周血B细胞中观察到的相似结果VAV1蛋白降低是持续的，治疗后恢复具有剂量依赖性SAD MAD均值± SEM
MRT-6160降解VAV1导致单剂量给药后T和B细胞的显着功能抑制MRT-6160治疗：TCR刺激后T和B细胞上的CD69上调显着减弱，反映出功能抑制显着（高达99%）抑制离体TCR刺激后全血来源T细胞分泌IL-2、IFN-γ和IL-17A，B细胞刺激后IL-6产生在剂量水平上减弱60-90 %药效学研究表明，在降解> 80%的VAV1均值± SEM SAD时，可以实现对细胞因子产生的强大功能影响
MRT-6160在单剂量或多剂量给药后持续抑制TCR介导的CD69激活MAD标记抑制TCR刺激后外周血T和B细胞中CD69上调（> 90%）（选定SAD和MAD剂量的数据显示为示例）在BCR刺激后外周血B细胞中观察到类似结果SAD均值± SEM
MRT-6160在单次或多次给药SAD MAD后导致持续抑制TCR介导的细胞因子产生在体外刺激TCR后对全血IL-2、IL-17A和IFN-γ分泌的显着和持续抑制（选定SAD和MAD剂量的数据显示为示例）均值± SEM
MRT-6160耐受性良好，无严重不良事件（SAE）观察治疗出现的不良事件（TEAE2）为轻度（82%）或中度（18%）且自限性MRT-6160与安慰剂TEAE2例或更多接受MRT-6160治疗的受试者观察到的总TEAE3频率相似：SAD：血管穿刺痛（2）MAD：咳嗽（2）、腹泻（3）、感觉热（4）、头痛（5）、鼻塞（2）、口咽痛（3）和发热（2）安全性摘要
药效学和功能性离体研究表明，VAV1显着和持续降解后可实现对细胞因子产生的显着影响已证明的VAV1降解水平与临床前模型中诱导功效所需的降解水平一致对细胞因子产生的功能性影响与预测在人类中实现功效所需的水平一致（基于基准临床数据）在人类中高度有利的安全性概况提供了1期数据以及慢性毒理学包，支持进入2期研究的明确路径和在多种免疫介导疾病中的广泛潜在应用结论
NEK7程序（MRT-8102和CNS优化）
炎症驱动的疾病（精选实例）NEK7是NLRP3炎症小体的关键调节剂，IL-1和IL-18关节痛风脑帕金森心脏心包炎肥胖症动脉粥样硬化细胞因子分泌焦亡pro-IL-1b pro-IL-18 IL-1b IL-18 IL-18代谢非活性NLRP3 NEK7活性NLRP3轮状寡聚+活化NLRP3复合物NEK7 NLRP3 NEK7使NLRP3以激酶非依赖性方式组装NEK7缺陷型巨噬细胞在IL-1 β和IL-18分泌中严重受损NEK7降解有潜力成为炎症驱动疾病的重要治疗
MRT-8102是一种强效、选择性开发候选NEK7 MGD，具有良好的药物样谱MGD活性谱（HTRF，IC50）0.2 μ m NEK7降解（CAL51，DC50/Dmax）10 nm/89%选择性（TMT蛋白质组学）在不同细胞系中的优异选择性谱物理化学性质logD 1.47 MW < 450热力学溶解度166 μ m ADMET谱口服生物利用度是代谢物谱（体外）无独特的人体代谢物或GSH加合物（mics）安全性药理学Mini-AMes阴性hERG（补片钳）无抑制（IC50 > 30 μ m）CEREP（44蛋白的panel）无抑制NEK7 TernT
MRT-8102有效降解NEK7 MRT-8102诱导高选择性NEK7降解MRT-8102，一种有效且高选择性的NEK7导向MGD，诱导体内持久药效调节MRT-8102暴露导致延长PD效应Cyno @10mg/kg单剂量MRT-8102暴露延长PD效应人PBMC @24h治疗效力、选择性和持久药效产生与竞争性方法的潜在差异DC50 = 2.5nm不降解其他已知的CRBN新底物
临床前GLP Tox研究表明，相当大的安全边际在体内NEK7降解导致抑制Caspase-1活性和IL-1 β释放的体外刺激试验毒理学总结在大鼠和cynos（28d GLP tox）中没有MRT-8102相关的临床症状，免疫表型没有变化，在任何剂量水平上没有大体或临床病理发现NOAEL是测试的最高剂量，150mg/kg/天（大鼠）和100mg/kg/天（cyno）在这两个物种中超过预计人类有效剂量的暴露边际> 200倍没有与体外脱靶、致突变性、光毒性相关的担忧，hERG或体内呼吸或CNS安全药理学（大鼠）或CV安全药理学（cyno）NOAEL =食蟹猴LPS + nigericin离体刺激后血浆中未观察到不良反应水平IL-1 β和Caspase-1
MRT-8102降低兔痛风模型MSU晶体驱动效应第1天起每日给药第0天关节内注射MSU MSKUS =肌肉骨骼超声***表示与MSU +载体条件相比p < 0.0005关节肿胀MSKUS病理发现组织病理学评分
IL-1/NLRP3信号传导是一种临床验证的炎症疾病复发性心包炎通路Rilonacept（IL-1 α/β）–批准用于复发性心包炎动脉粥样硬化性心血管疾病Canakinumab（IL-1 β）–减少心脏事件心脏免疫学风湿病学神经病学代谢性减肥多个NLRP3药物正在研究用于减肥神经炎症性癫痫Belnacasan（CASP1）–减少癫痫发作痛风Canakinumab（IL-1 β）–批准用于痛风发作骨关节炎Canakinumab（IL-1 β）–降低膝关节和髋关节置换自炎CAPS Anakinra（IL-1R）、canakinumab（IL-1 β）
NLRP3/NEK7在慢性炎症中的激活Canakinumab（抗IL-1 β）导致CRP降低预期为NEK7降解结果的CRP水平降低C-反应蛋白（CRP）是NLRP3/NEK7炎症小体IL-1 α下游的急性期蛋白，IL-1 β是在人类亚纳摩尔浓度下诱导高CRP浓度的高度炎症细胞因子（Abbate，2020）CRP是心血管风险的长期预测因子（Ridker，1997）Ridker等，2012此外，几种NLRP3抑制剂在临床试验中显示出有希望的CRP降低诺华NLRP3i，DFV890，正在炎症标志物（IL-6，IL-18）冠心病和HSCRP升高参与者减少（NCT06031844）HSCRP =高敏C反应蛋白SAA =血清淀粉样蛋白A
MRT-8102：高CRP的外周炎性疾病1期HV计划1期（POC）的有效发展路径，心脏免疫学适应症在痛风/假痛风、骨关节炎目标/客观安全性、耐受性和药代动力学方面的进一步发展，健康志愿者在单次和多次每日剂量后血液中NEK7降解炎性细胞因子水平的安全性变化，以及高CRP受试者CRP水平28天剂量变化的耐受性，在心脏免疫学适应症中产生数据，以支持痛风/假痛风耀斑疼痛或骨关节炎疼痛的注册变化路径减少痛风/假痛风耀斑的频率生成数据以支持注册研究预期研究
CNS优化NEK7程序
神经退行性肥胖病刺激CNS炎症CNS饱和脂肪酸AB单体寡聚体原纤维外周脂肪相关巨噬细胞活化小胶质细胞活化小胶质细胞/脂肪相关巨噬细胞pro-IL-1b pro-IL-18 IL-1b IL-18活化NLRP3复合体NEK7 41脑穿透性NEK7 MGD有可能影响神经退行性变、肥胖和其他疾病
CNS优化的NEK7 MGD在LPS诱导的神经炎症脑I391V小鼠鼠模型中大幅降低炎症细胞因子；n = 5每组MRT-51126：30mg/kg，BIDX5，p.o. Selnoflast：50mg/kg，QDX5，p.o. LPS：1mg/kg，QDX3，i.p.最终LPS剂量后4小时脑左半球采样NEK7脑IL-1 β脑IL-6
CNS优化NEK7 MGD在Cyno CSF IL-1 β离体后刺激中的Cyno PBMC NEK7中的Cyno CSF IL-1 β在Cyno血和CSF中的优异暴露，与离体刺激后NLRP3通路的深度NEK7降解和功能性抑制相关43
构建I & I领域的未来机会
免疫和血细胞高降解MGD强度符合I & I要求催化MOA驱动持续PD效应降解上游节点调节多种细胞因子MRT-8102暴露延长PD效应巨噬细胞T细胞B细胞自身抗体IL-17 IL-6 TNF IL-1 CYno，10mg/kg单剂量MGD催化作用删除靶蛋白，维持通路调节CRBN在免疫细胞和免疫相关位点/器官中高度表达RPKM CRBN基因表达**所有基因的平均表达消耗膜受体和细胞内信号节点的潜力精细的选择性使高治疗指数log2（倍变化）-log10（p值）靶点在2项GLP TOX研究中没有MGD诱导的TOX发现（VAV1、NEK7）
“CAR-T in a pill”降解关键I & I疾病通路中的不可药靶点B细胞调节炎症&自炎mDC中性粒细胞NK细胞PDC补体T细胞B细胞免疫复合体自身抗体凋亡细胞单核细胞I型IFN先天性适应性中性粒细胞哮喘&过敏近期重点打造额外口服I & I药物组合“FCRN in a pill”免疫复合体口服IL-1药物增加BAFF、TNF和促炎细胞因子
GSPT1方案（MRT-2359）
靶向MYC驱动的肿瘤及其通过GSPT1降解成瘾维持生长的蛋白质翻译成瘾，MYC驱动的肿瘤对蛋白质翻译依赖性治疗脆弱性123这种成瘾造成对翻译终止因子GSPT1 GSPT1是MYC驱动的肿瘤的治疗脆弱性，导致GSPT1 MGDs mRNA DNA 1 mTOR eIF4E 4EBP1 P P P 4EBP1 eIF4E复合基因参与蛋白质合成的优先活性，例如eIF4E、4EBP1和4EBP2起始终止AAAAA蛋白2 MYC Stop GSPT1 eRF1核糖体与正在生长的肽链3
MRT-2359是一种有效且高度选择性的GSPT1导向MGD体外数据CRBN结合、KI113 nm三元复合物、EC50 < 7nm降解、DC50（在疾病相关细胞系中）1-20nm MRT-2359诱导选择性GSPT1降解并显示出有利的TERM/DMPK谱MRT-2359是一种有效的GSPT1导向MGD ADMET谱CYP DDIs > 30 μ m hERG抑制膜片钳EC50 > 30 μ m口服生物利用度所有物种~50%三元复合物建模GSPT1 TERM0 CRBN CRBN MGD无降解其他已知的小脑新底物蛋白折叠变化（loG2）p值（-loG10）
MRT-2359已优化降解深度以在MYC高癌细胞中实现优先活性% GSPT1降解（Dmax）由蛋白质印迹差异效应（MYC vs非MYC驱动）确定的更少降解MYC高细胞中的优先活性MRT-2359 MRT-2136 MRT-2359在MYC驱动的NSCLC细胞中显示优先活性非最佳GSPT1 MGD（MRT-2136）显示有限的优先活性圆圈大小对应于口服给药的生物利用度
MYC驱动的病理学在MRT-2359 1/2期试验中探索神经内分泌肿瘤L-/N-MYC扩增的肿瘤血红素乳腺癌ER阳性转移性SCLC L/N-MYC高NSCLC N-MYC高SCLC/NE转化神经内分泌肺癌前列腺癌AR阳性包括AR-V7 N-MYC高和/或L-MYC高c-MYC高c-MYC高c-MYC N-MYC L-MYC适应症大小
MRT-2359临床研究结果
0.5mg5/92期：可能的扩展队列1期：剂量递增1.5mg5/91mg5/9MRT-2359-001 1/2期临床研究设计肺癌、高级别神经内分泌肿瘤和N-/L-MYC扩增2mg5/95/9 = 5天用药，9天停药；21/7 = 21天用药，7天休药；RPTD =推荐2期剂量0.5mg21/7 0.75mg21/7*每N-/L-MYC表达的功效引导分层**每N-/L-MYC表达NSCLC回顾性分层*SCLC**HR +/her2-乳腺癌（+ Fulv）前列腺癌（+ Enza）N-MYC/L-MYC扩增瘤RPTD安全剂量水平RPTD 0.5mg21/7确定为RPTD安全性评估启动
患者特征总数（N = 59）*年龄，中位数（范围），63岁（30-80）女性，N（%）30（51）种族，N（%）白48（81）黑4（7）亚洲3（5）其他4（7）ECOG性能状态，N（%）0或158（98）21（2）癌型，N（%）非小细胞肺癌23（39）小细胞肺癌13（22）高级别神经内分泌癌16（27）N-MYC或L-MYC扩增癌7（12）既往治疗线数，中位数（范围）3（1-8）剂量递增数据中的患者人口统计和临床特征截断：2025年3月10日*按5/9时间表治疗的32名患者和按21/7时间表治疗的27名患者
MRT-2359治疗相关AEs在> 10%患者（N = 59）剂量水平0.5mg5/9（N = 9）1mg5/9（N = 13）1.5mg5/9（N = 5）2mg5/9（N = 5）0.5mg21/7（N = 18）0.7mg21/7（N = 9）CTC AEV5级G1-2（%）G3（%）G4（%）G1-2（%）G3（%）G4（%）G4（%）G1-2（%）G3（%）G4（%）G1-2（%）G3（%）G4（%）G2（%）G4（%）G3（%）G4（%）G4（%）G4（%）G4（%）G4（%）（33）01（11）中性粒细胞减少00001（8）01（20）2（40）01（20）1（20）01（6）001（11）2（22）白细胞减少# 00000002（40）1（20）01（20）1（20）00002（22）0贫血00001（8）01（20）1（20）01（20）1（20）01（20）1（6）1（6）01（11）1（11）0恶心3（33）004（31）004（80）002（40）004（22）004（44）00呕吐1（11）003（23）005（100）002（40）004（22）004（44）00腹泻1（11）003（23）001（20）1（20）01（20）001（6）003（33）00低钾血症0002（15）000001（20）003（17）001（11）00疲劳0003（23）0000002（11）004（44）00 #数据合并‘白细胞减少’和‘白细胞计数下降’的剂量限制性毒性为：血小板减少（N = 6），伴或不伴有中性粒细胞减少/白细胞减少G3 ALT/AST（N = 1）剂量0.5mg、1mg 5/9和0.5mg、0.75mg 21/7耐受性良好，大多为低级别AEs数据截止：2025年3月10日重要的是，未报告与非选择性竞争对手GSPT1降解剂报告的剂量限制性毒性，如低钙血症、低血压和细胞因子释放综合征
对46例患者在基线时获得的L-/N-MYC扩增肿瘤、NSCLC、SCLC和高级别NE肿瘤中的生物标志物状态和PD调节进行了评估L-MYC和N-MYC在肿瘤组织中的表达总体上，与临床前数据相比，NCSLC中高L-MYC或N-MYC的肿瘤低于预期频率（0%），SCLC包括转化（31%）和HG NE肿瘤（17%）配对，通过靶向Mass Spec评估的17例患者获得了符合QC标准的含有肿瘤的活检GSPT1降解，在生物标志物高的肿瘤中实现了约60%的最佳降解，符合临床前数据（见企业卡座）截止：N-MYC ≤ 3；L-MYC ≤-1
在SCLC、NSCLC、高级别神经内分泌肿瘤和L-和N-MYC扩增瘤中的活性总结48例患者中获得了在基线时获得的肿瘤组织中的L-MYC和N-MYC表达或在无组织情况下已知的L-MYC或N-MYC扩增，37例在生物标志物阳性患者中根据RECIST 1.1的活性进行反应评估：高L-MYC或N-MYC表达（13例）：1 x PR，4 x SD（DCR38 %）包括L-MYC或N-MYC扩增无肿瘤组织的患者在生物标志物阴性患者中的表达分析活性：低L-MYC和N-MYC表达（24例）：1例未经证实的PR和3例SD（DCR17 %），
截至2025年3月10日，MRT-2359和Enzalutamide在去势抵抗性前列腺癌中的现有数据显示，RECIST 1.1可用于3例患者，显示：1例PR（确诊，-57 %；大量预处理的AR LBD突变H875Y的CRPC）2例SD（均为AR-V7转录本的CRPC，包括阿比特龙和恩杂鲁胺在内的多种先前治疗）PSA应答可用于2名患者，其中1例PSA应答（-90 %）在符合RECIST 1.1的PR确诊患者中安全性概况良好安全性和有效性评估继续遵循Simon 2阶段设计如果继续观察到积极的有效性信号，则有可能扩大到20-30名患者来自联合队列的进一步数据——包括ER阳性乳腺患者——预计在2025年下半年
AR H875Y突变基线的难治性CRPC 4个周期后2个周期确诊PR-46 %-57 %患者继续研究（C5）
CRPC中令人鼓舞的早期数据：前3个可评估、大量预处理的AR突变或AR-V7表达患者中有1个PR和2个SD，如果继续观察到阳性疗效信号，则有机会招募20-30名患者大、高未满足的需求适应症不需要基于生物标志物的患者选择尽管有临床活动信号，但在这些适应症中低生物标志物阳性不支持额外的研究摘要
CDK2计划
CDK2是癌症中细胞周期进展的关键驱动因素CDK2：关键的细胞周期调节因子患者诊断发生率# s，主要市场（美国、欧盟和JP）：Decision Resources Group（DRG）治疗假设：CDK2是具有细胞周期蛋白依赖性激酶通路改变的癌症的关键驱动因素MGD一般将实现对其他CDK和激酶的更大选择性，以及与抑制剂相比更持续的通路抑制临床机会：ER阳性乳腺癌前后用CDK4/6抑制剂治疗（~47.4K患者）卵巢癌（~6.4K患者）、子宫内膜癌（~12.4K患者）和其他肿瘤用CCNE1扩增
MRT-51443选择性抑制CDK2依赖性癌细胞增殖细胞周期分析（DAPI和EDU）MDA-MB-157（24小时）CDK2降解抑制增殖CyQuant增殖试验（5天）MDA-MB-157 CDK2降解导致E2F通路蛋白TMT蛋白组学（24小时/1 μ M）MDA-MB-157蛋白折叠变化（loG2）CDK2 E2F靶基因P值（-loG10）CDK2降解阻止G1期CDK2依赖性细胞
与临床CDK2抑制剂相比，MRT-51443显示出卓越的选择性临床CDK2抑制剂在生化激肽组谱分析中表现出脱靶活性7天CyQuant测定CDK2抑制剂而非MGD部分通过CDK2非独立机制Carna迁移测定抑制增殖；1 μ M CDK2i或CDK2 MGD，跨越323人激酶CDK2抑制剂CDK2 MGD CDK2 CDK3 CDK5 CDK4 CDK6 CDK7 CDK1 CDK2 CDK3 CDK5 CDK4 CDK6 CDK7 CDK9 CDK1
CDK2 MGD和CDK4/6抑制剂组合MRT-51443/ribociclib组合延缓ER +模型中的耐药性发生体外CDK2 MGD/ribociclib组合延缓ER +模型中的耐药性发生体外潜台词汇合监测，MCF7
MRT-51443联合CDK4/6抑制和氟维司群MRT-51443三联用诱导稳健的肿瘤消退与ribo + fulvestrant MCF7 T47D相比显着降低肿瘤生长中值：-10 %中值：-61 %中值：-3 %中值：-77 % ribociclib + fulvestrant MRT-51443 + ribo + fulvestrant Ribociclib + fulvestrant MRT-51443 + ribo + fulvestrant 28天疗效；MRT-51443 30 mpk PO BID，ribociclib 75 mpk PO QD，fulvestrant 5 mg/mouse s.c. QW MRT-51443联合CDK4/6抑制剂和氟维司群在ER +乳腺癌模型66
CCNE1计划
CCNE1（Cyclin E1）是去调控的Cyclin E1治疗假说的实体瘤靶点：CCNE1（Cyclin E1）是一种公认的人类致癌基因，可驱动多种癌症特征，被认为是不可药物的选择性降解cyclin E1可靶向去调控的cyclin E1（扩增或过表达）的肿瘤临床机会：一流的cyclin E1降解剂用于cyclin E1扩增的癌症卵巢（~19%）、子宫内膜（~10%），和胃癌（~10%）乳腺癌和其他Cyclin E驱动多种标志性癌症机制细胞死亡和分化细胞周期进展/增殖S G2 M G1耐药MCMs CDT1 Cyclin E CDK2 Cyclin E G0 – S进展MCM5 Cyclin E中心体复制Cyclin E
69 CCNE1降解导致下游通路抑制MRT-50969诱导稳健的G1/S细胞周期阻滞Western blot、OVISE、24h TMT蛋白质组学、MDA-MB-157 Rb K/O 1 μ m、24h P值（-log10）蛋白折叠变化（log2）CCNE1 MRT-50969对CCNE1 FACS、EdU掺入、48h体外数据CRBN结合、IC50 0.15mM三元复合物、EC50 3 nM降解、DC50/Dmax 3 nM/94% MRT-50969是一种强选择性的CCNE1导向MGD
GI50 =生长抑制50%，体外抑制癌细胞生长所需药物浓度50% MRT-50969在CCNE1依赖性细胞系中显示出优于临床阶段CDK2抑制剂OVCAR3 vs A2780 MDA-157 vs T47D5天CyQuant测定的优越差异活性，条形表示中值GI50
MRT-50969在CCNE1扩增乳腺癌模型中抑制肿瘤生长MRT-50969在CCNE1扩增乳腺癌模型中体内抑制肿瘤生长MRT-50969在体内降解CCNE1 HCC1569 CDX，28天疗效研究第28/8h和24h PD，Western blot，HCC1569 CDX
MKN1 CDX模型MRT-50969体内抑制CCNE1扩增胃癌模型肿瘤生长的21天疗效研究21/8h和24h PD，Western blot，MKN1 CDX MRT-50969抑制CCNE1扩增胃癌模型肿瘤生长MRT-50969体内降解CCNE1
奎恩™发现引擎
克服过去分子胶降解剂的限制传统思维中的Monte Rosa治疗方法‘目标空间是有限的’QuEENTM极大地扩展了可降解的目标空间，涵盖范围广泛的不可药蛋白质类别‘MGDs是通过偶然性识别的’QuEENTM能够以目标为中心和系统地发现MGDs‘MGDs不是选择性的’即使在相同的蛋白质类别、家族和异构体中也可以实现高选择性，减轻脱靶安全担忧‘Med Chem规则不适用于MGDs的AI驱动和基于结构的设计，从而能够对MGDs进行合理的med chem优化
合理设计的MGD创造了多样化的E3连接酶新表面，能够招募新目标我们的几何深度学习算法使用表面来预测目标。我们基于表面的算法设计MGD来招募目标。我们的平台大规模生成可操作的数据以测试和训练（“数据护城河”）我们的关键洞察力：表面对于MGD发现表面至关重要，而不是结构，介导PPI和靶向蛋白降解E3连接酶新底物足迹MGD足迹E3连接酶新表面
AF、Rosetta、PDB GlueShot：新型靶点E3连接酶结构蛋白结构的从头MGD设计AF、Rosetta、PDB表面指纹功能™虚拟库Flash™& GlueAID™MGD +连接酶COSMOS的表面™指纹匹配Headlong™& fAICEIT™具有类药物特性诱导PPI的诺贝尔奖MGD新底物足迹MGD +连接酶足迹几何和化学表面表征
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我们专有且独特的MGD库创造未来的高价值方案基于专有化学的理性库设计对CRBN表面的深刻理解优化的类药物特性持续多样化每个子库都捕捉到独特的设计理念涵盖新颖的MGD化学-空间库扩展当前筛选卡座> 50K MGDs扩展达到新的目标空间
靶点ID引导下的三元配合物中活性的表面模拟性筛选筛选专有AI/ML引擎可实现可重编程连接酶、新底物和选择性MGDs的发现专有AI/ML引擎连接酶匹配PPI倾向和表面互补性MGD发现生成具有类药物特性的MGD
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世界级的领导力在分子胶发现、药物开发和精准医疗方面拥有深厚的专业知识Filip Janku，医学博士、首席医疗官Markus Warmuth，医学博士、首席执行官John Castle，医学博士、首席数据和信息官Sharon Townson，博士、首席科学官Phil Nickson，博士、法学博士、首席业务和法务官Jennifer Champoux首席运营官Magnus Walter，DPhil高级副总裁，药物发现Andrew Funderburk投资者关系和战略财务高级副总裁
谢谢你